BRPI1010795B1 - compostos antivirais, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos - Google Patents

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(54) Título: COMPOSTOS ANTIVIRAIS, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS (73) Titular: GILEAD PHARMASSET LLC. Endereço: c/o Gilead Sciences, Inc., 333 Lakeside Drive, Foster City, Califórnia 94404, EUA, ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA(US), 94404 (72) Inventor: CHOUNG U. KIM; HONGYAN GUO; DARRYL KATO; THORSTEN A. KIRSCHBERG; HONGTAO LIU; JOHN O. LINK; MICHAEL L. MITCHELL; JAY P. PARRISH; NEIL SQUIRES; JIANYU SUN; JAMES TAYLOR; ELIZABETH M. BACON; EDA CANALES; AESOP CHO; JEROMY J. COTTELL; MANOJ C. DESAI; RANDALL L. HALCOMB; EVAN S. KRYGOWSKI; SCOTT E. LAZERWITH; Ql LIU; RICHARD MACKMAN; HYUNG-JUNG PYUN; JOSEPH H. SAUGIER; WINSTON C. TSE; RANDALL W. VIVIAN; SCOTT D. SCHOREDER; WILLIAM J. WATKINS; LIANHONG XU; ZHENG-YU YANG; TERRY KELLAR; XIAONING SHENG; MICHAEL O'NEIL HANRAHAN CLARKE; CHIEN-HUNG CHOU; MICHAEL GRAUPE; HAOLUN JIN; RYAN MCFADDEN; MICHAEL R. MISH; SAMUEL E. METOBO; BARTON W. PHILLIPS; CHANDRASEKAR VENKATARAMANI; JAMES D. TRENKLE.
Prazo de Validade: 20 (vinte) anos contados a partir de 12/05/2010, observadas as condições legais
Expedida em: 11/12/2018
Assinado digitalmente por:
Liane Elizabeth Caldeira Lage
Diretora de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados
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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS ANTIVIRAIS, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS.
PRIORIDADE DE INVENÇÃO
Este pedido reivindica prioridade para os Pedidos Provisórios dos Estados Unidos números 61/177.972, depositado em 13 de Maio de 2009; 61/224.745, depositado em 10 de Julho de 2009; e 61/238.760, depositado em 01 de Setembro de 2009. Todo o conteúdo de cada destes pedidos é por este meio incorporado aqui por referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Hepatite C é reconhecida como uma doença viral crônica do fígado que é caracterizada por doença de fígado. Apesar dos fámacos alvejarem o fígado estão em amplo uso e têm mostrado eficácia, toxicidade e outros efeitos colaterais limitaram sua utilidade. Inibidores de vírus de Hepatite C (HCV) são úteis para limitar o estabelecimento e progressão de infecção por HCV bem como em ensaios de diagnóstico para HCV.
Existe uma necessidade para novos agentes terapêuticos de HCV.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da invenção que é um composto de fórmula (I):
J-Y-J (I) como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
A invenção também fornece compostos enriquecidos isotopicamente que são compostos de fórmula I que compreendem um isótopo enriquecido em uma ou mais posições no composto.
A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para uso no tratamento de distúrbios associados com HCV.
A presente invenção também fornece uma composição farma2/1045 cêutica também compreendendo um interferon ou interferon peguilado.
A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica também compreendendo um análogo de nucleosídeo.
A presente invenção também fornece para uma composição farmacêutica, em que referido análogo de nucleosídeo é selecionado de ribavirina, viramidina, levovirina, um L-nucleosídeo, e isatoribina e referido interferon é α-interferon ou a-interferon peguilado.
A presente invenção também fornece para um método de tratar distúrbios associados com Hepatite C, referido método compreendendo administrar a um indivíduo uma composição farmacêutica, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.
A presente invenção também fornece um método de inibir HCV, compreendendo administrar a um mamífero aflito com uma condição associada com atividade de HCV, uma quantidade de um composto da invenção, eficaz para inibir HCV.
A presente invenção também fornece um composto da invenção para uso em terapia médica (preferivelmente para uso em inibir atividade de HCV ou tratar uma condição associada com atividade de HCV), bem como o uso de um composto da invenção para a fabricação de um medicamento útil para inibir HCV ou o tratamento de uma condição associada com atividade de HCV em um mamífero.
A presente invenção também fornece processos sintéticos e novos intermediários descritos aqui que são úteis para preparar compostos da invenção. Alguns dos compostos da invenção são úteis para preparar outros compostos da invenção.
Em outro aspecto a invenção fornece um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, para uso no tratamento profilático ou terapêutico de Hepatite C ou um distúrbio associado a Hepatite C.
Em outro aspecto a invenção fornece um método de inibir atividade de HCV em uma amostra compreendendo tratar a amostra com um composto da invenção.
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Em uma modalidade, a invenção fornece um composto tendo propriedades inibitórias ou farmacocinéticas melhoradas, incluindo atividade aprimorada contra desenvolvimento de resistência viral, biodisponibilidade oral melhorada, maior potência (por exemplo, em inibir atividade de HCV) ou meia vida efetiva prolongada in vivo. Certos compostos da invenção podem ter menores efeitos colaterais, menos horários de dosagem complicados, ou serem ativos oralmente.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Referência será agora feita em detalhes para certas modalidades da invenção, exemplos dos quais são ilustrados nas estruturas e fórmulas de acompanhamento. Ao mesmo tempo que a invenção será descrita em conjunção com as modalidades enumeradas, será entendido que elas não se destinam para limitar a invenção àquelas modalidades. Pelo contrário, a invenção destina-se a abranger todas as alternativas, modificações, e equivalentes, que podem ser incluídos dentro do escopo da presente invenção como definido pelas modalidades.
Compostos da invenção
Os compostos da invenção excluem compostos até agora conhecidos. Entretanto, incluem se na invenção o uso de compostos que anteriormente não eram sabidos ter propriedades antivirais para propósitos antivirais (por exemplo, produzir um efeito antiviral em um animal). Com respeito aos Estados Unidos, os compostos ou composições aqui excluem os compostos que são antecipados sob 35 USC §102 ou que são óbvios sob 35 USC §103.
Sempre que um composto descrito aqui é substituído com mais do que um do mesmo grupo designado, por exemplo, R1 ou A3, em seguida será entendido que os grupos podem ser os mesmos ou diferentes, isto é, cada grupo é independentemente selecionado.
Ausente - Alguns grupos são definidos de modo que eles podem ser ausentes. Quando um grupo é ausente ele se torna um conector de ligação. Os dois grupos que seriam de outro modo conectados naquele grupo ausente são conectados um ao outro através de uma ligação. Por exem4/1045 pio, quando W é ausente, M é ligado ao M.
Alquila é C1-C18 hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos. Exemplos são metila (Me, CH3), etila (Et, -CH2CH3), 1-propila (n-Pr, n-propila, -CH2CH2CH3), 2propila (i-Pr, i-propila, -CH(CH3)2), 1-butila (n-Bu, n-butila,
CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propila (i-Bu, i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butila (s-Bu, s-butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, C(CH3)3), 1-pentila (n-pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentila (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butila (CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1 -butila (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentila (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3metil-2-pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentila (CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3pentila (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila (-C(CH3)2CH(CH3)2),
Figure BRPI1010795B1_D0001
3,3-dimetil-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)35 e ciclopropilmetila
Alquenila é C2-C18 hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um sítio de não saturação, isto é uma ligação dupla sp2 carbono-carbono. Exemplos incluem, porém não são limitados a, etileno ou vinila (-CH=CH2), alila (-CH2CH=CH2), ciclopentenila (-C5H7), e 5-hexenila (-CH2 CH2CH2CH2CH=CH2).
Alquinila é C2-C18 hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um sítio de não saturação, isto é uma ligação tripla sp carbono-carbono. Exemplos incluem, porém não são limitados a, acetilenico (-CsCH) e propargila (-CH2C=CH).
Alquileno refere-se a um radical de hidrocarboneto cíclico ou de cadeia linear ou ramificada saturado de 1-18 átomos de carbono, e tendo dois centros de radical monovalentes derivados pela remoção de dois áto5/1045 mos de hidrogênio dos mesmos ou dois diferentes átomos de carbono de um alcano origem. Radicais de alquileno típicos incluem, porém não são limitados a, metileno (-CH2-) 1,2-etila (-CH2CH2-), 1,3-propila (-CH2CH2CH2-), 1,4butila (-CH2CH2CH2CH2-), e similares.
Alquenileno refere-se a um radical de hidrocarboneto cíclico ou de cadeia linear ou ramificada não saturado de 2-18 átomos de carbono, e tendo dois centros de radical monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio dos mesmos ou dois diferentes átomos de carbono de um alqueno origem. Radicais de alquenileno típicos incluem, porém não são limitados a, 1,2-etileno (-CH=CH-).
Alquinileno refere-se a um radical de hidrocarboneto cíclico ou de cadeia linear ou ramificada não saturado de 2-18 átomos de carbono, e tendo dois centros de radical monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio dos mesmos ou dois diferentes átomos de carbono de uma alquina origem. Radicais de alquinileno típicos incluem, porém não são limitados a, acetileno (-CsC-), propargila (-CH2C=C-), e 4-pentinila (-CH2CH2CH2C=CH).
Arila significa um radical de hidrocarboneto aromático monovalente de 6-20 átomos de carbono derivados pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono único de um sistema de anel aromático origem. Grupos arila típicos incluem, porém não são limitados a, radicais derivados de benzeno, benzeno substituído, naftaleno, antraceno, bifenila, e similares.
Arilalquila refere-se a um radical alquila acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical arila. Grupos arilalquila típicos incluem, porém não são limitados a, benzila, 2feniletan-1-ila, naftilmetila, 2-naftilethan-1-ila, naftobenzila, 2-naftofeniletan-1ila e similares. Um grupo arilalquila compreende 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquila, incluindo grupos alquanila, alquenila ou alquinila, de um grupo arilalquila é 1 a 6 átomos de carbono e a porção arila é 5 a 14 átomos de carbono.
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O termo policarbociclo refere-se a um sistema de anel policíclico saturado ou insaturado tendo de cerca de 6 a cerca de 25 átomos de carbono e tendo dois ou mais aneis (por exemplo 2, 3, 4, ou 5 aneis). Os aneis podem ser fundidos e/ou em ponte para formar o sistema de anel policíclico. Por exemplo, o termo inclui sistemas de anel biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], bem como os seguintes sistemas de anel em ponte:
/ / / OÁ>
(isto é, aneis [2,1,1], [2,2,1], [3,3,3], [4,3,1], [2,2,2], [4,2,2], [4,2,1], [4,3,2], [3,1,1], [3,2,1], [4,3,3], [3,3,2], [3,2,2] e [3,3,1] policíclicos, respectivamente) que podem ser ligados ao restante do composto de fórmula (I) através de qualquer posição sinteticamente praticável. Como os outros policarbociclos, estes sistemas de anel biciclos e fundidos representativos podem opcionalmente compreender uma ou mais ligações duplas no sistema de anel.
O termo poli-heterociclo refere-se a um policarbociclo como definido aqui, em que um ou mais átomos de carbono é substituído com um heteroátomo (por exemplo, O, S, S(O), S(O)2, N+(O)RX, ou NRX), em que cada Rx é independentemente H, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-
10)alquinila, (C1-10)alquanoíla, S(O)2NRnRp, S(O)2RX, ou (C1-10)alcóxi, em que cada (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C110)alquanoíla, e (C1-10)alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais halo).
Alquila substituída, arila substituída, e arilalquila substituída significam alquila, arila, e arilalquila respectivamente, em que um ou mais átomos de hidrogênio são cada qual independentemente substituído com um substituinte de não hidrogênio. Substituintes típicos incluem, porém não são limitados a: halo (por exemplo F, Cl, Br, I), -R, -OR, -SR, -NR2, -CF3, -CCI3,
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-OCF3, -CN, -NO2i -N(R)C(=O)R, -C(=O)R, -OC(=O)R, -C(O)OR,
-C(=O)NRR, -S(=O)R, -S(=O)2OR, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NRR, e cada R é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo. Grupos alquileno, alquenileno, e alquinileno podem também ser similarmente substituídos.
O termo opcionalmente substituído em referência a uma porção particular de composto de fórmula I, (por exemplo, um grupo arila opcionalmente substituído) refere-se a uma porção tendo 0, 1, 2, ou mais substituintes.
O símbolo — em uma estrutura de anel significa que uma ligação é uma ligação simples ou dupla. Em um exemplo não limitante,
Figure BRPI1010795B1_D0002
Haloalquila como usado aqui inclui um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios (por exemplo F, Cl, Br, ou I). Exemplos representativos de haloalquila incluem trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, e 2,2,2trifluoro-1-(trifluorometil)etila.
Heterociclo como usado aqui inclui a título de exemplo e não limitação estes heterociclos descritos em Paquette, Leo A.; Principies of Modern Heterociclics Chemistry (W.A. Benjamin, Nova Iorque, 1968), particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; The Chemistry of Heterociclics Compounds, A Series of Monoqraphs (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1950 ao presente), em particular Volumes 13, 14, 16, 19, e 28; e J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. em uma modalidade específica da invenção heterociclo inclui um carbociclo como definido aqui, em que um ou mais (por exemplo 1, 2, 3, ou 4) átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo (por exemplo O, N, ou S).
Exemplos de heterociclos incluem a título de exemplo e não limitação piridila, di-hidropiridila, tetra-hidropiridila (piperidila), tiazolila, tetrahidrotiofenila, tetra-hidrotiofenila oxidada por enxofre, pirimidinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tetrazolila, benzofuranila, tianaftalenila, indolila, indolenila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, piperidinila, 48/1045 piperidonila, pirrolidinila, 2-pirrolidonila, pirrolinila, tetra-hidrofuranila, tetrahidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, decaidroquinolinila, octaidroisoquinolinila, azocinila, triazinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, tienila, tiantrenila, piranila, isobenzofuranila, cromenila, xantenila, fenoxatinila, 2H-pirrolila, isotiazolila, isoxazolila, pirazinila, piridazinila, indolizinila, isoindolila, 3H-indolila, 1 H-indazolila, purinila, 4H-quinolizinila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, 4H-carbazolila, carbazolila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, pirimidinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, furazanila, fenoxazinila, isocromanila, cromanila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, piperazinila, indolinila, isoindolinila, quinuclidinila, morfolinila, oxazolidinila, benzotriazolila, benzisoxazolila, oxindolila, benzoxazolinila, isatinoila, e bis-tetra-hidrofuranila:
Figure BRPI1010795B1_D0003
o^/ ·
A título de exemplo e não limitação, heterociclos ligados a carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5, ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5, ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de um furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetra-hidropirrol, posição 2, 4, ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3, ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou posição 1,3,4, 5, 6, 7, ou 8 de uma isoquinolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados a carbono incluem 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 5-piridila, 6-piridila, 3piridazinila, 4-piridazinila, 5-piridazinila, 6-piridazinila, 2-pirimidinila, 4pirimidinila, 5-pirimidinila, 6-pirimidinila, 2-pirazinila, 3-pirazinila, 5-pirazinila,
6-pirazinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, ou 5-tiazolila.
A título de exemplo e não limitação, heterociclos ligados a nitrogênio são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina,
2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol,
9/1045 indolina, 1 H-indazol, posição 2 de um isoindol, ou isoindolina, posição 4 de uma morfolina, e posição 9 de um carbazol, ou β-carbolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados a nitrogênio incluem 1-aziridila, 1-azetedila, 1pirrolila, 1-imidazolila, 1-pirazolila, e 1-piperidinila.
Carbociclo refere-se a um anel saturado, insaturado ou aromático tendo até cerca de 25 átomos de carbono. Tipicamente, um carbociclo tem cerca de 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, cerca de 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo, e até cerca de 25 átomos de carbono como um policiclo. Carbociclos monocíclicos tipicamente têm 3 a 6 átomos de anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos de anel. Carbociclos bicíclicos tipicamente têm 7 a 12 átomos de anel, por exemplo, dispostos como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou 9 ou 10 átomos de anel dispostos como um sistema [5,6] ou [6,6] biciclo. O termo carbociclo inclui cicloalquila que é um carbociclo saturado ou insaturado. Exemplos de carbociclos monocíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-
1-enila, 1-ciclopent-2-enila, 1-ciclopent-3-enila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hex-1enila, 1-ciclo-hex-2-enila, 1-ciclo-hex-3-enila, fenila, espirila e naftila.
O termo quiral refere-se a moléculas que têm a propriedade de não sobreposição do parceiro de imagem de espelho, ao mesmo tempo que o termo aquiral refere-se a moléculas que podem ser sobrepostas sobre seu parceiro de imagem de espelho.
O termo estereoisômeros refere-se a compostos que têm constituição química idêntica, porém diferem com relação à disposição dos átomos ou grupos no espaço.
Diastereômero refere-se a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e de quem as moléculas não são imagens de espelho uma da outra. Diastereômeros têm diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais, e reatividades. Misturas de diastereômeros podem separar sob procedimentos analíticos de alta resolução tais como eletroforese e cromatografia.
Enantiômeros referem-se dois estereoisômeros de um composto que são imagens de espelho que não se sobrepõem uma da outra.
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O termo tratamento ou tratando, na medida em que ele refere-se a uma doença ou condição inclui prevenir a doença ou condição de ocorrer, inibir a doença ou condição, eliminar a doença ou condição, e/ou aliviar um ou mais sintomas da doença ou condição.
Definições e convenções estereoquímicas usadas aqui geralmente seguem S.P. Parker, Ed., McGraw-HilI Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-HilI Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, S., Stereochemistry of Orqanic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque. Muitos compostos orgânicos existem em formas oticamente ativas, isto é, eles têm a habilidade para girar o plano de luz de plano polarizado. Na descrição de um composto oticamente ativo, os prefixos (D e L) ou (R e
S) são usados para denotar a configuração absoluta da molécula sobre seu(s) centro(s) quiral(is). Os prefixos d e I ou (+) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação de luz de plano polarizado pelo composto, com () ou 1 significando que o composto é levogiratório. Um composto prefixado com (+) ou d é dextrogiratório. Para uma estrutura química dada, estes estereoisômeros são idênticos exceto que eles são imagens de espelho um do outro. Um estereoisômero específico pode também ser referido com um enantiômero, e uma mistura de tais isômeros é frequentemente chamada uma mistura enantiomérica. Uma mistura de 50:50 de enantiômeros é referida como uma mistura racêmica ou um racemato, que pode ocorrer onde não exista nenhuma estereoseleção ou estereoespecificidade em um processo ou reação químico. Os termos mistura racêmica e racemato referem-se como uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, destituídas de atividade ótica. A invenção inclui todos os estereoisômeros dos compostos descritos aqui.
Definições Específicas para Grupos A°, M°, W°, L°, P°, J°, T°, Vo, Z°, E°, e R9°
Para os grupos A°, M°, W°, L°, P°, J°, T°, Vo, Z°, E°, e R9° as seguintes definições aplicam-se. Estas definições também se aplicam para todos os outros grupos A, M, W, L, P, J, T, B, V, Ζ, E, e R9 a menos que aqueles grupos sejam de outro modo definidos aqui.
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A menos que de outro modo estabelecido, todos os grupos arila, cicloalquila, e heterociclila da presente descrição podem ser substituídos como descrito em cada de suas respectivas definições. Por exemplo, a parte arila de um grupo arilalquila pode ser substituída como descrito na definição do termo 'arila'.
O termo alquenila, como usado aqui, refere-se a um grupo de cadeia linear ou ramificada de dois a seis átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono.
O termo alquenilóxi, como usado aqui, refere-se a um grupo alquenila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
O termo alqueniloxicarbonila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquenilóxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo alcoxi, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
O termo alcoxialquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos alcoxi.
O termo alcoxialquilcarbonila, como usado aqui, refere-se a um grupo alcoxialquila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo alcoxicarbonila, como usado aqui, refere-se a um grupo alcoxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo alcoxicarbonilalquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos alcoxicarbonila.
O termo alquila, como usado aqui, refere-se a um grupo derivado de um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo de um a seis átomos de carbono.
O termo alquilcarbonila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo alquilcarbonilalquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos alquilcarbonila.
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O termo alquilcarbonilóxi, como usado aqui, refere-se a um grupo alquilcarbonila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
O termo alquilsulfanila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular origem através de um átomo de enxofre.
O termo alquilsulfonila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular origem através de um grupo sulfonila.
O termo arila, como usado aqui, refere-se a um grupo fenila, ou um sistema de anel fundido bicíclico, em que um ou ambos os aneis é um grupo fenila. Sistemas de anel fundidos bicíclicos consistem de um grupo fenila fundido a um anel carbocíclico aromático ou não aromático de quatro a seis membros. Os grupos arila da presente descrição podem ser ligados à porção molecular origem através de qualquer átomo de carbono substituível no grupo. Exemplos representativos de grupos arila incluem, porém não são limitados a, indanila, indenila, naftila, fenila, e tetra-hidronaftila. Os grupos arila da presente descrição são opcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, arilalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, oxo, e -P(O)OR2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro.
O termo arilalquenila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquenila substituído com um, dois ou três grupos arila.
O termo arilalcóxi, como usado aqui, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular origem através de um grupo alcoxi.
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O termo arilalcoxialquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos arilalcóxi.
O termo arilalcoxialquilcarbonila, como usado aqui, refere-se a um grupo arilalcoxialquila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo arilalcoxicarbonila, como usado aqui, refere-se a um grupo arilalcóxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo arilalquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos arila. A parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituída com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcoxi, alquilcarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidroxi, e -NRcRd, em que a heterociclila é também opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, arila não substituída, arilalcóxi não substituído, arilalcoxicarbonila não substituída, halo, haloalcóxi, haloalquila, hidroxi, e -NRXRY;
O termo arilalquilcarbonila, como usado aqui, refere-se a um grupo arilalquila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo arilcarbonila, como usado aqui, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo arilóxi, como usado aqui, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
O termo ariloxialquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos arilóxi.
O termo ariloxicarbonila, como usado aqui, refere-se a um grupo arilóxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo arilsulfanila, como usado aqui, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular origem através de um átomo de enxofre.
O termo arilsulfonila, como usado aqui, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular origem através de um grupo sulfonila.
14/1045
Os termos Cap e cap como usados aqui, referem-se ao grupo que é colocado sobre o átomo de nitrogênio do anel contendo nitrogênio terminal. Deve ser entendido que Cap ou cap pode se referir ao reagente usado para anexar o grupo ao anel contendo nitrogênio terminal ou ao fragmento no produto final.
O termo carbonila, como usado aqui, refere-se a -C(=O)-.
O termo carboxi, como usado aqui, refere-se a -CO2H.
O termo ciano, como usado aqui, refere-se a -CN.
O termo cianoalquila como usado aqui, refere-se a um grupo alquila tendo pelo menos um substituinte -CN.
O termo cicloalquila, como usado aqui, refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico saturado tendo três a sete átomos de carbono e zero heteroátomos. Exemplos representativos de grupos cicloalquila incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclopentila, e ciclohexila. Os grupos cicloalquila da presente descrição são opcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, arila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi, hidróxialquila, nitro, e -NRxRy, em que a arila e a heterociclila são também opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, hidróxi, e nitro.
O termo (cicloalquil)alquenila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquenila substituído com um, dois ou três grupos cicloalquila.
O termo (cicloalquil)alquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos cicloalquila. A parte alquila da (cicloalquil)alquila é também opcionalmente substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de hidróxi e -NRcRd.
O termo cicloalquilóxi, como usado aqui, refere-se a um grupo cicloalquila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
O termo cicloalquiloxialquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos cicloalquilóxi.
15/1045
O termo cicloalquilsulfonila, como usado aqui, refere-se a um grupo cicloalquila ligado à porção molecular origem através de um grupo sulfonila.
O termo formila, como usado aqui, refere-se a -CHO.
Os termos halo e halogênio, como usados aqui, referem-se a F, Cl, Br, ou I.
O termo haloalcóxi, como usado aqui, refere-se a um grupo haloalquila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
O termo haloalcoxicarbonila, como usado aqui, refere-se a um grupo haloalcóxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo haloalquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído por um, dois, três ou quatro átomos de halogênio.
O termo haloalquilsulfanila, como usado aqui, refere-se a um grupo haloalquila ligado à porção molecular origem através de um átomo de enxofre.
O termo heterociclila, como usado aqui, refere-se a um anel de quatro, cinco, seis ou sete membros contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. O anel de quatro membros tem zero ligações duplas, o anel de cinco membros tem zero a duas ligações duplas, e os aneis de seis e sete membros têm zero a três ligações duplas. O termo heterociclila também inclui grupos bicíclicos em que o anel heterociclila é fundido a outro grupo heterociclila monocíclico, ou um anel carbocíclico aromático ou não aromático de quatro a seis membros; bem como grupos bicíclicos em ponte tais como 7azabiciclo[2,2,1]hept-7-ila, 2-azabiciclo[2,2,2]oc-2-tila, e 2azabiciclo[2,2,2]oc-3-tila. Os grupos heterociclila da presente descrição podem ser ligados à porção molecular origem através de qualquer átomo de carbono ou átomo de nitrogênio no grupo. Exemplos de grupos heterociclila incluem, porém não são limitados a, benzotieníla, furila, imidazolila, indolinila, indolila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, oxazolila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, pirrolopiridinila, pirrolila, tiazolila, tieni16/1045
Ia, tiomorfolinila, 7-azabiciclo[2,2,1]hept-7-ila, 2-azabiciclo[2,2,2]oc-2-tila, e 2azabiciclo[2,2,2]oc-3-tila. Os grupos heterociclila da presente descrição são opcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro.
O termo heterociclilalquenila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquenila substituído com um, dois ou três grupos heterociclila.
O termo heterociclilalcóxi, como usado aqui, refere-se a um grupo heterociclila ligado à porção molecular origem através de um grupo alcóxi.
O termo heterociclilalcoxicarbonila, como usado aqui, refere-se a um grupo heterociclilalcóxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo heterociclilalquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos heterociclila. A parte alquila da heterociclilalquila é também opcionalmente substituída com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcóxi, alquilcarbonilóxi, arila, halo, haloalcóxi, haloalquila, hidróxi, e -NRcRd, em que a arila é também opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila não substituída, arilalcóxi não substituído, arilalcoxicarbonila não substituída, halo, haloalcóxi, haloalquila, hidróxi, e -NRXRY.
O termo heterociclilalquilcarbonila, como usado aqui, refere-se a um grupo heterociclilalquila ligado à porção molecular origem através de
17/1045 um grupo carbonila.
O termo heterociclilcarbonila, como usado aqui, refere-se a um grupo heterociclila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo heterociclilóxi, como usado aqui, refere-se a um grupo heterociclila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
O termo heterocicliloxialquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos heterociclilóxi.
O termo heterocicliloxicarbonila, como usado aqui, refere-se a um grupo heterociclilóxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo hidróxi, como usado aqui, refere-se a -OH.
O termo hidroxialquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos hidróxi.
O termo hidroxialquilcarbonila, como usado aqui, refere-se a um grupo hidroxialquila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo nitro, como usado aqui, refere-se a -NO2.
O termo -NRaRb, como usado aqui, refere-se a dois grupos, Ra e Rb, que são ligados à porção molecular origem através de um átomo de nitrogênio. Ra e Rb são independentemente selecionados de hidrogênio, alquenila, e alquila.
O termo (NRaRb)alquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos -NRaRb.
O termo (NRaRb)carbonila, como usado aqui, refere-se a um grupo -NRaRb ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo -NRcRd, como usado aqui, refere-se a dois grupos, Rc e Rd, que são ligados à porção molecular origem através de um átomo de nitrogênio. Rc e Rd são independentemente selecionados de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbo18/1045 nila, alquilsulfomla, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituídas, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídas com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro.
O termo (NRcRd)alquenila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquenila substituído com um, dois ou três grupos -NRcRd.
O termo (NRcRd)alquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos -NRcRd. A parte alquila da (NRcRd)alquila é também opcionalmente substituída com um ou dois grupos adicionais selecionados de alcoxi, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilsulfanila, arilalcoxialquilcarbonila, carboxi, heterociclila, heterociclilcarbonila, hidróxi, e (NReRf)carbonila, em que a heterociclila é também opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro.
O termo (NRcRd)carbonila, como usado aqui, refere-se a um grupo -NRcRd ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo -NReRf, como usado aqui, refere-se a dois grupos, Re e Rf, que são ligados à porção molecular origem através de um átomo de
19/1045 nitrogênio. Re e Rf são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, arila não substituída, arilalquila não substituída, cicloalquila não substituída, (ciclolalquil)alquila não substituída, heterociclila não substituída, heterociclilalquila não substituída, -(NRxRY)alquila, e -(NRxRY)carbonila.
O termo (NReRf)alquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos -NReRf.
O termo (NReRf)alquilcarbonila, como usado aqui, refere-se a um grupo (NReRf)alquila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo (NReRf)carbonila, como usado aqui, refere-se a um grupo -NReRf ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo (NReRf)sulfonila, como usado aqui, refere-se a um grupo -NReRf ligado à porção molecular origem através de um grupo sulfonila.
O termo -NRXRY, como usado aqui, refere-se a dois grupos, Rx e RY, que são ligados à porção molecular origem através de um átomo de nitrogênio. Rx e RY são independentemente selecionados de hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila não substituída, arilalcoxicarbonila não substituída, arilalquila não substituída, cicloalquila não substituída, heterociclila não substituída, e (NRxRY)carbonila, em que Rx e RY são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila.
O termo (NRxRY)alquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos -NRXRY.
O termo oxo, como usado aqui, refere-se a =0.
O termo sulfonila, como usado aqui, refere-se a -SO2O termo trialquilsilila, como usado aqui, refere-se a -SiR3, em que R é alquila. Os grupos R podem ser os mesmos ou diferentes
O termo trialquilsililalquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos trialquilsilila.
O termo trialquilsililalcóxi, como usado aqui, refere-se a um grupo trialquilsililalquila ligado à porção molecular origem através de um á20/1045 tomo de oxigênio.
O termo trialquilsililalcoxialquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos trialquilsililalcóxi. Profármacos
O termo profármaco como usado aqui refere-se a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico gera um composto da invenção que inibi a atividade de HCV (o composto inibitório ativo). O composto pode ser formado do profármaco como um resultado de: (i) reação(oes) química(s) espontânea(s), (ii) reação(oes) química(s) catalizada(s) por enzima(s), (iii) fotólise, e/ou (iv) reação(oes) química(s) metabólica(s).
Porção de profármaco refere-se a um grupo funcional lábil que separa do composto inibitório ativo durante metabolismo, sistemicamente, dentro de uma célula, por hidrólise, divagem enzimática, ou por algum outro processo (Bundgaard, Hans, Design e Application of Prodrugs em A Textbook of Drug Desiqn e Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). Enzimas que são capazes de um mecanismo de ativação enzimática com os compostos de profármaco da invenção incluem, porém não são limitadas a, amidases, esterases, enzimas microbianas, fosfolipases, colinesterases, e fosfases. Porções de profármaco podem servir para realçar a solubilidade, absorção e lipofilicidade para otimizar liberação, biodisponibilidade e eficácia de fármaco. Uma porção de profármaco pode incluir um metabólito ativo ou o próprio fármaco.
Porções exemplares de profármaco incluem os ésteres de aciloximetila hidroliticamente sensíveis ou lábeis -CH2OC(=O)R99 e carbonatos de aciloximetila -CH2OC(=O)OR99 onde R99 é Ci-C6 alquila, Ci-Ce alquila substituída, C6-C2o arila ou C6-C2o arila substituída. O éster de aciloxialquila foi primeiro usado como uma estratégia de profármaco para ácidos carboxílicos e em seguida aplicado aos fosfatos e fosfonatos por Farquhar e outro (1983) J. Pharm. Sei. 72: 324; também Patentes dos Estanos Unidos Nos. 4816570, 4968788, 5663159 e 5792756. Subsequentemente, o éster de aciπ
21/1045 loxialquila foi usado para liberar ácidos fosfônicos através de membranas celulares e para realçar a biodisponibilidade oral. Uma variante próxima do éster de aciloxialquila, o éster de alcoxicarboniloxialquila (carbonato), pode também realçar a biodisponibilidade oral como uma porção de profármaco nos compostos das combinações da invenção. Um éster de aciloximetila exemplar é pivaloiloximetóxi, (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3. Uma porção de profármaco de carbonato de aciloximetila exemplar é pivaloiloximetilcarbonato (POC) -CH2OC(=O)OC(CH3)3.
Ésteres de arila de grupos de fósforo, especialmente ésteres de fenila, são relatados para realçar a biodisponibilidade oral (De Lombaert e outro (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Ésteres de fenila contendo um éster carboxílico orto a um fosfato, foram também descritos (Khamnei e Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Ésteres de benzila são relatados para gerar ácidos fosfônicos origem. Em alguns casos, substituintes na posição orto- ou para- podem acelerar a hidrólise. Análogos de benzila com um fenol acilado ou um fenol alquilado podem gerar o composto fenólico através da ação de enzimas, por exemplo, esterases, oxidases, etc., que por sua vez sofrem divagem na ligação C-0 benzílica para gerar ácido fosfórico e um intermediário de metida de quinona. Exemplos desta classe de profármacos são descritos por Mitchell e outro (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. //2345; Glazier WO 91/19721. Ainda outros profármacos benzílicos foram descritos contendo um grupo contendo éster carboxílico ligado ao metileno benzílico (Glazier WO 91/19721). Profármacos contendo tio são relatados para ser úteis para a liberação intracelular de profármacos de fosfonato. Estes proésteres contêm um grupo etiltio em que o grupo tiol é esterificado com um grupo acila ou combinado com outro grupo tiol para formar um dissulfeto. Desesterificação ou redução do dissulfeto gera o intermediário de tio livre, que subsequentemente rompe-se para o ácido fosfórico e epissulfeto (Puech e outro (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria e outro (1996) J. Med. Chem. 39: 4958).
Grupos de Proteção
No contexto da presente invenção, os grupos de proteção inclu22/1045 em porções de profármaco e grupos de proteção químicos.
Grupo de proteção refere-se a uma porção de um composto que mascara ou altera as propriedades de um grupo funcional ou as propriedades do composto como um todo. Estratégias e grupos de proteção químicos para proteção/desproteção são bem conhecidos na técnica. Veja por exemplo, Protective Groups in Orqanic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1991. Grupos de proteção são frequentemente utilizados para mascarar a reatividade de certos grupos funcionais, para ajudar na eficiência de reações químicas desejadas, por exemplo, preparando e rompendo ligações químicas de um modo ordenado e planejado. Proteção de grupos funcionais de um composto altera outras propriedades físicas além da reatividade do grupo funcional protegido, tais como polaridade, lipofilicidade (hidrofobicidade), e outras propriedades que podem ser medidas por ferramentas analíticas comuns. Intermediários quimicamente protegidos podem em si ser biologicamente ativos ou inativos.
Compostos protegidos podem também exibir alteradas, e em alguns casos, otimizadas propriedades in vitro e in vivo, tais como passagem através de membranas celulares e resistência para sequestro ou degradação enzimática. Neste papel, os compostos protegidos com efeitos terapêuticos pretendidos podem ser referidos como profármacos. Outra função de um grupo de proteção é para converter o profármaco origem em um profármaco, por meio deste o profármaco origem é liberado após a conversão do profármaco in vivo. Por isso profármacos ativos podem ser absorvidos mais efetivamente do que o profármaco origem, os profármacos podem possuir maior potência in vivo do que o profármaco origem. Grupos de proteção são removidos in vitro, no exemplo de intermediários químicos, ou in vivo, no caso de profármacos. Com intermediários químicos, não é particularmente importante que os produtos resultantes após desproteção, por exemplo, alcoois, sejam fisiologicamente aceitáveis, apesar de em geral ser mais desejável se os produtos forem farmacologicamente inócuos.
Grupos de proteção são disponíveis, comumente conhecidos e usados, e são opcionalmente usados para prevenir reações colaterais com o
23/1045 grupo protegido durante procedimentos sintéticos, isto é rotinas ou métodos para preparar os compostos da invenção. Em grande parte a decisão quanto a quais grupos proteger, quando assim fazendo, e a natureza do grupo de proteção químico PG será dependente da química de reação contra a qual quer ser protegida (por exemplo, condições acídicas, básicas, oxidativas, redutivas ou outras) e a direção pretendida da síntese. PGs não necessitam ser, e geralmente não são, os mesmos se o composto for substituído com PG múltiplo. Em geral, PG será usado para proteger os grupos funcionais tais como grupos carboxila, hidroxila, tio, ou amino e para desse modo prevenir as reações colaterais ou para de outro modo facilitar a eficiência sintética. A ordem de desproteção para produzir grupos desprotegidos livres é dependente da direção pretendida da síntese e as condições de reação a serem encontradas, e pode ocorrer em qualquer ordem como determinado pelo médico.
Vários grupos funcionais dos compostos da invenção podem ser protegidos. Por exemplo, grupos de proteção para grupos -OH (se funções hidroxila, ácido carboxílico, ácido fosfônico, ou outras) incluem grupos formando éter- ou éster. Grupos formando éter- ou éster- são capazes de funcionar como grupos de proteção químicos nos esquemas sintéticos estabelecidos aqui. Contudo, alguns grupos de proteção hidroxila e tio não são nem grupos formando éter- nem éster, como será entendido por aqueles versados na técnica, e são incluídos com amidas, discutidas abaixo.
Um número muito grande de grupos de proteção hidroxila e grupos formando amida e reações de divagem químicas correspondentes são descritos em Protective Groups in Orqanic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1991, ISBN 0-471-62301-6) (Greene). Veja também Kocienski, Philip J.; Protectinq Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nova Iorque, 1994), que é incorporado por referência em sua totalidade aqui. Em particular Capítulo 1, Grupos de proteção: Um Resumo, páginas 1-20, Capítulo 2, Grupos de Proteção Hidroxila, páginas 2194, Capítulo 3, Grupos de Proteção Diol, páginas 95-117, Capítulo 4, Grupos de Proteção Carboxila, páginas 118-154, Capítulo 5, Grupos de Proteção
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Carbonila, páginas 155-184. Para grupos de proteção para ácido carboxílico, ácido fosfônico, fosfonato, ácido sulfônico e outros grupos de proteção para ácidos. Veja Greene como estabelecido abaixo.
A título de exemplo e não limitação, R1, R3, RA1, RA3, e Xa são substituintes recursivos em certas modalidades. Tipicamente, cada destes pode independentemente ocorrer 20, 19, 18, 17, 16,15,14, 13,12,11,10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3,2, 1, ou 0 vez em uma dada modalidade. Mais tipicamente, cada destes pode independentemente ocorrer 12 ou menos vezes em uma dada modalidade. Sempre que um composto descrito aqui for substituído 10 com mais do que um do mesmo grupo designado, por exemplo, R1 ou R3, em seguida será entendido que os grupos podem ser os mesmos ou diferentes, isto é, cada grupo é independentemente selecionado. Linhas onduladas indicam o sítio de ligamentos de ligação covalente para os grupos, porções ou átomos adjacentes.
Em uma modalidade da invenção, o composto é em uma forma isolada e purificada. Geralmente, o termo isolado e purificado significa que o composto é substancialmente livre de materiais biológicos (por exemplo sangue, tecido, células, etc.), em uma modalidade específica da invenção, o termo significa que o composto ou conjugado da invenção é pelo menos cer20 ca de 50 peso % livre de materiais biológicos; em outra modalidade específica, o termo significa que o composto ou conjugado da invenção é pelo menos cerca de 75 peso % livre de materiais biológicos; em outra modalidade específica, o termo significa que o composto ou conjugado da invenção é pelo menos cerca de 90 peso % livre de materiais biológicos; em outra mo25 dalidade específica, o termo significa que o composto ou conjugado da invenção é pelo menos cerca de 98 peso % livre de materiais biológicos; e em outra modalidade, o termo significa que o composto ou conjugado da invenção é pelo menos cerca de 99 peso % livre de materiais biológicos. Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto ou conjugado da 30 invenção que foi sinteticamente preparado (por exemplo, ex vivo).
Estereoisõmeros
Os compostos da invenção podem ter centros quirais, por exem25/1045 pio, átomos de fósforo ou carbono quirais. Os compostos da invenção desse modo incluem misturas racêmicas de todos os estereoisômeros, incluindo enantiômeros, diastereômeros, e atropisômeros. Além disso, os compostos da invenção incluem isômeros óticos resolvidos ou enriquecidos em quais5 quer ou todos os átomos quirais assimétricos. Em outras palavras, os centros quirais visíveis das representações são fornecidos como os isômeros quirais ou mistura racêmicas. Ambas as misturas racêmicas e diastereomeroicas, bem como isômeros óticos individuais isolados ou sintetizados, substancialmente livres de seus parceiros enantioméricos ou diastereomeroicos, 10 estão todos dentro do escopo da invenção. As misturas racêmicas são separadas em seus isômeros individuais substancialmente oticamente puros através de técnicas bem conhecidas tal como, por exemplo, a separação de sais diastereomeroicos formados com adjuntos oticamente ativos, por exemplo, ácidos ou bases seguidos por conversão novamente nas substâncias 15 oticamente ativas. Na maioria dos casos, o isômero ótico desejado é sintetizado por meio de reações estereoespecíficas, iniciando com o estereoisômero apropriado do material de partida desejado.
Os compostos da invenção podem também existir como isômeros tautoméricos em certos casos. Apesar de somente uma estrutura de re20 sonância deslocalizada poder ser representada, todas tais formas são contempladas dentro do escopo da invenção. Por exemplo, tautômeros de enoamina podem existir para sistemas de purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina, e tetrázol e todas as suas possíveis formas tautoméricas estão dentro do escopo da invenção.
Sais e Hidratos
Exemplos de sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem sais derivados de uma base apropriada, tais como um metal álcali (por exemplo, sódio), um metal alcalino terroso (por exemplo, magnésio), amônio e NX4+ (em que X é C1-C4 alquila). Sais fisiologicamente a30 ceitáveis de um átomo de hidrogênio ou um grupo amino incluem sais de ácidos carboxílicos orgânicos tais como ácidos acéticos, benzoicos, lácticos, fumáricos, tartáricos, maleicos, malônicos, málicos, isetiônicos, lactobiônicos
26/1045 e succínicos; ácidos sulfônicos orgânicos, tais como ácidos metanossulfônicos, etanossulfônicos, benzenossulfônicos e p-toluenossulfônicos; e ácidos inorgânicos, tais como ácidos hidroclóricos, sulfúricos, fosfóricos e sulfâmicos. Sais fisiologicamente aceitáveis de um composto de um grupo hidróxi incluem o ânion de referido composto em combinação com um cátion adequado tais como Na+ e NX4+ (em que X é independentemente selecionado de H ou um grupo CT-C4 alquila).
Para uso terapêutico, sais de ingredientes ativos dos compostos da invenção serão tipicamente fisiologicamente aceitáveis, isto é eles serão sais derivados de um ácido ou base fisiologicamente aceitável. Contudo, sais de ácidos ou bases que não são fisiologicamente aceitáveis podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto fisiologicamente aceitável. Todos os sais, se deridados ou não formam um ácido ou base fisiologicamente aceitável, estão dentro do escopo da presente invenção.
Sais de metal tipicamente são preparados reagindo o hidróxido de metal com um composto desta invenção. Exemplos de sais de metal que são preparados desta maneira são sais contendo Li+, Na+, e K+. Um sal de metal menos solúvel pode ser precipitado da solução de um sal mais solúvel por adição do composto de metal adequado.
Além disso, sais podem ser formados de adição de ácido de certos ácidos orgânicos e inorgânicos, por exemplo, HCI, HBr, H2SO4, H3PO4 ou ácidos sulfônicos orgânicos, para centros básicos, tipicamente aminas, ou para grupos acídicos. Finalmente, é para ser entendido que as composições aqui compreendem compostos da invenção em sua forma não ionizada, bem como zwiteriônica, e combinações com quantidades estoiquiométricas de água como em hidratos.
Também incluídos dentro do escopo desta invenção estão os sais dos compostos origens com um ou mais aminoácidos. Quaisquer dos aminoácidos naturais ou não naturais são adequados, especialmente os aminoácidos ocorrendo naturalmente encontrados como componentes de proteína, apesar do aminoácido tipicamente ser aquele transportando uma ca27/1045 deia colateral com um grupo básico ou acídico, por exemplo, lisina, arginina ou ácido glutâmico, ou um grupo neutro tais como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, ou leucina.
Métodos de Inibição de HCV
Outro aspecto da invenção refere-se aos métodos de inibir a atividade de HCV compreendendo a etapa de tratar uma amostra suspeita de conter HCV com um composto ou composição da invenção.
Compostos da invenção podem agir como inibidores de HCV, como intermediários para tais inibidores ou ter outras utilidades como descrito abaixo. Os inibidores geralmente vincular-se-ão a localizações sobre a superfície ou em uma cavidade do fígado. A ligação de compostos no fígado pode ligar-se com graus variados de reversibilidade. Aquela ligação de compostos substancialmente irreversível é candidata ideal para uso neste método da invenção. Uma vez rotulados, os compostos de ligação substancialmente irreversíveis são úteis como sondas para a detecção de HCV. Portanto, a invenção refere-se aos métodos de detectar NS3 em uma amostra suspeita de conter HCV compreendendo as etapas de: tratar uma amostra suspeita de conter HCV com a composição compreendendo um composto da invenção ligado a um rótulo; e observar o efeito da amostra na atividade do rótulo. Rótulos adequados são bem conhecidos no campo de diagnósticos e incluem radicais livres estáveis, fluorofores, radioisótopos, enzimas, grupos quimioluminescentes e cromogênios. Os compostos aqui são rotulados de um modo convencional usando grupos funcionais tais como hidroxila ou amino. Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), que compreende ou que é ligado ou associado com um ou mais rótulos detectáveis. Dentro do contexto da invenção amostras suspeitas de conter HCV incluem materiais naturais ou feitos pelo homem tais como organismos vivos; culturas de tecido ou célula; amostras biológicas tais como amostras de material biológico (sangue, soro, urina, fluído cerebroespinhal, lágrimas, escarro, saliva, amostras de tecido, e similares); amostras de laboratório; comida, água, ou amostras de ar; amostras de bioproduto tais como extratos de células, particularmente células recombinantes sintetizando uma glicopro28/1045 teína desejada; e similares. Tipicamente a amostra será suspeita de conter HCV. Amostras podem ser contidas em qualquer meio incluindo água e mistura de água/solvente orgânicas. As amostras incluem organismos vivos tais como humanos, e materiais feitos pelo homem tais como culturas de célula.
A etapa de tratamento da invenção compreende adicionar o composto da invenção à amostra ou compreende adicionar um precursor da composição à amostra. A etapa de adição compreende qualquer método de administrar como descrito acima.
Se desejado, a atividade de HCV após aplicação do composto pode ser observada por qualquer método incluindo métodos diretos e indiretos de detectar atividade de HCV. Métodos quantitativos, qualitativos, e semiquantitativos de determinar atividade de HCV são todos contemplados. Tipicamente um dos métodos avaliação descritos acima é aplicado, contudo, qualquer outro método tal como observação das propriedades fisiológicas de um organismo vivo é também aplicável.
Muitos organismos contêm HCV. Os compostos desta invenção são úteis no tratamento ou profilaxia de condições associadas com ativação de HCV em animais ou no homem.
Contudo, na avaliação de compostos capazes de inibir a atividade de HCV, deve ser mantido em mente que os resultados de ensaios de enzima não podem sempre correlacionar-se com ensaios de cultura de célula. Desse modo, uma célula com base no ensaio deve ser tipicamente a ferramenta de avaliação primária.
Formulações Farmacêuticas
Os compostos desta invenção são formulados com excipientes e veículos convencionais, que serão selecionados de acordo com a prática ordinária. Comprimidos conterão excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes e similares. As formulações aquosas são preparadas de forma estéril, e quando pretendidas para liberação por outra administração que não a oral, geralmente serão isotônicas. Todas as formulações conterão opcionalmente excipientes tais como aqueles estabelecidos no Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidan29/1045 tes, agentes de quelação tal como EDTA, carboidratos tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e similares. O pH das formulações variam de cerca de 3 a cerca de 11, porém é ordinariamente cerca de 7 a 10.
Ao mesmo tempo que é possível para os ingredientes ativos serem administrados sozinhos, pode ser preferível apresentá-los como formulações farmacêuticas. As formulações, ambas para uso veterinário e humano, da invenção compreendem pelo menos um ingrediente ativo, como definido acima, juntamente com um ou mais veículos aceitáveis do mesmo e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. O veículo(s) deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuo ao recipiente destes.
As formulações incluem aqueles adequados para as rotinas de administração precedentes. As formulações podem convenientemente ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Técnicas e formulações geralmente são encontradas em Remingtorts Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tais métodos incluem a etapa de trazer em associação o ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral as formulações são preparadas trazendo uniformemente e intimamente em associação o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e em seguida, se necessário, formando o produto.
Formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, selos ou comprimidos, cada qual contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. O ingrediente ativo pode também ser administrado como um bolo, eletuário ou pasta.
Um comprimido é feito por compressão ou moldagem, opcional30/1045 mente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados prensando em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, preservativo, agente tensoativo ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos moldando em uma máquina adequada uma mistura do ingrediente ativo em pó umedecida com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou classificados e opcionalmente são formulados a fim de fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo deles.
Para administração ao olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como um creme ou ungüento tópico contendo o ingrediente ativo(s) em uma quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20 % peso/peso (incluindo ingrediente ativo(s) em uma faixa entre 0,1 % e 20 % em incrementos de 0,1 % peso/peso tais como 0,6 % peso/peso, 0,7 % peso/peso, etc.), preferivelmente 0,2 a 15 % peso/peso e mais preferivelmente 0,5 a 10 % peso/peso. Quando formulados em um unguento, os ingredientes ativos podem ser empregados com uma base de unguento parafínica ou miscível em água. Altemativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com uma base de creme de óleo em água.
Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30 % peso/peso de um álcool poliídrico, isto é um álcool tendo dois ou mais grupos hidroxila tais como propileno glicol, butano
1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG 400) e misturas destes. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que realça a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais realçadores de penetração dérmica incluem sulfóxido de dimetila e análogos relacionados.
A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Ao mesmo tempo que a fase pode compreender apenas um emulsificante (de outro modo conhecido como um emulgente), desejável compreender uma mistura de pelo
31/1045 menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com ambos uma gordura e um óleo. Preferivelmente, um emulsificante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsificante lipofílico que age como um estabilizante. É também preferido incluir ambos um óleo e uma gordura. Juntos, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) compõem a assim chamada cera emulsificante, e a cera juntamente com o óleo e gordura compõem a assim chamada base de unguento emulsificante que forma a fase dispersa oleosa das formulações de creme.
Estabilizantes de emulgentes e emulsão adequados para uso na formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcool de cetoestearila, álcool de benzila, álcool de miristila, monoestearato de glicerila e sulfalto de laurila de sódio.
A escolha de óleos ou gorduras adequados para a formulação é baseada na atividade das propriedades cosméticas desejadas. O creme deve preferivelmente ser um produto não gorduroso, de não manchamento e lavável com consistência adequada para evitar vazamento de tubos ou outros recipientes. Ésteres de alquila mono- ou dibásicos de cadeia linear ou ramificada tais como di-isoadipato, estearato de isocetila, propileno glicol diéster de ácidos graxos de coco, miristato de isopropila, oleato de decila, palmitato de isopropila, estearato de butila, palmitato de 2-etilhexila ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP podem ser usados, os últimos três sendo ésteres preferidos. Estes podem ser usados sozinhos ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, lipídeos de alto ponto de fusão tais como parafina macia branca e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais são usados.
Formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem um ou mais compostos da invenção juntamente com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros agentes terapêuticos. Formulações farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem ser em qualquer forma adequada para o método pretendido de administração. Quando usado para uso oral por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões oleosoas ou aquosas, grânulos ou pós
32/1045 dispersíveis, emulsões, cápsulas macias ou duras, xaropes ou elixires podem ser preparados. Composições destinadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes incluindo agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de coloração e agentes preservativos, a fim de fornecer uma preparação saborosa. Comprimidos contendo o ingrediente ativo em mistura com excipiente farmaceuticamente aceitável não tóxico que são adequados para a fabricação de comprimidos são aceitáveis. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio ou sódio, lactose, monoidrato de lactose, croscarmelose sódica, povidona, fosfato de cálcio ou sódio; agentes de granulação e desintegrantes, tal como amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, tais como celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e assim fornecer a ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material retardante tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila sozinho ou com um cera pode ser empregado.
Formulações para uso oral podem ser também apresentadas como cápsulas de gelatina dura onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, tais como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
Suspensões aquosas da invenção contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tais como carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropil metilceluose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes dispersantes ou umidificantes tal como um fosfatídeo de ocorrência natural (por
33/1045 exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno). A suspensão aquosa pode também conter um ou mais preservativos tais como p-hidróxi-benzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes de coloração, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tal como sacarose ou sacarina.
Suspensões de óleo podem ser formuladas suspendendo o ingrediente ativo em um óleo vegetável, tais como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões orais podem conter um agente espessante, tais como cera de abelha, parafina dura ou álcool de cetila. Agentes adoçantes, tais como aqueles estabelecidos acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Grânulos e pós dispersíveis da invenção adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umidificante, um agente de suspensão, e um ou mais preservativos. Agentes dispersantes ou umidificantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles descritos acima. Mais excipientes, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e colorantes, podem também estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetável, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim, um óleo mineral, tal como parafina líquida, ou uma mistura destes. Agentes emulsificantes adequados incluem gomas de ocorrência natural, tais como goma acácia e goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, tais como lecitina de soja,
34/1045 ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como monooleato de sorbitano, e produtos de condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tal como monooleato de sorbitano de polioxietileno. A emulsão pode também conter agentes adoçantes e aromatizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, tais como glicerol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, um preservativo, um agente aromatizante ou de coloração.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser na forma de uma preparação injetável estéril, tal como uma suspensão aquosa ou aleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles agentes dispersantes ou umidificantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, tal como uma solução em 1,3-butano-diol ou preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis podem convencionalmente ser empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tal como ácido oléico, podem também ser usados na preparação de injetáveis.
A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o veículo material para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e o modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação de liberação controlada destinada para administração oral a humanos pode conter aproximadamente 1 a 1000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material portador que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 % das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por
35/1045 exemplo, uma solução aquosa destinada à infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 pg do ingrediente ativo por mililitro de solução a fim de que a infusão de um volume adequado em uma taxa de cerca de 30 ml_/hr possa ocorrer.
Formulações adequadas para administração ao olho, incluem colírios, em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo está preferivelmente presente em tais formulações em uma concentração de 0,5 a 20 %, vantajosamente 0,5 a 10 % particularmente cerca de 1,5 % peso/peso.
Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acacia; e bochechos compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.
Formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.
Formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 0,1 a 500 mícrons (incluindo tamanhos de partícula em uma faixa entre 0,1 e 500 mícrons em increments microns tais como 0,5, 1, 30 mícrons, 35 mícrons, etc.), que é administrado por rápida inalação através da passagem nasal ou por inalação através da boca a fim de alcançar os sacos alveolares. Formulações adequadas incluem soluções oleosas ou aquosas do ingrediente ativo. Formulações adequadas para aerosol ou administração de pó seco, podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser liberadas com outros agentes terapêuticos, tais como compostos até agora usados no tratamento ou profilaxia de condições associadas com atividade de HCV.
Formulações adequadas para administração vaginal podem ser
36/1045 apresentadas como formulações de pessaries, tampons, cremes, geis, pastas, espumas ou spray contendo além do ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica serem apropriados.
Formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéril aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
As formulações são apresentadas in unit-dose ou multi-dose containers, por exemplo, ampolas e frasconetes selados, e podem ser armazenadas em uma condiçãso secada por congelamento (liofilizada) condição requerendo somente a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões para injeção improvisadas são preparadas de comprimidos, grânulos e pós estéreis do tipo anteriormente descrito. As formulações de forma de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou sub-dose diária unitária, como aqui acima mencionado, ou uma fração apropriada da mesma, do ingrediente ativo.
Deve ser entendido que além dos ingredientes particularmente mencionados acima as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na técnica levando em consideração o tipo de formulação em questão, por exemplo, aquelas adequadas para administração oral podem incluir agentes aromatizantes.
A invenção também fornece composições veterinárias compreendendo pelo menos um ingrediente ativo como definido acima juntamente com um veículo veterinário destas.
Veículos veterinários são materiais úteis para o propósito de administrar a composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são de outro modo inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas oralmente, parenteralmente ou por qualquer outra rotina
37/1045 desejada.
Compostos da invenção podem também ser formulados para fornecer controlled release do ingrediente ativo para permitir dosagem menos frequente ou para melhorar a farmacocinética ou o perfil de toxicidade 5 do ingrediente ativo. Portanto, a invenção também fornece composições compreendendo um ou mais compostos da invenção formulados for sustained ou controlled release.
Dose eficaz de ingrediente ativo depende pelo menos da natureza da condição que está sendo tratada, toxicidade, se o composto está sen10 do usado profilaticamente (doses menores), o método de liberação, e a formulação farmacêutica, e será determinada pelo médico usando estudos de escalonamento da dose convencional.
Rotinas de Administração
Um ou mais compostos da invenção (aqui referidos como os in15 gredientes ativos) são administrados por qualquer rotina apropriada para a condição a ser tratada. Rotinas adequadas incluem oral, retal, nasal, tópica (incluindo buccal e sublingual), vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural), e similares. Será apreciado que a rotina preferida pode variar, por exemplo, de acordo 20 com a condição do recipiente. Uma vantagem dos compostos desta invenção é que eles são oralmente biodisponíveis e podem ser dosados oralmente.
Terapia de Combinação de HCV
Em outra modalidade, exemplos não limitantes de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com uma ou mais interferons, ribavirina ou seus análogos, HCV NS3 protease inibidores, inibidores de alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, nucleosídeo ou nucleotídeo inibidores de HCV NS5B polimerase, nãonucleosídeo inibidores de HCV NS5B polimerase, inibidores de HCV NS5A, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de HCV IRES, realçadores farmacocinéticos, e outros fármacos para tratar HCV.
Mais especificamente, um ou mais compostos da presente in38/1045 venção podem ser combinados com um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em:
1) interferons, por exemplo, rIFN-alfa 2b peguilado (PEG-Intron), rIFN-alfa 2a peguilado (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interferon alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferon, Alfanative, Multiferon, subalina), interferon alfacon-1 (Infergen), interferon alfa-n1 (Wellferon), interferon alfa-n3 (Alferon), interferon-beta (Avonex, DL-8234), interferon-ômega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferon alfa-2b (Albuferon), IFN alfa-2b XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, interferon alfa-2b glicosilado (AVI-005), PEG-Infergen, interferon lambda-1 peguilado (IL-29 Peguilado), e belerofon,
2) ribavirina e seus análogos, por exemplo, ribavirina (Rebetol, Copegus), e taribavirina (Viramidina),
3) inibidores de HCV NS3 protease, por exemplo, boceprevir (SCH-503034, SCH-7), telaprevir (VX-950), TMC435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-790052, BMS605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, e ITMN-191,
4) inibidores alfa-glucosidase 1, por exemplo, celgosivir (MX3253), Míglitol, e UT-231B,
5) hepatoprotectantes, por exemplo, emericasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilina, e MitoQ,
6) inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo de HCV NS5B polimerase, por exemplo, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, BCX-4678, valopicitabina (NM-283), e MK-0608,
7) inibidores de não nucleosídeo de HCV NS5B polimerase, por exemplo, PF-868554, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, GS-9190, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvira), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, e GS-9190,
8) inibidores de HCV NS5A, por exemplo, AZD-2836 (A-831), BMS-790052, eA-689,
9) agonistas de TLR-7, por exemplo, imiquimod, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), e SM-360320,
39/1045
10) inibidores de ciclofilina, por exemplo, DEBIO-025, SCY-635, e NIM811,
11) inibidores de HCV IRES, por exemplo, MCI-067,
12) realçadores farmacocinéticos, por exemplo, BAS-100, SPI452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, e Roxitromicina,
13) outros fármacos para tratar HCV, por exemplo, timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alinea, NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, Gl5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033Í, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanide, e VX-497 (merimepodib).
Em ainda outra modalidade, o presente pedido descreve composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste, em combinação com pelo menos mais um agente terapêutico, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com a presente invenção, o agente terapêutico usado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer agente tendo um efeito terapêutico quando usado em combinação com o composto da presente invenção. Por exemplo, o agente terapêutico usado em combinação com o composto da presente invenção pode ser interferons, análogos de ribavirina, inibidores de NS3 protease, inibidores de NS5b polimerase, inibidores de alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, inibidores de não nucleosídeo de HCV, e outros fármacos para tratar HCV.
Em outra modalidade, o presente pedido fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste, em combinação com pelo menos mais um agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em rIFN-alfa 2b peguilado, rlFN-alfa 2a peguilado, rlFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rlFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locteron, AVI005, PEG-infergen, IFN-beta peguilado, interferon alfa oral, feron, reaferon,
40/1045 intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-ômega com DUROS, albuferona, rebetol, copegus, levovirina, VX-497, viramidina (taribavirin), A831, A-689, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, XTL-2125, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, e BILN2065, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, e LB84451, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, e derivados fenilalanina, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA975 (isatoribine), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, e NIM811 e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra modalidade, o presente pedido fornece uma combinação de agente farmacêutico compreendendo:
a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster deste; e
b) uma segunda composição farmacêutica compreendendo pelo menos mais um agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em compostos inibidores de HIV protease, inibidores de não nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo de HIV de transcriptase reverse, inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, CCR5 inibidores, interferons, ribavirin analogs, NS3 protease inibidores, inibidores de alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, inibidores de não nucleosídeo de HCV, e outros fármacos para tratar HCV, e combinações destes.
Combinações dos compostos de fórmula I e mais agentes terapêuticos ativos podem ser selecionados para tratar pacientes infectados com
HCV e outras condições tais como infecções por HIV. Portanto, os compostos de fórmula I podem ser combinados com um ou mais compostos úteis em tratar HIV, por exemplo, compostos inibidores de HIV protease, inibido«
41/1045 res de não nucleosídeo de HIV transcriptase reversa, HIV nucleoside inibidores de transcriptase reversa, inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de CCR5, interferons, análogos de ribavirina, inibidores de NS3 protease, inibidores de NS5b polimerase, inibidores de alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, inibidores de não nucleosídeo de HCV, e outros fármacos para tratar HCV.
Mais especificamente, um ou mais compostos da presente invenção podem ser combinados com um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em 1) inibidores de HIV protease, por exemplo, amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir + ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, e GW640385X, DG17, PPL-100, 2) um inibidor de não nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, por exemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolidaA, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK453,061, RDEA806, 3) um inibidor de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, por exemplo, zidovudina, emtricitabina, didanosina, stavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudine tidoxila, fosalvudina tidoxila, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, abacavir + lamivudina, abacavir + lamivudina + zidovudina, zidovudina + lamivudina, 4) um inibidor de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, por exemplo, tenofovir, fumarato tenofovir disoproxila + entricitabina, fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina + efavirenz, e adefovir, 5) um inibidor de HIV integrase, por exemplo, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicaffeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, fenetil éster de ácido cafeico, derivados de fenetil éster de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de querceti42/1045 na, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, e L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) um inibidor de gp41, por exemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX, e REP 9, 7) um inibidor de CXCR4, por exemplo, AMD-070, 8) um inibidor de entrada, por exemplo, SP01A, TNX-355, 9) um inibidor de gp120, por exemplo, BMS-488043 e BlockAide/CR, 10) um inibidor de G6PD e NADH-oxidase, por exemplo, imunitina, 11) um inibidor de CCR5, por exemplo, aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF232798, CCR5mAb004, e maraviroc, 12) um interferon, por exemplo, rlFNalfa 2b peguilado, rIFN-alfa 2a peguilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rlFNalfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta peguilado, interferon alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFNbeta, infergen + actimune, IFN-ômega com DUROS, e albuferon, 13) análogos de ribavirina, por exemplo, rebetol, copegus, levovirina, VX-497, e viramidina (taribavirina) 14) inibidores de NS5a, por exemplo, A-831, A-689, e BMS790052, 15) inibidores de NS5b polimerase, por exemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, e XTL-2125, 16) inibidores de NS3 protease, por exemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, e BILN-2065,17) inibidores de alfa-glucosidase 1, por exemplo, MX-3253 (celgosivir) e UT-231B, 18) hepatoprotetores, por exemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, e LB-84451, 19) inibidores de não nucleosídeo de HCV, por exemplo, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4tiadiazina, e derivados de fenilalanina, 20) outros fármacos para tratar Hepatite C, por exemplo, zadaxina, nitazoxanida (alínea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA975 (isatoribina), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, e NIM811, 21) realçadores farmacocinéticos, por exemplo, BAS-100 e SPI452, 22) inibidores de RNAse H, por exemplo, ODN-93 e ODN-112, 23) outros agentes anti-HIV, por exemplo, VGV-1, PA-457 (bevirimat), ampligen, HRG214, citolina, polimun, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221
Petição 870180127150, de 05/09/2018, pág. 17/30
43/1045
HIV, ΒΑΥ 50-4798, MDX010 (iplimumab), PBS119, ALG889, e PA-1050040. Metabólitos dos compostos da invenção
Estão também incluídos no escopo desta invenção os produtos metabólicos in vivo dos compostos descritos aqui. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e similares do composto administrado, principalmente devido aos processos enzimáticos. Portanto, a invenção inclui compostos produzidos por um processo compreendendo contatar um composto desta invenção com um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico deste. Tais produtos tipicamente são identificados preparando um composto da invenção radiorrotulado (por exemplo, ou H^), administrando-o parenteralmente em uma dose detectável (por exemplo, maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal tal como rato, camundongo, cobaia, macaco, ou ao homem, permitindo tempo suficiente para o metabolismo ocorrer (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolando seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados desde que eles sejam rotulados (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de ligar epítopos sobreviventes no metabólito). As estruturas metabólitas são determinadas de modo convencional, por exemplo, por análise de MS ou NMR. Em geral, a análise de metabólitos é feita da mesma maneira como convencionais estudos de metabolismo de profármaco bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Os produtos de conversão, ao mesmo tempo em que eles não são de outro modo encontrados in vivo, são úteis em ensaios de diagnóstico para dosagem terapêutica dos compostos da invenção ainda que eles não possuam nenhuma atividade inibidora de HCV sozinhos.
Métodos para determinar a estabilidade de compostos em secreções gastrointestinais sub-rogadas são conhecidos.
Compostos de fórmula (I)
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (I):
J-Y-J (l)
44/1045 em que:
Y é -L-L-, -M-W-M- ou Yy;
J é T-P-, -P-T ou -Jm;
W é uma ligação ou -Wr-;
L é -M-A-, -A-M-, ou -Ln;
T é R9-Z-, -Z-R9, ou -Tp;
R9 é E-V-, ou -V-E, ou -R9q;
cada A é selecionado de -As;
cada M é selecionado de —M1;
cada P é selecionado de -Pu;
cada Z é selecionado de -Zv;
cada V é selecionado de -V*;
cada E é selecionado de -Ex;
cada m é 1 cada n é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, ou 10;
cada p é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8;
cada q é 0, 1,2, ou 3;
cada R é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20;
cada s é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,
18, ou 21;
cada t é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11;
cadau éO, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, ou 19;
cada v é 0, 1,2,3,4, 5, ou 6;
cadawéO, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,
18, 19, 20, 21, 22, 23, ou 24;
cada x é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, ou 7;
cada y é 0, 1, ou 2 ;
em que a soma de m, n, p, q, r, s, t, u, v, w, x, e y não é 0; P é conectado a M, L, ou Yy; A é conectado a A ou L; M é conectado a P ou J; Z é conectado a P; V é conectado a Z; e quando W é uma ligação M é conec45/1045 tado a M;
cada Y1 é independentemente:
um sistema de nove aneis fundidos com até trinta e cinco ástomos que podem ser totalmente aromáticos ou parcialmente saturados e contém átomos selecionados de C, N, O, e S e cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de H, oxo, RA1 e RA3;
cada Y2 é independentemente:
um sistema de cinco a oito aneis fundidos com até trinta e dois átomos que podem ser totalmente aromáticos ou parcialmente saturados e contém átomos selecionados de C, N, O, e S e cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de H, oxo, RA1 e RA3;
cada J1 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático, bicíclico fundido que é substituído com um ou mais -N(RL7)C(=O)OR L7, e que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -ORL7, -SRL7, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -NO2, -N(R L7)C(=O)R L7, -C(=O)R L7, -OC(=O)R L7, -C(O)OR L7, -C(=O)NR L7, -S(=O)R L7, -S(=O)2ORL7, -S(=O)2RL7, -OS(=O)2ORL7, -S(=O)2NRL7, alcoxialquila, arilalcoxícarbonila, halo, haloalquila, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
cada R L7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada L° é independentemente:
46/1045
Figure BRPI1010795B1_D0004
Figure BRPI1010795B1_D0005
em que:
cada RL2 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcoxi, alquila, halo, e haloalquila; e cada aa é independentemente 1, 2, 3, ou 4;
cada L1 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0006
Figure BRPI1010795B1_D0007
em que:
cada R12 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcoxi, alquila, halo, e haloalquila;
cada RL3 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
cada bb é 0, 1,2, 3, ou 4; cada aa é 1, 2, 3, ou 4; e a soma de bb e aa é 1, 2, 3, ou 4;
cada L2 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0008
em que:
47/1045 o anel fenila mostrado em L2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada RL4 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila; e cada H1 é um anel saturado, parcialmente insaturado, ou aromático, de 5 membros compreendendo um ou mais heteroátomos;
cada L3 é independentemente um sistema de anel heterocíclico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e
Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilal48/1045 quila;
cada L4 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carboxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada L5 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático bicíclico fundido a -CR=CR que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carboxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
49/1045 cada L6 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido a -CR=CR que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada L7 é independentemente:
(R2)aa em que:
cada H1,1 é independentemente um sistema de anel heterocíclico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais R2;
cada R2 é independentemente selecionado de halo, -RL7, -ORL7, -SR L7, -N(R L7)2, -CF3, -CCI3, -OCF3i-CN, -NO2i -N(R L7)C(=O)R L7, -C(=O)R L7, -OC(=O)R L7, -C(O)OR L7, -C(=O)NR L7, -S(=O)R L7, -S(=O)2OR L7, -S(=O)2R L7, -OS(=O)2OR L7, e -S(=O)2NR L7;
cada R L7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo; e cada aa é independentemente 1, 2, 3, ou 4;
cada L9 é independentemente um sistema de anel heterocíclico
Figure BRPI1010795B1_D0009
50/1045 saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tetracíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -OR L7, -SR L7, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -NO2, -N(R L7)C(=O)R L7. -C(=O)R L7, -OC(=O)R L7, -C(O)OR L7, -C(=O)NR L7, S(=O)R L7, -S(=O)2OR L7, -S(=O)2R L7, -OS(=O)2OR L7, -S(=O)2NR L7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
cada RL7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada L10 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático pentacíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -OR L7, -SR L7, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -NO2, -N(R L7)C(=O)R L7, -C(=O)R L7, -OC(=O)R L7, -C(0)OR L7, -C(=O)NR L7, S(=O)R L7, -S(=O)2OR L7, -S(=O)2R L7, -OS(=O)2OR L7, -S(=O)2NR L7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
cada R L7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
Ra e R b são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada L11 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático fundido a seis aneis que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -OR L7, -SR L7, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -NO2,
-N(R L7)C(=0)R L7, -C(=O)R L7, -OC(=O)R L7, -C(O)OR L7, -C(=O)NR L7, 51/1045
S(=O)R L7, -S(=O)2OR L7, -S(=O)2R L7, -OS(=0)2OR L7, -S(=O)2NR L7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
cada R L7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
Ra e R b são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada R9° é independentemente selecionado de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquila, alquilcarbonilalquila, arila, arilalquenila, arilalcóxi, arilalquila, ariloxialquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquenila, (cicloalquil)alquila, cicloalquiloxialquila, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquenila, heterociclilalcóxi, heterociclilalquila, heterocicliloxialquila, hidroxialquila, -NRcRd, (NRcRd)alquenila, (NRcRd)alquila, e (NRcRd)carbonila;
Rc e Rd são independentemente selecionados de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReR*)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídas com um, dois, ou três substituintes
52/1045 independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
Rx e RY são independentemente selecionados de hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila não substituída, arilalcoxicarbonila não substituída, arilalquila não substituída, cicloalquila não substituída, heterociclila não substituída, e (NRxRY)carbonila, em que Rx e RY são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila;
cada R91 é independentemente -N(R9a)-NHC(=O)O-R9b, em que cada R9a é independentemente arilalquila, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalcóxi, halocicloalquila, (cicloalquil)alquenila, (cicloalquil)alcóxi, alquilSO2alquila, cicloalquilalquilSO2alquila, cianoalquila, haloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbonilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfanilalquila, arilalcoxialquilcarbonilalquila, carboxialquila, heterociclilalquila, heterociclila, heterociclilcarbonilalquila, hidroxialquila, NRRCOalquila, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila;
e onde na arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcoxi, alquilcarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi;
e a parte arila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, arilalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidróxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, oxo, e -P(O)OR2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e
53/1045 nitro;
e a heterociclila pode ser substituída com 1,2,3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; R9b é independentemente H, alquila, arila, haloalquila, ou arilalquila;
cada R92 é independentemente -N(R9a)-NHC(=O)NR9b2, em que cada R9a é independentemente arilalquila, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalcóxi, halocicloalquila, (cicloalquil)alquenila, (cicloalquil)alcóxi, alquilSO2alquila, cicloalquilalquilSO2alquila, cianoalquila, haloalquila cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbonilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfanilalquila, arilalcoxialquilcarbonilalquila, carboxialquila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonilalquila, hidroxialquila, NRRCOalquila, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila;
e onde em arilalquila, a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcoxi, alquilcarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi;
e a parte arila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, arilalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, oxo, e -P(O)OR2, em que cada R é independentemente se54/1045 lecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substítuintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substítuintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; R9b é independentemente H, alquila, arila, haloalquila, ou arilalquila;
cada R93 é independentemente -N(R9a)-NHC(=O)R9b, em que cada R9a é independentemente arilalquila, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalcóxi, halocicloalquila, (cicloalquil)alquenila, (cicloalquil)alcóxi, alquilSO2alquila, cicloalquilalquilSO2alquila, cianoalquila, haloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbonilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfanilalquila, arilalcoxialquilcarbonilalquila, carboxialquila, heterociclilalquila, heterociclila, heterociclilcarbonilalquila, hidroxialquila, NRRCOalquila, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e onde em arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcoxi, alquilcarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi;
55/1045 e a parte arila pode ser substituída com 1,2,3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, arilalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, oxo, e -P(O)OR2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; R9b é independentemente H, alquila, arila, haloalquila, ou arilalquila;
cada A° é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0010
em que:
cada RA3 é independentemente selecionado de alcoxi, alcoxial56/1045 quila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carboxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila; Ra e R b são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila; e cada bb é independentemente 0,1,2, 3, ou 4; ou cada A° é independentemente um anel heteroaromático de seis membros contendo um, dois, ou três átomos de nitrogênio, cujo anel é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos RA3;
cada A1 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0011
em que:
cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
cada cc é independentemente 1, 2, 3, ou 4 cada A2 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0012
em que:
cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro,
57/1045
SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada RA3 é independentemente selecionado de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carboxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila; Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilal10 quilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, 15 arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada bb é 0, 1,2, 3, ou 4; cada cc é 1, 2, 3, ou 4; e a soma de bb e cc é 1, 2, 3, ou 4;
cada A3 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros contendo um, dois, ou três átomos de nitrogênio, cujo anel é substituído com um ou mais grupos RA1, e cujo anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R ;
cada A4 é independentemente:
^_XA _H 5 -χΑ —H 5_XA — em que:
cada H5 é independentemente um anel fenila ou um anel heteroaromático de seis membros, cujo H5 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR,
NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A5 é independentemente:
58/1045
Figure BRPI1010795B1_D0013
em que:
cada H6 é independentemente um anel fenila ou um anel heteroaromático de seis membros, cujo H6 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente; contanto que pelo menos um XA esteja presente e cada R seja independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A6 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0014
em que:
cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, alenila, alquinila, ou ausente; contanto que pelo menos um XA esteja é presente e cada R seja independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A7 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0015
em que:
cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente; e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A8 é independentemente:
xa-h8-xa—h7-xa
Figure BRPI1010795B1_D0016
Figure BRPI1010795B1_D0017
59/1045
Figure BRPI1010795B1_D0018
Figure BRPI1010795B1_D0019
em que:
cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada H8 é independentemente um anel fenila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A9 é independentemente:
Xa— H7-Xa—H7-Xa em que:
cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A10 é independentemente:
xa-h8-xa^h9-xa em que:
cada H8 é independentemente um anel fenila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada H9 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e
Figure BRPI1010795B1_D0020
Figure BRPI1010795B1_D0021
60/1045
Figure BRPI1010795B1_D0022
cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A11 é independentemente:
Xa-H10-Xa—| em que:
cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada H10 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos que é opcionalmente fundido a uma arila, cujo H10 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, e (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila cada A12 é independentemente:
xA—h11-xa— em que:
cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada H11 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos que contém um ou mais heteroátomos que é opcionalmente fundido a uma arila, cujo
H11 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalco-
Figure BRPI1010795B1_D0023
61/1045 xicarbonila, carboxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, e (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e cada A13 é independentemente:
Xa-H12-Xa—| em que:
cada H12 é independentemente um carbociclo bicíclico aromático fundido, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A14 é independentemente:
Xa— H13-Xa—<
Figure BRPI1010795B1_D0024
Figure BRPI1010795B1_D0025
em que:
cada H13 é independentemente um heterociclo bicíclico aromático fundido, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de a nel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A15 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0026
em que:
62/1045
Figure BRPI1010795B1_D0027
cada H14 é independentemente um carbociclo tricíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A16 é independentemente:
ΧΑ-Ή15-ΧΑ—| em que:
cada H15 é independentemente um heterociclo tricíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado fundico, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A17 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0028
em que:
cada H16 é independentemente um sistema de anel carbocíclico bicíclico fundido, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A18 é independentemente:
63/1045
Figure BRPI1010795B1_D0029
em que:
cada H17 é independentemente um sistema de anel bicíclico fundido compreendendo pelo menos um heteroátomo, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A21 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0030
em que:
cada H40 é independentemente um sistema de anel carbocíclico monocíclico ou fundido anti-aromático, cujo sistema de anel carbocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W1 é independentemente -Xa-:
em que:
cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W2 é independentemente:
Xa—H 20-Xa—<
Figure BRPI1010795B1_D0031
cada H20 é independentemente um carbociclo bicíclico aromático em que:
64/1045
Figure BRPI1010795B1_D0032
fundido, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W3 é independentemente:
Xa -H 21 -Xa—j em que:
cada H21 é independentemente um sistema de anel carbocíclico bicíclico fundido, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W4 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0033
em que:
cada H22 é independentemente um heterociclo bicíclico aromático fundido, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W5 é independentemente:
xa-h23-xa—<
Figure BRPI1010795B1_D0034
em que:
65/1045 cada H23 é independentemente um sistema de anel bicíclico fundido compreendendo pelo menos um heteroátomo, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W6 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0035
em que:
cada H24 é independentemente um carbociclo tricíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado fundido, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W7 é independentemente:
XA_H26-XA-em que:
cada H26 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente sélecionados de oxo, RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W8 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0036
66/1045
Figure BRPI1010795B1_D0037
Figure BRPI1010795B1_D0038
Xa-Η 27-Xa— em que:
cada H27 é independentemente um heterociclo tricíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado fundico, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W9 é independentemente:
Xa-H 29-Xa— em que:
cada H29 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos que contém um ou mais heteroátomos; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W10 é independentemente -H30=C=H31em que cada de -H30 e H31 é independentemente um anel heterocíclico de 6 membros saturado compreendendo um ou mais heteroátomos, cujo anel é opcionalmente substituído com oxo;
cadaW11 é independentemente-H32=C=H33em que cada de -H32 e H33 é independentemente um anel heterocíclico de 5 membros saturado compreendendo um ou mais heteroátomos, cujo anel é opcionalmente substituído com oxo;
cada W12 é independentemente um sistema de anel carbocíclico monocíclico ou fundido anti-aromático, cujo sistema de anel carbocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente se67/1045 lecionados de RA1 e RA3;
cada W13 é independentemente um anel fenila que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada W14 é independentemente um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada W15 é independentemente um anel carbocíclico tetracíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
cada W16 é independentemente um heterociclo tetracíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
cada W17 é independentemente um sistema de anel carbocíclico pentacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
cada W18 é independentemente um heterociclo pentacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
cada W19 é independentemente um sistema de anel carbocíclico hexacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
cada W20 é independentemente um heterociclo hexacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcio68/1045 nalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
cada M° é independentemente um grupo heteroarila de cinco membros opcionalmente substituído com um ou mais alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, haloalquila, (NRaRb)carbonila e trialquilsililalcoxialquila;
cada M1 é independentemente selecionado de -C(=O)NH-, C(=O)NH-C(Rm)2-. -NHC(=O) -, -C(Rm)2NHC(=O)-, -NHC(=O)N Rm -, NHC(=O)O -, em que cada RM é independentemente selecionado de H e alquila;
cada M2 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada M3 é independentemente:
H
Figure BRPI1010795B1_D0039
cada M4 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0040
cada M5 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0041
Figure BRPI1010795B1_D0042
< N em que a ligação designada com — é fundida a um anel definido para P;
cada M6 é independentemente um sistema de anel em ponte bicíclico compreendendo 5 a 15 átomos, em que pelo menos um dos átomos é um heteroátomo;
cada M7 é independentemente a pirid-di-ila;
cada M8 é independentemente anel de cinco membros parcialmente saturado ou saturado, que compreende um ou mais heteroátomos e
69/1045 que é opcionalmente substituído com um ou dois oxo;
cada M9 é independentemente um sistema de anel heterocíclico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais RP11; cada M10 é independentemente um grupo heteroarila de cinco membros substituído com pelo menos um alcóxi, cicloalquila, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, NRhRh, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialcóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalcoxialcóxi, ariloxialcóxi, heteroariloxialcóxi, heterocicliloxialquilóxi, (NRhRh)alcóxi, cianoalcóxi, cicloalcóxi, heterociclila, alcoxialquila, cicloalcoxialquila, (NRhRh)alquila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, e sulfonilalquila; e, em que o anel de cinco membros é também opcionalmente substituído com um ou mais alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carboxi, haloalquila, e (NRaRb)carbonila;
cada M11 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais oxo, halo, -RM7, -OR M7, -SR M7, -N(R M7)2, -CF3, -CCI3, -OCF3j-CN, -NO2i -N(R M7)C(=O)R M7, -C(=O)R M7, OC(=O)R M7, -C(O)OR M7, -C(=O)NR M7, -S(=O)R M7, -S(=O)2OR M7, -S(=O)2R M7, -OS(=O)2OR M7, ou -S(=O)2NR M7; cada R M7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
cada M12 é independentemente um sistema de anel fundido pentacíclico, hexacíclico, ou heptacíclico parcialmente insaturado, ou heterocíclico aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais oxo halo, -RM7, -OR M7, -SR M7, -N(R M7)2, -CF3, -CCI3, -OCF3i-CN, -NO2, -N(R M7)C(=O)R M7, -C(=O)R M7, -OC(=O)R M7, -C(O)OR M7, -C(=O)NR M7, -S(=O)R M7, -S(=O)2ORM7, -S(=O)2RM7, -OS(=O)2ORM7, ou -S(=O)2NRM7;
cada R M7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
cada P° é independentemente:
70/1045
Figure BRPI1010795B1_D0043
Figure BRPI1010795B1_D0044
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO21 CH2j CHRP1°, e C(RP1O)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; RPa e RPb são cada qual independentemente H, alquila, arila, ou arilalquila; ou RPa e RPb empregados junto com o átomo ao qual eles são ligados formam um heterociclo;
pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
po e pp são independentemente 1, 2, ou 3;
RP7 e RP8 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcoxialquila, alquila, haloalquila, e (NRPaRPb)alquila; ou
RP7 e RP8, junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel saturado de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de NRPz, 0, e S, em que RPz é selecionado de hidrogênio e alquila;
71/1045
RP9 é selecionado de hidrogênio e alquila; cada P1 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0045
N pn em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2; contanto que quando pn for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pelo menos um RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRha)lkilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh; e os restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, hetero72/1045 ciclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
ps é 1,2, 3, ou 4; pn é 0, 1, ou 2;
cada P2 é independentemente: (Rp,2)ps
N Pn em que:
cada Rp12 é independentemente selecionado de RP5,
Rp11,-C(=O)0Rh, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
ps é 1, 2, 3, ou 4;
pn é 0, 1, ou 2;
cada P3 é independentemente um anel da fórmula:
73/1045
Figure BRPI1010795B1_D0046
Ν ρη em que:
ο anel é substituído com um ou mais grupos oxo;
cada RP13 é independentemente selecionado de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRh“ Rh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
pséO, 1, 2, 3, ou 4;
pn é 0, 1, ou 2;
cada P4 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0047
em que:
o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP14 que são independentemente selecionados de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP14 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são
74/1045 ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
pn é 0, 1, ou 2;
cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=0)ORh, -C(=O)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P5 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0048
em que:
o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP15 que são independentemente selecionados de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRpb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP15 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
pn é 0, 1, ou 2;
Z é O, S, S(=O), S(=O)2, ou NRf;
cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxial75/1045 quila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P6 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0049
em que:
o anel é substituído com um ou mais oxo e é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP16 que são independentemente selecionados de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidroxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
Z é O, S, S(=O), S(=O)2, ou NRf;
pn é 0, 1, ou 2;
cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alqueniíóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15
76/1045 membros;
cada P7 é um anel heterocíclico bicíclico de 5 a 15 membros em ponte, que é ligado ao restante do composto da fórmula I por meio de uma ligação de N e por meio de uma ligação de C, em que o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6and RP11;
cada P8 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0050
N pn em que:
ps é 2, 3, 4, 5, ou 6;
pn é 0,1 ou 2;
cada RP13 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; onde em pelo menos um caso dois grupos RP13 que são ligados ao mesmo carbono, são empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados e formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros;
cada P10 é independentemente:
(RP5)Ps
Figure BRPI1010795B1_D0051
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcional77/1045 mente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
po e pp são independentemente 1,2, ou 3;
cada P11 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0052
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
78/1045 po e ρρ são independentemente 1, 2, ou 3; cada P12 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0053
em que:
cada RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq é independentemente 0,1,2, 3, ou 4;
pm é independentemente 0, 1, ou 2;
pp é independentemente 1,2, ou 3; ps é 1, 2, 3, ou 4;
RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=O)2Rh, -C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh; e os restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsul79/1045 fonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRh‘ Rh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P13 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0054
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, ou NRh;
cada RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq é independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2 porém a soma de pn e pm é maior do que zero;
pp são independentemente 1, 2, ou 3;
ps é 1, 2, 3, ou 4;
cada RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRh_ hRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H,
80/1045 alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh, RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRh_ Rh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P14 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0055
N pm em que:
o anel é substituído com um ou mais grupos oxo;
X é NRf;
cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh,
81/1045
C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRpb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq é independentemente 0,1, 2, 3, ou 4;
pm é independentemente 0, 1, ou 2;
ps é 1, 2, 3, ou 4;
RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquiloxi ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, ou sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P15 é:
que é substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alcoxialquila, haloalcoxialquila, alquilsulfanila, alquilsulfanilalquila, cianoalquila, e cicloalquilalquila;
82/1045 cada P16 é:
Figure BRPI1010795B1_D0056
que é substituído com metileno; cada P17 é:
Figure BRPI1010795B1_D0057
que é substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquenila, e cicloalquilalquinila;
cada P18 é:
•ΛΛΛ «ΛΛΛ
Figure BRPI1010795B1_D0058
Figure BRPI1010795B1_D0059
que é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de halo, alquila, alcoxialquila, haloalquila, cicloalquila, e cicloalquilalquila;
cada P19 é:
Figure BRPI1010795B1_D0060
em que cada Rp19a é independentemente selecionado de H e halo; e cada Rp19b é independentemente selecionado de halo;
cada -Z°- é -C(=O)- ou -C(=S)-;
cada -Z1- é independentemente uma ligação, ou -C(RZ1)2-, em que cada RZ1 é independentemente H, alquila, haloalquila, ou halo;
cada -Z2- é independentemente saturada ou parcialmente insaturada (C3-C8)cicloalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada -Z3- é independentemente anel heterocíclico ou heteroarila de 4 a 8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é
83/1045 opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada -Z4- é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0061
em que cada RZ4 é independentemente H, alquila, ciano, arila, ou heteroarila;
cada -Z5- é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0062
em que cada RZ5 é independentemente H, alquila, ciano, arila, ou heteroarila; ou two RZ5s junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais oxo e com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada -Z6- é independentemente -C(RZ1)- e é de ligação dupla a um carbocíclico P, em que RZ1 é independentemente H, alquila, haloalquila, ou halo;
cada E° é independentemente -NREcREd, em que
REc e REd são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquilcar84/1045 bonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
cada E1 é independentemente -OC(=O)NREeREf, em que cada REe e REf são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; ou, em que REe e REf, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
cada E2 é independentemente -NRaRb, em que Ra é haloalquila e Rb é H, alquila, alcoxicarbonila ou haloalquila;
cada E3 é independentemente -NREcRE3a, em que RE3a é (C3Cejcicloalquiloxicarbonila;
85/1045 cada E4 é independentemente -OC(=O)ORE4a, em que RE4a é cicloalquila, arila, ou alquila;
cada E5 é independentemente -NREcS(=O)2ORE5a, em que RE5a é é cicloalquila, arila ou alquila;
cada E6 é independentemente -NREcS(=O)2RE6a, em que RE6a é cicloalquila, arila, ou alquila;
cada E7 é independentemente -NREcORE7a, em que RE7a é cicloalquila, arila, alquila, haloalquila, cicloalquilalquila ou heteroarila;
cada Vo é independentemente H, alquila, arilalquila, alquenila, CO, cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbonilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfanilalquila, arilalcoxialquilcarbonilalquila, carboxialquila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonilalquila, hidróxialquila, NRRCOalquila, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila;
e onde em arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcoxi, alquiocarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidroxi;
e a parte arila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, arilalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidroxi, hidróxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, oxo, e -P(O)OR2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substi86/1045 tuintes independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substítuintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
cada V1 é independentemente cianoalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e Rvb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V2 é independentemente haloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V3 é independentemente alquila, que é substituída com um ou mais oxo, e que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, halo, arila, alquenila, e ciano;
cada V4 é independentemente haloalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-, em que RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V5 é independentemente alquilsulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente
87/1045 selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V6 é independentemente arilsulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e R^ são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V7 é independentemente heterociclossulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e R^ são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V8 é independentemente spirocicloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V9 é independentemente spirocicloalquilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V10 é independentemente cicloalquila bicíclica fundida, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V11 é independentemente cicloalquilalquila bicíclica fundida, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRvbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V12 é independentemente biciclicicloalquila em ponte, que é
88/1045 opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V13 é independentemente cicloalqulalquila bicíclica em ponte, que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V14 é independentemente ariloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V15 é independentemente arilalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V16 é independentemente cicloalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V17 é independentemente cicloalquilalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V18 é independentemente heterociclo-oxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, hete89/1045 roarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e R713 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V19 é independentemente heterocicloalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; R7a e R70 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V20 é independentemente heteroariloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V21 é independentemente heteroarilalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V22 é independentemente cicloalquenilalquila;
cada V23 é independentemente arilalquila, em que a arila é substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alquenila, cicloalquilalquila, cianoalquila, cicloalcóxi, hidroxialcóxi, C(=O)NRXRY, S(=O)2NRxRy, alquilsulfanila, alquilsulfonila, haloalquilsulfanila, haloalquilsulfonila, alquilsulfonilalquila, alquilsulfonilalquila, arilsulfanila, arilsulfonila, alcoxialcóxi, alquinila, ariloxi, heteroarilóxi, alquilsulfonilamino;
Rx e RY são independentemente selecionados de hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila não substituída, arilalcoxicarbonila não substituída, arilalquila não substituída, cicloalquila não substituída, heterociclila não substituída, e (NRxRY)carbonila, em que Rx e RY são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila;
cada V24 é independentemente heterocicloalquila, em que o heterociclo é substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alquenila, cicloalquilalquila, cianoalquila, cicloalcóxi,
90/1045 hidroxialcóxi, -C(=O)NRXRY, S(=O)2NRXRY, alquilsulfanila, alquilsulfonila, haloalquilsulfanila, haloalquilsulfonila, alquilsulfonilalquila, alquilsulfonilalquila, arilsulfanila, arilsulfonila, alcoxialquióxi, alquinila, arilóxi, heteroarilóxi, alquilfulfonilamino;
Rx e RY são independentemente selecionados de hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila não substituída, arilalcoxicarbonila não substituída, arilalquila não substituída, cicloalquila não substituída, heterociclila não substituída, e (NRxRY)carbonila, em que Rx e RY são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila;
cada T1 é independentemente uma bicicloalquila espiro, ramificada ou fundida;
cada T2 é independentemente arila;
cada T3 é independentemente heteroarila;
cada T4 é independentemente arilalquila;
cada T5 é independentemente haloalquila;
cada T6 é independentemente heteroarilalquila;
cada T7 é independentemente heterociclo; and cada T8 é independentemente heterocicloalquila.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I):
J-Y-J (I) em que:
Y é -L-L-, -M-W-M- ou Yy;
J é T-P-, -P-T ou -Jm;
W é uma ligação ou -Wr-;
L é -M-A-, -A-M-, ou -Ln;
T é R9-Z-, -Z-R9, ou -Tp;
R9 é E-V-, ou -V-E, ou -R9q;
cada A é selecionado de -As;
cada M é selecionado de -Mf;
cada P é selecionado de -Pu;
cada Z é selecionado de -Zv;
91/1045 cada V é selecionado de -V;
cada E é selecionado de -Ex;
cada m é 1;
cada n é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, ou 10;
cada p é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8;
cada q é 0, 1,2, ou 3;
cada ré 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20;
cada s é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, ou 21;
cada té 0, 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11;
cada ué 0, 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, ou 14;
cada v é 0, 1,2,3,4, 5, ou 6;
cadawéO, 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,
18, 19, 20, ou 21;
cada x é 0 ou 1;
cada y é 0, 1, ou 2;
em que a soma de m, n, p, q, r, s, t, u, v, w, x, e y não é 0; P é conectado a M, L, ou Yy; A é conectado a A ou L; M é conectado a P ou J; Z é conectado a P; V é conectado a Z; e quando W é uma ligação M é conectado a M;
cada Y1 é independentemente:
um sistema de nove aneis fundidos com até trinta e cinco ástomos que podem ser totalmente aromáticos ou parcialmente saturados e contém átomos selecionados de C, Ν, O, e S, e cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de H, oxo, RA1 e RA3;
cada Y2 é independentemente:
um sistema de cinco a oito aneis fundidos com até trinta e dois átomos que podem ser totalmente aromáticos ou parcialmente saturados e contém átomos selecionados de C, Ν, O, e S, e cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente sele92/1045 cionados de H, oxo, RA1 e RA3;
cada J1 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático, bicíclico fundido que é substituído com um ou mais -N(RL7)C(=O)OR L7, e que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -ORL7, -SRL7, -CF3i -CCI3, -OCF3,-CN, -NO2i -N(R L7)C(=O)R L7, -C(=O)R L7, -OC(=O)R L7, -C(O)OR L7, -C(=O)NR L7, -S(=O)R L7, -S(=O)2ORL7, -S(=O)2RL7, -OS(=O)2ORL7, -S(=O)2NRL7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
cada R L7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada L° é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0063
em que:
cada R12 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcoxi, alquila, halo, e haloalquila; e cada aa é independentemente 1,2,3, ou 4;
cada L1 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0064
em que:
cada R12 é independentemente selecionado de hidrogênio, al93/1045 quenila, alcóxi, alquila, halo, e haloalquila;
cada RL3 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
cada bb é 0, 1,2, 3, ou 4; cada aa é 1, 2, 3, ou 4; e a soma de bb e aa é 1,2, 3, ou 4;
cada L2 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0065
em que:
o anel fenila mostrado em L2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carboxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada RL4 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilal94/1045 quila; e cada H1 é um anel saturado, parcialmente insaturado, ou aromático, de 5 membros compreendendo um ou mais heteroátomos;
cada L3 é independentemente um sistema de anel heterocíclico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carboxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada L4 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carboxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilal95/1045 quila;
cada L5 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático bicíclico fundido a -CR=CR que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carboxi, formila, halo, haloalquila, hidroxi, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada L6 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido a -CR=CR que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carboxi, formila, halo, haloalquila, hidroxi, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilal96/1045 quila;
cada L7 é independentemente:
(R2)aa
Figure BRPI1010795B1_D0066
em que:
cada H1,1 é independentemente um sistema de anel heterocíclico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais R2;
cada R2 é independentemente selecionado de halo, -RL7, -ORL7, -SR L7, -N(R L7)2, -CF3i -CCI3, -OCF3i-CN, -NO2, -N(R L7)C(=O)R L7, -C(=O)R L7, -OC(=O)R L7, -C(O)OR L7, -C(=O)NR L7, -S(=O)R L7, -S(=O)2OR L7, -S(=O)2R L7, -OS(=O)2OR L7, e -S(=O)2NR L7;
cada R L7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo; e cada aa é independentemente 1,2,3, ou 4;
cada L9 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tetracíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -OR L7, -SR L7, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -NO2, -N(R L7)C(=O)R L7, -C(=O)R L7, -OC(=O)R L7, -C(O)OR L7, -C(=O)NR L7, S(=O)R L7, -S(=O)2OR L7, -S(=O)2R L7, -OS(=O)20R L7, -S(=O)2NR L7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
cada R L7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada L10 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático pentacíclico fundido que é
97/1045 opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -OR L7, -SR L7, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -NO2, -N(R L7)C(=O)R L7, -C(=O)R L7, -OC(=0)R L7, -C(O)OR L7, -C(=O)NR L7, S(=O)R L7, -S(=O)2OR L7, -S(=O)2R L7, -OS(=O)2OR L7, -S(=O)2NR L7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
cada R L7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada L11 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático fundido a seis aneis que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -OR L7, -SR L7, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -NO2, -N(R L7)C(=O)R L7, -C(=O)R L7, -OC(=O)R L7, -C(O)OR L7, -C(=O)NR L7, S(=O)R L7, -S(=O)2OR L7, -S(=O)2R L7, -OS(=O)2OR L7, -S(=O)2NR L7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
cada R L7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada R9° é independentemente selecionado de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquila, alquilcarbonilalquila, arila, arilalquenila, arilalcóxi, arilalquila, ariloxialquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquenila, (cicloalquil)alquila, cicloalquiloxialquila, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquenila, heterociclilalcóxi, heterociclilalquila, heterocicliloxialquila, hidroxialquila, -NRcRd, (NRcRd)alquenila, (NRcRd)alquila, e (NR98/1045 cRd)carbonila;
Rc e Rd são independentemente selecionados de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substítuintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
Rx e RY são independentemente selecionados de hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila não substituída, arilalcoxicarbonila não substituída, arilalquila não substituída, cicloalquila não substituída, heterociclila não substituída, e (NRxRY')carbonila, em que Rx' e RY' são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila;
cada R91 é independentemente -N(R9a)-NHC(=O)O-R9b, em que cada R9a é independentemente arilalquila, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalcóxi, halocicloalquila, (cicloalquil)alquenila, (cicloalquil)alcóxi, alquilSO2alquila, cicloalquilalquilSO2alquila, cianoalquila, haloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbonilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfanilalquila, arilalcoxialquilcarbonilalquila, carboxialquila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonilalquila, hidroxialquila, NRRCOalquila, em que cada R é independentemente selecionado de hidro99/1045 gênio e alquila;
e onde em arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcoxi, alquiocarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi;
e a parte arila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, arilalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, oxo, e -P(O)OR2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; R9b é independentemente H, alquila, arila, haloalquila, ou arilalquila;
cada R92 é independentemente-N(R9a)-NHC(=O)NR9b 2, em que cada R9a é independentemente arilalquila, alquila, alquenila, alquinila, arila,
100/1045 arilalquila, arilalquenila, arilalcóxi, halocicloalquila, (cicloalquil)alquenila, (cicloalquil)alcóxi, alquilSO2alquila, cicloalquilalquilSO2alquila, cianoalquila, haloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbonilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfanilalquila, arilalcoxialquilcarbonilalquila, carboxialquila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonilalquila, hidroxialquila, NRRCOalquila, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila;
e onde em arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcóxi, alquiocarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi;
e a parte arila pode ser substituída com 1,2,3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, arilalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, oxo, e -P(O)OR2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
e a heterociclila pode ser substituída com 1,2,3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilal101/1045 quila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; R9b é independentemente H, alquila, arila, haloalquila, ou arilalquila;
cada R93 é independentemente -N(R9a)-NHC(=O)R9b, em que cada R9a é independentemente arilalquila, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalcóxi, halocicloalquila, (cicloalquil)alquenila, (cicloalquil)alcóxi, alquilSO2alquila, cicloalquilalquilSO2alquila, cianoalquila, haloalquila cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbonilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfanilalquila, arilalcoxialquilcarbonilalquila, carboxialquila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonilalquila, hidróxialquila, NRRCOalquila, em que cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
e onde em arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcóxi, alquiocarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi;
e a parte arila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, arilalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidróxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, oxo, e -P(O)OR2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicar102/1045 bonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidróxialquila, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; R9b é independentemente H, alquila, arila, haloalquila, ou arilalquila;
cada A° é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0067
em que:
cada RA3 é independentemente selecionado de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila; Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila; e cada bb é independentemente 0,1,2, 3, ou 4; ou cada A° é independentemente um anel heteroaromático de seis membros contendo um, dois, ou três átomos de nitrogênio, cujo anel é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos RA3;
cada A1 é independentemente:
103/1045
Figure BRPI1010795B1_D0068
em que:
cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
cada cc é independentemente 1,2,3, ou 4;
cada A2 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0069
em que:
cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada RA3 é independentemente selecionado de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila; Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
104/1045
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada bb é 0, 1,2, 3, ou 4; cada cc é 1, 2, 3, ou 4; e a soma de bb e cc é 1, 2, 3, ou 4;
cada A3 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros contendo um, dois, ou três átomos de nitrogênio, cujo anel é substituído com um ou mais grupos RA1, e cujo anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R ;
cada A4 é independentemente:
Xa-H 5-Xa—H5-Xa em que:
cada H5 é independentemente um anel fenila ou um anel heteroaromático de seis membros, cujo H5 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A5 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0070
Figure BRPI1010795B1_D0071
Figure BRPI1010795B1_D0072
em que:
cada H6 é independentemente um anel fenila ou um anel heteroaromático de seis membros, cujo H6 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente; contanto que pelo menos um XA esteja é presente e cada R seja independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A6 é independentemente:
105/1045
Figure BRPI1010795B1_D0073
em que:
cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, alenila, alquinila, ou ausente; contanto que pelo menos um XA esteja é presente e cada R seja independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A7 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0074
Figure BRPI1010795B1_D0075
Figure BRPI1010795B1_D0076
em que:
cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A8 é independentemente:
Xa—H8-Xa—H7—Xa em que:
cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada H8 é independentemente um anel fenila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A9 é independentemente:
106/1045
Figure BRPI1010795B1_D0077
Figure BRPI1010795B1_D0078
Figure BRPI1010795B1_D0079
Figure BRPI1010795B1_D0080
χα-η7-χα—η7-χα em que:
cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A10 é independentemente:
xa-h3-xa—h9-xa em que:
cada H8 é independentemente um anel fenila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada H9 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A11 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0081
em que:
cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada H10 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos que é opcionalmente fundido a uma arila, cujo H10 é opcionalmente substituído
107/1045 com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, e (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
cada A12 é independentemente:
em que:
cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada H11 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos que contém um ou mais heteroátomos que é opcionalmente fundido a uma arila, cujo H11 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, e (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e cada A13 é independentemente:
Uxa-h12-xa—<
em que:
108/1045 cada H12 é independentemente um carbociclo bicíclico aromático fundido, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A14 é independentemente:
χΑ_Η 13-χΑ-
Figure BRPI1010795B1_D0082
em que:
cada H13 é independentemente um heterociclo bicíclico aromático fundido, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A15 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0083
em que:
cada H14 é independentemente um carbociclo tricíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e Ra3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A16 é independentemente:
xa-h15-xa—<
Figure BRPI1010795B1_D0084
em que:
109/1045 cada H15 é independentemente um heterociclo tricíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado fundico, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A17 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0085
Figure BRPI1010795B1_D0086
em que:
cada H16 é independentemente um sistema de anel carbocíclico bicíclico fundido, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A18 é independentemente:
χα-ή17-χα— em que:
cada H17 é independentemente um sistema de anel bicíclico fundido compreendendo pelo menos um heteroátomo, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A21 é independentemente:
110/1045
Figure BRPI1010795B1_D0087
em que:
cada H40 é independentemente um sistema de anel carbocíclico monocíclico ou fundido anti-aromático, cujo sistema de anel carbocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W1 é independentemente -Xa-:
em que:
cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W2 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0088
em que:
cada H20 é independentemente é independentemente um carbociclo bicíclico aromático fundido, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W3 é independentemente:
Xa—H 21-Xa— em que:
cada H21 é independentemente um sistema de anel carbocíclico bicíclico fundido, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente
Figure BRPI1010795B1_D0089
111/1045
Figure BRPI1010795B1_D0090
ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W4 é independentemente:
Xa-H 22-Xa— em que:
cada H22 é independentemente um heterociclo bicíclico aromático fundido, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W5 é independentemente:
xa-h23-xa—<
Figure BRPI1010795B1_D0091
em que:
cada H23 é independentemente um sistema de anel bicíclico fundido compreendendo pelo menos um heteroátomo, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W6 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0092
112/1045
Figure BRPI1010795B1_D0093
em que:
cada H24 é independentemente um carbociclo tricíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado fundido, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W7 é independentemente:
χΑ_Η26-χΑ-em que:
cada H26 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W8 é independentemente:
Xa-H 27-Xa— em que:
cada H27 é independentemente um heterociclo tricíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado fundico, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W9 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0094
113/1045
Figure BRPI1010795B1_D0095
Xa-Η 29-Xa— em que:
cada H29 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos que contém um ou mais heteroátomos; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W10 é independentemente -H30=C=H31em que cada de -H30 e H31 é independentemente um anel heterocíclico de 6 membros saturado compreendendo um ou mais heteroátomos, cujo anel é opcionalmente substituído com oxo;
cada W11 é independentemente -H32=C=H33em que cada de -H32 e H33 é independentemente um anel heterocíclico de 5 membros saturado compreendendo um ou mais heteroátomos, cujo anel é opcionalmente substituído com oxo;
cada W12 é independentemente um sistema de anel carbocíclico monocíclico ou fundido anti-aromático, cujo sistema de anel carbocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada W13 é independentemente um anel fenila que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada W14 é independentemente um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada W15 é independentemente um anel carbocíclico tetracíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
cada W16 é independentemente um heterociclo tetracíclico fundi114/1045 do insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, Ra1 e RA3;
cada W17 é independentemente um sistema de anel carbocíclico pentacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
cada W18 é independentemente um heterociclo pentacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
cada W19 é independentemente um sistema de anel carbocíclico hexacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
cada W20 é independentemente um heterociclo hexacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
cada M° é independentemente um grupo heteroarila de cinco membros opcionalmente substituído com um ou mais alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carboxi, haloalquila, (NRaRb)carbonila e trialquilsililalcoxialquila;
cada M1 é independentemente selecionado de -C(=O)NH-, C(=O)NH-C(Rm)2-. -NHC(=O) -, -C(Rm)2NHC(=O)-, -NHC(=O)N Rm -, NHC(=O)O -, em que cada RM é independentemente selecionado de H e alquila;
cada M2 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos inde115/1045 pendentemente selecionados de RA1 e RA3; cada M3 é independentemente:
H
Figure BRPI1010795B1_D0096
cada M4 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0097
Figure BRPI1010795B1_D0098
cada M5 é independentemente:
H ,N
N em que a ligação designada com — é fundida a um anel definido para P; cada M6 é independentemente um sistema de anel em ponte bicíclico compreendendo 5 a 15 átomos, em que pelo menos um dos átomos é um heteroátomo;
cada M7 é independentemente a pirid-di-ila;
cada M8 é independentemente anel de cinco membros parcialmente saturado ou saturado, que compreende um ou mais heteroátomos e que é opcionalmente substituído com um ou dois oxo;
cada M9 é independentemente um sistema de anel heterocíclico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais RP11: cada M10 é independentemente um grupo heteroarila de cinco membros;
cada M11 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais oxo, halo, -RM7, -OR M7, -SR M7,
-N(R M7)2, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -NO2j -N(R M7)C(=O)R M7, -C(=O)R M7, OC(=O)RM7, -C(O)ORM7, -C(=O)NRM7, -S(=O)RM7, -S(=O)2ORM7, -S(=O)2R M7, -OS(=O)2ORM7, ou -S(=O)2NRM7;
116/1045 cada R M7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
cada P° é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0099
Figure BRPI1010795B1_D0100
ou
Figure BRPI1010795B1_D0101
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(Rp10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; RPa e RPb são cada qual independentemente H, alquila, arila, ou arilalquila; ou RPa e RPb empregados junto com o átomo ao qual eles são ligados formam um heterociclo;
pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
po e pp são independentemente 1, 2, ou 3;
RP7 e RP8 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcoxialquila, alquila, haloalquila, e (NRPaRPb)alquila; ou
RP7 e RP8, junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel saturado de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um ou
117/1045 dois heteroátomos selecionados de NRPz, 0, e S, em que RPz é selecionado de hidrogênio e alquila;
RP9 é selecionado de hidrogênio e alquila;
cada P1 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0102
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2i CHRP1°, e C(RP1O)2; contanto que quando pn for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pelo menos um RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRh_ Rh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=O)2Rh, 118/1045
C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh; e os restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
ps é 1,2, 3, ou 4;
pn é 0, 1, ou 2;
cada P2 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0103
N pn em que:
cada RP12 é independentemente selecionado de RP5,
Rp11,-C(=O)ORh, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
ps é 1, 2, 3, ou 4;
pn é 0, 1, ou 2;
cada P3 é independentemente um anel da fórmula:
119/1045
Figure BRPI1010795B1_D0104
N Pn em que:
o anel é substituído com um ou mais grupos oxo;
cada RP13 é independentemente selecionado de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRh_ Rh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
ps é 0, 1,2, 3, ou 4;
pn é 0, 1, ou 2;
cada P4 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0105
em que:
o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP14 que são independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidroxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP14 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são
120/1045 ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
pn é 0, 1, ou 2;
cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P5 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0106
em que:
o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP15 que são independentemente selecionados de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRpb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP15 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
pn é 0, 1, ou 2;
Z é O, S, S(=O), S(=O)2, ou NRf;
cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxial121/1045 quila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh ; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P6 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0107
em que:
o anel é substituído com um ou mais oxo e é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rp16 que são independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
Z é O, S, S(=O), S(=O)2, ou NRf;
pn é 0, 1, ou 2;
cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15
122/1045 membros;
cada P7 é um anel heterocíclico bicíclico de 5 a 15 membros em ponte, que é ligado ao restante do composto da fórmula I por meio de uma ligação de N e por meio de uma ligação de C, em que o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de
RP5and RP11;
cada P8 é independentemente um anel da fórmula: (RP13)Ps pn em que:
ps é 2, 3, 4, 5, ou 6;
pn é 0,1, ou 2;
cada RP13 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; onde em pelo menos um caso dois grupos RP13 que são ligados ao mesmo carbono, são empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados e formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros;
cada P10 é independentemente:
(RP5)ps
PP em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e
Figure BRPI1010795B1_D0108
cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcional123/1045 mente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq e ps são independentemente 0,1,2, 3, ou 4;
pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
po e pp são independentemente 1,2, ou 3;
cada P11 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0109
Figure BRPI1010795B1_D0110
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq e ps são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4;
124/1045 pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
po e pp são independentemente 1, 2, ou 3; cada P12 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0111
em que:
cada RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente 10 substituído com um ou dois grupos alquila;
pq é independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4;
pm é independentemente 0, 1, ou 2;
pp é independentemente 1, 2, ou 3;
ps é 1, 2, 3, ou 4;
RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloal-
Figure BRPI1010795B1_D0112
cóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, 20 (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, NRhRhsulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=O)2Rh, -C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh; e os la, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterocicli125/1045 restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P13 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0113
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, ou NRh;
cada RPS é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq é independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4;
pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2 porém a soma de pn e pm é maior do que zero;
pp são independentemente 1, 2, ou 3;
ps é 1, 2, 3, ou 4;
cada RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cia126/1045 noalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRh’ hRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialqui5 Ia, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, ciano10 alquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh, RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRh_ Rh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialqui15 lóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialqui-
Figure BRPI1010795B1_D0114
la, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P14 é independentemente:
pq
Figure BRPI1010795B1_D0115
N pm em que:
o anel é substituído com um ou mais grupos oxo;
X é NRf;
cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxial30 quila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilamino127/1045 alquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRpb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq é independentemente 0,1,2, 3, ou 4;
pm é independentemente 0, 1, ou 2;
ps é 1, 2, 3, ou 4;
RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquiloxi ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, ou sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada -Z°- é -C(=O)- ou -C(=S)-;
cada -Z1- é independentemente uma ligação, ou -C(RZ1)2-, em que cada RZ1 é independentemente H, alquila, haloalquila, ou halo;
cada -Z2- é independentemente saturada ou parcialmente insaturada (C3-C8)cicloalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais
128/1045 grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada -Z3- é independentemente anel heterocíclico ou heteroarila de 4 a 8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada -Z4- é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0116
em que cada RZ4 é independentemente H, alquila, ciano, arila, ou heteroarila;
cada -Z5- é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0117
em que cada RZ5 é independentemente H, alquila, ciano, arila, ou heteroarila; ou dois RZ5s juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais oxo e com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada -Z6- é independentemente -C(RZ1)- e é de ligação dupla a um carbocíclico P, em que RZ1 é independentemente H, alquila, haloalquila, ou halo;
cada E° é independentemente -NREcREd, em que
REc e REd são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída,
129/1045 e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um -NReRf group; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
cada E1 é independentemente -OC(=O)NREeREf, em que cada REe e REf são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; ou, em que REe e REf, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
cada Vo é independentemente H, alquila, arilalquila, alquenila, CO, cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbonilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfanilalquila, arilalcoxialquilcarbonilalquila, car130/1045 boxialquila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonilalquila, hidroxialquila, NRRCOalquila, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila;
e onde em arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcoxi, alquiocarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi;
e a parte arila pode ser substituída com 1,2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, arilalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, oxo, e -P(O)OR2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
cada V1 é independentemente cianoalquila, que é opcionalmente
131/1045 substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V2 é independentemente haloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V3 é independentemente alquila, que é substituída com um ou mais oxo, e que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, halo, arila, alquenila, e ciano;
cada V4 é independentemente haloalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V5 é independentemente alquilsulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V6 é independentemente arilsulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V7 é independentemente heterociclossulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
132/1045 cada V8 é independentemente spirocicloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V9 é independentemente spirocicloalquilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V10 é independentemente cicloalquila bicíclica fundida, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V11 é independentemente cicloalquilalquila bicíclica fundida, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V12é independentemente biciclicicloalquila em ponte, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V13 é independentemente cicloalqulalquila bicíclica em ponte, que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V14 é independentemente ariloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de
133/1045 cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; R7a e R7b são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V15 é independentemente arilalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V16 é independentemente cicloalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V17 é independentemente cicloalquilalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e R713 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V18 é independentemente heterociclo-oxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V19 é independentemente heterocicloalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e R713 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V20 é independentemente heteroariloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente
134/1045 selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V21 é independentemente heteroarilalquilalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada T1 é independentemente uma bicicloalquila espiro, ramificada ou fundida;
cada T2 é independentemente arila;
cada T3 é independentemente heteroarila;
cada T4 é independentemente arilalquila;
cada T5 é independentemente haloalquila;
cada T6 é independentemente heteroarilalquila;
cada T7 é independentemente heterociclo; and cada T8 é independentemente heterocicloalquila.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende M°-W-M°, M°-W-M9, M9-W-M°, ou M9-W-M9, M10-W-M°, M°-W-M10, M10-W-M9, M9-W-M10, ou M10-W-M10.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W2.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W8.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W15.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W16.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W18.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende M°-A-A-M°, M°-A-A-M9, M9-A-A-M°, ou
M9-A-A-M9, M10-A-A-M°, M°-A-A-M10, M10-A-A-M9, M9-A-A-M10, ou
M10-A-A-M10.
