JPH09505038A - マトリックスメタロプロテアーゼ阻害因子 - Google Patents

マトリックスメタロプロテアーゼ阻害因子

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JPH09505038A
JPH09505038A JP7513267A JP51326795A JPH09505038A JP H09505038 A JPH09505038 A JP H09505038A JP 7513267 A JP7513267 A JP 7513267A JP 51326795 A JP51326795 A JP 51326795A JP H09505038 A JPH09505038 A JP H09505038A
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JP
Japan
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alkyl
carboxamide
compound
hydroxy
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JP7513267A
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English (en)
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カステラーノ、アルリンド・エル
ユアン、チェンギョ
ホーン、スティーブン
リアク、テン・ジェイ
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Syntex USA LLC
Original Assignee
Syntex USA LLC
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）： 式中、Ｒ1は、メルカプト、アセチルチオ、カルボキシ、ヒドロキシカルバモイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ベンジルオキシアミドカルボニル、または （式中、Ｒ6は、所望により置換されたアリールであり、該アリール基は、キノル−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピリジル、またはフェニルである）であり；Ｒ2は、アルキル、アラルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；Ｒ3は、シクロアルキル、アルキル（所望により、シクロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アラルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、グアニジノ、カルバモイル、ピリジル、またはインドリルにより置換されている）、またはアラルキル（所望により、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、またはアルコキシにより置換されている）であり；Ｒ4は、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、テトラゾリル、カルバモイル（所望により、アルキルまたはジアルキルアミノアルキルにより置換されている）、またはアミノスルホニル（所望により、アルキルにより置換されている）であり；さらにＲ5は、水素、ハロ、またはヒドロキシである、で示される、単一立体異性体としての、またはそれらの混合物としての、化合物群、またはそれらの医薬的に許容され得る塩類に関する。これらの化合物は、哺乳類においてマトリックスメタロプロテアーゼ活性を阻害するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 マトリックスメタロプロテアーゼ阻害因子発明の分野 本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ類、特に、ストロメリシンおよび マトリリシンを阻害する化合物類およびそれらの医薬的に許容され得る塩類に関 し、それらは、それ故に、かかるマトリックスメタロプロテアーゼ類の阻害によ り緩和される疾患状態を有する哺乳類の処置に有用である。 発明の背景 マトリックスメタロプロテアーゼ類は、結合組織の分解および再生を担うプロ テアーゼのファミリーである。このファミリーの酵素類は、多くの共通する特性 を有しており、それらは亜鉛およびカルシウム依存性、酵素前駆体として分泌さ れること、および４０−５０％のアミノ酸配列相同性などである。 マトリックスメタロプロテアーゼファミリーは、繊維芽細胞類／マクロファー ジ類および好中球類に由来する間質性コラゲナーゼ類を含み、これらは、天然の Ｉ型、II型、III型およびＸ型コラーゲンの初期切断および速度制限切断を触媒 する。 コラーゲンは、哺乳類の主要な構造タンパク質であり、多くの組織、例えば、 軟骨、硬骨、腱および皮膚、のマトリックスの必須成分である。間質性コラゲナ ーゼ類は、コラーゲンを切断して、生理学的温度で自発的に変性して特異性の低 い酵素により切断され易くなる２つのフラグメントを与える、非常に特異的なマ トリックスメタロプロテアーゼ類である。コラゲナーゼによる切断の結果、目標 とする組織は構造的完全さを失うので、これは、本質的に非可逆的プロセスであ り、故に、治療介入の好適な標的である。 間質性コラゲナーゼ類に加えて、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー の酵素類は、２つの明確に異なるが、しかし非常に関連したゼラチナーゼ類を含 む：それらは繊維芽細胞により分泌される７２−kＤa酵素、と単核食細胞類によ り放出される９２−kＤa酵素である。これらのゼラチナーゼ類は、ゼラチン（変 性したコラーゲン）、天然のＩＶ型およびＶ型コラーゲン、フィブロネクチンお よび不溶性エラチスンを分解する能力を有する。 マトリックスメタロプロテアーゼファミリーは、ストロメリシン１および２を 含み、これらは、ラミニン、フィブロネクチン、プロテオグリカン類およびＩＶ 型およびＩＸ型コラーゲンを含む、高範囲のマトリックス基質をそれらの非らせ んドメインで切断する能力を有する。 マトリリシン（推定メタロプロテアーゼまたはＰＵＭＰ）は、最近報告された マトリックスメタロプロテアーゼファミリーの酵素類である。マトリリシンは、 プロテオグリカン類、ゼラチン類、フィブロネクチン、エラチスンおよびラミニ ンを含む広範囲のマトリックス基質を分解する能力を有する。これは、単核食細 胞類、ラット子宮外植片類に、また時に腫瘍に存在することが分かっている。 マトリックスメタロプロテアーゼの阻害因子は、関節炎疾患、骨吸収疾患（例 えば、骨粗鬆症）、糖尿病に付随するコラーゲン崩壊の増大、歯周病、角膜潰瘍 、皮膚の潰瘍化、および腫瘍転移に対する有用な処置を提供すると考えられてい る。例えば、コラゲナーゼ阻害因子の設計および可能な用途については、ジャー ナル・オブ・エンザイム・インヒビション（１９８７年）、２巻、１−２２頁に 、またドラッグ・ニュース・アンド・プロスペクティブス（１９９０年）、３巻 、８号、４５３−４５８頁に記載されている。マトリックスメタロプロテアーゼ 阻害因子も、様々な特許および特許出願の対象であり、例えば、米国特許第５， １８９，１７８号（ガラルディ）および第５,１８３,９００号（ガラルディ）、 欧州公開特許出願第０ ４８３ ２２３号（ビーチャム）および第０ ２７６ ４３ ６号（Ｆ．ホフマン−ラ・ロッシュ）、特許協力条約国際出願９２／２１３６０ （メルク）、９２／０６９６６（ビーチャム）および９２／０９５６３（グリコ メッド）がある。 発明の概要 本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ類、特に間質性コラゲナーゼ類の 阻害因子として有用であり、かつマトリックスメタロプロテアーゼの過剰活性に より特徴付けられる疾患状態を処置するのに有効な新規化合物を提供するもので ある。 従って、本発明の一態様は、式（Ｉ）： 式中、 Ｒ1は、メルカプト、アセチルチオ、カルボキシ、ヒドロキシカルバモイル、 アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカ ルボニル、ベンジルオキシアミドカルボニル、または （式中、Ｒ6は、所望により置換されたアリールであり、該アリール基 は、キノル−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピリ ジル、またはフェニルである）であり； Ｒ2は、アルキル、アラルキル、またはシクロアルキルアルキルであり； Ｒ3は、シクロアルキル、アルキル（所望により、シクロアルキル、ヒドロキ シ、メルカプト、アルキルチオ、アラルコキシ、カルボキシ、アミノ、 アルキルアミノ、グアニジノ、カルバモイル、ピリジル、またはイン ドリルにより置換されている）、またはアラルキル（所望により、ヒ ドロキシ、カルボキシ、アルキル、またはアルコキシにより置換され ている）であり； Ｒ4は、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ア ルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキル、アルコキ シカルボニルアルキル、テトラゾリル、カルバモイル（所望により、 アルキルまたはジアルキルアミノアルキルにより置換されている）、 またはアミノスルホニル（所望により、アルキルにより置換されてい る）であり；さらに Ｒ5は、水素、ハロ、またはヒドロキシである、 で示される、単一立体異性体としての、またはそれらの混合物としての、化合物 群、またはそれらの医薬的に許容され得る塩に関する。 本発明の他の態様は、哺乳類におけるマトリックスメタロプロテアーゼ活性を 阻害する方法に関し、その方法は、上記定義の式（Ｉ）で示される、単一立体異 性体としての、またはそれらの混合物としての化合物、またはそれらの医薬的に 許容される塩の治療上有効量を、それらを必要とする哺乳類に投与することを含 んでなるものである。 本発明の他の態様は、哺乳類におけるマトリックスメタロプロテアーゼ活性を 阻害するのに有用な医薬組成物に関し、その組成物は、上記定義の式（Ｉ）で示 される、単一立体異性体としての、またはそれらの混合物としての化合物、また はそれらの医薬的に許容される塩の治療上有効量、および医薬的に許容され得る 賦形剤を含んでなる。 発明の詳細な説明 定義 明細書および添付の請求の範囲に使用した下記の用語は、特に記載がない限り 、下記の意味を有する： “ＢＯＣ”は、ｔ−ブトキシカルボニルを表す。 “ＣＢＺ”は、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ）を表す。 “ＤＭＡＰ”は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを表す。 “ＤＭＦ”は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを表す。 “ＥＤＣＩ”は、Ｎ−エチル−Ｎ’−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボ ジイミドを表す。 “ＨＯＢＴ”は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表す。 “ヒドロキシ”は、−ＯＨ基を表す。 “アミノ”は、−ＮＨ2基を表す。 “アセチルチオ”は、基ＳＣ(Ｏ)ＣＨ3を表す。 “ハロ”は、ブロモ、クロロ、またはフルオロを表す。 “カルバモイル”は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2基を表す。 “カルボキシ”は、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ基を表す。 “ヒドロキシアミノ”は、−ＮＨＯＨ基を表す。 “ヒドロキシカルバモイル”は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨを表す。 “メルカプト”は、−ＳＨ基を表す。 “ベンジルオキシカルバモイル”は、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5を表す。 “アルキル”は、炭素および水素のみから成り、不飽和のものは含まず、１か ら４の炭素原子を有する、一価の直鎖または分枝状基を表し、例えば、メチル、 エチル、ｎ−プロピル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１−メチルエチ ル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、および、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブ チル）および同種物である。 “アルキルアミノ”は、Ｒaが上記定義のアルキルである、式−ＮＨＲaの基を 表し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチ ルアミノ、および同種物である。 “ハロアルキル”は、Ｒaが１またはそれ以上の上記定義のハロ基（Ｒd）によ り置換されている上記定義のアルキルである、式−ＲaＲdの基を表し、例えば、 ２−クロロエチル、２−ブロモエチル、トリフルオロメチル、および同種物であ る。 “ジアルキルアミノアルキル”は、各Ｒaが独立して上記定義のアルキル基で ある、式−ＲaＮ(Ｒa)2の基を表し、例えば、ジメチルアミノエチル、ジエチル アミノ−ｎ−プロピル、ジメチルアミノ−ｎ−プロピル、および同種物である。 “アミノスルホニル”は、−Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2を表す。 “アルキルスルホニル”は、Ｒaが上記定義のアルキルである、式−Ｓ(Ｏ)2Ｒa の基を表し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソ−プロピル スルホニル、および同種物である。 “アルキルチオ”は、Ｒaが上記定義のアルキルである、式−ＳＲaの基を表し 、例えば、メチルチオ、エチルチオ、イソ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、お よび同種物である。 “アルコキシ”は、Ｒaが上記定義のアルキルである、式−ＯＲaの基を表し、 例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ｎ−ブト キシ、ｔ−ブトキシ、および同種物である。 “アルコキシカルボニルアルキル”は、Ｒaが上記定義のアルキルであり、Ｒb が上記定義のアルコキシである、式−ＲaＣ(Ｏ)Ｒbの基を表し、例えば、メトキ シカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニル−イソ− プロピル、および同種物である。 “アリール”は、キノル−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、 またはフェニル基を表す。 “アリールオキシ”は、Ｒbが上記定義のアリールである、式−ＯＲbの基を表 し、例えば、フェノキシ、キノル−２−イルオキシ、ナフト−１−イルオキシ、 またはナフト−２−イルオキシである。 “アラルキル”は、Ｒaが上記定義のアルキルであり、Ｒbが上記定義のアリー ルである、式−ＲaＲbの基を表し、例えば、ベンジル、フェニルエチレン、３− フェニルプロピル、２−キノル−２−イルエチル、および同種物である。 “アラルコキシ”は、Ｒaが上記定義のアルキルであり、Ｒbが上記定義のアリ ールである、式−ＯＲaＲbの基を表し、例えば、ベンジルオキシ、２−キノル− ２−イルエトキシ、３−ナフト−２−イルプロポキシ、および同種物である。 “アルコキシカルボニル”は、Ｒbが上記定義のアルコキシである、式−Ｃ(Ｏ )Ｒbの基を表し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブト キシカルボニル、および同種物である。 “アラルコキシカルボニル”は、Ｒcが上記定義のアラルコキシである、式− Ｃ(Ｏ)Ｒcの基を表し、例えば、ベンジルオキシカルボニル、２−キノル−２− イルエトキシカルボニル、および同種物である。 “シクロアルキル”は、炭素および水素原子のみから成り、不飽和のものは含 まず、５から７の炭素原子を有する、一価の環状基を表し、例えば、シクロペン チル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルである。 “シクロアルキルアルキル”は、Ｒaが上記定義のアルキルであり、Ｒcが上記 定義のシクロアルキルである、式−ＲcＲaの基を表し、例えば、シクロヘキシル メチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルメチル 、および同種物である。 “ホスホニル”は、基Ｈ2Ｐ(Ｏ)−の基を表し、２つのＨ原子は、他の基と置 き換わることができる。 “所望による”または“所望により”は、その後に記載の事象または情況が起 こっても、起こらなくても良いこと、および、その記載が該事象または情況が起 こる例および起こらない例を含むことを意味する。例えば、“所望により置換さ れたキノル−２−イル”は、キノル−２−イル基が置換されていても良く、また 置換されていなくてもよいこと、および、その記載が置換キノル−２−イル基お よび置換基のないキノル−２−イル基の両方を含むことを意味する。 “所望により置換されたアリール”は、所望により、ハロ、アルキル、アルコ キシ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択される１以上の置換基により 置換されたキノル−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピリジル またはフェニル基を表し、例えば、６−ニトロキノル−２−イル、６−フルオロ キノル−２−イル、６−ヒドロキシキノル−２−イル、６−メトキシキノル−２ −イル、６−ニトロナフト−１−イル、６−クロロナフト−１−イル、６−ヒド ロキシナフト−１−イル、６−メトキシナフト−１−イル、６−ニトロナフト− ２−イル、６−クロロナフト−２−イル、６−ヒドロキシナフト−２−イル、６ −メトキシナフト−２−イル、６−ニトロフェニル、６−クロロフェニル、６− ヒドロキシフェニル、６−メトキシフェニル、および同種物である。 本明細書で使用した“アミノ保護基”は、合成操作中の望ましくない反応に対 して窒素原子を保護することを意図した有機基を表し、ベンジル、アシル、アセ チル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ）、ｐ−メトキシベン ジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ ルボニル、および同種物を含むが、これらに限定されるものではない。 “医薬的に許容され得る塩”は、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性およ び特性を保持し、生物学的にまたはその他において望ましくないものではないよ うな塩類を表す。化合物が遊離酸として存在する場合、所望の塩は、当業者には 知られている方法、例えば、化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸 、および同種物などの無機酸、または、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピ ルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、ク エン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸 、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、および同種物などの有機酸で処理する ことにより、調製できる。化合物が遊離塩基として存在する場合、所望の塩は、 当業者には知られている方法、例えば、化合物を無機塩基または有機塩基で処理 することにより調製することもできる。無機塩基由来の塩類は、ナトリウム、カ ルウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、 マンガン、アルミニウム塩および同種物を含むが、これらに限定されるものでは ない。