MXPA06004944A - Acidos piperidinil-y piperazinil-sulfonilmetil hidroxamicos y sus usos como inhibidores de proteasa - Google Patents
Acidos piperidinil-y piperazinil-sulfonilmetil hidroxamicos y sus usos como inhibidores de proteasaInfo
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Abstract
(Ver fórmula (I)) Esta invención se refiere generalmente a inhibidores de proteinasa (también conocida como"proteasa"), y, más particularmente, aácidos piperidinil- y piperazinil-sulfonilmetil hidroxámicos que, entre otros, inhiben la actividad de metaloproteinasa de matriz (también conocida como"metaloproteasa de matriz"o"MMP") y/o actividad de agrecanasa. Talesácidos hidroxámicos corresponden generalmente en estructura a la fórmula (I);(en la que A1, A2, Y, E1, E2, E3 y Rx son como se definen en este memoria descriptiva), e incluyen además sales de tales compuestos. Esta invención también se refiere a composiciones de talesácidos hidroxámicos, a intermedios para las síntesis de talesácidos hidroxámicos, a procedimientos para fabricar talesácidos hidroxámicos, y a procedimientos para tratar afecciones (particularmente afecciones patológicas) asociadas con la actividad de MMP y/o la actividad de agrecanasa.
Description
ÁCIDOS PIPER1DINIL- Y PIPERAZINIL-SULFONI METIL HIDROXAMICOS Y SUS USOS COMO INHIBIDORES DE PROTEASA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere generalmente a inhibidores de proteinasa (también conocida como "proteasa") y, más particularmente, a ácidos piperidinil- y piperazinil-sulfonilmetil hidroxámicos y sus sales que, entre otros, inhiben la actividad de metaloproteinasa de matriz (también conocida como "metaloproteasa de matriz" o "MMP") y/o actividad de agrecanasa. Esta invención también se refiere a composiciones de tales inhibidores, a intermedios para las síntesis de tales inhibidores, a procedimientos para fabricar tales inhibidores y a procedimientos para tratar afecciones asociadas con la actividad de proteinasa (particularmente afecciones patológicas asociadas con la actividad de MMP y/o actividad de agrecanasa).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El tejido conectivo es un componente requerido de todos los mamíferos. Proporciona rigidez, diferenciación, uniones y, en algunos casos, elasticidad. Los componentes del tejido conectivo incluyen, por ejemplo, colágeno, elastina, proteoglicanos, fibronectina y laminina. Estos agentes
bioquímicos forman (o son componentes de) estructuras, tales como la piel, hueso, dientes, tendones, cartílago, membrana basal, vasos sanguíneos, córnea, y humor vitreo. En condiciones normales, los procedimientos de renovación y/o reparación del tejido conectivo están en equilibrio con la producción de tejido conectivo. La degradación del tejido conectivo se realiza mediante la acción de proteinasas liberadas de células de tejido residente y/o células inflamatorias o tumorales, invasivas. Las metaloproteinasas de matriz, una familia de las proteinasas dependientes de cinc, forman una clase importante de enzimas implicadas en la degradación del tejido conectivo. Las metaloproteinasas de matriz se dividen en clases, teniendo algunos miembros diversos nombres diferentes de uso común. Son ejemplos: MMP-1 (también conocida como colagenasa 1 , colagenasa de tipo fibroblasto, o EC 3.4.24.3); MMP-2 (también conocida como gelatinasa A, gelatinasa 72 kDa, colagenasa de membrana basal o EC 3.4.24.24), MMP-3 (también conocida como estromelisina 1 o EC 3.4.24.17), proteoglicanasa, MMP-7 (también conocida como matrilisina), MMP-8 (también conocida como colagenasa II, neutrofil colagenasa, o EC 3.4.24.34), MMP-9 (también conocida como gelatinasa B, gelatinasa 92 kDa o EC 3.4.24.35), MMP-10 (también conocida como estromelisina 2 o EC 3.4.24.22), MMP-11 (también conocida como estromelisina 3), MMP-12 (también conocida como metaloelastasa, elastasa de macrófago humana o HME), MMP-13 (también conocida como colagenasa 111), y MMP-14 (también
conocida como MT1-MMP o MMP de membrana). Véase, generalmente, Woessner, J. F., "The Matrix Metalloprotease Family" in Matrix Metalloproteinases, págs. 1-14 (Editado por Parks, W.C. & Mecham, R.P., Academic Press, San Diego, CA 1998). La ruptura excesiva de tejido conectivo por MMP es una característica de muchas afecciones patológicas. La inhibición de MMP proporciona por lo tanto un mecanismo de control para la descomposición del tejido para tratar estas afecciones patológicas. Tales afecciones patológicas generalmente incluyen, por ejemplo, destrucción del tejido, enfermedades fibróticas, debilitamiento de la matriz patológica, reparación defectuosa de la lesión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades pulmonares, enfermedades renales, enfermedades hepáticas y enfermedades del sistema nervioso central. Los ejemplos específicos de tales afecciones incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica, esclerosis múltiple, úlcera por decúbito, ulceración de córnea, ulceración epidérmica, ulceración gástrica, metástasis tumoral, invasión tumoral, angiogénesis tumoral, enfermedad periodontal, cirrosis hepática, enfermedad pulmonar fibrótica, enfisema, otosclerosis, aterosclerosis, proteinuria, trombosis coronaria, cardiomiopatía dilatada, insuficiencia cardiaca congestiva, aneurisma aórtico, epidermolisis ampollar, enfermedad ósea, enfermedad de Alzheimer, reparación defectuosa de la lesión (por ejemplo, reparaciones débiles, adhesiones tales como adhesiones postquirúrgicas y cicatrización), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y enfermedad después de infarto
de miocardio. También se ha informado de que MMP (particularmente MMP-9) se asocian con afecciones patológicas relacionadas con estrés nitrosativo y oxidativo. Véase Gu, Zezong y col., "S-Nitrosylation of Matrix Metalloproteinases: Signaling Pathway to Neuronal Cell Death," Science, vol. 297, pags. 1186-90 (2002). Las metaloproteinasas de matriz también están implicadas en la biosíntesis de factores de necrosis tumoral (TNF). Los factores de necrosis tumoral están implicados en muchas afecciones patológicas. TNF-a, por ejemplo, es una citoquina que en la actualidad se cree que se produce inicialmente como molécula asociada a células 28 kD. Se libera como una forma activa 17 kD que puede mediar un gran número de efectos perjudiciales in vitro e in vivo. TNF-a puede provocar y/o contribuir a los efectos de inflamación (por ejemplo, artritis reumatoide), enfermedad autoinmune, rechazo de injerto, esclerosis múltiple, enfermedades fibróticas, cáncer, enfermedades infecciosas (por ejemplo, malaria, infección micobacteriana, meningitis, etc), fiebre, psoriasis, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, lesión después de reperfusión isquémica e insuficiencia cardiaca congestiva), enfermedades pulmonares (por ejemplo, lesión alveolar hiperóxica), hemorragia, coagulación, lesión por radiación y respuestas de fase aguda como las observadas con infecciones y sepsis y durante choque (por ejemplo choque séptico y choque hemodinámico). La liberación crónica de TNF-a activo puede provocar caquexia y anorexia. TNF-a también puede ser letal.
La inhibición de la producción y acción de TNF (y compuestos relacionados) es un tratamiento de enfermedad clínico importante. Un mecanismo que puede usarse es inhibición de la metaloproteinasa de matriz. Se ha informado de que los inhibidores de MMP (por ejemplo, colagenasa, estromelisina y gelatinasa), por ejemplo, inhiben la liberación de TNF-a. Véase, por ejemplo, Gearing y col. Nature 370, 555-557 (1994). Véase también, McGeehan y col., Nature 370, 558-561 (1994). También se ha informado de que los inhibidores de MMP inhiben la TNF-a convertasa, una metaloproteinasa implicada en la formación de TNF-a activo. Véase, por ejemplo, Publicación Internacional WIPO N° WO 94/24140. Véase también, Publicación Internacional WIPO N° WO 94/02466. Véase también, Publicación Internacional WIPO N° WO 97/20824. Las metaloproteinasas de matriz también están implicadas en otros procedimientos bioquímicos en mamíferos. Estos incluyen control de la ovulación, involución uterina después de parto, posiblemente implantación, escisión de APP (proteína precursora de ß-amiloide) a la placa amiloide, e inactivación de (inhibidor de ai-proteasa (arPI). Por lo tanto, la inhibición de MMP puede ser un mecanismo que puede usarse para controlar la fertilidad. Además, el aumento y mantenimiento de los niveles de un inhibidor de serina proteasa administrado o endógeno (por ejemplo, ai-PI) ayuda al tratamiento de afecciones patológicas tales como enfisema, enfermedades pulmonares, enfermedades inflamatorias y enfermedades por envejecimiento (por ejemplo, pérdida de la elasticidad y resistencia de la piel u órganos).
Se conocen numerosos inhibidores de metaloproteinasa. Véase, generalmente, Brown, P.D., "Synthetic Inhibitors of Matrix Metalloproteinases," en Matrix Metalloproteinases, pags. 243-61 (Editado por Parks, W.C. & Mecham, R.P., Academic Press, San Diego, CA 1998). Los inhibidores de metaloproteinasa incluyen, por ejemplo, agentes bioquímicos naturales, tales como inhibidor tisular de metaloproteinasa (TIMP), a2-macroglobulina y sus análogos y derivados. Estos son moléculas de proteína de alto peso molecular que forman complejos inactivos con metaloproteinasas. También se ha informado de que varios compuestos de tipo péptido más pequeños inhiben las metaloproteinasas. Se han informado de que, por ejemplo, los peptidil derivados de mercaptoamida inhiben la enzima conversora de angiotensina (también conocida como ACE) in vitro e in vivo. ACE ayuda en la producción de angiotensina II, una potente sustancia presora en mamíferos. La inhibición de ACE conduce a una disminución de la presión sanguínea. Se ha informado de que una amplia variedad de compuestos tiol inhiben MMP. Véase, por ejemplo, el documento WO 95/13289. Véase también, el documento WO 96/11209. Véase también, la Patente de Estados Unidos N° 4,595,700. Véase también, la Patente de Estados Unidos N° 6,013,649. También se ha informado de que una amplia variedad de compuestos de ácido hidroxámico inhiben MMP. Se dice que tales
compuestos incluyen ácidos hidroxámicos que tienen un esqueleto de carbono. Véase, por ejemplo, la Publicación Internacional WIPO N° WO 95/29892. Véase también, la Publicación Internacional WIPO N° WO 97/24117. Véase también, la Publicación Internacional WIPO N° WO 97/49679. Véase también, Patente Europea N° EP 0 780 386. Se dice que tales compuestos también incluyen ácidos hidroxámicos que tienen esqueletos de peptidilo o esqueletos peptidomiméticos. Véase, por ejemplo, la Publicación Internacional WIPO N° WO 90/05719. Véase también, Publicación Internacional WIPO N° WO 93/20047. Véase también, la Publicación Internacional WIPO N° WO 95/09841. Véase también, Publicación Internacional WIPO N° WO 96/06074. Véase también, Schwartz y col., Progr. Med. Chem., 29:271-334(1992). Véase también, Rasmussen y col., Pharmacol Ther., 75(1 ): 69-75 (1997). Véase también, Denis y col., Invest New Drugs, 15(3): 175-185 (1997). Adicionalmente se ha informado de que diversos ácidos piperazinilsulfonilmetil hidroxámicos y ácidos piperidinilsulfonilmetil hidroxámicos inhiben MMP. Véase, la Publicación Internacional WIPO N° WO 00/46221. Y Se ha informado de que diversos ácidos aromáticos sulfonahidroxámicos inhiben MMP. Véase, Publicación Internacional WIPO N° WO 99/25687. Véase también, Publicación Internacional WIPO N° WO 00/50396. Véase también, Publicación Internacional WIPO N° WO 00/69821. Para un fármaco inhibidor de MMP suele ser ventajoso dirigirse a ciertas MMP sobre otras MMP. Por ejemplo, típicamente se prefiere inhibir
MMP-2, MMP-3, MMP-9 y/o MMP-13 (particularmente MMP-13) cuando se trata el cáncer, inhibiendo la metástasis e inhibiendo la angiogénesis. También se prefiere típicamente inhibir MMP-13 cuando se trata la osteoartritis. Véase, por ejemplo, Mitchell y col., J Clin. Invest., 97(3):761-768 (1996). Véase también, Reboul y col., J Clin. Invest, 97(9):2011-2019 (1996). Normalmente, sin embargo, se prefiere usar un fármaco que tenga poco o ningún efecto inhibidor en MMP-1 y MMP-14. Esta preferencia se debe al hecho de que tanto MMP-1 como MMP-14 están implicadas en varios procesos homeostáticos, y por consiguiente, la inhibición de MMP-1 y/o MMP-14 tiende a interferir con tales procesos. Muchos inhibidores de MMP conocidos muestran los mismos o efectos inhibidores similares contra cada una de las MMP. Por ejemplo, se ha informado de que batimastat (un ácido hidroxámico peptidomimético) muestra valores de CI5o de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 nM contra cada una de las MMP-1 , MMP-2, MMP-3, MMP-7 y MMP-9. Se ha informado de que Marimastat (otro ácido hidroxámico peptidomimético) es otro inhibidor de MMP de amplio espectro con un espectro inhibidor enzimático similar a batimastat, excepto por el hecho de que se dice que Marimastat muestra un valor de CI o contra MMP-3 de 230 nM. Véase Rasmussen y col., Pharmacol. Ther., 75(1 ): 69-75 (1997). El meta-análisis de datos de estudios de fase l/ll usando Marimastat en pacientes con cánceres de tumores sólidos refractarios al tratamiento avanzados de rápida progresión (colorrectal, pancreático, ovárico
y de próstata) indicó una reducción relacionada con la dosis en el aumento de los antígenos específicos de cáncer usados como marcadores sucedáneos para la actividad biológica. Aunque Marimastat mostró alguna medida de eficacia mediante estos marcadores, se observaron efectos secundarios tóxicos. La toxicidad relacionada con fármaco más común de Marimastat en los ensayos clínicos fue dolor musculoesquelético y rigidez, comenzando a menudo en las articulaciones pequeñas en las manos, y después extendiéndose a los brazos y hombros. Se dice que un periodo de descanso corto de la dosificación de 1-3 semanas seguido por la reducción de la dosificación permite que se continúe el tratamiento. Véase Rasmussen et al., Pharmacol Ther., 75(1): 69-75 (1997). Se cree que la falta de especificidad del efecto inhibidor entre las MMP puede ser la causa de ese efecto. Otra enzima implicada en las afecciones patológicas asociadas con la degradación excesiva del tejido conectivo es agrecanasa, particularmente agrecanasa-1 (también conocida como ADAMTS-4). Específicamente, el cartílago articular contiene cantidades grandes del proteoglicano agrecano. El proteoglicano agrecano proporciona propiedades mecánicas que ayudan al cartílago articular a resistir la deformación por compresión durante el movimiento de la articulación. La pérdida de fragmentos de agrecano y su liberación en el fluido sinovial provocada por escisiones proteolíticas es un evento patofisiológico central en la osteoartritis y artritis reumatoide. Se ha informado de que existen dos sitios de escisión principales en los dominios ¡nterglobulares proteolíticamente sensibles en la
región N-terminal de la proteína del núcleo de agrecano. Se ha informado de que uno de esos sitios se escinde mediante varias metaloproteasas de matriz. Sin embargo, se ha informado de que el otro sitio se escinde por agrecanasa-1. De esta forma, la inhibición excesiva de la actividad de agrecanasa proporciona un procedimiento de tratamiento adicional y/o alternativo para afecciones inflamatorias. Véase, en general, Tang, B. L., "ADAMTS: A Novel Family of Extracellular Matrix Proteases," nt'1 Journal of Biochemistry & Cell Biology, 33, págs. 33-44 (2001). Se dice que tales enfermedades incluyen, por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, lesión de las articulaciones, artritis reactiva, artritis aguda por pirofosfato y artritis psoriática. Véase, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente Europea N° EP 1 081 137 A1. Además de afecciones inflamatorias, también es evidente que la inhibición de agrecanasa puede usarse para tratar el cáncer. Por ejemplo, se han observado niveles excesivos de agrecanasa-1 con una línea celular ghoma. Se ha establecido que la naturaleza enzimática de la agrecanasa y sus similitudes con las MMP soportarán la invasión, metástasis y angiogénesis tumoral. Véase Tang, Int'l Journal of Biochemistry & Cell Biology, 33, pag. 33-44 (2001 ). Se ha informado de que diversos compuestos de ácido hidroxámico inhiben agrecanasa-1. Tales compuestos incluyen, por ejemplo, los descritos en la Publicación de Solicitud de Patente Europea N° EP 1 081 137 A1. Tales compuestos también incluyen, por ejemplo, los descritos en la Publicación Internacional PCT WIPO N° WO 99/09000. Tales compuestos
también incluyen, por ejemplo, los descritos en la Publicación Internacional WIPO PCT N° WO 00/59874. En vista de la importancia de los compuestos de ácido hidroxámico en el tratamiento de varias afecciones patológicas (particularmente las asociadas con MMP y/o actividad de agrecanasa) y la falta de especificidad enzimática mostrada por dos de los fármacos inhibidores de MMP de ácido hidroxámico más potentes que se han usado en ensayos clínicos, siguen necesitándose ácidos hidroxámicos que tengan mayor especificidad enzimática (particularmente ácidos hidroxámicos que muestren poca o ninguna actividad inhibidora hacia MMP-1 y/o MMP-14). La siguiente descripción describe compuestos de ácido hidroxámico que tienden a mostrar tales actividades deseables.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere, por ejemplo, a compuestos y sales de los mismos que inhiben la actividad de proteasa, particularmente compuestos que inhiben MMP-2, MMP-9, MMP-13 y/o agrecanasa, al tiempo que muestran de forma general relativamente muy poca o ninguna inhibición contra la actividad de MMP-1 y MMP-14. Esta invención también se refiere, por ejemplo, a un procedimiento para inhibir la actividad de proteasa, particularmente la actividad de MMP patológica. Dicho procedimiento es particularmente adecuado para usar con mamíferos, tales como seres
humanos, otros primates (por ejemplo, monos, chimpancés, etc.), animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, caballos, etc.), animales de granja (por ejemplo, cabras, ovejas, cerdos, ganado, etc.), animales de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, etc.) y animales salvajes y de zoológico (por ejemplo, lobos, osos, ciervos, etc.). En resumen, por lo tanto, esta invención se refiere, en parte, a un compuesto que corresponde en estructura a la Fórmula I (o una sal del mismo):
(I).
En general, Y, A1, A2, E1, E2 y E3 son como se definen a continuación: Y es nitrógeno, carbono unido a hidrógeno, o carbono unido a un sustituyente Rx. A1 y R2, junto con el carbono al que están unidos, forman carbociclilo o heterociclilo. El carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. Como alternativa, A1 y A2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo y heterociclilalquiltioalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. E1 es carbociclilo o heterociclilo. El carbociclilo o heterociclilo (si puede estar sustituido en una o más posiciones distintas de la posición ocupada por -E2-E3) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e ¡mino. Como alternativa, E1 es alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y dialquilamino, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido
por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e ¡mino. Como alternativa, E1 es -E1A-E1B. Aquí, E1A es -O-, -0(0)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -N(Ra)-, -C(O)-N(Ra)-, -N(Ra)-C(O)-, -C(O)-N(Ra)-N(Ra)-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(Ra)-S(O)2-, -S(O)2-N(Ra)-, -O-S(O)2-, -S(O)2-O-, -C(NH)-, -C(NOH)- o un enlace. E1B es heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Cualquier miembro de dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e ¡mino. Como alternativa, E1 es fenoxi. E2 es -O-, -C(O)-, -C(0)-0, -O-C(O)-, -N(Ra)-, -C(O)-N(Ra)-, -N(Ra)-C(O)-, -C(O)-N(Ra)-N(Ra)-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(Ra)-S(O)2-, -S(O)2-N(Ra)-, -O-S(O)2-, -S(O)2-O-, -C(NH)-, -C(NOH)- o un enlace. E3 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cualquiera de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo,
tioxo, ¡mino, hidroxiimino, amino (opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino. Cada Rx se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, nitro, nitroso, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, Ra-oxialquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, alquilsulfonilo, RaRa-amino, RaRa-aminoalquilo, RaRa-aminoalcoxi, RaRa-aminoalquil(Ra)amino, RaRa-aminosulfonilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, carbocicliltio, carbociclilsulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterocicliloxialcoxi, heterocicliltio y heterociclilsulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse), a su vez, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y
el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos alquilo seleccionados independientemente; y el imino está opcionalmente sustituido con hidroxi. Cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfoxidoalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliltioalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfoxidoalquilo, carbocicliisulfonilo, carbociclilsulfonilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, heterocíclllalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilsulfonilalquilo, aminoalquilo, aminosulfonilo, aminoalquilsulfonilo y alcoxialquilaminoalquilo.
Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido: sobre cualquier carbono sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino; y sobre cualquier nitrógeno del amino sustituible con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo, alquilcarbonilo, carbociclilo y carbociclilalquilo; Esta invención también se refiere, en parte, a un procedimiento para tratar una afección asociada con la actividad patológica de
metaloproteasa de matriz en un mamífero que tiene la afección o está predispuesto a tener la afección. El procedimiento comprende administrar un compuesto descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero en una cantidad que es terapéuticamente eficaz para tratar la afección. Esta invención también se refiere, en parte, a un procedimiento para tratar una afección asociada con la actividad patológica de TNF-a convertasa en un mamífero que tiene la afección o está predispuesto a tener la afección. El procedimiento comprende administrar un compuesto descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero en una cantidad que es terapéuticamente eficaz para tratar la afección. Esta invención también se refiere, en parte, a un procedimiento para tratar una afección asociada con la actividad patológica de agrecanasa en un mamífero que tiene la afección o está predispuesto a tener la afección. El procedimiento comprende administrar un compuesto descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero en una cantidad que es terapéuticamente eficaz para tratar la afección. Esta invención también se refiere, en parte, a un procedimiento para tratar una afección patológica en un mamífero que tiene la afección o está predispuesto a tener la afección, donde la afección patológica comprende destrucción de tejidos, una enfermedad fibrótica, debilitamiento patológico de la matriz, reparación defectuosa de lesiones, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad pulmonar, una enfermedad renal, una enfermedad hepática,
una enfermedad oftalmológica y una enfermedad del sistema nervioso central. El procedimiento comprende administrar un compuesto descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero en una cantidad que es terapéuticamente eficaz para tratar la afección. Esta invención también se refiere, en parte, a un procedimiento para tratar una afección patológica en un mamífero que tiene la afección o está predispuesto a tener la afección, donde la afección patológica comprende osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, invasión tumoral, metástasis tumoral, angiogénesis tumoral, una úlcera por decúbito, una úlcera gástrica, una úlcera de córnea, enfermedad periodontal, cirrosis hepática, enfermedad pulmonar fibrótica, otosclerosis, aterosclerosis, esclerosis múltiple, cardiomiopatía dilatada, ulceración epidérmica, epidermólisis ampollar, aneurisma aórtico, reparación defectuosa de lesiones, una adhesión, cicatrización, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad después de infarto de miocardio, trombosis coronaria, enfisema, proteinuria, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ósea y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El procedimiento comprende administrar un compuesto descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero en una cantidad que es terapéuticamente eficaz para tratar la afección. Esta invención también se refiere, en parte, a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención también se refiere, en parte, al uso de un compuesto descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar una afección asociada con la actividad patológica de metaloproteasa de matriz. Esta invención también se refiere, en parte, al uso de un compuesto descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar una afección asociada con la actividad patológica de TNF-a convertasa. Esta invención también se refiere, en parte, al uso de un compuesto descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar una afección asociada con la actividad patológica de agrecanasa. Esta invención también se refiere, en parte, al uso de un compuesto descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar la destrucción de tejidos, una enfermedad fibrótica, debilitamiento patológico de la matriz, reparación defectuosa de lesiones, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad pulmonar, una enfermedad renal, una enfermedad hepática, una enfermedad oftalmológica y una enfermedad del sistema nervioso central. El procedimiento comprende administrar un compuesto descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero en una cantidad que es terapéuticamente eficaz para tratar la afección.
Esta invención también se refiere, en parte, al uso de un compuesto descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar la osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, invasión tumoral, metástasis tumoral, angiogénesis tumoral, una úlcera por decúbito, una úlcera gástrica, una úlcera de córnea, enfermedad periodontal, cirrosis hepática, enfermedad pulmonar fibrótica, otosclerosis, aterosclerosis, esclerosis múltiple, cardiomiopatía dilatada, ulceración epidérmica, epidermólisis ampollar, aneurisma aórtico, reparación defectuosa de lesiones, una adhesión, cicatrización, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad después de infarto de miocardio, trombosis coronaria, enfisema, proteinuria, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ósea y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El procedimiento comprende administrar un compuesto descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero en una cantidad que es terapéuticamente eficaz para tratar la afección. Después de leer esta patente, serán evidentes para un especialista en la técnica otros beneficios de la invención de los solicitantes.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Esta descripción detallada de modalidades preferidas sólo pretende informar a otros especialistas en la técnica de la invención de los solicitantes, de sus principios y de su aplicación práctica para que otros
especialistas en la técnica puedan adaptar y aplicar la invención en sus numerosas formas, según puedan ser más adecuadas para los requerimientos de un uso particular. Esta descripción detallada y sus ejemplos específicos, aunque indican modalidades preferidas de esta invención, sólo tienen fines de ilustración. Esta invención, por lo tanto, no se limita a las modalidades preferidas descritas en esta patente, y puede modificarse de diversas formas.
A. Compuestos de esta invención De acuerdo con esta invención, se ha descubierto que ciertos compuestos de ácido piperidinil- y piperazinil-sulfonilmetilhidroxámico y sales de los mismos tienden a ser eficaces para inhibir proteasas, particularmente las asociadas con una ruptura excesiva (o de otra forma patológica) del tejido conectivo. Específicamente, los solicitantes han descubierto que estos compuestos y sales tienden a ser eficaces para inhibir proteasas (particularmente MMP-2, MMP-9, MMP-13, otras MMP asociadas con afecciones patológicas y/o agrecanasa) que normalmente son particularmente destructivas para el tejido si están presentes o se generan en cantidades o concentraciones anormalmente excesivas. Además, los solicitantes han descubierto que estos compuestos y sales tienden a ser selectivos para inhibir la actividad patológica de proteasa, a la vez que evitan una inhibición excesiva de otras proteasas (particularmente MMP-1 y/o MMP-14) que son típicamente esenciales para la función corporal normal (por ejemplo, renovación y reparación de tejidos).
A-1. Estructuras Preferidas de Compuestos Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de esta invención tienen en general una estructura correspondiente a la Fórmula I:
co. En muchas modalidades preferidas, tales compuestos generalmente corresponden en estructura a la siguiente fórmula (IA):
(IA). En estas fórmulas, Y, A1, A2, E1, E2, E3 y Rx son como se definen a continuación:
Descripción General de los Sustituventes Y Preferidos Y es en general (1 ) carbono unido a hidrógeno, (2) carbono unido a un sustituyente Rx, o (3) nitrógeno. Si Y es carbono unido a hidrógeno, el compuesto corresponde en estructura a la Fórmula (IB-1 ):
(B-l).
Por otra parte, si Y se une a un sustituyente Rx, el compuesto
corresponde en estructura a la Fórmula (IB-2):
(ffi-2). En muchas de estas modalidades, la piperidina que se enlaza mediante puentes el sulfonilo y E1 está preferiblemente no sustituido de otra forma con un sustituyente Rx. En ese caso, el compuesto corresponde en
estructura a la Fórmula (IB-3):
OB-3). En algunas de estas modalidades, Y es preferiblemente carbono unido a halógeno. En otras de estas modalidades, Y es preferiblemente
carbono unido a hidroxi. En esas modalidades, el compuesto corresponde en estructura a la Fórmula (IB-4)
(IB- ). Si Y es nitrógeno, el compuesto corresponde en estructura a la
Fórmula (IB-5):
Q08-5).
Descripción General de los Sustítuyentes A1 y A2 Preferidos A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) pueden formar carbociclilo o heterociclilo. El carbociclilo o heterociclilo, a su vez, está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. La frase "opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente" significa que el carbociclilo o heterociclilo puede estar: (1) no sustituido; o (2) sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes Rx. Esos sustituyentes Rx pueden ser ¡guales o diferentes. El término "sustituido" significa que un sustituyente Rx está en el lugar de un hidrógeno sobre el carbociclilo o heterociclilo. Si la estructura del anillo tiene menos de 3 posiciones sustituibles (es decir, menos de 3 hidrógenos), entonces el número de sustituyentes Rx opcionales sobre la estructura del anillo será de hasta el número de posiciones sustituibles sobre la estructura del anillo. Como ilustración, si A1 y A2 Cunto con el carbono al que están unidos) forman dioxazolilo:
entonces el dioxazolilo está opcionalmente sustituido con hasta un sustituyente Rx. En otras palabras, el compuesto corresponderá en estructura a una de las siguientes:
(IC-2). En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman carbociclilo. El carbociclilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman carbociclilo no sustituido. En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman cicloalquenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman cicloalquenilo no sustituido. En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman cicloalquilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman cicloalquilo no sustituido.
En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman ciclopropilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman ciclopropilo no sustituido. En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman ciclobutilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman ciclobutilo no sustituido. En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 Cunto con el carbono al que están unidos) forman ciclopentilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman ciclopentilo no sustituido. En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman ciciohexilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman ciciohexilo no sustituido. En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman heterociclilo. El heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente.
En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman heterociclilo no sustituido. En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 Cunto con el carbono al que están unidos) forman heteroalquenilo. El heteroalquenilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman heteroalquenilo no sustituido. En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman heterocicloalquilo. El heteroalquenilo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman heterocicloalquilo no sustituido. algunas modalidades preferidas, el resto ^ ^y corresponde en estructura a una de las siguientes:
En algunas modalidades preferidas, el resto ¿'-"^v corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
Aquí, A' y A" se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y halógeno (preferiblemente fluoro). En algunas modalidades preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(ID). Aquí, A es -O-, -N(H)-, -N(RX)-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-. En algunas modalidades preferidas, A es -O-, es decir, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
QD-1).
En algunas modalidades preferidas, A es -N(H)-, es decir, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(ID-2). En algunas modalidades preferidas, A es -N(RX)-, es decir, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(JD-3).
En algunas modalidades preferidas, A es -S-, es decir, el compuesto corresponde en estructura a una de la siguiente fórmula:
(ID-4).
En algunas modalidades preferidas, A es -S(O)-, es decir, el compuesto corresponde en estructura a una de la siguiente fórmula:
(ED-5).
En algunas modalidades preferidas, A es -S(O)2-, es decir, el compuesto corresponde en estructura a una de la siguiente fórmula:
(ID-6).
Como alternativa, A1 y A2 pueden seleccionarse independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo,
alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo y heterociclilalquiltioalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si es sustituible) está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. En la definición anterior, donde A1 o A2 puede ser hidrógeno, la frase modificadora "si es sustituible" excluye reemplazar ese hidrógeno con un sustituyente Rx. Otros sustituyentes A1 o A2 contemplados que no son sustituibles (es decir, no tienen hidrógenos) incluyen, por ejemplo, oxatriazolilo:
Si el sustituyente A1 o A2 tiene menos de 3 posiciones sustituibles (es decir, menos de 3 hidrógenos), entonces el número de sustituyentes Rx opcionales será de hasta el número de posiciones sustituibles sobre el sustituyente A1 o A2. En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 se seleccionan independientemente como se indica a continuación:
A1 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo o heterociclilalquiltioalquilo. Cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. A2 es alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo o heterociclilalquiltioalquilo. Cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo,
heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo y heterociclilalquiltioalquilo. Cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C-i-Cß, alcoxi C?-C3-aiquilo C1-C3, alquil CrC3-t¡o-alquilo C1-C3, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6. En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alquilo (típicamente alquilo CrC6) y alcoxialquilo (típicamente alcoxi C?-C3-alquilo C C3). En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 se seleccionan independientemente entre alquilo (típicamente alquilo C C6). En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 se seleccionan independientemente entre alcoxialquilo (típicamente alcoxi CrC3-alquilo d-C3). En algunas modalidades preferidas, A1 y A2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por metilo, etilo y metoxietilo. En algunas modalidades preferidas, uno de A1 y A2 es hidrógeno, por ejemplo, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
En algunas
modalidades preferidas en las que A1 es hidrógeno, A2 es alquilo (típicamente alquilo C.-Cd). En otras modalidades preferidas en las que A1 es hidrógeno, A2 es alcoxialquilo (típicamente alcoxi CrC3-alquilo C1-C3). En otras modalidades preferidas en las que A1 es hidrógeno, A2 es hidrógeno, alquilo C-i-Cß, alcoxi C?-C3-alqu¡lo C1-C3, alquil C?-C3-tio-alquilo C C3, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6. En otras modalidades preferidas en las que A1 es hidrógeno, A2 es metilo, etilo o metoxietilo.
Descripción General de los Sustituyentes E1 , E2 y E3 preferidos E1 es en general carbociclilo o heterociclilo. El carbociclilo o heterociclilo (si puede sustituirse en una o más posiciones distintas de la posición ocupada por -E2-E3), a su vez, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, amino, mono-alquilamino, dialquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino, a su "vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino.
En algunas modalidades preferidas, E1 es heterociclilo. El heterociclilo (si puede sustituirse en una o más posiciones distintas de la posición ocupada por -E2-E3) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino. En algunas modalidades preferidas, E1 es heterociclilo. El heterociclilo (si puede sustituirse en una o más posiciones distintas de la posición ocupada por -E2-E3) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino. En algunas modalidades preferidas, E1 es pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tetrahidropiranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo,
imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazoiilo, isoxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, dioxazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo, dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, diazinilo, piperazinilo, triazinilo, oxazinilo, isoxazinilo, oxatiazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, diazepinilo, indolizinilo, pirindinilo, piranopirrolilo, 4 -/-quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo, pteridinilo, indolilo, isoindolilo, indoleninilo, isoindazolilo, benzazinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzoxazolilo, indoxazinilo, antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo, bencisoxazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, carbazolilo, xantenílo o acridinilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse en una o más posiciones distintas de la posición ocupada por -E2-E3) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, tioxo e imino. En algunas modalidades preferidas, E1 es pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tetrahidropiranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo, dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, triazinilo, oxazinilo, morfolinilo, azepinilo, diazepinilo, indolizinilo, pirindinilo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo, pteridinilo, indolilo, isoindolilo, indoleninilo, isoindazolilo, benzazinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzoxazolilo, indoxazinilo, antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo, bencisoxazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, carbazolilo, xantenilo o acridinilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse en una o más posiciones distintas de la posición ocupada por -E2-E3) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, amino, mono-alquilamino, dialquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los
sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, tioxo e imino. En algunas modalidades preferidas, E1 es heterocicloalquilo. El heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino. En algunas modalidades preferidas, E1 es piperazinilo. En algunas modalidades preferidas, E1 es heterocicloalquenilo, El heterocicloalquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino. En algunas modalidades preferidas, E1 es heteroarilo. El heteroarilo (si puede sustituirse en una o más posiciones distintas de la posición ocupada por -E2-E3) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino. En algunas modalidades preferidas, E1 es pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, isopirrolilo, imidazolilo, ¡soimidazolilo, pirazolilo, triazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, dioxazolilo, oxatiolilo, piranilo, piridinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazolilo, oxazinilo, isoxazinilo, oxatiazinilo, oxadiazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo o diazepinilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse en una o más posiciones distintas de la posición ocupada por -E2-E3), a su vez, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes
opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y dialquilamino, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, tioxo e imino. En algunas modalidades preferidas, E1 es pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, isopirrolilo, imidazolilo, isoimidazolilo, pirazolilo, triazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, dioxazolilo, oxatiolilo, piranilo, piridinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazolilo, oxazinilo, isoxazinilo, oxatiazinilo, oxadiazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo o diazepinilo. En algunas modalidades preferidas, E1 es pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, oxatiolilo, piranilo, piridinilo, triazinilo, tetrazolilo, oxazinilo, azepinilo o diazepinilo. Cada uno de tales sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Tales sustituyentes opcionales, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, tioxo e imino. En algunas modalidades preferidas, E1 es pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, oxatiolilo, piranilo, piridinilo, triazinilo, tetrazoliio, oxazinilo, azepinilo o diazepinilo. En algunas modalidades preferidas, E1 es tienilo. En algunas modalidades preferidas, E1 es tiazolilo. En algunas modalidades preferidas, E1 es piridinilo. En algunas modalidades preferidas, E1 es heteroarilo de 5 miembros. El heteroarilo (si puede sustituirse en una o más posiciones distintas de la posición ocupada por -E2-E3) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y dialquilamino están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino. En algunas modalidades preferidas, E1 es tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo o tiodiazolilo. En algunas modalidades preferidas, E1 es heteroarilo de 6 miembros. El heteroarilo (si puede sustituirse en una o más posiciones distintas de la posición ocupada por -E2-E3) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino,
nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y dialquilamino están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino. En algunas modalidades preferidas, E1 es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo. En algunas modalidades preferidas, E1 es heteroarilo de múltiples anillos. El heteroarilo (si puede sustituirse en una o más posiciones distintas de la posición ocupada por -E2-E3) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino. Los ejemplos de diversos compuestos contemplados que tienen un heteroarilo de anillo condensado en E1 incluyen, por ejemplo, los que se muestran en el Cuadro 1A.
CUADRO 1A Ejemplos de Diversos Compuestos Adecuados Donde E1 es heteroarilo de múltiples anillos
En el Cuadro 1A, Z es preferiblemente hidrógeno, halógeno, metilo o trihalometilo (particularmente trifluorometiio).
Como alternativa, E1 puede ser alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, dialquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino. En algunas modalidades preferidas, E1 es alquilo. En algunas modalidades preferidas, E1 es metilo. Como alternativa, E1 es fenoxi, de tal forma que los compuestos corresponden en estructura a la Fórmula (B1-1):
En muchas de estas modalidades, Rx es hidrógeno. Tales modalidades incluyen, por ejemplo, compuestos que corresponden en estructura a la siguiente fórmula:
E2 es en general -O-, -C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -N(Ra)-, -C(O)-N(Ra)-, -N(Ra)-C(O)-, -C(O)-N(Ra)-N(Ra)-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(Ra)-S(O)2-, -S(O)2-N(Ra)-, -O-S(O)2-, -S(O)2-O-, -C(NH)-, -C(NOH)- o un enlace. En algunas modalidades preferidas, E2 es -C(O)-, -C(0)-O-, -O-C(O)-, -N(Ra)-, -C(O)-N(Ra)-, -N(Ra)-C(O)-, -C(O)-N(Ra)-N(Ra)-C(0)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N(Ra)-S(0)2-, -S(O)2-N(Ra)-, -O-S(0)2-, -S(O)2-O-, -C(NH)- o -C(NOH)-. En algunas modalidades preferidas, E2 es -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -N(Ra)-, -C(O)-N(Ra)-, -N(Ra)-C(0)-, -C(0)-N(Ra)-N(Ra)-C(0)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(Ra)-S(O)2-, -S(O)2-N(Ra)-, -O-S(O)2-, -S(O)2-O-, -C(NH)- o -C(NOH)-. En algunas modalidades preferidas, E2 es -C(O)-, -N(H)-, -S-, -S(O)2-, -O-S(O)2- o -C(O)-N(H)-. En algunas modalidades preferidas, E2 es -C(0)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(Ra)-, -S(O)2-, -S(O)2-N(Ra)-, -C(NH)-, -C(NOH)- o un enlace. En algunas modalidades preferidas, E2 es un enlace. En algunas modalidades preferidas, E2 es -O-. En algunas modalidades preferidas, E2 es -N(Ra)-. En algunas modalidades preferidas, E2 es -N(H)-. algunas modalidades preferidas, E2 es -S-. algunas modalidades preferidas, E2 es -S(O)-. En algunas modalidades preferidas, E2 es -S(O)2-. En algunas modalidades preferidas, E2 es -C(O)-.
En algunas modalidades preferidas, E2 es -0-S(0)2-. En algunas modalidades preferidas, E2 es -C(O)-N(H)-. En algunas modalidades preferidas, -E1-E2 es -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -N(Ra)-, -C(O)-N(Ra)-, -N(Ra)-C(O)-, -C(O)-N(Ra)-N(Ra)-C(0)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(Ra)-S(O)2-, -S(O)2-N(Ra)-, -O-S(O)2-, -S(O)2-O-, -C(NH)-, -C(NOH)-, o alquilo. El alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquílamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino. En algunas modalidades preferidas, -E1-E2 es alquilo. En algunas modalidades preferidas, -E -E2 es metilo. En algunas modalidades preferidas, E -E2 es -O-. E3 es en general hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclllo o heterociclilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro,
nitroso, oxo, tioxo, imino, amino (opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino. En algunas modalidades preferidas, E3 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, a.cox.alcox.alquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino (opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino.
En algunas modalidades preferidas, E3 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, aiquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, amino (opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino y amino. En algunas modalidades preferidas, E3 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino
(opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino y amino. En algunas modalidades preferidas, E3 es halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino (opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino. En algunas modalidades preferidas, E3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo o alcoxialquiltioalquilo; y más
preferiblemente alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, o alcoxialcoxi. Cada uno de tales sustituyentes está, a su vez, parcialmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. Los halógenos se seleccionan preferiblemente entre el grupo constituido por bromo, cloro y fluoro; más preferiblemente se seleccionan entre el grupo constituido por cloro y fluoro; y aún más preferiblemente todos son fluoros. En algunas modalidades preferidas, E3 es carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino, alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino; y el nitrógeno del amino está sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo. En algunas modalidades preferidas, E3 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano,
carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino (opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino. En algunas modalidades preferidas, E3 es ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, aiquiltioalcoxialquilo, o alcoxialquiltioalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, sustituido con uno o más ciano. En algunas modalidades preferidas, E3 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo CrCg, alcoxi C-pCg-alquilo d-Cg, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C-pCß, fenilo, alquil C-i-Cß-fenilo, alcoxi CrCß-fenilo, fenil-alquilo C Cß, heterociclil-alquilo C Cd, alquil C-t-Cß-heterociclilo o alcoxi C Cß-heterociclilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno y ciano. Cualquier heterociclilo de E3 tiene de 5 a 10 miembros en el anillo, y, si puede sustituirse divalentemente, está opcionalmente sustituido con hasta 2 oxo. En algunas modalidades preferidas, E3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, . alquiltioalquilo,
alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino, alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino; y el nitrógeno del amino está sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo. En algunas modalidades preferidas, E3 es hidrógeno, alquilo Ci- C9, alcoxi CrCg-alquilo C-pCg, cicloalquilo C3-C6, cicioalquil C3-C6-alquilo C C6, fenilo, alquil C?-C6-fenilo, alcoxi C?-C6-fenilo, fenil-alquilo CrC6, heterociclil-alquilo C Cß, alquil CrCß-heterociclilo y alcoxi Ci-Cß-heterociclilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno y ciano. Y cualquier heterociclilo de E3 tiene de 5 a 10 miembros en el anillo, y, si puede sustituirse divalentemente, está opcionalmente sustituido con hasta 2 oxo.
En algunas modalidades preferidas, E3 es halógeno, ciano, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxíalquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino, alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino; y el amino está sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo. En algunas modalidades preferidas, E3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino (opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales, a su vez, están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino. En algunas modalidades preferidas, E3 comprende más de 3 átomos de carbono. Además, E3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino (opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales, a su vez, están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino. En algunas modalidades preferidas, E3 comprende al menos 2 átomos de carbono. Además, E3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo,
alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse)está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino (opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales, a su vez, están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino. En algunas modalidades preferidas, E3 es alcoxialquilo. En algunas modalidades preferidas, E3 es alquilo. En algunas modalidades preferidas, E3 es alquilo C6-C-?2. En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, hidroxiimino, amino (opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino. En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es haloalquilo (típicamente alquilo C Cß), es decir, alquilo sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, E3 es alquilo C1-C4 sustituido con uno o más fluoro. Estas modalidades incluyen, por ejemplo, compuestos en los que E3 es alquilo CrC3 sustituido con trifluorometilo. También incluyen, por ejemplo, compuestos en los que E3 es trifluorometilo. En algunas modalidades preferidas, E3 es alquilo parcialmente sustituido con halógeno. En algunas modalidades preferidas, E3 es alquilo que comprende un átomo de carbono unido a al menos un átomo de hidrógeno y a al menos un átomo de halógeno. En algunas modalidades preferidas, E3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cualquier miembro sustituible de tal grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino (opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo),
alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino. En algunas modalidades preferidas, E3 es fenilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino, alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino. En algunas modalidades preferidas, E3 es alquenilo o alquinilo.
El alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino (opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido
por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino. En algunas modalidades preferidas, E3 es alquenilo. En algunas modalidades preferidas, E3 comprende al menos 5 átomos de carbono y es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo o aminoalquilo. Cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino (opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino. En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 comprende al menos 2 átomos de carbono. Además, -E2-E3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialqullo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino (opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino. En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 es n-pentilo o n-butoxi. En este punto, el n-pentilo o n-butoxi, a su vez, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente
(preferiblemente bromo, cloro o fluoro; más preferiblemente cloro o fluoro; e incluso más preferiblemente fluoro). En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 es butilo, pentilo, etoxi, propoxi, metoxietoxi, ciclobutiloxi, butoxi, trifluorometilpropoxi, ciclopropilmetoxi, o fenilo. En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 es alcoxialquilo. En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 es alcoxi. En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
. En algunas modalidades preferidas, -E -E3 es alquilo. En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
A^CH3 En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
.CH3
En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
H3
En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 es cianoalquilo. En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 es cianoarilo. En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 es ciano. En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 es halógeno. En algunas modalidades preferidas, -E2-E3 es hidrógeno. En algunas modalidades preferidas, el sustituyente -E2-E3 es tal que el compuesto corresponde en estructura a una fórmula mostrada en el Cuadro 1 B:
CUADRO 1B Ejemplos de Compuestos que Tienen Diversos Sustituventes -E 2 -E _=3
Descripción General de los Sustituyentes Rx y Ra Preferidos En general, cada Rx se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, nitro, nitroso, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, Ra-oxialquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, alquilsulfonilo, RaRa-amino, RaRa-aminoalquílo, RaRa-aminoalcoxi, RaRa-aminoalquil(Ra)amino, RaRa-aminosulfonilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, carbocicliltio, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterocicliloxialcoxi, heterocicliltio y heterociclilsulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos alquilo seleccionados independientemente; y el imino está opcionalmente sustituido con hidroxi. En algunas modalidades preferidas, cualquier grupo heterociclilo de Rx se selecciona entre el grupo constituido por pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tetrahidropiranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo,
dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, ¡midazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, dioxazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo, dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, diazinilo, piperazinilo, triazinilo, oxazinilo, isoxazinilo, oxatiazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, diazepinilo, indolizinilo, pirindinüo, piranopirrolilo, 4/- -quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo, pteridinilo, indolilo, isoindolilo, indoleninilo, isoindazolilo, benzazinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzoxazolilo, indoxazinilo, antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo, bencisoxazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, carbazolilo, xantenilo y acridinilo. En algunas modalidades preferidas, cualquier grupo heterociclilo de Rx se selecciona entre el grupo constituido por pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tetrahidropiranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo,
oxatiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo, dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, triazinilo, oxazinilo, morfolinilo, azepinilo, diazepinilo, indolizinilo, pirindinilo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo, pteridinilo, indolilo, isoindolilo, indoleninilo, isoindazolilo, benzazinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzoxazolilo, indoxazinilo, antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo, bencisoxazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, carbazolilo, xantenilo y acridinilo. En algunas modalidades preferidas en las que A1 y/o A2 tienen uno o más sustituyentes Rx, cada uno de tales Rx se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ciano, acilo, carboxi, alquilsulfonilo, RaRa-amino, RaRa-aminoalquilo, RaRa-aminosulfonilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi y heterociclilsulfonilo. Cualquier miembro sustituible de tal grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, alquilamino, alquilo, alcoxi y alcoxialquilo. Y cualquiera de tales sustituyentes opcionales está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alquilo e hidroxi.
En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(RX)-, Rx es alquilo, alquenllo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterociclilsulfonilo. Cada uno de dichos sustituyentes, a su vez, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos alquilo seleccionados independientemente. En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(RX)-, Rx es R°-oxialquilo, RcRc-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo o carbocicliisulfonilo. El carbociclilo y el carbociclilo del carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, carbocicliltio y carbocicliisulfonilo están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes:
el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos alquilo seleccionados independientemente. En este punto, cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo constituido por carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliltioalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfoxidoalquilo, carbocicliisulfonilo y carbociclilsulfonilalquilo. El carbociclilo y el carbociclilo del carbociclilalquilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliltioalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfoxidoalquilo, carbocicliisulfonilo y carbociclilsulfonilalquilo están, a su vez, sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino. En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(RX)-, Rx es Rc-oxialquilo, RcRc-aminoalquilo, fenilo, fenilalquilo o fenilsulfonilo. El fenilo y el feniio del fenilalquilo, feniloxi, feniloxialcoxi, feniltio y fenilsulfonilo, a su vez, están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes:
el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos alquilo seleccionados independientemente. En este punto, cada R° se selecciona independientemente entre el grupo constituido por fenilo, fenilalquilo, feniloxialquilo, fenilalcoxialquilo, feniltioalquilo, feniltioalquenilo, fenilsulfoxidoalquilo, fenilsulfonilo y fenilsulfonilalquilo. El fenilo y el fenilo del fenilalquilo, feniloxialquilo, fenilalcoxialquilo, feniltioalquilo, feniltioalquenilo, fenilsulfoxidoalquilo, fenilsulfonilo y fenilsulfonilalquilo, a su vez, están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro y nitroso. En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(RX)-, Rx es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, alquilo C C6 (más preferiblemente alquilo C C2), alcoxi C C6 (más preferiblemente alcoxi C-?-C2), alcoxi CrC6-alquilo CrC6 (más preferiblemente alcoxi CrC2-alquilo C C2) y alcoxi CrCß-alcoxi C-i-Cß (más preferiblemente alcoxi C-?-C2-alcox¡ C C2). El alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi. Por otra parte, el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2
grupos alquilo CrC6 seleccionados independientemente (más preferiblemente alquilo CrC2). En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(RX)-, Rx es aldehido, alquilo CrC6, alquinilo C3-C6, alquil CrC6-carbonilo, alcoxi CrC6-carbonilo, alquenil C3-C6-oxicarbonilo, alquinil C3-C6-oxicarbonilo, amino, amino-alquilo CrC6, aminocarbonilo, amino-alquil CrCß-carbonilo, amino(tiocarbonilo), aminosulfonilo, alquil CrCe-aminocarbonilo, cicloalquilo C3, cicloalquil C3-alquilo CrC6, cicloalquil C3-carbonilo, fenilo, fenil-alquilo C C6, fenilcarbonilo, fenilsulfonilo, alcoxi CrC6-fenilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo CrCß, heterociclilcarbonilo, heterocicliisulfonilo o alcoxi CrC6-heterociclilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo CrC6 y alcoxi CrCß. Los sustituyentes opcionales alquilo y alcoxi están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos seleccionados independientemente. Cualquier grupo amino de Rx está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilo CrCß seleccionados independientemente. Y cualquier grupo heterociclilo de Rx tiene de 5 a 10 miembros en el anillo, y, si puede sustituirse divalentemente, está opcionalmente sustituido con hasta 2 oxo. En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(Rx)-, Rx es butilo, metoxietilo, ciclopropilo, metilfenilo, fenilmetilo, piridinilo, pirimidinilo o piridinilmetilo.
En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(RX)-, Rx es Rc-oxiaIquilo, RcR°-aminoalquilo, RcRc-aminosulfoniIo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para estos sustituyentes opcionales: El alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente. En este punto, cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo constituido por heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterocicliisulfonilo y heterociclilsulfonilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino. En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(RX)-, Rx es heterociclilo, heterociclil-alquilo CrCß, heterociclilcarbonilo,
heterocicliisulfonilo o alcoxi CrC6-heterociclilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C C6 y alcoxi C C6. Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. Además, cualquier heterociclilo de Rx tiene de 5 a 10 miembros en el anillo, y, si puede sustituirse divalentemente, está opcionalmente sustituido con hasta 2 oxo. En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(RX)-, Rx es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C?-C6 y alcoxi C C6. Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(RX)-, Rx es heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6 y alcoxi CrCß. Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(Rx)-, Rx es heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido
por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo CrC6 y alcoxi CrC6. Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(RX)-, Rx es heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo CrC6 y alcoxi CrCß. Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. Además, el heteroarilo de Rx tiene 1 ó 2 miembros de nitrógeno en el anillo, siendo el resto de miembros del anillo carbono. En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(RX)-, Rx es heteroarilo de 9 ó 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo CrC6 y alcoxi CrC6. Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(Rx)-, Rx es heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo CrC6 y alcoxi CrC6. Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente.
En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(Rx)-, Rx es heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo CrC6 y alcoxi d-Cß. Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. Además, el heterocicloalquilo del heterocicloalquilalquilo tiene 5 miembros en el anillo. En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(RX)-, Rx es heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo d-Cß y alcoxi CrCß- Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. Además, el heterocicloalquilo del heterocicloalquilalquilo tiene 6 miembros en el anillo. En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(RX)-, Rx es heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C C6 y alcoxi CrC6. Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(RX)-, Rx es heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno,
ciano, hidroxi, oxo, alquilo d-Cß y alcoxi d-Cß. Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(RX)-, Rx es heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo CrC6 y alcoxi CrC6. Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. Además, el heteroarilo del heteroarilalquilo tiene 6 miembros en el anillo. En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(RX)-, Rx es heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo CrCß y alcoxi CrCß. Cada alquilo o alcoxi opcional esta, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. Además, el heteroarilo del heteroarilalquilo tiene de 9 a 10 miembros en el anillo. En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(RX)-, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, Rc-oxialquiIo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, cicloalquilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido
por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el nitrógeno del amino está sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente. En este punto, Rc es hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfoxidoalquilo, alquilsulfonilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliltioalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfoxidoalquilo, carbociclilsulfonilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterociclilsulfonilalquilo, aminoalquilo o alcoxialquilaminoalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido: sobre cualquier carbono sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino; y sobre cualquier nitrógeno sustituible con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo, alquilcarbonilo, carbociclilo y carbociclilalquilo.
En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(RX)-, Rx es alquilo, alquinilo, aminoalquilo, cicloalquilo, arilo o cicloalquilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. Además, el nitrógeno del aminoalquilo está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente. En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(RX)-, RX es arilo. En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(RX)-, Rx es haloalquilo, alquinilo, aminoalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. El nitrógeno del aminoalquilo está opcionalmente sustituido con 2 alquilos seleccionados independientemente. En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(RX)-, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, cicloalquilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales:
el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente. En algunas modalidades preferidas en las que A es -N(RX)-, Rx es -Rx1Rx2. Rx1 es -C(O)-, -C(S)-, -C(NRb)- o -S(0)2-. En algunas modalidades preferidas, Rx1 es -S(0)2-, es decir, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
En algunas modalidades preferidas, R?' es -C(S)-, es decir, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(DF-2). En algunas modalidades preferidas, Rx1 es -C(NRb)-, es decir, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
OF-3). En tales modalidades, Rb es hidrógeno o hidroxi. En algunas modalidades preferidas, Rx1 es -C(O)-, es decir, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(IF-4). Rx2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, Ra-oxialquiIo, alqueniloxi, alquiniloxi, RaRa-amino, RaRa-aminoalquilo, RaRa-aminoalcoxi, RaRa-aminoalquil(Ra)amino, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, heterociclilo,
heterociclilalquilo, heterocicliloxi o heterocicliloxialcoxi. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para estos sustituyentes opcionales:
los grupos alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente. En algunas modalidades preferidas, Rx2 es hidrógeno, amino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aminoalquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo. En este punto, los grupos alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aminoalquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo (si pueden sustituirse) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, oxo, hidroxi y alquilo. Por otra parte, el amino está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y alcoxialquilo. En algunas modalidades preferidas, Rx2 es heterocicloalquilo o heteroarilo. El heterocicloalquilo y heteroarilo (si pueden sustituirse) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, oxo, hidroxi y alquilo. En algunas modalidades preferidas, Rx2 es más preferiblemente heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades preferidas, Rx2 es más preferiblemente heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades preferidas, Rx2 es cicloalquilo o arilo. El cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, oxo, hidroxi y alquilo. En algunas de estas modalidades, Rx2 es más preferiblemente cicloalquilo opcionalmente sustituido. En otras de estas modalidades, Rx2 es más preferiblemente arilo opcionalmente sustituido (preferiblemente fenilo). En algunas modalidades preferidas en las que un sustituyente Rx es un sustituyente de la piperazina o piperidina que es nitrógeno unido al sulfonilo, tal Rx se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alcoxi, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, heterociclilo y heterociclilalquilo. En algunas modalidades preferidas en las que el carbono de Y tiene un sustituyente Rx, tal Rx se selecciona independientemente entre el grupo constituido por flúor, hidroxi, alquilo y alcoxi. En general, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfoxidoalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliltioalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfoxidoalquilo,
carbocicliisulfonilo, carbociclilsulfonilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterocicliisulfonilo, heterociclilsulfonilalquilo, aminoalquilo, aminosulfonilo, aminoalquilsulfonilo y alcoxialquilaminoalquilo. Tales sustituyentes están opcionalmente sustituidos: sobre cualquier carbono sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino; y sobre cualquier nitrógeno sustituible con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo, alquilcarbonilo, carbociclilo y carbociclilalquilo. En algunas modalidades preferidas, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfoxidoalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliltioalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfoxidoalquilo, carbocicliisulfonilo, carbociclilsulfonilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterocicliisulfonilo, heterociclilsulfonilalquilo, aminoalquilo, aminoalquilsulfonilo y alcoxialquilaminoalquilo. Cada uno de tales sustituyentes está opcionalmente sustituido:
sobre cualquier carbono sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tio!, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino; y sobre cualquier nitrógeno del amino sustituible con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo, alquilcarbonilo, carbociclilo y carbociclilalquilo. En algunas modalidades preferidas, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliisulfonilo, carbociclilsulfonilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliisulfonilo, heterociclilsulfonilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes está opcionalmente sustituido sobre cualquier carbono sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi. En algunas modalidades preferidas, cualquier heterociclilo de cualquier sustituyente Ra se selecciona independientemente entre el grupo constituido por pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tetrahidropiranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxazolidinilo,
isoxazolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, dioxazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo, dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, diazinilo, piperazinilo, triazinilo, oxazinilo, isoxazinilo, oxatiazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, diazepinilo, indolizinilo, pirindinilo, piranopirrolilo, 4/-/-quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo, pteridinilo, indolilo, isoindolilo, indoleninilo, isoindazolilo, benzazinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzoxazolilo, indoxazinilo, antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo, bencisoxazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, carbazolilo, xantenilo y acridinilo. En algunas modalidades preferidas, cualquier heterociclilo de cualquier sustituyente Ra se selecciona independientemente entre el grupo constituido por pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tetrahidropiranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo, dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, triazinilo, oxazinilo, morfolinilo, azepinilo, diazepinilo, indolizinilo,
pirindinilo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo, pteridinilo, indolilo, ¡soindolilo, indoleninilo, isoindazolilo, benzazinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzoxazolilo, indoxazinilo, antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo, bencisoxazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, carbazolilo, xantenilo y acridinilo. En algunas modalidades preferidas, cualquier heterociclilo de Ra y Rx se selecciona independientemente entre el grupo constituido por pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tetrahidropiranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinllo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, dioxazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo, dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, diazinilo, piperazinilo, triazinilo, oxazinilo, isoxazinilo, oxatiazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, diazepinilo, indolizinilo, pirindinilo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo, pteridinilo, indolilo, isoindolilo, indoleninilo, isoindazolilo, benzazinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzoxazolilo, indoxazinilo,
antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo, bencisoxazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, carbazolilo, xantenilo y acridinilo. En algunas modalidades preferidas, cualquier grupo heterociclilo de Ra y Rx se selecciona independientemente entre el grupo constituido por pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tetrahidropiranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazoiilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo, dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, triazinilo, oxazinilo, morfolinilo, azepinilo, diazepinilo, indolizinilo, pirindinilo, piranopirrolilo, 4 --quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo, pteridinilo, indolilo, isoindolilo, indoleninilo, isoindazolilo, benzazinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzoxazolilo, indoxazinilo, antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranllo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo, bencisoxazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, carbazolilo, xantenilo y acridinilo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE VARIAS MODALIDADES PREFERIDAS
El análisis anterior describe los compuestos y sales de esta invención en términos generales. El siguiente análisis, a su vez, describe con detalle varias modalidades preferidas.
Modalidad Preferida N° 1 En algunas modalidades preferidas, E1 es heteroarilo. El sustituyente -E2-E3 se une a una posición en el heteroarilo. El heteroarilo (si puede sustituirse en una o más posiciones distintas de la posición ocupada por -E2-E3) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 1 En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(2-1). En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es carbono unido a un sustituyente Rx. En algunas de estas modalidades, preferiblemente el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(3-1). En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es carbono unido a halógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es carbono unido a hidroxi. En algunas de estas modalidades, preferiblemente el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(4-1). Uno de estos compuestos, por ejemplo, corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(5-1).
En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es carbono unido a hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es nitrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(19-1). En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(H)-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(RX)- . En este punto, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y
el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -S-, -S(O)- o -S(O)2-. En algunas modalidades particularmente preferidas, el heteroarilo de E1 es pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, oxatiolilo, piranilo, piridinilo, triazinilo, tetrazolilo, oxazinilo, azepinilo o diazepinilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse en una o más posiciones distintas de la posición ocupada por -E2-E3) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, tioxo e ¡mino. En algunas modalidades particularmente preferidas, el heteroarilo de E1 no está sustituido, excepto cuando está sustituido con un sustituyente -E2-E3. En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, isopirrolilo,
imidazolilo, isoimidazolilo, pirazolilo, triazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, dioxazolilo, oxatiolilo, piranilo, piridinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazolilo, oxazinilo, isoxazinilo, oxatiazinilo, oxadiazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo o diazepinilo. En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, oxatiolilo, piranilo, piridinilo, triazinilo, tetrazolilo, oxazinilo, azepinilo o diazepinilo. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es un enlace. E3 es halógeno, ciano, alquilo, alquenllo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, hidroxiimino, amino (opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino. En algunas modalidades preferidas, E3 es halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, amino (opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino. En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es tienilo. Los ejemplos de compuestos tienilo particularmente preferidos incluyen los que corresponden en estructura a las siguientes fórmulas:
(23-3). En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es tiazolilo. Los ejemplos de compuestos tiazolilo particularmente preferidos incluyen los que corresponden en estructura a las siguientes fórmulas:
(25-2). En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es piridinilo. Los ejemplos de compuestos piridinilo particularmente preferidos incluyen los que corresponden en estructura a las siguientes fórmulas:
(27-1), (27-2),
(27-11),
(27-21), (27-22),
(34-1), y
En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es pirazinilo. Un ejemplo de un compuesto pirazinilo particularmente preferido corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(37-1). Modalidad Preferida N° 2 En algunas modalidades preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(43-1).
En este punto, E1 es heterociclilo. El heterociclilo (si puede sustituirse en una o más posiciones distintas de la posición ocupada por -E2-E3) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e ¡mino.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 2 En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(51-1). En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 es alquilo. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(61-1).
En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(H)-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(RX)-. En este punto, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -S-, -S(O)- o -S(O)2-. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es un enlace. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es -N(Ra)-.
En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es -N(H)- En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C9, alcoxi d-Cg-alquilo d-C9, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo CrC6, fenilo, alquil CrC6-fenilo, alcoxi CrC6-fenilo, fenil-alquilo d-d, heterociclil-alquilo CrC6, alquil d-C6-heterociclilo o alcoxi CrC6-heterocicl¡lo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno y ciano. Además, cualquier heterociclilo de E3 tiene de 5 a 10 miembros en el anillo, y, si puede sustituirse divalentemente, está opcionalmente sustituido con hasta 2 oxo. En algunas modalidades particularmente preferidas, -E2-E3 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C9, alcoxi d-d, metoximetoxi, butoxi, butilamino, fenilo, metilfenilo, metoxifenilo, fenilmetoxi y ftalimidilbutilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente (preferiblemente bromo, cloro o fluoro; más preferiblemente cloro o fluoro; e incluso más preferiblemente fluoro). En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx es aldehido, alquilo C1-C6, alquinilo C3-C6, alquil d-Ce-carbonilo, alcoxi Crd-carbonilo, alquenil C3-C6-oxicarbonilo, alquinil C3-C6-oxicarbonilo, amino, amino-alquilo d-d, aminocarbonilo, amino-alquil CrC6-carbonilo, amino(tiocarbonilo), aminosulfonílo, alquil CrC6-aminocarbonilo, cicloalquilo
C3, cicloalquil C3-alquiIo CrC6, cicloalquil C3-carbonilo, fenilo, fenil-alquilo d-C6, fenilcarbonilo, fenilsulfonilo, alcoxi CrC6-fenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo d-d, heterociclilcarbonilo, heterocicliisulfonilo, o alcoxi d-d-heterociclilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo d-d y alcoxi d-d. El alquilo y el alcoxi opcionales están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos seleccionados independientemente. Cualquier grupo amino de Rx está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos d-d seleccionados independientemente. Cualquier heterociclilo de Rx tiene de 5 a 10 miembros en el anillo, y, si puede sustituirse divalentemente, está opcionalmente sustituido con hasta 2 oxo. En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx es butilo, metoxietilo, ciclopropilo, metilfenilo, fenilmetilo, piridinilo, pirimidinilo o piridinilmetilo. En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx es 2-metoxietilo, piridinilo o pirimidinilo. En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es heterociclilo que (si puede sustituirse en una o más posiciones distintas de la posición ocupada por -E2-E3) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo,
alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino. En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tetrahidropiranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, dioxazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo, dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, diazinilo, piperazinilo, triazinilo, oxazinilo, isoxazinilo, oxatiazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, diazepinilo, indolizinilo, pirindinilo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo, pteridinilo, indolilo, isoindolilo, indoleninilo, isoindazolilo, benzazinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzoxazolilo, indoxazinilo, antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo, bencisoxazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, carbazolilo, xantenilo o acridinilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse en una o más posiciones
distintas de la posición ocupada por -E2-E3) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, amino, mono-alquilamino, dialquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquíltio, mono-alquilamino y di-alquilamino están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, tioxo e imino. En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tetrahidropiranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo, dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, triazinilo, oxazinilo, morfolinilo, azepinilo, diazepinilo, indolizinilo, pirindinilo, piranopirrolilo, 4 - -quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo, pteridinilo, indolilo, isoindolilo, indoleninilo, isoindazolilo, benzazinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzoxazolilo, indoxazinilo, antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo,
isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo, bencisoxazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, carbazolilo, xantenilo o acridinilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede estar sustituido en una o más posiciones distintas de la posición ocupada por -E2-E3) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, tioxo e imino. En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es heterocicloalquilo. El heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, amino, mono-alquilamino, dialquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino.
En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es heterocicloalquenilo. El heterocicloalquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino. Un ejemplo particularmente preferido de un compuesto del ácido heterociclilpiperazinil-sulfonilmetil hidroxámico en el que E1 es heterocicloalquenilo sustituido es:
(65-1). Los ejemplos de compuestos del ácido heterociclilpiperazinil-sulfonilmetil hidroxámico en los que E1 es heterocicloalquenilo sustituido incluyen:
(44-3). En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es heteroarilo. El heteroarilo (si puede estar sustituido en una o más posiciones distintas de la posición ocupada por -E2-E3) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino. En algunas modalidades particularmente preferidas, E es heteroarilo de 5 miembros. El heteroarilo (si puede sustituirse en una o más posiciones distintas de la posición ocupada por -E2-E3) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-
alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino están, a su vez, opcionaimente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino. En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es tienilo. Los ejemplos particularmente preferidos de tales compuestos tienilo incluyen:
(69-11), (69-12),
(69-23), (69-24),
(69-27), y (69-28).
Los compuestos tienilo particularmente preferidos también incluyen, por ejemplo, los siguientes compuestos:
En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, o tiodiazolilo. Los ejemplos particularmente preferidos de tales compuestos incluyen:
En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es heteroarilo de 6 miembros. El heteroarilo (si puede sustituirse en una o más posiciones distintas de la posición ocupada por -E2-E3) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, dialquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino.
En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es piridinílo. Los ejemplos particularmente preferidos de compuestos en los que E1 es piridinilo incluyen:
(76-3),
(76-23),
En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es pirazinilo. Los ejemplos particularmente preferidos de compuestos en los que E1 es pirazinilo incluyen:
(84-1). En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es pirimidinilo. Los ejemplos particularmente preferidos de compuestos en los que E1 es pirimidinilo incluyen:
(86-4),
(86-6), (86-5),
(87-1),
(89-3), y (89-4).
En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es piridazinilo. Los ejemplos particularmente preferidos de compuestos en los que E1 es piridazinilo incluyen:
(92-5). En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es heteroarilo de múltiples anillos. El heteroarilo (si puede sustituirse en una o más posiciones distintas de la posición ocupada por -E2-E3) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino. Los compuestos particularmente preferidos en los que E1 es heteroarilo de múltiples anillos opcionalmente sustituido incluyen, por ejemplo:
(94-1).
Modalidad Preferida N° 3 En algunas modalidades preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(PE-3).
En este punto, Z1, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino.
En algunas modalidades preferidas, al menos uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 es halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino. En algunas modalidades preferidas, al menos uno de Z1, Z2, Z3,
Z4 y -E2-E3 es halógeno (preferiblemente bromo, cloro o fluoro, más preferiblemente cloro o fluoro e incluso a menudo más preferiblemente fluoro). En algunas modalidades preferidas, al menos uno de Z Z2, Z3 y Z4 es halógeno (preferiblemente bromo, cloro o fluoro, más preferiblemente cloro o fluoro e incluso a menudo más preferiblemente fluoro). En algunas modalidades preferidas, Z1, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y halógeno (preferiblemente bromo, cloro o fluoro, más preferiblemente cloro o fluoro e incluso a menudo más preferiblemente fluoro). En algunas modalidades preferidas, al menos 2 de Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno. En algunas modalidades preferidas, tres de Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno; y uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 no es hidrógeno. En ese caso, el compuesto corresponde en estructura a una de las siguientes fórmulas:
(pE"3?) (PE-3B).
En algunas de estas modalidades, el Z1 o Z2 que no es hidrógeno preferiblemente es bromo, cloro o fluoro; más preferiblemente cloro o fluoro; y aún más preferiblemente fluoro. En algunas modalidades preferidas, dos de Z\ Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno; y uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 no es hidrógeno. En ese caso, el compuesto corresponde en estructura a una de las siguientes fórmulas:
(PE-3C), (PE-3D), o
(PE-3E). En algunas de estas modalidades, los dos de Z1, Z2, Z3 y Z4 que no son hidrógeno preferiblemente se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por bromo, cloro y fluoro; más preferiblemente se
seleccionan independientemente entre el grupo constituido por cloro y fluoro; y aún más preferiblemente ambos son fluoro. En algunas modalidades preferidas, Z1, Z2, Z3 y Z4 son
hidrógeno. En ese caso, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(PE-3F). En algunas modalidades preferidas: Z1 y Z3 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, dialquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Cualquiera de tales sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino; y
Z2 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, dialquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. En este punto: el alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino; y el alquilo y el alcoxi comprenden al menos dos carbonos y/o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino.
Modalidad Preferida N° 3-A En algunas modalidades preferidas, E3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, o alcoxialquiltioalquilo. Cada uno de tales sustituyentes está, a su vez, parcialmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente (preferiblemente bromo, cloro o fluoro; más preferiblemente cloro o fluoro; y aún más preferiblemente fluoro).
Modalidades Particularmente Preferidas de la modalidad N° 3-A En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es carbono unido a hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es nitrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(104-1).
En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(H)-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(RX)-. En este punto, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, P oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -S-, -S(O)- o -S(O)2-.
En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es un enlace. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, -E2-E3 es alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, o alcoxialcoxi. Cada uno de tales sustituyentes está, a su vez, parcialmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente (preferiblemente seleccionados entre bromo, cloro y fluoro; más preferiblemente se seleccionan entre bromo y cloro; y aún más preferiblemente todos son fluoros). En algunas modalidades particularmente preferidas, -E2-E3 es alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, o alcoxialcoxi. Cada uno de tales sustituyentes está, a su vez, parcialmente sustituido con trihalometilo, preferiblemente triclorometilo o trifluorometilo y más preferiblemente trifluorometilo. Los ejemplos particularmente preferidos de tales compuestos incluyen:
(111-1), (112-1),
(107-13),
(107-15), (107-16),
(114-1). En algunas modalidades particularmente preferidas, -E2-E3 es haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo halo-sustituido, o alcoxiaicoxi halo-sustituido (preferiblemente fluoroalquilo, fluoroalcoxi, alcoxialquilo fluoro-sustituido, alcoxialcoxi fluoro-sustituido, -cloroalquilo, cloroalcoxi, alcoxialquilo cloro-sustituido o alcoxialcoxi cloro-sustituido; y más preferiblemente fluoroalquilo, fluoroalcoxi, alcoxialquilo fluoro-sustituido o alcoxialcoxi fluoro-sustituido). Cada uno de tales sustituyentes está, a su vez, parcialmente
sustituido con trihalometilo, preferiblemente triclorometilo o trifluorometilo y más preferiblemente trifluorometilo. Los ejemplos particularmente preferidos de tales compuestos incluyen:
(120-1).
En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 comprende un átomo de carbono unido a al menos un hidrógeno y a al menos un halógeno (preferiblemente bromo, cloro o fluoro; más preferiblemente cloro o fluoro; y aún más preferiblemente fluoro). Los ejemplos particularmente preferidos de tales compuestos incluyen:
(125-1).
Modalidad Preferida N° 3-B En algunas modalidades preferidas: E3 es carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino, alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino; y el nitrógeno del amino está sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo. A1 y A2, junto con el carbono al que están unidos, forman heterociclilo o carbociclilo. Los grupos heterociclilo y carbociclilo están opcionalmente sustituidos con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. Como alternativa, A1 y A2 se seleccionan independientemente como se indica a continuación: A1 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo,
carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo o heterociclilalquiltioalquilo. Cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente; y A2 es alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo o heterociclilalquiltioalquilo. Cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. Como para Z1, Z2, Z3 y Z4: Z1 y Z3 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, dialquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Cualquiera de tales sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino; y Z2 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-
alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. En este punto: el alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquílamino están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e ¡mino; y el alquilo y alcoxi comprenden al menos dos carbonos y/o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e ¡mino.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-B En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es carbono unido a hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es nitrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 y A2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo,
heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo y heterociclilalquiltioalquilo. Cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(128-1). En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(H)-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(Rx)-. En este punto, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales:
el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amlno está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -S-, -S(0 o -S(0)2-. En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es un enlace. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es carbociclilo opcionalmente sustituido o carbociclilalquilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades particularmente preferidas donde E3 es carbociclilo opcionalmente sustituido o carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, la porción carbociclilo de E3 es cicloalquilo. Los ejemplos particularmente preferidos de tales compuestos incluyen:
En algunas modalidades particularmente preferidas en las que E3 es carbociclilo opcionalmente sustituido o carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, la porción carbociclilo de E3 es arilo y preferiblemente fenilo. Los ejemplos particularmente preferidos de tales compuestos incluyen:
(133-7).
En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es más preferiblemente heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades particularmente preferidas en las que E3 es heterociclilalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, la porción heterociclilo de E3 es heteroarilo. En algunas modalidades particularmente preferidas en las que
E3 es heterociclilalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, la porción heterociclilo de E3 es heteroarilo. Un ejemplo de uno de tales compuestos particularmente preferidos corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(135-1).
En algunas modalidades particularmente preferidas en las que
E3 es heterociclilalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, la porción heterociclilo de E3 es heterocicloalquilo. Los ejemplos particularmente preferidos de tales compuestos incluyen:
(138-1)
Modalidad Preferida N° 3-C En algunas modalidades preferidas, E3 es ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo o alcoxialquiltioalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (excepto ciano) está, a su vez, sustituido con uno o más ciano.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-C En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es carbono unido a hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es nitrógeno, En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(H)-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(RX)-. En este punto, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -S-, -S(O)- o -S(O)2-. En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es un enlace.
En algunas modalidades particularmente preferidas, -E -E es ciano. Un ejemplo particularmente preferido de tal compuesto es:
(145-1). En algunas modalidades particularmente preferidas, -E2-E3 es cianoalquilo. Los ejemplos particularmente preferidos de tales compuestos incluyen:
(148-3).
En algunas modalidades particularmente preferidas, -E2-E3 es cianoarilo. Un ejemplo particularmente preferido de tal compuesto es:
Modalidad Preferida N° 3-D En algunas modalidades preferidas, los compuestos corresponden en estructura a la Fórmula (149-1):
(149-1). En estas modalidades: Rx es Rc-oxialquilo, RcRc-aminoa!quilo, carbociclilo, carbociclilalquilo o carbocicliisulfonilo. El carbociclilo y el carbociclilo del carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, carbocicliltio y carbocicliisulfonilo están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el nitrógeno del amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente. Cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo constituido por carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxialquilo,
carbociclilalcoxialquilo, carbocicliltioalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbocicliisulfoxidoalquilo, carbocicliisulfonilo y carbocicliisulfonilalquilo. El carbociclilo y el carbociclilo del carbociclilalquilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliltioalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbocicliisulfoxidoalquilo, carbocicliisulfonilo y carbocicliisulfonilalquilo están, a su vez, sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-D En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es carbono unido a hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es nitrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y
Z4 son hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es un enlace. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx es Rc-oxialquilo, RcRc-aminoalquilo, fenilo, fenilalquilo o fenilsulfonilo. El fenilo y el fenilo del fenilalquilo, feniloxi, feniloxialcoxi, feniltio y fenilsulfonilo están, a su vez, sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente. En este punto, cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo constituido por fenilo, fenilalquilo, feniloxialquilo, fenilalcoxialquilo, feniltioalquilo, feniltioalquenilo, fenilsulfoxidoalquilo, fenilsulfonilo y fenilsulfonilalquilo. El fenilo y el fenilo del fenilalquilo, feniloxialquilo, fenilalcoxialquilo, feniltioalquilo, feniltioalquenilo, fenilsulfoxidoalquilo, fenilsulfonilo y fenilsulfonilalquilo están, a su vez, sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro y nitroso. En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, alquilo CrC6 (más preferiblemente alquilo CrC2), alcoxi CrC6 (más preferiblemente alcoxi CrC2), alcoxi C-i-Cß-alquilo C C6 (más preferiblemente alcoxi CrC2-alquilo C C2) y alcoxi CrCß-alcoxi CrC6 (más preferiblemente alcoxi C C2-alcoxi C-?-C2). El alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi. Por otra parte, el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos C C6 seleccionados independientemente (más preferiblemente alquilo CrC2). Los ejemplos particularmente preferidos de tales compuestos incluyen:
(153-3), (153-4),
(153-15).
Modalidad Preferida N° 3-E En algunas modalidades preferidas, los compuestos corresponden en estructura a la Fórmula (154-1 ),
(154-1). En estas modalidades: Rx1 es -C(O)-, -C(S)-, -C(NRb)- o -S(0)2-. Rb es hidrógeno o hidroxi. Rx2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, Ra-oxialqu¡Io, alqueniloxi, alquiniloxi, RaRa-amino,
RaRa-aminoalquilo, RaRa-aminoalcoxi, RaRa-aminoalquil(Ra)amino, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociciiloxi, carbocicliloxialcoxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi o heterocicliloxialcoxi. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para estos sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente. Modalidades Particularmente Preferidas de la modalidad N° 3-E En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es carbono unido a hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es nitrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es un enlace. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es -O-.
En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx2 es hidrógeno, amino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aminoalquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo. En este punto, el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aminoalquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo (si pueden sustituirse) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, oxo, hidroxi y alquilo. Por otra parte, el amino está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y alcoxialquilo. En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx2 es heterocicloalquilo o heteroarilo. Los grupos heterocicloalquilo y heteroarilo (si pueden sustituirse) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, oxo, hidroxi y alquilo. En algunas de tales modalidades, R 2 es más preferiblemente heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. En otras de estas modalidades, Rx2 es más preferiblemente heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx2 es cicloalquilo o arilo. El cicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, oxo, hidroxi y alquilo. En algunas de estas modalidades, Rx2 es más preferiblemente cicloalquilo opcionalmente
sustituido. En otras de estas modalidades, Rx2 es más preferiblemente arilo opcionalmente sustituido (preferiblemente fenilo). En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx1 es -S(O)2-, es decir, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(157-1).
Los ejemplos particularmente preferidos de tales compuestos incluyen:
(158-3),
(160-1), En algunas modalidades particularmente preferidas, R 5Xx1? es C(S)-, es decir, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(161-1).
Un ejemplo particularmente preferido de tal compuesto es:
En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx1 es -C(NRb)-, es decir, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
Un ejemplo particularmente preferido de tal compuesto es:
(164-1). En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx1 es - C(O)-, es decir, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(165-1). Los ejemplos particularmente preferidos de tales compuestos incluyen:
(166-3),
(170-3),
(170-10), (170-11), y
(170-12).
Modalidad Preferida N° 3-F
En algunas modalidades preferidas, los compuestos corresponden en estructura a la Fórmula (171-1):
(171-1). En este punto, al menos uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y -E2-E3 es halógeno.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-F En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(184-1).
En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -0-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(H)-. algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(Rx)-. En este punto, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRaaminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente. algunas modalidades particularmente preferidas, A es -S-, -S(O)-o -S(0)2- algunas modalidades particularmente preferidas, E 2 es un enlace. algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es -O-. algunas modalidades particularmente preferidas, Rx es aldehido, alquilo C1-C6, alquinilo C3-C6, alquil CrCß-carbonilo, alcoxi C-i-Cß-carbonilo,
alquenil C3-C6-ox¡carbon¡lo, alquinil C3-C6-oxicarbonilo, amino, amino-alquilo d-Cß, aminocarbonilo, amino-alquil CrCd-carbonilo, amino(tiocarbonilo), aminosulfonilo, alquil CrC6-aminocarbonilo, cicloalquilo C3, cicloalquil C3-alquilo C Ce, cicloalquil C3-carbonilo, fenilo, fenil-alquilo CrC6, fenilcarbonilo, fenilsulfonilo, alcoxi CrCd-fenilo, heterociclilo, heterociclii-alquilo C Cß, heterociclilcarbonilo, heterocicliisulfonilo, o alcoxi CrC6-heterocicIilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C-t-Cß y alcoxi C?-C6. Los sustituyentes opcionales alquilo y alcoxi están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos seleccionados independientemente. Cualquier amino de Rx está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos C-i-Cß seleccionados independientemente. Y cualquier heterociclilo de Rx tiene de 5 a 10 miembros en el anillo, y, si puede estar sustituido divalentemente, está opcionalmente sustituido con hasta 2 oxo. unas modalidades particularmente preferidas, Rx es butilo, metoxietilo, ciclopropilo, metilfenilo, fenilmetilo, piridinilo, pirimidinilo o piridinilmetilo. algunas modalidades particularmente preferidas, E3 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C9, alcoxi CrCg-alquilo C1-C9, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C C6, fenilo, alquil C.-C6-fen¡lo, alcoxi CrC6-fenilo, fenil-alquilo C C6, heterociclil-alquilo C.-C6, alquil CrC6-heterocicIilo y alcoxi CrC6-heterociclilo.
Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno y ciano. Cualquier grupo heterociclilo de E3 tiene de 5 a 10 miembros en el anillo, y, si puede sustituirse divalentemente, está opcionalmente sustituido con hasta 2 oxo. algunas modalidades particularmente preferidas, -E2-E3 se selecciona entre el grupo constituido por butilo, pentilo, etoxi, propoxi, metoxietoxi, ciclobutiloxi, butoxi, trifluorometilpropoxi, ciclopropilmetoxi y fenilo. algunas modalidades particularmente preferidas, -E2-E3 es halógeno. Un ejemplo particularmente preferido de tal compuesto es:
algunas modalidades particularmente preferidas, al menos uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 es halógeno. En algunas de estas modalidades, Z1, Z2, Z3 y
Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y halógeno (preferiblemente bromo, cloro o fluoro; más preferiblemente cloro o fluoro; y aún más preferiblemente fluoro). En algunas modalidades particularmente preferidas, tres de Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno; y uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 es halógeno
(preferiblemente bromo, cloro o fluoro; más preferiblemente cloro o fluoro; y aún más preferiblemente fluoro). En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(PE-3-FA)
en la que Z1 es halógeno. Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos incluyen compuestos tetrahidropiranilo, tales como los que corresponden en estructura a las siguientes fórmulas:
(190-1)
Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos también incluyen compuestos piperidina, tales como los que corresponden en estructura a las siguientes fórmulas:
En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(PE-3- B).
en la que Z2 es halógeno. Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos incluyen compuestos heterocicloalquilo, tales como el compuesto que corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(183-1).
Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos también incluyen compuestos tetrahidropiranilo, tales como los que corresponden en estructura a las siguientes fórmulas:
(192-13).
Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos también incluyen compuestos piperidinilo, tales como los que corresponden en estructura a las siguientes fórmulas:
(192-10).
En algunas modalidades particularmente preferidas, dos de Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno; y dos de Z1, Z2, Z3 y Z4 son halógeno (preferiblemente bromo, cloro o fluoro; más preferiblemente cloro o fluoro; y aún más preferiblemente fluoro). En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(PE-3-FC).
en la que Z1 y Z2 se seleccionan independientemente entre halógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(PE-3-FD).
en la que Z1 y Z3 se seleccionan independientemente entre halógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(PE-3- B) en la que Z2 y Z4 se seleccionan independientemente entre halógeno. Un ejemplo particularmente preferido de tal compuesto es:
(208-1).
Modalidad Preferida N° 3-G En algunas modalidades preferidas, los compuestos corresponden en estructura a la Fórmula (209-1);
(209-1). En estas modalidades:
E2 es -C(0)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -N(Ra)-, -C(0)-N(Ra)-, -N(Ra)-C(O)-, -C(0)-N(Ra)-N(Ra)-C(0)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N(Ra)-S(0)2-, -S(O)2-N(Ra)-, -0-S(0)2-, -S(0)2-0-, -C(NH)- o -C(NOH)-. E3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino, alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino; y el nitrógeno del amino está sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-G
En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(210-1).
En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(H)-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(RX)- . En este punto, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y
el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -S-, -S(O)- o -S(O)2-. En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y
Z4 son hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es hidrógeno, alquilo C1-C9, alcoxi Ci-Cg-alquilo C Cg, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil Cs-Cß-alquilo C C6, fenilo, alquil C?-C6-fenilo, alcoxi CrC6-fenilo, fenil-alquilo CrC6, heterociclil-alquilo C-i-Cß, alquil C?-C6-heterociclilo y alcoxi CrCß-heterociclilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno y ciano. Y cualquier heterociclilo de E3 tiene de 5 a 10 miembros en el anillo, y, si puede sustituirse divalentemente, está opcionalmente sustituido con hasta 2 oxo. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es -C(O)-, -N(H)-, -S-, -S(O)2-, -O-S(O)2- o -C(O)-N(H)-. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 preferiblemente es -S-. Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos incluyen los compuestos correspondientes en estructura a las siguientes fórmulas:
(213-7).
En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 preferiblemente es -S(O)2-. Un ejemplo particularmente preferido de tal compuesto es:
(215-1).
En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 preferiblemente es -C(O)-. Los ejemplos de compuestos particularmente
preferidos incluyen los compuestos correspondientes en estructura a las
siguientes fórmulas:
En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 preferiblemente es -O-S(O)2-. Un ejemplo particularmente preferido de tal
compuesto es:
(220-1). En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 preferiblemente es -C(O)-N(H)-. Un ejemplo particularmente preferido de tal
compuesto es:
Modalidad Preferida N° 3-H
En algunas modalidades preferidas, los compuestos corresponden en estructura a la Fórmula (223-1):
(223-1). En esta modalidad, E3 es halógeno, ciano, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino, alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Como para tales sustituyentes opcionales:
el alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino; y el amino está sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-H En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(H)-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(RX)- . En este punto, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -S-, -S(O)- o -S(O)2-. En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es un enlace. En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es alcoxialquilo. En algunas de estas modalidades, -E2-E3 es alcoxialquilo. Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos incluyen los compuestos que corresponden en estructura a las siguientes fórmulas:
(226-1) (226-2).
Modalidad Preferida N° 3-1 En algunas modalidades preferidas, los compuestos corresponden en estructura a la Fórmula (227-1 ):
(227-1). Modalidades Particularmente preferidas de la modalidad N° 3-1 En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(228-1). En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(H)~
En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(RX)-, En este punto, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxl, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -S-, -S(O)- o -S(O)2-. En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es el compuesto que corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(229-1).
Modalidad Preferida N° 3-J
En algunas modalidades preferidas, los compuestos corresponden en estructura a la Fórmula (227-2):
(227-2).
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-J En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(230-1).
En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -O-.
En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(H)-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(RX)-. En este punto, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -S-, -S(O)- o -S(O)2-. En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno. Un ejemplo de compuestos particularmente preferidos es el compuesto que corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(231-1). Modalidad Preferida N° 3-K
En algunas modalidades preferidas, los compuestos corresponden en estructura a la Fórmula (232-1 ):
(232-1). En este punto, al menos uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 no es hidrógeno.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-K En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(233-1),
En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(H)-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(RX)-. En este punto, RX es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -S-, -S(O)- o -S(O)2-. Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos incluyen el compuesto que corresponde en estructura a una fórmula seleccionada entre el grupo constituido por:
(234-3).
En algunas modalidades preferidas, los compuestos corresponden en estructura a la Fórmula (235-1 ):
(235-1). En esta modalidad, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman carbociclilo que está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-L En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es un enlace. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman carbociclilo no sustituido. En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 y A2 Cunto con ?' carbono al que están unidos) forman cicloalquenilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 y A2 O'unto con el carbono al que están unidos) forman cicloalquenilo no sustituido. En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 y A2
(junto con el carbono al que están unidos) forman cicloalquilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman cicloalquilo no sustituido. En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 y A2
(junto con el carbono al que están unidos) forman ciclopropilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente.
En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman ciclopropilo no sustituido.. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
(237-1). En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman ciclobutilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman ciclobutilo no sustituido. En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 y A2 O'unto con el carbono al que están unidos) forman ciclopentilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman ciclopentilo no sustituido. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
(238-1).
En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 y A2 (junto con el carbono al que están unidos) forman ciciohexilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 y A2 Qunto con el carbono al que están unidos) forman ciciohexilo no sustituido.
Modalidad Preferida N° 3-M En algunas modalidades preferidas, los compuestos corresponden en estructura a la Fórmula (239-1):
(239-1). En esta modalidad, E3 es alquilo o alcoxialquilo.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-M En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es un enlace. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es -O-. Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos incluyen los compuestos que corresponden en estructura a las siguientes fórmulas:
(242-1).
Modalidad preferida N° 3-N
En algunas modalidades preferidas, los compuestos corresponden en estructura a la Fórmula (243-1):
(243-1).
En esta modalidad, A es -S-, -S(O)- o -S(0)2-.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-N En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es un enlace. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -S-. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
(245-1).
En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -S(O)-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -S(O)2-. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
(247-1).
En algunas modalidades preferidas, los compuestos corresponden en estructura a la Fórmula (248-1 ):
(248-1). En estas modalidades: Rx es R°-oxialquilo, RcRc-aminoalquilo, RcRc-aminosulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para estos sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados independientemente. Cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo constituido por heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo,
heterocicliisulfonilo y heterociclilsulfonilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino.
Modalidades Particularmente preferidas de la Modalidad N° 3-0 En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es un enlace. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx es heterociclilo, heterociclil-alquilo CI-CT, heterociclilcarbonilo, heterocicliisulfonilo, o alcoxi CrCß-heterociclilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C Cß y alcoxi C?-C6. Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. Además, cualquier heterociclilo de Rx tiene de 5 a 10 miembros en el anillo, y, si puede sustituirse divalentemente, está opcionalmente sustituido con hasta 2 oxo.
En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo CrC6 y alcoxi C-i-Cß. Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx es heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C Cß y alcoxi C C6. Cada grupo alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos incluyen los compuestos correspondientes en estructura a las siguientes fórmulas:
(252-2).
En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx es heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido
por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C-i-Cß y alcoxi C-i-Cß. Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx es heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C-pCß y alcoxi C-pCß. Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. Además, el heteroarilo de Rx tiene 1 ó 2 miembros nitrógeno en el anillo, siendo el resto de miembros del anillo carbono. Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos incluyen los compuestos que corresponden en estructura a las siguientes fórmulas:
(255-2),
(255-10),
(255-15), y (255-16).
En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx es heteroarilo de 9 ó 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C?-C6 y alcoxi C C6. Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos incluyen los compuestos que corresponden en estructura a las siguientes fórmulas:
(257-3).
En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx es heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo d-Cß y alcoxi C-i-Cß. Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx es heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C Cß y alcoxi C?-C6. Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. Además, el heterocicloalquilo del
heterocicloalquilalquilo tiene 5 miembros en el anillo. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
(260-1).
En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx es heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo CrC6 y alcoxi C C6. Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. Además, el heterocicloalquilo del heterocicloalquilalquilo tiene 6 miembros en el anillo. Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos incluyen los compuestos que corresponden en estructura a las siguientes fórmulas:
(262-5),
En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx es heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C C6 y alcoxi CrCß. Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx es heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno,
ciano, hidroxi, oxo, alquilo CrC6 y alcoxi CrC6. Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. Además, el heteroarilo del heteroarilalquilo tiene 5 miembros en el anillo. Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos incluyen los compuestos que corresponden en estructura a las siguientes fórmulas:
En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx es heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C C6 y alcoxi C C6. Cada alquilo o alcoxi opcional
está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. Además, el heteroarilo del heteroarilalquilo tiene 6 miembros en el anillo. Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos incluyen los compuestos que corresponden en estructura a las siguientes fórmulas:
(266-5). En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx es heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo CrCß y alcoxi CrC6. Cada alquilo o alcoxi opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. Además, el heteroarilo del
heteroarilalquilo tiene de 9 a 10 miembros en el anillo. Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos incluyen los compuestos correspondientes en estructura a las siguientes fórmulas:
(268-2)
Modalidad Preferida N° 3-P
En algunas modalidades preferidas, el compuesto corresponde en estructura a una de las siguientes fórmulas:
(269-1) (269-2). Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, Rc-oxialquiIo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoaIquilo, carbociclilo, cicloalquilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el nitrógeno del amino está sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente. Rc es hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfoxidoalquilo, alquilsulfonilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliltioalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbocicliisulfoxidoalquilo, carbocicliisulfonilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterociclilsulfonilalquilo, aminoalquilo o alcoxialquilaminoalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido: sobre cualquier carbono sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino; y sobre cualquier nitrógeno sustituible con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo, alquilcarbonilo, carbociclilo y carbociclilalquilo.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-P En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es un enlace. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es -0-. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(270-1).
Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(272-1). En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx es alquilo, alquinilo, aminoalquilo, cicloalquilo, arilo o cicloalquilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. Además, el nitrógeno del aminoalquilo está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx es arilo. Un ejemplo de un comouesto oarticularmente Dreferido es:
(275-1). En algunas modalidades particularmente preferidas, Rx es haloalquilo, alquinilo, aminoalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. El nitrógeno del grupo aminoalquilo está opcionalmente sustituido con 2 alquilos seleccionados independientemente. Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos incluyen los compuestos correspondientes en estructura a una de las siguientes fórmulas:
(277-9). Modalidad Preferida N° 3-Q
En algunas modalidades preferidas, el compuesto corresponde en estructura a una de las siguientes fórmulas:
(278-1) (278-2); En estas modalidades: E3 es haloalquilo. Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi, y el nitrógeno del amino está sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-Q En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es un enlace. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos incluyen los compuestos correspondientes en estructura a una de las siguientes fórmulas:
Modalidad Preferida N° 3-R
En algunas modalidades preferidas, el compuesto corresponde en estructura a una de las siguientes fórmulas:
(280-1) (280-2). En este punto, R es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialqullo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-R En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
(282-1).
Modalidad Preferida N° 3-S
En algunas modalidades preferidas, el compuesto corresponde en estructura a una de las siguientes fórmulas:
En este punto, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-S En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(281-2). En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y
Z son hidrógeno. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
(282-2).
Modalidad Preferida N° 3-T
En algunas modalidades preferidas, el compuesto corresponde en estructura a una de las siguientes fórmulas:
(280-5) (280-6).
En este punto, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRaaminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-T En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
(282-3). Modalidad Preferida N° 3-U
En algunas modalidades preferidas, el compuesto corresponde en estructura a una de las siguientes fórmulas:
En este punto, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol,
sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-U En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y Z ?44 son hidrógeno. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
(285-1). Modalidad Preferida N° 3-V
En algunas modalidades preferidas, el compuesto corresponde en estructura a una de las siguientes fórmulas:
En este punto, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales:
el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-V En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(281-5). En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y
Z4 son hidrógeno. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
(282-4).
Modalidad Preferida N° 3-W
En algunas modalidades preferidas, el compuesto corresponde en estructura a una de las siguientes fórmulas:
En este punto, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Raoxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-W En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(281-6).
En algunas modalidades particularmente preferidas,
Z v2 , Z v3 y Z son hidrógeno. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
(286-1).
Modalidad Preferida N° 3-X En algunas modalidades preferidas, el compuesto corresponde en estructura a una de las siguientes fórmulas:
(280-13) (280-14).
En este punto, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-X En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
En algunas modalidades particularmente preferidas, Z 1 , Z v2 , Z 73 y
Z4 son hidrógeno. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
(282-5). Modalidad Preferida N° 3-Y En algunas modalidades preferidas, el compuesto corresponde en estructura a una de las siguientes fórmulas:
En este punto, Rx es alquilo, aiquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Raoxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales:
el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente.
Modalidades Particularmente Preferidas de la modalidad N° 3-Y En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(281-8). En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y
Z4 son hidrógeno. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
(282-6).
Modalidad Preferida N° 3-Z
En algunas modalidades preferidas, el compuesto corresponde en estructura a una de las siguientes fórmulas:
(280-17) (280-18).
En este punto, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-Z En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(281-9).
En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
(282-7).
Modalidad Preferida N° 3-AA
En algunas modalidades preferidas, el compuesto corresponde en estructura a una de las siguientes fórmulas:
(280-19) (280-20).
En este punto, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-AA
En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(281-10). En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
(284-1).
Modalidad preferida N° 3-BB En algunas modalidades preferidas, el compuesto corresponde en estructura a una de las siguientes fórmulas:
(280-21) (280-22). En este punto, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada
uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-BB En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(281-li). En algunas modalidades particularmente preferidas, Z Z2, Z3 y
Z4 son hidrógeno. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
(284-1).
Modalidad Preferida N° 3-CC
En algunas modalidades preferidas, el compuesto corresponde en estructura a una de las siguientes fórmulas:
(287-1) (287-2).
En estas modalidades: Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, cicloalquilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales:
el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente. Cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfoxidoalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliltioalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbocicliisulfoxidoalquilo, carbocicliisulfonilo, carbocicliisulfonilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterocicliisulfonilo, heterociclilsulfonilalquilo, aminoalquilo, aminoalquilsulfonilo y alcoxialquilaminoalquilo. Cada uno de tales sustituyentes está opcionalmente sustituido: sobre cualquier carbono sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino; y sobre cualquier nitrógeno del amino sustituible con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo, alquilcarbonilo, carbociclilo y carbociclilalquilo.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-CC En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
(288-1),
Modalidad Preferida N° 3-DD En algunas modalidades preferidas, los compuestos corresponden en estructura a la Fórmula (289-1):
(2894). En estas modalidades: A1 y A2, junto con el carbono al que están unidos, forman heterociclilo o carbociciilo. El heterociclilo y el carbociclilo están opcionalmente sustituidos con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente.
Como alternativa, A1 y A2 se seleccionan independientemente como se indica a continuación: A1 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo o heterociclilalquiltioalquilo. Cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. A2 es alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo o heterociclilalquiltioalquilo. Cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. E2 se selecciona entre el grupo constituido por: -O-, -C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -N(Ra)-, -C(0)-N(Ra)-, -N(Ra)-C(0)-, -C(0)-N(Ra)-N(Ra)-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(Ra)-S(O)2-, -S(O)2-N(Ra)-, -O-S(O)2-, -S(O)2-O-, -C(NH)- y -C(NOH)-.
E3 comprende más de 3 átomos de carbono. Además, E3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino (opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-DD En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 y A2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltíoalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo,
heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo y heterociclilalquiltioalquilo. Cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R* seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(290- í). En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(H)-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(RX)-. En este punto, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Raoxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales:
el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -S-, -S(O)- o -S(O)2-. En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, -E2-E3 es alcoxi. Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos incluyen los compuestos correspondientes en estructura a una de las siguientes fórmulas:
Modalidad Preferida N° 3-EE En algunas modalidades preferidas, los compuestos corresponden en estructura a la Fórmula (293-1):
(293-1).
En estas modalidades: A1 y A2, junto con el carbono al que están unidos, forman heterociclilo o carbociclilo. Los grupos heterociclilo y carbociclilo están opcionalmente sustituidos con hasta 3 sustituyentes R seleccionados independientemente. Como alternativa, A1 y A2 se seleccionan independientemente como se indica a continuación: A1 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo o heterociclilalquiltioalquilo. Cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. A2 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo,
carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo y heterociclilalquiltioalquilo. Cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. E3 comprende al menos 2 átomos de carbono. Además, E3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino (opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino. Cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfoxidoalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo,
carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliltioalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbocicliisulfoxidoalquilo, carbocicliisulfonilo, carbocicliisulfonilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterocicliisulfonilo, heterociclilsulfonilalquilo, aminoalquilo, aminoalquilsulfonilo y alcoxialquilaminoalquilo. Cada uno de tales sustituyentes está, a su vez, opcionalmente sustituido: sobre cualquier carbono sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e ¡mino; y sobre cualquier nitrógeno del grupo amino sustituible con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo, alquilcarbonilo, carbociclilo y carbociclilalquilo. Como para Z1, Z2, Z3 y Z4: Z1 y Z3 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, dialquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Cualquiera de tales sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino; y Z2 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-
alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. En este punto: el alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino; y el alquilo y alcoxi comprenden al menos dos carbonos y/o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-EE En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 y A2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo y heterociclilalquiltioalquilo. Cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente.
En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(294-1). En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -0-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(H)-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(RX)- . En este punto, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquiIo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente.
En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -S-, -S(O)-, o -S(O)2-. En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino (opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino. En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, -E3 es alquilo. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
Modalidad Preferida N° 3-FF En algunas modalidades preferidas, E3 es perhaloalquilo y comprende al menos dos átomos de carbono.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 3-FF En algunas modalidades particularmente preferidas, En algunas modalidades particularmente preferidas, Z1, Z2, Z3 y Z4 son hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es nitrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es carbono unido a hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es perfluoroalquilo. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
(301-1).
Modalidad preferida N° 4 En algunas modalidades preferidas, los compuestos corresponden en estructura a la Fórmula (302-1):
En estas modalidades: E2 es -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(Ra)-, -S(O)2-, -S(O)2-N(Ra)-, - C(NH)-, -C(NOH)- o un enlace. E3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino (opcionalmente
sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 4 En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(303-1). En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(H)-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -N(Rx)- . En este punto, Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, Ra-oxialquilo, alquilsulfonilo, RaRa-aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heterocicliisulfonilo. Cada uno de tales sustituyentes (si puede sustituirse) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi. Como para tales sustituyentes opcionales: el alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi; y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos seleccionados independientemente. En algunas modalidades particularmente preferidas, A es -S-, -S(O)- o -S(O)2-. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es un enlace. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
(305-1).
Modalidad Preferida N° 5 En algunas modalidades preferidas, los compuestos corresponden en estructura a la Fórmula (307-1):
(307-1). En estas modalidades: E1 es alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, e imino, E2 es -O-, -C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -N(Ra)-, -C(0)-N(Ra), -N(Ra)-C(0)-, -C(O)-N(Ra)-N(Ra)-C(0)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N(Ra)-S(0)2-, -S(0)2-N(Ra)-, -O-S(0)2-, -S(0)2-O-, -C(NH)- o -C(NOH)-. E3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cualquier miembro sustituible de tal grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino (opcionalmente
sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarboniio y amino.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 5 En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es nitrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es carbono unido a hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es alquilo. En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es metilo. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es -C(O)-
En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es alquilo o carbociclilalquilo. El alquilo y carbociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, amino, alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y
carbociclilalquilo. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino. En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es alquilo parcialmente sustituido con halógeno. Los ejemplos de tales compuestos incluyen los que corresponden en estructura a una de las siguientes fórmulas:
En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es alquilo que comprende un carbono unido a al menos un hidrógeno y a al menos un halógeno. Los ejemplos de tales compuestos incluyen los que corresponden en estructura a una de las siguientes fórmulas:
(323-2).
En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es fenilalquilo. En este punto, el grupo fenilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino, alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino. Los ejemplos de tales compuestos incluyen los que corresponden en estructura a una de las siguientes fórmulas:
(325-3). En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hldroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino
(opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino. Los ejemplos de compuestos en los que E3 es heterociclilo opcionalmente sustituido incluyen los siguientes compuestos en los que E1 es alquenilo:
(310-7).
Otros ejemplos de compuestos en los que E3 es heterociclilo opcionalmente sustituido incluyen los siguientes compuestos en los que E1 es alquenilo:
(327-1), (327-2),
(327-7), y (B20-1).
Modalidad Preferida N° 6 En algunas modalidades preferidas, los compuestos corresponden en estructura a la Fórmula (339-1 ):
(339-1). En estas modalidades, E3 es alquenilo o alquinilo. El alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino (opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 6 En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es nitrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es carbono unido a hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es alquenilo. Los ejemplos de tales compuestos incluyen los que corresponden en estructura a una de las siguientes fórmulas:
(341-3).
Modalidad Preferida N° 7 En algunas modalidades preferidas, los compuestos corresponden en estructura a la Fórmula (342-1 ):
(342-1).
En estas modalidades: -E1-E2 es -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -N(Ra)-, -C(O)-N(Ra)-, -N(Ra)-C(O)-, -C(O)-N(Ra)-N(Ra)-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(Ra)-S(O)2-, -S(O)2-N(Ra)-, -O-S(O)2-, -S(O)2-O-, -C(NH)-, -C(NOH)-, o alquilo. El alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y
alquiltio. Los sustituyentes opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, mono-alquilamino y di-alquilamino están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxl, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo e imino. E3 comprende al menos 5 átomos de carbono y es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo o aminoalquilo. Cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino (que está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Tales sustituyentes opcionales están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino.
Modalidades Particularmente Preferidas de la modalidad N° 7 En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es nitrógeno.
En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es carbono unido a hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es alquilo Cd-C?2. En algunas modalidades particularmente preferidas, -E -E2 es alquilo. En algunas modalidades particularmente preferidas, -E1-E2 es metilo. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
(346-1).
En algunas modalidades particularmente preferidas, E1-E2 es -O-. Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
(352-1).
Modalidad Preferida N° 8 En algunas modalidades preferidas, los compuestos corresponden en estructura a la Fórmula (360-1 ):
En estas modalidades: E es -E1A-E B. E1A es -O-, -C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -N(Ra)-, -C(0)-N(Ra)-, -N(Ra)-C(0)-, -C(0)-N(Ra)-N(Ra)-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N(Ra)-S(O)2-, -S(0)2-N(Ra)-, -0-S(0)2-, -S(0)2-0-, -C(NH)-, -C(NOH)- o un enlace. E1B es heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiitio. Cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, e imino, E2 es -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -N(Ra)-, -C(O)-N(Ra)-, -N(Ra)-C(O)-, -C(O)-N(Ra)-N(Ra)-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(Ra)-S(O)2-, -S(0)2-N(Ra)-, -0-S(0)2-, -S(0)2-0-, -C(NH)-, -C(NOH)- o un enlace. E3 es halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, hidroxiimino, amino (opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Y cualquiera de tales sustituyentes opcionales está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, aminocarbonilo y amino.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 8 En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es nitrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es carbono unido a hidrógeno. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la Fórmula (361-1):
En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es pirazinil-alquilo C2-C6, pirimidil-alquilo C2-C6, piridazinil-alquilo C2-C6, furanil-alquilo C2-C6, tienil-alquilo C2-C6, pirrolil-alquilo C2-C6, imidazolil-alquilo C2-C6,
pirazolil-alquilo C2-C6, triazolil-alquilo C2-C6, oxazolil-alquilo C2-C6, isoxazolil-alquilo C2-C6, tiazolil-alquilo C2-Ce, isotiazolil-alquilo C2-C6, tiodiazolil-alquilo C2-C6, oxatiazolil-alquilo C2-C6, oxadiazolil-alquilo C2-C6, oxatiolil-alquilo C2-C6, piranil-alquilo C2-C6, piridinil-alquilo C2-C6, triazinil-alquilo C2-C6, tetrazolil-alquilo C2-C6, oxazinil-alquilo C2-C6, azepinil-alquilo C2-C6, diazepinil-alquilo C2-C6, pirazinil-alcoxi C1-C5, pirimidil-alcoxi C C5, piridazinil-alcoxi C1-C5, furanil-alcoxi C1-C5, tienil-alcoxi C1-C5, pirrolil-alcoxi C1-C5, imidazolil-alcoxi Cr C5, pirazolil-alcoxi C1-C5, triazolil-alcoxi C1-C5, oxazolil-alcoxi C1-C5, isoxazolil-alcoxi C1-C5, tiazolil-alcoxi C1-C5, isotiazolil-alcoxi CrC5, tiodiazolil-alcoxi C-r C5, oxatiazolil-alcoxi C1-C5, oxadiazolil-alcoxi C1-C5, oxatiolil-alcoxi C.-C5, piranil-alcoxi CrC5, piridinil-alcoxi C1-C5, triazinil-alcoxi C1-C5, tetrazolil-alcoxi C1-C5, oxazinil-alcoxi CrC5, azepinil-alcoxi C1-C5 o diazepinil-alcoxi C1-C5. Cada uno de tales sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alquiltio. Cada uno de tales sustituyentes opcionales, a su vez, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, tioxo e imino. En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es pirazinil-alquilo C3-C4, pirimidinil-alquilo C3-C4, piridazinil-alquilo C3-C4, furanil-alquilo C3-C4, tienil-alquilo C3-C4, pirrolil-alquilo C3-C4, ¡midazolil-alquilo C3-C4, pirazolil-alquilo C3-C4, triazolil-alquilo C3-C4, oxazolil-alquilo C3-C4, isoxazolil-
alquilo C3-C4, tiazolil-alquilo C3-C4, isotiazolil-alquilo C3-C4, tiodiazolil-alquilo C3-C4, oxatiazolil-alquilo C3-C4, oxadiazolil-alquilo C3-C4, oxatiolil-alquilo C3-C4, piranil-alquilo C3-C4, piridinil-alquilo C3-C4, triazinil-alquilo C3-C4, tetrazolil-alquilo C3-C4, oxazinil-alquilo C3-C4, azepinil-alquilo C3-C4, diazepinil-alquilo C3-C4, pirazinil-alcoxi C2-C3, pirimidinil-alcoxi C2-C3, piridazinil-alcoxi C2-C3, furanil-alcoxi C2-C3, tienil-alcoxi C2-C3, pirrolil-alcoxi C2-C3, imidazolil-alcoxi C2-C3, pirazolil-alcoxi C2-C3, triazolil-alcoxi C2-C3, oxazolil-alcoxi C2-C3, isoxazolil-alcoxi C2-C3, tiazolil-alcoxi C2-C3, isotiazolil-alcoxi C2-C3, tiodiazolil-alcoxi C2-C3, oxatiazolil-alcoxi C2-C3, oxadiazolil-alcoxi C2-C3, oxatiolil-alcoxi C2-C3, piranil-alcoxi C2-C3, piridinil-alcoxi C2-C3, triazinil-alcoxi C2-C3, tetrazolil-alcoxi C2-C3, oxazinil-alcoxi C2-C3, azepinil-alcoxi C2-C3 o diazepinil-alcoxi C2-C3. En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es oxadiazolil-alquilo C3-C4, tetrazolil-alquilo C3-C4, oxadiazolil-alcoxi C2-C3 o tetrazolil-alcoxi C2-C3. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es un enlace. Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos incluyen los siguientes:
Otros compuestos particularmente preferidos incluyen los siguientes:
Modalidad Preferida N° 9 En algunas modalidades preferidas, E1 es fenoxi y los compuestos corresponden en estructura a la Fórmula (B1-1):
En estas modalidades: A1 y A2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxiaiquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo y heterociclilalquiltioalquilo. Cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente.
E2 es -C(0)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -N(Ra)-, -C(0)-N(Ra)-, -N(Ra)-C(O)-, -C(0)-N(Ra)-N(Ra)-C(0)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(Ra)-S(0)2-, -S(0)2-N(Ra)-, -0-S(0)2-, -S(O)2-O-, -C(NH)- o -C(NOH)-. E3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino (opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Cualquiera de tales sustituyentes opcionales, a su vez, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino.
Modalidades Particularmente Preferidas de la Modalidad N° 9 En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(Bl-2).
En algunas de estas modalidades, por ejemplo, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es -S- (o una forma oxidada de -S-, es decir, -S(O)- o -S(0)2-). Tales modalidades incluyen, por ejemplo, compuestos que corresponden en estructura a la siguiente fórmula:
En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 y A2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo CrC6, alcoxi CrC3-alquilo C1-C3, alquil CrC3-tioalquilo C C3, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6. En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 y A2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por alquilo (típicamente alquilo CrC6) y alcoxialquilo (típicamente alcoxi CrC3-alquilo d-C3). En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 y A2 se seleccionan independientemente entre alquilo (típicamente alquilo CrCß).
En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 y A2 se seleccionan independientemente entre alcoxialquilo (típicamente alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3). En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 y A2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por metilo, etilo y metoxietilo. En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 es hidrógeno. Tales modalidades incluyen, por ejemplo, compuestos que corresponden en estructura a la siguiente fórmula:
En algunas modalidades particularmente preferidas en las que A1 es hidrógeno, A2 es hidrógeno, alquilo CrC6, alcoxi CrC3-aIquilo CrC3, alquil CrC3-tio-alquilo CrC3, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6. En otras modalidades en las que A1 es hidrógeno, A2 es alquilo (típicamente alquilo CrC6). En otras modalidades en las que A1 es hidrógeno, A2 es alcoxialquilo (típicamente alcoxi CrC3-alquilo C1-C3). En otras modalidades en las que A1 es hidrógeno, A2 es metilo, etilo o metoxietilo.
En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, hidroxiimino, amino (opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo. Cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo y amino. En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es alquilo (típicamente alquilo CrCß) sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. En algunas de estas modalidades, por ejemplo, E3 es alquilo C1-C4 sustituido con uno o más fluoro. Estas modalidades incluyen, por ejemplo, compuestos en los que E3 es alquilo C1-C3 sustituido con trifluorometilo. También incluyen, por ejemplo, compuestos en los que E3 es trifluorometilo. En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es alquilo C1-C4 sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente (típicamente fluoro); y A1 y A2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por metilo, etilo y metoxietilo. Los ejemplos de compuestos que están dentro de estas modalidades incluyen:
En algunas modalidades particularmente preferidas, A1 es hidrógeno; A2 es metilo, etilo, o metoxietilo; y E3 es alquilo C1-C4 sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. Los compuestos que están dentro de tales modalidades incluyen:
En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
En algunas de estas modalidades, por ejemplo, el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
(BA-2).
A-2. Selectividades Preferidas El compuesto ácido hidroxámico o sal preferiblemente tiene una actividad inhibidora contra MMP-1 o MMP-14 que es sustancialmente inferior a su actividad inhibidora contra MMP-2, MMP-9 o MMP-13. En otras palabras, el compuesto ácido hidroxámico o sal preferiblemente tiene una constante de inhibición (Ki) contra al menos una de MMP-2, MMP-9 y MMP-13 que no es superior a aproximadamente 0.1 veces su constante o constantes de inhibición contra al menos una de MMP-1 y MMP-14. La constante de inhibición de un compuesto o sal del mismo puede determinarse usando un ensayo de inhibición in vitro, tal como el ensayo de K¡ descrito más adelante en los ejemplos 28-54. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto ácido hidroxámico o sal preferiblemente tiene un valor de K¡ contra MMP-2 que no es superior a aproximadamente 0.1 (más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.01 , incluso más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.001 , aún más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.0001 , e incluso todavía más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.00001) veces su K¡(s) contra una o ambas MMP-1 y MMP-14. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto ácido hidroxámico o sal preferiblemente tiene una K¡ contra MMP-9 que no es superior a aproximadamente 0.1 (más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.01 , incluso más preferiblemente no superior a
aproximadamente 0.001 , aún más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.0001 e incluso todavía más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.00001) veces su K¡(s) contra una o ambas MMP-1 y MMP-14. Se cree que tal perfil de selectividad suele preferirse particularmente cuando se trata, por ejemplo, una afección patológica del sistema nervioso central asociada con estrés nitrosativo u oxidativo. Tal afección patológica puede ser, por ejemplo, isquemia cerebral, apoplejía, u otra enfermedad neurodegenerativa. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto ácido hidroxámico o sal preferiblemente tiene una K¡ contra MMP-13 que no es superior a aproximadamente 0.1 (más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.01 , incluso más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.001 , aún más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.0001 e incluso todavía más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.00001 ) veces su K¡(s) contra una o ambas MMP-1 y MMP-14. Se cree que tal perfil de selectividad suele preferirse particularmente cuando se trata, por ejemplo, una afección cardiovascular o artritis. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto ácido hidroxámico o sal preferiblemente tiene un valor de K¡ contra ambas MMP-2 y MMP-9 que no es superior a aproximadamente 0.1 (más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.01 , incluso más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.001 , aún más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.0001 e incluso todavía más
preferiblemente no superior a aproximadamente 0.00001) veces su K¡(s) contra una o ambas MMP-1 y MMP-14. Se cree que tal perfil de selectividad suele preferirse particularmente cuando se trata, por ejemplo, cáncer, una afección cardiovascular o una afección oftalmológica. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto ácido hidroxámico o sal preferiblemente tiene un valor de K¡ contra todas las MMP-2, MMP-9 y MMP-13 que no es superior a aproximadamente 0.1 (más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.01 , incluso más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.001 , aún más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.0001 e incluso todavía más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.00001) veces su K¡(s) contra una o ambas MMP-1 y MMP-14. Se cree que tal perfil de selectividad suele preferirse particularmente cuando se trata, por ejemplo, cáncer, una afección cardiovascular, artritis o una afección oftalmológica. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto ácido hidroxámico o sal preferiblemente tiene una K¡ contra MMP-2 que no es superior a aproximadamente 0.1 (más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.01, incluso más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.001 , aún más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.0001 e incluso todavía más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.00001) veces su valor de K¡ contra ambas MMP-1 y MMP-14. En algunas modalidades particularmente preferidas, el
compuesto ácido hidroxámico o sal preferiblemente tiene una K¡ contra MMP-9 que no es superior a aproximadamente 0.1 (más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.01 , incluso más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.001 , aún más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.0001 e incluso todavía más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.00001) veces su valor de K¡ contra ambas MMP-1 y MMP-14. Se cree que tal perfil de selectividad suele preferirse particularmente cuando se trata, por ejemplo, una afección patológica del sistema nervioso central asociada con estrés nitrosativo u oxidativo. Tal afección patológica puede ser, por ejemplo, isquemia cerebral, apoplejía u otra enfermedad neurodegenerativa. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto ácido hidroxámico o sal preferiblemente tiene una K¡ contra MMP-13 que no es superior a aproximadamente 0.1 (más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.01 , incluso más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.001 , aún más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.0001 e incluso todavía más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.00001 ) veces su valor de K¡ contra ambas MMP-1 y MMP-14. Se cree que tal perfil de selectividad suele preferirse particularmente cuando se trata, por ejemplo, una afección cardiovascular o artritis. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto ácido hidroxámico o sal preferiblemente tiene un valor de K¡ contra tanto MMP-2 como MMP-9 que no es superior a aproximadamente 0.1 (más
preferiblemente no superior a aproximadamente 0.01 , incluso más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.001 , aún más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.0001 e incluso todavía más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.00001 ) veces su valor de K¡ contra tanto MMP-1 como MMP-14. Se cree que tal perfil de selectividad suele preferirse particularmente cuando se trata, por ejemplo, cáncer, una afección cardiovascular, o una afección oftalmológica. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto ácido hidroxámico o sal preferiblemente tiene un valor de K¡ contra todas las MMP-2, MMP-9 y MMP-13 que no es superior a aproximadamente 0.1 (más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.01 , incluso más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.001 , aún más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.0001 e incluso todavía más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.00001) veces su valor de K¡ contra tanto MMP-1 como MMP-14. Se cree que tal perfil de selectividad suele preferirse particularmente cuando se trata, por ejemplo, cáncer, una afección cardiovascular, artritis o una afección oftalmológica. La actividad y selectividad de un compuesto ácido hidroxámico o sal puede determinarse de forma alternativa usando un ensayo de CI50 in vitro tal como el ensayo de CI50 descrito más adelante en los Ejemplos 28-54. En este caso, el compuesto ácido hidroxámico o sal tiene preferiblemente un valor de CI50 contra al menos una de MMP-2, MMP-9 y MMP-13 que no es superior a aproximadamente 0.1 veces su valor o valores de CI50 contra al
menos una de MMP-1 y MMP-14. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto ácido hidroxámico o sal preferiblemente tiene un valor de CI5o contra MMP-2 que no es superior a aproximadamente 0.1 (más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.01 , incluso más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.001 , aún más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.0001 e incluso todavía más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.00001) veces su valor o valores de Cl50 contra una o ambas MMP-1 y MMP-14. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto ácido hidroxámico o sal preferiblemente tiene un valor de CI50 contra MMP-9 que no es superior a aproximadamente 0.1 (más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.01 , incluso más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.001 , aún más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.0001 e incluso todavía más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.00001) veces su valor o valores de Cl50 contra una o ambas MMP-1 y MMP-14. Se cree que tal perfil de selectividad suele preferirse particularmente cuando se trata, por ejemplo, una afección patológica del sistema nervioso central asociada con estrés nitrosativo u oxidativo. Tal afección patológica puede ser, por ejemplo, isquemia cerebral, apoplejía u otra enfermedad neurodegenerativa. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto ácido hidroxámico o sal preferiblemente tiene un valor de CI50
contra MMP-13 que no es superior a aproximadamente 0.1 (más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.01 , incluso más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.001 , aún más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.0001 e incluso todavía más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.00001 ) veces su valor o valores de CI5o contra una o ambas MMP-1 y MMP-14. Se cree que tal perfil de selectividad suele preferirse particularmente cuando se trata, por ejemplo, una afección cardiovascular o artritis. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto ácido hidroxámico o sal preferiblemente tiene valores de CI50 contra tanto MMP-2 como MMP-9 que no son superiores a aproximadamente 0.1 (más preferiblemente no superiores a aproximadamente 0.01 , incluso más preferiblemente no superiores a aproximadamente 0.001 , aún más preferiblemente no superiores a aproximadamente 0.0001 y todavía más preferiblemente no superiores a aproximadamente 0.00001 ) veces su valor o valores de CI50 contra una o ambas MMP-1 y MMP-14. Se cree que tal perfil de selectividad suele preferirse particularmente cuando se trata, por ejemplo, cáncer, una afección cardiovascular o una afección oftalmológica. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto ácido hidroxámico o sal preferiblemente tiene valores de Cl50 contra todas las MMP-2, MMP-9 y MMP-13 que no son superiores a aproximadamente 0.1 (más preferiblemente no superiores a aproximadamente 0.01 , incluso más preferiblemente no superiores a aproximadamente 0.001 ,
aún más preferiblemente no superiores a aproximadamente 0.0001 e incluso todavía más preferiblemente no superiores a aproximadamente 0.00001) veces su valor o valores de CI50 contra una o ambas MMP-1 y MMP-14. Se cree que tal perfil de selectividad suele preferirse particularmente cuando se trata, por ejemplo, cáncer, una afección cardiovascular, artritis o una afección oftalmológica. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto ácido hidroxámico o sal preferiblemente tiene un valor de Cl50 contra MMP-2 que no es superior a aproximadamente 0.1 (más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.01 , incluso más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.001 , aún más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.0001 y todavía más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.00001 ) veces sus valores de Cl50 contra tanto MMP-1 y MMP-14. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto ácido hidroxámico o sal preferiblemente tiene un valor de CI50 contra MMP-9 que no es superior a aproximadamente 0.1 (más preferiblemente no superiores a aproximadamente 0.01 , incluso más preferiblemente no superiores a aproximadamente 0.001 , aún más preferiblemente no superiores a aproximadamente 0.0001 e incluso todavía más preferiblemente no superiores a aproximadamente 0.00001) veces sus valores de CI50 contra tanto MMP-1 y MMP-14. Se cree que tal perfil de selectividad suele preferirse particularmente cuando se trata, por ejemplo, una
afección patológica del sistema nervioso central asociada con estrés nitrosativo u oxidativo. Tal afección patológica puede ser, por ejemplo, isquemia cerebral, apoplejía u otra enfermedad neurodegenerativa. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto ácido hidroxámico o sal preferiblemente tiene un valor de Cl50 contra MMP-13 que no es superior a aproximadamente 0.1 (más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.01 , incluso más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.001 , aún más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.0001 e incluso todavía más preferiblemente no superior a aproximadamente 0.00001) veces sus valores de CI5o contra tanto MMP-1 y MMP-14. Se cree que tal perfil de selectividad suele preferirse particularmente cuando se trata, por ejemplo, una afección cardiovascular o artritis. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto ácido hidroxámico o sal preferiblemente tiene valores de CI50 contra tanto MMP-2 como MMP-9 que no son superiores a aproximadamente 0.1 (más preferiblemente no superiores a aproximadamente 0.01 , incluso más preferiblemente no superiores a aproximadamente 0.001 , aún más preferiblemente no superiores a aproximadamente 0.0001 e incluso todavía más preferiblemente no superiores a aproximadamente 0.00001 ) veces sus valores de CI50 contra tanto MMP-1 y MMP-14. Se cree que tal perfil de selectividad suele preferirse particularmente cuando se trata, por ejemplo, cáncer, una afección cardiovascular o una afección oftalmológica.
En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto ácido hidroxámico o sal preferiblemente tiene valores de Cl50 contra todas las MMP-2, MMP-9 y MMP-13 que no son superiores a aproximadamente 0.1 (más preferiblemente no superiores a aproximadamente 0.01 , incluso más preferiblemente no superiores a aproximadamente 0.001 , aún más preferiblemente no superiores a aproximadamente 0.0001 e incluso todavía más preferiblemente no superiores a aproximadamente 0.00001 ) veces sus valores de Cl50 contra tanto MMP-1 y MMP-14. Se cree que tal perfil de selectividad suele preferirse particularmente cuando se trata, por ejemplo, cáncer, una afección cardiovascular, artritis, o una afección oftalmológica.
B. Sales de los Compuestos de Esta Invención Los compuestos de esta invención pueden usarse en forma de sales obtenidas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Dependiendo del compuesto particular, una sal del compuesto puede ser ventajosa debido a una o más de las propiedades físicas de la sal, tales como mejor estabilidad farmacéutica a diferentes temperaturas y humedades, o una solubilidad deseable en agua o aceite. En algunos casos, una sal de un compuesto puede usarse también como una ayuda en el aislamiento, purificación y/o resolución del compuesto. Cuando se pretende administrar una sal a un paciente (en contraposición a, por ejemplo, ser usada en un contexto in vitro), la sal es preferiblemente farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente
aceptables incluyen sales comúnmente usadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. En general, estas sales típicamente pueden prepararse por medios convencionales con un compuesto de esta invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiado con el compuesto. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico u orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados generalmente incluyen, por ejemplo, clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas y sulfónicas de ácidos orgánicos. Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados incluyen acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico, mesilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, toluenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, sulfanilato, ciciohexilaminosulfonato, ácido algénico, ácido b-hidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-
naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, tosilato, y undecanoato. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención, incluyen, por ejemplo, sales metálicas y sales orgáncias. Las sales metálicas preferidas incluyen sales de metales alcalinos (grupo la), sales de metales alcalinotérreos (grupo lia), y otras sales de metal aceptables fisiológicas. Tales sales pueden estar hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc. Las sales orgánicas preferidas pueden estar hechas de sales de aminas terciarias y aminas cuaternarias, tales como trometamina, dietilamina, ?/,?/-dibenciletilendiam¡na, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), y procaína. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuatemizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (C C6) (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, dimetil, dietil, dibutil y diamiisulfatos), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esterarilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Las sales particularmente preferidas de los compuestos de esta invención incluyen sales de ácido clorhídrico (HCl) y sales de trifluoroacetato (CF3COOH o "TFA").
C. Tratamiento de Afecciones Usando los Compuestos y Sales de esta Invención Una modalidad de esta invención se refiere a un procedimiento para tratar una afección patológica asociada con la actividad de MMP en un mamífero (por ejemplo, un ser humano, animal de compañía, animal de granja, animal de laboratorio, animal de zoológico o animal salvaje) que tiene o está dispuesto a tener tal afección. Tal afección puede ser, por ejemplo, destrucción de tejido, una enfermedad fibrótica, debilitamiento de la matriz patológica, reparación defectuosa de la lesión, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad pulmonar, una enfermedad renal, una enfermedad hepática, una enfermedad oftalmológica, o una enfermedad del sistema nervioso central. Los ejemplos específicos de tales afecciones incluyen osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, invasión tumoral, metástasis tumoral, angiogénesis tumoral, úlcera por decúbito, úlcera gástrica, úlcera de córnea, enfermedad periodontal, cirrosis hepática, enfermedad pulmonar fibrótica, otosclerosis, aterosclerosis, esclerosis múltiple, cardiomiopatía dilatada, ulceración epidérmica, epidermolisis ampollar, aneurisma aórtico, reparación débil de la lesión, una adhesión, cicatrización, insuficiencia cardíaca congestiva, y enfermedad después de infarto de miocardio, trombosis coronaria, enfisema, proteinuria, enfermedad ósea, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedad de Alzheimer y enfermedades del sistema nervioso central asociadas con estrés nitrosativo u oxidativo (por ejemplo, apoplejía, isquemia cerebral y otras enfermedades
neurodegenerativas). En algunas modalidades particularmente preferidas, la afección comprende artritis. En algunas modalidades particularmente preferidas, la afección comprende invasión tumoral, metástasis tumoral o angiogénesis tumoral. En algunas modalidades particularmente preferidas, la afección comprende enfermedad periodontal. En algunas modalidades particularmente preferidas, la afección comprende aterosclerosis. En algunas modalidades particularmente preferidas, la afección comprende esclerosis múltiple. En algunas modalidades particularmente preferidas, la afección comprende cardiomiopatía dilatada. En algunas modalidades particularmente preferidas, la afección comprende enfermedad después de infarto de miocardio. En algunas modalidades particularmente preferidas, la afección comprende insuficiencia cardíaca congestiva. En algunas modalidades particularmente preferidas, la afección comprende enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En algunas modalidades particularmente preferidas, la afección comprende una enfermedad del sistema nervioso central asociada con estrés nitrosativo u oxidativo. Tal enfermedad puede ser, por ejemplo, apoplejía, isquemia cerebral u otras enfermedades neurodegenerativas.
La afección puede estar asociada de forma alternativa (o de forma adicional) con la actividad de la TNF-a convertasa. Los ejemplos de tal afección incluyen inflamación (por ejemplo, artritis reumatoide), enfermedad autoinmune, rechazo de injerto, esclerosis múltiple, una enfermedad fibrótica, cáncer, una enfermedad infecciosa (por ejemplo, malaria, infección micobacteriana, meningitis, etc.), fiebre, psoriasis, una enfermedad cardiovascular (por ejemplo, lesión después de reperfusión isquémica e insuficiencia cardíaca congestiva), una enfermedad pulmonar, hemorragia, coagulación, lesión alveolar hiperóxica, lesión por radiación, respuestas de fase aguda como las observadas con infecciones y sepsis y durante choque (por ejemplo, choque séptico, choque hemodinámica, etc.), caquexia y anorexia. La afección puede estar asociada de forma alternativa (o de forma adicional) con actividad de agrecanasa. Los ejemplos de tal afección incluyen enfermedades inflamatorias (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, lesión de la articulación, artritis reactiva, artritis aguda por pirofosfato, y artritis psoriática) y cáncer. En esta memoria descriptiva, la frase "tratar una afección" significa mejorar, suprimir, erradicar, prevenir, reducir el riesgo de, o retrasar el comienzo de la afección. La afección patológica puede ser (a) el resultado de la propia actividad agrecanasa y/o la propia actividad de MMP patológicas y/o (b) puede estar afectada por la actividad de agrecanasa y/o MMP (por ejemplo, enfermedades asociadas con TNF-a).
Puede usarse una amplia variedad de procedimientos solos o en combinación para administrar los ácidos hidroxámicos y sal de los mismos descritos anteriormente. Por ejemplo, los ácidos hidroxámicos o sales de los mismos pueden administrarse por vía oral, parenteral, por pulverización para inhalación, por vía rectal o tópica. Típicamente, un compuesto (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) descrito en esta patente se administra en una cantidad eficaz para inhibir una MMP(s) o agrecanasa diana. La MMP diana es/son típicamente MMP-2, MMP-9 y/o MMP-13, siendo MMP-13 una diana particularmente preferida. La dosis diaria total preferida del ácido hidroxámico o sal del mismo (administrado en dosis únicas o divididas) es típicamente de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 30 mg/kg e incluso más preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg (es decir, mg de ácido hidroxámico o sal del mismo por kg de peso corporal). Las composiciones de la unidad de dosificación pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para formar la dosis diaria. En algunos casos, la administración del compuesto o sal se repetirá multitud de veces. Si se desea pueden usarse típicamente múltiples dosis al día para aumentar la dosis diaria total. Los factores que afectan al régimen de dosificación preferido incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y la afección del paciente; la gravedad de la afección patológica; la vía de administración; consideraciones
farmacológicas, tales como la actividad, eficacia, farmacocinética y perfiles de toxicología del ácido hidroxámico particular o sal del mismo empleado; si se utiliza un sistema de administración de fármaco; y si el ácido hidroxámico o sal del mismo se administra como parte de una combinación farmacéutica. De esta forma, el régimen de dosificación empleado en realidad puede variar bastante y, por lo tanto, puede desviarse del régimen de dosificación preferido establecido anteriormente.
D. Composiciones Farmacéuticas que Contienen los Compuestos y Sales de esta Invención Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un ácido hidroxámico o sal del mismo descrito anteriormente, y a procedimientos para fabricar composiciones farmacéuticas
(o medicamentos) que comprenden un ácido hidroxámico o sal del mismo descrito anteriormente. La composición preferida depende del procedimiento de administración, y comprende típicamente uno o más excipientes, adyuvantes y/o vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables. La formulación de fármacos se analiza generalmente, en, por ejemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975). Véase también, Liberman, H.A. Véase también, Lachman, L., eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980). Las formas de dosificación sólidas para administración oral
incluyen, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosificación sólidas, los ácidos hidroxámicos o sales de los mismos se combinan de forma habitual con uno o más adyuvantes. Si se administran per os, los ácidos hidroxámicos o sales de los mismos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquilésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales sódica y calcica de ácido fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona, y/o poli(alcohol vinílico), y después pueden comprimirse o encapsularse para una administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada, que puede proporcionarse en una dispersión del ácido hidroxámico o sal del mismo en hidroxipropilmetil celulosa. En el caso de las cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes, tales como citrato sódico, carbonato o bicarbonato de magnesio o calcico. Los comprimidos o pildoras pueden prepararse de forma adicional con recubrimientos entéricos. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, (por ejemplo, agua). Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensión, aromatizantes (por ejemplo, edulcorantes) y/o
perfumantes. "Administración parenteral" incluye inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, inyecciones intraesternales e infusión. Las preparaciones inyectables (por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles) pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión, agentes humectantes, y/o agentes de suspensión adecuados. Los vehículos y disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, 1 ,3-butanodiol, solución de Ringer, solución de cloruro sódico isotónica, aceites fijos blandos (por ejemplo, mono- o diglicéridos sintéticos), ácidos grasos (por ejemplo, ácido oleico), dimetil acetamida, tensioactivos (por ejemplo, detergentes iónicos y no iónicos) y/o polietilenglicoles. Las formulaciones para administración parenteral pueden prepararse, por ejemplo, a partir de polvos o granulos estériles que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones para administración oral. Los ácidos hidroxámicos o sales de los mismos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico, y/o diversos tampones. Los supositorios para administración rectal pueden prepararse, por ejemplo, mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas habituales, pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes
adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, mono-, di- o triglicéridos sintéticos, ácidos grasos; y/o polietilenglicoles. La "administración tópica incluye el uso de administración transdérmica, tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. También pueden usarse otros adyuvantes o modos de administración bien conocidos en la técnica farmacéutica.
E. Definiciones El término "alquilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene típicamente de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más típicamente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono y aún más típicamente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales sustituyentes incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, /'so-amilo, hexilo, octilo y similares. El término "alquenilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más doble enlaces y típicamente de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono y aún más típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen etenilo (vinilo); 2-propenilo; 3-propenilo; 1 ,4-
pentadienilo; 1 ,4-butadienilo; 1 -butenilo; 2-butenilo; 3-butenilo; decenilo; y similares. El término "alquinilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más triple enlaces y típicamente de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono y aún más típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen etinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, decinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo y similares. El término "carbociclilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente hidrocarbilo cíclico saturado (es decir, "cicloalquilo"), cíclico parcialmente saturado (es decir, "cicloalquenilo"), o completamente insaturado (es decir, "arilo") que contiene de 3 a 14 átomos de carbono en el anillo ("átomos en el anillo" son los átomos unidos conjuntamente para formar el anillo o anillos de un sustituyente cíclico). Un carbociclilo puede ser un único anillo, que contiene típicamente de 3 a 6 átomos en el anillo. Los ejemplos de tales carbociclilos de anillo único incluyen ciclopropanilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, ciclohexadienilo y fenilo. Como alternativa, un carbociclilo puede ser 2 ó 3 anillos condensados juntos, tales como naftalenilo, tetrahidronaftalenilo (también conocido como "tetralinilo"), ¡ndenilo,
isoindenilo, indanilo, biciclodecanilo, antracenilo, fenantreno, benzonaftenilo (también conocido como "fenalenilo"), fluorenilo, decalinilo y norpinanilo. El término "cicloalquilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente hidrocarbilo cíclico saturado que contiene de 3 a 14 átomos de carbono en el anillo. Un cicloalquilo puede ser un único anillo de carbono, que contiene típicamente de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de cicloalquilos de anillo único incluyen ciclopropilo (o "ciclopropanilo"), ciclobutilo (o "ciclobutanilo"), ciclopentilo (o "ciclopentanilo") y ciciohexilo (o "ciclohexanilo"). Como alternativa, un cicloalquilo puede ser 2 ó 3 anillos de carbono condensados juntos, tales como decalinilo o norpinanilo. El término "arilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un carbociclilo aromático que contiene de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de arilos incluyen fenilo, naftalenilo e indenilo. En algunos casos, el número de átomos de carbono en un sustituyente hidrocarbilo (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo) se indica con el sufijo "Cx-Cy", donde x es el número mínimo e y es el número máximo de átomos de carbono en el sustituyente. De esta manera, por ejemplo, "alquilo CrC6" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Como ilustración adicional, cicloalquilo C3-C6 significa un anillo hidrocarbilo saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. El término "hidrógeno" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un radical hidrógeno y puede representarse como -H.
El término "hidroxi" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -OH. El término "nitro" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -N02. El término "ciano" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -CN, que también puede representarse como:
El término "ceto" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un radical oxo y puede representarse como =O. El término "carboxi" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(O)-OH, que también puede representarse como:
El término "amino" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -NH2. La expresión "amino monosustituido" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente amino donde uno de los radicales hidrógeno se reemplaza por un sustituyente no hidrógeno. La expresión "amino disustituido" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente amino donde ambos átomos de hidrógeno se
reemplazan por sustituyentes no hidrógeno, que pueden ser iguales o diferentes. El término "halógeno" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un radical flúor (que puede representarse como -F), un radical cloro (que puede representarse como -Cl), un radical bromo (que puede representarse como -Br), o un radical yodo (que puede representarse como -I). Típicamente, se prefiere un radical flúor o un radical cloro, prefiriéndose particularmente a menudo un radical flúor. Un sustituyente es "sustituible" si comprende al menos un átomo de carbono o nitrógeno que se une a uno o más átomos de hidrógeno. De esta manera, por ejemplo, hidrógeno, halógeno y ciano no están dentro de esta definición. Si un sustituyente se describe como que está "sustituido", un radical no hidrógeno está en el lugar de un radical hidrógeno sobre un carbono o nitrógeno del sustituyente. De esta manera, por ejemplo, un sustituyente alquilo sustituido es un sustituyente alquilo en el que al menos un radical no hidrógeno está en el lugar de un radical hidrógeno sobre el sustituyente alquilo. Como ilustración, monofluoroalquilo es alquilo sustituido con un radical fluoro y difluoroalquilo es alquilo sustituido con dos radicales fluoro. Debe reconocerse que si hay más de una sustitución en un sustituyente, cada radical no hidrógeno puede ser idéntico o diferente (a menos que se indique otra cosa).
Si un sustituyente se describe como que está "opcionalmente sustituido", el sustituyente puede estar (1) no sustituido o (2) sustituido. Si un sustituyente se describe como que está opcionalmente sustituido con hasta un número particular de radicales no hidrógeno, ese sustituyente puede estar (1) no sustituido; o (2) sustituido con hasta ese número particular de radicales no hidrógeno o con hasta el número máximo de posiciones sustituibles en el sustituyente, cualquiera que sea menor. De esta manera, por ejemplo, si un sustituyente se describe como un heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 radicales no hidrógeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones sustituibles estaría opcionalmente sustituido con sólo hasta tantos radicales no hidrógeno como posiciones sustituibles tenga el heteroarilo. Como ilustración, tetrazolilo (que sólo tiene una posición sustituible) estaría opcionalmente sustituido con hasta un radical no hidrógeno. Como ilustración adicional, si un nitrógeno del amino se describe como que está opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales no hidrógeno, entonces un nitrógeno del grupo amino primario estará opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales no hidrógeno, mientras que un nitrógeno del amino secundario estará opcionalmente sustituido con hasta sólo 1 radical no hidrógeno. Otras ilustraciones de esta definición pueden encontrarse anteriormente, por ejemplo, en la subsección titulada "Descripción General de los Sustituyentes A1 y A2 Preferidos". Esta memoria descriptiva usa indistintamente los términos "sustituyente" y "radical".
El prefijo "halo" indica que el sustituyente al que se une el prefijo está sustituido con uno o más radicales halógeno seleccionados independientemente. Por ejemplo, haloalquilo significa un sustituyente alquilo donde al menos un radical hidrógeno se reemplaza con un radical halógeno. Los ejemplos de haloalquilos incluyen clorometilo, -bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1 ,1 ,1 -trifluoroetilo y similares. Como ilustración adicional, "haloalcoxi" significa un sustituyente alcoxi donde al menos un radical hidrógeno se reemplaza con un radical halógeno. Los ejemplos de sustituyentes haloalcoxi incluyen clorometoxi, 1-bromoetox¡, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi (también conocido como "perfluorometiloxi"), 1 ,1 ,1 ,-trifluoroetoxi y similares. Debe reconocerse que si un sustituyente está sustituido con más de un radical halógeno, esos radicales halógeno pueden ser iguales o diferentes (a menos que se indique otra cosa). El prefijo "perhalo" indica que cada radical hidrógeno en el sustituyente al que se une el prefijo se reemplaza con radicales halógeno seleccionados independientemente, es decir, cada radical hidrógeno en el sustituyente se reemplaza con un radical halógeno. Si todos los radicales halógeno son idénticos, el prefijo identificará típicamente al radical halógeno. De esta manera, por ejemplo, el término "perfluoro" significa que cada radical hidrógeno en el sustituyente al que se une el prefijo está sustituido con un radical flúor. Como ilustración, el término "perfluoroalquilo" significa un sustituyente alquilo donde un radical flúor está en el lugar de cada radical hidrógeno. Los ejemplos de sustituyentes perfluoroalquilo incluyen
trifluorometilo (-CF3), perfluorobutilo, perfluoroisopropilo, perfluorododecilo, perfluorodecilo y similares. Como ilustración adicional, el término "perfluoroalcoxi" significa un sustituyente alcoxi donde cada radical hidrógeno se reemplaza con un radical flúor. Los ejemplos de sustituyentes perfluoroalcoxi incluyen trifluorometoxi (-O-CF3), perfluorobutoxi, perfluoroisopropoxi, perfluorododecoxi, perfluorodecoxi y similares. El término "carbonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(O)-, que también puede representarse como:
Este término también pretende abarcar un sustituyente carbonilo hidratado, es decir, -C(OH)2-. El término "aminocarbonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(O)-NH2, que también puede representarse como:
El término "oxi" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente éter y puede representarse como -O-. El término "alcoxi" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente alquiléter, es decir, -O-alquilo. Los ejemplos de tal
sustituyente incluyen metoxi (-O-CH3), etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
/so-butoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi y similares. El término "alquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(O)-alquilo. Por ejemplo, "etilcarbonilo" puede representarse como:
El término "aminoalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(O)-alquil-NH2. Por ejemplo, el término "aminometilcarbonilo" puede representarse como:
El término "alcoxicarbonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(0)-O-alquilo. Por ejemplo, el término "etoxicarbonilo" puede representarse como:
El término "carbociclilcarbonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(O)-carbociclilo. Por ejemplo, el término "fenilcarbonilo" puede representarse como:
De igual forma, el término "heterociclilcarbonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(0)-heterociclilo. El término "carbociclilalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(0)-alquil-carbociclilo. Por ejemplo, el término "feniletilcarbonilo" puede representarse como:
De igual forma, el término "heterociclilalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(0)-alquil-heterociclilo. El término "carbocicliloxicarbonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(O)-O-carbociclilo. Por ejemplo, el término "feniloxicarbonilo" puede representarse como:
El término "carbociclilalcoxicarbonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(O)-O-alquil-carbociclilo. Por ejemplo, "feniletoxicarbonilo" puede representarse como:
El término "tio" o "tia" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente tiaéter, es decir, un sustituyente éter donde un átomo de azufre divalente está en el lugar del átomo de oxígeno del éter. Dicho sustituyente puede representarse como -S-. Esto, por ejemplo, "alquil-tio-alquilo" significa alquil-S-alquilo. El término "tiol" o "sulfhidrilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un sustituyente sulfhidrilo y puede representarse como -SH. El término "(tiocarbonilo)" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un carbonilo donde el átomo de oxígeno se ha reemplazado con un átomo de azufre. Tal sustituyente puede representarse como-C(S)- y también puede representarse como:
El término "sulfonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -S(0)2-, que también puede representarse como:
De esta manera, por ejemplo, "alquil-sulfonil-alquilo" significa alquil-S(O)2-alquilo. El término "aminosulfonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -S(0)2-NH2, que también puede representarse como:
El término "sulfóxido" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -S(O)-, que también puede representarse como:
De esta manera, por ejemplo, "alquil-sulfóxido-alquilo" significa alquil-S(O)-alqui!o. El término "heterociclilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa una estructura de anillos saturados (es decir, "heterocicloalquilo"), parcialmente saturados (es decir, "heterocicloalquenilo") o completamente insaturados (es decir, "heteroarilo") que contiene un total de 3 a 14 átomos en el anillo. Al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), seleccionándose
independientemente los átomos restantes del anillo entre el grupo constituido por carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Un heterociclilo puede ser un único anillo, que contiene típicamente de 3 a 7 átomos en el anillo, más típicamente de 3 a 6 átomos en el anillo y aún más típicamente de 5 a 6 átomos en el anillo. Los ejemplos de heterociclilos de anillo único incluyen furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofenilo (también conocido como "tiofuranilo" o "tienilo"), dihidrotiofenilo (también conocido como "dihidrotienilo"), tetrahidrotiofenilo (también conocido como "tetrahidrotienilo"), pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, ¡sotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo (también conocido como "azoximilo"), 1 ,2,5-oxadiazolilo (también conocido como "furazanilo") y 1 ,3,4-oxadiazolilo), oxatriazolilo (incluyendo 1 ,2,3,4-oxatriazolilo y 1 ,2,3,5-oxatriazolilo), dioxazolilo (incluyendo 1 ,2,3-dioxazolilo, 1 ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo y 1 ,3,4-dioxazolilo), oxatiolanilo, piranilo (incluyendo 1 ,2-piranilo y 1 ,4-piranilo), dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (también conocido como "1 ,2-diazinilo"), pirimidinilo (también conocido como "1 ,3-diazinilo"), y pirazinilo (también conocido como "1 ,4-diazinilo")), piperazinilo, triazinilo (incluyendo s-triazinilo (también conocido como "1 ,3,5-triazinilo"), as-triazinílo (también conocido como 1 ,2,4-triazinilo) y v-triazinilo (también
conocido como "1 ,2,3-triazinilo")), oxazinilo (incluyendo 1 ,2,3-oxazinilo, 1 ,3,2-oxazinilo, 1 ,3,6-oxazinilo (también conocido como "pentoxazolilo"), 1 ,2,6-oxazinilo y 1 ,4-oxazinilo), isoxazinilo (incluyendo o-isoxazinilo y p-isoxazinilo), oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxatiazinilo (incluyendo 1 ,2,5-oxatiazinilo o 1 ,2,6-oxatiazinilo), oxadiazinilo (incluyendo 1 ,4,2-oxadiazinilo y 1 ,3,5,2-oxadiazinilo), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo y diazepinilo. Como alternativa, un heterociclilo pueden ser 2 ó 3 anillos condensados juntos, tales como, por ejemplo, indolizinilo, pirindinilo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, piridopiridinilo (incluyendo pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridinilo, pirido[4,3-b]-piridinilo y naftiridinilo) y pteridinilo. Otros ejemplos de heterociclilos de anillo condensado incluyen heterociclilos benzo-condensados, tales como indolilo, isoindolilo, indoleninilo (también conocido como "pseudoindolilo"), isoindazolilo (también conocido como "benzpirazolilo"), benzazinilo (incluyendo quinolinilo (también conocido como "1 -benzazinilo") e isoquinolinilo (también conocido como "2-benzazinilo")), ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo (incluyendo cinnolinilo (también conocido como "1 ,2-benzodiazinilo") y quinazolinilo (también conocido como "1 ,3-benzodiazinilo")), benzopiranilo (incluyendo "cromenilo" y "isocromenilo"), benzotiopiranilo (también conocido como "tiocromenilo"), benzoxazolilo, indoxazinilo (también conocido como "bencisoxazolilo"), antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo (también conocido como "coumaronilo"), isobenzofuranilo, benzotienilo (también conocido como "benzotiofenilo", "tionaftenilo" y "benzotiofuranilo"),
isobenzotienilo (también conocido como "isobenzotiofenilo", "isotionaftenilo" e "isobenzotiofuranilo"), benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo (incluyendo 1 ,3,2-benzoxazinilo, 1 ,4,2-benzoxazinilo, 2,3,1 -benzoxazinilo y 3,1 ,4-benzoxazinilo), bencisoxazinilo (incluyendo 1 ,2-bencisoxazinílo y 1 ,4-bencisoxazinilo), tetrahidroisoquinolinilo, carbazolilo, xantenilo y acridinilo. El término heterociclilo "2 anillos condensados" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, que contiene dos anillos condensados. Los ejemplos de heterociclilos de 2 anillos condensados incluyen indolizinilo, pirindinilo, piranopirrolilo, 4/-/-quinolizinilo, purinilo, piridopiridinilo, pteridinilo, indolilo, isoindolilo, indoleninilo, isoindazolilo, benzazinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzoxazolilo, ¡ndoxazinilo, antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotieniio, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo, benzoisoxazinilo y tetrahidroisoquinolinilo. El término "heteroarilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa un heterociclilo aromático que contiene de 5 a 14 átomos en el anillo. Un heteroarilo puede ser un único anillo o 2 ó 3 anillos condensados. Los ejemplos de heteroarilos de 5 miembros incluyen imidazolilo; furanilo; tiofenilo (o "tienilo" o "tiofuranilo"); pirazolilo; oxazolilo; isoxazolilo; tlazolilo; 1 ,2,3-, 1 ,2,4-, 1 ,2,5- y 1 ,3,4-oxadiazolilo; e isotiazolilo. Los
ejemplos de heteroarilos de 6 miembros incluyen piridinilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridazinilo; y 1 ,3,5-, 1 ,2,4- y 1 ,2,3-triazinilo. Los ejemplos de heteroarilos de anillos condensados de 6/5 miembros incluyen benzotiofuranilo, isobenzotiofuranilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo y antranililo. Los ejemplos de heteroarilos de anillos condensados de 6/6 miembros incluyen quinolinilo; isoquinolinilo; y benzoxazinilo (incluyendo cinnolinilo y quinazolinilo). Un carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, carboxi, ceto, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo (también conocido como "alcanoílo"), arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxialquilo, arilalcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquilo y cicloalquilalcoxicarbonilo. Más típicamente, un carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, carboxi, ceto, alquilo CrC6, alcoxi CrC6, alcoxi CrCß-alquilo CrC6, alquil CrC6-carbonilo, arilo, aril-alquilo CrC6, aril-alcoxi CrC6, aril-alcoxi CrC6-alquilo CrC6, aril-alcoxi CrC6-carbonilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo CrCß, cicloalquil-alcoxi CrCß, cicloalquil-alcoxi CrCß-alquilo CrC6 y cicloalquil- alcoxi CrC6-carboniIo. Las porciones arilo y cicloalquilo de tales sustituyentes opcionales son típicamente anillos unitarios que contienen de 3 a 6 átomos en el anillo y más típicamente de 5 a 6 átomos en el anillo. El
(los) sustituyente(s) opcionales alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxialquilo o arilalcoxicarbonilo puede(n) estar sustituido(s) además, por ejemplo, con uno o más halógenos. Un arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, nitro, tiol, carboxi, amino, aminocarbonilo, aminoalquilo, alquilo, alquiltio, carboxialquiltio, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxialquiltio, alcoxicarbonilalquiltio, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliltio, carbociclilalquiltio, carbociclilamino, carbociclilalquilamino, carbociclilcarbonilamino, carbociclilcarbonilo, carbociclilalquilo, carbociclilcarboniloxi, carbocicliloxicarbonilo, carbociclilalcoxicarbonilo, carbocicliloxialcoxicarbociclilo, carbocicliltioalquiltiocarbociclilo, carbocicliltioalcoxicarbociclilo, carbocicliloxialquiltiocarbociclilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterocicliltio, heterociclilalquiltio, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilcarbonilo, heterociclilalquilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heterociclilcarboniloxi, heterociclilalcoxicarbonilo, heterocicliloxialcoxiheterociclilo, heterocicliltioalquiltioheterociclilo, heterocicliltioalcoxiheterociclilo y heterocicliloxialquiltioheterociclilo. Más típicamente, un arilo o heteroarilo, por ejemplo, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, nitro, tio, carboxi, amino, aminocarbonilo, amino-alquilo CrCß, alquilo CrCß, alquil CrCß-tio, carboxi-alquil CrCß-tio, alquil CrC6-carboniIo, alquil CrC6-carboniloxi, alcoxi CrC6, alcoxi CrC6-alquilo CrCß, alcoxi CrC6-carbonilo, alcoxi C?-C6-carbonil-alcoxi CrCß, alcoxi CrCß-alquil CrCß-tío, alcoxi CrC6-carbonil-alquil CrC6-tio, carboxi-alcoxi CrC6, alcoxi CrC6-carbonil-alcoxi CrCß, arilo, aril-alquilo CrCß, ariloxi, ariltio, aril-alquil CrCß-tio, arilamino, aril-alquil CrC6-amino, arilcarbonilamino, arilcarbonilo, aril-alquil CrC6-carbonilo, arilcarboniloxi, ariloxicarbonilo, aril-alcoxi CrCß-carbonilo, ariloxi-alcoxi CrCß-arilo, ariltio-alquil CrC6-tioarilo, ariltio-alcoxi CrCß-arilo, ariloxi-alquil CrCß-tioarilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo CrC6, cicloalquiloxi, cicloalquiltio, cicloalquil-alquil CrC6-tio, cicloalquilamino, cicloalquil-alquil CrC6-amino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilo, cicloalquil-alquil CrC6-carbonilo, cicloalquilcarboniloxi, cicloalquiloxicarbonilo, cicloalquil-alcoxi CrCe-carbonilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo CrCß, heteroariloxi, heteroariltio, heteroaril-alquil CrCß-tio, heteroarilamino, heteroaril-alquil CrC6-amino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilo, heteroaril-alquil d-Cß-carbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroarilcarboniloxi y heteroaril-alcoxi d-Cß-carbonilo. Las porciones cicloalquilo, arilo y heteroarilo de tales sustituyentes opcionales son típicamente anillos únicos que contienen de 3 a 6 átomos en el anillo y más típicamente 5 ó 6 átomos en el anillo. Además, uno o más hidrógenos unidos a un carbono en cualquiera de tales sustituyentes opcionales, por ejemplo, puede reemplazarse opcionalmente con halógeno.
Un sufijo unido a un sustituyente de múltiples componentes sólo se aplica al componente inmediatamente anterior. Como ilustración, el término "alquilcicloalquilo" contiene dos componentes: alquilo y cicloalquilo. De esta manera, el sufijo CrC6 sobre alquil CrCß-cicloalquilo significa que el componente alquilo del grupo alquilcicloalquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono; el sufijo CrC6 no describe el componente cicloalquilo. Como ilustración adicional, el prefijo "halo" en haloalcoxialquilo indica que sólo el componente alcoxi del sustituyente alcoxialquilo está sustituido con uno o más radicales halógeno. Si la sustitución con halógeno puede producirse como alternativa o adicionalmente en el componente alquilo, el sustituyente se describirá como "alcoxialquilo sustituido con halógeno" en lugar de como "haloalcoxialquilo". Y finalmente, si la sustitución con halógeno sólo puede producirse en el componente alquilo, el sustituyente se describirá en su lugar como "alcoxihaloalquilo". Si los sustituyentes se describen como que están "seleccionados independientemente" entre un grupo, cada sustituyente se selecciona independientemente del otro. Por lo tanto, cada sustituyente puede ser idéntico o diferente del resto de sustituyentes. Cuando se usan palabras para describir un sustituyente, el componente descrito más a la derecha del sustituyente es el componente que tiene la valencia libre. Como ilustración, el benceno sustituido con metoxietilo tiene la siguiente estructura:
0 — 0-CH
Como puede observarse, el etilo se une al benceno, y el metoxi es el componente del sustituyente que es el componente más lejano del grupo benceno. Como ilustración adicional, el benceno sustituido con ciclohexaniltiobutoxi tiene la siguiente estructura:
Cuando se usan palabras para describir un elemento de unión entre otros dos elementos de una estructura química representada, el
componente descrito más a la derecha del sustituyente es el componente que
se une al elemento de la izquierda de la estructura representada. Como ilustración, si la estructura química es X-L-Y y L se describe como metilciclohexaniletilo, entonces la estructura química será X-etil-c¡clohexanil-metil-Y. Cuando se usa una fórmula química para describir un sustituyente, la raya en el lado izquierdo de la fórmula indica la porción del
sustituyente que tiene la valencia libre. Como ilustración, el benceno sustituido con -C(O)-OH tiene la siguiente estructura: o ?^oH
Cuando se usa una fórmula química para describir un elemento de unión entre otros dos elementos de una estructura química representada, la raya que se encuentra más a la izquierda del sustituyente indica la porción del sustituyente que se une al elemento de la izquierda de la estructura representada. Por otra parte, la raya que se encuentra más a la derecha
Indica la porción del sustltuyente que se une al elemento derecho de la estructura representada. Como ilustración, si la estructura química representada es X-L-Y y L se describe como -C(0)-N(H)-, entonces la estructura química será:
El término "farmaceuucamepie aceptable" se usa de manera adyuvante en esta patente para definir que el sustantivo modificado es apropiado para usarse como un producto farmacéutico o como una parte de un producto farmacéutico. Con respecto al uso de las palabras "comprenden" o "comprende" o "que comprende" en esta patente (incluyendo las reivindicaciones), los solicitantes indican que a menos que el contexto requiera otra cosa, esas palabras se usan en base y para un mejor entendimiento a que hay que interpretarlas de forma inclusiva, más que exclusiva, y que los solicitantes pretenden que cada una de esas palabras se interprete de esta forma en la interpretación de esta patente, incluyendo las reivindicaciones que se muestran más adelante.
F. Preparación de compuestos Los siguientes ejemplos detallados ilustran la preparación de compuestos y sales de esta invención. Pueden prepararse otros compuestos y sales de esta invención usando los procedimientos ilustrados en estos ejemplos, solos o en combinación con técnicas generalmente conocidas en la técnica. Tales técnicas conocidas incluyen, por ejemplo, las descritas en la Publ. de Pat. Int. WIPO N° WO 00/46221 (Solicitud de Patente PCT N° PCT/US00/03061 publicada el 10 de agosto de 2000) (incorporada en este documento como referencia).
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos son solamente ilustrativos y no limitan de modo alguno el resto de esta descripción. EJEMPL0 1 Preparación de diclorhidrato de 4-fí4-í5-butilpirazin-2-il)piperazin- 1-insulfonil>-M-hidroxitetrahidro-2-Hr-piran-4-carboxamida.
Parte A. Preparación de:
A una solución en DMSO (350 ml) de cloropirazina (21.3 g, 187 mmol) y 1-Boc-piperazina (31.6 g, 170 mmol) se le añadió Cs2C?3 (77 g, 237 mmol). La suspensión se agitó a 60°C durante 24 h y a 100°C durante 24 h más. La mezcla enfriada se diluyó con agua (800 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS?4 y se evaporaron hasta un aceite pardo. El material bruto se purificó sobre un lecho (200 g) de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10-40% en hexano, produciendo 31.7 g (71 %) del compuesto deseado en forma de un sólido amarillo pálido. EM: m/z = 265.1 (M+H).
Parte B:
A una solución en CH2CI2 (350 ml) de la Parte A (30.5 g, 115 mmol) en un baño de hielo se le añadió ?/-bromosuccinimida sólida (23.7 g, 133 mmol). La suspensión se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se añadió una porción más de /V-bromosuccinimida (4.09 g, 23 mmol) y la mezcla
de reacción se agitó durante 1 h. La solución se vertió en una capa de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 30% en hexano, produciendo un sólido amarillo. La recristalización en éter dietílico/hexano produjo 17.4 g (44%) del compuesto deseado en forma de un sólido blanquecino. EM: m/z = 343.0. 345.0 (M+H).
Parte C:
A una solución en THF de ZnCI2 (70 ml, 0.5 M, 35 mmol) en un baño de hielo se le añadió una solución en éter dietílico de cloruro de butilmagnesio (17.5 ml, 2.0 M, 35 mmol). El baño de hielo se retiró y la solución se agitó durante 15 min, produciendo un precipitado blanco. A esta suspensión se le añadió una solución en THF (10 ml) del producto de la Parte B (6.2 g, 18.0 mmol) y Pd(PPh3)4 (2.0 g, 1.7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadió más cloruro de butilmagnesio (4.0 ml, 2.0 M, 8.0 mmol) y la suspensión se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción enfriada se vertió en NH4CI saturado (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron, produciendo un sólido amarillo. El material bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5-40% en hexano, produciendo 4.0 g (69%) del
producto yoduro deseado en forma de un aceite amarillo que solidificó después de un periodo de reposo. EM: m/z = 321.2 (M+H). Parte D:
A una solución de la Parte C (3.96 g, 12.4 mmol) en CH2CI2 (10 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La solución se destiló al vacío y el aceite restante se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y NaHCO3 saturado (25 ml). El pH se ajustó a 10 usando K2CO3 sólido. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (100 ml) y CH2CI2 (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO y se evaporaron, produciendo un producto piperazina bruto en forma de un sólido naranja (EM: m/z = 221.1 (M+H)). El producto bruto resultante se disolvió en CH2CI2 (50 ml) y se enfrió en un baño de hielo. A la solución se le añadieron Et3N (2.2 ml, 16 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1.05 ml, 13.6 mmol). La solución se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó, produciendo 2.55 g (69%) de la sulfonamida deseada en forma de un sólido amarillo pálido EM: m/z = 299.1 (M+H).
Parte E:
A una suspensión de la Parte D (2.50 g, 8.38 mmol) en THF (40 ml) a -78°C se le añadió gota a gota una solución en THF de b/s(trimetilsil¡l)amiduro de litio (25 ml, 1 M, 25 mmol) (temperatura interna <-65°C). Después de agitar durante 45 min, se añadió una solución en THF (5 ml) de dicarbonato de di-terc-butilo (2.38 g, 10.9 mmol). La agitación se continuó durante 15 min a -78°C. La suspensión naranja se calentó a 0°C, se agitó durante 10 min y se inactivo con NH CI saturado (50 ml). El THF se retiró por evaporación rotatoria y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS?4 y se evaporó hasta un aceite. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexano, produciendo 2.00 g (60% del compuesto deseado en forma de un sólido blanco. EMCL: m/z = 399.1 (M+H).
Parte F:
O
A una solución en DMF (9 ml) de la Parte E (1.08 g, 2.71 mmol) se le añadieron K2CO3 (1.12 g, 8.16 mmol), 18-corona-6 (0.21 g, 0.80 mmol) y £>/s(2-bromoetil)éter (0.37 ml, 2.9 mmol). La suspensión se agitó a 60°C durante 72 h. Se añadió más b/s(2-bromoet¡l)éter después de 24 h (0.4 mmol) y después de 48 h (1.2 mmol). El disolvente se destiló al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS?4 y se evaporó hasta un aceite. La recristalización en éter dietílico produjo 0.88 g (69%) del compuesto deseado en forma de un sólido blanco. EMCL: m/z = 469.2 (M+H).
Parte G:
A una solución en CH2CI2 (2 ml) de la Parte F (0.75 g, 1.6 mmol) se le añadió ácido trifluoroacético (3 ml). La solución se agitó durante 3 h y se destiló al vacío. El aceite resultante se trituró con éter dietílico y el precipitado se aisló por filtración, produciendo 0.62 g (94%) del ácido deseado en forma de un sólido blanquecino. EMCL: m/z = 413.1 (M+H).
Parte H:
A una suspensión de la Parte G (0.60 g, 1.46 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron trietilamina (0.80 ml, 5.8 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxiamina (0.51 g, 4.4 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.83 mmol, 4.4 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0.59 g, 4.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó 16 h a temperatura ambiente. El disolvente se destiló al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con NaHC?3 saturado y salmuera, se secó sobre MgSO y se evaporó hasta un aceite. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% (que contenía MeOH al 10%) en hexano, produciendo 0.67 g (89%) del ácido hidroxámico deseado protegido con THP en forma de un sólido blanco. EMCL: m/z - 512.3 (M+H).
Parte HCÍ
Al sólido de la Parte H (0.45 g, 0.88 mmol) se le añadieron MeOH (0.4 ml) y HCl 4 N en dioxano (4.0 ml). La solución amarilla resultante se agitó durante 1.5 h y se añadió gota a gota a éter dietílico en agitación rápida (50 ml). La suspensión se agitó durante 3 h y se filtró. El sólido resultante se lavó con éter dietílico (2 x 20 ml). El precipitado se secó al vacío
durante 16 h, produciendo 0.34 g (77%) del compuesto deseado en forma de una sal diclorhidrato. EMCL: m/z = 428.1 (M+H). EMAR cale, para C18H30N5O5S: m/z = 428.1962 [M+H]+; encontrado: 428.1972.
EJEMPLO 2 Preparación de clorhidrato de /V-hidroxi-4-( 4-r4-í2.2.2- trifluoroetoxi)feninpiperazin-1-il sulfonil)tetrahidro-2i -piran-4- carboxamida.
Parte A:
A una solución de 4-fluoro-nitrosobenceno (Aldrich, 20.0 g, 141 mmol) en ?/,?/-dimetilformamida (100 ml) se le añadió carbonato potásico (Aldrich, 45 g, 283 mmol) seguido de 3,3,3-trifluoroetanol (25 g, 250 mmol). La reacción se agitó a 80°C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y el sólido resultante se filtró. La torta de filtro se lavó con agua y se secó al vacío, produciendo el compuesto
deseado en forma de un sólido amarillo (29 g, rendimiento del 94%). La 1H RMN fue consistente con la estructura deseada.
Parte B:
A una solución del éter nitrosobencílico de la Parte A (20.0 g, 90.4 mmol) en metanol (140 ml) se le añadió catalizador Degussa Pd al 10%/C (Aldrich, 4.0 g, carga al 10%). El recipiente de reacción se purgó con N2 seguido de H2 mediante un aparato agitador Parr. La reacción se dejó proceder a 344.737 kPa (50 psi) de N2. manteniendo la temperatura por debajo de 50°C. Cuando cesó la captación de H2. la mezcla de reacción se dejó a 344.737 kPa (50 psi) y se agitó durante 1 h para garantizar que se completaba. El tratamiento consistió en filtrar la mezcla a través de una capa de Celite y concentrar el filtrado, produciendo el compuesto deseado en forma de un producto sólido gris-verdoso (17.3 g, rendimiento del 100%). La 1H RMN fue consistente con la estructura deseada.
