ES2548156T3 - Compuestos antivirales - Google Patents

Compuestos antivirales Download PDF

Info

Publication number
ES2548156T3
ES2548156T3 ES10720970.2T ES10720970T ES2548156T3 ES 2548156 T3 ES2548156 T3 ES 2548156T3 ES 10720970 T ES10720970 T ES 10720970T ES 2548156 T3 ES2548156 T3 ES 2548156T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
coupling
acid
reaction
scheme
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10720970.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Hongyan Guo
Darryl Kato
Thorstens A. KIRSCHBERG
Hongtae LIU
John O. Link
Michael L. Mitchell
Jay P. Parrish
Neil Squires
Jianyu Sun
James Taylor
Elizabeth M. Bacon
Eda Canales
Aesop Cho
Jeromy J. Cottell
Manoj C. Desai
Randall L. Halcomb
Evan S. Krygowski
Scott E. Lazerwith
Qi Liu
Richard Mackman
Hyung-Jung Pyun
Joseph H. SAUGIER;
James D. Trenkle
Winston C. Tse
Randall W. Vivian
Scott D. SCHROEDER;
William J. Watkins
Lianhong Xu
Zheng-Yu Yang
Terry Kellar
Xiaoning Sheng
Michael O'Neil Hanrahan CLARKE;
Chien-Hung Chou
Michael Graupe
Haolun Jin
Ryan Mcfadden
Michael R. Mish
Samuel E. Metobo
Barton W. Phillips
Chandrasekar Venkataramani
Chuong U. KIM
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Pharmasset LLC
Original Assignee
Gilead Pharmasset LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42645241&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2548156(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Pharmasset LLC filed Critical Gilead Pharmasset LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2548156T3 publication Critical patent/ES2548156T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Compuestos antivirales
5 Antecedentes de la invención
La hepatitis C está considerada como una enfermedad viral crónica del hígado que se caracteriza por enfermedad del hígado. Aunque los fármacos que se dirigen al hígado se usan ampliamente y han mostrado eficacia, la toxicidad y otros efectos secundarios han limitado su utilidad. Los inhibidores del virus de la hepatitis C (VHC) son útiles para
10 limitar el establecimiento y la progresión de la infección por el VHC, además de en ensayos de diagnóstico para el VHC.
Compuestos para el tratamiento del VHC se desvelan en los documentos WO2008/021927; WO2010/065668 (publicado el 10 de junio de 2010); WO2010/065681 (publicado el 10 de junio de 2010); WO2010/065674 (publicado
15 el 10 de junio de 2010); WO2010/017401 (publicado el 11 de febrero de 2010); WO2009/020828; WO2008/144380; WO2008/021928; WO2009/102568 (publicado el 20 de agosto de 2009); y WO2010/132538 (publicado el 18 de noviembre de 2010).
Existe la necesidad de nuevos agentes terapéuticos para el VHC. 20
Resumen de la invención
La invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona un compuesto de fórmula:
La invención también proporciona:
35 una composición farmacéutica que comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable anterior y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable; la composición farmacéutica anterior, que comprende además al menos un agente terapéutico adicional; la composición farmacéutica anterior, que comprende además al menos un agente terapéutico adicional en la que el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la polimerasa NS5B;
40 la composición farmacéutica anterior, que comprende además un nucleótido inhibidor de la polimerasa NS5B; el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente, para su uso en terapia médica; una composición farmacéutica que comprende el compuesto anterior y un inhibidor de la polimerasa NS5B; y una composición farmacéutica que comprende el compuesto anterior y un inhibidor de la polimerasa NS5B, en la
45 que el inhibidor de la polimerasa NS5B es un inhibidor nucleotídico.
En una realización, la invención proporciona un compuesto que tiene propiedades inhibidoras o farmacocinéticas mejoradas, que incluye actividad potenciada contra el desarrollo de resistencia viral, biodisponibilidad oral mejorada, mayor potencia (por ejemplo, en inhibir la actividad del VHC) o semivida eficaz prolongada in vivo. Ciertos
50 compuestos de la invención pueden tener menos efectos secundarios, programas de dosificación menos complicados, o ser activos por vía oral.
Descripción detallada de la invención
Ahora se hará referencia en detalle a ciertas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas.
5 Siempre que un compuesto descrito en el presente documento esté sustituido con más de uno del mismo grupo designado, por ejemplo, “R1” o “A3”, entonces se entenderá que los grupos pueden ser iguales o diferentes, es decir, cada grupo está seleccionado independientemente.
“Ausente” -Algunos grupos se definen de forma que puedan estar ausentes. Cuando un grupo está ausente, se convierte en un conector de enlace. Los dos grupos que de otro modo se conectarían a ese grupo ausente están conectados entre sí mediante un enlace. Por ejemplo, si W está ausente, M está unido a M.
“Alquilo” es hidrocarburo C1-C18 que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos.
15 Ejemplos son metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo,-CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3 y ciclopropilmetilo
“Heterociclo”, como se usa en el presente documento, incluye a modo de ejemplo y no limitación estos heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), particularmente los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monograph” (John Wiley & Sons, New York, 1950 hasta el presente), en particular los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En una realización específica, “heterociclo” incluye un “carbociclo” como se define en el presente documento, en el que uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) átomos de carbono se han sustituido con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S).
35 Ejemplos de heterociclos incluyen a modo de ejemplo y no limitación piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado con azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1Hindazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4Hcarbazolilo, carbazolilo, β-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo,
45 indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoílo y bis-tetrahidrofuranilo:
A modo de ejemplo y no limitación, los heterociclos unidos por carbono están unidos en la posición 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, posición 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posición 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, posición 2 o 3 de una aziridina, posición 2, 3 o 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una
55 isoquinolina. Todavía más normalmente, los heterociclos unidos por carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo.
A modo de ejemplo y no limitación, los heterociclos unidos por nitrógeno están unidos en la posición 1 de una
aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posición 2 de un isoindol, o isoindolina, posición 4 de una morfolina, y posición 9 de un carbazol, o β-carbolina. Todavía más normalmente, los heterociclos unidos por nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1
5 pirazolilo y 1-piperidinilo.
“Carbociclo” se refiere a un anillo saturado, insaturado o aromático que tiene hasta aproximadamente 25 átomos de carbono. Normalmente, un carbociclo tiene aproximadamente 3 a 7 átomos de carbono como monociclo, aproximadamente 7 a 12 átomos de carbono como biciclo y hasta aproximadamente 25 átomos de carbono como policiclo. Los carbociclos monocíclicos normalmente tienen 3 a 6 átomos de anillo, todavía más normalmente 5 o 6 átomos de anillo. Los carbociclos bicíclicos normalmente tienen 7 a 12 átomos de anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6] de biciclo, o 9 o 10 átomos de anillo dispuestos como un sistema [5,6] o [6,6] de biciclo. El término carbociclo incluye “cicloalquilo” que es un carbociclo saturado o insaturado. Ejemplos de carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1
15 ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, fenilo, espirilo y naftilo.
El término “quiral” se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponibilidad del componente de la imagen especular, mientras que el término “aquiral” se refiere a moléculas que son superponibles sobre su componente de imagen especular.
El término “estereoisómeros” se refiere a compuestos que tienen constitución química idéntica, pero se diferencian con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
“Diaestereómero” se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son
25 imágenes especulares entre sí. Los diaestereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diaestereómeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía.
“Enantiómeros” se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
El término “tratamiento” o “tratar,” hasta el punto que se refiere a una enfermedad o afección, incluye prevenir la enfermedad o afección de la que se produce, inhibiendo la enfermedad o afección, eliminando la enfermedad o afección, y/o aliviano uno o más síntomas de la enfermedad o afección.
35 Definiciones estereoquímicas y convenciones usadas en el presente documento generalmente siguen a S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Existen muchos compuestos orgánicos en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad para girar el plano de la luz polarizada plana. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos (D y L) o (R y S) se usan para indicar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y l o (+) y (-) se emplean para designar el signo de la rotación de la luz polarizada plana por el compuesto, significando (-) o l que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos, excepto que son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico
45 también puede denominarse un enantiómero, y una mezcla de tales isómeros se llama frecuentemente una mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina una mezcla racémica o un racemato, que puede producirse si no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción química o proceso. Los términos “mezcla racémica” y “racemato” se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, que carecen de actividad óptica. La invención incluye todos los estereoisómeros de los compuestos descritos en el presente documento.
Los términos “halo” y “halógeno,” como se usan en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br o I. Grupos protectores
55 “Grupo protector” se refiere a un resto de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto en conjunto. Grupos protectores químicos y estrategias para la protección/desprotección son muy conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Los grupos protectores se utilizan frecuentemente para enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, para ayudar en la eficiencia de reacciones químicas deseadas, por ejemplo, crear y romper enlaces químicos de un modo ordenado y planificado. La protección de grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades físicas, además de la reactividad del grupo funcional protegido, tal como la polaridad, lipofilia (hidrofobia) y otras propiedades que pueden medirse por herramientas analíticas comunes. Productos intermedios químicamente protegidos pueden ellos mismos ser biológicamente activos o inactivos.
65 Los grupos protectores están disponibles, son comúnmente conocidos y usados, y se usan opcionalmente para
prevenir reacciones laterales con el grupo protegido durante los procedimientos de síntesis, es decir, vías o métodos para preparar los compuestos de la invención. En general, la decisión en cuanto a qué grupos proteger, cuando hacerlo y la naturaleza del grupo protector químico “PG” dependerá de la química de la reacción contra la que va a protegerse (por ejemplo, condiciones ácidas, básicas, oxidantes, reductoras u otras) y la dirección prevista de la
5 síntesis. Los PG no necesitan ser, y generalmente no son, los mismos si el compuesto está sustituido con múltiples PG. En general, el PG se usará para proteger grupos funcionales tales como grupos carboxilo, hidroxilo, tio o amino y para así prevenir reacciones secundarias o para facilitar de otro modo la eficiencia sintética. El orden de desprotección para dar grupos desprotegidos libres depende de la dirección prevista de la síntesis y las condiciones de reacción que van a encontrarse, y puede producirse en cualquier orden como se ha determinado por el experto.
10 Pueden protegerse diversos grupos funcionales. Por ejemplo, grupos protectores para grupos -OH (tanto hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico como otras funciones) incluyen “grupos formadores de éter o éster”. Los grupos formadores de éter o éster pueden funcionar como grupos protectores químicos en los esquemas sintéticos expuestos en el presente documento. Sin embargo, algunos grupos protectores de hidroxilo y tio no son grupos
15 formadores ni de éter ni de éster, como se entenderá por aquellos expertos en la materia, y se incluyen con las amidas, tratado más adelante.
Un número muy grande de grupos protectores de hidroxilo y grupos formadores de amida y reacciones de escisión química correspondientes se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John 20 Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) (“Greene”). Véase también Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994). En particular Capítulo 1, Protecting Groups: An Overview, páginas 1-20, Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, Capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para grupos protectores para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico y otros grupos
25 protectores para ácidos véase Greene como se expone más adelante.
Siempre que un compuesto descrito en el presente documento esté sustituido con más de uno del mismo grupo designado, por ejemplo, “R1” o “R3”, entonces se entenderá que los grupos pueden ser iguales o diferentes, es decir, cada grupo está seleccionado independientemente. Las líneas onduladas indican el sitio de uniones de enlace
30 covalente a los grupos, restos o átomos contiguos.
En una realización de la invención, el compuesto está en una forma aislada y purificada. Generalmente, el término “aislada y purificada” significa que el compuesto está sustancialmente libre de materiales biológicos (por ejemplo, sangre, tejido, células, etc.). En una realización específica de la invención, el término significa que el compuesto de 35 la invención está al menos aproximadamente el 50 % en peso libre de materiales biológicos; en otra realización específica, el término significa que el compuesto de la invención está al menos aproximadamente el 75 % en peso libre de materiales biológicos; en otra realización específica, el término significa que el compuesto de la invención está al menos aproximadamente el 90 % en peso libre de materiales biológicos; en otra realización específica, el término significa que el compuesto de la invención está al menos aproximadamente el 98 % en peso libre de
40 materiales biológicos; y en otra realización, el término significa que el compuesto de la invención está al menos aproximadamente el 99 % en peso libre de materiales biológicos. En otra realización específica, la invención proporciona un compuesto de la invención que se ha preparado sintéticamente (por ejemplo, ex vivo).
Estereoisómeros
45 Los compuestos de la invención pueden tener centros quirales, por ejemplo, átomos de carbono quirales. Así, los compuestos de la invención incluyen mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, que incluyen enantiómeros, diaestereómeros y atropisómeros. Además, los compuestos de la invención incluyen isómeros ópticos enriquecidos
o resueltos en cualquiera o todos los átomos quirales asimétricos. En otras palabras, los centros quirales aparentes
50 de las representaciones se proporcionan como los isómeros quirales o mezclas racémicas. Tanto las mezclas racémicas como las diaestereoméricas, además de los isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados, sustancialmente libres de sus enantioméricos o componentes diaestereoméricos, están todos dentro del alcance de la invención. Las mezclas racémicas se separan en sus isómeros sustancialmente ópticamente puros individuales mediante técnicas muy conocidas tales como, por ejemplo, la separación de sales diaestereoméricas formadas con
55 auxiliares ópticamente activos, por ejemplo, ácidos o bases seguido de conversión de nuevo en las sustancias ópticamente activas. En la mayoría de los casos, el isómero óptico deseado se sintetiza por medio de reacciones estereospecíficas, empezando con el estereoisómero apropiado del material de partida deseado.
Los compuestos de la invención también pueden existir como isómeros tautómeros en ciertos casos. Aunque solo
60 puede representarse una estructura de resonancia deslocalizada, todas aquellas formas se contemplan dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, pueden existir tautómeros eno-amina para sistemas de purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina y tetrazol y todas sus posibles formas tautómeras están dentro del alcance de la invención.
Sales e hidratos
Ejemplos de sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sales derivadas de una base apropiada, tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio),
5 amonio y NX4+ (en la que X es alquilo C1-C4). Sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácidos acético, benzoico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico; y ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Sales fisiológicamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado tal como Na+ y NX4+ (en la que X está seleccionado independientemente de H o un grupo alquilo C1-C4).
Para uso terapéutico, las sales de los principios activos de los compuestos de la invención normalmente serán fisiológicamente aceptables, es decir, serán las sales derivadas de un ácido o base fisiológicamente aceptable. Sin
15 embargo, sales de ácidos o bases que no son fisiológicamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las sales, tanto si se derivan como si no de un ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención.
Las sales metálicas normalmente se preparan haciendo reaccionar el hidróxido metálico con un compuesto de la presente invención. Ejemplos de sales metálicas que se preparan de esta forma son sales que contienen Li+, Na+ y K+. Puede precipitarse una sal metálica menos soluble en la solución de una sal más soluble mediante la adición del compuesto metálico adecuado.
25 Además, pueden formarse sales a partir de la adición de ácido de ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 o ácidos sulfónicos orgánicos, a centros básicos, normalmente aminas, o a grupos ácidos. Finalmente, debe entenderse que las composiciones en el presente documento comprenden compuestos de la invención en su forma sin ionizar, además de cómo forma de ión bipolar, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en hidratos.
También se incluyen dentro del alcance de la presente invención las sales de los compuestos parentales con uno o más aminoácidos. Son adecuados cualquiera de los aminoácidos naturales o no naturales, especialmente los aminoácidos que se producen naturalmente encontrados como componentes de proteína, aunque el aminoácido normalmente es uno que lleva una cadena lateral con un grupo básico o ácido, por ejemplo, lisina, arginina o ácido
35 glutámico, o un grupo neutro tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina o leucina.
Métodos de inhibición del VHC
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de la invención para su uso en métodos para inhibir la actividad del VHC que comprende la etapa para tratar una muestra que se sospecha que contiene VHC con un compuesto o composición de la invención.
Los compuestos de la invención pueden actuar de inhibidores del VHC, como productos intermedios para tales inhibidores o tener otras utilidades que se describen más adelante. Los inhibidores se unirán generalmente a 45 localizaciones sobre la superficie o en una cavidad del hígado. Los compuestos que se unen en el hígado pueden unirse con grados variables de reversibilidad. Aquellos compuestos que se unen sustancialmente irreversiblemente son candidatos ideales para su uso en este método. Una vez marcados, los compuestos que se unen sustancialmente irreversiblemente son útiles como sondas para la detección del VHC. Por consiguiente, en el presente documento se desvelan métodos de detección de NS3 en una muestra que se sospecha que contiene VHC que comprenden las etapas de: tratar una muestra que se sospecha que contiene VHC con una composición que comprende un compuesto de la invención unido a una marca; y observar el efecto de la muestra sobre la actividad de la marca. Marcas adecuadas son muy conocidas en el campo del diagnóstico e incluyen radicales libres estables, fluoróforos, radioisótopos, enzimas, grupos quimioluminiscentes y cromógenos. Los compuestos en el presente documento se marcan de manera convencional usando grupos funcionales tales como hidroxilo o amino. Dentro del
55 contexto de la invención, muestras que se sospecha que contienen el VHC incluyen materiales naturales o artificiales tales como organismos vivos; cultivos de tejido o celulares; muestras biológicas tales como muestras de material biológico (sangre, suero, orina, líquido cefalorraquídeo, lágrimas, esputo, saliva, muestras de tejido y similares); muestras de laboratorio; alimento, agua, o muestras de aire; muestras de bioproductos tales como extractos de células, particularmente células recombinantes que sintetizan una glicoproteína deseada; y similares. Normalmente, se sospecha que la muestra contiene el VHC. Las muestras pueden estar contenidas en cualquier medio que incluye agua y mezclas de disolvente orgánico/agua. Las muestras incluyen organismos vivos tales como seres humanos, y materiales artificiales tales como cultivos celulares.
La etapa de tratamiento comprende añadir el compuesto de la invención a la muestra o comprende añadir un
65 precursor de la composición a la muestra. La etapa de adición comprende cualquier método de administración como se ha descrito anteriormente.