有機塩基由来の塩類には、第１級、第２級および第３級アミン類、天然に 起こる置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミ ン類、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミン、トリ エチルアミン、トルプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエ タノール、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルア ミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミ ン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、 テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポ リアミン樹脂および同種物の塩類を含むが、これらに限定されるものではない。 “哺乳類”は、ヒトおよび全ての家畜および野生動物を含み、ウシ、ウマ、ブ タ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、および同種物などを制限なく含む。 “治療上有効量”は、式（Ｉ）の化合物をそれらを必要とする哺乳類に投与し た場合に、下記に定義するとおり、マトリックスメタロプロテアーゼ活性、特に 、ストロメリシンおよびマトリリシン活性の阻害により緩和される疾患状態の処 置をもたらすのに充分な量を表す。“治療上有効量”を構成する式（Ｉ）の化合 物の量は、その化合物、疾患状態およびその深刻さ、処置される哺乳類によって 変わるが、当業者ならば、その知識およびこの開示に基づき、定型的に決定でき る であろう。 本明細書で使用した“処置する”または“処置”は、哺乳類、特にヒトにおけ る疾患状態の処置にまで及び、その疾患状態は、マトリックスメタロプロテアー ゼ活性、特に、ストロメリシンおよびマトリリシン活性などの阻害により緩和さ れるものであり； （ｉ）哺乳類において、特に、該哺乳類が疾患状態にかかる可能性があるが、 まだ疾患状態にあると診断されていないような場合に、該疾患状態が発生するの を予防すること； （ii）疾患状態を阻止すること、すなわち、その進行を止めること；または、 （iii）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態の緩解を引き起こすこ と、を含む。 “立体異性体類”は、同一の分子式、および結合の性質または配列を有するが 、それらの原子の空間での配置が異なる化合物類を表す。 本明細書で使用した命名法は、基本的にＩ.Ｕ.Ｐ.Ａ.Ｃ.命名法の修飾形であ り、本発明の化合物類は、ペプチド誘導体として命名している。式（Ｉ）の化合 物類、またはそれらの医薬的に許容され得る塩類は、その構造中に少なくとも２ つの不斉炭素原子を有するので、単一立体異性体、ラセミ化合物、およびエナン チオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在することができる。このよ うな単一立体異性体、ラセミ化合物およびそれらの混合物は全て、本発明の範囲 内であると意図される。 式（Ｉ）の化合物類の単一立体異性体を命名する場合、絶対表記、ＲまたはＳ を、カーン、インゴールドおよびプレログの“順位規則”法に従い、その中のキ ラル炭素原子に与えることもできる。 加えて、これらの式（Ｉ）の化合物類の、Ｒ3を隣りの窒素原子およびカルボ ニル基と一緒に含む部分は、α−アミノ酸残基と定めることができ、そのように 命名する。 例えば、式（Ｉ）の下記化合物： （ただし、Ｒ1はヒドロキシカルバモイルであり；Ｒ2は２−メチルプロピルであ り；Ｒ3は２−メチルプロピルであり；Ｒ4はメトキシカルボニルであり；さらに Ｒ5は水素である）は、ここでは、Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカ ルバモイル)メチル−ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカル ボニルフェニル)カルボキサミドと命名する。 有用性および投与 Ａ．有用性 式（Ｉ）の化合物類は、哺乳類のマトリックスメタロプテアーゼ類、特にスト ロメリシンおよびマトリリシンを阻害し、それによって、哺乳類内のコラーゲン の分解を妨げるのに有用である。従って、該化合物類は、マトリックスメタロプ テアーゼ活性の増大、特に、ストロメリシンおよびマトリリシン活性の増大に関 する疾患状態、例えば、関節炎および骨粗鬆症、腫瘍転移、歯周病および角膜潰 瘍を処置するのに有用である。例えば、アースライタス・アンドメリューマチズ ム（１９９３年）、３６巻、２号、１８１−１８９頁；アースライタス・アンド メリューマチズム（１９９０年）、３４巻、９号、１０７３−１０７５頁；セミ ナーズ・イン・アースライタス・アンド・リューマチズム（１９９０年）、１９ 巻、４号、付録１（２月）、１６−２０頁；ドラッグス・オブ・ザ・フューチャ ー（１９９０年）、１５巻、５号、４９５−５０８頁；およびジャーナル・オブ ・エンザイム・インヒビション（１９８７年）、２巻、１−２２頁参照。 Ｂ．試験 式（Ｉ）の化合物類のマトリックスメタロプテアーゼ活性阻害能力、特に、ス トロメリシンまたはマトリリシン活性阻害能力は、当業者には知られている様々 なインビトロおよびエクスビボアッセイ、例えば、アナリティカル・バイオケミ ストリー（１９８５年）、１４７巻、４３７頁に記載のアッセイまたはそれらの 修飾法によって示すことができる。 Ｃ．一般的投与 式（Ｉ）の化合物類またはそれらの医薬的に許容され得る塩類の、純粋形態ま たは適切な医薬組成物の形態での投与は、類似の有用性を与えるための許容され ているすべての投与様式または剤型で実施できる。従って、例えば、経口的、鼻 腔内、非経口的、局所的、経皮的、または直腸的に、例えば、錠剤、坐剤、丸薬 、軟弾力性および硬ゼラチンカプセル、粉末剤、溶液剤、懸濁液剤、エアロゾル 類または同種物などの、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体投与形態で、 好ましくは、正確な投与量の簡易投与に適した用量ユニット形態で投与すること ができる。組成物類は、常用の医薬用担体または賦形剤、および有効薬剤成分と して式（Ｉ）の化合物を含み、更に、他の医薬または製薬成分、担体、アジュバ ント等を含むこともできる。 一般に、意図する投与様式によって変わるが、医薬的に許容され得る組成物類 は、約１重量％ないし約９９重量％の式（Ｉ）の化合物(群)、またはそれらの医 薬的に許容され得る塩、および９９重量％ないし１重量％の適切な医薬用賦形剤 を含有する。好ましくは、該組成物は、約５重量％ないし約７５重量％が式(I) の化合物(群)またはそれらの医薬的に許容され得る塩であり、残りが、適切な賦 形剤である。 好ましい投与経路は、処置される疾患状態の深刻さの度合に応じて調整できる 便利な毎日投与法をによる経口投与である。そのような経口投与の場合、式（Ｉ ）の化合物（群）またはそれらの医薬的に許容され得る塩を含有する医薬的に許 容され得る組成物は、例えば、医薬級のマンニトール、ラクトース、澱粉、予め ゼラチン化した澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タル ク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、ショ糖、クエン酸塩、 没食子酸プロピルおよび同種物などの通常使用される賦形剤を組み込んで、形成 される。このような組成物は、溶液剤、懸濁液剤、錠剤、丸薬、カプセル、粉末 、遅延放出製剤および同種物の形態とする。 好ましくは、このような組成物は、カプセル、カプレット、または錠剤の形態 であり、故に、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムおよび同種物など の希釈剤；クロスカルメロースナトリウムまたはそれらの誘導体などの崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウムおよび同種物などの潤滑剤；および、澱粉、アカシア ゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体、および同 種物などの結合剤も含有するであろう。 式（Ｉ）の化合物群、またはそれらの医薬的に許容され得る塩類は、例えば、 約０.５％ないし約５０％の有効成分を、身体内でゆっくりと溶解する担体、例 えば、ポリオキシエチレングリコール類およびポリエチレングリコール類（ＰＥ Ｇ）、例えば、ＰＥＧ１０００（９６％）およびＰＥＧ４０００（４％）中に配 分して、坐剤として製剤化することもできる。 医薬的に投与され得る液体組成物は、例えば、式（Ｉ）の化合物(群)（約０. ５％ないし約２０％）またはそれらの医薬的に許容され得る塩、および所望によ って医薬用アジュバント類を、例えば、水、塩水、水性デキストロース、グリセ ロール、エタノール、および同種物などの担体に溶解、分散等することにより調 製し、それによって、溶液または懸濁液を形成することができる。 所望ならば、本発明の医薬組成物に少量の補助物質、例えば、湿潤剤または乳 化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤および同種物、例えば、クエン酸、モノラウリン酸 ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエン等 を含ませることもできる。 このような投与形態を調製する実際の方法は、当業者には、知られているか、 または自明であろう；例えば、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエ ンシィズ、１８版（マック・パブリッシング・カンパニー、ペンシルバニア州、 イーストン、１９９０年）参照。投与される組成物は、いずれにしても、本発明 の技術に従い、マトリックスメタロプロテアーゼ活性の阻害により緩和される疾 患状態を処置するために、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容され得 る塩の治療上有効量を含有する。 式（Ｉ）の化合物類、またはそれらの医薬的に許容され得る塩類は、治療上有 効量で投与されるが、それらは、使用する特定の化合物の活性、該化合物の代謝 安定性および作用の長さ、年令、体重、総合的な健康状態、性、食餌、投与様式 および投与時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、特定の疾患状態の深刻さ、およ び患者が受けている治療などの様々な要因によって変わる。一般に、治療上有効 な毎日用量は、１日当たり、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容され 得る塩約０.１４mg／体重kgから約１４.３mg／体重kg、好ましくは、１日当たり 約０.７mg／体重kgから約１０mg／体重kg、最も好ましくは、１日当たり約１.４ mg／体重kgから約７.２mg／体重kgである。例えば、体重７０kgのヒトに投与す る場合、投与量範囲は、１日当たり、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に 許容され得る塩約１０mgから約１.０グラム、好ましくは、１日当たり約５０mg から約７００mgであり、最も好ましくは、１日当たり約１００mgから約５００mg である。 好ましい実施態様 発明の概要のところで記載したとおり、式（Ｉ）の化合物類の好ましい群は、 Ｒ1がメルカプトまたはアセチルチオであるような化合物群である。 この群の中で、好ましいサブグループの化合物は、Ｒ2がアルキル、アラルキ ル、シクロアルキルアルキルであり；Ｒ3がシクロアルキルまたはアルキル（所 望により、シクロアルキル、ヒドロキシ、アラルコキシ、アルキルチオ、ピリジ ル、またはインドリルにより置換されている）であり；Ｒ4がシアノ、カルボキ シ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルア ルキル、カルバモイル（所望により、アラルキルアミノアルキルにより置換され ている）、またはアミノスルホニル（所望により、アルキルにより置換されてい る）であり；さらにＲ5が水素であるような化合物類である。 このサブグループの中で、好ましいクラスの化合物は、Ｒ2がアルキルであり ；Ｒ3がシクロヘキシル、アルキル（所望により、シクロヘキシル、ヒドロキシ 、ベンジルオキシ、メチルチオ、ピリジル、またはインドリルにより置換されて いる）であり；さらに、Ｒ4がカルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミ ノスルホニルであるような化合物類である。 このクラスの化合物類の中では、Ｒ2が２−メチルプロピルである化合物類が 好ましい。特に、好ましいのは、Ｒ3が２−メチルプロピルであるような化合物 類である。 発明の概要のところで記載したとおり、式（Ｉ）の化合物類のその他の好まし い群は、Ｒ1がカルボキシであるような化合物群である。 この群の中で、好ましいサブグループの化合物は、Ｒ2がアルキル、アラルキ ル、シクロアルキルアルキルであり；Ｒ3がシクロアルキルまたはアルキル（所 望により、シクロアルキル、ヒドロキシ、アラルコキシ、アルキルチオ、ピリジ ル、またはインドリルにより置換されている）であり；Ｒ4がシアノ、ヒドロキ シ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルア ルキル、カルバモイル（所望により、アラルキルアミノアルキルにより置換され ている）、またはアミノスルホニル（所望により、アルキルにより置換されてい る）であり；さらにＲ5が水素であるような化合物類である。 このサブグループの中で、好ましいクラスの化合物は、Ｒ2がアルキルであり ；Ｒ3がシクロヘキシル、アルキル（所望により、シクロヘキシル、ヒドロキシ 、ベンジルオキシ、メチルチオ、ピリジル、またはインドリルにより置換されて いる）であり；さらに、Ｒ4がカルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミ ノスルホニルであるような化合物類である。 このクラスの化合物類の中では、Ｒ2が２−メチルプロピルである化合物類が 好ましい。特に、好ましいのは、Ｒ3がシクロヘキシル、２−メチルプロピル、 ピリド−３−イルメチル、１−ベンジルオキシエチル、１−メチルプロピル、１ ,１−ジメチルエチル、１−ヒドロキシエチル、およびインドル−２−イルメチ ルであり；さらにＲ4がメトキシカルボニルであるような化合物類である。 発明の概要のところで記載したとおり、式（Ｉ）の化合物類のその他の好まし い群は、Ｒ1がヒドロキシカルバモイルであるような化合物群である。 この群の中で、好ましいサブグループの化合物は、Ｒ2がアルキル、アラルキ ル、シクロアルキルアルキルであり；Ｒ3がシクロアルキルまたはアルキル（所 望により、シクロアルキル、ヒドロキシ、アラルコキシ、アルキルチオ、ピリジ ル、またはインドリルにより置換されている）であり；Ｒ4がシアノ、ヒドロキ シ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルア ルキル、カルバモイル（所望により、アラルキルアミノアルキルにより置換され ている）、またはアミノスルホニル（所望により、アルキルにより置換されてい る）であり；さらにＲ5が水素であるような化合物類である。 このサブグループの中で、好ましいクラスの化合物は、Ｒ2がアルキルであり ；Ｒ3がシクロヘキシル、アルキル（所望により、シクロヘキシル、ヒドロキシ 、ベンジルオキシ、メチルチオ、ピリジル、またはインドリルにより置換されて いる）であり；さらに、Ｒ4がカルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミ ノスルホニルであるような化合物類である。 このクラスの化合物類の中では、Ｒ2が２−メチルプロピルである化合物類が 好ましい。特に、好ましいのは、Ｒ3がシクロヘキシル、２−メチルプロピル、 ピリド−３−イルメチル、１−ベンジルオキシエチル、１−メチルプロピル、１ ,１−ジメチルエチル、１−ヒドロキシエチル、およびインドル−２−イルメチ ルであるような化合物類である。 目下のところ、最も好ましい式（Ｉ）の化合物類は、下記である： Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタノイル) −Ｌ−トリプトファン−Ｎ’−(４−カルボキシフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタノイル) −Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタノイル) −Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−カルボキシフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−メルカプトメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’ −(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−アセチルチオメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’ −(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタノイル) −Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カル ボキサミド；および、 Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタノイル) −Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド 。 式（Ｉ）の化合物類の製造 単一立体異性体類、またはそれらの混合物としての式（Ｉ）の化合物類、およ びそれらの医薬的に許容され得る塩類は、構成α−アミノ酸誘導体から製造され 得るペプチド誘導体である。ペプチド結合形成のための標準方法は、Ｍ.ボダン スキー等、ザ・プラクティス・オブ・ペプチド・シンセシス（１９８４年）、シ ュプリンゲル−フェルラーク；Ｍ.ボダンスキー、プリンシパルス・オブ・ペプ チド・シンセシス（１９８４年）、シュプリンゲル−フェルラーク；Ｊ.Ｐ.グリ ーンシュタイン等、ケミストリー・オブ・ザ・アミノ・アシッズ（１９６１年） 、１−３巻、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社；Ｇ.Ｒ.プチ、シンセティッ ク・ペプチズ（１９７０年）、１−２巻、ファン・ノストランド・ラインホルト ・カンパニーによって、更に例示説明されている。 式（Ｉ）の化合物類を形成するために用いるアミド結合反応は、一般に、ジメ チルホルムアミド（ＤＭＦ）などの不活性溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリア ゾール(ＨＯＢＴ)の存在下で、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ’−エ チル−Ｎ’−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド（ＥＤＣＩ）など の試薬を用いてカルボジイミド法により実施する。その他のアミドまたはペプチ ド結合形成法には、酸クロリド、アシルアジド、混合無水物、またはニトロフェ ニルエステルなどの活性化エステルを介する合成経路があるが、それらに限定さ れるものではない。典型的には、ペプチドフラグメントを用いる、または用いな い液相アミド結合反応を行う。 式（Ｉ）の化合物類の製造に使用する化合物類の末端アミノ基またはカルボキ シ基の保護基の選択は、一部は、特定のアミドまたはペプチド結合反応条件によ っ て、また一部は、結合反応にかかわるアミノ酸および／またはペプチド成分によ って決まってくる。一般に使用されるアミノ保護基には、当該技術分野でよく知 られている、例えば、ベンジルオキシカルボニル(カルボベンジルオキシ)、ｐ− メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ −ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、および同種物がある。