KR20100102157A - 이파몰레린을 이용하여 위장관계 운동성을 촉진시키는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명의 개체에서 위장관계 운동성을 촉진시키는 방법에 관한 것으로, 개체는 위장관계 질환 (가령, 장애, 질환, 이상 또는 약물에 의해 유도된 또는 수술에 의해 유도된 기능이상)을 앓고 있으며, 이 방법은 그렐린 모방체, 또는 약리학적으로 수용가능한 염을 개체에 투여하는 것이다. 또한, 이 방법은 그렐린 모방체와 완하제, 말초적으로 작용하는 아편제 길항제, 프로톤 펌프 저해물질, H₂ 길항제, 제산제, 세로토닌 수용체 작동제, 순수 또는 혼합형, 모틸린 수용체 작동제, 도파민 길항제, 또는 콜린에스테라아제 저해물질, 또는 이의 복합물을 공동-투여하여 위장 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

이파몰레린을 이용하여 위장관계 운동성을 촉진시키는 방법{METHOD OF STIMULATING THE MOTILITY OF THE GASTROINTESTINAL SYSTEM USING IPAMORELIN}

관련 출원들

본 출원은 2007년 12월 21에 출원된 U.S. 가출원 61/008,828을 우선권으로 주장하며, 이의 전문은 참고문헌으로 첨부된다.

참고문헌의 첨부

특허, 특허 출원, 공개된 특허 출원을 포함하는 모든 참고문헌은 이들 각각이 참고문헌에 개별적으로 첨부된 것에 관계없이 전문을 여기에 참고문헌으로 첨부된다.

위장(GI) 운동성은 소화계(digestive system)를 통하여 영양분을 전달하는 통합된 신경근육 과정이다(C. Scarpignato , " Pharmacological stimulation of Gastrointestinal Motility : Where We Are And Where Are We Going ?" Dig Dis ., 15: 112 (1997)). 위식도 역류 장애, 위부전마비(gastroparesis)(가령, 당뇨병성과 수술후), 과민성 장 증후군, 변비와 관련되는 위장관계의 손상된(즉, 느려진) 운동성은 선진국의 보건관리에서 가장 부담되는 것들 중의 하나이다(S. D. Feighner et al ., " receptor for motilin Identified in the Human Gastrointestinal System,"Science, 284: 2184-2188 ( Jun . 25, 1999)).

생장 호르몬 분비촉진제(GHS), 가령, 그렐린(ghrelin) 및 이의 모방체는 위장 운동성을 촉진하는 것으로 보고되었다. 그러나, 연구된 특정 GHS 화합물은 위장 운동성 치료를 위해 임상적으로 이용되지 못하는 약리역학적 성질을 가진다. 특히, 그렐린은 위장에서 생성되는 28개 아미노산 펩티드다. 그렐린의 생물학적으로 활성인 형태, 즉, 아실화된 형태는 혈청 반감기가 겨우 9-13 분이다(Akamizu et al . (2004) European Journal of Endocrinology 150:447-55). 추가로, GHRP-6와 같은 합성 GHS 화합물들은 GI 운동성을 치료하는 능력에 대해 평가되었다. 그렐린과 유사하게, GHRP-6는 짧은 혈청 반감기를 가지고 있으며, 이는 GI 운동성 장애 치료에 이 화합물의 사용을 방해한다. Bowers et al.는 GHRP-6의 혈청 반감기가 겨우 20 분이라고 하였다.((1992) Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 74:292-8).

상기의 관점에서, 위장관계 운동성을 효과적으로 자극시키는 효과적인, 생리학적 방법이 상당히 요구되며, 이 분야에 발전이 될 것이다.

발명의 요약

본 발명은 개체에서 위장관계의 운동성을 촉진하는 방법에 관계하는데, 여기서 상기 개체는 위장관계의 질병(가령, 질병, 질환, 장애 또는 약물 또는 수술에 의해 야기된 기능이상)으로 고생한다. 상기 방법은 그렐린 모방체 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물 또는 수화물의 치료 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 적절한 구체예에서, 그렐린 모방체는 화학식 I로 나타낸 이파모렐린(하기에 나타냄) 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다.

상기에서 설명된 바와 같이, 그렐린 및 그렐린 모방체 화합물은 제한된 혈청 반감기를 가지는 것으로 나타났고, 그리고 GI 운동성 장애 치료에 이용하기에 부적합하다. 그렐린 및 GHRP-6과 대조적으로, 인간에서의 이파모렐린의 혈청 반감기는 3 내지 6.5시간으로 설명되고 있다. 따라서, 본 발명은 위장관계 운동성을 자극하기 위한 효과적인 화합물 및 그 방법을 제공한다.

위장 운동성의 촉진은 개체에서 아편제 유도된 위장 기능이상, 몰린-유도된 장 기능이상, 변지를 치료하는 방법에 이용되는데, 상기 방법은 그렐린 모방체 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물 또는 수화물의 치료 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 개체는 수술후 통증 관리를 위하여 아편제 또는 오피오이드를 이용할 수 있다. 예시적인 아편제 및 오피오이드에는 몰핀, 코데인, 옥시코돈, 하이드로몰핀, 하이드로코돈, 메타돈, 펜타닐 및 아세타아미도펜 또는 아스피린과 같은 소염제와 복합물이 포함된다. 바람직한 그렐린 모방체 화합물은 화학식 1의 이파몰레린 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다.

위장 운동성 촉진은 이를 요하는 개체에게 그렐린 모방체 화합물의 치료요법적 효과량을 투여함으로써 위부전마비의 치료에 이용될 수 있다. 바람직한 그렐린 모방체는 화학식1의 이파모레린 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염, 수화물, 유도체, 산 아미드 또는 용매화물이다.

추가 구체예에서, 위장 운동성 촉진은 위식도 역류 질환 (GERD)을 치료하는 방법에 이용되는데, 이 방법은 그렐린 모방체 화합물의 치료요법적 효과량을 투여하는 것으로 구성된다. 특정 구체예에서, 그렐린 모방체는 화학식1로 나타낸 이파모레린 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물이다. 특정 구체예에서, 위식도 역류 질환은 야간 위식도 역류 질환이다.

본 발명은 또한, 개체에서 과민성 대장 증후군 (IBS) 치료를 위한 위장 운동성 촉진 방법을 제공하는데, 이 방법은 그렐린 모방체 화합물의 치료요법적 효과량을 이를 요하는 개체에 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 그렐린 모방체는 화학식1의 이파모레린 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물이다. 과민성 장 증후군은 변비-우세한 과민성 장 증후군 또는 변비/설사가 교대로 나타나는 과민성 장 증후군이다.

본 발명은 또한 개체에서 변비를 치료하기 위한 위장 운동성 촉진 방법도 제공하는데, 상기 방법은 그렐린 모방체 화합물의 치료 효과량을 이를 요하는 개체에투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 그렐린 모방체는 화학식1의 이파모레린 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물이다.

한 구체예에서, 위장 운동성의 촉진은 개체에서 수술후 유도된 또는 수술 관련된 위장 기능이상, 가령, 수술후 장폐색(post-operative ileus)을 치료하는 방법에 이용되는데, 상기 방법은 그렐린 모방체 화합물의 치료 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 그렐린 모방체는 화학식1의 이파모레린 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물이다.

바람직한 그렐린 모방체는 화학식1의 이파모레린(α-메틸알라닌 메틸알라닌-L-히스티딘-D-β-(2-나프틸)-알라닌-D-페닐알라닌-L-리신아미드 또는 H-Aib-His-β-(2- 나프틸)-D-Ala-D-Phe-Lys-NH₂) 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다:

명세서 및 특히 청구범위 또는 단락에서, “포함하는("comprises", "comprised", "comprising")” 및 이와 유사한 표현은 미국 특허법에 귀착되는 의미를 가진다: 예를 들면, 이들은 “포함하다("includes", "included", "including", 및 이와 유사한)”를 의미할 수 있고; “필수적으로 구성된"consisting essentially of, "consists essentially of)은 미국 특허법에서 설명되는 의미, 즉, 명시적으로 언급된 요소들을 허용하나, 단, 선행기술에서 볼 수 있는 요소들 또는 본 발명의 기본적인 또는 신규한 특징에 영향을 주는 요소들은 배제된다.

이와 같은 구체예 및 다른 구체예들은 다음의 상세한 설명으로부터 명백할 것이며, 이에 포함된다.

실시예를 경유하여 제공되는 다음의 상세한 설명은 본 발명을 설명된 특정 구체예에 한정시키려는 의도가 아니며, 첨부된 도면과 연관하여 이해될 것이다.
도 1은 수술후 장폐색이 있는 쥐 모델에서 이파몰레린을 10 및 100 mg/kg의 양으로 경구 투여시 위운동촉진(gastrokinetic) 효과를 보여준다.
도 2는 이파모레린을 0.1, 0.25 또는 1.0 mg/kg의 양으로 i.v.로 투여시 효과를 보여준다.
도 3은 이파모레린을 0.01, 0.03 또는 1.0 mg/kg의 양으로 i.v.로 투여시 효과를 보여준다.
도 4는 그렐린은 4 mg/kg의 몰핀이 투여된 쥐에서 위배출(gastric emptying)을 가속화시키지 않았고, 염 또는 그렐린이 투여된 쥐는 페놀 레드의 동일한 군 평균 흡수를 나타내었다.
도 5는 쥐 모델에서 수술후 장폐색을 치료하기 위하여, 10 mg/kg RC-1139와 비교하여 이파모레린 (도면에서 26-0161으로 언급됨)을 0.25, 1.0, 2.5 mg/kg 양으로 정맥 투여한 위운동촉진 효과를 보여준다.
도 6은 0.01, 0.03 및 0.06 mg/kg의 약량으로 이파몰레린의 단일 약량을 정맥 투여하여 인간에서 몰핀에 의해 유도된 느려진 위장 운동성이 역전됨을 보여준다.
도 7는 위 배출상에 다양한 그렐린 모방체의 효과를 비교한 막대 그래프다.
도 8은 소장을 통산 위장 운동성상에 다양한 그렐린 모방체 화합물의 효과를 비교한 막대 그래프를 나타낸다.
도 9는 위방출상에서 다양한 그렐린 모방체의 효과를 비교한 막대 그래프를 나타낸다.
도 10은 소장을 통하여(위문 괄약근으로부터 먼 말단) 위장 운동성 상에 다양한 그렐린 모방체의 효과를 비교한 막대 그래프를 보여준다.
도 11은 소장을 통하여(위문 괄약근으로부터 가까운 쪽) 위장 운동성 상에 다양한 그렐린 모방체의 효과를 비교한 막대 그래프를 보여준다.
도 12A-D는 수술후 장폐색을 가진 쥐 모델에서 결장 통과 시간, 대변 배출, 음식 섭취 및 체중 증가에서 복부 수술의 효과를 보여준다.
도 13은 복부 수술후에 쥐에서 비이클 및 대조군(GHRP-6)에 대해 이파몰레린 0.1 및 1 mg/kg의 단일 투여후 결장 통과 시간을 보여준다.
도 14은 복부 수술후에 쥐에서 비이클 및 표준 대조군 (GHRP-6)에 대해 이파몰레린을 0.1 및 1 mg/kg의 양으로 단일 투여 후 쥐에서 12h, 24h 또는 48h에 누적 대변 배출을 보여준다.
도 14은 복부 수술후에 쥐에서 비이클 및 표준 대조군 (GHRP-6)에 대해 이파몰레린을 0.1 및 1 mg/kg의 양으로 단일 투여 후 쥐에서 3-48시간 사이에 상이한 시간대에서 누적 음식물 섭취를 보여준다.
도 16는 복부 수술후에 쥐에서 비이클 및 표준 대조군 (GHRP-6)에 대해 이파몰레린을 0.1 및 1 mg/kg의 양으로 단일 투여 후 쥐에서 24시간 및 48시간내에 체중의 영향을 보여준다.
도 17는 복부 수술후, 비이클에 대해 0.01, 0.1 및 1.0 mg/kg의 이파몰레린을 다중 약량의 투여후 쥐에서 결정 통과 시간을 보여준다.
도 18은 복부 수술후, 비이클에 대해 0.01, 0.1 및 1.0 mg/kg의 이파몰레린을 다중 약량의 투여후 쥐에서 48시간에 걸쳐 배변 배출의 효과를 보여준다.
도 19는 복부 수술후, 비이클에 대해 0.01, 0.1 및 1.0 mg/kg의 이파몰레린을 다중 약량의 투여후 쥐에서 48시간에 걸쳐 누적된 음식물 섭취상에 효과를 보여준다.
도 20은 복부 수술후, 비이클에 대해 0.01, 0.1 및 1.0 mg/kg의 이파몰레린을 다중 약량의 투여후 쥐에서 48시간에 걸쳐 체중 증가의 효과를 보여준다.

본 발명은 위장관계 운동성 촉진이 필요한 개체에서 이를 촉진시키는 방법에 관한 것으로, 개체는 위장 관계 질환(가령, 장애 또는 질환 또는 약물에 의해 유도된 또는 수술에 의해 유도된 기능이상)을 앓고 있다. 특정 구체예에서, 질환은 아편에 의해 유도된 위장 기능이상, 가령, 몰핀에 의해 유도된 위장 기능이상, 변비, 당뇨병-관련된 위부전마비, 위식도 역류 질환 (GERD), 과민성 대장 증후군 (IBS), 또는 약물에 의해 유도된 또는 수술에 의해 유도된 위장 기능이상, 가령, 수술후 장폐색을 포함한다. 이 방법은 그렐린 모방체 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물의 치료요법적 효과량을 이를 요하는 개체로 투여하는 것을 포함한다. 그렐린 모방체는 화학식 1로 나타낸 이파모레린 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물이 바람직하다.

그렐린 모방체

여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "그렐린 모방체" 또는 "그렐린 모방체 화합물" 또는 "그렐린 작동제"는 "생장 호르몬 분비촉진제," 또는 "생장 호르몬 분비촉진제 화합물"와 동의어다. 그렐린 모방체 또는 그렐린 작동제는 그렐린 수용체 (GRLN)에 결합 특정인 최소 하나의 기능을 촉진(유도 또는 강화)시키는 물질(가령, 분자 또는 화합물)을 말한다. GRLN 수용체는 생장 호르몬 분비 속성이 처음으로 알려진 GHS13 수용용체로 문헌에 보고된 바 있다. 그렐린 수용체는 시상하부와 뇌하수체에서 주로 발현된다. 뇌하수체에 의들 수용체의 활성화로 생장 호르몬 분비가 유도된다. 생장 호르몬 방출 유도에 추가하여, 최근 연구에서 그렐린 모방체는 식욕 및 체중을 증가시킨다고 하였다. 특정 구체예에서, 그렐린 모방체들은 U.S. Patent Nos. 5,767,085, 6,303,620, 6,576,648, 5,977,178, 6,566,337, 6,083,908, 6,274,584 및 6,919,315에서 설명되어 있으며, 이들 문헌 모두 참고문헌으로 첨부된다.

나중에, 뇌하수체 및 시상하부를 제외한 신체, 가령, 위장관 및 맥관에서 GRLN 수용체가 확인되었다. 이들 수용체에 그렐린 또는 그렐린 모방체의 결합으로 생장 호르몬 방출이외에 또는 생장 호르몬 방출에 추가하여 약리학적 활성을 초래하였다. 특히, 이와 같은 다른 약리학적 활성은 위장 운동촉진 활성에 증가 뿐만 아니라 심장 기능에 변화다. 따라서, 이존에 명명된 생장 호르몬 분비촉진제 화합물은 지금은 수용체 (GRLN)에 결합으로 인하여 좀더 광범위한 생리학적 작용 스펙트럼을 나타내는 그렐린 모방체 또는 항진체로 불리는 것이 좀더 일반적이다.

대부분의 확인된 그렐린 모방체는 상이한 길이의 기본 골격(3-, 4-, 5- 및 6가 펩티드 뿐만 아니라 거대환식)을 가지는 코어 펩티드 기본 골격을 가진다. 상이한 분자 구조는 그렐린 수용체에 대한 상이한 친화력을 가질 것이며, 따라서, 상이한 약리학적 결과를 만들 것으로 예상된다. A priori는 일반 부류에서 다른 것에 대해 비정상적 활성 또는 효과를 만들 수 있는 분자를 결정하지는 못하였다. 이는 특별한 결과 또는 발견에 의한 과학적 연구로부터 출현되는 것이 일반적이다.

GRLN 수용체 작동제 활성을 가지는 화합물이 확인될 수 있고, 활성은 임의의 적절한 방법에 의해 평가될 수 있다. 예를 들면, GRLN 수용체에 GRLN 수용체 항진체의 결합 친화력은 수용체 결합 분석을 이용하여 결정될 수 있고, 생장 호르몬 촉진은 미국 특허 No.: 6,919,315에서 설명된 바와 같이 평가되며, 이들 문헌은 참고문헌으로 첨부된다. 그렐린 모방체는 임의의 시판되는 것을 포함한 임의의 소스로부터 수득될 수 있다.

본 발명의 경우, 바람직한 그렐린 모방체는 화학식1로 나타내는 이파모레린 (α-메틸알라닌-L-히스티딘-D-β-(2-나프틸)-알라닌-D-페닐알라닌-L-리신아미드 또는 H-Aib-His-β-(2-나프틸)-D-Ala-D-Phe-LyS-NH₂)

또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염, 수화물, 산, 아미드, 결정 또는 용매화물이다.

본 발명은 특정 그렐린 모방체, 특히 이파몰레린이 위장 운동성에 놀라운 효과와 잠재적 촉진 효과를 가진다는 본 발명에 의한 발견에 일부 기초한 것이다. 비록 이파모레린이 강력한 생장 호르몬 분비촉진제이나 GRLN 수용체에 대한 이의 결합 친화력은 다른 보고된 그렐린 모방체보다 액 2-3 logs 약하다.

공동-투여되는 물질들

본 발명의 또 다른 측면은 위장 장애, 질환, 또는 이상을 치료하기 위하여 하나 또는 물질들과 그렐린 모방체, 가령, 이파모레린을 공동-투여하는 것에 관한 것이다. 공동-투여된다는 것은 단일 약학 조성물로 두 가지 또는 그 이상의 물질들을 함께 투여한다는 의미이거나 또는 두 가지 또는 그 이상의 물질들이 짧은 시간 가령, 수초내지 하루사이의 시간으로 투여된다는 것을 의미한다.

