JPS597151A - アミジン誘導体、その製法及びそれを含む製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミジン誘導体、それらの製法及び医薬
品としてのそれらの使用に関する０本発明は又新規な中
間体及びそれらの製法に関する。

驚くべきことに、成る新規なアミジン誘導体がエンテロ
トキシン誘発分泌管小腸に抑制し、それ故人間における
エンテロトキシン誘発下痢及び動物における下痢を治療
するのに有用であることが分った。

従って１本発明は式（ＩＩ Ｂｌ （式中Ｂｌは水素、ヒ・ドロキシ、アルコキシ、アリー
ルオキシ、アルアルコキシ、ヘテロアリールオキシ又は
ヘテロアルアルコキシであり；Ｂｌ、ＢＳ及びＲ４の１
個は水素であり他は同−又は異なシそれぞれ水素、アル
キル、アリール、アルアルキル、ヘテロアリール又はヘ
テロアルアルキルであシ； 九１ 環式のアミノである）の化合物又はその酸付加塩を提供
する。

の任意の位置に位置する。好ましくはそれらは例えば式
ＣＩＡ） で示されるように１位及び４位に位置する。

適当には酸付加塩は製薬上又は家畜治療上許容しうるも
のであるが、これは必須ではない、それは他の塩も式（
Ｉ）の所望の化合物の生成又は精製に有用だからである
。Ｊ！！！薬上及び家畜治療上許容し５る酸付加塩は塩
酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫散、＜えん酸、
乳酸、マレイン酸、パモン酸及び酒石酸の塩を含む。

Ｒ”、Ｒ１及びＲ４の適当なアリール基及びＢｌのアリ
ールオ中シ基は、アリール部分が置換されていてもよい
フェニル又はす７チルであるものである。

Ｂｊ、几１及びＲ４の適当なアルアルキル基及び几１の
アルアルコキシ基は、アリール部分が置換されていても
よいフェニル又はす７チルであるもの及びアルキレン基
が直鎖又は枝分れ鎖であって１〜６個の炭素原子を有す
るものである。

几寓、几３及びＲ４の適当なアル中ル基及びＢｌのアル
コキシ基は、直鎖、枝分れ鎖又は環状のアルキル部分を
有するものであシ、そして好ましくは。

Ｂｔ、几ｓ、Ｂｍ及びＲ４中のアルキル部分により示さ
れる炭素原子の総数が２５又はそれ以下になる４ ０原子が酸素、窒素又は硫黄であってもよい窒素原子に
加えて１個又は２個のヘテ薗原子を含んでいてもよい５
，６又は７員環を有するものを含む。

５．６又は７員を有しそして追加のへテロ原子が酸素、
窒素又は硫黄であってもよい窒素原子に加。

えて４個以下のへテロ原子を含んでいてもよい２個の縮
合環含有するものを含む。

上述の単環式及び二環式の１ミノ基は芳香族又は部分的
に又は全体的に飽和し、そして置換されていてもよい。

特に適当な単環式及び二環式のアにノ基はモルホリノ、
チオモルホリノ、ピペラジニル及びピペリジニル基を含
む。

Ｒ１の適当なヘテロアリールオキシ及びヘテロアルアル
コキシ基は酸素、窒素及び硫黄から選ばれた４個以下の
へテロ原子を含む単環又は縮合された二環の芳香族基を
含む、このヘテロアリールオキシ及びヘテロアルアル−
キシ基は置換されていてもよい、好適にはこのヘテロア
ルアルコキシ基のアルキレフ基は直鎖又は枝分れ鎖であ
って１〜６個の炭素原子含有する。

本発明は又式（２） （式中Ｂｓは塩基安定保護ヒドロキシ又は式（Ｉ）につ
い°Ｃ規定されたＢｔである】の化合物と式側（式中Ｘ
はハロゲンである）の適切なアミノグリニヤール試薬と
を反応させ、次にもし存在するならば保護基を除去して
もよく及び／又は式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化
合物に変換してもよ（そしてもし所望ならば生成した式
（Ｉ）の化合物の酸付加塩を形成してもよいことよ）な
る式（Ｉ）の化合物の製法を提供する。

本明細書において用いられる「塩基安定保護ヒドロキシ
」とは、塩基性条件下では安定であるが他の条件ではヒ
ドロキシに容易に変換されつる基に関する。この基はヒ
ドロキシへの変換法として良く知られている。塩基安定
保顧ヒドロキシの適当な例はベンジルオキシ及びトリア
ルキルシリルオキシを含む、前者は水素化によジヒドロ
キシに変換され、後者は酸との処理により変換される。

弐叩の化合物と大側の化合物との反応は通常の条件例え
ば室温又は高温でエーテル溶媒中で行われる。

式（Ｉ）の一つの化合物の他の化合物への変換、及び塩
の形成は通常の方法により行われる。

大冊の化合物は又新規である。

従って本発明は式（３） （式中Ｒｓは水素、ヒドロキシ、塩基安定保護ヒドロキ
シ、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ、ヘ
テロアリールオキシ、又ハヘテロアルアルコキシである
）の化合物全提供する。

好適には大冊の化合物は式（Ｉ［Ａ） Ｂ で示されるように１位及び４位にシアンとＲ１基とを有
する。

適当且好ましい基孔６は式（Ｉ）について上述した通り
である。

本発明は文武（ＩＶ） Ｉｔ’ （式中几ｌは式（２）について規定した通りであり、Ｙ
はハロゲン原子である】の化合物と適切なシアン化物試
薬とを反応させ１次に式（９）の化合物を式（社）の他
の化合物に変換させてもよいことよシなる式（ＩＩ）の
化合ｌ吻の夷法を提供する。

