CN1167485A - 四氢异喹啉衍生物和含有它们的药物制剂 - Google Patents

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CN1167485A CN95196531A CN95196531A CN1167485A CN 1167485 A CN1167485 A CN 1167485A CN 95196531 A CN95196531 A CN 95196531A CN 95196531 A CN95196531 A CN 95196531A CN 1167485 A CN1167485 A CN 1167485A
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中田信行
铃木雅博
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Abstract

本发明涉及下式1表示的四氢异喹啉衍生物，它对由纤维蛋白原引起的聚集具有抑制作用，可有效地作为抗血栓形成剂或血小板聚集抑制剂。本发明还涉及含有这些化合物的药物制剂。在式1中，B和G分别代表可由烷基等取代的亚烷基；D代表氢、烷基等；E代表在2-位与G键合的1，2，3，4-四氢异喹啉，其可被R1-R4取代；R1-R4分别代表烷基等；L代表羟基等；A代表式2取代基；和C代表碳，其中M和R5-R8分别代表氢，烷基等。

Description

四氢异喹啉衍生物和含有它们的药物制剂
技术领域
本发明涉及四氢异喹啉衍生物和含有它们的药物制剂。
背景技术
血小板聚集在血栓和血凝固的形成中起着重要的作用。在血小板聚集的最后阶段，在血小板表面上的GPIIb受体在它与纤维蛋白原结合之前被活化，因此，能够抑制GPIIb/IIIa受体与粘性蛋白质如纤维蛋白原结合的药物能用于防止血栓和血凝固的形成。已经有报道GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白原结合的活化部位为纤维蛋白原的Arg-Gly-Asp-Ser(RGDS)(Phillips等人，Blood，vol.71，831-843(1988))。由于上述发现，RGDS类似物已经被开发用作GPIIb/IIIa受体拮抗剂(专利公开号：EP512831，EP445796，EP372486和EP513675)。但人们要求具有优越口服吸收性的高活性拮抗剂。
发明内容
本发明的目的是提供四氢异喹啉衍生物，它具有与GPIIb/IIIa受体竞争的活性，因此它具有血小板聚集抑制作用和抗血栓形成作用；本发明的另一目的是提供含有四氢异喹啉衍生物作为其有效成分的药物制剂如血小板聚集抑制剂、纤维蛋白原受体抑制剂和抗血栓形成剂。
更具体地，本发明涉及新的具有式1所示结构的四氢异喹啉衍生物：
在式1中，B和G独立地表示被取代基任意取代的(C：0-10)亚烷基(所述取代基为(C：1-10)烷基，芳基(C：0-8)烷基，(C：0-10)烷基氨基，酰基氨基，(C：1-10)烷氧基，芳基(C：0-8)烷氧基，(芳基(C：0-8)烷基)氨基，羟基或卤代)；
D表示氢，(C：1-10)烷基，(C：1-10)烷氧基羰基，或芳基(C：0-8)烷氧基羰基，(C：1-10)烷基羰氧基(C：1-10))烷氧基羰基，或芳基(C：0-10)烷基羰氧基(C：1-10)烷氧基羰基；烷基羰氧基(C：1-10)烷氧基羰基；
E表示被取代基R1、R2、R3和R4任意取代的1，2，3，4-四氢异喹啉，它与2位上的G结合，(所述取代基R1、R2、R3和R4独立表示(C：1-10)烷基，芳基(C：0-8)烷基，(C：0-10)烷基氨基，酰基氨基，(C：1-10)烷氧基，芳基(C：0-8)烷氧基，(芳基(C：0-8)烷基)氨基，羟基或卤代)；
L表示羟基，(C：0-10)烷基氨基，二(C：0-10)烷基氨基，(芳基(C：1-10)烷基)氨基，(C：1-10)烷氧基，芳基(C：0-8)烷氧基，(C：1-10)烷基羰氧基(C：1-10)烷氧基，或芳基(C：1-10)烷基羰氧基(C：1-10)烷氧基；
A表示式2表示的取代基和C表示碳。
Figure A9519653100051
在式2中，M表示氢，(C：1-10)烷基，(C：1-10)烷氧基羰基，或芳基(C：0-8)烷氧基羰基，(C：1-10)烷基羰氧基(C：1-10)烷氧基羰基，或芳基(C：0-10)烷基碳氧基(C：1-10)烷氧基羰基；和
R5、R6、R7和R8独立表示氢，(C：1-10)烷基，芳基(C：0-8)烷基，(C：0-10)烷基氨基，酰基氨基，(C：1-10)烷氧基，芳基(C：0-8)烷氧基，羟基或卤代，和C表示碳。
本发明还涉及含有式1表示的四氢异喹啉衍生物的药物制剂。
本发明还涉及含有式1表示的四氢异喹啉衍生物的血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及含有式1表示的四氢异喹啉衍生物的纤维蛋白原受体拮抗剂。
本发明还涉及含有式1表示的四氢异喹啉衍生物的抗血栓形成剂。
应该注意到本发明的四氢异喹啉衍生物可使用盐形式。
一般但不局限于所例举的与其酸性官能团形成的盐包括与碱金属或碱土金属如锂、钠、钾、镁或钙形成的盐；与铁、铝、锌、铜、锰、铵或季铵形成的盐；与碱性的伯、仲或叔胺形成的盐，所述伯、仲或叔胺如乙胺、丙胺、异丙胺、环己胺、二甲基胺、二乙基胺、二异丙胺、二环己胺、吡咯烷、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、乙二胺、乙醇胺、三甲胺，赖氨酸、精氨酸或组氨酸。一般但不局限于所例举的与其碱性官能团形成的盐包括与无机酸形成的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、氢碳酸、硝酸或磷酸；与有机酸形成的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、丁酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸(cinammonic acid)、扁桃酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、谷氨酸、抗坏血酸、甲磺酸、乙磺酸或对甲苯磺酸。
本发明的式1表示的化合物可用下述方法制备。概括地说，式1化合物可如下制备：通过使用缩合剂在碱存在下使如下所示的式3化合物与如下所示的式4化合物缩合；或将式3化合物转化为羧酸衍生物如酰卤，酸酐，活性酯或活性酰胺，和在碱等存在下缩合该产物，接着任意裂解保护基。
典型的“缩合剂”包括N，N’-二环己基碳化二亚胺，N，N’-二乙基碳化二亚胺，N，N’-二异丙基碳化二亚胺，N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，N-环己基-N’-吗啉代乙基碳化二亚胺，N-环己基-N’-(4-二乙基氨基环己基)碳化二亚胺，N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，N，N’-羰基双(2-甲基咪唑)，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，二苯基磷酰叠氮化物和五亚甲基烯酮-N-环己基亚胺。
典型的“碱”包括有机碱如三甲胺，三乙胺和N-甲基吗啉；和无机碱如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化镁、碳酸镁和碳酸氢镁。
典型的“羧酸衍生物”包括酰卤如酰氯或酰溴；与下列物质形成的无水混合酸，所述物质例如酸如乙酸，丙酸，丁酸，戊酸，异丁酸，异戊酸，新戊酸、三氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸甲酯、碳酸乙酯、碳酸丁酯或碳酸异丁酯；活性酯如氰基甲基酯，对硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯或五氟苯基酯；和与咪唑、三唑等形成的活性酰胺。
“缩合”反应一般在溶剂中进行，所述溶剂如乙腈、二噁烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、己烷、吡啶、甲醇、乙醇和水，它们可以单独使用或者两种或多种溶剂混合使用。
“保护基”是当式2中的M为非氢取代基时通过合适的反应取代氢的基团，它一般为公知的保护基如苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、邻氯苄氧羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基、甲酰基等。保护基也可是当式1中的L为非羟基取代基时通过合适的反应取代羟基的基团，它一般为公知的保护基如甲氧基、乙氧基、苄氧基、对硝基苄氧基、叔丁氧基、环己氧基等。
“裂解保护基”的反应条件可根据保护基的类型来选择，例如，用下列酸处理：氯化氢、溴化氢、氟化氢、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或其混合物；用下列碱处理：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、肼、二乙胺、哌啶等；使用金属催化剂如钯-炭进行还原处理；等等。反应一般在无溶剂或有溶剂存在下进行，所述溶剂如乙腈，二噁烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、水和乙酸，它们可以单独使用或者两种或多种溶剂混合使用。
在式2中的M表示(C：1-10)烷氧基羰基，或芳基(C：0-8)烷氧基羰基，(C：1-10)烷基羰氧基(C：1-10)烷氧基羰基，或芳基(C：0-10)烷基羰氧基(C：1-10)烷氧基羰基时的式1化合物的另一合成方法包括任选在碱存在下使在式2中的M为氢的式1化合物与相应的碳酸衍生物反应的步骤。
典型的“碳酸衍生物”包括烷氧基羰基卤如甲氧基羰基氯，乙氧基羰基氯，丙氧基羰基氯，丁氧基羰基氯，戊氧基羰基氯，己氧基羰基氯，庚氧基羰基氯，异丙氧基羰基氯，异丁氧基羰基氯，苄氧基羰基氯和叔丁氧基羰基氯；取代的烷氧基羰基卤如(乙酰氧基)甲氧基羰基氯，(新戊酰氧基)甲氧基羰基氯，(异丁酰氧基)甲氧基羰基氯，(烟酰氧基)甲氧基羰基氯，1-(乙酰氧基)乙氧基羰基氯，1-(新戊酰氧基)乙氧基羰基氯，1-(异丁酰氧基)乙氧基羰基氯和1-(烟酰氧基)乙氧基羰基氯；和4-硝基苯基碳酸取代的烷基酯如4-硝基苯基碳酸(乙酰氧基)甲基酯，4-硝基苯基碳酸(新戊酰氧基)甲基酯，4-硝基苯基碳酸(异丁酰氧基)甲基酯，4-硝基苯基碳酸(烟酰氧基)甲基酯，4-硝基苯基碳酸(新戊酰氧基)乙基酯，4-硝基苯基碳酸1-(异丁酰氧基)乙基酯，4-硝基苯基碳酸1-(烟酰氧基)乙基酯。碳酸衍生物例如可按照M.Folkmann等人(Synthesis，1159(1990))的方法制备。
典型的“碱”包括有机碱如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶和咪唑；无机碱如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化镁、碳酸镁和碳酸氢镁。
反应一般在无溶剂或有溶剂存在下进行，所述溶剂如乙腈，二噁烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、己烷、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、水和乙酸，它们可以单独使用或者两种或多种溶剂混合使用。
在式2中M表示(C：1-10)烷基的式1化合物的另一合成方法包括使在式2中M为氢的式1化合物与烷基卤任选在碱存在下反应的步骤。该合成也可通过这样完成：使化合物与醛反应合成亚胺，接着将亚胺还原；或在还原条件下使化合物与醛反应。
典型的“烷基卤”包括甲基氯，甲基溴，甲基碘，乙基氯，乙基溴，乙基碘，丙基氯，丙基溴，丙基碘，异丙基氯，异丙基溴，异丙基碘，丁基氯，丁基溴，丁基碘，异丁基氯，异丁基溴和异丁基碘。
典型的“醛”包括甲醛、乙醛和丙醛。
典型的“碱”包括有机碱如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶和咪唑；无机碱如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化镁、碳酸镁和碳酸氢镁。