Parte C:
El clorhidrato de b/'s(cloroetil)amina (Aldrich, 100.0 g, 560 mmol) se suspendió en cloruro de metileno (920 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió trietilamina (Aldrich, 156 ml, 1.12 mol) seguido de la adición gota a gota de una solución de cloruro de mesilo (Aldrich, 45.5 ml, 588 mmol) en cloruro de metileno (200 ml). El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con HCl ac. al 10% (1 I). La fase orgánica se separó y se lavó con HCl ac. al 10% (2 x 500 ml) y agua (3 x 500 ml), después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto deseado en forma de un aceite castaño que cristalizó en un sólido duro (123 g, rendimiento del 100%). La 1H RMN fue consistente con la estructura deseada.
Parte D:
El producto de la Parte B (13.2 g, 62.8 mmol) y el producto de la Parte C (10.0 g, 52.3 mmol) se disolvieron en 1 -butanol (200 mi) y después se trataron con di-isopropiletilamina (Aldrich, 10.0 ml, 57.5 ml). La mezcla se agitó durante 18 h a 110°C mientras se completaba. El tratamiento constaba de refrigeración a temperatura ambiente y vertido en agua (1 I). El sólido resultante se filtró, se lavó con hexanos y se secó, produciendo el compuesto
deseado en forma de un sólido gris (11.5 g, rendimiento del 64%). La 1H RMN fue consistente con la estructura deseada.
Parte E:
Un recipiente de cristal secado al horno se cargó con el producto mesilato de piperazina de la Parte D (7.7 g, 21.9 mmol) y anhídrido de carboxilato de f-butilo (Aldrich, 5.2 g, 24.1 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) y después se enfrió a -75°C. Se añadió lentamente o s(trimetilsilil)amiduro de litio (Aldrich, 1.0 M en tetrahidrofurano, 65.6 ml, 65.6 mmol), manteniendo la temperatura a menos de -60°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 0°C y se agitó durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -75°C y se inactivo lentamente con NH CI ac. saturado (100 ml), manteniendo la temperatura a menos de -20°C. La fase acuosa se congeló hasta trozos sólidos de hielo. Después de calentar a 5°C, la mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 120 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con NH4CI saturado (2 x 100 ml), agua (1 x 200 ml) y salmuera (1 x 200 ml); se secaron sobre Na2SO4; y se concentraron, produciendo un sólido blanco. El sólido se recristalizó en metanol, produciendo el compuesto deseado (7.2 g, rendimiento del 75%). La 1H RMN fue consistente con la estructura deseada.
Parte F:
A una solución del producto de la Parte E (6.8 g, 15.5 mmol), carbonato potásico (Aldrich, 7.5 g, 54.3 mmoi) y 18-corona-6 (Aldrich, 0.5 g, cant. cat.) en /V,/V-dimetilformamida (30 ml) se le añadió dibromo-dietiléter (Aldrich, 2.9 ml, 23.2 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 18 h y después se trató con refrigeración y vertido en agua (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con HCl ac. al 5% (1 x 50 ml), agua (1 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml); se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, proporcionando un aceite amarillo que solidificó. El sólido se recristalizó en metanol, produciendo el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (4.8 g, rendimiento del 76%). La 1H RMN fue consistente con la estructura deseada.
Parte G:
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A una solución del producto de la Parte F (3.5 g, 6.9 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (Aldrich, 10 ml, 130 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta un tercio del volumen. El residuo resultante se vertió gota a gota en éter dietílico en agitación (500 ml). El sólido resultante se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó, produciendo la sal TFA deseada (3.5 g, rendimiento del 90%). La 1H RMN fue consistente con la estructura deseada.
Parte H:
A una solución del producto de la Parte G (3.5 g, 6.2 mmol) en
/V,?/-dimetilformamida (12 ml) se le añadió trietilamina (Aldrich, 2.2 ml, 15.4 mmol), seguido de ?/-hidrox¡benzotriazol hidrato (Aldrich, 1.8 g, 13.6 mmol), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxiamina (1.4 g, 12.4 mmol), y, en último lugar, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (Sigma, 3.0 g, 15.4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y después se diluyó con agua (15 ml) y acetato de etilo (100 mi). Los extractos orgánicos se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavó con NaHCO3 ac.
saturado (2 x 150 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 200 ml). Después de secar sobre sulfato sódico, los extractos orgánicos se concentraron, produciendo un sólido espumoso que se recristalizó en metanol, produciendo el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (3.1 g, rendimiento del 91%). La 1H RMN fue consistente con la estructura deseada.
Parte I:
Al producto de la Parte H (3.1 g, 5.6 mmol) se le añadieron metanol (2 ml) y HCl 4 N en dioxano (20 ml) durante 1 h. El disolvente se concentró hasta un tercio del volumen y después se añadió éter dietílico. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó, produciendo el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (2.6 g, rendimiento del 84%). La 1H RMN fue consistente con la estructura deseada. EMAR para C,8H24F3N3?6S mostró M+H encontrado = 468.1421 (M+H cale. = 468.1411 ).
EJEMPLO 3 Preparación de ácido 4-{[4-(4- etoxifenil)piperazinil1sulfonil}perhidro-2tf-piran-4-carbohidroxámico
Parte A: Preparación de 4-{f4-(4-etoxifenil)piperazinil.sulfonil)perhidro-2H-piran-4-carboxilato de ferc-butilo
A una solución de 4-(piperaziniIsulfoniI)perhidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (715 mg, 2.14 mmol, suministrado por Carbogen) en tolueno (15 ml) en atmósfera de N2 se le añadieron 1-bromo-4-etoxibenceno (473 mg, 2.35 mmol), terc-butóxido sódico (514 mg, 5.35 mmol), acetato de paladio (II) (5.0 mg, 0.021 mmol) y tri-terc-butilfosfina (3.5 mg, 0.17 mmol). La reacción se continuó durante una noche a 60°C en atmósfera de N2. En este momento no quedaba material de partida, así que la mezcla de reacción se diluyó con metanol y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió parcialmente en diclorometano y se filtró. El filtrado se concentró a presión
reducida y el material oscuro resultante se trituró con éter dietílico, produciendo un sólido blanco, que se recogió por filtración por succión, produciendo 640 mg de producto limpio (66%). La 1H RMN y la espectrometría de masas (MH+ = 455) fueron consistentes con la estructura deseada.
Parte B. Preparación de ácido 4-{|4-(4- etoxifenii)piperazinil.sulfonil)perhidro-2H-piran-4-carboxpico
cfij
El producto de la Parte A (620 mg, 1.37 mmol) se disolvió en 1 :1 de ácido trifluoroacético/diclorometano (10 ml). La reacción se continuó durante una noche a temperatura ambiente. Posteriormente, no se detectó material de partida por HPLC. La mezcla se concentró a presión reducida. Se
• añadió más diclorometano y el disolvente se retiró otra vez más a presión reducida, produciendo el compuesto deseado en forma de un sólido castaño
(700 mg, rendimiento cuantitativo). La H RMN y la espectrometría de masas (MH+ = 399) fueron consistentes con la estructura deseada.
Parte C. Preparación de (4-{f4-(4-etoxifen¡l)piperazinil1sulfonil)perhidro-2 - -piran-4-il)-?/-perhidro-2 -/-piran-2-iloxicarboxamida
A una solución del producto de la Parte B (680 mg, 1.33 mmol) en /V,/V-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron ?/-hidroxibenzotriazol (251 mg, 1.86 mmol), 4-metilmorfolina (537 mg, 0.584 ml, 5.31 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilam¡nopropil)-3-etilcarbodi¡mida (637 mg, 3.32 mmol) y O-(tetrahidro-2 --piran-2-il)hidroxiamina (390 mg, 3.32 mmol). La reacción se continuó durante una noche a 45°C en atmósfera de N2. Posteriormente, no se detectó material de partida por HPLC. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se extrajo con agua (3 veces) y bicarbonato sódico saturado (3 veces); se lavó con cloruro sódico saturado; y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y la evaporación del disolvente a presión reducida produjeron un aceite amarillo (590 mg). El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando diclorometano con un gradiente de metanol (0-1%), produciendo el compuesto deseado en forma de una espuma blanca (480 mg, rendimiento del 73%). La 1H RMN y la espectrometría de masas (MH+ = 498) fueron consistentes con la estructura deseada.
Parte D. Preparación de ácido 4-(f4-(4-etoxifenil)piperazin¡l1sulfonil}perh¡dro-2H-piran-4-carbohidroxámico
El producto de la Parte C (440 mg, 0.89 mmol) se disolvió en dioxano (4 ml), HCl 4 N en dioxano (5 ml) y metanol (0.5 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 1 h. La HPLC que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico y el sólido castaño resultante se recogió por filtración por succión (469 mg, rendimiento cuantitativo). La 1H RMN y la espectrometría de masas (MH+ = 414) fueron consistentes con la estructura deseada.
EJEMPLO 4 Preparación de ácido 4-({4-r4-(1, 1,2,2- tetrafluoroetoxi)fen¡ppiperazinil>sulfonil)perhidro-2H-piran-4- carbohidroxámico.
Parte A. Preparación de 4-({4-l4-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenillpiperazinil}sulfonil)perhidro-2H-p¡ran-4-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 4-(piperazinilsulfonil)perh¡dro-2H-p¡ran-4-carboxilato de tere-butilo 1 (7.80 g, 23.3 mmol, suministrado por Carbogen) en tolueno (150 ml) en atmósfera de N2 se le añadieron 1-bromo-4-tetrafluoroetoxibenceno (6.90 g, 25.6 mmol), terc-butóxido sódico (5.60 g, 5.83 mmol), acetato de paladio (II) (0.52 g, 2.33 mmol) y tri-terc-butilfosfina (0.38 g,
1.86 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C en atmosfera de N2 durante 4 h. Después, no se detectó material de partida. La mezcla se diluyó con metanol y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió parcialmente en diclorometano y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el material oscuro resultante se trituró con éter dietílico, produciendo un sólido castaño, que se recogió por filtración por succión, produciendo 10.6 g de producto limpio (86%). La 1H RMN y la espectrometría de masas (MH+ = 527) fueron consistentes con la estructura deseada.
Parte B. Preparación de ácido 4-((4-í4-(1.1.2.2-tetrafluoroetoxi)fenillpiperaz¡nil}sulfonil)perhidro-2 -t'-piran-4-carboxílico
El producto de la Parte A (10.5 g, 20.0 mmol) se disolvió en 1 :1 de ácido trifluoroacético/diclorometano (100 ml). La reacción se continuó durante una noche a temperatura ambiente. Posteriormente, no se detectó material de partida por HPLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió más diclorometano y el disolvente se retiró otra vez más a presión reducida, produciendo el compuesto deseado en forma de un sólido castaño (14.0 g, rendimiento cuantitativo para la sal "di-TFA"). La espectrometría de masas (MH+ = 471 ) fue consistente con la estructura deseada.
Parte C. Preparación de /V-perhidro-2/-/-piran-2-iloxi-r4-((4-í4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenippiperazinil|sulfonil)perhidro-2/ -piran-4-¡ncarboxamida
A una solución del producto de la Parte B (14.0 g, 20.1 mmol para "di-TFA") en ?/,?/-dimetilformamida (200 ml) se le añadieron N-hidroxibenzotriazol (3.80 g, 28.1 mmol), 4-metilmorfolina (10.2 g, 11 ml, 100.5 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (13.5 g, 70.4 mmol) y O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxiamina (8.3 g, 70.4 mmol). La reacción se continuó durante una noche a 45°C en atmósfera de N2. Posteriormente, no se detectó material de partida por HPLC. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se extrajo con agua (3 veces) y bicarbonato sódico saturado (3 veces) y se lavó con cloruro sódico saturado antes de secarse sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y la evaporación del disolvente a presión reducida produjeron un sólido amarillo (11.4 g). El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando diclorometano con un gradiente de metanol (0-2%), produciendo el compuesto deseado en forma de una espuma blanca (10.4 g, rendimiento del 91%). La 1H RMN y la
espectrometría de masas (MH+ 570) fueron consistentes con la estructura deseada.
Parte D. Preparación de ácido 4-({4-f4-(1 , 1 ,2.2-tetrafluoroetoxpfenippiperazinil}sulfonil)perhidro-2H-piran-4-carbohidroxámico
El producto de la Parte C (10.4 g, 18.3 mmol) se disolvió en dioxano (70 ml), HCl 4 N en dioxano (90 ml) y metanol (9 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 2 h. La HPLC indicó que la reacción se había completado, así que se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico y el sólido blanco resultante se recogió por filtración por succión (9 g, rendimiento cuantitativo). La 1H RMN y la espectrometría de masas (1V1H+ = 485) fueron consistentes con la estructura deseada.
EJEMPLO 5 Diclorhidrato de 4-{T4-(4-butilfenil)piperazin-1-ipsulfonil -iV-hidroxi-1-f2- metoxiet¡l)piperidin-4-carboxamida.
Parte A. Preparación de 1-(4-Bromofenil)-4- (metilsulfoniDpiperazina. Una suspensión de 1-(4-bromofenil)piperazina (30.04 g, 0.108 mol) en diclorometano (300 ml) se agitó a temperatura ambiente en un matraz de fondo redondo, de 3 bocas y 1.0 litro en atmósfera de N2. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (10.9 ml, 0.141 mol), seguido de la lenta adición de trietilamina (37.6 ml, 0.27 mol). La temperatura de la mezcla de reacción aumentó a 33°C con la adición. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación de 1.0 litro y se extrajo dos veces con agua (300 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío hasta aproximadamente un cuarto del volumen original. Después, se añadió hexano para precipitar un producto sólido. El sólido se recogió por filtración al vacío y además se secó al vacío, produciendo 27.2 g del compuesto deseado en forma de un sólido amarillo pálido (79%).
1H RMN (CDCI3) d 2.81 (s, 3H), 3.24 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 6.79 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H). La espectroscopia de masas por electronebulización mostró m/z 319 (M+H).
Parte B. Preparación de {|4-(4-bromofen¡l)piperaz¡n-1-illsulfoniDacetato de metilo El producto 1-(4-Bromofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina de la Parte A (16.5 g, 51.7 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano seco (350 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 1.0 I, secado al horno, en atmósfera de N2. El matraz se sumergió en un baño de hielo seco/acetona. Después, se añadió lentamente una solución 1.0 M de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (155 ml, 155 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó con refrigeración durante 1 h. Después, se añadió gota a gota una solución de cloroformiato de metilo (4.8 ml, 62 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -70°C. Después de que se completara la adición, el matraz se agitó con refrigeración durante 20 min. Después, el matraz se sumergió en un baño de agua enfriada con hielo y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivo mediante la lenta adición de cloruro amónico acuoso saturado (100 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y agua (300 ml). La fase orgánica se
lavó con HCl al 5%, agua y salmuera (300 ml cada vez). Después de secar sobre sulfato de magnesio, el disolvente se retiró al vacío, dejando 17.46 g del compuesto deseado en forma de un sólido castaño (93%). 1H RMN (CDCI3) d 3.23 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 6.79 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
Parte C. Preparación de 4-iT4-(4-bromofen¡Qpiperazin-1 -¡llsulfonil)-1-(2-metoxiet¡l)p¡peridin-4-carboxilato de metilo Una solución del producto {[4-(4-bromofenil)piperazin-1-il]sulfonil}acetato de metilo de la Parte B (17 g, 45.1 mmol) en dimetilformamida (65 ml) se añadió a una mezcla agitada rápidamente de clorhidrato de ?/,/V-D/'s(2-cloroetil)-?/-(2-metoxietil)amina (12.8 g, 54 mmol), carbonato potásico en polvo (37.3 g, 0.27 mol), 18-corona-6 (3.57 g, 13.5 mmol) y dimetilformamida (50 mi) a 60°C en un matraz de fondo redondo de 500 ml. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a 60°C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y agua (500 ml) y la fase orgánica se lavó de nuevo -con agua (3 x 300 ml) y salmuera (200 ml). Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo 21.5 g de un semisólido amarillo oscuro. La purificación por recristalización en una mezcla de acetato de etilo y hexano produjo 8.35 g del compuesto deseado en forma de un sólido amarillo pálido (37%).
1H RMN (CDCI3) d 2.0 (m, 2 H), 2.3 (m, 2 H), 2.45-2.7 (m, 4 H), 3.15 (m, 4 H), 3.33 (s, 3 H), 3.52 (m, 4 H), 3.84 (s, 3 H), 6.76 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 9 Hz, 2 H); la ES/EM mostró m/z = 526 (M+NH4).
Parte D. 4-{[4-(4-Butilfenippiperazin-1-insulfonil)-1-(2-metoxietil)piperidin-4-carboxilato de metilo A una solución del producto 4-{[4-(4-bromofenil)piperazin-1-il]sulfon¡l}-1-(2-metoxietil)piper¡d¡n-4-carboxilato de metilo de la Parte C (1.90 g, 3.77 mmol) en tetrahidrofurano seco (8 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadió a una solución 1 M de tri-rí-butilborano en tetrahidrofurano (4.14 ml, 4.14 mmol), seguido de fosfato potásico acuoso 2 M (5.6 ml, 11.3 mmol) y [1.1'-b/s(difenilfosfino)ferroceno]d¡cloropaIad¡o (II), complejado con diclorometano (1 :1) (154 mg, 0.19 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 mi). La fase orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo 1.90 g de un semi-sólido negro. La purificación por filtración a través de una capa de 3.81 x 5.08 cm (1.5 x 2 pulgadas) de gel de sílice, seguido de recristalización en acetato de etilo y hexano, produjo 0.997 g de intermedio 4-butilfenilpiperazina puro en forma de un sólido castaño.
La ES/EM mostró m/z = 482 (M+H). Parte E. Preparación de ácido 4--ÍT4-(4-butilfeniQpiperazin-1-insulfonil}-1-(2-metoxietil)p¡peridin-4-carboxílico Una solución del producto de la Parte D anterior (0.995 mg, 2.07 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y alcohol etílico (4 ml) se trató con hidróxido sódico al 50% (1 ml, 12.5 mmol) y se calentó a 50°C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml). Después, se añadió HCl al 5% (acuoso) hasta que el pH de la solución fue de aproximadamente 7. Se formó un precipitado blanco con la adición de la solución de HCl y éste se recogió por filtración al vacío. El sólido se lavó con agua y hexano y después se secó al vacío durante 24 h, produciendo 0.923 g (95%) de un ácido carboxílico en forma de un sólido castaño. La ES/EM mostró m/z = 468 (M+H).
Parte F. Preparación de 4-{f4-(4-butilfenil)piperazin-1-insulfonin-1-(2-metoxietip-?/-(tetrahidro-2 -/-piran-2-¡loxi)piperidin-4-carboxamida A una solución del producto ácido carboxílico de la Parte E (0.912 g, 1.95 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se le añadieron secuencialmente: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.559 g, 2.93 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0.448 g, 2.93 mmol), 1-metilmorfolina (0.64 ml, 5.85 mmol) y O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxiamina (0.457 g, 3.90 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 48 h.
Después, se añadieron más clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.559 g, 2.93 mmol), 1 -metilmorfolina (0.64 ml, 5.85 mmol) y O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxiamina (0.457 g, 3.90 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 h más. Después de 24 h de calentamiento, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 mi) y agua (100 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). Después de secar sobre sulfato de magnesio, la fase orgánica se concentró al vacío, produciendo 0.68 g de un sólido castaño. La purificación por cromatografía líquida de fase inversa a alta presión produjo un ácido tetrahidropiranilhidroxámico.
Parte G. Preparación de diclorhidrato de 4-{f4-(4-but¡lfenil)piperazin-1-¡l1sulfonil}-?/-hidroxi-1-(2-metoxietil)piperidin-4-carboxamida El producto de la Parte F se disolvió en alcohol metílico (2 ml) y dioxano (2 ml) y se añadió gota a gota una solución de HCl 4 N en dioxano (2 ml). La solución se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Después, los volátiles se retiraron al vacío. La adición de HCl 4 N en dioxano se repitió durante 15 más, seguido de retirada del disolvente al vacío. Esto produjo 0.468 g del compuesto deseado en forma de un sólido blanco (42% en dos etapas).
La ES/EM mostró m/z = 483 (M+H).
EJEMPLO 6 Preparación de diclorhidrato de /V-hidroxi-1-(2-metox8etil)-4-{r4-(4- pentilfen¡l)piperazin-1-insulfonil}piperidina
Parte A. Preparación de 9-pentil-9-borobic¡clononano en tetrahidrofurano Una solución de 1-penteno (1.1 g, 15.7 mmol) en tetrahldrofurano seco (20 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml se sumergió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución 0.5 M de 9-borobiciclononano en tetrahidrofurano (28 ml, 14 mmol), manteniendo una temperatura menor de 5°C. Después de que se completara la adición, el matraz se retiró del baño de hielo y se calentó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 24 h, produciendo una solución 0.29 M de 9-pentil-9-borobiciclononano en tetrahidrofurano.
Parte B. Preparación de 4-pentilfenilpiperazina A una solución de 4-{[4-(4-bromofenil)piperazin-1-il]sulfonil}-1-(2-metoxietil)piperidin-4-carboxilato de metilo (0.402 g, 0.80 mmol, preparado
como se ha descrito en la Parte C del Ejemplo 5) en la solución 0.29 M de 9-pentil-9-borobiciclononano en tetrahidrofurano de la Parte A (4.1 ml, 1.2 mmol) se le añadieron fosfato potásico 2 M (1.2 ml, 2.4 mmol) y [1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II), complejado con diclorometano (1 :1) (33 mg, 0.04 mmol). La mezcla de reacción se volvió de color pardo oscuro con la adición de las especies de paladio. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y después se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo resultante se repartió entre acetato de etilo
(50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo 0.5 g de un sólido pardo. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice produjo 0.257 g de la 4-pentilfenilpiperazina pura en forma de cristales blancos (65%). La ES/EM mostró m/z = 496.71 (M+H).
Parte C. Preparación de ácido 1-(2-metoxietil)-4-{f4-(4-pentilfenil)piperazin-1-insulfonil>piperidin-4-carboxílico Una solución del intermedio de la Parte B (0.257 g, 0.52 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 ml) se trató con trimetilsilanolato potásico al 90% (0.22 g, 1.56 mmol) a temperatura ambiente durante 6 h. Los volátiles se retiraron al vacío. Después, el residuo se disolvió en agua (25 ml). A la reacción se le añadió una solución al 5% de HCl en agua hasta que el pH fue de aproximadamente 3. Se formó un precipitado blanco, que se recogió por filtración al vacío. El sólido se lavó con agua y hexano y después se secó al
vacío, produciendo 0.21 g de un producto ácido carboxílico en forma de un sólido blanco (84%). La ES/EM mostró m/z = 496.71 (M+H).
Parte D. Preparación de 1 -(2-metoxietip-4-(r4-(4-pentilfenil)piperaz¡n-1-¡l1sulfonil}-/V-(tetrahidro-2 --p¡ran-2-¡lox¡)piper¡din-4-carboxamida A una solución del ácido carboxílico de la Parte C (0.181 g, 0.376 mmol) en 1-metilpirrolidinona (2 ml) se le añadieron secuencialmente clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiim¡da (0.101 g, 0.526 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0.086 g, 0.564 mmol), 1 -metilmorfolina (0.124 ml, 1.13 mmol) y 0-(tetrahidro-2H-piran-2-¡l)hidroxiamina (0.066 g, 0.564 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 24 h y después se añadieron más clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.101 g, 0.526 mmol), 1 -metilmorfolina (0.124 ml, 1.13 mmol) y O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxiam¡na (0.066 g, 0.564 mmol). Después, la mezcla se agitó durante 24 h más. Después de 24 h de calentamiento, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). Después de secar sobre sulfato de magnesio, la fase orgánica se concentró al vacío, produciendo 0.18 g de un sólido castaño. La purificación por HPLC de fase inversa produjo 80.5 mg de un ácido tetrahidropiranilhidroxámico.
Parte E. Preparación de diclorhidrato de /V-hidroxi-1-(2-metoxietil)-4-{r4-(4-pent¡lfenil)piperazin-1-ipsulfonil)piperidin-4-carboxamida El producto de la Parte D se disolvió en alcohol metílico (1 ml) y dioxano (1 ml) y se añadió gota a gota una solución 4 N de HCl en dioxano (1 ml). La solución se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Después, la solución de reacción se vertió en éter dietílico agitado rápidamente (50 ml). Se formó un precipitado blanco, que se recogió por filtración al vacío, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío. Esto produjo 57 mg del compuesto deseado en forma de un sólido blanco (73%). EMAR: calculado para C24H41N4O5S1: 497.2792; encontrado:
497.2794.
EJEMPLO 7 Preparación de clorhidrato de -hidroxi-4-( -f4-(4,4,4- trifluorobutoxi)fenippiperazin-1-il}sulfoniptetrahidro-2fí-piran-4- carboxamida
Parte A. Preparación de 1 -acetil-4-|4-(4,4,4-tr¡fluorobutoxi)fen¡ppiperazina
A una solución de 1-acetil-4-(4-hidroxifenil)-piperazina (Aldrich, 20 g, 90 mmol) en dimetilformamida (100 ml) se le añadió carbonato potásico (19 g, 136 mmol), seguido de bromo-triflurometilbutano (25 g, 130 mmol). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 16 h a 60°C. Después, a la mezcla se le añadió agua a 25°C. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío, produciendo 30 gramos (rendimiento del 100%) del compuesto deseado en forma de un sólido castaño. La RMN de protones y la EM fueron consistentes con la estructura deseada.
Parte B. Preparación de 1-[4-(4,4,4-trifluorobutoxQfenil.piperazina
A 30 g del producto 1 -acetil-4-[4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil]piperazina de la Parte A se le añadió HCl acuoso 6 N (100
ml). La solución resultante se calentó a 60°C durante 16 h. Después, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaOH acuoso (100 ml, 2.5 N). La mezcla lechosa se puso en un frigorífico para refrigerarse durante 2 h. Se separó un sólido (20 g, rendimiento del 77%) de la mezcla de reacción y posteriormente se filtró y se secó al vacío. La RMN de protones y la EM fueron consistentes con la estructura.
Parte C. Preparación de 1-(metilsulfon¡p-4-[4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenillpiperazina
A una solución del producto 1-[4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil]piperazina de la Parte B (5 g, 17 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) se le añadió trietilamina (4 ml). La mezcla se enfrió a 0°C. Después, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2.4 g, 21 mmol) en una solución de cloruro de metileno (10 ml). Después de 2 h, la reacción se completó. El disolvente se retiró a presión reducida, produciendo un residuo sólido. A este sólido se le añadió agua (100 ml). La mezcla resultante se filtró, se lavó con agua y después se secó a alto vacío, produciendo 6 g (rendimiento del 95%) del compuesto deseado en forma de un sólido castaño. La RMN de protones y la EM fueron consistentes con la estructura deseada.
Parte D. Preparación de ({4-í4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fen¡pp¡perazin-1 -il}sulfonil)acetato de tere-butilo
Una solución del producto 1-(metilsulfonil)-4-[4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil]p¡perazina de la Parte C (10 g, 27 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (6.2 g, 28 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota hexametildisilazano de litio (80 ml, mmol). La mezcla de reacción se agitó según la temperatura alcanzaba lentamente 0°C. Después de que se completara la reacción, se añadió cloruro amónico acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró a presión reducida, produciendo 7 g (rendimiento del 92%) del producto deseado en forma de un sólido blanco (después del lavado con metanol). La RMN de protones y la EM fueron consistentes con la estructura deseada.
Parte E. Preparación de 4-({4-í4-(4,4.4-trifluorobutoxi)feninpiperazin-1-il>sulfoniptetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo
A una solución del producto metilenosulfonamida de la Parte D (4.66 g, 6.4 mmol) en dimetilacetamida (25 ml) se le añadieron carbonato potásico (3 g, 21 mmol), o/s-bromoetil éter (1.5 g, 6.4 mmol) y 18-corona-6 (500 mg). La suspensión se agitó a 60°C durante 24 h. Después, se añadieron carbonato potásico (1 g, 7 mmol) y s/s-bromoetil éter (0.5 g, 2 mmol) y la mezcla se agitó a 60°C. Después de un total de 48 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua 3 veces, se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre Na2SO . se filtró y se concentró al vacío. Después, al aceite resultante se le añadió metanol (2 ml/g). El sólido resultante (2.5 g, rendimiento del 71%) se recogió y se dejó secar al aire. La RMN de protones y la EM fueron consistentes con la estructura deseada.
Parte F. Preparación de ácido 4-((4-í4-(4,4.4-trifluorobutoxi)fenil1piperazin-1-il}sulfonil)tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxílico
El producto alfa-tetrahidropiranosulfonamida de la Parte E (2.5.0 g, 4.6 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Después, la solución se concentró al vacío. El residuo resultante se recogió en éter dietílico (50 ml) y se agitó vigorosamente. Esto produjo un sólido, que se recogió por filtración y se secó, produciendo el producto ácido carboxílico en forma de un sólido blanco (2.1 g, 95%). La RMN de protones y la EM fueron consistentes con la estructura.
Parte G: Preparación de /V-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-4-({4-f4-(4,4,4-trifluorobutox¡)feniljpiperazin-1-il)sulfonil)tetrahidro-2 -/-p¡ran-4-carboxamida
En equipamiento seco en atmósfera de N2. el producto ácido carboxílico de la Parte F (2 g, 4.2 mmol) se disolvió en dimetilacetamida seca (25 mi). Después, a la solución se le añadieron los siguientes reactivos en el siguiente orden: ?/-hidroxibenzotriazol hidrato (0.85 g, 6.28 mmol), trietilamina (1.75 ml, 12.56 mmol), O-(tetrahidro-2/-/-piran-2-il)hidroxiamina (0.74 g, 6.28 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1.6 g, 8.37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 24 h. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con NaHCOs saturado, se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó Na2S?4. se filtró y se concentró al vacío, produciendo el compuesto ácido hidroxámico THP deseado en forma de un aceite transparente. La RMN de protones y la EM fueron consistentes con la estructura deseada.
Parte H: Preparación de clorhidrato de ?/-hidroxi-4-({4-í4- (4,4,4-trifluorobutoxi)fen¡ppiperazin-1-il)sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida
A una solución del producto ácido hidroxámico THP de la Parte G en éter dietílico (3 ml) se le añadieron una solución de HCl 4 N en dioxano
(6.2 ml) y metanol (0.6 ml). Después de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (30 ml), se agitó durante 30 min y se filtró en atmósfera de N2. El sólido resultante se lavó con éter dietílico (10 ml) y se secó al vacío, produciendo el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (800 mg). EMAR (EN+) M+H+ calculado para C20H28F3N3O6S CIH = 532.98; encontrado = 532.30. La RMN de protones y la EM fueron consistentes con la estructura deseada.
EJEMPLO 8 Preparación de clorhidrato de iV-hidroxi-4-({4-r5-(4-metoxifenil)pirimidin- 2-inpiperazin-1-il}sulfonil)tetrahidro-2tf-piran-4-carboxamida
Parte A: Preparación de 4-{|4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin-1-ipsulfonil}tetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxilato tere-butilo
A una solución de 4-(piperazin-1-ilsulfonil)tetrahidro-2 -/-piran-4-carboxilato de tere-butilo (3.31 g, 9.9 mmol, suministrado por Carbogen) en tolueno (50 ml) se le añadieron 2-cloro-5-bromopirimidina (2.0 g, 10 mmol) y
trietilamina (5.5 ml, 39.6 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 18 h, se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se lavó con NaCI saturado, se secó sobre MgS?4. se filtró y se concentró al vacío, produciendo un sólido. El sólido se trituró con éter dietílico y se filtró, produciendo el compuesto deseado en forma de un sólido blanco. (4.7 g, 99%). EM MH+ calculado para C?8H28N4SO5Br: 492; encontrado: 492.00. Parte B. Preparación de 4-({4-[5-(4-metoxifen¡l)p¡rimidin-2-¡ppiperazin-1 -il}sulfonil)tetrahidro-2 -/-piran-4-carboxilato de tere-butilo
Al producto 4-{[4-(5-bromop¡rimidin-2-il)piperazin-1-il]sulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo de la Parte A (500 mg, 1.02 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (DME, 7 ml) se le añadieron ácido 4-metoxibencenobórico (170 mg, 1.11 mmol), carbonato de cesio (665 mg, 2.04 mmol) en agua (4 ml) y teíract//s(trifenilfosfina)paladio (0) (85 mg, 0.74 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 18 h, se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se lavó con NaCI saturado, se secó sobre MgSO4. se filtró y se concentró al vacío, produciendo un aceite. La cromatografía (sobre sílice,
acetato de etilo al 10%/hexano) produjo el compuesto deseado en forma de un sólido (313 mg, 59%). EMAR MH+ calculado para C25H34N4S06: 519.2277; encontrado: 519.2327.
Parte C. Preparación de trifluoroacetato del ácido 4-({4-f5-(4-metox¡fen¡l)p¡rim¡din-2-il1piperazin-1-¡l}sulfonil)tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxílico
Al producto 4-({4-[5-(4-metox¡fenil)pir¡mid¡n-2-il]piperazin-1 -il} sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo de la Parte B (300 mg, 0.57 mmol) se le añadió ácido triflouroacético (3 ml, 39.6 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la solución se concentró al vacío, produciendo el ácido deseado en forma de un sólido (100%). EMAR MH+ calculado para C2?H26N4S06; = 463.1651; encontrado = 463.1628.
Parte D. Preparación de 4-(l4-r5-(4-metox¡fenil)pirimidin-2-il1piperazin-1-il sulfonil)-?/-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida
Una solución del producto trifluoroacetato del ácido 4-({4-[5-(4-metox¡fenil)p¡rimidin-2-il]piperazin-1-il}sulfon¡l)tetrah¡dro-2H-piran-4-carboxílico de la Parte C (266 mg, 0.57 mmol), A/-hidroxibenzotr¡azol (97.2 mg, 0.72 mmol), 4-metilmorfolina (0.20 ml, 1.8 mmol), 0-tetrahidro-2/-/-piran-2-il-hidroxiamina (105 mg, 0.9 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (161 mg, 0.84 mmol) en DMF (11 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 18 h. Después, la solución se concentró al vacío, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, produciendo un sólido. La cromatografía (sobre sílice, metanol al 5%/acetato) produjo el compuesto deseado en forma de un sólido (128 mg, 39%). EM H+ calculado para C26H35N5S07: 562; encontrado: 562.20
Parte E. Clorhidrato de ?/-hidroxi-4-((4-í5-(4-metoxifenippirimidin^-illpiperazin-l-iDsulfoniQtetrahidro^H-piran^-carboxamida
A una suspensión del ácido hidroxámico protegido de la Parte D (128 mg, 0.228 mmol) en metanol (1 ml) se le añadió HCl 4 N (1 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 2 h. Después, la mezcla se concentró al vacío, produciendo un sólido. El sólido se trituró con éter dietílico y después se filtró, produciendo el ácido hidroxámico deseado en forma de un sólido blanco (95 mg, 81%). EMAR MH+ calculado para C2?H27N5S06: 478.1760; encontrado 478.1786.
EJEMPLO 9 Preparación de diclorhidrato de /V-hidroxi-1-(2-metoxietil)-4-({4-[4-(4,4,4- tr¡fluorobutoxi)feninpiperaz¡n-1-¡l}sulfonil)piperidin-4-carboxam¡da
Parte A. Preparación de 1-(2-metoxietiO-4-({4-l -(4,4,4-trifluorobutoxi .fenillpiperazin-l -il)sulfoniDp¡perid¡n-4-carboxilato de tere-butilo. A una solución de la metilenosulfonamida (4.66 g, 10 mmol, preparada de acuerdo con la Parte D del Ejemplo 7) en dimetilacetamida (25 ml) se le añadieron carbonato potásico (4.83 g, 35 mmol), clorhidrato de bis-[?/-(2-cloroetil)}-?/-(2-metox¡et¡l)am¡na (2.6 g, 11 mmol) y 18-corona-6 (500 mg). La suspensión resultante se agitó a 60°C durante 24 h. Después, se añadieron carbonato potásico (0.48 g, 3.5 mmol) y clorhidrato de bis-N-(2-cloroetil)-? -(2-metoxietil) amina (0.26 g, 1.1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 48 h. Después, la mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua 3 veces, se lavó con una solución saturada de NaCI, se secó sobre Na2S0 . se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo con metanol al 10%/hexanos) produjo la sulfonamida sustituida con alfa-piperidina deseada en forma de una espuma amarilla clara (3.15 g, 53%).
Parte B: Preparación de ácido 1-(2-metoxietil)-4-({4-|4-(4,4,4-trifluorobutoxi) fenillpiperazin-1 -il) sulfonil)piperidin-4-carboxílico El producto sulfonamida sustituida con alfa-piperidina de la Parte A (3.0 g, 5.06 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (5.0 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Después, la solución se concentró al vacío. El residuo resultante se recogió en cloruro de metileno (25 ml) y después se concentró al vacío. El
residuo resultante se disolvió en NaOH 2.5 N (30 ml), se extrajo con acetato de etilo (25 ml) y se enfrió a 5°C. La solución acuosa se trató con HCl 6 N hasta que el pH fue de 7. El sólido se recogió por filtración y se secó, produciendo el producto ácido carboxílico deseado en forma de un sólido blanco (2.35 g, 86%).
Parte C. Preparación de 1-(2-metoxietil)-?-(tetrahidro-2/--piran-2-iloxi)-4-((4-f4-(4,4,4-trifluorobutox¡)fenippiperazin-1-il)sulfonil)piper¡din-4-carboxamida En equipamiento seco en atmósfera de N2. el ácido carboxílico de la Parte B (2.25 g, 4.18 mmol) se disolvió en dimetilacetamida seca (25 ml). Después, se añadieron más reactivos en el siguiente orden: N-hidroxibenzotriazol hidrato (0.85 g, 6.28 mmol), trietilamina (1.75 ml, 12.56 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxiamina (0.74 g, 6.28 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1.6 g, 8.37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 24 h, Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con KHSO4 al 5%, se lavó con aHC?3 saturado, se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre Na2SÜ4. se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo con metanol al 10%/hexanos) produjo el ácido hidroxámico THP deseado en forma de una espuma amarilla clara (1.73 g, 65%).
Parte D. Preparación de diclorhidrato de ?/-hidroxi-1-(2-metoxietil)-4-({4-[4-(4,4,4-trifluorobutoxi) feniljpiperazin-1-il} sulfonil) piperidin-4-carboxamida A una solución del producto ácido hidroxámico THP de la Parte C (1.57 g, 2.43 mmol) en 1 ,4-dioxano (3 ml) se le añadieron una solución de HCl 4 N en dioxano (6.2 ml) y metanol (0.6 ml). Después de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con éter dietílico (30 ml), se agitó durante 30 min y se filtró en atmósfera de N2. El sólido resultante se lavó con acetonitrilo (10 ml) y se secó sobre pentóxido de fósforo al vacío, produciendo el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (1.47 g, 95%). EMAR (EN+) M+H+ calculado para C23H35N4?6S?F3: 553.2302; encontrado 553.2315.
EJEMPLO 10 Preparación de 1-ciclopropil-4-rr4-f4-(ciclopropilmetoxi)-3-fluorofenin-1- piperazinipsulfonin-M-hidroxi-4-piperidinacarboxamida, diclorhidrato.
Parte A. Preparación del intermedio bromuro de arilo Se suspendieron 4-bromo-2-fluorofenol (5.21 g; 27.2 mmol), carbonato de cesio (8.866 g; 27.2 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (0.250 g,
0.7 mmol) y bromometilciclopropano (4.334 g; 32.1 mmol) en N-metilpirrolidinona (15 ml). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 10 min. Después, la temperatura disminuyó a 50°C. Después de 2 h, la mezcla se dejó enfriar, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con etil éter (200 ml; después 2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de un lecho de sílice y se concentraron, produciendo un producto bromuro de arilo (6.58 g; 99%). El producto se caracterizó por resonancia magnética nuclear y espectroscopia de masas por cromatografía líquida.
Parte B. Preparación del intermedio arilpiperazina El bromuro de arilo de la Parte A (6.58 g; 26.9 mmol) se combinó con í-butilpiperazina carboxilato (5.98 g; 32 mmol), rac-2.2'-bis(difenilfosf?no)-1.1'-binaftilo (0.665 g; 1.06 mmol), í-butóxido sódico (3.6 g; 37.4 mmol), 1 ,4-dioxano (25 ml), y, en último lugar, fr/s(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0.507 g; 0.55 mmol). La mezcla se agitó mientras la temperatura disminuía en un baño de aceite ajustado a 50°C. Después, la temperatura del baño se aumentó a 100°C durante 30 min. Después de 1.5 h, la cromatografía de capa fina de la mezcla indicó que la reacción se había completado. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron usando sulfato de magnesio. La filtración a través de un lecho de sílice seguido de concentración produjo un producto aril BOC
piperazina en forma de un aceite oscuro (12.28 g, cuantitativo), que se caracterizó por resonancia magnética nuclear y espectroscopia de masas por cromatografía líquida. El producto aril BOC piperazina bruto se diluyó con metanol (200 ml). Después, se añadió cloruro de acetilo (12.5 ml, 175 mmol) durante 5 min y la solución resultante se calentó a reflujo. Después de 1 h, la reacción se completó. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, provocando que comenzara a formarse un precipitado. La solución se decantó en éter seco (500 ml), provocando que se formara más precipitado. El precipitado se recogió y se secó al vacío, produciendo 8.65 g de un producto arilpiperazina en forma de un producto cristalino blanco (-cuantitativo).
Parte C. Preparación del intermedio arilsulfonamida La arilpiperazina de la Parte B (8.65 g, 30 mmol) se diluyó con trietilamina (11 ml, 79 mmol), ?/,A/-dimetilformamida (7 ml) y diclorometano (150 ml). La mezcla se agitó mientras se enfriaba a 0°C. Después, se añadió cloruro de metanosulfonilo (2.9 ml; 37.5 mmol) durante 5 min. Después, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó continuamente durante 2 h. El residuo resultante se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se filtraron a través de sílice. La retirada del disolvente orgánico produjo una arilsulfonamida en forma de un sólido blanco (8.6 g, 87%).
Parte D. Preparación del intermedio ácido carboxílico La arilsulfonamida (4.8 g; 14.6 mmol) de la Parte C se disolvió en tetrahidrofurano seco (50 ml) y se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota ó/s(trimetilsilil)amiduro de litio (1 M en THF, 43 ml). Después, la reacción se calentó a temperatura ambiente y cambió de una mezcla en suspensión a una solución naranja homogénea. La mezcla se re-enfrió a -78°C y se añadió todo de una vez carbonato de dimetilo (1.42 ml, 15.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 0°C y se vertió en una solución saturada de cloruro amónico. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración a través de un lecho de sílice, seguido de retirada del disolvente, produjo (4.15 g, 73%) de un ácido carboxílico en forma de un producto bruto.
Parte E. Preparación del intermedio éster carboxílico Se disolvieron clorhidrato de ¿>/s-(cloroet¡l)c¡clopropilam¡na (3.15 g, 14.4 mmol), 18-corona-6 (0.95 g, 3.6 mmol) y carbonato potásico (9.95 g, 72 mmol) en /v./V-dimetilformamida (10 mi). La mezcla se calentó a 85°C. El ácido carboxílico de la Parte D (4.15 g; 12 mmol) se suspendió en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se añadió lentamente a la mezcla. La temperatura se aumentó a 125°C y se agitó durante 3 h. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron 200 mi de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). La fase orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio y se filtró a través de un lecho de sílice. La retirada del disolvente orgánico produjo 2.82 g (52%) de un producto éster carboxílico.
Parte F. Preparación del intermedio ácido hidroxámico THP El éster carboxílico de la Parte E (2.82 g; 5.5 mmol) se disolvió en una mezcla de etanol (70 ml) y agua (22 ml). Se añadió hidróxido potásico (2.21 g, 55 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con HCl concentrado a pH~3. El producto ácido carboxílico deseado se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró a través de un lecho de sílice. La retirada del disolvente produjo un ácido carboxílico bruto. El ácido carboxílico bruto se suspendió en ?/,?/-dimetilformamida (12 ml). A la mezcla se le añadieron 1-hidroxibenzotriazol (0.912 g, 6.7 mmol), 4-metilmorfolina (1.825 g, 18 mmol) y 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)h¡drox¡amina (1.12 g, 9.5 mmol). En último lugar, se añadieron clorhidrato de 1-[2-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1.56 g, 8.1 mmol). Después, la mezcla se calentó a 65°C y se agitó durante 2 h. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (500 ml). Se usó acetato de etilo (2 x 100 ml) para extraer el producto orgánico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, proporcionando un ácido hidroxámico THP en forma de una espuma blanca (0.86 g, 27%).
Parte G. Preparación de diclorhidrato de 1-ciclopropil-4-ír4-[4-(cicloprop¡lmetoxi)-3-fluorofenil"|-1-piperaz¡nil1sulfonil1-/V-h¡droxi-4-piperidinacarboxamida El ácido hidroxámico THP de la Parte F (0.860 g; 1.48 mmol) se diluyó con metanol (15 ml). Se añadió cloruro de acetilo (0.2 ml, 2.8 mmol). Comenzó a formarse un precipitado blanco. Después de 15 min, la mezcla de reacción se lavó con éter dietílico (2 x 10 ml) y se concentró, produciendo el ácido arilhidroxámico deseado en forma de una espuma blanca (488 mg; 67%). EM MH+ cale, para C23H33FN4O5S: 497; encontrado 497.
EJEMPLO 11 Preparación de 4-rf4-(4-butoxi-3-fluorofenil)-1 -piperazinipsulfonip-fV- hidroxi-1-(2-metoxietil)-4-piperidinacarboxamida, diclorhidrato.
Parte A. Preparación del intermedio aril éter Se suspendieron 4-bromo-2-fluoro-fenol (19.1 g; 100 mmol), carbonato de cesio (39.1 g; 120 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (900 mg) y bromobutano (12.8 ml; 120 mmol) en ?/-metiIpirrolidinona (20 ml). Después, la mezcla se calentó a 85°C. Durante el transcurso de la reacción, se añadieron
ml más de ?/-metilp¡rrol¡dinona para facilitar la agitación. Después de 2 h, la mezcla se dejó enfriar, se diluyó con agua (400 ml) y se extrajo con 1:1 de hexano:acetato de etilo (400 ml; después 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de un lecho de sílice y se concentraron, produciendo un aril éter en forma de un aceite (23.72 g; 96%). El producto se caracterizó por resonancia magnética nuclear.
Parte B. Preparación del intermedio diclorhidrato de arilpiperazina El aril éter de la Parte A (23.75 g; 96 mmol) se combinó con t-butoxicarbonilpiperazina (21.39 g; 115 mmol), rac-2.2'- ?/s(difenilfosfino)-1.1 '-binaftilo (2.36 g; 3.8 mmol), í-butóxido sódico (12.0 g; 125 mmol), 1 ,4-dioxano (75 ml), y, en último lugar, ír/s(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (1.10 g; 1.2 mmol). La mezcla se introdujo en un baño de aceite ajustado a 50°C mientras se agitaba. La temperatura del baño se aumentó durante 30 min a 100°C. En ese momento, la cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó que la reacción se había completado. La mezcla se dejó enfriar, después se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron usando sulfato de magnesio. La filtración a través de un lecho de sílice, seguido de concentración, produjo una aril BOC piperazina en forma de un aceite oscuro (33.8 g, 95%), que se caracterizó por resonancia magnética nuclear. La aril BOC piperazina se
diluyó con metanol seco (700 ml). Después, se añadió cloruro de acetilo (17 ml) durante 10 min. La solución se calentó a reflujo. Después de 1 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después, la mezcla se vertió en éter seco (1.6 I). Se recogió por filtración un precipitado de diclorhidrato de arilpiperazina y se secó al vacío, produciendo 26.23 g de un producto diclorhidrato de arilpiperazina en forma de cristales blancos (81%). Anal, elemental cale, para C14H21FN2O (2HCI): C, 51.65; H, 7.07: N, 8.61 ; encontrado: C, 51.89; H, 7.03: N, 8.52.
Parte C. Preparación del intermedio sulfonamida El diclorhidrato de arilpiperazina de la Parte B (10.0 g, 39.6 mmol) se suspendió en una mezcla de cloruro de metileno (140 ml), N,N-dimetilformamida (13 ml) y trietilamina (14 g, 139 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0°C. Después, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (4.9 g, 43 mmol). Después de 30 min, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (800 mi) y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron a través de un lecho de sílice. La concentración produjo un producto sulfonamida (9.7 g, 75%) en forma de un sólido amarillo pálido.
Parte D. Preparación del intermedio éster El producto sulfonamida de la Parte C (9.7 g, 29.5 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (60 ml) y después se enfrió a -78°C. Se añadió hexametildisilazida de litio (1 M en THF, 100 ml) durante 10 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente para dejar permitir la completa disolución del anión. Después, la mezcla se enfrió de nuevo a -78°C.
Después, se añadió dimetilcarbonato (2.65 g, 29.5 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C y después se vertió en 600 ml de cloruro amónico saturado con agitación vigorosa para inactivar el anión. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de sílice y se concentraron, produciendo un éster en forma de un sólido (10.8 g)
Parte E. Preparación del intermedio éster de piperidina A una mezcla de 18-corona-6 (0.92 g, 3.49 mmol), carbonato potásico (9.56 g, 69.3 mmol) y clorhidrato de /V,?/-b/s(2-cloroetil)-2-metoxietilamlna (3.30 g, 13.9 mmol) en DMF (23 ml) a 60°C en una atmósfera de N2 se le añadió en forma de dos porciones el éster de la Parte D (4.50 g, 11.6 mmol) con una separación de 15 minutos entre ambas. Después de 5 h a 90°C, la mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua (350 ml) y se extrajo con acetato de etilo(3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (alcohol metílico/acetato de
etilo), produciendo un éster de piperidina en forma de un sólido blanquecino (3.04 g, rendimiento del 51%): EM MH+ cale, para C24H39FN3O6S 516; encontrado 516.
Parte F. Preparación del intermedio ácido hidroxámico Q-protegido Después de calentar a reflujo una solución del éster de piperidina de la Parte E (2.90 g, 5.80 mmol) y NaOH acuoso al 50% (4.64 g, 58.0 mmol) en metanol (29 ml) y THF (59 ml) durante 1.5 h, la solución se concentró al vacío hasta un sólido blanco. El sólido se disolvió en una solución de agua-acetonitrilo y el pH se ajustó a 1 con HCl concentrado. La solución se concentró, produciendo el ácido bruto en forma de una mezcla de sal HCI-NaCI (MS MH+ cale, para C23H36FN3?6S 502; encontrado 502). Una mezcla del ácido bruto, 1-hidroxibenzotriazol hidrato (1.38 g, 10.2 mmol), trietilamina (7.92 ml, 56.8 mmol), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxiamina (1.15 g, 9.82 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1.89 g, 9.86 mmol) en DMF (60 ml) en una atmósfera de N2 se calentó a 60°C durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, produciendo un aceite amarillo transparente. La purificación cromatográfica (MeOH/CH2CI2) produjo un producto ácido hidroxámico O-protegido en forma de una espuma castaña (1.80 g, rendimiento del 52%):
EM MH+ cale, para C28H45FN4O7S 601 ; encontrado 601.
Parte G. Preparación de 4- ["4-(4-butoxi-3-fluorofenil)-1-piperazinil1sulfonill-/\/-hidroxi-1-(2-metoxietil)-4-p¡peridinacarboxamida. diclorhidrato Una solución del ácido hidroxámico O-protegido de la Parte F (1.80 g, 3.00 mmol) y cloruro de acetilo (1.09 g, 14.4 mmol) en metanol (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución se vertió en éter etílico (300 ml) y el sólido se recogió, se lavó con éter y se secó al vacío a 40°C durante una noche, produciendo el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (1.32 g, rendimiento del 75%): Anal. cale, para C23H37FN4O6& 2HCI: C, 46.86; H, 6.67; N, 7.21 ; encontrado C, 46.71 ; H, 7.05; N, 9.47. EM MH+ cale, para C23H37FN4O6S- 2HCI 517; encontrado 517.
EJEMPLO 12 Preparación de clorhidrato de 4-{r4-(2-fTuoro-1.1'-bifenil-4-il)piperazin-1- ipsulfonil}-?/-hidroxitetrahidro-2¿t7-piran-4-carboxamida
XQ
Parte A. Preparación del intermedio bifenil éster Se combinaron 4-(piperazin-1-ilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (1.55 g, 4.6 mmoi), 1-bromo-3-fluoro-bifenilo (1.16 g,
4.6 mmol), BINAP (115 mg, 0.18 mmol), í-butóxido sódico (622 mg, 6.5 mmol) y dioxano (10 ml). La temperatura de la mezcla resultante se disminuyó en un baño de aceite a 80°C. A ia mezcla se le añadió Pd2(DBA)3 (85 mg, 0.09 mmol) y después la mezcla se agitó durante una noche. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar, se diluyó con agua (400 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración produjo 2.3 g de un bifenil éster bruto.
Parte B. Preparación del intermedio ácido de bifenilo El producto bifenil éster de la Parte A (2.3 g, 4.5 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se retiró, destilando azeotrópicamente con acetonitrilo. El producto ácido de bifenilo bruto se secó al vacío.
Parte C. Preparación del intermedio ácido hidroxámico THP Al producto ácido de bifenilo secado de la Parte B se le añadieron ?/-metilmorfolina (1.4 g, 14 mmol), 0-(tetrahidro-2/-/-piran-2- ¡l)hidroxiamina (0.91 g, 7.8 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0.74 g, 5.5 mmol) y ?/,?/-dimetilformamida (15 ml). Después de 10 min de agitación, a la mezcla se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiim¡da
(1.22 g, 6.4 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se diluyó con agua (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida, proporcionando un ácido THP-hidroxámico en forma de una espuma.
Parte D. Preparación de clorhidrato de 4-{í4-(2-fluoro-1.1'-bifenil-4-il)piperazin-1-il1sulfonil}-?/-hidroxitetrahidro-2/-/-piran-4-carboxamida. El ácido THP-hidroxámico de la Parte C se disolvió en metanol.
Se añadió lentamente cloruro de acetilo (aprox. 1 ml). Después de 10 min, el producto se precipitó mediante la adición de éter (20 ml). El sólido se recogió y se secó en un horno de vacío a 50°C, proporcionando 520 mg del ácido bifenilhidroxámico deseado (23% a partir del bifenil éster). EM MH+ cale, para C22H27N3O5FS 464.1655. encontrado 464.1650.
Ejemplo 13 Preparación de diclorhidrato de 4-(T4-(3-fluoro-4-pentilfenil)piperazin-1- insulfonil}-?/-h¡droxi-1-(2-metoxietil)p¡peridin-4-carboxamida.
Parte A. Preparación del intermedio alqueno A una mezcla de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (2.00 g, 9.86 mmol) y carbonato potásico (1.72 g, 12.10 mmol) en alcohol isopropílico (5 ml) en una atmósfera de N2 a temperatura ambiente se le añadió bromuro de butiltrifenilfosfonio (4.92 g, 12.3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a
80°C durante 18 h, se concentró al vacío, se diluyó con éter y se filtró a través de un lecho de sílice. El filtrado se concentró al vacío, produciendo un alqueno en forma de un líquido incoloro y transparente (1.78 g, rendimiento del 74%).
El espectro de RMN de protones fue consistente para el alqueno deseado en forma de una mezcla de isómeros cis y trans.
Parte B. Preparación del intermedio arilalqueno El producto alqueno de la Parte A (0.810 g, 3.33 mmol) se añadió a una mezcla a 65°C de 1-(2-metoxietil)-4-(piperazin-1-ilsuIfonil)piperidin-4-carboxilato de tere-butilo (1.23 g, 3.15 mmol), terc-butóxido sódico (0.354 g, 3.68 mmol), 2.2'-b/s(difen¡lfosf¡no)-1.1'-binaft¡lo racémico (0.049 g, 0.078 mmol) y ír/s(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0) (0.024 g, 0.026 mmol) en 1 ,4-dioxano anhidro (5.7 ml) en una atmósfera de N2. Después de calentar la mezcla negra a 65°C durante 2 h y a 80°C durante 3 h, la mezcla a temperatura ambiente se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó sobre MgS04. se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; metanol/acetato de etilo), produciendo un producto
arilalqueno en forma de un sólido castaño (1.29 g, rendimiento del 74%). El espectro de RMN de protones fue consistente para la estructura deseada en forma de una mezcla de isómeros cis y trans.
Parte C. Preparación del intermedio arilpentano La hidrogenación del producto arilalqueno de la Parte B (1.20 g, 1.81 mmol) en etanol con Pd al 4% sobre carbono a temperatura ambiente produjo un producto arilpentano en forma de un sólido blanco (0.95 g, rendimiento del 95%); EM MH+ m/z calo para C28H47FN3?5S 556; encontrado 556.
Parte D. Preparación del intermedio ácido Una solución del producto arilpentano de la Parte C (0.900 g,
1.67 mmol) en ácido trifluoroacético (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se trató con HCl 4 N en dioxano y se concentró al vacío, produciendo un producto ácido en forma de un sólido castaño (0.679 g, rendimiento del 73%): EM MH+ cale, para C24H39FN3?5S 500; encontrado 500.
Parte E. Preparación del intermedio ácido hidroxámico O-prote ido Una mezcla del producto ácido de la Parte D (0.670 g, 1.17 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0.237 g, 1.75 mmol), /V-metilmorfolina
(0.43 ml, 3.9 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxiamina (0.238 g, 2.03 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-et¡lcarbod¡im¡da (0.278 g, 1.75 mmol) en DMF (5 ml) en una atmósfera de N2 se calentó a 60°C durante 18 h. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con acetonitrilo y se concentró al vacío. El residuo resultante se repartió entre NaHC?3 saturado (150 ml) y CH2CI2 (50 ml). La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), se secaron sobre MgSO y se concentraron al vacío hasta un aceite amarillo transparente. La purificación por cromatografía (gel de sílice; metanol/acetato de etilo) produjo un producto ácido hidroxámico O-protegido en forma de un sólido (0.396 g, rendimiento del 56%): EM MH+ cale, para C29H48FN4O6S 599; encontrado 599.
Parte F. Preparación de diclorhidrato de 4-IT4-(3-fluoro-4-pentilfenipp¡perazin-1-¡l1sulfonil)-A/-hidrox¡-1-(2-metox¡et¡ppiperid¡n-4-carboxamida. Una solución del producto ácido hidroxámico O-protegido de la Parte E (0.390 g, 0.651 mmol) y cloruro de acetilo (0.236 g, 3.13 mmol) en metanol (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se vertió en éter etílico (100 ml). El sólido se recogió, se lavó con éter y se secó al vacío a 40°C durante una noche, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido castaño (0.27 g, rendimiento del 70%) EM MH+ calo para C24H4oFN4?5S 515; encontrado 515.
EJEMPLO 14 Preparación de clorhidrato de -V-hidroxi-4-({4-f4-(2- metoxietoxi)fenil|piperazin-1-il}sulfonil)tetrahidro-2ft -piran-4- carboxamida
Parte A: Preparación de 1-bromo-4-(2-metoxietox0benceno
A una solución a temperatura ambiente de 4-bromofenol (5 g, 28.9 mmol) en 15 ml de DMF en atmósfera de N2 se le añadieron 2-bromoetil metil éter (5 g, 36.4 mmol) y carbonato potásico (4.4 g, 31.8 mmol). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de N2. Después, no quedó material de partida. La mezcla se concentró, se disolvió parcialmente en acetato de etilo (50 ml) y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando 5.6 g de un aceite bruto. La 1H RMN y la espectrometría de masas (MNa+ = 287.0) fueron consistentes con el producto deseado.
Parte B: Preparación de 4-({4-[4-(2-metoxietoxi)fen¡np¡perazinil}sulfon¡pperhidro-2 -/-piran-4-carboxilato de tere-butilo.
A una solución de 4-(piperazinilsulfonil)perhidro-2 --piran-4-carboxilato de tere-butilo (1.5 g, 4.5 mmol, suministrado por Carbogen) en tolueno (40 ml) en atmósfera de N2 se le añadieron el producto de la Parte A (1.14 g, 4.95 mmol), terc-butóxido sódico (1.08 g, 11.25 mmol), acetato de paladio (II) (10 mg, 0.045 mmol) y terc-tri-butilfosfina (7.0 mg, 0.036 mmol). La reacción se continuó durante una noche a 60°C en atmósfera de N2. Después, no quedó material de partida. La reacción se diluyó con metanol y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió parcialmente en diclorometano y se filtró, proporcionando 1.8 g (82%) del producto bruto. La espectrometría de masas (MH+ = 486.4) fue consistente con el producto deseado.
Parte C: Preparación de ácido 4-({4-f4-(2-metox¡etoxi)fen¡pp¡perazinil)sulfonil)perhidro-2 --piran-4-carboxílico.
El producto de la Parte B (1.8 g, 3.7 mmol) se disolvió en 1 :1 de ácido trifluoroacético/diclorometano (10 ml). La reacción se continuó durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de N2. Después, no se detectó material de partida por HPLC. La mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió más diclorometano y el disolvente se retiró otra vez más a presión reducida. El sólido resultante se trituró con éter y se filtró, proporcionando el producto deseado (1.06 g (67%)) en forma de un sólido blanco. La 1H RMN y la espectrometría de masas (MH+ = 429) fue consistente con el producto deseado.
Parte D: Preparación de f4-({4-f4-(2-metox¡etoxi)fenil1Piperazinil)sulfonil)perhidro-2 - -piran-4-il1-/V-perhidro-2 --piran-2-iloxicarboxamida
A una solución del producto de la Parte C (1.0 g, 2.3 mmol) disuelto en ?/,/V-dimetilformamida (15 ml) se le añadieron trietilamina (516 mg, 5.1 mmol), ?/-hidroxibenzotr¡azol (373 mg, 2.76 mmol), 0-(tetrahidro-2/-/-piran-2-¡l)hidroxilamina (404 mg, 3.4 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (615 mg, 3.2 mmol). La reacción se continuó durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de N2. Después, no se detectó material de partida por HPLC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 50 ml), bicarbonato sódico saturado (3 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, proporcionando 1.24 g de un aceite bruto. La espectrometría de masas (MNa+ = 550) fue consistente con el producto deseado.
Parte E: Preparación de clorhidrato de A/-hidroxi-4-((4-í4-(2-metoxietoxi)fen¡l1piperazin-1-il}sulfonil)tetrahidro-2L -piran-4-carboxamida.
El producto de la Parte D (1.2 g, 2.3 mmol) se disolvió en HCl 4 N en dioxano (12 ml) y metanol (1 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, no se detectó material de partida por HPLC.
El producto se concentró a presión reducida y se trituró con éter dietílico. El sólido blanco resultante se recogió por filtración por succión, proporcionando
560 mg (51 %) del producto deseado. La 1H RMN fue consistente con el producto deseado. EMAR para C?9H29N3O7S mostró [M+H+]encontrado = 444.1802 para [M+H]caic. = 444.1799.
EJEMPLO 15 Preparación de clorhidrato de iV-hidroxi-1-(2-metoxietil)-4-(r4-(4- pentilfenil)piperidin-1-H1sulfonil}piperidin-4-carboxamida.
Parte A. Preparación del intermedio alcohol Se calentaron limaduras de magnesio (0.606 g, 24.95 mmol) y yodo en un matraz de 3 bocas (equipado con un embudo de adición y un condensador de reflujo) con una pistola de calor hasta que aparecieron vapores de yodo. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió tetrahidrofurano (10 ml), seguido de la lenta adición de una solución de 1-bromo-4-r.-pentllbenceno (5.00 g, 22.01 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla se calentó con una pistola de calor durante la adición. Después de que se completara la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió rápidamente una solución de 1-bencil-4-piperidona (2.78 g, 14.67 mmol) en tetrahidrofurano
(40 ml). Después de calentar lentamente durante 3 h, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo en un baño de hielo. Se añadió agua (25 ml), seguido de acetato de etilo (25 ml). La fase orgánica se retiró y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2S04. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) produjo un alcohol en forma de un aceite amarillo pálido (4.43 g, 90%).
Parte B. Preparación del intermedio alqueno A una solución del alcohol de la Parte A (3.13 g, 9.27 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (10 ml, 129.80 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 h y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre éter dietílico y agua. La fase orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2SÜ4. La concentración al vacío produjo un alqueno en forma de un aceite ámbar (2.93 g, 99%).
Parte C. Preparación del intermedio piperidina A una solución del alqueno de la Parte B (2.93 g, 9.17 mmol) en metanol (20 ml) se le añadieron formiato amónico (1.74 g, 27.51 mmol) y Pd al
%/C (0.917 g). La mezcla resultante se calentó a reflujo. Después de 7 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de Celite®, lavando con metanol. El filtrado se concentró al vacío,
produciendo una piperidina en forma de un aceite amarillo (2.10 g, rendimiento cuantitativo).
Parte D. Preparación del intermedio sulfonamida A una solución enfriada con hielo de la piperidina de la Parte C
(1.00 g, 4.32 mmol) en diclorometano (8.0 ml) se le añadieron diisopropiletilamina (1.66 ml, 9.51 mmol) y ?/-(benciloxicarbonil)-4-(clorosulfonil)piperidina (1.65 g, 5.19 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante 2 días.
Después, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con H2O,
KHSO al 5%, se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2S?4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) produjo la sulfonamida en forma de un sólido oleoso blanquecino (1.32 g, 60%).
Parte E. Preparación del intermedio éster metílico A una solución de la sulfonamida de la Parte D (1.32 g, 2.57 mmol) en tetrahidrofurano (5.0 ml) se le añadió lentamente D/s(trimetils¡liI)amiduro de litio (6.44 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 6.44 mmol). Después de 1 h a temperatura ambiente, se añadió rápidamente una solución de carbonato de dimetilo (0.348 g, 3.86 mmol) en tetrahidrofurano (2.0 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, se añadió más b/s(trimet¡lsil¡l)amiduro de litio (2.57 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 2.57 mmol). Después de 1.5 h, se añadió rápidamente una solución de carbonato de dimetilo (0.174 g, 1.93 mmol) en tetrahidrofurano (1.0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivo mediante la
adición de NH4CI saturado. Se añadió agua y la fase orgánica se retiró. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con KHSO4 al 5%, se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2S?4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) produjo un éster metílico en forma de un sólido blanquecino (0.410 g, 28%).
Parte F. Preparación del intermedio amina En una suspensión del éster metílico de la Parte E (0.923 g,
1.62 mmol) y Pd al 10%/C (0.162 g) en acetato de etilo (10 ml) se burbujeó H2. Después de que cesara la captación del H2. la mezcla se filtró a través de una capa de Celite® lavando con acetato de etilo, metanol, tetrahidrofurano y diclorometano. El filtrado se concentró al vacío, produciendo una amina en forma de un sólido gris (0.615 g, 87%).
Parte G. Preparación del intermedio ?/-metoxietilamina A una suspensión de la amina de la Parte F (0.615 g, 1.41 mmol) y K2CO3 (0.428 g, 3.10 mmol) en N.?/-dimetilformamida (6.0 ml) se le añadió 2-bromoetil metil éter (0.199 ml, 2.12 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50°C durante 7 h. La mezcla de reacción después se diluyó con acetonitrilo y se filtró a través de una capa de Celite®. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo con metanol al 10%/hexanos) produjo una ?/-metoxietilam¡na en forma de un sólido castaño (0.446 g, 64%).
Parte H. Preparación del intermedio ácido A una solución de la /V-metoxietilamina de la Parte G (0.446 g, 0.902 mmol) en tetrahidrofurano (5.0 ml) se le añadió trimetilsilanolato potásico (0.231 g, 1.80 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró burbujeando N2 sobre la mezcla. Se añadió agua y la reacción se neutralizó con HCl 1 N (pH ~7) y se concentró parcialmente al vacío. El precipitado se recogió por filtración, produciendo un ácido en forma de un sólido blanco (0.271 g, 62%).
Parte I. Preparación del intermedio ácido hidroxámico protegido A una solución del ácido de la Parte H (0.271 g, 0.564 mmol) en /V,/V-dimetilformamida (5.0 ml) se le añadieron 1-Hidroxibenzotriazol hidrato (0.091 g, 0.677 mmol), trietilamina (0.236 ml, 1.69 mmol), O-(tetrahidropiranil)hidroxilamina (0.198 g, 1.69 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.162 g, 0.846 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 8 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2SO4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo con metanol al 10%/hexanos) produjo un ácido hidroxámico protegido en forma de una espuma amarilla pálida (0.109 g, 33%).
Parte J. Preparación de clorhidrato de ?/-hidroxi-1-(2-metoxietip-4-(r4-(4-pentilfenil)piper¡din-1-insulfonil}p¡peridin-4-carboxamida Al ácido hidroxámico protegido de la Parte I (0.100 g, 0.172 mmol) se le añadió una solución de HCl 4 N en dioxano (0.500 ml, 2.00 mmol) y metanol (0.100 ml, 2.47 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. Después, se añadió éter dietílico. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con éter dietílico, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido rosa pálido (0.068 g, 74%). EMAR MH+m/z calculado para C25H4?N3O5S: 496.2845; encontrado 496.2852.
EJEMPLO 16 Preparación de clorhidrato de 4-{r4-(4-butoxifenil)piperidin-1-insulfonil>- iV-hidroxi-1-(2-metoxietil)piperidin-4-carboxamida
Parte A. Preparación del intermedio alcohol Se calentaron limaduras de magnesio (2.40 g, 98.93 mmol) y yodo en un matraz de 3 bocas (equipado con un embudo de adición y un condensador de reflujo) con una pistola de calor hasta que aparecieron vapores de yodo. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió
tetrahidrofurano (50 ml), seguido de la lenta adición de una solución de 4-bromo-butoxibenceno (20.0 g, 87.29 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml). La mezcla se calentó con una pistola de calor durante la adición. Después de que se completara la adición, se añadió una pequeña cantidad de 1.2-dibromoetano y la mezcla se calentó a reflujo durante 2.5 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió rápidamente una solución de 1-bencil-4-piperidona (11.01 g, 58.19 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml). Después de calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo en un baño de hielo y se inactivo mediante la adición de HCl 1 N (100 ml). Se añadió más agua (100 ml) y la fase orgánica se retiró. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado y se secaron sobre Na2SO . La concentración al vacío produjo un alcohol en forma de un aceite castaño (26.6 g, rendimiento cuantitativo).
Parte B. Preparación del intermedio alqueno A una solución del alcohol de la Parte A (19.75 g, 58.19 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (50 ml, 649.0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre éter dietílico y agua. La fase acuosa se neutralizó con NaOH 2.5 N (pH ~7) y se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado y se secaron sobre Na2SO . La cromatografía (sobre sílice,
acetato de etilo/hexanos) produjo un alqueno en forma de un sólido oleoso amarillo (12.4 g, 66%).
Parte C. Preparación del intermedio piperidina A una solución del alqueno de la Parte B (12.40 g, 38.57 mmol) en metanol (80 ml) se le añadieron formiato amónico (7.30 g, 115.71 mmol) y Pd al 10%/C (3.86 g). La mezcla resultante se calentó a reflujo. Después de 3 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de Celite®, lavando con metanol. El filtrado se concentró al vacío, produciendo una piperidina en forma de un aceite amarillo (9.30 g, rendimiento cuantitativo).
Parte D. Preparación del intermedio sulfonamida A una solución enfriada con hielo de la piperidina de la Parte C (9.0 g, 38.57 mmol) en diclorometano (75.0 ml) se le añadieron trietilamina (11.83 ml, 84.85 mmol) y /V-(benciloxicarbonil)-4-(clorosulfonil)piperidina (3.58 g, 46.28 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O y KHSO4 al 5%, se lavaron con NaCI saturado y se secaron sobre Na2SO4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) produjo una sulfonamida en forma de un sólido blanquecino (3.46 g, 29%).
Parte E. Preparación del intermedio éster metílico A una suspensión (enfriada previamente a -40°C) de la sulfonamida de la Parte D (1.00 g, 3.21 mmol) y carbonato de dimetilo (0.325 ml, 3.85 mmol) en tetrahidrofurano (15.0 ml) se le añadió lentamente b/'s(trimetilsilil)amiduro de litio (8.03 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 8.03 mmol).
Después de 30 min a -40°C, la reacción se interrumpió mediante la adición de
NH CI saturado. Se añadió agua y la fase orgánica se retiró. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con KHSO4 al 5%, se lavaron con NaCI saturado y se secaron sobre Na2SÜ4. La concentración al vacío produjo un éster metílico en forma de un sólido castaño (1.22 g, rendimiento cuantitativo).
Parte F. Preparación del intermedio ?/-metoxietilamina A una solución de clorhidrato de b/s(2-cloroetil)-2-metoxietilamina (1.80 g, 7.59 mmol) en ?,?/-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron K2CO3 (5.72 g, 41.4 mmol), 18-C-6 (0.182 g, 0.690 mmol) y una solución del éster metílico de la Parte E (2.55 g, 6.90 mmol) en N,N-dimetilformamida (5.0 ml). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 23 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2SO . La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo con metanol al 10%/hexanos) produjo una ?/-metoxietilamina (1.38 g, 40%).
Parte G. Preparación del intermedio ácido A una solución de la /V-metoxietilamina de la Parte F (1.38 g,
2.78 mmol) en tetrahidrofurano (10.0 ml) se le añadió trimetilsilanolato potásico (0.731 g, 5.56 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 23 h, momento en el que se añadió más trimetilsilanolato potásico (0.019 g, 0.702 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2.5 h, la mezcla de reacción se concentró burbujeando N2 sobre la mezcla de reacción. Se añadió agua y la mezcla de reacción se neutralizó con
HCl 1 N (pH ~7). Después, la mezcla de reacción se concentró parcialmente al vacío. El precipitado se recogió por filtración, produciendo un ácido en forma de un sólido blanco (0.860 g, 64%).
Parte H. Preparación del intermedio ácido hidroxámico protegido A una solución del ácido de la Parte G (0.860 g, 7.18 mmol) en
?/,?/-dimetilformamida (8.0 ml) se le añadieron 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0.289 g, 2.14 mmol), trietilamina (0.744 ml, 5.34 mmol), O-(tetrahidropiranil)hidroxilamina (0.626 g, 5.34 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.512 g, 2.67 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 14 h, momento en el que se añadieron más HOBt (0.072 g, 0.534 mmol) y EDC (0.128 g, 0.668 mmol). Después de calentar a 50°C durante 6 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con NaCI saturado y se secó sobre Na2S?4. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo con metanol al 10%/hexanos) produjo un ácido hidroxámico protegido en forma de una espuma amarilla pálida (0.879 g, 85%).
Parte I. Preparación de clorhidrato de 4-(í4-(4-butox¡fen¡l)piperid¡n-1-insulfonil)-/V-hidroxi-1-(2-metoxietippiperidin-4-carboxamida A una solución del ácido hidroxámico protegido de la Parte H (0.879 g, 1.51 mmol) en dioxano (2.0 ml) se le añadieron una solución de HCl 1 N en dioxano (3.78 ml, 15.11 mmol) y metanol (0.613 ml, 15.11 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. Después, la mezcla se añadió lentamente a una solución agitada rápidamente de éter dietílico. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0.634 g, 79%). EMAR MH+ calculado para
498.2632; encontrado 498.2622.
Ejemplo 17 Preparación de clorhidrato de /V-hidroxi-4-({4-r4-(3,3,4,4,4- pentafluorobutil)fen¡ppiperazin-1-il}sulfonil)tetrahidro-2 -/-piran-4- carboxamida.
Parte A. Se calentaron 2-[1-[4-(4-bromofenil)piperazinil]sulfonil]acetato de f-butilo (Carbogen, 15 g, 35.7 mmol), K2CO3 (14.83 g, 107.3 mmol), N,N-dimetilformamida (140 ml), 2-bromoetil éter (Aldrich, 9.13 g, 39.3 mmol) y 18-corona-6 (cantidad catalítica, punta de espátula) a 70°C durante una noche con mezclado en una atmósfera de N2. Se añadieron más K2C03 (4.94 g, 35.7 mmol) y 2-bromoetil éter (3.69 g, 16 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche en atmósfera de N2. Después, a la mezcla se le añadieron K2CO3 (4.94 g, 35.7 mmol) y 2-bromoetil éter (3.69 g, 16 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche en atmósfera de N2. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en acetato de etilo (500 ml) y agua desionizada (200 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (100 ml). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con 100 ml cada vez de una mezcla 1 :1 de agua desionizada:NaCI
saturado (ac.) y NaCI saturado (ac), se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío, produciendo un sólido amarillo. El sólido se agitó en MeOH (50 ml) durante 1 h, se filtró y se lavó con MeOH (15 ml). El sólido resultante se secó en un horno de vacío a 50°C durante una noche produciendo 11.1 g (64%) del producto í-butil éster de pirano deseado. La 1H RMN confirmó la estructura del producto deseado.
Parte B Se calentaron juntos un par de Zn/Cu (1.22 g, 18.8 mmol), 1 ,1 ,1 ,2,2-pentafluoro-4-yodobutano, Matrix Scientific, (3.35 g, 12.2 mmol), benceno (32.5 ml) y A/,?/-dimetilformamida (6.5 ml) durante 3 horas a 60°C en atmósfera de N2. Se añadieron el f-butil éster pirano de la Parte A (2.0 g, 4.1 mmol) y [1.1'- /s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejado con CH2CI2 (1 :1 ), Aldrich, (0.166 g, 0.2 mmol) y la mezcla oscura resultante se agitó durante una noche a 78°C en atmósfera de N2. Se calentaron juntos el par de Zn/Cu (1.22 g, 18.8 mmol), 1 ,1 ,1 ,2,2-pentafluoro-4-yodobutano, Matrix Scientific, (3.35 g, 12.2 mmol), benceno (32.5 ml) y ?/,?/-dimetilformamida (6.5 ml) durante 3 h a 60°C en atmósfera de N2. Esta mezcla se añadió al matraz original junto con una porción más del catalizador de Pd (la misma cantidad usada anteriormente). Después, la mezcla resultante se agitó durante una noche a 78°C en atmósfera de N2 y se calentaron juntos el par de Zn/Cu (1.22 g, 18.8 mmol), 1 ,1 ,1 ,2,2-pentafluoro-4-yodobutano, Matrix Scientific, (3.35 g, 12.2 mmol), benceno (32.5 ml) y ?/,?/-dimetilformamida (6.5 ml) durante 3 h a
60°C en atmósfera de N2. Después, esta mezcla se añadió al matraz original y la mezcla resultante se agitó durante una noche a 78°C en atmósfera de N2. Se añadió otra porción del catalizador de Pd (misma cantidad usada anteriormente) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a 78°C en atmósfera de N2. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y a la mezcla se le añadieron 25 ml de NH4CI (ac). Después, la mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla resultante se filtró a través de una capa de Celite® y se lavó cada vez con 50 ml de agua desionizada y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 100 ml de NaCI saturado (ac), se secó sobre MgSO y se concentró al vacío, produciendo un aceite rojo (2.35 g, 103%).
Parte C El aceite rojo de la Parte B se disolvió en CH2CI2 (30 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (30 ml). La mezcla se taponó y se purgó con una jeringa de aguja durante el fin de semana a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío, produciendo un aceite (se asume el rendimiento teórico).
Parte D El aceite de la Parte C disuelto en 1-hidroxibenzotriazol (Aldrich, 0.83 g, 6.1 mmol) y clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (Aldrich, 1.18 g, 6.1 mmol) se mezcló con /V,?/-dimetilformamida (20 ml). La
mezcla se tapó a temperatura ambiente durante 1 h. A la solución resultante se le añadieron 4-metilmorfolina (1.76 ml, 16 mmol) y O-(tetrahidropiranil)hidroxilamina (Carbogen, 0.71 g, 6.1 mmol). La solución se mezcló a temperatura ambiente durante 2 h, tiempo después del cual se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (Aldrich, 0.55 g, 4.1 mmol), clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (Aldrich, 0.79 g, 4.1 mmol), 4-metilmorfolina (0.55 ml, 5 mmol) y O-(tetrahidropiranil)hidroxilamina (Carbogen, 0.48 g, 4.1 mmol). La solución resultante se agitó mientras se tapaba a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla se le añadieron 1-hidroxibenzotriazol (Aldrich, 0.28 g, 2.1 mmol), clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (Aldrich, 0.4 g, 2.1 mmol), 4-metilmorfolina (0.5 ml, 4.5 mmol) y O-(tetrahidropiranil)-hidroxilamina (Carbogen, 0.24 g, 2.1 mmol). Después, la mezcla se dejó mezclar a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en 250 ml de acetato de etilo, 50 ml de agua desionizada y 50 ml de NaHC03 saturado (ac). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó cada vez con 100 ml de una mezcla 1 :1 de agua desionizada:NaCI saturado (ac.) y NaCI saturado (ac), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, produciendo un aceite (se asumió el rendimiento teórico).
Parte E El aceite de la Parte D se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió HCl 4 N en dioxano (20 ml). Los contenidos mezclados se taparon durante
una noche a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío hasta un semi-sólido/aceite. El aceite bruto se purificó por cromatografía (sobre sílice de fase inversa, agua/acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0.05% en ambos). La sal trifluoroacetato se intercambió por sal clorhidrato con 3 coevaporaciones con MeOH (5 ml) y HCl 4 N en dioxano (20 ml). Después la última co-evaporación, los sólidos se trituraron con éter dietílico durante un fin de semana. Los sólidos se filtraron y se secaron en un horno de vacío a 50°C durante una noche, produciendo 0.55 g de un sólido blanco (rendimiento total del 24.5% de la etapa A). EM, M+H calculado para C2oH27F5N3?5S: 516.1586. encontrado: 516.1599.
EJEMPLO 18 Preparación de ?/-hidroxi-4-(M-r4-(3.3,4,4,4- pentafluorobutil)fenippiperidin-1-il}sulfonil)tetrahidro-2fí-piran-4- carboxamida
Parte A Una solución de 4-(4-bromofenil)-4-piperidinol (Aldrich, 50 g, 195 mmol), trietilamina (59.S ml, 429 mmol) y CH2CI2 (400 ml) se enfrió a 0°C con
mezclado en una atmósfera de N2. A esta mezcla se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (16.6 ml, 214 mmol) en CH2CI2 (100 ml), manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 10°C. Después de que se completara la adición, el baño de hielo se retiró y la solución se dejó en agitación durante 1 h. A la mezcla se le añadió gota a gota más cloruro de metanosulfonilo (10 ml, 129 mmol) en CH2CI2 (50 ml). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante una noche. A la mañana siguiente, la mezcla se añadió a 300 ml de HCl (ac.) 0.5 N y 200 ml de agua desionizada. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con CH2CI2 (100 ml). Las fases de CH2CI2 combinadas se lavaron cada vez con 300 ml de NaHCO3 saturado (ac.) y NaCI saturado (ac). La fase de CH2CI2 se secó sobre MgSO4. se filtró y se concentró al vacío, produciendo una metilsulfonamida en forma de un sólido (62 g, 95.6%).
Parte B A la metilsulfonamida de la Parte A se le añadieron CH2CI2 (300 ml) y trietilsilano (125 ml, 778 mmol). A esta suspensión se le añadió ácido trifluoroacético (300 ml, 3.9 mol). La mezcla resultante se agitó mientras se tapaba a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró al vacío, produciendo un sólido. El sólido se mezcló con MeOH (150 ml) a temperatura ambiente durante 2 días en un matraz tapado. Después, el sólido se filtró de la suspensión y se lavó con 100 ml más de MeOH. El sólido resultante se secó
en un horno de vacío a 50°C durante una noche, produciendo 54.14 g (91.7%) del producto. Se usó 1H RMN para analizar la estructura del producto.
Parte C Se calentaron juntos cinc (en polvo, malla 325. 2.06 g, 31.5 mmol), 1.2-dibromoetano (0.243 ml, 2.8 mmol) y tetrahidrofurano (12.5 ml) a 65°C en atmósfera de N2 durante 5 min. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente con mezclado en atmósfera de N2. Posteriormente, se añadió trimetilclorosilano (0.336 ml, 2.64 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió 1 ,1 ,1 ,2,2-pentafluoro-4-yodobutano (Matrix Scientific, 6.45 g, 23.5 mmol) y la mezcla se agitó a 40°C durante 3 h en una atmósfera de N2. Después, a la mezcla se le añadieron ?/,/V-dimetilacetamida (35 ml), el producto de la Parte B (5 g, 15.7 mmol) y diclorob/s(tr¡-o-tol¡lfosfina)paladio (II) (Aldrich, 802 mg, 1.02 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C en atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla se enfrió a menos de 30°C y se añadieron 50 ml de NH CI (ac.) saturado, seguido de 200 ml de acetato de etilo. Este sistema bifásico se filtró a través de una capa de Celite®, lavando con agua desionizada (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las fases se separaron y la fase de acetato de etilo se lavó cada vez con 100 ml de NaHCO3 saturado (ac.) y NaCI saturado (ac). Después, la fase de acetato de etilo se secó sobre MgSO4. se filtró y se concentró al vacío, produciendo un sólido que después se suspendió en hexanos (50 ml) durante 1 h. El sólido se filtró, se lavó con hexanos (20 ml) y
se secó a 50°C en un horno de vacío durante 2 h, produciendo 5.58 g (92%) de un producto sólido. Se usó 1H RMN para analizar la estructura del producto.
