CN100351228C - 异羟肟酸衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有抗老化功效的下式(I)表示的异羟肟酸衍生物及其制备方法：
Figure 200480024139.4_AB_0
，其中，R1为：，其中R5和R6彼此独立地表示氢原子、C1-C10烷基或C3-C6环烷基；R2为CONH、NHCO、CONR7或NR7CO，其中R7表示C1-C10烷基；R3为-(CH2)n-，其中n＝0或1；R4为氢原子或C1-C10烷基。而且，本发明还提供了用于防止皮肤老化的皮肤护理外用组合物，该组合物含有由式(I)表示的所述异羟肟酸衍生物作为活性成分。

Description

异羟肟酸衍生物及其制备方法
技术领域
本发明是关于具有抗老化功效的下式(I)表示的异羟肟酸衍生物及其制备方法：
[式I]
Figure C20048002413900071
其中，
R1为
Figure C20048002413900072
或
Figure C20048002413900073
其中R5和R6彼此独立地表示氢原子、具有1-10个碳原子的烷基或具有3-6个碳原子的环烷基；
R2为CONH、NHCO、CONR7或NR7CO，其中R7表示具有1-10个碳原子的烷基；
R3为-(CH2)n-，其中n＝0或1；
R4为氢原子或具有1-10个碳原子的烷基。
背景技术
生物体随着其生长皮肤会老化。为了延缓皮肤老化，人们进行了许多努力。结果，总是提出有关老化要素和原因的问题。皮肤老化因其原因而被分成两种。第一种为内因性老化，随着年龄增长，皮肤的结构和生理功能会不断衰退。第二种则为外因性老化，是由例如UV辐射积聚的应力而造成的。尤其是UV辐射是公知的老化原因。在皮肤长时间暴露于UV辐射下时，皮肤的角质层变得更厚，而作为皮肤主要成分的胶原和弹性蛋白则会变性，从而导致皮肤失去其弹性。因此，皮肤老化伴随着多种功能和结构的变化。
由于皮肤老化而引起结构变化包括皮肤的表皮、真皮和皮下组织变薄。并且，控制皮肤弹性和伸长的表皮细胞外基质(ECM)随其组分变化而变化。ECM由两种组分组成，即弹性纤维和胶原，弹性纤维占总ECM的2-4％，而胶原占70-80％。随着皮肤老化，由于胶原和弹性蛋白减少，皮肤失去弹性。胶原和弹性蛋白的减少是由生物合成中的多个因素引起的。例如，基质金属蛋白酶(matrix metallo proteases)如胶原酶和弹性蛋白酶被表达以分解胶原和弹性蛋白，皮肤内的胶原含量减小。真皮内的胶原和弹性蛋白的减少会导致表皮粗糙和失去弹性。也就是说，皮肤变得老化。
为了抑制导致皮肤弹性减小的胶原和弹性蛋白的减少，已研究和使用了一些物质。特别是，类维生素A(retinoid)如维生素A醇和维生素A酸已公知对减轻皮肤皱纹和改善皮肤弹性非常有效(Dermatology therapy，1998，16，357-364)。尽管具有抗皱功效和改善弹性功效，但类维生素A也存在一些缺点，如仅仅涂敷少量就会引起皮肤刺激，并且由于其不稳定而易于在空气中氧化，从而在使用时有许多限制。为了稳定类维生素A，已进行了许多研究。但是，类维生素A对皮肤的刺激性的皮肤安全性问题仍然没有解决。
类维生素A包括维生素A醇、维生素A酸或其衍生物。类维生素A显示出各种生物学活性。已报导了针对皮肤异常角质化或匠疹的功效。此外，对于皮肤皱纹，公知其可促进胶原生物合成和抑制分解胶原的胶原酶活性(The Journal of Investigative Dermatology，1991，96，975-978)。此外，对于于弹性减少，类维生素A可抑制弹性蛋白酶的表达。
迄今，已开发了如下的类维生素A：
在第一阶段，开发出维生素A醇或维生素A酸的简单衍生物，例如棕榈酸视黄酯。此后，进一步开发出包括苯甲酸的类维生素A衍生物。这种衍生物被命名为芳香维A酸(arotinoid)(J.Med.Chem，1988，31，2182-2192)。最近，又开发出在芳香维A酸的苯环中引入杂原子的化合物，称之为杂环芳香维A酸(heteroarotinoid)(J.Med.Chem.，1999，42，4434-4445)。
已报导类维生素A通过与被称为维生素A酸受体的细胞间受体相互作用显示出对皮肤的生理学功效(British Journal of dermatology，1999，140，12-17)。类维生素A的结构特征是基于四甲基环己烷、不饱和碳键和羧酸。特别是，羧酸部分在类维生素A的作用中是是必需的，并且当与受体相互作用时易于转化成阴离子(Chem.Pharm.Bull，2001，49，501-503)。
芳香维A酸包括维生素A酸的羧酸部分被苯甲酸取代的维生素A酸。苯甲酸部分能够轻易离子化而充当阴离子。近年来的研究合成了包括羧酸部分被各种取代基取代的衍生物。这些取代-转化的目的是为了保持类维生素A的原始功效并同时减小其毒性或刺激性以及不稳定性。为些，已进行了许多的研究。
发明内容
在此情形下，本发明的发明人进行了深入研究以期减少类维生素A的皮肤刺激作用并提供用于皮肤护理的外用制剂溶液。结果，合成了新型类维生素A，即异羟肟酸衍生物。进而，还发现这些异羟肟酸衍生物对皮肤具有很好的安全性且在制剂中具有较高的稳定性，不存在常规类维生素A或维生素A酸引起的皮肤刺激、变色和异味。基于这些发现，完成了本发明。
从而，本发明的目的在于提供具有类维生素A作用的新的异羟肟酸衍生物，该衍生物能够促进胶原生物合成和抑制胶原酶表达和抑制弹性酶表达，所述胶原酶为用于分解胶原的酶，所述弹性酶为用于分解弹性蛋白的酶，本发明的目的还在于提供制备所述衍生物的方法。
异羟肟酸是公知的金属螯合剂。从异羟肟酸的结构特性进行判断，与羰基相邻的羟胺的羟基基团与金属阳离子形成螯合作用。
此外，羟胺的羟基易于转化成阴离子，可类似于羧酸进行使用。本发明的发明人利用异羟肟酸的这些结构特性合成了新的类维生素A，并发现它们具有维生素A酸受体拮抗剂(agonist)的功效。目前还没有报导过具有异羟肟酸结构并具有类维生素A功能的这类化合物。
本发明是关于下式(I)表示的异羟肟酸衍生物：
[式I]
Figure C20048002413900101
其中，
R1为
Figure C20048002413900102
或
Figure C20048002413900103
其中R5和R6彼此独立地表示氢原子、C1-C10烷基或C3-C6环烷基；
R2为CONH、NHCO、CONR7或NR7CO，其中R7表示C1-C10烷基；
R3为-(CH2)n-，其中n＝0或1；
R4为氢原子或C1-C10烷基。
本发明的新型类维生素A即异羟肟酸衍生物可按照以下举例的两种方法之一制备。
具体地说，由所述式(I)表示的异羟肟酸衍生物的制备方法包括以下步骤：
(1)使苯甲酸或金刚烷甲酸(adamantanecarboxylic acid)与4-氨基苯甲酸甲酯或4-氨基苯乙酸甲酯反应，以形成酰胺键；或者使苯胺或金刚胺(adamantamine)与对苯二酸单甲酯反应，以形成酰胺键；
(2)对在所述步骤中形成的苯甲酰胺的酰胺键用烷基取代；
(3)水解在所述步骤中形成的苯甲酰胺或烷基取代的苯甲酰胺的酯键；和
(4)将通过所述水解而形成的酸转化成异羟肟酸。
特别是，在制备异羟肟酸衍生物的最后步骤中，采用没有保护/脱保护反应的一步法以提高效率。
具体实施方式
下面详细描述本发明。
本发明作为新类维生素A的异羟肟酸衍生物可通过以下举例的两种方法之一制备。
方法1可包含以下步骤：
(a)使苯甲酸或金刚烷甲酸与4-氨基苯甲酸甲酯或4-氨基苯乙酸甲酯反应，以产生苯甲酰胺化合物；
(b)对在所述步骤中形成的苯甲酰胺的酰胺键用烷基取代；
(c)水解在所述步骤中形成的苯甲酰胺或烷基取代的苯甲酰胺化合物的甲酯，以制备酸；和
(d)使所述酸与羟胺盐酸盐或N-甲基羟胺盐酸盐反应，以制备异羟肟酸衍生物。
本发明的所述方法将通过下述反应路线更详细地描述。首先，所述方法1可通过下述反应路线1举例说明。
[反应路线1]
Figure C20048002413900121
其中，R5和R6彼此独立地表示氢原子、C1-C10烷基或C3-C6环烷基；R2为CONH、NHCO、CONR7或NR7CO，其中R7表示C1-C10烷基；R3为-(CH2)n-，其中n＝0或1；R4为氢原子或C1-C10烷基。
首先，通过使用1.2当量的氯代甲酸乙酯使苯甲酸或金刚烷甲酸转化成酸酐。此处采用的溶剂可以是吡啶、N-甲基吗啉等。然后，使酸酐与4-氨基苯甲酸甲酯或4-氨基苯乙酸甲酯反应，以制备苯甲酰胺化合物。在该反应中采用的溶剂可为吡啶、N-甲基吗啉等。此外，在诸如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿等溶剂中，该反应可以通过进一步采用与4-氨基苯甲酸甲酯或4-氨基苯乙酸甲酯的当量比为1.2的三甲胺进行。更优选地，溶剂为吡啶。另外，反应优选在10-20℃下进行。在低于该温度时，4-氨基苯甲酸甲酯或4-氨基苯乙酸甲酯可能不会反应，并难于从产物中回收。而在高于20℃时，酸酐可能会水解，导致产物的收率降低。
在此，形成的苯甲酰胺化合物可以在溶剂N，N-二甲基甲酰胺中与烷基卤化物反应，以制备酰胺键被烷基取代的苯甲酰胺化合物。在此，作为碱的氢化钠可以以与苯甲酰胺的当量比为1.2的比例使用。同样，烷基卤化物也可以以与苯甲酰胺的当量比为1.2的比例使用。烷基卤化物可包括溴甲烷、溴己烷、溴丙烷、溴异丙烷、溴丁烷、溴叔丁烷等。
随后，含或不含酰胺键被烷基取代的苯甲酰胺的甲酯可水解成酸。然后，采用氯代乙酸乙酯将形成的酸转化成酸酐。在此，氯代甲酸乙酯与酸的当量比可为1.2。在此采用的溶剂可为吡啶、N-甲基吗啉等。
然后，在所述步骤中形成的酸酐可以与羟胺盐酸盐或N-甲基羟胺盐酸盐反应，以制备异羟肟酸化合物。在该反应中采用的溶剂可为吡啶、N-甲基吗啉等。此外，在诸如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿等溶剂中，反应可进一步采用与羟胺盐酸盐的当量比为1.2的三乙胺进行。优选溶剂为吡啶。此外，反应优选在0-10℃下进行。在低于该温度时，羟胺盐酸盐或N-甲基羟胺盐酸盐可能不会反应，导致产物收率降低。而在高于该温度时，可能会导致与羟胺或N-甲基羟胺的羟基进行的副反应，并且难于从产物中排出。
制备异羟肟酸衍生物的方法2可包含以下步骤：
(a)使苯胺或金刚烷胺与对苯二酸单甲酯反应，以制备苯甲酰胺化合物；
(b)对在所述步骤中形成的苯甲酰胺的酰胺键用烷基取代；
(c)水解在所述步骤中形成的苯甲酰胺或烷基取代的苯甲酰胺化合物的甲酯，以制备酸；
(d)使所述酸与羟胺盐酸盐或N-甲基羟胺盐酸盐反应，以制备异羟肟酸衍生物。
通过下述反应路线2举例说明。
[反应路线2]
Figure C20048002413900141
其中，R5和R6彼此独立地表示氢原子、C1-C10烷基或C3-C6环烷基；R2为CONH、NHCO、CONR7或NR7CO，其中R7表示C1-C10烷基；R3为-(CH2)n-，其中n＝0或1；R4为氢原子或C1-C10烷基。
如反应路线2所示，首先，通过采用氯代乙酸乙酯使对苯二酸单甲酯转化成酸酐。然后，使醛与苯胺或金刚胺反应，制备苯甲酰胺化合物。接下来的反应可按照反应路线1中所述相同的步骤进行。
在所述方法中获得的式(I)的异羟肟酸衍生物包括但不限于：
1.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]苯甲酰胺，
2.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-甲基苯基]甲酰胺(carboxyamide)，
3.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3-甲基苯基]甲酰胺，
4.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-乙基苯基]甲酰胺，
5.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-丙基苯基]甲酰胺，
6.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-异丙基苯基]甲酰胺，
7.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-丁基苯基]甲酰胺，
8.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-叔丁基苯基]甲酰胺，
9.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3，4-二甲基苯基]甲酰胺，
10.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]金刚烷基甲酰胺(adamantylcarboxyamide)，
11.金刚烷基-N-[4-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)苯基]甲酰胺，
12.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-苯甲酰胺，
13.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-甲基苯基]甲酰胺，
14.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[3-甲基苯基]甲酰胺，
15.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-乙基苯基]甲酰胺，
16.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-丙基苯基]甲酰胺，
17.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-异丙基苯基]甲酰胺，
18.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-丁基苯基]甲酰胺，
19.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-叔丁基苯基]甲酰胺，
20.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[3，4-二甲基苯基]甲酰胺，
