CN115785040A - 活性天然产物莪术烯和异吉马呋内酯的手性合成方法 - Google Patents
活性天然产物莪术烯和异吉马呋内酯的手性合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种活性天然产物莪术烯和异吉马呋内酯的手性合成方法。所述方法以廉价易得、商品化的天然手性源(+)‑马鞭草烯酮为初始原料，经过乙烯基格氏试剂迈克尔加成反应和酸性条件下四元环定向开环反应得到酮化合物S；该酮化合物S接着发生γ‑丁烯酸内酯化反应，分别得到天然产物异吉马呋内酯及其差向异构体(8‑epi‑异吉马呋内酯)；最后异吉马呋内酯和8‑epi‑异吉马呋内酯利用“一锅合成法”，经还原反应、酸催化脱水呋喃芳香化反应生成莪术烯。这种制备方法所用原料和试剂均廉价易得，操作简单，步骤简短，易于工业化生产，可以快速大量的合成莪术烯和异吉马呋内酯，为进一步深入研究其生物功能和药用价值奠定了物质基础。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种活性天然产物莪术烯和异吉马呋内酯的手性合成方法，是针对极具药用价值天然产物莪术烯和异吉马呋内酯而开发的高效手性制备方法。
背景技术
姜科姜黄属温莪术是我国的传统中药，中医以其根茎入药具有行气破瘀，通经止痛的效果。温莪术根茎中含有的大量挥发油成分，通常被称之为“莪术油”，莪术油具有抗炎、抗肿瘤、调节免疫、抗菌等多种药效作用，其有机化学成分主要含有倍半萜醇和倍半萜烯类化合物，如：莪术醇、莪术双酮、榄香烯以及莪术烯等。鉴于莪术油巨大的医学应用价值，其含有的有效活性单体也颇受关注，例如：莪术醇在治疗肝癌方面具有显著的疗效(Chinese Journal of Cancer Research,2013,25:770-776.)；β-榄香烯作为非细胞毒性抗癌药物，现已被列为国家级二类抗肿瘤新药，用于治疗肺癌和乳腺癌(OncologyReports,2013,30:745-750.)。莪术烯(Curzerene)是莪术油中另一含量较高的活性单体，现代医学研究表明，莪术烯有抗炎(分析测试学报,2006,25:27-30；烟台大学学报:自然科学与工程版,2008,21:71-74.)、抗肿瘤(Planta Medica,2017,83:23-29；CNSNeuroscience&Therapeutics,2022,28:690-702.)、抗利什曼病(InternationalImmunopharmacology,2021,100:108130.)等多种生物活性。尤其在抗肿瘤方面，莪术烯的作用靶点明确，可以抑制谷胱甘肽s-转移酶A1(GSTA1)、s-转移酶A4(GSTA4)和mRNA的表达，进而显示出较强的肿瘤的抑制活性，具有极高的抗肿瘤医学应用价值。异吉马呋内酯(Isogermafurenolide)为榄香烯型γ-丁烯酸内酯类天然产物，同样也是从姜黄属植物温郁金的根茎中分离提取的天然产物，生物活性评价研究表明该化合物亦具有抗炎、抗肿瘤、神经防护等多种生物活性(Bioorganic Chemistry,2021,108:104666；Journal ofNatural Products,2018,81:1391-1398.)。
目前，莪术烯和异吉马呋内酯的获得大都从姜科姜黄属植物的根茎中提取分离获得，该方法分离困难、提取率低，且纯度不好控制，因此也造成了市场上高纯度的莪术烯和异吉马呋内酯的价格十分昂贵，20毫克级别的化合物就高达千元人民币，极大地限制了它们的药物利用；现已报道的关于莪术烯和异吉马呋内酯的化学合成方法，步骤冗长，达十几步之多，总收率低，很难实现规模化制备(Tetrahedron,1988,44:1369-1392.)；对于莪术烯虽然有步骤简短的合成方法(Journal of Organic Chemistry,2019,84:6886-6894.)，但也只能合成消旋的莪术烯，并不能实现手性莪术烯的合成，而众所周知化合物的手性对药物的药效有重要影响。总之，无论从医学价值还是从市场价值来讲，开发一条简洁、高效、可规模化制备手性莪术烯和异吉马呋内酯的合成方法十分亟需。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种活性天然产物莪术烯和异吉马呋内酯的手性合成方法，步骤简短能够实现规模化合成，对于这两个天然产物的药物利用具有极高的医学价值和经济价值。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种异吉马呋内酯的手性合成方法，所述方法包括：
(1)以天然手性源(+)-马鞭草烯酮为原料，与乙烯基格氏试剂进行Michael加成反应，得到Michael加成产物；将所述Michael加成产物在酸性条件下进行四元环的定向开环反应，得到酮化合物S：
