KR20050105488A - 헤테로아릴카바모일벤젠 유도체 - Google Patents

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KR20050105488A
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benzamide
methyl
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hydroxy
ethoxy
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도모하루 이이노
노리아키 하시모토
히로시 나카시마
게이지 다카하시
데루유키 니시무라
준이치 에이키
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반유 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 글루코키나제 활성화 작용을 가지며, 당뇨병 치료제로서 유용한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
X1은 산소 원자 등이고,
X2는 산소 원자 등이고,
R1은 알킬설포닐 그룹 등의 A환 위의 그룹이고,
R2는 할로겐 원자 등으로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 알킬 그룹 등이고,
R3은 저급 알킬 그룹 등의 B환 위의 치환체이고,
화학식 II는 6 내지 10의 아릴 그룹 등이고,
화학식 II
화학식 III은 R3으로 나타낸 치환체를 B환 내에 가질 수 있는, 화학식 I의 아미드 그룹의 질소 원자와 결합한 당해 B환 중의 탄소 원자가, 당해 환중의 질소 원자와 함께 C=N을 형성하는, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹이다.
화학식 III

Description

헤테로아릴카바모일벤젠 유도체{Heteroarylcarbamoylbenzene derivative}
본 발명은 헤테로아릴카바모일벤젠 유도체를 유효성분으로서 함유하는 글루코키나제 활성화제에 관한 것이다. 또한, 신규한 헤테로아릴카바모일벤젠 유도체에 관한 것이다.
글루코키나제(GK)(ATP: D-헥소스 6-포스포트랜스퍼라제, EC2.7.1.1)는 포유류 4종의 헥소키나제 중의 하나(헥소키나제 IV)이다. 헥소키나제는 해당계의 제일 처음 단계의 효소로 글루코스로부터 글루코스 6인산으로의 반응을 촉매한다. 글루코키나제는 주로 간장과 췌장 베타 세포에 발현이 국한되어 있으며, 이러한 세포의 글루코스 대사의 율속 단계를 제어함으로써, 몸 전체의 당 대사에 중요한 역할을 하고 있다. 간장과 췌장 베타 세포에서 발현된 글루코키나제는 각각 스프라이싱의 차이에 의해 N-말단 15 아미노산의 서열이 다르지만, 효소학적 성질은 동일하다. 글루코키나제 이외의 3개의 헥소키나제(I, II, III)의 효소 활성은, 1mM 이하의 글루코스 농도에서 포화되어 버리는 반면, 글루코키나제의 글루코스에 대한 Km은 8mM로 생리적인 혈당치에 가깝다. 따라서, 정상 혈당(5mM)으로부터 식후 혈당 상승(10 내지 15mM)의 혈당 변화에 대한 반응으로 형태로 글루코키나제를 통한 세포내 글루코스 대사의 항진이 일어난다.
약 10년 전부터, 글루코키나제는 췌장 베타 세포 및 간장의 글루코스 센서로서 기능한다고 하는 가설이 제창되었다[참조: Garfinkel D. et.al., 「Computer modeling identifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta-cells」, American Journal Physiology, Vol.247 (3 Pt 2), 1984, p. 527-536].
최근의 글루코키나제 유전자 조작 마우스의 결과로부터, 실제로 글루코키나제는 전신의 글루코스 항상성에 중요한 역할을 담당하는 것이 밝혀졌다. 글루코키나제 유전자를 결여시킨 마우스는 생후 곧 사망하는 반면[참조: Grupe A. et.al., 「Transgenic knockouts reveal a critical requirement for pancreatic beta cell glucokinase in maintaining glucose homeostasis」, Cell, vol.83, 1995, p.69-78], 글루코키나제를 과잉 발현시킨 정상 및 당뇨병 마우스는 혈당치가 낮아진다[참조: Ferre T. et.al., 「Correction of diabetic alterations by glucokinase」, Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A., vol.93, 1996, p.7225-7230]. 글루코스 농도가 상승하는 경우, 췌장 베타 세포와 간 세포의 반응은 다르지만 모두 혈당을 저하시키는 방향으로 작용한다. 췌장 베타 세포는 보다 많은 인슐린을 분비하게 되고, 간장은 당을 흡수하여 글리코겐으로서 저장하는 동시에 당 방출도 저하시킨다.
이와 같이 글루코키나제 효소 활성의 변화는 간장 및 췌장 베타 세포를 통한 포유류의 글루코스 항상성에 있어서 중요한 역할을 하고 있다. 글루코키나제 유전자의 돌연변이는 MODY2(maturity-onset diabetes of the young: 연소자 발증 성인형 당뇨병)로서 공지된 젊은 나이에 발병하는 당뇨병 형태로 발현되고, 글루코키나제 활성의 저하가 혈당 상승의 원인인 것으로 제시되었다[참조: Vionnet N. et.al., 「Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus」, Nature Genetics, vol.356, 1992, p.721-722].
한편, 글루코키나제 활성을 상승시키는 돌연변이를 갖는 가계도 발견되었으며, 이러한 사람들은 저혈당 증상을 나타낸다[참조: Glaser B. et.al., 「Familial hyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation」, New England Journal Medicine, vol.338, 1998, p.226-230].
이는, 글루코키나제가 사람에서도 글루코스 센서로서 작용하고, 글루코스 항상성에 중요한 역할을 한다는 것을 제시하는 것이다. 한편 대부분의 II형 당뇨병 환자에서 글루코키나제 센서 시스템을 이용한 혈당 조절은 가능할 것으로 생각된다. 글루코키나제 활성화 물질은 췌장 베타 세포의 인슐린 분비 촉진 작용과 간장의 당 흡수 항진 및 당 방출 억제 작용을 가지므로, II형 당뇨병 환자의 치료약으로서 유용하다.
최근, 췌장 베타 세포형 글루코키나제가 래트 뇌, 이 중에서도 특히 섭식 중추(VMH)에 국한하여 발현하고 있는 것이 밝혀졌다. VMH의 약 20%의 신경 세포는, "글루코스 반응성 신경세포"로서 공지되어 있고, 종래부터 체중 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨져 왔다. 래트의 뇌내에 글루코스를 투여하면 섭식량이 저하되는 반면, 글루코스 유사체의 글루코사민을 뇌내 투여하여 글루코스 대사를 억제하면 과식하게 된다. 전기 생리학적 실험으로부터, 글루코스 반응성 신경세포는 생리적인 글루코스 농도 변화(5 내지 20mM)에 반응하여 활성화되지만, 글루코사민 등으로 글루코스 대사를 억제하면 활성이 억제되는 것으로 확인되었다. VHM의 글루코스 농도 감지 시스템에는 췌장 베타 세포의 인슐린 분비와 동일한 글루코키나제를 통한 메카니즘을 기본으로 하는 것으로 간주된다. 따라서 간장, 췌장 베타 세포 외에 VHM의 글루코키나제 활성화하는 물질에는 혈당 시정 효과뿐만 아니라, 대부분의 II형 당뇨병 환자에서 문제가 되고 있는 비만도 시정할 수 있는 가능성이 있다.
이는, 글루코키나제 활성화 작용을 갖는 화합물이 당뇨병의 치료제 및/또는 예방제로서, 또는 망막증, 신증, 신경증, 허혈성 심질환, 동맥 경화 등의 당뇨병 합병증의 치료제 및/또는 예방제로서, 및 비만의 치료제 및/또는 예방제로서 유용함을 나타내는 것이다.
본 발명의 헤테로아릴카바모일벤젠 유도체(I)로서 벤젠환의 3위치 및 5위치에 치환체를 갖는 화합물로서 화학식 Ⅳ의 화합물이 기재되어 있다.
당해 화합물은 헤테로아릴카바모일벤젠환의 3위치 및 5위치 둘다에 3급-부틸 그룹을 갖고, 본 발명의 화합물에 따른 3위치 및 5위치에 알킬 그룹을 갖는 경우는 없다. 또한, 카바모일 그룹의 질소 원자에 결합하고 있는 이미다조-[1,2-a] 피리딘을 갖고 있지만, 당해 이미다조-[1,2-a] 피리딜 그룹의 피리딘환에 포함되는 N의 위치와 카바모일 그룹과의 상대적인 위치 관계는, 본 발명의 화합물이 갖는 카바모일 그룹과 헤테로아릴 그룹의 질소 원자와의 상대적인 위치 관계와는 상이하다[참조: 일본 국제공개특허공보 제(평)11-505524호].
또한, 헤테로아릴카바모일벤젠 유도체의 벤젠환 위에 2개의 치환체를 갖는 화합물로서 화학식 V의 화합물이 기재되어 있다[참조: 일본 국제공개특허공보 제2001-526255호].
상기 특허 문헌 2에 기재되어 있는 화합물은, 2개 치환체 중의 하나가 트리플루오로메틸페닐아미노 그룹이고, 당해 트리플루오로메틸페닐아미노 그룹은 본 발명의 화합물의 X1-(A환)-R1에 포함되고, 카바모일 그룹의 질소 원자에 결합하는 그룹으로서 피리딘환을 포함하는 점에서 본 발명의 화합물의 구조와 부분적으로 공통되지만, 카바모일 그룹의 질소 원자와 결합하는 피리딘환 중의 질소 원자가, 본 발명의 화합물에서는, 카바모일 그룹의 질소 원자와 결합하는 피리딘환 중의 탄소 원자의 이웃에 위치하는 반면, 상기 특허 문헌 2에 기재된 화합물에서는, 카바모일 그룹의 질소 원자와 결합하는 피리딘환 중의 탄소 원자와 또한, 탄소 원자 하나를 통해 질소 원자가 결합하고 있는 점에서 상이하고, 메톡시 그룹의 결합 위치가 본 발명의 화합물의 결합 위치와는 상이하다.
화학식 VI의 화합물이 기재되어 있다[참조: 일본 국제공개특허공보 제2002-509536호].
상기 특허 문헌 3에 기재되어 있는 화합물은, 벤젠환 위의 2개의 치환체 중의 하나가, 2-메틸-4-요오도-페닐아미노이고, 카바모일 그룹의 질소 원자에 결합한 탄소 원자의 이웃에 질소 원자를 갖고 있는 점에서, 본 발명의 화합물의 구조와 공통되지만, 당해 2-메틸-4-요오도-페닐아미노 그룹과 카바모일 그룹과의 위치 관계가 본 발명의 화합물의 위치 관계와 상이한 점 및 벤젠환 위의 2개의 치환체 중의 다른 하나로서 플루오로 그룹을 갖고 있지만, 본 발명의 화합물은 벤젠환 위의 치환체로서 어떠한 할로겐 원자도 포함되어 있지 않은 점에서 상이하다.
본 발명자들은 상기 기존의 약제와는 다른 작용에 의해, 기존의 당뇨병약을 상회하는 약효를 가지며, 새로운 약효를 갖는 신규 당뇨병약을 개발하기 위해, 예의 연구한 결과, 화학식 I의 화합물이 글루코키나제 활성화 작용을 갖는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명은,
(1) 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
상기식에서,
X1은 산소 원자, 황 원자 또는 NH이고,
X2는 산소 원자, 황 원자 또는 CH2이고,
R1은 알킬설포닐 그룹, 알카노일 그룹, 저급 알킬 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 알킬카바모일 그룹, 알킬설파모일 그룹, 디알킬설파모일 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시 그룹, 디알킬카바모일 그룹, 알콕시카보닐아미노 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 할로겐 원자, 알카노일아미노알킬 그룹, 알콕시카보닐아미노알킬 그룹, 알킬설포닐아미노알킬 그룹, 시아노 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택된, 1 또는 2개의 A환 위에 가질 수 있는 치환체이고,
R2는 할로겐 원자, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹(여기서, 아미노 그룹은, 또한 1 또는 2개의 알카노일 그룹 또는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있다), 알콕시 그룹 및 N-알킬카바모일 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택된 치환체를 가질 수 있는, 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 알킬 그룹(여기서, 환을 구성하는 탄소 원자 중의 하나가 산소 원자, NH, N-알카노일 그룹 또는 CONH로 치환될 수 있고, 단, 당해 환을 구성하는 탄소 원자중, X2와 결합하는 탄소 원자는 제외한다), 직쇄 또는 측쇄의 저급 알킬 그룹 또는 저급 알케닐 그룹이고,
R3은 저급 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 알킬아미노 그룹, 저급 디알킬아미노 그룹, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록시알킬 그룹(여기서, 하이드록시알킬 그룹 중의 하이드록시 그룹의 수소 원자는, 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있다), 아미노알킬 그룹, 알카노일 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹 및 시아노 그룹으로부터 선택된, 1 또는 2개의 B환 위에 가질 수 있는 치환체이고,
화학식 II는, 상기 R1의 치환체를 환 내에 1 또는 2개 가질 수 있는, 6 내지 10원의 아릴 그룹 또는 5 내지 7원의 헤테로아릴 그룹이고,
화학식 III은, 상기 R3의 치환체를 B환 내에 1 또는 2개 가질 수 있는, 화학식 I의 아미드 그룹의 질소 원자와 결합한 당해 B환 중의 탄소 원자가, 당해 환 중의 질소 원자와 함께 C=N을 형성하는, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹이고,
(2) 제(1)항에 있어서, X1이 O 또는 S이고, X2가 O 또는 CH2인 화합물,
(3) 제(2)항에 있어서, A환이 페닐 그룹 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴 그룹인 화합물,
(4) 제(2)항에 있어서, A환이 페닐 그룹인 화합물,
(5) 제(2)항에 있어서, A환이 5 내지 6원의 헤테로아릴 그룹인 화합물,
(6) 제(4)항 또는 제(5)항에 있어서, R1이 수소 원자, 알킬설포닐 그룹, 알카노일 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 알킬카바모일 그룹, 알킬설파모일 그룹, 디알킬설파모일 그룹, 디알킬카바모일 그룹, 알콕시카보닐아미노 그룹, 할로겐 원자, 알카노일아미노알킬 그룹, 알킬설포닐아미노알킬 그룹 또는 알콕시카보닐아미노알킬 그룹인 화합물,
(7) 제(4)항에 있어서, R1이 알킬설포닐 그룹, 알카노일 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 알카노일아미노알킬 그룹, 알킬설포닐아미노알킬 그룹 또는 알콕시카보닐아미노알킬 그룹인 화합물,
(8) 제(4)항에 있어서, R1이 알킬설포닐 그룹, 알카노일 그룹 또는 하이드록시알킬 그룹인 화합물,
(9) 제(3)항 내지 제(8)항 중의 어느 한 항에 있어서, R3의 B환의 치환체를 당해 환 내에 1 또는 2개 가질 수 있는, 화학식 I의 아미드 그룹의 질소 원자와 결합한 당해 B환 중의 탄소 원자가, 당해 환 중의 질소 원자와 함께 C=N을 형성한, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 단, 헤테로아릴 그룹이 5-알콕시카보닐-피리딘-2-일 또는 5-카복실-피리딘-2-일인 경우를 제외한 화합물,
(10) 제(7)항에 있어서, B환이 화학식 I의 아미드 그룹의 질소 원자와 결합한 당해 환 중의 탄소 원자와 함께 C=N을 형성하는 질소 원자 외에, B환 내에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 그룹에서 선택된 헤테로 원자를 1개 이상 갖는 화합물,
(11) 제(1)항 내지 제(10)항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐 원자, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹(여기서, 아미노 그룹은 또한 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있다), 알콕시 그룹, N-알킬카바모일 그룹 또는 알카노일아미노 그룹으로 치환될 수 있는, 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 알킬 그룹(여기서, 환을 구성하는 탄소 원자 중의 1개가 산소 원자, NH 또는 N-알카노일 그룹으로 치환될 수 있다), 직쇄 또는 측쇄의 저급 알킬 그룹 또는 저급 알케닐 그룹인 화합물,
(12) 제(1)항 내지 제(11)항 중의 어느 한 항에 있어서, B환이 티아졸릴 그룹, 이미다졸릴 그룹, 이소티아졸릴 그룹, 티아디아졸릴 그룹, 트리아졸릴 그룹, 옥사졸릴 그룹, 이속사졸릴 그룹, 피라지닐 그룹, 피리다지닐 그룹, 피라졸릴 그룹, 피리미디닐 그룹, 피리도티아졸릴 그룹 또는 벤조티아졸릴 그룹인 화합물,
(13) 제(1)항 내지 제(12)항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 저급 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 하이드록시알킬 그룹(여기서, 하이드록시알킬 그룹 중의 하이드록시 그룹의 수소 원자는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있다), 아미노알킬 그룹 또는 알카노일 그룹인 화합물,
(14) 제(1)항 내지 제(12)항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 저급 알킬 그룹, 하이드록시알킬 그룹이고, 여기서, 하이드록시알킬 그룹 중의 하이드록시 그룹의 수소 원자는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 화합물,
(15) 5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-에톡시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메톡시메틸-티아졸-2-일)벤즈아미드,
5-사이클로펜틸옥시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(2-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-피라졸-3-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-피라진-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(3-메톡시-1-메틸-프로폭시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(3-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-피리미딘-4-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(피리미딘-2-일)-벤즈아미드,
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
N-(이속사졸-3-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-[1,3,4]티아디아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
5-(2-아미노-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-디메틸아미노-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-프로폭시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시메틸-알릴)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-벤즈아미드,
5-(3-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-5-(피페리딘-4-일-옥시)-벤즈아미드 하이드로클로라이드,
5-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
2-[3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(4-메틸-티아졸-2-일-카바모일)-페녹시]프로피온산,
5-(3-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메틸카바모일-에톡시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
5-(2-아세틸아미노-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-피리딘-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
N-(4-아세틸-티아졸-2-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(5-메틸-티아졸-2-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-([1,2,4]티아디아졸-5-일)-벤즈아미드,
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(5-메톡시카보닐-피리딘-2-일)-벤즈아미드,
6-[5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤조일아미노]니코틴산,
5-(2-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
N-(5-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(2-메틸티아졸-4-일)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메톡시메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-벤즈아미드,
N-(2,5-디메틸티아졸-4-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메톡시카보닐아미노메틸-페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메틸카바모일페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-디메틸카바모일-페녹시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메틸카보닐아미노메틸-페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐아미노메틸-페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-[4-(1-하이드록시-프로필)-페녹시]-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
6-[3-이소프로폭시-5-(티아졸-2-일-카바모일)-페녹시]-니코틴산 메틸 에스테르,
3-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일-옥시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(5-메탄설포닐피리딘-2-일)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(5-아세틸-피리딘-2-일-옥시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(5-메톡시카보닐-피라진-2-일-옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(5-시아노-피리딘-2-일-옥시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일-옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일-옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일-옥시)-N-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸로[5,4-b]-피리딘-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메틸-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-티아졸-2-일설파닐-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(5-메틸설파닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-N-티아졸-2-일-3-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-벤즈아미드,
5-(3-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페닐설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(3-플루오로-페닐티오)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(피리딘-4-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-메틸-피리딘-3-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(3-메틸-[1,2,4]-티아디아졸-5-일)-벤즈아미드,
N-[3-하이드록시메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)벤즈아미드,
5-(3-하이드록시-1-메틸에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-[5-메틸-1,2,4-티아디아졸-3-일]벤즈아미드,
5-(하이드록시-1-메틸에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1,2,5-티아디아졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸-2-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(피리다진-3-일)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(3-이소프로필-[1,2,4]-트리아졸-5-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(3-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
N-(4-시아노-티아졸-2-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(5-메틸-이소티아졸-3-일)벤즈아미드,
5-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(5-메톡시-티아졸-2-일)벤즈아미드,
5-(1-하이드록시메틸-2-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)벤즈아미드,
N-(1-아세틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
N-(5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타티아졸-2-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티에노[3,2-d]티아졸-2-일)벤즈아미드,
3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(4-시아노-페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(4-에틸설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(3-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(4-에탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-이소프로필설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(4-하이드록시-4-메틸-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
3-(4-디메틸카바모일-페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(4-아세틸페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일설파닐)벤즈아미드,
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메톡시카보닐아미노메틸-페녹시)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드,
5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페닐설파닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-사이클로프로필옥시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-3-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
2-[3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페녹시]프로피온산-3급-부틸 에스테르,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드,
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
2-[3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페녹시]프로피온산,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-이소프로폭시-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-클로로-1-메틸-에톡시)-3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(3-메틸-[1,2,4]-티아디아졸-5-일)벤즈아미드,
3-(4-디메틸설파모일페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(3-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-이소프로필설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(3-클로로-4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(피리딘-4-일옥시)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(피리딘-4-일옥시)벤즈아미드,
2-[3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페녹시]프로피온산, 또는
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 I
상기식에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하고,
(16) 5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
(17) N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
(18) 5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-피리딘-2-일-벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
(19) 5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐-페녹시)-N-(2-메틸티아졸-4-일)-벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
(20) 5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
(21) 5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(3-메틸-[1,2,4]-티아디아졸-5-일)-벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
(22) 5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
(23) 3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
(24) 3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
(25) 3-(6-에탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-5-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
(26) 5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되다 염,
(27) 3-(6-에탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
(28) 5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
(29) 2형 당뇨병의 치료, 예방 및/또는 발증을 지연시키기 위해서 사용되는 이하의 (1) 내지 (3)을 포함하는 약제학적 조성물:
(1) 화학식 I의 화합물,
(2) (a) 기타 글루코키나제 활성화제,
(b) 비스-구아니드,
(c) PPAR 효능제,
(d) 인슐린,
(e) 소마토스타틴,
(f) α-글루코시다제 억제제, 및
(g) 인슐린 분비촉진제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2 이상의 화합물, 및
(3) 약제학적으로 허용되는 담체,
(30) 제(1)항 내지 제(28)항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 글루코키나제 활성화제,
(31) 제(1)항 내지 제(28)항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제, 및
(32) 제(1)항 내지 제(28)항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 약제에 관한 것이다.
이하에 본 명세서에 있어서 사용되는 용어의 의미에 관해서 설명하고, 본 발명에 따르는 화합물에 관해서 더욱 상세하게 설명한다.
「아릴」그룹이란, 예를 들면 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 바이페닐 그룹, 안트릴 그룹 등의 탄소수 6 내지 14의 탄화수소 아릴 그룹이다.
「저급 알킬」그룹이란, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹을 의미하고, 예를 들면 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, 2급-부틸 그룹, 3급-부틸 그룹, 펜틸 그룹, 이소아밀 그룹, 네오펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 1,1-디메틸프로필 그룹, 1-메틸부틸 그룹, 2-메틸부틸 그룹, 1,2-디메틸프로필 그룹, 헥실 그룹, 이소헥실 그룹, 1-메틸펜틸 그룹, 2-메틸펜틸 그룹, 3-메틸펜틸 그룹, 1,1-디메틸부틸 그룹, 1,2-디메틸부틸 그룹, 2,2-디메틸부틸 그룹, 1,3-디메틸부틸 그룹, 2,3-디메틸부틸 그룹, 3,3-디메틸부틸 그룹, 1-에틸부틸 그룹, 2-에틸부틸 그룹, 1,2,2-트리메틸프로필 그룹 및 1-에틸-2-메틸프로필 그룹 등을 들 수 있다.
「저급 알케닐」그룹이란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 저급 알케닐 그룹을 말하고, 예를 들면 비닐 그룹, 알릴 그룹, 1-부테닐 그룹, 2-부테닐 그룹 및 1-펜테닐 그룹 등을 들 수 있다.
「알콕시」그룹이란, 하이드록실 그룹의 수소 원자가 상기 저급 알킬 그룹으로 치환된 그룹을 의미하며, 예를 들면 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹, 부톡시 그룹, 2급-부톡시 그룹, 3급-부톡시 그룹, 펜틸옥시 그룹, 이소펜틸옥시 그룹, 헥실옥시 그룹 및 이소헥실옥시 그룹 등을 들 수 있다.
「헤테로아릴」그룹이란, 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹에서 선택된 헤테로 원자를 당해 헤테로아릴 그룹 내에, 1 내지 3개 갖는 5 내지 7원의 모노사이클릭을 의미하거나, 당해 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹과 벤젠환 또는 피리딘환이 축합한 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹을 의미하고, 예를 들면 푸릴 그룹, 티에닐 그룹, 피롤릴 그룹, 이미다졸릴 그룹, 트리아졸릴 그룹, 티아졸릴 그룹, 티아디아졸릴 그룹, 이소티아졸릴 그룹, 옥사졸릴 그룹, 이속사졸릴 그룹, 피리딜 그룹, 피리미디닐 그룹, 피리다지닐 그룹, 피라졸릴 그룹, 피라지닐 그룹, 퀴놀릴 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 퀴나졸리닐 그룹, 퀴놀리디닐 그룹, 퀴녹살리닐 그룹, 신노리닐 그룹, 벤즈이미다졸릴 그룹, 이미다조피리딜 그룹, 벤조프라닐 그룹, 나프틸리디닐 그룹, 1,2-벤조이속사졸릴 그룹, 벤족사졸릴 그룹, 벤조티아졸릴 그룹, 옥사졸로피리딜 그룹, 피리드티아졸릴 그룹, 이소티아졸로피리딜 그룹 및 벤조티에닐 그룹 등을 들 수 있다.