21.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]金刚烷基-N-甲基甲酰胺，
22.金刚烷基-N-[4-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基甲酰胺，
23.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基]苯甲酰胺，
24.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-甲基苯基]甲酰胺，
25.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][3-甲基苯基]甲酰胺，
26.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-乙基苯基]甲酰胺，
27.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-丙基苯基]甲酰胺，
28.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-异丙基苯基]甲酰胺，
29.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-丁基苯基]甲酰胺，
30.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-叔丁基苯基]甲酰胺，
31.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][3，4-二甲基苯基]甲酰胺，
32.N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基]金刚烷基甲酰胺，
33.2-[4-(金刚烷基羰基氨基)(adamantlycarbonylamino)苯基]-N-羟基-N-甲基乙酰胺，
34.[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-苯甲酰胺，
35.[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-甲基苯基]甲酰胺，
36.[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[3-甲基苯基]甲酰胺，
37.[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-乙基苯基]甲酰胺，
38.[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-丙基苯基]甲酰胺，
39.[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-异丙基苯基]甲酰胺，
40.[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-丁基苯基]甲酰胺，
41.[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-叔丁基苯基]甲酰胺，
42.[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[3，4-二甲基苯基]甲酰胺，
43.[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-金刚烷基甲酰胺，
44.N-金刚烷基[4-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)苯基]甲酰胺，
45.[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-苯甲酰胺，
46.[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-甲基苯基]甲酰胺，
47.[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[3-甲基苯基]甲酰胺，
48.[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-乙基苯基]甲酰胺，
49.[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-丙基苯基]甲酰胺，
50.[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-异丙基苯基]甲酰胺，
51.[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-丁基苯基]甲酰胺，
52.[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-叔丁基苯基]甲酰胺，
53.[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[3，4-二甲基苯基]甲酰胺，
54.[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-金刚烷基-N-甲基甲酰胺，和
55.N-金刚烷基[4-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基甲酰胺。
用所述方法获得的式(I)的异羟肟酸衍生物为类维生素A，可起到维生素A酸受体拮抗剂的作用，根据类维生素A的功效，可促进胶原生物合成和抑制胶原酶表达和抑制弹性酶表达，所述胶原酶即为用于分解胶原的酶，所述弹性酶为用于分解弹性蛋白的酶。因此，由本发明提供的式(I)所示的异羟肟酸衍生物可用于药物或外用以改善皮肤的弹性。
本发明异羟肟酸衍生物的制备方法将通过下述实施例进一步详细说明。但是，这些实施例仅用于说明，不应理解为对本发明的限制，这对本领域的技术人员来说是明显的。
<实施例1>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]苯甲酰胺的制备
将20.0克(0.16摩尔)苯甲酸溶解于250毫升吡啶中，然后，在10℃的冰浴中冷却。在30分钟内滴加23.1克(0.21摩尔)氯代甲酸乙酯。将混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤除去盐，得到酸酐(30.2克，0.15摩尔)。将24.1克(0.16摩尔)氨基苯甲酸甲酯溶解于250毫升吡啶中，然后在10℃的冰浴中冷却。在30分钟内滴加前一步骤中形成的酸酐。将混合物再搅拌2小时。在蒸去溶剂后，将残余物溶解于300毫升乙酸乙酯中。将乙酸乙酯溶液用5％盐酸和蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，用活性炭脱色，然后过滤。将滤液减压干燥，得到淡黄色固体4-(苯基羰基氨基)苯甲酸甲酯(34.7克，85％收率)。
随后，将34.7克4-(苯基羰基氨基)苯甲酸甲酯溶解于500毫升甲醇中并向其中加入50毫升10％KOH。在搅拌3小时后，将混合物用盐酸中和，然后过滤，得到酸化合物4-(苯基羰基氨基)苯甲酸(26.2克，80％收率)。
将形成的4-(苯基羰基氨基)苯甲酸(24.1克，0.10摩尔)溶解于200毫升吡啶中，然后在10℃的冰浴中冷却。此后，在30分钟内滴加22.9克(0.13摩尔)氯代甲酸乙酯。将混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤除去盐，得到酸酐(38.7克，0.12摩尔)。
将6.9克(0.10摩尔)羟胺盐酸盐溶解于100毫升吡啶中，然后在10℃的冰浴中冷却。在30分钟内滴加前一步骤形成的酸酐。将混合物再搅拌2小时。在蒸去溶剂后，将残余物溶解于300毫升乙酸乙酯中。将乙酸乙酯溶液用5％盐酸和蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，用活性炭脱色，然后过滤。将滤液减压干燥，得到最后的产物淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]苯甲酰胺(16.6克，65％收率)。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.53
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.23(s，1H)，10.39(s，1H)，9.04(s，1H)，8.01(m，5H)，7.64(m，4H)。
<实施例2>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-甲基苯基]甲酰胺的制备
按照与实施例1相同的方法制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-甲基苯基]甲酰胺(11.9克，44％收率)，所不同的是采用4-甲基苯甲酸代替苯甲酸。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.51
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，10.41(s，1H)，9.07(s，1H)，7.94(m，4H)，7.80(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.49(d，2H，J＝7.8赫兹)，2.33(s，3H)。
<实施例3>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3-甲基苯基]甲酰胺的制备
按照与实施例1相同的方法制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3-甲基苯基]甲酰胺(11.2克，43％收率)，所不同的是采用3-甲基苯甲酸代替苯甲酸。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.50
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.21(s，1H)，10.39(s，1H)，9.05(s，1H)，7.90(m，6H)，7.23(m，2H)，2.40(s，3H)。
<实施例4>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-乙基苯基]甲酰胺的制备
按照与实施例1相同的方法制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-乙基苯基]甲酰胺(11.4克，39％收率)，所不同的是采用4-乙基苯甲酸代替苯甲酸。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)；Rf＝0.54
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，10.43(s，1H)，9.05(s，1H)，7.91(m，4H)，7.81(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.50(d，2H，J＝7.8赫兹)，2.51(m，2H)，1.19(m，3H)。
<实施例5>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-丙基苯基]甲酰胺的制备
按照与实施例1相同的方法制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-丙基苯基]甲酰胺(12.5克，42％收率)，所不同的是采用4-丙基苯甲酸代替苯甲酸。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.55
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.23(s，1H)，10.40(s，1H)，9.03(s，1H)，7.92(m，4H)，7.83(d，1H，J＝7.8赫兹)，7.48(d，1H，J＝7.8赫兹)，2.60(m，2H)，1.51(m，2H)，0.95(m，3H)。
<实施例6>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-异丙基苯基]甲酰胺的制备
按照与实施例1相同的方法制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-异丙基苯基]甲酰胺(14.3克，48％收率)，所不同的是采用4-异丙基苯甲酸代替苯甲酸。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.50
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，10.41(s，1H)，9.07(s，1H)，7.94(m，4H)，7.80(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.49(d，2H，J＝7.8赫兹)，2.80(m，1H)，1.30(d，6H，J＝6.9赫兹)。
<实施例7>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-丁基苯基]甲酰胺的制备
按照与实施例1相同的方法制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-丁基苯基]甲酰胺(12.8克，41％收率)，所不同的是采用4-丁基苯甲酸代替苯甲酸。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.53
1H-NMR(DMSO-d6)：11.20(s，1H)，10.42(s，1H)，9.06(s，1H)，7.94(m，4H)，7.80(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.49(d，2H，J＝7.8赫兹)，2.60(m，2H)，1.60(m，2H)，1.41(m，2H)，0.95(m，3H)。