(2)将步骤(1)制备获得的酮化合物S与1,1-二烷氧基丙酮发生γ-丁烯酸内酯化反应，得到异吉马呋内酯及8-epi-异吉马呋内酯。
进一步地，步骤(1)中，Michael加成产物在酸性条件下进行四元环的定向开环反应的具体方法为：
在氩气保护下，将Michael加成产物溶解在干燥的有机反应溶剂中，并置于-50～0℃下冷却，随后加入酸性物质，在-50～0℃下温度下搅拌30～240分钟，随后缓慢升至40～55℃回流反应4～48h，TLC检测反应完毕之后，再冷却至-50～0℃，向反应液中加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，然后于分液漏斗中进行分相，水相用二氯甲烷萃取，有机相用无水Na2SO4干燥抽滤后，在旋转蒸发仪上减压浓缩，经硅胶层析柱纯化后，得黄色油状液体即为酮化合物S。
进一步地，所述有机反应溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯和甲苯中的任意一种；所述酸性物质包括质子酸和路易斯酸中的任意一种，所述质子酸包括盐酸、硫酸、硝酸、甲磺酸和对甲苯磺酸中的任意一种，所述路易斯酸包括四氯化钛、氯化锌、三氯化铁、三氯化铝、三氟甲磺酸铜中的任意一种；
所述Michael加成产物和所述酸性物质的摩尔比范围为：1.0：(0.5～10.0)。
进一步地，步骤(2)具体方法为：将步骤(1)制备获得的酮化合物S溶于干燥的有机反应溶剂中，在-78℃～0℃下加入四氯化钛，一定时间后加入干燥的三级胺有机碱，-78℃～0℃下搅拌一定时间，加入1,1-二烷氧基丙酮，将反应液自然升温至室温；搅拌一定时间后，加入蒸馏水淬灭反应，加入乙酸乙酯稀释，分相，水相用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na2SO4干燥抽滤后，在旋转蒸发仪上减压浓缩，经硅胶层析柱纯化后，得白色固体和淡黄色油状液体，白色固体为异吉马呋内酯，淡黄色油状液体为8-epi-异吉马呋内酯(异吉马呋内酯的差向异构体)。
进一步地，在步骤(2)中，酮化合物S、四氯化钛、三级胺有机碱、1,1-二烷氧基丙酮的摩尔比范围为：1.0:(1.5～10.0):(2.0～15.0):(2.0～15.0)，且三级胺有机碱和1,1-二烷氧基丙酮的摩尔量均比四氯化钛的摩尔量多0.5～5.0倍；
在步骤(2)中，所述有机反应溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯和甲苯中的任意一种；所述三级胺有机碱包括三乙胺、三正丁胺、三正丙胺、三异丙胺和三甲胺中的任意一种；所述1,1-二烷氧基丙酮包括1,1-二甲氧基丙酮、1,1-二乙氧基丙酮和1,1-二丙氧基丙酮中的任意一种；
加入四氯化钛后搅拌时间为10～240分钟；加入三级胺有机碱后，室温搅拌时间为2～48小时；加入1,1-二烷氧基丙酮后，室温搅拌时间为2～48小时；
酮化合物S溶于干燥的有机反应溶剂中，制备的反应液中酮化合物S的摩尔浓度范围为0.01～10.0mol/L；
从(+)-马鞭草烯酮出发，经过3步操作即可实现异吉马呋内酯的13克级别的手性制备，该制备方法所用试剂均廉价易得，操作简单，步骤简短，易于工业化生产，可以快速大量的合成异吉马呋内酯，在生物上和医学上可广泛地用于其病理和构效关系研究，进一步地，通过对其结构修饰可以改进它的生物活性。
一种活性天然产物莪术烯的合成方法，以所述方法制备获得的异吉马呋内酯及8-epi-异吉马呋内酯为原料，将异吉马呋内酯和/或8-epi-异吉马呋内酯还原成半缩醛中间体，然后用酸处理以实现脱水呋喃芳香化，合成得到莪术烯。其中，异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯利用“一锅合成法”，经还原反应、酸催化脱水呋喃芳香化反应生成莪术烯。此处采用“一锅合成法”，异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯发生还原反应后，生成的半缩醛中间体可以不经分离，直接用于下一步呋喃芳香化反应的发生，缩短了反应步骤，极大地提高了合成效率。
进一步地，莪术烯的合成的具体方法为：
将异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯的混合物或者二者的单一化合物，溶于干燥的反应溶剂中，-78℃～-30℃下向反应液中缓慢加入还原试剂，滴加结束后将反应液缓慢升至-10℃～0℃，再加入四氢呋喃与酸溶液的混合溶液，然后将反应液置于0℃～25℃下搅拌一定时间，接着加入蒸馏水，最后加入乙酸乙酯分相，水相用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na2SO4干燥抽滤后，在旋转蒸发仪上减压浓缩后经硅胶层析柱纯化后得无色油状莪术烯。