135/1045
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A-A- é -A°-A°-.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A-A- é -A°-A5-.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A-A- é -A°-A13-.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A-A- é -A13-A13-.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A-A- é -A°-A11-.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A-A- é -A13-A6-.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W6
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada Xa é ausente onde é permitido que ele esteja ausente.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que um ou dois Xa estão presentes e Xa é alquinila.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que um ou dois Xa estão presentes e Xa é alquenila.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W6 é selecionado de:
e ^==7 D
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W6 é selecionado de:
e 2
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W8.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um com136/1045 posto da fórmula (I), em que W8 é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0118
Figure BRPI1010795B1_D0119
Figure BRPI1010795B1_D0120
Figure BRPI1010795B1_D0121
Figure BRPI1010795B1_D0122
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W8 é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0123
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) W8 é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0124
137/1045
Figure BRPI1010795B1_D0125
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) W8 é selecionado de:
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W8 é selecionado de:
í e '
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W8 que é não substituído.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W12 é:
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W15 ou W16.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é um sistema de anel de fórmula:
em que:
U é CH ou N; e
X é -CH2-, -C(=O)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou -CH=CH-;
em que o sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais RA1 ou RA3.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é um sistema de anel de fórmula:
138/1045
Figure BRPI1010795B1_D0126
ou x
em que:
U é CH ou N; e
X é -OCH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, ou CF2;
em que o sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais RA1 ou RA3.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W15.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é selecionado de:
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é selecionado de:
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é selecionado de:
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W18.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é selecionado de:
Em outra modalidade específica da invenção W é
139/1045
Figure BRPI1010795B1_D0127
5 ou ?
Em outra modalidade específica da invenção W é
F F
Figure BRPI1010795B1_D0128
Figure BRPI1010795B1_D0129
ou
Em outra modalidade específica da invenção W é
Figure BRPI1010795B1_D0130
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que um A é A° e um A é A5, em que um XA no A5 é ausente e o outro Xa no A5 é alquinila.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A°-A5- tem a seguinte estrutura:
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que um A é A° e um A é A13, em que ambos Xa no A13 são ausentes.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A°-A13- tem a seguinte estrutura:
LZA-, _ ι
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende A13- A13, em que todos os Xa em ambos A13 são ausentes.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A13-A13- tem a seguinte estrutura:
140/1045
Figure BRPI1010795B1_D0131
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende A°- A11, em que todos os Xa em ambos oA°eo A11, são ausentes ou alquinila.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A°-A11- tem a seguinte estrutura:
Figure BRPI1010795B1_D0132
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende um A13 e um A6, em que todos os Xa no A13 são ligações.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A13-A6- tem a seguinte estrutura:
Figure BRPI1010795B1_D0133
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W2 e dentro do W2 um XA é ausente e um XA é RC=CR e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W2 tem a seguinte estrutura:
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W2 e dentro do W2 um Xa é ausente e um Xa é selecionado de ausente, alquinila, ou RC=CR e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila; e M é selecionado de M° ou M9.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que M° é imidazolila e M9 é benzimidazolila.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende um grupo M9-W2-M9. Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que o grupo M9- W2-M9 tem a seguinte estrutura:
141/1045
Figure BRPI1010795B1_D0134
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que A é A° e L é L2.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que A°-L2 tem a seguinte estrutura:
Figure BRPI1010795B1_D0135
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende dois A° e um M é M9.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende dois A° e um M é M° e o outro M é M9. Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que A°-A°-M9 tem a seguinte estrutura:
Figure BRPI1010795B1_D0136
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende M°-A0-A°-M9. Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que M°-A0-A°-M9 tem a seguinte estrutura:
Figure BRPI1010795B1_D0137
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende A°-A7-M9. Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que A°-A7-M9 tem a seguinte estrutura:
Figure BRPI1010795B1_D0138
142/1045
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende um ou dois M e cada m é M°.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende um ou dois M e cada m é imidazolila.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende um ou dois M e cada m é M9.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende um ou dois M e cada m é benzimidazolila.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende dois M, em que um M é M° e um M é M9.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende dois M, em que um M é imidazolila e um M é benzimidazolila.
Em outra modalidade específica da invenção M° é :
Figure BRPI1010795B1_D0139
C-j \
H
Em outra modalidade específica da invenção M9 é :
Figure BRPI1010795B1_D0140
Em outra modalidade específica da invenção MéM11 eé:
Figure BRPI1010795B1_D0141
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende um ou dois L, em que cada K é L3.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende um ou dois L, em que cada L é benzimidazolila.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é um sistema de anel de fórmula:
143/1045
Figure BRPI1010795B1_D0142
em que :
U é CH ou N; e
X é -CH2-, -C(=O)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou -CH=CH-;
em que o sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais RA1 ou RA3.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0143
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que A-A é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0144
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que M-W-M é:
Figure BRPI1010795B1_D0145
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A-L- é selecionado de:
H
Figure BRPI1010795B1_D0146
Figure BRPI1010795B1_D0147
144/1045
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) que tem a fórmula E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) que tem a fórmula E-V-Z-P-M-A-Ln-P-Z-V-E.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0148
Figure BRPI1010795B1_D0149
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W17.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0150
Figure BRPI1010795B1_D0151
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) que tem a fórmula J-M-W-M-J.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) que tem a fórmula E-V-Z-P-M-W-M- P-Z-V-E.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) que tem a fórmula E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E.
145/1045
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) que tem a fórmula E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) que tem a fórmula E-V-Z-P-M-A-Ln-P-Z-V-E.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -M-W-M- é selecionado de M°-W-M°, M°-W-M9, M9-W-M°, e M9-W-M9.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que —M-W-M- é selecionado de M10-W-M°, M°-W-M10, M10-W-M9, M9-W-M10, e M10-W-M10
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -M-A-A-M- é selecionado de M°-A-A-M°, M°-A-A-M9, M9-A-A-M°, e M9-A-A-M9
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -M-W-M- é selecionado de M10-A-A-M°, M°-A-A-M10, M10-A-A-M9, M9-A-A-M10, e M10-A-A-M10.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada E é E°.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada E é -NHC(=O)Oalquila.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada E é metoxicarbonilamino.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada V é Vo.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada V é alquila.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada V é isopropila.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada V é V2.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada V é haloalquila.
146/1045
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada Z é Z°.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada Z é -C(=O)-.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada m é independentemente um anel heteroarila de 5 membros.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada m é 2,4-imidazoldiila.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -M-A-L- é selecionado de:
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um com posto da fórmula (I), em que M é M6.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que M é selecionado de:
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que M é M7.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que M é:
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que M é M8.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da formula (I), em que M e:
147/1045
Figure BRPI1010795B1_D0152
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P°.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é
Figure BRPI1010795B1_D0153
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é:
Figure BRPI1010795B1_D0154
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é
Figure BRPI1010795B1_D0155
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P1.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P2.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P2; e pn é 1.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P2; pn é 1; e RP12 é independentemente selecionado de alquilsulfonila, arilsulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, -C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh; -C(=O)ORh, e haloalquila.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P3; pn é 1 e ps é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P5.
148/1045
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P5; pn é 1; e Z é O, S, S(=O), S(=O)2, ou NRf.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P5 ; pn é 1; e Z é O, ou S.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P6.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P6; pn é 1; e Z é O, S, S(=O), S(=O)2, ou NRf.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P7, em que P7 é um sistema de anel [2,2,1] ou [2,2,2].
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P7, em que P7 é um sistema de anel [2,2,1].
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é
Figure BRPI1010795B1_D0156
opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6 e RP11.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é
Figure BRPI1010795B1_D0157
opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6 e RP11.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é
Figure BRPI1010795B1_D0158
149/1045 opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6 e RP11.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P8.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P8; e pn é 1.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P8; pn é 1; e ps é 2.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P10.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P10; pn é 1; e X é O, S, S(=O), S(=O)2, CHRP1°, ou CH(RP1O)2.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P10; pn é 1; po é 1; e X é O, S, S(=O), S(=O)2, CHRP1°, ou CH(RP1O)2.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P10; pn é 1; po é 1; ps é 0; e X é O, S, S(=O), S(=O)2, CHRP1°, ou CH(Rp10)2.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P11.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P11; pn é 1; po é 1; ps é 0; e X é O, S, S(=O), S(=O)2, CHRP1°, ou CH(Rp10)2.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P12.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P12; pm é 1; e pp é 1.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P13.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P13; pm é 1; pn é 0; ps é 0; pp é 1; pq é 0; e
150/1045
X é O, S, ou S(=O)2.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P14.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P14; pm é 0; e pq é 0.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é selecionado de:
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) tendo uma fórmula selecionada de:
T-P-Y-P-T; T-P-Y-J; J-Y-J; T-P-Y- P-Z- R9; R9-Z-P-Y- P-Z- R9; J-Y- p-Z- R9; T-P-Y-P-Z-V-E; E-V-Z-P-Y-P-Z-V-E; J-Y-P-Z-V-E; T-P-L-L-P-T; T-P-L-L-J; J-L-L-J; T-P-L-L- P-Z- R9; R9-Z-P-L-L- P-Z- R9; J-L-L- P-Z- R9; TP-L-L-P-Z-V-E; E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E; J-L-L-P-Z-V-E; T-P-M-A-L-P-T; T-P-MA -L-J; J-M-A -L-J; T-P-M-A-L- P-Z- R9; R9-Z-P-M-A-L- P-Z- R9; J-M-A-L-PZ-R9; L-P-M-A-L-P-Z-V-E; E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E; J-M-A-L-P-Z-V-E; T-B-AL-P-T; T-B-A-L-J; T-B-A-L-P-Z- R9; R9-Z-B-A-L- P-Z- R9; T-B-A-L-P-Z-V-E; E-V-Z-B-A-L-P-Z-V-E; T-P-M-A-A-M-P-T; T-P-M-A-A-M -J; J-M-A-A-M -J; TP-M-A-A-M -P-Z- R9; R9-Z-P-M-A-A-M-P-Z-R9 ; J-M-A-A-M -P-Z-R9; T-P-MA-A-M-P-Z-V-E; E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E; J-M-A-A-M-P-Z-V-E; T-B-A-A-MP-T; T-B-A-A-M-J; T-B-A-A-M-P-Z- R9; R9-Z-B-A-A-M-P-Z- R9; T-B-A-A-M151/1045
P-Z-V-E; E-V-Z-B-A-A-M-P-Z-V-E; T-P-M-A-A-B-T; T-P-M-A-A-B-Z- R9; R9Z-P-M-A- A-B-Z-R9 J-M-A- A-B-Z-R9; T-P-M-A-A-B-Z-V-E; E-V-Z-P-M-A- AB-Z-V-E; J-M-A-A-B-Z-V-E; T-B-A-A-B-T; T-B-A-A-B-Z-R9; R9-Z-B-A-A-B-ZR9; T-B-A-A-B-Z-V-E; E-V-Z-B-A-A-B-Z-V-E; T-P-M-W-M-P-T; T-P-M-W-M J; J-M-W-M -J; T-P-M-W-M -P-Z- R9; R9-Z-P-M-W-M-P-Z-R9; J-M-W-M -PZ-R9; T-P-M-W-M-P-Z-V-E; E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E; J-M-W-M-P-Z-V-E; TB-W-M-P-T; T-B-W-M -J; T-B-W-M-P-Z- R9; R9-Z-B-W-M-P-Z- R9; T-B-WM-P-Z-V-E; E-V-Z-B-W-M-P-Z-V-E; T-P-M-W-B-T; T-P-M-W-B-Z- R9; R9-ZP-M-W-B-Z-R9; J-M-W-B-Z-R9; T-P-M-W-B-Z-V-E; E-V-Z-P-M-W-B-Z-V-E JM-W-B-Z-V-E; T-B-W-B-T; T-B-W-B-Z-R9; R9-Z-B-W-B-Z-R9; T-B-W-B-Z-VE; E-V-Z-B-W-B-Z-V-E; T-P-M-M-P-T; T-P-M-M -J; J-M-M -J; T-P-M-M -P-ZR9; R9-Z-P-M-M-P-Z-R9; J-M-M -P-Z-R9; T-P-M-M-P-Z-V-E; E-V-Z-P-MM-P-Z-V-E; J-M-M-P-Z-V-E; T-B-M-P-T; T-B-M -J; T-B-M-P-Z- R9; R9-Z-BM-P-Z- R9; T-B-M-P-Z-V-E; E-V-Z-B-M-P-Z-V-E; T-P-M-B-T; T-P-M-B-Z-R9; R9-Z-P-M-B-Z-R9; J-M-B-Z-R9; T-P-M-B-Z-V-E; E-V-Z-P-M-B-Z-V-E; J-M-BZ-V-E; T-B-B-T; T-B-B-Z-R9; R9-Z-B-B-Z-R9; e T-B-B-Z-V-E; E-V-Z-B-B-Z-VE; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) tendo uma fórmula selecionada de:
T-P-Y-P-T; T-P-Y-J; J-Y-J; T-P-Y-P-Z-R9; R9-Z-P-Y-P-Z-R9; J-YP-Z-R9; T-P-Y-P-Z-V-E; E-V-Z-P-Y-P-Z-V-E; J-Y-P-Z-V-E; R9-Z-P-Y-P-Z-VE; T-P-L-L-P-T; T-P-L-L-J; J-L-L-J; T-P-L-L- P-Z-R9; R9-Z-P-L-L-P-Z-R9; J-LL-P-Z-R9; T-P-L-L-P-Z-V-E; E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E; J-L-L-P-Z-V-E; R9-Z-P-LL-P-Z-V-E; T-P-M-A-L-P-T; T-P-M-A-L-J; J-M-A-L-J; T-P-M-A-L-P-Z-R9; R9Z-P-M-A-L-P-Z-R9; J-M-A-L-P-Z-R9; T-P-M-A-L-P-Z-V-E; E-V-Z-P-M-A-L-PZ-V-E; J-M-A-L-P-Z-V-E; J-M-A-L-P-T; R9-Z-P-M-A-L-J; R9-Z-P-M-A-L-P-T; R9-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E; E-V-Z-P-M-A-L-J; E-V-Z-P-M-A-L-P-T; E-V-Z-P-M-AL-P-Z-R9; T-P-M-A-A-M-P-T; T-P-M-A-A-M-J; J-M-A-A-M-J; T-P-M-A-A-M-PZ-R9; R9-Z-P-M-A-A-M-P-Z-R9 ; J-M-A-A-M-P-Z-R9; T-P-M-A-A-M-P-Z-V-E; E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E; J-M-A-A-M-P-Z-V-E; R9-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E; T-P-M-W-M-P-T; T-P-M-W-M-J; J-M-W-M-J; T-P-M-W-M-P-Z-R9; R9-Z-P-MW-M-P-Z-R9; J-M-W-M-P-Z-R9; T-P-M-W-M-P-Z-V-E; E-V-Z-P-M-W-M-P-Z152/1045
V-E; J-M-W-M-P-Z-V-E; R9-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E; T-P-M-M-P-T; T-P-M-M-J; J-M-M-J; T-P-M-M-P-Z-R9; R9-Z-P-M-M-P-Z-R9; J-M-M-P-Z-R9; T-P-M-M-PZ-V-E; E-V-Z-P-M-M-P-Z-V-E; J-M-M-P-Z-V-E; R9-Z-P-M-M-P-Z-V-E; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) tendo uma fórmula selecionada de:
Figure BRPI1010795B1_D0159
Figure BRPI1010795B1_D0160
Figure BRPI1010795B1_D0161
Figure BRPI1010795B1_D0162
Figure BRPI1010795B1_D0163
ΤΡ-Ρυ-Μι-Α5-Α5-Μι-Ρυ-Τρ; TP-P^-AW-M^J1; Jm-Mt-As-As-Mt-Jm; T-Pu-M‘-AsΑε-Μ*-Ρυ-Ζν-Ρ9ρ; R9q-Zv-Pu-Mt-As-As-Mt-Pu-Zv-R9q; Jm-Mt-As-As-Mt-Pu-Zv-R9q;
Figure BRPI1010795B1_D0164
E x-Vw-Zv-Pu-Mt-As-As-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex;
Αε-Αε-Μι-Ρυ-Ζν-\Λ-Εχ; R9q-Zv-Pu-Mt-As-As-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex; Tp-Pu-Mt-Wr-Mt-PuTp; Tp-Pu-M‘-Wr-Mt-Jm; Tp-Pu-M‘-Wr-M‘-Pu-Zv-R9q; R9q-Zv-PuMt-Wr-Mt-Pu-Zv-R9q; Jm-Mt-Wr-Mt-Pu-Zv-R9q; Τρ-Ρ<Μ^νΓ-Μι-Ρυ-Ζν-\Γ-Εχ; ExVw-Zv-Pu-Mt-Wr-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex; Jm-Mt-Wr-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex; R9q-Zv-Pu-Mt-Wr-Mtpu_Zv_\/w_Ex ; γρ_ρυ_Μι-Μ-Ρυ-Τρ; TP-P^h/f-IVf-J1; TP-P^M^M^P11Zv-R9q; R9q-Zv-Pu-Mt-Mt-Pu-Zv-R9q; Jm-Mt-Mt-Pu-Zv-R9q; Τρ-Ρυ-Μι-Μι-Ρυ-Ζν-\ΓEx; Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex; Jm-Mt-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex; R9q-Zv-Pu-Mt-Mt-PuZv-Vw-Ex ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção s é 0, 1,2,3,4, 5,
6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ou 21.
Em outra modalidade específica da invenção r é 1, 2, 3, 4, 5, 6,
8, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20.
153/1045
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto que é um profármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável of um composto da fórmula (I).
Em uma modalidade específica a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W não é um grupo da seguinte fórmula:
rA4 rA4'
Figure BRPI1010795B1_D0165
em que:
cada RA3 é independentemente selecionado de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
Ra e R b são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada bb é independentemente 0, 1,2, ou 3; e
RA4 e RA4 , juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel insaturado de cinco a oito membros opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigen, e enxofre, em que o anel insaturado de cinco a oito membros é opcionalmente substituído com um, dois ou três substítuintes independentemente selecionados de RA3, oxo e um espirociclo.
Em uma modalidade específica da invenção, a soma de m, n, p, q, s, t, u, v, w, x, e y não é 0 quando W é um grupo da seguinte fórmula:
rA4 rA4‘
Figure BRPI1010795B1_D0166
em que:
cada RA3 é independentemente selecionado de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, halo154/1045 alquila, hidróxi, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
Ra e R b são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada bb é independentemente 0, 1,2, ou 3; e
RA4 e RA4 , juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel insaturado de cinco a oito membros opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigen, e enxofre, em que o anel insaturado de cinco a oito membros é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de RA3, oxo e um espirociclo.
Em uma modalidade quando M compreende um anel imidazol ele é conectado a P por meio da posição 2.
Em uma modalidade quando M ou L compreende um benzimidazol ele é conectado a P por meio da posição 2.
Compostos de fórmula (Ia)
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ia):
E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E (Ia) em que:
W é uma ligação ou -Wr-;
cada M é selecionado de -Mf;
cada P é selecionado de -Pu;
cada Z é selecionado de -Zv;
cada V é selecionado de -V;
cada E é selecionado de -Ex;
cada ré 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20;
cadatéO, 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11;
cada u é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, ou 14;
cada v é 0, 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
155/1045 cadawéO, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou 21;
cada x é 0 ou 1 ;
em que a soma de r, t, u, v, w, e x não é 0;
cada W1 é independentemente -Xa-:
em que:
cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W2 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0167
em que:
cada H20 é independentemente é independentemente um carbociclo bicíclico aromático fundido, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W3 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0168
em que:
cada H21 é independentemente um sistema de anel carbocíclico bicíclico fundido, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W4 é independentemente:
156/1045
Figure BRPI1010795B1_D0169
Figure BRPI1010795B1_D0170
em que:
cada H22 é independentemente um heterociclo bicíclico aromático fundido, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W5 é independentemente:
χΑ_Η23-χΑ-em que:
cada H23 é independentemente um sistema de anel bicíclico fundido compreendendo pelo menos um heteroátomo, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W6 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0171
em que:
cada H24 é independentemente um carbociclo tricíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado fundido, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e
157/1045
Figure BRPI1010795B1_D0172
Figure BRPI1010795B1_D0173
cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W7 é independentemente:
xa-h26-xa— em que:
cada H26 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W8 é independentemente:
xa-h27-xa— em que:
cada H27 é independentemente um heterociclo tricíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado fundico, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W9 é independentemente:
Xa-H29-Xa— em que:
cada H29 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos que contém um ou mais heteroátomos; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), N-
Figure BRPI1010795B1_D0174
158/1045
RC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada W10 é independentemente -H30=C=H31em que cada de -H30 e H31 é independentemente um anel heterocíclico de 6 membros saturado compreendendo um ou mais heteroátomos, cujo anel é opcionalmente substituído com oxo;
cada W11 é independentemente -H32=C=H33em que cada de -H32 e H33 é independentemente um anel heterocíclico de 5 membros saturado compreendendo um ou mais heteroátomos, cujo anel é opcionalmente substituído com oxo;
cada W12 é independentemente um sistema de anel carbocíclico monocíclico ou fundido anti-aromático, cujo sistema de anel carbocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de Ra1 e RA3;
cada W13 é independentemente um anel fenila que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada W14 é independentemente um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada W15 é independentemente um anel carbocíclico tetracíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
cada W16 é independentemente um heterociclo tetracíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
cada W17 é independentemente um sistema de anel carbocíclico pentacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos inde159/1045 pendentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
cada W18 é independentemente um heterociclo pentacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
cada W19 é independentemente um sistema de anel carbocíclico hexacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
cada W20 é independentemente um heterociclo hexacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
cada M° é independentemente um grupo heteroarila de cinco membros opcionalmente substituído com um ou mais alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, haloalquila, (NRaRb)carbonila e trialquilsililalcoxialquila;
cada M1 é independentemente selecionado de -C(=O)NH-, C(=O)NH-C(RM)2-, -NHC(=O) -, -C(Rm)2NHC(=0)-, -NHC(=O)N Rm -, NHC(=O)O -, em que cada RM é independentemente selecionado de H e alquila;
cada M2 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada M3 é independentemente:
H
Figure BRPI1010795B1_D0175
cada M4 é independentemente:
160/1045
Figure BRPI1010795B1_D0176
cada M5 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0177
em que a ligação designada com — é fundida a um anel definido para P; cada M6 é independentemente um sistema de anel em ponte bicíclico compreendendo 5 a 15 átomos, em que pelo menos um dos átomos é um heteroátomo;
cada M7 é independentemente a pirid-di-ila;
cada M8 é independentemente anel de cinco membros parcialmente saturado ou saturado, que compreende um ou mais heteroátomos e que é opcionalmente substituído com um ou dois oxo;
cada M9 é independentemente um sistema de anel heterocíclico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais RP11; cada M10 é independentemente um grupo heteroarila de cinco membros;
cada M11 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais oxo halo, -RM7, -OR M7, -SR M7, -N(R M7)2, -CF3i -CCI3, -OCF3,-CN, -NO2, -N(R M7)C(=O)R M7, -C(=O)R M7, OC(=O)RM7, -C(O)ORM7, -C(=O)NRM7, -S(=O)RM7, -S(=O)2ORM7, -S(=O)2R M7, -OS(=O)2ORM7, ou -S(=O)2NRM7;
cada R M7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
cada P° é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0178
Figure BRPI1010795B1_D0179
161/1045 em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for Ο, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e
Figure BRPI1010795B1_D0180
cada RP1° é independentemente selecionado de alcoxi, alquila arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcíonalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; RPa e RPb são cada qual independentemente H, alquila, arila, ou arilalquila; ou RPa e RPb empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
pq e ps são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4;
pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
po e pp são independentemente 1, 2, ou 3;
RP7 e RP8 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcoxialquila, alquila, haloalquila, e (NRPaRPb)alquila; ou RP7 e Rp8, junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel saturado de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de NRPz, 0, e S, em que RPz é selecionado de hidrogênio e alquila;
RP9 é selecionado de hidrogênio e alquila;
cada P1 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0181
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2;
162/1045 contanto que quando pn for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e
C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidroxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pelo menos um RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRh_ Rh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh; e os restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais
163/1045 eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros; ps é 1, 2, 3, ou 4;
pn é 0, 1, ou 2;
cada P2 é independentemente:
(Rp12)os
Figure BRPI1010795B1_D0182
em que:
cada RP12 é independentemente selecionado de RP5, Rp11,-C(=O)ORh, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
ps é 1, 2, 3, ou 4;
pn é 0, 1, ou 2;
cada P3 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0183
em que:
o anel é substituído com um ou mais grupos oxo;
cada RP13 é independentemente selecionado de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRh~
Rh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila,
164/1045 em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
ps é 0, 1,2, 3, ou 4;
pn é 0, 1, ou 2;
cada P4 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0184
em que:
o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP14 que são independentemente selecionados de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP14 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
pn é 0, 1, ou 2;
cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P5 é independentemente um anel da fórmula:
165/1045
Figure BRPI1010795B1_D0185
em que:
o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP15 que são independentemente selecionados de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP15 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
pn é 0, 1, ou 2;
Z é O, S, S(=O), S(=O)2, ou NRf;
cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh ; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P6 é independentemente um anel da fórmula:
166/1045
Figure BRPI1010795B1_D0186
em que:
o anel é substituído com um ou mais oxo e é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rp16 que são independentemente selecionados de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
Z é O, S, S(=O), S(=O)2, ou NRf;
pn é 0, 1, ou 2;
cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando grupos dois Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P7 é um anel heterocíclico bicíclico de 5 a 15 membros em ponte, que é ligado ao restante do composto da fórmula I por meio de uma ligação de N e por meio de uma ligação de C, em que o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6and RP11;
cada P8 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0187
167/1045 em que:
ps é 2, 3, 4, 5, ou 6;
cada RP13 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; onde em pelo menos um caso dois grupos RP13 que são ligados ao mesmo carbono, são empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados e formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros;
cada P10 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0188
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
po e ρρ são independentemente 1, 2, ou 3;
cada P11 é independentemente:
168/1045
Figure BRPI1010795B1_D0189
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(Rp10)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRpb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
po e pp são independentemente 1, 2, ou 3;
cada P12 é independentemente:
(RP6)pq
Figure BRPI1010795B1_D0190
em que:
cada RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente
169/1045 substituído com um ou dois grupos alquila;
pq é independentemente 0,1,2, 3, ou 4;
pm é independentemente 0, 1, ou 2;
pp é independentemente 1, 2, ou 3;
ps é 1,2, 3, ou 4;
Rp11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=O)2Rh, -C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh; e os restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRh_ Rh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P13 é independentemente:
170/1045
Figure BRPI1010795B1_D0191
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, ou NRh;
cada RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq é independentemente 0,1,2, 3, ou 4;
pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2 porém a soma de pn e pm é maior do que zero;
pp são independentemente 1, 2, ou 3;
ps é 1,2, 3, ou 4;
cada RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRh' hRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh, RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRh_
171/1045
Figure BRPI1010795B1_D0192
Figure BRPI1010795B1_D0193
Rh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P14 é independentemente:
Λα x
N rΛem que:
o anel é substituído com um ou mais grupos oxo;
X é NRf;
cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=O)2NRhRb, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente
172/1045 substituído com um ou dois grupos alquila;
pq é independentemente 0,1,2, 3, ou 4;
pm é independentemente 0, 1, ou 2;
ps é 1, 2, 3, ou 4;
RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, ou sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada-Z°-é-C(=O)-ou-C(=S)~;
cada -Z1- é independentemente uma ligação, ou -Ç(RZ1)2-, em que cada RZ1 é independentemente H, alquila, haloalquila, ou halo;
cada -Z2- é independentemente saturada ou parcialmente insaturada (C3-C8)cicloalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada -Z3- é independentemente anel heterocíclico ou heteroarila de 4 a 8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada -Z4- é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0194
em que cada RZ4 é independentemente H, alquila, ciano, arila, ou heteroarila;
cada -Z5- é independentemente:
173/1045
Figure BRPI1010795B1_D0195
em que cada RZ5 é independentemente H, alquila, ciano, arila, ou heteroarila; ou two RZ5s junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais oxo e com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada -Z6- é independentemente -C(RZ1)- e é duplamente ligado a P, em que RZ1 é independentemente H, alquila, haloalquila, ou halo;
cada E° é independentemente -NREcREd, em que
REc e REd são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um -NReRf group; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
cada E1 é independentemente -OC(=O)NREeREf, em que cada REe e REf são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbo174/1045 nila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; ou, em que REe e REf, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
cada Vo é independentemente H, alquila, arilalquila, alquenila, CO, cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbonilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfanilalquila, arilalcoxialquilcarbonilalquila, carboxialquila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonilalquila, hidroxialquila, NRRCOalquila;
e onde em arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcoxi, alquiocarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi;
e a parte arila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, arilalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, oxo, e -P(O)OR2, em que cada R é independentemente se175/1045 lecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidróxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
cada V1 é independentemente cianoalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V2 é independentemente haloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V3 é independentemente alquila, que é substituída com um ou mais oxo, e que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, halo, arila, alquenila, e ciano;
cada V4 é independentemente haloalcoxialquila, que é opcio176/1045 nalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidroxi, e NRVaRVb C(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V5 é independentemente alquilsulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidroxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V6 é independentemente arilsulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidroxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V7 é independentemente heterociclossulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidroxi, e NRVaRvbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V8 é independentemente spirocicloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V9 é independentemente spirocicloalquilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidroxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V10 é independentemente cicloalquila bicíclica fundida, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo,
177/1045 heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V11 é independentemente cicloalquilalquila bicíclica fundida, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V12 é independentemente biciclicicloalquila em ponte, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V13 é independentemente cicloalquilalquila bicíclica em ponte, que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V14 é independentemente ariloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V15 é independentemente arilalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e Rvb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V16 é independentemente cicloalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
178/1045 cada V17 é independentemente cicloalquilalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e R713 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V18 é independentemente heterociclo-oxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e R70 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V19 é independentemente heterocicloalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NR7aRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V20 é independentemente heteroariloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NR7aR7bC(=O)O-; R7a e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila; e cada V21 é independentemente heteroarilalquilalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e R7b são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção r é 1, 2, 3, 4, 5, 6,
8, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20.
Em outra modalidade específica da invenção W é W2.
Em outra modalidade específica da invenção W é W4
Em outra modalidade específica da invenção W é W8.
179/1045
Em outra modalidade específica da invenção W é W6.
Em outra modalidade específica da invenção W é W15.
Em outra modalidade específica da invenção W é W16.
Em outra modalidade específica da invenção W16 é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0196
Em outra modalidade específica da invenção W é W17.
Em outra modalidade específica da invenção W é W18.
Em outra modalidade específica da invenção W6 é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0197
Em outra modalidade específica da invenção W6 é selecionado de:
O
Figure BRPI1010795B1_D0198
de:
Em outra modalidade específica da invenção W8 é selecionado
Figure BRPI1010795B1_D0199
180/1045
Figure BRPI1010795B1_D0200
Em outra modalidade específica da invenção W8 é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0201
Figure BRPI1010795B1_D0202
Figure BRPI1010795B1_D0203
Em outra modalidade específica da invenção W8 é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0204
N—N and tyA
Figure BRPI1010795B1_D0205
Em outra modalidade específica da invenção W8 é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0206
de:
H.XXHand HXCH.
Em outra modalidade específica da invenção W8 é selecionado
181/1045
Figure BRPI1010795B1_D0207
Em outra modalidade específica da invenção W é W8 que é não substituído.
Em outra modalidade específica da invenção W10 * 12 * * é:
Figure BRPI1010795B1_D0208
Em outra modalidade específica da invenção W é W15 ou W16.
Em outra modalidade específica da invenção W é um sistema de anel de fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0209
em que:
U é CH ou N; e
X é -CH2-, -C(=O)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou -CH=CH-;
em que o sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais RA1 ou RA3.
de:
Em outra modalidade específica da invenção W é selecionado
Figure BRPI1010795B1_D0210
Em outra modalidade específica da invenção W é selecionado de:
182/1045
Figure BRPI1010795B1_D0211
Figure BRPI1010795B1_D0212
Em outra modalidade específica da invenção W é selecionado
Figure BRPI1010795B1_D0213
Em outra modalidade específica da invenção W é W2 e dentro do W2 um Xa é ausente e um Xa é RC=CR e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila.
Em outra modalidade específica da invenção W2 tem a seguinte
Figure BRPI1010795B1_D0214
estrutura:
Em outra modalidade específica da invenção W é W2 e dentro do W2 um Xa é ausente e um Xa é selecionado de ausente, alquinila, ou RC=CR e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila; e M é selecionado de M° ou M9.
Em outra modalidade específica da invenção W é um sistema de anel de fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0215
em que:
U é CH ou N; e
X é -CH2-, -C(=O)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou -CH=CH-;
em que o sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais RA1 ou RA3.
Em outra modalidade específica da invenção W é selecionado de:
de:
de:
183/1045
Figure BRPI1010795B1_D0216
Em outra modalidade específica da invenção W é selecionado
Figure BRPI1010795B1_D0217
Figure BRPI1010795B1_D0218
Em outra modalidade específica da invenção W é
184/1045
Figure BRPI1010795B1_D0219
Em outra modalidade específica da invenção W é
Figure BRPI1010795B1_D0220
Figure BRPI1010795B1_D0221
Em outra modalidade específica da invenção W é
Figure BRPI1010795B1_D0222
Figure BRPI1010795B1_D0223
Em outra modalidade específica da invenção W é
Figure BRPI1010795B1_D0224
dazolila.
Em outra modalidade específica da invenção cada Xa dentro de W é ausente.
Em outra modalidade específica da invenção t é 0, 9, 10, ou 11.
Em outra modalidade específica da invenção M° é imidazolila e M9 é benzimidazolila.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) compreende um grupo M9-W2-M9.
Em outra modalidade específica da invenção M é M°.
Em outra modalidade específica da invenção M é imidazolila.
Em outra modalidade específica da invenção M é M9.
Em outra modalidade específica da invenção cada m é benzimi185/1045
Em outra modalidade específica da invenção um M é M° e um M é M9.
Em outra modalidade específica da invenção um M é imidazolila e um M é benzimidazolila.
Em outra modalidade específica da invenção cada m é independentemente um anel heteroarila de 5 membros.
Em outra modalidade específica da invenção cada m é
2,4-imidazoldiíla.
Em outra modalidade específica da invenção M é M6.
Em outra modalidade específica da invenção M é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0225
Em outra modalidade específica da invenção M é M7.
Em outra modalidade específica da invenção M é:
Figure BRPI1010795B1_D0226
Em outra modalidade específica da invenção M é M8.
Em outra modalidade específica da invenção M é:
Figure BRPI1010795B1_D0227
Em outra modalidade específica da invenção M° é :
Figure BRPI1010795B1_D0228
Em outra modalidade específica da invenção M9 é :
Figure BRPI1010795B1_D0229
Em outra modalidade específica da invenção MéM11eé:
Figure BRPI1010795B1_D0230
186/1045 em que * designa o sítio de conexão a P.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia1): E-V-Z-P-M^W^h/P-P-Z-V-E (Ia1).
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia2): Εθ-Χ/θ-Ζθ-Ρ-Μθ-ννθ-Μθ-Ρ-Ζθ-ν0E° (Ia2)
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia3): Ε-ν-Ζ-Ρθ-Μθ-ννθ-Μθ-Ρ^Ζ-ν-Ε (Ia3).
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia4): Εο-ν°-Ζο-Ρο-Μο-^-Μ9-Ρ7-ΖοV°-E° (Ia4).
Em outra modalidade específica da invenção, o composto fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia5):
HO/
O N JL°
V V°^P—M—W—X δ T f °(Ia5) da
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia6):
Figure BRPI1010795B1_D0231
O
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia7):
Figure BRPI1010795B1_D0232
(Ia7)
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia5), (Ia6) ou (Ia7), em que W é W2.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia5), (Ia6) ou (Ia7), em que W é W6.
187/1045
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia5), (Ia6) ou (Ia7), em que W é W8.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia5), (Ia6) ou (Ia7), em que W é W16.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia5), (Ia6) ou (Ia7), em que W16 é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0233
Em outra modalidade o
específica da invenção, fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia9):
ui
P--M—W--M--R u <la9)
Em outra modalidade específica da invenção, fórmula (Ia) é um composto da fórmula (la10):
o
X
Ό N--V^.0
H _____________
Em outra modalidade específica da invenção, fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia11):
o u
o N—V^O H P M—W— M P’ \ \cism
O^vhi o
composto da composto da composto da
Em outra modalidade específica da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia12):
o H PB—M—W-—M r’ „ invenção, o composto da
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da
188/1045 fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia13):
Figure BRPI1010795B1_D0234
Η O
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia14):
Figure BRPI1010795B1_D0235
(Ia14)
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia15):
Figure BRPI1010795B1_D0236
(Ia15)
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia16):
Figure BRPI1010795B1_D0237
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8):
E x_Vw_zv-Pu-Mt-Wr-Mt1-Pu1-Zv1-Vw1-Ex1 (Ia8) em que:
ré 2, 4, 6, 8, ou 16; t é 0 ou 10; u é 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v é 0; w é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; x é 0; t1 é 9; u1 é 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v1 é 0; w1 é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e x1 é 0.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) em que: r é 6; t é 0 ou 10; u é 0, 1, 3, 5, 7, 8,
10, ou 11; v é 0; w é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; x é 0; t1 é 9; u1 é 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v1 é 0; w1 é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e x1 é 0.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8), em que E° é:
189/1045
Figure BRPI1010795B1_D0238
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8), em que M° é:
Figure BRPI1010795B1_D0239
H
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8), em que M9 é:
Figure BRPI1010795B1_D0240
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8), em que r é 6 e W6 é:
Figure BRPI1010795B1_D0241
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) que é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0242
Figure BRPI1010795B1_D0243
Figure BRPI1010795B1_D0244
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é
190/1045
Figure BRPI1010795B1_D0245
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) que é:
Figure BRPI1010795B1_D0246
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8), em que r é 4 e W4 é:
Figure BRPI1010795B1_D0247
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) que é:
Figure BRPI1010795B1_D0248
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8), em que r é 8 e W8 é:
Figure BRPI1010795B1_D0249
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) que é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0250
and
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8), em que r é 16 e W16 é:
191/1045 o
Figure BRPI1010795B1_D0251
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) que é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0252
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) em que: r é 6, ou 8; t é 0 ou 10; u é 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v é 0; wé 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; x é 0; t1 é 9; u1 é 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v1 é 0; w1 é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e x1 é 0.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) em que: r é 6, ou 8; t é 0 ou 10; u é 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v é 0; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; x é 0; t1 é 9; u1 é 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v1 é 0; w1 é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e x1 é 0.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) em que: r é 6, ou 8; t é 0 ou 10; u é 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v é 0; w é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; x é 0; t1 é 9; u1 é 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v1 é 0; w1 é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e x1 é 0.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) em que: r é 6, ou 8; t é 0 ou 10; u é 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; véO; wé 1, 2, 3,4, ou 5; xéO; t1 é 9; u1 é 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v1 é 0; w1 é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e x1 é 0.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) que é selecionado de:
192/1045
Figure BRPI1010795B1_D0253
Ο
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) que é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0254
O
O and
Figure BRPI1010795B1_D0255
O
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) em que: r é 6, ou 8; t é 0 ou 10; u é 0, 1, 3, 5,
7, 8, 10, ou 11; v é 0; w é 0, 1,2, 3, 4, ou 5; x é 0; t1 é 0 ou 10; u1 é 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v1 é 0; w1 é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e x1 é 0.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) que tem a fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0256
O
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) que é selecionado de:
193/1045
Figure BRPI1010795B1_D0257
ο
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) em que: r é 16 ou 18; t é 0 ou 10; u é 0, 1,3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v é 0; w é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; x é 0; t1 é 0 ou 10; u1 é 0, 1, 5 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v1 é 0; w1 é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e x1 é 0.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8), em que r é 16 e W16 é:
Figure BRPI1010795B1_D0258
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) que é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0259
Figure BRPI1010795B1_D0260
O
194/1045
Figure BRPI1010795B1_D0261
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8), em que r é 18 e W18 é:
Figure BRPI1010795B1_D0262
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia17):
E0-Vw-Z0-Pu-Mt-W1-M12-Pu-Z°-Vw-E0 (Ia17) em que:
cada u é independentemente 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11;
cada w é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5;
téO, 9, 10, ou 11;
W1 é uma ligação;
M12 é um heterociclo hexacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada RA3 é independentemente selecionado de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carboxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
195/1045 cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia17), em que M12 é:
em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-CH2-CH2, e CH2-O-CH2.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia17), em que M° é:
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia17) que é selecionado de:
x-x em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-CH2-CH2, e CH2-O-CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pro196/1045 fármaco do mesmo.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia17), em que M9 é:
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia17) que é selecionado de:
/°~á ' Ό and
HN
Figure BRPI1010795B1_D0263
HN-V ' o em que X-X é selecionado de Ο, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, 10 CH2-CH2-CH2, e CH2-O-CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia17), em que M11 é:
x-x em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2,
CH2-CH2-CH2, e CH2-O-CH2; e, em que * designa o sítio de conexão a P.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é selecionado de:
197/1045
Figure BRPI1010795B1_D0264
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia18):
e°-v o kp-M-W16-M-P-k
O v- E° (Ia 18) em que:
cada P é independentemente selecionado de:
YY z-θ'*
NC''
and d
cada m é independentemente M°, M9, ou M10; e W16 é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0265
ou um sal farmaceuticamente aceitáveis ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia19):
7 HN-V O ^P-M-W6—M-P-k O V-NH / y-oz or (Ia19) em que:
cada p é independentemente selecionado de:
ΛΛΛ .ΛΑΛ /~d
NC'
Y Ã' and γ d'
cada m é independentemente M°, M9, ou M10; e
198/1045
W8 é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0266
ou um sal farmaceuticamente aceitáveis ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia18) ou (Ia19), em que cada E° é metoxicarbonilamino.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é:
Figure BRPI1010795B1_D0267
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto de fórmula: R9-Z-P-M-W-M-P-Z-R9.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto de fórmula: ΡΘ-Ζ-Ρ-Μθ-ννθ-ΐνΡ-Ρ-Ζ-ΡΘ.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto de fórmula: R9-Z-P°-M°-W6-M9-P7-Z-R9.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que a soma de t, u, v, w, e x não é 0.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de r, t, u, v, w, e x são dife199/1045 rentes de 0.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos três de r, t, u, v, w, e x são diferentes de 0.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos quatro de r, t, u, v, w, e x são diferentes de 0.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos five of r, t, u, v, w, e x são diferentes de 0.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de r, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos um t é selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, e 11.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de r, t, u, v, w e x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra (por exemplo, um w e dois u's podem ser não zero, porém justamente tendo dois u's sendo não zero e os valores r, t, v, w, e x restantes todos zero não é aceitável).
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos três de r, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos três de r, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos quatro de r, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos quatro de r, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um com200/1045 posto da fórmula (Ia), em que pelo menos quatro de r, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos quatro dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que a soma de t, u, v, w ou x não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que a soma de r, u, v, w ou x não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que r é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, e pelo menos um t não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos um u não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que r, e pelo menos um t e pelo menos um u são todos não zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de u, w e t não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (1a), em que pelo menos dois de r, u, e w não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de r, u, e w não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos r e ambos os u's não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de u, v, w e x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos um de u e ou w não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de u e ou w não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos um u não é zero, e pelo menos
201/1045 um w não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois u não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois w não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que ambos os t's são 9 e R é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que r é 1, 13, ou 14; um t é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11; e o outro t é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, ou 11.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que um t é 0; o outro t é 11; e R é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que r é 13; um t é 0; e o outro t é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que r é 13; um t é 11; e o outro t é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que ambos os t's são 11; e W não é uma ligação, ou ré2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia) em que, quando W é uma ligação ou W1 é ausente, então um t é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11 e o outro t é 0, 1, 2, 3, 4, 5,
6,7, 8, 9, ou 10.
202/1045
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que quando Wé Wre R é 6 ou 8 em seguida pelo menos um t não é 0.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que quando ambos os t's são 0, então r é 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos um de t, u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos um de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de r, t, u, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos três de r, t, u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos quatro de r, t, u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de r, t, u, w ou x não são zero e pelo menos um t é selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8,10,11.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de r, t, u, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são na mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos três de r, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são na mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos três de r, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são na mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um com203/1045 posto da fórmula (Ia), em que pelo menos quatro de r, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são na mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que a soma de t, u, v, w ou x não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que a soma de r, u, v, w ou x não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que r é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e pelo menos um t não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos um u não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que r, e pelo menos um t, e pelo menos um u são todos não zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de u, w e t não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de r, u, e w não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de r, u, e w não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos r e ambos os u's não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de u, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que a soma de u, v, w e x não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos um de u, ou w não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de u, ou w não são zero.
204/1045
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos um u não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que ambos os u não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos um de w não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que ambos os w não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da seguinte fórmula (Ia35): Εχ-\Γ-Ζν-Ρυ- M9-Wr-M9-Pu-Zv-Vw-Ex (Ia35), em que r é 1, 13, ou 14.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que for um composto da fórmula (Ia35) pelo menos um de u, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos dois u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são na mesma letra.
205/1045
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são na mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dós grupos não zero não são na mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) a soma de u, v, w e x não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos um de u, ou w não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos dois de u, ou w não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos um u não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) ambos os u não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos um de w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) ambos os w não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da seguinte fórmula (Ia36): Εχ-\Γ-Ζν-Ρυ- Μ°-\Λ/13-Μ11-Ρυ-Ζν-\Λ-Εχ (Ia36).
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos um de u, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto
206/1045 da fórmula (Ia36) pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos dois u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são na mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos três de u, v, wou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são na mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são na mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) a soma de u, v, w e x não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos um de u ou w não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos dois de u ou w não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos um u não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto
207/1045 da fórmula (Ia36) ambos os u não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos um de w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) ambos os w não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da seguinte fórmula (Ia37): Εχ-\Γ-Ζν-Ρυ- Μ11-Μ11-Ρυ-Ζν-\Γ-Εχ (Ia37).
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos um de u, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos dois u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são na mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são na mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são na mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) a soma de u, v, w e x não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos um de u, ou w não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto
208/1045 da fórmula (Ia37) pelo menos dois de u, ou w não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos um u não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) ambos os u não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos um de w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) ambos os w não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da seguinte fórmula (Ia38): Εχ-\Γ-Ζν-Ρυ- Μο-ννΓ-Μο-Ρυ-Ζν-\Γ-Εχ (Ia38), em que r é 6 ou 8.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos um de u, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos dois u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são na mesma letra.
209/1045
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são na mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são na mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) a soma de u, v, w e x não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos um de u, ou w não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos dois de u ou w não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos um u não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) ambos os u não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos um de w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) ambos os w não são zero.
Compostos de fórmula (lb)
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (lb):
E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E (lb) em que:
L é -Ln;
210/1045 cada A é selecionado de -As;
cada M é selecionado de cada P é selecionado de -Pu;
cada Z é selecionado de -Zv;
cada V é selecionado de -V*;
cada E é selecionado de -Ex;
cada n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, ou 10;
cada s é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18ou 21;
cadatéO, 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11;
cadauéO, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, ou 14;
cada v é 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6;
cadawéO, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,
18, 19, 20 ou 21;
cada x é 0 ou 1 ;
em que a soma de n, s, t, u, v, w, e x não é 0;
cada L° é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0268
em que:
cada R1·2 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcoxi, alquila, halo, e haloalquila; e cada aa é independentemente 1,2,3, ou 4;
cada L1 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0269
em que:
cada RL2 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcoxi, alquila, halo, e haloalquila;
211/1045 cada Fr3 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
cada bb é 0, 1,2, 3, ou 4; cada aa é 1, 2, 3, ou 4; e a soma de bb e aa é 1, 2, 3, ou 4;
cada L2 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0270
em que:
o anel fenila mostrado em L2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada RL4 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila; and cada H1 é um anel saturado, parcialmente insaturado, ou aromá212/1045 tico, de 5 membros compreendendo um ou mais heteroátomos;
cada L3 é independentemente um sistema de anel heterocíclico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carboxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada L4 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carboxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada L5 é independentemente um sistema de anel heterocíclico
213/1045 saturado, parcialmente insaturado, ou aromático bicíclico fundido a -CR=CR que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, aícóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada L6 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido a -CR=CR que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada L7 é independentemente:
214/1045 (R2k
Figure BRPI1010795B1_D0271
em que:
cada H1,1 é independentemente um sistema de anel heterocíclico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais R2;
cada R2 é independentemente selecionado de halo, -RL7, -ORL7, -SR L7, -N(R L7)2, -CF3i -CCI3, -OCF3,-CN, -NO2, -N(R L7)C(=O)R L7, -C(=O)R L7, -OC(=O)R L7, -C(O)OR L7, -C(=O)NR L7, -S(=O)R L7, -S(=O)2OR L7, -S(=O)2RL7, -OS(=O)2ORL7, e-S(=O)2NRL7;
cada R L7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo; e cada aa é independentemente 1, 2, 3, ou 4;
cada L9 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tetracíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -OR L7, -SR L7, -CF3, -CCI3, -OCF3j-CN, -NO2i -N(R L7)C(=O)R L7, -C(=O)R L7, -OC(=O)R L7, -C(0)OR L7, -C(=O)NR L7, S(=O)R L7, -S(=O)2OR L7, -S(=O)2R L7, -OS(=O)2OR L7, -S(=O)2NR L7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
cada R L7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada L10 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático pentacíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -R17, -OR L7, -SR L7, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -NO2i
215/1045
-N(R L7)C(=O)R L7, -C(=O)R L7, -OC(=O)R L7, -C(O)OR L7, -C(=O)NR L7, S(=O)R L7, -S(=O)2OR L7, -S(=O)2R L7, -OS(=O)2OR L7, -S(=O)2NR L7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
cada R L7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada L11 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático fundido a seis aneis que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -OR L7, -SR L7, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -NO2, -N(R L7)C(=O)R L7, -C(=O)R L7, -OC(=O)R L7, -C(O)OR L7, -C(=O)NR L7, S(=O)R L7, -S(=O)2OR L7, -S(=O)2R L7, -OS(=O)2OR L7, -S(=O)2NR L7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
cada R L7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada A° é independentemente:
(R^bb
Figure BRPI1010795B1_D0272
em que:
cada RA3 é independentemente selecionado de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carboxi, formila, halo, halo216/1045 alquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila; Ra e R b são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila; e cada bb é independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4; ou cada A° é independentemente um anel heteroaromático de seis membros contendo um, dois, ou três átomos de nitrogênio, cujo anel é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos RA3;
cada A1 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0273
em que:
cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
cada cc é independentemente 1, 2, 3, ou 4 cada A2 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0274
em que:
cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que
217/1045 cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada RA3 é independentemente selecionado de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila; Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada bb é 0, 1,2, 3, ou 4; cada cc é 1, 2, 3, ou 4; e a soma de bb e cc é 1, 2, 3, ou 4;
cada A3 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros contendo um, dois, ou três átomos de nitrogênio, cujo anel é substituído com um ou mais grupos RA1, e cujo anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R ;
cada A4 é independentemente:
Xa-H 5-Xa—H5-Xa em que:
cada H5 é independentemente um anel fenila ou um anel heteroaromático de seis membros, cujo H5 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A5 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0275
Figure BRPI1010795B1_D0276
218/1045
Figure BRPI1010795B1_D0277
em que:
cada H6 é independentemente um anel fenila ou um anel heteroaromático de seis membros, cujo H6 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente; contanto que pelo menos um XA esteja é presente e cada R seja independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A6 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0278
em que:
cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, alenila, alquinila, ou ausente; contanto que pelo menos um XA esteja é presente e cada R seja independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A7 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0279
em que:
cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A8 é independentemente:
xa-h8-xa—h7-xa
Figure BRPI1010795B1_D0280
Figure BRPI1010795B1_D0281
em que:
219/1045
Figure BRPI1010795B1_D0282
Figure BRPI1010795B1_D0283
cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada H8 é independentemente um anel fenila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e Ra3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A9 é independentemente:
xa-h7-xa—h7-xa em que:
cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A10 é independentemente:
xa_H8-xa—h9—Xa em que:
cada H8 é independentemente um anel fenila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada H9 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
Figure BRPI1010795B1_D0284
Figure BRPI1010795B1_D0285
cada A11 é independentemente:
220/1045
Figure BRPI1010795B1_D0286
em que:
cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada H10 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos que é opcionalmente fundido a uma arila, cujo H10 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carboxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, e (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila cada A12 é independentemente:
Xa-H11-Xa—| em que:
cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada H11 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos que contém um ou mais heteroátomos que é opcionalmente fundido a uma arila, cujo
H11 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carboxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb,
Figure BRPI1010795B1_D0287
221/1045 (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, e (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; and cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e cada A13 é independentemente:
U Xa- H12-Xa—<
em que:
cada H12 é independentemente um carbociclo bicíclico aromático fundido, que é opcíonalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de R1 e R3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A14 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0288
em que:
cada H13 é independentemente um heterociclo bicíclico aromático fundido, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A15 é independentemente:
em que:
cada H14 .é independentemente um carbociclo tricíclico insatura222/1045 do, parcialmente insaturado ou saturado fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A16 é independentemente:
xa-h15-xa—l
Figure BRPI1010795B1_D0289
em que:
cada H15 é independentemente um heterociclo tricíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado fundico, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A17 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0290
em que:
cada H16 é independentemente um sistema de anel carbocíclico bicíclico fundido, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A18 é independentemente:
223/1045
Figure BRPI1010795B1_D0291
Figure BRPI1010795B1_D0292
em que:
cada H17 é independentemente um sistema de anel bicíclico fundido compreendendo pelo menos um heteroátomo, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada A21 é independentemente:
Xa -H 40-Xa—| em que:
cada H40 é independentemente um sistema de anel carbocíclico monocíclico ou fundido anti-aromático, cujo sistema de anel carbocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada M° é independentemente um grupo heteroarila de cinco membros opcionalmente substituído com um ou mais alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, haloalquila, (NRaRb)carbonila e trialquilsililalcoxialquila;
cada M1 é independentemente selecionado de -C(=O)NH-, C(=O)NH-C(Rm)2- -NHC(=O) -, -C(Rm)2NHC(=O)-, -NHC(=O)N Rm -, NHC(=O)O em que cada RM é independentemente selecionado de H e alquila;
cada M2 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos inde224/1045 pendentemente selecionados de RA1 e RA3; cada M3 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0293
cada M4 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0294
Figure BRPI1010795B1_D0295
cada M5 é independentemente:
H ,N
N em que a ligação designada com — é fundida a um anel definido para P; cada M6 é independentemente um sistema de anel em ponte bicíclico compreendendo 5 a 15 átomos, em que pelo menos um dos átomos é um heteroátomo;
cada M7 é independentemente a pirid-di-ila;
cada M8 é independentemente anel de cinco membros parcialmente saturado ou saturado, que compreende um ou mais heteroátomos e que é opcionalmente substituído com um ou dois oxo;
cada M9 é independentemente um sistema de anel heterocíclico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais RP11; cada M10 é independentemente um grupo heteroarila de cinco membros;
cada M11 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais oxo halo, -RM7, -OR M7, -SR M7,
-N(R M7)2, -CF3i -CCI3, -OCF3,-CN, -NO2j -N(R M7)C(=O)R M7, -C(=O)R M7, OC(=O)R M7, -C(O)OR M7, -C(=O)NR M7, -S(=O)R M7, -S(=O)2OR M7, -S(=O)2R M7, -OS(=O)2ORM7, ou -S(=O)2NRM7;
cada R M7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
cada P° é independentemente:
(RP5)Ps (RP6)pq
225/1045
Figure BRPI1010795B1_D0296
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; RPa e RPb são cada qual independentemente H, alquila, arila, ou arilalquila; ou RPa e RPb empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
pq e ps são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4;
pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
po e pp são independentemente 1, 2, ou 3;
RP7 e RP8 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcoxialquila, alquila, haloalquila, e (NRPaRPb)alquila; ou
RP7 e RP8, junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel saturado de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um ou
226/1045 dois heteroátomos selecionados de NRPz, 0, e S, em que RPz é selecionado de hidrogênio e alquila;
RP9 é selecionado de hidrogênio e alquila;
cada P1 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0297
N pn em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2; contanto que quando pn for 0, X seja selecionado de CH2) CHRP1°, e C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pelo menos um RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRh‘ Rh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=O)2Rh, 227/1045
C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh; e os restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
ps é 1, 2, 3, ou 4;
pn é 0, 1, ou 2;
cada P2 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0298
em que:
cada RP12 é independentemente selecionado de RP5, Rp11,-C(=O)ORh, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRhjsulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
ps é 1, 2, 3, ou 4;
pn é 0, 1, ou 2;
cada P3 é independentemente um anel da fórmula:
228/1045
Figure BRPI1010795B1_D0299
Ν Pn em que:
o anel é substituído com um ou mais grupos oxo;
cada RP13 é independentemente selecionado de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRh‘ Rh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
ps é 0, 1,2, 3, ou 4;
pn é 0, 1, ou 2;
cada P4 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0300
Figure BRPI1010795B1_D0301
em que:
o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP14 que são independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP14 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são
229/1045 ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
pn é 0, 1, ou 2;
cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P5 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0302
em que:
o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP15 que são independentemente selecionados de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP15 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
pn é 0, 1, ou 2;
Z é O, S, S(=O), S(=O)2, ou NRf;
cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxial230/1045 quila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P6 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0303
em que:
o anel é substituído com um ou mais oxo e é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP16 que são independentemente selecionados de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
Z é O, S, S(=O), S(=O)2, ou NRf;
pn é 0, 1, ou 2;
cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15
231/1045 membros;
cada P7 é um anel heterocíclico bicíclico de 5 a 15 membros em ponte, que é ligado ao restante do composto da fórmula I por meio de uma ligação de N e por meio de uma ligação de C, em que o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6and RP11;
cada P8 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0304
em que:
ps é 2, 3, 4, 5, ou 6;
cada RP13 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; onde em pelo menos um caso dois grupos RP13 que são ligados ao mesmo carbono, são empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados e formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros;
cada P10 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0305
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de
232/1045 carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidroxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
po e pp são independentemente 1, 2, ou 3;
cada P11 é independentemente:
(RP5)n. (RP6)pq
Figure BRPI1010795B1_D0306
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidroxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidroxi, e -NRPaRpb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq e ps são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4;
pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
po e pp são independentemente 1,2, ou 3;
233/1045 cada P12 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0307
em que:
cada RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq é independentemente 0,1,2, 3, ou 4;
pm é independentemente 0, 1, ou 2;
pp é independentemente 1, 2, ou 3; ps é 1, 2, 3, ou 4;
RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=O)2Rh, -C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh; e os restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsul234/1045 fonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRh‘ Rh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P13 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0308
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, ou NRh;
cada RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq é independentemente 0,1,2, 3, ou 4;
pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2 porém a soma de pn e pm é maior do que zero;
pp são independentemente 1, 2, ou 3;
ps é 1, 2, 3, ou 4;
cada RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRh_ hRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H,
235/1045 alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh, RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRh_ Rh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P14 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0309
N pm em que:
o anel é substituído com um ou mais grupos oxo; X é NRf;
cada R é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh,
236/1045
C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq é independentemente 0,1,2, 3, ou 4;
pm é independentemente 0, 1, ou 2;
ps é 1, 2, 3, ou 4;
RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquiloxi ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, ou sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada -Z°- é -C(=O)- ou -C(=S)-;
cada -Z1- é independentemente uma ligação, ou -C(RZ1)2-, em que cada RZ1 é independentemente H, alquila, haloalquila, ou halo;
cada -Z2- é independentemente saturada ou parcialmente insaturada (C3-C8)cicloalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
237/1045 cada -Z3- é independentemente anel heterocíclico ou heteroarila de 4 a 8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada -Z4- é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0310
em que cada RZ4 é independentemente H, alquila, ciano, arila, ou heteroari la;
cada -Z5- é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0311
em que cada RZ5 é independentemente H, alquila, ciano, arila, ou heteroarila; ou two RZ5s junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais oxo e com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada -Z6- é independentemente -C(RZ1)- e é duplamente ligado a P, em que RZ1 é independentemente H, alquila, haloalquila, ou halo;
cada E° é independentemente -NREcREd, em que
REc e REd são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila,
238/1045 e a heterociclilalquilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um -NReRf group; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonilá, a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
cada E1 é independentemente -OC(=O)NREeREf, em que cada REe e REf são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; ou, em que REe e REf, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
cada Vo é independentemente H, alquila, arilalquila, alquenila, CO, cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbonilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfanilalquila, arilalcoxialquilcarbonilalquila, carboxialquila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonilalquila, hidróxialquila, NR239/1045
RCOalquila;
e onde em arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcoxi, alquiocarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi;
e a parte arila pode ser substituída com 1,2,3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, arilalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, oxo, e -P(O)OR2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substítuintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substítuintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
cada V1 é independentemente cianoalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi,
240/1045 e NRVaRVbC(=0)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V2 é independentemente haloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V3 é independentemente alquila, que é substituída com um ou mais oxo, e que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, halo, arila, alquenila, e ciano;
cada V4 é independentemente haloalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRaRbC(=O)O-; Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V5 é independentemente alquilsulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V6 é independentemente arilsulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V7 é independentemente heterociclossulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V8 é independentemente spirocicloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados
241/1045 de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V9 é independentemente spirocicloalquilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V10 é independentemente cicloalquila bicíclica fundida, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e Rvb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V11 é independentemente cicloalquilalquila bicíclica fundida, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V12 é independentemente biciclicicloalquila em ponte, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V13 é independentemente cicloalqulalquila bicíclica em ponte, que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V14 é independentemente ariloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente seleciona242/1045 do de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V15 é independentemente arilalcoxialquila, quê é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e Rvb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V16 é independentemente cicloalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V17 é independentemente cicloalquilalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NR7aR7bC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V18 é independentemente heterociclo-oxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e R713 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V19 é independentemente heterocicloalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NR7aR7bC(=0)0-; RVa e R70 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V20 é independentemente heteroariloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila; e cada V21 é independentemente heteroarilalquilalcoxialquila, que
243/1045 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidroxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção L é L3.
Em outra modalidade específica da invenção L é benzimidazolila.
Em outra modalidade específica da invenção -A-L- é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0312
Figure BRPI1010795B1_D0313
Em outra modalidade específica da invenção -M-A-L- é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0314
opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6 e RP11.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (lb) é um composto da fórmula (Ib1): Εθ-νθ-Ζθ-Ρ-Μ-Α^-ύ-Ρ-Ζθ-νθ-Ε0 (Ib1).
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (lb) é um composto da fórmula (Ib2): E°-V0-Z0-P-M-A15-L3-P-Z0-V0-E0 (Ib2).
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (lb) é um composto da fórmula (Ib3): E0-V°-Z0-P-M0-A15-L3-P-Z0-V°E° (Ib3).
244/1045
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (lb) é um composto da fórmula (Ib4): Εθ-νθ-Ζθ-Ρ-Μ-Α^Έ-Ρ-Ζθ-νθ-Ε0 (Ib4).
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da 5 fórmula (lb) é um composto da fórmula (Íb5): E°-V0-Z0-P-M-A16-L3-P-Z0-V°-E0 (Ib5).
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (lb) é um composto da fórmula (Ib6): E°-V0-Z0-P-M0-A16-L3-P-Z0-V°E° (Ib6).
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (lb) é um composto da fórmula (Ib7): E0-\Az0-P-M9-A16-L3-P-Z0-V°E° (Ib7).
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (lb) é:
Figure BRPI1010795B1_D0315
Figure BRPI1010795B1_D0316
Figure BRPI1010795B1_D0317
Figure BRPI1010795B1_D0318
Figure BRPI1010795B1_D0319
Figure BRPI1010795B1_D0320
245/1045
Figure BRPI1010795B1_D0321
246/1045 '“‘Ο
Figure BRPI1010795B1_D0322
Figure BRPI1010795B1_D0323
Figure BRPI1010795B1_D0324
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (lb) é um composto da fórmula (lb60): E0-V-Z°-P-M-A15-L-P-Z0-V-E° (lb60).
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (lb) é um composto da fórmula (Ib61): E°-V-Z0-P-M-A16-L-P-Z0-V-E° (Ib61).
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib35):
247/1045
Figure BRPI1010795B1_D0325
em que:
V é alquila;
L é benzimidazolila;
M é um anel heteroarila de 5 membros;
A15 é:
xa-h14-xa— cada H14 é independentemente um carbociclo tricíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada RA3 é independentemente selecionado de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila; Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e cada p é independentemente selecionado de:
248/1045
Figure BRPI1010795B1_D0326
Figure BRPI1010795B1_D0327
Figure BRPI1010795B1_D0328
Figure BRPI1010795B1_D0329
Figure BRPI1010795B1_D0330
Figure BRPI1010795B1_D0331
Figure BRPI1010795B1_D0332
Figure BRPI1010795B1_D0333
Figure BRPI1010795B1_D0334
Figure BRPI1010795B1_D0335
Figure BRPI1010795B1_D0336
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um com5 posto da fórmula (Ib36):
Figure BRPI1010795B1_D0337
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib37):
/
Figure BRPI1010795B1_D0338
Figure BRPI1010795B1_D0339
(Ib37) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um com249/1045
Figure BRPI1010795B1_D0340
Figure BRPI1010795B1_D0341
Figure BRPI1010795B1_D0342
Figure BRPI1010795B1_D0343
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib35), (Ib36), ou (Ib37):
em que P é:
Figure BRPI1010795B1_D0344
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib35), (Ib36), ou (Ib37):, em que P é:
Figure BRPI1010795B1_D0345
opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6 e RP11;
cada RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; RPa e RPb são cada qual independentemente H, alquila, arila, ou arilalquila; ou RPa e RPb empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
cada RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxial250/1045 quilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRh‘ hRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, e -S(=O)2Rh, -C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib38):
Figure BRPI1010795B1_D0346
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib39):
Figure BRPI1010795B1_D0347
/ ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb40):
251/1045
Figure BRPI1010795B1_D0348
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib41):
Figure BRPI1010795B1_D0349
(Ib41) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib42):
Figure BRPI1010795B1_D0350
Figure BRPI1010795B1_D0351
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib43):
Figure BRPI1010795B1_D0352
/ ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um com252/1045 posto da fórmula (Ib44):
Figure BRPI1010795B1_D0353
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib45):
Figure BRPI1010795B1_D0354
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib35), (Ib36), (Ib37), (Ib38), (Ib39), (lb40), (Ib41), (Ib42), (Ib43), (Ib44), ou (Ib45), em que cada Xa que é deixado estar ausente é au sente.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib35), (Ib36), (Ib37), (Ib38), (Ib39), (lb40), (Ib41), (Ib42), (Ib43), (Ib44), ou (Ib45), em que A15 é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0355
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib35), (Ib36), (Ib37), (Ib38), (Ib39), (lb40), (Ib41), (Ib42), (Ib43), (Ib44), ou (Ib45), em que A15 é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0356
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib35), (Ib36), (Ib37), (Ib38), (Ib39), (lb40), (Ib41), (Ib42), (Ib43), (Ib44), ou (Ib45), em que cada V é:
253/1045
Figure BRPI1010795B1_D0357
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto que é:
Figure BRPI1010795B1_D0358
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib8) /
o o VN
H —P—M A15—L—P H (Ib8)
N-V O
O=<
O em que:
V é alquila;
L é benzimidazolila;
M é um anel heteroarila de 5 membros;
A15é:
cada H14 é independentemente um carbociclo tricíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro,
254/1045
SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada RA3 é independentemente selecionado de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila; Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilal10 quilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e
P é selecionado de:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (lb) é um composto da fórmula (Ib9):
/
Figure BRPI1010795B1_D0359
Figure BRPI1010795B1_D0360
VN H (Ib9) 0=K
O
255/1045 ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto fórmula (lb) é um composto da fórmula (Ib10):
Figure BRPI1010795B1_D0361
Hv °^ο /
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto fórmula (lb) é um composto da fórmula (Ib11):
da da
Figure BRPI1010795B1_D0362
(Ib11) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo, invenção, o composto da
Em outra modalidade específica fórmula (lb) é um composto da fórmula (Ib12):
Figure BRPI1010795B1_D0363
da
Figure BRPI1010795B1_D0364
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto fórmula (lb) é um composto da fórmula (Ib13):
da
256/1045
Figure BRPI1010795B1_D0365
Figure BRPI1010795B1_D0366
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto fórmula (lb) é um composto da fórmula (Ib14):
Figure BRPI1010795B1_D0367
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto fórmula (lb) é um composto da fórmula (Ib15):
Figure BRPI1010795B1_D0368
(Ib15)
Figure BRPI1010795B1_D0369
/° ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto fórmula (lb) é um composto da fórmula (Ib16):
Figure BRPI1010795B1_D0370
°A /
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
da da da
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da
257/1045 fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib17):
o
Figure BRPI1010795B1_D0371
ι
Figure BRPI1010795B1_D0372
Figure BRPI1010795B1_D0373
Figure BRPI1010795B1_D0374
(Ibl7) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib18):
/
Figure BRPI1010795B1_D0375
(Ibl8) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um com10 posto da fórmula (Ib), em que P é
Figure BRPI1010795B1_D0376
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib), em que P é
Figure BRPI1010795B1_D0377
opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6 e RP11;
cada RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcional258/1045 mente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; RPa e RPb são cada qual independentemente H, alquila, arila, ou arilalquila; ou RPa e RPb empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
cada RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRh‘ hRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, e -S(=O)2Rh, -C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib), em que cada Xa que é deixado estar ausente é ausente.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib), em que A15 é selecionado de:
E F
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib), em que cada V é:
259/1045
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ib19):
E0_Vw_Z0-Pu-M0-As-L9-Pu-Z°-Vw-E0 (lb 19) em que:
cada u é independentemente 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; cada w é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e cada s é 0, 6, 13, ou 14.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib19), em que L9 é:
x-x
Figure BRPI1010795B1_D0378
em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-CH2-CH2, e CH2-O-CH2, em que * designa o sítio de conexão a P.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib19), em que M° é:
N
H
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib19) que é:
Figure BRPI1010795B1_D0379
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib19), em que A° é:
260/1045
Figure BRPI1010795B1_D0380
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fór-
Figure BRPI1010795B1_D0381
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib19), em que A6 é:
Figure BRPI1010795B1_D0382
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fór10 mula (Ib19) que é:
Figure BRPI1010795B1_D0383
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Figure BRPI1010795B1_D0384
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib19), em que A13 é:
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib19) que é:
261/1045
Figure BRPI1010795B1_D0385
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib19), em que A14 é:
Figure BRPI1010795B1_D0386
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib19) que é:
Figure BRPI1010795B1_D0387
O x-x
Figure BRPI1010795B1_D0388
o ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é
262/1045 um composto da fórmula (lb20):
E 0_Vw-Z0-Pu-M0-A0-L4-Pu-Z0-Vw-E° (lb20) em que:
cada u é independentemente 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; e cada w é independentemente 0, 1,2, 3, 4, ou 5.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ib21):
Figure BRPI1010795B1_D0389
(Ib21) em que:
cada u1 é 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; u2 é 0, 1,3, 5, 7, 8, 10, ou 11; e cada w é independentemente 0, 1,2, 3, 4, ou 5.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ib22):
E0-Vw1-Z0-Pu-M0-A0-L4-Pu2-Z°-Vw2-E0 (Ib22) em que:
cada u é independentemente 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; cada u2 é independentemente 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; w1 é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e cada W2 é independentemente 1, 2, 3, 4, ou 5.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ib23):
E0_vw1-Z°-Pu-M0-A0-L4-Pu2-Z0-Vw2-E0 (Ib23) em que:
cada u é independentemente 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; cada u2 é independentemente 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; w1 é independentemente 1,
2, 3, 4, ou 5; e cada W2 é independentemente 0,1,2, 3, 4, ou 5.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (lb20)-(lb23), em que M° é:
Figure BRPI1010795B1_D0390
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (lb20)-(lb23), em que A° é:
Figure BRPI1010795B1_D0391
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (lb20)-(lb23), em que L4 é:
x-x
263/1045 em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-CH2-CH2, e CH2-O-CH2; e, em que * designa o sítio de conexão a P.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ib24):
Μ°-Α8-Ι_4-Ρυ2-Ζο-\Γ-Εο (Ib24) em que:
cada u é independentemente 0, 1,3, 5, 7, 8, 10, ou 11; cada u2 é independentemente 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; cada w é independentemente 0, 1,2, 3, 4, ou 5; e s é 5, 6, 13, 14, 15, ou 16.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib24), em que s é 16 e A16 é:
/—Q
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula:
O em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-CH2-CH2, e CH2-O-CH2; e A é A°; ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
mula:
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de fór264/1045
Figure BRPI1010795B1_D0392
em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2) CH2-O, O-CH2,
CH2-CH2-CH2, e CH2-O-CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pro fármaco do mesmo.
Em uma modalidade, mula (Ib24), em que s é 6 e A6 é:
Em uma modalidade, mula (Ib25):
invenção fornece um composto da fórinvenção fornece um composto da fór-
Figure BRPI1010795B1_D0393
o em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2,
CH2-CH2-CH2, e CH2-O-CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib24), em que s é 5 e A5 é:
Figure BRPI1010795B1_D0394
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib26):
Figure BRPI1010795B1_D0395
em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-CH2-CH2, e CH2-O-CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pro265/1045 fármaco do mesmo.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib24), em que s é 13 e A13 é:
Figure BRPI1010795B1_D0396
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib27):
Figure BRPI1010795B1_D0397
o em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-CH2-CH2, e CH2-O-CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pro10 fármaco do mesmo.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib24), em que s é 14 e A14 é:
Figure BRPI1010795B1_D0398
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de fór15 mula:
Figure BRPI1010795B1_D0399
em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-CH2-CH2, e CH2-O-CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib24), em que s é 15 e A15 é:
266/1045
Figure BRPI1010795B1_D0400
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0401
em que X-X é selecionado de Ο, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-CH2-CH2, e CH2-O-CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da for-
Figure BRPI1010795B1_D0402
em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-CH2-CH2, e CH2-O-CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (lb) é um composto de fórmula: R9-Z-P-M-A15-L-P-Z-R9.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (lb) é um composto de fórmula: R9-Z-P-M-A15-L3-P-Z-R9.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (lb) é um composto de fórmula: R9-Z-P-M°-A15-L3-P-Z-R9.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (lb) é um composto de fórmula: R9-Z-P-M-A16-L-P-Z-R9.
267/1045
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto de fórmula: R9-Z-P-M-A16-L3-P-Z-R9.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto de fórmula: R9-Z-P-M°-A16-L3-P-Z-R9.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto de fórmula: R9-Z-P-M9-A16-L3-P-Z-R9.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da seguinte fórmula (lb50): Εχ-\Γ-Ζν-Ρυ-Μ4-Αδ-Ι_η -Ρυ-Ζν-\Γ-Εχ (lb50), em que a soma de t, s, n, u, v, w e x não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos dois de n, s, t, u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos três de n, s, t, u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos dois de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos três de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos três de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos quatro de n, s, t, u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos quatro de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um com268/1045 posto da fórmula (lb50), em que pelo menos quatro de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos quatro de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos quatro dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que a soma de n, t, u, v, w ou x não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que a soma de s, u, v, w ou x não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos um u não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que s, e pelo menos um t, e pelo menos um u são todos não zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos dois de u, w e t não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos dois de s, u, e w não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos dois de s, u, e w não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos s e ambos os u's não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos um de u, ou w não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos dois de u, ou w não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um com269/1045 posto da fórmula (lb50), em que pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos dois de u não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos um de w não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos dois de w não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que t é 0 ou 10; n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; eséO, 1,2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, ou 21.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que té 0 ou 10; n é 0, 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; e s é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 21.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que t é 9; n é 3; e s é 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, ou 21.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que t é 0, 1,2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11; n é 0, 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, ou10;esé1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18,21.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que t é 0; n é 0, 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; e s é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, ou 20.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que t é 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11; n é 4; e s é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, ou 21.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos um de u, v, w ou x não são ze270/1045 ro.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos dois de n, s, t, u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos três de n, s, t, u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos dois de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos três de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos três de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos quatro de n, s, t, u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos quatro de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos quatro de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos quatro de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos quatro dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que a soma de n, t, u, v, w ou x não é zero.
271/1045
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que a soma de s, u, v, w ou x não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos um u não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que s, e pelo menos um t, e pelo menos um u são todos não zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos dois de u, w e t não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos dois de s, u, e w não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos dois de s, u, e w não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos s e ambos os u's não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos um de u, ou w não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos dois de u, ou w não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos dois de u não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos um de w não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que pelo menos dois de w não são zero.
272/1045
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (lb50), em que ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da seguinte fórmula (Ib51): EX-\T-ZV-PU-M9-AS-L3 -Pu-Zv-Vw-Ex (Ib51), em que s é 0, 1,2, 5, 6, ou 7.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos um de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos dois u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que a soma de u, v, w e x não é zero.
273/1045
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos um de u, ou w não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos dois de u, ou w não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos um u não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que ambos os u não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos um de w não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que ambos os w não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da seguinte fórmula (Ib52): Εχ-\Γ-Ζν-Ρυ-Μ°-Α°-Ι_4 -Ρυ-Ζν-\Λ-Εχ (Ib52).
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos um de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero.
274/1045
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos dois u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que a soma de u, v, w e x não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos um de u, ou w não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos dois de u, ou w não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos um u não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que ambos os u não são zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos um de w não é zero.
Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que ambos os w não são zero.
275/1045
Compostos de fórmula (Ic)
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ic):
E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E (Ic) em que:
cada A é selecionado de -As;
cada M é selecionado de -Ml;
cada P é selecionado de -Pu;
cada Z é selecionado de -Zv;
cada V é selecionado de -V*;
cada E é selecionado de -Ex;
cada s é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,
18, 19,20, ou 21;
cadatéO, 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11;
cada u é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, ou 14;
cada V é 0, 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
cada wéO, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,
18, 19, 20 ou 21;
cada X é 0 ou 1;
em que a soma de s, t, u, v, w, e x não é 0;
cada A° é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0403
em que:
cada RA3 é independentemente selecionado de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
276/1045 cada bb é independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4; or cada A° é independentemente um anel heteroaromático de seis membros contendo um, dois, ou três átomos de nitrogênio, cujo anel é opcionalmente substituído com 1,2, 3, ou 4 grupos RA3;
cada A1 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0404
em que:
cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
cada cc é independentemente 1,2,3, ou 4;
cada A2 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0405
em que:
cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro,
SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada RA3 é independentemente selecionado de alcoxi, alcoxial277/1045 quila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila; Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada bb é 0, 1,2, 3, ou 4; cada cc é 1, 2, 3, ou 4; e a soma de bb e cc é 1, 2, 3, ou 4;
cada A3 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros contendo um, dois, ou três átomos de nitrogênio, cujo anel é substituído com um ou mais grupos RA1, e cujo anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R ;
cada A4 é independentemente:
Xa-H 5-Xa—H5-Xa em que:
cada H5 é independentemente um anel fenila ou um anel heteroaromático de seis membros, cujo H5 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente cada A5 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0406
Figure BRPI1010795B1_D0407
Figure BRPI1010795B1_D0408
em que:
cada H6 é independentemente um anel fenila ou um anel heteroaromático de seis membros, cujo H6 é opcionalmente substituído com um ou
278/1045 mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente; contanto que pelo menos um Xa esteja presente;
cada A6 é independentemente:
Lxa_xa_xa_l em que:
cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, alenila, alquinila, ou ausente; contanto que pelo menos um XA esteja presente;
cada A7 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0409
em que:
cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
cada A8 é independentemente:
Xa—H8-Xa—H7—Xa em que:
cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada H8 é independentemente um anel fenila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
Figure BRPI1010795B1_D0410
Figure BRPI1010795B1_D0411
279/1045
Figure BRPI1010795B1_D0412
Figure BRPI1010795B1_D0413
cada A9 é independentemente:
Xa—H7-Xa—Ή7—Xa em que:
cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
cada A10 é independentemente:
xa-h8-xa—h9-xa em que:
cada H8 é independentemente um anel fenila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada H9 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente cada A11 é independentemente:
χα_η10-Χα— em que:
cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
cada H10 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos que é opcionalmente fundido a uma arila, cujo H10 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carboxi, formila, ha-
Figure BRPI1010795B1_D0414
Figure BRPI1010795B1_D0415
Figure BRPI1010795B1_D0416
280/1045
Figure BRPI1010795B1_D0417
Io, haloalquila, hidroxi, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, e (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila cada A12 é independentemente:
Xa-H11-Xa—| em que:
cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
cada H11 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos que contém um ou mais heteroátomos que é opcionalmente fundido a uma arila, cujo H11 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carboxi, formila, halo, haloalquila, hidroxi, hidróxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, e (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e cada A13 é independentemente:
xa_h12-xa— em que:
cada H12 é independentemente um carbociclo bicíclico aromático fundido, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e
Figure BRPI1010795B1_D0418
281/1045
Figure BRPI1010795B1_D0419
cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
cada A14 é independentemente:
Xa-H13-Xa—| em que:
cada H13 é independentemente um heterociclo bicíclico aromático fundido, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
cada A15 é independentemente:
Xa—H14-Xa— em que:
cada H14 é independentemente um carbociclo tricíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
cada A16 é independentemente:
Xa—H15-Xa— em que:
cada H15 é independentemente um heterociclo tricíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado fundico, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), N-
Figure BRPI1010795B1_D0420
Figure BRPI1010795B1_D0421
282/1045
RC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
cada A17 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0422
em que:
cada H16 é independentemente um sistema de anel carbocíclico bicíclico fundido, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
cada A18 é independentemente:
χα-ή17-χα—<
Figure BRPI1010795B1_D0423
em que:
cada H17 é independentemente um sistema de anel bicíclico fundido compreendendo pelo menos um heteroátomo, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
cada A21 é independentemente:
Xa-H 40-Xa—<
Figure BRPI1010795B1_D0424
em que:
cada H40 é independentemente um sistema de anel carbocíclico monocíclico ou fundido anti-aromático, cujo sistema de anel carbocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, SO2, C(=O), N283/1045
RC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
cada M° é independentemente um grupo heteroarila de cinco membros opcionalmente substituído com um ou mais alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, haloalquila, (NRaRb)carbonila e trialquilsililalcoxialquila;
cada M1 é independentemente selecionado de -C(=O)NH-, C(=O)NH-C(RM)2- -NHC(=O) -, -C(Rm)2NHC(=O)-, -NHC(=O)NRm-, NHC(=O)O -, em que cada RM é independentemente selecionado de H e alquila;
cada M2 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada M3 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0425
cada M4 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0426
cada M5 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0427
Figure BRPI1010795B1_D0428
< N em que a ligação designada com — é fundida a um anel definido para P; cada M6 é independentemente um sistema de anel em ponte bicíclico compreendendo 5 a 15 átomos, em que pelo menos um dos átomos é um heteroátomo;
cada M7 é independentemente a pirid-di-ila;
cada M8 é independentemente anel de cinco membros parcialmente saturado ou saturado, que compreende um ou mais heteroátomos e que é opcionalmente substituído com um ou dois oxo;
cada M9 é independentemente um sistema de anel heterocíclico
284/1045 bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais RP11: cada M10 é independentemente um grupo heteroarila de cinco membros;
cada M11 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais oxo halo, -RM7, -OR M7, -SR M7, -N(R M7)2, -CF3j -CCI3, -OCF3,-CN, -NO2, -N(R M7)C(=O)R M7, -C(=O)R M7, OC(=O)RM7, -C(O)ORM7, -C(=O)NRM7, -S(=O)RM7, -S(=O)2ORM7, -S(=O)2R M7, -OS(=O)2ORM7, ou -S(=O)2NRM7;
cada R M7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
cada P° é independentemente:
(RP5)ps (RP6)Pq (RP5)ns (RP6)pq
Figure BRPI1010795B1_D0429
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(Rp10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo
285/1045 de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; RPa e RPb são cada qual independentemente H, alquila, arila, ou arilalquila; ou RPa e RPb empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
pq e ps são independentemente 0,1,2, 3, ou 4;
pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
po e pp são independentemente 1, 2, ou 3;
RP7 e RP8 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcoxialquila, alquila, haloalquila, e (NRPaRPb)alquila; ou RP7 e RP8, junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel saturado de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de NRPz, O, e S, em que RPz é selecionado de hidrogênio e alquila;
RP9 é selecionado de hidrogênio e alquila;
cada P1 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0430
N pn em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2; contanto que quando pn for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pelo menos um RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi,
286/1045 cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh; e os restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
ps é 1, 2, 3, ou 4; pn é 0, 1, ou 2; cada P2 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0431
em que:
cada RP12 é independentemente selecionado de RP5, Rp11,-C(=O)ORh, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquiló287/1045 xi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
ps é 1,2, 3, ou 4;
pn é 0, 1, ou 2;
cada P3 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0432
em que:
o anel é substituído com um ou mais grupos oxos;
cada RP13 é independentemente selecionado de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
pséO, 1, 2, 3, ou 4;
pn é 0, 1, ou 2;
cada P4 é independentemente um anel da fórmula:
288/1045
Figure BRPI1010795B1_D0433
em que:
o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rp14 que são independentemente selecionados de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRpb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP14 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
pn é 0, 1, ou 2;
cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P5 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0434
em que:
o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP15
289/1045 que são independentemente selecionados de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP15 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
pn é 0, 1, ou 2;
Z é O, S, S(=O), S(=O)2, ou NRf;
cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P6 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0435
em que:
o anel é substituído com um ou mais oxo e é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP16 que são independentemente selecionados de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
290/1045
Z é O, S, S(=O), S(=O)2, ou NRf;
pn é 0, 1, ou 2;
cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P7 é um anel heterocíclico bicíclico de 5 a 15 membros em ponte, que é ligado ao restante do composto da fórmula I por meio de uma ligação de N e por meio de uma ligação de C, em que o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6and RP11;
cada P8 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0436
N pn em que:
ps é 2, 3, 4, 5, ou 6;
pn é 0, 1 ou 2;
cada RP13 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; onde em pelo menos um caso dois grupos RP13 que são ligados ao mesmo carbono, são empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados e formam um anel heterocíclico de 4
291/1045 a 6 membros;
cada P10 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0437
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2i CHRP1°, e C(RP1O)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
po e pp são independentemente 1, 2, ou 3;
cada P11 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0438
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcoxi, alquila,
292/1045 arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq e ps são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4; pm e pn são independentemente 0,1, ou 2;
po e pp são independentemente 1,2, ou 3; cada P12 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0439
em que:
cada RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq é independentemente 0,1,2, 3, ou 4;
pm é independentemente 0, 1, ou 2;
pp é independentemente 1,2, ou 3;
ps é 1,2, 3, ou 4;
RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila,
293/1045 (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=O)2Rh, -C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh; e os restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P13 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0440
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, ou NRh;
cada RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente
294/1045 substituído com um ou dois grupos alquila;
pq é independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4;
pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2 porém a soma de pn e pm é maior do que zero;
pp são independentemente 1, 2, ou 3;
ps é 1, 2, 3, ou 4;
cada Rp11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhh’ Rh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=O)2Rh, -C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh, RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P14 é independentemente:
295/1045 (R
Figure BRPI1010795B1_D0441
em que:
o anel é substituído com um ou mais grupos oxo;
X é NRf;
cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq é independentemente 0,1,2, 3, ou 4;
pm é independentemente 0, 1, ou 2;
ps é 1, 2, 3, ou 4;
RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, NRhRhalquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalqui296/1045
Ia, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, ou sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada -Z°- é -C(=O)- ou -C(=S)-;
cada —Z1- é independentemente uma ligação, ou -C(RZ1)2-, em que cada RZ1 é independentemente H, alquila, haloalquila, ou halo;
cada -Z2- é independentemente saturada ou parcialmente insaturada (C3-Ce)cicloalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada -Z3- é independentemente anel heterocíclico ou heteroarila de 4 a 8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de Ra1 e RA3;
cada -Z4- é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0442
Figure BRPI1010795B1_D0443
em que cada RZ4 é independentemente H, alquila, ciano, arila, ou heteroari la;
cada -Z5- é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0444
em que cada RZ5 é independentemente H, alquila, ciano, arila, ou heteroarila; ou two RZ5s junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que é opcionalmente substituído com cada E° é independentemente -NREcREd, em que um ou mais oxo e com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
cada -Z6- é independentemente -C(RZ1)- e é duplamente ligado a P, em que RZ1 é independentemente H, alquila, haloalquila, ou halo;
297/1045
REc e REd são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
cada E1 é independentemente -OC(=O)NREeREf, em que cada REe e REf são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e
298/1045 a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; ou, em que REe e REf, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
cada Vo é independentemente H, alquila, arilalquila, alquenila, CO, cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbonilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfanilalquila, arilalcoxialquilcarbonilalquila, carboxialquila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonilalquila, hidróxialquila, NRRCOalquila, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila;
e onde na arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcoxi, alquiocarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi;
e a parte arila pode ser substituída com 1,2,3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, arilalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidróxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, oxo, e -P(O)OR2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, ha299/1045 loalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
cada V1 é independentemente cianoalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V2 é independentemente haloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V3 é independentemente alquila, que é substituída com um ou mais oxo, e que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, halo, arila, alquenila, e ciano;
cada V4 é independentemente haloalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRaRbC(=O)O-; Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V5 é independentemente alquilsulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V6 é independentemente arilsulfonilalquila, que é opcio300/1045 nalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V7 é independentemente heterociclossulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NR7aR7bC(=0)0-; RVa e R713 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V8 é independentemente spirocicloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V9 é independentemente spirocicloalquilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e R713 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V10 é independentemente cicloalquila bicíclica fundida, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V11 é independentemente cicloalquilalquila bicíclica fundida, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V12 é independentemente biciclicicloalquila em ponte, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, hete301/1045 roarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e R713 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V13 é independentemente cicloalqulalquila bicíclica em ponte, que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NR7aR7i3C(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V14 é independentemente ariloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e R713 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V15 é independentemente arilalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V16 é independentemente cicloalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V17 é independentemente cicloalquilalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e R713 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V18 é independentemente heterociclooxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NR7aR7bC(=0)0-; RVa e R713 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V19 é independentemente heterocicloalquiloxialquila, que é
302/1045 opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V20 é independentemente heteroariloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila; e cada V21 é independentemente heteroarilalquilalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende: M°-A-A-M°, M°-A-A-M9, M9-A-A-M°, ou M9-A-A-M9,
M10-A-A-M°, M°-A-A-M10, M10-A-A-M9, M9-A-A-M10, ou M10-A-A-M10.