<实施例8>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-叔丁基苯基]甲酰胺的制备
按照与实施例1相同的方法制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-叔丁基苯基]甲酰胺(11.8克，46％收率)，所不同的是采用4-叔丁基苯甲酸代替苯甲酸。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.51
1H-NMR(DMSO-d6)：11.20(s，1H)，10.41(s，1H)，9.07(s，1H)，7.92(m，4H)，7.81(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.51(d，2H，J＝7.8赫兹)，1.25(s，9H)。
<实施例9>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3，4-二甲基苯基]甲酰胺的制备
按照与实施例1相同的方法制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3，4-二甲基苯基]甲酰胺(11.9克，44％收率)，所不同的是采用3，4-二甲基苯甲酸代替苯甲酸。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.53
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.23(s，1H)，10.40(s，1H)，9.05(s，1H)，7.93(m，3H)，7.80(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.50(d，2H，J＝7.8赫兹)，2.47(s，3H)，2.45(s，3H)。
<实施例10>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]金刚烷基甲酰胺的制备
按照与实施例1相同的方法制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]金刚烷基甲酰胺(16.6克，65％收率)，所不同的是采用金刚烷甲酸代替苯甲酸。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.53
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.22(s，1H)，9.24(s，1H)，8.87(s，1H)，7.76(m，4H)，1.96(m，3H)，1.85(m，6H)，1.64(m，6H)。
<实施例11>金刚烷基-N-[4-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)苯基]甲酰胺的制备
按照与实施例10所述相同的方法制备淡黄色固体金刚烷基-N-[4-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)苯基]甲酰胺(11.2克，43％收率)，所不同的是采用N-甲基羟胺盐酸盐代替羟胺盐酸盐。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.50
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.98(s，1H)，9.12(s，1H)，7.55(m，4H)，3.09(s，3H)，1.94(m，3H)，1.87(m，6H)，1.62(m，6H)。
<实施例12>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-苯甲酰胺的制备
将实施例1中间步骤获得的4-(苯基羰基氨基)苯甲酸甲酯(34.7克，0.16摩尔)溶解于250毫升N，N-二甲基甲酰胺中，然后在10℃的冰浴中冷却。滴加入50毫升N，N-二甲基甲酰胺中的氢化钠(20.7克，0.16摩尔)。随后，向混合物中滴加入溴甲烷(32克，0.16摩尔)，继续搅拌1小时。再搅拌2小时后，将混合物蒸馏除去溶剂，然后将残余物溶解于300毫升乙酸乙酯中。将乙酸乙酯溶液用5％盐酸和蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，用活性炭脱色，然后过滤。将滤液减压干燥，得到淡黄色固体4-(苯基羰基氨基)-N-甲基-苯甲酸甲酯(33.5克，85％收率)。
采用与实施例1相同的方法进行随后的步骤，得到淡黄色固体标题化合物N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-苯甲酰胺(12.8克，38％收率)。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.52
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.23(s，1H)，10.39(s，1H)，9.04(s，1H)，8.01(m，5H)，7.64(m，4H)，3.32(s，3H)。
<实施例13>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-甲基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例12所述的步骤制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-甲基苯基]甲酰胺(12.2克，44％收率)，所不同的是采用实施例2中间步骤中获得的4-[(4-甲基苯基)羰基氨基]苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.53
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.21(s，1H)，10.41(s，1H)，9.08(s，1H)，7.94(m，4H)，7.83(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.52(d，2H，J＝7.8赫兹)，3.30(s，3H)，2.45(s，3H)。
<实施例14>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[3-甲基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例12所述的步骤制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[3-甲基苯基]甲酰胺(12.2克，44％收率)，所不同的是采用实施例3中间步骤获得的4-[(3-甲基苯基)羰基氨基]苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.51
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，10.43(s，1H)，9.07(s，1H)，7.93(m，6H)，7.20(m，2H)，3.32(s，3H)，2.44(s，3H)。
<实施例15>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-乙基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例12所述的步骤制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-乙基苯基]甲酰胺(10.4克，42％收率)，所不同的是采用实施例4中间步骤获得的4-[(4-乙基苯基)羰基氨基]苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)；Rf＝0.50
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，10.43(s，1H)，9.05(s，1H)，7.91(m，4H)，7.81(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.50(d，2H，J＝7.8赫兹)，3.31(s，3H)，2.51(m，2H)，1.40(m，3H)。
<实施例16>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-丙基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例12所述的步骤制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-丙基苯基]甲酰胺(11.4克，43％收率)，所不同的是采用实施例5中间步骤获得的4-[(4-丙基苯基)羰基氨基]苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.55
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.23(s，1H)，10.40(s，1H)，9.03(s，1H)，7.92(m，4H)，7.83(d，1H，J＝7.8赫兹)，7.48(d，1H，J＝7.8赫兹)，3.34(s，3H)，2.50(m，2H)，1.51(m，2H)，0.95(m，3H)。
<实施例17>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-异丙基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例12所述的步骤制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-异丙基苯基]甲酰胺(10.1克，40％收率)，所不同的是采用实施例6中间步骤获得的4-[(4-异丙基苯基)羰基氨基]苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.50
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，10.41(s，1H)，9.07(s，1H)，7.94(m，4H)，7.80(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.49(d，2H，J＝7.8赫兹)，3.35(s，3H)，3.0(m，1H)，1.30(d，6H，J＝6.9赫兹)。
<实施例18>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-丁基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例12所述的步骤制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-丁基苯基]甲酰胺(12.1克，47％收率)，所不同的是采用实施例7中间步骤获得的4-[(4-丁基苯基)羰基氨基]苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.53
1H-NMR(DMSO-d6)：11.23(s，1H)，10.41(s，1H)，9.03(s，1H)，7.92(m，4H)，7.83(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.53(d，2H，J＝7.8赫兹)，3.30(m，3H)，2.49(m，2H)，1.60(m，2H)，1.41(m，2H)，0.95(m，3H)。
<实施例19>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-叔丁基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例12所述的步骤制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-叔丁基苯基]甲酰胺(11.1克，43％收率)，所不同的是采用实施例8中间步骤获得的4-[(4-叔丁基苯基)羰基氨基]苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.51
1H-NMR(DMSO-d6)：11.21(s，1H)，10.41(s，1H)，9.05(s，1H)，7.90(m，4H)，7.79(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.43(d，2H，J＝7.8赫兹)，3.32(s，3H)，1.25(s，9H)。
<实施例20>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[3，4-二甲基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例12所述的步骤制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[3，4-二甲基苯基]甲酰胺(12.2克，44％收率)，所不同的是采用实施例9中间步骤获得的4-[(3，4-二甲基苯基)羰基氨基]苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.52
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.25(s，1H)，10.43(s，1H)，9.07(s，1H)，7.94(m，3H)，7.82(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.49(d，2H，J＝7.8赫兹)，3.30(s，3H)，2.48(s，3H)，2.45(s，3H)。
<实施例21>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]金刚烷基-N-甲基甲酰胺的制备