进一步地，以异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯为基准，溶于干燥的有机反应溶剂中，制备的反应液中异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯的摩尔浓度范围为0.01～10.0mol/L；
还原试剂与异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯的摩尔比为(1.7～10.0):1；
所述反应溶剂包括四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的任意一种；
所述还原试剂包括二异丁基氢化铝、三乙基硼氢化锂、四氢铝锂和红铝中的任意一种；
反应用到的所述酸溶液包括质量分数为5％～25％的硫酸水溶液、质量分数为5％～25％的盐酸水溶液、质量分数为5％～25％的硝酸水溶液、质量分数为5％～25％的醋酸水溶液中的任意一种；四氢呋喃和酸溶液的体积比为(1.0～5.0):1；酸加入量与异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯的质量比为(2.0～10.0):1；加入酸溶液促进呋喃芳香环过程，搅拌时间为15～240分钟。
进一步地，当采用异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯的混合物为原料时，异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯采用任意比例混合。
本发明从(+)-马鞭草烯酮出发，经过简单4步操作即可实现莪术烯14克级别的手性制备，该制备方法所用试剂均廉价易得，操作简单，步骤简短，易于工业化生产，可以快速大量的合成莪术烯，在生物上和医学上可广泛地用于其病理和构效关系研究，进一步地，通过对其结构修饰可以改进它的生物活性。
本发明的有益技术效果：
本发明以廉价易得的天然手性源(+)-马鞭草烯酮为初始原料，能够简便、快捷的实现莪术烯和异吉马呋内酯的手性合成，操作简单，步骤简短(仅需3～4步)，易于工业化生产，对于这两个天然产物的药物利用具有极高的医学价值和经济价值。
附图说明
图1为本发明实施例中异吉马呋内酯和莪术烯的合成流程图。
图2为本发明实施例中酮化合物S的核磁氢谱图(氘代氯仿作溶剂)。
图3为本发明实施例中酮化合物S的核磁碳谱图(氘代氯仿作溶剂)。
图4为本发明实施例中酮化合物S的高分辨质谱图。
图5为本发明实施例中异吉马呋内酯的核磁氢谱图(氘代氯仿作溶剂)。
图6为本发明实施例中异吉马呋内酯的核磁氢谱图(氘代苯作溶剂)。
图7为本发明实施例中异吉马呋内酯的核磁碳谱图(氘代氯仿作溶剂)。
图8为本发明实施例中异吉马呋内酯的高分辨质谱图。
图9为本发明实施例中8-epi-异吉马呋内酯的核磁氢谱图(氘代氯仿作溶剂)。
图10为本发明实施例中8-epi-异吉马呋内酯的核磁碳谱图(氘代氯仿作溶剂)。
图11为本发明实施例中8-epi-异吉马呋内酯的高分辨质谱图。
图12为本发明实施例中莪术烯的核磁氢谱图(氘代氯仿作溶剂)。
图13为本发明实施例中莪术烯的核磁碳谱图(氘代氯仿作溶剂)。
图14为本发明实施例中莪术烯的高分辨质谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细描述。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
相反，本发明涵盖任何由权利要求定义的在本发明的精髓和范围上做的替代、修改、等效方法以及方案。进一步，为了使公众对本发明有更好的了解，在下文对本发明的细节描述中，详尽描述了一些特定的细节部分。对本领域技术人员来说没有这些细节部分的描述也可以完全理解本发明。
本发明实施例提供一种异吉马呋内酯的手性合成方法，所述方法包括：
(1)以天然手性源(+)-马鞭草烯酮为原料，并根据已知文献(Journal ofAmerican Chemical Society,2013,135:9291-9294；Organic&Biomolecular Chemistry,2018,160:7843-7850.)经过与乙烯基格氏试剂的Michael(迈克尔)加成反应，首先得到Michael加成产物；Michael加成产物再经过本发明改进的酸性条件下四元环的定向开环反应，得到酮化合物S：
该步骤经两步反应、一次纯化能够规模化制备几十克级别，两步收率高达55％。
