CN102199080B

CN102199080B - 通过不对称全合成方法制备高光学纯度紫草素的方法

Info

Publication number: CN102199080B
Application number: CN2011100871371A
Authority: CN
Inventors: 李绍顺; 王汝冰
Original assignee: Shanghai Jiaotong University
Current assignee: Shanghai Jiaotong University
Priority date: 2011-04-08
Filing date: 2011-04-08
Publication date: 2013-07-03
Anticipated expiration: 2031-04-08
Also published as: CN102199080A

Abstract

一种医药化工技术领域的通过不对称全合成方法制备高光学纯度紫草素的方法，通过首先合成外消旋紫草素衍生物，然后通过氧化、不对称还原，得到了高光学纯度的R(+)-紫草素衍生物最后经脱去保护基，得到高光学纯度的R(+)-紫草素(1)，光学纯度≥99％ee，该紫草素制备过程中首次利用了1，2-二取代二茂钌面手性配体，成功的将紫草素酮衍生物还原为高光学纯度的紫草素衍生物。总之，该方法运用较短的反应路线，简便、高收率地制备了高光学纯度的紫草素。

Description

通过不对称全合成方法制备高光学纯度紫草素的方法

技术领域

本发明涉及的是一种医药化工技术领域的方法，具体是一种通过不对称全合成方法制备光学纯度≥99％ee的紫草素的方法。

背景技术

紫草为《中华人民共和国药典》收载的临床常用中药。紫草素及其衍生物作为紫草的主要有效成分，已经被证实具有抗炎、促进伤口愈合、抗菌、抗病毒、抗血栓、抗甲状腺亢进、抗免疫低下、降血糖、保肝护肝等多种生物活性。以紫草素为主要成分，用于治疗烧伤、烫伤的紫草油剂已在亚洲、欧洲多个国家用于临床。除此之外，紫草素还是极好的天然色素，应用于食品、化妆品和印染工业中。由于紫草素广泛的用途，需求量巨大。紫草作为紫草素及其衍生物的来源，天然分布及其有限，尽管最初我国资源较为丰富，但随着人们的大量采集，目前已经濒临枯竭。另外，天然紫草中含有的紫草素及其衍生物存在外消旋化问题，从中提取分离难以得到高光学纯度的紫草素。随着以紫草素及其衍生物的新药开发，市场对其需求还在不断增长。因此，用化学合成法制备紫草素受到越来越多研究人员的关注。

现有文献报道的大多是消旋体紫草素的全合成，而且大多不适合大规模制备，经过对现有技术的检索发现，日本专利文献号JP63156741公开了一种手性紫草素全合成，但是该技术没有给出路线中各步反应的收率及产物光学纯度，同时所用手性试剂尚未市场化，制备起来需要至少五步反应，其中包括一步不对称环氧化反应。Braun等报道了紫草素的手性合成路线，但收率和光学纯度都较低，收率为1.3％，光学纯度为40％ee(紫草素和阿卡宁的合成，利比希化学纪事，1991，11，1157-1164)。Couladouros等人也报道了紫草素的手性合成，收率为7.9％，光学纯度为82％ee(紫草素和阿卡宁的不对称合成，四面体通讯，1997，38(41)，7263-7266.)。Nicolaou等从中间体1，8：4，5-双(亚甲二氧基)萘出发，经溴代后，与Weinreb氨基化合物反应直接引入六元碳侧链得羰基衍生物，最后经不对称还原、去保护基得到紫草素。该路线虽然步骤少，光学纯度较高(98％ee)，收率为10.3％，但反应使用的Weinreb氨基化合物N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-3-已烯酰胺不易得，不对称还原试剂二异蒎烯基硼烷氯化物DIP-Cl价格昂贵，不适合大规模制备(紫草素和阿卡宁简洁有效的全合成，德国应用化学国际版，1998，37(6)，839-841)。

综上所述，在过去二十多年里已有多个研究组报道了消旋体紫草素的合成，但其手性全合成，特别是高光学纯度的紫草素的进展缓慢。而且这些合成方法大多存在反应路线长、总收率低、产物光学纯度不够高等不足。