按照实施例12所述的步骤制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]金刚烷基-N-甲基甲酰胺(12.8克，38％收率)，所不同的是采用实施例10中间步骤获得的4-(金刚烷基羰基氨基)苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.53
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，9.23(s，1H)，7.76(m，4H)，3.74(s，3H)，1.96(m，3H)，1.85(m，6H)，1.64(m，6H)。
<实施例22>金刚烷基-N-[4-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基甲酰胺的制备
按照实施例21所述的步骤制备淡黄色固体金刚烷基-N-[4-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基甲酰胺(11.4克，39％收率)，所不同的是采用N-甲基羟胺盐酸盐代替羟胺盐酸盐。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)；Rf＝0.54
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.95(s，1H)，7.57(m，4H)，3.72(s，3H)，3.07(s，3H)，1.94(m，3H)，1.87(m，6H)，1.62(m，6H)。
<实施例23>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基]苯甲酰胺的制备
按照实施例1所述的步骤制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基]苯甲酰胺(10.0克，39％收率)，所不同的是采用4-氨基苯乙酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.53
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.23(s，1H)，10.39(s，1H)，9.04(s，1H)，8.01(m，5H)，7.64(m，4H)，3.20(s，2H)。
<实施例24>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-甲基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例2所述的步骤制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-甲基苯基]甲酰胺(11.9克，44％收率)，所不同的是采用4-氨基苯乙酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.52
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.22(s，1H)，10.41(s，1H)，9.07(s，1H)，7.94(m，4H)，7.80(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.49(d，2H，J＝7.8赫兹)，3.21(s，2H)，2.45(s，3H)。
<实施例25>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][3-甲基苯基]甲酰胺的制备
按照与实施例3所述相同的步骤制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][3-甲基苯基]甲酰胺(11.9克，44％收率)，所不同的是采用4-氨基苯乙酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.54
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，10.40(s，1H)，9.04(s，1H)，7.91(m，6H)，7.22(m，2H)，3.21(s，2H)，2.44(s，3H)。
<实施例26>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-乙基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例4所述的步骤制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-乙基苯基]甲酰胺(12.9克，45％收率)，所不同的是采用4-氨基苯乙酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)；Rf＝0.50
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，10.43(s，1H)，9.05(s，1H)，7.91(m，4H)，7.81(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.50(d，2H，J＝7.8赫兹)，3.21(s，2H)，2.51(m，2H)，1.40(m，3H)。
<实施例27>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-丙基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例5所述的步骤制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-丙基苯基]甲酰胺(13.1克，46％收率)，所不同的是采用4-氨基苯乙酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.55
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.23(s，1H)，10.40(s，1H)，9.03(s，1H)，7.92(m，4H)，7.83(d，1H，J＝7.8赫兹)，7.48(d，1H，J＝7.8赫兹)，3.20(s，2H)，2.50(m，2H)，1.51(m，2H)，0.95(m，3H)。
<实施例28>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-异丙基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例6所述的步骤制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-异丙基苯基]甲酰胺(11.1克，43％收率)，所不同的是采用4-氨基苯乙酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.50
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，10.41(s，1H)，9.05(s，1H)，7.93(m，4H)，7.81(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.48(d，2H，J＝7.8赫兹)，3.23(s，2H)，3.01(m，1H)，1.30(d，6H，J＝6.9赫兹)。
<实施例29>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-丁基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例7所述的步骤制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-丁基苯基]甲酰胺(11.9克，44％收率)，所不同的是采用4-氨基苯乙酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.53
1H-NMR(DMSO-d6)：11.22(s，1H)，10.40(s，1H)，9.07(s，1H)，7.91(m，4H)，7.83(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.52(d，2H，J＝7.8赫兹)，3.19(s，2H)，2.49(m，2H)，1.60(m，2H)，1.41(m，2H)，0.95(m，3H)。
<实施例30>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-叔丁基苯基]甲酰胺的制备
按照施例8所述的步骤制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-叔丁基苯基]甲酰胺(12.0克，42％收率)，所不同的是采用4-氨基苯乙酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.51
1H-NMR(DMSO-d6)：11.22(s，1H)，10.41(s，1H)，9.06(s，1H)，7.91(m，4H)，7.83(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.52(d，2H，J＝7.8赫兹)，3.20(s，2H)，1.25(s，9H)。
<实施例31>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][3，4-二甲基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例9所述的步骤制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][3，4-二甲基苯基]甲酰胺(11.9克，44％收率)，所不同的是采用4-氨基苯乙酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.52
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，10.41(s，1H)，9.05(s，1H)，7.92(m，3H)，7.80(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.47(d，2H，J＝7.8赫兹)，3.21(s，2H)，2.48(s，3H)，2.44(s，3H)。
<实施例32>N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基]金刚烷基甲酰胺的制备
按照实施例10所述的步骤制备淡黄色固体N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基]金刚烷基甲酰胺(11.9克，44％收率)，所不同的是采用4-氨基苯乙酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.52
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.22(s，1H)，9.25(s，1H)，8.87(s，1H)，7.76(m，4H)，3.27(s，2H)，1.96(m，3H)，1.87(m，6H)，1.63(m，6H)。
<实施例33>2-[4-(金刚烷基羰基氨基)苯基]-N-羟基-N-甲基乙酰胺的制备
按照实施例32所述的步骤制备淡黄色固体2-[4-(金刚烷基羰基氨基)苯基]-N-羟基-N-甲基乙酰胺(12.8克，41％收率)，所不同的是采用N-甲基羟胺盐酸盐代替羟胺盐酸盐。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.53
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.95(s，1H)，9.12(s，1H)，7.55(m，4H)，3.27(s，2H)，3.09(s，3H)，1.94(m，3H)，1.84(m，6H)，1.60(m，6H)。
<实施例34>[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-苯甲酰胺的制备
按照实施例1所述的步骤制备淡黄色固体[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-苯甲酰胺(11.8克，46％收率)，所不同的是采用对苯二酸单甲酯和苯胺代替苯甲酸和4-氨基苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.51
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.21(s，1H)，10.29(s，1H)，9.10(s，1H)，8.01(m，4H)，7.60(m，5H)。
<实施例35>[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-甲基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例1所述的步骤制备淡黄色固体[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-甲基苯基]甲酰胺(11.6克，43％收率)，所不同的是采用对苯二酸单甲酯和4-甲基苯胺代替苯甲酸和4-氨基苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.49
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，10.32(s，1H)，9.11(s，1H)，8.10(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.98(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.80(m，4H)，2.44(s，3H)。