式（ＩＶ）の化合物とシアン化物との反応は通常のやシ
方によシ行われ、そして適切なシアン化物試薬は尚業者
に公知である。式（６）の一つの化合物を他の化合物に
変換することは、又適格のやυ方で行われる。

式（ＩＶ）の化合物は市販されているか又は通常のやり
方により作られる。

式（Ｉ）の化合物はエンテロトキシン６発分泌を小腸に
抑制し、それ故人間及び動物におけるエンテロトキシン
誘発の下痢ＩＶｆに熱安冗及び／又は熱不安定のエンテ
ロトキシンを生成するｇｓｃｈｅｒｉｃｂｉａｃｏ目の
エンテロ病原株により生ずる下痢の治療に有用である。

関連のあるエンゾロトキシンは他のエンテロ病原体例え
ばコレラにより生成され、そして文武（Ｉｌの化合物を
用いて治療されうる下痢を生ずる。

本発明はそれ故人間又は家畜用の医薬品に用いられる式
（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明はさらに弐（Ｉ）の化合物（以下「医薬品」とす
る）と製薬上・又は家畜治療上許容し５る担体とよシな
る製薬又は家畜治療組成物全提供する。

医薬品の義薬及び家畜治療の組成物は勿論治療されるべ
き人間又は動物への投与用にされる。従って、例えば組
成物は成型された組成物例えば大きい丸薬、錠剤又はカ
プセルにされる。この場合製薬上又は家畜治療上許容し
うる担体は普通の範囲の滑沢剤１分す１を剤、結合剤、
充填剤などから選ばれる。これらの成型された組成物が
牛及び豚に投与されるときしばしばそれらは例えば少く
とも１ｇ場合によっては少くとも２ｇの重さである。

人間特に子供への投与には医薬品は適当には適当な着色
剤及び／又は餐料を含むシロップとして提供される。こ
のシロップは都合良く単位又は多作の投刃物容器に入れ
て提供される。

家だ治療上の使用としては組成物は又経口投与器（これ
は良（知られている農業用装置の一つであって、基本的
には液体貯蔵槽、動物の口にそう入するようにされたマ
ウスピースそして単位投与量ヲマウスピースを通って貯
蔵ｉζ１から放出させるポンプ機構よりなる）によシ用
いられイ）適当な媒体中の医薬品の分散液又は溶液であ
る。４ＩＩＳ合良く医薬品は水溶液として経口投与器か
ら投゛与される。

一方、媒体は投力される単位投与物の均一性を確保する
ために油又は水を基にしたクリームである。

それ数本発明は又家畜、治療上ｔ「容しうる媒体中の多
量の投与量の医黴δ７１を含む経口投与Ｗを提供する。

本発明の医イ≦品は又動物の飼料又は飲料水に添加され
る。従って本発明は文武（Ｉｌの化合物を含む動物の飼
料又動物の飲料水を提供する。多量の投与量の医薬品と
ともにこれらの動物の飼料及び飲料水の組成物を処方す
ることは都合が良いので。

動物はその飼料とともに適切なｌの医鳳品をとることに
なる。又本発明の組成物を飼料又は飲料水に添加される
アプレ・ミックスとして提供することも都合が良い。

人間の幼児又は動物の子供について、特に有用なテクニ
ックは本発明の医薬品とそれらのミルクとを混合するこ
とである。

本発明の組成物は又注射用に処方される。この場合選ば
わた医草品は好適には注射用の水に溶解される。一方医
薬品は非経口用液体交換治療に用いろ第１る溶液中に投
−リされる。

しばしば組成物中に他の薬品例えば抗菌性剤例えばわし
生物η例えばアモキシリン又はネオマイシン又はスルホ
ンアミド例えばスル７アドキシン、腸の運動性を変える
剤例えばロペルアミド又は物質例えばペクチンを含ませ
るのが適当である。

医薬品音用いる下Ｊ：’、、＋］の治療は経口、リノ・
イドレーンヨン治療例えを、１：英国特許第１５８１８
２６号及び西独公開第２８５４２１３１号、英国特許出
願εＩＴ　２０１２１６　：（Ａ号、米国特許第３８９
８３２３　％、Ｎａ１ｉｎ、　Ｄ、　Ｒｈ及びＣａ５ｈ
、Ｒ，Ａ１Ｂｕ目。

Ｗｏｒｌｄ　Ｈｏａｌｔｈ　Ｏｒｇ、、　　４３　、３
６１　（１９７１３）　。

フランス特許第２４６７５９９号、英国特許第１４６５
３１）　８号に記載されたもの及び”５ｅｃｒｃｔｏｒ
ｙ　Ｔ１１ａｒｒｌ＋ｏｓｅａ”、Ｂｄ　Ｍ、　Ｅｌｅ
ｌｄ　、Ｊ、　Ｓ。

Ｆｏｒｄｔｒａｎ及びＳ、Ｇ、５ｃｈｕｌｔｚ、　Ａｍ
ｅｒｉｃａｎＰｈｙｓｌｏ　鳳ｏｇｉｃａｌ　　　５ｏ
ｃｉｅｔｙ、　　Ｍａｒｙｌａｎｄ、　　　１９８０゜
１７９−１８５ページ及びＬａｎｃｅｔ、　（１９７５
）７９−８０ページに記載されたものにより補充される
。都合良く医薬品は経ロリハイドレーション処方ととも
に投与されうる。

