TWI794288B - 科帕利普(copanlisib)調配物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於: ● 一種製備適於凍乾且適於治療應用之穩定含科帕利普(copanlisib)之主體水溶液之方法; ● 一種直接適於凍乾之增加溶解度之穩定含科帕利普之主體溶液; ● 一種凍乾此含科帕利普之主體水溶液之方法; ● 一種穩定經凍乾之含科帕利普之固體,特別是粉末或餅狀物,特別含有治療劑量之科帕利普於一個或兩個容器(特別是一個密封容器)中; ● 一種將此等凍乾物復水之方法;及 ● 一種適於進一步稀釋且適於治療應用之增加溶解度之穩定含科帕利普之復水溶液。
Description
本發明係關於: ● 一種製備適於凍乾且適於治療應用之穩定含科帕利普之主體水溶液之方法(後文稱為「製造製程」); ● 一種直接適於凍乾之增加溶解度之穩定含科帕利普之主體溶液(後文稱為「主體溶液」); ● 一種凍乾該主體溶液之方法(後文稱為「凍乾製程」); ●一種穩定經凍乾之含科帕利普之固體(後文稱為「凍乾物」),特別是粉末或餅狀物,特別是含有治療劑量之科帕利普於一個或兩個容器(特別是一個密封容器)中; ● 一種將該凍乾物復水之方法(後文稱為「復水方法」);及 ●一種適於進一步稀釋且適於治療應用之增加溶解度之穩定含科帕利普之復水溶液(後文稱為「復水溶液」)。
科帕利普(copanlisib)係具有主要抗PI3K-α及PI3K-δ同功異型物(其表現於惡性B-細胞中)之激酶抑制活性之新穎靜脈內泛-I類磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑。PI3K路徑涉及細胞生長、存活及代謝,及其失調在非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)(NHL)中發揮重要作用。
科帕利普展示廣泛之抗多種組織學類型腫瘤(活體外及活體內)之活性。
科帕利普可依2004年4月8日以WO 04/029055 A1公開之國際專利申請案PCT/EP2003/010377(該案以全文引用的方式併入本文中)中的第26頁及以下等等所給出的方法來合成。
科帕利普公開於國際專利公開案PCT/US2007/024985(於2008年6月12日以WO 2008/070150 A1公開)(該案以全文引用的方式併入本文中)中為實例13之化合物:2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺,其為游離鹼。科帕利普游離鹼可依WO 2008/070150中的第9頁及以下等等及第42頁及以下等等所給出的方法來合成。式(I)化合物之生物測試數據於WO 2008/070150中的第101頁至第107頁給出。
科帕利普二鹽酸鹽(其為2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽(其於後文稱為「科帕利普二鹽酸鹽」))公開於2012年10月11日以WO 2012/136553公開之國際專利申請案PCT/EP2012/055600(該案以全文引用的方式併入本文中)中為實例1及2之化合物:2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽:其可依該實例1及2中所給出的方法來合成。
科帕利普游離鹼及科帕利普二鹽酸鹽亦可依公開於在2016年5月12日以WO 2016/071435公開之國際專利公開案PCT/EP2015/075789(該案以全文引用的方式併入本文中)中之方法來合成。
在本發明之內文中,除非另作指明,否則術語「科帕利普」或「原料藥」係指呈游離鹼形式或鹽(諸如鹽酸鹽(特別是單鹽酸鹽或二鹽酸鹽)或甲苯磺酸鹽)形式之科帕利普,該形式可呈水合物、脫水物或非晶型形式存在。
本發明中用作原料藥之化合物為科帕利普二鹽酸鹽。
與科帕利普之調配相關之特定技術問題
科帕利普顯示在水溶液中之溶解度隨著pH之減小而增大,然而,此會導致穩定性之降低及另外所給定潛在調配物之低局部耐受性。
科帕利普二鹽酸鹽顯示pH依賴性溶解度:其易溶於0.1 M鹽酸、磷酸鹽緩衝劑pH 1、磷酸鹽緩衝劑pH 2、檸檬酸鹽緩衝劑pH 3中。其可溶於檸檬酸鹽緩衝劑pH 4中。其微溶於檸檬酸鹽緩衝劑pH 5中。其實際上不溶於磷酸鹽緩衝劑pH 6及磷酸鹽緩衝劑pH 7中。
根據IUPAC定義,溶解度為飽和溶液之分析組成,表示為指定溶質在指定溶劑中之比例。
溶解度係稱為溶質的固體、液體或氣體化學物質溶解於固體、液體或氣體溶劑中之性質。物質的溶解度基本上取決於溶質及溶劑之物理及化學性質及溶液之溫度、壓力及pH。物質在特定溶劑中之溶解度測定為飽和濃度,其中添加更多溶質不會增加溶液的濃度且開始沉澱出過量的溶質。物質的溶解度係與溶液速率(其係指該物質溶解的快慢)完全不同的性質。
在特定條件下,可超過平衡溶解度得到所謂的過飽和溶液(其係亞穩態的)。
過飽和溶液在特定條件下會結晶(參見文章「Crystallization of molecular systems from solution: phase diagrams, supersaturation and other basic concepts」,Chemical Society Reviews,RSC Publishing。43: 2286)。在正常溶液中,一旦最大量的溶質溶解,添加更多溶質將引起已溶的溶質沉澱出及/或溶質完全不溶(參見文章「Mechanism of precipitate formation during spontaneous crystallization from supersaturated aqueous solutions」;Chem. Review. 83 : 343–364。2014)。存在藉由控制溫度、壓力或體積減小飽和溶液的溶解度但過飽和狀態不會發生的情況。在此等情況下,僅沉澱出溶質。這是因為超飽和溶液處在高於飽和溶液之能量狀態。
至關重要地,溶解度適用於所有化學、地球化學、無機、物理、有機及生物化學領域。在所有情況下,其取決於物理條件(溫度、壓力及濃度)及與經濃縮之溶劑及溶質直接相關之焓及熵。
傳統的凍乾為需要小心平衡產品、設備及處理技術之複雜製程(參見International Journal of Novel Trends in Pharmaceutical Sciences. 3(4). 2013)。除了各種優點之外,凍乾亦具有許多缺點,諸如處理時間長、無菌處理、關於適宜容器之尺寸及填充體積之限制及相關成本。由於凍乾為複雜製程,需要關於調配之關鍵調配溫度/坍塌溫度及冷凍-乾燥參數之特定經驗及知識。凍乾物之餅狀物結構及活性及非活性成分之固態受組成及處理參數二者影響。
在科帕利普之特定情況下,必需治療劑量之科帕利普僅可溶於大體積之稀釋劑中或在不完全耐受之pH下及非經腸施用之後(即,在投與期間及之後)可溶解。非經腸調配物旨在成為等滲且含水的(euhydric)。非經腸調配物的pH值應與施用部位的生理pH值一致或在輸注的情況下與血液生理pH值一致。考慮到人類組織、器官及血液之緩衝能力,具有4至8之pH值之小體積非經腸調配物被視作完全接受的。
如上述,科帕利普展示pH依賴性溶解度及pH依賴性不穩定性:科帕利普展示在不同介質(諸如水、緩衝劑pH 7及0.1 M鹽酸及0.1 M氫氧化鈉溶液)中之水解不穩定性。
一般而言,所給定的活性醫藥成分的降解可因為化學不穩定性而發生,得到新的化學實體。例如,化學不穩定性可由於水解及/或氧化所致。活性醫藥成分之降解對於醫藥施用而言係非所欲效應。藥物之效力或可利用性可顯著改變。
活性醫藥成分亦可係物理上不穩定的。溶液之物理不穩定性可係由於在溶液中超出活性醫藥成分之溶解度限值/溶解度平衡時結晶及/或沉澱(此可導致顆粒形成)所致。非經腸施用藥品中之顆粒形成尤其致使調配物對於臨床用途有害。
因此,用於進一步處理之含科帕利普之主體溶液必須展示足夠的物理及化學穩定性(「維持時間(holding time)」)以確保調配物之完整性。即用型溶液亦必須展示足夠的物理及化學穩定性(使用中穩定性(in-use stability))以避免在最終投與患者時有害。
如在醫藥調配領域中所知曉,凍乾(亦稱為冷凍-乾燥)為處理液體產品形成乾燥固體產品之方法。
一般而言,凍乾定義為穩定製程,其中產物經冷凍接著藉由昇華除去水含量。
所得的經凍乾之產物應具有可接受之餅狀結構及足夠的穩定性(「存放期」)、短的再水合/復水時間及在所需溫度下足夠的使用中穩定性。經凍乾之產物之主要缺點之一係藥物之穩定性取決於其物理狀態以及取決於所有組分之物理狀態之事實。
在凍乾之前,所給定的活性醫藥成分及可存在的任何賦形劑(諸如增積劑、pH調整劑、冷凍保護劑)必須溶解於適宜溶劑中以形成溶液(「主體溶液」)。在冷凍-乾燥後,所得的乾燥固體產物及活性成分必須再次溶解於適宜稀釋劑或溶劑中以形成溶液(「復水溶液」)。然後該復水溶液可直接地或在進一步稀釋之後投與患者。
作為凍乾的先決條件,需要小填充體積的小瓶以利於有效之凍乾製程。因此,凍乾僅適於允許高水溶解度或低治療劑量之活性成分以減少每次投與之小瓶的數量。因此,為防高治療劑量(例如,就科帕利普而言,為60 mg),每次投與所需的小瓶數量取決於原料藥的溶解度。
甘露醇廣泛用作用於凍乾產物之增積劑。在凍乾期間,顯示甘露醇結晶為三種常見的穩定無水多晶型(即α、β及δ)或為半水合甘露醇(參見「Mechanism of precipitate formation during spontaneous crystallization from supersaturated aqueous solutions」;Chem.Review. 83 : 343–364。2014)。甘露醇之常見的穩定無水多晶型亦可稱為修飾I(後文稱為「Mod. I」或「β」)、II (後文稱為「Mod. II」或「α」)及III (後文稱為「Mod. III」或「δ」)(參見Journal of Pharmaceutical Sciences Volume 89,第4期,2000年4月,第457-468頁。A. Burger、J.-O. Henck、S. Hetz、J. M. Rollinger、A. A. Weissnicht、H. Stöttner)。
甘露醇廣為所用的原因之一係其趨向於自經冷凍之水溶液結晶。該性質將促進有效之冷凍-乾燥及物理穩定之醫藥上簡單的經凍乾之固體。
不像許多賦形劑(例如,山梨糖醇及二醣),甘露醇具有在冷卻及再加熱期間均自經冷凍之水溶液結晶的強烈傾向。小瓶破損現象係該傾向之顯著體現。已觀察到甘露醇在冷凍-乾燥後尤其由於熱量及水分的原因會繼續結晶,此指示凍乾-乾燥製程可產生部分非晶型及部分結晶之材料(參見Yu等人,Journal of Pharmaceutical Sciences 第88卷,第2期,1999年2月)。
已報告甘露醇於呈凍乾固體之藥物之穩定性之不良作用。Herman等人報告呈凍乾固態之琥珀酸甲基去氫皮質醇鈉之水解速率在甘露醇用作增積劑時相對非晶型賦形劑(諸如乳糖)顯著更快(參見Journal of Pharmaceutical Sciences 第87卷,第8期,1998年8月)。藥物在甘露醇的存在下之該穩定性至少部分歸因於甘露醇自一開始時僅部分結晶之系統繼續結晶造成。雖然非晶型甘露醇可充作活性醫藥成分(API)之穩定劑(參見Izutsu等人,Chemical and Pharmaceutical Bulletin 第42卷,第1期,1994年1月),但在凍乾期間難以維持甘露醇為非晶型狀態使得甘露醇並非穩定劑之好的選擇(參見Pikal,2002. Freeze drying. Swarbrick, J.、Boylan, J.(編),Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Marcel Dekker,New York,第1807–1833頁)。
仍需要更好地理解含甘露醇之調配物之冷凍-乾燥之物理化學性以預期且避免甘露醇於凍乾固體之物理及化學穩定性之不良作用。熟習此項技術者應知曉呈凍乾固體之甘露醇之物理狀態受調配及處理參數二者影響。
如上述,有鑑於調配科帕利普之特定技術問題,本發明之一個目標係提供: ● 防止化學及物理不穩定之醫藥上適宜的科帕利普調配物; ● 適於直接非經腸投與或進一步稀釋之穩定含科帕利普之水溶液; ● 包含總治療劑量之科帕利普於最大1或2個適宜容器中之穩定調配物; ● 允許醫藥上適宜之科帕利普調配物用於非經腸投與之製造製程。
申請人已知該等含科帕利普之調配物及用於製造含科帕利普之調配物之該等製造製程尚未知曉。
防止化學及物理不穩定之醫藥上適宜之科帕利普調配物可藉由凍乾來達成。適於直接非經腸投與或進一步稀釋之含科帕利普之水溶液需要在投與部位耐受且不分散血液生理pH之pH。至於科帕利普在耐受/生理pH下之低溶解度,將需要大體積之凍乾以包含總治療劑量。因大體積容器之凍乾是不可行的,故依先前技術知識預期該方法可達成多個容器之凍乾以包含治療劑量之科帕利普。
因此,需要增加科帕利普在水溶液中的溶解度以允許包含總治療劑量之調配物於1個或2個容器中凍乾。
鑒於科帕利普之調配中的特定技術問題,出人意料且驚人地發現可達成得到允許增加藥物溶解度且適於直接凍乾之科帕利普之主體水溶液之製造製程且此係本發明之基礎。
亦驚人地發現在凍乾物之復水之後,達成展示增加之科帕利普溶解度且適於直接施用或稀釋之溶液。