<实施例36>[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[3-甲基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例1所述的步骤制备淡黄色固体[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[3-甲基苯基]甲酰胺(11.6克，43％收率)，所不同的是采用对苯二酸单甲酯和3-甲基苯胺代替苯甲酸和4-氨基苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.49
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，10.32(s，1H)，9.10(s，1H)，8.10(m，6H)，7.90(m，2H)，2.42(s，3H)。
<实施例37>[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-乙基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例1所述的步骤制备淡黄色固体[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-乙基苯基]甲酰胺(12.8克，45％收率)，所不同的是采用对苯二酸单甲酯和4-乙基苯胺代替苯甲酸和4-氨基苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.51
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，10.33(s，1H)，9.09(s，1H)，8.12(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.97(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.81(m，4H)，2.53(m，2H)，1.42(m，3H)。
<实施例38>[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-丙基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例1所述的步骤制备淡黄色固体[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-丙基苯基]甲酰胺(11.6克，39％收率)，所不同的是采用对苯二酸单甲酯和4-丙基苯胺代替苯甲酸和4-氨基苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.53
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.22(s，1H)，10.33(s，1H)，9.10(s，1H)，8.13(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.96(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.88(m，4H)，2.46(m，2H)，1.50(m，2H)，0.98(m，3H)。
<实施例39>[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-异丙基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例1所述的步骤制备淡黄色固体[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-异丙基苯基]甲酰胺(12.2克，41％收率)，所不同的是采用对苯二酸单甲酯和4-异丙基苯胺代替苯甲酸和4-氨基苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.51
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，10.31(s，1H)，9.11(s，1H)，8.11(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.99(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.81(m，4H)，2.99(m，1H)，1.30(d，6H，J＝6.9赫兹)。
<实施例40>[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-丁基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例1所述的步骤制备淡黄色固体[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-丁基苯基]甲酰胺(12.8克，41％收率)，所不同的是采用对苯二酸单甲酯和4-丁基苯胺代替苯甲酸和4-氨基苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.51
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.21(s，1H)，10.33(s，1H)，9.13(s，1H)，8.13(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.95(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.88(m，4H)，2.50(m，2H)，2.00(m，2H)，1.48(m，2H)，0.95(m，3H)。
<实施例41>[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-叔丁基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例1所述的步骤制备淡黄色固体[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-叔丁基苯基]甲酰胺(12.8克，41％收率)，所不同的是采用对苯二酸单甲酯和4-叔丁基苯胺代替苯甲酸和4-氨基苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.51
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.21(s，1H)，10.31(s，1H)，9.10(s，1H)，8.15(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.94(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.85(m，4H)，1.40(s，9H)。
<实施例42>[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[3，4-二甲基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例1所述的步骤制备淡黄色固体[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[3，4-二甲基苯基]甲酰胺(11.6克，43％收率)，所不同的是采用对苯二酸单甲酯和3，4-二甲基苯胺代替苯甲酸和4-氨基苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.49
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，10.30(s，1H)，9.11(s，1H)，8.10(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.98(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.84(m，3H)，2.46(s，3H)，2.42(s，3H)。
<实施例43>[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-金刚烷基甲酰胺的制备
按照实施例10所述的步骤制备淡黄色固体[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-金刚烷基甲酰胺(11.8克，46％收率)，所不同的是采用对苯二酸单甲酯和金刚胺代替金刚烷甲酸和4-氨基苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.51
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，9.21(s，1H)，8.87(s，1H)，7.73(m，4H)，1.94(m，3H)，1.84(m，6H)，1.62(m，6H)。
<实施例44>N-金刚烷基[4-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)苯基]甲酰胺的制备
按照实施例43所述的步骤制备淡黄色固体N-金刚烷基[4-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)苯基]甲酰胺(11.8克，46％收率)，所不同的是采用N-甲基羟胺盐酸盐代替羟胺盐酸盐。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.51
1H-NMR(DMSO-d6)：89.99(s，1H)，9.10(s，1H)，7.53(m，4H)，3.10(s，3H)，1.91(m，3H)，1.83(m，6H)，1.60(m，6H)。
<实施例45>[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-苯甲酰胺的制备
按照实施例12所述的步骤制备淡黄色固体[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-苯甲酰胺(12.0克，40％收率)，所不同的是采用实施例34的中间步骤获得的4-(苯基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.51
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.21(s，1H)，10.29(s，1H)，9.10(s，1H)，8.01(m，4H)，7.60(m，5H)，3.20(s，3H)。
<实施例46>[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-甲基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例12所述的步骤制备淡黄色固体[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-甲基苯基]甲酰胺(11.0克，39％收率)，所不同的是采用实施例35的中间步骤获得的4-[(4-甲基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.51
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，10.39(s，1H)，9.11(s，1H)，8.11(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.98(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.91(m，4H)，3.20(s，3H)，2.50(s，3H)。
<实施例47>[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[3-甲基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例12所述的步骤制备淡黄色固体[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[3-甲基苯基]甲酰胺(11.0克，39％收率)，所不同的是采用实施例36的中间步骤获得的4-[(3-甲基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.51
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.21(s，1H)，10.30(s，1H)，9.13(s，1H)，8.10(m，6H)，7.88(m，2H)，2.50(s，3H)。
<实施例48>[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-乙基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例12所述的步骤制备淡黄色固体[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-乙基苯基]甲酰胺(12.0克，40％收率)，所不同的是采用实施例37的中间步骤获得的4-[(4-乙基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.55
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.22(s，1H)，10.33(s，1H)，9.10(s，1H)，8.13(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.97(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.89(m，4H)，3.20(s，3H)，2.46(m，2H)，0.98(m，3H)。