α−アミノ基の保護基 としては、穏やかな酸、例えば、酢酸エチル中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）ま たは塩酸により、または触媒的水素化により、その除去が比較的容易であるため 、ＢＯＣまたはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）のいずれかを使用するのが 好ましい。 式（Ｉ）の化合物類の個々の立体異性体は、当業者には知られている方法、例 えば、選択的結晶化、またはクロマトグラフィー、および／または本明細書に開 示した方法により、互いに分割することができる。 式（Ｉ）の化合物類およびそれらの中間体類における置換基および／または変 数の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物を生じる場合にの み許される。 Ａ．式（Ｅ）の化合物類の製造 式（Ｅ）の化合物類は、式（Ｉ）の化合物類の製造に使用される中間体であり 、下記の反応式１、ただし、Ｒ2およびＲ6は上記発明の概要のところで定義した とおりであり、Ｒ12はメシルまたはトシルである、に示したとおりに調製する： 式（Ｅa）の化合物類は、当業者には知られている方法に従って調製でき（例 えば、ヨーロッパ公開特許出願０ ２７６ ４３６参照）、また下記実施例１に記 載の方法に従って調製することもできる。式（Ｅｄ）の化合物類は、商業的に入 手でき、また当業者には知られている方法に従い調製してもよい。 一般に、式（Ｅ）の化合物類は、まず、式（Ｅa）の化合物を非極性溶媒中、 好ましくは、テトラヒドロフランおよび塩化メチレン中、０−１５℃、好ましく は０℃で、塩基、好ましくはジイソプロピルアミンとビス−(トリメチルシリル) −アセトアミドの存在下、パラホルムアルデヒドで処理することにより、調製す る。得られた溶液を１８時間、２５−３７℃、好ましくは３７℃にする。次いで 、式（Ｅb）の化合物を標準手法で、好ましくは溶媒の蒸発、抽出、および濾過 により単離する。 次いで、式（Ｅb）の化合物を、非極性溶媒、好ましくは塩化メチレン中、− ２０℃ないし約０℃、好ましくは約−２０℃まで冷却する。その後、式（Ｅc） の化合物を、アルコールを少なくとも化学論量ないし約１００％過剰の塩化メシ ルまたは塩化トシルのいずれかで、−２０℃である時間、好ましくは約１５分間 、次いで、室温である時間、好ましくは約３.５時間処理する標準手法によりエ ステル化する。次いで、式（Ｅc）の化合物を標準単離手法、好ましくは抽出、 濾過、および蒸発濃縮により反応混合物から単離する。 その後、非極性溶媒、好ましくはＤＭＦ中、式（Ｅc）の化合物を式（Ｅd）の 化合物の塩（好ましくは、非極性溶媒、好ましくはＤＭＦ中、式（Ｅd）と水素 化ナトリウムとの反応から生じるナトリウム塩）と約１６−２０時間、好ましく は約１８時間、約０℃で始めて室温まで緩やかに暖める温度で反応させる。得ら れた式（Ｅe）の化合物を、標準単離技術、例えば、抽出、蒸発、およびフラッ シュクロマトグラフィーにより反応混合物から単離する。 次いで、式（Ｅe）の化合物を塩基性条件下、好ましくは水酸化ナトリウムの 存在下で加水分解して、式（Ｅ）の化合物を生成し、これを標準単離技術により 反応混合物から単離する。 Ｂ．式（Ｉa）の化合物類の製造 式（Ia）の化合物類は、式（Ｉ）で、式中、Ｒ1が、 式中、Ｒ6は所望により置換されたアリールであり、このアリール基はキノル− ２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピリジル、またはフェニルで ある、であり；Ｒ2がアルキルであり；Ｒ3が上記発明の概要のところで定義した 通りであり；Ｒ4が上記発明の概要のところで定義した通りであり、さらにＲ5が 水素である、化合物類である。 式（Ia）の化合物類は、下記反応式２、ただし、Ｒ2はアルキルであり；Ｒ3は 上記発明の概要のところで定義した通りであり；Ｒ4は上記発明の概要のところ で定義した通りであり；Ｒ5は水素であり；Ｒ6は上記定義の通りであり、さらに ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルである、に記載したようにして調製する。 式（Ａ）のＮ−保護化アミノ酸と式（Ｂ）の化合物は、商業的に入手でき、ま た当業者には知られている方法により調製することもできる。式（Ｅ）の化合物 類は、上記Ａのところに示したようにして調製する。 一般に、式(Ia)の化合物類は、まず、式（Ａ）の化合物を標準的なアミド結合 反応条件下で式（Ｂ）の化合物と結合させて式（Ｃ）の化合物を生成する。例え ば、ＤＭＦ中、式（Ａ）の化合物の冷（０−５℃）溶液および過剰モル量のＨＯ ＢＴに、過剰モル量のＥＤＣＩを加える。得られた溶液を約１から約２時間、好 ましくは約１時間、０−５℃、好ましくは０℃で撹拌する。次いで、冷溶液に、 当モル量の式（Ｂ）の化合物の溶液を、塩基、好ましくはＤＭＡＰの存在下で加 える。得られた混合物を１２から２４時間、好ましくは２４時間、室温、好まし くは２５℃で撹拌する。次いで、式（Ｃ）の化合物を、ペプチド化学分野におけ る標準的な単離手法、例えば、蒸発、抽出、カラムクロマトグラフィー、および ／またはＨＰＬＣにより、反応混合物から単離する。 その後、式（Ｃ）の化合物のアミノ保護基を、穏やかな酸性条件下、好ましく は、トリフルオロ酢酸の存在下ではずして、式（Ｄ）の化合物を得る。 次いで、こうして得られた式（Ｄ）の化合物を、標準的なペプチド結合反応条 件下で式（Ｅ）の化合物と結合させる。例えば、不活性溶媒中、好ましくはＴＨ Ｆ中、式（Ｄ）の化合物の冷（０−５℃、好ましくは０℃）溶液に、１,１’− カルボニルジイミダゾールを加える。得られた混合物を約６０から９０分間、好 ましくは７５分間、０−５℃、好ましくは０℃で撹拌し、次いで、式（Ｅ）の化 合 物と、約１２ないし１７時間、好ましくは約１５時間反応させる。次いで、得ら れた式（Ｉa）の化合物を、ペプチド化学分野における標準的な手法、例えば、 抽出、および逆相ＨＰＬＣにより、反応混合物から単離する。 Ｃ．式（Ｆ）の化合物類の製造 式（Ｆ）： 式中、Ｒ2は上記発明の概要のところで定義した通りであり、Ｒ8はｔ−ブチルで ある、の化合物類は、式（Ｉ）の化合物類の製造における中間体であり、下記反 応式３、ここで、Ｒ2は上記発明の概要のところで定義した通りであり、Ｒ8はｔ −ブチルである、に示したようにして調製する： 同様の方法で、ただし、Ｄ−(−)−２,１０−カンファースルタムの代わりに Ｌ−(＋)−２,１０−カンファースルタムを用いて、対応する個々の立体異性体 のＳ配置のものを調製した。 式（Ｆa）の化合物類は、商業的に入手でき、また当業者には知られている方 法、例えば、下記実施例１１に記載の方法により調製することもできる。Ｌ−( ＋)−２,１０−カンファースルタムおよびＤ−(−)−２,１０−カンファースル タムは、例えば、アルドリッチ社から商業的に入手できる。 一般に、式（Ｆ）の化合物類は、まず、式（Ｆa）の化合物をＬ−(＋)−２,１ ０−カンファースルタムと縮合させて、式（Ｆb）の化合物を生成することによ り調製する。ＮaＨＭＤＳを１時間使用して、アニオンを生成し、反応をｔ−ブ チルブロモアセテートで止め、対応する式（Ｑ）のエステルを生成する。次いで 、カンファー基を塩基性条件下ではずし、Ｒ2置換基が結合している炭素が（Ｒ ）配置である、式（Ｆ）の化合物の個々の立体異性体を得る。 Ｄ．式（Ｉb）、（Ｉc）、（Ｉd）および（Ｉe） 式（Ｉb）の化合物類は、式（Ｉ）で、Ｒ1がアルコキシカルボニルまたはアラ ルコキシカルボニルであり；さらにＲ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5が上記発明の概要 のところで記載したとおりである、化合物類である。 式（Ｉc）の化合物類は、式（Ｉ）で、Ｒ1がカルボキシであり；さらにＲ2、 Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5が上記発明の概要のところで記載したとおりである、化合 物類である。 式（Ｉd）の化合物類は、式（Ｉ）で、Ｒ1がベンジルオキシカルバモイルであ り；さらにＲ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5が上記発明の概要のところで記載したとお りである、化合物類である。 式（Ｉe）の化合物類は、式（Ｉ）で、Ｒ1がヒドロキシカルバモイルであり； さらにＲ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5が上記発明の概要のところで記載したとおりで ある、化合物類である。 式（Ｉb）、（Ｉc）、（Ｉd）、および（Ｉe）の化合物類は、下記反応式４、 ただし、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は上記発明の概要のところで記載したとおり であり；さらにＲ8はｔ−ブチルである、に示したようにして調製する。 式（Ｆ）の化合物は、上記Ｃのところに示したようにして調製する。 式（Ｄ）の化合物は、上記Ｂのところに示したようにして調製する。 Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンは、例えば、アルドリッチ・ケミカル・カンパ ニーから塩酸塩として入手できる。 一般に、式(Ｉb)、(Ｉc)、(Ｉd)、および(Ｉe)の化合物類は、まず、式（Ｆ） の化合物を標準的なアミド結合反応条件下で式（Ｄ）の化合物と結合させて式（ Ｉb）の化合物を生成する。例えば、非極性溶媒中、好ましくはＤＭＦ中、僅か に過剰モル量のＨＯＢＴを含有する式（Ｆ）の化合物の溶液に、過剰モル量のＥ ＤＣＩを加える。得られた混合物を約１から約２時間、好ましくは約１時間、０ −５℃、好ましくは０℃で撹拌する。次いで、冷溶液に、当モル量の式（Ｄ）の 化合物の溶液を、塩基、好ましくはＤＭＡＰの存在下で加える。得られた混合物 を１２から２４時間、好ましくは２４時間、室温、好ましくは約２５℃で撹拌す る。次いで、式（Ｉb）の化合物を、ペプチド化学分野における標準的な単離手 法、例えば、蒸発、抽出、フラッシュクロマトグラフィー、および／またはＨＰ ＬＣにより、反応混合物から単離する。 その後、式（Ｉb）の化合物を、穏やかな酸性条件下、好ましくは、トリフル オロ酢酸を用いて加水分解し、式（Ｉc）の化合物を得る。 次いで、得られた式（Ｉc）の化合物を、標準的なアミド結合反応条件下、Ｏ −ベンジルヒドロキシルアミンで処理し、式（Ｉd）の化合物を生成する。例え ば、不活性溶媒中、好ましくはＤＭＦ中、式（Ｉc）の化合物の冷（０−５℃） 溶液を、過剰モル量のＥＤＣＩで処理する。得られた混合物を０−５℃、好まし くは０℃で約３０分ないし１時間撹拌後、当モル量のＯ−ベンジルヒドロキシア ミンを加える。得られた混合物を一晩室温まで暖めさせる。次いで、式（Ｉd） の化合物を、標準的な単離手法、例えば、抽出、およびフラッシュクロトマグラ フィーにより、反応混合物から単離する。 その後、式（Ｉd）の化合物のヒドロキシル保護基（ベンジル）を触媒水素化 条件下（Ｐd／Ｃ）ではずして、式（Ｉe）の化合物を得る。 Ｅ．式（Ｇ）の化合物類の製造 式（Ｇ）： 式中、Ｒ2は上記発明の概要のところで定義した通りである、の化合物類は、式 （Ｉ）の化合物類の製造における中間体であり、下記反応式５、ここで、Ｒ2は 上記発明の概要のところで定義した通りである、に示したようにして調製する。 式（Ｇa）の化合物類およびチオ酢酸は、例えば、ＴＣＩアメリカ・オーガニッ ク・ケミカルズおよびアルドリッチ・ケミカル・カンパニーからそれぞれ商業的 に入手できる。 一般に、式（Ｇ）の化合物類は、まず、式（Ｇa）の化合物を当モル量の塩基 、 例えば、水酸化カリウムを用いて加水分解し、式（Ｇb）の化合物を得ることに より、調製する。その後、式（Ｇb）の化合物を、塩基性条件下、例えば、トリ エチルアミンの存在下、０−５℃、好ましくは０℃で脱保護し、次いで、ホルム アルデヒドと反応させ、その後、水性塩基、好ましくは炭酸カリウムで処理して 、式（Ｇc）の化合物を得、これを標準単離手法により反応混合物から単離する 。 次いで、式（Ｇc）の化合物を塩基性条件下、好ましくは水酸化リチウムの存 在下で加水分解して、式（Ｇd）の化合物を得る。その後、式（Ｇd）の化合物を ９０−１００℃、好ましくは９５℃で、不活性雰囲気下、過剰モル量のチオ酢酸 と反応させる。次いで、式（Ｇ）の化合物を、標準的な単離手法、例えば、抽出 および蒸発により、反応混合物から単離する。 Ｆ．式(Ｉf)および(Ｉg)の化合物類の製造 式(Ｉf)の化合物類は、式（Ｉ）で、Ｒ1がアセチルチオであり；さらにＲ2、 Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5が上記発明の概要のところで記載したとおりである、化合 物類である。 式(Ｉg)の化合物類は、式（Ｉ）で、Ｒ1がメルカプトであり；さらにＲ2、Ｒ3 、Ｒ4、およびＲ5が上記発明の概要のところで記載したとおりである、化合物類 である。 式(Ｉf)および(Ｉg)の化合物類は、下記反応式６、ただし、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、 およびＲ5は上記発明の概要のところで記載したとおりである、に示したように して、調製する： 式（Ｄ）の化合物は、上記Ｂのところに示したようにして調製する。 式（Ｇ）の化合物は、上記Ｅのところに示したようにして調製する。 一般に、式(Ｉf)および(Ｉe)の化合物類は、まず、式（Ｇ）の化合物を標準的 なアミド結合反応条件下で式（Ｄ）の化合物と結合させて式（Ｉf）の化合物を 得る。例えば、非極性溶媒中、好ましくはＤＭＦ中、式（Ｇ）の化合物とＨＯＢ Ｔの溶液に、過剰モル量のＥＤＣＩを加える。得られた混合物を一晩室温で撹拌 する。次いで、得られた式（Ｉf）の化合物を、標準的な単離手法、例えば、溶 媒の蒸発、抽出、およびフラッシュクロマトグラフィーにより、反応混合物から 単離する。その後、式（Ｉf）の化合物を、塩基性条件下、好ましくは、水酸化 アンモニウムの存在下メタノールなどの極性溶媒中で加水分解し、式（Ｉg）の 化合物を生成する。 加えて、遊離酸または遊離塩基形態で存在している式（Ｉ）の全ての化合物類 を、適切な無機または有機塩基、または適切な無機または有機酸でそれぞれ処理 することにより、それらの医薬的に許容され得る塩類に変換することもできる。 式（Ｉ）の化合物類の塩類を遊離酸または遊離塩基形態または他の塩に変換する こともできる。 要するに、式(Ｉa)、(Ｉb)、(Ｉc)、(Ｉd)、(Ｉe)、(Ｉf)、および(Ｉg)の化 合物類は、全て式（Ｉ）の化合物類であり： １．式（Ｄ）で、Ｒ3およびＲ4が上記発明の概要のところで定義したとおりで あり；さらにＲ5が水素である化合物を、式（Ｅ）で、Ｒ6が所望により置換され たアリールであり、そのアリール基がキノル−２−イル、ナフト−１−イル、ナ フト−２−イル、ピリジル、またはフェニルであり；さらにＲ2がアルキルであ る化合物と反応させて、式（Ｉa）で、Ｒ1が、 式中、Ｒ6が上記式（Ｅ）の化合物の場合に定義した通りである、であり、さら にＲ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5が上記式（Ｄ）または式（Ｅ）の化合物の場合に定 義した通りである化合物を生成すること； ２．式（Ｆ）で、Ｒ2が上記発明の概要のところで定義した通りであり；さら にＲ8がアルキルまたはベンジルである化合物を、式（Ｄ）で、Ｒ3、Ｒ4、およ びＲ5が上記発明の概要のところで定義した通りである化合物と反応させて、式 （Ｉb）で、Ｒ1がアルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルであり； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ8が上記式（Ｆ）または（Ｄ）の化合物の場合に 定義した通りである化合物を生成すること；または、 ３．式（Ｉb）で、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5が上記発明の概要のところで定 義した通りであり；さらにＲ8がアルキルまたはベンジルである化合物を処理し て、式（Ｉc）で、Ｒ1がカルボキシであり；さらにＲ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5が 上記発明の概要のところで定義した通りである化合物を生成すること；または、 ４．式（Ｉc）で、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5が上記発明の概要のところで定 義した通りである化合物を、Ｏ−ベンジルヒドロキシアミンと反応させて、式（ Ｉd）で、Ｒ1がベンジルオキシカルバモイルであり；さらにＲ2、Ｒ3、Ｒ4、お よびＲ5が上記発明の概要のところで定義した通りである化合物を生成すること ；または、 ５．式（Ｉd）で、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5が上記発明の概要のところで定 義した通りである化合物を処理して、式（Ｉe）で、Ｒ1がヒドロキシカルバモイ ルであり；さらにＲ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5が上記発明の概要のところで定義し た通りである化合物を生成すること；または、 ６．式（Ｇ）で、Ｒ2が上記発明の概要のところで定義した通りである化合物 を、式（Ｄ）で、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5が上記発明の概要のところで定義した通 りである化合物と反応させて、式（Ｉf）で、Ｒ1がアセチルチオであり；さらに Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5が上記発明の概要のところで定義した通りである化合 物を生成すること；または、 ７．式（Ｉf）で、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5が上記発明の概要のところで定 義した通りである化合物を処理して、式（Ｉg）で、Ｒ1がメルカプトであり；さ らにＲ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5が上記発明の概要のところで定義した通りである 化合物を生成すること； により、調製する。 下記特定の実施例は、本発明の実施を援助することを目的として提供するもの であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。 実施例１ 式（Ｅa）の化合物類 Ａ．結晶性リン酸（８.４ｇ、０.１３モル）をそのままのトリエチルオルソホ ルメート（２２ml、０.２０モル）中室温で９０分間撹拌した。次いで、これを カニューレを介して、エチルイソブチルアクリレート（８g、０.０３６モル）お よびテトラメチルグアニジン（４.５ml、０.０３６モル）の０℃に冷却して１０ 分間撹拌した溶液に移した。氷浴を取り外し、反応物を４時間撹拌した。混合物 をジエチルエーテル２００mlで希釈し、溶液を１ＮＨＣl（１００ml）、水（４ ×１００ml）、塩水（１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。こ れを回転蒸発濃縮して、２−(エトキシ)ホスフィノイルメチル−４−メチルペン タン酸エチルエステル８.１５gを僅かに黄色の油状物、ＭＳ：３４９（Ｍ−Ｈ2 Ｏ)+として得た。 Ｂ．同様の方法で、下記式（Ｅa）の化合物類を調製する： ２−(エトキシ)ホスフィノイルメチル−５−フェニルペンタン酸エチルエステ ル； ２−(エトキシ)ホスフィノイルメチル−４−フェニルブタン酸エチルエステル ２−(エトキシ)ホスフィノイルメチル−３−フェニルプロパン酸エチルエステ ル； ２−(エトキシ)ホスフィノイルメチル−３−シクロヘキシルプロパン酸エチル エステル；および、 ２−((エトキシ)ホスフィノイルメチル)ペンタン酸エチルエステル。 実施例２ 式（Ｅb）の化合物 Ａ．粗２−(エトキシ)ホスフィノイルメチル−４−メチルペンタン酸エチルエ ステル（２６g）をＴＨＦ／ＣＨ2Ｃl2（５０／５０）６００mlに溶解し、０℃ま で冷却した。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン（３２ml）およびビス−(トリメチル シリル)アセトアミドを溶液に加え、得られた混合物を２０分間撹拌し、次いで 、パラホルムアルデヒド（５.５g）を加えた。