従って本発明は特別な面で下痢を治療するための処方を
提供し、それは・有効且非毒性の量の前述の式（Ｉｌの
化合物及び経ロリハイドレーション組成物（少くとも０
．５％Ｗ／！　の活性的に吸収される単糖類、少くとも
２５ｍＭナトリウムイオン全含みモレて５００ｍより低
いオスモラー（Ｏｓｍｏｌａｒ）の容積モル浸透圧濃度
を有する薬理作用上許容し５る水溶液よりなる）よりな
る。

好ましくは経ロリハイドレーション組成物はさらに活性
的に吸収されるアミノ酸及び電解質よシなる。

医薬品は残りの成分と混合される几めの経ロリハイドレ
ーション組成物の一つ又はそれ以上の成分を含む処方と
して提供される。

一方医薬品は経ロリノ・イドレーション処方物と別々に
提供されそして同時に又は順次投与される。

投与される医薬品の素は勿論所望の効果をもたらすのに
充分でなげればならずそして又被投与者の体重及び投与
の選ばれたルートに依存する０代表的な投与量は０１〜
１００〜／Ｋｇ特に１〜ｌＯり／　Ｋｆの範囲内である
。この投与量に基づく普通の投与単位物は０．　Ｉ　Ｔ
）Ｑ〜５１１の医薬品、さらに適当には１ｆｆ１１９〜
５００ｍｇｔ：含む、勿論、本発明の多くの好ましい組
成物は、動物の治療に当って多数の動物を早く治療する
ことがしばしば最も望まれるので、多量の投与形態であ
ることが理解されよう、この多量の投与量の組成物は例
えば少くとも１■の医薬品を含む。上記の多量の投与量
の組成物それ自体の性質に依存してそれは少くとも５０
ｍ９の医薬品そして場合によりしばしば５０．９程罠を
含む。投与は１日１回又は数回投与される。

本発明はさらに人間及び動物を治療する方法を提供し、
その方法は有効且非毒性の計の式（Ｉ）の化合物全病気
にかかったものに投与することよシなる。

特別な点において治療法は前述の式（Ｉ）の化合物の製
薬又は家畜治、療の組成物を投与することよシなる。

本発明は下記の実施例により説明され、それは本発明を
制限することを目的としていない。

実施例１ ４−ブロモ−１−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフタレン（１） アセト７Ｃ５００ｍｌ）中ｏ５，６，７．ｓ−テトラヒ
ドロ−１−ナフタレン（９，８５，９、６６ｍＭ）、沃
化メチル（３０，６１、２１５ｍＭ　）及び炭酸カリウ
ム（１５１，９０，８ｍＭ）　　を３日間撹拌しつつ還
流下加熱した。混合物を蒸発させ残渣’ｔ２Ｍ水酸化ナ
トリウム及びエーテルにより抽出した。有機層を洗い乾
燥して油としてｌ−メトヤシ−５，６，フ、８−テトラ
ヒドロナフタレンを得た。

この油をジオキサン（５０ＲＥ　）に溶解し、水（２０
１ＲＥ　）中の水酸化カリウＡ　（３，７３１，６６，
５ｍＭ）との二相混合物として攪拌した。混合物全豹５
℃に冷却し、ジオキサン（１１０ｔｔｖＥ　）中の臭素
（１０，８１、６７ｍＭ　）　ｔ’　１．５時間かけて
加えた。残渣全クロロホルム及び水により抽出した。

クロロホルム層を乾燥蒸発すると油９．９１．９　（６
ｍＨ１１で沸点１０７−９）として臭化物（ｌｌｔ−得
た。

実施例２ ４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−ナ
フトニトリル（２） ４−ブロモ−１−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフタレン（ｔ）　（′Ｌｓ　、ｔｉ　＊　１０．
４　ｒｎＭ）　ｍシアン化第−銅（１，０７１、５，４
ｍＭ　）　、ピリジン（１，５ｆｆｉｔ）及びヘヤサメ
チルホスホルアミド（０，３ｍ１３）　ｆｆｉ　１６時
間１９２℃で攪拌し比、混合物を水性アンモニアに注ぎ
エーテルによシ抽出した。エーテルをアンモニア、水、
希塩酸そして飽和食塩水によシ洗った。エーテル溶液を
次に乾燥し蒸発するとニトリル（２）　（１，９０、ｆ
　）を得た。

１１１　　ｎｍ　ｒ　（ＯＤＯ１３） δ７．４２　（ｄ　、　ＩＨＪ　、　６．８８　（ｄ　
、　１ｌ−１２）　、　３．８２（ｓ、３０）１２．８
８　（ｍ、２Ｈ）ｓ　ｚ、６＜ｍ　＃　２Ｈ）！１．７
７（ｍ、４Ｈ） 実施例３ １−ベンジルオキシ−５，６，７，８−デトラヒ。