<实施例49>[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-丙基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例12所述的步骤制备淡黄色固体[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-丙基苯基]甲酰胺(12.8克，41％收率)，所不同的是采用实施例38的中间步骤获得的4-[(4-丙基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.55
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，10.31(s，1H)，9.13(s，1H)，8.12(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.96(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.89(m，4H)，3.20(s，3H)，2.46(m，2H)，1.50(m，2H)，0.98(m，3H)。
<实施例50>[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-异丙基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例12所述的步骤制备淡黄色固体[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-异丙基苯基]甲酰胺(13.2克，44％收率)，所不同的是采用实施例39的中间步骤获得的4-[(4-异丙基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.51
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.21(s，1H)，10.32(s，1H)，9.15(s，1H)，8.10(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.94(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.83(m，4H)，3.21(s，3H)，2.50(m，1H)，1.32(d，6H，J＝6.9赫兹)。
<实施例51>[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-丁基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例12所述的步骤制备淡黄色固体[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-丁基苯基]甲酰胺(12.0克，40％收率)，所不同的是采用实施例40的中间步骤获得的4-[(4-丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.51
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，10.33(s，1H)，9.14(s，1H)，8.12(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.95(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.84(m，4H)，3.22(s，3H)，2.50(m，2H)，2.00(m，2H)，1.48(m，2H)，0.95(m，3H)。
<实施例52>[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-叔丁基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例12所述的步骤制备淡黄色固体[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-叔丁基苯基]甲酰胺(12.5克，41％收率)，所不同的是采用实施例41的中间步骤获得的4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.51
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.22(s，1H)，10.33(s，1H)，9.12(s，1H)，8.11(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.96(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.84(m，4H)，3.20(s，3H)，1.24(s，9H)。
<实施例53>[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[3，4-二甲基苯基]甲酰胺的制备
按照实施例12所述的步骤制备淡黄色固体[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[3，4-二甲基苯基]甲酰胺(11.0克，39％收率)，所不同的是采用实施例42的中间步骤获得的4-[(3，4-二甲基苯基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.51
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，10.30(s，1H)，9.11(s，1H)，8.11(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.95(d，2H，J＝7.8赫兹)，7.94(m，3H)，3.20(s，3H)，2.53(s，3H)，2.50(s，3H)。
<实施例54>[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-金刚烷基-N-甲基甲酰胺的制备
按照实施例12所述的步骤制备淡黄色固体[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-金刚烷基-N-甲基甲酰胺(11.8克，46％收率)，所不同的是采用实施例43的中间步骤获得的4-(N-金刚烷基-N-甲基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.51
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.22(s，1H)，9.22(s，1H)，7.74(m，4H)，3.71(s，3H)，1.93(m，3H)，1.83(m，6H)，1.63(m，6H)。
<实施例55>N-金刚烷基[4-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基甲酰胺的制备
按照实施例54所述的步骤制备淡黄色固体N-金刚烷基[4-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基甲酰胺(11.8克，46％收率)，所不同的是采用N-甲基羟胺盐酸盐代替羟胺盐酸盐。
TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；Rf＝0.51
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.93(s，1H)，7.59(m，4H)，3.70(s，3H)，3.05(s，3H)，1.92(m，3H)，1.86(m，6H)，1.60(m，6H)。
<实验实施例1>与维生素A酸受体的亲合力
该实施例说明由实施例1-55获得的异羟肟酸衍生物对维生素A酸受体的亲合力，并与维生素A醇和维生素A酸进行对比。
通过现有方法(Mol.Cell.Biol.1996，16，1138-1149)设计受体-表达质粒、pECE-RARα和pECE-RARγ。将来自b-RARE-tk-CAT的RARE片段插入pGL3荧光素酶基础载体中获得RARE-tk-Luc，即RARE报道基因。由ATCC(American Type Culture Collection)获得CV-1细胞。
将CV-1细胞以每孔5000细胞接种至96-孔微量滴定板上，并在补充有2.5％胎牛血清的DMEM(Dulbecco′s Modified Eagle′s Media)中培养。24小时后，采用LipofectaminPlus(GIBCO BRL，grand island，NY)，将细胞用10纳克pECE-RARα、10纳克pECE-RARγ、100纳克报道质粒和100纳克β-半乳糖苷酶-表达载体转染。转染24小时后，将细胞用实施例1-55的异羟肟酸衍生物或维生素A醇以10-4摩尔/升的最终浓度或者采用维生素A酸以10-5摩尔/升的最终浓度处理24小时，后者的浓度比前者低10倍。
[表1]
物质   荧光素酶活性RARα   荧光素酶活性RARγ 物质   荧光素酶活性RARα   荧光素酶活性RARγ
  对照组(未处理)   1000   5000   实施例27   13920   11300
  维生素A醇   2500   6000   实施例28   12900   10700
  维生素A酸   25000   10000   实施例29   18900   10600
  实施例1   10000   12000   实施例30   23500   12000
  实施例2   12000   11200   实施例31   23100   10700
  实施例3   11600   10000   实施例32   18000   10000
  实施例4   12000   12300   实施例33   13400   11000
  实施例5   18000   11000   实施例34   13900   11000
  实施例6   14500   12300   实施例35   14500   11300
  实施例7   12000   11700   实施例36   16700   11200
  实施例8   10002   12000   实施例37   19000   10300
  实施例9   12000   12000   实施例38   17500   10400
  实施例10   11000   12000   实施例39   18700   10100
  实施例11   11600   10000   实施例40   14300   11200
  实施例12   14500   11300   实施例41   14300   11211
  实施例13   12000   11200   实施例42   14500   11200
  实施例14   18000   10300   实施列43   18900   10600
  实施例15   14500   10400   实施例44   23100   10700
  实施例16   12300   11200   实施例45   12300   11212
  实施例17   12400   11700   实施例46   13200   11123
  实施例18   12900   11400   实施例47   12200   11700
  实施例19   10020   11200   实施例48   15500   11200
  实施例20   12200   12300   实施例49   14500   12100
  实施例21   12500   11200   实施例50   12300   11212
  实施例22   12100   12400   实施例51   13400   12210
  实施例23   13000   13200   实施例52   12400   12130
  实施例24   12100   11210   实施例53   14500   12300
  实施例25   13200   12100   实施例54   22500   11000
  实施例26   17500   11200   实施例55   13400   11000
上述对维生素A酸受体的亲合力结果表明，实施例1-55获得的异羟肟酸衍生物可被看作类维生素A化合物。
<实验实施例2>对胶原生物合成的作用
该实施例说明实施例1-55获得的异羟肟酸衍生物对胶原生物合成的作用，并与维生素A醇和维生素A酸进行对比。
将人成纤维细胞以每孔1×105个细胞接种至24-孔板上，然后培养至90％生长。之后，将成纤维细胞在无血清的DMEM中培养24小时，并用含有10-4摩尔/升的实施例1-55的异羟肟酸衍生物、维生素A醇或维生素A酸的无血清培养基进行处理，然后在CO2培养箱中培养24小时。
对每种上清液，采用前胶原I型酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒测量前胶原产量。结果如表2所示，胶原生物合成率以相对值进行评价，将未采用上述物质处理的对照组的值设定为100。
[表2]
  物质   胶原生物合成率(％)   物质   胶原生物合成率(％)
  对照组   100   实施例27   112
  维生素A醇   120   实施例28   121
  维生素A酸   125   实施例29   132
  实施例1   105   实施例30   121
  实施例2   118   实施例31   109
  实施例3   120   实施例32   125
  实施例4   119   实施例33   112
  实施例5   125   实施例34   108
  实施例6   124   实施例35   111
  实施例7   109   实施例36   121
  实施例8   112   实施例37   121
  实施例9   120   实施例38   109
  实施例10   106   实施例39   105
  实施例11   110   实施例40   108
  实施例12   122   实施例41   115
  实施例13   117   实施例42   116
  实施例14   115   实施例43   130
  实施例15   112   实施例44   107
  实施例16   120   实施例45   108