말초적으로 작용하는 아편제 ( opioid ) 길항제

아편제 금단 증상 또는 가역 통각상질을 야기하지 않으면서, 아편에 의해 유도된 부작용을 치료하기 위하여, 말초적으로 작용되는 아편제 수용체 길항제, 가령, 혈관-뇌 장벽을 통과하지 않는 메틸날트렉손(methylnaltrexone), 날옥손(naloxone), 날트렉손(naltrexone), 날메펜(nalmefene) 그리고 알비모판(alvimopan) (ENTEREG™)을 투여하는 것도 가능하다(Holzer P., " Opioids and Opioid Receptors in the Enteric Nervous System : From a Problem in Opioid Analgesia to a Possible New Prokinetic Therapy in Humans ," Neurosci Lett ., 361 (1-3): 192-5 (2004), 참고문헌으로 첨부됨). 여기에서 사용된 바와 같이, 말초적으로 작용하는 아편제 길항제는 말초적으로 (가령, 중심이 아닌, 예를 들면, 중추 신경계에 작용하지 않는) 작용하는 아편제 길항제를 말한다.

프로톤 펌프 저해물질

또 다른 측면에서, 본 발명은 위장 이상 또는 질환 치료를 위하여 그렐린 모방체, 가령, 이파모레린과 프로톤 펌프 저해물질의 복합 투여를 제공한다. 프로톤 펌프 저해물질은 위벽세포의 분비 표면에서 H⁺K⁺-ATPase 효소계의 특정 저해에 의하여 산 생산의 최종 단계, 위산 분비를 억제한다. 프로톤 펌프 저해물질에는 벤즈이미다졸 화합물, 예를 들면, 에소메프라졸(NEXIUM®), 오메프라졸 (PRILOSEC™), 란소프라졸(PREV ACID™), 라베프라졸(ACIPHEX™), 그리고 판토프라졸 (Protonix™)이 포함된다. 이와 같은 프로톤 펌프 저해물질은 치환된 벤즈이미다졸과 피리딘 고리사이에 위치한 설파밀 기를 포함한다. 중성 pH에서, 에소메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸 및 판토프라졸은 화학적으로 안정하고, 지질 용해성이며, 저해 활성이 없는 약염기다. 이와 같은 하전을 띄지 않는 약염기는 혈액으로부터 벽세포에 도달하고, 분비세관(secretory canaliculi)으로 확산되어, 여기에서 약물은 양자를 제공하게 되고 따라서 트랩(trap)된다. 양자제공된 종이 재배열되어 설펜산(sulfenic acid)과 설펜아미드(sulfenamide)를 형성하고, 설펜아미드는 설프하이드릴기와 상호작용할 수 있다. 효소 분자당 저해물질 두 분자에서 완벽한 저해가 발생된다. 프로톤 펌프 저해물질 효과의 특이성은 다음에서 유도된다고 본다: a) H⁺K⁺-ATPase의 선택적 분포; b) 반응성 저해물질 생성을 촉매하기 위한 산성 조건의 요구; 그리고 c) 산성 분비세관내에 그리고 표적 효소에 인접한 양이온성 설펜아미드와 양자제공된 약물의 트랩핑. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics , 9 th Edition , pp . 901-915 (1996), 참고문헌으로 첨부됨.

H ₂ 수용체 길항제

또 다른 구체예에서, 본 발명은 위장 이상 또는 질환을 치료하기 위하여, 그렐린 모방체, 가령, 이파모레린과 H₂수용체 길항제의 공동 투여를 제공한다. H₂ 수용체 길항제는 히스타민과 H₂ 수용체의 상호작용을 경쟁적으로 저해한다. 이들은 매우 선택성이 크며, H₁ 수용체에 영향을 주지않거나 거의 영향을 주지 않는다. H₂ 수용체는 맥관 및 기관지 평활근을 포함하는 많은 조직에 존재하지만, H₂ 수용체 길항제는 위산 분비이외의 생리학적 기능에는 거의 간섭을 하지 않는다. H₂ 수용체 길항제는 니자티딘(AXID™), 라니티딘(ZANTAC™ 및 TRITEC™), 파모티딘(PEPCID AC™), 그리고 시메티딘(TAGAMET™.)을 포함하나 이에 국한되지 않는다. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics , 9 th Edition , pp . 901-915 (1996), 이는 참고문헌으로 첨부됨. H₂ 수용체 길항제는 히스타민, 기타 H₂ 작동제, 가스트린 및 다소 정도는 약하나, 무스카린 작동제에 의해 유도된 위산 분리를 저해한다. H₂ 수용체 길항제는 또한 기본적인 산분비 및 야간 산 분비도 저해한다.

제산제( Antacids )

본 발명의 또 다른 특면은 위장 이상 또는 질환을 치료하기 위하여, 그렐린 모방체, 가령, 이파모레린, 및 제산제의 공동 투여 방법을 제공한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 위산을 중화시키는 제산제와 공동 투여될 수 있다. 예를 들면, 수산화 알루미늄 및 수산화마그네슘(MAALOX™ and MYLANT A™)이 위산성을 중화시켜, 위와 십이지장의 pH를 증가시킨다.

완하제( Laxatives )

본 발명은 위장 이상 또는 질환을 치료하기 위하여, 그렐린 모방체, 가령, 이파모레린와 완하제의 공동-투여 방법을 더 제공한다. 완하제는 그 형태가 다양한데, 예를 들면, 액체, 정제, 좌약, 분말, 과립, 캡슐, 츄잉검, 초코렛-향 웨이퍼 및 카라멜등을 포함한다. 완하제의 기본 타입은 벌크-형성 완하제, 연변 완하제, 변비약(연화 완하제라고도 함), 그리고 촉진성 완하제다.

벌크-형성 완하제는 셀룰로오즈 및 차전자(psyllium)와 같은 물질이 포함되는데, 이들은 소화되지 않고 소화기관을 통과한다. 소장에서, 이들 물질은 액체를 흡수하여 팽창아여, 대변을 부드럽게, 부피가 크게 그리고 배출이 용이하도록 만든다. 덩어리가 큰 대변은 장을 자극하여 움직이게 한다. 이러한 군의 완하제에는 FIBERCON®, FIBERALL®, 및 METAMUCIL®의 상표가 포함된다.

연변(Lubricant) 완하제에는 예를 들면, 미네랄 오일이 포함된다. 미네랄 오일은 가장 많이 이용되는 연변 완하제다. 입에 넣으면, 오일이 대변을 피복한다. 이로써 대변에 수분이 유지되어, 부드러워 지고, 배출이 더 용이하도록 된다. 연변 완하제는 배변을 위해 힘을 주는 것을 피해야 하는 환자(가령, 복부 수술후 환자)에게 종종 이용된다.

변비약(완화성 완하제)는 대변에 수분함량을 증가시켜 대변을 부드럽게 만들어 배출이 용이하도록 만든다. 이와 같은 타입의 완하제는 실질적으로 장의 운동을 촉진하지는 않지만, 배에 힘을 주지 않고 장을 움직이게 만드는 것이 가능하게 한다. 대변 연화제는 최근에 수술로 인하여 배에 힘을 주는 것을 피해야 하는 환자에게 변비를 예방하기 위하여 최적으로 이용된다. 변비액에는 도큐세이트 나트륨(docusate sodium)(COLACE®, REGUTOL® 등), 도큐세이트 칼슘(SURFAK®, DC SOFTGELS®), 도큐세이트 칼륨(DlALOSE®, DIOCTO-K®) 등이 포함된다.

세로토닌 수용체 (5- HT ) 작동제 (순수 또는 혼합형)

본 발명은 위장 이상 또는 질환을 치료하기 위하여 그렐린 모방체, 가령, 이파모레린, and a 세로토닌 수용체 작동제, 가령, 5-HT₄ 작동제의 공동-투여 방법도 제공한다. 세로토닌 작동제는 순수한 또는 혼합형 5-HT 수용체 서브타입(s)이거나 또는 도파민과 같은 기타 중추신경계 수용체와 혼합형이 될 수도 있다.

5-HT₄ 작동제는 대장을 통한 장 내용물의 움직임을 촉진하고 장 신경 자극(intestinal nerve stimulation)에 대한 감수성을 감소시킨다. 본 발명의 화합물과 복합으로 사용될 수 있는 적합한 세로토닌 작동제에는 라우올신, 요힘빈, 메토클로프라마이드, 프루칼로프라이드, 테가세로드(ZELNORM®) 등이 포함된다(Spiller R., " Serotonergic Modulating Drugs for Functional Gastrointestinal Diseases ," Br J Clin Pharmacol . 54:11-20 (2002); U.S. Patent No . 6,413,988).

모틸린 수용체 작동제

본 발명은 위장 이상 또는 질환을 치료하기 위하여, 그렐린 모방체, 가령, 이파모레린과 모틸린 수용체 작동제의 공동 투여 방법도 더 제공한다. 모틸린은 다양한 종의 위장관계에서 생산되는 22개 아미노산의 펩티드이다. 모틸린은 토끼의 대장에서 뿐만 아니라 개, 토끼, 인간의 위 조직 내에서 평활근 수축을 유도한다. 모틸린과 이의 수용체는 국소 위장 조직 이외의 다른 조직에서도 관찰된다.

모틸린에 추가하여, 위장 배출을 유도하는, 모틸린 수용체의 다른 작용제 물질이 존재한다. 이들 약제 중에서 하나는 항생제 에리트로마이신이다. 여러 연구에서, 에리트로마이신은 모틸린 자체에 필적하는 생물학적 반응을 유도하고, 따라서 만성 특발성 가성 장폐색증(chronic idiopathic intestinal pseudo-obstruction) 및 위부전마비와 같은 질환의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다(Weber , F. et al ., The American Journal of Gastroenterology , 88:4, 485-90 (1993)-참고문헌으로 첨부됨)

도파민 길항제

본 발명의 또 다른 측면은 위장 이상 또는 질환을 치료하기 위하여, 그렐린 모방체, 가령, 이파모레린과 도파민 길항제의 공동 투여 방법을 제공한다.

도파민 길항제는 도파민 수용체에 결합하지만 이를 활성화시키지 않고, 따라서 도파민 또는 외인성 작동제의 작용을 차단하는 약물이다. 이런 종류의 약물에는 메토클로프라마이드, 돔페리돈, 아미설프라이드, 클레보프라이드, 모사프라민, 네모나프라이드, 레목시프라이드, 리스페리돈, 설프라이드, 술토프라이드, 지프라시돈이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

콜린에스테라아제 저해물질

본 발명은 위장 이상 또는 질환을 치료하기 위하여 그렐린 모방체, 가령, 이파모레린과 콜린에스테라아제 저해물질의 공동 투여 방법도 제공한다. “콜린에스테라아제 저해물질”은 콜린에스테라아제에 의한 아세틸콜린의 파괴 또는 가수분해를 저해함으로써 아세틸콜린의 작용을 연장시키는 한가지이상의 약제를 의미한다. 콜린에스테라아제 저해물질은 아세틸콜린에스테라아제 저해물질로도 알려져 있다. 콜린에스테라아제 저해물질의 실례에는 에드로포늄(edrophonium), 네오스티그민(neostigmine), 네오스티그민 메틸설페이트(neostigmine methylsulfate), 피리도스티그민(pyridostigmine), 타크린(tacrine)과 피소스티그민(physostigmine), 암베노늄 클로라이드(ambenonium chloride)(MYTELASE®), 에드로포늄 클로라이드(edrophonium chloride)(TENSILON®), 네오스티그민(neostigmine)(PROSTIGMINE®), 피리도그스티미나(piridogstimina)(MESTINON®), 디스티그민 브로마이드(distigmine bromide), 엡타스티그민(eptastigmine), 갈란타민(galanthamine), 악세클리딘(axeclidine), 아세틸콜린 브로민(acetylcholine bromine), 아세틸콜린 클로라이드(acetylcholine chloride), 아클라토늄 나파디실레이트(aclatonium napadisilate), 벤즈피리늄 브로마이드(benzpyrinium bromide), 카르바콜(carbachol), 카르포늄 클로라이드(carponium chloride), 세메카륨 브로마이드(cemecarium bromide), 덱스판테놀(dexpanthenol), 디이소프로필 파라옥손(diisopropyl paraoxon), 에코티오페이트 클로라이드(echothiophate chloride), 에세리딘(eseridine), 푸르트레토늄(furtrethonium), 메타콜린 클로라이드(methacholine chloride), 무스카린(muscarine), 옥사프로파늄 요오드(oxapropanium idoide), 자노멜린(xanomeline) 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

입체화학( stereochemistry )

본 명세서에 기술된 대부분의 화합물은 하나이상의 키랄 중심(chiral center)을 보유할 수 있기 때문에, 상이한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 원하는 경우에, 키랄 탄소는 별표(*)로 표시할 수 있다. 본 발명의 화학식에서 키랄 탄소에 대한 결합을 직선으로 표시하면, 키랄 탄소의 (R)와 (S) 배열 및 이에 따른 양쪽 거울상이성질체와 이들의 혼합물이 상기 화학식 내에 포섭된다. 당분야에서 사용되는 바와 같이, 키랄 탄소 주변의 절대 배열(absolute configuration)을 특정하기 원하는 경우에, 키랄 탄소에 대한 결합 중의 하나는 쐐기 모양(평면 위쪽의 원자에 대한 결합)으로 표시되고, 다른 하나는 짧은 평행선의 직렬 또는 쐐기 모양(평면 아래쪽의 원자에 대한 결합)으로 표시될 수 있다. Cahn-Inglod-Prelog 시스템을 이용하여 (R) 또는 (S) 배열을 키랄 탄소에 지정할 수 있다.

본 발명의 화합물이 2개 이상의 키랄 탄소를 보유하는 경우에, 이는 2개 이상의 광학 이성질체를 보유할 수 있고, 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 가령, 2개의 키랄 탄소가 존재하는 경우에, 화합물은 최대 4개의 광학 이성질체 및 2쌍의 거울상이성질체((S,S)/(R,R) 및 (R,S)/(S,R))를 보유할 수 있다. 거울상이성질체 쌍(가령, (S,S)/(R,R))은 서로의 거울상 입체이성질체이다. 거울상이 아닌 입체이성질체(가령, (S,S)와 (R,S))는 부분입체이성질체이다. 부분입체이성질체 쌍은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화로 분리될 수 있고, 각 쌍 내에서 개별 거울상이성질체는 앞서 기술된 바와 같이 분리될 수 있다. 본 발명에는 이들 화합물의 각 거울상이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다.

스크리닝

그렐린 모방체 화합물은 예로써, 적절한 방법을 이용한 분자의 라이브러리 또는 집합을 스크리닝함으로써 확인할 수 있다. 목적하는 화합물에 대한 다른 출처는 다수의 구조적으로 상이한 분자 종을 포함하는 조합 라이브러리(combinatorial library)이다. 조합 라이브러리는 선도 화합물(lead compound)을 확인하거나, 또는 이전에 확인된 선도 화합물을 최적화하는데 이용될 수 있다. 이들 라이브러리는 널리 공지된 조합 화학 방법으로 제조되고 적절한 방법으로 스크리닝될 수 있다.

위장 질환 치료 방법

본 발명은 위장관계 운동성을 촉진시킬 필요가 있는 개체에서 위장관계 운동을 촉진시키는 방법을 제공하는데, 개체는 위장관계 질환(가령, 장애, 질환, 이상, 또는 약물에 의해 유도된 또는 수술에 의해 유도된 기능이상)을 앓고 있다. 이 방법은 그렐린 모방체 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물의 치료요법적 효과량를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함한다. 그렐린 모방체는 화학식1로 나타내는 이파모레린 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물이다.

여기에서 사용된 바와 같이,"위장 질환"은 위장 기능의 손상을 초래하는 임의의 질환, 장애, 이상, 기능이상을 지칭한다. 예를 들면, 위장 질환은 아편에 의해 유도된 위장 기능이상, 가령, 몰핀에 의해 유도된 변비, 수술후 장폐색, 또는 위부전마비가 될 수 있다.

변비

또 다른 측면에서, 본 발명은 그렐린 모방체, 가령, 이파모레린의 치료요법적 효과량을 투여함으로써 변비를 치료하는 방법을 제공한다. 변비는 장 움직임이 불편하거나 부정기적인 질환이다. 변비를 앓는 환자는 대변이 배출하기 어려울 만큼 단단하다. 환자는 또한, 직장이 완전하게 배출되지 않은 것처럼 느낄 수도 있다. 급성 변비는 갑작스럽고 눈에 띄게 시작된다. 반면, 급성 변비는 완만하게 시작되고 수개월이나 수년간 지속될 수 있다.

변비를 치료하는 방법은 완하제의 치료 효과량과 함께 그렐린 모방체를 공동-투여하는 단계를 포함한다. 적합한 완하제에는 부피 형성(bulk forming) 완하제, 윤활 완하제, 대변 연화제(stool softener), 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

아편제 유도된 변비

본 발명은 그렐린 모방체, 가령 이파몰레린의 치료요법적 효과량을 투여함으로써 아편에 의해 유도된 변비를 치료하는 방법을 제공한다. 만성 통증을 완화하기 위한 아편 마취제의 사용은 중추신경계에서 표적 이외의 기관에 영향을 줄 수 있다. 가령, 아편제 작용은 위 배출을 지연시키고 장 움직임을 저해할 수 있다. 장 내에서 배변 내용물의 증가된 체류 시간은 배변 내용물로부터 물과 나트륨의 과도한 흡수를 유발하고, 이는 더욱 단단하고 건조한 대변과 변비를 유발하여 진통제를 복용하는 환자의 대략 90%를 괴롭힌다. 아편제 약제를 복용하는 만성 통증 환자에서, 변비는 용량-제한 부작용일 수 있다. 이에 더하여, 수술후 통증 관리에 사용되는 진통제는 아편제 유도된 변비를 유발할 수 있다. 적합한 아편제에는 몰핀, 코데인, 옥시코돈, 하이드로몰핀, 하이드로코돈, 메타돈, 펜타닐, 그리고 아세타아미노펜 또는 아스피린과 같은 소염제와 복합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

아편에 의해 유도된 변비를 치료하는 방법은 그렐린 모방체 화합물, 가령, 이파모레린과 말초적으로 작용하는 아편제 길항제, 완하제, 또는 이의 임의 복합물의 치료요법적 효과량을 공동 투여하는 것을 포함한다. 적절한 말초적으로 작용하는 아편제 길항제에는 메틸날트렉손, 날트렉손, 날메펜, 날옥손 및 알비모판 또는 이의 임의 복합물이 포함되나 이에 국한되지 않는다. 적합한 완하제에는 부피 형성(bulk forming) 완하제, 윤활 완하제, 대변 연화제(stool softener), 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

수술후 장폐색

본 발명은 그렐린 모방체, 가령, 이파모레린의 치료요법적 효과량을 투여함으로써 수술후 장폐색을 치료하는 방법을 제공한다. 널리 알려진 바와 같이, 위장(GI) 관의 운동성은 수술이후 일시적으로 손상된다. 일반적으로, 개복 수술(abdominal operation)이 위장 운동성에 미치는 영향은 장 내용물의 추진(propulsion) 실패를 유발하는, 장의 정상적인 통합된 움직임의 파괴를 지시하는 용어인 “수술후 장폐색(postoperative ileus)”으로 언급된다. 또한, 장폐색은 장의 기능적, 비기계적 폐색으로 정의된다. “수술후 장폐색”은 정상적인 위와 대장 배출에서 지연을 의미한다.

