TW200940082A - Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using Ipamorelin - Google Patents

Description

200940082 六、發明說明： 相關申請案 V 本申請案主張_年12月21日”之美 國臨時申請 案61/008,828之優先權，該申請案全部内容併入本文以資 參考。 併入參考案 本文引用之所有參考案，包括專利案、專利申請案、 與么告之專利申清案’無論各者是否個別進一步併入參 ❹考，其全部内谷均併入本文以資參考。 【發明所屬之技術領域j 本發明係有關針對有其需要之患者治療胃腸疾病之方 法。 【先前技術】 胃腸（GI)運動乃經由消化系統輸送營養物之協調之神 經肌肉進程。C. Scarpignato，“Pharmacological Stimulation of Gastrointestinal Motility： Where We

G

Are And Where Are We Going?" Dig. Dis., 15: 112 (1997)。涉及胃食道逆流疾病、胃輕癱（例如，糖尿病及手 術後）、大腸急躁症、腸阻塞、與便秘（例如，飲食或類鸦 片劑引起）之胃腸系統運動減弱（亦即，遲緩）係工業化國家 最大的醫療保健負擔之一。S. D. Feighner et aL， ^Receptor for Motilin Identified in the Human Gastrointestinal System, Science, 284: 2184-2188 (Jun. 25， 1999)。 3 94593 200940082 有報告指出，生長激素促泌素（GHS)例如葛瑞林 (ghrelin)及其模擬物促進胃腸運動。然而，經研究之特定 GHS化合物具有不容許其於臨床上用於治療胃腸運動之藥 物動力學性質。明確言之，葛瑞林係於胃中產生之28個胺 · 基酸胜肽。葛瑞林的生物活性型（亦即，醯化型）之血清半 衰期僅有 9 至 13 分鐘（Akamizu et al· (2004) •叩ean Journal of Endocrinology 150:447-55)。此外，已針對 合成之GHS化合物（例如GHRP_6)進行GI運動治療能力之 評估。與葛瑞林相似地’ GHRP-6具有妨礙此化合物於治療 ❾ GI運動失調症上之用途之極短血清半衰期。B〇wersetal. 證明GHRP-6之血清半衰期只有2〇分鐘（（1992) J〇urnal 〇f

Clinical Endocrinology and Metabolism 74:292-8)。 鑑於上述情況’能實際促進胃腸系統運動之有效、生 理方式為業界高度需求且將是此項技藝之進展。 【發明内容】 本發明乃有關針對有其需要之患者促進胃腸系統運動 之方法’其中該患者罹患胃腸系統疾病（亦即’失調症、病 ❹ 症、症狀、或藥物或手術引起之官能障礙）。該方法包括投與 有其需要之患者治療有效量之葛瑞林模擬化合物或其醫藥上 可接受之鹽、水合物或溶劑合物。於較佳具體實例中，葛瑞 林模擬物係式1(見下文）所示之伊帕瑞林（ipamorelin)、或 其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 如上述，已證實葛瑞林及葛瑞林模擬化合物具有受限 之血清半衰期’因此不適用於治療GI運動失調症。對照於 4 94593 200940082 葛瑞林與GHRP-6，伊帕瑞林於人體中之血清半衰期玫 介於3與6.5小時之間。因此，本發明提供用於促堆 <:月 系統運動之方法及治療有效之組成物。 月腸 針對有其需要之患者治療類鴉片劑引起的胃腸& ❹ ❹ 礙（例如’嗎啡引起之腸道官能障礙或便秘）之方法1障 促進胃腸運動’此方法包括投與治療有效量之葛瑞施用 化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。莫趣 者可能正使用鴉片製劑或類鴉片劑進行手術後疼痛處^患 慢性疼痛處理。鴉片製劑與類鸦片劑之實例包括嗎啡理或 待因（codeine)、羥可酮（oxyc〇d〇ne)、氫嗎啡g同 可 (hydromorphone)、氫可酮（hydrocodone)、美沙_ (methadone)、芬太尼（fentanyi)、及與消炎劑（例 J义口乙 胺酚（acetaminophen)或阿斯匹靈（aspirin))之組合。 之葛瑞林模擬物為如式Ϊ所示之伊帕瑞林、或其醫藥^^圭 接受之鹽、水合物或溶劑合物。 、可 針對有其需要之患者投與治療有效量之葛瑞林機鍵 合物促進胃料動可用於治療胃輕癱。雛之？瑞林模】 物為如式I所示之伊帕瑞林、或其醫藥上可接受之鹽、、 合物、衍生物、醯胺或溶劑合物。 ^ 7 於進一步具體實例中，針對有其需要之患者治療胃人 道逆流疾病（GERD)之方法中施用促進胃腸運動，此方法= 括投與治療有效量之葛瑞林模擬化合物。於特定具體實= 中:該葛瑞林模擬物為如式j所示之伊帕瑞林、或其醫藥 上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。祕定具體實例中樂 5 94593 200940082 該胃食道逆流疾病為夜間胃食道逆流疾病。 本發明亦提供針對有其需要之患者投與治療有效量之 葛瑞林模擬化合物促進胃腸運動以治療大腸急躁症（丨骀） 之方法。較佳之葛瑞祙模擬物為如式I所示之伊帕瑞林、 或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。該大腸急躁 症可為便秘型大腸急躁症或便秘/腹瀉交替型大腸急躁症\ 本發明亦提供針對有其需要之患者投與治療有效量之 葛瑞林模擬化合物促進胃腸運動以治療便秘之方法。較佳 〇 之葛瑞林模擬物為如式丨所示之伊帕瑞林、或其醫藥上可 接受之鹽、水合物或溶劑合物。

、於-具體實例中’針對有其需要之患者治療手術引走 或相關胃腸官能障礙（例如手術後腸阻塞）之方法中施用获 進月腸運動，此方法包括投與治療有效量之葛端林模擬价 合物。於特定鍾實例中，該葛瑞林模擬物為如式1所开 之伊帕瑞林、或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物 較佳之葛瑞林模擬物為如式ί所示之伊帕瑞林甲 基丙胺酸士組舰m萘基）_丙賴冬苯丙胺酸 離胺醯胺或 H_Aib-His_0_(2_萘基）

Lys-NH2):

94593 6 200940082 或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 須注思的是，於本揭示内容及特別是於申請專利範圍 及/或各段落中，例如「包括」（“c〇mprises”、 “comprised” 、“comprising”）等詞具有美國專利法中 歸屬之意義，例如，彼等可意指「包含」（“includes” ， “included” 、“including”）等；及例如 1 質上由… 組成」（“consisting essentially 〇f” 與 “c〇nsists ❹ essentially of”）等詞具有於美國專利法中歸屬之意 義’例如’彼等料未时鮮叙科，惟#括見於先 前技藝中或影響本發明基本或新穎特性之元件。 下文之詳細說明揭示或顯見及涵蓋彼等及其他具體實 例。 兹經由實例提出下述詳細說明，惟不擬將本發明偈限 於所述詳細具體實例，最好結合隨附圖式進行瞭解。 【實施方式】 ❹秘明乃有’對有其需要之患者促進胃腸系統運動 之方法’其中該患者，羅患胃腸系統疾病（亦即，失調症或病 症或藥物或手術引起之官能障礙）。於特定具體實例中，該 疾病包括類鴉片劑引起之胃腸官能障礙（例如嗎啡引起之 胃腸官能障礙）、便秘、與糖尿病相關之胃輕癱 '胃食道逆 流病症（GERD)、大腸急躁症（IBS)、或藥物或手術弓丨起之胃 腸官能障礙（例如手術後腸阻塞）。該方法包括投與有其需 要之患者治療有效量之葛瑞林模擬化合物或其醫藥上可接 受之鹽、水合物或溶劑合物。葛瑞林模擬物較佳為如式1 94593 7 200940082 、水合物或溶劑 所示之伊㈣林、或其醫藥上可接受之鹽 合物。 葛瑞林模擬％

本文所用之「葛瑞林模擬物」或「葛瑞林模擬化合物」 或葛瑞林促效劑」等詞與「生長激素促泌素」或「生長 、秦必素化σ物」等舊有名詞同義。葛瑞林模擬物或葛 瑞林促效劑係指促進（料或增加）具有與g瑞林受體 (GRLN)結合特性之至少一種功能之物質（例如，分子、化合 物）。GRLN受體於先前文獻中被報導為麗3受體，其反映 出GRLN受體之第—個已知特f_分泌生長激素。葛瑞林受 體主要於丘腦下部及腦垂體中表現。彼等受體於腦垂體中 之活化誘發生長激素之分泌。除了誘發分泌生長激素之 外，新近之研究已證實葛瑞林模擬物會增加食慾及體重。 於特定具體實例中，葛瑞林模擬物係美國專利第 5, 767, 085、6, 303, 620、6, 576, 648、5, 977, 178、 6’ 566, 337、6, 083’ 908、6, 274, 584 與 6, 919, 315 號中所

敘述者，所有該等專利案全部内容均併入本文以資參考。 隨後’ GRLN受體於腦垂體及丘腦下部以外之人體部位 (例如胃腸道及血管）被鑑定出。葛瑞林或葛瑞林模擬物與 彼等受體之結合產生釋放生長激素以外之藥理活性。明確 言之，此其他藥理活性為增加胃腸蠕動促進活性以及改變 心臟功能。因此，原先所命名之生長激素促泌素化合物現 在更普遍性地被稱為葛瑞林模擬物或促效劑，以表示由結 合其受體（GRLN)產生之更寬廣之生理作用譜。 8 94593 200940082 *> 多數被鑑定出之葛瑞林模擬物具有不同主鏈長度之# 心胜肤主鍵（三-、四_、五-、及六狀以及大環化合物）。— 般亦預期不同分子結構將對葛瑞林受體產生不同親和力， 因此，可能產生不同之藥理結果。事前無法確定在一般類 群中，相較於其他分子，哪個分子可能產生不尋常活性戈 效力；其通常係從具有不尋常結果或發現之科學研究顯 具有GRLN受體促效劑活性之化合物可以任何適當方 =鑑定及評估活性。舉例而言，卯⑶受體促效劑對二Μ 又體之結合親和性可使用受體結合測定法測定；生長激素 促進作用可如美國專利案第6,919,315號所述予以^估，、 利案併人本文以資參考。葛瑞林模擬物可自任何 後件’包括任何商業來源。 於本發明情形下，較佳之葛瑞林模擬物為如式！所干 2瑞林甲基㈣酸+_酸+^(2_蔡基)_丙、 歐苯丙胺酸-L-離胺醯胺或萘基 'Ala~D-Phe-Lys-NH2)： 、

或其醫藥上可接受之鹽、水合物、酸、 合物 胺、結晶或溶劑 本發明-部分乃基於本發明人等之研究驚人地發現某 94593 9 200940082 些特定=瑞林模擬物，特別是伊帕瑞林，對於胃腸運動具 、 有出乎意料地有效及強力之促進作用。伊帕瑞林雖為強效 之生長激素促泌素，惟其與GRLN受體之結合親和性較許多 被報導之葛瑞林模擬物弱大約2至3個對數值。 共投與之物 i 本發明另—態樣係有關共投與一或多種物質與葛瑞林 模擬物（例如，伊帕瑞林）以治療胃腸失調症、病症、或症 狀。共投與意指二或更多種物質呈單一醫藥組成物一起投 與，或於短時間内投與二或更多種物質（例如，各自於數秒 ❹ 之内至各自於一天之内）。 (周邊作用之類鴉片劑拮抗劑） 可能投與不跨越血腦屏障之周邊作用類鳩片劑受體拮 抗劑’舉例而言’如，曱基那曲酮（methylnaltrexone)、 納洛_(naloxone)、那曲_(naltrexone)、納美芬 (nalmefene)與阿維莫潘（alvim〇pan)(ENTEREGTM)，以治療 類鴉片劑引起之副作用而不引起類鳩片劑戒毒症狀或抵消 • . 〇 鎮痛作用（Holzer P.，“Opioids and Opioid Receptors in the Enteric Nervous System: From a Problem in Opioid Analgesia to a Possible New Prokinetic Therapy in Humans,” Yei/iOSC!· ％_/(l-3):192_5 (2004) ’ 併 入本文以資參考）。本文所用之周邊作用類鴉片劑拮抗劑係 指作用於周邊之類鴉片劑拮抗劑（亦即，非中樞性’舉例而 言，不作用於中枢神經系統）。 (質子泵抑制劑） 10 94593 200940082 於另一態樣中，本發明提供共投與葛瑞林模擬物（例 如’伊帕瑞林）與質子泵抑制劑以治療胃腸症狀或疾病。質子 栗抑制劑於胃壁細胞分泌表面藉由專一性抑制ATPase 酵素系統而抑制胃酸分泌（產生酸之最後步驟）。質子泵抑 制劑包括苯并咪嗤化合物，例如賜美拉β坐（eS〇mepraz〇le) (NEXIUM®)、奥美拉唑（omeprazole)(pRIL〇SECTM)、蘭索拉 〇坐（lansoprazole)(PREVACIDTM)、雷貝拉〇坐（rabeprazole) (ACIPHEX M)與潘多拉嗤（pant〇praz〇ie)(pr〇t〇nixTM)。彼等 ® 質子泵抑制劑於經取代之苯并咪唑與吡啶環間含有亞磺醯 基。中性pH時’賜美拉吐、奥美拉β坐、蘭索拉β坐、與潘多 拉唑為不具抑制活性之化學安定、脂溶性弱鹼。彼等不帶 電荷之弱鹼從血液到達胃壁細胞，擴散至分泌微管中，此 . 時彼等藥物被質子化因而受到限制。彼等質子化分子重排 形成次磺酸與次磺醯胺，後者能與H+K+-ATPase之硫氫基相 互作用。母一分子酵素與兩個分子抑制劑發生完全抑制作 ❿用。一般相信質子泵抑制劑作用之專一性衍生自：a) H+K+-ATPase之選擇性分佈；b)需要酸性條件催化反應性抑 制劑之產生；及c)於酸性微管内捕捉質子化藥物與陽離子 性次磺醯胺使其鄰接標靶酵素（Goodman & Gilman，s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, pp. 901-915 (1996)，併入本文以資參考）。 (H2受體拮抗劑） 於又另一態樣中，本發明提供共投與葛瑞林模擬物（例 如’伊帕瑞林）與H2受體拮抗劑以治療胃腸症狀或疾病。jj2 94593 11 200940082 受體拮抗劑競爭性地抑制組織胺與h2受體之相互作用。u2 受體拮抗劑具高度選擇性，對Hl受體完全或幾乎無作用。

Hz受體雖存在於許多、組織（包括血管及支氣管平滑肌）中， 惟H2受體拮抗劑明顯地报少干預胃酸分泌以外之生理功 能° H2受體拮抗劑包括’惟不限於，尼扎替丁（nizatidine) (axidtm)、雷尼替丁（ranitidine)(；ZANTACTM與 tritectm)、 法莫替丁（famotidine)(PEPCID ACTM)、及西美替丁 (cimetidine)(TAGAMET™)(Goodman & Gilmans The

Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, 〇 PP· 901-915 (1996)，併入本文以資參考）。H2受體拮抗劑 抑制組織胺、其他Η2促效劑、促胃液素（gastrin)、及蕈毒 鹼促效劑（muscarinic agonist)引起之胃酸分泌至較低的 濃度。Hz受體拮抗劑亦抑制基本及夜間胃酸分泌。 (抗酸劑） · 本發明另一態樣提供共投與葛瑞林模擬物（例如，伊帕 - 瑞林）與抗酸劑以治療胃腸症狀或疾病之方法。例如，本發 明化合物可與抗酸劑共投與以中和胃酸。舉例而言，氫氧 化鋁與氫氧化鎂（MAAL0XT«與mylantatM)中和胃之酸性，導 使胃與十二指腸球之pH增加。 (輕瀉劑） 本發明進一步提供共投與葛瑞林模擬物（例如，伊帕瑞 林）與輕瀉劑以治療胃腸症狀或疾病之方法。輕瀉劑有各種 形式’包括’例如，液體、錠劑、栓劑、粉劑、粒劑、膠 囊、口香糖、巧克力口咮薄片、與焦糖。輕濕劑之基本類 94593 12 200940082 型為糞便成形輕腐劑、潤滑輕填劑、軟便劑（亦稱為軟化 瀉劑）、與刺激性輕瀉劑。 糞便成形輕瀉劑含有經過消化道而不被消化之例如纖 維素與洋車前（psyllium)等物質。於腸道中，彼等物質吸 收液體而膨脹，使糞便變軟、量大、易於通過。量大之翼 便促進腸道蠕動。此類輕瀉劑包括例如FIBERC0N®、 FIBERALL®、與 METAMUCIL®#廠牌。 潤滑輕瀉劑包括，例如，礦油。礦油係最廣泛使用之 潤滑輕瀉劑。經口服後，礦油被覆於糞便上。此使得翼便 潮濕、柔軟、易於通過。潤滑輕瀉劑常用於需要避免用力 之病患（例如’腹部手術後之病患）。 軟便劑（軟化輕瀉劑）藉由增加水分含量使糞便變軟而 .易於通過。此類輕瀉劑並非真正促進腸蠕動，惟使得以不 需用力而排便。軟便劑舉例而言，最好用於剛動手術而需 避免用力之患者，以防止便秘。軟便劑包括，例如，續基 ❹琥珀酸二辛酯鈉（docusate sodium)(C0LACE®、REGUT0L® 等）、磺基琥珀酸二辛酯鈣（SURFAK®、DCS0FTGELS®)與確 基破珀酸二辛酯卸（DIAL0SE®、DI0CT0-K®)。 (丘清素受體（5-HT)促效劑（單一或混合）） 本發明亦知_供共技與葛瑞林模擬物（例如，伊帕瑞林） 與血清素受體促效劑（例如5-HT4促效劑）以治療胃腸症狀 或疾病之方法。彼等血清素促效劑可為單一或混合之5-ht 受體亞型，或與其他中樞神經系統受體（例如多巴胺 (dopamine))混合。 13 94593 200940082 5-HT4促效劑使腸道内含物加速通過結腸及減少對腸 神經刺激之敏感性。可與本發明化合物組合使用之適當血 清素促效劑包括，惟不限於：蘿芙素（rauwolseine)、育亨 賓（yohimbine)、胃復安（metoclopramide)、普魯卡賴 (pruca 1 opr i de)與替加色羅（tegaserod) ( ZELNORM ® ) (Spiller R., <4Serotonergic Modulating Drugs for Functional Gastrointestinal Diseases," Br J Clin P/iarffiacoL 54:1 卜20 (2002)及美國專利第 6,413,988 號，併入本文以資參考）。 (蠕動素（motillin)受體诞效劑） 本發明進一步提供共投與葛瑞林模擬物（例如，伊帕瑞 林）與蠕動素受體促效劑以治療胃腸症狀或疾病之方法。蠕 動素係於一些物種的胃腸系統中產生之22個胺基酸胜 肽。於狗、兔、與人類之胃組織中以及兔之結腸中，蠕動 素引起平滑肌收縮。除了局部胃腸組織之外，蠕動素及其 受體亦於其他組織中被發現。 蠕動素以外，亦存在使胃腸排空之為蠕動素受體促效 劑之其他物質。彼等製劑之一為紅黴素（erythromycin)抗 生素。研究證實紅黴素引起與蠕動素本身相當之生物反 應，因此可用於治療例如慢性原發性假性腸阻塞與胃輕癱 等病症F. et al.，The American Journal of 6'批汁〇卽亡江(^〇狀，狀：4，485-90 (1993)，併入本文以資 參考)。 (多巴胺桔抗劑） 14 94593 200940082 本發明另一態樣係提供共投與葛瑞林模擬物（例如，伊 帕瑞林）與多巴胺拮抗劑以治療胃腸症狀或疾病之方法。 多巴胺拮抗劑係結合惟不活化多巴胺受體因而封阻多 巴胺或外源促效劑之作用之藥物。此類藥物包括，惟不限 於’月復文（11161：0(21〇卩；['&1111(16)、多潘立酉同（(1〇师61*1(1〇116)、 胺％必利（amisulpride)、氯波必利（clebopride)、莫沙帕 明（mosapramine)、奈莫必利（nemonapride)、瑞莫必利 (remoxipride)、利培酮（risperidone)、舒必利 ❹ （sulpiride)、舒托必利（suit〇pride)與齊拉西酮 (ziprasidone) ° (膽鹼酯酶抑制劑） 本發明亦提供共投與葛瑞林模擬物（例如，伊帕瑞林） • 與膽驗酯酶抑制劑以治療胃腸症狀或疾病之方法。「膽驗g旨 酶抑制劑」一詞係指藉由抑制被膽驗酯酶破壞或水解而延 長乙醯膽鹼的作用之一或多種製劑。膽鹼酯酶抑制劑亦為 0 所謂乙醯膽驗酯酶抑制劑。膽驗醋酶抑制劑之實例包括， 惟不限於，騰喜龍（edrophonium)、新思的明 (neostigmine)、曱基硫酸新思的明（neostigmine methylsulfate)、0比思的明（pyridostigmine)、達可寧 (tacrine)與毒扁豆驗（physostigmine)、安貝氯銨 (ambenonium chloride)(MYTELASE®)、氯化騰喜龍 (TENSILON®)、新思的明（PR0STIGMINE®)、吡思的明 (piridogstimina)(MESTINON®)、：?臭化地斯的明 (distigmine bromide)、依斯的明（eptastigmine)、力σ 蘭 15 94593 200940082 他敏（galanthamine)、醋克利定（axeclidine)、溴化乙醯 膽驗、氯化乙膽驗、萘二項乙乳膽銨（aclatonium ❹ napadisi late)、苄0比溴錢（benzpyrinium bromide)、卡巴 膽驗（carbachol)、卡普氯銨（carponium chloride)、地美 漠敍（cemecarium bromide)、右泛醇（dexpanthenol)、二 異丙基對硝苯構醋（diisopropyl paraoxon)、氯化艾可硫 代填酸酯（echothiophate chloride)、依舍立定 (eseridine)、呋索銨（furtrethonium)、氯醋甲膽鹼 (methacholine chloride)、蕈毒驗（muscarine)、奥普攝 銨（oxapropanium iodide)、與咕諾美林（xanomeline)。 (立體化學性）