ドロナフタレン（３） ６．６，７．８−テトラヒドロ−１−ナラトール（５，
９Ｆｌ　、　３９　ｍＭ　）　’にアセトン（１０（ｌ
ＩｌＪ中の炭はカリウム（８，３ｇ−，６Ｌ）ｍＭ）の
懸（４級に加え９．５時間還流下加熱した。臭化ベンジ
ル（７，５ｇｍ　４３．８ｍＭ　）　ｉ加え／混合’１
７５　’６−　ｕ押しつつさらに３日間還流下加熱した
。８％られＩＣ懸濁故をテ過しＰ液金減圧下蒸発させて
油を得プヒ、この油含エーテルに溶解し水洗し乾礫（硫
酸ナトリウム）し蒸発して油を得、それｔ高真空下蒸留
してベンジルエーテル（３）　（９，４ｇ　、　Ｏ，ｓ
闘１１，９　で沸点１７０−１７６℃）を得た。

実施例４ １−ベンジルオキシ−４−ブロモ−ｓ　＊　６ｈ　７　
ｓ８−　テトラヒドロナフタレン（４１ 水＜４０ｒｎｌ）中の水醗化刀すウＡＣ６，２９１１゜
１１２ｍＭ）の溶液をジオキサン（２５１ｄ）に溶解さ
れたｌ−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン（２２，７５ｇ　、９５．５　ｍＭ）に加
えた。得られた二相系を攪拌し５−８℃に保ち、その間
予め形成した臭素ジオキサンコンプレックス（ジオキサ
ン１２５１１１Ａ中の臭素３０．５　ＩＩ。

１９１　ｍＭ　）　　の溶液をＬ５時間かけて徐々に加
えた。反応混合物を蒸発して油状の固体を得、それをク
ロロホルムにより抽出した。クロロホルム溶液を水洗し
、乾燥（硫酸ナトリウム］し蒸発して油（３３，８，９
）ｔ−得た。この生成物の半分をカラムクロマトグラフ
ィ（塩化メチレンにより溶離されるアルミナ）により精
製して臭化物（４１（１０，３１）　＊　Ｏ−４ＷＨＪ
ｉ’　で沸点１８０−１９５℃を得た。

実施例５ ４−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−
４−ナフ・トニトリル（５） ｌ−ベンジルオキシ−４−ブロモーｓ、６，７゜８−テ
トラヒドロナフタレン（４，５＃、１４．２ｍｍジアン
化第−銅１．７１，９，８．６７ｒｒ＋Ｍ）、　ビリジ
ン（１祷］及びヘキサメチルホスホルアミド（０，２５
ｍｅ　）　ｆ　１６時間１７００で撹拌した。得もねた
粘性のある混合物を塩化メチレンに溶解し、水酵化アン
モニウム溶液及び飽和食塩水電液によ。

シ洗い、乾燥（硫酸ナトリウムコし、蒸発して油（４，
６，９）　’に得た。この油をアルミナ（塩化メチレン
二石油エーテル、ｌ：１によシ溶離］のクロマトグラフ
にかけて固体・（２，４＃Ｊ融点７４−７５．５℃とし
てニトリル（５）ヲ得た。

実施例６ ４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−
ナフトニトリル（６タ ４−４ンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−
１−ナフトニトリル（０，６１、２，３ｍＭ）を木炭上
１０％パラジウム触媒（１００〜）の存在下エタノール
（３０１ｄ）中で水素化した。２時間後触媒？Ｐ去しＰ
液を蒸発させて白色の固体（０，４１、３融点１３３−
１３４℃としてフェノール（６）を得た。

実施例７ ４−イソプロピルオキシ−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−４−ナフトニトリル（７） ・クメチルホル表、アミド中の４−ヒドロキシ−５゜６
．７．８−テトラヒドロ−４−ナフトニトリル（１，７
３１、１１）　ｍＭ　）　、臭化イソゾロピ＆（０，７
８１ａ　Ｉ　Ｏ＋ｎＭ　）及び水素化ナトリウム（０，
２４１１゜ｌ　Ｑ　＋ｎＭ　）を３時間攪拌した。水を
加え混合物をエーテルによシ抽出した。エーテルを乾燥
し蒸発してイソゾロビルエーテル（力ヲ得り。

実施例８〜１６ 一般的°なアミジン合成 エーテル（１５成）中のアミン（１−４Ｍ３ｍｍ混合物
’１１７２時間還流下加熱し次にニトリル（１，０Ｍ）
ｋエーテル又はベンゼンの倒れかに加えた。

反応を次に３−４日間還流下加熱し、その後反応を他に
述べない限りＦ記のやり方の一つにより処理した。

人、水性塩化アンモニウムを加え、有機層を次に分離し
、乾燥し、蒸発さぜた。残渣をぎ酸メチルにより処理し
、再蒸発させ１次にエタノール性塩酸により塩ｒＲ塩に
変換した。

Ｂ、水性塩化アンモニウムを加え、得られた懸濁・液を
Ｐ遇して必要な生成物を得た。

０、希塩酸を加え得られた沈澱物會集めた。

実施例８ １−（イミノ（４−シンジルオキシ−５，６，７゜８−
テトラヒドロ−１−ナフチル）−メチルクー４−メチル
ビペラジン沃ン化水累酸塩（８）これは一般的なアきジ
ン合成により４−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１−ナフトニトリル（１，３２ｇ）及びＮ
−メチル−ピペラジン（０，８ｇ）から作られ、そして
方法Ｂによシ処理されてｌ−（イミノ（４−ベンジルオ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）
メチルクー４−メチルビイラジン沃化水素醸塩（８）（
１，Ｏｙ）融点２２０℃（水性エタノールから再結晶）
含得た。