수술후 장폐색을 치료하는 방법은 도파민 길항제의 치료 효과량과 함께 그렐린 모방체을 공동-투여하는 단계를 포함한다. 적합한 도파민 길항제에는 메토클로프라마이드(metoclopramide), 돔페리돈(domperidone), 아미설프라이드(amisulpride), 클레보프라이드(clebopride), 모사프라민(mosapramine), 네모나프라이드(nemonapride), 레목시프라이드(remoxipride), 리스페리돈(risperidone), 설프라이드(sulpiride), 술토프라이드(sultopride), 지프라시돈(ziprasidone), 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

과민성 대장 증후군

본 발명은 그렐린 모방체, 가령, 이파모레린의 치료요법적 효과량을 투여함으로써, 과민성 대장 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. 과민성 장 증후군(IBS)은 전체 위장관의 운동성에 영향을 주는 기능성 질환이며, 복부 통증, 변비 및/또는 설사를 유발할 수 있다. IBS에서 소화관의 손상된 움직임은 물리적 구조의 변화, 예를 들면, 염증 또는 종양을 수반하지 않는다. IBS의 증상은 장의 일부분에서 비정상적인 근육 수축과 관련되는 것으로 생각된다.

이러한 증후군에서, 위장관은 위장 자극에 특히 민감하다. 스트레스, 다이어트, 약물, 호르몬, 또는 약한 자극물질은 위장관이 비정상적으로 수축하도록 유발할 수 있다. 여러 유형의 IBS가 존재한다: 변비-우세한 IBS, 설사-우세한 IBS, 변비와 설사가 교대로 우세한 IBS.

IBS를 치료하는 방법은 H₂ 수용체 길항제; 세로토닌 5-HT 작동제; 완하제; 또는 이들의 조합의 치료 효과량과 함께 그렐린 모방체, 가령, 이파몰레린을 공동-투여하는 단계를 포함한다.

적합한 H₂ 수용체 길항제에는 니자티딘(nizatidine), 라니티딘(ranitidine), 파모티딘(famotidine), 시메티딘(cimetidine), 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 적합한 중추신경계 수용체 작동제에는 라우올신(rauwolscine), 요힘빈(yohimbine), 메토클로프라마이드, 테가세로드(tegaserod), 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 적합한 완하제에는 부피 형성 완하제, 윤활 완하제, 대변 연화제, 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

위식도 역류 질환

본 발명은 그렐린 모방체, 가령, 이파모레린의 치료요법적 효과량을 투여함으로써 위식도 역류 질환을 치료하는 방법을 더 제공한다. 위식도 역류 질환(GERD)은 위 내용물(가령, 담즙산염(bile salts))이 식도로 역류하여 위 내용물의 위로부터 하부 식도로의 만성 역류를 유발하는 질환이다. 가슴앓이(heartburn)로 알려져 있는 GERD는 식도 자극과 염증을 유발한다.

GERD 환자의 경우에, 식도 괄약근(esophageal sphincter)(위 내용물이 식도로 역류하는 것을 예방하는, 식도의 하부 단부에 위치한 고리-모양 근육)이 보호 기능을 수행하지 못한다. 식도 괄약근이 먹거나 삼킬 때에만 개방되는 것이 아니라 느슨하게 이완되기 때문에, 소화액이 식도로 역류하여 식도 내막을 자극하게 된다.

2가지 유형의 GERD, 즉, 직립 또는 주간 GERD 및 앙와위 또는 야간 GERD가 확인되었다. 야간 역류 현상은 빈도가 낮지만 산 청소(acid clearance)가 더욱 연장된다. 야간 역류는 GERD의 합병증, 예를 들면, 식도 침식(esophageal erosion), 궤양화(ulceration), 호흡 증상(respiratory symptom)과 연관될 수 있다. 대략 17백만 명의 미국인이 현재, 가슴앓이 및 GERD의 다른 증상으로 고생하고 있다.

GERD를 치료하는 방법은 H₂ 수용체 길항제; 제산제; 양성자 펌프 저해물질; 또는 이들의 조합의 치료 효과량과 함께, 그렐린 모방체, 가령, 이파몰레린을 공동-투여하는 것을 포함한다.

적합한 H₂ 수용체 길항제에는 니자티딘, 라니티딘, 파모티딘, 시메티딘, 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 적합한 제산제에는 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 적합한 양성자 펌프 저해물질에는 에소메프라졸(esomeprazole), (NEXIUM®), 오메프라졸(omeprazole), 란소프라졸(lansoprazole), 판토프라졸(pantoprazole), 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

위부전마비

본 발명은 그렐린 모방체, 가령, 이파모레린의 치료요법적 효과량을 투여함으로써, 위부전마비, 가령, 당뇨성 또는 특발성 위부전마비를 치료하는 방법을 제공한다. 지연된 위 배출로서 언급되는 위부전마비는 위가 내용물을 배출하는데 너무 오랜 시간이 소요되는 질환이다. 이는 I형 당뇨병이나 II형 진성 당뇨병 환자에서 빈번하게 발병한다. 위부전마비는 위에 이르는 신경이 손상되거나 작동을 중단하는 경우에 발생할 수 있다. 미주 신경(vagus nerve)은 소화관을 통한 음식물의 움직임을 제어한다. 미주 신경이 손상되면, 위와 장의 근육이 정상적으로 작동하지 않고, 음식물의 움직임이 느려지거나 중단된다. 당뇨병으로 인하여 혈당 수준이 장기간 동안 높게 유지되면 미주 신경이 손상될 수 있다. 높은 혈당은 신경 내에 화학적 변화를 유발하고, 이들 신경으로 산소와 영양분을 운반하는 혈관을 손상시킨다.

위부전마비 치료 방법은 도파민 길항제의 치료요법적 효과량과 그렐린 모방체 화합물 가령 이파몰레린을 공동 투여하는 것을 포함한다. 적합한 도파민 길항제에는 메토클로프라마이드, 돔페리돈, 아미설프라이드, 클레보프라이드, 모사프라민, 네모나프라이드, 레목시프라이드, 리스페리돈, 설프라이드, 술토프라이드, 지프라시돈, 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

더 나아가, 본 발명은 위장관계의 운동성을 촉진(즉, 유도)하는데 유용한 제약학적 조성물에 관계한다. 이러한 제약학적 조성물은 그렐린 모방체 및 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유한다. 상기 제약학적 조성물은 2차량의 적절한 치료제를 함유할 수 있다. 적절한 치료제는 개체에서 치료되는 질환에 기초하여 결정될 수 있다.

가령, 제약학적 조성물은 변비를 치료하는 경우에, 1차량의 가령, 이파몰레린과 같은 그렐린 모방체, 및 2차량의 완하제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 그렐린 모방체와 완하제는 제약학적 조성물 내에서 각각, 치료 효과량으로 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 상기 1차량과 2차량은 함께 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.

제약학적 조성물은 1차량의 그렐린 모방체 및 2차량의 H₂ 수용체 길항제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 그렐린 모방체와 H₂ 수용체 길항제는 제약학적 조성물 내에서 각각, 치료 효과량으로 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 상기 1차량과 2차량은 함께 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.

다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 1차량의 그렐린 모방체 및 2차량의 세로토닌 수용체 작동제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 그렐린 모방체 및 세로토닌 수용체 작동제는 제약학적 조성물 내에서 각각, 치료 효과량으로 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 상기 1차량과 2차량은 함께 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.

제약학적 조성물은 1차량의 그렐린 모방체 및 2차량의 제산제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 그렐린 모방체 및 제산제는 제약학적 조성물 내에서 각각, 치료 효과량으로 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 상기 1차량과 2차량은 함께 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.

제약학적 조성물은 1차량의 그렐린 모방체 및 2차량의 아편제 길항제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 그렐린 모방체 및 아편제 길항제는 제약학적 조성물 내에서 각각, 치료 효과량으로 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 상기 1차량과 2차량은 함께 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.

제약학적 조성물은 1차량의 그렐린 모방체 및 2차량의 양성자 펌프 저해물질을 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 그렐린 모방체 및 양성자 펌프 저해물질은 제약학적 조성물 내에서 각각, 치료 효과량으로 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 상기 1차량과 2차량은 함께 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.

제약학적 조성물은 1차량의 그렐린 모방체 및 2차량의 모틸린 수용체 작동제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 그렐린 모방체 및 모틸린 수용체 작동제는 제약학적 조성물 내에서 각각, 치료 효과량으로 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 상기 1차량과 2차량은 함께 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.

제약학적 조성물은 1차량의 그렐린 모방체 및 2차량의 도파민 길항제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 그렐린 모방체 및 도파민 길항제는 제약학적 조성물 내에서 각각, 치료 효과량으로 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 상기 1차량과 2차량은 함께 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.

제약학적 조성물은 1차량의 그렐린 모방체 및 2차량의 콜린에스테라아제 저해물질을 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 그렐린 모방체 및 콜린에스테라아제 저해물질은 제약학적 조성물 내에서 각각, 치료 효과량으로 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 상기 1차량과 2차량은 함께 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.

제약학적 조성물은 1차량의 그렐린 모방체 및 2차량의 소마토스타틴을 함유할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물은 선택적으로, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 그렐린 모방체 및 소마토스타틴은 제약학적 조성물 내에서 각각, 치료 효과량으로 존재할 수 있다. 다른 측면에서, 상기 1차량과 2차량은 함께 합쳐 치료 효과량을 구성할 수 있다.

더 나아가, 본 발명은 위장관계의 운동성을 촉진(즉, 유도)하기 위한 약제의 제조에서 그렐린 모방체 화합물의 용도에 관계한다

본 명세서에서, 개체는 동물, 예를 들면, 영장류(가령, 인간), 소, 양, 염소, 말, 돼지, 개, 고양이, 토끼, 기니피그, 쥐, 생쥐, 또는 다른 소과, 양과, 말과, 갯과, 고양잇과, 설치류 또는 뮤린 종을 비롯한 포유동물을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 포유동물은 인간이다.

본 명세서에서, 치료는 위장관계의 운동성을 촉진(가령, 유도)하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 치료 효과량은 원하는 생물학적 반응을 유도할 만큼 충분한 양을 의미한다. 본 발명에서, 원하는 생물학적 반응은 위장관계의 운동성을 촉진(가령, 유도)하는 것이다. 원하는 생물학적 반응은 개체에서 아편제 유도된 변비를 치료하기 위하여 위장관계의 운동성을 촉진(가령, 유도)하는 것이다. 개체는 수술후 통증 관리를 위하여 또는 만성 통증 관리를 위하여 아편제를 복용한다.

원하는 생물학적 반응은 개체에서 위부전마비를 치료하기 위하여 위장관계의 운동성을 촉진(가령, 유도)하는 것이다.

원하는 생물학적 반응은 개체에서 위식도 역류 질환을 치료하기 위하여 위장관계의 운동성을 촉진(가령, 유도)하는 것이다. 위식도 역류 질환은 야간 위식도 역류 질환이다.

원하는 생물학적 반응은 개체에서 과민성 장 증후군을 치료하기 위하여 위장관계의 운동성을 촉진(가령, 유도)하는 것이다. 과민성 장 증후군은 변비-우세한 과민성 장 증후군이다. 과민성 장 증후군은 변비/설사 과민성 장 증후군이다.

원하는 생물학적 반응은 개체에서 변비를 치료하기 위하여 위장관계의 운동성을 촉진(가령, 유도)하는 것이다.

원하는 생물학적 반응은 개체에서 수술후 장폐색을 치료하기 위하여 위장관계의 운동성을 촉진(가령, 유도)하는 것이다.

약학 조성물

본 발명에 이용하기에 적합한 약학 조성물에는 의도된 목적을 이루기 위한 치료요법적 효과량의 활성 성분이 포함된 조성물이 포함된다. 각 약형의 개별 약량에 포함된 활성 성분(들)의 단위 함량이 그자체가 효과량일 필요는 없는데, 그 이유는 단위 약형(캡슐 또는 태블릿 또는 바이알 또는 이의 복합)을 다수 투여함으로써 필요한 효과량에 이를 수 있기 때문이다. 또한, 어느 정도의 약량 수준에서, 효과량은 1주일, 한달, 3개월, 또는 6개월 사용후 임의의 측정가능한 효과를 나타내지 않을 수도 있다는 것을 인지해야 한다. 효과적인 약량은 여기에서 제시되는 상세한 설명에 근거하여 당업자의 능력 범위내에서 결정할 수 있을 것이다. 임의 특정 사용자에 대한 특정 약량 수준은 나이, 신체 활성 수준, 전반적인 건강 및 위장 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다.

치료요법적 효과량은 원하지 않는 또는 용인할 수 없는 부작용없이 원하는 효과를 얻는데 필요한 양을 말하기도 한다. 가령, 본 발명의 이파몰레린와 같은 그렐린 모방체의 독성 및 치료요법적 효과는 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학 과정에 의해 결정될 수 있다. 표준 방법을 이용하여, 테스트 집단의 약 50%에서 효과를 보이는 약량, ED₅₀을 결정할 수 있을 것이다. 유사하게, 집단의 50%에 바람직하지 못한 부작용을 일으키는 약량, SD₅₀도 결정될 수 있을 것이다. 부작용과 치료요법적 효과사이의 약량 비율은 치료 지수으로 표현될 수 있으며, 이는 SD₅₀/ED₅₀ 비율로 나타낸다. 높은 치료 지수를 가지는 그렐린 모방체, 가령, 낮은 약량에서도 효과가 있으며, 매우 높은 약량에서도 바람직하지 못한 부작용을 가지지 않는 이파몰레린이 바람직하다. 바람직한 치료 지수는 약 3이상, 더욱 바람직하게는 10이상, 가장 바람직하게는 25이상, 예를 들면, 50이상이다. 더욱이, 임의 약량 수준에서도 부작용을 가지지 않는 그렐린 모방체가 더욱 바람직하다. 끝으로, 낮은 약량에서 효과적이면서, 임의 약량 수준에서 부작용을 가지지 않는 그렐린 모방체가 더욱 바람직하다. 정확한 제제, 투여 경로, 약형 등은 원하는 효과에 따라 선택될 수 있으며, 당업자가 선택할 수 있다.

특정 구체예에서, 그렐린 모방체는 약리학적으로 수용가능한 염으로 제조된다. 여기에서 사용된 바와 같이, 약리학적으로 수용가능한 염은 무기산, 유기산, 용매화합물, 수화물 또는 포접화합물을 포함하는 약리학적으로 비-독성 산으로 준비된 투여되는 화합물의 염을 지칭한다. 이와 같은 무기산의 실례는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드수소산, 질산, 황산, 인산이다. 적절한 유기산은 예로써, 유기산의 지방족, 방향족, 카르복실, 설포닉 집단으로부터 선택될 수 있는데, 이들의 실례는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 캄포술폰산, 구연산, 푸마르산, 글루콘산, 이세티온산(isethionic acid), 락트산, 말산(malic acid), 점액산(mucic acid), 주석산, 파라톨루엔술폰산, 글리콜산, 글루쿠론산, 말레산(maleic acid), 푸로산(furoic acid), 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산(anthranilic acid), 살리실산, 페닐아세트산, 만델산(mandelic acid), 엠본산(embonic acid)(파모인산(pamoic)), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 판토텐산(pantothenic acid), 벤젠술폰산(베실레이트), 스테아르산, 술파닐산(sulfanilic), 알긴산, 갈락투론산(galacturonic acid) 등이다.

본 발명의 그렐린 모방체는 이들의 수화물, 예를 들면, 반-수화물, 단일수화물, 이중수화물, 삼중수화물, 사중수화물 및 이와 유사한 것들 그리고 용해화합물의 형태로 준비될 수 있다.

그렐린 모방체, 가령, 이파모레린 및 이의 유도체 및 임의의 공동-투여되는 물질은 투여에 적절한 또는 적합한 임의의 적절한 약학 조성물내로 결합될 수 있다. 이와 같은 조성물은 일반적으로 활성제(가령, 본 발명의 그렐린 모방체) 및 약리학적으로 수용가능한 캐리어를 포함한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "약리학적으로 수용가능한 캐리어"는 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 피복, 항균 및 항곰팡이제, 등장제 및 흡수 지연 물질 및 약리학적으로 투여와 양립되는 이와 유사한 것들을 포함한다. 이와 같은 매질 및 약리학적으로 활성제에 대한 대행물질의 용도는 당분야에 잘 공지되어 있다. 활성 화합물과 양립될 수 없는 임의 통상적인 매질 또는 매체를 제외하고, 이들 화합물을 복합하여 사용하는 것도 고려된다. 보조 활성 화합물이 본 발명의 약학 조성물에 결합될 수도 있다. 본 발명의 인자들의 용해도 또는 제거에 영향을 주는 약리학적 조성물의 성분들에 임의 변형이 있을 수도 있다. 펩티드 분자는 효소적 분해에 저항성이 증가되도록 D-아미노산으로 합성될 수도 있다. 일부 경우, 조성물은 하나 또는 그 이상의 가용제, 보존제, 그리고 침투 보강제와 복합 투여될 수도 있다.