「할로겐 원자」란, 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자 등을 의미한다.
「하이드록시알킬」그룹이란, 상기 저급 알킬 그룹 중의 1개의 수소 원자가 하이드록시 그룹으로 치환된 그룹을 의미하고, 예를 들면 하이드록시메틸 그룹, 하이드록시에틸 그룹, 1-하이드록시프로필 그룹, 1-하이드록시에틸 그룹, 2-하이드록시프로필 그룹 및 2-하이드록시-1-메틸-에틸 그룹 등을 들 수 있다.
「알킬카바모일」그룹이란, 상기 저급 알킬 그룹으로 일치환된 카바모일 그룹을 의미하고, 예를 들면 메틸카바모일 그룹, 에틸카바모일 그룹, 프로필카바모일 그룹, 이소프로필카바모일 그룹, 부틸카바모일 그룹, 2급-부틸카바모일 그룹 및 3급-부틸카바모일 그룹 등을 들 수 있다.
「디알킬카바모일」그룹이란, 동일하거나 상이한 상기 저급 알킬 그룹으로 이치환된 카바모일 그룹을 의미하고, 「디알킬카바모일」그룹으로서는, 예를 들면 디메틸카바모일 그룹, 디에틸카바모일 그룹, 에틸메틸카바모일 그룹, 디프로필카바모일 그룹, 메틸프로필카바모일 그룹 및 디이소프로필카바모일 그룹 등을 들 수 있다.
「알킬아미노」그룹이란, 상기 저급 알킬 그룹에 의해 일치환된 아미노 그룹을 의미하고, 예를 들면 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹, 프로필아미노 그룹, 이소프로필아미노 그룹, 부틸아미노 그룹, 2급-부틸아미노 그룹 및 3급-부틸아미노 그룹 등을 들 수 있다.
「디알킬아미노」그룹이란, 동일하거나 상이한 상기 저급 알킬 그룹에 의해 이치환된 아미노 그룹을 의미하고, 예를 들면 디메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹, 디프로필아미노 그룹, 메틸프로필아미노 그룹 또는 디이소프로필아미노 그룹 등을 들 수 있다.
「아미노알킬」그룹이란, 상기 알킬 그룹을 구성하는 1개의 수소 원자가 아미노 그룹으로 치환된 그룹을 의미하고, 예를 들면 아미노메틸 그룹, 아미노에틸 그룹 및 아미노프로필 그룹 등을 들 수 있다.
「알카노일」그룹이란, 상기 알킬 그룹과 카보닐 그룹이 결합된 그룹을 의미하고, 예를 들면 메틸카보닐 그룹, 에틸카보닐 그룹, 프로필카보닐 그룹 및 이소프로필카보닐 그룹 등을 들 수 있다.
「알카노일아미노」그룹이란, 상기 알카노일 그룹과 아미노 그룹이 결합된 그룹을 의미하고, 예를 들면 메틸카보닐아미노 그룹, 에틸카보닐아미노 그룹 및 이소프로필카보닐아미노 그룹 등을 들 수 있다.
「알카노일아미노알킬」그룹이란, 상기 알킬 그룹의 1개의 수소 원자가 상기 알카노일아미노 그룹으로 치환된 그룹을 의미하고, 예를 들면 아세틸아미노메틸 그룹, 에틸카보닐아미노메틸 그룹, 메틸카보닐아미노에틸 그룹 및 이소프로필카보닐아미노메틸 그룹 등을 들 수 있다.
「알킬티오」그룹이란, 상기 알킬 그룹과 황 원자가 결합된 그룹을 의미하고, 예를 들면 메틸티오 그룹, 에틸티오 그룹, 프로필티오 그룹 및 이소프로필티오 그룹 등을 들 수 있다.
「알킬설포닐」그룹이란, 상기 알킬 그룹과 설포닐 그룹이 결합된 그룹을 의미하고, 예를 들면 메틸설포닐 그룹, 에틸설포닐 그룹, 프로필설포닐 그룹 및 이소프로필설포닐 그룹 등을 들 수 있다.
「알킬설포닐아미노」그룹이란, 아미노 그룹의 1개의 수소 원자가 상기 알킬설포닐 그룹으로 일치환된 그룹을 의미하고, 예를 들면 메틸설포닐아미노 그룹, 에틸설포닐아미노 그룹, 프로필설포닐아미노 그룹 및 이소프로필설포닐아미노 그룹 등을 들 수 있다.
「알콕시카보닐」그룹이란, 카복실 그룹의 수소 원자가 상기 알킬 그룹으로 치환된 그룹을 의미하고, 예를 들면 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 프로필카보닐 그룹 및 이소프로필카보닐 그룹 등을 들 수 있다.
「알콕시카보닐아미노」그룹이란, 아미노 그룹의 1개의 수소 원자가 상기 알콕시카보닐 그룹으로 치환된 그룹을 의미하고, 예를 들면 메톡시카보닐아미노 그룹, 에톡시카보닐아미노 그룹, 프로필카보닐아미노 그룹 및 이소프로필카보닐아미노 그룹 등을 들 수 있다.
「알콕시카보닐아미노알킬」그룹이란, 상기 알킬 그룹의 1개의 수소 원자가 상기 알콕시카보닐아미노 그룹으로 치환된 그룹을 의미하고, 예를 들면 메톡시카보닐아미노메틸 그룹, 에톡시카보닐아미노메틸 그룹 및 이소프로필카보닐아미노에틸 그룹 등을 들 수 있다.
「알킬설파모일」그룹이란, 설파모일 그룹 중의 NH2의 1개의 수소 원자가 상기 저급 알킬 그룹으로 치환된 그룹을 의미하고, 예를 들면, 메틸설파모일 그룹, 에틸설파모일 그룹 및 이소프로필설파모일 그룹 등을 들 수 있다.
「디알킬설파모일」그룹이란, 설파모일 그룹 중의 NH2의 2개의 수소 원자가, 동일하거나 상이한 상기 저급 알킬 그룹으로 치환된 그룹을 의미하고, 예를 들면, 디메틸설파모일 그룹, 디에틸설파모일 그룹, 에틸메틸설파모일 그룹 및 디이소프로필설파모일 그룹 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I의 화합물에 관해서 더욱 구체적으로 기재하기 위해서, 화학식 I에 있어서 사용되는 각종 기호에 관해서, 구체적인 예를 들어 설명한다.
화학식 II는 상기 R1의 치환체를 환 내에 1 또는 2개 가질 수 있는, 6 내지 10원의 아릴 그룹 또는 5 내지 7원의 헤테로아릴 그룹을 나타낸다.
화학식 II
A환이 나타내는 「6 내지 10원의 아릴」그룹으로서는, 예를 들면 페닐 그룹 및 나프틸 그룹을 들 수 있고, 이 중에서, 페닐 그룹이 바람직하다.
A환이 나타내는 「5 내지 7원의 헤테로아릴」그룹으로서는, 상기 정의의「헤테로아릴 그룹」중 「5 내지 7원의 헤테로아릴」그룹을 들 수 있고, 이 중에서, 5 내지 6원의 헤테로아릴 그룹이 바람직하다.
A환이 나타내는 「5 내지 7원의 헤테로아릴」그룹으로서는, 푸릴 그룹, 티에닐 그룹, 피롤릴 그룹, 이미다졸릴 그룹, 트리아졸릴 그룹, 피라졸릴 그룹, 티아졸릴 그룹, 티아디아졸릴 그룹, 이소티아졸릴 그룹, 옥사졸릴 그룹, 이속사졸릴 그룹, 피리딜 그룹, 피리미디닐 그룹, 피리다지닐 그룹 및 피라지닐 그룹이 바람직하고, 이 중에서도 트리아졸릴 그룹, 티아졸릴 그룹, 티아디아졸릴 그룹, 피리딜 그룹 및 피라지닐 그룹이 보다 바람직하며, 트리아졸릴 그룹, 티아디아졸릴 그룹 및 피리딜 그룹이 더욱 바람직하다.
A환으로서는, 티아디아졸릴 그룹, 페닐 그룹 및 피리딜 그룹이 바람직하고, 페닐 그룹 및 피리딜 그룹이 보다 바람직하다.
또한, A환은 R1의 치환체를 당해 환 내에 1 또는 2개 가질 수 있다. 여기서, R1은 알킬설포닐 그룹, 알카노일 그룹, 알킬 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 알킬카바모일 그룹, 알킬설파모일 그룹, 디알킬설파모일 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시 그룹, 디알킬카바모일 그룹, 알콕시카보닐아미노 그룹, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 알카노일아미노알킬 그룹, 알킬설포닐아미노알킬 그룹, 알콕시카보닐아미노알킬 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택된 그룹을 나타내고, A환 위에 당해 치환체를 2개 갖고 있는 경우에는, 이러한 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
R1로서는, 알킬설포닐 그룹, 알카노일 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 알킬카바모일 그룹, 알킬설파모일 그룹, 디알킬설파모일 그룹, 디알킬카바모일 그룹, 알콕시카보닐아미노 그룹, 할로겐 원자, 알카노일아미노알킬 그룹, 알킬설포닐아미노알킬 그룹 및 알콕시카보닐아미노알킬 그룹이 바람직하고, 알킬설포닐 그룹, 알카노일 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 할로겐 원자, 알카노일아미노알킬 그룹, 알킬설포닐아미노알킬 그룹 및 알콕시카보닐아미노알킬 그룹이 더욱 바람직하고, 알킬설포닐 그룹, 알카노일 그룹, 할로겐 원자 및 하이드록시알킬 그룹이 더욱 바람직하고, 알킬설포닐 그룹이 특히 바람직하다.
A환이 당해 환 내에 R1을 갖고 있는 경우에는, R1이 결합하는 A환 위의 위치는, 특별히 한정되지 않고, 결합 가능한 임의의 위치일 수 있다.
A환이 페닐 그룹인 경우에는, R1의 페닐 그룹 위의 결합 위치는, X1와 당해 페닐 그룹의 결합에 대하여, 파라 위치에 위치하는 것이 바람직하다.
X1은, O, S 또는 NH를 나타내고, 이 중에서 O 또는 S가 바람직하고, O가 보다 바람직하다.
따라서, X1이 O이고 A환이 페닐 그룹인 -X1-A환-R1로서는, 구체적으로는, 예를 들면 4-(1-하이드록시에틸)-페녹시 그룹, 4-(1-하이드록시프로필)-페녹시 그룹, 4-메탄설포닐페녹시 그룹, 4-메틸카보닐-페녹시 그룹, 4-메틸카바모일-페녹시 그룹, 4-에틸카보닐-페녹시 그룹, 4-디메틸카바모일-페녹시 그룹, 4-메틸카보닐아미노메틸-페녹시 그룹, 4-메탄설포닐아미노메틸-페녹시 그룹, 4-메톡시카보닐아미노메틸-페녹시 그룹, 2-플루오로-페녹시 그룹, 4-메톡시카보닐-페녹시 그룹, 4-하이드록시메틸-페녹시 그룹, 4-메탄설포닐-2-플루오로-페녹시 그룹, 4-시아노-페녹시 그룹, 4-메틸-페닐옥시 그룹, 4-트리플루오로메틸-페닐옥시 그룹, 3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시 그룹, 4-디메틸설파모일페녹시 그룹, 3-클로로-4-메탄설포닐페녹시 그룹 및 3-메탄설포닐페녹시 그룹을 들 수 있고, 이 중에서 4-(1-하이드록시에틸)-페녹시 그룹, 4-(1-하이드록시프로필)-페녹시 그룹, 4-메탄설포닐페녹시 그룹, 4-메틸카보닐-페녹시 그룹, 4-메틸카바모일-페녹시 그룹, 4-에틸카보닐-페녹시 그룹, 4-디메틸카바모일-페녹시 그룹, 4-메틸카보닐아미노메틸-페녹시 그룹, 4-메탄설포닐아미노메틸-페녹시 그룹, 4-메톡시카보닐아미노메틸-페녹시 그룹, 4-하이드록시메틸-페녹시 그룹, 4-메탄설포닐-2-플루오로-페녹시 그룹, 3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시 그룹, 4-디메틸설파모일페녹시 그룹 및 3-클로로-4-메탄설포닐페녹시 그룹이 바람직하고, 4-(1-하이드록시에틸)-페녹시 그룹, 4-(1-하이드록시프로필)-페녹시 그룹, 4-메탄설포닐페녹시 그룹, 4-메틸카보닐-페녹시 그룹, 4-에틸카보닐-페녹시 그룹, 4-메틸카보닐아미노메틸-페녹시 그룹, 4-메탄설포닐아미노메틸-페녹시 그룹, 4-메톡시카보닐아미노메틸-페녹시 그룹, 4-하이드록시메틸-페녹시 그룹, 3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시 그룹, 4-디메틸설파모일페녹시 그룹 및 3-클로로-4-메탄설포닐페녹시 그룹이 보다 바람직하고, 이 중에서도 4-(1-하이드록시에틸)-페녹시 그룹, 4-(1-하이드록시프로필)-페녹시 그룹, 4-메탄설포닐페녹시 그룹, 4-메틸카보닐-페녹시 그룹, 4-에틸카보닐-페녹시 그룹, 4-하이드록시메틸-페녹시 그룹 및 3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시 그룹이 더욱 바람직하고, 이 중에서도 4-메탄설포닐페녹시 그룹이 특히 바람직하다.
또한, X1이 S이고, A환이 페닐 그룹인 -X1-A환-R1-로서는, 구체적으로는, 예를 들면 4-플루오로-페닐설파닐 그룹, 4-메틸-페닐설파닐 그룹, 4-트리플루오로메틸-페닐설파닐 그룹, 4-(1-하이드록시에틸)-페닐설파닐 그룹, 4-메탄설포닐페닐설파닐 그룹, 4-메틸카보닐-페닐설파닐 그룹, 4-에틸카보닐-페닐설파닐 그룹, 4-메틸카바모일-페닐설파닐 그룹, 4-디메틸카바모일-페닐설파닐 그룹, 4-메틸카보닐아미노메틸-페닐설파닐 그룹, 4-메틸설포닐아미노메틸-페닐설파닐 그룹, 4-메톡시카보닐-페닐설파닐 그룹, 4-메톡시카보닐-아미노메틸-페닐설파닐 그룹, 4-하이드록시메틸-페닐설파닐 그룹 및 4-시아노-페닐설파닐 그룹 등을 들 수 있고, 이 중에서 4-플루오로-페닐설파닐 그룹, 4-(1-하이드록시에틸)-페닐설파닐 그룹, 4-메탄설포닐페닐설파닐 그룹, 4-메틸카보닐-페닐설파닐 그룹, 4-에틸카보닐-페닐설파닐 그룹, 4-메틸카바모일-페닐설파닐 그룹, 4-디메틸카바모일-페닐설파닐 그룹, 4-메틸카보닐아미노메틸-페닐설파닐 그룹, 4-메틸설포닐아미노메틸-페닐설파닐 그룹, 4-메톡시카보닐-아미노메틸-페닐설파닐 그룹 및 4-하이드록시메틸-페닐설파닐 그룹이 바람직하고, 4-(1-하이드록시에틸)-페닐설파닐 그룹, 4-메탄설포닐페닐설파닐 그룹, 4-메틸카보닐-페닐설파닐 그룹, 4-에틸카보닐-페닐설파닐 그룹, 4-메틸카보닐아미노메틸-페닐설파닐 그룹, 4-메틸설포닐아미노메틸-페닐설파닐 그룹, 4-메톡시카보닐-아미노메틸-페닐설파닐 그룹 및 4-하이드록시메틸-페닐설파닐 그룹이 보다 바람직하고, 이 중에서도 4-(1-하이드록시에틸)-페닐설파닐 그룹, 4-메탄설포닐페닐설파닐 그룹, 4-메틸카보닐-페닐설파닐 그룹, 4-에틸카보닐-페닐설파닐 그룹 및 4-하이드록시메틸-페닐설파닐 그룹이 더욱 바람직하고, 이 중에서도 4-메탄설포닐페닐설파닐 그룹이 특히 바람직하다.
X1이 S이고, A환이 5 내지 7원인 헤테로아릴 그룹인 -X1-A환-R1-으로서는, 구체적으로는, 예를 들면 5-시아노-피리딘-2-일설파닐 그룹, 5-브로모-피리딘-2-일설파닐 그룹, 5-메톡시카보닐-피리딘-2-일설파닐 그룹, 5-하이드록시메틸-피리딘-2-일설파닐 그룹, 5-메탄설포닐피리딘-2-일설파닐 그룹, 5-메틸-피리딘-2-일설파닐 그룹, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일설파닐 그룹, 피리딘-2-일설파닐 그룹, 피리딘-4-일설파닐 그룹, 6-메틸-피리딘-3-일설파닐 그룹, [1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐 그룹, 5-메틸티오-[1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐 그룹, 5-메탄설포닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐 그룹, [1,2,4]-트리아졸-3-일설파닐 그룹, 푸란-3-일설파닐 그룹, 티오펜-3-일설파닐 그룹, 피롤-3-일설파닐 그룹, 이미다졸-2-일설파닐 그룹, 티아졸-2-일설파닐 그룹, 옥사졸-2-일설파닐 그룹, 이속사졸-3-일설파닐 그룹, 피라진-2-일설파닐 그룹, 피리미딘-2-일설파닐 그룹, 피리다진-3-일설파닐 그룹 및 3H-피라졸-3-일설파닐 그룹 등을 들 수 있고, 이 중에서 5-브로모-피리딘-2-일설파닐 그룹, 5-하이드록시메틸-피리딘-2-일설파닐 그룹, 5-메탄설포닐피리딘-2-일설파닐 그룹, 피리딘-2-일설파닐 그룹, 피리딘-4-일설파닐 그룹, [1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐 그룹, 5-메탄설포닐[1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐 그룹, [1,2,4]-트리아졸-3-일설파닐 그룹, 푸란-3-일설파닐 그룹, 티오펜-3-일설파닐 그룹, 피롤-3-일설파닐 그룹, 이미다졸-2-일설파닐 그룹, 티아졸-2-일설파닐 그룹, 옥사졸-2-일설파닐 그룹, 이속사졸-3-일설파닐 그룹, 피라진-2-일설파닐 그룹, 피리미딘-2-일설파닐 그룹, 피리다진-3-일설파닐 그룹 및 3H-피라졸-3-일설파닐 그룹이 바람직하고, 이 중에서도 5-하이드록시메틸-피리딘-2-일설파닐 그룹, 5-메탄설포닐피리딘-2-일설파닐 그룹, 피리딘-2-일설파닐 그룹, 피리딘-4-일설파닐 그룹, [1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐 그룹, 5-메탄설포닐[1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐 그룹, [1,2,4]-트리아졸-3-일설파닐 그룹, 티아졸-2-일설파닐 그룹 및 피라진-2-일설파닐 그룹이 보다 바람직하고, 이 중에서도 5-하이드록시메틸-피리딘-2-일설파닐 그룹, 5-메탄설포닐피리딘-2-일설파닐 그룹, 피리딘-2-일설파닐 그룹, 피리딘-4-일설파닐 그룹, [1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐 그룹, 5-메탄설포닐[1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐 그룹, [1,2,4]-트리아졸-3-일설파닐 그룹 및 티아졸-2-일설파닐 그룹이 더욱 바람직하고, 이 중에서도 피리딘-2-일설파닐 그룹, 피리딘-4-일설파닐 그룹, [1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐 그룹, [1,2,4]-트리아졸-3-일설파닐 그룹 및 티아졸-2-일설파닐 그룹이 특히 바람직하다.
X1이 O이고, A환이 5 내지 7원인 헤테로아릴 그룹인 -X1-A환-R1로서는, 구체적으로는, 예를 들면 피리미딘-4-일옥시 그룹, 피리다진-3-일옥시 그룹, 피라진-2-일옥시 그룹, 피리딘-2-일옥시 그룹, 2-하이드록시-피리딘-3-일옥시 그룹, 2-하이드록시-피리딘-4-일옥시 그룹, 5-하이드록시메틸-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-메틸카보닐-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-(1-하이드록시에틸)-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-메톡시카보닐아미노메틸-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-메탄설포닐피리딘-2-일옥시 그룹, 5-메톡시카보닐-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-시아노-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-브로모-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-디메틸카바모일-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-메톡시카보닐-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-메틸카보닐아미노메틸-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-메틸카보닐-이미다졸-2-일옥시 그룹, 6-하이드록시메틸-피리미딘-2-일옥시 그룹, 6-메틸카보닐-피리미딘-2-일옥시 그룹, 6-메탄설포닐피리미딘-2-일옥시 그룹, 6-하이드록시메틸-피리다진-3-일옥시 그룹, 6-메틸카보닐-피리다진-3-일옥시 그룹, 6-메탄설포닐피리다진-3-일옥시 그룹, 5-하이드록시메틸-피라진-2-일옥시 그룹, 5-메틸카보닐-피라진-2-일옥시 그룹, 5-메탄설포닐피라진-2-일옥시 그룹, 6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시 그룹, 6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시 그룹, 피리딘-3-일옥시 그룹, 피리딘-4-일옥시 그룹 및 6-이소프로필설포닐피리딘-3-일옥시 그룹 등을 들 수 있고, 이 중에서 피리미딘-4-일옥시 그룹, 피리다진-3-일옥시 그룹, 피라진-2-일옥시 그룹, 피리딘-2-일옥시 그룹, 2-하이드록시-피리딘-3-일옥시 그룹, 2-하이드록시-피리딘-4-일옥시 그룹, 5-하이드록시메틸-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-메틸카보닐-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-(1-하이드록시에틸)-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-메톡시카보닐아미노메틸-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-메탄설포닐피리딘-2-일옥시 그룹, 5-브로모-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-디메틸카바모일-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-메틸카보닐아미노메틸-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-메틸카보닐-이미다졸-2-일옥시 그룹, 6-하이드록시메틸-피리미딘-2-일옥시 그룹, 6-메틸카보닐-피리미딘-2-일옥시 그룹, 6-메탄설포닐피리미딘-2-일옥시 그룹, 6-하이드록시메틸-피리다진-3-일옥시 그룹, 6-메틸카보닐-피리다진-3-일옥시 그룹, 6-메탄설포닐피리다진-3-일옥시 그룹, 5-하이드록시메틸-피라진-2-일옥시 그룹, 5-메틸카보닐-피라진-2-일옥시 그룹, 5-메탄설포닐피라진-2-일옥시 그룹, 6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시 그룹, 6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시, 피리딘-3-일옥시 그룹 및 피리딘-4-일옥시 그룹이 바람직하고, 이 중에서도 피라진-2-일옥시 그룹, 피리딘-2-일옥시 그룹, 2-하이드록시-피리딘-3-일옥시 그룹, 2-하이드록시-피리딘-4-일옥시 그룹, 5-하이드록시메틸-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-메틸카보닐-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-(1-하이드록시에틸)-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-메톡시카보닐아미노메틸-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-메탄설포닐피리딘-2-일옥시 그룹, 5-메틸카보닐아미노메틸-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-하이드록시메틸-피라진-2-일옥시 그룹, 5-메틸카보닐-피라진-2-일옥시 그룹, 5-메탄설포닐피라진-2-일옥시 그룹, 6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시 그룹 및 6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시 그룹이 보다 바람직하고, 이 중에서도 2-하이드록시-피리딘-3-일옥시 그룹, 2-하이드록시-피리딘-4-일옥시 그룹, 5-하이드록시메틸-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-메틸카보닐-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-(1-하이드록시에틸)-피리딘-2-일옥시 그룹, 5-메탄설포닐피리딘-2-일옥시 그룹, 6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시 그룹 및 6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시 그룹이 더욱 바람직하다.
X2는 O, S 또는 CH2을 나타내고, 이 중에서 O 또는 CH2이 바람직하고, O가 보다 바람직하다.