以天然手性源(+)-马鞭草烯酮为原料，与乙烯基格氏试剂进行Michael加成反应，得到Michael加成产物，具体方法为：根据已知文献(Journal of American ChemicalSociety,2013,135:9291-9294；Organic&Biomolecular Chemistry,2018,160:7843-7850.)制备Michael加成产物：
在氮气保护下，称取CuI(22.4g,118mmol)加入到2000mL圆底烧瓶中，加入500mLTHF配成悬浊液，冷却至-78℃条件下。然后加入乙烯基溴化镁(470mL,470mmol)，在此温度下搅拌30分钟，逐滴加入(+)-马鞭草烯酮(35.2g，235mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液。滴加完毕之后，在该温度下继续反应2h，随后将反应液倒入1000mL的饱和氯化铵水溶液中淬灭，用旋转蒸发仪减压除去四氢呋喃，然后硅藻土过滤除去固体，再置于分液漏斗中用乙酸乙酯(1000mL×3)萃取水相，合并有机相，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得棕色油状Michael加成粗产物(未经进一步纯化的产物)，直接用于下一步酸催化开环反应。
Michael加成产物在酸性条件下进行四元环的定向开环反应的具体方法为：
在氩气保护下，将Michael加成粗产物溶解在干燥的有机反应溶剂中，并置于-50～0℃下冷却，随后加入酸性物质，在-50～0℃下温度下搅拌30～240分钟，随后缓慢升至40～55℃回流反应4～48h，TLC检测Michael加成产物消失后，再冷却至-50～0℃，向反应液中加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，然后于分液漏斗中进行分相，水相用二氯甲烷萃取，有机相用无水Na2SO4干燥抽滤后，在旋转蒸发仪上减压浓缩，经硅胶层析柱纯化后，得黄色油状液体即为酮化合物S。
所述有机反应溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯中的任意一种；所述酸性物质包括质子酸和路易斯酸中的任意一种，所述质子酸包括盐酸、硫酸、硝酸、甲磺酸和对甲苯磺酸中的任意一种，所述路易斯酸包括四氯化钛、氯化锌、三氯化铁、三氯化铝、三氟甲磺酸铜中的任意一种；Michael加成产物、酸性物质的摩尔比范围为：1.0：(0.5～10.0)；
具体地，氩气保护下，将上一步获得的Michael加成粗产物溶解在1000mL干燥的二氯甲烷中，并置于-50～0℃下冷却，随后加入BF3·Et2O(16.7g,14.5mL，117.5mmol)，并在该温度下搅拌30～240分钟，随后缓慢升至40～55℃回流反应4～48h。TLC检测反应完毕之后，再冷却至-50～0℃，向反应液中加入300mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，然后于分液漏斗中进行分相，水相用二氯甲烷萃取3次(300mL×3)，有机相用无水Na2SO4干燥抽滤后，在旋转蒸发仪上减压浓缩后，经硅胶层析柱[洗脱剂：A＝V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝40：1]纯化后，得黄色油状液体即为酮化合物S。
酮化合物S共23.0g，两步收率为55％。酮化合物S的结构表征(参见图2-4)：[α]D 20-25(c 6.88,CHCl3)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.84(dd,J＝17.4,10.2Hz,1H),4.97(d,J＝10.8Hz,1H),4.92(s,1H),4.91(d,J＝17.4Hz,1H),4.69(s,1H),2.48(d,J＝13.2Hz,1H),2.43–2.35(m,3H),2.10(dd,J＝13.8,1.8Hz,1H),2.05–1.98(m,1H),1.95–1.90(m,1H),1.77(s,3H),0.99(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ210.8,147.1,145.8,113.5,111.20,53.8,51.8,44.2,41.3,28.1,25.1,17.9；HRMS(ESI):m/z calcd for C12H19O{[M+H]+}179.1430,found,179.1430。
该步骤中，根据已知文献酮化合物S的合成，从(+)-马鞭草烯酮出发需要经过三步反应、三步纯化才能实现；经过本发明的改进，从(+)-马鞭草烯酮出发，只需要经过两步反应、一次纯化即可实现酮化合物S的合成，极大的改进并缩短了生产工艺，更利于工业化生产。