“还原条件”是指诸如下列条件：使用金属催化剂如钯、镍、铂或铑的催化还原条件；使用金属氢化物如硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂或二异丁基氢化铝的还原条件；和使用金属如锂或钠的还原条件。在式3中，A和B如式1中定义。
Figure A9519653100092
在式4中，D，E，G和L如式1中定义。
式3化合物可如下制备：使用碱任选在催化剂存在下使如下所示的式5化合物与如下所示的式6化合物缩合得到式7化合物，接着任选使用酸或碱水解化合物，或通过用氢气等还原除去保护基。
典型的“碱”包括有机碱如三乙胺、三甲胺、N-甲基吗啉、吡啶和咪唑；无机碱如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化镁、碳酸镁和碳酸氢镁。
反应一般在无溶剂或有溶剂存在下进行，所述溶剂如乙腈，二噁烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、己烷、甲苯、苯、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、水和乙酸，它们可以单独使用或者两种或多种溶剂混合使用。
“保护基”是当式7中的U为非氢取代基时通过合适的反应取代氢的基团，它一般为公知的保护基如甲氧基、乙氧基、苄氧基、对硝基苄氧基、叔丁氧基、环己氧基等。
“裂解保护基”的反应条件可根据保护基的类型来选择，例如，用下列酸处理：氯化氢、溴化氢、氟化氢、甲磺酸或其混合物；用下列碱处理：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、肼、二乙胺、哌啶等；使用金属催化剂如钯-炭进行还原处理；等等。反应一般在无溶剂或有溶剂存在下进行，所述溶剂如乙腈，二噁烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、水和乙酸，它们可以单独使用或者两种或多种溶剂混合使用。
式5化合物的典型产物实例为1-(苄氧羰基)-4-羟基哌啶(H.C.Brown等人，Journal of Chemistry，vol.50，1582-9(1985))。缩合式5化合物与式6化合物的典型方法为H.H.Friedman(Tetrahedron Letters No.38，3251(1975))的方法，此时在式6化合物中的T为溴，
A-OH    (5)
在式5中，A如式2中定义，
Figure A9519653100101
在式6中，B如式1中定义；T为卤代，烷基磺酸基或芳基磺酸基；U为羟基，(C：0-10)烷基氨基，(C：1-10)烷氧基或芳基(C：0-8)烷氧基；和C为碳。
在式7中，A，B和U如式1定义，U如式6中定义。
式4化合物可如下制备：任选使用碱等使如下所示的式8的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的2位上的胺与式9化合物缩合得到式10化合物，当式10中的V为硝基时，还原式10化合物；或者当式10中的V不是硝基时，除去氨基保护基。另外，当G为含有两个碳原子的任意取代的亚烷基时，式4化合物可如下制备：任选使用碱等使如下所示的式8的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的2位上的胺与式11化合物缩合得到式10化合物，当式10中的V为硝基时，还原式10化合物；或者当式10中的V不是硝基时，除去氨基保护基。
典型的“碱”包括有机碱如三乙胺、三甲胺、N-甲基吗啉和咪唑；无机碱如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化镁、碳酸镁和碳酸氢镁。
“硝基”的“还原反应”可在金属催化剂存在下通过催化还原来进行，所述金属催化剂如钯黑、钯-炭或硫酸钯钡；镍催化剂如阮内镍或还原镍；铁催化剂如还原铁或阮内铁；铑催化剂如铑-氧化铝；铂催化剂如铂黑，硫酸铂-炭，氧化铂，或铂板；钴催化剂如还原钴或阮内钴；铜催化剂如还原铜，Ullmann铜或阮内铜等；或“硝基”的“还原反应”可在环己二烯、环己烯等存在下通过还原来进行。该还原反应也可在酸性或中性条件下在锌、铁、锡或氧化锡存在下进行，或通过使用硫酸盐如硫酸钠、氢硫化钠、连二亚硫酸钠或硫酸铵，或金属氢化物如硼氢化钠在氢化铝锂或氯化铜共同存在下进行。
“裂解氨基保护基”的反应条件可根据保护基的类型来选择，例如，用下列酸处理：氯化氢、溴化氢、氟化氢、甲磺酸或其混合物；用下列碱处理：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、肼、二乙胺、哌啶等；使用金属催化剂如钯-炭进行还原处理；等等。
反应-般在无溶剂或有溶剂存在下进行，所述溶剂如乙腈，二噁烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、己烷、甲苯、苯、甲醇、乙醇、异丙醇、水、乙酸、盐酸和氨水，它们可以单独使用或者两种或多种溶剂混合使用。
式8化合物的典型产物实例包括7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(Ajao，J.F.等人，Journal of Heterocyclic Chemistry，vol.22，329-31(1985))和7-硝基-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(Paul，R.等人，Journal of Medicinal Chemistry，vol.15，720-6(1972))。
V-E    (8)
在式8中，E如式1中定义；V表示硝基或被保护的氨基如((C：1-10)烷氧基羰基)氨基，(芳基(C：0-8)烷氧基羰基)氨基，(C：1-10)烷基酰氨基，琥珀酰亚氨基或邻苯二甲酰亚氨基；或C表示碳。
Figure A9519653100111
在式9中，G和L如式1定义；T为卤代，烷基磺酸基或芳基磺酸基。
Figure A9519653100112
在式10中，E、G和L如式1定义；并且V如式8定义。
在式11中，L如式1定义；R9、R10和R11独立地为氢、(C：1-10)烷基，芳基(C：0-8)烷基或卤代；和C为碳。
本发明的四氢异喹啉衍生物可用作GPIIb/IIIa受体拮抗剂或通过与粘性蛋白质如纤维蛋白原的GPIIb/IIIa受体结合防止血栓形成的药剂，即作为血小板聚集抑制剂或抗血栓形成剂。本发明的化合物可用于治疗和预防心肌梗塞形成的复发、不稳定的心绞痛、暂时的大脑局部中风或外周动脉阻塞，这些都是血栓形成为其原因的疾病。本发明的四氢异喹啉衍生物还能有效地防止血小板与在使用氧发生器或透析时体外血循环的人造表面的相互作用引起的血小板活化。本发明的四氢异喹啉衍生物也可用于冠状动脉分流形成术、在外周动脉阻塞中血循环的重建，以及防止在透析分流准备中移植物阻滞。
剂量可根据症状来确定，对于成年人来说，一般在0.10至600mg/天的范围内，优选为1至200mg/天，所述剂量可分为1至3次给药，药剂可通过任何合适的途径给药，特别优选口服给药。然而，药剂也可静脉内给药或通过注射器或导管直接注射到病灶。
本发明的化合物可制成适合以仅有有效成分或单独一种有效成分或与药物载体一起的形式给药的任何剂型。典型剂型包括片剂、粉剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液、悬浮液、注射液、滴眼剂和栓剂。
典型的药物载体包括赋型剂如淀粉、蔗糖、乳糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素、结晶纤维素、精氨酸钠、磷酸氢钙、硅酸铝酸镁、无水硅酸和合成的硅酸铝；粘合剂如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如羧甲基纤维素钙、交联的羧甲基纤维素钠和交联的聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂如硬脂酸镁和滑石；包衣剂如乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物；助溶剂如聚乙二醇；乳化剂如十二烷基硫酸钠、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯十六烷基醚、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯-处理的调味油和单硬脂酸甘油酯；螯合剂如EDTA；缓冲剂；乳化剂；防腐剂；和基质如可可脂肪和Witepsole W35。
实施本发明的最佳方式
通过参照实施例和实验例来进一步详细描述本发明，而不是对本发明范围的任何限制。(实施例1)(1-1)
将1.5g7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐溶于20ml乙醇中，向溶液中加入2.9g碳酸氢钠、2.3g溴乙酸乙酯和催化剂量的碘化钾。所得的溶液加热并且回流搅拌过夜，所得的溶液用乙酸乙酯萃取，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂后，滤液通过硅胶柱色谱纯化得到1.1g 2-(乙氧基羰基甲基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：57％，油状产物)。(1-2)
将1.1g 2-(乙氧基羰基甲基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶于20ml乙醇中，向溶液中加入催化量的10％钯-炭，溶液在氢气氛下搅拌过夜，过滤分离出催化剂，在减压下蒸馏溶剂，得到0.88g 7-氨基-2-(乙氧基羰基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，它为油状产物。将没有进一步纯化的产物溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，将分别合成的1.3g 1-(苄氧基羰基)-4-(羧基甲氧基)哌啶和1.1g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺加入到溶液中。加入水后，溶液用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂后，产物通过硅胶柱色谱纯化得到1.7g 7-[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-(乙氧羰基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：90％，油状产物)。(1-3)
将1.2g 7-[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-(乙氧羰基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉溶于10ml乙醇中，向溶液中加入3ml 2N氢氧化钠水溶液。溶液在室温下搅拌过夜，将稀盐酸滴加到所得的溶液中酸化溶液，在减压下浓缩溶液，溶于无水乙醇中。过滤分离出不溶物，蒸馏溶剂。将产物溶于5ml 25％溴化氢-乙酸中，在室温下放置30分钟，在减压下浓缩得到7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-2-羧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：恒定；无色非晶形固体)。该产物的仪器分析数据支持如下的式12结构。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.35-7.20(m，2H)，7.08(d，1H，J＝6Hz)，4.10(s，2H)，3.75(s，2H)，3.70-3.62(m，1H)，3.30-3.18(m，6H)，3.00-2.82(m，4H)，2.15-1.78(m，4H)
Figure A9519653100141
(实施例2)(2-1)