Em outra modalidade específica da invenção -A-A- é -A°-A5-. Em outra modalidade específica da invenção -A-A- é -A°-A13-.
Em outra modalidade específica da invenção -A-A- é -A13-A13-. Em outra modalidade específica da invenção -A-A- é -A°-A11-.
Em outra modalidade específica da invenção -A-A- é -A13-A6-.
Em outra modalidade específica da invenção um A é A° e um A é A5, em que um XA no A5 é ausente e o outro Xa no A5 é alquinila.
Em outra modalidade específica da invenção -A°-A5- tem a seguinte estrutura:
Em outra modalidade específica da invenção um A é A° e um A é A13, em que ambos Xa no A13 são ausentes.
Em outra modalidade específica da invenção -A°-A13- tem a se303/1045
Figure BRPI1010795B1_D0445
guinte estrutura:
Em outra modalidade específica da invenção A-A é A13- A13, em que todos os Xa em ambos A13 são ausentes.
Em outra modalidade específica da invenção -A13-A13- tem a seguinte estrutura:
Figure BRPI1010795B1_D0446
Em outra modalidade específica da invenção A-A- é A°- A11, em que todos os Xa em ambos o A° e o A11, são ausentes ou alquinila.
Em outra modalidade específica da invenção -A°-A11- tem a seguinte estrutura:
Figure BRPI1010795B1_D0447
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende um A13 e um A6, em que todos os Xa no A13 são ausentes.
Em outra modalidade específica da invenção-A13-A6- tem a seguinte estrutura:
Figure BRPI1010795B1_D0448
Em outra modalidade específica da invenção M° é imidazolila e M9 é benzimidazolila.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende two A° e um M é M9.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende two A° e um M é M° e o outro M é M9.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende A°-A°-M9 which tem a seguinte estrutura:
304/1045
Figure BRPI1010795B1_D0449
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende M°-A°-A°-M9.
Em outra modalidade específica da invenção M°-A°-A°-M9 tem a seguinte estrutura:
Figure BRPI1010795B1_D0450
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende A°-A7-M9.
Em outra modalidade específica da invenção A°-A7-M9 tem a seguinte estrutura:
Figure BRPI1010795B1_D0451
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende um ou dois M e cada m é M°.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende um ou dois M e cada m é imidazolila.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende um ou dois M e cada m é M9.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende um ou dois M e cada m é benzimidazolila.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende dois M, em que um M é M° e um M é M9.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende dois M, em que um M é imidazolila e um M é benzimidazolila.
Em outra modalidade específica da invenção A-A é selecionado de:
305/1045
Figure BRPI1010795B1_D0452
Em outra modalidade específica da invenção -M-A-A-M- é selecionado de M°-A-A-M°, M°-A-A-M9, M9-A-A-M°, e M9-A-A-M9
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) M-A-A-M é selecionado de M1o-A-A-M°, M°-A-A-M10, M10-A-A-M9, M9-A-A-M10, e M10-A-A-M10.
Em outra modalidade específica da invenção cada m é independentemente um anel heteroarila de 5 membros.
Em outra modalidade específica da invenção cada m é
2,4-imidazoldiíla.
Em outra modalidade específica da invenção M é M6.
Em outra modalidade específica da invenção M é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0453
Em outra modalidade específica da invenção M é M7.
Em outra modalidade específica da invenção M é:
Figure BRPI1010795B1_D0454
Em outra modalidade específica da invenção M é M8.
Em outra modalidade específica da invenção M é selecionado do grupo que consiste em :
Figure BRPI1010795B1_D0455
Em outra modalidade específica da invenção M° é:
Figure BRPI1010795B1_D0456
H
Em outra modalidade específica da invenção M é M9 que é:
306/1045
Figure BRPI1010795B1_D0457
Em outra modalidade específica da invenção a soma de s, t, u, v, w, e x não é 0;
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos dois de s, t, u, v, w, e x são diferentes de 0.
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos três de s, t, u, v, w, e x são diferentes de 0.
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos quatro de s, t, u, v, w, e x são diferentes de 0.
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos five of s, t, u, v, w, e x são diferentes de 0.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) é um composto da fórmula (Ic1): E°-V°-Z°-P-l\/l0-A13-A6-M-P-Z0V°-E° (Ic1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) é um composto da fórmula (Ic2): E°-V°-Z°-P-l\/l9-A13-A6-M-P-Z0V°-E° (Ic2) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) é um composto da fórmula (Ic3): E°-V°-Z0-P-M10-A13-A6-M-P-Z0V°-E° (Ic3) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) é um composto da fórmula (Ic4): E0-V°-Z0-P-M11-A13-A6-M-P-Z°V°-E° (Ic4) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) é um composto da fórmula (Ic5): E0-V°-Z0-P-M0-A13-A0-M-P-Z0V°-E° (Ic5) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mes307/1045 mo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (lc) é um composto da fórmula (Ic6): E°-V°-Z0-P-M9-A13-A0-l\/l-P-Z0V°-E° (Ic6) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (lc) é um composto da fórmula (Ic7): E0-V°-Z0-P-M10-A13-A0-M-P-Z0V°-E° (Ic7) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mes mo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (lc) é um composto da fórmula (Ic8): E°-V°-Z0-P-M11-A13-A0-M-P-Z0V°-E° (Ic8) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção A13-A° é:
Figure BRPI1010795B1_D0458
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (lc) é:
Figure BRPI1010795B1_D0459
Figure BRPI1010795B1_D0460
Figure BRPI1010795B1_D0461
Figure BRPI1010795B1_D0462
o'
308/1045
Figure BRPI1010795B1_D0463
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) é:
Figure BRPI1010795B1_D0464
N
309/1045
Figure BRPI1010795B1_D0465
310/1045
Figure BRPI1010795B1_D0466
311/1045
Figure BRPI1010795B1_D0467
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto fórmula (Ic) é um composto da fórmula (Ic9):
o
AL \/0__pO
E°~V° P—μ—A—A--Μ—P E
O ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto fórmula (Ic) é um composto da fórmula (Ic10):
(Ic9) da da
Figure BRPI1010795B1_D0468
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto fórmula (Ic) é um composto da fórmula (Ic11):
o
X.Jk ,H
Figure BRPI1010795B1_D0469
(lcll) da
Η'·’Υ
O ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção, o composto fórmula (Ic) é um composto da fórmula (Ic9), (Ic10), ou (Ic11), em que -A-Aé -A13-A6-.
da
Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) é um composto da fórmula (Ic9), (Ic10), ou (Ic11), em que -A-A312/1045 é -A13-A°-,
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ic12):
E0-Vw-ZD-Pu-Mt1-As1-As2-Mt2-Pu-Z°-Vw-Ecl (I c 12) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo, em que:
cada u é independentemente 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; cada w é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; cada T1 é 0 ou 10; cada T2 é 0 ou 10; cada s1 é 4, 5, 6, 13, 14, 15, ou 16; e cada s2 é 0,4, ou 13.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12), em que M° é:
Figure BRPI1010795B1_D0470
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic13)
Figure BRPI1010795B1_D0471
o ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic13), em que A-A é A°-A13 e é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0472
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic14)
Figure BRPI1010795B1_D0473
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) que é:
313/1045
Figure BRPI1010795B1_D0474
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) que é:
Figure BRPI1010795B1_D0475
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic13), em que A-A é A°-A4 e é:
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmu la (Ic12) queé:
Figure BRPI1010795B1_D0476
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic13), em que A-A é A°-A14 e é:
Figure BRPI1010795B1_D0477
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) que é:
Figure BRPI1010795B1_D0478
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmuIa (Ic13), em que A-A é A13-A14 e é:
314/1045
Figure BRPI1010795B1_D0479
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) que é:
Figure BRPI1010795B1_D0480
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic13), em que A-A é A13-A13 e é:
Figure BRPI1010795B1_D0481
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) que é:
Figure BRPI1010795B1_D0482
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic13), em que A-A é A15-A6 e é:
Figure BRPI1010795B1_D0483
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) que é:
Figure BRPI1010795B1_D0484
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic13), em que A-A é A14-A6 e é:
315/1045
Figure BRPI1010795B1_D0485
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) que é:
H
AaXQ—
Η O ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic13), em que A-A é A13-A6 e é:
Figure BRPI1010795B1_D0486
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) que é:
Figure BRPI1010795B1_D0487
o ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic13), em que A-A é A16-A6 e é:
Figure BRPI1010795B1_D0488
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) queé:
Figure BRPI1010795B1_D0489
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic13), em que A-A é A°-A5 e é:
Figure BRPI1010795B1_D0490
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) que é:
316/1045 ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic13), em que A-A é A°-A5 e é:
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) que é:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ic15):
E0-Vw-Z°-Pu-Mt1-As1-As2-Mt2-Pu-Z0-Vw-E° (Ic15) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo, em que:
cada u é independentemente 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; cada w é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; cada T1 é 0, 10, ou 13; t2 é 9; s1 é 4, 5, 6, 13, 14, 15, ou 16; e s2 é 0, 4, ou 13.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ic16):
Ε°-\Γ-Ζ°-Ρυ-Μί1 -As1 -As2-Mt2-Pu-Z°-Vw-E° (I c16) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo, em que:
cada u é independentemente 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; cada w é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; cada T1 é 9; t2 é 0, 10, ou 13; s1 é 4,
5, 6, 13, 14, 15, ou 16; e s2 é 0, 4, ou 13.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que M° é:
317/1045
Figure BRPI1010795B1_D0491
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que M9 é:
H
Figure BRPI1010795B1_D0492
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que A-A é A°-A13 e é:
Figure BRPI1010795B1_D0493
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16) que é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0494
e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que A-A é A°-A13 e é:
Figure BRPI1010795B1_D0495
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16) que é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0496
e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que A-A é A°-A4 e é:
318/1045
Figure BRPI1010795B1_D0497
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16):
Figure BRPI1010795B1_D0498
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que A-A é A°-A4 e é:
Figure BRPI1010795B1_D0499
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16) que é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0500
Η O e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que A-A é A13-A14 e é:
Figure BRPI1010795B1_D0501
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16) que é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0502
e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmu319/1045
Ia (Ic15) ou (Ic16), em que A-A é A13-A13 e é:
Figure BRPI1010795B1_D0503
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16):
Figure BRPI1010795B1_D0504
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que A-A é A15-A6 e é:
Figure BRPI1010795B1_D0505
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16) que é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0506
e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que A-A é A°-A5 e é:
Figure BRPI1010795B1_D0507
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16):
Figure BRPI1010795B1_D0508
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmu320/1045
Ia (Ic15) ou (Ic16), em que A-A é A°-A5 e é:
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16) que é selecionado de:
O H
Figure BRPI1010795B1_D0509
e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que A-A é A14-A6 e é:
Figure BRPI1010795B1_D0510
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16) que é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0511
e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmu15 Ia (Ic15) ou (Ic16), em que A-A é A13-A6 e é:
Figure BRPI1010795B1_D0512
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16) que é selecionado de:
321/1045
Figure BRPI1010795B1_D0513
e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que A-A é A16-A6 e é:
Figure BRPI1010795B1_D0514
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16) que é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0515
e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic17) ou (Ic18)
E°-v
Figure BRPI1010795B1_D0516
o
M-P—\
V-E° (Ic17) ou
E°-V
P-M
O
Figure BRPI1010795B1_D0517
O m-pX^ v-E° (Ic18) em que:
cada p é independentemente selecionado de:
322/1045
Figure BRPI1010795B1_D0518
Figure BRPI1010795B1_D0519
cada m é independentemente M°, M9, ou M10;
ou um sal farmaceuticamente aceitáveis ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic17) ou (Ic18), em que cada E° é metoxicarbonilamino.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic17) ou (Ic18), em que pelo menos um E° é -NREcREd, em que REc é H, alquila ou cicloalquila e REd é heterociclo.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da seguinte fórmula (lc30): Ε^-Ζ^-Μ^-Α^Μ1 -Ρυ-Ζν-\Λ-Εχ (lc30), em que pelo menos dois de s, t, u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que pelo menos um de u, v, w ou x não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que pelo menos um t é 0 ou 10.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que ambos os t's são 9; um s é 0; e um s é 0,1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ou 21.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que ambos os t's são 9; um s é 1,2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ou 21; e um s é 0,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ou 21.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que pelo menos dois de s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos um t é selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que pelo menos três de s, t, u, v, w ou x não são
323/1045 zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que pelo menos dois de s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que pelo menos três de s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que pelo menos três de s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que pelo menos quatro de s, t, u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que pelo menos quatro de s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que pelo menos quatro de s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que pelo menos quatro de s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos quatro dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que a soma de t, u, v, w ou x não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que a soma de s, u, v, w ou x não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que pelo menos um u não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que s, e pelo menos um t, e pelo menos um u são todos não zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um com324/1045 posto da fórmula (lc30), em que pelo menos dois de u, w e t não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que pelo menos dois de s, u, e w não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que pelo menos dois de s, u, e w não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que pelo menos s e ambos os u's não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que pelo menos um de u, ou w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que pelo menos dois de u ou w não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que pelo menos dois de u não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que pelo menos um de w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que pelo menos dois de w não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que ambos os t's são 9; um s é 0; e um s é 0,1,
2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ou 21.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (lc30), em que ambos os t's são 9; um s é 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8,
325/1045
9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ou 21; e um s é 0,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ou 21.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da seguinte fórmula (Ic31): Εχ-\Γ-Ζν-Ρυ-Μ9-Α5-Αδ-Μ9 -Pu-Zv-Vw-Ex (Ic31), em que um s é 0 ou 6 e um s é 6.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos um de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos dois u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que a soma de u, v, w e x não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um com326/1045 posto da fórmula (Ic31), em que pelo menos um de u ou w não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos dois de u ou w não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos um u não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um com posto da fórmula (Ic31), em que ambos os u não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos um de w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um com posto da fórmula (Ic31), em que ambos os w não são zero.
Compostos de fórmula (Id)
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Id):
Figure BRPI1010795B1_D0520
(Id) em que:
n1 é 3, 4, ou 9;
n2 é 9;
cada u é 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11;
cada w é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5;
cada K3 é independenteménte um sistema de anel heterocíclico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, ha327/1045 loalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (ciclóalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada K4 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada K9 é independentemente um sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tetracíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -OR L7, -SRL7, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -NO2, -N(R L7)C(=O)R L7, -C(=O)R L7, -OC(=O)R L7, -C(O)OR L7, -C(=O)NR L7, S(=O)R L7, -S(=O)2OR L7, -S(=O)2R L7, -OS(=O)2OR L7, -S(=O)2NR L7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
328/1045 cada R L7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada P° é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0521
Figure BRPI1010795B1_D0522
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; RPa e RPb são cada qual independentemente H, alquila, arila, ou arilalquila; ou RPa e RPb empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
po e pp são independentemente 1, 2, ou 3;
RP7 e RP8 são cada qual independentemente selecionado de hi329/1045 drogênio, alquenila, alcoxialquila, alquila, haloalquila, e (NRPaRPb)alquila; ou RP7 e RP8, junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel saturado de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de NRPz, 0, e S, em que RPz é selecionado de hidrogênio e alquila;
RP9 é selecionado de hidrogênio e alquila;
cada P1 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0523
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2; contanto que quando pn for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pelo menos um RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, ciano330/1045 alquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh; e os restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
ps é 1,2, 3, ou 4;
pn é 0, 1, ou 2;
cada P3 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0524
em que:
o anel é substituído com um ou mais grupos oxos;
cada RP13 é independentemente selecionado de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
ps é 0, 1, 2, 3, ou 4;
pn é 0, 1, ou 2;
cada P5 é independentemente um anel da fórmula:
331/1045
Figure BRPI1010795B1_D0525
Figure BRPI1010795B1_D0526
em que:
o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP15 que são independentemente selecionados de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidroxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adja10 cente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP15 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
pn é 0, 1, ou 2;
Z é O, S, S(=O), S(=O)2, ou NRf;
cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilamino20 alquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quan25 do dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P7 é um anel heterocíclico bicíclico de 5 a 15 membros em ponte, que é ligado ao restante do composto da fórmula I por meio de uma ligação de N e por meio de uma ligação de C, em que o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de
332/1045
RP6and Rp11;
cada P8 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0527
Figure BRPI1010795B1_D0528
em que:
ps é 2, 3, 4, 5, ou 6;
cada RP13 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; onde em pelo menos um caso dois grupos RP13 que são ligados ao mesmo carbono, são empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados e formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros;
cada P10 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0529
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2i CHRP1°, e C(RP1O)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRpb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo
333/1045 de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
po e pp são independentemente 1, 2, ou 3;
cada P11 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0530
Figure BRPI1010795B1_D0531
Figure BRPI1010795B1_D0532
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2; 10 contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq e ps são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4;
pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
po e pp são independentemente 1,2, ou 3;
cada -Z°- é -C(=O)- ou -C(=S)-;
cada E° é independentemente -NREcREd, em que
REc e REd são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarboni334/1045 la, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (N5 ReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, 10 a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alqui15 Ia, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
cada Vo é independentemente H, alquila, arilalquila, alquenila, CO, cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbonilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfanilalquila, arilalcoxialquilcarbonilalquila, carboxialquila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonilalquila, hidróxialquila, NR-
Figure BRPI1010795B1_D0533
RCOalquila;
e onde em arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcoxi, alquiocarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi;
e a parte arila pode ser substituída com 1,2,3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, arilalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidróxialquila, nitro, -NRXRY, 30 (NRxRY)alquila, oxo, e -P(O)OR2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a
335/1045 parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
e a heterociclila pode ser substituída com 1,2,3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidróxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
cada V1 é independentemente cianoalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V2 é independentemente haloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V3 é independentemente alquila, que é substituída com um ou mais oxo, e que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, halo, arila, alquenila, e ciano; and cada V4 é independentemente haloalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecio336/1045 nados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRaRbC(=O)O-; Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila; e cada V5 é independentemente alquilsulfonilalquila, que é opcio5 nalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmu10 Ia (Id), em que cada K é benzimidazolila.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Id1) ou (Id2) que é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0534
Figure BRPI1010795B1_D0535
em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2,
CH2-CH2-CH2, e CH2-O-CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Id), em que L9 é:
X-X
Figure BRPI1010795B1_D0536
Figure BRPI1010795B1_D0537
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Id), em que L9 é:
H
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmuIa (Id3) ou (Id4) que é selecionado de:
337/1045 x-x
Figure BRPI1010795B1_D0538
o em que X-X é selecionado de O, CH2) CH=CH, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-CH2-CH2, e CH2-O-CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pro5 fármaco do mesmo.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Id), em que L3 é:
Figure BRPI1010795B1_D0539
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmu10 Ia (Id5) ou (Id6) que é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0540
em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-CH2-CH2, e CH2-O-CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Id), em que L4 é:
Figure BRPI1010795B1_D0541
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Id5) ou (Id6) que é selecionado de:
338/1045
Figure BRPI1010795B1_D0542
em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2i CH2-O, O-CH2, CH2-CH2-CH2) e CH2-O-CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da seguinte fórmula (ld30): Ex-Vw-Zv-Pu-Ln-Ln -Ρυ-Ζν-\Γ-Εχ (ld30), em que pelo menos um de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (ld30), em que um n é 0, 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; e um n é 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (ld30), em que pelo menos dois de n, u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (ld30), em que pelo menos dois de n, u, v, w ou x não são zero e pelo menos um n é selecionado de 0, 1, 2,4, 5, 6, 7, 8, e 10
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (ld30), em que pelo menos dois de n, u, v, w ou x não são zero e pelo menos um n é selecionado de 0, 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, e 10
Em que pelo menos três de n, u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (ld30), em que pelo menos dois de n, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (ld30), em que pelo menos três de n, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (ld30), em que pelo menos três de n, u, v, w ou x não são
339/1045 zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (ld30), em que pelo menos quatro de n, u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (ld30), em que pelo menos quatro de n, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (ld30), em que pelo menos quatro de n, u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (ld30), em que pelo menos quatro de n, u, v, w ou x não são zero e pelo menos quatro dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um posto da fórmula (ld30), em que a soma de n, u, v, w ou x não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece posto da fórmula (ld30), em que a soma de u, v, w ou x não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece posto da fórmula (ld30), em que pelo menos um u não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece posto da fórmula (ld30), em que pelo menos um n, e pelo menos todos não zero.
comum um um comcomcomum u são
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (ld30), em que pelo menos dois de u, w e n não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (ld30), em que pelo menos dois de u, e w não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um comEm outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (ld30), em que pelo menos dois de u, e w não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (ld30), em que pelo menos w e ambos os u's não são zero.
340/1045 posto da fórmula (ld30), em que pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (ld30), em que pelo menos um de u, ou w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (ld30), em que pelo menos dois de u, ou w não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (ld30), em que pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (ld30), em que pelo menos dois de u não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (ld30), em que pelo menos um de w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (ld30), em que pelo menos dois de w não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (ld30), em que ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da seguinte fórmula (Id31): Εχ-\Γ-Ζν-Ρυ-Ι_3-1? -Ρυ-Ζν-\Λ-Εχ (Id31).
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos um de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero.
341/1045
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos dois u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos três de u, v, woux não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que a soma de u, v, w e x não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos um de u, ou w não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos dois de u, ou w não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos um u não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que ambos os u não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos um de w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que ambos os w não são zero.
342/1045
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da seguinte fórmula (Id32): Εχ-\Λ-Ζν-Ρυ-Ι_4-14 -Ρυ-Ζν-\Γ-Εχ (Id32).
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos um de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos dois u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos três de u, v, wou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que a soma de u, v, w e x não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos um de u, ou w não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos dois de u, ou w não são zero.
343/1045
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos um u não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que ambos os u não são zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos um de w não é zero.
Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que ambos os w não são zero.
Compostos de fórmula (le)
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (le):
Ε°_\Γ_ΖΟ-Ρυ-Υ2-Ρυ-Ζο-\Γ-Εο (le) em que:
cada u é 0, 1,3, 5, 7, 8, 10, ou 11;
cada w é 0, 1,2, 3, 4, ou 5;
cada Y2 é independentemente:
um sistema de cinco a oito aneis fundidos com até trinta e dois átomos que podem ser totalmente aromáticos ou parcialmente saturados e contém átomos selecionados de C, N, O, S, SO2, SO e cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de H, oxo, RA1 e RA3;
cada Ra1 é independentemente selecionado de ciano, nitro,
SOR4, SO2R4, -alquilSO2R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4SO2R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
cada RA3 é independentemente selecionado de alcóxi, alcoxial344/1045 quila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carboxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila; Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
cada P° é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0543
(RP6)pq r PP pm em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e
Figure BRPI1010795B1_D0544
cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcional mente substituído com um ou dois grupos alquila; RPa e RPb são cada qual
345/1045 independentemente H, alquila, arila, ou arilalquila; ou RPa e Rpb empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
po e pp são independentemente 1, 2, ou 3;
RP7 e RP8 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcoxialquila, alquila, haloalquila, e (NRPaRPb)alquila; ou RP7 e RP8, junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel saturado de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de NRPz, 0, e S, em que RPz é selecionado de hidrogênio e alquila;
RP9 é selecionado de hidrogênio e alquila;
cada P1 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0545
N pn em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2; contanto que quando pn for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pelo menos um RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila,
346/1045 alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, -C(=O)NRhRh; e os restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonil,(NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
ps é 1, 2, 3, ou 4; pn é 0, 1, ou 2;
cada P3 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0546
em que:
o anel é substituído com um ou mais grupos oxo;
cada RP13 é independentemente selecionado de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada
347/1045
Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
ps é 0, 1, 2, 3, ou 4;
pn é 0, 1, ou 2;
cada P5 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0547
em que:
o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP15 que são independentemente selecionados de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP15 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
pn é 0, 1, ou 2;
Z é O, S, S(=O), S(=O)2, ou NRf;
cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=O)2NRhRh, -S(=O)2Rh, C(=O)Rh, C(=O)ORh, -C(=O)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quan348/1045 do dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
cada P7 é um anel heterocíclico bicíclico de 5 a 15 membros em ponte, que é ligado ao restante do composto da fórmula I por meio de uma ligação de N e por meio de uma ligação de C, em que o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6and RP11;
cada P8 é independentemente um anel da fórmula:
Figure BRPI1010795B1_D0548
em que:
ps é 2, 3, 4, 5, ou 6;
cada RP13 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; onde em pelo menos um caso dois grupos RP13 que são ligados ao mesmo carbono, são empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados e formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros;
cada P10 é independentemente:
Figure BRPI1010795B1_D0549
em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2;
cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila,
349/1045 arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4; pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
po e pp são independentemente 1, 2, ou 3; cada P11 é independentemente:
(RP5)Ps (^P6)pq pp«3 L em que:
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHRP1°, e C(RP1O)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e
Figure BRPI1010795B1_D0550
cada RP1° é independentemente selecionado de alcoxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcoxi, al pq e ps são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4;
quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRpb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
350/1045 pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
po e pp são independentemente 1, 2, ou 3;
cada -Z°- é -C(=O)- ou -C(=S)-;
cada E° é independentemente -NREcREd, em que
REc e REd são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
cada Vo é independentemente H, alquila, arilalquila, alquenila, CO, cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbonilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfanilalquila, arilalcoxialquilcarbonilalquila, carboxialquila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonilalquila, hidroxialquila, NRRCOalquila;
e onde em arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcoxi, alquiocarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi;
e a parte arila pode ser substituída com 1,2,3, 4, ou 5 substitu351/1045 intes independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, arilalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidróxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, oxo, e -P(O)OR2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidróxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcoxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
cada V1 é independentemente cianoalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V2 é independentemente haloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente seleciona352/1045 do de hidrogênio, alquenila, e alquila;
cada V3 é independentemente alquila, que é substituída com um ou mais oxo, e que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, halo, arila, alquenila, e ciano;
cada V4 é independentemente haloalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRaRbC(=O)O-; Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila; e cada V5 é independentemente alquilsulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (le), em que Y2 é:
Figure BRPI1010795B1_D0551
Figure BRPI1010795B1_D0552
Figure BRPI1010795B1_D0553
Figure BRPI1010795B1_D0554
em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-CH2-CH2, e CH2-O-CH2.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (le) que é selecionado de:
353/1045
Figure BRPI1010795B1_D0555
ο x-x
Figure BRPI1010795B1_D0556
ο
Figure BRPI1010795B1_D0557
ο
Figure BRPI1010795B1_D0558
ο
Figure BRPI1010795B1_D0559
χ-χ χ-χ em que Χ-Χ é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2) CH2-CH2-CH2, e CH2-O-CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármàco do mesmo.
Valores específicos para E, P, V, e Z
Em outra modalidade específica da invenção cada E é E°.
Em outra modalidade específica da invenção cada E é
-NHC(=O)Oalquila.
Em outra modalidade específica da invenção E° é metoxicarbo354/1045 nilamino.
Em uma modalidade a invenção E° é -NH2, alquilamino ou dialquilamino.
Em uma modalidade a invenção E° é cicloalquilamino ou cicloalquil(alquil)amino, ou dicicloalquilamino.
Em uma modalidade a invenção E° é heterociclila.
Em uma modalidade a invenção E° é heterociclilamino onde o amino é opcionalmente substituído com alquila.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que pelo menos um E° é -NREcREd, em que REc é H e REd é metoxicarbonila.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que pelo menos um E° é -NREcREd, em que REc é H ou alquila e REd é H ou alquila.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que pelo menos um E° é -NREcREd, em que REc é H, alquila ou cicloalquila e REd é cicloalquila.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que pelo menos um E° é uma heterociclila ligada a N.
Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que pelo menos um E° é -NREcREd, em que REc é H, alquila, ou cicloalquila; e REd é heterociclo.
Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0560
Figure BRPI1010795B1_D0561
Figure BRPI1010795B1_D0562
355/1045
Figure BRPI1010795B1_D0563
em que R' é hidrogênio ou metila.
Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de
Figure BRPI1010795B1_D0564
Figure BRPI1010795B1_D0565
.5 .cP p JV Ί Λ- P A- -γ
Figure BRPI1010795B1_D0566
Figure BRPI1010795B1_D0567
e outro P é P°.
Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de
-r‘i Ύ? T? X'
Figure BRPI1010795B1_D0568
em que R' é hidrogênio ou metila; e outro P é P°.
356/1045
Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0569
P7eé:
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um P é
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um P é
P8eé:
ΛΛΛ
Figure BRPI1010795B1_D0570
Em outra modalidade específica da invenção P é P10 e é: I .
Figure BRPI1010795B1_D0571
Em outra modalidade específica da invenção P é P11 e é: ΛΛΛ
R
Em outra modalidade específica da invenção cada p é independentemente selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0572
and
357/1045
Em outra modalidade específica da invenção P° é
Figure BRPI1010795B1_D0573
Em outra modalidade específica da invenção P7 é um sistema de anel [2,2,1] ou [2,2,2].
Em outra modalidade específica da invenção P7 é
Figure BRPI1010795B1_D0574
opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6 e RP11.
Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0575
Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de:
de:
Figure BRPI1010795B1_D0576
Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado
Figure BRPI1010795B1_D0577
Em outra modalidade específica da invenção P é:
358/1045 •ΛΛΛ
Figure BRPI1010795B1_D0578
NC
Em outra modalidade específica da invenção P é:
ΛΛΛ
Figure BRPI1010795B1_D0579
Em outra modalidade específica da invenção P é:
«ΛΛΑ
Figure BRPI1010795B1_D0580
Em outra modalidade específica da invenção P é:
«ΛΛΛ
Figure BRPI1010795B1_D0581
Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de:
de:
Figure BRPI1010795B1_D0582
>
Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado «ΑΑΛ o— ,ΛΛΛ and
Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de:
359/1045
MeOoS
Figure BRPI1010795B1_D0583
yA em que R é hidrogênio ou metila e np é 0 ou 1.
Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de:
ΛΛΛ /7 \>N N^s >AAA
Vo and
ΛΛΛ
Het-fNY^
X— em que X é O ou S; e Het é a heterociclo.
de:
de:
Em outra modalidade específica da invenção P
ΛΛΛ
P and
Em outra modalidade específica da invenção P é:
ΛΛΛ
Em outra modalidade específica da invenção P em que Ra é hidrogênio ou metila e Rb é metila, ou etila.
é selecionado é selecionado
360/1045
Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0584
Figure BRPI1010795B1_D0585
Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0586
Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0587
Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0588
Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0589
Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0590
Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de:
ΛΛΛ vo de:
361/1045
ΛΛΛ and específica da invenção P é selecionado modalidade
Em outra
Figure BRPI1010795B1_D0591
Figure BRPI1010795B1_D0592
em que X é O ou S; Rip e R2p são ligados a carbono e quando empregados juntos formam um heterociclo de 4 a 6 membros; R3p é alquila ou cicloalquila; e R4p é hidrogênio, metila, ou ciclopropila.
Em outra modalidade específica da invenção P é P° e é selecio10 nado de:
Figure BRPI1010795B1_D0593
F
Figure BRPI1010795B1_D0594
em que R é alquila.
Em outra modalidade específica da invenção quando P é um grupo divalente que é ligado por meio de um nitrogênio de P e por meio de 15 um carbono de P, é o nitrogênio de P que é conectado a Z.
362/1045
Em outra modalidade específica da invenção cada V é Vo.
Em outra modalidade específica da invenção cada V é alquila.
Em outra modalidade específica da invenção cada V é isopropila.
Em outra modalidade específica da invenção cada V é isobutila.
Em outra modalidade específica da invenção cada V é V2.
Em outra modalidade específica da invenção cada V é haloalquila.
Em outra modalidade específica da invenção cada V é independentemente selecionado de Vo, V1, V2, V3, V4, e V5.
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de:
O Q 0 w Q
Figure BRPI1010795B1_D0595
Figure BRPI1010795B1_D0596
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0597
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0598
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de:
363/1045
Figure BRPI1010795B1_D0599
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0600
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0601
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0602
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0603
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0604
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é:
364/1045
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de:
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de:
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de:
Figure BRPI1010795B1_D0605
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é:
S02Me
Em outra modalidade específica da invenção cada V é: H,C-. /CH,
H
Em outra modalidade específica da invenção cada V2 é independentemente haloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila; e cada V4 é independentemente haloalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila,
365/1045 alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hidróxi, e NRVaRVb C(=O)O-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila.
Em outra modalidade específica da invenção cada Vo é independentemente arilalquila ou heterociclilalquila, em que arilalquila pode ser substituído com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcóxi, alquiocarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi; e a parte arila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, arilalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidróxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, oxo, e -P(O)OR2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da heterociclilalquila é também opcionalmente substituído com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; e o heterociclila pode ser substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidróxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, e oxo.
Em outra modalidade específica da invenção cada V é isobutila.
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é isobutila.
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é fenilmetila onde os grupos Z e E são cada qual conectado ao grupo metila (isto é, -CH(Ph)-).
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é
Vo e pelo menos um Vo é fenilmetila onde os grupos Z e E são cada qual conectado ao grupo metila e a fenila pode ser substituída como descrito na
366/1045 descrição para o grupo arila Vo.
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um Vo é arilmetila onde os grupos Z e E são cada qual conectado ao grupo metila e o arila pode ser substituído como descrito na descrição para o grupo Vo arila.
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é Vo e pelo menos um Vo é heterociclilmetila onde os grupos Z e E são cada qual conectado ao grupo metila.
Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é Vo e pelo menos um Vo é heterociclilmetila onde os grupos Z e E são cada qual conectado ao grupo metila e o grupo heterociclila pode ser substituído como descrito na descrição para o grupo heterociclila Vo.
Em outra modalidade específica da invenção cada V2 é independentemente haloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O~; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila.
Em outra modalidade específica da invenção cada V4 é independentemente haloalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcoxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hidróxi, e NRVaRVbC(=O)O-, em que RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila.
Em outra modalidade específica da invenção cada Z é Z°.
Em outra modalidade específica da invenção cada Z é -C(=O)-.
Para os compostos de fórmula (I) descritos aqui, incluindo os compostos de fórmulas (Ia), (lb), (Ic), (Id), e (le), qualquer dos valores ou modalidades específicos acima para as variváveis Ε, P, V, e Z, podem ser aplicados. Desse modo, a invenção também inclui modalidades específicas, em que um ou mais dos valores ou modalidades específicos para J, T, P, W, L, M, A, R9, Ε, P, V, e Z descritos aqui são combinados com uma das fórmulas (Ia), (lb), (Ic), (Id), e (le), para fornecer um subgrupo de compostos que representa uma modalidade específica da invenção.
Por exemplo, por seleção de um composto da fórmula (Ia9) aci367/1045 ma, juntamente com valores específicos para P, M, W, e V identificados aqui, alguém pode identificar uma modalidade específica da invenção, que é um composto da fórmula (Ia9):
o
Figure BRPI1010795B1_D0606
o em que:
Figure BRPI1010795B1_D0607
Figure BRPI1010795B1_D0608
um M é imidazolila e um M é benzimidazolila;
umPéP7eé:
ΛΛΛ
Figure BRPI1010795B1_D0609
onde P é P8 e é:
ΛΛΛ
Figure BRPI1010795B1_D0610
um V é selecionado de:
O õ Q O Q
X>
Figure BRPI1010795B1_D0611
um V é:
Figure BRPI1010795B1_D0612
368/1045
Figure BRPI1010795B1_D0613
A invenção fornece todas as tais combinações como modalidades específicas da invenção.
Intermediários Sintéticos
A invenção também fornece processos sintéticos e novos intermediários sintéticos descritos aqui. Por exemplo, a invenção fornece os seguintes compostos intermediários específicos que são úteis para preparar compostos de fórmula (I):
Figure BRPI1010795B1_D0614
2-Methoxycarbonylamino4-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)butyric acid
2-Amino-5,5,5-trif lu oropentanoic acid methyl ester
2-Am in o-4-(2,2,2-triflu oro-eth oxy)butyric acid methyl ester
2-tert-Butoxycarbonylamino-3difluoromethoxy-butyric acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0615
O
Figure BRPI1010795B1_D0616
3-Difluoromethoxy-2methoxycarbonylaminobutyric acid methyl ester 'OH
5,5,5-T rifluoro-2-methoxycarbonylamino-pentanoic acid
Legendas: Metil éster de ácido 2-amino-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-butírico / Ácido 2-metoxicarbonilamino-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-butírico / Metil éster de ácido 2-amino-5,5,5-trifluoro-pentanoico / Metil éster de ácido 2-tercbutoxicarbonilamino-3-difluorometóxi-butírico / Metil éster de ácido 3difluorometóxi-2-metoxicarbonilamino-butírico / Ácido 5,5,5-trifluoro-2-metóxi15 carbonilamino-pentanoico
2,6-bis(tri-n-butylstannyl)benzo[1,2-b:4,5-b]dithiophene
2-[5-(6-{2-[pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}benzo[1,2-6:4,5-b]dithiophe ne-2-yl)-1H-imidazol-2-yl}pyrrolidine tetrahydrochloride
Legendas: 2,6-bis(tri-n-butilestanil)-benzo[1,2-b:4,5-b']ditiofeno / Tetracloridrato de 2-[5-(6-{2-[pirrolídin-2-il]-3/7-imidazol-4-il}-benzo[1,2-0:4,5b']ditiofeno-2-il)-1/7-imidazol-2-il]-pirrolidina
369/1045
Figure BRPI1010795B1_D0617
Figure BRPI1010795B1_D0618
(s)-3-M eíhoxy-2-methoxycarbonylamino3-methyl-bLityric acid
Figure BRPI1010795B1_D0619
Figure BRPI1010795B1_D0620
F (S) ~(4-Fluo ro-p hen y!)methoxycarbonylamino-acetic acid (R) -(4-FJu oro-p he ny I)m ethoxycarbonylam ino-acetic acid | Η O °TN/<oH ° Ί ih
N (S )-4-Cy a no-2-m et hoxy carb on y iaminobutyric acid
Legendas: Ácido (s)-3-metóxi-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico / Ácido (R)-(4-fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético metoxicarbonilamino-acético / Ácido (S)-(4-fluoro-fenil)(S)-4-ciano-2-metoxicarbonil/ Ácido
Figure BRPI1010795B1_D0621
2-[5-(4- Bro mo- phe ny I)-1H- im id azol2-yl]-4-difluoromethoxy-pyrrolidine1-carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0622
5-(4-Bromo-phenyl)-2-(4-difluoromethoxypyrrolidin-2-yl)-1H-imidazole
Legendas: ferc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1A/-imidazol-2-il]-4difluorometóxi-pirrolidina-1-carboxílico / 5-(4-bromo-fenil)-2-(4-difluorometóxipi rrolid in-2-il)-1 H-imidazol.
Figure BRPI1010795B1_D0623
Figure BRPI1010795B1_D0624
(1-{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]- 5,10-Dihydro-chromeno
4-difluoromethoxy-pyrrolidine-1-carbonyl)-2- [5,4,3-cde]chromene-2,7-diol methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legendas: Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1/-/-imidazol—2-il]-4difluorometóxi-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico / 5,10-dihidroo-cromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diol.
370/1045
Figure BRPI1010795B1_D0625
2-{5-[6-(4-{2-I4-Difluoromethoxy-1-(2-methoxycarbonylamino-3methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/7-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carboxylicacid íerf-butyl ester
Legenda: ferc-Butil éster de ácido 2-{5-[6-(4-{2-[4-difluorometóxi-1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3/-/-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1 /7-imidazol-2-}-pirrolidina-1 -carboxílico.
Figure BRPI1010795B1_D0626
{1-[4-Difluoromethoxy-2-(5-{4-[6-(2-pyrrolidin-2-yl-3A/imidazol-4-yl)-naphthalen-2-yl]-phenyl}-1/-/-imidazol-2-yl)pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester
Legenda: Metil éster de ácido {1-[4-difluorometóxi-2-(5-{4-[6-(2-pirrolidin-2-il3/-/-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2metil-propil}-carbâmico.
Figure BRPI1010795B1_D0627
Dimethylcarbamoyloxy-phenyl- Dimethylcarbamoyloxyacetic acid methyl ester phenyl-acetic acid
Legendas: Metil éster de ácido dimetilcarbamoilóxi-fenil-acético / Ácido dimetilcarbamoilóxi-fenil-acético.
Figure BRPI1010795B1_D0628
N— /
Figure BRPI1010795B1_D0629
Figure BRPI1010795B1_D0630
Trifluoro-methanesulfonic acid 7-trifluoro methan esulfo nyloxy-5,10-d ihydrochromeno[5,4,3-cde]chromen-2-yl ester
Dimethyicarbamoyloxy-phenylacetic acid methyl ester
N— /
Dimethylcarbamoyloxyphenyl-acetic add
Legendas: Metil éster de ácido dimetilcarbamoilóxi-fenil-acético / Ácido dimetilcarbamoilóxi-fenil-acético / Éster de 7-trifluorometanossulfonilóxi-5,10-dihidroo-cromeno[5,4,3-ccfe]cromen-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico.
/
371/1045
Figure BRPI1010795B1_D0631
{1-[6-{ 4-{6-[4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-acetyl)-phenyl]-naphthalen-2-yl}1H-imidazol-2-yl)-5-aza-spiro(2.4]heptane-5-carbonylJ-2-methyl-propyl}carbamic acid methyl ester
Legendas: Metil éster de ácido {1-[6-(4-{6-[4-(2-terc-butoxicarbonilaminoacetil)-fenil]-naftalen-2-il}-1/7-imidazol-2-il)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico.
Figure BRPI1010795B1_D0632
{1-(2-(4-( 6-(4-(2 -tert-Butoxycarbonylamino-acetyl)-phenyl]-naphthalen-2-yl}-1Himidazol-2-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl}-cart>amic add methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0633
Legendas: Metil éster de ácido {1-[2-(4-{6-[4-(2-terc-butoxicarbonilaminoacetil)-fenil]-naftalen-2-il}-1/7-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metilpropiljcarbâmico.
Figure BRPI1010795B1_D0634
2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-azaspiro[2.4]hept-6-yl]-1H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl}-1/7imidazol-2-yl}-thiazolidine-3-carboxyíic acid tert-butyl ester
Legendas: terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-5-aza-espiro[2.4]hept-6-il]-1/7-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]1H-imidazol-2-il}-tiazolidina-3-carboxílico.
Figure BRPI1010795B1_D0635
1-[2-[5-(6-{2-[1-carbamic acid tert. buty ester-pyrrolidin-2-yl]-3/7imidazol-4-yl}-4,8-dimethyl-1,5-dithia-s-indacen-2-yl)-1 Himidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbamic acid tert.b utyl ester
Legendas: terc-Butil éster de ácido 1-{2-[5-(6-{2-[1 -pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1H-imidazol-2-il]pírrolidina372/1045
Figure BRPI1010795B1_D0636
1-{2-[5-(6-{2-[1-carbamicacid tert. buty ester-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol4-yl}-4,8-dimethoxy-1,5-dithia-s-indacen-2-yl)-1 /7-imidazol-2-yi]pyrrolidine-1-carbamic acid tertbutyl ester
Legendas: terc-Butil éster de ácido 1-{2-[5-(6-{2-[1-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-4,8-dimetóxi-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1/-/-imidazol-25 il]pírrolidina-1-carbâmico
Figure BRPI1010795B1_D0637
Figure BRPI1010795B1_D0638
4,8-Dimethyl-1,5difriia-s-indacene (1-{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1/7-imidazol-2-yl]4-oxo-pyrrolidine-1 -carbonyl}-2-methyl· propyl)-carbamicacid methyl ester
Legendas: 4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indaceno / Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-oxo-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico.
Figure BRPI1010795B1_D0639
Figure BRPI1010795B1_D0640
2-[5-(6-Bromo-naphthalen-2-yl)-1/7imidazol-2-yl]-4-cyano-pyrrolidine-| θ 1-carboxylic acid fert-butyl ester
2-[5-(4-Bromo-phenyl)-lH-imidazol2-yl]-4-cyano-pyrrolidine-1 carboxylic acid fert-butyl ester
Legendas: Terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-
2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico / Terc-butil éster de ácido 2-[5-94- bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico.
Figure BRPI1010795B1_D0641
4-Cyano-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1 M-imidazol-2yl}-pyrrolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0642
4-Methoxymethyl-pyrrolidine-1,2dicarboxylic acid 2-[2-(4-bromophenyl)-2-oxo-ethyl] ester 1-fert-butyl ester
373/1045
Legendas: terc-Butil éster de ácido 4-ciano-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1/7-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico / 1terc-butil éster de éster de 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil] de ácido 4- metoximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico.
Boc .—. I iW^Br \=/ H MeO—'' A VV° _
I I Λ—( y-Br N \=/ H
2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 H- MeO~''
imidazol-2-yl]-4-methoxyrnethyl- (1 -{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 /-/-imidazol-2pyrrolidine-1-carboxylic acid tert- yl]-4-methoxymethyl-pyrrolidine-1butyl ester carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legendas: terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1/7-imidazol-2-il]-4metoximetil-pirrolidina-1-carboxílico / Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il]-4-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico.
Figure BRPI1010795B1_D0643
4-Difluoromethoxymethylpyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-ferf-butyl ester 2-methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0644
F-(F
O
4-Difluoromethoxymethyk py r rol id i ne-1,2-d icarboxy I i c acid 1-ferf-butyl ester
Legenda: 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-difluorometoximetilpirrolidina-1,2-dicarboxílico / 1-terc-butil éster de ácido 4-difluorometoximetilpirrolidina-1,2-dicarboxílico.
Figure BRPI1010795B1_D0645
(1 -(2-(5-(4-Bromo-phenyl)-1 Himidazok2-yl]-4difluoromethoxymethyl-pyrrolidine-1carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0646
Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tertbutyl ester 2-[2-(3a,6a-dihydrothienof3,2-b]thiophen-2-yl)-2-oxo-ethyl] ester
Legendas: Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4difluorometoximetil-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico / Éster de
2-[2-(3a,6a -di-hidroo-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-2-oxo-etil] de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico.
374/1045
Figure BRPI1010795B1_D0647
Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2-(2-(5bromo-3a,6a-dihydro-thieno[3,2-b]thiophen2-yl)-2-oxo-ethyl] esler 1-fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0648
2-[5-(5-Bromo-3a,6a-dihydro-thieno[3,2b]thiophen-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl]pyrrolidine-1-carboxylic acid íerí-butyl ester
Legendas: 1-terc-butil éster de éster de 2-[2-(5-bromo-3a,6a -di-hidrootieno[3,2-b]tiofen-2-il)-2-oxo-etil] de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico / Tercbutil éster de ácido 2-[5-(5-bromo-3a,6a -di-hidroo-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico.
Figure BRPI1010795B1_D0649
Figure BRPI1010795B1_D0650
(1-{2-[5-(5-Bromo-3a,6a-dihydro-thieno[3,26]thiophen-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl]-pynOlidine-1 carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester (1 -[2-(5-Ethynyl-1 /-/-imidazol-2-yl)pyrrolidine-1 -carbonyl]-2-methylpropyl}-carbamic acid methyl ester
Legendas: Metil éster de ácido (1-{2-[5-(5-bromo-3a,6a-di-hidroo-tieno[3,2b]tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico 10 / Meti éster de ácido {1 -[2-(5-etinil-1 H-imiedazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2metil-propil}-carbâmico.
Figure BRPI1010795B1_D0651
Figure BRPI1010795B1_D0652
(1-{2-[5-(6-Ethynyl-naphthalen-2-yl)-1/7imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-ca rbonyl}-2methykpropyl)-carbamic acid methyl ester (1 -{2-[5-(4-Ethynyl-phenyl)-1 /7-imidazol-2yl]-4,4-difluoro-pyrrolidine-1-carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legendas: Metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-etinil-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico / Metil éster de ácido (1-{215 [5-(4-etinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4,4-difluoro-pirrolidina-1-carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico.
Figure BRPI1010795B1_D0653
°^O (1-{6-[5-(6-Bromo-naphthalen-2-yl)-1/-/-imidazol2-y|]-5-aza-spiro[2.4)heptane-5-carbonyl)-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0654
[2-Methyl-1-(6-(5-(6-(4,4,5,5-tetramethyl-(1,3,2}dioxaborolan2-yl)-naphthalen-2-yl]-1 H-imidazol-2-yI}-5-azaspiro[2.4]heptane-5-carbonyl)-propyl}-carbamic acid methyl ester
375/1045
Figure BRPI1010795B1_D0655
Figure BRPI1010795B1_D0656
2-Βγογτίο-Θ , ©-díf I uoro-7-iodo-iuorene <1 -(2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imidazol-2-yl]-4cyano-pyrrol icf i ne-1 -carbonyl}-3methanesulfonykpropyl)-carbamic acid methyl ester
SEM
Figure BRPI1010795B1_D0657
Figure BRPI1010795B1_D0658
MeO—'''
2-[4-Ethynyf-1-<2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1 f-/-jmidazol-2-yl]pyrrolkJine-1-carboxylic acid ferí-butyl ester [1-(4-Methoxymethyl-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]clíoxat>orolan-2-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-2-yl}pyrrc>lidir»e-1-cart>onyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0659
F—“
F
A- Ditluoromctboxymethy l-pyrrolidino1,2-dicarboxylic acid 2-[2-(4-t>romopl-ienyl)-2-oxo-ethyI] ester I ~f ert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0660
4,4- Difluoro-pyrrolidi ne-1,2-dicarboxylic acid 2-[2-(©-bromo-naphthalen-2-yl)-2oxo-ethyl] ester 1 -tert-butyI ester
Figure BRPI1010795B1_D0661
Figure BRPI1010795B1_D0662
—
1-(3a,6a-Dihydrothieno[3,2í>]thiophen-2-yl)ethanone
2-Bromo-1-(3a,6adihydro-thieno[3,2b]thiophen-2-yl)-ethanone
2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 /7-imidazol-2yl]-4-difluoromethoxymethyl-pyrrolidine1-carboxylic acid ferf-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0663
2-[2-(4-Bromo-phenyl)-2-oxoethylcarbamoyIJ-4-cyanopyrrolidine-1-carboxylic acid ferfbutyl ester
2-{5-[5-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)3a,6a-dihydro-thieno[3,2-b]thiophen-2-yl]-1H-imidazol2-yl}-pyrrolidine-1-carboxylic acid ferf-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0664
Figure BRPI1010795B1_D0665
-(7-Bromo-9,9-difl uoro-9Hfluoren-2-yl)-2-chloro-ethanone
6-[5-(6-Bromo-naphthalen-2-yl)-1 Hi midazol-2-yl]-5-aza-spi ro[2.4]heptane5-carboxylic acid benzyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0666
Figure BRPI1010795B1_D0667
Figure BRPI1010795B1_D0668
Figure BRPI1010795B1_D0669
Figure BRPI1010795B1_D0670
376/1045
Legenda: Metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2il]-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil)-carbâmico / metil éster de ácido [2-metil-1-(6-(5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il)-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carbonil)-propil]carbâmico / metil éster de ácido 91-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4ciano-pirrolidina-1 -carbonil)-3-metanossulfonil-propil)-carbâmico / 2-bromo-
9,9-difluoro-7-iodo-9H-fluoreno / terc-butil éster de ácido 2-[4-etinil-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pírrolidina-1-carboxílico / metil éster de ácido [1-(4-metoximetil-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-
2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico /
1- terc-butil éster de éster de 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil] de ácido 4difluorometoximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico / 1-terc-butil éster de éster de
2- [2-(5-bromo-naftalen-2-il)-2-oxo-etil] de ácido 4,4-difluoro-pirrolidina-1,2dicarboxílico / 1-(3a,6a-di-hidroo-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-etanona / 2-bromo-
1-(3a,6a-di-hidroo-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-etanona / terc-butil éster de ácido
2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-difluorometoximetil-pirrolidina-1carboxílico / terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxoetilcarbamoil]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico / terc-butil éster de ácido 2-{5[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3a, 6a-di-hidroo-tieno[3,2b]tiofen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico / 1-(7-bromo-9,9 difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-cloro-etanona / benzil éster de ácido 6-(5-(6bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carboxílico
Figure BRPI1010795B1_D0671
2-[4-(4-Bromo-phenyl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol-2-yl}-4-(2-methoxyethoxy)-pyrrolidine-1-carboxylicacid íert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0672
5-(4-Bromo-phenyl)-2-[4-(2-methoxyethoxy)-pyrrolidin-2-yl]-1/-/-imidazole
Figure BRPI1010795B1_D0673
o— [1-(4-(2-Methoxy-ethoxy)-2-{5-[4-{4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yI}-pyrrolidine1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic aad methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0674
2-{4-(4-Bromo-phenyl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol-2-yl]-4-(pyrazin-2-yloxy)pyrrolidine-1-cart>oxylic acid tert-butyl ester
Legendas: terc-butil éster de ácido 2-[4-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-4-(2-metóxi-etóxi)-pirrolidina-1 -carboxílico; 5-(4377/1045 bromo-fenil)-2-[4-(2-metóxi-etóxi)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol
Figure BRPI1010795B1_D0675
{1 -[2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imidazol-2-yl]-4(pyrazin-2-yloxy)-pyrrolidine-1-cart>onyl]-2methyl-propylj-carbamicacid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0676
[2-M ethy 1-1 -(4-(pyrazin-2-yloxy )-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pheny!]-1 /7-imidazol-2-yl}-pyrrolidine1-carbonyl)-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legendas: metil éster de ácido {1-[2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-45 (pirazin-2-ilóxi)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido [2-M eti I-1 -(4-(p irazi η-2-i I óxi)-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-propil]- carbâmico;
Figure BRPI1010795B1_D0677
o-~ {1-[2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]40-(2-methoxy-eihoxy)-pyrrolidine-1-carbonyl]2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0678
4-Difluoromethoxy-pyrrolidine-1,2dicarboxyíc acid 2-[2-(4-bromo-phenyl)· 2-oxo-ethyl] ester 1-tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0679
2-[5-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol2-yl]-pyrrolidin-3-yloxy}-pyrazine
Legenda: metil éster de ácido {1-[2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-40-(2metóxi-etóxi)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil)-carbâmico; 1-terc-butil éster de éster de 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil] de ácido 4-difluorometóxipirrolid ina-1,2-dicarboxílico;
2-{5-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]- pirrolidin-3-ilóxi}-pirazina \ o
Figure BRPI1010795B1_D0680
HO
Figure BRPI1010795B1_D0681
Figure BRPI1010795B1_D0682
378/1045
Figure BRPI1010795B1_D0683
Métodos Exemplares de Preparação dos Compostos da Invenção.
A invenção também se refere a métodos de preparação das composições da invenção. As composições são preparadas por quaissquer das técnicas aplicáveis de síntese orgânica. Muitas das tais técnicas são bem conhecidas na técnica. Entretanto, muitas das técnicas conhecidas são elaboradas no Compendium of Orqanic Synthetic Metods (John Wiley & Sons, Nova Iorque), Vol. 1, lan T. Harrison e Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2, lan T. Harrison e Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus e Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, Jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; e Vol. 6, Michael B. Smith; bem como March, J., Advanced Orqanic Chemistry, Terceira Edição, (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1985), Comprehensive Orqanic Synthesis. Selectivity, Strateqy & Efficiency in Modem Orqanic Chemistry. Em 9 Volumes, Barry M. Trost, Editor-in-Chief (Pergamon Press, Nova Iorque, impressão de 1993). Outros métodos adequados pasra a preparação de compostos da invenção são descritos na Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO 2006/020276.
Diversos métodos exemplares para a preparação das composições da invenção são fornecidos nos esquemas e exemplos abaixo. Estes
379/1045 métodos destinam-se a ilustrar a natureza de tais preparações e não se destinam a limitar o escopo de métodos aplicáveis.
De um modo geral, as condições de reação, tais como temperatura, tempo de reação, solventes, procedimento de preparação, e similares, serão aquelas comuns na técnica para a reação particular a ser realizada. O material de referência citado, juntamente com o material citado aqui, contém descrições detalhadas de tais condições. Tipicamente as temperaturas serão de -100°C a 200°C, os solventes serão apróticos ou próticos, e os tempos de reação serão de 10 segundos a 10 dias. A preparação tipicamente consiste em saciamento de quaisquer reagentes não reagidos, seguido por divisão entre um sistema de água / camada orgânica (extração) e separação da camada contendo o produto.
Reações de oxidação e redução são tipicamente realizadas em temperaturas próximas da temperatura ambiente (cerca de 20°C), embora para reduções de hidreto de metal frequentemente a temperatura seja reduzida para 0°C a -100°C, os solventes são tipicamente apróticos para reduções e podem ser ou próticos ou apróticos para oxidações. Os tempos de reação são ajustados para obter conversões desejadas.
As reações de condensação são tipicamente realizadas em temperaturas próximas da temperatura ambiente, embora para condensações cineticamente controladas, não equilibrantes, temperaturas reduzidas (0°C a -100°C) sejam também comuns. Os solventes podem ser ou próticos (comuns em reações equilibrantes) ou apróticos (comuns em reações cineticamente controladas).
Técnicas sintéticas padrões, tais como remoção azeotrópica de subprodutos de reação e uso de condições de reação anidrosas (por exemplo, ambientes de gás inerte) são comuns na técnica e serão aplicadas quando aplicáveis.
Os termos tratar, tratando, tratamento, e similares, quando usados com relação à operação sintética química, significam contatar, misturar, reagir, deixar reagir, trazer em contato, e outros termos comuns na técnica para indicar que uma ou mais entidades químicas são tratadas de uma
380/1045 tal maneira a convertê-las em uma ou mais outras entidades químicas. Isto significa que tratar o composto um com o composto dois é sinônimo de deixar o composto um reagir com o composto dois, contatar o composto um com o composto dois, reagir o composto um com o composto dois, e outras expressões comuns na técnica de síntese orgânica para razoavelmente indicar que o composto um foi tratado, reagido, deixado reagir, etc., com o composto dois. Por exemplo, tartar indica a maneira razoável e usual em que químicas orgânicas são deixadas reagir. Concentrações normais (0,01 M a 10 M, tipicamente 0,1 M a 1 M), temperaturas (-100°C a 250°C, tipicamente -78°C a 150°C, mais tipicamente -78°C a 100°C, ainda mais tipicamente 0°C a 100°C), vasos de reação (tipicamente vidro, plástico, metal), solventes, pressões, atmosferas (tipicamente ar para reações insensíveis a oxigênio e água, ou nitrogênio ou argônio, para sensíveis a oxigênio ou água), etc., são pretendidos, a menos que de outro modo indicado. O conhecimento de reações similares conhecidas na técnica de síntese orgânica é usado na seleção das condições e aparato para tratamento em um determinado processo. En particular, alguém versado na técnica de síntese orgânica seleciona condições e aparato razoavelmente suposto bemsucedidamente realizar as reações químicas dos processos descritos, com base no conhecimento na técnica.
Modificações de cada dos esquemas exemplars e nos Exemplos (a seguir esquemas exemplares) leva a vários análogos dos materiais exemplares produzidos. As citações acima mencionadas descrevento métodos adequados de síntese orgânica são aplicáveis as tais modificações.
Em cada dos esquemas exemplars pode ser vantajoso separar produtos de reação de um outro e/ou de materiais de partida. Os produtos desejados de cada etapa ou série de etapas é separado e/ou purificado (a seguir separado) para o grau desejado de homogeneidade pelas técnicas comuns na arte. Tipicamente tais separações envolvem extração de múltiplas fases, cristalização de um solvente ou mistura de solventes, destilação, sublimação, ou cromatografia. A cromatografia pode envolver qualquer número de métodos incluindo, por exemplo: fase inverse e fase normal; exclu381/1045 são de tamanho; permuta de íon; métodos e aparatos de cromatografia de pressão elevada, média e baixa; cromatografia analítica de pequena escala; leito móvel simulado (SMB) e cromatografia de camada fina ou grossa preparativa, bem como técnicas de cromatografia de camada fina de pequena escala e rápida.
Outra classe de métodos de separação envolve o tratamento de uma mistura com um reagente selecionado para ligar-se a ou tornar de outro modo separável um produto desejado, material de partida não reagido, subproduto de reação, ou similares. Tais reagentes incluem adsorventes ou absorventes, tais como carbono ativado, peneiras moleculares, meios de permuta de íon, ou similares. Alternativamente, os reagentes podem ser ácidos no caso de um material básico, bases no caso de um material acídico, reagentes de ligação, tais como anticorpos, proteínas de ligação, quelantes seletivos tais como éteres coroa, reagentes de extração de líquido/íon líquido (LIX), ou similares.
Seleção de métodos apropriados de separação depende da natureza dos materiais envolvidos. Por exemplo, ponto de ebulição, e peso molecular em destilação e sublimação, presença ou ausência de grupos funcionais polares em cromatografia, estabilidade de materiais em meios acídicos e básicos em extração de múltiplas fases, e similares. Alguém versado na técnica aplicará técnicas mais prováveis para obter a separação desejada.
Um único estereoisômero, por exemplo, um enantiômero, substancialmente livre de seu estereoisômero, pode ser obtido por resolução da mistura racêmica, usando um método tal como a formação de diastereômeros, usando agentes de resolução oticamente ativos (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113, 3) 283-302). As misturas racêmicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e isoladas por qualquer método adequado, incluindo: (1) formação de sais diastereoméricos, iônicos, com compostos quirais e separação por cristalização fracional ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes de derivação quiral, separação dos diastereômeros, e conversão nos estereoisômeros
382/1045 puros, e (3) separação dos estereoisômeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais.
Sob o método (1), sais diastereoméricos podem ser formados por reação de gases quirais enantiomericamente puras, tais como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-p-feniletilamina (anfetamina), e similares, com compostos assimétricos transportando funcionalidade acídica, tais como ácido carboxílico e ácido sulfônico. Os sais diastereoméricos podem ser induzidos a separarem-se por cristalização fracional ou cromatografia iônica. Para a separação dos isômeros óticos dos compostos de amino, adição de ácidos carboxílico quiral ou sulfônico, tal como ácido canforsulfônico, ácido tartárico, ácido mandélico, ou ácido lático pode resultar em formação dos sais diastereoméricos.
Alternativamente, pelo método (2), o substrato a ser resolvido é reagido com um enantiômero de um composto quiral para formar um par diastereomérico (Eliel, E. e Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Orqanic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322). Compostos diastereoméricos podem ser formados por reação de compostos assimétricos com reagentes de derivatização quiral enantiomericamente puros, tal como derivados de mentila, seguida por separação dos diastereômeros e hidrólise para produzir o substrato enantiomericamente enriquecido, livre. Um método de determinar a pureza ótica envolve a preparação de ésteres quirais, tal como um éster de mentila, por exemplo, (-) cloroformiato de mentila na presença de base, ou éster Mosher, acetato de a-metóxi-a-(trifluorometil)fenila (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165), da mistura racêmica, e análise do espectro de NMR quanto à presença dos dois diastereômeros atropisoméricos. Diastereômeros adequados de compostos atropisoméricos podem ser separados e isolados por cromatografia de fase normal e inversa, seguindo métodos para a separação de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (Hoye, T., WO 96/15111). Pelo método (3), uma mistura racêmica de dois enantiômeros pode ser separada por cromatografia usando uma fase estacionária quiral (Chiral Liquid Chromatoqrafy (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman e Hall, Nova Iorque; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). Enantiômeros en383/1045 riquecidos ou purificados podem ser distinguidos por métodos usados para distingur outras moléculas quirais de átomos assimétricos de carbono, tal como rotação ótica e dicroísmo circular.
Esquemas e Exemplos
Aspectos gerais destes métodos exemplares são descritos abaixo e no Exemplos. Cada dos produtos dos seguintes processos é opcionalmente separado, isolado, e/ou purificado antes de seu uso em processos subsequentes.
Diversos métodos exemplares para a preparação de compostos da invenção são fornecidos aqui, por exemplo, nos exemplos aqui abaixo. Estes métodos destinam-se a ilustrar a natureza de tais preparações, não se destinam a limitar o escopo de métodos aplicáveis. Certos compostos da invenção podem ser usados como intermediários para a preparação de outros compostos da invenção, nos métodos exemplares descritos aqui, o fragmento E-V- pode também ser escrito como R9-. Subsequentemente, o fragmento E-V-Z- ou R9-Z- pode ser escrito como T-. Os fragmentos E-V-ZP, R9-Z-P-, ou T-P- podem todos ser escritos como J-.
Esquema 1: Síntese representativa de T-P-M-A-A-M-P-T
T-P-M-A-B(OR)2 1 Br-A-M-P-T 2 ------*- T-P-M-A-A-M-P-T 3
T-P-M-A-A-B(OR)2 + Br-M-P-T -----*- T-P-M-A-A-M-P-T
4 5 3
Esquema 1 mostra a síntese geral da molécula da invenção T-PM-A-A-M-P-T, em que reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para construir a A-A ligação e/ou A-M ligação. Para os propósitos ilustrativos, a reação Suzuki é empregada para acoplar um intermediário Br-M-P-T e um (RO)2B-A-A-M-P-T ou um intermediário Br-A-MP-T e a (RO)2B-A-M-P-T. Éster borônico 1 (ou 4) é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 2 ou 5) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 3. Reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam a formação de ligação A-A , porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada, Sonagashira e
Stille.
384/1045
Esquema 1a: Síntese representativa de T-P-M-W-M-P-T
T-P-M-W-B(OR)2 6 + Br-M-P-T ------------>- T-P-M-W-M-P-T 5 7
P-M-W-B(OR)2 + Br-M-P
P-M-W-M-P
6.1
5.1
Esquema 1a mostra a síntese geral da molécula T-P-M-W-M-P-T e da molécula da invenção P-M-W-M-P, em que reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para construir a ligação WM. Para os propósitos ilustrativos, a reação Suzuki é empregada para acoplar um intermediário Br-M-P-T e um (RO)2B-W-M-P-T ou um Br-M-P-PG a um intermediário (RO)2B-W-M-P-PG. Éster borônico 6 (ou 6,1) é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 5 ou 5,1) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 7 e 8. Reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam a formação de ligação A-A, porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada, Sonagashira e Stille.
Esquema 2: Síntese representativa de A-M-P-T
OH
Br-AO
HN-P—T
Br-A-V
Figure BRPI1010795B1_D0684
H2N-P—T
Figure BRPI1010795B1_D0685
HO o o
Br—A—4 y~p~T '—o
14.1
Figure BRPI1010795B1_D0686
Figure BRPI1010795B1_D0687
Figure BRPI1010795B1_D0688
o^P-T
Figure BRPI1010795B1_D0689
16 17
o h2n
Br—A—\ * Br ^P“T HN
12 19
Figure BRPI1010795B1_D0690
Esquema 2 mostra uma síntese geral de uma molécula da in venção A-M-P-T em que, para os propósitos ilustrativos, M é uma amida ou um imidazol. Acoplamento de amina 10 com ácido 9 é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer
385/1045 amida contendo 11.
O ácido 13 é acoplado com uma α-halocetona, tal como abromocetona 12,1, sob condições básicas (por exemplo, Et3N) para fornecer
14.1. Alternativamente, O ácido 13 é acoplado com uma a-aminocetona
12.2, sob condições de formação de amida (por exemplo, EDC, Et3N) para fornecer 14,2. Reação de 14,1 ou 14,2 com uma amina ou sal de amina (por exemplo, acetato de amônio) fornece o imidazol contendo a molécula Br-AM-P-T.
A benzamidina 16 é acoplada com uma α-halocetona tal como α -clorocetona 17 sob condições básicas tal como K2CO3 para fornecer o imidazol contendo a molécula Br-A-M-P-T 18. A-M-P-T 15 pode ser preparado analogamente.
Esquema 3: Síntese representativa de A-M-P-T
Br-A-M-P-T --------->► (OR)2B-A-M-P-T
2.1 1.1
O esquema 3 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção A-M-P-T, em que borato ou ácido borônico 1,1 pode ser sintetizado de brometo 2,1.
Esquema 4: Síntese representativa de A-M-P-Z-R9
HO >-R9
O
A-M—(Ί οΛΚ9 α-μ^Ί + rr H
O esquema 4 mostra uma síntese geral de um fragmento da invenção A-M-P-Z-R9 em que, para os propósitos ilustrativos, P = pirrolidina e Z = carbonila. Acoplamento de amina 20 com ácido 21 é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer 22.
Esquema 5: Síntese representativa de L-P nh2 x4>-nh2 + oAp 23 24
H o^P
386/1045
Esquema 5 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção L-P em que, para os propósitos ilustrativos, L = benzimidazol. O ácido 24 é acoplado com 23 usando um reagente de acoplamento de peptídeo tal como HATU para fornecer 25. Aquecimento em solvente (tal como refluxando etanol) fornece o fragmento L-P 26.
Alternativamente, o fragmento L-P 26 é obtido por reação de diamina (tal como 23) e composto carbonila (tal como aldeído 27) em um solvente sob condições de aquecimento (por exemplo, etanol sob irradiação de microondas).
Esquema 6: Síntese representativa de fragmento P-M-A-A-M-P
Br—A—A—Br ------»- A—A—/
O O
27.1 27
H3C-A-A-CH3
HO OH
A—A—
O O
Figure BRPI1010795B1_D0691
HO + X—P
O
O—\,0 O, p-<>-P
Ο ο
Figure BRPI1010795B1_D0692
Esquema 6 mostra uma síntese geral de P-M-A-A-M-P molécula da invenção em que, para os propósitos ilustrativos, M = imidazol. Por exemplo, a dicetona 27 é convertida em 30 usando bromo. O composto 27 pode ser comercialmente disponível ou pode ser preparado de dibrometo
27,1 por meio de acoplamento com um reagente de vinilestanho tal como tributil(etoxivinil)estanano com paládio. Acoplamento de 30 com ácido 24 sob condições básicas tal como diisopropiletilamina fornece diéster 31. Formação de imidazol é realizada por tratamento de 31 com acetato de amônio para fornecer o imidazol contendo a molécula P-M-A-A-M-P.
Alternativamente, o brometo 30 pode ser sintetizado de 28. O composto de metila 28 pode ser convertido no correspondente diácido 29 usando permanganato de potássio como o oxidante.
A conversão de 29 em 30 pode ser realizada por uma reação de
387/1045 múltiplas etapas, primeiro tratamento de 29 com cloreto de oxalila, em seguida por diazometano de trimetilsilila, então com ácido hidrobrômico para fornecer o composto 30.
Esquema 7: Síntese representativa de E-V-P-M-A-A-M-P-V-E
E-VyO d^V-E
HO >-V-E
O
O esquema 7 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção E-V-P-M-A-A-M-P-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, P = pirrolidina e Z = carbonila. Acoplamento de amina 33 com ácido 34 é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo, tal como HATU, para fornecer 35.
Esquema 8: Síntese representativa de P-M-W-M-P
Br-Μ—P
Br-W-Br ----- (RO)2B—W~B(OR)2 ---------PG-P-M-W—M-P
37
37.1
O esquema 8 mostra uma síntese geral de molécula da invenção P-M-W-M-P em que, para os propósitos ilustrativos, W = policíclico. Conversão de 36 em 37 foi realizada usando reações mediadas por metal de transição. Éster diborônico ou ácido 37 é acoplado com um parceiro de reação adequado, tal como brometo 37,1 usando condições de acoplamento Suzuki para fornecer 38.
Esquema 9: Síntese representativa de E-V-P-M-W-M-P-V-E
E-VyO
Ó^V-E
J~\ H0\ f >—M-W-M—< ) + y-V-E
38.1
O esquema 9 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção E-V-P-M-W-M-P-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, P = pirrolidina e Z = carbonila. Acoplamento de amina 38,1 com ácido 34 é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo, tal como HATU, para fornecer 39.
Esquema 9a: Síntese representativa de P-M-W-M-P
388/1045
Figure BRPI1010795B1_D0693
O esquema 9a mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção P-M-W-M-P em que, para os propósitos ilustrativos, M = imidazol, W = policíclico. O composto 36 foi acoplado com um reagente de vinilestanho tal como tributil(etoxivinil)estanano com paládio, seguido por brominação e hidrólise com NBS e água, para fornecer bromocetona 36,1. A reação entre brometo 36,1 e um ácido carboxílico (36,5) sob condição básica gerou o éster 36,2. Seguindo a mesma sequência de reação, o composto 36,2 foi convertido em diéster 36,4. Conversão de 36,4 em 38,1 foi realizada com reagentes de amônia tal como acetato de amônio em temperatura elevada. Esquema 10: Síntese representativa de M-P
Figure BRPI1010795B1_D0694
40.1 40.2
Esquema 10 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção M-P em que, para os propósitos ilustrativos, PG é um grupo de proteção. Imidazol 40 pode ser halogenado, por exemplo, sob a ação de Nbromossuccinimida para fornecer bromoimidazol 40,1. Bromoimidazol 40,1 pode ser protegido usando condições padrões para fornecer 40,2, tal como SEM-CI e hidreto de sódio quando PG = SEM.
Esquema 11: Síntese representativa de P-M-A-A-M-P
P-M-A— Br ----* P-M-A—B(OR)2 + Br—A(PG) ----*- P-M-A—A
42 42.1 43
40.2
----► P-M-A—A-M-P
O esquema 11 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção P-M-A-A-M-P em que, para os propósitos ilustrativos, M = imidazol.
389/1045
Éster borônico 42, que pode ser preparado de brometo 41, é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado adequadamente protegido (por exemplo, arilbrometo 42,1, opcionalmente protegido com PG) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 43. Reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam a formação de ligação A-A, porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada e Stille. Se opcionalmente protegida, remoção do grupo de proteção (PG) (por exemplo, hidrogenação catalítica de um benzil éter) fornece o composto desprotegido 43. Acoplamento de 43 com imidazol adequadamente protegido 40,2 (por exemplo, PG = SEM éter) usando um catalisador de metal (por exemplo, Cul) fornece P-M-A-A-M-P protegido (45). Desproteção (por exemplo, desproteção de um éter SEM usando an ácido tal como TFA) fornece o imidazol contendo o fragmento P-M-A-A-M-P 45.
Esquema 12: Síntese representativa de P-M-W-M-P
PG
PG
HOOC
40.3
40.4
O esquema 12 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção P-M-W-M-P em que, para os propósitos ilustrativos, X = halogênio ou triflato, M = imidazol, e W é 46, PG = grupo de proteção. Haloimdiazol
40,3, tal como a bromoimidazol, é submetido a uma reação de permuta de metal-halogênio, tal como BuLi em THF, e em seguida tratado com uma fonte de CO2, tal como CO2 sólido, para fornecer 40,4. Acoplamento de 40,4 e 46 usando condições de acoplamento de peptídeo, tal como HATU, fornece 47. Desproteção de PG, tal como desproteção de TFA de um grupo SEM, fornece o composto P-M-W-M-P 48.
Esquema 13: Síntese representativa de P-M-A-A-M-P
390/1045
Figure BRPI1010795B1_D0695
P-COOH
Figure BRPI1010795B1_D0696
ΡΘ,-Α-COOH
12.3
Figure BRPI1010795B1_D0697
Esquema 13 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção P-M-A-A-M-P em que, para os propósitos ilustrativos, X = halogênio, amina ou triflato, M = imidazol, PGi e PG2 = grupos de proteção. O ácido 5 protegido 49 (PG1 é um grupo de proteção adequado, tal como Cbz) é convertido em α-halometila cetona 12,3., que é em seguida transformado em PGi-A-M-P 50 usando as condições análogas para converter 12,1 e 12,2 em
15. O imidazol é submetido à proteção, com SEM, por exemplo, para fornecer 51, que é desprotegido, com H2 e Pd para remover um Cbz, por exem10 pio, seguido por acoplamento com fragmento X-A-M-P, usando condições de acoplamento de Pd padrões, por exemplo, para fornecer 52. Desproteção de PG, tal como desproteção de TFA de um grupo SEM, fornece o composto PM-A-A-M-P 53.
Esquema 14: Síntese representativa de A-M-P
OH
Br-AO
O
Br—A—\
12.1
Br
H2N-P
HO o^P
Figure BRPI1010795B1_D0698
NH2
HO ο^Ρ
Figure BRPI1010795B1_D0699
O H2N
Br—A—/ +
I—Br HN
Figure BRPI1010795B1_D0700
12.1
O esquema 14 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção A-M-P em que, para os propósitos ilustrativos, M é uma ligação de
391/1045 amida, ou um imidazol. Acoplamento de amina 54 com ácido 9 é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer amida contendo 55.
O ácido 56 é acoplado com uma α-halocetona, tal como abromocetona 12,1, sob condições básicas (por exemplo, Et3N) para fornecer
57.1. Alternativamente, O ácido 56 é acoplado com uma a-aminocetona
12.2, sob condições de formação de amida (por exemplo, EDC, Et3N) para fornecer 57,2. Reação de 57,1 e 57,2 com uma amina ou sal de amina (por exemplo, acetato de amônio) fornece o imidazol contendo a molécula A-M-P.
A benzamidina 18 é acoplada com uma α-halocetona tal como α -clorocetona 59 sob condições básicas tal como K2CO3 para fornecer o imidazol contendo a molécula A-M-P 60. A-M-P 58 pode ser preparado analogamente.
Esquema 15: Síntese representativa de P-M-A-A-M-P
Br-A-M-P ----»- P-M-A-B(OR)2 + Br-A-Br ——P-M-A-A-Br ~
63 6465
Br-M-P
P-M-A-A-B(OR)2 ---------► P-M-A-A-M-P
65.1
Br-A-M-P ----► P-M-A-B(OR)2 + Br-A-M-P ------------- P-M-A-A-M-P
63 66
O esquema 15 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção P-M-A-A-M-P. Ácido borônico ou seu éster 63, pode ser preparado de brometo 62 usando um catalisador de paládio (por exemplo, Pd(PPh3)4) e um reagente de boro (bis(pinacolato)diboro, por exemplo), é acoplado com um excessoo de parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, uma porção di-halo-aromática ou di-halo-heteroaromática 64) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer brometo 65, que em seguida é convertido em ácido borônico ou éster 65,1. Reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam a formação de ligação A-A, porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada e Stille. Acoplamento Suzuki de 65,1 com halo-imidazol tal como bromo-imidazol usando um catalisador de paládio (tal como Pd(PPh3)4) fornece o fragmento P-M-A-A-M-P 67.
392/1045
Alternativamente, acoplamento Suzuki de 63 com fragmento halo-A-M-P usando um catalisador de paládio (tal como Pd(PPh3)4) fornece o fragmento P-M-A-A-M-P 67.
Esquema 16: Síntese representativa de R9-P-L-A-M-P-R9 e R9-P-L-L-P-R9
R9-P—L-B(0R)2 + Br—A-M-P-R9 ------ R9-P-L-A-M-P-R9
R9-P—L-B(OR)2 + Br-L—P-R9
R9-P-L-L-P-R9
O esquema 16 mostra uma síntese geral de uma molécula R9-PL-A-M-P-R9 e uma molécula da invenção R9-P-L-L-P-R9, em que a reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para construir uma ligação A-A. Para os propósitos ilustrativos, a reação Suzuki é empregada para acoplar (RO)2B-L-P-R9 e Br-A-M-P-R9. Éster borônico 68 é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 69) usando um catalisador de paládio (tal como Pd(PPh3)4) para fornecer 70. Similarmente, R9-P-L-L-P-R9 12. é preparado por acoplamento dos compostos 68 e 71.
Esquema 17: Síntese representativa de P-T
PG
Figure BRPI1010795B1_D0701
Figure BRPI1010795B1_D0702
PG
o n(p HO
Λ/ = y~p~T o
<A'E 13
75
Esquema 17 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção P-T em que, para os propósitos ilustrativos, P = um amino éster acíclico ou cíclico (tal como etil éster), opcionalmente protegido com PG se necessário, Z = carbonila, X = carbono ou heteroátomo, e m e n = 0 - 5, independentemente. O acoplamento de amina 73 com ácido 34 é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo, tal como HATU, para fornecer 75, que após a remoção do grupo etila fornece o composto P-T. Esquema 18: Síntese representativa de P
PG
Figure BRPI1010795B1_D0703
73.1
393/1045
O esquema 18 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção P, em que X = carbono ou heteroátomo e m e n = 0 - 5, independentemente. Para os propósitos ilustrativos, P é substituído com um grupo etoxilcarbonila. Amino éster comercialmente disponível tal como um etila éster é convertido em amino éster substituído ou ciclizado 73,1, por meio de, por exemplo, aminação redutiva ou reação Mitsunobu. O composto 73,1 pode ser protegido para fornecer o composto 73 se necessário.
Esquema 19: Síntese representativa de E-V 0 I r 0
H2r o,h — oy o,h o
Figure BRPI1010795B1_D0704
Figure BRPI1010795B1_D0705
O esquema 19 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção E-V em que, para os propósitos ilustrativos, V é isobutila e E é metoxicarbonilamino. O amino ácido 77 pode ser convertido no correspondente carbamato 78, tal como um carbamato de metila por reação com metila cloroformiato sob condições básicas (bicarbonato de sódio).
Figure BRPI1010795B1_D0706
Figure BRPI1010795B1_D0707
Figure BRPI1010795B1_D0708
O esquema 20 mostra a síntese de uma molécula da invenção E-V-Z-P-M-A em que, para os propósitos ilustrativos, M é imidazol, P é pirrolidina, e Z é carbonila. Um derivado de aminoácido pode ser reagido com um derivado de prolina protegido por N por meio de condições de reação empregando um reagente de acoplamento, tal como HATU, desproteção do produto de acoplamento resultante, por exemplo, no caso de ferc-butóxi carbonila, o tratamento com uma fonte de próton tal como HCI produziu o composto 80. A conversão de 80 em E-V-Z-P-M-A (82) pode ser obtida sob condições de reação de substituição aromática nucleofílica, por exemplo, a remoção de sulfonato de metila sob condições básicas e temperaturas elevadas.
394/1045
Alternativamente, para os propósitos ilustrativos, o derivado de aminoácido 80 pode ser convertido em um composto contendo guanidínio
81, por meio de uma reação com um reagente de guanidilação. O composto
E-V-Z-P-M-A 82 pode ser obtido por meio de reação com um 1,2- dieletrófilo, tal como um grupo carbonila α-halogenado sob condições básicas.
Esquema 21: Síntese representativa de P-M-W-M-P ps P „ RO2Cn(H2C)
M
Figure BRPI1010795B1_D0709
Br (CH2)nCO2R (CH2)mCO2R
Figure BRPI1010795B1_D0710
P
HOm(H2C)
Figure BRPI1010795B1_D0711
m, n, m', n' = 0, 1,2, etc
Figure BRPI1010795B1_D0712
m(H2C)-o-(CH2)n.
Figure BRPI1010795B1_D0713
O esquema 21 mostra uma síntese geral de uma molécula da 10 invenção P-M-W-M-P em que o éster borônico 84 é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 83) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 85. O carboxilato 85 é redzido com reagentes, tal como DIBAL-H para fornecer o diol 86. O tratamento de diol 86 com ácidos tal como H3PO4 em temperatura elevada 15 gera o composto P-M-W-M-P 89. Alternativamente, o diol 86 pode ser oxidado com reagentes tal como trióxido de piridina-súlfur para formar dialdeído 87, que reage com aminas na presença de reagentes de redução, tal como NaBH(OAc)3 para fornecer o composto P-M-W-M-P 88.
Esquema 21a: Síntese representativa de P-M-W-M-P
395/1045
FG,
P-Μ- A-A-M-P ι
FG2
85.1
Figure BRPI1010795B1_D0714
(CH2)mCO2R
P-M-A-A-M-P (CH2)n.OH
86.2
Figure BRPI1010795B1_D0715
(ÇH2)mCO2R
P-M-A-A-M-P ----(CH2)nCO2R
85.2 (ÇH2)mCO2R
P-M-A-A-M-P (CH2)n.NH2
86.3 y~°x (C^CH^ P-M-A-A-M-P = P-M-W-M-P
89.1
C>
(CH2)yCH2)n.
P-M-A-A-M-P = P-M-W-M-P
89.2
O esquema 21a mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção P-M-W-M-P. Para os propósitos ilustrativos, FGi e FG2 pode ser convertido em ésteres acoplados a um grupo A. O carboxilato 85,2 é reduzi5 do com reagentes, tal como DIBAL-H, para fornecer o diol 86,1. O tratamento de diol 86,1 com ácidos, tal como H3PO4, em temperatura elevada generates P-M-W-M-P composto 89,3. Alternativamente, o diol 86,1 pode ser oxidado com reagentes tal como trióxido de piridina-súlfur para formar o dialdeído 87,1, que reage com aminas na presença de reagentes de redução tal 10 como NaBH(OAc)3 para fornecer P-M-W-M-P composto 89,4. O carboxilato
85,2 é seletivamente reduzido para fornecer hidroxil éster 86,2, que pode ser ciclizado para formar o composto P-M-W-M-P 89,1. O composto 86,1 é convertido em éster de amina 86,3, por exemplo, por meio da formação de azida e redução com hidrogenação. O composto 86,3 pode ser ciclizado para for15 mar o composto P-M-W-M-P 89,2.
Esquema 22: Construção de um R9-Z-P-M-A
396/1045
Figure BRPI1010795B1_D0716
Ο
VNH
R9-Z
Ο esquema 22 mostra a síntese geral de uma molécula R9-Z-PM-A, para os propósitos ilustrativos iniciando com derivado de terc-butóxi carbonila 90 (J. Am. Chem. Soc. 2003, 1221). O composto 90 pode ser acilado com o substituinte T, em que Z é carbonila, por meio de condições de reação empregando um reagente de acoplamento tal como HATU. A remoção do grupo de proteção, por exemplo, no caso de fe/í-butoxicarbonila pelo tratamento com uma fonte de próton tal como HCI, produz o composto 91. Um composto como 91 pode ser obtido sob condições de reação de substituição aromática nucleofílica, por exemplo, a remoção de sulfonato de metila sob condições básicas e temperaturas elevadas para fornecer o composto R9-Z-P-M-A 92. Alternativamente, 91 pode ser convertido em um derivado de guanidínio. Quando adequadamente substituído, a ciclização fornece o composto R9-Z-P-M-A 92.
Esquema 23: Síntese representativa de T-P-M-A-A-M-P-T
BrH
P
Br-A-M-P-T
H
H
95.1
96
O esquema 23 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção T-P-M-A-A-M-P-T em que, para os propósitos ilustrativos, M = Imidazol e A = alquina. Bromoimidazol 93 é alquinilado por litiação e captura com um equivalente de formiato (por exemplo, DMF). O aldeído 94 é convertido em alquina 95 usando um reagente com base em fósforo (por exemplo, o reagente Ohira-Bestmann). O composto 95 é acoplado com um Br-A-M-PT sob condições Sonagashira para fornecer o composto contendo alquina 96.
Esquema 24: Síntese representativa de fragmento R9
397/1045 ο
H2%A0'R’
Η
Figure BRPI1010795B1_D0717
Figure BRPI1010795B1_D0718
Figure BRPI1010795B1_D0719
Ο esquema 24 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção R9. A reação de carboxilato de hidrazina 97 com a cetona ou aldeído, tal como acetona, sob condições acídicas (por exemplo, AcOH) fornece a imina 98. Reação de 98 sob condições de redução, tal como PtO2 e gás de hidrogênio, fornece o carboxilato de hidrazina substituída 99.
Esquema 25: Síntese representativa de E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E E-V-Z-P-M-A-B(OR)2 + Br-A-M-P-Z-V-E ------ E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E
25a 25b 25c
E-V-Z-P-M-A-A-B(OR)2 +
Br-M-P-Z-V-E
E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E
25d (RO)2B-A-A-B(OR)2
25f
25e
Br-M-P-Z-V-E
25e
25c
E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E
25c
O esquema 25 mostra a síntese geral da molécula da invenção E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E, em que a reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para construir a A-A ligação e/ou A-M ligação. Para os propósitos ilustrativos, a reação Suzuki é empregada para acoplar Br-M-P-Z-V-E e (RO)2B-A-A-M-P-Z-V-E ou (RO)2B-A-M-P-Z-V-E e Br-A-M-P-Z-V-E. Éster borônico 25a (ou 25d) é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 25b ou 25e) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 25c. Formação de múltiplas ligações A-M pode ser conduzida de uma maneira similar. Por exemplo, a reação Suzuki pode também ser empregada para acoplar (RO)2B-A-A-B(OR)2 (25f) e dois equivalentes de Br-M-P-Z-V-E. Para cada reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição os papéis do nucleófilo e eletrófilo podem ser invertidos para fornecer o mesmo produto de acoplamento. Reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam a formação de ligação de A-A e/ou A-M, porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada, Sonagashira e Stille.
Esquema 26: Síntese representativa de E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E
398/1045
OH HN-P-Z-V-E
E-V-Z-P-M-A-A—+ 0 H2N-P-Z-V-E ------► E-V-Z-P-M-A-A—^
26a 26b 26c
Figure BRPI1010795B1_D0720
O esquema 26 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, M é uma amida, ou um imidazol. O acoplamento de ácido 26a com amina 5 26b é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer o produto de amida 26c.
A formação de um imidazol é realizado por acoplamento do ácido 26d com uma α-halocetona, tal como α-bromocetona 26e, sob condições básicas (por exemplo, Et3N) para fornecer 26f. Alternativamente, O ácido 10 26d é acoplado com uma α-aminocetona 26h, sob condições de formação de amida (por exemplo, EDC, Et3N) para fornecer 26i. Reação de 26f ou 26i com um amina ou sal de amina (por exemplo, acetato de amônio) fornece o imidazol contendo a molécula 26g. A formação de múltiplos imidazóis é realizada da mesma maneira, iniciando com a bis- α-halocetona tal como a15 bromocetona 26j, para fornecer a molécula 26I.
Esquema 27: Síntese representativa de E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E
399/1045
Figure BRPI1010795B1_D0721
HO ^V-E 0
27b
E-V-Z-P-M-A-A-M
Figure BRPI1010795B1_D0722
Figure BRPI1010795B1_D0723
27c
Figure BRPI1010795B1_D0724
O esquema 27 mostra uma síntese geral de uma E-V-Z-P-M-AA-M-P-Z-V-E molécula da invenção em que, para os propósitos ilustrativos, P é pirrolidina e Z é a carbonila. Acoplamento de amina 27a com ácido 27b é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer 27c. Alternativamente, amina 27d é acoplado com dois equivalentes de 27b sob condições similares para fornecer 27e.
Esquema 28: Síntese representativa de E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E ci. __________
E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-NH2+ ko ------” E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V—NH /
28a 28b 28c °
Figure BRPI1010795B1_D0725
28d
28b
Figure BRPI1010795B1_D0726
O esquema 28 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, E é metoxicarbonilamino. O tratamento de 28a ou 28d com um ou dois equivalentes respectivamente de 28b sob condições básicas (por exemplo, bicarbonato de sódio) fornece a molécula 28c ou 28e.
Esquema 29: Síntese representativa de E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E
E-V-Z-P-M-W-B(OR)2 + Br-M-P-Z-V-E ------------- E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E
29a 29b 29c (RO)2B-W-B(OR)2 + 2 Br-M-P-Z-V-E
29d
29b
E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E
29c
O esquema 29 mostra a síntese geral da E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-VE molécula da invenção, em que reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para construir a ligação W-M. Para os propósitos ilustrativos, a reação Suzuki é empregada para acoplar Br-M-P-Z-VE a uma moléscula (RO)2B-W-M-P-Z-V-E ou (RO)2B-W-B(OR)2. Éster borônico 29a (ou 29d) é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado
400/1045 (por exemplo, arilbrometo 29b) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 29c. Para cada reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição os papéis do nucleófilo e eletrófilo podem ser invertidos para fornecer o mesmo produto de acoplamento. Reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam a M-W formação de ligação, porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada, Sonagashira e Stille.
Esquema 30: Síntese representativa de E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E
E-V-Z-P-M-W-M -<] rr H
30a
HO y-v-E O
30b
E-V-Z-P-M-W-M
O^V-E
30c
HO ^V-E O
30b
Ε-νγ
30e O^V-E
O esquema 30 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, P é pirrolidina e Z é a carbonila. Acoplamento de amina 30a com ácido 30b é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer 30c. Alternativamente, a amina 30d é acoplada com dois equivalentes de 30b sob condições similares para fornecer 30e.
Esquema 31: Síntese representativa de E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E
31a e-v-z-p-m-w-m-p-z-v-nh2 +
Figure BRPI1010795B1_D0727
31b
E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-NH /
31c 0
H2N-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-NH2+ 2 Vo ------- \ HN—V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-NH / ü x )-° 31d 31b O 31e O
O esquema 31 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, E é metoxicarbonilamino. O tratamento de 31a ou 31 d com um ou dois equivalentes respectivamente de 31b sob condições básicas (por exemplo, bicarbonato de sódio) fornece a molécula 31c ou 31 e.
Esquema 32: Síntese representativa de E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E
401/1045
E-V-Z-P-M-A-B(OR)2 + Br-L-P-Z-V-E
32a 32b
E-V-Z-P-L-A-B(OR)2 + Br-M-P-Z-V-E
32d 32e
E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E
32c
E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E
32c
O esquema 32 mostra a síntese geral da molécula da invenção E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E, em que reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para construir a ligação M-A ou A-L. Para os propósitos ilustrativos, a reação Suzuki é empregada para acoplar um éster borônico a um arilbrometo. Éster borônico 32a (ou 32d) é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 32b ou 32e) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 32c. Para cada reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição os papéis do nucleófilo e eletrófilo podem ser invertidos para fornecer o mesmo produto de acoplamento. Reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam ou formação de ligação M-A ou A-L, porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada, Sonagashira e Stille. Esquema 33: Síntese representativa de E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E
E-V-Z-P-M-A-L—( j hr H
33a
HO ^r-V-E O
33b
E-V-Z-P-L-A-M—(]
A
H
33d
HO y-v-E O
33b
E-V-Z-P-M-A- l^Q
O^V-E 33c
E-V-Z-P-L-A-M cAv-E 33e
HO >-V-E
O
33b
O esquema 33 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, P é pirrolidina e Z é a carbonila. Acoplamento de amina 33a ou 33d com ácido
33b é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer 33c ou 33e, respectivamente. Alternativamente, a amina 33f é acoplada com dois equivalentes de 33b sob condições similares para fornecer 33g.
Esquema 34: Síntese representativa de E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E
402/1045
34a
E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V—NH /
Vo
34c °
Cl. e-v-z-p-m-a-l-p-z-v-nh2+ Vo oz x
34b Cl.
e-v-z-p-l-a-m-p-z-v-nh2+ Vo
34b
Cl
H2N~V-Z-P-M-A-L-P-Z-V—NH2 + 2 V-0 ------- \ HN—V-Z-P-M-A-L-P-Z-V—NH / o \ F~°
34f 34b O 34g O
O esquema 34 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, E é metoxicarbonilamino. O tratamento de 34a ou 34d com 34b sob condições básicas (por exemplo, bicarbonato de sódio) fornece a molécula 34c ou 34e. Correspondentemente, o tratamento de 34f com dois equivalentes de 34b fornece 34g sob condições similares.
Esquema 35: Síntese representativa de E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E
34d
E-V-Z-P-L-A-M-P-Z-V—NH /
34e 0
E-V-Z-P-L-B(OR)2 + Br-L-P-Z-V-E
35a 35b
E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E
35c
O esquema 35 mostra a síntese geral da molécula da invenção E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E, em que reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para construir a ligação L-L. Para os propósitos ilustrativos, a reação Suzuki é empregada para acoplar um éster borônico a um arilbrometo. Éster borônico 35a é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 35b) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 35c. Para cada reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição os papéis do nucleófilo e eletrófilo podem ser invertidos para fornecer o mesmo produto de acoplamento. Reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam a formação de ligação L-L, porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada, Sonagashira e Stille.
Esquema 36: Síntese representativa de E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E
HO
Fv-e o
36b
HO ^V-E O
36d
36b
36e
403/1045
O esquema 36 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, P é pirrolidina e Z é a carbonila. Acoplamento de amina 36a com ácido 36b é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer 36c. Altemativamente, a amina 36d é acoplada com dois equivalentes de 36b sob condições similares para fornecer 36e.
Esquema 37: Síntese representativa de E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E
E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-NH2 + Cy0 ------- E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-NH /
O \ J-0
37a 37b 37c °
Cl.
H2N-V-Z-P-L-L-P-Z-V-NH2+ 2 \-o
O 1
37d 37b
O esquema 37 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, E é metoxicarbonilamino. O tratamento de 37a ou 37d com 37b sob condições básicas (por exemplo, bicarbonato de sódio) fornece a molécula 37c ou 37e. Esquema 38: Síntese representativa de R-A-M-P-R1
H2N—P-Z-V-E
38b zOH Br-A-<
O
38a
HO ^P-Z-V-E O
38e nh2
HO
J^P-Z-V-E
38e
Cl·
HN-P-Z-V-E
BrO
38c
O o
-------— Br—A—/—P-Z-V-E —O
38f
Br, PZ-V-E
38g λ—P-Z-V-E
O
38k
K P-Z-V-E
N38g
Br. Ü P-Z-V-E
381
38g
O esquema 38 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-A-M-P-R1 em que, para os propósitos ilustrativos, M é uma amida ou um imidazol, R é um grupo genérico que é representado como Br, e
R1 é um grupo genérico que é representado como -Z-V-E. Acoplamento de amina 38b com ácido 38a é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer amida contendo 38c.
404/1045
O ácido 38e é acoplado com uma α-halocetona, tal como abromocetona 38d, sob condições básicas (por exemplo, Et3N) para fornecer 38f. Alternativamente, o ácido 38e é acoplado com uma α-aminocetona 38h, sob condições de formação de amida (por exemplo, EDC, Et3N) para fornecer 38i. A reação de 38f ou 38i com uma amina ou sal de amina (por exemplo, acetato de amônio) fornece o imidazol contendo o intermediário Br-A-MP-Z-V-E (38g).
A benzamidina 38j é acoplada com uma α-halocetona tal como α-clorocetona 38k sob condições básicas tal como K2CO3 para fornecer 38g. O intermediário Br-A-M-P-Z-V-E pode ser preparado analogamente a partir do acoplamento de 38d e 38I.
Esquema 39: Síntese representativa de R-W-M-P-R1
O
Br—W—Y '—Br
HO ^P-Z-V-E O
39b
39a
39c
Br, P-Z-V-E
39d
39©
NH2
39f
Brx
P-Z-V-E
39d
NH
Br—W—
NH2
H P-Z-V-E
Br-W—Ç JJ
39g
39h
39d
H2N >-P-Z-V-E HN
Brs
P-Z-V-E
39i
39j
39d
O esquema 39 mostra uma síntese geral de uma intermediário da invenção R-W-M-P-R1 em que, para os propósitos ilustrativos, M é uma amida ou an imidazol, R é um grupo genérico que é representado como Br, e R1 é um grupo genérico que é representado como -Z-V-E. O ácido 39b é acoplado com uma α-halocetona, tal como α-bromocetona 39a, sob condições básicas (por exemplo, Et3N) para fornecer 39c. Altemativamente, o ácido 39b é acoplado com uma α-aminocetona 39e, sob condições de formação de amida (por exemplo, EDC, Et3N) para fornecer 39f. Reação de 39c ou 39f com um amina ou sal de amina (por exemplo, acetato de amônio) fornece o imidazol contendo o intermediário Br-A-M-P-Z-V-E (39d).
405/1045
A benzamidina 39g é acoplada com uma α-halocetona tal como α-clorocetona 39h sob condições básicas tal como K2CO3 para fornecer 39d. O intermediário Br-A-M-P-Z-V-E pode ser preparado analogamente a partir do acoplamento de 39i e 39j.
Esquema 40: Síntese representativa de R-A-R1
Br-A-M-P-Z-V-E ---- ----► (RO)2B-A-M-P-Z-V-E
40a 40b
Rr Λ M D ΡΓ2
40c 40d
Rr A 1 D 7 \/ E
40e 40f
Qr A 1 D D/7
40g 40h
Dr A Df'
40i 40j
O esquema 40 mostra uma síntese geral de uma R-A-R1 intermediário da invenção em que, para os propósitos ilustrativos, R é um grupo genérico que é representado como a éster borônico e R1 é um grupo genérico que é representado como -M-P-Z-V-E, -M-P-PG, -L-P-Z-V-E, -L-P-PG, ou um grupo de proteção. A reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para instalar o éster borônico em um grupo A. Tratamento do correspondente arilbrometo com um catalisador de paládio, tal como PdChídppf), e uma fonte de boro tal como bis(pinacolato)diborano fornece o éster borônico 40b, 40d, 40f, 40h, ou 40j.
Esquema 41: Síntese representativa de R-W-R1
Br-W-M-P-Z-V-E ---------- (RO)2B-W-M-P-Z-V-E
41a 41b
Br-W-M-P-PG -------- (RO)2B-W-M-P-PG
41c 41d
Br-W-PG --------► (RO)2B-W-PG
41e 41f
O esquema 41 mostra uma síntese geral de uma R-W-R1 intermediário da invenção em que, para os propósitos ilustrativos, R é um grupo genérico que é representado como a éster borônico e R1 é um grupo genérico que é representado como -M-P-Z-V-E, -M-P-PG, ou um grupo de prote406/1045 ção. A reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para instalar o éster borônico em um grupo W. Tratamento do correspondente arilbrometo com um catalisador de paládio, tal como PdCl2(dppf), e uma fonte de boro tal como bis(pinacolato)diborano fornece o éster borônico 41b, 41d, ou 41f.