(2)将步骤(1)制备获得的酮化合物S与1,1-二烷氧基丙酮发生γ-丁烯酸内酯化反应，得到异吉马呋内酯及异吉马呋内酯的差向异构体。步骤(2)具体方法为：将步骤(1)制备获得的酮化合物S溶于干燥的有机反应溶剂中，在-78℃～0℃下加入四氯化钛，一定时间后加入干燥的三级胺有机碱，-78℃～0℃下搅拌一定时间，加入1,1-二烷氧基丙酮，将反应液自然升温至室温；搅拌一定时间后，加入蒸馏水淬灭反应，加入乙酸乙酯稀释，分相，水相用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na2SO4干燥抽滤后，在旋转蒸发仪上减压浓缩，经硅胶层析柱纯化后，得白色固体和淡黄色油状液体，白色固体为异吉马呋内酯，淡黄色油状液体为异吉马呋内酯的差向异构体(8-epi-异吉马呋内酯)。
在步骤(2)中，酮化合物S、四氯化钛、三级胺有机碱、1,1-二烷氧基丙酮的摩尔比范围为：1.0:(1.5～10.0):(2.0～15.0):(2.0～15.0)，且三级胺有机碱和1,1-二烷氧基丙酮的摩尔量均比四氯化钛的摩尔量多0.5～5.0倍；
在步骤(2)中，所述有机反应溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯中的任意一种；所述三级胺有机碱包括三乙胺、三正丁胺、三正丙胺、三异丙胺、三甲胺中的任意一种；所述1,1-二烷氧基丙酮包括1,1-二甲氧基丙酮、1,1-二乙氧基丙酮、1,1-二丙氧基丙酮中的任意一种；
加入四氯化钛后搅拌时间为10～240分钟；加入三级胺有机碱后，室温搅拌时间为2～48小时；加入1,1-二烷氧基丙酮后，室温搅拌时间为2～48小时；
酮化合物S溶于干燥的有机反应溶剂中，制备的反应液中酮化合物S的摩尔浓度范围为0.01～10.0mol/L。
在本实施例中，步骤(2)具体反应条件为：将100mmol步骤(1)制备获得的酮化合物S(17.83g)溶于500mL干燥的二氯甲烷中，在-78℃下加入150mmol四氯化钛(28.5g,16mL)，10min后加入干燥的200mmol三乙胺(20.2g,28mL)，-78℃下搅拌30min，加入200mmol 1,1-二甲氧基丙酮(23.6g,24mL)后将反应液自然升温至室温；反应24h(TLC跟踪)，加入500mL蒸馏水淬灭反应，加入300mL二氯甲烷稀释，然后于分液漏斗中进行分相，水相用二氯甲烷萃取3次(300mL×3)，有机相用无水Na2SO4干燥抽滤后，在旋转蒸发仪上减压浓缩后，经硅胶层析柱[洗脱剂：A＝V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10：1]纯化后，得白色固体和淡黄色油状液体，白色固体为异吉马呋内酯，淡黄色油状液体为异吉马呋内酯的差向异构体。
该步骤中，天然产物异吉马呋内酯(isogermafurenolide)共13.0g，收率56％，异吉马呋内酯差向异构体(8-epi-isogermafurenolid)共4.7g，收率20％，二者的总收率为76％，该步即可实现异吉马呋内酯的克级合成。
异吉马呋内酯的结构表征(参见图5-8)：[α]D 20+19(c 1.0,MeOH)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.73(dd,J＝17.4,10.8Hz,1H),5.00(brd,J＝10.4Hz,1H),4.99(brs,1H),4.97(brd,J＝17.6Hz,1H),4.83(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),4.73(s,1H),2.67(dd,J＝14.4,4.4Hz,1H),2.55(t,J＝13.6Hz,1H),2.20(dd,J＝12.4,6.0Hz,1H),2.04(dd,J＝12.8,4.0Hz,1H),1.82(t,J＝1.6Hz,3H),1.76(s,3H),1.17(s,3H)；1H NMR(400MHz,C6D6)δ5.38(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),4.84(t,J＝1.6Hz,1H),4.78(dd,J＝10.8,0.8Hz,1H),4.70(dd,J＝17.6,0.8Hz,1H),4.48(s,1H),4.19(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),2.10(dd,J＝14.4,4.0Hz,1H),1.82–1.72(m,2H),1.62(t,J＝1.6Hz,3H),1.54(dd,J＝13.6,4.0Hz,1H),1.50(s,3H),0.66(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.9,162.1,146.7,145.0,120.2,114.0,112.0,78.0,53.1,45.9,40.9,28.5,24.9,17.1,8.4；HRMS(ESI):m/z calcd for C15H20O2{[M+H]+},233.1536,found,233.1535。