그렐린 모방체의 투여

치료 효과량은 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 현재 의학적 상태에 좌우된다. 당업자는 이들 인자에 기초하여 원하는 생물학적 반응을 달성하는데 적합한 용량을 결정할 수 있을 것이다.

본 발명의 그렐린 모방체의 적절한 일일 용량 범위는 대략 1 ng 내지 대략 10,000 ㎎, 대략 5 ng 내지 대략 9,500 ㎎, 대략 10 ng 내지 대략 9,000 ㎎, 대략 20 ng 내지 대략 8,500 ㎎, 대략 30 ng 내지 대략 7,500 ㎎, 대략 40 ng 내지 대략 7,000 ㎎, 대략 50 ng 내지 대략 6,500 ㎎, 대략 100 ng 내지 대략 6,000 ㎎, 대략 200 ng 내지 대략 5,500 ㎎, 대략 300 ng 내지 대략 5,000 ㎎, 대략 400 ng 내지 대략 4,500 ㎎, 대략 500 ng 내지 대략 4,000 ㎎, 대략 1 ㎍ 내지 대략 3,500 ㎎, 대략 5 ㎍ 내지 대략 3,000 ㎎, 대략 10 ㎍ 내지 대략 2,600 ㎎, 대략 20 ㎍ 내지 대략 2,575 ㎎, 대략 30 ㎍ 내지 대략 2,550 ㎎, 대략 40 ㎍ 내지 대략 2,500 ㎎, 대략 50 ㎍ 내지 대략 2,475 ㎎, 대략 100 ㎍ 내지 대략 2,450 ㎎, 대략 200 ㎍ 내지 대략 2,425 ㎎, 대략 300 ㎍ 내지 대략 2,000, 대략 400 ㎍ 내지 대략 1,175 ㎎, 대략 500 ㎍ 내지 대략 1,15O ㎎, 대략 0.5 ㎎ 내지 대략 1,125 ㎎, 대략 1 ㎎ 내지 대략 1,100 ㎎, 대략 1.25 ㎎ 내지 대략 1,075 ㎎, 대략 1.5 ㎎ 내지 대략 1,050 ㎎, 대략 2.0 ㎎ 내지 대략 1,025 ㎎, 대략 2.5 ㎎ 내지 대략 1,000 ㎎, 대략 3.0 ㎎ 내지 대략 975 ㎎, 대략 3.5 ㎎ 내지 대략 950 ㎎, 대략 4.0 ㎎ 내지 대략 925 ㎎, 대략 4.5 ㎎ 내지 대략 900 ㎎, 대략 5 ㎎ 내지 대략 875 ㎎, 대략 10 ㎎ 내지 대략 850 ㎎, 대략 20 ㎎ 내지 대략 825 ㎎, 대략 30 ㎎ 내지 대략 800 ㎎, 대략 40 ㎎ 내지 대략 775 ㎎, 대략 50 ㎎ 내지 대략 750 ㎎, 대략 100 ㎎ 내지 대략 725 ㎎, 대략 200 ㎎ 내지 대략 700 ㎎, 대략 300 ㎎ 내지 대략 675 ㎎, 대략 400 ㎎ 내지 대략 650 ㎎, 대략 500 ㎎, 또는 대략 525 ㎎ 내지 대략 625 ㎎이다.

본 발명의 그렐린 모방체의 다른 적절한 일일 용량에는 1 ng 이상, 대략 5 ng, 대략 10 ng, 대략 20 ng, 대략 30 ng, 대략 40 ng, 대략 50 ng, 대략 100 ng, 대략 200 ng, 대략 300 ng, 대략 400 ng, 대략 500 ng, 대략 1 ㎍, 대략 5 ㎍, 대략 10 ㎍, 대략 20 ㎍, 대략 30 ㎍, 대략 40 ㎍, 대략 50 ㎍, 대략 100 ㎍, 대략 200 ㎍, 대략 300 ㎍, 대략 400 ㎍, 대략 500 ㎍(0.5 ㎎), 대략 l ㎎, 대략 1.25 ㎎, 대략 1.5 ㎎, 대략 2.0 ㎎, 대략 2.5 ㎎, 대략 3.0 ㎎, 대략 3.5 ㎎, 대략 4.0 ㎎, 대략 4.5 ㎎, 대략 5 ㎎, 대략 10 ㎎, 대략 20 ㎎, 대략 30 ㎎, 대략 40 ㎎, 대략 50 ㎎, 대략 100 ㎎, 대략 200 ㎎, 대략 300 ㎎, 대략 400 ㎎, 대략 500 ㎎, 대략 600 ㎎, 대략 625 ㎎, 대략 650 ㎎, 대략 675 ㎎, 대략 700 ㎎, 대략 725 ㎎, 대략 750 ㎎, 대략 775 ㎎, 대략 800 ㎎, 대략 825 ㎎, 대략 850 ㎎, 대략 875 ㎎, 대략 900 ㎎, 대략 925 ㎎, 대략 950 ㎎, 대략 975 ㎎, 대략 1000 ㎎, 대략 1025 ㎎, 대략 1050 ㎎, 대략 1075 ㎎, 대략 1100 ㎎, 대략 1125 ㎎, 대략 1150 ㎎, 대략 1175 ㎎, 대략 1200 ㎎, 대략 1225 ㎎, 대략 1250 ㎎, 대략 1275 ㎎, 대략 1300 ㎎, 대략 1325 ㎎, 대략 1350 ㎎, 대략 1375 ㎎, 대략 1400 ㎎, 대략 1425 ㎎, 대략 1450 ㎎, 대략 1475 ㎎, 대략 1500 ㎎, 대략 1525 ㎎, 대략 1550 ㎎, 대략 1575 ㎎, 대략 1600 ㎎, 대략 1625 ㎎, 대략 1650 ㎎, 대략 1675 ㎎, 대략 1700 ㎎, 대략 1725 ㎎, 대략 1750 ㎎, 대략 1775 ㎎, 대략 1800 ㎎, 대략 1825 ㎎, 대략 1850 ㎎, 대략 1875 ㎎, 대략 1900 ㎎, 대략 1925 ㎎, 대략 1950 ㎎, 대략 1975 ㎎, 대략 2000 ㎎, 대략 2025 ㎎, 대략 2050 ㎎, 대략 2075 ㎎, 대략 2100 ㎎, 대략 2125 ㎎, 대략 2150 ㎎, 대략 2175 ㎎, 대략 2200 ㎎, 대략 2225 ㎎, 대략 2250 ㎎, 대략 2275 ㎎, 대략 2300 ㎎, 대략 2325 ㎎, 대략 2350 ㎎, 대략 2375 ㎎, 대략 2400 ㎎, 대략 2425 ㎎, 대략 2450 ㎎, 대략 2475 ㎎, 대략 2500 ㎎, 대략 2525 ㎎, 대략 2550 ㎎, 대략 2575 ㎎, 대략 2600 ㎎, 대략 3,000 ㎎, 대략 3,500 ㎎, 대략 4,000 ㎎, 대략 4,500 ㎎, 대략 5,000 ㎎, 대략 5,500 ㎎, 대략 6,000 ㎎, 대략 6,500 ㎎, 대략 7,000 ㎎, 대략 7,500 ㎎, 대략 8,000 ㎎, 대략 8,500 ㎎, 대략 9,000 ㎎, 또는 대략 9,500 ㎎이 포함된다.

그렐린 모방체의 적절한 용량 범위는 예로써, 일일 대략 0.20 ㎎ 내지 대략 4000 ㎎, 일일 대략 1 ㎎ 내지 4000 ㎎, 일일 대략 5 ㎎ 내지 3000 ㎎, 또는 일일 대략 10 ㎎ 내지 2400 ㎎이다. 이러한 용량은 단일 투약 또는 복수 투약될 수 있다, 예를 들면, 일일 1회 내지 4회 투약될 수 있다. 복수 투약이 이용될 경우, 각 투여량은 동일하거나 상이할 수 있다.

부가적인 치료제, 가령, 완화제의 적절한 용량은 그렐린 모방체에 대하여 앞서 기술된 바와 동일한 범위 내에 존재할 수 있다. 그렐린 모방체와 부가적인 치료제의 용량은 동일하거나 상이할 수 있다. 부가적인 치료제의 적절한 용량은 기존 문헌에서 확인할 수 있다.

본 발명의 방법에 이용되는 화합물은 임의의 적절한 경로, 예를 들면, 경구 또는 비경구, 예를 들면, 경피, 경점막(가령, 혀밑, 혀, 볼, 질(가령, 경질(transvaginal)과 질주위(perivaginal)), 비강(내), (경)직장), 피하, 근육내, 피내, 동맥내, 정맥내, 흡입, 국소 투여용으로 조제될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 정맥내 운반용으로 조제된다. 적절한 조성물과 제형(dosage form)은 정제, 캡슐, 캐플릿, 알약, 젤 캡(gel cap), 트로치, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비드, 경피 패치, 겔, 분말, 펠릿, 유제(magma), 마름모꼴 정제, 크림, 페이스트(paste), 플라스터(plaster), 로션, 디스크(disc), 좌약, 액체 스프레이, 건성 분말 또는 에어로졸 제제이다.

적절하게는, 화합물은 경구 투여된다. 적절한 경구 제형은 통상적인 수단에 의해 예로써, 제약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 접합제(가령, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스); 충전제(가령, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스 또는 인산칼슘); 윤활제(가령, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 규산염); 붕해제(가령, 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(가령, 나트륨 라우릴 설페이트)로 제조된 정제, 캡슐 또는 캐플릿이다. 원하는 경우에, 정제는 적절한 방법으로 코팅하여, 삼킴을 용이하게 하거나 활성 물질의 방출을 지연시킬 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 액체 제제(가령, 용액, 현탁액, 시럽) 역시 경구 투여에 적합하고, 통상적인 수단에 의해 제약학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면, 현탁화제(가령, 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 경화된 식용 지방); 유화제(가령, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 운반제(가령, 아몬드 오일, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올); 보존제(가령, 메틸이나 프로필 p-하이드록시 벤조에이트 또는 소르빈산)로 제조될 수 있다.

바람직하게는 본 발명의 그렐린 모방체를 포함하는 약학 조성물은 위장 질환(가령, 위장 운동이 손상된 위장관의 장애, 질환, 이상 또는 손상)을 치료하는데 이용된다. 정확한 제형, 투여 경로 및 약량은 원하는 효과에 따라 선택될 수 있으며, 당업자가 이를 결정할 수 있다.

투약 간격은 실험적 테스트에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 하나 또는 그 이상의 그렐린 모방체는 정상 수준 이하 또는 정상 수준의 약 10%이상 또는 정상 수준 이하 또는 정상 수준의 약 25%이상 또는 정상 수준 이하 또는 정상 수준의 약 50%이상로 위장 운동성을 유지시키는 섭생을 이용하여 투여될 수 있다.

또 다른 적절한 투여 방법은 그렐린 모방체를 발현시킬 수 있는 임플란트 또는 세포주를 통하여 본 발명의 그렐린 모방체를 제공함으로써, 임플란트 또는 세포주가 위장관계의 세포로 그렐린 모방체를 제공할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 의도된 투여 경로에 양립가능한 것으로 조제될 수 있다. 경구 투여는 본 발명의 조성물을 입으로 복용하거나 식도를 포함하는 위장관계의 임의의 다른 부분을 투여한 투여 또는 좌약 투여를 지칭한다. 장관외 투여는 위장관계(가령, 경구 운반)이외의 다른 경로에 의해 그렐린 모방체를 포함하는 조성물의 운반을 지칭한다. 특히, 장관외 투여는 정맥, 피하, 근육 또는 골수(가령, 척수강내) 주사를 통하여 투여되는 것일 수 있다. 장관외 조제물은 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 다중 약량 바이알내에 포함될 수 있다. 국소 투여는 피부 또는 점막(코, 폐 및 입(이 경우, 경구 투여형이 될 수 있는데, 이때 물질은 피부 또는 점막의 외표면을 통하여 아래 조직으로 들어간다)의 표면을 포함한)으로 제약학적 물질을 제공하는 것을 말한다. 제약학적 활성제의 국소 투여는 피부 및 주변조직으로 물질의 제한된 분포를 초래할 수 있거나 또는 물질이 혈류에 의해 처리 부위로부터 사라질 때 물질이 전신으로 분포되는 결과를 초래하기도 한다.

본 발명에서 고려될 수 있는 국소 투여의 한 가지 형태로, 그렐린 모방체는 경피 운반에 의해 제공된다. 경피 운반이란 피부의 장벽을 통하여 물질이 확산되는 것을 의미한다. 피부에 사용하기 전에 미세바늘을 이용하여 오일 비이클내에 물질을 위치시켜 (도유(inuction)로 알려진 공정) 고유 피부를 통한 흡수가 강화될 수 있다. 패시브 국소 투여(Passive topical 투여)는 처리 부위에 연화제 또는 침투 강화제와 복합하여 직접 활성제를 제공하는 것으로 구성될 수 있다. 피부를 통하여 운반을 강화시키는 또 다른 방법은 약리학적 물질의 약량을 증가시키는 것이다. 국소 투여를 위한 약량은 다른 경로에 의해 투여되는 약량의 10배, 100배 또는 1000배 까지 증가될 수 있다.

경피 운반용 침투제는 당분야에 일반적으로 공지되어 있으며, 예를 들면, 점막 투여를 위한, 세제, 담즘염, 및 푸시단산 유도체가 포함된다.

점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌약을 이용하여 실시될 수 있다. 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 그렐린 모방체는 가압된 용기 또는 적절한 추진체, 가령, 이산화 탄소와 같은 가스를 포함한 디스펜스 또는 네불리져로부터 에어로졸 스프레이 형태로 운반될 수 있다. 경피 투여의 경우, 본 발명의 그렐린 모방체는 당분야에 공지된 연고, 고약, 겔 또는 크림의 형태로 조제될 수 있다.

추가로, 본 발명의 그렐린 모방체는 비강 또는 폐 방법에 의해 운반될 수 있다. 에어로졸화된 약물의 호흡기 운반은 Gansslen (1925) Klin . Wochenschr . 4: 71를 시작으로 하여, 다음의 문헌들에서 설명되어 있으며 Laube et al . (1993) JAMA 269:2106-21-9; Elliott et al . (1987) Aust . Paediatr. J. 23:293-297; Wigley et al . (1971) Diabetes 20:552-556. Corthorpe et al . (1992) Pharm Res 9:764-768; Govinda (1959) Indian J. Physiol . Pharmacol . 3:161-167; Hastings et al . (1992) J. Appl . Physiol . 73:1310-1316; Liu et al . (1993) JAMA 269:2106-2109; Nagano et al . (1985) Jikeikai Med . J. 32:503-506; Sakr (1992) Int . J. Phar . 86:1-7; and Yoshida et al . (1987) Clin . Res . 35:160-166, 이들 각 문헌은 참고문헌으로 첨부된다. 건조 분말 약물의 폐 운반은 U.S. Pat. No. 5,254,330에서 설명되어 있다. 정해진 양의 흡입제는 Lee and Sciara (1976) J. Pharm . Sci . 65:567-572에서 설명된다. 재조합 인슐인의 기관지내 투여는 Schlutiter et al . (Abstract) (1984) Diabetes 33:75A and Kohler et al . (1987) Atemw . Lungenkrkh . 13:230-232에서 간단하게 설명되어 있다. 다양한 폴리펩티드의 비강 및 호흡기 운반은 U.S. Pat . No . 5,011 ,678 and Nagai et al . (1984) J. Contr . ReI . 1 :15- 22에서 설명되고 있다.

주사용으로 적절한 약학 조성물은 당분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 멸균 수용액(물 가용성) 또는 분산액, 그리고 또는 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 조제용 멸균 분말이 포함된다. 본 발명의 그렐린 모방체의 정맥 투여를 위하여, 생리학적으로 수용가능한, 적절한 캐리어에는 생리학적 염, 정균 수, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) 또는 인산완충염(PBS)이 포함된다.

생리학적으로 수용가능한 캐리어는 약리학적으로 용도(가령, 국소, 경구, 장관외)로 적절한 당분야에 공지된 임의의 캐리어일 수 있다. 적절한 약리학적 캐리어 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19 th ed .) ( Genarro , ed . (1995) Mack Publishing Co ., Easton , Pa .)에서 설명되고 있다.

경구 조성물에는 일반적으로 생리학적으로 수용가능한, 비활성 희석액 또는 식용 캐리어가 포함된다. 이들은 젤라틴 캡슐에 포함되거나 정제로 압착된다. 경구 투약을 목적으로, 본 발명의 그렐린 모방체는 생리학적 부형제에 결합되고, 태블릿, 트로치 또는 캡슐의 형태로 이용될 수 있다.

주사용 약물의 운반을 변경시키는 다수의 시스템이 이용되어, 치료요법제의 약리역학 및 약리운동성질을 변경시킬 수 있다. (가령, K. Reddy , 2000, Annals of Pharmacotherapy 34:915-923). 약물 운반은 조제의 변화(가령, 연속-방출 산물, 리포좀)를 통하여 또는 약물 분자에 추가(가령, 페길화)를 통하여 변경될 수 있다. 이와 같은 약물 운반 기전에 잠재적 장점에는 약리 활성 지속을 증가 또는 연장, 부작용의 감소, 그리고 환자의 적응성 및 삶의 질의 증가등이 포함된다. 주사가능한 연속-방출 시스템은 제어된, 미리 결정된 방식으로 약물을 운반하고, 특히 혈장 약물 농도에서 큰 변동을 피하는 것이 중요할 때 적절하다. 리포좀내에 약물의 포집으로 반감기의 연장 및 모세관 침투성(가령, 종양)이 증가된 조직으로의 분포가 증가된다. 페길화는 본 발명의 그렐린 모방체과 연합되는 가능한 제한을 최소화시키기 위하여(가령, 안정성, 반감기, 면역원성) 치료 펩티드 또는 단백질의 변형을 위한 방법을 제공한다.

본 발명에 따르면, 하나 또는 그 이상의 그렐린 모방체는 액체 또는 액체 비이클(가령, 미셀, 리포좀, 미소구, 프로토쎌, 원시생물(protobionts), 리포좀, 코아세르베이트 및 이와 유사한 것들)과 함께 조제될 수 있다. 유사하게, 그렐린 모방체는 페길화, 교차-연결, 이황화 결합 형성, 공유적 교차-연결의 형성, 글리코실포스파티딜이노시토(GPI) 엥커 형성, 또는 다른 확립된 방법을 이용하여 다중화( multimerized)될 수 있다. 다중화된 그렐린 모방체가 약학 조성물로 조제되어 이들 효과를 증가 또는 강화시키는데 이용될 수 있다.