Si se desea, la actividad del VHC después de la administración del compuesto puede observarse por cualquier método que incluye métodos directos e indirectos de detección de la actividad del VHC. Se contemplan métodos cuantitativos, cualitativos y semicuantitativos de determinación de la actividad del VHC. Normalmente se aplica uno de los métodos de cribado descritos anteriormente, sin embargo, también es aplicable cualquier otro método tal
5 como la observación de las propiedades fisiológicas de un organismo vivo.
Muchos organismos contienen VHC. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o profilaxis de afecciones asociadas a la activación del VHC en animales o en el hombre.
Sin embargo, en el cribado de compuestos que pueden inhibir la actividad del VHC debe tenerse en cuenta que los resultados de los ensayos enzimáticos pueden no siempre correlacionarse con ensayos de cultivo celular. Así, un ensayo basado en células debe normalmente ser la herramienta de cribado primario.
Formulaciones farmacéuticas
15 Los compuestos de la presente invención se formulan con vehículos y excipientes convencionales, que se seleccionarán según la práctica normal. Los comprimidos contendrán excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en forma estéril, y cuando están previstas para administración por administración distinta de administración por vía oral, generalmente serán isotónicas. Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes tales como aquellos expuestos en Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA, hidratos de carbono tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. El pH de las formulaciones oscila de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero es generalmente aproximadamente 7 a
10.
25 Aunque es posible que los principios activos se administren solos, puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones, tanto para uso veterinario como para uso humano, de la invención comprenden al menos un principio activo, como se ha definido anteriormente, junto con uno o más vehículos aceptables para el mismo y opcionalmente otros componentes terapéuticos. El (Los) vehículo(s) debe(n) ser “aceptable(s)” en el sentido de ser compatible(s) con los otros componentes de formulación y fisiológicamente inocuos para el receptor de la misma.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las anteriores vías de administración. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los
35 métodos muy conocidos en la técnica de la farmacia. Técnicas y formulaciones se encuentran generalmente en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tales métodos incluyen la etapa de poner en asociación el principio activo con el vehículo que constituye uno o más componentes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo uniforme e íntimamente en asociación el principio activo con vehículos líquidos
o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, si fuera necesario, moldeando el producto.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración por vía oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos que contiene cada una una cantidad predeterminada del principio activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo
45 también puede administrarse como un bolo, electuario o pasta.
Se prepara un comprimido por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del principio activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden opcionalmente recubrirse o ranurarse y opcionalmente se formulan de manera que se proporcione liberación lenta o controlada del principio activo del mismo.
55 Para administración al ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como una pomada o crema tópica que contiene el (los) principio(s) activo(s) en una cantidad de, por ejemplo, 0,075 al 20 % en peso/peso (incluyendo principio(s) activo(s) en un intervalo entre el 0,1 % y el 20 % en incrementos del 0,1 % en peso/peso tales como el 0,6 % en peso/peso, 0,7 % en peso/peso, etc.), preferentemente 0,2 al 15 % en peso/peso y lo más preferentemente 0,5 al 10 % en peso/peso. Cuando se formulan en una pomada, los principios activos pueden emplearse con tanto una base de pomada parafínica como una miscible en agua. Alternativamente, los principios activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua.
Si se desea, la fase acuosa de la base de crema base puede incluir, por ejemplo, al menos el 30 % en peso/peso de un alcohol polihidroxilado, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tal como propilenglicol, butano
65 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que potencia la absorción o penetración del
principio activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados.
La fase aceitosa de las emulsiones de la presente invención puede estar constituida de componentes conocidos de
5 una manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante (conocido de otro modo como un emulgente), deseablemente comprende una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con ambos, una grasa y un aceite. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa de estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el (los) emulsionante(s) con o sin estabilizador(es) constituyen la llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la llamada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersada aceitosa de las formulaciones en crema.
Emulgentes y estabilizadores de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, mono-estearato de glicerilo y
15 laurilsulfato de sodio.
La elección de aceites o grasas adecuadas para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas. La crema debe ser preferentemente un producto no grasoso, que no tiña y lavable con consistencia adecuada para evitar la fuga de tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres de alquilo de cadena lineal o ramificada, mono-o dibásicos tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2etilhexilo, o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo los tres últimos los ésteres preferidos. Éstos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se usan lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u
25 otros aceites minerales.
Las formulaciones farmacéuticas según la presente invención comprenden uno o más compuestos de la invención junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración previsto. Cuando se usan para uso oral pueden prepararse, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o en aceite, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones previstas para uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes que incluyen edulcorantes, aromatizantes, 35 colorantes y conservantes, con el fin de proporcionar una preparación sabrosa. Son aceptables comprimidos que contienen el principio activo en mezcla con excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o sódico, lactosa, lactosa monohidratada, croscarmelosa sódica, povidona, fosfato de calcio o sodio; agentes de granulación y disgregantes, tales como almidón de maíz, o ácido algínico; aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse por técnicas conocidas que incluyen microencapsulación para retardar la disgregación y adsorción en el tubo gastrointestinal y así proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con
45 una cera.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio de aceite, tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas de la invención contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma
55 tragacanto y goma arábiga, y agentes dispersantes o humectantes tales como una fosfatida que se produce naturalmente (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitano con polioxietileno). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más colorantes, uno o más aromatizantes y uno o más edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones de aceite pueden formularse suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, tal como aceite
65 de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un espesante, tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico.
Pueden añadirse edulcorantes, tales como aquellos expuestos anteriormente, y aromatizantes para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden preservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
5 Polvos dispersables y gránulos de la invención adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente dispersantes o humectante, un agente de suspensión, y uno o más conservantes. Agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por los desvelados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, un aceite mineral, tal como parafina líquida, o una mezcla de éstos. Agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas que se producen naturalmente, tales como goma arábiga y goma tragacanto, fosfatidas que se producen naturalmente, tales como
15 lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitano, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de sorbitano con polioxietileno. La emulsión también puede contener edulcorantes y aromatizantes. Pueden formularse jarabes y elixires con edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante, un aromatizante o un colorante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión
25 inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución en 1,3butano-diol o prepararse como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, pueden emplearse convencionalmente aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite no volátil suave que incluye mono-o diglicéridos sintéticos. Además, asimismo pueden usarse ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
La cantidad de principio activo que puede combinarse con el material de vehículo para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación de liberación con el tiempo prevista para administración por vía oral a seres humanos puede contener
35 aproximadamente 1 a 1000 mg de material activo combinado con una cantidad apropiada y conveniente de material de vehículo que puede variar de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95 % de las composiciones totales (peso:peso). La composición farmacéutica puede prepararse para proporcionar cantidades fácilmente medibles para administración. Por ejemplo, una solución acuosa prevista para infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 µg del principio activo por mililitro de solución con el fin de que pueda producirse la infusión de un volumen adecuado a una tasa de aproximadamente 30 ml/h.
Formulaciones adecuadas para administración al ojo incluyen colirios en los que el principio activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el principio activo. El principio activo está preferentemente presente en tales formulaciones en una concentración del 0,5 al 20 %, ventajosamente del 0,5
45 al 10 %, particularmente aproximadamente del 1,5 % en peso/peso.
Formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse como supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
55 Formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 0,1 a 500 micrómetros (incluyendo tamaños de partícula en un intervalo entre 0,1 y 500 micrómetros en incrementos de micrómetros tales como 0,5, 1, 30 micrómetros, 35 micrómetros, etc.), que se administran por inhalación rápida a través de la fosa nasal o por inhalación a través de la boca de manera que alcancen los sacos alveolares. Formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas o aceitosas del principio activo. Formulaciones adecuadas para la administración de aerosol o de polvo seco pueden prepararse según métodos convencionales y pueden administrarse con otros agentes terapéuticos tales como compuestos para los mismos usados en el tratamiento o profilaxis de afecciones asociadas a la actividad del VHC.
Formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas,
65 geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que contienen, además del principio activo, tales vehículos que son conocidos en la técnica por ser apropiados.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección, estériles acuosas y no acuosas, que puede contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y espesantes.
5 Las formulaciones se presentan en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden conservarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que solo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se preparan a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo previamente descrito. Las formulaciones de dosificación unitaria previstas son aquellas que contienen una dosis diaria o sub-dosis diarias unitarias, como se ha citado en el presente documento anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, del principio activo.
Debe entenderse que, además de los componentes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones
15 de la presente invención pueden incluir otros agentes convencionales en la materia teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para administración por vía oral pueden incluir aromatizantes.
La invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden al menos un principio activo como se ha definido anteriormente junto con un vehículo veterinario para el mismo.
Los vehículos veterinarios son materiales útiles con el fin de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que son de otro modo inertes o aceptables en la ciencia veterinaria y son compatibles con el principio activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse por vía oral, parenteralmente o por
25 cualquier otra vía deseada.
Los compuestos de la invención también pueden formularse para proporcionar liberación controlada del principio activo para permitir dosificación menos frecuente o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad del principio activo. Por consiguiente, la invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de la invención formulados para liberación sostenida o controlada.
La dosis eficaz del principio activo depende al menos de la naturaleza de la afección que está tratándose, la toxicidad, si el compuesto está siendo usado profilácticamente (dosis menores), el método de administración y la formulación farmacéutica, y se determinará por el profesional clínico usando estudios de aumento de dosis
35 convencionales.
Vías de administración
Uno o más compuestos de la invención (denominados en el presente documento los principios activos) se administran por cualquier vía apropiada para la afección que va a tratarse. Vías adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), y similares. Se apreciará que la vía preferida puede variar con, por ejemplo, la afección del receptor. Una ventaja de los compuestos de la presente invención es que están biodisponibles por vía oral y pueden dosificarse por vía oral.
45 Terapia de combinación del VHC
En otra realización, ejemplos no limitantes de combinaciones adecuadas incluyen combinaciones de uno o más compuestos de la presente invención con uno o más interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores no nucleosídicos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores de NS5A del VHC, agonistas de TLR-7, inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de IRES del VHC, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar el VHC.
55 Más específicamente, uno o más compuestos de la presente invención pueden combinarse con uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en
1) interferones, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilado (PEG-Intron), rIFN-alfa 2a pegilado (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interferón alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, subalina), interferón alfacon-1 (Infergen), interferón alfa-n1 (Wellferon), interferón alfa-n3 (Alferon), interferónbeta (Avonex, DL-8234), interferón-omega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferón alfa-2b (Albuferon), IFN alfa-2b XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, interferón alfa-2b glicosilado (AVI-005), PEG-Infergen, interferón lambda-1 PEGilado (IL-29 PEGilado) y belerofon, 2) ribavirina y sus análogos, por ejemplo, ribavirina (Rebetol, Copegus) y taribavirina (Viramidine),
65 3) inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, por ejemplo, boceprevir (SCH-503034, SCH-7), telaprevir (VX-950), TMC435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-790052, BMS-605339,
PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531 y ITMN-191, 4) inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, celgosivir (MX-3253), Miglitol y UT-231B, 5) hepatoprotectores, por ejemplo, emericasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilina y MitoQ, 6) inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la polimerasa NS5B del VHC, por ejemplo, R1626, R7128
5 (R4048), IDX184, IDX-102, BCX-4678, valopicitabina (NM-283) y MK-0608, 7) inhibidores no nucleosídicos de la polimerasa NS5B del VHC, por ejemplo, PF-868554, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, GS-9190, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvir), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125 y GS-9190, 8) inhibidores de NS5A del VHC, por ejemplo, AZD-2836 (A-831), BMS-790052 y A-689, 9) agonistas de TLR-7, por ejemplo, imiquimod, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025) y SM-360320, 10) inhibidores de la ciclofilina, por ejemplo, DEBIO-025, SCY-635 y NIM811, 11) inhibidores de IRES del VHC, por ejemplo, MCI-067, 12) potenciadores farmacocinéticos, por ejemplo, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS
15 9585 y roxitromicina, 13) otros fármacos para tratar el VHC, por ejemplo, timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alinea, NTZ), BIVN401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), oglufanida y VX-497 (merimepodib).
En otra realización más, la presente solicitud desvela composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
25 Según la presente invención, el agente terapéutico usado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquier agente que tenga un efecto terapéutico cuando se usa en combinación con el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, el agente terapéutico usado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser interferones, análogos de la ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de la polimerasa NS5b, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleosídicos del VHC y otros fármacos para tratar el VHC.
En otra realización, la presente solicitud proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un 35 agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFNbeta pegilado, interferón alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega con DUROS, albuferon, rebetol, copegus, levovirina, VX-497, Viramidine (taribavirina), A-831, A-689, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, XTL-2125, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191 y BILN-2065, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, MitoQ y LB-84451, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina y derivados de fenilalanina, zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975 (isatoribina), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18 y NIM811 y un vehículo o excipiente
45 farmacéuticamente aceptable.
En otra realización más, la presente solicitud proporciona un agente farmacéutico de combinación que comprende:
a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores nucleosídicos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores nucleotídicos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de
55 gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, interferones, análogos de la ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleosídicos del VHC, y otros fármacos para tratar el VHC, y combinaciones de los mismos.
Pueden seleccionarse combinaciones de los compuestos de fórmula I y agentes terapéuticos activos adicionales para tratar pacientes infectados con el VHC y otras afecciones tales como infecciones por el VIH. Por consiguiente, los compuestos de fórmula I pueden combinarse con uno o más compuestos útiles en el tratamiento del VIH, por ejemplo, compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores nucleotídicos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, 65 inhibidores de CCR5, interferones, análogos de la ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de la polimerasa NS5b, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleosídicos del VHC y
otros fármacos para tratar el VHC.
Más específicamente, uno o más compuestos de la presente invención pueden combinarse con uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en 1) inhibidores de la proteasa del VIH, por ejemplo, amprenavir, 5 atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir + ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X, DG17, PPL-100, 2) un inhibidor no nucleosídico del VIH de transcriptasa inversa, por ejemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, y TMC-120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenz, BILR 355 10 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) un inhibidor nucleosídico del VIH de transcriptasa inversa, por ejemplo, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, fosalvudina tidoxil, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, abacavir + lamivudina, abacavir + lamivudina + zidovudina, zidovudina + lamivudina, 4) un inhibidor nucleotídico del VIH de transcriptasa inversa, por ejemplo, tenofovir, fumarato de 15 disoproxilo de tenofovir + emtricitabina, fumarato de disoproxilo de tenofovir + emtricitabina + efavirenz, y adefovir, 5) un inhibidor de la integrasa del VIH, por ejemplo, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico del ácido cafeico, derivados del éster fenetílico del ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 y 20 L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) un inhibidor de gp41, por ejemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX y REP 9, 7) un inhibidor de CXCR4, por ejemplo, AMD-070, 8) un inhibidor de la entrada, por ejemplo, SP01A, TNX-355, 9) un inhibidor de gp120, por ejemplo, BMS-488043 y BlockAide/CR, 10) un inhibidor de G6PD y de NADH-oxidasa, por ejemplo, inmunitina, 10) un inhibidor de CCR5, por ejemplo, aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO-140, INCB15050, 25 PF-232798, CCRSmAb004 y maraviroc, 11) un interferón, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFNbeta pegilado, interferón alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega con DUROS y albuferon, 12) análogos de la ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, levovirina, VX-497 y Viramidine (taribavirina), 13) inhibidores de NS5a, por ejemplo, A-831, A-689 y BMS-790052, 14) inhibidores de la polimerasa 30 NS5b, por ejemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433 y XTL-2125, 15) inhibidores de la proteasa NS3, por ejemplo, SCH503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191 y BILN-2065, 16) inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, MX-3253 (celgosivir) y UT-231B, 17) hepatoprotectores, por ejemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ y LB-84451, 18) inhibidores no nucleosídicos del VHC, por ejemplo, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina y 35 derivados de fenilalanina, 19) otros fármacos para tratar hepatitis C, por ejemplo, zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975 (isatoribina), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18 y NIM811, 19) potenciadores farmacocinéticos, por ejemplo, BAS-100 y SPI452, 20) inhibidores de RNasa H, por ejemplo, ODN-93 y ODN-112, 21) otros agentes anti-VIH, por ejemplo, VGV-1, PA-457 (bevirimat), ampligen,
40 HRG214, cytolin, polymun, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 (iplimumab), PBS119, ALG889 y PA-1050040.
Metabolitos de los compuestos de la invención
45 También se desvelan en el presente documento los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en el presente documento. Tales productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Por consiguiente, en el presente documento se desvelan compuestos producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de la presente invención con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para
50 dar un producto metabólico del mismo. Tales productos normalmente se identifican preparando un compuesto radiomarcado (por ejemplo, C14 o H3) de la invención, administrándolo parenteralmente en una dosis detectable (por ejemplo, superior a aproximadamente 0,5 mg/kg) a un animal tal como rata, ratón, cobaya, mono, o al hombre, dejándolo tiempo suficiente para que se produzca el metabolismo (normalmente aproximadamente 30 segundos a 30 horas) y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos
55 se aíslan fácilmente ya que están marcados (otros se aíslan por el uso de anticuerpos que son capaces de unirse a epítopes que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de metabolito se determinan de modo convencional, por ejemplo, por análisis de EM o RMN. En general, el análisis de metabolitos se hace de la misma forma que los estudios de metabolismo de fármacos convencionales muy conocidos para aquellos expertos en la materia. Los productos de conversión, aunque no se encuentran de otro modo in vivo, son útiles en ensayos de diagnóstico para
60 dosificación terapéutica de los compuestos de la invención, aunque no poseen actividad inhibidora del VHC por sí mismos.
Se conocen métodos para determinar la estabilidad de compuestos en secreciones gastrointestinales sustitutas.
Compuestos de fórmula (I)
5 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Métodos a modo de ejemplo de preparación de los compuestos de la invención.
En el presente documento se desvelan métodos de preparación de las composiciones de la invención. Las
10 composiciones se preparan por cualquiera de las técnicas aplicables de síntesis orgánica. Muchas de tales técnicas son muy conocidas en la técnica. Sin embargo, muchas de las técnicas conocidas se explican mejor en Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, New York), Vol. 1, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus and Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, Jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; y Vol. 6, Michael B. Smith; además
15 de March, J., Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, New York, 1985), Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. In 9 Volumes, Barry M. Trost, Editor-in-Chief (Pergamon Press, New York, impresión de 1993). Otros métodos adecuados para preparar compuestos de la invención se describen en la publicación de solicitud de patente internacional número WO 2006/020276.
