CH650513A5 - Tylosinderivate und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

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CH650513A5
CH650513A5 CH4830/81A CH483081A CH650513A5 CH 650513 A5 CH650513 A5 CH 650513A5 CH 4830/81 A CH4830/81 A CH 4830/81A CH 483081 A CH483081 A CH 483081A CH 650513 A5 CH650513 A5 CH 650513A5
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CH
Switzerland
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group
general formula
alkanoyloxy
chloroform
hydroxyl
Prior art date
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CH4830/81A
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English (en)
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Hamao Umezawa
Sumio Umezawa
Tsutomu Tsuchiya
Akihiro Tanaka
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Microbial Chem Res Found
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

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Description

Die Erfindung betrifft Tylosinderivate. Tylosin selbst ist eine wertvolle Verbindung, die als Makrolidantibiotikum im 20 Handel ist. Die erfmdungsgemässen Tylosinderivate sind sehr wertvolle Antibiotika, die noch eine wesentlich bessere antibiotische Aktivität besitzen als Tylosin. Sie entsprechen der allgemeinen Formel
25
0 =
umsetzt mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
30
R9-COOH XIV
in der R9 eine Alkylgruppe bedeutet, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon.
19. Verfahren zur Herstellung eines Tylosinderivats nach 35 Anspruch 1 der allgemeinen Formel
/CH3
I-f in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, Ri ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Tetrahydrofuranyloxy-, 4o Tetrahydropyranyloxy-, Tetrahydrothiofuranyloxy-, Tetra-hydrothiopyranyloxy-, Alkanoyloxy-, Arylcarbonyloxy-, Aralkylcarbonyloxy-, niedere Alkylthiomethyloxygruppe, eine heterocyclische Thiogruppe, die substituiert sein kann, eine mono- oder di-nieder-Alkylamino- nieder-alkylthio-45 gruppe oder eine Gruppe der Formel
1-d in der R] d eine heterocyclische Thiogruppe bedeutet, die einen Substituenten enthalten kann, oder eine Mono- oder Di-nieder-alkylamino-nieder-alkylthiogruppe, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
0 —
XV
50 Rz,
CH3Ò ÖCH3
(in der R4 eine Hydroxylgruppe oder eine Alkanoyloxy-55 gruppe bedeutet); R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-oder eine Alkanoyloxygruppe, R3 eine Hydroxylgruppe oder eine Alkanoyloxygruppe bedeutet, und Einfach- oder
Doppelbindung bezeichnet, jedoch eine Doppelbindung ist, wenn R2 ein Wasserstoffatom ist.
60 Bei den oben angegebenen Verbindungen der Formel I sind Beispiele für die Alkanoyloxygruppe, die Acetyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeryloxy-, Isovaleryloxygruppe usw.; Beispiele für die Arylcarbonyl-oxygruppe sind die Benzoyloxy-, Naphthoyloxygruppe usw. 65 und Beispiele für die Aralkylcarbonyloxygruppe sind die Benzylcarbonyloxy-, Phenäthylcarbonyloxygruppe usw.. Ebenfalls Beispiele für die nieder-Alkylthiomethyloxygruppe sind die Methylthiomethyloxy-, Äthylthomethyloxy-, Iso-
650 513
propylthiomethyloxy-, Butylthiomethyloxygruppe usw. und Beispiele für die heterocyclische Thiogruppe sind die Thienyl-thio-, Pyrrolylthio-, Pyrrolidinylthio-, Pyridylthio-, Piperi-dinylthio-, Pyrazinylthio-, Thiazolylthio-, Thiadiazolylthio-, Triazolylthio-, Tetrazolylthio-, Morpholinothiogruppe usw.. Diese heterocyclischen Gruppen können einen Substituenten enthalten, wie z.B. eine niedere Alkylgruppe (z.B. die Meth-yl-, Äthyl-, Isopropyl-, Butylgruppe usw.), eine niedere Alk-oxygruppe (z.B. die Methoxy-, Âthoxy-, Propoxygruppe usw.). Ebenfalls Beispiele für die Mono- oder Di-nieder-alkyl-amino-nieder-alkylthiogruppe sind die Methylaminomethyl-thio-, Äthylaminoäthylthio-, Dimethylaminoäthylthio-, Di-äthylaminopropylthiogruppe usw..
Die erfindungsgemässen Tylosinderivate der allgemeinen Formel I können auf folgende Weise hergestellt werden.
Verfahren 1:
Von den erfindungsgemässen Tylosinderivaten der allgemeinen Formel I können die Verbindungen der allgemeinen Formel I-a
CH3
j .ch3
N«
bedeutet (wobei R'4 eine Alkanoyloxygruppe oder eine Hydroxylgruppe, die eine Schutzgruppe enthält, bedeutet), R'2_a eine Hydroxylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe oder eine Hydroxylgruppe, die eine Schutzgruppe enthält, und R5 eine ge-5 schützte Aldehydgruppe bedeutet, mit einer gegebenenfalls substituierten Benzylsulfonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt unter Bildung eines Sulfonsäureesters in 4'-Stellung (Stufe 1), dieses Produkt mit einem Alkalihalo-genid unter Bildung eines in 4'-Stellung halogensubstituierten 10 Produktes umsetzt (Stufe 2), dieses Produkt mit einem tri-substituierten Zinnhydrid umsetzt, um eine Dehalogenierung zu erreichen und eine Desoxyverbindung in 4'-Stellung zu erhalten (Stufe 3) und die Schutzgruppe von der Aldehydgruppe des erhaltenen Produktes entfernt und ferner, wenn 15 R'i-a (oder R'4) und/oder R'2_a eine Hydroxylgruppe bedeutet, die eine Schutzgruppe enthält, diese Schutzgruppe(n) gleichzeitig oder anschliessend entfernt (Stufe 4).
Die Reaktion ist in dem folgenden Schema angegeben:
Verbindung der Formel II
20
0 —•
R
i-a cho
(Stufe 1)
R2"a\fj/ I
•— 0
25
30
0 =i
H0S02CH2A oder ein reaktionsfähiges Derivat davon
/CH3
III
in der Rl a eine Hydroxylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel
CHo 0—
CH30 0CH3
bedeutet (wobei R4 die oben angegebene Bedeutung hat) und R2_a eine Hydroxylgruppe oder eine Alkanoyloxygruppe bedeutet, erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II
CH3
0 —1
35
Ri-a
(Stufe 2) « CH3
45
Orr
\ CHt
0—p oso2ch2a
50
Alkalimetallhalogenid
. /CH3
IV
II
Rl-a (Stufe 3) ^
ch3"
tri-substituiertes Zinnhydrid
Rì-à
in der R'i_a eine Alkanoyloxygruppe, eine Hydroxylgruppe, die eine Schutzgruppe enthält, oder eine Gruppe der Formel
*4
ch30 och3
J, Entfernung der Schutzgruppe Verbindung der Formel I-a
In den oben angegebenen Formeln bedeutet A eine Phen-ylgruppe, die substituiert sein kann, vorzugsweise durch eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X bedeutet ein Halogenatom.
Die geschützte Aldehydgruppe, die durch r5 in dem Ausgangsmaterial der Formel II angegeben ist, ist eine Aldehydgruppe, die geschützt ist in Form eines Acetals oder Thioace-tals und praktische Beispiele hierfür sind das Dimethylacetal, Diäthylacetal, Diäthylthioacetal, Äthylenacetal, Äthylen-thioacetal, Propylenacetal, die einen Substituenten, wie eine Methylgruppe, enthalten können. Als Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe, die durch rva, rva und r'4 angegeben ist, kommen substituierte Alkoxymethylgruppen, wie die Meth-oxymethyl-, Äthoxymethyl-, Methoxyäthoxymethylgruppe usw., in Frage sowie die Furan-2-yl-, Pyran-2-ylgruppe usw..
Stufe 1 :
In dieser Stufe wird die Verbindung der Formel II mit einer gegebenenfalls substituierten Benzylsulfonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt.
Die bei dieser Reaktion angewandte Benzylsulfonsäure kann 1 bis 3 Substituenten, wie Methyl-, Äthylgruppen usw., am Benzolring enthalten. Als reaktionsfähiges Derivat von Benzylsulfonsäure können das Halogenid wie das Chlorid, Bromid usw. oder das Anhydrid der Benzylsulfonsäure angewandt werden. Die Reaktion wird üblicherweise bei Raumtemperatur oder unter Kühlung in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen nichtprotonische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dioxan usw., in Frage. Bei dieser Reaktion ist es bevorzugt, einen basischen Katalysator, wie Pyridin, Triäthylamin usw., insbesondere Pyridin, anzuwenden.
Stufe 2:
In dieser Stufe wird die Benzylsulfonsäureester-Gruppe in 4'-Stellung des Produktes durch ein Halogenatom ersetzt. Zur Einführung des Halogenatoms wird ein Alkalihalogenid, insbesondere Natriumjodid (NaJ), Lithiumchlorid, Lithiumbro-mid usw., angewandt. Die Reaktion wird üblicherweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen unter Verwendung des oben angegebenen nichtprotonenhaltigen Lösungsmittels durchgeführt. Es kann auf ungefähr den Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels erwärmt werden oder es kann in einem geschlossenen Rohr (Autoklav) auf eine höhere Temperatur als den Siedepunkt erwärmt werden.
Stufe 3:
In dieser Stufe wird das Halogenatom in 4'-Stellung des Produktes durch ein Wasserstoffatom ersetzt. Das wird erreicht durch Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit einem dreifach substituierten Zinnhydrid. Beispiele für tri-substituierte Zinnhydride sind Trialkylzinnhydride, wie Tri-äthylzinnhydrid, Tri-n-butylzinnhydrid usw., sowie ein Tri-arylzinnhydrid, wie Triphenylzinnhydrid. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel für die Reaktion ist ein nichtprotonisches Lösungsmittel, das keine Halogenatome enthält und nicht reduziert wird, wie Toluol, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran usw.. Die Reaktion läuft im allgemeinen bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen ab. Um die Reaktion zu beschleunigen ist es jedoch bevorzugt, einen Radikalinitiator, wie a,a-Azobisisobutyronitril (AIBN) usw., zuzusetzen. Stufe 4:
In dieser Stufe wird die Schutzgruppe der Aldehydgruppe des Desoxyproduktes (4'-Stellung) der Formel V entfernt und ferner, wenn R'j_a (oder R'4) und/oder R'2-a eine Hydroxylgruppe ist, die eine Schutzgruppe enthält, wird (werden) diese Schutzgruppe(n) ebenfalls entfernt. Die Entfernung der
7 650 513
Schutzgruppe von der Aldehydgruppe wird durchgeführt durch Behandlung des Produktes der Formel V mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure usw., oder einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure 5 usw., üblicherweise in Gegenwart von Wasser. Die Entfernung der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe kann durchgeführt werden unter Verwendung einer Arylsulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure usw., einer Alkylsulfonsäure, wie Meth-ansulfonsäure usw., oder der oben erwähnten Säuren, die zur 10 Entfernung der (Schutzgruppe an der) Aldehydgruppe angewandt werden. Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt. Als Lösungsmittel wird ein säurestabiles, keine Protone enthaltendes Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid, Di-15 methylsulfoxidusw., angewandt.
Verfahren 2:
Von den Tylosinderivaten der Formel I können die Verbindungen der allgemeinen Formel I-b
0 —1
30
Ri
I-b
35
in der Rl b eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel
CH, O-
40
v.n, v— H3O OCH3
HO
CH3O
bedeutet, erhalten werden durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel V'
60
in derR'i_a eine Alkanoyloxygruppe, eine Hydroxylgruppe mit einer Schutzgruppe oder eine Gruppe der Formel
65
CH3O OCH3
650 513 8
in der R'4 eine Alkanoyloxy- oder eine Hydroxylgruppe mit ei- produkt bei dem Verfahren 1 darstellt, mit einer Base und ner Schutzgruppe ist, R"2-a eine Alkanoyloxygruppe und R5 ei- Entfernung der Schutzgruppe der Aldehydgruppe. Diese Rene geschützte AJdehydgruppe bedeutet und die ein Zwischen- aktion wird durch das folgende Reaktionsschema angegeben:
Base
Verbindung der Formel V' (Stufe 1)
0 =
*
Entfernung der Schutzgruppe der Aldehydgruppe
(Stufe 2)
Rl-b
Verbindung der Formel I-b
Im folgenden wird jede Stufe dieses Verfahrens näher erläutert:
Stufe 1:
In dieser Stufe wird die Behandlung mit einer Base in der Regel bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt. Wenn ein Lösungsmittel für die Reaktion angewandt wird, wird üblicherweise Wasser, Alkohol, Dioxan, Tetra-hydrofuran usw., verwendet. Als Base in dieser Stufe kommen wässriger Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Tri-methylamin usw.; Diazabicycloamine, Kaliumtertiärbutoxid und anorganische Basen, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat usw., in Frage.
Stufe 2:
Dann wird die Schutzgruppe an der Aldehydgruppe des erhaltenen 3,4'-Didesoxyproduktes der Formel VI entfernt. Das kann entsprechend Stufe 4 bei Verfahren 1 befolgen.
Verfahren 3:
Von den Tylosinderivaten der Formel I können die Verbindungen der allgemeinen Formel
25 30 35
. /ch3
VII
in der R'5 eine Aldehydgruppe bedeutet, die eine Schutzgruppe 40 enthalten kann, und R'3 eine Alkanoyloxygruppe bedeutet, mit a) einem Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel
Rfi-CO-X
VIII
45
in der R6 eine niedere Alkyl-, eine Aryl- oder eine Aralkyl-gruppe und X ein Halogenatom bedeutet,
b) einer Verbindung der allgemeinen Formel iR'i^-CO-Rv IX
in der R' eine Tetrahydrothiofuranyloxy- oder eine Tetra-hydrothiopyranyloxygruppe und R7 eine Phenyl-, Diphenyl-acetyl- oder Aralkylgruppe bedeutet,
I-c 55 c) einer Methylsulfoxidverbindung der allgemeinen Formel
R8-S -CH3 *
II
60 0
in der Ri_c eine Tetrahydrofuranyloxy-, Tetrahydropyranyl-oxy-, Tetrahydrothiofuranyloxy-, Tetrahydrothiopyranyl-oxy-, Alkanoyloxy-, Arylcarbonyloxy-, Aralkylcarbonyloxy-oder eine niedere Alkylthiomethyloxygruppe bedeutet, erhalten werden durch
1) Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel in der R8 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder d) Dihydrofuran oder Dihydropyran;
2) anschliessend Hydrolyse des Produktes und 65 3) wenn R'5 eine Aldehydgruppe ist, die eine Schutzgruppe besitzt, Entfernung dieser Schutzgruppe.