実施例９ ４−メトキシ−Ｎ’、Ｎ’−ジ−ｎ−プロピル−５，６
，７，８−テトラヒドロ−１−ナツタミジン塩酸塩（９
） これは一般的なアミジン合成により４−メトキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトニトリル（１，
８７１）及びジ−ｎ−プロピルアミン（ＩＦ）から作ら
れ方法０により処理して４−メトキシーＮ　ｙ　　、　
ＮＩ　−ジ−ｎ−プロピル−５゜６．７．８−テトラヒ
ドロ−１−ナツタアミジン塩酸塩（９）　（１，５，９
）を得た。

実施例１０ １−（イミノ（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１−ナフチル）−メチルコピペリジン塩酸塩ａ
１ これは一般的なアミジン合成により４−メトキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトニトリル（１，
８７１１）及びピペリジン（１，７ＩＩ）から作られ下
記の如く処理された。

希塩酸を反応混合物に加え得られた油状の水性層を分離
した。この水性層を希水酸化ナトリウムによシ塩基性に
し次にクロロホルムによシ抽出した。クロロホルム抽出
物を蒸発させてアミジンを得、それ？塩酸により変換し
て１−（イミノ（４−メトキシ−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−１−ナフチル〕−メチル〕ピペリジン場酸塩
（１０）（４ｓｏｙｙ）融点２５６−９℃を得た。

実施例１１ Ｎ′　、Ｎ′−ジ−ｎ−ブチル−４−メトキシ−５゜６
．７．８−テトラヒドロ−１−す７タアミジ７＠酸塩（
＋１１ これは一般的なアミジン合成により４−メトキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナンドニトリル（１，
６５ｆｌ）及びジ−ｎ−ブチルアミン（１，７＃　）か
ら作られ方法人により処理されてＮ′、Ｎ′−ジブチル
−４−メトキシ−５，６゜７．８−テトラヒドロ−１−
ナツタアミジン塩酸ｍａｌ）（６３ｏ〃ｙ）融点２２４
−６℃（ブタノール。

メタノールから再結晶）を得た。

実施例１２ Ｎ　Ｉ　、　Ｎ　／−ジ−ｎ−ブチル−４−ベンジルオ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−す７タアミ
ジン塩酸塩ａ乃 これは一般的なアミジン合成により４−ベンジルオキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロナフトニトリル（２，
６３，９）及びジ−ｎ−ブチルアミン（１，８８ｇ）か
ら作られ方法人により処理されてＮｌ　、　ＮＦ−ジ−
ｎ−ブチル−４−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テ
１ラヒドロー１−ナフタアミジン塩酸塩Ｈ（５４０ＩＩ
夕］融点２５３−２５８Ｃ（ｄｉ（ブタノン・アセトン
から再結晶）ｖｉ：得た。

実施例１３ ４−メトキシ−Ｎ、Ｎ−シアミルアミン−５，６゜７．
８−テトラヒドロ−１−す７タアミジン塩酸堪０渇 これは一般的なアミジン合成により４−メトキシ−５，
６，７，ｓ−テトラヒドロナフトニトリル（１，８７，
ｆ）及びジ−アミルアミン（３，１４，１？）から作ら
れそして方法Ｃにより処理されて４−メトキシ−Ｎ、Ｎ
−ジ−アミルアミン−５，６，７゜８−テトラヒドロ−
１−ナツタアミジン塩酸塩０（５００〜］を得た。

ジ−アミルアミンは異性体の混合物であ２す、生成物と
して異性体の混合物を生成した。これらｊま例えばｈｐ
ｌｃにより分離される。

実施例１４ Ｎｒ　１．Ｎ　／−ジー〇−ゾチルー４−イソゾロビル
オキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−す７タア
ミジン＠酸塩α荀 これは一般的なアミジン合成によジ４−イノプロピルオ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ−す７トニト
リル（２，１５、ｆ　）及びジ−ｎ−ブチルアミン（２
，６、ｆ　）から作られそして方法Ｃにより処理さねて
ＮＦ　、　ＮＦ−ジ−ｎ−ジチル−４−イソジロビルオ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナツタアミ
ジン＠酸塩（１４）　（９５ｏ　ｏ欠〕融点２２５−２
２８℃を得た。

実施例１５ ４−ベンジルオキシ−ＮＦ　、　ＮＦ−ジメチル−５゜
６．７．８−テトラヒドロ−１−ナツタアミジン塩酸塩
αＱ これは一般的１ぶアミジン合成により４−４７ジルオキ
シー５．６，７．８−テトラヒドロ−１−ナフトニトリ
ル（］、　３　ｇ）及びジメチルアミン（０，９，９）
から作られ方法Ｃにより処理して４−ベンジルオキシ−
Ｎ′、Ｎ′−ジメチル−５，６゜７．８−テトラヒドロ
−１−ナツタアミジン塩酸塩θつ（５００８７ｇ）融点
２２５−２２８℃（水から再結晶）を得た。

実施例１６ ＮＦ　、　ＮＦ−ジー１−ブチル−４−ヒドロキシ−５
゜＋５．７．８−テトラヒドロ−１−ナツタアミジン塩
酸塩ａｅ Ｎ、、Ｎ；−ジー１−ブチル−４−ベンジルオキシ−５
，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナツタアミジン塩０
！塩（０，３２Ｍ　、　０．７．ｍＭ）を木炭上１０％
ノ♀う・ジウム触媒（０，０７ｇ）の存在下エタノール
（２０ｍｇ）中で水素化された。１．５時間後触媒ｔＦ
去しＰ液を蒸発させて白色の固体（０，３１りを得た。