Parte D Se enfriaron juntos tetrahidrofurano (70 ml), el producto de la Parte C (6.7 g, 17.4 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (Aldrich, 4.55 g, 20.9 mmol) a -78°C en atmósfera de N2. A la mezcla resultante se le añadió una solución de b/s(trimetils¡lil)amida de litio en tetrahidrofurano (1 M, 46 ml) a tal velocidad que la temperatura permaneció por debajo de -70°C. Esta solución se dejó mezclar a -78°C en atmósfera de N2 durante 1 h y después se mezcló a 0°C durante 20 min. Después, la reacción se enfrió a -40°C y se añadió NH4CI saturado (ac.) (25 ml). Después de que se completara la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo (250 ml) y agua desionizada (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (100 ml). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron cada vez con 100 ml de NaHC03 saturado (ac.) y NaCI (ac.) saturado, se secaron sobre MgSO . se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido/aceite resultante se co-evaporó varias veces con acetonitrilo, produciendo un sólido que, a su vez, se secó en un horno de vacío a 50°C durante una noche, produciendo 8.55 g (102%) de un éster t-butílico en forma de un sólido.
Parte E El éster í-butílico de la Parte D (3 g, 6.2 mmol), N,N-dimetilformamida (15 ml), K2CO3 (2.76 g, 20 mmol), 2-bromoetil éter, Aldrich,
(1.75 g, 7.6 mmol) y 18-corona-6 (0.49 g, 1.86 mmol) se calentaron juntos a 65°C en una atmósfera de N2 durante una noche. A la mezcla se le añadieron
1 g más de K2CO3 (7.2 mmol) y 0.87 g de 2-bromoetil éter (3.78 mmol) y ésta se agitó de nuevo durante una noche a 65°C en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió a agua desionizada (75 mi) y acetato de etilo (200 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 ml). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron cada vez con 100 ml de una mezcla 1 :1 de agua desionizada:NaCI saturado (ac.) y NaCI saturado (ac), se secaron sobre MgSO4. se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) produjo 1.76 g (51.24%) un í-butil éster pirano en forma de un sólido.
Parte F El í-butil éster piran de la Parte E se disolvió en CH2CI2 (11.2 ml). A esta solución se le añadieron trietilsllano (4.76 ml, 29.8 mmol), ácido trifluoroacético (11.2 ml, 145 mmol) y ácido trifluorometanosulfónico (0.185 ml,
2 mmol) en ese orden. La solución resultante se mezcló a temperatura ambiente mientras se tapaba con un conducto de aguja de jeringa durante una
noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, produciendo 1.5 g (95%) de un producto ácido en forma de un sólido blanco.
Parte G Al ácido de la Parte F se le añadieron ?/,/V-dimetilformamida (15 ml), 1-hidroxibenzotriazol (Aldrich, 0.61 g, 4.5 mmol) y clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (Aldrich, 0.86 g, 4.5 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente mientras se tapaba. A la solución resultante se le añadieron 4-metilmorfolina (1.3 ml, 12 mmol) y O-(tetrahidropiranil)-hidroxilamina (0.53 g, 4.5 mmol). Esta mezcla se dejó en agitación durante una noche mientras se tapaba a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadieron 250 ml de acetato de etilo, 50 ml de dH20 y 50 ml de NaHC?3 (ac.) saturado. Después, las fases se dejaron separar. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 ml). Después, las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron cada vez con 100 ml de una mezcla 1 :1 de agua desionizada:NaCI saturado (ac.) y NaCI saturado (ac). La fase de acetato de etilo se secó sobre MgS04. se filtró y se concentró al vacío, produciendo un semi-sólido. El semi-sólido, a su vez, se recristalizó dos veces en MeOH/dH20, produciendo 1.25 g (69.4%) de un producto en forma de un sólido blanco.
Parte H El sólido de la Parte G se disolvió en MeOH (2.5 ml). A esta solución se le añadió HCl 4 N/Dioxano (10 ml). La solución resultante se mezcló mientras se cubría a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la solución se concentró al vacío, produciendo un sólido. Después, los sólidos se co-evaporaron tres veces con 50 ml de éter dietílico por evaporación. Los sólidos secados se pusieron en un horno de vacío a 50°C durante una noche, produciendo 0.95 g (88.4%) de un producto en forma de un sólido blanco. EM, M+H calculado para C2?H28F5N2O5S: 515.1634, encontrado: 515.1620.
EJEMPLO 19 Preparación de 4-(r4-(5-butiltien-2-il)piperidin-1 -insulfonil>-/V- hidroxitetrahidro-2.L -piran-4-carboxamida.
Parte A. Preparación de 4-(5-but¡lt¡en-2-il,-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de tere-butilo Una solución en tetrahidrofurano (80 ml) de 2-r/-butiltiofeno
(Lancaster, 5.0 g, 35.7 mmol) se enfrió a 0°C en atmósfera de N2 y después se trató lentamente con r.-but¡IIitio 1.6 M (en hexanos) (24.3 ml, 38.9 mmol) durante 10 min. Después de agitar a 0°C durante 45 min, la mezcla resultante
se enfrió a -78°C y después se trató con 4-oxo-1-piperidincarboxilato de tere-butilo (6.46 g, 32.4 mmol) en THF (30 ml) durante 10 min. Después de 30 min, la mezcla se retiró del baño de refrigeración, se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h, se inactivo con agua (50 ml) y se repartió con éter dietílico (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con éter dietílico (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 1 :1 de salmuera/agua (2 x 30 ml), se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2S0 . Se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite amarillo resultante se purificó sobre sílice, eluyendo con 4:1 de hexanos/acetato de etilo, produciendo el producto en forma de un aceite amarillo transparente (10.0 g, 90.8%). CL/EM m/z = 362 [M + Na]
Parte B. Preparación de clorhidrato de 4-(5-butiltien-2-¡Dpiperidina. Una solución en cloruro de metileno (20.0 ml) del alcohol preparado en la Parte A (8.58 g, 25.3 mmol) se enfrió a 0°C y se trató con trietilsilano (12.11 ml, 75.8 mmol) seguido de ácido trifluoroacético (19.5 ml, 253 mmol). La mezcla resultante se retiró del baño de refrigeración y se agitó a temperatura ambiente durante 50 min. Después, la mezcla se concentró al vacío, se disolvió en metanol (20.0 ml), se trató con HCl 4 N en 1 ,4-dioxano (5.0 ml) y se concentró al vacío. Estas etapas se repitieron dos veces más. Después, la mezcla se trituró con éter dietílico. El sólido resultante se filtró, se
lavó con éter dietílico y se secó al vacío, produciendo el producto en forma de un sólido blanco (5.67 g, 86%). CL/EM m/z = 224 [M + H]
Parte C. Preparación de 4-(5-butiltien-2-i0-1 - (metilsulfonil)piperidina Una solución en cloruro de metileno (28.0 ml) de la amina preparada en la Parte B (6.25 g, 24.1 mmol) se trató en atmósfera de N2 con trietilamina (8.38 ml, 60.1 mmol). La suspensión resultante se enfrió a 0°C, se trató lentamente con una solución en cloruro de metileno (20.0 ml) de cloruro de metanosulfonilo (2.05 ml, 26.5 mmol) durante 15 min y después se retiró del baño de refrigeración. Después de 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se suspendió en agua (300 ml). El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío, produciendo el producto en forma de un sólido amarillo 6.89 g (95%). CL/EM m/z = 302 [M + Na], 324 [M + Na]
Parte D. Preparación de {T4-(5-butiltien-2-il)piperidin-1-¡psulfonil}acetato de tere-butilo Una solución en tetrahidrofurano (44 mi) de la metilsulfonamida preparada en la Parte C (6.64 g, 22.0 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (5.6 g, 25.6 mmol) se enfrió a -78°C en atmósfera de N2. La suspensión amarilla resultante se trató con b/s(trimetilsilil)amida de litio 1 M (en
tetrahidrofurano) (60.6 ml, 60.6 mmol) durante 20 min. La solución homogénea resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente dejando expirar el baño de refrigeración. Después de 1.5 h, la mezcla se enfrió a -78°C; se inactivo con cloruro amónico acuoso saturado (10.0 ml); y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se repartió con acetato de etilo (100 ml) y agua (50 mi). La fase orgánica se separó, se lavó con KHSO acuoso al 5% (50 ml) y NaHCO3 saturado (50 ml), se lavó con 1 :1 de salmuera/agua (2 x 100 ml), se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre Na2S0 . se filtró y se concentró al vacío, produciendo el producto en forma de un aceite amarillo (9.38 g, 100%). CL/EM m/z = 424 [M + Na]
Parte E: Preparación de 4-{[4-(5-butiltien-2-il)piperidin-1-¡psulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carbox¡lato de tere-butilo Una solución en ?/,?/-dimetiIformamida (20.0 ml) del éster preparado en la Parte D (4.0 g, 9.96 mmol) se trató con carbonato potásico (3.44 g, 24.9 mmol), 18-corona-6 éter (cantidad catalítica; 0.1 g) y 2-bromoetil éter (1.46 ml, 10.5 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 2.5 días. Se añadieron más carbonato potásico (1.75 g, 12.7 mmol) y 2-bromoetil éter (0.75 ml, 5.4 mmol) para completar la reacción. Después de 24 h, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se repartió con agua (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con NaHC03 saturado (30 mi), se lavó con 1 :1 de salmuera/agua (2 x 50 ml), se lavó con salmuera (2
x 50 ml), se secó sobre Na2S04. Se filtró y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó sobre sílice, eluyendo con 9:1 de hexanos/acetato de etilo, produciendo el producto en forma de un sólido blanco (3.51 g, 75%). CL/EM m/z = 494 [M + Na]
Parte F. Preparación de 4-{r4-(5-butiltien-2-il)piperidin-1-il1sulfonil)-?/-(tetrahidro-2/- -piran-2-iloxi)tetrahidro-2 -/-p¡ran-4-carboxamida Una solución en cloruro de metileno (8.0 mi) del éster preparado en la Parte E (3.27 g, 6.93 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (8.0 ml, 104 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 h, la mezcla se concentró al vacío hasta aproximadamente 8.0 ml y después se trató con éter dietílico (15 ml). La mezcla resultante se concentró al vacío hasta aproximadamente 4.0 ml y después se trató con éter dietílico (15 ml). El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío. El sólido blanco resultante (2.93 g) se disolvió en ?/,?/-dimetilformamida (14.1 ml), se trató con clorhidrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodi¡mida (2.03 g, 10.6 mmol) y -hidroxibenzo-triazol hidrato (1.43 g, 10.6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2. Después de 1 h, la suspensión resultante se trató con O-(tetrahidro-2 -/-piran-2-il)hidroxilamina (1.24 g, 10.6 mmol), seguido de /V-metilmoriolina (2.33 ml, 21.2 mmol). Después de 30 min, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se repartió con agua (50 ml). La fase acuosa se separó y después se extrajo con acetato de etilo (25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con
NaHCO3 saturado (25 ml), se lavaron con 1 :1 de salmuera/agua (25 ml), se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2S04. se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite resultante se purificó sobre sílice, eluyendo con 1 :1 de hexanos/acetato de etilo, produciendo el producto en forma de un sólido vidrioso incoloro que tenía una mezcla 11 :4 de producto deseado/impureza (3.52 g, recuperación de masa del 98.6%). CL/EM m/z = 537 [M + Na] para el producto deseado.
Parte G. Preparación de 4-{r4-(5-butiltien-2-il)piperidin-1-ipsulfonil)-?/-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Una solución en acetato de etilo (14.0 ml) del THP hidroxamato preparado en la Parte F (3.52 g de una mezcla 11 :4. aprox. 4 mmol) se trató con metanol (3.0 ml), seguido de HCl 4 N en 1 ,4-dioxano (8.5 ml, 34.2 mmol). Después de agitar durante 20 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a aproximadamente la mitad del volumen al vacío y se trató con éter dietílico, produciendo un precipitado que se agitó durante 1 h, se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío. El precipitado blanco resultante se recristalizó en acetona, se filtró, se lavó con acetona fría y se secó al vacío, produciendo el producto en forma de un sólido blanco (0.10 g, aprox. 5%). EMAR (EN+) m/z calculado para C19H3oN2O5S2: 431.1669. observado [M + H] 431.1688.
EJEMPLO 20 Preparación de clorhidrato de .V-hidroxi-1-(2-metoxiet¡l)-4-({4-r4-(4,4,4- trifluorobutoxi)fenilTpiperidin-1-il}sulfonil)piperidin-4-carboxamida.
Parte A. Preparación ge 1 -bromo-4-(4,4,4-trifluorobutoxQbenceno Una solución en ?/,?/-dimetilformamida (53.0 ml) de 4-bromofenol
(Aldrich, 4.57 g, 26.4 mmol) se trató con carbonato potásico (4.57 g, 33.0 mmol) y 1-bromo-4,4,4-trifluorobutano (Lancaster, 5.30 g, 27.7 mmol) en atmósfera de N2 y se agitó a 60°C. Después de 1.5 días, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se repartió con agua (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con NaHCO3 saturado (25 ml), se lavó con NaOH 2.5 N (20 ml), se lavó con 1 :1 de salmuera/agua (3 x 20 mi), se lavó con salmuera (2 x 25 ml), se secó sobre Na2SO . Se filtró y se concentró al vacío, produciendo un producto en forma de un aceite ámbar (7.28 g, 97%). CL/EM m/z = 283 [M + H].
Parte B. Preparación de 4-hidroxi-4-[4-(4,4,4-trifluorobutox¡)fenil1piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo Una solución en tetrahidrofurano (40 ml) del bromuro de arilo preparado en la Parte A (5.0 g, 17.7 mmol) se enfrió a -78°C en atmósfera de N2 y después se trató lentamente con p-butillitio 1.6 M (en hexanos) (12.2 ml, 19.4 mmol) durante 10 min. La solución homogénea resultante se agitó a -78°C durante 1 h y después se trató con 4-oxo-1-piperidincarboxilato de tere-butilo (3.52 g, 17.7 mmol) en THF (14 ml) durante 10 min. Después de 1 h y 50 min, la mezcla se calentó a 0°C. Después de 30 min, la mezcla se inactivo con cloruro amónico acuoso saturado (20 ml) y se repartió con acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado (50 ml), se lavaron con 1:1 de salmuera/agua (2 x 100 ml), se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2S04. se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite amarillo resultante se purificó sobre sílice, eluyendo con 3:1 de hexanos/acetato de etilo, produciendo el producto en forma de un sólido amarillo claro (2.79 g, 39%). CL/EM m/z = 426 [M + Na].
Parte C. Preparación de clorhidrato de 4-|4-(4,4,4-trifluorobutoxi.fenippíperidina Una solución en cloruro de metileno (20.0 ml) del alcohol preparado en la Parte B (2.67 g, 6.62 mmol) se enfrió a 0°C y se trató con
trietilsilano (3.17 ml, 19.9 mmol), seguido de ácido trifluoroacético (5.10 ml, 66.2 mmol). Después, la mezcla se retiró del baño de refrigeración y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla se concentró al vacío, se disolvió en metanol (15.0 ml), se trató con HCl 4 N en 1 ,4-dioxano (4.0 ml) y se concentró al vacío. Estas etapas se repitieron una vez más. Después, el producto concentrado se secó al vacío, produciendo el producto en forma de un sólido amarillo (2.68 g, recuperación de masa del 125%; 1 ,4-dioxano retenido). CL/EM m/z = 288 [M + H].
Parte D: Preparación de 1-(metilsulfon¡l)-4-í4-(4,4,4-trifluorobutoxi.feniUpiperidina Una solución en cloruro de metileno (10 ml) de la amina preparada en la Parte C (2.14 g, 6.61 mmol) se trató en atmósfera de N2 con trietilamina (2.3 ml, 16.5 mmol). La suspensión resultante se enfrió a 0°C y se trató lentamente con una solución en cloruro de metileno (3.2 ml) de cloruro de metanosulfonllo (0.56 ml, 7.27 mmol) y después se retiró del baño de refrigeración. Después de 16 h, la mezcla de reacción se trató de nuevo a temperatura ambiente con trietilamina (0.5 ml, 3.6 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.20 ml, 2.60 mmol) para completar la reacción. Después de 4 h, la mezcla se concentró al vacío y después se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (30 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3
saturado (25 ml), se lavaron con 1 :1 de salmuera/agua (2 x 20 ml), se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre Na2SO4. Se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo el producto en forma de un sólido amarillo claro (2.49 g, 100%). CL/EM m/z = 388 [M + Na].
Parte E. Preparación de ({4-l4-(4,4,4-trifluorobutoxi .fenillpiperidin-l -illsulfoniOacetato de tere-butilo Una solución en tetrahidrofurano (17 ml) de la metilsulfonamida preparada en la Parte D (3.09 g, 8.46 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (2.03 g, 9.30 mmol) se enfrió a -78°C en atmósfera de N2. La suspensión amarilla resultante se trató con /'s(trimetilsilil)amida de litio 1 M (en tetrahidrofurano) (23.3 ml, 23.3 mmol) durante 10 min. Después de 1 h, la solución homogénea resultante se calentó a 0°C. Después de 1 h, la mezcla se enfrió a -78°C, se inactivo con cloruro amónico acuoso saturado (20.0 ml) y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con NaHCOs saturado (50 ml), se lavó con 1 :1 de salmuera/agua (50 ml), se lavó con salmuera (2 x 25 ml), se secó sobre Na2SO4. se filtró y se concentró al vacío, produciendo el producto en forma de un sólido amarillo (4.09 g, 100%). CL/EM m/z = 488 [M + Na].
Parte F. Preparación de 1-(2-metoxietil)-4-({4-|4-(4A4-trifluorobutoxi)fen¡l]p¡peridin-1 -il}sulfonil)piperidin-4-carboxilato de tere-butilo Una solución en ?/,?/-dimetiIformamida (10.0 ml) de clorhidrato de b/s(2-cloroetil)-2-metoxietilamina (Clariant) (1.32 g, 5.59 mmol), carbonato potásico (3.56 g, 25.8 mmol) y 18-corona-6 éter (0.34 g, 1.29 mmol) se trató en porciones (en atmósfera de N2 mientras se agitaba a 60°C) con el éster preparado en la Parte E (total de 2.0 g, 4.30 mmol - protocolo de adición: 0.5 g, después 0.25 g 30 min más tarde, seguido de porciones de 0.25 g cada 15 min hasta que se añadió el total de 2.0 g a la mezcla de reacción). Después de 23 h, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se repartió con agua
(25 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml).
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (20 ml), se lavaron con 1 :1 de salmuera/agua (20 ml), se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2S04. Se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se purificó sobre sílice, eluyendo con 1:1 de hexanos/acetato de etilo, produciendo el producto en forma de un sólido naranja (1.57 g, 61 %). CL/EM m/z = 593 [M + H].
Parte G. Preparación de clorhidrato de ?/-hidroxi-1-(2-metoxietil)-4-({4-[4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fen¡npiperidin-1-il}sulfonil)piperidin-4-carboxamida Una solución en cloruro de metileno (5.0 ml) del éster preparado en la Parte F (1.48 g, 2.50 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (5.0 ml,
64.9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 24 h, la mezcla se concentró al vacío, después se trató con HCi 4 N en 1 ,4-dloxano (5 ml) y se concentró al vacío. Estas etapas se repitieron una vez más y después el material resultante se trató con éter dietílico (20 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y se concentró al vacío. Esto produjo un sólido vidrioso (1.22 g), que se disolvió después en ?/,?/-dimetilformamida (5.0 ml), se trató con clorhidrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (0.61 g, 3.19 mmol) y ?/-hidroxibenzo-triazol hidrato (0.43 g, 3.19 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2. Después de 30 min, la solución resultante se trató con O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.37 g, 3.19 mmol), seguido de /V-metilmorfolina (0.94 ml, 8.52 mmol). Después de 3.5 h, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se repartió con agua (20 ml). La fase acuosa se separó y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHCO3 saturado (25 ml), se lavaron con 1 :1 de salmuera/agua (20 ml), se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2S04. se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite sólido naranja/pardo resultante (1.54 g) se disolvió en acetato de etilo (5.0 ml), se diluyó con metanol (1.0 ml) y se trató con HCl 4 N en 1 ,4-dioxano (3.0 ml, 12.1 mmol). Después de agitar durante 20 h a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se repartió con NaHCO3 saturado (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 . se filtró y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó sobre HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/TFA) produciendo, después del
intercambio del HCl por TFA (con HCl 4 N en 1 ,4-dioxano), el producto en forma de un sólido blanco (0.51 g, 36% en tres etapas). EMAR (EN+) m/z calculado para C24H36N3?6SF3: 552.2350. observado [M + H] 552.2378.
EJEMPLO 21 Preparación de clorhidrato de /V-hidroxi-4-{f4-(4-pentilfenil)piperazin-1- ilTsulfonil}-1-(trifluoroacetil)piperidin-4-carboxamida.
Parte A. Preparación de 1 -(4-bromofeníl)-4- (metilsulfonil)piperazina Una solución en cloruro de metileno (100 ml) del clorhidrato de
1-(4-bromofenil)-piperazina (25.0 g, 90.1 mmol) en atmósfera de N2 se trató con trietilamina (27.6 ml, 198 mmol). La suspensión resultante se enfrió a 0°C y se trató lentamente con una solución en cloruro de metileno (80 ml) de cloruro de metanosulfonilo (7.67 ml, 99.1 mmol). Después, la mezcla se retiró del baño de refrigeración. Después de 19 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío y después se suspendió en agua (200-300 ml). La suspensión se agitó durante 2 h, se filtró, se lavó con agua y se secó a alto
vacío, proporcionando un sólido amarillo (29.54 g, recuperación de masa >100% debido al disolvente residual), HPLC: puro >90%. CL/EM m/z = 319 [M + H].
Parte B. Preparación de 1-(4-bromofenil,-4- (metilsulfoniDpiperazina Una solución en tetrahidrofurano (30 ml) de 1-penteno (15.6 ml, 135 mmol) se puso en un baño a 0°C y se trató lentamente con 9-borabiciclo[3,3,1]nonano 0.5 M en THF (270 ml, 135 mmol) durante 20-30 min, manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Después de que se completara la adición, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la reacción se equipó con un condensador de reflujo tratado con K3PO4 acuoso 2 M (135 ml, 270 mmol), (dppf)PdCI2 (3.11 g, 3.81 mmol) y la sulfonamida preparada en la Parte A (24.3 g, 76.1 mmol). La suspensión parda rojiza resultante se calentó a reflujo durante 1.5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se repartió con acetato de etilo (400 ml) y agua (400 ml). La fase acuosa se retiró y la fase orgánica se lavó con NaHCOß saturado, se lavó con 1 :1 de salmuera/agua, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO . se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se disolvió en cloruro de metileno (100 ml), se trató con carbono decolorante, se agitó durante 2 h, se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. Después, el
aceite pardo rojizo resultante se recristalizó en metanol, proporcionando un sólido blanco (8.28 g, 35% en tres cultivos de cristales). CL/EM m/z = 311 [M + H]; 333 [M + Na].
Parte C: Preparación de {[4-(4-pentilfen¡l)piperazin-1-ipsulfonil}acetato de tere-butilo Una solución en tetrahidrofurano (52 ml) de la metilsulfonamida preparada en la Parte B (8.0 g, 25.8 mmol) se enfrió a -78°C en atmósfera de N2 y después se trató con b/s(trimetilsilil)amida de litio 1 M (en tetrahidrofurano) (67.0 ml, 67.0 mmol) durante 30 min. Después de 30 min a -78°C, la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h, se enfrió a -78°C y se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (2.03 g, 9.30 mmol) en THF (10 ml). Después de 45 min a -78°C, la mezcla se calentó a 0°C para completar la reacción. Después, la mezcla se enfrió a -78°C, se inactivo con cloruro amónico acuoso saturado (100 ml) y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se repartió con acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con 1 :1 de salmuera/agua (50 ml), se lavó con salmuera 50 ml), se secó sobre Na2S04. se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se recristalizó en acetonitrilo y metanol, proporcionando un sólido blanco (5.45 g, 51 %). El filtrado se purificó de nuevo sobre sílice, eluyendo con 1 :1 de hexanos/acetato de etilo, produciendo más del mismo producto en forma de un sólido amarillo y blanco (2.02 g, 19%): producto combinado total (7.47 g, 70%).
CL/EM m/z = 411 [M + H]
Parte D. Preparación de 1-bencil-4-{f4-(4-pentilfenil)piperazin-1 -il1sulfonil)piperidin-4-carboxilato de tere-butilo. Una solución en ?/,/V-dimetilformamida (10.0 ml) del éster preparado en la Parte C (5.50 g, 13.4 mmol) se trató con carbonato potásico (5.55 g, 40.0 mmol), 18-corona-6 éter (catalítico) y N-benc\l-N,N-bis(2-cloroetil)amina (3.27 g, 14.1 mmol) en atmósfera de N2 y se agitó a 60°C. Después de 24 h, la temperatura se aumentó a 70°C para completar la reacción. Después de 4 días, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se repartió con agua (100 mi). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 1 :1 de salmuera/agua (60 ml), se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un aceite ámbar (8.4 g, recuperación de masa del 110%; DMF residual). CL/EM m/z = 570 [M + H].
Parte E. Preparación de 4-{r4-(4-pentilfenil)piperazin-1-il1sulfonil)-1 -(trifluoroacetiDpiperidin-4-carboxilato de tere-butilo El éster preparado en la Parte D (7.5 g, 13.2 mmol) se disolvió en metanol (75 ml) a 50°C y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución resultante se cargó con formiato amónico (2.5 g, 39.6 mmol), paladio
sobre carbono (Degussa, Pd al 10% en peso), al 50% en agua) (0.75 g, 10% en peso) y se calentó a 50°C durante 4 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se cargó de nuevo con formiato amónico (2.5 g, 39.6 mmol), paladio sobre carbono (Degussa, Pd al 10% en peso), al 50% en agua) (0.75 g, al 10% en peso) y se calentó a 60°C durante 4 h más para completar la reacción. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite, se lavó con metanol y se concentró al vacío. El líquido amarillo resultante se repartió con acetato de etilo (200 ml) y NaOH 2 M (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Después, las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con NaOH 2 M (50 ml), se lavaron con 1 :1 de salmuera/agua (50 ml), se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2S04. se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un aceite amarillo. Una porción de este material (1.0 g, 2.08 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (3.7 ml) y después se trató con trietilamina (0.70 ml, 5.0 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0.353 ml, 2.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se concentró al vacío y después se repartió con acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con NaHCO3 saturado (10 ml), se lavó con 1 :1 de salmuera/agua (20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4. se filtró y se concentró al vacío. El aceite naranja bruto se recristalizó en metanol (3 mi), proporcionando un sólido blanco (0.64 g, 53% en dos etapas). CL/EM m/z = 576 [M + H]; 598 [M + Na].
Parte F. Preparación de 4-{r4-(4-pentilfenil)p¡perazin-1-¡risulfoni.1-1 -(tr¡fluoroacet¡0p¡peridin-4-carbox¡lato de tere-butilo Una solución en cloruro de metileno (5.0 ml) del éster preparado en la Parte E (0.61 g, 1.06 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (3.5 ml, 45.4 mmol). Después de 24 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío hasta aproximadamente un 25% del volumen y después se añadió a éter dietílico agitado vigorosamente (50 ml). Después de 2 h, la suspensión resultante se filtró, se lavó con éter dietílico, se secó al vacío, se disolvió en acetonitrilo (25 ml) y se concentró al vacío (esto se repitió una vez más), proporcionando un sólido blanco (0.49 g, 73%). CL/EM m/z = 520 [M + H].
Parte G. Preparación de 4-{í4-(4-pentilfenippiperazin-1-¡nsulfonil)-?/-(tetrahidro-2 - -piran-2-¡loxi)-1-(trifluoroacetil)piperidin-4-carboxamida:
Una solución en ?/,?/-dimetilformamida (5.0 ml) del ácido preparado en la Parte F (0.45 g, 0.71 mmol) se trató con clorhidrato de 1-(3-dimet¡lamino-propil)-3-etilcarbodiimida (0.21 g, 1.07 mmol) y ?/-hidroxibenzo-triazol hidrato (0.14 g, 1.07 mmol) y después se trató con O-(tetrahidro-2/-/-
piran-2-il)hidroxilamina (0.12 g, 1.07 mmol), seguido de /V-metilmorfolina (0.31 ml, 2.84 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2. Después de 2.5 días, la solución resultante se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se repartió con agua (15 ml). La fase orgánica se separó y después se lavó con NaHC03 saturado (15 ml), se lavó con 1 :1 de salmuera/agua (20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4. se filtró y se concentró al vacío. El aceite ámbar resultante se purificó sobre sílice, eluyendo con 3:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando un aceite incoloro transparente (0.5 g, 100%). EMBR m/z = 619 [M + H]; 641 [M + Na].
Parte H: Preparación de clorhidrato de ?/-hidrox¡-4-{[4-(4-pent¡lfenil)p¡peraz¡n-1-¡nsulfon¡l}-1-(trifluoroacetil)piperidin-4-carboxamida El hidroxamato protegido con THP preparado en la Parte G (0.42 g, 0.67 mmol) se disolvió en metanol (1.0 ml) y después se trató con HCl 4 N en 1 ,4-dioxano (3.0 ml, 12.0 mmol). Después de agitar durante 80 min a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío hasta el 25% del volumen y después se trató con éter dietílico (30 ml). La suspensión resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío, proporcionando un sólido de color naranja/melocotón claro (0.37 g, 97%). EMAR (EN+) m/z calculado para C23H34N4?5SF3: 535.2197. observado [M + H] 535.2167.
EJEMPLO 22 Preparación de clorhidrato de 1-et¡l-4-{[4-(3-fluoro-4-pentilfenil)p¡perazin- 1-ipsulfonil}-?^hidroxipiperidin-4-carboxamina.
Parte A. Preparación de:
A una mezcla de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (2.00 g, 9.86 mmol) y carbonato potásico (1.72 g, 12.10 mmol) en alcohol ¡sopropílico (5 ml) en atmósfera de N2 a temperatura ambiente se le añadió bromuro de butiltrifenilfosfonio (4.92 g, 12.3 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 18 h. Después, la mezcla se concentró al vacío. Después, se añadió éter y la mezcla resultante se filtró a través de un lecho de sílice y se concentró al vacío, proporcionando el alqueno en forma de un líquido incoloro y transparente (1.78 g, rendimiento del 74%). El espectro de RMN de protones fue consistente con el alqueno deseado en forma de una mezcla de isómeros cis y trans.
Parte B. Preparación de:
A una mezcla a 75°C de 18-corona-6(3.05 g, 11.6 mmol), carbonato potásico (32.0 g, 232 mmol) y clorhidrato de 1.5-dicloro-3-etil-3-azapentano (9.58 g, 46.4 mmol) (procedimiento sintético en J. Org. Chem. 1993. 58. 1359-1366) en DMF (197 ml) en atmósfera de N2 se le añadió gota a gota una solución de [(4-bencilpiperazin-1-il)sulfonil]acetato de tere-butilo (13.7 g,38.7 mmol) en DMF (73 ml). La mezcla resultante se calentó durante 15 h. La mezcla de reacción a temperatura ambiente se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía (gel de sílice; hexano/acetato de etilo) proporcionó la piperidina en forma de un sólido amarillo (9.66 g, rendimiento del 55%): EMAR m/z cale, para C23H38N3?4S 452.2583, encontrado 452.2600.
Parte C. Preparación de:
Una mezcla de la piperidina de la Parte B (9.66 g, 21.4 mmol) y una cantidad catalítica de Pd(OH)2 al 20%/C en etanol se hizo reaccionar a temperatura ambiente en atmósfera de H2 (344.737 kPa (50 psi)). Después, la mezcla se filtró y se concentró al vacío, proporcionando la piperazina en forma de una cera blanca (7.44 g, rendimiento del 96%): EM MH+ cale, para C16H32N3O S 362, encontrado 362.
Parte D. Preparación de:
A una mezcla a 82°C del alqueno de la Parte A (2.38 g, 9.79 mmol), la piperazina de la Parte C (3.35 g, 9.26 mmol), í-butóxido sódico (1.04 g, 10.8 mmol) y 2.2,-b/s(d¡fenilfosfino)-1.1'-binaft¡.o racémico (0.143 g, 0.229 mmol) en dioxano (17 ml) se le añadió ír/s(dibencilidenoacetona)-dipaIadio (0) (0.069 g, 0.076 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla negra resultante se calentó a 80°C durante 18 h. Después, la mezcla se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre MgS?4. se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; metanol/CH2CI2), proporcionando la alquenilpiperazina en forma de un aceite (3.00 g, rendimiento del 62%): EM MH+ cale, para C27H43N3?4SF 524. encontrado 524.
El espectro de RMN de protones fue consistente para el producto deseado en forma de una mezcla de isómeros cis y trans.
Parte E. Preparación de:
La alquenilpiperazina de la Parte D (1.20 g, 1.81 mmol) se hidrogenó a 34.47 kPa (5 psi) en etanol con hidróxido de paladio al 20% sobre carbono a temperatura ambiente durante 12 h. La solución resultante se concentró al vacío y se purificó por cromatografía (gel de sílice; metanol/CH2CI2), proporcionando la alcanilpiperazina en forma de un aceite amarillo impuro (2.48 g, rendimiento del 85%): EM m/z cale, para C27H45N3?4FS 526. encontrado 526.
Parte F. Preparación de:
Una solución de la alcanilpiperazina de la Parte E (2.48 g, 4.72 mmol) en HCl 4 N en dioxano (12 ml, 47.2 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución resultante se concentró al vacío, se trató
de nuevo durante 4 h con HCl 4 N y se vertió en éter (30 ml), precipitando el ácido en forma de un sólido rosa (2.14 g, rendimiento del 84%): EM MH+ cale, para C23H37N3O4FS 470, encontrado 470.
Parte G. Preparación de:
Una mezcla del ácido de la Parte F (2.04 g, 3.76 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0.754 g, 5.58 mmol), /V-metilmorfolina (1.55 ml, 14.0 mmol), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)h¡droxilamina (0.761 g, 6.50 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1.06 g, 5.52 mmol) en NMP (17 ml) en atmósfera de N2 se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después calentó a 52°C durante 48 h. A la mezcla se le añadieron clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.600 g, 3.13 mmol) y O-(tetrahidro-2 --piran-2-il)hidroxilam¡na (0.500 g, 4.27 mmol) y se calentó a 75°C durante 7 días. La mezcla a temperatura ambiente se diluyó con agua (350 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi). La fase orgánica se lavó con agua (100 ml), se lavó con NaOH 1 N (100 ml), se lavó con agua (2 x 100 ml), se lavó con salmuera (100 ml), se concentró al vacío y se purificó por cromatografía (gel de sílice; metanol/CH2CI2/NH3), proporcionando el hidroxamato O-protegido en forma de un sólido blanco
(0.946 g, rendimiento del 44%): EM MH+ cale, para C28H46N405FS 569. encontrado 569.
Parte H. Preparación de:
Una solución del hidroxamato O-protegido de la Parte G (0.926 g, 1.62 mmol) y cloruro de acetilo (0.591 g, 7.83 mmol) en metanol (16 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La solución resultante se vertió en éter etílico (300 ml), se concentró al vacío, se trituró con éter y se purificó por cromatografía de fase inversa, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0.49 g, rendimiento del 55%): EM m/z cale, para 1485. encontrado 485.
EJEMPLO 23 Preparación de clorhidrato de 4-{[4-(2-fluoro-4-pentilfenil)piperazin-1- insulfon¡l}- V-hidroxitetrahidro-2 f-piran-4-carboxamida
Parte A Se suspendieron 4-cloro-3-fluorobenzaldehído (2.35 g, 15 mmol), bromuro de n-butiltrifenilfosfonio (7.38 g, 19 mmol) y carbonato potásico (2.57 g, 19 mmol) en isopropanol y se calentaron durante 48 h a 80°C. La mezcla se concentró y después se diluyó con agua (150 ml) y hexano (50 ml). Esta mezcla se filtró y la fase de hexano se separó. La fase acuosa se extrajo con más hexano (2 x 50 mi). Las fases de hexano combinadas se lavaron con agua (50 ml) y después se secaron sobre sulfato de magnesio. La concentración proporcionó la olefina deseada en forma de un aceite amarillo transparente (2.62 g, 89%).
Parte B La olefina de la Parte A (1.18 g, 6.0 mmol) se sometió a hidrógenación sobre Pd al 5%-C en etanol durante 30 min. El producto se filtró a través de celite y después se concentró, proporcionando el arilpentano deseado en forma de un aceite (1.09 g, 91 %) Parte C Se combinaron 4-(piperazin-1-ilsulfoniI)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (1.50 g, 4.5 mmol), 1-(3-fluoro-4-clorofenil)pentano de la Parte B (1.09 g, 5.45 mmol), 2-(di-í-butilfosfino)bifenilo (89 mg, 0.3 mmol), Pd(OAc)2 (45 mg, 0.2 mmol), í-butóxido sódico (538 mg, 5.6 mmol) y tolueno (3 ml) en un recipiente de reacción, cuya temperatura se disminuyó después en un baño de aceite a 90°C. La mezcla se agitó durante 2 h y
después se dejó enfriar. Posteriormente, la mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron usando sulfato de magnesio. La concentración seguido de cromatografía proporcionó 1.15 g (51%) de un éster f-butílico bruto en forma de un sólido.
Parte D El éster bifenílico de la Parte C (1.15 g, 2.3 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético. La solución resultante se calentó brevemente a reflujo y después se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró y el residuo resultante se destiló azeotrópicamente con acetonitrilo. El ácido bifenílico bruto se secó al vacío y después se combinó con /V-metilmorfolina (aprox. 1 ml), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.468 g, 4 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0.540 g, 4 mmol) y /V,/V-dimetilformamida (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 10 min y después se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.764 mg, 4 mmol). Después, la agitación se reanudó durante 2 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida, proporcionando el THP-hidroxamato deseado en forma de una espuma (1.1 g, 87% a partir del éster f-butílico).
Parte E El THP-hidroxamato de la Parte D (1.1 g, 2.0 mmol) se disolvió en metanol (50 ml). Se añadió lentamente cloruro de acetilo (aprox. 5 ml).
Después de 10 min, la solución se concentró. El sólido se trituró con éter y se secó en un horno de vacío a 40°C, proporcionando 849 mg del hidroxamato del título (95%). EM MH+ cale, para C2?H32FN3O5S 458.2125. Encontrado 458.2143. Anal. cale, para C21H32FN3O5S(1 HCI): C, 51.06; H, 6.73; N, 8.51. Obs.; C, 50.77; H, 7.57; N, 8.52.
EJEMPLO 24 Preparación de clorhidrato de 4-{T4-(5-butilpiridin-2-il)p¡peridin-1- iHsulfon¡l}-1-cicloprop¡l-?/-hidroxip¡peridin-4-carboxamida
Parte A. Preparación del intermedio yodo A una solución de ?/-Boc-4-hidroxip¡perdina (10.0 g, 49.7 mmol) en diclorometano (200 ml) se le añadieron trifenilfosfina (16.9 g, 64.6 mmol) e imidazol (5.07 g, 74.5 mmol). La suspensión resultante se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió en pequeñas porciones yodo (15.1 g, 59.6 mmol).
Después, la solución se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Después, la solución se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua y NaCI acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico. La concentración al vacío seguido de trituración con hexano retiró el exceso de trifenilfosfina y óxido de trifenilfosfina. El filtrado se concentró al vacío, proporcionando el intermedio yodo en forma de un aceite incoloro (14.4 g, rendimiento del 93%).
Parte B. Preparación del intermedio 4-(5-bromopiridin-2-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo Se suspendió polvo de cinc (6.38 g, 97.7 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió 1.2-dibromoetano (0.55 ml, 6.43 mmol). La suspensión se calentó a reflujo 3 veces con una pistola de calor. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, se añadió cloruro de trimetilsililo (0.78 ml, 6.15 mmol). Después de 15 min, se añadió el compuesto yodo de la Parte A (22.5 g, 72.3 mmol). Después de 30 min, se añadió 2.5-dibromopiridina (17.1 g, 72.3 mmol) en ?/,A/-dimetilacetamida (50 ml), seguido de fr/s(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (659 mg, 0.72 mmol) y tri-2-furilfosfina (671 mg, 2.90 mmol). Después, la solución se calentó a 80°C durante 18 h. Después, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite, aclarando con acetato de etilo y agua. El filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La concentración al vacío produjo 4-(5-bromopir¡din-2-il)piperidin-1-
carboxilato de tere-butilo en forma de un aceite naranja (16.44 g, rendimiento del 67%). EM (Cl) M-tBu calculado para C?5E21N2O2Br: 286, encontrado 286.
Parte C. Preparación del intermedio amina A una solución del 4-(5-bromopir¡din-2-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo de la Parte B (16.4 g, 48.3 mmol) en 1 ,4-dioxano (30 ml) se le añadió HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (30 ml). Después, la solución se agitó durante 48 h. Después, la solución se concentró al vacío, proporcionando la amina en forma de un sólido naranja.
Parte D. Preparación del intermedio 4-(r4-(5-bromopiridin-2-il)piperidin-1-il]sulfonil)piperidin-1 -carboxilato de bencilo. A una solución de la amina de la Parte C (15.6 g, 56.2 mmol) en diclorometano (200 ml) se le añadió diisopropiletilamina (21.5 ml, 123.5 mmol). La solución se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota 4-(clorosulfonil)piperidin-l -carboxilato de bencilo (17 g, 53.5 mmol) en forma de una solución en diclorometano (100 ml). Después, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con HCl 1 M, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se lavó con NaCI acuoso saturado y se secó sobre sulfato sódico. La purificación (gel de sílice/acetato
de etilo/hexanos) produjo 4-{[4-(5-bromopiridin-2-il)piperidin-1-il]sulfonil}piperidin-1 -carboxilato de bencilo en forma de un sólido amarillo (8.93 g, 31 %). EM (Cl) MH+ calculado para C23H28N3O4SBr: 524. encontrado 524.
Parte E. Preparación del intermedio 4-{[4-(5-bromopiridin-2-il)piper¡din-1-il]sulfonil}piper¡din-1 ,4-dicarbox¡lato de 1 -bencilo 4-metilo. A una solución del carboxilato de la Parte D (6.93 g, 13.3 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió gota a gota b/s(trimetilsilil)amida de litio (solución 1.0 M en tetrahidrofurano, 39.8 ml) durante 30 min. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió dimetilcarbonato (1.68 ml, 19.9 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se interrumpió con la adición de agua. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua y NaCI acuoso saturado. La concentración al vacío seguido de trituración con metanol produjo 4-{[4-(5-bromopiridin-2-il)piperid¡n-1-¡l]sulfonil}p¡perid¡n-1 ,4-dicarboxilato de 1 -bencilo 4-metilo en forma de un sólido (4.65 g, 60%). EM (Cl) MH+ calculado para C25H3oN3?6SBr: 582. encontrado 582.
Parte F. Preparación del intermedio 4-{[4-(5-butilpiridin-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-il1sulfonil)p¡peridin-1 ,4-d¡carboxílato de 1 -bencilo 4-metilo. A una solución del éster metílico de la Parte E (3.0 g, 5.17 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió fosfato potásico (3.29 g, 15.5 mmol) en agua (10 ml). Después, a esta solución se le añadieron tributilborano (1.0 M en tetrahidrofurano, 7.76 ml) y [1.1'-b/s(difenilfosf¡no)-ferroceno]dicloropaladio (ll> CH2CI2 (211 mg, 0.26 mmol). La solución resultante se calentó a 60°C durante 20 h. Después, la solución se filtró a través de Celite, lavando con acetato de etilo. Después, el filtrado se lavó con agua, se lavó con NaCI acuoso saturado y se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) produjo 4-metil 4-{[4-(5-butilp¡ridin-2-¡l)piperidin-1-il]sulfonil}piperidin-1 ,4-dicarboxilato de 1 -bencilo en forma de un sólido amarillo (2.82 g, rendimiento cuantitativo). EM (Cl) MH+ calculado para C29H39N3?6S: 558, encontrado 558.
Parte G. Preparación del intermedio 4-([4-(5-butilpiridin-2-il)piper¡din-1-¡nsulfon¡l)piperid¡n-4-carbox¡lato de metilo. Una solución del éster metílico de la Parte F (2.47 g, 4.43 mmol) se hidrogenó en etanol en presencia de Pd(OH)2 al 20%/C a 137.895 kPa (20 psi) durante 3 h a temperatura ambiente. Después, la solución se filtró y se concentró, produciendo 4-{[4-(5-butilpir¡din-2-il)piperidin-1 -il]sulfonil}piperid¡n- 4-carboxilato de metilo en forma de un aceite (1.65 g, 88%). EM (Cl) MH+ calculado para C21H33N3O S: 424. encontrado 424.
Parte H. Preparación del intermedio 4-{[4-(5-butilpiridin-2-il)piperidin-1 -iUsulfoni. )-1 -ciclopropilpiperidin-4-carboxilato de metilo. A una solución de la amina de la Parte G (500 mg, 1.18 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió ácido acético glacial (0.68 ml, 11.8 mmol). Después de 10 min de agitación a temperatura ambiente, se añadió (1-etoxiciclopropil)oxitr¡metilsilano (0.31 ml, 1.53 mmol). Después de 10 min, se añadió cianoborohidruro sódico (334 mg, 5.31 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 6 h. Después, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la solución se concentró al vacío y después el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua, se lavó con NaOH 1 M, se lavó con NaCI acuoso saturado y se secó sobre sulfato sódico. La concentración al vacío produjo 4-{[4-(5-butilpir¡din-2-il)piperidin-4-il]sulfon¡l}-1-c¡clopropilpiperidin-4-carbox¡lato de metilo en forma de un sólido blanco (380 mg, rendimiento del 70% en 2 etapas). EM (Cl) MH+ calculado para C24H37N3O4S: 464, encontrado 464.
Parte I. Preparación del intermedio ácido. A una solución de la ciclopropilamina de la Parte H (370 mg, 0.80 mmol) en metanol (3 ml) y tetrahldrofurano (3 ml) se le añadió NaOH (320 mg) en agua (2 ml). La solución se calentó a 60°C durante 6 h. Después, la solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en agua. La solución resultante se acidificó a pH = 2 con HCl 1 M. Después, la solución se concentró.
Parte J. Preparación del intermedio 4-{[4-(5-butilpiridin-2-¡l)p¡per¡din-1-il]sulfonil}-1-ciclopropil-/V-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)piperidin-4-carboxamida. Al ácido bruto de la Parte I (0.80 mmol) en A/,A/-dimetilformamida (3 ml) se le añadieron 1-hidroxibenzotriazol (130 mg, 0.96 mmol), 4-metilmorfolina (0.44 ml, 4.0 mmol) y tetrahidropiranilamina (140 mg, 1.2 mmol). Después de 30 min, se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (215 mg, 1.12 mmol) y la solución se calentó a 70°C durante 18 h. Después, la solución se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano/metanol) produjo 4-{[4-(5-but¡lpirid¡n-2-¡l)piperidin-1 -il]sulfonil}-1 -c¡clopropil-/V-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)piperidin-4-carboxamida en forma de un aceite (160 mg, rendimiento del 36% en 2 etapas). EM (Cl) MH+ calculado para C28H44N4O5S: 549. encontrado 549.
Parte K. Preparación de clorhidrato de 4-(r4-(5-butilpiridin-2-il)piperidin-1-il]sulfonil}-1-ciclopropil-A/-hidrox¡p¡peridin-4-carboxam¡da. A una solución del hidroxamato protegido de la Parte J (150 mg, 0.27 mmol) en 1 ,4-dioxano (2 ml) se le añadió HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (3 ml).
La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la solución se concentró al vacío. El residuo resultante se agitó en éter etílico.
Posteriormente, la filtración al vacío proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (135 mg, rendimiento del 93%). EM (Cl) MH+ calculado para C23H36N4O4S: 465. encontrado 465. EMAR calculado para C23H36N4?4S: 465.2536. encontrado 465.2553 Cálculo analítico para C23H36N4?4S: C, 48.93; H, 7.32; N, 9.92; Cl, 12.56. encontrado: C, 49.26; H, 7.71 ; N, 9.85; Cl, 12.41.
EJEMPLO 25 Preparación de clorhidrato de 1-ciclopropil-.V-h¡droxi-4-f 4-r4-í2,2,2- trifluoroetoxi)fen¡ppiperídin-1-il}sulfon¡l)piperidin-4-carboxamida:
Parte A:
A una solución de 4-fluoro-benzaldehído (1) (Aldrich, 8.0 g, 64.4 mmol) en ?/,/V-dimetilformamida (120 ml) se le añadió carbonato potásico (Aldrich, 13.4 g, 96.7 mmol) seguido de 3,3,3-trifluoroetanol (2) (6.4 g, 64.4 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante 18 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y el sólido resultante se filtró. La torta de filtro se lavó con agua y se secó al vacío, proporcionando el compuesto (3) en forma de un sólido blanco (12.5 g, rendimiento del 95%). La 1H RMN indicó el compuesto deseado (3). Parte B:
Se añadieron puros el producto (3) de la Parte A (37 g, 181.2 mmol) y acetoacetato de etilo (Aldrich, 69.3 ml, 543.7 mmol) a un matraz de fondo redondo equipado con barra agitadora. Se añadió una cantidad catalítica de piperidina (1.0 ml) y la mezcla se agitó durante 3 días, formando un sólido amarillo duro. Al sólido amarillo se le añadió etanol (250 ml). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 20 min y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró, se lavó con hexanos y se secó. Luego, se calentó a 80°C una solución de KOH (50.8 g, 56.11 mmol) en agua (43 ml). Después, se añadió en porciones el sólido secado, manteniendo la temperatura entre 80-90°C. La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 2 h y después se vertió en un matraz de hielo (300 g), seguido de acetato de etilo (300 ml). La mezcla bifásica se separó y la fase acuosa se valoró a pH 1 con HCl concentrado. Se formó un aceite que se separó de la fase acuosa. Después, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 150 ml). Los
extractos orgánicos se combinaron y se añadieron con el aceite. La mezcla resultante se secó sobre Na2SO4. se filtró y se concentró, formando el compuesto (4) en forma de un sólido amarillo pálido (27.7 g, 49.9%). La 1H RMN indicó el compuesto (4) deseado. Parte C:
(5} W
El producto sólido (4) de la Parte B (27.6 g, 91.1 mmol) se añadió a un matraz de fondo redondo junto con urea (8.1 g, 135 mmol). Los sólidos se calentaron a 150-160°C durante 2 h y después se enfriaron a temperatura ambiente. Se añadió etanol (30 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Según se enfriaba la mezcla, se formaron sólidos que se suspendieron en hexanos, se filtraron y se secaron, formando el compuesto (5) en forma de un sólido blanquecino (24.1 g, 93%). La 1H RMN indicó el producto deseado (5).
Parte D:
© (6)
Una solución de hidruro de litio y aluminio ("LAH") (1.0 M en THF, 46 ml) se calentó a 40°C en un matraz de fondo redondo. Se añadió en porciones el producto sólido (5) de la Parte C (24 g, 83.6 mmol), manteniendo la temperatura a menos de 60°C. Después de la adición, la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 1.5 h. Después, el recipiente se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió lentamente agua (2 ml) para inactivar cualquier LAH restante. Se añadió una solución acuosa de tartrato potásico/sódico (15 ml), seguido de Na2SO4 (120 g). Después de reposar durante 1 h, los sólidos se filtraron. El filtrado resultante se secó sobre more Na2S?4. se filtró, se concentró y se secó, produciendo el compuesto (6) en forma de un aceite transparente (17.0 g, 78%). La 1H RMN indicó el producto deseado (6).
Parte E
<« (7) Una solución del producto (6) de la Parte D (13.6 g, 52.3 mmol) en diclorometano (110 ml) se enfrió a 0°C. Se goteó lentamente una solución de cloruro de mesilo (Aldrich, 5.3 ml, 68.8 mmol) en diclorometano (10 ml) durante 15 min. El baño de hielo se retiró y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se recogió en acetato de etilo (300 ml), se lavó con HCl al 10% (100 ml), se lavó
con agua (100 ml), se lavó con salmuera (100 ml) y se secó sobre Na2SÜ4. Después de filtrar, la fase orgánica se concentró y se secó, produciendo el compuesto (7) en forma de un sólido castaño (14.9 g, 84%). La 1H RMN indicó el compuesto deseado (7).
Parte F:
TO (8)
Una solución del producto (7) de la Parte E (14.8 g, 43.9 mmol) y anhídrido de carboxilato de f-butilo (Aldrich, 11.5 g, 52.7 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) se enfrió a -75°C. Se añadió lentamente D/s(trimetilsilil)amida de litio (Aldrich, 1.0 M en tetrahidrofurano, 132 ml, 132 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -60°C. Después de la adición, la mezcla se calentó a 0°C y se agitó durante 1 h. Después, la mezcla se enfrió de nuevo a -75°C y se inactivo lentamente con NH4Clac. saturado (200 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -20°C. La fase acuosa se congeló hasta un trozo sólido de hielo. Después de calentar a 5°C, la mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x -200 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con NH4CI saturado (2 x 200 ml), se lavaron con agua (1 x 200 ml), se lavaron con salmuera (1 x 200 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron, produciendo un sólido beige que se recristalizó en
metanol, proporcionando el producto (8) (12.0 g, rendimiento del 62%). La 1H RMN indicó el compuesto deseado (8). Parte G:
A una solución del producto (8) de la Parte F (4.0 g, 9.1 mmol), carbonato potásico (Aldrich, 7.6 g, 54.9 mmol) y 18-corona-6 (Aldrich, 0.5 g, cant. cat.) en ?/,/V-dimetilformamida (20 ml) se le añadió clorhidrato de D/'s(cloroetil)-/V-c¡clopropilamina (E-4668. 2.2 g, 10.0 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 18 h y después se trató por refrigeración y vertido en agua (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (1 x 100 ml), se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, proporcionando un aceite pardo. El aceite se purificó con gel de sílice (acetato de etilo: hexanos, 1 :9), proporcionando el compuesto (9) en forma de un sólido blanco (1.8 g, 36%). La 1H RMN indicó el compuesto deseado (9).
Parte H:
A una solución del producto (9) de la Parte G (1.8 g, 3.3 mmol) en cloruro de metileno (70 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (Aldrich, 15 ml, 195 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla se concentró hasta un tercio del volumen. El residuo se vertió gota a gota en éter dietílico en agitación (500 ml). El sólido resultante, a su vez, se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó, proporcionando el producto (10) en forma de una sal TFA (1.9 g, rendimiento del 95%). La 1H RMN indicó el compuesto deseado (10).
Parte
A una solución del producto (10) de la Parte H (1.9 g, 3.1 mmol) en /V,/V-dimetilformamida (10 mi) se le añadió trietilamina (Aldrich, 1.3 ml, 9.3 mmol) seguido de /V-hidroxibenzotriazol hidrato (Aldrich, 0.84 g, 6.2 mmol), O-
(tetrahidro-2H-piran-2-il)h¡droxilamina (II) (0.54 g, 4.6 mmol), y, en último lugar, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (Sigma, 1.5 g, 7.8 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Después, la mezcla se diluyó con agua (15 ml) y acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Después, los extractos orgánicos combinados se combinaron y se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 150 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 200 ml). Después de secar sobre sulfato sódico, los extractos orgánicos se concentraron, proporcionando el compuesto (12) en forma de un aceite pardo (1.7 g, rendimiento del 94%). La 1H RMN indicó el compuesto deseado (12).
Parte J:
Al producto (12) de la Parte I (1.7 g, 2.9 mmol) se le añadieron metanol (2 ml) y HCl 4 N en dioxano (10 ml) durante 1 h. El disolvente se concentró hasta un tercio del volumen. Después, se añadió éter dietílico. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó, proporcionando el compuesto (13) en forma de un sólido beige (0.82 g, rendimiento del 87%). La 1H RMN indicó el compuesto deseado (13).
La EMAR para C22H3oF3N3?5S indicó M+Hencontrado = 506.1915 (M+Hca?c. = 506.1931 ).
EJEMPLO 26
piran-4-carboxamida:
Parte A. Preparación de 4-4{[4-(metoximetileno)piperdin-1-il]sulfonil}tetrahidro-2r-/-p¡ran-4-carbox¡lato de tere-butilo:
Un matraz de fondo redondo secado al horno y equipado con septa y una aguja de nitrógeno se cargó con cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (4.11 g, 12 mmol) y tetrahidrofurano (50 mi). El matraz se sumergió en un baño de hielo. Después, se añadió gota a gota una solución 1 M de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (13 ml, 13 mmol) mientras se mantenía la temperatura de la mezcla por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó con refrigeración durante 15 min. Después, se añadió gota a gota una solución de 4-(4-oxop¡peridin-1-il)sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (3.47
g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), manteniendo de nuevo la temperatura de la reacción por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición (aproximadamente 30 min), la mezcla se agitó con refrigeración durante 15 min y después el baño de refrigeración se retiró. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió éter dietílico (200 ml), dando como resultado un precipitado amarillo, que se retiró por filtración al vacío. El filtrado se lavó con HCl acuoso al 5% (3 x 100 ml), bicarbonato sódico acuso saturado (3 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml). Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 20-40%/hexano) produjo 2.82 g del compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro (75%): 1H RMN (CDCI3) d 1.51 (s, 9H), 2.05-2.30 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 3.29 (m, 6H), 3.95 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, 2H), 5.84 (s, 1 H); espectroscopia de masas por electronebulización m/z = 376 (M+H).
Parte B. Preparación de 4-[(4-formilpiperidin-1 -il,sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo:
Un matraz de fondo redondo se cargó el producto de la Parte A (0.50 g, 1.34 mmol), tetrahidrofurano (5 ml) y HCl acuoso al 5% (1 ml, 1.37
mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se calentó a 50°C durante una noche. Después, la mezcla se repartió entre éter dietílico (25 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (25 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Esto dio como resultado el aislamiento de 0.50 g de producto (cuantitativo) en forma de un sólido amarillo: 1H RMN (CDCI3) d 1.51 (s, 9H), 1.70 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.08 (td, J = 12.4. 4.8 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.41 (m, 1 H), 3.11 (m, 2H), 3.29 (td, J = 12. 1.6 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.2. 4 Hz, 2H), 9.65 (s, 1 H); espectroscopia de masas por electronebulización m/z = 362 (M+H).
Parte C. Preparación de 4-((4-[1 )-oct-1-eninpiperdin-1-il sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo:
Un matraz de fondo redondo, secado al horno y equipado con septa y una aguja de nitrógeno se cargó con bromuro de (heptil)trifenilfosfonio (1.1 g, 2.5 mmol) y tetrahidrofurano (10 ml), dando como resultado una suspensión blanca. El matraz se sumergió en un baño de hielo. Posteriormente, se añadió gota a gota una solución 1 M de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (2.7 ml, 2.7 mmol), manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, la
mezcla se agitó con refrigeración durante 15 mm. Después, se añadió gota a gota una solución del producto de la Parte B (0.75 g, 2.07 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml), manteniendo de nuevo la temperatura de reacción por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición (aproximadamente 15 min), la mezcla se agitó con refrigeración durante 15 min. Después, el baño de refrigeración se retiró. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. A la mezcla se le añadió éter dietílico (25 ml). Esto dio como resultado un precipitado castaño, que se retiró por filtración al vacío. El filtrado se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 10%/hexano) produjo 0.66 g del compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (72%): 1H RMN (CDCI3) d; espectroscopia de masas (electronebulización) m/z = 444 (M+H).
Parte D. Preparación de 4-[(4-octilpiperdin-1-il)sulfon¡l]tetrahidro-2r7-piran-4-carbox¡lato de tere-butilo:
Un matraz de hidrogenación de 150 ml se cargó con paladio al 10% sobre carbono (20 mg) y una solución del producto de la Parte C (0.35 g, 0.79 mmol) en metanol (5 ml). El matraz se puso en una atmósfera de
hidrógeno H2 y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. Después, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró, produciendo 0.328 g de producto en forma de un sólido blanco (93%): espectroscopia de masas (electronebulización) m/z = 446 (M+H).
Parte E Un vial 2 dracma (3.54g) se cargó con el producto de la Parte D (0.307 g, 0.69 mmol) y una mezcla 1 :1 de ácido trifluoroacético y diclorometano (1 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se concentró al vacío. El producto se precipitó mediante la adición de una mezcla 1 :1 de éter dietílico/hexano. El sólido resultante se recogió por filtración al vacío. Después de secar de nuevo al vacío, el rendimiento del producto fue de 0.232 g en forma de un sólido blanco (86%): espectroscopia de masas (electronebulización) m/z = 390 (M+H).
Parte F. Un vial 2 dracma (3.54g) se cargó con el producto de la Parte E (0.232 g, 0.60 mmol), una solución 0.5 M de hidroxibenzotriazol en dimetilformamida (2.4 ml, 1.2 mmol), una solución 0.5 M de THP-ONH2 (2.4 ml, 1.2 mmol), trietilamina (0.33 ml, 2.4 mmol) y EDC (0.228 g, 1.2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se repartió entre agua (25 ml) y acetato de etilo (25 ml). La fase orgánica se lavó con HCl acuoso al 5% (3 x 25 ml), se lavó con salmuera (1 x
100 ml), se filtró a través de una columna de celite y se concentró al vacío. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa produjo 0.169 g de producto en forma de un sólido cristalino blanco: espectroscopia de masas (electronebulización) m/z = 506 (M+H).
Parte G: Preparación de:
Un vial 2 dracma (3.54g) se cargó con el producto de la Parte F
(0.169 g), metanol (1 ml), dioxano (1 ml) y HCl 4 N en dioxano (0.1 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, los disolventes se retiraron al vacío. El tratamiento con HCl en dioxano/metanol se repitió durante 30 min. Después, los disolventes se retiraron al vacío, dejando 0.162 g del compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (67%-dos etapas): espectroscopia de masas (electronebulización) m/z = 444 (M+H), EMAR: calculado para Ci9H37N205S (M+H) 405.2418. observado 405.2398.
EJEMPLO 27 Preparación de
Parte A Se disolvió 2-aminopirazina (Aldrich, 20 g, 0.21 mol) en 600 ml de CH2CI2 y después se enfrió a 0°C en un baño de hielo. A la suspensión resultante se le añadió en porciones ?/-bromosuccinim¡da (Aldrich, 37.6 g,
0.21 mmol) durante aproximadamente 10 min. La suspensión se dejó mezclar en el baño de hielo durante 1.5 h. Después, la suspensión se filtró a través de un lecho de Celite®. El lecho de Celite® se lavó con -150 ml de CH2CI2.
Después, el filtrado se concentró al vacío hasta sólidos. Los sólidos resultantes se purificaron por cromatografía (sílice, acetato de etilo/hexanos), produciendo 19.4 g (53%) de producto. La 1H RMN confirmó la estructura del producto deseado.
Parte B. Se enfrió H2SO4 concentrado (55 ml) a aproximadamente 0°C en un matraz de fondo redondo. Al matraz se le añadió en porciones NaNO2
(8.23 g, 119.3 mmol) durante aproximadamente 5 min. Después de que se completara la adición, la solución se dejó mezclar y se calentó a temperatura
ambiente durante 30 min. La solución se enfrió de nuevo en un baño de hielo y se añadió gota a gota una solución separada del producto de la Parte A (18.33 g, 105.3 mmol) en H2SO4 concentrado (90 ml) mientras se mantenía una temperatura menor de 10°C. Después de que se completara la adición, la solución se mezcló en el baño de hielo durante 15 min y después se calentó a 40°C durante 15 min. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se vertió lentamente en 500 g de hielo. La mezcla acuosa resultante se extrajo con éter dietílico (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4. se filtraron y se concentraron al vacío hasta sólidos. Los sólidos se suspendieron en hexanos (100 ml) a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 h, se filtraron y se desecaron, produciendo 9.55 g (51.8%) de sólidos.
Parte C. Se disolvieron 4.2 g (24 mmol) del producto de la Parte B en piridina (25 ml) y se enfriaron a 0°C en un baño de hielo. Se añadió en varias porciones anhídrido tríflico (Aldrich, 8.12 g, 28.8 mmol) durante aproximadamente 5 min. La mezcla se dejó mezclar, se tapó con un conducto de aguja de jeringa en un baño de hielo durante aproximadamente 30 min y después se tapó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción con éter dietílico (300 ml) y HCl acuoso 1 N (500 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con éter dietílico (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCOß acuoso saturado (2 x
100 ml) y NaCI acuso saturado (200 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO . se filtraron y se concentraron al vacío hasta un aceite que se purificó por cromatografía (sílice, acetato de etilo/hexanos), produciendo 5.55 g (75%) del producto deseado. La 1H RMN confirmó la estructura del producto.
Parte D. Se añadió 4-[(4-oxo-1-piperidil)sulfonil]tetrahidro-2 - -p¡ran-4-carboxilato de tere-butilo (Carbogen, 20 g, 57.6 mmol) a metanol (200 ml). La mezcla se enfrió a 0°C en atmósfera de N2 en un baño de hielo. A la mezcla anterior se le añadió en pequeñas porciones NaBH4 (Aldrich, 2.72 g, 72 mmol) durante aproximadamente 10 min. Cuando se completó la adición, la mezcla se dejó en agitación en el baño de hielo durante aproximadamente 10 min y después se calentó a temperatura ambiente con mezclado durante aproximadamente 1.5 h. La mezcla se puso en un baño de hielo y se añadieron aproximadamente 10 ml de agua desionizada ("dH2O") con mezclado mientras permanecía en atmósfera de N2. La mezcla resultante se diluyó de nuevo con acetato de etilo (500 ml) y dH20 (200 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl 0.5 N y NaCI acuoso saturado (200 ml cada uno). La fase orgánica se secó sobre MgSÜ4 y se filtró. El filtrado resultante se concentró al vacío, dando 19 g (94%) de sólidos. La 1H RMN confirmó la estructura de los sólidos en forma del producto deseado.
Parte E. Se añadió trifenilfosfina, resina soportada en polímero (Aldrich, 42.2 g, 3.0 mmol/g, 126.5 mmol) a cloruro de metileno (600 ml) y se agitó durante aproximadamente 1 h, para dejar que se hinchara la resina. A la mezcla anterior se le añadió imidazol (Aldrich, 163.2 mmol, 11.11 g) y se enfrió en un baño de hielo a 0°C. A la mezcla de reacción se le añadió yodo (Aldrich, 41.42 g, 163.2 mmol) y se dejó mezclar durante aproximadamente 10 min a 0°C. A la mezcla resultante se le añadieron los sólidos de la Parte D (19.0 g, 54.4 mmol), se dejó en agitación y se calentó a temperatura ambiente durante un fin de semana. La resina soportada en polímero se filtró de la mezcla de reacción y se lavó con cloruro de metileno (500 ml). El filtrado se lavó con NaSO3 acuoso saturado, 1/1 de dH2O/NaCI acuoso saturado y NaCI acuoso saturado (400 ml cada uno). La fase de cloruro de metileno se secó sobre MgSO . Se filtró y se concentró, dando 18.6 g (74.5%) de producto. La 1H RMN confirmó la estructura de los sólidos en forma del producto deseado.
Parte F. Se agitó polvo de cinc (Aldrich, malla 325. 263 mg, 4.05 mmol) y se calentó en tetrahidrofurano (5 ml) con 1.2-dibromoetano (Aldrich, 68 mg, 0.364 mmol) a 65°C en atmósfera de N2 durante aproximadamente 5 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Después, se añadió clorotrimetilsilano (Aldrich, 39 mg, 0.364 mmol). Esta mezcla se dejó en agitación en atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante
aproximadamente 30 min. Se añadió el yoduro de la Parte E (1.36 g, 3.0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 40°C en atmósfera de N2 durante aproximadamente 3 h. A la mezcla se le añadieron el producto de la Parte C (0.7 g, 2.28 mmol), /V,/V-dimetilacetamida (14 ml) y [1.1'-b/'s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) complejado con diclorometano (Aldrich, 93 mg, 0.114 mmol). Se agitó durante una noche a 80°C en atmósfera de N2. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Después, se añadió NH CI acuoso saturado (10 ml). La mezcla resultante se diluyó de nuevo con dH2O (50 ml) y acetato de etilo (100 ml) y después se filtró a través de un lecho de Celite®. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 1/1 de dH2O/NaCI acuoso saturado y NaCI acuoso saturado (50 ml cada vez), se secaron sobre MgS04 se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo un aceite que se purificó por cromatografía (sílice, acetato de etilo/hexanos), produciendo 90 mg (7%) de producto.
Parte G. Se mezclaron el producto de la Parte F (180 mg, 0.322 mmol, 90 mg restantes de la Parte F de un lote adicional), ?/,/V-dimetilformamida (10 ml), K2CO3 (89 mg, 0.64 mmol), 18-corona-6 (Aldrich, cantidad catalítica) y 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ol (Aldrich, 58 mg, 0.38 mmol) en un matraz tapado a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se diluyó con dH2O (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). Después, las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 1/1 de dH20/NaCI acuoso saturado y NaCI acuoso saturado (50 ml cada vez), se secaron sobre MgSÜ4. se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 160 mg (89%) de un aceite oscuro.
Parte H. El aceite de la Parte G (160 mg, 0.286 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y después se mezcló ácido trifluoroacético (5 ml) en un matraz tapado con conducto de aguja de jeringa durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío hasta un aceite 130 mg (90%).
Parte I: Se disolvieron aceite de la Parte H (130 mg, 0.258 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (Aldrich, 65 mg, 0.48 mmol) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (Aldrich, 92 mg, 0.48 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla resultante se agitó en un matraz tapado a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. A la mezcla anterior se le añadieron N-metilmorfolina (Aldrich, 130 mg, 1.3 mmol) y O-(tetrahidropiranil)hidroxilamina (Carbogen, 56 mg, 0.48 mmol) y ésta se dejó mezclar tapada a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla se le añadieron de nuevo 1-hidroxibenzotriazol (65 mg, 0.48 mmol), clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (92 mg, 0.48 mmol), N-metilmorfolina (130 mg, 1.3 mmol) y O-(tetrahidropiranil)hidroxilamina (56 mg, 0.48 mmol) y ésta se dejó mezclar a temperatura ambiente durante otra noche. La mezcla de reacción se diluyó con dH2O (50 ml) y acetato de etilo (100 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 1/1 de dH2O/?aCI acuoso saturado y ?aCI acuoso saturado (50 ml cada vez), se secaron sobre MgS04. se filtraron y se concentraron al vacío, dando 130 mg (84%) de un aceite.
Parte J. El aceite de la Parte I se disolvió en HCl 1.25 ? en metanol (Fluka, 10 ml) y se mezcló tapado durante aproximadamente 1.5 h. La solución se concentró al vacío, se redísolvió y se concentró al vacío 2 veces más con HCl 1.25 ? en metanol (10 ml cada vez), dando un aceite. El aceite se purificó por cromatografía (sílice C-18 de fase inversa, Acetonitrilo/dH2O con ácido trifluoroacético al 0.05% en cada una). Las fracciones de la columna se concentraron al vacío hasta un aceite que después se co-evaporó 3 veces con HCl 1.25 ? en metanol (10 ml cada vez) para intercambiar las sales, es decir, HCl por trifluoroacetato. El residuo resultante después de la tercera coevaporación se disolvió en una cantidad mínima de acetonitrilo, se precipitó con dH2O y se filtró, produciendo 45 mg (40%) de sólidos cuya estructura se confirmó por 1H RM? como el producto deseado.
EJEMPLOS 28-54. Análisis de inhibición MMP in vitro
Se analizaron en ensayos in vitro diversos ácidos hidroxámicos y sus sales para determinar su capacidad para inhibir la escisión de MMP de sustratos peptídicos. Se calcularon las constantes de inhibición (K¡) y Cl50 a partir de las interacciones ácido hidroxámico-MMP ensayadas. En este ensayo se usaron MMP-1. MMP-2. MMP-9. MMP-13 y MMP-14 recombinante humana. Todas las enzimas se prepararon en laboratorios del cesonario siguiendo los procedimientos habituales. Los protocolos para la preparación y uso de estas enzimas están disponibles en la bibliografía científica. Veáse, por ejemplo Enzyme Nomenclature (Academic Press, San Diego, CA, 1992) (y en las citas de ese documento). También véase, Freije y col., "Molecular cloning and expression of collagenase-3. a novel human matrix metalloproteinase produced by breast carcinomas", J. Biol. Chem., 269(24), 16766-16773 (1994). La proenzima MMP-1 se purificó a partir del medio usado de células HT-1080 transfectadas con MMP-1 proporcionadas por el Dr. Harold Welgus de la Universidad de Washington (St. Louis, MO). La proteína se purificó en columna de quelación de cinc. La proenzima MMP-2 se purificó por cromatografía en gelatina Sepharose a partir de células p2AHT2 transfectadas con MMP-2 proporcionadas por el Dr. Gregory Goldberg de la Universidad de Washington
(St. Louis, MO). La proenzima MMP-9 se purificó por cromatografía en gelatina Sepharose a partir de medio usado de células HT1080 transfectadas con MMP-9 proporcionadas por el Dr. Howard Welgus de la Universidad de Washington (St. Louis, MO). La MMP-13 se obtuvo como proenzima a partir de un clon de ADNc de longitud completa usando baculovirus, como se describe por V.A. Luckow, "Insect Cell Expression Technology", Protein Engineering: Principies and Practice, págs. 183-218 (editado por J.L. Cleland y col., Wiley-Liss, Inc., 1996). La proenzima expresada primero se purificó sobre una columna de heparina agarosa, y después sobre una columna de quelación de cloruro de cinc. Después, la proenzima se activó por APMA para uso en el ensayo. Pueden encontrarse más detalles sobre los sistemas de expresión de baculovirus en, por ejemplo, Luckow y col., J. Virol., 67. 4566-79 (1993). Véase también, O'Reilly y col., Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (W.H. Freeman y Co., Nueva York, NY, 1992). Véase también, King y col., The Baculovirus Expression Systems: A Laboratory Guide (Chapman & Hall, Londres, Inglaterra, 1992). El Dr. Gregory Goldberg de la Universidad de Washington (St. Louis, MO) proporcionó el ADNc de longitud completa de MMP-14. La enzima de dominio catalítico se expresó en cuerpos de inclusión E. coli, se solubilizó en urea, se purificó sobre una columna C-14 de HPLC de fase inversa preparativa, y después se replegó en presencia de acetato de cinc y se
purificó para su uso. Todas las MMP se activaron usando acetato 4-aminofenilmercúrico ("APMA", Sigma Chemical, St. Louis, MO) o tripsina. MMP-9 también se activó usando MMP-3 recombinante humana (purificada en laboratorio del cesonario siguiendo las técnicas de clonación y purificación convencionales). En los ensayos de inhibición de MMP se usaron dos sustratos polipeptídicos fluorogénicos que contenían metoxicoumarina: MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2 (I) MCA-ArgProLeuGlyLeuDpaAlaArgGluArgNH2 (II) En este punto, "Dpa" es el grupo 3-(2,4-dinitrofenil)-L-2.3-diaminopropionilo, y "MCA" es 7-metoxicoumarin-4-¡l-acetilo. El sustrato (I) se adquirió de Baychem (Redwood City, CA) y el sustrato II se preparó en el laboratorio del cesonario. El sustrato I se usó en los ensayos de determinación de Cl50. mientras que el sustrato II se usó en los ensayos de determinación de
K¡. En ausencia de actividad inhibidora de MMP, cualquier sustrato se escinde en el enlace peptídico Gly-Leu. Esta escisión separa el péptido altamente fluorogénico del inactivador 2,4-dinitrofenilo, dando lugar de esta forma a un aumento de la intensidad fluorescente. Las soluciones de madre de los ácidos hidroxámicos ensayados (o sus sales) se prepararon en dimetilsulfóxido al 1 % (DMSO). Estas soluciones madre se diluyeron en tampón A (Tris-HC1 100 mM, NaC1 100 mM,
CaCI2 10 mM, lauril éter de polioxietilen 23 al 0.05%, pH 7.5) para obtener soluciones con diferentes concentraciones de ácido hidroxámico, es decir, soluciones de ensayo con diferentes concentraciones del compuesto inhibidor de MMP ensayado. Los controles del experimento contenían la misma cantidad de tampón A/DMSO que la muestra ensayada, pero no contenían ácido hidroxámico (o su sal). Los ensayos a partir de los cuales se realizaron las determinaciones de CI5o se realizaron como se indica a continuación. Las MMP se activaron con tripsina o APMA (acetato 4-aminofenilmercúrico, Sigma Chemical, St. Louis, MO). Las muestras ensayadas de ácido hidroxámico se incubaron en placas blancas Microfluor™ (Dynatech, Chantilly, VA) y se analizaron en un lector de placas Perkin Elmer L550 (Norwalk, CT). La longitud de onda de excitación fue de 328 nm y la longitud de onda emisión de 415 nm. Todas las muestras (ácidos hidroxámicos y controles ensayados) se incubaron en placas separadas a temperatura ambiente en presencia de 4 µM de sustrato de MMP (I). Como se indica en el párrafo anterior, se prepararon muestras que contenían diversas concentraciones del mismo ácido hidroxámico ensayado. La inhibición se midió como la reducción de la intensidad fluorescente como una función de la concentración inhibidora de MMP. Los ensayos a partir de los cuales se realizaron las determinaciones de K, se realizaron como se indica a continuación. Las muestras ensayadas de ácidos hidroxámico se incubaron en pocilios
separados de placas de poliestireno blancas no tratadas (Nunc Nalgene International, Rochester, NY) y se analizaron en un lector de placas Tecan SpectraFlour Plus. La longitud de onda de excitación fue de 330 nm, y la longitud de onda de misión de 420 nm. Todas las muestras (ácidos hidroxámicos y controles ensayados) se incubaron en pocilios de placas separados a temperatura ambiente durante 1 hora en presencia de 4 µM de sustrato de MMP (II). En ausencia de la actividad inhibidora de MMP, el sustratos II se escindió en el enlace Gly-Leu dando lugar a un aumento de la fluorescencia relativa. La inhibición se observó como una velocidad reducida de este aumento en la fluorescencia relativa. Se analizaron diversos ácidos hidroxámicos usando una única concentración enzimática baja con una única concentración de sustrato fijada a o por debajo del valor de Km. Este protocolo es una modificación del procedimiento de Knight y col., FEBS Lett. 296(3), 263-266 (1992). Las constantes inhibidoras aparentes se determinaron mediante regresión no lineal de la velocidad de reacción como una función de la concentración inhibidora y enzimática usando la ecuación de Morrison, como se describe por Kuzmic, Anal. Biochem. 286. 45-50 (2000). Se realizaron modificaciones en el procedimiento de regresión no lineal para permitir una velocidad de reacción de control común y concentración enzimática eficaz a compartir entre todas las relaciones de dosis-respuesta en una placa de ensayo dada. Como se eligió que la concentración del sustrato estuviera a o por debajo del valor de Km, el valor de K¡ aparente de este ensayo se presentó como el valor de K¡ sin corrección con respecto a la
influencia del sustrato. Los protocolos anteriores se usaron para determinar las constantes de CI5o y los valores de K¡ para los compuestos en los Ejemplos 1- 27 anteriores. Los resultados se muestran en el cuadro 2. Todos los valores en el cuadro 2 se dan en unidades nM. Las mediciones de Cl50 están entre paréntesis.
CUADRO 2
EJEMPLOS 55-420.
Otros compuestos ácido piperazinil- y piperidinil-sulfonilmetilhidroxámico (y sales de los mismos) pueden prepararse por un especialista en la técnica usando procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 1-27 solos o junto con técnicas bien conocidas en la técnica. Dichos compuestos incluyen, por ejemplo, los compuestos resumidos en el siguiente cuadro 3. El cuadro 3 también resume los resultados de inhibición de MMP in vitro obtenidos por los solicitantes con los ácidos hidroxámicos indicados. Como con el cuadro 2. Todos los resultados K¡ y Cl50 in vitro del cuadro 3 se dan en unidades nM. Las mediciones de K¡ están entre paréntesis.
CUADRO 3 Ejemplos adicionales de compuestos ácido piperazinil- o piperidinil-sulfonilmetil-hidroxámico
-P-
113
114
115
116
117 513 (MH) 513 (MH) >10000 2.58 27.7 0.40 5690
118 542.2643 542.2658 >10000 0.75 1.5 0.43 2600
119 525.1989 525.1971 >10000 1.19 1.35 0.79 4380
120 511 511 485 0.019 0.233 0.029 18.4
121
122
123
124
125
126
127
128
129 593.2758 593.2725 >10000 0.508 1.2 0.302 1300
130 587.2264 587.2264 >10000 5.23 23.2 >10000
131 532.2594 532.2600 >10000 1.39 3.03 0.621 3660
132
133
134
135
136
137 138 .p.
139
140
141
142
147
148
149
150
151
152
153
154
159
160
161
162
HCl
163
164
165
166
167
168
169
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182 523.2949 523.2963 (>10000) (0.12) (1.72) (0.14) (7848.42)
183 495.2636 495.2665 (>10000) (2.31) (1.67) (2.76) (2035.88)
184 489 489 (>10000) (0.65) (2.79) (2.26) (2400.02)
185
186
187
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200
201
202
203
208
209
210
211
212
213
214
215
216
217
218
219
220
221
222
223
224
225
226
227
228
229
230
231
236
237
238
239
240
241
242
243
244
245
246
247
248
249
512.2521 >10000 0.309 0.63 0.10 856
545.2398 >10000 0.858 2.54 0.39 5660
Ul 411.2061 >10000 0.17 0.099 0.161 416 586.2354 >10000 9.64 37 12.9 >10000
258
259
260
261
262
271
272
273
TÍA
275
276
277
278
279
280
281
282
283
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285
286
287
288
289
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315
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319 >10000 33.1 923 4.62 >10000
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EJEMPLOS A1-A67
Los Ejemplos A1 a A69 proporcionan ilustraciones adicionales para preparar compuestos de esta invención.
EJEMPLO A1 Preparación de hidroxiamida del ácido 4-(4-benciloximetil-piperidin-1- suIfonH)-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Parte A. Preparación de éster ferc-butflico del ácido 4-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico:
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con 4-piperidinilmetanol (25.2 g, 0.22 mol) y tetrahidrofurano (125 ml). Se añadió trietilamina (33.6 ml, 0.24 mol) y el matraz se sumergió en un baño de hielo.
Después, se añadió gota a gota una solución de dicarbonato de di-ferc-butilo
(50.2 g, 0.23 mol) en tetrahidrofurano (50 ml), manteniendo la temperatura por
debajo de -5°C. Después de que se completara la adición, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante una noche (18 h). Posteriormente, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y agua (150 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa al 5% de HCl (150 ml), se lavó con agua (150 ml) y se lavó con salmuera (150 ml). Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se trituró con hexano, formando un sólido cristalino blanco. El sólido se recogió por filtración al vacío y se secó de nuevo al vacío, produciendo 42.7 g de un producto sólido cristalino blanco (rendimiento del 91 %). 1H RMN (CDCI3) d 1.13 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.55-1.75 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 3.49 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.12 (d a, J = 13.5 Hz, 2H). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 116 (M-Boc+H).
Parte B. Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-benciloximetil-piperidin-1 -carboxílico:
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con una dispersión de NaH al 60% en aceite (7.82 g, 0.2 mol) y dimetilformamida (150
ml). El matraz se sumergió en un baño de agua enfriada con hielo. A esta suspensión se le añadió gota a gota una solución del producto de la Parte A (35 g, 0.16 mol) en dimetilformamida (100 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 45 min. El matraz se sumergió de nuevo en un baño de agua enfriada con hielo y a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de bromuro de bencilo (25.2 ml, 0.212 mol) en dimetilformamida (25 ml). Después de que se completara la adición, el matraz se retiró del baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. Después, el matraz se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 1.5 I de agua enfriada con hielo y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (250 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (400 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 52.9 g de un producto aceite amarillo. La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 206 (M-Boc+H).
Parte C. Preparación de 4-benciloximetil-piperidina:
El producto de la Parte B (52.9 g) se disolvió en 1 ,4-dioxano (100 ml) en un matraz de fondo redondo de 500 ml y se añadió HCl 4 N en 1 ,4-dioxano (120 ml, 0.48 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se trituró con hexano. Se formó un sólido blanco, que se recogió por filtración al vacío, se lavó de nuevo con hexano y se secó al vacío. El sólido se repartió entre acetato de etilo (400 ml) y carbonato potásico al 10%/agua (400 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando 18.4 g de un producto aceite amarillo (rendimiento del 55% en dos etapas de reacción). 1H RMN (CDCI3) d 1.14 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 2.58 (m, 2H), 3.06 (d a, J = 12 Hz, 2H), 3.29 (d J = 6 Hz), 4.48 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H); La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 206 (M+H).
Parte D. Preparación de 4-benciloximetil-1-metanosulfonil-piperidina:
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con el producto de la Parte C (18.3 g, 89 mmol), diclorometano (175 ml) y trietilamina (15 ml, 107 mmol). El matraz se sumergió en un baño de agua enfriada con hielo.