溶液を室温にし、３７℃で１８時 間加熱した。溶媒を蒸発除去し、得られた油状物を酢酸エチル２００mlに溶解し た。溶液を１ＮＨＣl５０ml（２×）、塩水５０ml（２×）で洗浄し、ＭgＳＯ4 で乾燥させ、濾過し、蒸発濃縮して、２−(エトキシ)ヒドロキシメチルホスフィ ノイルメチル−４−メチルペンタン酸エチルエステル１９.３gを微かに黄色の油 状物、ＭＳ：２８１.２（ＭＨ+）として得た。 Ｂ．同様の方法で、下記式（Ｅb）の化合物類を調製する： ２−(エトキシ)(ヒドロキシメチル)ホスフィノイルメチル−５−フェニルペン タン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ヒドロキシメチル)ホスフィノイルメチル−４−フェニルブタ ン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ヒドロキシメチル)ホスフィノイルメチル−３−フェニルプロ パン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ヒドロキシメチル)ホスフィノイルメチル−３−シクロヘキシ ルプロパン酸エチルエステル；および、 ２−((エトキシ)(ヒドロキシメチル)ホスフィノイルメチル)ペンタン酸エチル エステル。 実施例３ 式（Ｅc）の化合物類 Ａ．２−(エトキシ)(ヒドロキシメチル)ホスフィノイルメチル−４−メチルペ ンタン酸エチルエステル（５g）をＣＨ2Ｃl2２０mlに溶解し、０℃まで冷却した （同じものを２つ用意する）。メタンスルホニルクロリド（１.５ml）およびト リエチルアミン（３.０ml）を溶液に滴下して加えた。１５分後、浴を取り外し 、反応物を室温で３1/2時間放置した。次いで、各溶液を２％冷ＨＣl １０ml、 ＮaＨＣＯ3（飽和）１０ml、塩水１０mlで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、濾過し 、蒸発濃縮して、２−(エトキシ)(メタンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイ ルメチル−４−メチルペンタン酸エチルエステル１２.８g(合わせた収量)を得た 。 Ｂ．同様の方法で、ただし、メタンスルホニルクロリドの代わりにｐ−トルエ ンスルホニルクロリドを用いて、２−(エトキシ)(ｐ−トルエンスルホニルオキ シメチル)ホスフィノイルメチル−４−メチルペンタン酸エチルエステルを調製 する。 Ｃ．同様の方法で、下記式（Ｅc）の化合物類を調製する： ２−(エトキシ)(メタンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチル−５− フェニルペンタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(メタンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチル−４− フェニルブタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(メタンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチル−３− フェニルプロパン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(メタンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチル−３− シクロヘキシルプロパン酸エチルエステル；および、 ２−((エトキシ)(メタンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチル)ペン タン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチル )−５−フェニルペンタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチル −４−フェニルブタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチル −３−フェニルプロパン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチル −３−シクロヘキシルプロパン酸エチルエステル；および、 ２−((エトキシ)(ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチ ル)ペンタン酸エチルエステル。 実施例４ 式（Ｅe）の化合物類 Ａ．水素化ナトリウム（１.５２g、６０％）および２−キノリンチオール（６ g）をＤＭＦ５０ml中０℃で一緒に撹拌した。最初のＨ2放出がおさまったら、混 合物を室温で２.５時間撹拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、ＤＭＦ１ ０ml中２−(エトキシ)(メタンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチル− ４−メチルペンタン酸エチルエステル（１２.８g）をカニューレを介して加えた 。得られた混合物を１８時間撹拌し、室温までゆっくりと暖めた。ＤＭＦを蒸発 除去し、残渣を酢酸エチル５０mlに溶解し、Ｈ2Ｏ ５０ml（×２）、塩水（５０ ml）で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、蒸発濃縮して、黄色半固体を得た。溶出液 として１０％酢酸エチル／ヘキサンないし８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−(エトキシ)(キノリン−２ −イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−メチルペンタン酸エチルエステ ル（Ｒf０.３５、８０％酢酸エチル／ヘキサン）、ＭＳ：４２４.１（ＭＨ+）を １０g得た。 Ｂ．同様の方法で、ただし、２−キノリンチオールの代わりに１−ナフタレン チオール、２−ナフタレンチオール、またはチオフェノールを用いて、下記式（ Ｅ e）の化合物類を調製する： ２−(エトキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−チ メルペンタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−チ メルペンタン酸エチルエステル；および、 ２−(エトキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−チメルペン タン酸エチルエステル。 Ｃ．同様の方法で、下記式（Ｅe）の化合物類を調製する： ２−(エトキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−５− フェニルペンタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４− フェニルブタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３− フェニルプロパン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３− シクロヘキシルプロパン酸エチルエステル；および、 ２−((エトキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル)ペン タン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル)−５− フェニルペンタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−フ ェニルブタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３−フ ェニルプロパン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３−シ クロヘキシルプロパン酸エチルエステル； ２−((エトキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル)ペンタ ン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル)−５− フェニルペンタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−フ ェニルブタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３−フ ェニルプロパン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３−シ クロヘキシルプロパン酸エチルエステル； ２−((エトキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル)ペンタ ン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル)−５−フェニル ペンタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−フェニルブ タン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３−フェニルプ ロパン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３−シクロヘキ シルプロパン酸エチルエステル；および、 ２−((エトキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル)ペンタン酸エチ ルエステル。 実施例５ 式（Ｅ）の化合物類 Ａ．２−(エトキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル− ４−メチルペンタン酸エチルエステル（４.５g）をＴＨＦ１００mlに溶解し、２ Ｎ ＮaＯＨ１２.５mlを十分なメタノールと共に加えて、溶液を均一にした。１ ８時間後、ＴＨＦを蒸発除去し、残渣をＨ2Ｏ５０mlで希釈し、酢酸エチル５０m lで洗浄した。次いで、水相をｐＨ４まで酸性化し、生成物を酢酸エチル５０ml （×２）で抽出した。酢酸エチルを塩水２０mlで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、 蒸発濃縮して、２−(ヒドロキシ)−(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノ イルメチル−４−メチルペンタン酸３.８gを黄色油状物、ＭＳ：３６８（ＭＨ+ ）として得た。 Ｂ．同様の方法で、下記式（Ｅ）の化合物類を調製する： ２−(ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４− チメルペンタン酸； ２−(ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４− チメルペンタン酸；および、 ２−(ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−チメルペ ンタン酸。 Ｃ．同様の方法で、下記式（Ｅ）の化合物類を調製する： ２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−５ −フェニルペンタン酸； ２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４ −フェニルブタン酸； ２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３ −フェニルプロパン酸； ２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３ −シクロヘキシルプロパン酸；および、 ２−((ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル)ペ ンタン酸； ２−(ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル)−５ −フェニルペンタン酸； ２−(ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４− フェニルブタン酸； ２−(ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３− フェニルプロパン酸； ２−(ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３− シクロヘキシルプロパン酸； ２−((ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル)ペン タン酸； ２−(ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル)−５ −フェニルペンタン酸； ２−(ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４− フェニルブタン酸； ２−(ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３− フェニルプロパン酸； ２−(ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３− シクロヘキシルプロパン酸； ２−((ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル)ペン タン酸； ２−(ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル)−５−フェニ ルペンタン酸； ２−(ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−フェニル ブタン酸； ２−(ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３−フェニル プロパン酸； ２−(ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３−シクロヘ キシルプロパン酸；および、 ２−((ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル)ペンタン酸。 実施例６ 式（Ｅ）の化合物の分割 ２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイル−メチル− ４−メチルペンタン酸（５.３g）を温メタノール（無水）５０mlに溶解し、(−) −シンコニジン４.２gを加えた。室温で３０分後、塩が沈澱し始めた。フラスコ をホイルで包み、２日間放置させた。次いで、塩を吸引濾過により除去し、濾液 を黄色泡状になるまで蒸発濃縮した。塩および濾液をそれぞれ酢酸エチル１００ mlに溶解し、引き続いて、シンコニジンを除去するためにｐＨを４以上に維持し ながら１％ＨＣlで洗浄した。両方の溶液をそれぞれＭgＳＯ4で乾燥させ、蒸発 濃縮して、一方の単一立体異性体、［α］24 D＝＋１０.６８°（メタノール（２ ml）中９.７３mg）２.４g、およびもう一方の単一立体異性体、［α］24 D＝−８ .７０°（メタノール（２ml）中９.８８mg）２.５gを得た。 実施例７ 式（Ｂ）の化合物類 Ａ．ＣＨ2Ｃl2（４０ml）中４−アセトアミド−ベンゼンスルホニルクロリド （４.０g、１７ミリモル）の冷（０℃）懸濁液に、ピリジン（１.７ml、２０ミ リモル）およびＤＭＡＰ（２０９mg、１.７ミリモル）を加えた。透明な溶液が 生じた。溶液に無水メチルアミンを０℃で１時間泡立たせ、次いで、溶液を２５ ℃で２時間撹拌させた。溶液を１Ｍ ＮaＯＨ（３×１５ml）で抽出し、集め合わ せた抽出物を３Ｍ ＨＣlを用いて０℃でｐＨ６に調整した。綿毛状の白色結晶と して沈澱した生成物を濾過し、冷水で洗浄して、４−アセトアミド−Ｎ−メチル ベンゼンスルホンアミド３.２g（８２％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＭeＯＨ）δ２.３５（ｓ，３Ｈ），２.７０（ｓ，３ Ｈ），７.９６（ｓ，４Ｈ）。 Ｂ．４−アセトアミド−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（３．２g、１４ ミリモル）と１Ｍ ＨＣl １００mlの混合物をアルゴン下で３時間還流させた。 ２５℃まで冷ました後、ＣＨ2Ｃl2（１０ｍｌ）を加え、水相を１Ｍ ＮaＯＨを 用いて０℃で中和した。水相を分離し、ＣＨ2Ｃl2（２×２５ml）で抽出した。 集め合わせた有機相を塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）させ、濃縮し て、式（Ｂ）でＲ4がＮ−メチルスルホンアミドである化合物１．５g（５８％） を無色固体として得た；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＭeＯＨ）δ２.４６（ｓ， ３Ｈ），６.６７−６.７２（ＡＡ1ＸＸ1のＡＡ1部，２Ｈ），７.４８−７.５２ （ＡＡ1ＸＸ1のＸＸ1部，２Ｈ）。 実施例８ 式（Ｃ）の化合物類 Ａ．ＤＭＦ（３０ml）中Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン（１. ４g、６.３ミリモル）およびＨＯＢＴ（１.５g、９.８ミリモル）の冷（０℃） 溶液に、ＥＤＣＩ（２.５g、１４ミリモル）を少しずつ加えた。０℃で１時間撹 拌後、得られた溶液を４−アミノ安息香酸メチル（１.０９ml、６.８ミリモル） およびＤＭＡＰ（０.３２g、２.６ミリモル）で処理した。２５℃で２４時間撹 拌後、ＤＭＦを真空下で除去した。残渣をＣＨ2Ｃl2に溶解し、飽和ＮaＨＣＯ3 溶液、１Ｍ ＨＣl（２回）、および塩水で洗浄した。Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、真空 下で濃縮して、粗生成物を得、これをＳiＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（ ２０％酢酸エチル／ヘキサン溶出液）により精製した。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ ニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキシアミ ド１.０g（８５％）を泡沫固体、ＭＳ（ＦＡＢ）３６３（Ｍ−Ｈ）-として得た 。 Ｂ．同様の方法で、下記式（Ｃ）の化合物類を調製する： Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン−Ｎ’−フェニルメチルカ ルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン−Ｎ’−フェニルカルボキ サミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン−Ｎ’−(４−メトキシカ ルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン−Ｎ’−(４−エトキシカ ルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−(Ｎ’−メチルアミ ノスルホニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン−Ｎ’−(４−(メトキシカルボニ ルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−メチオニン−Ｎ’−(４−メトキシカルボ ニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(３−エトキシカルボニ ル フェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(２−メトキシカルボニ ルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−(１−メチルエチル オキシ)カルボニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(アミノスルホニル)フェ ニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニ ルメチルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ピリジン−３−イルアラニン−Ｎ’−(４ −メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ’−(４−メ トキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカル ボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−Ｏ−ベンジルトレオニン−Ｎ’−(４−メ トキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカル ボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−シアノフェニル)カ ルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−(Ｎ”−(２−ジメ チルアミノエチルカルバモイル)カルボキサミド；および、 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−(Ｎ”−(３−ジメ チルアミノプロピル)カルバモイル)フェニル)カルボキサミド。 