本文敘述之許多化合物可具一或多個對掌中心，因4 可呈不_同鏡像異構物型存在^若需要，則對掌碳可以星卷 (*)心不。於本發明諸結構式巾，當與對掌碳之鍵結以直、彳 描繪時，-般將瞭解，對掌碳之⑻與⑹組態二者，二逢 =物及其混合物均涵蓋於該結構式中。如此項技藝1 斜棠破要具體指明關於對掌碳之絕對組態時，與言 =二Γ鍵結之一者可呈楔形予以描繪(與平面上 面下方之諸原子鍵結）。串或楔形平行短線（朗 、、° ) 了使用 Cahn-Ingl〇d-Prel〇g 系句 指定對掌碳之⑻或⑻组態。 系海 招、發月化合物具有二或更多個對掌碳時，盆將且凑 具有兩個對掌碳時，料人札像”構物型存在。例如， °可具有多達4個光學異構物 94593 16 200940082 •· 及兩對鏡像異構物（（S，S)/(R，R)與（R，S)/(S，R))。各铲 異構物對（例如’（S，S)/(R，R))彼此互為鏡像立體:像 鏡像之立體異構物(例如，(S，S)與(R，S))為。 像異構物。諸非鏡像異構物對可利用熟習此項技藝 之方法（例如層析法或結晶法）予以分離；各對鏡像口 也可如上述個別分離。本發明包含此等化合物之非 異構物及其混合物。 非鏡像 ❹ (篩選） 適=選=模擬化合物，舉例而言，可藉由使用 、母方法篩選为子庫或分子收集中心進行鑑 合物之另一來源為 關左化 庫。組合庫可_=之衫 合物最適化。此等心庫刊二，先别鑑定之先導化 ，適當方法化學之悉知方法製造 治療方法 ο 方法本^中月^串供:對有其需要之患者促進胃腸系統運動之 症狀、疾病（亦即，失調症、病症、 其需要之患者治療有效量擬該方法包括投與有 可接受之越、欢人葛模擬化合物或其醫藥上 所示之伊:瑞:::溶?合物。該葛瑞林模擬物係式I 合物。 〜、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑 本文所用之“胃腸疾病，，一詞 產生之任何疾病、失調症'症狀，能障礙弱 94593 17 200940082 該月腸疾病可為類鴆片劑引起之胃腸官能障礙（例如嗎啡 引起之便秘）、手術後腸阻塞、或胃輕癱。 (便秘） 於另一態樣中’本發明提供利甩投與治療有效量之葛 瑞林模擬物（例如，伊帕瑞林）治療便秘之方法。便秘係一 個人排便時不舒適或不常排便之狀況。罹患便秘的人產生 難以排出之堅硬糞便。罹患便秘的人也會覺得直腸未完全 排空。急性便秘係突然且明顯地開始。另一方面，慢性便 秘則不知不覺地開始且持續數月或數年。 ❹ 本發明治療便秘之方法可進-步包括共投與葛瑞林模 擬物（例如，伊帕瑞林）以及治療有效量之輕瀉劑。適當輕 瀉劑包括，惟不限於，糞便成形輕瀉劑、潤滑輕瀉劑、軟 便劑、或其任何組合。 (類鸦片劑引起之便秘） 本發明提供利用投與治療有效量之葛端林模擬物（例 如，伊帕瑞林）治療類鴉片劑引起之便秘之方法。使用類鴉 〇 片劑止痛劑解除慢性疼痛可能對中樞神經系統目桿外之器 官造成影響。舉例而言，類鴉片劑作用可能使胃排空變懞 及抑制腸蠕動。糞便内容物於腸中時間增加將造成自翼便 内容物中過量吸收水與鈉，產生更硬、更乾之糞便及造成 便秘。此影響使大約90%使用止痛劑之個體受到折磨。沭 .使用類鴆片劑藥療法之慢性疼痛病患而言，所產生之便秘 可能為劑量限制性副作用。此外，用於手術後疼痛處理之 止痛劑可能導使產生類鴉片劑引起之便秘。適當類牙烏片剩 94593 18 200940082 包括’惟不限於，嗎啡、可待因、羥可_、氫嗎啡嗣、氫 可酮、美沙酮、芬太尼、及與消炎劑（例如乙醯胺酚或阿斯 匹靈）之組合或其任何組合。 治療類鴉片劑引起便秘之方法可進—步包括共投與葛 瑞林模擬化合物（例如，伊帕瑞林）以及治療有效量之周邊 作用之類鴻片劑括抗劑、輕濱劑、或其任何組合。適當周 邊作用之類鸦片劑拮抗劑包括’惟不限於，甲基那曲酿^、 那曲酮、納美芬、納洛酮與阿維莫潘或其任何組合。適當 ® 輕瀉劑包括，惟不限於糞便成形輕瀉劑、潤滑輕填劑、軟 便劑、或其任何組合。 (手術後腸阻塞） 本發明提供利用投與治療有效量之葛瑞林模擬物（例 -如，伊帕瑞林）治療手術後腸阻塞之方法。眾所周知，胃腸 -(Gi)道運動於手術後暫時減弱。腹部手術對胃腸運動之影 響通常稱為「手術後腸阻塞」，其為表示腸子之正常協調樓 ❹^斷式，導致腸内容物無法推進之名詞。腸阻塞亦被界 定為腸道之一種功能性、非機械性梗塞。「手術後腸阻塞」 一詞係指正常之胃及結腸排空延緩。 治療手術後腸阻塞之方法可進一步包括共投與葛瑞林 模擬化合物（例如，伊帕瑞林）以及治療有效量之多巴胺拮 抗劑。適當多巴胺拮抗劑包括，惟不限於，胃復安、多^ 立_、胺磺必利、氯波必利、莫沙帕明、奈莫必利、瑞莫 必利、利培酮、舒必利、舒托必利與齊拉西酮、或其任何 組合。 94593 19 200940082 (大腸急躁症） 如，伊帕瑞林用投與治療有效量之葛瑞林模擬物（例 乃會產生腹部疼痛、、2急躁症之方法°大腸急躁症⑽） 動之功能失調症。⑽中之消化道㈣減弱並未 結構變化（例如發炎或腫瘤）。IBS症狀被認為與腸子任何 部分異常肌肉收縮有關。 於^腸急躁症中，胃腸道對胃勝刺激尤其敏感。壓力、 飲食、藥物、激素、或微量刺激物均可能導使胃腸道異常 〇 收縮。不同類型之IBS為：便秘型、腹瀉型及交替便秘型/ 腹瀉型IBS。 治療IBS之方法可包括共投與葛瑞林模擬化合物（例 如’伊帕瑞林）以及治療有效量之H2受體拮抗劑；血清素 5-HT促效劑；輕瀉劑；或其任何組合。 適當H2受體拮抗劑包括，惟不限於，尼扎替丁、雷尼 替丁、法莫替丁、與西美替丁、或其任何組合。適當中樞 神經系統受體促效劑包括，惟不限柃，蘿芙素、育亨賓、 胃復安、替加色羅、或其任何租合。適當輕瀉劑包括，惟 不限於’糞便成形輕瀉劑、潤滑輕瀉劑、軟便劑、或其任 何組合。 (胃食道逆流失調症） 本發明進一步提供利用投與治療有欵量之葛瑞林模擬 物（例如，伊帕瑞林）治療胃食道逆流失調症之方法。胃食 道逆流病症（GERD)乃胃内容物（例如膽鹽）退回食道’过成 2〇 94593 200940082 胃内容物從胃部慢性逆流至食道下部之症狀。GERD通常被 稱為胃灼熱，導使食道刺激及發炎。 罹患GERD的人’其食道括約肌（位於食道下端、防止 胃内容物退回食道中之環形肌肉）可能無法執行其保護職 責。該食道括約肌並非只在進食或吞嚷時張開’反而鬆弛 而令消化液回流至食道中，刺激食道内層。 有兩類型GERD被鑑定出，直立或白天GERD及仰臥或 夜間GERD。夜間逆流事件發生頻率較低，惟酸清除時間較 ❿長。夜間逆流可能與GERD併發症（例如食管糜爛、潰癌及 呼吸道症狀）相關。據估計，目前有1千7百萬美國人罹患 胃灼熱及其他GERD症狀。 治療GERD之方法包括共投與葛瑞林模擬化合物（例 如，伊帕瑞林）以及治療有效量之H2受體拮抗劑；抗酸劑； 質子泵抑制劑；或其任何組合。 適當H2受體拮抗劑包括，惟不限於，尼扎替丁、雷尼 ❹替丁、法莫替丁、與西美替丁、或其任何組合。適當抗酸 劑包括，惟不限於，氫氧化鋁與氫氧化鎂及其組合。適當 質子泵抑制劑包括，惟不限於，賜美拉唾（ΝΕχιυΜ⑫）、奥 美拉唾、蘭索拉哇、潘多拉唑、或其組合。 (胃輕癱） 本發明提供利用投與治療有效量之葛瑞林模擬物（例 如，伊帕瑞林）治療胃輕癱（例如糖尿病性或原發性）之方 法。胃輕癱，亦稱為延遲之胃排空’係胃排空其内容物時 間太長之失調症。胃輕癱常發生於罹患第j型糖尿病或第 94593 21 200940082 2型糖尿病的人。當至胃的神經受損或停止工作時合發生 胃輕癱。迷走神經控制食物通過消化道之蠕動。若迷走神 經受損，則胃與腸之肌肉無法正常工作，食物蠕動即遲緩 或停止。若血糖長時間維持高量，則糖尿病會傷害迷走神 經。高血糖導致神經起化學變化及傷害攜帶氧與營養物至 神經之血管。 治療胃輕癱之方法可包括共投與葛瑞林模擬化合物 (夕例如，伊帕瑞林）以及治療有效量之多巴胺拮抗劑。適當 多巴胺拮抗劑包括，惟不限於，胃復安、多潘立_、胺; 必利、氯波必利、莫沙帕明、奈莫必利、瑞莫必利、利培 酮、舒必利、舒托必利與齊拉西酮、或其任何組合。 本發明進一步係有關用於促進（亦即，誘發）胃腸系統 =動之醫藥組成物。該醫藥組成物包含葛瑞林模擬物與視 $要之醫藥上可接受之載劑。該醫藥組成物亦可包含第二 f之適當治療劑。適當治療劑可根據所治療患者的症狀決 定〇 舉例而言，於治療便秘時，醫藥組成物可包含第一量 之葛瑞林模擬物（例如，伊帕瑞林）及第二量之輕瀉劑。本 發明之該醫藥組成物可視需要含有醫藥上可接受之載劑。 葛瑞林模擬物與輕瀉劑可於該醫藥組成物中各自呈治療有 效量存在。於另一態樣中，該第一及第二量可一起構成、、A 療有效量。 〜 醫藥組成物可包含第一量之葛瑞林模擬物及第二量之 H2受體拮抗劑。本發明之該醫藥組成物可視需要含有醫藥 22 94593 200940082 上可接又之载劍。葛瑞林模擬物與也受體拮抗劑可於該醫 藥組成物中各自呈治療有效量存在。於另-態樣令，、該第 一及第二量可一起構成治療有效量。 、醫藥組成物可包含第—量之葛瑞林模擬物及第二量之 血:月素交體促效劑。該醫藥組成物可視需要含有醫藥上可 f又之制。葛雜模擬物與血清素受體促效劑可於該醫 ❹ 藥組成物中各自呈治療有效量存在。該第一及第二量可一 起構成治療有效量。 山醫藥組成物可包含第一量之葛瑞林模擬物(例如，伊帕 瑞^0及第一量之抗酸劑。該醫藥組成物可視需要含有醫藥 上可接受之載劑。葛瑞林模擬物與抗酸劑可於該醫藥组成 物中各自呈治療有效量存在。於另一態樣中，該第一及第 一量可一起構成治療有效量。 醫藥組成物可包含第一量之葛瑞林模擬物及第二量之 ❹ ^鴆片劑拮抗劑。該醫藥組成物可視需要含有醫藥上可接 =載劑。葛瑞林模擬物與類鴉片劑拮抗劑可於該醫藥袓 =中各自，治療有效量存在。該第—及第二量可一起構 成治療有效量。 醫藥組成物可包含第—量之葛瑞林模擬物及第二 質:泉抑制劑。該醫藥組成物可視需要含有醫藥上可接受 戴劑。葛瑞林权_與質子絲制劑可於該醫藥組成物 治療有效量存在。該第-及第二量可-起構成治 醫藥組成物可包含第一量之葛瑞林模擬物及第二量之 94593 23 200940082 蠕動素受體促效劑。該醫藥組成物可視需要含有醫藥上可 ，又之載劑。葛瑞林模擬物與蠕動素受體促效劑可於該醫 藥组成物巾各自呈治療有效量存在。該第-及第二量ί一 起構成治療有效量。 夕醫藥組成物可包含第一量之葛瑞林模擬物及第二量之 多巴胺拮抗劑。該醫藥組成物可視需要含有醫藥上可接受 之载劑。葛瑞林模擬物與多巴胺拮抗劑可於該醫藥組成物 中各自呈治療有效量存在。該第一及第二量可一起構成治 療有效量。 醫藥組成物可包含第一量之葛瑞林模擬物及第二量之 膽鹼酯酶抑制劑。該醫藥組成物可視需要含有醫藥上可接 i之載劑。葛瑞林模擬物與膽驗酯酶抑制劑可於該醫藥組 成物中各自呈治療有效量存在。該第一及第二量可一起構 成治療有效量。 醫藥組成物可包含第一量之葛瑞林模擬物及第二量之 體抑素（somatostatin)。該醫藥組成物可視需要含有醫藥 上可接受之載劑。葛瑞林模擬物與體抑素可於該醫藥組成 物中各自呈治療有效量存在。該第一及第二量可—起構成 治療有效量。 本發明進一步係有關使用葛瑞林模擬化合物製造用於 促進（亦即’誘發）胃腸系統運動之藥劑之用途。 本文所用之患者係指動物（例如哺乳動物），包括，惟 不限於’靈長類（例如，人類）、乳牛、綿羊、山羊、馬、 緒、狗、貓、兔、天竺鼠、大鼠、小鼠或其他牛科動物、 94593 24 200940082 似綿羊動物、馬科動物、犬科動物、猶科動 或鼠科動物。於較佳具體實例中，哺乳動物為人=齒動物 本文所用之治療係指促進（例如，誘發）胃；、 本文所用之治療有效量係指足以引起所糸統運動。 之置。所期望生物反應為促進（例如，誘發）生物反應 ==望生物反應係促進（例如，誘發）胃腸系統 、有/、需要之患者治療類鴉片劑引起之便秘。誃* 針 〇 Ο 使用類鸦片劑供手術後疼痛處理或慢性疼痛處理^串可為 該所期望生物反應為促進（例如，誘發） 么 以針對有其需要之患者雜胃輕癱。胃腸錢運動 該所期望生物反應為促進（例如，誘發） 以針對有其需要之患者治療胃食道逆流疾病動 机疾病為仪間胃食道逆流疾病。 逆 ^該所期望生物反應為促進（例如，誘發）胃腸系統運動 係針對有其需要之患者治療大腸急躁症。該大腸急躁症為 便秘型大腸急躁症。於又另一具體實例中’ 為便秘/腹寫大腸急躁症。 腸％、躁症 、該所期望生物反應為促進（例如，誘發）胃腸系統運動 以針對有其需要之患者治療便秘。 ^該所期望生物反應為促進（例如，誘發）胃腸系統運動 以針對有其需要之患者治療手術後腸阻塞。 ^Μμλμ. 適用於本發明之醫藥組成物包括其中所含活性成分呈 /Q療有效量以達成其意指目的之組成物。一般將察知，各 94593 25 200940082 劑型的個别劑量中所含 構成有效量，因為藉由投與^性成分之單位含：t本身不需 或小瓶或其魬合）即可達成夕個劑量單位（例如膠囊或錠劑 於一些劑量下，有效量可处需要之有效量。此外，據瞭解， 或六個月後方能顯示任何ζ至❹-週、-個月、三個月、 熟習此項技藝者能力範挪量之效果。有效量之決定為 細揭示内容。用於任何特〜及，尤其是依照本文提供之詳 種因素，包括年齡、身體=使^者之特定劑量將取決於各 腸疾病之嚴重性。 動程度、一般健康狀況、及胃 ❹ 治療有效劑量亦係指 忍受之副作用所需之量。本成斤期望效果而無有害或無沒 瑞林）之毒性與治療效力可發明葛瑞林模擬物（例如，伊柄 用標準醫藥程序予以決定。於細胞培養物或實驗動物中矛ϊ 測試人數中顯示有效性準方法’可決定於約挪 試人數產生不良副仙 Ds°。同樣可決定對50%測 之劑量比可以治療指數表 1。副作用與治療效力間

