CN112851580A - 乐伐替尼甲磺酸盐的晶型及其方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了4‑(3‑氯‑4‑(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)‑7‑甲氧基‑6‑喹啉甲酰胺甲磺酸盐(即，乐伐替尼甲磺酸盐)的新型结晶及其药物组合物。还提供了制备此类晶型的方法和在治疗中的用途。

Description

乐伐替尼甲磺酸盐的晶型及其方法
技术领域
本发明涉及晶体领域。更具体地讲，本发明涉及乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型。
背景技术
乐伐替尼是多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。乐伐替尼以甲磺酸盐的形式使用，在美国由Eisai，Inc.以商品名
Figure BDA0002309363330000012
销售。
Figure BDA0002309363330000013
被FDA批准用于治疗患有局部复发或转移性、进行性、放射性碘难治性分化型甲状腺癌的患者。乐伐替尼甲磺酸盐的化学名称为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐，并且结构示于下文：
Figure BDA0002309363330000011
US7612208(对应于CN100569753C)公开了乐伐替尼甲磺酸盐的晶型A、晶型B、晶型C、晶型F和晶型I。乐伐替尼甲磺酸盐的晶型M公开于US10246418中。WO2018196687还公开了晶型1和晶型7，并且WO2018054792公开了无水晶型、两种含水晶型和其他晶型。最近，CN109988112公开了包含按重量计5％-8％水的晶型。此外，已研究了乐伐替尼甲磺酸盐(与有机溶剂，诸如二甲基亚砜)的各种溶剂化物并将其结晶。
因为相同化合物的不同晶型在溶解度和稳定性、吸收和生物利用率方面不同，因此治疗效果将受到影响。因此，需要发现合适的晶型以优化乐伐替尼甲磺酸盐的治疗效果。
发明内容
本发明涉及乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型。在一个方面，本发明公开了乐伐替尼甲磺酸盐，即4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的新晶型，其被命名为晶型XI。
本发明还公开了药物组合物，其包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的晶型，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供了一种用于制备4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的晶型的方法。
在另一个方面，本文所述的结晶形式和药物组合物可用于治疗疾病、障碍或病症，其中乐伐替尼甲磺酸盐可用作血管生成抑制剂，诸如多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。在一些实施方案中，晶型和药物组合物用于治疗癌症，例如甲状腺癌。
附图说明
图1示出了晶型XI的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
图2示出了晶型XI的热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)图。
图3示出了在各种储存条件下15天，晶型XI的稳定性。
图4示出了晶型XI的晶体结构。
具体实施方式
本发明涉及4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的晶型(晶型XI)及其药物组合物。本文还提供了用于制备晶型XI的方法及其在治疗中的用途。
如本文和所附权利要求书中所用，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数形式，除非上下文另外明确规定。
如本文所用，并且除非另外指明，当与组合物或剂型的成分的剂量、量、摩尔百分比或重量百分比结合使用时，术语“约”和“大约”意指本领域的普通技术人员认识到的提供等同于由指定剂量、量、摩尔百分比或重量百分比获得的药理效应的剂量、量、摩尔百分比或重量百分比。具体地讲，当用于该上下文中时，术语“约”和“大约”设想在指定剂量、量、摩尔百分比或重量百分比的15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％、或0.5％内的剂量、量、摩尔百分比或重量百分比。