将1.5g 7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐溶于20ml乙醇中，向溶液中加入2.9g碳酸氢钠、2.3g溴丙酸乙酯和催化剂量的碘化钾。所得的溶液加热并且回流搅拌过夜，所得的溶液用乙酸乙酯萃取，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂后，产物通过硅胶柱色谱纯化得到1.1g 2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：57％，油状产物)。(2-2)
将1.1g 2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶于20ml乙醇中，向溶液中加入催化量的10％钯-炭，溶液在氢气氛下搅拌过夜，过滤分离出催化剂，在减压下蒸馏溶剂，得到0.88g7-氨基-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，它为油状产物。将没有进一步纯化的产物溶于10ml DMF中，将分别合成的1.3g 1-(苄氧基羰基)-4-(羧基甲氧基)哌啶和1.1g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺加入到溶液中。加入水后，溶液用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂后，产物通过硅胶柱色谱纯化得到1.7g 7-[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-(2-(2-乙氧羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：90％，油状产物)。(2-3)
将1.2g 7-[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-[2-(乙氧羰基)乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉溶于10ml乙醇中，向溶液中加入3m1 2N氢氧化钠水溶液。溶液在室温下搅拌过夜，将稀盐酸滴加到所得的溶液中酸化溶液，在减压下浓缩溶液，溶于无水乙醇中。过滤分离出不溶物，蒸除溶剂。将产物溶于5ml 25％溴化氢-乙酸中，在室温下放置30分钟，在减压下浓缩得到7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-2-羧基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：不变；无色非晶形固体)。该产物的仪器分析数据支持如下的式13结构。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.55(s，1H)，7.50(d，1H，J＝6Hz)，7.22(d，1H，J＝6Hz)，4.12(s，2H)，3.85-3.78(m，8H)，3.75(s，2H)，3.60-3.28(m，8H)，3.20-2.95(m，4H)，2.35-1.92(m，4H)
Figure A9519653100151
(实施例3)
重复实施例1的方法，只是用4-溴丁酸乙酯代替溴乙酸乙酯得到7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-2-(3-羧基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(非晶形固体)。该产物的仪器分析数据支持如下的式14结构。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.52(s，1H)，7.40(d，1H，J＝6Hz)，7.30(d，1H，J＝6Hz)，4.12(s，2H)，3.80-3.68(m，3H)，3.52-3.15(m，8H)，3.22-2.98(m，4H)，2.12-1.80(m，6H)
Figure A9519653100161
(实施例4-1)
将1.1g 7-[1-(苄氧羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-(2-乙氧羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例2的中间产物)溶于20ml乙醇中。向溶液中加入催化量的10％钯-炭，溶液在氢气氛下搅拌过夜，过滤分离出催化剂，在减压下蒸馏溶剂，产物通过硅胶柱色谱纯化得到0.46g 7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-2-(2-乙氧羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：53％，油状产物)。该产物的仪器分析数据支持如下的式15结构。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：8.30(s，1H)，7.35(s，1H)，7.25(d，1H，J＝6Hz)，7.02(d，1H，J＝6Hz)，4.12(q，2H，J＝7Hz)，4.05(s，2H)，3.62(s，2H)，3.55-3.45(m，1H)，3.15-3.05(m，2H)，2.90-2.78(m，4H)，2.75(d，2H，J＝7Hz)，2.62-2.52(m，4H)，2.00-1.92(m，2H)，1.90-1.78(br，1H)，1.58-1.45(m，2H)，1.22(t，3H，J＝7Hz)(实施例4-2)
(4-2-1)
向125ml的136g 7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的乙醇悬浮液中加入98ml三乙胺和83ml丙烯酸乙酯，将溶液加热回流并且搅拌过夜。在减压下浓缩溶液，残余物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤分离出干燥剂后，在减压下浓缩滤液得到2-(2-(乙氧羰基)乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉。然后将所得的2-(2-(乙氧羰基)乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶于1,000ml乙醇中，向溶液中加入催化量的10％钯-炭，溶液在氢气氛下搅拌过夜，过滤分离出催化剂，在减压下浓缩滤液得到固体的7-氨基-2-(2-(乙摒羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
向186g 1-(苄氧羰基)-4-(羧基甲氧基)哌啶和105ml三乙胺的1,200ml二氯甲烷溶液(已经冷却至-15℃)中滴加入66ml氯碳酸乙酯，然后加入7-氨基-2-(2-(乙氧羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的300ml二氯甲烷溶液。在冰浴中搅拌溶液1小时，在减压下蒸除二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取溶液，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤分离出催化剂后，在减压下浓缩产物，将乙醚加入到残余物中，得到237g 7-[1-(苄氧羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-(2-(乙氧羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：71％，无色晶体)。(4-2-2)
将237g 7-[1-(苄氧羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-(2-(乙氧羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉溶于1,800ml二噁烷中，向溶液中加入催化量的10％钯-炭，溶液在氢气氛下搅拌过夜，过滤分离出催化剂，在减压下蒸馏溶剂，残余物溶于2,500ml乙醇中，向溶液中加入176g甲苯磺酸一水合物，过滤收集所形成的晶体，得到320g 7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-2-(2-乙氧羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉二甲苯磺酸盐(产率：96％；无色晶体)。该产物的仪器分析数据支持如下的式16结构。熔点：204-206℃。1H-NMR(D2O)δ(ppm)：7.80(d，4H，J＝8.0Hz)，7.35(d，4H，J＝8.0Hz)，7.38-7.26(m，3H)，4.48-4.40(brS，2H)，4.26(s，2H)，4.24(q，2H，J＝6.8Hz)，3.91-3.84(m，1H)，3.65-3.58(m，4H)，3.48-3.40(m，2H)，3.22-3.20(m，4H)，3.01(t，2H，J＝6.8Hz)，2.39(s，6H)，2.22-2.13(m，2H)，2.05-1.90(m，2H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)(实施例4-3)
重复实施例4-2-2的方法，只是用马来酸代替甲苯磺酸一水合物得到7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-2-(2-(乙氧羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉马来酸盐(无色晶体)。该产物的仪器分析数据支持如下的式17结构，熔点：185℃。1H-NMR(D2O)δ(ppm)：7.34-7.26(m，3H)，6.24(s，2H)，4.58-4.36(brS，2H)，4.25(s，2H)，4.20(q，2H，J＝7.2Hz)，3.90-3.84(m，1H)，3.65-3.58(m，4H)，3.46-3.38(m，2H)，3.21-3.10(m，4H)，2.99(t，2H，J＝6.8Hz)，2.21-2.12(m，2H)，1.98-1.88(m，2H)，1.26(t，3H，J＝7.2Hz)
Figure A9519653100182
(实施例4-4)
重复实施例4-2-2的方法，只是用甲磺酸代替甲苯磺酸一水合物得到7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-2-(2-(乙氧羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉二甲磺酸盐(无色晶体)。该产物的仪器分析数据支持如下的式18结构，熔点：139-140℃。1H-NMR(D2O)δ(ppm)：7.35(s，3H)，4.60-4.38(brS，2H)，4.26(s，2H)，4.21(q，2H，J＝7.6Hz)，3.92-3.84(m，1H)，3.62(t，2H，J＝7.2Hz)，3.46-3.38(m，2H)，3.22-3.11(m，4H)，3.00(t，2H，J＝7.2Hz)，2.78(s，6H)，2.21-2.12(m，2H)，1.98-1.88(m，2H)，1.26(t，3H，J＝7.6Hz)(实施例5)(5-1)
将66mg氢化钠(60％)悬浮于10ml THF中，向该悬浮液中加入在冰浴中的0.71g 7-[1-(苄氧羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-[2-(乙氧羰基)乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例2的中间产物)的10ml THF溶液。搅拌30分钟后，向溶液中加入0.13ml甲基碘，溶液在室温下搅拌3小时。所得的溶液用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤分离干燥剂后，滤液通过硅胶柱色谱纯化得到0.50g 7-{[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基]甲基氨基}-2-[2-(乙氧羰基)乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：68％，油状产物)。(5-2)