Esquema 42: Síntese representativa de R-M-R1
Br-M-P-Z-V-E --------- (RO)2B-M-P-Z-V-E
42a 42b
Br-M-P-PG -------- (RO)2B-M-P-PG
42c 42d
O esquema 42 mostra uma síntese geral de uma R-M-R1 intermediário da invenção em que, para os propósitos ilustrativos, R é um grupo genérico que é representado como a éster borônico e R1 é um grupo genérico que é representado como -P-Z-V-E ou -P-PG. A reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para instalar o éster borônico em um grupo M. Tratamento do correspondente arilbrometo com um catalisador de paládio, tal como PdCI2(dppf), e uma fonte de boro tal como bis(pinacolato)diborano fornece o éster borônico 42b ou 42d.
Esquema 43: Síntese representativa de R-L-R1
Br-L-P-Z-V-E ---------- (RO)2B-L-P-Z-V-E
43a 43b
Br-L-P-PG --------- (RO)2B-L-P-PG
43c 43d
O esquema 43 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-L-R1 em que, para os propósitos ilustrativos, R é um grupo genérico que é representado como a éster borônico e R1 é um grupo genérico que é representado como -P-Z-V-E ou -P-PG. A reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para instalar o éster borônico em um grupo L. Tratamento do correspondente arilbrometo com um catalisador de paládio, tal como PdCI2(dppf), e uma fonte de boro tal como bis(pinacolato)diborano fornece o éster borônico 43b ou 43d.
Esquema 44: Síntese representativa de R-A-M-P-Z-V-E
407/1045
PG-A-M—(] Nr H HO + Y-V-E O PG-A-M—(] θΛν-Ε
44a 44b 44c
PG-A-A-M— Nr H HO + _V-E oz PG-A-A-M— οΛν-Ε
44d 44b 44e
PG-P-M-A-A-M—( J H HO + YV-E O PG-P-M-A-A-M—(J r Nr o-Av-e
44f 44b 44g
PG-P-L-A-MX ] Nr H HO + >V-E O PG-P-L-A-M— Nr οΛν-Ε
44 h 44b 44i
0 esquema 44 mostra uma síntese geral de uma R-A-M-P-Z-V-E
intermediário da invenção em que, para os propósitos ilustrativos, P é pirroli-
dina, Z é carbonila, e R é um grupo genérico que é representado como -APG, -A-M-P-PG, -L-P-PG, ou um grupo de proteção. Acoplamento de amina
44a, 44d, 44f, ou 44h com ácido 44b é realizado usando um reagente de
acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer 44c, 44e, 44g,
ou 44i, respectivamente.
Esquema 45: Síntese representativa de R-W-M-P-Z-V-E
PG-W-M—( J + NT H HO Yv-E - O PG-W-MÃ] ______Nr oAví
45a 45b 45c
PG-P-M-W-M—( J + t\r H HO y-v-E - O PG-P-M-W-M—(] —Nr οΛν-Ε
45d 45b 45e
0 esquema 45 mostra uma síntese geral de um intermediário da
invenção R-W-M-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, P é pirroli-
dina, Z é carbonila, e R é um grupo genérico que é representado como -M-PPG ou um grupo de proteção. 0 acoplamento de amina 45a ou 45d com áci-
do 45b é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por
exemplo, HATU) para fornecer 45c ou 45e, respectivamente.
Esquema 46: Síntese representativa de R-A-L-P-Z-V-E
408/1045
HO >-V-E O
46b
HO )-V-E O
46b
PG-A-L—(j hr o-Av-e
46c PG-P-M-A-L—( ] hT o-Ay-E
46e
PG-A-L—( j
Nr H
46a
PG-P-M-A-L—( J
NH
46d
O esquema 46 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-A-L-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, P é pirrolidina, Z é carbonila, e R é um grupo genérico que é representado como -M-PPG ou um grupo de proteção. O acoplamento de amina 46a ou 46d com ácido 46b é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer 46c ou 46e, respectivamente.
Esquema 47: Síntese representativa de R-L-P-Z-V-E e R-M-P-Z-V-E
HO )-V-E O
47b
HO y-v-E O
47b
Br-LhT 0-Av-e
47c hr 0Λν-Ε
47e
Br-L-^]
H 47a
Br-M—( ] hT H
47d
O esquema 47 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-L-P-Z-V-E ou R-M-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, P é pirrolidina, Z é carbonila, e R é um grupo genérico que é representado como Br. O acoplamento de amina 47a ou 47d com ácido 47b é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer 47c ou 47e, respectivamente.
Esquema 48: Síntese representativa de R-A-M-P-Z-V-E Cl\ PG-A-M-P-Z-V-NH, + ” PG-A-M-P-Z-V— NH / ° \^o
48a 48b C'\ PG-A-A-M-P-Z-V-NH2 + o x
48d48b C'\
48b C'\ cM
48b
PG-P-M-A-A-M-P-Z-V-NH2+
48f
PG-P-L-A-M-P-Z-V— NH2
48h
PG-A-A-M-P-Z-V- NH /
48e
PG-P-M-A-A-M-P-Z-V—NH /
48g ύ
PG-P-L-A-M-P-Z-V-NH /
48i
O esquema 48 mostra uma síntese geral de uma R-A-M-P-Z-V-E intermediário da invenção em que, para os propósitos ilustrativos, E é meto409/1045 xicarbonilamino e R é um grupo genérico que é representado como um -APG, -A-M-P-PG, -L-P-PG, ou um grupo de proteção. Tratamento de 48a, 48d, 48f, ou 48h com 48b sob condições básicas (por exemplo, bicarbonato de sódio) fornece o intermediário 48c, 48e, 48g, ou 48i, respectivamente.
Esquema 49: Síntese representativa de R-W-M-P-Z-V-E Cl\
PG-W-M-P-Z-V-NH, + Λ-0 ------- PG-W-M-P-Z-V-NH / ° xV
49a 49b49c q C'\ pg-p-m-w-m-p-z-v-nh2+ ^-O o x
49d49b
PG-P-M-W-M-P-Z-V-NH /
49e Qz
O esquema 49 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-W-M-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, E é metoxicarbonilamino e R é um grupo genérico que é representado como -M-P-PG ou um grupo de proteção. Tratamento de 49a ou 49d com 49b sob condições básicas (por exemplo, bicarbonato de sódio) fornece o intermediário 49c ou 49e, respectivamente.
Esquema 50: Síntese representativa de R-A-L-P-Z-V-E Cl\
PG-A-L-P-Z-V-NH2 + V-Q ------- PG-A-L-P-Z-V-NH / 0 xY>
50a 50b C\
PG-P-M-A-L-P-Z-V-NH2+ Λ-0 ------- PG-P-M-A-L-P-Z-V— NH / ° x
50d 50b
O esquema 50 mostra uma síntese geral de uma R-A-L-P-Z-V-E intermediário da invenção em que, para os propósitos ilustrativos, E é metoxicarbonilamino e R é um grupo genérico que é representado como um -MP-PG ou um grupo de proteção. Tratamento de 50a ou 50d com 50b sob condições básicas (por exemplo, bicarbonato de sódio) fornece o intermediário 50c ou 50e, respectivamente.
Esquema 51: Síntese representativa de R-A-L-P-Z-V-E Cl\
Br-M-P-Z-V—NH2 + ------- Br-M-P-Z-V-NH / ο xV
51a 5ib C'\
Br-L-P-Z-V-NH2 + Λ~Ο ----—- Br-L-P-Z-V-NH / o x
51d 51b
O esquema 51 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-L-P-Z-V-E ou R-M-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrati410/1045 vos, E é metoxicarbonilamino e R é um grupo genérico que é representado como a Br. Tratamento de 51a ou 51d com 51b sob condições básicas (por exemplo, bicarbonato de sódio) fornece o intermediário 51c ou 51e, respectivamente.
Esquema 51a: Síntese representativa de R-P-Z-V-E •Q
HO
51a
51b
51c
O esquema 51a mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, P é pirrolidina, Z é carbonila, e R é um grupo genérico que é representado como a metoxicarbonila. O acoplamento de amina 51a com ácido 51b é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer 51c.
Esquema 52: Síntese representativa de R-Z-V-E
Figure BRPI1010795B1_D0728
52a
52b
HO-Z-V-NH /
Figure BRPI1010795B1_D0729
O esquema 52 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, E é metoxicarbonilamino e R é um grupo genérico que é representado como uma hidroxila. Tratamento de 52a sob condições básicas (por exemplo, bicarbonato de sódio) com 52b fornece o intermediário 52c.
Esquema 53: Síntese representativa de R-L-P-R1
Figure BRPI1010795B1_D0730
HO
53a
P-PG
Figure BRPI1010795B1_D0731
53c
53d
53b
Figure BRPI1010795B1_D0732
H +
P-PG
Br
53a 53e 53d
Esquema 53 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-L-P-R1 em que, para os propósitos ilustrativos, L é benzimidazol, R é um grupo genérico que é representado como a brometo, e R1 é um grupo de proteção. O ácido 53b é acoplado com 53a usando um reagente de
411/1045 acoplamento de peptídeo tal como HATU para fornecer 53c. O aquecimento em solvente (tal como refluxando etanol) fornece o intermediário R-L-P-R1 53d.
Alternativamente, o intermediário R-L-P-R1 53d é obtido por reação de uma diamina (tal como 53a) e composto carbonila (tal como aldeído 53e) em um solvente sob condições de aquecimento (por exemplo, etanol sob irradiação de microondas).
Esquema 54: Síntese representativa de R-M-P-R1 p-pg
N P-PG N P-PG
Cí Br Vn ~~~~*
54a 54b 54c
Ν?/Ρ-ΡΟ n2^p-pg n^p-pg
Br “Vn OHCAj Vn
54c 54d 54e
O esquema 54 mostra uma síntese geral de uma R-M-P-R1 intermediário da invenção em que, para os propósitos ilustrativos, M é imidazol, R é um grupo genérico que é representado como a brometo, aldeído, ou alquina e R1 é um grupo de proteção. Imidazol 54a pode ser halogenado, por exemplo, sob a ação de N-bromossuccinimida para fornecer bromoimidazol 54b. Bromoimidazol 54b pode ser protegido usando condições padrões para fornecer 54c, tal como SEM-CI e hidreto de sódio quando PG = SEM. O bromoimidazol 54b pode ser também elaborado, por exemplo, para o correspondente aldeído ou alquine. Litiação de 54c e condensação com um equivalente de formiato (por exemplo, DMF) fornece o aldeído 54d. O aldeído 54d é convertido em alquina 54e usando um reagente com base em fósforo (por exemplo, o reagente Ohira-Bestmann).
Esquema 55: Síntese representativa de R-P-M-A-A-M-P-R
Br—A—A—Br ——— oo
55a55b i
HC> OH Br--< ,Br
H3C—A—A—CH3 \—A—A—\—A—A—
O O ozO
55c 55d55e
HO
55e + —P-PG oz
55f
PG-P—Z \ A—A 2 —P-PG
O O —o
55g
Figure BRPI1010795B1_D0733
PG-P'
55h
412/1045
O esquema 55 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-P-M-A-A-M-P-R em que, para os propósitos ilustrativos, M é Imidazol e R é um grupo genérico que é representado como um grupo de proteção, por exemplo, a dicetona 55b é convertida em 55e usando bromo. O composto 55b pode ser comercialmente disponível ou pode ser preparado do correspondente dibrometo 55a por meio de acoplamento com um reagente de vinilestanho tal como tributil(etoxivinil)estanano na presença de um catalisador de paládio. P acoplamento de 55e com ácido 55f sob condições básicas tal como diisopropiletilamina fornece diéster 55g. A formação de imidazol é realizada por tratamento de 55g com acetato de amônio para fornecer o imidazol contendo o intermediário R-P-M-A-A-M-P-R (55h).
Alternativamente, brometo 55e pode ser sintetizado de 55c. O composto de dimetila 55c pode ser convertido no correspondente diácido 55d usando permanganato de potássio como o oxidante.
A conversão de 55d em 55e pode ser realizada por uma homologação de múltiplas etapas. Por exemplo, o tratamento de 55d com cloreto de oxalila, seguido por diazometano de trimetilsilila e em seguida o ácido hidrobrômico, pode produzir o composto 55e.
Esquema 56: Síntese representativa de R-P-M-W-M-P-R Br_w_Br ----. Br^WA_Br + HOAP-PG----~ Br-wX^Vp-PG
56a 56b 56c 56d
Figure BRPI1010795B1_D0734
Figure BRPI1010795B1_D0735
Figure BRPI1010795B1_D0736
O esquema 56 mostra uma síntese geral de uma R-P-M-W-M-PR intermediário da invenção em que, para os propósitos ilustrativos, M é Imi dazol e R é um grupo genérico que é representado como um grupo de pro teção. O composto 56a é acoplado com reagente de vinilestanho tal como tributil(etoxivinil)estanano na presença de um catalisador de paládio, seguido por brominação e hidrólise com NBS e água, para fornecer a bromocetona
413/1045
56b. A reação entre brometo 56b e um ácido carboxílico sob condição básica gera o éster 56d. Seguindo a mesma sequência de reação, o composto 56d pode ser elaborado para o diéster 56f. A conversão de 56f em 56g é realizada com reagentes de amônia tal como acetato de amônio em temperatura elevada.
Esquema 57: Síntese representativa de R-A-A-M-P-R1
OH
Br—A-A—
O
57a h2n—p-z-v-e
57b
HN-P-Z-V-E
Br—A-A—/
O
57c
57d no o>-P-z-v-E
57o
57f
57g
57h
NH2
57Ϊ
P-Z-V-E
57g
NH
Br—A-A—
NH2
57j
S7k
57g
57d
571
Br—A-A·
Vn
57g
P-Z-V-E
O esquema 57 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-A-A-M-P-R1 em que, para os propósitos ilustrativos, M é uma amida ou an imidazol, R é um grupo genérico que é representado como Br, e R1 é um grupo genérico que é representado como -Z-V-E. O acoplamento de amina 57b com ácido 57a é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer amida contendo 57c.
O ácido 57e é acoplado com uma α-halocetona, tal como abromocetona 57d, sob condições básicas (por exemplo, Et3N) para fornecer 57f. Alternativamente, o ácido 57e é acoplado com uma α-aminocetona 57h, sob condições de formação de amida (por exemplo, EDC, Et3N) para fornecer 57i. Reação de 57f ou 57i com uma amina ou sal de amina (por exemplo, acetato de amônio) fornece o imidazol contendo intermediário Br-A-M-P-Z-VE (57g). Acoplamento de 57j e 57k e, na alternativa, acoplamento de 57d e 57I sob condições apropriadas pode também ser usado na preparação de intermediário Br-A-M-P-Z-V-E (57g).
Esquema 58: Síntese representativa de R-A-A-M-P-R1
414/1045
:-v-z-p-m—a-a-b(or)2 + Br-M-P-PG E-V-Z-P-M—A-A-M-P-PG
58a 58b 58c
PG-P-M—A-A—B(OR)2 + Br-M-P-PG PG-P-M'—A-A“M-P-PG
58d 58b 58e
PG- -A-A—B(ÜR)2 + Br-M-P-PG ‘ PG—A-A-M-P-PG
58f 58b 58g
(RO)2B—A-A-B(OR)2 + 2 Br-M-P-PG ----- -- PG-P-M—A-A-M-P-PG
58 h 58b 58e
pu-P-IW A· B(oR)2 + Br-A-M-P-PG PG-P-M—A-A—M-P-PG
58i 58j 58e
O esquema 58 mostra a síntese geral da molécula da invenção R-A-A-M-P-R1, em que a reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para construir a ligação A-A ou ligação A-M. Para os propósitos ilustrativos, a reação Suzuki é empregada para acoplar dois intermediários correspondentes, R é um grupo genérico que é representado como -M-P-Z-V-E, -M-P-PG, ou um grupo de proteção, e R1 é um grupo genérico que é representado como um grupo de proteção. Éster borônico 58a, 58d, 58f ou 58i é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 58b ou 58j) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 58c, 58e, ou 58g. Formação de múltiplas ligações A-M pode ser conduzida de uma maneira similar. Por exemplo, a reação Suzuki pode também ser empregada para acoplar (RO)2B-A-A-B(OR)2 (58h) e dois equivalentes de Br-M-P-PG. Para cada reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição os papéis do nucleófilo e eletrófilo podem ser invertidos para fornecer o mesmo produto de acoplamento. As reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam a formação de ligação A-A e/ou A-M, porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada, Sonagashira e Stille.
Esquema 59: Síntese representativa de R-W-M-P-R1
415/1045
E-V-Z-P-M~W-B(OR)2 + Br-M-P-PG —- E-V-Z-P-M—W-M-P-PG
59a 59b 59c
PG-P-M—W—B(OR)2 + DF-M-r-rCj PG-P-M—W—M-P-PG
59d 59b 59e
PG—W— B(OR)2 + οΓ-Μ-Ρ-γο PG—W—M-P-PG
59f 59b 59g
(RO)2B-W-B(OR)2 + 2 Br-M-P-PG ---- PG-P-M—W-M-P-PG
59h 59b 59i
O esquema 59 mostra a síntese geral da molécula da invenção R-W-M-P-R1, em que a reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para construir a ligação W-M. Para os propósitos ilustrativos, a reação Suzuki é empregada para acoplar dois intermediários correspondentes, R é um grupo genérico que é representado como -M-P-ZV-E, -M-P-PG, ou um grupo de proteção, e R1 é um grupo genérico que é representado como um grupo de proteção. Éster borônico 59a, 59d, ou 59f é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 59b) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 59c, 59e, ou 59g. Formação de múltiplas ligações W-M pode ser conduzida de uma maneira similar. Por exemplo, a reação Suzuki pode também ser empregada para acoplar (RO)2B-W-B(OR)2 (59h) e dois equivalentes de Br-M-P-PG. Para cada reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição os papéis do nucleófilo e eletrófilo podem ser invertidos para fornecer o mesmo produto de acoplamento. As reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam a formação de ligação WM, porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada, Sonagashira e Stille. Esquema 60: Síntese representativa de R-A-L-P-R1
E-V-Z-P-M—A-B(OR)2 + Br-L-P-PG --- — E-V-Z-P-M—A—L-P-PG
60a 60b 60c
PG-P-M—A—B(OR)2 + Br-L-P-PG - PG-P-M—A—L-P-PG
60d 60b 60e
PG—A—B(OR)2 + Br-L-P-PG ---- -* PG—A—L-P-PG
60f 60b 60g
O esquema 60 mostra a síntese geral da molécula da invenção R-A-L-P-R1, em que a reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para construir a ligação A-L. Para os propósitos ilus416/1045 trativos, a reação Suzuki é empregada para acoplar dois intermediários correspondentes, R é um grupo genérico que é representado como -M-P-Z-V-E, -M-P-PG, ou um grupo de proteção, e R1 é um grupo genérico que é representado como um grupo de proteção. Éster borônico 60a, 60d, ou 60f é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 60b) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 60c, 60e, ou 60g. Para cada reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição os papéis do nucleófilo e eletrófilo podem ser invertidos para fornecer o mesmo produto de acoplamento. Reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam a formação de ligação A-L, porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada, Sonagashira e Stille. Esquema 61: Síntese representativa de R-A-M-P-R1
E-V-Z-P-L—A-B(OR)2 + Br-M-P-PG
61a 61b
PG-P-L— A-B(OR)2 + Br-M-P-PG
61 d 61b
PG—A—B(OR)2 + Br-M-P-PG
61f 61b
E-V-Z-P-L—A—M-P-PG
61c
PG-P-L—A—M-P-PG
61e
PG—A—M-P-PG
61g
O esquema 61 mostra a síntese geral da molécula da invenção R-A-M-P-R1, em que a reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para construir a ligação A-M. Para os propósitos ilustrativos, a reação Suzuki é empregada para acoplar dois intermediários correspondentes, R é um grupo genérico que é representado como -L-P-Z-V-E, -L-P-PG, ou um grupo de proteção, e R1 é um grupo genérico que é representado como um grupo de proteção. Éster borônico 61a, 61d, ou 61f é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 61b) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 61c, 61e, ou 61 g. Para cada reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição os papéis do nucleófilo e eletrófilo podem ser invertidos para fornecer o mesmo produto de acoplamento. Reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam a formação de ligação A-M, porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, inclu417/1045 em, por exemplo, as reações Negishi, Kumada, Sonagashira e Stille.
Esquema 62: Síntese representativa de R-P-H
Figure BRPI1010795B1_D0737
Figure BRPI1010795B1_D0738
0o
Figure BRPI1010795B1_D0739
PG
C
0o
62a 62b 62c
O esquema 62 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção R-P-H em que, para os propósitos ilustrativos, R é um grupo genérico que é representado como etoxicarbonila e P é um anel carbocíclico ou heterocíclico (por exemplo, X é carbono ou heteroatom) e m, n, e o são 0-3, independentemente. O amino éster 62a é convertido no amino éster substituído ou ciclizado 62b por meio, por exemplo, da aminação redutiva ou reação Mitsunobu. O composto 62b pode ser protegido para fornecer o composto 62c se necessário.
Esquema 63: Síntese representativa de R-P-M-W-M-P-R
FG, (ÇH2)mOH
PG-P-M-A-A-M-P-PG = PG-P-M-A-A-M-P-PG ------►- PG-P-M-W-M-P-PG
FG2 (CH2)nOH
63a 63a
63b (ÇH2)mCHO
PG-P-M-A-A-M-P-PG (CH2)nCHO
63c
PG-P-M-W-M-P-PG
63b (CH2)mCO2PG
PG-P-M-A-A-M-P-PG (CH2)nNH2
63d
PG-P-M-W-M-P-PG
63b
O esquema 63 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-P-M-W-M-P-R em que, para os propósitos ilustrativos, R é um grupo genérico que é representado como um grupo de proteção e A é funcionalizado com um grupo representado como hidróxialquila, aminoalquila, carbonilalquila, ou alcoxicarbonilalquila. A ciclização de 63a, 63c, e 63d pode ser realizada por meio de diversas transformações de grupo funcional que incluem, porém não estão limitadas a, reação Mitsunobu, aminação redutiva, e lactamização.
Esquema 64: Síntese representativa de H-V-E o o H2N'NAr --- VN'N^°^ ~
Η I H
Figure BRPI1010795B1_D0740
64c
64a
64b
O esquema 64 mostra uma síntese geral de um intermediário da
418/1045 invenção H-V-E em que, para os propósitos ilustrativos E é metoxicarbonilamino e V é isopropilamino. A reação de carboxilato de hidrazina 64a com a cetona ou aldeído, tal como acetona, sob condições acídicas (por exemplo, AcOH) fornece a imina 64b. A reação de 64b sob condições de redução, tal como PtO2 e gás de hidrogênio, fornece o carboxilato de hidrazina substituída 64c.
A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.
EXEMPLOS
Exemplo AA
Figure BRPI1010795B1_D0741
2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 Himidazol-2-yI]-pyrrolidine-1 carboxylic acid tert-butyl ester
Pd(PPh3)4, Dioxane, 80 °C
KOAc
2-{5-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1 H-imidazol2-yl}-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Legendas: terc-Butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2il]pirrolidina-1-carboxílico / Dioxano, 80°C / terc-Butil éster de ácido 2-{5-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina1 -carboxílico / terc-butil éster de ácido (S)-2-{5-í4-(4,415,5-tetrametil[1,3,2ldioxaborolan-2-il)-fenil1-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico: 1,4Dioxano (300 mL) foi adicionado a uma mistura de terc-butil éster de ácido (S)-2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-im idazol-2-il]-pirrol id ina-1 -carboxílico (21,1 g, 53,7 mmol), bis(pinacolato)diboro (27,3g, 107,5 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (3,10 g, 2,68 mmol), e acetato de potássio (15,02 g, 153,0 mmol), e aquecido a 80°C durante 16 horas. A mistura foi resfriada e o sólido resultante foi filtrado. A maior parte do 1,4-dioxano foi removido do filtrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi apreendido em acetato de etila (300 mL). A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (2x 150 mL), salmoura (100 mL) e secada sobre sulfato de sódio. Após filtração o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida. O óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando uma coluna ISCO de 330 g e efluente de 20 a 100 % dse acetato de etila e hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi
419/1045 removido sob pressão reduzida para fornecer terc-butil éster de ácido (S)-2{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico (18 g, 76 %) e sólido amarelo claro.
Figure BRPI1010795B1_D0742
HCl / Dioxane
DCM
2-{5-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1 H-imidazol2-yl}-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0743
2-Py rrolidin-2-yl-5-[4-(4,4,5,5tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2y I )-p hen y IJ-1 H-imidazole
Legendas: ferc-Butil éster de ácido 2-{5-[4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico / 2 pirrolidin-2-il-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H imidazol.
Cloridrato de (S)-2-pirrolidin-2-il-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenill-1 H-imidazol: Uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4 N, 75 mL) foi adicionada a uma solução de terc-butil éster de ácido (S)-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (7,0 g, 15,9 mmol) em diclorometano (50 mL). Evolução de gás foi observada. Após 30 minutos, um sólido formou-se. Após 1,5 horas, o sólido resultante foi isolado por filtração com lavagem com dietil éter. Qualquer solvente residual foi removido sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de (S)-2-pirrolidin-2-il-5-[4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol (5,6 g, 95 %) como um sólido não totalmente branco.
Exemplo AC
Figure BRPI1010795B1_D0744
2-Py rrolidin-2-yl-5-[4-(4,4,5,5tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2yl)-phenyl]-1 H-imidazole
Figure BRPI1010795B1_D0745
H
HATU, DIPEA, DMF
Figure BRPI1010795B1_D0746
[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1 H-imidazol-2-yl}py rrolid ine-1 -carbonyl)-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legendas: 2-pirrolidin-2-il-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) fenil]-1 H-imidazol / Metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,2,2]d ioxaborola η-2-i l)-fe n i l]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-propil]carbâmico.
420/1045
Metil éster de ácido (S,S)-[2-metil-1-(2-{5-[4-(4í4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]carbâmico: Diisopropiletilamina (7,63 mL, 43,8 mmol) foi adicionado a uma suspensão de cloridrato de (S)-2-pirrolidin-2-il-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol (7,33 g, 19,5 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,/V,/V',/V'-tetrametilurônio (7,6 g, 19,9 mmol) e (S) ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (3,59 g, 20,5 mmol) em dimetilformamida (75 mL). Todos os sólidos dissolvidos. Após 30 minutos a mistura reacional foi diluída com acetato de etila (300 mL) e foi lavada com
Vz. cloreto de sódio saturado (1 x 300 mL), metade de bicarbonato de sódio saturado (2 x 150 mL) e salmoura (1 x 100 mL). A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A espuma castanha resultante foi submetida à cromatografia de sílica-gel com eluato de 20 -100 % de acetato de etila e hexanos, para fornecer metil éster de ácido (S,S)-[2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]carbâmico (6,6 g, 68 %) como uma espuma branca: 1H (DMSO-d6): δ = 11,81 (br s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,51 (br s, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,04 (m, 2 H), 3,78 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,28 (s, 12H), 0,85 (dd, J, = 6,6 Hz, J2 = 11,4 Hz, 6H).
Exemplo AD
Figure BRPI1010795B1_D0747
2-Amino-1 -(4-bromophenyl)-ethanor>e
Figure BRPI1010795B1_D0748
HATU
Figure BRPI1010795B1_D0749
3-(2-(4-8 rom o-phenyl)-2-oxoethylcarbamoyl}-pyrrolidine-1 carboxylic acid ferf-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0750
3-{5-(4-Bromo-phenyl)-1 Himidazok2-y[]-pyrrolidir>e-1 carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0751
2-(5-(442-(1- Boc-pyrrolidin-3-yl)-3H-imidazol· 4-yQ-biphenyi-4-yl}-1 H-imidazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Pd(PPh3)4 NaHCO3 DME
Figure BRPI1010795B1_D0752
(143-{544’42-(142-Methoxycart>onyiamino-3-methyi-butyryl)-pyrrolidin2-ylJ-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1 H-imidazol-2-yI]-pyrroíidine-1 carbonyl}-2-methyi-propyl)-cárbamÍc acid methyl ester
421/1045
Legendas: 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona / ferc-butil éster de ácido 3-[2(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico / terc-Butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico / tercbutil éster de ácido 2-(5-4'-[2-(1-Boc-pirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4ilJ-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico / metil éster de ácido (1-{3-[5-(4'{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
terc-Butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]pirrolidina-1-carboxílico: /V,A/-diisopropiletilamina (5,3 mL, 30,6 mmol) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 1-ferc-butil éster de ácido pirrolidina1,3-dicarboxílico (2,2 g, 10,1 mmol), HATU (4,0 g, 10,5 mmol), o sal de HCI de 2-amino-1-(4-bromofenil)etanona (2,4 g, 9,6 mmol), e DMF (40 mL), e agitado em condição ambiente durante 1 hora. A maior parte do componente volátil foi removida em vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (150 mL), lavado com água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um sólido tipo espuma branco (3,5 g, 90 %). m/z 432,9, 434,9 (M + Na)+.
terc-Butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1 -carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 3-(2-(4bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (1,5 g, 3,6 mmol) e acetato de amônio (1,4 g, 18,2 mmol) em xileno (15 mL) foi aquecida em um tubo selado a 140 °C durante 2 horas. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (150 mL), lavado com solução de NaHCO3, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um sólido branco (795 mg, 56 %). m/z 391,8, 393,8 (M + H)+.
terc-Butil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1-boc-pirrolidin-3-il)-3Himidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolid ina-1 -carboxílico: Pd(Ph3)4 (54 mg, 0,046 mmol) foi adicionado a uma mistura de terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (378 mg,
422/1045
0,97 mmol), terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (408 mg, 0,93 mmol), NaHCO3 (273 mg, 3,26 mmol) em 1,2-dimetoxietano (8 mL) e água (2 mL). A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 °C durante 6 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHCO3, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um sólido branco (370 mg, 64 %). m/z 625,1 (M + H)+.
metil éster de ácido (1-{3-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-iljpirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1-boc-pirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico (200 mg, 0,232 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada solução a 4,0 M de HCI em dioxano (1 mL, excesso). A mistura foi agitada durante 3 horas a 50 °C e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com éter para remover o excesso de HCI. O sólido branco obtido foi dissolvido em DMF (5 mL). À solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (123 mg, 0,71 mmol), HATU (285 mg, 0,75 mmol) e /V,/V-diisopropiletilamina (0,14 mL, 0,77 mmol). A mistura foi agitada em ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um sólido branco (100 mg, 42 %). 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,00-7,80 (m, 10H), 5,26 (t, 1H), 4,40-3,42 (m, 15H), 2,65-2,00 (m, 8H), 1,50-0,93 (m, 12H); m/z 739,3 (M + H)+.
Exemplo AE
423/1045
Figure BRPI1010795B1_D0753
phenylj-ethanone
Figure BRPI1010795B1_D0754
Figure BRPI1010795B1_D0755
3-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imidazol-2yl]-2-aza-bicyclo[2.2.1 ]heptane-2carboxylic acid fert-butyl ester
3-[2-(4-Bromo-phenyl)-2-oxoethylcart>amoyl]-2-aza-bicyclo[2.2.1 Jheptane2-carboxylic acid iert-butyl ester
NH4OAc
150 °C
Figure BRPI1010795B1_D0756
(1 -(3-{5-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imidazol-2-yl]-2aza-bicyclo[2.2.1 ]heptane-2-carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester [2-MethyH -(3-(5-(4-(4,4,5,5-tetramethyl· [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1 H-imidazoi-2yl)-2-aza-bicyclo[2.2.1 ]heptane-2-carbonyl)propy c acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0757
Pd(PPh3)4 NaHCO3 DME (1-{2-[5-(4'-{2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-2-azabicyclo[2,2.1]hept-3-yl]-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1H-imidazoi-2-yl}pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)iarbamic acid methyl ester
Legendas: 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona / terc-butil éster de ácido 3-[294-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico / terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza5 biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico / metil éster de ácido (1-{3-[5-(4-bromofen i l)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1 ]heptano-2-carbonil]-2-metil-propil)carbâmico / metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2carbonil)-propil]-carbâmico / metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4'-{2-[2-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2.2.1 ]-hept-3-i IJ-3Himidazol-4-il]-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico.
terc-Butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]2-aza- biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxoetilcarbamoilj-pirrolidina-1-carboxílico, exceto que 2-terc-butil éster de ácido
2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico foi usado em lugar de 1-tercbutil éster de ácido pirrolidina-1,3-dicarboxílico.
terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2424/1045 aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1 Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico, exceto que terc-butil éster de ácido 3[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2carboxílico foi usado em lugar de terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromofenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico.
metil éster de ácido (1-{3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (1,0 g, 2,4 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionada solução a 4,0 M de HCI em dioxano (4,0 mL, excesso). A mistura foi agitada durante 3 horas a 50 °C e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com éter para remover o excesso de HCI. O sólido branco obtido foi dissolvido em DMF (20 mL). À solução foram adicionados ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,46 g, 2,6 mmol), HATU (1,0 g, 2,6 mmol) e Λ/,/V-diisopropiletilamina (2,5 mL, 14,4 mmol). A mistura foi agitada em ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um sólido branco (1,0 g, 89 %). m/z 475,1,477,1 (M + H)+.
metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2carbonil)-propil]-carbâmico: Pd(PPh3)4 (73 mg, 0,06 mmol) foi adicionado a um tubo selado contendo uma mistura de metil éster de ácido (1-{3-[5-(4bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico (600 mg, 1,27 mmol), bis(pinacolato)dibóro (675 mg, 2,66 mmol), acetato de potássio (324 mg, 3,3 mmol) e 1,4-dioxano (15 mL). A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 °C durante 16 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHCO3,
425/1045 água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um sólido branco (440 mg, 66 %). m/z 523,2 (M + H)+.
metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 Him idazol-2-iI]-pi rrolid ina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto terc-butil éster de ácido 2-(5|4'-[2-(1 -boc-pirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico, exceto que metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-propil]-carbâmico e metil éster de ácido [1(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metilpropilj-carbâmico foram usados em lugar de terc-butil éster de ácido 2-{5-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirroiidina1-carboxílico e terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-ilJpirrolidina-1-carboxílico. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,90-7,70 (m, 10H), 7,20-7,10 (m, 1H), 5,24 (t, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,40-3,80 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,60-1,60 (m, 13H), 1,05-0,90 (m, 12H); m/z 765,2 (M + H)+.
metil éster de ácido (1-{3-[5-(4'-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 Himidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto tercbutil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1 -boc-pirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico, exceto que metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1Himidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-propil]-carbâmico e metil éster de ácido (1-{3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico foram usados em lugar de terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico e terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-
426/1045 carboxílico. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,90-7,20 (m, 10H), 4,83-4,25 (m, 5H), 3,90-3,40 (m, 6H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,40-2,10 (m, 3H), 2,10-1,40 (m, 11H), 1,10-0,90 (m, 12H); m/z 791,3 (M + H)+.
Exemplo AF
Figure BRPI1010795B1_D0758
1-[4-(4-Acetyl-phenoxy)- 2-Bromo-1-[4-[4-(2-bromo-acetyl)phenylj-ethanone phenoxyJ-phenyQ-ethanone
Figure BRPI1010795B1_D0759
Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2[2-(4-{4-[2-(1- Boc -pyrrolidine-2-carbonyloxy)acetyl]-phenoxy}-phenyI)-2-oxo-ethyl] ester
Figure BRPI1010795B1_D0760
150 °C
2-[5-(4-{4-[2-(1- Boc -pyrTOlidin-2-yl)-3H-imidazol4-yl]~phenoxy}-pheny!)-1 H-imidazol-2-yl]pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0761
[1 -(2-{5~[4-(4-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)pyrrolidin-2-yl}-3H-imidazol-4-yl}-phenoxy)-phenyi]-1/-/-Ímidazol-2-yl}pyrrolidine-1-cart>onyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legendas: 1-[4-(4-acetil-fenóxi)-fenil]-etanona / 2-bromo-1-{4-[4-(2-bromoacetil)-fenóxi]-fenil}-etanona / éster de 2-[2-(4-{4-[2-(1-Boc-pirrolidina-2carbonilóxi)-acetil]-fenóxi}-fenil)-2-oxo-etil] de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico / terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{4-[2-(1-Bocpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenóxi}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 carboxílico / metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-
3-metil-butiril)-pirrolidin-2-iI]-3H-imidazol-4-il}-fenóxi)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
2-Bromo-1 -{4-[4-(2-bromo-acetil)-fenoxi]-fenil}-etanona: Bromo (2,02 mL, 39,3 mmol) em diclorometano (25 mL) foi adicionado lentamente à solução agitada de 4-acetilfenil éter (5,0 g, 19,7 mmol) em diclorometano (65 mL) a 30 °C. A mistura foi agitada em ambiente durante 16 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi recristalizado de etanol (40 mL) para obter um produto semelhante ao cristal amarelo (2,3 g, 29 %).
2-[2-(4-{4-[2-(1-Boc-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-fenóxi}-fenil)427/1045
2-oxo-etil] éster de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: A uma mistura agitada de 2-bromo-1-{4-[4-(2-bromo-acetil)-fenoxi]-fenil}etanona (2,0 g, 4,9 mmol) e 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2dicarboxílico (2,2 g, 10,2 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado DIPEA (1,76 mL, 10,1 mmol). A suspensão foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila (150 mL), lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um sólido branco (2,2 g, 65 %). m/z 703,1 (M + Na)+.
terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{4-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-fenóxi}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de 2-[2-(4-{4-[2-(1 -boc-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-fenóxi}-fenil)-
2- oxo-etil] éster de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (250 mg, 0,37 mmol) e acetato de amônio (570 mg, 7,3 mmol) em xileno (8 mL) foi aquecida em máquina de micro-ondas a 140 °C durante 80 minutos. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHCO3, água e salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um sólido branco (62 mg, 26 %). m/z 641,1 (M + H)+.
metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-
3- metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenóxi)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}- pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto metil éster de ácido (1 -{3-[5-(4'-{2-[1 -(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-1 H-im idazol-2-i l]-p irro lid i n a-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, exceto que terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{4-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4il]-fenóxi}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico foi usado em lugar de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1-boc-pirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico. 1H-NMR (300 MHz,
CD3OD) δ 7,80-7,60 (m, 4H), 7,30-7,20 (m, 2H), 7,10-0,95 (m, 4H), 5,16 (t,
1H), 4,30-3,50 (m, 12H), 2,40-1,90 (m, 10H), 1,10-0,90 (m, 12H); m/z 755,2
428/1045 (Μ + Η)+.
Exemplo AG
Figure BRPI1010795B1_D0762
3,4'-dimethylbipheny ether
Figure BRPI1010795B1_D0763
3,4'-Oxybis(]3enzDÍc acid)
Figure BRPI1010795B1_D0764
2-Bromo-1 44-[3-(2-bromo-acetyi)phenoxyj-phenyl }-ethsnone
Figure BRPI1010795B1_D0765
Boc
Pyrrolidine-1,2-dicartooxylic acid 1 -tert-bLÍyl ester 2-[2-(4-{3-[2<1-Bocpyrrol idine-2-carbonyloxy>acetyl ]-phenoxy )-phenyl)-2-oxo-ethyl ] ester
NHjOAc
150 t
Figure BRPI1010795B1_D0766
2-[5-(4-{3-[2-(1 -Boc-pyrroli din-2-yl >3H -im i dazol-4-yl J-phenoxy}phenyl)-1H-imidazol-2-y1]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-birtyi ester
O—
Figure BRPI1010795B1_D0767
HCI HATU
Figure BRPI1010795B1_D0768
[1 <2-{5-[4-(3-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-bLityry1)py rrolidi n-2-yfl-3 Wim i dazol-4-yt }-phenoxy)-phenyf ]-1Wmidazol-2-yI}pyrrciidine-1-catbonyt>2-methyi-propyl]-carbamicacid methyl ester
Legendas: 3,4'-dimetilbifenil éter / 3,4'-oxibis(benzoico ácido) / 2-bromo-1 -{45 [3-(2-bromo-acetil)-fenóxi]-fenil}-etanona; éster de 2-[2-94-[3-[2-(1-Bocpirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-fenóxi}-fenil)-2-oxo-etil] de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{3-[291-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenóxi}-fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido [1-(2-[5-[4-(3-{2-[1-(210 metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-iI]-3H-imidazol-4-il}-fenóxi)fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
3,4'-Oxibis(ácido benzoico): Uma mistura de 3,4'-dimetilbifenil éter (1,7 g, 8,6 mmol) e permanganato de potássio (6,0 g, 38 mmol) em água (200 mL) foi refluxada durante 6 horas. A solução quente foi filtrada, resfria15 da, e extraída com clorofórmio. A camada aquosa foi acidificada por HCI a 2
429/1045
Ν. Ο precipitado foi filtrado e lavado com água para fornecer um sólido branco (0,55 g, 25 %). m/z 257,1 (Μ - H)'.
2-Bromo-1 -{4-[3-(2-bromo-acetil)-fenoxi]-fenil}-etanona: Uma mistura de 3,4'-oxibis(ácido benzoico) (0,55 g, 2,1 mmol)) e cloreto de oxalila (10,6 mL, 21,3 mmol) em diclorometano (40 mL) contendo DMF (4 gotas) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, então concentrada e coevaporada com tolueno (3x) e secada sob vácuo elevado. O resíduo resultante foi suspenso em diclorometano (15 mL) a 0 °C e tratado com trimetilsílildiazometano a 2,0 M em éter (3,2 mL, 6,4 mmol) durante 15 minutos para fornecer uma mistura marrom. A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente durante a noite e em seguida concentrada. O sólido marrom resultante foi suspenso em acetato de etila (15 mL) e resfriado para 0 °C. HBr em ácido acético (1,2 mL, 33 %W, 6,4 mmol) foi adicionado durante 5 minutos e a mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente durante 1 hora. Bicarbonato de sódio sólido (0,3 g) foi adicionado e agitado durante 30 minutos. Água foi adicionada fornecendo uma mistura bifásica com um precipitado marrom. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi extraído com diclorometano, secado sobre MgSO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer um sólido marrom (0,47 g).
2-[2-(4-{3-[2-(1-Boc-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-fenóxi}-fenil)2-oxo-etil] éster de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto metil éster de ácido (1-{3-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico, exceto que 2-bromo-1-{4-[3-(2-bromo-acetil)-fenóxi]-fenil}etanona foi usado em lugar de 2-bromo-1-{4-[4-(2-bromo-acetil)-fenóxi]fenil}-etanona. m/z 703,1 (M + Na)+.
terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{3-[2-(1 -boc-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-fenóxi}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{4-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenóxi}-fenil)-1H-imidazol430/1045
2- il]-pirrolidina-1-carboxílico, exceto que 2-[2-(4-{3-[2-(1-Boc-pirrolidina-2carbonilóxi)-acetil]-fenóxi}-fenil)-2-oxo-etil] éster de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico foi usado em lugar de 2-[2-(4-{4-[2-(1-Bocpirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-fenóxi}-fenil)-2-oxo-etil] éster de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico. m/z 641,0 (M + H)+.
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(3-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-
3- metil-butiril)-pirrolidin-2-iI]-3H-imidazol-4-il}-fenóxi)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}- pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto metil éster de ácido (1-{3-[5-(4'-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-1 H-im idazol-2-i l]-p i rrol id in a-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, exceto que terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{3-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4il]-fenóxi}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico foi usado em lugar de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1 -boc-pirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,80-7,10 (m, 10H), 5,30-5,15 (m, 2H), 4,30-4,20 (m, 2H), 4,18-
Figure BRPI1010795B1_D0769
2,00 (m, 8H), 1,05-0,85 (m, 12H); m/z 755,3 (M + H)+.
Exemplo AH
Figure BRPI1010795B1_D0770
{1 -[2-(6-Bromo-1 H-benzoimidazol2-yl)-pyrrolidine-1-cart>onyl]-2methyl-propylj-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0771
[2-MethyH-(3-(544-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1 H-imidazol-2yl)-2-aza-bicyclo[2.2.1 ]heptane-2-carbonyl)propyl]-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0772
butyryl)-2-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-3-yl]-3H-imidazol-4-yl}phenyl>1 H-benzoimidazok2-yl}-pyrrolidir>e-1 -carbonyl}2-methyl-propyl)-carbamÍc acid methyl ester
Legendas:
Metil éster de ácido {1-[2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; Metil éster de ácido [2-metil-
1-(3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2- aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-propil]-carbâmico; Metil éster de ácido (1-[2-[6-(4-[2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-3 H-im id azol-4-iI}-fen i l)-1 H-benzoimidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
metil éster de ácido (1-{2-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3431/1045 metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-1 Hbenzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto terc-butil éster de ácido 2(5-{4'-[2-(1-boc-pirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)5 pirrolidina-1-carboxílico, exceto que metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-propil]-carbâmico e metil éster de ácido {1[2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-propil}-carbâmico foram usados em lugar de terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil10 [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico e terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carboxílico. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,10-7,80 (m, 7H), 5,42-5,30 (m,
1H), 4,65 (s, 1H), 4,40-4,25 (m, 2H), 4,20-3,90 (m, 2H, 3,80-3,60 (m, 6H),
3,00-2,80 (m, 1H), 2,70-2,55 (m, 1H), 2,50-1,60 (m, 12H), 1,10-0,80 (m,
12H); m/z 739,3 (M + H)+.
Exemplo Al
Figure BRPI1010795B1_D0773
1-(4-Bromophenyl)-ethanone
Figure BRPI1010795B1_D0774
5-(4-Bromo-phenyl)-5methyl-imidazolidine2,4-díone (NH4)2CO3 EtOH/water
NaOH water
Figure BRPI1010795B1_D0775
2-Amino-2-(4-bromophenyl)-propionic acid
Figure BRPI1010795B1_D0776
Proline HATU
HCI ethanol _ . „
2-Ammo-2-(4-bromophenyl)-propionic acid ethyl ester
1N NaOH ethanol
Figure BRPI1010795B1_D0777
Pd(PPh3)4
2-[5-(4-Bromo-phenyl)-5methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1 H~ imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1carboxyiic acid tert-butyl ester
2-(1 -(4-Bromo-phenyl)-1 -ethoxycarbonylethylcarbamoyl]-pyn-olidine-1-carboxylic acid íert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0778
ethanol
2-[1 ~(4-Bromo-phenyl)-1 -carbamoylethylcarbamoyl]-pyrrolidine-1 carboxylic acid íert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0779
2-[5-(4-Bromo-phenyl)~1 Himidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 carboxylic acid íert-butyl ester
Pd(PPh3)4
Figure BRPI1010795B1_D0780
2-(5-{4’-[4-Boc~2~(1-methyl“pyrrolidÍn-2-yl)-5-oxo-4,5dihydro-3H-imidazo1-4-yl]-biphenyl-4-yl}-1 H-imidazol2-{5-Methyl-4-oxo-5-[4-(4,4,5,5tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyí]-4,5-dihydro-1H-imidazo.l-2-y[}pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0781
(1-t2-[5-(4'-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-4methyl-5-oxo-4,5-dihydro-3/-/-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yI)-1H-ÍmÍdazol-2-yl]pyrrolidine-1~carbonyl]-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
432/1045
Legendas: 1-(4-bromo-fenil)-etanona / EtOH/água / 5-(4-bromo-fenil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona / NaOH / Água / Ácido 2-amino-2-(4-bromo-fenil)propiônico / HCI / Etanol / Prolina / HATU / Etil éster de ácido 2-amino-2-(4bromo-fenil)-propiônico / terc-butil éster de ácido 2-[1-(4-bromo-fenil)-1etoxicarbonil-etilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico / terc-butil éster de ácido
2-[ 1 -(4-bromo-fenil)-1 -carbamoil-etilcarbamoil]-pirrolidina-1 -carboxílico / NaOH a 1N / Etanol / terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-5-metil-4-oxo-
4.5- di-hidroo-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico / terc-butil éster de ácido 2-{5-metil-4-oxo-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)-fenil]-
4.5- di-hidroo-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico / terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico / terc-butil éster de ácido 2-(5-(4'-[4-Boc-2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-5-oxo-4,5-di-hidroo3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico.
Metil éster de ácido (1-(2-[5-(4'-(2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidroo-3H-imidazol-4-il}-bifenil-
4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
5-(4-Bromo-fenil)-5-metil-imidazolidina-2,4-diona: Uma mistura de 4-bromo acetofenona (8,0 g, 40,2 mmol), carbonato de amônio (40 g, 402 mmol) e cianeto de potássio (3,4 g, 52,3 mmol) em um solvente misto de etanol (90 mL) e água (90 mL) foi agitada a 55 °C durante 5 horas, em seguida 12 horas em ambiente. A solução foi ajustada para pH = 6 com HCI a 6 N cuidadosamente e subsequentemente agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com água. O sólido branco coletado foi secado sob vácuo para fornecer o produto (9,2 g, 85 %). m/z
267,1,269,1 (M-H)’.
Ácido 2-amino-2-(4-bromo-fenil)-propiônico: Uma mistura de 5(4-bromo-fenil)-5-metil-imidazolidina-2,4-diona (4,0 g, 14,9 mmol) e NaOH a
N (50 mL) foi aquecida em um tubo selado a 145 °C durante dois dias, em seguida diluída com água (100 mL). A solução foi ajustada para pH = 4 com
HCI a 6 N cuidadosamente e subsequentemente agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com água. O sólido branco coletado foi secado sob vácuo para fornecer o produto (2,5 g, 65
433/1045
%). m/z 243,7, 245,7 (Μ + H)+.
Etil éster de ácido 2-amino-2-(4-bromo-fenil)-propiônico: uma solução de ácido 2-amino-2-(4-bromo-fenil)-propiônico (1,0 g, 4,1 mmol) em etanol (20 mL) foi borbulhada através de gás de HCI durante cinco minutos. A mistura foi agitada em ambiente durante 24 horas, então refluxada durante 18 horas. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (150 mL), lavado com solução de NaHCO3, água e salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado (800 mg, 72 %). m/z 271,7, 273,7 (M + H)+.
terc-butil éster de ácido 2-[1-(4-bromo-fenil)-1-etoxicarboniletilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico: /V,/V-diisopropiletilamina (4,1 mL, 23,6 mmol) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,3-dicarboxílico (0,7 g, 3,2 mmol), HATU (1,2 g, 3,2 mmol) e etil éster de ácido 2-amino-2-(4-bromo-fenil)-propiônico (0,8 g, 2,9 mmol) em DMF (20 mL), e agitado em condição ambiente durante 3 horas. A maior parte do componente volátil foi removida em vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (150 mL), lavado com água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (0,8 g, 58 %). m/z 490,9, 492,9 (M + Na)+.
terc-butil éster de ácido 2-[1-(4-bromo-fenil)-1-carbamoiletilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico: A solução agitada de terc-butil éster de ácido 2-[1 -(4-bromo-fenil)-1 -etoxicarbonil-etilcarbamoil]-pirrolidina-1 carboxílico (280 mg, 0,6 mmol) em etanol (8 mL) foi borbulhada através de gás de NH3 durante 5 minutos a -78 °C. A solução foi agitada em ambiente durante 3 dias em um tubo selado. A maior parte do componente volátil foi removida em vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (150 mL), lavado com água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (169 mg, 64 %). m/z 439,8, 441,8 (M + H)+.
434/1045 terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidroo-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: À solução agitada de tercbutil éster de ácido 2-[1-(4-bromo-fenil)-1-carbamoil-etilcarbamoil]-pirrolidina1-carboxílico (160 mg, 0,36 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado NaOH a 1 N (5 mL), e agitada em condição ambiente durante 3 horas. A maior parte do componente volátil foi removida em vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um sólido branco (120 mg, 79 %). m/z 421,8, 423,8 (M + H)+.
terc-butil éster de ácido 2-{5-metil-4-oxo-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-4,5-di-hidroo-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1carboxílico: Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,03 mmol) foi adicionado a um tubo selado contendo uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-5metil-4-oxo-4,5-di-hidroo-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (113 mg, 0,27 mmol), bis(pinacolato)dibóro (144 mg, 0,57 mmol), acetato de potássio (66 mg, 0,68 mmol) e 1,4-dioxano (3 mL). A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 °C durante 16 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHCO3, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (100 mg, 79 %). m/z 470,0 (M + H)+.
terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[4-boc-2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-5oxo-4,5-di-hidroo-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto tercbutil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1 -boc-pirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico, exceto que terc-butil éster de ácido 2-{5-metil-4-oxo-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-
4,5-di-hidroo-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico foi usado em lugar de terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico. m/z 655,1 (M + H)+.
435/1045 metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidroo-3H-imidazol-4-il}-bifenil-
4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Se- guindo o procedimento usado para preparar o composto metil éster de ácido (1-{3-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico, exceto que terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[4-boc-2-(1metil-pirrolidin-2-il)-5-oxo-4,5-di-hidroo-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1Himidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico foi usado em lugar de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4,-[2-(1-boc-pirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 Himidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,90
7,50 (m, 9H), 5,25 (t, 1H), 4,23 (d, 2H), 4,18-3,75 (m, 4H), 3,75-3,30 (m, 6H),
2,65-2,40 (m, 2H), 2,40-1,70 (m, 12H), 1,10-0,80 (m, 12H); m/z 769,2 (M +
H)+Exemplo AJ
Figure BRPI1010795B1_D0782
bromine
9,19-Dihyiro- trirrethy phosphate phenanthnene
Figure BRPI1010795B1_D0783
2,7-Qbromo-9,1Ddihyiro-phenanthrene
Figure BRPI1010795B1_D0784
M(PPha)t
Figure BRPI1010795B1_D0785
4.4,5 5-Tetramethy-2- [7-(4,45,5-tetramethyl[1,32]dioxaborolan-2-yi)-9,1D-dihyiropheranthren-2-ji]-[1,3,2]dioxabordane
Figure BRPI1010795B1_D0786
Pd/PPhsJt
Figure BRPI1010795B1_D0787
2-(5-(7- β-(1 · Boopyrnolidirr2-yl)-3 H-imidaz ol-4-yj9.1 D-dihydro-phenanthre η-2-yi}-1 H-imidaz ol-2-y > pyroiidine-1-carboxjJic add tert-buty ester
Figure BRPI1010795B1_D0788
(1 -{2- [5-(7-(2- [1 -(2-Methoxy;abonyianino-3-methy-butyV >pytrolidin-2ylp3 Mimidazol-4yÇ-9,10-dihydro-phenanthren-2-y > 1 H-inidazol-2-yi}· pyrolidine-1-carbony}-2-methyl-propyl)-carbanic acid methyl ester
Legendas: 9,10-di-hidroofenantreno; trimetil fosfato de bromo; 2,7-dibromo-
9.10- di-hidroo-fenantreno; 4,4,5,5-tetrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9,10-di-hidroo-fenantren-2-il]-[1,3,2]dioxaborolano;
terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-
9.10- di-hidroo-fenanten-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-
436/1045 pirrolidin-2-il]-3 H-im idazol-4-il}-9,10-di-hidroo-fenantren-2-il)-1 H-imidazol-2il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
2,7-Dibromo-9,10-di-hidroo-fenantreno: À solução agitada de
9,10-di-hidroofenantreno (10 g, 55,5 mmol) em trimetilfosfato (60 mL) foi adicionada uma solução de bromo (6,13 mL, 119,3 mmol) em trimetilfosfato (40 mL) lentamente. Após adição, a mistura foi agitada em ambiente durante 18 horas. O componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi recristalizado de clorofórmio para fornecer um cristal branco (9,45 g, 51 %).
4,4,5,5-Tetrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)-9,10-di-hidroo-fenantren-2-il]-[1,3,2]dioxaborolano: Pd(PPh3)4 (24 mg, 0,03 mmol) foi adicionado a um tubo selado contendo uma mistura de 2,7dibromo-9,10-di-hidroo-fenantreno (1,0 g, 3,0 mmol), bis(pinacolato)dibóro (3,8 g, 14,9 mmol), acetato de potássio (1,5 g, 14,9 mmol) e 1,4-dioxano (30 mL). A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 °C durante 16 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (300 mL), lavado com água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um sólido branco (1,2 g, 93 %). m/z 432,8 (M + H)+.
terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-9,10-di-hidroo-fenantren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 carboxílico: Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,03 mmol) foi adicionado a uma mistura
4,4,5,5-tetrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9,10-dihidroo-fenantren-2-il]-[1,3,2]dioxaborolano (115 mg, 0,27 mmol), terc-butil éster de ácido 2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (173 mg, 0,55 mmol), NaHCO3 (159 mg, 1,9 mmol) em 1,2-dimetoxietano (5 mL) e água (1 mL). A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 °C durante 6 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHCO3, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um sólido branco (42 mg, 24
437/1045
%). m/z 651,0 (Μ + H)+.
metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-b utiril)-pirrolid in-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-di-hidroo-fenantren-2-il)-1 Him idazol-2-il]-pirro lid i na-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto metil éster de ácido (1-{3-[5(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico, exceto que terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-boc-pirrolidin-2il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidroo-fenantren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina10 1-carboxílico foi usado em lugar de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1boc-pirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,99 (d, 2H), 7,88 (s, 2H), 7,80-
7,65 (m, 4H), 5,30-5,20 (m, 2H), 4,24 (d, 2H), 4,20-4,05 (m, 2H), 3,95-3,80 (m, 2H), 3,75-3,60 (m, 6H), 3,00 (s, H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,40-2,00 (m, 8H),
1,05-0,80 (m, 12H); m/z 765,3 (M + H)+.
Exemplo AK
Figure BRPI1010795B1_D0789
Pd(PPh3)4
Figure BRPI1010795B1_D0790
4,4,5,5-Tetramethyl-2-[7-(4,4,5,5tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-9Hfluoren-2-yl]-[1,3,2]dioxaborolane
Figure BRPI1010795B1_D0791
2,7-Dibromo-9/7fluorene
Figure BRPI1010795B1_D0792
Pd(PPh3)4
Figure BRPI1010795B1_D0793
2-(5-{7-[2-(1-Boc-pyrrolidin-2-yl)-3H-imidazol-4yl]-9H-fluoren-2-yl}-1 H-imidazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0794
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-iTiethyl-butyryl)pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-9H-fluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legendas: 2,7-dibromo-9H-fluoreno; 4,4,5,5-Tetrametil-2-[7-(4,4,5,5-
tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9H-fluoren-2-il]-[1,3,2]dioxaborolano; terc20 butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9Hfluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido (1{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H438/1045 imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico.
4,4,5,5-Tetrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)-9H-fluoren-2-il]-[1,3,2]dioxaborolano: Seguindo o procedimento usado para preparar 4,4,5,5-tetrametil-2-[7-(4>4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-
9,10-di-hidroo-fenantren-2-il]-[1,3,2]dioxaborolano, exceto que 2,7dibromofluoreno foi usado em lugar de 2,7-dibromo-9,10-di-hidroofenantreno. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,01 (s, 2H), 7,84 (s, 4H), 3,90 (s, 2H), 1,38 (s, 24H).
terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-9H-fluoren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidroofenantren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico, exceto que 4,4,5,5tetrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9H-fluoren-2-il]- [1.3.2] dioxaborolano foi usado em lugar de 4,4,5,5-tetrametil-2-[7-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9,10-di-hidroo-fenantren-2-il]- [1.3.2] dioxaborolano. m/z 637,1 (M + H)+.
metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto metil éster de ácido (1-{3-[5-(4’-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-1 H-im id azo l-2-i l]-pi rrol id i na-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, exceto que terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1 -boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico foi usado em lugar de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1 -boc-pirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,03 (d, 2H), 7,96 (s, 2H), 7,88 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 5,26 (t, 2H),
4,24 (d, 2H), 4,20-4,05 (m, 4H), 3,95-3,80 (m, 2H), 3,75-3,60 (m, 6H), 2,652,50 (m, 2H), 2,40-2,00 (m, 8H), 1,05-0,90 (m, 12H); m/z 751,3 (M + H)+. Exemplo AL
439/1045 ο
Figure BRPI1010795B1_D0795
2,7-Dibromofluoren-9-one
Figure BRPI1010795B1_D0796
[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-fluoren-9-one
Figure BRPI1010795B1_D0797
2-(5-{7-[2-(1-Boc-pyrrolidin-2-yl)-3H-imidazol-4-yl]9-oxo-9H-fluoren-2-yl}-1H-imidazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0798
(1 -{2-[5-(7-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-9-oxo-9/7-fluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legendas: 2,7-dibromo-fluoren-9-ona; 2,7-Bis-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fluoren-9-ona; terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1- boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9-oxo-9H-fluoren-2-il}-1 H-imidazol-2-il) pirrolidina-1-carboxílico.
metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9-oxo-9H-fluoren-2-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
2,7-Bis-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fluoren-9-ona:
Seguindo o procedimento usado para preparar 4,4,5,5-tetrametil-2-[7(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9,10-di-hidroo-fenantren-2-il]- [1,3,2]dioxaborolano, exceto que 2,7-dibromo-9-fluorenona foi usado em lugar de 2,7-dibromo-9,10-di-hidroo-fenantreno.
terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3H15 imidazol-4-il]-9-oxo-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico:
Seguindo o procedimento usado para preparar o composto terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidroofenantren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico, exceto que 2,7-bis(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fluoren-9-ona foi usado em lugar
440/1045 de 4,4,5,5-tetrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9,10-dihidroo-fenantren-2-il]-[1,3,2]dioxaborolano. m/z 650,9 (M + H)+.
metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9-oxo-9H-fluoren-2-il)-1Hi m idazol-2-i IJ-pirrol id i na-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto metil éster de ácido (1-{3-[5(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)carbâmico, exceto que terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-boc-pirrolidin-2il)-3H-imidazol-4-il]-9-oxo-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico foi usado em lugar de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1-bocpirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 carboxílico. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,05-7,85 (m, 8H), 5,22 (t, 2H), 4,23 (d, 2H), 4,20-4,05 (m, 2H), 3,95-3,80 (m, 2H), 3,67 (s, 6H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,40-2,00 (m, 8H), 1,05-0,90 (m, 12H); m/z 765,3 (M + H)+.
Exemplo AM
Br MeOH/SOC12
Figure BRPI1010795B1_D0799
HO2C
Figure BRPI1010795B1_D0800
MeO2C
Br a. CH2=C(OEt)SnBu3/PdCI2(PPh3)2/80 C; b. NBS/H2O
Figure BRPI1010795B1_D0801
2-Bromo-S-iodo-benzoic 2-Bromo-5-iodo-benzoic acid methyl ester acid
2-Bromo-5-(2-bromo-acetyl)-benzoic acid methyl ester
BocPrOH/Et3N
Figure BRPI1010795B1_D0802
NH4OAc/140 C
Figure BRPI1010795B1_D0803
MeO2C
Pyrrolidine-1,2-dlcarboxylic acid 2-[2-(4-bromo-3methoxycarbonyl-phenyl>-2-oxo-ethyl] ester 1-terí-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0804
2-{5-[3-Methoxycart>onyi-4-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl}-1 H-imidazol-2yjj-pyrroiidine-1-carboxyíic acid íerf-butyl ester
RO)2BB(OR)2/Pd(PPh3)4
MeO2C
2-[5-(4-Bromo-3-methoxycarbonyl-phenyl)-l H-imidazol-2-yl >pyrroiidine-1-carboxylic acid íert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0805
4,-4'-Bis-[2-(1-tert-butoxycarbonyl-pyrTC>lidin-2-yl)-3H-imidazol-4-yl] -bipheny[-2,2'-dicarboxylic acid dimethyl ester
N
Boc bromide/Pd(PPh3)4/PdCI2(PPh3)2
Figure BRPI1010795B1_D0806
4,4'-Bis-[2-(1-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl)-3Himtdazol-4-yl}-biphenyl-2,2'-dimethylhydroxy
Legendas: Ácido 2-bromo-5-iodo-benzoico; metil éster de ácido 2-bromo-5 iodo-benzoico; metil éster de ácido 2-bromo-5-(2-bromo-acetil)-benzoico; 1terc-butil éster de éster de 2-[2-(4-bromo-3-metoxicarbonil-fenil)-2-oxo-etil] de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo3-metoxicarbonil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; brometo/Pd(PPh3); terc-butil éster de ácido 2-{5-[3-metoxicarbonil-4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-i m idazol-2-i l}-pi rro I id i na-1 carboxílico; metil éster de ácido 2-bromo-5-iodo-benzoico: À solução de áci441/1045 do 2-bromo-5-iodo-benzoico (10 g, 31 mmol) em metanol (100 ml) foi adicionado cloreto de tionila (5 ml, 68 mmol). A mistura foi aquecida a 55 °C durante 12 horas. O solvente e reagente foram removidos sob pressão reduzida e a mistura foi diluída com EtOAc. A solução orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu metil éster de ácido 2-bromo-5-iodo-benzoico (10,5 g)metil éster de ácido 2-bromo-5-(2-bromo-acetil)-benzoico: À solução de metil éster de ácido 2-bromo-5-iodo-benzoico (4,33 g, 12,7 mmol) e tributil(etoxivinil)estanano (4,79 g, 13,3 mmol) em dioxano (56 ml) foi adicionado PdCI2(PPh3)2 (322 mg). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 17 horas e foi resfriada para 0 °C. Água (19 ml) foi adicionada, seguida por lenta adição de NBS (2,33 g, 12,9 mmol) durante período de 10 minutos. A mistura foi agitada a 0 °C durante mais 40 minutos, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura e secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexano/EtOAc = 2/1) forneceu metil éster de ácido 2-bromo-5-(2-bromo-acetil)-benzoico (3,48 g).
1-terc-butil éster de 2-[2-(4-bromo-3-metoxicarbonil-fenil)-2-oxoetil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: À solução de (s)Boc-PrOH (2,5 g, 11,6 mmol) e trietilamina (1,55 ml, 11,1 mmol) em acetonitrila (34 ml) foi adicionada uma solução de metil éster de ácido 2-bromo-5-(2-bromoacetil)-benzoico (3,48 g, 10,4 mmol) em acetonitrila (17 ml). A mistura foi agitada durante 10 horas, e o solvente foi evaporado. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Purificação por cromatografia de coluna rápida (hexano/EtOAc = 1/1,5) forneceu 1-terc-butil éster de 2-[2-(4-bromo-3-metoxicarbonil-fenil)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (3,9 g): m/z: 491,9 (M + Na)+.
terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3-metoxicarbonil-fenil)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico: A mistura de 1-terc-butil éster de 2-[2(4-bromo-3-metoxicarbonil-fenil)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2dicarboxílico (460 mg, 1 mmol) e acetato de amônio (860 mg, 11 mmol) em
442/1045 xilenos (5 ml) foi aquecida a 140 °C durante 80 minutos sob micro-ondas. A mistura foi saciada com água, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (EtOAc) forneceram tercbutil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3-metoxicarbonil-fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carboxílico (320 mg), m/z: 449,8 (M + H)+, 448,1 (M - H)~.
terc-butil éster de ácido 2-{5-[3-metoxicarbonil-4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 carboxílico: À solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3metoxicarbonil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (200 mg, 0,44 mmol) e bis(pinacolato)dibóro (225 mg, 0,89 mmol) em 1,4-dioxano (3,4 ml) e DMF (2 ml) foi adicionado acetato de potássio (110 g, 1,1 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (20 mg) e PdCI2(dppf)CH2CI2 (20 mg). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 12 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (EtOAc) forneceram terc-butil éster de ácido 2-{5-[3-metoxicarbonil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (168 mg), m/z: 498,0 (M + H)+.
dimetil éster de ácido 4,4'-bis-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-2,2'-dicarboxílico: À solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3-metoxicarbonil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 carboxílico (158 mg, 0,35 mmol) e terc-butil éster de ácido 2-{5-[3metoxicarbonil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1Himidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (166 mg, 0,33 mmol) em 1,2dimetoxiéter (3 ml) e água (1 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (91 mg,
1,1 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (15 mg) e PdCI2(dppf)CH2CI2 (15 mg). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 7 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (EtOAc) forneceram dimetil éster de ácido 4,4'-bis-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-2,2'-dicarboxílico (85 mg), m/z: 741,0 (M + H)+, 370,9 (M + 2H)72.
443/1045
4,4'-Bis-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]bifenil-2,2'-dimetilhidróxi: À solução de dimetil éster de ácido 4,4'-bis-[2-(1 terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-2,2'-dicarboxílico (85 mg, 0,11 mmol) em THF (2 ml) a -78 °C foi adicionada solução de DlBAL-H THF (1,4 ml, 1,4 mmol). A mistura foi aquecida para 25 °C e agitada durante 5 horas. A mistura foi resfriada para 0 °C e saciada com solução de NaOH a 2,0 N até PH=11. A mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concen tração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/MeOH) forne10 ceram 4,4'-bis-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil2,2'-dimetilhidróxi (54 mg), m/z: 685,1 (M + H)+, 343,0 (M + 2H)+/2.
Figure BRPI1010795B1_D0807
4,4'-Bis-{2-(1-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl)
-3H-imidazol-4-yl]-biphenyl-22'-dimethylhydroxy
NH2Me/NaBH(OAc)3
Figure BRPI1010795B1_D0808
4,4’-Bis-[2-(1-teit-butoxycarbonyl-pynrolidin-2-yi) -3H-imidazol-4-yl]-biphenyi-2,2'-dicarboaldehyde
Figure BRPI1010795B1_D0809
6-Methyl-3,9-bis-(2-pyrrolidin-2-yl-3H-imidazol-4-yl)-6,7dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepine
3,9- bis-{2-(1-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl)-3Himidazol-4-yl] -6-methyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepine
RCOOH/HATU/iBujNEt
Figure BRPI1010795B1_D0810
(1-{2-{5-(9-{2-{1-{2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyiyl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-6-methyl
-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-3-yl)-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-cart>amic acid methyl ester
Legendas: 4.4'-Bis-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]bifenil-2,2'-dimetilhidróxi; SO3 / piridina; 4.4'-Bis-[2-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-3H4midazol-4-il]-bifenil-2,2'-dicarboaldeído; 3,9-bis-[2-(1-tercbutoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-]-6-metil-6,7-di-hidroo-5Hdibenzo[c,e]azepina; 6-metil-3,9-bis(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-6,7-dihidroo-5H-dibenzo[c,e]azepina; Metil éster de ácido (1-{2-[5-(9-{2-[1-(2444/1045 metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-
6,7-di-hidroo-5H-dibenzo[c,e]azepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
4,4'-Bis-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]bifenil-2,2'-dicarboaldeído: À solução de 4,4'-bis-[2-(1-ferc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-2,2'-dimetilhidróxi (54 mg, 0,08 mmol) em DMSO (1,2 ml) foi adicionada trietilamina (0,14 ml). A mistura foi agitada durante 5 minutos, e trióxido de piridina-súlfur (170 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 90 minutos e foi saciada com água gelada. A agitação foi continuada durante mais 30 minutos e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu 4,4'-bis-[2-(1-ferc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-2,2'-dicarboaldeído (40 mg), m/z: 681,0 (M + H)+.
3.9- Bis-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-6metil-6,7-di-hidroo-5H-dibenzo[c,e]azepina: À solução de 4,4'-bis-[2-( 1-tercbutoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-2,2'-dicarboaldeído (40 mg, 0,06 mmol) em MeOH/THF (2,5 ml/0,5 ml) foi adicionada solução de metanol de metilamina (29 pl, 0,06 mmol), seguida por ácido acético (14 μΙ, 0,23 mmol) e NaBH(OAc)3 (50 mg, 0,23 mmol). A mistura foi agitada durante 12 horas e foi saciada com água. A mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de hidróxido de sódio a 1,0 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/MeOH) forneceram composto 3,9- bis[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-6-metil-6,7-di-hidroo5H-dibenzo[c,e]azepina (24 mg), m/z: 680,3 (M + H)+.
3.9- Bis-[2-(pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-6-metil-6,7-di-hidroo5H-dibenzo[c,e]azepina: À solução de 3,9- bis-[2-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-6-metil-6,7-di-hidroo-5H-dibenzo[c,e]azepina (24 mg) em DCM/MeOH (1,6 ml/0,75 ml) foi adicionado ácido hidroclórico em dioxano (0,44 ml, 1,7 mmol). A mistura foi aquecida a 50 °C durante 3 horas e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. A mistura foi diluída
445/1045 com água e acetonitrila, e foi secada por congelamento para fornecer 3,9bis-[2-(pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-6-metil-6,7-di-hidroo-5Hdibenzo[c,e]azepina como pó marrom (25 mg), m/z: 480,1 (M + H)+.
metil éster de ácido 1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-6,7-di-hidroo-5Hdibenzo[c,e]azepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico: À solução de 3,9-bis-[2-(pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-6metil-6,7-di-hidroo-5H-dibenzo[c,e]azepina (25 mg, 0,035 mmol) e MeOCOVal-OH (13 mg, 0,074 mmol) em DMF (1,2 ml) foi adicionado HATU (28 mg, 0,074 mmol), seguido por diisopropiletilamina (61 pl, 0,35 mmol). A mistura foi agitada durante 90 minutos e foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 % de TFA/CH3CN/0,1 % de TFA/H2O) forneceram metil éster de ácido (1-{2-[5-(9{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6metil-6,7-di-hidroo-5H-dibenzo[c,e]azepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (24 mg), m/z: 794,3 (M + H)+, 397,8 (M + 2H)+/2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,0-7,9 (8 H, m), 5,27 (2 H, m), 4,3-4,2 (2 H, m), 4,2-3,8 (8 H, m), 3,66 (6 H, s), 3,08 (3 H, s), 2,7-2,5 (2 H, m), 2,41,9(8H,m), 0,94-0,90 (12 H, m).
Figure BRPI1010795B1_D0811
4,4'-Bis-[2-(1-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl )-3H-imidazol-4-yl]-biphenyl-2,2'-dimethylhydroxy
3,9- bis-[2-( pyrrolidin-2-yl)-3H-imidazol -4-yl]-5,7-dihydro-dibenzo[c,e]oxepine.
RCOOH/HATU/iBu2NEt
Figure BRPI1010795B1_D0812
(1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}
-5,7-dihydro-dibenzo[c,e]oxepin-3-yl)-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legendas: 4,4'-Bis-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]bifenil-2,2'-dimetilhidróxi; 3,9-bis-[2-(pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-5,7-di hidroo-dibenzo[c,e]oxepina; metil éster de ácido (1-{2-[5-(9-{2-[1-(2446/1045 metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5,7-dihidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2metil-propil)-carbâmico.
3,9-Bis-[2-(pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]--5,7-dihidroodibenzo[c,e]oxepina: À suspensão de 4,4'-bis-[2-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-2,2'-dimetilhidróxi (8 mg, 0,011 mmol) em água (1,5 ml) foi adicionado ácido sulfúrico (1,5 ml). A mistura foi aquecida a 60 °C durante 14 horas. A mistura foi resfriada para 0 °C, e solução de hidróxido de sódio a 2 N foi adicionada até pH = 7. A mistura foi secada por congelamento para fornecer 3,9-bis-[2-( pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]--5,7di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepina. m/z: 467,1 (M + H)+.
metil éster de ácido (1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-
3-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: À solução de 3,9-bis-[2-(pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-5,7-di-hidroo- dibenzo[c,e]oxepina (0,011 mmol) e MeOCO-Val-OH (4 mg, 0,023 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado HATU (9 mg, 0,023 mmol), seguido por diisopropiletilamina (38 pl, 0,22 mmol). A mistura foi agitada durante 60 minutos e foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 % de TFA/CH3CN/0,1 % de TFA/H2O) forneceram metil éster de ácido (1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (1,5 mg), m/z:
781,2 (M+1), 391,2 (M+2)/2; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,9-7,8 (8 H, m), 5,27 (2 H, m), 4,44 (4 H, s), 4,22 (2 H, m), 4,17-4,05 (2 H, m), 3,95-3,83 (2 H, m), 5,67 (6 H, s), 2,65-2,50 (2 H, m), 2,35-1,95 (8 H, m), 0,99-0,89 (12 H, m). Exemplo AP
447/1045 .—. n _ // \__nf Boc jl B DIBAI·^ ,Ν--< 0= H CO2Me v-7
2-[5-(4-Bromo-3-methoxycarbonyl-phenyl) 2-[5-(4-Bromo-3-hydroxymethyl-phenyl) -1 H-ímidazol-2-yl]-pyrro!jdine-1 -carboxylic add terf- -1 H-imÍdazol-2-yl]-pyrTOlidine butyl ester -1-carboxyíic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0813
CHO
N Boc jl
a. NH2Me/NaBH(OAc)3;
b. BocgO
Figure BRPI1010795B1_D0814
Br Boronate/Pd(PPh3)4 PdCI2(PPh3)2
N Boc II O
Br o™, Br
SO^pyridine '
H
2-[5-(4-Bromo-3-formyl-phenyi) -1H-imidazol-2-yl]-pyrTOlÍdine -1-cart>oxylic add tert-butyl ester
Η
Π Boc
N
Figure BRPI1010795B1_D0815
COjMe
2-(5-{4-Bromo-3-{(tert-butoxycart)onyl-methyl-amino) -methyl]-phenyl)-1 H-imjdazol-2-yl)-pyrrolidine -1-carboxylic add tert-butyl ester
4,4'-Bis-[2-(1-tert-butoxycarbonyr-pyrrolidin-2-yl) -3H-imídazol-4-yl}-biphenyl-2-[(tert-butoxycart>onyl-methyl-amino) -2'-cait>oxylic add dimethyl v
N
TFA/DCM N-^7
-Ό
Figure BRPI1010795B1_D0816
N pyridine/100C H Jl
Figure BRPI1010795B1_D0817
H 2‘-Wethylaminomethyl-4,4,-bis-(2-pyn’olidin-2-yl-3H-imidazol-4-yl) -biphenyl-2-carboxyli^add methyl ester
--Ok-NH RCOOH/HATU/iBu2NEt N
Figure BRPI1010795B1_D0818
I
Ϊ u
6-Methyl-3-[2“(1-rnethylamino-ethyl)-3H-imÍdazol-4-yl]-9-(2-pyrrolidin-2-yl3H-imídazol-4-yl)-6,7-díhydro-dÍbenzo[c,e]azepin-5-one H Cf
N oAL
HN 0
Y (1-{245-(9-{241-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyíyl)-pyrTolidin-2-yl]-3H4midazo)-4-yiy6-met%l-5-oxcH6,7-dihydn>5H^libenzo[c,e]azepin3-yl)-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-cartxwiyl}-2-methyl-propyl)-carbamicadd methyl ester
Legendas: SO3 / piridina;
terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3 metoxicarbonil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3-hidroximetil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3-formil-fenil)-1 H-imidazol
2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; Boronato / Pd (PPh3)4; terc-butil éster de ácido
2-(5-{4-bromo-3-[(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-fenil}-1H-imidazol-2 il)-pirrolidina-1-carboxílico; dimetil éster de ácido 4,4-Bis-[2-(1-terc butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-]-bifenil-2-[(terc-butoxicarbonil metil-amino)-2-carboxílico; metil éster de ácido 2'-metilaminometil-4,4'-bis-(2pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-2-carboxílico;
6-metil-3-[2-(1metilamino-etil)-3H-imidazol-4-il]-9-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-6,7-di hidroo-dibenzo[c,e]azepin-5-ona; metil éster de ácido (1-{2-[5-(9-{2-[1-(2 metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-5 oxo-6,7-di-hidroo-5H-dibenzo[c,e]azepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3-hidroximetil-fenil)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: À solução de terc-butil éster de ácido
2-[5-(4-bromo-3-metoxicarbonil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 carboxílico (200 mg, 0,44 mmol) em THF (4 ml) a -78 °C foi adicionada solução de DIBAL-H THF (3,33 ml, 3,33 mmol). A mistura foi aquecida para 25 °C e agitada durante 5 horas. A mistura foi resfriada para 0 °C e saciada
448/1045 com solução de NaOH a 2,0 N até PH=11. A mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3hidroximetil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (196 mg), m/z: 421,9 (M + H)+, 420,2 (Μ - H)~.
terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3-formil-fenil)-1H-imidazol2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico: À solução de terc-butil éster de ácido 2-(5-(4bromo-3-hidroximetil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (196 mg, 0,46 mmol) em DMSO (3,5 ml) foi adicionado trietilamina (0,40 ml). A mistura foi agitada durante 30 minutos, e trióxido de piridina-súlfur (500 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas e foi saciada com água gelada. A agitação foi continuada durante mais 30 minutos e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu terc-butil éster de ácido 2[5-(4-bromo-3-formil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (180 mg).
terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-bromo-3-[(ferc-butoxicarbonilmetil-amino)-metil]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: À solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3-formil-fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carboxílico (180 mg, 0,46 mmol) em MeOH/THF (2,5 ml/2,5 ml) foi adicionada solução de metanol de metilamina (0,69 ml, 1,38 mmol), seguida por ácido acético (110 pl, 1,84 mmol) e NaBH(OAc)3 (975 mg, 4,6 mmol). A mistura foi agitada durante 12 horas e foi saciada com solução de hidróxido de sódio a 1 Ν. A mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu o intermediário (171 mg). À solução do intermediário acima (171 mg, 0,39 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado dicarbonato de di-tercbutila (86 mg, 0,39 mmol), seguido por diisopropiletilamina (135 6I, 0,78 mmol). A mistura foi agitada durante 12 horas, e o solvente e reagente foram evaporados. Purificação por cromatografia de coluna rápida (hexanos/EtOAc) forneceu terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-bromo-3-[(fercbutoxicarbonil-metil-amino)-metil]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico (142 mg), m/z: 535 (M + H)+.
449/1045 dimetil éster de ácido 4,4'-bis-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-2-[(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-2'carboxílico: À solução de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-bromo-3-[(tercbutoxicarbonil-metil-amino)-metil]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico (142 mg, 0,27 mmol) e terc-butil éster de ácido 2-{5-[3metoxicarbonil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1Himidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (125 mg, 0,25 mmol) em 1,2dimetoxiéter (2,3 ml) e água (0,7 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (63 mg, 0,75 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (12 mg) e PdCbídppfJCHzCh (12 mg). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 20 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexanos/EtOAc) forneceram dimetil éster de ácido 4,4'-bis-[2-(1-fercbutoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-2-[(terc-butoxicarbonilmetil-amino)-2'-carboxílico (82 mg), m/z: 826 (M + H)+, 413,6 (M + 2H)+/2.
Metil éster de ácido 2'-metilaminometil-4,4'-bis-(2-pirrolidin-2-il3H-imidazol-4-il)-bifenil-2-carboxílico: À solução de dimetil éster de ácido 4,4'-bis-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-2[(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-2'-carboxílico (77 mg, 0,09 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (3 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas, e o solvente e reagente foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com acetonitrila e água, foi secada por congelamento para fornecer metil éster de ácido 2'-metilaminometil-4,4'-bis-(2-pirrolidin-2-il-3Himidazol-4-il)-bifenil-2-carboxílico como pó branco (90 mg), m/z: 526,1 (M + H)+.
6-Metil-3,9-bis-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-6,7-di-hidroodibenzo[c,e]azepin-5-ona: À solução de metil éster de ácido 2'metilaminometil-4,4'-bis-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-2-carboxílico (90 mg) em piridina (5 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (1 ml). A mistura foi aquecida a 100 °C durante 2 horas. Os solventes foram evaporados. A mistura foi diluída com acetonitrila e água, foi secada por congelamento para fornecer 6-metil-3,9-bis-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-6,7-di-hidroo450/1045 dibenzo[c,e]azepin-5-ona como pó marrom, m/z: 494,1 (M + H)+.
metil éster de ácido (1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-5-oxo-6,7-di-hidroo-5Hdibenzo[c,e]azepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-rnetilpropil)-carbâmico: À solução de 6-metil-3,9-bis-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-
4-il)-6,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]azepin-5-ona (0,09 mmol) e MeOCO-Val-OH (33 mg, 0,19 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado HATU (71 mg, 0,19 mmol), seguido por diisopropiletilamina (323 pl, 1,86 mmol). A mistura foi agitada durante 60 minutos e foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 % de TFA/CH3CN/0,1 % dé TFA/H2O) forneceram metil éster de ácido (1-{2-[5-(9{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6metil-5-oxo-6,7-di-hidroo-5H-dibenzo[c,e]azepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (16 mg), m/z: 808,2 (M+1),
404,8 (M+2)/2, 806,3 (M-1). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,1-7,8 (8 H, m),
5,4-5,2 (2 H, m), 4,6-4,2 (4 H, m), 4,2-4,0 (2 H, m), 3,95-3,80 (2 H, m), 3,64 (6 H, m), 3,25 (3 H, s), 2,65-2,45 (2 H, m), 2,35-2,0 (8 H, m), 1,05-0,9 (12 H, m).
Exemplo AQ
NBS/BPO/80 C;
\—/ k // b. AcOH/AcOK/80 C
Figure BRPI1010795B1_D0819
2,7-Dibromo-phenanthrene
2,7-Dibromo-9,10-dihydro-phenanthrene
Figure BRPI1010795B1_D0820
(4,4'-Dibromo-2'-hydroxymethyí-biphenyl-2-yl)methano!
Figure BRPI1010795B1_D0821
Br a· CH2=C(OEt)SnBu3 Br PdCI2(PPh3)2^0 C
Figure BRPI1010795B1_D0822
2-Bromo-1-[9-(2-bromo-acetyl)-5,7-dihydrodibenzo[c,e)oxepin-3-yl]-ethanone
H3PO4/160 C
BocPrOH/Et3N;
3,9-Dibromo-5,7-dihydro-dibenzo[c,e]oxepine
Figure BRPI1010795B1_D0823
NH4OAc/14Q C;
Diketoester
a. TFA/DCM;
b. RCOOH/HATU/iBuzNEI (1-{2-[5’(9-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrro}idin-2-yI]-3/+>rr)idazol-4-yI}-5,7-dihydrcHdibenzo[c,e}oxepin-3-yl)-1Himidazol-2-yí}-pyrro!idine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
3,9- Bis-[2-(1-tert-butoxycarbonyFpyrrolidin-2-yl) -3H-imidazoi-4-ylT-5,7-dihydro-dibenzo[c,e]oxepine
Legenda: 2,7-dibromo-9,10-di-hidroo-fenantreno; 2,7-dibromo-fenantreno; (4,4'-dibromo-2'-hidroximetil-bifenil-2-il)-metanol; 3,9-dibromo-5,7-di-hidroo451/1045 dibenzo[c,e]oxepina; 2-bromo-1 -[9-(2-bromo-acetil)-5,7-di-hidroodibenzo[c,e]oxepin-3-il]-etanona; dicetoéster; 3,9-bis-[2-(1 -tercbutoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-5,7-di-hidroodibenzo[c,e]oxepina; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(9-{2-[1 -(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il]-5,7-dihidroo-dibenzo[c,e]-oxepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil]-2metil-propil)-carbâmico.
2,7-Dibromo-fenantreno: A mistura de 2,7-dibromo-9,10-dihidroo-fenantreno (2,4 g, 7,1 mmol), NBS (1,4 g, 7,8 mmol), e peróxido de benzoíla (0,2 g) em tetracloreto de carbono (300 ml) foi refluxada durante 2 horas. Acetato de potássio (3,6 g) e ácido acético (3,2 ml) foram adicionados, e o refluxo foi continuado durante mais 2 horas. A mistura foi resfriada e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio saturado, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu 2,7-dibromo-fenantreno (2,3 g).
(4,4'-Dibromo-2'-hidroximetil-bifenil-2-il)-metanol: A solução de
2,7-dibromo-fenantreno (3,8 g) em DCM/MeOH (120 ml/1 ml) foi resfriada para -78 °C, e ela tornou-se uma suspensão. Ozônio foi borbulhado completamente durante 20 minutos, e a mistura tornou-se azul. Oxigênio foi borbulhado durante 5 minutos e sulfeto de dimetila (3 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 25 °C e agitada durante 12 horas. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexanos/EtOAc) forneceram 4,4'dibromo-bifenil-2,2'-dicarbaldeído (600 mg). À solução de 4,4'-dibromobifenil-2,2'-dicarbaldeído (600 mg, 1,7 mmol) em THF/MeOH (10 ml/10 ml) a 0 °C foi adicionado boroidreto de sódio (320 mg, 8,2 mmol). A mistura foi aquecida para 25 °C e agitada durante 12 horas. A mistura foi saciada com água, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu (4,4'-dibromo2'-hidroximetil-bifenil-2-il)-metanol (550 mg).
3,9-Dibromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepina: A suspensão de (4,4'-dibromo-2'-hidroximetil-bifenil-2-il)-metanol (460 mg) em ácido fosfórico (25 ml) foi aquecida a 160 °C durante 4 horas. A mistura foi resfriada e diluí-
452/1045 da com água (100 ml), e foi extraída com EtOAC. A fase orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio saturado, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração produziu 3,9-dibromo-5,7-di-hidroodibenzo[c,e]oxepina (416 mg).
2-Bromo-1-[9-(2-bromo-acetil)-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-
3-íl]-etanona: À solução de 3,9-dibromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepina (416 mg, 1,2mmol) e tributil(etoxivinil)estanano (878 pl, 2,6 mmol) em dioxano (6 ml) foi adicionado PdCI2(PPh3)2 (30 mg). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 16 horas e foi resfriada para 0 °C. Água (2 ml) foi adicionada, seguida por lenta adição de NBS (464 mg, 2,6 mmol) durante período de 5 minutos. A mistura foi agitada a 0 °C durante mais 40 minutos, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura e secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexano/EtOAc) forneceram 2-bromo-1-[9-(2-bromo-acetil)-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il]-etanona (160 mg).
Diketoester: À solução de (S)-boc-Pro-OH (275 mg, 1,28 mmol) e trietilamina (154 μΙ, 1,11 mmol) em acetonitrila (3,4 ml) foi adicionada uma solução de 2-bromo-1-[9-(2-bromo-acetil)-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3il]-etanona (160 mg, 0,37 mmol) em DMF (6 ml). A mistura foi agitada durante 10 horas, e o solvente foi evaporado. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu o intermediário dicetoéster. m/z: 729,1 (M + Na)+.
3,9-Bis-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-
5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepina: A mistura de acima dicetoéster (0,37 mmol) e acetato de amônio (860 mg, 11 mmol) em xileno (5 ml) foi aquecida a 140 °C durante 80 minutos sob micro-ondas. A mistura foi saciada com água, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/EtOAc) forneceram 3,9-bis-[2-(1-tercbutoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-5,7-di-hidroodibenzo[c,e]oxepina (195 mg), m/z: 667,1 (M + H)+.
453/1045 metil éster de ácido (1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-
3-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: À solução de 3,9-bis-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-5,7-dihidroo-dibenzo[c,e]oxepina (190 mg) em DCM (3 ml) foi adicionado TFA (1,5 ml). A mistura foi agitada durante 60 minutos, e o solvente e reagente foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com acetonitrila e água, e foi secada por congelamento para fornecer dipirrolidina. À solução de dipirrolidina (0,29 mmol) e (S-)-Moc-Val-OH (100 mg, 0,57 mmol) em DMF (8 ml) foi adicionado HATU (227 mg, 0,60 mmol), seguido por diisopropiletilamina (0,5 ml, 2,9 mmol). A mistura foi agitada durante 90 minutos e foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, á gua, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 % de TFA/CH3CN/0,1 % de TFA/H2O) forneceram metil éster de ácido (1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (142 mg), m/z:
781,3 (M+1), 779,3 (M-1), 391,3 (M+2)/2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,9-
7,8 (8 H, m), 5,27 (2 H, m), 4,44 (4 H, s), 4,22 (2 H, m), 4,17-4,05 (2 H, m), 3,95-3,83 (2 H, m), 5,67 (6 H, s), 2,65-2,50 (2 H, m), 2,35-1,95 (8 H, m),
0,99-0,89(12 H, m).
Exemplo AR
Figure BRPI1010795B1_D0824
3,9-Dibromo-5,7-dihydrodibenzo[c,e)oxepine
a. CH2=C(OEt)SnBu3 PdCI2(PPh3)2/80 C;
Br b. NBS/HgO______
Figure BRPI1010795B1_D0825
2-otwurv- ι-\τ-υιυιι tv-u,<-umyuru
-dibenzo[c,e)oxepin-3-yl)-ethanone Pyrroiidine-1,2-dicarboxylic acid 2-(2-(9-
a. CH2=C(OEt)SnBu3 PdCI2(PPh3)2/80 C;
b. NBS/HgO
Figure BRPI1010795B1_D0826
Br RCOOH/Et3N bromo-5,7-dihydro-dibenzo[c,e]oxepin-3-yl)2-oxo-ethyl] ester 1-fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0827
2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2l3-dicarboxy1ic acid 3-(2-(9[2-(1-tert-btrtoxycarbonyFpyrrolidine-2-carbonyloxy)acetyl}-5,7-dihydro-dibenzo[c,e]oxepin-3-y[}-2-oxo-ethyl) ester 2-fert-butyl ester
Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic add 2-{2-[9-(2-bromo-acetyl) -5,7-dihydro-dibenzo[c,e]oxepin-3-y1}-2-oxo-ethyl} ester 1-fert-bútyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0828
gop a. TFA/DCM; b. RCOOH/HATU/iBu2NEt
NH4OAc/140 C
3-(5-{9-[2-(1-tert-Butoxycarbon^-pyrroljdin-2-yl)-3H-imÍdazol-4-yl]-5,7-dihydro-dibenzo[c,e}oxepin-3-yl}-1MimidazDl-2-yl>2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic add fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0829
I___(1-(3-[5-(9-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidirh2-yl]
-3H-imidazol-4-yl}-5,7-dihydro-dibenzo[c,e]oxeprn-3-yl) -1 W-imidazoi-2-yl]-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane -2-carbonyl}-2-methyí-propyl)-carbamic add methyl ester
454/1045
Legendas: 3,9-dibromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepina; 2-bromo-1-(9bromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-etanona; 1-terc-butil éster de éster de 2-[2-(9-bromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-2-oxo-etil] de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; 1-terc-butil éster de éster 2-{2-[9-(2-bromoacetil)-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il]-2-oxo-etil} de ácido pirrolidina1,2-dicarboxílico; 2-terc-butil éster de éster 3-(2-{9-[2-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il}-2-oxoetil) de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 3-(5-{9-[2(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-5.7-di-hidroodibenzo[c,e]oxepin-3-il]-1 H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2.2.1 ]heptano-2carboxílico; metil éster de ácido (1-{3-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il]-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-
3-i I)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1 ]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico.
2-Bromo-1-(9-bromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)etanona: À solução de 3,9-dibromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepina (416 mg, 1,2mmol) e tributil(etoxivinil)estanano (878 pl, 2,6 mmol) em dioxano (6 ml) foi adicionado PdCI2(PPh3)2 (30 mg). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 16 horas e foi resfriada para 0 °C. Água (2 ml) foi adicionada, seguida por lenta adição de NBS (464 mg, 2,6 mmol) durante período de 5 minutos. A mistura foi agitada a 0 °C durante mais 40 minutos, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura e secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexano/EtOAc) forneceram 2-bromo-1(9-bromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-etanona (120 mg).
1-terc-butil éster de 2-[2-(9-bromo-5,7-di-hidroodibenzo[c,e]oxepin-3-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico:
À solução de (S)-boc-Pro-OH (118 mg, 0,55 mmol) e trietilamina (65 μΙ, 0,46 mmol) em acetonitrila (2 ml) foi adicionada uma solução de 2-bromo-1-(9bromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-etanona (120 mg, 0,31 mmol) em DMF (4 ml). A mistura foi agitada durante 10 horas, e o solvente foi evaporado. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada com água e salmoura, e
455/1045 foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu 1-terc-butil éster de
2- [2-(9-bromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (160 mg), m/z: 553,8 (M + Na)+.
1- terc-butil éster de 2-{2-[9-(2-bromo-acetil)-5,7-di-hidroodibenzo[c,e]oxepin-3-il]-2-oxo-etil} éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: À solução de 1-terc-butil éster de 2-[2-(9-bromo-5,7-di-hidroodibenzo[c,e]oxepin-3-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (160 mg, 0,30) e tributil(etoxivinil)estanano (112 pl, 0,33 mmol) em dioxano (2 ml) foi adicionado PdCI2(PPh3)2 (8 mg). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 16 horas e foi resfriada para 0 °C. Água (0,7 ml) foi adicionada, seguida por lenta adição de NBS (59, 0,33 mmol) durante período de 5 minutos. A mistura foi agitada a 0 °C durante mais 40 minutos, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura e secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexano/EtOAc) forneceram
1- terc-butil éster de 2-{2-[9-(2-bromo-acetil)-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-
3- il]-2-oxo-etil} éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (156 mg), m/z: 593,9 (M + Na)+.
2- terc-butil éster de 3-(2-{9-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2carbonilóxi)-acetil]-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico: À solução de 2-terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (100 mg, 0,42 mmol) e trietilamina (50 μΙ, 0,36 mmol) em acetonitrila (2 ml) foi adicionada uma solução de 1-terc-butil éster de 2-{2-[9-(2-bromo-acetil)-5,7-di-hidroodibenzo[c,e]oxepin-3-il]-2-oxo-etil} éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (136 mg, 0,24 mmol) em DMF (4 ml). A mistura foi agitada durante 10 horas, e o solvente foi evaporado. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu
2- terc-butil éster de 3-(2-{9-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carbonilóxi)acetil]-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (142 mg), m/z: 731,3 (M - H)~, 755,2 (M + Na)+.
456/1045 terc-butil éster de ácido 3-(5-{9-[2-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il}-1Himidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: A mistura de 2-tercbutil éster de 3-(2-{9-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-
5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (142 mg, 0,19 mmol) e acetato de amônio (860 mg, 11 mmol) em xileno (5 ml) foi aquecida a 140 °C durante 80 minutos sob micro-ondas. A mistura foi saciada com água, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/EtOAc) forneceram terc-butil éster de ácido 3-(5-{9-[2-(1-tercbutoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-5,7-di-hidroodibenzo[c,e]oxepin-3-il}-1 H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2carboxílico (86 mg), m/z: 693,1 (M + H)+.
metil éster de ácido (1-{3-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-
3- il)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico: À solução de terc-butil éster de ácido 3-(5-{9-[2-(1-tercbutoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-5,7-di-hidroodibenzo[c,e]oxepin-3-il}-1 H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2carboxílico (86 mg) em DCM (3 ml) foi adicionado TFA (1,5 ml). A mistura foi agitada durante 60 minutos, e o solvente e reagente foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com acetonitrila e água, e foi secada por congelamento para fornecer pó marrom. À solução do pó acima (0,12 mmol) e (S)-Moc-Val-OH (44 mg, 0,25 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado HATU (99 mg, 0,26 mmol), seguido por diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,2 mmol). A mistura foi agitada durante 90 minutos e foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 % de TFA/CH3CN/0,1 % de TFA/H2O) forneceram metil éster de ácido (1-{3[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-
4- il}-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (84 mg), m/z:
807,4 (M+1), 805,3 (M-1), 404,4 (M+2)/2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,0-
457/1045
7,8 (8 H, m), 5,26 (2 H, m), 4,66 (1 H, m), 4,44 (4 H, m), 4,35 (1 H, m), 4,25 (1 H, m), 4,15 (1 H, m), 3,89 (1 H, m), 3,67 (6 H, m), 2,85 (2 H, m), 2,60 (2 H
m), 2,3-1,4 (9 H, m), 1,05-0,85 (12 H, m).
Exemplo AS
2-amino-1-(4-bromo-phenyl)-ethanone
3-(2-(4-Bromo-phenyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl ]-2-aza-bicydo[2.2.1]heptane-2-cart>oxylic acid terí-butyl ester
3-(5-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imÍdazol-2-yl]-2-azabicyclo(2.2.1]heptar>e-2-cart>oxylíc acid tert-butyl ester
4,4’-Bis-(2-(2-tert-butoxycarbony!-2-aza- bicycio[22.1] hept-3-yl)-3H-imidazoM-yl]-biphenyl
3-(5-(4-(4,4,5,5-Tetramethyk[1,3,2}dioxabo rola π-2-yl) -phenyll-IH-imidazo^-ylj-Z-aza-bicycio^.l] heptane-2-cart>oxyíic acid tert-butyl ester (1-{3-[5-(4'-{2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyf-butyryl)-2-aza-bicydo[2.2.1]hept-3-yI}-3H-imidSroM-yl}-biphenyl-4-yl}-1H-imidazol-2-yl]2-aza-bicyclo(2.2.1]heptane-2-carbonyl}-2-methyl-propyl)-cartoamic aòd methyl ester
Legendas: 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona; terc-butil éster de ácido 3-[2(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; brometo / PPh3)4/80 C; terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2il]-2-aza-biciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxílico; 4,4'-Bis-[2-(2-terc-butoxicarbonil-
2- aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil; metil éster de ácido (1{3-[5-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-
3- il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: À solução de 2-amino-1-(4-bromofenil)-etanona (sal de HCl, 1,0 g, 4 mmol) e 2-terc-butil éster de ácido 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (0,98 g, 4 mmol) em DMF (13 ml) foi adicionado HATU (1,64 g, 4,3 mmol), seguido por lenta adição de diisopropiletilamina (2,2 ml, 12,7 mmol). A mistura foi agitada durante 4 horas e foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purifi458/1045 cação por cromatografia de coluna rápida (hexano/EtOAc) forneceram tercbutil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (1,7 g). m/z: 460,9 (M + Na)+.
terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-feníl)-1H-ímídazol-2-il]-2aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: A mistura de terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2carboxílico (1,7 g, 4 mmol), ácido acético (24 pl), e acetato de amônio (1,54 g, 20 mmol) em xileno (20 ml) foi aquecida a 140 °C durante 20 horas. A mistura foi saciada com solução de carbonato de sódio saturada, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexanos/EtOAc) forneceram terc-butil éster de ácido 3-(5-(4bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (1,21 g). m/z: 417,9 (M + H)+.
terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2carboxílico: À solução de terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1 Himidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (667 mg, 1,6 mmol) e bis(pinacolato)dibóro (813 mg, 3,2 mmol) em 1,4-dioxano (12,5 ml) foi adicionado acetato de potássio (401 mg, 4,1 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (78 mg). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 12 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexanos/EtOAc) forneceram terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2carboxílico (560 mg), m/z: 466,1 (M + H)+.