示。以具有高治療指數之萬mwED5。間之比率表 . ’、 之葛鸲林模擬物（例如，伊帕瑞林） 較佳’亦即，於低劑量具 ㈣^林） 亦發生於極高劑量者。較佳之二有不良副作用’即使有， 為治療指數大最佳為為…，更佳 如，大於5〇。再者，以於任5’舉例而言， 模擬物更佳。最後，以於低劑具副作用之葛瑞林 具副作用之葛瑞林模擬c及於任何劑量下不 θ 佳確切調配劑、投與途栌及 心可由熟習此項技藝者依所期望效果予以選定。、 94593 26 200940082 於特定具體實例中，葛瑞林模擬物係調配為醫藥上可 接受之鹽。本文所用之醫藥上可接受之鹽一詞係指以醫藥 上可接受之無毒酸（包括無機酸、有機酸）製備之供投與之 化合物之鹽、其溶劑合物、水合物、或籠形物。此等無機 酸之實例為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、與磷酸。 適當有機酸舉例而言，可選自脂族、芳族、羧酸與磺酸類 之有機酸，其實例為甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟腦磺 酸、檸檬酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、羥乙磺酸、乳酸、 ❹ 蘋果酸、黏液酸、酒石酸、對曱苯磺酸、乙醇酸、葡糖醛 酸、順丁烯二酸、呋喃甲酸、麩胺酸、苯曱酸、鄰胺苯甲 酸、水揚酸、苯基乙酸、杏仁酸、雙羥萘酸、曱磺酸、乙 續酸、泛酸、苯績酸、硬脂酸、對胺苯績酸、海藻酸、半 乳糖醒酸等。 本發明之葛瑞林模擬物可呈其水合物形式（例如呈半 水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物等及 0 呈溶劑合物）予以製備。 葛瑞林模擬物（例如，伊帕瑞林）、其衍生物及任何共 投與製劑可併入適當或適用於投與之任何適當醫藥組成物 中。此等組成物典型地包含活性劑（例如，本發明之葛瑞林 模擬物）及醫藥上可接受之載劑。 本文所用之“醫藥上可接受之載劑”意欲包含與醫藥 投與相容之任何及所有溶劑、分散介質、塗劑、抗細菌劑 與抗真菌劑、等張劑與延緩吸收劑等。關於醫藥上活性物 質之此等介質及製劑之使用為此項技藝中悉知。除非任何 27 94593 200940082 習用介質或製劑與活性化合物不相容，否則其於組成物中 之用途是可預期的。增補之活性化合物亦可併入本發明醫 藥組成物中。可針對任何醫藥組成物成分進行修飾以影響 溶解度或清除本發明之因子。亦可以D-胺基酸合成胜肽分 子以增加對酵素性降解作用之抗性。於若干情形下，組成 物可與一或多種增溶劑、防腐劑、及滲透增強劑共投與。 投輿葛瑞林模擬物 治療有效量或劑量將取決於患者年齡、性別與體重、 及該患者當前之醫療狀況。熟習此項技藝者得以根據彼等 及其他因素決定適當劑量以達成所期望之生物反應。 本發明葛瑞林模擬物之適當日劑量可於約1 ng至約 10, 000 mg、約 5 ng 至約 9, 500 mg、約 10 ng 至約 9, 000 mg、 約 20 ng 至約 8, 500 mg、約 30 ng 至約 7, 500 mg、約 40 ng 至約 7, 000 mg、約 50 ng 至約 6, 500 mg、約 100 ng 至約 6, 000 mg、約 200 ng 至約 5, 500 mg、約 300 ng 至約 5, 000 mg、約 400 ng 至約 4, 500 mg、約 500 ng 至約 4, 000 mg、 約 1 // g 至約 3, 500 mg、約 5 // g 至約 3, 000 mg、約 10 // g 至約2, 600 mg、約20 # g至約2, 575 mg、約30 # g至約 2, 550 mg、約 40 // g 至約 2, 500 mg、約 50 // g 至約 2, 475 mg、 約 100//g 至約 2, 450 mg、約 200 //g 至約 2, 425 mg、約 300 # g 至約 2, OOOmg、約 400 // g 至約 1，175 mg、約 500 /z g 至約 1，150 mg、約.5 mg 至約 1，125 mg、約 1 mg 至約 1，100 mg、約 1. 25 mg 至約 1，075 mg、約 1 · 5 mg 至約 1，050 mg、 約 2. 0 mg 至約 1，025 mg、約 2. 5 mg 至約 1, 000 mg、約 28 94593 200940082 3. 0 mg 至約 975 mg、約 3. 5 mg 至約 950 mg、約 4. 0 mg 至約 925 mg、約 4. 5 mg 至約 900 mg、約 5 mg 至約 875 mg、 約10 mg至約850 mg、約20 mg至約825 mg、約30 mg至 約 800 mg、約 40 mg 至約 775 mg、約 50 mg 至約 750 mg、 約 100 mg 至約 725 mg、約 200 mg 至約 700 mg、約 300 mg 至約 675 mg、約 400 mg 至約 650 mg、約 500 mg、或約 525 mg至約625 mg之範圍内。 本發明葛瑞林模擬物之其他適當曰劑量包括大約或大 ® 於 1 ng、約 5 ng、約 10 ng、約 20 ng、約 30 ng、約 40 ng、 約 50 ng、約 100 ng、約 200 ng、約 300 ng、約 400 ng、 約 500 ng、約 1 # g、約 5 // g、約 10 // g、約 20 /z g、約 30 /z g、約 40 // g、約 50 /z g、約 100 私 g、約 200 // g、約 300 ， // g、約 400 // g、約 500 /z g(0. 5 mg)、約 1 mg、約 1. 25 mg、 約 1. 5 mg、約 2. 0 mg、約 2. 5 mg、約 3. 0 mg、約 3. 5 mg、 約 4. 0 mg、約 4. 5 mg、約 5 mg、約 10 mg、約 20 mg、約 ❹ 30 mg、約 40 mg、約 50 mg、約 100 mg、約 200 mg、約 300 mg、約 400 mg、約 500 mg、約 600 mg、約 625 mg、 約 650 mg、約 675 mg、約 700 mg、約 725 mg、約 750 mg、 約 775 mg、約 800 mg、約 825 mg、約 850 mg、約 875 mg、 約 900 mg、約 925 mg、約 950 mg、約 975 mg、約 1000 mg、 約 1025 mg、約 1050 mg、約 1075 mg、約 1100 mg、約 1125 mg、約 1150 mg、約 1175 mg、約 1200 mg、約 1225 mg、 約 1250 mg、約 1275 mg、約 1300 mg、約 1325 mg、約 1350 mg、約 1375 mg、約 1400 mg、約 1425 mg、約 1450 mg、 29 94593 200940082 約 1475 mg、約 1500 mg、約 1525 mg、約 1550 mg、約 1575 mg、約 1600 mg、約 1625 mg、約 1650 mg、約 1675 mg、 約 1700 mg、約 1725 mg、約 1750 mg、約 1775 mg、約 1800 mg、約 1825 mg、約 1850 mg、約 1875 mg、約 1900 mg、 約 1925 mg、約 1950 mg、約 1975 mg、約 2000 mg、約 2025 mg、約 2050 mg、約 2075 mg、約 2100 mg、約 2125 mg、 約 2150 mg、約 2175 mg、約 2200 mg、約 2225 mg、約 2250 mg、約 2275 mg、約 2300 mg、約 2325 mg、約 2350 mg、 約 2375 mg、約 2400 mg、約 2425 mg、約 2450 mg、約 2475 mg、約 2500 mg、約 2525 mg、約 2550 mg、約 2575 mg、 約 2600 mg、約 3, 000 mg、約 3, 500 mg、約 4, 000 mg、約 4, 500 mg、約 5, 000 mg、約 5, 500 mg、約 6, 000 mg、約 6, 500 mg、約 7, 000 mg、約 7, 500 mg、約 8, 000 mg、約 8, 500mg、約 9, 000 mg、或約 9, 500 mg 之劑量。 葛瑞林模擬物之適當劑量可於每天從約0.20 mg至約 4000 mg，例如從約1 mg至約4000 mg，舉例而言，每天 從約5 mg至約3000 mg，例如約10 mg至約2400 mg之範 圍内。該劑量可呈單一劑量或多次劑量（例如每天1至4次 或超過4次）投與。於使用多次劑量時，各劑量之量可相同 或不同。 附加治療劑（舉例而言，如，輕寫劑）之適當劑量可於 如上述葛瑞林模擬物之相同範圍内。葛瑞林模擬物與附加 藥劑之劑量可相同或不同。附加藥劑之適當劑量可於文獻 中尋得。 30 94593 200940082 本發明方法中使用之化合物可調配以利用任何適當途 徑投與；例如經口或非經勝，如，經皮膚、經黏膜（例如， 舌下舌、（經）頰）、陰道（例如，經陰道與陰道周圍）、經 鼻（内）與（經）直腸）、皮下、肌内、皮膚内、動脈内脈 内、吸入、及局部投與。 ο :較：具體實例中，本發明化合物係經調配以供靜脈 ，送：於另—較佳具體實例中，本發明化合物經調配以 適當組成物及劑型包括鍵劑、膝囊、橢圓形 劑、菱开…I…皮膚貼片、凝膠、粉劑、藥丸、乳漿 劑曼形鍊劑、霜劑、糊劑、音越 ^ 液體噴霧劑，臟轉魏^、盤狀物、拾劑、 利用口投與1當口服劑型包括’例如， 乙烯吡咯啶樂上可接文之賦形劑如結合劑(例如，聚 ❾ 微晶纖維素或嶙甲二;填充劑(例如’乳糖、 或石夕石）；崩_/弓）⑺劑（例如’硬脂酸鎂、滑石粉 月桂基硫_1例如’乙醇酸_納）；或潤濕劑（例如， 則可使用t備之鍵劑、膠囊或橢圓形藥錠。若需要， 緩釋活性β Z法被覆鍵劑，例如’提供方便吞麵提供 液等形式。液=投與之液體製劑可呈溶液、糖襞或懸浮 於經口投與及=劑（例如，溶液、懸浮液及糖衆）亦適用 懸浮劑^如利用習知方法以醫藥上可接受之添加劑如 脂）；乳化t 糖雜漿、？基纖維素或氫化之食用油 匕J(例如，彡卩磷脂或阿拉伯樹膠）；非水性載體（例 94593 31 200940082 如，杏仁油、油性酯類或乙醇）；與防腐劑（例如，對羥苯 曱酸甲酯或對羥苯曱酸丙酯或山梨酸）予以製備。 較佳為，使用包含本發明葛瑞林模擬物之醫藥組成 物，藉由促進胃腸動力學或胃腸運動以治療胃腸疾病（例 如，減弱胃腸動力學之胃腸道之失調症、病症、症狀或傷 害）。確切調配劑、投與途徑及劑量可由熟習此項技藝者依 所期望效果予以選定。 藉由實驗測試可決定劑量間隔。本發明之一或多種葛 瑞林模擬物可使用維持於常態上下約10%、常態上下約 20%、常態上下約50%之胃腸運動之療法進行投與。 另一適當投與方法為經由植入物或能表現葛瑞林模擬 物之細胞株提供本發明之葛瑞林模擬物，使該植入物或細 胞株可提供葛瑞林模擬物至胃腸系統之細胞。 本發明之醫藥組成物可經調配俾使與其意圖投與途徑 相容。 經口投與係指經由口經過消化，或經由胃腸系統任何 其他部分（包括食道）或經由栓劑投與而投與本發明醫藥組 成物。非經腸投與係指利用通過胃腸道（例如，經口遞送） 以外之途徑遞送組成物（例如包含葛瑞林模擬物之組成 物）。特別是，非經腸投與可經由靜脈内、皮下、肌内或髓 内（亦即，鞘内）注射。非經腸製劑可封入玻璃或塑膠製之 安瓿、即棄式注射器或多劑量小瓶中。局部投與係指施敷 醫藥劑至皮膚或黏膜外部表面[包括鼻、肺及嘴（此情形下 亦可為經口投與之形式）之膜表層]，俾使該藥劑穿過皮膚 32 94593 200940082 或黏膜外部表面進入下面組織中。局部投與醫藥齊丨可產生 藥劑至皮膚及周圍組織之限制分佈或’當藥劑被血流帶離 處理部位時，可產生藥劑之全身分佈。 於本發明涵蓋之-局部投與形式中，葛瑞林模擬物係 經皮膚遞送。經皮膚遞送係指藥劑穿越皮膚屏障而擴散。 經由未受損皮膚之吸收可利用施敷於皮膚之前將活性劑放 置於油性載體中（所謂塗油法）及使用微針而增強。被動式 局部投與可包括組合軟化劑或滲透促進劑直接施敷活性藥 ❹ 劑於治療部位。促進經由皮膚遞送之另一方法為增加醫藥 劑之劑量。局部投與用劑量可增加至多達利用其他途徑所 投與劑量之十、百或千倍以上。 用於經皮膚遞送之滲透劑係此項技藝中一般已知，包 . 括，例如，用於經黏膜投與之去垢劑、膽鹽、與梭鏈抱酸 衍生物（fusidic acid derivatives)。經黏膜投與可經由 使用鼻喷霧劑或栓劑達成。利用吸入法投與時，本發明葛 Q 瑞林模擬物可呈得自含適當推進劑（例如，氣體（如二氧北 碳））之加壓容器或分配器之氣溶膠喷霧劑或霧化劑形式遞 送。供經皮膚投與時，本發明之葛瑞林模擬物可調配為此 項技藝中一般已知之軟膏、藥膏、凝膠、或霜劑。 此外，本發明之葛瑞林模擬物可利用經鼻或經肺之方 法遞送。氣溶膠化藥劑之呼吸遞送見述於一些文獻，起始 於 Gansslen (1925) Klin. Wochenschr. 4:71 及包括 Laube etal. (1993) JAMA 269：2106-21-9；Elliottetal. (1987) Aust. Paediatr. J. 23 · 293-297 ； Wigley et al. (1971) 33 94593 200940082

Diabetes 20:552-556 ； Corthorpe et al. (1992) Pharm Res 9 : 764-768 ; Govinda (1959) Indian J. Physiol.

Pharmacol. 3 : 161-167 ; Hastings et al. (1992) J· AppL Physiol. 73 ： 1310-1316 ； Liu et al. (1993) JAMA 269 ： 2106-2109 ; Nagano et al· (1985) Jikeikai Med. J. 32 : 503-506 ; Sakr (1992) Int. J. Phar. 86 : 1-7 ;與 Yoshida et al· (1987) Clin. Res. 35 : 160-166;各者併入本文 以資參考。乾粉藥劑之肺部遞送見述於美國專利案第 5, 254, 330號。計量型劑量吸入器見述於Lee and Sciara ® (1976) J. Pharm，Sci. 65:567-572。重組胰島素之支氣 管内投與簡單敘述於 Schlutiter et al. (Abstract) (1984) Diabetes 33: 75A 及 Kohler et al. (1987) Atemw.

Lungenkrkh. 13 : 230-232。多種多肽之鼻内及呼吸遞送見 述於美國專利第5,011，678號與此£&16士31.(1984)·!.

Contr. Rel. 1 : 15-22 ° 適用於注射用途之醫藥組成物為此項技藝中已知及包 ❹ 括’例如’無菌水溶液（水可溶解時）或分散液及供立即製 備無菌注射溶液或分散液用之無菌粉劑。供靜脈内投與本 發明葛瑞林模擬物用之生理上可接受之適當載劑包括，例 如，生理鹽液、抑菌水、Cremoph〇r elt« (BASF, pars 土 ppany， N. J.)或磷酸鹽緩衝鹽液（pBS)。 生理上可接受之載劑可為適用於醫藥（亦即，局部、經 口、及非經腸）應用領域中已知之任何載劑。適當醫藥載劑 與調配劑見述於，例如，Remingt〇n，s pharmaceutical 34 94593 200940082

Sciences(19th ed. )(Genarro, ed. (1995) Mack Publishing Co.，Easton, Pa.)。 口服組成物通常包含生理上可接受之惰性稀釋劑或食 用載劑。彼等可封入明膠膠囊中或壓縮成為錠劑。欲達經 口治療投與之目的，可使本發明葛瑞林模擬物與生理賦形 劑結合及呈錠劑、片劑、或膠囊形式使用。 〇 ❾ 改變注射藥物遞送之一些系統可用於改變治療劑之藥 效學及藥物動力學性質（參見，例如，K. Reddy，2000， Annals of Pharmacotherapy 34:915-923)。藥物遞送可經 由改變調配劑（例如，持續釋放產品、脂質體）或對藥物分 子進行加成反應（例如’聚乙二醇化）予以修飾。彼等藥物 遞送機制之可能優點包括增加或延長藥理活性期限、減少 不利影響、及增加患者順從性與生活品質。注射用之持續 釋放系統以經控制、預先決定之方式遞送藥物，於欲避開 血漿藥物濃度大波動時特別適當。將藥物封入脂質體中可 產生延長之半衰期及增加分佈至毛細血管通透性增加之矣 織（例如，腫瘤）。聚乙二醇化提供修飾治療用胜肽或蛋白 質之方法，使與本發明葛瑞林模擬物相關之可能限制（例 如’安定性、半衰期、免疫原性）減至最小。 根據本發明’ 一或多種葛瑞林模擬物可與脂質或於質 載體[例如，微膠粒、脂質體、微球體、原細胞 (protocells)、原生物（protobionts)、脂質體、團聚徵 (coacervates等）]一起調配以形成多聚體。同樣地， 林模擬物可使用聚乙二醇化、交聯、形成二硫鍵、形成< 94593 35 200940082 價交聯、形成糖基磷脂醯肌醇（GPI)錨定、或其他已建立之 - 方法予以多聚體化。多聚體化之葛瑞林模擬物可調配為醫 藥組成物，用以增加或促進其作用。 葛瑞林模擬物亦可製備為供直腸遞送用之栓劑（如，使 用習知栓劑基底（例如可可脂與其他甘油酯類））或保留灌 腸劑形式。 熟習此項技藝者將察知，多種技術已知可用於更明確 地將本發明葛瑞林模擬物遞送至局部胃腸組織，例如，惟 不限於，胃、食道、小腸、或結腸。該遞送方法取決於例 ❹ 如所關注組織、欲遞送化合物之性質、與治療持續時間等 因素。 於一態樣中’本發明之葛瑞林模擬物係與保護該葛瑞 林模擬物以防於體内被迅速排除之載劑一起製備，例如控 制釋放調配劑’包括植入物與微囊化遞送系統。彼等可根 據熟習此項技藝者已知之方法（例如，如美國專利案第 4, 522, 811號中所述）製備。 經本發明較佳具體實例如此詳細敘述後，一般將瞭解 上文界定之本發明不擬受限於上述說明書中揭示之特定細 節，在不偏離本發明精神或範圍下’其中許多顯見之變化 均為可能之事。 實例 茲藉由下述非限制實例進一步敘述本發明。 於手術後腸阻塞之大鼠模式中評估伊帕瑞林之胃運動 (gastrokinetic)效力。彼等研究中’於腹部手術後，經口 36 94593 200940082 (10 mg/kg& 100 mg/kg)投與伊帕瑞林或經由單一靜脈内 庄射於〇. 〇丨mg/kg至丨· 〇呢之劑量範圍下，投與公 大鼠。伊帕瑞林給藥後，隨即經口強飼投與酚紅，以測定 相較於對照組動物之伊帕瑞林對胃排空之影響。 只例丨·伊帕瑞林（10或mg/kg)於手術後腸阻塞大鼠 模式中之胃運動效力 此研九係於手術後腸阻塞大鼠模式中評估以1〇或1〇〇 mg/kg劑，口投與伊帕瑞林德之潛在冒&軍動敔六〇 處理組别 劑量 (mg/kg) 用藥濃度 (mg/mL) 用藥量 (mL/kg) 切双刀 ° 公鼠數 1載體/對照組 0 0 5 8 2伊帕瑞林 10 2 5 8 3伊帕瑞林 100 20 5 8 *此組動物接受所有手術程序惟未進行盲腸處理。 ❹方法及實驗玆計

Sprague-Dawley CD®(Crl: CD®(SD))公大鼠 iiorre幻’cus)係接收自 Charles River Canada Inc. St. Constant，Quebec，Canada。從接收動物至開始處理間容 許有九天的時間，使動物適應實驗室環境。開始處理時， 動物大約7週齡，體重在230 g至254 g之範圍内。 將動物個別安置於備有自動給水閥之不鏽鋼網眼底部 之籠中。各籠以顯示項目、組別、動物編號及性別之彩色 編碼籠卡清楚標示。各動物單獨識別。動物房間環境及光 94593 37 200940082 照週期之指標條件為：溫度22 ± 3°C ;濕度50 ± 20% ;光 週期為12小時光照及12小時黑暗。 所有動物均令其自由取用（除了指定程序期間外）經標 準s忍證之顆粒狀市售實驗室飼料（pMi Certified Rodent

Chow 5002 : pmi Nutrition International Inc·)。該飼 料經管控及由製造商定期分析污染物（例如，重金屬、黃麴 毒素、有機磷酸酯類、氯化烴與PCBs)之最大容許濃度。 隨機提供經軟化、逆滲透純化及暴露於紫外線之市自來水 (除了指定程序期間外）^ 一般認為，飼料物質中不存在可 月€影響研究結果之已知污染物。