重复实施例1的方法，使7-{[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基]甲基氨基}-2-[2-(乙氧羰基)乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉脱保护得到7-[(哌啶-4-基氧基乙酰基)甲基氨基]-2-[2-(羧基)乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(非晶形固体)。该产物的仪器分析数据支持如下的式19结构。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.53(s，1H)，7.42(d，1H，J＝6Hz)，7.22(d，1H，J＝6Hz)，3.85(s，2H)，3.75-3.68(m，3H)，3.60-3.28(m，8H)，3.22(s，3H)，3.20-2.92(m，4H)，2.30-1.90(m，4H)
Figure A9519653100201
(实施例6)
重复实施例2的方法，只是用7-硝基-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉代替7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐得到2-(羰基乙基)-1-苯基-7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(非晶形固体)。该产物的仪器分析数据支持如下的式20结构。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.62(d，1H，J＝6Hz)，7.55-7.38(mB，5H)，7.32(d，1H，J＝6Hz)，7.20(s，1H)，5.95(s，1H)，4.10(s，2H)，3.80-3.65(m，2H)，3.62-3.20(m，7H)，3.15-2.90(m，4H)，2.10-1.90(m，4H)
Figure A9519653100211
(实施例7)(7-1)
将用铑-二氧化铝催化还原2.56g 2，6-二甲基-4-羟基哌啶的盐酸溶液得到的3.05g 2，6-二甲基-4-羟基哌啶盐酸盐溶于20ml水中，在冰浴中向溶液中加入19ml 2N氢氧化钠水溶液。向该溶液中依次滴加入40ml THF和2.7ml苄氧羰基氯，溶液在室温下搅拌2小时。残余物用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤分离干燥剂后，滤液在减压下浓缩，所得的残余物通过硅胶柱色谱纯化。由用氯仿-甲醇(10∶1v/v)洗脱的馏份得到1.91g N-苄氧羰基-2，6-二甲基-4-羟基哌啶，为无色的油状产物(产率：39％)。(7-2)
将1.91g N-苄氧羰基-2，6-二甲基-4-羟基哌啶溶于10ml甲苯中，在冰浴中向该溶液中加入1.70g溴乙酸叔丁基酯、0.08g叔丁基硫酸铵和1ml水，然后加入氢氧化钠水溶液。溶液在室温下搅拌过夜，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤分离干燥剂后，滤液在减压下浓缩，所得的残余物通过硅胶柱色谱纯化。由用氯仿-甲醇(100∶1v/v)洗脱的馏份得到1.11g N-苄氧羰基-4-叔丁氧羰基甲氧基-2，6-二甲基-4-羟基哌啶，为油状产物(产率：41％)。(7-3)
将1.11g N-苄氧羰基-4-叔丁氧羰基甲氧基-2，6-二甲基哌啶溶于5ml二氯甲烷中，加入2ml三氟乙酸。溶液在室温下搅拌过夜，所得的溶液在减压下浓缩，在减压下浓缩滤液，所得的残余物通过硅胶柱色谱纯化。由用氯仿-甲醇(9∶1v/v)洗脱的馏份得到0.61g N-苄氧羰基-4-羧基甲氧基-2，6-二甲基哌啶，为无色油状产物(产率：65％)。(7-4)
将0.61g N-苄氧羰基-4-羧基甲氧基-2，6-二甲基哌啶溶于15ml DMF中，在冰浴中向溶液中加入0.88g BOP试剂，0.45g实施例2得到的7-氨基-2-(2-(乙氧羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉和0.80ml三乙胺，溶液在室温下搅拌过夜，所得的溶液用乙酸乙酯萃取，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤分离干燥剂后，滤液在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化。由用氯仿-甲醇(100∶1v/v)洗脱的馏份得到0.74g 7-[1-(苄氧羰基)-2，6-二甲基哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-[2-(乙氧羰基)乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，为油状产物(产率：71％)。(7-5)
将0.53g 7-[1-(苄氧羰基)-2，6-二甲基哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-[2-(乙氧羰基)乙基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉溶于10ml甲醇中，向该溶液中加入0.28g碳酸钾和1ml水，溶液在升高温度下回流搅拌1小时，通过加入稀盐酸使所得的溶液酸化，在减压下浓缩，并且溶于无水乙醇中。过滤分离出不溶物，得到0.58g 7-[1-(苄氧羰基)-2，6-二甲基哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-(2-(羧基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，为无色非晶状固体(产率：100％)。(7-6)
将0.21g 7-[1-(苄氧羰基)-2，6-二甲基哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-(2-(羧基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉溶于5ml乙醇中，向溶液中加入催化量的10％钯-炭，溶液在氢气氛下搅拌过夜，过滤分离出催化剂，在减压下浓缩滤液，得到7-(2，6-二甲基哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-2-(2-羧基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，为无色非晶形固体。该产物的仪器分析数据支持如下的式21结构。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.20(s，1H)，7.20(d，2H)，7.15(d，2H)，4.18(s，2H)，4.02(s，2H)，3.75-3.63(m，1H)，3.65-2.98(m，8H)，2.55(t，2H)，2.40-2.10(m，2H)，1.43-1.30(m，8H)
Figure A9519653100231
(实施例8)
(8-1)
在冰浴中向3.2g氢化钠的四氢呋喃(THF)悬浮液(160ml)中加入15.0g1-苄基-4-哌啶酮的THF溶液(15ml)，溶液在室温下搅拌30分钟。向此溶液中加入5.92ml甲基碘，溶液在60℃下搅拌4小时。通过过滤分离沉淀的盐，减压浓缩滤液后向浓缩物中加入水。用乙酸乙酯萃取溶液，利用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。硅胶柱色谱纯化残留物，由乙酸乙酯-己烷(1∶1v/v)洗脱的馏分中得到3.98g 1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮(产率：25％)。
(8-2)
在冰浴中将3.98g 1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮的乙酸乙酯溶液加入到0.78g氢化铝锂的乙醚悬浮液中，回流加热溶液3小时。向溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取溶液，用饱和氯化氢水溶液洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥溶液并减压浓缩。硅胶柱色谱纯化残留物，由氯仿-甲醇(19∶1v/v)洗脱的馏分中得到2.76g 1-苄基-4-羟基-3-甲基哌啶(产率：69％)，为油状产物。
(8-3)
将2.33g 1-苄基-4-羟基-3-甲基哌啶溶解在50ml甲醇中，向溶液中加入催化量氢氧化钯-炭。溶液在氢气气氛下搅拌过夜，通过过滤分离催化剂后，减压浓缩残留物后得到4-羟基-3-甲基哌啶，该哌啶为黄色油状产物。所得残留物溶解在15ml水和45ml THF中，在冰浴中向溶液中加入1.62ml 2N氢氧化钠水溶液和苄氧基碳酰氯。在室温下搅拌所得溶液2小时，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂后，减压浓缩滤液。硅胶柱色谱纯化所得残留物，由氯仿-甲醇(100：3v/v)洗脱的馏分中得到2.60g N-苄氧基羰基-4-羟基-3-甲基哌啶(产率：92％)，为油状产物。
(8-4)
将2.53g N-苄氧基羰基-4-羟基-3-甲基哌啶溶解在20ml甲苯中，向此溶液中加入2.96g溴乙酸叔丁酯、0.1g硫酸叔丁铵和1ml水。在冰浴中向此溶液中滴入氢氧化钠(10.1g)水溶液，溶液在室温下搅拌过夜。用水和饱和氯化钠溶液洗涤所得溶液，用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂后，减压浓缩滤液。硅胶柱色谱纯化所得残留物，由氯仿-甲醇(100：3v/v)洗脱的馏分中得到1.59g N-苄氧基羰基-4-叔丁氧基羰基甲氧基-3-甲基哌啶(产率：44％)，为油状产物。
(8-5)
将1.59g N-苄氧基羰基-4-叔丁氧基羰基甲氧基-3-甲基哌啶溶解在20ml二氯甲烷，向溶液中加入5ml三氟乙酸。溶液在室温下搅拌过滤，减压浓缩所得溶液得到N-苄氧基羰基-4-羰基甲氧基-3-甲基哌啶，为无色油状产物。将浓缩液溶解在40ml DMF中，在冰浴中向此溶液中加入1.93g BOP试剂、1.09g实施例2中获得的7-氨基-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉和1.33g三乙胺。溶液在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯萃取所得溶液，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂后，减压浓缩滤液。硅胶柱色谱纯化所得残留物，由氯仿-甲醇(100∶3v/v)洗脱的馏分中得到1.14g 7-〔1-(苄氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：49％)，为油状产物。
(8-6)
将0.50g 7-〔1-(苄氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在10ml甲醇中，向溶液中加入0.26g碳酸钾和lml水。加热所得溶液并在回流条件下搅拌2小时，通过加入稀盐酸酸化，减压浓缩并溶解在无水乙醇中。过滤分离不溶物并浓缩滤液。硅胶柱色谱纯化所得残留物，由氯仿-甲醇(100：2v/v)洗脱的馏分中得到0.43g 7-〔1-(苄氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-(2-羰基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：91％)，为无色非晶形固体。
(8-7)