20 Varios métodos a modo de ejemplo para la preparación de las composiciones de la invención se proporcionan en los esquemas y ejemplos más adelante. Estos métodos pretenden ilustrar la naturaleza de tales preparaciones y no pretenden limitar el alcance de los métodos aplicables.
25 Generalmente, las condiciones de reacción tales como temperatura, tiempo de reacción, disolventes, procedimientos de procesamiento y similares serán aquellas comunes en la materia para la reacción particular que va a realizarse. El material de referencia citado, junto con el material citado en su interior, contiene descripciones detalladas de tales condiciones. Normalmente, las temperaturas serán -100 ºC a 200 ºC, los disolventes serán apróticos o próticos, y los tiempos de reacción serán 10 segundos a 10 días. El procesamiento normalmente consiste en extinguir cualquier
30 reactivo sin reaccionar, seguido de reparto entre un sistema de agua/fase orgánica (extracción) y separación de la capa que contiene el producto.
Las reacciones de oxidación y reducción normalmente se llevan a cabo a temperaturas próximas a la temperatura ambiente (aproximadamente 20 ºC), aunque para las reducciones de hidruros metálicos frecuentemente la
35 temperatura se reduce a 0 ºC a -100 ºC, los disolventes son normalmente apróticos para las reducciones y pueden ser tanto próticos como apróticos para las oxidaciones. Los tiempos de reacción se ajustan para lograr conversiones deseadas.
Las reacciones de condensación normalmente se llevan a cabo a temperaturas próximas a la temperatura ambiente,
40 aunque para condensaciones cinéticamente controladas no de equilibrio también son comunes temperaturas reducidas (0 ºC a -100 ºC). Los disolventes pueden ser tanto próticos (comunes en reacciones en equilibrio) o apróticos (comunes en reacciones cinéticamente controladas).
Técnicas sintéticas estándar, tales como eliminación azeotrópica de subproductos de reacción y uso de condiciones
45 de reacción anhidras (por ejemplo, entornos de gas inerte), son comunes en la materia y se aplicarán cuando sean aplicables.
Los términos “tratado”, “tratar”, “tratamiento” y similares, cuando se usan a propósito de una operación sintética química, significan poner en contacto, mezclar, hacer reaccionar, dejar que reaccione, poner en contacto, y otros 50 términos comunes en la materia para indicar que una o más entidades químicas se tratan de tal manera que se conviertan en una o varias de otras entidades químicas. Esto significa que “tratar el compuesto uno con el compuesto dos” es sinónimo de “dejar el que el compuesto uno reaccione con el compuesto dos”, “poner en contacto el compuesto uno con el compuesto dos”, “hacer reaccionar el compuesto uno con el compuesto dos” y otras expresiones comunes en la materia de la síntesis orgánica para indicar razonablemente que el compuesto uno 55 se “trató”, “se hizo reaccionar”, “se dejó reaccionar”, etc., con el compuesto dos. Por ejemplo, tratar indica el modo razonable y usual en el que los productos químicos orgánicos se dejan reaccionar. Están previstas concentraciones normales (0,01 M a 10 M, normalmente 0,1 M a 1 M), temperaturas (-100 ºC a 250 ºC, normalmente -78 ºC a 150 ºC, más normalmente -78 ºC a 100 ºC, todavía más normalmente 0 ºC a 100 ºC), recipientes de reacción (normalmente
vidrio, plástico, metal), disolventes, presiones, atmósferas (normalmente aire para reacciones insensibles al oxígeno y agua o nitrógeno o argón para sensibles al oxígeno o agua), etc., a menos que se indique lo contrario. El conocimiento de reacciones similares conocidas en la técnica de la síntesis orgánica se usa en la selección de las condiciones y aparato para “tratar” en un proceso dado. En particular, un experto habitual en la materia de la síntesis
5 orgánica selecciona condiciones y aparato razonablemente esperado para llevar satisfactoriamente a cabo las reacciones químicas de los procesos descritos basándose en el conocimiento en la materia.
Las modificaciones de cada uno de los esquemas a modo de ejemplo y en los ejemplos (más adelante “esquemas a modo de ejemplo”) conducen a diversos análogos de los materiales a modo de ejemplo específicos. Las citaciones anteriormente citadas que describen métodos adecuados de síntesis orgánica son aplicables a tales modificaciones.
En cada uno de los esquemas a modo de ejemplo puede ser ventajoso separar los productos de reacción entre sí y/o de materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o series de etapas se separan y/o purifican (en lo sucesivo se separan) al grado deseado de homogeneidad por técnicas comunes en la materia. Normalmente,
15 tales separaciones implican extracción multifásica, cristalización en un disolvente o mezcla de disolventes, destilación, sublimación o cromatografía. La cromatografía puede implicar cualquier número de métodos que incluyen, por ejemplo: fase inversa y fase normal; exclusión por tamaño; intercambio iónico; métodos de cromatografía de líquidos de presión alta, media y baja y aparato; cromatografía analítica a pequeña escala; en lecho móvil simulado (SMB) y preparativa en capa fina o gruesa, además de técnicas de cromatografía en capa fina a pequeña escala y ultrarrápida.
Otra clase de métodos de separación implica el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado por unirse a
o convertir de otro modo en separable un producto deseado, material de partida sin reaccionar, reacción por producto, o similares. Tales reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes tales como carbono activo, tamices
25 moleculares, medios de intercambio iónico, o similares. Alternativamente, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, que se unen a reactivos tales como anticuerpos, proteínas de unión, quelantes selectivos tales como éteres corona, reactivos de extracción iónica líquido/líquido (LIX)
o similares.
La selección de métodos de separación apropiados depende de la naturaleza de los materiales implicados. Por ejemplo, el punto de ebullición y peso molecular en destilación y sublimación, presencia o ausencia de grupos funcionales polares en cromatografía, estabilidad de materiales en medios ácidos y básicos en extracción multifásica, y similares. Un experto en la materia aplicará las técnicas lo más probablemente para lograr la separación deseada.
35 Un único estereoisómero, por ejemplo, un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero puede obtenerse por resolución de la mezcla racémica usando un método tal como la formación de diaestereómeros usando agentes de resolución ópticamente activos (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) por E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113, 3) 283-302). Pueden separarse y aislarse mezclas racémicas de compuestos quirales de la invención por cualquier método adecuado, que incluye: (1) formación de sales diaestereoméricas iónicas con compuestos quirales y separación mediante cristalización fraccionada u otros métodos, (2) formación de compuestos diaestereoméricos con reactivos de derivatización quiral, separación de los diaestereómeros y conversión en los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quirales.
45 Bajo el método (1), pueden formarse sales diaestereoméricas haciendo reaccionar bases quirales enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, α-metil-β-feniletilamina (anfetamina) y similares con compuestos asimétricos que llevan funcionalidad de ácido, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diaestereoméricas pueden ser inducidas para separarse mediante cristalización fraccionada o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de compuestos de amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido láctico puede producir la formación de las sales diaestereoméricas.
Alternativamente, por el método (2), el sustrato que va a resolverse se hace reaccionar con un enantiómero de un
55 compuesto quiral para formar un par diaestereomérico (Eliel, E. y Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322). Pueden formarse compuestos diaestereoméricos haciendo reaccionar compuestos asimétricos con reactivos de derivatización quirales enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido de separación de los diaestereómeros e hidrólisis para dar el sustrato enantioméricamente enriquecido libre. Un método de determinación de la pureza óptica implica preparar ésteres quirales, tales como un éster de mentilo, por ejemplo, cloroformiato de (-) mentilo en presencia de base, o éster de Mosher, acetato de αmetoxi-α-(trifluorometil)fenilo (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165), a partir de la mezcla racémica, y analizar el espectro de RMN para la presencia de los dos diaestereómeros atropisoméricos. Pueden separarse diaestereómeros estables de compuestos atropisoméricos y aislarse por cromatografía normal y de fase inversa siguiendo métodos para la separación de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (Hoye, T., documento WO 96/15111).
65 Por el método (3), una mezcla racémica de dos enantiómeros puede separarse por cromatografía usando una fase estacionaria quiral (Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto,
(1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). Pueden distinguirse enantiómeros enriquecidos o purificados por métodos usados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como rotación óptica y dicroísmo circular.
5 Esquemas y ejemplos
Aspectos generales de estos métodos a modo de ejemplo se describen a continuación y en los ejemplos. Cada uno de los productos de los siguientes procesos se separa, aísla y/o purifica opcionalmente antes de su uso en procesos posteriores.
10 Varios métodos a modo de ejemplo para la preparación de compuestos de la invención y compuestos de referencia se proporcionan en el presente documento, por ejemplo, en los ejemplos en el presente documento más adelante. Estos métodos pretenden ilustrar la naturaleza de tales preparaciones, no pretenden limitar el alcance de los métodos aplicables. En los métodos a modo de ejemplo descritos en el presente documento, el fragmento E-V
15 también puede escribirse R9-. Posteriormente, el fragmento E-V-Z-o R9-Z-puede escribirse T-. Los fragmentos E-V-Z-P, R9-Z-P-o T-P-pueden todos escribirse J-.
Esquema 1: Síntesis representativa de T-P-M-A-A-M-P-T
El Esquema 1 muestra una síntesis general de la molécula T-P-M-A-A-M-P-T, en la que se utiliza la reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición para construir el enlace A-A y/o el enlace A-M. Para fines ilustrativos, se emplea la reacción de Suzuki para acoplar un producto intermedio Br-M-P-T y (RO)2B-A-A-M-P-T o
25 un producto intermedio Br-A-M-P-T y (RO)2B-A-M-P-T. Se acopla éster borónico 1 (o 4) con un componente de acoplamiento apropiado (por ejemplo, bromuro de arilo 2 o 5) usando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, proporcionando 3. Las reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio que permiten la formación del enlace A-A, pero emplean componentes y reactivos de acoplamiento alternativos, incluyen, por ejemplo, las reacciones de Negishi, Kumada, Sonagashira y Stille.
Esquema 1a: Síntesis representativa de T-P-M-W-M-P-T
35 El Esquema 1a muestra una síntesis general de la molécula T-P-M-W-M-P-T y la molécula P-M-W-M-P, en las que se utiliza la reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición para construir el enlace W-M. Para fines ilustrativos, se emplea la reacción de Suzuki para acoplar un producto intermedio Br-M-P-T y (RO)2B-W-M-P-T
o un producto intermedio Br-M-P-PG a un (RO)2B-W-M-P-PG. Se acopla éster borónico 6 (ó 6.1) con un componente de acoplamiento apropiado (por ejemplo, bromuro de arilo 5 o 5.1) usando un catalizador de paladio, tal como
40 Pd(PPh3)4, proporcionando 7 y 8. Las reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio que permiten la formación del enlace A-A, pero emplean componentes y reactivos de acoplamiento alternativos, incluyen, por ejemplo, las reacciones de Negishi, Kumada, Sonagashira y Stille.
Esquema 2: Síntesis representativa de A-M-P-T
5 El Esquema 2 muestra una síntesis general de una molécula A-M-P-T, en la que, para fines ilustrativos, M es una amida o un imidazol. El acoplamiento de la amina 10 con el ácido 9 se lleva a cabo usando un reactivo de acoplamiento de péptidos (por ejemplo, HATU) proporcionando 11 que contiene amida.
El ácido 13 se acopla con una α-halocetona, tal como α-bromocetona 12,1, en condiciones básicas (por ejemplo,
10 Et3N) proporcionando 14.1. Alternativamente, el ácido 13 se acopla con una α-aminocetona 12.2, bajo condiciones de formación de amida (por ejemplo, EDC, Et3N) proporcionando 14.2. La reacción de 14.1 o 14.2 con una amina o sal de amina (por ejemplo, acetato de amonio) proporciona la molécula que contiene imidazol Br-A-M-P-T.
La benzamidina 16 se acopla con una α-halocetona tal como α-clorocetona 17 en condiciones básicas tales como 15 K2CO3 dando la molécula que contiene imidazol Br-A-M-P-T 18. A-M-P-T 15 puede prepararse análogamente.
Esquema 3: Síntesis representativa de A-M-P-T
20
El Esquema 3 muestra una síntesis general de una molécula A-M-P-T en la que puede sintetizarse el borato o el ácido borónico 1.1 a partir del bromuro 2.1.
25
Esquema 4: Síntesis representativa de A-M-P-Z-R9
El Esquema 4 muestra una síntesis general de un fragmento A-M-P-Z-R9 en el que, para fines ilustrativos, P = pirrolidina y Z = carbonilo. El acoplamiento de la amina 20 con el ácido 21 se lleva a cabo usando un reactivo de 30 acoplamiento de péptidos (por ejemplo, HATU) proporcionando 22.
Esquema 5: Síntesis representativa de L-P
5 El Esquema 5 muestra una síntesis general de una molécula L-P en la que, para fines ilustrativos, L = bencimidazol. El ácido 24 se acopla con 23 usando un reactivo de acoplamiento de péptidos tal como HATU proporcionando 25. El calentar en disolvente (tal como etanol a reflujo) proporciona el fragmento L-P 26. Alternativamente, el fragmento L-P 26 se obtiene haciendo reaccionar diamina (tal como 23) y compuesto de carbonilo (tal como aldehído 27) en un disolvente bajo condiciones de calentamiento (por ejemplo, etanol bajo irradiación con microondas).
Esquema 6: Síntesis representativa del fragmento P-M-A-A-M-P
15 El Esquema 6 muestra una síntesis general de la molécula P-M-A-A-M-P en la que, para fines ilustrativos, M = imidazol. Por ejemplo, la dicetona 27 se convierte en 30 usando bromo. El compuesto 27 puede estar comercialmente disponible o puede prepararse a partir del dibromuro 27.1 mediante el acoplamiento con un reactivo de vinilestaño tal como tributil(etoxivinil)estannano con paladio. El acoplamiento de 30 con el ácido 24 en condiciones básicas tales como diisopropiletilamina proporciona el diéster 31. La formación de imidazol se lleva a
20 cabo por el tratamiento de 31 con acetato de amonio proporcionando la molécula que contiene imidazol P-M-A-A-M-
P.
Alternativamente, puede sintetizarse el bromuro 30 a partir de 28. El compuesto de metilo 28 puede convertirse en el diácido correspondiente 29 usando permanganato de potasio como oxidante. La conversión de 29 en 30 puede
25 llevarse a cabo por una reacción de múltiples etapas, primer tratamiento de 29 con cloruro de oxalilo, luego por trimetilsilildiazometano, entonces con el ácido bromhídrico proporcionando el compuesto 30.
Esquema 7: Síntesis representativa de E-V-P-M-A-A-M-P-V-E
5 El Esquema 7 muestra una síntesis general de una molécula E-V-P-M-A-A-M-P-V-E en la que, para fines ilustrativos, P = pirrolidina y Z = carbonilo. El acoplamiento de la amina 33 con el ácido 34 se lleva a cabo usando un reactivo de acoplamiento de péptidos, tal como HATU, proporcionando 35.
Esquema 8: Síntesis representativa de P-M-W-M-P
El Esquema 8 muestra una síntesis general de la molécula P-M-W-M-P en la que, para fines ilustrativos, W = policíclico. La conversión de 36 en 37 se llevó a cabo usando reacciones mediadas por metal de transición. Se 15 acopla el éster o ácido diborónico 37 con un componente de reacción adecuado, tal como el bromuro 37.1 usando condiciones de acoplamiento de Suzuki proporcionando 38.
Esquema 9: Síntesis representativa de E-V-P-M-W-M-P-V-E
El Esquema 9 muestra una síntesis general de una molécula E-V-P-M-W-M-P-V-E en la que, para fines ilustrativos, P = pirrolidina y Z = carbonilo. El acoplamiento de la amina 38.1 con el ácido 34 se lleva a cabo usando un reactivo de acoplamiento de péptidos, tal como HATU, proporcionando 39.
Esquema 9a: Síntesis representativa de P-M-W-M-P
30 El Esquema 9a muestra una síntesis general de una molécula P-M-W-M-P en la que, para fines ilustrativos, M = imidazol, W = policíclico. El compuesto 36 se acopló con un reactivo de vinilestaño tal como tributil(etoxivinil)estannano con paladio, seguido de bromación e hidrólisis con NBS y agua, dando la bromocetona
36.1. La reacción entre el bromuro 36.1 y un ácido carboxílico (36.5) bajo condición básica generó el éster 36.2.
Siguiendo la misma secuencia de reacción, el compuesto 36.2 se convirtió en el diéster 36.4. La conversión de 36.4 en 38.1 se llevó a cabo con reactivos de amoniaco tales como acetato de amonio a temperatura elevada.
El Esquema 10 muestra una síntesis general de una molécula M-P en la que, para fines ilustrativos, PG es un grupo protector. El imidazol 40 puede halogenarse, por ejemplo, bajo la acción de N-bromosuccinimida proporcionando el 10 bromoimidazol 40.1. El bromoimidazol 40.1 puede protegerse usando condiciones estándar dando 40.2, tal como SEM-Cl e hidruro de sodio cuando PG = SEM.
El Esquema 11 muestra una síntesis general de una molécula P-M-A-A-M-P en la que, para fines ilustrativos, M = imidazol. El éster borónico 42, que puede prepararse a partir del bromuro 41, se acopla con un componente de acoplamiento apropiado adecuadamente protegido (por ejemplo, bromuro de arilo 42.1, opcionalmente se protege 20 con PG) usando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, proporcionando 43. Las reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio que permiten la formación del enlace A-A, pero emplean componentes y reactivos de acoplamiento alternativos, incluyen, por ejemplo, las reacciones de Negishi, Kumada y Stille. Si se protege opcionalmente, la eliminación del grupo protector (PG) (por ejemplo, hidrogenación catalítica de un éter bencílico) proporciona el compuesto desprotegido 43. El acoplamiento de 43 con el imidazol 40.2 adecuadamente protegido
25 (por ejemplo, PG = éter de SEM) usando un catalizador metálico (por ejemplo, CuI) da P-M-A-A-M-P (45) protegido. La desprotección (por ejemplo, desprotección de un éter de SEM usando un ácido tal como TFA) proporciona el fragmento que contiene imidazol P-M-A-A-M-P 45.