Die Reaktion wird durch das folgende Reaktionsschema angegeben:
650513
Verbindung der Formel VII
a) R6-CO-X
b) R'Ic-CO-R7
c)R8-S-CH3 O
d) Dihydrofuran, Dihydropyran (Stufe 1)
*
Orr-
Hydrolyse
(Stufe 2)
->■
Entfernung der Schutzgruppe
Rl-c
-►Verbindung der Formel I-c
Im folgenden werden die einzelnen Stufen näher erläutert: 35 Stufe 1:
a) Die Umsetzung der Verbindung der Formel VII mit der Verbindung der Formel VIII kann in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Triäthylamin usw., durchgeführt *0 werden.
b) Die Umsetzung der Verbindung der Formel VII mit der Verbindung der Formel IX kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dioxan, Dimeth-ylformamid, Dimethylsulfoxid usw., in Gegenwart einer organischen starken Säure, wie Methansulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure (p-TsOH), Difluoressigsäure, Dichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure usw., oder einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Salzsäure usw., durchgeführt werden.
c) Die Umsetzung der Verbindung der Formel VII mit der Verbindung der Formel X kann durchgeführt werden in Gegenwart von Essigsäure oder Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur oder Erwärmen in einem Nichtlösungsmittel oder, wenn die Verbindung der Formel X ein Feststoff ist, in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan usw..
d) Die Umsetzung der Verbindung der Formel VII mit Dihydrofuran oder Dihydropyran wird in einem nichtproto-nischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Salzes einer starken Säure und einer schwachen Base durchgeführt. Als Salz einer starken Säure mit einer schwachen Base kann das Salz einer organischen Säure und einer organischen Base, wie Pyri-dinium-p-toluolsulfonat (PPTS), günstig angewandt werden. 65 Dihydrofuran oder Dihydropyran, die bei der Reaktion eingesetzt werden, können eine Hydroxyl- eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxygruppe als Substituenten enthalten. Als
45
50
(wenn R'5 eine Aldehydgruppe ist, die eine Schutzgruppe trägt)
(Stufe 3)
nichtprotonisches Lösungsmittel können Methylenchlorid, Acetonitril, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid usw. angewandt werden. Es ist bevorzugt, dass diese Lösungsmittel wasserfrei sind.
Stufe 2:
Die Hydrolyse kann auf übliche Weise, z.B. unter Erhitzen in Alkohol, wie Methanol, Äthanol usw., durchgeführt werden.
Stufe 3:
Die Entfernung der Schutzgruppe an der Aldehydgruppe kann auf die gleiche Weise, wie in Stufe 4 bei Verfahren 1 angegeben, durchgeführt werden.
Verfahren 4:
Von den Tylosinderivaten der Formel I können die Verbindungen der allgemeinen Formel
55
0=-
60
I-d in der X die oben angegebene Bedeutung hat, erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
650 513
10
R9-COOH
XIV
in der R9 eine Alkylgruppe bedeutet, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon.
5 Als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäure kommen Säurehalogenide, Säureanhydride usw. in Frage.
XIII Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Kühlen durchgeführt. Als Lösungsmittel wird günstigerweise ein nichtprotonisches Lösungsmittel, wie io Acetonitril, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dioxan usw., angewandt.
Verfahren 6:
Von den Tylosinderivaten der Formel I können die Vérin der R5 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Ha- 15 bindungen der allgemeinen Formel logenierungsmittel und anschliessende Entfernung der Schutzgruppe an der Aldehydgruppe.
Die Halogenierung bei diesem Verfahren wird durchgeführt mit einem Halogenierungsmittel wie atomaren Halogenen, wie Chlor, Brom, Jod usw., oder Tetrachlorkohlenstoff, 20 Tetrabromkohlenstoff, Jodkohlenstoff usw.. Zur Beschleunigung der Reaktion ist es bevorzugt Triphenylphosphin oder,
soweit erforderlich, eine Base, wie Pyridin, zuzusetzen. Von diesen Zusätzen können einige Zusätze auch als Lösungsmit- I_f tel dienen. Soweit erforderlich, kann jedoch auch ein Lö- 25 sungsmittel wie Pyridin, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan usw., allein oder im Gemisch mit den oben erwähnten Zusätzen, angewandt werden. Die Entfernung der Schutzgruppe von der Aldehydgruppe kann auf die für Stufe 4 im Verfahren 1 angegebene Weise erfolgen. 30
Verfahren 5:
Von den Tylosinderivaten der Formel I können die Verbindungen der allgemeinen Formel
35
in der RM eine heterocyclische Thiogruppe, die einen Substituenten enthalten kann, oder eine Mono- oder Di-nieder-alk-ylamino-nieder-alkylthiogruppe bedeutet, erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
I-e
/CH3
XV
in der R'3 die oben angegebene Bedeutung hat, erhalten wer- 50 den durch Umsetzung von 4'-Desoxymycaminosyltylonolid der Formel in der X und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel o —
55 RVd-SH
XVI
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel in der R'^ eine heterocyclische Gruppe bedeutet, die einen Substituenten enthalten kann, oder eine Mono- oder Di-nie-der-alkylamino-nieder-alkylgruppe und anschliessende Ent-60 fernung der Schutzgruppe von der Aldehydgruppe.
XIV Die Umsetzung der Verbindung der Formel XV mit der Verbindung der Formel XVI kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, Acetonitril, wasserfreiem Ace-65 tonitril, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid usw., in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid usw., durchgeführt werden.
Die Entfernung der Schutzgruppe von der Aldehydgrup-
pe des so erhaltenen Produktes kann auf die gleiche Weise durchgeführt werden wie für Stufe 4 bei Verfahren 1 beschrieben.
11 650 513
In der folgenden Tabelle I ist die minimale Hemmkonzentration (MIC) der erfindungsgemässen Tylosinderivate als Mass für die antimikrobiologische Wirksamkeit angegeben.
Tabelle
Beispiel Nr.
2
9
10
18
19
20
21
27
Tylosin
Mikroorganismus
Staph. aureus 209 P
0,2
0,2
0,2
< 0,2
< 0,2
< 0,2
0,78
< 0,2
0,39
Ataph. aureus MS 9861
3,12
1,56
3,12
0,2
< 0,2
3,12
6,25
0,78
6,25
Staph. aureus MS 10 225
3,12
0,78
0,2
0,2
< 0,2
0,78
6,25
0,39
3,12
B. subtilis NRRL B-558
0,78
0,39
< 0,2
< 0,2
< 0,2
< 0,2
0,2
< 0,2
0,78
E. coli NIHJ
3,12
6,25
6,25
6,25
25
6,25
6,25
12,5
100
Kleb, pneumoniae PCI 602
0,78
6,25
1,56
1,56
3,12
1,56
1,56
1,56
25
Sh. dysenteriae JS 11 910
< 0,2
0,78
0,2
0,39
0,39
0,78
0,39
0,2
12,5
Sai. enteritidis 1891
0,78
1,56
0,78
1,56
1,56
0,78
0,39
0,78
25
Die erfindungsgemässen Tylosinderivate können oral oder parenteral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Injektionslösungen, Flüssigkeiten usw. verabreicht werden. Diese Verabreichungsformen werden auf übliche Weise unter Verwendung üblicher Träger und/oder Zusätze hergestellt. Die Dosis als Arzneimittel beträgt ungefähr 10 bis 1000 mg als Einzeldosis 1 bis 4 mal täglich.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Bei den physikalisch-chemischen Eigenschaften bedeutet NMR das kernmagnetische Resonanzspektrum, IR das Infrarotabsorptionsspektrum, FP den Schmelzpunkt, Anal, den bei Elementaranalyse erhaltenen Wert und UV das Ultraviolettabsorptionsspektrum.
Beispiel 1
AcO
Ac = Acetyl und Me = Methyl.
a) In 7,8 ml wasserfreiem Pyridin wurden 392 mg 3,23-Di-O-acetylmycaminosyl-tylonolid-diäthyl-acetal gelöst und nach langsamer Zugabe von 149 mg Benzylsulfonylchlorid bei - 40 °C (innerhalb von ungefähr 5 Minuten) konnte die Reaktion 2 Stunden ablaufen. Dann wurden 0,03 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch bei - 40 °C zugegeben und das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft und nach azeotropem Abdestillieren von Pyridin mit Toluol wurde der Rückstand in 20 ml Chloroform gelöst, je einmal mit 7 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, 7 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und 7 ml reinem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 3,23-Di-O- acetyl-4' benzylsulfonyl-mycaminoyl- tylonolid-diäth-yl-acetal.
Da das Produkt instabil war, wurde es so wie es anfiel für die folgende Umsetzung angewandt. Die erhaltene Menge betrug 403 mg (Ausbeute ungefähr 80%).
20 b) In 8,1 ml wasserfreiem Methyläthylketon wurden 403 mg des Produktes (das noch Verunreinigungen enthielt) nach Stufe a) gelöst und nach Zugabe von 99,8 mg Natriumjodid wurde das Reaktionsgefass dicht verschlossen und das Gemisch 20 Minuten bei 80 °C reagieren gelassen. Nach dieser 25 Zeit wurden die ausgefallenen Feststoffe mit Hilfe eines Glasfilters (G3) abfiltriert und das Filt'rat mehrmals mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft.
Nach Zugabe von 16 ml Chloroform zu dem Rückstand entstanden wieder Niederschläge, die mit Hilfe eines Glasfilters 30 (G3) abfiltriert und mehrmals mit Chloroform gewaschen wurden.
Die Chloroformlösungen wurden zusammengegeben und je einmal mit 7 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, 7 ml einer wässrigen 0,1 m-Natriumthio-35 sulfatlösung und 7 ml reinem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der so erhaltene Rückstand wurde über eine Säule mit 20 g Silicagel (Kieselgel-60, Korngrösse 0,037 bis 0,058 mm) 40 und einem Lösungsmittelsystem aus Cyclohexan-Aceton (4:1) chromatographiert. Man erhielt 368 mg 3,23-Di -O- acetyl-4' desoxy-4'- jod-mycaminosyltylonolid- diäthyl-acetal.
c) In 6,3 ml wasserfreiem Benzol wurden 339 mg des in der obigen Stufe b) erhaltenen Produktes gelöst und nach Zugabe
45 von 338 mg Tri-n-butylzinnhydrid und 6,3 mg a,a'-Azobisiso-butyronitril als Reaktionsinitiator wurde das Reaktionsgefass unter einem Stickstoffstrom dicht verschlossen. Die Reaktion konnte dann 2 Stunden bei 80 °C ablaufen.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde anschliessend un-50 ter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand auf eine Silicagelsäule aufgegeben und zunächst mit Cyclohexanaceton (4:1) als Lösungsmittelsystem und dann mit Chloroform-Methanol (15:1) entwickelt. Man erhielt 202 mg 3,23-Di -O- acetyl -4'- desoxy- mycaminosyl- tylonolid-di-55 äthyl-acetal (Ausbeute 71%).
d) In 1,4 ml Acetonitril wurden 71,9 mg des in Stufe c) erhaltenen Produktes gelöst und nach Zugabe von 2,0 ml 0, In Salzsäure konnte die Reaktion eine Stunde bei Raumtemperatur ablaufen. Nach Zugabe von Wasser enthaltend 25 mg
60 pulverförmiges Natriumbicarbonat zu dem Reaktionsgemisch wurde das Produkt mit Chloroform extrahiert.
Das erhaltene Produkt wurde über eine Silicagelsäule mit Hilfe eines Chloroform-Methanol-Gemisches (12:1) als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Man erhielt 63,5 mg 65 (Ausbeute 98%) 3,23-Di -O- acetyl -4'- desoxy-mycaminosyl -tylonolid.
Das Produkt besass die folgenden physikalisch-chemi-schen Eigenschaften:
650 513
12
(i)NMR(CDCl3) 8 (ppm) Anzahl
2,06 2,13 2,30 9,73
Form s s s wies
Zuordnung
23-O-Ac
3-O-Ac
-N(CH3)2
-CHO
(ii) Farbloser amorpher Feststoff (gereinigt mit Aceton und n-Hexan).
(iii) Anal, (für C35H55NOn):
C(%) H(%) N(%)
berechnet: 63,14 8,33 2,10 gefunden: 62,89 8,20 2,08
(iv) [a] j4 : + 22° (c 1,0, CHC13)
(i) NMR (CDC13)
5 (ppm) H Anzahl Form
2,09 3 s
2,18 3 s
5 2,56 6 s
23-OCOCH3
3-OCOCH3
N(CH3)2
(ü) Farbloser amorpher Feststoff (gereinigt aus Aceton und n-Hexan)
io (iii) Anal, für C39H65NOi3:
C(%) H(%) N(%)
berechnet: 61,97 8,64 1,85
gefunden: 62,15 8,59 1,88
15
(iv) [a] j5 : + 3° (c 1,0, CHC13)
(v)UVÄ.
MeOH max.
: 280 nm (e = 26 000)
(vi) Rf 0,30 Wakogel B-5®
Chloroform-Methanol (10:1)
Das in Stufe a) des Beispiels 1 eingesetzte 3,23-O-Acetyl-mycaminosyl-tylonolid-diäthyl-acetal wurde nach dem folgenden Verfahren hergestellt.
(v) UV %
20
MeOH max.