将0.43g 7-〔1-(苄氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-(2-羰基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在10ml甲醇中，向溶液中加入催化量10％钯-炭。溶液在氢气气氛下搅拌过夜，通过过滤分离催化剂。减压浓缩滤液，得到0.29g 7-(3-甲基哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-2-(2-羰基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：92％)，为无色非晶形固体。该产物的仪器分析数据支持下列式22的结构式。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.59(s，1H)，7.50-7.48(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，4.49(s，1H)，4.21(dd，2H，J＝14.8，36.0Hz)，3.67-3.61(m，1H)，3.58(t，2H，J＝6.8Hz)，3.48-3.35(m，4H)，3.21-3.18(m，2H)，3.08-3.02(m，1H)，2.97(t，2H，J＝6.8Hz)，2.82-2.77(m，1H)，2.35-2.26(m，1H)，2.12-2.05(m，1H)，1.83-1.74(m，1H)
Figure A9519653100251
(实施例9)
(9-1)
将2.21g 7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐溶解在40ml乙醇中，向此溶液中加入5.1g碳酸氢钠、1.55g分别合成的氯丁酸-3-乙酯和催化量碘化钾。加热溶液并在回流下搅拌过夜，向反应混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂后减压浓缩滤液，硅胶柱色谱纯化所得残留物。由氯仿-甲醇(100：1v/v)洗脱的馏分中得到0.43g 2-〔2-(乙氧基羰基)-1-甲基乙基〕-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：14％)，为油状产物。
(9-2)
将0.43g 2-〔2-(乙氧基羰基)-1-甲基乙基〕-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在10ml乙醇中，向此溶液中加入1.23g氯化锡二水合物。回流加热溶液30分钟，使其进行反应。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液使所得溶液呈碱性，利用硅藻土分离不溶物。用乙酸乙酯萃取溶液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤分离干燥剂后，减压浓缩残留物得到0.36g 7-氨基-2-〔2-(乙氧基羰基)-1-甲基乙基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：93％)，为褐色油状产物。
(9-3)
将0.36g 7-氨基-2-〔2-(乙氧基羰基)-1-甲基乙基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在30ml DMF中，在冰浴中向此溶液中加入0.40g分别合成的1-(苄氧基羰基)-4-(羰基甲氧基)哌啶、0.67g BOP试剂和0.58ml三乙胺。溶液在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯萃取所得溶液，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂后，减压浓缩滤液，硅胶柱色谱纯化所得残留物。由氯仿-甲醇(100：1v/v)洗脱的馏分中得到0.73g 7-〔1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-〔2-(乙氧基羰基)-1-甲基乙基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：99％)，为油状产物。
(9-4)
将0.41g 7-〔1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-〔2-(乙氧基羰基)-1-甲基乙基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在10ml甲醇中，向溶液中加入0.25g碳酸钾和1ml水。在搅拌条件下回流加热溶液3小时。通过加入稀盐酸酸化所得溶液后减压浓缩溶液并溶解在无水乙醇中。过滤分离不溶物，硅胶柱色谱纯化残留物。由氯仿-甲醇(10∶1v/v)洗脱的馏分中得到0.25g 7-〔1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-(2-羧基-1-甲基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：65％)，为无色非晶形固体。
(9-5)
将0.25g 7-〔1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-(2-羧基-1-甲基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在10ml甲醇中，向溶液中加入催化量10％钯-炭。溶液在氢气气氛下搅拌过夜。通过过滤分离催化剂，浓缩滤液得到0.12g 7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-2-(2-羧基-1-甲基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：69％)，为无色非晶形固体。该产物的仪器分析数据支持下列式23的结构式。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.55(s，1H)，7.50(d，1H，J＝6Hz)，7.22(d，1H，J＝6Hz)，4.12(s，2H)，3.85-3.78(m，1H)，3.75(s，2H)，3.60-3.28(m，8H)，3.20-2.95(m，4H)，2.35-1.92(m，4H)(实施例10)
(10-1)
将5.0g乙氧苯胺溶解在50ml二氯甲烷中，在0℃下向此溶液中加入7.0ml三乙胺和3.6ml乙酰氯。溶液在室温下搅拌2小时，用水、柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离分离的干燥剂后，硅胶柱色谱纯化溶液得到5.52g N-乙酰基乙氧苯胺(产率：82％)，为白色晶体。
(10-2)
在室温下向5.52g N-乙酰基乙氧苯胺中加入30.0g多磷酸，溶液在200℃下搅拌2小时。将反应混合物注入到冰中，用氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂，硅胶柱色谱纯化得到5.00g 1-甲基-3，4-二氢异喹啉(产率：100％)，为褐色油状产物。
(10-3)
在0℃下将1.0g 1-甲基-3，4-二氢异喹啉溶解在7.0ml浓硝酸中，向溶液中滴入14.0ml发烟硝酸。溶液在相同温度下搅拌1小时，在室温下过夜。将反应混合物注入到冰中，用氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂，硅胶柱色谱纯化滤液得到1.08g 1-甲基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉(产率：82％)，为白色晶体。
(10-4)
将1.08g 1-甲基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉溶解在10ml甲醇中，在0℃下向溶液中加入0.43g硼氢化钠。溶液在室温下搅拌过夜，向反应混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥溶液。通过过滤分离干燥剂，硅胶柱色谱纯化滤液得到0.90g 1-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：82％)，为油状产物。
(10-5)
将0.90g 1-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在10ml甲醇中，向溶液中加入1.97g碳酸氢钠、2.55g溴丙酸乙酯和催化量碘化钾。在搅拌条件下回流加热溶液，用乙酸乙酯萃取。在用水和饱和氯化钠水溶液洗涤之后，用无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂，硅胶柱色谱纯化滤液得到0.90g 2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-1-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：65％)，为油状产物。
(10-6)
将0.90g 2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-1-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在10ml乙醇中，向此溶液中加入2.78g氯化锡二水合物。在搅拌条件下回流加热溶液2小时。用碳酸氢钠水溶液中和所得溶液，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥溶液。通过过滤分离干燥剂，蒸馏溶剂得到0.69g 7-氨基-2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，为油状产物。将未进一步纯化的此产物溶解在10ml DMF中，向此溶液中加入0.92g分别合成的1-(苄氧基羰基)-4-(羧基甲氧基)哌啶和0.75g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺。溶液在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯萃取所得溶液，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂后，硅胶柱色谱纯化滤液得到1.00g 7-〔1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：71％)，为油状产物。
(10-7)
将1.00g7-〔1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在5ml乙醇中，向溶液中加入2.0ml 2N氢氧化钠水溶液。溶液在室温下搅拌过夜。酸化所得溶液，减压浓缩并溶解在无水乙醇中。通过过滤分离不溶物，蒸除溶剂。硅胶柱色谱纯化残留物得到0.59g 7-〔1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-(2-羧基乙基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(产率：62％)，为非晶形固体。
(10-8)
将0.59g 7-〔1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-(2-羧基乙基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐溶解在10ml甲醇中，向溶液中加入催化量10％钯-炭。溶液在氢气气氛下搅拌过夜。减压蒸馏溶剂，硅胶柱色谱纯化残留物得到0.20g 2-(2-羧基乙基)-1-甲基-7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(产率：42％)，为无色非晶形固体。该产物的仪器分析数据支持下列式24的结构式。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.60(s，1H)，7.54-7.51(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39-7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，4.48(s，2H)，3.98-3.80(m，2H)，3.60-3.12(m，10H)，2.95-2.87(t，2H，J＝6.4Hz)，2.18-1.98(m，4H)，1.36-1.30(d，3H，J＝10.0Hz)