4,4'-Bis-[2-(2-ferc-butoxicarbonil-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-3Himidazol-4-il]-bifenila: À solução de terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (560 mg, 1,22 mmol) e terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2carboxílico (535 mg, 1,28 mmol) em 1,2-dimetoxiéter (11 ml) e água (3,5 ml)
459/1045 foi adicionado bicarbonato de sódio (343 mg, 4 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (55 mg). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 7 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/MeOH) forneceram 4,4'-bis-[2-(2-terc-butoxicarbonil-2-azabiciclo[2,2,1]hept-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenila (50 mg), m/z: 677,2 (M + H)+.
metil éster de ácido (1-{3-[5-(4'-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-bifeniM-il)-1 Himidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico: À solução de 4,4'-bis-[2-(2-terc-butoxicarbonil-2-azabiciclo[2,2,1]hept-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenila (50 mg, 0,07 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicionado ácido hidroclórico (0,24 ml, 1,48 mmol) A mistura foi aquecida a 50 °C durante 5 horas, e o solvente e reagente foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com acetonitrila e água, e foi secada por congelamento para fornecer pó marrom, m/z: 477,2 (M+1), 239,1 (M+2)/2. À solução do pó acima (29 mg, 0,047 mmol) e MeOCO-Val-OH (20 mg, 0,0,113 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionado HATU (40 mg, 0,10 mmol), seguido por diisopropiletilamina (50 ml, 0,28 mmol). A mistura foi agitada durante 90 minutos e foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 % de TFA/CH3CN/0,1 % de TFA/H2O) forneceram metil éster de ácido (1 -{3-[5-(4'-{2-[2-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-
4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2metil-propil)-carbâmico (15 mg), m/z: 791,2 (M+1), 396,5 (M+2)/2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,92-7,82 (10 H, m), 4,82 (2 H, m), 4,32 (2 H, m), 4,05 (2 H, m), 3,65 (6 H, m), 2,85 (2 H, m), 2,3-1,6 (14 H, m), 1,05-0,85 (12 H, m). Exemplo AT
460/1045
Figure BRPI1010795B1_D0830
Figure BRPI1010795B1_D0831
245-(4-Bromo-pheny!)-thiazol-2-yl] -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
2-[2-(4-Bromo-phenyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-
Figure BRPI1010795B1_D0832
2-[5-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dÍoxaboroÍan-2-y!)-phenyl]thiazol-2-yl)-pyiTolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester
V. a. TFA/DCM; b. NaOH; c. RCOOH/HATU/iBu2NEt
Figure BRPI1010795B1_D0833
O (1424544'4241-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-birtyryl)-pyiTOlidín-2-yl}-thiazol-5-yl} -bÍphenyl-4-yl)-thiazol-2-yl]-pyrroliciine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic add methyl ester
Legendas: terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]pirrolidina-1-carboxílico; reagente de Lawesson / 80 °C; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-tiazol-2-]-pirrolidina-1 -carboxílico; brometo / Pd(PPh3)4 / 80 °C; terc-butil éster de ácido 245-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-tiazol-2-il]-pirroIidina-1 -carboxílico; 4,4'-Bis-[5(1 -terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-tiazol-2-il]-bifenila; metil éster de ácido (1-{2-[5-(442-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-tiazol-5il}-bifenil-4-il)-tiazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-tiazol-2-il]-pirrolidina1-carboxílico: A mistura de terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2oxo-etilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (1,0 g, 2,44 mmol) e reagente de Lawesson (1,23 g, 3,0 mmol) em THF (16 ml) foi aquecida a 80 °C durante 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexanos/EtOAc) forneceram tercbutil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-tiazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (655 mg), m/z: 410,7 (M + H)+.
terc-butil éster de ácido
2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-tiazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico: À solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-tiazol-2-il]-pirrolidina-1carboxílico (380 mg, 0,93 mmol) e bis(pinacolato)dibóro (500 mg, 2,0 mmol) em 1,4-dioxano (7 ml) foi adicionado acetato de potássio (240 mg, 2,1 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (46 mg). A mistura foi aquecida a 80 °C du461/1045 rante 20 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexanos/EtOAc) forneceram terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-tiazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico (400 mg), m/z: 479,0 (M + Na)+.
4,4'-Bis-[5-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-tiazol-2-il]-bifenila: À solução de terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-tiazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (242 mg, 0,53 mmol) e terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-tiazol-2-il]pirrolidina-1-carboxílico (224 mg, 0,55 mmol) em 1,2-dimetoxiéter (4,7 ml) e água (1,5 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (150 mg, 1,8 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (24 mg). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 7 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/MeOH) forneceram 4,4'- bis-[5-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-tiazol-2-il]-bifenila (270 mg).
metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-tiazol-5-il}-bifenil-4-il)-tiazol-2-il]-pirrolidina-1 carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: À solução de 4,4'-bis-[5-(1-tercbutoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-tiazol-2-il]-bifenila (270 mg) em DCM (4 ml) foi adicionado TFA (2 ml). A mistura foi agitada durante 4 horas, e o solvente e reagente foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com DCM, e solução de hidróxido de sódio a 1,0 N foi adicionada até pH 11. A fase orgânica foi separada e secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu um sólido branco (182 mg). À solução do pó acima (46 mg, 0,1 mmol) e MeOCO-Val-OH (42 mg, 0,24 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado HATU (84 mg, 0,22 mmol), seguido por diisopropiletilamina (100 pl, 0,6 mmol). A mistura foi agitada durante 90 minutos e foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/EtOAc) forneceram metil éster de ácido (1-{2-[5(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-tiazol-5-il}462/1045 bifenil-4-il)-tiazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (57 mg), m/z: 773,3 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz ) δ 8,14 (2 H, s), 7,87,6 (8 H, m), 7,37 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 5,32 (2 H, m), 4,11 (2 H, m), 3,80 (4 H,
m), 3,51 (6 H, s), 2,3-1,9 (10 H, m), 0,90 (12 H, m).
Exemplo AU
Figure BRPI1010795B1_D0834
[2-MethyH -(2-(5-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan2-yl)-phenyl]-1 H-imidazol-2-yl}-pynOlidine-1-carbonyl)propylj-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0835
1,4-dibromo-benzene
Pd(PPh3)4
K2CO3
DME, 85 °C
Figure BRPI1010795B1_D0836
(1-{245-(4-(2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyiTOlidin-2-yl}-3Himidazol-4-yl}-[1,1';4',1]terphenyl-4-yl}-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legendas: metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil)-propil]carbâmico; 1,4-dibromo-benzeno; metil éster de ácido (1-[2-[5-(4-{2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-[1,T4',1]terfenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil) carbâmico.
metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-p irrol id in-2-i l]-3 H-imidazol-4-il}-[ 1,1' ;4', 1 ]terfenil-4-il)-1 Himidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Uma solução de metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-im idazol-2-il}-pirrolid ina-1 -carbonil)-propil]carbâmico (300 mg, 0,60 mmol), 1,4-dibromo-benzeno (95 mg, 0,40 mmol) e K2CO3 aquoso (800 pl de uma solução a 2M) em dimetoxietano (4 mL) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foi adicionado Pd(PPh3)4 θ a reação foi aquecida para 85 °C durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi saciada com acético ácido, filtrada, e em seguida concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (10-85 % de MeCN-H2O; 0,1 %
463/1045 de modificador de ácido fórmico) para fornecer ambos o produto monossubstituído metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-bromo-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (111 mg, 0,21 mmol, 53 % de produção) e o produto bis substituído desejado metil éster de ácido (1-{2-[5(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-[ 1,1 ’ ;4‘, 1 ]terfenil-4-il)-1 H-im idazol-2-i l]-p irrol id ina-1 -carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico (24 mg, 0,074 mmol, 19 % de produção): 1H-NMR: 400 MHz, (DMSO-d6) δ: 11,79 (s, 2H), 7,85-7,62 (m, 12H), 7,53 (s, 2H), 7,29 (d, 2H), 5,02 (m, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,54 (s, 6H), 2,15-1,90 (m, 10H), 0,91 (d, 6H), 0,86 (d, 6H). LCMS-ESI+: calculada para C46H55N8O6:
815,4 (M+H+); encontrada: 815,7 (M + H)+.
Figure BRPI1010795B1_D0837
{1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-(1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-thiazol-2-yl]-phenyl}-1H-imidazol-2-yl)pyrrolidine-1-carbonyl]-2-rnethyl-propyl}-carbamicacid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido [1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-tiazol-2-il]-fenil}-1 Himidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil-carbâmico.
metil éster de ácido {1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)tiazol-2-il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}carbâmico: O composto título foi preparado seguindo o método detalhado para metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbuti ril)-p irro I id in-2-il]-3 H-imidazol-4-i l}-[ 1,1 ’ ;4’, 1 ]terfenil-4-il)-1 H-imidazol-2il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, substituindo 2,5-dibromotiazol por 2,6-dibromobenzeno: 1H (DMSO-d6): δ = 8,09 (s, 2H), 7,85 (m, 8 H), 7,71 (s, 2H), 7,33 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 5,13 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,53 (s, 6H), 2,38 (m, 2H), 2,15 (m, 3H), 2,03 (m, 6H), 0,82 (m 12H). C43H5iN9O6S calculado 821,4 observado [M + H]+ 822,6; rt = 1,61 min
464/1045
Figure BRPI1010795B1_D0838
{1 -[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-thiophen-2-yl]-phenyl}-1 Ηί™ίΡ3ζοΙ-2-γΙ)ψγΓΓθΜίηβ-1-θ3Γί)οηνΓ|-2-ΓηβίΙ^ΝρΓοργΙ}-θ3Η33Γηίο acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido [1-[2-(5-[4-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-
3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-tiofen-2-il]-fenil}-1 Himidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico.
metil éster de ácido {1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)tiofen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}carbâmico: O composto título foi preparado seguindo o método detalhado para metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilb utiri l)-pi rrol id in-2-il]-3 H-im id azol-4-i l}-[ 1,1' ;4', 1 ]terfenil-4-il)-1 H-imidazol-2il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, substituindo 2,5-dibromotiofeno por 2,6-dibromobenzeno: 1H (DMSO-d6): δ = 8,47 (s, 2H), 8,09 (m, 4H), 7,89 (m, 6H), 7,33 (d J = 10,4 Hz, 2H), 5,12 (t, J = 10,0 ZH, 2H), 4,10 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,10 (m, 9H), 0,822 (m, 12H). C44H52N8O6S calculado 820,4 observado [M + 1f 821,8; rt =
1,66 min
Exemplo AX
Figure BRPI1010795B1_D0839
1,4-Diacetylbenzene
Figure BRPI1010795B1_D0840
2-Bromo-1-(4-(2-t>romoacetyl)-phenyl}-ethanone
Figure BRPI1010795B1_D0841
Pyrrolidine-1,2-dicait>oxylic acid 2-(2-(4(1-tert-butoxycarbonyt-pynolidine-2carbonyloxycarbonyl)-phenyl)-2-oxoethyf} ester 1-tert-bLrtyi ester
NH4OAC Xyienes 140 C
Figure BRPI1010795B1_D0842
1) HCI, Dioxanes
2) HATU, NMM
2-Methoxycart>onylamino-3methyl-butyric acid
1-(2-(5-(4-(2-(1-tert-Butoxy ca rbonyl-pyrTofidin-2-yl)-3H-imidazol4-yl}-phenyI}~1H-imidazol-2-y!}-pyrTC>iidin-1-yl}-ethanone
Figure BRPI1010795B1_D0843
(1-(2-(5-(4-(2-(1 -(2-Methoxycarbonyiamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2yl}-3H-Ímidazol-4-yl}-phenyl}-1 H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1 -carbonyl}-2methyl-propyl)~carbamic acid methyl ester
Legendas: 1,4-diacetilbenzeno; 2-bromo-1-[4-92-bromo-acetil)-fenil]-etanona;
465/1045
1- terc-butil éster de éster de 2-{2-[4-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2- carboniloxicarbonil)-fenil]-2-oxo-carboniloxicarbonil)-fenil]-2-oxo-etil} de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; Xilenos 140 °C; 1-[2-(5-[4-[2-(1-tercbutoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-etanona; 1) HCI, Dioxanos; 2) HATU, NMM; ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; 1-[2-(5-{4-[2-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1 -il]-etanona; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il]-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-
2- metil-propil)-carbâmico.
2-bromo-1-[4-(2-bromo-acetil)-fenil]-etanona: A uma solução de Br2 (1,27 mL, 24,66 mmol) em HOAc (12 mL) foi adicionado 1,4diacetilbenzeno (2,00 g, 12,33 mmol). Após agitação durante 2 h, a reação foi diluída com água e o precipitado coletado por filtração. O produto bruto foi em seguida recristalizado a partir de tolueno para fornecer 2-bromo-1-[4-(2bromo-acetil)-fenil]-etanona (2,87 g, 8,97 mmol, 73 % de produção). 1HNMR: 400 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,13 (s, 4H), 5,01 (s, 4H).
1-terc-butil éster de 2-{2-[4-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2carboniloxicarbonil)-fenil]-2-oxo-etil} éster de ácido pirrolidina-1,2dicarboxílico: Uma suspensão de 2-bromo-1-[4-(2-bromo-acetil)-fenil]etanona (2,87 g, 8,97 mmol) em CH3CN (15 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (3,85 g, 17,9 mmol) e trietilamina (2,49 mL, 17,9 mmol) em CH3CN (30 mL). A reação foi agitada durante 4 horas em seguida concentrada e purificada por cromatografia de sílica-gel (20 a 60 % de gradiente de EtOAc-hexanos) para fornecer 1-terc-butil éster de 2-{2-[4-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2carboniloxicarbonil)-fenil]-2-oxo-etil} éster de ácido pirrolidina-1,2dicarboxílico (4,91 g, 8,34 mmol, 93 % de produção). 1H-NMR: 400 MHz, (DMSO-de) δ: 8,11 (s, 4H), 5,69-5,50 (m, 4H), 4,37-4,32 (m, 2H), 3,42-3,29 (m, 6H), 2,34-2,24 (m, 2H), 2,14-2,10 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,37 (s, 9H).
1-[2-(5-{4-[2-(1-terc-Butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4466/1045 il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-etanona: Uma solução de 1-terc-butil éster de 2-{2-[4-( 1 -terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carboniloxicarbonil)-fenil]2-oxo-etil} éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (4,91 g, 8,35 mmol) e acetato de amônio (6,44 g, 8,36 mmol) em xilenos (42 mL) foi aquecida para 140 °C durante a noite em um frasco de pressão selado. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 em seguida concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (3 a 10 % de gradiente de MeOH-CH2CI2) para fornecer 1-[2-(5-{4[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-1H-imidazol-2il)-pirrolidin-1 -il]-etanona (1,58 g, 2,87 mmol, 34 % de produção). LCMSESI+: calculada para C3oH41N604: 549,3 (M+H+); encontrada: 549,3 (M+H+).
metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: À 1 -[2-(5-{4-[2-( 1 -terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-etanona (500 mg, 0,91 mmol) em dioxanos (5 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (3 mL). A suspensão foi agitada durante 2 horas em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua (530 mg). A uma porção da amina crua (200 mg, 0,41 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado Λ/metilmorfolina (270 pl, 2,44 mmol). Após todo o material dissolver-se, ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (144 mg, 0,82 mmol) e HATU (312 mg, 0,82 mmol) foram adicionados. Após agitação durante 1 hora a reação foi saciada com AcOH em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (10 a 85 % de MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (56 mg, 0,085 mmol, 21 % de produção). 1H-NMR: 400 MHz, (DMSO-d6) δ: 11,68 (s, 2H), 7,62 (m, 4H), 7,41 (s, 2H), 7,27 (d, 2H), 5,07-5,05 (m, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,54 (s, 6H), 2,13 (m, 4H), 1,95 (m, 6H), 0,90 (d, 6H), 0,85 (d, 6H). LCMS-ESI+: calculada para C^yNsOe: 663,4 (M+H+); encontrada: 663,1 (M+H+).
467/1045
Exemplo AY
Figure BRPI1010795B1_D0844
(1-{2-[5-(4-Bfomo-phenyl}-1 M-imidazok2-yl}pyaofidÍne-1-cafbonyÓ-2-methyl-propyl)carbarrric aod methyl ester =—TMS
Pd(PPh3)4 Cul, Et3N DMF 80 *C
Figure BRPI1010795B1_D0845
-TMS (2-MethyF1 -p-(5-(4-trimetttylsíanylethynyl-frfienyl)1 H-imidazol-2-yl}-pynDljdine-1-cart)onyl}-propyí)carbamic acid methyl ester
K2CO3
MeOH
Figure BRPI1010795B1_D0846
Pd(PPh3)4, Cu!. Et3N, (1-{2-{5-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imidazol-2-yl]pyrroljdine-1 -carbonyl)-2-methyl-propyl)-carbamic add methyl ester
DMF, 80 8C (1-(245-(4-Ethynykphenyl)-1H-irriidazol-2-y!}-pynroliclin&-1carbonyl}-2-rnethyl-propyl)-cafbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0847
[1-(2-{5-H~(4~{2*n*(2*Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl}-pyrrolidin-2-y!]-3H*ÍmidazDl-4-yl}phenyletnynyl)-phenyl]-1 /<imdazoF2-yl}-pyrro&dine-1-carbonyí)-2-rnettiyl-propyf]-carbamic add methyl ester
Legendas das figuras abaixo: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido (2-metil-1 -[2-[5-(4-trimetilsilaníletinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil]-propil)-carbâmico; metil éster de ácido (1-(2-(5-(4bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido [1-(2-{5[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-
4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico.
metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[5-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico: Uma solução de metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (5,00 g, 11,1 mmol), TMS-acetileno (7,90 mL, 55,5 mmol) e trietilamina (4,64 mL, 33,3 mmol) em DMF (56 mL) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foram adicionados Pd(PPh3)4 (1,28 g, 1,11 mmol) e Cul (106 mg, 0,56 mmol). O frasco de pressão foi selado em seguida aquecido a 80 °C durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi concentrada em seguida diluída com EtOAc e lavada com água. A fase aquosa foi nova468/1045 mente extraída duas vezes, em seguida as fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2SO4. Após concentração, o material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (10-80 % de gradiente de EtOAchexanos) para fornecer metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[5-(4trimetilsilaniletinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)carbâmico (3,08 g, 6,60 mmol, 59 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C25H35N.4O3SÍ: 467,3 (M+H+); encontrada: 467,1 (M+H+).
metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: A metil éster de ácido (2metil-1 -{2-[5-(4-trimeti Isilan iletin il-fen i I)-1 H-imid azol-2-il]-p i rro lid in a-1 carbonil}-propil)-carbâmico (3,08 g, 6,60 mmol) em MeOH foi adicionado K2CO3 (1,82 g, 13,2 mmol). Após agitação durante 5 h, a reação foi filtrada em seguida concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc em seguida lavado com H2O. A fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc duas vezes, em seguida as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (5-10 % de gradiente de MeOH-CH2CI2) para fornecer metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (2,62 g, 6,6 mmol, produção quantitativa). LCMS-ESI+: calculada para C22H27N4O3: 395,2 (M+H+); encontrada: 395,2 (M+H+).
metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-
3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Uma solução de metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (947 mg, 2,11 mmol), metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-etinil-fenil)-1 H-im id azol-2-i l]-p irrol id ina-1 -carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (1,00 g, 2,53 mmol), e trietilamina (882 pl, 6,33 mmol) em DMF (13 mL) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foram adicionados Pd(PPh3)4 (244 mg, 0,21 mmol) e Cul (40 mg, 0,21 mmol). O frasco de pressão foi selado em seguida aquecido a 80
469/1045 °C durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi concentrada em seguida diluída com EtOAc e lavada com água. A fase aquosa foi novamente extraída duas vezes, em seguida as fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2SO4. Após concentração, o material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (0 a 20 % de gradiente de MeOH-EtOAc) em seguida HPLC preparativa de fase reversa (10 a 85 % de MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer metil éster de ácido [ 1 -(2-{5-[4-(4-{2-[ 1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)2-metil-propil]-carbâmico (600 mg, 1,00 mmol, 47 % de produção). 1H-NMR: 400 MHz, (DMSO-de) δ: 11,84 (s, 2H), 7,75 (d, 4H), (7,56 (s, 2H), 7,47 (d, 4H), 7,28 (d, 2H), 5,06 (m, 2H), 4,06-4,04 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,54 (s, 6H), 2,14 (m, 4H) 2,00-1,90 (m, 6H), 0,89 (d, 6H), 0,84 (d, 6H). LCMS-ESI+: calculada para C42H5iN8O6: 763,4 (M+H+); encontrada: 763,4 (M+H+).
Exemplo AZ
Figure BRPI1010795B1_D0848
(1 -{245-(4-Bromo-phenyl)-1 M-imidazol-2-yl]pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0849
[2-Methyl-14245-[644,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalen-2-yl]-1H-imÍdazol-2-yl}pyrrolidine-1-carbonyl)-propyl]-cart>arrwc acid methyl ester
Pd(PPh3)4 PdO^ppfj
K2CO3
OMF °C
Figure BRPI1010795B1_D0850
[1-(2-{5-{6-<4-{241-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-bLrtyryl)-pyrrolidin-2-ylj-3Himidazol -4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-<midazol-2-yI}-pyrTOlídine-1-cart>onyl)-2methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legendas: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido [2-metil
1-(245-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1 Himidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico; metil éster de ácido [1 (245-[6-(442-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2 metil-propilj-carbâmico.
metil éster de ácido [1-(2-{5-[6~(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol470/1045
2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Uma solução de metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (244 mg, 0,54 mmol), metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (270 mg, 0,49 mmol) e K2CO3 aquoso (490 pl de uma solução a 2M, 0,98 mmol) em tolueno (3 mL) e DMF (1 ml_) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foram adicionados Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,027 mmol) e PdCI2(dppf) (20 mg, 0,027 mmol) em seguida a reação foi aquecida para 80 °C durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi saciada com ácido acético, filtrada, e em seguida concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (10 a 85 % de MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-(2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (149 mg, 0,19 mmol, 35 % de produção). 1H-NMR: 400 MHz, (DMSO-d6) δ: 11,82 (s, 1H), 11,79 (s, 1H), 8,21-8,16 (m, 2H), 7,92-7,79 (m, 8H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31-7,29 (m, 2H), 5,10 (m, 2H), 4,09^,07 (m, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,54 (s, 6H), 2,20-
1,85 (m, 10H), 0,95-0,86 (m, 12H). LCMS-ESF: calculada para C44H53N8O6:
789,4 (M+H+); encontrada: 789,2 (M+H+).
Exemplo AA1
Figure BRPI1010795B1_D0851
Bis(pinacolato)diboron, PdGzdppf^ KOAc DMSO
Figure BRPI1010795B1_D0852
2,6-Anthracene-bfe-4,4,5,5tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
Pd(PPh3)4, PdCtdppf?, K2CO3 DMF, 80 *C h r\
Figure BRPI1010795B1_D0853
v H
1) HCI, Dioxanes
2) HATU, NMM
-(2-(5-(6-(2-(1-1 -tert-Butoxycarbonyt-pynOfidin2-ytF3H-Ímidazol-4-yl]-arTthracen-2-yi}-1 HimidazoF2-yl)-pyrrolidin-1 -yi]-ethanone « n “Ál boc 2-(5-Bromo-1 H-imidazol-2yfÈpyrroMine-1 -carboxylic add tert-butyl ester
Ijl V χ0γΝγ^0Η 0
Figure BRPI1010795B1_D0854
(1-{2-{5-(6-{2-{1 -(2-MettiDxycarbonylamino3-methyt-butyryl)-pyrrolidin-2-yl}3H-imidazol-4-yl}-arithracer>-2-yl)-1 Himídazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyÍ}-2methyt-propyty-carbamic add methyl ester
2-Methoxycarbonyiamino-3methykbutyric add
Legendas: Bis(pinacolato)diboro; 2,6-antraceno-bis-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2471/1045 dioxaborolano; terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico; 1) HCl, Dioxanos; 2) HATU, NMM; 1-[2-(5-{6-[2-(1-1terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-antracen-2-il}-1H-imidazol2-il)-pirrolidin-1-il]-etanona; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-antracen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
2,6-Antraceno-bis-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano: Uma mistura de 2,6-dibromoantraceno (500 mg, 1,49 mmol), bis(pinacolato)dibóro (756 mg, 2,98 mmol) e KOAc (585 mg, 5,96 mmol) em DMSO (10 mL) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foi adicionado PdCI2(dppf) (55 mg, 0,075 mmol) em seguida a reação foi aquecida para 80 °C durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi vertida em H2O e extraída com CH2CI2. A fase orgânica foi coletada em seguida lavada com H2O e salmoura. Após secagem sobre Na2SO4, a fase orgânica foi concentrada em seguida purificada por cromatografia de sílica-gel (30 a 100 % de gradiente de CH2CI2-hexanos) para fornecer 2,6-antraceno-bis-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (241 mg, 0,56 mmol, 38 % de produção). 1H-NMR: 400 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,57 (s, 2H), 8,46 (s, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,79 (d,2H).
1-[2-(5-{6-[2-(1-1-terc-Butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-
4-il]-antracen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-etanona: Uma solução de 2,6-antraceno-bis-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (241 mg, 0,56 mmol), terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico (531 mg, 1,68 mmol) e K2CO3 aquoso (1,12 mL de uma solução a 2M, 2,24 mmol) em tolueno (6 mL) e DMF (1 mL) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foram adicionados Pd(PPh3)4 (32 mg, 0,028 mmol) e PdCI2(dppf) (21 mg, 0,028 mmol) em seguida a reação foi aquecida para 80 °C durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi concentrada. O material bruto foi diluído com EtOAc em seguida lavado com NaHCO3 saturado. A fase aquosa foi novamente extraída duas vezes, em seguida as camadas orgânicas foram
472/1045 combinadas, secadas sobre Na2SO4, e concentradas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (20 a 80 % de MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer 1-[2-(5-{6-[2-(1-1-tercbutoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-antracen-2-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-etanona (117 mg, 0,18 mmol, 32 %de produção). LCMS-ESI+: calculada para C38H45N6O4: 649,4 (M+H+); encontrada: 648,9 (M+H+).
metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-antracen-2-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: A 1 -[2-(5-{6-[2-( 1 -1 -tercbutoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-antracen-2-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-etanona (117 mg, 0,18 mmol) em dioxanos (5 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (180 pl, 0,72 mmol). A suspensão durante a noite em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina em DMF (3 mL) foi adicionado A/-metilmorfolina (119 μΙ, 1,08 mmol). Após todo o material dissolver-se, ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (76 mg, 0,43 mmol) e HATU (151 mg, 0,40 mmol) foram adicionados. Após agitar durante a noite a reação foi saciada com AcOH em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (15 a 70 % de MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}antracen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (46 mg, 0,098 mmol, 54 % de produção). 1H-NMR: 400 MHz, (DMSO-ds) δ: 11,84 (s, 2H), 8,38 (s, 2H), 8,31 (s, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,30 (d, 2H), 5,12 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,84 (m, 4H), 3,55 (s, 6H), 2,18-1,95 (m, 10 H), 0,96 (d, 6H), 0,88 (d, 6H). LCMS-ESI+: calculada para C42H51N8O6: 763,4 (M+H+); encontrada: 763,1 (M+H+).
Exemplo AB1
473/1045
Figure BRPI1010795B1_D0855
2-{5-<4-BrorT»o-pherryi>-1 H-irnidazok 2-yl]-4,4-diflüoro-pynOlidino-1 cartooKyfic acid íerf-butyl ester
Pd(PPh3>4 Cul, Et3N DMF *C
Figure BRPI1010795B1_D0856
4.4-Difluoro-2-(S-(4trimethyl«ilanylethynyl-phenyf>-1 Himidazok2-yq-pyrrolidine-1^arboKyiic acid Zerf-butyl ester
1) HCI. Dkncanee
2) HATU. NMM
Figure BRPI1010795B1_D0857
2-Metboecycartx>nylamir>o3-methyl-butyric acid
Pd(PPh3)4. Cul. etaN. (-(2-{5-(4-Brorrx>-phenyf>-1 Hím»clazol-2-yl]-pyrrolid<r>e-1-carboriyr}2-methykpropyl)-cartoamic acid
Figure BRPI1010795B1_D0858
(1-(4,4-Oifluoro-2-{5-(4-trirT»ethylsilanytethynyl-pher»yf>-1/+· (1-{2-[5-(4-Ethynyl-phenyl}-1H-<midezol-2-yl}-4,4-difluoro~ im»dazol-2-yl}-py<ToÍidin»-1-<arbonyl}-2-<nethyl-propyl)- pyrroSdir»e-1-«arbõr»yl>2^nethyl-propyt>-cerbam«c acid cérbemic acid methyl ester methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0859
Figure BRPI1010795B1_D0860
[1 -(2-(5-(4-(4—{2-{4,4—Difiooro-I ^Z-meOtoxycerbonylamino-S^nethyl-fcutyryQ^yrroBdin^-yl] -3/44 midazoi^-yQ-pb^ ΓΎ l®thynyiy-pt>enyl]-1/-F-inrUd azo l-2-yiy-pyrrofttf ne-1 -cartxxiyfy-2methyl-propyQ-eerbemic acid methyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4,4difluoro-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 4,4-difluoro-2-[5-(4trimetilsilaniletinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil)carbâmico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil)carbâmico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4,4difluoro-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4,4-difluoro-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iI}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
terc-butil éster de ácido 4,4-difluoro-2-[5-(4-trimetilsilaniletinilfenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: Uma solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4,4-difluoro-pirrolidina-1carboxílico (700 mg, 1,56 mmol), TMS-acetileno (1,11 mL, 7,79 mmol) e trietilamina (1,1 mL, 7,8 mmol) em DMF (8 mL) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foram adicionados Pd(PPh3)4 (180 mg, 0,16 mmol) e Cul (14,8 mg, 0,078 mmol). O frasco de pressão foi selado em seguida aquecido a 80 °C durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi concentrada em seguida diluída com EtOAc e lavada com água. A fase aquosa foi novamente extraída duas vezes, em seguida as fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2SO4. Após concentração, o material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (10 a 50 % de gradiente de EtOAc-hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 4,4-difluoro-2-[5-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-1 H474/1045 imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (547 g, 1,23 mmol, 79 % de produção). LCMS-ESl·: calculada para C23H30F2N3O2SÍ: 446,2 (M+H+); encontrada:
445,8 (M+H+).
metil éster de ácido (1-{4,4-difluoro-2-[5-(4-trimetilsilaniletinilfen i I)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: A terc-butil éster de ácido 4,4-difluoro-2-[5-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (547 mg, 1,23 mmol) em dioxanos (6 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (1,65 mL, 6,6 mmol). A suspensão foi agitada durante a noite em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina em DMF (5 mL) foi adicionado Nmetilmorfolina (406 pl, 3,69 mmol). Após todo o material dissolver-se, ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (236 mg, 1,35 mmol) e HATU (513 mg, 1,35 mmol) foram adicionados. Após agitação durante 2 horas a reação foi concentrada em seguida diluída com EtOAc e lavada com H2O. A fase aquosa foi novamente extraída duas vezes, em seguida as camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4, e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (20-60 % de gradiente de EtOAc-hexanos) para fornecer metil éster de ácido (1-{4,4-difluoro-2-[5-(4trimetilsilaniletinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (412 mg, 0,82 mmol, 67 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C25H33F2N4O3Si: 503,2 (M+H+); encontrada: 503,2 (M+H+).
metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4,4difluoro-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: A metil éster de ácido (1 -{4,4-d if luoro-2-[5-(4-tri metils i lan i letin il-feni I)-1 H-i m idazo l-2-i l]-p i rrolid i n a1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (412 mg, 0,82 mmol) em MeOH (8 mL) foi adicionado K2CO3 (227 mg, 1,64 mmol). Após agitação durante 5 h, a reação foi filtrada em seguida concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc em seguida lavado com H2O. A fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc duas vezes, em seguida as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (20 a 80 % de gradiente de EtOAc-hexanos) para fornecer metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-etinil-fenil)-1 H475/1045 imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (371 mg, 0,82 mmol, produção quantitativa). LCMS-ESl·: calculada para C22H25F2N4O3:
431,2 (M+H+); encontrada: 431,1 (M+H+).
metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4,4-difluoro-1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)fen il]-1 H-im idazol-2-i IJ-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Uma solução de metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (400 mg, 0,89 mmol), metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}2-metil-propil)-carbâmico (371 mg, 0,89 mmol), e trietilamina (372 pl, 2,67 mmol) em DMF (8 mL) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foram adicionados Pd(PPh3)4 (103 mg, 0,089 mmol) e Cul (17 mg, 0,089 mmol). O frasco de pressão foi selado em seguida aquecido a 80 °C durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi saciada com AcOH em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (10-70 % de MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) em seguida cromatografia de sílica-gel (0-10 % de gradiente de MeOH-EtOAc) para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4,4difluoro-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico (231 mg, 0,29 mmol, 33 % de produção). 1H-NMR: 400 MHz, (DMSO-d6) δ: 12,04 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 7,78-7,76 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50-7,48 (m, 6H), 7,28 (d, 2H), 5,29 (t, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,24-4,14 (m, 1H), 4,06 (t, 1H), 3,93 (t, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,14-1,88 (m, 6H), 0,90-0,84 (m, 12H). LCMS-ESI+: calculada para C42H49N8O6: 799,4 (M+H+); encontrada: 799,0 (M+H+).
Exemplo AC1
476/1045
Figure BRPI1010795B1_D0861
HATU, NMM DMF
4-Bromo-benzoic add
2-AminomethyPpyrrolidine1-carboxylic add tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0862
2-[(4-Bromo-benzoylamino)-methyl}pyrroíidine-1-cart>oxylic add tertbutyl ester
1) HCl, Dioxanes
2) HATU, NMM φ u»
Ύ'Λόη o A.
Br
Figure BRPI1010795B1_D0863
Figure BRPI1010795B1_D0864
Figure BRPI1010795B1_D0865
[2-MethyF1-(2-(5-[4-(4,4,5,5-tetramethyF [1,3,2)dioxaboroian-2-yl)-phenyl}-1H-imidazol-2-yl}pyrroiidine-1-carbonyl)-propyí}-carbamk: add methyl ester
2-Methoxycarbonylamirx> 3-methyFbutyric add (1-(24(4-BrDmo-benzoylaminoJ-methyfJρχσοϋ3ΐηβ-1-οβά>οηγΙ}-2-Γηβ^μρΓοργΙ)carbamic add methyl ester
Pd(PPh3)4, K3PO4>
DME, 80 ’C
Figure BRPI1010795B1_D0866
[1-(2-{[(4’-{2-[142-Methoxycart>onylamino-3-methyk butyryl}-pyrroBdin-2-yf]-3H-imidazol-4-yl)biphenyM-carbonyl)-amino}-methyl}-pytTolidine“1carbonyl}-2-methyl-propy1)-carbamic add methyl ester
Legenda: Ácido 4-bromo-benzoico; terc-butil éster de ácido 2-aminometilpirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[(4-bromo-benzoilamino)metil]-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-f2-[(4-bromo-benzoilamino)metil]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina1-carbonil)-propil]-carbâmico; metil éster de ácido [1 -(2-{[(4'-{2-[1 -(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4carbonil)-amino]-metil}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
2-[(4-bromo-benzoilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico tercbutil éster de ácido: A terc-butil éster de ácido 2-aminometil-pirrolidina-1carboxílico (1,00 g, 4,97 mmol) e ácido 4-bromo-benzoico (996 mg, 4,97 mmol) em DMF (25 mL) foram adicionados A/-metilmorfolina (655 μΙ, 5,96 mmol) e HATU (1,89 g, 4,97 mmol). Após agitação durante 3 horas a reação foi concentrada em seguida diluída com EtOAc e lavada com HCl a 1N, NaHCOs saturado, e salmoura. A fase orgânica foi em seguida secada sobre
Na2SO4 e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (20 a 50 % de gradiente de EtOAc-hexanos) para fornecer terc-butil éster de áçido 2-[(4-bromo-benzoilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico (1,91g, 4,97 mmol, produção quantitativa). LCMS-ESI+: calculada para Ci7H24BrN2O3: 383,1 (M+H+); encontrada: 383,6 (M+H+).
metil éster de ácido (1-{2-[(4-bromo-benzoilamino)-metil]477/1045 pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: A terc-butil éster de ácido 2[(4-bromo-benzoilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico (1,00 g, 2,61 mmol) em dioxanos (15 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (5 mL, 20 mmol). A solução foi agitada durante a noite em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina em DMF (13 mL) foram adicionados Nmetilmorfolina (574 μΙ, 5,22 mmol), ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (457 mg, 2,61) e HATU (992 mg, 2,61 mmol). Após agitação durante 2 horas a reação foi concentrada em seguida diluída com EtOAc e lavada com HCI a 1 N, NaHCO3 saturado, e salmoura. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (100 % de EtOAc) para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[(4-bromo-benzoilamino)-metil]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico (950 mg, 2,18 mmol, 84 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para Ci9H27BrN3O4: 440,1 (M+H+); encontrada: 440,2 (M+H+).
metil éster de ácido [1-(2-{[(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-carbonil)-amino]-metil}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Uma solução de metil éster de ácido (1 -{2-[(4-bromo-benzoilamino)-metil]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico (104 mg, 0,24 mmol), metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (117 mg, 0,24 mmol) e K3PO4 aq (480 μΙ de uma solução a 2M, 0,96 mmol) em DME (3 mL) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foi adicionado Pd(PPh3)4 (13,9 mg, 0,012 mmol) em seguida a reação foi aquecida para 80 °C durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi concentrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa (15-60 % de MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer metil éster de ácido [1 -(2-{[(4'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-iI}-bifenil-4-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidina-1-carbonil)-2metil-propil]-carbâmico (26 mg, 0,036 mmol, 15 % de produção). 1H-NMR: 400 MHz, (DMSO-dg) δ: 11,8 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 7,94-7,73 (m, 9H), 7,34 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,23 (t, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,07 (t, 1H), 4,01 (t, 1H), 4,07-4,01 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,73-3,70 (m, 1H), 3,61 (m,
478/1045
1Η), 3,63 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,16-1,81 (m, 10H), 0,90-0,84 (m, 12H). LCMS-ESI+: calculada para C39H52N7O7: 730,4 (M+H+); encontrada: 730,1 (M+H+).
Exemplo AD1
Figure BRPI1010795B1_D0867
4-lodo-benzoic acid ethyl ester
2-Oxo-1,2-dihydropyridine-4-carboxylic acid methyl ester nBu4NOH
Cul, DMF
Figure BRPI1010795B1_D0868
1-(4-Ethoxycart>onylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-cart>oxylic acid
Figure BRPI1010795B1_D0869
-(4-Carboxy-phenyl)-2oxo-1,2-dihydro-pyridine4-carboxylic acid
1. SOCI2
Figure BRPI1010795B1_D0870
Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 -fert-butyl ester
4-(2-Bromo-acetyl)-1 -[4(2-bromo-acetyl)-phenyl]1 H-pyridin-2-one
NaOH
Figure BRPI1010795B1_D0871
1. DIPEA, ACN
2. NH4OAc Toluene, 100 C
2. TMSCH2N2
3. HBr
Figure BRPI1010795B1_D0872
2-[5-(1 -{4—[2-( 1 -Boc-pyrrolidin-2-yl)-3Himidazol-4-yl]-phenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine1-carboxylic acid fert-butyl ester
1. HCI
2. HATU, NMM
Figure BRPI1010795B1_D0873
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D0874
[1 -(2-{5-[1-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-2-oxo1,2-dihydro-pyridin-4-yl]-1H-imidazol2-ylJ-pyrrolidine-1-cartx>nyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legenda: etil éster de ácido 4-iodo-benzoico; metil éster de ácido 2-oxo-1,2di-hidroo-piridina-4-carboxílico; ácido 1-(4-etoxicarbonil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidroo-piridina-4-carboxílico; ácido 1-(4-carbóxi-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidroopiridina-4-carboxílico; 4-(2-bromo-acetil)-1-[4-(2-bromo-acetil)-fenil]-1H10 piridin-2-ona; 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; tolueno,
100 °C; terc-butil éster de ácido 2-[5-(1-{4-[2-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-fenil}-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridin-4-il)-1 H-imidazol-2-ilJpirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[1-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)15 pirrolid in-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-2-oxo-1,2-di-h id roo-pirid in-4-il j-1Himidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
Ácido 1-(4-etoxicarbonil-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridina-4carboxílico: Uma mistura de metil éster de ácido 2-oxo-1,2-di-hidroo-piridina479/1045
4-carboxílico (2,00 g), hidróxido de tetrabutilamônio a 1,0 M em H2O (13 ml) e tolueno (50 mL) foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e coevaporada com tolueno (3 x 100 mL) e secada sob vácuo elevado. Ao resíduo foi adicionado etil éster de ácido 4-lodobenzoico (2,40 g) e coevaporado com tolueno (2 x 20 mL). Iodeto de cobre (0,829 g) e DMF (10 mL) foram adicionados e a mistura reacional aquecida a 95 °C durante 18 horas, protegida de luz. À mistura reacional resfriada foi adicionado hidróxido de amônio a 3 N e extraído com diclorometano (4x). A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 0 a 5 % de metanol/diclorometano + 1 % de trietilamina) para fornecer ácido 1-(4-etoxicarbonil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidroo-piridina-4-carboxílico (1,155 g) como o sal de trietilamônio: LCMSESl·: calculada para C15H12NO5: 286,27 (M-H+); encontrada: 286,1 (M-H+).
ácido 1-(4-carbóxi-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridina-4carboxílico: A uma solução de ácido 1-(4-etoxicarbonil-fenil)-2-oxo-1,2-dihidroo-piridina-4-carboxílico (1,155 g) em THF (20 mL) a 0 °C foi adicionado hidróxido de sódio a 5 M (1,19 mL) e a mistura agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi acidificada para pH 1 com HCI concentrado, produzindo um precipitado. O sólido foi coletado por filtração, lavado com H2O e secado sob vácuo elevado para fornecer ácido 1-(4carbóxi-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridina-4-carboxílico (0,7196 g).
LCMS-ESL: calculada para Ci3H8NO5: 258,2 (M-H+); encontrada:
258,1 (M-H+).
4-(2-bromo-acetil)-1-[4-(2-bromo-acetil)-fenil]-1H-piridin-2-ona: Uma mistura de ácido 1-(4-carbóxi-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridina-4carboxílico (0,696 g) e cloreto de oxalila (2,34 mL) em diclorometano (20 mL) contendo DMF (4 gotas) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, então concentrada e coevaporada com tolueno (3x) e secada sob vácuo elevado. O resíduo resultante foi suspenso em diclorometano (10 mL) a 0 °C e tratado com trimetilsilildiazometano a 2,0 M em éter (4,0 mL) durante 15 minutos para fornecer uma mistura marrom. A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente durante a noite e em seguida concentrada. O
480/1045 sólido marrom resultante foi suspenso em acetato de etila (10 mL) e resfriado para 0 °C. HBr a 5,7 M em ácido acético foi adicionado durante 5 minutos e a mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente duranter 1 hora. Bicarbonato de sódio sólido (0,3 g) foi adicionado e agitado durante 30 minutos. H2O foi adicionado fornecendo uma mistura bifásica com um precipitado marrom. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi extraído com diclorometano (2x), secado (MgSO4) e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 30 a 80 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer 4-(2-bromo-acetil)-1-[4-(2-bromo-acetil)-fenil]-1Hpiridin-2-ona (0,555 g). LCMS-ESI+: calculada para Ci5H12Br2NO3: 414,06 (M+H+); encontrada: 411,9, 413,9, 415,8 (M+H+).
terc-butil éster de ácido 2-[5-(1-{4-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-fenil}-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de 4-(2-bromo-acetil)-1-[4-(2-bromoacetil)-fenil]-1H-piridin-2-ona (0,555 g), 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina1,2-dicarboxílico (0,6 g) e diisopropiletilamina (0,48 mL) em acetonitrila (10,8 mL) foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura e novamente extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura diluída (2x), secada (MgSO4) e concentrada para fornecer um óleo marrom (1,034 g). LCMS-ESL: calculada para C35H42N30n: 680,73 (M-H+); encontrada: 680,3 (M-H+). O resíduo foi dissolvido em tolueno (5,5 mL) e acetato de amônio (2,066 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 2 horas e em seguida concentrada. O resíduo foi dividido entre diclorometano e solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada aquosa foi extraída com diclorometano contendo metanol (3x) e a camada orgânica combinada foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 0 a 15 % de metanol/diclorometano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-(1-{4-[2-(1 -boc-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-fenil}-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridin-4-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1 -carboxílico (0,098 g). LCMS-ESI+: calculada para C35H44N7O5: 642,76 (M+H+); encontrada: 642,1 (M+H+).
481/1045 metil éster de ácido [1-(2-(5-(1-(4-(2-(1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidroopiridin-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-(5-(1 -(4-(2-(1 -boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]fenil}-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,098 g) em diclorometano (6,0 mL) foi tratado com HCI a 4 N em dioxano (2,0 mL) durante 90 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (2,0 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,055 g), 4-metilmorfolina (0,099 mL), seguido por HATU (0,116 g). A mistura reacional foi agitada durante 90 minutos em temperatura ambiente e em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução de bicarbonato de sódio diluída. Camada aquosa novamente extraída com diclorometano e camada orgânica combinada secada (MgSO4), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1-(2-(5-(1-(4-(2-(1(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-2oxo-1,2-di-hidroo-piridin-4-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metilpropilj-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,037 g): 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-de) δ: 8,14 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,4, 2H), 7,79 (d, J = 7,2, 1H), 7,63 (d, J = 8,4, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H), 6,88 (s, H), 6,74 (d, J = 8,4, 1H), 5,13-5,10 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 8H), 3,53 (s, 6H), 2,40-2,01 (m, 10H), 0,83-0,75 (m, 12 H); LCMS-ESI+: calculada para C39H50N9O7: 756,86 (M+H+); encontrada: 756,3 (M+H+).
Exemplo AE1
482/1045
DMF
Figure BRPI1010795B1_D0875
OBn
Figure BRPI1010795B1_D0876
Pd(PPh3)4
K2CO3
Figure BRPI1010795B1_D0877
BnBr, AgCO3
4-Bromo-1Hpyridin-2-one
2-Benzyloxy-4- 2-{5-[4-(4,4,5,5-Tetramethylbromo-pyridine [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1 H-imidazol-2ylFpyrrolidine-1-carboxylic acid íert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0878
1. SEM-CI, NaH, DMF
2. H2, Pd/C, EtOH
2-{5-[4-(2-Benzyloxy-pyridin-4-yl)-phenyl]-1Himidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carboxylic acid tertbutyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0879
2-[5-[4-(2-Oxo-1,2-dihydro-pyridin-4-yl)-phenyl]-1 (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1H-imidazol-2yl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0880
nBu4NOH TBAI, Cul 'SEM ---2-[4-Bromo-1-(2-trimethylsilanyl-DMF ethoxymethyl)-1 H-imidazol-2-y I]pyrrolidine-1-carboxylic acid tertbutyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0881
Boc 2.HATU, NMM
1.TFA
2-[4-(4-{4-[2-(1-tert-butylcarbamyl-pyrrolidin-2yl)-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-3Himidazol-4-yl]-phenyl}-2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-1(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1 H-imidazol2-yl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester “n-C
2-Methoxycarbonylamino3-methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D0882
[1-(2-(5-[4-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3Himidazol-4-yl}-phenyl)-2-oxo-2H-pyridin-1 -yl]-1 H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1 -carbonyl)-2methyl-propyfl-carbamic acid methyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(2-benzilóxi-piridin-4-il)-fenil]-1 Himidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-[4-(2-oxo1,2-di-hidroo-piridin-4-il)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]5 pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil-éster de ácido 2-[4-bromo-1-(2tri metilsi Ia n i l-etoximetil)-1H-im idazol-2-il]-p irrolid ina-1 -carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[4-(4-{4-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3-(2trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-2-oxo-2H-piridin-1 -il)-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 210 metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-2oxo-2H-piridin-1 -il]-1 H-im id azol-2-i l}-p irro I id ina-1 -carbonil)-2-metil-propil]carbâmico.
2-Benzilóxi-4-bromo-piridina: Uma mistura de 4-bromo-1H piridin-2-ona (0,613 g), carbonato de prata (0,63 g) e brometo de benzila (0,50 mL) em benzeno (10 mL) foi aquecida a 50 °C durante 24 horas, protegida de luz. Mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante 16
483/1045 horas. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celita, que foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 0 a 10 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer 2-benzilóxi-4-bromo-piridina (0,6043 g): LCMSESI+: calculada para C^HuBrNO: 265,12 (M+H+); encontrada: 263,8, 265,8 (M+H+).
terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(2-benzilóxi-piridin-4-il)-fenil]-1 Himidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de 2-benzilóxi-4-bromopiridina (0,292 g), terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (0,533 g, preparado de acordo com W02008021927 A2) e Pd(PPh3)4 (0,064 g) em solução de K2CO3 aq /dimetoxietano (1,82 mL/5,0 mL) foi aquecida a 80-90 °C durante 8 horas. A mistura reacional foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(2benzilóxi-piridin-4-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (0,530 g): LCMS-ESI+: calculada para C3oH33N403: 497,6 (M+H+); encontrada: 497,0 (M+H+).
terc-butil éster de ácido 2-[5-[4-(2-oxo-1,2-di-hidroo-piridin-4-il)fen il]-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-i m id azo l-2-i l]-p irrol id i n a-1 -carboxílico: A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(2-benzilóxi-piridin-4-il)fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (0,530 g) em DMF (5,0 mL) a 0 °C foram adicionados 60 % de hidreto de sódio (0,047 g). Após agitação durante 5 minutos, cloreto de 2-(trimetilsilil)etoxilmetila foi adicionado e a mistura reacional agitada durante 2 horas. Cloreto de amônio saturado foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila (2x). Camada orgânica foi lavada com 5 % de solução de cloreto de lítio (2x), salmoura e secada (MgSO4). Concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-[4-(2-benzilóxi-piridin-4-il)-fenil]-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,495 g). LCMS-ESI+:
484/1045 calculada para C36H47N4O4SÍ: 627,87 (M+H+); encontrada: 627,1 (M+H+). Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[5-[4-(2-benzilóxi-piridin-4-il)-fenil]1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirroIidina-1 -carboxílico (0,495 g) e 10 % de Pd/C (0,023 g) em etanol (5,5 mL) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celita, que foi lavada com metanol. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 0 a 10 % de metanol/acetato de etila) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-[4-(2-oxo-1,2di-hidroo-piridin-4-il)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carboxílico (0,3027 g): LCMS-ESI+: calculada para
C29H41N4O4SÍ: 537,47 (M+H+); encontrada: 537,0 (M+H+).
terc-butil éster de ácido 2-[4-(4-{4-[2-(1-terc-butilcarbamilpirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-2-oxo-2Hpiridin-1 -ii)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-im idazol-2-i l]-p i rro I idi n a-1 carboxílico: A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-[4-(2-oxo-1,2-dihidroo-piridin-4-il)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carboxílico (0,3027 g) em etanol (5,0 mL) foi adicionado hidróxido de tetrabutilamônio (0,375 mL de 1,5 M solução) e a mistura reacional agitada durante 1 hora, então concentrada para fornecer um óleo incolor. O resíduo foi liofilizado de acetonitrila para fornecer um resíduo amarelo. A este resíduo foi adicionado terc-butil éster de ácido 2-[4-bromo-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,301 g, preparado reagindo terc-butil éster de ácido 2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico (preparado de acordo com W02008021927 A2) com cloreto de 2-(trimetilsilil)etoxilmetila usando hidreto de sódio em DMF) e a mistura coevaporada com tolueno (15 mL). DMF (1,0 mL) e iodeto de cobre (I) (0,035 g) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 95 °C durante 24 horas, protegida de luz. À mistura reacional foi adicionado iodeto de tetrabutilamônio (50 mg) e a reação continuada durante 2 dias. Adicionado mais terc-butil éster de ácido 2-[4-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,35 g) e iodeto de cobre (I) (0,050 g) e a reação continuada durante 24 horas. A mistura reacional foi resfriada e
485/1045 diluída com acetato de etila e lavada com hidróxido de amônio a 3N. A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (2x). A camada orgânica combinada foi lavada com hidróxido de amônio a 3N, H2O, salmoura e secada (MgSO4) em seguida concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 0 a 10 % de isopropanol/hexano) para fornecer produto impuro que foi repurificado por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 25 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[4-(4-{4-[2-(1-terc-butilcarbamilpirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-2-oxo-2Hpiridin-1 -il)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carboxílico (0,042 g): LCMS-ESI+: calculada para C47H72N7O7Si2: 903,28 (M+H+); encontrada: 902,2, 903,2 (M+H+).
metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-2-oxo-2H-piridin-1-il]-1Himidazol-2-il}-pirroIidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[4-(4-{4-[2-( 1 -íerc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilaniletoximetil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-2-oxo-2H-piridin-1-il)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,042g) em diclorometano (1,0 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (0,3 mL) durante 7 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada durante 1 hora sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (0,7 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,013 g), 4-metilmorfolina (0,024 mL), seguido por HATU (0,028 g). A mistura reacional foi agitada durante 45 minutos em temperatura ambiente e em seguida mais 4-metilmorfolina (0,024 mL) foi adicionado. A reação continuada durante 30 minutos, diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída, salmoura e secada (MgSO4), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4-(4-{2-[1 -(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-2-oxo-2H-piridin-1-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,077 mg): 1HNMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8,48 (d, J = 7,2, 1H), 7,96-7,80 (m, 6H), 7,64 (s,
486/1045
1H), 6,92-6,85 (m, 2H), 5,29-5,17 (m, 2H), 4,26-3,88 (m, 8H), 3,66 (s, 6H),
2,60-2,01 (m, 12H), 0,83-0,75 (m, 12 H); LCMS-ESI+: calculada para C39H50N9O7: 756,86 (M+H+); encontrada: 756,3 (M+H+).
Exemplo AF1
Br
Figure BRPI1010795B1_D0883
4-Bromobenzylamine nh2 Boc-Proline
HATU, DIPEA
Figure BRPI1010795B1_D0884
2-(4-Bromo-benzylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0885
2-{5-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1carboxylic acid tert-butyl ester
Pd(PPh3)4
NaHCO3
DME/H2O
DMF
Figure BRPI1010795B1_D0886
2-({4'-[2-(1-fert-butylcarbamyl-pyrrolidin-2-yl)-3Himidazol-4-yl]-biplienyl-4-ylmethyl}-carbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0887
1. HCI
2. HATU, NMM
Figure BRPI1010795B1_D0888
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D0889
[1-(2-{5-[4,-({[1-(2-Methoxycart>onylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidine2-carbonyl]-amino}-methyl)-biphenyl-4-yl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine1-carbonyl)-2-methyl-propyI]-carbamicacid methyl ester
Legenda: 4-bromo-benzilamina; Boc-Prolina; terc-butil éster de ácido 2-(4bromo-benzilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de 2-{5-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-
1- carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-({4'-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-
2- il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-ilmetil}-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico;
ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido [1-(2-[5-[4'~ ({[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}metil)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico.
terc-butil éster de ácido 2-(4-bromo-benzilcarbamoil)-pirrolidina1-carboxílico: a uma mistura de 4-bromo-benzilamina (2,00 g), boc-L-prolina (2,01 g), e 4-metilmorfolina (3,26 mL) em DMF (40 mL) foi adicionado HATU (3,48 g). A mistura reacional foi agitada durante 45 minutos, em seguida concentrada, diluída com diclorometano e lavada com 10:1 de solução de de
H2O/ bicarbonato de sódio saturado. A camada aquosa foi novamente extra487/1045 ida com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), concentradas e purificadas por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 50 a 100 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(4-bromo-benzilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (3,38 g): LCMS-ESI+: calculada para Ci7H24BrN2NaO3: 405,29 (M+Na+); encontrada: 405,0 (M+Na+).
terc-butil éster de ácido 2-({4'-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-ila metil}-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(4-bromo-benzilcarbamoil)~ pirrolidina-1-carboxílico (0,257 g), terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imid azo l-2-i l}-p irrol id in a-1 carboxílico (0,309 g, preparado de acordo com W02008021927 A2), NaHCO3 (0,186 g) e Pd(PPh3)4 (0,064 g) em H2O (2,0 ml_)/dimetoxietano (6,0 mL) foi aquecida a 80 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com H2O. Camada aquosa foi novamente extraída com diclorometano e combinada. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 50 a 100 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-({4'-[2-(1-ferc-butilcarbamil-pirrolidin2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-ila metil}-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,280 g): LCMS-ESI+: calculada para C35H46N5O5: 616,76 (M+H+); encontrada: 616,1 (M+H+).
metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-({[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-metil)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-iI}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2({4'-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-ilmetil}carbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,280 g) em diclorometano (5,0 mL) foi tratado com HCI a 4 N em dioxano (3,0 mL) durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo para fornecer um pó amarelo (0,2548 g). O pó amarelo (0,129 g) foi dissolvido em DMF (2,0 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,090 g), 4-metilmorfolina (0,136 mL),
488/1045 seguido por HATU (0,192 g). A mistura reacional foi agitada durante 90 minutos em temperatura ambiente e em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada aquosa foi novamente extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), concentradas e purificadas por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4'-({[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-metil)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2metil-propilj-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,089 mg).
1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,40-8,37 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,4, 2H), 7,72 (d, J = 8,1, 2H), 7,63 (d, J = 8,4, 2H), 7,37
7,29 (m, 3H), 4,90-4,87 (m, 1H), 4,35-4,28 (m, 3H), 4,03-3,95 (m, 4H), 3,903,80 (m, 3H), 3,53 (s, 6H), 2,30-1,80 (m, 10H), 0,90 (d, J = 6,9, 3H), 0,86 (d, J = 6,3, 3H), 0,78 (d, J = 6,6, 3H), 0,68 (d, J = 6,9, 3H).
LCMS-ESl·: calculada para C39H50N7O7: 728,86 (M-H+); encontrada: 728,2 (M-H+).
Exemplo AG1
Figure BRPI1010795B1_D0890
Boc-Proline HATU, NMM
6-Bromo-isoquinolin-1 ylamine
DMF
Figure BRPI1010795B1_D0891
2-(6-Bromo-isoquinolin-1 ylcarbamoyl)-pyrroiidine-1 carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0892
2-(5-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenylJ1 H-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1 carboxylic acid tert-butyl ester
1. HCI
Pd(PPh3)4
2. HATU, NMM
Figure BRPI1010795B1_D0893
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid
NaHCO3 DME/H2O
2-(6-{4-[2-(1-te/T-butycarbamyl-pyrrolidin2-yl)-3H-imidazol-4-yl]-phenyl}isoquinolin-1-ylcarbamoyl)-pyrrolidine-1carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0894
[1 -(2-(5-(4-(1 -{[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3~methylbutyryl)-pyrrolidine-2-carbonyl]-amino}-isoquinolin-6yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrTOlidine-1-carbonyl)-2methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legenda: 6-bromo-isoquinolin-1-ilamina; Boc-Prolina; terc-butil éster de áci do 2-(6-bromo-isoquinolin-1 -ilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H489/1045 imidazol-2-ilJ-pirrolidina-l -carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-isoquinolin-1ilcabamoil)-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(1-{[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-isoquinolin-6-il)-fenil]-1H-imidazol2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-isoquinolin-1-ilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxílico: a uma mistura de 6-bromo-isoquinolin-1-ilamina (0,80 g), Boc-L-prolina (0,803 g), e 4-metilmorfolina (0,83 mL) em DMF (10 mL) foi adicionado HATU (1,39 g). A mistura reacional foi agitada durante 6 horas. Mais Boc-L-prolina (0,803 g), 4-metilmorfolina (0,83 mL) e HATU (1,39 g) foram adicionados e a reação agitada durante a noite em temperatura ambiente e em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com 10:1 de solução de H2O/ bicarbonato de sódio saturada, 5 % de solução de cloreto de lítio, salmoura e secado (MgSO4), concentrado e purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 20 a 70 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6bromo-isoquinolin-1-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (1,74 g): LCMSESI+: calculada para Ci9H23BrN3O3: 421,31 (M+H+); encontrada: 419,8,
421,8 (M+H+).
terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin2-il)-3 H-im idazol-4-i l]-fen i l}-isoq uino li n-1 -ila carbamoil)-pirrolidina-1 carboxílico: A mistura de terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-isoquinolin-1-ila carbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,426 g), terc-butil éster de ácido 2-{5-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina1-carboxílico (0,405 g, preparado de acordo com W02008021927 A2), e Pd(PPh3)4 (0,053 g) em K2CO3 aq. a 2M (1,4 mL)/dimetoxietano (3,0 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada e diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 50 a 100 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-isoquinolin-1490/1045 ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,272 g): LCMS-ESl·: calculada para
C37H45N6O5: 653,78 (M+H+); encontrada: 653,1 (M+H+).
metil éster de ácido [1-(2-(5-(4-(1-{[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-isoquinolin-6-il)-fenil]-1 H-imidazol2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: terc-butil éster de ácido
2-(6-{4-[2-(1-íerc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}isoquinolin-1-ila carbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,272 g) em diclorometano (5,0 mL) foi tratado com HCI a 4 N em dioxano (5,0 mL) durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e suspensa em etil éter. O sólido foi coletado por filtração, lavado com etil éter e secado durante a noite sob vácuo para fornecer um pó amarelo (0,2279 g). Pó amarelo (0,1005 g) foi dissolvido em DMF (1,5 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,061 g), 4- metilmorfolina (0,092 mL), seguido por HATU (0,130 g). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e em seguida diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída, salmoura e secada (MgSO4). Camada orgânica foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1-(2(5-[4-(1-([1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]amino}-isoquinolin-6-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metilpropilj-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,093 mg).
1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,36 (s, 1H), 8,30-8,15 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,05-7,95 (m, 3H), 7,88 (d, J = 8,7, 2H), 7,70 (d, J = 8,4, 1H), 7,32 (d, J = 8,7, 1H), 7,29 (d, J = 8,7, 1H), 5,10-5,05 (m, 1H), 4,70-4,65 (m, 1H), 4,10-3,908 (m, 3H), 4,03-3,95 (m, 4H), 3,90-3,80 (m, 3H), 3,49 (s, 6H), 2,39-1,80 (m, 10H), 0,90-0,70 (m, 12H): LCMS-ESF: calculada para C41H5iN8O7: 767,89 (M+H+); encontrada: 767,2 (M+H+).
Exemplo AH1
491/1045
Figure BRPI1010795B1_D0895
5,5-ϋίοχο-5Η-5λ6dibenzothiophene-3,7dicarboxylic add
1. Boc-proline
1.SOCI2 Br—χ O DIPEA, ACN
2. TMSCH2N2 OZ Λ_Βγ 2. NH4OAc
3. HBr Toluene, 100 C
2-Bromo-1 -[7-(2-bromo-acetyl)5,5-dioxo-5H-5X6dibenzothiophen-3-yl]-ethanone
Figure BRPI1010795B1_D0896
2-(5-{7-[2-(1-tertbutyl-carbamyl-pyrrolidin-2-yl)3H-imidazol-4-yl]-5,5-dioxo-5H-5X6dibenzothiophen-3-yl}-1H-imidazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylic add ferf-butyl ester
1. HCl
2. HATU, NMM
Figure BRPI1010795B1_D0897
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric add
Figure BRPI1010795B1_D0898
(1-(2-[5-(7-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-pyiTolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-5,5-dioxo-5/7-5?l.6dibenzothiophen-3-yl)-1 H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic add methyl ester
Legenda: ácido 5,5-dioxo-5H-5A6-dibenzotiofeno-3,7-dicarboxílico; 2-bromo1-[7-(2-bromo-acetil)-5,5-dioxo-5H-5A6-dibenzotiofen-3-il]-etanona; Tolueno; terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-terc-butil-carbamil-pirrolidin-2-il)-3H5 imidazol-4-il]-5,5-dioxo-5H-5A6-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5,5-dioxo-5H-5À6-dibenzotiofen-3-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
2-bromo-1 -[7-(2-bromo-acetil)-5,5-dioxo-5H-5À6-dibenzotiofen-3il]-etanona: Uma mistura de ácido 5,5-dioxo-5H-5A6-dibenzotiofeno-3,7dicarboxílico (10,85 g, preparado de acordo com OL' Khouk e outro. Russian
J. Org. Chem. 2006, 42(8) 1164-1168) e cloreto de oxalila (31,11 mL) em diclorometano (250 mL) contendo DMF (0,2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Uma pequena quantidade de material sólido foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado para fornecer um sólido
492/1045 marrom.
Este sólido marrom foi suspenso em diclorometano e resfriado para 0 °C. A esta mistura foi adicionado (trimetilsilil)diazometano a 2,0M em hexano (52,5 mL) e aquecida para temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada fornecendo um resíduo marrom. O resíduo marrom resultante foi suspenso em acetato de etila (200 mL) e resfriado para 0 °C. Ácido hidrobrômico a 5,7M em ácido acético (15,3 mL) foi adicionado lentamente e agitado durante 1 hora a 0 °C, então 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi saciada com bicarbonato de sódio sólido e agitada durante 30 minutos. Solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada, fornecendo um precipitado marrom. O sólido foi coletado, lavado com H2O, acetato de etila e secado sob vácuo para fornecer 2-bromo-
1- [7-(2-bromo-acetil)-5,5-dioxo-5H-5À6-dibenzotiofen-3-il]-etanona como um sólido marrom (25 g): LCMS-ESl·: calculada para Οι6ΗιιΒγ2Ο48: 459,12 (M+H+); encontrada: nenhuma massa de produto observada.
terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-tercbutil-carbamil-pirrolidin-
2- il)-3H-imidazol-4-il]-5,5-dioxo-5H-5À6-dibenzotiofen-3-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de 2-bromo-1-[7-(2-bromo-acetil)-5,5dioxo-5H-5A6-dibenzotiofen-3-il]-etanona (25 g), Boc-L-prolina (15,82 g) e diisopropiletilamina (12,6 mL) em acetonitrila (300 mL) foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo dissolvido em acetato de etila, lavado com salmoura e novamente extraído com acetato de etila (3x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 20 a 800 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer espuma amarela (10 g). LCMS-ESl': calculada para C36H4iN2O12S: 725,79 (ΜΗ*); encontrada: 725,1 (M-H+). Uma mistura da espuma amarela (7 g) e acetato de amônio (3,72 g) em xilenos (20 mL) foi agitada a 120 °C durante 3,5 horas e em seguida resfriada. Diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x), então diclorometano contendo metanol (3x). A camada orgânica combinada foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cro-
493/1045 matografia de coluna rápida (sílica-gel, 0 a 5 % de metanol/acetato de etila) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-ferc-butil-carbamilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-5,5-dioxo-5H-5A6-dibenzotiofen-3-il}-1Himidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (4,56 g): LCMS-ESl·: calculada para C36H43N6O6S: 687,82 (M+H+); encontrada: 687,0 (M+H+).
metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5,5-dioxo-5H-5A6-dibenzotiofen-3il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-tercbutil-carbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-
5,5-dioxo-5H-5A6-dibenzotiofen-3-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (4,56 g) em diclorometano (50 mL) foi tratado com HCI a 4 N em dioxano (50 mL) durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada, triturada com etil éter e o sólido laranja secado durante a noite sob vácuo. Uma porção deste sólido laranja (0,15g) foi dissolvida em DMF (2,5 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3metil-butírico (0,187 g), 4-metilmorfolina (0,13 mL), seguido por HATU (0,184 g). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e em seguida diluída com acetato de etila, lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída, 5 % de solução de cloreto de lítio, salmoura, secada (MgSO4). Concentração e purificação por HPLC de fase reversa preparativa (Gemíni, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA) e liofilização forneceram metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5,5-dioxo-5H-5A6-dibenzotiofen-3-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como 0 sal de bis-TFA (0,150 mg): 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,40-8,14 (m, 8H), 7,33 (d, J = 8,1, 2H), 5,13-5,10 (m, 2H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 4H), 3,53 (s, 6H), 2,34-1,98 (m, 10H), 0,85 (d, J = 6,6, 6H), 0,81 (d, J = 6,6, 6H).
LCMS-ESI+: calculada para C4oH49N808S: 801,92 (M+H+); encontrada: 801,2 (M+H+).
Exemplo AI1
494/1045
Figure BRPI1010795B1_D0899
2-(5-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1 Ηímidazol-2-yl}-pyrTolidine-1 -oarboxylic acid terf-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0900
2,5-Dibromothiophene
K2CO3 dme/h2o
Pd(PPh3)4
Figure BRPI1010795B1_D0901
2—(5-(4-(5-Bromo-thiophen-2-yl)ph&nyl]-1 éy-im»dazo!-2-y1}-pyrrolidíne1-carboxylic acid tert-butyl ester
Bis(pinacolato) diboron
Figure BRPI1010795B1_D0902
[1,3,2]dioxaborolan-2-yl>-thiophen-2-yl]phenyl}-1 /-/-imidazol-2-yI)-pyrrolidine-1carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0903
2-(4—Bromo-1 A7-imidazol-2y l)-py rrolidine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester
Pd(PPh3)4
NaHCO3 DME/H2O
Pd(PPh3)4
DMF
Figure BRPI1010795B1_D0904
butylcarbamyl-pyrrolkiin-2-yl)-3A7imidazof-4~yl]-phenyl}-thiophen-2yf)-1 /-/-imidazol-2-y1]-pyrrolidíne1 -carboxylic acid tert-butyl ester
1. HCI
2. HATU, NMM
Figure BRPI1010795B1_D0905
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid
O
Figure BRPI1010795B1_D0906
[1-(2-(5-(4-(5-(2-(1-(2-Metho xycarbonylamino-3-methyfbutyryl>-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-imidazol-4-yl}-thiophen-2yl)-pher»yl]-1 ty-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1 -carbonyl)-2metbyl-propylj-carbamic acid metbyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; 2,5 dibromo-tiofeno; terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(5-bromo-tiofen-2-il)-fenil]1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico; Bis(picacolato) diboro; terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-1-il)-tiofen-2-il]-fenil}1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(4bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2 [5-(5-{4-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-tiofen-2il)-1H-imidazol-2-]-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3metil-butírico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(5-{2-[1-(2Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-tiofen-2il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(5-bromo-tiofen-2-il)-fenil]-1Himidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de 2,5-dibromo-tiofeno (4,93 g), terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-im idazol-2-il}-pirrolid i na-1 -carboxílico (0,896 g, preparado de acordo com W02008021927 A2), e Pd(PPh3)4 (0,118 g) em K2CO3 a 2M (3,06 mL)/dimetoxietano (6,12 mL) foi aquecida a 90 °C durante 8 horas. A mistura reacional foi resfriada, diluída com acetato de etila e lavada com salmoura, secada (MgSO4), concentrada e purificada por
495/1045 cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 0 a 100 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(5-bromo-tiofen-2il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (0,955 g): LCMS-EST: calculada para C22H25BrN3O2S: 475,42 (M+H+); encontrada: 473,8, 475,9 (M+H+).
terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(5-bromo-tiofen-
2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (0,4807 g), bis(pinacolato)dibóro (0,54 g), Pd(PPh3)4 (0,058) e acetato de potássio (0,257 g) em 1,4-dioxano foi aquecida a 90 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[5(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico (0,3752 g) como uma espuma marrom: LCMS-ESI+: calculada para CzeHszBNsO^: 522,48 (M+H+); encontrada: 521,9 (M+H+).
terc-butil éster de ácido 2-[5-(5-{4-[2-(1-terc-butilcarbamilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-tiofen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[5-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico (0,1050 g), terc-butil éster de ácido 2-(4-bromo-1Himidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,070 g, preparado de acordo com W02008021927 A2) e Pd(PPh3)4 (0,012 g) em solução de bicarbonato de sódio a 2,0 M (0,33 mL) e dimetoxietano (0,66 mL) foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 120 °C durante 20 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 50 a 100 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-(5-{4-[2-(1terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-tiofen-2-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,069 g) como uma espuma marrom:
496/1045
LCMS-ESI+: calculada para C34H43N6O4S: 631,80 (M+H*); encontrada: 631,0 (M+H*).
metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(5-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-
3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-tiofen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2[5-(5-{4-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-tiofen-2il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,069 g) em diclorometano (3,0 mL) foi tratado com HCI a 4 N em dioxano (3,0 mL) durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo para fornecer um sólido marrom avermelhado (0,084 g). O resíduo foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,053 g), 4-metilmorfolina (0,083 mL), seguido por HATU (0,113 g). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, em seguida diluída com acetato de etila, lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída, 5 % de solução de cloreto de lítio, salmoura, em seguida secada (MgSO4). Concentração e purificação por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA) e liofilização forneceram metil éster de ácido [1(2-{5-[4-(5-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-tiofen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metilpropilj-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,040 mg).
1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,09 (s, 1H), 7,81 (br s, 4H),
7,65-7,60 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,402-7,30 (m, 21H), 5,20-5,00 (m,
2H), 4,10 (q, J = 6,9, 3H), 3,90-3,80 (m, 3H), 3,53 (s, 6H), 2,40-1,90 (m,
10H), 0,90-0,76 (m, 12H): LCMS-ESl·: calculada para Css^gNeOeS: 745,90 (M+H*); encontrada: 745,2 (M+H*).
Exemplo AJ1
497/1045
Figure BRPI1010795B1_D0907
5-(4— Bromo-phenyl)1 H-imidazole
SEM
Figure BRPI1010795B1_D0908
Figure BRPI1010795B1_D0909
SEM
5-(4-Bromo-phenyl)-1-(2- 4-(4-Bromo-phenyl)-1 -(2trimethylsilanyl- trimethyisilanyl-ethoxymethyl)ethoxymethyl)-1 H-imidazoJe 1 H-imidazole
SEM-CI, NaH
DMF
Figure BRPI1010795B1_D0910
2—f5-[4— (4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2}dioxaboroJan-2-yl)-phenyr]-1 H-imidazol-2yD—pyrrolidine-1-carboxylic acid farf-butyl ester
Pd(PPh3)4
Figure BRPI1010795B1_D0911
2-(5—{4,-[3-(2-Trimethylsilanyl-ethoxymethyl)~ 3H-imidazol-4-yl]-biphenyl-4—yl}— 1 H-imidazol-2ylj-pyrroiidine-l-carboxylic acid fsrf-butyl ester
NaHCO3 DME/H2O
Figure BRPI1010795B1_D0912
2-(5—Ç4‘-[1 -(2-Trimethylsilanyl-etboxymethyl)1 H-imidazol-4-yl]-biphenyl-4—yl}-1 H-imidazol-2yl)-pyrrolidine-1 -carboxylic acid ferf-butyl ester
2. HATU, NMM
1. HCI
Figure BRPI1010795B1_D0913
[1 -(2-(5-[4·-<3/-/-Ιγγ> idazol biphenyl-4—yl]-1 /-/-imidazoi-2-yl}pyrrolidine-1 -carbony()-2-methylpropylj-carbamic acid methyl ester
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid
Legenda: 5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol; 5-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1 H-imidazol; 4-(4-bromo-fenil)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 Himidazol; terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-il}-pirrolidina-1carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3Himidazol-4-i l]-b ifen il-4-i I}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-bifenil-
4- il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; Ácido 2-metoxicarbonilamino-
3-metil-butírico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
5-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol e 4(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol: A uma solução de
5- (4-bromo-fenil)-1H-lmidazol (0,997 g) em DMF (15,0 mL) a 0 °C foram adicionados 60 % de hidreto de sódio (0,197 g). Após agitação durante 5 minutos, cloreto de 2-(trimetilsilil)etoxilmetila (1,18 mL) foi adicionado e a mistura reacional agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada, dissolvida em acetato de etila. Camada orgânica foi lavada com 5 % de solução de cloreto de lítio (2x), salmoura e secada (MgSO4). Concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, acetato de etila/hexanos) para fornecer uma mistura 1:1 de 5-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1 H-lmidazol e 4-(4-bromo-fenil)-1 -(2-trimetiIsilanil-etoximetil)-1 HImidazol (0,89 g): LCMS-ESI+: calculada para C15H22BrN2OSi: 354,33 (M+H+); encontrada: nenhuma massa de produto observada.
terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H498/1045 imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico e terc-butil éster de ácido 2-(5-{4,-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-bifenil-
4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico: Uma mistura de 1:1 de mistura de 5-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol e 4-(4-bromofenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-lmidazol (0,145 g), terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2il}-pirrolidina-1 -carboxílico (0,150 g, preparado de acordo com W02008021927 A2) e Pd(PPh3)4 (0,020 g) em solução de K2CO3 aq (0,51 mL)/ dimetoxietano (1,5 mL) foi aquecida a 80 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 50 a 100 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer uma mistura 1:1 de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[3-(2trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico e terc-butil éster de ácido 2-(5-{4’-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1 H-im idazol-4-i l]-b ifen il-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 carboxílico (0,0998 g): LCMS-ESI+: calculada para C33H44N5O3Si: 586,82 (M+H+); encontrada: 586,0 (M+H+).
metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4'-(3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1 Himidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Uma mistura de 1:1 de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3Himidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico e terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il]-bifenil-
4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,0998 g) em diclorometano (3,0 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (3,0mL) durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada, coevaporada com acetonitrila e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA) e concentrada para fornecer uma película amarela (0,087 g). O resíduo foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,023 g), 4-metilmorfolina (0,055 mL), seguido por HATU (0,049 g). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, diluída
499/1045 com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída, salmoura e secada (MgSO4), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1-(2-(5-[4'-(3H5 imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metilpropilj-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,016 mg): 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-dg) δ: 9,10 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,05 (brs, 1H), 7,93-7,80 (m, 8H), 7,32 (d, J = 7,8, 1H), 5,20-5,12 (m, 1H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,40-1,85 (m, 6H), 0,83 (d, J = 7,2, 3H), 0,80 (d, J = 6,9, 10 3H): LCMS-ESI+: calculada para C29H33N6O3: 513,61 (M+H+); encontrada:
513,1 (M+H+).
Exemplos AK1 eAL1
Figure BRPI1010795B1_D0914
4-Bromo-benzene2. EtOH, 110-130 C
1. Boc- proline HATU, NMM
Figure BRPI1010795B1_D0915
1,2-diamine
2-(6-Bromo-1 H-benzoimidazol2-yl)-pyrrolidine-1 -carboxylic acid ferf-butyl ester
1,4-benzenediboronic acid, pinacoi ester
Figure BRPI1010795B1_D0916
Pd(PPhg)4
NaHCO3
2-(6-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1 H~ benzoimidazol-2-yI}-pyrrolidine-1carboxylic acid ferf-butyl ester
2-(5-Bromo-1 H-imidazol-2yl)-pyrrolidine-1 -carboxylic acid ferf-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0917
2-(6-(4-(2-(1-ferí-butyca rbamyl-pyrrolidin-2-yl)-3Himidazol-4-yl]-phenyl)-1/-/-benzoimidazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid ferf-butyl ester
2-(6-{4'-[2-(1-ferf-butyl ca rbamyl-pyrrolídin-2-yl)-3/7benzoimidazol-5-yl]-biphenyl-4-yl}-1H-benzoimidazol2-yl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid ferf-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0918
(1 -{2-(5-(4-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-benzoimidazol-5-yl}phenyl)-1 H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 -carbonyl)-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
1. HCI
2. HATU, NMM
Figure BRPI1010795B1_D0919
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D0920
(1-{2-[6-(4‘-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrTOlidin2-yl]-3H-benzoimidazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)-1/7-benzoimidazol-2-yl]pyrrolidine-1-cart>onyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
500/1045
Legenda: 4-bromo-benzeno-1,2-diamina; 1. Boc-prolina; terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 1,4benzenodiboroônico, éster de pinacol; terc-butil éster de ácido 2-{6-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1 H-imidazol-2il)-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-tercbutilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-1H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-96-{4'-[2-(1-tercbutilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-bifenil-4-il}-1Hbenzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3metil-butírico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]3H-benzoimidazol-5-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico; metil éster de ácido (1-{2-[6-(4'-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}bifenil-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico.
terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico: a uma mistura de 4-bromo-benzeno-1,2-diamina (5,0 g), Boc-L-prolina (6,0 g), e 4-metilmorfolina (5,88 mL) em DMF (100 mL) foi adicionado HATU (10,7 g). A mistura reacional foi agitada durante 16 horas e em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com 5 % de solução de cloreto de lítio (2x), salmoura e secado (MgSO4), concentrado e purificado por cromatografia de coluna rápida (sílicagel, 30 a 60 % de acetato de etila/hexanos) para um sólido marrom escuro. A espuma marrom foi dissolvida em etanol (100 mL) e aquecida em um tubo selado a 110-130 °C durante 2 dias. A mistura reacional foi resfriada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e extraído com HCI a 1 N (3x). Camada aquosa foi basificada com 50 % de solução de NaOH para pH 10 e extraída com acetato de etila (2x). A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 0 a 10 % de isopropanol/hexanos) para fornecer terc-butil éster de
501/1045 ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (6,5 g) como uma espuma não totalmente branca: LCMS-ESI+: calculada para Ci6H2iBrN3O2: 367,26 (M+H+); encontrada: 365,8, 367,8 (M+H+).
terc-butil éster de ácido 2-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico: A mistura de terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico (0,257 g), ácido 1,4-benzenodiborônico, pinacol éster (1,158 g), Pd(PPh3)4 (0,041 g) e carbonato de potássio (0,485 g) em H2O (2,0 ml_)/dimetoxietano (5,0 mL) foi aquecida em micro-ondas a 120 °C durante 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada e diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 20 a 70 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (0,187 g): LCMS-ESI+: calculada para C28H37BN3O4: 490,42 (M+H+); encontrada: 490,0 (M+H+).
terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (0,116 g), terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico (0,112 g, preparado de acordo com W02008021927 A2) e Pd(PPh3)4 (0,014 g) em solução de carbonato de potássio a 2,0 M (0,35 mL) e dimetoxietano (1,0 mL) foi aquecida a 90 °C durante 6 horas. Mais Pd(PPh3)4 (0,014 g) foi adicionado e a reação continuada durante 12 horas. A mistura reacional foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com H2O, salmoura, secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 1 a 30 % de isopropanol/hexanos) e HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-terc-butilcarbamilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico (0,035 g) como um sal de bis-TFA: LCMS-ESI+: calculada para
502/1045
C34H43N6O4: 599,74 (M+H+); encontrada: 599,1 (M+H+). Um subproduto reacional foi também isolado e determinado para ser terc-butil éster de ácido 2(6-{4'-[2-(1-ferc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-bifenil-4il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,013 g) como o sal de bis-TFA: LCMS-ESI+: calculada para C44H49N6O4: 725,89. (M+H+); encontrada: 725,1 (M+H+).
metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-(6{4-(2-(1 -ferc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-1Hbenzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,035 g) em diclorometano (1,0 mL) foi tratado com HCI a 4 N em dioxano (1,0 mL) durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,0155 g), 4-metilmorfolina (0,023 mL), seguido por HATU (0,033 g). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e em seguida diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída, 5 % de solução de cloreto de lítio, salmoura e secada (MgSO4). Camada orgânica foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,0226 g).
1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7,98 (s, 1H), 7,90-7,70 (m, 8H), 5,32 (t, J = 6,9, 1H), 5,21 (t, J = 6,9, 1H), 4,22 (dd, J = 10,8, 6,9, 2H), 4,103,80 (m, 4H), 3,61 (s, 6H), 2,65-1,80 (m, 10H), 0,950-0,80 (m, 12H): LCMSESl·: calculada para C38H49N8O6: 713,84 (M+H+); encontrada: 713,3 (M+H+). Exemplo AL1 metil éster de ácido (1-{2-(6-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1 Hbenzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil
503/1045 éster de ácido 2-(6-{4'-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3Hbenzoimidazol-5-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico (0,013 g) em diclorometano (1,0 mL) foi tratado com HCI a 4 N em dioxano (1,0 mL) durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,0155 g), 4-metilmorfolina (0,023 mL), seguido por HATU (0,033 g). Após agitação durante 1 hora em temperatura ambiente, mais ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,0155 g), HATU (0,033 g) foram adicionados seguidos por 4-metilmorfolina (0,023 mL). Após agitação durante 30 minutos, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída, 5 % de solução de cloreto de lítio, salmoura e secada (MgSO4). Camada orgânica foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[6-(4,-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,0106 g). 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8,00 (s, 2H), 7,90-7,70 (m, 14H), 5,40-5,35 (m, 2H), 4,28 (d, J = 7,2, 2H), 4,15-3,85 (m, 5H), 3,67 (s, 6H), 2,65-2,06 (m, 10H), 0,95 (d, J = 6,6, 6H), 0,88 (d, J = 6,6, 6H): LCMS-ESl’: calculada para C48H55N8O6: 839,99 (M+H+); encontrada: 839,4 (M+H+). Exemplo AM1
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Figure BRPI1010795B1_D0921
2-(6-Bromo-1 /7-benzoimidazol2-yl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0922
2-{6-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1 Hbenzoimidazol-2-yl}-pyrrolidine-1carboxylic acid tert-butyl ester
Pd(PPh3)4 aq. K2CO3/DME
Figure BRPI1010795B1_D0923
2-(6-{4-[2-(1-tert-butylcarbamyl-pyrrolidin2-yl)-3/-/-benzoimidazol-5-yl]-phenyI}-1/7benzoimidazol-2-yl)-pyrrolidine-1carboxylic acid tert-butyl ester
1. HCl
2. HATU, NMM
Figure BRPI1010795B1_D0924
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D0925
(1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-benzoimidazol-5-yl}-phenyl)1 t-/-benzoimidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido 1-(5-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico;
terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin—2-il)-3Hbenzoimidazol-5-il]-fenil}-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[6-(4-{2[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5il}-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil) carbâmico.
terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-{6-[4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-115 carboxílico (0,058 g), terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1 H-benzoimidazol2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,052 g) e Pd(PPh3)4 (0,0069 g) em solução de carbonato de potássio a 2,0 M (0,18 mL) e dimetoxietano (0,36 mL) foi aquecida em micro-ondas a 110 °C durante 30 minutos, em seguida a 120 °C durante 60 minutos. Mais Pd(PPh3)4 (0,069 g) foi adicionado e a reação foi a505/1045 quecida convencionalmente a 90 °C durante 12 horas. A mistura reacional foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 1 a 20 % de isopropanol/hexanos) e HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3Hbenzoimidazol-5-il]-fenil}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,0315 g) como um sal de bis-TFA: LCMS-ESI+: calculada para C38H45N6O4: 649,79 (M+H+); encontrada: 649,1 (M+H+).
metil éster de ácido (1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-fenil)-1H-benzoimidazol-2il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Uma solução de terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3Hbenzoimidazol-5-il]-fenil}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,0315 g) em diclorometano (2,0 mL) foi tratada com HCl a 4 N em dioxano (1,0 mL) durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (0,0128 g), 4-metilmorfolina (0,023 mL), seguidos por HATU (0,027 g). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e mais 4-metilmorfolina (0,023 mL) foi adicionado. Após agitação durante 30 minutos, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída, 5 % de solução de cloreto de lítio, salmoura e secada (MgSO4). Camada orgânica foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3Hbenzoimidazol-5-il}-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2metil-propil)-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,0263 g). 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) õ: 8,00 (s, 2H), 7,90-7,70 (m, 8H), 5,40-5,35 (m, 2H), 4,28 (d, J = 7,2, 2H), 4,15-3,85 (m, 4H), 3,67 (s, 6H), 2,65-2,06 (m, 10H), 0,95 (d, J = 6,6, 6H), 0,88 (d, J = 6,6, 6H): LCMS-ESF: calculada para C42H5iN8O8:
506/1045
763,90 (M+H+); encontrada: 763,3 (M+H+).
Exemplo AN1
Figure BRPI1010795B1_D0926
2-(6“Bromo-1 /-/-benzoimidazol2-y l)-pyrrolidine-1 -carboxylic acid íart-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0927
2-(5-(4-(5-(4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-thiophen-2-yl]phenyl}— 1 A¥-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1 carboxylic acid íerf-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0928
2-(6-(5-(4-(2-( 1-Boc-pyrrolidÍn-2-y l)-3/-yimidazol-4-yl]-phenyl}-thiophen-2-yl)1 /-/-benzoimidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 carboxylic acid ferí-butyl ester . HCI
2. HATU, NMM
Figure BRPI1010795B1_D0929
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D0930
[1 -(2—(6-[5-(4-(2-(1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3>-/-imidazol-4-yl}- phenyl)thiophen-2-y l]-1 Z-/-benzoÍmída2:ol-2-yl}-pyrrol«dine-1 carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il) pirrolidina-1 -carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(5-{4-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-fenil}-tiofen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico;
ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[5 (4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-fenil)-tiofen-2-il]-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil propilj-carbâmico.
terc-butil éster de ácido 2-[6-(5-{4-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-fenil}-tiofen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico:
Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 carboxílico (0,110 g), terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico (0,115 g) e Pd(PPh3)4 (0,012 g) em solução de carbonato de potássio a 2,0 M (0,32 mL) e dimetoxietano (0,64 mL) foi aquecida em micro-ondas a 110 °C durante 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica507/1045 gel, 50 a 100 % de acetato de etila/hexanos) e HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA) para fornecer tercbutil éster de ácido 2-[6-(5-{4-[2-(1-formil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]fenil}-tiofen-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,085 g) como um sal de bis-TFA: LCMS-ESI+: calculada para C38H45N6O4S: 681,86 (M+H+); encontrada: 681,0 (M+H+).
Metil éster de ácido [1-(2-{6-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-tiofen-2-il]-1 Hbenzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Uma solução de terc-butil éster de ácido 2-[6-(5-{4-[2-(1-formil-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]rfenil}-tiofen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,085 g) em diclorometano (2,0 mL) foi tratada com HCI a 4 N em dioxano (2,0 mL) durante 1,5 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (0,033 g), 4-metilmorfolina (0,060 mL), seguidos por HATU (0,070 g). A mistura reacional foi agitada durante 45 minutos em temperatura ambiente e a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída, 5 % de solução de cloreto de lítio, salmoura e secada (MgSO4). Camada orgânica foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{6-[5(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-fenil)-tiofen-2-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metilpropilj-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,048 mg): 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-ds) δ: 8,09 (br s, 1H), 7,90-7,75 (m, 8H), 7,70-7,55 (m, 4H), 7,34 (d, J = 8,1, 2H), 5,25-5,10 (m, 2H), 4,20-4,15 (m, 4H), 4,15-3,85 (m, 4H), 3,54 (s, 6H), 2,50-1,85 (m, 10H), 0,87-0,75 (m, 12H): LCMS-ESl’: calculada para C42H5iN8O6S: 795,96 (M+H+); encontrada: 795,2 (M+H+).
Exemplo AO1
508/1045
Figure BRPI1010795B1_D0931
bis(pinacolato) diboron
PdCI2(dppf>2 KOAc, dioxane 2-(6-Bromo-1 /7-benzoimidazol2-yl)-pyrrolidine-1 -carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0932
2-(6-(4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1 Hbenzoimidazol-2-yl]-pyrrolidine-1carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0933
2,5-Dibromothiophene
PdCI2(dppf)2 aq.K2CO3/DME
Figure BRPI1010795B1_D0934
2-(6-(5-(2-(1-fert-butylcarbamyll-pyrrolidin-2yl)-3/-/-benzoimidazol-5-yl]-thiophen-2-yl}1 /7-benzoimidazol-2-yl)-pyrrolidine-1 carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0935
1. HCI
2. HATU, NMM
Figure BRPI1010795B1_D0936
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D0937
(1-(2-[6-(5-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-benzoimidazol-5-yl}thiophen-2-yl)-1/-/-benzoimidazol-2-yl]-pyrrolidine-1cart>onyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: Terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidaszol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico; diboro de bis(pinacolato); dioxano; terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilJpirrolidina-1-carboxílico; 2,5-dibromo-tiofeno; terc-butil éster de ácido 2-(6-(5[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-tiofen-2-il}-1Hbenzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3 metil-butírico; metil éster de ácido (1-(2-(6-(5-(2-(1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-tiofen-2-il)-1 Hbenzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
terc-Butil éster de ácido 2-(6-(4,4,5,5-Tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico (0,450 g), bis(pinacolato)diboro (0,655 g), PdCl2(dppf) (0,050 g) e acetato de potássio (0,314 g) em 1,4-dioxano foi aquecida a 90°C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperaturas ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 30 a 70% de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-
509/1045 il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (0,452 g) como uma espuma não totalmente branca: LCMS-ESI+: calculada para C22H33BN3O4: 414,32 (M+lT); encontrada: 414,0 (M+H+).
terc-Butil éster de ácido 2-(6-{5-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-
2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-tiofen-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,149 g), 2,5-dibromo-tiofeno (0,035 g) e PdCI2(dppf)2 (0,006 g) em solução de carbonato de potássio a 2,0 M (0,36 mL) e dimetoxietano (1,0 mL) foi aquecida a 90°C durante 18 horas. Solução de carbonato de potássio a 2M adicional (0,36 mL) e PdCI2(dppf) (0,006 g) foi adicionado e a reação foi continuada durante 48 horas. A mistura reacional foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgSO4), concentrada e purificada usando HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100% ACN/H2O + 0,1% de TFA) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-{5-[2-(1-tercbutilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-tiofen-2-il}-1Hbenzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,0475 g) como um sal de bisTFA: LCMS-ESI+: calculada para C35H43N6O4S: 655,82 (M+H+); encontrada: 655,0 (M+H+).
(1-{2-[6-(5-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-
2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-tiofen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico metil éster de ácido: Uma solução de tercbutil éster de ácido 2-(6-{5-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3Hbenzoimidazol-5-il]-tiofen-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,0475 g)in diclorometano (1,0 mL) foi tratado com HCI a 4 N em dioxano (1,0 mL) durante 1,5 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,0196 g), 4-metilmorfolina (0,035 mL), seguido por HATU (0,042 g). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e adicional 4-metilmorfolina (0,023 mL) foi adicionado. Após agitação durante 30 minutos, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com
510/1045 solução de bicarbonato de sódio diluída, 5% de solução de cloreto de lítio, salmoura e secada (MgSO4). A camada orgânica foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100% ACN/H2O +
0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer (1-{2-[6-(5-{2-[1-(2Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}tiofen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico metil éster de ácido como o sal de bis-TFA (0,0296 g): 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 7,91 (s, 2H), 7,71 (s, 4H), 7,61 (s, 2H), 7,35 (d, J =
Figure BRPI1010795B1_D0938
6H), 2,25-1,85 (m, 10H), 0,83 (d, J = 6,6, 6H), 0,79 (d, J = 6,9, 6H); LCMSESl·: calculada para C4oH49N806S: 769,92 (M+H+); encontrada: 769,2
Figure BRPI1010795B1_D0939
2-[6-(4,4,5,5-T etram ethy I[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1 Hbenzoimidazol-2-yl]-pyrrolidine-1carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0940
2,6-Dibromonaphthalene
Pd(PPh3)4 aq.K2CO3/DME
Figure BRPI1010795B1_D0941
2-(6-{6-[2-(1-fert-butylcarbamyl-pyrrolidin-2-yl)-3/-fbenzoimidazol-5-yl]-naphthalen-2-yl}-1 H-benzoimidazol-2yl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester
1. HCI
2. HATU, NMM
Figure BRPI1010795B1_D0942
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D0943
(1-{2-[6-(6-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin2-yl]-3/-/-benzoimidazol-5-yl}-naphthalen-2-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]pyrrolidine-1-carbonyI}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: Terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; 2,6dibromo-naftaleno; K2CO3 aquoso / DME; terc-butil éster de ácido 2-(6-{6-[2(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-naftalen-2-il}-1Hbenzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3metil-butírico; metil éster de áscido (1-{2-[6-(6-[2-[1-(2-metoxicarbonilamino511/1045
3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-naftalen-2-il)-1Hbenzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
2-(6-{6-[2-(1-ferc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-
5-i l]-naftalen-2-i I}-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico terc-butil éster de ácido: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1carboxílico (0,170 g), 2,6-Dibromo-naftalene (0,047 g) e Pd(PPh3)4 (0,0095 g) em solução de carbonato de potássio a 2,0 M (0,41 mL) e dimetoxietano (0,8 mL) foi aquecida em micro-onda a 110°C durante 40 minutos. A mistura reacional foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 50 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-{6-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3Hbenzoimidazol-5-il]-naftalen-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico (0,0961 g) como uma película amarela: LCMS-ESI+: calculada para C42H47N6O4: 699,85 (M+H+); encontrada: 699,1 (M+H+).
Metil éster de ácido (1-{2-[6-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-naftalen-2-il)-1Hbenzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Uma solução de terc-butil éster de ácido 2-(6-{6-[2-(1-ferc-butilcarbamil-pirrolidin-2il)-3H- benzoimidazol-5-il]-naftalen-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico (0,0961 g) em diclorometano (2,0 mL) foi tratada com HCI a 4 N em dioxano (1,0 mL) durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1,1 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-
3-metil-butírico (0,0501 g), 4-metilmorfolina (0,091 mL), seguido por HATU (0,107 g). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavado com solução de bicarbonato de sódio diluída, 5% de solução de cloreto de lítio, salmoura e secada (MgSO4). A camada orgânica foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100% ACN/H2O + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1 -{2-[6-(6-{2-[1 -(2-
512/1045 metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}naftalen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico como o sal de bis-TFA (0,035 mg): 1H-NMR: 300 MHz, (DMSOd6) δ: 8,33 (s, 2H), 8,18-8,01 (m, 4H), 7,95-7,80 (m, 5H), 7,35 (d, J = 8,70, 2H), 5,25-5,15 (m, 2H), 4,20-4,00 (m, 4H), 3,95-3,75 (m, 4H), 3,55 (s, 6H), 2,55-1,90 (m, 10H), 0,84 (d, J = 6,6, 6H), 0,79 (d, J = 6,9, 6H); LCMS-ESF: calculada para C46H53N8O6: 813,96 (M+H+); encontrada: 813,3 (M+H+).
Exemplo AQ1
Figure BRPI1010795B1_D0944
2-(2-Chloro-acetyl)pyrrolidine-1 carboxylic acid tertbutyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0945
4-Bromobenzamidine
K2CO3 h2o/thf
Figure BRPI1010795B1_D0946
2-[2-(4-Bromo~phenyl)-3Himidazol-4-ylJ-pyrroHdine-lcarboxylic acid fert-butyl ester bis(pinacolato) diboron
Figure BRPI1010795B1_D0947
KOH
OH
4-[2-(3/-/-lmidazol—4-yl>pyrrolidine-1 -carboxylic acid tertbutyl ester]-phenylboronic acid
Figure BRPI1010795B1_D0948
Br .Pd<PPh^ aq. K2CO3 2-[2-(4-Bromo-phenyl)-3H- DME imidazol-4- yl]-pyrrolidíne-1carboxylic acid terf-butyl ester
Pd(PPh3)4
KOAc dioxane
Figure BRPI1010795B1_D0949
2-(2-{4‘-[S-(1 -ferf-butyl-carbamyl-pyrrolidin-2-yl)*1 À/-imidazol-2-yl]-biphenyl~4-yl}-3/-/-imidazol-4— yl)-pyrrofÍdine-'l-carboxylic acid íert-butyl ester
1. HCl
2. HATU, NMM
Figure BRPI1010795B1_D0950
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid —~O
Figure BRPI1010795B1_D0951
(1-{2-[2-(4*-<5-[1-(2-IV1ethoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-pyrroHdin-2-yl]-1 Z-/-imidazol-2-yl}—biphenyl-4yl)-3/-/-imidazol-4-yl]-pyrrolÍdine-T-carbonyf}-2methyl-propylj-carbamic acid methyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido 2-(2-cloro-acetil)-pirrolidina-1-carboxílico;
4-bromo-benzamidina; terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-3Himidazol-4-il]-pirrolidina-1-carboxílico; diboro de bis(pinacolato); dioxano; ácido 4-[terc-butil éster de ácido 2-(3H-imidazol-4-il)-pirrolidina-1-carboxílico]fenilborônico; terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-3H-imidazol-4-il]pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(2-{4'-[5-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-2-il]-bifenil-4-il}-3H-imidazol-4-il)pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[2-(4-{5-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-2-il)-bifenil-4-il)-3H-imidazol-4-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico;
Terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-Bromo-fenil)-3H-imidazol-4-il]pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de 4-Bromo-benzamidine (0,202 g) e
513/1045 carbonato de potássio (0,237 g) em H2O (0,286 mL) e THF (1,1 mL) foi aquecida para 65°C. terc-butil éster de ácido 2-(2-cloro-acetil)-pirrolidina-1carboxílico (0,106 g) em THF (0,7 mL) foi adicionado durante 1 hora e a mistura reacional aquecida a 65°C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada a ~ 0,5 mL e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com H2O, salmoura e secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 20 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-3Himidazol-4-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,075 g) como uma película laranja: LCMS-ESL: calculada para Ci8H23BrN3O2: 393,30 (M+H+); encontrada: 391,8, 393,83 (M+H+).
Ácido 4-[terc-butil éster de ácido 2-(3H-lmidazol-4-il)-pirrolidina1-carboxílico]-fenilborônico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(2-(4bromo-fenil)-3H-imidazol-4-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,075 g), bis(pinacolato)diboro (0,102 g), Pd(PPh3)4 (0,011 g) e acetato de potássio (0,049 g) em 1,4-dioxano (1,5 mL) foi aquecida a 100°C durante 16 horas. Mais Pd(PPh3)4 (0,011 g) foi adicionado e a reação foi continuada 24 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperaturas ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (gemini, 5 a 100% ACN/H2O + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer ácido 4-[terc-butil éster de ácido 2-(3H-lmidazol-4-il)-pirrolidina-1carboxílicoj-fenilborônico (0,027 g) como um pó branco: LCMS-ESI+: calculada para C18H25BN3O4: 357,21 (M+H+); encontrada: 357,9 (M+H+).
Terc-butil éster de ácido 2-(2-{4'-[5-(1-terc-butil-carbamilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-2-il]-bifenil-4-il}-3H-imidazol-4-il)-pirrolidina-1carboxílico: Uma mistura de ácido 4-[terc-butil éster de ácido 2-(3H-lmidazol-
4-il)-pirrolidina-1-carboxílico]-fenilborônico (0,0098 g), terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-3H-imidazol-4-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,0118 g) e Pd(PPh3)4 (0,0012 g) em solução de carbonato de potássio a 2,0 M (0,031 mL) e dimetoxietano (0,8 mL) foi aquecida a 90°C durante 18 horas. PdCl2(dppf) (0,003 g) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 100°C
514/1045 durante 18 horas. A mistura reacional foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgSO4), concentrada e purificada usando HPLC de fase reversa preparativa (gemini, 5 a 100% ACN/H2O + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(2-{4'-[5-(1-terc-butil-carbamil-pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-bifenil-4-il}3H-imidazol-4-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,0018 g) como um pó branco: LCMS-ESI+: calculada para C36H45N6O4: 624,77 (M+H+); encontrada: 625,0 (M+H+).
Metil éster de ácido (1-{2-[2-(4'-{5-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-bifenil-4-il)-3H-imidazol-4-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Uma solução de terc-butil éster de ácido 2-(2-{4'-[5-(1-ferc-butil-carbamil-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-2iI]-bifenil-4-il}-3H-imidazol-4-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,0018 g) em diclorometano (0,5 mL) foi tratada com HCI a 4 N em dioxano (0,5 mL) durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (0,4 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,0008 g), 4metilmorfolina (0,0024 mL), seguido por HATU (0,0016 g). A mistura reacional foi agitada durante 1,5 hora em temperatura ambiente, então purificado por HPLC de fase reversa preparativa (gemini, 5 a 100% ACN/H2O + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-(2-(2(4'-{5-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-2il}-bifenil-4-il)-3H-imidazol-4-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)carbâmico como uma mistura de diatereomeros como sal de bis-TFA (0,0017 g): 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8,10-7,95 (m, 8H), 7,55-7,40 (m, 2H), 5,25-5,15 (m, 2H), 4,20-3,65 (m, 6H), 3,62 (s, 6H), 2,40-1,90 (m, 10H), 1,05-0,85 (m, 12H); LCMS-ESl: calculada para C4oH5iN806: 739,88 (M+H+); encontrada: 739,3 (M+H+).