此外,本發明亦基於含科帕利普、pH調整劑及增積劑之凍乾物防止長期儲存期間化學及物理不穩定之意外發現。
具體而言,驚人地發現,根據本發明之製造製程得到含科帕利普之主體水溶液,及復水製程甚至得到含科帕利普之復水溶液,該復水溶液展示在各別溶劑中之增加之科帕利普溶解度,此依科帕利普溶解度數據(參見實例部分)顯著高於在該溶劑中之預期溶解度。
進一步驚人地發現科帕利普主體溶液及復水溶液不展示物理不穩定(例如沉澱)及允許足夠之維持時間及使用中穩定性(不管溶液之亞穩態):此鑒於先前技術/本領域一般知識而言係極意外的。
進一步驚人地發現科帕利普主體溶液在凍乾製程期間於冷凍及退火後不展示結晶/沉澱(不管溶液亞穩態):此鑒於先前技術/本領域一般知識亦係非常意外的。
進一步驚人地發現包含科帕利普、pH調整劑及結晶增積劑之凍乾物調配物防止非晶型原料藥相在長期儲存期間在結晶增積劑上結晶:由於原料藥調配物亞穩態,此鑒於本領域先前技術/一般知識係極意外的。
進一步驚人地發現包含科帕利普、pH調整劑及結晶增積劑之凍乾物調配物防止非晶型原料藥相以凍乾物調配物之增加之殘餘水分含量在結晶增積劑上結晶:由於調配物中原料藥之亞穩態,此鑒於先前技術/本領域一般知識係極意外的。
如上所述,熟習此項技術者未得出如下結論:科帕利普之溶解度可得到增加且以主體溶液及復水溶液形式及在凍乾(包括冷凍及退火)期間在無增溶劑或穩定劑(例如乳化劑、聚合物)下維持幾週。
如上所述,熟習此項技術者未得出如下結論:科帕利普之在凍乾期間達成的非晶型狀態可在長期儲存期間物理性維持而甘露醇以結晶形式存在。
因此,本發明係關於: ● 一種製備適於凍乾且適於治療應用之穩定含科帕利普之主體水溶液之方法(後文稱為「製造製程」); ● 一種直接適於凍乾之增加溶解度之穩定含科帕利普之主體溶液(後文稱為「主體溶液」); ● 一種將該主體溶液凍乾之方法(後文稱為「凍乾製程」); ● 一種穩定經凍乾之含科帕利普之固體(後文稱為「凍乾物」),特別是粉末或餅狀物,特別是含有治療劑量之科帕利普於一個或兩個容器(特別是一個密封容器)中; ● 一種將該凍乾物復水之方法(後文稱為「復水方法」);及 ● 一種適於進一步稀釋且適於治療應用之增加溶解度之穩定含科帕利普之復水溶液(後文稱為「復水溶液」)。
本文中所使用的定義:
如本文所使用,術語「醫藥調配物」或「調配物」係指呈使得允許包含於其中的活性成分之生物活性有效之形式且不含對將投與調配物的個體係不可接受毒性之額外組分之製劑。
如本文所使用,術語「pH調整劑」尤其(但非排他地)係指緩衝溶液,該緩衝溶液之pH在添加酸性或鹼性物質後僅微有變化。緩衝溶液分別包含弱酸及其對應之鹼或弱鹼及其對應之酸之混合物。如本文所使用,術語「緩衝劑」係指前述酸及鹼中之一者或多者之混合物。可用於本發明中的pH調整劑為(例如)緩衝劑,諸如檸檬酸或其鹽、乙酸或其鹽、或磷酸或其鹽、或無機酸(諸如鹽酸、硼酸、碳酸、重碳酸(bicarbonic acid))或胺基酸或有機酸(諸如單碳酸、側氧基碳酸或聚碳酸)、或鹼(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉)。特別是,緩衝劑為檸檬酸及NaOH。最佳地,緩衝劑包含檸檬酸及NaOH之混合物。在本發明之內文中,除非另外明確指明,否則術語「檸檬酸」係指無水形式或水合物或其鹽(諸如檸檬酸鈉)。
如本文所使用,術語「適宜稀釋劑/溶劑」尤其(但非排他地)係指氯化鈉水溶液0.9%、葡萄糖溶液5%、注射用水、林格氏溶液(ringer solution)、甘露醇5%等。
如本文所使用,術語「凍乾」意指組合物已經凍乾。在凍乾期間,液體調配物經冷凍且使溶質與溶劑分離。溶劑係藉由昇華(即初級乾燥)且接下來藉由解吸附(即二級乾燥)移除。凍乾得到可儲存一段長的時間之餅狀物或粉末。在投與之前,經凍乾之組合物在適宜溶劑(尤其係氯化鈉水溶液)中復水。
如本文所使用,術語「復水溶液/調配物」係指在添加適宜稀釋劑後之該經凍乾之組合物。
凍乾方法為相關技藝所熟知(例如,參見Wang, International Journal of Pharmaceutics 第203卷,2000年)。本發明之經凍乾之組合物係藉由如前述實例部分中所述之各種凍乾方法製備。
如本文所使用,術語「固定劑量」係指60 mg科帕利普之投與。
根據第一態樣,本發明係關於一種製備適於凍乾且適於治療應用之穩定之含科帕利普之主體水溶液之方法,該主體溶液包含: ● 科帕利普,尤其係以適用為治療劑量的量, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該主體溶液具有介於4與5(含)之間之pH, 該方法包括: ● 適宜容器中裝入注射用水; ● 將呈游離鹼或鹽(諸如鹽酸鹽(特別是單鹽酸鹽或二鹽酸鹽)或甲苯磺酸鹽)形式之科帕利普轉移至該容器; ● 使該科帕利普在pH介於2與3(含)之間溶解,視需要藉由例如攪拌,藉此形成含科帕利普之溶液; ● 添加該緩衝劑及該增積劑至該含科帕利普之溶液; ● 使該緩衝劑及該增積劑溶解,視需要藉由例如攪拌; ● 用適量的氫氧化鈉溶液將如此形成之溶液之pH調整至pH 4至5,藉此形成主體溶液; ● 以無菌方式過濾該主體溶液, 藉此提供適於直接凍乾及治療應用之穩定含科帕利普之主體水溶液;及 ●將如此形成之經過濾之主體溶液裝入一或多個小瓶中。
根據本發明第一態樣之實施例,轉移至該小瓶之該科帕利普為科帕利普二鹽酸鹽。
該方法在後文稱為「製造製程」及該主體溶液在後文稱為「主體溶液」。
該製造製程提供增加科帕利普溶解度之穩定含科帕利普之主體水溶液,即,該主體水溶液所包含的科帕利普濃度係足夠高以使含於一個或兩個小瓶(特別是一個小瓶)中之治療劑量直接凍乾,該主體水溶液具耐受pH且適於治療應用。
根據第二態樣,本發明係關於一種直接適於凍乾之增加溶解度之穩定含科帕利普之主體水溶液,該主體溶液包含: ● 科帕利普,尤其係以適用為治療劑量的量, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該主體溶液具有介於4與5(含)之間之pH。
根據本發明之第二態樣之一個實施例,該治療劑量為30、45、60或80 mg科帕利普。
根據本發明之第二態樣之一個實施例,該治療劑量為60 mg科帕利普。
根據本發明之第二態樣之一個實施例,該pH調整劑為緩衝劑。
根據本發明之第二態樣之一個實施例,該緩衝劑為檸檬酸及氫氧化鈉。
根據本發明之第二態樣之一個實施例,該含科帕利普之主體溶液包含檸檬酸的量為該主體溶液之0.18至18.5%重量比,尤其係0.18至3.7%重量比,特別是0.37%重量比。
根據本發明之第二態樣之一個實施例,該含科帕利普之主體溶液包含氫氧化鈉的量為該主體溶液之0至0.8%重量比,尤其係0.3至0.5%重量比,特別是0.4 %重量比。
根據本發明之第二態樣之一個實施例,該含科帕利普之主體溶液包含氫氧化鈉的量為該主體溶液之0.01至0.8%重量體積比,尤其係0.3至0.5%重量體積比,特別是0.4%重量體積比。
根據本發明之第二態樣之一個實施例,該主體溶液為甘露醇。
根據本發明之第二態樣之一個實施例,該含科帕利普之主體溶液包含甘露醇的量為該主體溶液之3.0至23.1%重量比,尤其係3.0至15.4%重量比,特別是7.7%重量比。
根據本發明之第二態樣之一個實施例,該含科帕利普之主體溶液包含該科帕利普游離鹼的量為該主體溶液之0.5至15.2%重量比,尤其係1.0至7.6%重量比,特別是3.8%重量比。
根據本發明之第二態樣之一個實施例,在該含科帕利普之主體溶液中: ● 該治療劑量之科帕利普的量為該主體溶液之3.8%重量比, ● 該檸檬酸的量為該主體溶液之0.37%重量比, ● 該氫氧化鈉的量為該主體溶液之0.4 %重量比,及 ● 該甘露醇的量為該主體溶液之7.7%重量比, 該含科帕利普之溶液具有介於4與5(含)之間之pH。
根據本發明之第二態樣之一個實施例,在該含科帕利普之主體溶液中: ● 該治療劑量之科帕利普的量為68.4 mg, ● 該檸檬酸的量為6.6 mg, ● 該氫氧化鈉的量為7.2 mg,及 ● 該甘露醇的量為136.8 mg, 該含科帕利普之主體溶液具有介於4與5(含)之間之pH, 該含科帕利普之主體溶液具有1.71 ml體積。
根據本發明之第二態樣之一個實施例,該含科帕利普之主體溶液包含40 mg/ml量之科帕利普。
根據本發明之第二態樣之一個實施例,該含科帕利普之主體溶液包含1.71 ml體積之68.4 mg科帕利普。
根據本發明之第二態樣之一個實施例,該含科帕利普之主體溶液包含1.5 ml體積之60 mg科帕利普。
根據本發明之第二態樣之一個實施例,該含科帕利普之主體溶液係進一步用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)稀釋。
根據本發明之第二態樣之一個實施例,該含科帕利普之主體溶液,其中: ● 該治療劑量之科帕利普的量為68.4 mg, ● 該檸檬酸的量為6.6 mg, ● 該氫氧化鈉的量為7.2 mg,及 ● 該甘露醇的量為136.8 mg, 係進一步用如下物質稀釋: ● 4.4 ml量的稀釋劑,其為0.9%氯化鈉水溶液, 該含科帕利普之主體溶液具有介於4與5(含)之間之pH, 該含科帕利普之主體溶液具有1.71 ml體積。
根據本發明之第二態樣之一個實施例,該含科帕利普之主體溶液係進一步用適宜稀釋劑稀釋,其中該適宜稀釋劑為0.9%氯化鈉水溶液(尤其係100 ml的體積)。
根據本發明之第二態樣之一個實施例,該含科帕利普之主體溶液係進一步用適宜稀釋劑稀釋,其中該適宜稀釋劑為0.9%氯化鈉水溶液(尤其係體積為100 ml),其裝在尤其由聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)或乙烯乙酸乙烯酯(EVA)製成的輸注袋中。
該主體溶液在後文如此提及。
根據第三態樣,本發明係關於一種凍乾適於凍乾且適於治療應用之穩定含科帕利普之主體水溶液之方法,該組合物包含: ● 科帕利普,尤其係以適用為治療劑量的量, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該主體溶液具有介於4與5 (含)之間之pH, 該凍乾方法包括:冷凍、退火、初級及次級乾燥步驟; 因此該方法提供一種適於稀釋且適於治療應用之穩定、凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物),該固體(特別是粉末或餅狀物)包含: ● 科帕利普,尤其係以適用為治療劑量的量, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該固體(特別是粉末或餅狀物)在用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)復水時具有pH介於4與5 (含)之間。
該穩定之經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物)在復水形成復水溶液後適於進一步稀釋且適於治療應用。
該方法在後文稱為「凍乾製程」。該凍乾製程提供一種穩定經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物),其具有可接受之餅狀物結構及短的復水時間。
根據第四態樣,本發明係關於一種適於稀釋且適於治療應用之穩定、凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物),該固體(特別是粉末或餅狀物)包含: ● 科帕利普,尤其係以適用為治療劑量的量, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該固體(特別是粉末或餅狀物)在用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)復水時具有pH介於4與5 (含)之間。
根據本發明之第四態樣之一個實施例,其中該治療劑量為30、45、60或80 mg科帕利普。
根據本發明之第四態樣之一個實施例,其中該治療劑量為60 mg科帕利普。
根據本發明之第四態樣之一個實施例,該pH調整劑為緩衝劑。
根據本發明之第四態樣之一個實施例,該緩衝劑為檸檬酸及氫氧化鈉。
根據本發明之第四態樣之一個實施例,該緩衝劑為檸檬酸緩衝劑,其在用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其係0.9%氯化鈉水溶液)復水的情況下得到介於4至5 (含)之間(特別是係5)之pH值。
根據本發明之第四態樣之一個實施例,其中該經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物)包含檸檬酸的量為該經凍乾之含科帕利普之固體之0.7至75%重量比,尤其係1.5至30%重量比,特別是2.98%重量比。
根據本發明之第四態樣之一個實施例,其中該經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物)包含氫氧化鈉的量為該經凍乾之含科帕利普之固體之0至6%重量比,尤其係3.3至4.0%重量比,特別是3.7%重量比。
根據本發明之第四態樣之一個實施例,其中該經凍乾之含科帕利普之個體(特別是粉末或餅狀物)包含氫氧化鈉的量為該經凍乾之含科帕利普之個體之0.01至6%重量比,尤其係3.3至4.0%重量比,特別是3.7%重量比。