8-epi-异吉马呋内酯的结构表征(参见图9-11)：[α]D 20 -25(c1.0,MeOH)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.89(dd,J＝17.4,11.8Hz,1H),5.30(s,1H),5.22(d,J＝18.0Hz,1H),5.18(d,J＝10.8Hz,1H),4.86(dd,J＝12.0,6.6Hz,1H),4.82(s,1H),4.68(s,1H),2.73–2.62(m,2H),2.59(d,J＝7.0Hz,1H),2.31(dd,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.81(s,3H),1.72(s,3H),1.00(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.9,162.1,147.3,146.5,120.9,114.1,113.3,78.3,49.6,40.9,39.4,28.8,28.1,25.5,8.4；HRMS(ESI):m/z calcd forC15H20O2{[M+H]+},233.1536,found,233.1536。
本发明实施例提供一种活性天然产物莪术烯的合成方法，采用以上述方法制备获得的异吉马呋内酯及8-epi-异吉马呋内酯为原料，将异吉马呋内酯和/或8-epi-异吉马呋内酯还原成半缩醛中间体，然后用酸处理以实现脱水呋喃芳香化，合成得到莪术烯。
莪术烯的合成的具体方法为：
将异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯的混合物或者二者的单一化合物，溶于干燥的有机反应溶剂中，-78℃～-30℃下向反应液中缓慢加入还原试剂，滴加结束后将反应液缓慢升至-10℃～0℃，再加入四氢呋喃与酸溶液的混合溶液，然后将反应液置于0℃～25℃下搅拌一定时间，接着加入蒸馏水，最后加入乙酸乙酯分相，水相用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na2SO4干燥抽滤后，在旋转蒸发仪上减压浓缩后经硅胶层析柱纯化后得无色油状莪术烯。
所述反应溶剂包括四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的任意一种；
所述还原试剂包括二异丁基氢化铝、三乙基硼氢化锂、四氢铝锂和红铝中的任意一种；还原试剂与异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯的摩尔比为(1.7～10.0):1；
反应用到的所述酸溶液包括质量分数为5％～25％的硫酸水溶液、质量分数为5％～25％的盐酸水溶液、质量分数为5％～25％的硝酸水溶液、质量分数为5％～25％的醋酸水溶液中的任意一种；四氢呋喃和酸溶液的体积比为(1.0～5.0):1；酸加入量与异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯的质量比为(2.0～10.0):1；加入酸溶液促进呋喃芳香环过程，搅拌时间为15～240分钟。
在本发明实施例中，当采用异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯的混合物为原料时，异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯采用任意比例混合；以异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯为基准，溶于干燥的有机反应溶剂中，制备的反应液中异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯的摩尔浓度范围为0.01～10.0mol/L；
在本发明实施例中，莪术烯的合成的具体方法为：