この固体をアセトンにより処理してＮ′。

Ｎ′−ジ−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６゜７．
８−テトラヒドロ−１−ナツタアミジン塩酸塩顛（０，
２２，９）融点２３３℃（ｄ）を得た。

化合物の生物学的評価 １、エンテロトキシン誘発分泌の抑１５す生後７〜９日
の仔のマウスを使用直前にその母親から離し、　Ｈ，ｃ
ｏｌｔのエンテロ豹原株の培養上液み液から作った部分
的に棺製した熱安定性エンテロトキシンの０．５０又は
Ｏ，ｌ　Ｏ’ｎｌ’ｆ：詳ロ投与する４５分前に化合物
全給与する。対照動物は同様１Ｆの培費ｐ液を投与さｈ
る４５分前に医薬品の媒体を投与される。化合物を少く
とも６匹のマウスの群に経口投与する。動物を２時間彼
に殺し、全ＩＳｅ除く。残シの体重に対する腸の重量の
比（ＧＷ／ＢＷ）ｅ各動物から求め、この比の増大を動
物のＧＷ／ＢＷから０．０６　（未処理のマウスのＧＷ
／ＧＷ）ｉ減することにより求める。医薬品で処理され
た動物を未処理の対照と比べる。もし化合物が培’ＩＦ
液中に存在するエンテロトキシンにより生ずる分泌液を
抑制する効果を有するならば、腸の重量／体重の比は被
処理動物では減少゛されるべきである。液の抑制の％は
式 ただし△ｔ＝被処理動物に対するＧＷ／ＢＷ比の増大 の平均値 ΔＯ＝対照動物に対するＧＷ／ＢＷ比の増大の平均値 かう求められる。

結果はＥ、ｃｏｌ１株Ｉ）］　６（０，９：ＫＩＯ３：
Ｈ−：９８７Ｐ＋）からのトキシンに対する多数のテス
トされた化合物に関する第１表に示される。

実験は又Ｅ、ｃｏ日の他の菌株からのトキシンを用いて
行われた。これらの結果は第２表に示され、そして広い
範囲の抗分泌活性を示す。

２、治療比（Ｔ、　ＩＮ−、）の求め方ＬＤ５．０求め
方は経口的に適切な＃度を授乳している生後８日のマウ
スの群に投与することによりなされた。死亡は７日間の
期間で調べられＬＤ、。

はプロビット回帰プログラムを用いて計算された。

ＦｉＤ、ｏの求め方は経口的に適切な濃度全生後６−８
日のマウスの群に投与することによりなされた。

液体の抑制％は上述の如く求められ、１３Ｄ、。は対数
／直線回帰分析を用いそして英国薬局方に示された式を
用いて引算された。

Ｔ、　Ｌの計算のためＫＥＤ５６値の標準誤差は誤差を
標準に合わせるために補正され、Ｔ、　’ＩＬ、は比Ｌ
　Ｄ５６　／　ＬＤ５６　及び標準偏差範囲として示さ
れる（第３表）。

第　　１　　表 Ｅ、　ｃｏｉｌ　Ｐ　１６からのＳＴを投与された生後
８日のマウスにおける化合物の活性 １１　　　　　　　　　　２０　　　　　　　Ｐ、０．
　　　　　　５９１０　　　　　　　　Ｐ、０．　　　
　　　３２１２　　　　　　　　　５Ｕ　　　　　　　
Ｐ、０．　　　　　　７０２０　　　　　　　息、Ｐ、
　　　　　　　５２１６　　　　　　　　　５ｏ　　　
　　　　Ｐ、０．　　　　　５８２０　　　　　　　！
、Ｐ　　　　　　　４１１５　　　　　　　　　　５０
　　　　　　　　Ｐ、０．　　　　　　３９１０　　　
　　　　Ｐ、　　０．　　　　　　２２９　　　　　　
　　　　５０　　　　　　　Ｐ、０．　　　　　　４３
１０　　　　　　　　Ｐ、０．　　　　　　２９１３　
　　　　　　　　　５０　　　　　　　Ｐ、０．　　　
　　　３８１０　　　　　　　Ｐ、　　０．　　　　　
　３　３１０　　　　　　　　　　５０　　　　　　　
　Ｐ、０．　　　　　　３３１０　　　　　　　Ｐ、０
．　　　　　　３５１４　　　　　　　　　５０　　　
　　　　Ｐ、Ｏｏ　　　　　　５２上述の化合物のすべ
てはスチューデン）１テストにより求められてＧＷ／Ｂ
Ｗ比の統計上顕著な低下（少くともＰ　０．０５　Ｊ　
を示した。

第　　２　　表 種々のＦｔ、ｃｏｌｉエンテロトキシン又は８ゾロモ環
状ＧＭＰ　　ｔ−投与され几マウスにおける実施例１１
の化合物（ＯＳ当、Ｄ２０＃Ｉ＆／Ｋｇ）（１）活性Ｅ
・ｃｏｌｉ　Ｐ　１６からの８Ｔ　　　　　５９Ｂ、ｃ
ｏｌｉＰ１５５からの８Ｔ　　　　３１Ｅ、　ｃｏｌｉ
　４３１からの、９．Ｔ　　　　　　４７８ブ認モ環状
ＧＭＰ　（ｌｕモル／生生後４ママウス］２ 第　　３　　表 生後８日のマウスにおける実施例１１の化合物のＢＤｓ
、及びＬ　Ｄｓ＠の比較 ３、致命的なエンテロ病原体Ｅａｃｏ目感染からの新生
児マウスの保護 生後４日のマウスにｌＸ５０’菌／ｌのＥ。