그렐린 모방체는 코코아 버터 및 다른 글리세리드와 같은 통상의 좌약 베이스와 함께 좌약형태로 제조되거나 직장 투여를 위한 보류 장관제로 제조될 수 있다.

당업자는 다양한 공지의 기술을 이용하여 위장, 식도, 소장, 결장을 포함하나 이에 국한되지 않는 국소 위장 조직으로 좀더 특이적으로 본 발명의 그렐린 모방체를 운반할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 운반 방법은 대상 조직, 운반될 화합물의 성질 및 치료 기간과 같은 인자들에 따라 달라질 것이다.

한 측면에서, 본 발명의 그렐린 모방체는 신체로부터 너무 빠르게 제거되는 것에 대항하도록 그렐린 모방체를 보호할 수 있는 캐리어로 준비될 수 있는데, 예를 들면, 임플란트 및 미소포집된 운반 시스템을 포함하는 방출 제어형 제제로 준비될 수 있다. U.S. Pat. No. 4,522,811에서 설명된 것과 같이 이러한 것들은 당업자에 공지된 방법에 따라 준비될 수 있다.

본 발명은 바람직한 구체예를 통하여 상세하게 설명되나, 상기 단락들에 의해 정의된 본 발명은 상기 설명에서 제시한 것에 제한되지 않는데, 그 이유는 본 발명의 범위 또는 사상을 벗어나지 않고 이의 많은 명백한 변이들이 가능하기 때문임을 인지할 것이다.

실시예

본 발명은 다음의 비-제한적 실시예를 통하여 추가 설명된다.

수술후 장폐색을 가진 쥐 모델에서 이파몰레린의 위운동촉진 효과가 평가되었다. 이와 같은 연구에서, 이파모레린은 경구(10 mg/kg 및 100 mg/kg) 또는 복부 수술후 정맥내 단일 주사를 통하여 수컷 쥐로 0.01 mg/kg 내지 1.0 mg/kg 약량 범위로 투여되었다. 대조군 동물과 비교하여 위 배출에 대한 이파모레린의 효과는 이파몰레린의 투약후 바로 경구 위관 영양을 통하여 페놀 약량을 투여한 후에 측정되었다.

실시예 1. 수술후 장폐생의 쥐 모델에서 이파몰레린의 위운동촉진 효과(10 또는 100 mg / kg )

본 연구에서는 수술후 장폐색을 가진 쥐 모델에서 10 또는 100 mg/kg의 이파몰레린 단일 투여후 이파몰레린의 위운동촉진 효과를 평가하였다.

* 이 집단의 모든 동물은 외과 수술 과정을 거쳤으나, 맹장 수술은 없었다.

방법 및 실험안

수컷 Sprague-Dawley CD® (Crl: CD®(SD)) 생쥐(Rattus norvegicus)는 Charles River Canada Inc. St. Constant, Quebec, Canada,에서 구하였다. 동물을 제공받고, 처리를 시작하기까지 9일간 동물들이 실험실 환경에 적응하도록 하였다. 처리 시작일에, 동물들은 대략 7주령으로 체중은 230 g 내지 254 g이었다.

동물들은 자동으로 물이 공급되는 벨브가 있는 스테인레스 강 와이어 망으로 바닥이 되어 있는 우리에 개별적으로 가두었다. 각 우리는 색깔별로 된 우리 표시를 해두었는데, 표시에는 프로젝트, 집단, 동물 수 및 성별이 표시되어 있다. 각 동물은 독특하게 확인되었다. 동물 우리 환경 및 빛을 제공하는 조건은 다음과 같다: 온도 22 ± 3℃; 습도 50 ± 20%; 빛 사이클 12시간 빛/12시간 어둠.

모든 동물은 표준화된 인증 펠렛의 시판되는 실험실 먹이(PMI Certified Rodent Chow 5002: PMI Nutrition International Inc.)에 자유롭게 접근할 수 있었다(단, 지정된 과정동안 제외). 식이는 최대의 허용가능한 오염물(가령, 어플라톡신, 올가노포스페이트, 염소화된 탄화수소 및 PCB) 농도에 대해 제어되며 일상적으로 제조업자에 의해 분석되었다. 연화되고, 그리고 역삼투에 의해 정제된, 자외선에 노출된 수돗물이 수시로 제공되었다(단, 지정된 과정동안은 제외). 연구의 결과에 영향을 줄 수 있는 공지의 오염물질이 식사 재료에는 포함되지 않은 것으로 간주된다.

본 연구에서 수득되고, 이용된 이파몰레린은 Bachem AG (Bubendorf, Switzerland)에서 구하였다. 사용된 비이클은 주사용 0.9% 염화나트륨이었다. 위장 배출 수준을 평가하기 위한 위장 표식으로 페놀 레드(Sigma Aldrich)가 이용되었다.

테스트 물질의 적정량은 주사용 USP를 위한 0.9% 염화나트륨에 용해되었다. 테스트 물질의 제제는 요구되는 것과 같이 0.1N/1N 염산 또는 0.1 N 수산화나트륨으로 pH를 7.4 내지 7.5로 조정되었다. 모든 약량 제제는 실온에서 빛으로부터 보호되도록 유지되었다. 페놀 레드는 탈이온수에 5 mg/mL 용액으로 투약일날 준비되어, 실온, 빛으로부터 보호되도록 보관되었다.

카테터 수술( Catheterization surgery )

각 동물은 외과 수술하는 날 그리고 수술후 2일후, 벤자틴 페니실린 G(Benzathine penicillin G) 와 프로카인 페니실린 G (0.1 mL)를 근육으로 항생제 주사를 맞았다. 동물들은 대퇴부 및 복부 외면 부위의 털을 깎는 것이 포함된 외과술 준비전에 이소플루란 가스로 마취되었다. 털을 깎은 부위는 클로로헥시딘 글루코네이트 4% 로 닦아내고, 포비딘 요오드 10%를 광범위하게 발랐다. 외과술전과 외과술 과정이 끝날 때, 마취하에, 각 눈에 자극성이 적은 윤활 안약(Tears Naturale PM)이 투여되었다. 외과술 동안 동물은 이소플ㄹ란 가스하에 유지되었다.

우측 사타구니 부분에 작은 절개를 하고 대퇴 정맥을 분리시켰다. 정맥에 작게 정맥 절개를 하였고, 의료 등급의 실리콘 계 카테터가 삽입되었으며, 카테터의 끝은 약 신장 수준에서 대정맥에 위치시켰다. 카테테는 적절한 봉합 물질로 그 자리에 고정되며, 목덜미의 외면쪽으로 피하를 통하여 당겨왔다. 대퇴 부위는 따스한(약 37℃) 0.9% 염화나트륨 주사, USP로 관주되었다. 대퇴 부위는 비연속적 매트리스 봉합사로 봉합하고, 외면 부위는 펄스(purse) 스티치로 봉합하고, 이는 5-10일 또는 치료 결과에 따라 제거되었다. 국소 항생제(Polymyxin B, Bacitracin, Neomycin)가 종료될 때까지 매일 카테터 외면 부위로 투여되고, 대퇴부위에는 필요하다고 생각될 때까지 투여되었다.

테터 시스템(tether system)이 유지되도록 재킷을 동물에 배치시켰다. 0.9% 염화나트륨 주사액, U. S. P.으로 사전 채워진 카테테르를 테터 시스템을 통하여 공급하고, 우리 외부에 고정된 회전 이음쇠에 부착시켰다. 회전 이음쇠의 상부는 주입 펌프에 연결되어, 모든 동물에게 0.9% 염화나트륨 주사액, U.S.P.이 치료가 시작될 때까지 시간당 0.4㎖의 속도로 지속적으로 주입되었다.

수술후 장폐색을 유도하기 위한 수술

모든 처리 과정은 매일 처리되는 각 군의 동일한 수의 동물에서 연속 2일에 걸쳐 반복되었다. 수술전 하룻밤동안 동물에게서 먹이를 회수하였다. 외과 수술하는 날 이소플루란 가스로 마취시키고, 부작용이 적은 안약 윤활제(Tears Naturale PM)가 각 눈에 제공되었다. 외과술을 위해 동물의 전체 복부에 털을 깎았다. 털을 깎은 부분은 깨끗하게 하고, 절개전에 적절하게 소독되었다. 외과용 매스를 이용하여 개복하고, 맹장을 국부화시켰다. 맹장을 밖으로 꺼내고, 약 1분간 다루었다(가령, 손사이에 소금물에 젖은 거어즈상에서 가볍게 두드렸다). 그 다음, 맹장을 재위치시키고, 흡수가능한 봉합재료(비연속적 솔기) 및 스테이플을 이용하여 봉합 부위를 닫았다. 동물을 우리로 돌려보내고, 마취로부터 회복되도록 하였다.

가짜 대조군(Group 1)으로 할당받은 동물들도 동일한 처리 과정을 거치는데, 단, 맹장을 밖으로 꺼내고 손으로 다루는 과정없이 재자리로 넣은 것만 차이가 있었다.

약량 투여( Dose 투여)

매일 투약을 받을 각 군의 동일한 수의 동물에 연속하여 투약이 시작되었다. 투약전, 동물에게 물이 제공되지 않았다. 주사기 및 연성 위관영양 튜브를 이용한 경구 위관영양을 통하여 테스트/대조 물질이 투여되었다. 페놀 레드의 경구 위관영양 약량투여후 바로 동물에 투약되었다. 투여 용적은 5 ml/kg (이파모레린과 페놀 레드 투여)이고, 투여된 실제 약량은 각 동물의 가장 최근 체중에 근거하였다.

위장 평가

몰핀 주사후 약 30분 뒤, 모든 동물에게 구강 위관영양을 통하여 0.4㎖ 페놀 레드가 제공되었다. 대조군 또는 테스트 물질 투여 약 30분 후, 쥐들을 안락사시켰다. 위장은 복부절개를 통하여 노출시키고, 유문(pylorus) 및 분문(cardia)에서 신속하게 결찰시킨 후, 제거되었다. 위장을 잘라 개방하고, 그 내용물은 100 mL 의 0.1 N NaOH으로 추출하였다. 이 추출물에서 페놀 레드의 함량을 분광광도계 558nm에서 발색으로 분석하였다. 수집후, 샘플은 분석을 위하여 습식 아이스 팬딩 트랜스퍼(wet ice pending transfer)에 보관하였다.

결과

수술후 장폐색후 경구 투여된, 이파모레린은 10 및 100 mg/kg에서 대조군 동물과 비교하였을 때, 위 배출을 차례로 12.4% 및 41.6% 가속화시켰으나, 통계학적 유의성은 없었다. 도 1 참고.

결론

10 또는 100 mg/kg으로 경구 투여된 이파모레린은 수술후 장폐색을 가진 쥐 모델에서 약량 의존적 방식으로 위 배출을 가속화시켰다.

실시예 2. 수술후 장폐색을 가진 쥐 모델에서 정맥내 투여된 이파몰레린(0.1, 0.25 또는 1.0 mg/kg)의 위운동촉진 효과

본 연구에서 유치도뇨관을 통하여 느린 일시 정맥주사(bolus intravenous injection)(100초간에 걸쳐)로 이파몰레린이 투여되었다.

* 이 군에 동물은 모두 외과술 과정을 거치나 맹장 조작은 없었다.

방법 및 실험안

수컷 Sprague-Dawley CD®(Crl: CD®(SD)) 생쥐(Rattus norvegicus)는 Charles River Canada Inc. St. Constant, Quebec, Canada,에서 구하였다. 동물을 제공받고 카테어의 외과적 이식까지 8일간 동물들이 물리적 그리고 환경적 조건에 적응하도록 하였다. 외과적 카테터 이식후 처리 전 동물이 어느 정도 회복되도록 하기 위해 약 1주일뒤 동물에 투약이 시작되었다. 처리 시작일에, 동물들은 대략 10 내지 12주령으로 체중은 327 g 내지 397 g이었다.

동물들은 자동으로 물이 공급되는 벨브가 있는 스테인레스 강 와이어 망으로 바닥이 되어 있는 우리에 개별적으로 가두었다. 각 우리는 색깔별로 된 우리 표시를 해두었는데, 표시에는 프로젝트, 집단, 동물 수 및 성별이 표시되어 있다. 각 동물은 독특하게 확인되었다. 동물 우리 환경 및 빛을 제공하는 조건은 다음과 같다: 온도 22 ± 3℃; 습도 50 ± 20%; 빛 사이클 12시간 빛/12시간 어둠.

모든 동물은 표준화된 인증 펠렛의 시판되는 실험실 먹이(PMI Certified Rodent Chow 5002: PMI Nutrition International Inc.)에 자유롭게 접근할 수 있었다. 식이는 최대의 허용가능한 오염물(가령, 어플라톡신, 올가노포스페이트, 염소화된 탄화수소 및 PCB) 농도에 대해 제어되며 일상적으로 제조업자에 의해 분석되었다. 연화되고, 그리고 역삼투에 의해 정제된, 자외선에 노출된 수돗물이 수시로 제공되었다(단, 지정된 과정동안은 제외). 연구의 결과에 영향을 줄 수 있는 공지의 오염물질이 식사 재료에는 포함되지 않은 것으로 간주된다.

본 연구에서 수득되고, 이용된 이파몰레린은 Bachem AG (Bubendorf, Switzerland)에서 구하였다. 사용된 비이클은 주사용 0.9% 염화나트륨(Baxter)이었다. 위장 배출 수준을 평가하기 위한 위장 표식으로 페놀 레드(Sigma Aldrich)가 이용되었다.

카테터 수술( Catheterization surgery )

각 동물은 외과 수술하는 날 그리고 수술후 2일후, 벤자틴 페니실린 G(Benzathine penicillin G) 와 프로카인 페니실린 G (0.1 mL)를 근육으로 항생제 주사를 맞았다. 동물들은 대퇴부 및 복부 외면 부위의 털을 깎는 것이 포함된 외과술 준비전에 이소플루란 가스로 마취되었다. 털을 깎은 부위는 클로로헥시딘 글루코네이트 4% 로 닦아내고, 포비딘 요오드 10%를 광범위하게 발랐다. 외과술전과 외과술 과정이 끝날 때, 마취하에, 각 눈에 자극성이 적은 윤활 안약(Tears Naturale PM)이 투여되었다. 외과술 동안 동물은 이소플루란 가스하에 유지되었다.

우측 사타구니 부분에 작은 절개를 하고 대퇴 정맥을 분리시켰다. 정맥에 작게 정맥 절개를 하였고, 의료 등급의 실리콘 계 카테터가 삽입되었으며, 카테터의 끝은 약 신장 수준에서 대정맥에 위치시켰다. 카테테는 적절한 봉합 물질로 그 자리에 고정되며, 목덜미의 외면쪽으로 피하를 통하여 당겨왔다. 대퇴 부위는 따스한(약 37℃) 0.9% 염화나트륨 주사액, USP로 관주되었다. 대퇴 부위는 비연속적 매트리스 봉합사로 봉합하고, 외면 부위는 펄스(purse) 스티치로 봉합하고, 이는 5-10일이내 또는 치료 결과에 따라 제거되었다. 국소 항생제(Polymyxin B, Bacitracin, Neomycin)가 종료될 때까지 매일 카테터 외면 부위로 투여되고, 대퇴부위에는 필요하다고 생각될 때까지 투여되었다.

테터 시스템(tether system)이 유지되도록 재킷을 동물에 배치시켰다. 0.9% 염화나트륨 주사액, U. S. P.으로 사전 채워진 카테테르를 테터 시스템을 통하여 공급하고, 우리 외부에 고정된 회전 이음쇠에 부착시켰다. 회전 이음쇠의 상부는 주입 펌프에 연결되어, 모든 동물에게 0.9% 염화나트륨 주사액, U.S.P.이 치료가 시작될 때까지 시간당 0.4㎖의 속도로 지속적으로 주입되었다.

수술후 장폐색을 유도하기 위한 수술

모든 처리 과정은 매일 처리되는 각 군의 동일한 수의 동물에서 연속 2일에 걸쳐 반복되었다. 수술전 하룻밤동안 동물에게서 먹이를 회수하였다. 외과 수술하는 날 이소플루란 가스로 마취시키고, 부작용이 적은 안약 윤활제(Tears Naturale PM)가 각 눈에 제공되었다. 외과술을 위해 동물의 전체 복부에 털을 깎았다. 털을 깎은 부분은 깨끗하게 하고, 절개전에 적절하게 소독되었다. 외과용 매스를 이용하여 개복하고, 맹장을 국부화시켰다. 맹장을 밖으로 꺼내고, 약 1분간 다루었다(가령, 손사이에 소금물에 젖은 거어즈상에서 가볍게 두드렸다). 그 다음, 맹장을 재위치시키고, 흡수가능한 봉합재료(비연속적 솔기) 및 스테이플을 이용하여 봉합 부위를 닫았다. 동물을 우리로 돌려보내고, 마취로부터 회복되도록 하였다.

가짜 대조군(Group 1)으로 할당받은 동물들도 동일한 처리 과정을 거치는데, 단, 맹장을 밖으로 꺼내고 손으로 다루는 과정없이 재자리로 넣은 것만 차이가 있었다. 기술적인 실수로 인하여 동물번호 2001, 2009, 3001, 그리고 4001의 동물 맹장은 소금물에 젖은 거즈대신 주사용 멸균수 USP로 다루었다. 이와 같은 약간의 편차는 연구 결과 또는 결과 해석에 영향을 주지 않은 것으로 생각되었다.

약량 투여( Dose 투여)

매일 투약을 받을 각 군의 동일한 수의 동물에 연속하여 투약이 시작되었다. 테스트/대조 물질은 유치도뇨관을 통하여 느린 일시 정맥주사(bolus intravenous injection)(100초간에 걸쳐)로 투여되었다. 페놀 레드의 경구 위관영양 약량투여후 바로 동물에 투약되었다. 투여 용적은 5 ml/kg (이파모레린과 페놀 레드 투여)이고, 투여된 실제 약량은 각 동물의 가장 최근 체중에 근거하였다.