El Esquema 12 muestra una síntesis general de una molécula P-M-W-M-P en la que, para fines ilustrativos, X = halógeno o triflato, M = imidazol y W es 46, PG = grupo protector. Se somete el haloimidazol 40.3, tal como un
35 bromoimidazol, a una reacción de intercambio metal-halógeno, tal como BuLi en THF, y luego se trata con una fuente de CO2 fuente, tal como CO2 sólido, dando 40.4. El acoplamiento de 40.4 y 46 usando condiciones de acoplamiento de péptidos, tales como HATU, da 47. La desprotección del PG, tal como la desprotección con TFA de un grupo SEM, da el compuesto P-M-W-M-P 48.
5 El Esquema 13 muestra una síntesis general de una molécula P-M-A-A-M-P en la que, para fines ilustrativos, X = halógeno, amina o triflato, M = imidazol, PG1 y PG2 = grupos protectores. El ácido protegido 49 (PG1 es un grupo protector adecuado, tal como Cbz) se convierte en la α-halometilcetona 12.3, que entonces se transforma en PG1-A-M-P 50 usando las condiciones análogas para convertir 12.1 y 12.2 en 15. El imidazol se somete a protección, con SEM por ejemplo, proporcionando 51, que se desprotege, con H2 y Pd para eliminar un Cbz por ejemplo, seguido de
10 acoplamiento con el fragmento X-A-M-P, usando condiciones de acoplamiento con Pd estándar, por ejemplo, proporcionando 52. La desprotección de PG, tal como la desprotección con TFA de un grupo SEM, da el compuesto P-M-A-A-M-P 53.
El Esquema 14 muestra una síntesis general de una molécula A-M-P en la que, para fines ilustrativos, M es un enlace amida, o un imidazol. El acoplamiento de la amina 54 con el ácido 9 se lleva a cabo usando un reactivo de 20 acoplamiento de péptidos (por ejemplo, HATU) proporcionando 55 que contiene amida.
El ácido 56 se acopla con una α-halocetona, tal como α-bromocetona12.1, en condiciones básicas (por ejemplo, Et3N) proporcionando 57.1. Alternativamente, el ácido 56 se acopla con una α-aminocetona 12.2, bajo condiciones de formación de amida (por ejemplo, EDC, Et3N) proporcionando 57.2. La reacción de 57.1 y 57.2 con una amina o sal de amina (por ejemplo, acetato de amonio) proporciona la molécula que contiene imidazol A-M-P. La benzamidina 18 se acopla con una α-halocetona tal como α -clorocetona 59 en condiciones básicas tales como K2CO3 dando la molécula que contiene imidazol A-M-P 60. A-M-P 58 puede prepararse análogamente.
El Esquema 15 muestra una síntesis general de una molécula P-M-A-A-M-P. Puede prepararse el ácido borónico o su éster 63, a partir del bromuro 62 usando un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd(PPh3)4) y un reactivo de boro (bis(pinacolato)diboro, por ejemplo), se acopla con un exceso de componente de acoplamiento apropiado (por 15 ejemplo, un resto di-halo-aromático o di-halo-heteroaromático 64) usando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, proporcionando el bromuro 65, que entonces se convierte en ácido o éster borónico 65.1. Las reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio que permiten la formación del enlace A-A, pero emplean componentes y reactivos de acoplamiento alternativos, incluyen, por ejemplo, las reacciones de Negishi, Kumada y Stille. El acoplamiento de Suzuki de 65.1 con halo-imidazol tal como bromo-imidazol usando un catalizador de
20 paladio (tal como Pd(PPh3)4) da el fragmento P-M-A-A-M-P 67. Alternativamente, el acoplamiento de Suzuki de 63 con el fragmento halo-A-M-P usando un catalizador de paladio (tal como Pd(PPh3)4) da el fragmento P-M-A-A-M-P 67.
El Esquema 16 muestra una síntesis general de una molécula R9-P-L-A-M-P-R9 y una molécula R9-P-L-L-P-R9 en la que a se utiliza la reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición para construir el enlace A-A.
30 Para fines ilustrativos, se emplea la reacción de Suzuki para acoplar (RO)2B-L-P-R9 y Br-A-M-P-R9. Se acopla el éster borónico 68 con un componente de acoplamiento apropiado (por ejemplo, bromuro de arilo 69) usando un catalizador de paladio (tal como Pd(PPh3)4) proporcionando 70. Similarmente, R9-P-L-L-P-R9 72 se prepara acoplando los compuestos 68 y 71.
35 Esquema 17: Síntesis representativa de P-T
El Esquema 17 muestra una síntesis general de una molécula P-T en la que, para fines ilustrativos, P = tanto un
aminoéster acíclico como cíclico (tal como éster etílico), opcionalmente protegido con PG, si fuera necesario, Z = carbonilo, X = carbono o heteroátomo, y m y n = 0 -5, independientemente. El acoplamiento de la amina 73 con el ácido 34 se lleva a cabo usando un reactivo de acoplamiento de péptidos, tal como HATU, proporcionando 75, que después de la eliminación del grupo etilo proporciona el compuesto P-T.
10 El Esquema 18 muestra una síntesis general de una molécula P en la que X = carbono o heteroátomo y m y n = 0 5, independientemente. Para fines ilustrativos, P está sustituido con un grupo etoxilcarbonilo. El aminoéster comercialmente disponible tal como un éster etílico se convierte en el aminoéster sustituido o ciclado 73.1, mediante, por ejemplo, aminación reductora o reacción de Mitsunobu. El compuesto 73.1 puede protegerse proporcionando el compuesto 73, si fuera necesario.
20 El Esquema 19 muestra una síntesis general de una molécula E-V en la que, para fines ilustrativos, V es isobutilo y E es metoxicarbonilamino. El aminoácido 77 puede convertirse en el carbamato 78 correspondiente, tal como un carbamato de metilo mediante reacción con cloroformiato de metilo en condiciones básicas (bicarbonato sódico).
El Esquema 20 muestra la síntesis de una molécula E-V-Z-P-M-A en la que, para fines ilustrativos, M es imidazol, P es pirrolidina y Z es carbonilo. Puede hacerse reaccionar un derivado de aminoácido con un derivado de prolina N
30 protegido mediante condiciones de reacción empleando un reactivo de acoplamiento, tal como HATU, desprotección de el producto de acoplamiento resultante, por ejemplo, en el caso de terc-butoxicarbonilo, el tratamiento con una fuente de protones tal como HCl dio el compuesto 80. La conversión de 80 en E-V-Z-P-M-A (82) puede obtenerse en condiciones de reacción de sustitución aromática nucleófila, por ejemplo, el desplazamiento de sulfonato de metilo en condiciones básicas y temperaturas elevadas.
35 Alternativamente, para fines ilustrativos, el derivado de aminoácido 80 puede convertirse en un compuesto que contiene guanidinio 81, mediante una reacción con un reactivo de guanidilación. El compuesto E-V-Z-P-M-A 82 puede obtenerse mediante reacción con un 1,2-di-electrófilo tal como un grupo carboniloα-halogenado en condiciones básicas.
5 El Esquema 21 muestra una síntesis general de una molécula P-M-W-M-P en la que el éster borónico 84 se acopla con un componente de acoplamiento apropiado (por ejemplo, bromuro de arilo 83) usando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, proporcionando 85. El carboxilato 85 se reduce con reactivos tales como DIBAL-H proporcionando el diol 86. El tratamiento del diol 86 con ácidos tales como H3PO4 a temperatura elevada genera el compuesto P-M-W-M-P 89. Alternativamente, el diol 86 puede oxidarse con reactivos tales como piridina-trióxido de
10 azufre para formar el dialdehído 87, que reacciona con aminas en presencia de reactivos reductores tales como NaBH(OAc)3 proporcionando el compuesto P-M-W-M-P 88.
Esquema 21a: Síntesis representativa de P-M-W-M-P
5 El Esquema 21a muestra una síntesis general de una molécula P-M-W-M-P. Para fines ilustrativos, FG1 y FG2 pueden convertirse en ésteres unidos a un grupo A. El carboxilato 85.2 se reduce con reactivos, tales como DIBAL-H, proporcionando el diol 86.1. El tratamiento del diol 86.1 con ácidos, tales como H3PO4, a temperatura elevada genera el compuesto P-M-W-M-P 89.3. Alternativamente, el diol 86.1 puede oxidarse con reactivos tales como piridina-trióxido de azufre para formar el dialdehído 87.1, que reacciona con aminas en presencia de reactivos
10 reductores tales como NaBH(OAc)3 proporcionando el compuesto P-M-W-M-P 89.4. El carboxilato 85.2 se reduce selectivamente proporcionando el éster hidroxílico 86.2, que puede ciclarse para formar el compuesto P-M-W-M-P
89.1. El compuesto 86.1 se convierte en el éster de amina 86.3, por ejemplo, mediante formación de azida y reducción con hidrogenación. El compuesto 86.3 puede ciclarse para formar el compuesto P-M-W-M-P 89.2.
15 Esquema 22: Construcción de R9-Z-P-M-A
El Esquema 22 muestra la síntesis general de una molécula R9-Z-P-M-A, para fines ilustrativos a partir del derivado
20 de terc-butoxicarbonilo 90 (J. Am. Chem. Soc. 2003, 1221). El compuesto 90 puede acilarse con el sustituyente T en el que Z es carbonilo, mediante condiciones de reacción empleando un reactivo de acoplamiento tal como HATU. La eliminación del grupo protector, por ejemplo, en el caso de terc-butoxicarbonilo por el tratamiento con una fuente de
protones tal como HCl, da el compuesto 91. Puede obtenerse un compuesto como 91 en condiciones de reacción de sustitución aromática nucleófila, por ejemplo, el desplazamiento de sulfonato de metilo en condiciones básicas y temperaturas elevadas proporcionando el compuesto R9-Z-P-M-A 92. Alternativamente, 91 puede convertirse en un derivado de guanidinio. Cuando está adecuadamente sustituido, la ciclación proporciona el compuesto R9-Z-P-M-A
5 92.
10 El Esquema 23 muestra una síntesis general de una molécula T-P-M-A-A-M-P-T en la que, para fines ilustrativos, M = imidazol y A = alquino. Se alquinila el bromoimidazol 93 por litiación y atrapamiento con un equivalente de formiato (por ejemplo, DMF). El aldehído 94 se convierte en el alquino 95 usando un reactivo basado en fósforo (por ejemplo, reactivo de Ohira-Bestmann). El compuesto 95 se acopla con un Br-A-M-P-T bajo condiciones de Sonagashira
15 proporcionando el compuesto que contiene alquino 96.
20 El Esquema 24 muestra una síntesis general de una molécula R9. La reacción de carboxilato de hidracina 97 con una cetona o aldehído, tal como acetona, en condiciones ácidas (por ejemplo, AcOH) proporciona la imina 98. La reacción de 98 bajo condiciones reductoras, tales como PtO2 y gas hidrógeno, proporciona el carboxilato de hidracina sustituido 99.
30 El Esquema 25 muestra una síntesis general de la molécula E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E , en la que se utiliza una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición para construir el enlace A-A y/o enlace A-M. Para fines ilustrativos, se emplea la reacción de Suzuki para acoplar Br-M-P-Z-V-E y (RO)2B-A-A-M-P-Z-V-E o (RO)2B-A-M-P-Z-V-E y Br-A-M-P-Z-V-E. Se acopla el éster borónico 25a (o 25d) con un componente de acoplamiento apropiado (por ejemplo, bromuro de arilo 25b o 25e) usando un catalizador de paladio, tal como
35 Pd(PPh3)4, proporcionando 25c. La formación de múltiples enlaces A-M puede realizarse de una manera similar. Por ejemplo, la reacción de Suzuki también puede emplearse para acoplar (RO)2B-A-A-B(OR)2 (25f) y dos equivalentes de Br-M-P-Z-V-E. Para cada reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición, las funciones del nucleófilo y electrófilo pueden invertirse proporcionando el mismo producto de acoplamiento. Las reacciones de
acoplamiento cruzado mediadas por paladio que permiten la formación de enlaces A-A y/o A-M, pero emplean componentes y reactivos de acoplamiento alternativos, incluyen, por ejemplo, las reacciones de Negishi, Kumada, Sonagashira y Stille.
El Esquema 26 muestra una síntesis general de una molécula E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E en la que, para fines
10 ilustrativos, M es una amida, o un imidazol. El acoplamiento del ácido 26a con la amina 26b se lleva a cabo usando un reactivo de acoplamiento de péptidos (por ejemplo, HATU) proporcionando el producto de amida 26c. La formación de un imidazol se lleva a cabo acoplando el ácido 26d con una α-halocetona, tal como α-bromocetona 26e, en condiciones básicas (por ejemplo, Et3N) proporcionando 26f. Alternativamente, el ácido 26d se acopla con una α-aminocetona 26h, bajo condiciones de formación de amida (por ejemplo, EDC, Et3N) proporcionando 26i. La
15 reacción de 26f o 26i con una amina o sal de amina (por ejemplo, acetato de amonio) proporciona la molécula que contiene imidazol 26g. La formación de múltiples imidazoles se realiza del mismo modo, a partir de una bis-αhalocetona tal como α-bromocetona 26j, proporcionando la molécula 261.
5 El Esquema 27 muestra una síntesis general de una molécula E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E en la que, para fines ilustrativos, P es pirrolidina y Z es un carbonilo. El acoplamiento de la amina 27a con el ácido 27b se lleva a cabo usando un reactivo de acoplamiento de péptidos (por ejemplo, HATU) proporcionando 27c. Alternativamente, la amina 27d se acopla con dos equivalentes de 27b bajo condiciones similares proporcionando 27e.
10 Esquema 28: Síntesis representativa de E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E
El Esquema 28 muestra una síntesis general de una molécula E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E en la que, para fines
15 ilustrativos, E es metoxicarbonilamino. El tratamiento de tanto 28a como 28d con uno o dos equivalentes respectivamente de 28b en condiciones básicas (por ejemplo, bicarbonato sódico) proporciona la molécula 28c o 28e.
El Esquema 29 muestra una síntesis general de la molécula E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E, en la que se utiliza la
reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición para construir el enlace W-M. Para fines 25 ilustrativos, se emplea la reacción de Suzuki para acoplar Br-M-P-Z-V-E a una molécula (RO)2B-W-M-P-Z-V-E o
(RO)2B-W-B(OR)2. Se acopla el éster borónico 29a (o 29d) con un componente de acoplamiento apropiado (por
ejemplo, bromuro de arilo 29b) usando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, proporcionando 29c. Para
cada reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición, las funciones del nucleófilo y electrófilo
pueden invertirse proporcionando el mismo producto de acoplamiento. Las reacciones de acoplamiento cruzado 30 mediadas por paladio que permiten la formación del enlace M-W, pero emplean componentes y reactivos de
acoplamiento alternativos, incluyen, por ejemplo, las reacciones de Negishi, Kumada, Sonagashira y Stille.
5 El Esquema 30 muestra una síntesis general de una molécula E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E en la que, para fines ilustrativos, P es pirrolidina y Z es un carbonilo. El acoplamiento de la amina 30a con el ácido 30b se lleva a cabo usando un reactivo de acoplamiento de péptidos (por ejemplo, HATU) proporcionando 30c. Alternativamente, la amina 30d se acopla con dos equivalentes de 30b bajo condiciones similares proporcionando 30e.
10 Esquema 31: Síntesis representativa de E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E
El Esquema 31 muestra una síntesis general de una molécula E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E en la que, para fines
15 ilustrativos, E es metoxicarbonilamino. El tratamiento de tanto 31a como 31d con uno o dos equivalentes respectivamente de 31b en condiciones básicas (por ejemplo, bicarbonato sódico) proporciona la molécula 31c o 31e.
El Esquema 32 muestra una síntesis general de la molécula E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E, en la que se utiliza la reacción
de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición para construir el enlace M-A o A-L. Para fines ilustrativos, 25 se emplea la reacción de Suzuki para acoplar un éster borónico a un bromuro de arilo. El éster borónico 32a (o 32d)
se acopla con un componente de acoplamiento apropiado (por ejemplo, bromuro de arilo 32b o 32e) usando un
catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, proporcionando 32c. Para cada reacción de acoplamiento cruzado
mediada por metal de transición, las funciones del nucleófilo y electrófilo pueden invertirse proporcionando el mismo
producto de acoplamiento. Las reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio que permiten tanto la 30 formación del enlace M-A como A-L, pero emplean componentes y reactivos de acoplamiento alternativos, incluyen,
por ejemplo, las reacciones de Negishi, Kumada, Sonagashira y Stille.
El Esquema 33 muestra una síntesis general de una molécula E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E en la que, para fines
5 ilustrativos, P es pirrolidina y Z es un carbonilo. El acoplamiento de la amina 33a o 33d con el ácido 33b se lleva a cabo usando un reactivo de acoplamiento de péptidos (por ejemplo, HATU) proporcionando 33c o 33e, respectivamente. Alternativamente, la amina 33f se acopla con dos equivalentes de 33b bajo condiciones similares proporcionando 33g.
10 Esquema 34: Síntesis representativa de E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E
El Esquema 34 muestra una síntesis general de una molécula E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E en la que, para fines
15 ilustrativos, E es metoxicarbonilamino. El tratamiento de tanto 34a como 34d con 34b en condiciones básicas (por ejemplo, bicarbonato sódico) proporciona la molécula 34c o 34e. Correspondientemente, el tratamiento de 34f con dos equivalentes de 34b proporciona 34g bajo condiciones similares.
Esquema 35: Síntesis representativa de E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E
El Esquema 35 muestra una síntesis general de la molécula E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E, en la que se utiliza la reacción de
acoplamiento cruzado mediada por metal de transición para construir el enlace L-L. Para fines ilustrativos, se 25 emplea la reacción de Suzuki para acoplar un éster borónico a un bromuro de arilo. El éster borónico 35a se acopla
con un componente de acoplamiento apropiado (por ejemplo, bromuro de arilo 35b) usando un catalizador de
paladio, tal como Pd(PPh3)4, para proporcionar 35c. Para cada reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal
de transición, las funciones del nucleófilo y electrófilo pueden invertirse proporcionando el mismo producto de
acoplamiento. Las reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio que permiten tanto el formación del 30 enlace L-L, pero emplean componentes y reactivos de acoplamiento alternativos, incluyen, por ejemplo, las
reacciones de Negishi, Kumada, Sonagashira y Stille.