: 280 nm (s = 22 000)
25
(vi) Rf 0,40 Wakogel B-5 Chloroform-Methanol (7:1)
Beispiel 2
Bezugsbeispiel 1
a) In 8,3 ml absolutem Äthanol wurden 825 mg Mycami-nosyltylonolid gelöst und nach Zugabe von 356 mg wasserfreier p-Toluolsulfonsäure konnte die Reaktion 20 Minuten bei Raumtemperatur ablaufen. Nach Zugabe von 0,3 ml Tri-äthylamin zu dem Reaktionsgemisch wurde dieses unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, die Lösung je einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Silicagelsäule mit Chloroform-Methanol (7:1) als Lösungsmittelgemisch chromatographiert. Man erhielt 852 mg (92%) Myca-minosyltylonolid-diäthyl-acetal.
b) In 10 ml wasserfreiem Pyridin wurden 992 mg des in Stufe a) erhaltenen Produktes gelöst und 2,5 ml Essigsäureanhydrid unter Rühren und Eiskühlung zu der Lösung gegeben. Die Temperatur des Gemisches konnte auf Raumtemperatur steigen und nachdem die Reaktion über Nacht ablaufen konnte, wurde 2 Stunden auf 50 °C erwärmt, um die Reaktion vollständig ablaufen zu lassen. Nach Kühlen des Reaktionsgemisches in Eis wurde 1 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch konnte dann 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde auf übliche Weise gereinigt. Man erhielt 3,23,2',4'-Tetra -O- acetyl-mycaminosyl -tylonolid- di-äthyl-acetal.
c) Nach Lösen des in Stufe b) erhaltenen Produktes in 50 ml Methanol liess man die Reaktion über Nach bei 50 °C ablaufen, um die Desacetylierung in 2',4'-Stellung durchzuführen. Das erhaltene Produkt wurde über eine Silicagelsäure (Kieselgel 60, Korngrösse 0,037 bis 0,058 mm) mit Hilfe von Chloroform-Methanol als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Man erhielt 1,05 g (94%) 3,23-Di -O- acetyl-mycaminosyl -tylonolid- diäthyl-acetal.
Das Produkt besass die folgenden physikalisch-chemi-schen Eigenschaften:
35
40
a) Nach Lösen von 489 mg 3,23-Di -O- methoxymethyl -mycaminosyl- tylonolid-diäthyl-acetal in 9,8 ml wasserfreiem Pyridin wurden 185 mg Benzylsulfonylchlorid langsam unter
45 Rühren bei — 40 °C zu der Lösung zugegeben und anschliessend konnte die Reaktion 2 Stunden ablaufen. Dann wurden nach Zugabe von 0,02 ml Wasser bei — 40 °C die Reaktion weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgeführt, um überschüssiges Benzylsulfonylchlorid zu zersetzen und nach so Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde Pyridin azeotrop mit Toluol abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Lösung in einen Scheidetrichter gegeben, je einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, einer gesättigten wässrigen 55 Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 3,23-Di -O- methoxymethyl -4'- O-benzylsulfonyl -mycaminosyl-tylonolid- diäthyl-acetal. Da das Produkt instabil war, wurde es in der folgenden Stufe 60 so wie es war eingesetzt. Die Ausbeute an Produkt betrug ungefähr 80%.
b) In 12 ml wasserfreiem Methyläthylketon wurden 588 mg des in Stufe a) erhaltenen Produktes gelöst und nach Zugabe von 145 mg Natriumjodid konnte die Reaktion 20 Mi-
65 nuten bei 80 °C ablaufen. Nach Ende der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der entstandene Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Auszug wurde je einmal mit einer gesättigten wässrigen Natri-
umbicarbonatlösung, einer wässrigen 0,1m Natriumthiosul-fatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Silicagelsäule mit einem Cyclohexan-Aceton-Gemisch (7:3) als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Man erhielt 452 mg 3,23-Di -O- methoxymethyl -4'- desoxy -4'-jod-mycaminosyl -tylonolid-diäthyl-acetal.
c) In 9 ml wasserfreiem Benzol wurden 452 mg des in Stufe b) erhaltenen Produktes gelöst und nach Zugabe von 445 mg Tri-n-butylzinnhydrid und anschliessend 8,2 mg a,a'-Azobis-isobutyronitril als Reaktionsinitiator wurde das Reaktionsgefass unter einem Stickstoffstrom dicht verschlossen und die Reaktion konnte 2 Stunden bei 80 °C ablaufen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf einer Säule mit 40 g Silicagel entwik-kelt. Nach Elution der Tri-n-butylzinn-Verbindung mit einem Cyclohexan-Aceton-Gemisch (4:1) (250 ml Auslauf) wurde das Lösungsmittelsystem geändert und ein Chloroform-Methanol-Gemisch (9:1) angewandt. Hierbei erhielt man
311 mg (82%) 3,23-Di -O- methoxymethyl -4'- desoxy-myca-minosyl-tylonolid-diäthyl-acetal.
d) Nach dem Lösen von 45,5 mg des in Stufe c) erhaltenen Produktes in 0,23 ml Dioxan wurden 2,3 ml einer 10%igen wässrigen Trifluoressigsäurelösung zu der Lösung gegeben. Dann konnte die Reaktion zwei Tage bei Raumtemperatur ablaufen. Nach Neutralisieren des Reaktionsgemisches mit 301 mg Natriumbicarbonat wurde das Produkt mit Chloroform extrahiert. Der Auszug wurde über Silicagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol-konzentriertem wässri-gem Ammoniak (8:1:0,1) als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Man erhielt 26,0 mg (73%) 4'-Desoxy-mycami-nosyl-tylonolid.
Das Produkt besass die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften:
(i) NMR (CDC13)
8 (ppm) H Anzahl Form ~ 1,7 ~2 m H4'
2,31 6 s -N(CH3)2
9,80 1 wies rCHO
(ii) Farbloser amorpher Feststoff (gereinigt aus Aceton und n-Hexan)
(iii) Anal, für C31H51N09:
C(%) H(%) N(%)
berechnet: 64,00 8,84 2,41 gefunden: 63,72 8,81 2,21
(iv) [a]^5 : -12° (c 1,2, CHC13)
(v) UV X : 282,5 nm (e = 21 000)
(vi) Rf 0,39 Wakogel B-5 Chloroform-Methanol (6:1)
Das in Stufe a) dieses Beispiels angewandte 3,23-Di-O-methoxymethyl-mycaminosyl-tylonolid-diäthyl-acetal wurde folgendermassen hergestellt.
Bezugsbeispiel 2
a) In 2,6 ml Acetonitril wurden 510 mg Mycaminosyl-ty-lonolid-diäthyl-acetal gelöst und nach Durchführung der Reaktion mit 0,16 ml Essigsäureanhydrid innerhalb von 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf übliche Weise gereinigt (quantitativ).
b) In 11,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 574 mg 2',4'-Di -O- acetyl-mycaminosyl -tylonolid- diäthyl-acetal
650 513
nach Stufe a) gelöst und nach Zugabe von 590 mg (6,80 ml) Diisopropyläthylamin und 367 mg (0,34 ml) Chlormethylmethyläther konnte die Reaktion einen Tag bei Raumtemperatur ablaufen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in 29 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen und das Produkt mit Chloroform extrahiert (quantitativ).
c) Nach Lösen von 641 mg 3,23-Di -O- methoxymethyl -2',4'- di-O-acetyl -mycaminosyl- tylonolid -diäthyl-acetal in 30 ml Methanol konnte die Reaktion über Nacht bei 50 °C ablaufen. Dabei wurden die Acetylgruppen in 2'- 4'-Stellung entfernt. Man erhielt 509 mg (88%) 3,23-Di -O- methoxymethyl-mycaminosyl-tylonolid-diäthyl-acetal.
Beispiel 3
CHO
Me
Me,
Me
-Me
HO
a) Nach dem Verfahren des Beispiels 2 erhielt man bei Verwendung von 1,08 g 3,23-Di -O- tetrahydrofuranyl -myca-minosyl- tylonolid -diäthyl-acetal 14,5 mg (64% 4'-Desoxy-mycaminosyl-tylonolid.
Das in diesem Beispiel verwendete 3,23-Di -O- tetrahydrofuranyl -mycaminosyl- tylonolid-diäthylacetal wurde folgendermassen hergestellt.
Bezugsbeispiel 3
a) Nach Lösen von 1,23 g 2',4'-Di -O- acetyl-mycaminosyl -tylonolid- diäthyl-acetal in 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 0,62 ml Dihydrofuran und 492 mg Pyridin-p-toluolsulfonat (PPTS) zu der Lösung gegeben und die Reaktion 6 Stunden bei 40 °C unter Rühren durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in 25 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert (quantitative Ausbeute).
b) Nach Lösen von 1,31 g 3,23-Di -O- tetrahydrofuranyl -2',4'- di-O-acetyl -mycaminosyl- tylonolid-diäthylacetal nach Stufe a) in 52 ml Methanol wurde die Reaktion über Nach bei 50 °C durchgeführt. Das Produkt wurde über eine Silicagelsäule mit Chloroform-Methanol (12:1) als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Man erhielt 1,04 g (88%) 3,23-Di -O- tetrahydrofuranyl -mycaminosyl- tylonolid.
Beispiel 4
Me
CHO
Me lAc
Me
•Me
Me
Acl
)Me
Mei
13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
10
650 513 14
a) In 27 ml wasserfreiem Pyridin wurden 1,32 g3,4"-Di-0-acetyl-demycarosyl -tylosin- diäthyl-acetal gelöst. Nach Zugabe von 406 mg Benzylsulfonyl-chlorid unter Rühren bei —40 °C konnte die Reaktion 2 Stunden ablaufen. Nach Zugabe von 0,05 ml Wasser wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 3,4"-Di -O- acetyl -4'-benzylsulfonyl-demycarosyl -tylosin- diäthyl-acetal.
Da das Produkt sehr instabil war, wurde es so wie es war für die folgende Stufe verwendet.
b) In 33 ml wasserfreiem Methyläthylketon wurden 1,63 g des in Stufe a) erhaltenen Produktes gelöst und nach Zugabe von 338 mg Natriumjodid konnte die Rekation 20 Minuten bei 75 °C ablaufen. Nach Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Das so erhaltene rohe Produkt wurde über eine Silicagelsäule mit Hilfe von Cyclohexan-Aceton (7:3) als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Man erhielt 1,35 g (86%) 3,4"-Di -O- acetyl -4'- desoxy -4'-jod-demycarosyl -tylo-sin- diäthyl-acetal.
c) Nach Lösen von 1,18 g des in Stufe b) erhaltenen Produkts in 12 ml wasserfreiem Benzol und Zugabe von 990 mg Tri-n-butylzinnhydrid und anschliessend einer katalytischen Menge a,a'-Azobisisobutyronitril als Radikalinitiator wurde die Reaktion 3 Stunden bei 75 °C durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der entstandene Rückstand auf eine Silicagelsäule aufgebracht. Nach Entfernen der tri-n-Butylzinn-haltigen Substanzen mit einem Lösungsmittelsystem aus Cyclohexan-Aceton (4:1) wurde das Lösungsmittelsystem geändert und Chloroform-Methanol (7:1) angewandt. Man erhielt 858 mg (83%) 3,4"-Di -O- acetyl -4'- desoxy-demycarosyl -tylosin- diäthyl-acetal.
d) Nach Lösen von 56,0 mg des Produktes nach Stufe c) in 1,2 ml Acetonitril und Zugabe von 1,2 ml wässriger 0,ln Salzsäure, wurde die Reaktion eine Stunde bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach Zugabe von 1,5 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung zu dem Reaktionsgemisch wurde das Produkt mit Chloroform extrahiert.
Der Auszug wurde über eine Silicagelsäule mit Hilfe von Chloroform-Methanol-konzentrierter Ammoniaklösung (30:1:0,1) als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Man erhielt 48,7 mg (95%) 3,4"-Di -O- acetyl -4'- desoxy -demycaro-syl-tylosin.
Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften.
(iv) Anal, für C^H^NO^:
C(%) H(%) N(%)
berechnet: 61,48 8,28 1,67
gefunden: 61,43 8,16 1,54
+ 16° (c0,5, CHC13)
(vi) UV X : 282 nm (e = 24 000)
30
(i) NMR (CDCI3) 8 (ppm) H Anzahl Form 2,11 6 s
2,28 9,73
s wies
3-OCOCH3 4"-OCOCH3 3'-N(CH3)2) rCHO
(ii) IR (KBr)
1730 (cm- ') -COO-1590 (cm- ') -C=C-C=C-
(üi) Farbloser Feststoff (umgefällt aus Aceton und n-Hexan)
(vii) Rf 0,46 Wakogel B-5 Chloroform-Methanol-konz. wässriger Ammoniak (20:1:0,1)
Das in Stufe a) dieses Beispiels angewandte Ausgangsmaterial 3,4"-Di -O- acetyl-demycarosyl -tylosin- diäthyl-acetal 15 wurde folgendermassen hergestellt:
Bezugsbeispiel 4
a) In 20 ml wasserfreiem Äthanol wurden 1,94 g Tylosin gelöst und nach Zugabe von 411 ml wasserfreier p-Toluolsul-
20 fonsäure unter Rühren und Eiskühlung konnte die Reaktion 1 Stunde bei Raumtemperatur ablaufen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 0,44 ml Triäthylamin neutralisiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wurden zu dem Rückstand Chloroform und eine gesättigte 25 wässrige Natriumbicarbonatlösung gegeben und das Gemisch in einem Scheidetrichter geschüttelt. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wurde durch Chromatographie über eine Silicagelsäure unter Verwendung von Chloroform-Methanol-konzentriertem wässrigem Ammoniak (20:1:0,1) als Lösungsmittelsystem gereinigt. Man erhielt 1,34 g (75%) Demycaro-syl-tylosin-diäthyl-acetal.