Después, se añadió gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (7.2 ml, 93 mmol) en diclorometano (25 ml), provocando que la temperatura se mantuviera de 5 a 10°C. Después de que se completara la adición, el matraz se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se lavó secuencialmente con agua (250 ml), HCl al 5% (250 ml) y agua (250 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando 23.7 g de un producto sólido castaño (rendimiento del 94%). 1H RMN (CDCI3) d 1.35 (m, 2H), 1.73 (m, 1 H), 1.86 (d a, J = 12.8 Hz, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.32 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 (d a, J = 11.6 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 284 (M+H).
Parte E. Preparación de éster ferc-butílico del ácido (4-benciloximetil-piperidin-1-sulfonil)-acético:
Un matraz de fondo redondo de 1 litro se cargó con el producto de la Parte D (23.4 g, 83 mmol) y tetrahidrofurano (100 ml). El matraz se sumergió en un baño de hielo seco/acetona. Después, se añadió una solución
1 M de D/'s(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (0.25 L, 0.25 mol) mediante un embudo de adición a tal velocidad que provocó que la temperatura se mantuviera de -70 a -65°C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 10 min con refrigeración. Después, se añadió gota a gota una solución de dicarbonato de di-íerc-butilo (18.9 g, 86.7 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml), manteniendo la temperatura de -70 a -65°C. Después de que se completara la adición, el matraz de reacción se sumergió en un baño de agua enfriada con hielo y se agitó durante 30 min. Posteriormente, la reacción se interrumpió mediante la adición cuidadosa de cloruro amónico saturado (200 ml). Después, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (250 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl al 5% (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml). Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando 29.4 g de un producto sólido cristalino castaño (rendimiento del 93%). H RMN (CDCI3) d 1.32 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 3.64 (m, 1 H), 1.82 (d a, J = 13.6 Hz, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.32 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.82 (d a, J = 13 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H); La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 384 (M+H).
Parte F. Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-(4-benciloximetil-piperidin-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con el producto de la Parte E (29.1 g, 76 mmol), dimetilformamida (125 ml), 18-corona-6 (6 g, 22.8 mmol), carbonato potásico (31.5 g, 228 mmol) y 2-bromoetil éter (11.7 ml, 83.5 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60°C con agitación vigorosa durante 44 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 500 ml de agua enfriada con hielo. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 ml). Después, la fase orgánica se lavó con salmuera (400 ml). Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, formando 40 g de un aceite amarillo oscuro. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (columna de 7.62 x 15.24 cm (3 x 6)pulgadas) proporcionó 30.2 g de un producto aceite amarillo (rendimiento del 88%). 1H RMN (CDCI3) d 1.30 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.77 (m, 3H), 2.10 (dt, J = 4.6.12.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.25-3.33 (m, 4H), 3.77-3.84 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 4.2, 11.1 , 2H), 4.48 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H);
La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 454 (M+H).
Parte G. Preparación de ácido 4-(4-benciloximetil-piperidin-1 -sulfonil, -tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Un vial de vidrio de 2 dracma (3.54g) se cargó con el producto de la Parte F (302 mg, 0.67 mmol), diclorometano (1 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). El vial se tapó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, el disolvente se retiró al vacío y el producto se precipitó con éter dietílico/hexano (1:1 ). El precipitado cristalino blanco se recogió por filtración al vacío y se secó al vacío. El rendimiento después del secado durante una noche fue de 210 mg (rendimiento del 79%). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 398 (M+H).
Parte H. Preparación de (tetrahidro-piran-2-ilox¡)-amida del ácido 4-(4-benciloximetil-piperidin-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Un vial de vidrio de 2 dracma (3.54g) se cargó con el producto de la Parte G (210 mg, 0.53 mmol), una solución 0.5 M de hidroxibenzotriazol en dimetilformamida (2.1 ml, 1.05 mmol), una solución 0.5 M de tetrahidropiranil hidroxilamina en dimetilformamida (2.1 ml, 1.05 mmol), clorhidrato de 3-(dimetilamino)propilcarbodiimida de etilo (182 mg, 1.05 mmol) y trietilamina (294 µl, 2.1 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se lavó con HCl al 5% (5 ml) y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía líquida preparativa de fase inversa a alta presión usando un gradiente de acetonitrilo al 10-90%/agua con ácido trifluoroacético al 0.05%. Esto proporcionó 133 mg de un producto sólido blanco. La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 497 (M+H).
Parte I. Preparación de hidroxiamida del ácido 4-(4-benciloximetil-p¡peridin-1-sulfonilHetrahidro-piran-4-carboxílico:
Un vial de vidrio de 2 dracma (3.54g) se cargó con el producto de la Parte H (133 mg, 0.27 mmol), 1 ,4-dioxano (1 ml) y metanol (1 ml). Se añadió una solución 4 N de HCl en dioxano (0.1 ml, 0.4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Los volátiles se retiraron al vacío, dejando 116 mg de un producto sólido cristalino blanco (rendimiento del
61 % en dos etapas de reacción). 1H RMN (DMSO-de) d 1.12 (m, 2H), 1.64 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.69
(m, 1 H), 1.83 (td, J = 4.4, 12.8 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H),
3.57 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 3.6, 11.6 Hz, 2H), 9.12 (s, 1 H), 10.93
(s, 1 H). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z
=413 (M+H). Espectroscopia de masas de alta resolución: calculado para
C19H29N2O6S: 413.1741 ; observado: 413.1745.
EJEMPLO A2 Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-(4-hidroximetil-piperidin-1- sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un recipiente de vidrio de paredes gruesas a presión que contenía paladio al 10% sobre carbono (1 g, 0.94 mmol) se cargó con una solución del éster del Ejemplo A1, Parte F (5 g, 11 mmol) en acetato de etilo (100 ml). El matraz se puso en un agitador Parr a 275.790 kPa (40 psi) de hidrógeno y se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla resultante se filtró a través de una capa de celite. Después, el filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 40-75%/hexano) proporcionó 3.21 g de un producto sólido cristalino incoloro (rendimiento del 80%). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 364 (M+H). H RMN (CDCI3) d 1.28 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.63 (m, 1H), 1.73 (d a, J = 12.8 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 4.6, 12.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.94 (td, J = 2.4.12.6 Hz, 2H), 3.29 (td, J = 1.8, 12.2 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 4.2, 11.4 Hz, 2H).
EJEMPLO A3 Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-(4-metanosulfoniloximetil- piperidin-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con el alcohol del Ejemplo A2 (1.18 g, 3.25 mmol) y diclorometano (8 ml). Después, se añadió gota a gota diisopropiletilamina (0.85 ml, 4.9 mmol). El matraz se sumergió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.3 ml, 3.9 mmol) mientras se mantenía la temperatura de la mezcla por debajo de 5°C. Después, la mezcla de reacción se agitó con refrigeración durante 2 h. Después, el matraz se retiró del baño de refrigeración. Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre 50 ml de diclorometano y 50 ml de agua. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa al 5% de HCl, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. Esto proporcionó 1.38 g de un producto sólido amarillo (rendimiento del 96%). 1H RMN (CDCI3) d 1.37 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.78 (d, J = 12.8
Hz, 2H), 1.92 ( , 1 H), 2.11 (td, J = 4.5.12.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.00 (s, 3 H), 3.30 (t, J = 11 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 4, 11.6 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z 459 (M+H).
EJEMPLO A4 Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-(4-formil-piperidin-1- sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Parte A. Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-(4-metoximetileno-p¡peridin-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (4.11 g, 12 mmol) y tetrahidrofurano (50 ml). Esto dio como resultado una suspensión blanca. Después, el matraz se sumergió en un baño de hielo y se añadió gota a gota una solución 1 M de D/s(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (13 ml, 13 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó con refrigeración durante 15 min. Después, se añadió gota a gota una solución de éster ferc-butílico del ácido 4-
(4-oxo-piperidin-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico (3.47 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, el matraz se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 72 h. Después, a la mezcla de reacción se le añadió éter dietílico (200 ml), dando como resultado la precipitación de un sólido pardo. El sólido se filtró y el filtrado se lavó con una solución al 5% de HCl (3 x 100 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 20-40%/hexano) proporcionó 2.82 g de un producto sólido cristalino incoloro (rendimiento del 75%). 1H RMN (CDCI3) d 1.51 (s, 9H), 2.05-2.15 (m, 4H), 2.31 (m, 4H), 3.29 (m, 6H), 3.54 (s, 3H), 3.95 (dd, J = 4.2, 11.4 Hz, 2H), 5.84 (s, 1 H); La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 376 (M+H).
Parte B. Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-(4-formil-p¡peridin-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con el producto de la Parte A (1.64 g, 4.37 mmol), tetrahidrofurano (16 ml) y una solución al
% de HCl en agua (2 ml). La mezcla resultante se calentó a 50°C durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se filtró y se concentró al vacío, proporcionando 1.64 g de un producto sólido cristalino blanco (rendimiento del 100%). 1H RMN (CDCI3) d 1.51 (s, 9H), 1.72 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.10 (td, J = 4.8, 12.6 Hz, 2H), 2.30 (d, J ~ 12.4 Hz, 2H), 2.41 (m, 1 H), 3.11 (m, 2H), 3.29 (td, J = 1.8.12.2 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 4.4, 11.6 Hz, 2H), 9.65 (s, 1 H). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 394 (M+Na).
EJEMPLO A5 Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-(4-hidroxi-piperidin-1- sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con éster terc-butílíco del ácido (4-(4-oxo-piperidin-1-sulfonil)-tetrahidro-p¡ran-4-carboxílico 10 g, 29 mmol) y metanol (100 ml). La suspensión resultante se agitó rápidamente con una pala agitadora situada en la parte superior y el matraz se sumergió en un baño de hielo. Se añadió en tres porciones borohidruro sódico (1.09 g, 29 mmol) durante 15 min. Después de que se completara la adición,
la mezcla homogénea se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. El matraz se sumergió de nuevo en un baño de agua enfriada con hielo y la reacción se interrumpió mediante la adición cuidadosa de una solución saturada de cloruro amónico (25 ml). Después, la mezcla se calentó a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. Esto proporcionó 10 g de un sólido cristalino blanquecino (rendimiento del 99%). 1H RMN (CDCI3) d 1.50 (s, 9H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.68 (s a, 1 H), 1.86-1.92 (m, 2H), 2.11 (td, J = 4.7, 12.8 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.29 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.63 (m, 2H), 385 (m, 1H), 3.94 (dd, J = , 4.11.2 Hz, 2H). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 350 (M+H)+.
EJEMPLO A6 Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-r4-(2-oxo-etiQ-piperidin-1- sulfonin-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Parte A. Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-[4-(2-metoxi-vinil)-piperidin-1-sulfonin-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
(metoximetil)trifenilfosfonio (3.41 g, 10 mmol) y tetrahidrofurano (15 ml). Esto dio como resultado una suspensión blanca. Después, el matraz se sumergió en un baño de hielo y se añadió gota a gota una solución 1 M de D/'s(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (10.8 ml, 10.8 mmol) a tal velocidad que provocó que la temperatura se mantuviera por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó con refrigeración durante 15 min. Después, se añadió gota a gota una solución del aldehido del Ejemplo A4 (3.0 g, 8.3 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, el matraz se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después, la mezcla se agitó durante 16 h. Posteriormente, la reacción se interrumpió mediante la adición de cloruro amónico acuoso saturado (10 ml) y la mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml). La fase orgánica se lavó con una solución al 5% de HCl (2 x 50 ml), agua (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por
cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 20-60%/hexano) proporcionó 2.08 g de un producto aceite incoloro (rendimiento del 63%). 1H RMN (CDCI3) mezcla de isómeros geométricos en una relación de 1 :1.4: d 1.30-1.50 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 1 H-isómero mayor), 2.10 (td, J = 4.7, 12.8 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.50-2.60 (m, 1 H-isómero menor), 2.96 (t, J = 12.4 Hz, 2H-isómero mayor), 2.99 (t, J = 13.6 Hz, 2H-isómero menor), 3.30 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H-isómero mayor), 3.56 (s, 3H-isómero menor), 3.68-3.80 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 4.4, 12 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 6.4, 8.4 Hz, 1 H-isómero menor), 4.63 (dd, J = 8, 12.8 Hz, 1 H-isómero mayor), 5.82 (d, J = 6.4 Hz, 1 H-isómero menor), 6.31 (d, J = 12.8 Hz, 1 H-isómero mayor).
Parte B. Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-í4-(2-oxo-et¡l)-piperidin-1-sulfon¡n-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con el producto de la Parte A (2.08 g, 5.34 mmol), tetrahidrofurano (40 ml) y una solución al 5% de HCl en agua (4 ml). La mezcla resultante se calentó a 50°C durante 0.5 h, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró
al vacío, proporcionando 2.02 g de un sólido cristalino blanco (rendimiento del 100%). 1H RMN (CDCI3) d 1.20-1.40 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.70 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.20-2.16 (m, 3H), 2.28 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 3.9.11.7 Hz, 2H), 9.74 (s, 1 H). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 394 (M+Na).
EJEMPLO A7 Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-r4-(3-hidroxi-propil)- piperidin-1-sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Parte A. Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-í4-(2-metoxicarbonil-vinil)-piperidin-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con bromuro de (carbometoximetil)trifenilfosfonio (5.99 g, 14.4 mmol) y tetrahidrofurano (30 ml). Esto dio como resultado una suspensión blanca. Después, el matraz se
sumergió en un baño de hielo y se añadió gota a gota una solución 1 M de D/s(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (15 ml, 15 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó con refrigeración durante 15 min. Después, se añadió gota a gota una solución del aldehido del Ejemplo A4 (4.0 g, 11.1 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, el matraz se calentó lentamente a temperatura ambiente y después se agitó durante 1 h. La mezcla resultante se diluyó con éter dietílico (150 ml), dando como resultado un precipitado blanco. El sólido se filtró y el filtrado se lavó con agua (1 x 100 ml), una solución al 5% de HCl (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 25-40%/hexano) proporcionó 2.09 g de un producto sólido cristalino incoloro (rendimiento del 45%). 1H RMN (CDCI3) principalmente un isómero geométrico (>95%): d 1.53 (s, 9H), 1.76 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 4.7, 12.6 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 4.1 , 11.9 Hz, 2H), 5.81 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 6.6, 15.9 Hz, 1 H). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 418 (M+H).
Parte B. Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-f4-(2-metoxicarbonil-etil)-piperidin-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Un recipiente de vidrio de paredes gruesas a presión que contenía paladio al 10% sobre carbono (0.25 g, 0.23 mmol) se cargó con una solución del éster de la Parte A (2.04 g, 4.9 mmol) en acetato de etilo (25 ml). El matraz se puso en un agitador Parr a 275.790 kPa (40 psi) de hidrógeno y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite. Después, el filtrado se concentró al vacío, proporcionando 2.08 g de un producto sólido cristalino incoloro (rendimiento del 100%). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 420 (M+H). 1H RMN (CDCI3) d 1.20-1.30 (m, 2H), 1.37-1.43 (m, 1H), 1.51 (s,
9H), 1.55-1.62 (m, 2H), 1.67 (d a, J = 11.6 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 4.8, 12.8 Hz, 2H), 2.27-2.34 (m, 4H), 2.91 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.77 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 4.4, 12 Hz, 2H).
Parte C. Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-f4-(2-carboxi-etil)-p¡peridin-1-sulfon¡n-tetrahidro-p¡ran-4-carboxílico:
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con el producto de la Parte B (1.9 g, 4.53 mmol), etanol (10 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y una solución 1.0 M de hidróxido de litio acuoso (9 ml, 9 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se concentró al vacío hasta aproximadamente la mitad del volumen original. El residuo se disolvió en agua (50 ml) y el pH se ajustó a aproximadamente 2 usando HCl acuoso al 5%. Después, la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando 1.82 g de un producto sólido cristalino blanco (rendimiento del 99%). 1H RMN (CDCI3) d 1.20-1.32 (m, 2H), 1.38-1.46 (m, 1 H), 1.51 (s, 9H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.68 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 4.7, 12.8 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 4, 11.6 Hz, 2H). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 406 (M+H).
Parte D. Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-f4-(3-hidroxi-propil)-piper¡din-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con el producto de la Parte C (1.60 g, 3.93 mmol) y tetrahidrofurano (16 ml). Después, se añadió gota a gota una solución 1 M de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (7.9 ml, 7.9 mmol) durante 20 min. La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 1 h y después se enfrió a temperatura ambiente. El matraz se sumergió en un baño de hielo y se añadió cuidadosamente agua (5 ml) para interrumpir la reacción. Se añadió una solución acuosa al 5% de HCl. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando 1.55 g de un sólido cristalino blanquecino (rendimiento del 100%). 1H RMN (CDCI3) d 1.20-1.42 (m, 5H), 1.51 (s, 9H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.68 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 4.5, 12.8 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 4, 11.6 Hz, 2H). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 392 (M+H).
EJEMPLO A8 Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-r4-(3-oxo-propil)-piperidin- 1-sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con cloruro de oxalilo (0.4 ml, 3.82 mmol) y cloruro de metileno (9 ml). Después, el matraz se sumergió en un baño de hielo seco/acetona. Después, se añadió gota a gota dimetilsulfóxido (0.54 ml, 7.7 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó durante 15 min. Después, se añadió gota a gota una solución del alcohol del Ejemplo A7 (1.50 g, 3.82 mmol) en cloruro de metileno (9 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -65°C. La mezcla resultante se agitó durante 45 min después de que se completara la adición. Después, se añadió gota a gota diisopropiletilamina (3.3 mi, 19 mmol). Posteriormente, la mezcla se agitó durante 30 min con refrigeración. Después, el baño de hielo seco/acetona se retiró. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se extrajo con agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con cloruro de metileno (25 ml). Después, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en
columna usando un gradiente de acetato de etilo al 10-30%/hexano proporcionó un sólido cristalino blanco (1.24 g, rendimiento del 83%). 1H RMN (CDCI3) d 1.20-1.42 (m, 5H), 1.51 (s, 9H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.68 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 4.5, 12.8 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 4, 11.6 Hz, 2H). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 390 (M+H).
EJEMPLO A9 Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-f4-(5-hidroxi-pentil)- piperidin-1-sulfonip-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Parte A. Preparación de (4-benciloxi-butiQ-trífeníl-fosfonio; bromuro:
A una solución de bromuro de benciloxibutilo al 90% (10.01 g, 37 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) se le añadió trisamina unida a (carga = 3.42 mmol/g, 3.11 g, 10.6 mmol) para retirar el bromuro de bencilo
contaminante. La suspensión resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después, los sólidos se retiraron por filtración al vacío. El filtrado se concentró al vacío y después se redisolvió en tolueno (100 ml). Después, al bromuro se le añadió trifenilfosfina (9.77 g, 37 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 48 h y después a reflujo durante 24 h más. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico (300 ml). Se formó un precipitado blanquecino, que se recogió por filtración al vacío. Otro secado del sólido al vacío proporcionó bromuro de fosfonio puro en forma de un sólido castaño (8.92 g, rendimiento del 47%). 1H RMN (CDCI3) d 1.80 (m, 2H), 2.01 (p, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61 (t,
J = 5.6 Hz, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.60-7.66 (m, 6H), 7.72-7.83 (m, 9H); La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 425 (M para PR4+).
Parte B. Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-[4-(5-benciloxi-pent-1-enil)-p¡peridin-1-sulfonin-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con el bromuro de fosfonio de la Parte A (7.29 g, 14.4 mmol) y tetrahidrofurano (30 ml). Después, el matraz se sumergió en un baño de hielo y se añadió gota a gota una solución 1 M de b/'s(trimetils¡lil)am¡da de litio en tetrahidrofurano (15.5 ml,
.5 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó con refrigeración durante 10 min. Después, se añadió gota a gota una solución del aldehido del Ejemplo A4 (4.0 g, 11.1 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, el matraz se calentó lentamente a temperatura ambiente y después se agitó durante 30 min. La mezcla resultante se diluyó con éter dietílico (50 ml), formando un precipitado blanco. El sólido se filtró y el filtrado se lavó con agua (1 x 50 ml), una solución al 5% de HCl (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 10-25%/hexano) proporcionó 4.15 g de la olefina deseada en forma de un sólido cristalino incoloro (rendimiento del 73%). 1H RMN (CDCI3) un isómero geométrico mayor con diversos productos secundarios: d 1.28-1.42 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.56-1.69 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.31 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.39-2.43 (m, 1 H), 2.94 (t, J =
11.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 4.4, 11.6 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.20 (t, J = 10 Hz, 1 H), 5.28-5.45 (m, 1 H), 7.25-7.37 (m, 5H). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z
= 508 (M+H).
Parte C. Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-1 -(5-hidroxi-pentil)-piperidin-1-sulfon¡n-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Un recipiente de vidrio de paredes gruesas a presión que contenía paladio al 10% sobre carbono (1 g, 0.94 mmol) se cargó con una solución de la olefina de la Parte B (4.15 g, 8.17 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml). Después, el matraz se puso en un agitador Parr a una presión de 275.790 kPa (40 psi) de hidrógeno y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía ultrarrápida en columna proporcionó el alcohol deseado y dos productos secundarios puros. El alcohol deseado estaba en forma de 2.65 g de un sólido cristalino incoloro (rendimiento del 77%). 1H RMN (CDCI3) d 1.16-1.38 (m, 9H), 1.51 (s, 9H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.65 (d a, J = 12.8 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 4.7, 12.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 4.11.6 Hz, 2H). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z
= 420 (M+H). Se determinó que el primer producto secundario era éster ferc-butílico del ácido 4-(4-pentil-piperidin-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Ese producto secundario estaba en forma de un sólido blanco (134 mg, rendimiento del 4%) y se caracterizó como se indica a continuación: 1H RMN (CDCI3) d 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.16-1.36 (m, 11 H), 1.51 (s, 9H), 1.66 (d a, J = 10.8 Hz, 2H), 2.11 (td, J = 4.6, 12.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 4.11.6 Hz, 2H). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z
= 404 (M+H). Se determinó que el segundo producto secundario era éster ferc-butílico del ácido 4-(4-fenetil-piperidin-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Ese producto secundario también estaba forma de un sólido blanco (135 mg, rendimiento del 4%) y se caracterizó como se indica a continuación: 1H RMN (CDCI3) d 1.20-1.45 (m, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.73 (d a, J = 10.4 Hz, 2H), 2.11 (td, J = 4.7, 12.6 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 4.2, 11.6 Hz, 2H), 7.10-7.30
(m, 5H); La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z 438 (M+H).
EJEMPLO A10 Preparación de trifenil-(4,4,4-trifluoro-butil)-fosfonio; yoduro:
Un vial de vidrio de 20 ml se cargó con trifenilfosfina (3.93 g, 15 mmol), yoduro de trifluorobutilo (3.57 g, 15 mmol) y tolueno (10 ml). El vial se tapó, se calentó a 85°C durante una noche (16 h) y se enfrió a temperatura ambiente. Esto dio como resultado la formación de un sólido cristalino blanco. Este sólido se recogió por filtración al vacío. Otro secado al vacío proporcionó la fosfina del título en forma de un sólido cristalino blanco (5.48 g, rendimiento del 73%). 1H RMN (CDCI3) d 1.83-1.97 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 2H), 4.00-4.12 (m, 2H), 7.65-7.90 (m, 15H).
EJEMPLO A11 Preparación de (3,3A4,4-pentafluoro-butíl)-trifenií-fosfonio; yoduro:
Un recipiente a presión de Teflón de 10 ml se cargó con trifenilfosfina (4.27 g, 16.3 mmol), 3,3,4,4,4-pentafluoro-1-yodobutano (4.90 g, 17.9 mmol) y dimetilformamida (8 ml). Después, el recipiente se cerró herméticamente y se puso en un horno microondas (MARS-5, CEM Corporation). La mezcla se calentó a 150°C usando 150 vatios de potencia durante 60 min. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se trituró con éter dietílico (100 ml), formando un sólido producto cristalino blanco. Este producto se recogió por filtración al vacío y se secó al vacío (8.36 g, rendimiento del 96%). 1H RMN (CDCI3) d 2.45-2.62 (m, 2H), 4.00-4.15 (m, 2H), 7.70-7.90 (m, 15 H).
EJEMPLO A12 Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-| -(4-hídroxi-butil)- piperidin-1-sulfonip-tetrahidro-piran-4-carbox_lico:
Parte A. Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-| -(4-benciloxi-but-1-enil)-p¡peridin-1-sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con bromuro de (3-benciloxipropil)trifenilfosfonio (7.87 g, 14.4 mmol) y tetrahidrofurano (30 ml). Después, el matraz se sumergió en un baño de hielo. Después, se añadió gota a gota una solución 1 M de ?>/'s(tr¡met¡lsilil)am¡da de litio en tetrahidrofurano (15.5 ml, 15.5 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó con refrigeración durante 15 min. Después, se añadió gota a gota una solución del aldehido del Ejemplo A4 (4.0 g, 11.1 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, el matraz se calentó lentamente a temperatura ambiente y después se agitó durante 1 h. La mezcla resultante se diluyó con éter dietílico (50 ml), provocando la formación de un
precipitado blanco. El precipitado se filtró y el filtrado se lavó con agua (1 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 10-25%/hexano) proporcionó 4.65 g de la olefina deseada en forma de un sólido cristalino incoloro (rendimiento del 85%). 1H RMN (CDCI3) un isómero geométrico mayor con diversos productos secundarios: d 1.30-1.45 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 2.06-2.17 (m, 2H),
2.30-2.45 (m, 5H), 2.96 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 11.7, 2H), 3.97 (dd, J = 3.7, 11.4 Hz, 2H), 4.51 (s,
2H), 5.24-5.45 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 5H). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 494 (M+H).
Parte B. Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-[4-(4-hidroxi-butip-piperidin-1-sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
El éter bencílico de la Parte A (4.60 g, 9.31 mmol) en tetrahidrofurano (25 mi) con Pd al 10%/C (1 g, tipo Degussa) se puso en un agitador Parr y se redujo con H2 a 275.790 kPa (40 psi) durante 3 h. La
mezcla resultante se filtró a través de cellte y se concentró al vacío, formando el alcohol en forma de un sólido cristalino (3.80 g, rendimiento del 100%). RMN (CDCI3) d 1.15-1.31 (m, 4H), 1.31-1.41 (m, 3H), 1.47-1.58 (m, 11H), 1.67 (d, 2H), 2.09 (dt, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.92 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H). ESEM m/z = 406.37 (M+H)+.
EJEMPLO A13 Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-f4-(2-hidroxi-etil)-piperidin- 1-sulfonil]-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
El aldehido del Ejemplo A6 (1.43 g, 3.81 mmol) en MeOH (15 ml) a 0°C se trató en porciones con NaBH3 (144 mg, 3.81 mmol). Después de que se completara la adición, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la reacción se interrumpió con NH4CI saturado (~5 ml). Después de añadir agua (15 ml), la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos se secaron (sulfato de magnesio). La concentración al vacío proporcionó el alcohol en forma de un aceite (1.44 g, conversión cuantitativa), RMN (CDCl3) d 1.28 (dt, 2H), 1.33-1.42 (m, 2H), 1.47-1.65 (m, 10H), 1.70 (d, 2H), 2.10 (dt, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.94 (dt, 2H), 3.30 (dt, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.76 (d.2H), 3.96 (dd.2H).
EJEMPLO A14 Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-f4-(3-oxo-propoxi)- piperidin-1-sulfonin-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Parte A. Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-(4-f3-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-propoxij-piperidin-1-sulfonil}-tetrahidro-piran-4-carboxílíco:
Se suspendieron el alcohol del Ejemplo A5 (2.00 g, 5.73 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (0.37 g, 1.15 mmol) y KOH (0.97 g, 17.2 mmol) en xileno (23 ml). Después, se añadió (3-bromopropoxi)-í-butil-dimetilsilano (4.35 g, 17.2 mmol) y la mezcla resultante se agitó en un vial cerrado herméticamente a 100°C durante 2 x 30 min a 150 vatios en un microondas. La mezcla se filtró y el sólido resultante se lavó con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se concentraron, la cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el silil éter en forma de un sólido incoloro (1.74 g, rendimiento del 58.2%). RMN (CDCI3) d 0.03 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 1.58-1.88 (m, 6H), 2.10 (dd, 2H), 2.32 (d, 2H), 3.14-3.35 (m, 4H), 3.41-3.62 (m, 5H), 3.68(t, 2H), 3.96 (dd, 2H). ESEM m/z = 522.53 (M+H)+.
Parte B. Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-| -(3-hidroxi-propoxi)-piperidin-1-sulfonil]-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Al silil éter de la Parte A (3.16 g, 6.05 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) a 0°C se le añadió TBAF 1 M (12.1 ml, 12.1 mmol). Después de que se completara la adición, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. Después, la mezcla se vertió en agua (100 ml) y NH4CI saturado (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el alcohol en forma de un sólido cristalino incoloro (2.25 g, rendimiento del 92.4%). RMN (CDCI3) d 1.52 (s, 9H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.79-1.99 (m, 4H), 2.10 (dd, 2H), 2.32 (d, 2H), 3.12-3.35 (m, 4H), 3.45-3.64 (m, 5H), 3.76(t, 2H), 3.96 (dd, 2H). ESEM m/z = 408.38 (M+H)+.
Parte C. Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-[4-(3-oxo-propoxi)-piperidin-1-sulfon¡p-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
A una solución de cloruro de oxalilo (0.40 ml, 4.55 mmol) en cloruro de metileno anhidro a -60°C en atmósfera de N2 se le añadió gota a gota dimetilsulfóxido anhidro ("DMSO") (0.54 ml, 7.58 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -50°C. Esta mezcla se agitó durante 20 min. Después, se añadió gota a gota el alcohol de la Parte B (1.98 g, 4.85 mmol) en 10 mol de cloruro de metileno anhidro (pre-enfriado) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -50°C. La mezcla resultante se agitó a -70°C durante 1 h. Después, se añadió diisopropiletilamina anhidra (3.30 ml, 19.0 mmol) y el baño de hielo se retiró. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Posteriormente, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (175 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el aldehido en forma de un sólido cristalino incoloro (1.59 g, rendimiento del 80.8%). RMN (CDCI3) d 1.52 (s, 9H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.77-1.98 (m, 2H), 2.09 (dt, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.66 (dt, 3H), 3.15-3.34 (m, 4H), 3.52 (s a, 2H), 3.76 (1 , 2H), 3.96 (dd, 2H).
EJEMPLO A15 Preparación de trífenil-(3,3,3-trifluoro-propil)-fosfonio; yoduro:
Se pusieron trifenilfosfina (2.13 g, 8.12 mmol), 1.1.1 -trifluoro-3-yodopropano (2.00 g, 8.93 mmol) y dimetilformamida anhidra (4 ml) en un recipiente para microondas y se calentaron a 150°C durante 40 min a 600 vatios. La mezcla resultante se concentró y se trituró con éter dietílico, formando un sólido incoloro. El sólido incoloro se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico. El secado a alto vacío proporcionó la sal deseada en forma de un sólido incoloro (3.77 g, rendimiento del 95.6%). RMN (CDCI3) d 2.51-2.71 (m, 2H),
3.96-4.09 (m, 2H), 7.67-7.77 (m, 6H), 7.78-7.91 (m, 9H). ESEM m/z = 360.30 (M+H)+.
EJEMPLO A16 Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-r4-(4-oxo-butil)-piperidin-1- sulfonin-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A una solución de cloruro de oxalilo (0.226 ml, 2.59 mmol) en cloruro de metileno anhidro (5.7 ml) a -60°C en atmósfera de N2 se le añadió gota a gota DMSO anhidro (0.31 ml, 4.32 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -50°C. La mezcla resultante se agitó durante 20 min. Después, se añadió gota a gota el alcohol del Ejemplo A12 (0.875 g, 2.16 mmol) en cloruro de metileno anhidro (5.7 ml) (enfriado previamente) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -50°C. La mezcla resultante se agitó a -70°C durante 1 h. Posteriormente, se añadió diisopropiletilamina anhidra (1.9 ml, 10.8 mmol) y el baño de hielo se retiró. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (200 mi), se lavó con agua (150 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el aldehido en forma de un sólido cristalino incoloro (704.4 g, rendimiento del 81.1 %). RMN (CDCI3) d 1.16-1.31 (m, 4H), 1.33-1.45 (m, 1 H), 1.52 (s, 9H), 1.57-1.72 (m, 4H), 2.11 (dt, 2H), 2.32(d, 2H), 2.43 (dt, 2H), 2.92 (dt, 3H), 3.30 (dt, 2H), 3.3.76 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H), 9.75 (s, 1H).
EJEMPLO A17 Preparación de 4-{f4-(5-hidroxíp¡rídin-2-il)píperídín-1- il]sulfonil}tetrahidro-2.L/-piran-4-carboxilato1 de ferc-butilo
A una mezcla de 4-{[4-(5-bromopiridin-2-iI)piperidin-1-il]sulfonil}tetrah¡dro-2H-piran-4-carboxilato de ferc-butilo (10.0 g, 20 mmol, 1 equiv.) en 100 ml de N,N-dimetilacetamida se le añadieron D/'s(pinacolato)diboro (5.64 g, 22 mmol, 1.1 equiv.), acetato potásico (5.88 g, 60 mmol, 3 equiv.), [1 ,1'-b/s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) y CH2CI2 (500 mg, 0.6 mmol, 0.03 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 85°C durante 16 h. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y a la pasta resultante se le añadieron 40 mi de metanol, seguido de ácido acético (4.5 ml, 80 mmol, 4 equiv.). Posteriormente, se añadió H2O2 (4.0 ml de una solución al 50% p/p, 60 mmol, 3 equiv.) en cuatro porciones de 1 ml. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, la mezcla se diluyó con 400 ml de CH2CI2 y después se lavó con 3 x 300 ml de agua y 1 x 100 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre ?a2S04 y se filtró a través de una capa de SiO2. El producto se trituró con Et2O, proporcionando 3.25 g. Las aguas madre resultantes se purificaron por cromatografía sobre SiO2 (gradiente de acetato de etilo al 10%/hexanos a
acetato de etilo al 100%), proporcionando 1.08 g más para un total de 4.33 g de producto (rendimiento del 51 %). EM MH+ C20H3.N2O6S cale: 427, Encontrado: 427, 1H RMN fue consistente con el producto deseado.
EJEMPLO A18 Preparación de hidroxiamida del ácido 4-[4-(2,2.3,3-tetrafluoro- propoximetil)-piperidin-1-sulfonin-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-í4-(2.2.3.3-tetrafluoro-propoximetil)-piperidin-1-sulfonin-tetrah¡dro-piran-4-carboxílico
Un recipiente de reacción de vidrio de 8 ml se cargó con el mesilato del Ejemplo A3 (300 mg, 0.68 mmol), dimetilformamida (1.5 ml), 2,2,3,3-tetrafluoro-1 -propanol (116 mg, 0.88 mmol) y una dispersión de NaH al 60% en aceite (35 mg, 0.88 mmol). La mezcla resultante se agitó en
atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante 15 min y después se calentó a 80°C durante 16 h. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo mediante la adición de cloruro amónico acuoso saturado (1 ml). Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (5 ml) y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 10-25%/hexano), proporcionando 121 mg de un producto aceite incoloro (rendimiento del 37%). 1H RMN (CDCI3) d 1.30 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.67-1.82 (m, 3H), 2.11 (td, J = 4.8, 12.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.94 (td, J = 1.8, 12.6 Hz, 2H), 3.30 (td, J = 1.8, 12 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.7-4-3.82 (m, 4H), 3.96 (dd, J = 4.2, 11.4 Hz, 2H), 5.87 (tt, J = 4.8, 53.2 Hz, 1 H); La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 478 (M+H).
Parte B
Preparación de ácido 4-f4-(212,3,3-tetrafluoro-propox¡metil)-piperidin-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un vial de 2 dracma (3.54g) con una barra agitadora magnética se cargó con el producto de la Parte A (120 mg, 0.25 mmol), cloruro de metileno (1 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). Después de tapar el vial, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo/hexanos (1 :1). El sólido resultante se recogió por filtración al vacío y se secó al vacío, proporcionando un producto sólido blanco (87 mg, rendimiento del 82%). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 422 (M+H).
Parte C
Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxi)-amida del ácido 4-Í4-(2.2.3,3-tetrafluoro-propoximetil)-piperidin-1-sulfonin-tetrah¡dro-p¡ran-4-carboxílico
Un vial de vidrio de 2 dracma (3.54g) se cargó con el producto de la Parte B (86 mg, 0.21 mmol), una solución 0.5 M de hidroxibenzotriazol en dimetilformamida (0.8 mi, 0.4 mmol), una solución 0.5 M de tetrahidropiranil hidroxilamina en dimetilformamida (0.8 ml, 0.4 mmol), clorhidrato de 3- (dimetilamino)prop¡lcarbodümida de etilo (71 mg, 0.37 mmol) y trietilamina
(114 µl, 0.8 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se lavó con HCl al 5% (5 ml) y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía líquida preparativa de fase inversa a alta presión usando un gradiente de acetonitrilo al 10-90%/agua con ácido trifluoroacético al 0.05%. Esto proporcionó 61 mg de un producto sólido blanco. La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 521 (M+H).
Parte D
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoximetil)-piperidin-1-sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un vial de vidrio de 2 dracma (3.54g) se cargó con el producto de la Parte C (61 mg, 0.12 mmol), 1 ,4-dioxano (1 ml) y metanol (1 ml). Se añadió una solución 4 M de HCl en dioxano (0.1 ml, 0.4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Los volátiles se retiraron al vacío, dejando 22 mg de un producto sólido cristalino blanco (rendimiento del 24% en dos etapas de reacción).
1H RMN (DMSO-d6) d 1.08 (m, 2H), 1.61 (d, J = 13.2 Hz, 2H),
1.71 (m, 1 H), 1.83 (td, J = 4.6.12.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J
= 11.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.57 (d, J =
12.4 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 3.2, 12 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 14 Hz, 2H), 6.46 (tt, J = 5.6, 52 Hz, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 10.95 (s, 1 H); La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 437 (M+H). Espectroscopia de masas de alta resolución: Calculado para C15H25F4N2O6S: 437.1364; Observado: 437.1356. Manipulaciones similares del mesilato del Ejemplo A3 usando otros componentes de alcohol como se describe en la Parte A y posteriores transformaciones como se realizan en las Partes B, C y D proporcionaron los compuestos de Cuadro 4 correspondientes a la siguiente estructura:
CUADRO 4
Ejemplo Alcohol R Masa cale. Masa observada
Ejemplo m<f£y'dtl ?j m -CF3 455.1270 455.1258
A18A pentafluoro-1- propanol Ejemplo 2,2,3,3,4,4,4- -CF2CF3 505.1238 505.1235
A18B heptafluoro-1- butanol Ejemplo 2,2,3,3,4,4,5,5- -CF2CF2CF2H 537.1300 537.1279
A18C octafluoro-1- pentanol
EJEMPLO A19 Preparación de hidroxiamida del ácido 4-r4-(4-trifluorometil- benciloximetil)-piperidin-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-f4-(4-trifluorometil-benciloximetil)-piperidin-1-sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un recipiente de reacción de 10 ml se cargó con el alcohol del
Ejemplo A2 (0.5 g, 1.38 mmol) y tetrahidrofurano (4 ml). Después, se añadió
en 2 porciones una dispersión de NaH al 60% en aceite (72 mg, 1.8 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 45 min a temperatura ambiente. Después, se añadió bromuro de 4-(trifluorometil)bencilo (397 mg, 1.66 mmol). Después, la mezcla se calentó a 60°C durante 2 h. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (4 ml) y cloruro amónico acuoso saturado (4 ml). La fase orgánica se secó por filtración a través de una capa de Celite y el disolvente se retiró al vacío. La cromatografía ultrarrápida en columna proporcionó 43 mg de un producto sólido blanco con un rendimiento del (6%). 1H RMN (CDCI3) d 1.32 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.76 (d, J = 12.8
Hz, 2H), 1.82 (m, 1 H), 2.11 (td, J = 4.7, 12.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.80 (d a, J = 12 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 4.2, 11.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 2H); La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z
= 522 (M+H).
Parte B
Preparación de ácido 4-f4-(4-trifluorometil-benciloximeti0-piperidin-1-sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un vial de 2 dram equipado con una barra agitadora magnética se cargó con el producto de la Parte A (43 mg, 0.08 mmol), cloruro de metileno (1 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). Después de tapar el vial, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo/hexanos (1 :1). El sólido resultante se recogió por filtración al vacío y se secó al vacío, proporcionando un producto sólido blanco (22 mg, rendimiento del 56%). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 464 (M+H).
Parte C
Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxi)-amida del ácido 4-f4-(4-trifluorometil-benciloximetip-piperidin-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un vial de vidrio de 2 dram equipado con una barra agitadora magnética se cargó con el producto de la Parte B (22 mg, 0.05 mmol), una
solución 0.5 M de hidroxibenzotriazol en dimetilformamida (0.2 ml, 0.1 mmol), una solución 0.5 M de tetrahidropiranil hidroxilamina en dimetilformamida (0.2 ml, 0.1 mmol), clorhidrato de 3-(dimetiIamino)propilcarbodiimida de etilo (18 mg, 0.09 mmol) y trietilamina (26 µl, 0.2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se lavó con HCl al 5% (5 ml) y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía líquida preparativa de fase inversa a alta presión usando un gradiente de acetonitrilo al 10-90%/agua con ácido trifluoroacético al 0.05%. Esto proporcionó 16 mg de un producto sólido blanco. La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 582 (M+NH ).
Parte D
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-trifluorometil-benc¡loximetil)-piperidin-1-sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un vial de vidrio de 2 dram equipado con una barra agitadora magnética se cargó con el producto de la Parte C (16 mg, 0.05 mmol), 1 ,4-dioxano (1 ml) y metanol (1 ml). Después, se añadió una solución 4 M de HCl en dioxano (0.1 ml, 0.4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 10 min. Los volátiles se retiraron al vacío, dejando 15 mg de un producto sólido cristalino blanco (rendimiento del 69% en dos etapas de reacción). 1H RMN DMSO-d6) d 1.13 (m, 2H), 1.66 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.71 (m, 1 H), 1.84 (td, J = 4.4, 12.8 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.89 (t,
J = 11.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.57 (d, J
= 13.2 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 3.6, 11.6 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8 Hz,
2H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 10.95 (s, 1 H); La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 481 (M+H). Espectroscopia de masas de alta resolución: calculado para C20H28F3N2O6S: 481.1615; Observado: 481.1592. Manipulaciones similares del alcohol del Ejemplo A2 usando otros componentes de bromuro de bencilo proporcionaron los compuestos del CUADRO 5 correspondientes en estructura a la siguiente fórmula:
CUADRO 5
Ejemplo Bromuro de R Masa cale. Masa bencilo observada
Ejemplo bromuro de 4- -OCF3 497.1564 497.1559
A19A trifluorometoxi bencilo Ejemplo bromuro de 4- -SCF3 513.1335 513.1394
A19B trifluorometil tio-bencilo
EJEMPLO A20
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-(4-oct-1-enil-piperidin-1- sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxp¡co
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-(4-oct-1-enil- piperidin-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un matraz de vidrio, de fondo redondo, de 50 ml y secado al
horno se cargó con bromuro de heptiltrifenilfosfonio (1.1 g, 2.5 mmol) y tetrahidrofurano seco (10 ml). Después, el matraz se sumergió en un baño de
hielo y se añadió gota a gota una solución 1 M de d/s(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (2.7 ml, 2.7 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó con refrigeración durante 15 min. Se añadió gota a gota una solución del producto del Ejemplo A4 (0.75 g, 2.1 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó con refrigeración durante 15 min y después se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h más, a la mezcla se le añadió éter dietílico (25 ml). Esto dio como resultado la precipitación de un sólido pardo. El sólido se filtró y el filtrado se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 10%/hexano) proporcionó 0.70 g de un producto sólido cristalino incoloro (rendimiento del 72%). 1H RMN (CDCI3) mezcla de isómeros en una relación de 7:1 , isómero mayor: 00.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22-1.44 (m, 10H), 1.52 (s, 9H), 1.57 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.11 (td, J = 4.7, 12.6 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.39 (m, 1 H), 2.99 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.96 (dd, J =4.2, 11.5 Hz, 2H), 5.16 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 5.33 (td, J = 7.6, 10.7 Hz, 1 H); La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 444 (M+Na).
Parte B
Preparación de ácido 4-(4-oct-1-enil-piperidin-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un vial de 2 dram equipado con una barra agitadora magnética se cargó con el producto de la Parte A (229 mg, 0.52 mmol), cloruro de metileno (1 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). Después de tapar el vial, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo/hexanos (1 :1 ). El sólido se recogió por filtración al vacío y se secó al vacío, proporcionando un producto sólido blanco (161 mg, rendimiento del 81 %). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 388 (M+H).
Parte C
Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxí,-amida del ácido 4-(4-oct-1 -enil-piperidin-1 -sulfonil ,-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un vial de vidrio de 2 dram equipado con una barra agitadora magnética se cargó con el producto de la Parte B (161 mg, 0.42 mmol), una solución 0.5 M de hidroxibenzotriazol en dimetilformamida (1.7 ml, 0.85 mmol), una solución 0.5 M de tetrahidropiranil hidroxilamina en dimetilformamida (1.7 ml, 0.85 mmol), clorhidrato de 3-(dimetilamino)propilcarbodiimida de etilo (159 mg, 0.83 mmol) y trietilamina (232 µl, 1.67 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se lavó con HCl al 5% (5 ml) y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía líquida preparativa de fase inversa a alta presión usando un gradiente de acetonitrilo al 10-90%/agua con ácido trifluoroacético al 0.05%, dando dos componentes. Componente mayor: 93 mg de un producto sólido blanco (rendimiento del 46%), La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 504 (M+NH4); Componente menor: 7 mg
de un sólido blanco rendimiento del (4%), La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 504 (M+NH ).
Parte D
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-(4-Oct-1-en¡l-piper¡d¡n-1-sulfonil)-tetrahidro-p¡ran-4-carboxílico
Un vial de vidrio de 2 dram equipado con una barra agitadora magnética se cargó con el producto mayoritario de la Parte C (93 mg, 0.18 mmol), 1 ,4-dioxano (1 ml) y metanol (1 ml). Después, se añadió una solución 4 M de HCl en dioxano (0.1 mi, 0.4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 ruin. Los volátiles se retiraron al vacío, dejando 100 mg de un sólido cristalino blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (m, 10H), 1.47 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.84 (td, J = 4.4, 12.8 Hz, 2H), 1.99 (c, J = 6.8 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.36 (m, 1 H), 2.93 (t, J = 11.4-Hz, 2H), 3.15 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 3.4.11.4 Hz, 2H), 5.15 (t, J = 10 Hz, 1 H), 5.27 (td, J = 7.2, 10.9 Hz, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 10.95 (s, 1 H); La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 403 (M+H).
Espectroscopia de masas de alta resolución: calculado para C.9H35N2O5S: 403.2261 ; observado: 403.2255.
EJEMPLO A21 Preparación de hidroxiamida del ácido 4-(4-oct-1-enil-piperidin-1- sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un vial de vidrio de 2 dram se cargó con el producto mayoritario del Ejemplo A20, Parte C (7 mg, 0.02 mmol), 1 ,4-dioxano (1 ml) y metanol (1 mi). Después, se añadió una solución 4 M de HCl en dioxano (0.1 ml, 0.4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Los volátiles se retiraron al vacío, dejando 8 mg de un sólido cristalino blanco. 1H RMN (DMSO-de) d 0.82 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21 (m, 10H), 1.58 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.83 (td, J = 4.4, 12.8 Hz, 2H), 1.91 (c, J = 6.2 Hz, 2H), 2.00 (m, 1 H), 2.31 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 3.6, 11.6 Hz, 2H), 5.29-5.41 (m, 2H), 9.13 (s, 1 H), 10.95 (s, 1 H); La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 403 (M+H). Espectroscopia de masas de alta resolución: calculado para C19H35N2O5S: 403.2261 ; observado: 403.2240.
EJEMPLO A22 Preparación de hidroxiamida del ácido 4-(4-octil-piperidin-1-sulfonil)- tetrahidro-piran-4-carboxílico (una alternativa a la preparación ilustrada en el Eiemplo 26)
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-(4-octil-piperidin-1-sulfoniO-tetrahidro-piran-4-carboxílico
La olefina del Ejemplo A20, Parte A (0.35 g, 0.79 mmol) se mezcló con metanol (5 ml). Posteriormente, se añadió Pd al 10%/C (0.5 g). La mezcla resultante se agitó en un agitador Parr a 275.790 kPa (40 psi) durante una noche. Después, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró. Esto proporcionó el alcano en forma de un sólido cristalino blanco (328 mg, rendimiento del 93%). 1H RMN (CDCI3) d 0.89 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.27 (m, 17H), 1.54 (s, 9H), 1.69 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.15 (td, J = 4.7, 12.5 Hz, 2H), 2.34 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 11.8 Hz, 2H),
3.78 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 4.2.12 Hz, 2H). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 446 (M+H)+.
Parte B
Preparación de ácido 4-(4-octil-piperidin-1-sulfoniD-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un vial de 2 dram equipado con una barra agitadora magnética se cargó con el producto de la Parte A (307 mg, 0.69 mmol), cloruro de metileno (1 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). Después de tapar el vial, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo/hexanos (1 :1). El sólido resultante se recogió por filtración al vacío y se secó al vacío, proporcionando un producto sólido blanco (268 mg, rendimiento del 86%). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 390 (M+H).
Parte C
Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxQ-amida del ácido 4-(4-octil-piperidin-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un vial de vidrio de 2 dram equipado con una barra agitadora magnética se cargó con el producto de la Parte B (232 mg, 0.60 mmol), una solución 0.5 M de hidroxibenzotriazol en dimetilformamida (2.4 ml, 1.2 mmol), una solución 0.5 M de tetrahidropiranil hidroxilamina en dimetilformamida (2.4 ml, 1.2 mmol), clorhidrato de 3-(dimetilamino)propilcarbodiimida de etilo (228 mg, 1.2 mmol) y trietilamina (332 µl, 2.4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se lavó con HCl al 5% (5 ml) y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía líquida preparativa de fase inversa a alta presión usando un gradiente de acetonitrilo al 10-90%/agua con ácido trifluoroacético al 0.05%. Esto proporcionó un producto sólido blanco (169 mg, rendimiento del 58%), La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 506 (M+NH4).
Parte D
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-(4-octil-piperidin-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
Un vial de vidrio de 2 dram equipado con una barra agitadora magnética se cargó con el producto de la Parte C (93 mg, 0.18 mmol), 1,4-dioxano (1 ml) y metanol (1 ml). Después, se añadió una solución 4 M de HCl en dioxano (0.1 ml, 0.4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Los volátiles se retiraron al vacío, dejando 162 mg de un sólido cristalino blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 (m, 2H), 1.21 (m, 11 H), 1.59 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.83 (td, J = 4.3, 12.8 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 3.6, 11.2 Hz, 2H), 9.15 (s, 1 H), 10.95 (s, 1 H); La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 405 (M+H). Espectroscopia de masas de alta resolución: calculado para C?gH37N2O5S: 405.2418; observado: 405.2398.
EJEMPLO A23 Preparación de hidroxiamida del ácido 4-(4-heptiloxi-piperidin-1 -sulfonil)- tetrahidro-piran-4-carboxílico
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-(4-heptilox¡-piperidin-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un recipiente de reacción de Teflón de 10 ml se cargó con el alcohol del Ejemplo A5 (0.5 g, 1.4 mmol) y tetrahidrofurano (4 ml) en atmósfera de N2. Después, se añadió en una porción una dispersión de NaH al 60% en aceite (74 mg, 1.9 mmol) con mucho desprendimiento de gas. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de 1-yodoheptano (0.39 g, 1.7 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla resultante se calentó a 50°C durante 26 h y después se enfrió a temperatura ambiente. Después, la mezcla se repartió entre cloruro amónico saturado (5 ml) y acetato de etilo (5 ml). La fase orgánica se lavó con agua (5 ml), se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. La cromatografía
ultrarrápida en columna sobre gel de sílice proporcionó un producto sólido cristalino blanco (131 mg, rendimiento del 20%). 1H RMN (CDCI3) d 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22-1.35 (m, 8H), 1.52 (s, 9H), 1.54 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.11 (td,-J = 4.5.12.6 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.17 ( , 2H), 3.25 (m, 2H), 3.31 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.46 (m, 1 H), 3.55 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 4.2, 1 .4 Hz, 2H); La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 448 (M+H)+.
Parte B
Preparación de ácido 4-(4-heptiloxi-piperidin-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un vial de 2 dram equipado con una barra agitadora magnética se cargó con el producto de la Parte A (99 mg, 0.22 mmol), cloruro de metileno (1 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). Después de tapar el vial, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo/hexanos (1 :1). El sólido resultante se recogió por filtración al vacío y se secó al vacío, proporcionando un producto sólido blanco (86 mg, rendimiento del 83%). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 392 (M+H).
Parte C
Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxi)-amida del ácido 4-(4-heptiloxi-piper¡din-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un vial de vidrio de 2 dram equipado con una barra agitadora magnética se cargó con el producto de la Parte B (72 mg, 0.18 mmol), una solución 0.5 M de hidroxibenzotriazol en dimetilformamida (0.7 ml, 0.35 mmol), una solución 0.5 M de tetrahidropiranil hidroxilamina en dimetilformamida (0.7 ml, 0.35 mmol), clorhidrato de 3-(dimetilamino)propilcarbodiimida de etilo (70 mg, 0.36 mmol) y trietilamina (102 µl, 0.73 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se lavó con HCl al 5% (5 ml) y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía líquida preparativa de fase inversa a alta presión usando un gradiente de acetonitrilo al 10-90%/agua con ácido trifluoroacético al 0.05%. Esto proporcionó un producto sólido blanco (55 mg, rendimiento del 61 %). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 508 (M+NH4).
Parte D
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-(4-heptiloxi-piperidin-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un vial de vidrio de 2 dram equipado con una barra agitadora magnética se cargó con el producto mayoritario de la Parte C (55 mg, 0.11 mmol), 1 ,4-dioxano (1 ml) y metanol (1 ml). Después, se añadió una solución 4 M de HCl en dioxano (0.1 ml, 0.4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Los volátiles se retiraron al vacío, dejando 53 mg de un sólido cristalino blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.30 (m, 8H), 1.35-1.48 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.83 (td, J = 4.4, 12.8 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.00-3.10 (m, 2H), 3.14 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.27-3.45 (m, 5H), 3.81 (dd, J = 3.8.11.4 Hz, 2H), 9.15 (s, 1 H), 10.95 (s, 1 H); La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 405 (M+H). Espectroscopia de masas de alta resolución: calculado para C,8H35N206S: 407.2210; observado: 407.2205.
EJEMPLO A24 Preparación de clorhidrato de N-hidroxi-4-({4-f5-(3,3,4,4,4- pentafluorobutil)pirazin-2-illpiperazin-1-¡l}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida
Parte A
Preparación de 5'-bromo-4-metanosulfonil-3.4.5.6 tetrahidro-2/-/-[1.2'1bipirazinilo
A una solución en CH2CI2 (150 ml) del Ejemplo 1, Parte B (17 g, 50 mmol) en un baño de hielo se le añadió ácido trifluoroacético (30 ml). La solución se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y después se destiló al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (250 ml) y NaHC03 saturado (200 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc y CH2CI2 (200 ml cada uno). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron, proporcionando la piperazina bruta en forma de un sólido amarillo (MS: m/z = 243, 245 (M+H)).
El producto bruto resultante se disolvió en CH2CI2 (150 ml) y después se enfrió en un baño de hielo. A la mezcla resultante se le añadieron Et3N (8.8 ml, 63 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (4.2 ml, 55 mmol). La solución se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO y se evaporó, produciendo 14.3 g (rendimiento del 89%) de la sulfonamida deseada en forma de un aceite amarillo pálido. EM: m/z = 321 , 323 (M+H).
Parte B
Preparación de éster ferc-butílico del ácido (5'-bromo-2, 3,5,6-tetrahidro-|"1.2'lbipirazinil-4-sulfonil)acético
A una suspensión de la Parte A (9.86 g, 30.7 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (7.37 g, 33.8 mmol) en THF (200 ml) a -78°C se le añadió gota a gota una solución en tetrahidrofurano ("THF") de D/'s(trimetilsilil)am.da de litio (90 ml, 1 M, 90 mmol) durante 10 min. La suspensión resultante se calentó a 0°C, se agitó durante 10 min y se inactivo con NH4CI saturado (100 ml). El THF se retiró por evaporación rotatoria y el residuo se repartió entre acetato de etilo (400 ml) y agua (200 ml). La fase
orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó, produciendo 12.5 g (rendimiento del 97%) del compuesto deseado en forma de un sólido castaño. EMBR: m/z = 443.0.445.0 (M+H).
Parte C
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-(5'-bromo-2,3,5,6-tetrahidro-p .2'1bipirazinil-4-sulfonil)-tetrah¡dro-piran-4-carboxílico
A una solución en dimetilformamida ("DMF") (50 ml) del producto de la Parte B (6.40 g, 15.2 mmol) se le añadieron K2C03 (6.6 g, 47.8 mmol), 18-corona-6 (1.2 g, 4.5 mmol) y s/s(2-bromoetil)éter (2.8 ml, 22, mmol). La suspensión resultante se agitó a 60°C durante 24 h y después a temperatura ambiente durante 16 h más. El disolvente se destiló al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml) y CH2CI2 (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se evaporó, formando un sólido castaño. El sólido se trituró con éter dietílico y el precipitado se aisló por filtración y se lavó con éter dietílico (2 x 25 ml),
proporcionando 4.79 g (rendimiento del 64%) del ácido deseado en forma de un sólido blanco. EMCL: m/z = 513, 515 (M+H).
Parte D
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-[5'-(3,3, 4.4,4-pentafluoro-but¡l)-2,3,5,6-tetrahidro-f1.2'lbipiraz¡nil-4-sulfonin-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Se calentaron juntos el par Zn/Cu (0.30 g, 4.6 mmol), 1.1 ,1 ,2,2-pentafluoro-4-yodobutano (0.78 g, 3.0 mmol), benceno (5 ml) y N,N-dimetilformamida (0.4 ml) durante 3 h a 60°C en atmósfera de ?2. Se añadió una solución del producto de la Parte C (0.49 g, 1.0 mmol) y [1 ,1'-5/s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejado con CH2CI2 (1 :1) (0.04 g, 0.05 mmol) en 1 :1 de DMF:THF (6 ml) y la suspensión resultante se agitó durante una noche a 60°C en atmósfera de ?2. Posteriormente, la mezcla se vertió en ?H4CI saturado (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron, formando un sólido pardo. El material bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25% en
hexano, produciendo 0.47 g (rendimiento del 84%) del producto deseado en forma de un sólido blanquecino. EM: m/z = 559.2 (M+H).
Parte E
Preparación de ácido 4-r5'-(3.3,4.4.4-pentafluoro-butil)-2.3.5.6-tetrahidro-[1.2'lbipirazinil-4-sulfon¡p-tetrahidro-piran-4-carboxílico:
A una solución en CH2CI2 (2 ml) del producto de la Parte D (0.45 g, 0.81 mmol) se le añadió ácido trifluoroacético (4 ml). La solución se agitó durante 3 h y después se destiló al vacío, produciendo 0.62 g (rendimiento del 94%) del ácido deseado en forma de un sólido blanquecino. El producto bruto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. EMCL: m/z = 503.1 (M+H).
Parte F
Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxi)-amida del ácido 4-[5'-(3,3.4.4,4-pentafluoro-butil)-2.3,5,6-tetrahidro-F1.2'1bipirazinil-4-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A una suspensión del producto de la Parte E en DMF (5 ml) se le añadieron trietilamina (0.45 ml, 3.2 mmol), O-(tetrahidro-2rY-piran-2-il)hidroxiamina (0.28 g, 2.4 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.46 g, 2.4 mmol) y 1 -hidroxibenzotriazol (0.32 g, 2.4 mmol).
La mezcla de reacción se agitó 16 h a temperatura ambiente. El disolvente se destiló al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con NaHC03 saturado, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó, formando un aceite. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25% (que contenía MeOH al 10%) en hexano, proporcionando 0.36 g (rendimiento del 73%, basado en la Parte D) del ácido hidroxámico THP-protegido en forma de un sólido blanco. EMBR: m/z = 602.2
(M+H, 25%), 624.2 (M+Na, 75%).
Parte G
Preparación de clorhidrato de N-hidroxi-4-({4-r5-(3, 3,4,4,4-pentafluorobutil)pirazin-2-illpiperazin-1-il}sulfonil)tetrahidro-2/- -piran-4-carboxamida HQ
Al sólido de la Parte F (0.35 g, 0.58 mmol) se le añadieron metanol ("MeOH") (0.5 ml) y HCl 4 N en dioxano (5.0 ml). La solución amarilla resultante se agitó durante 1 h y después se añadió gota a gota a éter dietílico en agitación rápida (50 ml). Posteriormente, la suspensión se agitó durante 3 h y después se filtró. El sólido resultante se lavó con éter dietílico (2 x 20 ml). El precipitado se secó al vacío durante 16 h. El dioxano residual se retiró disolviendo el sólido en etanol y destilando dos veces al vacío a 50°C. El sólido se secó al vacío durante 16 h a temperatura ambiente, proporcionando 0.25 g (rendimiento del 74%) del compuesto deseado. EMCL: m/z = 518.1 (M+H). EMAR cale, para C18H25N5O5SF5: m/z = 518.1491 [M+H]+; encontrado: 518.1515.
EJEMPLO A25 Preparación de clorhidrato de N-hidroxi-4-({4-r4-(3,3,3- trifluoropropil)fen¡ppiperazin-1-il}sulfonil)tetrahidro-2fí-piran-4- carboxamida
Parte A. Se calentaron 2-[1-[4-(4-bromofenil)piperazinil]sulfonil]acetato de f-butilo (15 g, 35.7 mmol, Carbogen), K2CO3 (14.83 g, 107.3 mmol), N,N-dimetilformamida (140 ml), 2-bromoetil éter (9.13 g, 39.3 mmol, Aldrich) y 18-corona-6 (cantidad catalítica, punta de espátula) a 70°C durante una noche con mezclado en una atmósfera de N2. Posteriormente, a la mezcla se le añadieron más K2CO3 (4.94 g, 35.7 mmol) y 2-bromoetil éter (3.69 g, 16 mmol) y después la mezcla se agitó durante una noche más en atmósfera de N2. A la mezcla se le añadieron una vez más K2CO3 (4.94 g, 35.7 mmol) y 2-bromoetil éter (3.69 g, 16 mmol) y la mezcla se agitó de nuevo durante una noche en atmósfera de N2. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en acetato de etilo (500 ml) y agua desionizada (200 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (100 ml). Cada una de las fases de acetato de etilo combinadas se lavó con 100 ml de una mezcla 1 :1 de agua desionizada:NaCI (ac.) saturado y
NaCI (ac.) saturado, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío, formando sólidos amarillos. Estos sólidos se agitaron en MeOH (50 ml) durante 1 h, se filtraron y se lavaron con MeOH (15 ml). Después, los sólidos se secaron en un horno de vacío a 50°C durante una noche, proporcionando 11.1 g (rendimiento del 64%) del intermedio f-butil éster deseado. La H RMN confirmó la estructura del intermedio.
Parte B Se calentaron juntos el par de Zn/Cu (0.6 g, 9.23 mmol), 1.1.1-trifluoro-3-yodopropano (1.37 g, 6.11 mmol, Aldrich), benceno (16 ml) y N,N-dimetilformamida (1 ml) durante 3 h a 60°C en atmósfera de ?2. Se añadieron el f-butil éster pirano de la Parte A (1.0 g, 2.04 mmol) y [1 ,1'-D s(difen¡lfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejado con CH2CI2 (1 :1 ) (0.083 g, 0.102 mmol, Aldrich) y la mezcla oscura resultante se agitó durante una noche a 69°C en atmósfera de ?2. Se calentaron juntos el par de Zn/Cu (0.6 g, 9.23 mmol), 1.1.1-trifluoro-3-yodopropano (1.37 g, 6.11 mmol, Aldrich), benceno (16 ml) y NN-dimetilformamida (1 ml) durante 3 h a 60°C en atmósfera de ?2. Esta mezcla se añadió al matraz original y la mezcla resultante se agitó durante una noche a 70°C en atmósfera de ?2. A la mezcla se le añadió una porción más del catalizador de Pd (misma cantidad usada anteriormente) y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante una noche en atmósfera de ?2. Se calentaron juntos el par de Zn/Cu (0.6 g, 9.23 mmol), 1.1.1 -trif luoro-3-yodopropano (1.37 g, 6.11 mmol, Aldrich), benceno (16 ml) y
N,N-d¡metilformamida (1 ml) durante 3 h a 60°C en atmósfera de ?2. Esta mezcla se añadió al matraz original junto con otra porción del catalizador de Pd (misma cantidad usada anteriormente) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a 70°C en atmósfera de ?2. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y a la mezcla se le añadieron 50 ml de cada de ?H4Cl (ac.) saturado y agua desionizada. Después, la mezcla se agitó durante 15 min. Después, la mezcla se diluyó de nuevo con 200 ml de acetato de etilo y se filtró a través de una capa de Celite®. La torta de filtro se lavó con 50 ml de cada de agua desionizada y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 100 ml de ?aCI (ac.) saturado, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, formando un aceite pardo (1.43 g). La cromatografía (sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó 0.80 g (rendimiento del 78%) de un aceite amarillo.
Parte C El aceite amarillo de la Parte B se disolvió en CH2CI2 (5 ml). Después, se añadió ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla se agitó y después se taponó y se purgó con una jeringa de aguja durante una noche a temperatura ambiente. Posteriormente, la solución se concentró al vacío a aproximadamente 1-2 ml. Después, los sólidos se precipitaron mediante la lenta adición de 30 ml de éter etílico ("Et2O"). La suspensión se tapó durante 30 min para permitir la precipitación. Después, el precipitado se filtró y se secó
a 50°C al vacío durante 2 h, proporcionando 0.64 g (rendimiento del 72%) de sólidos.
Parte D Los sólidos de la Parte C se disolvieron con 1 -hidroxibenzotriazol
(0.23 g, 1.7 mmol, Aldrich) y clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0.326 g, 1.7 mmol, Aldrich) en N,N-dimetilformamida (5 ml). La mezcla se tapó y se mezcló a temperatura ambiente durante 30 min. Después, se añadieron 4-metilmorfolina (0.5 ml, 6.8 mmol) y O-(tetrahidropiranil)hidrox¡lamina (0.200 g, 1.7 mmol, Carbogen) se añadieron. La mezcla resultante se mezcló a temperatura ambiente durante 8 h, después de lo cual se añadieron 1 -hidroxibenzotriazol (0.115 g, 0.85 mmol, Aldrich), clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0.163 g, 0.85 mmol, Aldrich), 4-metilmorfolina (0.187 ml, 1.7 mmol) y O-(tetrahidropiranil)hidroxilamina (0.1 g, 0.85 mmol, Carbogen). Después, la mezcla se tapó y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla se vertió en 100 ml de acetato de etilo y 50 ml de ?aHCO3 (ac.) saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa resultante se extrajo de nuevo con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml cada una de una mezcla 1 :1 de agua desionizada: ?aCI (ac.) saturado y ?aCI (ac.) saturado, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío, formando un aceite. Se obtuvieron cristales del aceite resultante por cristalización en 10 ml de metanol. Los cristales se
secaron al vacío a 50°C durante una noche, proporcionando sólidos (0.41 g, rendimiento del 66%).
Parte E A los sólidos de la Parte D (0.28 g) disueltos en MeOH (2.5 ml) se les añadió HCl 4 N en dioxano (10 ml). Esta mezcla se tapó y se mezcló durante 1 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla se concentró al vacío, formando sólidos. El material bruto se purificó por cromatografía (sobre sílice de fase inversa, ácido trifluoroacético al 0.05% en peso en ambos agua/acetonitrilo). La sal clorhidrato se intercambió por la sal trifluoroacetato mediante 3 evaporaciones con MeOH (5 ml) y HCl 4 N en dioxano (20 ml). Después de la última evaporación, los sólidos se disolvieron en 1 ml de metanol y precipitaron mediante una lenta adición de 30 ml de EtsO, dando como resultado sólidos blancos. Los sólidos blancos se filtraron y se secaron en un horno de vacío a 50°C durante 3 h, proporcionando 0.113 g de producto (rendimiento del 44%). EM, M+H calculado para C19H26F3N3?5S: 466.1618, encontrado: 466.1599.
EJEMPLO A26 Preparación de clorhidrato de N-hidroxi-4-f(4-r4-(4,4,4- trifluorobutil)fen¡ppiperazin-1-il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida
Parte A Se calentaron 2-[1-[4-(4-bromofenil)piperazinil]sulfonil]acetato de f-butilo (15 g, 35.7 mmol, Carbogen), K2C03 (14.83 g, 107.3 mmol), N,N-dimetilformamida (140 ml), 2-bromoetil éter (9.13 g, 39.3 mmol, Aldrich) y 18-corona-6 (cantidad catalítica, punta de espátula) a 70°C durante una noche con mezclado en atmósfera de ?2. A la mezcla se le añadieron más K2CO3 (4.94 g, 35.7 mmol) y 2-bromoetil éter (3.69 g, 16 mmol) y la mezcla se agitó de nuevo durante una noche en atmósfera de ?2. De nuevo, a la mezcla se le añadieron más K2CO3 (4.94 g, 35.7 mmol) y 2-bromoetil éter (3.69 g, 16 mmoi) y la mezcla se agitó durante una noche en atmósfera de ?2. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en acetato de etilo (500 ml) y agua desionizada (200 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajeron de nuevo con acetato de etilo (100 ml). Cada una de las fases de acetato de etilo combinadas se lavó con 100 ml de una mezcla 1 :1 de agua desionizada:?aCI (ac.) saturado y ?aCI (ac.) saturado, se secaron sobre
MgS04, y se concentraron al vacío, formando sólidos amarillos. Estos sólidos se agitaron en MeOH (50 ml) durante 1 h, se filtraron y se lavaron con MeOH (15 ml). Después, los sólidos se secaron en un horno de vacío a 50°C durante una noche, proporcionando 11.1 g (rendimiento del 64%) de sólidos. La 1H RMN confirmó la estructura del compuesto f-butil éster pirano deseado.
Parte B Se calentaron juntos el par de Zn/Cu (1.22 g, 18.8 mmol), 1.1.1-trifluoro-4-yodobutano (2.91 g, 12.2 mmol, Matrix Scientific), benceno (32.5 ml) y N,N-dimetilformamida (6.5 ml) durante 3 h a 60°C en atmósfera de ?2. Después, se añadieron el f-butil éster pirano de la Parte A (2.0 g, 4.1 mmol) y [1 ,1 '-b/s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalad¡o (II), complejado con CH2CI2 (1 :1 ) (0.166 g, 0.2 mmol, Aldrich) y la mezcla oscura resultante se agitó durante una noche a 78°C en atmósfera de ?2. Se calentaron juntos el par de Zn/Cu (1.22 g, 18.8 mmol), 1.1.1-trifluoro-4-yodobutano (3.35 g, 12.2 mmol, Matrix Scientific), benceno (32.5 ml) y N.N-dimetilformamida (6.5 ml) durante 3 h a 60°C en atmósfera de ?2. Después, esta mezcla se añadió al matraz original, junto con una porción más del catalizador de Pd (misma cantidad usada anteriormente). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 78°C en atmósfera de ?2. Después, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y a la mezcla se le añadieron 25 ml de ?H4CI (ac.) saturado. La mezcla resultante se agitó durante 15 min. Después, la mezcla se diluyó de nuevo con agua desionizada (50 ml) y acetato de etilo (100 ml) y se filtró a
través de una capa de Celite®. La torta de filtro se lavó cada vez con 50 ml de agua desionizada y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 100 ml de NaCI (ac.) saturado, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, proporcionando un aceite rojo (2.6 g, rendimiento del 122%).
Parte C El aceite rojo de la Parte B se disolvió en CH2CI2 (30 ml).
Después, se añadió ácido trifluoroacético (30 ml). La mezcla se tapó con un conducto de aguja de jeringa y se mezcló durante un fin de semana a temperatura ambiente. Después, la mezcla resultante se concentró al vacío, formando un aceite.
Parte D El aceite de la Parte C, -hidroxibenzotriazol (0.83 g, 6.1 mmol,
Aldrich) y clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1.18 g, 6.1 mmol, Aldrich) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (20 ml). La mezcla se tapó y se mezcló a temperatura ambiente durante 1 h. Después, se añadieron 4-metilmorfolina (1.76 ml, 16 mmol) y O-(tetrahidropiranil)hidroxilamina (0.71 g, 6.1 mmol, Carbogen). Después, la mezcla resultante se mezcló a temperatura ambiente durante 2 h, tiempo después del cual se añadieron 1 -hidroxibenzotriazol (0.55 g, 4.1 mmol, Aldrich), clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0.79 g, 4.1
mmol, Aldrich), 4-metilmorfolina (0.55 ml, 5 mmol) y O-(tetrahidropiranil)hidroxilamina (0.48 g, 4.1 mmol, Carbogen). La solución resultante se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Posteriormente, la mezcla se vertió en 300 ml de acetato de etilo, 50 ml de agua desionizada y 50 ml de NaHC03 (ac.) saturado. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó cada vez con 100 ml de una mezcla 1 :1 de agua desionizada:NaCI (ac.) saturado y NaCI (ac.) saturado, se secó sobre MgSO y se concentró al vacío, proporcionando un aceite.
Parte E El aceite de la Parte D se disolvió en MeOH (5 ml). Después, se añadió HCl 4 N en dioxano (20 ml). La mezcla resultante se tapó y se mezcló durante una noche a temperatura ambiente. Después, la solución s concentró al vacío hasta un semi-sólido/aceite. El aceite bruto se purificó por cromatografía (sobre sílice de fase inversa, ácido trifluoroacético al 0.05% en peso en ambos agua/acetonitrilo). Se intercambió la sal clorhidrato por la sal trifluoroacetato mediante 3 co-evaporaciones con MeOH (5 ml) y HCl 4 N en dioxano (20 ml). Después de la última co-evaporación, el aceite se trituró con éter dietílico durante una noche. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron en un horno de vacío a 50°C durante 2 h, proporcionando 0.39 g (rendimiento del 18.5%) del producto en forma de sólidos blancos. EM, M+H calculado para C20H28F3N3O5S: 480.1775, encontrado: 480.1763.
EJEMPLO A27 Preparación de clorhidrato de 4-CT4-(5-butilpirid8n-2-il)piperidin-1- il.sulfonil}-N-hidroxitetrahidro-2fí-piran-4-carboxamida
Parte A A una solución de la Boc-piperidina del Ejemplo 24, Parte B (8.1 g, 23.8 mmol) en 1 ,4-dioxano (10 ml) se le añadió HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (10 ml). Después, se añadió metanol (5 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió más HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (10 ml) y la reacción se completó en 15 min. La solución se concentró al vacío, proporcionando la amina en forma de un sólido amarillo. A la amina bruta suspendida en cloruro de metileno (50 ml) se le añadió trietilamina (8.29 ml, 59.5 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de metanosulfonilo (1.75 ml, 22.6 mmol). Después, la mezcla se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, bicarbonato sódico saturado y NaCI saturado; se secó sobre sulfato sódico; y se concentró al vacío. Se añadió éter etílico y el sólido blanco resultante se recogió por filtración al vacío, proporcionando el intermedio
mesilato deseado en forma de un sólido blanco (4.0 g, rendimiento del 53%). EM MH+ para CnH?5BrN202S: cale. 319, encontrado 319.
Parte B A una solución del mesilato de la Parte B (3.6 g, 11.3 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) enfriada a -50°C se le añadió gota a gota hexametildisilazida de litio (1.0 M en tetrahidrofurano, 29.3 ml, 29.3 mmol) durante 20 min. Después de 2 h de calentamiento gradual a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió a -50°C. Posteriormente, se añadió gota a gota dicarbonato de di-ferc-butilo (2.59 g, 11.9 mmol) en 6 ml de tetrahidrofurano. Después de que se completara la adición, la mezcla se calentó a 0°C y después se inactivo mediante la adición de cloruro amónico saturado. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y NaCI saturado y después se secó sobre sulfato sódico. La concentración al vacío proporcionó el intermedio f-butil metileno en forma de un sólido naranja (7.6 g, rendimiento cuantitativo). EM MH+ para C16H23BrN204S: cale. 419, encontrado 419.
Parte C A una mezcla de 2-bromoetil éter (1.70 ml, 13.6 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le añadieron carbonato potásico (9.36 g, 67.8 mmol) y 18-corona-6 (895 mg, 3.39 mmol). Después, se añadió gota a gota el intermedio de f-butilo bruto de la Parte B (11.3 mmol) en N,N-
dimetilformamida (10 ml). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 96 h. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y NaCI saturado y se secó sobre sulfato sódico. La concentración al vacío seguido de trituración con éter etílico proporcionó el intermedio éster f-butílico, alfa-tetrahidropirano en forma de un sólido beige (2.56 g, rendimiento del 46%). EM MH+ para C20H29BrN2O5S: cale. 489, encontrado 489.
Parte D A una mezcla del éster t-butílico, alfa-tetrahidropírano de la Parte
C (500 mg, 1.02 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió una solución de fosfato potásico (650 mg, 3.06 mmol) en agua (2 ml), tributilborano (1 M en tetrahidrofurano, 1.53 ml, 1.53 mmol) y [1 ,1'- D/'s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II). Después, se añadió CH2CI2 (42 mg, 51 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 18 h. Después, la mezcla se filtró a través de Celite, aclarando con acetato de etilo. La mezcla orgánica se lavó con agua y NaCI saturado y se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el intermedio de butilo deseado en forma de un aceite (525 mg, rendimiento cuantitativo). EM MH+ para C24H38BrN2O5S: cale. 467, encontrado 467.
Parte E El compuesto butilo de la Parte D (1.02 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético puro (5 ml). Después de 1 h, la mezcla se concentró al vacío, proporcionando el ácido carboxílico bruto. El ácido se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml). Después, se añadieron 1 -hidroxibenzotriazol (165 mg, 1.22 mmol), 4-metilmorfolina (0.56 ml, 5.1 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (179 mg, 1.53 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-et¡lcarbodiimida (274 mg, 1.43 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18' h. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y ?aCI saturado y se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo, hexano) proporcionó el intermedio hidroxamato protegido con tetrahidropiranilo en forma de un aceite (245 mg, rendimiento del 47%). EM MH+ para C25H39?3?6S: cale. 510, encontrado 510.
Parte F El hidroxamato protegido de la Parte E (184 mg, 0.36 mmol) se disolvió en 1 ,4-dioxano (3 ml). Después, se añadió HCl 4 M en dioxano (5 ml). Después de 1 h, la mezcla se concentró al vacío. La adición de éter etílico seguido de filtración al vacío proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (155 mg, rendimiento del 93%). EMAR cale. 426.2063, encontrado 426.2069.
EJEMPLO A28
pentafluorobutil)piridin-2-ippiperidin-1-il}sulfonil)tetrahidro-2tf-piran-4- carboxamida
Parte A A una suspensión de polvo de cinc (451 mg, 6.90 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió 1.2-dibromoetano (42 µl, 0.49 mmol). La suspensión se calentó a reflujo 3 veces con una pistola de calor. Después de enfriar a temperatura ambiente la tercera vez, se añadió cloruro de trimetilsililo (70 µl, 0.55 mmol). Después de 20 min, se añadió 1-yodo-3, 3,4,4,4-pentafluorobutano (630 mg, 2.30 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y la mezcla se calentó a 40°C hasta que se consumió el yoduro. La mezcla de organocinc resultante se añadió mediante una jeringa a una mezcla del compuesto f-butilo del Ejemplo A27, Parte C (750 mg, 1.53 mmol) en dimetilacetamida (2 ml). Después, se añadió d¡clorob/s(tri-o-tolilfosfina)paladio (II) (78 mg, 99 µmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante 18 h. Después, la mezcla se filtró a través de Celite, aclarando con acetato de etilo. La mezcla orgánica se lavó con agua y NaCI saturado y se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el intermedio pentafluorobutilo deseado
en forma de un aceite (262 mg, rendimiento del 31%). EM MH+ para C24H33N2?5SF5: cale. 557, encontrado 557.
Parte B El pentafluorobutilo de la Parte A (257 mg, 0.46 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético puro (5 ml). Después de 1 h, la mezcla se concentró al vacío, proporcionando el ácido carboxílico bruto. El ácido se disolvió en NN-dimetilformamida (5 ml). Después, se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (74 mg, 0.55 mmol), 4-metilmorfolina (0.25 ml, 2.3 mmol), 0-(tetrahidro-2r7-piran-2-¡l)hidroxilamina (81 mg, 0.69 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (123 mg, 0.64 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después a 60°C durante 3 h. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y ?aCI saturado y se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo, hexano) proporcionó el intermedio hidroxamato protegido con tetrahidropiranilo en forma de un aceite (100 mg, rendimiento del 36%). EM MH+ para C25H34?306SF5; cale. 600, encontrado 600.
Parte C El hidroxamato protegido de la Parte B (100 mg, 0.17 mmol) se disolvió en 1 ,4-dioxano (2 ml). Posteriormente, se añadió HCl 4 M en dioxano (3 ml). Después de 1 h, la mezcla se concentró al vacío. La adición de éter
etílico seguido de filtración al vacío proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (76 mg, rendimiento del 81%). EMAR cale. 516.1592, encontrado 516.1583.
EJEMPLO A29 Preparación de clorhidrato de N-hidroxi-4-({4-r5-(4,4,4- trifluorobutil)piridin-2-ippiperazin-1-il}sulfonil)tetrahidro-2fí-piran-4- carboxamida
Parte A A una mezcla de 4-(piperazinilsulfonil)perhidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (10.0 g, 29.9 mmol, Carbogen) en N,N-dimetilacetamida (40 ml) se le añadieron 2.5-dibromopiridina (6.44 g, 27.2 mmol) y carbonato de cesio (17.72 g, 54.4 mmol). La mezcla se calentó a 120°C durante 120 h. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y ?aCI saturado y se secó sobre sulfato sódico. La concentración al vacío seguido de trituración con hexano proporcionó el intermedio bromo deseado en forma de un sólido amarillo (7.0 g, rendimiento del 53%).
Parte B A una suspensión de polvo de cinc (285 mg, 4.36 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió 1.2-dibromoetano (30 µl, 0.33 mmol). La suspensión se calentó a reflujo 3 veces con una pistola de calor. Después de enfriar a temperatura ambiente la tercera vez, se añadió cloruro de trimetilsililo (40 µl, 0.35 mmol). Después de 20 min, se añadió 1 -yodo-4,4,4-trifluorobutano (346 mg, 1.45 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y la mezcla resultante se calentó a 40°C hasta que se consumió el yoduro. La mezcla de organocinc resultante se añadió mediante una jeringa a una mezcla del compuesto bromo de la Parte A (475 mg, 0.97 mmol) en NN-dimetilacetamida (2 ml). [1 ,1'-D/s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalad¡o (II). Después, se añadió CH2CI2 (40 mg, 48 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 18 h. Después, la mezcla se filtró a través de Celite, aclarando con acetato de etilo. Después, la fase orgánica se lavó con agua y ?aCI saturado y se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el intermedio trifluorobutilo deseado en forma de un aceite (300 mg, rendimiento del 59%). EM MH+ para C23H34?3?5SF3: cale. 522, encontrado 522.
Parte C El aceite de la Parte B (300 mg, 0.58 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético puro (2 ml). Después de 1 h, la mezcla se concentró al vacío, proporcionando el ácido carboxílico bruto. El ácido se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml). Después, se añadieron 1 -hidroxibenzotriazol (93 mg,
0.69 mmol), 4-metilmorfolina (0.32 ml, 2.9 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (102 mg, 0.87 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (156 mg, 0.81 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y NaCI saturado y se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo, hexano) proporcionó el intermedio hidroxamato protegido deseado en forma de un aceite (230 mg, rendimiento del 70%). EM MH+ para C23H35N4?6SF3: cale. 565, encontrado 565.
Parte D El hidroxamato protegido de la Parte C (230 mg, 0.41 mmol) se disolvió en 1 ,4-dioxano (2 ml). Después, se añadió HCl 4 M en dioxano (3 ml). Después de 1 h, la mezcla se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetonitrilo/agua) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (120 mg, rendimiento del 57%). EMAR cale. 480.1654, encontrado 480.1700.
EJEMPLO A30 Preparación de clorhidrato de N-hidroxi-4-({4-f5-(3,3,3- trifluoropropil)piridin-2-inpiperidin-1-il>sulfonil)tetrahidro-2fí-piran-4- carboxamida
Parte A A una suspensión de polvo de cinc (601 mg, 9.18 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió 1.2-dibromoetano (60 µl, 0.65 mmol). La suspensión se calentó a reflujo 3 veces con una pistola de calor. Después de enfriar a temperatura ambiente la tercera vez, se añadió cloruro de trimetilsililo (90 µl, 0.73 mmol) se añadió. Después de 20 min, se añadió 3-yodo-1.1.1-trifluoropropano (0.35 ml, 3.06 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y la mezcla resultante se calentó a 40°C hasta que se consumió el yoduro. La mezcla de organocinc resultante se añadió mediante una jeringa a una mezcla del compuesto f-butilo del Ejemplo A27, Parte C (820 mg, 1.68 mmol) en NN-dimetilacetamida (2 ml). Después, se añadió diclorob/s(tri-o-tolilfosfina)paladio (II) (86 mg, 110 µmol) y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 18 h. Posteriormente, la mezcla se filtró a través de Celite, aclarando con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y ?aCI saturado y se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el intermedio trifluoropropilo deseado en forma de un aceite (160
mg, rendimiento del 19%). EM MH+ para C23H33N2?5SF3: cale. 507, encontrado 507.