Figure A9519653100301
(实施例11)
(11-1)
在0℃下将3.22g甲酸乙酯滴入到4.90g β-甲基乙氧苯胺，在相同温度下进行反应30分钟，在升温下回流2小时。减压蒸馏过量的甲酸乙酯，硅胶柱色谱纯化残留物得到6.18gN-甲酰基-β-甲基乙氧苯胺(产率：100％)，为油状产物。
(11-2)
利用6.18g N-甲酰基-β-甲基乙氧苯胺和60.0g多磷酸，重复实施例10的步骤，得到4.19g 4-甲基-3，4-二氢异喹啉(产率：89％)，为褐色油状产物。
(11-3)
将2.00g 4-甲基-3，4-二氢异喹啉溶解在20ml乙醇中，向此溶液中加入催化量10％钯-炭。溶液在氢气气氛中搅拌过夜，通过过滤分离催化剂。减压蒸馏溶剂得到2.13g 4-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，将没有进一步纯化的该产物溶解在7.0ml浓硫酸中。在冰浴中向此溶液中慢慢加入1.53g硝酸钾，溶液在相同温度下搅拌1小时，在室温下过夜。将反应混合物注入到冰中，用氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂后，硅胶柱色谱纯化滤液得到1.97g 4-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：74％)，为无色油状产物。
(11-4)
利用2.28g 4-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉、2.99g碳酸氢钠、3.22g溴丙酸乙酯和催化量碘化钾，重复实施例2的步骤，得到2.52g 2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-4-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：73％)，为油状产物。
(11-5)
利用2.39g 2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-4-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉和7.38g氯化锡二水合物进行还原，通过利用2.86g 1-(苄氧基羰基)-4-(羧基甲氧基)哌啶和2.3 3g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺重复实施例2的步骤，得到3.80g7-〔1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-4-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(87％)，为油状产物。
(11-6)
利用3.80g 7-〔1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-4-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉和7.1ml 2N氢氧化钠水溶液，重复实施例2的步骤，得到3.17g 7-〔1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-(2-羧基乙基)-4-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(产率：82％)，为非晶形固体。
(11-7)
利用3.17g 7-〔1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-(2-羧基乙基)-4-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，重复实施例2的步骤，得到2.36g 2-(2-羧基乙基)-4-甲基-7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(产率：98％)，为无色非晶形固体。该产物的仪器分析数据支持下列式25的结构式。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.60-7.55(m，3H)，7.41-7.36(d，1H，J＝7.2Hz)，4.47(s，2H)，4.14(s，2H)，3.88-3.82(m，1H)，3.79-3.70(m，1H)，3.60-3.52(t，2H，J＝6.8Hz)，3.46-3.32(m，4H)，3.22-3.10(m，2H)，2.97-2.90(t，2H，J＝6.8Hz)，2.18-1.98(m，4H)，1.44-1.39(d，3H，J＝6.8Hz)(实施例12)
(12-1)
利用5.00gα，α-二甲基乙氧苯胺和2.98g甲酸乙酯，重复实施例11的步骤，得到4.31g N-甲酰基-α，α-二甲基乙氧苯胺(产率：73％)，为油状产物。
(12-2)
利用3.94g N-甲酰基-α，α-二甲基乙氧苯胺和40.0g多磷酸，重复实施例11的步骤，得到0.58g 3，3-二甲基-3，4-二氢异喹啉(产率：16％)，为褐色油状产物。
(12-3)
将0.58g 3，3-二甲基-3，4-二氢异喹啉进行催化氢化还原并加到2.0ml浓硫酸中，利用0.35g硝酸钾，重复实施例11的步骤，得到0.48g 3，3-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：64％)，为褐色油状产物。
(12-4)
利用0.28g 3，3-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉、0.29g碳酸氢钠、0.32g溴丙酸乙酯和催化量碘化钾，重复实施例11的步骤，得到0.12g 3，3-二甲基-2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：34％)，为油状产物。
(12-5)
利用0.12g 3，3-二甲基-2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉和0.35g氯化锡二水合物进行还原反应，利用0.14g 1-(苄氧基羰基)-4-(羧基甲氧基)哌啶和0.12g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，重复实施例1的步骤，得到0.14g 7-〔1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基〕-3，3-二甲基-2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：66％)，为油状产物。
(12-6)
利用0.14g 7-〔1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基〕-3，3-二甲基-2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉和0.3ml 2N氢氧化钠水溶液，重复实施例1的步骤，得到0.13g 7-〔1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基〕-2-(2-羧基乙基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(产率：96％)，为非晶形固体。
(12-7)
利用0.13g 7-〔1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基〕-2-(2-羧基乙基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，重复实施例1的步骤，得到0.07g 2-(2-羧基乙基)-3，3-二甲基-7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(产率：74％)，为非晶形固体。该产物的仪器分析数据支持下列式26的结构式。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.61(s，1H)，7.55-7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.21-7.17(d，1H，J＝8.4Hz)，4.50(s，2H)，4.20(s，2H)，3.86-3.80(m，1H)，3.56-3.47(t，2H，J＝6.4Hz)，3.47-3.36(m，2H)，3.19-3.07(m，4H)，2.94-2.86(t，3H，J＝6.4Hz)，2.18-1.97(m，4H)，1.51(s，6H)(实施例13)
将1.08g 7-(哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在10ml DMF中，向此溶液中加入4-硝基苯基碳酸(乙酰氧基)甲基酯的DMF溶液(5ml)。溶液在室温下搅拌22小时，向此溶液中加入水。用乙酸乙酯萃取，用8％氢氧化钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸馏溶剂，将残留物溶解在10ml乙醇中。在溶液中引入盐酸气体，静置溶液。通过过滤分离所得晶体，得到0.57g 7-((N-(乙酰氧基甲氧基羰基)哌啶)-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(产率：38％)。该产物的仪器分析数据支持下列式27的结构式。
熔点116-117℃1H-NMR(CD3OD)d/ppm：7.62(s，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，5.72(s，2H)，4.46(brs，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.15(s，2H)，3.87-3.12(m，11H)，2.97(t，J＝7.2Hz，2H)，2.07(s，3H)，2.00-1.88(m，2H)，1.70-1.59(m，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)(实施例14)
将0.60g 7-(哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解溶解在5ml DMF中，向此溶液中加入4-硝基苯基碳酸1-(乙酰氧基)乙基酯的DMF溶液(3ml)。溶液在室温下搅拌22小时，向此溶液中加入水。用乙酸乙酯萃取，用8％氢氧化钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸馏溶剂，硅胶色谱纯化残留物，得到0.61g 7-((N-(乙酰氧基)乙氧基羰基)哌啶)-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(产率：76％)，为桔黄色油状产物。该产物的仪器分析数据支持下列式28的结构式。1H-NMR(CD3OD)d/ppm：8.26(s，1H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(q，J＝5.2Hz，1H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，4.05(s，2H)，3.83-3.79(m，2H)，3.69(t，J＝7.3Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.67-3.61(m，1H)，3.24-3.18(m，2H)，2.85-2.82(m，4H)，2.73(t，J＝6.0Hz，2H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.95-1.89(m，2H)，1.68-1.59(m，2H)，1.48(d，J＝5.2Hz，3H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)(实施例15)