  实施例17   111   实施例46   121
  实施例18   130   实施例47   112
  实施例19   120   实施例48   107
  实施例20   122   实施例49   109
  实施例21   118   实施例50   110
  实施例22   120   实施例51   121
  实施例23   131   实施例52   127
  实施例24   121   实施例53   122
  实施例25   120   实施例54   121
  实施例26   123   实施例55   108
<实验实施例3>胶原酶表达的抑制
该实施例说明实施例1-55获得的异羟肟酸衍生物对胶原酶表达的抑制，并与维生素A醇和维生素A酸进行对比。
将人成纤维细胞以每孔5000个细胞接种至96-孔微量滴定板上，然后在补充有2.5％胎牛血清的DMEM(Dulbecco′s Modified Eagle′s Media)中培养至90％生长。然后将成纤维细胞在无血清的DMEM中培养24小时，并用含有10-4摩尔/升的实施例1-55的异羟肟酸衍生物、维生素A醇或维生素A酸的无血清培养基进行处理。然后收集培养液。
采用胶原酶试剂盒(商购自AmershamPharmacia Biotech)测量每种培养液的胶原酶产量。首先，将培养液加至扩展有初级胶原酶抗体的96-孔板上。然后，在培养器中进行抗原-抗体反应3小时。此后，向96-孔板上加入色基-共轭的次级抗体，然后再反应15分钟。再向其中加入成色剂(color former)，以在室温下诱导培养15分钟。加入1摩尔/升的硫酸以停止反应。反应溶液变黄。颜色深度(color density)取决于反应的进程。利用吸光剂测定黄色96-孔板在405纳米的吸光度。采用以下公式1计算胶原酶表达率。在此，采用由未用上述物质处理的培养基收集的培养液作为对照。
[公式1]
胶原酶表达率(％)＝(采用所述物质处理的试验组吸光度/未采用所述物质处理的对照组吸光度)×100
表3示出了在细胞中胶原酶表达率的抑制结果，并且证实，本发明的异羟肟酸衍生物可抑制体外的胶原酶表达率。胶原酶表达率是以相对值进行评价的，将未采用上述物质处理的对照组的值设定为100。
[表3]
  物质   胶原酶表达率(％)   物质   胶原酶表达率(％)
  对照组   100   实施例27   87
  维生素A醇   85   实施例28   67
  维生素A酸   60   实施例29   77
  实施例1   78   实施例30   83
  实施例2   68   实施例31   81
  实施例3   80   实施例32   79
  实施例4   78   实施例33   70
  实施例5   79   实施例34   85
  实施例6   85   实施例35   90
  实施例7   84   实施例36   68
  实施例8   90   实施例37   70
  实施例9   65   实施例38   87
  实施例10   75   实施例39   78
  实施例11   81   实施例40   77
  实施例12   64   实施例41   88
  实施例13   70   实施例42   78
  实施例14   72   实施例43   77
  实施例15   79   实施例44   83
  实施例16   80   实施例45   81
  实施例17   81   实施例46   83
  实施例18   78   实施例47   79
  实施例19   70   实施例48   87
  实施例20   68   实施例49   81
  实施例21   69   实施例50   80
  实施例22   77   实施例51   76
  实施例23   77   实施例52   77
  实施例24   76   实施例53   75
  实施例25   70   实施例54   83
  实施例26   78   实施例55   85
<实验实施例4>弹性蛋白酶表达的抑制
该实施例说明实施例1-55获得的异羟肟酸衍生物对弹性蛋白酶表达的抑制，并与维生素A醇和维生素A酸进行对比。
将人成纤维细胞以每孔5000细胞接种至96-孔微量滴定板上，然后在补充有2.5％胎牛血清的DMEM(Dulbecco′s Modified Eagle′s Media)中培养至90％生长。然后将成纤维细胞在无血清的DMEM中培养24小时，并用在含有10-4摩尔/升的实施例1-55的异羟肟酸衍生物、维生素A醇或维生素A酸的无血清培养基进行处理。然后收集培养液。
采用弹性蛋白酶试剂盒(商购自AmershamPharmacia Biotech)测量每种培养液的弹性蛋白酶产量。首先，将培养液加至扩展有初级弹性蛋白酶抗体的96-孔板上。然后，在培养器中进行抗原-抗体反应3小时。此后，向96-孔板上加入色基-共轭的次级抗体，然后再反应15分钟。再向其中加入成色剂，以在室温下诱导培养15分钟。加入1摩尔/升的硫酸以停止反应。反应溶液变黄。颜色深度取决于反应的进程。利用吸光剂测定黄色96-孔板在405纳米的吸光度。采用以下公式2计算弹性蛋白酶表达率。在此，采用由未用上述物质处理的培养基收集的培养液作为对照。
[公式2]
弹性蛋白酶表达率(％)＝(采用所述物质处理的试验组吸光度/未采用所述物质处理的对照组吸光度)×100
表4示出了在细胞中弹性蛋白酶表达率的抑制结果，并且证实，本发明的异羟肟酸衍生物可抑制体外的弹性蛋白酶表达率。弹性蛋白酶表达率是以相对值进行评价的，将未采用上述物质处理的对照组的值设定为100。
[表4]
  物质   弹性蛋白酶表达率(％)   物质   弹性蛋白酶表达率(％)
  对照组   100   实施例27   87
  维生素A醇   88   实施例28   79
  维生素A酸   68   实施例29   70
实施例1 79 实施例30 69
  实施例2   78   实施例31   63
  实施例3   69   实施例32   74
  实施例4   70   实施例33   82
  实施例5   78   实施例34   70
实施例6 79 实施例35 71
  实施例7   77   实施例36   79
  实施例8   69   实施例37   80
  实施例9   67   实施例38   69
  实施例10   77   实施例39   87
  实施例11   65   实施例40   90
  实施例12   80   实施例41   78
  实施例13   84   实施例42   76
  实施例14   75   实施例43   70
  实施例15   76   实施例44   63
  实施例16   77   实施例45   81
实施例17 82 实施例46 80
  实施例18   79   实施例47   83
  实施例19   80   实施例48   87
  实施例20   78   实施例49   87
  实施例21   78   实施例50   78
实施例22 70 实施例51 77
  实施例23   79   实施例52   87
  实施例24   82   实施例53   80
  实施例25   80   实施例54   67
  实施例26   86   实施例55   70
<实验实施例5>动物初级皮肤刺激实验
1)方法
采用56个后背脱毛的健康的雄性兔子进行实验。将实施例1-55的化合物溶解于溶剂(1，3-丁二醇∶乙醇＝7∶3)中，得到1％实验样品的溶液。将0.5毫升实验样品溶液涂敷至脱毛后背右侧的2.5厘米×2.5厘米区域位置。未采用样品进行处理的左侧位置作为对照比较。24小时或72小时后，观察皮肤异常状况如红斑、痂和水肿。根据对食品和药物毒性实验的标准指南(“standardguide for toxicity test of foods and drugs”)对皮肤反应打分，结果示于表5中。
基于皮肤反应分数，按照初级刺激指数(Draize′s P.I.I.)对皮肤刺激进行评价，并与维生素A酸比较。结果示于表6中。
[表5]
  皮肤响应   分数
  1)红斑和结痂  无红斑   0
 轻微红斑(几乎看不见)   1
 明显红斑   2
 严重红斑   3
 深红色极严重红斑和结痂   4
  2)水肿  无水肿   0
 轻微水肿(几乎看不见)   1
 明显水肿(与周边不同)   2
 严重水肿(肿胀高约1毫米)   3
 极严重水肿(肿胀高达1毫米或更大且扩散至曝露位置位置外)   4
[表6]
  物质   P.I.I.   评价   物质   P.I.I.   评价
  维生素A酸   1.830   轻微刺激   实施例28   0.765   无刺激
  实施例1   0.375   无刺激   实施例29   0.234   无刺激
  实施例2   0.345   无刺激   实施例30   0.456   无刺激
  实施例3   0.375   无刺激   实施例31   0.567   无刺激
  实施例4   0.350   无刺激   实施例32   0.375   无刺激
  实施例5   0.375   无刺激   实施例33   0.765   无刺激
  实施例6   0.315   无刺激   实施例34   0.678   无刺激
  实施例7   0.312   无刺激   实施例35   0.245   无刺激
  实施例8   0.330   无刺激   实施例36   0.456   无刺激
  实施例9   0.470   无刺激   实施例37   0.456   无刺激
  实施例10   0.375   无刺激   实施例38   0.567   无刺激
  实施例11   0.375   无刺激   实施例39   0.145   无刺激
  实施例12   0.410   无刺激   实施例40   0.546   无刺激
  实施例13   0.500   无刺激   实施例41   0.367   无刺激
  实施例14   0.231   无刺激   实施例42   0.987   无刺激
  实施例15   0.789   无刺激   实施例43   0.456   无刺激
  实施例16   0.567   无刺激   实施例44   0.678   无刺激
  实施例17   0.123   无刺激   实施例45   0.900   无刺激
  实施例18   0.321   无刺激   实施例46   0.345   无刺激
  实施例19   0.223   无刺激   实施例47   0.367   无刺激
  实施例20   0.421   无刺激   实施例48   0.468   无刺激
  实施例21   0.345   无刺激   实施例49   0.342   无刺激
  实施例22   0.350   无刺激   实施例50   0.234   无刺激
  实施例23   0.321   无刺激   实施例51   0.331   无刺激
  实施例24   0.321   无刺激   实施例52   0.412   无刺激
  实施例25   0.423   无刺激   实施例53   0.321   无刺激
  实施例26   0.321   无刺激   实施例54   0.567   无刺激
  实施例27   0.568   无刺激   实施例55   0.245   无刺激
表6所示证实实施例1-55中获得的异羟肟酸衍生物对皮肤无刺激。
这些结果表明，本发明的异羟肟酸衍生物在改善皮肤弹性方面与维生素A醇或维生素A酸具有相同的功效，并且还具有很好的安全性，对皮肤刺激很低，可掺入皮肤护理外用组合物中用于改善皮肤弹性。
<实验实施例6>光毒性实验
该实验采用25头后背脱毛并固定的白色豚鼠。在后背的两侧共截取6块2厘米×2厘米区域，每侧3块。右侧作为对照不进行辐射(无UV辐射侧)，而左侧进行辐射(UV辐射侧)。制备作为阴性对照采用的1，3-丁二醇∶乙醇＝7∶3载体和作为阳性对照采用的0.1％甲氧基补骨脂内酯(8-MOP)，然后将实施例1-55的异羟肟酸衍生物溶解于1，3-丁二醇∶乙醇＝7∶3中，得到1％(w/v)溶液，每次施用50微升。
30分钟后，右侧用铝箔罩起来，在距离约10厘米的位置采用Waldmann进行UVA(320-380纳米)辐射至最后能量为15焦耳/平方厘米。在24、48和72小时后，观察豚鼠的皮肤反应。红斑和水肿程度如表5所示评分为0-4，皮肤反应由分数总和进行评价。对每次时间间隔即24、48和72小时进行评价，选择最大分数值根据以下公式3计算刺激指数。然后，按照以下公式4计算光毒性指数(phototoxic index)。结果如表7所示。
[公式3]
刺激指数＝(∑最大红斑+∑最大水肿)/豚鼠总数
[公式4]
光毒性指数＝(UV辐射部位的刺激指数)-(无UV辐射部位的刺激指数)
[表7]
  物质   光毒性指数   评价   物质   光毒性指数   评价
  实施例1   0   无光毒性   实施例29   0   无光毒性
  实施例2   0   无光毒性   实施例30   0   无光毒性
  实施例3   0   无光毒性   实施例31   0   无光毒性
  实施例4   0   无光毒性   实施例32   0   无光毒性
  实施例5   0   无光毒性   实施例33   0   无光毒性
  实施例6   0   无光毒性   实施例34   0   无光毒性
  实施例7   0   无光毒性   实施例35   0   无光毒性
  实施例8   0   无光毒性   实施例36   0   无光毒性
  实施例9   0   无光毒性   实施例37   0   无光毒性
  实施例10   0   无光毒性   实施例38   0   无光毒性
  实施例11   0   无光毒性   实施例39   0   无光毒性
  实施例12   0   无光毒性   实施例40   0   无光毒性
  实施例13   0   无光毒性   实施例41   0   无光毒性
  实施例14   0   无光毒性   实施例42   0   无光毒性
  实施例15   0   无光毒性   实施例43   0   无光毒性
  实施例16   0   无光毒性   实施例44   0   无光毒性