El Esquema 36 muestra una síntesis general de una molécula E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E en la que, para fines ilustrativos,
5 P es pirrolidina y Z es un carbonilo. El acoplamiento de la amina 36a con el ácido 36b se lleva a cabo usando un reactivo de acoplamiento de péptidos (por ejemplo, HATU) proporcionando 36c. Alternativamente, la amina 36d se acopla con dos equivalentes de 36b bajo condiciones similares proporcionando 36e.
El Esquema 37 muestra una síntesis general de una molécula E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E en la que, para fines ilustrativos, E es metoxicarbonilamino. El tratamiento de tanto 37a como 37d con 37b en condiciones básicas (por ejemplo, 15 bicarbonato sódico) proporciona la molécula 37c o 37e.
5 El Esquema 38 muestra una síntesis general de un producto intermedio R-A-M-P-R1 en el que, para fines ilustrativos, M es una amida o un imidazol, R es un grupo genérico que se representa como Br, y R1 es un grupo genérico que se representa como -Z-V-E. El acoplamiento de la amina 38b con el ácido 38a se lleva a cabo usando un reactivo de acoplamiento de péptidos (por ejemplo, HATU) proporcionando 38c que contiene amida. El ácido 38e se acopla con una α-halocetona, tal como α-bromocetona 38d, en condiciones básicas (por ejemplo,
10 Et3N) proporcionando 38f. Alternativamente, el ácido 38e se acopla con una α-aminocetona 38h, bajo condiciones de formación de amida (por ejemplo, EDC, Et3N) proporcionando 38i. La reacción de 38f o 38i con una amina o sal de amina (por ejemplo, acetato de amonio) proporciona el producto intermedio que contiene imidazol Br-A-M-P-Z-V-E (38g). La benzamidina 38j se acopla con una α-halocetona tal como α-clorocetona 38k en condiciones básicas tales como
15 K2CO3 proporcionando 38g. El producto intermedio Br-A-M-P-Z-V-E puede prepararse análogamente a partir del acoplamiento de 38d y 381.
El Esquema 39 muestra una síntesis general de un producto intermedio R-W-M-P-R1 en el que, para fines
5 ilustrativos, M es una amida o un imidazol, R es un grupo genérico que se representa como Br, y R1 es un grupo genérico que se representa como -Z-V-E. El ácido 39b se acopla con una α-halocetona, tal como α-bromocetona 39a, en condiciones básicas (por ejemplo, Et3N) proporcionando 39c. Alternativamente, el ácido 39b se acopla con una α-aminocetona 39e, bajo condiciones de formación de amida (por ejemplo, EDC, Et3N) proporcionando 39f. La reacción de 39c o 39f con una amina o sal de amina (por ejemplo, acetato de amonio) proporciona el producto
10 intermedio que contiene imidazol Br-A-M-P-Z-V-E (39d). La benzamidina 39g se acopla con una α-halocetona tal como α-clorocetona 39h en condiciones básicas tales como K2CO3 proporcionando 39d. El producto intermedio Br-A-M-P-Z-V-E puede prepararse análogamente a partir del acoplamiento de 39i y 39j.
15 Esquema 40: Síntesis representativa de R-A-R1
El Esquema 40 muestra una síntesis general de un producto intermedio R-A-R1 en el que, para fines ilustrativos, R
es un grupo genérico que se representa como un éster borónico y R1 es un grupo genérico que se representa como -M-P-Z-V-E, -M-P-PG, -L-P-Z-V-E, -L-P-PG, o un grupo protector. Se utiliza una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición para instalar el éster borónico sobre un grupo A. El tratamiento del bromuro de arilo correspondiente con un catalizador de paladio, tal como PdCl2(dppf), y una fuente de boro tal como bis(pinacolato)diborano proporciona el éster borónico 40b, 40d, 40f, 40h o 40j.
10 El Esquema 41 muestra una síntesis general de un producto intermedio R-W-R1 en el que, para fines ilustrativos, R es un grupo genérico que se representa como un éster borónico y R1 es un grupo genérico que se representa como -M-P-Z-V-E, -M-P-PG, o un grupo protector. Se utiliza una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición para instalar el éster borónico sobre un grupo W. El tratamiento del bromuro de arilo correspondiente con
15 un catalizador de paladio, tal como PdCl2(dppf), y una fuente de boro tal como bis(pinacolato)diborano proporciona el éster borónico 41b, 41d o 41f.
El Esquema 42 muestra una síntesis general de un producto intermedio R-M-R1 en el que, para fines ilustrativos, R es un grupo genérico que se representa como un éster borónico y R1 es un grupo genérico que se representa como -P-Z-V-E o-P-PG. Se utiliza una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición para instalar el
25 éster borónico sobre un grupo M. El tratamiento del bromuro de arilo correspondiente con un catalizador de paladio, tal como PdCl2(dppf), y una fuente de boro tal como bis(pinacolato)diborano proporciona el éster borónico 42b o 42d.
El Esquema 43 muestra una síntesis general de un producto intermedio R-L-R1 en el que, para fines ilustrativos, R es un grupo genérico que se representa como un éster borónico y R1 es un grupo genérico que se representa como 35 P-Z-V-E o -P-PG. Se utiliza una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición para instalar el éster borónico sobre un grupo L. El tratamiento del bromuro de arilo correspondiente con un catalizador de paladio, tal como PdCl2(dppf), y una fuente de boro tal como bis(pinacolato)diborano proporciona el éster borónico 43b o 43d.
5 El Esquema 44 muestra una síntesis general de un producto intermedio R-A-M-P-Z-V-E en el que, para fines ilustrativos, P es pirrolidina, Z es carbonilo y R es un grupo genérico que se representa como tanto -A-PG, -A-M-P-PG, -L-P-PG, como un grupo protector. El acoplamiento de la amina 44a, 44d, 44f o 44h con el ácido 44b se lleva a cabo usando un reactivo de acoplamiento de péptidos (por ejemplo, HATU) proporcionando 44c, 44e, 44g o 44i, respectivamente.
15 El Esquema 45 muestra una síntesis general de un producto intermedio R-W-M-P-Z-V-E en el que, para fines ilustrativos, P es pirrolidina, Z es carbonilo y R es un grupo genérico que se representa como tanto -M-P-PG como un grupo protector. El acoplamiento de la amina 45a o 45d con el ácido 45b se lleva a cabo usando un reactivo de acoplamiento de péptidos (por ejemplo, HATU) proporcionando 45c o 45e, respectivamente.
5 El Esquema 46 muestra una síntesis general de un producto intermedio R-A-L-P-Z-V-E en el que, para fines ilustrativos, P es pirrolidina, Z es carbonilo y R es un grupo genérico que se representa como tanto -M-P-PG como un grupo protector. El acoplamiento de la amina 46a o 46d con el ácido 46b se lleva a cabo usando un reactivo de acoplamiento de péptidos (por ejemplo, HATU) proporcionando 46c o 46e, respectivamente.
10 Esquema 47: Síntesis representativa de R-L-P-Z-V-E y R-M-P-Z-V-E
El Esquema 47 muestra una síntesis general de un producto intermedio R-L-P-Z-V-E o R-M-P-Z-V-E en el que, para
15 fines ilustrativos, P es pirrolidina, Z es carbonilo y R es un grupo genérico que se representa como Br. El acoplamiento de la amina 47a o 47d con el ácido 47b se lleva a cabo usando un reactivo de acoplamiento de péptidos (por ejemplo, HATU) proporcionando 47c o 47e, respectivamente.
El Esquema 48 muestra una síntesis general de un producto intermedio R-A-M-P-Z-V-E en el que, para fines ilustrativos, E es metoxicarbonilamino y R es un grupo genérico que se representa bien como -A-PG, -A-M-P-PG, -L25 P-PG, bien como un grupo protector. El tratamiento de 48a, 48d, 48f, o 48h con 48b en condiciones básicas (por ejemplo, bicarbonato sódico) proporciona el producto intermedio 48c, 48e, 48g o 48i, respectivamente.
5 El Esquema 49 muestra una síntesis general de un producto intermedio R-W-M-P-Z-V-E en el que, para fines ilustrativos, E es metoxicarbonilamino y R es un grupo genérico que se representa tanto como -M-P-PG como un grupo protector. El tratamiento de 49a o 49d con 49b en condiciones básicas (por ejemplo, bicarbonato sódico) proporciona el producto intermedio 49c o 49e, respectivamente.
10 Esquema 50: Síntesis representativa de R-A-L-P-Z-V-E
El Esquema 50 muestra una síntesis general de un producto intermedio R-A-L-P-Z-V-E en el que, para fines
15 ilustrativos, E es metoxicarbonilamino y R es un grupo genérico que se representa tanto como -M-P-PG como un grupo protector. El tratamiento de 50a o 50d con 50b en condiciones básicas (por ejemplo, bicarbonato sódico) proporciona el producto intermedio 50c o 50e, respectivamente.
El Esquema 51 muestra una síntesis general de un producto intermedio R-L-P-Z-V-E o R-M-P-Z-V-E en el que, para fines ilustrativos, E es metoxicarbonilamino y R es un grupo genérico que se representa como un Br. El tratamiento 25 de 51a o 51d con 51b en condiciones básicas (por ejemplo, bicarbonato sódico) proporciona el producto intermedio 51c o 51e, respectivamente.
Esquema 51a: Síntesis representativa de R-P-Z-V-E
El Esquema 51a muestra una síntesis general de un producto intermedio R-P-Z-V-E en el que, para fines ilustrativos, P es pirrolidina, Z es carbonilo y R es un grupo genérico que se representa como una metoxicarbonilo. El acoplamiento de la amina 51a con el ácido 51b se lleva a cabo usando un reactivo de acoplamiento de péptidos (por
35 ejemplo, HATU) proporcionando 51c.
5 El Esquema 52 muestra una síntesis general de un producto intermedio R-Z-V-E en el que, para fines ilustrativos, E es metoxicarbonilamino y R es un grupo genérico que se representa como un hidroxilo. El tratamiento de 52a en condiciones básicas (por ejemplo, bicarbonato sódico) con 52b proporciona el producto intermedio 52c.
El Esquema 53 muestra una síntesis general de un producto intermedio R-L-P-R1 en el que, para fines ilustrativos, L es bencimidazol, R es un grupo genérico que se representa como a bromuro y R1 es un grupo protector. El ácido
15 53b se acopla con 53a usando un reactivo de acoplamiento de péptidos tal como HATU proporcionando 53c. El calentar en disolvente (tal como etanol a reflujo) proporciona el producto intermedio R-L-P-R1 53d. Alternativamente, el producto intermedio R-L-P-R1 53d se obtiene haciendo reaccionar una diamina (tal como 53a)y compuesto de carbonilo (tal como aldehído 53e) en un disolvente bajo condiciones de calentamiento (por ejemplo, etanol bajo irradiación con microondas).
25 El Esquema 54 muestra una síntesis general de un producto intermedio R-M-P-R1 en el que, para fines ilustrativos, M es imidazol, R es un grupo genérico que se representa como un bromuro, aldehído o alquino y R1 es un grupo protector. El imidazol 54a puede halogenarse, por ejemplo, bajo la acción de N-bromosuccinimida proporcionando el bromoimidazol 54b. El bromoimidazol 54b puede protegerse usando condiciones estándar dando 54c, tal como SEM-Cl e hidruro de sodio cuando PG = SEM. El bromoimidazol 54b puede elaborarse adicionalmente, por ejemplo,
30 al aldehído o alquino correspondiente. La litiación de 54c y condensación con un equivalente de formiato (por ejemplo, DMF) proporciona el aldehído 54d. El aldehído 54d se convierte en alquino 54e usando un reactivo basado en fósforo (por ejemplo, reactivo de Ohira-Bestmann).
5 El Esquema 55 muestra una síntesis general de un producto intermedio R-P-M-A-A-M-P-R en el que, para fines ilustrativos, M es imidazol y R es un grupo genérico que se representa como un grupo protector. Por ejemplo, la dicetona 55b se convierte en 55e usando bromo. El compuesto 55b puede estar comercialmente disponible o puede prepararse a partir del dibromuro 55a correspondiente mediante el acoplamiento con un reactivo de vinilestaño tal como tributil(etoxivinil)estannano en presencia de un catalizador de paladio. El acoplamiento de 55e con el ácido 55f
10 en condiciones básicas tales como diisopropiletilamina proporciona el diéster 55g. La formación de imidazol se lleva a cabo por el tratamiento de 55g con acetato de amonio proporcionando el producto intermedio que contiene imidazol R-P-M-A-A-M-P-R (55h). Alternativamente, el bromuro 55e puede sintetizarse a partir de 55c. El compuesto de dimetilo 55c puede convertirse en el diácido correspondiente 55d usando permanganato de potasio como oxidante. La conversión de 55d en 55e
15 puede llevarse a cabo por una homologación de múltiples etapas. Por ejemplo, el tratamiento de 55d con cloruro de oxalilo, seguido de trimetilsilildiazometano y luego ácido bromhídrico, puede proporcionar el compuesto 55e.
El Esquema 56 muestra una síntesis general de un producto intermedio R-P-M-W-M-P-R en el que, para fines ilustrativos, M es imidazol y R es un grupo genérico que se representa como un grupo protector. El compuesto 56a se acopla con reactivo de vinilestaño tal como tributil(etoxivinil)estannano en presencia de un catalizador de paladio, 25 seguido de bromación e hidrólisis con NBS y agua, dando la bromocetona 56b. La reacción entre el bromuro 56b y un ácido carboxílico bajo condición básica genera el éster 56d. Siguiendo la misma secuencia de reacción, el
compuesto 56d puede elaborarse al diéster 56f. La conversión de 56f en 56g se lleva a cabo con reactivos de amoniaco tales como acetato de amonio a temperatura elevada.
El Esquema 57 muestra una síntesis general de un producto intermedio R-A-A-M-P-R1 en el que, para fines ilustrativos, M es una amida o un imidazol, R es un grupo genérico que se representa como Br, y R1 es un grupo
10 genérico que se representa como -Z-V-E. El acoplamiento de la amina 57b con el ácido 57a se lleva a cabo usando un reactivo de acoplamiento de péptidos (por ejemplo, HATU) proporcionando 57c que contiene amida. El ácido 57e se acopla con una α-halocetona, tal como α-bromocetona 57d, en condiciones básicas (por ejemplo, Et3N) proporcionando 57f. Alternativamente, el ácido 57e se acopla con una α-aminocetona 57h, bajo condiciones de formación de amida (por ejemplo, EDC, Et3N) proporcionando 57i. La reacción de 57f o 57i con una amina o sal
15 de amina (por ejemplo, acetato de amonio) proporciona el producto intermedio que contiene imidazol Br-A-M-P-Z-V-E (57g). El acoplamiento de 57j y 57k y, alternativamente, el acoplamiento de 57d y 571 bajo condiciones apropiadas también puede usarse en la preparación del producto intermedio Br-A-M-P-Z-V-E (57g).
5 El Esquema 58 muestra una síntesis general de la molécula R-A-A-M-P-R1, en la que se utiliza una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición para construir el enlace A-A o enlace A-M. Para fines ilustrativos, se emplea la reacción de Suzuki para acoplar dos productos intermedios correspondientes, R es un grupo genérico que se representa como -M-P-Z-V-E, -M-P-PG, o un grupo protector, y R1 es un grupo genérico que se representa como un grupo protector. Se acopla el éster borónico 58a, 58d, 58f o 58i con un componente de
10 acoplamiento apropiado (por ejemplo, bromuro de arilo 58b o 58j) usando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, proporcionando 58c, 58e o 58g. La formación de múltiples enlaces A-M pueden realizarse de una manera similar. Por ejemplo, la reacción de Suzuki también puede emplearse para acoplar (RO)2B-A-A-B(OR)2 (58h) y dos equivalentes de Br-M-P-PG. Para cada reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición, las funciones del nucleófilo y electrófilo pueden invertirse proporcionando el mismo producto de
15 acoplamiento. Las reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio que permiten la formación de enlaces A-A y/o A-M, pero emplean componentes y reactivos de acoplamiento alternativos, incluyen, por ejemplo, las reacciones de Negishi, Kumada, Sonagashira y Stille.
El Esquema 59 muestra una síntesis general de la molécula R-W-M-P-R1, en la que se utiliza una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición para construir el enlace W-M. Para fines ilustrativos, se 25 emplea la reacción de Suzuki para acoplar dos productos intermedios correspondientes, R es un grupo genérico que se representa como -M-P-Z-V-E, -M-P-PG, o un grupo protector, y R1 es un grupo genérico que se representa como un grupo protector. Se acopla el éster borónico 59a, 59d o 59f con un componente de acoplamiento apropiado (por ejemplo, bromuro de arilo 59b) usando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, proporcionando 59c, 59e o 59g. La formación de múltiples enlaces W-M puede realizarse de una manera similar. Por ejemplo, también puede
30 emplearse la reacción de Suzuki para acoplar (RO)2B-W-B(OR)2 (59h) y dos equivalentes de Br-M-P-PG. Para cada reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición, las funciones del nucleófilo y electrófilo pueden invertirse proporcionando el mismo producto de acoplamiento. Las reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio que permiten la formación del enlace W-M, pero emplean componentes y reactivos de acoplamiento alternativos, incluyen, por ejemplo, las reacciones de Negishi, Kumada, Sonagashira y Stille.
El Esquema 60 muestra una síntesis general de la molécula R-A-L-P-R1, en la que se utiliza una reacción de
5 acoplamiento cruzado mediada por metal de transición para construir el enlace A-L. Para fines ilustrativos, se emplea la reacción de Suzuki para acoplar dos productos intermedios correspondientes, R es un grupo genérico que se representa como -M-P-Z-V-E, -M-P-PG, o un grupo protector, y R1 es un grupo genérico que se representa como un grupo protector. Se acopla el éster borónico 60a, 60d o 60f con un componente de acoplamiento apropiado (por ejemplo, bromuro de arilo 60b) usando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, proporcionando 60c, 60e o
10 60g. Para cada reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición, las funciones del nucleófilo y electrófilo pueden invertirse proporcionando el mismo producto de acoplamiento. Las reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio que permiten la formación del enlace A-L, pero emplean componentes y reactivos de acoplamiento alternativos, incluyen, por ejemplo, las reacciones de Negishi, Kumada, Sonagashira y Stille.