将步骤(2)所得异吉马呋内酯和异吉马呋内酯差向异构体混合(二者共计17.7g，76.2mmol，此时二者的摩尔比为2.8:1)，溶于300mL干燥的四氢呋喃中，-30℃下向反应液中缓慢加入130mL二异丁基氢化铝的甲苯溶液(浓度1.0mol/L)，滴加结束后将反应液缓慢升至-10℃，再加入56mL四氢呋喃与54mL 10％硫酸的混合溶液，然后将反应液置于0℃下搅拌30min，接着加入300mL蒸馏水，最后加入300mL乙酸乙酯，然后于分液漏斗中进行分相，水相用乙酸乙酯萃取3次(300mL×3)，有机相用无水Na2SO4干燥抽滤后，在旋转蒸发仪上减压浓缩后经硅胶层析柱[洗脱剂：A＝V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝20：1]纯化后得无色油状莪术烯共14.2g。该方法能够以86％的收率实现莪术烯的克级规模化学合成。莪术烯的结构表征(参见图12-14)：[α]D 20 -8.7(c 0.5,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(bs,1H),5.88(dd,J＝17.2,10.8Hz,1H),5.00(dd,J＝12.4,0.8Hz,1H),4.97(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),4.87(t,J＝1.2Hz,1H),4.76(bs,1H),2.68(bd,J＝16.4Hz,1H),2.42(m,2H),2.36(d,J＝16.0Hz,1H),2.30(t,J＝7.2Hz,1H),1.92(d,J＝1.2Hz,3H),1.75(s,3H),1.07(s,3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3):δ149.7,147.4,147.3,137.3,119.5,116.6,112.9,111.1,50.1,40.3,36.3,24.6,24.3,19.6,8.3；HRMS(ESI):m/z calcd for C15H20O{[M+H]+},217.1587,found,217.1590。
本发明以廉价易得、商品化的天然手性源(+)-马鞭草烯酮为初始原料，经过乙烯基格氏试剂迈克尔加成反应和改进的酸性条件下四元环定向开环反应得到酮化合物S；该酮化合物S接着与1,1-二甲氧基丙酮发生由TiCl4-Et3N介导的γ-丁烯酸内酯化反应，分别得到天然产物异吉马呋内酯及其差向异构体(8-epi-异吉马呋内酯)；最后异吉马呋内酯及其差向异构体经DIBAL-H还原反应、酸催化脱水芳香化反应生成莪术烯。本发明能够实现异吉马呋内酯和莪术烯的规模化制备，两种产物结构经1HNMR、13CNMR、HR-MS与旋光度表征与天然产物一致(参见图5-14)。
Claims (9)
1.一种异吉马呋内酯的手性合成方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)以天然手性源(+)-马鞭草烯酮为原料，与乙烯基格氏试剂进行Michael加成反应，得到Michael加成产物；将所述Michael加成产物在酸性条件下进行四元环的定向开环反应，得到酮化合物S：
(2)将步骤(1)制备获得的酮化合物S与1,1-二烷氧基丙酮发生γ-丁烯酸内酯化反应，得到异吉马呋内酯及8-epi-异吉马呋内酯。
2.根据权利要求1所述一种异吉马呋内酯的手性合成方法，其特征在于，步骤(1)中，Michael加成产物在酸性条件下进行四元环的定向开环反应的具体方法为：
在氩气保护下，将Michael加成产物溶解在干燥的有机反应溶剂中，并置于-50～0℃下冷却，随后加入酸性物质，在-50～0℃下温度下搅拌30～240分钟，随后缓慢升至40～55℃回流反应4～48h，TLC检测反应完毕之后，再冷却至-50～0℃，向反应液中加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，然后于分液漏斗中进行分相，水相用二氯甲烷萃取，有机相用无水Na2SO4干燥抽滤后，在旋转蒸发仪上减压浓缩，经硅胶层析柱纯化后，得黄色油状液体即为酮化合物S。
3.根据权利要求2所述一种异吉马呋内酯的手性合成方法，其特征在于，所述有机反应溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯和甲苯中的任意一种；所述酸性物质包括质子酸和路易斯酸中的任意一种，所述质子酸包括盐酸、硫酸、硝酸、甲磺酸和对甲苯磺酸中的任意一种，所述路易斯酸包括四氯化钛、氯化锌、三氯化铁、三氯化铝、三氟甲磺酸铜中的任意一种；
所述Michael加成产物和所述酸性物质的摩尔比范围为：1.0：(0.5～10.0)。
4.根据权利要求1所述一种异吉马呋内酯的手性合成方法，其特征在于，步骤(2)具体方法为：将步骤(1)制备获得的酮化合物S溶于干燥的有机反应溶剂中，在-78℃～0℃下加入四氯化钛，一定时间后加入干燥的三级胺有机碱，-78℃～0℃下搅拌一定时间，加入1,1-二烷氧基丙酮，将反应液自然升温至室温；搅拌一定时间后，加入蒸馏水淬灭反应，加入乙酸乙酯稀释，分相，水相用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na2SO4干燥抽滤后，在旋转蒸发仪上减压浓缩，经硅胶层析柱纯化后，得白色固体和淡黄色油状液体，白色固体为异吉马呋内酯，淡黄色油状液体为8-epi-异吉马呋内酯。