Parte B El compuesto trifluoropropilo de la Parte A (344 mg, 0.66 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético puro (2 ml). Después de 1 h, la mezcla se concentró al vacío, proporcionando el ácido carboxílico bruto. El ácido se disolvió en N/V-dimetilformamida (2 ml). Después, se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (107 mg, 0.79 mmol), 4-metilmorfolina (0.36 ml, 3.3 mmol), 0-(tetrahidro-2 --piran-2-il)hidroxiiamina (116 mg, 0.99 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (177 mg, 0.92 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y NaCI saturado y se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo, hexano) proporcionó el intermedio hidroxamato protegido deseado en forma de un aceite (160 mg, rendimiento del 44%). EM MH+ para C24H34N3?6SF3: cale. 550, encontrado 550.
Parte C El hidroxamato protegido de la Parte B (160 mg, 0.29 mmol) se disolvió en 1 ,4-dioxano (2 ml). Después, se añadió HCl 4 M en dioxano (3 ml).
Después de 1 h, la mezcla se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetonitrilo/agua (HCl al 0.05%) proporcionó el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (90.3 mg, rendimiento del 62%). EMAR cale. 465.1545, encontrado 465.1543.
EJEMPLO A31 Preparación de clorhidrato de 1-ciclopropil-N-hidroxi-4-((4-r4-( 3.3.4.4.4- pentafluorobutil)fenillpiperidin-1-il}sulfonil)piperidin-4-carboxamida
Parte A Una mezcla de 4-(4-bromofenil)-4-piperidinol (50 g, 195 mmol, Aldrich), trietilamina (59.8 ml, 429 mmol) y CH2CI2 (400 ml) se enfrió a 0°C con mezclado en atmósfera de N2. A esta mezcla se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (16.6 ml, 214 mmol) en CH2CI2 (100 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10°C. Después de que se completara la adición, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 1 h. A la mezcla se le añadió gota a gota más cloruro de metanosulfonilo (10 ml, 129 mmol) en CH2CI2 (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante una noche. Posteriormente, la mezcla se añadió a 300 ml de 0.5 N HCl (ac.) y 200 ml de agua desionizada. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con CH2CI2 (100 ml). Las fases de CH2CI2 combinadas se lavaron cada una con 300 ml de NaHCO3
(ac.) saturado y NaCI (ac.) saturado. La fase de CH2CI2 se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando el intermedio metilsulfonamida deseado en forma de un sólido (62 g, rendimiento del 95.6%).
Parte B A la metilsulfonamida de la Parte A se le añadieron CH2CI2 (300 ml) y trietilsilano (125 ml, 778 mmol), seguido de ácido trifluoroacético (300 ml, 3.9 mol). La mezcla resultante se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró al vacío hasta sólidos. Estos sólidos se mezclaron con MeOH (150 ml) a temperatura ambiente durante 2 días en un matraz tapado. Los sólidos resultantes se filtraron de la suspensión y después se lavaron con 100 ml de MeOH. Después, los sólidos lavados se secaron en un horno de vacío a 50°C durante una noche, proporcionando 54.14 g (rendimiento del 91.7%) de sólidos. La 1H RMN confirmó la estructura del producto deseado.
Parte C Se calentaron juntos cinc (polvo, malla 325, 2.06 g, 31.5 mmol), 1.2-dibromoetano (0.243 ml, 2.8 mmol) y tetrahidrofurano (12.5 ml) a 65°C en atmósfera de N2 durante 5 min. Después, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente con mezclado en atmósfera de N2. Después, se añadió trimetilclorosilano (0.336 ml, 2.64 mmol). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 30 min. Posteriormente, se añadió 1.1 ,1 ,2,2-pentafluoro-4-yodobutano (6.45 g, 23.5 mmol, Matrix Scientific) y la mezcla resultante se agitó a 40°C durante 3 h en atmósfera de N2. Después, a la mezcla se le añadieron N,N-dimetilacetamida (35 ml), los sólidos de la Parte B (5 g, 15.7 mmol) y diclorob/s(tr¡-o-tol¡lfosfina)paladio (II) (802 mg, 1.02 mmol, Aldrich). Después, la mezcla se calentó a 80°C en atmósfera de ?2 durante una noche. Posteriormente, la mezcla se enfrió a menos de 30°C y se añadieron 50 ml de ?H4CI (ac.) saturado, seguido de 200 ml de acetato de etilo. Este sistema bifásico se filtró a través de una capa de Celite®, lavando con agua desionizada (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Después, las fases se separaron y la fase de acetato de etilo se lavó con 100 ml cada vez de ?aHCO3 (ac.) saturado y ?aCI (ac.) saturado. La fase de acetato de etilo se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró al vacío, proporcionando sólidos. Después, estos sólidos se suspendieron en hexanos (50 ml) durante 1 h. Después, los sólidos se filtraron, se lavaron con hexanos (20 mi) y se secaron a 50°C en un horno de vacío durante 2 h, proporcionando 5.58 g (rendimiento del 92%) de sólidos. La 1H RM? confirmó la estructura del producto deseado.
Parte D Se enfriaron juntos tetrahidrofurano (70 ml), los sólidos de la
Parte C (6.7 g, 17.4 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (4.55 g, 20.9 mmol,
Aldrich) a -78°C en atmósfera de ?2. A la mezcla resultante se le añadió una solución de b/s(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (1 M, 46 ml) a tal
velocidad que se la temperatura permaneció por debajo de -70°C. Después, esta mezcla se mezcló a -78°C en atmósfera de N2 durante 1 h y después a 0°C durante 20 min. Posteriormente, la mezcla se enfrió a -40°C y se añadió NH4CI (ac.) saturado (25 ml). Después de que se completara la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo (250 ml) y agua desionizada (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (100 ml). Cada una de las fases de acetato de etilo combinadas se lavó con 100 ml de NaHC03 (ac.) saturado y NaCI (ac.) saturado, se secaron sobre MgS?4, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido/aceite resultante se co-evaporó varias veces con acetonitrilo, proporcionando sólidos, que, a su vez, se secaron en un horno de vacío a 50°C durante una noche, proporcionando 8.55 g (rendimiento del 102%) de sólidos.
Parte E Se calentaron NN-dimetilformamida (20 ml), K2CO3 (5.14 g, 37.2 mmol), clorhidrato de b/s-(cloroetil)ciclopropilamina (1.75 g, 7.6 mmol, Gateway Chemical) y 18-corona-6 (0.49 g, 1.86 mmol) a 65°C en atmósfera de ?2. Después, se añadieron los sólidos de la Parte D (3.0 g, 6.2 mmol) en 5 porciones iguales a una velocidad de una porción cada 20 min. Después, la mezcla se agitó durante una noche en atmósfera de ?2 a 65°C. Posteriormente, se añadieron 1 g más de K2C03 (7.2 mmol) y 0.45 g de clorhidrato de b/s-(cloroetil)ciclopropilamina (2.0 mmol, Gateway Chemical) y
la mezcla se agitó de nuevo durante una noche a 65°C en atmósfera de N2. Posteriormente, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Después, se añadieron agua desionizada (75 ml) y acetato de etilo (200 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 ml). Cada una de las fases de acetato de etilo combinadas se lavó con 100 ml de una mezcla 1 :1 de agua desionizada:NaCI (ac.) saturado y NaCI (ac.) saturado, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 4 g de sólidos. Los sólidos se agitaron en hexanos, se filtraron, se lavaron con hexanos y se secaron durante varias horas al vacío a 50°C, proporcionando el intermedio f-butilo deseado en forma de sólidos castaños (2.22 g, rendimiento del 60.5%).
Parte F El éster f-butílico de la Parte E (1.76 g, 31.7 mmol) se disolvió en CH2CI2 (11.5 ml). A esta mezcla se le añadieron trietilsilano (4.9 ml, 30.7 mmol), ácido trifluoroacético (11.5 ml, 149 mmol) y ácido trifluorometanosulfónico (0.380 ml, 4.26 mmol) en ese orden. La mezcla resultante se tapó con un conducto de aguja de jeringa y se mezcló a temperatura ambiente durante una noche. Posteriormente, la mezcla se concentró hasta sólidos al vacío. Estos sólidos se mezclaron con Et20 (50 ml) durante 1 h, se filtraron, se lavaron con Et2O y se secaron al vacío a 50°C durante 1 h, proporcionando 2.13 g (rendimiento del 88%) del intermedio ácido deseado.
Parte G Al ácido de la Parte F se le añadieron ?/,?/-dimetilformamida (15 ml), 1 -hidroxibenzotriazol (0.668 g, 4.95 mmol, Aldrich) y clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0.949 g, 4.95 mmol, Aldrich). La mezcla resultante se tapó y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después, se añadieron 4-metilmorfolina (1.45 ml, 13.2 mmol) y O-(tetrahidropiranil)hidroxilamina (0.579 g, 4.95 mmol, Carbogen). Después, la mezcla se tapó y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadieron 4-metilmorfolina (0.363 ml, 3.3 mmol), O-(tetrahidropiranil)hidroxílamina (0.143 g, 1.22 mmol, Carbogen), 1-hidroxibenzotriazol (0.165 g, 1.22 mmol, Aldrich) y clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propiI]-3-etilcarbodiimida (0.234 g, 1.22 mmol, Aldrich). La mezcla se tapó de nuevo y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadieron 200 ml de acetato de etilo, 30 ml de agua desionizada y 30 ml de NaHCO3 (ac.) saturado. Las fases se dejaron separar. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 ml). Después, las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron cada una con 75 ml de una mezcla 1 :1 de agua desionizada:NaCI (ac.) saturado y NaCI (ac.) saturado. La fase de acetato de etilo se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando un vidrio que se recristalizó en MeOH/agua desionizada, proporcionando sólidos blancos (1.48 g, rendimiento del 70.5%).
Parte H Los sólidos de la Parte G se disolvieron en MeOH (2.5 ml). Después, se añadió HCl 4 N/Dioxano (10 ml). Después, la mezcla se cubrió y se mezcló a temperatura ambiente durante 1 h. Posteriormente, la mezcla se concentró hasta sólidos al vacío. Los sólidos se mezclaron con EtßO (50 ml) durante 1 h, se filtró y se secó al vacío a 50°C durante una noche, proporcionando 1.2 g de material. Este material se purificó por cromatografía (sobre sílice de fase inversa, agua/acetonitrilo p/ ácido trifluoroacético al 0.05% en ambos). Se intercambió la sal clorhidrato por la sal trifluoroacetato mediante 3 evaporaciones con MeOH (5 ml) y HCl 4 N en dioxano (20 ml). Después de la última evaporación, los sólidos se mezclaron con 70 ml de Et2O. Los sólidos blancos se filtraron, se lavaron con Et2O y se secaron al vacío a 50°C durante 2 h, proporcionando 0.590 g de producto (rendimiento del 43%). EM, M+H calculado para: 554.2106, encontrado: 554.2095.
EJEMPLO A32 Preparación de N-hidroxi-4-( 4-r4-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)feninpiperidin-1-il>sulfonil)tetrahidro-2tf-piran-4- carboxamida
Parte A Un matraz de fondo redondo se cargó con 4-fluorobenzaldehído (Aldrich, 25 g, 202 mmol) y 2,2,3,3-tetrafluoropropanol (Aldrich, 29.2 g, 222 mmol) en dimetilformamida (400 ml). Se añadió carbonato potásico (Aldrich, 41.7 g, 303 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80°C y se agitó durante 18 h. Después, la mezcla se diluyó con agua (500 ml), provocando que precipitara un sólido blanco. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó, proporcionando el intermedio deseado en forma de un sólido blanco (43.2 g, rendimiento del 91 %). La 1H RMN mostró el compuesto deseado.
Parte B Un matraz de fondo redondo se cargó con el sólido de la Parte A (41 g, 174 mmol), acetoacetato de etilo (Aldrich, 44.2 ml, 347 mmol) y piperidina (Aldrich, 1.0 g, 11.7 mmol). La mezcla se agitó sin disolvente durante 3 días, dando como resultado una masa amarilla sólida. Se añadió etanol (300 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se produjo la precipitación. Los sólidos se filtraron, se lavaron con hexanos y se secaron, proporcionando un sólido amarillo. Este sólido se añadió lentamente en porciones a una solución acuosa calentada (85°C) de KOH (26.1 g, 470 mmol en 23 ml de agua). Después de la adición, la reacción se continuó durante 2 h a 85°C, volviendo la mezcla negra. La mezcla se enfrió mediante la adición de hielo (100 g).
Después, la mezcla enfriada se lavó con acetato de etilo (50 ml) y se separó. La fase acuosa se valoró a un pH de 1 usando HCl concentrado. El producto se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S?4 y se concentraron, proporcionando el intermedio ácido di-carboxílico deseado en forma de un sólido blanco amarillento (26.9 g, rendimiento del 46% en tres etapas). La 1H RMN mostró el compuesto deseado.
Parte C Un matraz de fondo redondo se cargó con el ácido di-carboxílico de la Parte B (26.8 g, 79.3 mmol) y urea (7.1 g, 118.9 mmol). La mezcla se calentó a 170°C durante 2 h y después se enfrió a 80°C. Se añadió etanol (40 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 30 min. Después, la mezcla se enfrió a 0°C y se filtró. Los sólidos resultantes se lavaron con hexanos y se secaron, proporcionando el intermedio dicetopiperidina deseado en forma de un sólido beige (22.3 g, rendimiento del 88%). La 1H RMN mostró el compuesto deseado.
Parte D Un matraz de fondo redondo se cargó con una solución de hidruro de litio y aluminio (208 ml, 1.0 M) y después se calentó a 40-60°C. Se añadió en porciones el sólido de la Parte C (22.2 g, 69.5 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 60°C. Después de la adición, el matraz
se equipó con un condensador y se calentó a reflujo durante 1.5 h. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió cuidadosamente agua (2 ml) y la mezcla resultante se suspendió con sulfato sódico (100 g). Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se secó de nuevo sobre sulfato sódico. La concentración proporcionó el intermedio piperidina deseado en forma de un aceite naranja (17.6 g, rendimiento del 87%). La 1H RMN mostró el compuesto deseado.
Parte E Un matraz de fondo redondo se cargó con la piperidina de la
Parte D (12.3 g, 42.2 mmol) y trietilamina (Aldrich, 10.1 ml, 72.5 mmol) en diclorometano (100 ml). Después de enfriar a 0°C, se añadió gota a gota una solución de cloruro de metilsulfonilo (4.9 ml, 63.4 mmol en diclorometano (10 ml)). Después de la adición, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se combinó con acetato de etilo (200 ml). El extracto orgánico se lavó con HCl (ac.) al 10%, agua y salmuera; se secó sobre sulfato sódico; y se concentró, proporcionando una mezcla de sólidos naranjas y blancos. Los sólidos se recristalizaron en metanol, se recogieron, se lavaron con hexanos y se secaron, proporcionando el intermedio deseado (10.1 g, rendimiento del 65%). La 1H RMN mostró el compuesto deseado.
Parte F Una mezcla del producto de la Parte E (11.2 g, 30.3 mmol) y anhídrido de carboxilato de f-butilo (Aldrich, 7.9 g, 36.4 mmol) en tetrahidrofurano (Aldrich, 60 ml) se enfrió a -75°C. Se añadió lentamente solución de D/s(trimetilsilil)amida de litio (Aldrich, 1.0 M en tetrahidrofurano, 90.9 ml, 90.9 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. Después de la adición, la mezcla se calentó a 0°C y se agitó 1 h. Después, la mezcla se enfrió de nuevo a -75°C y se inactivo con una solución saturada de cloruro amónico (acuoso). Después, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (dos veces), se lavaron con salmuera (dos veces), se secaron sobre Na2S?4 y se concentraron, proporcionando un residuo pardo. El residuo se suspendió sobre éter dietílico y se filtró, proporcionando el intermedio deseado (12.7 g rendimiento del 89%). La 1H RMN mostró el intermedio deseado.
Parte G Se suspendieron producto de la Parte F (5.0 g, 10.6 mmol), 18-corona-6 (Aldrich, 0.5 g, cantidad catalítica), carbonato potásico (Aldrich, 4.4 g, 31.8 mmol) y 6 s(bromoetil)éter (Aldrich, 4.9 g, 21.2 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y se agitaron a 65°C durante 15 h. Después, la mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (dos veces),
se lavaron con salmuera (dos veces), se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron hasta un aceite castaño. El aceite se lavó con hexanos y después se secó, proporcionando un aceite castaño. El aceite castaño se recristalizó en metanol, proporcionando el intermedio deseado en forma de un sólido blanco (2.5 g, rendimiento del 44%). La 1H RMN y la EMBR mostraron el intermedio deseado.
Parte H A una mezcla del producto de la Parte G (2.5 g, 4.6 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (Aldrich, 5 ml). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla se concentró hasta un tercio del volumen. Después, el residuo se goteó en éter dietílico en agitación (500 ml). El sólido resultante se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó, proporcionando el intermedio deseado en forma de un sólido blanco (1.9 g, rendimiento del 84%). La 1H RMN mostró el compuesto deseado.
Parte I Al producto de la Parte H (1.9 g, 3.9 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió trietilamina (Aldrich, 0.82 ml, 5.8 mmol), seguido de N-hidroxibenzotriazol hidrato (Aldrich, 1.16 g, 8.6 mmol), O- (tetrahidro-2H-piran-2-iI)hidroxilamina (0.91 g, 7.8 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetiIaminopropil)-3-etilcarbodiimida (Sigma, 1.9 g, 9.8 mmol) en ese orden.
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Después, la mezcla se diluyó con agua (15 ml) y acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con NaHC03 (ac.) sai (2 x 150 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 200 ml). Después de secar sobre sulfato sódico, Los extractos orgánicos se concentraron hasta un aceite espumoso y después se cristalizaron en metanol, proporcionando el intermedio deseado en forma de un sólido blanco (1.7 g, rendimiento bruto del 74%). La 1H RMN mostró el compuesto deseado.
Parte J Al producto de la Parte I (1.7 g, 2.9 mmol) se le añadieron metanol (1 ml) y HCl 4 N en dioxano (10 ml). Después de agitar durante 2 h, el disolvente se concentró hasta un tercio del volumen. Después, se añadió éter dietílico. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (1.25 g, rendimiento del 87%). La 1H RMN mostró el compuesto deseado. La EMAR para C2oH26F4N2O6S mostró M+H. Encontrado = 499.1507 (M+Hcaic. = 499.1520).
EJEMPLO A33 Preparación de ácido 4-({4-| -(1, 1,2,2- tetrafluoroetoxi)fen¡ppiperidinil}sulfonil)perhidro-2H-piran-4- carbohidroxámico
Parte A
Preparación de 4-((4-hidroxi-4-r4-(1.1 ,2.2-tetrafluoroetox¡)fenillp¡per¡dinil)sulfonil)perhidro-2/- -piran-4-carboxilato de ferc-butilo
Se disolvió 1-bromo-4-tetrafluoroetoxibenceno (2.0 g, 7.3 mmol) en THF (50 ml) y se enfrió a -78°C en atmósfera de N2. Posteriormente, se añadió cloruro de isopropilmagnesio (8.8 mmol, 4.4 ml de una solución 2 M en THF). El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 36-48 h (hasta que no se detectó material de partida por HPLC de fase inversa). Después, la mezcla se enfrió de nuevo a -78°C y se añadió éster terc-butílico del ácido 4-
(4-oxo-piperidin-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico (2.5 g, 7.3 mmol, Carbogen) en THF (25 ml). Después de 4 h, se añadió agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y NaCI saturado antes de secarse sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y la evaporación del disolvente a presión reducida produjeron eventualmente un sólido. El sólido se trituró con metanol y el sólido blanco resultante se recogió por filtración por succión, proporcionando 1.4 g del intermedio (rendimiento del 35%). La 1H RMN y la espectrometría de masas (MH+ = 542) fueron consistentes con el Intermedio deseado.
Parte B
Preparación de ácido 4-((4-r4-d .1.2,2-tetrafluoroetoxi)fenil1piperidinil}sulfonil)perhidro-2H-piran-4-carboxílico
El producto de la Parte A (13.3 g, 24.6 mmol) se suspendió en diclorometano (30 ml) y se enfrió a 0°C. Después, se añadió trietilsilano (8.6 g, 73.8 mmol, 11.8 ml), seguido de ácido trifluoroacético (28.0 g, 246 mmol, 19 ml). Según se añadía el ácido trifluoroacético, todo el material se volvió
gradualmente en solución. El baño de hielo se retiró y la reacción se continuó durante una noche a temperatura ambiente. Como aún quedaba una pequeña cantidad restante de éster f-butílico deshidratado, se añadió más ácido trifluoroacético (10 ml) y la reacción se continuó de nuevo durante una noche. Después, no quedó material de partida (determinado por HPLC). La mezcla se concentró a presión reducida, proporcionando un sólido blanco (12.0 g, rendimiento cuantitativo). La espectrometría de masas (MH+ = 470.1 ) fue consistente con el intermedio deseado.
Parte C
Preparación de ?/-perhidro-2H-piran-2-iloxi[4-({4-í4-(1 , 1.2.2-tetrafluoroetoxi)feninpiperidinil)sulfonil)perhidro-2rV-piran-4-¡llcarboxamida
A una mezcla del producto de la Parte B (12.0 g, 25.6 mmol) en /V,/V-dimetilformamida (470 ml) se le añadieron N-hidroxibenzotriazol (4.84 g,
.8 mmol), 4-metilmorfolina (10.4 g, 11.3 ml, 102 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (12.5 g, 64.0 mmol) y 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (7.50 g, 70.4 mmol). La reacción se continuó durante
una noche a temperatura ambiente. Después, no se detectó material de partida por HPLC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se extrajo con agua (3 veces) y bicarbonato sódico saturado (3 veces), se lavó con NaCI saturado; y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y la evaporación del disolvente a presión reducida proporcionaron un sólido blanco (13.5 g). El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de diclorometano con metanol (0-1 %), proporcionando una espuma blanca (11.7 g, rendimiento del 81 %). La 1H RMN y la espectrometría de masas (MH+Na+ = 591.1 ) fueron consistentes con el intermedio deseado.
Parte D
Preparación de ácido 4-({4-r4-(1.1.2.2-tetrafluoroetoxi)fenillpiperidin¡l}sulfonil)perhidro-2H-p¡ran-4-carbohidroxámico
El producto de la Parte C (11.6 g, 20.4 mmol) se disolvió en dioxano (70 mi), HCl 4 N en dioxano (90 ml) y metanol (9 ml). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la HPLC
indicó que la reacción se había completado. Después, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico y el sólido blanco resultante se recogió por filtración por succión y se secó a alto vacío (9.56 g, rendimiento del 97%). La 1H RMN y espectrometría de masas a alta resolución (valor M - H teórico = 483.1207, valor M - H real = 483.1181) fueron consistentes con el producto deseado.
EJEMPLO A34 Preparación de clorhidrato de 1-ciclopropil-N-hidroxi-4-({4-| -(4,4,4- trifluorobutil)feninpiperidin-1-il}sulfonil)piperidin-4-carboxamida
Parte A Una mezcla de 4-(4-bromofenil)-4-piperidinol (50 g, 195 mmol, Aldrich), trietilamina (59.8 ml, 429 mmol) y CH2CI2 (400 ml) se enfrió a 0°C con mezclado en atmósfera de N2. A esta mezcla se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (16.6 ml, 214 mmol) en CH2CI2 (100 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10°C. Después de que se completara la adición, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 1 h. A la mezcla se le añadió gota a gota más cloruro de metanosulfonilo (10 ml, 129 mmol) en CH2CI2 (50 ml). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente
en atmósfera de N2 durante una noche. Después, la mezcla de reacción se añadió a 300 ml de HCl (ac.) 0.5 N y 200 ml de agua desionizada. Posteriormente, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con CH2CI2 (100 ml). Las fases de CH2CI2 combinadas se lavaron cada una con 300 ml de NaHCO3 (ac.) saturado y NaCI (ac.) saturado. La fase de CH2CI2 se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando la metilsulfonamida deseada en forma de sólidos (62 g, rendimiento del 95.6%).
Parte B A la metilsulfonamida de la Parte A se le añadieron CH2CI2 (300 ml) y trietilsilano (125 ml, 778 mmol), formando una suspensión. Después, se añadió ácido trifluoroacético (300 ml, 3.9 mol). La mezcla resultante se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró al vacío hasta sólidos. Los sólidos se mezclaron con MeOH (150 ml) a temperatura ambiente durante 2 días en un matraz tapado. Posteriormente, los sólidos se filtraron de la suspensión y se lavaron con 100 ml de MeOH. Después, los sólidos se secaron en un horno de vacío a 50°C durante una noche, proporcionando 54.14 g (rendimiento del 91.7%) de sólidos. La 1H RMN confirmó la estructura del intermedio deseado.
Parte C Se calentaron juntos cinc (polvo, malla 325, 2.06 g, 31.7 mmol), 1.2-dibromoetano (0.243 ml, 2.8 mmol) y tetrahidrofurano (12.5 ml) a 65°C en atmósfera de N2 durante 5 min. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente con mezclado en una atmósfera de N2. Posteriormente, se añadió trimetilclorosilano (0.336 ml, 2.64 mmol). Después, esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, se añadió 1.1.1-trifluoro-4-yodobutano (5.6 g, 23.5 mmol, SynQuest) y la mezcla resultante se agitó a 40°C durante 3 h en atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron NN-dimetilacetamida (35 ml), el producto de la Parte B (5 g, 15.7 mmol), y d¡cloros/s(tri-o-tolilfosfina)paladio (II) (802 mg, 1.02 mmol, Aldrich). Después, la mezcla se calentó a 80°C en atmósfera de ?2 durante una noche. Después, la mezcla se enfrió a menos de 30°C y se añadieron 25 ml de ?H4CI (ac.) saturado, seguido de 200 ml de acetato de etilo y 75 ml de agua desionizada. El sistema bifásico se filtró a través de una capa de Celite®, lavando con agua desionizada (25 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las fases se separaron y la fase de acetato de etilo se lavaron cada una con 100 mi de ?aHCO3 (ac.) saturado y ?aCI (ac.) saturado. La fase de acetato de etilo se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando sólidos. Después, los sólidos se suspendieron en hexanos (100 ml) durante 1 h, se filtraron, se lavaron con hexanos (20 ml) y se secaron a 50°C en un horno de vacío durante 2 h, proporcionando 4.94 g (rendimiento del 90%) de sólidos.
Parte D Se enfriaron juntos tetrahidrofurano (42 ml), el producto de la Parte C (4.85 g, 13.88 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (3.64 g, 16.66 mmol, Aldrich) a -78°C en atmósfera de N2. A la mezcla resultante, se le añadió una solución de b/s(trimet¡ls¡l¡l)amida de litio en tetrahidrofurano (1 M, 36 ml) a tal velocidad que la temperatura permaneció por debajo de -70°C. La mezcla resultante se mezcló a -78°C en atmósfera de N2 durante 1 h y después a 0°C durante 20 min. Posteriormente, la mezcla se enfrió a -40°C y se añadió NH4CI (ac.) saturado (25 ml). Después de que se completara la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo (250 ml) y agua desionizada (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 ml). Cada una de las fases de acetato de etilo combinadas se lavó con 100 ml de 1 :1 de NaHC?3 (ac.):agua desionizada, 1 :1 de NaCI (ac.) saturado:agua desionizada, y NaCI (ac.) saturado; se secaron sobre MgS04; se filtraron; y se concentraron al vacío, proporcionando 6.6 g (rendimiento del 106%) de sólidos.
Parte E Se calentaron N,N-dimetilformamida (20 ml), K2C03 (5.76 g, 41.64 mmol), o/s-(cloroetil)ciclopropilamina (1.97 g, 9.0 mmol, Gateway
Chemical) y 18-corona-6 (0.55 g, 2.1 mmol) a 65°C en atmósfera de ?2. A la mezcla se le añadió en 5 porciones iguales el producto de la Parte D (3.12 g,
6.94 mmol) a una velocidad de una porción cada 20 min. Después, la mezcla
resultante se agitó durante una noche en atmósfera de N2 a 65°C. A la mezcla se le añadieron 1.2 g más de K2CO3 (8.68 mmol) y 0.5 g de clorhidrato de bis-(cloroetil)ciclopropilamina (2.29 mmol, Gateway Chemical). La mezcla se agitó de nuevo durante una noche a 65°C en atmósfera de N2. Posteriormente, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Después, se añadieron agua desionizada (100 ml) y acetato de etilo (200 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (100 ml). Cada una de las fases de acetato de etilo combinadas se lavó con 75 ml de una mezcla 1 :1 de agua desionizada:NaCI (ac.) saturado y NaCI (ac.) saturado, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 3.88 g del intermedio éster f-butílico deseado en forma de un aceite.
Parte F El éster f-butílico de la Parte E (3.88 g, 6.94 mmol) se disolvió en CH2CI2 (24 ml). A esta mezcla se le añadieron trietilsilano (10.4 ml, 65 mmol), ácido trifluoroacético (24 ml, 310 mmol) y ácido trifluorometanosulfónico (0.405 ml, 4.55 mmol) en ese orden. La mezcla resultante se tapó con un conducto de aguja de jeringa y se mezcló a temperatura ambiente durante una noche. Posteriormente, la mezcla se concentró hasta sólidos al vacío, proporcionando sólidos. Estos sólidos se mezclaron con Et2O (50 ml) durante 1 h, se filtraron, se lavaron con Et2O y se secaron al vacío a 50°C durante 1 h, proporcionando 3.78 g (rendimiento del 88%) del intermedio ácido deseado.
Parte G Al ácido de la Parte F se le añadieron ?/,N-dimetilformamida (25 ml), 1 -hidroxibenzotriazol (1.24 g, 9.2 mmol, Aldrich) y clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etiIcarbodiimida (1.76 g, 9.2 mmol, Aldrich). La mezcla resultante se tapó y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadieron 4-metilmorfolina (2.7 ml, 24.5 mmol) y O-(tetrahidropiranil)hidroxilamina (1.08 g, 9.2 mmol, Carbogen). Después, la mezcla se tapó y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, a esta mezcla se le añadieron 200 ml de acetato de etilo y 75 ml de agua desionizada. Después, las fases se dejaron separar. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 ml) y después las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron cada una con 75 ml de una mezcla 1 :1 de agua desionizada:?aCI (ac.) saturado y ?aCI (ac.) saturado, se secaron sobre MgS?4, se filtraron y se concentraron al vacío, formando un aceite que se recristalizó en MeOH/agua desionizada, proporcionando 1.67 g (rendimiento del 45%) de sólidos blancos.
Parte H Los sólidos de la Parte G se disolvieron en MeOH (5 ml) y se combinaron con HCl 4 ?/Dioxano (20 ml). La mezcla resultante se cubrió y se mezcló a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla se concentró hasta sólidos al vacío. Los sólidos se mezclaron con Et2O (75 ml) durante 1 h, se filtraron y se secaron al vacío a 50°C durante una noche, proporcionando
1.35 g de producto (rendimiento del 88%). EM, M+H calculado para: 518.2295, encontrado: 518.2278.
EJEMPLO A35 Preparación de hídroxiamida del ácido 4-{4-[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)- pentil1piperidin-1-sulfonil}-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-[4-(5-metanosulfoniloxi-pentil)-píperidin-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con el alcohol del Ejemplo A9, Parte C (1.5 g, 3.58 mmol) y diclorometano (9 ml). Después, se añadió gota a gota diisopropiletilamina (0.93 ml, 5.4 mmol). Después, el matraz se sumergió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.333 ml, 4.3 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla resultante se agitó con refrigeración durante 30 min y después el matraz se retiró del baño de
refrigeración. Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa al 5% de HCl (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. Esto proporcionó 1.88 g de un aceite viscoso amarillo producto (cuantitativo). 1H RMN (CDCI3) d 1.15-1.51 (m, 9H), 1.51 (s, 9H), 1.65 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.73 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 4.7, 12.6 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.98 (s, 3 H), 3.30 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 4.11.6 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 6.4 Hz, 2H); La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 498 (M+H).
Parte B
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-{4-[5-(2.2,2-trifluoro-etoxi)-pentill-p¡peridin-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un recipiente de reacción de vidrio de 15 ml se cargó con una dispersión de NaH al 60% en aceite (140 mg, 3.5 mmol y dimetilformamida (2 ml)). Después, se añadió gota a gota 2,2,3,3-tetrafluoro-1 -etanol (300 mg, 3 mmol) durante 10 min. Después, el vial se agitó en atmósfera de N2 a
temperatura ambiente durante 10 min. Después, se añadió una solución del mesilato de la Parte A (0.5 g, 1 mmol) en dimetilformamida (1 ml). Posteriormente, el recipiente de reacción se calentó a 80°C durante 3 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con hielo agua (20 ml), provocando la formación de un sólido cristalino blanco. El sólido se recogió por filtración al vacío y después se secó de nuevo al vacío, proporcionando 502 mg de un producto sólido cristalino blanco (rendimiento del 77%). 1H RMN (CDCI3) d 1.15-1.38 (m, 9H), 1.52 (s, 9H), 1.54-1.60 ( , 2H).2.11(td, J = 4.8, 12.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 12.6
Hz, 2H), 3.30 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74-3.82 (m, 4H),
3.96 (dd, J = 4.2, 11.4 Hz, 2H); La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 502 (M+H).
Parte C
Preparación de ácido 4-{4-f5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pentil"l-p¡peridin-1-sulfonil}-tetrahidro-piran-4-carboxílico
r j \/\^?^?F3
Un vial de 2 dram equipado con una barra agitadora magnética se cargó con el éster de la Parte B (386 mg, 0.77 mmol), cloruro de metileno (2 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). Después de tapar el vial, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, formando un producto sólido blanco (253 mg, rendimiento del 100%). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 446 (M+H).
Parte D
Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxi)-amida del ácido 4-{4-[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pentin-piperidin-1-sulfonil}tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un vial de vidrio de 2 dram equipado con una barra agitadora magnética se cargó con el producto de la Parte C (353 mg, 0.79 mmol), una solución 0.5 M de hidroxibenzotriazol en dimetilformamida (3.2 ml, 1.6 mmol), una solución 0.5 M de tetrahidropiranil hidroxilamina en dimetilformamida (3.2 ml, 1.6 mmol), clorhidrato de 3-(dimetilamino)propilcarbodiimida de etilo (304 mg, 1.6 mmol) y trietilamina (331 µl, 2.4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con HCl al 5% (2 x 5 ml)
y agua (5 ml) y después se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, proporcionando un producto sólido blanco (386 mg, rendimiento del 89%). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 545 (M+H)+.
Parte E
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-{4-f5-(2,2,2-trifluoro-etoxi^pentill-piperidin-l-sulfonilHetrahidro-piran^-carboxílico
Un vial de vidrio de 2 dram equipado con una barra agitadora magnética se cargó con el producto mayoritario de la Parte D (386 mg, 0.71 mmol), 1 ,4-dioxano (2 ml) y metanol (2 ml). Se añadió una solución 4 M de HCl en dioxano (0.1 ml, 0.4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Los volátiles se retiraron al vacío, dejando 320 mg de un producto sólido cristalino blanco. 1H RMN (CDCI3) d 1.13-1.38 (m, 9H), 1.58 (p, J = 6.8 Hz, 2H),
1.67 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.15-2.25 (m, 4H), 2.89 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.43 (td, J = 3.2, 11.6 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.71 , (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.77
(c, J = 8.8 Hz, 2H), 3.93-3.97 (m, 2H); La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 461 (M+H). Espectroscopia de masas de alta resolución: calculado para C?8H32F3N206S: 461.1928; observado: 461.1882.
EJEMPLO A36 Preparación de hidroxiamida del ácido 4-(4-hexiloxi-piperidin-1-sulfonil)- tetrahidro-piran-4-carboxíiico
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-(4-hexiloxi-piperidin-1 -sulfonil, -tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un recipiente a presión de Teflón de 10 ml se cargó con el producto del Ejemplo A5 (0.35 g, 1.0 mmol), yodohexano (0.44 ml, 3 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (64 mg, 0.2 mmol), KOH en polvo (0.17 g, 3 mmol) y xilenos (5 ml). Después, el recipiente de reacción se cerró herméticamente y se puso en un horno microondas (MARS-5, CEM
corporation). La mezcla se calentó a 80°C usando 300 vatios durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (40 ml), se filtró y se concentró al vacío. La purificación por
cromatografía ultrarrápida en columna proporcionó un producto sólido cristalino blanco (289 mg, rendimiento del 67%).
1H RMN (CDCI3) d 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.22-1.35 (in, 6H), 1.51
(s, 9H), 1.54 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.09 (td, J = 4.7,
12.8 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.29 (t, J = 12.2 Hz, 2H),
3.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.44 (m, 1 H), 3.55 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 4.2, 11.4 Hz, 2H); La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 434 (M+H)+.
Parte B
Preparación de ácido 4-(4-hexiloxi-piperidin-1 -sulfonil, -tetrahidro- piran-4-carboxílico o oov o
Un tubo de ensayo de vidrio de 15 ml equipado con una barra agitadora magnética se cargó con el producto de la Parte A (247 mg, 0.57 mmol), cloruro de metileno (2 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). Después, el
recipiente se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se trituró con una mezcla de acetato de etilo/hexano (1 :1 , 5 ml). El sólido resultante se recogió por filtración al vacío, se lavó con acetato de etilo/hexano (1 :1 , 2 ml) y se secó al vacío, proporcionando el producto ácido carboxílico (216 mg, rendimiento del 100%). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 378 (M+H)+.
Parte C
Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxi)-amida del ácido 4-(4-hexiloxi-piper¡din-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un tubo de ensayo de vidrio de 15 ml equipado con una barra agitadora magnética se cargó con el producto de la Parte B (165 mg, 0.44 mmol). Luego, se añadieron secuencialmente los siguientes: hidroxibenzotriazol 0.5 M en dimetilformamida (1.7 ml, 0.85 mmol), tetrahidropiranil hidroxilamina 0.5 M en dimetilformamida (1.7 ml, 0.85 mmol), trietilamina (0.24 ml, 1.7 mmol) y clorhidrato de 3- (dimetilamino)propilcarbod¡imida de etilo (167 mg, 0.87 mmol). La mezcla resultante se puso en atmósfera de N2 y se agitó a temperatura ambiente
durante 14 h. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml). La fase orgánica se lavó con HCl al 5% (25 ml) y agua (25 ml), se filtró a través de celite y se concentró al vacío. La cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice proporcionó un producto sólido blanco (177 mg, rendimiento del 85%). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 477 (M+H)+.
Parte D
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-(4-hexiloxi-piperidin-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un vial de vidrio de 2 dram equipado con una barra agitadora magnética se cargó con el producto mayoritario de la Parte C (177 mg, 0.34 mmol), 1 ,4-dioxano (1 ml) y metanol (1 ml). Después, se añadió una solución 4 N de HCl en dioxano (0.1 ml, 0.4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. Los volátiles se retiraron al vacío, dejando 139 mg de un producto sólido cristalino blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.20-1.35 (m, 6H), 1.35-1.52 (m, 4H), 1.70-1.95 (m, 4H), 2.32 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.00-3.10 (m, 2H), 3.17 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.25-3.45 (m, 5H), 3.75-3.87 (m, 2H), 9.15 (s,
1 H), 10.95 (s, 1 H); La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 393 (M+H). Espectroscopia de masas de alta resolución: calculado para C?7H33N206S: 393.2054; observado: 393.2038. Se usaron manipulaciones similares del alcohol del Ejemplo A5 usando otros componentes de haluro de alquilo ("R-X") para preparar los compuestos del cuadro 6 correspondientes en estructura a la siguiente fórmula:
CUADRO 6
Ejemplo Haluro de alquilo (R-X) R masa cale. masa obs. Ejemplo 379.1897 379.1929 A36A ^- ^CH, ? *CH3 Ejemplo 421.2367 421.2355 A36B B-- CH3 419.2210 419.2231 393.2054 393.2031
393.2054 393.2055
421.2367 421.2359
427.1897 427.1895
409.2003 409.2052
Siguiendo el procedimiento descrito en la Parte A anterior, se obtuvieron los compuestos de CUADRO 7 por reacción del alcohol del Ejemplo A7 con diferentes componentes de haluro de alquilo ("R-X") y posteriores transformaciones como se describe en las Partes B, C y D anteriores: ~? .
CUADRO 7
Ejemplo R-X R masa. cale. masa obs. Ejemplo 407.2210 407.2226 CH, A36I 461.1928 461.1906
EJEMPLO A37 Preparación de hidroxiamida del ácido 4-f4-r5-(3,3,3-trifluoro-propoxi)- penti|-|-piperidin-1-sulfonil}-tetrahidro-piran-4-carbox.lico
Como se ha descrito en el Ejemplo A35, Parte B, la reacción del mesilato del Ejemplo A35, Parte A (0.5 g, 1 mmol) con 3,3,3-trifluoroetanol (342 mg, 3 mmol) y la posterior transformación del éster f-butílico en el ácido hidroxámico como se ha descrito en el Ejemplo A35, Partes C, D y E proporcionó 313 mg de un sólido cristalino blanco. 1H RMN (CDCI3) d 1.13-1.38 (m, 9H), 1.54 (p, J = 6.9 Hz, 2H),
1.67 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.15-2.26 (m, 4H), 2.31-2.43 (m, 2H), 2.88 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.87-3.47 (m, 4H), 3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.71 , (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.93-3.97 (m, 2H); La espectrometría de masas por electronebulización
mostró m/z = 475 (M+H). Espectroscopia de masas de alta resolución: calculado para Ci9H3 F3N2?6S: 475.2084; observado: 475.2110.
EJEMPLO A38 Preparación de hídroxiamida del ácido 4-r4-(5-etoxi-pentil.-piperidin-1- sulfonill-tetrahidro-piran-4-carbox.lico
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-r4-(5-etoxi-pentil)-piperidin-1-sulfonip-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un matraz de fondo redondo de 10 ml se cargó con el alcohol del Ejemplo A9, Parte C (0.25 g, 0.6 mmol) y tetrahidrofurano (2 ml). Después, se añadió gota a gota una solución 1.0 M de f-butóxido potásico en tetrahidrofurano (0.9 ml, 0.9 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y después se añadió yodoetano (95 µg, 1.2
mmol). Esto produjo un precipitado blanco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se inactivo mediante la adición de agua (1 ml). Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 10-20%/hexano) proporcionó un producto sólido blanco (119 mg, rendimiento del 44%). 1H RMN (CDCI3) d 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.22-1.35 (m, 9H), 1.51 (s, 9H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.66 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 4.5, 12.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.44 (c, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 4, 11.6 Hz, 2H); La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 448 (M+H).
Parte B
Preparación de ácido 4-í4-(5-etoxi-pentip-piperidin-1-sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un vial de 2 dram equipado con una barra agitadora magnética se cargó con el éster de la Parte A (119 mg, 0.27 mmol), cloruro de metileno (1 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). Después de tapar el vial, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla se concentró al vacío, proporcionando un producto sólido blanco (104 mg, rendimiento del 100%). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 392 (M+H).
Parte C
Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxi)-amida del ácido 4-Í4-Í5-etoxi-pentil)-piper¡din-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxilico
Un vial de vidrio de 2 dram equipado con una barra agitadora magnética se cargó con el producto de la Parte B (104 mg, 0.26 mmol), una solución 0.5 M de hidroxibenzotriazol en dimetilformamida (1.1 ml, 0.55 mmol), una solución 0.5 M de tetrahidropiranil hidroxilamina en dimetilformamida (1.1 ml, 0.55 mmol), clorhidrato de 3-(dimetilamino)prop¡l carbodiimida de etilo (101 mg, 0.53 mmol) y trietilamina (110 µl, 0.79 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se lavó con HCl al 5% (2 x 5 ml)
y agua (5 ml) y después se filtró a través de una capa de celite. Después, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, proporcionando un producto sólido blanco (109 mg, rendimiento del 84%). La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 491 (M+H)+.
Parte D
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-|"4-(5-etoxi-penti0-piperidin-1-sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un vial de vidrio de 2 dram equipado con una barra agitadora magnética se cargó con el producto mayoritario de la Parte C (386 mg, 0.71 mmol), 1 ,4-dioxano (1 ml) y metanol (1 ml). Después, se añadió una solución 4 M de HCl en dioxano (0.1 ml, 0.4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Los volátiles se retiraron al vacío, dejando 320 mg de un sólido cristalino blanco. 1H RMN (CDCI3) d 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.19-1.38 (m, 9H), 1.58
(p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.15-2.26 (m, 4H), 2.88 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.36-3.48 (m, 6H), 3.71 , (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.93-3.97 (m, 2H); La espectrometría de masas por electronebulización mostró m/z = 407 (M+H).
Espectroscopia de masas de alta resolución: calculado para C?8H35N206S: 407.2210; observado: 407.2176.
EJEMPLO A39 reparación de hidroxiamida del ácido 4-| -(4-propoxi-butil)-piperidin-1- sulfonip-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-r4-(4-propoxi-but¡D-p¡peridin-1-sulfon¡p-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Se suspendieron alcohol del Ejemplo A12 (0.50 g, 1.23 mmol), bromuro de tetrabutilamonlo (79 mg, 0.246 mmol) y KOH (207 mg, 3.69 mmol) en xileno (5 ml), Después, se añadió 1-yodopropano (0.36 ml, 3.69 mmol) y la mezcla resultante se agitó en un vial cerrado herméticamente a 80°C durante el fin de semana. Posteriormente, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró en atmósfera de N2. La cromatografía (sobre sílice, acetato de
etilo/hexanos) proporcionó el éter en forma de un aceite incoloro (389.6 mg, rendimiento del 70.7%). RMN (CDCI3) d 0.90 (t, 3H), 1.14-1.44 (m, 7H), 1.47-1.63 (m, 13H), 1.64-1.72 (m, 2H), 2.10 (dt, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.26-3.41 (m, 6H), 3.75 (d, 2H), 3.95 (dd, 2H). ESEM m/z = 448.44 (M+H)+
Parte B
Preparación de ácido 4-r4-(4-propoxi-butil.-piperidin-1-sulfonip-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El éster de la Parte A (389.6 mg, 0.87 mmol) se hidrolizó en 1 :1 de ácido trifluoroacético:cloruro de metileno (6 ml) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se concentró en atmósfera de N2 y se trituró con acetato de etilo/hexano, proporcionando el ácido carboxílico en forma de un sólido (321.9 mg, rendimiento del 94.5%). Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Parte C
Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxO-amida del ácido 4-f4-(4-propox¡-butil)-piperidin-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A una mezcla del ácido bruto de la Parte B (321.9 mg, 0.82 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (166 mg, 1.23 mmol), THP-ONH2 (135 mg, 1.15 mmol) y trietilamina (0.34 ml, 2.5 mmol) en dimetilformamida (5.0 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (220 mg, 1.15 mmol). Después de calentar a 40°C, el ácido se volvió lentamente en solución. Después, la mezcla se agitó a 40-45°C durante una noche. Posteriormente, la mezcla se concentró; se combinó con acetato de etilo (5 ml); y se extrajo con HCl 1 N (5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml). El material resultante se filtró a través de un tubo Chem-Elut de 3 ml y se concentró. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato protegido en forma de un aceite incoloro (271.4 mg, rendimiento del 67.5%). RMN (CDCI3) d 0.90 (t, 3H), 1.12-1.28 (m, 4H), 1.28-1.42 (m,
2H), 1.47-1.64 (m, 8H), 1.67 (d, 2H), 1.75-1.88 (m, 2H), 2.13-2.26 (m, 4H), 2.90 (t, 2H), 3.31-3.40 (m, 4H), 3.48 (de, 2H), 3.58-3.66 (m, 2H), 3.73-3.83 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 3H), 4.97 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H).
ESEM m/z = 508.48 (M+NH4)+.
Parte D
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-r4-(4-propoxi-butil,-piperidin-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico
AI hidroxamato THP-protegido de la Parte C (271.4 mg, 0.55 mmol) en metanol (1.0 ml) y 1 ,4-dioxano (1.0 ml) se le añadió HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (200 µl). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró en atmósfera de N2 y se trituró con acetato de etilo/hexano, proporcionando un sólido amorfo blanquecino (197.8 mg, rendimiento del 88.0%). RMN (DMSO) d 0.83 (t, 3H), 0.95-1.07 (m, 2H), 1.13-1.21 (m, 2H), 1.21-1.35 (m, 3H), 1.38-1.52 (m, 4H), 1.59 (d, 2H), 1.84 (dt, 2H, 2.30 (d, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.14 (d, 2H), 3.23-3.33 (m, 4H), 3.55 (d, 2H), 3.80 (d, 2H), 9.13 (s, 1H), 10.94 (s, 1 H). ESEM m/z = 407.2 (M+H)+. EMAR cale, para C?8H35N2O6S H: 407.2210 (M+H)+. Encontrado: 407.2210.
EJEMPLO A40. Preparación de hidroxiamida del ácido 4-{4-r4-(4A4-trifluoro-butoxi)- butin-piperidin-1-sulfonil}-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Parte A
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-(4-í4-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-butin-piperidin-1-sulfonil}-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Se suspendieron el alcohol del Ejemplo A12 (0.50 g, 1.23 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (79 mg, 0.246 mmol) y KOH (207 mg, 3.69 mmol) en xileno (5 ml). Después, se añadió 4,4,4-trifluorometil-1-yodobutano (0.88 g, 3.69 mmol) y la mezcla resultante se agitó en un vial cerrado herméticamente a 80°C durante el fin de semana. Posteriormente, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró en atmósfera de N2. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el éter en forma de un aceite incoloro (296.4 mg, rendimiento del 46.7%).
RMN (CDCI3) d 1.25-1.42 (m, 7H), 1.52 (s, 9H), 1.55 (d, 2H), 1.67 (d, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 2.06-2.24 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 2.92 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.72-3.82 (m, 2H), 3.95 (dd, 2H). ESEM m/z = 516.44 (M+H)+.
Parte B
Preparación de ácido 4-{4-[4-(4,4,4-trifluoro-butox¡)-but¡l.-piperidin-1-sulfonil}-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El éster de la Parte A (290.1 mg, 0.56 mmol) se hidrolizó en 1 :1 de ácido trifluoroacético:cloruro de metileno (6 ml) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se concentró en atmósfera de N2 y se trituró con acetato de etilo/hexano, proporcionando el ácido deseado en forma de un sólido (251.5 mg, rendimiento del 97.7%). Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Parte C
Preparación de (tetrahidro-piran-2-¡loxi)-amida del ácido 4-{4-[4-(4,414-tr¡fluoro-butoxi)-butill-Piperidin-1-sulfonilHetrahidro-piran-4-carboxílico
A una mezcla del ácido bruto de la Parte B (251.2 mg, 0.55 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (111 mg, 0.822 mmol), THP-ONH2 (90 mg, 0.77 mmol) y trietilamína (0.23 ml, 1.6 mmol) en dimetilformamida (3.0 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (146 mg,
0.76 mmol). La mezcla resultante se agitó a 40-45°C durante una noche.
Posteriormente, la mezcla se concentró; se combinó con acetato de etilo (5 ml); y se extrajo con HCl 1 N (5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml). El material resultante se secó por filtración a través de un tubo Chem-Elut de 3 ml y se concentró. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato protegido en forma de un aceite incoloro (255.3 mg, rendimiento del 83.5%). RMN (CDCI3) d 1.12-1.42 (m, 7H), 1.47-1.73 (m, 8H), 1.75-1.89
(m, 5H), 2.09-2.26 (m, 6H), 2.90 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.40-3.54 (m, 4H), 3.59- 3.66 (m, 1 H), 3.73-3.82 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 3H), 4.97 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H). ESEM m/z = 576.51 (M+NH4)+.
Parte D
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-(4-f4-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-but¡l1-piperid¡n-1-sulfonil}-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Al hidroxamato THP-protegido de la Parte C (255.3 mg, 0.46 mmol) en metanol (1.0 ml) y 1 ,4-dioxano (1.0 ml) se le añadió HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (200 µl). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró en atmósfera de N2 y se trituró con acetato de etilo/hexano, proporcionando un sólido amorfo blanquecino (203.4 mg, rendimiento del 93.8%). RMN (DMSO) d 0.94-1.07 (m, 2H), 1.13-1.35 (m, 5H), 1.39-1.48 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 4H), 1.84 (dt, 2H), 2.16-2.35 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.26-3.39 (m, 4H), 3.55 (d, 2H), 3.80 (dd, 2H), 9.22 (s a, 1 H), 10.94 (s, 1 H). ESEM m/z = 475.2 (M+H)+. EMAR cale, para C19H34F3N2O6S H: 475.2084 (M+H)+. Encontrado: 475.2102.
EJEMPLO A41 Preparación de hidroxiamida del ácido 4-(4-hexiloximetil-piperidin-1- sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-(4-hexiloximetil-piperidin-1-sulfonil,-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El alcohol del Ejemplo A2 (0.30 g, 0.826 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (53 mg, 0.165 mmol) y KOH (139 mg, 2.48 mmol) se suspendieron en xileno (3.3 ml). Luego, se añadió 1 -yodohexano (0.37 ml, 2.48 mmol) y la mezcla resultante se agitó en un vial cerrado herméticamente a 80°C durante 6 h. Después, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró en atmósfera de N2. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el éter en forma de un aceite incoloro (261.1 mg, rendimiento del 70.6%).
RMN (CDCI3) d 0.86 (t, 3H), 1.20-1.34 (m, 8H), 1.47-1.56 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.67-1.78 (m, 3H), 2.12 (dt, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.23 (d, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.47 (t,'2H), 3.79 (d, 2H), 3.95 (dd, 2H). ESEM m/z = 448.43 (M+H)+.
Parte B
Preparación de ácido 4-(4-hexiloximet¡l-piperidin-1-sulfoniQ-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El éster de la Parte A (520.2 mg, 1.16 mmol) se hidrolizó en 1 :1 de ácido trifluoroacético:cloruro de metileno (6 ml) a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se concentró en atmósfera de N2 y se trituró con acetato de etilo/hexano, proporcionando el ácido deseado en forma de un sólido (424.9 mg, rendimiento del 93.6%). Este material se usó sin purificación adicional.
Parte C
Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxi)-amida del ácido 4-(4-hexiloximet¡l-piperidin-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A una mezcla del ácido bruto de la Parte B (424.9 mg, 1.09 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (220 mg, 1.63 mmol), THP-ONH2 (178 mg, 1.52 mmol) y trietilamina (0.45 ml, 3.23 mmol) en dimetilformamida (5.0 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (290 mg, 1.52 mmol). Después de calentar a 40°C, el ácido se volvió lentamente en solución. Después, la mezcla se agitó a 40-45°C durante una noche. Posteriormente, la mezcla se concentró; se combinó con acetato de etilo (5 ml); y se extrajo con HCl 1 N (5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml). El material resultante se secó por filtración a través de un tubo Chem-Elut de 3 ml y se concentró. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato protegido en forma de un aceite incoloro (464.3 mg, rendimiento del 86.8%). RMN (CDCI3) d 0.86 (t, 3H), 1.17-1.35 (m, 8H), 1.47-1.89 (m,
10H), 2.13-2.27 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 3.23 (d, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.48 (de, 2H), 3.58-3.66 (m, 1 H), 3.76-3.85 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 3H), 4.97 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H).
ESEM m/z = 508.47 (M+NH4f.
Parte D
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-(4-hexiloximetil-piperidin-1 -sulfonil. -tetrahidro-piran-4-carboxílico
Al hidroxamato THP-protegido de la Parte C (464.3 mg, 0.95 mmol) en metanol (1.0 ml) y 1 ,4-dioxano (1.0 ml) se le añadió HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (200 µl). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró en atmósfera de N y se trituró con acetato de etilo/hexano, proporcionando un sólido amorfo blanquecino (377.6 mg, rendimiento del 98.2%). RMN (DMSO) d 0.83 (t, 3H), 1.01-1.14 (m, 2H), 1.17-1.30 (m,
6H), 1.39-1.48 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 3H), 1.87 (dt, 2H), 2.30 (d, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.08 3.19(m, 4H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.57 (d, 2H), 3.82 (dd, 2H), 9.15 (s, 1 H), 10.94 (s, 1 H). ESEM m/z = 407.2 (M+H)+. EMAR cale, para C18H35N2O6S: 407.2210 (M+H)+. Encontrado: 407.2189.
EJEMPLO A42 Preparación de hidroxiamida del ácido 4-r4-(4,4,4-trifluoro-butoximetil)- piperid¡n-1-sulfonil1-tetrah¡dro-piran-4-carboxílico
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-f4-(4,4,4-tr¡fluoro-butox¡metil)-piperidin-1-sulfonin-tetrahidro-piran-4-carboxíl¡co
El alcohol del Ejemplo A2 (0.50 g, 1.38 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (89 mg, 0.0.276 mmol) y KOH (232 mg, 4.14 mmol) se suspendieron en xileno (5.5 ml). Después, se añadió 1.1.1 -trif I uoro-4-yodobutano (0.98 g, 4.14 mmol) y la mezcla resultante se agitó en un vial cerrado herméticamente a 80°C durante el fin de semana. Posteriormente, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró en atmósfera de N2. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el éter en forma de un aceite incoloro (430.5 mg, rendimiento del 65.8%).
RMN (CDCI3) d 1.22-1.36 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.66-1.74 (m, 5H), 2.06-2.22 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.24 (d, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H). ESEM m/z = 491.42 (M+NH4)+.
Parte B
Preparación de ácido 4-í4-(4A4-trifluoro-butoximet¡l,-piperidin-1-sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El éster de la Parte A (429.5 mg, 0.91 mmol) se hidrolizó en 1 :1 de ácido trifluoroacético:cloruro de metileno (6 ml) a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se concentró en atmósfera de N2 y se trituró con acetato de etilo/hexano, proporcionando el ácido deseado en forma de un sólido (334.2 mg, rendimiento del 88.0%). Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Parte C
Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxi)-amida del ácido 4-|"4-(4.4.4-trifluoro-butoximetil)-piperidin-1-sulfonin-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A una mezcla del ácido bruto de la Parte B (334.2 mg, 0.80 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (162 mg, 1.2 mmol), THP-ONH2 (131 mg, 1.12 mmol) y trietilamina (0.33 ml, 2.37 mmol) en dimetilformamida (5.0 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (214 mg, 1.12 mmol). Después de calentar a 40°C, el ácido se volvió lentamente en solución. Después, la mezcla se agitó a 40-45°C durante una noche. Posteriormente, la mezcla se concentró; se combinó con acetato de etilo (5 ml); y se extrajo con HCl 1 N (5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml). El material resultante se secó por filtración a través de un tubo Chem-Elut de 3 ml y se concentró. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato protegido en forma de un aceite incoloro (356.6 mg, rendimiento del 86.3%). RMN (CDCI3) d 1.19-1.24 (m, 2H), 1.54-1.89 (m, 10H), 2.07-2.38 (m, 6H), 2.93 (t, 2H), 3.23 (d, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.48 (de, 2H), 3.58-3.66 (m, 1 H), 3.76-3.85 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 3H), 4.97 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H). ESEM m/z = 534.42 (M+NH4)+.
Parte D
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-r4-(4.4,4-trifluoro-butoximetip-piperidin-1-sulfon¡p-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Al hidroxamato THP-protegido de la Parte C (356.6 mg, 0.69 mmol) en metanol (1.0 ml) y 1 ,4-dioxano (1.0 ml) se le añadió HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (200 µl). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró en atmósfera de N2 y se trituró con acetato de etilo/hexano, proporcionando un sólido amorfo blanquecino (269.8 mg, rendimiento del 90.4%). RMN (DMSO) 1.00-1.15 (m, 2H), 1.56-1.72 (m, 5H), 1.84 (dt, 2H), 2.16-2.35 (m, 4H), 2.86 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.19(d, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.56 (d, 2H), 3.81 (dd, 2H), 9.15 (s, 1 H), 10.94 (s, 1 H). ESEM m/z = 433.2 (M+H)+. EMAR cale, para C16H28F3N2?6S: 433.1615 (M+H)+. Encontrado: 433.1617.
EJEMPLO A43 Preparación de hidroxiamida del ácido de 4-r4-(6.6,6-trifluoro-hexiD- piperidin-1-sulfoniiytetrah¡dro-piran-4-carboxílico
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-r4-(6,6,6-trifluoro-hex-2-enil)-piperidin-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A la fosfina del Ejemplo A10 (800 mg, 1.6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (6.6 ml) a 0°C se le añadió gota a gota LiN 1 M (TMS) (1.7 ml, 1.7 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 15 min. Después, se añadió gota a gota el aldehido del Ejemplo A6 (500 mg, 1.33 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2.7 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 4°C. Después, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Posteriormente, la mezcla se vertió en éter en agitación (75 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con HCl 1 N (3 x 75 ml), bicarbonato sódico saturado (3 x 75 ml) y salmuera (100 ml); se secó
sobre MgS04; y se concentró hasta un aceite bruto. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el alqueno en forma de un aceite amarillo transparente (377.1 mg, rendimiento del 60.4%). RMN (CDCI3) d 1.5 (c, 2H), 1.36-1.58 (m, 10H), 1.67 (d, 2H), 1.93-2.18 (m, 6H), 2.22-2.36 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H), 5.34-5.48 (m, 2H). ESEM m/z = 470.39 (M+H)+.
Parte B
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-r4-(6,6,6-trifluoro-hex¡p-piperidin-1-sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El alqueno de la Parte A (388 mg, 0.826 mmol) se combinó con tetrahidrofurano (10 ml). Después, se añadió Pd al 10%/C (0.20 g). La mezcla resultante se agitó en un agitador Parr a 275.790 kPa (40 psi) durante una noche. Después, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró, proporcionando el alcano en forma de un sólido incoloro (368.6 mg, rendimiento del 94.7%).
RMN (CDCI3) d 1.17-1.39 (m, 9H), 1.48-1.58 (m, 11 H), 1.66 (d, 2H), 1.97-2.16 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.30 (dt, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H). ESEM m/z = 416.33 (M+H)+.
Parte C
Preparación de ácido 4-[4-(6,6.6-trifluoro-hexil)-piperid¡n-1-sulfonin-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El éster de la Parte B (368.6 mg, 0.78 mmol) se hidrolizó en 1 :1 de ácido trífluoroacético:cloruro de metileno (6 ml) a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se concentró en atmósfera de N2 y se trituró con acetato de etilo/hexano, proporcionando el ácido deseado en forma de un sólido (303.9 mg, rendimiento del 93.8%). Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Parte D i Preparación de (tetrahidro-piran-2-ilox¡)-amida del ácido 4- 4- (6,6,6-trifluoro-hexil)-piper¡din-1-sulfonin-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A una mezcla del ácido bruto de la Parte C (303.9 mg, 0.73 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (148 mg, 1.10 mmol), THP-ONH2 (120 mg, 1.03 mmol) y trietilamina (0.31 ml, 2.23 mmol) en dimetilformamida (5.0 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (196 mg, 1.03 mmol). Después de calentar a 40°C, el ácido se volvió lentamente en solución. Después, la mezcla se agitó a 40-45°C durante una noche. Posteriormente, la mezcla se concentró; se combinó con acetato de etilo (5 ml); y se extrajo con HCl 1 N (5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml). El material resultante se secó por filtración a través de un tubo Chem-Elut de 3 ml y se concentró. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato protegido en forma de un aceite incoloro (346.8 mg, rendimiento del 92.3%). RMN (CDCI3) d 1.13-1.38 (m, 10H), 1.48-1.72 (m, 6H), 1.75-1.89
(m, 4H), 1.97-2.11 (m, 2H), 2.13-2.27 (m, 4H), 2.91 (t, 2H), 3.48 (de, 2H), 3.59-3.66 (m, 1 H), 3.73-3.83 (m, 2H), 3.90-3.99 (m, 3H), 4.97 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H). ESEM m/z = 514.40 (M+H)+.
Parte E
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-["4-(6,6,6-trífluoro-hexil,-p¡per¡din-1-sulfonin-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Al hidroxamato THP-protegido de la Parte D (346.8 mg, 0.67 mmol) en metanol (1.0 ml) y 1 ,4-dioxano (1.0 ml) se le añadió HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (200 µl). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró en atmósfera de N2 y se trituró con acetato de etilo/hexano, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido amorfo blanquecino (259.9 mg, rendimiento del 89.6%). RMN (DMSO) 1.01 (c, 2H), 1.12-1.34 (m, 7H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.60 (d, 2H), 1.83 (dt, 2H), 2.13-2.26 (m, 2H), 2.40 (d, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.81 (dd, 2H), 9.15 (s, 1 H), 10.94 (s, 1 H). ESEM m/z = 431.2 (M+H)+. EMAR cale, para C17H3oF3N2O5S: 431.1822 (M+H)+. Encontrado: 431.1818.
EJEMPLO A44 Preparación de hidroxiamida del ácido 4-r4-(2-butoxi-etil)-piperidin-1- sulfonip-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-r4-(2-butoxi-etil,-piperidin-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El alcohol del Ejemplo A13 (0.70 g, 1.85 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (119 mg, 0.376 mmol) y KOH (311 mg, 5.55 mmol) se suspendieron en xileno (7.5 ml). Después, se añadió 1-yodobutano (0.63 ml, 5.55 mmol) se añadió y la mezcla resultante se agitó en un vial cerrado herméticamente a 80°C durante el fin de semana. Posteriormente, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró en atmósfera de N2. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el éter en forma de un aceite incoloro (559.2 mg, rendimiento del 69.7%).
RMN (CDCI3) d 0.90 (t, 3H), 1.19-1.39 (m, 4H), 1.47-1.61 (m, 14H), 1.68 (d, 2H), 2.10 (dt, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.93 (dt, 2H), 3.40 (dt, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H). ESEM m/z = 434.44 (M+H)+.
Parte B
Preparación de ácido 4-r4-(2-butoxi-etil,-piper¡din-1-sulfon¡p-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El éster de la Parte A (559.2 mg, 1.29 mmol) se hidrolizó en 1 :1 de ácido trifluoroacético:cloruro de metileno (6 ml) a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se concentró en atmósfera de N2 y se trituró con acetato de etilo/hexano, proporcionando el ácido deseado en forma de un sólido (445.9 mg, rendimiento del 91.6%). Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Parte
Preparación de (tetrahidro-piran-2-ilox¡)-amida del ácido 4-[4-(2-butoxi-etil)-piperidin-1-sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A una mezcla del ácido bruto de la Parte B (445.9 mg, 1.18 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (239 mg, 1.77 mmol), THP-ONH2 (194 mg, 1.66 mmol) y trietilamina (0.49 ml, 3.5 mmol) en dimetilformamida (5.0 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (316 mg,
1.65 mmol). Después de calentar a 40°C, el ácido se volvió lentamente en solución. Después, la mezcla se agitó a 40-45°C durante una noche. Posteriormente, la mezcla se concentró; se combinó con acetato de etilo (5 ml); y se extrajo con HCl 1 N (5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml). El material resultante se secó por filtración a través de un tubo Chem-Elut de 3 ml y se concentró. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato protegido en forma de un aceite incoloro (487.7 mg, rendimiento del 86.7%). RMN (CDCI3) d 0.90 (t, 3H), 1.15-1.39 (m, 4H), 1.46-1.89 (m, 12H), 2.12-2.27 (m, 4H), 2.92 (dt, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.48 (de, 2H),
3.58-3.66 (m, 1 H), 3.73-3.83 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 3H), 4.97 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H). ESEM m/z = 477.41 (M+H)+.
Parte D
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-r4-(2-butoxi-eti0-piper¡din-1-sulfon¡n-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Al hidroxamato THP-protegido de la Parte C (487.7 mg, 1.02 mmol) en metanol (1.0 ml) y 1 ,4-dioxano (1.0 ml) se le añadió HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (200 µl). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró en atmósfera de N2 y se trituró con acetato de etilo/hexano, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido amorfo blanquecino (360.4 mg, rendimiento del 89.7%). RMN (DMSO) d 0.83 (t, 3H), 0.96-1.13 (m, 2H), 1.21-1.32 (m, 2H), 1.35-1.49 (m, 5H), 1.60 (d, 2H), 1.83 (dt, 2H), 2.30 (d, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.14 (d, 2H), 3.26-3.37 (m, 4H), 3.55 (d, 2H), 3.81 (dd, 2H), 9.13 (s, 1 H), 10.94 (s, 1 H). ESEM m/z = 393.2 (M+H)+.
EMAR cale, para C17H33N206S H: 393.2054 (M+H)+. Encontrado: 393.2035.
EJEMPLO A45 5 Preparación de hidroxiamida del ácido 4-{4-f2-(4A4-trifluoro-butoxi)-etill- piperidin-1-sulfonil}-tetrahidro-piran-4-carboxpico
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-f4-r2-(4.4.4- trifluoro-butoxi)-etill-piperidin-1-sulfonil)-tetrahidro-p¡ran-4-carboxílico
El alcohol del Ejemplo A13 (0.70 g, 1.85 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (119 mg, 0.376 mmol) y KOH (311 mg, 5.55 mmol) se 0 suspendieron en xileno (7.5 ml). Después, se añadió 4,4,4-trifluoro-1- yodobutano (1.32 g, 5.55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en un vial cerrado herméticamente a 80°C durante el fin de semana. Posteriormente, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró en atmósfera de N2. La
cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el éter en forma de un aceite amarillo pálido (551.8 mg, rendimiento del 61.1 %). RMN (CDCI3) d 1.19-1.32 (m, 2H), 1.47-1.60 (m, 1 H), 1.68 (d, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.05-2.23 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 2.93 (dt, 2H), 3.39 (dt, 2H), 3.43 (dt, 4H), 3.76 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H). ESEM m/z = 488.42 (M+H)+.
Parte B
Preparación de ácido 4-{4-f2-(4A4-trifluoro-butoxí)-et¡p-piperidin-1-sulfoni.Hetrahidro-piran-4-carboxílico
El éster de la Parte A (551.8 mg, 1.13 mmol) se hidrolizó en 1 :1 de ácido trifluoroacético:cloruro de metileno (6 ml) a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se concentró en atmósfera de N2 y se trituró con acetato de etilo/hexano, proporcionando el ácido deseado en forma de un sólido (444.7 mg, rendimiento del 91.2%). Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Parte C
Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxi)-amida del ácido 4-I4-Í2-(4.4.4-trifluoro-butoxi)-etin-p¡peridin-1-sulfonil}-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A una mezcla del ácido bruto de la Parte B (444.7 mg, 1.03 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (209 mg, 1.55 mmol), THP-ONH2 (169 mg, 1.44 mmol) y trietilamina (0.43 ml, 3.1 mmol) en dimetilformamida (5.0 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dímetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (276 mg,
1.45 mmol). Después de calentar a 40°C, el ácido se volvió lentamente en solución. Después, la mezcla se agitó a 40-45°C durante una noche. Posteriormente, la mezcla se concentró; se combinó con acetato de etilo (5 ml); y se extrajo con HCl 1 N (5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml). El material resultante se secó por filtración a través de un tubo Chem-Elut de 3 ml y se concentró. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato protegido en forma de un aceite incoloro (447.5 mg, rendimiento del 81.9%). RMN (CDCI3) d 1 , 16-1.30 (m, 2H), 1.46-1.89 (m, 12H), 2.07-2.26 (m, 6H), 2.92 (dt, 2H), 3.42 (t, 4H), 3.48 (de, 2H), 3.58-3.66 (m, 1 H), 3.73-3.83 (m, 2H), 3.89-4.00 (m, 3H), 4.97 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H).
ESEM m/z = 531.40 (M+H)4
Parte D
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-{4-í2-(4,4.4-trifluoro-butoxi)-etill-piperidin-1-sulfonilHetrahidro-piran-4-carboxílico
Al hidroxamato THP-protegido de la Parte C (447.5 mg, 0.84 mmol) en metanol (1.0 ml) y 1 ,4-dioxano (1.0 ml) se le añadió HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (200 µl). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró en atmósfera de N2 y se trituró con acetato de etilo/hexano, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido amorfo blanquecino (361.9 mg, rendimiento del 96.1%). RMN (DMSO) d 0.95-1.13 (m, 2H), 1.37-1.49 (m, 3H), 1.56-1.71 (m, 4H), 1.83 (dt, 2H), 2.26-2.34 (m, 4H), 2.86 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.36 (t, 4H), 3.55 (d, 2H), 3.81 (dd, 2H), 9.13 (s, 1 H), 10.94 (s, 1 H). ESEM m/z = 447.2 (M+H)+. EMAR cale, para C?7H3oF3N2?6S H: 447.1771 (M+H)+. Encontrado: 447.1757.
EJEMPLO A46 Preparación de hidroxiamida del ácido 4-{4-r4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)- butiiypiperidin-1-sulfonil}-tetrahidro-p¡ran-4-carboxílico
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-i4-(4-metanosulfoniloxi-but¡l)-piperidin-1-sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El alcohol del Ejemplo A12 (703 mg, 1.73 mmol) se combinó con cloruro de metileno (9 ml). Después, se añadió trietilamina (0.32 ml, 2.2 mmol). Después, la mezcla se enfrió a 0°C. Después, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.15 ml, 1.9 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Posteriormente, se añadieron más trietilamina (0.16 ml, 1.15 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.07 ml, 0.90 mmol), haciendo que se completara la reacción. Después de 2 h, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (20 ml) y se lavó con agua (30
ml), ácido cítrico al 10% (30 ml), bicarbonato sódico al 5% y salmuera (30 ml). Los extractos orgánicos se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el mesilato en forma de un aceite incoloro (747.8 mg, rendimiento del 89.6%). RMN (CDCI3) d 1.17-1.46 (m, 7H), 1.52 (s, 9H), 1.63-1.77 (m, 4H), 2.10 (dt, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.91 (dt, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.30 (dt, 2H), 3.77 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H), 4.21 (t, 2H).
Parte B
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-{4-r4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-but¡l1-piperid¡n-1-sulfonil}-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (546 mg, 4.79 mmol) se puso en un matraz secado al horno. Después, se añadió dimetilformamida anhidra (4.5 ml), seguido de la adición en 2 porciones de una dispersión de NaH al 60% en aceite (230 mg, 5.74 mmol). Después de 15 min, se añadió el mesilato de la Parte A (732 mg, 1.51 mmol) en dimetilformamida anhidra (1.5 ml) y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 2 h. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en NH4CI saturado (20 ml) y agua (20 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el éter en forma de un aceite incoloro (541.9 mg, rendimiento del 71.5%). RMN (CDCI3) d 1.15-1.40 (m, 6H), 1.48-1.57 (m, 12H), 1.66 (d,
2H), 2.11 (dt, 2H), 2.28-2.45 (m, 4H), 2.92 (dt, 2H), 3.39 (dt, 2H), 3.42 (t, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H). ESEM m/z = 502.45 (M+H)+.
Parte C
Preparación de ácido 4-{4-r4-(313,3-trifluoro-propoxi)-butill-piperid¡n-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El éster de la Parte B (541.6 mg, 1.08 mmol) se hidrolizó en 1 :1 de ácido trifluoroacético:cloruro de metileno (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla se concentró en atmósfera de N2 y se trituró con acetato de etilo/hexano, proporcionando el ácido deseado en forma de un sólido (477.5 mg, rendimiento del 99.1 %). Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN (CDCI3) d 1.15-1.43 (m, 7H), 1.47-1.59 (m.2H), 1.70 (d, 2H), 2.18 (dt, 2H), 2.29-2.44 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 3.33-3.45 (m, 4H), 3.61 (t, 2H), 3.79 (d, 2H), 4.00 (dd, 2H). ESEM m/z = 464.31 (M+H)+.
Parte D
Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxi.-amida del ácido 4-{4- 4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-butill-piperidin-1-sulfonil)-tetrahidro-p¡ran-4-carboxílico
A una mezcla del ácido bruto de la Parte C (473.5 mg, 1.06 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (215 mg, 1.59 mmol), THP-ONH2 (174 mg, 1.48 mmol) y trietilamina (0.44 ml, 3.2 mmol) en dimetilformamida (3.2 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (283 mg, 1.48 mmol). Después de calentar a 40°C, el ácido se volvió lentamente en solución. Después, la mezcla se agitó a 40-45°C durante una noche. Posteriormente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Los extractos orgánicos se extrajeron con HCl 1 N (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el
hidroxamato protegido en forma de un aceite incoloro (511.2 mg, rendimiento del 88.6%). RMN (CDCI3) d 1.13-1.39 (m, 8H), 1.48-1.72 (m, 7H), 1.73-1.89 (m, 3H), 2.13-2.26 (m, 4H), 2.31-2.44 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.48 (de, 2H), 3.58-3.66 (m, 3H), 3.73, 3.82 (m, 2H), 3.88-4.00 (m, 3H), 4.97 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H). ESEM m/z = 545.41 (M+H)+.
Parte E
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-{4-[4-(3,3,3-trifluoro-propox¡)-but¡l]-piperid¡n-1-sulfonil}-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Al hidroxamato THP-protegido de la Parte D (503 mg, 0.923 mmol) en metanol (1.0 ml) y 1 ,4-dioxano (1.0 ml) se le añadió HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (200 µl). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró en atmósfera de N2 y se trituró con acetato de etilo/hexano, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido amorfo blanquecino (393.5 mg, rendimiento del 92.6%).
RMN (DMSO) d 0.93-1.07 (m, 2H), 1.11-1.35 (m, 5H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.59 (d, 2H), 1.83 (dt, 2H), 2.30 (d, 2H), 2.42-2.54 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.48-3.58 (m.4H), 3.80 (dd, 2H), 9.13 (s a, 1 H), 10.94 (s, 1 H). ESEM m/z = 461.2 (M+H)+. EMAR cale, para C.sHsaFsNsOeS H: 461.1928 (M+H)+. Encontrado: 461.1933.
EJEMPLO A47 Preparación de hidroxiamida del ácido 4-f4-(2-pentiloxi-etil)-piperidin-1- sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-r4-(2-pentiloxi-etil,-p¡per¡din-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El alcohol del Ejemplo A13 (257 mg, 0.680 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (44 mg, 0.136 mmol) y KOH (114 mg, 2.04 mmol) se suspendieron en xileno (2.7 ml). Después, se añadió 1-yodopentano (0.27 ml, 2.04 mmol) y la mezcla resultante se agitó en un vial cerrado herméticamente a 80°C durante una noche. Posteriormente, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró en atmósfera de N2. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el éter en forma de un aceite incoloro (202.7 mg, rendimiento del 66.6%). RMN (CDCI3) d 0.88 (t, 3H), 1.19-1.34 (m, 6H), 1.45-1.63 (m, 14H), 1.68 (d, 2H), 2.10 (dd, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.93 (dt, 2H), 3.40 (dt, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H). ESEM m/z = 448.47 (M+H)+.
Parte B
Preparación de ácido 4-[4-(2-pentiloxi-etil)-piperid¡n-1-sulfon¡n-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El éster de la Parte A (202.8 mg, 0.453 mmol) se hidrolizó en 1 :1 de ácido trifluoroacético:cloruro de metileno (4 ml) a temperatura ambiente
durante 2 h. Después, la mezcla se concentró en atmósfera de N2, proporcionando el ácido deseado (177.9 mg, rendimiento del 100%). Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN (CDCI3) d 0.88 (t, 3H), 1.19-1.35 (m, 6H), 1.49-1.63 (m, 5H), 1.71 (d, 2H), 2.18 (dt, 2H), 2.35 (d, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.34-3.43 (m, 4H), 3.46(t, 2H), 3.79 (d, 2H), 4.00 (dd, 2H). ESEM m/z = 392.38 (M+H)+.
Parte C
Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxi)-amida del ácido 4- 4-(2-pentiloxi-etip-piperidin-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A una mezcla del ácido bruto de la Parte B (177.5 mg, 0.453 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (92 mg, 0.68 mmol), THP-ONH2 (74 mg, 0.63 mmol) y trietilamina (0.19 ml, 1.4 mmol) en dimetilformamida (2.5 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiim¡da (121 mg, 0.63 mmol). Después de calentar a 40°C, el ácido se volvió lentamente en solución. Después, la mezcla se agitó a 40-45°C durante una noche. Posteriormente, la mezcla se vertió en un tubo Chem-Elut de 10 ml
humedecido previamente con HCl 0.5 N (8 ml), se eluyó con acetato de etilo ("EtOAc") y se concentró. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato protegido en forma de un aceite incoloro (109.5 mg, rendimiento del 49.2%). RMN (CDCI3) d 0.90 (t, 3H), 1.13-1.39 (m, 6H), 1.45-1.92 (m,
10H), 2.12-2.30 (m, 4H), 2.94 (t, 2H), 3.30-3.56 (m, 8H), 3.59-3.84 (m, 4H), 3.88-4.03 (m, 4H), 4.97 (s, 1H), 9.19 (s, 1 H). ESEM m/z = 491.38 (M+H)+.
Parte D
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-f4-(2-pentiloxi-eti0-piperidin-1-sulfon¡n-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Al hidroxamato THP-protegido de la Parte C (103 mg, 0.21 mmol) en metanol (1.0 ml) y 1 ,4-dioxano (1.0 ml) se le añadió HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (200 µl). Después de agitar durante 1.5 h, la mezcla se concentró en atmósfera de N2. La cromatografía de fase inversa (acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético al 0.05%) y la liofilización proporcionaron el compuesto deseado en forma de un sólido amorfo blanquecino (72.1 mg, rendimiento del
84.5%). RMN (CDCI3) d 0.88 (t, 3H), 1.13-1.39 (m, 5H), 1.44-1.78 (m, 8H), 2.10-2.33 (m, 4H), 2.92 (t, 2H), 3.32-3.53 (m, 6H), 3.72 (d: 2H), 3.96 (d, 2H), 6.92 (s a, 1 H), 9.20 (s a, 1 H). ESEM m/z = 407.2 (M+H)+. EMAR cale, para C18H35N2O6S H: 407.2210 (M+H)+. Encontrado: 407.2209.
EJEMPLO A48 Preparación de hidroxiamida del ácido 4-|4-(7 ,7-trifluoro-heptiloxi)- piperidin-1-sulfonip-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-r4-(7,7,7-trifluoro-hept-3-eniloxi)-piperidin-1-sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A la fosfina del Ejemplo A10 (800 mg, 1.6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5.9 ml) a 0°C se le añadió gota a gota LiN 1 M (TMS) (1.5 ml, 1.5 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C.
Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 15 min. Después, se añadió gota a gota el aldehido del Ejemplo A14, Parte D (500 mg, 1.23 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2.5 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 4°C. Después, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante varias horas. Después, la mezcla se vertió en éter en agitación (75 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con HCl 1 N (3 x 75 ml), bicarbonato sódico saturado (3 x 75 ml) y salmuera (100 ml); se secó sobre sulfato de magnesio; y se concentró, formando un aceite bruto. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el alqueno en forma de un aceite cristalino incoloro (498.8 mg, rendimiento del 81.1 %). RMN (CDCI3) d 1.52 (s, 9H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H), 2.04-2.20 (m, 4H), 2.22-2.36 (m, 6H), 3.16-3.36 (m, 4H), 3.38-3.65 (m, 5H), 3.96 (dd, 2H), 5.35-5.54 (m, 2H). ESEM m/z = 500.45 (M+H)+.
Parte B
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-r4-(7,7,7-trifluoro-hept¡loxi)-piper¡din-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxíl¡co
El alqueno de la Parte A (483.4 mg, 0.968 mmol) se combinó con tetrahidrofurano (5 ml). Posteriormente, se añadió Pd al 10%/C (0.24 g). La mezcla resultante se agitó en un hidrogenador Parr a 275.790 kPa (40 psi) durante 2 h. Después, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró. La cromatografía (sobre sílice, usando acetato de etilo/hexanos) proporcionó un sólido cristalino producto (363.1 mg, rendimiento del 74.8%). RMN (CDCI3) d 1.29-1.46 (m, 2H), 1.46-1.75 (m, 15H), 1.75-1.92 (m, 2H), 1.98-2.20 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 3.12-3.64 (m, 9H), 3.96 (dd, 2H). ESEM m/z = 446.37 (M+H)-f-Bu)+.
Parte C
Preparación de ácido 4-f4-(7,717-trifluoro-heptilox¡)-piperidin-1-sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El éster de la Parte B (349.7 mg, 0.697 mmol) se hidrolizó en 1 :1 de ácido trifluoroacético:cloruro de metileno (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla se concentró en atmósfera de N2, proporcionando el ácido deseado (307.1 mg, rendimiento del 98.9%). Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN (CDCI3) d 1.28-1.45 (m, 4H), 1.48-1.74 (m, 6H), 1.77-1.92 (m, 2H), 1.97-2.27 (m, 4H), 2.35 (d, 2H), 3.19-3.65 (m, 9H), 4.12 (dd, 2H). ESEM m/z = 463.37 (M+NH4)+.