15 Esquema 61: Síntesis representativa de R-A-M-P-R1
El Esquema 61 muestra una síntesis general de la molécula R-A-M-P-R1, en la que se utiliza una reacción de
20 acoplamiento cruzado mediada por metal de transición para construir el enlace A-M. Para fines ilustrativos, se emplea la reacción de Suzuki para acoplar dos productos intermedios correspondientes, R es un grupo genérico que se representa como -L-P-Z-V-E, -L-P-PG, o un grupo protector, y R1 es un grupo genérico que se representa como un grupo protector. Se acopla el éster borónico 61a, 61d o 61f con un componente de acoplamiento apropiado (por ejemplo, bromuro de arilo 61b) usando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, proporcionando 61c, 61e o
25 61g. Para cada reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición, las funciones del nucleófilo y electrófilo pueden invertirse proporcionando el mismo producto de acoplamiento. Las reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio que permiten la formación del enlace A-M, pero emplean componentes y reactivos de acoplamiento alternativos, incluyen, por ejemplo, las reacciones de Negishi, Kumada, Sonagashira y Stille.
30 Esquema 62: Síntesis representativa de R-P-H
El Esquema 62 muestra una síntesis general de una molécula R-P-H en la que, para fines ilustrativos, R es un grupo
35 genérico que se representa como etoxicarbonilo y P es un anillo carbocíclico o heterocíclico (por ejemplo, X es carbono o heteroátomo) y m, n y o son 0 -3, independientemente. El aminoéster 62a se convierte en el aminoéster sustituido o ciclado 62b mediante, por ejemplo, una aminación reductora o reacción de Mitsunobu. El compuesto 62b puede protegerse proporcionando el compuesto 62c, si fuera necesario.
5 El Esquema 63 muestra una síntesis general de un producto intermedio R-P-M-W-M-P-R en el que, para fines ilustrativos, R es un grupo genérico que se representa como un grupo protector y A está funcionalizado con un grupo representado tanto como hidroxialquilo, aminoalquilo, carbonilalquilo como alcoxicarbonilalquilo. La ciclación de 63a, 63c y 63d puede realizarse mediante varias transformaciones de grupos funcionales que incluyen, pero no se limitan a, reacción de Mitsunobu, aminación reductora y lactamización.
15 El Esquema 64 muestra una síntesis general de un producto intermedio H-V-E en el que, para fines ilustrativos, E es metoxicarbonilamino y V es isopropilamino. La reacción de carboxilato de hidracina 64a con una cetona o aldehído, tal como acetona, en condiciones ácidas (por ejemplo, AcOH) proporciona la imina 64b. La reacción de 64b bajo condiciones reductoras, tales como PtO2 y gas hidrógeno, proporciona el carboxilato de hidracina sustituido 64c.
20 La invención se ilustrará ahora por los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Ejemplo ED'
2,7-Dibromo-9,9-difluoro-9H-fluoreno:
5 Se suspendió 2,7-dibromo-fluoren-9-ona (4,0 g, 11,8 mmoles) en Deoxofluor (12 ml) a temperatura ambiente y se añadió EtOH (4 gotas). La suspensión con agitación se calentó a T = 90 ºC durante 24 horas (PRECAUCIÓN: Se disuade fuertemente del uso de Deoxofluor a temperaturas elevadas, como se ha descrito anteriormente, ya que pueden producirse exotermas rápidas y violentas). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo que contenía bicarbonato sódico. Se formó un sólido y se recogió mediante filtración. El material en bruto
10 se recogió en EtOAc y se lavó con HCl acuoso (1 M) y salmuera. La solución se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación de disolventes dio el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc / hexanos) dando el producto 2,7-dibromo-9,9-difluoro-9H-fluoreno (3,2 g). RMN 19F: 282 MHz,
(DMSO-d6) δ: -111,6 ppm.
Antes de usar el material en la siguiente etapa, se expuso como solución en EtOAc a carbón vegetal.
Éster 6-[2-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-oxo-etílico] del éster 5-bencílico del ácido 5-aza5 espiro[2.4]heptano-5,6-dicarboxílico:
Se disolvieron 2,7-dibromo-9,9-difluoro-9H-fluoreno (372 mg, 1,04 mmoles), Pd(PPh3)4 (30,0 mg, 0,026 mmoles), PdCl2(PPh3)2 (18,2 mg, 0,026 mmoles), As(PPh3)3 (5,0 mg) en dioxano (10 ml) bajo una atmósfera de argón. Se añadió etoxivinil-tributil-estaño (376,4 mg, 1,04 mmoles). La mezcla se calentó durante 140 minutos a 85 ºC (baño de aceite). La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió N-bromosuccinimida (177 mg, 1,0 mmol) seguido de agua (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después de lo cual la mayoría del dioxano se eliminó a vacío. La mezcla de reacción en bruto se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Todos los volátiles se eliminaron a vacío. Se añadió tolueno y todos los volátiles se eliminaron a vacío durante una segunda vez. El material en bruto se disolvió en DMF / MeCN (2 ml, 1:1) a temperatura ambiente. Se añadió una solución de
15 N-Cbz-4-ciclopropilo (L) Prolina (0,84 mmoles) y DIEA (268 mg, 2,08 mmoles) en MeCN (2 ml) y la agitación continuó a temperatura ambiente. Después de 14 horas, la mayoría del MeCN se eliminó a vacío y la mezcla de reacción en bruto se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso (1 M), solución acuosa de LiCl (5 %), salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación de disolventes dio el producto de reacción en bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc / hexanos) dando el producto éster 6-[2-(7bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-oxo-etílico] del éster 5-bencílico del ácido 5-aza-espiro[2.4]heptano-5,6dicarboxílico (176 mg). CL-EM-ESI+: calcd para C30H24BrF2NO5: 596,4 (M+); Hallado: 595,2 / 597,2 (M+H+).
Éster bencílico del ácido 6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2.4]heptano-5-carboxílico:
25 Se disolvió éster 6-[2-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-oxo-etílico] del éster 5-bencílico del ácido 5-azaespiro[2.4]heptano-5,6-dicarboxílico (172 mg, 0,293 mmoles) en m-xilenos (6,0 ml). Se añadió acetato de amonio (226 mg, 2,93 mmoles) y la reacción se agitó a 140 ºC durante 60 minutos bajo condiciones de microondas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y todos los volátiles se eliminaron a vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc / hexanos) dando el producto éster bencílico del ácido 6-[5-(7bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carboxílico (80,3 mg). CL-EM-ESI+: calcd para C30H24BrF2N3O2: 576,4 (M+); Hallado: 575,2 / 577,2 (M+H+).
Éster metílico del ácido (1-{6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza35 espiro[2.4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico:
Se disolvió éster bencílico del ácido 6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2.4]heptano-5-carboxílico (800 mg, 1,38 mmoles) en DCM (15 ml) y se añadió HBr en AcOH (37 %, 2 ml) y la agitación continuó a temperatura ambiente. Después de 180 minutos, la suspensión se diluyó con hexanos y el sólido se recogió mediante filtración y se lavó con hexanos y se sometió a vacío. El material en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. El material en bruto se disolvió en DMF (4,0 ml) y se añadió DIEA (356 mg, 2,76 mmoles). Se añadió una solución de ácido 2-(L)-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (242 mg, 1,38 mmoles), HATU (524 mg, 1,38 mmoles) y DIEA (178 mg, 1,38 mmoles) en DMF (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 50 minutos, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa de bicarbonato,
45 solución acuosa de LiCl (5%), salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y eliminación de disolventes a vacío dio el material en bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc / hexanos) dando el producto ligeramente impuro éster metílico del ácido (1-{6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico (878 mg). CL-EM-ESI+: calcd para C29H29BrF2N4O3: 599,5 (M+); Hallado: 598,5 / 600,5 (M+H+). Éster terc-butílico del ácido 3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-azaespiro[2.4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2carboxílico:
Se disolvieron éster metílico del ácido (1-{6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza
55 espiro[2.4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico (840 mg, 1,4 mmoles), éster terc-butílico del ácido 3-[6(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (615 mg, 1,4 mmoles), Pd(PPh3)4 (161 mg, 0,14 mmoles), K2CO3 (579 mg, 4,2 mmoles), en DME (15 ml) / agua (3 ml) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se calentó durante 120 minutos a 85 -90 ºC (baño de aceite). Después de 120 minutos se añadió éster de boronato adicional (61 mg, 0,14 mmoles) y el calentamiento continuó. Después de 3 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mayoría del DME se eliminó a vacío y la mezcla de reacción en bruto se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación de disolventes dio el producto de reacción en bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc / hexanos) dando el producto éster terc-butílico del ácido 3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2.4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2
65 il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (878 mg). CL-EM-ESI+: calcd para C47H51F2N7O5: 831,9 (M+); Hallado: 832,7 (M+H+).
Éster metílico del ácido (1-{3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-azaespiro[2.4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2carbonil}-2-metil-propil)-carbámico:
5 Se disolvió éster terc-butílico del ácido 3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-azaespiro[2.4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (115 mg, 0,138 mmoles) en DCM (2 ml) y se añadió HCl en dioxano (4 M, 2 ml) y la agitación continuó a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, todos los volátiles se eliminaron a vacío. El material en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. El material en bruto se disolvió en DMF (1,5 ml) y se añadió DIEA (53,4 mg, 0,414 mmoles). Se añadió una solución de ácido 2-(L)-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (24,2 mg, 0,138 mmoles), HATU (52,4 mg, 0,138 mmoles) y DIEA (17,8 mg, 0,138 mmoles) en DMF (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa de bicarbonato, solución acuosa de LiCl (5%), salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y eliminación de
15 disolventes a vacío dio el material en bruto, que se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua / MeCN peso/ 0,1 % de TFA) dando el producto éster metílico del ácido (1-{3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5aza-espiro[2.4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2carbonil}-2-metil-propil)-carbámico (76 mg). CL-EM-ESI+: calcd para C49H54F2N8O6: 888,9 (M+); Hallado: 890,0 (M+H+). RMN 1H: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,20-7,99 (m, 8H), 7,73 (s, 2H), 7,37 -7,27 (m, 2H), 5,25 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H) 4,54 (s, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,09 -2,04 (m, 2H), 1,88 -1,79 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 0,94 -0,77 (m, 15H) 0,63 (m, 4H) ppm. RMN 19F: 282 MHz, (DMSO-d6) δ: -109,1 ppm [-74,8 ppm de TFA]
25 Ensayos biológicos
Efecto de las proteínas del suero sobre la potencia del replicón
Se realizan ensayos de replicón en medio de cultivo celular normal (DMEM + 10 % de FBS) complementado con concentraciones fisiológicas de albúmina de suero humano (40 mg/ml) o α-glicoproteína ácida (1 mg/ml). Las CE50 en presencia de proteínas del suero humano se comparan con la CE50 en medio normal para determinar el desplazamiento en veces en la potencia.
Selectividad enzimática: La inhibición de proteasas de mamífero que incluyen elastasa pancreática porcina, elastasa
35 leucocitaria humana, proteasa 3 y catepsina D se mide en Km para los sustratos respectivos para cada enzima. La CI50 para cada enzima se compara con la CI50 obtenida con la proteasa NS3 1b para calcular la selectividad. Compuestos representativos de la invención han mostrado actividad.
Citotoxicidad de células MT-4: Se tratan células MT4 con diluciones sucesivas de compuestos durante un periodo de cinco días. La viabilidad celular se mide al final del periodo de tratamiento usando el ensayo CellTiter-Glo de Promega y se realiza regresión no lineal para calcular la CC50.
Concentración de compuesto asociada a células a CE50: Se incuban cultivos Huh-luc con compuesto a concentraciones iguales a CE50. En múltiples momentos de tiempo (0 -72 horas), las células se lavan 2X con medio
45 frío y se extraen con 85 % de acetonitrilo; también se extraerá una muestra del medio en cada punto de tiempo. Los extractos de células y de medio se analizan por EM/CL/EM para determinar la concentración molar de compuestos en cada fracción. Compuestos representativos de la invención han mostrado actividad.
Solubilidad y estabilidad: La solubilidad se determina tomando una alícuota de solución madre de DMSO 10 mM y preparando el compuesto a una concentración final de 100 µM en las soluciones de medio de prueba (PBS, pH 7,4 y HCl 0,1 N, pH 1,5) con una concentración de DMSO total del 1 %. Las soluciones de medio de prueba se incuban a temperatura ambiente agitando durante 1 h. A continuación se centrifugarán las soluciones y los sobrenadantes recuperados se ensayarán en HPLC/UV. La solubilidad se calculará comparando la cantidad de compuesto detectado en la solución de prueba definida en comparación con la cantidad detectada en DMSO a la misma
55 concentración. También se determinará la estabilidad de los compuestos después de 1 hora de incubación con PBS a 37 ºC.
Estabilidad en hepatocitos criopreservados humanos, de perro y de rata: Cada compuesto se incuba hasta 1 hora en suspensiones de hepatocitos (100 µl, 80.000 células por pocillo) a 37 ºC. Los hepatocitos criopreservados se reconstituyen en el medio de incubación libre de suero. La suspensión se transfiere a placas de 96 pocillos (50 µl/pocillo). Los compuestos se diluyen a 2 µM en medio de incubación y a continuación se añaden a suspensiones de hepatocitos para empezar la incubación. Las muestras se toman 0, 10, 30 y 60 minutos después del inicio de la incubación y la reacción se inactivará con una mezcla que consiste en 0,3 % de ácido fórmico en 90 % de acetonitrilo/10 % de agua. La concentración del compuesto en cada muestra se analiza usando EM/CL/EM. La
65 semivida de desaparición del compuesto en suspensión de hepatocitos se determina ajustando los datos de concentración-tiempo con una ecuación exponencial monofásica. Los datos también se ampliarán de escala para
representar la eliminación hepática intrínseca y/o la eliminación hepática total.
Estabilidad en la fracción S9 hepática de ser humano, perro y rata: Cada compuesto se incuba hasta 1 hora en suspensión de S9 (500 µl, 3 mg de proteína/ml) a 37 ºC (n = 3). Los compuestos se añaden a la suspensión de S9
5 para empezar la incubación. Las muestras se toman 0, 10, 30 y 60 minutos después del inicio de la incubación. La concentración del compuesto en cada muestra se analiza usando EM/CL/EM. La semivida de desaparición del compuesto en la suspensión de S9 se determina ajustando los datos de concentración-tiempo con una ecuación exponencial monofásica.
Permeabilidad de Caco-2: Se ensayan compuestos mediante un servicio por contrato (Absorption Systems, Exton, PA). Los compuestos se proporcionan al contratista de una manera ciega. Se medirá tanto la permeabilidad directa (A a B) como inversa (B a A). Se cultivan monocapas de Caco-2 hasta la confluencia sobre membranas de policarbonato microporosas recubiertas con colágeno en placas Costar TRANSWELL® de 12 pocillos. Los compuestos se dosifican sobre el lado apical para la permeabilidad directa (A a B) y se dosifican sobre el lado
15 basolateral para la permeabilidad inversa (B a A). Las células se incuban a 37 ºC con 5 % de CO2 en una estufa de incubación humidificada. Al principio de la incubación y 1 h y 2 h después de la incubación, se toma una alícuota de 200 µl de la cámara receptora y se sustituye con tampón de ensayo fresco. La concentración del compuesto en cada muestra se determina con EM/CL/EM. Se calcula la permeabilidad aparente, Pap.
Unión a proteína del plasma:
Se mide la unión de proteína del plasma por diálisis en equilibrio. Cada compuesto se enriquece en blanco de plasma a una concentración final de 2 µM. El plasma enriquecido y el tampón fosfato se colocan en lados opuestos de las celdas de diálisis ensambladas, que luego se girarán lentamente en un baño de agua a 37 ºC. Al final de la
25 incubación se determina la concentración del compuesto en plasma y tampón fosfato. El porcentaje sin unir se calcula usando la siguiente ecuación:
⎛ ⎜
100·
⎞ 
Cf% sin unir
=
Cb + Cf
en la que Cf y Cb son concentraciones libres y unidas determinadas como el tampón post-diálisis y las concentraciones plasmáticas, respectivamente.
Perfilado de CYP450:
Cada compuesto se incuba con cada una de 5 enzimas CYP450 humanas recombinantes, que incluyen CYP1A2,
35 CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19 en presencia y ausencia de NADPH. Se tomarán muestras en serie de la mezcla de incubación al principio de la incubación y 5, 15, 30, 45 y 60 minutos después del inicio de la incubación. La concentración del compuesto en la mezcla de incubación se determina por EM/CL/EM. El porcentaje del compuesto que queda después de la incubación en cada momento de tiempo se calcula comparando con el muestreo al inicio de la incubación.
Estabilidad en plasma de rata, perro, mono y ser humano:
Los compuestos se incubarán hasta 2 horas en plasma (rata, perro, mono o humano) a 37 ºC. Los compuestos se añaden al plasma a concentraciones finales de 1 y 10 µg/ml. Se toman alícuotas 0, 5, 15, 30, 60 y 120 minutos
45 después de añadir el compuesto. La concentración de los compuestos y metabolitos principales en cada momento de tiempo se mide por EM/CL/EM.
Evaluación de la actividad anti-VHC basada en células:
Se determinó la potencia antiviral (CE50) usando un ensayo con indicador de replicón del VHC basado en luciferasa de Renilla (RLuc). Para realizar el ensayo, se dispensaron células RLuc del VHC 1b (que alojan un replicón Con1 del genotipo 1b dicistrónico que codifica un indicador de RLuc), o células RLuc del VHC 1a (que alojan un replicón H77 del genotipo 1a dicistrónico que codifica un indicador de RLuc) en placas de 384 pocillos. Los compuestos se resuspendieron en DMSO a una concentración de 10 mM y se diluyeron en serie en DMSO usando un instrumento
55 de pipeteado automático. Los compuestos diluidos en serie se mezclaron con medios de cultivo celular y se añadieron a las células sembradas. Se usó DMSO como control negativo (disolvente), y el inhibidor de la proteasa ITMN-191 se incluyó a una concentración > 100 x CE50 como control positivo. 72 horas después, las células se lisaron y la actividad de luciferasa de Renilla se cuantificó como se recomienda por el fabricante (Promega-Madison, WI). Se realizó regresión no lineal para calcular los valores de CE50.