5.根据权利要求4所述一种异吉马呋内酯的手性合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，酮化合物S、四氯化钛、三级胺有机碱、1,1-二烷氧基丙酮的摩尔比范围为：1.0:(1.5～10.0):(2.0～15.0):(2.0～15.0)，且三级胺有机碱和1,1-二烷氧基丙酮的摩尔量均比四氯化钛的摩尔量多0.5～5.0倍；
在步骤(2)中，所述有机反应溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯和甲苯中的任意一种；所述三级胺有机碱包括三乙胺、三正丁胺、三正丙胺、三异丙胺和三甲胺中的任意一种；所述1,1-二烷氧基丙酮包括1,1-二甲氧基丙酮、1,1-二乙氧基丙酮和1,1-二丙氧基丙酮中的任意一种；
加入四氯化钛后搅拌时间为10～240分钟；加入三级胺有机碱后，室温搅拌时间为2～48小时；加入1,1-二烷氧基丙酮后，室温搅拌时间为2～48小时；
酮化合物S溶于干燥的有机反应溶剂中，制备的反应液中酮化合物S的摩尔浓度范围为0.01～10.0mol/L。
6.一种活性天然产物莪术烯的合成方法，以权利要求1-5任一项所述方法制备获得的异吉马呋内酯及8-epi-异吉马呋内酯为原料，其特征在于，将异吉马呋内酯和/或8-epi-异吉马呋内酯还原成半缩醛中间体，然后用酸处理以实现脱水呋喃芳香化，合成得到莪术烯。
7.根据权利要求6所述一种活性天然产物莪术烯的合成方法，其特征在于，莪术烯的合成的具体方法为：
将异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯的混合物或者二者的单一化合物，溶于干燥的反应溶剂中，-78℃～-30℃下向反应液中缓慢加入还原试剂，滴加结束后将反应液缓慢升至-10℃～0℃，再加入四氢呋喃与酸溶液的混合溶液，然后将反应液置于0℃～25℃下搅拌一定时间，接着加入蒸馏水，最后加入乙酸乙酯分相，水相用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na2SO4干燥抽滤后，在旋转蒸发仪上减压浓缩后经硅胶层析柱纯化后得无色油状莪术烯。
8.根据权利要求7所述一种活性天然产物莪术烯的合成方法，其特征在于，以异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯为基准，溶于干燥的有机反应溶剂中，制备的反应液中异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯的摩尔浓度范围为0.01～10.0mol/L；
还原试剂与异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯的摩尔比为(1.7～10.0):1；
所述反应溶剂包括四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的任意一种；
所述还原试剂包括二异丁基氢化铝、三乙基硼氢化锂、四氢铝锂和红铝中的任意一种；
反应用到的所述酸溶液包括质量分数为5％～25％的硫酸水溶液、质量分数为5％～25％的盐酸水溶液、质量分数为5％～25％的硝酸水溶液、质量分数为5％～25％的醋酸水溶液中的任意一种；四氢呋喃和酸溶液的体积比为(1.0～5.0):1；酸加入量与异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯的质量比为(2.0～10.0):1；加入酸溶液促进呋喃芳香环过程，搅拌时间为15～240分钟。
9.根据权利要求7所述一种活性天然产物莪术烯的合成方法，其特征在于，当采用异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯的混合物为原料时，异吉马呋内酯和8-epi-异吉马呋内酯采用任意比例混合。
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| CHANGCHUN YUAN等: "Total synthesis, structural revision and biological evaluation of γ-elemene-type sesquiterpenes", ORG. BIOMOL. CHEM., no. 16, pages 7843 * |
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