Parte D
Preparación de (tetrahidro-piran-2-íloxi)-amida del ácido 4-I -(7,7,7-trifluoro-heptilox¡)-p¡per¡din-1-sulfonin-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A una mezcla del ácido bruto de la Parte C (305.1 mg, 0.685 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (139 mg, 1.03 mmol), THP-ONH2 (112 mg, 0.96 mmol) y trietilamina (0.29 ml, 2.08 mmol) en dimetilformamida (3.0 ml) le se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (183 mg, 0.96 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante una noche Posteriormente, la mezcla se concentró; se combinó con acetato de etilo (5 mi); y se lavó con agua (5 ml), HCl 1 N (4 ml) y bicarbonato sódico saturado. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato protegido en forma de un aceite incoloro (336.7 mg, rendimiento del 90.3%).
RMN (CDCI3) d 1.31-1.46 (m, 4H), 1.51-1.73 (m, 10H), 1.75-1.92 (m, 4H), 1.97-2.31 (m, 6H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.35-3.70 (m, 8H), 3.89-4.05 (m, 3H), 4.97 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H). ESEM m/z = 545.45 (M+H)+.
Parte E
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-í4-(7.7.7-trifluoro-heptiloxi)-piperidin-1-sulfon¡n-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Al hidroxamato THP-protegido de la Parte D (336.7 mg, 0.618 mmol) en metanol (2.0 ml) se le añadió HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (200 µl).
Después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró en atmósfera de N2, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido amorfo blanco
(270.4 mg, rendimiento del 95.0%). RMN (CD3OD) d 1.35-1.44 (m, 4H), 1.49-1.60 (m, 6H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.02-2.19 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 3.12-3.22 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.46 (t, 3H), 3.52-3.61 (m, 2H), 3.90 (dd, 2H). ESEM m/z = 461.2 (M+H)+. EMAR cale, para Ci8H32F3N2?6S H: 461.1928 (M+H)+.
Encontrado: 461.1911.
EJEMPLO A49 Preparación de hidroxiamida del ácido 4-r4-(6,6,6-trifluoro-hexiloxi)- piperídin-1-sulfonip-tetrahidro-píran-4-carboxílico
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-f4-(6,6,6-trifluoro-hex-3-eniloxi)-p¡peridin-1-sulfon¡n-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A la fosfina del Ejemplo A15 (778 mg, 1.6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5.9 ml) a 0°C se le añadió gota a gota LiN 1 M (TMS) (1.5 ml, 1.5 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 15 min. Después, se añadió gota a gota el aldehido del Ejemplo A14, Parte D (500 mg, 1.23 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2.5 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 4°C. Después, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h.
Posteriormente, la mezcla se vertió en éter en agitación (75 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con HCl 1 N (3 x 75 ml), bicarbonato sódico saturado (3 x 75 ml) y salmuera (100 ml); se secó sobre sulfato de magnesio; y se concentró, formando un aceite bruto. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el alqueno en forma de un sólido cristalino incoloro (529.6, rendimiento del 88.6%). RMN (CDCI3) d 1.52 (s, 9H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H), 2.11 (dt, 2H), 2.33 (d, 4H), 2.74-2.96 (m, 2H), 3.18-3.36 (m, 4H), 3.40-3.64 (m, 5H), 3.96 (dd, 2H), 5.42-5.54 (m, 1 H), 5.69-5.82 (m, 1 H). ESEM m/z = 486.41 (M+H)+.
Parte B
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-í4-(6,6,6-trifluoro-hex¡loxi)-piperidin-1-sulfonip-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El alqueno de la Parte A (519.2 mg, 1.07 mmol) se combinó con tetrahidrofurano (5 ml). Después, se añadió Pd al 10%/C (0.26 g). La mezcla resultante se agitó en un hidrogenador Parr a 275.790 kPa (40 psi) durante 2 h. Después, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró. La
cromatografía (sobre sílice, usando acetato de etilo/hexanos) proporcionó un sólido cristalino (408.4 mg, rendimiento del 78.3%). RMN (CDCI3) d 1.35-1.74 (m, 13H), 1.76-1.91 (m, 2H), 1.98-2.20 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 3.12-3.63 (m, 9H), 3.96 (dd, 2H). ESEM m/z = 510.39 (M+Na)+.
Parte C
Preparación de ácido 4-r4-(6,6,6-trifluoro-hexiloxi,-piperidin-1-sulfonilHetrahidro-piran-4-carboxílico
El éster de la Parte B (400.7 mg, 0.822 mmol) se hidrolizó en 1 :1 de ácido trifluoroacético:cloruro de metileno (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla se concentró en atmósfera de N2, proporcionando el ácido deseado (355.4 mg, rendimiento del 100%). Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN (CDCI3) d 1.36-1.52 (m, 2H), 1.52-1.75 (m, 6H), 1.78-1.93 (m, 2H), 2.00-2.26 (m, 4H), 2.37 (d, 2H), 3.20-3.66 (m, 9H), 4.03 (dd, 2H). ESEM m/z = 432.31 (M+H)+.
Parte D
Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxi,-amida del ácido 4-Í4-(6.6.6-trifluoro-hex¡lox¡)-piperidin-1-sulfon¡p-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A una mezcla del ácido bruto de la Parte C (350.5 mg, 0.812 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (164 mg, 1.21 mmol), THP-ONH2 (133 mg, 1.14 mmol) y trietilamina (0.34 ml, 2.44 mmol) en dimetilformamida (4.0 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (217 mg, 1.14 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante una noche. Posteriormente, la mezcla se concentró; se combinó con acetato de etilo (5 ml); y se lavó con agua (5 ml), HCl 1 N (4 ml) y bicarbonato sódico saturado. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etiio/hexanos, seguido de acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético al 0.05% sobre C18) proporcionó una mezcla del hidroxamato protegido y principalmente material desprotegido en forma de un aceite incoloro (291.0 mg). RMN (CDCI3) d 1.37-1.77 (m, 8H), 1.77-1.91 (m, 2H), 1.98-2.31 (m, 6H), 3.16-3.32 (m, 2H), 3.37-3.59 (m, 7H), 3.99 (s, 3H), 6.83 (s a, 1 H), 9.19 (s a, 1 H). ESEM m/z = 447.33 (M+H-THP)+.
Parte E
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-[4-(6,6,6-trifluoro-hexiloxi)-p¡peridin-1-sulfon¡n-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Al hidroxamato parcialmente THP-protegido de la Parte D (291.0 mg, 0.651 mmol) en metanol (2.0 ml) se le añadió HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (200 µl). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró en atmósfera de N2, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido amorfo blanquecino (272.9 mg, rendimiento del 93.9%). RMN (CD3OD) d 1.40-1.49 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 6H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.02-2.20 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 3.12-3.23 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.46 (t, 3H), 3.51-3.61 (m, 2H), 3.90 (dd, 2H). ESEM m/z = 447.2 (M+H)+. EMAR cale, para C17H3oF3N2O6S H: 447.1771 (M+H)+. Encontrado: 447.1756.
EJEMPLO A50 Preparación de hidroxiamida del ácido 4-[4-(6,6,7,7 ,7-pentafluoro- heptiloxi)-piperidin-1-sulfonin-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-í4-(6.6.7.7,7-pentafluoro-hept-3-eniloxi)-piper¡din-1-sulfonip-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A la fosfina del Ejemplo A11 (981 mg, 1.83 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (6.8 mi) a 0°C se le añadió gota a gota LiN 1 M (TMS) (1.7 ml, 1.7 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 15 min. Después, se añadió gota a gota el aldehido del Ejemplo A14, Parte D (573 mg, 1.41 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2.9 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 4°C. Después, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Posteriormente, la mezcla se vertió en éter en agitación (75 ml) y se filtró. El
filtrado se lavó con HCl 1 N (3 x 75 ml), bicarbonato sódico saturado (3 x 75 ml) y salmuera (100 ml); se secó sobre sulfato de magnesio; y se concentró, formando un aceite bruto. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el alqueno en forma de un sólido cristalino blanquecino (620.2, rendimiento del 82.3%). RMN (CDCI3) d 1.52 (s, 9H), 1.58-1.74 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 2H), 2.11 (dt, 2H), 2.25-37 (m, 4H), 2.84 (dd, 2H), 3.18-3.37 (m, 4H), 3.40-3.65 (m, 5H), 3.97 (dd, 2H), 5.49 (c, 1 H), 5.71-5.83 (m, 1 H). ESEM m/z = 536.41 (M+H)+.
Parte B
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-[4-(6,6, 7,7,7-pentafluoro-heptiloxi)-p¡peridin-1-sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El alqueno de la Parte A (609.7 mg, 1.14 mmol) se combinó con tetrahidrofurano (5 ml). Después, se añadió Pd al 10%/C (0.31 g). La mezcla resultante se agitó en un hidrogenador Parr a 275.790 kPa (40 psi) durante 2 h. Después, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró. La
cromatografía (sobre sílice, usando acetato de etilo/hexanos) proporcionó el éster en forma de un sólido cristalino (498.6 mg, rendimiento del 81.5%). RMN (CDCI3) d 1.37-1.74 (m, 17H), 1.77-1.91 (m, 2H), 1.93-2.20 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 3.12-3.63 (m, 9H), 3.96 (dd, 2H). ESEM m/z = 560.41 (M+Na)+.
Parte C
Preparación de ácido 4-[4-(6,6,7,7,7-pentafluoro-heptiloxi,-p¡per¡din-1-sulfonin-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El éster de la Parte B (493.4 mg, 0.918 mmol) se hidrolizó en 1 :1 de ácido trifluoroacético:cloruro de metileno (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla se concentró en atmósfera de N2, proporcionando el ácido deseado (442.7 mg, rendimiento del 100%). El material resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN (CDCI3) d 1.37-1.51 (m, 2H), 1.54-1.74 (m, 6H), 1.70-1.94
(m, 2H), 1.94-2.26 (m, 4H), 2.37 (d, 2H), 3.20-3.64 (m, 9H), 4.03 (dd, 2H). ESEM m/z = 482.34 (M+H)+.
Parte D
Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxi)-amida del ácido 4-[4-(6.6.7,7.7-pentafluoro-heptiloxi)-piperidin-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A una mezcla del ácido bruto de la Parte C (437.4 mg, 0.908 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (184 mg, 1.36 mmol), THP-ONH2 (149 mg, 1.27 mmol) y trietilamina (0.38 ml, 2.73 mmol) en dimetilformamida (4.0 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (243 mg, 1.27 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante una noche. Posteriormente, la mezcla se concentró; se combinó con acetato de etilo (5 ml); y se lavó con agua (5 ml), HCl 1 N (4 ml) y bicarbonato sódico saturado. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos, seguido de acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético al 0.05% sobre C18) proporcionó una mezcla del hidroxamato protegido y principalmente material desprotegido en forma de un aceite incoloro (351.1 mg). RMN (CDCI3) d 1.37-1.52 (m, 2H), 1.52-1.75 (m. 6H), 1.75-1.92 (m, 2H), 1.92-2.34 (m, 8H), 3.13-3.30 (m, 2H), 3.33-3.60 (m, 7H), 3.99 (d, 3H). ESEM m/z = 497.32 (M+H-THP)+.
Parte E
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-í4-(6,6,7,7,7-pentafluoro-heptiloxi)-piper¡din-1-sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Al hidroxamato parcialmente THP-protegido de la Parte D (351.1 mg, 0.605 mmol) en metanol (2.0 ml) se le añadió HCl 4 M en 1 ,4-dioxano
(200 µl). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró en atmósfera de N2, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido amorfo blanquecino (303.6 mg, rendimiento del 100%). RMN (CD3OD) d 1.41-1.64 (m, 8H), 1.79-1.91 (m, 2H), 2.00-2.18 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 3.12-3.23 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.47 (t, 3H), 3.50-3.61 (m, 2H), 3.91 (dd, 2H). ESEM m/z = 497.2 (M+H)+. EMAR cale, para C?8H3oF5N2O6S H: 497.1739 (M+H)+. Encontrado: 497.1725.
EJEMPLO A51 Preparación de hidroxiamida del ácido 4-f4-(7,7,8,8,8-pentafluoro-octil)- piperidin-1-sulfon¡p-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-í4-(7,7, 8,8,8-pentafluoro-oct-4-enip-piperid¡n-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A la fosfina del Ejemplo A11 (552 mg, 1.03 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (4.1 ml) a 0°C se le añadió gota a gota LiN 1 M (TMS) (1.1 ml, 1.1 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 15 min. Después, se añadió gota a gota el aldehido del Ejemplo A16 (348 mg, 0.861 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1.7 mi) mientras se mantenía la temperatura a menos de 4°C. Después, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Posteriormente,
la mezcla se vertió en éter en agitación (75 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con HCl 1 N (3 x 75 ml), bicarbonato sódico saturado (3 x 75 ml) y salmuera (100 mi); se secó sobre sulfato de magnesio; y se concentró hasta un aceite bruto. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el alqueno en forma de un aceite incoloro (275.2, rendimiento del 59.9%). RMN (CDCI3) d 1.26-1.43 (m, 7H), 1.52 (s, 9H), 1.66 (d, 2H), 2.20 (c, 2H), 2.11 (dt, 2H), 2.31 (d, 2H), 2.78 (dt, 2H), 2.91 (d, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.97 (dd, 2H), 5.39 (c, 1 H), 5.70 <(c, 1 H). ESEM m/z = 534.44 (M+H)+.
Parte B
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-[4-(7,7,8,8,8-pentafluoro-octil)-piperidin-1-sulfon¡l1-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El alqueno de la Parte A (270 mg, 0.506 mmol) se combinó con tetrahidrofurano (20 ml). Después, se añadió Pd al 10%/C (0.27 g). La mezcla resultante se agitó en un hidrogenador Parr a 275.790 kPa (40 psi) durante
1.5 h. Después, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró,
proporcionando el éster en forma de un aceite incoloro (276.2 mg, conversión cuantitativa). RMN (CDCI3) d 1.25-1.40 (m, 11 H), 1.47-1.61 (m, 11 H), 1.66 (d, 2H), 1.91-2.06 (m, 2H), 2.21 (dt, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.30 (d, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H). ESEM m/z = 560.41 (M+Na)+.
Parte C
Preparación de ácido 4- 4-(7.7.8,8,8-pentafluoro-octil)-piper¡d¡n- 1-sulfonil,-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El éster de la Parte B (262.1 mg, 0.489 mmol) se hidrolizó en 1 :1 de ácido trifluoroacético:cloruro de metileno (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla se concentró en atmósfera de N2, proporcionando el ácido deseado (230.2, rendimiento del 100%). Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN (CDCI3) d 1.15-1.44 (m, 11 H)D52-1.63 (m, 2H), 1.72 (d, 2H), 1.91-2.10 (m, 2H), 2.13-2.28 (m, 2H), 2.38 (d, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.82 (d, 2H), 4.02 (dd, 2H).
ESEM m/z = 480.35 (M+H)+
Parte D
Preparación de (tetrahidro-p¡ran-2-iloxí)-amida del ácido 4-Í4- (7,7,8,8,8-pentafluoro-octil)-piperidin-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A una mezcla del ácido bruto de la Parte C (226.1 mg, 0.472 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (95.5 mg, 0.71 mmol), THP-ONH2 (77.3 mg, 0.66 mmol) y trietilamina (0.20 ml, 1.44 mmol) en dimetilformamida (2.0 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (126.1 mg, 0.66 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante una noche. Posteriormente, la mezcla se concentró; se combinó con acetato de etilo (5 ml); y se lavó con agua (5 ml), HCl 1 N (4 ml) y bicarbonato sódico saturado. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato protegido en forma de un aceite incoloro (224.5 mg, rendimiento del 82.3%). RMN (CDCI3) d 1.13-1.44 (m, 10H), 1.52-1.74 (m, 8H), 1.77-2.12 (m, 5H), 2.14-2.33 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 3.50 (de, 2H), 3.60-3.70 (m, 1 H), 3.74-3.86 (m, 2H), 3.90-4.03 (m, 3H), 4.99 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H).
ESEM m/z = 579.47 (M+H)+.
Parte E
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-í4-(7, 7,8,8,8-pentafluoro-octip-piperidin-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Al hidroxamato THP-protegido de la Parte D (224.5 mg, 0.388 mmol) en metanol (2.0 ml) se le añadió HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (200 µl).
Después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró en atmósfera de N2, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido amorfo blanquecino (184.8 mg, rendimiento del 96.3%). RMN (CD3OD) d 1.07-1.20 (m, 2H), 1.22-1.44 (m, 9H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.68 (d, 2H), 1.99-2.16 (m, 4H), 2.33 (d, 2H), 2.93 (dt, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.73 (d, 3H), 3.90 (dd, 2H). ESEM m/z = 495.2 (M+H)+. EMAR cale, para C?gH32F5N2O5S: 495.1947 (M+H)+. Encontrado:
495.1922.
EJEMPLO A52 Preparación de hidroxiamida del ácido 4-r4-(8,8,8-trifluoro-octil)- piperidin-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-[4-(8,8,8-trifluoro-oct-4-enil)-piperidin-1-sulfon¡n-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A la fosfina del Ejemplo A10 (515 mg, 1.03 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (4.1 ml) a 0°C se le añadió gota a gota LiN 1 M (TMS) (1.1 ml, 1.1 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 15 min. Después, se añadió gota a gota el aldehido del Ejemplo A16 (348 mg, 0.861 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1.7 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 4°C. Después, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la
mezcla se vertió en éter en agitación (75 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con HCl 1 N (3 x 75 ml), bicarbonato sódico saturado (3 x 75 ml) y salmuera (100 ml); se secó sobre sulfato de magnesio; y se concentró, formando un aceite bruto. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el alqueno en forma de un aceite incoloro (275.2, rendimiento del 59.9%). RMN (CDCI3) d 1.26-1.42 (m, 7H), 1.53 (s, 9H), 1.66 (d, 2H), 1.93-2.17 (m, 6H), 2.19-2.35 (m, 4H), 2.91 (d, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.97 (dd, 2H), 5.27-5.52 (m, 2H). ESEM m/z = 498.45
Parte B
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-í4-(8,8,8-trifluoro-octil)-piperidin-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El alqueno de la Parte A (235 mg, 0.472 mmol) se combinó con tetrahidrofurano (20 ml). Después, se añadió Pd al 10%/C (0.24 g). La mezcla resultante se agitó en un hidrogenador Parr a 275.790 kPa (40 psi) durante 1.5 h. Después, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró, proporcionando el éster en forma de un sólido cristalino (247.5 mg, conversión cuantitativa).
RMN (CDCI3) d 1 , 14-1.40 (m, 13H), 1.47-1.58 (m, 11 H), 1.66 (d, 2H), 1.96-2.17 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.30 (d, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H). ESEM m/z = 500.46 (M+H)+.
Parte C
Preparación de ácido 4-|"4-(8,8,8-tr¡fluoro-octil)-piperidin-1-sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El éster de la Parte B (236.7 mg, 0.474 mmol) se hidrolizó en 1 :1 de ácido trifluoroacético:cloruro de metileno (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla se concentró en atmósfera de N2, proporcionando el ácido deseado (207.8, rendimiento del 98.9%). Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN (CDCI3) d 1.15-1.44 (m, 13H), 146-1.61 (m, 2H), 1.69 (d, 2H), 1.94-2.28 (m, 4H), 2.37 (d, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.80 (d, 2H), 4.02 (dd, 2H). ESEM m/z = 444.37 (M+H)+.
Parte D
Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxi)-amida del ácido 4-[4-(8,8,8-trifluoro-octil)-piperidin-1-sulfonip-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A una mezcla del ácido bruto de la Parte C (204.8 mg, 0.462 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (93.5 mg, 0.69 mmol), THP-ONH2 (75.7 mg, 0.65 mmol) y trietilamina (0.19 ml, 1.37 mmol) en dimetilformamida (2.0 mi) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (123.5 mg, 0.65 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante una noche. Posteriormente, la mezcla se concentró; se combinó con acetato de etilo (5 ml); y se lavó con agua (5 ml), HCl 1 N (4 ml) y bicarbonato sódico saturado. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato protegido en forma de un aceite incoloro (224.5 mg, rendimiento del 82.3%). RMN (CDCI3) d 1.11-1.44 (m, 12H), 1.47-1.74 (m, 8H), 1.77-1.93 (m, 3H), 1.95-2.13 (m, 2H), 2.14-2.32 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 3.51 (de, 2H), 3.59-3.69 (m, 1 H), 3.74-3.87 (m, 2H), 3.90-4.04 (m, 3H), 4.99 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H). ESEM m/z = 560.50 (M+NH4)+.
Parte E. Preparación de hidroxiamida del ácido 4-r4-(8,8,8-trifluoro-octil)-p¡peridin-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Al hidroxamato THP-protegido de la Parte D (200.0 mg, 0.369 mmol) en metanol (2.0 ml) se le añadió HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (200 µl).
Después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró en atmósfera de N2, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido amorfo blanquecino (163.7 mg, rendimiento del 96.9%). RMN (CD3OD) d 1.07-1.20 (m, 2H), 1.21-1.44 (m, 11H), 1.67 (d, 2H), 2.03-2.17 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.73 (d, 3H), 3.90 (dd, 2H). ESEM m/z = 459.2 (M+H)+. EMAR cale, para C19H34F3 2O5S H: 459.2135 (M+H)+. Encontrado: 459.2100.
EJEMPLO A53 Preparación de hidroxiamida del ácido 4-r4-,5,5,6,6,6-pentafluoro-hexiQ- piperidin-1-sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-f4-(5,5,6,6,6-pentafluoro-hex-2-enil)-piperidin-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxíl¡co
A la fosfina del Ejemplo A11 (943 mg, 1.76 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (7.0 ml) a 0°C se añadió gota a gota LiN 1 M (TMS) (1.9 ml, 1.9 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 15 min. Después, se añadió gota a gota el aldehido del Ejemplo A6 (550 mg, 1.47 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2.8 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Después, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Posteriormente, la mezcla se vertió en éter en agitación (75 ml) y se filtró. El
filtrado se lavó con HCl 1 N (3 x 75 ml), bicarbonato sódico saturado (3 x 75 ml) y salmuera (100 ml); se secó sobre sulfato de magnesio; y se concentró hasta un aceite bruto. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el alqueno en forma de un sólido cristalino blanquecino (644.2, rendimiento del 86.4%). RMN (CDCI3) d 1.16-1.36 (m, 2H), 1.40-1.57 (m, 10H), 1.60-1.76 (m, 2H), 1.94-2.18 (m, 4H), 2.33 (d, 2H), 2.65-2.97 (m, 4H), 3.29 (t, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H), 5.43-5.54 (m, 1 H), 5.65-5.78 (m, 1 H). ESEM m/z = 506.38 (M+H)+.
Parte B
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-f4-(5,56.6,6-pentafluoro-hexil)-piperidin-1-sulfonil1-tetrah¡dro-piran-4-carboxílico
El alqueno de la Parte A (638.3 mg, 1.263 mmol) se combinó con tetrahidrofurano (5 ml). Después, se añadió Pd al 10%/C (0.32 g). La mezcla resultante se agitó en un hidrogenador Parr a 275.790 kPa (40 psi) durante 1 h. Después, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró, proporcionando el éster (640.4 mg, rendimiento del 100%).
RMN (CDCI3) d 1.15-1.44 (m, 7H), 1.47-1.61 (m, 11 H), 1.67 (d, 2H), 1.89-2.18 (m, 4H), 2.33 (d, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.31 (d, 2H), 3.77 (d, 2H), 3.97 (dd, 2H). ESEM m/z = 508.36 (M+H)+.
Parte C
Preparación de ácido 4-f4-(5, 5,6,6, 6-pentafluoro-hexil,-piperidin-1-sulfonin-tetrahidro-p¡ran-4-carboxílico
El éster de la Parte B (633.1 mg, 1.247 mmol) se hidrolizó en 1 :1 de ácido trifluoroacético:cloruro de metileno (4 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la mezcla se concentró en atmósfera de N2, proporcionando el ácido deseado en forma de un sólido (555.1 , rendimiento del 98.6%). El material resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN (CD3OD) d 1.07-1.23 (m, 2H), 1.25-1.33 (m, 2H), 1.36-1.46 (m, 3H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 2.00-2.17 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 2.95 (dt, 2H), 3.34 (dt, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.94 (dd, 2H). ESEM miz = 469.33 (M+NH4)+.
Parte D
Preparación de (tetrahidro-piran-2-¡loxi)-amida del ácido 4-14-(5,5,6,6,6-pentafluoro-hexil)-piperidin-1-sulfon¡n-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A una mezcla del ácido bruto de la Parte C (550.7 mg, 1.22 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (247 mg, 1.83 mmol), THP-ONH2(200 mg, 1.71 mmol) y trietilamina (0.51 ml, 3.67 mmol) en dimetilformamida (4.0 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (326 mg, 1.71 mmol). La mezcla resultante se agitó a 45°C durante una noche. Posteriormente, la mezcla se concentró, se repartió entre acetato de etilo y agua y se vertió sobre tubos Chem-Elut de 20 ml. El producto bruto se eluyó con cloruro de metileno y acetato de etilo. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato protegido en forma de un aceite incoloro (624.2 mg, rendimiento del 92.9%). RMN (CDCI3) d 1.13-1.43 (m, 7H), 1.50-1.73 (m, 8H), 1.76-1.88 (m, 3H), 1.92-2.06 (m, 2H), 2.14-2.27 (m, 4H), 2.92 (t, 2H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.59-3.66 (m, 1 H), 3.74-3.84 (m, 2H), 3.90-3.99 (m, 3H), 4.97 (s, 1H), 9.18 (s, 1 H). ESEM m/z- 568.43 (M+NH4)+.
Parte E
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-f4-(5,5,6,6,6-pentafluoro-hexil)-piperidin-1-sulfon¡p-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Al hidroxamato THP-protegido de la Parte D (616.1 mg, 1.12 mmol) en metanol (4.0 ml) se le añadió HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (200 µl).
Después de agitar durante 1.5 h, la mezcla se concentró en atmósfera de N2, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido cristalino incoloro (343.7 mg, rendimiento del 75.4%). RMN (DMSO) d 0.94-1.09 (m, 2H), 1.16-1.24 (m, 2H), 1.25-1.38 (m, 3H), 1.60 (d, 2H), 1.83 (dt, 2H), 2.07-2.24 (m, 2H), 2.31 (d, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.55 (d, 3H), 3.81 (dd, 2H), 9.15 (s, 1 H), 10.95 (s, 1 H). ESEM m/z = 467.2 (M+H)+. EMAR cale, para C17H28F5N205S/H: 467.1634 (M+H)+. Encontrado: 467.1627.
EJEMPLO A54 Preparación de hidroxiamida del ácido 4-r4-(6,6,7,7,7-pentafluoro-heptil)- piperidin-1-su.fonill-tetrahidro-piran-4-carboxpico
Parte A
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-|4-(6,6,7,7,7-pentafluoro-hept-3-enil)-piperidin-1-sulfonin-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A la fosfina del Ejemplo A11 (842 mg, 1.57 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (6.3 ml) a 0°C se le añadió gota a gota LiN 1 M (TMS) (1.7 ml, 1.7 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 15 min. Después, se añadió gota a gota el aldehido del Ejemplo A8 (511.5 mg, 1.31 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1.8 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Después, el baño de refrigeración se retiró, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Posteriormente, la mezcla se vertió en éter en agitación (75 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con HCl 1 N (3 x 75 ml), bicarbonato sódico saturado (3 x. 75
ml) y salmuera (100 ml); se secó sobre sulfato de magnesio; y se concentró hasta un aceite bruto. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el alqueno en forma de un aceite incoloro (626.8, rendimiento del 92.4%). RMN (CDCI3) d 1.17-1.43 (m, 5H), 1.53 (s, 9H), 1.68 (d, 2H),
2.02-2.18 (m, 4H), 2.33 (d, 2H), 2.79 (dt, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.31 (dt, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.97 (dd, 2H), 5.33-5.47 (m, 1 H), 5.64-5.77 (m, 1H). ESEM m/z = 520.41 (M+H)+.
Parte B
Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-r4-(6,6,7,7,7-pentafluoro-heptil)-piperidin-1-sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El alqueno de la Parte A (613.5 mg, 1.181 mmol) se combinó con tetrahidrofurano (5 ml). Después, se añadió Pd al 10%/C (0.31 g). Después, la mezcla se agitó en un hidrogenador Parr a 275.790 kPa (40 psi) durante 1 h. Posteriormente, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró, proporcionando el éster en forma de un sólido cristalino (609.9 mg, rendimiento del 99.0%).
RMN (CDCI3) d 1 , 16-1.44 (m, 8H), 1.49-1.76 (m, 14H), 1.90-2.20 (m, 4H), 2.34 (d, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.33 (d, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.98 (dd, 2H). ESEM m/z = 522.39 (M+H)+.
Parte C
Preparación de ácido 4-[4-(6, 6,7,7, 7-pentafluoro-heptil)-piperidin-1-sulfon¡l1-tetrahidro-piran-4-carboxílico
El éster de la Parte B (602.8 mg, 1.156 mmol) se hidrolizó en 1 :1 de ácido trifluoroacético:cloruro de metileno (4 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la mezcla se concentró en atmósfera de N2, proporcionando el ácido deseado (537.2, rendimiento del 99.9%). Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN (CD3OD) d 1.09-1.45 (m, 9H) d 1.51-1.62 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 2.00-2.16 (m, 4H), 2.32 (d, 2H), 2.94 (dt, 2H), 3.34 (dt, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.93 (dd, 2H). ESEM m/z = 483.34 (M+NH4)+.
Parte D
Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxi)-amida del ácido 4-Í4-(6,6,7,7,7-pentafluoro-heptil)-piperidin-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico
A una mezcla del ácido bruto de la Parte C (533.2 mg, 1.145 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (232 mg, 1.72 mmol), THP-ONH2 (188 mg, 1.61 mmol) y trietilamina (0.48 ml, 3.45 mmol) en dimetilformamida (4.0 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (306 mg, 1.6 mmol). La mezcla resultante se agitó a 45°C durante una noche. Posteriormente, la mezcla se concentró, se repartió entre acetato de etilo y agua y se vertió sobre tubos Chem-Elut de 20 ml. El producto bruto se eluyó con cloruro de metileno y acetato de etilo. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) proporcionó el hidroxamato protegido en forma de un aceite incoloro (599.3 mg, rendimiento del 92.7%). RMN (CDCI3) d 1.13-1.41 (m, 8H), 1.51-1.72 (m, 8H), 1.74-1.88 (m, 3H), 1.91-2.07 (m, 2H), 2.13-2.27 (m, 4H), 2.90 (t, 2H), 3.48 (de, 2H), 3.59-3.66 (m, 1 H), 3.73-3.84 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 3H), 4.97 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H). ESEM m/z = 582.45 (M+NH4)+.
Parte E
Preparación de hidroxiamida del ácido 4-14-(6, 6,7,7.7-pentafluoro-heptil)-piperidin-1-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Al hidroxamato THP-protegido de la Parte D (589.5 mg, 1.04 mmol) en metanol (4.0 ml) se le añadió HCl 4 M en 1 ,4-dioxano (200 µl).
Después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró en atmósfera de N2, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido cristalino incoloro (482.9 mg, rendimiento del 96.3%). RMN (DMSO) d 0.95-1.07 (m, 2H), 1.11-1.20 (m, 2H), 1.22-1.46 (m, 5H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.61 (d, 2H), 1.84 (dt, 2H), 2.06-2.24 (m, 2H), 2.30 (d, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.82 (dd, 2H), 9.15 (s, 1 H), 10.95 (s, 1 H). ESEM /77/z = 481.2 (M+H)+. EMAR cale, para
H: 481.1790 (M+H)+. Encontrado: 481.1824.
Ejemplo A55 Preparación de clorhidrato de /V-hidroxi-1-({4-r5-(3,3A4A- pentafl?orobutil)piridin-2-¡npiperidin-1- il}sulfonil)ciclopentanocarboxamida
Parte A A una suspensión de polvo de cinc (6.32 g, 96.6 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió 1.2-dibromoetano (0.58 ml, 6.7 mmol). La suspensión se calentó a reflujo 3 veces con una pistola de calor. Después de enfriar a temperatura ambiente la tercera vez, se añadió cloruro de trimetilsililo (0.96 ml, 7.6 mmol). Después de 20 min, se añadió 1-yodo-3, 3,4,4,4-pentafluorobutano (19.62 g, 71.6 mmol). El yoduro se consumió después de 1 h de agitación a temperatura ambiente. La mezcla de organocinc resultante se añadió mediante una jeringa a una mezcla del compuesto f-butil metileno del Ejemplo A27, Parte B (20.0 g, 47.7 mmol) en NN-dimetilacetamida (40 ml). Después, se añadieron diclorob/s(benzonitrilo)paladio (II) (695 mg, 1.8 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (919 mg, 2.62 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50°C durante 18 h. Posteriormente, la mezcla se filtró a través de Celite, aclarando con acetato de etilo. Después, la mezcla orgánica se lavó con agua y ?aCI saturado y se secó sobre sulfato sódico. La trituración con
hexano proporcionó el intermedio pentafluorobutil metileno deseado en forma de un sólido amarillo (20.5 g, rendimiento del 88%). EM MH+ para C20H27N2O SF5: cale. 487, encontrado 487.
Parte B A una mezcla del compuesto metileno de la Parte A (1.0 g, 2.06 mmol) en N,N-dimet¡lformamida (5 mi) se le añadió carbonato potásico (1.70 g, 12.3 mmol) y 18-corona-6 (163 mg, 0.62 mmol). Después, se añadió 1 ,4-dibromobutano (0.29 ml, 2.47 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 18 h. Posteriormente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y ?aCI saturado y se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el intermedio ciclopentilo deseado en forma de un aceite (415 mg, rendimiento del 37%). EM MH+ para C24H33?2O4SF5: cale. 541 , encontrado 541.
Parte C El compuesto ciclopentilo de la Parte B (400 mg, 0.74 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético puro (5 ml). Después de una h, la mezcla se concentró al vacío, proporcionando el ácido carboxílico bruto. El ácido se disolvió en N/V-dimetilformamida (3 ml) y se añadieron 1 -hidroxibenzotriazol (120 mg, 0.89 mmol), 4-metilmorfolina (0.41 ml, 3.7 mmol), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (130 mg, 1.11 mmol) y clorhidrato de 1-(3-
dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (198 mg, 1.04 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y NaCI saturado y se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo, hexano) proporcionó el intermedio THP hidroxamato deseado en forma de un aceite (292 mg, rendimiento del 68%). EM MH+ para C25H34N3?5SF5: cale. 584, encontrado 584.
Parte D El hidroxamato protegido de Parte C (282 mg, 0.48 mmol) se disolvió en 1 ,4-dioxano (1 ml) y metanol (1 ml). Después, se añadió HCl 4 M en dioxano (3 ml). Después de 1 h, la mezcla se concentró al vacío. La adición de éter etílico seguido de filtración al vacío proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (205 mg, rendimiento del 80%). EMAR cale. 500.1642, encontrado 500.1663.
EJEMPLO A56 Preparación de clorhidrato de ?f-hidrox8-1-((4-f5-(3,3,4.4.4- pentafluorobutil)piridin-2-inpiperidin-1- il}sulfonil)ciclohexanocarboxamida
Parte A A una mezcla del compuesto metileno del Ejemplo A55, Parte A (1.0 g, 2.06 mmol) en ?/,/V-dimetilformamida (5 ml) se le añadió una suspensión al 60% de NaH en aceite mineral (206 mg, 5.15 mmol). Posteriormente, se añadió 1.5-dibromopentano (0.34 ml, 2.47 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 18 h. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y NaCI saturado y se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó un intermedio ciciohexilo en forma de un aceite (183 mg, rendimiento del 16%). EM MH+ para C25H35N2O4SF5: cale. 555, encontrado 555.
Parte B El compuesto ciciohexilo de la Parte A (180 mg, 0.32 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético puro (3 ml). Después de 1 h, la mezcla se concentró al vacío, proporcionando el ácido carboxílico bruto. El ácido se disolvió en N,?/-dimetiIformamida (3 ml). Después, se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (53 mg, 0.39 mmol), 4-metilmorfolina (0.18 ml, 1.6 mmol), 0-(tetrahidro-2 -/-piran-2-il)hidroxilamina (56 mg, 0.48 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (86 mg, 0.45 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y ?aCI saturado y se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía (sobre sílice,
acetato de etilo, hexano) proporcionó el intermedio hidroxamato protegido deseado en forma de un aceite (100 mg, rendimiento del 52%). EM MH+ para C26H36N3?5SF5: cale. 598, encontrado 598.
Parte C El hidroxamato protegido de Parte B (97 mg, 0.16 mmol) se disolvió en 1 ,4-dioxano (2 ml) y metanol (1 ml). Después, se añadió HCl 4 M en dioxano (2 ml). Después de 1 h, la mezcla se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetonitrilo/agua) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (50 mg, rendimiento del 57%). EMAR cale. 514.1799, encontrado 514.1801.
EJEMPLO A57 Preparación de clorhidrato de N-hidroxi-4-({4-f5-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-2-inpiperidin-1-il}sulfonil)tetrahidro-2iL -piran-4- carboxamida
Parte A A una mezcla de 4-{[4-(5-hidroxipir¡din-2-il)piperidin-1-il]sulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (1.0 g, 2.34 mmol, 1
equiv.) se le añadió Cs2CO3 (1.5 g, 4.68 mmol, 2 equiv.), seguido de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (600 mg, 2.6 mmol, 1.1 equiv.). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después, la mezcla se diluyó con 75 ml de acetato de etilo y se lavó con 3 x 75 ml de agua y 1 x 74 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO y el disolvente se retiró al vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía sobre SiO2 (gradiente: de acetato de etilo al 10%/hexanos a acetato de etilo al 100%). Esto proporcionó 1.1 g del intermedio éster f-butílico deseado (rendimiento del 92%). EM MH+ C22H3.F3N2O6S cale: 509, encontrado: 509. Las 1 H y
19F RMN fueron consistentes con el intermedio deseado.
Parte B El éster f-butílico de la Parte A (1.1 g 2.16 mmol, 1 equiv.) se combinó con ácido trifluoroacético puro (3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después, el exceso de ácido trifluoroacético se retiró al vacío. Esto proporcionó el intermedio ácido carboxílico deseado en forma de una pasta. La pasta se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM MH+ CidH24F3N2?6S cale: 453 encontrado 453.
Parte C El ácido carboxílico de la Parte B se combinó con 11 ml de N,N'-dimetilformamida. Después, se añadieron /V-metilmorfolina (1.1 g, 10.8 mmol, 5 equiv.) y 1 -hidroxibenzotriazol (351 mg, 2.6 mmol, 1.2 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Posteriormente, se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetiIaminopropil)-3-etilcarbodiimida (580 mg, 3.02 mmol, 1.4 equiv.), seguido de 0-(tetrahidro-2 --piran-2-il)h¡drox¡lam¡na (380 mg, 3.24 mmol, 1.5 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla se diluyó con 75 ml de acetato de etilo; se lavó con 3 x 75 ml de agua y 1 x 75 ml de salmuera; y se secó sobre ?a2SO . Después de retirar el disolvente al vacío, el aceite resultante se purificó por cromatografía sobre Si02 (gradiente de acetato de etilo al 10%/hexanos a acetato de etilo al 100%), proporcionando 940 mg del intermedio THP-protegido deseado (rendimiento del 79%). EM MH+ C23H33F3?3O7S cale: 552 encontrado: 552. Las 1 H y
19F RM? fueron consistentes con el intermedio deseado.
Parte D El compuesto THP-protegido de la Parte C se suspendió en 5 ml de HCl 4.0 ?/dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h.
Después, la mezcla se diluyó con metanol y el disolvente se retiró al vacío, proporcionando 700 mg del compuesto del título en forma de la sal HCl
(rendimiento del 88%).
Análisis elemental
cale: C: 42.90, H: 5.00, N: 8.34, Cl: 7.04, S: 6.36, Encontrado: C: 43.04, H: 5.33, N: 8.33, Cl: 7.15, S: 6.27. Las 1 H y 19F RMN fueron consistentes con el producto deseado.
EJEMPLO A58 Preparación de clorhidrato de N-hídroxi-4-({4-r5-(2,2,3,3,3- pentafluoropropoxi)pirídin-2-inpiperidin-1-il>sulfonil)tetrahidro-2 -piran- 4-carboxamida
Parte A A una mezcla de 4-{[4-(5-hidroxipiridin-2-il)piperidin-1-il]sulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 1.17 mmol, 1 equiv.) se le añadió Cs2C?3 (762 mg, 2.34 mmol, 2 equiv.), seguido de trifluorometanosulfonato de 3,3,3,2,2,-pentafluoropropiIo (428 mg, 1.52 mmol, 1.1 equiv.). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después, la mezcla se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó con 3 x 50 ml de agua y 1 x 50 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y el disolvente se retiró al vacío. El aceite resultante se purificó por
cromatografía sobre SiO2 (gradiente: de acetato de etilo al 10%/hexanos a acetato de etilo al 100%) hasta 422 mg del producto éster f-butílico deseado (rendimiento del 64%). EM MH+ C23H32F5N2O6S cale: 559 encontrado 559. Las 1 H y 19F RMN fueron consistentes con el intermedio deseado.
Parte B El éster f-butílico de la Parte A (390 mg 0.70 mmol, 1 equiv.) se combinó con ácido trifluoroacético puro (3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después de lo cual el exceso de ácido trifluoroacético se retiró al vacío, proporcionando el intermedio ácido carboxílico deseado en forma de una pasta. La pasta se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM MH+ C19H24F5N2O6S cale. 503 encontrado 503.
Parte C El ácido carboxílico de la Parte B se combinó con 5 ml de N,N'-dimetilformamida. Después, se añadieron N-metilmorfolina (354 mg, 3.5 mmol, 5 equiv.) y 1 -hidroxibenzotriazol (113 mg, 0.84 mmol, 1.2 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Posteriormente, se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (187 mg, 0.98 mmol, 1.4 equiv.) seguido de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (123 mg, 1.05 mmol, 1.5 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 18 h. Después, la mezcla se diluyó con 75 ml de acetato de etilo, se lavó con 3 x 75 ml de agua y 1 x 75 ml de salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de retira el disolvente al vacío, el aceite resultante se purificó por cromatografía sobre S¡O2 (gradiente de acetato de etilo al 10%/hexanos a acetato de etilo al 100%), proporcionando 940 mg del intermedio THP-protegido deseado (rendimiento del 79%). EM MH+ C24H33F5N3O7S cale: 602 encontrado: 602. Las 1 H y 19F RMN fueron consistentes con el intermedio deseado.
Parte D El compuesto THP-protegido de la Parte C se suspendió en 5 ml de HCl 4.0 N en dioxano. Después, esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Posteriormente, la mezcla se diluyó con metanol y el disolvente se retiró al vacío, proporcionando 290 mg (rendimiento del 70%) del compuesto del título en forma de una sal HCl. Análisis elemental C.9H25CIF5N3O6S cale: C: 41.20, H: 4.55, N: 7.59, Cl: 6.40, S: 5.79, Encontrado: C: 41.12, H: 4.73, N: 7.50, Cl: 6.90, S: 6.31. Las 1 H y 19F RMN fueron consistentes con el producto deseado.
EJEMPLO A59 Preparación de clorhidrato de N-hidroxi-4-({4-f5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-illpiperidin-1-il}sulfonil)tetrahidro-2tf-piran-4- carboxamida
Parte A A una mezcla de 4-{ [4-(5-hidroxipiridin-2-il)piperidin-1-il]sulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de ferc-butilo (750 mg, 1.75 mmol,
1 equiv.) se le añadió Cs2C03 (1.14 g, 3.5 mmol, 2 equiv.), seguido de trifluorometanosulfonato de 3,3,2,2-tetrafluoropropilo (600 mg, 2.27 mmol, 1.3 equiv.). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó con 3 x
50 ml de agua y 1 x 50 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre
Na2S04 y el disolvente se retiró al vacío, proporcionando un aceite. El aceite se purificó por cromatografía sobre S¡O2 (gradiente: de acetato de etilo al
%/hexanos a acetato de etilo al 100%), proporcionando 857 mg del intermedio éster f-butílico deseado (rendimiento del 90%). EM MH+ C23H33F4N2O6S cale: 541 encontrado 541. Las 1 H y 19F RMN fueron consistentes con el intermedio deseado.
Parte B El éster f-butílico de la Parte A (857 mg 1.58 mmol, 1 equiv.) se combinó con ácido trifluoroacético puro (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después de lo cual el exceso de ácido trifluoroacético se retiró al vacío, proporcionando el intermedio ácido carboxílico deseado en forma de una pasta. La pasta se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM MH+ C19H25F4N2O6S cale 485 encontrado 485.
Parte C El ácido carboxílico de la Parte B se combinó con 10 ml de N,N-dimetilformamida. Posteriormente, se añadieron N-metilmorfolina (800 mg, 7.9 mmol, 5 equiv.) y 1 -hidroxibenzotriazol (255 mg, 1.89 mmol, 1.2 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Después, se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (423 mg, 2.21 mmol, 1.4 equiv.) seguido de O-(tetrahidro-2 -/-piran-2-il)hidroxilamina (277 mg, 2.37 mmol, 1.5 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla se diluyó con 75 ml de acetato de etilo, se lavó con 3 x 75 ml de agua y 1 x 75 ml de salmuera y se secó sobre ?a2SO4. El disolvente se retiró al vacío, proporcionando un aceite. El aceite se purificó por cromatografía sobre SiO2 (gradiente de acetato de etilo al 10%/hexanos a acetato de etilo al 100%), proporcionando 700 mg del intermedio THP-protegido deseado (rendimiento del 76%).
EM MH+ C24H3 F4N307S cale: 584 encontrado: 584. Las 1H y
19F RMN fueron consistentes con el intermedio deseado.
Parte D El compuesto THP-protegido de la Parte C se suspendió en 5 ml de HCl 4.0 N/dioxano. Después, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después, la mezcla se diluyó con metanol y el disolvente se retiró al vacío, proporcionando 442 mg (rendimiento del 75%) del compuesto del título en forma de una sal HCl. Análisis elemental C19H26CIF4N3O6S cale: C: 41.20, H: 4.55, N: 7.59, Cl: 6.40, S: 5.79, encontrado: C: 41.12, H: 4.73, N: 7.50, Cl: 6.90, S: 6.31. Las 1 H y 19F RMN fueron consistentes con el producto deseado.
EJEMPLO A60 Preparación de clorhidrato de 2-etil-N-hidroxi-2-({4-f5-(3,3,4,4,4- pentafluorobutil)piridin-2-i|-|piperidin-1-il>sulfonil)butanamida
Parte A A ({4-[5-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)piridin-2-il]piperidin-1 -il}sulfonil)acetato de ter -butilo (1.0 g, 2.05 mmol, 1 equiv.) y una dispersión de NaH al 60% (p/p) en aceite mineral (205 mg 5.15 mmol 2.5 equiv.) en atmósfera de argón se le añadieron 10 ml de N,N -dimetilformamida seca con algo de efervescencia. Esta suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, se añadió en una porción yoduro de etilo (935 mg,
6.0 mmol, 3 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 18 h. Después, se añadió gota a gota agua (5 ml). La mezcla resultante se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó con 3 x 50 ml de agua y 1 x 50 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se retiró al vacío, proporcionando un aceite. El aceite se purificó por cromatografía sobre SiO2 (gradiente: de acetato de etilo al 10%/hexanos a acetato de etilo al 100%), proporcionando 720 mg del intermedio éster f-butílico deseado (rendimiento del 65%). EM MH+ C24H36F5N2O4S cale: 543 encontrado 543. Las 1 H y 19F
RMN fueron consistentes con el intermedio deseado.
Parte B El éster f-butílico de la Parte A (670 mg 1.23 mmol, 1 equiv.) se combinó con ácido trifluoroacético puro (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después, el exceso de ácido trifluoroacético se retiró al vacío, proporcionando el intermedio ácido
carboxílico deseado en forma de una pasta. Esta pasta se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM MH+ C2oH29F5N2O4S cale 487 encontrado 487.
Parte C El ácido carboxílico de la Parte B se combinó con 10 ml de N,N-dimetilformamida. Después, se añadieron n-metilmorfolina (622 mg, 6.15 mmol, 5 equiv.) y 1 -hidroxibenzotriazol (200 mg, 1.47 mmol, 1.2 equiv.). Después, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Posteriormente, se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (330 mg, 1.72 mmol, 1.4 equiv.) seguido de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)h¡droxilamina (215 mg, 1.84 mmol, 1.5 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla se diluyó con 75 ml de acetato de etilo, se lavó con 3 x 75 ml de agua y 1 x 75 ml de salmuera y se secó sobre ?a2SO4. El disolvente se retiró al vacío, proporcionando un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía sobre SiO2 (gradiente de acetato de etilo al 10%/hexanos a acetato de etilo al 100%), proporcionando 420 mg del intermedio THP-protegido deseado (rendimiento del 58%). EM MH+
cale: 586 encontrado: 586. Las 1 H y
19F RM? fueron consistentes con el intermedio deseado.
Parte D El compuesto THP-protegido de la Parte C se suspendió en 5 ml de HCl 4.0 N/dioxano. Después, esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Posteriormente, la mezcla se diluyó con metanol y el disolvente se retiró al vacío, proporcionando 300 mg del compuesto del título en forma de una sal HCl (rendimiento del 87%). EM MH+ C2oH28F5N3O4S cale: 502 encontrado: 502. Las 1 H y 19F RMN fueron consistentes con el producto deseado.
EJEMPLO A61 Preparación de clorhidrato de N-hidroxi-4-metoxi-2-(2-metoxietil)-2-({4-r5- (3,3,4.4.4-pentafluorobutil)p¡ridin-2-il1piperidin-1-il}sulfonil)butanamida
Parte A A ({4-[5-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)piridin-2-iI]piperidin-1 -il}sulfonil)acetato de ferc-butilo (1.5 g, 3.08 mmol, 1 equiv.) y una dispersión de NaH al 60% (p/p) en aceite mineral (308 mg, 7.71 mmol, 2.5 equiv.) se le añadieron 10 ml de N,N -dimetilformamida seco con algo de efervescencia.
Esta suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después,
se añadió en una porción bromoetilmetil éter (1.07 g 7.71 mmol, 2.5 equiv.). Después, la mezcla se calentó a 75°C en atmósfera de argón durante 75 h. A las 24 y 48 h, se añadieron 2 equivalentes más de NaH y bromoetilmetil éter, respectivamente. Después, se añadió gota a gota agua (5 ml). La mezcla resultante se diluyó con 75 ml de acetato de etilo y se lavó con 3 x 75 ml de agua y 1 x 50 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se retiró al vacío, proporcionando un aceite. El aceite se purificó por cromatografía sobre Si02 (gradiente: de acetato de etilo al 10%/hexanos a acetato de etilo al 100%), proporcionando 625 mg del intermedio éster f-butílico deseado (rendimiento del 33%). EM MH+ C26H4oF5N2O6S cale: 603 encontrado 603. Las 1 H y 19F RMN fueron consistentes con el intermedio deseado.
Parte B El éster f-butílico de la Parte A (600 mg 1.0 mmol, 1 equiv.) se combinó con ácido trifluoroacético puro (4 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después, el exceso de trifluoroacético se retiró al vacío, proporcionando el ácido carboxílico deseado en forma de una pasta. La pasta se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM MH+ C22H32F5N2O6S cale 547 encontrado 547.
Parte C El ácido carboxílico de la Parte B se combinó con 5 ml de N,N-dimetilformamida. Después, se añadieron N-metilmorfolina (505 mg, 5 mmol, 5 equiv.) y 1 -hidroxibenzotriazol (162 mg, 1.2 mmol, 1.2 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Posteriormente, se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilam¡noprop¡l)-3-etilcarbodiim¡da (268 mg, 1.4 mmol, 1.4 equiv.), seguido de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (175 mg, 1.5 mmol, 1.5 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla se diluyó con 50 ml de acetato de etilo, se lavó con 3 x 50 ml de agua y 1 x 50 ml de salmuera y se secó sobre ?a2SO4. El disolvente se retiró al vacío, proporcionando un aceite. El aceite se purificó por cromatografía sobre SiO2 (gradiente de acetato de etilo al 10%/hexanos a acetato de etilo al 100%), produciendo 200 mg del intermedio THP-protegido deseado (rendimiento del 31%). EM MH+ C27H4oF5?3?7S cale: 646 encontrado: 646. Las 1 H y 19F RM? fueron consistentes con el intermedio deseado.
Parte D El compuesto THP-protegido de la Parte C se suspendió en 5 ml de HCl 4.0 ?/dioxano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después, la mezcla se diluyó con metanol y el disolvente se retiró al vacío. Después, el producto se purificó por HPLC prep. de fase inversa, proporcionando 60 mg del compuesto del título en forma de una sal HCl
(rendimiento del 32%). EM MH+ C22H33F5N306S cale: 562 encontrado: 562. Las 1 H y 19F RMN fueron consistentes con el producto deseado.
EJEMPLO A62 Preparación de clorhidrato de 1-ciclopropil-4-({4-r3-fluoro-4-(4A4- trifluorobutil)feninpiperazin-1-il}sulfon¡l)-/V-hidroxipiperidin-4- carboxamida
Parte A: Preparación de trifenil-(4A4-trifluoro-butil,-fosfonio, yoduro
Una mezcla de trifenilfosfina (1.62 g, 6.18 mmol) y 1 ,1 ,1-trifluoro-4-yodo-propano (1.53 g, 6.83 mmol) en DMF (3 ml) se puso en un microondas a 150°C y a 75 vatios durante 30 min. Después, la mezcla se concentró al vacío, proporcionando un aceite. El aceite se trituró con éter varias veces, proporcionando 2.86 g (rendimiento del 95%) del compuesto deseado en forma de un sólido blanco. EM: m/z = 359 (M*).
Parte B: Preparación de 4-cloro-2-fluoro-1-(4,4,4-trifluoro-but-1-enil)-benceno
Se combinaron una mezcla del producto de la Parte A (5.81 g, 11.9 mmol), K2CO3 (1.80 g, 13.0 mmol) y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído (1.83 g, 11.6 mmol) en IPA (37 ml) y se calentaron durante 3.5 h a 80°C. Después, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con hexano (3 x 100 mi). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, proporcionando 2.26 g (rendimiento del 82%) del compuesto deseado en forma de un líquido incoloro transparente. La RMN de protones en CDCI3 fue consistente con el producto deseado en forma de una mezcla de isómeros cis y trans.
Parte C: Preparación de 4-cloro-2-fluoro-1-(4A4-trifluoro-butiD-benceno
El producto de la Parte B (2.20 g.9.22 mmol) en etanol se hidrogenó a 34.47 kPa (5 psi) durante 2 h sobre una cantidad catalítica de Pt al 5%/C. Después, la mezcla se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 100 ml) y
salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, proporcionando 1.88 g (rendimiento del 85%) del compuesto deseado en forma de un líquido incoloro transparente. La RMN de protones en CDCI3 fue consistente con el producto deseado.
Parte D: Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-metanosulfonil-piperazin-1 -carboxílico
A una mezcla a 14°C en CH2CI2 (500 ml) de 1-piperazinacarboxilato de f-butilo (50.0 g, 246 mmol) y trietilamina (68.6 ml, 492 mmol) se le añadió (gota a gota) una solución en CH2CI2 (150 ml) de cloruro de metanosulfonilo (17.1 ml, 222 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla se lavó con HCl ac. 1.0 N (200 ml), NaCO3 ac. saturado (200 ml), agua (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml); se secó sobre MgSO4; y se concentró al vacío, proporcionando 57.7 g (rendimiento del 98%) del compuesto deseado en forma de un sólido blanco.
Parte E: Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-ferc-butoxicarbonilmetanosulfonil-piperazin-1 -carboxílico
A una solución a -79°C en tetrahidrofurano (100 ml) de la Parte D (8.88 g, 33.6 mmol) se le añadió gota a gota ¿>/s(trimetils¡l¡l)amida de litio 1.0 N en tetrahidrofurano (100 ml, 100 mmol). Después de la adición, la mezcla se calentó a 0°C y después se enfrió de nuevo a -79°C. Después, a la mezcla se le añadió gota a gota una solución en tetrahidrofurano (10 ml) de anhídrido de carboxilato de f-butilo (9.10 g, 41.7 mmol). Después, la mezcla se dejó calentar a 0°C. Posteriormente, la reacción se interrumpió con NH4CI (ac.) saturado (1100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 250 ml) y salmuera (250 ml), se secó sobre MgSO y se concentró al vacío, proporcionando un sólido. El sólido se recristalizó en una solución de acetato de etilo/hexano, proporcionando 9.99 g (rendimiento del 82%) del compuesto deseado en forma de un sólido cristalino blanco. EM: m/z = 364 (M+).
Parte F: Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-(1-bencil-4-ferc-butoxicarbonil-piperidin-4-sulfonil)-piperazin-1 -carboxílico
Una mezcla del producto de la Parte E (9.90 g, 27.2 mmol), b/s(2-cloroetil)bencilamina (7.57 g, 32.6 mmol), 18-corona-6 éter (2.39 g, 9.07 mmol) y K2CO3 (11.2 g, 81.5 mmol) en DMF (50 ml) se calentó a 57°C durante 18 h. Posteriormente, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (350 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, proporcionando un sólido. El sólido se trituró con metanol caliente (1 ml por g de sólido), se recogió por filtración y se lavó con etil éter, proporcionando 7.61 g (rendimiento del 54%) del compuesto deseado en forma de un sólido blanco. EM: m/z = 524 (M+H).
Parte G: Preparación de éster ferc-butílico del ácido 4-(4-terc-butoxicarbon¡l-piperidin-4-sulfonil)-piperazin-1 -carboxílico
El producto de la Parte F (7.42 g, 14.2 mmol) en etanol-tetrahidrofurano se hidrogenó a 413.685 kPa (60 psi) durante 5 h sobre una cantidad catalítica de Pd(OH)2 al 20%/C a temperatura ambiente. Después, la mezcla se filtró, se concentró al vacío, se trituró con éter etílico y se concentró al vacío, proporcionando 6.00 g (rendimiento del 97%) del compuesto deseado en forma de un sólido. EM: m/z = 434 (M+H).
Parte H: Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-(4-ferc-butoxicarbonil-1-ciclopropil-piperidin-4-sulfonil)-piperazin-1 -carboxílico
A una solución en metanol (58 ml) del producto de la Parte G (3.00 g, 6.92 ml) y se concentró ácido acético (4.03 g, 69.2 mmol) se le añadió [(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (1.81 ml, 9.02 mmol). Después de 10 min, también se añadió cianoborohidruro sódico (1.96 g, 31.2 mmol). Después de calentar a reflujo durante 2.5 h, la mezcla se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con NaOH (ac.) 1.0 N (2 x 25 ml), agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml); se secó sobre MgS04; y se concentró al vacío, proporcionando 3.08 g (rendimiento del 94%) del compuesto deseado en forma de un sólido blanco. EM: m/z = 474 (M+H).
Parte I: Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-(4-terc-butoxicarbonil-1 -ciclopropil-piperidin-4-sulfonil ,-piperazin-1 -carboxílico, 2HCI
A una solución en metanol (2 ml) del producto de la Parte H (0.500 g, 1.06 mmol) se le añadió una solución en metanol (3 ml) de cloruro de acetilo (0.239 g, 3.17 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Posteriormente, la mezcla se diluyó con éter etílico y el sólido se recogió, proporcionando 0.409 g (rendimiento del 86%) del compuesto deseado en forma de un sólido blanco. EM: m/z = 374 (M+H).
Parte J: Preparación de éster terc-butílico del ácido 1-ciclopropil-4-{4-r3-fluoro-4-(4,4,4-trifluoro-butip-fenin-p¡perazin-1-sulfonil)-piperidin-4-carboxílico
Una mezcla del producto de la Parte I (2.78 g, 6.22 mmol), el producto de la Parte C (1.80 g, 7.48 mmol), acetato de paladio (II) (0.070 g, 0.312 mmol), f-butóxido sódico (0.836 g, 8.69 mmol) y 2-(di-f-
butilfosfino)bifenilo (0.185, 0.621 mmol) en tolueno se calentó a 90°C durante 18 h. Después, la mezcla se diluyó con agua (350 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica se filtró a través de celite, se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, proporcionando un aceite amarillo. El aceite se purificó sobre gel de sílice (70 g), eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano, proporcionando 0.638 g (rendimiento del 17%) del compuesto deseado en forma de un aceite amarillo. EM: m/z = 578 (M+H).
Parte K: Preparación de ácido 1-ciclopropil-4-{4-r3-fluoro-4- (4,4,4-trifluoro-butil)-fenil]-piperaz¡n-1-sulfonil)-piperid¡n-4-carboxíl¡co, 2HCI
Una solución de Parte J (0.630 g, 1.09 mmol) en HCl 4 N en dioxano (2.7 ml, 10.9 mmol) se calentó a 50°C hasta que el análisis por EMBR indicó que la reacción se había completado. La solución a temperatura ambiente se vertió en éter etílico y se recogió un precipitado blanco, proporcionando 0.543 g (rendimiento del 84%) del compuesto deseado en forma de un sólido castaño. EM: m/z = 522 (M+H).
Parte L: Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxi)-amida del ácido 1-cicloprop¡l-4-(4-r3-fluoro-4-(4,4,4-trifluoro-butip-fenill-piperazin-1-sulfonil)-piperidin-4-carboxílico
A una mezcla del producto de la Parte K (0.533 g, 0.897 mmol), N-hidroxibenzotriazol (0.180 g, 1.33 mmol) y trietilamina (3.81 g, 3.77 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (3.83 ml) se le añadió O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.179 g, 1.53 mmol), seguido de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.251 g, 1.31 mmol). Después de 18 h a temperatura ambiente, a la mezcla se le añadieron más 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxiIamina (0.050 g, 0.37 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dunetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.050 g, 0.26 mmol). Después, la mezcla se agitó durante 24 h más. Posteriormente, la mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre MgS0 y se concentró al vacío, proporcionando un aceite. El material bruto se purificó sobre gel de sílice (20 g), eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano, proporcionando 0.466 g (rendimiento del 84%) del compuesto deseado en forma de un aceite amarillo.
Parte M: Preparación de clorhidrato de 1-ciclopropil-4-({4-r3-fluoro-4-(4,4,4-trifluorobutil)fen¡l1p¡perazin-1-il}sulfonil)-N-hidroxipiperidin-4-carboxamida
A una solución en metanol (4.8 ml) del producto de la Parte L (0450 g, 0.725 mmol) se le añadió en una porción una solución en metanol (2.4 ml) de cloruro de acetilo (0.273 g, 3.61 mmol). Comenzó a precipitar un sólido después de 5 min a temperatura ambiente. La solución se diluyó con etil éter, se concentró al vacío, después se diluyó de nuevo con éter etílico y se concentró al vacío, proporcionando 0.345 g (rendimiento del 78%) del compuesto deseado en forma de un sólido blanco. La EMAR para C23H33?404F4S mostró M+Hencontrado = 537.2142 (M+Hcaic. = 537.2159)
EJEMPLO A63 Preparación de clorhidrato de 4-({4-[5-(3.3-difluorobutil)piridin-2- iljpiperidin-1-il}sulfonil)-N-hidroxitetrah¡dro-2 -piran-4-carboxamida
Parte A A una mezcla de 2-cloro-5-yodopiridina (6.76 g, 28.2 mmol) en
50 ml de N.N-dimetilformamida se le añadieron 1-buten-3-ol (24.4 ml, 282.3 mmol), acetato de paladio (0.64 g, 2.82 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (0.79 g, 2.82 mmol) y bicarbonato sódico (5.94 g, 70.6 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 5 h y después se inactivo con agua (20 ml).
Posteriormente, la mezcla se diluyó con 20 ml de acetato de etilo y se filtró a través de un capa de celite. La fase orgánica se separó del filtrado y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una solución saturada de ?aCI y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el intermedio 4-(6-cloropiridin-3-il)butan-2-ona deseado en forma de un aceite amarillo (4.01 g, rendimiento del 77%). EM MH+ para C9H?0CI?O: cale. 184, encontrado 184.
Parte B A una solución del producto de la Parte A (1.83 g.10 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno se le añadieron trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]azufre (3.76 g, 17 mmol) y 92 mg de etanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 h. Posteriormente, la mezcla se vertió en una solución saturada de 25 ml de bicarbonato sódico. Después de que cesara el desprendimiento de dióxido de carbono, la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos resultantes se secaron sobre
sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el intermedio 2-cloro-5-(3.3-difluorobutil)piridina deseado en forma de un aceite incoloro (1.30 g, rendimiento del 63%). EM MH+ para C9H10CIF2N: cale. 206, encontrado 206.
Parte C A una solución del producto de la Parte B (0.50 g, 2.44 mmol) en 12 ml de éter dimetílico de etilenglicol se le añadieron 4-{[4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-3.6-dihidropiridin-1(2H)-il]sulfon¡l}tetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxilato de tere-butilo (1.28 g, 2.80 mmol), tetraquis(?ú-fenilfosfina)paladio (145 mg) y carbonato potásico (0.42 g, 3.05 mmol) en 2 ml de agua. La mezcla se agitó a 73°C en atmósfera de N2 durante 15 h. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con NaCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. Precipitó algún sólido durante la concentración. El sólido se trituró con acetato de etilo/hexano y se filtró. El filtrado se concentró y se cromatografió (sobre sílice, acetato de etilo/hexano), proporcionando una cantidad más del intermedio 4-{[5-(3.3-difluorobutil)-3,.6'-dihidro-2.4,-bipiridin-1(2H)-il]sulfonil}tetrahidro-2 y-piran-4-carboxilato de tere-butilo deseado. Este procedimiento proporcionó un total de 0.99 g de este compuesto en forma de un sólido amarillo (rendimiento del 81 %). EM MH+ para C24H34F2N2O5S: cale. 501 , encontrado 501.
Parte D El producto de la Parte C (665 mg, 1.33 mmol) se disolvió en etanol y después se hidrogenó a 275.790 kPa (40 psi) a temperatura ambiente durante 12 h usando clorofr/s(trifenilfosfina)rodio como catalizador. Después, la mezcla se concentró y se cromatografió (sobre sílice, acetato de etilo/hexano), proporcionando el intermedio 4-({4-[5-(3.3-difluorobutil)piridin-2-il]piper¡d¡n-1-il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo deseado en forma de un sólido amarillo (550 mg, rendimiento del 82%). EM MH+ para C24H36F2N205S: cale. 503, encontrado 503.
Parte E El producto de la Parte D (700 mg, 1.39 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético puro (10 ml). Después de 2 h, la mezcla se concentró al vacío, proporcionando el ácido carboxílico bruto. El ácido se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 ml). Posteriormente, se añadieron 1 -hidroxibenzotriazol (221 mg, 1.63 mmol), 4-metilmorfolina (0.60 ml, 5.42 mmol), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (407 mg, 3.48 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (666 mg, 3.48 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con ?aCI saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el intermedio 4-({4-[5-(3.3-difluorobutil)piridin-2-il]p¡peridin-1-il}sulfonil)-N-(tetrahidro-2rV-p¡ran-3-iloxi)tetrahidro-2 --p¡ran-4-
carboxamida deseado en forma de un sólido blanco (580 mg, rendimiento del 77%). EM MH+ para C25H37F2N306S: cale. 545, encontrado 545.
Parte F El producto de la Parte E (580 mg, 1.06 mmol) se disolvió en
HCl 4 M en dioxano (10 ml). Después de 15 h, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se trituró con acetona y se filtró. El sólido se lavó con más acetona y se secó a alto vacío a 65°C durante 12 h, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (437 mg, rendimiento del 89%). EM MH+ para C20H29F2N3O5S: cale. 462, encontrado 462.
EJEMPLO A64 Preparación de N-hidroxi-4-{f4-(4-{3-f4-(trifluorometoxi)fenip-1 ,2,4- oxadiazol-5-il}but¡l)piperidin-1-ipsulfonil}tetrahidro-2 y-piran-4- carboxamida
Parte A: Preparación de 4-4{r4-(metoximetil)piperdin-1-il.sulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo
Un matraz de fondo redondo secado al horno (equipado con septa y una aguja de nitrógeno) se cargó con cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (4.11 g, 12 mmol) y tetrahidrofurano (50 ml). El matraz se sumergió en un baño de hielo. Después, se añadió gota a gota una solución 1 M de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (13 ml, 13 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó con refrigeración durante 15 min. Posteriormente, se añadió gota a gota una solución de 4-(4-oxopiperidin-1-il)sulfonil]tetrahidro-2 -piran-4-carboxilato de ferc-butilo (3.47 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Después de que se completara la adición (aproximadamente 30 min), la mezcla se agitó con refrigeración durante 15 min. Después, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Posteriormente, se añadió éter dietílico (200 ml), lo que dio como resultado la formación de un precipitado amarillo. Este precipitado se retiró por filtración al vacío. El filtrado se lavó con HCl acuoso al 5% (3 x 100 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (3 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml). Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de etilo al 20-40%/hexano) proporcionó 2.82 g del compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro (rendimiento del 75%): 1H RMN (CDCI3) d 1.51 (s, 9H), 2.05-2.30 (m, 2H), 2.29 (m, 2H),
3.29 (m, 6H), 3.95 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, 2H), 5.84 (s, 1 H>; EMCL m/z = 376 (M+H).
Parte B: Preparación de 4-F(4-formilpiperidin-1-i0sulfon¡ntetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxilato de ferc-butilo
Un matraz de fondo redondo se cargó con el producto de la Parte A (0.50 g, 1.34 mmol), tetrahidrofurano (5 ml) y HCl acuoso al 5% (1 ml, 1.37 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se calentó a 50°C durante una noche. Después, la mezcla se repartió entre éter dietílico (25 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (25 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. Esto dio como resultado el aislamiento de 0.50 g (cuantitativo) de producto en forma de un sólido amarillo: 1H RMN (CDCI3) d 1.51 (s, 9H), 1.70 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.08 (td, J = 12.4, 4.8 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.41 (m, 1 H), 3.11 (m, 2H),
3.29 (td, J = 12, 1.6 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.2, 4 Hz, 2H), 9.65 (s, 1 H); EMCL m/z = 362 (M+H)+.
Parte C: Preparación de: 4-((4-IY1 E.3E)-5-etoxi-5-oxopenta-1.3-dienillpiperidin-l -iDsulfonil ,tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de ferc-butilo
Un matraz de fondo redondo (equipado con septa y una entrada de gas N2) se cargó con 4-fosfonocrotonato de trietilo al 90% (Aldrich, 3.8 g, 15.2 mmol), el producto de la Parte B, hidróxido de litio hidrato (460 mg, 11 mmol), tamices moleculares (4 angstrom, 10 g) y tetrahidrofurano (25 ml). La suspensión blanca resultante se calentó a 70°C durante 6 h. Después, el manto de calentamiento se retiró. Se añadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml) y la mezcla resultante se filtró a través de una capa de celite por filtración al vacío. El filtrado se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La cristalización se produjo tras un periodo de reposo, proporcionando 3 g del producto en forma de un sólido cristalino blanco (rendimiento del 59%): 1H RMN (CDCI3) d; EMCL m/z = 458.55 (M+H).
Parte D: Preparación de ácido 5-(1-(í4-(ferc-butoxicarbon¡l)tetrahidro-2H-piran-4-ipsulfonil}p¡perid¡n-4-il)pentanoico
Un matraz agitador Parr de 150 ml se cargó con paladio al 10% sobre carbono (tipo Degussa, 2 g) y una solución del producto de la Parte C (2.8 g, 6.0 mmol) en acetato de etilo (75 ml). El matraz se puso en una atmósfera de H2 y se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. Después, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró, proporcionando un aceite. El aceite se disolvió en tetrahidrofurano (25 ml). Después, se añadieron metanol (5 ml) y NaOH acuoso (2.5 N, 5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 12-15 h a temperatura ambiente. Después, se añadieron agua (50 ml) y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con HCl acuoso 6 N, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La cristalización se produjo tras un periodo de reposo, proporcionando 2 g del producto en forma de un sólido cristalino blanco (rendimiento del 77%): EMCL m/z = 434.03 (M+H).
Parte E: Preparación de: 4-{í4-(4-{3-í4-(trifluorometoxi)fenill-1 ,2,4-oxadiazol-5-illbutil)piperidin-1-insulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-pentanoato de ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo en atmósfera de N2, se disolvió el ácido butírico de la Parte D (2 g, 4.6 mmol) en dimetilacetamida seca (20 ml). Luego, se añadieron los siguientes reactivos en el siguiente orden: N-hidroxibenzotriazol hidrato (1 g, 7 mmol), trietilamina (2 ml, 25.0 mmol), 4-(trifluorometoxi)benzamidoxima (1.5 g, 6.8 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2 g, 10.0 mmol). Después de 24 h a 70°C, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se combinó con acetato de etilo; se lavó con agua, ?aHC?3 saturado y una solución saturada de ?aCI; se secó sobre ?a2SO4; se filtró; y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/metanol/hexanos) proporcionó el compuesto oxazdiazol deseado en forma de un aceite amarillo claro (600 mg, rendimiento del 23%). EMCL m/z = 618 [M+H]+.
Parte F: Preparación de ácido 4-{r4-(4-(3-r4-(trifluorometoxi)fenill-1.2.4-oxadiazol-5-il}butil)piper¡din-1-insulfonil)tetrahidro-2 - -piran-4-pentanoico
Un matraz de fondo redondo se cargó con el producto de la Parte E (0.600 g, 0.69 mmol) y una mezcla 1 :1 de ácido trifluoroacético y diclorometano (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se concentró al vacío. El producto se precipitó mediante la adición de éter dietílico. El sólido resultante se recogió por filtración al vacío. Otro secado al vacío proporcionó 540 mg de el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (rendimiento del 95%): EMCL m/z = 562 (M+H).
Parte G: Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxO-amida del ácido
4-(4-{4-f3-(4-trifluorometoxi-fenilH1 ,2,41oxadiazol-5-il1-butil)-piperidin-1-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Un matraz de fondo redondo se cargó con el producto de la Parte F (0.54 g, 0.96 mmol), hidroxibenzotriazol (100 mg, 0.7 mmol), una solución 0.5 M de THP-ONH2 (0.17 g, 1.8 mmol), trietilamina (0.33 ml, 2.4
mmol) y EDC (0.350 mg, 1.8 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se repartió entre agua (25 ml) y acetato de etilo (25 ml). La fase orgánica se lavó con HCl acuoso al 5% (3 x 25 ml), se lavó con salmuera (1 x 100 ml) se filtró a través de una columna de celite y se concentró al vacío. La purificación usando cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/metanol/hexanos) proporcionó el compuesto deseado en forma de un aceite amarillo claro.
Parte H: Preparación de ?/-hidroxi-4-{f4-(4-{3-[4-(trifluorometoxi)fenill-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}butil)piperid¡n-1-insulfonil}tetrahidro-2r7-piran-4-carboxamida
Un matraz de fondo redondo se cargó con el aceite de la Parte
G en acetonitrilo (10 ml) y HCl acuoso 6 N (2 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. Los disolventes volátiles se retiraron pasándose por una línea de N2 sobre la superficie de la mezcla en agitación vigorosa. Esto dio como resultado el producto de separación de la solución en forma de un sólido blanco. Este sólido se filtró y se secó (220 mg) (rendimiento del 50% después de dos etapas de reacción). EMBR m/z = 568 (M+H).
EJEMPLO A65 Preparación de N-hidroxi-4-({4-|-5-(3,3,4A4-pentafluorobut?l)pirazin-2- illp¡peridin-1-il}sulfonil)tetrahidro-2//-piran-4-carboxamida
Parte A Se calentaron juntos 4-{(4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-3.6-dihidropiridin-1-(2 -il]sulfonil}tetrahidro-2 -/-piran-4-carboxilato de ferc-butilo (10 g, 21.86 mmol, Gateway Chemical), 2-bromo-5-yodopirazina (6.23 g, 21.86 mmol, Gateway Chemical), tolueno (105 ml), etanol (32 ml), Na2C03 2 M (ac.) (64 ml) y [1.1'-b/s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (H), complejado con CH2CI2 (1 :1 ) (0.892 g, 1.1 mmol, Aldrich) en atmósfera de N2 a 73°C durante 3 h y después se enfriaron a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y agua desionizada (200 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (100 ml). Cada una de las fases de acetato de etilo combinadas se lavó con 150 ml de NaHCOs (ac.) sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, proporcionando un aceite al vacío. El aceite se purificó por cromatografía sobre sílice (hexanos/acetato de etilo), proporcionando 7.68 g (rendimiento del 72%) de sólidos.
Parte B Se combinaron Zn (polvo, malla 325, 17.05 g, 262 mmol, Aldrich) y THF (60 ml) y se agitaron en atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se añadió 1.2-dibromoetano (1.81 ml, 21 mmol, Aldrich) y la mezcla resultante se llevó 3 veces a temperatura de reflujo en atmósfera de N2, enfriando a temperatura ambiente después de cada baño a reflujo en agua. Después, la mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se añadió clorotrimetilsilano (2.93 ml, 23 mmol, Aldrich) se añadió durante unos minutos en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 min y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 20 min con agitación en atmósfera de N2. Posteriormente, a la mezcla se le añadió 1 ,1 ,1 ,2,2-pentafluoro-4-yodobutano (36 g, 131.16 mmol, Matrix Scientific). Después, la mezcla se mezcló a 40°C en atmósfera de N2 durante 90 min. La concentración estimada de yoduro de organo-cinc fue de 1.4 mmol/ml de THF. Se combinaron el producto de la Parte A (7.68 g, 15.72 mmol), N,N-dimetilacetamida (150 ml), 33.7 ml (47.16 mmol) del yoduro de organo-cinc en THF, ¿>/s(benzonitrilo)dicloropaladio (II) (386 mg, 1 mmol, Aldrich) y 2-(diciclohexilfosfino)-2'-metilbifenilo (613 mg, 1.68 mmol, Strem Chemicals), se agitaron a 55°C en atmósfera de N2 durante 3 h y después se enfriaron a temperatura ambiente durante una noche. Posteriormente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y agua desionizada (200 ml) y se filtró a través de un lecho de Celite®. La torta de filtro lavada se aclaró con acetato de etilo (100 ml) y las fases filtradas resultantes se separaron. La fase acuosa se
extrajo de nuevo con acetato de etilo (200 ml). Cada una de las fases de acetato de etilo combinadas se lavó con 200 ml de NaHCO3 (ac.) sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se trituró con hexanos, se filtró y se secó al vacío a 50°C durante 2 h, proporcionando 8.0 g (rendimiento del 92%) del intermedio deseado.
Parte C El producto de la Parte B se disolvió en CH2CI2 (100 ml). Después se añadió ácido trifluoroacético (100 ml). La mezcla resultante se tapó con un conducto de aguja de jeringa durante una noche a temperatura ambiente. Posteriormente, la solución se concentró al vacío, proporcionando un residuo que se trituró con Et2O/hexanos, formando sólidos. Los sólidos se filtraron, se lavaron con hexanos y se secaron al vacío a 50°C durante 2 h, proporcionando 6.67 g (rendimiento del 93%) del intermedio deseado en forma de sólidos.
Parte D Se disolvieron los sólidos de la Parte C (6.6 g, 13.21 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (5.35 g, 39.63 mmol, Aldrich) y clorhidrato de 1-[3-d¡metilamino)propil}-3-etilcarbodiimida (7.6 g, 39.63 mmol, Aldrich) en N,N-dimetilformamida (20 ml). La mezcla se tapó a temperatura ambiente durante 10 min. Posteriormente, se añadieron 4-metilmorfolina (10.9 ml, 99 mmol) y O-(tetrahidropiranil)hidroxilamina (4.64 g, 39.63 mmol, Carbogen). La mezcla
resultante se mezcló a temperatura ambiente durante una noche y después se vertió en 300 ml de acetato de etilo y 150 ml de agua desionizada. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (150 ml). Cada una de las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con 150 ml de NaHCÜ3 (ac.) sat., una mezcla 1 :1 de agua desionizada:NaCI (ac.) saturado y NaCI (ac.) saturado, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío hasta un aceite. El aceite se trituró con Et2O/hexanos, formando sólidos que se suspendieron durante 2 h, se filtraron y se secaron a un peso constante al vacío a 50°C, proporcionando 7.0 g (rendimiento del 88.5%) del intermedio deseado. La 1H RMN confirmó la estructura del compuesto.
Parte E El producto de la Parte D (6.0 g, 10.02 mmol) se disolvió en metanol (60 ml). Después, se añadió paladio sobre carbono (tipo Degussa, Pd al 10% sobre C, agua al 50% en peso, 1.3 g, Aldrich). La solución se desoxigenó y se puso a 344.737 kPa (50 psi) de atmósfera de H2 a temperatura ambiente. La mezcla se mezcló durante 2.5 h mientras se mantenía la presión de H2 a 344.737 kPa (50 psi). La mezcla resultante se filtró a través de un lecho pre-humedecido (con metanol) de Celite®. La torta de filtro se lavó con metanol (200 ml) y el filtrado se concentró al vacío, proporcionando el intermedio deseado en forma de un aceite (5.5 g, rendimiento del 91.7%).
Parte F El aceite de la Parte E (5.5 g, 9.16 mmol) se añadió a HCl 1.25 N/metanol (60 ml). La mezcla resultante se calentó para hacer la solución homogénea. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 45 min de mezclado. Después, la mezcla se concentró al vacío, formando sólidos. Los sólidos se evaporaron con 2 porciones de HCl 1.25 N/metanol (50 ml cada porción), concentrando a sequedad durante cada evaporación. Después, los sólidos se precipitaron en HCl 1.25 N/metanol y agua desionizada. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, los sólidos se filtraron, se lavaron con agua desionizada y se secaron al vacío a 50°C hasta un peso constante. Esto proporcionó 3.8 g (rendimiento del 80%) de producto. EM, M+H calculado para C?9H25F5N4?5S: 517.1539, encontrado: 517.1523.
EJEMPLO A66 Preparación de N-hidroxi-4-metoxi-2-({4-f4-(3,3,4A4- pentafluorobutil)fenil.piperidin-1-il}sulfonil)butanamida
Parte A Una mezcla de 4-(4-bromofenil)-4-piperidinol (50 g, 195 mmol, Aldrich), triefilamina (59.8 ml, 429 mmol) y CH2CI2 (400 ml) se enfrió a 0°C con
mezclado en atmósfera de N2. A esta mezcla se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (16.6 ml, 214 mmol) en CH2CI2 (100 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10°C. Después de que se completara la adición, el baño de hielo se retiró y la solución se agitó durante 1 h. Después, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (10 ml, 129 mmol) en CH2CI2 (50 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante una noche. Posteriormente, la mezcla se añadió a 300 ml de HCl 0.5 N (ac.) y 200 ml de agua desionizada. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con CH2CI2 (100 ml). Cada una de las fases de CH2CI2 combinadas se lavó con 300 ml de NaHCO3 (ac.) saturado y NaCI (ac.) saturado. Después, la fase de CH2CI2 se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando la metilsulfonamida deseada en forma de sólidos (62 g, rendimiento del 95.6%).
Parte B Al producto metilsulfonamida de la Parte A se le añadieron CH2C.2 (300 ml) y trietilsilano (125 ml, 778 mmol). A esta suspensión se le añadió ácido trifluoroacético (300 ml, 3.9 mol). La mezcla resultante se tapó, se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró al vacío hasta sólidos. Estos sólidos se mezclaron con MeOH (150 ml) a temperatura ambiente durante 2 días en un matraz tapado. Los sólidos filtrados de esa suspensión, a su vez, se lavaron con 100 ml de MeOH y después se secaron en un horno de vacío a 50°C durante una noche, proporcionando 54.14 g
(rendimiento del 91.7%) de sólidos. La 1H RMN confirmó la estructura del intermedio deseado.
Parte C Se calentaron juntos cinc (polvo, malla 325, 2.06 g, 31.5 mmol),
1.2-dibromoetano (0.243 ml, 2.8 mmol) y tetrahidrofurano (12.5 ml) a 65°C en atmósfera de N2 durante 5 min. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente con mezclado en atmósfera de N2 y se añadió trimetilclorosilano (0.336 ml, 2.64 mmol). Después, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Posteriormente, se añadió 1 ,1 ,1 ,2,2-pentafluoro-4-yodobutano (6.45 g, 23.5 mmol, Matrix Scientific) y la mezcla se agitó a 40°C durante 3 h en atmósfera de N2. Luego, a la mezcla se le añadieron NN-dimetilacetamida (35 ml), el producto de la Parte B (5 g, 15.7 mmol) y dicloroo/s(tri-o-tolilfosfina)paladio (II) (802 mg, 1.02 mmol, Aldrich). Después, la mezcla se calentó a 80°C en atmósfera de ?2 durante una noche. Posteriormente, la mezcla se enfrió a menos de 30°C y a la mezcla se le añadieron 50 ml de ?aHCO3 (ac.) saturado, seguido de 200 ml de acetato de etilo. El sistema bifásico resultante se filtró a través de una capa de Celite® y se lavó con agua desionizada (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las fases se separaron y la fase de acetato de etilo se lavó con 100 ml cada vez de ?aHCO3 (ac.) saturado y ?aCI (ac.) saturado. La fase de acetato de etilo se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío, formando sólidos. Los sólidos, a su vez, se suspendieron en hexanos (50 ml) durante 1 h, se
filtraron, se lavaron con hexanos (20 ml) y se secaron a 50°C en un horno de vacío durante 2 h, proporcionando 5.58 g (rendimiento del 92%) de sólidos. La 1H RMN confirmó la estructura del intermedio deseado.