위장 평가

페놀 레드 투여전 동물에게 물이 제공되지 않았다. 장폐색 수술후 30분경, 동물에게 구강 위관영양을 통하여 0.4㎖ 페놀 레드가 제공되었다. 투여 약 30분 후, 쥐들을 안락사시켰다. 안락사시에, 위장은 복부절개를 통하여 노출시키고, 유문(pylorus) 및 분문(cardia)에서 신속하게 결찰시킨 후, 제거되었다. 위장을 잘라 개방하고, 그 내용물은 100mL 의 0.1 N NaOH으로 추출하였다. 이 추출물에서 페놀 레드의 함량을 분광광도계 558nm에서 발색으로 분석하였다. 수집후, 샘플은 분석을 위하여 습식 아이스 팬딩 트랜스퍼(wet ice pending transfer)에 보관하였다.

결과

비이클 대조군과 가짜 대조군 동물과 비교하였을 때, 외과술 후에 0.1, 0.25 및 1.0 mg/kg의 약량으로 정맥으로 투여된 이파몰레린은 위 배출을 가속시켰으나 약량 관계는 관찰되지 않았다. 정맥 투여으로 투여된 이파몰레린(0.1, 0.25 or 1.0 mg/kg)으로 처리된 동물은 비이클 대조군에 비하여 위장내 페놀 레드 함량이 감소되었다(상기 약량에서 차례로 85.7%, 95.6% 및 92.2%). 이와 같은 감소는 0.25 및 1.0 mg/kg 약량에서 통계학적으로 유의성이 있었다(p < 0.001 및 p <0.01, 차례로). 도 2 참고.

비이클 대조군의 평균 위장 페놀 함량은 유사하나, 가짜 대조군의 함량과 통계학적으로 차이가 없었고, 이는 가짜 대조군에서 (예측하지 못한) 장폐색이 반영되었거나 또는 외과술 대조군에서 감지가능한 장폐색을 유도하지 못한 능력이 반영되었다. 결과적으로 가짜 대조군에 비교하여 나타낼 경우, 정맥으로 투여된 이파몰레린(0.1, 0.25 또는 1.0 mg/kg)으로 처리된 동물은 위장 페놀 함량이 감소되었고(차례로 87.1%, 96.0% 및 93.1%), 모든 투약 수준에서 통계학적으로 유의성이 있었다. 도 2 참고.

결론

외과술 후 알비노 수컷 생쥐의 정맥으로 투여된 이파모레린(0.1, 0.25 및 1.0 mg/kg)는 가짜 대조군 및 비이클 대조군 동물과 비교하여 위 배출을 유의적으로 가속시켰다.

실시예 3. 수술후 장폐색을 가진 쥐 모델에서 정맥-투여된 이파모레린 (0.01, 0.03 또는 0.1 mg/kg)의 위운동촉진 효과

본 연구에서 유치도뇨관을 통하여 느린 일시 정맥주사(bolus intravenous injection)(100초간에 걸쳐)로 이파몰레린이 0.01, 0.03 또는 1mg/kg이 투여되었다.

* 이 군에 동물은 장폐색 유도 외과술을 받지 않았다.

수컷 Sprague-Dawley CD®(Crl: CD®(SD)) 생쥐(Rattus norvegicus)가 이용되었다. 동물을 제공받고 카테어의 외과적 이식까지 7일간 동물들이 물리적 그리고 환경적 조건에 적응하도록 하였다. 외과적 카테터 이식후 처리 전 동물이 어느 정도 회복되도록 하기 위해 약 1주일뒤 동물에 투약이 시작되었다. 처리 시작일에, 동물들은 대략 10주령으로 체중은 334 g 내지 385 g이었다.

동물들은 자동으로 물이 공급되는 벨브가 있다. 동물 우리 환경 및 빛을 제공하는 조건은 다음과 같다: 온도 22 ± 3℃; 습도 50 ± 20%; 빛 사이클 12시간 빛/12시간 어둠.

모든 동물은 치사율 및 질병 건강 또는 처리에 대한 반응을 매일 두 번씩 검사받았다(동물이 도착한 날과 검사받은 후 부검되는 날 제외). 개별 체중은 무작위로 측정하고, 투약 하루전(약량 계산을 위한 목적으로)에 측정되었다.

카테터 수술( Catheterization surgery )

우측 사타구니 부분에 작은 절개를 하고 대퇴 정맥을 분리시켰다. 정맥에 작게 정맥 절개를 하였고, 의료 등급의 실리콘 계 카테터가 삽입되었으며, 카테터의 끝은 약 신장 수준에서 대정맥에 위치시켰다. 카테테는 적절한 봉합 물질로 그 자리에 고정되며, 목덜미의 외면쪽으로 피하를 통하여 당겨왔다. 대퇴 부위는 따스한(약 37℃) 0.9% 염화나트륨 주사액, USP로 관주되었다. 대퇴 부위는 비연속적 매트리스 봉합사로 봉합하고, 외면 부위는 펄스(purse) 스티치로 봉합하고, 이는 5-10일이내 또는 치료 결과에 따라 제거되었다. 국소 항생제(Polymyxin B, Bacitracin, Neomycin)가 종료될 때까지 매일 카테터 외면 부위로 투여되고, 대퇴부위에는 필요하다고 생각될 때까지 투여되었다.

테터 시스템(tether system)이 유지되도록 재킷을 동물에 배치시켰다. 0.9% 염화나트륨 주사액, U. S. P.으로 사전 채워진 카테테르를 테터 시스템을 통하여 공급하고, 우리 외부에 고정된 회전 이음쇠에 부착시켰다. 회전 이음쇠의 상부는 주입 펌프에 연결되어, 모든 동물에게 0.9% 염화나트륨 주사액, U.S.P.이 치료가 시작될 때까지 시간당 0.4㎖의 속도로 지속적으로 주입되었다.

수술후 장폐색을 유도하기 위한 수술

모든 처리 과정은 매일 처리되는 각 군의 동일한 수의 동물에서 연속 2일에 걸쳐 반복되었다. 수술전 하룻밤동안 동물에게서 먹이를 회수하였다. 외과 수술하는 날 이소플루란 가스로 마취시키고, 부작용이 적은 안약 윤활제(Tears Naturale PM)가 각 눈에 제공되었다. 외과술을 위해 동물의 전체 복부에 털을 깎았다. 털을 깎은 부분은 깨끗하게 하고, 절개전에 적절하게 소독되었다. 외과용 매스를 이용하여 개복하고, 맹장을 국부화시켰다. 맹장을 밖으로 꺼내고, 약 1분간 다루었다(가령, 손사이에 소금물에 젖은 거어즈상에서 가볍게 두드렸다). 그 다음, 맹장을 재위치시키고, 흡수가능한 봉합재료(비연속적 솔기) 및 스테이플을 이용하여 봉합 부위를 닫았다. 동물을 우리로 돌려보내고, 마취로부터 회복되도록 하였다.

수술을 받지 않은 개조군(Group 1)으로 할당받은 동물들은 수술후 장폐색을 유도하는 수술을 받지 않았다.

약량 투여( Dose 투여)

매일 투약을 받을 각 군의 동일한 수의 동물에 연속하여 투약이 시작되었다. 테스트/대조 물질은 유치도뇨관을 통하여 느린 일시 정맥주사(bolus intravenous injection)(100초간에 걸쳐)로 투여되었다. 페놀 레드의 경구 위관영양 약량투여후 바로 동물에 투약되었다. 투여 용적은 Group 1, 2와 5의 경우 5ml/kg; Group 3의 경우 0.5mL/kg; Group 4의 경우 1.5mL/kg이었다. 투여된 실제 약량은 각 동물의 가장 최근 체중에 근거하였다.

위장 평가

페놀 레드 투여전 동물에게 물이 제공되지 않았다. 장폐색 수술후 30분경, 동물에게 구강 위관영양을 통하여 0.4㎖ 페놀 레드가 제공되었다. 투여 약 30분 후, 쥐들을 안락사시켰다. 안락사시에, 위장은 복부절개를 통하여 노출시키고, 유문(pylorus) 및 분문(cardia)에서 신속하게 결찰시킨 후, 제거되었다. 위장을 잘라 개방하고, 그 내용물은 100mL 의 0.1 N NaOH으로 추출하였다. 이 추출물에서 페놀 레드의 함량을 분광광도계 558nm에서 발색으로 분석하였다. 수집후, 샘플은 분석을 위하여 습식 아이스 팬딩 트랜스퍼(wet ice pending transfer)에 보관하였다.

결과

비이클 대조군과 수술받지 않은 대조군 동물과 비교하였을 때, 외과술 후에 0.01, 0.03 및 1.0 mg/kg의 약량으로 정맥으로 투여된 이파몰레린은 위 배출을 가속시켰으나 약량 관계는 관찰되지 않았다. 정맥 투여으로 투여된 이파몰레린(0.01, 0.03 또는 1.0 mg/kg)으로 처리된 동물은 비이클 대조군에 비하여 위장내 페놀 레드 함량이 감소되었다. 이와 같은 감소는 모든 약량 수준에서 통계학적으로 유의성이 있었다(0.01 및 1.0mg/kg에서는 p ≤ 0.001 그리고 0.03mg/kg에서는 p ≤0.0, ). 도 3 참고.

비이클 대조군의 평균 위장 페놀 함량은 유사하나, 수술받지 않는 대조군의 함량과 통계학적으로 차이가 없었고, 이는 외과술 대조군에서 감지가능한 장폐색을 유도하지 못한 능력이 반영되었다. 결과적으로 수술받지 않은 대조군에 비교하여 나타낼 경우, 정맥으로 투여된 이파몰레린(0.01, 0.03 또는 1.0 mg/kg)으로 처리된 동물은 위장 페놀 함량이 감소되었고(차례로 87.1%, 96.0% 및 93.1%), 모든 투약 수준에서 통계학적으로 유의성이 있었다.

실시예 4. 쥐에서 위 장폐색을 유도하기 위한 몰핀 효과

본 연구의 목적은 쥐에서 위장폐색을 유도하는데 몰핀의 잠재적 효과를 평가하기 위한 것이다. 처리 군은 다음과 같이 정해졌다.

*몰핀은 그룹2-3에서는 0.1 mL/kg의 용적으로 투여되었다.

** 몰핀은 그룹4-5에서는 0.4 mL/kg의 용적으로 투여되었다.

방법 및 실험안

수컷 Sprague-Dawley CD®(Crl: CD®(SD)) 생쥐(Rattus norvegicus)는 Charles River Canada Inc. St. Constant, Quebec, Canada,에서 구하였다. 도착시, 모든 동물은 자격을 갖춘 수의사에 의해 전반적인 신체 검사를 받아 보통의 건강 상태를 확인받았다. 모든 동물이 사용가능한 상태로 간주되었다. 동물을 제공받고 처리 시작까지 9일간 동물들이 실험실 환경에 적응하도록 하였다. 처리 시작일에, 동물들은 대략 7주령으로 체중은 231 g 내지 267 g이었다. 동물의 체중이 프로토콜에서 명시된 범위를 벗어났는데, 이와 같은 편차는 연구 결과 또는 결과 해석시에 영향을 주지 않을 것으로 간주되었다.

동물들은 자동으로 물이 공급되는 벨브가 있는 스테인레스 강 와이어 망으로 바닥이 되어 있는 우리에 개별적으로 가두었다. 동물 우리 환경 및 빛을 제공하는 조건은 다음과 같다: 온도 22 ± 3℃; 습도 50 ± 20%; 빛 사이클 12시간 빛/12시간 어둠.

모든 동물은 표준화된 인증 펠렛의 시판되는 실험실 먹이(PMI Certified Rodent Chow 5002: PMI Nutrition International Inc.)에 자유롭게 접근할 수 있었다. 식이는 최대의 허용가능한 오염물(가령, 어플라톡신, 올가노포스페이트, 염소화된 탄화수소 및 PCB) 농도에 대해 제어되며 일상적으로 제조업자에 의해 분석되었다. 이들 분석 결과는 PCS-MTL 과학 기록보관소에 보유된다. 연화되고, 그리고 역삼투에 의해 정제된, 자외선에 노출된 수돗물이 수시로 제공되었다(단, 지정된 과정동안은 제외). Quality Assurance department of PCS-MTL에 의해 감사를 받는 관리 분석 실험실에서 물의 주기적인 분석을 실시하였다. 이들 분석 결과는 PCS-MTL 과학 기록보관소에 보유된다. 연구의 결과에 영향을 줄 수 있는 공지의 오염물질이 식사 재료에는 포함되지 않은 것으로 간주된다.

투약 제제는 투약일에 준비되었다. 적절한 대조군을 비이클에 용해시켜 원하는 농도를 얻었다. 몰핀 설페이트 용액은 공급되는 것으로 이용되었다. 페놀레드는 투약일에 5mg/ml 용액으로 준비되고, 실온에서, 사용까지 빛으로부터 보호되도록 저장되었다.

투약

몰핀(4 mg/kg 또는 1 mg/kg)은 주사기에 부착된 피하 바늘을 이용하여 피하 주사를 통하여 상부 등(견갑골 부분)에 1회 투여되었다. 몰핀은 테스트/대조군 물질 투여 약 30분전에 투여된다. 투여 용적은 Group 2와 3의 경우 0.1 mL/kg; Group 4와 5의 경우, 0.4 mL/kg이다. 실제 투여양은 각 동물의 가장 최근 실제 체중에 근거하였다.

위장 평가

몰핀 주사후 약 30분 후에, 모든 동물에게 구강 위관영양을 통하여 0.4㎖ 페놀 레드가 제공되었다. 대조군 또는 테스트 물질 투여후 약 30분 후, 쥐들을 안락사시켰다. 안락사시에, 위장은 복부절개를 통하여 노출시키고, 유문(pylorus) 및 분문(cardia)에서 신속하게 결찰시킨 후, 제거되었다. 위장을 잘라 개방하고, 그 내용물은 100mL 의 0.1 N NaOH으로 추출하였다. 이 추출물에서 페놀 레드의 함량을 분광광도계 558nm에서 발색으로 분석하였다. 수집후, 샘플은 분석을 위하여 습식 아이스 팬딩 트랜스퍼(wet ice pending transfer)에 보관하였다.

결과

1 또는 4 mg/kg의 약량으로 피하 투여되었을 때, 몰핀은 대조군 동물과 비교하여 약 42% 위 배출을 상당히 감소시켰으나, 통계학적 유의성은 없었다. 위장폐색을 역전시키는 것으로 알려진 강력한 운동촉진 펩티드인 그렐린을 1mg/kg 몰핀 투여후 50 μg/kg의 약량으로 정맥 투여되면, 1 mg/kg 및 염으로 처리된 동물과 비교하여 약 37% 위 배출을 가속화시켰고, 약 11% 유도된 장폐색을 역전시켰다. 그러나, 그렐린은 4 mg/kg의 몰핀이 투여된 쥐에서 위 배출을 가속시키지 않았고, 몰핀과 두가지 그룹(염 vs 그렐린)은 페놀 레드의 평균 흡수가 동일하였다(2.99 와3.01, 차례로). 도 4 참고.

결론

1 또는 4mg/kg의 약량으로 수컷 알비노 쥐에 피하로 몰핀이 투여되면, 비-약량 의존적 방식으로 유사한 수준의 위장폐색이 유도되었다. 그렐린은 위 배출을 강화시키고, 몰핀 1mg/kg 에 노출후 유도된 위장폐색을 역전시켰으나, 4mg/kg 몰핀이 투여된 쥐의 위 배출에는 영향이 없었다.

실시예 5. 쥐 모델에서 수술후 장폐색을 치료하기 위해 RC -1139와 비교하여 이파모레린 (1.0, 2.5, 10 mg / kg )의 정맥 주사의 위운동촉진 효과

수술후 장폐색을 가진 쥐 모델에서 위운동촉진 효과가 있는 것으로 알려진 RC- 1139와 비교하여 이파몰레린의 효과를 평가하였다. 이 연구에서, 각 약물은 하기 표에 나타낸 바와 같이 단일 정맥 주사로 제공되었다. 처리군은 다음과 같다.

*치사율은 10 mg/kg dose (n=2) 으로 투여한 직후 관찰되며, 결과적으로 Group4에서 모든 남아있는 동물에 투약 수준이 0.25 mg/kg으로 감소되었다.

모든 동물은 건강 또는 치료에 대한 반응의 징후 및 사망률에 대해 매일 2회 검사받았다(단, 도착하는 날과 동물들이 일단 검사받은 후 부검시 제외). 개별 체중은 무작위로 측정되었고, 투약시에도 측정되었다(약량 계산을 위한 목적으로만). 10 mg/kg의 약량으로 이파몰레린이 투여된 직후 두 마리 동물이 즉사했고, 결과적으로 Group 4의 나머지 동물 모두는 0.25 mg/kg 약량으로 투여받았다.

방법 및 실험계획

수컷 Sprague-Dawley CD®(Crl: CD®(SD)) 생쥐(Rattus norvegicus)를 무작위로 처리군으로 하였다. 동물을 제공받고 처리 시작까지 5일간 동물들이 실험실 환경에 적응하도록 하였다. 처리 시작일에, 동물들은 대략 7주령으로 체중은 205 g 내지 272 g이었다.

첫 투약 제형 준비전에, 시험 제형으로 2mg/mL(테스트 물질 용액)과 2mg/ml(참고 물질 용액)으로 제안된 제제 방법의 적합성을 확인하였다.

투약을 위하여, 0.9% 염화나트륨 주사액 USP에 테스트 또는 기준 물질의 적정량을 용해시켜 제제를 준비하였다. 투약 제제의 pH는 0.1N/1N 염산 또는 0.1N 수산화나트륨으로 7.4 내지 7.5로 조정되었다. 모든 투약 제제는 사용하기 전에 0.2 μm PVDF 필터를 통하여 여과되었고, 실온에서, 빛으로부터 보호되도록 보관되었다.

페놀 레드는 탈이온수에 5 mg/mL 용액으로 투약일에 준비되었고, 실온에서, 빛으로부터 보호되도록 보관되었다.