所得及用於此研究之伊帕瑞林係得自Bachem AG (Bubendorf，Switzerland)。所用載體為〇. 9%注射用氯化 納（Baxter)。用於評估胃排空程度之胃腸標記物為酚紅 (Sigma Aldrich)。 使適量測試物質溶於〇.9% usp注射用氯化鈉（s〇dium Chloride Injection，USP)中。依需要，以 0. 1N/1N 鹽酸 或0. 1N氫氧化鈉將測試物質調配劑調至介於7. 4至7. 5 之間。所有用樂調配劑均保持於室溫，避開光照。用藥當 天，於去離子水中製備呈5 mg/mL之酚紅溶液，於室溫保 存，避開光照。 導管置入術 手術當天，使各動物進行苄星（Benzathine)青黴素G 與普魯卡因（Procaine)青黴素G (〇1 mL)之肌内抗生素注 射，手術2天後再注射一次。準備手術之前，以異氟蘭 94593 38 200940082 (isoflurane)氣體麻醉動物，然後剃除股骨及背侧外在 (exteriorization)部位之毛。剃過之處以4%氯己啶 (Chlorhexidine)葡糖酸鹽洗滌，隨後大量塗敷ι〇%優峨 (Povidone iodine)。手術之前及手術裎序結束後，於麻醉 下’每隻眼睛投與無刺激性之潤滑用眼藥（T Nat l PM)。整個手術過程中，使動物維持於異氟蘭氣體麻醉狀態 下。 、於右腹股溝區域做出小切口，使股靜脈單離。於該靜 脈進行小的靜脈切開術，插入醫療等級之矽酮基底導管， 導管尖端置入腔靜脈中之大約腎臟高度處。以適當縫合材 料使導管固定於適當處，然後於皮下帶至頸背處外在點。 股骨部位以溫的（大約37。〇〇.9% usp注射用氯化鈉沖洗。 •股月。卩位以間斷式床墊缝合法缝合，外在部位以錢包縫合 法縫合，5至1〇天内或視癒合結果予以去除。至研究終: 前，每天投與局部抗生素（Polymyxin B、Bacitracin、 ❹Ne〇mycin)至導管外在部位及股骨部位至認為不需要時為 止。 為動物加外罩（jacket)以持住繫鍊（tether)系統。經 由該繫鍊系統餵入預裝填〇·則SP注射用氯化納之導管^ 附加在籠子外侧之轉環上。轉環上部與輸液果連接，所有 動物持續以0.4 mL/h之速率輸注0.9% USP注射用氯化納 至開始處理之前。 後腸阻塞之手街 所有處理程序均連續兩天重複，每天處理得自各組別 94593 39 200940082 之大約相同數量之動物。進行手術之前，使動物禁食隔夜。 手術當天，以異氟蘭氣體麻醉動物，每隻眼睛塗數無刺激 性之潤滑用眼藥（Tears Naturale PM)。準備手術時，剃除 動物整個腹部區域之毛。切開之前，清理已剃毛之處並適 當消毒。使用解剖刀打開腹部，將盲腸定位。使盲腸離體， 處理大約一分鐘（亦即，於生理食鹽水浸泡的紗布中，以雙 手輕拍）。然後，將盲腸放回原位，使用可吸收之縫合材料 (間斷缝合法）與騎縫釘使手術部位閉合。將動物送回原籠 中，令其自麻醉中起醒。 ' 分配於模擬對照組（第1、组）之動物接受相同處理程 序，惟使盲腸離體，未經處理即放回原位。 劑詈投與 開始用藥即針對得自各組別之大約相同數量物与 ==二藥之前’停止動物之供水。測試/對照_ 質係使用讀錢軟灌胃管經口強飼、經口強飼紛紅後， ❹ 立=進灯動物之用藥。用藥量為5mL/kg(伊帕瑞林及齡 投藥均然、），實際投與劑量係根據每隻動物之最新。 胃腸評估 經嗎徘，主射大約30分鐘後，經口強飼所有動物0.4 mL 紛紅。投與對照組或測試物質大約30分鐘後，使大鼠安樂 死然後使用4腹術暴露出胃，迅速於幽門與 社 後，將胃移除。切開胃，以100 mL 0. 1N Na0H萃取其内°容 物。於~光光度計中’ 558 nm處’比色測定此萃取液之紛 紅含量。收集後’於轉移供分析顧’將試樣儲存於濕冰 94593 40 200940082 上。 結果 相較於對照組動物，手術後腸阻塞後經口投與10與 100 mg/kg伊帕瑞林，分別加速胃排空大約12. 4%及41. 6% ’ 然而’未達到統計學上之顯著性。見第1圖。 結 於手術後腸阻塞之大鼠模式中，以10或100 mg/kg之 劑量經口投與伊帕瑞林與劑量有關地加速排空。 〇 實例2.靜脈内投與伊帕瑞林（〇.丨、〇. 25或1· Omg/kg)於 手術後腸阻塞大鼠模式中之胃運動效力 於此研究中’伊帕瑞林係呈緩慢推注靜脈内注射劑， 經由留置導管投與（時間大約100秒）。 處理組別 劑量 (mg/kg) 用藥濃度 (mg/mL) 用藥量 (mL/kg) ----^ 公鼠數 1模擬V對照組 0 0 5 8 2手術/載體 0 0 5 8 3手術/伊帕瑞林 〇· 1 0. 02 5 — — 一 8 4手術/伊帕瑞林 〇, 25 --—--__ 0. 05 5 8 5手術/伊帕瑞林 1.0 0. 2 5 8 丨........._____5 *此組動祕麵有手難序惟未進行盲腸處理。 方法及實驗設計 SPragUe-Dawley CD@(Crl: cd、sd))公大鼠（肋伏此 膨咖㈣）係接收自Charles以谱—inc.扎 41 94593 200940082

Constant, Quebec，Canada。從接收動物至手術植入導管 間容許有八天時間，使動物適應身體及環境條件。於手術 植入導管大約一週後開始對動物用藥，俾使動物於處理前 適虽復原。開始處理時，動物大約1〇至12週齡，體重在 327 g至397 g之範圍内。 將動物個別安置於備有自動給水閥之不鏽鋼網眼底部 之籠中。各籠以顯示項目、組別、動物編號及性別之彩色 編碼籠卡清楚標示。各動物單獨識別。動物房間環境及光 照週期之指標條件如下：溫度22 ± 3。(：；濕度50 ± 20% ; ❹ 光週期為12小時光照及12小時黑暗。 所有動物均令其自由取用（除了指定程序期間外）經標 準認證之顆粒狀市售實驗室飼料（PMI Certified Rodent

Chow 5002 . PMI Nutrition International Inc.)。該飼 料經管控及由製造商定期分析污染物（例如，重金屬、黃麴 毒素、有機磷酸酯類、氯化烴與PCBs)之最大容許濃度。 隨機提供經軟化、逆滲透純化及暴露於紫外線之市自來水 ❹ (除了指定程序期間外）。一般認為，飼料物質中不存在可 月包影響研究結果之已知污染物。 所得及用於此研究之伊帕瑞林係得自Bachem AG。所 用載體為0· 9%注射用氯化納（Baxter)。用於評估胃排空程 度之胃腸標記物為盼紅（Sigma Aldrich)。 多管晉入術 手術當天，使各動物進行苄星青黴素G與普魯卡因青 黴素G(0. 1 mL)之肌内抗生素注射，手術2天後再注射一 42 94593 200940082 次。準備手術之前，以異氟蘭氣體麻醉動物，然後剃除股 骨及背侧外在部位之毛。弟！/過之處以4%氯己u定葡糖酸鹽洗 滌，隨後大量塗敷10%優蛾。手術之前及手術程序結束後， 於麻醉下，每隻眼睛投與無刺激性之濁滑用眼藥（Tears Naturale PM)。整個手術過程中，使動物維持於異氟蘭氣 體麻醉狀態下。

Ο 於右腹股溝區域做出小切口，使股靜脈單離v於該靜 脈進行小的靜脈切開術’插入醫療等級之梦酮基底導管， 導管尖端置入腔靜脈中之大約腎臟高度處。以適當縫合材 料使導管固定於適當處，然後於皮下帶至頸背處外在點。 股骨部位以溫的（大約37。〇0.9% USP注射用氯化納沖'洗。 股骨部位以間斷式床墊縫合法缝合，外在部位以 法縫合，5至H)天内或視癒合結料叫除。至研究^ 前，每天投與局部抗生素⑽顺in β、_加_、

Neomycin)至導管外在雜及股骨部位至認為不需要時為 =填°.9,注射用氣化鈉之導管並附加在 轉社。轉環上部與輪綠連接，所有 之速率輸注0.9% USP注射用顏作細 持續以〇.4mL/h 仙手㈣謹處理之前。 所有處理程序均連續兩壬i 之大約相同數量之動物。進行手術天處理得自各組別 手術去夭，以晷《 _ *胁― 則’使動物禁食隔夜。 田天異H體麻醉動物，每隻眼睛塗敷無刺激 94593 43 200940082 性之潤滑用眼藥（TearS Naturale PM)。準備手術時，剃除 動物整個腹部區域之毛。切開之前，清理已剃毛之處並適 當消毒。使用解剖刀打開腹部，將盲腸定位。使盲腸離體， 處理大約一分鐘（亦即，於生理食鹽水浸泡的紗布中，以雙 手輕拍）。然後，將盲腸放回原位，使用可吸收之縫合材料 (間斷缝合法）與騎縫釘使手術部位閉合。將動物送回原籠 中，令其自麻醉中越醒。 分配於模擬對照組（第1組）之動物接受相同處理程

序，惟使盲腸離體，未經處理即放回原位。注意由於技術

疏失，動物編號2〇〇1、2〇〇9、3001與4001之盲腸係以USP 射用無菌水而非浸泡生理食鹽水之紗布處理。此微小偏

Hu為對研究結果或對該結果之解釋沒有影響。 M量投鱼

開始用樂即針對得自各組別之大約相同數量之動物每 天連續給藥。测試/對照組物質係呈緩慢推注靜脈内注射 經由留置導管投與（時間大約1GG秒）。經口強飼齡紅 進行動物之用藥。用藥量為5mL/kg(伊帕瑞林及 '才又藥均然）’·實際投與劑量係根據每隻動物之最新體 重。 !腸評估 進行盼紅用藥之前，停止動物之供水。手術後（腸阻塞） 大約30公於& — 刀罐後，經口強飼動物0.4 酚紅。然後對動物 藥大約3〇分鐘後，使其安桊死。安樂死後，使用剖腹 田 〜 月’迅速於幽門與賁門處結紮，將胃移除。切開 44 94593 200940082 胃，以100 mL 0. 1N Na〇H萃取其内容物。於分光光度計中， 558 nm處，比色測定此萃取液之酚紅含量。收集後， 移供分析期間，將試樣儲存於濕冰上。 ；轉 結果 於白化病公大鼠中，相較於載體對照組及模擬 動物’手術後靜脈内投與〇」、〇.25與1〇 mg/kg#；= 林加速胃排空’惟未觀察到劑量關聯性。經靜脈内端 (〇· 1 0. 25或1· 〇 mg/kg)伊帕瑞林處理之動物，相 體對照組，顯示胃紛紅量減少（分別為85.7%、95. 戟 92.2%)。於0.25及1.〇 mg/kg劑量下，彼等減少量^ 計學上之顯著性（分別為㈣肩1及㈣.01)。見第2廟統 關於平均月酚紅量，載體對照組與模擬對照級 •無統*+子上之差異，模擬對照組可能表現（未_地腊且 .塞或手術對照組表現不能引起可檢測之腸阻塞。）腸阪 相較於模擬對照組表示時，經靜脈内劑量（m 从 0 mg/kg)伊帕瑞林處理之動物於所有劑量下顯示於 顯者之胃盼紅量減少（分別為87.1%、96 〇%與十學上 第2圖。 · u)。見 結論 相較於模擬及载體對照組動物，手術後靜脈 化病公大鼠(U、〇.25M〇mg/kg伊帕瑞林二白 速胃排空。 a者地加 實例3.靜脈内投與伊帕瑞林（0.01、〇· 03或〇1 於手術後腸阻塞大鼠模式中之胃運動效力 45 94593 200940082 &此研究中，伊帕瑞林係呈緩慢推注靜脈内注射劑， 於〇. 01、〇. 03或0. 1 mg/kg劑量下，經由留置導管投與（時 間大約100秒）。 處理組別 劑量 (mg/kg) 用藥濃度 (mg/mL) 用藥量 (mL/kg) 公鼠數 1未手術之對照組* 0 0 5 8 2手術/載體 0 0 5 8 3手術/伊帕璁林 " ------ 0.01 0.02 0· 5 8 4手術/伊帕瑞林 0.03 0. 02 1.5 8 5手術/伊帕璁林 —一— 0. 1 0.02 5 8 木此組動物未進行引起腸阻塞之手術。 使用 Sprague_Dawley CD ®(Crl : CD '汕》公大鼠 ⑽i20rFe幻’cm)。從接收動物至手術植入導管間容 有七天時間’使動物適應身體及環境條件。於 管大約一週後開始對動物用藥，俾使動物於處理 = 原。開始處理時，動物大約1〇週 田復 g之範圍内。 體重在334g至385 :動:個別安置於備有自動給水閱之不鏽 之籠中。動物相環境及光照週期之指標條件如下.j 22 ± 3t ;濕度5〇 ± 2〇% ;光週期為 及:度 時黑暗。 才尤4及12小 所有動物每天檢查兩次死亡數及健康不 理之反應（抵達當天及於動物檢查:象次對處 人驗屍Η寸除外）。隨機 94593 46 200940082 及於用藥前一天測量個別體重（僅供計算劑量用途）。 導管置入術 於右腹股溝區域做出小切口，使股靜脈單離。於該靜 脈進行小的靜脈切開術，插入醫療等級之矽酮基底導管， 導管尖端置入腔靜脈中之大約腎臟高度處。以適當縫合材 料使導管固定於適當處’然後於皮下帶至頸背處外在點。 股骨部位以溫的（大約37°C )0.9% USP注射用氯化鈉沖洗。 股骨部位以間斷式床墊縫合法缝合，外在部位以錢包縫合 ® 法縫合，5至10天内或視療合結果予以去除。至研究終止 前，每天投與局部抗生素（P〇lymyxin B、Bacitmein、 Neomycin)至導管外在部位及股骨部位至認為不需要時為 止。 ’’、、 - 為動物加外罩以持住繫鍊系統。經由該繫鍊系絲德λ 預裝填0.9% USP注射用氯化鈉之導管並附加在籠;外側之 轉環上。轉環上部與輸液泵連接，所有動物持續以〇 4毗几 ❹之速率輸注0.9% USP注射用氯化鈉至開始處理之前。 引起手術後腸阻窠之年浙 所有處理程序均連續兩天重複，每天處理得自各組 之大約相賴量之祕。騎手術之前，使動㈣食隔夜( 手術當天，以異氟蘭氣體麻醉動物，每隻眼睛塗敷 性之潤滑用眼藥（T随NatUralePM)。準備手術時，，'、 動物整個腹部區域之毛。切開之前，清理已剩毛之處並= 當消毒。使用解剖刀打開腹部，將盲腸定位。使 處理大約-分鐘(亦即’於生理食鹽水浸泡的紗布中，^雙 94593 47 200940082 手輕拍）。然後，將盲腸放回原位，使用可吸收之縫合材料 (間斷缝合法）與騎縫*使手術部位閉合。絲物送回原籠 中’令其自麻醉中缝醒。 刀配於未手術對照組（第i組）之動物未進行引起手術 後腸阻塞之手術。 劑量授與 開始用藥即針對得自各級別之大約相同數量之動物每 天連續給藥。測試/對照組物質係呈緩慢推注靜脈内 劑，經由留置導管投盥。蠖 ^ 之用鐘田越旦〜飼後’立即進行動物 及镇“ f 、2及5組為5mL/kg;第3組為0.5乩~ 最新體重5，。實際投與劑量係根據每隻動物之 胃腸評任 大藥之前，停絲物之供水。手術後⑽阻塞） =30鐘後’經口強铜動物。· 4 ^酴紅。然後對動物 用樂’大約30分鐘後’使其安樂死。安樂死後，使 :暴露出胃’迅速於幽門與賁門處結紮，將胃移除。切開 月’以1G0 mL 〇. 1Ν Ν_萃取其内容物。於分光光度計中， nm處，比色测定此萃取液之紛紅含量。收 移供分析期間，將試樣儲存於濕冰上。 -;轉 結果 租動:白1匕病，大鼠中，相較於载體對照組及未手術對照 伊ill 脈内投與&01、〇.03與〇·1劑量 伊帕知林加速胃排空，惟未觀察到劑量關聯性。經 94593 48 200940082 劑1(0. (U、0. 03或0. 1 mg/kg)伊帕瑞林處理之動物，相 較於載體對照組，顯示胃齡紅量減少。於所有劑量下，彼 等減少量達到統計學上之顯著性（Q. 與丨mg/kg時^ 0.05; 0.03mg/kg 時於 〇.0)。見第 3圖。 關於平均胃盼紅量，载體對照組與未手術對照組相似 且無統4學上之差異；手術對照組可能表現不能引起可檢 測之腸阻塞。因此’以相較於未手術對照組表示時，經靜 脈内劑量（G. G1、〇. 03或G· 1 mg/kg)伊帕瑞林處理之動物 於所有劑量下顯示於統計學上顯著之胃酚紅量減少。 實例4.嗎啡對引起大鼠胃腸阻塞之效力 此研究之目的係評估嗎啡對引起大鼠胃腸阻塞之潛在 效力。各處理組別設定如下〇 處理組別 嗎啡劑量 (mg/kg) 葛瑞林劑量 (ug/kg) 葛瑞林濃度 (ug/mL) 用藥量 (mL/kg) 公鼠數 1生理食鹽水 對照組 0 0 0 1.5 8 2嗎啡+生理食 鹽水 1木 0 0 1.5 8 3嗎啡+葛瑞林 1* 50 33.33 1.5 8 4嗎啡+生理食 鹽水 4木氺 0 0 1.5 8 5嗎啡+葛瑞林 4氺氺 50 33.33 1.5 8 *第2至3組嗎_投與劑量為0. 1 mL/kg **第4至5組嗎#投與劑量為〇, 4 mL/kg 49 94593 200940082 方法及實驗設計