Ｃ．同様の方法で、、下記式（Ｃ）の化合物類を調製する： Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン−Ｎ’−(４−ニトロフェ ニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン−Ｎ’−(４−アミノフェ ニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メチルスルホニル フェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−エチルスルホニル フェニル)カルボキサミド；および、 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−テトラゾリルフェ ニル)カルボキサミド。； 実施例９ 式（Ｄ）の化合物類 Ａ．乾燥ＣＨ2Ｃl2（１０ml）中Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン −Ｎ’−フェニルカルボキサミド（３.４g、１１ミリモル）の冷（０℃）溶液に 、ＴＦＡ（２ml）を加えた。溶液を２５℃で６時間撹拌させ、次いで、真空下で 濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃl2およびＨ2Ｏの間に分配し、水相を飽和Ｋ2ＣＯ3溶液 を用いて、０℃で塩基性化した。有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃl2で３回抽出 した。集め合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させた。濃縮して 、Ｌ−ロイシン−Ｎ’−フェニルカルボキサミドを得た。 Ｂ．同様の方法で、下記化合物を調製する： Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｌ−トリプトファン−Ｎ’−フェニルメチルカルボキサミド； Ｌ−トリプトファン−Ｎ’−フェニルカルボキサミド； Ｌ−トリプトファン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミ ド； Ｌ−トリプトファン−Ｎ’−(４−エトキシカルボニルフェニル)カルボキサミ ド； Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−（Ｎ”−メチルアミノスルホニル)フェニル)カル ボキサミド； Ｌ−アラニン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｌ−メチオニン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(３−エトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(２−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−(１−メチルエチルオキシ)カルボニル)フェニル) カルボキサミド； Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(アミノスルホニル)フェニル)カルボキサミド； Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルメチルフェニル)カルボキサミ ド； Ｌ−ピリジン−３−イルアラニン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルメチルフ ェニル)カルボキサミド； Ｌ−スピロシクロペンチルグリシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニ ル)カルボキサミド； Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カル ボキサミド； Ｌ−イソロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド ； Ｌ−Ｏ−ベンジルトレオニン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カル ボキサミド； Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド ； Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−シアノフェニル)カルボキサミド； Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−(Ｎ”−(２−ジメチルアミノエチル)カルバモイル )フェニル)カルボキサミド；および、 Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−(Ｎ”−(３−ジメチルアミノプロピル)カルバモイ ル)フェニル)カルボキサミド。 Ｃ．同様の方法で、下記式（Ｄ）の化合物類を調製する： Ｌ−トリプトファン−Ｎ’−(４−ニトロフェニル)カルボキサミド； Ｌ−トリプトファン−Ｎ’−(アミノフェニル)カルボキサミド； Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メチルスルホニルフェニル)カルボキサミド； Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−エチルスルホニルフェニル)カルボキサミド；およ び、 Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−テトラゾリルフェニル)カルボキサミド。 実施例１０ 式（Ｉa）の化合物類 Ａ．ＴＨＦ（６ml）中２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホス フィノイルメチル−４−メチルペンタン酸（０.２０g、０.５４ミリモル）の冷 （０℃）溶液に、１,１’−カルボニルジイミダゾール（０.１２g、０.７ミリモ ル）を加えた。混合物を０℃で７５分間撹拌し、次いで、Ｌ−トリプトファン− Ｎ’−(４−エトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド（０.２２g、０.６２ ミリモル）で処理し、２５℃で１５時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を酢 酸エチル（６０ml）に溶解した。溶液をＨ2Ｏ（１０ml）、塩水（１０ml）で洗 浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。濃縮、続いて、アセトニトリルおよび５０mＭ Ｎ Ｈ4ＯＡc緩衝液の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより、Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キ ノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイル−メチル−４−メチルペンタノイ ル)−Ｌ−トリプトファン−Ｎ’−(４−エトキシカルボニルフェニル)カルボキ サミド３０mgをオフホワイト色の固体、ＭＳ（ＦＡＢ）７０１（Ｍ−Ｈ）+（ジ アステレオマーの混合物）として得た。 Ｂ．同様の方法で、下記式（Ｉa）の化合物類を調製した： Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−トリプトファン−Ｎ’−(４−メトキシカル ボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ（ＦＡＢ）６８７（Ｍ＋Ｈ）+； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−アラニン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニル フェニル)カルボキサミド、ＭＳ（ＦＡＢ）５７２（Ｍ＋Ｈ）+； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−メチオニン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニ ルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ（ＦＡＢ）６３２（Ｍ＋Ｈ）+；化合物１、 Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニル フェニル)カルボキサミド、ＭＳ（ＦＡＢ）６１４（Ｍ＋Ｈ）+； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(３−エトキシカルボニル フェニル)カルボキサミド、 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＭeＯＨ）δ０.７３−１.０１（ｍ，１２Ｈ）， １.２８−２.００（ｍ，１４Ｈ），２.４−３.６１（ｍ，２Ｈ），４.２７−４. ４５（ｍ，３Ｈ），７.２３−７.４４（ｍ，３Ｈ），７.６５−７.９８（ｍ，６ Ｈ），８.２９（ｓ，０.５Ｈ），８.５０（ｓ，０.５Ｈ）； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(２−メトキシカルボニル フェニル)カルボキサミド、 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭeＯＨ）δ０.７８−０.９９（ｍ，１３Ｈ） ，１.３−２.４（ｍ，７Ｈ），２.９０−３.０５（ｍ，１Ｈ），３.５−３.７５ （ｍ，２Ｈ），３.８９，３.９０，３.９４（３ｓ，計３Ｈ），４.３５−３.５ ０（ｍ，１Ｈ），７.０５−８.１０（ｍ，１１Ｈ），８.３２，８.５５，８.６ ０（３ｄ，Ｊ＝８.７，１Ｈ）； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−(１,１−ジメチルエ トキシカルボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ（ＦＡＢ）６４２（ＭＨ）+； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−アミノスルホニルフ ェニル)カルボキサミド、 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭeＯＨ）δ０.７６（ｄ，Ｊ＝６.５，３Ｈ） ，０.８１（ｄ，Ｊ＝６.５，３Ｈ），０.８５−１.１（ｍ，７Ｈ），１.２−２. １（ｍ，７Ｈ），２.９２−２.９５（ｍ，１Ｈ），３.４５−３.７０（ｍ，２Ｈ ），４.３５−４.４５（ｍ，１Ｈ），７.２８（ｄ，Ｊ＝８.７，１Ｈ），７.４ ５（ｔ，Ｊ＝８.７，１Ｈ），７.６８（ｔ，Ｊ＝８.７，１Ｈ），７.７−７.８ （ｍ，３Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝８.７，１Ｈ），７.９５−８.１（ｍ，３Ｈ） ； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニル メチルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ（ＦＡＢ）６２８（ＭＨ）+。 Ｃ．同様の方法で、下記式（Ｉa）の化合物類を調製する： Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−５−フェニルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニ ルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−４−フェニルブタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニル フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−３−フェニルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニ ルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−３−シクロヘキシルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカ ルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−((ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル)ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カ ルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル −５−フェニルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニル フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル −４−フェニルブタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフ ェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル −３−フェニルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニル フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル −３−シクロヘキシルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカル ボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−((ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル ) ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カル ボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル −５−フェニルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニル フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル −４−フェニルブタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフ ェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル −３−フェニルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニル フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル −３−シクロヘキシル−プロパノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカ ルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−((ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル )ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カル ボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−５−フ ェニルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル )カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−フ ェニルブタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル) カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３−フ ェニルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル )カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３−シ クロヘキシルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフ ェ ニル)カルボキサミド；および、 Ｎ−(２−((ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル)ペンタ ノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサ ミド。 Ｄ．ＴＨＦ（２ml）中Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル )ホスフィノイルメチル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−トリプトファン−Ｎ’ −(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミドの溶液および１Ｍ ＮaＯＨ （１ml）を２５℃で２４時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル ／Ｈ2Ｏに溶解した。水相を１Ｍ ＨＣlで酸性化し、分離した水相を酢酸エチル で２回抽出した。集め合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）させ、 濃縮して、Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノ イルメチル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−トリプトファン−Ｎ’−(４−カル ボキシフェニル)カルボキサミド２７mgを黄色粉末として得た。 Ｅ．同様の方法で、ただし、Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオ メチル)ホスフィノイルメチル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’ −(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド（３０mg、０.０４８ミリ モル）で始めて、酢酸エチルで磨砕後、Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２− イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシ ン−Ｎ’−(４−カルボキシフェニル)カルボキサミド１０mgを半固体として得た ； 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭeＯＨ）δ０.８１−１.０２（ｍ，１２Ｈ）， １.１−２.