Parte D Se enfriaron juntos tetrahidrofurano (70 ml), el producto de la Parte C (6.7 g, 17.4 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (4.55 g, 20.9 mmol, Aldrich) a -78°C en atmósfera de N2. A la mezcla resultante se le añadió una solución de b/s(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (1 M, 46 ml) a tal velocidad que la temperatura permaneció por debajo de -70°C. Esta mezcla se mezcló a -78°C en atmósfera de N2 durante 1 h y después a 0°C durante 20 min. Posteriormente, la mezcla se enfrió a -40°C y se añadió NH4CI (ac.) (25 ml). Después de que se completara la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo (250 ml) y agua desionizada (100 ml), Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (100 ml). Cada una de las fases de acetato de etilo combinadas se lavó con 100 ml de NaHC03 (ac.) saturado y NaCI (ac.) saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El sólido/aceite resultante se co-evaporó varias veces con acetonitrilo, proporcionando sólidos. Los sólidos se secaron en un horno de vacío a 50°C durante una noche, proporcionando 8.55 g (rendimiento del 102%) de sólidos.
Parte E Se combinaron el producto de la Parte D (1.5 g, 3.08 mmol), DMF (20 ml) y una dispersión de NaH al 60% en aceite mineral (0.310 g, 7.7 i mmol, Aldrich) y se agitaron a temperatura ambiente durante 20 min en atmósfera de N2? A la mezcla resultante se le añadió 2-bromoetil metil éter (0.695 ml, 7.4 mmol, Aldrich). Después, la mezcla se mezcló durante una noche a 60°C en atmósfera de N2. Posteriormente, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Después, se añadió una cantidad más de NaH (2 veces la cantidad de NaH usada inicialmente). Después de mezclar a temperatura ambiente durante 20 min, se añadió más 2-bromoetil metil éter (2 veces la cantidad usada anteriormente). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante una noche en atmósfera de N2. Posteriormente, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió otra cantidad más de NaH (es decir, 2 veces la cantidad de NaH usada inicialmente). Después de mezclar a temperatura ambiente durante 20 min, se añadió otra cantidad más de 2 veces la cantidad anterior (es decir, 2 veces la cantidad usada anteriormente). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante una noche en atmósfera de N2. Posteriormente, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y agua desionizada (100 ml), Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (100 ml). Cada una de las fases de acetato de etilo combinadas se lavó con 100 ml de NaHCÜ3 (ac.) saturado, 1 :1 de agua desionizada:NaCI (ac.) saturado y NaCI (ac.) sat. Después, las fases de acetato de etilo se secaron sobre MgSO4, se
filtró y se concentró al vacío, proporcionando un aceite (2.0 g, rendimiento del 108%). El producto deseado fue el intermedio dialquilado. Sin embargo, también se formó un compuesto monoalquilado, como producto secundario, y se aisló como tal.
Parte F El éster f-butílico de la Parte E se disolvió en CH2CI2 (25 ml).
Después, se añadió ácido trifluoroacético (25 ml). La mezcla resultante se tapó con un conducto de aguja de jeringa y se mezcló a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se concentró al vacío, proporcionando un aceite (2.0 g, rendimiento del 119%)
Parte G Al ácido de la Parte F se le añadieron ?/,?/-dimetilformamida (30 ml), 1 -hidroxibenzotriazol (1.25 g, 9.24 mmol, Aldrich), clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1.77 g, 9.24 mmol, Aldrich) y 4-metilmorfolina (2.55 ml, 23.1 mmol). La mezcla resultante se tapó y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. A la solución resultante se le añadió O-(tetrahidropiranil)hidroxilamina (1.08 g, 9.24 mmol). Después, esta mezcla se tapó y se agitó durante 10 h a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió O-(tetrahidropiranil)hidroxilamina (1.0 g, 8.55 mmol) se añadió. La mezcla se tapó y se mezcló durante una noche a temperatura ambiente. Después, se añadieron acetato de etilo (200 ml) y agua desionizada (100 ml) y
las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (100 ml). Después, cada una de las fases de acetato de etilo combinadas se lavó con 100 ml de una mezcla 1 :1 de agua desionizada: NaCI (ac.) saturado y NaCI (ac.) saturado. Después, la fase de acetato de etilo se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró al vacío, dando un aceite (3.0 g, rendimiento del 150%).
Parte H El aceite de la Parte G se añadió a HCl 1.25 N/metanol (30 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, la mezcla se concentró al vacío, proporcionando sólidos. Los sólidos se evaporaron con 2 porciones de HCl 1.25 N/metanol (30 ml cada porción) y se concentraron a sequedad después de cada evaporación. Después, el material producto se purificó por cromatografía (sobre sílice de fase inversa, agua/acetonitrilo p/ ácido trifluoroacético al 0.05% en ambos). Se intercambió la sal clorhidrato por la sal trifluoroacetato mediante 3 evaporaciones con HCl 1.25 N/metanol (30 ml). Después de la última evaporación, el material se disolvió en acetonitrilo/agua desionizada y se liofilizó, proporcionando 60 mg de sólidos. EM, M+H calculado para C20H27F5N2O5S: 503.1634, encontrado:
503.1613.
EJEMPLO A67 Preparación de 4-((4-r5-(2-ciclopropiletoxi)piraz¡n-2-ippiperidin-1 • il}sulfonil)-N-hidroxitetrahidro-2tf-piran-4-carboxamida
Parte A Una dispersión de NaH al 60% en aceite mineral (0.504 mg, 12.66 mmol, Aldrich) se añadió a una mezcla de 2-ciclopropiletanol (1.0 g, 11.61 mmol. Lancaster) en THF (60 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 20 min. Posteriormente, se añadió 2-bromo-5-yodopirazina (3.0 g, 10.55 mmol, Gateway Chemical) y la mezcla resultante se agitó a 65°C en atmósfera de N2 durante 3.5 h. Después, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente durante una noche. El THF se retiró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y agua desionizada (75 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 ml). Después, cada una de las fases de acetato de etilo combinadas se lavó con 75 ml de NaHC03 (ac.) sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta un aceite al vacío 3.0 g (-100%). Se observó que el alcóxido no se desplazaba selectivamente contra el bromuro en esta reacción. De esta manera, se dio como resultado una mezcla del producto monoalcoxilado. Éste, sin embargo, no se usó para la siguiente reacción.
Parte B Se calentaron juntos 4-{[4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-3.6-dihidropiridin-1-(2H)-il]sulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de ferc-butilo (1.72 g, 3.75 mmol, Gateway Chemical), el producto de la Parte A (1.0 g, 3.75 mmol), tolueno (18 ml), etanol (5.5 ml), Na2CO3 (ac.) 2 M (11 ml) y [1.1 '-t>/s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalad¡o (II), complejado con CH2CI2 (1 :1) (0.153 g, 0.187 mmol, Aldrich) en atmósfera de N2 a 73°C durante 3 h y después se enfriaron a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y agua desionizada (75 ml). Las fases se separaron y cada fase de acetato de etilo se lavó con 75 ml de NaHC03 (ac.) sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando un aceite (2.12 g, rendimiento del 114%).
Parte C El producto de la Parte B se disolvió en CH2CI2 (20 ml).
Después, se añadió ácido trifluoroacético (20 ml). La mezcla se tapó con un conducto de aguja de jeringa, se mezcló durante 5 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío, proporcionando un aceite (conversión cuantitativa).
Parte D Se disolvieron el aceite de la Parte C, 1 -hidroxibenzotriazol (1.52 g, 11.25 mmol, Aldrich) y clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-
etilcarbodiimida (2.16 g, 11.25 mmol, Aldrich) en ?/,?/-dimetilformamida (20 ml). La mezcla se tapó y se mezcló a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla resultante se le añadieron 4-metilmorfolina (3.1 ml, 28.1 mmol) y O-(tetrahidropiranil)hidroxilamina (1.32 g, 11.25 mmol, Carbogen). Después, la mezcla se mezcló a temperatura ambiente durante una noche. Posteriormente, la mezcla se vertió en 125 ml de acetato de etilo y 75 mi de agua desionizada. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (75 ml). Cada una de las fases de acetato de etilo combinadas se lavó con 75 ml de NaHCO3 (ac.) sai, una mezcla 1 :1 de agua desionizada:NaCI (ac.) saturado y NaCI (ac.) saturado; se secó sobre MgSO4; y se concentró al vacío, proporcionando un aceite (conversión cuantitativa).
Parte E El aceite de la Parte D se disolvió en metanol (60 ml). Después, a la solución se le añadió paladio sobre carbono (tipo Degussa, Pd al 10% sobre C, agua al 50% en peso, 0.5 g, Aldrich). La mezcla se desoxigenó y se puso a 344.737 kPa (50 psi) en atmósfera de H2 a temperatura ambiente. La mezcla se mezcló durante una hora mientras se mantenía la presión de H2 a 344.737 kPa (50 psi). A la mezcla se le añadió más paladio sobre carbono (tipo Degussa, Pd al 10% sobre C, agua al 50% en peso, 0.5 g, Aldrich). La mezcla se desoxigenó de nuevo y se puso en una atmósfera de H2 a 344.737 kPa (50 psi) a temperatura ambiente. La mezcla se mezcló durante 3 h mientras se mantenía la presión de H2 a 344.737 kPa (50 psi). A la mezcla se
le añadió más paladio sobre carbono (tipo Degussa, Pd al 10% sobre C, agua al 50% en peso, 0.5 g, Aldrich) y la mezcla se desoxigenó de nuevo y se puso a 344.737 kPa (50 psi) de atmósfera de H2 a temperatura ambiente donde se mezcló durante 90 min mientras se mantenía la presión de H2 a 344.737 kPa (50 psi). La mezcla se filtró a través de un lecho pre-humedecido (con metanol) de Celite®. La torta de filtro se lavó con metanol (200 ml) y el filtrado se concentró al vacío, proporcionando un aceite. El aceite se purificó por cromatografía [sílice, acetato de etilo (p/MeOH al 10)/hexanos], proporcionando 1.1 g (rendimiento del 55%) de sólidos.
Parte F Los sólidos de la Parte E se añadieron a HCl 1.25 N/metanol (30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución se concentró al vacío hasta sólidos. Los sólidos se evaporaron con 2 porciones de HCl 1.25 N/metanol (30 ml cada porción) y se concentraron a sequedad después de cada evaporación. Después, el material producto se purificó por cromatografía (sobre sílice de fase inversa, agua/acetonitrilo p/ ácido trifluoroacético al 0.05% en ambos). Se intercambió la sal clorhidrato por la sal trifluoroacetato mediante 3 evaporaciones con HCl 1.25 N/metanol (30 ml). El residuo se trituró con Et2O, se filtró y se secó al vacío a 50°C durante una noche, proporcionando 0.375 g (rendimiento del 34%) de producto. EM, M+H calculado para C20H3oN4?6S: 455.1975, encontrado: 455.1959.
EJEMPLO A68 Preparación de clorhidrato de 1-ciclopropil-N-hidroxi-4-({4-r4-(2,2,3.3- tetrafluoropropoxi)fenippiperidin-1-il}sulfonil)piperidin-4-carboxamida
Parte A Un matraz de fondo redondo se cargó con 4-fluorobenzaldehído (25 g, 202 mmol, Aldrich) y 2,2,3.3-tetrafluoropropanol (29.2 g, 222 mmol, Aldrich) en dimetilformamida (400 ml). Se añadió carbonato potásico (41.7 g, 303 mmol, Aldrich) y la reacción se calentó a 80°C y se agitó durante 18 h. Después, la reacción se diluyó con agua (500 ml), precipitando un sólido blanco. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó, proporcionando el producto en forma de un sólido blanco (43.2 g, rendimiento del 91 %). 1H RMN mostró el compuesto deseado.
Parte B Un matraz de fondo redondo se cargó con el producto de la Parte A (41 g, 174 mmol), acetoacetato de etilo (44.2 ml, 347 mmol, Aldrich) y piperidina (1.0 g, 11.7 mmol, Aldrich). La mezcla de reacción se agitó sin disolvente durante 3 días, dando como resultado una masa amarilla sólida. Se añadió etanol (300 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2
h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después de enfriar a temperatura ambiente, se produjo la precipitación. Los sólidos se filtraron, se lavaron con hexanos y se secaron, proporcionando un sólido amarillo. Este sólido se añadió lentamente en porciones a una solución acuosa calentada (85°C) de hidróxido potásico (26.1 g, 470 mmol en 23 ml de agua). Después de la adición, la reacción continuó durante 2 h a 85°C, volviendo la reacción de color negro. La reacción se enfrió mediante la adición de hielo (100 g). La mezcla resultante se lavó con acetato de etilo (50 ml) y se separó. La fase acuosa se valoró a un pH de 1 usando HCl concentrado. El producto se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, produciendo el ácido dicarboxílico en forma de un sólido blanco amarillento (26.9 g, rendimiento del 46% en tres etapas). La 1H RMN mostró el compuesto deseado.
Parte C Un matraz de fondo redondo se cargó con el producto de la Parte B (26.8 g, 79.3 mmol) y urea (7.1 g, 118.9 mmol). La reacción se calentó a 170°C durante 2 h y después se enfrió a 80°C. Se añadió etanol (40 ml) y la reacción se agitó a reflujo durante 30 min. La reacción se enfrió a 0°C y después se filtró, obteniendo sólidos. Los sólidos se recogieron, se lavaron con hexanos y se secaron, proporcionando el producto dicetopiperidina en
forma de un sólido beige (22.3 g, rendimiento del 88%). La 1H RMN mostró el compuesto deseado.
Parte D Un matraz de fondo redondo se cargó con una solución de hidruro de litio y aluminio (208 ml, 1.0 M) y después se calentó a 40-60°C. Se añadió en porciones el sólido de la Parte C (22.2 g, 69.5 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 60°C. Después de la adición, el matraz de reacción se equipó con un condensador y se calentó a reflujo durante 1.5 h. El tratamiento consistió en refrigeración de la mezcla a temperatura ambiente, adición cuidadosa de agua (2 ml) y después suspensión con sulfato sódico (100 g). Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se secó sobre sulfato sódico y se concentró, proporcionando el producto piperidina en forma de un aceite naranja (17.6 g, rendimiento del 87%). La 1H RMN mostró el compuesto deseado.
Parte E Un matraz de fondo redondo se cargó con el producto de la Parte D (12.3 g, 42.2 mmol) y trietilamina (10.1 ml, 72.5 mmol, Aldrich) en diclorometano (100 ml). Después de enfriar a 0°C, se añadió gota a gota una solución de cloruro de metilsulfonilo (4.9 ml, 63.4 mmol en diclorometano (10 ml)). Después de la adición, el baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se concentró a sequedad y el
residuo se recogió en acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con HCl ac. al 10%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró obteniendo una mezcla de sólidos naranjas y blancos. Los sólidos se recristalizaron en metanol, se recogieron, se lavaron con hexanos y se secaron, proporcionando el producto deseado (10.1 g, rendimiento del 65%). La 1H RMN mostró el compuesto deseado.
Parte F Una solución del producto de la Parte E (11.2 g, 30.3 mmol) y anhídrido de carboxilato de f-butilo (7.9 g, 36.4 mmol, Aldrich) en tetrahidrofurano (60 ml, Aldrich) se enfrió a -75°C. Se añadió lentamente una solución de b/s(trimet¡lsil¡l)amida de litio (1.0 M (Aldrich) en tetrahidrofurano, 90.9 ml, 90.9 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. Después de la adición, la mezcla se calentó a 0°C y se agitó 1 h. Después, la mezcla se enfrió de nuevo a -75°C y se inactivo con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se separó. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron dos veces con agua, se lavaron dos veces con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron, obteniendo un residuo pardo. El residuo se suspendió en éter dietílico y se filtró, proporcionando el producto deseado (12.7 g, rendimiento del 89%). La 1H RMN mostró el producto deseado.
Parte G El producto de la Parte F (3.5 g, 7.4 mmol), 18-corona-6 (0.5 g, cantidad catalítica, Aldrich), carbonato potásico (6.1 g, 44.4 mmol, Aldrich) y bis(cloroetil)-?/-ciclopropilamina (1.7 g, 7.8 mmol) se suspendieron en 20 mi de N,?/-dimetilformamida y se agitaron a 65°C durante 15 h. Cuando se completó, la mezcla se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron dos veces con agua, se lavaron con salmuera, se secaron sobre ?a2S04 y se concentraron, obteniendo un aceite castaño. El aceite se lavó con hexanos y se secó, obteniendo un aceite castaño. El aceite se recristalizó en metanol, proporcionando el producto en forma de un sólido blanco (2.5 g, rendimiento del 58%). La 1H RM? y la EMBR mostraron el producto deseado.
Parte H A una solución del producto de la Parte G (2.5 g, 4.3 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (5 ml, Aldrich). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El tratamiento consistió en concentración de la mezcla hasta un tercio del volumen y después goteo del residuo en éter dietílico en agitación (500 ml). El sólido resultante se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó, proporcionando el producto en forma de un sólido blanco (1.9 g, rendimiento del 70%). La 1H RM? mostró el compuesto deseado.
Parte I Al producto de la Parte H (1.8 g, 2.8 mmol) en 6 ml de N,N-dimetilformamida se le añadió trietilamina (1.2 ml, 8.5 mmol, Aldrich) seguido de ?/-hidroxibenzotriazol hidrato (0.83 g, 6.2 mmol, Aldrich), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamína (0.66 g, 5.6 mmol), y, en último lugar, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1.3 g, 7.0 mmol, Sigma). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El tratamiento constaba de dilución con agua (15 ml) y acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con NaHCOs ac. saturado (2 x 150 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 200 mi). Después de secar sobre sulfato sódico, los extractos orgánicos se concentraron hasta un aceite espumoso y se cristalizaron en metanol, dando el producto en forma de un sólido blanco (1.7 g, rendimiento bruto del 100%). La 1H RMN mostró el compuesto deseado.
Parte J AI producto de la Parte I (1.7 g, 2.8 mmol) se le añadieron metanol (1 ml) y HCl 4 N en dioxano (10 ml). Después de agitar durante 2 h, el disolvente se concentró hasta un tercio del volumen y después se añadió éter dietílico. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido amarillo pálido (1.6 g, rendimiento del 100%). La 1H RMN mostró el compuesto deseado. La
EMAR para C23H3.F4N3O5S mostró M+Hencontrado = 538.1978 (M+Hcaic. 538.1993). EJEMPLO A69 Preparación de N-hidroxi-4-((4-r4-(2,2,2-trifluoroetoxi)feninpiperidin-1 • il}sulfonil)tetrahidro-2 -piran-4-carboxamida
Parte A Un matraz de fondo redondo se cargó con 4-fluorobenzaIdehído
(25 g, 202 mmol, Aldrich) y 3,3,3-trifluoroetanol (22.2 g, 222 mmol, Aldrich) en dimetilformamida (400 ml). Se añadió carbonato potásico (41.7 g, 303 mmol, Aldrich) y la reacción se calentó a 80°C y se agitó durante 18 h. La reacción se diluyó con agua (500 ml), precipitando un sólido blanco. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y después se secó, proporcionando el producto en forma de un sólido blanco (37 g, rendimiento del 90%). La 1H RMN mostró el compuesto deseado.
Parte B Un matraz de fondo redondo se cargó con el producto de la
Parte A (37 g, 181.2 mmol), acetoacetato de etilo (69.3 ml, 543.7 mmol,
Aldrich) y piperidina (1.0 g, 11.7 mmol, Aldrich). La reacción se agitó sin disolvente durante 3 días, dando como resultado una masa amarilla sólida. Se
añadió etanol (300 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se produjo la precipitación. Los sólidos se filtraron, se lavaron con hexanos y se secaron, proporcionando un sólido amarillo. Este sólido se añadió lentamente en porciones a una solución acuosa calentada (85°C) de hidróxido potásico (26.1 g, 470 mmol en 23 ml de agua). Después de la adición, la reacción continuó durante 2 h a 85°C, volviendo la reacción de color negro. La reacción se enfrió mediante la adición de hielo (100 g). La mezcla resultante se lavó con acetato de etilo (50 ml) y se separó. La fase acuosa se valoró a pH 1 con HCl concentrado. El producto se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO y se concentró para producir el ácido dicarboxílico en forma de un sólido amarillo (27.7 g, rendimiento del 50% en tres etapas). La 1H RMN mostró el compuesto deseado.
Parte C Un matraz de fondo redondo se cargó con el producto de la Parte B (27.6 g, 90.1 mmol) y urea (8.1 g, 135 mmol). La reacción se calentó a 170°C durante 2 h y después se enfrió a 80°C. Se añadió etanol (40 ml) y la reacción se agitó a reflujo durante 30 min. La reacción se enfrió a 0°C y después se filtró, obteniendo sólidos. Los sólidos se recogieron, se lavaron con hexanos y se secaron, proporcionando el producto dicetopiperidina en forma de un sólido beige (24.1 g, rendimiento del 93%). La 1H RMN mostró el compuesto deseado.
Parte D Un matraz de fondo redondo se cargó con una solución de hidruro de litio y aluminio (251 ml, 1.0 M) y después se calentó a 40-60°C. Se añadió en porciones el sólido de la Parte C (42 g, 84 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 60°C. Después de la adición, el matraz de reacción se equipó con un condensador y se calentó a reflujo durante 1.5 h. El tratamiento constaba de refrigeración de la mezcla a temperatura ambiente, adición cuidadosa de agua (2 ml) y después suspensión con sulfato sódico (100 g). Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se secó sobre sulfato sódico y se concentró proporcionando el producto piperidina en forma de un aceite naranja (17 g, rendimiento del 78%). La 1H RMN mostró el compuesto deseado.
Parte E Un matraz de fondo redondo se cargó con el producto de la
Parte D (17.0 g, 65.6 mmol) y dietilamina (9.6 ml, 68.8 mmol, Aldrich) en diclorometano (110 ml). Después de enfriar a 0°C, se añadió gota a gota una solución de cloruro de metilsulfonilo (5.3 ml, 68.8 mmol) en diclorometano (10 ml). Después de la adición, el baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se recogió en acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con HCl ac. al 10%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró, obteniendo una mezcla de sólidos naranjas y blancos. Los sólidos se
recristalizaron en metanol, se recogieron, se lavaron con hexanos y se secaron, proporcionando el producto deseado (14.9 g, rendimiento del 67%). La 1H RMN mostró el compuesto deseado.
Parte F Una solución del producto de la Parte E (14.8 g, 43.9 mmol) y anhídrido de carboxilato de f-butilo (11.5 g, 52.7 mmol, Aldrich) en tetrahidrofurano (80 ml, Aldrich) se enfrió a -75°C. Se añadió lentamente una solución de £>/s(tr¡metilsilil)amida de litio (1.0 M (Aldrich) en tetrahidrofurano, 132 ml, 132 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -65°C.
Después de la adición, la mezcla se calentó a 0°C y se agitó 1 h. Después, la mezcla se enfrió de nuevo a -75°C y se inactivo con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y después se separó. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron dos veces con agua, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, dando un residuo pardo. El residuo se suspendió en éter dietílico y se filtró, proporcionando el producto deseado (12.0 g, rendimiento del 62%). La 1H
RMN mostró el producto deseado.
Parte G El producto de la Parte F (4.0 g, 9.1 mmol), 18-corona-6 (0.5 g, cantidad catalítica, Aldrich), carbonato potásico (5.0 g, 36.6 mmol, Aldrich) y
b s(bromoetil)éter (4.2 g, 18.2 mmol, Aldrich) se suspendieron en N,N-dimetilformamida (15 ml) y se agitaron a 65°C durante 15 h. Cuando se completó, la mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron dos veces con agua, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO y se concentraron, obteniendo un aceite castaño. El aceite se lavó con hexanos y se secó, obteniendo un aceite castaño. El aceite se recristalizó en metanol, proporcionando el producto en forma de un sólido blanco (2.5 g, rendimiento del 54%). La 1H RMN y la EMBR mostraron el producto deseado.
Parte H A una solución del producto de la Parte G (2.5 g, 4.9 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (5 ml, Aldrich). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El tratamiento constaba de concentración de la mezcla hasta un tercio del volumen y después goteo del residuo en éter dietílico en agitación (500 ml). El sólido resultante se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó, proporcionando el producto en forma de un sólido blanco (1.8 g, rendimiento del 82%). La 1H RMN mostró el compuesto deseado.
Parte I Al producto de la Parte H (1.8 g, 4.0 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió trietilamina (0.6 ml, 4.0 mmol, Aldrich)
seguido de ?/-hidroxibenzotriazol hidrato (1.1 g, 8.0 mmol, Aldrich), 0-(tetrahidro-2/- -piran-2-il)hidroxiiamina (0.94 g, 8.0 mmol), y, en último lugar, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1.7 g, 8.8 mmol, Sigma). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El tratamiento constaba de dilución con agua (15 ml) y acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con NaHCO3 ac. saturado (2 x 150 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 200 ml). Después de secar sobre sulfato sódico, los extractos orgánicos se concentraron hasta un aceite espumoso y se cristalizaron en metanol, dando el producto en forma de un sólido blanco (2.2 g, rendimiento bruto el 100%). La 1H RMN mostró el compuesto deseado.
Parte J Al producto de la Parte I (2.2 g, 4.0 mmol) se le añadieron metanol (1 ml) y HCl 4 N en dioxano (10 ml). Después de agitar durante 2 h, el disolvente se concentró hasta un tercio del volumen y después se añadió éter dietílico. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (1.2 g, rendimiento del 67%). La 1H RMN mostró el compuesto deseado. La EMAR para C19H25F3N2?6S mostró M+Hencontra o = 467.1431 (M+Hcaic. = 467.1464).
El cuadro 8 que se muestra a continuación expone los valores K¡ de inhibición de MMP para los compuestos de los Ejemplos A35 a A67. Como en los cuadros anteriores, todos los valores K¡ se dan en unidades nM.
CUADRO 8
Comp. Estructura K¡de K¡de K¡ de K, de K, de del Ej. MP-1 MIVIP- MMP- MMP- MMP- 2 9 13 14
>10000 31.1 16.4 30.2 2610
>10000 60.1 45.7 70.5 >10000 > 0000 9.08 2.57 7.7 6370 >10000 7.8 10.3 4.38 6550 6710 0.97 0.30 0.30 690 4580 0.72 2.25 0.52 1190 1990 12.5 10 1.99 1410 4260 6.99 46.4 0.60 3420 >10000 8.38 1.79 7.95 7210
A51 5110 0.27 1.01 0.27 1260
A52 3930 0.55 1.03 0.23 922
A53 2880 1.10 2.46 2.45 2360
A54 >10000 1.06 0.81 0.67 3410
A55 1610 0.27 0.13 0.06 700
A56 2470 0.47 0.15 0.14 1010
A57 1570 0.53 0.48 0.34 2020
A58 1550 0.52 1.37 0.24 6230
A59 1660 0.76 1.54 0.62 5150
A60 9180 1.23 0.63 0.40 6070
A61 3530 0.98 0.38 0.16 4170
A62 >10000 0.73 1.74 0.56 9050
A63 4370 0.50 0.22 0.39 1840
A64 8880 63.8 273 0.51 >10000
A65 >10000 2.15 0.19 0.47 3870
A66 >10000 2.15 1.15 1.28 9640
A67 4450 0.66 0.07 0.22 1350
EJEMPLOS A70-207
Otros ejemplos de compuestos contemplados por esta invención se muestran en el cuadro 9, junto con los datos correspondientes de espectroscopia de masas e inhibición de MMP obtenidos por los solicitantes.
Como en los cuadros anteriores, todos los resultados de valores K¡ in vitro del cuadro 9 se dan en unidades nM.
CUADRO 9 Ejemplos adicionales de compuestos ácido piperazinil- o piperidinil-sulfonilmetil-hidroxámico Ej. Estructura Masa Masa K. de Kn de Ki de Ki de Ki de MMP cale. obserMMP-1 (Cl- MMP-2 MMP-9 MMP-13 14 (Cl-50) vada 50) (Cl-50) (Cl-50) (Cl-50)
508.2476 508.2481 512 21.8 65.8 0.18 7960
504.2163 504.2149 6150 228 501 0.41 >10000
533.2428 533.2443 >10000 356 1780 6.79 >10000
458.2319 458.2339 6200 1100 5910 6.79 >10000
456.2163 456.2197 2420 172 428 0.52 >10000
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co co o LO •* co CM 00 00
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EJEMPLOS B1-B4
Los Ejemplos B1 a B4 proporcionan otras ilustraciones para preparar compuestos de esta invención.
EJEMPLO B1 Preparación de (4-(f4-f5-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-5-oxopentillpiperidin-1- il}sulfonil)-N-hidroxitetrahidro-2tf-piran-4-carboxamida)
Parte A: Preparación de 4-({4-[(1 E.3E)-5-etoxi-5-oxopenta-1.3-dienillpiperidin-l -il)sulfonil ,tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo
Se disolvió fosfonato de etilcrotilo (21.0, 84 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml). La solución resultante se enfrió a -78°C y se añadió gota a gota hexametildisilazida de litio 84 ml de 1.0 M en tetrahidrofurano, 84 mmol) durante 15 min. Después, la solución se mezcló durante 15 min. Después, se añadió 4-[(4-formilpiperidin-1-il)sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (19.4 g, 69.9 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26, Parte B). La solución resultante se agitó
durante 20 min a -78°C y después se calentó a temperatura ambiente. La solución calentada se vertió en acetato de etilo/hexanos (300 ml de 1/1 ), se extrajo con bicarbonato sódico saturado (3 x 150 ml) y se extrajo con cloruro amónico acuoso saturado (2 x 200 ml). Después, la solución se secó sobre sulfato sódico. Posteriormente, el disolvente se retiró a presión reducida. Se aisló el producto 4-({4-[(1 E.3E)-5-etoxi-5-oxopenta-1.3-dienil]piperidin-1-il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo deseado (21.7 g, 47.5 mmol) en forma de cristales blancos por cristalización en éter dietílico caliente (100 ml). (rendimiento del 68%).
Parte B: Preparación de 4-{[4-(5-etoxi-5-oxopentil)piper¡din-1-insulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo.
El producto 4-({4-[(1 E.3£)-5-etoxi-5-oxopenta-1.3-dienil]piperidin-1-il}sulfonil)tetrahidra-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo de la Parte A (16.8 g, 36.76 mmol) se disolvió en acetato de etilo (200 ml). Posteriormente, se añadió paladio al 10% sobre carbono (1.0 g). La solución resultante se agitó en atmósfera de H2 a 413.685 kPa (60 psi) durante 4 h. Después, el catalizador se retiró por filtración al vacío a través de celite. El catalizador se lavó con acetato de etilo (200 ml) y el disolvente se retiró a presión reducida. Se obtuvo el 4-{[4-(5-etoxi-5-oxopentil)piperidin-1-il]sulfonil}tetrahidro-2/-/-
piran-4-carboxilato de tere-butilo deseado (16.1 g, 34.9 mmol) en forma de un semi-sólido blanco, (rendimiento del 95.0%).
Parte C: Preparación de ácido 4-{[4-(5-etoxi-5-oxopentiQpiperidin-1-ip sulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico
El producto 4-{[4-(5-etox¡-5-oxopentil)piperidin-1-il]sulfonil}tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxilato de tere-butilo de la Parte B (12.1 g, 26.2 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (25 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, el disolvente se retiró a presión reducida. El semisólido resultante se mezcló en éter dietílico (100 ml). Después de agitar la solución durante 48 h, se obtuvo el ácido 4-{[4-(5-etoxi-5-oxopentil)piperidin-1-¡l]sulfon¡l}tetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxílico deseado (9.30 g, 23.0 mmol) en forma de un sólido blanco, (rendimiento del 87%).
Parte D: Preparación de ácido 4-IT4-(5-etoxi-5-oxopenti0p¡per¡d¡n-1-il]sulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico.
El producto ácido 4-{[4-(5-etoxi-5-oxopentil)piperidin-1-il]sulfonil}tetrahidro-2 -/-piran-4-carboxílico de la Parte C (9.25 g, 22.8 mmol) se mezcló con trietilamina (8.10 g, 70 mmol), clorhidrato de 1-(3-(dimetilamino)propil)-3-etilcarbodiimida (8.40 g, 44 mmol) e hidroxibenzotriazol (6.70 g, 50 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 5 min. Posteriormente, se añadió 2-(aminooxi)tetrahidro-2/-/-pirano (8.1 g, 70.0 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h. Después, la solución se vertió en acetato de etilo (400 ml) y se extrajo con ácido cítrico acuoso al 10% (2 x 250 ml), bicarbonato acuoso saturado (2 x 250 ml) y salmuera (1 x 250 ml). Después, el disolvente se disolvió a presión reducida. Después, se aisló el producto ácido 4-{[4-(5-etoxi-5-oxopentil)piperidin-1-il]sulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico deseado (9.7 g, 19.2 mmol) por cristalización en éter díetílico/hexanos (100 ml, 1/9). (rendimiento del 86%).
Parte E: Preparación de ácido 4-(f4-(5-etoxi-5-oxopentil)piperidin-1-illsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxíl¡co
El producto ácido 4-{[4-(5-etoxi-5-oxopentil)piperidin-1-il]suIfonil}tetrahidro-2 -/-piran-4-carboxílico de la Parte D (12.2 g, 24.2 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (35 ml), metanol (50 ml) y agua (5.0 ml) a temperatura ambiente. A esta solución se le añadió hidróxido de litio monohidrato (3.78 g, 90.0 ml). La solución resultante se agitó durante 16 h. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y la suspensión resultante se disolvió en agua/acetato de etilo (1/1 , 400 ml). Después, a la mezcla se le añadió hielo y el pH se ajustó a 5.8 mediante la adición cuidadosa gota a gota de HCl acuoso al 10%. La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 100 ml). Después, las fases orgánicas se combinaron, se extrajeron con salmuera (2 x 100 mi) y se secaron sobre sulfato sódico. Después de retirar el disolvente a presión reducida, se aisló el ácido 5-{1-[(4-{[(tetrahidro-2 -/-piran-2-iloxi)amino]carbonil}tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil]piperidin-4-il}pentanoico deseado (9.7 g, 20.4 mmol) por cristalización en acetato de etilo/hexanos (210 ml, 2/5). (rendimiento del 84%).
Parte F: Preparación de (4-({4-r5-(2,3-dihidro-1H-indol-1-¡n-5-oxopentinpiperidin-1-il)sulfonil)-?/-(tetrahidro-2H-piran-2-ilox¡)tetrahidro-2 -/-piran-4-carboxamida):
El producto ácido 5-{1-[(4-{[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)amino]carbonil}tetrahidro-2 --piran-4-il)sulfonil]piperid¡n-4-il}pentanoico de la Parte E (0.21 g, 0.44 mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml). Después, se añadieron indolina (200 µl, 1.78 mmol), HOBT (0.31 g, 2.28 mmol) y EDC (0.62 g, 3.23 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla se vertió en acetato de etilo (100 ml) y se extrajo con HCl acuoso 1 N (50 ml), después con bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml) y finalmente con salmuera (50 ml). La fase orgánica se filtró a través de sulfato sódico y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando (4-({4-[5-(2,3-dihidro-1 - -indol-1 -il)-5-oxopentil]piperidin-1 -il}sulfonil)-?/-(tetrahidro-2 V-piran-2-iloxi)tetrahidro-2 -piran-4-carboxamida) (0.24 g, 0.42 mmol) en forma de un sólido amorfo castaño. Rendimiento del 94%: EMAR m/z 578.2894, (M+H +, cale, para 578.2890).
Parte G: Preparación de (4-((4-r5-(2.3-dihidro-1H-indol-1-il)-5-oxopentillpiperidin-1-il>sulfonil)-N-hidroxitetrahidro-2 - -piran-4-carboxamida):
El producto de la Parte F (0.19 g, 0.33 mmol) se disolvió en HCl 2 ? en metanol (1.25 ml, 2.5 mmol). Después de 20 min de agitación, se formó un precipitado blanco. La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h. Después, los sólidos blancos se recogieron por filtración al vacío, proporcionando (4-({4-[5-(2,3-dihidro-1H-indoI-1-il)-5-oxopentil]piperidin-1-il}sulfon¡l)-/V-hidrox¡tetrahidro-2 -/-piran-4-carboxamida) (0.0987 g 10 mmol) en forma de un sólido blanco, rendimiento del 61 %. EMAR m/z 434.2349, (M+H+, cale, para 494.2319).
EJEMPLO B2
f(trifluorometil)tio1fenoxi}piperidin-1-il)sulfon¡pbutanamida:
Parte A: Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-(4-trifluorometilsulfan¡l-fenoxi,-piperidin-1 -carboxílico
Una solución incolora y transparente de 4-(tr¡fluorometiltio)fenol (10.0 g, 51.5 mmol) en diglima (26.9 ml) se trató con NaOH al 50% (p/p) (26.9 ml, 515 mmol). Esto dio como resultado una exotermia a aproximadamente 35°C y la mezcla se convirtió en una solución amarilla transparente. Después de 5 min, la mezcla se trató con éster terc-butílico del ácido 4-metanosulfoniloxi-piperidin-1 -carboxílico (17.3 g, 61.8 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la Solicitud PCT N° PCT/US00/03061 (N° de publ. WO 00/46221 , págs. 544-545, Ej. 51 , Cap. D, incorporada en esta patente como referencia)) y después se calentó a 80°C durante 3 días. Posteriormente, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con HCl 6 N (ac.) a un pH de 7 y se repartió con 1 :1 de acetato de etilo/éter dietílico (200 ml). La fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó con 1 :1 de salmuera/H20 desionizada (2 x 50 ml), se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró al vacío, proporcionando el producto deseado en forma de un aceite amarillo transparente (23.05 g, recuperación de masa >100% - la mezcla el producto incluía EtOAc residual y cantidades residuales de éster terc-butílico del ácido 3.6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico [observadas en HPLC, CL/EM y 1H RMN]).
La estructura del producto se confirmó por 1H RMN, 19F RMN. CL/EM m/z = 400 [M+Na]. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Parte B: Preparación de 4-(4-trifluorometilsulfanil-fenoxi,-piperidina:
Una solución en éter dietílico (105 ml) del producto de la Parte A (19.44 g, 51.5 mmol) en atmósfera de N2 a 0°C se trató con HCl 4 N en 1.4-dioxano (38.6 ml, 155 mmol, Pierce). Se observaron un aligera exotermia de aproximadamente 4°C y desprendimiento de gas. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó durante una noche. Después de aproximadamente
19 h, la reacción se tapó repartiéndose en H2O desionizada (aproximadamente 150 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 50 ml).
Las fases acuosas combinadas se ajustaron a un pH de 12 con NaOH 2.5 N
(ac.) y después se extrajeron con acetato de etilo (2 x 200 ml), se lavaron con
H20 desionizada (7 x 40 ml), se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 (durante una noche), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el producto amina deseado en forma de un sólido amarillo y ámbar (11.63 g, 81 %). La estructura del producto se confirmó por 1H RMN y
19F RMN. CL/EM m/z = 278 [M+H]. También se detectó en el producto una
cantidad residual (12-15%) del fenol de partida a partir de la síntesis de la Parte A. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Parte C: Preparación de 1-metanosulfonil-4-(4-trifluorometilsulfanil-fenoxi.-piperidina %P Hs O?Ts^
A una solución ámbar del producto amina de la Parte B (11.53 g, 41.6 mmol) y trietilamina (17.3 ml, 125 mmol) en diclorometano (83 mi) a 0°C se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (3.86 ml, 49.9 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Después de que se I completara la adición, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h (durante una noche). Después, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió en acetato de etilo (200 ml) y H2O desionizada (200 ml). La fase acuosa se retiró y la fase orgánica se lavó con HCl 2 N (2 x 50 mi) para retirar el Et3N, se lavó con NaOH 2.5 N (3 x 50 ml) para retirar la impureza de fenol, se lavó con 1 :1 de salmuera/H20 desionizada (2 x 50 ml), se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando un aceite ámbar. El proceso de extracción se repitió para retirar más cantidad de la impureza de fenol. Después, el material se recristalizó en metanol (aproximadamente 1 g por 1 ml), lo que dio como resultado la formación de un sólido blanco. El sólido
se filtró, se lavó con metanol y se secó al vacío, proporcionando el producto metilsulfonamida deseado en forma de un sólido blanco (9.82 g, 76%). La estructura del producto se confirmó por 1H RMN y 19F RMN. CL/EM m/z = 356 [M+H], 378 [M+Na]. Este producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Parte D: Preparación de éster terc-butílico del ácido f4-(4-trifluorometilsulfanil-fenoxi)-piperidin-1-sulfonip-acético
Una solución en tetrahidrofurano (45 ml, Aldrich) del producto de la Parte C (8.0 g, 22.5 mmol) y anhídrido de carboxilato de f-butilo (5.91 g, 27.0 mmol, Aldrich) a -78°C en atmósfera de N2 se trató gota a gota con £>/s(trimetilsilil)amida de litio (1.0 M en tetrahidrofurano, 61.9 ml, 61.9 mmol, Aldrich) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -65°C. Después de la adición, la mezcla se calentó a 0°C y se agitó 1.5 h. Después, la mezcla se enfrió a -78°C y después se inactivo con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (25 ml). Después, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se repartió de nuevo entre acetato de etilo (150 ml) y H O desionizada (100 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 50 ml), se lavó con 1 :1 de salmuera/H2O desionizada (2 x 50 ml), se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al
vacío, proporcionando el producto metilenosulfonamida deseado en forma de un aceite ámbar (11.21 g, recuperación de masa >100% - la mezcla del producto contenía disolvente residual. La estructura del producto se confirmó por 1H RMN y 19F RMN. CL/EM m/z = 478 [M+Na]. Este producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Parte E: Preparación de éster terc-butílico del ácido 2-etil-2-r4-(4-trifluorometilsulfanil-fenoxi)-piperidin-1-sulfonip-butírico:
A una solución en NN-dimetilformamida (5 ml, Aldrich) del producto metilensulfonamida de la Parte D (1.0 g, 2.0 mmol) se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.2 g, 5.04 mmol de ?aH, Aldrich). Se observó desprendimiento de gas. Después de 30 min, la mezcla se trató con yodoetano (0.40 ml, 5.04 mmol, Aldrich) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 2.5 h, la mezcla se Inactivo con H2O desionizada (20 ml) y se repartió con acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica se lavó con ?aHC03 acuoso saturado (15 ml), se lavó con 1 :1 de salmuera/H20 desionizada (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre ?a2SO4, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando el producto dialquilado deseado en forma de un aceite ámbar (1.20 g, recuperación de masa >100% - la mezcla del producto contenía EtOAc residual. La estructura del producto se confirmó
por 1H RMN, 19F RMN. CL/EM m/z = 534 [M+Na]. Este producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Parte F. Preparación de ácido 2-etil-2-[4-(4-trifluorometilsulfanil-fenoxi)-piperidin-1-sulfonin-butírico
Una solución en cloruro de metileno (3.0 ml, Aldrich) del producto éster de la Parte E (1.11 g, 2.17 mmol) se trató con trietilsilano (1.0 ml, 6.26 mmol, Aldrich) y ácido trifluoroacético (3.0 ml, 38.9 mmol, Aldrich). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante una noche. Después, la mezcla se diluyó con éter dietílico (75 ml) y hexanos (10 ml), se concentró al vacío, se diluyó con éter dietílico (10 ml) y se concentró al vacío. Estas etapas se repitieron una vez más, proporcionando el ácido carboxílico deseado producto en forma de sólidos ámbar (1.10 g, >100%
- la mezcla del producto contenía algo de TFA y disolvente residuales). La estructura del producto se confirmó por 1H RMN y 19F RMN. CL/EM m/z = 456
[M+H], 478 [M+Na]. Este producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Parte G. Preparación de 2-etil-?/-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-2-[4-(4-trifluorometilsulfanil-fenoxi)-piperidin-1-sulfonin-butiramida:
Una solución en N.N-dimetilformamida (5.0 ml) del producto de la Parte F (0.90 g, 2.0 mmol) se trató con clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0.57 g, 2.97 mmol, Aldrich) y 1-hidroxibenzotriazol (0.40 g, 2.97 mmol, Aldrich), seguido de 4-/V-metilmorfolina (0.65 ml, 5.93 mmol, Aldrich) y 0-(tetrahidropiran¡l)hidrox¡lamina (0.35 g, 2.97 mmol, Carbogen). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se repartió con acetato de etilo (25 ml) y H2O desionizada (25 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ?aHC03 saturado (ac, 20 ml), se lavaron con 1 :1 de salmuera/H2O desionizada (2 x 20 ml), se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre ?a2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite amarillo ámbar claro resultante se diluyó con cloruro de metileno, se concentró al vacío, se diluyó con éter dietílico y se concentró al vacío, proporcionando el THP-hidroxamato deseado en forma de un semi-sólido/aceite amarillo (1.11 g, 100%). La estructura del producto se confirmó por 1H RM? y 19F RM?. CL/EM m/z = 577 [M+?a].
Parte H. Preparación (te 2-etil-A/-hidroxi-2-[(4-{4- (trifluorometil)tio]fenox¡)piper¡d¡n-1-il)sulfonil1butanamida:
Una solución del producto de la Parte G (1.09 g, 1.97 mmol) en HCl 1.25 N en metanol (7.0 ml, 8.75 mmol, Fluka) se agitó y se calentó a reflujo con una pistola de calor durante 1 min. Después, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después, la mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se disolvió en HCl 1.25 N en MeOH (10 ml) y se concentró al vacío en el evaporador rotatorio (con un baño de calentamiento). Estas etapas se repitieron una vez más. El residuo resultante se suspendió en HCl 1.25 N en MeOH (7 ml), se calentó hasta que se produjo la disolución, se diluyó con H20 desionizada hasta que la solución se volvió turbia y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Esto dio como resultado la formación de una suspensión blanca, que se diluyó de nuevo con H2O desionizada (40 ml). Los sólidos se filtraron, se lavaron con H2O desionizada y se secaron en un horno de vacío, proporcionando el producto ácido hidroxámico deseado en forma de un sólido castaño claro (0.82 g, 89%). La estructura del producto se confirmó por 1H RMN y 19F RMN. CL/EM m/z = 493 [M+Na]. EMAR (EN+): m/z [M+H] calculado para C18H25F3N2O5S2: 471.1230, encontrado 471.1218.
EJEMPLO B3 Preparación de N-hidroxi-4-metoxí-2-r(4-f4- r(trifluoromet¡l)tio1fenoxi}piperidin-1-il)sulfonil]butanamida
Parte A. Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-metoxi-2-[4-(4-trifluorometilsulfanil-fenox¡)-p¡peridin-1-sulfonin-butírico
A una solución en ?/,?/-dimetilformamida (5 ml, Aldrich) de éster terc-butílico del ácido [4-(4-trifluorometilsulfanil-fenoxi)-piperidin-1-sulfonil]-acético (1.0 g, 2.0 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento mostrado en la Parte D del Ejemplo B2 anterior) se le añadieron carbonato potásico (0.7 g, 5.03 mmol, Aldrich) y 18-corona-6 (0.16 g, 0.6 mmol, Aldrich). Posteriormente, se añadió 2-bromoetil metil éter (0.28 ml, 3.02 mmol, Aldrich). Después, la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla resultante fueron principalmente materiales de partida, así que se trató con hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.1 g, 2.5 mmol de NaH, Aldrich) y se agitó a temperatura ambiente. Se observó desprendimiento de gas. Después de 2.5 días de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se inactivo con H2O desionizada (20 ml) y se repartió con acetato de etilo (20
ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (ac.) (20 ml), se lavaron con 1 :1 de salmuera/H2O desionizada (20 ml), se lavaron con salmuera (2 x 15 ml), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con 3:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando el producto mono-alquilado deseado en forma de un aceite incoloro transparente (0.58 g, 56%). La estructura del producto se confirmó por 1H RMN y 19F RMN. EMBR m/z = 536 [M+Na],
Parte B. Preparación de ácido 4-metoxi-2-r4-('4-trifluorometilsulfanil-fenox¡)-piperidin-1-sulfonil1-butírico
Una solución en cloruro de metileno (4.0 ml, Aldrich) del producto éster de la Parte A (0.38 g, 0.74 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (4.0 ml, 51.9 mmol, Aldrich). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante una noche. Después, la mezcla se concentró al vacío y después se suspendió en éter dietílico y se concentró al vacío. Estas etapas se repitieron dos veces, proporcionando el producto ácido carboxílico deseado en forma de un sólido castaño y blanco
(0.28 g, 82%). La estructura del producto se confirmó por 1H RMN y 19F RMN. CL/EM m/z = 458 [M+H], 480 [M+Na].
Parte C. Preparación de 4-metoxi-N-(tetrahidro-piran-2-iloxO-2-[4-(4-tr¡fluorometilsulfanil-fenoxi)-piperidin-1-sulfon¡n-butiramida
Una solución en N/V-dimetilacetamida (5.0 ml) del producto de la Parte B (0.26 g, 0.57 mmol) se trató con clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propiI]-3-etilcarbodiimida (0.16 g, 0.85 mmol, Aldrich) y 1-hidroxibenzotriazol (0.12 g, 0.85 mmol, Aldrich). Después de 2.5 h, la mezcla se trató con 4-N-metilmorfolina (0.19 ml, 1.70 mmol, Aldrich) y O- (tetrahidropiranil)hidroxilamina (0.10 g, 0.85 mmol, Carbogen). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y H2O desionizada (25 ml).
Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ?aHCO3 saturado (ac, 2 x 20 ml), se lavaron con 1 :1 de saImuera/H20 desionizada (2 x 20 ml), se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre ?a2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el THP-hidroxamato en forma de un aceite amarillo (0.42 g, >100% - la mezcla del producto contenía disolvente
DMA residual). La estructura del producto se confirmó por 1H RMN y 19F RMN. CL/EM m/z = 579 [M+Na].
Parte D. Preparación de N-hidroxi-4-metoxi-2-r(4-{4-[(trifluorometil)tio1fenoxi}piperidin-1-il)sulfonil]butanamida
Una solución del producto THP-hidroxamato de la Parte C (1.09 g, 1.97 mmol) en HCl 1.25 ? en metanol (7.0 ml, 8.75 mmol, Fluka) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Después, la mezcla se concentró al vacío hasta aproximadamente la mitad del volumen y después se diluyó con éter dietílico para cristalizar. El material no solidificó, así que la mezcla se repartió con acetato de etilo (15 ml) y H2O desionizada (15 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ?aHCO3 saturado (ac.) (2 x 10 ml), se lavaron con
1 :1 de salmuera/H2O desionizada (2 x 10 ml), se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre ?a2S04, se filtraron, se concentraron vacío, se diluyeron con éter dietílico (20 ml) y se concentraron al vacío. Estas etapas se repitieron dos veces más. El residuo sólido resultante se secó en un horno de vacío, proporcionando el producto ácido hidroxámico deseado en forma de un sólido castaño y amarillo claro (0.25 g, 92%). La estructura del producto se confirmó
por 1H RMN y 19F RMN. CL/EM m/z = 473 [M+H], 495 [M+Na]. EMAR (EN+): m/z [M+H] calculado para C17H23F3N2O6S2: 473.1022, encontrado: 473.1059.
EJEMPLO B4 Preparación de N-hidroxi-4-metoxi-2-(2-metoxietil)-2-r(4-{4- [(trifluorometil)t¡o1fenoxi}piperidin-1-il)sulfonil1butanamida
Parte A. Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-metoxi-2-(2-metoxi-etip-2-f4-(4-trifluoromet¡lsulfan¡l-fenoxi')-piperidin-1-sulfonil]-butírico
A una solución en NN-dimetilformamida (5 ml, Aldrich) de éster terc-butílico del ácido [4-(4-trifluorometilsulfanil-fenoxi)-piperidin-1-sulfonil]-acético (1.0 g, 2.0 mmol, preparado de acuerdo con la Parte D del Ejemplo B2 anterior) se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, dispersión de 0.2 g, 5.04 mmol de ?aH, Aldrich). Se observó desprendimiento de gas. Después de 2 h, la mezcla se trató con 2-bromoetil metil éter (0.47 ml, 5.04 mmol, Aldrich) y se agitó a temperatura ambiente, Después de 24 h, la mezcla contenía la mayor parte del producto mono-alquilado, sin material de
partida, y una pequeña cantidad del producto dialquilado deseado. Después, la mezcla se trató con más hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, dispersión de 0.2 g, 5.04 mmol de NaH, Aldrich). Se observó desprendimiento de gas. Posteriormente, se añadió 2-bromoetil metil éter (0.47 ml, 5.04 mmol Aldrich) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 días, se añadió más hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, dispersión de 0.2 g, 5.04 mmol de NaH, Aldrich). Se observó desprendimiento de gas. Posteriormente, se añadió 2-bromoetil metil éter (0.47 ml, 5.04 mmol, Aldrich) para completar la reacción. Después de 8 días más, la mezcla se inactivo con H2O desionizada (20 ml) y después se repartió con acetato de etilo (30 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (ac.) (20 ml), se lavaron con 1 :1 de salmuera/H2O desionizada (2 x 20 ml), se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material resultante no se recristalizó en metanol. Se usó cromatografía sobre sílice (eluyendo con 3:1 de hexanos/acetato de etilo), proporcionando el producto dialquilado deseado en forma de un aceite incoloro transparente (0.51 g, 44%). La estructura del producto se confirmó por 1H RMN y 19F RMN. CL/EM m/z = 594 [M+Na].
Parte B. Preparación de ácido 4-metoxi-2-(2-metoxi-etilV2-[4-(4-trifluorometilsulfanil-fenoxi)-piperid¡n-1-sulfon¡n-butírico
Una solución en cloruro de metileno (4.0 ml, Aldrich) del producto éster de la Parte A (0.46 g, 0.81 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (4.0 ml, 51.9 mmol, Aldrich). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla se concentró al vacío, se suspendió en éter dietílico y se concentró al vacío. Estas etapas se repitieron dos veces más, proporcionando el ácido carboxílico producto en forma de un aceite pardo ámbar (0.39 g, 95%). La estructura del producto se confirmó por 1H RMN y 19F RMN. CL/EM m/z = 516 [M+H], 538 [M+Na]. La mezcla del producto contenía una cantidad restante de TFA. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Parte C. Preparación de 4-metoxi-2-(2-metoxi-etip-/V-(tetrahidro-piran-2-ilox¡)-2-[4-(4-tr¡fluorometilsulfanil-fenoxi)-piperidin-1-sulfonin-butiramida
Una solución en ?/,/V-dimetilacetamida (5.0 ml) del producto de la Parte B (0.38 g, 0.74 mmol) se trató con clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0.21 g, 1.11 mmol, Aldrich) y 1-hidroxibenzotriazol (0.15 g, 1.11 mmol, Aldrich). Después de 2.5 h, la mezcla se trató con 4-?/-metilmorfolina (0.24 ml, 2.21 mmol, Aldrich) y O-(tetrahidropiranil)hidroxilamina (0.13 g, 1.11 mmol, Carbogen). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Después, la mezcla se repartió con acetato de etilo (20 ml) y H2O desionizada (20 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (ac, 2 x 20 ml), se lavaron con 1 :1 de salmuera/H2O desionizada (2 x 20 ml), se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el THP-hidroxamato deseado en forma de un aceite amarillo (0.62 g, >100% - la mezcla del producto contenía disolvente DMA residual). La estructura del producto se confirmó por 1H RMN y 19F RMN. CL/EM m/z = 637 [M+Na]. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Parte D. Preparación de /V-h¡droxi-4-metox¡-2-(2-metoxiet¡p-2-[(4-{4-[(trifluorometil)tio1fenoxi>piperidin-1-ipsulfonil1butanamida
Una solución del producto de la Parte C (0.45 g, 0.73 mmol) en HCl 1.25 N en metanol (3.0 ml, 3.75 mmol, Fluka) se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla se diluyó con éter dietílico (20 ml), pero no cristalizó, así que la mezcla se concentró a aproximadamente la mitad del volumen y después se repartió con acetato de etilo (20 ml) y H20 desionizada (10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (ac, 20 ml), se lavaron con 1 :1 de salmuera/H2O desionizada (20 ml), se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO3, se filtraron, se concentraron al vacío, se diluyeron con éter dietílico y hexanos y se concentraron al vacío, proporcionando un aceite (no se formaron sólidos). El aceite se disolvió en acetonitrilo, se diluyó con H2O desionizada y se liofilizó, proporcionando el producto ácido hidroxámico deseado en forma de un aceite incoloro transparente (0.41 g, >100% - la mezcla del producto contenía disolvente residual). La estructura del producto se confirmó por 1H RMN y 19F RMN. CL/EM m/z = 531 [M+H], 553 [M+Na]. EMAR (EN+): m/z [M+H] calculado para C20H29F3N2O7S2: 531.1441 , encontrado: 531.1419. El cuadro 10 mostrada a continuación indica los valores K¡ de inhibición de MMP para los compuestos de los Ejemplos B1 a B3. Como en los cuadros anteriores, todos los valores K¡ se dan en unidades nM.
CUADRO 10 Comp. Estructura K¡ de K¡ de K¡ de K¡ de K¡ de del Ej. MMP- MMP MMP MMP MMP- 1 -2 -9 -13 14
EJEMPLO C1 Ensayo de angiogénesis in vivo.
El estudio de la angiogénesis depende de un modelo fiable y reproducible para la estimulación e inhibición de una respuesta neovascular. El ensayo de microbolsa de córnea proporciona tal modelo de angiogénesis
en la córnea de un ratón. Véase, A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea; Kenyon, BM, y col., Investigative Ophthalmology & Visual Science, julio de 1996, Vol. 37, N° 8. En ese ensayo, se preparan granulos de Hydron™ de tamaño uniforme que contienen bFGF y sucralfato y se implantan quirúrgicamente en el estroma de la córnea de ratón adyacente al limbo temporal. Los granulos se forman fabricando una suspensión de 20 µl de solución salina estéril que contiene 10 µg de bFGF recombinante, 10 mg de sucralfato y 10 µl de Hydron™ al 12 por ciento en etanol. Después, la suspensión se deposita en un trozo de malla de nylon estéril 10 x 10 mm. Después del secado, las fibras de nylon de la malla se separan para liberar los granulos. La bolsa en córnea se realiza anestesiando a un ratón hembra C57B1/6 de 7 semanas de edad, después realizando una proptosis en el ojo con un fórceps jeweier. Usando un microscopio de disección, se realiza una queratotomía lineal central ¡ntraestromal de aproximadamente 0.6 mm de longitud con una cuchilla quirúrgica del número 15, paralela a la inserción del músculo recto lateral. Usando un cuchillo de cataratas modificado, se disecciona la microbolsa lamelar hacia el limbo temporal. La bolsa se prolonga 1.0 mm dentro del limbo temporal. Se coloca un único granulo en la superficie de la córnea en la base de la bolsa con un fórceps jeweier. Después, el granulo se introduce hasta el extremo temporal de la bolsa. Después, se aplica una pomada antibiótica en el ojo.
A los ratones se les administra una dosis diaria durante la duración del ensayo. La dosificación de los animales se basa en la biodisponibilidad y potencia total del compuesto. Una dosis ilustrativa es 10 ó 50 mg/kg (mpk) bid, po. La neovascularización del estroma de la córnea continúa bajo la influencia del compuesto ensayado durante 2 días. En este momento, el grado de inhibición angiogénica se valora examinando la progresión neovascular con un microscopio de lámpara de hendidura. Los ratones son anestesiados y una vez más el ojo estudiado se vuelve a someter a proptosis. Se mide la longitud máxima del vaso de neovascularización, desde el plexo vascular limbal hasta el granulo. Además, se mide la zona en circunferencia contigua de la neovascuralización en horas de reloj, equivaliendo 30 grados de arco a una hora de reloj. Se calcula el área de la angiogénesis como se indica a continuación. área = (0.4 x horas de reloj x 3.14 x longitud del vaso (en mm)) 2 En cada estudio, deben utilizarse de cinco a seis ratones para cada compuesto. Los ratones estudiados se comparan posteriormente con los ratones de control y se registra la diferencia en el área de neovascularización como valor medio. El compuesto contemplado muestra típicamente una inhibición de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 75 por ciento, mientras que el control de vehículo muestra una inhibición del cero por ciento.
EJEMPLO C2 Ensayo del Factor de Necrosis Tumoral
Cultivo celular. Las células usadas en el ensayo son U-937 de línea monocítica humana (ATCC CRL-1593). Las células se cultivan en RPMI con un suplemento de FCS y PSG al 10% (R-10) y no se les permite un sobrecrecimiento. El ensayo se realiza como se indica a continuación: 1. Realizar el recuento, después recoger las células por centrifugación. Resuspender el sedimento en suplemento R-10 a una concentración de 1.540 x 106 células/ml. 2. Añadir el compuesto de ensayo en 65 µl de R-10 a los pocilios apropiados de una placa de cultivo de tejido de fondo plano de 96 pocilios. La dilución inicial de una solución madre en DMSO (compuesto 100 mM) proporciona una solución 400 µM, de la que se fabrican cinco diluciones adicionales en serie de tres veces. Cada dilución de 65 µl (por triplicado) proporciona concentraciones de ensayo del compuesto final de 100 µM, 33.3 µM, 11.1 µM, 3.7 µM, 1.2 µM y 0.4 µM. 3. Las células contabilizadas, lavadas y resuspendidas (200.000 células/pocilio) en 130 µl se añaden a los pocilios. 4. La incubación es de 45 minutos a 1 hora a 37°C en C02 al 5% en un recipiente saturado con agua. 5. R-10 (65 µl) que contiene 160 ng/ml de PMA (Sigma) se
añade a cada pocilio. 6. El sistema de ensayo se incuba a 37°C en C02 al 5% durante una noche (18-20 h) a una humedad del 100%. 7. El sobrenadante, 150 µl, se retira cuidadosamente de cada pocilio para uso en el ensayo ELISA. 8. Para la toxicidad, se añaden una alícuota de 50 µl de solución de trabajo que contiene 5 ml de R-10, 5 ml de solución de MTS [CelITiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay Cat. N° G358/0.1 (Promega Biotech)] y 250 µl de solución de PMS a cada pocilio que contiene el sobrenadante restante y las células, y las células se incuban a 37°C en CO2 al 5% hasta que se desarrolla el color. El sistema se excita a 570 nm y se lee a 630 nm. Ensayo ELISA del receptor TNF II. 1. Cultivar en placas 100 µl/pocillo, 2 µg/ml de anticuerpo de ratón anti-TNFrll humano (R&D Systems N° MAB226) en 1 x PBS (pH 7.1 ,
Gibco) en placas NUNC-InmunoMaxisorb. Incubar la placa a 4°C durante una noche (aproximadamente 18-20 h). 2. Lavar la placa con PBS-Tween (1 x PBS con Tween al 0.05%). 3. Añadir 200 µl de BSA al 5% en PBS y bloquear a 37°C en una atmósfera saturada con agua durante 2 horas. 4. Lavar la placa con PBS-Tween. 5. Añadir la muestra y los controles (100 µl de cada uno) a cada pocilio. Los patrones son: 0, 50, 100, 200, 300 y 500 pg de TNFrll humano
recombinante (R&D Systems N° 226-B2) en 100 µl de BSA al 0.5% en PBS. El ensayo es lineal a entre 400-500 pg de patrón. 6. Incubar a 37°C en una atmósfera saturada durante 1.5 horas. 7. Lavar la placa con PBS-Tween. 8. Añadir 100 µl de anticuerpo policlonal de cabra anti-TNFrll humano (1.5 µg/ml de R&D Systems N° AB226-PB en 0.5% BSA en PBS). 9. Incubar a 37°C en una atmósfera saturada durante 1 hora. 10. Lavar la placa con PBS-Tween. 11. Añadir 100 µl de anticuerpo anti-lgG de cabra-peroxidasa (1 :50.000 en BSA al 0.5% en PBS, Sigma N° A5420). 12. Incubar a 37°C en una atmósfera saturada durante 1 h. 13. Lavar la placa con PBS-Tween. 14. Añadir 10 µl del agente revelador KPL TMB, revelar a temperatura ambiente (normalmente durante aproximadamente 10 min), después finalizar con ácido fosfórico y excitar a 450 nm y leer a 570 nm. Ensayo ELISA del TNF-a. Recubrir 2 placas Immulon® con 0.1 ml/pocillo de 1 µg/ml de Genzyme mAb en tampón NaHCO3 0.1 M pH 8.0 durante una noche (aproximadamente 18-20 horas) a 4°C, envuelto bien en una envuelta Sarán®. Agitar la solución de recubrimiento y bloquear las placas con 0.3 ml/pocillo de tampón de bloqueo durante una noche a 4°C, envuelto en envuelta Sarán®. Lavar los pocilios concienzudamente 4x con tapón de lavado y
retirar completamente todo el tampón de lavado. Añadir 0.1 ml/pocillo de las muestras o de los patrones de rhTNF-a. Diluir las muestras si es necesario en diluyente apropiado (por ejemplo, medio de cultivo de tejido). Diluir el patrón en el mismo diluyente. Los patrones y muestras deben realizarse por triplicado. Incubar a 37°C durante una hora en un recipiente humidificado. Lavar las placas como antes. Añadir 0.1 ml/pocillo de dilución 1 :200 de anti-hTNFa de conejo Genzyme. Repetir la incubación. Repetir el lavado. Añadir 0.1 ml/pocillo de 1 µg/ml de anticuerpo de cabra anti-lgG de conejo (H+L)-peroxidasa Jackson. Incubar a 37°C durante 30 min. Repetir el lavado. Añadir 0.1 ml/pocillo de solución de peróxido-ABTS. Incubar a temperatura ambiente durante 5-20 min. Leer la DO a 405 nm. 12 reactivos son: Anticuerpo monoclonal de ratón anti-TNF humano Genzyme (Cat. N° 80-3399-01 ). Anticuerpo policlonal de conejo anti-TNF humano Genzyme (Cat.
N° IP-300). TNF humano recombinante Genzyme (Cat. N°TNF-H). Anticuerpo de cabra anti-lgG de conejo (H+L) conjugado con
peróxido Jackson Immunoresearch (Cat N° 111-035-144). Solución de peróxido-ABTS Kirkegaard/Perry (Cat N° 50-66-01). 2 placas de microtitulación de 96 pocilios Immulon La solución de bloqueo es 1 mg/ml de gelatina en PBS con 1X timerosal. El tampón de lavado es 0.5 ml de Tween® 20 en 1 litro de PBS.
EJEMPLO C3 Análisis de Inhibición de Agrecanasa In Vitro
En la técnica se conocen ensayos para medir la potencia (Cl50) de un compuesto con respecto a la inhibición de agrecanasa. Tal ensayo se presenta, por ejemplo, en la Publicación de Solicitud de Patente Europea N° EP 1 081 137 A1. En este ensayo, primero se aislan condrocitos porcinos primarios del cartílago de la articulación articular mediante secuencial con tripsina y digestión colagenasa seguido de digestión con colagenasa durante una noche y se cultivan en placas a 2 x 105 células por pocilio en placas de 48 pocilios con 5 µCi/ml de azufre35S (1000 Ci/mmol) en placas recubiertas con colágeno de tipo 1. Se deja que las células incorporen un marcador en su matriz de proteoglicano (aproximadamente 1 semana) a 37°C en atmósfera de CO2 al 5%. La noche antes de iniciar el ensayo, las monocapas de condrocitos se lavan dos veces en DMEM/PSF al 1 %/G y después se dejan incubar en DMEM reciente/FBS al 1 % durante una
noche. A la mañana siguiente, los condrocitos se lavan una vez en DMEM/PSF al 1 %/G. El lavado final se deja reposar en las placas en el incubador mientras se fabrican las diluciones. Los medios y diluciones se realizan como se describe en el siguiente cuadro 11 :
CUADRO 11 Medio de control DMEM solo Medio IL-1 DMEM + IL-1 (5 ng/ml) Diluciones de Fabricar todas las soluciones madre de compuesto a fármaco 10 mM en DMSO. Fabricar una solución madre 100 µM de cada compuesto en DMEM en placas de 96 pocilios. Almacenar en un congelador durante una noche. Al día siguiente, realizar diluciones en serie en DMEM con IL-1 a 5 µM, 500 nM y 50 nM. Aspirar el lavado final de los pocilios y añadir 50 µM de compuesto de las diluciones anteriores a 450 µl de medio IL-1 en pocilios apropiados de las placas de 48 pocilios. Las concentraciones del compuesto finales son igual a 500 nM, 50 nM, y 5 nM. Todas las muestras se completan por triplicado con
control e IL-1 sola en cada placa.
Las placas se marcan y sólo se usa el interior de 24 pocilios de la placa. En una de las placas, se designan varias columnas como IL-1 (sin fármaco) y control (sin IL-1 , sin fármaco). Estas columnas de control se recuentan periódicamente para controlar la liberación de 35S-proteoglicano. Los medios de control e IL-1 se añaden a los pocilios (450 µl) seguido del compuesto (50 µl) para iniciar el ensayo. Las placas se incuban a 37°C con atmósfera de CO2 al 5%. El ensayo se finaliza (aproximadamente 9 a aproximadamente 12 horas) a una liberación del 40-50% (cuando CPM del medio IL-1 es 4-5 veces el medio de control) evaluada por recuento de escintilación de líquidos (LSC) de las muestras de los medios. El medio se retira de todos los pocilios y se coloca en tubos de escintilación. El escintilado se añade y se adquieren los recuentos radiactivos (LSC). Para solubilizar las capas celulares, se añaden 500 µl de tampón de digestión de papaína (Tris 0.2 M, pH 7.0 DTT 5 mM y 1 mg/ml de papaína) a cada pocilio. Las placas con solución de digestión se incuban a 60°C durante una noche. La capa celular se retira de las placas al día siguiente y se coloca en tubos de esclntilación. Después, se añade el escintilado y se contabilizan las muestras (LSC). Se determina el porcentaje de los recuentos liberados del total presente en cada pocilio. Se realizan los promedios de los triplicados restando el valor de fondo del control de cada pocilio. El porcentaje de inhibición del compuesto se basa en muestras de IL-1 como inhibición al 0% (100% de todos los recuentos).
En la Publicación Internacional WIPO N° WO 00/59874 se presenta otro ensayo para medir la inhibición de agrecanasa. Se dice que este ensayo usa agrecanasa activa acumulada en medio procedente de cartílago bovino estimulado (BNC) o fuentes de cartílago relacionadas y monómero de agrecano de cartílago purificado o un fragmento del mismo como sustrato. La agrecanasa se genera por la estimulación de trozos de cartílago con interleuquina-1 (IL-1 ), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) u otros estímulos. Para acumular la agrecanasa de BNC en medio de cultivo, se dice que al cartílago primero se le reduce el agrecano endógeno por estimulación con 500 ng/ml de IL-ß recombinante humana durante 6 días con cambios en el medio cada 2 días. Después, el cartílago se estimula durante 8 días más sin cambio en el medio para permitir la acumulación de agrecanasa soluble y activa en el medio de cultivo. Para disminuir las cantidades de metaloproteinasas de matriz liberadas en el medio durante la acumulación de agrecanasa, los agentes que inhiben la biosíntesis de MMP-1 , -2, -3 y -9 se incluyen durante la estimulación. Este medio condicionado de BNC que contiene actividad de agrecanasa se usa después como fuente de agrecanasa para el ensayo. La actividad enzimática de agrecanasa se detecta controlando la producción de fragmentos de agrecano producidos exclusivamente por la escisión en el enlace Glu373-Ala374 en la proteína del núcleo de agrecano por análisis de Western usando el anticuerpo monoclonal, BC-3 (Hughes, y col, Biochem J, 305:799-804 (1995)). Se dice que este anticuerpo reconoce fragmentos de agrecano con el extremo N-terminal, 374ARGSVIL, generado
tras la escisión por agrecanasa. Se dice que el anticuerpo BC-3 reconoce este neoepítope sólo cuando está en el extremo N-terminal y no cuando está presente internamente en los fragmentos de agrecano o en el núcleo proteico del agrecano. Se dice que sólo se detectan los productos producidos tras la escisión por agrecanasa. Se dice que los estudios de cinética que usan este ensayo producen una Km de 1.5+/-0.35 µM para agrecanasa. Para evaluar la inhibición de agrecanasa, los compuestos se preparan como soluciones madre 10 mM en DMSO, agua u otros disolventes y se diluyen a concentraciones apropiadas en agua. Se añade el fármaco (50 µl) a 50 µl de medio que contiene agrecanasa y 50 µl de 2 mg/ml de sustrato de agrecano y se lleva a un volumen final de 200 µl en Tris 0.2 M, pH 7.6, que contiene NaCI 0.4 M y CaCI2 40 mM. El ensayo se realiza durante 4 h a 37°C, se inactiva con EDTA 20 mM y se analiza con respecto a productos generados con agrecanasa. Se incluye una muestra que contiene enzima y sustrato sin fármaco como control positivo y la enzima incubada en ausencia del sustrato sirve como medida del fondo. Se dice que la retirada de las cadenas laterales de glicosaminoglicano del agrecano es necesaria para que el anticuerpo BC-3 reconozca el epítope ARGSVIL sobre la proteína central. Por tanto, para el análisis de fragmentos de agrecano generados por la escisión en el sitio Glu373-Ala374, los proteoglicanos y fragmentos de proteoglicano se desglicosilan enzimáticamente con condroitinasa ABC (0.1 unidades/10 µg de GAG) durante 2 h a 37°C y después con queratanasa (0.1 unidades/10 µg de GAG) y queratanasa II (0.002 unidades/10 µg de GAG) durante 2 h a 37°C en
tampón que contiene acetato sódico 50 mM, Tris/HCI 0.1 M, pH 6.5. Después de la digestión, el agrecano en las muestras se precipita con 5 volúmenes de acetona y se resuspende en 30 µl de tampón de muestra de Tris glicina SDS (Novex) que contiene ß-mercaptoetanol al 2.5%. Las muestras se cargan y después se separan con SDS-PAGE en condiciones de reducción con geles con gradiente de 4-12%, se transfieren a nitrocelulosa y se inmunolocalizan con 1 :500 de dilución de anticuerpo BC3. Posteriormente, las membranas se incuban con una dilución 1 :5000 del segundo anticuerpo de cabra anti-lgG de ratón fosfatasa alcalina y catabolitos de agrecano visualizados por incubación con sustrato apropiado durante 10-30 min para conseguir el desarrollo del color óptimo. Las transferencias se cuantifican por densitometría de exploración y la inhibición de la agrecanasa se determina comparando la cantidad de producto producida en presencia frente a la ausencia de compuesto. La descripción detallada anterior de las modalidades preferidas sólo pretende que otros especialistas en la técnica conozcan la invención, sus principios y su aplicación práctica para que otros especialistas en la técnica puedan adaptar y aplicar la invención en sus numerosas formas, y puedan adecuarse lo mejor posible a los requerimientos de un uso particular. Esta invención, por lo tanto, no está limitada a las modalidades anteriores, y puede modificarse de diversas formas.
Claims (27)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto o una sal del mismo, en el que: el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula: A1 y A2 se seleccionan independientemente entre un grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquiío y heterociclilalquiltioalquilo, donde; cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx independientemente seleccionados y cada uno de Rx se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, nitro, nitroso, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, Ra-oxialquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, alquilsulfonilo, RaRa-amino, RaRa-aminoalquilo, RaRa-aminoalcoxi, RaRa-aminoalquil(Ra)amino, RaRa- aminosulfonilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, carbocicliltio, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterocicliloxialcoxi, heterocicliltio, y heterocicliisulfonilo, donde: cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustítuyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi, donde: cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi, y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos independientemente seleccionados; y E2 se selecciona entre el grupo constituido por -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -N(Ra)-, -C(O)-N(Ra)-, -N(Ra)-C(O)-, -C(O)-N(Ra)-N(Ra)-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N(Ra)-S(O)2-, -S(0)2-N(Ra)-, -0-S(0)2-, -S(0)2-0-, -C(NH)-, y -C(NOH)-; y E3 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxlalquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, y herociclilalquilo, donde: cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, hidroxiimino, amino (opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo, y carbociclilalquilo, donde: cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo, y amino; y cada uno de Ra se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfoxidoalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliltioalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbocicliisulfoxidoalquilo, carbocicliisulfonilo, carbocicliisulfonilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterocicliisulfonilo, heterociclilsulfonilalquilo, aminoalquilo, aminosulfonilo, aminoalquilsulfonilo, y alcoxialquilaminoalquilo, donde cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido: sobre cualquier átomo o átomos de carbono capaces de tal sustitución con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, e imino, y sobre cualquier átomo de nitrógeno del amino con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo, alquilcarbonilo, carbociclilo, y carbociclilalquilo.
- 2.- El compuesto o sal del mismo de conformidad con la reividnicación 1 , caracterizado además porque el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
- 3. El compuesto o sal del mismo de conformidad con la reividnicación 2, caracterizado además porque el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula: 4.- El compuesto o sal del mismo de conformidad con la reividnicación 3, caracterizado además porque E3 es alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, hidroxiimino, amino (opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo, y carbociclilalquilo, donde: cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo, y amino. 5.- El compuesto o sal del mismo de conformidad con la reividnicación 4, caracterizado además porque E3 es alquilo sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. 6.- El compuesto o sal del mismo de conformidad con la reividnicación 5, caracterizado además porque E3 es alquilo C C4 sustituido con uno o más fluoros. 7 - El compuesto o sal del mismo de conformidad con la reividnicación 6, caracterizado además porque E3 es trifluorometilo. 8.- El compuesto o sal del mismo de conformidad con la reividnicación 3, caracterizado además porque A1 y A2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo CtC6, alcoxi CrC3-alquilo C-?-C3, alquil C C3-tio-alquilo C C3, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6. 9.- El compuesto o sal del mismo de conformidad con la reividnicación 8, caracterizado además porque: A1 y A2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por metilo, etilo y metoxietilo; y E3 es alquilo C1-C4 sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. 10.- El compuesto o sal del mismo de conformidad con la reividnicación 9, caracterizado además porque el compuesto corresponde en estructura a una fórmula seleccionada entre el grupo constituido por: 11.- El compuesto o sal del mismo de conformidad con la reividnicación 3, caracterizado además porque el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula: 12.- El compuesto o sal del mismo de conformidad con la reividnicación 11 , caracterizado además porque A2 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C-i-Cß, alcoxi CrC3-alquilo C-?-C3, alquil CrC3-tio-alquilo C1-C3, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6. 13.- El compuesto o sal del mismo de conformidad con la reividnicación 12, caracterizado además porque: A2 se selecciona entre el grupo constituido por metilo, etilo y metoxietilo; y E3 es alquilo C C4 sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente. 14.- El compuesto o sal del mismo de conformidad con la reividnicación 13, caracterizado además porque el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula: 15.- Un compuesto o sal del mismo, en el que: el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula: como para A1 y A2: A1 y A2, junto con el carbono al que están unidos, forman heterociclilo o carbociclilo, donde: el heterociclilo y el carbociclilo están opcionalmente sustituidos con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente, o A1 y A2 se seleccionan independientemente entre un grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquiío y heterociclilalquiltioalquilo, donde; cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx independientemente seleccionados y cada uno de Rx se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, nitro, nitroso, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, Ra-oxialquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, alquilsulfonilo, RaRa-amino, RaRa-aminoalquilo, RaRa-aminoalcoxi, RaRa-aminoalquil(Ra)amino, RaRa-aminosulfonilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, carbocicliltio, carbocicliisulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterocicliloxialcoxi, heterocicliltio, y heterocicliisulfonilo, donde: cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi, donde: cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno e hidroxi, y el amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 alquilos independientemente seleccionados; y Y se selecciona entre el grupo constituido por nitrógeno y carbono unido a hidrógeno; y E1 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo y alquenilo, donde: el alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, mono-alqullamino, di-alquilamino, nitro, nitroso, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y alquiltio, donde: cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, e imino; y E2 se selecciona entre el grupo constituido por -O-, -C(0)-, -C(O)-0-, -O-C(O)-, -N(Ra)-, -C(O)-N(Ra)-, -N(Ra)-C(O)-, -C(0)-N(Ra)-N(Ra)-C(O)-,-N(Ra)-C(O)-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(Ra)-S(O)2-, -S(O)2-N(Ra)-, -0-S(0)2-, -S(O)2-O-, -C(NH)-, y -C(NOH)-; y E3 es heterociclilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino (opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo y carbociclilalquilo), alquilo, alcoxi, alquiltio, carbociclilo y carbociclilalquilo, donde: cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo, y amino; y cada uno de Ra se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfoxidoalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliltioalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbocicliisulfoxidoalquilo, carbocicliisulfonilo, carbocicliisulfonilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterocicliisulfonilo, heterociclilsulfonilalquilo, aminoalquilo, aminosulfonilo, aminoalquilsulfonilo, y alcoxialquilaminoalquilo, donde cualquier miembro de tal grupo está opcionalmente sustituido: sobre cualquier átomo o átomos de carbono capaces de tal sustitución con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, e imino, y sobre cualquier átomo de nitrógeno del amino con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo, alquilcarbonilo, carbociclilo, y carbociclilalquilo. 16.- El compuesto o sal del mismo de conformidad con la reividnicación 15, caracterizado además porque A1 y A2 junto con el carbono al que están unidos, forman heterociclilo o carbociclilo, en el que: el heterociclilo y carbociclilo están opcionalmente sustituidos con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados independientemente. 17.- El compuesto o sal del mismo de conformidad con la reividnicación 16, caracterizado además porque E1 es alquenilo. 18.- El compuesto o sal del mismo de conformidad con la reividnicación 16, caracterizado además porque E1 es alquilo. 19.- El compuesto o sal del mismo de conformidad con la reividnicación 18, caracterizado además porque E2 es -C(O)-. 20.- El compuesto o sal del mismo de conformidad con la reividnicación 19, caracterizado además porque el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula: 21.- El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo de compuestos que se define en la reivindicación 1 , para la preparación de un medicamento para tratar una afección asociada con metaloproteasa de matriz patológica, agrecanasa, o actividad de TNF-a convertasa en un mamífero. 22.- El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad terapéuticamente eficaz al mamífero; en donde el compuesto se selecciona entre el grupo de compuestos que se define en la reivindicación 1 ; para la preparación de un medicamento para tratar una afección patológica en un mamífero, en donde la afección patológica se selecciona entre el grupo constituido por destrucción de tejidos, enfermedad fibrótica, debilitamiento de la matriz, reparación defectuosa de la lesión, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad pulmonar, una enfermedad renal, una enfermedad hepática, una enfermedad oftalmológica y una enfermedad del sistema nervioso central. 23.- El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde el compuesto se selecciona entre el grupo de compuestos que se define en la reivindicación 1 ; para la preparación de un medicamento para tratar una afección patológica en un mamífero, en donde la afección patológica se selecciona entre el grupo constituido por osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, invasión tumoral, metástasis tumoral, angiogénesis tumoral, una úlcera por decúbito, una úlcera gástrica, una úlcera de córnea, enfermedad periodontal, cirrosis hepática, enfermedad pulmonar fibrótica, otosclerosis, aterosclerosis, esclerosis múltiple, cardiomiopatía dilatada, ulceración epidérmica, epidermolisis ampollar, aneurisma aórtico, reparación defectuosa de la lesión, una adhesión, cicatrización, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad después de infarto de miocardio, trombosis coronaria, enfisema, proteinuria, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ósea y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 24.- El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo de compuestos que se define en la reivindicación 15, para la preparación de un medicamento para tratar una afección asociada con metaloproteasa de matriz patológica, agrecanasa, o actividad de TNF-a convertasa en un mamífero. 25.- El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo de compuestos que se define en la reivindicación 15; para la preparación de un medicamento para tratar una afección patológica en un mamífero, en el que: la afección patológica se selecciona entre el grupo constituido por destrucción de tejido, una enfermedad fibrótica, debilitamiento de la matriz, reparación defectuosa de la lesión, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad pulmonar, una enfermedad renal, una enfermedad hepática, una enfermedad oftalmológica y una enfermedad del sistema nervioso central. 26.- El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo de compuestos que se define en la reivindicación 15; para la preparación de un medicamento para tratar una afección patológica en un mamífero, en el que: la afección patológica se selecciona entre el grupo constituido por osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, invasión tumoral, metástasis tumoral, angiogénesis tumoral, una úlcera por decúbito, una úlcera gástrica, una úlcera de córnea, enfermedad periodontal, cirrosis hepática, enfermedad pulmonar fibrótica, otosclerosis, aterosclerosis, esclerosis múltiple, cardiomiopatía dilatada, ulceración epidérmica, epidermolisis ampollar, aneurisma aórtico, reparación defectuosa de la lesión, una adhesión, cicatrización, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad después de infarto de miocardio, trombosis coronaria, enfisema, proteinuria, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ósea y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 27.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el compuesto se selecciona entre el grupo de compuestos que se define en la reivindicación 1. 28.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el compuesto se selecciona entre el grupo de compuestos que se define en la reivindicación 15.
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