Exemplo AR1
515/1045
Figure BRPI1010795B1_D0952
OH ΒΌη
4-[2-(3/-/-lmicÍazol—4—yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tertbutyl ester]-phenylt>oronic acid
Figure BRPI1010795B1_D0953
2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1Himidazol-2-yl]-pyrrolicftne-1 carboxylic acid ferf-butyl ester
Pd(PPh3)4 aq. K2CO3
DME
Figure BRPI1010795B1_D0954
2-(2-{4'-[2-(1 -ferf-butylcarbamyl-pyrrolidín-2-yl)3/-/-imidazol—4-yl]-biphenyl~4—y!}-3/-/-imidazol-4yl>-pyrrolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester
1. HCI
2. HATU, NMM
Figure BRPI1010795B1_D0955
2-Methoxycarbonyíamino-3methyl-butyric acid
O
Figure BRPI1010795B1_D0956
(1-{2-[5-(4··-{5-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl- O· butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-1 /-/-imidazol-2-yl}— biphenyl-4yl)-1 f-/-Írnidazol-2-yl]-pyrro!idine-1-carbonyl}-2-methylpropyl)-cart>amic acid methyl ester
Legenda: Ácido 4-[terc-butil éster de ácido 2-(3H-imidazol-4-il)-pirrolidina-1 carboxílicoj-fenilborônico; Ter-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(2-{4’-[2-(1terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-3H-imidazol-4-il) pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{5-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-2-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
terc-butil éster de ácido 2-(2-{4'-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin
2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-3H-imidazol-4-il)-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de ácido 4-[terc-butil éster de ácido 2-(3H-lmidazol-4-il)pirrolidina-1-carboxílico]-fenilborônico (0,0177 g), terc-butil éster de ácido 2 [5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,0148 g) e
Pd(PPh3)4 (0,0022 g), PdCI2(dppf) (0,0016 g) em solução de carbonato de potássio a 2,0 M (0,056 mL) e dimetoxietano (0,8 mL) foi aquecida a 90°C durante 18 horas. A mistura reacional foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgSO4), concentrada e purificada usando HPLC de fase reversa preparativa (gemini, 5 a 100% ACN/H2O +
0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer terc-butil éster de ácido
2-(2-{4'-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-3Himidazol-4-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,0066 g) como um pó branco: LCMSESI+: calculada para C^sNeCU: 624,77 (M+H+); encontrada: 625,0 (M+H+).
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{5-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3516/1045 metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Uma solução de terc-butil éster de ácido 2-(2-{4'-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]bifenil-4-il}-3H-imidazol-4-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,0066 g) em diclorometano (0,5 mL) foi tratada com HCI a 4 N em dioxano (0,5 mL) durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (0,4 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,0028 g), 4metilmorfolina (0,012 mL), seguido por HATU (0,006 g). A mistura reacional foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, então purificado por HPLC de fase reversa preparativa (gemini, 5 a 100% ACN/H2O + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1 -(2-(5-(4{5-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-2-il}bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como uma mistura de diatereomeros de sal bis-TFA (0,0081 g): 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8,05-7,80 (m, 9H), 7,55-7,40 (m, 1H), 5,25-5,15 (m, 2H), 4,20-3,65 (m, 6H), 3,62 (s, 6H), 2,55-1,95 (m, 10H), 1,05-0,85 (m, 12H); LCMS-ESL: calculada para C4oH51N806: 739,88 (M+H+); encontrada: 739,3 (M+H+).
Exemplo AS1
Figure BRPI1010795B1_D0957
3-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 Himidazol-2-yl]-2-azabicyclo[2.2.1 ]heptane-2carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0958
2-(6-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1 H~ benzoimidazol-2-yl}-pyrrolídine-1carboxylic acid tert-butyl ester
Pd(PPh3)4 aq. K2CO3/DME
Figure BRPI1010795B1_D0959
2-(6-(4’-[2-(2-tert-butylcarbamyl-2-azabicyclo(2.2.1 ]hept-3-yl)-3H-imidazol-4-yl]biphenyl-4-yl}-1H-benzoimidazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0960
1. HCI
2. HATU, NMM
Figure BRPI1010795B1_D0961
2-Methoxycarbonylamíno-3methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D0962
(1-(2-[6-(4’-(2-[2-(2-Methoxycart>onylamino-3methyl-butyryl)-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-3Himidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1H-benzoimidazol-2yl]-pyrrolidine-1-carbony!}-2-methyl-propyl)carbamic acid methyl ester
517/1045
Legenda: terc-butil éster de ácido 3-[5-94-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-{6-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(6-{4'-[2-(2-tercbutilcarbamil-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1Hbenzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[6-(4'-{2-[2-(2-metoxicarbonil-3-metilbutiril)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1Hbenzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
terc-butil éster de ácido 2-(6-{4'-[2-(2-terc-butilcarbamil-2-azabiciclo[2,2,1 ]hept-3-il)-3 H-imidazol-4-il]-bife n il-4-i I}-1 H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-{6-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}pirrolidina-1 -carboxílico (0,142 g), terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-Bromofenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (0,1013 g) e f
Pd(PPh3)4 (0,014 g) em solução de carbonato de potássio a 2,0 M (0,036 mL) e dimetoxietano (0,8 mL) foi aquecida em micro-onda a 110°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgSO4), concentrada e purificada usando HPLC de fase reversa preparativa (gemini, 5 a 100% ACN/H2O + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-{4'-[2-(2-tercbutilcarbamil-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-3-il)-3 H-im idazol-4-i l]-b ifen i l-4-i I}-1Hbenzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,128 g) como um pó branco: LCMS-ESI+: calculada para C42H4gN6O4: 701,87 (M+H+); encontrada: 701,1 (M+H+).
Metil éster de ácido (1-{2-[6-(4'-{2-[2-(2-Metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1Hbenzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Uma solução de terc-butil éster de ácido 2-(6-{4'-[2-(2-terc-butilcarbamil-2-azabiciclo[2,2,1]hept-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico (0,128 g) em diclorometano (2,0 mL) foi tratada com
HCl a 4 N em dioxano (1,0 mL) durante 1 hora em temperatura ambiente. A
518/1045 mistura reacional foi concentrada e secada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (2,0mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,050 g), 4-metilmorfolina (0,090 mL), seguido por HATU (0,106 g). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora 5 em temperatura ambiente. Adicional 4-metilmorfolina (0,090 ml_) foi adicionado e Mistura reacional agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída, 5% de solução de cloreto de lítio, salmoura e secada (MgSO4), então concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (gemini, 5 a 10 100% ACN/H2O + 0,1% de TFA): O produto foi liofilizado para metil éster de ácido (1-{2-[6-(4'-{2-[2-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-azabiciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,080 g): 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8,05-7,70 (m, 13H), 7,35-7,25 (m, 2H), 15 5,25-5,15 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,85-3,75 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,50-1,45 (m, 14H), 0,95-0,75 (m, 12H);
LCMS-ESI: calculada para C46H55N8O6: 815,97 (M+H+); encontrada: 815,3 (M+H+).
519/1045
Exemplo AT 1
Figure BRPI1010795B1_D0963
H-Gly-O©U OOEt ---------------*
NaBH(OAc)a, DCM
5-Form yf-pyrrtíidne-1,2dicarboxyícadd 1 -fertbutyl ester 2-ethyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0964
OOEt MeOOCCI
S-(( tertButoxycarb orfylrn eth yl· amino)-methyl]-pynrolitfine-1 ,2dicarboxytc add 1 -terfbutyl ester 2-ethyl ester
NMM,DCM
Figure BRPI1010795B1_D0965
OOEt
XOOMe
54(tertBiloxycart»nylmethylmethoxycaibonyl-amino)-meíhyl]pyrrolicüne-1,2-dicarboxyüc add 1 -tertbutyl ester 2-ethyl ester
HCI, Dioxane
DCM
O
Figure BRPI1010795B1_D0966
COOEt
HATU, NMM
DMF
Figure BRPI1010795B1_D0967
LiOH, HjO
MeOH.THF
5-[(Carboxymeth^-rnethoxycarbonyamino)-methyl]-pyrroficüne-2-cartxi^ic add et hyl ester
4-Oxo-hexahydro-pyrroloI1 ,2^pyrazine-2,6-dicarbox)lic acid 6ethyl ester 2-methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0968
HATU,NMM,DMF
Figure BRPI1010795B1_D0969
Figure BRPI1010795B1_D0970
NHjOAc xyl enes, 130 “C
2-Anir»o-1-(4-bromo- 6-[2-(4-Bromo-phenyl)-2-oxDphenyO-ethanone ethylcarbamoylH-oxo-hexahydro-pyffolon ,2elpyrazre-2-carboxylic add methyl ester
4-Oxo-hexahydro p yrro tofl ,2-aj pyrazine2,6-dfcarboxylic add 2-
Figure BRPI1010795B1_D0971
6-{5-(4-Bromo-phenyl>1 W-in idazol-2- (2-Methyl-1-(2-P-[4-(4,4,5.54etr8meihyl-[1,32]dioxaborolan-2yl}-4-oxo-hexahydro-pyrroto[1,2- yl>phenyi]-1 WmidazDl-2^l}-pyiTOÍdine4-cartionyl>propyl· ff)pyrazine-2-carboxylic add methyl carbamic add methyl ester ester
Figure BRPI1010795B1_D0972
O-.
6(5-(41-(2^1-(2-Me4hoxycarbonylamino-3-melhy4-butyryl)-pyrroliclin-2-yl]-3WmidazDl-4-yl}biphenyM-yÒ-1 H4midazol-2-yl)-4-oxo-hexahydro-pyrrolo[12-e)pyraz»r»e-2-carboxyíc add methyl ester
Legenda: 2-etil éster de 1-terc-butil éster de ácido 5-formil-pirrolidina-1,2dicarboxílico; 2-etil éster de 1-terc-butil éster de ácido 5-[(terc5 butoxicarbonilmetil-amino)-metil]-pirrolidina-1,2-dicarboxílico; 2-etil éster de
1-terc-butil éster de ácido 5-[(terc-butoxicarbonilmetil-metoxicarbonil-amino)metil]-pirrolidina-1,2-dicarboxílico; etil éster de ácido 5-[(carboximetilmetoxicarbonil-amino)-metil]-pirrolidina-2-carboxílico; 2-metil éster de 6-etil éster de ácido 4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2,6-dicarboxílico; 2-metil éster de ácido 4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2,6-dicarboxílico; 2amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona; metil éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2oxo-etilcarbamoil]-4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico; 2-etila ester de 1-terc-butila éster de ácido 5-formil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico: 2etila éster de 1-terc-butila éster de ácido 5-formil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico foi preparado de acordo com: J. Org. Chem. 1995, 60, 5011 - 5015.
2-etil éster de 1-terc butil éster de ácido 5-[(terfButoxicarbonilmetil-amino)-metil]-pirrolidina-1,2-dicarboxílico : triacetoborohi520/1045 dreto de sódio (2,08 g, 9,86 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-formilpirrolidina-1,2-dicarboxílico 2-etil éster de 1-terc butil éster de ácido (891 mg, 3,29 mmol) e f-butil éster de glicina (1,65 g, 9,86 mmol) em diclorometano (20 ml_) durante 2 minutos - uma pequena quantidade de evolução de gás foi observada. Após 1 hora a reação foi saciada com cloreto de amônio saturado (5 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida com metanol e diclorometano como o eluente em um gradiente de 0 - 10%. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 2-etila éster de
1- terc-butil éster de ácido 5-[(ferí-butoxicarbonilmetil-amino)-metil]-pirrolidina1,2-dicarboxílico (601 mg, 1,55 mmol, 47 %). C19H34N2O6 calculado 386,2, observado [M + 1]+ 387,2; rt = 1,61 min.
2-etil éster de 1-terc butil éster de ácido 5-[(tertButoxicarbonilmetil-metoxicarbonil-amino)-metil]-pirrolidina-1,2-dicarboxílico: Metila cloroformiato (0,065 mL, 0,85 mmol) foi adicionado a uma solução de
2- etil éster de 1-terc butil éster de ácido 5-[(terf-butoxicarbonilmetil-amino)metil]-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (300 mg, 0,77 mmol) e 4-metilmorfolina (0,12 mL, 1,2 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C. Após 15 minutos a mistura foi diluída com diclorometano (30 ml_) e lavada com água (15 ml_), cloreto de amônio saturado(15 mL) e cloreto de sódio saturado (15 ml_). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 2-etil éster de 1-terc butil éster de ácido 5[(fert-butoxicarbonilmetil-metoxicarbonil-amino)-metil]-pirrolidina-1,2dicarboxílico (304 mg, 0,68 mmol, 88 %). C21H36N2O8 calculado 444,3, observado [M + 1 ]+ 445,3; rt = 2,58 min.
Etil éster de ácido 5-[(Carboximetil-metoxicarbonil-amino)-metil]pirrolidina-2-carboxílico: 2-etil éster de 1-terc butil éster de ácido 5-[(terfButoxicarbonilmetil-metoxicarbonil-amino)-metil]-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (304 mg, 0,68 mmol) foi adicionado a uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4N, 15 mL). Após 16 horas o solvente foi removido sob pressão
521/1045 reduzida e o o resíduo resultante foi azeotropado com tolueno para fornecer
5-[(carboximetil-metoxicarbonil-amino)-metil]-pirrolidina-2-carboxílico etil éster de ácido (224 mg) - assumido 100 % de produção.
4-Oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2,6-dicarboxílico 2-etil éster de 6-etil éster de ácido: HATU (390 mg, 1,03 mmol) foi adicionado à solução de etil éster de ácido 5-[(carboximetil-metoxicarbonil-amino)-metil]-pirrolidina2-carboxílico (187 mg, 0,68 mmol) e 4-metilmorfolína (375 pL, 3,4 mmol) em dimetilformamida (30 mL). Após 50 minutos o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi apreendido em acetato de etila (20 mL) que foi lavado com metade cloreto de sódio saturado (2x10 mL), bicarbonato de sódio saturado (2x10 mL) e secada sobre sulfato de sódio. A fase aquosa também continha o produto. A água foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi azeotropado com tolueno e em seguida agitado com acetato de etila (50 mL). A mistura foi filtrada e combinada com os extratos orgânicos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o o resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida com eluente de (10 % metanol em acetato de etila) e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 2-metil éster de 6-etil éster de ácido 4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2,6-dicarboxílico (141 mg, 0,52 mmol, 76 %). Ci2Hi8N2O5 calculado 270,1, observado [M + 1]+ 271,1; rt = 1,54 min.
O seguinte (hidrólise de éster) constitui um exemplo do método 801
2-metil éster de ácido 4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2,6dicarboxílico: Uma solução de monoidrato de hidróxido de lítio (16,8 mg, 0,38 mmol) em água (0,5 mL) foi adicionado a uma solução de 2-metil éster de 6-etil éster de ácido 4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2,6-dicarboxílico (86 mg, 0,32 mmol) em metanol (1 mL) e tetraidrofurano (1 mL). Após 2 horas, uma solução aquosa de cloreto de hidrogênio (1N, 0,41 mL, 0,41 mmol) foi adicionada e os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. A solução aquosa resultante foi liofilizada durante 16 horas para fornecer 4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2,6-dicarboxílico 2-metil éster de
522/1045 ácido. Uma produção de 100 % foi assumida para a etapa subsequente. C10HUN2O5 calculado 242,1, observado [M + 1]+242,9, [M + 1]’ 241,1; rt = 1,54 min.
As três etapas seguintes(formação de amida, ciclização de Imídazol e acoplamente Suzuki) constituem um exemplo do método 802
Metil éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico: Uma solução de 2-metil de éster de ácido 4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2,6-dicarboxílico (81 mg, 0,33 mmol), HATU (152 mg, 0,40 mmol), e 4-metila morfolina (146 pL, 1,33 mmol) em dimetilformamida (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. Cloridrato 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona (91 mg, 0,37 mmol) foi adicionado a mistura reacional. Após 1 hora o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi apreendido em acetato de etila (10 mL). A mistura resultante continha um sólido e foi filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida do filtrado. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida com eluente de (10 % de metanol em acetato de etila) e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer metil éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2a]pirazina-2-carboxílico (110 mg, 0,25 mmol, 75 %). Ci8H2oBrN305 calculado
437,1 observado [M + 1]+438,1; rt = 1,82 min.
metil éster de ácido 6-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-oxohexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico: Uma mistura de metil éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2a]pirazina-2-carboxílico (110 mg, 0,25 mmol), acetato de amônio (193 mg, 2,5 mmol) e xilenos (8 mL) foi aquecida para 130°C. Após 1 hora a mistura foi resfriada e os xilenos foram removidos sob pressão reduzida. Diclorometano foi adicionado ao resíduo resultante e a mistura foi filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida do filtrado e 0 resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida com eluente de (10 % metanol em acetato de etila) e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer metil éster de ácido
523/1045
6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2carboxílico (65 mg, 0,15 mmol, 60 %). Ci8Hi9BrN4O3 calculado 418,1 observado [M + 1]+419,1; rt = 1,50 min.
Metil éster de ácido 6-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-4-oxohexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico: Uma mistura de metil éster de ácido 6-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2a]pirazina-2-carboxílico (65 mg, 0,15 mmol), metil éster de ácido [2-metil-1(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (77 mg, 0,15 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (18 mg, 0,015 mmol), carbonato de potássio (42,8 mg, 0,31 mmol), 1,2-dimetoxietano (4 mL) e água (1mL) foi aquecida em um reator de micro-onda a 120°C durante 20 minutos. A mistura foi resfriada e todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi apreendido em dimetilformamida (2 mL) e submetido à cromatografia de fase reversa com um eluente de 0,1 % de TFA em água e 0,1 % de TFA em acetonitrila. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido por liofilização para fornecer metil éster de ácido 6[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2carboxílico (16,8 mg, 0,024 mmol, 15 %). C38H44BrN8O6 calculado 708,3 observado [M + 1]+ 709,4; rt = 1,39 min. 1H (DMSO-d6): δ = 8,10 (s, 2H), 7,89 (m, 7H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,11 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,83 (m, 1H),
3,67 (s, 3H), 3,54 (m,3 H), 2,90 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 2,01 (m,4H), 1,67 (m, 1H), 0,82 (m, 6H).
Exemplo AU1
524/1045
Figure BRPI1010795B1_D0973
HATU, NMM
DMF
Figure BRPI1010795B1_D0974
LHMDS
BrCHjCOOBn BnOOC
Figure BRPI1010795B1_D0975
HATU. NMM. DMF
HOOC (2-Oxo-piperidin-3-yI)carbamic acid tert-butyl ester
NHBoc
5-Amino-2-tertbutoxycarbonylami no-pentanoic acid
NHBoc (3-fert-Butoxycarbonylamino-2~ oxo-piperidin-1-yl)-acetic acid benzyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0976
NH4OAc xylenes, 130 °C
NHBOC
2-Amino-1 -(4-bromophenyl)-ethanone (3-fertButoxycarbonylamin (1 -{[2~(4~Bromo-phenyI)-2-oxoethylcarbamoyl]-methyl}-2-oxo-piperidin-3-yl)carbamíc acid fert-butyl ester o-2-oxo-piperidin-1 yl)-acetic acid
Figure BRPI1010795B1_D0977
BocHN <1 -[5-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imidazol2-ylmethyl]-2-oxo-piperidin-3-yl}carbamic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0978
-O Pd(PPh3)4, K2CO3, DME, H2O, MW 120 °C [2-Methyl-1-(2-[5-[4-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-y1)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl)~ pyrrolidine-1-carbonyl)-propyl]-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0979
O-—~
HCI, Dioxane
DCM {1 -[5-(4'-{2-[1 -(2-MethoxycarbonylamÍno-3-methyl-butyryl)pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yi}-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2ylmethyl]-2-oxo-pÍperidin-3-yl}-carbamic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0980
1. MeOOCCI, NMM, DCM
2. NaOH, H2O, MeOH {1-[2-(5-{4'-[2-(3-Amino-2-oxo-piperidin-1-ylmethyl)-3/-/imidazoÍ-4-yl]-biphenyl-4-yl}-1H-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1-
Figure BRPI1010795B1_D0981
{1-[5-(4-{2-[1-(2-Methoxycart>onylarnino-3-methyl-butyryl)pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2ylmethyl]-2-oxo-piperidin-3-yl}-carbamic acid methyl ester
Legendas: ácido 5-amino-2-terc-butoxicarbonilamino-pentanoico; terc-butil éster de ácido (2-oxo-piperidin-3-il)-carbâmico; benzil éster de ácido (3-terc5 butoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1-il)-acético; ácido butoxicarbonilamino-
2-oxo-piperidin-1-il)-acético; 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona; terc-butil éster de ácido (1-{[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-2-oxopiperidin-3-il)-carbâmico; terc-butil éster de ácido {1-[5-(4-bromo-fenil)-1Himidazol-2-ilmetil}-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico; metil éster de ácido [210 metil-1-(2-[5-[4[(4,4,5,5-tetrametil-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico;
terc-butil éster de ácido [1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-ilmetil]-2-oxopiperidin-3-il}-carbâmico; Metil éster de ácido {1-[2-(5-[4'-[2-(3-amino-2-oxopiperidin-1 -ilmetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il]-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 15 carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido [1-[5-(4'-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-
525/1045 il)-1H-imidazol-2-ilmetil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico.
(2-Oxo-piperidin-3-il)-carbâmico terc-butil éster de ácido: 4metilmorfolina (4,73 mL, 43,0 mmol) foi adicionado a uma suspensão de R-5amino-2-terc-butoxicarbonilamino-pentanoic ácido (5 g, 21,5 mmol) e HATU (9 g, 23,6 mmol) em dimetilformamida (100 mL). Após 2 horas o solvente foi removido sob pressão reduzida. Bicarbonato de sódio saturado (100 mL) foi adicionado ao resíduo e a mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado (50 mL), secados sobre sulfato de sódio e filtrado. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografia rápida com eluente de (10 % metanol em acetato de etila) e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer terc-butil éster de ácido (R)-(2-oxopiperidin-3-il)-carbâmico (3 g, 14,0 mmol, 66 %). CioH18N203 calculado 214,1 observado [M + 1]+215,2; rt = 1,73 min.
benzil éster de ácido R-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-oxopiperidin-1-il)-acético: Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M,
16,8 mL, 16,8 mmol) em tetraidrofurano foi adicionado gota a gota a uma solução de terc-butil éster de ácido R-2-oxo-piperidin-3-il)-carbâmico (3 g, 14,0 mmol) em tetraidrofurano em um frasco seco sob uma atmosfera de notrogênio. Após 30 minutos benzil éster de ácido bromo acético (2,41 mL,
15,4 mmol) foi adicionado gota a gota. Após um adicional de 30 minutos a mistura foi saciada com cloreto de amônio saturado (30 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado (50 mL) e secadas sobre sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia rápida com eluente de acetato de etila e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer benzil éster de ácido (R)-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1-il)-acético (2,31 g, 6,37 mmol, 45 %). Ci9H26N2O5 calculado 362,2 observado [M + 1]+ 363,1; rt = 2,40 min.
526/1045
O seguinte (divagem de benzil éster) constitui um exemplo do método 803
Ácido (R)-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1-il)acético: Paládio sobre carbono (10 %, 500 mg) foi adicionado a uma solução de benzil éster de ácido (/?)-(3-ferc-butoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1-il)acético (2,31 g, 6,37 mmol) em etanol (50 mL). A atmosfera foi substituída com hidrogênio e mantida com um balão carregado com hidrogênio a mistura acima foi vigorosamente agitada. Após 16 horas o hidrogênio foi removido e CELITE foi adicionado à mistura com agitação e em seguida a mistura foi filtrada através de uma almofada de CELITE. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o o resíduo resultante foi azeotropado com tolueno para fornecer ácido (/?)-(3-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1 -il)-acético (1,65 g, 6,06 mmol, 95 %). C12H20N2O5 calculado 272,3 observado [M + 1]+ 271,2; rt = 1,80 min.
terc-butil éster de ácido (/?)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-1 H-imidazol-2-ila metil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico: terc-butil éster de ácido (R)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-ila metil]-2-oxo-piperidin-3-il}carbâmico foi preparado por método 802 substituindo ácido (3-fercbutoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1-il)-acético por 2-metil éster de ácido 4oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2,6-dicarboxílico. C4oH5oN806 calculado
738,4 observado [M + 1]+739,5; rt = 1,83 min; 1H (DMSO-d6): δ =11,82 (s, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,64 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,62 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,11 (m, 2 H), 1,93 (m, 4H), 1,74 (m, 3H), 1,37 (s, 9H), 0,850 (m, 6H).
/X H H Ã / >
ρ'Ν^γ-Ν z=\ /=\ \
<AO .» ,O
BocHN HN^
o{1 -[5-(4'-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-buty ryl)pyiTolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2ylmethyl]-2-oxo-piperidin-3-ylTcartoamic acid tert-butyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido {1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3527/1045 metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-ilmetilJ2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico.
Terc-butil éster de ácido (S)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-1H-imidazol-2-ila metil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico: terc-butil éster de ácido (S)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-ila metil]-2-oxo-piperidin-3-il}carbâmico foi preparado seguindo o método descrito acima. C40H5oN806 calculado 738,4 observado [M + 1]+ 739,5; rt = 1,80 min. 1H (DMSO-d6): δ = 8,09 (s, 1H), 7,90 (m, 8H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,10 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,14 - 1,86 (series m, 9H), 1,34 (s, 9H), 0,810 (m, 6H).
O seguinte (Boc deportation) constitui um exemplo do método 804 (RHH2-(5-{4'-[2-(3-Amino-2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-3Himidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metilpropilj-carbâmico metil éster de ácido: Uma solução de cloreto de hidrogênio (4N, 8 mL) em dioxano foi adicionado a uma solução de terc-butil éster de ácido (/?)-{1 -[5-(4'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-ila metil]-2-oxo-piperidin-3-il}carbâmico (175 mg, 0,24 mmol) em diclorometano (2 mL). Após 1 hora o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi colocado em um vácuo elevado durante 1 hora para fornecer metil éster de ácido (R)-{1-[2-(5-{4'-[2-(3-amino-2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico. O produto foi assumido ser 100 %. A amostra adequada para análise foi obtida por submissão a cromatografia de fase reversa com um eluente de 0,1 % de TFA em água e 0,1 % de TFA em acetonitrila. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido por liofilização. C35H42N8O4 calculado 638,3 observado [M + 1]+639,4; rt = 1,41 min. 1H (DMSO-d6): δ =
8,33 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,99 (m, 1 H), 7,92 (m, 6H), 7,26 (d, J= 8,4 Hz,
1H), 5,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,83 (m, 2H), 4,09 (t J= 8,0 Hz,1H), 4,09-3,82
528/1045 (series
Figure BRPI1010795B1_D0982
{1 -[2-(5-{4'-[2-(3-Amino-2-oxo-piperidin~1 -ylmethyl)-3H-imidazoi4-yI]-biphenyl-4-y!}-1H-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-2methyi-propylj-carbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido {1-[2-(5-{4,-[2-(3-amino-2-oxo-piperidin-1ilmetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2metil-propil}-carbâmico.
Metil éster de ácido (S)-{1-[2-(5-{4'-[2-(3-Amino-2-oxo-piperidin1 -ila meti l)-3 H-im id azol-4-i l]-b ifen il-4-i I}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: metil éster de ácido (S)-{1-[2-(5-{4'-[2-(3amino-2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico foi preparado seguindo o método usado para o isômero (R) com a substituição apropriada descrita acima. C35H42N8O4 calculado 638,3 observado [M + 1f 639,5; rt = 1,39 min. 1H (DMSO-d6): δ = 8,32 (m, 2H), 7,91 (m, 8H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,13 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,79 (m, 3H), 4,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,89 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,32 (m, 3H), 1,95 (m, 6H), 0,78 (m, 6H).
As duas etapas seguintes (formação de Carbamato e desproteção de Imidazol) constitute um exemplo do método 805.
Metil éster de ácido (R)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-ila metil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico: metil éster de ácido 4-metilmorfolina (71 pL, 0,64 mmol) foi adicionado a uma suspensão de (R)-{1-[2-(5-{4'-[2-(3amino-2-oxo-piperidin-1-ila metil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (137 mg, 0,21 mmol) em diclorometano (5 mL). Metila cloroformiato (16,5 pL, 0,21 mmol) foi adicionado a solução resultante. Após 20 minutos o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em tetraidrofurano (4 mL) e metanol (2 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2 N, 1 mL) foram adi529/1045 cionados. Após 2 horas os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida e a fase aquosa foi decantada. O resíduo foi apreendido em dimetilformamida (2 mL) e submetido à cromatografia de fase reversa com um eluente de 0,1 % de TFA em água e 0,1 % de TFA em acetonitrila. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido por liofilização para fornecer metil éster de ácido (R)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-1 H-imidazol-2-ilmetil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico (46,7 mg, 0,67 mmol, 32 %). C37H44N8O6 calculado 696,3 observado [M + 1]+697,4; rt = 1,58 min. 1H (DMSO-d6,): δ = 8,05 (s, 1H), 7,87 (m, 8H) 7,30 (m, 1H), 5,10 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,05 - 1,78 (series m, 8H), 0,78 (m, 6H).
Figure BRPI1010795B1_D0983
{1-[5-(4'-{2-[1-(2-Methoxycart>onylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin2-yl]-3H-imidazol-4-yl)-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-ylmethyl]-2-oxopiperidin-3-yl}-carbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido {1-[5-94'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-ilmetil]-2-oxopiperidin-3-il}-carbâmico.
Metil éster de ácido (S)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-ilmetil]2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico: metil éster de ácido (S)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-1H-imidazol-2-ilmetil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico foi preparado seguindo o método descrito acima para o isômero (R) com a substituição apropriada. Ο37Η44Ν8Ο6 calculado 696,3 observado [M + 1]+ 697,4; rt = 1,54 min. 1H (DMSO-d6): δ = 8,03 (m, 1H), 7,86 (m, 8H), 7,03 (m, 1H), 5,10 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,80 (m, 3H), 3,51 (s, 3H), 3005 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,14 - 1,78 (series m, 9H), 0,78 (m, 6H).
Exemplo AV1
530/1045
Figure BRPI1010795B1_D0984
ο· {3-[5-(4’-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl)--biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]5-oxo-octahydro-indolizin-6-yl)-carbamic acid fert-butyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido [3-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-5oxo-octaidro-indolizin-6-il}-carbâmico;
Terc-butil éster de ácido {3-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-5oxo-octahydro-indolizin-6-il}-carbâmico: terc-butil éster de ácido {3-[5-(4'-{2[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-5-oxo-octahydro-indolizin-6-il}-carbâmico foi preparado seguindo o método 802 substituindo ácido 6-tercbutoxicarbonilamino-5-oxo-octahydro-indolizine-3-carboxílico por 2-metil éster de ácido 4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2,6-dicarboxílico. C42H52N8O6 calculado 764,4 observado [M + 1f 765,5; rt = 1,86 min. 1H (DMSO-d6): δ = 7,89 (m, 8H), 7,33 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,12 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,60 - 3,45 (series m, 4H), 3,53 (s, 3H),
2,34 (m, 2H), 2,10 (m 8H), 1,79 (m, 3H), 1,37 (s, 9H), 0,81 (dd, J = 8,8 Hz, J = 17,2 Hz, 6H).
Exemplo AW1
HN {S-ÍS^^-II^-Methoxycarbonylamino-S-methyl-butyryO-pyrrolidin^-yn-SHimidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]-5-oxo-octahydro-indolizin-6-yl}carbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido {3-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-5-oxooctaidro-indolizin-6-il}-carbâmico.
Metil éster de ácido {3-[5-(4'-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-5oxo-octahydro-indolizin-6-il}-carbâmico: metil éster de ácido {3-[5-(4'-{2-[1-(2Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-1 H-imidazol-2-il]-5-oxo-octahydro-indolizin-6-il}-carbâmico foi preparado
531/1045 seguindo o método 804 seguido por método 805, substituindo terc-butil éster de ácido {3-[5-(4'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-5-oxo-octahydro-indolizin-6-il}carbâmico por terc-butil éster de ácido {1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-
3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2ilmetil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico no método 804, e substituindo metil éster de ácido {1-[2-(5-{4'-[2-(6-amino-5-oxo-octahydro-indolizin-3-il)-3Himidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metilpropilj-carbâmico por metil éster de ácido {1-[2-(5-{4'-[2-(3-amino-2-oxopiperidin-1 -ilmeti l)-3 H-i m idazol-4-i l]-b ifen i l-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico no método 805. C39H46N8O6 calculado
722,4 observado [M + 1]+723,4; rt = 1,62 min. 1H (DMSO-d6): δ = 8,10 (m, 1H), 7,90 (m, 8H), 7,31 (m, 2H), 5,12 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,84 (m 2H), 3,74 (m, 1H), 3,53 (s, 6H), 2,38 (m, 2H), 2,14 (m, 3H), 2,05 (m, 5H), 1,82 (m 3H), 0,81 (dd, J= 8,8 Hz, J= 17,6 Hz, 6H).
Exemplo AX1
Figure BRPI1010795B1_D0985
[2-Methyl-1-(2-(5-[4-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2Jdioxaborolan-2-yl)-pheny!]-1 Himidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-cart>onyl)propyQ-carbamic acid methyl ester
Pd(PPh3)4, K2CO3, DME, K2O 80 °C
Figure BRPI1010795B1_D0986
[2-(4-Bromo-phenyl)-2-oxoethyQ-carbamic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0987
[1 -{2-(5-[4*-<2-fert-Butoxycarbonylamino-acety l)-bÍphenyl-4yi]-1 M-imidazol-2-yl}-pyrrolidÍne-1 -carbonyf>-2-methylpropyíj-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0988
[1 -(2-{ 5-[4'-(2-Amino-acetyl>-biphenyl-4-yl]-1 HimÍdazol-2-yl}-pyrrolidine-1 -carbonyí)-2-methyl-propyl]carbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-propil]carbâmico; terc-butil éster de ácido [2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-carbâmico;
dioxano; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(2-terc-butoxicarbonilamino-acetil)bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico;
metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(2-amino-acetil)-bifeniM-il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
532/1045
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(2-ferc-Butoxicarbonilaminoacetil)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol-2-ilJ-pirrolidina-l -carbonil)-2-metil-propil]carbâmico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido [2-(4-Bromo-fenil)-2-oxoetil]-carbâmico (1 g, 3,2 mmol), metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina1-carbonil)-propil]-carbâmico (1,57 g, 3,2 mmol), tetracis(trifenilfosfína)paládio(0) (183 mg, 0,15 mmol), carbonato de potássio (878 mg, 6,5 mmol), 1,2-dimetoxietano (25 mL) e água (2,5 mL) foi agitada a 80°C durante 16 horas. A mistura foi resfriada e todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi apreendido em diclorometano (100 mL) e lavado com água (25 mL) e cloreto de sódio saturado (25mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografia rápida com eluente de (10 % metanol em acetato de etila) e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(2-tercbutoxicarbonilamino-acetil)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (869 mg, 1,4 mmol, 44 %).
Ο33Η41Ν5Ο6 calculado 603,3 observado [M + 1]+ 604,3; rt = 2,01 min. 1H (DMSO-d6): δ = 11,82 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,84 (m 4H), 7,72 (m, 2H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,46 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 0,86 (dd, J = 6,9 Hz, J = 15,9 Hz, 6H).
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(2-amino-acetiI)-bifenil-4-il]-1 Himidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(2-amino-acetil)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico foi preparado usando método 804 substituindo metil éster de ácido (1-(2-{5-[4'-(2-ferc-butoxicarbonilamino-acetil)bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico por terc-butil éster de ácido {1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-ilmetil]-2-oxopiperidin-3-il}-carbâmico. C28H33N5O4 calculado 503,3 observado [M + 1]+
533/1045
504,2; rt = 1,42 min.
Exemplo AY1
Figure BRPI1010795B1_D0989
MeNHOMe HCI, NMM
HATU, OMF
Figure BRPI1010795B1_D0990
Boc2O, DMAP
ACN
Figure BRPI1010795B1_D0991
N(Boc)2
DIBAL, THF
-78 °C
NHBoc
2-íert-Butoxycarbonylamino-4(methoxy-methyl-carbamoyl)butyric acid benzyl ester
2,2-bis(fert-Butoxycarbonylamino)<4-(methoxy-methyl-carbamoyl)butyric acid benzyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0992
HCI f
H2N'A'COOEt
HN
COOEt
BnOOC
Pd/C, H2
EtOH
2,2-bis(tertButoxycart>onylamino)-5oxo-pentanoic acid benzyl ester
NaBH(OAC)3
N(Boc)2
2,2-bis(teríButoxycarbonylamino)-5-(1ethoxycarbonyl-ethylamino)pentanoic acid benzyl ester
HN
JL
COOEt
HOOC
HATU, NMM
DMF
EtOOC
Figure BRPI1010795B1_D0993
HCI, Dioxane
OCM
N(8oc)2
N(Boc)2
2,2-bis(fert-Butoxycarbonylaminc)-5(1 -ethoxycarbony t-ethy lamino)pentanoic acid
2“[3,3-bis(/erf-Butoxycarbonylamino)2-©xo-piperidin-1-yl]-propionic acid ethyl ester
Figure BRPI1010795B1_D0994
NH2
MeOOCCI
NMM, DCM
Figure BRPI1010795B1_D0995
LiOH, H2O
MeOH, H2O
Figure BRPI1010795B1_D0996
2-(3-Amino-2-oxo-pÍperidin-1yl)-propionic acid ethyl ester
2-(3-Methoxy ca rbony Iam i no-2oxo-piperidin-1-yl)-propionic acid ethyl ester
2-(3-Methoxycarbony)amino2-oxo-piperidin-1 -yl)propionic acid
Legenda: 1-benzil éster de ácido butoxicarbonilamino-pentanodioico; benzil éster de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-(metóxi-metil-carbamoil)-butírico; benzil éster de ácido 2,2-bis(terc-butoxicarbonilamino)-4-(metóxi-metilcarbamoil)-butírico; benzil éster de ácido 2,2-bis(terc-butoxicarbonilamino)-5oxo-pentanoico; benzil éster de ácido2,2-bis(terc-butoxicarbonilamino)-5-(1etoxicarbonil-etilamino)-pentanoico; ácido 2,2-bis(terc-butoxicarbonilamino)10 5-(1-etoxicarbonil-etilamino)-pentanoico; etil éster de ácido 2-(3,3-bis(tercbutoxicaronilamino)-2-oxo-piperidin-1-il]-propiônico; etil éster de ácido 2-(3amino-2-oxo-piperidin-1-il)-propiônico; etil éster de ácido 2-(3metoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1 -il)-propiônico; ácido 2-(3metoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1-il)-propiônico.
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HOOC'^N^^j
Figure BRPI1010795B1_D0997
Figure BRPI1010795B1_D0998
DMF [1-(2-{5-(4,-^-Amíno-acetyl)-biphenyl-4-yl}-1Jtírímidazol-2-yl}-pyrrolidtne-1 -carbonyl)-2-methyl-propyl}carbamic acid methyl ester
2- (3-Methexycarbonylamino2-oxo-piperidín-1-yl)propionic acid
Figure BRPI1010795B1_D0999
NH4OAc xylenes, 130 °C (1-{1-[2~(4-{2-[1-(2~Methoxycarbonylamino- HN 3-methyl-butyry!)-pyrrolidin-2-yl]-3//- ^=o imídazol-4-y1}-biphenyl-4-yl)-2-oxo- Cf ethylcarbamoyl}-ethyl)-2-oxo-piperÍdin-3-yl)- X carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1000
(1 -41-(4-(4-(2-(1 -(2-MethoxycarbonylamÍno-3-niethyl-butyryl)p y r ro li d i n-2- y I }-3 f-i- i mi d a 201-4- y I}- b i ph e π y 1-4- y I)-1 f-í- i m id a zo I-2yl]-ethyl}-2-oxo-piperidin-3-yI)-carbamic acid methyl ester
Legenda: ácido 2-(3-metoxicarbonilamino-2~oxo-piperidin-1 -il)-propiônico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(2-amino-acetil)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico; metil éster de ácido (1-{1-[2(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-bifenil-4-il)-2-oxo-etilcarbamoil]-etil}-2-oxo-piperidin-3-il)-carbâmico; xilenos, 130°C; metil éster de ácido (1-{1-[4-(4'-{2-[T(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-etil}2-oxo-piperidin-3-il)-carbâmico.
Benzil éster de ácido 2-ferc-butoxicarbonilamino-4-(metóxi-metilcarbamoil)-butírico: 4-metilmorfolina (9,77 mL, 88,9 mmol) foi adicionado a uma suspensão de ácido 2-ferc-butoxicarbonilamino-pentanodioico 1-benzil éster (6 g, 17,7 mmol), e HATU (8,11 g, 21,3 mmol) em dimetilformamida (20 mL). Após 5 minutos N,O- dimetilhidroxilamina cloridrato (2,60 g, 26,7 mmol), foi adicionado a solução. Após 1 hora 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em acetato de etila (150 mL), e lavado com água (100 mL), cloreto de hidrogênio aquoso (0,5 N, 2 x 100 mL), bicarbonato de sódio saturado (100 mL), e cloreto de sódio saturado (100 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia rápida com eluente de acetato de etila e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para pro535/1045 duzir benzil éster de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-(metóxi-metilcarbamoil)-butírico (6,8 g, 17,8 mmol, 99 %). C19H28N2O6 calculado 380,2 observado [M + 1]+381,2; rt = 2,48 min.
Benzil éster de ácido 2,2-bis(ferf-Butoxicarbonilamino)-4-(metóximetil-carbamoil)-butírico: dicarbonato de Di-terc-butila (4,20 g, 19,6 mmol) foi adicionado a uma solução de benzil éster de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-
4-(metóxi-metil-carbamoil)-butírico (6,8 g, 17,8 mmol) e dimetilamino piridina (436 mg, 3,5 mmol) em acetonitrila (40 mL). Após 16 horas o material de partida permaneceu e dicarbonato de di-terc-Butila (4,20 g, 19,6 mmol) foi adicionado novamente. Após 6 days o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em acetato de etila (250 mL), lavado com água (2 x 100 mL) e cloreto de amônio saturado(100 mL), secada sobre sulfato de sódio e filtrado. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia rápida com eluente de acetato de etila e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir benzil éster de ácido 2,2-bis(terfbutoxicarbonilamino)-4-(metóxi-metil-carbamoil)-butírico (8,2 g, 17,0 mmol, 95 %). C24H36N2O6 calculado 480,3 observado [M + 1f 481,1; rt = 2,83 min.
Benzil éster de ácido 2,2-bis(terf-butoxicarbonilamino)-5-oxopentanoic: Uma solução de DIBAL (1,0 M, 14,7 mL, 14,7 mmol) em hexano foi adicionado gota a gota a uma solução de benzil éster de ácido 2,2bis(terf-butoxicarbonilamino)-4-(metóxi-metil-carbamoil)-butírico (4 g, 10,5 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio a -78°C. Após 2 horas a mistura foi saciada com cloreto de amônio saturado (30 mL) e deixada aquecer para temperatura ambiente. Água (20 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com dietil éter (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram deixadas descansar em temperatura ambiente durante 15 minutos. O gel espesso resultante foi filtrado por meio de uma almofada de CELITE. O filtrado foi secado sobre sulfato de sódio, filtrado e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer benzil éster de ácido 2,2-bis(fertbutoxicarbonilamino)-5-oxo-pentanoico (3,34 g, 7,9 mmol, 75 %). Este foi usado imediatamente na etapa seguinte.
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Benzil éster de ácido 2,2-bis(fert-butoxicarbonilamino)-5-(1etoxicarbonil-etilamino)-pentanoico: triacetoborohidreto de sódio (5 g, 23,5 mmol) foi adicionado a uma solução de benzil éster de ácido 2,2-bis(ferfbutoxicarbonilamino)-5-oxo-pentanoico (3,34 g, 7,9 mmol) e cloridrato de etil éster de alanina (3,62 g, 23,5 mmol) em diclorometano (30 mL). Após 1 hora cloreto de amônio saturado(10 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 minutos. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x15 mL), e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida com eluente de (10 % metanol em acetato de etila) e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer benzil éster de ácido 2,2-bis(tert-butoxicarbonilamino)-5-(1-etoxicarbonil-etilamino)pentanoico (1,7 g, 3,3 mmol, 41 %). C27H42N2O8 calculado 522,3 observado [M + 1]+523,3; rt = 2,08 min.
Ácido 2,2-bis(tert-butoxicarbonilamino)-5-(1 -etoxicarboniletilamino)-pentanoico: Ácido 2,2-bis(tert-Butoxicarbonilamino)-5-(1 etoxicarbonil-etilamino)-pentanoico foi preparado usando método 803, substituindo benzil éster de ácido 2,2-bis(fe/f-butoxicarbonilamino)-5-(1etoxicarbonil-etilamino)-pentanoic por benzil éster de ácido (3-tercbutoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1-il)-acético. C2oH36N208 calculado 432,3 observado [M + 1]+433,1; rt = 1,73 min.
Etil éster de ácido 2-[3,3-bis(terf-butoxicarbonilamino)-2-oxopiperidin-1-il]-propiônico: HATU (1,72 g, 4,5 mmol) foi adicionado A uma solução de Ácido 2,2-bis(fert-butoxicarbonilamino)-5-(1-etoxicarbonil-etilamino)pentanoico (1,31 g, 3,0 mmol) e 4-metilmorfolina em dimetilformamida (50 mL). Após 30 minutos 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografia rápida com eluente de acetato de etila e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer etil éster de ácido 2-[3,3bis(te/í-butoxicarbonilamino)-2-oxo-piperidin-1-il]-propiônico (1,11 g, 2,6 mmol, 86 %). C20H34N2O7 calculado 414,2 observado [M + 1]+ 415,2; rt =
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2,77 min.
Etil éster de ácido 2-(3-Amino-2-oxo-piperidin-1-il)-propiônico: etil éster de ácido 2-(3-Amino-2-oxo-piperidin-1-il)-propiônico foi preparado usando o método 804 substituindo etil éster de ácido 2-[3,3-bis(tertbutoxicarbonilamino)-2-oxo-piperidin-1-il]-propiônico por terc-butil éster de ácido {1 -[5-(4'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-ilmetil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico. CioHi8N203 calculado 214,2 observado [M + 1]+215,2; rt = 1,21 min.
O seguinte (formação de carbamato) constitui um exemplo do método 806 etil éster de ácido 2-(3-Metoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1-il)propiônico: Metila cloroformiato (192 pl_, 2,5 mmol) foi adicionado a uma solução de etil éster de ácido 2-(3-amino-2-oxo-piperidin-1-il)-propiônico (353mg, 1,6 mmol) e 4-metilmorfolina (907 μΐ_, 8,24 mmol) em diclorometano (10 mL). Após 15 minutos a mistura foi diluída com diclorometano (20 mL) e lavada com água (10 mL), e cloreto de hidrogênio aquoso (0,5 N, 10 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer etil éster de ácido 2-(3metoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1-il)-propiônico (332 mg, 1,2 mmol, 75 %). C12H20N2O5 calculado 272,1 observado [M + 1]+273,0; rt= 1,82 min.
Ácido 2-(3-metoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1-il)-propiônico: ácido 2-(3-Metoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1-il)-propiônico foi preparado por método 801 substituindo etil éster de ácido 2-(3-metoxicarbonilamino-2oxo-piperidin-1-il)-propiônico por 2-etil éster de 6-etil éster de ácido 4-oxohexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2,6-dicarboxílico. Ci0Hi6N2O5 calculado 244,1 observado [M + 1]+ 245,1; rt= 1,53 min.
Metil éster de ácido (1-{1-[2-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-2-oxo-etilcarbamoil]etil}-2-oxo-piperidin-3-il)-carbâmico: Uma solução de ácido 2-(3metoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1-il)-propiônico (48,5 mg, 0,20 mmol),
HATU (91 mg, 0,24 mmol), e 4-metilmorfolina (109 pL, 0,99 mmol) em dimetilformamida (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos.
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Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(2-amino-acetil)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (100 mg, 0,20 mmol) foi adicionado a mistura reacional. Após 40 minutos o solvente foi removido sob pressão reduzida e o o resíduo resultante foi apreendido em acetato de etila (10 mL). A mistura resultante continha um sólido e foi submetido à cromatografia rápida com eluente de (10 % metanol em acetato de etila) e hexano seguido por 30 % metanol em DCM. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer metil éster de ácido (1-{1-[2-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-2-oxo-etilcarbamoil]-etil}-2-oxopiperidin-3-il)-carbâmico (149 mg, 0,20 mmol, 99%). C38H47N7O8 calculado
729,4 observado [M + 1]+730,6; rt = 1,78 min.
Metil éster de ácido (1-{1-[4-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-etil}-2oxo-piperidin-3-il)-carbâmico: Uma mistura de acetato de amônio (157 mg, 2,0 mmol), metil éster de ácido (1 -{1-[2-(4'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-2-oxo-etilcarbamoil]-etil}-2oxo-piperidin-3-il)-carbâmico (149 mg, 0,20 mmol) e xilenos (20 mL) foi aquecido a 130°C durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em diclorometano (15 ml_) e filtrado. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em dimetilformamida (2 mL) e submetido à cromatografia de fase reversa com um eluente de 0,1 % de TFA em água e 0,1 % de TFA em acetonitrila. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido por liofilização para fornecer metil éster de ácido (1-{1-[4-(4'-{2-[T(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-etil}-2-oxo-piperidin-
3-il)-carbâmico (20,5 mg, 0,029 mmol, 15 %). Ο38Η46Ν8Ο6 calculado 710,4 observado [M + 1f 711,4; rt = 1,59 min.
1H (DMSO-d6): δ = 8,10 (m, 1H), 7,88 (m, 8H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,33 (m, 1H), 5,12 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,26 - 1,74 (series m, 8H), 1,63 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,81 (dd, J = 6,9 Hz, J = 13,2 Hz, 6H).
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Exemplo AZ1
Ο
Figure BRPI1010795B1_D1001
DCC
D C M
Figure BRPI1010795B1_D1002
Figure BRPI1010795B1_D1003
(tert-B utoxyca rbony Icarboxym ethyl-am in o)acetic acid
2,6-Dioxo-m orpholine-4carboxylic acid ferf-butyl e s te r
Figure BRPI1010795B1_D1004
Ν Μ Μ , DMF
2-A m ino-1 - (4-brom op h e n y !)-eth a η o n e
Figure BRPI1010795B1_D1005
-[2-({[2-(4-B rom o-phenyl)-2-oxoeth ylca rb a m o y l]-m eth y !}-fe rt-b u to xy ca rb o n y Ia m in o )-a ce ty Ia m in o ]-3-m e thy l-b uty ric acid m ethyl ester ({[2-(4-Brom o-pheny!)-2-oxoethylcarbam o y l]-m ethyl}-ferfbutoxycarbonyl-am ino)-acetic acid
LiO Η , H 2 O
M eO Η, TH F
Figure BRPI1010795B1_D1006
HCI, Dioxane
D C M
2-[2-({(2-(4-B rom o-p henyl)-2-oxoethylcarbam oyl]-m eth y IJ-fe rt-b u to xy ca rb o n y Iam ino)-acetylam ino]-3-m ethyl-butyric acid
Legenda: ácido (terc-butoxicarbonil-carboximetil-amino)-acético; terc-butil éster de ácido 2,6-dioxo-morfolina-4-carboxílico; 2-amino-1-(4-bromo-fenil)5 etanona; ácido ({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-tercbutoxicarbonil-amino)-acético; metil éster de ácido 2-[2-({[2-(4-bromo-fenil)-2oxo-etilcarbamoil]-metil}-terc-butoxicarbonil-amino)-acetilamino]-3-metilbutírico; ácido 2-[2-({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-terc butoxicarbonil-amino)-acetilamino]-3-metil-butírico.
y-x
Figure BRPI1010795B1_D1007
Π H
Figure BRPI1010795B1_D1008
Ν H 4 O Ac, xylenes
130 ’C
Figure BRPI1010795B1_D1009
[2-Methyl-1-(2-{5-[4-(4,4t5,5-tetramethyl-I1,3,2]dioxaborolan2-yl)-phenylj-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidÍne-1-carbonyl)p ro p yl]-c a rb a m ic a c id methylester
1- [5-(4-B rom o-phenyt)-1 H-im idazol-
2- ylmethyl]-3-isopropyl-piperazine- ,5-d io n e
Figure BRPI1010795B1_D1010
{1-[2-(5-{4‘-[2-(3-lsopropyl-2,5-dioxo-piperazin-1-ylmethyl)-3HÍmidazol-4-yl]-biphenyl-4-yl}-1H-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]2 -m e th y I-pro p y l}-ca rb a m ic acid methyl ester
Legenda: ácido 2-[2-({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-amino)acetilamino]-3-metil-butírico; N-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-2-(3-isopropil-
2,5-dioxo-piperazin-1-il)-acetamida;
-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2ilmetil]-3-isopropil-piperazina-2,5-diona; metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{515 [4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina1-carbonil)-propil]-carbâmico; metil éster de ácido {1-[2-(5-{4'-[2-(3-isopropil540/1045
2,5-dioxo-piperazin-1-ilmetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico.
Terc-butil éster de ácido 2,6-Dioxo-morfolina-4-carboxílico: Uma suspensão de ácido (tert-butoxicarbonil-carboximetil-amino)-acético (5 g,
21,4 mmol) e DCC (4,85 g, 23,6 mmol) em diclorometano foi agitada durante 16 horas. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido do filtrado para fornecer terc-butil éster de ácido 2,6-dioxo-morfolina-4-carboxílico (4,86 g, 21,0 mmol, 99 %).
Ácido ({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-tercbutoxicarbonil-amino)- acético: terc-butil éster de ácido 2,6-Dioxo-morfolina-
4-carboxílico (2,5 g, 11,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-amino-1(4-bromo-fenil)-etanona cloridrato (3,05 g, 12,2 mmol) e 4-metilmorfolina (1,92 mL, 17,4 mmol) em dimetilformamida (15 mL). Após 30 min o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em acetato de etila (100 mL) e lavado com água (50 mL), cloreto de hidrogênio aquoso (0,5 N, 2 x 50 mL), e bicarbonato de sódio saturado (2 x 50 mL). Os extratos básicos foram neutralizados e extraídos com acetato de etila (2 x 75 mL). As fases orgânicas combinadas da segunda extração foram secadas sobre sulfato de sódio, e filtrado. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer ácido ({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-tercbutoxicarbonil-amino)-acético (4 g, 9,3 mmol, 80 %). Ci7H2iBrN2O6 calculado 428,0 observado [M + 1]+431,1; rt = 2,36 min.
Metil éster de ácido 2-[2-({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]metil}-terc-butoxicarbonil-amino)-acetilamino]-3-metil-butírico: 4Metilmorfolina (4,1 mL, 37,3 mmol) foi adicionado a uma suspensão de ácido ({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-íerc-butoxicarbonil-amino)acético (4 g, 9,3 mmol), e HATU (4,61 g, 12,1 mmol) em dimetilformamida (25 mL). Após 5 minutos cloridrato de metil éster de d-valina (1,56 g, 9,3 mmol), foi adicionado a solução. Após 1 hora o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em acetato de etila (150 mL), e lavado com água (100 mL), cloreto de hidrogênio aquoso (0,5 N, 2 x 100 mL), bicarbonato de sódio saturado (100 mL), e cloreto de sódio saturado
541/1045 (100 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrado e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia flash com eluente de (10 % metanol em acetato de etila) e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir metil éster de ácido 2-[2-({[2-(4-bromofenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-terc-butoxicarbonil-amino)-acetilamino]-3metil-butírico (4,37 g, 8,1 mmol, 87 %). C23H32BrN3O7 calculado 541,1 observado [M + 1]+431,1; rt = 2,65 min.
Ácido 2-[2-({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-fercbutoxicarbonil-amino)-acetilamino]-3-metil-butírico: ácido 2-[2-({[2-(4-bromofenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-ferc-butoxicarbonil-amino)-acetilamino]-3metil-butírico foi preparado usando o método 801 substituindo metil éster de ácido 2-[2-({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-ferc-butoxicarbonilamino)-acetilamino]-3-metil-butírico por 2-etil éster de 6-etil éster de ácido 4oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2,6-dicarboxílico. C22H3oBrN307 calculado
527,1 observado [M + 1]+528,1; rt = 2,39 min.
Ácido 2-[2-({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-amino)acetilamino]-3-metil-butírico: Ácido 2-[2-({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxoetilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-3-metil-butírico foi preparado usando o método 804 substituindo ácido 2-[2-({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxoetilcarbamoil]-metil}-terc-butoxicarbonil-amino)-acetilamino]-3-metil-butírico por terc-butil éster de ácido 1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifeniM-il)-1 H-imidazol-2-ilmetil]-2-oxopiperidin-3-il}-carbâmico. Ci7H22BrN3O5 calculado 427,1 observado [M + 1f 428,0; rt = 2,39 min.
N-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-2-(3-isopropil-2,5-dioxo-piperazin1-il)-acetamida: HATU (3,70 g, 9,7 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-[2-({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-amino)acetilamino]-3-metil-butírico (2,78 g, 6,5 mmol), e 4-metilmorfolina (3,57 mL,
32,5 mmol) em DMF (100mL). Após 30 min o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em diclorometano (150 mL) e lavado com água (50 mL), cloreto de hidrogênio aquoso (0,5 N, 2 x 50 mL),
542/1045 bicarbonato de sódio saturado (50 mL) e secado sobre sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia flash com eluente de (10 % metanol em acetato de etila) e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir N-[2-(4-bromofenil)-2-oxo-etil]-2-(3-isopropil-2,5-dioxo-piperazin-1-il)-acetamida (1,56 g, 3,8 mmol, 60 %). 017Η2οΒγΝ304 calculado 409,1 observado [M + 1f 410,1; rt = 2,00 min.
Metil éster de ácido (1-[2-(5-(4'-[2-(3-lsopropil-2,5-dioxopiperazin-1 -i lmetil)-3H-im idazol-4-il]-bifeni l-4-i l}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: metil éster de ácido (1-(2-(5-(4-(2-(3lsopropil-2,5-dioxo-piperazin-1-ilmetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1Himidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico foi preparado usando a ciclização de imidazol do método 802, substituindo N-[2-(4-bromofenil)-2-oxo-etil]-2-(3-isopropil-2,5-dioxo-piperazin-1-il)-acetamida por éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2a]pirazina-2-carboxílico metil e usando metil éster de ácido [2-Metil-1-(2-{5[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico na reação de acoplamento. C37H44N8O5 calculado 680,3 observado [M + 1]+ 681,4; rt = 1,57 min. 1H (DMSO-d6): δ = 8,39 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,88 (m, 5H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,13 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,26-4,02 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 8,40 (m, 8H).:
As três etapas seguintes (acoplamento Sonogashira, proteção SEM, desproteção de Boc) constitute um exemplo do método 807 Exemplo BA
543/1045
Figure BRPI1010795B1_D1011
Figure BRPI1010795B1_D1012
Figure BRPI1010795B1_D1013
3'-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-4-[4-(4-{2-[1-(2methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-1W-imÍdazol-4-yl}ph e n y leth yn y l)-p h e n y IJ-2 ',3',4 ',5'-te tra h yd ro -1 H-[2 ,4 'Jbíim ida zo ly Ι-Γ-ca rbo xy lic a c id te rt-b u ty I e s te r o c
Figure BRPI1010795B1_D1014
H C I, D ioxane
DCM
3'-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-4-[4-(4-{2-[1-(2methoxycarbonylamino-3-metfiyl-butyryl)-py rro lid in -2-y l]-1 -(2 -trim ethylsilanylethoxymethyl)-1W-Ímidazol-4-yl}-phenylethynyl)-phenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-2',3',4 ',5 '-te tra h yd ro-1 H-[2 ,4 'Jb iim id a zo ly Ι-1 '-ca rb o xy lic acid te rt-b u ty I e ste r
Legenda: terc-butil éster de ácido 4-(4-bromo-fenil)-3'-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2',3',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-1'carboxílico; metil éster de ácido (1-{2-[4-(4-etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]5 pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; terc-butil éster 3'-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-2,,3',4,,5'tetraidro-1 H-[2,4']biimidazol-1 '-carboxílico
Figure BRPI1010795B1_D1015
3'-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-4-[4-(4-{2-[1-(2methoxycarbonylamino-3-niethyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol-4-yl}-phenylethynyl)-phenyI]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-2',3',4',5'-tetrahydro-1H-[2,4']biimidazole /
O. „
Figure BRPI1010795B1_D1016
3'-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-4-[4-(4-{2-[1-(2methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-1/-/-imidazol-4-yl}pheny)ethynyl)-phenyl]-2',3',4',5'-tetrahydro-1/7-[2,4,]biimidazolyl-1'carboxylic acid methyl ester
Legenda da figura logo acima: Terc-butil éster de ácido 3'-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3544/1045 metil-butiril)-pirrolidin-2-il)fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2,,3',4,,5,tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-1 '-carboxílico;
Terc-butil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-2,,3',4’,5'-tetraidro-1 H-[2,4*]biimidazolil-1'carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 4-(4-bromo-fenil)-3'-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2',3',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-1'carboxílico (686 mg, 1,74 mmol), metil éster de ácido (1-{2-[4-(4-etinil-fenil)1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (800 mg,
1,45 mmol), copper(l) iodide (28 mg, 0,14 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (167 mg, 0,14 mmol), trietilamina (2,0 mL, 14,5 mmol) e desgaseificada dimetilformamida (10 ml_) foi agitada a 80°C durante 1 hora. Metil éster de ácido (1-{2-[4-(4-Etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (200 mg, 0,57 mmol) foi adicionado. Após 1 hora o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em diclorometano (50 ml_) e lavado com água (10 ml_), cloreto de amônio saturado(2 x 10 mL), secada sobre sulfato de sódio e filtrado. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia flash com eluente de (10 % metanol em acetato de etila) e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir terc-butil éster de ácido 3'-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-2,,3,,4',5'tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-T-carboxílico (439 mg, 0,50 mmol, 35%). C46H57N9O8 calculado 863,4 observado [M + 1f 864,5; rt = 1,91 min. 1H (DMSO-d6): δ = 8,07 (m, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,68 (m, H), 7,56 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 5,08 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,07 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,97 (m, 4H), 1,39 (s, 9H), 1,34 (m, 2H), 0,81 (m, 12H).
545/1045
Figure BRPI1010795B1_D1017
{1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2ylj-SH-imidazoM-ylJ-phenyO-buta-I.S-diynylJ-phenyljPlH-imidazol^-yl)pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester
Metil éster de ácido {1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)buta-1,3-diinil]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}carbâmico: metil éster de ácido {1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)buta-1,3-d i i n i l]-fen il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}carbâmico foi também isolado na cromatografia flash. As frações contendo este produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi apreendido em dimetilformamida (2 mL) e submetido à cromatografia de fase reversa com um eluente de 0,1 % de TFA em água e 0,1 % de TFA em acetonitrila. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido por liofilização para fornecer metil éster de ácido {1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-buta-1,3-diinil]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (83,2 mg, 0,10 mmol). C44H50N8O6 calculado 786,4 observado [M + 1]+787,6; rt = 2,59 min 1H (DMSO-d6): δ = 8,06 (s, 2H), 7,79 (m, 4H), 7,72 (m, 4H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,08 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,51 (s, 6H), 2,32 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,99 (m 6H), 0,84 (m, 1H), 0,78 (dd, J = 6,8 Hz, J=17,6 Hz, 12H).
Terc-butil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-2',3,,4',5,-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-1 '-carboxílico: hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 27 mg, 0,55 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-[4546/1045 (4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4il}-feniletinil)-fenil]-2',3',4',5'-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-1 '-carboxílico (248 mg, 0,23 mmol) em dimetilformamida (8 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0°C. Após 15 minutos cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (107,5 pL, 0,48 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente. Após 2 horas o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em diclorometano (50 mL) lavado com água (20 mL), e secada sobre sulfato de sódio e filtrado. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia flash com eluente de (10 % metanol em acetato de etila) e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir terc-butil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-[4(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 -(2-trimetilsilaniletoximetil)-2',3',4',5'-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-1'-carboxílico (410 mg, 0,36 mmol). C58H85N9O10SÍ2 calculado 1123,6 observado [M + 1]+ 1124,7; rt = 3,10 min.
3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiri!)-pirrolidin-2-il]-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)2,,3,,4',5'-tetraidro-1H-[2,4,]biimidazole: 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-2,,3,,4',5'-tetraidro-1H-[2,4']bilmidazol foi preparado usando o método 804 substituindo terc-butil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirroiidin-2il]-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-im idazol-4-i l}-fen iletin i l)-fen il]-1 -(2trimetilsilanil-etoximetil)-2',3,,4,,5,-tetraidro-1 H-^^lbiimidazolil-l’-carboxílico por terc-butil éster de {1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-ilmetil]-2-oxopiperidin-3-il}-carbâmico ácido. CssHyzNgOsSiz calculado 1023,5 observado [M + 1]+1024,7; rt = 2,81 min.
547/1045
A seguinte etapa constitui um exemplo do método 808.
3'-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)fenilj-ZLS^Lõ-tetraidro-IH-^^jbiimidazolil-r-carboxílico metil éster de ácido: Metila cloroformiato (15 pL, 0,19 mmol) foi adicionado A uma solução de 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)2',3',4',5,-tetraidro-1H-[2,4,]bilmidazol (97 mg, 0,09 mmol), e 4-metilmorfolina (40 pL, 0,36 mmol) em diclorometano (3 mL). Após 30 minutos o solvente foi removido sob pressão reduzida e azeotropado com tolueno. O resíduo foi apreendido em diclorometano (5 mL) e trifluoroacético ácido (5 mL) foi adicionado. Após 16 horas os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi apreendido em tetraidrofurano (4 mL) e metanol (2 mL). Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2 N, 1 mL) foi adicionada. Após 30 min os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida e o precipitado resultante foi isolado por filtração. O sólido foi apreendido em dimetilformamida (2 mL) e submetido à cromatografia de fase reversa com um eluente de 0,1 % de TFA em água e 0,1 % de TFA em acetonitrila. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido por liofilização para fornecer metil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2il]-1 H-im idazol-4-il}-feni letinil)-fenil]-2', 3' ,4', 5-tetraid ro-1 H-[2,4'Jbi imidazolil-1 'carboxílico (14,1 mg, 0,017 mmol, 10 %).
C43H5iNgO8 calculado 821,4 observado [M + 1]+ 822,8; rt = 1,72 min. 1H (DMSO-d6): δ = 8,07 (m, 1H), 7,77 (m, 7H), 7,67 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,41 (m, 1H), 5,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,08 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,03 (m, 5H), 1,90 (m, 2H), 0,805 (m, 18H). Exemplo BB
548/1045
Figure BRPI1010795B1_D1018
(1-{2-[5-(4-{4-[T-Acetyl-3'-(2-m ethoxycarbonylam ino-3-methyl-butyryl)2',3',4',5'-tetrahydro-3H,1'H-[2,4']biimidazolyl-4-yl]-phenylethynyl}-phenyl)1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidme-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{4-[T-acetil-3'-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2',3',4',5'-tetraidro-3H, TH-[2,4']biimidazolil-4-il]-feniletinil}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil)-2metil-propil)-carbâmico.
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{4-[1'-acetil-3'-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2',3',4,,5'-tetraidro-3H,TH[2,4']biimidazolil-4-il]-feniletinil}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}2-metil-propil)-carbâmico foi preparado seguindo o método 808 no Exemplo BA substituindo anidrido acético por metila cloroformiato na primeira etapa da síntese. C43H51N9O7 calculado 805,4 observado [M + 1f 806,5; rt = 1,65 min; 1H (DMSO-d6): δ = 8,06 (m,1 H), 776 (m, 6H), 7,68 (m, 3H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 7,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,38 (m, 1H), 5,27 (m,1 H), 5,18 (m,1 H), 5,08 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,17 (m,1 H), 4,07 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,84 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 3,51 (s, 6H), 3,37 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,99 (m, 12H), 0,81 (m, 18H).
Exemplo BC
Figure BRPI1010795B1_D1019
4-(2-M ethoxycarbonylam ino-3-m ethyl-butyryl)-3-{5-[4-(4-{2-[1 -(2m ethoxycarbonylam ino-3-m ethyl-butyryl)-pyrro lidin-2-yl]-3H-im idazol-4-yl}phenylethynyl)-phenyl]-1 H-im idazol-2-yl}-piperazine-1 -carboxylic acid fertbutyl ester
Terc-butil éster de ácido 4-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-piperazina-1 -carboxílico foi preparado seguindo a etapa um do método 807, substituindo metil éster de ácido (1-{2-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperazina-1-carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico por terc-butil éster de ácido 4-(4-bromo-fenil)-3'-(2549/1045 metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2,,3',4',5'-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-1 'carboxílico na primeira etapa of Exemplo BA. C47H59N9O8 calculado 877,5 observado [M + 1]+878,5; rt= 1,65 min 1H (DMSO-d6): δ = 8,08 (m, 1H), 7,78 (m, 4H), 7,68 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,29 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 5,54 (m, 1H), 5,08 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,07 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 3,81 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,00 (m, 4H), 1,28 (3, 3H), 1,17 (br s, 3H), 0,80 (m, 12 H).
Figure BRPI1010795B1_D1020
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-piperazin-2-yl]3/-/-imidazob4-yl}-phenylethynyl)-phenyl}-1H-imidazol-2-yl}-pyrTolidine-1carbonyl)-2~methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-piperazin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-piperazin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico foi preparado seguindo o método 807 substituindo metil éster de ácido (1-{2-[4-(4-bromo-fenil)-1Himidazol-2-il]-piperazina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por terc-butil éster de ácido 4-(4-bromo-fenil)-3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)2',3',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-1'-carboxílico. Seguido o método 808, substituindo metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-piperazin-2-il]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il}feniletinil)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico por 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-iI}-feniletinil)-fenil]-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-2',3',4',5'-tetraidro-1H-[2,4,]bilmidazol e excluindo cloroformiato de metila. C42H5iN9O6 calculado 777,4 observado [M + 1]+778,4; rt = 1,58 min.
1H (DMSO-d6): δ = 9,30 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,63
550/1045 (m, 2H), 7,52 (m 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,96 (1H), 5,07 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,27 (m, 2,12 (m, 1H), 1,96 (m, 4H), 0,95 (m, 1H), 0,81 (m, 12H).
Exemplo BE
Figure BRPI1010795B1_D1021
4-Bromo-benzene1,2-diamine
Figure BRPI1010795B1_D1022
EtOH Microwave, 80 °C
Boc
Figure BRPI1010795B1_D1023
2-(6-Bromo-1 H-benzoimidazol2-yl)-pyrrolidine-1-carboxyIic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1024
Bis(pinacolato)diboron
Pd(dppf)2CI2
KOAc, dioxane, 95°C
2-Formyi-pyrrolidine-1 carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1025
2-[6-(4,4,5,5-Tetramethyl· [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1Hbenzoimidazof-2-yí}-pyrrolídine-1carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1026
Pd(PPh3)4, K2CO3
Figure BRPI1010795B1_D1027
2-[2’-(1 -Boc-pyrrolÍdin-2-yl)-3H,3’H[5,5lbibenzoimidazofyl-2-yí]-pyrrolidine-1 carboxylic acid fert-butyl ester
1.TFA
2. HATU, DIEA
Figure BRPI1010795B1_D1028
2-Methoxycarbonylamino-3methyPbutyric acid
Figure BRPI1010795B1_D1029
(1-(2-{Z-(1-(2-Methoxy ca rtxxiylamino-3-me th yt-butyryl)pyrrolidin-2-yí]-3H,3'H-[5,5^bibenzoimidazolyF2-yl}-pyrTolidine1-cart>onyl)-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester
Legenda: 4-bromo-benzeno-1,2-diamina; terc-butil éster de ácido 2-formilpirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1 Hbenzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico, diboro de bis(pinacolato); dioxano, 95°C; terc-butil éster de ácido 2-(6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(2-(1 -Boc-pirrolidin-2-il)-3H,3'H-[5,5']bibenzoimidazolil-2-il]-pirrolidina-1 carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-(2-{2'-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H,3'H{5,5']bibenzoimidazolil-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
Terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de 4-bromo-benzeno-1,2-diamina (2,4 g) e terc-butil éster de ácido 2-formil-pirrolidina-1-carboxílico (2,55 g) em etanol (5 mL) foi aquecida em micro-onda a 80°C durante 1 hora. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80% de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (2,6 g, produção de 55%). LCMS-ESl·: calculada para 016Η2οΒγΝ302: 366,25; encontrada: 365,8
551/1045 (Μ+Η+).
Terc-butil éster de ácido 2-(6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico (890 mg, 2,43 mmol), diboro de bis(pinacolato) (1,36g, 5,35 mmol), [1,T-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (99 mg, 0,12 mmol) e acetato de potássio (620 mg, 6,32 mmol) em 15 mL dioxano foi aquecida para 95°C durante 4 hora. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80% de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (588 mg, produção de 59%). LCMS-ESl·: calculada para C32H20BN3O4: 413,32; encontrada: 414,0 (M+H+).
Terc-butil éster de ácido 2-[2’-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H,3’H[5,5']bibenzoimidazolil-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico (64 mg, 0,174 mmol), 2-(6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (72 mg, 0,174 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (30 mg, 0,026 mmol) e carbonato de potássio (48 mg, 0,35 mmol) em 2 ml 1,2-dimetoxietano e 1 mL água foi aquecida para 110°C em micro-onda for 15 minutos. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com 5% solução aquosa de cloreto de lítio. A camada orgânica secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 0 a 10% metanol/acetato de etila) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(2-(1-Bocpirrolidin-2-il)-3H,3'H-[5,5']bibenzoimidazolil-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (15 mg, produção de 15%). LCMS-ESl·: calculada para C32H40N6O4: 572,70; encontrada: 573,1 (M+H+).
Metil éster de ácido [1-(2-{2'-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H,3'H-[5,5']bibenzoimidazolil-2-il}-pirrolidina-1552/1045 carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Trifluoroacético ácido (0,5 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido (2-[2'-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H,3'H[5,5']bibenzoimidazolil-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (15 mg, 0,0262 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A 5 mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1,5 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (10 mg, 0,058 mmol), diisopropiletilamina (27 pL), seguido por HATU (20 mg). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 60 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificado por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100% ACN/H2O + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{2'-[1-(2-Metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H,3'H-[5,5,]bibenzoimidazolil-2-il}-pirrolidina-115 carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico como o sal de bis-TFA (8,1 mg).
1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,02 (s, 2H), 7,88 (m, 4H), 5,38 (m, 2H), 4,27(d, 2H), 4,12(m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,62 (s, 6H), 2,62 (m, 2H), 2,40-2,20 (m, 6H), 2,08(m, 2H), 0,95-0,85 (m, 12 H); LCMS-ESI+: calculada para C36H46N8O6: 686,80; encontrada: 687,3 (M+H+).
Exemplo BF
Figure BRPI1010795B1_D1030
Figure BRPI1010795B1_D1031
2-(6-Bromo-1 H-benzoimidazol2-yl)-pyrrolkiine-1-carboxylic
Figure BRPI1010795B1_D1032
4,4'-bipheynldiboronic acid dipinacol ester
Pd(PPha)4, K2CO3 DME, water, microwave 120 °C acid ferf-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1033
2-{6-[4*-(4,4,5,5-Tetramethyl(1,3,2]dioxaborolan-2~yl)-biphenyl-4-y1]-1 Hbenzoimidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carboxylic
Figure BRPI1010795B1_D1034
2-[5-Bromo-1-(2-trimethylsllanylethoxy methyl)-1 /-/-imidazol-2-yl]pyrrolidine-1-carboxylic acid tertbutyl ester
Pd(dppf)2CI2, Pd(PPha)4, K2CO3, 90 °C acid ferf-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1035
2-(6-{4·-[2-(1-ΒθοργΓΓθ4ίόίη-2-γ1)-3-(2trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-3W-imÍdazo1-4-yl]blphenyl-4-yl)-1 /-/-benzoimidazol-2-yl)~pyrrolidine-1 carboxylic acid ferf-butyl ester
1. TFA
2. HATU^DIEA ΗΟ>Α-Γ ΰ H o
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D1036
(1-{2-[5-(4’-(2-[1-(2-Methoxycart>onylamino-3-methyl-butyryl>-pyrrolidin2-yl]-3/-/-benzoimidazol-5-yl}-biphenyl-4-yl)-1 f-/-imidazol-2-yljpyrroiidine-1-carbonyi}-2-methyi-propy[)-carbamic acid methyl ester
Legenda: ferc-Butil éster de ácido 2-(6-bromo-1 H-benzoimidazol-2-il)553/1045 pirrolidina-1-carboxílico; éster de dipinacol de ácido 4,4'-bifeninildiborônico; DME, água, micro-onda 120°C; ferc-Butil éster de ácido 2-{-[4'-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; ferc-Butil éster de ácido 2-(6-{4'-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3Himidazol-4-il]bifenil-4-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico .
Terc-butil éster de ácido 2-{6-[4'-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-4-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1 Hbenzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (230 mg, 0,628 mmol), 4,4'bipheynldiboronic ácido dipinacol éster (1,28 g, 3,14 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (73 mg, 0,063 mmol) e carbonato de potássio (521 mg, 3,77 mmol) em 10 ml 1,2-dimetoxietano e 5 mL água foi aquecida para 120°C em micro-onda durante 40 minutos. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com 5% solução aquosa de cloreto de lítio. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100% de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-{6-[4'-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-4-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1carboxílico (15 mg, produção de 15%). LCMS-ESl·: calculada para C34H40BN3O4: 65,51; encontrada: 566,1 (M+H+).
Terc-butil éster de ácido 2-(6-{4'-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3-(2trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-{6-[4'(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-4-il]-1H-benzoimidazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico (147 mg, 0,26 mmol), terc-butil éster de ácido 2-[5bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-im id azo l-2-i l]-pi rrol id i na-1 -carboxílico (116 mg, 0,26 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (30 mg, 0,026 mmol), Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 0,026 mmol) e carbonato de potássio (72 mg, 0,52mmol) em 3 ml 1,2-dimetoxietano e 1 ml_ água foi aquecida para 90°C
554/1045 durante 2,5 horas. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com 5% solução aquosa de cloreto de lítio. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100% ACN/H2O + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-{4'-[2-(1 -Boc-pirrolidin-2-il)3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-
2- il)-pirrolidina-1-carboxílico (52 mg, produção de 25%); LCMS-ESI+: calculada para C46H6oN605Si: 805,09; encontrada: 805,1 (M+H+).
metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H- benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Trifluoroacético ácido (2 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-(6-{4,-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-
3- (2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-
2- il)-pirrolidina-1-carboxílico (52 mg, 0,056 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1,5 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-
3- metil-butírico (20 mg), diisopropiletilamina (59 pL), seguido por HATU (43 mg). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100% ACN/H2O + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}2-metil-propil)-carbâmico como o sal de bis-TFA (4,8 mg).
1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,0 (s, 1H), 7,92-7,82 (m,
11H), 5,38 (t, 1H), 5,24 (t, 1H), 4,27(dd, 2H), 4,16(m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,63 (s, 6H), 2,62 (m, 2H), 2,40-2,18 (m, 6H), 2,08(m, 2H), 0,95-0,85 (m, 12 H);
LCMS-ESI+: calculada para C44H52N8O6: 788,93; encontrada: 789,3 (M+H+).
Exemplo BG
555/1045
Figure BRPI1010795B1_D1037
2-<6-Bromo-1 H-benzoimidazol2-yl)-pyiToIidine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester — _ Pd(PPh3)4, Cul, TEA =—TMS --------DMF, 80°C, o/n
Ethynyltrimethyl-sílane
Figure BRPI1010795B1_D1038
2-(6-Trimethylsilanylethynyl-1 Hbenzoímidazol-2-yl)-pyrrolidine-1carboxylic acid tert-butyl ester
K2CO3
MeOH
Figure BRPI1010795B1_D1039
2-(6-Ethynyl-1Hbenzoimidazol-2-yl)pyrrolidine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1040
Pd(PPh3)4, Cul, TEA
DMF, 90°C, 90min.
Figure BRPI1010795B1_D1041
H
2-(6-(2-(1 -Boc-2-yl)-1 H-benzoimidazol-5ylethynyl]-1 H-benzoimidazol-2-yl}pyrroíidine-1-carboxylic acid íert-butyl ester
1. TFA
2. HATU, DIEA o
Figure BRPI1010795B1_D1042
2-Methoxycarbonylamin methyl-butyric acid (1 -(2-(6-(2-(1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)pyrrolidin-2-yl]-3/-/-benzoimídazol-5-ylethynyl}-1Hbenzoimidazol-2-yl)-pyrrolidine-1~carbonyl]-2-methylpropylj-carbamic acid methyl ester
Legenda: terc-Butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico; etinil-trimetil-silano; terc-Butil éster de ácido 2-(6trimetilsilaniletinil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; terc-Butil éster de ácido 2-(6-etinil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico;
DMF, 90°C, 90 minutos; terc-Butil éster de ácido 2-{6-[2-(1-Boc-2-il)-1Hbenzoimidazol-5-iletinil]-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido {1 -(2-(6-(2-(1(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-510 iletinil}-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}carbâmico.
Terc-butil éster de ácido 2-(6-trimetilsilaniletinil-1 Hbenzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (309 mg, 15 0,84 mmol), etinil-trimetil-silane (1,2 mL, 8,4 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (97 mg, 0,08 mmol), copper(l) iodide (32 mg, 0,16 mmol) e trietilamina (0,7 mL, 5,04 mmol) em 5 ml DMF foi aquecida para
80°C durante 8 horas. A mistura reacional fòi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com 5% solução aquosa de cloreto de lítio. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100% de acetato de etila/hexano) para fornecer
556/1045 terc-butil éster de ácido 2-(6-trimetilsilaniletinil-1H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico (200 mg, produção de 62%). LCMS-ESF: calculada para C21H29N3O2S1: 383,56; encontrada: 384,1 (M+H+).
Terc-butil éster de ácido 2-(6-etinil-1H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1 -carboxílico: carbonato de potássio (144 mg) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-(6-trimetilsilaniletinil-1H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico (200 mg, 0,52 mmol) em 6 ml metanol, a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100% de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6etinil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (121 mg, produção de 75%). LCMS-ESl·: calculada para C18H21N3O2: 311,38; encontrada: 311,8 (M+H+).
Terc-butil éster de ácido 2-(6-(2-(1-Boc-2-il)-1 H-benzoimidazol-5iletinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de tercbutil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico (91 mg, 0,24 mmol), terc-butil éster de ácido 2-(6-etinil-1 Hbenzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (77 mg, 0,24 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (14 mg), copper(l) iodide (5 mg) e trietilamina (138 pL) em 2 ml DMF foi aquecida para 90°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com 5% solução aquosa de cloreto de lítio. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, mistura 010% IPA/ DCM: acetona(3:2)) para fornecer -butil éster de ácido 2-(6-(2-(1Boc-2-il)-1 H-benzoimidazol-5-iletinil]-1 H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1 carboxílico terc (5,4 mg). LCMS-ESF: calculada para C34H40N6O4: 596,72; encontrada: 597,0 (M+H+).
Metil éster de ácido (1 -(2-(6-(2-(1 -(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-iletinil}-1H-benzoimidazol-2il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: Trifluoroacético ácido (1 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-(6-(2-(1-Boc-2-il)-1Hbenzoimidazol-5-iletinil]-1 H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (5,4
557/1045 mg, 0,0065 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2,6 mg), diisopropiletilamina (9 pL), seguido por HATU (5,5 mg). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100% ACN/H2O + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido {1-[2-(6-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5iletinil}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil]-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,9 mg).
1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 7,82 (s, 2H), 7,68-7,60 (m, 4H), 5,32 (m, 2H), 4,27(dd, 2H), 4,11(m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,63 (s, 6H), 2,58 (m, 2H), 2,40-2,12 (m, 6H), 2,08(m, 2H), 0,95-0,85 (m, 12 H); LCMS-ESI+: calculada para C38H46N8O6: 710,82; encontrada: 711,2 (M+H+).
Exemplo BH
Figure BRPI1010795B1_D1043
2-(6-Ethynyl-1Hbenzoimidazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Pd(PPh3)4, Cul, TEA DMF, 50°C, 2hr.
Figure BRPI1010795B1_D1044
2-(6-{4-[2-(1-Boc-pyrrolidin-2-yl)-1 /7-benzoimidazol5-yl]-buta-1,3-diynyl}-1 H-benzoimidazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
1.TFA
2. HATU, Dl EA
Figure BRPI1010795B1_D1045
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid
O
Figure BRPI1010795B1_D1046
(1 -{2-[6-(4-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-benzoimidazol-5-yl}-buta-1,3diynyl)-1 H-benzoimidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 -carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: terc-Butil éster de ácido 2-(6-etinil-1H-benzoimidazol-2-il) pirrolidina-1-carboxílico; DMF, 50°C, 2 horas; terc-Butil éster de ácido 2-(6 {4-(2-(1 -Boc-pirrolid in-2-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-buta-1,3-d ii n il}-1Hbenzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3558/1045 metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butinil)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-buta-1,3-diinil)-1Hbenzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
Terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-1 Hbenzoimidazol-5-il]-buta-1,3-d i i n i I}-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1 carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(6-etinil-1 Hbenzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (88 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (16 mg), cobre (I) iodeto (3 mg) e trietilamina (120 pL) em 1,5 ml DMF foi aquecida para 50°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com 5% solução aquosa de cloreto de lítio. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificado por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100% ACN/H2O + 0,1% de TFA) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2(1 -Boc-pi rrolidin-2-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-buta-1,3-d ii n il}-1 Hbenzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (12 mg). LCMS-ESl·: calculada para C36H40N6O4: 620,74; encontrada: 621,0 (M+H+).
Metil éster de ácido (1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-buta-1,3-diinil)-1Hbenzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Trifluoroacético ácido (1 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1Boc-pirrolid in-2-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-buta-1,3-diinil}-1 H-benzoimidazol2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (12 mg) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (5,5 mg), diisopropiletilamina (13 pL), seguido por HATU (12 mg). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100% ACN/H2O + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[6(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H559/1045 benzoimidazol-5-il}-buta-1,3-diinil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como o sal de bis-TFA (4 mg).
1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 7,82 (s, 2H), 7,72-7,62 (m, 4H), 5,32 (m, 2H), 4,27(d, 2H), 4,11(m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,63 (s, 6H), 2,54 5 (m, 2H), 2,38-2,12 (m, 6H), 2,06 (m, 2H), 0,95-0,85 (m, 12 H); LCMS-ESI+:
calculada para C4oH46N806: 734,84; encontrada: 735,2 (M+H+).
Exemplo BI
Figure BRPI1010795B1_D1047
2-(6-Ethynyl-1Hbenzoimidazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1048
Pd(PPh3)4, Cul, TEA
1,4-Diiodo-benzene
DMF, 100°C, 1 hr.
Figure BRPI1010795B1_D1049
2-(6-(4-lodo-phenylethynyl)-1 Hbenzoimidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 carboxylic acid fert-butyl ester
2-(5-Bromo-1 -(2trimethylsilanylethoxymethyl)-1 Himidazol-2-yl]pyrrolidine-1 -carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1050
Pd(PPh3)4, KOAc dioxane,90°C, 5hr.
Figure BRPI1010795B1_D1051
2-{6-boronic acid)-phenylethynyl]-1 Hbenzoimidazol-2-yl)-pyrroljdine-1carboxylic acid fert-butyl ester
Boc —Br
ÇJ SEM
Pd(dppf)2CI2, Pd(PPh3)4,
K2CO31 90 °C
Figure BRPI1010795B1_D1052
2-(6-{4-[2-(1-Boc-pyrTolidin-2-yl)-3-(2tRmethylsilanyl-ethoxymethyl)-3H-imidazol4-yl]-phenylethynyl}-1/+benzoimidazol-2yl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1053
1. TFA
2. HATU, DIEA
Figure BRPI1010795B1_D1054
2- Methoxycarbonylamino-
3- methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D1055
(1 -(2-(5-(4-(2-(1 -(2-Methoxy ca rbonylamino-3-methyl-butyryl)-pynOlidin-2-yl]3H-benzoimidazol-5-ylethynyl}-phenyl)-1/-/-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: ferc-Butil éster de ácido 2-(6-etinil-1H-benzoimidazol-2-il)10 pirrolidina-1-carboxílico; 1,4-diodo-benzeno; ferc-Butil éster de ácido 2-(6-(4iod o-fen i leti n i I)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; dioxano,
90°C, 5 horas; ferc-Butil éster de ácido 2-{ácido 6-borônico)-feniletinil]-1Hbenzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; ferc-Butil éster de ácido 2-(5bromo-1 -(2-trimetilsí lan il-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico;
dioxano, 90°C, 5 horas; ferc-Butil éster de ácido 2-{ácido 6-borônico)feniletinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; terc-Butil éster de ácido 2-(5-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carboxílico; ferc-Butil éster de ácido 2-(6-(4-(2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3-(2560/1045 trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-feniletinil}-1 H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico, metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-iletinil}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
Terc-butil éster de ácido 2-[6-(4-lodo-feniletinil)-1 Hbenzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(6-etinil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico (100 mg, 0,321 mmol), 1,4-Diiodo-benzeno (529 mg, 1,61 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (37 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre (I) (12 mg, 0,06 mmol) e trietilamina (0,135 mL, 0,96 mmol) em 2 ml DMF foi aquecida a 100°C no micro-onda durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com 5% solução aquosa de cloreto de lítio. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100% de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[6-(4-lodo-feniletinil)-1 Hbenzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (123 mg, produção de 75%). LCMS-ESl·: calculada para C24H24IN3O2: 513,37; encontrada: 531,8 (M+H+).
Terc-butil éster de ácido 2-{6-[4-boronic acid-feniletinil]-1 Hbenzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[6-(4-lodo-feniletinil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1carboxílico (123 mg, 0,24 mmol), bis(pinacolato)diboro (122 mg, 0,48 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (52 mg, 0,02 mmol) e acetato de potássio (52 mg, 0,53 mmol) em 3 ml 1,4-dioxano foi aquecida para 90°C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com 5% de solução aquosa de cloreto de lítio. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100% de acetato de etila/hexano) e seguido por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100% ACN/H2O + 0,1% de TFA) para fornecer 0 ácido correspondente a terc-butil éster de ácido 2-{6-[4-(4,4,5,5Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-feniletinil]-1H-benzoimidazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico (15 mg). LCMS-ESL: calculada para C24H26BN3O4:
561/1045
431,29; encontrada: 431,9 (M+H+).
Terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3-(2trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imídazol-4-il]-feniletinil}-1H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-{6-[4boronic acid-feniletinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (11 mg, 0,025), terc-butil éster de ácido 2-[5-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (34 mg, 0,076 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (1,5 mg), Pd(dppf)CI2 (1 mg) e carbonato de potássio (3,5 mg) em 1 ml DME e 0,3 ml_ água foi aquecida para 90°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com 5% solução aquosa de cloreto de lítio. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificado por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100% ACN/H2O + 0,1% de TFA) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)3H-imidazol-4-il]-feniletinil}-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico (4 mg, produção de 21%). LCMS-ESl·: calculada para C43H60N6O5SÍ; 753,02; encontrada: 751,4 (M-H+).
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-iletinil}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Trifluoroacético ácido (1 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3-(2trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-feniletinil}-1H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico (4 mg) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2 mg), diisopropiletilamina (6 pL), seguido por HATU (4 mg). A mistura reacional foi agitada a 0QC durante 30 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100% ACN/H2O + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2562/1045
Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5iletinil}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como o sal de bis-TFA (2,8 mg): 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 7,86 (s, 1H), 7,82(s, 1H), 7,78-7,60 (m, 5H), 5,32 (m, 2H), 4,27(dd, 2H), 4,11(m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,63 (s, 6H), 2,58 (m, 2H), 2,40-2,12 (m, 6H), 2,08(m, 2H), 0,95-0,85 (m, 12 H); LCMS-ESI+: calculada para C4oH46N806: 736,86; encontrada: 737,3 (M+H+).
Exemplo BJ
Figure BRPI1010795B1_D1056
(1 -{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2yl]-pynOlidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1057
trimethylsilane (2-MethyH-{2-[5-(4trimethylsilanylethynyl-phenyl)-1Himidazol-2-yI]-pyrrolidine-1-carbonyi}propylj-carbamic acid methyl ester
-TMS
Figure BRPI1010795B1_D1058
(1-{2-[5~(4-Ethynyl-phenyl)-1H-imidazo!2-yl]-pyrTolidine-1-carbonyl}-2-methylpropyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il] pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; etinil-trimetil-silano; metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[5-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico; metil éster de ácido (1-{2-[5-94etinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
Metil éster de ácido (2-etil-1 -{2-[5-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-1 Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico: Uma mistura de metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1carbonil)-2-metii-propil]-carbâmico(364 mg, 0,81 mmol), Etinil-trimetil-silane (0,68mL, 4,9 mmol), iodeto de Cobre (I) (154 mg, 0,81 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (94 mg, 0,08 mmol) e trietilamina (0,67 mL, 4,9 mmol) em 5 ml DMF foi aquecida para 70°C durante a noite. A mistura rea cional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com 5% solução aquosa de cloreto de lítio. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100% de acetato de etila/hexano) e seguido por HPLC de fase reversa preparativa
563/1045 (GEMINI, 5 a 100% ACN/H2O + 0,1% de TFA) para fornecer metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[5-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina1-carbonil}-propil)-carbâmico (324 mg). LCMS-ESl·: calculada para C25H34BN4O3SÍ: 466,65; encontrada: 467,1 (M+H+).
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: carbonato de potássio (192 mg) foi adicionado a metil éster de ácido (2-metil-1 -{2-[5-(4-trimetilsilaniletinilfenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico (324 mg) em 7 mL MeOH solution. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100% de acetato de etila/hexano) para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (234 mg).
1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 7,84 (s, 1H), 7,84(d, 2H), 6,98 (d, 2H), 5,22 (t, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,11(m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,31-2,02 (m, 4H), 0,95-0,85 (m, 6 H); LCMS-ESI+: calculada para C22H26N4O3: 394,47; encontrada: 395,1 (M+H+).
Exemplo BK
Figure BRPI1010795B1_D1059
2-(6-Ethynyl-1 Hbenzoimidazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
1.TFA
2. HATU, DIEA o—
Figure BRPI1010795B1_D1060
2- Methoxycarbonylamino-
3- methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D1061
O {1-[2-(6-Ethynyl-1H-benzoimidazol-2yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methylpropylj-carbamic acid methyl ester
Legenda: terc-Butil éster de ácido 2-(6-etinil-1H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido {1-[2-(6-etinil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2metil-propil}-carbâmico.
Metil éster de ácido [1-[2-(6-etinil-1H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: Trifluoroacético ácido (1 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-(6-Etinil-1H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico (20 mg) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1 mL) e a
564/1045 esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (12 mg), diisopropiletilamina (67 pL), seguido por HATU (24 mg). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100% ACN/H2O + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido {1-[2-(6-Etinil-1Hbenzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico como o sal de mono TFA (23 mg): 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 7,82 (s, 1H),
7,72(d, 1H), 7,62 (d, 1H), 5,32 (t, 1H), 4,24(d, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,90 (m, 1H),
3,63 (s, 4H), 2,58 (m, 1H), 2,38-2,12 (m, 3H), 2,04(m, 1H), 0,95-0,85 (m, 6 H); LCMS-ESI+: calculada para C22H26N4O3: 368,43; encontrada: 369,0 (M+H+).
Exemplo BL
Figure BRPI1010795B1_D1062
Piperidíne-1,4-dicarboxylic acid mono benzyl ester
33% HBr
Figure BRPI1010795B1_D1063
4-(2-Diazo-acetyl)piperidine-1 -carboxylic acid benzyl ester
NH4OAC
Figure BRPI1010795B1_D1064
4-(2-Bromo-acetyl)-piperidine1-carboxylic acid benzyl ester
SEMCI
Figure BRPI1010795B1_D1065
4-[2-(1-fert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl)3H-imidazol-4-yí]-piperidine-1 carboxylic acid benzyl ester
NaH
Figure BRPI1010795B1_D1066
2-[5-Piperidin-4-yl-1 -(2trimethylsilanylethoxymethyl)-1 H-imidazol-2ylj-pyrrolidine-1 -carboxylic acid fert-butyl ester
1. TFA
Figure BRPI1010795B1_D1067
2. HATU,
3. TFA (COCI)2
Figure BRPI1010795B1_D1068
tmschn2
4-Chlorocarbonyl-piperidine-l carboxylic acid benzyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1069
Figure BRPI1010795B1_D1070
Pyrrolidíne-1,2-dicarboxylic acid 2-[2(1 -benzyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-2oxo-ethyl] ester 1 -fert-butyl ester
H2, Pd/C
Figure BRPI1010795B1_D1071
4-[2-(1 -fert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl)3-(2-trimethylsÍlanyl-ethoxymethyl)3H-imidazol-4-yl]-piperidÍne1 -carboxylic acid benzyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1072
2-[3-(2-Trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-3/-/-imidazol-4-yl]phenyl}-piperidin-4-yl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1 H-imidazol-2-y Q-pyrrolidine-bis-1 carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1073
ylJ-piperidin-1-yl)-phenyQ-1H-imÍdazol-2-yl}-pyiTolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legenda: ácido piperidina-4-carboxílico; monobenzil éster de ácido piperidi na-1,4-dicarboxílico; benzil éster de ácido 4-clorocarbonil-piperidina-1carboxílico; benzil éster de ácido 4-(2-diazo-acetil)-piperidina-1-carboxílico;
benzil éster de ácido 4-(2-bromo-acetil)-piperidina-1 -carboxílico; 1-terc-butil
565/1045 éster de éster de 2-(2-(1 -benziloxicrbonil-piperidin-4-il)-2-oxo-etil] de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; benzil éster de ácido 4-(2-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-piperidina-1-carboxílico; benzil éster de ácido 4-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil0-3Himidazol-4-il]-piperidina-1 -carboxílico; terc-Butil éster de ácido 2-[5-piperidin4-ÍI-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; terc-Butil éster de ácido 2-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]fenil}-piperidin-4-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidinabis-1-carboxílico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-piperidin1-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
monobenzil éster de ácido piperidina-1,4-dicarboxílico: ácido piperidina-4-carboxílico (64,8 g, 0,5 mol) em H2O (50 mL) foi tratado com NaOH (44,0 g, 1,1 mol). A mistura reacional foi resfriada para 0°C e tratada com CbzCI (93,8 g, 0,55 mol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e a mistura foi extraída com Et2O (3 χ 150 mL). A fase aquosa foi acidificada com HCI a 6 N (140 mL) e extraída com EtOAc (3 x 200 mL). A solução foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada para fornecer monobenzil éster ácido piperidina-1,4-dicarboxílico cru (120 g), que foi usado sem outra purificação: MS (ESI) mlz 262 [M - H]+.
benzil éster de ácido 4-clorocarbonil-piperidina-1 -carboxílico: monobenzil éster de ácido piperidina-1,4-dicarboxílico (40,2 g, 0,15 mol) em diclorometano (300 mL) foi tratado com cloreto de oxalila (100 g, 0,79 mol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e a mistura foi concentrada para fornecer benzil éster de ácido 4-clorocarbonilpiperidina-1-carboxílico cru (43 g), que foi usado sem outra purificação.
benzil éster de ácido 4-(2-diazo-acetil)-piperidina-1 -carboxílico:
benzil éster de ácido 4-clorocarbonil-piperidina-1-carboxílico (43 g, 0,15 mol) em diclorometano (300 mL) foi tratado com (trimetilsilil)diazometano (2,0 M em hexanos, 150 mL, 0,31 mol) durante 15 minutos. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e a mistura foi concentrada para fornecer benzil éster de ácido 4-(2-diazo-acetil)-piperidina-1566/1045 carboxílico cru (44 g), que foi usado sem outra purificação.
benzil éster de ácido 4-(2-bromo-acetil)-piperidina-1 -carboxílico: benzil éster de ácido 4-(2-diazo-acetil)-piperidina-1-carboxílico (44 g, 0,15 mol) em EtOAc (300 mL) foi resfriado para 0 °C. A solução foi tratada com 33 % de HBr/HOAc (75 mL, 0,42 mol) durante 15 minutos e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi lentamente tratada com solução saturada de NaHCO3 (300 mL) até pH ficar neutro ou ligeiramente básico e filtrada. A solução foi secada sobre MgSO4 e submetida a uma coluna de 330 g de SiO2 COMBIFLASH (0 a 100 % de gradiente de EtOAc hexanos) para fornecer benzil éster de ácido 4-(2-bromo-acetil)-piperidina-1carboxílico (38,1 g, 81 %): MS (ESI) m/z 341 [M + H]+.
1-terc-butil éster de 2-(2-(1-benziloxicarbonil-piperidin-4-il)-2-oxoetil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: (S)-Prolina (13 g, 61 mmol) em MeCN (250 mL) foi tratado com trietilamina (8,5 mL, 61 mmol). Benzil éster de ácido 4-(2-bromo-acetil)-piperidina-1-carboxílico (19 g, 56 mmol) em MeCN (50 mL) foi adicionado gota a gota durante 15 minutos e a reação foi agitada durante 2 horas. A mistura foi concentrada e suspensa em diclorometano (100 mL) e lavada com H2O (50 mL). A solução foi secada sobre MgSO4 e submetida a uma coluna de 330 g de SiO2 COMBIFLASH (0 a 100 % de gradiente de EtOAc - hexanos) para fornecer 1-terc-butil éster de 2-[2(1-benziloxicarbonil-piperidin-4-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2dicarboxílico (20 g, 75 %): MS (ESI) m/z 497 [M + Na]+.
Benzil éster de ácido 4-(2-(1 -terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)3H-imidazol-4-il]-piperidina-1 -carboxílico: 1-terc-butil éster de 2-(2-(1benziloxicarbonil-piperidin-4-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2dicarboxílico (20 g, 42 mmol) em xilenos (100 mL) foi tratado com acetato de amônio (16 g, 210 mmol). A reação foi agitada a 130 °C em um tubo selado durante 3 horas. A mistura foi concentrada e suspensa em diclorometano (100 mL) e lavada com NaHCO3 saturado (50 mL). A solução foi secada sobre MgSO4 e submetida a uma coluna de 330 g de SiO2 COMBIFLASH (0 a 100 % EtOAc - hexanos seguido por 0 a 20 % de gradiente de MeOH - EtOAc) para fornecer benzil éster de ácido 4-(2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2567/1045 il)-3H-imidazol-4-il]-piperídina-1 -carboxílico (6,8 g, 36 %): MS (ESI) m/z 455 [M + H]+.