如本文所用，“治疗有效量”指示导致病症的期望药理效果和/或生理效果的量。所述效果在完全或部分地预防病症或其症状方面可以是预防性的，和/或在部分或完全治愈病症和/或可归因于该病症的不利影响方面可以是治疗性的。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”及其同源物是指技术人员已知的适用于施用于个体(例如，哺乳动物或非哺乳动物)的佐剂、粘合剂、稀释剂等。还设想了两种或更多种赋形剂的组合。如技术人员将认识到的，如本文所述，药学上可接受的赋形剂和任何附加的组分应当相容以用于具体剂型的预期给药途径(例如口服、肠胃外给药)。
术语“治疗”(“treat”)、“治疗”(“treating”)和“治疗”(“treatment”)旨在包括减轻或消除障碍、疾病或病症，或与该障碍、疾病或病症相关的一种或多种症状；或减缓疾病、障碍或病症或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。通常，受试者从治疗剂获得的有益效果不导致疾病、障碍或病症的完全治愈。
术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人类)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。涉及哺乳动物受试者，诸如人类时，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
如本文所用，当涉及(例如)XRPD图案、TGA图或DSC图时，术语“基本上如图所示”包括不一定与本文所描绘的那些相同，但在本领域的普通技术人员考虑时落入实验误差或偏差的限度内的图案或图。
晶型
本发明提供了4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的新晶型(晶型XI)。本文所述的晶型可具有至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.8％或99.9％的纯度。
已发现4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐能够在结晶时形成溶剂化物。此类溶剂化物的示例包括来自水的溶剂化物，来自醇诸如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇的溶剂化物；来自有机酯诸如乙酸乙酯的溶剂化物；来自乙腈的溶剂化物；以及来自酮的溶剂化物。在本发明的一些实施方案中，所提供的晶型为含水晶型。水与4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的摩尔比可在0.25:1至2.5:1的范围内变化。在一些实施方案中，摩尔比在0.5:1至1.5:1的范围内。在具体的实施方案中，摩尔比为约1:1。
本文提供的晶型的特征可由用于测量水含量的Karl Fischer滴定(KF)来表征。在一些实施方案中，所提供的晶型包含约1.7wt％-4.9wt％的水。在一些实施方案中，所提供的晶型包含约3.23wt％的水。
本文提供的晶型可由X-射线粉末衍射图案(XRPD)来表征，所述图案具有根据2θ的特征峰。峰的相对强度可根据样品制备技术、样品安装程序和所采用的具体仪器而变化。此外，仪器变化和其他因素可影响2θ值。在一些实施方案中，XRPD峰分配可变化正负约0.2°。
在一些实施方案中，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的晶型的特征在于XRPD图案，所述XRPD图案包括在8.713°的衍射角(2θ±0.2°)下的峰。在一些实施方案中，XRPD图案还包括在选自10.366°、12.819°和14.615°的衍射角(2θ±0.2°)下的一个或多个峰。在一些实施方案中，XRPD图案还包括在选自9.520°、19.400°、20.218°、22.895°和26.876°的衍射角(2θ±0.2°)下的一个或多个峰。在一些实施方案中，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的晶型的特征在于XRPD图案，所述XRPD图案包括在8.713°、10.366°、12.819°、14.615°、9.520°、19.400°、20.218°、22.895°和26.876°的衍射角(2θ±0.2°)下的一个或多个峰。
在一些实施方案中，晶型的特征在于基本上如图1所示的XRPD图案。
本文提供的晶型也可由其特征性热重分析(TGA)和/或差示扫描量热法(DSC)示踪来鉴定。在一些实施方案中，晶型具有基本上如图2所示的特征性TGA和/或DSC图案。
组合物