根據本發明之第四態樣之一個實施例,其中該增積劑為甘露醇。
根據本發明之第四態樣之一個實施例,其中該經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物)包含甘露醇的量為該經凍乾之含科帕利普之固體之15.4至82.1%重量比,尤其係30.8至82.1%重量比,特別是61.6%重量比。
根據本發明之第四態樣之一個實施例,其中該經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物)包含該科帕利普游離鹼的量為經凍乾之含科帕利普之固體之7.7至92.4%重量比,尤其係7.7至61.6%重量比,特別是30.8%重量比。
根據本發明之第四態樣之一個實施例,其中在該經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物)中: ● 該治療劑量之科帕利普的量為該凍乾之含科帕利普之固體之30.8%重量比, ● 該檸檬酸的量為該凍乾之含科帕利普之固體之2.98%重量比, ● 該氫氧化鈉的量為該凍乾之含科帕利普之固體之3.7%重量比,及 ● 該甘露醇的量為該凍乾之含科帕利普之固體之61.6%重量比。
該凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物)在用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)復水時具有介於4與5 (含)之間之pH。
根據本發明之第四態樣之一個實施例,在該經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物)中: ● 該治療劑量之科帕利普的量為30、45或60 mg, ● 該檸檬酸的量為5.8 mg, ● 該氫氧化鈉的量為6.3 mg,及 ● 該甘露醇的量為120 mg, 該凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物)在用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)復水時具有介於4與5 (含)之間之pH。
根據本發明之第三態樣之一個實施例,在該經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物)中: ● 該治療劑量之科帕利普的量為80 mg, ● 該檸檬酸的量為7.7 mg, ● 該氫氧化鈉的量為8.4 mg,及 ● 該甘露醇的量為160 mg, 該凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物)在用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)復水時具有pH介於4與5 (含)之間。
根據本發明之第四態樣之一個實施例,該經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物)係裝在一個容器,尤其係密封容器,特別是注射小瓶,更尤其係6 ml注射小瓶中。
根據本發明之第三態樣之一個實施例,該經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物)包含68.4 mg量之科帕利普。
該固體(特別是粉末或餅狀物)在後文稱為「凍乾物」。
該穩定之經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物)包含展示足夠穩定性之呈非晶型固態之科帕利普。
此外,該穩定之經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物)可以凍乾組合物形式長期儲存,即,具有長的存放期,且一旦復水為穩定含科帕利普之復水溶液,則具有足夠的復水後使用時間。
因此,該穩定之經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物)一旦經復水成復水溶液,該復水溶液適於直接治療應用或適於用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其係0.9%氯化鈉水溶液)進一步稀釋,並且繼而適於其他治療應用。
為了在凍乾製程期間及之後獲得物理穩定性,本發明液體組合物包含增積劑。技術中所用之典型增積劑係為提供結構與重量給由於凍乾所產生的「餅狀物(cake)」。本技術中已知的任何適宜增積劑可結合本發明之凍乾組合物使用。適宜的增積劑包括(例如)甘露醇、葡聚糖、糊精及甘胺酸、海藻糖、蔗糖。
根據第五態樣,本發明係關於一種復水適於稀釋且適於治療應用之穩定經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物)之方法,該穩定經凍乾之固體(特別是粉末)包含: ● 科帕利普,尤其係以適用為治療劑量的量, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該固體(特別是粉末或餅狀物)當以適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)復水時具有介於4與5 (含)之間之pH, 該復水方法包括: ● 將稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)添加至適宜容器(尤其密封容器,特別是注射小瓶,更特別是6 ml注射小瓶)內該穩定經凍乾之固體(特別是粉末)中; 因此,該方法提供適於進一步稀釋且適於治療應用之穩定含科帕利普之復水溶液,該復水溶液包含: ● 科帕利普,尤其係以適用為治療劑量的量, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該復水溶液具有介於4與5 (含)之間之pH。
根據本發明之第五態樣之一個實施例,該治療劑量為30、45、60或80 mg科帕利普。
根據本發明之第五態樣之一個實施例,該治療劑量為60 mg科帕利普。
根據本發明之第五態樣之一個實施例,該pH調整劑為緩衝劑。
根據本發明之第五態樣之一個實施例,該緩衝劑為檸檬酸及氫氧化鈉。
根據本發明之第五態樣之一個實施例,其中藉由該方法產生的該含科帕利普之復水溶液包含檸檬酸的量為該復水溶液之0.08至 15.0%重量體積比,尤其係0.15至3.0%重量體積比,特別是0.15%重量體積比)。
根據本發明之第五態樣之一個實施例,其中藉由該方法產生的該含科帕利之復水溶液包含氫氧化鈉的量為該復水溶液之0至0.3%重量體積比,尤其係0.14至0.18 %重量體積比,特別是0.16 %重量體積比。
根據本發明之第五態樣之一個實施例,其中藉由該方法產生的該含科帕利普之復水溶液包含氫氧化鈉的量為該復水溶液之0.01至0.3%重量體積比,尤其係0.14至0.18 %重量體積比,特別是0.16 %重量體積比。
根據本發明之第五態樣之一個實施例,其中該增積劑為甘露醇。
根據本發明之第五態樣之一個實施例,其中自該方法產生的該含科帕利普之復水溶液包含甘露醇的量為該復水溶液之1.5至24.0%重量體積比,尤其係1.5至16.0%重量體積比,特別是3.0%重量體積比。
根據本發明之第五態樣之一個實施例,其中該稀釋劑為無菌水性氯化鈉溶液,尤其係0.9%氯化鈉水溶液。
根據本發明之第五態樣之一個實施例,其中藉此產生的該含科帕利普之復水溶液包含該科帕利普游離鹼的量為該復水溶液之0.5至16.0%重量體積比,尤其係1.0至8.0%重量體積比,特別是1.5%重量體積比。
根據本發明之第五態樣之一個實施例,在自該方法產生的該含科帕利普之復水溶液中: ● 該治療劑量之科帕利普的量為該復水溶液之1.5%重量體積比, ● 該檸檬酸的量為該復水溶液之0.15%重量體積比, ● 該氫氧化鈉的量為該復水溶液之0.16 %重量體積比,及 ● 該甘露醇的量為該經復水之溶液之3.0%重量體積比, 該稀釋劑為0.9%氯化鈉水溶液, 該含科帕利普之溶液具有介於4與5 (含)之間之pH。
根據本發明之第五態樣之一個實施例,自該方法產生的該含科帕利普之復水溶液包含15 mg/ml量之科帕利普。
根據本發明之第五態樣之一個實施例,自該方法產生的該含科帕利普之復水溶液包含4.55 ml體積之68.4 mg科帕利普。
根據本發明之第五態樣之一個實施例,自該方法產生的該含科帕利普之復水溶液包含4 ml體積之60 mg科帕利普。
根據本發明之第五態樣之一個實施例,在自該方法產生的該含科帕利普之復水溶液中: ● 該治療劑量之科帕利普的量為68.4 mg, ● 該檸檬酸的量為6.6 mg, ● 該氫氧化鈉的量為7.2 mg,及 ● 該甘露醇的量為136.8 mg, ● 該稀釋劑(其為0.9%氯化鈉水溶液)的量為4.4 ml, 該含科帕利普之復水溶液具有介於4與5 (含)之間之pH, 該含科帕利普之復水溶液具有4.55 ml體積。
根據本發明之第五態樣之一個實施例,自該方法產生的該含科帕利普之復水溶液係裝在一個容器,尤其係密封容器,特別是注射小瓶,更特別是6 ml注射小瓶中。
該穩定含科帕利普之復水溶液係具耐受性pH且其適於直接治療應用及/或適於進一步用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其係0.9%氯化鈉水溶液)稀釋且繼而適於其他治療應用。
根據本發明之第五態樣之一個實施例,自該方法產生的含科帕利普之復水溶液係進一步用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其0.9%氯化鈉水溶液)稀釋。
根據本發明之第五態樣之一個實施例,該適宜稀釋劑為0.9%氯化鈉水溶液(特別為100 ml體積)。
根據本發明之第五態樣之一個實施例,自該方法產生的含科帕利普之復水溶液係裝在尤其由聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)或乙烯乙酸乙烯酯(EVA)製成的輸注袋中。
該方法在下文稱為「復水方法」。
根據第六態樣,本發明係關於一種適於進一步稀釋且適於治療應用之穩定之增加溶解度之含科帕利普之復水溶液,該復水溶液包含: ● 科帕利普,尤其以適用為治療劑量的量,在一或兩個容器(尤其一個密封容器)中, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該復水溶液已用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)製備, 該復水溶液具有介於4與5 (含)之間之pH。
根據本發明之第六態樣之一個實施例,該治療劑量為30、45、60或80 mg科帕利普。
根據本發明之第六態樣之一個實施例,該治療劑量為60 mg科帕利普。
根據本發明之第六態樣之一個實施例,其中該pH調整劑為緩衝劑。
根據本發明之第六態樣之一個實施例,其中該緩衝劑為檸檬酸及氫氧化鈉。
根據本發明之第六態樣之一個實施例,其中該含科帕利普之復水溶液包含檸檬酸的量為該復水溶液之0.08至15.0%重量體積比,尤其係0.15至3.0%重量體積比,特別是0.15%重量體積比。
根據本發明之第六態樣之一個實施例,該含科帕利普之復水溶液包含氫氧化鈉的量為該復水溶液之0至0.3%重量體積比,尤其係0.14至0.18 %重量體積比,特別是0.16 %重量體積比。
根據本發明之第六態樣之一個實施例,該含科帕利普之復水溶液包含氫氧化鈉的量為該復水溶液之0.01至0.3%重量體積比,尤其係0.14至0.18 %重量體積比,特別是0.16 %重量體積比。
根據本發明之第六態樣之一個實施例,其中該增積劑為甘露醇。
根據本發明之第六態樣之一個實施例,其中該含科帕利普之復水溶液包含甘露醇的量為該經復水溶液之1.5至24.0%重量體積比,尤其係1.5至16.0%重量體積比,特別是3.0%重量體積比。
根據本發明之第六態樣之一個實施例,其中該稀釋劑為無菌氯化鈉水溶液,尤其係0.9%氯化鈉水溶液。
根據本發明之第六態樣之一個實施例,其中該含科帕利普之復水溶液包含該科帕利普游離鹼的量為該復水溶液之0.5至16.0%重量體積比,尤其係1.0至8.0%重量體積比,特別是1.5%重量體積比。
根據本發明之第六態樣之一個實施例,其中在該含科帕利普之復水溶液中: ● 該治療劑量之科帕利普的量為該復水溶液之1.5%重量體積比, ● 該檸檬酸的量為該復水溶液之0.15%重量體積比, ● 該氫氧化鈉的量為該復水溶液之0.16 %重量體積比,及 ● 該甘露醇的量為該復水溶液之3.0%重量體積比, 該稀釋劑為0.9%氯化鈉水溶液, 該含科帕利普之溶液具有介於4與5 (含)之間之pH。
根據本發明之第六態樣之一個實施例,其中在該含科帕利普之復水溶液中: ● 該治療劑量之科帕利普的量為68.4 mg, ● 該檸檬酸的量為6.6 mg, ● 該氫氧化鈉的量為7.2 mg,及 ● 該甘露醇的量為136.8 mg, ● 該稀釋劑(其為0.9%氯化鈉水溶液)的量為4.4 ml, 該含科帕利普之復水溶液具有介於4與5 (含)之間之pH, 該含科帕利普之復水溶液具有4.55 ml體積。
根據本發明之第六態樣之一個實施例,其中該含科帕利普之復水溶液係裝在一個容器,尤其係密封容器,特別是注射小瓶,更特別是6 ml注射小瓶中。