３（ｍ，１０Ｈ），２.８２−３.００（ｍ，１Ｈ），３.４９，３.５ ６（２ｓ，２Ｈ），３.５−３.８（ｍ，２Ｈ），４.４５−４.５５（ｍ，１Ｈ） ，７.０９（ｄ，Ｊ＝８.２，１Ｈ），７.１９（ｄ，Ｊ＝８.２，１Ｈ），７.４ ５（ｔ，Ｊ＝８.２，１Ｈ），７.４５−７.６（ｍ，３Ｈ），７.６５−７.８０ （ｍ，１Ｈ），７.８２−７.９８（ｍ，２Ｈ），８.１０−８.２０（ｍ，１Ｈ） 。 実施例１１ 式（Ｆa）の化合物類 Ａ．２５℃の水浴中、４−メチルペンタン酸（２５g、０.２１５ミリモル）に 、塩化チオニル（２０.４ml、１.３g）をゆっくりと加えた。混合物をアルゴン 下５０℃で３時間（気体の放出が止まるまで）加熱した。粗反応混合物を大気圧 で蒸留して、４−メチルペンタノイルクロリド（２５.３g、８７.３％）、沸点 １４３℃を得た。 Ｂ．同様の方法で、ただし、４−メチルペンタン酸の代わりに、５−フェニル ペンタン酸（５g）を用いて、５−フェニルペンタノイルクロリド（４.４g）を 無色液体、沸点９１℃−９３℃として調製した。 実施例１２ 式（Ｆb）の化合物類 Ａ．トルエン（２００ml）中６０％ＮaＨ（８３６mg、１.５当量）の懸濁液に 、アルゴン下室温でＬ−(＋)−２,１０−カンファースルタム（３.０g、３.９ミ リモル）を少しずつ加えた。混合物を室温で１時間勢い良く撹拌した。その後、 その溶液に４−メチルペンタノイルクロリドを０℃で注意深く滴下して加えた。 室温で３時間反応物を撹拌後、水１０mlで反応を止め、エーテル７０mlを加えた 。反応混合物をまず０.５Ｎ ＨＣl（２×５０ml）、次いで５％Ｋ2ＣＯ3（３× ５０ml）、最終的に塩水（１×５０ml）で洗浄した。有機相をＭgＳＯ4で乾燥さ せ、濾過し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（溶離液として１：６ 酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、Ｎ−４−メチルペンタノイル−Ｌ −(＋)−２,１０−カンファースルタム（３.３９g、７８％）を得た。 Ｂ．同様の方法で、ただし、４−メチルペンタノイルクロリドの代わりに、適 切な塩化物を用いて、下記式（Ｆb）の化合物類を調製した： Ｎ−３−フェニルプロパノイル−Ｌ−(＋)−２,１０−カンファースルタム、 ＭＳ：３４７（Ｍ+）； Ｎ−５−フェニルペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１０−カンファースルタム、 ＭＳ：３７５（Ｍ+）； Ｎ−ペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１０−カンファースルタム、ＭＳ：３００ （Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１３ 式（Ｆc）の化合物類 Ａ．乾燥ＴＨＦ７５ml中、Ｎ−４−メチルペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１０ −カンファースルタム（３.３９g、１０.８ミリモル）の溶液に、アルゴン下− ７８℃でＮaＮ(ＴＭＳ)2（ＴＨＦ中１.０Ｍ、１１.３４ml、１.０５当量）を５ 分にわたり滴下して加えた。−７８℃で１時間撹拌後、その混合物にヘキサメチ ルホスホルアミド（５ml）、続いてｔ−ブチルブロモアセテート（５.２ml、３ 当量）を加え、次いで、テトラｔ−ブチルアンモニウムヨージド４００mgを一部 ずつ加えた。得られた溶液をアルゴン下−７８℃で一晩維持した。翌朝、水（１ ００ml）で反応を止め、次いでエーテル（３×１００ml）で抽出した。集め合わ せたエーテル層を塩水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カ ラムクロマトグラフィー（溶離液として５：９５酢酸エチル／石油エーテルない し１０：９０酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、Ｎ−(４−メチル− ２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル)ペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１０−カンフ ァースルタム（４g、８６.５％）を得た。 Ｂ．同様の方法で、ただし、Ｎ−４−メチルペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１ ０−カンファースルタムの代わりに、適切な式（Ｆb）の化合物を用いて、下記 式（Ｆc）の化合物類を調製した： Ｎ−(３−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル)プロパノイル−Ｌ− (＋)−２,１０−カンファースルタム、ＭＳ：４６１（Ｍ+）； Ｎ−(５−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル)ペンタノイル−Ｌ− (＋)−２,１０−カンファースルタム、ＭＳ：４９０.１（Ｍ＋Ｈ+）； Ｎ−(２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル)ペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１０ −カンファースルタム、ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１４ 式（Ｆ）の化合物類 Ａ．５０％水性ＴＨＦ（１５０ml）中、Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシ カルボニルメチル)ペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１０−カンファースルタム（５ . ４５g、１２.７ミリモル）をアルゴン下０℃で撹拌した溶液に、ＬiＯＨ・Ｈ2Ｏ 結晶（２.１４g、４当量）、続いて３０％Ｈ2Ｏ2（１１.５ml）を加えた。氷浴 を取り外し、得られた乳液を３時間撹拌すると、透明になった。ほとんどのＴＨ Ｆを減圧下３５℃で除去した。ＣＨ2Ｃl2（１５０ml）を加え、次いで、４Ｎ Ｈ Ｃlを撹拌しながら加えて、ｐＨ＝２にした。ＮaＣlを加えた後、水層をＣＨ2Ｃ l2（３×１５０ml）で抽出した。ＣＨ2Ｃl2を減圧下３５℃で除去した。残渣を 酢酸エチル（１５０ml）に取った。次いで、この溶液を５％Ｋ2ＣＯ3（３×５０ ml）で抽出し、集め合わせた抽出物をエーテル（５０ml）で洗浄した。ＣＨ2Ｃl2 を水相に加え、次いで、撹拌しながらＮaＣlを加えた。水層をＣＨ2Ｃl2（３× ７０ml）で抽出し、集め合わせた抽出物をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮 して、(２Ｒ)−４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタン酸を無 色油状物として得た（２.９５g、定量的収率）。 Ｂ．同様の方法で、ただし、Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニル メチル)ペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１０−カンファースルタムの代わりに、式 （Ｆc）の化合物を用いて、下記式（Ｆ）の化合物類を調製した： (２Ｒ)−３−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−プロパン酸、Ｍ Ｓ：２６５（Ｍ＋Ｈ+）； (２Ｒ)−５−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−ペンタン酸、Ｍ Ｓ：２９３.１（Ｍ＋Ｈ+）； (２Ｒ)−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−ペンタン酸、(無色油状物、１. ０９g)。 Ｃ．(２Ｒ)−３−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−プロパン酸 （５５mg）を氷酢酸（２０ml）に取り、ＰtＯ2（２５mg）を酢酸に加えた。ビー カーをパール式ボンベ（Parr bomb）に設置し、排気し、１００psiのＨ2を充填 した。３日間撹拌後、混合物を１cmのセライトベッドを通して吸引濾過した。次 いで、濾液を濃縮し、黄色油状物、(２Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−ｔ−ブト キシカルボニルメチル−プロパン酸（５６mg）、ＭＳ：２６９.５（Ｍ−Ｈ）-に した。 実施例１５ 式（Ｉb）の化合物類 Ａ．ＨＯＢＴ（０.２２g、１.８ミリモル）を含有するＤＭＦ（５ml）中、４ −メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタン酸（０.２８g、１.２ミ リモル）の溶液に、ＥＤＣＩ（０.３１g、１.８ミリモル）を加えた。混合物を ０℃で１時間撹拌し、次いで、Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ’−(４−メト キシカルボニルフェニル)カルボキサミド（１.２ミリモル）およびＤＭＡＰ（２ ７mg、０.２４ミリモル）で処理した。撹拌を２５℃で２４時間続け、次いで、 ＤＭＦを蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃl2（２０ml）に溶解し、溶液を１Ｍ ＨＣl （１０ml）、飽和ＮaＨＣＯ3（１０ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4 で乾燥させた。真空で濃縮して、油状物を得、これを溶出液として２０％酢酸エ チル／ヘキサンを用いてＳiＯ2のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した 。Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−シ クロヘキシルグリシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミ ド０.２２g（２２％）を、固体、ＭＳ（ＦＡＢ）５０３（ＭＨ）+として得た。 Ｂ．同様の方法で、下記化合物類を調製した： Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−ピ リジン−３−イルアラニン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキ サミド； Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−Ｏ −ベンジルトレオニン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミ ド； Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−イ ソロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−ロ イシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−ｔ −ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−ロ イシン−Ｎ’−(４−シアノフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−ロ イシン−Ｎ’−(４−(Ｎ”−(３−ジメチルアミノプロピル)カルバモイル)フェ ニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−ロ イシン−Ｎ’−(４−(Ｎ”−(２−ジメチルアミノエチル)カルバモイル)フェニ ル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−ロ イシン−Ｎ’−(４−アミノスルホニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−ロ イシン−Ｎ’−(４−メチルアミノスルホニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’ −(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルプロパノイル)−Ｌ− ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルプロパノイル) −Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルブタノイル)−Ｌ−ロ イシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド；および、 Ｎ−(５−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ− ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド。 実施例１６ 式（Ｉc）の化合物類 Ａ．ＣＨ2Ｃl2（２ml）中Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチ ルペンタノイル)−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニ ルフェニル)カルボキサミド（７０mg、０.１４ミリモル）に、ＴＦＡ（０.５ml ）を加えた。２５℃で５時間撹拌後、溶液を真空で濃縮し、生成物をアセトニト リ ルと５０mＭ ＮＨ4ＯＡc緩衝液の勾配を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ− (４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−シクロヘキシルグリシ ン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド４４mg（７１％） を白色固体、ＭＳ（ＦＡＢ）４４５（Ｍ−Ｈ）-として得た。 Ｂ．同様の方法で、下記化合物を調製した： Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−イソロイシン− Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ（ＦＡＢ）４１ ９（Ｍ−Ｈ）-； Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’ −(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ（ＦＡＢ）４１９（ Ｍ−Ｈ)-； Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン− Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’ −(４−シアノフェニル)カルボキサミド； 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭeＯＨ）δ０.８４−０.９９（ｍ，１２Ｈ） ，１.１５−１.８２（ｍ，６Ｈ），２.３６−２.４１（ｍ，１Ｈ），２.５２− ２.６５（ｍ，１Ｈ），２.８−２.９５（ｍ，１Ｈ），４.４９−４.５４（ｍ， １Ｈ），７.４−７.９（ｍ，４Ｈ）； Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’ −(４−アミノスルホニルフェニル)カルボキサミド、1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ，ＭeＯＨ）δ０.８５−１.００（ｍ，１２Ｈ），１.１−１.３（ｍ，２Ｈ）， １.５２−１.８５（ｍ，４Ｈ），２.３１−２.９５（ｍ，３Ｈ），４.４９−４. ５５（ｍ，１Ｈ），７.７５−７.９１（ｍ，４Ｈ）； Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’ −(４−メチルアミノスルホニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ(ＦＡＢ)４５９ (Ｍ−Ｈ)-； Ｎ−(２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メト キ シカルボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ(ＦＡＢ)４０５(Ｍ−Ｈ)-； Ｎ−(３−フェニル−２−カルボキシメチルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ(ＦＡＢ)４５５( Ｍ＋Ｈ)+； Ｎ−(３−シクロヘキシル−２−カルボキシメチルプロパノイル)−Ｌ−ロイシ ン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ(ＦＡＢ)４ ５９(Ｍ−Ｈ)-； Ｎ−(４−フェニル−２−カルボキシメチルブタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’ −(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ(ＦＡＢ)４６７(Ｍ −Ｈ)-； Ｎ−(４−フェニル−２−カルボキシメチルブタノイル)−Ｌ−シクロヘキシル グリシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−フェニル−２−カルボキシメチルブタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン− Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(５−フェニル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ(ＦＡＢ)４８１( Ｍ−Ｈ)-；および、 Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−Ｏ−ベンジルト レオニン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ(Ｆ ＡＢ)４９７(Ｍ−Ｈ)-。 Ｃ．同様の方法で、ただし、粗生成物エーテルで摩砕し、次いで、エーテルを デカントして、ＴＦＡ塩として下記化合物類を得る： Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−ピリジン−３− イルアラニン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ (ＦＡＢ)４５６(Ｍ＋Ｈ)+； Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’ −(４−(Ｎ”−(３−ジメチルアミノプロピル)カルバモイル)フェニル)カルボキ サミド、ＭＳ(ＦＡＢ)４９１(Ｍ＋Ｈ)+；および、 Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’ −(４−(Ｎ”−(２−ジメチルアミノエチル)カルバモイル)フェニル)カルボキサ ミド、ＭＳ(ＦＡＢ)４９１(Ｍ＋Ｈ)+。 Ｄ．酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１、２５ml）中、Ｎ−(４−メチル−２−ｔ− ブトキシカルボニルメチル−ペンタノイル)−Ｌ−Ｏ−ベンジルトレオニン−Ｎ ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)−カルボキサミド（６０mg）およびＰｄ ／Ｃの混合物を１atmで一晩加水分解した。セライトを通して濾過し、濾液を濃 縮し、残渣をエーテル／ヘキサンで摩砕して、Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブト キシカルボニルメチル−ペンタノイル)−Ｌ−トレオニン−Ｎ’−(４−メトキシ カルボニルフェニル)−カルボキサミド、ＭＳ（ＦＡＢ）４０７(Ｍ−Ｈ)-を生成 した。 実施例１７ 式（Ｉd）の化合物類 Ａ．乾燥ＤＭＦ（２０ml）中、Ｎ−(４−メチル−２−カルボニルメチルペン タノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキ サミド（０.２８g、０.６６ミリモル）およびＨＯＢＴ（０.１２g）の溶液を０ ℃まで冷却し、ＥＤＣＩ（０.３２g）で処理した。