Normalmente, los compuestos de la invención pueden inhibir múltiples genotipos del VHC. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son activos contra múltiples genotipos del VHC seleccionados de 1a, 1b, 2a,
2b, 3a, 4a y 5a.
En la siguiente tabla se proporcionan los datos biológicos (se determinó la potencia antiviral [CE50] usando un ensayo con indicador de replicón del VHC basado en luciferasa de Renilla (RLuc) -RLuc del VHC 1b) para los compuestos representativos de la invención. Estos compuestos pueden prepararse usando procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente.
Compuesto representativo de la invención Actividad (nM)
0,0045

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2.
    Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:
  3. 3.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la
    reivindicación 1, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15
  4. 4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, que comprende además al menos un agente terapéutico adicional.
  5. 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que dicho agente terapéutico adicional es un inhibidor 20 de la polimerasa NS5B.
  6. 6. La composición farmacéutica según la reivindicación 3, que comprende además un inhibidor nucleotídico de la polimerasa NS5B.
    25 7. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable como se describe en la reivindicación 1, para su uso en terapia médica.
  7. 8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 2 y un inhibidor de la polimerasa
    NS5B. 30
  8. 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que el inhibidor de la polimerasa NS5B es un inhibidor nucleotídico.
ES10720970.2T 2009-05-13 2010-05-12 Compuestos antivirales Active ES2548156T3 (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17797209P 2009-05-13 2009-05-13
US177972P 2009-05-13
US22474509P 2009-07-10 2009-07-10
US224745P 2009-07-10
US23876009P 2009-09-01 2009-09-01
US238760P 2009-09-01
PCT/US2010/034600 WO2010132601A1 (en) 2009-05-13 2010-05-12 Antiviral compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2548156T3 true ES2548156T3 (es) 2015-10-14

Family

ID=42645241

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15180635.3T Active ES2646131T3 (es) 2009-05-13 2010-05-12 Compuestos antivirales
ES14175539.7T Active ES2596247T3 (es) 2009-05-13 2010-05-12 Compuestos antivirales
ES17190692T Active ES2758726T3 (es) 2009-05-13 2010-05-12 Compuestos antivirales
ES10720970.2T Active ES2548156T3 (es) 2009-05-13 2010-05-12 Compuestos antivirales

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15180635.3T Active ES2646131T3 (es) 2009-05-13 2010-05-12 Compuestos antivirales
ES14175539.7T Active ES2596247T3 (es) 2009-05-13 2010-05-12 Compuestos antivirales
ES17190692T Active ES2758726T3 (es) 2009-05-13 2010-05-12 Compuestos antivirales

Country Status (40)

Country Link
US (8) US8088368B2 (es)
EP (6) EP2857394A1 (es)
JP (7) JP5582662B2 (es)
KR (8) KR101546119B1 (es)
CN (8) CN104230900B (es)
AP (2) AP3622A (es)
AR (1) AR076765A1 (es)
AU (1) AU2010249043B2 (es)
BR (3) BR122014012810B1 (es)
CA (2) CA2761258C (es)
CL (1) CL2011002825A1 (es)
CO (1) CO6470842A2 (es)
CY (4) CY1116942T1 (es)
DK (3) DK2430014T3 (es)
EA (5) EA037281B1 (es)
EC (1) ECSP11011517A (es)
ES (4) ES2646131T3 (es)
FR (1) FR16C0005I2 (es)
HK (4) HK1162518A1 (es)
HR (3) HRP20151000T8 (es)
HU (4) HUE036906T2 (es)
IL (5) IL216254A (es)
LT (3) LT2873665T (es)
ME (3) ME02321B (es)
MX (6) MX360800B (es)
NL (1) NL300796I2 (es)
NO (3) NO3002281T3 (es)
NZ (3) NZ619205A (es)
PE (2) PE20120509A1 (es)
PL (4) PL2430014T3 (es)
PT (4) PT3309157T (es)
RS (3) RS56654B8 (es)
SG (2) SG10201402280QA (es)
SI (4) SI3309157T1 (es)
SM (2) SMT201500284B (es)
TW (7) TW201617073A (es)
UA (1) UA121454C2 (es)
UY (1) UY32629A (es)
WO (1) WO2010132601A1 (es)
ZA (1) ZA201108436B (es)

Families Citing this family (202)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2734052A1 (en) 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
RU2486181C2 (ru) * 2007-07-05 2013-06-27 Эррэй Биофарма Инк. Пиримидилциклопентаны как ингибиторы акт-протеинкиназ
BRPI0922364A2 (pt) 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
AU2009322393B2 (en) * 2008-12-03 2017-02-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
RU2505539C2 (ru) 2008-12-23 2014-01-27 Эбботт Лэборетриз Антивирусные соединения
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
US8314135B2 (en) 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
TWI438200B (zh) * 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8637561B2 (en) * 2009-02-17 2014-01-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole derivatives
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2753313A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
US9765087B2 (en) 2009-02-27 2017-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8101643B2 (en) * 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
WO2010111673A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic hcv inhibitors
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201038559A (en) * 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX2011010905A (es) 2009-04-15 2011-11-01 Abbott Lab Compuestos antivirales.
US8436036B2 (en) * 2009-04-24 2013-05-07 Janssen R&D Ireland Diaryl ethers
WO2010132538A1 (en) * 2009-05-12 2010-11-18 Schering Corporation Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases
KR101546119B1 (ko) 2009-05-13 2015-08-20 길리애드 파마셋 엘엘씨 항바이러스 화합물
US8138215B2 (en) * 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8772505B2 (en) * 2009-05-29 2014-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis C
AU2010253791A1 (en) * 2009-05-29 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three linked Aryl moieties to treat diseases such as Hepatitis C
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
RS52854B (en) 2009-06-11 2013-12-31 Abbvie Bahamas Limited INHIBITOR OF PATITIS C VIRUSA
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2454254A2 (en) 2009-07-16 2012-05-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8623899B2 (en) * 2009-08-07 2014-01-07 Janssen Research & Development Ireland Bis-benzimidazole derivatives as hepatitis C virus inhibitors
CA2768637A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Tibotec Pharmaceuticals Phenyl ethynyl derivatives as hepatitis c virus inhibitors
SG178952A1 (en) 2009-09-04 2012-04-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
EP2475256A4 (en) * 2009-09-11 2013-06-05 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8822700B2 (en) * 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2475254A4 (en) * 2009-09-11 2013-05-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8703938B2 (en) * 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) * 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8759332B2 (en) * 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
UA108211C2 (uk) * 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензімідазолімідазольні похідні
US20110274648A1 (en) * 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) * 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
TWI429645B (en) * 2009-12-04 2014-03-11 Proline derivatives
WO2011081918A1 (en) 2009-12-14 2011-07-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20110152246A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
MY159958A (en) * 2009-12-18 2017-02-15 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
KR20120130173A (ko) * 2009-12-24 2012-11-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 플라비바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 유사체들
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8785487B2 (en) 2010-01-25 2014-07-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091532A1 (en) * 2010-01-28 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
US8178531B2 (en) * 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US8623814B2 (en) * 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
EP2542074A4 (en) * 2010-03-04 2014-05-14 Enanta Pharm Inc PHARMACEUTICAL COMBINATION ACTIVE AGENTS AS HCV REPLICATION INHIBITORS
CA2794145A1 (en) * 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011119860A1 (en) * 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US9127021B2 (en) 2010-04-09 2015-09-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US9125904B1 (en) 2010-05-11 2015-09-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl imidazoles and related compounds useful for treating HCV infections
CA2800530A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
US8778938B2 (en) 2010-06-04 2014-07-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20130310427A1 (en) * 2010-06-09 2013-11-21 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a protein
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US20120195857A1 (en) * 2010-08-12 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8697704B2 (en) 2010-08-12 2014-04-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2012020036A1 (en) * 2010-08-13 2012-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hepatitis c virus inhibitors
CA2809261A1 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Rfs Pharma, Llc Potent and selective inhibitors of hepatitis c virus
WO2012050918A2 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Presidio Pharmaceutical, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis c
AR083711A1 (es) * 2010-11-17 2013-03-20 Gilead Sciences Inc Compuestos heterociclicos utiles en el tratamiento de la hepatitis c
RU2452735C1 (ru) * 2010-11-30 2012-06-10 Александр Васильевич Иващенко Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
US20140343286A1 (en) * 2010-12-15 2014-11-20 Allan C. Krueger Anti-viral compounds
US20150232455A1 (en) * 2010-12-15 2015-08-20 Allan C. Krueger Anti-viral compounds
WO2012083043A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
TW201701876A (zh) * 2010-12-20 2017-01-16 吉李德科學股份有限公司 治療ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）之方法
WO2012087976A2 (en) * 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2012188400A (ja) * 2011-03-11 2012-10-04 Tosoh Corp ジチエノベンゾジチオフェンの製造方法
WO2012122716A1 (en) * 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
US8835456B1 (en) 2011-03-18 2014-09-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. NS5A inhibitors useful for treating HCV
US20120252721A1 (en) * 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US9546160B2 (en) * 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
JP5669984B2 (ja) 2011-05-18 2015-02-18 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸およびその誘導体の製造方法
EP2714036B1 (en) 2011-05-27 2016-06-22 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Subsituted aliphanes, cyclophanes, heteraphanes, heterophanes, hetero-heteraphanes and metallocenes useful for treating hcv infections
US9303061B2 (en) 2011-07-09 2016-04-05 Sunshine Luke Pharma Co., Ltd. Spiro compounds as Hepatitis C virus inhibitors
WO2013021344A1 (en) 2011-08-08 2013-02-14 Lupin Limited Imidazole derivatives as antiviral agents
WO2013025975A1 (en) * 2011-08-17 2013-02-21 Glaxosmithkline Llc Combination treatments for hepatitis c
BR112014004182A2 (pt) * 2011-08-24 2017-03-14 Glaxosmithkline Llc métodos para tratar a hepatite c, para tratamento contra o vírus da hepatite c, e para prevenir ou tratar a hepatite c, e, composição
WO2013030750A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Lupin Limited Antiviral compounds
CN104244945B (zh) 2011-09-16 2016-08-31 吉利德制药有限责任公司 用于治疗hcv的方法
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
CN104383541A (zh) * 2011-10-21 2015-03-04 艾伯维公司 用于治疗hcv的包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林但无干扰素的方法
DK2583680T1 (da) 2011-10-21 2015-01-19 Abbvie Inc Mono (PSI-7977) eller kombinationsbehandling af DAA til anvendelse ved behandling af HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
RU2625787C2 (ru) 2011-11-03 2017-07-19 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Ингибиторы вируса гепатита с, имеющие жесткую вытянутую цепь и содержащие фрагмент { 2-[4-(бифенил-4-ил)-1н-имидазо-2-ил]пирролидин-1-карбонилметил} амина
RS54207B1 (en) 2011-11-16 2015-12-31 Gilead Pharmasset Llc CONDENSED IMIDAZOLYLIMIDAZOLES AS ANTIVIRAL COMPOUNDS
CN104203940B (zh) 2011-12-28 2017-01-18 爱尔兰詹森科学公司 作为hcv抑制剂的杂双环衍生物
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
MX2014008008A (es) * 2011-12-29 2014-08-21 Abbvie Inc Composiciones solidas que comprenden un inhibidor del virus de la hepatitis c.
US9326973B2 (en) * 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
SG11201404475TA (en) 2012-02-10 2014-08-28 Lupin Ltd Antiviral compounds with a dibenzooxaheterocycle moiety
CA2864098A1 (en) 2012-02-14 2013-08-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Spiro[2.4]heptanes for treatment of flaviviridae infections
ITMI20120424A1 (it) 2012-03-19 2013-09-20 Rottapharm Spa Composti chimici
EP2850072B1 (en) 2012-04-25 2016-08-31 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Hepatitis c virus inhibitors
US9206159B2 (en) 2012-04-25 2015-12-08 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Piperazine-piperidine compounds as hepatitis C virus inhibitors
US9079887B2 (en) * 2012-05-16 2015-07-14 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US20130309196A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US9056860B2 (en) * 2012-06-05 2015-06-16 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of antiviral compound
US8969588B2 (en) * 2012-06-05 2015-03-03 Gilead Pharmasset Llc Solid forms of an antiviral compound
TWI610916B (zh) * 2012-08-03 2018-01-11 廣東東陽光藥業有限公司 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用
TW201412709A (zh) * 2012-09-28 2014-04-01 Sunshine Lake Pharma Co Ltd 作為丙型肝炎抑制劑的螺環化合物及其在藥物中的應用
CN103848818B (zh) * 2012-11-29 2017-03-15 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的并环化合物、药物组合物及它们在药物中的应用
WO2014082379A1 (en) * 2012-11-29 2014-06-05 Sunshine Lake Pharma Co.,Ltd. Spiro ring compound as hepatitis c virus (hcv) inhibitor and uses thereof field of the invention
CN103848819B (zh) * 2012-11-29 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物、药物组合物及它们在药物中的应用
CN103880823B (zh) * 2012-12-21 2017-12-05 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的应用
DK2950786T3 (da) 2013-01-31 2020-02-17 Gilead Pharmasset Llc Kombinationsformulering af to antivirale forbindelser
RU2507201C1 (ru) * 2013-02-07 2014-02-20 Александр Васильевич Иващенко Алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
RU2518369C1 (ru) * 2013-02-07 2014-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "Интеллектуальный Диалог" Алкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбамат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
TW201439060A (zh) * 2013-02-27 2014-10-16 Sunshine Lake Pharma Co Ltd 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其藥物組合物和用途
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
WO2014197400A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Gilead Pharmasset Llc Preventing and treating recurrence of hcv infection after liver transplant
US9334291B2 (en) * 2013-06-06 2016-05-10 AB Pharma Ltd. Antiviral compounds highly effective as HCV-NS5A inhibitor
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US9775831B2 (en) 2013-07-17 2017-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of HCV
ES2792503T3 (es) 2013-08-27 2020-11-11 Gilead Pharmasset Llc Formulación combinada de dos compuestos antivirales
CN104418785A (zh) * 2013-09-05 2015-03-18 浙江九洲药业股份有限公司 一种药物中间体的制备方法
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
CN104610272B (zh) * 2013-11-05 2017-03-29 上海唐润医药科技有限公司 环状黄酮或异黄酮类化合物及其用途
KR101561964B1 (ko) 2013-11-15 2015-10-20 한국과학기술연구원 옥사졸리디논 화합물 및 이를 포함하는 c형 간염 예방 또는 치료용 약학 조성물
US20150150897A1 (en) 2013-12-02 2015-06-04 Gilead Pharmasset Llc Methods of treating hepatitis c virus infection in subjects with cirrhosis
WO2015096674A1 (zh) * 2013-12-23 2015-07-02 南京圣和药业股份有限公司 丙型肝炎病毒抑制剂及其应用
TW201609785A (zh) 2013-12-23 2016-03-16 吉李德製藥公司 固體型之抗病毒化合物
CA2935089C (en) * 2013-12-31 2018-11-27 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. 9,9,10,10-tetrafluoro-9,10-dihydrophenanthrene hepatitis c virus inhibitor and application thereof
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
US9738629B2 (en) 2014-01-23 2017-08-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Bridged ring compounds as Hepatitis C virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN104860931A (zh) * 2014-02-21 2015-08-26 常州寅盛药业有限公司 丙肝病毒抑制剂及其制药用途
CN107954997A (zh) * 2014-02-21 2018-04-24 常州寅盛药业有限公司 作为丙肝病毒抑制剂的联环化合物
WO2015184644A1 (zh) * 2014-06-06 2015-12-10 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
CN104140417B (zh) * 2014-06-11 2016-04-06 苏州景泓生物技术有限公司 合成gs5885用的中间体的先期化合物的合成方法
CN105524049B (zh) * 2014-09-28 2018-11-06 正大天晴药业集团股份有限公司 氘代的丙型肝炎病毒ns5a蛋白抑制剂
CN104513147B (zh) * 2014-11-20 2016-05-11 上海众强药业有限公司 芴乙酮衍生物的制备方法
WO2016095814A1 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Bridged ring compounds as hepatitis c virus inhibitors and preparation thereof
US20180009790A1 (en) * 2014-12-24 2018-01-11 Prasad Raju Vnkv Vetukuri An improved process for the preparation of hcv inhibitor
CN104530016A (zh) * 2014-12-25 2015-04-22 上海泓博智源医药技术有限公司 一种雷迪帕韦的制备方法及其中间体
ES2892123T3 (es) 2014-12-26 2022-02-02 Univ Emory Derivados antivíricos de N4-hidroxicitidina
WO2016128453A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising ledipasvir and sofosbuvir