将0.64g 7-(哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在5ml DMF中，向此溶液中加入4-硝基苯基碳酸(新戊酰氧基)甲酯的DMF溶液(9ml)。溶液在室温下搅拌18小时，向此溶液中加入水。用乙酸乙酯萃取，用8％氢氧化钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸馏溶剂，硅胶色谱纯化残留物，得到0.75g 7-((N-(新戊酰氧基甲氧基羰基)哌啶)-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(产率：84％)，为桔黄色油状产物。
将该产物溶解在2ml乙酸乙酯中，向此溶液中加入0.37g水合物的乙醇溶液(2ml)。向溶液中加入乙醚，沉淀出晶体，过滤收集晶体。得到0.71g 7-((N-(新戊酰氧基甲氧基羰基)哌啶)-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉甲苯磺酸盐，为灰色晶体。该产物的仪器分析数据支持下列式29的结构式。熔点100-101℃1H-NMR(CD3OD)d/ppm：11.43(bs，1H)，8.41(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.41(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，5.78(s，2H)，4.63-4.58(m，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.09(s，2H)，4.11-4.05(m，2H)，3.91-3.80(m，2H)，3.78-3.72(m，1H)，3.68-3.62(m，1H)，3.53-3.44(m，2H)，3.39-3.18(m，5H)，3.03(t，J＝7.6Hz，2H)，3.00-2.94(m，1H)，2.32(s，3H)，1.98-1.86(m，2H)，1.69-1.59(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.22(s，9H)
Figure A9519653100361
(实施例16)
将0.30g 7-(哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉二氢溴酸盐溶解在5ml DMF中，向此溶液中顺序地加入0.30g碳酸钾和0.09g氯碳酸己基酯。溶液在室温下搅拌2小时，向此溶液中加入水。用乙酸乙酯萃取，用8％氢氧化钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸馏溶剂，硅胶色谱纯化残留物，得到0.24g 7-((N-(己氧基羰基)哌啶)-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(产率：87％)。该产物的仪器分析数据支持下列式30的结构式。1H-NMR(CDCl3)d/ppm：8.28(s，1H)，7.32(s，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，4.13(q，6.9Hz，2H)，4.08-4.05(m，4H)，3.86-3.83(m，2H)，3.64-3.59(m，3H)，3.20-3.13(m，2H)，2.86-2.81(m，4H)，2.73(t，J＝6.2Hz，2H)，2.57(t，7.3Hz，2H)，1.93-1.89(m，2H)，1.67-1.55(m，4H)，1.39-1.28(m，6H)，1.25(t，J＝6.9Hz，3H)，0.89(t，J＝6.8Hz，3H)
Figure A9519653100371
(实施例17)
(17-1)
将3.51g 2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在100ml乙醇中，向溶液中加入13.0ml 2N氢氧化钠水溶液。在室温下搅拌过夜。向所得溶液中滴加稀盐酸，酸化溶液，减压浓缩溶液，再溶解在无水乙醇中。过滤分离不溶物，蒸馏溶剂得到2-(2-羧基乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉粗晶体。将没有进一步纯化的晶体溶解在20ml DMF中，通过加入1.8ml三乙胺中和溶液。向溶液中加入1.93g苯甲醇、3.42g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺和1.93g 1-羟基苯并三唑，溶液在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取所得溶液，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂后，硅胶色谱纯化滤液得到1.60g 2-(2-苄氧基羰基乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：49％)，为油状产物。
(17-2)
将1.80g 2-(2-苄氧基羰基乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在10ml乙醇中，向溶液中加入4.77g氯化锡二水合物。在搅拌下回流加热溶液30分钟。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂后，硅胶色谱纯化残留物得到1.52g 7-氨基-2-(2-苄氧基羰基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，为油状产物。将没有进一步纯化的产物溶解在10ml DMF中，向此溶液中加入分别合成的1.52g 1-(叔丁氧基羰基)-4-(羧基甲氧基)哌啶和0.41g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺。溶液在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取，用水饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂后，硅胶色谱纯化残留物得到1.84g 2-(2-苄氧基羰基乙基)-7-〔1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：68％)，为油状产物。
(17-3)
将1.84g 2-(2-苄氧基羰基乙基)-7-〔1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在20ml二氯甲烷中，在0℃下向此溶液中加入5.2ml三氟乙酸。溶液在相同温度下搅拌2小时，减压浓缩反应溶液得到3.92g 2-(苄氧基羰基乙基)-7-(哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-1，2，3，4-四氢异喹啉三氟乙酸盐。将没有进一步纯化的此产物溶解在10ml DMF中，通过加入1.4ml三乙胺中和此溶液。向此溶液中加入1.03g分别合成的4-硝基苯基碳酸(乙酰氧基)甲酯，溶液在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取所得溶液，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。通过过滤分离干燥剂后，硅胶色谱纯化残留物得到1.78g 7-〔1-(乙酰氧基甲氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基〕-2-(2-苄氧基羰基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：94％)，为油状产物。
(17-4)
将1.78g 7-〔1-(乙酰氧基甲氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基〕-2-(2-苄氧基羰基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在50ml乙醇中，向此溶液中加入催化量10％钯-炭。溶液在氢气气氛下搅拌过夜，通过过滤分离催化剂。减压蒸馏溶剂后，硅胶色谱纯化残留物得到1.40g 7-〔1-(乙酰氧基甲氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基〕-2-(2-羧基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：93％)，为非晶形固体。该产物的仪器分析数据支持下列式31的结构式。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.54(s，1H)7.54-7.38(d，1H，J＝8.0Hz)，7.22-7.16(d，1H，J＝8.0Hz)，4.24(s，2H)，4.12(s，2H)，3.90-3.62(m，3H)，3.44-2.98(m，10H)，2.72-2.54(t，3H，J＝7.2Hz)，2.08(s，3H)，2.04-1.82(m，2H)，1.74-1.54(m，2H)(实施例18)
(18-1)
向2.04g 2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉的乙醇溶液(60ml)中加入3.75ml 2N氢氧化钠水溶液，溶液在室温下搅拌14小时。减压浓缩溶液，向残留物中加入300ml异丙醇和0.60ml硫酸。回流加热溶液20小时并减压浓缩。在向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，利用乙酸乙酯萃取溶液，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。硅胶色谱纯化残留物得到1.58g 2-(2-(异丙氧基羰基)乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：74％)。
(18-2)
将1.58g 2-(2-(异丙氧基羰基)乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉和1.0g钯-炭(10％)的甲醇悬浮液(60ml)搅拌一天，通过过滤分离催化剂。减压浓缩滤液得到1.11g 7-氨基-2-(2-(异丙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：78％)。
(18-3)
将1.11g 7-氨基-2-(2-(异丙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉溶解在15ml DMF中，向此溶液中加入1.27g 1-(苄氧基羰基)-4-(羧基甲氧基)哌啶和2.07g BOP试剂。在冰浴中向此溶液中加入1.77ml三乙胺，室温溶液在相同温度下搅拌4小时。在向溶液中加入水后，利用乙酸乙酯萃取溶液，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。硅胶色谱纯化残留物得到1.95g 7-(1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(异丙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：84％)。
(18-4)
将1.95g 7-(1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(异丙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉和1.0g钯-炭(10％)的甲醇悬浮液(50ml)搅拌一天，通过过滤分离催化剂。减压浓缩滤液，将残留物溶解在乙醇中。向溶液中加入1.18g甲苯磺酸，再加入醚。收集所得沉淀晶体得到1.97g 7-(哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(异丙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉甲苯磺酸盐(产率：73％)。该产物的仪器分析数据支持下列式32的结构式。熔点：196-198℃1H-NMR(D2O)d/ppm：7.66(d，4H，J＝8.4Hz)，7.34(d，J＝8.4Hz，4H)，7.30(s，1H)，5.75-5.00(m，1H)，4.50-4.32(brs，2H)，4.25(s，2H)，3.90-3.82(m，1H)，3.68-3.52(m，4H)，3.46-3.38(m，2H)，3.22-3.10(m，4H)，2.96(t，J＝6.8Hz，2H)，2.37(s，6H)，2.20-2.10(m，2H)，1.98-1.86(m，2H)，1.26(d，J＝6.4Hz，6H)(实施例19)