０℃で０.５時間撹拌後、Ｏ −ベンジルヒドロキシルアミン（０.３０ml）を加えて、反応を一晩２５℃まで 暖めさせた。ＤＭＦを真空で除去し、残渣をＣＨ2Ｃl2に取り、５％ＨＣl／５％ ＮaＨＣＯ3および塩水で洗浄し、溶液をＮa2ＳＯ4で乾燥させた。濃縮後、生成 物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2、Ｒf＝０.６、１０％ＭeＯＨ／Ｃ Ｈ2Ｃl2）により精製した。生成物を含む画分を、さらにＣＨ2Ｃl2で摩砕して精 製し、Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ベンジルオキシカルバモイル)メチルペン タノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)−カルボ キサミドを固体、融点１９８−１９９℃として得た。 Ｂ．同様の方法で、下記化合物を調製した： Ｎ−(２−(Ｎ”−ベンジルオキシカルバモイル)メチルペンタノイル)−Ｌ−ロ イシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)−カルボキサミド； Ｎ−(４−フェニル−２−(Ｎ”−ベンジルオキシカルバモイル)メチルブタノ イル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)−カルボキサ ミド；および、 Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ベンジルオキシカルバモイル)メチルペンタノ イル)−Ｌ−トリプトファン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)−カル ボキサミド。 Ｃ．Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ベンジルオキシカルバモイル)メチルペン タノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)−カルボ キサミド（２１０mg）をＴＨＦ（２０ml）およびＭeＯＨ（５ml）中、５０−６ ０℃で２時間、１Ｍ ＮaＯＨ（１.４ml）を用いて加水分解した。有機溶媒を蒸 発させ、残渣をＨ2Ｏ１０mlに取り、エーテル（２×１０ml）で洗浄した。水相 を１０％ＨＣlを用いてｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチル（３×１０ml）で抽出 した。集め合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、 Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ベンジルオキシカルバモイル)メチルペンタノイ ル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−カルボキシフェニル)−カルボキサミド（１１ ０mg）を得た。 実施例１８ 式（Ｉe）の化合物類 Ａ．ＭeＯＨ２０mlおよびＴＨＦ１０ml中、Ｎ−(４−フェニル−２−(Ｎ”− ベンジルオキシカルバモイル)メチルブタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４− メトキシカルボニルフェニル)−カルボキサミド（２５mg）の溶液に、１０％Ｐ ｄ／Ｃ（２０mg）を加えた。懸濁液を１時間水素化し、セライトにより吸引濾過 した。濃縮して、生成物を得、これをシリカ（２.５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）で 精製して、Ｎ−(４−フェニル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルブ タノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)−カルボ キサミド、ＭＳ（ＦＡＢ）４８２(Ｍ−Ｈ)-を８mg得た。 Ｂ．同様の方法で、下記化合物を調製した： Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタノイル) −Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−カルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタノイル) −Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド、Ｍ Ｓ（ＦＡＢ）４３６（Ｍ＋Ｈ）+；化合物２、 Ｎ−(２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシ ン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ（ＦＡＢ） ４２０(Ｍ−Ｈ)-； Ｎ−(４−フェニル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルブタノイル) −Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド ； Ｎ−(４−フェニル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルブタノイル) −Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カル ボキサミド； Ｎ−(４−フェニル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルブタノイル) −Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタノイル) −Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド ； Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタノイル) −Ｌ−トリプトファン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミ ド、ＭＳ（ＦＡＢ）５０７(Ｍ−Ｈ)-； 化合物３（２Ｒ）；化合物４（２Ｓ）；および、 Ｎ−(４−フェニル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルブタノイル) −Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド。 Ｃ．同様の方法で、下記化合物を調製した： Ｎ−(３−フェニル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルプロパノイ ル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド ； Ｎ−(５−フェニル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタノイ ル) −Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド；お よび、 Ｎ−(３−シクロヘキシル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルプロ パノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキ サミド。 実施例１９ 式（Ｇb）の化合物類 Ａ．エタノール１５０ml中ジエチルイソブチルマロネート（２１.６g、０.１ モル）の冷（０℃）溶液に、ＫＯＨ（５.８９g、０.１モル）の溶液をゆっくり と３０分かけて加えた。透明な溶液を２５℃で６０時間撹拌した。エタノールを 減圧下で除去し、固体残渣をＨ2Ｏ ５０mlに溶解した。水溶液を４Ｍ ＨＣlを用 いてｐＨ２に酸性化し、エーテル（２×５０ml）で抽出した。集め合わせた抽出 物をＭgＳＯ4で乾燥させ、蒸発濃縮して、無色油状物としてイソブチルマロン酸 エチル１９.０g（１００％）を得た。 Ｂ．同様の方法で、下記式（Ｇb）の化合物類を調製する： tert−ブチルマロン酸エチル； プロピルマロン酸エチル； ベンジルマロン酸エチル；および、 シクロヘキシメチルマロン酸エチル。 実施例２０ 式（Ｇc）および（Ｇd）の化合物類 Ａ．そのままのイソブチルマロン酸エチル（２５g、０.１３モル）に０℃でゆ っくりと氷冷ジエチルアミン（１５.１ml、０.１５モル）を加えた。１５分間撹 拌後、ホルマリン（３７％水性ホルムアルデヒド１１.１ml）を滴下して加え、 混合物を２５℃で３日間撹拌させた。反応物をＨ2Ｏ４０ml中Ｋ2ＣＯ3２０gの溶 液で処理し、エーテル（２×１００ml）で抽出した。集め合わせたエーテル層を 塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、２０℃でロータリーエバポレーターにより 蒸発濃縮した。粗製の４−メチル−２−メチレンペンタン酸エチル（エーテルを 幾 分か含む）を無水エタノール２５０mlに溶解し、アセトニトリル（２５０ml）、 １Ｍ ＬiＯＨ（Ｈ2Ｏ ２５０ml中９.７g、０.２３モル）で処理した。一晩撹拌 後、有機溶媒を蒸発させ、水性残渣を酢酸エチル（２×１５０ml）で抽出した。 集め合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）させ、蒸発濃縮して、４ −メチル−２−メチレンペンタン酸１０.５gを無色油状物として得た。 Ｂ．同様の方法で、下記式（Ｇd）の化合物類を調製する： ４−フェニル−２−メチレンブタン酸； ３−シクロヘキシル−２−メチレンプロパン酸； ５−フェニル−２−メチレンペンタン酸； ２−メチレンペンタン酸；および、 ３,３−ジメチル−２−メチレンブタン酸。 実施例２１ 式（Ｇ）の化合物類 Ａ．４−メチル−２−メチレンペンタン酸（５.０g）およびチオ酢酸（２５ml ）の混合物をアルゴン下９５℃で３日間加熱した。過剰のチオ酢酸を蒸発させ、 残った油状物を酢酸エチル（４０ml）に溶解し、飽和ＮaＨＣＯ3（３×４０ml） で抽出した。集め合わせたＮaＨＣＯ3抽出物を合わせ、１Ｍ ＨＣlを用いて０℃ でｐＨ２に酸性化した。水層をＣＨ2Ｃl2（３×４０ml）で抽出し、集め合わせ た有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）させ、最終的に蒸発濃縮して、４−メチル−２−ア セチルチオメチルペンタン酸３.０gを得た；1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣl3 ）δ０.９５（ｄ，Ｊ＝８.０，６Ｈ），１.２０−１.９０（ｍ，４Ｈ），２.３ ５（s，３Ｈ），２.５０−３.２０（ｍ，３Ｈ），６.７（br s，１Ｈ）。 実施例２２ 式（Ｉf）の化合物類 Ａ．ＨＯＢＴ（９２mg、０.６ミリモル）およびＬ−ロイシン−Ｎ’−(４−メ トキシカルボニルフェニル)カルボキサミド（０.６ミリモル）を含有する乾燥Ｄ ＭＦ（１５ml）中、４−メチル−２−アセチルチオメチルペンタン酸（２０４mg 、１.０ミリモル）の溶液に、ＥＤＣＩ（３４５mg、１.８ミリモル）を加えた。 溶液を２５℃で一晩撹拌し、次いで、ＤＭＦを真空で除去した。残渣を酢酸エチ ル（３５ml）に溶解し、１Ｍ ＨＣl、１Ｍ ＮaＯＨ、および塩水で洗浄した。Ｍ gＳＯ4で乾燥させ、蒸発濃縮して、半固体を得、これをシリカゲルのフラッシュ クロマトグラフィー（酢酸エチル１：石油エーテル２）にかけ、Ｎ−(４−メチ ル−２−アセチルチオメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキ シカルボニルフェニル)カルボキサミド（１９０mg）を白色固体として得た。 Ｂ．同様の方法で、下記式（Ｉf）の化合物類を調製する： Ｎ−(５−フェニル−２−アセチルチオメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン− Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−フェニル−２−アセチルチオメチルブタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−フェニル−２−アセチルチオメチルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン− Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−シクロヘキシル−２−アセチルチオメチルプロパノイル)−Ｌ−ロイ シン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−アセチルチオメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メ トキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(５−フェニル−２−アセチルチオメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン− Ｎ’−(４−アミノカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−フェニル−２−アセチルチオメチルブタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ ’−(４−カルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−フェニル−２−アセチルチオメチルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン− Ｎ’−(４−メチルスルホニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−シクロヘキシル−２−アセチルチオメチルプロパノイル)−Ｌ−ロイ シン−Ｎ’−(４−カルバモイルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−アセチルチオメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−シ アノフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(５−フェニル−２−アセチルチオメチルペンタノイル)−Ｌ−トリプトフ ァン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−フェニル−２−アセチルチオメチルブタノイル)−Ｌ−トリプトファ ン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−フェニル−２−アセチルチオメチルプロパノイル)−Ｌ−トリプトフ ァン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−シクロヘキシル−２−アセチルチオメチルプロパノイル)−Ｌ−トリ プトファン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド；および 、 Ｎ−(２−アセチルチオメチルペンタノイル)−Ｌ−トリプトファン−Ｎ’−( ４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド。 実施例２３ 式（Ｉg）の化合物類 Ａ．ＭeＯＨ（８ml）中、Ｎ−(４−メチル−２−アセチルチオメチルペンタノ イル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミ ド（８５mg、０.１９ミリモル）の溶液に、０℃で濃ＮＨ4ＯＨ（０.４ml）を加 えた。０℃で５時間撹拌後、メタノールを蒸発させ、エーテル（３０ml）を加え た。このエーテル溶液を０.５Ｍ ＨＣl、塩水で洗浄て、ＭgＳＯ4で乾燥させた 。濃縮して、Ｎ−(４−メチル−２−メルカプトメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイ シン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミドを定量的収量で 、白色泡状、ＭＳ（ＦＡＢ）４０７(Ｍ−Ｈ)-として得た。 Ｂ．同様の方法で、下記式（Ｉg）の化合物類を調製する： Ｎ−(５−フェニル−２−メルカプトメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−フェニル−２−メルカプトメチルブタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’ −(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−フェニル−２−メルカプトメチルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−シクロヘキシル−２−メルカプトメチルプロパノイル)−Ｌ−ロイシ ン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−メルカプトメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メト キシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(５−フェニル−２−メルカプトメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ ’−(４−アミノカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−フェニル−２−メルカプトメチルブタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’ −(４−カルボキシフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−フェニル−２−メルカプトメチルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ ’−(４−メチルスルホニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−シクロヘキシル−２−メルカプトメチルプロパノイル)−Ｌ−ロイシ ン−Ｎ’−(４−カルバモイルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−メルカプトメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−シア ノフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(５−フェニル−２−メルカプトメチルペンタノイル)−Ｌ−トリプトファ ン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−フェニル−２−メルカプトメチルブタノイル)−Ｌ−トリプトファン −Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−フェニル−２−メルカプトメチルブタノイル)−Ｌ−トリプトファン −Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−シクロヘキシル−２−メルカプトメチルプロパノイル)−Ｌ−トリプ トファン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド；および、 Ｎ−(２−メルカプトメチルペンタノイル)−Ｌ−トリプトファン−Ｎ’−(４ −メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド。 実施例２４ この実施例は、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩、 例えば、Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタ ノイル−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミ ドを含有する経口投与用の代表的な医薬組成物の製造を例示説明するものである ： Ａ． 成 分 ％重量／重量 式（Ｉ）の化合物 ２０.０％ ラクトース ７９.５％ ステアリン酸マグネシウム ０.５％ 上記成分を混合し、それぞれ１００mgづつ硬殻ゼラチンカプセルに分注し、カ プセル１つが総毎日投与量にほぼ相当する。 