R2는 할로겐 원자, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹(여기서, 아미노 그룹은, 1 또는 2개의 알카노일 그룹 또는 저급 알킬 그룹으로 추가로 치환될 수 있다), 알콕시 그룹 및 N-알킬카바모일 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택된 치환체를 1 또는 2개 가질 수 있는, 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄의 저급 알킬 그룹 또는 저급 알케닐 그룹을 나타낸다.
R2가 나타내는 「할로겐 원자」란, 상기 정의와 동일한 그룹을 들 수 있다. 이 중에서 염소 원자 또는 불소 원자가 바람직하다.
R2가 나타내는 「알콕시카보닐」그룹이란, 상기 정의의 알콕시 그룹을 갖는 카보닐 그룹을 의미하고, 예를 들면 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 프로필옥시카보닐 그룹, 이소프로필옥시카보닐 그룹 및 3급-부틸옥시카보닐 그룹 등을 들 수 있다.
R2가 나타내는 「탄소수 3 내지 7의 사이클릭 알킬 그룹」으로서는, 예를 들면 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹 및 사이클로헵틸 그룹 등을 들 수 있고, 이 중에서 사이클로펜틸 그룹 또는 사이클로헥실 그룹이 바람직하고, 사이클로펜틸 그룹이 보다 바람직하다.
R2가 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 알킬 그룹인 경우에는, 당해 환을 구성하는 탄소 원자로서, X2와 결합하는 탄소 원자를 제외한 임의의 탄소 원자 1개가, 산소 원자, NH, N-알카노일 그룹 또는 CONH로 치환될 수 있다.
R2가 나타내는 「탄소수 3 내지 7의 사이클릭 알킬 그룹을 구성하는 탄소 원자(X2와 결합하는 탄소 원자를 제외한다)의 1개가, 산소 원자, NH, N-알카노일 그룹 또는 CONH로 치환되어 있는 그룹」으로서는, 당해 탄소 원자가 산소 원자, NH 또는 N-알카노일 그룹으로 치환되어 있는 경우가 바람직하고, 산소 원자 또는 N-알카노일 그룹으로 치환되어 있는 경우가 보다 바람직하다. 당해 R2로서는, 보다 구체적으로는, 예를 들면 테트라하이드로푸라닐 그룹, 테트라하이드로피라닐 그룹, 피롤리디닐 그룹, 피페리디닐 그룹 또는 N-아세틸피페리디닐 그룹이 바람직하고, 테트라하이드로푸라닐 그룹, 테트라하이드로피라닐 그룹 또는 N-아세틸피페리디닐 그룹이 보다 바람직하다.
R2가 나타내는 「직쇄 또는 측쇄의 저급 알킬 그룹」으로서는, 상기 정의와 동일한 저급 알킬 그룹을 나타낸다. 당해 저급 알킬 그룹으로서는, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹 및 2급-부틸 그룹이 바람직하고, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 이소부틸 그룹 및 2급-부틸 그룹이 보다 바람직하다.
R2가 나타내는 「저급 알케닐 그룹」으로서는, 상기 정의와 동일한 것을 들 수 있고, 이 중에서 프로페닐 그룹, 이소프로페닐 그룹 및 이소부테닐 그룹이 바람직하고, 이소프로페닐 그룹이 보다 바람직하다.
R2로서는, 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄의 저급 알킬 그룹 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 알킬 그룹을 구성하는 탄소 원자(당해 환을 구성하는 탄소 원자중, X2와 결합하는 탄소 원자를 제외한다)의 1개가, 산소 원자, NH, N-알카노일 그룹 또는 CONH로 치환되어 있는 그룹이 바람직하고, 직쇄 또는 측쇄의 저급 알킬 그룹 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 알킬 그룹을 구성하는 탄소 원자(당해 환을 구성하는 탄소 원자중, X2와 결합하는 탄소 원자를 제외한다)의 1개가, 산소 원자, NH, N-알카노일 그룹 또는 CONH로 치환되어 있는 그룹이 바람직하다.
따라서, -X2-R2로서는, 예를 들면, 프로필 그룹, 이소부틸 그룹, 2급-부틸 그룹, 3-메톡시-2-메틸-프로필 그룹, 2-메톡시메틸-부틸 그룹, 4-하이드록시-2-메틸-부틸 그룹, 2-하이드록시메틸-부틸 그룹, 3-하이드록시-부틸 그룹, 3-메톡시부틸 그룹, 3-하이드록시-2-메틸-프로필 그룹, 3-하이드록시-부틸 그룹, 3-메틸카바모일-프로필 그룹, 3-아세틸아미노-2-메틸-프로필 그룹, 2-하이드록시메틸-3-프로페닐 그룹, 2-메틸-2-프로페닐 그룹, 에톡시 그룹, 이소프로폭시 그룹, 2-메톡시-1-메틸-에톡시 그룹, 1-메톡시메틸-프로폭시 그룹, 3-하이드록시-1-메틸-프로폭시 그룹, 1-하이드록시메틸-프로폭시 그룹, 2-아미노-1-에톡시 그룹, 2-하이드록시-프로폭시 그룹, 2-메톡시프로폭시 그룹, 2-하이드록시-1-메틸-에톡시 그룹, 2-하이드록시-에톡시 그룹, 2-디메틸아미노-1-메틸-에톡시 그룹, 1-카복시-에톡시 그룹, 2-메틸카바모일-에톡시 그룹, 2-아세틸아미노-1-메틸-에톡시 그룹, 사이클로펜틸옥시 그룹, 사이클로헥실옥시 그룹, 사이클로헵틸옥시 그룹, 2-하이드록시-사이클로펜틸옥시 그룹, 테트라하이드로푸란-3-일옥시 그룹, 테트라하이드로푸란-2-일옥시 그룹, 테트라하이드로푸란-4-일옥시 그룹, 피페리딘-4-일옥시 그룹, 피페리딘-3-일옥시 그룹, 피롤리딘-3-일옥시 그룹, 피롤리딘-2-일옥시 그룹, 1-아세틸-피페리딘-4-일옥시 그룹, 1-아세틸-피페리딘-3-일옥시 그룹, 3-알릴옥시 그룹, 3-이소프로페닐옥시 그룹, 1-메틸-알릴옥시 그룹, 2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시 그룹, 2-플루오로-1-메틸-에톡시 그룹 및 2-클로로-1-메틸-에톡시 그룹 등을 들 수 있고, 이 중에서 에톡시 그룹, 이소프로폭시 그룹, 2-메톡시-1-메틸-에톡시 그룹, 1-메톡시메틸-프로폭시 그룹, 3-하이드록시-1-메틸-프로폭시 그룹, 1-하이드록시메틸-프로폭시 그룹, 2-하이드록시-프로폭시 그룹, 2-메톡시프로폭시 그룹, 2-하이드록시-1-메틸-에톡시 그룹, 2-하이드록시-에톡시 그룹, 2-메틸카바모일-에톡시 그룹, 2-아세틸아미노-1-메틸-에톡시 그룹, 사이클로펜틸옥시 그룹, 사이클로헥실옥시 그룹, 2-하이드록시-사이클로펜틸옥시 그룹, 테트라하이드로푸란-3-일옥시 그룹, 테트라하이드로푸란-2-일옥시 그룹, 테트라하이드로피란-3-일옥시 그룹, 테트라하이드로푸란-4-일옥시 그룹, 피페리딘-4-일옥시 그룹, 피페리딘-3-일옥시 그룹, 피롤리딘-3-일옥시 그룹, 피롤리딘-2-일옥시 그룹, 1-아세틸-피페리딘-4-일옥시 그룹, 1-아세틸-피페리딘-3-일옥시 그룹, 3-이소프로페닐옥시 그룹, 1-메틸-알릴옥시 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, s-부틸 그룹, 3-메톡시-2-메틸-프로필 그룹, 2-메톡시메틸-부틸 그룹, 4-하이드록시-2-메틸-부틸 그룹, 2-하이드록시메틸-부틸 그룹, 3-하이드록시-부틸 그룹, 3-메톡시부틸 그룹, 3-하이드록시-2-메틸-프로필 그룹, 3-하이드록시-부틸 그룹, 3-메틸카바모일-프로필 그룹, 3-아세틸아미노-2-메틸-프로필 그룹, 2-하이드록시메틸-3-프로페닐 그룹, 2-메틸-2-프로페닐 그룹, 2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시 그룹, 2-플루오로-1-메틸-에톡시 그룹 및 2-클로로-1-메틸-에톡시 그룹이 바람직하고, 이 중에서도, 2-메톡시-1-메틸-에톡시 그룹, 1-메톡시메틸-프로폭시 그룹, 3-하이드록시-1-메틸-프로폭시 그룹, 1-하이드록시메틸-프로폭시 그룹, 2-하이드록시-프로폭시 그룹, 2-메톡시프로폭시 그룹, 2-하이드록시-1-메틸-에톡시 그룹, 2-하이드록시-에톡시 그룹, 2-메틸카바모일-에톡시 그룹, 2-아세틸아미노-1-메틸-에톡시 그룹, 사이클로펜틸옥시 그룹, 사이클로헥실옥시 그룹, 2-하이드록시-사이클로펜틸옥시 그룹, 테트라하이드로푸란-3-일옥시 그룹, 테트라하이드로피란-3-일옥시 그룹, 1-아세틸-피페리딘-4-일옥시 그룹, 1-아세틸-피페리딘-3-일옥시 그룹, 3-이소프로페닐옥시 그룹, 3-메톡시-2-메틸-프로필 그룹, 2-메톡시메틸-부틸 그룹, 4-하이드록시-2-메틸-부틸 그룹, 2-하이드록시메틸-부틸 그룹, 3-하이드록시-부틸 그룹, 3-메톡시부틸 그룹, 3-하이드록시-2-메틸-프로필 그룹, 3-하이드록시-부틸 그룹, 3-메틸카바모일-프로필 그룹, 3-아세틸아미노-2-메틸-프로필 그룹, 2-하이드록시메틸-3-프로페닐 그룹, 2-메틸-2-프로페닐 그룹, 2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시 그룹 및 2-플루오로-1-메틸-에톡시 그룹이 더욱 바람직하고, 이 중에서도, 2-메톡시-1-메틸-에톡시 그룹, 1-메톡시메틸-프로폭시 그룹, 3-하이드록시-1-메틸-프로폭시 그룹, 1-하이드록시메틸-프로폭시 그룹, 2-하이드록시-1-메틸-에톡시 그룹, 2-아세틸아미노-1-메틸-에톡시 그룹, 2-하이드록시-사이클로펜틸옥시 그룹, 테트라하이드로푸란-3-일옥시 그룹, 1-아세틸-피페리딘-4-일옥시 그룹, 3-메톡시-2-메틸-프로필 그룹, 2-메톡시메틸-부틸 그룹, 4-하이드록시-2-메틸-부틸 그룹, 2-하이드록시메틸-부틸 그룹, 3-하이드록시-2-메틸-프로필 그룹, 3-아세틸아미노-2-메틸-프로필 그룹, 2-하이드록시메틸-3-프로페닐 그룹 및 2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시 그룹이 특히 바람직하다.
B환은, 상기 화학식 III의 그룹으로서, 상기 화학식 I의 아미드 그룹의 질소 원자와 결합한 당해 B환 중의 탄소 원자가, 당해 환 중의 질소 원자와 함께 C=N을 형성하는, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹을 나타낸다.
화학식 III
여기서, B환이 나타내는 「헤테로아릴」그룹이란, 상기 화학식 I의 아미드 결합과 결합한 B환 중의 탄소 원자가, 질소 원자와 함께 C=N을 형성하는 화학식 III의 상기 정의의「헤테로아릴」그룹을 의미한다. 또한, B환 내의 C=N의 2중 결합의 표시는 형식상의 표시로서, B환이 헤테로아릴 그룹이면 충분하다.
B환으로서는, 당해 환의 헤테로아릴 그룹이 5-알콕시카보닐-피리딘-2-일 그룹 또는 5-카복실-피리딘-2-일 그룹을 포함하지 않는 경우가 바람직하고, 상기 화학식 I의 아미드 그룹의 질소 원자와 결합한 당해 환 중의 탄소 원자와 함께 C=N을 형성하는 질소 원자 외에, B환 내에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 그룹에서 선택된 헤테로 원자를 1개 이상 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹인 경우가 보다 바람직하다.
또한, B환으로서는, 상기 화학식 I의 아미드 그룹의 질소 원자와 결합한 당해 B환 중의 탄소 원자와 함께 C=N을 형성하는 질소 원자 외에, B환 내에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 그룹에서 선택된 헤테로 원자를 1개 이상 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 또한, B환이 티아졸 그룹인 경우에는, 당해 티아졸 그룹의 5위치의 치환체가 이소프로필 그룹이 아닌 경우가 특히 바람직하다.
B환이 모노사이클인 경우에는, 당해 모노사이클을 구성하는 원자의 수는 5 또는 6인 것이 바람직하고, 5인 것이 보다 바람직하다. B환이 바이사이클인 경우에는, 5 또는 6원의 모노사이클과 벤젠환 또는 피리딘환이 축합한 9 내지 10원의 바이사이클이 바람직하고, 5원의 모노사이클과 피리딘환이 축합한 9원의 바이사이클이 보다 바람직하다.
B환으로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 티아졸릴 그룹, 이미다졸릴 그룹, 이소티아졸릴 그룹, 티아디아졸릴 그룹, 트리아졸릴 그룹, 옥사졸릴 그룹, 이속사졸릴 그룹, 피라지닐 그룹, 피리딜 그룹, 피리다지닐 그룹, 피라졸릴 그룹, 피리미디닐 그룹, 피리도티아졸릴 그룹 및 벤조티아졸릴 그룹 등을 들 수 있고, 이 중에서 티아졸릴 그룹, 티아디아졸릴 그룹, 이속사졸릴 그룹, 피라지닐 그룹, 피리딜 그룹, 피리도티아졸릴 그룹 및 피라졸릴 그룹이 바람직하고, 티아졸릴 그룹, 티아디아졸릴 그룹, 이속사졸릴 그룹, 피리드티아졸릴 그룹 또는 피라졸릴 그룹이 보다 바람직하다.
B환은 R3의 치환체를 당해 환 내에 1 또는 2개 가질 수 있다. 여기서, R3은 저급 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 알킬아미노 그룹, 저급 디알킬아미노 그룹, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록시알킬 그룹(여기서, 하이드록시알킬 그룹 중의 하이드록시 그룹의 수소 원자는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있다), 아미노알킬 그룹, 알카노일 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹 및 시아노 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타낸다.
B환이 상기 R3의 치환체를 환 내에 2개 갖는 경우에는, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
R3의 B환 위의 결합 위치는, B환이 5 내지 7원인 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹 또는 9 내지 11원인 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹 중 어느 경우라도, B환 위의 결합 가능한 임의의 위치이면, 특별히 한정되지 않는다.
R3으로서는, 이 중에서 저급 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 하이드록시알킬 그룹(여기서, 하이드록시알킬 그룹 중의 하이드록시 그룹의 수소 원자는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있다), 아미노알킬 그룹 또는 알카노일 그룹이 바람직하고, 저급 알킬 그룹, 하이드록시알킬 그룹(여기서, 하이드록시알킬 그룹 중의 하이드록시 그룹의 수소 원자는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있다) 또는 알카노일 그룹이 보다 바람직하다.
R3으로서는, 구체적으로는, 예를 들면 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹, 부톡시 그룹, 염소 원자, 불소 원자, 브롬 원자, 하이드록시메틸 그룹, 하이드록시에틸 그룹, 메톡시메틸 그룹, 에톡시에틸 그룹, 메톡시에틸 그룹, 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 프로폭시카보닐 그룹, 아미노메틸 그룹, 아미노에틸 그룹, 아미노프로필 그룹, 메틸카보닐 그룹, 에틸카보닐 그룹 및 프로필카보닐 그룹 등을 들 수 있고, 이 중에서 메틸 그룹, 에틸 그룹, 염소 원자, 불소 원자, 하이드록시메틸 그룹, 하이드록시에틸 그룹, 메톡시메틸 그룹, 메톡시에틸 그룹, 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 아미노메틸 그룹, 아미노에틸 그룹, 메틸카보닐 그룹 및 에틸카보닐 그룹 등이 바람직하고, 메틸 그룹, 하이드록시메틸 그룹, 메톡시메틸 그룹 및 메틸카보닐 그룹이 보다 바람직하다.
따라서, 화학식 VII의 그룹으로서는, 구체적으로는, 예를 들면 티아졸-2-일 그룹, 4-메틸-티아졸-2-일 그룹, 4-하이드록시메틸-티아졸-2-일 그룹, 4-메톡시카보닐-티아졸-2-일 그룹, 4-메톡시메틸-티아졸-2-일 그룹, 4-아미노메틸-티아졸-2-일 그룹, 4-시아노-티아졸-2-일 그룹, 4-시아노-티아졸-2-일 그룹, 4-플루오로-티아졸-2-일 그룹, 이미다졸-2-일 그룹, 4-메틸-이미다졸-2-일 그룹, 4-메톡시카보닐-이미다졸-2-일 그룹, 이소티아졸-3-일 그룹, 4-하이드록시메틸-이소티아졸-3-일 그룹, [1,3,4]티아디아졸-2-일 그룹, 5-아세틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일 그룹, [1,2,4]트리아졸-2-일 그룹, 5-하이드록시메틸-[1,2,4]트리아졸-3-일 그룹, 피라진-2-일 그룹, 피리딘-2-일 그룹, 4-메틸-피리딘-2-일 그룹, 4-메톡시메틸-이미다졸-2-일 그룹, 4-아세틸-이미다졸-2-일 그룹, 5-하이드록시메틸-이미다졸-2-일 그룹, 5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일 그룹, 5-플루오로-[1,3,4]티아디아졸-2-일 그룹, 5-메틸-[1,2,4]트리아졸-2-일 그룹, 5-아세틸-[1,2,4]트리아졸-3-일 그룹, 이속사졸-3-일 그룹, 4-메톡시메틸-이속사졸-2-일 그룹, 5-메틸-이속사졸-3-일 그룹, 5-하이드록시메틸-이속사졸-3-일 그룹, 5-메톡시메틸-이속사졸-3-일 그룹, 5-메틸카보닐-이속사졸-3-일 그룹, 5-클로로-이속사졸-3-일 그룹, 5-아미노메틸-이속사졸-3-일 그룹, 피라졸-3-일 그룹, 4-메틸-1H-피라졸-3-일 그룹, 6-메틸-피리다진-3-일 그룹, 티아졸-4-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 이속사졸-3-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 3-메틸-[1,2,4]티아디아졸릴-5-일 그룹 및 1-메틸-1H-피라졸-3-일 그룹이 바람직하다.
상기식에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
따라서, 본 발명의 화학식 I의 화합물로는, 보다 구체적으로는, 예를 들어,
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-에톡시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메톡시메틸-티아졸-2-일)벤즈아미드,
5-사이클로펜틸옥시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(2-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-피라졸-3-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-피라진-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(3-메톡시-1-메틸-프로폭시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(3-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-피리미딘-4-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(피리미딘-2-일)-벤즈아미드,
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
N-(이속사졸-3-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-[1,3,4]티아디아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
5-(2-아미노-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-디메틸아미노-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-프로폭시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시메틸-알릴)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-벤즈아미드,
5-(3-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-5-(피페리딘-4-일-옥시)-벤즈아미드 하이드로클로라이드,
5-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
2-[3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(4-메틸-티아졸-2-일-카바모일)-페녹시]프로피온산,
5-(3-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메틸카바모일-에톡시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
5-(2-아세틸아미노-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-피리딘-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
N-(4-아세틸-티아졸-2-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(5-메틸-티아졸-2-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-([1,2,4]티아디아졸-5-일)-벤즈아미드,
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(5-메톡시카보닐-피리딘-2-일)-벤즈아미드,
6-[5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤조일아미노]니코틴산,
5-(2-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
N-(5-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(2-메틸티아졸-4-일)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메톡시메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-벤즈아미드,
N-(2,5-디메틸티아졸-4-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메톡시카보닐아미노메틸페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메틸카바모일-페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-디메틸카바모일-페녹시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메틸카보닐아미노메틸-페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐아미노메틸-페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-[4-(1-하이드록시-프로필)-페녹시]-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
6-[3-이소프로폭시-5-(티아졸-2-일카바모일)-페녹시]-니코틴산 메틸 에스테르,
3-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일-옥시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(5-메탄설포닐피리딘-2-일)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(5-아세틸-피리딘-2-일-옥시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(5-메톡시카보닐-피라진-2-일-옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(5-시아노-피리딘-2-일-옥시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일-옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일-옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-N-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸로[5,4-b]-피리딘-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메틸-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-티아졸-2-일설파닐-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(5-메틸설파닐[1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-N-티아졸-2-일-3-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-벤즈아미드,
5-(3-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페닐설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(3-플루오로-페닐티오)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(피리딘-4-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-메틸-피리딘-3-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(3-메틸-[1,2,4]-티아디아졸-5-일)-벤즈아미드,
N-[3-하이드록시메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)벤즈아미드,
5-(3-하이드록시-1-메틸에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-[5-메틸-1,2,4-티아디아졸-3-일]벤즈아미드,
5-(하이드록시-1-메틸에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1,2,5-티아디아졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸-2-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(피리다진-3-일)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(3-이소프로필-[1,2,4]-트리아졸-5-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(3-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
N-(4-시아노-티아졸-2-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(5-메틸-이소티아졸-3-일)벤즈아미드,
5-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(5-메톡시-티아졸-2-일)벤즈아미드,
5-(1-하이드록시메틸-2-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)벤즈아미드,
N-(1-아세틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
N-(5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타티아졸-2-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티에노[3,2-d]티아졸-2-일)벤즈아미드,
3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(4-시아노-페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(4-에틸설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(3-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(4-에탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-이소프로필설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(4-하이드록시-4-메틸-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
3-(4-디메틸카바모일-페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(4-아세틸페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일설파닐)벤즈아미드,
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메톡시카보닐아미노메틸-페녹시)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드,
5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페닐설파닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-사이클로프로필옥시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-N(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-3-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
2-[3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페녹시]프로피온산-3급-부틸 에스테르,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(피라졸-3-일)-벤즈아미드,
3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드,
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
2-[3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페녹시]프로피온산,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-이소프로폭시-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-클로로-1-메틸-에톡시)-3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(3-메틸[1,2,4]-티아디아졸-5-일)벤즈아미드,
3-(4-디메틸설파모일페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(3-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-이소프로필설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(3-클로로-4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(피리딘-4-일옥시)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(피리딘-4-일옥시)벤즈아미드,
2-[3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페녹시]프로피온산, 및
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 등인 화합물을 들 수 있고, 이 중에서 예를 들면,
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-에톡시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메톡시메틸-티아졸-2-일)벤즈아미드,
5-사이클로펜틸옥시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(2-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(3-메톡시-1-메틸-프로폭시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(3-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
N-(이속사졸-3-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-[1,3,4]티아디아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
5-(2-아미노-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-프로폭시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시메틸-알릴)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-벤즈아미드,
5-(3-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
2-[3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(4-메틸-티아졸-2-일-카바모일)-페녹시]프로피온산,
5-(3-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-아세틸아미노-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-피리딘-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
N-(4-아세틸-티아졸-2-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(5-메틸-티아졸-2-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-([1,2,4]티아디아졸-5-일)-벤즈아미드,
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(5-메톡시카보닐-피리딘-2-일)-벤즈아미드,
6-[5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤조일아미노]니코틴산,
5-(2-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
N-(5-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(2-메틸티아졸-4-일)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메톡시메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-벤즈아미드,
N-(2,5-디메틸티아졸-4-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메톡시카보닐아미노메틸페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메틸카바모일-페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메틸카보닐아미노메틸-페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐아미노메틸-페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-[4-(1-하이드록시-프로필)-페녹시]-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
6-[3-이소프로폭시-5-(티아졸-2-일카바모일)-페녹시]-니코틴산 메틸 에스테르,
3-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일-옥시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(5-메탄설포닐피리딘-2-일)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(5-아세틸-피리딘-2-일-옥시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(5-메톡시카보닐-피라진-2-일-옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(5-시아노-피리딘-2-일-옥시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일-옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일-옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일-옥시)-N-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸로[5,4-b]-피리딘-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메틸-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-티아졸-2-일설파닐-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(5-메틸설파닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-N-티아졸-2-일-3-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-벤즈아미드,
5-(3-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페닐설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(3-플루오로-페닐티오)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(피리딘-4-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-메틸-피리딘-3-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(3-메틸-[1,2,4]-티아디아졸-5-일)-벤즈아미드,
N-[3-하이드록시메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)벤즈아미드,
5-(하이드록시-1-메틸에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1,2,5-티아디아졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(3-이소프로필-[1,2,4]-트리아졸-5-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
N-(4-시아노-티아졸-2-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(5-메틸-이소티아졸-3-일)벤즈아미드,
5-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(5-메톡시-티아졸-2-일)벤즈아미드,
5-(1-하이드록시메틸-2-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)벤즈아미드,
N-(1-아세틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
N-(5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타티아졸-2-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티에노[3,2-d]티아졸-2-일)벤즈아미드,
3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(4-시아노-페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(4-에틸설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(3-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(4-에탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-이소프로필설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(4-하이드록시-4-메틸-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
3-(4-아세틸페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메톡시카보닐아미노메틸-페녹시)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드,
5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-N(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-3-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(피라졸-3-일)-벤즈아미드,
3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드,
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-이소프로폭시-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-클로로-1-메틸-에톡시)-3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(3-메틸-[1,2,4]-티아디아졸-5-일)벤즈아미드,
3-(4-디메틸설파모일페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(3-클로로-4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(피리딘-4-일옥시)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(피리딘-4-일옥시)벤즈아미드, 및
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 등인 화합물이 바람직하고, 이 중에서도 예를 들면,
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(2-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(3-메톡시-1-메틸-프로폭시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
N-(이속사졸-3-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-[1,3,4]티아디아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-벤즈아미드,
5-(3-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(3-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-아세틸아미노-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-피리딘-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
N-(4-아세틸-티아졸-2-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-([1,2,4]티아디아졸-5-일)-벤즈아미드,
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
6-[5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤조일아미노]니코틴산,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
N-(5-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(2-메틸티아졸-4-일)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메톡시메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-벤즈아미드,
N-(2,5-디메틸티아졸-4-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
3-(5-아세틸-피리딘-2-일-옥시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일-옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일-옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일-옥시)-N-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸로[5,4-b]-피리딘-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-티아졸-2-일설파닐-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-벤즈아미드,
5-(3-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페닐설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(3-플루오로-페닐티오)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(피리딘-4-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-메틸-피리딘-3-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(3-메틸-[1,2,4]-티아디아졸-5-일)-벤즈아미드,
5-(하이드록시-1-메틸에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(3-이소프로필-[1,2,4]-트리아졸-5-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
5-(1-하이드록시메틸-2-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
N-(5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타티아졸-2-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(4-에틸설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(4-에탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-이소프로필설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(4-하이드록시-4-메틸-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
3-(4-아세틸페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메톡시카보닐아미노메틸-페녹시)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드,
5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-3-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(피라졸-3-일)-벤즈아미드,
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-이소프로폭시-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(3-메틸-[1,2,4]-티아디아졸-5-일)벤즈아미드,
3-(4-디메틸설파모일페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드, 또는
3-(3-클로로-4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 등인 화합물이 보다 바람직하고, 예를 들면,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
N-(이속사졸-3-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-[1,3,4]티아디아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-피리딘-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-([1,2,4]티아디아졸-5-일)-벤즈아미드,
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(2-메틸티아졸-4-일)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메톡시메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-벤즈아미드,
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-벤즈아미드,
N-(2,5-디메틸티아졸-4-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
5-이소프로폭시-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸로[5,4-b]-피리딘-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(3-메틸-[1,2,4]-티아디아졸-5-일)-벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)벤즈아미드,
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드, 또는
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 등인 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I
상기식에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
또한, 본 발명의 헤테로아릴카바모일벤젠 유도체는, 약제학적으로 허용되는 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염으로는, 산 부가염 또는 염기 부가염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은, 이의 치환체의 형태에 따라, 광학이성체, 부분입체이성체 및 기하이성체 등의 입체이성체 또는 토우토머로서 존재할 수 있다. 이러한 이성체는 모두 본 발명의 화합물에 물론 포함된다. 또한 이러한 이성체의 임의의 혼합물도 본 발명의 화합물에 물론 포함된다.