当本发明的晶型用作药物时，通常将其与合适的添加剂混合以用作制剂。此类添加剂可包括通常用于药物中的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、乳化剂、表面活性剂、溶解助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等，并且它们可根据需要以适当的组合添加。
在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的晶型(晶型XI)，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂。示例性赋形剂可包括但不限于乳糖、白色软糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露糖醇、山梨醇、淀粉、α-淀粉、糊精、结晶纤维素、软硅酸酸酐、硅酸铝、硅酸钙、偏硅酸铝镁、以及磷酸氢钙。
示例性粘合剂可包括但不限于聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶、黄蓍胶、明胶、紫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。示例性润滑剂可包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂基延胡索酸钠、滑石、聚乙二醇、胶态二氧化硅等。示例性崩解剂可包括但不限于结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉和羧甲基淀粉钠等。
还提供了包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的晶型(晶型XI)的制剂，其呈以下形式：口服制剂诸如片剂、粉末、颗粒、胶囊、糖浆、锭剂或吸入剂；外用制剂，诸如栓剂、膏剂、眼膏、胶带、滴眼液、滴鼻剂、滴耳剂、小袋或洗剂；或注射剂。
药学上可接受的组合物包括固体、半固体、液体和气溶胶剂型，诸如片剂、胶囊、粉末、液体、悬浮液、栓剂和气溶胶形式。本文所公开和/或描述的晶型也可以缓释或控释剂型(例如，控释/缓释丸剂、积存注射、渗透泵或透皮(包括电转运)贴剂形式)施用并持续延长的时间，和/或以预定速率脉冲给药。在一些实施方案中，所述组合物以适用于单次施用精确剂量的单位剂型提供。
在一些实施方案中，组合物将采用丸剂或片剂的形式，因此连同本文所公开和/或描述的晶型，组合物可包含下列中的一种或多种：稀释剂(例如，乳糖、蔗糖、磷酸二钙)，润滑剂(例如，硬脂酸镁)和/或粘合剂(例如，淀粉、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷、明胶、纤维素、纤维素衍生物)。其他固体剂型包括包封在明胶胶囊中的粉末、丸目、溶液或悬浮液(例如，在丙二醇碳酸酯、植物油或甘油三酯中)。
液体的药学上可施用的组合物可例如通过将本文所公开和/或描述的晶型和任选的药物添加剂溶解、分散或悬浮在载体(例如，水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、二醇、乙醇等)中以形成溶液或悬浮液来制备。注射剂可以常规形式制备，以液体溶液或悬浮液形式、以乳液形式、或以适用于在注射前溶解或悬浮于液体中的固体形式。此类肠胃外组合物中包含的晶型的百分比取决于例如晶型的物理性质、晶型的活性和受试者的需要。然而，溶液中活性成分的百分比为0.01％至10％是可用的，并且如果组合物为随后被稀释至另一浓度的固体，则可更高。在一些实施方案中，组合物将在溶液中包含约0.2％至2％的本文所公开和/或描述的晶型。
本文所述的晶型和组合物的药物组合物也可单独的或与惰性载体诸如乳糖组合，以用于雾化器的气溶胶或溶液形式，或用于吹入的微细粉末形式施用于呼吸道。在此类情况下，药物组合物的颗粒可具有小于50微米，或在一些实施方案中小于10微米的直径。
此外，药物组合物可包括本文所公开和/或描述的晶型，以及一种或多种附加的药物、药剂、佐剂等。
本文所述的组合物的变型可使用各种添加剂和方法制备，所述添加剂和方法包括但不限于如US7612208中所述的，该文献全文以引用方式并入本文。
制备方法
在另一方面，本发明提供了一种用于制备4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的新晶型(晶型XI)的方法。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：
(i)将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐溶于溶剂的混合物中以获得溶液；
(ii)将附加的溶剂加入得自步骤(i)的所述溶液中；
(iii)在室温下搅拌步骤(ii)的溶液并持续一段时间；以及
(iv)收集所述晶型。