根據本發明之第六態樣之一個實施例,其中該含科帕利普之復水溶液包含15 mg/ml量之科帕利普。
根據本發明之第六態樣之一個實施例,該含科帕利普之復水溶液包含60 mg科帕利普(特別為4 ml體積)。
根據本發明之第六態樣之一個實施例,該含科帕利普之復水溶液係進一步用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其係0.9%氯化鈉水溶液)稀釋。
根據本發明之第六態樣之一個實施例,其中該適宜稀釋劑為0.9%氯化鈉水溶液(特別為100 ml體積)。
根據本發明之第六態樣之一個實施例,該含科帕利普之復水溶液係包含在尤其由聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)或乙烯乙酸乙烯酯(EVA)製成的輸注袋中。
該穩定含科帕利普之復水溶液包含足夠高濃度(即科帕利普具有高溶解度)之科帕利普,且具適於其直接治療應用且/或適於進一步用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其係0.9%氯化鈉水溶液)稀釋及繼而適於其他治療應用之耐受pH。該穩定含科帕利普之復水溶液在復水後允許足夠的使用中時間。
該復水溶液在後文如此提及。實驗部分 確定科帕利普之分析方法
用於確定溶解度之方法:
於適當稀釋樣品後藉由在Agilent系統上之逆相高效液相層析(HPLC)評估科帕利普二鹽酸鹽之濃度。然後,將5.0 µl樣品溶液注射於維持在45℃溫度(流速為2.0 ml/min)之ZORBAX Eclipse Plus C18 (150 mm × 4.6 mm,3.5 μm)管柱(Agilent)上。利用由溶劑A (含在H2
O中之0.2%三氟乙酸)及溶劑B (含在乙腈中之0.2%三氟乙酸)組成的流動相分析樣品。所施加的梯度分佈包含若干步驟。以下描述中提及的百分比係指流動相B。梯度以在0%下歷時1.0分鐘之等濃度步驟,接著在4.0分鐘內從0%變為10%且維持10% 8.0分鐘之步驟。接著係在5.0分鐘內從10%變為15%,在4.0分鐘內從15%變為50%及在2.0分鐘內從50%變為80%分鐘之步驟。最後,在80%下之2.0分鐘等濃度步驟得出梯度分佈。在300 nm之波長下分析科帕利普二鹽酸鹽。
用於測定水解穩定性之方法:
在適當稀釋樣品後,藉由逆相HPLC利用UV-檢測在210及250 nm下於Agilent系統上評估科帕利普二鹽酸鹽之降解產物。固定相為XBridge Shield HPLC管柱(150 mm x 3.0 mm,3.5 µm粒徑)。就峰分離而言,使用十二烷基硫酸鈉離子對溶離劑(含在水與磷酸中)作為流動相A,及十二烷基硫酸鈉離子對溶離劑(含在乙腈與20%水及磷酸中)作為流動相B,選擇0.5 mL/min之流速進行梯度溶離。所施加的梯度分佈包括在5分鐘內從40%變為50%流動相B,在25分鐘內從50%變為65%流動相B及又在5分總內從65%變為100%流動相B,接著係在100%流動相B下之10分鐘等濃度相之四個步驟。管柱溫度維持在25℃及注射體積為3.0 µL。另外,藉由逆相高效液相層析(HPLC)在Agilent系統上評估先前方法中用科帕利普二鹽酸鹽共溶離之雜質之濃度。然後將1.0 µl樣品溶液注射於維持在20℃溫度(流速為0.5 ml/min)之XBridge Shield (150 mm × 3.0 mm,3.5 μm)管柱(Waters)上。使用歷時20.0分鐘的0- 35% (v/v)溶劑B梯度,接著在35%溶劑B下之10分鐘等濃度相,利用由溶劑A(含在H2
O中之0.2%三氟乙酸)及溶劑B(含在乙腈中之0.2%三氟乙酸)組成的流動相,分析樣品。雜質係在210 nm之波長下分析且考慮進去以確定降解產物。
X- 射線粉末繞射 (XRPD):
該實驗部分中提及的用於獲得繞射圖之儀器裝置為: 樣品製備: 將粉末製成介於兩個箔片之間之薄層。 設備: X-射線粉末繞射儀(STOE STADI P) 產生器: 40 kV / 40 mA 檢測器:線性位置敏感檢測器 輻射:鍺-致單色化CuKα1
-輻射 技術:透射 掃描範圍:3° ≤ 2θ ≤ 30° 步寬:0.2° 測量時間:15秒/步
實例 1 :製備適於凍乾且適於治療應用之穩定含科帕利普之主體水溶液之方法。
該方法在後文稱為「製造製程」及如此產生的主體溶液在後文稱為「主體溶液」。
科帕利普主體溶液之製程係依如下進行: 在製造容器中加入注射用水。將科帕利普轉移至容器並同時在pH 2-3下攪拌溶解。添加增積劑及緩衝劑並同時攪拌溶解。用適宜量的氫氧化鈉溶液將溶液之pH調整至pH 5.0。隨後,進行主體溶液之無菌過濾並將該溶液填充至小瓶中。溶解度: 表 1 :科帕利普二鹽酸鹽之溶解度
在溶液中之化學穩定性
將不同水溶液(0.05%科帕利普;在添加50% 2-丙醇後,[經0.5 μm膜過濾器過濾之緩衝溶液])於25℃及70℃下儲存24小時及一週。已開發分析型HPLC法以確定科帕利普及降解產物之檢定及有機雜質。該HPLC法在該實驗部分的開頭以標題「用於測定水解穩定性之方法(Method for determination of hydrolytic stability)」給出。表 2 :關於科帕利普之水解穩定性之結果
物理穩定性
關於製造製程(包括填充小瓶及冷凍溶液)期間主體溶液之所需維持時間,在溶液中之化學及物理穩定性甚至對凍乾物之發展具有不可或缺的重要性。
復水溶液亦須要展示足夠的物理及化學穩定性(使用中穩定性)以避免在最終投與患者時有害。
科帕利普主體溶液之化學穩定性隨著pH增加而增加。尤其地,主要降解產物胺基乙基三側氧基喹唑啉吡嗪醯胺(aminoethyltrioxoquinazolinpyramide)(後文簡稱為「AETQP」)之形成顯示在pH 3至pH 6之研究範圍內之明顯pH依賴性(在更高的pH下顯示更高的穩定性)。
然而,在pH 6下,在應力條件下目測檢測到科帕利普二鹽酸鹽主體溶液之沉澱。因此,主體溶液之pH需要低於pH 6。
圖1/4顯示在2-8℃、25℃及40℃下AETQP於科帕利普主體溶液中之pH依賴性之形成。
圖2/4顯示科帕利普主體溶液之pH依賴性穩定性。主 體溶液 (40 mg/ml ,科帕利普游離鹼 )
在填充至小瓶之後進行關於科帕利普主體溶液之物理穩定性之研究。在開始製造及儲存於2-8°C下後約17天對填充主體溶液之小瓶進行目測檢查,且無任何發現。隨後在製造主體溶液(表3)後約3週進行其他研究。在室溫下或在2-8℃下儲存又14天的測試期內未觀測到沉澱。因此,在所述條件(包括無菌過濾)下製得且填充至玻璃小瓶中之科帕利普主體溶液在製造後5週內未顯示沉澱傾向。表 3 :溫度對主體溶液於小瓶 (n=3) 中之物理穩定性之影響,製造並在 2-8 ℃ 下儲存約 3 週
(主體溶液之維持時間)後開始研究
:
實例 2 :凍乾適於凍乾且適於治療應用之穩定含科帕利普之主體水溶液之方法。
該方法在後文稱為「凍乾製程」,如此產生的凍乾固體(特別是粉末或餅狀物)在後文稱為「凍乾物」及適於治療應用且尤其包含治療劑量之科帕利普於一個或兩個容器(尤其係一個密封容器)中之穩定經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物)在後文稱為「易於復水之凍乾物」或「藥品」。
凍乾製程
凍乾或冷凍乾燥係用於液體調配物之熟知的穩定化製程。典型凍乾製程可分為三個階段:冷凍(包括退火)、初級乾燥及二級乾燥。
液體調配物之初始冷凍導致水轉化為冰及溶質結晶。另一退火步驟確保溶質完全結晶。在初級乾燥期間,冷凍的冰在真空下昇華。在二級乾燥期間殘留的水分自基質蒸發。最終,獲得經乾燥之包含初始溶液之溶質之固體餅狀物。
凍乾製程係以實驗室規模開發(HOF,Fabrik-Nr. : Com. 41239)。就以試驗及商業規模產生凍乾物而言,迄今使用HOF,Fabrik-Nr. : Com. 41041。表 4a :標稱填充及包括填充過量 (overfill) 之填充及科帕利普游離鹼及科帕利普二鹽酸鹽之 60 mg 劑量的量
溶解度之測定:
科帕利普二鹽酸鹽之溶解度係使用燒瓶方法藉由在25℃下於恆溫控制的水浴中攪拌待測試之含在溶劑中之科帕利普19小時確定。在HPLC分析前離心懸浮液。藉由HPLC針對外標準監測濃度。用於該HPLC分析中之方法係在該實驗部分的開頭以標題「用於測定溶解度之方法」給出。
pH 之測定:
科帕利普溶液之pH係依Ph.Eur.電位滴定確定。
儲存穩定性實驗:
在科帕利普凍乾物之開發中,凍乾產品之物化狀態之分析僅證實基於甘露醇(以修飾III存在)之結晶峰且顯示未指示原料藥之結晶事件。技術及臨床批料之應力測試顯示在30℃/75 % RH下儲存至少18個月,該行為仍得到維持。表 6 :在應力測試後之注射用科帕利普凍乾物 60 mg 之固體狀態
適量包含pH-調整所需要的氫氧化鈉。
亦存在儲存於2 – 8℃之所欲儲存條件下以及25℃/60% RH之提高的條件下之80 mg劑量強度之藥品批料,此證實甚至在儲存超過4年時亦維持原料藥之非晶型狀態(表7)。表 7 :在長期測試後之注射用科帕利普凍乾物 80 mg 之固體狀態
因此,可證實確保在復水後快速溶解之藥原料藥之非晶型狀態在產品之整個產品存放期間得到保持。
另外,在長期穩定性研究期間監測凍乾物之殘留水分。科帕利普凍乾物60 mg及80 mg調配物之結果呈現於下表中。考慮到所有研究批料及條件,凍乾物中之水含量在2.0%之特定限制內。凍乾物之固體狀態檢查(XRPD)證實原料藥之非晶型狀態與所研究的水含量無關。此外,甘露醇仍存於修飾III中。
圖3/4顯示在30℃及75%相對濕度下於18個月後之注射用科帕利普60 mg之X-射線粉末繞射圖(批料A參見表6a)。
表7a顯示繞射峰之對應之2θ值。
作為參考,D-甘露醇修飾III(亦稱為δ形式)之X-射線粉末繞射圖顯示於圖4/4中。繞射圖係模擬自由Botez等人 2003(參見C.E. Botez、P. W. Stephens、C. Nunes、R. Suryanarayanan、Powder Diffr. (2003),18,214)公開的單一結晶X-射線結構。表 7a :在 30 ℃ 及 75% 相對濕度下儲存 18 個月後之注射用科帕利普 60 mg 之繞射峰之 2θ 值 ( 批料 A ,參見表 6a) 表 8 :關於 12 個月後科帕利普凍乾物 60 mg 之殘留水分的結果 表 9 :關於 36 個月後科帕利普凍乾物 80 mg 之殘留水分的結果
因為未偵測到凍乾物中原料藥之非晶型狀態改變,因此對注射用科帕利普凍乾物60 mg進行如下濕度應力測試(表10)。移走科帕利普凍乾物小瓶之蓋及瓶塞且在25℃/60% RH下儲存長達48小時以增加凍乾物之水含量。藉由Karl-Fischer滴定測定殘留水分。在開放儲存24小時後達到3.5%水分之平衡。
然而,藉由XRPD在3.5%殘留水分及48小時開放儲存前未偵測到調配物之非晶型相之改變,此證實非晶型相之極低的結晶傾向。表 10 :殘留水分於注射用科帕利普凍乾物 60 mg( 批料 K) 之固體狀態之影響
實例 3 :復水適於稀釋且適於治療應用之穩定經凍乾之含科帕利普之固體 ( 特別是粉末或餅狀物 ) 之方法。
該方法在後文稱為「復水方法」及經如此產生的高溶解性之適於進一步稀釋且適於治療應用之穩定含科帕利普之復水溶液在後文稱為「復水溶液」。經復水 (15 mg/ml ,科帕利普游離鹼 ) 且經稀釋之溶液 (0.56 mg/ml ,科帕利普游離鹼 )
在實驗室製造的凍乾物在不移走瓶塞下經氯化鈉水溶液0.9%復水得到15mg/ml科帕利普游離鹼之溶液。
實例 4 :罹患復發或難治之無痛 B- 細胞淋巴瘤的患者中之科帕利普。 方法:
罹患無痛B-細胞非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)(4種亞型:濾泡性(FL)、邊緣區(MZL)、小淋巴球性(SLL)及淋巴漿細胞樣/華氏巨球蛋白血症(Waldenstrӧm macroglobulinemia)(LPL-WM))且在≥2個先前線治療後復發或難治之患者入選。先前治療包括利妥昔單抗(rituximab)及烷基化劑。科帕利普(60 mg,I.V.)係在28-天週期的第1天、第8天及第15天間歇性地投與。初級效力終點係客觀腫瘤反應率(ORR),依獨立放射檢查(Cheson等人,JCO 20:579,2007)評估。
結果:完整分析組包括142位患者,其中141位患者罹患無痛淋巴瘤(FL/MZL/SLL/LPL-WM:104/23/8/6)。在初級分析之時,治療之中位持續時間為22週(在1-105天範圍);46位患者保持治療。最常見的治療相關不良事件(AE)(所有等級/等級3+)為暫時性高血糖症(49%/40%)及高血壓(29%/23%)。所關注的其他AE包括嗜中性球減少症(25%/19%)、腹瀉(18%/4%)、肺部感染(14%/11%)、肺炎(7%/1.4%)及結腸炎(0.7%/0.7%)。不進行結腸穿孔。存在兩種非致命性伺機性感染。所關注的實驗室毒性主要為1級,包括丙胺酸胺基轉移酶(23%全級/19% 1級)及天冬胺酸胺基轉移酶(28%/25%)。有6個死亡例,其中3例係由科帕利普造成:肺部感染、呼吸衰竭及血栓栓塞事件。