본 발명의 화합물은 글루코키나제 활성화 작용을 갖기 때문에, 당뇨병의 치료약 및/또는 예방약으로서, 및 당뇨병 합병증의 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다.
여기서, 「당뇨병 합병증」이란, 당뇨병과 관련하여 발병하는 질병이고, 당해 당뇨병 합병증으로는, 예를 들면 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경증 및 당뇨병성 동맥 경화증 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은, 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)과 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)중 어느 타입의 당뇨병에도 적응 가능하다.
또한, 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)은, 유전적인 인슐린 분비 저하와 골격근에서의 인슐린 저항성의 소인에 의한 것인 반면, 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)은 비만에 의한 인슐린 저항성이 증가함으로써 주로 성인에서 발병하는 것으로 여겨진다. 따라서, 당뇨병은 그 소인에 따라, I형(IDDM) 또는 II형(NIDDM)으로서 분류된다.
본 발명의 화합물은, I형 당뇨병 뿐만 아니라, 종래의 당뇨병약으로는 충분한 혈당치 저하를 달성하는 것이 불가능하던 II형 당뇨병에서도 유용할 것으로 생각된다.
II형 당뇨병에서, 섭식후 고혈당의 정도가 건강한 사람과 비교하여 장시간 지속되는 것이 현저하지만, 본 발명의 화합물은 또한 당해 II형 당뇨병에 대해서도 유용하다.
이하에 본 발명의 화합물의 제조방법에 관해서 설명한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은, 공지된 반응 수단을 사용하거나 자체 공지된 방법에 따라서 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, 통상의 액상에 있어서의 합성법뿐만 아니라, 최근 발달이 눈부신, 예를 들면 배합 합성법이나 병행 합성법 등의 고체상을 사용한 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은, 바람직하게는 예를 들면 이하의 반응식에 의해 제조할 수 있다.
상기식에서,
R은 저급 알킬 그룹이고,
X는 할로겐 원자이고,
그 밖의 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(공정 1-1)
본 공정은 화학식 1a의 3,5-디하이드로벤조산이 갖는 카복실 그룹에 보호 그룹을 도입함으로써, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이다. 화학식 1의 화합물이 갖는 카복실 그룹의 보호 그룹 R은, 공정 1 내지 3에서, 카복실 그룹의 보호 그룹으로서 작용하며, 공정 4에서 용이하게 제거할 수 있는 것이면, 어떠한 것이더라도 가능하지만, 예를 들면 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 3급-부틸 그룹 등의 직쇄 또는 측쇄를 갖는 저급 알킬 그룹, 2-요오드화에틸 그룹 및 2,2,2-트리클로로에틸 그룹 등의 할로겐화 저급 알킬 그룹, 알릴 그룹, 2-프로페닐 그룹 및 2-메틸-2-프로페닐 그룹 등의 저급 알케닐 그룹, 또는 벤질 그룹 및 PMB 그룹 등의 아르알킬 그룹 등을 들 수 있다.
이러한 카복실 그룹의 보호 그룹 R의 도입 및 제거 방법에 관해서는, 문헌에 기재된 방법[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 1의 화합물은 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나, 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 1)
본 공정은 아세트산구리 및 염기의 존재하에 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 p-메틸티오페닐붕산을 반응시킴으로써, 화학식 3의 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산에스테르를 제조하는 방법이다.
사용되는 화학식 2의 p-메틸티오페닐붕산의 양은, 화학식 1의 화합물 1당량에 대해서, 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 2.5당량이다.
아세트산구리 외에 질산구리를 사용할 수 있지만, 아세트산구리가 보다 바람직하다.
사용되는 아세트산구리 또는 질산구리의 양은, 통상적으로 0.1 내지 5당량, 바람직하게는 1 내지 1.5당량이다.
사용되는 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있고, 이 중에서 트리에틸아민이 바람직하다.
사용되는 염기의 양은, 통상적으로 0 내지 10당량, 바람직하게는 4 내지 6당량이다.
반응 온도는 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류 온도, 바람직하게는 15 내지 30℃이다.
본 공정에서의 반응 시간은, 통상적으로 2 내지 48시간, 바람직하게는 12시간이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매는, 반응에 지장을 초래하지 않는 것이면 어떠한 것도 사용할 수 있지만, 예를 들면, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 들 수 있고, 이 중에서 염화메틸렌이 바람직하다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 3의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나, 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 2)
본 공정은 염기의 존재하에 상기 공정 1에서 수득된 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 할로겐화알킬을 반응시킴으로써, 화학식 5의 화합물을 제조하는 방법이다.
사용되는 화학식 4의 화합물로서는, 본 공정에서의 반응이 지장없이 진행되고, 화학식 5의 화합물을 제조하는 것이면, 어떠한 것도 사용할 수 있지만, 예를 들면, 요오드화에틸, 2-브롬화프로필, 브롬화사이클로펜틸, 2-브로모에탄올 등을 들 수 있고, 이 중에서 예를 들면, 2-브롬화프로필 및 브롬화사이클로펜틸 등이 바람직하고, 2-브롬화프로필이 보다 바람직하다.
사용되는 화학식 4의 화합물의 양으로서는, 화학식 3의 화합물 1당량에 대해서, 통상적으로 0.5 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
사용되는 염기로서는, 예를 들면, 탄산칼륨, 디이소프로필아민 등을 들 수 있고, 이 중에서 탄산칼륨이 바람직하다.
사용되는 염기의 양은, 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1.5 내지 3당량이다.
반응 온도는 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류 온도, 바람직하게는 25 내지 40℃이다.
반응 시간은, 통상적으로 1 내지 12시간, 바람직하게는 4 내지 8시간이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매는, 반응에 지장을 초래하지 않는 것이라면 어떠한 것을 사용해도 양호하지만, N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 5의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나, 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 3)
본 공정은, 상기 공정 2에서 수득된 화학식 5의 화합물과 mCPBA를 반응시킴으로써, 화학식 6의 화합물을 제조하는 방법이다. 본 공정에서 사용되는 산화 반응은, 문헌에 기재된 방법[참조: Brown. D. et.al.,「Simple pyrimidines. X. The formation and reactivity of 2-, 4-, and 5-pyrimidinyl sulfones and sulfoxides」, Journal of the Chemical Society, [Section]C: Organic, vol.7, 1967, p.568-572], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
사용되는 mCPBA의 양은, 화학식 5의 화합물 1당량에 대하여, 통상적으로 2 내지 10당량, 바람직하게는 3 내지 4당량이다.
반응 시간은, 통상적으로 10분 내지 12시간, 바람직하게는 30분 내지 1시간이다.
반응 온도는 통상적으로 -78 내지 15℃, 바람직하게는 0 내지 10℃이다.
사용되는 반응 용매는, 반응에 지장을 초래하지 않는 것이면 어떠한 것도 사용할 수 있지만, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름 등을 들 수 있고, 이 중에서 클로로포름이 바람직하다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 6의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 재침전, 용매 추출, 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나, 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 4)
본 공정은, 상기 공정 3에서 수득된 화학식 6의 화합물이 갖는 카복실 그룹의 보호 그룹 R을 제거하여, 화학식 7의 화합물을 제조하는 방법이다.
카복실 그룹의 보호 그룹 R의 제거 방법은, 관련 문헌에 기재된 방법[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 7의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나, 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 5)
본 공정은, 상기 공정 4에서 수득된 화학식 7의 화합물과 화학식 8의 아미노화합물을 반응시킴으로써, 본 발명의 화학식 I-1의 화합물을 제조하는 방법이다.
상기식에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
본 반응은 문헌에 기재된 방법[참조: 펩타이드 합성의 기초와 실험, Izumiya N. et.al., MARUZEN, 1983, Comprehensive Organic Synthesis, vol.6, Pergamon Press, 1991], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 통상의 아미드 형성 반응을 수행하여 이루어질 수 있고, 즉, 당해 기술분야 숙련가에게 익히 공지된 축합제를 사용하거나, 당해 기술분야 숙련가가 이용 가능한 에스테르 활성화 방법, 혼합산 무수물법, 산클로라이드법, 카보디이미드법 등에 의해 수행될 수 있다. 이러한 아미드 형성 시약으로서는, 예를 들면 염화티오닐, 염화옥살릴, N,N-디사이클로헥실카보디이미드, 1-메틸-2-브로모피리디늄요오다이드, N,N'-카보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴클로라이드, 디페닐포스포릴아지드, N,N'-디석신이미딜카보네이트, N,N'-디석신이미딜옥살레이트, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드, 클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 또는 벤조트리아조-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있고, 이 중에서도 예를 들면 염화티오닐, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N-디사이클로헥실카보디이미드 또는 벤조트리아조-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 등이 적합하다. 또한 아미드 형성 반응에 있어서는, 상기 아미드 형성 시약과 함께 염기 및 축합 보조제를 사용할 수 있다.
사용되는 염기로서는, 예를 들면 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU) 및 1,5-아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 등의 3급 지방족 아민; 예를 들면 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린 등의 방향족 아민 등을 들 수 있고, 이 중에서도 예를 들면 3급 지방족 아민 등이 바람직하고, 특히 예를 들면 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등이 적합하다.
사용되는 축합 보조제로서는, 예를 들면 N-하이드록시벤조트리아졸 수화물, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시-5-노르보르난-2,3-디카복시이미드 및 3-하이드록시-3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아졸 등을 들 수 있고, 이 중에서도 예를 들면 N-하이드록시벤조트리아졸 등이 적합하다.
사용되는 화학식 8의 화합물의 양은, 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 그 밖의 반응 조건에 따라 다르지만, 화학식 7의 카복실산 유도체 또는 이의 반응성 유도체 1당량에 대하여, 통상적으로 0.1 내지 10당량, 바람직하게는 0.5 내지 3당량이다.
사용되는 아미드 형성 시약의 양은, 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 그 밖의 반응 조건에 따라 다르지만, 통상적으로 화학식 7의 카복실산 화합물 또는 이의 반응성 유도체 1당량에 대하여, 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
사용되는 축합 보조제의 양은, 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 그 밖의 반응 조건에 따라 다르지만, 화학식 7의 카복실산 화합물 또는 이의 반응성 유도체 1당량에 대하여, 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
사용되는 염기의 양은, 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 그밖의 반응 조건에 따라 다르지만, 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매로서는, 예를 들면 불활성 용매를 들 수 있으며, 반응에 지장이 없는 한, 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산 에틸 에스테르, 아세트산메틸에스테르, 아세토니트릴, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 적합한 반응 온도 확보의 관점에서, 예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴 및 N,N-디메틸포름아미드 등이 바람직하다.
본 공정에서의 반응 온도는, 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 비점 온도, 바람직하게는 0 내지 30℃이다.
본 공정에서의 반응 시간은, 통상적으로 0.5 내지 96시간, 바람직하게는 3 내지 24시간이다.
본 공정에서 사용되는 염기, 아미드 형성 시약 및 축합 보조제는, 1종 또는 그 이상 배합하여 사용할 수 있다.
본 공정에서 제조되는 화학식 I-1의 화합물의 B환 위의 치환체 R3이 보호 그룹을 갖고 있는 경우에는, 당해 보호 그룹을 필요에 따라 제거할 수 있다. 당해 보호 그룹의 제거는, 문헌에 기재된 방법[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 본 발명의 화학식 I-1의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제할 수 있다.
또한, 상기 공정 3에 있어서 제조되는 화학식 5의 화합물은, 이하의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
상기식에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(공정 6)
본 공정은, 상기 공정 1에 있어서 제조된 화학식 3의 화합물과 화학식 9의 알코올 화합물을 반응시킴으로써, 화학식 5의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 반응은, 소위 광연(光延) 반응이고, 포스핀 화합물 및 아조 화합물의 존재하에 문헌에 기재된 방법[참조: Mitsunobu. 0., 「The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products」, Synthesis, vol.1, 1981, p.1-28], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
본 공정에서 사용되는 화학식 9의 알코올 화합물의 양은, 화학식 3의 화합물 1당량에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 공정에서 사용되는 포스핀 화합물로서는, 통상적인 예를 들면 트리페닐포스핀 및 트리에틸포스핀 등을 들 수 있다.
사용되는 포스핀 화합물의 양은, 화학식 3의 화합물 1당량에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 10당량이고, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
사용되는 아조 화합물로서는, 예를 들면 디에틸 아조디카복실레이트 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 등을 들 수 있다.
사용되는 아조 화합물의 양은, 화학식 3의 화합물 1당량에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 공정에서의 반응 시간은, 통상적으로 1 내지 48시간, 바람직하게는 4 내지 12시간이다.
본 공정에서의 반응 온도는, 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류 온도, 바람직하게는 15 내지 30℃이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매로서는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 예를 들면 테트라하이드로푸란 및 톨루엔 등을 들 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 I-1의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나, 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 I-2의 화합물은, 하기 화학식의 반응식에 의해서도 제조할 수 있다.
상기식에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(공정 7)
본 공정은, 상기 공정에서 수득된 화학식 1의 화합물과 화학식 4의 화합물을 반응시킴으로써, 화학식 10의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 공정은, 상기 공정 2와 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
화학식 1의 화합물에 대한 화학식 4의 할로겐화알킬 화합물의 당량수, 및 반응 온도, 반응 시간 등의 반응 조건은, 상기 공정 2와 동일한 방법 또는 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
(공정 8)
본 공정은, 상기 공정 7에서 수득된 화학식 10의 화합물과 화학식 11의 붕산 유도체를 반응시킴으로써, 화학식 12의 화합물을 제조하는 방법이다.
상기식에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
R1이 보호 그룹을 필요로 하는 경우, R1의 종류에 따라 필요한 보호 그룹을 도입할 수 있다. 당해 R1의 보호 그룹은, 공정 8 내지 10에서 R1의 보호 그룹으로서 작용하고, 그 후 용이하게 제거되어, 본 발명의 화학식 I-2의 화합물을 수득할 수 있는 것이면, 어떠한 그룹이라도 가능하다.
당해 R1의 보호 그룹의 도입 및 제거 방법은, 문헌에 기재된 방법[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
또한, A환 위의 치환체 R11을 R1로 변환시킬 수 있다.
A환 위의 치환체 R11에서 R1로의 변환은, 문헌에 기재된 방법[참조: Comprehensive Organic Synthesis, vol.6, Pergamon Press, 1991; Comprehensive Organic Transformations, Richard L et.al, VCH Publishers, 1988], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
R11로서는, 예를 들면 포르밀 그룹, 할로겐 원자 및 알콕시카보닐 그룹 등을 들 수 있다.
R11이 예를 들면 포르밀 그룹인 경우에는, 포르밀 그룹을 환원시켜 하이드록시메틸 그룹으로 변환시킬 수 있다. 포르밀 그룹에서 하이드록시메틸 그룹으로의 변환 반응은, 포르밀 그룹을 갖는 화합물과 수소화붕소나트륨을 반응시킴으로써, R1로서 하이드록시메틸 그룹을 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
또한, R1로서 하이드록시메틸 그룹을 갖는 화합물을 아지드화 반응에 이어 환원 반응으로 아미노메틸 그룹으로 변환시킬 수 있다.
또한, 알콕시카보닐 그룹에서 알킬카바모일 그룹으로의 변환 반응은, 알콕시카보닐 그룹을 갖는 화합물을 가수분해한 후, 알킬아민과 아미드 형성 반응시킴으로써, R1로서 알킬카바모일 그룹을 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 11의 붕산 유도체로서는, 예를 들면 4-브로모-페닐붕산, 4-플루오로-페닐붕산, 4-메틸-페닐붕산, 4-메톡시-페닐붕산, 4-트리플루오로메틸-페닐붕산, 4-하이드록시메틸-페닐붕산, 4-아세틸-페닐붕산, 4-시아노-페닐붕산, 4-메톡시카보닐-페닐붕산, 4-카복시-페닐붕산, 4-포르밀-페닐붕산, 4-아미노메틸-페닐붕산 및 4-카바모일-페닐붕산 등을 들 수 있다.
화학식 11의 페닐붕산 유도체가, A환 위에 R11을 치환체로서 갖고 있는 경우에는, R11은 보호 그룹을 가질 수 있다.
당해 보호 그룹의 도입 방법에 관해서는, 문헌에 기재된 방법[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나, 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 9)
본 공정은, 상기 공정 8에서 수득된 화학식 12의 화합물이 갖는 카복실 그룹의 보호 그룹 R을 제거하는 방법이다. 본 공정은, 상기 공정 4와 동일한 반응 조건으로 실시할 수 있고, 관련 문헌에 기재된 방법[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 13의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나, 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 10)
본 공정은, 상기 공정 9에서 수득된 화학식 13의 화합물과 화학식 8의 아미노 화합물을 반응시킴으로써, 본 발명의 화학식 I-2의 화합물을 제조하는 방법이다. 본 공정은, 상기 공정 5와 동일한 반응 조건하에 실시할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 본 발명의 화학식 I-2의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제할 수 있다.
본 발명의 화학식 I-3의 화합물은, 이하의 반응식에 의해서도 제조할 수 있다.
상기식에서,
Y는 할로겐 원자이고,
그 밖의 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(공정 11)
본 공정은, 화학식 14의 화합물과 상기 화학식 4의 화합물을 반응시킴으로써, 화학식 14-1의 화합물을 제조하는 방법이다. 본 공정에서, 화학식 14의 페놀 유도체 1당량에 대하여 사용되는 화학식 4의 화합물의 당량수, 및 반응 온도, 반응 용매 등의 반응 조건은, 상기 공정 7 등과 동일하다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 14-1의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 재침전, 결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나, 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 12)
본 공정은, 상기 공정 11에서 수득된 화학식 14-1의 화합물과 화합물 15의 화합물을 반응시킴으로써, 화합물을 제조하는 방법이다.
본 반응은, 염기, 하이드로퀴논 및 브롬화구리의 존재하에 화학식 14-1의 화합물과 화학식 15의 머캅토 유도체를 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
본 공정에서 사용되는 염기로서는, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨등을 들 수 있고, 이 중에서 탄산칼륨 및 수소화나트륨이 바람직하다.
본 공정에서 사용되는 염기의 양은, 화학식 14-1의 화합물 1당량에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 20당량이고, 바람직하게는 3 내지 10당량이다.
본 공정에서 사용되는 하이드로퀴논의 양은, 화학식 14-1의 화합물 1당량에 대하여, 통상적으로 0.1 내지 10당량이고, 바람직하게는 0.2 내지 1.5당량이다.
본 공정에서 사용되는 브롬화구리의 양은, 화학식 14-1의 화합물 1당량에 대하여, 통상적으로 0.1 내지 10당량이고, 바람직하게는 0.2 내지 2당량이다.
반응 온도는, 통상적으로 25℃ 내지 반응 용매의 환류 온도이고, 바람직하게는 50℃ 내지 반응 용매의 환류 온도이다.
반응 시간은, 통상적으로 10분 내지 24시간이고, 바람직하게는 15분 내지 3시간이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매로서는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 16의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나, 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 13)
본 공정은, 상기 공정 12에서 수득된 화학식 16의 화합물이 갖는 카복실 그룹의 보호 그룹을 제거하고, 화학식 17의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 공정은, 상기 공정 4 또는 9와 동일한 방법으로 실시할 수 있고, 문헌에 기재된 방법[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 17의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나, 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 14)
본 공정은, 상기 공정 13에서 수득된 화학식 17의 화합물과 화학식 8의 화합물을 반응시킴으로써 본 발명의 화학식 I-3의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 반응은, 아미드 결합 형성 반응이고, 반응 온도, 반응 용매 등의 반응 조건은, 상기 공정 5 또는 10과 동일할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 본 발명에 따르는 화학식 I-3의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 I-4의 화합물은, 이하의 반응식에 의해서도 제조할 수 있다.
상기식에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(공정 15)
본 공정은, 상기 공정 7에서 수득된 화학식 10의 화합물이 갖는 카복실 그룹의 보호 그룹을 제거하는 방법이다. 본 공정은, 상기 공정 4와 동일한 반응 조건하에서 실시할 수 있고, 관련 문헌에 기재된 방법[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 18의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나, 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 16)
본 공정은, 상기 공정 15에서 수득된 화학식 18의 화합물과 화학식 8의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 19의 화합물을 제조하는 방법이다. 본 반응은 아미드 결합 형성 반응이고, 반응 온도, 반응 용매 등의 반응 조건은, 상기 공정 5 또는 10과 동일할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 본 발명의 화학식 19의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나, 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 17)
본 공정은, 염기의 존재하에 상기 공정 16에서 수득된 화학식 19의 화합물과 화학식 20의 할로겐 화합물을 반응시킴으로써, 본 발명의 화학식 I-4의 화합물을 제조하는 방법이다.