CN105985355B (zh) * 2015-03-01 2020-05-05 南京圣和药业股份有限公司 稠合三环类肝炎病毒抑制剂及其应用
CN107108615B (zh) 2015-03-04 2020-11-20 吉利德科学公司 Toll样受体调节性4,6-二氨基-吡啶并[3,2-D]嘧啶化合物
WO2016145269A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms ledipasvir and processes for preparation of ledipasvir
CN104829599B (zh) * 2015-03-17 2017-06-09 上海众强药业有限公司 雷迪帕韦及其衍生物的制备方法及用于制备雷迪帕韦的中间体化合物
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
CN105017228A (zh) * 2015-07-03 2015-11-04 上海众强药业有限公司 一种雷迪帕韦中间体单硫酸盐、其晶型及其制备方法
MA43294A1 (fr) 2015-07-24 2020-04-30 Newlink Genetics Corp Sels et promédicaments de 1-méthyl -d-tryptophane
US10617675B2 (en) 2015-08-06 2020-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR101919194B1 (ko) * 2015-09-15 2018-11-15 주식회사 엘지화학 헤테로고리 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
CN105294713A (zh) * 2015-10-09 2016-02-03 重庆康施恩化工有限公司 Velpatasvir中间体及其制备方法
WO2017072596A1 (en) * 2015-10-26 2017-05-04 Optimus Drugs (P) Ltd An improved process for the preparation of ledipasvir
WO2017072714A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 Lupin Limited Stable ledipasvir premix and process of preparation thereof
WO2017076201A1 (zh) * 2015-11-06 2017-05-11 江苏豪森药业集团有限公司 Hcv抑制剂、其制备方法与应用
CN106117187B (zh) * 2016-01-12 2019-01-01 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用
EP3411369A1 (en) 2016-02-01 2018-12-12 Lupin Limited Process for the preparation of ledipasvir and intermediates thereof
WO2017145028A1 (en) * 2016-02-26 2017-08-31 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of ledipasvir
WO2017184670A2 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating zika virus infections
CA3022119A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017195147A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 Lupin Limited Process for the preparation of ledipasvir and intermediates thereof
US11738013B2 (en) 2016-05-27 2023-08-29 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hepatitis B virus infections using NS5A, NS5B or NS3 inhibitors
BR102017011025A2 (pt) 2016-06-02 2017-12-19 Gilead Pharmasset Llc Formulation of combination of three antiviral compounds
CN107663196A (zh) * 2016-07-27 2018-02-06 广东东阳光药业有限公司 制备化合物的方法
WO2018035410A1 (en) * 2016-08-19 2018-02-22 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Compositions and methods of treatment using expanded-size dna analogs
EP3507276B1 (en) 2016-09-02 2021-11-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
CN106632275B (zh) * 2016-12-20 2018-03-06 上海同昌生物医药科技有限公司 一种雷迪帕韦的制备方法及制备雷迪帕韦的中间体
RU2650610C1 (ru) 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
US10392370B2 (en) 2017-03-13 2019-08-27 Optimus Drugs Pvt Ltd Process for the preparation of Daclatasvir dihydrochloride and its intermediates
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
CA3063288A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Mavalon Therapeutics Limited Substituted heterocyclic compounds as allosteric modulators of group ii metabotropic glutamate receptors
GB2581936B (en) 2017-12-07 2021-02-10 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
SG11202007646UA (en) 2018-02-13 2020-09-29 Gilead Sciences Inc Pd-1/pd-l1 inhibitors
TWI712412B (zh) 2018-04-19 2020-12-11 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
JP2021523942A (ja) * 2018-05-15 2021-09-09 ユニバーシティ・オブ・ルイスビル・リサーチ・ファウンデーション・インコーポレイテッドＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ， Ｉｎｃ． 療法における使用のためのウロリシンａおよびその誘導体
TWI732245B (zh) 2018-07-13 2021-07-01 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
CN112955435A (zh) 2018-10-24 2021-06-11 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
TW202106677A (zh) * 2019-04-25 2021-02-16 美商貝達醫藥公司 用於治療c型肝炎病毒感染之ns5a的二胺甲酸酯抑制劑
CA3140708A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
EP4079748A1 (en) 2021-04-23 2022-10-26 Insusense ApS Modulators of sortilin activity
EP4089102A1 (en) 2021-05-14 2022-11-16 Insusense ApS Modulators of sortilin activity
WO2022246072A1 (en) * 2021-05-21 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds for the treatment of zika virus infection
IL309732A (en) 2021-07-09 2024-02-01 Aligos Therapeutics Inc Antiviral compounds
WO2023043816A1 (en) * 2021-09-17 2023-03-23 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections
WO2023154528A1 (en) * 2022-02-11 2023-08-17 Wave Life Sciences Ltd. Stereoselective technologies for chiral compounds

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
WO1991019721A1 (en) 1990-06-13 1991-12-26 Arnold Glazier Phosphorous produgs
DK0481214T3 (da) 1990-09-14 1999-02-22 Acad Of Science Czech Republic Prolægemidler af phosphonater
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
EA200700336A1 (ru) 2004-07-16 2009-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Противовирусные соединения
US7323447B2 (en) * 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7659270B2 (en) * 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8303944B2 (en) * 2006-08-11 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) * 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US7741347B2 (en) * 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008156094A1 (ja) * 2007-06-19 2008-12-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ピリダジノン誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
US8629171B2 (en) * 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
WO2009102318A1 (en) 2008-02-12 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
SI2242752T1 (sl) 2008-02-13 2013-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolil bifnil imidazoli kot hepatitis c virusni inhibitorji
GB2457659A (en) 2008-02-19 2009-08-26 Malcolm Mulheron Foldable meal tray
WO2010004843A1 (ja) 2008-07-08 2010-01-14 Ntn株式会社 減速装置
AU2009269772A1 (en) 2008-07-10 2010-01-14 Prosidion Limited Piperidinyl GPCR agonists
US7906655B2 (en) * 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8383094B2 (en) * 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010062821A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
AU2009322393B2 (en) * 2008-12-03 2017-02-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
BRPI0922364A2 (pt) 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
WO2010091413A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
WO2010096462A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
WO2010094977A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Arrow Therapeutics Limited Novel biphenyl compounds useful for the treatment of hepatitis c
CA2753313A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
SG174146A1 (en) 2009-02-27 2011-10-28 Enanta Pharm Inc Hepatitis c virus inhibitors
KR20110128947A (ko) 2009-03-20 2011-11-30 앨리오스 바이오파마 인크. 치환된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체
EP2410843A4 (en) 2009-03-27 2012-08-08 Presidio Pharmaceuticals Inc FUSIONED CORE INHIBITORS OF HEPATITIS C
WO2010111673A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic hcv inhibitors
SG10201402969QA (en) 2009-03-27 2014-09-26 Merck Sharp & Dohme Inhibitors of hepatitis c virus replication
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI476190B (zh) * 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX2011010905A (es) 2009-04-15 2011-11-01 Abbott Lab Compuestos antivirales.
US8436036B2 (en) 2009-04-24 2013-05-07 Janssen R&D Ireland Diaryl ethers
WO2010132538A1 (en) * 2009-05-12 2010-11-18 Schering Corporation Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases
KR101546119B1 (ko) * 2009-05-13 2015-08-20 길리애드 파마셋 엘엘씨 항바이러스 화합물
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2010253791A1 (en) 2009-05-29 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three linked Aryl moieties to treat diseases such as Hepatitis C
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8772505B2 (en) 2009-05-29 2014-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis C
RS52854B (en) 2009-06-11 2013-12-31 Abbvie Bahamas Limited INHIBITOR OF PATITIS C VIRUSA
WO2010148006A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8221737B2 (en) * 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
EP2454254A2 (en) 2009-07-16 2012-05-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CA2768637A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Tibotec Pharmaceuticals Phenyl ethynyl derivatives as hepatitis c virus inhibitors
US8623899B2 (en) 2009-08-07 2014-01-07 Janssen Research & Development Ireland Bis-benzimidazole derivatives as hepatitis C virus inhibitors
FR2949465B1 (fr) 2009-09-01 2011-08-12 Pf Medicament Derives chromones, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
AU2010291215A1 (en) 2009-09-03 2012-02-23 Janssen Sciences Ireland Uc Bis-benzimidazole derivatives
SG178952A1 (en) 2009-09-04 2012-04-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
EP2475256A4 (en) 2009-09-11 2013-06-05 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
EP2475254A4 (en) 2009-09-11 2013-05-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8415374B2 (en) 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
WO2011050146A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
UA108211C2 (uk) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензімідазолімідазольні похідні
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
AU2010324871A1 (en) 2009-11-25 2012-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
US20110137633A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Abbott Laboratories Anti-viral compounds and methods of identifying the same
WO2011081918A1 (en) * 2009-12-14 2011-07-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MY159958A (en) 2009-12-18 2017-02-15 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
US20110152246A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
AU2010341537A1 (en) 2009-12-22 2012-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused Tricyclic Compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
KR20120130173A (ko) 2009-12-24 2012-11-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 플라비바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 유사체들
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091446A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
SG183526A1 (en) 2010-03-09 2012-09-27 Merck Sharp & Dohme Fused tricyclic silyl compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2011146401A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
JP2013526581A (ja) * 2010-05-21 2013-06-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヘテロ環式フラビウイルス科ウイルス阻害剤
UY33445A (es) * 2010-06-10 2012-01-31 Gilead Sciences Inc Un régimen de dosificación, métodos para tratar el virus de la hepatitis c, composición farmacéutica, compuesta, compuestos anti-hcv y kit
CA2809261A1 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Rfs Pharma, Llc Potent and selective inhibitors of hepatitis c virus
JP2013538831A (ja) 2010-09-29 2013-10-17 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃ型肝炎ウィルス感染治療のための四環式インドール誘導体
WO2012048421A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
AR083711A1 (es) 2010-11-17 2013-03-20 Gilead Sciences Inc Compuestos heterociclicos utiles en el tratamiento de la hepatitis c
TW201701876A (zh) * 2010-12-20 2017-01-16 吉李德科學股份有限公司 治療ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）之方法
WO2012087976A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
CN104244945B (zh) * 2011-09-16 2016-08-31 吉利德制药有限责任公司 用于治疗hcv的方法
RS54207B1 (en) 2011-11-16 2015-12-31 Gilead Pharmasset Llc CONDENSED IMIDAZOLYLIMIDAZOLES AS ANTIVIRAL COMPOUNDS
US8969588B2 (en) * 2012-06-05 2015-03-03 Gilead Pharmasset Llc Solid forms of an antiviral compound
US8841340B2 (en) * 2012-08-17 2014-09-23 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an antiviral compound

Also Published As

Publication number Publication date
UA121454C2 (uk) 2020-06-10
ME02536B (me) 2017-02-20
DK2430014T3 (en) 2015-11-30
US8841278B2 (en) 2014-09-23
KR101546119B1 (ko) 2015-08-20
NO2020046I1 (no) 2020-12-18
KR20140122706A (ko) 2014-10-20
BR122014013631B1 (pt) 2020-11-17
EA201490853A1 (ru) 2014-09-30
HK1253517B (zh) 2020-04-24
JP2012526838A (ja) 2012-11-01
US20140039021A1 (en) 2014-02-06
BR122014012810A2 (pt) 2017-06-27
US20140249074A1 (en) 2014-09-04
SI2873665T1 (sl) 2017-02-28
SMT201500284B (it) 2016-01-08
DK2873665T3 (en) 2016-11-07
ES2596247T3 (es) 2017-01-05
US20100310512A1 (en) 2010-12-09
IL233044A (en) 2015-07-30
PT2873665T (pt) 2016-10-13
AP2011005987A0 (en) 2011-12-31
TW202042807A (zh) 2020-12-01
EP3002281B1 (en) 2017-09-13
UY32629A (es) 2010-12-31
IL216254A0 (en) 2012-01-31
HRP20151000T8 (hr) 2021-05-14
KR20180028070A (ko) 2018-03-15
MX2011012058A (es) 2012-04-02
KR20160084478A (ko) 2016-07-13
BR122014012810B1 (pt) 2020-04-14
IL233679A0 (en) 2014-09-30
JP2021001214A (ja) 2021-01-07
JP5745727B2 (ja) 2015-07-08
BR122014013631A2 (pt) 2017-06-27
MX360800B (es) 2018-11-16
PL3002281T3 (pl) 2018-02-28
KR20170041924A (ko) 2017-04-17
PL3309157T3 (pl) 2020-03-31
ZA201108436B (en) 2013-01-30
TW201902477A (zh) 2019-01-16
CY2016001I1 (el) 2018-01-10
EA201590073A1 (ru) 2015-06-30
CN104211689B (zh) 2017-01-18
KR101503752B1 (ko) 2015-03-18
US20130137877A1 (en) 2013-05-30
CN104230900B (zh) 2018-10-19
ECSP11011517A (es) 2012-01-31
TW201504244A (zh) 2015-02-01
CN106588890A (zh) 2017-04-26
NZ619205A (en) 2015-04-24
EP2873665B1 (en) 2016-07-06
NO3002281T3 (es) 2018-02-10
PT2430014E (pt) 2015-10-20
CN103977406A (zh) 2014-08-13
CN102596936B (zh) 2014-06-11
HRP20151000T1 (hr) 2015-11-20
US9511056B2 (en) 2016-12-06
EA026536B1 (ru) 2017-04-28
JP2017145254A (ja) 2017-08-24
PE20150202A1 (es) 2015-02-13
BRPI1010795A2 (pt) 2016-12-20
CA2761258A1 (en) 2010-11-18
HK1253517A1 (zh) 2019-06-21
US9981955B2 (en) 2018-05-29
RS55249B1 (sr) 2017-02-28
EP3626716A1 (en) 2020-03-25
EA201490854A1 (ru) 2014-09-30
CN104211713B (zh) 2017-04-12
AU2010249043A1 (en) 2011-12-01
BRPI1010795B1 (pt) 2018-12-11
CN102596936A (zh) 2012-07-18
AP3622A (en) 2016-03-02
LT2873665T (lt) 2016-10-25
TWI465444B (zh) 2014-12-21
HK1223365A1 (zh) 2017-07-28
CN109020961A (zh) 2018-12-18
RS56654B1 (sr) 2018-03-30
IL233678B (en) 2019-05-30
US8822430B2 (en) 2014-09-02
EP3309157B1 (en) 2019-09-04
SMT201600351B (it) 2016-11-10
ES2758726T3 (es) 2020-05-06
CN104211713A (zh) 2014-12-17
CN104211689A (zh) 2014-12-17
EA037281B1 (ru) 2021-03-04
ME02916B (me) 2018-10-20
KR20190029771A (ko) 2019-03-20
NL300796I2 (es) 2016-06-30
EA201790515A1 (ru) 2018-10-31
LT3002281T (lt) 2017-12-11
CA2886322A1 (en) 2010-11-18
EA027493B1 (ru) 2017-07-31
FR16C0005I2 (fr) 2016-09-30
NO2016004I1 (no) 2016-02-17
EP3309157A1 (en) 2018-04-18
SI2430014T1 (sl) 2015-10-30
US20170029408A1 (en) 2017-02-02
MX360803B (es) 2018-11-16
HRP20171759T1 (hr) 2017-12-29
CL2011002825A1 (es) 2012-10-12
KR101727876B1 (ko) 2017-04-17
EA021974B1 (ru) 2015-10-30
HK1207638A1 (zh) 2016-02-05
PL2430014T3 (pl) 2016-02-29
AP2016008993A0 (en) 2016-01-31
CN104016971A (zh) 2014-09-03
JP5744283B2 (ja) 2015-07-08
IL216254A (en) 2016-08-31
KR20140122705A (ko) 2014-10-20
US20120264711A1 (en) 2012-10-18
CN104016971B (zh) 2016-05-25
NZ706236A (en) 2016-07-29
NO2016004I2 (no) 2016-02-29
AR076765A1 (es) 2011-07-06
US8575118B2 (en) 2013-11-05
LTPA2016002I1 (lt) 2021-01-11
HUE025983T2 (en) 2016-05-30
ES2646131T3 (es) 2017-12-12
EP2430014B1 (en) 2015-08-19
JP2015157842A (ja) 2015-09-03
EP2430014A1 (en) 2012-03-21
ME02321B (me) 2016-06-20
SI3309157T1 (sl) 2020-02-28
LTC2430014I2 (lt) 2021-02-25
CA2761258C (en) 2015-08-04
DK3002281T3 (en) 2017-12-18
RS54386B1 (en) 2016-04-28
PL2873665T3 (pl) 2017-01-31
CN103977406B (zh) 2016-10-19
US8273341B2 (en) 2012-09-25
TWI629981B (zh) 2018-07-21
HUE036906T2 (hu) 2018-08-28
TW201503888A (zh) 2015-02-01
EA201190259A1 (ru) 2013-01-30
AU2010249043B2 (en) 2014-10-09
HRP20161242T8 (hr) 2021-05-14
CY1119684T1 (el) 2018-04-04
RS54386B8 (sr) 2021-06-30
JP2014169331A (ja) 2014-09-18
FR16C0005I1 (es) 2016-03-25
EP3002281A1 (en) 2016-04-06
HRP20171759T8 (hr) 2021-05-14
CY1116942T1 (el) 2017-04-05
RS55249B8 (sr) 2021-06-30
HUS1600001I1 (hu) 2016-02-29
MX363732B (es) 2019-04-01
CO6470842A2 (es) 2012-06-29
IL233042A0 (en) 2014-07-31
KR20200011049A (ko) 2020-01-31
HUE030465T2 (hu) 2017-05-29
CN106588890B (zh) 2020-11-27
US8088368B2 (en) 2012-01-03
BR122014013631B8 (pt) 2021-11-23
EP2857394A1 (en) 2015-04-08
MX2020011251A (es) 2020-11-12
PT3002281T (pt) 2017-11-14
HRP20161242T1 (hr) 2016-11-18
IL233678A0 (en) 2014-09-30
PE20120509A1 (es) 2012-05-09
SG176015A1 (en) 2011-12-29
WO2010132601A1 (en) 2010-11-18
CN104230900A (zh) 2014-12-24
PT3309157T (pt) 2019-12-02
TW201105656A (en) 2011-02-16
US20120157404A1 (en) 2012-06-21
MX2019003738A (es) 2019-07-01
SG10201402280QA (en) 2014-08-28
JP2014148550A (ja) 2014-08-21
SI3002281T1 (sl) 2017-11-30
US8669234B2 (en) 2014-03-11
CY1118048T1 (el) 2018-03-07
TW201632183A (zh) 2016-09-16
TW201617073A (zh) 2016-05-16
TWI689305B (zh) 2020-04-01
IL233679B (en) 2019-05-30
TWI547495B (zh) 2016-09-01
IL233044A0 (en) 2014-07-31
JP5582662B2 (ja) 2014-09-03
RS56654B8 (sr) 2021-06-30
US20140051656A1 (en) 2014-02-20
KR20140014393A (ko) 2014-02-06
JP2019104732A (ja) 2019-06-27
CY2016001I2 (el) 2018-01-10
HK1162518A1 (en) 2012-08-31
EP2873665A1 (en) 2015-05-20
NZ596444A (en) 2014-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2548156T3 (es) Compuestos antivirales
US10807990B2 (en) Antiviral compounds
US8476225B2 (en) Antiviral compounds
US8815858B2 (en) Heterocyclic flaviviridae virus inhibitors
US20090047252A1 (en) Antiviral compounds