ＣＯ目Ｂ４４ｔ”含むホスフェートにより緩衝された食
塩水５０１を経口的に投与した。マウスに次に感染１６
時間後から４日間ゾラセゼ又は医薬品の何れか’ｉｂ、
ｔ、ｄ、投与した。動物は実験中母親から離され、毎日
の死亡の記録をとった。２４時間にわたり死亡が見られ
なくなったときに実験を中止した。（普通感染後７−１
Ｏ日）。医薬品の群における死亡は、下記の式を用いプ
ラセゼの群における死亡と比べられた。

ただしＭＰ＝ゾラセゼの群の死亡 ＭＤ＝医薬品の群の死亡 統計的な分析は２Ｘ２偶然表（シングルティルトｌｐｌ
　　）を用いてなされた。結果を第４表に示す。

第４表 実施例１１の化合物を投与 されたマウスの死亡％　　　　　２５　４７　５３　５
７　５８　５８（１０ｒｎ９／ゆ　ｂ、　　ｉ、　　ｄ
、）（ｎ＝６０） 対照、ウニ。死亡％　　　　　　３１　６８　７９　８
４　８４　８４（ｎ＝６２） 死亡における減少％　　　　　　１８　３１　３３　３
２　３０　３０拳Ｐ＜０．０５　　　　　＊　ＩＦ＜０
．０１　　　　　傘中申Ｐ＜０．００１４、仔豚へのエ
ンテロトキシン投匈によシ誘発された下痢の抑制 生後２〜４日の仔豚に二ンテロ病原体ｆｉ、ｃｏｌｉ菌
株Ｐ１６から作られた培養テ液２５ｍｇを経口投与され
る４５分前に化合物を経口投与した。対照動物に同様量
のトキシンを投与する４５分前に医薬品の媒体を投与し
た。動物は７時間下痢について観察され、下痢のひどさ
は１時間毎に各動物について０〜３として採点された。

結果を第５表に示す。

第　　５　　表 仔豚における二ンテロトキシン誘発下痢の実施例１１の
化合物による抑制 Ｏ申２．７±０．１ ２５　　　　　　　　２．１±０３ ５０申１．２±０．２ 中ｔｏ中、Ｐ＜０．０１．スチューデント　を家畜投与
のための化合物の処方 処方１ 実施例１１の化合物、大きな丸薬１００ｍｇ下記の組成
の大きな丸薬を作った。

実施例１１の化合物　　　　１００■ 微結晶性セルローズ　　　　５００　ｍ９と５もろこし
でん粉　　　　２５０ｒｎｇステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　２５＃ｌ乳糖、無水　　　　　　　　　
　２５００をとする成分を３（）メツシュのステンレス
鋼製のふるいを通し適当な混合器中で混合した。得られ
た圧縮混合物上直接打錠機で１錠して実施例１１の化合
。

物１０＃１ｌｉｎそれでれ含む錠剤を得た。

処方２ 経口投与器　１雫／Ｉ 下記の組成の１ＫＰｔ作・つた。

ｘｉ％ 実施例１１の化合物　　　　　０．１ ステアリン駿アルミニウム　　６．０ ひまわり油　　　　　　　　　１００とするステアリン
酸アルミニウムｔ１１５℃に加熱されたひまわｐ油の一
部に攪拌しつつ分散させた。

分散物を１４０℃に加熱されたひまわり油の残りに加え
た。ゲルｔ１５分間１３０℃で攪拌し次に室温に攪拌す
ることなく放冷した。実施例１１の粉砕した化合物を冷
却したゲルに分散させ次にコロイドミルに通して細い均
一な分散物を作った。

分散物を投与ポンプをつけたプラスチック製の瓶処方３ 注射　５〃ノ９　／　ｍｔ。

下記の組成の１１！を作った。

Ｗ／Ｖ％ 実施例１１１の化合物　　　　　０．５塩化ナトリウム
　　　　　　　Ｏ，Ｓ 注射用Ω水　　　　　　　　１００にするアミジン塩酸
塩及び塩化ナトリウムを注射用の水に溶解し、溶液を濾
過しガラス具アンプルに入れた。アンプルを膜濾過によ
り滅菌した。

処方４ 可溶性粉末 下記の組成のＩＫＦを作った。

重量比 実施例１１の化合物　　　　　３．６ 乳　　糖　　　　　　　　　　１００とする実施例１１
の化合物及び乳糖をふるいにかけ適当な混合器中で混合
して均一な粉末を得た。粉末ｔ−ジャーに入れた。粉末
を豚の治療に用いるため飲水４．５６　／　（１ガロン
］当り０．５ＩＩ（７）ｊｉｉ、−１？用いた。

処方５ アミジンを含む経ロリハイドレーション処方下記の組成
のＩＫＰｔ乾燥粉末状の成分を混合することにより作っ
た。

グリシン　　　　　　　　１０．３％ デキストローズ（無水）６７．６ 塩化ナトリウム　　　　　１４．３ 燐酸二水素カリウム　　　　６．８ くえん酸　　　　　　　　　０．８ くえん酸三カリウム　　　　０．２ 実施例１１の化合物　　　　０．１５ 組成物６０．９を次に２Ｊ’の水に溶解し、下痢をして
いる牛に与えた。