수술후 장폐색을 유도하기 위한 수술

모든 처리 과정은 매일 처리되는 각 군의 동일한 수의 동물에서 연속 2일에 걸쳐 반복되었다. 수술전 하룻밤동안 동물에게서 먹이를 회수하였다. 외과 수술하는 날 이소플루란 가스로 마취시키고, 부작용이 적은 안약 윤활제가 각 눈에 제공되었다. 외과술을 위해 동물의 전체 복부에 털을 깎았다. 털을 깎은 부분은 깨끗하게 하고, 절개전에 적절하게 소독되었다. 외과용 매스를 이용하여 개복하고, 맹장을 국부화시켰다. 맹장을 밖으로 꺼내고, 약 1분간 다루었다(가령, 손사이에 소금물에 젖은 거어즈상에서 가볍게 두드렸다). 그 다음, 맹장을 재위치시키고, 흡수가능한 봉합재료(비연속적 솔기) 및 스테이플을 이용하여 봉합 부위를 닫았다. 동물을 우리로 돌려보내고, 마취로부터 회복되도록 하였다.

약량 투여( Dose 투여)

페놀레드의 구강 위관영양을 통하여 투여한 직후 동물에 투약하였다. 테스트/기준 물질 및 참고물질을 주사기 및 적절한 가우지 바늘을 이용하여 꼬리 정맥으로 정맥 주사(느린 일시 정맥주사(bolus intravenous injection)(100초간에 걸쳐))로 투여되었다. 투여 용적은 5ml/kg; Group 3의 경우 0.5mL/kg이었다. 투여된 실제 약량은 각 동물의 가장 최근 체중에 근거하였다.

위장 평가

페놀 레드 투여전 동물에게 물이 제공되지 않았다. 장폐색 수술후 30분경, 동물에게 구강 위관영양을 통하여 0.4㎖ 페놀 레드가 제공되고, 그 다음 테스트 물질이 투여된후, 대략 투여 약 30분 후, 쥐들을 안락사시켰다. 안락사시에, 위장은 복부절개를 통하여 노출시키고, 유문(pylorus) 및 분문(cardia)에서 신속하게 결찰시킨 후, 제거되었다. 위장을 잘라 개방하고, 그 내용물은 100mL 의 0.1 N NaOH으로 추출하였다. 이 추출물에서 페놀 레드의 함량을 분광광도계 558nm에서 발색으로 분석하였다. 수집후, 샘플은 분석을 위하여 습식 아이스 팬딩 트랜스퍼(wet ice pending transfer)에 보관하였다.

결과

대조군과 RC-1139 처리된 동물과 비교하였을 때, 수술후 장폐색 유도후 0.25, 1 및 2.5 mg/kg의 약량으로 정맥으로 투여된 이파몰레린은 수컷 알비노 쥐에서 위 배출을 가속시켰으나 약량 관계는 관찰되지 않았다. 도 5 참고.

0.25 및 2.5mg/kg으로 정맥투여되면 페놀 레드 함량이 차례로 약 50% 및 60% 감소되어 유사한 수준의 효과를 나타내나, 1mg/kg 투여후에는 약 21% 위 배출이 관찰되었다. 10mg/kg RC-1139 투여후 페놀 레드 마크의 위내 함량은 대조군의 것보다 약 16% 낮았다.

결론

수술후 장폐색된 수컷 알비노 쥐에 0.25, 1 및 2.5 mg/kg의 약량으로 정맥 투여된 이파몰레린는 대조군 및 참고 동물과 비교하였을 때 위 배출을 가속화시켰다.

실시예 6. 몰핀에 의해 유도된 느려진 위배출을 되돌리기 위하여 건강한 지원자에 이파모레린 투여

개요

수술후 장폐색, 아편제에 의해 유도된 장 기능이상, 그리고 위부전마비를 포함한 몇 가지 중요한 표적 장후에서 위 배출의 지연은 병인학적 역할을 한다. 또한, 위 배출의 지연은 메스꺼움을 촉발시키거나 악화시킬 수 있다. 결과적으로, 동물 모델에서 위배출을 촉진시키는 것으로 설명된 이파몰레린와 같은 물질(상기 실시예 참고)은 운동성 감소로 분류되는 다양한 GI 장애에 중요한 치료요법적 역할을 할 수 있다.

이파모레린은 그렐린 모방체다. 그렐린은 28개 아미노산 펩티드 호르몬으로 위장의 위저선(oxyntic gland)에서 주로 합성되며, 신장 및 시상하부와 같은 신체의 다른 기관에서 다소 적에 합성된다. 그렐린에 의해 발휘되는 중요한 생리학적 효과들중에 위 운동성을 조절하는 능력이 있는데, 이는 사람뿐만 아니라 다양한 동물 종에서 강력한 운동촉진 효과(GI의 상부 및 하부 모두)를 설명한다. Masuda 2000, Asakawa 2001, Tack 2006. 추가적으로, 쥐 모델에서 그렐린는 위 수술후 장폐색을 해결하였다. Trudel 2002 참고

그렐린의 운동촉진 활성은 장에 직접적 효과에 의해 또는 미주신경-콜린성-무스카린 경로에 의해 간접적으로 중개되는 것으로 보인다. 이는 위에 국소적으로 작용하여 미주신경 구심성 뉴우런의 점화를 촉진시키고, 위 운동성을 자극한다. Peeters 2003 참고. 수년간 그렐린를 모방한 약물의 확인 및 개발을 통하여 다양한 장애에서 그렐린의 긍정적 효과를 조사하는 노력을 해왔다. 그렐린은 인간에서 예외적으로 짧은 반감기(약 10분)를 가지며, 결과적으로 치료요법적 능력이 제한된다. 이파모레린은 인간에서 정맥 치료에 이용가능한 대략적인 반감기가 6시간인 그렐린 모방체로, 따라서 치료요법적 용도에 적합하다.

본 연구는 위 배출상에 이파몰레린의 효과를 평가하기 위하여 실증된 임상적 모델(아세타아미노펜 AUC)를 이용하도록 기획되었다. 상기 실시예에서 설명된 것과 같이, 이파모레린는 쥐 모델에서 위 배출에 촉진 효과를 가진다. 본 연구는 인간에 이와 같은 발견을 연장시키려는 의도에 따른 것이다.

투약( Dosages )

본 연구에 선택된 이파몰레린의 약량(15분간에 걸쳐 0.06 mg/kg IV 주입)은 사전 Phase I 연구에서 안전하며, 내성이 있는 것으로 설명된 약량이다. 이파모레린은 보통의 염에 2 당량의 아세트산과 0.5 mg/mL 멸균 용액으로 조제되었다. 멸균 용액은 보통의 염으로 추가 희석되어, 사용전에 투약을 위한 적절한 용적으로 만들었다.

본 연구에 선택된 몰핀의 약량(0.05 mg/kg IV bolus)은 임상적으로 진통제 약량이며, 그리고 정상적인 지원자에서 위 배출을 상당히 지연시키는 것으로 설명되었던 약량이다. [Yuan 1998].

본 연구에 선택된 아세타아미노펜의 약량(1000 mg 경구 현탁액)은 아세타아미노펜의 비-처방 표준 약량이다. 이 약량은 이전 위 배출 연구에 성공적으로 이용되었으며, 바로 측정가능한 혈장 농도를 나타낸다 (>0.2 μg/mL).

연구안은 표준, 세 가지-기간, 무작위, 단일 약량 크로스오버 연구다.

본 연구는 단일 투약으로 실행되는데, 위 배출의 아세타아미노펜 AUC 모델에 적합하며 잘 연구된 것이다. 본 연구에 이용된 세 가지 약물 모두 6시간 또는 6시간 미만의 최종 반감기를 가지며, 결과적으로, 5-8일의 워쉬아웃 간격으로 신체로부터 약물이 완전하게 제거될 것이다.

본 연구의 목적에는 위 배출에서 아편제에 의해 유도된 지연을 역전시키는 정맥내 투여된 이파몰레린의 능력의 평가와, 뿐만 아니라 아편제에 의해 유도된 메스꺼움을 역전시키기 위한 정맥으로 제공된 이파몰레린의 능력을 평가하는 것이 포함된다. 발명자들은 이파몰레린이 혈장 아세타아미노펜 흡수에 의해 평가되는, 위배출에 아편제에 의해 유도된 지연을 역전시킬 것으로 기대한다: 이파몰레린 투여후 펼장 아세타아미노펜 AUC_{0 -60}은 위약보다 50% 이상 더 클 것이다.

연구안

본 연구는 단일-센터, 이중-블라인드, 무작위화된, 단일 약량의 세 가지 방식의 크로스오버 조사로 실시되었다. 본 연구는 다음과 같은 처리로 비교되었다:

1. 몰핀 + 이파모레린;

2. 몰핀 대조군; 그리고

3. 정상 대조군

혈장 시료는 위 배출 척도로 아세타아미노펜 AUC의 결정을 위한 아세타아미노펜 투여후 세시간에 걸쳐 수득되었다. 몰핀은 위 배출을 상당히 지연시키는 것으로 기대되었다[Yuan 1998]; 위 배출에서 관측된 지연이 이파몰레린에 의해 역전될 것으로 예상되었다. 관심의 1차 변수는 아세타아미노펜 투여 (AUC_{0 -60})후 첫 한 시간에 걸쳐 혈장 AUC에 반영된 아세타아미노펜의 초기 흡수이다. 추가적으로 관심대상인 변수는 AUC_{0 -180}, C_MAX, 및 T_MAX다.

연구 약물을 15분간에 걸쳐 구경이 조정된 주입 펌프(가령, Harvard pump 또는 이와 유사한 것)를 통하여 투여되었다. 각 개체의 약량은 최대 100kg(6 mg)까지 제충에 기초하여 계산되었다. 그 다음 투여 용적은 희석액으로 주사용 보통 염을 이용하여 최종 용적이 15 mL이 되도록 희석되었다. 주사기에서 기포를 빼내고(교반을 실시), 주사기는 6회 부드럽게 아래위로 흔들어 혼합되었다.

몰핀 투여

몰핀 (1.0 mg/mL)/플라시보는 느린 정맥 주사(slow bolus)(30-60초에 걸쳐)로 투여되었다. 3-5 mL 보통 염으로 바로 주입 카테터에 흘려보냈다.

아세타아미노펜 투여

아세타아미노펜 현탁액(32 mg/mL)은 투여전에 잘 흔들었다. 투여되는 약량은 31 mL (992 mg)이었다. 개체에게는 추가로 마실 물 150mL이 제공되었다.

결과

이파모레린으로 처리는 양호한 내성이 있었으며, 결과에서 인간에서 몰핀에 의해 유도된 느려진 위장 운동성을 역전시켰다. 도 6 참고.

실시예 7. 건강한 남성 지원자에 몰핀에 의해 유도된 느려진 위 배출에 대해 저약량의 이파몰레린 검사

본 연구는 실시예 6과 동일하나 단, 몰핀에 의해 유도된 지연된 위 배출을 역전시키는데 있어서 낮은 약량의 IV 이파몰레린을 평가하는 것이다. 모든 처리를 받은 23명의 개체에 대한 데이터가 제공되었다. 연구 치료는 다음과 같다: (1) 미치료 (염) 대조군; (2) 몰핀 0.05 mg/kg IV; 그리고 (3) 몰핀 0.05 mg/kg + 이파모레린 0.01 mg/kg IV 그리고 (4) 몰핀 0.05 mg/kg + 이파모레린 0.03 mg/kg IV. 아세타아미노펜 엘륵시르는 각 처리 과정에서 경구로 제공되어 위 배출이 평가되었다. 처리는 단일-블라인드, 플라시보-조절된, 3중 크로스오버 연구로 투여되었고, 처리간의 5-8일의 워쉬아웃 간격이 있었다.

결과에서, 몰핀 투여로 혈장 아세타아미노펜 수준이 감소됨으로써 결정된 바와 같이, 위배출이 지연되었다는 것을 알 수 있었다. 이와 같은 효과는 이파몰레린의 두 가지 약량에 의해 역전되었고, 실시예 6에서 제시된 것과 필적되었다. 도 6에 데이터가 제공되었다.

실시예 8. 쥐에서 위장 운동성에 이파몰레린을 포함하는 다양한 그렐린 모방체의 효과 비교

본 연구의 목적은 쥐의 위장 운동성에 있어서, 통상적으로 이용되는 운동촉진제인 메타클로프라미드와 대조군에 대해 일련의 그렐린 모방체의 약리학적 효과를 실험 물질의 정맥 단일 주입후 숯의 이동으로 측정된 효과를 평가하기 위한 것이다.

처리 군은 다음과 같다:

약량은 테스트 물질 염/베이스 비율로 보정되었다.

처리 과정 :

투약일에 각 투약 제제가 준비되었다. 그렐린 모방체의 경우, 4 mg/mL 저장용액 분취물을 적정 용적의 비이클로 희석시켜 최종 원하는 농도를 얻었다. 기준 물질 제제도 원하는 최종 농도를 얻기 위하여기준 물질 적정량과 적정량의 비이클을 혼합하여 투약일에 만들었다. 염과 메타클로프라미드(1 mg/mL)는 공급되는 것을 이용하였다.

투약은 해당일에 투약되는 대략 동일한 수의 동물에 연속하여 실시되었다. 처리 하룻밤 전에 음식물이 회수되었다. 각 제제는 주사기 및 적절한 가우지 바늘을 이용하여 꼬리 정맥으로 정맥 주사되었다. 투약 용적은 5 mL/kg 또는 10 mL/kg (메타글로프라미드의 경우에만)이었다.

테스트 물질 투약후 약 30분 뒤에, 모든 동물은 구강 위관영양으로 3mL의 활성목탄을 제공받았고, 20분 후에 동물로부터 물과 먹이가 회수되었다.

관찰 기간 후, 쥐는 안락사시켰고, 복구 강을 개방하여, 위와 내장이 제거되었다. 활성목탄의 유무가 기록되었다. 위 배출을 측정하기 위해 위장의 무게를 재었다(내용물의 유무). 내장을 개방하고, 전체 길이를 펼쳤다. 활성목탄은 위치해있었고, 유문 괄약근으로부터 목탄의 가장 가까운 거리와 가장 먼 거리는 유문 괄약근으로부터 맹장까지의 전체 길이로 측정되었다. 또한, 소장의 전체 길이에 대한 비율로 탄의 이동 거리가 측정되었다.

결과

메토클로프라미드는 내장 운동성을 상당히 증가시켰는데, 목탄에 의해 이동된 말단 거리는 대조군의 경구 67.3%에서, 메토클로프라미드-처리둔의 경우 86.9%로, 29% 증가되었다. 대조적으로, 메토글로프라미드가 투여된 동물 군의 위내 목탄 함량은 대조군의 것과 큰 차이가 없었다.

이파모레린는 대조군과 비교하여 위 배출을 상당히 증가시켰는데, 위에 잔류된 목탄의 양이 66% 감소되었다. 그렐린과 GHRP-6도 위에 남아있는 목탄의 양을 상당히 감소시켰는데, 대조군에 비교하여 각각 차례로 57% 및 64%이었으나, 이들의 효과는 이파몰레린의 것과 큰 차이가 없었다.

이파모레린는 염-처리된 대조군과 비교하여, 위 배출에 매우 크게 증가시켰고(P < 0.001), 내장 운동성을 증가시키는 경행이 있었으며, 이는 이파모레린이 강력한 위 운동촉진제라는 것을 제시한다. 이들 실험 결과는 도 7과 8에 제시된다.

실시예 9. 쥐의 위운동성에 있어서, 이파몰레린를 포함하는 다양한 그렐린 모방체의 효과 비교

본 연구의 목적은 쥐의 위장 운동성에 있어서, 대조군에 비교하여 실험 물질의 1회 정맥 주입후 목탄 이동으로 측정하였을 때, 일련의 그렐린 모방체의 약리학적 효과를 평가하는 것이다. 처리 군은 다음과 같다:

a. 이파모레린과 RC-1139의 투여량은 각 순도에 대해 보정되었다.

처리 과정:

투약은 해당일에 투약되는 대략 동일한 수의 각 군 동물에 연속하여 실시되었다. 처리 하룻밤 전에 음식물이 회수되었다. 투약전에 동물에게서 물을 회수하였다. 테스트/참고/양성 대조군 물질은 주사기 및 적절한 가우지 바늘을 이용하여 꼬리 정맥으로 정맥 주사되었다. 투약 용적은 5 mL/kg이며, 실제 투여되는 약량은 각 동물의 가장 최근 실제 체중에 근거하였다.

테스트 물질/참고물질 또는 양성 대조군 물질 투약후 약 30분 뒤에, 모든 동물은 구강 위관영양으로 3mL의 활성목탄을 제공받았고, 20분 후에 동물로부터 물과 먹이가 회수되었다.

관찰 기간 후, 쥐는 안락사시켰고, 복구 강을 개방하여, 위와 내장이 제거되었다. 활성목탄의 유무가 기록되었다. 위 배출을 측정하기 위해 위장의 무게를 재었다(내용물의 유무). 내장을 개방하고, 전체 길이를 펼쳤다. 활성목탄은 위치해있었고, 유문 괄약근으로부터 목탄의 가장 가까운 거리와 가장 먼 거리가 측정 기록되었고, 뿐만 아니라, 유문 괄약근으로부터 맹장까지의 전체 길이로 측정되었다(모든 거리는 mm로 측정되었다). 위장 무게(내용물 유무)에 더하여, 또한, 소장의 전체 길이에 대한 비율로 목탄의 이동 거리가 측정되었는데, 이는 위배출을 나타내는 것이다. 관찰 20분간 기록된 임의 비정상 또는 이상안 임상적 징후도 기록되었다.

결과

75 μmoles/kg의 단일 정맥 투여에서, 그렐린과 본 연구에서 테스트된 세 가지 그렐린 모방체(이파모레린, GHRP-6, 그리고RC-1139 아세테이트)는 수컷 알비노 쥐에 독립적으로 투여되었을 때 위 배출과 내장 이동에 다른 효과를 나타내었다. 이파모레린만이 위 배출과 내장 이동 두 가지 측정(유문 괄약근으로부터 목탄이 이동된 전단과 말단의 거리)에서 그렐린과 유사한 운동촉진 효과를 나타내었다. 그렐린, GHRP-6, 그리고 이파모레린은 내장 이동의 두 가지 측정중 하나(유문 괄약근으로부터 목탄이 이동된 전단 거리)로 위배출을 초래하였다. 도 9, 10 및 11 참고.

실시예 10. 쥐에서 수술후 장폐색 치료에서 이파몰레린의 효과

본 연구의 목적은 POI 쥐 모델에서 이파몰레린이 결정 이동을 가속시키는지에 대해 조사하는 것이다. 이와 같은 평가를 실시하기 위하여, 단일 투여 및 다중 투여가 평가되었다.