Sprague-Dawley CD®(Crl : CD®(SD))公大鼠（i?an⑽ i3〇rFe幻.cm)係接收自 Charles River Canada Inc. St. Constant, Quebec，Canada。抵達後，所有動物均由合格 獸醫工作人員進行一般身體檢查以域保健康狀況正常。所 有動物均被認為可接受供使用。從接收動物至開始處理間 容許有九天的時間，使動物適應實驗室環境。開始處理時， 動物大約7週齡，體重在231 g至267 g之範圍内。請注 意動物體重稍微在實驗流程所述範圍之外。此偏差被認為 ❹ 對研究結果或對該結果之解釋沒有影響。 將動物個別安置於備有自動給水閥之不鏞鋼網眼底部 之籠中。動物房間環境及光照週期之指標條件為^溫度22 ± 3C ;濕度50±20% ;光週期為12小時光照及12小時黑 暗。 … 所有動物均令其自由取用（除了指定程序期間外）經標 準認證之顆粒狀市售實驗室飼料（pMI Certified R〇dent

Chow 5002 : PMI Nutrition international Inc.)。該飼 ❹ 料經管控及由製造商定期分析污染物（例如，重金屬、黃麴 毒素、有機磷酸酯類、氣化烴與pCBs)之最大容許濃度。 彼等分析結果保留於PCS-MTL之科學檔案中。隨機提供經 軟化、逆滲透純化及暴露於紫外線之市自來水（除了指定程 序期間外）。水之定期分析轉包給由pcs_MTL品質保證部門 審核之授權管理分析實驗室。彼等分析結果保留於pcs_MTL 之科學檔案中。一般認為，飼料物質中不存在可能影響研 94593 50 200940082 究結果之已知污染物。 於用藥當天製備劑量調配劑。使適當對照組溶於载體 中以達4到所期望濃度。直接使用廠商提供之嗎啡硫酸鹽溶 液。用藥當天，製備呈5 mg/mL之酚紅溶液，於室溫保存， 避開光照待使用。 ,、 劑量投輿 ❹ ❹ 使用附加於注射器之皮下注射針，於上背部（肩狎骨部 位）進行皮下注射，投與—次嗎嗓（4 mg/kg或i呢~)。 嗎啡於投與龍組/正對照組物質大約3()分鐘之前投與。 用藥量第2及3組為〇. i mL/kg;第4及5組為 實際投與劑量係根據每隻動物之最新體重。 胃腸評估 經嗎啡注射大約30分鐘後，經口強朗有動物〇 ^ 驗紅。投與對肋朗試物質大約3G分鐘後，使大鼠安樂 2。：1 炱二吏用剖腹術暴露出胃，迅迷於幽門與賁門!結紮 後，將月移除。切開胃，以100mL 0. 1Ν Na〇H萃取其内容物。 於分光光度計中，558nm處，比色測定此萃取液之純含量。 收集後，於轉移供分析期間，將試樣儲存於濕上 結果 / 相較於對照組動物，皮下投與劑量i或 啡明顯減少胃排空大約傷，然而未達到統計學上之顯著 性宣t lmg/kg嗎啡暴露後，靜脈内投與劑量5G _kg 之⑼林（已知會扭轉胃腸阻塞之強姻動胜狀），相較於 以img/kg及生理食鹽水處理之動物，加速胃 94593 51 200940082 37%，及扭轉引起之腸阻塞大約11%。然而’於投 嗎啡之大鼠中，葛瑞林未加速胃排空，且此二組別（生理食 鹽水vs葛瑞林）顯示相同之紛紅吸光率組別平均值（分別 為2. 99及3. 01)。見第4圖。 結論 以1或4 mg/kg劑量皮下投與白化病公大鼠之嗎啡， 以無關劑量之方式引起相似程度之胃腸阻塞。以1 嗎啡暴露後，葛瑞林加速胃排空及扭轉所引起之胃腸阻 塞；惟對投與劑量4 mg/kg嗎啡之大鼠之胃排空並無影響。 實例5.於大鼠模式中，相較於阢-1139,靜脈内注射伊帕 瑞林（1. 0、2. 5、10mg/kg)治療手術後腸阻塞之胃運動效力 於手術後腸阻塞之大鼠模式中，相較於RC-1139C已知 具胃運動效力之葛瑞林模擬物），評估伊帕瑞林。於此研究

中’各樂物係呈單一靜脈内注射劑如下文表中所示投與。 處理組別如下D 處理組別 劑量 (mg/kg) 用藥濃度 (mg/mL) 用藥量 (mL/kg) 公鼠數 1載體/對照組 0 0 5 8 2伊帕瑞钛 1 0.2 5 8 3伊帕瑞林 2. 5 0.5 5 8 4伊帕瑞林 10/0. 25 2. 5/0. 05 5 8氺 5 RC-1139 (參考物皙） 10 2 5 8 *於投與10 mg/kg劑量（n=2)後立即觀察到致命性；因此 第4组所有其餘動物之劑量均減少為〇. 25 mg/kg。 52 94593 200940082 m 所有動物每天檢查兩次死亡數及健康不佳跡象或對處 理之反應（抵達當天及於動物檢查一次驗屍時除外）^隨機 及於用藥前一天測量個別體重（僅供計算劑量用途）。於進 行劑量10 mg/kg之伊帕瑞林投與後立即有兩隻動物死亡； 因此第4組所有其餘動物劑量均為0.25 mg/kg。 方法及實驗設玄十 隨機分配 Sprague-Dawley CD ®(Crl : CD ®(SD))公大 鼠（尥1⑶s)之處理組別。從接收動物至開始處 理間容許至少五天使動物適應實驗室環境。開始處理時， 動物大約7週齡，體重在205g至272g之範圍内。 製備第-個用藥調配劑之前，進行2mg/mL(測試物質 溶液）及2mg/mL(參考物質溶液）試用製劑以確定所推薦 . 配方法之適合性。 " • 帛藥時’使適量測試物質或參考物質溶於0.9% USP注 射用氯化納中製備諸調配劑。依需要，以〇· 1Ν/ΐΝ鹽酸或 ❹〇.1Ν氫氧化鈉將用藥調配劑調至介於ρΗ7.4至7·5之間。 使用前，所有用藥調配劑通過02_ PVDF遽器過據，曰保 持於室溫’避開光照。 用藥當天’於去離子水中製備呈5mg/mL之紛紅溶液， 於室溫保存，避開光照。 i丨起手術德腸P且^ 所有處理知序均連續兩天重複，每天處理得 自各組別 之，大^相同數量之動物。進行手術之前，使動物禁食隔夜。 手術田天’以異氟蘭氣體麻醉動物，每隻眼睛塗敷無刺激 94593 53 200940082 性之潤滑用眼藥。準備手術時，剃除動物整 。、 毛。切開之前，清理已剃毛之處並適當消秦。腹部區，之 打開腹部，將盲腸定位。使盲腸離體，處❹解剖刀 即，於生理食鹽水浸泡的紗布中，以雙手輕拍 ^ 1亦 盲腸放回原位，使用可吸收之縫合材料（間; 縫釘使手術部位閉合。將動物送回原籠中，^ σ / /、騎 越醒。 ' 7其自麻醉中 _劑量招鱼 經口強飼酚紅後’立即進行動物之用 、 及適當規格的針，經由靜脈内注射投與測試^二2 脈:推注靜脈内注射劑推注約1〇°秒)至尾靜 新體重。、篁為5mL/kg;實際投與劑量係根據每隻動物之最 及·踢評仕1 進行紛紅用藥之前，停止動物之供水。手術後大約30 分鐘德，么Tt

、、工口強飼動物〇. 4mL酚紅，然後以測試物質對動 物用荦，I

”大彳30分鐘後，使其安樂死。安樂死後，使用剖 腹術暴霞Φ TO ^ 出月’迅速於幽門與賁門處結紮，將胃移除。切 中，Λ 100®L 0.1N NaOU萃取其内容物。於分光光度計 於轉558nm處，比色測定此萃取液之酚紅含量。收集後， 結果移供分析期間，將試樣儲存於濕冰上。 之動物白化病公大鼠中，相較於對照組及經RC_1139處理 ，引起手術後腸阻塞後靜脈内投與〇· 25、；[與2. 5 54 〇 ❹ 94593 200940082 rag/kg伊帕瑞林加速胃排空，惟 择禾觀察到早調劑量關聯性。 見弟b圖。 〇.2^2.5mg/kg之靜脈内劑量各顯示相似之效力程 ^酶紅量分誠少大約5〇及_ ;而於lmg/kg劑量後 觀察到大約m㈣。軸1Qmg/kg rg_U39㈣後，驗 紅標記物之胃含量較對照組少大約〗6 %。 結論 ❹ $較於對照組及參考組動物，靜脈内投與罹患手術後 阻之白化病公大鼠劑量〇· 25、i與2. 5m商之伊帕瑞 林，加速胃排空。 實例6.投與健康志願者伊怕瑞林以扭轉嗎徘引起之胃排 空減慢 .JLt —t月排二延缓於包括手術後腸阻塞、鴉片劑引起之腸道 障礙及月輕癱之數種重要指標徵兆上扮演致病角 〇 此外胃排空延緩可能促進或使噁心更嚴重。因此， 林物模式〜中證明有能力促進胃排空之製劑，例如伊帕瑞 見上文實例）’於經分類為續動減少之多種GI失調症上 可擔任重要治療任務。 伊帕瑞林係葛瑞林模擬物。葛，一種別個胺基酸 胜狀之激素，主 ~ 王要於胃之泌酸腺中合成，較少於身體其他 一 如Λ腎及丘腦下部）合成。葛瑞林之重要生理作用之 马其調節胃Α 中呈 勒之犯力，已證明其於多種動物以及人體 後強的續動促進作用（包括上下GI)。見Masuda 2000, 55 94593 200940082

Asakawa 2001，Tack 2006。此外，於大鼠模式中，已證實 葛瑞林消除手術後胃腸阻塞。見Trude 1 2 0 0 2。 葛瑞林之蠕動促進活性报可能係直接影響腸子或間接 經由迷走神經-膽驗能-蕈毒驗途徑而傳介。葛瑞林局部作 用於胃以促進迷走神經傳入神經元之火力及促進胃蠕動。 見Peeters 2003。業界已進行多年努力，經由鑑定及開發 模擬葛瑞林之醫藥劑，以利用葛瑞林於多種失調症中之正 面效應。葛瑞林於人體中具有非常短的半衰期（大約1Q分 鐘），因此治療潛力有限。伊帕瑞林係葛瑞林模擬物，其於 ❹ 人體中之半哀期為大約六小時，可作為靜脈内處理用，因 此’適用於治療用途。 本研究經設計，使用被充分確認之臨床藥理學模式（乙 酿胺盼AUC)以評估伊帕瑞林對胃排空之影響。上文實例中 已證明伊帕瑞林於大鼠模式中對胃排空具有強力、促進之 作用。此研究意欲延伸彼等發現於人體。 紐 此研究選用之伊帕瑞林劑量（〇 06mg/kg ϊν輸注15分 〇 鐘）已於先則第一階段研究中被證明為安全及财受性良好 之劑量。於生理食鹽水中，將伊帕瑞林與2當量乙酸調配 為0. 5mg/mL無菌溶液。使用之前，以生理食鹽水將此無菌 溶液進一步稀釋至投與用之適當量。 此研究選用之嗎啡劑量（〇. 05 mg/kg ίν推注劑）為臨 床上適用作為止痛劑量及先前已於正常志願者中證明顯著 延緩胃排空之劑量[Yuan 1998]。 94593 56 200940082 * 此研究選用之乙醯胺酚劑量（1000mg 口服懸浮液）係乙 酿胺紛之標準店頌市場劑量。此劑量已成功地用於先前之 胃排空研究並產生易於測量之血漿濃度（>〇. 2^/g/mL)。 此研究設計為標準、三期、隨機、單劑量交又研究。 此研究使用單劑量投與進行，其於胃排空之乙醯胺酴 AUC模式中為適當及充分被研究者。本研究使用之所有三 種樂物具有六小時或更短之末端半衰期（terminal half-lives) ’ 因此 5 至 8 天之沖洗間隔（washout interval) ® 即確保藥物自體内完全排除。 此研究之目的包括評估靜脈内伊帕瑞林扭轉鴆片劑引 起之延緩胃排空之能力以及評估靜脈内伊帕瑞林扭轉鴉片 劑引起之噁心之能力。本發明人等預測，如同由血漿乙醯 述安慰劑相較下，高出5〇%。 .胺紛吸收作用所評估，伊帕瑞林將扭轉鸦片劑引起之延緩 月排空：投與伊帕瑞林後之血聚乙醯麟就。⑺和投與下 ❹研究設訃