Ｂ． 成 分 ％重量／重量 式（Ｉ）の化合物 ２０.０％ ステアリン酸マグネシウム ０.９％ 澱粉 ８.６％ ラクトース ７９.６％ ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン） ０.９％ ステアリン酸マグネシウムを除く上記成分を合わせて、粒状化液として水を用 いて、粒状化する。次いで、製剤を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと混合し 、適切な錠剤形成機器を用いて錠剤を形成する。 Ｃ． 成 分 式（Ｉ）の化合物 ０.１g プロピレングリコール ２０.０g ポリエチレングリコール400 ２０.０g ポリソルベート80 １.０g 水 十分量加えて１００mlとする 式（Ｉ）の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングルコール400、お よびポリソルベート80に溶解する。次いで、撹拌しながら、十分量の水を加えて 、 溶液１００mlとし、これを濾過し、瓶に密閉する。 Ｄ． 成 分 ％重量／重量 式（Ｉ）の化合物 ２０.０％ ピーナッツ油 ７８.０％ スパン60 ２.０％ 上記成分を融解し、混合し、軟質弾性カプセルに充填する。 実施例２５ この実施例は、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩、 例えば、Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタ ノイル−Ｌ−トリプトファン−Ｎ’−(４−カルボニルフェニル)カルボキサミド を含有する非経口投与用の代表的な医薬製剤の製造を例示説明するものである。 成 分 式（Ｉ）の化合物 ０.０２g プロピレングリコール ２０.０g ポリエチレングリコール400 ２０.０g ポリソルベート80 １.０g ０.９％塩水溶液 十分量加えて１００mlとする 式（Ｉ）の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングルコール400、お よびポリソルベート80に溶解する。次いで、撹拌しながら、十分量の０.９％溶 液を加えて、静脈内用溶液１００mlとし、これを０.２μ膜フィルターを通して 濾過し、無菌条件下でパッケージする。 実施例２６ この実施例は、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩、 例えば、Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタ ノイル−Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−カルボキシフェニル)カルボキサミドを含有 する坐剤形態の代表的な医薬組成物の製造を例示説明するものである。 成 分 ％重量／重量 式（Ｉ）の化合物 １.０％ ポリエチレングリコール1000 ７４.５％ ポリエチレングリコール4000 ２４.５％ この成分を共に融解し、蒸気浴上で混合し、総重量２.５gとなるように型に注 ぎ込む。 実施例２７ この実施例は、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩、 例えば、Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタ ノイル−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニ ル)カルボキサミドを含有する吸入剤形態の代表的な医薬製剤の製造を例示説明 するものである。 成 分 ％重量／重量 微細化した式（Ｉ）の化合物 １.０％ 微細化したラクトース ９９.０％ この成分を粉砕し、混合して、投薬ポンプを備えた吸入器内にパッケージする 。 実施例２８ この実施例は、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩、 例えば、Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタ ノイル−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキ サミドを含有する噴霧形態の代表的な医薬製剤の製造を例示説明するものである 。 成 分 ％重量／重量 式（Ｉ）の化合物 ０.００５％ 水 ８９.９９５％ エタノール １０.０００％ 式（Ｉ）の化合物をエタノールに溶解し、水と混和する。次いで、この製剤を 投薬ポンプを備えた噴霧器にパッケージする。 実施例２９ この実施例は、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩、 例えば、Ｎ−(４−メチル−２−メルカプトメチルペンタノイル−Ｌ−ロイシン −Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミドを含有するエアロゾ ル形態の代表的な医薬製剤の製造を例示説明するものである。 成 分 ％重量／重量 式（Ｉ）の化合物 ０.１０％ スプレー用高圧ガス ９８.９０％ オレイン酸 １.００％ 式（Ｉ）の化合物をオレイン酸およびスプレー用高圧ガスに分散させる。次い で、生じた混合物を、計量バルブの付いたエアロゾル容器に注ぎ込む。 実施例３０ インビトロアッセイ マトリリシンを、ブルー−セファロース、および亜鉛キレートセファロースカ ラム、次いで、MONO Ｓカラムによる高速タンパク質液体クロマトグラフィーに より、クローン化した哺乳類細胞培養から精製した。酵素は、１ミリモルＡＰＭ Ａと共に３５−３７℃で１時間インキュベーションすることにより活性化した。 式（Ｉ）の化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＴＣ緩衝液（２０mＭトリス、５mＭＣ aＣl2、ｐＨ７.５）１ml中、マトリリシン０.４μgを含有するキュベットに加え た（２％ＤＭＳＯ最終濃度）。式（Ｉ）の化合物の濃度は、活性が２０％変化す る毎に少なくとも１つのデータポイントがあるように選択した。酵素および化合 物を予め３７℃で３分間インキュベートさせた。反応を開始するために、Ｎ−( ７−ジメチルアミノ−４−メチル)クマリニル(“ＤＡＣＭ”)（シグマ）および チオペプチド（Ac-Pro-Leu-Gly-S-“Leu”-Leu-Gly-OEt、ベイケム・バイオサイ エンス社）を各２０uＭに加えた。蛍光増大は、それぞれ３９５および４８５nm の励起および放射波長で記録した。各データポイントは、全く同様の二つの実験 の平均である。化合物濃度対１分当たりの蛍光変化として表現されるデータポイ ントの少なくとも６つは、プログラムに適したＩＣ50、エンズフィッター（Enzf itter）を用いて分析した。 式（Ｉ）の化合物は、このアッセイで試験した場合、マトリリシン阻害能力を 示した。 ＩＣ50（nＭ） ＨＦＣ ＰＵＭＰ ＨＮＧ ＳＴＲＯＭ． 化合物２ ８.４ ｋi＝１４０fM １.４ 実施例３１ インビトロアッセイ このアッセイは、式（Ｉ）の化合物が、軟骨外植体からの35Ｓ−標識化グリコ サミノグリカン（ＧＡＧ's）の放出を阻害するかどうかを測定するものである。 小さい軟骨外植体（３mm直径）を新たに屠殺したウシのヒザ関節から用意し、 これを35ＳＯ4で標識する。35Ｓ−標識化グリコサミノグリカン（ＧＡＧ's）は 、rhＩＬ−１−αの添加に対する応答時に培地中に放出されるものであり、これ は、ストロメリシンやコラゲナーゼを含む、軟骨細胞マトリックスメタロプロテ アーゼ（ＭＭＰ's）の発現を誘導する。標識化ＧＡＧ'sの阻害パーセントは、rh ＩＬ−１−αを添加しない場合の自発的放出に対して補正した。各グループの結 果は、５つの外植体に対する平均±標準誤差平均（Ｓ.Ｅ.Ｍ）を表す。 このアッセイで試験した場合、式（Ｉ）の化合物類は、軟骨外植体からの35Ｓ −標識化ＧＡＧ'sの放出を阻害する能力を示した。 ＥＣ50（モル） 化合物２ ３.５×１０-6 実施例３２ インビトロアッセイ インビトロの胎児ラット長骨モデルを用いて、式（Ｉ）の化合物類の抗骨吸収 作用を研究した。ウシＰＴＨを用いてインビトロの骨吸収を誘導した。骨吸収作 用は、予め45Ｃaで標識した胎児ラット長骨から培地中に放出された45Ｃaの量に より表した。ウシＰＴＨ誘導化骨吸収に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果は、 平均阻害パーセント±標準誤差平均（sem）として表した。 予め45Ｃaで標識した胎児ラット長骨（前肢由来）を切開し、リンブロ皿（Lin bro dishes）中、１mg／mlＢＳＡを補足したＢＧＪb培地で、３７℃で一晩培養 した。各グループに５対の骨があった。式（Ｉ）の化合物を、まず、エタノール に溶解し、次いで、様々な濃度に希釈して、１日目に同時にウシＰＴＨ（１−３ ４）を１×１０-8Ｍ加えた。化合物溶液中のエタノール濃度は、０.０５％以下 であり、これは、アッセイを妨害しない濃度であった。３日目に培地を一度変え 、６日目にアッセイを終えた。 各培地変えが終了したら、培地中に存在する45Ｃaをカウントした。残った骨 を０.１Ｎ ＨＣlで消化し、骨消化物中に存在した45Ｃaをカウントした。結果は 、各骨対から放出された総45Ｃaの％として表す。１×１０-8ＭでウシＰＴＨは 、１００％として設定した最大レベルまで骨吸収を誘導し、この濃度を標準とし て使用した。培地のみが存在する場合の骨吸収のベースラインのレベルを０％と して設定した。化合物処理した全てのグループを１×１０-8ＭのウシＰＴＨ（１ −３４）と比較した。化合物が５０％まで骨吸収を阻害した濃度をＩＣ50として 定義した。 式（Ia）の化合物類は、このアッセイにおいて、ウシＰＴＨ誘導化骨吸収を阻 害する能力を示した。 ＩＣ50（モル） 化合物１ ＞５×１０-6 化合物２ ２.７×１０-7 化合物３ ５×１０-8 化合物４ ＞５×１０-6 毒性 深刻な毒物学的作用は、上記アッセイでは観察されなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 51/60 2115−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 51/60 53/42 2115−4Ｈ 53/42 57/72 2115−4Ｈ 57/72 67/313 9279−4Ｈ 67/313 67/317 9279−4Ｈ 67/317 69/353 9279−4Ｈ 69/353 69/533 9279−4Ｈ 69/533 271/22 9451−4Ｈ 271/22 311/46 7419−4Ｈ 311/46 317/38 7419−4Ｈ 317/38 323/52 7419−4Ｈ 323/52 327/22 7106−4Ｈ 327/22 Ｃ０７Ｄ 209/20 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/20 213/82 9164−4Ｃ 213/82 Ｃ０７Ｆ 9/30 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/30 9/34 9450−4Ｈ 9/34 9/36 9450−4Ｈ 9/36 9/58 9450−4Ｈ 9/58 Ｂ 9/62 9450−4Ｈ 9/62 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ホーン、スティーブン カナダ、エル７アール・１アール５、オン タリオ州バーリントン、ビクトリア・アベ ニュー2079番 (72)発明者 リアク、テン・ジェイ カナダ、エル５エム・４アール６、オンタ リオ州ミシソーガ、スコール・コート1609 番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： 式中、 Ｒ1は、メルカプト、アセチルチオ、カルボキシ、ヒドロキシカルバモイル、 アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカ ルボニル、ベンジルオキシアミドカルボニル、または （式中、Ｒ6は、所望により置換されたアリールであり、該アリール基 は、キノル−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピリ ジル、またはフェニルである）であり； Ｒ2は、アルキル、アラルキル、またはシクロアルキルアルキルであり； Ｒ3は、シクロアルキル、アルキル（所望により、シクロアルキル、ヒドロキ シ、メルカプト、アルキルチオ、アラルコキシ、カルボキシ、アミノ、 アルキルアミノ、グアニジノ、カルバモイル、ピリジル、またはイン ドリルにより置換されている）、またはアラルキル（所望により、ヒ ドロキシ、カルボキシ、アルキル、またはアルコキシにより置換され ている）であり； Ｒ4は、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ア ルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキル、アルコキ シカルボニルアルキル、テトラゾリル、カルバモイル（所望により、 アルキルまたはジアルキルアミノアルキルにより置換されている）、 またはアミノスルホニル（所望により、アルキルにより置換されてい る）であり；さらに Ｒ5は、水素、ハロ、またはヒドロキシである、 で示される、単一立体異性体としての、またはそれらの混合物としての、化合物 群、またはそれらの医薬的に許容され得る塩。 ２．Ｒ1がメルカプトまたはアセチルチオである、請求の範囲第１項記載の化 合物。 ３．Ｒ3がシクロアルキルまたはアルキル（所望により、シクロアルキル、ヒ ドロキシ、アラルコキシ、アルキルチオ、ピリジル、またはインドリルにより置 換されている）であり； Ｒ4がシアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル 、アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイル（所望により、アラルキルアミ ノアルキルにより置換されている）、またはアミノスルホニル（所望により、ア ルキルにより置換されている）であり；さらに、 Ｒ5が水素である、請求の範囲第２項記載の化合物。 ４．Ｒ2がアルキルであり； Ｒ3がシクロヘキシル、またはアルキル（所望により、シクロヘキシル、ヒド ロキシ、ベンジルオキシ、メチルチオ、ピリジル、またはインドリルにより置換 されている）であり；さらに、 Ｒ4がカルボキシ、アルコキシカルボニル、またはアミノスルホニルである、 請求の範囲第３項記載の化合物。 ５．Ｒ2およびＲ3が２−メチルプロピルである、請求の範囲第４項記載の化合 物。 ６．Ｒ1がメルカプトまたはアセチルチオであり、Ｒ4がメトキシカルボニルで ある、請求の範囲第５項記載の化合物。 ７．化合物が、Ｎ−(４−メチル−２−メルカプトメチルペンタノイル)−Ｌ− ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド；または、 Ｎ−(４−メチル−２−アセチルチオメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド；または、それらの医薬 的に許容され得る塩、の単一立体異性体である、請求の範囲第６項記載の化合物 。 ８．Ｒ1がカルボキシまたはヒドロキシカルバモイルである、請求の範囲第１ 項記載の化合物。 ９．Ｒ3がシクロアルキルまたはアルキル（所望により、シクロアルキル、ヒ ドロキシ、アラルコキシ、アルキルチオ、ピリジル、またはインドリルにより置 換されている）であり； Ｒ4がシアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル 、アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイル（所望により、アラルキルアミ ノアルキルにより置換されている）、またはアミノスルホニル（所望により、ア ルキルにより置換されている）であり；さらに、 Ｒ5が水素である、請求の範囲第８項記載の化合物。 10．Ｒ2がアルキルであり； Ｒ3がシクロヘキシル、アルキル（所望により、シクロヘキシル、ヒドロキシ 、ベンジルオキシ、メチルチオ、ピリジル、またはインドリルにより置換されて いる）であり；さらに、 Ｒ4がカルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノスルホニルである、 請求の範囲第９項記載の化合物。 11．Ｒ2が２−メチルプロピルである、請求の範囲第１０項記載の化合物。 12．Ｒ3がシクロヘキシル、２−メチルプロピル、ピリド−３−イルメチル、 １−ベンジルオキシエチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、１ −ヒドロキシエチル、およびインドル−２−イルメチルである、請求の範囲第１ １項記載の化合物。 13．Ｒ3が２−メチルプロピルであり、Ｒ4がカルボキシまたはメトキシカルボ ニルである、請求の範囲第１２項記載の化合物。 14．化合物が、Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ− ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタノイル) −Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタノイル) −Ｌ−ロイシン−Ｎ’−(４−カルボキシフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタノイル) −Ｌ−トリプトファン−Ｎ’−(４−カルボキシフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタノイル) −Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カル ボキサミド；または、 Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ”−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタノイル) −Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド ；またはそれらの医薬的に許容され得る塩、の単一立体異性体である、請求の範 囲第１３項記載の化合物。 15．請求の範囲第１項記載の、化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩 、の治療上有効量を、１またはそれ以上の医薬的に許容され得る賦形剤と混合し て含んでなる、医薬組成物。 16．哺乳類中のマトリックスメタロプロテアーゼ活性を阻害する医薬の製造に おける、式（Ｉ）： 式中、 Ｒ1は、メルカプト、アセチルチオ、カルボキシ、ヒドロキシカルバモイル、 アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカ ルボニル、ベンジルオキシアミドカルボニル、または （式中、Ｒ6は、所望により置換されたアリールであり、該アリール基 は、キノル−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピリ ジル、またはフェニルである）であり； Ｒ2は、アルキル、アラルキル、またはシクロアルキルアルキルであり； Ｒ3は、シクロアルキル、アルキル（所望により、シクロアルキル、ヒドロキ シ、メルカプト、アルキルチオ、アラルコキシ、カルボキシ、アミノ、 アルキルアミノ、グアニジノ、カルバモイル、ピリジル、またはイン ドリルにより置換されている）、またはアラルキル（所望により、ヒ ドロキシ、カルボキシ、アルキル、またはアルコキシにより置換され ている）であり； Ｒ4は、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ア ルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキル、アルコキ シカルボニルアルキル、テトラゾリル、カルバモイル（所望により、 アルキルまたはジアルキルアミノアルキルにより置換されている）、 またはアミノスルホニル（所望により、アルキルにより置換されてい る）であり；さらに Ｒ5は、水素、ハロ、またはヒドロキシである、 で示される、単一立体異性体としての、またはそれらの混合物としての、化合物 またはそれらの医薬的に許容され得る塩、の使用。
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