処方６ 下記の処方は、下記の方法により作られる。

実施例１１の化合物　　　　　０．３Ｗ／Ｖ％４ン）　
ン（Ｂｅｎｔｏｎ）３Ｂ（１）　　　　　１．５Ｗ／Ｖ
％即ち１．５．ｆ／１００継） 炭酸プロピレン　　　　　　　　０．６　Ｗ／　Ｖ％フ
ァーマソーブ（Ｐｈａｒｍａｓｏｒｂバ２）　　　ｉｏ
Ｗ／Ｖ％燐１１ｆｔ（３１０，１Ｗ／Ｖ％ アンピシリン三水和物　　　　　　６、ＯＷ／Ｖ％（遊
離の酸として］ 大豆油　　　　　　　　　　　　１００％とする（１）
ベントン３８はジメチルジオクタデシル１２５ヘクトラ
イト（Ｍｇ８Ｌｉ　ｓ　ｉ１２・：（０（ＯＨ）６”Ｐ
（（ＯＨｓ）ｗ　Ｎ　（Ｏ！ｅ　［（８７）ｙ’である
。

（２）ファーマソープは活性化アタパルガイドの商標で
ある。

（３）この燐酸シマ少割合で存在してベントンのアルカ
リ性ｐＨ葡ノ々２ンスさせる。

ベントン會大豆油に分散させ、充分に分散したとき炭酸
ゾロピレンを高速の混合により加え、次にコロイドミル
にかけてペース１−作った。このペースに先ス燐酸を混
ぜ、次にファーマソーブ、：べニジリン、アミジンを混
ぜ、得られた１′Ｍ？蜀物を次に再びコロイドミルに通
した。

代理人　弁理士　秋　沢　政　光 第１頁の続き ０発　明　者　ジョン・パーシイ・マーシャルイギリス
国パツキンガムシャー 州レイシーグリーン・メイン・ ロード・ウィンターフオルト （番地なし） ３″＆ｐ１）　　　　　　　　　　　　　　昭和夕？年
ｇ　月り　日特許庁−＋宝　殿 １、事件の表示 竹　願昭ダ？−第１ρ乙ｇ３３　　号 ２、会叶の名称　了ミシ゛ンｔ１導停、←’ｇ５六表９
°′ＴｔネｌＩ・Ｓ１４ｆｉへ猪 ３、補正をする者 事件との関係　出１＋、！　＜ 居　所　東京都中央区日本橋兜町１２番１号太洋ビル＝
３３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｉｔ凰 （式中孔１は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール
   オキシ、アルアルコキシ、ヘテロ７１Ｊ　−＃オキシ又
   はヘテロアルアコキシであり。 Ｒ２，Ｂ３及びＴＬ４の１個は水素であり他は同−又は
   異なりそれぞれ水素、アルキル、アリール、アルアルキ
   ル、ヘテロアリール又ハヘテロアルアルは二環式のアミ
   ノであるン の化合物又はその酸付加塩。 （２）式（ＩＡ） ｘ 、（式中Ｒｔ、Ｒｚ、几３及びＲ４は特許請求の範囲第
   （１）項で規定した通りである）の特許請求の範囲第（
   １１項記載の化合物。 （３）　　Ｒ”が水素、ヒドロキシ、アルコキシ、フェ
   ノキシ又はナフトキンでありＢ！、Ｒ３及びＲ４の１個
   が水素であって他が同−又は異なりそれぞれ水素１アル
   キ・ル１フェニル又はナフチルである特許請求の範囲第
   （１）又は（２）項のいずれか一つの項記載の化合物。 （４）　　Ｒ１が水素、ヒドロキシ、アルコキシ、フエ
   ノキシ又はナフトキシであり几２が水素であシビペラジ
   ニル又はピペリジニルである特許請求の範囲第（１）又
   は（２）項のいずれか一つの項記載の化合物。 （５）　　几１．Ｒ”、几８及びＢ４のアルキル部分に
   より示される炭素原子の総・数が２５又はそれ以下であ
   る特許請求の範囲第（１１〜（４）項のいずれか一つの
   項記載の化合物。 （６）弐叩 ５ （式中Ｒ６は塩基安定保護ヒドロキシ又はＢｌである）
   の化合物と弐唾 （式中Ｘはハロゲンである）の化合物とを反応させ１そ
   して次にもし存在するならば保膿基を除去してもよく及
   び／又は式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変
   換してもよく及び／又は生成した式（Ｉ）の化合物の酸
   付加塩全形成してもよいことよりなる特許請求の範囲第
   （１）項記載の式（Ｉ）の化合物の製法。 （７）式（社） （式中几５は水素、ヒドロキシ、塩基安定保護ヒドロキ
   シ、アルコキシ、アリールオキシ、アルアにコ”＃シ、
   ヘテロアリールオキシ又ハヘテロアルアルコキシである
   ）の化合物。 （８）式（ＩＶ） 九〇 （式中Ｒ１は特許請求の範囲第（７）項で規定した通り
   でありＹはハロゲンである）の化合物と適切なシアン化
   物試薬とを反応させ、次に式（３）の化合物金式（２）
   の他の化合物に変換させてもよいことよりなる式（９）
   の化合物の製法１ａ （９）特許請求の範囲第（１）項記載の式（Ｉ）の化合
   物とその裏薬上又は家畜治療上許容しうる担体とよりな
   る農薬又は家畜治療組成物。