總反應率(ORR)為59.2%,包括12.0%完全反應(CR)及47.2%部分反應(PR),29.6%的患者的疾病穩定及2.1%的患者的疾病進展。在FL子組中,ORR為58.7%,包括14.4% CR及44.2% PR。在MZL子組中,ORR為69.6%,包括8.7% CR及60.9% PR。在FL子組中,全分析組中反應之卡普蘭-邁爾(Kaplan-Meier)(KM)中位持續時間估算值為687天(在0-687天範圍)及370天(在0-687天範圍)。中位PFS之KM-估算值為340天(在0-736天範圍)。尚未達到中位總存活期。
結論:用科帕利普治療罹患復發性或難治的無痛B-細胞淋巴瘤的患者獲致持久的腫瘤反應。科帕利普之投與具有易管理的安全性,且重度肝酶病、腹瀉或發炎事件之發生率低及伺機性感染、致命性感染或其他致命性SAE之發生率低。
根據第七態樣,本發明係關於一種適於進一步稀釋且適於治療應用之穩定之增加溶解度之含科帕利普之復水溶液,該復水溶液包含: ● 治療劑量之科帕利普在一或兩個容器(特別是一個密封容器)中, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該復水溶液已用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)製備, 該復水溶液具有介於4與5 (含)之間之pH, 作為單一療法或與一或多種免疫治療性、化學治療性或免疫化療性抗癌劑組合用於治療或預防癌症,尤其非霍奇金淋巴瘤(NHL)(諸如第1線、第2線或多達9個先前治療),復發、難治、無痛NHL,特別是濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、淋巴漿細胞樣淋巴瘤/華氏巨球蛋白血症(LPL-WM)或侵襲性NHL,特別是瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、周邊T-細胞淋巴瘤(PTCL)、轉化型淋巴瘤(TL)或慢性淋巴細胞性白血病(CLL)。
根據本發明之第七態樣之一個實施例,該含科帕利普之溶液定義於上述態樣之任一項中。
根據第八態樣,本發明係關於適於進一步稀釋且適於治療應用之穩定之增加溶解度之含科帕利普之復水溶液,該復水溶液包含: ● 治療劑量之科帕利普在一或兩個容器(特別是一個密封容器)中, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該復水溶液已用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)製備,該復水溶液具有介於4與5 (含)之間之pH, 作為單一療法或與一或多種免疫治療性、化學治療性或免疫化療性抗癌劑組合用於治療或預防癌症,尤其係非霍奇(NHL)(諸如第1線、第2線或多達9個先前治療),復發、難治、無痛NHL,特別是濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、淋巴漿細胞樣淋巴瘤/華氏巨球蛋白血症(LPL-WM)或侵襲性NHL,特別是瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、周邊T-細胞淋巴瘤(PTCL)、轉化型淋巴瘤(TL)或慢性淋巴細胞性白血病(CLL)。
根據第九態樣,本發明係關於一種適於進一步稀釋且適於治療應用之穩定之增加溶解度之含科帕利普之復水溶液,該復水溶液包含: ● 含在一或兩個容器(特別是一個密封容器)中之治療劑量之科帕利普, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該復水溶液已用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)製備,該復水溶液具有介於4與5 (含)之間之pH, 該復水溶液係用於製備作為單一療法或與一或多種免疫治療性、化學治療性或免疫化療性抗癌劑組合用於治療或預防以下之藥物:癌症,尤其係非霍奇金淋巴瘤(NHL)(諸如第1線、第2線或多達9個先前治療),復發、難治、無痛NHL,特別是濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、淋巴漿細胞樣淋巴瘤/華氏巨球蛋白血症(LPL-WM)或侵襲性NHL,特別是瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、周邊T-細胞淋巴瘤(PTCL)、轉化型淋巴瘤(TL)或慢性淋巴細胞性白血病(CLL)。
根據第十態樣,本發明係關於一種治療或預防個體之癌症(尤其係非霍奇金淋巴瘤(NHL)(諸如第1線、第2線或多達9個先前治療),復發、難治、無痛NHL,特別是濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、淋巴漿細胞樣淋巴瘤/華氏巨球蛋白血症(LPL-WM)或侵襲性NHL,特別是瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、周邊T-細胞淋巴瘤(PTCL)、轉化型淋巴瘤(TL)或慢性淋巴細胞性白血病(CLL))之方法,其包括對該個體投與適於進一步稀釋且適於治療應用之穩定之增加溶解度之含科帕利普之復水溶液,該復水溶液包含: ●含在一或兩個容器(特別是一個密封容器)中之治療劑量之科帕利普, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該復水溶液已用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)製備,該復水溶液具有介於4與5 (含)之間之pH, 作為單一療法或與一或多種免疫治療性化療劑或免疫化療性抗癌劑組合。
根據本發明之第八、第九或第十態樣之一個實施例,該含科帕利普之溶液定義於前述態樣中之任一項中。
根據本發明之第八、第九或第十態樣中之一個實施例,該含科帕利普之溶液包含30、45、60或80 mg科帕利普。
根據本發明之第八、第九或第十態樣中之一個實施例,該含科帕利普之溶液包含60 mg科帕利普。
根據本發明之第八、第九或第十態樣之一個實施例,該含科帕利普之溶液之用途係根據間歇性時程表(進行三週及中斷一週),藉由在28-天的治療週期的第1天、第8天及第15天以1-小時靜脈內輸注對患者投與固定劑量60 mg的科帕利普實現。
根據本發明之第八、第九或第十態樣之一個實施例,該含科帕利普之溶液係與化療性抗癌劑(尤其係選自由如下組成之群之化療性抗癌劑)組合投與: (BAY 80-6946)BAY 86-9766 (RDEA 119)(PTK/ZK)131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿達木單抗(adalimumab)、阿多曲妥珠單抗依坦辛(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿雷替尼(alectinib)、阿來組單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(alendronic acid)、阿曲諾英(alitretinoin)、六甲蜜胺、阿米福汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基乙醯丙酸己酯、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安塞司亭(ancestim)、茴香腦二硫醇硫酮(anethole dithiolethione)、阿涅圖單抗拉芙坦辛(anetumab ravtansine)、血管收縮素II、抗凝血酶III、阿瑞吡坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化砷、天冬醯胺酸酶、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿西替尼(axitinib)、阿札胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝索單抗(besilesomab)、貝林司他(belinostat)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博來黴素(bleomycin)、布林木單抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、博舒替尼(bosutinib)、本妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin)、白消安、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降鈣素(calcitonine)、醛葉酸鈣、左醛葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡馬西平卡鉑(carbamazepine carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來考昔(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸、克羅拉濱(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、克立他酶(crisantaspase)、克唑替尼(crizotinib)、環磷醯胺、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、達雷木單抗(daratumumab)、達依泊汀α(darbepoetin alfa)、達拉菲尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素-白喉毒素(denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、地洛瑞林(deslorelin)、二去水衛矛醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、二去水衛矛醇、雙氯芬酸(diclofenac)、達妥昔單抗(dinutuximab)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星 + 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acid)、盤尼圖單抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-依泊汀β(甲氧基PEG-依泊汀β)、帕姆單抗(pembrolizumab)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、PEG干擾素α-2b、帕姆單抗(pembrolizumab)、培美曲塞(pemetrexed)、潘他唑新(pentazocine)、噴托他丁(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、全氟正丁烷、培磷醯胺(perfosfamide)、皮妥珠單抗(Pertuzumab)、畢西巴尼(picibanil)、毛果芸香鹼(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹杉瓊(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯啶酮 + 透明質酸鈉、多醣-K、泊馬度胺(pomalidomide)、帕納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、強的松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達唑(procodazole)、普萘洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、雷庫圖單抗(racotumomab)、鐳-223氯化物、拉多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法替尼(refametinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、錸-186依替膦酸鹽(etidronate)、利妥昔單抗(rituximab)、羅拉吡坦(rolapitant)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽(romurtide)、蘆卡帕尼(rucaparib)、來昔決南(lexidronam)釤(153Sm)、沙格司亭(sargramostim)、沙妥木單抗(satumomab)、分泌素、司妥昔單抗(siltuximab)、西普魯塞-T(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索尼德吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、司坦唑(stanozolol)、鏈脲黴素(streptozocin)、蘇尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、溶瘤病毒(talimogene