35 Dieses Produkt wurde auch erhalten durch Diäthyl-aceta-lierung (Verwendung der 1,5 molaren Menge p-Toluolsulfon-säure in abs. Äthanol 60 Minuten bei Raumtemperatur) von Demycarosyl-tylosin, das erhalten worden ist durch saure Hydrolyse von Tylosin in wässriger 0,2 n Salzsäure 60 Minu-40 ten bei 60 °C. Die Ausbeute betrug 79%.
b) In 1 ml wasserfreiem Pyridin wurden 92 mg Demycaro-syl-tylosin-diäthyl-acetal gelöst und nach Zugabe von 0,23 ml Essigsäureanhydrid unter Rühren und Eiskühlung wurde die Reaktion 2 Tage bei 50 °C durchgeführt. Nach Zugabe von i5 0,09 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch wurde dieses unter ' vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter 50 vermindertem Druck eingedampft. Die Ausbeute war quantitativ.
c) In 4,3 ml Methanol wurden 429 mg 3,2',4',4"-Tetra -O-acetyl-demycarosyl-tylosin-diäthyl-acetal nach Stufe b) gelöst und die Reaktion konnte über Nach bei 50 °C ablaufen. Das
55 Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. der Rückstand in Chloroform gelöst und die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck einge-60 engt. Der erhaltene Rückstand wurde über eine Silicagelsäule unter Verwendung von Chloroform-Methanol-konzentrier-tem wässrigem Ammoniak (30:1:0,1) als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Man erhielt 376 mg (96%) 3,4"-Di -O- acetyl-demycarosyl -tylosin- diäthyl-acetal.
15
650 513
HO
Med ÓMe
Zu 21,9 mg 3,4"-Di -O- acetyl -4'- desoxy-demycarosyl -ty-losin wurden 1,1 ml Wasser gegeben und nach Zugabe von 7,4 mg p-Methylbenzylsulfonsäure-mono-hydrat konnte die Reaktion einen Tag bei 60 °C ablaufen. Nach Zugabe von 1 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung zu dem Reaktionsgemisch wurde das Produkt mit Chloroform extrahiert und der Auszug mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über eine Silicagelsäule unter Verwendung von Chloroform-Meth-anol-konzentriertem wässrigem Ammoniak gereinigt. Man erhielt 11,2 mg 3-0- Acetyl -4'- desoxy-demycarosyl -tylosin.
Das Produkt zeigte die folgenden physikalischen Eigenschaften:
(i) NMR (CDC13)
§ (ppm) Anzahl Form J(Hz) 2,15 3 s 3-O-COCH3
2,30 6 s 3'-N(CH3)2
9,72 1 wie s [-CHO
(ii)IR(KBr)
1730 (cm-') -COO-1590 (cm-1) -C=C-C=C-
(iii) Farbloser amorpher Feststoff (umgefällt aus Aceton und n-Hexan)
(iv) Anal, für C4iH67NOI4:
C(%) H(%) N(%)
berechnet: 61,71 8,46 1,76 gefunden: 61,39 8,52 1,64
(v)[a]g : 0° (c 1,0, CHC13)
(vi) UV X ^0H : 282 nm (e = 24 000)
HlclX.
(vii) Rf 0,39 Wakogel B-5 Chloroform-Methanol-konz. wässriger Ammoniak (20:1:0,1)
Beispiel 6
Me
CHO
a) Nach Lösen von 660 mg 3,4"-Di -O- tetrahydrofuranyl-demycarosyl-tylosin- diäthyl-acetal in 13 ml wasserfreiem Pyridin und Kühlen der Lösung auf - 35 °C wurden 191 mg Benzylsulfonylchlorid zu dem Gemisch zugegeben und die
5 Reaktion konnte eine Stunde bei der gleichen Temperatur ablaufen. Nach Zugabe von 0,024 ml Wasser wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand in Chloroform gelöst und die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über was-10 serfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 3,4"-Di -O- tetrahydrofuranyl -4'- benzylsulfonyl -demycarosyl-tylosin- diäthyl-acetal.
b) In 15,4 ml wasserfreiem Methyläthylketon wurden 768 mg des Produktes nach Stufe a) gelöst und nach Zugabe von is 0,151 g Natriumjodid konnte die Reaktion 20 Minuten bei 75 °C ablaufen. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Auszug wurde mit einem Gemisch einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wässrigen 0,1 ml Natriumthiosulfatlö-2osung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde über eine Säule von 38 g Silicagel mit Hilfe von Cyclohexan-Aceton (7:3) chromato-25 graphiert. Man erhielt 598 mg (81 %) 3,4"-Di -O- tetrahydrofuranyl -4'- desoxy -4'jod-demycaroSyl-tylosin -diäthyl-acetal.
c) In 4,9 ml wasserfreiem Benzol wurden 490 mg des Produktes nach Stufe b) gelöst und nach Zugabe von 390 mg Tri-n-butylzinnhydrid und dann einer katalytischen Menge Azo-
30 bisisobutyronitril wurde die Reaktion eine Stunde bei 80 °C durchgeführt. Das so erhaltene rohe Produkt wurde über eine Silicagelsäule mit Hilfe von Cyclohexan-Aceton (4:1) als Lösungsmittelsystem und anschliessend Chloroform-Methanol (7:1) als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Man er-35 hielt 389 mg (90%) 3,4"-Di -O- tetrahydrofuranyl -4'- desoxy-demycarosyl-tylosin-diäthyl-acetal.
d) In 1,5 ml Acetonitril wurden 77,0 mg des in Stufe c) erhaltenen Produktes gelöst. Nach Zugabe von 2,38 ml von wässriger 0,ln Salzsäure unter Eiskühlung konnte die Reak-
40 tion eine Stunde ablaufen. Dann wurde nach Zugabe von 34 mg Natriumbicarbonat zu dem Reaktionsgemisch das Produkt mit Chloroform extrahiert und der Auszug einmal mit 1,5 ml einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter 45 vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde über eine Silicagelsäule mit Chloroform-Methanol-konzentriertem wässrigem Ammoniak (25:1:0,1) als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Man erhielt 44,5 mg (74%) 4'-Desoxy-demycarosyl-tylosin.
50 Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemi-schen Eigenschaften:
(i) NMR (CDCI3)
6 (ppm) H Anzahl Form J(Hz) 1,79 3 s I2-CH3
55 2,30 6 s 3'-N(CH3)2
3,51 3 s \ 2"-OCH3
3,66 1 s f 3"-OCH3
4,21 1 d,<j2' 7,5 Hr
4,59 1 drr 8,0 Hr;
60 4,98 Im' H15
5,92 1 d13.i4 10,5 H,3
6,29 1 d10,„ 16,0 H10
65
7,39 9,75
du,
10
16,0
H„ rCHO
HO MeO OMe
(ii) IR (KBr) 1715 (cm-1) -COO-1590 (cm-1) -C=C-C=C-
650 513
(iii) Farbloser amorpher Feststoff (umgefallt aus Aceton und n-Hexan)
(iv) Anal, für C39H65NOi3:
C(%) H(%) N(%)
berechnet: 61,97 8,67 1,85 gefunden: 62,06 8,67 1,66
(v) : -26° (c0,5, CHC13)
(vi) UV X MeOH: 282 nm (e = 26 000) max.
(vii) Rf 0,33 Wakogel B-5 Chloroform-Methanol-konz. wässriger Ammoniak (20:1:0,1)
Das in der obigen Stufe a) dieses Beispiels als Ausgangsmaterial angewandte 3,4"-Di -O- tetrahydrofuranyl -demyca-rosyl-tylosin- diäthyl-acetal wurde folgendermassen hergestellt:
Bezugsbeispiel 5
a) in 20 ml wasserfreiem Acetonitril wurden 2,20 g Demy-carosyl -tylosin- diäthyl-acetal gelöst und nach Zugabe von 0,67 ml Essigsäureanhydrid unter Rühren und Eiskühlung wurde das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Chloroform gelöst und die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 2',4'-Di -O- acetyl-demycarosyl -ty-losin-diäthyl-acetal. Die Ausbeute war quantitativ.
b) In 21,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 1,08 g des in Stufe a) erhaltenen Produktes gelöst und nach Zugabe von 0,44 ml 2,3-Dihydrofuran und 408 mg Pyridin-p-toluol-sulfonat (PPTS) konnte die Reaktion 6 Stunden bei 40 °C unter Rühren ablaufen. Nach Zugabe des Reaktionsgemisches zu 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung wurde das Produkt mit Chloroform extrahiert. Man erhielt 3,4"-Di -O- tetrahodrofuranyl -2',4'-di -O- acetyl-demy-carosyl -tylosin-diäthyl-acetal. Die Ausbeute war quantitativ.
c) In 56 ml Methanol wurden 1,13 g des Produktes nach Stufe b) gelöst und die Reaktion konnte 8 Stunden bei 50 °C ablaufen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Auszug wurde über eine Silicagelsäule mit Chlo-roform-Methanol-konzentriertem wässrigem Ammoniak (30:1:0,1) chromatographiert. Man erhielt 860 mg (83%) 3,4'-Di -O- tetrahydrofuranyl-demycarosyl -tylosin-diäthyl-ace-tal. (Die Menge des Produktes war jedoch die Summe der vier Isomeren bezüglich der Tetrahydrofuranylgruppe).
Beispiel 7
16
a) In 1,54 ml Methanol wurden 154 mg 3,23-Di -O- acetyl -4'- desoxymycaminosyl-tylonolid -diäthyl-acetal gelöst und nach Zugabe von 2,31 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak konnte die Reaktion einen Tag bei Raumtemperatur ab-
5 laufen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 7,5 ml Chloroform gelöst und die Lösung je einmal mit 2,5 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und dann mit Wasser gewa-io sehen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der erhaltene Rückstand wurde dann über eine Silicagelsäule mit Chloroform-Methanol (10:1) als Lösungsmittelsystem chromatographiert und die Fraktion enthaltend 3,23-15 Didehydro -3,4'- didesoxy-myeaminosyl -tylonolid-diäthyl-acetal gewonnen. Die Menge des Produktes betrug 78,7 mg (ungefähr 50%).
b) Nach Lösen von 35,0 mg des in Stufe a) erhaltenen Produktes in 0,7 ml Acetonitril wurden 1,1 ml 0,1 n Salzsäure zu-
20 gegeben und die Reaktion konnte 30 Minuten ablaufen.
Das erhaltene Produkt wurde über eine Slilicagelsäule mit Hilfe von Chloroform-Methanol-konzentriertem wässrigem Ammoniak (11:1:0,1) als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Man erhielt 22,7 mg (73%) 3,23-Didehydro -3,4'- di-25 desoxy-myeaminosyl-tylonolid.
Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften:
30 (ppm) -1,7 1,85 2,30
3,20
(i) NMR (CDC13)
35
40
45
3,76 4,20 4,90 5,83
6,25 6,87
7,25 9,80
H Anzahl -2 3 6
d,d:
Form m s s
, 2', 1' 2', 3'
wied dr. 2'
m dl3.14
dio.ii ,3,2
d,d
3,4
"■11,10
wies
J(Hz)
7,5 10,0
6,0 7,5
~10.
(überlappt H2)
16,0 16,0 9,5
16,0
H4'
12-CHj -N(CH3)2
H2'
H23a,b
H,'
H,s
H,3
Hl0 H3
H„
rCHO
(ii) Farbloser amorpher Feststoff (gereinigt aus Aceton so und n-Hexan)
(iii) Anal, für C3IH49N08: C(%) H(%)
55
berechnet: gefunden:
66,05 65,77
8,76 8,73
N(%)
2,48
2,29
-.25
(iv) [a]^ 0° (c 0,5, CHC13)
60
-.23
[a]£ 0 °C (c 0,7, CHCI3)
(v) UV XH213,5 nm (s = 23 000) 5 285 nm (e = 22 000)
(vi) Rf 0,44 Wakogel B-5 Chloroform-Methanol (6:1)
17
650 513
Beispiel 8
io a) Nach Lösen von 534 mg 3,4"-Di -O- acetyl -4'- desoxy-demycarosyl -tylosin-diäthyl-acetal in 5,3 ml Methanol wurden 5,3 ml konzentrierter wässriger Ammoniak langsam zu der Lösung zugegeben und die Reaktion konnte über Nacht bei Raumtemperatur ablaufen. Das erhaltene Produkt wurde dann über eine Silicagelsäule mit Hilfe von Chloroform-Methanol-konzentriertem wässrigem Ammoniak (30:1:0,1) als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Man erhielt 282 mg (59%) 2,3-Didehydro -3,4'- di-desoxy-demycarosyl -tylo-sin-diäthyl-acetal.
b) In 1,77 ml Acetonitril wurden 71,8 mg des Produktes nach Stufe a) gelöst und nach Zugabe von 1,77 ml einer wässrigen 0,ln Salzsäurelösung unter Rühren und Eiskühlung konnte die Reaktion eine Stunde bei Raumtemperatur ablaufen. Das erhaltene Produkt wurde über eine Silicagelsäule mit Hilfe von Chloroform-Methanol-konzentriertem wässrigem Ammoniak (25:1:0,1) chromatographiert. Man erhielt 59,9 mg (92%) 2,3-Di-dehydro -3,4'- di-desoxy -demycarosyl-tylosin.
Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemi-schen Eigenschaften:
(i) NMR (CDC13): 5 (ppm) H Anzahl
1,83 2,30 3,52 3,67 4,21 4,60 5,85 6,25
6,88
7,27 9,80
Form s
s s
s di',2' dj" 2" dl3,14
dio,11 3,2 3,4
du,10 wies dd:
J(Hz)
7,5 8,0 10,0 15,5 15,5 9,5
15,5
I3-CH3
3'-N6CH372
2"-OCH3
3"-OCH3
H,'
H,"
H13
H10
H3 H„
rCHO
(ii) Farbloser amorpher Festoff (umgefällt aus Aceton und n-Hexan)
(iii) Anal, für C39H63N012:
C(%) H(%) N(%)
berechnet: 63,48 8,61 1,90
gefunden: 63,23 8,45 1,81
(iv) [a]p
16° (c0,5, CHCI3)
AcO
15 a) in 7,3 ml wasserfreiem Äthanol wurden 182 mg 3,23-Di-O- tetrahydrofuranyl -4'- desoxy-mycaminosyl -tylonolid-diäthyl-acetal gelöst und nach Zugabe von 69 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat konnte die Reaktion 3 Stunden bei 78 °C ablaufen. Die Temperatur des Reaktionsgemisches konnte auf 20 Raumtemperatur fallen und nach Neutralisieren mit 0,05 ml Triäthylamin wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt.