상기식에서,
A환은 피리딘환, 피라진환, 피리미딘환 또는 피리다진환이고,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
본 공정에서 사용되는 화학식 20의 할로겐 화합물의 양은, 화학식 19의 화합물 1당량에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 공정에서 사용되는 염기로서는, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨등을 들 수 있고, 이 중에서 탄산칼륨이 바람직하다.
본 공정에서 사용되는 염기의 양은, 화학식 19의 화합물 1당량에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 20당량이고, 바람직하게는 1 내지 10당량이다.
반응 온도는, 통상적으로 25℃ 내지 반응 용매의 환류 온도이고, 바람직하게는 50℃ 내지 반응 용매의 환류 온도이다.
반응 시간은, 통상적으로 1시간 내지 48시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매로서는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
R1이 보호 그룹을 필요로 하는 경우, R1의 종류에 따라 필요한 보호 그룹을 도입할 수 있다. 당해 R1의 보호 그룹은, 공정 17에서 R1의 보호 그룹으로서 작용하고, 그 후 용이하게 당해 보호 그룹이 제거되는 것이면 어떠한 것이라도 가능하다.
R1의 보호 그룹의 도입 및 제거 방법은, 문헌에 기재된 방법[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
또한, A환 위의 치환체 R11을 R1로 변환시킬 수 있다.
A환 위의 치환체 R11에서 R1로의 변환은, 문헌에 기재된 방법[참조: Comprehensive Organic Synthesis, vol.6, Pergamon Press, 1991; Comprehensive Organic Transformations, Richard L. et.al., VCH Publishers, 1988], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
R11로서는, 예를 들면 할로겐 원자 및 알콕시카보닐 그룹 등을 들 수 있다.
R11이, 예를 들면 알콕시카보닐 그룹인 경우에는, 알콕시카보닐 그룹을 환원시켜 하이드록시메틸 그룹으로 변환시킬 수 있다.
알콕시카보닐 그룹에서 하이드록시메틸 그룹으로의 변환 반응은, 알콕시카보닐 그룹을 갖는 화합물과 수소화알루미늄리튬을 반응시킴으로써, R1으로서 하이드록시메틸 그룹을 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
또한, R1으로서 하이드록시메틸 그룹을 갖는 화합물을 아지드화 반응에 이어 환원 반응으로 아미노메틸 그룹으로 변환시킬 수 있다.
화학식 20의 할로겐 화합물이, A환 위에 R11을 치환체로서 가지고 있는 경우에는, R11은 보호 그룹을 가질 수 있다.
당해 보호 그룹의 도입 방법에 관해서는, 문헌에 기재된 방법[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 I-4의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제할 수 있다.
본 발명의 화학식 I-5의 화합물은, 이하의 반응식에 의해서도 제조할 수 있다.
상기식에서,
R22는 보호 그룹을 가질 수 있는 R2이고,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(공정 18)
본 공정은 염기의 존재하에 화학식 21의 화합물과 화학식 20의 할로겐 화합물을 반응시켜 화학식 23의 화합물을 제조하는 방법이다.
화학식 20
상기식에서,
R4는 하이드록시 그룹의 보호 그룹이고,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
본 공정에서 사용되는 화학식 21의 화합물이 갖는 하이드록시 그룹의 보호 그룹 R4의 도입은, 상기에 기재된 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
본 공정은 상기 공정 17과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
R4로서는, 보다 구체적으로는, 예를 들면, 메톡시메틸 그룹, 벤질 그룹, 4-메톡시-벤질 그룹, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 그룹, 3급-부틸디메틸실릴 그룹 및 3급-부틸카보닐 그룹 등을 들 수 있다.
사용되는 화학식 20의 화합물의 양은, 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 그 밖의 반응 조건에 따라 다르지만, 화학식 21의 화합물 1당량에 대하여, 통상적으로 0.1 내지 20당량, 바람직하게는 0.5 내지 5당량이다.
사용되는 염기의 양은, 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 그 밖의 반응 조건에 따라 다르지만, 통상적으로 0.1 내지 20당량, 바람직하게는 0.5 내지 5당량이다.
사용되는 염기로서는, 본 공정에서, 화학식 20의 화합물과 화학식 21의 화합물과의 반응에 의해 화학식 23의 화합물을 제조하는 것이면, 어떠한 것도 사용할 수 있고, 예를 들면, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 아세트산칼륨, 칼륨-3급-부틸레이트 및 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
사용되는 반응 용매로서는, 불활성 용매를 들 수 있고, 반응에 지장이 없는 한 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 예를 들면, 피리딘, 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 및 1-메틸-2-피롤리디논 등을 들 수 있다.
본 공정에서는, 반응계 중에 산화구리(I), 산화구리(II) 또는 염화구리(I)를 공존시킬 수도 있다.
또한 본 공정에서는, 반응계 중에 아세트산팔라듐(II) 또는 염화팔라듐(II) 등의 팔라듐염 및 2-(디-3급-부틸포스피노)바이페닐 또는 트리페닐포스핀 등의 리간드를 공존시킬 수 있다.
또한, 본 공정에서는, 탄산은, 아세트산은, 산화은 또는 트리플루오로아세트산은 등을 반응계 중에 공존시킬 수 있다.
본 공정에서의 반응 온도는, 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 150℃이다.
본 공정에서의 반응 시간은, 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 5시간이다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 23의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나, 분리 정제하지 않고, 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 19)
본 공정은, 상기 공정 18에서 수득된 화학식 23의 화합물의 하이드록시 그룹의 보호 그룹을 제거하여, 화학식 24의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 공정에서의 보호 그룹의 제거는, 문헌에 기재된 방법[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있으며, R4가 메톡시메틸 그룹인 경우, 당해 보호 그룹의 제거는, 예를 들면, 트리플루오로아세트산(TFA), 염산 등을 사용함으로써 실시할 수 있다.
R4의 제거에 TFA를 사용하는 경우에는, TFA의 양은 통상적으로 0.5 내지 1000당량, 바람직하게는 1 내지 100당량이다.
R4의 제거에 염산을 사용하는 경우에는, 염산의 양은 통상적으로 0.5 내지 1000당량, 바람직하게는 1 내지 100당량이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름, 메탄올 및 1,4-디옥산 등을 들 수 있다.
반응 온도는, 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 반응 용매의 환류 온도이다.
반응 시간은, 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 24의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나, 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 20)
본 공정은, 상기 공정에서 수득된 화학식 24의 화합물과 화학식 25-1의 화합물 또는 화학식 25-2의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 26의 화합물을 제조하는 방법이다.
화학식 24의 화합물과 화학식 25-1의 화합물의 반응은, 소위 광연반응이고, 포스핀 화합물 및 아조 화합물의 존재하에 문헌에 기재된 방법[참조: Mitsunobu. O., 「The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products」, Synthesis, vol.1, 1981, p.1-28], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
본 공정에서 사용되는 화학식 25-1의 알코올 화합물의 양은, 화학식 24의 화합물 1당량에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 공정에서 사용되는 포스핀 화합물로서는, 통상적으로 예를 들면 트리페닐포스핀 및 트리에틸포스핀 등을 들 수 있다.
사용되는 포스핀 화합물의 양은, 화학식 24의 화합물 1당량에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 10당량이고, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
사용되는 아조 화합물로서는, 예를 들면 디에틸 아조디카복실레이트 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 등을 들 수 있다.
사용되는 아조 화합물의 양은, 화학식 24의 화합물 1당량에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 공정에서의 반응 시간은, 통상적으로 1 내지 48시간, 바람직하게는 4 내지 12시간이다.
본 공정에서의 반응 온도는, 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류 온도, 바람직하게는 15 내지 30℃이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매로서는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 예를 들면 테트라하이드로푸란 및 톨루엔 등을 들 수 있다.
또한, 화학식 24의 화합물과 화학식 25-2의 화합물의 반응은, 상기 공정 2와 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
화학식 24의 화합물에 대한 화학식 25-2의 할로겐 화합물의 당량수, 및 반응 온도, 반응 시간 등의 반응 조건은, 상기 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
또한, 화학식 26의 화합물은 화학식 24의 화합물과 화학식 25-3의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R22-X3
상기식에서,
R22는 보호 그룹을 가질 수 있는 R2이고
X3는 메실레이트 또는 토실레이트 등의 이탈 그룹이다.
화학식 24의 화합물에 대한 화학식 25-3의 화합물의 당량수, 및 반응 온도, 반응 시간 등의 반응 조건은, 상기 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 26의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나, 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 21)
본 공정은, 상기 공정에서 수득된 화학식 26의 화합물이 갖는 카복실 그룹의 보호 그룹 R을 제거함으로써, 화학식 27의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 공정은, 상기 공정 4와 동일한 반응 조건하에 실시할 수 있고, 상기 문헌에 기재된 방법[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 27의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나, 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 22)
본 공정은 상기 공정에서 수득된 화학식 27의 화합물과 화학식 III의 아미노 화합물을 반응시킴으로써 화학식 28의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 반응은, 아미드 결합 형성 반응이고, 반응 온도 및 반응 용매 등의 반응 조건은, 상기 공정 5 및 10 등과 동일할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 본 발명의 화학식 28의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제할 수 있다.
화학식 28의 화합물의 R22가 보호 그룹을 갖고 있지 않은 경우에는, 화학식 28의 화합물이 본 발명의 화합물에 상당한다.
또한, 화학식 28의 화합물의 R22 및/또는 R3에 보호 그룹을 갖고 있는 경우에는, 그 보호 그룹을 제거하여, 본 발명의 화학식 I-5의 화합물을 제조할 수 있다. 보호 그룹의 제거는, 문헌에 기재된 방법[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
예를 들면, 보호 그룹이 필요한 경우는, R2 위의 치환체가 하이드록시 그룹인 경우이고, 하이드록시 그룹의 보호 그룹으로서는, 예를 들면, 3급-부틸디메틸실릴 그룹 등을 들 수 있고, 당해 보호 그룹은 염산, 트리플루오로아세트산, 수산화나트륨, 테트라부틸암모늄플루오라이드 등을 사용하여 제거할 수 있다.
또한, 공정 18에서 사용되는 화학식 20의 화합물의 하나로서는, 예를 들면, 화학식 22의 화합물을 들 수 있고, 당해 화합물은 하기에 나타낸 반응식에 의해 제조할 수 있다.
상기식에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(공정 18-1)
본 공정은, 화학식 22-1의 디할로피리딘 화합물과 나트륨티오알콕사이드를 반응시킴으로써, 화학식 22-2의 알킬설파닐피리딘 유도체를 제조하는 방법이다.
본 공정에서 사용되는 디할로피리딘으로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 2,5-디브로모피리딘, 2,5-디클로로피리딘, 2,5-디요오도피리딘, 5-브로모-2-클로로피리딘, 2-클로로-5-요오도피리딘 및 5-브로모-2-플루오로피리딘 등을 들 수 있다.
본 공정에서 사용되는 나트륨티오알콕사이드는, 통상적으로 화학식 22-1의 화합물 1당량에 대하여, 통상적으로 0.1 내지 3당량, 바람직하게는 1 내지 2당량이다.
사용되는 나트륨티오알콕사이드로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 나트륨티오메톡사이드, 나트륨티오에톡사이드 등을 들 수 있다.
본 공정에서 사용되는 용매로서는, 예를 들면 불활성 용매를 들 수 있고, 반응에 지장이 없는 한, 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 1-메틸-2-피롤리디논, 물 등을 들 수 있다.
본 공정의 반응 시간은, 통상적으로 0.5 내지 72시간이고, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
이렇게 하여 수득된 화학식 22-2의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나, 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 18-2)
본 공정은, 상기 공정 18-1에서 수득된 화학식 22-2의 화합물과 mCPBA를 반응시킴으로써 화학식 22의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 공정에서 사용되는 산화 반응은, 상기에 기재된 공정 3과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
본 공정에서 사용되는 mCPBA의 양, 반응 온도, 반응 시간 및 반응 용매에 관해서도, 공정 3과 동일한 방법 또는 이에 준하는 방법으로 할 수 있다.
또한 본 공정에 사용되는 산화제로서는, 과산화수소수, 텅스텐산나트륨, 차아염소산나트륨 등을 들 수 있다.
본 공정에서 사용되는 산화제의 양으로서는, 통상적으로 화학식 22-2의 화합물 1당량에 대하여, 통상적으로 0.1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
본 공정에서 사용되는 용매로서는, 반응에 지장이 없는 한, 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올 등을 들 수 있다.
이렇게 하여 수득된 화학식 22의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제할 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 I-6의 화합물은, 이하의 반응식에 의해서도 제조할 수 있다.
상기식에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(공정 24)
본 공정은, 염기의 존재하에 화학식 21의 화합물과 화학식 29의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 30의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 공정에서 사용되는 화학식 29의 화합물이 갖는 X로서는, 상기 정의의 할로겐 원자이고, 보다 구체적으로는, 예를 들면 브롬 원자 또는 요오드 원자가 바람직하다.
본 공정에서 사용되는 화학식 29의 화합물이 갖는 R로서는, 상기 정의의 저급 알킬 그룹을 포함하고, 보다 구체적으로는, 예를 들면 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 및 이소프로필 그룹 등이 바람직하다.
본 공정에서 사용되는 염기로서는, 인산칼륨, 아세트산칼륨, 칼륨-3급-부틸레이트, 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
본 공정에서 사용되는 염기의 양은, 화학식 21의 화합물 1당량에 대하여, 통상적으로 0.01 내지 10당량, 바람직하게는 0.1 내지 2당량이다.
또한 본 공정에서는, 반응계 중에, 아세트산팔라듐(II) 또는 염화팔라듐(II) 등의 팔라듐염 및 2-(디-3급-부틸포스피노)바이페닐 또는 트리페닐포스핀 등의 리간드를 공존시킬 수 있다.
본 공정에서 사용되는 팔라듐염의 양은, 화학식 21의 화합물 1당량에 대하여, 통상적으로 0.01 내지 10당량, 바람직하게는 0.1 내지 2당량이다.
본 공정에서 사용되는 리간드의 양은, 화학식 21의 화합물에 대하여, 통상적으로 0.1 내지 10당량, 바람직하게는 0.5 내지 2당량이다.
반응 온도는, 통상적으로 실온 내지 반응 용매의 환류 온도이고, 바람직하게는 50℃ 내지 반응 용매의 환류 온도이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 어느 것도 사용할 수 있고, 예를 들면, 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 1-메틸-2-피롤리디논 등을 들 수 있다.
반응 시간은, 통상적으로 0.5 내지 72시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 30의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나, 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 25)
본 공정은, 상기 공정 24에서 수득된 화학식 30의 화합물의 하이드록시 그룹의 보호 그룹인 R4를 제거하여 화학식 31의 화합물을 제조하는 방법이다. 화학식 30의 화합물이 갖는 하이드록시 그룹의 제거 반응은, 상기 문헌에 기재된 방법[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있고, 상기 공정 19와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 제조할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 31의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나, 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 26)
본 공정은, 상기 공정 25에서 수득된 화학식 31의 화합물과 R22OH를 반응시켜, 화학식 32의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 공정에서 사용되는 반응은, 소위 광연반응이고, 포스핀 화합물 및 아조 화합물의 존재하에 문헌에 기재된 방법[참조: Mitsunobu. 0., 「The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products」, Synthesis, vol.1, 1981, p.1-28], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
본 공정에서 사용되는 화학식 25의 알코올 화합물의 양은, 화학식 31의 화합물 1당량에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 공정에서 사용되는 포스핀 화합물로서는, 통상적으로, 예를 들면 트리페닐포스핀 및 트리에틸포스핀 등을 들 수 있다.
사용되는 포스핀 화합물의 양은, 화학식 31의 화합물 1당량에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 10당량이고, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
사용되는 아조 화합물로서는, 예를 들면 디에틸 아조디카복실레이트 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 등을 들 수 있다.
사용되는 아조 화합물의 양은, 화학식 31의 화합물 1당량에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 공정에서의 반응 시간은, 통상적으로 1 내지 48시간, 바람직하게는 4 내지 12시간이다.
본 공정에서의 반응 온도는, 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류 온도, 바람직하게는 15 내지 30℃이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매로서는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 예를 들면 테트라하이드로푸란 및 톨루엔 등을 들 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 32의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나, 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 27)
본 공정은, 상기 화학식 32의 화합물이 갖는 카복실 그룹의 보호 그룹을 제거하여, 화학식 33의 화합물을 제조하는 방법이다. 본 공정은, 상기 공정 21 등과 동일한 방법, 이에 준하는 방법, 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 33의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나, 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 28)
본 공정은, 상기 공정 27에 있어서 수득된 화학식 33의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시켜, 화학식 34의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 공정에서의 반응은, 소위 아미드 결합 형성 반응이고, 상기 공정 22와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 34의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다. 또한, 화학식 34의 화합물에서, R3 및/또는 R22에 대한 보호 그룹이 존재하지 않는 경우, 화학식 34의 화합물은, 본 발명의 화합물이다.
(공정 29)
본 공정은, 상기 공정 28에 있어서 수득된 화학식 34의 화합물의 R3 및/또는 R22가 보호 그룹을 갖고 있는 경우, 적절하게 이의 보호 그룹을 제거함으로써 본 발명의 화학식 I-5의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 공정에서의 반응은, 상기 문헌에 기재된 방법[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화학식 I-5의 화합물은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제할 수 있다.
본 발명에 의해서 제공되는 헤테로아릴카바모일벤젠 유도체는, 약제학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있고, 당해 염은 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물에 포함되는 상기 화학식 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5 및 I-6을 사용하여, 통상적인 방법에 따라서 제조할 수 있다.
구체적으로는, 상기 화학식 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5 또는 I-6의 화합물이, 당해 분자내에 예를 들면 아미노 그룹, 피리딜 그룹 등에 유래하는 염기성 그룹을 갖고 있는 경우, 당해 화합물을 산으로 처리함으로써, 상당하는 약제학적으로 허용되는 염으로 변환시킬 수 있다.
당해 산부가염으로서는, 예를 들면 염산염, 플루오르화 수소산염, 브롬화 수소산염 및 요오드화 수소산염 등의 할로겐화 수소산염; 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 및 탄산염 등의 무기산염; 메탄설폰산염, 트리플루오로메탄설폰산염 및 에탄설폰산염 등의 저급 알킬설폰산염; 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등의 아릴설폰산염; 푸마르산염, 석신산염, 시트르산염, 타르타르염, 옥살산염 및 말레산염 등의 유기산염; 및 글루탐산염 및 아스파라긴산염 등의 아미노산 등의 유기산인 산부가염을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 그룹을 당해 그룹 내에 갖고 있는 경우, 예를 들면 카복실 그룹 등을 갖고 있는 경우에는, 당해 화합물을 염기로 처리함으로써도, 상당하는 약제학적으로 허용되는 염으로 변환시킬 수 있다. 당해 염기 부가염으로서는, 예를 들면 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토금속염, 암모늄염, 구아니딘, 트리에틸아민 및 디사이클로헥실아민 등의 유기염 그룹에 의한 염을 들 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은, 유리 화합물 또는 이의 염의 임의의 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있다.
II형 당뇨병 또는 이에 관련하는 질환 또는 증상의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제조하는데 있어서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, 화학식 I의 화합물과 담체 물질을 배합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 예방 또는 치료를 위한 투여량은, 물론 치료하는 증상의 성질, 선택하는 특정한 화합물 및 투여 경로에 따라 달라진다.
또한, 연령, 체중 및 각 환자의 감수성에 따라서도 달라진다. 일반적으로, 1일 투여량은, 단회 또는 복수회의 양으로서, 체중 1kg당, 약 O.OO1 내지 100mg이고, 바람직하게는 체중 1kg당, 약 0.01 내지 50mg이고, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10mg이다. 이러한 제한을 초과하는 범위에서의 투여량의 사용이 필요한 경우도 있을 수 있다.
적절한 경구 투여량의 예로서는, 단회 또는 1일당, 2 내지 4회의 복수회 투여로서는, 적어도 0.01mg에서 많아도 2.0g이다. 바람직하게는 투여량의 범위는, 1일에 1회 또는 2회의 투여로, 약 1.0 내지 200mg이다. 보다 바람직하게는, 투여량의 범위는, 1일 1회의 투여로 약 10 내지 100mg이다.
정맥내 투여 또는 경구 투여를 사용한 경우에는, 대표적인 투여 범위는, 1일당, 체중 1kg당, 약 O.OO1 내지 100mg(바람직하게는 약 0.01 내지 10mg)의 화학식 I의 화합물이고, 보다 바람직하게는 1일당, 체중 1kg당, 약 0.1 내지 10mg의 화학식 I의 화합물이다.
상술한 바와 같이, 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 「조성물」이라는 용어는, 직접 또는 간접적으로, 2 또는 그 이상의 어떠한 성분을 배합하여 복합시키거나 응집시켜 이루어진 것, 1 또는 그 이상의 성분을 분해시킨 결과 이루어진 것, 또는 성분간 다른 타입의 작용 또는 상호작용의 결과에 의해 이루어진 것뿐만 아니라, 담체를 구성하는 활성 및 불활성 성분(약제학적으로 허용되는 부형제)도 포함한다.
의약상 허용되는 담체와 배합하여, II형 당뇨병의 치료, 예방 또는 이의 발병을 지연시키는 유효한 양의 화학식 I의 화합물이 포함되는 조성물이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 효과적인 양을 포유류, 특히 사람에게 투여하기위해서는, 어떠한 적절한 투여 경로라도 사용할 수 있다. 예를 들면, 경구, 직장, 국소, 정맥, 눈, 폐 및 코 등을 사용할 수 있다. 투여 형태의 예로서는, 정제, 트로치, 산제, 현탁액, 용액제, 캡슐제, 크림 및 에어로졸 등이 있고, 경구용 정제가 바람직하다.
경구용 조성물을 제조함에 있어서는, 통상적인 의약용 매질이면, 어떠한 것도 사용할 수 있으며, 이와 같은 예로서는, 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 방향족 첨가제, 방부료, 착색료 등이고, 경구용의 액체 조성물을 제조하는 경우에는, 예를 들면, 현탁제, 에릭실제 및 용액제를 들 수 있고, 담체로서는, 예를 들면, 전분, 설탕, 미결정성 셀룰로스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 들 수 있으며, 경구용 고체 조성물을 제조하는 경우에는, 예를 들면, 산제, 캡슐제, 정제 등을 들 수 있고, 이 중에서도 경구용 고체 조성물이 바람직하다.
투여의 용이함으로 인하여, 정제나 캡슐제가 가장 유리한 경구 투여 형태이다. 필요하면, 정제는 표준 수성 또는 비수성의 기술로 피복할 수 있다.
상기의 통상의 투여 형태 외에, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 미국 특허번호 제3,845,770호, 제3,916,899호, 제3,536,809호, 제3,598,123호, 제3,630,200호 및 제4,008,719호에 기재된 방출 제어 수단 및/또는 전달 장치에 의해서도 투여할 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은, 분말 또는 과립으로서, 또는 수용성의 액체, 비수용성의 액체, 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로서, 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함하는 과립제, 정제 또는 캡슐제를 들 수 있다. 이와 같은 조성물은 약제학상 어떠한 방법을 사용하여 제조할 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분과 1 또는 2 이상의 필요한 성분으로 이루어진 담체를 함께 배합하는 방법도 포함된다.
일반적으로, 활성 성분과 액체의 담체 또는 잘 분리된 고체의 담체 또는 양쪽을 균일하게 충분히 혼합하고, 이어서, 필요하다면, 생성물을 적당한 형태로 함으로써 성형한다. 예를 들면, 정제는 압축과 성형에 의해, 필요에 따라, 1 또는 2 이상의 부성분과 함께 제조된다. 압축 정제는, 적당한 기계로 필요에 따라, 결합제, 윤활제, 불활성 부형제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합하여, 활성 성분을 분말 또는 과립 등의 형태로 자유 자재로 압축함으로써 제조된다.
성형된 정제는, 분말상의 습윤 화합물과 불활성 액체 희석제의 혼합물을 적당한 기계로 성형함으로써 제조된다.
바람직하게는, 각 정제는 약 1mg 내지 1g의 활성 성분을 포함하고, 과립제 또는 캡슐제는, 약 1 내지 500mg의 활성 성분을 포함한다.