在制备本文所提供的晶型的方法中任一种的一些实施方案中，将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐加入溶剂中。本发明方法中的溶剂可以为有机溶剂或水性溶剂或它们的混合物。所述溶剂可选自：水；醇(诸如甲醇和乙醇)；酸(诸如乙酸)；乙腈；以及它们的任何混合物。
在一些实施方案中，有机溶液或水性溶液包含两种或更多种溶剂。在一些实施方案中，溶剂包含水和选自下列的溶剂：醇(诸如甲醇和乙醇)酸(诸如乙酸)；乙腈；以及它们的任何混合物。在一些实施方案中，溶剂包括水和乙腈。混合物中溶剂的比率有所不同。在一些实施方案中，混合物中的两种溶剂可以在1:100至100:1、1:10至10:1、或1:3至3:1范围内变化的摩尔比和体积比存在。在一些实施方案中，两种溶剂可以约1:100、约1:50、约1:20、约1:10、约1:5、约1:3、约1:2、约1:1、约2:1、约3:1、约5:1、约10:1、约20:1、约50:1、或约100:1的摩尔比或体积比存在。在一些具体的实施方案中，混合物包含体积比为约6:47的水和乙腈。在一些具体的实施方案中，混合物包含体积比为约6:27的水和乙腈。
可将溶液加热至介于约37℃至约80℃之间的温度，直至获得澄清溶液。在一些实施方案中，将溶液加热至约37℃、约40℃、约50℃、约55℃、约58℃、约60℃、约65℃、约70℃或约80℃的温度。在一些实施方案中，将溶液加热至约55℃的温度直至获得澄清溶液。在一些实施方案中，将溶液加热至高于约58℃的温度。在一些实施方案中，在获得澄清溶液后，将溶液冷却至约40℃。
在将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐溶于溶剂的混合物中之后，缓慢添加，例如逐滴添加附加的溶剂。可使用的适宜的附加溶剂包括但不限于乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和乙醚。在一些实施方案中，将乙酸乙酯加入水和乙腈的混合物中。
可将添加附加溶剂之后所得的溶液在低于加热温度的温度下搅拌1小时至7天的时间段，然后收集晶型。温度可在10-40℃的范围内，例如，为约10℃、约20℃、约25℃或约37℃。在一些实施方案中，将溶液搅拌约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天的时间段。在一些实施方案中，将溶液搅拌约2小时、约12小时、约16小时、约18小时、约20小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时、约72小时或约90小时的时间段。在一些实施方案中，将溶液在约20℃至约40℃、约20℃至约30℃、或约30℃至约40℃范围内的温度下搅拌一段时间。在一些实施方案中，将溶液在室温(例如，25℃)下搅拌约18-20小时的时间段。
可使用本领域已知的方法，包括通过分析技术，诸如X-射线粉末衍射(XRPD，也称为PXRD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、红外(IR)光谱等，来评估制得的晶型的物理化学参数。
使用方法
在另一方面，本发明提供用于治疗疾病或障碍的方法，或在治疗疾病或障碍中的用途。本发明的晶型和组合物可用于治疗其中使用4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的所有适应症，包括但不限于，US7612208中所述的疾病或病症中的任一种，该文献全文以引用方式并入本文。在具体的实施方案中，提供了治疗其中使用乐伐替尼的所有适应症的方法。
本文所公开和/或描述的晶型和组合物可用作血管生成抑制剂。在一些实施方案中，提供了治疗或预防血管生成抑制对其有效的疾病的方法，血管生成抑制剂，抗肿瘤剂，血管瘤的治疗剂，癌症转移抑制剂，视网膜新生血管的治疗剂，糖尿病性视网膜病的治疗剂，选自下列的炎性疾病的治疗剂：变形性关节炎，类风湿性关节炎、牛皮癣和迟发性超敏反应，以及动脉粥样硬化的治疗剂。
在一些实施方案中，本文所公开和/或描述的晶型和组合物用作抗肿瘤剂。示例性癌症包括但不限于，胰腺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、血癌或卵巢癌。在一些实施方案中，癌症为胃癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌或肾癌。
此外，本文所公开和/或描述的晶型和组合物可表现出对c-Kit激酶的强抑制活性，并且可用作由于c-Kit激酶的活化而发生恶性改变的癌症(例如，急性骨髓性白血病、肥大细胞白血病、小细胞肺癌、GIST、睾丸肿瘤、卵巢癌、乳腺癌、脑瘤、神经母细胞瘤或结肠癌)的抗癌剂。本文所公开和/或描述的晶型和组合物还可用作用于被认为是由c-Kit激酶造成的疾病(诸如肥大细胞增多症、过敏、或哮喘)的治疗剂。