Benzil éster de ácido 4-(2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-piperidina-1-carboxílico: benzil éster de ácido 4-(2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]piperidina-1-carboxílico (6,8 g, 14,9 mmol) em DMF (115 mL) foi tratado com NaH (60 % de dispersão em óleo mineral, 655 mg, 16,4 mmol) em uma porção. Após 5 minutos, a mistura foi tratada com SEMCI (2,75 mL, 15,7 mmol) em porções de 0,1 mL durante 10 min. A reação foi agitada durante 3 horas e diluída com solução de NH4CI saturada (50 mL) e EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (3 χ 50 mL) e salmoura (50 mL). A solução foi secada sobre MgSO4 e submetida a uma coluna de 120 g de SiO2 COMBIFLASH (0 a 100 % de EtOAc - hexanos seguidos por 0 a 20 % de gradiente de MeOH - EtOAc) para fornecer benzil éster de ácido 4-(2-(1-tercbutoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]piperidina-1-carboxílico (2,8 g, 32 %): MS (ESI) m/z 585 [M + H]+.
terc-Butil éster de ácido 2-[5-piperidin-4-il-1 -(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: benzil éster de ácido 4[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3Himidazol-4-il]-piperidina-1-carboxílico (2,8 g, 6,1 mmol) em EtOH (60 mL) foi tratado com 20 % de PdOH/C (600 mg) e colocado sob uma atmosfera de H2. A reação foi agitada durante 18 horas e filtrada por meio de um tampão de celita para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-piperidin-4-il-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxíIico cru (2,0 g), que foi usado sem outra purificação: MS (ESI) m/z 451 [M + H]+.
terc-Butil éster de ácido 2-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3Himidazol-4-il]-fenil}-piperidin-4-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2il]-pirrolidina-bis-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-[5-piperidin-4-il-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (170 mg,
0,37 mmol) e 4-bromofenil-1-SEM-imidazol-2-il-pirrolidina-1-Boc (164 mg,
0,31 mmol, preparado de acordo com WO 2008/021927) em tolueno (3,5 mL) foram tratados com Pd(OAc)2 (1,4 mg, 0,0064 mmol, por meio de 10 %
568/1045 de solução em tolueno), BINAP (19 mg, 0,031 mmol), e NaOtBu (42 mg, 0,44 mmol). A mistura foi agitada em um tubo selado a 110 °C durante 36 horas. A solução foi concentrada, diluída com EtOAc (50 mL), e lavada com NaHCO3 saturado (20 mL), H2O (20 mL), e salmoura (20 mL). A solução foi secada sobre MgSO4 e submetida a uma coluna de 40 g de SiO2 COMBIFLASH (0 a 100 % de EtOAc - hexanos seguidos por 0 a 20 % de gradiente de MeOH - EtOAc) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[3-(2trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-piperidin-4-il)-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-bis-1-carboxílico (35 mg, 13 %): MS (ESI) m/z 892 [M + H]+.
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-piperidin-1 -il)-fenil]-1 H-imidazol2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-piperidin-4-il)-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-bis-1-carboxílico (35 mg, 0,04 mmol) em diclorometano (1,0 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (0,2 mL) e a mistura foi agitada durante 1 hora. A solução foi concentrada e o resíduo foi suspenso em DMF (1,0 mL) e tratado com (S)-Moc-Val-OH (15 mg, 0,086 mmol), HATU (32 mg, 0,085 mmol), e /V-metil morfolina (0,034 mL, 0,31 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas em seguida diluída com EtOAc (25 mL), e lavada com NaHCO3 saturado (3x10 mL), H2O (10 mL), e salmoura (10 mL). A solução foi secada sobre MgSO4 e suspensa em ácido trifluoroacético (1,0 mL) e agitada em um frasconete de tampa de rosca a 40 °C durante 1 hora. A solução foi concentrada e submetida a uma coluna de HPLC de fase reversa (5-95 % de MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de TFA) para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-piperidin1 -i l)-fen il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (9,5 mg, 33 %) como um sólido branco (sal de TFA): 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,11 (d, J=9,0 Hz, 2H), 5,18 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,65, (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,96 (m, 3H), 2,51 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,13 (m,
7Η), 1,82 (m, 2H), 0,91 (m, 12H); MS (ESI) m/z 746 [M + H]+.
HN
NH
569/1045
Exemplo BM
Br//
SEMCI
NaH
Br· // H b_ (1-{2-[5-{4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]pyrrolidine-1-carbonyt}-2-methyl-propyl)carbamic acid methyl ester (1 —[2-[5-(4-Bromo-pheny[)-1 (2-trimethyísilanyl-ethoxymethyl)1 /-/-irnidezol-2-yi]-pyrroliciine-'1 -carbonyl}2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1074
{1 -(2-(5-(4-(4-(4-(2-[1-(2-Methoxycarbonylamir»o-3-methyi-toiJtyryl)-pyrrolidir>-2-ylJ-(2trimathyísilanyl-ethoxymathyl)-3/-/-imidazol-4-yl}- phenyl)-piperazin-1 -yl]-phenyl}-1 -(2trimethylsilanyl-ethoxymethy!)-1 /-/-imidazol-2-y1)-pyrrolidine-*1-carbonyl}-2-methyl-propyt}carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1075
(1 -(2-(5-(4-(4-(4-(2-(1 -(2-Methoxy ca rt>onylamino-3-methyl-b>utyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/imidazol-4-y1}-phanyl)-piperazin-1 -yl]-phenyt)—1 >-#-imiciaz:ol-2-yt)-pyrroliciir»®-1 -carbor»yl}-2methyl-propyl}-carbamíc acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il] pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido(1-{2-[5(4-bromo-fenil)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-im idazol-2-il]-pirrolid ina-1 carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido{1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-(2-trimetilsilanil etoximetil)-3H-imidazol-4-il}-fenil)-piperazin-1-il]-fenil}-1-(2-trimetilsilanil etoximetil)-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido {1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-piperazin-1 -il]-fenil}-1 H-imidazol2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico.
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (2,6 g, 5,8 mmol) em DMF (60 mL) foi tratado com NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 256 mg,
6,4 mmol) em uma porção. Após 5 minutos, a mistura foi tratada com SEMCI (1,08 mL, 6,1 mmol) em porções de 0,1 mL durante 10 min. A reação foi agitada durante 2 horas e diluída com solução de NH4CI saturada (50 mL) e EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (3 χ 50 mL) e salmoura (50 mL). A solução foi secada sobre MgSO4 e submetida a uma coluna de 120 g de SiO2 COMBIFLASH (0 a 100% de gradiente de EtOAc - he xanos) para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1-(2570/1045 trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico (2,4 g, 71 %).
Metil éster de ácido (1-(2-(5-(4-(4-(4-(2-(1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-(2-trimetilsilanil-etoximetil)3H-imidazol-4-il}-fenil)-piperazin-1-il]-fenil}-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1Himidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-bromo-fenil)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (222 mg, 0,38 mmol) e piperazina (17 mg, 0,19 mmol) em tolueno (3,5 mL) foram tratados com Pd(OAc)2 (2,1 mg, 0,0096 mmol, por meio de 10% de solução em tolueno), BINAP (12 mg, 0,019 mmol), e NaOtBu (64 mg, 0,67 mmol). A mistura foi agitada em um tubo selado a 120 °C durante 4 horas. A solução foi concentrada, diluída com EtOAc (50 mL), e lavada com NaHCO3 saturado (20 mL), H2O (20 mL), e salmoura (20 mL). A solução foi secada sobre MgSO4 e submetida a uma coluna de HPLC de fase reversa (5-95 % de MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de TFA) para fornecer metil éster de ácido {1 -(2-(5-(4[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-(2trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il}-fenil)-piperazin-1-il]-fenil}-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metilpropil}-carbâmico (8 mg, 4 %): MS (ESI) m!z 1105 [M + Na]+.
metil éster de ácido (1 -(2-(5-(4-(4-(4-(2-(1 -(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)piperazin-1 -il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}carbâmico: metil éster de ácido (1-(2-(5-(4-(4-(4-(2-(1-(2metoxicarbonilamino-3-metiI-butiril)-pirrolidin-2-il]-(2-trimetilsilanil-etoximetil)3H-imidazol-4-il}-fenil)-piperazin-1 -il]-fen il}-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 Himidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (8 mg, 0,007 mmol) em ácido trifluoroacético (1,0 mL) foi agitado em um frasconete de tampa de rosca a 40 °C durante 1 hora. A solução foi concentrada e submetida a uma coluna de HPLC de fase reversa (5 - 95 % de MeCN - H2O; 0,1 % de modificador de TFA) para fornecer metil éster de ácido (1-(2-(5-(4-(4-(4{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}571/1045 fen i l)-p i perazi n-1 -il]-fe nil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metilpropil}-carbâmico (1,9 mg, 32 %) como um sólido branco (sal de TFA): 1H
NMR (CD3OD, 300 MHz) 7,66 (s, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 5,21 (app t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,66 (s, 6H), 3,31 (m, 5H), 2,52 (m, 2H), 2,16 (m, 8H), 0,91 (m, 12H); MS (ESI) m/z 824 [M + H]+.
Exemplo BN
Figure BRPI1010795B1_D1076
'sem f-BuU
CO2
2-[4-Bromo-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1 Himidazol-2-ylj-pyrrolidine-1-carboxylic acid fertbutyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1077
HO2C— /br V—N Boc 'sem
HATU
2-(1-fert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl)-1(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)1At-imidazole-4-carboxyltc acid
1. TFA '-O-k/lÇ-OH
2. HATU, O
2-[4-f9-[1-(2-Trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1>timidazole-4-cerbonyl]-3,9-diaza-spiro[S.S]undecane3-carbonyl}-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1 Himidazol-2-yl]-pyrroiidir»e-1-carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1078
(1-{2-[4-(9-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrro1idin-2-yl)-1 HimÍdazole-4-carbonyl}-3,9-diaza-spiro[5.S]undecane-3-carbonyl)-1 /-/-Ímidazol-2y|]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: terc-Butil éster de ácido 2-[4-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil pirrolid in-2-i l)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carboxílico; tercButil éster de ácido 2-[4-{9-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4carbonil]-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3-carbonil}-1-(2-trimetilsilanil etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido (1{2-[4-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1Himidazol-4-carbonil}-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3-carbonil)-1H-imidazol
2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
ácido 2-(1 -terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-1 -(2-trimetilsi lani Ietoximetil)-1H-imidazol-4-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-[4-bromo-1(2-trimetiisilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1,0 g, 2,2 mmol) em THF (10 mL) foi resfriado para -78 °C e tratado com t-BuLi (1,7 M em pentano, 2,7 mL, 4,6 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora e tratada com CO2 sólido (500 mg). A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e a mistura foi concentrada. A solução foi secada so572/1045 bre MgSO4 e submetida a uma coluna de 120 g de SiO2 COMBIFLASH (0 a 100% de EtOAc - hexanos seguidos por 0 a 20% de gradiente de MeOH EtOAc) para fornecer ácido 2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carboxílico (200 mg, 22 %): MS (ESI) m/z412[M + H]+.
terc-Butil éster de ácido 2-[4-{9-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1Himidazol-4-carbonil]-3,9-diaza-espiro[5,5]undecano-3-carbonil}-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: Ácido 2-(1terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4carboxílico (141 mg, 0,34 mmol) em DMF (1,0 mL) foi tratado com espirodiamina (38 mg, 0,16 mmol), HATU (136 mg, 0,36 mmol), e /V-metil morfolina (0,90 mL, 0,82 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas em seguida diluída com EtOAc (25 mL), e lavada com NaHCO3 saturado (3x10 mL), H2O (10 mL), e salmoura (10 mL). A solução foi secada sobre MgSO4 para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[4-{9-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1Himidazol-4-carbonil]-3,9-diaza-espiro[5,5]undecano-3-carbonil}-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico cru que foi usado sem outra purificação: MS (ESI) m/z 941 [M + H]+.
Metil éster de ácido (1-{2-[4-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-carbonil}-3,9-diazaespiro[5,5]undecano-3-carbonil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[4-{9-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-4-carbonil]-3,9-diaza-espiro[5,5]undecano-3carbonil}-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-im idazol-2-il]-pirrol id ina-1 carboxílico (153 mg, 0,17 mmol) em ácido trifluoroacético (3,0 mL) foi agitado durante 18 horas. A mistura foi concentrada, suspensa em DMF (1,7 mL), e tratada com (S)-Moc-Val-OH (64 mg, 0,37 mmol), HATU (140 mg, 0,38 mmol), e /V-metil morfolina (185 mL, 1,66 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas em seguida diluída com EtOAc (25 mL), e lavada com NaHCO3 saturado (3 χ 10 mL), H2O (10 mL), e salmoura (10 mL). A solução foi secada sobre MgSO4 e submetida a uma coluna de HPLC de fase reversa (5-95 % de MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de TFA) para fornecer metil éster de ácido 1-{2-[4-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]1H-imidazol-4-carbonil}-3,9-diaza-espiro[5,5]undecano-3-carbonil)-1H573/1045 imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (3,0 mg, 2 %) como um sólido branco (sal de TFA): 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7,77 (s, 2H), 5,18 (app t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,66 (s, 6H), 3,31 (m, 5H), 2,52 (m, 2H), 2,16 (m, 8H), 0,91 (m,
12H); MS (ESI) m/z 796 [M + H]+.
Exemplo BO
Figure BRPI1010795B1_D1079
HN
Pd(OAc)2, BINAP (1 —{2-[S-(4-Bromo-phenyl)-1 -(2trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1 Hím»dazol-2-yl]-pyrrolidine-1-oartoonyf}-2methyl-propyt)-carbamic acid methyl ester
NCbz
Figure BRPI1010795B1_D1080
4-{4—[2-[1-(2-Methoxycart>onylamino-3-rr>ethyl-butyryl)pyrrolidin-2-yí]-3-(2-trírr>ethyísilanyl-ethoxy methyl)-3A7imidazol-4-yl]-pher>yl)-piperazine-1-cart>oxyíic acid fc>enzyl
H2. 20%PdOH/C
Figure BRPI1010795B1_D1081
Figure BRPI1010795B1_D1082
Figure BRPI1010795B1_D1083
(2-Methyl-1-{2-|[5-(4~pÍperazirt-1-yl-phenyl)1 -(2-trimethylsilany l-ethoxy methy I)1 /-/-imidazol-2-yl]-py rrolidine-l -
Figure BRPI1010795B1_D1084
Figure BRPI1010795B1_D1085
2-[4-[4-(4—{2-[*1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)pyrTolidin-2-yl]-3-methyl-3/-y-imidazo!-4-yl}-phenyl)-piperazine-1carbonyl]-1-<2-trimethy1silanyJ-ethoxymethyl)-1/-¥-imidazol-2-yl]pyrrolidine-t-carboxyHc acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1086
[1-(2-{f>-[4-(4—{2-[1-(2-Methoxycart>or>ylamino-3-rr»ethyl-butyryl)pyrrolidin-2~yl)-3/-/-imidazole-4-carbonylJ-prperazir»-'! -yl)-pheny (]Ί/T,-imidazol-2-y l)-py rrol idine-1-ca rbonyl)-2-methyl-propyl]carbemic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1087
\
Legenda: metil éster de ácido (1-[2-[5-(4-bromo-fenil)-1-(2- trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; benzil éster de ácido 4-{4-[2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3-(2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}piperazina-1-carboxílico; metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[5-(4-piperazin-1i l-fen il)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-im idazol-2-i l]-pi rro I id ina-1 -carbonil}propil)-carbâmico; terc-Butil éster de ácido 2-[4-[4-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3-metil-3H-imidazol-4-il}fenil)-piperazina-1-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido [1-(2-{5[4-(4{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4carbonil)-piperazin-1-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metilpropilj-carbâmico.
574/1045 benzil éster de ácido 4-{4-[2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}piperazina-1-carboxílico: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico (1033 mg, 1,8 mmol) e 4-Cbz-piperazina (588 mg, 2,7 mmol) em tolueno (9 mL) foram tratados com Pd(OAc)2 (20 mg, 0,09 mmol), BINAP (110 mg, 0,1 mmol), e NaOtBu (428 mg, 4,45 mmol). A mistura foi agitada em um tubo selado a 110 °C durante 18 horas. A solução foi concentrada, diluída com EtOAc (50 mL), e lavada com NaHCO3 saturado (20 mL), H2O (20 mL), e salmoura (20 mL). A solução foi secada sobre MgSO4 e submetida a uma coluna de 120 g de SiO2 COMBIFLASH (0 a 100% de gradiente de EtOAc - hexanos) para fornecer benzil éster de ácido 4-{4-[2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3-(2-trimetilsilaniletoximetil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-piperazina-1-carboxílico (166 mg, 13 %): MS (ESI) m/z 719 [M + H]+.
metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[5-(4-piperazin-1-il-fenil)-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)carbâmico: benzil éster de ácido 4-{4-[2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}piperazina-1-carboxílico (166 mg, 0,23 mmol) em EtOH (2,5 mL) foi tratado com 20% de PdOH/C (60 mg) e colocado sob uma atmosfera de H2. A reação foi agitada durante 18 horas e filtrada por meio de um tampão de celita para fornecer metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[5-(4-piperazin-1-il-fenil)-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)carbâmico cru (120 mg), que foi usado sem outra purificação: MS (ESI) m/z 585 [M + H]+.
terc-butil éster de ácido 2-[4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3-metil-3H-imidazol-4-il}-fenil)-piperazina-1 carbonil]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carboxílico: metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[5-(4-piperazin-1-il-fenil)-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonilj-propil)carbâmico (28 mg, 0,047 mmol) e ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2575/1045 il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carboxílico (20 mg, 0,047 mmol) em DMF (1 mL) foram tratados com HATU (20 mg, 0,052 mmol) e Nmetil morfolina (0,26 mL, 0,23 mmol). A mistura foi agitada durante 18 horas em seguida diluída com EtOAc (25 mL), e lavada com NaHCO3 saturado (3 χ 10 mL), H2O (10 mL), e salmoura (10 mL). A solução foi secada sobre MgSO4 para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[4-[4-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3-metil-3H-imidazol-4-il}fenil)-piperazina-1 -carbonil]-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carboxílico cru, que foi usado sem outra purificação: MS (ESI) m/z 978 [M + Hf.
metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-carbonil}-piperazin-1-il)-fenil]-1 Himidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[4-[4-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]3-metil-3H-imidazol-4-il}-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (47 mg, 0,05 mmol) em ácido trifluoroacético (3,0 mL) foi agitado durante 18 horas. A mistura foi concentrada, suspensa em DMF (1,5 mL), e tratada com (S)-Moc-Val-OH (9 mg, 0,0,053 mmol), HATU (20 mg, 0,0,053 mmol), e /V-metil morfolina (0,26 mL, 0,24 mmol). A mistura foi agitada durante 18 horas em seguida diluída com EtOAc (25 mL), e lavada com NaHCO3 saturado (3x10 mL), H2O (10 mL), e salmoura (10 mL). A solução foi secada sobre MgSO4 e submetida a uma coluna de HPLC de fase reversa (5-95 % de MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de TFA) para fornecer metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4-(4-{2-[1 -(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-carbonil}piperazin-1 -i l)-fen il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]carbâmico (6,6 mg, 18 %) como um sólido branco (sal de TFA): 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7,67 (s, 2H), 7,59 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,10 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 5,20 (app t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,01 (m, 5H), 3,85 (m, 2H), 3,66 (s, 6H), 3,38 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,16 (m, 8H), 0,91 (m, 12H); MS (ESI) m/z 775 [M + H]+.
Exemplo BP
576/1045
Figure BRPI1010795B1_D1088
2-Amino-1 -(4-bromophenyl)~ethanone HCI
2. NH4OAc ' H°Y^NHBoc
1. HATU, O
Figure BRPI1010795B1_D1089
{1 -[5-(4-Bromo-phenyl)1 H-imidazol-2-yl]cyclopropylj-carbamic acid fert-butyl ester
1. 4 N HCI
Figure BRPI1010795B1_D1090
Figure BRPI1010795B1_D1091
(1 “Π -[5-{4-Bromo-phenyl)-1 H-írnidazol-2-y!]cyclopropylcarbamoyl}-2-methyl-propyl)carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1092
Pd(PPh3)4
Figure BRPI1010795B1_D1093
[2-Methyl-1 -(1 -(5-(4-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaboroian-2-yl)-phenyl]-1 H-imidazol-2yl}-cyclopropylcarbamoy!)-propylj-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1094
Pd(PPh3)4
Figure BRPI1010795B1_D1095
(1-(2-(5-(4’-{2-[1-(2-Methoxy ca rbonylamino-3-methyl-butyrylamino)cyclopropyl)-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1carbonylJ-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: HCL de 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona; terc-butil éster de ácido {1-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-ciclopropil}-carbâmico; metil éster de ácido (1-{1-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-ciclopropilcarbamoil}-2metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido [2-metil-1 -(1-(5-(4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}ciclopropilcabamoil)-propil]-carbâmico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-ciclopropil]-3H-imidazol-4-il}bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
terc-butil éster de ácido (1-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]ciclopropilj-carbâmico: HCI de 2-Amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona (2,5 g, 10 mmol) em DMF (30 mL) foi tratado com ácido 1-terc-butoxicarbonilamino ciclopropanecarboxílico (1,97 g, 9,8 mmol), HATU (4,02 g, 10,5 mmol), e DlPEA (5,6 mL, 31,1 mmol). A mistura foi agitada durante 18 horas e concentrada. A mistura foi diluída com EtOAc (25 mL), e lavada com NaHCO3 saturado (3x10 mL), H2O (10 mL), e salmoura (10 mL). A solução foi secada sobre MgSO4 e submetida a uma 80 g de coluna SiO2 COMBIFLASH (0 a 100% de gradiente de EtOAc - hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido (1-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-ciclopropil}-carbâmico (3,49 g, 90 %). Este material (3,49 g, 8,8 mmol) em xilenos (20 mL) foi tratado com acetato de amônio (3,4 g, 44 mmol). A reação foi agitada a 130 °C em um tubo selado durante 18 horas. A mistura foi concentrada e suspensa em di577/1045 clorometano (100 mL) e lavada com NaHCO3 saturado (50 mL). A solução foi secada sobre MgSO4 para fornecer terc-butil éster de ácido {1-(5-(4bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-ciclopropil}-carbâmico cru, que foi usado sem outra purificação: MS (ESI) m/z 379 [M + H]+.
metil éster de ácido (1-{1-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]ciclopropilcarbamoil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido {1-[5(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-ciclopropil}-carbâmico (3,3 g, 8,77 mmol) foi tratado com HCl a 4 N /dioxano (40 mL) e agitado durante 2 horas. A mistura foi concentrada e suspensa em DMF (50 mL). A mistura foi tratada com (S)Moc-Val-OH (1,69 g, 9,7 mmol), HATU (3,67 g, 9,7 mmol), e /V-metil morfolina (4,8 mL, 43,9 mmol). A mistura foi agitada durante 18 horas e concentrada. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL), e lavada com NaHCO3 saturado (3 x 50 mL), H2O (50 mL), e salmoura (50 mL). A solução foi secada sobre MgSO4 e submetida a uma coluna de 120 g de SiO2 COMBIFLASH (0 a 100% de gradiente de EtOAc - hexanos) para fornecer metil éster de ácido (1-{1-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-ciclopropilcarbamoil}-2-metil-propil)carbâmico (3,37 g, 88 %): MS (ESI) m/z 436 [M + H]+.
metil éster de ácido [2-metil-1-(1-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-ciclopropilcarbamoil)-propil]carbâmico: metil éster de ácido (1-{1-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]ciclopropilcarbamoil}-2-metil-propil)-carbâmico (1,38 g, 3,2 mmol) em 1,4dioxano (25 mL) foi tratado com bis(pinacolato)dibóro (1,69 g, 6,7 mmol), Pd(PPh3)4 (150 mg, 0,13 mmol), e KOAc (810 mg, 8,2 mmol). A mistura foi agitada em um tubo selado a 80 °C durante 18 horas. A mistura foi filtrada por meio de um funil de vidro de frita e concentrada. A mistura foi em seguida suspensa em diclorometano (10 mL) e filtrada e submetida a uma coluna de 120 g de SiO2 COMBIFLASH (0 a 100% de gradiente de EtOAc - hexanos) para fornecer metil éster de ácido [2-metil-1-(1-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-ciclopropilcarbamoil)-propil]carbâmico (1,24 g, 81 %): MS (ESI) m/z 483 [M + H]+.
metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butirilamino)-ciclopropil]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]578/1045 pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido [2-metil1-(1-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}ciclopropilcarbamoil)-propil]-carbâmico (85 mg, 0,21 mmol) e metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-ilJ3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2metil-propilj-carbâmico (97 mg, 0,21 mmol) em 3:1 de DME/H2O (2,5 mL) foram tratados com Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,0084 mmol) e K2CO3 (solução a 2 M, 0,42 mL, 0,84 mmol). A mistura foi agitada em um tubo selado a 80 °C durante 3 horas. A mistura foi filtrada por meio de um funil de vidro de frita e concentrada. A mistura foi submetida a uma coluna de HPLC de fase reversa (5-95 % de MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de TFA) para fornecer metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutirilamino)-ciclopropil]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (2,3 mg, 2 %) como um sólido branco (sal de TFA): 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7,93 (s, 2H), 7,84 (m, 4H), 5,20 (m, 1H), 4,23 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 2,04 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 1,58 (m, 4H), 0,95 (m, 12H); MS (ESI) m/z 725 [M + H]+.
Exemplo BQ
Figure BRPI1010795B1_D1096
2-Amino-1 -(4-bromophenyt)-ethanone HC·
Figure BRPI1010795B1_D1097
2. NH4OAc
Figure BRPI1010795B1_D1098
{1-[5-(4-Bromo-phenyl)1 H-imidazol2-yl]-cydobutyl}-carbamic add fert-butyi ester °s zO^Z~ Β—Β Γ oz
Pd(PPh3)4
2. RP HPLC
Figure BRPI1010795B1_D1099
Figure BRPI1010795B1_D1100
<1 -[1 H-i midazd-2-yl]-cydobutyl}-carbamÍc acid íert-butyl ester boronic acid
Figure BRPI1010795B1_D1101
2-(5-{4*-[2-(1-terí-Butoxycarbonylamino-cydobutyl)3H-imidazol-4-yl}-bÍpheny>-4~yl}-1H-imidazd-2-yl)pyrrdidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
1.4NHCI ______ '-o'A-rXn'OH
2. HA TU, Ál O
Figure BRPI1010795B1_D1102
(1-{2-[5-(4,-{2-[1~(2-MethoxycartK>nyiamino-3-methyl-butyrylamino)cydobotyl]-3H-imidazol-4-yl}-bÍphenyl-4-yl)-1H-imidazd-2-yl]pyrroiidine-l -carbonyi)-2-methyl-propyl)-carbamÍc add methyl ester
Legenda: HCI de 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona; terc-Butil éster de ácido {1-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-ciclobutil}-carbâmico; ácido borônico de terc-butil éster de ácido [1-[1H-imidazol-2-il]-ciclobutil}-carbâmico; tercButil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)-3Himidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico; metil éster
579/1045 de ácido (1-(2-(5-(442-(1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)ciclobutil]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1 -carbonil}2-metil-propil)-carbâmico.
terc-butil éster de ácido {1-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]ciclobutilj-carbâmico: HCI de 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona (5,8 g, 23 mmol) em DMF (75 mL) foi tratado com ácido 1-ferc-butoxicarbonilaminociclobutanocarboxílico (5,0 g, 23 mmol), HATU (9,7 g, 25 mmol), e DIPEA (12,9 mL, 34 mmol). A mistura foi agitada durante 18 horas e concentrada. A mistura foi diluída com EtOAc (25 mL), e lavada com NaHCO3 saturado (3 χ 10 mL), H2O (10 mL), e salmoura (10 mL). A solução foi secada sobre MgSO4 para fornecer terc-butil éster de ácido (1-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxoetilcarbamoil]-ciclobutil}-carbâmico cru, que foi usado sem outra purificação. Este material (6,54 g, 16 mmol) em xilenos (40 mL) foi tratado com acetato de amônio (6,1 g, 80 mmol). A reação foi agitada a 130 °C em um tubo selado durante 18 horas. A mistura foi concentrada e suspensa em diclorometano (100 mL) e lavada com NaHCO3 saturado (50 mL). A solução foi secada sobre MgSO4 para fornecer terc-butil éster de ácido (1-[5-(4-bromo-fenil)-1Himidazol-2-il]-ciclobutil}-carbâmico cru, que foi usado sem outra purificação: MS (ESI) m/z 393 [M + H]+.
Ácido borônico de terc-butil éster de ácido (1-[1 H-lmidazol-2-iljciclobutilj-carbâmico: terc-butil éster de ácido (1-[5-(4-bromo-fenil)-1 Himidazol-2-il]-ciclobutil}-carbâmico (110 mg, 0,28) em 1,4-dioxano (2,5 mL) foi tratado com bis(pinacolato)dibóro (150 mg, 0,59 mmol), Pd(PPh3)4 (13 mg, 0,011 mmol), e KOAc (71 mg, 0,73 mmol). A mistura foi agitada em um tubo selado a 80 °C durante 18 horas. A mistura foi filtrada por meio de um funil de vidro de frita e concentrada. A mistura foi submetida a uma coluna de HPLC de fase reversa (5-95 % de MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de TFA) para fornecer ácido borônico de terc-butil éster de ácido (1-J1Hlmidazol-2-il]-ciclobutil}-carbâmico.
terc-butil éster de ácido 2-(5-(4-(2-(1-terc-butoxicarbonilaminociclobutil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico: ácido borônico de terc-butil éster de ácido 1-[1 H-lmidazol-2-il]580/1045 ciclobutilj-carbâmico (60 mg, 0,17 mmol) e terc-butil éster de ácido 2-(5-(4bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (65 mg, 17 mmol) em 3:1 de DME/H2O (1,5 mL) foram tratados com Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,0084 mmol) e K2CO3 (solução a 2 M, 0,25 mL, 0,50 mmol). A mistura foi agitada em um tubo selado a 80 °C durante 18 horas. A mistura foi filtrada por meio de um funil de vidro de frita e concentrada. A mistura foi submetida a uma coluna de HPLC de fase reversa (5-95 % de MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de TFA) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(5-(4-(2-( 1-tercbutoxicarbonilamino-ciclobutil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico (10 mg, 9 %): MS (ESI) m/z 625 [M + H]+.
metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3metil-butirilamino)-ciclobutil]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-(5{4'-[2-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1Himidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (9,8 mg, 0,016 mmol) foi tratado com HCl a 4 N /dioxano (1,5 mL) e agitado durante 4 horas. A mistura foi concentrada e suspensa em DMF (1,5 mL). A mistura foi tratada com (S)-Moc-ValOH (6,0 mg, 0,032 mmol), HATU (13 mg, 0,034 mmol), e /V-metil morfolina (0,009 mL, 0,080 mmol). A mistura foi agitada durante 18 horas e concentráda. A mistura foi submetida a uma coluna de HPLC de fase reversa (5-95 % de MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de TFA) para fornecer metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)ciclobutil]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (2,8 mg, 24 %) como um sólido branco (sal de TFA): 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7,88 (m, 10H), 5,20 (m, 1H), 4,23 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,88 (app d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H),
3,63 (s, 3H), 2,85 (br m, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,09 (m, 10H), 0,95 (m, 12H); MS (ESI) m/z 739 [M + H]+.
Exemplo BR
581/1045
Figure BRPI1010795B1_D1103
245-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl>-phenyl)-1/7imidazol-2-yf}-pyrroiidine-1-
Figure BRPI1010795B1_D1104
[2-Methanesutfonyl-2-methyl-142454444,4,5,5tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pheny1}-1 H-
Figure BRPI1010795B1_D1105
imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl)-propyl)-carbamíc acid methyl ester carboxyiic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1106
Pd(PPhs>4
Figure BRPI1010795B1_D1107
(2-Methanesutfonyí-142-[544'42-[142-methoxycartx>nylamino-3-methylbutyryi)-pyrro1idin-2-y1}-3H-imidazD!-4-yÍ}-biphenyl-4-yl)-1/-/-Ímidazol-2-yI}pyirolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl>-carbamic acid methyl ester
Legenda:
terc-Butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 carboxílico; metil éster de ácido [2-metanossulfonil-2-metil-1-(2-{5-[4 (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina1-carbonil)-propil]-carbâmico; metil éster de ácido (2-metanossulfonil-1-{2-[5(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4 il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil) carbâmico .
metil éster de ácido [2-metanossulfonil-2-metil-1-(2-{5-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina1-carbonil)-propil]-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 carboxílico (1,02 g, 1,73 mmol) foi tratado com HCI a 4 N /dioxano (5 mL) e agitado durante 4 horas. A mistura foi concentrada e suspensa em DMF (1,5 mL). A mistura foi tratada com ácido (S)-Moc-3-metanossulfonil-2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (460 mg, 1,82 mmol), HATU (772 mg, 2,03 mmol), e /V-metil morfolina (0,950 mL, 8,65 mmol). A mistura foi agitada durante 18 horas e concentrada. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL), e lavada com NaHCO3 saturado (3 χ 50 mL), H2O (50 mL), e salmoura (50 mL). A solução foi secada sobre MgSO4 e submetida a uma 40g de coluna de SiO2 COMBIFLASH (0 a 100% de EtOAc - hexanos seguidos por 0 a 20% de gradiente de MeOH - EtOAc) para fornecer metil éster de ácido [2metanossulfonil-2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (728 mg, 73 %): MS (ESI) m/z 575 [M + H]+.
metil éster de ácido (2-metanossulfonil-1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2582/1045 metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido [2-metanossulfonil-2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-propil]carbâmico (700 mg, 1,22 mmol) e metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (565 mg, 1,26 mmol) em 3:1 de DME/H2O (15 mL) foram tratados com Pd(PPh3)4 (56 mg, 0,0050 mmol) e NaHCO3 (350 mg, 4,15 mmol). A mistura foi agitada em um tubo selado a 80 °C durante 24 horas. A mistura foi filtrada por meio de um funil de vidro de frita e concentrada. A mistura foi submetida a uma coluna de HPLC de fase reversa (5-95 % de MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de TFA) para fornecer metil éster de ácido (2-metanossulfonil-1-{2-[5(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (150 mg, 15 %) como um sólido branco (sal de TFA): 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7,85 (m, 10H), 5,25 (m, 2H), 4,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,88 (app d, J= 7,5 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 2,16 (m, 10H), 1,81 (s, 3 H), 1,79 (s, 1H), 0,93 (m, 6H); MS (ESI) m/z 818 [M + H]+.
Exemplo BS
Figure BRPI1010795B1_D1108
2,7-Dibromo-thianthrene
2,8-Dibromo-thianthrene
Figure BRPI1010795B1_D1109
Pd(PPh3)4
Thianthrene
Figure BRPI1010795B1_D1110
2,7-(4,4,5,5-TetramethylΓ1,3,21dioxaborolan-2-vl)-thianthrene
Ò
Figure BRPI1010795B1_D1111
Figure BRPI1010795B1_D1112
2,8-(4,4,5,5-Tetramethyl[1,3.21dioxaborolan-2-yl)-thianthrene
Figure BRPI1010795B1_D1113
Pd(PPh3)4
583/1045
Figure BRPI1010795B1_D1114
2-(5-{7-[3H-lmídazol-4-yl]-thianthren-2-yl}-1Wimidazol-2-yl)-pyrro1idine-bis-1 -carboxylic acid tertbutyl ester
1.4N HCI
Figure BRPI1010795B1_D1115
2-(5-[8-3H-lmidazol-4-yl]-thianthren-2-yl}-1 H-\ midazol-2-yl)-pyrrolidÍne-bis-1 -carboxylic acid tert-
Figure BRPI1010795B1_D1116
(1-C2-[5-(7-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyjTolídin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl)-thiantfiren-2yl)-1 H-inr»dazol-2-yl]-pyrTolidine-1-cart>onyl)-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1117
(1-{2-[5-(8-{2-[1-(2-Methoxycarbonyíamino-3-methyl--butyryl)-pyrrolidin-2-y]]-3W-imidazol-4-yl}-thianthren-2yl)-1H-imidazol~2-yl]-pyrrolÍdine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: Tiantreno; 2,7-dibromo-tiantreno; 2,8-dibromo-tiantreno; 2,7 (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiantreno; 2,8-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiantreno; terc-Butil éster de ácido 2-(5-{7-[3-Jimidazol-4-il]-tiantren-2-iI}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-bis-1 -carboxílico; terc-
Butil éster de ácido 2-(5-{8-3H-imidazol-4-il]-tiantren-2-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-bis-1-carboxílico; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(7-{2-[1 -(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-tiantren-2il)-1 H-imidazol-2-iI]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico .
2,7-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiantreno e 2,8(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiantreno: Tiantreno (27 g, 125 mmol) em AcOH (150 mL) foi tratado com bromo (44 g, 275 mmol) e aquecido a 120 °C durante 8 horas. A mistura foi deixada descansar durante a noi te em temperatura ambiente, tempo no qual um sólido branco apareceu. O sólido foi filtrado, lavado com H2O (3 χ 50 mL) e secado a ar para fornecer uma mistura de 2,7-dibromo-tiantreno e 2,8-dibromo-tiantreno que foi levada adiante sem outra purificação (42 g). A mistura de 2,7-bibromo-tiantreno/2,8dibromo-tiantreno (1 g, 2,7 mmol) em DMSO (25 mL) foi tratada com bis(pinacolato)dibóro (2,7 g, 10,7 mmol), PdCI2dppf (218 mg, 0,27 mmol), e KOAc (2,1 g, 21,4 mmol). A mistura foi agitada em um tubo selado a 80 °C durante 18 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL), e lavada com NaHCO3 saturado (3 χ 50 mL), H2O (50 mL), e salmoura (50 mL). A solução
584/1045 foi secada sobre MgSO4 e submetida a uma coluna de 40 g de SiO2 COMBIFLASH (0-50% de gradiente de EtOAc - hexanos) para fornecer uma mistura de 2,7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiantreno e 2,8(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiantreno (1,25 g, 99 %): MS (ESI) m/z 796 [M + H]+.
terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[3H-imidazol-4-il]-tiantren-2-il}1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-bis-1-carboxílico e terc-butil éster de ácido 2-(5{8-3H-imidazol-4-il]-tiantren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-bis-1carboxílico: Uma mistura de 2,7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)tiantreno e 2,8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiantreno (1,25 g,
2,67 mmol) e terc-butil éster de ácido 2-(4-bromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico (1,77 g, 5,6 mmol) em 3:1 de DME/H2O (25 mL) foram tratados com Pd(PPh3)4(185 mg, 0,160 mmol) e NaHCO3 (1,12 g, 13,35 mmol). A mistura foi agitada em um tubo selado a 90 °C durante 24 horas. A mistura foi filtrada por meio de um funil de vidro de frita e concentrada. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL), e lavada com NaHCO3 saturado (3 x 50 mL), H2O (50 mL), e salmoura (50 mL). A solução foi secada sobre MgSO4e submetida a uma coluna de 120 g de SiO2 COMBIFLASH (0-50% de gradiente de EtOAc - hexanos) para fornecer uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[3H-imidazol-4-il]-tiantren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidinabis-1 -carboxílico e terc-butil éster de ácido 2-(5-{8-3H-imidazol-4-il]-tianthren2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-bis-1 -carboxílico.
metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-tiantren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico e metil éster de ácido (1-{2[5-(8-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol4-il}-tiantren-2-i!)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[3H-lmidazol-4il]-tiantren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-bis-1-carboxílico e terc-butil éster de ácido 2-(5-{8-3H-imidazol-4-il]-tiantren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidinabis-1-carboxílico (150 mg, 0,22 mmol) foi tratada com HCI a 4 N /dioxano (2,5 mL) e agitada durante 4 horas. A mistura foi concentrada e suspensa
585/1045 em DMF (2,5 mL). A mistura foi tratada com (S)-Moc-Val-OH (84 mg, 0,48 mmol), HATU (191 mg, 0,50 mmol), e /V-metil morfolona (120 mL, 1,09 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas e concentrada. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL), e lavada com NaHCO3 saturado (3 x 50 mL), H2O (50 mL), e salmoura (50 mL). A solução foi secada sobre MgSO4 e submetida a uma coluna de 40 g de SiO2 COMBIFLASH (0 a 100% de EtOAc - hexanos seguidos por 0 a 20% de gradiente de MeOH - EtOAc), que forneceu uma mistura pura de produtos 2,7/2,8. A mistura de 2,7/2,8 foi submetida a uma coluna de HPLC de fase reversa (5-95 % de MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de TFA) para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(7{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}tiantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (26 mg, 15 %) como um sólido branco (sal de TFA): 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,88 (s, 2H), 7,80 (s, 2H), 7,63 (s, 4H), 5,20 (m, 2H), 4,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,72 (s, 6H), 2,99 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 2,16 (m, 10H), 0,95 (m, 12H); MS (ESI) m/z 818 [M + H]+; e metil éster de ácido (1-{2-[5-(8-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-tiantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico (10 mg, 5 %) como um sólido branco (sal de TFA): 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,86 (s, 2H), 7,80 (s, 2H), 7,63 (s, 4H), 5,20 (m, 2H), 4,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,72 (s, 6H), 2,99 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 2,16 (m, 10H), 0,95 (m, 12H); MS (ESI) m/z 801 [M + ΗΓExemplo BT
Figure BRPI1010795B1_D1118
3-Amino-2-feríbutoxycarbonylaminopropionic acid
1. BnCHO, NaBH4
2. TMSCHN2
Figure BRPI1010795B1_D1119
OMe
3-Benzylamino-2-fertbutoxycarbonyiaminopropionic acid methyl ester
1. HCI
2. CK2O
Figure BRPI1010795B1_D1120
-Benzyl-imidazolidinc d carboxylic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1121
-BenzyFimidazolídine-4-carboxylic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1122
OMe
1-Benzy!-3-(2methoxycarbonylamino-3-methyl·butyryl}-imidazolidine-4-carboxylic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1123
3-(2Methoxycarbonylamino-3methyl-butyryl)imidazolidine-1,4dicarboxylic acid 1-fertbutyl ester 4-methyl ester
586/1045
Legenda: Ácido 3-amino-2-terc-butoxicarbonilamino-propiônico; metil éster de ácido 3-benzilamino-2-terc-butoxicarbonilamino-propiônico; metil éster de ácido 1-benzil-imidazolina-4-carboxílico; metil éster de ácido 1-benzilimidazolina-4-carboxílico; metil éster de ácido 1-benzil-3-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolina-4-carboxílico; 4-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)imidazolidina-1,4-dicarboxílico.
metil éster de ácido 3-benzilamino-2-ferc-butoxicarbonilaminopropiônico: ácido 3-amino-2-ferc-butoxicarbonilamino-propiônico (5,0 g, 24,5 mmol) foi suspenso em metanol (100 mL) e benzaldeído (5,2 g, 49 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (TEA, 10,2 mL, 73,5 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos e resfriada para 0 °C. boroidreto de sódio sólido (2,78 g, 73,5 mmol) foi adicionado em pequenas porções e a reação foi agitada durante mais 60 minutos após a adição ser concluída. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e o cru foi dissolvido em NaOH aq. (0,1 M, 100 mL). A solução foi lavada com dietil éter e acidificada com HCI aq. A mistura foi extraída com clorofórmio. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e secados sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes em vácuo produziram semissólido cru (9,0 g). O material bruto foi dissolvido em metanol (40 mL) e tolueno (20 mL) e a solução foi resfriada para 0 °C. Solução de diazometano de trimetilsilila (2M, em hexanos) foi adicionada até a cor amarela persistir (~25 mL). A mistura reacional foi agitada durante mais 60 minutos em temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos em vácuo e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para fornecer o produto puro metil éster de ácido 3-benzilamino-2-fercbutoxicarbonilamino-propiônico (4,09 g): LCMS-ESI+: calculada para C16H24N2O4: 308,3 (M+); encontrada: 309,2 (M+H+).
metil éster de ácido 1-benzil-imidazolidina-4-carboxílico: metil éster de ácido 3-benzilamino-2-terc-butoxicarbonilamino-propiônico (4,01 g, 13,02 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e HCI (dioxano a 4M, 40 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada em temperatura
587/1045 ambiente durante 30 minutos, após o que todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi misturado com para-formaldeído (390 mg, 13,02 mmol), sulfato de magnésio (2,6 g), carbonato de potássio (2,6 g) e suspenso em clorofórmio (40 mL). Trietilamina (5,07 mL) foi adicionada e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A suspensão foi filtrada e os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto metil éster de ácido 1-benzil-imidazolidina-4-carboxílico (3,5 g) foi usado na etapa seguinte, sem outra análise.
metil éster de ácido 1-benzil-3-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-imidazolidina-4-carboxílico: Metil éster de ácido 1-benzilimidazolidina-4-carboxílico cru (3,0 g, 13,6 mmol) foi adicionado como uma suspensão de DMF a uma solução pré-misturada de A/-(metilcarbamoil)(L)valina (2,39 g, 13,6 mmol), HATU (5,16g, 13,6 mmol) e di/sopropil etilamina (DIEA, 3,58 g, 27,2 mmol) em temperatura ambiente. Após 60 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi apreendido em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com ácido hidroclórico aquoso (0,1M), solução de cloreto de lítio aquosa (5 %), solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, salmoura e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes produziram o material bruto. Purificação por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc peso MeOH 10% / hexanos) produziu o produto metil éster de ácido 1-benzil-3-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-4-carboxílico (1,95 g, 5,15 mmol): LCMS-ESI+: calculada para C19H27N3O5: 377,4 (M+); encontrada:
378,4 (M+H+).
4-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 3-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-1,4-dicarboxílico: metil éster de ácido 1-benzil-3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina4-carboxílico (1,0 g, 2,64 mmol) foi dissolvido em MeOH (30 mL) em temperatura ambiente. Pd sobre carbono (10 %, 350 mg) foi adicionado e a reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio. Após três horas a mistura reacional foi filtrada por meio de celita e os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi dissolvido em tetraidrofurano (10 mL) e Boc2O (576 mg)
588/1045 e di/so-propil etilamina (340 mg) foram adicionados e a reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 60 minutos todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc com 10% de MeOH / hexanos) e produziu o produto (0,812 g): LCMS-ESI+: calculada para C17H29N3O7: 387,4 (M+); encontrada:
388,4 (M+H+).
Exemplo BU
Figure BRPI1010795B1_D1124
3-(2-Methoxycarbonylamino3-methyl-butyryI)imidazolidíne-1,4— dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 4-methyl ester
1. LiOH
2. HATU, NH2-R
Figure BRPI1010795B1_D1125
4-[2-(4-Bromo-phenyf)-2-oxoethylcarbamoyl]-3-(2methoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-imídazolidine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1126
NH4OAC, m-Xyl
135 °C
4-[2-(4-Bromo-phenyl)-2-oxoethylcarbamoyl]-3-(2methoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-imidazolídine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1127
4~(4—Bromo-phenyl)-3'-(2methoxycarbonylamino-3-methylbutyry I) -2’, 3’, 4’, 5’-tetra hy dro-1H[2,4’]biimidazo1yl-1 '-carboxylic acid tertbutyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1128
4-(4-Bromo-phenyl)-3’-(2methoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-2’,3’,4’,5,-tetrahydro-1 H[2,4']biimídazolyl-1’-carboxylic acid tertbutyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1129
3'-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-(4'-{2[1-(2-methoxycarbonylamtno-3-methyl-butyryl)pyrTolÍdin-2-yl]-3AV-imidazol-4-yl}-bÍphenyl-4-yl)2,,3’,4',5’-tetrahydro-1/Y-[2,4,]bnmidazolyl-1’-carboxync acid tert-butyl ester
Legenda: 4-metil éster de
1-terc-butil éster de ácido 3-(2 metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolina-1,4-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 4-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-3-(2 metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-1 -carboxílico; ferc-Butil és ter de ácido 4-[2-94-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-3-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-1 -carboxílico; ferc-Butil és15 ter de ácido 4-(4-bromo-fenil)-3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)2',3',4',5,-tetraidro-1H-[2,4,]biimidazolil-T-carboxílico; ferc-Butil éster de ácido
4-(4-bromo-fenil)-3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2',3',4',5'-tetraidro1H-[2,4']biimidazolil-T-carboxílico; ferc-Butil éster de ácido 3'-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-(4'{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3589/1045 metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iI}-bifenil-4-il)-2'I3,,4,,5'-tetraidro-1 Η[2,4']biimidazolil-T-carboxílico.
terc-butil éster de ácido 4-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-1-carboxílico: 4-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)imidazolidina-1,4-dicarboxílico (460 mg, 1,18 mmol) foi dissolvido em THF (3 mL) e MeOH (2 mL). Uma solução aquosa de LiOH (49,8 mg, 1,18 mmol) foi adicionada e a agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após a hidrólise ser comcluída, a reação foi neutralizada com HCl aquoso (1,18 mL, 1M). Os solventes orgânicos foram removidos em vácuo e a suspensão aquosa foi congelada e liofilizada. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (4,0 mL) e HATU (448 mg, 1,18 mmol) e DIEA (152 mg, 1,18 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante cinco minutos, após o que o sal de cloridrato de amino-(4'bromo)acetofenona (295 mg, 1,18 mmol) foi adicionado. A agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 90 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para fornecer o produto levemente impuro terc-butil éster de ácido 4-(2-(4bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)imidazolidina-1 -carboxílico (723 mg): LCMS-ESI+: calculada para C24H33BrN4O7: 569,4 (M+); encontrada: 570,4 / 572,4 (M+H+).
terc-butil éster de ácido 4-(4-bromo-fenil)-3'-(2metoxicarbonilamino-S-metil-butiril^.S^^õ^tetraidro-IH-^^Jbiimidazolil-Tcarboxílico: terc-butil éster de ácido 4-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-1 -carboxílico (723 mg) foi dissolvido em m-xilenos (6,0 mL) e aquecido a 135 °C. Acetato de amônio sólido (500 mg, 6,48 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 135 °C. Após 45 minutos, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc peso 10% de MeOH / hexanos) para fornecer o produto terc-butil éster de ácido 4-(4-bromo-fenil)-3'-(2590/1045 metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2',3',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-Tcarboxílico (436 mg): LCMS-ESl·: calculada para C24H32BrN5O5: 550,4 (M+);
encontrada: 551,2 / 553,2 (M+H+).
terc-butil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-
5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol4-il}-bifen il-4-il)-2', 3',4',5'-tetraid ro-1 H-[2,4']biim idazolil-1 '-carboxílico: terc- butil éster de ácido 4-(4-bromo-fenil)-3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril^.S^.õ-tetraidro-IH-^^biimidazolil-T-carboxílico (75 mg, 0,136 mmol) foi combinado com metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{4-[4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1carbonil)-propil]-carbâmico (67,6 mg, 0,136 mmol) sob uma atmosfera de argônio. Carbonato de potássio (37,5 mg, 0,272 mmol) e Pd(PPh3)4 (15,7 mg, 0,014 mmol) foram adicionados, seguidos por DME (3 mL) e água (0,6 mL). A mistura foi aquecida sob condições de micro-ondas durante 20 minutos a 120 °C. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi dissolvido em DMF e purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água/ MeCN peso 0,1 % de TFA) para fornecer o produto (55 mg): LCMS-ESI+: calculada para C44H57N9O8: 839,9 (M+); encontrada: 840,5 (M+H+); 1H-NMR: 300 MHz, (MeOH-d4) δ: 7,90-7,81 (m, 10H), 5,58 (m,1H), 5,43 (m, 1H), 5,255,20 (m, 2H), 4,24 (d,J= 7,5Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,86 (m,2H),
3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,46 (d, J = 7,2Hz, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 5H), 1,53 & 1,44 (s, 9H) 1,04-0,89 (m, 12H).
Exemplo BV
591/1045
Figure BRPI1010795B1_D1130
I. MeOOCCI, NNM, DCM
2. NaOH, H2O, THF, MeOH (1-[2-(5-(4'-[3'-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)2,,3',4',5'-tetrahydro-3H, 1 'H-[2,4]biimidazolyl-4-yl]-biphenyl-4-yl}1 H-imidazoI-2-yl)-pyrrolidine-1 -carbonyl]-2-methyl-propyl}carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1131
3'-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-(4'-{2-[1-(2methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/7-imidazol-4-yl}biphenyl-4-yl)-2',3',4',5’-tetrahydro-1 H-[2,4'Jbiimidazolyl-1 '-carboxylic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-(4'{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}bifenil-4-il)-2,,3',4',5'-tetraidro-1H-[2,4,]biimidazolil-T-carboxílico e metil éster de ácido {1 -[2-(5-{4,-[3,-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2',3',4,,5'tetraidro-3H,1'H-[2,4']biimidazolil-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-
1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico metil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-bifenil-4-il)-2', 3',4',5'-tetraid ro-1 H-[2,4']biim idazolil-1 '-carboxílico: 4metilmorfolina (31 pL, 0,28 mmol) foi adicionado a uma suspensão de metil éster de ácido {1-[2-(5-{443'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2',3',4',5'tetraidro-3H,1'H-[2,4']biimidazolil-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (41,1 mg, 0,056 mmol) [preparada por meio de reação de terc-butil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]SH-imidazol-Á-ilJ-bifeniM-iO^S^^S-tetraidro-IH-^^biimidazolil-Tcarboxílico com solução de HCl] em diclorometano (5 mL). Cloroformiato de metila (16,5 pL, 0,21 mmol) foi adicionado à solução resultante. Após 20 minutos o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi apreendido em tetraidrofurano (4 mL) e metanol (2 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2 N, 1 mL) foi adicionada. Após 2 horas os solventes orgânicos foram removidos em vácuo e a fase aquosa foi decantada. O resíduo foi dissolvido
592/1045 em dimetilformamida (2 mL) e purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água/ MeCN peso 0,1 % de TFA). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido por liofilização para fornecer metil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-(4'-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4ilJ^.S^^õ-tetraidro-lH-[2,4']biimidazolil-1 '-carboxílico (7,5 mg)
C4iH51N9O8 calculado 797,4 observado [M + 1]+798,4; 1H (DMSO-d6): δ = 8,08 (s, 1H), 7,83 (m, 8H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (s, J =
8,4 Hz,1 H), 5,42 (dd, J = 7,6, 3,6 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,10 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,08 (t, J = 7,6 Hz, 2H),
3,94 (m, 1H), 3,82 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,36 (m,
1H), 2,01 (m, 5H), 0,83 (m, 12H).
Exemplo BW
Figure BRPI1010795B1_D1132
4-(4-Bromo-phenyl)-3’-(2methoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-2'l3’,4,.5'-tetrahydro-1/+ P^biimidazolyLT-carboxylic add ferfbutyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1133
Figure BRPI1010795B1_D1134
{1-[T-Benzoyl-4-(4-bromo-phenyl)-T,2,,4,,5’-tetrahydro-1HP^biimidazolyl-y-carbonylJ^-methyl-piOpylJ-carbarnic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1135
{1-[T-Benzoyl-4-(4-bromo-phenyl)T.Z^.S-tetrahydro-IH[2Λ3Ν>πϊιά3Ζ0^3'>€3Γΐχ)<^Ι}-2methyl-propyQ-carbamic add methyl ester
O
Figure BRPI1010795B1_D1136
{1-[T-Benzoyk5-(4'-{2-[1-(2-methoxycarbonylamino-3-mettiyl· butyryl)-pyrrolidin-2-ylj-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-T,2,,4, 15'tetrahydro-1H-[2,4']biimidazolyL3'-cart>onyl]-2-methyl--propyl}carbamic add methyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido 4-(4-bromo-fenil)-3'-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2',3',4,,5'-tetraidro-1H-[2,4,]biimidazolil-1' carboxílico metil éster de ácido {1-[T-benzoil-4-(4-bromo-fenil)-T,2',4',5' tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico boronato metil éster de ácido {1-[T-benzoil-5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-T,2',4',5'-tetraidro-1H[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico
593/1045 metil éster de ácido {1 -[1'-benzoil-4-(4-bromo-fenil)-T,2',4',5'tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: terc-butil éster de ácido 4-(4-bromo-fenil)-3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)2',3',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-1'-carboxílico (55,6 mg, 0,101 mmol) foi dissolvido em diclorometano (0,5 mL) e HCI (dioxano a 4M, 0,5 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos, após o que todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi dissolvido em THF (1 mL) e di/sopropil etilamina (26,0 mg, 0,202 mmol) foi adicionado, seguido por cloreto de benzoíla (15,6 mg, 0,11 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 10 minutos, todo o material de partida foi consumido. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e o sólido marrom cru metil éster de ácido {1-[1'~ benzoil-4-(4-bromo-fenil)-r,2',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-
2-metil-propil}-carbâmico foi usado na reação de acoplamento sem outra análise ou purificação: LCMS-ESI+: calculada para C26H28BrN5O4: 554,4 (M+); encontrada: 554,3 / 556,4 (M+H+).
metil éster de ácido {1-[1'-benzoil-5-(4'-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-1 ',2',4',5'-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}carbâmico:
metil éster de ácido [1-[T-benzoil-4-(4-bromo-fenil)-1',2',4',5'tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (cru, <0,101 mmol) foi combinado com metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{4-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina1-carbonil)-propil]-carbâmico (45,1 mg, 0,091 mmol) sob uma atmosfera de argônio. Carbonato de potássio (27,8 mg, 0,202 mmol) e Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,009 mmol) foram adicionados, seguidos por DME (2,0 mL) e água (0,4 mL). A mistura foi aquecida sob condições de micro-ondas durante 20 minutos a 120 °C. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi dissolvido em DMF e purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água/ MeCN peso 0,1 % de TFA) para fornecer o produto metil éster de ácido {1[T-benzoil-5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]594/1045
3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-r, 2', 4,,5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (20,7 mg): LCMS-ESl·: calculada para C46H53N9O7: 843,9 (M+); encontrada: 844,3 (M+H+); 1H-NMR: 300 MHz, (MeOH-d4) δ: 7,90-7,84 (m, 10H), 7,66-7,52 (m, 5H), 5,68 (m,1H), 5,59 (m,
1H), 5,49 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,24 (d,J= 7,5Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,46 (d, J = 5,7Hz, 1H), 2,57 (m, 1H),
2,29-2,09 (m, 5H), 1,01-0,85 (m, 12H).
Exemplo BX
Figure BRPI1010795B1_D1137
1. HCI
2. CF3CH2OTf
Figure BRPI1010795B1_D1138
OMe
3-(2-Methoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-im»dazolidine-1,4-dicarboxylic acid 1 -fert-butyl ester 4-methyl ester
3-(2-Methoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-1-(2,2,2-trifluoro-ethyl)imidazolidine-4-carboxylic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1139
1. LiOH
2. HATU, NH2-R
3-(2-Methoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-1-(2,2,2«-trifluoro-ethyl)imidazolidine-4-carboxylic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1140
{1-{5-[2~(4-Bromc>-phenyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-3(2,2,2-trifiuoro-ethyl)-imidazolidine-1-carbonyl}-2methyl-propylj-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1141
NH4OAc, m-Xyl 135 °C
Figure BRPI1010795B1_D1142
Br {1-[5-[2-(4-Bromo-phenyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl}-3(2,2,2-trifluoro-ethyl)-imÍdazolidine-1-carbonyl}-2methyl-propylj-carbamic acid methyl ester {1 -[4-(4-Bromo-phenyl)-1 '-(2,2,2-trifluoro-ethyl)1 ’,2‘,4',5-tetrahydro-1 H-^^lbiimidazolyl-S'carbonylj-2-methyl-prc>pyl}-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1143
Figure BRPI1010795B1_D1144
{1-[4-(4-Bromo-phenyl)-T-(2,2,2-trifiuoro-ethyl)T,2*,4’l5'-tetrahydro-1H-{2,4,]biimidazolyl-3’cart»onyl}-2-methyl-propyl}^;arbamic acid methyl ester {1-[5-(4'-{2-{1-(2-Methoxycart>onylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin2-yl]-3H-imidazol-4-yl)-biphenyl-4-yl)-T-(2,2,2-trifluoro-ethyl)T,2',4',5'-tetrahydro-1H-[2,4’]biimidazolyl-3'-carbonyl}-2-nnethylpropylj-carbamic acid methyl ester
Legenda: 4-metil éster de
1-terc-butil éster de ácido 3-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolina-1,4-dicarboxílico / Metil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1 -(2,2,2-trifl uoro-eti I)imidazolidina-4-carboxílico / Metil éster de ácido {1-[5-[2-(4-bromo-fenil)-2oxo-etilcabamoil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazolidina-1-carbonil]-2-metil15 propilj-carbâmico / Metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-T-(2,2,2595/1045 trifluoro-etil)-1 '^'^'õ-tetraidro-l H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}carbâmico / Metil éster de ácido {1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 '-(2,2,2-trifluoro-etil)T^^^õ-tetraidro-IH-^^^biimidazolil-S-carbonilj^-metil-propilJ-carbâmico metil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazolidina-4-carboxílico: 4-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-1,4dicarboxílico (160 mg, 0,412 mmol) foi dissolvido em diclorometano (0,5 mL) e HCI (dioxano a 4M, 3 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 60 minutos, após o que todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi dissolvido em DMF (1,5 mL) e di/sopropil etilamina (106 mg, 0,824 mmol) foi adicionado seguido por triflato de trifluoroetila (114,7 mg, 0,494 mmol). Após 14 hrs mais di/sopropil etilamina (212 mg, 1,648 mmol) e triflato de trifluoroetila (229,4 mg, 0,988 mmol) foram adicionados. A agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 40 horas, todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para fornecer o produto metil éster de ácido 3-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazolidina-4carboxílico (95 mg, 0,257 mmol): LCMS-ESI+: calculada para C14H23F3N3O5: 369,3 (M+); encontrada: 369,9 (M+).
metil éster de ácido {1-[5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-
3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico:
metil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazolidina-4-carboxílico (95 mg, 0,257 mmol) foi dissolvido em THF (1,8 mL) e MeOH (0,9 mL). Uma solução aquosa de LiOH (10,8 mg, 0,208 mmol) foi adicionada e a agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após a hidrólise ser concluída, a reação foi neutralizada com HCI aquoso (1M). Os solventes orgânicos foram removidos em vácuo e a suspensão aquosa foi congelada e liofilizada. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (1,5 mL) e HATU (97,6 mg, 0,257 mmol) e DIEA (66,3 mg, 0,514 mmol) fo596/1045 ram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante cinco minutos, após o que o sal de cloridrato de amino-(4'bromo)acetofenona (64,2 mg, 0,257 mmol) foi adicionado. A agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 60 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para fornecer o produto levemente impuro metil éster de ácido {1-[5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-imidazolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (148 mg): LCMSESI+: calculada para C2iH26BrF3N4O5: 551,3 (M+); encontrada: 551,2 /553,2 (M+).
metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-T-(2,2,2-trifluoro-etil)T^^.õ-tetraidro-IH-P^Jbiimidazolil-S^carbonilJ-Z-metil-propilJ-carbâmico:
metil éster de ácido {1-[5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (148 mg, < 257 mmol) foi dissolvido em m-xilenos (4,0 mL) e aquecido a 135 °C. Acetato de amônio sólido (150 mg, 1,9 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 135 °C. Após 60 minutos, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água / MeCN peso 0,1 % de TFA) para fornecer o produto metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-T-(2,2,2trifluoro-etilTV^^.õ-tetraidro-IH-IZ^jbiimidazolil-S-carbonilJ^-metilpropil}-carbâmico (15,1 mg) como o sal de TFA: LCMS-ESI+: calculada para C21H25BrF3N5O3: 532,3 (M+); encontrada: 532,1 / 534,2 (M+).
metil éster de ácido {1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 '-(2,2,2-trifluoro-etil)T^^.õ-tetraidro-IH-^^lbiimidazolil-S^carbonilj-Z-metil-propilJ-carbâmico: metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-T-(2,2,2-trifluoΓo-etil)-Γ,2',4',5,tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-3,-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (13,0 mg, 0,0244 mmol) foi combinado com metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{4-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina1-carbonil)-propil]-carbâmico (12,1 mg, 0,0244 mmol) sob uma atmosfera de argônio. Carbonato de potássio (6,7 mg, 0,048 mmol) e Pd(PPh3)4 (2,7 mg,
597/1045
0,0024 mmol) foram adicionados, seguidos por DME (2,0 mL) e água (0,4 mL). A mistura foi aquecida sob condições de micro-ondas durante 20 minutos a 120 °C. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi dissolvido em DMF e purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água/ 5 MeCN peso 0,1 % de TFA) para fornecer o produto metil éster de ácido {1[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-
4-il}-bifen il-4-il)-1 '-(2,2,2-trifl uoro-etil)-1 '^'^'.õ-tetraidro-l H-[2,4']biimidazolil3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (6,1 mg, 0,006 mmol) como o sal de TFA: LCMS-ESI+: calculada para C41H50F3N9O6: 821,8 (M+); encontrada:
823,4 (M+H+); 1H-NMR: 300 MHz, (MeOH-d4) δ: 7,89-7,82 (m, 10H), 5,39 (dd, J = 6,3, 6,3Hz, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,78 (d, J = 6,9Hz, 1H), 4,24 (d, J = 7,5Hz, 1H), 4,10 (m,1H), 4,00 (d, J = 7,5Hz, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,65-3,43 (m, 4H), 2,58 (m, 1H), 2,29-2,01 (m, 5H), 1,03-0,89 (m, 12H).
Exemplo BY
Figure BRPI1010795B1_D1145
1. HCI
2. AczO
Figure BRPI1010795B1_D1146
Figure BRPI1010795B1_D1147
OMe
3-(2-Methoxycart>onylamino-3methyl-butyrylj-imidazolidine1,4-dicarboxyiic acid 1-fertbutyí ester 4-methyl ester
-Acetyl-3-(2-methoxycarbonyiamino3-methyl-butyry0->midazolidine-4carboxylic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1148
OMe
1. LiOH
2. HATU, NH2-R
Figure BRPI1010795B1_D1149
Figure BRPI1010795B1_D1150
-Acetyl-3-(2-methoxycarbonylamino3-rnethyl-butyryl)-imÍdazolidine-4carboxylic acid methyl ester (1-{3-Acetyl-5-[2-(4-bromo-phenyl)-2-oxoethylcarbamoyl}-Ímidazolidine-1-carbonyl}-2methyi-propyl)-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1151
NH4OAC, m-Xyl 135 °C
Figure BRPI1010795B1_D1152
(1-{3-Acety1-5-[2-(4-bromo-pheny!)-2-oxoethylcarbamoyl]-imidazolidine-1-carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester <1 -[1 '-Acetyl-4-(4-bromo-phenyl)1 ',2*.4' ,5'-tetrahydro-1 H[2,4’]biimidazolyl-3'-carbonyl]-2~methylpropylj-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1153
O
Figure BRPI1010795B1_D1154
{1 -[1'-Acetyl-4-(4-bromo-phenyl)1*,2,4',5'-tetrahydro-1 H^^Ibiimidazolyl^-carbonyri^-methylpropyQ-carbamic acid methyl ester
Legenda: 4-metil éster de {1-[1'-Acetyl-5-(4'-{2-[1-(2-methoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-T,2',4,,5·tetrahydro-1H-[2,4']biimidazolyl-3’-carbonyl]-2-methyl-propyI}carbamic acid methyl ester
1-terc-butil éster de ácido 3-(2-
598/1045 metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-4-carboxílico; metil éster de ácido (1 -(3-acetil-5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-imidazolidina-1 carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido 1-acetil-3-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-4-carboxílico; metil éster de ácido 1-{3-acetil-5-[2-(4-bromo-fenil)-2-etilcarbamoil]-imidazolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido (1-3-acetil-5-[2-(4bromo-fenil)-2-oxo-etinilcarbamoil]imidazolidina-1-caronil}-2-metil-propil)carbâmico; metil éster de ácido {1-[r-acetil-4-(4-bromo-fenil)-1',2',4',5'tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido {1-[1'-acetil-4-(4-bromo-fenil)-T,2,,4',5'-tetraidro-1h[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido {1-{T-acetil-5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-iI)-T, 2' ,4', 5-tetraid ro-1 H-[1 H-[2,4]biimidazolil-3'carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico.
metil éster de ácido 1-acetil-3-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-imidazolidina-4-carboxílico: 4-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-1,4-dicarboxílico (465 mg, 1,2 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e HCI (dioxano a 4 M, 3 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, após o que todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi dissolvido em THF e di/sopropil etilamina (154 mg, 1,2 mmol) foi adicionado, seguido por anidrido acético (122 mg, 1,2 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (eluente: DCM / MeOH) para fornecer o produto metil éster de ácido 1-acetil-3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)imidazolidina-4-carboxílico (273 mg, 0,829 mmol): LCMS-ESI+: calculada para Ci^NsOg: 329,4 (M+); encontrada: 330,4 (M+H+).
metil éster de ácido (1-{3-acetil-5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxoetilcarbamoil]-imidazolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico:
metil éster de ácido 1-acetil-3-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-imidazolidina-4-carboxílico (273 mg, 0,829 mmol) foi dissolvido em
599/1045
THF (1,8 mL) e MeOH (1,2 mL). Uma solução aquosa de LiOH (34,8 mg, 0,829 mmol) foi adicionada e a agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após a hidrólise ser concluída, a reação foi neutralizada com HCI aquoso (0,83 mL, 1M). Os solventes orgânicos foram removidos em vácuo e a suspensão aquosa foi congelada e liofilizada. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (3 mL) e HATU (315 mg, 0,829 mmol) e DIEA (106 mg, 0,829 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante cinco minutos, após o que o sal de cloridrato de amino-(4'bromo) acetofenona (207 mg, 0,829 mmol) foi adicionado. A agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 120 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi dissolvido em DCM. A camada orgânica foi lavada com HCI aquoso (0,5 M), solução de cloreto de lítio aquosa (5 %), salmoura e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes produziram produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente EtOAc / hexanos) para fornecer o produto metil éster de ácido (1-{3acetil-5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-imidazolidina-1-carbonil}-2metil-propil)-carbâmico (203 mg, 0,397 mmol): LCMS-ESI+: calculada para C2i H27BrN4O6: 511,4 (M+); encontrada: 511,3/513,2 (M+H+).
metil éster de ácido {1-[T-acetil-4-(4-bromo-fenil)-T,2',4',5'tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico:
metil éster de ácido (1-{3-acetil-5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxoetilcarbamoil]-imidazolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (203 mg, 0,397 mmol) foi dissolvido em m-xilenos (4 mL) e aquecido a 135 °C. Acetato de amônio sólido (200 mg, 2,58 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 135 °C. Após 120 minutos, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc peso 10% de MeOH/hexanos) para fornecer o produto metil éster de ácido {1-[1'-acetil-4-(4bromo-feniQ-T^^.õ-tetraidro-IH-l^^jbiimidazolil-S-carbonil^-metilpropil}-carbâmico (162 mg, 0,329 mmol): LCMS-EST: calculada para C2iH26BrN5O4: 492,4 (M+); encontrada: 492,3/494,3 (M+H+).
600/1045 metil éster de ácido {1-[T-acetil-5-(4‘-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-r,2',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}carbâmico:
metil éster de ácido {1-[T-acetil-4-(4-bromo-fenil)-r,2,,4',5'tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (150 mg, 0,304 mmol) foi combinado com metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{4-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-
1-carbonil)-propil]-carbâmico (151 mg, 0,304 mmol) sob uma atmosfera de argônio. Carbonato de potássio (83,9 mg, 0,608 mmol) e Pd(PPh3)4 (34 mg, 0,030 mmol) foram adicionados, seguidos por DME (8 mL) e água (2 mL). A mistura foi aquecida sob condições de micro-ondas durante 20 minutos a 120 °C. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi dissolvido em DMF e purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água/ MeCN peso 0,1 % de TFA) para fornecer o produto metil éster de ácido {1 -[1 '-acetil-
5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol4-il}-bifenil-4-il)-1 ',2',4',5'-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metilpropilj-carbâmico (69,8 mg): LCMS-ESI+: calculada para C^HsiNgO?: 781,9 (M+); encontrada: 782,5 (M+H+); 1H-NMR: 300 MHz, (MeOH-d4) δ: 7,91-7,82 (m, 10H), 5,68 (m,1H), 5,59-5,37 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 4,34 (m,1H), 4,24 (d, J = 7,5Hz, 1H), 4,11-4,02 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,66 (s, 6H), 3,47 (d, J = 7,2Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,29-2,10 (m, 8H), 1,05-0,89 (m, 12H).
Figure BRPI1010795B1_D1155
{1 -[4-(4-Bromo-phenyl)-1 methanesulfonyl-r,2',4',5'-tetrahydro1 H-[2,4lbiimidazolyl-3'-carbonyl]-2methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1156
{1 -[1 '-Methanesulfonyl-5-(4'-{2-[1 -(2-methoxycartx>nylamino-3methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)1 ',2',4',5'-tetrahydro-1 H-[2,4lbiimidazolyl-3'-carbonyl]-2-methylpropylj-carbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido {1 -[1 '-metanossulfonil-5-(4'-{2-[1 -(2 metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4 il)-r,2',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil} carbâmico e metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-T-metanossulfonil1 ',2',4',5'-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico
601/1045 metil éster de ácido {1-[T-metanossulfonil-5-(4'-{2-[1-(2 metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4iO-T^^.S-tetraidro-IH-P^jbiimidazolil-S-carbonilj^-metil-propil}carbâmico: metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-1'-metanossulfonilT,2',4,,5'-tetraidro-1H-[2,4,]biimidazolil-3,-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (62,9 mg, 0,119 mmol) [preparado como descrito para a síntese de metil éster de ácido {1-[T-acetil-4-(4-bromo-fenil)-T,2',4',5,-tetraidro-1H[2,4']biimidazolil-3'-carbonila (Exemplo BY)]-2-metil-propil}-carbâmico substituindo o anidrido acético com cloreto de metil sulfonila] foi combinado com metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-
2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (54,6 mg, 0,110 mmol) sob uma atmosfera de argônio. Carbonato de potássio (33,1 mg, 0,240 mmol) e Pd(PPh3)4 (12,7 mg, 0,011 mmol) foram adicionados, seguidos por DME (2,0 mL) e água (0,4 mL). A mistura foi aquecida sob condições de micro-ondas durante 20 minutos a 120 °C. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi dissolvido em DMF e purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água/ MeCN peso 0,1 % de TFA) para fornecer o produto (20,1 mg): LCMS-ESI+: calculada para C40H51N9O8S: 817,9 (M+); encontrada: 818,6 (M+H+); 1H-NMR: 300 MHz, (MeOH-d4) δ: 7,90-7,81 (m, 10H), 5,69 (d, J = 7,5Hz, 1H), 5,48 (dd, J = 6,9, 6,9Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 8,1, 8,1Hz, 1H), 5,17 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 12,0, 7,8Hz,1H), 4,24 (d, J = 7,2Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,29-1,99 (m, 5H), 1,03-0,89 (m, 12H).
Exemplo CA η=.ς=η
P i-r»
Figure BRPI1010795B1_D1157
{1 -[1 ’-Benzenesulfonyl-4-(4-bromophenyl)-Tr2‘,4',5-tetrahydro-1 H[2,4’]biimidazolyl-3’-carbonyl]-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
O {1-[1’-Benzenesulfonyi-5-(4,-{2-[1-(2“rnethoxycart>onylamino-3methyl-butyryl)-pyrrolídin-2“yl]-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)r,2,,4,,5’-tetrahydr©-lH-(2,4’]biÍmidazolyl-3,-carbonyl]-2-methylpropylj-carbamic add methyl ester
602/1045
Legenda: metil éster de ácido {1-[T-benzenossulfonil-5-(4'-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-1',2',4,,5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}carbâmico e metil éster de ácido {1-[1'-benzenossulfonil-4-(4-bromo-fenil)1 '^'^'.õ-tetraidro-lH-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico e boronato metil éster de ácido {1-[1'-benzenossulfonil-5-(4'-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-1,,2',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}carbâmico: metil éster de ácido {1-[1'-benzenossulfonil-4-(4-bromo-fenil)r,2',4,,5,-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3,-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (63,1 mg, 106,9 mmol) [preparado como descrito para a síntese de metil éster de ácido {1-[r-acetil-4-(4-bromo-fenil)-T,2',4’,5'-tetraidro-1H[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (Exemplo BY)] substituindo o anidrido acético com cloreto de fenil sulfonila] foi combinado com metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-
2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (53,1 mg,
106,9 mmol) sob uma atmosfera de argônio. Carbonato de potássio (29,2 mg, 0,212 mmol) e Pd(PPh3)4 (12,2 mg, 0,0106 mmol) foram adicionados, seguidos por DME (2,5 mL) e água (0,8 mL). A mistura foi aquecida sob condições de micro-ondas durante 20 minutos a 120 °C. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi dissolvido em DMF e purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água/ MeCN peso 0,1 % de TFA) para fornecer o produto metil éster de ácido {1-[1'-benzenossulfonil-5-(4'-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-1',2',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}carbâmico (27,9 mg): LCMS-ESI+: calculada para C45H53N9O8S: 880,2 (M+); encontrada: 881,5 (M+H+); 1H-NMR: 300 MHz, (MeOH-d4) δ: 8,01 (d, J = 7,5Hz, 2H), 7,90-7,76 (m, 11H), 7,65 (t, J = 7,8Hz, 2H), 5,59 (d, J = 8,7Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 7,5, 7,5Hz, 1H), 5,19 (d, J = 8,7Hz, 1H), 4,67 (dd, J = 7,5, 7,5Hz, 1H), 4,32-4,22 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,44 (d, J = 6,6Hz, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,29-1,99 (m, 5H), 0,99-0,86
603/1045 (m, 12H).
Exemplo CB
Figure BRPI1010795B1_D1158
Λ
1. HCI
2. PhB(OH)2, Cu(ll)
Figure BRPI1010795B1_D1159
OMe
3-(2-Methoxycarbonyiamino-3methykbutyryl)-imidazolidine1,4-dicarboxylic acid 1-tertbutyl ester 4-methyl ester
3-{2-Methoxycait>onylamino-3-niethylbutyryl)-1-phenyi-imidazolidine-4carboxylic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1160
OMe
Figure BRPI1010795B1_D1161
2. HATU, NH2-R
Figure BRPI1010795B1_D1162
3-(2-Methoxycart>onylamino-3-methyibutyryl)-1-phenyl-imidazolidine-4carboxylic acid methyl ester (1 -{5-[2-(4-Bromo-phenyl)-2-oxo-ethylcarbamüyl]3-phenyl-imidazolidine-1-carbonyl)-2-methyl· propyl)-cart>amic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1163
NH4OAC, m-Xyl 135 °C
Figure BRPI1010795B1_D1164
(1-[5-[2-(4-Bromo-phenyl)-2TOxo-ethylcart>amoyl]3-phenyl-imidazolidine-1-cart>onyl)-2-methyl· propyl)-carbamic acid methyl ester {1-[4-(4-Bromo-phenyl)-r-phenyH,,2',4',5’tÊtrahydro-1H-[2,4']biimidazolyt-3'-carbonyi}-2methyl-propylFcarbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1165
Figure BRPI1010795B1_D1166
H'Y {1-[4-(4-Bromo-phenyl}-1'-phenyH',2',4',5'tetrahydro-1H-[2,4']biimidazolyl-3'-carbonyl]-2methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido {1-[5-(4'-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyi-butyryl)pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-r-phenyl1']2',4'5'-tetrahydro-1H-[2,4']biimidazolyl-3'-carbonyl]-2-methylpropylj-carbamic acid methyl ester
3-(2-metoxicarbonilamino-3-metiI-butiril)-1 fenil-imidazolidina-4-carboxílico, 4-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 3(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-1,4-dicarboxílico, metil éster de ácido (1-{5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-3-fenilimidazolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, metil éster de ácido 3-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1-fenil-imidazolidina-4-carboxílico, metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-1'-fenil-T,2,,4',5'-tetraidro-1H[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico, metil éster de ácido (1-{5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-3-fenil-imidazolidina-1-carbonil}604/1045
2- metil-propil)-carbâmico, metil éster de ácido {1 -[5-(4'-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-1 '-fenil-1 ',2',4',5'-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}carbâmico e metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-r-fenil-T,2',4',5'tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico metil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1fenil-imidazolidina-4-carboxílico: 4-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 3(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-1,4-dicarboxílico (0,20 g, 0,515 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,0 mL) e HCI (dioxano a 4 M, 1 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 60 minutos, após o que todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi combinado com ácido fenil borônico (188 mg, 1,545 mmol) e DCM (15 mL) foi adicionado. Trietilamina (1,2 mL, 8,89 mmol) foi adicionado, seguido por acetato de cobre (II) e peneiras moleculares 4 Â. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 24 hrs, a reação foi saciada com solução de hidróxido de amônio aquosa (10%) e a camada orgânica foi isolada. A camada orgânica foi lavada com solução de HCI aquosa (0,5 M), salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação forneceram o material bruto. Purificação por meio de cromatografia flash sobre sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) produziu o produto desejado metil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1-fenilimidazolidina-4-carboxílico (51,0 mg, 0,14 mmol): LCMS-ESI+: calculada para C18H25N3O5: 363,4 (M+); encontrada: 364,4 (M+H+).
metil éster de ácido (1-{5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoilj-
3- fenil-imidazolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1-fenil-imidazolidina-4-carboxílico (51 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em THF (1,2 mL) e MeOH (0,8 mL). Uma solução aquosa de LiOH (6,0 mg, 0,14 mmol) foi adicionada e a agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após a hidrólise ser concluída, a reação foi neutralizada com HCI aquoso (1M). Os solventes orgânicos foram removidos em vácuo e a suspensão aquosa foi congelada e liofilizada. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material
605/1045 bruto foi dissolvido em DMF (1,5 mL) e HATU (54,3 mg, 0,14 mmol) e DIEA (36,9 mg, 0,28 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante cinco minutos, após o que o sal de cloridrato de amino(4'bromo) acetofenona (35,7 mg, 0,14 mmol) foi adicionado. A agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 10 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para fornecer o produto levemente impuro (95 mg): LCMS-ESI+: calculada para C25H29BrN4O5: 545,4 (M+); encontrada: 545,2 / 547,4 (M+H+).
metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-T-fenil-T,2',4',5'tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: metil éster de ácido (1-{5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-3-fenil-imidazolidina-
1- carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (90 mg) foi dissolvido em m-xilenos (3 mL) e aquecido a 135 °C. Acetato de amônio sólido (100 mg, 1,29 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 135 °C. Após 120 minutos, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para fornecer o produto metil éster de ácido {1[4-(4-bromo-fenil)-1 '-fenil-1 ',2',4’,5'-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-
2- metil-propil}-carbâmico (40,2 mg, 0,0764 mmol): LCMS-ESI+: calculada para C25H28BrN5O3: 526,4 (M+); encontrada: 526,4 / 528,3 (M+H+).
metil éster de ácido {1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-T-fenil-T,2,,4',5'tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico:
metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-T-fenil-T,2',4',5'tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (40 mg, 0,076 mmol) foi combinado com metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{4-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-
1-carbonil)-propil]-carbâmico (37,6 mg, 0,076 mmol) sob uma atmosfera de argônio. Carbonato de potássio (20,9 mg, 0,152 mmol) e Pd(PPh3)4 (8,7 mg, 0,0076 mmol) foram adicionados, seguidos por DME (1,8 mL) e água (0,3 mL). A mistura foi aquecida sob condições de micro-ondas durante 20 minutos a 120 °C. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto
606/1045 foi dissolvido em DMF e purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água/ MeCN peso 0,1 % de TFA) para fornecer o produto metil éster de ácido {1[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-
4-il}-bifeniM-il)-T-fenil-1',2,,4,,5,-tetraidro-1H-[2,4,]biimidazolil-3'-carbonil]-2metil-propil}-carbâmico (5,4 mg): LCMS-ESI+: calculada para C45H53N9O6:
815,9 (M+); encontrada: 816,5 (M+H+); 1H-NMR: 300 MHz, (MeOH-d4) δ: 7,89-7,86 (m, 10H), 7,35 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 5,67 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,31-4,08 (m, 3H), 4,01-3,79 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,29-1,99 (m, 5H), 0,99-0,89 (m, 12H).
Exemplo CD
Figure BRPI1010795B1_D1167
Piperazine-1,3dicarboxylic acid 1-fertbutyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1168
3-[2-(4-Bromo-phenyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-4-(2methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-piperazine-1carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1169
3-[2-(4-Bromo-phenyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-4-(2methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)piperazine-1-carboxylic acid fert-butyl ester
NH4OAc, m-Xyl
135 °C
Figure BRPI1010795B1_D1170
3-[4-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]-4-(2methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-piperazine-1-carboxylic acid fert-butyl ester
Legenda das figuras acima: terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2oxo-etilcarbamoil]-4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1carboxílico, terc-butil éster de ácido 3-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1 -carboxílico, 1 -terc-butil éster de ácido piperazina-1,3-dicarboxílico e terc-butil éster de ácido 3-[2-(4bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)piperazina-1 -carboxílico terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoilJ-
4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1-carboxílico: N- (Metilcarbamoil)(L)-valina (2,0 g, 11,4 mmol) foi dissolvido em DMF (15 mL)
607/1045 em temperatura ambiente. HATU (4,34 g, 11,4 mmol) e di/sopropil etilamina (1,47 g, 11,4 mmol) foram adicionados e a agitação foi continuada. Após 10 minutos, 1-terc-butil éster de ácido piperazina-1,3-dicarboxílico sólido (2,62 g, 11,4 mmol) foi adicionado. À suspensão resultante foram adicionados DMF (10 ml_) e di/sopropil etilamina (1,47 g, 11,4 mmol). A agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 min, HATU (4,34 g, 11,4 mmol) e di/sopropil etilamina (1,47 g, 11,4 mmol) foram adicionados à solução amarela resultante seguidos por sal de cloridrato de amino-(4'bromo) acetofenona (2,85 g, 11,4 mmol). Após 30 minutos todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi apreendido em EtOAc e a camada orgânica foi lavada com HCI aquoso (1 M), LiCI aquoso (5 %), solução de bicarbonato aquosa, salmoura e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes em vácuo produziram material bruto, que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (eluente: EtOAc peso MeOH 10%/ hexanos) para fornecer o produto terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2oxo-etilcarbamoil]-4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1carboxílico (3,62 g): LCMS-ESI+: calculada para C25H35BrN4O7: 583,4 (M+); encontrada: 583,2 / 585,2 (M+H+).
terc-butil éster de ácido 3-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1-carboxílico:
terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1-carboxílico (2,0 g, 3,43 mmol) foi dissolvido em m-xilenos (18 mL) e aquecido a 135 °C. Acetato de amônio sólido (1,70 g, 22,0 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 135 °C. Após 120 minutos, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc peso MeOH 10% / hexanos) para fornecer o produto terc-butil éster de ácido 3-[4-(4-bromo-fenil)-1 Himidazol-2-il]-4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1carboxílico (674 mg, 1,19 mmol): LCMS-ESI+: calculada para 025Η34ΒγΝ505: 564,5 (M+); encontrada: 564,2 / 566,2 (M+H+).
Exemplo CE
608/1045
Figure BRPI1010795B1_D1171
3-[4-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]-4-(2methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester {1-[2-[2-(4-Bromo-phenyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]~4(2,2,2-trifiuoro-ethyl)-piperazine-1-carbonyl]-2-methylpropylj-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1172
NH4OAc, m-Xyl
135 °C
Figure BRPI1010795B1_D1173
{1 -[2-[4-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imidazol2-yl]-4-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-piperazine1 -carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester {1 -[2-[2-(4-Bromo-phenyl)-2-oxoethylcarbamoyl]-4-(2,2,2-trifluoro-ethyl)piperazine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl}carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1174
{1 -[2-[4-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imidazol2-yl]-4-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-piperazine1 -carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1175
Figure BRPI1010795B1_D1176
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-4-(2,2,2trifluoro-ethyl)-piperazin-2-yl]-1H-imidazol-4-yl}-phenylethynyl)-phenyl]-1Himidazol-2-yl}-pyiTolidine-1 -carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido {1-[2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico, terc-butil éster de ácido 3-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1-carboxílico, metil éster de ácido {1 -[2-[4-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-(2,2,2-trifluoro-etil)piperazina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico, metil éster de ácido {1-[2-[2(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina-110 carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico, metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-2-il]1 H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2metil-propil]-carbâmico, metil éster de ácido {1-[2-[4-(4-bromo-fenil)-1Himidazol-2-il]-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina-1-carbonil]-2-metil-propil}15 carbâmico e alcina
609/1045 metil éster de ácido {1-[2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: tercbutil éster de ácido 3-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1-carboxílico (400 mg, 0,686 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,0 ml_) e HCI (dioxano a 4 M, 2 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos, após o que todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi dissolvido em DMF (1,0 mL) / THF (1,0 ml_) e di/sopropil etilamina (88,5 mg, 0,686 mmol) foi adicionado seguido por triflato de trifluoroetila (114,7 mg, 0,494 mmol). A agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 14 horas, todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (eluente: EtOAc peso MeOH 10% / hexanos) para fornecer o produto metil éster de ácido {1 -[2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-(2,2,2-trifluoro-etil)piperazina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (192 mg, 0,34 mmol): LCMSESI+: calculada para C22H28BrF3N4O5: 565,3 (M+); encontrada: 565,2 / 567,2 (M+H+).
metil éster de ácido {1-[2-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: metil éster de ácido {1-[2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-(2,2,2-trifluoroetil)-piperazina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (192 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em m-Xilenos (2 ml_) e aquecido a 135 °C. Acetato de amônio sólido (128 mg, 1,66 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 135 °C. Após 110 minutos, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc peso MeOH 10%/hexanos) para fornecer o produto metil éster de ácido {1-[2-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-
2- il]-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (98,7 mg, 0,181 mmol): LCMS-ESI+: calculada para C22H27BrF3N5O3: 546,4 (M+); encontrada: 546,0 / 548,2 (M+H+).
metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-
3- metil-butiril)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-
610/1045 feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico: metil éster de ácido {1-[2-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (98,7 mg, 0,181 mmol) foi combinado com metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (71,2 mg, 0,181 mmol) e Pd(PPh3)4 (21,5 mg, 0,018 mmol) sob uma atmosfera de argônio. DMF (desgaseificado com argônio) foi adicionado seguido por trietilamina (181 mg, 1,8 mmol) e iodeto de cobre (I) (3,5 mg, 0,018 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C. Após 20 minutos, os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi semipurificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel (eluente EtOAc peso MeOH 10% / hexanos) e também purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água/ MeCN peso 0,1 % de TFA) para fornecer o produto metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-2-il]-1H imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metilpropilj-carbâmico (12,4 mg): LCMS-ESI+: calculada para C44H52F3NgO6:
859,9 (M+); encontrada: 860,5 (M+H+); 1H-NMR: 300 MHz, (MeOH-d4) δ: 7,91-7,68 (m, 10H), 6,06 (m, 2H), 5,24 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,23 (d, J = 7,8Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,85 (m,1H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,15-3,02 (m, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,29-2,01 (m, 5H),
1,07-0,83 (m, 12H).
Figure BRPI1010795B1_D1177
{1 -[4-(4-Bromo-phenyl)-1 '-(2,2,2trifluoro-ethyl)-1',2',4',5'-tetrahydro1 H-[2,41biimidazolyl-3'-carbonyl]-2methyl-propyl}-carbamic add methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1178
[1 -(2-{5-[4-(4-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylarnino-3-rnethyl-butyryl)-4N(2,2,2-trifluoro-ethyl)-pyrrolidin-2-yl]-1H-imidazol-4-yl}-phenylethynyl)phenyl]-1 H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1 -carbonyl)-2-methyl-propyl]carbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-T-(2,2,2-trifluoro-etil)T^^.õ-tetraidro-IH-IZ^biimidazolil-S-carboniri-Z-metil-propilJ-carbâmico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-4N-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]611/1045
H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-
3-metil-butiril)-4N-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico: metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-T-(2,2,2-trifluoro-etil)T,2',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (55,0 mg, 0,103 mmol) foi combinado com metil éster de ácido (1-{2-[5-(4etinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (37,5 mg, 0,095 mmol) e PdCI2(PPh3)2 (7,0 mg, 0,010 mmol) sob uma atmosfera de argônio. DMF (2,0 mL, desgaseificado com argônio) foi adicionado seguido por trietilamina (104 mg, 1,03 mmol) e iodeto de cobre (I) (1,9 mg, 0,01 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C. Após 240 minutos, voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi semipurificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel (eluente EtOAc peso MeOH 10% / hexanos) e também purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água/ MeCN peso 0,1 % de TFA) para fornecer o produto metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4N-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metilpropilj-carbâmico (4,9 mg): LCMS-ESI+: calculada para C43H50F3N9O6: 845,9 (M+); encontrada: 846,4 (M+H+); 1H-NMR: 300 MHz, (MeOH-d4) δ: 7,91-7,68 (m, 10H), 5,35 (dd, J = 6,3, 6,3Hz, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,76 (d, J = 6,9Hz, 1H), 4,23 (d, J = 7,5Hz, 1H), 4,09 (m,1H), 4,00 (d, J = 7,8Hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,66 (s, 6H), 3,65-3,42 (m, 4H), 2,56 (m, 1H), 2,29-2,06 (m, 5H), 0,99-0,88 (m, 12H).
Exemplo CG
612/1045
Figure BRPI1010795B1_D1179
4-Amino-N-(4-amino-phenyl)benzamide
Figure BRPI1010795B1_D1180
Pyrrolidine-1,2-dicarboxyIic add
1-fert-butyi ester
Figure BRPI1010795B1_D1181
2-(4-{4-[(pyrroiidine-1'-cartx)xylic add ferf-butyl ester)phenylcarbamoyl}-phenylcarbamoyl)pyiTolidine-1-carboxyiic add ferf-butyl ester
TFA
DCM.RT
Figure BRPI1010795B1_D1182
Figure BRPI1010795B1_D1183
2-Methoxycarbonylamino3-mettiyl-butyricadd
Pyrrolidine-2-carboxylic add (4-[4-(pyrralidin-2'-yl-cart»nyl-amino)phenylcarbamoyl]-phenyl}-amide
Figure BRPI1010795B1_D1184
(1-{2-[4-(4-{[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)pyrrolidine-2-cart)onyi]-amino}-phenylcart>amoyl)phenylcarbamoyl]-pyrrolidine-1-cart»nyl}-2-methyl-propyl)· carbamic add methyl ester
Legenda: 4-amino-N-(4-amino-fenil)-benzamida; 1-terc-Butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(4-{4-[(terc-butil éster de ácido pirrolidina-1 '-carboxílico)-fenilcarbamoil}-fenilcarbamoil)-pirrolidina5 1 -carboxílico; {4-[4-(pirrolidin-2'-il-carbonil-amino)-fenilcarbamoil]-fenil}-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico.
terc-butil éster de ácido 2-(4-{4-[(terc-butil éster de ácido pirrolidina-1 '-carboxílico)-fenilcarbamoil}-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carboxílico: 410 amino-N-(4-amino-fenil)-benzamida (3,00 g) e 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (6,55 g) foram dissolvidos em DCM (90 mL), e 1etoxicarbonil-1,2-diidroquinolina (7,88 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas e evaporada sob vácuo. O óleo foi dissolvido em acetato de etila, formando um precipitado, que 15 foi coletado por filtração a vácuo e secado sob vácuo, fornecendo terc-butil éster de ácido 2-(4-{4-[(terc-butil éster de ácido pirrolidina-T-carboxílico)613/1045 fenilcarbamoil}-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (7,64 g, 93 %) como um sólido branco.
{4-[4-(pirrolidin-2'-il-carbonil-amino)-fenilcarbamoil]-fenil}-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-(4-{4-[(terc-butil éster de ácido pirrolidina-T-carboxílico)-fenilcarbamoil}-fenilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxílico (2,01 g) foi dissolvido em DCM (46 mL), e ácido trifluoroacético (6 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DCM e extraído duas vezes com solução de NaHCO3 saturada. O sólido foi coletado por filtração a vácuo, lavado com acetato de etila, e secado sob vácuo, fornecendo {4-[4-(pirrolidin-2'-il-carbonil-amino)fenilcarbamoil]-fenil}-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico (1,18 g, 87 %) como um sólido branco.
metil éster de ácido (1-{2-[4-(4-{[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-fenilcarbamoil)-fenilcarbamoil]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: {4-[4-(pirrolidin-2'-il-carbonilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico (0,305 g), ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,277 g), e HATU (0,621 g) foram dissolvidos em DMF anidroso (8 mL), e diisopropiletilamina (0,496 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e evaporada sob vácuo. O óleo foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia (0-20 % de acetato de etila :hexano), fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[4-(4-{[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-fenilcarbamoil)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,324 g, 58 %) como um sólido branco: 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) 0:10,3 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 7,9 (d, J = 9,9, 2H), 7,7 (m, 4H), 7,5 (d, J = 9,9, 2H), 7,3 (d, J = 9,9, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,5 (s, 6H), 2,2 (m, 2H), 1,9 (m, 8H), 0,9 (m, 12H); MS (ESI) m/z 736 [M + H]+.
Exemplo CH
614/1045
Figure BRPI1010795B1_D1185
Figure BRPI1010795B1_D1186
PyrroJidtne-1,2-dicarboxylic acid
-fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1187
2-[4-(2-{4-[(1-carboxy)ic add fert-butyl ester-pyrrolidine-2-carbony!) -amino]-phenyl}-ethyl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidine1 -carboxylic add fert-butyl ester
TFA
DCM.RT
Figure BRPI1010795B1_D1188
Pyrrolidine-2-caiboxylic add (4-(2-[4-(pyrrolidinecarbonylamino)-phenyl]-ethy!}-pbenyl}-amide
Figure BRPI1010795B1_D1189
2-Methoxycart>onylamino3-methyl-butyric add
Figure BRPI1010795B1_D1190
[1 -(2-{4-[2-(4-{[1 -í2-Methoxycart)onylamino3-methyl-butyryl)pynOlidine-2-cartx>nyl)-amino)-phenyl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}pyrrolidine-1 -carbonyl)-2-methyTpropyl}-carbamic add methyl ester
Legenda das figuras abaixo: 4,4-etilenodianilina; terc-Butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; ferc-Butil éster de ácido 2-[4-(2-{4-[(terc-butil éster de ácido 1-carboxílico-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-fenil}-etil)5 fenilcarbamoil]-pirrolidina-1 -carboxílico; (4-{2-[4-(pirrolidinacarbonil-amino)fenil]-etil}-fenil)-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico; ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido [1-(2-{4-[2-(4-{[1(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-fenil)etil]-fenilcarbamoil}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico .
terc-butil éster de ácido 2-[4-(2-{4-[(terc-butil éster de ácido 1carboxílico -pirrolidina-2-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fenilcarbamoil]pirrolidina-1-carboxílico: 4,4'-Etilenodianilina (2,98 g) e 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (7,09 g) foram dissolvidos em DCM (90 mL), e 1-etoxicarbonil-1,2-diidroquinolina (8,38 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e evaporada sob vácuo. Óleo foi dissolvido em acetato de etila, formando um precipitado, que foi coletado por filtração a vácuo e secado sob vácuo, fornecendo tercbutil éster de ácido 2-[4-(2-{4-[(terc-butil éster de ácido 1-carboxílico615/1045 pirrolidina-2-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1carboxílico (8,30 g, 97 %) como um sólido branco.
(4-{2-[4-(pirrolidinacarbonil-amino)-fenil]-etil}-fenil)-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-[4-(2-{4-[( terc-butil éster de ácido 1-carboxílico-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-fenil}-etil)fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (3,01 g) foi dissolvido em DCM (45 mL), e ácido trifluoroacético (15 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DCM e extraído duas vezes com solução saturada de NaHCO3. O sólido foi coletado por filtração a vácuo, lavado com acetato de etila, e secado sob vácuo, fornecendo (4-{2-[4-(pirrolidinacarbonil-amino)fenil]-etil}-fenil)-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico (1,86 g, 93 %) como um sólido cinza claro.
metil éster de ácido [1-(2-{4-[2-(4-{[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-fenil)-etil]-fenilcarbamoil}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: (4-{2-[4-(pirrolidinacarbonilamino)-fenil]-etil}-fenil)-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico (0,299 g), ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,296 g), e HATU (0,648 g) foram dissolvidos em DMF anidroso (5 mL), e diisopropiletilamina (0,513 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e evaporada sob vácuo. O óleo foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia (0 a 100 % de acetato de etila :hexano), fornecendo metil éster de ácido [1-(2-{4-[2-(4-{[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidina-2-carbonil]-amino}-fenil)-etil]-fenilcarbamoil}-pirrolidina-1-carbonil)2-metil-propil]-carbâmico (0,254 g, 48 %) como um sólido branco: 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-de) δ: 9,9 (s, 2H), 8,2 (amplo s, 2H), 7,4 (d, J = 9,9, 4H), 7,3 (d, J = 9,9, 2H), 7,1 (d, J = 9,9, 4H), 4,4 (m, 2H), 4,0 (t, J = 7,5, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (m, 8H), 3,5 (s, 6H), 3,1 (m, 8H), 2,8 (s, 4H), 2,1 (m, 2H), 1,9 (m, 8H), 0,9 (m, 12H); MS (ESI) m/z 721 [M + H]+.
Exemplo Cl
616/1045
Figure BRPI1010795B1_D1191
EEDQ
DCM.RT
Figure BRPI1010795B1_D1192
h2n
4,4'-Ethylenedianiline
Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic add
1-tert-butyl ester
TFA
DCM.RT
Figure BRPI1010795B1_D1193
Figure BRPI1010795B1_D1194
Η Ϊ
7N>A
V H
Py rrolidine-2-cart»xyiic add {4-[4-(pyrrolidinecart>onylamino)-phenylazo]-phenyl}-amide »â
2-Methoxycarbonyiamino3-methyl-butyric add
H ,N.
.. o ° Μ o 0 oÁ 0
O (1-{2-[4-(4-51-(2-Mettioxycart>onylamino-3-methyl-butyryl)pyrrolidine-2-carbonyl]-amino)-phenylazo)-phenylcarbamoyl]pyrrolidine-1 -carbonyl)-2-methyl-propyl)-carbamic add methyl ester
Legenda:
4,4-Etilenodianilina; 1-terc-Butil éster de ácido pirrolidina-1,2- dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(4-{4-[(1-acetil-pirrolidina-2-carbonil)amino]-fenilazo}-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico;
{4-[4(pirrolidinacarbonil-amino)-fenilazo]-fenil}-amida de ácido pirrolidina-2carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[4-(4-{[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2carbonil]-amino}-fenilazo)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico.
terc-Butil éster de ácido 2-(4-{4-[(1-acetil-pirrolidina-2-carbonil)amino]-fenilazo}-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico: 4-(4-aminofenilazo)fenilamina (3,02 g) e 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (7,00 g) foram dissolvidos em DCM (90 mL), e 1-etoxicarbonil-1,2diidroquinolina (8,45 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 19 horas e evaporada sob vácuo. Óleo foi dissolvido em acetato de etila, formando um precipitado, que foi coletado por filtração a vácuo e secado sob vácuo, fornecendo terc-butil éster de ácido 2(4_{4-[(terc-butil éster de ácido 1-carboxílico-pirrolidina-2-carbonil)-aminoJfenilazo}-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (9,28 g) como um sólido
617/1045 marrom.