화학식 I의 화합물에 관한 의약상의 투여 형태의 예는, 다음과 같다.
주사용 현탁제(I.M.)
mg/ml
화학식 I의 화합물 10
메틸셀룰로스 5.0
Tween80 0.5
벤질알코올 9.0
염화벤즈알코늄 1.0
주사용수를 첨가하여 1.0ml로 제조한다
정제
mg/정제
화학식 I의 화합물 25
메틸셀룰로스 415
Tween80 14.0
벤질알코올 43.5
스테아르산마그네슘 2.5
합계 500mg
캡슐제
mg/캡슐
화학식 I의 화합물 25
락토스 분말 573.5
스테아르산마그네슘 1.5
합계 600mg
에어로졸
1용기당
화학식 I의 화합물 24mg
레시틴, NF 농축액 1.2mg
트리클로로플루오로메탄, NF 4.025g
디클로로디플루오로메탄, NF 12.15g
화학식 I의 화합물은, II형 당뇨병과 관련된 질환 또는 증상뿐만 아니라, II형 당뇨병 발병의 치료/예방/지연에 사용되는 다른 약제와 배합하여 사용할 수 있다. 당해 다른 약제는, 통상적으로 사용되는 투여 경로 또는 투여량으로, 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 개별적으로 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 1 또는 2 이상의 약제와 동시에 사용하는 경우에는, 화학식 I의 화합물과 이러한 다른 약제를 포함하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은, 화학식 I의 화합물 외에, 1 또는 2 이상의 다른 활성 성분도 포함한다. 화학식 I의 화합물과 배합하여 사용되는 활성 성분의 예로서는, 개별적으로 투여하거나 동일한 의약 조성물로 투여할 수 있지만, 이하의 것에 한정되지 않는다.
(a) 비스-구아니드(예, 부포르민, 메트포르민 및 펜포르민),
(b) PPAR 효능제(예, 트로글리타존, 피오글리타존 및 로시글리타존),
(c) 인슐린,
(d) 소마토스타틴,
(e) α-글루코시다제 억제제(예, 보글리보스, 미글리톨 및 아카르보스), 및
(f) 인슐린 분비 촉진제(예, 아세토헥사미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리보무리드, 글리클라지드, 글리메르피리드, 글리피지드, 글리퀴딘, 글리속세피드, 글리부리드, 글리헥사미드, 글리피나미드, 펜부타미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 톨시클라미드, 나테글리니드 및 레파글리니드).
제2의 활성 성분에 대한 화학식 I의 화합물의 중량비는, 폭넓은 제한의 범위 내에서 달라지고, 또한, 각 활성 성분의 유효량에 의존한다. 따라서, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 PPAR 효능제와 배합하여 사용하는 경우에는, 화학식 I의 화합물의 PPAR 효능제에 대한 중량비는, 일반적으로, 약 1000:1 내지 약 1:1000이고, 바람직하게는 200:1 내지 1:200이다. 화학식 I의 화합물과 다른 활성 성분과의 배합은 전술한 범위 내이지만, 각각 경우 각 활성 성분의 유효량이 사용되어야 한다.
다음에 본 발명의 화학식 I의 화합물이 나타내는 글루코키나제 활성화능 및 이의 시험 방법에 관해서 나타낸다.
상기 화학식 I의 화합물이 갖는 우수한 글루코키나제 활성화 작용의 측정은, 문헌에 기재된 방법[참조: Diabetes, vol.45, pp.1671-1677, 1996] 또는 이에 준하는 방법에 의해서 실시할 수 있다.
글루코키나제 활성은, 글루코스-6-인산을 직접 측정하는 것이 아니라, 리포터 효소인 글루코스-6-인산데하이드로게나제가 글루코스-6-인산으로부터 포스포글루코놀락톤을 생성할 때에 발생하는 Thio-NADH의 양을 측정함으로써, 글루코키나제의 활성화 정도를 조사한다.
이러한 분석에서 사용하는 재조합 사람 간 GK는 FLAG 융합 단백질로서 이. 콜라이에서 발현시켜, ANTIFLAG M2 AFFINITY GEL[참조: Sigma사 제조]로 정제하였다.
분석은 평저 96-웰 플레이트를 사용하여 30℃에서 실시하였다. 분석 완충액(25mM Hepes 완충액: pH=7.2, 2mM MgCl2, 1mM ATP, 0.5mM TNAD, 1mM, 디티오트레이톨)을 69㎕ 분주하여, 화합물의 DMSO 용액 또는 대조군으로서 DMSO를 1㎕ 첨가하였다. 다음에, 얼음 속에서 식혀 둔 효소 혼합물(FLAG-GK, 20U/ml G6PDH) 20㎕을 분주한 후, 기질인 25mM 글루코스를 10㎕ 첨가하여, 반응을 개시시켰다(최종 글루코스 농도 = 2.5mM).
반응 개시후, 405nm의 흡광도의 증가를 30초마다 10분 동안 측정하여, 최초 5분간의 증가분을 사용하여 화합물의 평가를 실시하였다. FLAG-GK는 1% DMSO 존재하에서 5분후의 흡광도 증가분이 0.05 내지 0.1 사이가 되도록 첨가하였다.
DMSO 대조군에서의 OD 값을 100%로 하여, 평가 화합물의 각 농도에 있어서의 OD 값을 측정하였다. 각 농도의 OD 값으로부터 Emax(%) 및 EC50(μM)을 산출하여, 화합물의 GK 활성화능의 지표로서 사용하였다.
본 방법에 의해 본 발명에 따르는 화합물의 GK 활성화능을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 5에 기재한다.
본 발명의 화합물의 GK 활성화능
화합물번호 Emax(%) EC50(μM)
제조예 1 957 0.25
제조예 2 844 0.08
제조예 59 936 0.53
본 발명에 따르는 화합물은 상기 표 5에 기재한 바와 같이, Emax 및 EC50을 지표로 하여, 우수한 GK 활성화능을 갖고 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에 있어서, 제제예 및 제조예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해서 전혀 한정되는 것은 아니다.
제제예 1
제조예 1의 화합물 10부, 중질 산화마그네슘 15부 및 유당 75부를 균일하게 혼합하여, 350μm 이하의 분말상 또는 과립상의 산제로 제조하였다. 당해 산제를 캡슐 용기에 넣어 캡슐제로 제조하였다.
제제예 2
제조예 1의 화합물 45부, 전분 15부, 유당 16부, 결정성 셀룰로스 21부, 폴리비닐알코올 3부 및 증류수 30부를 균일하게 혼합한 후, 파쇄 조립하여 건조시킨 다음, 체로 분리하여 직경 1410 내지 177μm 크기의 과립제로 제조하였다.
제제예 3
제제예 2와 동일한 방법으로 과립제를 제작한 후, 당해 과립제 96부에 대하여 스테아르산칼슘 3부를 첨가하고 압축 성형하여 직경 10mm의 정제를 제조하였다.
제제예 4
제제예 2의 방법으로 수득된 과립제 90부에 대하여 결정성 셀룰로스 10부 및 스테아르산칼슘 3부를 첨가하고 압축 성형하여, 직경 8mm의 정제로 제조한 후, 여기에 시럽 젤라틴, 침강성 탄산칼슘 혼합 현탁액을 첨가하여 당의정을 제조하였다.
이하에 있어서, 제제예, 제조예, 참고예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해서 전혀 한정되는 것은 아니다.
실시예의 박층 크로마토그래프는, 플레이트로서 Silicagel 60F245[참조: Merck사 제조]를, 검출법으로서 UV 검출기를 사용하였다. 칼럼용 실리카 겔로서는, WakogelTMC-300[참조: 와코쥰야쿠사 제조]을, 역상 칼럼용 실리카 겔로서는, LC-SORBTMSP-B-ODS[참조: Chemco사 제조] 또는 YMC-GELTMODS-AQ 120-S50[참조: 야마무라가가쿠켄큐쇼 제조]를 사용하였다.
하기의 실시예에 있어서의 약어의 의미를 이하에 나타낸다.
i-Bu: 이소부틸 그룹
n-Bu: n-부틸 그룹
t-Bu: t-부틸 그룹
Me: 메틸 그룹
Et: 에틸 그룹
Ph: 페닐 그룹
i-Pr: 이소프로필 그룹
n-Pr: n-프로필 그룹
CDCl3: 중클로로포름
CD3OD: 중메탄올
DMSO-d6: 중디메틸설폭사이드
하기에 핵자기 공명 스펙트럼에 있어서의 약호의 의미를 나타낸다.
s: 단일선
d: 이중선
dd: 이중 이중선
t: 삼중선
m: 다중선
br: 광범위
q: 사중선
J: 커플링 정수
Hz: 헤르츠
제조예 1
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-벤즈아미드의 제조
3,5-디하이드록시벤조산 메틸 에스테르 20.0g(0.12mol)의 염화메틸렌 용액(1.2l)에 분자체 4A 29.0g, p-메틸티오페닐붕산 22.0g(0.13mol), 아세트산구리(II) 21.6g(0.13mol) 및 트리에틸아민 83.0ml(0.59mol)을 첨가한 후, 산소 대기하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 감압 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 에스테르 = 2:1)에 의해 정제하고, 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르 12.4g(수율: 36%)를 황색 고체로서 수득하였다.
수득된 페놀 화합물 54.4mg(0.19mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(2.5ml)에 탄산칼륨 129mg(0.94mmol) 및 2-브로모프로판 0.053ml(0.56mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸 에스테르로 추출하여, 유기층을 식염수로 세정하여 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 에스테르 = 2:1)에 의해 정제하고, 5-이소프로폭시-3-(4-메틸티오페녹시)-벤조산 메틸 에스테르 55.4mg(수율: 89%)를 무색 오일로서 수득하였다. 수득된 에스테르 화합물 41.0mg(0.12mmol)의 클로로포름 용액(2.0ml)에 빙냉하에서, m-클로로과벤조산 64.0mg(0.37mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 빙냉하에 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 식염수로 세정하여 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 에스테르 = 1:1)에 의해 정제하고, 5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤조산 메틸 에스테르 43.9mg(수율: 98%)를 무색 오일로서 수득하였다.
수득된 설폰 화합물 41.0mg(O.11mmol)의 메탄올 용액(1.0ml)에, 2N 수산화나트륨 수용액 0.28ml(0.56mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 2N 염산 수용액을 첨가하고 아세트산 에틸 에스테르로 추출하여, 유기층을 식염수로 세정하여 건조시킨 후, 감압하에 농축하여, 카복실 화합물의 조생성물을 수득하였다. 수득된 카복실 화합물 12.0mg(0.034mmol)의 염화메틸렌 용액(0.5ml)에 2-아미노-4-메틸티아졸 5.90mg(0.51mol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물9.30mg(0.068mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 13.0mg(0.068mol)을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 에스테르 = 1:1)에 의해 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 제조예 1에 의해 수득된 화합물의 분석 데이터를 하기에 나타낸다.
제조예 2
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르 1.20g(4.13mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(10ml)에 (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 1.40g(7.40mmol) 및 트리페닐포스핀 2.00g(7.40mmol) 첨가한 후, 디에틸 아조디카복실레이트 3.20ml(7.40mmol)를 빙냉하에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸 에스테르로 추출하여, 유기층을 식염수로 세정하여 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 에스테르 = 95:5)에 의해 정제하고, 5-((1S)-2-(t-부틸디메틸실록시)-1-메틸-에톡시)-3-(4-메틸티오페녹시)-벤조산 메틸 에스테르 1.63g(수율: 95%)를 무색 오일로서 수득하였다. 수득된 에스테르 화합물 1.84g(3.97mmol)의 클로로포름 용액(40ml)에 빙냉하에 m-클로로과벤조산 2.06g(12.0mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 빙냉하에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 식염수로 세정하여 건조시킨 후, 감압하에 농축하여, 설폰 화합물의 조생성물을 수득하였다.
수득된 설폰 화합물의 메탄올 용액(20ml)에, 5N 수산화나트륨 수용액4.00ml(20.0mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5% 시트르산 수용액(30ml)을 첨가하고, 아세트산 에틸 에스테르로 추출하여, 유기층을 식염수로 세정하여 건조시킨 후, 감압하에 농축하여, 카복실 화합물의 조생성물을 수득하였다. 수득된 카복실 화합물의 염화메틸렌 용액(40ml)에 2-아미노티아졸 1.20g(12.0mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 1.62g(12.0mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 1.53g(8.00mmol)을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 아세트산 에틸 에스테르로 추출하여, 유기층을 5% 시트르산 수용액, 식염수로 세정하여 건조시킨 후, 감압하에 농축하여, 아미드 화합물의 조생성물이 수득되었다.
수득된 아미드 화합물의 1,4-디옥산 용액(60ml)에 4N 염산 수용액 20ml을 첨가한 후, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 트리에틸아민을 첨가하고, 다시 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 에스테르 = 1:2)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 이하에 제조예 2에 의해 수득된 화합물의 분석 데이터를 하기에 나타낸다.
상기 제조예 1 또는 2와 동일한 방법에 의해, 하기 제조예 3 내지 58의 화합물을 수득하였다. 이하에 이러한 화합물의 구조 및 분석 데이터를 나타낸다.
제조예 3
5-에톡시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메톡시메틸-티아졸-2-일)벤즈아미드의 제조
제조예 3의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 브로모에탄 및 2-아미노-4-메톡시메틸-티아졸을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 오일로서 수득되었다.
제조예 4
5-사이클로펜틸옥시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 4의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 사이클로펜틸브로마이드 및 2-아미노-티아졸을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 담황색 오일로서 수득되었다.
제조예 5
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 5의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 3-하이드록시테트라하이드로푸란 및 2-아미노-티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 담황색 오일로서 수득되었다.
제조예 6
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 6의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-메톡시-2-하이드록시-프로판 및 2-아미노-티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 7
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 7의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1,3-디메톡시-2-하이드록시-프로판 및 2-아미노티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 8
3-(2-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 8의 화합물은, 제조예 1과 동일한 방법에 의해 수득된 5-하이드록시-3-(2-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 2-브로모프로판 및 2-아미노-티아졸을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 담황색 오일로서 수득되었다.
제조예 9
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드의 제조
제조예 9의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 2-하이드록시-1-메톡시-부탄 및 2-아미노-4-메틸-티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 10
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-피라졸-3-일-벤즈아미드의 제조
제조예 10의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 2-브로모프로판 및 3-아미노피라졸을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 담황색 오일로서 수득되었다.
제조예 11
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-피라진-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 11의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 2-브로모프로판 및 2-아미노피라진을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 12
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(3-메톡시-1-메틸-프로폭시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 12의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 2-브로모-4-메톡시부탄 및 2-아미노티아졸을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 13
5-(3-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 13의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-부틸디메틸실록시)-3-하이드록시-부탄 및 2-아미노-티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 14
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-피리미딘-4-일-벤즈아미드의 제조
제조예 14의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 2-브로모프로판 및 4-아미노-피라진을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 15
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(피리미딘-2-일)-벤즈아미드의 제조
제조예 15의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 2-브로모프로판 및 2-아미노-피라진을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 16
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드의 제조
제조예 16의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 2-브로모프로판 및 2-아미노-4-(3급-부틸디메틸실록시메틸)-티아졸을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 17
N-(이속사졸-3-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-벤즈아미드의 제조
제조예 17의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 2-하이드록시-1-메톡시-부탄 및 3-아미노-옥사졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 오일로서 수득되었다.
제조예 18
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-[1,3,4]티아디아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 18의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 2-하이드록시-1-메톡시-부탄 및 2-아미노-1,3,4-티아디아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 오일로서 수득되었다.
제조예 19
5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드의 제조
제조예 19의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시-부탄 및 2-아미노-4-메틸-티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 20
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-벤즈아미드의 제조
제조예 20의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 2-하이드록시-1-메톡시-부탄 및 2-아미노-4-(3급-부틸디메틸실록시메틸)-티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 21
5-(2-아미노-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 21의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-프로판 및 2-아미노티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 22
5-(2-디메틸아미노-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 22의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-디메틸아미노-2-하이드록시프로판 및 2-아미노-티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 담황색 오일로서 수득되었다.
제조예 23
5-(2-하이드록시-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드의 제조
제조예 23의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 2-(3급-부틸디메틸실록시)-1-하이드록시-프로판 및 2-아미노-4-메틸티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 24
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-프로폭시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드의 제조
제조예 24의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-하이드록시-2-메톡시-프로판 및 2-아미노-4-메틸티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 오일로서 수득되었다.
제조예 25
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
제조예 25의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 2-브로모프로판 및 2-아미노-티아졸로[5,4-b]피리딘을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 담황색 고체로서 수득되었다.
제조예 26
5-(2-하이드록시메틸-알릴)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 27
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 27의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 2-아미노-티아졸로[5,4-b]피리딘을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 담황색 고체로서 수득되었다.
제조예 28
5-(3-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 29
3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-5-(피페리딘-4-일-옥시)-벤즈아미드 하이드로클로라이드의 제조
제조예 29의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-부톡시카보닐)-4-하이드록시-피페리딘 및 2-아미노-4-메틸-티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 결정으로서 수득되었다.
제조예 30
5-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드의 제조
제조예 30의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-아세틸-4-하이드록시-피페리딘 및 2-아미노-4-티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 31
2-[3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(4-메틸-티아졸-2-일-카바모일)-페녹시]프로피온산의 제조
제조예 31의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 2-브로모프로피온산 3급-부틸 에스테르 및 2-아미노-4-메틸-티아졸을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 결정으로서 수득되었다. 또한, 본 화합물의 제조에 있어서, 카복실 그룹의 보호 그룹인 3급-부틸 그룹의 제거는, 문헌에 기재된 방법[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
제조예 32
5-(3-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 32의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-부틸디메틸실록시-3-하이드록시부탄 및 2-아미노티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 33
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메틸카바모일-에톡시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드의 제조
제조예 33의 화합물은, 제조예 31에서 수득된 2-[3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(4-메틸-티아졸-2-일-카바모일)-페녹시]프로피온산과 메틸아민을 반응시킴으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다. 제조예 31에서 수득된 당해 화합물과 메틸아민의 반응은, 아미드 결합 형성 반응이고, 문헌에 기재된 방법[참조: 펩타이드 합성의 기초와 실험, Izumiya N. et. al., MARUZEN Publ., 1983, Comprehensive Organic Synthesis, vol.6, Pergamon Press, 1991], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
제조예 34
5-(2-아세틸아미노-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 34의 화합물은, 제조예 2에서 수득된 5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐-페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드가 갖는 하이드록시 그룹을 아미노 그룹으로 전환시킴으로써 수득된 5-(2-아미노-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐-페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드와 아세트산을 반응시킴으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
하이드록시 그룹에서 아미노 그룹으로의 전환 반응은, 하이드록시 그룹을 메실 그룹으로 전환시킨 후, 당해 메실 화합물와 아지드화나트륨을 반응시켜 아지드 화합물로 한 후에, 트리페닐포스핀 등에 의해 아지드 그룹을 환원함으로써 실시할 수 있다. 당해 전환 반응은, 문헌[참조: Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
또한, 3-(2-아미노-1-메틸-에톡시)-5-(4-메탄설포닐-페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드와 아세트산의 반응은 아미드 결합 형성 반응이고, 공정 1이나 다른 공정에서 사용되는 아미드 결합 형성 반응과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
제조예 35
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-5-이소프로폭시-3(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드의 제조
제조예 35의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 2-브로모프로판 및 2-아미노-4-(1-3급-부틸디메틸실록시-에틸)-티아졸을 사용하여 제조예 1과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 고체로서 수득되었다.
제조예 36
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-피리딘-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 36의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 2-아미노피리딘을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 결정으로서 수득되었다.
제조예 37
5-(2-하이드록시-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 37의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-디메틸부틸실록시)-2-하이드록시에탄 및 2-아미노티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 38
5-(2-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 38의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-부틸디페닐실록시)-2-하이드록시사이클로펜탄 및 2-아미노티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 담황색 오일로서 수득되었다.
제조예 39
N-(4-아세틸-티아졸-2-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드의 제조
제조예 39의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 4-아세틸-2-아미노-티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 40
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드의 제조
제조예 40의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 2-아미노-4-3급-부틸디메틸실록시메틸티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 고체로서 수득되었다.
제조예 41
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드의 제조
제조예 41의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 2-아미노-4-(1-3급-부틸디메틸실록시-에틸)티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 담황색 오일로서 수득되었다.
제조예 42
3-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐페녹시 )-5-(2- 하이드록시 -1- 메틸 - 에톡시 )-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르 9.00g(0.43mol)의 피리딘 용액(50.0ml)에 1-브로모-2-플루오로-4-요오도벤젠 20.4g(0.68mol), 탄산세슘 20.8g(0.64mol) 및 산화구리(II) 5.07g(0.64mol)을 첨가한 후, 질소 대기하에 130℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 감압 농축하여, 수득된 잔사에 아세트산 에틸 에스테르 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 유기층을 식염수로 세정하여 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 에스테르 = 9:1)에 의해 정제하고, 3-(4-브로모-3-플루오로-페녹시)-5-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르 10.6g(수율: 65%)를 황색 오일로서 수득하였다.
수득된 에스테르 화합물 357mg(0.93mmol)의 디메틸설폭사이드 용액(6.0ml)에 메탄설핀산나트륨 757mg(7.41mmol) 및 요오드화구리 1.41g(7.41mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화나트륨수-암모니아수(9:1)를 첨가하고, 아세트산 에틸 에스테르로 추출하여, 유기층을 식염수로 세정하여 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 에스테르 = 2:1)에 의해 정제하고, 3-(3-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르 170mg(수율: 48%)를 무색 오일로서 수득하였다.
수득된 에스테르 화합물 3.34g(8.69mmol)의 염화메틸렌 용액(60.0ml)에, 트리플루오로아세트산 30.0ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 에스테르 = 3:7)에 의해 정제하고, 3-(3-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-하이드록시벤조산 메틸 에스테르 2.59g(수율: 88%)를 무색 오일로서 수득하였다.
수득된 페놀 화합물 77.5mg(0.23mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(1.0ml)에 (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 87.0mg(0.46mmol) 및 트리페닐포스핀119mg(0.46mmol)을 첨가한 후, 디에틸 아조디카복실레이트의 40% 톨루엔 용액 0.25ml(0.57mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 에스테르 = 2:1)에 의해 정제하고, 5-((1S)-2-(t-부틸디메틸실록시)-1-메틸-에톡시)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-벤조산 메틸 에스테르 80.0mg(수율: 69%)를 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 42의 화합물은 수득된 5-((1S)-2-(t-부틸디메틸실록시)-1-메틸-에톡시)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-벤조산 메틸 에스테르 및 2-아미노-티아졸을 사용하여 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 오일로서 수득되었다.
제조예 43
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(5-메틸-티아졸-2-일)벤즈아미드의 제조
제조예 43의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 2-아미노-5-메틸티아졸을 사용하여 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 담황색 오일로서 수득되었다.
제조예 44
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-([1,2,4]티아디아졸-5-일)-벤즈아미드의 제조
제조예 44의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 5-아미노-1,2,4-티아디아졸을 사용하여 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 담황색 오일로서 수득되었다.
제조예 45
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드의 제조
제조예 45의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 2-하이드록시-1-메톡시프로판 및 2-아미노-4-3급-부틸디메틸실록시메틸티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 46
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(5-메톡시카보닐-피리딘-2-일)-벤즈아미드의 제조
제조예 46의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 2-아미노-5-메톡시카보닐-피리딘을 사용하여 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 47
6-[5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤조일아미노]니코틴산의 제조
제조예 47의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 6-아미노-니코틴산을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 고체로서 수득되었다.
제조예 48
5-(2-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 48의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 2-(3급-부틸디메틸실록시-3-하이드록시)부탄 및 2-아미노티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 담황색 오일로서 수득되었다.
제조예 49
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드의 제조
제조예 49의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노옥사졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 50
N-(5-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드의 제조
제조예 50의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 2-브로모프로판 및 2-아미노-5-포르밀티아졸을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 담황색 오일로서 수득되었다.