发明内容

本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种通过不对称全合成方法制备高光学纯度紫草素的方法，通过首先合成外消旋紫草素衍生物，然后通过氧化、不对称还原，得到了高光学纯度的R(+)-紫草素衍生物最后经脱去保护基，得到高光学纯度的R(+)-紫草素(1)，光学纯度≥99％ee，该紫草素制备过程中首次利用了1，2-二取代二茂钌面手性配体，成功的将紫草素酮衍生物还原为高光学纯度的紫草素衍生物。总之，该方法运用较短的反应路线，简便、高收率地制备了高光学纯度的紫草素。

本发明是通过以下技术方案实现的，本发明反应式如下：

本发明具体包括以下步骤：

第一步、将1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醛与1-氯代-3-甲基-2-丁烯的金属有机化合物反应合成(±)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘；

第二步、将(±)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘溶于有机溶剂中经过氧化反应得到2-(1-羰基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘；

所述的氧化反应是指：通过加入硝酸铈铵、氧化高银、二氧化锰或戴斯-马丁试剂作为氧化剂，在0℃～50℃的环境下进行反应。

第三步、在氩气保护下另取[RuCl₂(PPh₃)₃]和1，2-二取代二茂钌面手性配体回流溶解于有机溶剂后依次加入2-(1-羰基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘和叔丁醇钾，并进行加压氢化处理，得到R-(+)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘，R为2～20个碳原子的直链或支链烷烃；

所述的1，2-二取代二茂钌面手性配体，其结构式为

所述的加压氢化处理是指：将混合溶液置于10个大气压下，于-25℃～25℃氢化。

所述的R-(+)-2-(1-羟基-4-甲基3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘的光学纯度≥99％ee。

所述的有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇或甲苯中的一种或其组合。

第四步、将R-(+)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘脱去萘环上的保护基，得到高光学纯度(光学纯度≥99％ee)的紫草素(1，Shikonin)。

本发明首次利用1，2-二取代二茂钌面手性配体，通过对中间体紫草素酮衍生物的不对称还原，得到高光学纯度紫草素。该发明各步反应收率高，操作简便，产物光学纯度高，易于大规模制备。

附图说明

图1为实施例光学纯度分析图；

图中：A为不对称还原得到的R-(+)-四甲氧基紫草素；B为消旋体四甲氧基紫草素。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1：(±)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘(2)的合成

将0.2mol的1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醛溶于无水四氢呋喃和六甲基磷酰三胺1mol，，在氩气保护下，加入制备好的异戊烯溴化锌试剂0.5mol，反应0.5h后蒸出四氢呋喃，在120℃继续反应1h中后，停止加热，冷却至室温后加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析，得到0.091mol(±)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘(2)，收率91％。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.65(s，3H，-CH3)，1.72(s，3H，-CH3)，2.55(m，2H，-CH ₂CH＝)，3.76(s，3H，ArOCH ₃)，3.93(s，3H，ArOCH ₃)，3.95(s，6H，2×ArOCH ₃)，5.22-5.31(m，2H，-CHOHCH₂-，-CH₂CH＝)，6.82(s，2H，ArH)，7.02(s，1H，ArH)。

实施例2：2-(1-羰基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘(3)的合成

将0.15mol(±)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘溶于无水二氯甲烷中，加入0.11mol戴斯-马丁试剂，室温搅拌1h后，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌15min后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析，得到0.13mol 2-(1-羰基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘(3)，收率87％。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.65(s，3H，-CH3)，1.76(s，3H，-CH3)，3.78(s，3H，ArOCH ₂)，3.85(d，J＝6.9Hz，-CH ₂-)，3.90(s，3H，ArOCH ₃)，3.95(s，3H，ArOCH ₃)，3.98(s，3H，ArOCH ₃)，5.48(t，J＝6.9Hz，-CH₂CH＝)，6.93(m，3H，ArH)。

实施例3：(R)-2-(1-羟基-4-甲基3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘(4)的合成