。本研料對下述A理進行比較： 劑量、三方交叉研究進行。 1.嗎啡+伊帕瑞林； 2·嗎啡對照組；及 center)、雙盲、隨機、單 3.正常對照組

投與乙醯胺酚後三 胺驗AUC以衡量胃排空現象。 排空[Yuan 1998];進〜+这接 94593 57 200940082 ㈣二m之主要參數為投與 間⑽一血漿就所反映之乙醢胺紛之二後個小時期 關注參數包括AUC。，、Cmx、與Tmw。 早及收。附加之 以15分鐘時間’經由妥為校正之輸注 7二栗或類似裝置）投與研究藥物。根據體二算各對 象之劑篁’體重最高100 kg (6 mg)。然後使用:子 理食鹽水作為稀釋劑稀釋用藥量至總容積為15社射=

射器中抽吸-氣泡（幫助擾拌），輕輕倒轉注射器六次予以 混合。 投與嗎啡 利用緩慢推注（30至60秒期間）投與嗎啡〇. 〇 mg/mL)/ 安慰劑。然後立即以3至5 mL生理食鹽水沖洗輸注導管。 投與乙醯胺絡 投與之前，充分振盪乙醯胺酚懸浮液（32mg/mL)。投與 劑量為31mL(992mg)。使該對象再喝額外Ho mL水。 結果 〇 使用伊帕瑞林之治療耐受性良好，結果顯示扭轉嗎啡 引起之於人體中胃勝蠕動變慢。見第6圖。 實例7.較低劑量伊帕瑞林於健康男性志願者中對嗎_引 起之延緩胃排空之檢測 此研究設計與實例6a相同惟評估較低劑量iv伊帕瑞 林扭轉鴇片劑引起之延緩胃排空。提出之數據係有關完成 所有處理之二十三個對象。研究處理為·· G)未經處理之（生 理食鹽水）對照組；（2)嗎啡0· 05mg/kg IV;與嗎啡〇. 05 94593 58 200940082 mg山kg +伊帕瑞林〇 〇lmg/kg ιν及⑷嗎啡〇 〇5mg/kg+伊 中柏林〜〇3mg/kg IV。於各處理週期中經口投與乙醯胺酚 奋許评估胃排空。諸處理係呈單盲、安慰劑-對照 、'且一方交又研究投與，各處理間具有5至8天沖刷期。 、、· 顯示’所測疋之血裝乙酿胺紛含量減少，因此投 與馬4延緩胃排空。此效力均被兩種劑量之伊帕瑞林扭 轉且與貫例6之結果相當。數據示於第6圖。 ❹ 實例8·各種葛瑞林模擬物（包括伊帕瑞林）對大鼠胃腸運 動之影響之比較 七此研九之目的在於經單一靜脈内輸注實驗劑後，相較 於，賴動促㈣（胃復安）及對隱，由制量之木炭運 平估系列葛瑞林模擬物對大鼠胃腸運動之藥理效應。 處理組別如下: 組別/身分 劑量 (mg/kg) 用藥濃度 (mg/mL) 用藥量 (mL/kg) 公鼠數 ~~~--, 1/生理食鹽水對照組 0 〇 5 8 2/胃復安 10 1 10 8 3/GHRP-6 0.25 0.05 5 8 4/葛瑞林 0.25 0.05 5 8 5/伊帕瑞林 0.25 0.05 5 8 6/RC-1139乙酸鹽 0. 25a 0.05 5 8 7/RC-1089反丁烯二酸鹽 0. 25a 0.05 5 8 8/RC-1187乙酸鹽 0. 25a 0.05 5 8 9/RC-1141乙酸鹽 〇.25a ------ 0. 05 5 8 a劑量更正為測試物質鹽/鹼比 ❹ 59 94593 200940082 處理程序： 於用藥當天製備各劑量調配劑。關於葛瑞林模擬物， 係以適量載體稀釋等分4 mg/mL貯液至達到最終期望濃 度。參考物質調配劑亦於用藥當天製備，使適當參考物質 與適量載體混合至達期望最終濃度。直接使用廠商提供之 生理食鹽水及胃復安（1 mg/mL)。 連續數天，每天針對大約相同數量之動物用藥。處理 之前，使動物禁食隔夜。使用注射器及適當規格的針，經 由靜脈内注射投與各調配劑至尾靜脈。用藥量為5 mL/kg 或10 mL/kg(於僅有胃復安之情形下）。 測試物質用藥大約30分鐘後，經口強飼所有動物3 mL 活性碳，然後使動物禁食及禁水20分鐘。 經觀察期後，使大鼠安樂死，打開腹腔，取出胃與腸。 記錄木炭存在與否。稱量胃重（有或無内容物下），得到胃 排空指標。切開腸，延伸其全長。確定木炭位置，測量從 幽門括約肌至最近端及最遠端之木炭蹤跡之距離，以及從 幽門括約肌至盲腸之總距離。又，測量木炭行進之距離（以 小腸全長之百分比表示）。 結果 胃復安明顯增加小腸之蠕動，進食之木炭行進之距離 從對照組之67. 3%增為胃復安處理組之86. 9%，增加了 29%。 對照之下，投與胃復安動物組胃中之木炭量與對照組無明 顯不同。 相較於對照組，伊帕瑞林明顯增加胃排空，使殘留於 60 94593 200940082 ’葛瑞林與GHRP-6 57%及64%，惟其效 胃中之木炭量減少66%。相較於對照叙 亦使殘留於月中之木炭量分別明顯減少 應與伊帕瑞林無明顯不同。 產生鹽水處理之對照組動物，伊帕瑞林顯然 產生尚度顯者0^0· _增加之胃排空及小腸獅增加之 傾向’支持伊帕瑞林為強效胃料動促進劑之觀點。彼等 實驗之結果於第7及8圖提出。

實例9.各種葛瑞林模擬物（包括伊帕瑞林）對大鼠胃腸運 動之影響之比較 此研究之目的在於經單-靜脈内輪注實驗劑後，相較 於對照組，由賴量之木炭運送評估L瑞林模擬物 對大鼠胃腸運動之藥理效應。 處理組別如下： 組別/身分 劑量 (//moles/kg) 劑量8(π©^) (⑽oles/kg) 敍 (mg/niL) 用藥量 (nL/kg) 1/生理食鹽水對照組 0 0 0 0 5 14 2/葛瑞林 75 0.2486 15 ------ 15 0.0497 0.0131 5 14 14 3/GHRP-6 75 0.0655 4/雜雜 75 0.0562 15 ------ 0.0113 5 14 5/RC-1139 ZMB. 75 0.0523 15 0.0105 5 14 a伊帕瑞林及RC-1139之劑量更正為其各別純度 b此二化合物係經由含有適量各化合物之單一調配劑呈單 一注射劑共投與 94593 61 200940082 處理程序： 開始用藥即針對得自各 天連續給藥。處 數量之動物每 爽理之前，使動物禁食隔夜。給 止動物之供水。使用注射器及適當規格的針，=== 注射投與」職/參考/正對照組物 質至尾靜脈。^藥量為5 m /kg二實際投與劑量係根據各動物之最新體重。、里’、 測試/參考或正對照組物質用藥大約3 強朗有動物⑽性碳，賊使動物㈣㈣=分 〇 觀察期結束後，使大鼠安樂死，打開腹腔，取出胃與 ，。記錄胃中存在木炭與否。稱量胃重（有或無内容物下 得到胃排空指標。切開腸，延伸其全長。確定木炭位置， 测量從幽門括約肌至最近端及最遠端之木炭蹤跡2距離， 以及從幽門括約肌至盲腸之總距離（所有距離均以為單 ，測量)。除了胃重量(有或無内容物下)之外，記錄測量木 炭行進之距離（以小腸全長之百分比表示），得到胃排空指 ❹ 標。記錄20分鐘觀察期間注意到之任何異常或奇特之臨床 症狀。 結果 以75微莫耳/公斤（/zmoles/kg)之單一靜脈内劑量各 自投與時’葛瑞林及此研究測試之三種葛瑞林模擬物（伊帕 端林、GHRP-6、與RC-1139乙酸鹽）對白化病公大鼠之胃排 空及腸運送顯示不同之效應。只有伊帕瑞林在胃排空及兩種 小腸運送測量上（木炭從幽門括約肌行進之近端及遠端距離） 展現與葛瑞林相同之蠕動促進效應。葛瑞林、GHRP-6、與伊 94593 62 200940082 帕鈿林產生由腸運送兩種測量之一者（木炭從幽門括約肌 行進之近端距離）所示之胃排空。見第9、1〇&n圖。 實例10.伊帕瑞林用於治療大鼠手術後腸阻塞之效力 此研究之目的在於探討伊帕瑞林是否加速大鼠模式 Ρ0Ι之結腸運送。進行此研究時，同時評估單一劑量及: 劑量之效力。 Θ 村料與方法 彰物.從 Charles River(Wilmington，MA)獲得右頸 靜脈植入留置導管之成年SpragUe_j)awley公大鼠。諸動物 之初始體重為250至270g〇於適應環境期間，導管保持開 放，供伊帕瑞林或載體給藥用。附加之對照組大鼠，未進 行手術及藥物或載體處理，購買時帶有植入結腸近端（離盲 . 腸1至2cm)供輸注測量結腸運送之染料標記用之留置導 管。所有大鼠於管控條件下單獨分籠餵飼（25t:，12h光照 /黑暗週期），及自由接近食物與水。實驗容許至少一週之 D 環境適應期。 歹/走手街後顧"组塞利用如“腸道運行（running of the bowel) ei a人，_/即汉）戶斤述之手術程序引 起Ρ0Ι。.明確言之，以異氟蘭（2至3%)吸入法麻醉大鼠， 刺除腹部之毛，消毒，正中切開暴露出内臟。使小腸及盲 腸離體，使用浸於無菌生理食鹽水中之棉花塗抹器檢查5 分鐘。檢查完後，以浸於生理食鹽水中之纱布覆蓋住腸， 再令腹部敞開10分鐘。為了探討結腸運送，於結腸近端（離 盲腸1 cm)注射200以1非吸收性染料標纪（錐蟲藍（计ypan 63 94593 200940082 blue)之生理食鹽水溶液） 個程序持續25至30分鐘 行，動物於光照/黑暗週期 處理。 。然後以絲縫線使切口閉合。整 °手術總是於6:00至8:00 AM進 <&照時期接受伊帕瑞林或載體 結腸運送時間之測量：實 99 . A 耳驗之前，使大鼠禁食20至 22小時’惟令其自由取水。手 ^ θ 予術程序結束時，使大鼠接受 染料標記之結腸内注射。手椒接

^ 人竹後，將大鼠置於供應預先稱 重之艮物（Purina大鼠飼料）與水之乾淨之原籠中。評估手 術終止至#便肺出現染料期間作為結腸運送時間。每一 只驗冑未輯手術及藥物錢體處理之質樸大鼠與羅 患Ρ0Ι大鼠-起進行研究。質樸大鼠（naive rat)備有經 至22小日$禁食後用以輸注染料標記至結腸内之結腸導 管。收^自彼㈣物之輯作為歸對照組之參考。羅患 Ρ0Ι大鼠之先前研究顯示’相較於質樸動物，結腸運送時 間明顯延緩（奶⑹ei以，7歸，.