제조예 51
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드의 제조
제조예 51의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-메톡시-2-하이드록시-프로판 및 2-아미노-4-(1-3급-부틸디메틸실록시에틸)티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 52
N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-벤즈아미드의 제조
제조예 52의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 3-하이드록시-테트라하이드로푸란 및 2-아미노-4-3급-부틸디메틸실록시메틸티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 53
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(2-메틸티아졸-4-일)-벤즈아미드의 제조
제조예 53의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 4-아미노-2-메틸티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 54
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메톡시메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드의 제조
제조예 54의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 2-아미노-4-메톡시메틸티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 55
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드(제조예 51의 부분입체이성체)의 제조
제조예 55의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 2-하이드록시-1-메톡시프로판 및 2-아미노-4-(1-3급-부틸디메틸실록시에틸)티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 56
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-벤즈아미드의 제조
제조예 56의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 3-하이드록시테트라하이드로푸란 및 2-아미노-4-(1-3급-부틸디메틸실록시에틸)티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 고체로서 수득되었다.
제조예 57
N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-벤즈아미드(제조예 56의 부분입체이성체)의 제조
제조예 57의 화합물은, 제조예 56과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 고체로서 수득되었다.
제조예 58
N-(2,5-디메틸티아졸-4-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드의 제조
제조예 58의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 4-아미노-2,5-디메틸티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 담황색 오일로서 수득되었다.
제조예 59
5-이소프로폭시-3-(4-메톡시카보닐아미노메틸페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
3,5-디하이드록시벤조산 메틸 에스테르 25.0g(0.15mol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(250ml)에 탄산칼륨 41.0g(0.30mmol) 및 2-브로모프로판 23.8g(0.19mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸 에스테르로 추출하여, 유기층을 식염수로 세정하여 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 에스테르 = 5:1)에 의해 정제하고, 5-하이드록시-3-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르 12.0g(수율: 38%)를 무색 오일로서 수득하였다.
수득된 페놀 화합물 700mg(3.30mmol)의 염화메틸렌 용액(30ml)에 분자체 4A 1.05g, p-포르밀페닐붕산 1.00g(6.70mol), 아세트산구리(II) 605mg(3.30mol) 및 트리에틸아민 2.32ml(16.6mol)을 첨가한 후, 산소 대기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 감압 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 에스테르 = 5:1)에 의해 정제하여, 3-(4-포르밀페녹시)-5-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르 593mg(수율: 57%)를 무색 오일로서 수득하였다.
수득된 포르밀 화합물 590mg(1.88mmol)의 메탄올 용액(20ml)에 수소화붕소나트륨85.0mg(2.25mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 에스테르 = 2:1)에 의해 정제하여, 3-(4-하이드록시메틸페녹시)-5-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르 567mg(수율: 95%)를 무색 오일로서 수득하였다.
수득된 알코올 화합물 200mg(0.63mmol)의 클로로포름 용액(10ml)에, 트리에틸아민 0.18ml(1.26mmol) 및 염화메탄설포닐 0.073ml(0.95mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 50℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사에 DMF 5.0ml을 첨가하여 용해시키고, 아지드화나트륨 123mg(1.90mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸 에스테르로 추출하여, 유기층을 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 아지드 화합물의 조생성물을 수득하였다.
수득된 아지드 화합물의 테트라하이드로푸란-물(10:1) 용액(11ml)에 트리페닐포스핀 247mg(1.26mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2N 염산 수용액을 첨가하여, 산성 수용액으로 제조하였다. 아세트산 에틸 에스테르로 세정한 후, 수층에 4N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 염기성 수용액으로 제조한 후, 클로로포름으로 추출하여 유기층을 건조시킨 후, 감압하에 농축하고, 아민 화합물을 조생성물로서 67.8mg(수율: 34%) 수득하였다.
수득된 아민 화합물의 클로로포름 용액(5.0ml)에 트리에틸아민 0.057ml(0.41mmol) 및 클로로포름산 메틸 에스테르 0.024ml(0.31mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 메톡시카보닐아미노메틸 화합물을 조생성물로서 수득하였다.
수득된 메톡시카보닐아미노메틸 화합물의 테트라하이드로푸란-메탄올(5:3) 용액(8.0ml)에, 4N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(4.00mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 30:1)에 의해 정제하고, 5-이소프로폭시-3-(4-메톡시카보닐아미노메틸페녹시)-벤조산 63.1mg(수율: 85%)을 백색 고체로서 수득하였다.
수득된 카복실 화합물의 N,N-디메틸포름아미드 용액(3.0ml)에 2-아미노티아졸 33.0mg(0.33mol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 76.0mg(0.49mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 63.0mg(0.33mol)을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산 에틸 에스테르로 추출하여, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 100:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 제조예 59에 의해 수득된 화합물의 분석 데이터를 하기에 나타낸다.
상기 제조예 59와 동일한 방법에 의해, 제조예 60 내지 64의 화합물을 수득하였다. 이하에 이러한 화합물의 구조 및 분석 데이터를 나타낸다.
제조예 60
5- 이소프로폭시 -3-(4- 메틸카바모일 - 페녹시 )-N-티아졸-2-일- 벤즈아미드의 제조
제조예 60의 화합물은, 제조예 59에서 수득된 3-(4-포르밀페녹시)-5-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르의 포르밀 그룹을 산화하여 수득된 3-(4-카복시페녹시)-5-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르와 메틸아민과의 축합 반응에 의해 수득된 3-(4-메틸카바모일-페녹시)-5-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르 및 2-아미노티아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 동일한 방법에 의해 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 61
3-(4-디메틸카바모일-페녹시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 61의 화합물은, 제조예 60에서 수득된 3-(4-카복실페녹시)-5-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르, 디메틸아민 및 2-아미노티아졸을 사용하여, 제조예 60과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 동일한 방법에 의해 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 62
5-이소프로폭시-3-(4-메틸카보닐아미노메틸-페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 59에서 수득된 3-(4-아미노메틸페녹시)-5-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르, 아세틸 클로라이드 및 2-아미노티아졸을 사용하여, 제조예 59와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 63
5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐아미노메틸-페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 63의 화합물은, 제조예 59에서 수득된 3-(4-아미노메틸페녹시)-5-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르, 메탄설포닐 클로라이드 및 2-아미노티아졸을 사용하여, 제조예 59와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 64
3-[4-(1-하이드록시-프로필)-페녹시]-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 64의 화합물은, 제조예 59에서 수득된 3-(4-포르밀페녹시)-5-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르, 에틸마그네슘 브로마이드 및 2-아미노티아졸을 사용하여, 제조예 59와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
또한, 3-(4-포르밀페녹시)-5-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르와 에틸마그네슘 브로마이드의 반응은, 소위 그리냐드 반응이고, 문헌에 기재된 방법[참조: Comprehensive Organic Transformations, Richard L. et. al., VCH Publishers, 1988], 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
제조예 65
6-[3- 이소프로폭시 -5-(티아졸-2- 일카바모일 )- 페녹시 ]-니코틴산 메틸 에스테르 의 제조
제조예 59에서 수득된 5-하이드록시-3-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르 3.0g(14.3mmol)의 메탄올 용액(50ml)에 4N 수산화나트륨 수용액 10ml를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 50:1)에 의해 정제하고, 5-하이드록시-3-이소프로폭시벤조산 2.44g(수율: 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
수득된 카복실산 2.40g(12.2mmol)의 클로로포름 용액(50ml)에 빙냉하에 2-아미노티아졸 2.45g(24.5mmol), 트리에틸아민 3.40ml(24.5mmol) 및 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드 4.14g(24.5mmol)를 첨가하고, 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사의 메탄올 용액(40ml)에 4N 수산화나트륨 수용액 10ml를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여 유기층을 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 100:1)에 의해 정제하고, 5-하이드록시-3-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 1.81g(수율: 53%)를 백색 고체로서 수득하였다.
수득된 아미드 화합물 100mg(0.36mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(10.0ml)에, 6-클로로니코틴산 메틸 에스테르 123mg(0.72mmol) 및 탄산칼륨 199mg(1.44mmol)을 첨가한 후, 질소 대기하에 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 = 3:1)에 의해 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 제조예 65에 의해 수득된 화합물의 분석 데이터를 하기에 나타낸다.
제조예 66
3-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일-옥시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 65에서 수득된 6-[3-이소프로폭시-5-(티아졸-2-일카바모일)-페녹시]-니코틴산 메틸 에스테르 60.0mg(0.15mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(5.0ml)에 빙냉하에 수소화알루미늄리튬 6.0mg(0.16mmol)을 첨가하여, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 30:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 이하에 제조예 66에 의해 수득된 화합물의 분석 데이터를 하기에 나타낸다.
상기 제조예 65 또는 66과 동일한 방법에 의해, 제조예 67 내지 73의 화합물을 수득하였다. 이하에 이러한 화합물의 분석 데이터를 나타낸다.
제조예 67
5-이소프로폭시-3-(5-메탄설포닐피리딘-2-일)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 67의 화합물은, 제조예 65에서 수득된 5-하이드록시-3-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 2,5-비스메탄설포닐피리딘을 사용하여, 제조예 65와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 담황색 오일로서 수득되었다.
또한, 2,5-비스메탄설포닐피리딘은 2,5-디브로모피리딘과 나트륨 티오메톡사이드를 반응시켜 2,5-비스-메틸티오피리딘을 수득한 후에, 메타클로로과벤조산으로 산화함으로써 수득되었다. 2,5-디브로모피리딘과 나트륨 메톡사이드의 반응 및 2,5-비스-메틸티오피리딘을 메타클로로과벤조산으로 산화시키는 반응은 통상적인 방법에 의해 실시할 수 있다.
제조예 68
3-(5-아세틸-피리딘-2-일-옥시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 68의 화합물은, 제조예 65와 동일한 방법에 의해 수득된 5-하이드록시-3-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 2-클로로-5-아세틸피리딘을 사용하여, 제조예 65와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 고체로서 수득되었다.
제조예 69
5-이소프로폭시-3-(5-메톡시카보닐-피라진-2-일-옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 69의 화합물은, 제조예 65와 동일한 방법에 의해 수득된 5-하이드록시-3-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 2-클로로-5-메톡시카보닐피라진을 사용하여, 제조예 65와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 70
3-(5-시아노-피리딘-2-일-옥시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 70의 화합물은, 제조예 65와 동일한 방법에 의해 수득된 5-하이드록시-3-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드 및 2,5-디브로모-피리딘을 사용하여, 제조예 65와 동일한 방법에 의해 수득된 3-(5-브로모-피리딘-2-일-옥시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드와 시안화구리(I)를 반응시킴으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
또한, 3-(5-브로모-피리딘-2-일-옥시)-5-이소프로필-N-티아졸-2-일-벤즈아미드와 시안화구리의 반응은, 문헌에 기재된 방법[참조: Comprehensive Organic Transformations, Richard L. et. al., VCH Publishers, 1988]과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조예 71
5-이소프로폭시-3-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일-옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 71의 화합물은, 제조예 59와 동일한 방법에 의해 수득된 5-하이드록시-3-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르, 4-브로모-피리딘 하이드로클로라이드 및 2-아미노티아졸을 사용하여, 제조예 65와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 고체로서 수득되었다.
제조예 72
5-이소프로폭시-3-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일-옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 72의 화합물은, 제조예 59와 동일한 방법에 의해 수득된 5-하이드록시-3-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르, 3-브로모-2-하이드록시-피리딘 및 2-아미노티아졸을 사용하여, 제조예 65와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 결정으로서 수득되었다.
제조예 73
5-이소프로폭시-3-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일-옥시)-N-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 73의 화합물은, 제조예 59와 동일한 방법에 의해 수득된 5-하이드록시-3-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르, 3-브로모-2-하이드록시-피리딘 및 2-아미노-티아졸로[5,4-b]피리딘을 사용하여, 제조예 65와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 고체로서 수득되었다.
제조예 74
5-이소프로폭시-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸로[5,4-b]-피리딘-2-일-벤즈아미드의 제조
3-하이드록시-5-요오도벤조산 메틸 에스테르 120mg(0.43mol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(4.0ml)에 탄산칼륨 298mg(2.16mmol) 및 2-브로모프로판0.12ml(1.29mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 아세트산 에틸 에스테르로 추출하여, 유기층을 식염수로 세정하여 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 에스테르 = 5:1)에 의해 정제하여, 5-요오도-3-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르 133mg(수율: 96%)를 무색 오일로서 수득하였다.
수득된 요오드 화합물 132mg(0.41mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(10ml)에 2-머캅토-1,3,4-티아디아졸 292mg(2.47mol), 탄산칼륨 456mg(3.30mol), 하이드로퀴논 27.0mg(0.25mmol) 및 브롬화구리(I) 35.0mg(0.25mmol)을 첨가한 후, 질소 대기하에 130℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 아세트산 에틸 에스테르로 추출하여, 유기층을 식염수로 세정하여 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 에스테르 = 1:1)에 의해 정제하고, 5-이소프로폭시-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일-티오)벤조산 메틸 에스테르 8.90mg(수율: 7%)를 무색 오일로서 수득하였다.
수득된 에스테르 화합물의 메탄올 용액(1.0ml)에, 2N 수산화나트륨 수용액0.14ml(0.29mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2N 염산 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸 에스테르로 추출하여, 유기층을 식염수로 세정하여 건조시킨 후, 감압하에 농축하여, 카복실 화합물의 조생성물을 수득하였다.
수득된 카복실 화합물의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1.2ml)에 2-아미노-티아졸로[5,4-b]-피리딘 8.20mg(0.054mol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물5.00mg(0.037mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 7.10mg(0.037mol)을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 에스테르 = 1:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 제조예 74에 의해 수득된 화합물의 분석 데이터를 하기에 나타낸다.
상기 제조예 74와 동일한 방법에 의해, 제조예 75 내지 제조예 88의 화합물을 수득하였다. 이하에 이러한 화합물 중에서, 대표예의 화합물의 분석 데이터를 나타낸다.
제조예 75
5-이소프로폭시-3-(4-메틸-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 75의 화합물은, 제조예 74에서 수득된 5-요오도-3-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르, 2-아미노티아졸 및 3-머캅토-4-메틸-[1,2,4]트리아졸을 사용하여, 제조예 74와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 76
5-이소프로폭시-3-티아졸-2-일설파닐-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 76의 화합물은, 제조예 75에서 수득된 5-요오도-3-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르, 2-아미노티아졸 및 2-머캅토-티아졸을 사용하여, 제조예 74와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 77
5-이소프로폭시-3-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 77의 화합물은, 제조예 74에서 수득된 5-요오도-3-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르, 2-아미노티아졸 및 3-머캅토-[1,2,4]트리아졸을 사용하여, 제조예 74와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 78
5-이소프로폭시-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 78의 화합물은, 제조예 74에서 수득된 5-요오도-3-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르, 2-아미노티아졸 및 2-머캅토-[1,3,4]티아디아졸을 사용하여, 제조예 74와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 79
5-이소프로폭시-3-(5-메틸설파닐-[1,3,4]-티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 79의 화합물은, 제조예 74에서 수득된 5-요오도-3-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르, 2-아미노티아졸 및 2-머캅토-5-메틸설파닐-[1,3,4]티아디아졸을 사용하여, 제조예 74와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 오일로서 수득되었다.
제조예 80
5-이소프로폭시-3-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 80의 화합물은, 제조예 74에서 수득된 5-요오도-3-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르, 2-아미노티아졸 및 2-머캅토-5-메틸-[1,3,4]티아디아졸을 사용하여, 제조예 74와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 81
5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-N-티아졸-2-일-3-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-벤즈아미드의 제조
제조예 81의 화합물은, 2-브로모프로판 대신에 (3R)-3-브로모프로판을 사용하여, 제조예 74와 동일한 방법에 의해 제조한 5-요오도-3-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)벤조산 메틸 에스테르, 2-아미노티아졸 및 3-머캅토-[1,2,4]트리아졸을 사용하여, 제조예 74와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 오일로서 수득되었다.
제조예 82
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-벤즈아미드의 제조
제조예 82의 화합물은, 3-하이드록시-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르, 1-3급-디메틸실록시-2-하이드록시프로판 및 2-아미노-4-메틸-티아졸을 사용하고, 제조예 65와 동일한 방법에 의해 수득된 3-(2-3급-부틸-디메틸실록시-1-메틸-에톡시)-5-요오도-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드 및 2-머캅토-[1,3,4]티아디아졸을 사용하여, 제조예 74와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 오일로서 수득되었다. 또한, 하이드록시 그룹의 보호 그룹인 3급-부틸디메틸실록시 그룹의 제거는, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
제조예 83
5-(3-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-벤즈아미드의 제조
제조예 83의 화합물은, 3-하이드록시-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르, 5-3급-부틸디메틸실록시-펜탄-2-올 및 2-아미노-4-메틸-티아졸을 사용하고, 제조예 65와 동일한 방법에 의해 수득된 3-(3-3급-부틸디메틸실록시-1-메틸-프로폭시)-5-요오도-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드 및 2-머캅토-[1,3,4]티아디아졸을 사용하여, 제조예 74와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다. 또한, 하이드록시 그룹의 보호 그룹인 3급-부틸디메틸실록시 그룹의 제거는, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
제조예 84
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 84의 화합물은, 3-하이드록시-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르, 1-3급-부톡시-2-올 및 2-아미노티아졸을 사용하고, 제조예 65와 동일한 방법에 의해 수득된 3-(2-3급-부틸디메틸실록시-1-메틸-프로폭시)-5-요오도-N-(티아졸-2-일)-벤즈아미드 및 2-머캅토-[1,3,4]티아디아졸을 사용하여, 제조예 74와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 오일로서 수득되었다. 또한, 하이드록시 그룹의 보호 그룹인 3급-부틸디메틸실록시 그룹의 제거는, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 제조할 수 있다.
제조예 85
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페닐설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 85의 화합물은, 3-하이드록시-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르, 1-3급-부틸디메틸실록시-부탄-2-올 및 2-아미노티아졸을 사용하고, 제조예 65와 동일한 방법에 의해 수득된 3-(2-3급-부틸디메틸실록시-1-메틸-프로폭시)-5-요오도-N-(티아졸-2-일)-벤즈아미드 및 2-머캅토-[1,3,4]티아디아졸을 사용하여, 제조예 74와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 오일로서 수득되었다. 또한, 하이드록시 그룹의 보호 그룹인 3급-부틸디메틸실록시 그룹은, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 제조할 수 있다.
제조예 86
3-(3-플루오로-페닐티오)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 86의 화합물은, 3-하이드록시-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 2-아미노티아졸을 사용하고, 제조예 65와 동일한 방법에 의해 수득된 3-(2-3급-부틸디메틸실록시-1-메틸-에톡시)-5-요오도-N-(티아졸-2-일)-벤즈아미드 및 3-플루오로티오페놀을 사용하여, 제조예 74와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다. 또한, 하이드록시 그룹의 보호 그룹인 3급-부틸디메틸실록시 그룹의 제거는, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
제조예 87
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(피리딘-4-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 87의 화합물은, 3-하이드록시-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 2-아미노티아졸을 사용하고, 제조예 65와 동일한 방법에 의해 수득된 3-(2-3급-부틸디메틸실록시-1-메틸-에톡시)-5-요오도-N-(티아졸-2-일)-벤즈아미드 및 4-머캅토피리딘을 사용하여, 제조예 74와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 황색 오일로서 수득되었다. 또한, 하이드록시 그룹의 보호 그룹인 3급-부틸디메틸실록시 그룹의 제거는, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시하였다.
제조예 88
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-메틸-피리딘-3-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 88의 화합물은, 3-하이드록시-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르, 1-(3급-디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 2-아미노티아졸을 사용하고, 제조예 65와 동일한 방법에 의해 수득된 3-(2-3급-부틸디메틸실록시-1-메틸-에톡시)-5-요오도-N-(티아졸-2-일)-벤즈아미드 및 3-머캅토-6-메틸-피리딘을 사용하여, 제조예 74와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다. 또한, 하이드록시 그룹의 보호 그룹인 3급-부틸디메틸실록시 그룹의 제거는, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시하였다.
제조예 89
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(3-메틸-[1,2,4]-티아디아졸-5-일)-벤즈아미드의 제조
5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르 25.0g(119mmol)의 톨루엔 용액(375ml)에 4-메탄설포닐-브로모벤젠 33.4g(142mmol), 아세트산팔라듐 2.67g(11.9mmol), 2-(디-3급-부틸포스피노)바이페닐 5.31g(17.8mmol) 및 인산칼륨 50.3g(237mmol)을 첨가한 후, 반응 용기를 밀봉한 후, 130℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 에스테르를 첨가하고, 여과한 후, 감압 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 에스테르 = 2:1)에 의해 정제하고, 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르 31.0g(수율: 69%)를 백색 고체로서 수득하였다.
수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르 30.9g(84.3mmol)의 염화메틸렌 용액(100ml)에 트리플루오로아세트산 60ml을 빙냉하에서 첨가한 후, 실온에서 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 에스테르 = 1:1)에 의해 정제하고, 5-하이드록시-3-(4-메탄설포닐-페녹시)벤조산 메틸 에스테르 15.2g(수율: 56%)를 백색 고체로서 수득하였다.
수득된 5-하이드록시-3-(4-메탄설포닐-페녹시)벤조산 메틸 에스테르 10.0g(31.0mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(200ml)에 (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 11.8g(62.1mmol) 및 트리페닐포스핀 16.3g(62.1mmol) 첨가한 후, 디에틸 아조디카복실레이트의 40% 톨루엔 용액 33.8ml(77.6mmol)을 빙냉하에서 첨가하여, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 에스테르 = 8:2)에 의해 정제하여, 5-((1S)-2-(3급-부틸디메틸실록시)-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐-페녹시)-벤조산 메틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다.
수득된 5-((1S)-2-(t-부틸디메틸실록시)-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐-페녹시)-벤조산 메틸 에스테르 200mg(0.40mmol) 및 5-아미노-3-메틸-[1,2,4]티아디아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합한 방법에 의해, 제조예 89의 화합물을 무색 비결정 물질로서 수득하였다.
제조예 90
N-[3-하이드록시메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)벤즈아미드의 제조
제조예 90의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-메톡시-2-프로판올 및 5-아미노-3-(t-부틸디메틸실록시메틸)-[1,2,4]티아디아졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 91
5-(3-하이드록시-1-메틸에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-[5-메틸-1,2,4-티아디아졸-3-일]벤즈아미드의 제조
제조예 91의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-5-메틸-[1,2,4]티아디아졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 고체로서 수득되었다.
제조예 92
5-(하이드록시-1-메틸에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드의 제조
제조예 92의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 5-아미노-3-메톡시-[1,2,4]티아디아졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 93
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1,2,5-티아디아졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 93의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-[1,2,5]티아디아졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 담황색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 94
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일)벤즈아미드의 제조
제조예 94의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 2-아미노-4-트리플루오로메틸-티아졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 95
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸-2-일)벤즈아미드의 제조
제조예 95의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 오일로서 수득되었다.
제조예 96
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(피리다진-3-일)-벤즈아미드의 제조
제조예 96의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-피리다진을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 97
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(3-이소프로필-[1,2,4]-트리아졸-5-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드의 제조
제조예 97의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 5-아미노-3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 98
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(3-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)벤즈아미드의 제조
제조예 98의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 5-아미노-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 99
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드의 제조
제조예 99의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 2-아미노-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-티아졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 고체로서 수득되었다.
제조예 100
N-(4-시아노-티아졸-2-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드의 제조
제조예 100의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 2-아미노-4-시아노-티아졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 101
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 101의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 결정으로서 수득되었다.
제조예 102
5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
제조예 102의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 대신에 사용한 (2R)-1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시부탄 및 2-아미노-피리딘을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 103
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(5-메틸-이소티아졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 103의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-5-메틸-이소티아졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 104
5-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드의 제조
제조예 104의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 대신에 3-(3급-부틸디페닐실록시)사이클로펜탄올 및 2-아미노-티아졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 105
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(5-메톡시-티아졸-2-일)벤즈아미드의 제조
제조예 105의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 2-아미노-5-메톡시-티아졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 고체로서 수득되었다.
제조예 106
5-(1-하이드록시메틸-2-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드의 제조
제조예 106의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 대신에 1-(3급-부틸디메틸실록시)-3-메틸-부탄-2-올 및 2-아미노-티아졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 107
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)벤즈아미드의 제조
제조예 107의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 4-아미노-1H-[1,2,3]트리아졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 108
N-(1-아세틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드의 제조
제조예 108의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-1-아세틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 109
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 109의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-피라졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 110
N-(5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타티아졸-2-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드의 제조
제조예 110의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 2-아미노-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜탄티아졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 111
5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제제예 111의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 대신에 (2R)-1-(3급-부틸디메틸실록시)-부탄-2-올 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 112
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티에노[3,2-d]티아졸-2-일)벤즈아미드의 제조
제조예 112의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 2-아미노-티에노[3,2-d]티아졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 113
3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 113의 화합물은, 제조예 42와 동일한 방법에 의해 수득된 3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-5-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 결정으로서 수득되었다.