在氩气保护下，将2mol％Ru(ll)Cl₂(PPh₃)₃和2.6mol％(S)-1-(二苯基膦基)-2-[(S)-4-异丙基恶唑啉基]-2-二茂钌溶于无水且脱去气的异丙醇(6mL)中，回流1h后，快速冷至室温，加入0.8mmol的2-(1-羰基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘的无水且脱去气的异丙醇(4mL)溶液，然后加入叔丁醇钾的无水且脱去气的异丙醇(0.2M，0.4mL)溶液，反应液在10atm下于0℃氢化还原24h后停止反应，加入水，乙酸乙酯萃取后柱层析，得到0.79mmol(R)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘，收率99％，光学纯度≥99％ee(见图1中A图)。 ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.65(s，3H，-CH3)，1.72(s，3H，-CH3)，2.55(m，2H，-CH ₂CH＝)，3.76(s，3H，ArOCH ₃)，3.93(s，3H，ArOCH ₃)，3.95(s，6H，2×ArOCH ₃)，5.22-5.31(m，2H，-CHOHCH₂-，-CH₂CH＝)，6.82(s，2H，ArH)，7.02(s，1H，ArH)；HPLC：手性柱：Sino-chiral^ROD，分离条件：异丙醇∶正己烷＝40∶60。

实施例4：(R)-(+)-5，8二羟基-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4-萘醌(紫草素，1)的合成

将1mmol(R)-(+)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘溶于15ml乙腈中，加入2.5mmol硝酸铈铵水溶液，室温搅拌10min后，乙酸乙酯萃取，有机层减压蒸除溶剂，所得产物溶于10ml乙酸酐中，加入0.05mmol吡啶，室温搅拌2h后，大量水洗，乙酸乙酯萃取，有机层减压蒸除溶剂，所得产物再次溶于15ml乙腈中，并加入2.5mmol硝酸铈铵水溶液，室温搅拌30min后，加入10ml 1M氢氧化钠水溶液，继续搅拌30min后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，得到0.73mmol(R)-(+)-5，8二羟基-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4-萘醌(紫草素，1)，总收率73％。Mp：146.5℃～148℃；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.64(s，3H，-CH3)，1.74(s，3H，-CH3)，2.36～2.29(m，1H，-CH _2a)，2.64～2.60(m，1H，-CH _2b)，4.90(dd，1H，CHOH)，5.18(dd，1H，C＝CH)，7.15(s，1H，quinH)，7.20(d，2H，2×ArH)，12.48(s，1H，ArOH)，12.58(s，1H，ArOH)。

Claims

1.一种通过不对称全合成方法制备高光学纯度紫草素的方法，其特征在于，包括以下步骤：

第一步、将1,4,5,8-四甲氧基萘-2-甲醛与1-氯代-3-甲基-2-丁烯的金属有机化合物反应合成(±)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5,8-四甲氧基萘；

第二步、将(±)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5,8-四甲氧基萘溶于有机溶剂中经过氧化反应得到2-(1-羰基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5,8-四甲氧基萘；

第三步、在氩气保护下另取[RuCl₂(PPh₃)₃]和1,2-二取代二茂钌面手性配体回流溶解于有机溶剂后依次加入2-(1-羰基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5,8-四甲氧基萘和叔丁醇钾，并进行加压氢化处理，得到R-(+)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5,8-四甲氧基萘，R为2~20个碳原子的直链或支链烷烃；

第四步、将R-(+)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5,8-四甲氧基萘脱去萘环上的保护基，得到光学纯度≥99% ee的紫草素；

所述的氧化反应是指：通过加入硝酸铈铵、氧化高银、二氧化锰或戴斯-马丁试剂作为氧化剂，在0℃~50℃的环境下进行反应；

所述的加压氢化处理是指：将混合溶液置于10个大气压下，于-25℃~25℃氢化；

所述的1,2-二取代二茂钌面手性配体，其结构式为。

2.根据权利要求1所述的通过不对称全合成方法制备高光学纯度紫草素的方法，其特征是，所述的有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇或甲苯中的一种或其组合。