laherparepvec)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索納明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、鍀(99mTc)巰諾莫單抗(nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽(octreotide)、替加氟(tegafur)、替加氟 + 吉美拉西(gimeracil) + 奧特拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolamide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮(testosterone)、曲膦明(tetrofosmin)、沙利竇邁(thalidomide)、噻替哌(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺素α(thyrotropin alfa)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托珠單抗(tocilizumab)、拓樸替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、曲馬多(tramadol)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗依坦辛(trastuzumab emtansine)、曲奧蘇凡(treosulfan)、視網酸(tretinoin)、曲氟尿苷(trifluridine) + 替比拉西(tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲磷胺(trofosfamide)、血小板生成素(thrombopoietin)、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、瓦拉替尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
上述投與係經口或非經腸達成。就科帕利普而言,以非經腸投與途徑更佳。非經腸傳遞之方法包括局部、動脈內(直接傳遞至腫瘤)、肌肉內、皮下、髓內、鞘內、室內、靜脈內、腹膜內或鼻內投與。除了活性成分外,此等醫藥組合物可包含適宜的醫藥上可接受之載劑,包含賦形劑及助劑,其等有助於處理活性化合物形成醫藥上可使用的製劑。關於調配技術及投與之進一步的細節可參見最新版的Remington's Pharmaceutical Sciences(Ed. Maack Publishing Co,Easton,Pa.)。
本發明之調配物可使用本技術中已知的注射器、泵、針筒或此項技術中已知的任何其他裝置/輸注裝置及藉由重力投與。針或導管可用於藉由特定非經腸途徑將本發明之調配物引入至患者身體中。
適用於本發明中之醫藥組合物包括其中活性成分以有效量包含以達成所欲目的(即特定疾病之治療)的組合物。有效劑量之確定係熟習此項技術者的專業技能內。
就科帕利普而言,治療有效劑量可於一開始時在細胞培養檢定(例如腫瘤細胞)中或在動物模型(通常係小鼠、大鼠、狗、豬或猴)中估算。動物模型亦用於達成所需濃度範圍及投藥途徑。該資訊隨後可用於確定人類中有用的劑量及投藥途徑。
本發明之含科帕利普之組合物經調配為在治療應用中可接受的。「治療應用」係指涉及對需要治療的個體投與治療有效量之科帕利普之治療。「治療有效量」在此定義為以下之科帕利普之量:該量足以使科帕利普呈單一劑量或根據多劑量方案單獨地或與其他藥劑組合引起因細胞凋亡所致之腫瘤細胞死亡及抑制初級惡性B細胞系增殖,該量導致不利病症得以緩解,然而該量係毒物學上可耐受的。該個體可為人類或非人類動物(例如,兔、大鼠、小鼠、狗、猴或其他低階靈長類動物)。
精確劑量可由個別醫師根據待治療的患者來選擇。調整劑量及投藥以提供活性部分之足夠濃度或維持所需效應。可考慮的其他因素包括疾病狀態之嚴重度,例如,腫瘤尺寸及位置;患者的年齡、體重及性別;飲食、投藥時間及頻率、藥物併用、反應敏感性、及對療法之耐受性/反應。
長效醫藥組合物可(例如)每3至4天、每週、每兩週一次或每三週一次投與,根據特定調配物之半衰期及清除率而定。
根據本發明,含科帕利普之組合物可根據間歇性時程表(進行三週及中斷一週),在28-天的治療週期的第1天、第8天及第15天以1-小時靜脈內輸注對患者投與固定劑量30、45、60或80 mg的科帕利普。
根據本發明,含科帕利普之組合物係根據間歇性時程表(進行三週及中斷一週),在28-天的治療週期的第1天、第8天及第15天以1-小時靜脈內輸注對患者投與固定劑量60 mg的科帕利普。
根據第十一態樣,本發明係關於: 項目1.一種適於進一步稀釋且適於治療應用之穩定之增加溶解度之含科帕利普之復水溶液,該復水溶液包含: ● 科帕利普,其尤其以適用為治療劑量的量含在一或兩個容器(尤其係一個密封容器)中, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該復水溶液已用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)製備, 該復水溶液具有介於4與5 (含)之間之pH。
項目2.如項目1之含科帕利普之復水溶液,其中該治療劑量為30、45、60或80 mg科帕利普。
項目3.如項目1或2之含科帕利普之復水溶液,其中該治療劑量為60 mg科帕利普。
項目4.如項目1至3中任一項之含科帕利普之復水溶液,其中該pH調整劑為緩衝劑。
項目5.如項目1至4中任一項之含科帕利普之復水溶液,其中該緩衝劑為檸檬酸及氫氧化鈉。
項目6.如項目1至5中任一項之含科帕利普之復水溶液,其包含檸檬酸的量為該復水溶液之0.08至15.0%重量體積比,尤其係0.15至3.0%重量體積比,特別是0.15%重量體積比。
項目7.如請求項1至6中任一項之含科帕利普之復水溶液,其包含甘露醇的量為該復水溶液之0至0.3%重量體積比,尤其係0.14至0.18 %重量體積比,特別是0.16 %重量體積比。
項目8.如項目1至7中任一項之含科帕利普之復水溶液,其包含氫氧化鈉的量為該復水溶液之0.01至0.3%重量體積比,尤其係0.14至0.18 %重量體積比,特別是0.16 %重量體積比。
項目9.如項目1至8中任一項之含科帕利普之復水溶液,其中該主體溶液為甘露醇。
項目10.如項目9之含科帕利普之復水溶液,其包含甘露醇的量為該復水溶液之1.5至24.0%重量體積比,尤其係1.5至16.0%重量體積比,特別是3.0%重量體積比。
項目11.如項目1至10中任一項之含科帕利普之復水溶液,其中該稀釋劑為無菌氯化鈉水溶液,尤其係0.9%氯化鈉水溶液。
項目12.如項目1至11中任一項之含科帕利普之復水溶液,其包含該科帕利普游離鹼的量為該復水溶液之0.5至16.0%重量體積比,尤其係1.0至8.0%重量體積比,特別是1.5%重量體積比。
項目13.如項目9至12中任一項之含科帕利普之復水溶液,其中: ● 該治療劑量之科帕利普的量為該復水溶液之1.5%重量體積比, ● 該檸檬酸的量為該復水溶液之0.15%重量體積比, ● 該氫氧化鈉的量為該復水溶液之0.16 %重量體積比,及 ● 該甘露醇的量為該復水溶液之3.0%重量體積比, 該稀釋劑為0.9%氯化鈉水溶液, 該含科帕利普之溶液具有介於4與5 (含)之間之pH。
項目14.如項目9至13中任一項之含科帕利普之復水溶液,其中: ● 該治療劑量之科帕利普的量為68.4 mg, ● 該檸檬酸的量為6.6 mg, ● 該氫氧化鈉的量為7.2 mg,及 ● 該甘露醇的量為136.8 mg, ● 該稀釋劑(其為0.9%氯化鈉水溶液)的量為4.4 ml, 該含科帕利普之復水溶液具有介於4與5 (含)之間之pH, 該含科帕利普之復水溶液具有4.55 ml體積。
項目15.如項目1至14中任一項之含科帕利普之復水溶液,其係裝於一個容器(尤其密封容器,特別是注射小瓶,更特別是6 ml注射小瓶)中。
項目16.如項目1至15中任一項之含科帕利普之復水溶液,其包含15 mg/ml量之科帕利普。
項目17.如項目1至16中任一項之含科帕利普之復水溶液,其包含60 mg科帕利普,特別於體積4 ml中。
項目18.如項目1至17中任一項之含科帕利普之復水溶液,其係進一步用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)稀釋。
項目19.如項目18之含科帕利普之復水溶液,其中該適宜稀釋劑為0.9%氯化鈉水溶液,特別是體積100 ml。
項目20.如項目19之含科帕利普之復水溶液,其係裝在尤其由聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)或乙烯乙酸乙烯酯(EVA)製成的輸注袋中。
項目21.一種復水適於稀釋且適於治療應用之穩定經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物),該穩定之經凍乾之固體(特別是粉末)包含: ● 科帕利普,尤其係以適用為治療劑量的量, ● 一或多種pH調整劑,尤其係緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該固體(特別是粉末或餅狀物)在用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)復水時具有介於4與5 (含)之間之pH, 該復水方法包括: ● 將稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)添加至適宜容器(尤其密封容器,特別是注射小瓶,更特別是6 ml注射小瓶)內該穩定之經凍乾之固體(特別是粉末)中; 因此,該方法提供適於進一步稀釋且適於治療應用之穩定含科帕利普之復水溶液,該復水溶液包含: ● 科帕利普,尤其係以適用為治療劑量的量, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該復水溶液具有介於4與5 (含)之間之pH。
項目22.如項目21之復水方法,其中藉此產生的該含科帕利普之溶液定義於項目1至21中之任一項中。
項目23.一種適於稀釋且適於治療應用之穩定經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物),該固體(特別是粉末或餅狀物)包含: ● 科帕利普,尤其係以適用為治療劑量的量, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該固體(特別是粉末或餅狀物)在用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)復水時具有pH介於4與5 (含)之間。
項目24.如項目23之經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物),其中該治療劑量為30、45、60或80 mg科帕利普。
項目25.如項目23之經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物),其中該治療劑量為60 mg科帕利普。
項目26.如項目23或24之經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物),其中該pH調整劑為緩衝劑。
項目27.如項目23至26中任一項之經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物),其中該緩衝劑為檸檬酸及氫氧化鈉。
項目28.如項目23至27中任一項之經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物),其包含檸檬酸的量為該經凍乾之含科帕利普之固體之0.7至75%重量比,尤其係1.5至30%重量比,特別是2.98%重量比。
項目29.如項目23至28中任一項之經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物),其包含氫氧化鈉的量為該經凍乾之含科帕利普之固體之0至6%重量比,尤其係3.3至4.0%重量比,特別是3.7%重量比。
項目30.如項目23至28中任一項之經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物),其包含氫氧化鈉的量為該經凍乾之含科帕利普之固體之0.01至6%重量比,尤其係3.3至4.0 %重量比,特別是3.7%重量比。
項目31.如項目23至30中任一項之經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物),其中該緩衝劑為甘露醇。
項目32.如項目31之經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物),其包含甘露醇的量為該經凍乾之含科帕利普之固體之15.4至82.1%重量比,尤其係30.8至82.1%重量比,特別是61.6%重量比。