  实施例17   0   无光毒性   实施例45   0   无光毒性
  实施例18   0   无光毒性   实施例46   0   无光毒性
  实施例19   0   无光毒性   实施例47   0   无光毒性
  实施例20   0   无光毒性   实施例48   0   无光毒性
  实施例21   0   无光毒性   实施例49   0   无光毒性
  实施例22   0   无光毒性   实施例50   0   无光毒性
  实施例23   0   无光毒性   实施例51   0   无光毒性
  实施例24   0   无光毒性   实施例52   0   无光毒性
  实施例25   0   无光毒性   实施例53   0   无光毒性
  实施例26   0   无光毒性   实施例54   0   无光毒性
  实施例27   0   无光毒性   实施例55   0   无光毒性
  实施例28   0   无光毒性
表7所示证实实施例1-55获得的异羟肟酸衍生物的光毒性指数为0，该值低于被评价为无光毒性的标准值0.5。
本发明的异羟肟酸衍生物可掺入皮肤护理外用组合物。本发明的组合物可配制成但不限于化妆品组合物，如皮肤软化剂、收敛剂、营养花露水(toiletwater)、营养霜、按摩霜、精华素、眼霜、眼用精华素、清洁霜、清洁泡、爽肤水、面膜、粉剂、润体乳、润体霜、润体油、润体精华素、化妆基料、粉底、染发剂、洗发剂、润丝和润体清洁剂；和药物组合物，如软膏、凝胶、霜剂、贴剂和喷剂。并且，每种制剂均可进一步包含适用于其制备的基料和添加剂，如果需要，其种类和用量均易于按照现有技术进行选择。
<制剂1>营养花露水(乳液)
制备含有实施例1-55获得的所述异羟肟酸衍生物的营养花露水。
  组分   含量(重量％)
  1.蒸馏水   至100
  2.甘油   8.0
  3.丁二醇   4.0
  4.透明质酸提取物   5.0
  5.β-葡聚糖   7.0
  6.卡波姆(carbomer)   0.1
  7.异羟肟酸衍生物   适量
  8.辛酸/癸酸甘油三酯   8.0
  9.角鲨烷(squalane)   5.0
  10.鲸蜡基葡糖苷   1.5
  11.脱水山梨醇硬脂酸酯   0.4
  12.鲸蜡醇   1.0
  13.防腐剂   适量
  14.香料   适量
  15.颜料   适量
  16.三乙醇胺   0.1
<制剂2>营养霜
制备含有实施例1-55获得的所述异羟肟酸衍生物的营养霜。
  组分   含量(重量％)
  1.蒸馏水   至100
  2.甘油   3.0
  3.丁二醇   3.0
  4.液体石蜡   7.0
  5.β-葡聚糖   7.0
  6.卡波姆   0.1
  7.异羟肟酸衍生物   适量
  8.辛酸/癸酸甘油三酯   3.0
  9.角鲨烷   5.0
  10.鲸蜡基葡糖苷   1.5
  11.脱水山梨醇硬脂酸酯   0.4
  12.多氧乙基醚60   1.2
  13.防腐剂   适量
  14.香料   适量
  15.颜料   适量
  16.三乙醇胺   0.1
<制剂3>按摩霜
制备含有实施例1-55获得的所述异羟肟酸衍生物的按摩霜。
  组分   量(wt％)
  1.蒸馏水   至100
  2.甘油   8.0
  3.丁二醇   4.0
  4.液体石蜡   45.0
  5.β-葡聚糖   7.0
  6.卡波姆   0.1
  7.异羟肟酸衍生物   适量
  8.辛酸/癸酸甘油三酯   3.0
  9.蜂蜡   4.0
  10.鲸蜡基葡糖苷   1.5
  11.脱水山梨醇倍半油酸酯   0.9
  12.凡士林   3.0
  13.防腐剂   适量
  14.香料   适量
  15.颜料   适量
  16.石蜡   1.5
<制剂4>软膏
制备含有实施例1-55获得的所述异羟肟酸衍生物的软膏。
  组分   含量(重量％)
  1.蒸馏水   至100
  2.甘油   8.0
  3.丁二醇   4.0
  4.液体石蜡   15.0
  5.β-葡聚糖   7.0
  6.卡波姆   0.1
  7.异羟肟酸衍生物   通量
  8.辛酸/癸酸甘油三酯   3.0
  9.角鲨烷   1.0
  10.鲸蜡基葡糖苷   1.5
  11.脱水山梨醇硬脂酸酯   0.4
  12.鲸蜡基醇   1.0
  13.防腐剂   适量
  14.香料   适量
  15.颜料   适量
  16.蜂蜡   4.0
本发明的工业实用性
如上所述，本发明的异羟肟酸衍生物可通过与维生素A酸受体的相互作用而促进胶原生物合成和抑制胶原酶和弹性蛋白酶的表达。而且，异羟肟酸衍生物不会造成皮肤刺激和皮肤毒性，这是维生素A酸类化合物所要克服的缺陷。因而，异羟肟酸衍生物可加入到药物或皮肤护理外用组合物中以改善皮肤弹性和防止皮肤老化。

Claims (8)

1、一种由下式(I)表示的异羟肟酸衍生物：
[式I]
Figure C2004800241390002C1
其中，R1为
Figure C2004800241390002C2
或
Figure C2004800241390002C3
其中R5和R6彼此独立地表示氢原子、具有1-10个碳原子的烷基或具有3-6个碳原子的环烷基；
R2为CONH、NHCO、CONR7或NR7CO，其中R7表示具有1-10个碳原子的烷基；
R3为-(CH2)n-，其中n＝0或1；
R4为氢原子或具有1-10个碳原子的烷基；
且由式(I)表示的异羟肟酸衍生物不包括下述两种情况时所得到的化合物：R1为
Figure C2004800241390002C4
其中，R5和R6为氢原子，且R2为CONH，同时R3中的n＝0；以及，R1为
Figure C2004800241390002C5
其中，R5为氢原子，R6为CH3，且R2为CONH，同时R3中的n＝0或1。
2、根据权利要求1所述的异羟肟酸衍生物，其中，所述衍生物选自由下列化合物组成的组：
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]苯甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3-甲基苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-乙基苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-丙基苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-异丙基苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-丁基苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][4-叔丁基苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基][3，4-二甲基苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]金刚烷基甲酰胺，
金刚烷基-N-[4-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-甲基苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[3-甲基苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-乙基苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-丙基苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-异丙基苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-丁基苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[4-叔丁基苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-[3，4-二甲基苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]金刚烷基-N-甲基甲酰胺，
金刚烷基-N-[4-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基]苯甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][3-甲基苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-乙基苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-丙基苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-异丙基苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-丁基苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][4-叔丁基苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基][3，4-二甲基苯基]甲酰胺，
N-[4-(N-羟基氨基甲酰基甲基)苯基]金刚烷基甲酰胺，
2-[4-(金刚烷基羰基氨基)苯基]-N-羟基-N-甲基乙酰胺，
[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-甲基苯基]甲酰胺，
[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[3-甲基苯基]甲酰胺，
[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-乙基苯基]甲酰胺，
[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-丙基苯基]甲酰胺，
[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-异丙基苯基]甲酰胺，
[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-丁基苯基]甲酰胺，
[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[4-叔丁基苯基]甲酰胺，
[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-[3，4-二甲基苯基]甲酰胺，
[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-金刚烷基甲酰胺，
N-金刚烷基[4-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)苯基]甲酰胺，
[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-苯甲酰胺，
[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-甲基苯基]甲酰胺，
[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[3-甲基苯基]甲酰胺，
[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-乙基苯基]甲酰胺，
[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-丙基苯基]甲酰胺，
[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-异丙基苯基]甲酰胺，
[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-丁基苯基]甲酰胺，
[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[4-叔丁基苯基]甲酰胺，
[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基-N-[3，4-二甲基苯基]甲酰胺，
[4-(N-羟基氨基甲酰基)苯基]-N-金刚烷基-N-甲基甲酰胺，和
N-金刚烷基[4-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)苯基]-N-甲基甲酰胺。
3、权利要求1所述异羟肟酸衍生物的制备方法，其中，该方法包括以下步骤：
(a)使苯甲酸或金刚烷甲酸的酸酐产物与4-氨基苯甲酸甲酯或4-氨基苯乙酸甲酯反应，以制备苯甲酰胺化合物；
(b)选择性地，对在所述步骤(a)中形成的苯甲酰胺的酰胺键用烷基取代，得到由烷基取代的苯甲酰胺化合物；
(c)水解在所述步骤(a)中形成的苯甲酰胺或在步骤(b)中形成的烷基取代的苯甲酰胺化合物的甲酯，以制备酸；
(d)使所述酸与羟胺盐酸盐或N-甲基羟胺盐酸盐反应，以制备异羟肟酸衍生物。
4、权利要求1所述异羟肟酸衍生物的制备方法，其中，该方法包括以下步骤：
(a)使苯胺或金刚烷胺与对苯二酸单甲酯反应，以制备苯甲酰胺化合物；
(b)选择性地，对在所述步骤(a)中形成的苯甲酰胺的酰胺键用烷基取代，得到由烷基取代的苯甲酰胺化合物；
(c)水解在所述步骤(a)中形成的苯甲酰胺或在步骤(b)中形成的烷基取代的苯甲酰胺化合物的甲酯，以制备酸；
(d)使所述酸与羟胺盐酸盐或N-甲基羟胺盐酸盐反应，以制备异羟肟酸衍生物。
5、一种用于防止皮肤老化的皮肤护理外用组合物，其中，该组合物含有权利要求1所述的异羟肟酸衍生物作为活性成分。
6、一种胶原酶表达抑制剂，其中，该抑制剂含有权利要求1所述的异羟肟酸衍生物作为活性成分。
7、一种弹性蛋白酶表达抑制剂，其中，该抑制剂含有权利要求1所述的异羟肟酸衍生物作为活性成分。
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