재료와 방법

동물: 우측 경정맥에 이식된 유치도뇨관이 있는 다자란 수컷 Sprague-Dawley 쥐를 Charles River (Wilmington, MA)로부터 구하였다. 동물의 초기 체중은 250-270g이었다. 카테터는 적응하는 동안 유지되었고, 이파모레린 또는 비이클 투약에 이용되었다. 외과술 및 약물 또는 비이클 처리를 받지 않은 추가 대조군은 전단 결장(맹장으로부터 1-2cm)에 이식되어 결장 통과를 특정하는 염료 마커의 주입에 이용되는 유치도뇨관을 가진다. 모든 쥐는 제어된 조건(25℃, 12시간 명암 주기)하에 한 마리씩 우리에 가두어 두었다. 실험 전, 최소 1주일의 적응 기간이 허용되었다.

수술후 장폐색( POI ) 유도 : POI는 장 검사("running of the bowel") (Kalffet al, 1998)로 설명된 외과적 과정에 의해 유도되었다. 특히, 이소플루란(2-3%) 흡입으로 쥐가 마취되었고, 복부는 면도되고, 살균되고, 중앙 절개로 내장을 노출시켰다. 소장과 맹장을 밖으로 외방시켜, 멸균 염으로 젖은 코튼 어플리케이트를 이용하여 5분간 살폈다. 검사가 완료된 후, 내장은 염으로 적신 거즈를 덮고, 복부는 추가 10분간 개방된 상태로 두었다. 결정 통과를 연구하기 위하여 200 μl의 비-흡수성 염료 마커(염에 트립판 블루)를 결장 전단(맹장으로부터 1 cm 거리)에 주사하였다. 그 다음 절개는 실크 봉합사로 꿰메었다. 전체 과정은 25-30분간 지속된다. 수술은 6:00- 8:00 AM 에 통상 실시되며, 명암주기에서 밝은 상에서 동물은 이파모레린 또는 비이클 처리를 받았다.

결장 통과 시간 특정 : 실험 전에 쥐를 20-22시간 굶기고 물은 자유롭게 마실 수 있도록 하였다. 외과 과정 종료시, 쥐에게 염료 마커를 결장내 투여하였다. 외과술 후, 쥐는 미리 중량을 측정한 먹이(Purina rat chow)와 물이 공급되는 깨끗한 우리에 넣어 두었다. 결정 통과 시간은 외과술 종료와 대변 펠렛에 염료의 출현 사이 기간으로 평가되었다. 외과술을 받지 않은 그리고 약물 또는 비이클 처리를 받지 않은 고유 쥐와 POI를 받은 쥐를 함께 각 실험에서 연구되었다. 고유 쥐에게 20-22시간 굶긴 후 결장으로 염료 마커를 주입시키는데 이용되는 결정 카테터를 장착시켰다. 이들 동물에서 수거된 데이터는 건강한 대조군에 대한 참고로 작용되었다. 기존 연구에서, POI 쥐는 고유 동물과 비교하였을 때 결정 통과 시간이 상당히 지연되었다. (Zittel et al ., 1998; Greenwood -Van Meerveld , unpublished data).

누적 대변 배출, 먹이 섭취 및 체중 : 수술후 처음 48시간동안 3시간 및 12시간 간격으로 대변 펠렛을 카운터하고, 무게를 측정하였다(실험안 참고). 누적 대변 배출량은 수술후 48시간 동안 펠렛의 수를 더하여 평가되었다. 먹이 섭취는 실험안에 따라 3시간 또는 12시간 간격으로 기록되었고, lOOg 체중당 g 으로 표준화시켰다. 누적 먹이 섭취량은 이들 두 실험동안 수술후 48시간동안 계산되었다. 체중은 굶기기 전, 외과술 하기전 실험일에 그리고 외과술 후 24시간과 48시간에 매일 8:00-9:00 AM에 측정되었다. 체중에서 변화는 외과술 하기전 굶은 동물의 체중에 비교하여 증가된 체중으로 나타내었다.

테스트 및 대조 물품 : 테스트 화합물 이파모레린 (자유 염기)를 2몰 당량의 빙초산과 혼합시켜 디아세테이트 염으로 전환시켰다. 0.5 mg/ml 저장용액을 매일 멸균 염과 빙초산(㎖당 0.1㎕)으로 만들어 이파몰레린을 용액으로 만들었다(pH 3-4). 그 다음 용액은 NaOH로 적정하여 pH 7.0-7.2가 되도록 하였다. 염으로 추가 희석하였다. 멸균 염은 비이클 대조군 실험에 이용되었다. 양성 대조군 [D-Lys³]-GHRP-6은 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)에서 구입하여 멸균 염에 용해시켰다. 테스트 물질과 대조군 물질은 0.2 ml/10Og 체중의 용적으로 경정맥 카테터를 통한 정맥 주입으로 투여되었다.

데이터 및 통계 분석 : 데이터는 각 군에 대해 평균 ± SEM로 나타내었다. 군 간의 차이는 Student's T test 뿐만 아니라 원-웨이 또는 투-웨이 ANOVA와 다중 비교용 Dunnett's 또는 Bonferroni's 테스트를 통하여 통계학적 유의성에 대해 평가되었다. p < 0.05 수준은 유의적인 것으로 간주되었다. 추가로, 다중 투약의 효과에 대한 효과는 처리간에 라인의 기울기의 유의적 차이를 결정하기 위하여 선형 회귀 분석을 이용하여 평가되었다.

실험안 :

실험 1 : POI 쥐모델에서 단일 투여된 이파몰레린에 의해 유도된 급성 효과 결정

7일간 설비에 쥐들을 적응시켰다:카테터 개방(patency of catheters)은 유지됨

day 0: 쥐의 체중을 재고, 8:00-9:00 AM에 굶김

day 1:

6:00-8:00 AM에, 이소플루란 마취하에 "running of the bowel" 외과술,

염료는 외과술 종료시 전단 결정으로 주입,

이파모레린 또는 비이클로 1회 투여

우리에서 관찰(첫 대변 펠렛 시간: 수술후 3, 6, 9, 12시간에 대변배출량과 먹이 소비량 측정)

day 2: 7:00-8:00AM 수술후 24시간에 체중, 대변 배출 및 먹이 섭취량 측정

day 3: 7:00-8:00 AM 과량의 이소플루란으로 마취후 48시간에 체중, 대변 배출 및 먹이 섭취량 측정

고유 쥐는 굶기지만 수술은 받지 않았다. 체중, 결정 통과, 대변 배출량 및 먹이 소비량은 POI 쥐의 경우와 같이 동일 시간에 측정되었다.

Groups (단일 투여 처리):

POI + 비이클 (i. v.) n = 12

POI + 이파모레린 0.1 mg/kg (i.v.) n = 9

POI + 이파모레린 1 mg/kg (i.v.) n = 10

POI + GHRP-6 20 μg/kg (i.v.) n = 8

고유(외과술 안함, 약물제공안됨) n = 14

실험 2 : POI 쥐모델에서 다중 약량의 이파몰레린의 효과 결정

7일간 설비에 쥐들을 적응시켰다:카테터 개방(patency of catheters)은 유지됨

day 0: 쥐의 체중을 재고, 8:00-9:00 AM에 굶김

day 1:

6:00-8:00 AM에, 이소플루란 마취하에 "running of the bowel" 외과술,

염료는 외과술 종료시 전단 결정으로 주입,

이파모레린 또는 비이클 다중 투약(외과술 후 첫 투약, 2, 3, 4회 투약은 3시간 간격)

우리에서 관찰(첫 대변 펠렛 시간: 수술후 3, 6, 9, 12시간에 대변배출량과 먹이 소비량 측정)

day 2:

7:00-8:00 AM 수술후 24시간에 체중 측정

이파모레린 또는 비이클 다중 투약(외과술 후 첫 투약, 2, 3, 4회 투약은 3시간 간격)

우리에서 관찰(첫 대변 펠렛 시간: 수술후 3, 6, 9, 12시간에 대변배출량과 먹이 소비량 측정)

day 3:

7:00-8:00 AM 과량의 이소플루란으로 마취후 48시간에 체중, 대변 배출 및 먹이 섭취 측정

고유한 상태의 쥐는 굶기지만 수술은 받지 않았다. 체중, 결정 통과, 대변 배출량 및 먹이 소비량은 POI 쥐의 경우와 같이 동일 시간에 측정되었다. 고유한 상태의 쥐는 우리에 남아있지만, 이파몰레린 또는 비이클 투약 동안 여러번 취급된 POI 쥐와 대조적으로 취급되지 않았다.

Groups (다중 투약):

POI + 비이클(i.v.) n = 8

POI + 이파모레린 0.01 mg/kg (i.v.) n = 8

POI + 이파모레린 0.1 mg/kg (i.v.) n = 8

POI + 이파모레린 1 mg/kg (i.v.) n = 7

고유(외과술 없음, 약물 제공없음) n= 8

결과

쥐에서 POI: 결장 통과 시간, 대변 펠렛 배출 및 먹이 섭취 및 체중상에 복부 외과술의 효과

"running of the bowel "외과술을 받은 쥐와 고유한 상태의 쥐를 비교하면 POI로 결정 통과 시간이 지연되었고(도 12A), 대변 펠렛 배출량이 감소되었고(도 12 B), 먹이 섭취량이 감소되었고(도 12 C) 그리고 체중이 증가되었다(도 12 D).

POI의 쥐 모델. (A) 첫 표시된 대변 펠렛까지의 시간으로 측정된 결장 통과시간이 고유 쥐의 경우와 비교하여 수술후 상당히 지연되었다. (B) 외과술후 24시간과 48시간의 누적 대변 펠렛 배출량이 고유 쥐의 경우와 비교하여 감소되었다. (C) 외과술후 24시간과 48시간의 누적 먹이 섭취량이 고유 쥐의 경우와 비교하여 감소되었다. (D) 고유한 상태의 쥐와 비교하여 수술후 체중 증가가 감소되었다. 데이터는 POI를 한 12마리 쥐와 14마리 고유 쥐의 평균 ± SEM로 나타내었다. 외과술을 받은 쥐와 고유한 상태의 쥐사이에 차이의 유의성은 Student t- test를 이용하여 테스트되었다: * p<0.05, ** p<0.01, *** p<.001.

실험 1 : POI 쥐 모델에서 이파몰레린으로 단일 투약 처리에 의해 유도된 급성 효과의 결정

0.1 mg/kg 또는 1 mg/kg 이파모레린으로 단일 투여 효과를 조사하기 위하여 POI쥐에서 실험이 실시되었다. 이파모레린 또는 비이클은 외과술 종료후 I.V. 주입을 통하여 투여하였다. 첫 대변 펠렛까지의 시간(도 13), 뿐만 아니라 누적된 대변 펠렛 배출량(도 14), 먹이 섭취량(도 15) 그리고 체중 증가(도 16)가 외과술 후 첫 48시간에 측정되었고, 이파몰레린의 효과와 비이클의 효과를 비교함으로써, 이파몰레린의 효과가 평가되었다. 또한, 20㎍ GHPR-6, GRLN의 작동제, 가령, GHS-R_1a 는 양성 대조군으로 이용되었다(Davenport et al ., 2005). 도 13에 제시된 결과에서, 1 mg/kg 이파모레린 또는 20㎍ GHRP-6의 수술후 1회 투약은 결장 통과 시간을 상당히 감소시킨다는 것을 설명한다.

그러나, 이파모레린 또는 GHRP-6 어느 것도 수술후 첫 48시간 동안 대변 펠렛 배출량(도 14) 먹이 섭취량 (도 15) 또는 체중증가(도 16)에 상당한 영향을 주지는 못하였다.

요약하면, 실험 1에서 수득된 결과는 수술 종료시 제공된 1 mg/kg 이파모레린은 POI 쥐에서 첫 장 운동시간까지의 시간을 감소시키나, 수술후 48시간의 회복 시간 동안 대변 배출량 및 먹이 섭취량에 영향을 주지는 못한다는 것을 설명한다. 그러나, 이와 같은 결과는 쥐에서 이파몰레린의 보고된 반감기 30-60분에 근거하여 예상된 것과는 일치하였다(Johansen et . al ., 1998).

실험 2 : POI 쥐 모델에서 이파몰레린의 다중 투약 효과 측정

이파몰레린의 다중 투약 (0.01, 0.1 또는 1 mg/kg i.v.)의 약량-반응 효과를 POI쥐에서 연구하였다. 결과에서, 0.1 mg/kg 또는 1 mg/kg 이파모레린의 다중 투약은 비이클과 비교하여 결장 통과 시간을 상당히 가속화시켰다(도 17).

도 18에서는 대변 펠렛 배출량에 이파몰레린의 다중 투약 효과를 제시한다. 다중 투약된 이파몰레린은 비이클과 비교하여 누적 대변 펠렛 배출량의 증가를 유도하였다. 효과는 0.1 mg/kg 또는 1 mg/kg (도 18) 투약에서 유효하였다. 비이클로 처리된 쥐와 비교하였을 때, 0.1 또는 lmg/kg i.v.의 이파몰레린를 투여받은 쥐에서 더 높은 속도(lower 1 /slope values)로 대변 배출량이 증가되었다. 0.01 mg/kg의 약량에서, 이파모레린은 유의적인 효과를 나타내지 않았다. 또한, 이파몰레린은 먹이 섭취량 증가를 유도하였다(도. 19). 이파모레린 약량을 높여서 유도된 먹이 섭취량 증가는 체중 증가와 연관이 있었다. 도 20에서 설명된 것과 같이, 다중 투여 섭생에 따라 최대 약량의 1 mg/kg 이파모레린을 제공받은 쥐는 수술후 첫 48시간 동안 비이클로 처리된 쥐와 비교하였을 때 상당히 많은 체중 증가가 있었다.

결론

전반적으로, 결과에서 수술후 첫 48시간 동안 쥐에 다중 약령의 이파몰레린을 투여하면 결정 통과 시간이 개선되고, 먹이 섭취 및 체중 증가가 있었는데, 이는 수술후 이파몰레린의 I.V. 주입이 POI 환자의 증상을 경감시킬 수 있음을 제시하는 것을 설명한다.

***

본 내용을 충분히 제공하였지만, 당업자는 개시된 내용의 범위 및 사상을 벗어나지 않고, 과도한 실험없이 등가의 변수, 농도 및 조건 범위내에서 동일하게 실시될 수 있음을 인지할 것이다. 추가로, 내용은 이의 특정 구체예와 연계하여 설명되어 있지만, 추가 변형이 가능함을 인지할 것이다. 본 출원은 개시된 원리에 따라 내용의 임의 변화, 이용 또는 개작을 포함하며, 내용으로부터 이와 같은 변화는 당 기술분야에 공지된 또는 통상적인 실시 범위내에 있고, 이전에 제시된 기본 측정에도 적용될 수 있다.

참고문헌

Claims (18)

1. 개체에서 위장 질환을 치료하는 방법에 있어서,
   화학식 1의 그렐린 모방체 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물의 치료요법적 효과량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
   

   
2. 제 1 항에 있어서, 개체는 수술후 통증 관리를 위해 아편제를 사용하는, 방법.
3. 제 1 항에 있어서, 개체는 만성 통증 관리를 위해 아편제를 사용하는, 방법.
4. 제 3 항에 있어서, 아편제는 모르핀, 코데인, 옥시코돈, 하이드로몰핀, 하이드로코돈, 메타돈, 그리고 펜타닐으로 구성된 군에서 선택되는, 방법.
5. 제 1 항에 있어서, 방법은 개체에게 완하제, 말초적으로 작용하는 아편제 길항제, 프로톤 펌프 저해물질, H₂ 길항제, 제산제, 세로토닌 수용체 작동제, 순수 또는 혼합형, 모틸린 수용체 작동제, 도파민 길항제, 또는 콜린에스테라아제 저해물질, 또는 이의 복합물의 치료요법적 효과량을 더 투여하는 것을 포함하는, 방법.
6. 제 1 항에 있어서, 개체는 인간인, 방법.
7. 제 1 항에 있어서, 그렐린 모방체는 효과적인 혈장 농도를 얻기 위한 방식으로 투여되는, 방법.
8. 제 1 항에 있어서, 위장 질환은 아편에 의해 유도된 위장 기능이상인, 방법.
9. 제 1 항에 있어서, 위장 질환은 몰핀에 의해 유도된 변비인, 방법.
10. 제 1 항에 있어서, 위장 질환은 아편에 의해 유도된 변비, 당뇨병-관련된 또는 특발성 위부전마비, 위식도 역류 질환, 과민성 대장 증후군, 변비, 또는 수술후 장폐색이 되는, 방법.
11. 개체에서 위장관계 운동성을 촉진시키는 방법에 있어서,
    화학식 1의 그렐린 모방체 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물의 치료요법적 효과량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
    

    
12. 제 11 항에 있어서, 개체는 인간인, 방법.
13. 제 11 항에 있어서, 개체는 아편에 의해 유도된 변비, 당뇨병-관련된 위부전마비, 위식도 역류 질환, 과민성 대장 증후군, 변비, 또는 수술후 장폐색이 있는, 방법.
14. 제 11 항에 있어서, 그렐린 모방체는 효과적인 혈장 농도를 얻기 위한 방식으로 투여되는, 방법.
15. 아편에 의해 유도된 변비, 당뇨병-관련된 또는 특발성 위부전마비, 위식도 역류 질환, 과민성 대장 증후군, 변비, 및 수술후 장폐색에서 선택된 질환 또는 이상을 치료하는 방법에 있어서, 화학식 1의 그렐린 모방체 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물의 치료요법적 효과량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
    

    
16. 제 15 항에 있어서, 개체는 인간인, 방법.
17. 제 15 항에 있어서, 그렐린 모방체는 효과적인 혈장 농도를 얻기 위한 방식으로 투여되는, 방법.
18. 제 15 항에 있어서, 방법은 개체에게 완하제, 말초적으로 작용하는 아편제 길항제, 프로톤 펌프 저해물질, H₂ 길항제, 제산제, 세로토닌 수용체 작동제, 순수 또는 혼합형, 모틸린 수용체 작동제, 도파민 길항제, 또는 콜린에스테라아제 저해물질, 또는 이의 복합물의 치료요법적 효과량을 더 투여하는 것을 포함하는, 방법.
    

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