項目33.如項目23至32中任一項之經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物),其包含該科帕利普游離鹼的量為經凍乾之含科帕利普之固體之7.7至92.4%重量比,尤其係7.7至61.6%重量比,特別是30.8%重量比。
項目34.如項目23至33中任一項之經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物),其中: ● 該治療劑量之科帕利普的量為該經凍乾之含科帕利普之固體之30.8%重量比, ● 該檸檬酸的量為該經凍乾之含科帕利普之固體之2.98%重量比, ● 該氫氧化鈉的量為該經凍乾之含科帕利普之固體之3.7%重量比,及 ● 該甘露醇的量為該經凍乾之含科帕利普之固體之61.6%重量比。
該經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物)在用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)復水時具有介於4與5 (含)之間之pH。
項目35.如項目23至34中任一項之經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物),其中: ● 該治療劑量之科帕利普的量為30、45或60 mg, ● 該檸檬酸的量為5.8 mg, ● 該氫氧化鈉的量為6.3 mg,及 ● 該甘露醇的量為120 mg, 該經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物)在用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)復水時具有介於4與5 (含)之間之pH。
項目36.如項目23至34中任一項之經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物),其中: ● 該治療劑量之科帕利普的量為80 mg, ● 該檸檬酸的量為7.7 mg, ● 該氫氧化鈉的量為8.4 mg,及 ● 該甘露醇的量為160 mg, 該經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物)在用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)復水時具有介於4與5 (含)之間之pH。
項目37.如項目23至36中任一項之經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物),其係裝在一個容器(尤其係密封容器,尤其係注射小瓶,更尤其係6 ml注射小瓶)中。
項目38.如項目23至37中任一項之經凍乾之含科帕利普之固體(特別是粉末或餅狀物),其包含量為68.4 mg之科帕利普。
項目39.一種凍乾適於凍乾且適於治療應用之穩定含科帕利普之主體水溶液之方法,該組合物包含: ● 科帕利普,尤其係以適用為治療劑量的量, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該主體溶液具有介於4與5 (含)之間之pH, 該凍乾方法包括:冷凍、退火、初級及二級乾燥步驟; 因此,該方法提供一種適於稀釋且適於治療應用之穩定經凍乾之含科帕利普(copanlisib)之固體(特別是粉末或餅狀物),該固體(特別是粉末或餅狀物)包含: ● 科帕利普,尤其係以適用為治療劑量的量, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該固體(特別是粉末或餅狀物)在用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)復水時具有介於4與5 (含)之間之pH。
項目40.一種直接適於凍乾之增加溶解度之穩定含科帕利普之主體水溶液,該主體溶液包含: ● 科帕利普,尤其係以適用為治療劑量的量, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該主體溶液具有介於4與5 (含)之間之pH。
項目41.如項目40之含科帕利普之主體溶液,其中該治療劑量為30、45、60或80 mg科帕利普。
項目42.如項目40之含科帕利普之主體溶液,其中該治療劑量為60 mg科帕利普。
項目43.如項目40至42中任一項之含科帕利普之主體溶液,其中該pH調整劑為緩衝劑。
項目44.如項目40至43中任一項之含科帕利普之主體溶液,其中該緩衝劑為檸檬酸及氫氧化鈉。
項目45.如項目40至44中任一項之含科帕利普之主體溶液,其包含檸檬酸的量為該主體溶液之0.18至18.5%重量比,尤其係0.18至3.7%重量比,特別是0.37%重量比。
項目46.如項目40至45中任一項之含科帕利普之主體溶液,其包含氫氧化鈉的量為該主體溶液之0至0.8%重量比,尤其係0.3至0.5%重量比,特別是0.4%重量比。
項目47.如項目40至46中任一項之含科帕利普之主體溶液,其中該增積劑為甘露醇。
項目48.如項目47之含科帕利普之主體溶液,其包含甘露醇的量為該主體溶液之3.0至23.1%重量比,尤其係3.0至15.4%重量比,特別是7.7%重量比。
項目49.如項目40至48中任一項之含科帕利普之主體溶液,其包含該科帕利普游離鹼的量為該主體溶液之0.5至15.2%重量比,尤其係1.0至7.6%重量比,特別是3.8%重量比。
項目50.如項目40至49中任一項之含科帕利普之主體溶液,其中: ● 該治療劑量之科帕利普的量為該主體溶液之3.8%重量比, ● 該檸檬酸的量為該主體溶液之0.37%重量比, ● 該氫氧化鈉的量為該主體溶液之0.4 %重量比,及 ● 該甘露醇的量為該主體溶液7.7%重量比, 該含科帕利普之溶液具有介於4與5 (含)之間之pH。
項目51.如項目40至50中任一項之含科帕利普之主體溶液,其中: ● 該治療劑量之科帕利普的量為68.4 mg, ● 該檸檬酸的量為6.6 mg, ● 該氫氧化鈉的量為7.2 mg,及 ● 該甘露醇的量為136.8 mg, 該含科帕利普之主體溶液具有介於4與5 (含)之間之pH, 該含科帕利普之主體溶液具有1.71 ml體積。
項目52.如項目40至51中任一項之含科帕利普之主體溶液,其包含40 mg/ml量之科帕利普。
項目53.如項目40至52中任一項之含科帕利普之主體溶液,其包含1.71 ml體積之68.4 mg科帕利普。
項目54.如項目40至53中任一項之含科帕利普之主體溶液,其包含1.5 ml體積之60 mg科帕利普。
項目55.如項目40至54中任一項之含科帕利普之主體溶液,其係進一步用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)稀釋。
項目56.如項目55之含科帕利普之主體溶液,其中: ● 該治療劑量之科帕利普的量為68.4 mg, ● 該檸檬酸的量為6.6 mg, ● 該氫氧化鈉的量為7.2 mg,及 ● 該甘露醇的量為136.8 mg, 其係進一步用如下物質稀釋: ●4.4 ml量的稀釋劑,其為0.9%氯化鈉水溶液, 該含科帕利普之主體溶液具有介於4與5 (含)之間之pH, 該含科帕利普之主體溶液的體積為1.71 ml。
項目57.如項目55或56之含科帕利普之主體溶液,其係進一步用適宜稀釋劑稀釋,其中該適宜稀釋劑為0.9%氯化鈉水溶液,特別是體積100 ml。
項目58.如項目55至57中任一項之含科帕利普之主體溶液,其係裝在尤其由聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)或乙烯乙酸乙烯酯(EVA)製成的輸注袋中。
項目59.一種製備適於凍乾且適於治療應用之穩定含科帕利普之主體水溶液之方法,該主體溶液包含: ● 科帕利普,尤其係以適用為治療劑量的量, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該主體溶液具有介於4與5 (含)之間之pH, 該方法包括: ● 在適宜容器中加入注射用水; ● 將呈游離鹼或鹽(諸如鹽酸鹽(特別是單鹽酸鹽或二鹽酸鹽)或甲苯磺酸鹽)形式之科帕利普轉移至該容器; ● 使該科帕利普在介於2與3 (含)之間之pH下溶解(視需要藉由例如攪拌),藉此形成含科帕利普之溶液; ● 添加該緩衝劑及該增積劑至該含科帕利普之溶液; ● 使該緩衝劑及該增積劑溶解,視需要藉由(例如)攪拌; ● 用適量的氫氧化鈉溶液將如此形成之溶液之pH調整至4至5之pH,藉此形成主體溶液; ● 以無菌方式過濾該主體溶液, 藉此提供適於直接凍乾及治療應用之穩定含科帕利普之主體水溶液;及 ● 將如此形成之經過濾之主體溶液加入一或多個小瓶中。
項目60.如項目59之方法,其中轉移至該小瓶之該科帕利普為科帕利普二鹽酸鹽。
項目61.一種適於進一步稀釋且適於治療應用之穩定之增加溶解度之含科帕利普之復水溶液,該復水溶液包含: ● 含在一或兩個容器(尤其係一個密封容器)中之治療劑量之科帕利普, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該復水溶液已用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其例如0.9%氯化鈉水溶液)製備, 該復水溶液具有介於4與5 (含)之間之pH, 該復水溶液係作為單一療法或與一或多種免疫治療性、化療性或免疫化療性抗癌劑組合用於治療或預防癌症,尤其係非霍奇金淋巴瘤(NHL)(諸如第1線、第2線或多達9個先前治療),復發、難治、無痛NHL,特別是濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、淋巴漿細胞樣淋巴瘤/華氏巨球蛋白血症(LPL-WM)或侵襲性NHL,特別是瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、周邊T-細胞淋巴瘤(PTCL)、轉化型淋巴瘤(TL)或慢性淋巴細胞性白血病(CLL)。
項目62.如項目61之用途,其中該含科帕利普之溶液係定義於項目1至20中之任一項中。
項目63.一種適於進一步稀釋且適於治療應用之穩定之增加溶解度之含科帕利普之復水溶液之用途,該復水溶液包含: ● 含在一或兩個容器(尤其係一個密封容器)中之治療劑量之科帕利普, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該復水溶液已用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其0.9%氯化鈉水溶液)製備,例如,該復水溶液具有介於4與5 (含)之間之pH, 該復水溶液係作為單一療法或與一或多種免疫治療性、化療性或免疫化療性抗癌劑組合用於治療或預防癌症,尤其係非霍奇金淋巴瘤(NHL)(諸如第1線、第2線或多達9個先前治療),復發、難治、無痛NHL,特別是濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、淋巴漿細胞樣淋巴瘤/華氏巨球蛋白血症(LPL-WM)或侵襲性NHL,特別是瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、周邊T-細胞淋巴瘤(PTCL)、轉化型淋巴瘤(TL)或慢性淋巴細胞性白血病(CLL)。
項目64.一種適於進一步稀釋且適於治療應用之穩定之增加溶解度之含科帕利普之復水溶液之用途,該復水溶液包含: ● 含在一或兩個容器(尤其係一個密封容器)中之治療劑量之科帕利普, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該復水溶液已用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液(尤其0.9%氯化鈉水溶液))製備,該復水溶液具有介於4與5 (含)之間之pH, 該復水溶液係用於製備作為單一療法或與一或多種免疫治療性、化療性或免疫化療性抗癌劑組合治療或預防以下之藥物:癌症,尤其係非霍奇金淋巴瘤(NHL)(諸如第1線、第2線或多達9個先前治療),復發、難治、無痛NHL,特別是濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、淋巴漿細胞樣淋巴瘤/華氏巨球蛋白血症(LPL-WM)或侵襲性NHL,特別是瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、周邊T-細胞淋巴瘤(PTCL)、轉化型淋巴瘤(TL)或慢性淋巴細胞性白血病(CLL)。
項目65.一種治療或預防個體之癌症(尤其係非霍奇金淋巴瘤(NHL)(諸如第1線、第2線或多達9個先前治療),復發、難治、無痛NHL,特別是濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、淋巴漿細胞樣淋巴瘤/華氏巨球蛋白血症(LPL-WM)或侵襲性NHL,特別是瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、周邊T-細胞淋巴瘤(PTCL)、轉化型淋巴瘤(TL)或慢性淋巴細胞性白血病(CLL))之方法, 其包括對該個體投與適於進一步稀釋且適於治療應用之增加溶解度之穩定含科帕利普之復水溶液,該復水溶液包含: ● 含在一或兩個容器(尤其係一個密封容器)中之治療劑量之科帕利普, ● 一或多種pH調整劑,尤其緩衝劑,特別包含弱酸(諸如檸檬酸)及強鹼(諸如氫氧化鈉),及 ● 增積劑, 該復水溶液已用適宜稀釋劑(諸如無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液,尤其0.9%氯化鈉水溶液)製備,該復水溶液具有介於4與5 (含)之間之pH, 作為單一療法或與一或多種免疫治療性、化療性或免疫化療性抗癌劑組合。