在一些实施方案中，提供了治疗疾病、障碍或病症的方法，其中本文所公开和/或描述的晶型和组合物用作多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。在一些实施方案中，提供了治疗子宫内膜癌、肝细胞癌、肾细胞癌和/或甲状腺癌的方法。在一些实施方案中，提供了治疗浸润性和分化性甲状腺癌的方法。在一些实施方案中，提供了治疗局部复发或转移性、进行性、放射性碘难治性分化型甲状腺癌的方法。在一些实施方案中，提供了在先前的抗血管生成疗法之后，与依维莫司联合治疗晚期肾细胞癌(RCC)的方法。在一些实施方案中，提供了治疗不可切除的肝细胞癌(HCC)以用于一线治疗的方法。
本发明提供了治疗和预防对其有需要的受试者中的本文所述的疾病、障碍或病症中的任一种的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所提供的晶型或药物组合物。本发明还提供了本文所提供的晶型，其用于制造用于治疗或预防对其有需要的受试者中的疾病、障碍或病症中任一种的药物。
剂量
本文所公开和/或描述的晶型和组合物以治疗有效剂量施用，例如，足以在有需要的受试者(例如，患者)中提供治疗疾病状态的剂量。虽然尚未优化本文所述的化学实体的人剂量水平，但一般来讲，日剂量在约0.01mg/kg体重至100mg/kg体重的范围内；在一些实施方案中，为约0.05mg/kg体重至10.0mg/kg体重，并且在一些实施方案中，为约0.10mg/kg体重至1.4mg/kg体重。因此，就施用于70kg的人而言，在一些实施方案中，剂量范围将为约0.7mg/天至7000mg/天；在一些实施方案中，约3.5mg/天至700.0mg/天，并且在一些实施方案中，约7mg/天至100.0mg/天。所施用的化学实体的量将取决于，例如治疗的受试者和疾病状态、病痛的严重程度、施用方式和时间表以及处方医师的判断。例如，口服给药的示例性剂量范围为每天约5mg至约500mg，并且示例性静脉内给药剂量为每天约5mg至约500mg，各自取决于药代动力学。
日剂量是一天中施用的总量。日剂量可以为但不限于每天、每隔一天、每周、每2周、每月或以不同的间隔施用。在一些实施方案中，日剂量施用从一天到受试者的生命范围内的时间段。在一些实施方案中，日剂量每天施用一次。在一些实施方案中，日剂量以多次分剂量施用，诸如以2次、3次或4次分剂量施用。在一些实施方案中，日剂量以2次分剂量施用。
本文所述的晶型和组合物的施用可经由治疗剂的任何接受的给药模式进行，其包括但不限于口服给药、舌下给药、皮下给药、肠胃外给药、静脉内给药、鼻内给药、局部给药、透皮给药、腹膜内注射给药、肌内注射给药、肺内给药、阴道给药、直肠给药或眼内给药。在一些实施方案中，晶型或组合物口服给药或静脉内给药。在一些实施方案中，本文所公开和/或描述的晶型或组合物口服给药。
在具体的实施方案中，本文所公开和/或描述的晶型和组合物以24mg的治疗有效剂量每天一次口服给药。在其他具体的实施方案中，在患有严重肾损伤或肝损伤的患者中，其以14mg的治疗有效剂量每天一次口服给药。在某些实施方案中，其以18mg的治疗有效剂量每天一次口服，与5mg依维莫司每天一次口服一起给药。所述剂量可基于实际体重计。举两个示例，对于大于或等于60kg的患者，其以12mg每天一次口服给药，或者对于小于60kg的患者，其以8mg每天一次口服给药。
试剂盒
还提供了包含本文所提供的晶型中任一种或组合物的制品和试剂盒。制品可包括具有标签的容器。合适的容器包括例如瓶子、小瓶和试管。容器可由多种材料诸如玻璃或塑料形成。容器可容纳本文所提供的药物组合物。容器上的标签可指示药物组合物用于预防、治疗或抑制本文所述的病症，并且还可指示体内或体外使用的指导。
在一个方面，本文提供了包含本文所述的晶型或组合物的试剂盒以及使用说明。所述试剂盒可包含在对其有需要的受试者中治疗本文所提供的任何疾病的使用说明。试剂盒可另外包含可用于施用晶型或组合物的任何材料或设备，诸如小瓶、注射器或IV袋。试剂盒还可包含无菌包装。
将参考以下实施例更详细地解释本发明的某些具体方面和实施方案，其仅出于举例说明的目的来提供并且不应理解为以任何方式限制本发明的范围。
以下实施例将进一步说明本发明，但这决不意指限制本发明的范围。
实施例
晶型的制备
实施例1
在37℃下，向水(3mL)和乙腈(23.4mL)的混合物中，加入175.8mg4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐以溶解。然后将33mL乙酸乙酯逐滴缓慢加入反应混合物中，所述反应混合物也搅拌并冷却至室温(约25℃)以获得悬浮液。将此类悬浮液搅拌18小时，并且然后过滤以得到晶型XI。
实施例2