(19-1)
向实施例2得到的1.51g 7-(1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的甲醇溶液(20ml)中加入2ml碳酸钾溶液，回流加热溶液2小时。减压浓缩溶液，通过加入稀盐酸酸化，进一步减压浓缩。向残留物中加入乙醇，通过过滤分离所形成的沉淀。减压浓缩残留物得到1.53g 7-(1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(羧基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(产率：100％)。
(19-2)
向0.56g 7-(1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(羧基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的DMF溶液中加入0.30g碳酸钾和0.26g新戊酸碘甲酯，溶液在室温下搅拌10小时。向溶液中加入乙酸乙酯，用水洗涤溶液，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。硅胶色谱纯化残留物得到0.28g 7-(1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(新戊酰氧基甲氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：44％)。
(19-3)
向96.9mg 7-(1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(新戊酰氧基甲氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉中加入1ml氢溴酸-乙酸溶液，搅拌溶液1小时。向溶液中加入乙醚，过滤分离沉淀的晶体得到101mg 7-(哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(新戊酰氧基甲氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉二氢溴酸盐(产率：100％)。该产物的仪器分析数据支持下列式33的结构式。1H-NMR(D2O)d/ppm：7.31(s，3H)，5.81(s，2H)，4.58-4.36(s，2H)，4.26(s，2H)，3.90-3.84(m，1H)，3.70-3.05(m，10H)，2.20-2.10(m，2H)，1.98-1.88(m，2H)，1.18(s，9H)
Figure A9519653100411
(实施例20)
(20-1)
向实施例19得到的0.51g 7-(1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(羧基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐DMF溶液中加入0.34g碳酸钾和0.38g碳酸环己基1-碘乙基酯，在室温下搅拌10小时。向溶液中加入乙酸乙酯，用水洗涤溶液，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。硅胶色谱纯化残留物得到0.23g 7-(1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(1-(环己氧基羰基氧基)乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(产率：35％)。
(20-2)
向0.23g 7-(1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(1-(环己氧基羰基氧基)乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉中加入1ml氢溴酸-乙酸溶液，搅拌溶液1小时。向溶液中加入乙醚，通过过滤分离沉淀的晶体得到115mg 7-(哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(1-(环己氧基羰基氧基)乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉二氢溴酸盐(产率：48％)。该产物的仪器分析数据支持下列式34的结构式。1H-NMR(D2O)d/ppm：7.37-7.29(m，3H)，6.77(q，J＝5.6Hz，1H)，4.65-4.59(m，1H)，4.58-4.32(m，3H)，4.26(s，2H)，3.91-3.85(m，1H)，3.68-3.61(m，2H)，3.47-3.39(m，2H)，3.24-3.12(m，6H)，3.08(t，J＝6.8Hz，2H)，2.21-2.13(m，2H)，1.99-1.89(m，2H)，1.88-1.78(m，2H)，1.70-1.59(m，2H)，1.54(d，3H，5.6Hz)，1.51-1.39(m，2H)，1.38-1.19(m，4H)
Figure A9519653100421
(实验)
为了评价抑制由ADP(腺苷二磷酸)、凝血酶和纤维蛋白原诱导的聚集的活性，根据下述方法测定本发明衍生物对人血小板的抑制。
(1)制备富含血小板血浆、洗涤血小板和α-胰凝乳蛋白酶处理的血小板
将肘静脉的人全血抽进3.8％柠檬酸钠的10％体积中，然后在135×g(1100rpm)下离心10分钟。收集上清液得到富含血小板血浆(PRP)。残留物进一步在1600×g(3000rpm)下离心10分钟，收集上清液得到低含血小板血浆(PPP)。PRP和PPP被用于由ADP诱导的聚集测定中。与此同时，PRP加到由HEPES缓冲液(pH＝7.4，含0.5％BSA和5.5mM葡萄糖)平衡的Sepharose CL-2B柱(Pharmacia制造)中，收集在空隙体积中洗脱的馏分得到血小板悬浮液，其被用于由凝血酶诱导的聚集测定中。另外，在室温下利用最终浓度为10U/ml的α-胰凝乳蛋白酶处理洗涤的血小板30分钟。然后，通过加入胰蛋白酶-胰凝乳蛋白酶抑制剂(0.5mg/ml)使蛋白酶反应停止，α-胰凝乳蛋白酶处理过的血小板悬浮液被用于由纤维蛋白原诱导的聚集测定中。
(2)测定ADP诱导的聚集
利用PPP将PRP稀释至血小板数量为20至30×1e4/μl，利用集合度计(aggligometer)(HEMATRACER VI，NSB制造)测定由ADP诱导的聚集。将0.2ml PRP置于集合度计的cubette中，cubette中含有25试验溶液或生理盐水(对照组)；然后在搅拌(1000rpm)条件下37℃孵化5分钟。加入25μl ADP溶液，记录光传播的时间过程。PRP和PPP的传播分别标定为0和100％，以加入激动剂后的最大传播为最大聚集。通过试验溶液的最大聚集与生理盐水最大聚集的比例计算50％抑制的浓度(IC50)。
结果示于表1。
(3)测定凝血酶诱导的聚集
利用pH为7.4的HEPES缓冲液稀释血小板悬浮液至血小板数量为20至30×1e4/μl，分别加入氯化钙和氯化镁至2mM(最终浓度)。通过与测定由ADP诱导的聚集相同的方法，利用该血小板悬浮液和HEPES缓冲液(对照组)测定凝血酶诱导的聚集。通过试验溶液的最大聚集与生理盐水最大聚集的比例计算50％抑制的浓度(IC50)。
结果示于表1。
(4)测定纤维蛋白原诱导的聚集
利用pH为7.4的HEPES缓冲液稀释α-胰凝乳蛋白酶处理的血小板悬浮液至血小板数量为20至30×1e4/μl，分别加入氯化钙和氯化镁至2mM(最终浓度)，加入PGE1至1μM(最终浓度)。利用该血小板悬浮液和HEPES缓冲液(对照组)测定纤维蛋白原(0.4mg/ml)诱导的聚集。通过试验溶液的最大聚集与生理盐水最大聚集的比例计算50％抑制的浓度(IC50)。
结果示于表1。
(5)测定生物利用度(大鼠)通过测定实施例2化合物(式13)(酯的水解产物)，评价给用实施例4-1化合物(式15)的生物利用度。结果发现生物利用度为13％。
表1
由ADP、凝血酶和纤维蛋白原诱导的聚集的抑制作用化          ADP          凝血酶       纤维蛋白原
        IC50(μM)   IC50(μM)   IC50(μM)实施例1(式  5.0          4.8          -
12)实施例2(式  0.097        0.066        0.038
13)实施例3(式  ＞10         ＞10         -
14)实施例5(式  81           43           -
19)实施例6(式  2.9          1.9          -
20)实施例7(式  ＞10         -            -
21)实施例8(式    0.23    -    -
22)实施例9(式    0.32    -    -
23)实施例10(式   0.38    -    -
24)实施例11(式   0.15    -    -
25)实施例12(式   12      -    -
26)(急性毒性)
通过利用ICR雄性小鼠(5周)，评价本发明四氢异喹啉衍生物的急性毒性。由于所有情况下的LD50均高于300mg，所以四氢异喹啉衍生物的高安全性是确定的。
工业实用性
如上所述，本发明提供了新的四氢异喹啉衍生物。本发明四氢异喹啉衍生物显示出了对聚集的抑制作用，该聚集是如上实验中所述的由纤维蛋白原诱导的。因此，这些化合物是有效的与血小板聚集有关的疾病治疗剂和预防剂，所述疾病是由纤维蛋白原或其它受体粘着蛋白质与GPIIb/IIIa结合引起的。本发明四氢异喹啉衍生物特别可用作抗血栓形成剂。

Claims (2)

1.下式(1)表示的四氢异喹啉衍生物：
其中(在式1中)：B和G独立地表示被取代基任意取代的(C：0-10)亚烷基(所述取代基为(C：0-10)烷基，芳基(C：0-8)烷基，(C：0-10)烷基氨基，酰基氨基，(C：1-10)烷氧基，芳基(C：0-8)烷氧基，(芳基(C：0-8)烷基)氨基，羟基或卤代)；
D表示氢，(C：1-10)烷基，(C：1-10)烷氧基羰基，或芳基(C：0-8)烷氧基羰基，(C：1-10)烷基羰氧基(C：1-10)烷氧基羰基，或芳基(C：0-10)烷基羰氧基(C：1-10)烷氧基羰基；烷基羰氧基(C：1-10)烷氧基羰基；
E表示被取代基R1、R2、R3和R4任意取代的1，2，3，4-四氢异喹啉，它与2位上的G结合，(所述取代基R1、R2、R3和R4独立表示(C：1-10)烷基，芳基(C：0-8)烷基，(C：0-10)烷基氨基，酰基氨基，(C：1-10)烷氧基，芳基(C：0-8)烷氧基，(芳基(C：0-8)烷基)氨基，羟基或卤代)；
L表示羟基(C：0-10)烷基氨基，二(C：0-10)烷基氨基，(芳基(C：0-10)烷基)氨基，(C：1-10)烷氧基，芳基(C：0-8)烷氧基，(C：1-10)烷基羰氧基(C：1-10)烷氧基，或芳基(C：1-10)烷基羰氧基(C：1-10)烷氧基；
A表示式2表示的取代基和C表示碳。
Figure A9519653100022
其中(在式2中)，M表示氢，(C：1-10)烷基，(C：1-10)烷氧基羰基，或芳基(C：0-8)烷氧基羰基，(C：1-10)烷基羰氧基(C：1-10)烷摒基羰基，或芳基(C：0-10)烷基羰氧基(C：1-10)烷氧基羰基；和
R5、R6、R7和R8独立表示氢，(C：1-10)烷基，芳基(C：0-8)烷基，(C：0-10)烷基氨基，酰基氨基，(C：1-10)烷氧基，芳基(C：0-8)烷氧基，羟基或卤代，和C表示碳。
2.含有权利要求1的四氢异喹啉衍生物的药物制剂。
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