項目66.如項目63或64之用途或如項目65之方法,其中該含科帕利普之溶液係定義於項目1至20中之任一項中。
項目67.一種如項目63或64中任一項之用途或如項目65之方法,其中該含科帕利普之溶液包含60 mg科帕利普。
項目68.如項目67之用途,其中該含科帕利普之溶液之體積為4.0 ml。
項目69.如項目68之用途,該用途係根據間歇性時程表(進行三週及中斷一週),藉由在28-天的治療週期的第1天、第8天及第15天以1-小時靜脈內輸注對患者投與固定劑量60 mg的科帕利普來實現。
項目70.如項目63或64之用途或如項目65之方法,其中該溶液係與化療性抗癌劑組合投與。
項目71.如項目70之用途,其中該化療性抗癌劑係選自由如下組成之群: (BAY 80-6946)BAY 86-9766 (RDEA 119)(PTK/ZK)131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龍、阿柔比星、阿達木單抗、阿多曲妥珠單抗依坦辛、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、阿雷替尼、阿來組單抗、阿侖膦酸、阿曲諾英、六甲蜜胺、阿米福汀、胺魯米特、胺基乙醯丙酸己酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安塞司亭、茴香腦二硫醇硫酮、阿涅圖單抗拉芙坦辛、血管收縮素II、抗凝血酶III、阿瑞吡坦、阿西莫單抗、阿格拉賓、三氧化砷、天冬醯胺酸酶、阿特珠單抗、阿西替尼、阿札胞苷、巴利昔單抗、貝洛替康、苯達莫司汀、貝索單抗、貝林司他、貝伐單抗、貝沙羅汀、比卡魯胺、比生群、博來黴素、布林木單抗、硼替佐米、布舍瑞林、博舒替尼、本妥昔單抗維多汀、白消安、卡巴他賽、卡博替尼、降鈣素、醛葉酸鈣、左醛葉酸鈣、卡培他濱、卡羅單抗、卡馬西平卡鉑、卡波醌、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索單抗、塞來考昔、西莫白介素、色瑞替尼、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韋、西那卡塞、順鉑、克拉屈濱、氯膦酸、克羅拉濱、考比替尼、克立他酶、克唑替尼、環磷醯胺、環丙孕酮、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素、達雷木單抗、達依泊汀α、達拉菲尼、達沙替尼、道諾黴素、地西他濱、地加瑞克、地尼白介素-白喉毒素、地諾單抗、地普奧肽、地洛瑞林、二去水衛矛醇、右雷佐生、二溴螺氯銨、二去水衛矛醇、雙氯芬酸、達妥昔單抗、多烯紫杉醇、多拉司瓊、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星 + 雌激素、屈大麻酚、艾庫組單抗、依決洛單抗、依利醋銨、埃羅妥珠單抗、艾曲波帕、內皮抑素、依諾他濱、恩雜魯胺、表柔比星、環硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀ζ、依鉑、艾日布林、厄洛替尼、埃索美拉唑、雌二醇、雌氮芥、乙炔雌二醇、依託泊苷、依維莫司、依西美坦、法屈唑、芬太尼、惠爾血添、氟甲睪酮、氟尿苷、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、醛葉酸、福美斯坦、福沙匹坦、福莫司汀、氟維司群、釓布醇、釓特醇、釓特酸葡甲胺、釓弗塞胺、釓塞酸、硝酸鎵、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗、古卡匹酶、氧化型谷胱甘肽、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司瓊、粒細胞群落刺激因子、組胺二鹽酸鹽、組胺瑞林、羥基脲、I-125種子、蘭索拉唑、伊班膦酸、替伊莫單抗、依布魯替尼、伊達比星、異環磷醯胺、伊馬替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、吲地司瓊、英卡膦酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、碘比醇、碘苄胍(123I)、碘美普爾、易普利單抗、伊立諾替康、伊曲康唑、伊沙匹隆、伊沙佐米、蘭瑞肽、蘭索拉唑、拉帕替尼、拉索膽鹼、來那度胺、樂伐替尼、來格司亭、蘑菇多糖、來曲唑、亮丙瑞林、左美索、左炔諾孕酮、左旋甲狀腺素鈉、麥角乙脲、樂鉑、洛莫司汀、氯尼達明、馬索羅酚、甲羥孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法侖、美雄烷、巰基嘌呤、美司那、美沙酮、甲胺喋呤、甲氧沙林、甲基胺基乙醯丙酸鹽、甲基去氫皮質醇、甲基睪酮、甲酪胺酸、米伐木肽、米替福新、米鉑、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴衛矛醇、絲裂黴素、米托坦、米托蒽醌、莫加珠單抗、莫拉司亭、莫哌達醇、嗎啡鹽酸鹽、嗎啡硫酸鹽、大麻隆、那比西莫、那法瑞林、納絡酮 + 潘他唑新、納曲酮、那托司亭、奈西木單抗、奈達鉑、奈拉濱、奈立膦酸、奈妥吡坦/帕洛諾司瓊、納武單抗、噴曲肽、尼勒替尼、尼魯米特、尼莫拉唑、尼托珠單抗、尼莫司汀、尼達尼布、尼曲吖啶、納武單抗、奧比妥珠單抗、奧曲肽、奧法妥木單抗、奧拉帕利、奧拉木單抗、高三尖杉酯鹼、奧美拉唑、昂丹司瓊、奧普瑞白介素、奧古蛋白、奧利替莫、奧斯替尼、奧沙利鉑、羥可待酮、羥甲烯龍、奧加米星、p53基因療法、太平洋紫杉醇、帕布昔利布、帕利夫明、鈀-103種子、帕洛諾司瓊、帕米磷酸、盤尼圖單抗、帕比司他、泮托拉唑、帕唑帕尼、培門冬酶、PEG-依泊汀β(甲氧基PEG-依泊汀β)、帕姆單抗、乙二醇化非格司亭、PEG干擾素α-2b、帕姆單抗、培美曲塞、潘他唑新、噴托他丁、培洛黴素、全氟正丁烷、培磷醯胺、皮妥珠單抗、畢西巴尼、毛果芸香鹼、吡柔比星、匹杉瓊、普樂沙福、普卡黴素、聚胺葡糖、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯啶酮 + 透明質酸鈉、多醣-K、泊馬度胺、帕納替尼、卟吩姆鈉、普拉曲沙、潑尼莫司汀、強的松、丙卡巴肼、丙考達唑、普萘洛爾、喹高利特、雷貝拉唑、雷庫圖單抗、鐳-223氯化物、拉多替尼、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司瓊、雷莫蘆單抗、雷莫司汀、拉布立酶、雷佐生、瑞法替尼、瑞格菲尼、利塞膦酸、錸-186依替膦酸鹽、利妥昔單抗、羅拉吡坦、羅米地辛、羅米司亭、羅莫肽、蘆卡帕尼、來昔決南釤(153Sm)、沙格司亭、沙妥木單抗、分泌素、司妥昔單抗、西普魯塞-T、西佐喃、索布佐生、甘胺雙唑鈉、索尼德吉、索拉非尼、司坦唑、鏈脲黴素、蘇尼替尼、他拉泊芬、溶瘤病毒、他米巴羅汀、他莫昔芬、他噴他多、他索納明、替西白介素、鍀(99mTc)巰諾莫單抗、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽、替加氟、替加氟 + 吉美拉西 + 奧特拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、替西羅莫司、替尼泊苷、睪固酮、曲膦明、沙利竇邁、噻替哌、胸腺法新、促甲狀腺素α、硫鳥嘌呤、托珠單抗、拓樸替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲貝替定、曲美替尼、曲馬多、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗依坦辛、曲奧蘇凡、視網酸、曲氟尿苷 + 替比拉西、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲磷胺、血小板生成素、色胺酸、烏苯美司、瓦拉替尼、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、維羅非尼、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、長春氟寧、長春瑞濱、維莫德吉、伏立諾他、伏氯唑、釔-90玻璃微球體、淨司他丁、淨司他丁斯酯、唑來膦酸、佐柔比星。
圖1/4展示在2至8℃、25℃及40℃下,AETQP在科帕利普主體溶液中之pH依賴性形成。 圖2/4展示科帕利普主體溶液之pH依賴性穩定性。 圖3/4展示在30℃及75%相對濕度下18個月後之注射用科帕利普60 mg(批料A,參見表6a)之X-射線粉末繞射圖。 圖4/4展示D-甘露醇修飾III(亦稱為δ形式)之X-射線粉末繞射圖。
Claims (18)
- 一種適於稀釋及治療應用之穩定經凍乾之含科帕利普(copanlisib)之固體,該固體包含:●科帕利普,其呈適用為治療劑量的量,●一或多種pH調整劑,其係緩衝劑,該緩衝劑包含弱酸及強鹼,及●增積劑,其為甘露醇,該固體當以適宜稀釋劑復水時,具有介於4與5(含)之間之pH,其中該治療劑量為30、45或60mg之科帕利普。
- 如請求項1之經凍乾之含科帕利普之固體,其中該固體為粉末或餅狀物及/或該弱酸為檸檬酸及/或該強鹼為氫氧化鈉及/或該適宜稀釋劑為無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液。
- 如請求項2之經凍乾之含科帕利普之固體,其中該無菌注射用水或無菌氯化鈉水溶液為0.9%氯化鈉水溶液。
- 如請求項1至3中任一項之經凍乾之含科帕利普之固體,其中該緩衝劑為檸檬酸及氫氧化鈉。
- 如請求項2或3之經凍乾之含科帕利普之固體,其包含檸檬酸的量係為該經凍乾之含科帕利普之固體的0.7至75%重量比。
- 如請求項2或3之經凍乾之含科帕利普之固體,其包含氫氧化鈉的量係為該經凍乾之含科帕利普之固體之0至6%重量比。
- 如請求項2或3之經凍乾之含科帕利普之固體,其包含氫氧化鈉的量係為該經凍乾之含科帕利普之固體之0.01至6%重量比。
- 如請求項1至3中任一項之經凍乾之含科帕利普之固體,其包含甘露醇的量係為該經凍乾之含科帕利普之固體之15.4至82.1%重量比。
- 如請求項1至3中任一項之經凍乾之含科帕利普之固體,其包含該科帕利普游離鹼的量係為經凍乾之含科帕利普之固體之7.7至92.4%重量比。
- 如請求項2或3之經凍乾之含科帕利普之固體,其中:●該治療劑量之科帕利普的量為該經凍乾之含科帕利普之固體之30.8%重量比,●該檸檬酸的量為該經凍乾之含科帕利普之固體之2.98%重量比,●該氫氧化鈉的量為該經凍乾之含科帕利普之固體之3.7%重量比,及●該甘露醇的量為該經凍乾之含科帕利普之固體之61.6%重量比,該經凍乾之含科帕利普之固體當以適宜稀釋劑復水時具有介於4與5(含)之間之pH。
- 如請求項2或3之經凍乾之含科帕利普之固體,其中:●該治療劑量之科帕利普的量為30、45或60mg, ●該檸檬酸的量為5.8mg,●該氫氧化鈉的量為6.3mg,及●該甘露醇的量為120mg,該經凍乾之含科帕利普之固體當以適宜稀釋劑復水時具有介於4與5(含)之間之pH。
- 如請求項2或3之經凍乾之含科帕利普之固體,其中:●該治療劑量之科帕利普的量為80mg,●該檸檬酸的量為7.7mg,●該氫氧化鈉的量為8.4mg,及●該甘露醇的量為160mg,該經凍乾之含科帕利普之固體當以適宜稀釋劑復水時具有介於4與5(含)之間之pH。
- 如請求項1至3中任一項之經凍乾之含科帕利普之固體,其係容納在一個容器中。
- 如請求項1至3中任一項之經凍乾之含科帕利普之固體,其包含科帕利普的量為68.4mg。
- 一種如請求項1至14中任一項之經凍乾之含科帕利普之固體之用途,其係用於製備作為單一療法或與一或多種免疫治療性、化學治療性或免疫化療性抗癌劑組合用於治療或預防癌症之藥物,其中該治療係第1 線或第2線治療或該藥物係用於多達9個先前治療。
- 如請求項15之用途,其中該癌種係非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
- 如請求項16之用途,其中該非霍奇金淋巴瘤(NHL)係復發、難治、無痛NHL。
- 如請求項16之用途,其中該NHL係選自由以下組成之群:濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、淋巴漿細胞樣淋巴瘤/華氏巨球蛋白血症(LPL-WM)或侵襲性NHL,瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、周邊T-細胞淋巴瘤(PTCL)、轉化型淋巴瘤(TL)及慢性淋巴細胞性白血病(CLL)。
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