向水(6mL)和乙腈(27mL)的混合物中，加入1.018g 4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐。将混合物加热至55℃直至获得澄清溶液，并且然后冷却至40℃。然后将66mL乙酸乙酯逐滴缓慢加入反应混合物中，所述反应混合物也搅拌并冷却至室温(约25℃)以获得悬浮液。将此类悬浮液搅拌20小时，并且然后过滤以得到晶型XI(收率：85％)。
结晶形式的表征
实施例3
X-射线粉末衍射(XRPD)：使用Bruker D8Advance X-射线衍射仪(Bruker，GER)分析形式XI。X-射线源为在40kV和40mA下操作的Cu管。使用轻微手动压力以保持样品表面平坦，在零背景Si样品架上制备粉末样品。每个样品的分析范围为3至45°2θ，其中扫描步长为0.02°2θ，曝光时间为0.2s。
代表性XRPD图案示于图1中。原始数据示于下表1中。2θ值与其d值和相对强度一起列出。
表1
Figure BDA0002309363330000121
Figure BDA0002309363330000131
实施例4
热重分析(TGA)：使用TA Instruments Discovery 55(TA，US)分析晶型XI。使用标准砝码校准仪器天平，并使用镍进行温度校准。天平处的氮气吹扫为40mL/分钟，并且在炉中为60mL/分钟。将每个样品置于预先配衡的铂盘中，并且以10℃/分钟的速率从25℃加热至300℃。
差示扫描量热法(DSC)：使用TA Instruments Discovery 2500(TA，US)分析晶型XI。使用铟进行仪器温度和炉子常数的校准。在每次分析期间，将DSC室保持在60mL/分钟的氮气吹扫下。将样品置于Tzero铝盘中，并且以10℃/分钟的速率从25℃加热至280℃。
晶型XI的代表性TGA和DSC图示于图2中。结果指示晶型XI为水合物。
实施例5
通过使用870KF Titrino Plus(Metrohm，Swiss)分析晶型XI的水含量。将具有已知重量的样品加入预平衡的甲醇中，然后用Karl Fischer试剂自动滴定。结果示出，晶型XI的水含量为约3.23wt％，并且还指示水与4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的摩尔比为约1:1。
实施例6
在以下条件下储存15天后，测量晶型XI的稳定性：8℃、25℃、25℃/92.5％RH、25℃/4500LUX和40℃/75％RH。结果示出，在这些储存条件下，晶型XI是稳定的。XRPD图案的比较结果示于图3中。
实施例7
与先前在US7612208中报道的晶型A和晶型C相比，测量晶型XI的溶解度。将晶型XI、晶型A和晶型C固体逐渐加入含有1％聚乙烯醇的水中，直至固体不能完全溶解并且维持混悬状态5小时，其溶解度数据示于下表2中。结果示出，与晶型A和晶型C的溶解度相比，晶型XI的溶解度极大地改善。
表2
晶型 溶解度(mg/mL)
晶型XI 26.65
晶型A 11.75
晶型C 16.175
单晶的制备和结构分析
实施例8
晶型XI的单晶通过气相扩散方法得到，将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的水/乙腈饱和溶液置于乙酸乙酯的氛围中，静置直至得到晶体。单晶测试采用Rigaku XtaLAB Pro单晶衍射仪，所得数据用Olex2软件进行解析和精修，显示如下表。晶体结构显示晶型XI为一水合物，实验所得样品XRPD与单晶结构模拟的XRPD相符。
表3
Figure BDA0002309363330000151
表4分数原子坐标(×104)
Figure BDA0002309363330000152
Figure BDA0002309363330000161
表5键长
Figure BDA0002309363330000162
Figure BDA0002309363330000171
表6键角
Figure BDA0002309363330000181
Figure BDA0002309363330000191
表7氢原子坐标
Figure BDA0002309363330000192
Figure BDA0002309363330000193
Figure BDA0002309363330000201
药物动力学研究
实施例9
单次灌胃给予晶型XI后，乐伐替尼在BALB/c小鼠体内快速吸收，达峰时间(Tmax)为0.833±0.289，且该化合物在体内的存留时间适中，半衰期(t1/2)为1.95±0.04；血浆中乐伐替尼的峰浓度(Cmax)为11543±2915，系统暴露量(AUC0-∞)为38914±11073ng*h/mL，口服绝对生物利用度(F)为109±31，说明乐伐替尼的晶型XI在该剂量下口服给药后，体内系统暴露量较高，乐伐替尼几乎不受首过效应的影响，在体内吸收极好。