Meerveld, unpublished data) °

累加糞便量、食物縴入量及鐙重..第一個手術後48小 時期間，每間隔3小時及間隔丨2小時計算糞便顆粒並稱重 (見實驗設計）。將整個手術後48小時期間之顆粒數相加， 以評估累加糞便量。根據實驗設計每間隔3小時及間隔12 小時記錄食物攝入量並規格化為g/100g體重（b. wt.)。二 系列實驗均計算手術後48小時之累加食物攝入量。於動物 禁食之前每天8:00至9:00 AM、實驗當天手術之前及手術 後24小時與48小時，測量體重。體重變化以相較於禁食 94593 •200940082 動物手術前體重所增加之體重表示。 ίι：物貧射#照趣杨貧：使測試化合物伊帕瑞林（游離 驗）與2莫耳§量冰乙酸現合，將其轉化為二乙酸鹽。每天 於無菌生理食鹽水加上冰乙酸（每毫升〇1川中製備〇 5 mg/ml打液’使伊帕瑞林成為溶液（pH 3至4)。接著以Na〇H 滴定該溶液至pH L 0至7. 2。於生理食鹽水中製備附加之 稀釋液。载體對照組實驗使用無菌生理食鹽水。正對照組 [D-Lys ]-GHRP-6 購自 Sigma-Alcirich(St.Louis，M0)，使 其〉谷於無菌生理食鹽水中。測試物質及對照組物質均以〇. 2 ml /100g體重之量，呈推注劑經由頸靜脈導管i v•輸注投 與。 數#及，鍵評分柝··各組之數據以平均值土SEM表示。各 •組間之差異以學生氏（Student)T試驗評估統計學上之顯著 性’以及適當時以單向或雙向AN0VA隨後利用都内氏 (Dunnett)或包法隆尼氏（B〇nferroni)試驗進行多重比較。 ❹ P<0. 05之程度被視為顯著。此外，使用線性迴歸分析評估多 劑量效應之數據以測定各處理直線斜率間之顯著性差異。 實驗設計： f驗系列1 :測定單一劑量伊帕瑞林在大鼠ροι模式中引 起之急性效應。 •使大鼠適應設施7天；導管保持敞開 •第〇天：8:00至9:00 AM，測量大鼠體重及禁食 •第1天：6:00至8:00 AM，於異氟蘭麻醉下進行“腸 道運行”手術 94593 65 200940082 手術結束時，於結腸近端輸注染料 以伊帕瑞林或載體進行單一劑量處理 於原籠中觀察（第一次糞便顆粒時間；手術後3、 6、9、與12小時之糞便量及攝食量） •第2天：7:00至8:00 AM，手術後24小時之體重、 糞便量、攝食量 •第3天：7:00至8:00 AM，手術後48小時之體重、 糞便量、攝食量 以過量異氟蘭安樂死 質樸大鼠禁食惟未進行手術。與罹患POI大鼠相同時 間點測量體重、結腸運送、糞便顆粒量及攝食量。 組別（單一劑量處理）： POI+載體（i. V.) η = :12 POI+伊帕瑞林0.1 mg/kg (i. v.) η = :9 POI+伊帕瑞林1 mg/kg (i .v.) η = :10 POI+GHRP-6 20/zg/kg (i. v.) η = :8 質樸（無手術、無藥物） η = :14 實驗系列2 ：測定多劑量伊帕瑞林在大鼠POI模式中之效 力。 •使大鼠適應設施7天；導管保持敞開 •第0天：8:00至9:00 AM，測量大鼠體重及禁食 •第1天：6:00至8:00 AM，於異氟蘭麻醉下進行“腸 道運行”手術 手術結束時，於結腸近端輸注染料 66 94593 200940082 曰^帕瑞林或载體多劑量用藥（手街結束時lst劑 篁、母間隔3小時2nd、3rd、及4th劑量） 於原籠中觀察（第一次糞便顆粒時間，·手術後3、 6、9、與〗2小時之糞便量及攝食量） •第2天：7:〇〇至8..00 AM，手術後24小時之體重 ^伊帕瑞林或載體多劑量用藥（測量體重後！ “劑 量、每間隔3小時2nd、3rd、及4th劑量） 於原籠中觀察（手術後24、27、30、33與36小時 之糞便量、攝食量） 第3天7·00至8:〇〇 AM，手術後48小時之體重、 糞便量'攝食量 以過量異氟蘭安樂死 質樸大鼠禁食惟未進行手術。與罹患p〇I大鼠相同時 間關量體重、結腸運送、餘顆粒量及攝食量。應注音， 相較於罹患刚大鼠（其於伊帕瑞林或載體用藥期間經多 ❹次處理），質樸動物係留在其原籠中且未經處理。 組別（多劑量用藥）： POI+載體（i.v.) 。 ΡΟΙ+伊帕瑞林 〇. 01 mg/kg (i v. ) η = 8 ΡΟΙ+伊帕瑞林 〇· 1 mg/kg (i. ν· ) η = 8 Ρ0Ι+伊帕瑞林 1 mg/kg (i. ν. ) η = ? 質樸（無手術、無藥物） 一 Π == 〇 結果 太社腹部手術對結腸運送時間、糞便顆粒量、 94593 67 200940082 ‘ 攝食量及體重之影響。 進打腸道運行“手術大鼠及質樸大氣間之比較證明 手術造成Ρ0Ι之進展，其特徵為結腸運送延緩（第12A圖）、 糞便顆粒量減少（第12B圖）、攝食量減少（第12c圖）及體 重增加（第12D圖）。 大鼠Ρ0Ι杈式。（A)相較於質樸大鼠，結腸運送時間（以 第-個標記糞便顆粒之時間测量）於手術後明顯延緩。⑻相 較於質樸大鼠’手術後24 *時及4M、時累加糞便顆粒量減 少。（c)相較於質樸大鼠，手術後24小時及48小時累加攝 ❹ 食量明顯降低。（D)相較於質樸大鼠，手術後體重增加減少。 數據為得自12隻罹患ροι大鼠及14隻質樸大鼠之平均值土 SEM。使用學生氏t-試驗測試進行手術大鼠與質樸大鼠間差 異之顯著性：*p<〇. 05、**p<〇. 〇1、*** p<〇. 〇〇1。 重A系列.1 :測定以伊帕瑞林單一劑量處理在大鼠ροι 模式中引起之急性效應。 於罹患Ρ0Ι大鼠中進行實驗以探討0. 1 mg/kg或1 ^ mg/kg伊帕瑞林單一劑量處理之效力。手術結束後，經由 i.v.輸注投與伊帕瑞林或載體。第一個手術後48小時期 間，測量第一個糞便顆粒時間（第13圖）、以及累加糞便顆 粒量（第14圖）、攝食量（第15圖）與體重增加（第16圖）， 比較伊帕瑞林效應與載體效應以評估伊帕瑞林之效力。此 外’使用20 /z g GHPR-6 (—種GRLN促效劑，亦即GHS-Rla) 作為正對照組（Davenport et al.，2005)。第13圖呈現之 結果證明1 mg/kg伊帕瑞林或20# S GHRP-6單一手術後劑 68 94593 200940082 量明顯減少結腸運送時間。 然而，於第一個手術後48小時期間，伊帕瑞林或 GHRP-6無一者對糞便顆粒量（第14圖）、攝食量（第15圖） 或體重增加（第16圖）具有明顯影響。 總之，實驗系列1所得結果證明，手術結束時給與之 1 mg/kg伊帕瑞林單一劑量處理減少第一次排便之時間， 惟對於罹患Ρ0Ι大鼠48小時復原期間之糞便量及攝食量並 未引起影響。然而，彼等結果與根據文獻報告之伊帕瑞林 ❹ 於大鼠中半衰期為30至60分鐘（Johansen et. al., 1998) 所預期之結果一致。 實驗系列2 :測定多劑量伊帕瑞林於大鼠P01模式中 之效力。 、 於罹患Ρ0Ι大鼠中探討多劑量伊帕瑞林（0.01、0. 1或 1 mg/kg i.v.)之劑量反應效應。結果顯示，相較於載體之 效應，0. 1 mg/kg或1 mg/kg伊帕瑞林之多劑量用藥引致 q 明顯促進結腸運送（第17圖）。 多劑量伊帕瑞林對糞便顆粒量之影響呈現於第18 圖。相較於載體，多劑量伊帕瑞林引致累加糞便顆粒量增 加。此影響於劑量0. 1 mg/kg或1 mg/kg達到顯著性（第 18圖）。相較於以載體處理之大鼠，接受0. 1或1 mg/kg i. v. 劑量伊帕瑞林之大鼠，糞便量以較高比率增加（低於1 /斜 率值）。於0. 01 mg/kg劑量下，伊帕瑞林顯示無明顯影響。 此外，伊帕瑞林引起攝食量增加（第19圖）。由較高劑量伊 帕瑞林引起之攝食量增加與體重增加相關聯。如第20圖所 69 94593 200940082 示，相較於以載體處理之大鼠，接受1 mg/kg最高劑量伊 帕瑞林、根據多劑量範例投與之大鼠於第一個手術後48小 時期間，體重明顯增加較多。 結論 總之，結果證明，於第一個手術後48小時期間，大鼠 之多個i.v.劑量伊帕瑞林增進結腸運送與攝食量及體重增 加，表示手術後i. v.輸注伊帕瑞林可能改善罹患Ρ0Ι病患 之症狀。 頃已充分提供本發明之揭示内容，熟習此項技藝者將 察知，在不偏離本揭示内容精神與範圍及不需過度實驗 下，可於寬廣範圍之對等參數、濃度、與條件下同樣進行。 此外，雖然該揭示内容銜接其詳細具體實例予以敘述，惟 一般將暸解其能進一步進行修飾。本申請案意欲涵蓋通常 遵循所揭示原理及包括偏離本揭示内容而隸屬本揭示内容 從屬技藝内之已知或習用慣例及可應用於前文敘述之主要 特徵之該揭示内容之任何變化、用途、或改編。 70 94593 200940082 參考文獻

Asakawa A, Inui A, Kaga T, Yuziiriha HT Nagata T, Ueao N, et aL Ghrelia is an appetitestimuiatory signal from stonach νήύι stmctui'al resemblance to motiHn. Gastroeateroiogy. 2001 Feb;12£<2):337-45.

Masuda Y, Tanaka T, Inomata Tsf? Ohnuma Ή, Tanaka S7. Boh Z5 et al. Ghreiin stimulates gastric acid secretion aad motility in rats. Biochem Biophys Res Commun 20(Χϊ Oct 5;276(3)：905-8.

Mtjrp^ DB, Sutton JA, Prescott L, Mmphy MB, Opioid-induced Delay in Gastric Έηψΐγϊη^: A Peripheral Mechanism in Hmnans. Anesthesioiogj^ 199? Oct: (4)765-70.

Peeters TL. Central and periplieral mechanisms by which ghrelin regulates gut motility. J Phj^siol Pharmacol 2003 Dec;54 Suppl 4:95-103.

Poitras P5 Polvino WJ5 Rocheleau B. Gastrokinetic effect of ghi'elin analog RC-1139 in the rat. Effect on post-operative and on morphine induced ileus. Peptides- 2005 Sep;26(9):I59S-© 6.01.

Tack J, Depoortere I, Bisschops R, Delpoite C, CoiUie B, Meulemans A? et al. Jnflueace of ghrelin on interdigestive gastrointestinal motility in humans. Gut 2006 Mar;55(3);327-33.

Trudel L, Tomasetto C, Rio MC? Bouin M? Plourde V? Eberliag P, et ai. Ghi^im/motiliiirelated pq)tide is a potent prokinetic to reverse gastic postoperative ileus in rat. Am J

Pkvsioi Gastroistest Liver Physiol 2002 Jim;282(6):G94B-G952. " \

Yuan CS. Foss IF. O'Connor M. Roizen MF, Moss J. Effects of low-&>se morphine on gastric emptying ia healthy vototiteers. J Clin Phannacoi 1998 Nov;38(l 1):1017-20. 【圖式簡單說明】 第1圖顯示，於手術後腸阻塞之大鼠模式中，經口投 與10及100 mg/kg伊帕瑞林之胃運動效力。 第2圖顯示，於手術後腸阻塞之大鼠模式中，i. 投 與0. 1、0. 25或1. 0 mg/kg伊帕瑞林之效力。 第3圖顯示，於手術後腸阻塞之大鼠模式中，i. κ投 與0. 01、0. 03及0. 1 mg/kg伊帕瑞林之效力。 第4圖證明，於投與4 mg/kg嗎啡之大鼠中，葛瑞林 並未加速胃排空；投與生理食鹽水或葛瑞林之大鼠顯示相 同之紛紅吸光率組別平均值。 71 94593 200940082 第5圖顯示，相較於以10 mg/kg RC-1139處理手術後 腸阻塞之大鼠模式，靜脈内投與0. 25、1. 0、2. 5 mg/kg伊 帕瑞林（於圖中稱為26-0161)之胃運動效力。 第6圖顯示以0.01、0.03及0.06 mg/kg進行伊帕瑞 林之單一劑量靜脈内投與，扭轉人體中嗎啡引起之胃腸蠕 動變慢。 第7圖顯示比較各種葛瑞林模擬物對胃排空之影響之 條形圖。 第8圖顯示比較各種葛瑞林模擬物對通過小腸的胃腸 運動之影響之條形圖。 第9圖顯示比較各種葛瑞林模擬物對胃排空之影響之 條形圖。 第10圖顯示比較各種葛瑞林模擬物對通過小腸的胃 腸運動之影響之條形圖（自幽門括約肌之遠端距離）。 第11圖顯示比較各種葛瑞林模擬物對通過小腸的胃 腸運動之影響之條形圖（自幽門括約肌之近端距離）。 第12A至D圖顯示，於手術後腸阻塞之大鼠模式中， 腹部手術對結腸運送時間、糞便顆粒量、攝食量、及體重 增加之影響。 第13圖顯示，相較於載體及對照組（GHRP-6)，腹部手 術後之大鼠以0. 1及1 mg/kg伊帕瑞林單一劑量投與之結 腸運送時間。 第14圖顯示，相較於載體及標準對照組（GHRP-6)，腹 部手術後12、24或48小時之大鼠以0. 1及1 mg/kg伊帕 72 94593 200940082 瑞林單一劑量投與之累加糞便顆粒量。 第15圖顯示，相較於載體及標準對照組（GHRP-6)，腹 部手術後3至48小時間不同時間點之大鼠以0. 1及1 mg/kg 伊帕瑞林單一劑量投與之累加攝食量。 第16圖顯示，相較於載體及標準對照級（GHRP-6)，腹 部手術後24及48小時之大鼠以0. 1及1 mg/kg伊帕瑞林 單一劑量投與對體重之影響。 第17圖顯示，相較於載體，腹部手術後之大鼠以 ® 0. 01、0.1及1.0 mg/kg伊帕瑞林多劑量投與之結腸運送 時間。 第18圖顯示，相較於載體，腹部手術後48小時期間 之大鼠以0. 01、0. 1及1. 0 mg/kg伊帕瑞林多劑量投與對 . 糞便顆粒量之影響。 第19圖顯示，相較於載體，腹部手術後48小時期間 之大鼠以0. 01、0. 1及1. 0 mg/kg伊帕瑞林多劑量投與對 ◎ 累加攝食量之影響。 第20圖顯示，相較於載體，腹部手術後48小時期間 之大鼠以0. 01、0. 1及1. 0 mg/kg伊帕瑞林多劑量投與對 體重增加之影響。 【主要元件符號說明】 無 73 94593

Claims (1)

1. 200940082 七、申請專利範圍： 1. -種針對有其需要之患者治療胃腸疾病之方法，該方法 包括投與該患者治療有效量之如下式I所示之葛瑞林 (ghrelin)模擬化合物：

   或其醫樂上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該患者正使用類鴉 片劑進行手術後疼痛處理。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該患者正使用類鴉 片劑進行慢性疼痛處理。 4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該類鴉片劑係選自 嗎_、可待因（codeine)、經可酮（oxycodone)、氫嗎今卜 鲷（hydromorphone)、氫可酮（hydrocodone)、美沙酮 (methadone)、與芬太尼（fentanyl)所組成之組群。 5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該方法復包括投與 該患者治療有效量之輕瀉劑、周邊作用之類鴉片劑拮抗 劑、質子泵抑制劑、H2拮抗劑、抗酸劑、血清素受體促 效劑（單一或混合）、蠕動素受體促效劑、多巴胺拮疒 劑、或膽鹼酯酶抑制劑、或其組合。 几 6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該患者為人類。 200940082 7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該葛瑞林模擬物係 以俾使達到有效血漿濃度之方式投與。 8. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該胃腸疾病係類鴉 片劑引起之胃腸官能障礙。 9. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該胃腸疾病係嗎啡 引起之便秘。 10. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該胃腸疾病係類鴉 片劑引起之便秘、與糖尿病相關之胃輕癱或原發性胃輕 D 癱、胃食道逆流病症、大腸急躁症、便秘、或手術後腸 阻塞。 11. 一種針對有其需要之患者促進胃腸系統運動之方法，該 方法包括投與該患者治療有效量之如下式I所示之葛 瑞林模擬化合物：

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。 12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該患者為人類。 13. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該患者罹患類鴉 片劑引起之便秘、與糖尿病相關之胃輕癱、胃食道逆流 病症、大腸急躁症、便秘、或手術後腸阻塞。 14. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該葛瑞林模擬物 75 94593 200940082 係以俾像達到有效血漿濃度之方式投與。 15. —種針對有其需要之患者治療遽自類鴉片劑引起之便 秘、與糖尿病相關之胃輕癱或原發性胃輕癱、胃食道逆 流病症、大腸急躁症、便秘、與手術後腸阻塞所組成群 組之病症或症狀之方法，該方法包括投與該患者治療有 效量之如下式I所示之葛瑞林模擬化合物：

   或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。 16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該患者為人類。 17. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該葛瑞林模擬物 係以俾使達到有效血漿濃度之方式投與。 18•如申請專利範圍第15項之方法，其中該方法復包括投 與治療有效量之輕瀉劑、周邊作用之類鸦片劑拮抗劑、 質子泵抑制劑、Hz拮抗劑、抗酸劑、血清素受體促效劑、 蠕動素受體促效劑、多巴胺拮抗劑、或膽驗酯酶抑制劑。 94593 76 200940082 三、英文發明摘要： The present mvoition proiides a nietliod of stiamlatiiig tte motility of flie gastfoiateslinal sy^sm in a subject in need thereof, wherdn the sutgect suffers from maladies (i.e.. disordeis. disease conditiai^s. or drug- or surgsy-induced dysfuaction) of the gastiOintestiDal systQB, by admimstering to flie silb^t a ghrelin srimetic, or pharmaceutically acceptable salt thereof. Tlie invention also pnmdes a mettiod of treating a gastrointestimi nala^by co-^immistsrmg a ^irdin minietfc wih a laxative, a H2 iiarq^tor antagonisL a serotonin receptor agonist, pure or mixed, an antacid, an opioid antegonist a proton punq> inhibitor, a motilin receptoi' agonist, diamine a cliolmei^ic agoiiki, a dioim^terase iidiibitOT, somatostatin, ocfreotide. or any ccmbiMtioii tliaeof. 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 並非本案的代表 由於本案的圖為化合物的實驗結果數據， 圖。故本案無指定代表圖。 五、本案若有化學式時，請_最_示㈣特徵的化學式

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