Der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbo-25 natlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. 135 mg des so erhaltenen rohen Produktes wurden über eine Silicagelsäule mit Hilfe von Chloroform-Methanol-wässrigem Am-30 moniak (15:1:0,1) chromatographiert und das Produkt aus Aceton-n-hexan umkristallisiert. Man erhielt 89,1 mg 4'-Des-oxy- micaminosyl-tylonolid -diäthyl-acetal als primäre Kristalle.
b) Nach Lösen von 1,00 g 4'-Desoxy-mycaminosyl -tylo-35 nolid-diäthyl-acetal in 5 ml wasserfreiem Acetonitril wurden
188 mg Essigsäureanhydrid zu der Lösung gegeben und die Reaktion konnte zwei Stunden ablaufen. Das erhaltene Produkt wurde in Chloroform gelöst und die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann 40 mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Das Produkt wurde aus einem Gemisch von Aceton und n-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 990 mg (93%) 2'-0-45 Acetyl 4'- desoxy-mycaminosyl -tylonolid-diäthyl-acetal als primäre Kristalle.
c) Nach Lösen von 122,5 mg 2'-0- Acetyl -4'- desoxy-my-caminosyl -tylonolid-diäthyl-acetal in 1,2 ml wasserfreiem Pyridin wurden 27,6 mg (26,5 fxl) Acetyl-chlorid unter Rüh-
50 ren bei — 20 °C zu der Lösung zugegeben und die Reaktion konnte 90 Minuten ablaufen. Nach Zugabe einer kleinen Menge Wasser wurde das Produkt mit Chloroform extrahiert und der Auszug mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über was-55 serfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 2',23-Di-O- acetyl -4'- des-oxy-mycaminosyl-tylonolid-diäthyl-acetal.
Zur Entfernung der Acetylgruppe in 2'-Stellung wurde das so erhaltene Produkt in 6 ml Methanol gelöst und die Reak-60 tion konnte über Nacht bei 50 °C ablaufen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Diese Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung ge-65 waschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der so erhaltene Rückstand wurde über eine Säule von 13 g Silicagel mit Hilfe von Chloroform-Methanol (12:1)
650 513
18
chromatographiert. Man erhielt 119 mg (97%) 23-0- Acetyl -4'- desoxy-mycaminosyl -tylonolid-diäthyl-acetal.
d) Nach Lösen von 71,3 mg 23-0- Acetyl -4'- desoxy-my-caminosyl -tylonolid-diäthyl-acetal in 1,4 ml Acetonitril wurden 2,0 ml wässrige 0,ln Salzsäure zu der Lösung gegeben und die Reaktion konnte 60 Minuten bei Raumtemperatur ablaufen. Nach Zugabe von 25,7 mg Natriumbicarbonat wurde das Produkt mit Chloroform extrahiert. Das aus dem Auszug erhaltene Produkt wurde aus einem Gemisch von Aceton und n-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 58,1 mg (91 %) 23-0- Acetyl -4'- desoxy-mycaminosyl-tylonolid.
5 Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemi-schen Eigenschaften:
(i) NMR (CDC13)
8 (ppm) 1,83 2,10 2,32
3,22
4,21 über-läppt
4,26 4,98 5,88
6,38 7,42 9,85
H Anzahl 3 3 6
1
Form s s s y r d4j,
3 (Summe) wie
^23,14
dr,2' 1 m
1 breites dl3,14
1 di0jii
1 dnio
1 wies
J(Hz)
7,5 10,0
7,5
10,0
16,0 16,0
I2-CH3 (H22 x 3)
23-OCOCH3
3'-N(CH3)2
H2'
H23a, a'
H,'
H,5 H,3
H,o H,i rCHO (H20)
(ii) Farblose prismenartige Kristalle (Aceton und n-Hexan)
(iii) Fp. 106-108 °C (genaue Vorrichtung, keine Korrektur des Fp) (geschmolzen)
(iv) Anal, für C33H53NOi0. 2H20:
C(%) H(%) N(%)
berechnet: 60,07 8,710 2,12 gefunden: 59,98 8,96 2,05
(v)[a]p
• 12° (c 1,0, CHCI3)
(vi) UV X Me0H: 281 nm (e = 22 000) v ' max. v
(vii) Rf 0,37 Wakogel B-5 Chloroform-Methanol (10:1)
Beispiel 10
ch0ch0co j z H O
Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das erhaltene Produkt mit Chloroform extrahiert.
30 Zur Entfernung der Acetylgruppe in 2'-Stellung wurde das erhaltene Produkt in 5,3 ml Methanol gelöst und die Reaktion über Nach bei 50 °C durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 5,3 ml Chloroform gelöst und die Lösung 35 mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Silicagelsäule mit Hilfe von Chloroform-Methanol (12:1) als Lösungsmittelsystem 40 chromatographiert. Man erhielt 100,6 mg (93%) 23-O-Prop-ionyl -4'- desoxy-mycaminosyl -tylonolid-diäthyl-acetal.
b) Nach Lösen von 63,3 mg des Produktes nach Stufe a) in 1,3 ml Acetonitril wurden 1,8 ml einer wässrigen 0,ln Salzsäurelösung zugegeben und die Reaktion konnte 60 Minuten 45 bei Raumtemperatur ablaufen. Nach Zugabe von 22,9 mg Natriumbicarbonatpulver zu dem Reaktionsgemisch wurde das Produkt mit Chloroform extrahiert.
Das erhaltene Produkt wurde über eine Silicagelsäule mit Hilfe von Chloroform-Methanol (9:1) chromatographiert. so Man erhielt 50,8 mg (90%) 23-O-Propionyl -4'- desoxy-myca-minosyl-tylonolid.
Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemi-schen Eigenschaften:
a)In 1,1 ml wasserfreiem Pyridin wurden 105,7 mg2'-0-Acetyl -4'- desoxy-mycaminosyl -tylonolid- diäthyl-acetal nach Stufe a) und Stufe b) des Beispiels 9 gelöst und nach Zugabe von 28,1 mg Propionylchlorid unter Rühren bei — 20 ° C konnte die Reaktion 90 Minuten ablaufen. Nach Zugabe einer kleinen Menge Wasser zu dem Reaktionsgemisch konnte die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur steigen.
55 (i) NMR (CDC13) 8 (ppm) H Anzahl Form 2,32 6 s nahezu 2,4
so 4,20 über- Ì 3 (Summe) wie läppt ( d23,i4
J(Hz)
65
(4,25
4,98
5,87
6,37 7,41 9,83
dr,2'
m breites dl3,14 dio,11 du,10 wies
7,5
10,0
16,0 16,0
3'-N(CH3)2
23-0-C0CH2CH3
H23a,a'
Hi'
H,5
h13
H,o H„
rCHO(H20)
19
650 513
(ii) Farbloser amorpher Feststoff (Aceton und n-Hexan)
(iii) Anal, für C34H55NOK):
C(%) H(%) N(%)
berechnet: 64,03 8,69 2,20 gefunden: 63,82 8,53 2,04
(iv) [a]^9
-6° (c 1,0, CHCI3)
(v) UV X : 281 nm (e = 25 000)
(vi) Rf 0.39 Wakogel B-5 Chloroform-Methanol (9:1).
Beispiel 11
10
Me r
Nach dem Verfahren des Beispiels 10 unter Verwendung von 104,7 mg 2'-0-Acetyl -4'- desoxy-mycaminosyl -tylonolid-diäthyl-acetal nach Stufe a) und b) des Beispiels 9 und 32 mg Isobutyrylchlorid erhielt man 47,9 mg (92%) 23-O-Isobutyryl 20 .4'. desoxy-mycaminosyl-tylonolid.
Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemi-schen Eigenschaften:
ch3ch2ch2co
ö
Nach dem Verfahren des Beispiels 10 unter Verwendung von 109,1 mg2'-0-Acetyl-4'-desoxy-mycaminosyl-tylonolid diäthyl-acetal nach Stufe a) und Stufe b) des Beispiels 9 und 33,4 mg n-Butyrylchlorid erhielt man 59,1 mg (94%) 23-O-n Butyryl -4'- desoxy-mycaminosyl-tylonolid.
Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften:
(i) NMR (CDCI3)
25 (i) NMR (CDCI3) 8 (ppm) H Anzahl Form
30
!_ 35
J(Hz) 23-0-C0CH(CH3)2
1,18
6
d
7,0
i2-CH3 (h22 x 3)
1,82
3
s
3'-n(ch3)2
2,31
6
s
h2'
h23
3,23
1
y v dd 2',3'
7,5 10,0
4,19
2
wie d23ji4
~5
H,'
4,23
1
dr,2'
7,5
HI5
4,98
1
m
H,3
5,85
1
breites d13i,4
10,0
H10
6,38
1
dio,11
16,0
H,i
7,40
1
du,10
16,0
rcho(h20)
9,82
1
wies
40
8 (ppm) H Anzahl
Form
J(Hz)
Reversion
0,96
t
7,0
15-CH2CH3(Hiv)
0,96 H 6
t
7,0
23-0-C0CH2CH2CH3
1,67 ~2
m
23-0-C0CH2CH2CH2
2,31 6
s
3'-N(CH3)2
nahezu
2,3 ~2
23-0-C0CH2CH2CH3
(9,81) 1
wie s
rCHO(H20)
(*): gleiche Lage
45
(ii) Farbloser amorpher Feststoff (Aceton und n-Hexan)
(iii) Anal, für C35H57NO10:
C(%) H(%) N (%)
berechnet: 64,49 8,81 2,15 gefunden: 64,25 8,57 2,08
(iv) M^9 : -6° (c 1,0, CHCI3)
50 (v) UV : 281 nm (e = 22 000)
(vi) Rf 0,41 Wakogel B-5 Chloroform-Methanol (10:1)
(ii) Farbloser amorpher Feststoff (Aceton und n-Hexan)
(iii) Anal, für C35H57NO
berechnet: gefunden:
64,49 64,37
H
8,81 8,70
io-
N (7o 2,15 2,03
,19
(iv)[a]p : — 9° (c 1,0, CHC13)
(v) Rf 0,38 Wakogel B-5 Chloroform-Methanol (9:1)
55
60
65
Me
Beispiel 13
650 513
20
a) In 7,3 ml wasserfreiem Äthanol wurden 182 mg 3,23-Di-O- tetrahydrofuranyl -4'- desoxy-mycaminosyl -tylonolid-diäthyl-acetal gelöst und nach Zugabe von 69 mg Pyridinium-p-toluol-sulfonat konnte die Reaktion 3 Stunden bei 78 °C ablaufen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,05 ml Triäthyl- 5 amin neutralisiert und unter vermindertem Druck eingeengt.
Das erhaltene rohe Produkt wurde über eine Silicagelsäule mit Chloroform-Methanol-konzentriertem wässrigem Ammoniak (15:1:0,1) als Lösungsmittelsystem chromatographiert und das erhaltene Produkt aus einem Gemisch von 10 Aceton und n-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 89,1 mg 4'-Desoxy- mycaminosyl-tylonolid -diäthyl-acetal als primäre Kristalle.
b) Nach Lösen von 1,00 g des Produktes nach Stufe a) in 5 ml wasserfreiem Acetonitril wurden 188 mg Essigsäureanhy- i5 drid zu der Lösung gegeben und die Reaktion konnte 2 Stunden ablaufen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Chloroform gelöst und die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über was- 2o serfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt kristallisierte aus einem Gemisch von Aceton und n-Hexan. Man erhielt 990 mg (93%) 2'-O-Acetyl -4'- desoxy-mycaminosyl -tylonolid-diäthyl-acetal als primäre Kristalle. 25
c) Nach Lösen von 102,8 mg des Produktes nach Stufe b) in 1,0 ml wasserfreiem Pyridin wurden 41,3 mg (32,4 jxl) Ben-zoylchlorid zu der Lösung unter Rühren bei - 30 °C zugegeben und die Reaktion konnte 15 Minuten ablaufen. Dann wurde zur Zersetzung von überschüssigem Benzoylchlorid ei- 30 ne kleine Menge Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Temperatur konnte auf Raumtemperatur steigen.
Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Chloroform gelöst und die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung und 35 dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 2'-0-Acetyl -23-O-benzoyl -4'-desoxy- mycamino-syl-tylonolid -diäthyl-acetal.
Zur Entfernung der Acetylgruppe in der 2'-Stellung wurde "o das Produkt dann in 5,2 ml Methanol gelöst und die Reaktion konnte über Nacht bei 50 °C ablaufen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst und die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer ge- « sättigten wässrigen Natriumsulfatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wurde über eine Silicagelsäule mit Hilfe von Chloroform-Methanol (12:1) chromatographiert. Man so erhielt 109,8 mg (99%) 23-O-Benzoyl -4'- desoxy-mycaminosyl -tylonolid-diäthyl-acetal.
d) In 1,3 ml Acetonitril wurden 65,2 mg des Produktes nach Stufe c) gelöst und nach Zugabe von 1,7 ml von wässriger 0,ln Salzsäure konnte die Reaktion 60 Minuten ablaufen. 55 Nach Zugabe von 22 mg Natriumbicarbonat zu dem Reaktionsgemisch wurde das Produkt mit Chloroform extrahiert und der Auszug mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet 60 und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wurde über eine Silicagelsäule mit Hilfe von Chloroform-Methanol (12:1) chromatographiert. Man erhielt 54,8 mg (93%) 23-O-Benzoyl -4'- desoxy-mycaminosyl 65 -tylonolid.
Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemi-schen Eigenschaften:
(J(Hz)
(i) NMR (CDCI3
8 (ppm) H Anzahl Form
2,30 6 s
4,23 1 dr,2.
5,10 1 m
5,97 1 breites d13i4 10,0
7,5
6,38 1 nahezu
7,6 3 nahezu
8,1 2
9,82 1
u10,ll m
m wied
3'-N(CH3)2 H,'
H,5
H13
16,0 H10
23-OCO
rCHO(H20)
(ü) Farbloser amorpher Feststoff (Aceton und n-Hexan)
(üi) Anal, für C38H55NO10:
C(%) H (%) N (%)
berechnet: 66,55 8,08 2,04
gefunden: 66,26 8,06 1,94
19
(iv) [a] p : -19 °C (c 1.0, CHC13)
20 000)
(v)UVlM^:230nm(6
^MeOH . 2gl nm (s = 25 000)
(vi) Rf 0,44 Wakogel B-5 Chloroform-Methanol (9:1)
Beispiel 14 • CHO
Nach Lösen von 52,4 mg 2'-0-Acetyl -4'- desoxy-mycami-nosyl -tylonolid in 1,1 ml Methylenchlorid wurden 11,8 mg 2,3-Dihydrofuran und 31,6 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat zugegeben und die Reaktion konnte 26 Stunden bei Raumtemperatur ablaufen.
Das Reaktionsgemisch wurde durch heftiges Rühren mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung schwach alkalisch gemacht und die entstehende Methylenchloridschicht abgetrennt, mit 1 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 23-O-Tetrahydrofura-nyl -2'- acetyl -4'- desoxy-mycaminosyl -tylonolid.
Beispiel 15
21
650 513
In 2,6 ml Methanol wurde 23-O-Tetrahydrofuranyl -2'-0-acetyl -4'- desoxy-mycaminosyl-tylonolid nach Beispiel 14 gegeben und die Reaktion konnte 6 Stunden bei 50 °C ablaufen.
Das erhaltene rohe Produkt wurde über eine Silicagelsäule mit Hilfe von Chloroform-Methanol (12:1) als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Man erhielt 40,3 mg (74%) 23-O-Tetrahydrofuranyl -4'- desoxy-mycaminosyl-tylonolid.
Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften:
schwach alkalisch gemacht und die entstehende Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter ver-5 mindertem Druck eingedampft. Man erhielt 23-O-Tetra-hy-dropyranyl -2'-0- acetyl -4'- desoxy-mycaminosyl-tylonolid.
Beispiel 17
Me io
(i) NMR (CDCI3) 8 (ppm) H Anzahl
'1,7 1,81
1,91
Form m
s m
(J(Hz)
H4'
H22(12-CH3) 1S
HJL3.
U
2,30 5,90 ^
* 1 (Summe)
breites d13jl4
5,99
breites d13.
14
10,0 10,0
3'-N(CH3)2 Hb
20
-0
In 2,6 ml Methanol wurde 23-0-Tetrahydropyranyl -2'-0-acetyl -4'- desoxy-mycaminosyl-tylonolid nach Beispiel 16 gelöst und die Reaktion konnte 6 Stunden bei 50 °C ablaufen. 25 Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck Das Produkt war ein Gemisch aus zwei Arten von Isome- eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst und die ren bezüglich der Tetrahydrofuranylgruppe, was deutlich aus Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und 30 unter vermindertem Druck eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde über eine Silicagelsäule mit Hilfe von Chloroform-Methanol (12:1) chromatographiert. Man erhielt 38,9 mg (70%) 23-O-Tetrahydropyranyl -4'- desoxy-mycaminosyl-tylonolid.
35 Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften:
dem Signal für H]3 im NMR-Spektrum hervorging.
(ii) Farbloser amorpher Feststoff (Aceton und Hexan)
(iii) Anal, für Ç35H57NO10: C(%) H (%) berechnet: 64,49 8,81 gefunden: 64,42 8,75
N (%)
2,15
2,14
(iv) [a]p
-25° (c, 1,0, CHC13)
(v) UV lM^ : 282 nm (8 = 27 000)
(vi) Rf 0,30 Wakogel B-5 Chloroform-Methanol (10:1)
40
(i) NMR (CDC13) 8 (ppm) H Anzahl Form ~1,7 ~8 m
(J(Hz)
Version H
4'
Beispiel 16
45 2,30
4,58
5,97 so 6,34 7,40 9,80
schmales m breites dI3>14 dio,11 du,10 wies
3'-N(CH3)
Q?
H
10,0
h13
16,0
H,o
16,0
H„
h20
55
60
In 1 ml wasserfreiem Methylen-chlorid wurden 51,3 mg 23-O-Acetyl -4'- desoxy-mycaminosyl -tylonolid gelöst und nach Zugabe von 13,9 mg 2,3-Dihydropyran und 30,9 mg Py-ridinium-p-toluolsulfonat konnte die Reaktion 24 Stunden bei 40 °C ablaufen.
Das Reaktionsgemisch wurde durch heftiges Rühren mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung
(ü) Farbloser amorpher Feststoff (Aceton und n-Hexan)
(iii) Anal, für C36H59NO10:
C(%) H (%) N (%)
berechnet: 64,94 8,93 2,10 gefunden: 64,92 8,85 2,14
(iv) [a] p : —17° (c 1,0, CHC13)
(v) UV lMe0H : 282,5 nm (e = 27 000) max
(vi) Rf 0,38 Wakogel B-5 Chloroform-Methanol (10:1)
650 513
22
Beispiel 18
n20
(i) NMR (CDC13)
10
(v)[a]£: —24° (c 1,0, CHC13)
(vi) UV yM^ : 283 nm(s = 23 000)
(vii) Rf 0,38 Wakogel B-5 Chloroform-Methanol (9:1).
Beispiel 19
15
Nach Lösen von 64,5 mg 2'-0-Acetyl -4'- desoxy-mycaminosyl-tylonolid in 1,3 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 80,7 mg 2-Benzoyloxytetrahydrothiofuran und 25,0 mg p-TsOH zugegeben und die Reaktion konnte dann 40 Minuten ablaufen. Nach Zugabe von 1,3 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung zu dem Reaktionsgemisch und anschliessendes Rühren wurde die Methylenchloridschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Dann wurden zur Entfernung der Acetylgruppe in 2'-Stel-lung 3,2 ml Methanol zu dem Reaktionsprodukt gegeben und die Reaktion konnte 6 Stunden bei 50 °C ablaufen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst und die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Silicagelsäule mit Hilfe von Chloroform-Methanol (9:1) chromatographiert. Man erhielt 48,0 mg (74%) 23-O-Tetrahydro-thiofuranyl -4'- desoxy-mycaminosyl-tylonolid.
Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemi-schen Eigenschaften:
20
25
8 (ppm)
H Anzahl
Form
J(Hz)
-2,2
~4
m
2,32
5
s
3'-N(CH3)2
5,18
1
m
5,87 )
je
6,00 J
1
^13,14 x 2
10
H,3*
6,36
1
dio,11
16,0
H,o
7,41
1
dn.io
16,0
H„
9,83
1
s
h20
Nach Lösen von 64,3 mg 2'-0-Acetyl -4'- desoxy-mycami-nosyl -tylonolid in 1,3 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 85,9 mg 2-Benzoyloxytetrahydrothiopyran und dann 24,9 mg p-TsOH unter Rühren bei Raumtemperatur zu der 30 Lösung gegeben und die Reaktion konnte 80 Stunden bei der gleichen Temperatur ablaufen. Nach Zugabe von 1,3 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung zu dem Reaktionsgemisch und anschliessendem raschen Rühren wurde die Methylenchloridschicht abgetrennt. Die wässrige Schicht 35 wurde zweimal mit je 1,3 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschichten wurden zusammengegeben und zweimal mit 1,3 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
40 Zur Entfernung der Acetylgruppe in der 2'-Stellung wurde das Produkt in 3,2 ml Methanol gelöst und die Reaktion konnte 6 Stunden bei 50 °C ablaufen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst, die Lösung mit einer gesät-45 tigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde über eine Silicagelsäule 50 mit Hilfe von Chloroform-Methanol (9:1) chromatographiert. Man erhielt 45,0 mg (68%) 23-O-Tetrahydrothio-pyranyl -4'- desoxy-mycaminosyl-tylonolid.
Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemi-schen Eigenschaften:
55
(*): Als Ursache wird die Bindungsart (möglicherweise a,ß) der Tetrahydrothiofuranylgruppe angenommen.
(ii) IR (KBr)
1720 (cm"1) -CO-
1690 (cm-!) CO (a,ß,Y,ö ungesättigt)
1595 (cm" <) -C=C-C=C-
(iii) Farbloser amorpher Feststoff (Aceton und n-Hexan)
(iv) Anal, für C35H57NO9S:
C(%) H (%) N (%) S(%)
berechnet: 62,94 8,60 2,10 4,80 gefunden: 62,63 8,64 2,28 4,56
(i) NMR (CDCI3)
5 (ppm) H Anzahl Form J(Hz)
~2
~6
m
60
2,31
6
s
4,44
1
m
6,00 *\
je
65 ?
1
dl3,14 x 2
6,07 )
10,0
3'-N(CH3)2
ÇX4
M3
(*) Als Ursache wird die Bindungsart (möglicherweise <x,ß) der Tetrahydrothiofuranylgruppe angenommen.
23
650 513
(ii) Farbloser amorpher Feststoff (Aceton und n-Hexan)
(iii) Anal, für C36H59NOgS:
C(%) H (%) N (%
berechnet: 63,41 8,72 2,05
gefunden: 63,17 8,65 1,94
,20
4,70 4,47
(ìv)Mq: -18° (c 1,0, CHC13)
(v) UV X Me0*1 : 283 nm (e = 21 000) max
(vi) Rf 0,37 Wakogel B-5 Chloroform-Methanol (9:1).
Beispiel 20
Me
(i) NMR (CDCI3)
5 (ppm) H Anzahl Form
1,85 3 s
2,15 3 s
12-CH3(H22) 23-0-CH2-S-CH3
2,30 4,66 9,83
-N(CH3)2
23-0:CH2-S-CH3
rCHO(H20)
(ii) Farbloser amorpher Feststoff (Aceton und n-Hexan)
(iii) Anal, für C33H55H09S:
C(%) H (%) Nr/o berechnet: 61,75 8,64 2,18
10 gefunden: 61,63 8,45 2,13
i21
Sjyo 4,99 4,71
15
(iv) [ct]£j : - 8° (c 1,0, CHC13)
(v) UV kMe0H ; 283 nm (s = 22 000) v ' max v '
20
(vi) Rf 0,37 Wakogel B-5 Chloroform-Methanol (10:1)
Beispiel 21
-cho
Nach Lösen von 82,2 mg 2'-0-Acetyl -4'- desoxy-mycaminosyl-tylonolid in 1,02 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,2 ml Essigsäure und 15,1 mg Trifluoressigsäure zu der Lösung gegeben und nach weiterer Zugabe von 336 mg Essigsäureanhydrid konnte die Reaktion 13 Stunden bei Raumtemperatur (15 bis 18 °C) ablaufen. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser, enthaltend 1,3 g Natriumcarbonat, gegossen und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Dann wurde Chloroform zu dem Gemisch zugesetzt, wobei eine Phasentrennung eintrat und die Chloroformschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde ebenfalls gewonnen und zweimal mit 5 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten wurden zusammengegeben, einmal mit 5 ml einer gesättigten wässrigen-Natriumchloridlösung und dann viermal mit je 5 ml einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde in 4 ml Methanol gelöst und die Reaktion konnte 6 Stunden bei 50 °C ablaufen. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde über eine Säule von 10 g Silicagel mit Hilfe von Chloroform-Methanol-konzentrier-tem Ammoniak (25:1:0,1) chromatographiert. Man erhielt 56,2 mg (66%) 23-O-Methylthiomethyl -4'- desoxy-mycami-nosyl-tylonolid.
Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemi-schen Eigenschaften:
^-Me
35 a) Nach Lösen von 95,8 mg 4'-Desoxy- mycaminosyl-tylo-nolid -diäthyl-acetal in 4,8 ml wasserfreiem Pyridin wurden 84,5 mg Triphenylphosphin zu der Lösung zugegeben und nach Kühlen des Gemisches in Eis und langsamem Zutropfen von 24,8 mg Tetrachlorkohlenstoff unter Rühren zu dem Ge-40 misch konnte die Reaktion 18 Stunden bei Raumtemperatur ablaufen. Nach Zugabe von 1,0 ml Methanol wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, das Pyridin azeotrop mit Toluol abdestilliert, der Rückstand in Chloroform gelöst, die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, ei-45 ner wässrigen 0,1m Natriumthiosulfatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wurde auf eine Säule von 10 g Silicagel aufgebracht und nach Eluieren mit 20 ml Chloroform-Meth-50 anol (50:1) wurde das Lösungsmittelsystem verändert und Chloroform-Methanol (9:1) angewandt. Man erhielt 97,6 mg (99%) 23-Chlor -23,4'- didesoxy-mycaminosyl -tylonolid-di-äthyl-acetal.
Durch Umkristallisieren von 53,3 mg des Produktes aus 55 einem Gemisch von Aceton und n-Hexan erhielt man 34,5 mg (65%) plattenförmige Kristalle.
b) Nach Lösen von 61,5 mg des Produktes nach Stufe a) in 1,23 ml Acetonitril wurden 1,8 ml wässrige 0,ln Salzsäure zugegeben und die Reaktion konnte 60 Minuten ablaufen. 60 Dann wurde nach Zugabe von 23 mg Natriumbicarbonat zu dem Reaktionsgemisch das Produkt mit Chloroform extrahiert und der Auszug mit einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der 65 Rückstand wurde über eine Säule von 6 g Silicagel mit Hilfe von Chloroform-Methanol (7:1) chromatographiert. Man erhielt 28,5 mg der gewünschten Verbindung 23-Chlor -23,4'- didesoxy-mycaminosyl -tylonolid. Andere Fraktionen, die die
650 513
gewünschte Verbindung enthielten, wurden über eine Säule von 4 g Silicagel mit Hilfe von Chloroform-Methanol-kon-zentriertem wässrigem Ammoniak (15:1:0,1) chromatographiert, wobei man 16,9 mg der gewünschten Verbindung erhielt. Die Gesamtmenge an Produkt betrugt 45,4 mg (83%).
Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemi-schen Eigenschaften:
(i) NMR (CDC13)
8 (ppm) H Anzahl Form J(Hz)
~ 1,7
~2
m
h4'
2,30
6
s
3'-N(CH3)2
4,22
1
d]'>2'
7,5
h,'
5,02
1
m
His
5,90
1
dl3,!4
10,0
h,3
6,37
1
dio,11
16,0
h10
7,43
1
du,10
16,0
hu
(ü) Farbloser amorpher Feststoff (umgefällt aus Aceton und n-Hexan)
(iii) Anal, für C31H5oN08C1:
C(%) H (%) N (%) Cl(%)
berechnet: 62,04 8,40 2,33 5,91
gefunden: 62,22 8,47 2,10 5,82
(iv) [ct]p : — 8° (c 1,0, CHCI3)
(v) UV yM^: 280 nm (e = 21 000)
(vi) Rf 0,36 Wakogel B-5 Chloroform-Methanol (7:1)
Das als Ausgängssubstanz im Beispiel 21 verwendete 4'-Desoxy-mycaminosyl-tylonolid wurde entsprechend den folgenden Verfahren der Bezugsbeispiele 6 und 7 hergestellt.
Bezugsbeispiel 6
Nach Lösen von 124 mg 4'-Desoxy -mycaminosyl-tylono-lid in 1,24 ml wasserfreiem Äthanol wurden 55 mg wasserfreie p-Toluol-sulfonsäure zu der Lösung gegeben und die Reaktion konnte 30 Minuten bei Raumtemperatur ablaufen. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 0,05 ml Triäthylamin neutralisiert und das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Lösung mit einer gesättigten wässrigenNatriumbicarbonatlö-sung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde auf eine Säule von 12 Silicagel aufgebracht und zuerst mit Chloroform-Methanol-kon-zentriertem wässrigem Ammoniak (30:1:0,1) eluiert und anschliessend mit Chloroform-Methanol-konzentriertem Ammoniak (15:1:0,1), wobei man 128 mg (92%) 4'-Desoxy -my-caminosyl-tylonolid- diäthyl-acetal erhielt.
Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften:
(i) NMR (CDCI3)
8 (ppm)
H Anzahl
Form
~1,7
~2
m
H4'
1,83
3
s
12-CH-j
2,32
6
s
-N(CH3)2
3,52
~4
m
-CH(OCH2CH3)2
4,73
1
m
-CH(OEt)2)
(ii) Farbloser amorpher Feststoff (Aceton und N-Hexan)
(iii) Fp. 176-179 °C (genaue Messvorrichtung der Yanagi-moto Seisakusho, keine Korrektur)
(iv) Anal, für C35H61NO]0:
C(%) H (%) N (%)
berechnet: 64,10 9,38 2,14 gefunden: 64,20 9,17 2,17
(v)]a]g : +8° (c 1,0, CHC13)
(vi) UV A.M^: 282.5 nm (s = 22 000)
(vii) Rf 0,40 Wakogel B-5 Chloroform-Methanol (9:1)
Bezugsbeispiel 7
In 7,3 ml wasserfreiem Äthanol wurden 182 mg 3,23-Di -O- tetrahydrofuranyl -4'- desoxy-mycaminosyl -tylonolid-di-äthyl-acetal gelöst und nach Zugabe von 69 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat konnte die Reaktion 3 Stunden bei 78 °C ablaufen. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 0,05 ml Triäthylamin neutralisiert und unter vermindertem Druck eingeengt.
135 mg des rohen Produktes wurden über eine Silicagelsäule mit Hilfe von Chloroform-Methanol-konzentriertem wässrigem Ammoniak (15:1:0,1) chromatographiert und das erhaltene Produkt aus einem Gemisch von Aceton und n-He-xan umkristallisiert. Man erhielt 89,1 mg 4'-Desoxy- mycami-nosyl-tylonolid -diäthyl-acetal als primäre Kristalle.
Das Produkt besass die gleichen physikalisch-chemischen Eigenschaften wie das Produkt nach Bezugsbeispiel 6.
Beispiel 22
CHO
Me
■Me
-Me
Br
Nach dem im Beispiel 21 angegebenen Verfahren unter Verwendung von 131,6 mg 4'-Desoxy- mycaminosyl-tylon-o-lid -diäthyl-acetal und 67,4 mg Tetrabromkohlenstoff erhielt man 45,7 mg (86%) 23-Brom- 23,4'- didesoxy-mycaminosyl-tylonolid.
Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften:
(i) NMR (CDCI3)
8 (ppm)
H Anzahl
Form
J(Hz)
-1,7 •
~2
m
H4'
1,83
3
s
3'-N(CH3)2
2,30
6
s
7,5
h2'
4,22
1
dr,2'
7,5
h,'
4,99
1
m
H,5
5,87
1
di3,i4
10,0
h,3
6,36
1
dio.u
16,0
H,6
7,43
1
dn.io
16,0
H„
9,80
1
wies
h20
(ii) Farbloser amorpher Feststoff (Aceton und n-Hexan)
24
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
25
650 513
(iii) Anal, für C^HsoNOgBr.:
C(%) H (%) N (%) Cl(%)
berechnet: 57,76 7,82 2,17 12,40
gefunden: 57,83 7,80 2,00 12,31
(iv)[a]p : +11° (c 1,0, CHC13)
(v) UV XMe°p : 280 nm (e = 21 000)
(vi) Rf 0,36 Wakogel B-5 Chloroform-Methanol (7:1)
Me
Beispiel 23
In 0,75 ml wasserfreiem Acetonitril wurden 149 mg 4'-Desoxy- mycaminosyl-tylonolid gelöst und nach Zugabe von 39,2 mg Essigsäureanhydrid konnte die Reaktion 60 Minuten ablaufen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem 5 Druck eingeengt, der Rückstand in Chloroform gelöst und die Lösung jeweils einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem 10 Druck eingedampft. Man erhielt 150,3 mg (94%) 2'-0-Acetyl -4'- desoxy-mycaminosyl-tylonolid.
Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemi-schen Eigenschaften:
15 (i) NMR (CDCI3)
Ô (ppm)
H Anzahl
Form
-1,7
~2
m h4'
1,85
3
s
H22(12-CH3)
2,09
3
s
2'-0-C0CH3
20 2,28
6
s
3'-N(CH3)2
Nach dem Verfahren des Beispiels 22 unter Verwendung von 111,6 mg 4'-Desoxy- mycaminosyl-tylonolid -diäthyl-ace-tal und 106 mg Tetrajodkohlenstoff erhielt man 43,4 mg (81 %) 23,4'-Didesoxy -23-jod-mycaminosyl-tylonolid.
Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemi-schen Eigenschaften:
(ii) Farbloser amorpher Feststoff (Aceton und n-Hexan)
(iii) Anal, für C33H53NO10:
25 C(%) H (%) N (%)
berechnet: 63,54 8,56 2,25 gefunden: 63,71 8,58 2,16
,20
(i) NMR (CDCI3)
S (ppm) H Anzahl Form
—1,7 ~2 m
1,83 3 s
2,30 6 s
H4'
H22
3'-N6CH372
(iii) Anal, für C3iH50NO8I
C(%) H (%) N (%)
berechnet: 53,83 7,29 2,03
gefunden: 53,65 7,41 1,90
(iv)[a]g : +56° (c 1,0, CHC13)
J(%) 18,35 18,52
(v) UV : 281 nm (e = 24 000)
30
(iv) [a] : +2° (c 1,0, CHC13)
(v) UV X.Et®^x : 283 nm (e = 25 000)
(vi) Rf 0,40 Wakogel B-5 35 Benzol-Aceton (3:3)
Me
Beispiel 25 -CHO
(ii) Farbloser amorpher Feststoff (Aceton und n-Hexan)
40
45
50
(vi) Rf 0,36 Wakogel B-5 Chloroform-Methanol (7:1)
Beispiel 24
Me
-CHO
Nach Lösen von 80,0 mg 23-Desoxy -23- jod -4'- desoxy-55 mycaminosyl -tylonolid-diäthyl-acetal und 26 mg 1-MethyI -1H- tetrazol -5- ylthiol in wasserfreiem Acetonitril wurden 8,8 mg Natriumhydrid (57%, Mineralöl) zu der Lösung gegeben und die Reaktion konnte über Nacht bei 18 °C ablaufen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck einge-60 dampft und der Rückstand in 4 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung gewaschen und dann unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wurde in 1,6 ml Acetonitril gelöst und «s nach Zugabe von 2,1 ml 0,1 n Salzsäure konnte die Reaktion 60 Minuten bei 18 °C ablaufen. Nach Zugabe von 26,5 mg Natriumbicarbonat zu dem Reaktionsgemisch wurde das Produkt mit 1,5 ml Chloroform extrahiert und der Auszug
650 513
26
mit einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie über eine Silicagelsäule unter Verwendung von Chloroform-Methanol (7:1) als Lösungsmittelsystem und anschliessend umkristallisiert aus einem Gemisch von Chloroform und n-Hexan. Man erhielt 53,5 mg (75%) 23,4'-Dides-oxy -23-(l-methyl -1H- tetrazol -5- ylthio)mycaminosyl-tylo-nolid als primäre Kristalle.
Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemi-schen Eigenschaften:
(i) NMR (CDC13)
5 (ppm) H Anzahl Form
2,30 6 s 3'-NM&
3,92 3 s
9,83 1 s H20
(ii) Anal, für C33H53N508S:
C(%) H (%) N (%) S(%) berechnet: 58,30 7,86 10,30 4,72 gefunden: 58,41 7,80 10,56 4,83
(iii) [a]p : +135° (c 1,0, CHC13)
Der entstandene Rückstand wurde auf eine Säule von 12 g Silicagel aufgebracht und nach Eluieren mit Chloroform-Methanol (50:1) wurde das Produkt mit Hilfe von Chloroform-Methanol (10:1) entwickelt. Man erhielt 112,5 mg 5 (87%) 23,4'-Didesoxy -23-jod-mycaminosyl -tylonolid-di-äthyl-acetal.
Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemi-schen Eigenschaften:
10 (i) NMR (CDC13)
5 (ppm)
H Anzahl
Form
J(Hz)
-1,7
m
h4'
2,31
6
s
3'-N(CH3)2
-3,5
~4
m
nCHCOCH;
15 4,28
1
dr,2'
7,5
H,'
5,70
1
d-13,14
10,0
h,3
6,38
1
dio,11
16,5
H10
7,32
1
dn.io
16,5
h„
20 (n) Farbloser amorpher Feststoff (Aceton und n-Hexan)
(iii) Anal, für C35H6oH09I:
C(%) H (%) N (%) I(%)
berechnet: 54,90 7,90 1,83 16,57
25 gefunden: 54,88 7,75 1,77 16,28
(iv) [<x]p : + 78° (c 1,0, CHCI3)
(iv) Fp. 236-238 °C (geschmolzen)
(v) Farbloses säulenförmiges Kristall (Chloroform und n-Hexan)
Das in diesem Beispiel angewandte Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt.
Bezugsbeispiel 8 Me
CH(OC2Hij) 2
35
(v) UV A.M^- : 281 nm (s = 24 000)
(vi) Rf 0,39 Wakogel B-5 Chloroform-Methanol (10:1)
Beispiel 26 Me
CHO
Nach Lösen von 111,6 mg 4'-Desoxy -mycaminosyl-tylo-nolid- diäthyl-acetal in 5,6 ml wasserfreiem Pyridin wurden 89,2 mg Triphenylphosphin zugegeben und nach weiterer Zugabe von 88,3 mg Tetrajodkohlenstoff unter Rühren und Eiskühlung konnte die Reaktion eine Stunde bei der gleichen Temperatur ablaufen. Nach Zugabe von 1,1 ml Methanol zu dem Reaktionsgemisch wurde dieses unter vermindertem Druck eingeengt. Nach azeotropem Abdestillieren von Pyridin mit Toluol wurden 5,6 ml Chloroform zu dem Rückstand gegeben, wobei ein Niederschlag entstand. Dieser wurde mit Hilfe eines Watte-(Baumwoll-)filters abfiltriert und nach Waschen des Niederschlags mit einer kleinen Menge Chloroform wurden die Chloroformschichten zusammengegeben. Die Chloroformlösung wurde jeweils einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wässrigen 0,1m Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Nach Lösen von 101,6 mg 23,4'-Didesoxy -23-jod-myca-minosyl- tylonolid-diäthyl-acetal und 35,1 mg 2-Methyl -1,3,4- thiadiazol -5- ylthiol in 2,0 ml wasserfreiem Acetonitril wurden 11,2 ml Natriumhydrid zu der Lösung gegeben und 55 die Reaktion konnte über Nacht bei 18 °C ablaufen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst und die Lösung mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung gewaschen und un-60 ter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wurde in 2 ml Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 2,7 ml wässriger 0,ln Salzsäure konnte die Reaktion 60 Minuten ablaufen. Nach Zugabe von 33,5 mg Natri-umbicarbonat zu dem Reaktionsgemisch wurde das Produkt 65 mit Chloroform extrahiert und der Auszug mit einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
27
650 513
Der erhaltene Rückstand wurde über eine Silicagelsäule mit Hilfe von Chloroform-Methanol (7:1) chromatographiert. Man erhielt 87,3 mg (94%) 23,4'-Didesoxy -23- (2-methyl-1,3,4- thiadiazol -5- ylthio)mycaminosyl-tylonolid.
Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften:
Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemi-schen Eigenschaften:
(i) NMR (CDC13) 5 (ppm) H Anzahl Form 2,31 6 s
(i) NMR(CDC13) 8 (ppm) H Anzahl Form 2,31 6 s
2,76
3'-NCN3
Mc"vsrj
6,98-10 7,65
8,50 9,83
m m s
3'-NMe2 n h H • H20
9,83
1
H
20
(ii) Anal, für C34H53N308S2:
C(%) H (%) N (%)
berechnet: 58,64 7,68 6,04
gefunden: 58,41 7,80 6,24
(iii)[a]p : +170° (c 1,0, CHC13)
Beispiel 27
9,21 9,32
15 (ii) Anal, für C36H54N208S:
C(%) H (%) N (%) S(%;
berechnet: 64,07 8,07 4,15 4,75
gefunden: 64,88 8,03 3,95 4,47
20 (iii) [a]^ : +131° (c 1,0, CHC13)
Beispiel 28
Me
25
30
35
cho
Nach Lösen von 70,0 mg 23,4'-Didesoxy -23-jod-myc-aminosyl -tylonolid und 20,3 mg 2-Mercaptopyridin in 1,4 ml wasserfreiem Acetonitril wurden 7,7 mg Natriumhydrid (57% in Mineralöl) zu der Lösung gegeben und die Reaktion konnte 60 Minuten ablaufen.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst und die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer gesättigten Natriumsulfatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Nach Lösen des Rückstandes in 1,4 ml Acetonitril wurden 2,3 ml 0,ln Salzsäure zugegeben und die Reaktion konnte 60 Minuten ablaufen. Nach Zugabe von 27 mg Natriumbicarbo-nat zu dem Reaktionsgemisch wurde das Produkt mit Chloroform extrahiert und der Auszug mit einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde über eine Silicagelsäule mit Hilfe von Chloroform-Methanol (7:1) chromatographiert. Man erhielt 55,0 mg (94%) 23,4'-Didesoxy -23- (pyri-din-2-ylthio)mycaminosyl-tylonolid.
Nach Lösen von 73,2 mg 23,4'-Didesoxy -23- jod-mycami-nosyl -tylonolid-diäthyl-acetal und 21,2 mg 4-Mercapto-pyri-din in 1,4 ml wasserfreiem Acetonitril wurden 8,6 mg Natri-40 umhydrid (57% in Mineralöl) zu der Lösung gegeben und die Reaktion konnte 20 Minuten ablaufen. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Chloroform gelöst und die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde in 1,4 ml Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 2,4 ml 0,ln Salzsäure konnte die Reaktion 60 Minuten ablaufen. Nach Zugabe von 32 mg Natriumbicarbonat zu dem Reaktionsgemisch wurde das Produkt mit Chloroform extrahiert und der Auszug mit einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wurde über eine Silicagelsäule mit Hilfe von Chloroform-Methanol (7:1) chromatographiert. Man erhielt 59,4 mg (95%) 23,4'-Didesoxy -23- (pyridin-4-ylthio) my-caminosyl-tylonolid.
Wenn 40 mg des Produktes aus einem Gemisch von Aceton und n-Hexan umkristallisiert wurden, erhielt man 32,2 mg (81 %) reine Kristalle.
Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemi-65 sehen Eigenschaften:
45
50
55
60
650 513
(i)NMR(CDCl3) 5 (ppm) H Anzahl
2,31 6
3,24 1
7,17 s
8,50 2
9,83 1
Form s y r dd '
2',3'
(J(Hz)
7.5 10.0
m m
3'-NMe2 H2'
h
Q-t-*
»?
H H
20
(ii) Anal, für C36H54N2OgS:
C(%) H (%) N (%) S(%)
berechnet: 64,07 8,07 4,15 4,75
gefunden: 64,27 8,10 3,96 4,59
(iii) [a]p +108° (c 1,0, CHC13)
(iv) Fp. 171-173 "C (geschmolzen)
(v) Farblose prismenförmige Kristalle (Aceton und n-Hexan)
Beispiel 29 Me
-cho
(ch3)2n-(ch2)2-s
28
noäthanthiol-hydrochlorid in wasserfreiem Acetonitril wurden 13 mg Natriumhydrid (57%, Mineralöl) unter Rühren und Eiskühlung zu der Lösung gegeben und, nachdem die Temperatur auf Raumtemperatur (18 °C) gestiegen war, nach 5 5 Minuten konnte die Reaktion 30 Minuten bei 50 °C ablaufen. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Chloroform gelöst und die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung gewaschen, über wasserfrei-10 em Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde in 1,2 ml Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 3,1 ml wässriger Salzsäure konnte die Reaktion 60 Minuten ablaufen.
i5 Nach Zugabe von 33 mg Natriumbicarbonat und anschliessend 1 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung zu dem Reaktionsgemisch wurde das Produkt mit Chloroform extrahiert und der Auszug mit einer gesättigten wässri-ten Natriumsulfatlösung gewaschen und über wasserfreiem 2o Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde über eine Silicagelsäule mit Hilfe von Chloroform-Methanol-konzentriertem wässrigem Ammoniak (12:1:0,1) chromatographiert. Man erhielt 25 35,8 mg (69%) 23,4'-Didesoxy -23- (2-dimethyl-aminoäthan-thio) mycaminosyl-tylonolid.
Das Produkt zeigte die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften:
Nach Lösen von 59,4 mg 23,4'-Didesoxy -23- jod-mycami-nosyl-tylonolid -diäthyl-acetal und 22,0 mg 2-Dimethyl- ami-
30 (i) NMR (CDCI3)
8 (ppm) H Anzahl Form
2,27 6 s
2,30 6 s
9,82 1 s
35
(ii) Anal, für C35H6oN2OgS:
C(%) H (%) N (%)
berechnet: 62,84 9,04 4,19
gefunden: 62,58 9,01 4,03
(iii) Mq + 76° (c 0,5, CHCI3)
23-(CH2)2N Ms.2
3'-NMe2
H20
S(%)
4,79
4,62
C

Claims (15)

650 513 PATENTANSPRÜCHE 1. Tylosinderivate der allgemeinen Formel I-a 15 in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R] ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Tetrahydrofuranyloxy-, Tetrahydropyranyloxy-, Tetrahydrothiofuranyloxy-, Tetra-hydrothiopyranyloxy-, Alkanoyloxy-, Arylcarbonyloxy-, Aralkylcarbonyloxy-, eine niedere Alkylthiomethyloxy-, eine heterocyclische Thiogruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann, eine Mono- oder Dinieder-alkylamino-nieder-alk-ylthiogruppe oder eine Gruppe der Formel in der Rl a eine Hydroxyl-, Alkanoyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel >o CH3O OCH3 in der R4 eine Hydroxyl- oder Alkanoyloxygruppe ist und R2_a eine Hydroxyl- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 30 H ch3o och3 ch3 35 in der R4 eine Hydroxyl- oder eine Alkanoyloxygruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder eine Alkanoyloxygruppe, R3 eine Hydroxyl- oder eine Alkanoyloxygruppe bedeutet und eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, jedoch immer eine Doppelbindung, wenn R2 ein Wasserstoffatomist.
1—c
60
' -c
/CH3
xiii in der R5 eine geschützte Aldehydgruppe bedeutet, umsetzt 65 mit einem Halogenierungsmittel und die Schutzgruppe der Aldehydgruppe entfernt.
18. Verfahren zur Herstellung eines Tylosinderivats nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
/ch3
1) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
0 =
gruppe ist, die eine Schutzgruppe enthält, diese Schutzgruppe entfernt.
17. Verfahren zur Herstellung eines Tylosinderivats nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
30
in der R'5 eine Aldehydgruppe, die eine Schutzgruppe enthalten kann, und R'3 eine Alkanoyloxygruppe bedeutet, umsetzt mit einer Methylsulfoxidvetbindung der allgemeinen Formel
I-d
R8-S-CH3 II O
tj
X in der X ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R8 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, 50
1-c
I' '-c vii
15
ho
20 in der R'5 eine Aldehydgruppe, die eine Schutzgruppe enthalten kann, und R'3 eine Alkanoyloxygruppe bedeutet, umsetzt mit Dihydrofuran oder Dihydropyran, die gegebenenfalls eine Hydroxyl-, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxy-gruppe als Substituenten enthalten;
in der R" 1^ eine Alkylthiomethyloxygruppe bedeutet, dadurch 25 2) das Produkt hydrolysiert und wenn R'5 eine Aldehydgekennzeichnet, dass man
1-c
55
60
I-c
/CH3
vii
HO
65
in der R'5 eine Aldehydgruppe, die eine Schutzgruppe enthalten kann, und R'3 eine Alkanoyloxygruppe bedeutet, umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
650 513 4
r'1c-CO-R7 IX in der R'"^ eine Tetrahydrofuranyloxy- oder Tetrahydropy-
ranyloxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass m?m in der R'i_c eine Tetrahydrothiofuranyloxy- oder Tetrahydro- ^ e*ne Verbindung der allgemeinen Formel thiopyranyloxygruppe und R7 eine Phenyl-, Diphenylacetyl-oder Aralkylgruppe bedeutet, 5
1) eine Verbindung der allgemeinen Formel r
1 -b"
in der R| b eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel
1) eine Verbindung der allgemeinen Formel
I-b
2) das Produkt hydrolysiert und, wenn R'5 eine Aldehydgruppe ist, die eine Schutzgruppe enthält, diese Schutzgruppe entfernt.
16. Verfahren zur Herstellung eines Tylosinderivats nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 55
O =■
2) das Produkt hydrolysiert und wenn R'5 eine Aldehydgruppe ist, die eine Schutzgruppe enthält, diese Schutzgruppe entfernt.
15. Verfahren zur Herstellung eines Tylosinderivats nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 10
CHÌ
0 =■
r
2) das Produkt hydrolysiert und, wenn R'5 eine Aldehydgruppe ist, die eine Schutzgruppe enthält, diese Schutzgruppe 30 entfernt.
2. Tylosinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3 jeweils eine Hydroxylgruppe bedeuten.
3.4'-Desoxy -mycaminosyl- tylonolid nach Anspruch 1.
4.23-0-Acetyl-4' -desoxy-mycaminosyl- tylonolid nach Anspruch 1.
5 650 513
in der R5 eine geschützte Aldehydgruppe und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R'm-SH
XVI
t
HO
in der R'3 eine Alkanoyloxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 4'-DesoxymycaminosyItylonolid der Formel in der R'i_d eine heterocyclische Gruppe, die einen Substituen-ten enthalten kann, oder eine Mono- oder Di-nieder-alkyl-amino -nieder-alkylgruppe ist und anschliessend die Schutz-10 gruppe der Aldehydgruppe entfernt.
20. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff ein Tylosinderi-vat nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit Trägern und/oder Zusätzen.
5.23-0-Propionyl-4' -desoxy-mycaminosyl- tylonolid nach Anspruch 1.
6.23-O-Tetrahydrothiofuranyl -4'-desoxy-mycaminosyl-tylonolid nach Anspruch 1.
7.23-O-Tetrahydrothiopyranyl -4'- desoxy-mycaminosyl-tylonolid nach Anspruch 1.
8.23-O-Methylthiomethyl -4'- desoxy-mycaminosyl- tylonolid nach Anspruch 1.
9.23-Chlor -23,4'- didesoxy-mycaminosyl- tylonolid nach Anspruch 1.
10
15
VII
HO
ch30 OCH3
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
20 in der R'5 eine Aldehydgruppe, die eine Schutzgruppe enthalten kann, und R'3 eine Alkanoyloxygruppe bedeutet, umsetzt mit einem Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel
R6-CO-X
VIII
25
in der R6 eine niedere Alkyl-, eine Aryl- oder eine Aralkyl-gruppe und X ein Halogenatom bedeutet,
10.23,4'-didesoxy -23- (pyridyl -4- ylthio)mycaminosyl-tylonolid nach Anspruch 1.
11. Verfahren zur Herstellung eines Tylosinderivats nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
40
<CH3
0 1 ^CH3
45 in der R' ,^a eine Alkanoyloxy-, eine Hydroxylgruppe, die eine Schutzgruppe enthält, oder eine Gruppe der Formel
50
ch3o och3
55 in der R'4 eine Alkanoyloxy- oder eine Hydroxylgruppe, die eine Schutzgruppe enthält, ist, R'2_a eine Hydroxyl-, Alkanoyloxy* oder Hydroxylgruppe mit einer Schutzgruppe und R5 eine geschützte Aldehydgruppe bedeutet, umsetzt mit einer ggf. substituierten Benzylsulfonsäure oder einem reaktionsfa-60 higen Derivat davon, den entstandenen 4'-Sulfonsäureester mit einem Alkalihalogenid umsetzt, das 4'-Halogen-Produkt mit einem tri-substituierten Zinnhydrid umsetzt und von dem 4'-Desoxy-Produkt die Schutzgruppe für die Aldehydgruppe entfernt und ferner, wenn R'i_a oder R'4 und/oder R'2_a eine 65 Hydroxylgruppe mit einer Schutzgruppe ist, diese Schutz-gruppe(n) gleichzeitig oder anschliessend entfernt.
12. Verfahren zur Herstellung eines Tylosinderivats nach Anspruch 1 der Formel
650 513
0 =i
R
in der Rlc eine Alkanoyloxy-, Arylcarbonyloxy- oder Aralk-ylcarbonyloxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man
13. Verfahren zur Herstellung eines Tylosinderivats nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
45
I'-c in der R'i^ eine Tetrahydrothiofuranyloxy- oder Tetrahydro-thiopyranyloxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, 50 dass man
14. Verfahren zur Herstellung eines Tylosinderivats nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel in der R']_a eine Alkanoyloxygruppe, eine Hydroxylgruppe mit einer Schutzgruppe oder eine Gruppe der Formel
35
40
/ch3
CH3O OCH3
in der R'4 eine Alkanoyloxy- oder eine Hydroxylgruppe mit einer Schutzgruppe ist, R"2-a eine Alkanoyloxygruppe und R5 eine geschützte Aldehydgruppe bedeutet, umsetzt mit einer Base und anschliessend die Schutzgruppe der Aldehydgruppe entfernt.
15
o —
XIII ■
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