本文引用的所有文献，包括专利、专利申请和出版物，包括其中引用的所有文献、表和附图，均出于所有目的据此全文以引用方式明确地并入。
虽然对本文所述的化合物、用途和方法的前述书面描述使本领域普通技术人员能够制造和使用本文所述的化合物、用途和方法，但是本领域普通技术人员将理解并意识到存在本文的具体实施方案、方法和实施例的变型、组合和等同物。因此，本文提供的化合物、用途和方法应当不受上述实施方案、方法或实施例的限制，而是涵盖在本文提供的化合物、用途和方法的范围和精神内的所有实施方案和方法。

Claims (20)

1.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的晶型(晶型XI)，其特征在于X-射线粉末衍射图案包括在8.713°的衍射角(2θ±0.2°)下的峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其中所述X-射线粉末衍射图案还包括在选自10.366°、12.819°和14.615°的衍射角(2θ±0.2°)下的一个或多个峰。
3.根据权利要求1或2所述的晶型，其中所述X-射线粉末衍射图案还包括在选自9.520°、19.400°、20.218°、22.895°和26.876°的衍射角(2θ±0.2°)下的一个或多个峰。
4.根据权利要求1所述的晶型，其中所述晶型表现出基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图案。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的晶型，其中与4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的晶型A和晶型C相比，所述晶型具有改善的溶解度。
6.根据权利要求5所述的晶型，其中所述改善的溶解度为约26.65mg/mL。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的晶型，其为水合物。
8.根据权利要求7所述的晶型，其中水与4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的摩尔比为约1:1。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-8中任一项所述的晶型和药学上可接受的添加剂。
10.一种用于制备根据权利要求1-8中任一项所述的晶型的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐溶于溶剂的混合物中以获得溶液；
(ii)将附加的溶剂加入得自步骤(i)的所述溶液中；
(iii)在室温下搅拌步骤(ii)的所得溶液并持续一段时间；以及
(iv)收集所述晶型。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述溶剂的混合物包含水和乙腈。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述附加溶剂为乙酸乙酯。
13.一种用于治疗或预防治疗疾病、障碍或病症的方法，其中4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐可用作对其有需要的受试者中的多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-8中任一项所述的晶型或根据权利要求9所述的药物组合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病、障碍或病症为癌症。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述癌症为甲状腺癌。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述癌症为肝癌。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述癌症为肾癌。
18.根据权利要求1-8中任一项所述的晶型，其用作治疗活性物质。
19.根据权利要求1-8中任一项所述的晶型或根据权利要求9所述的药物组合物用于治疗疾病、障碍或病症，其中4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐可用作多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。
20.根据权利要求1-8中任一项所述的晶型或根据权利要求9所述的药物组合物用于制备用于治疗疾病、障碍或病症的药物的用途。
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