제조예 114
3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 114의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-메톡시-2-프로판올 및 3-아미노-피라졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 115
3-(4-시아노-페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 115의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르 및 p-시아노페닐붕산을 사용하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 수득된 3-(4-시아노-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 116
3-(4-에틸설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 116의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르 및 p-에틸티오페닐붕산을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법으로 수득된 3-(4-에틸티오-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 메톡시메틸 그룹을 탈보호하여 수득된 3-(4-에틸티오-페녹시)-5-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 117
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르 100mg(0.47mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1.0ml)에 5-브로모-2-에탄설포닐피리딘 178mg(0.71mmol) 및 탄산세슘 232mg(0.71mmol)을 첨가한 후, 질소 대기하에 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 에스테르 및 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 수층을 아세트산 에틸 에스테르로 추출한 후, 유기층을 식염수로 세정하여 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 에스테르 = 1:1)에 의해 정제하여, 3-(6-에탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-5-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르 165mg(수율: 91%)를 무색 오일로서 수득하였다.
수득된 에스테르 화합물 11.8g(30.9mmol)의 염화메틸렌 용액(50.0ml)에, 트리플루오로아세트산 30.0ml을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 에스테르 = 2:1)에 의해 정제하고, 3-(6-에탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-5-하이드록시벤조산 메틸 에스테르 8.86g(수율: 85%)를 무색 오일로서 수득하였다.
수득된 페놀 화합물 1.00g(2.97mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(30.0ml)에 (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 1.02g(5.34mmol) 및 트리페닐포스핀 1.40g(5.34mmol) 첨가한 후, 디에틸 아조디카복실레이트의 40% 톨루엔 용액 2.42ml(5.34mmol)을 빙냉하에서 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸 에스테르 = 3:2)에 의해 정제하고, 3-((1S)-2-(t-부틸디메틸실록시)-1-메틸-에톡시)-5-(6-에탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르 1.31g(수율: 87%)를 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 117의 화합물은, 수득된 3-((1S)-2-(t-부틸디메틸실록시)-1-메틸-에톡시)-5-(6-에탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르 및 3-아미노-1-메틸피라졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 118
5-(3-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤조아미드의 제조
제조예 118의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, 4-(3급-부틸디메틸실록시)-부탄-2-올 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 119
3-(4-에탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 119의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르 및 p-에틸티오페닐붕산을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법으로 수득된 3-(4-에틸티오-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 메톡시메틸 그룹을 탈보호하여 수득된 3-(4-에틸티오-페녹시)-5-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-이속사졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 120
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-이소프로필설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 120의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르 및 p-이소프로필티오페닐붕산을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법으로 수득된 3-(4-이소프로필티오-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 메톡시메틸 그룹을 탈보호하여 수득된 3-(4-이소프로필티오-페녹시)-5-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 121
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(4-하이드록시-4-메틸-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드의 제조
제조예 121의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 2-아미노-4-하이드록시-4-메틸-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타티아졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 122
3-(4-디메틸카바모일-페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 122의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르 및 p-포르밀페닐붕산을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법으로 수득된 3-(4-포르밀-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 포르밀 그룹을 카복실 그룹으로 전환시킨 후, 디메틸아민과의 축합 반응에 의해 수득된 3-(4-디메틸카바모일-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 메톡시메틸 그룹을 탈보호하여 수득된 3-(4-디메틸카바모일-페녹시)-5-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 123
3-(4-아세틸페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 123의 화합물은, 제조예 122와 동일한 방법에 의해 수득된 3-(4-포르밀-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 포르밀 그룹을 메틸마그네슘 브로마이드와 반응에 이어 산화 반응에 의해 수득된 3-(4-아세틸-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 메톡시메틸 그룹을 탈보호하여 수득된 3-(4-아세틸-페녹시)-5-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 124
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일설파닐)벤즈아미드의 제조
제조예 124의 화합물은, 3-하이드록시-5-요오도벤조산 메틸 에스테르, 1-3급-디메틸실록시-2-하이드록시프로판, 2-머캅토-[1,3,4]티아디아졸 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여 제조예 74 또는 82와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 125
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드의 제조
제조예 125의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-1-에틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 126
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 126의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-메탄설포닐피리딘, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 127
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메톡시카보닐아미노메틸-페녹시)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드의 제조
제조예 127의 화합물은, 5-하이드록시-3-이소프로폭시벤조산 메틸 에스테르 대신에 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르를 사용하여 제조예 59와 동일한 방법에 의해 수득된 3-(4-메톡시카보닐아미노메틸페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 메톡시메틸 그룹을 탈보호하여 수득된 3-(4-메톡시카보닐아미노메틸페녹시)-5-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 5-아미노-3-메틸-[1,2,4]-티아디아졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 128
5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 128의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-메탄설포닐피리딘, (2S)-1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시부탄 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 129
3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 129의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-메탄설포닐피리딘, (2S)-1-메톡시-2-하이드록시부탄 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 130
5-이소프로폭시-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 130의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-메탄설포닐피리딘, 2-하이드록시프로판 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 131
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 131의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-메탄설포닐피리딘, 1,3-디플루오로-2-프로판올 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 132
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 132의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-에탄설포닐피리딘, (2R)-1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-이속사졸을 사용하여 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 133
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐-페닐설파닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 133의 화합물은, 3-하이드록시-5-요오도벤조산 메틸 에스테르, (2R)-1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판, 4-메탄설포닐벤젠티올 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여 제조예 74 또는 82와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 134
5-사이클로프로필옥시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 134의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 테트라비닐주석 및 아세트산구리를 반응시켜 수득된 5-메톡시메톡시-3-비닐옥시-벤조산 메틸 에스테르를, 계속해서 디에틸아연 및 디요오도메탄과 반응시켜 수득된 3-사이클로프로필옥시-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, p-메틸티오페닐붕산 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 오일로서 수득되었다.
제조예 135
3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 135의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-메탄설포닐피리딘, (2R)-1-메톡시-2-하이드록시부탄 및 3-아미노-피라졸을 사용하여 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 136
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 136의 화합물은, 제조예 89에서 수득된 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르, 1,3-디플루오로-2-프로판올 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 137
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 137의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-에탄설포닐피리딘, (2R)-1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시부탄 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 138
5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-3-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 138의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-에탄설포닐피리딘, (2R)-2-하이드록시-1-메톡시프로판 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 139
2-[3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페녹시]프로피온산-3급-부틸 에스테르의 제조
제조예 139의 화합물은, 제조예 1에서 수득된 5-하이드록시-3-(4-메틸티오페녹시)벤조산 메틸 에스테르, 2-브로모프로피온산-3급-부틸 에스테르 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 140
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(피라졸-3-일)-벤즈아미드의 제조
제조예 140의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-에탄설포닐피리딘, (2R)-2-하이드록시-1-메톡시프로판 및 3-아미노-피라졸을 사용하여 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 141
3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 141의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-메탄설포닐피리딘, (S)-(+)-3-하이드록시테트라하이드로푸란 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 오일로서 수득되었다.
제조예 142
N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)벤즈아미드의 제조
제조예 142의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-메탄설포닐피리딘, (2R)-1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-1-에틸-1H-피라졸을 사용하여 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 143
5-(2- 플루오로 -1- 플루오로메틸 - 에톡시 )-3-(6- 메탄설포닐피리딘 -3- 일옥시 )-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 143의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-메탄설포닐피리딘, 1,3-디플루오로-2-프로판올 및 3-아미노-피라졸을 사용하여, 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 144
3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 144의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-메탄설포닐피리딘, (2R)-2-하이드록시-1-메톡시프로판 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 무색 오일로서 수득되었다.
제조예 145
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 145의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-에탄설포닐피리딘, 1,3-디플루오로-2-프로판올 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 146
2-[3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페녹시]프로피온산의 제조
제조예 146의 화합물은, 제조예 139에서 수득된 2-[3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페녹시]프로피온산-3급-부틸 에스테르가 갖는 3급-부틸 에스테르를 카복실 그룹으로 전환시킴으로써 백색 고체로서 수득되었다. 에스테르를 카복실 그룹으로 전환시키는 방법은, 문헌[참조: Comprehensive Organic Transformations, Richard L et.al, VCH Publishers, 1988]에 기재된 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시하였다.
제조예 147
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-이소프로폭시-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 147의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-에탄설포닐피리딘, 2-하이드록시프로판 및 3-아미노-피라졸을 사용하여 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 148
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 148의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-에탄설포닐피리딘, 2-하이드록시프로판 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 149
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 149의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-에탄설포닐피리딘, (2R)-1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-피라졸을 사용하여 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 150
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
제조예 150의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-에탄설포닐피리딘, (2R)-1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 2-아미노피리딘을 사용하여 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 151
3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드의 제조
제조예 151의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-에탄설포닐피리딘, (2R)-1-(3급-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 2-아미노티아졸을 사용하여 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 152
5-(2-플루오로-1-메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 152의 화합물은, 제조예 126에서 수득된 5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 하이드록실 그룹을 트리에틸아민 및 메탄설포닐 클로라이드에 의해 메실레이트로 전환시킨 후, 테트라부틸암모늄 클로라이드와 반응시키는 방법에 의해, 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 153
5-(2-클로로-1-메틸-에톡시)-3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 153의 화합물은, 제조예 117에서 수득된 3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 하이드록실 그룹을 트리에틸아민, 메탄설포닐 클로라이드에 의해 메실레이트로 전환시키는 동안 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 154
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)벤즈아미드의 제조
제조예 154의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-메탄설포닐피리딘, 1,3-디플루오로-2-프로판올 및 3-아미노옥사졸을 사용하여, 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 155
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
제조예 155의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-메탄설포닐피리딘, 1,3-디플루오로-2-프로판올 및 2-아미노피리딘을 사용하여, 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 156
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(3-메틸-[1,2,4]-티아디아졸-5-일)벤즈아미드의 제조
제조예 156의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-메탄설포닐피리딘, 1,3-디플루오로-2-프로판올 및 5-아미노-3-메틸-[1,2,4]티아디아졸을 사용하여, 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 157
3-(4-디메틸설파모일페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 157의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 4-브로모-디메틸설파모일벤젠, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 42와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 158
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(3-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 158의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 3-메틸티오-페닐붕산, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 1 또는 제조예 89와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 159
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-이소프로필설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 159의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 5-브로모-2-이소프로필설포닐피리딘, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 160
3-(3-클로로-4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 160의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 4-브로모-2-클로로-메탄설포닐벤젠, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 42와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 161
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드의 제조
제조예 161의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 3-요오도피리딘, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 162
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드의 제조
제조예 162의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 3-요오도피리딘, 1,3-디플루오로-2-프로판올 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 163
5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(피리딘-4-일옥시)벤즈아미드의 제조
제조예 163의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드, (2R)-1-(t-부틸디메틸실록시)-2-하이드록시프로판 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 164
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(피리딘-4-일옥시)벤즈아미드의 제조
제조예 164의 화합물은, 5-하이드록시-3-메톡시메톡시벤조산 메틸 에스테르, 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드, 1,3-디플루오로-2-프로판올 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 117과 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 비결정 물질로서 수득되었다.
제조예 165
2-[3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페녹시]프로피온산의 제조
제조예 165의 화합물은, 제조예 117에서 수득된 3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르, 2-브로모프로피온산-3급-부틸 에스테르 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법에 의해 수득된 2-[3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페녹시]프로피온산-3급-부틸 에스테르가 갖는 3급-부틸 에스테르를 카복실 그룹으로 전환시킴으로써 백색 고체로서 수득되었다. 에스테르를 카복실 그룹으로 전환시키는 방법은, 문헌[참조: Comprehensive Organic Transformations, Richard, L. et. al., VCH Publishers, 1988]에 기재된 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시하였다.
제조예 166
5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조
제조예 166의 화합물은, 제조예 42와 동일한 방법에 의해 수득된 3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-5-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르, 1,3-디플루오로-2-프로판올 및 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여, 제조예 2와 동일한 방법, 이에 준하는 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 무색 비결정 물질로서 수득되었다.
화학식 I의 본 발명의 헤테로아릴카바모일벤젠 유도체는 우수한 글루코키나제 활성을 나타내고, 따라서, 의약 분야에서 당뇨병, 당뇨병 합병증 또는 비만의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Claims (32)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    X1은 산소 원자, 황 원자 또는 NH이고,
    X2는 산소 원자, 황 원자 또는 CH2이고,
    R1은 알킬설포닐 그룹, 알카노일 그룹, 저급 알킬 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 알킬카바모일 그룹, 알킬설파모일 그룹, 디알킬설파모일 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시 그룹, 디알킬카바모일 그룹, 알콕시카보닐아미노 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 할로겐 원자, 알카노일아미노알킬 그룹, 알콕시카보닐아미노알킬 그룹, 알킬설포닐아미노알킬 그룹, 시아노 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택된 1 또는 2개의 A환 위에 존재할 수 있는 치환체이고,
    R2는 할로겐 원자, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹(여기서, 아미노 그룹은 또한 1 또는 2의 알카노일 그룹 또는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있다), 알콕시 그룹 및 N-알킬카바모일 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택된 치환체를 가질 수 있는, 탄소수 3 내지 7의 사이클릭의 알킬 그룹(여기서, 환을 구성하는 탄소 원자의 하나가, 산소 원자, NH, N-알카노일 그룹 또는 CONH로 치환될 수 있고, 단, 당해 환을 구성하는 탄소 원자중 X2와 결합하는 탄소 원자는 제외한다), 직쇄 또는 측쇄의 저급 알킬 그룹 또는 저급 알케닐 그룹이고,
    R3은 저급 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 알킬아미노 그룹, 저급 디알킬아미노 그룹, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록시알킬 그룹(여기서, 하이드록시알킬 그룹 중의 하이드록시 그룹의 수소 원자는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있다), 아미노알킬 그룹, 알카노일 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹 및 시아노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 B환 위에 존재할 수 있는 치환체이고,
    화학식 II는 R1의 치환체를 환 내에 1 또는 2개 가질 수 있는, 6 내지 10원의 아릴 그룹 또는 5 내지 7원의 헤테로아릴 그룹이고,
    화학식 II
    화학식 III은 R3의 치환체를 B환 내에 1 또는 2개 가질 수 있는, 화학식 I의 아미드 그룹의 질소 원자와 결합한 당해 B환 중의 탄소 원자가 당해 환 중의 질소 원자와 함께 C=N을 형성하는, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹이다.
    화학식 III
  2. 제1항에 있어서, X1이 O 또는 S이고, X2가 O 또는 CH2인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, A환이 페닐 그룹 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴 그룹인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제2항에 있어서, A환이 페닐 그룹인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, A환이 5 내지 6원의 헤테로아릴 그룹인 화합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, R1이 알킬설포닐 그룹, 알카노일 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 알킬카바모일 그룹, 알킬설파모일 그룹, 디알킬설파모일 그룹, 디알킬카바모일 그룹, 알콕시카보닐아미노 그룹, 할로겐 원자, 알카노일아미노알킬 그룹, 알킬설포닐아미노알킬 그룹 또는 알콕시카보닐아미노알킬 그룹인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제4항에 있어서, R1이 알킬설포닐 그룹, 알카노일 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 알카노일아미노알킬 그룹, 알킬설포닐아미노알킬 그룹 또는 알콕시카보닐아미노알킬 그룹인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제4항에 있어서, R1이 알킬설포닐 그룹, 알카노일 그룹 또는 하이드록시알킬 그룹인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제3항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R3으로 나타낸 B환의 치환체를 당해 환 내에 1 또는 2개 가질 수 있는, 화학식 I의 아미드 그룹의 질소 원자와 결합한 당해 B환 중의 탄소 원자가 당해 B환 중의 질소 원자와 함께 C=N을 형성하는, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹이고, 단, 당해 헤테로아릴 그룹이 5-알콕시카보닐-피리딘-2-일 그룹 또는 5-카복실-피리딘-2-일 그룹이 아닌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제7항에 있어서, B환이 화학식 I의 아미드 그룹의 질소 원자와 결합한 당해 환 중의 탄소 원자와 함께 C=N을 형성하는 질소 원자 외에, B환 내에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 그룹에서 선택된 헤테로 원자를 1개 이상 갖는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐 원자, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹(여기서, 아미노 그룹은 또한 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있다), 알콕시 그룹, N-알킬카바모일 그룹 또는 알카노일아미노 그룹으로 치환될 수 있는, 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 알킬 그룹(여기서, 환을 구성하는 탄소 원자의 1개가, 산소 원자, NH 또는 N-알카노일 그룹으로 치환될 수 있다), 직쇄 또는 측쇄의 저급 알킬 그룹 또는 저급 알케닐 그룹인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, B환이 티아졸릴 그룹, 이미다졸릴 그룹, 이소티아졸릴 그룹, 티아디아졸릴 그룹, 트리아졸릴 그룹, 옥사졸릴 그룹, 이속사졸릴 그룹, 피라지닐 그룹, 피리다지닐 그룹, 피라졸릴 그룹, 피리미디닐 그룹, 피리도티아졸릴 그룹 또는 벤조티아졸릴 그룹인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 저급 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 하이드록시알킬 그룹(여기서, 하이드록시알킬 그룹 중의 하이드록시 그룹의 수소 원자는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있다), 아미노알킬 그룹 또는 알카노일 그룹인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 저급 알킬 그룹, 하이드록시알킬 그룹이고, 여기서, 하이드록시알킬 그룹 중의 하이드록시 그룹의 수소 원자가 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-에톡시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메톡시메틸-티아졸-2-일)벤즈아미드,
    5-사이클로펜틸옥시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    3-(2-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-피라졸-3-일-벤즈아미드,
    5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-피라진-2-일-벤즈아미드,
    3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(3-메톡시-1-메틸-프로폭시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-(3-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-피리미딘-4-일-벤즈아미드,
    5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(피리미딘-2-일)-벤즈아미드,
    N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
    N-(이속사졸-3-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
    3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-[1,3,4]티아디아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-벤즈아미드,
    5-(2-아미노-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-(2-디메틸아미노-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-프로폭시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시메틸-알릴)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-벤즈아미드,
    5-(3-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-5-(피페리딘-4-일-옥시)-벤즈아미드 하이드로클로라이드,
    5-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    2-[3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(4-메틸-티아졸-2-일-카바모일)-페녹시]프로피온산,
    5-(3-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메틸카바모일-에톡시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    5-(2-아세틸아미노-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-피리딘-2-일-벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    N-(4-아세틸-티아졸-2-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
    N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
    3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(5-메틸-티아졸-2-일)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-([1,2,4]티아디아졸-5-일)-벤즈아미드,
    N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(5-메톡시카보닐-피리딘-2-일)-벤즈아미드,
    6-[5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤조일아미노]니코틴산,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
    N-(5-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
    N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
    N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(2-메틸티아졸-4-일)-벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-메톡시메틸-티아졸-2-일)-벤즈아미드,
    N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤즈아미드,
    N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-벤즈아미드,
    N-[4-(1-하이드록시-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-벤즈아미드,
    N-(2,5-디메틸티아졸-4-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-벤즈아미드,
    5-이소프로폭시-3-(4-메톡시카보닐아미노메틸페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-이소프로폭시-3-(4-메틸카바모일-페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    3-(4-디메틸카바모일-페녹시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-이소프로폭시-3-(4-메틸카보닐아미노메틸-페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-이소프로폭시-3-(4-메탄설포닐아미노메틸-페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    3-[4-(1-하이드록시-프로필)-페녹시]-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    6-[3-이소프로폭시-5-(티아졸-2-일카바모일)-페녹시]-니코틴산 메틸 에스테르,
    3-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일-옥시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-이소프로폭시-3-(5-메탄설포닐피리딘-2-일)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    3-(5-아세틸-피리딘-2-일-옥시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-이소프로폭시-3-(5-메톡시카보닐-피라진-2-일-옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    3-(5-시아노-피리딘-2-일-옥시)-5-이소프로폭시-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-이소프로폭시-3-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일-옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-이소프로폭시-3-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일-옥시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-이소프로폭시-3-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일-옥시)-N-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-벤즈아미드,
    5-이소프로폭시-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸로[5,4-b]-피리딘-2-일-벤즈아미드,
    5-이소프로폭시-3-(4-메틸-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-이소프로폭시-3-티아졸-2-일설파닐-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-이소프로폭시-3-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-이소프로폭시-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-이소프로폭시-3-(5-메틸설파닐[1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-이소프로폭시-3-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-N-티아졸-2-일-3-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-벤즈아미드,
    5-(3-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-N-(4-메틸-티아졸-2-일)-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페닐설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    3-(3-플루오로-페닐티오)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(피리딘-4-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-메틸-피리딘-3-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(3-메틸-[1,2,4]-티아디아졸-5-일)-벤즈아미드,
    N-[3-하이드록시메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)벤즈아미드,
    5-(3-하이드록시-1-메틸에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-[5-메틸-1,2,4-티아디아졸-3-일]벤즈아미드,
    5-(하이드록시-1-메틸에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1,2,5-티아디아졸-3-일)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸-2-일)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(피리다진-3-일)-벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(3-이소프로필-[1,2,4]-트리아졸-5-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(3-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-티아졸-2-일]-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
    N-(4-시아노-티아졸-2-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(5-메틸-이소티아졸-3-일)벤즈아미드,
    5-(3-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(5-메톡시-티아졸-2-일)벤즈아미드,
    5-(1-하이드록시메틸-2-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)벤즈아미드,
    N-(1-아세틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
    N-(5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타티아졸-2-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
    5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(티에노[3,2-d]티아졸-2-일)벤즈아미드,
    3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
    3-(4-시아노-페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    3-(4-에틸설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    5-(3-하이드록시-1-메틸-프로폭시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    3-(4-에탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-이소프로필설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(4-하이드록시-4-메틸-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
    3-(4-디메틸카바모일-페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    3-(4-아세틸페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일설파닐)벤즈아미드,
    N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메톡시카보닐아미노메틸-페녹시)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드,
    5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    5-이소프로폭시-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페닐설파닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    5-사이클로프로필옥시-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
    5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-하이드록시메틸-프로폭시)-N(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-3-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    2-[3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페녹시]프로피온산-3급-부틸 에스테르,
    3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(피라졸-3-일)-벤즈아미드,
    3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드,
    N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)벤즈아미드,
    5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
    3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    2-[3-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페녹시]프로피온산,
    3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-이소프로폭시-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
    3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드,
    3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드,
    5-(2-플루오로-1-메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    5-(2-클로로-1-메틸-에톡시)-3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)벤즈아미드,
    5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(3-메틸-[1,2,4]-티아디아졸-5-일)벤즈아미드,
    3-(4-디메틸설파모일페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(3-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-이소프로필설포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    3-(3-클로로-4-메탄설포닐페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드,
    5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(피리딘-3-일옥시)벤즈아미드,
    5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(피리딘-4-일-옥시)벤즈아미드,
    5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(피리딘-4-일옥시)벤즈아미드,
    2-[3-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페녹시]프로피온산, 또는
    5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
  16. 5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐-페녹시)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. N-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)-3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐-페녹시)-N-피리딘-2-일-벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐-페녹시)-N-(2-메틸티아졸-4-일)-벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-N-티아졸-2-일-벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  21. 5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐-페녹시)-N-(3-메틸-[1,2,4]-티아디아졸-5-일)-벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  22. 5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-3-(4-메탄설포닐-페녹시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  23. 3-(3-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  24. 3-(6-에탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  25. 3-(6-에탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-5-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  26. 5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  27. 3-(6-에탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-5-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-N-(이속사졸-3-일)벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  28. 5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-N-(피라졸-3-일)벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  29. II형 당뇨병의 치료, 예방 및/또는 발병을 지연시키기 위해서 사용되는 이하의 (1) 내지 (3)을 포함하는 약제학적 조성물:
    (1) 화학식 I의 화합물;
    화학식 I
    상기식에서,
    각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하고,
    (2) 이하의 (a) 내지 (g)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2 이상의 화합물;
    (a) 기타 글루코키나제 활성화제,
    (b) 비스-구아니드,
    (c) PPAR 효능제,
    (d) 인슐린,
    (e) 소마토스타틴,
    (f) α-글루코시다제 억제제 및
    (g) 인슐린 분비 촉진제,
    (3) 약제학적으로 허용되는 담체.
  30. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 글루코키나제 활성화제.
  31. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제.
  32. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 약제.
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