{4-[4-(pirrolidinacarbonil-amino)-fenilazo]-fenil}-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-(4-{4-[(terc-butil éster de ácido 1-carboxílico-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-fenilazo}-feriilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxílico (9,28 g, cru) foi dissolvido em DCM (75 mL), e ácido trifluoroacético (25 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DCM e extraído duas vezes com solução saturada de NaHCO3. A solução foi evaporada sob vácuo, fornecendo {4-[4(pirrolidinacarbonil-amino)-fenilazo]-fenil}-amida de ácido pirrolidina-2carboxílico (6,18 g, cru) como um sólido vermelho.
Metil éster de ácido (1-{2-[4-(4-{[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-fenilazo)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-
1- carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: {4-[4-(pirrolidinacarbonil-amino)- fenilazo]-fenil}-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico (0,302 g), ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,284 g), e HATU (0,643 g) foram dissolvidos em DMF anidroso (5 mL), e N-metilmorfolina (0,324 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e evaporada sob vácuo. O óleo foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia (0 a 100 % de acetato de etila :hexano), fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[4-(4-{[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-
2- carbonil]-amino}-fenilazo)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico (0,158 g, 30 %) como um sólido amarelo: 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 10,4 (s, 2H), 7,8.(m, 8H), 7,4 (d, J = 9,9, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,0 (t, J = 7,5, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (m, 8H), 3,5 (s, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,0 (m, 8H), 0,9 (m, 12H); MS (ESI) m/z 721 [M + H]+.
Exemplo CJ
618/1045
Figure BRPI1010795B1_D1195
4-Bromo-naphthalene-1carboxylie acid
HBr/HOAc EtOAc, O’C
Figure BRPI1010795B1_D1196
4-Bromo-naphthelene1-carbonyl c+tlorida
Figure BRPI1010795B1_D1197
DCM, O*C-RT
Figure BRPI1010795B1_D1198
-(4-Bromonaphthalen-1 -yl)2-di azoeth a non e
HATU, NMM
DMF, RT
Pd(PPh3)4 NaHCO,
DME-HjO eo-c
SOCIa
40-C
Figure BRPI1010795B1_D1199
2-Bromo-1 -(4-bromonaphthalen-1 -yl)-ethanone
Figure BRPI1010795B1_D1200
Pyrrolídine-1,2-dicartxoxyIic acid 1 -f»rt~butyJ ester
Figure BRPI1010795B1_D1201
Pyrroüdina-1,2-dicartooxylic acid 2-£2-(4-bromonaphthaten1-yl>-2-oxo-ethyl}ester 1-fort-butyJ ester
NH4OAe
Xylenes
140*C
Figure BRPI1010795B1_D1202
2-(5-<4-Bromo-naphthalen-1-yl)-1 /-f-imldazol2-ylJ-pyrrolidine-1~carboxylic acid fert-butyl ester
TFA
DCM, RT
Figure BRPI1010795B1_D1203
TEA
ACN, RT
Figure BRPI1010795B1_D1204
5-(4-Brc>mo-naphthafen-1 -yl)2-pyrrolidín-2-yl-1 f-f-imidazole
Figure BRPI1010795B1_D1205
2-Methoxycarbonylamino3-methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D1206
[2-MethyH-(2-(5-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-(1,3,2] dioxaborolan-2-yl)-phenyÍ]-1 W-Jmidazot-2-yl)-pyn-oiidine1-carbonyl)-propyl]-earbamic acid methyl ester (1-[2-(5-( 4-8rorr»c-r»aphthaien-1-yl)-1 f-f-imidazol-2-yl]-pyrrolidir>e1-carbonyl}-2-methyl-propyl}-carbarntc add methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1207
[1 -(2-(5-(4-(4-(2-(1 -(2-Methoxy ca rbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl>-phenyl)-naphthalen-1-yl]-1/-f-ímldazol-2yl}—pyrTOlidine-1-carbonyl)-2-methy)-propyl]—cart>amic add methyl ester
Legenda: ácido 4-bromo-naftaleno-1-carboxílico; cloreto de 4-bromo naftaleno-1 -carbonila; 1 -(4-bromonaftalen-2-il)-2-diazoetanona; 2-bromo-1 94-bromo-naftalen-1-il)-etanona; 1-ferc-Butil éster de ácido pirrolidina-1,2dicarboxílico; 1-ferc-Butil éster de 2-[2-94-bromonaftalen-1-il)-2-oxo-etil]éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; ferc-Butil éster de ácido 2-[5-(4-bromonaftalen-1 -il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; 5-(4-bromo-naftalen1 -il)-2-pirrolidin-2-il-1 H-imidazol; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-naftalen-1-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido [2-metil1-(2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico, metil éster de ácido [1-(2-(5-(4-(4-(2[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolicin-2-il]-3H-imidazol-4-il}fenil)-naftalen-1-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil] carbâmico .
cloreto de 4-bromo-naftaleno-1-carbonila: ácido 4bromonaftaleno-1 -carboxílico (9,80 g) foi suspenso em cloreto de tionila (80 mL) e agitado a 40 °C durante 16 horas e evaporado sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DCM (20 mL) e evaporado sob vácuo, fornecendo cloreto de
4-bromonaftaleno-1 -carbonila (13,8 g, cru) como um sólido branco.
1-(4-Bromonaftalen-1-il)-2-diazoetanona: cloreto de 4-bromonaftaleno-1-carbonila (13,8 g) foi dissolvido em diclorometano (130 mL) e resfriado para 0°C. Solução de diazometano de TMS (40 mL, 2 M em DCM)
619/1045 foi adicionada, e banho de gelo foi removido. A mistura reacional foi agitada durante 18 horas e evaporada sob vácuo, fornecendo 1-(4-bromonaftalen-1il)-2-diazoetanona (13,8 g, cru) como um óleo marrom.
2-Bromo-1 -(4-bromo-naftalen-1 -il)-etanona: 1 -(4-Bromonaftalen-
1- il)-2-diazoetanona (13,8 g) foi dissolvido em acetato de etila (200 mL), e solução de ácido hidrobrômico (8,4 ml_, 5,7 M em ácido acético) foi adicionada a 0 °C. A mistura reacional foi agitada 15 minutos, solução de NaHCO3 (100 ml_) foi adicionada, e a mistura foi agitada 10 minutos. Solução de acetato de etila foi extraída duas vezes com solução de NaHCO3 (50 mL), uma vez com salmoura (50 mL), e evaporada sob vácuo. O óleo foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia (0-20 % de acetato de etila :hexano), fornecendo 2-bromo-1-(4-bromo-naftalen-1-il)-etanona (6,67 g, 51 %) como um sólido castanho.
1-ferc-butil éster de 2-[2-(4-bromonaftalen-1-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina1,2-dicarboxílico (4,85 g) foi dissolvido em acetonitrila (65 ml_), e trietilamina (3,09 ml_) foi adicionado. Uma solução de 2-bromo-1-(4-bromonaftalen-1-il)etanona (6,60 g) em acetonitrila (35 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada 90 minutos e evaporada sob vácuo. Óleo foi dissolvido em DCM (50 mL), extraído uma vez com água (20 ml_) e uma vez com solução de NaHCO3 (20 mL), e evaporado sob vácuo para um líquido concentrado. Solução foi purificada por cromatografia (0 a 50 % de acetato de etila:hexano) e evaporada sob vácuo, fornecendo 1-ferc-butil éster de 2-[2-(4bromonaftalen-1-il)-2-oxo-etil]éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (8,95 g, 95 %) como um sólido castanho.
terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-naftalen-1-il)-1H-imidazol-
2- il]-pirrolidina-1-carboxílico: 1-ferc-butil éster de 2-[2-(4-bromonaftalen-1-il)2-oxo-etil]éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (8,80 g) e acetato de amônio (7,51 g) foram suspensos em xilenos. A mistura reacional foi agitada a 140°C durante 15 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e extraído duas vezes com água (20 ml_) e uma vez com salmoura (20 ml_). O óleo foi dissolvido em DCM, purificado por croma-
620/1045 tografia (0 a 50 % de acetato de etila :hexanos), e evaporado sob vácuo, fornecendo terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-naftalen-1-il)-1H-imidazol2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (4,34 g, 52 %) como um sólido castanho.
5-(4-Bromo-naftalen-1-il)-2-pirrolidin-2-il-1H-imidazol: terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-naftalen-141)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carboxílico (1,00 g) foi dissolvido em DCM (12 mL), e ácido trifluoroacético (4 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DCM (10 mL) e extraído com solução saturada de NaHCO3 (30 mL). O sólido foi coletado por filtração a vácuo, lavado com DCM, e secado sob vácuo, fornecendo 5-(4-bromo-naftalen-1-il)-2-pirrolidin-2-il-1H-lmidazol (0,940 g, cru) como um sólido não totalmente branco.
metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-naftalen-1-il)-1H-imidazol-
2- il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico : 5-(4-bromo-naftalen-1il)-2-pirrolidin-2-il-1 H-lmidazol (0,925 g), ácido 2-metoxicarbonilamino-3metil-butírico (0,441 g), e HATU (1,00 g) foram dissolvidos em DMF anidroso (15 mL), e N-metilmorfolina (0,497 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e evaporada sob vácuo. O óleo foi dissolvido em DCM, purificado por cromatografia (0 a 100 % de acetato de etila :hexanos), e evaporado sob vácuo, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-naftalen-1-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,814 g, 72 %) como um sólido não totalmente branco.
metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-
3- metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-1-il]-1 H-imidazol2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: metil éster de ácido (1{2-[5-(4-bromo-naftalen-1 -il)-1 H-i midazol-2-i l]-pi rrol id i na-1 -carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico (0,115 g), metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2ldioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1carbonil)-propil]-carbâmico (0,111 g), e NaHCO3 (0,0623 g) foram dissolvidos em uma mistura de 1,2-dimetoxietano (3 mL) e água (1 mL). A solução foi desgaseificada com nitrogênio, e Pd(PPh3)4 (0,0114 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 85 °C durante 16 horas e evaporada sob vácuo.
O sólido foi dissolvido em acetato de etila (10 mL) e extraído duas vezes
621/1045 com água (10 mL) e uma vez com salmoura (10 mL). A solução foi evaporada, dissolvida em DMF, purificada por HPLC de fase reversa (5 a 70 % de acetonitrila:água), e liofilizada, fornecendo metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}fenil)-naftalen-1 -il]-1 H-im idazol-2-i I}-pi rrol id i na-1 -carbonil)-2-metil-propil]carbâmico (0,037 g, 21 %) como um sólido branco: 1H-NMR: 300 MHz, (CHCl3- dí) δ: 8,9 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 5,8 (m, 2H), 5,3 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,0 (m, 4H), 3,6 (s, 6H), 2,4 (m, 6H), 2,0 (m, 6H), 0,8 (m, 12H); MS (ESI) m/z 789 [M + H]+.
Exemplo CJ
Figure BRPI1010795B1_D1208
2,6-Dibromonaphthalene
Pd(PPh3)<
KQAc
Dioxane
80°C
Figure BRPI1010795B1_D1209
Figure BRPI1010795B1_D1210
2-{5^2(1'-carb(ixylic acid ferf-butyl ester-pymlidin-2-yl)· 3Μ8Ζθ^3ρΜ3Μ4ΐΜ3ΖθΡ2pynolidine-1-cartaylic acid tert-bufyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1211
2,6-bis(2-Pyrolidin-2-yl-1H· imidazo)é)naphthalene /°γΝΛ)Η °Ã
2-Methoxycarbonyiamino3-methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D1212
Figure BRPI1010795B1_D1213
(1-{245464241-(2-ílethaxycart)onyiaminD-3-methyl-butyryI)pyrroiidin-J-ylJ-SH-imidazoM-ylJ-naphthalen-J-yl)1H-imidazok2-yl]-pyrrdidine-1-cajíX)n^2-n)ethyl-propyl)carbamic acid methyl ester
2,6-dibromonaftaleno;
Legenda:
bis-(pinocolato)diborano; 2,6-(bis15 pinocolato)diboranonaftaleno; ferc-Butil éster de ácido 2-(5-bromo-1 H622/1045 imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; terc-Butil éster de ácido 2-(5-{6-[2(terc-Butil éster de ácido T-carboxílico-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-1i I] naftalen-2-i I]-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico; 2,6-b is(2-p irro lid i n2-il-l H-imidazol)nasftaleno; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-[2-[5-(6-[2-[1-(2-metoxicarbonilarnino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
Diboranonaftaleno de 2,6-(bis-pinocolato): 2,6-Dibromonaftaleno (10,2 g), bis-(pinocolato)diborano (37,3 g), e acetato de potássio (18,0 g) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (250 mL), e a solução foi desgaseificada com nitrogênio. Pd(PPh3)4 (3,13 g) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 20 horas. A suspensão foi filtrada a vácuo, e o sólido foi lavado com acetato de etila, fornecendo 2,6-(bispinocolato)diboranonaftaleno (7,71 g, 58 %) como um sólido amarelo.
terc-butil éster de ácido 2-(5-{6-[2-(terc-butil éster de ácido Tcarboxílico-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico: 2,6-(bis-pinocolato)diboranonaftaleno (0,501 g), terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,885 g), e NaHCO3 (0,562 g) foram dissolvidos em uma mistura de 1,2dimetoxietanodiclorometano (15 mL) e água (5 mL). A solução foi desgaseificada com nitrogênio, e Pd(PPh3)4 (0,0935 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 90 °C durante 16 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DCM (20 mL) e extraído duas vezes com água e uma vez com salmoura. A solução foi evaporada, recristalizada a partir de acetato de etila, e secada sob vácuo, fornecendo terc-butil éster de ácido 2-(5-{6-[2(terc-butil éster de ácido 1'-carboxílico-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,365 g, 46 %) como um sólido branco.
2,6-bis(2-Pirrolidin-2-il-1 H-imidazol)naftaleno: terc-butil éster de ácido 2-(5-{6-[2-(terc-butil éster de ácido 1'-carboxílico-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-naftalen-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,365 g) foi dissolvido em diclorometano (3 mL), e ácido trifluoroacético (1 mL) foi a-
623/1045 dicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 27 horas, aquecida para 40 °C durante 3 horas, e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DCM (10 mL) e extraído com solução saturada de NaHCO3 (30 mL). O sólido foi coletado por filtração a vácuo, lavado com DCM, e secado sob vácuo, fornecendo 2,6-bis(2-pirrolidin-2-il-1Himidazol)naftaleno (0,180 g, 74 %) como um sólido amarelo.
metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolídin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-ilJpirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: 2,6-bis(2-Pi rrol id in-2-il-1Himidazol)naftaleno (0,170 g), ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,168 g), e HATU (0,378 g) foram dissolvidos em DMF anidroso (3 mL), e Nmetilmorfolina (0,188 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e evaporada sob vácuo. O óleo foi dissolvido em DMF e purificado por HPLC de fase reversa (5 a 70 % de acetonitrila:água) e liofilizado, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,051 g, 17 %) como um sólido branco: 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,3 (s, 2H), 8,1 (s, 2H), 8,0 (m, 4H), 7,3 (d, J= 11,2, 2H), 5,1 (m, 2H), 4,1 (m,
2H), 3,9 (m, 4H), 3,5 (s, 6H), 2,4 (m
1H), 2,0 (m, 5H), 0,8 (m, 12H); MS (ESI) zn/z 713 [M + H]+.
Exemplo CK
Figure BRPI1010795B1_D1214
2-[5-(4-Bramonaphthalen-1 -yl)1 H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 carboxylic acid íert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1215
Figure BRPI1010795B1_D1216
HATU, NMM
DMF, RT
Figure BRPI1010795B1_D1217
O— (1-{2-[5-(4-Bromonaphthalen-1-yl)1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Bu3Sn^SnBu3
Pd(PPh3)4
DMF, 85”C
2-Methoxycarbonylamino3-methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D1218
{1 -[2-(5-{4-[2-(4-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-vinyl]-phenyl}1H-imidazoF2-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl)carbamic acid methyl ester
Legenda: ferc-Butil éster de ácido 2-[5-(4-bromonaftalen-2-il)-1 H-imidazol-2624/1045 il]-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromonaftalen-1-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido{1-[2-(5-{4-[2-(4-{2-[1(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirilO-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)vinil]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico.
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromonaftalen-1-il)-1H-imidazol2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromonaftalen-1-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (3,80 g), ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2,57 g), e HATU (5,88 g) foram dissolvidos em DMF anidroso (85 mL), e N-metilmorfolina (2,86 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 22 horas e evaporada sob vácuo. O óleo foi dissolvido em diclorometano, purificado por cromatografia (0 a 50 % de acetato de etila:hexanos), e evaporado sob vácuo, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4bromonaftalen-1-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (6,10 g, cru) como um sólido castanho.
metil éster de ácido {1-[2-(5-{4-[2-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazoI-4-il}-fenil)vinil]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromonaftalen-1-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (1,01 g) foi dissolvido em DMF anidroso (13 mL), e (E)-bis(tributilestanil)eteno (0,585 mL) foi adicionado. A solução foi desgaseificada com nitrogênio, e Pd(PPh3)4 (0,0401 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 85 °C durante 17 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DMF, purificado por HPLC de fase reversa (5 a 70 % de acetonitrila:água), e liofilizado, fornecendo metil éster de ácido {1-[2-(5-{4-[2-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-vinil]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (25 mg, 1,5 %) como um sólido branco: 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,0 (s, 2H), 7,8 (m, 8H), 7,4 (s, 2H), 7,3 (d, J = 9,9, 2H), 5,1 (t, J = 6,9, 2H), 4,1 (t, J = 6,9, 2H), 3,8 (m, 4H), 3,8 (m, 2H),
3,5 (s, 6H), 2,4 (m, 2H), 2,0 (m, 6H), 0,8 (m, 12H); MS (ESI) m/z 765 [M +
625/1045
Η]+Exemplo CL
Figure BRPI1010795B1_D1219
SOCIg
60eC
Figure BRPI1010795B1_D1220
Figure BRPI1010795B1_D1221
DCM, CTC-RT
Figure BRPI1010795B1_D1222
6-Bromo-naphthalene-2carboxylic acid
6-Bromo-naphthalene2-carbonyl chloride
HBr/HOAc
EtOAc, 0°C
Figure BRPI1010795B1_D1223
-(6-Bromo-naphthalen-2-yl)2-diazo-ethanone
Figure BRPI1010795B1_D1224
2-Bromo-1-(6-bromo-naphthalen2-yl)-ethanone
Pyrroüdine-1,2-dícarboxylic acid 1-tert-butyl ester
Pyrrolidine-1,2-dicartJoxylic acid 2-[2-(6-bromonaphthalen-2-yl)-2-oxD-ethyf] ester 1-tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1225
2-[5-(6-Bromo-naphthalen-2-yl)-1H-jmidazol-2-yl}pyrrolidine-1-carboxylíc acid tert-butyl ester
5-(6-Bromo-naphthalen-2-yl)2-pyrrolidin-2-yH H-imidazole
2-Methoxycarbonylamíno3-methykbutyric acid
HATU, NMM
DMF, RT
Figure BRPI1010795B1_D1226
Figure BRPI1010795B1_D1227
(1 -{2-[5-(6-Bromc>naphthalen-2-yl)-1 H-imidazol -2-ylJ-pyrrolid)ne-1-carbonyJ)-2-methyl-propyl)carbamic acid methyl ester bis(pinoco!ato)diborane
Pd(PPh3)4 KOAc
Dioxane
80’C
Figure BRPI1010795B1_D1228
Figure BRPI1010795B1_D1229
(1 -{2-[5-(6-Bromonaphthaien-2-yl)-1 H-imidazo; -2-yl]-pyrrolidine-1-cart>ony!}-2-methyl-propyl)carbamic acid methyl ester {2-MethyH-(2-(5-[®-(4,4,5,5-tetramethyl-(1,3,2J dioxaborolan-2-yl)-naphthaten-2-ylÍ-1HÍmidazol-2-yl}-pyrTOlidine-1-carbonyl)-propyllcarbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1230
Pd(PPh3)4 NaHCO3 DME-H2O 85”C (!-{2-[5-(5,-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl}-pyrTolidin-2-yl}3H-imidazot-4-yl)-[2,2']binaphthalenyl-6-yl}-1/-/->midazol-2-yl]-pyrTOlidíne1-carbony!}-2-methyFpropyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico; cloreto de 6-bromo5 naftaleno-2-carbonila; 1-(6-bromo-naftaleno-2-il)-2-diazo-etanona; 2-bromo1-(6-bromo-naftalen-2-il)-etanona; 1-ferc-Butil éster de ácido pirrolidina-1,2dicarboxílico; 1-ferc-Butil éster de 2-[2-(6-bromo-naftalen-2-il)-2-oxo-etil]éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; ferc-Butil éster de ácido 2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico; 2-(6-bromo-naftalen10 2-il)-2-pirrolidin-2-il-1 H-imidazol; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; bis(pinocolato)diborano. metil éster de ácido [2-metil-1-(2-[5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-propil]-carbâmico; me15 til éster de ácido (1 -{2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1 H-imidazoI-2-il]-pirrolidina-1 carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido(1-{2-[5-(6,-{2-[1-(2626/1045 metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}[2,2']binaftalenil-6-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico.
Cloreto de 6-bromo-naftaleno-2-carbonila: Ácido 6bromonaftaleno-2-carboxílico (25,1 g) foi suspenso em cloreto de tionila (200 mL), agitado a 60 °C durante 16 horas e evaporado sob vácuo. O sólido foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e evaporado sob vácuo, fornecendo cloreto de 6-bromonaftaleno-2-carbonila (27,0 g, cru) como um sólido branco.
1- (6-Bromo-naftalen-2-il)-2-diazo-etanona: cloreto de 6bromonaftaleno-2-carbonila (27,0 g, cru) foi dissolvido em diclorometano (330 mL) e resfriado para 0 °C. Solução de diazometano de TMS (100 mL, 2 M em DCM) foi adicionada, e banho de gelo foi removido. A mistura reacional foi agitada durante 16 horas e evaporada sob vácuo, fornecendo 1-(6bromonaftalen-2-il)-2-diazoetanona (34,7 g, cru) como um sólido laranja.
2- Bromo-1 -(6-bromo-naftalen-2-il)-etanona: 1 -(6-Bromonaftalen2-il)-2-diazoetanona (34,7 g) foi dissolvido em acetato de etila (500 mL), e solução de ácido hidrobrômico (21,1 mL, 5,7 M em ácido acético) foi adicionada a 0 °C. A mistura reacional foi agitada 3 horas, solução de NaHCO3 (200 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada 10 minutos. Solução de acetato de etila foi extraída duas vezes com solução de NaHCO3 (50 mL), uma vez com salmoura (50 mL), e evaporada sob vácuo, fornecendo 2-bromo-1(6-bromonaftalen-2-il)-etanona (33,0 g, cru) como um sólido castanho.
1-terc-butil éster de 2-[2-(6-bromo-naftalen-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina1,2-dicarboxílico (24,0 g) foi dissolvido em acetonitrila (330 mL), e trietilamina (15,6 mL) foi adicionado. Uma solução de 2-bromo-1 -(6-bromonaftalen-2il)-etanona (33,0 g) em acetonitrila (170 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada durante 3 dias e evaporada sob vácuo. Óleo foi dissolvido em diclorometano (100 mL), extraído com água (50 mL) e com solução de NaHCO3 (50 mL), e evaporado sob vácuo para um líquido concentrado. Solução foi purificada por cromatografia (0-30 % de acetato de etila:hexano) e
627/1045 evaporada sob vácuo, fornecendo 1-terc-butil éster de 2-[2-(6-bromonaftalen-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (39,2 g, 84 %) como um sólido castanho.
terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1 H-imidazol2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: 1-terc-butil éster de 2-[2-(6-bromonaftalen-2-il)2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (39,0 g) e acetato de amônio (40,1 g) foram suspensos em xilenos (420 mL). A mistura reacional foi agitada a 140 °C durante 15 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em diclorometano (300 mL), extraído duas vezes com água (50 mL) e uma vez com salmoura (50 mL), e evaporado sob vácuo, fornecendo terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carboxílico (30,3 g, 81 %) como um sólido não totalmente branco.
5-(6-Bromo-naftalen-2-il)-2-pirrolidin-2-il-1H-imidazol: terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carboxílico (5,03 g) foi dissolvido em diclorometano (75 mL), e ácido trifluoroacético (25 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e extraído com solução saturada de NaHCO3 (50 mL). O sólido foi coletado por filtração a vácuo, lavado com diclorometano, e secado sob vácuo, fornecendo 5-(6-bromo-naftalen-2-il)-2-pirrolidin-2-il1H-lmidazol (98 %) como um sólido não totalmente branco.
metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: 5-(6-bromo-naftalen-2il)-2-pirrolidin-2-il-1 H-lmidazol (3,80 g), ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (2,21 g), e HATU (5,06 g) foram dissolvidos em DMF anidroso (75 mL), e N-metilmorfolina (2,68 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e evaporada sob vácuo. O óleo foi dissolvido em diclorometano, purificado por cromatografia (0 a 100 % de acetato de etila:hexanos), e evaporado sob vácuo, fornecendo metil éster de ácido (1 -{2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1 H-im idazol-2-i l]-p irrol id i na-1 carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,814 g, 72 %) como um sólido não to628/1045 talmente branco.
metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)propil]-carbâmico: metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (3,02 g), bis(pinocolato)diborano (3,18 g), e acetato de potássio (1,52 g) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (40 mL), e a solução foi desgaseificada com nitrogênio. Pd(PPh3)4 (0,285 g) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 20 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em diclorometano (50 mL), extraído com solução saturada de NaHCO3 (50 mL), e evaporado sob vácuo. O óleo foi dissolvido em diclorometano, purificado por cromatografia (0-10 % de isopropanokdiclorometano), e evaporado sob vácuo, fornecendo metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)propilj-carbâmico (3,65 g, cru) como um sólido amarelo.
metil éster de ácido (1-{2-[5-(6'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-[2,2']binaftalenil-6-il)-1 H-imidazol2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido (1{2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico (0,174 g), metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-
1-carbonil)-propil]-carbâmico (0,202 g), e NaHCO3 (0,108 g) foram dissolvidos em uma mistura de 1,2-dimetoxietano (6 mL) e água (2 mL). A solução foi desgaseificada com nitrogênio, e Pd(PPh3)4 (0,0176 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 85 °C durante 16 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em acetato de etila (10 mL) e extraído duas vezes com água (10 mL) e uma vez com salmoura (10 mL). A solução foi evaporada, dissolvida em DMF, purificada por HPLC de fase reversa (5 a 70 % de acetonitrila:água), e liofilizada, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[5(6'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-[2,2']binaftalenil-6-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (0,050 g, 16 %) como um sólido branco: 1H-NMR: 300 MHz, (Me-
629/1045
Figure BRPI1010795B1_D1231
2Η)
Figure BRPI1010795B1_D1232
2,2 (m, 6H), 0,9 (m, 12H); MS (ESI) m/z 839 [M + H]+.
Exemplo CM
Figure BRPI1010795B1_D1233
2-fi-(4-Brorr»-phenyl)-1 H imdazoF2- ji]-pyrolidire-1 carboxylic aaa benzyf ester (3-fertButoxycarbonyianino phenytyboronic add
PdCPPhü*.
KüCQa
Figure BRPI1010795B1_D1234
2- E-(3 -twt Butoxycarbonyl arrinobiphenyl-4-yl> 1 iH-irridazol-2-yl]pyrTolidine-1-cartoxylic add benzyl ester
1. HCI.MeOH
2. Boo-Pro-OH, aocoa, B,N. THF
Figure BRPI1010795B1_D1235
Pynoldine-í-carboxyíc acid pyrroidin-2-yl-3 H imids ol-4yif> biphenyl-3-yl]-amide
DME/H20
C
3. Fb, Pd/C.BOH
4. HCI.MeOH
HATU. DIPEA
Figure BRPI1010795B1_D1236
(1 -{2-15(2Tdethoxycarbonylamino-3-rr>ethyd-bLtyr0)pyrolidine-2-caibcnyl]-amino}-biphenyl-4yt> 1 Wirridazol-2-yflpymdidine-1-carbony]-2-methyl-propyi)cart>3mic add methyl ester
2-MerthoxycErbonytamino-3methyl-bntyric acid
Legenda: benzil éster de ácido 2-(5-(3'-terc-Butoxicarbonilamino-bifenil-4-il)1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido (3-tercButoxicarbonilaminofenil)-borônico; benzil éster de ácido 2-[5-(3'-tercButoxicarbonilamino-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; [4(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-3-il]-amida de ácido pirrolidina-2carboxílico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(3'-{[1-(2-Metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
benzil éster de ácido 2-[5-(3'-terc-butoxicarbonilamino-bifenil-4il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: benzil éster de ácido 2-(5-(4bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (2,14 g, 5,01 mmol), ácido (3-terc-butoxicarbonilaminofenil)-borônico (1,19 g, 5,01 mmol), Pd(PPh3)4 (289 mg, 0,251 mmol) e K2CO3 (5,5 mL de solução aquosa a 2 M, 11,02 mmol) foram combinados com 1,2-dimetoxietano (20 mL). A suspensão foi agitada ao mesmo tempo que N2 foi borbulhado através da solução durante 24 min. Um condensador de refluxo foi ligado e a suspensão foi aquecida para 85 °C durante 17 horas. Isto foi em seguida resfriado, diluído com acetato de etila (150 mL), lavado com água e salmoura, secado sobre sulfato de sódio e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (25 % a 50 % de EtOAc/hexanos) para fornecer benzil éster de ácido 2-[5-(3'-terc-butoxicarbonilamino-bifenil-4-il)-1H630/1045 imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1,73 g, 64 %).
[4'-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-3-il]-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico: benzil éster de ácido 2-[5-(3'-tercbutoxicarbonilamino-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1,75 g, 3,25 mmol) foi dissolvido em metanol (40 mL) e HCI concentrado (2 mL) foi adicionado. A solução foi agitada a 50 °C durante 19 horas antes de ser concentrada para um volume de 10 mL, vertida em NaHCO3 saturado (60 mL). A fase orgânica foi extraída 3 vezes com 30 mL de diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas. Uma porção do resíduo resultante (515 mg, 1,17 mmol) foi dissolvida em THF (2 mL). Em um frasco separado, etilcloroformiato (0,134 mL, 1,41 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução a 0 °C agitada de BocPro-OH (303 mg, 1,41 mmol) e trietilamina (0,197 mL, 1,41 mmol) em THF (4 mL). Após 10 minutos, a solução de composto de bifenila foi adicionada por cânula seguida por um enxague de 2 mL com THF. Seguindo a adição, a mistura foi aquecida para RT. Após 70 min, a mistura foi diluída com acetato de etila (60 mL) e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (25 % a 50 % de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto de Boc-Pro (470 mg, 63 %). Este material foi dissolvido em etanol (40 mL) e 10 % de Pd/C (300 mg) foram adicionados antes do frasco ser selado e uma bexiga contendo gás de hidrogênio ser ligada. Uma agulha aberta foi colocada no septo durante 30 s para permitir hidrogênio borbulhar através da solução. Após 13 h, a mistura foi filtrada sobre celita e concentrada. Uma porção deste resíduo (177 mg, 0,353 mmol) foi dissolvida em metanol (20 mL) e HCI concentrado (2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 60 °C antes de ser concentrada para fornecer [4'-(2-pirrolidin-2-il-3Himidazol-4-il)-bifenil-3-il]-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico (142 mg, 100%).
metil éster de ácido (1-{2-[5-(3'-{[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-ilJpirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: [4'-(2-pirroIidin-2-il-3H631/1045 imidazol-4-il)-bifenil-3-il]-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico (142 mg, 0,353 mmol), ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (124 mg, 0,706 mmol) e HATU (295 mg, 0,777 mmol) foram suspensos em DMF (7 mL) e resfriados para 0°C antes de DIPEA (0,615 mL, 3,53 mmol) ser adicionado. Após 80 min, a mistura foi aquecida para RT em seguida filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa, fornecendo metil éster de ácido (1-{2[5-(3'-{[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (50 mg, 20 %): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 10,11 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,80-7,56 (m, 3H), 7,41-7,29 (m, 4H), 5,90 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,82 (m, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,54 (m, 6H), 2,18 (m, 2H), 2,02-1,92 (m, 6H), 0,96-0,82 (m, 12H); MS (ESI) m/z 716 [M + H]+.
Exemplo CN
Figure BRPI1010795B1_D1237
HO /=\
B—NHBoc HO
2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 Himidazol-2-yl]-pynOlidine-1 carboxylic acid benzyi ester (4-tertButoxycarbonylamino phenyl)-boronic acid
Pd(PPh3)4,
K2CO3
DME/H2O °C
Figure BRPI1010795B1_D1238
2-[5-(4'-fezt-Butoxycarbonylaminobiphenyl-4-yl)-1/-/-imidazol-2-yl]pyrrolidine-1-carboxylic acid benzyi ester
1. HCI, MeOH
2. Boc-Pro-OH, EtOCOCI, Et3N, THF
Figure BRPI1010795B1_D1239
3. H2, Pd/C, EtOH
4. HCI, MeOH
Pyrrolidine-2-carboxylic acid [4'-(2-pyrrolidin2-yl-3H-imidazol-4-yl)-biphenyl-4-yl]-amide
Η O Ο*γ'ΝΎχ^'ΟΗ
Figure BRPI1010795B1_D1240
HATU, DIPEA
DMF
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D1241
(1-{2-[5-(4'-{[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-biityryl)pynOlidine-2-carbonyl]-amino}-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamicacid methyl ester
Legenda: benzil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolid ina-1 -carboxílico; ácido (4-terc-butoxicarbonilaminofenil)-borônico; benzil éster de ácido 2-[5-(4'-terc-Butoxicarbonilamino-bifenil-4-il)-1H imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; [4'-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)bifenil-4-il]-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico; ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{[1-(2632/1045
Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-bifenil-4-il)1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico benzil éster de ácido 2-[5-(4'-terc-butoxicarbonilamino-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carboxílico: benzil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1 Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (2,31 g, 5,42 mmol), ácido (4-tercbutoxicarbonilaminofenil)-borônico (1,28 g, 5,42 mmol), Pd(PPh3)4 (313 mg, 0,271 mmol) e K2CO3 (6 mL de solução aquosa a 2 M, 11,92 mmol) foram combinados com 1,2-dimetoxietano (20 mL). A suspensão foi agitada ao mesmo tempo que N2foi borbulhado através da solução durante 14 min. Um condensador de refluxo foi ligado e a suspensão foi aquecida para 85 °C durante 15 horas. Isto foi em seguida resfriado, diluído com acetato de etila (150 mL), lavado com água e salmoura, secado sobre sulfato de sódio e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (25 % a 50 % de EtOAc/hexanos) para fornecer benzil éster de ácido
2-[5-(4'-ferc-butoxicarbonilamino-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carboxílico (1,20 g, 41 %).
[4'-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico: benzil éster de ácido 2-[5-(4'-fercbutoxicarbonilamino-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1,75 g, 3,25 mmol) foi dissolvido em metanol (40 mL) e HCI concentrado (2 mL) foi adicionado. A solução foi agitada a 50 °C durante 19 horas antes de ser concentrada para um volume de 10 mL, vertida em NaHCO3 saturado (60 mL). A fase orgânica foi extraída 3 vezes com 30 mL de diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas. Uma porção do resíduo resultante (963 mg, 2,20 mmol) foi dissolvida em THF (4 mL). Em um frasco separado, etilcloroformiato (0,231 mL,
2,24 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução a 0 °C agitada de BocPro-OH (568 mg, 2,64 mmol) e trietilamina (0,368 mL, 2,69 mmol) em THF (6 mL). Após 10 minutos, a solução de composto de bifenila foi adicionada por cânula seguida por um enxague de 2 mL com THF. Seguindo a adição, a mistura foi aquecida para RT. Após 70 min, a mistura foi diluída com acetato de etila (60 mL) e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada
633/1045 sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (25 % a 50 % de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto de Boc-Pro (470 mg, 63 %). Este material foi dissolvido em etanol (40 mL) e 10 % de Pd/C (300 mg) foram adicionados antes do frasco ser selado e uma bexiga contendo gás de hidrogênio ser ligada. Uma agulha aberta foi colocada no septo durante 30 s para permitir hidrogênio borbulhar através da solução. Após 14 h, a mistura foi filtrada sobre celita e concentrada. Uma porção deste resíduo (169 mg, 0,337 mmol) foi dissolvida em metanol (20 mL) e HCl concentrado (2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 60 °C antes de ser concentrada para fornecer [4'-(2-pirrolidin-2-il-3Himidazol-4-il)-bifenil-4-il]-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico (135 mg, 100%).
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: [4'-(2-pirrolidin-2-il-3Himidazol-4-il)-bifenil-4-il]-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico (135 mg, 0,337 mmol), ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (118 mg, 0,674 mmol) e HATU (282 mg, 0,741 mmol) foram suspensos em DMF (6 mL) e resfriados para 0 °C antes de DIPEA (0,470 mL, 2,70 mmol) ser adicionado. Após 60 min, a mistura foi aquecida para RT em seguida filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa, fornecendo metil éster de ácido (1-{2[5-(4,-{[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (136 mg, 56 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 10,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (d, J = 4,5 Hz, 4H), 7,70 (d, J = 4,5 Hz, 4H), 7,30 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,85-3,77 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,16-1,84 (m, 10H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,86 (d, 6,5 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 716 [M + Hf.
Exemplo CO
Pd(PPh3)4,
K2CO3
634/1045
Figure BRPI1010795B1_D1242
Naphthalene-1,5-diol
Trifiuoro-methanesulfoníc add 5-trilluoromethanesulfonyioxynaphthalen-1 -yl ester
Figure BRPI1010795B1_D1243
PhMe
100 “C
θΤί bts(pinacolato)dboron.
A Pdfdppf^C^, KOAc
doxane
_J H 100 °C
2-{5(4-(5-Trifluoromethanesulfonyloxynaphthalen-1-yl)-phenyi}-1 H-imidazol-2-yl}pyrroíitfine-l-cartxjxyiic add tert-butyl ester
2-(5(4-(4,4,5,5-Teframethyl· [1,3,2}dioxaborolan-2-yI)-phenyi]-1 H-imidazol-2yfy-pyrrolicfine-1-carboxyiic add /ert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1244
Figure BRPI1010795B1_D1245
Pd(PPh3)4. K2CO3
DME/H2O 85 **C
2(5(4(5-(4,4,5,5-Tetramethyl(1,3^}dicxaborolan-2- 2(5^romo-1H4midazol-2-yl)-pynolidineyO-naphthatenU-yiJ-phenylYHdmidazoÍ^-yl)- 1-carboxyiic add tert-buty! ester pyrrolidne-1-carboxylic add íert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1246
2-(5-{4(5-(1H-imÍdazd-2-yl)-pyrrolidíne-1-carboxyi>c add terf-butyl ester}-naphthalen-1-yí]-phenyi}-1H-imidazd-2yty-pyrrolidine-1-carboxylic add tert-butyl ester
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric add
Figure BRPI1010795B1_D1247
[1(2-{5(4-(5-{2(1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-birtytyl)pyrroBdin-2-yl}-3H-imidazol-4-yi}-naphthalen-1 -yl)-phenyl]-1 H-ímidazol-2yl}-pyrTolidine-1-cart>onyl)-2-methyl-propy1]-«aíbainc add methyl ester
Legenda: Naftaleno-1,5-diol; 5-trifluorometanossulfonilóxi-naftalen-1-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico; terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-im idazol-2-i l}-p i rrol id in a-1 carboxílico; bis(pinacolato)diboro; terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(5trifluorometanossulfonilóxi-naftalen-1 -i l)-fen i IJ-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-1-il]-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1carboxílico; terc-Butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(terc-butil éster de ácido 5-{4-[5-(1Hi m id azol-2-il)-pi rrol id ina-1 -carboxílico)-naftalen-1 -il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(5-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-1 -il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
5-trifluorometanossulfonilóxi-naftalen-1-il éster de ácido trifluoro metanossulfônico: Naftaleno-1,5-diol (1 g, 6,25 mmol) foi dissolvido em diclorometano (25 mL) e trietilamina (2,6 mL, 18,73 mmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (1,58 mL, 9,86 mmol) foram adicionados. Após agitação durante 16 h, a mistura foi diluída com acetato de etila (250 mL) e lavada com
635/1045 água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica (0 % a 10 % de EtOAc/hexanos) para fornecer 5trifluorometanossulfonilóxi-naftalen-1-il éster de ácido trifluorometanossulfônico (957 mg, 48 %).
terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(5-trifluorometanossulfonilóxinaftalen-1 -il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 Himidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (1,30 g, 2,96 mmol), 5trifluorometanossulfonilóxi-naftalen-1-il éster de ácido trifluorometanossulfônico (982 mg, 2,31 mmol), Pd(PPh3)4 (134 mg, 0,116 mmol) e carbonato de potássio (639 mg, 4,62 mmol) foram suspensos em tolueno. Após desgaseificar com nitrogênio durante 28 min, a suspensão agitada foi aquecida para 100 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi em seguida resfriada para RT, diluída com acetato de etila (250 mL), lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (0 % a 60 % de EtOAc/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(5trifluorometanossulfonilóxi-naftalen-1-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1carboxílico (1,09 g, 80 %).
terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftaíen-1-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(5-trifluorometanossulfonilóxinaftalen-1-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (468 mg, 0,796 mmol), bis(pinacolato)dibóro (202 mg, 0,796 mmol), Pd(dppf)2CI2 (29 mg, 0,0398 mmol) e acetato de potássio (234 mg, 2,39 mmol) foram suspensos em dioxano (4 mL) e aquecidos para 100 °C durante 90 min. Após resfriamento para RT, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (40 % a 60 % de EtOAc/hexanos) para fornecer tercbutil éster de ácido 2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-
636/1045 naftalen-1-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (450 mg, 100 %). terc-butil éster de ácido 2-(terc-butil éster de ácido 5-{4-[5-(1 Himidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico)-naftalen-1-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-1-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico (159 mg, 0,281 mmol), terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1 Himidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (178 mg (0,562 mmol), Pd(PPh3)4 (65 mg, 0,0562 mmol) e K2CO3 (0,281 mL de uma solução aquosa a 2 M, 0,562 mmol) foram combinados em 1,2-dimetoxietano (3 mL) e desgaseificados com borbulhamento de N2 durante 12 min. A mistura foi em seguida aquecida para 85 °C durante 22 horas em seguida resfriada para RT, diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (80 % a 100 % de EtOAc/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[5-(terc-butil éster de ácido 1Hi midazol-2-il)-p i rrol id i n a-1 -carboxílico)-naftalen-1 -il]-fen i I}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico (42 mg, 22 %).
metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(5-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-
3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-1-il)-fenil]-1 H-imidazol2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-(terc-butil éster de ácido 5-{4-[5-(1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico)naftalen-1-il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico (41 mg, 0,0607 mg) foi dissolvido em metanol (5 mL) e HCI concentrado (1 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 60 °C durante 2 horas em seguida resfriada e concentrada. Ao resíduo foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3metil-butírico (32 mg, 0,182 mmol), HATU (51 mg, 0,133 mmol) e DMF (2 mL). A mistura foi resfriada para 0 °C e DIPEA (0,063 mL, 0,364 mmol) foi adicionado. Após 30 min, água (1 mL) foi adicionada e a mistura foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa, fornecendo metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(5-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-naftalen-1-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2metil-propil]-carbâmico (17,6 mg, 38 %). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,72-7,57 (m, 6H),
7,16 (m, 1H), 5,28 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,11 (m, 3H), 3,86 (m, 3H), 3,67 (s,
637/1045
3H), 3,65 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,30-2,04 (m, 8H), 0,95-0,89 (m, 12H); MS (ESI) m/z 789 [M + H]+.
Exemplo CP
Figure BRPI1010795B1_D1248
_
Bz 'θ' +
Figure BRPI1010795B1_D1249
2-(5-(4-Bromo-phenyl)-1 Himidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1250
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid
2-(5-(4-(5-(4,4,5,5-Tetramethy41,3,2]dioxaborolan-2yl)-naphthalen-1 -y fj-phenyí}-1 H-imidazol-2-yl)pyrrolidine-1-cart>oxylíc acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1251
(1-(2-(5-(4-( 5-(4-{2-{1-(2-Methoxy ca rbonyiamino-3-methyl-butyryl)-pyrTolídin2-ylJ-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-1 -ylJ-ptnenylj-1 H-knidazol-2-yl)pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamicacid methyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-naftalen-1-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-ilJpirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-(2-(5-(4-(5-(4-(2-(1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-1 -il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico;
metil éster de ácido (1-(2-(5-(4-(5-(4-(2-(1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-1 -il]-feni I}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-(5-(4-(5-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-naftalen-1 -il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolid ina-1 carboxílico (98 mg, 0,173 mmol), terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (102 mg, 0,260 mmol), Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,035 mmol) e carbonato de potássio (0,173 mL de uma solução aquosa a 2 M, 0,346 mmol) foram suspensos em 1,2-dimetoxietano. A mistura foi desgaseificada durante 10 min em seguida aquecida para 85 °C durante 4 horas. Os conteúdos foram em seguida resfriados para RT, diluí-
638/1045 dos com acetato de etila (50 mL), lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de magnésio e concentrados. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (80 % a 100 % de EtOAc/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido {1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-1-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (28 mg, 22 %). O produto Suzuki foi dissolvido em metanol (5 mL) e tratado com HCI concentrado (1 mL). A mistura foi aquecida para 60 °C durante 100 min em seguida resfriada e concentrada. Ao resíduo foram adicionados ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (20 mg, 0,112 mmol), HATU (31 mg, 0,0821 mmol) e DMF (2 mL). A mistura agitada foi resfriada para 0 °C em seguida DIPEA (0,033 mL, 0,187 mmol) foi adicionado. Após 50 min, a mistura reacional foi diluída com 1 mL de água e purificada por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer metil éster de ácido {1 -[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1 (2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-1 -il]-fe n i I}-1 H-i m idazo l-2-i l)-p i rro I id i n a-1 -carbonil]-2-metil-propil}carbâmico (12 mg, 38 %). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) 7,89-7,87 (m, 4H), 7,80-7,78 (m, 4H), 7,49-7,41 (m, 8H), 5,22 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,66 (s, 6H), 2,40-2,19 (m, 6H), 2,11-2,03 (m, 4H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 865 [M + H]+. Exemplo CQ
639/1045
Figure BRPI1010795B1_D1252
NaH. SENGI ®DB N „
--------------- N
BMF \__i SEM
THF
W-B1LI, CMF
Figure BRPI1010795B1_D1253
2-(5-BnmD-lH-kn Hazn!-2-yB-pyrraikíliE· 1-Eartjniylt ackl tert-bífyl eiter
Z-p-Bronin-1-p-trHi Etkykllatyleticiyn e tly J-1H-M Idaza FZ-yq-p^rn IH liel-ESrtwaylieaEU tert-taitylEíter
3-p- F π rm y l· 1 -p-t r hi e tly k Ita ay F EtkBiym etkyg-IH-kn Haznl-2-yJ-pyrralH lie 1 -carttHiylt aeM tert-bitplEster amettyn-dazn-2- H „ 1. HCi.amiaie
BiDprapytilaipIgisfe . V . 2. HATU, □ IP EA _____IQCO1_____ B“ K -A 0 Ύ° H DMF MlOHÍTHF = + χΑ. 3.TFA, BCM \__S SEM
2-p-E#yiyH-p4rtintlyl«l&iyl- 2-Metlaycarboiylam Hn-3EtkBiymEÍkyJ-IH-kfl BazBkZ-yj-pyrjB iBlie- m etfcyrtilyrts acH 1-ca ibaiylfcacH lerfp ιψΙ Eífe r
O •'OÃW-H
Figure BRPI1010795B1_D1254
(í-p-p-EtlyiyHH-lm klaza H-yjpyrtBlH liE-l-ssftBiyJ-2-fliEtkylpmpyfpcaibam te aea mEttyí eeíet
O
WH
Figure BRPI1010795B1_D1255
PtííPP h)<.
G1 I. EtjW □ HF (1 -p-p -{k -B rom B-p I e iy J -1H- kn Ha zo 1-2 yQ-py rto IBH ε-1-gb rtan iyty-2-fn e tky IprspyQ-caibam ic actí mítkyl Eíte r
O
Figure BRPI1010795B1_D1256
O (1-{Z-[5-(k-p-p-p-lí e ti Biyoa rtsBiylam li Β-3-mEtkyl-bi VvJ pyrroIdli-2-yJ-SH-kn BazaH-ylJ-plE tyleiiytyJ-IH-kTi BazaLS-ylpyrniHli s-1-ca rtJBiyQ-3-mE tlyl-p fnpyQ-carbam BacMmEtkyleivr
Legenda: terc-Butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico; terc-Butil éster de ácido 2-[5-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-Butil éster de ácido 2-[5Formil-1 -(2-trimeti Isila ni I-etoxi meti I)-1 H-im id azol-2-il]-p i rro! id i na-1 -carboxílico; dimetil-1-diazo-2-oxopropilfosfonato; terc-Butil éster de ácido 2-[5-etinil-1-(2trimetilsilan il-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pi rrolid ina-1 -carboxílico; ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; Metil éster de ácido {1-[2-(5-etinil-1 Himidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metilpropil)-carbMamico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico;
terc-Butil éster de ácido 2-[5-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-(5bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (4 g, 12,65 mmol) foi dissolvido em DMF e resfriado para 0 °C. NaH (658 mg de 60 % de dispersão de óleo mineral, 16,45 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi envelhecida durante 13 min antes da adição de SEMCI (2,7 mL, 15,18 mmol) e aquecimento para RT. Após 16 h, a reação foi saciada por água, diluída com ace640/1045 tato de etila (300 mL) e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (10 % a 30 % de EtOAc/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-bromo-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (4,67 g, 83 %).
terc-Butil éster de ácido 2-[5-formil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-[5bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (3,804 g, 8,52 mmol) foi dissolvido em THF (42 mL) e resfriado para -78 °C. n-BuLi (3,4 mL de uma solução de hexano a 2,5 M, 8,52 mmol) foi adicionado gota a gota durante 3 min. Após 65 min, DMF (4 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida para RT. Após agitar em RT durante 75 min, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 mL) foi adicionada e todo o conteúdo do frasco foi vertido em bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com dietil éter. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna de sílica (30 % a 70 % de EtOAc/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-formil-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1,50 g, 45 %)· terc-Butil éster de ácido 2-[5-etinil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-[5-formil1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1,625 g, 4,11 mmol) e dimetil-1-diazo-2-oxopropilfosfonato (1,056 g, 5,50 mmol) foram dissolvidos em 1:1 de MeOH/THF (10 mL) e carbonato de potássio (1,14 g, 8,25 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 200 min, mais carbonato de potássio (1,14 g, 8,25 mmol) foi adicionado. 45 min depois, a mistura reacional foi vertida em 100 mL de 1:1 de água/bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com dietil éter. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (20 % a 45 % de EtOAc/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5641/1045 etinil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-im id azo l-2-il]-pirrolid ina-1 -carboxílico (1,234 g, 77 %).
Metil éster de ácido {1-[2-(5-etinil-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[5-etinil-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (1,002 g, 2,56 mmol) foi dissolvido em dioxano (5 mL) e HCI a 4 M em dioxano (5 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas e concentrada. Ao resíduo foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (561 mg, 3,20 mmol), HATU (1,22 g, 3,20 mmol) e DMF (15 mL). A mistura reacional agitada foi resfriada para 0 °C e DIPEA (2,23 mL, 12,8 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 3 horas, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (40 % a 75 % de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto acoplado (741 mg, 65 % durante 2 etapas). Este material foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e ácido trifluoroacético (5 mL) foi adicionado. A mistura reacional agitada foi aquecida ao refluxo durante 4 h, então resfriada para RT, e vertida em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (0 % a 10 % de MeOH/DMC) para fornecer metil éster de ácido {1 -[2-(5-etin il-1 H-im id azol-2-i l)-p irro I id ina-1 -carbonil]-2-metil-propil}carbâmico (525 mg, 100 %).
metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido {1-[2-(5etinil-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (46 mg, 0,144 mmol), metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)fenil]-1 H-im idazol-2-il}-pirrolid ina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (78
642/1045 mg, 0,173 mmol), Pd(PPh3)4 (17 mg, 0,0144 mmol), Cul (5 mg, 0,0288 mmol) e trietilamina (0,200 mL, 1,44 mmol) foram suspensos em DMF (1,5 mL). A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 2 horas em seguida 1 mL de água foi adicionado e a mistura foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (24 mg, 24 %). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) 7,65 (d, J = 8,2 hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,2 hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,25-4,20 (m, 2H), 4,01-3,79 (m, 4H), 3,66 (s, 6H), 2,37-2,00 (m, 10H), 0,990,89 (m, 12H); MS (ESI) mlz 687 [M + H]+.
Exemplo CR \AN'h
ΥΛΝ'Η
Figure BRPI1010795B1_D1257
Phl(OAc)2, PdCI2,
PPh3, Cul, Et3N
THF (1-[2-(5-Ethynyl-1H-imidazol-2-yl)pyrrolidine-1 -carbonylJ-2-methylpropylj-carbamic acid methyl ester.
Figure BRPI1010795B1_D1258
(1 -{2-[5-(4-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-buta-1,3-diy ny IR1 H-imidazol-2-yl]pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1259
o
Legenda: metil éster de ácido {1-[2-(5-etinil-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-buta-1,3diinil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-buta-1,3-diinil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Trietilamina (0,270 mL, 1,92 mmol) foi adicionado a uma mistura de metil éster de ácido {1-[2-(5-etinil-1 Himidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (61 mg, 0,192 mmol), Phl(OAc)2 (247 mg, 0,766 mmol), PdCI2 (7mg, 0,0389 mmol), PPh3 (30 mg, 0,115 mmol) e Cul (7 mg, 0,0389 mmol) em THF (2 mL). Após 50 min, a mistura reacional foi filtrada, concentrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-buta-1,3diinil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (3 mg,
%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) 7,33 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H),
643/1045
5,07 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,64 (s, 6H), 2,31
1,98 (m, 10H), 1,02-0,87 (m, 12H); MS (ESI) m/z 635 [M + H]+.
Exemplo CS
O
Figure BRPI1010795B1_D1260
+ {1-[2-(5-Ethynyl-1 H-imidazol-2-yl)pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methylpropylj-carbamic acid methyl ester
Pd(PPh3)4, Cul, Et3N (1-{2-[6-(4-Bromo-phenyl)-1 Hbenzoimidazol-2-ylJ-pyrrolid ine-1-carbonyl}2-methyFpropyI)-carbamic acid methyl ester
DMF
O
O (1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin2-yl]-3H-im idazol-4-ylethynyl}-phenyl)-1 H-benzoimidazol-2-yl]pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido {1-[2-(5-etinil-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido (1-{2-[6-(4-bromofenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico;
Metil éster de ácido (1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico;
Metil éster de ácido (1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metiI-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido {1-(2-(5etinil-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (62 mg, 0,195 mmol), metil éster de ácido (1-{2-[6-(4-bromo-fenil)-1Hbenzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (73 mg, 0,146 mmol), Pd(PPh3)4 (11 mg, 0,00975 mmol), Cul (4 mg, 0,0195 mmol) e trietilamina (0,271 mL, 1,95 mmol) foram suspensos em DMF (2 mL). A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 3 horas em seguida 1 mL de água foi adicionado e a mistura foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-fenil)-1H-benzoimidazol-2il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (12 mg, 11 %). 1H NMR
644/1045 (MeOH-d4, 400 MHz) 7,66-7,64 (m, 2H), 7,59-7,50 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,28-4,19 (m, 2H), 4,04-3,82 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,43-2,01 (m, 10H), 0,99-0,87 (m, 12H); MS (ESI) m/z 737 [M + H]+.
Exemplo CT
Figure BRPI1010795B1_D1261
Figure BRPI1010795B1_D1262
Pd(PPh3)4, Cu», Et3N
DMF {1-[2-(5-Ethynyl-1H-imidazol-2-yI)“ 1,4-Dibromo-benzene pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methylpropylj-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1263
(1 -{2-[5-(4-Bromo-phenylethynyl)-1 Himidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2methyl-propy1)-carbamicacid methyl ester {1 -[2-(5-Ethy n y I-1 H-im idazol-2-yl)pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methylpropylj-carbamic acid methyl ester
Pd(PPh3)4,
Cul, Et3N DMF
YY
Figure BRPI1010795B1_D1264
(1-{2-(5-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin2-yl)-3H-imidazol-4-ylethynyl}-phenylethynyl)-1W-imidazol-2-yl)pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamíc acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1265
o
Legenda: metil éster de ácido {1-[2-(5-etinil-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; 1,4-dibromo-benzeno; Metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-bromo-feniletinil)-1 H-im idazol-2-i l]-pi rrol id i na-1 -carbonil}-210 metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido {1 -[2-(5-etinil-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; Metil éster de ácido (1-{2-[5(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4iletinil}-feniletinil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico.
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-feniletinil)-1H-imidazol-2il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido {1-[2(5-etiniI-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-rnetil-propil}-carbâmico (57 mg, 0,179 mmol), 1,4-dibromobenzeno (211 mg, 0,895 mmol), Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,00895 mmol), Cul (3 mg, 0,0179 mmol) e trietilamina (0,249 mL, 1,79
645/1045 mmol) foram suspensos em DMF (2 mL) e a mistura foi desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 70 min em seguida diluída com 20 mL de acetato de etila e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (0 % a 5 % de MeOH/DCM) para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-feniletinil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (43 mg, 51 %).
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-feniletinil)-1 H-imidazol-2-ilJpirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido {1-[2-(5etinil-1 H-im idazol-2-il)-pi rrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (49 mg, 0,154 mmol), metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-feniletinil)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (43 mg, 0,0908 mmol), Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,00908 mmol), Cul (2 mg, 0,00908 mmol) e trietilamina (0,127 mL, 0,908 mmol) foram suspensos em DMF (2 mL) e a mistura foi desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 4 horas em seguida resfriada para RT. Ácido fórmico (0,1 mL) e água (1 mL) foram adicionados e a mistura foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4iletinil}-feniletinil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (11 mg, 17 %). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) 7,46 (d, J = 3,9 Hz, 4H), 7,25 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,10 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,64 (s, 6H), 2,32-2,00 (m, 10H), 0,98-0,88 (m, 12H); MS (ESI)m/z711 [M + Hf.
Exemplo CU
646/1045
OTf
Figure BRPI1010795B1_D1266
Pd(PPh3)4,
Cul, Et3N
DMF {1 -[2-(5-Ethy ny 1-1 H-imidazol-2-yl)pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methylpropylj-carbamic acid methyl ester
OTf
Trifluoro-methanesulfonic acid 5-trifluoromethanesulfonyloxynaphthalen-1-yl ester
Figure BRPI1010795B1_D1267
(1-{2-[5-(5-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2yl]-3H-imidazol-4-ylethynyl}-naphthalen-1-ylethynyl)-1H-imidazol-2-yl]pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido {1 -[2-(5-etinil-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; 5-trifluorometanossulfonilóxi-naftalen-1 ila éster de ácido trifluoro-metanossulfônico ; Metil éster de ácido (1 -{2-[5-(5 {2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4 i letin il}-naftalen-1 -i letin i l)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil propil)-carbâmico.
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(5-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin~2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-naftalen-1-iletinil)-1 H imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido {1 -[2-(5-etin il-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}carbâmico (98 mg, 0,207 mmol), 5-trifluorometanossulfonilóxi-naftalen-1-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico (29 mg, 0,0683 mmol), Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,0104 mmol), Cul (2 mg, 0,0104 mmol) e trietilamina (0,144 mL,
1,04 mmol) foram suspensos em DMF (2 mL) e a mistura foi desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 90 min em seguida resfriada para RT. Ácido fórmico (0,1 mL) e água (1 mL) foram adicionados e a mistura foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa, fornecendo metil éster de ácido (1 -{2-[5-(5-{2-[1 -(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}naftalen-1 -iletin i I)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (30 mg, 58 %). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) 8,38 (d, J = 8,2 Hz,
2H), 7,71 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,35 (s, 2H), 6,96 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 5,13 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,63 (s, 6H), 2,33-1,98 (m, 10H), 0,97-0,87 (m, 12H); MS (ESI) m/z 761 [M + H]+.
647/1045
Exemplo CV
YAN'H
0a»
Ά* +
Figure BRPI1010795B1_D1268
Pd(PPh3)4,
Cul, Et3N DMF (1 -{2-[5-(4'“Brom o-biphenyl-4-yl)-1 Him idazol-2-yl]-pyrrolidine-1 -carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester {1 -[2-(5-Ethynyl-1 H-im idazol-2-yl)pyrrolidine-1 -carbonyl}-2-m ethylpropylj-carbamic acid methyl ester
O
Figure BRPI1010795B1_D1269
(1-(2-[5-(4'-(2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryi)-pyrrolidin- H \
2-yl]-3H-im idazol-4-ylethyny l}-biphenyl-4-yl)-1 H-im idazol-2-yl]- q pyrrolidine-1-carbonyi}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: Metil éster de ácido (1 -[2-(5-etinil-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4'-bromobifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico ;Metil éster de ácido (1 -(2-(5-(4-(2-(1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico;
Metil éster de ácido (1 -(2-(5-(4-(2-(1 -(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido (1-(2-(5etinil-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (44 mg, 0,138 mmol), metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-bromo-bifenil-4-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (67 mg, 0,128 mmol), Pd(PPh3)4 (15 mg, 0,0128 mmol), Cul (2 mg, 0,0128 mmol) e trietilamina (0,180 mL, 1,28 mmol) foram suspensos em DMF (2 mL) e a mistura foi desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 15 horas em seguida resfriada para RT. Ácido fórmico (0,1 mL) e água (1 mL) foram adicionados e a mistura foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'(2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4iletinil}-bifenil-4-il)-1 H-imidazo|-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (12 mg, 12 %). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) 7,73 (d, J = 8,4 Hz,
Figure BRPI1010795B1_D1270
6,98 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 2H), 4,01-3,80 (m,
648/1045
4H), 3,65 (s, 6H), 2,37-2,01 (m, 10H), 1,00-0,88 (m, 12H); MS (ESI) m/z 763 [M + H]+.
Exemplo CW o
Figure BRPI1010795B1_D1271
Figure BRPI1010795B1_D1272
+ {1-[2-(5-Ethynyl-1H-imidazol-2-yl)pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methylpropyl)-cart>amic acid methyl ester
Pd(PPh3)4,
Cul, Et3N •Br (1-{2-[5-(6-Bromo-naphthalen-2-yl)-1Himidazol-2-ylJ-pyrrolidine-1-cart>onyl}-2methyl-propyl)-carbamic add methyl ester
DMF (1-(2-[5-(6-{2-[1-(2-Methoxycart>onylamino-3-methyl-butyryl)-pyrTDlidin2-yl]-3H-imidazol-4-ylethynyl)-naphthalen-2-yl)-1H-imidazol-2-yl}- NI X pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester o
Legenda: metil éster de ácido {1-[2-(5-etinil-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico; Metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido {1-[2(5-etinil-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (53 mg, 0,166 mmol), metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (100 mg, 0,200 mmol), Pd(PPh3)4 (19 mg, 0,0166 mmol), Cul (3 mg, 0,0166 mmol) e trietilamina (0,230 mL, 1,66 mmol) foram suspensos em DMF (2 mL) e a mistura foi desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 1 hora em seguida resfriada para RT. Ácido fórmico (0,1 mL) e água (1 mL) foram adicionados e a mistura foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa, fornecendo metil éster de ácido (1 -{2-[5-(6-{2-[1 (2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil} naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico
649/1045 (24 mg, 20 %). (DMSO-d6, 400 MHz) 12,00-11,85 (m, 2H), 7,99-7,83 (m, 4H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,82-3,76 (m, 4H), 3,54 (s, 6H), 2,15-1,97 (m, 10H), 0,94-0,81 (m, 12H); MS (ESI) m/z 737 [M + H]+.
Exemplo CX
Figure BRPI1010795B1_D1273
4tChlarB>talphEnM-3*v<n1ru! h^rBEhlBrtrie
1. H13. Miszanc
a. HATU. ΠΙΡΒΑ DMF
Figure BRPI1010795B1_D1274
2.(4'.0i|Br*.Hphenv<.3. V<iaMiaTnv|il>pv,nriÍNIne-1arteaxMlc acíri teié-toutil estar tetsOihBKBlBiB>lBBrBn.
PdaCNME)3. FOc-hrxJa.
ΚΠΛε
H D
Figure BRPI1010795B1_D1275
3-Meth BxycariiBnVarnlnB-3. rrKthV-autiriE beJé
Figure BRPI1010795B1_D1276
O-P-(4‘· E3ilBr>-aiphEnV-3-vi™rfcBmBi<> wmUlBInr-l -DBrfcBnví>2-mrthy1-BrBBtí }» nrtaBmlc adri rretiiti Ester
ΒΙβχβπε
Figure BRPI1010795B1_D1277
CZ-Mrtiyí-1 -Í2-P'-C4.45.5-tEtrwrr«thí4-[13 .S>Ibxb ΒβγβΙβπ2-vO-Bl^lE nyl*3-1ΐΕΒΓΒ·ΡΤΒν<>ΒνπΒΐΙΒΙπΕ·Ί -csrtiBnvfl· ΒγββιΟ-εετΒβπΊε beJB mrthyí Esrtrr
Figure BRPI1010795B1_D1278
O-{J-[5-C4- BhBrrw-RhEritf>1 FtirrttezeJ2-vQ-Birr· Mine» 1 -cBr*Bnií)-3-mEthvi. prBpv(>-tarfcBmlc bzM methií ester
Figure BRPI1010795B1_D1279
{1. ρ.(4-(2·Π -C2-MâhBxvDBrtaBriiilEiTtnB-3>mEthiri>*iJtvnl>RVrrBÍIdln>2vn-3WlmldBZBl-4-y(}-n .T:4'.1jEnirtenv1-3-vOPtoamBíO-RyrrBl>d1nE-V mrtiBnyfl-2-mrthyl-B m Bdí methiit eAet
Legenda: cloridrato de 4'-cloro-bifenil-3-ilamina; 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-Butil éster de ácido 2-(4'-cloro-bifenil-3ilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico; Metil éster de ácido {1-[2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; bis(pinacolato)diboro; dioxano; Metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[4'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-3ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico; metil éster de ácido (1{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil} -2-metil-propil)carbâmico; Metil éster de ácido {1-[2-(4-{2-[1-(2-rnetoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pi rrolid in-2-i l]-3 H-im id azol-4-i l}-[ 1,1';4', 1 ]terfenil-3-ilcarbamoil)~ pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico terc-Butil éster de ácido 2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxílico: cloridrato de 4'-cloro-bifenil-3-ilamina (1g, 4,16 mmol), 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,08 g, 5,00 mmol) e HATU (2,06 g, 5,41 mmol) foram suspensos em DMF (20 mL) e DIPEA (2,20 mL, 12,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 16 horas antes de ser diluída com acetato de etila (250 mL) e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e con650/1045 centrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (25 % a 45 % de EtOAc/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carboxílico (1,66 g, 99 %).
Metil éster de ácido {1-[2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: terc-Butil éster de ácido 2(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (1,66 g, 4,14 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL) e HCI concentrado (4 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 50 °C durante 80 min em seguida resfriada e concentrada. O resíduo foi tratado com ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (870 mg, 4,97 mmol) e HATU (2,05 g, 5,38 mmol) e introduzido em DMF (20 mL). A mistura foi resfriada para 0 °Ce DIPEA (3,60 mL, 20,7 mmol). Após 100 min, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila (250 mL) e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (50 % a 80 % de EtOAc/hexanos) para fornecer metil éster de ácido {1 -[2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metilpropilj-carbâmico (1,83 g, 96 % durante 2 etapas).
Metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[4'-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-3-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)carbâmico: metil éster de ácido {1-[2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)- pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (409 mg, 0,893 mmol), bis(pinacolato)dibóro (249 mg, 0,982 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,0223 mmol), tris(cicloexil)fosfina (30 mg, 0,107 mmol) e acetato de potássio (131 mg, 1,34 mmol) foram suspensos em dioxano (5 mL) e desgaseificados com nitrogênio durante 4 min. A suspensão agitada foi aquecida para 80 °C durante 14 horas antes de ser resfriada para RT, diluída com acetato de etila (250 mL) e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (55 % a 85 % de EtOAc/hexanos) para fornecer metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[4'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-3-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico (491 mg, 100 %).
651/1045
Metil éster de ácido {1-[2-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3meti l-b utiri l)-pi rrol id in-2-il]-3H-im id azo l-4-i l}-[ 1,1 ’;4', 1 ]terfenil-3-ilcarbamoil)pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: metil éster de ácido (2-metil1-{2-[4'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-3-ilcarbamoil]pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico (135 mg, 0,246 mmol), metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-ilJ3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2metil-propilj-carbâmico (110 mg, 0,246 mmol), Pd(PPh3)4 (14 mg, 0,0123 mmol) e a solução aquosa a 2 M de carbonato de potássio (0,246 mL, 0,492 mmol) foram desgaseificados em 1,2-dimetoxietano (2,5 mL) durante 13 min. A suspensão agitada foi aquecida para 85 °C durante 3 horas em seguida concentrada, introduzida em DMF/água e purificada por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer metil éster de ácido {1-[2-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-ií}[1,1' ;4', 1 ]terfenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}carbâmico (10 mg, 5 %). (MeOH-d4, 400 MHz) 7,90 (s, 1H), 7,82-7,66 (m, 8H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,023,73 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,36-2,02 (m, 10H), 1,15-0,88 (m, 12H); MS (ESI) m/z 792 [M + H]+.
Exemplo CY (ΗΟ)2Β
Figure BRPI1010795B1_D1280
NHBoc
4-tertButoxycarbonylaminophenylboronícaad
1. HCI, MeOH
2. Boc-Pro-OH, HATU, iPrjEtN, DMF
652/1045 +
Figure BRPI1010795B1_D1281
Pd(PPh3)4, K2C(\
DME/H2O
1,4-Dibromo-benzene
Br
Figure BRPI1010795B1_D1282
NHBoc (4'-B ro mo- biph enyl-4-yl)carbamic acid ferf-butyl ester
Boc
Figure BRPI1010795B1_D1283
2-(4*-Bromo-bÍphenyl-4yicarbamoylj-pyrrolidine-lcarboxylic add fert-butyl ester
1. MeOH. HCI
2. HATU, ΡΙΡξΑ
DMF
2-Meth oxy ca rbonylamíno-3methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D1284
bis(pinacolato)diboron, PdÇdppffeCk, KOAc dioxane (1-[2-(4'-Bromo-biphenyí-4-ylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carbon ylJ-2 -methyl- propyl}carbamic acid methyl ester /
Figure BRPI1010795B1_D1285
Figure BRPI1010795B1_D1286
(2-Methyl-1-{2-[4'-(4l4,5,5-tetramethyl-{1,3,2)dioxaborolan2-yl)-biphenyl-4-ylcarbamoyl]-pyrro1idine-1-carbonyl}propyi)-carbamic add methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1287
Pd(PPh3)4, K2CO3
DME/H2O (1-{2-(5-(4-Bromo-phenyl)-1 Himidazol-2-yi]-pyrrolídine-1 -carbonyl}2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester /
°>=θ
Figure BRPI1010795B1_D1288
(142-(4-{2-[1-(2-Methoxycart>onylamino-3-methyl-butyryl)pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-f1,T;4,,r']terphenyl-4ylcarbamoyl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl)-carbamic add methyl ester
Legenda: ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-fenilborônico; 1,4-dibromobenzeno; ferc-Butil éster de ácido (4'-bromo-bifenil-4-il)-carbâmico; terc-butil éster de ácido 2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico; áci5 do 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; bis(pinacolato)diboro; dioxano;
Metil éster de ácido {1-[2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; Metil éster de ácido 2-metil-1-{2-[4'(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-4-ilcarbamoil]-pirrolidina-1carbonil}-propil)-carbâmico; metil éster de ácido {1-[2-(4'-bromo-bifenil-410 ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico ; metil éster de ácido {1-[2-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3Hi m id azol-4-i l}-[ 1,1 ’ ;4', 1 ]terfenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metilpropil}-carbâmico.
ferc-Butil éster de ácido (4'-bromo-bifenil-4-il)-carbâmico: ácido
4-terc-butoxicarbonilamino-fenilborônico (500 mg, 2,11 mmol), 1,4-dibromo653/1045 benzeno (2,00 g, 8,44 mmol), Pd(PPh3)4 (122 mg, 0,106 mmol) e a solução aquosa a 2 M de carbonato de potássio (4,2 mL, 8,44 mmol) foram desgaseificados em 1,2-dimetoxietano (20 mL) durante 10 min. A suspensão agitada foi aquecida para 80 °C durante 3 horas em seguida diluída com acetato de etila (60 mL) e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (0 % a 20 % de EtOAc/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido (4'-bromo-bifenil-4-il)-carbâmico (430 mg, 59 %).
terc-butil éster de ácido 2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido (4'-bromo-bifenil-4-il)carbâmico (407 mg, 1,17 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e HCI concentrado (2 mL) foi adicionado. A solução foi agitada a 60 °C durante 1 hora em seguida concentrada. O resíduo cru foi tratado com Boc-Pro-OH (302 mg, 1,40 mmol) e HATU (578 mg, 1,52 mmol) e suspenso em DMF (6 mL). DIPEA (1,02 mL, 5,85 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em RT durante 4 horas após o que ela foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (30 % a 55 % de EtOAc/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxílico (496 mg, 95 % durante 2 etapas).
Metil éster de ácido {1-[2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (496 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em metanol e HCI concentrado (2 mL) foi adicionado. A solução foi agitada a 60 °C durante 30 min em seguida concentrada. O resíduo resultante foi tratado com ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (233 mg, 1,33 mmol), HATU (549 mg, 1,44 mmol) e DMF (10 mL). Após resfriar esta mistura para 0 °C, DIPEA (0,970 mL, 5,55 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 5 horas em seguida diluída com acetato de etila (150 mL) e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo resultante foi purificado
654/1045 por cromatografia de coluna de sílica (70 % a 90 % de EtOAc/hexanos) para fornecer metil éster de ácido {1-[2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (520 mg, 93 % durante 2 etapas).
Metil éster de ácido 2-metil-1-{2-[4'-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-4-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)carbâmico: metil éster de ácido {1-[2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (154 mg, 0,307 mmol), bis(pinacolato)dibóro (156 mg, 0,613 mmol), Pd(dppf)2CI2 (11 mg, 0,0154 mmol) e acetato de potássio (90 mg, 1,21 mmol) foram suspensos em dioxano e desgaseificados durante 15 min. A mistura reacional agitada foi aquecida para 100 °C durante 2 horas em seguida resfriada para RT, diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (70 % a 90 % de EtOAc/hexanos) para fornecer metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[4'-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-4-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)carbâmico (127 mg, 75 %).
metil éster de ácido {1-[2-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-b utiri l)-pi rrolid i n-2-il]-3 H-i m idazol-4-i l}-[ 1,1 ' ;4', 1 ]terfenil-4-ilcarbamoil)pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: metil éster de ácido (2-metil1-{2-[4'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-4-ilcarbamoil]pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico (102 mg, 0,227 mmol), metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2metil-propil]-carbâmico (125 mg, 0,227 mmol), Pd(PPh3)4 (13 mg, 0,0114 mmol) e a solução aquosa a 2 M de carbonato de potássio (0,227 mL, 0,454 mmol) foram desgaseificados em 1,2-dimetoxietano (2 mL) durante 15 min. A suspensão agitada foi aquecida para 85 °C durante 4 horas em seguida concentrada, introduzida em DMF/água e purificada por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer metil éster de ácido {1-[2-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}[1,T;4',1]terfenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}carbâmico (49 mg, 27 %). (DMSO-Ó6, 400 MHz) 11,78 (s, 1H), 10,14 (s, 1H),
655/1045
7,82-7,67 (m, 11H), 7,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 5,08 (m, 1H),
4,49 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,81 (m, 3H), 3,64 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,53 (s,
3H), 2,17-1,88 (m, 10H), 0,97-0,85 (m, 12H); MS (ESI) m/z 792 [M + H]+.
Exemplo CZ +
2-(5-(4-(4,4,5,5-Tetramethyb [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyf]-1 H-imidazol-2y!}-pyrrolidíne-1-carboxyiic acid terf-butyl ester
Br
Figure BRPI1010795B1_D1289
Boc
Cl
2-Bromo-5-chloro-benzonitrile
2-[5-(4'-Chloro-2'-cyano-biphenyl-4yl)-1 H-imidazol-2-yl}-pynrolidine-1carboxylíc add fert-butyl ester bis(pinacolato)diboron, Pd2(dba)3, x-phos, KOAc
Boc
245-[2’-Cyano-4'“(4,4,5,5-tetramethyl- 2-(5-Bromo-1H-imidazol-2- 2-Methoxycarbonylamino-3[1,3,2}dioxaborolan-2-yf)-biphenyl-4-yl]-1H-imidazo!- yl)-pyrrolidine-1-carboxylic methyl-butyric add 2-yl}-pyrrolidine~1-cart>oxylic add fe/f-butyf ester add ferf-butyl ester
1. Pd(PPh3)4, Pd(dppf)CI2, K2CO3 DME/H20
2. HQ, MeOHA^O 3. HATU, DIPEA DMF , (1-{2-[5-(2'-Cyano-4,-{241-(2-m^hoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-o.
pyrrolidii>2-yip3/+irnidazol-4-yl}-biphenyF4-yl}-1/-Áimidazo!-2-yl]-Π pyrrolidine-1-carbonyI}-2-methyFpropyi)-carbariic add methyl esterO
Legenda: terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; 2Bromo-5-cloro-benzonitrila; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4'-Cloro-2'-cianobifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; bis(pinacolato)diboro; terc-Butil éster de ácido 2-{5-[2'-ciano-4'-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(2'Ciano-4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico.
terc-butil éster de ácido 2-[5-(4'-cloro-2'-ciano-bifenil-4-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-{5-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina1-carboxílico (2 g, 4,55 mmol), 2-bromo-5-cloro-benzonitrila (985 mg, 4,55 mmol), Pd(PPh3)4 (263 mg, 0,228 mmol) e uma solução aquosa a 2 M de
656/1045 carbonato de potássio (4,6 mL, 9,2 mmol) foram suspensos em 1,2metoxietano (20 mL) e desgaseificados durante 10 min. A mistura reacional agitada foi aquecida para 85 °C durante 21 horas em seguida vertida em uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (250 mL). A fase aquosa foi extraída 3 vezes com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (65 % a 90 % de EtOAc/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-(4'-cloro-2'-ciano-bifenil-4-il)-1 Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1,65 g, 81 %).
ferc-Butil éster de ácido 2-{5-[2'-ciano-4,-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-[5-(4'-cloro-2'-ciano-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carboxílico (1,68 g, 3,74 mmol), bis(pinacolato)dibóro (1,43 g, 5,61 mmol), Pd2(dba)3 (86 mg, 0,0935 mmol), x-phos (214 mg, 0,449 mmol) e acetato de potássio (1,10 g, 11,22 mmol) foram suspensos em dioxano (20 mL) e desgaseificados durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacional agitada foi aquecida para 90 ’C durante 15 h, então resfriada e filtrada sobre um leito de sílica, eluindo com acetato de etila até todo o produto desejado ser removido. O líquido foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (55 % a 80 % de EtOAc/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-{5-[2'-ciano-4'-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] d ioxa borolan-2-i l)-b ífen il-4-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (1,57 g, 78%).
metil éster de ácido (1-{2-[5-(2'-ciano-4'-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-{5-[2'-ciano-4'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (1,60 g, 2,96 mmol), terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (935 mg, 2,96 mmol), Pd(PPh3)4 (171 mg, 0,148 mmol), Pd(dppf)CI2 (121 mg, 0,148 mmol) e uma solução aquosa a 2 M de carbonato de potássio (3 mL, 6 mmol) foram suspensos em 1,2-dimetoxietano e desgaseificados du657/1045 rante 11 min. A mistura reacional agitada foi aquecida para 85 °C durante 100 min, então vertida em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (200 mL) e extraída 3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (5 % a 10 % de MeOH/DCM) para fornecer o produto acoplado Suzuki (438 mg, 23 %). Este material (174 mg, 0,268 mmol) foi tratado com HCl a 4 M em dioxano (4 mL). A solubilidade foi ruim, desse modo 2 mL de diclorometano e 4 mL de DMF foram adicionados. Após agitação durante 40 min, a mistura foi concentrada. O resíduo cru foi tratado com ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (103 mg, 0,590 mmol), HATU (255 mg, 0,670 mmol) e DMF (5 mL) e resfriado para 0 °C. DIPEA (0,470 mL, 2,68 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 4 horas em seguida vertida em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (200 mL) e extraída 3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo cru foi introduzido em DMF e água e purificado por HPLC preparativa de fase reversa, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[5-(2'-ciano-4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-
1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (75 mg, 37 %). (MeOH-d4, 400 MHz) 8,19-7,35 (m, 11H), 5,18 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,03-4,86 (m, 4H), 3,65 (s, 6H), 2,37-2,00 (m, 10H), 1,00-0,90 (m, 12H); MS (ESI) m/z 764 [M + H]+. Exemplo DA e DB
658/1045
Figure BRPI1010795B1_D1290
4-Bromo-benzene1,2-diamine
Figure BRPI1010795B1_D1291
Figure BRPI1010795B1_D1292
3-(2-Arr>ino~4-bromophenylcart>amoyi)-2-azabicydo[2.2.1]heptane-2oarboxylic acid fert-butyl ester
HATU. DMF 4-methylmorpholír>e
2-Azabicyclo[2.2.1 Jheptane2,3-<licarboxylÍc acid 2-fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1293
. 3-.(6- Bromo-1 W-benzoímidazol-2y!)-2-aza-bicyc<o£2.2.1 Jheptane2-carboxylic acid fert-butyl ester
EtOH
130 °C
Figure BRPI1010795B1_D1294
3-(6-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yt)-phenyl]-1 Hbenzoirnidazot-2-yf}-2~azabicydo[2.2.1]heptar»e-2-carboxyiic add t&rtbutyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1295
2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 Himidazol-2-yl]-pyrr©iÍdína-1carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1296
Pd(PPh3)4, K2CO3, DME/H2O
Figure BRPI1010795B1_D1297
3-(6-(4’-[2-(2-Boc-2-aze-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl}-3f-/benzoimídazd-5-yl]-taÍphenyl-4-yt}-1 /-f-benzoirr>idazol-2-yl}-2aza-bicydo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1298
(1-{2-[5-(4'-{2-[2-(2-Methoxycarbonylaminc>-3-methyi-butyryt)-2-azabicyclc[2.2.1]hept-3-yÍ]-3f-y-benzoimidazd-5-yr)-biphenyl-4-yl)-1/-#-imidazo!-2-yl]pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester^
1.4N HCl/dioxane, DCM
2. HATU. DIEA
Figure BRPI1010795B1_D1299
2-Methoxycarbonylamino-3~ methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D1300
(1-{3-[6-(4,-{2-[2-(2-MethoxycarbonylamÍno-3-methyl-butyryl)-2-aza-bícydo(2.2.1]hept3-yl]-3f*f-benzoimÍdazol-5-yl}-biphenyl-4-yl)-1H-bertzoÍmidazo1-2-yl]-2-azabicycle>[2.2.1]heptane-2-carbonyl}-2-meithyl-propyl)-carbamic add methyl ester
Legenda: 4-Bromo-benzeno-1,2-diamina; 2-terc-butil éster de ácido 2-aza biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 3-(2-Amino-4bromo-fenilcarbamoil)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-(6-Bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; terc-Butil éster de ácido 3-{6-[4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; ferc-Butil éster de ácido 2-[5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-(6{4'-[2-(1-terc-Butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazoI-4-il]-bifenil-4-il}-1 Hbenzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-(6-{4,-[2-(2-Boc-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-3-il)-3H-benzoimidazol-5i l]-bifen i l-4-i I}-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2 carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4'-{2-[2-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-azab iciclo[2,2,1 ]hept-3-il]-3H-benzoim idazol-5-i l}-b ifeni l-4-i I)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido (1-{3-[6(4'-{2-[2-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza659/1045 biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico .
terc-butil éster de ácido 3-(2-amino-4-bromo-fenilcarbamoil)-2aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: A uma solução de 2-terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (0,327 g, 1,36 mmol, 1 eq.), 4-bromo-benzeno-1,2-diamina (0,507 g, 2,71 mmol, 2 eq.) e 4metilmorfolina (0,299 mL, 2 eq.) em 10 mL de DMF foi adicionado HATU (0,543 g, 1,05 eq.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora em seguida concentrada. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com solução aquosa de NaHCO3 diluída e salmoura. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexano) para fornecer uma mistura de regioisômero terc-butil éster de ácido 3-(2-amino-4-bromofenilcarbamoil)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico.
terc-butil éster de ácido 3-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-2aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: A mistura acima de regioisômero terc-butil éster de ácido 3-(2-amino-4-bromo-fenilcarbamoil)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico foi dissolvida em etanol e aquecida para 130 °C em tubo selado durante a noite e aquecimento continuado a 170 °C durante 3 dias. LC-MS mostrou o produto desejado e produto clivado por Boc (relação de cerca de 1:1). A mistura foi concentrada e dissolvido DCM. Dicarbonato de di-terc-butila (0,6 eq.) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 3-(6-bromo1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (0,383 g, 72 %) como uma espuma laranja.
terc-Butil éster de ácido 3-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-benzoimidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido
3-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (264 mg, 0,673 mmol), dipinocal éster de ácido benzeno-1,4-diborônico (5 eq., 3,36 g, 6,95 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (5 %, 39 mg) e solução
660/1045 aquosa de carbono de potássio a 2 M (3 eq., 1,01 mL) em 5 mL de DME foi aquecida para 90 °C sob Ar durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada e diluída em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 60 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 3-(6-(4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (295 mg, produção de 85 %). LCMS-ESl’: calculada para C30H38BN3O4: 515,45; encontrada: 516,1 (M+H+).
terc-butil éster de ácido 3-(6-(4-(2-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico e terc-butil éster de ácido 3-(6-{4'-[2-(2Boc-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-bifenil-4-il}-1 Hbenzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carboxílico (295 mg, 0,573 mmol, 1 eq.), terc-butil éster de ácido 3-(6-(4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-2aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (269 mg, 0,687 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (5 %, 33 mg) e solução aquosa de carbonato de potássio a 2 M (5 eq., 1,43 mL) em 5 mL de DME foi aquecida para 90 °C sob argônio durante a noite. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 50 a 100 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 3-(6-(4-(2-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (163 mg, produção de 40 %) e quantidade de traço de subproduto terc-butil éster de ácido 3-(6-{4'-[2-(2-Boc-2-azabiciclo[2,2,1 ]hept-3-il)-3 H-benzoi m id azo l-5-i l]-b ifen i l-4-il}-1 H-benzoimidazol-
2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico. LCMS-ESl’ de terc-butil éster de ácido 3-(6-(4'-[2-( 1 -ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]bifen i l-4-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 Jheptano-2-carboxílico:
661/1045 calculada para C42H48N6O4: 700,87; encontrada: 701,1 (M+H+).
metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DA) e metil éster de ácido (1-{3-[6-(4'-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1Hbenzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (Exemplo DB): HCl a 4 N em dioxano (3 mL) foi adicionado à mistura de terc-butil éster de ácido 3-(6-{4'-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico e terc-butil éster de ácido 3-(6-{4'-[2-(2Boc-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-bifenil-4-il}-1Himidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (163 mg, 0,233 mmol) em 3 mL de DCM e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (3 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2,1 eq., 85 mg), 4-metilmorfolina (6 eq., 0,15 mL), seguidos por HATU (2 eq., 181 mg). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 50 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % de MeCN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-azabiciclo[2,2,1 ]hept-3-i IJ-3 H-benzoi m id azol-5-il}-b ifen il-4-i I)-1 H-imidazol-2-ilJpirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DA) (102 mg) e subproduto metil éster de ácido (1-{3-[6-(4'-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (Exemplo DB) (10,6 mg).
Exemplo DA: 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6 ) δ: 8,13 (s, 1H), 7,95-7,80 (m, 12H), 7,40-7,20 (m, 2H), 5,18-5,10 (m, 1H), 4,76(m, 1H),
662/1045
4,55(m,1H), 4,20-4,10 (m, 3H), 3,92-3,78 (m, 3H), 3,55(d, 6H), 2,76 (m, 1H), 2,40-1,55 (m, 10H), 0,95-0,78 (m, 12 H).
LCMS-ESI+: calculada para C46H54N8O6: 814,97; encontrada: 815,4 (M+H+).
Exemplo DB (subproduto): 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6 ) δ: 7,95-7,72 (m, 14H), 7,38-7,24 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,55(m, 2H), 4,24-4,16 (m, 3H), 3,55(d, 6H), 2,76 (m, 2H), 2,40-1,55 (m, 9H), 0,95-0,78 (m, 12 H).
LCMS-ESr: calculada para C52H58N8O6: 891,07; encontrada: 891,4 (M+H+).
Exemplo DC
l2, Ag2SO4 KOH
H2SO4 —OZ —ΰ x o—
Biphenyl-4,4'-dicarboxylic 2,2'-Diiodo-biphenvl-4,4'-
acid dimethyl ester dicarboxylic acid dimethyl ester
Na2S, Cul l.oxalyl chloride
HOZ X°H K2CO3, DMF 2. TMSCH2N2
1 2,2,-Diiodo-biphenyl-4,4’dicarboxylic acid DibenzothÍophene-3,7dicarboxylic acid 3. HBr
PyrrolÍdÍne-1,2-dicarboxylic acid 1-fert-butyl ester
Boc
N._ZCOOH <u
NH4OAc xylenes
Figure BRPI1010795B1_D1301
2-(5-{7-[2-(1-Boc-pyrrolidin-2-yl)-3/-/-Ímidazol-4yl]-dibenzothiophen-3-yl}-1H-imidazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1302
2-Bromo-1-[7-(2-bromo-acetyl)dibenzothiophen-3-yl]-ethanone
DIEA, MeCN
1. 4N HCI/dioxane, DCM
2. HATU, DIEA
Figure BRPI1010795B1_D1303
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D1304
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin2-yl]-3H-Ímidazol-4-yl}-dÍbenzothÍophen-3-yl)-1H-ímidazol-2-yl]pyrrolídine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamÍc acid methyl ester
Legenda: Dimetil éster de ácido bifenil-4,4'-dicarboxílico; Dimetil éster de ácido 2,2'-diiodo-bifenil-4,4'-dicarboxílico: ácido 2,2'-diiodo-bifenil-4,4' dicarboxílico; ácido dibenzotiofeno-3,7-dicarboxílico; 1-terc-butil éster de áci do pirrolidina-1,2-dicarboxílico; 2-bromo-1-[7-(2-bromo-acetil)-dibenzotiofen-
3-il]-etanona; xilenos; terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-Boc-pirrolidin-2il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 carboxílico; dioxano; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(7-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2il]-3H-imidazol-4-il}-dibenzotiofen-3-il)-3H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}2-metil-propil)-carbâmico.
663/1045
Dimetil éster de ácido 2,2'-diiodo-bifenil-4,4'-dicarboxílico: dimetil éster de ácido bifenil-4,4'-dicarboxílico (5g, 18,5 mmol) e sulfato de prata (17 g, 54,5 mmol) foram dissolvidos em 60 mL de ácido sulfúrico concentrado com vigorosa agitação, lodo (11g, 43,3 mmol) foi adicionado porção a porção para fornecer uma solução púrpura que foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi aquecida para 80 °C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada, vertida em água gelada e solução de tiossulfato de sódio. O sólido marrom foi formado, filtrado e secado sobre vácuo a 80 °C. O sólido marrom foi extraído usando uma extração Soxhlet com metanol em duas bateladas. O produto cristalizou-se durante a extração. O cristal foi coletado e secado para fornecer um dimetil éster de ácido 2,2'-diiodo-bifenil-4,4'-dicarboxílico sólido amarelo (5,7 g, 59 %).
Ácido 2,2'-diiodo-bifenil-4,4'-dicarboxílico: dimetil éster de ácido 2,2'-diiodo-bifenil-4,4'-dicarboxílico (3,24 g, 6,21 mmol) foi dissolvido em 20 mL de THF e KOH (1,02g, 2,5eq.) foi adicionado, seguido por 5 mL de água. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi aquecida para 50 °C durante 7 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente. O solvente orgânico foi removido por rotovap. A camada aquosa foi acidíficada com HCI concentrado para fornecer sólido branco pálido. O sólido foi filtrado e secado sobre vácuo durante a noite para fornecer o produto ácido 2,2'-diiodo-bifenil-4,4'-dicarboxílico (2,74 g, produção de 89 %).
ácido dibenzotiofeno-3,7-dicarboxílico: Uma mistura de ácido 2,2'-diiodo-bifenil-4,4'-dicarboxílico (450 mg, 0,912 mmol, 1 eq.) e carbonato de potássio (189 mg, 1,5 eq.) em 5 mL de DMF foi aquecida para 100 °C para fornecer uma mistura marrom avermelhada. Sulfeto de sódio (36 mg, 0,5 eq.) e iodeto de cobre (I) (17 mg, 0,1 eq.) foram adicionados e a mistura reacional foi aquecida para 150 °C sob uma lenta corrente de Ar. Cul (100 mg) foi adicionado e seguido por sulfeto de sódio (100 mg). A reação foi mantida a 150 °C durante a noite. A mistura reacional foi diluída com 25 mL de água e carbono ativo (10 g) foi adicionado. A mistura foi refluxada durante 10 minutos em seguida filtrada por meio de almofada de celita em HCL a 6N (50 mL) e lavada com água. O sólido foi formado e resfriado para tempe664/1045 ratura ambiente e filtrado e lavado e secado para fornecer o produto ácido dibenzotiofeno-3,7-dicarboxílico (179 mg, 72 %).
2-bromo-1-[7-(2-bromo-acetil)-dibenzotiofen-3-il]-etanona: Uma mistura de ácido dibenzotiofeno-3,7-dicarboxílico (179 mg, 0,644 mmol), cloreto de oxalila (0,56 mL, 6,44 mmol) e 1 gota de DMF em 6 mL de DCM foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução amarela turva resultante foi concentrada e coevaporada com tolueno. O resíduo foi suspenso em 6 mL de DCM e resfriado para 0 °C. Diazometano de TMS (1 ml, 3 eq.) foi adicionado à mistura reacional gota a gota. A reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora e em seguida aquecida para temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada para fornecer um sólido marrom. O sólido foi suspenso em 5 mL de acetato de etila e tratado com HBr a 5,7 M em HOAc (0,28 mL, 2,5 eq.) a 0 °C. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Bicarbonato de sódio sólido foi adicionado e agitado durante 30 minutos. A mistura foi diluída com solução de bicarbonato de sódio e extraída com etilacetato 3 vezes. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexano) para fornecer o produto impuro 2-bromo-1-[7-(2-bromo-acetil)dibenzotiofen-3-il]-etanona.
terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico:
A mistura do acima 2-bromo-1-[7-(2-bromo-acetil)-dibenzotiofen3-il]-etanona impuro, 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (2,1 eq.), e DIEA (2,07 eq.) em 5 mL de MeCN foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada.O resíduo foi dissolvido em 1,5 mL de xilenos e acetato de amônio (65 mg, 15 eq.) foi adicionado. A reação foi aquecida para 110 °C durante 2 dias. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de NaHCO3 saturada. A camada orgânica foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % de MeCN/H2O + 0,1 % de TFA). O
665/1045 produto foi liofilizado para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-Bocpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina1-carboxílico (12,4 mg). LCMS-ESL: calculada para C36H42N6O4S: 654,82; encontrada: 655,0 (M+H+).
metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DC): HCI a 4 N em dioxano (1 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico (12,4 mg, 0,014 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2,08 eq., 5,1 mg), 4-metilmorfolina (6 eq., 9,2 pL), seguidos por HATU (2,04 eq., 10,9 mg). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 90 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % de MeCN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (Exemplo DC) (8,1 mg, 58 %).
1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,41-8,25 (m, 4H), 7,92-7,78 (m, 4H), 5,22(m, 2H), 4,22(m, 2H), 4,08(m,2H), 3,86 (m, 2H), 3,62 (d, 6H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,30-1,92 (m, 8H), 0,97-0,82 (m, 12 H). LCMS-ESI+: calculada para C4oH48N806S: 768,92; encontrada: 769,3 (M+H+).
Exemplo DD
666/1045
Figure BRPI1010795B1_D1305
(1-{2-[5-(7-{2~[1-(2--Methoxycarbonylamino-3-methyl-biJtyryI)-pyrrolídÍn2-yl]-3/7-írnidazol-4-yl}--dibenzothiophen-3-yi)-1f7-imidazol-2-yl]pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester mCPBA, DCM
Figure BRPI1010795B1_D1306
(1-{2“[5-(7-{2-[1-(2“Methoxycarbonylaminc>-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]3H-imídazol-4-yl}-5-oxo-5H-5X4-dibenzothiophen-3-yl)-1 H-imidazo!-2-yl]pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: Metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido (1-{2[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-
4-il}-5-oxo-5H-5A4-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}2-metil-propil)-carbâmico.
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5-oxo-5H-5A4-dibenzotiofen-3-il)1 H-im id azol-2-i l]-pi rrolid i na-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo
DD): metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-dibenzotiofen-3-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,0041 mmol., 4 mg) foi dissolvido em 1 mL de DCM e resfriado para -40 °C. mCPBA (0,4 mg, 0,9 eq.) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a -40 °C durante 2 horas e aquecida até 0 °C durante 2 horas, então aquecida até temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer um pó amarelo metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5-oxo-5H5A4-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (Exemplo DD) (0,6 mg).
1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,36 (m, 2H), 8,18-7,90 (m,
6Η), 5,22(m, 2H), 4,19(m, 2H), 4,05(m,2H), 3,84(m, 2H), 3,61 (d, 6H), 2,56667/1045
1,96 (m, 10H), 0,97-0,84 (m, 12 H). LCMS-ESI+:
calculada para
C40H48N8O6S: 768,92; encontrada: 769,3 (M+H+).
Exemplo DE
s.
mCPBA
Dibenzothiophene
0¾
Dibenzothiophene 5-oxide
HNO3 H2SO4
O2N· no2
3,7-Dinitro-dibenzothiophene 5-oxide
H2, Pd/C
NH2
NaNO2, HCI HBr, CuBr
BrOEt *^Sn(Bu)3 1. Pd(PPh3)4 PdCI2(PPh3)2
Dibenzothiophene-3,7-diamine
2. NBS/H2O
3,7-Dibromo-dibenzothiophene
3. Boc-L-Proline DIEA, DMF
Figure BRPI1010795B1_D1307
Boc O
NH4OAc xylenes
Figure BRPI1010795B1_D1308
PynOlidine-1,2-dicarboxylic add 2-[2(7-bromo-dibenzothiophen-3-yl)-2-oxoethyl] ester 1-tert-butyl ester
2-[5-(7-Bromo-dibenzothiophen-3-yl)1 H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1carboxyiic add tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1309
benzoimidazol-2-yl]-2-azabicyclo[2.2.1 ]heptane-2carboxylic add tert-butyl ester
3H-imidazol-4-yl]-dibenzothiophen-3-yl)-1Hbenzoimidazol-2-yl)-2-aza-bicydo[2.2.1]heptane2-carboxylic acid tert-butyl ester
1. 4N HCI/dioxane, DCM
Figure BRPI1010795B1_D1310
2. HATU, DIEA
Figure BRPI1010795B1_D1311
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid (1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-2-aza-bicydo[2.2.1]hept-3-yl]-3H-benzoimidazol-5yl}-dibenzothiophen-3-yl)-1 H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic add methyl ester
Legenda: Dibenzotiofeno; 5-óxido de dibenzotiofeno; 5-óxido de 3,7-dinitro dibenzotiofeno; dibenzotiofeno-3,7-diamina; 3,7-dibromo-dibenzotiofeno;
Boc-L-prolina; xilenos; 1-terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-dibenzotiofen-3-il)2-oxo-etil]éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido
2-[5-(7-bromo-dibenzotiofen-3-il)-1 H-i m id azol-2-il]-p irro I id i na-1 -carboxílico;
terc-butil éster de ácido 3-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-1Hbenzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxílico; terc-Butil éster de ácido 3-(6-{7-[2-(1 -terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]dibenzotiofen-3-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2668/1045 carboxílico.
Ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
5-óxido de dibenzotiofeno: Uma solução de mCPBA (8,27 g,
36,9 mmol) em 71 mL de clorofórmio foi adicionada gota a gota durante 30 minutos a uma solução de dibenzotiofeno em 89 mL de clorofórmio a -35 °C. A mistura reacional foi agitada a -35 °C durante 1 hora e em seguida aquecida até temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada duas vezes e secada sobre MgSO4, concentrada para fornecer um sólido não totalmente branco. O sólido foi dissolvido em etanol ao refluxo e lentamente resfriado para temperatura ambiente para fornecer um sólido cristalino branco de 5-óxido de dibenzotiofeno (5,65 g, 76 %). LCMS-ESl·: calculada para Ci2H8OS: 200,26; encontrada: 200,9 (M+H+).
5-óxido de 3,7-dinitro-dibenzotiofeno: Uma solução de 5-óxido de dibenzotiofeno (5,34 g, 26,7 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (120 mL) foi resfriada para 6 °C. Ácido nítrico (108 mL) foi adicionado lentamente de modo que a temperatura interna ficou a 10 °C. A reação foi agitada a 10 °C durante 30 minutos em seguida aquecida até temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi vertida em gelo e formado o precipitado. O precipitado foi lavado com água e secado para fornecer um sólido amarelo de 5-óxido de 3,7-dinitro-dibenzotiofeno (7,8 g, ainda contendo alguma água e material inorgânico).
Dibenzotiofeno-3,7-diamina : Duas bateladas do acima sólido de
5-óxido de 3,7-dinitro-dibenzotiofeno foram hidrogenadas a 45 psi em etanol (250 mL para cada batelada) com 10 % de Pd sobre carbono (0,46 g de cada batelada) durante 2 horas. Duas bateladas foram combinadas e filtradas por meio de celita para fornecer uma solução laranja. Gás de cloreto de hidrogênio foi borbulhado na solução para formar o precipitado (em pH 1). O
669/1045 precipitado foi filtrado e lavado com pequena quantidade de etanol e secado sobre vácuo para fornecer um sólido laranja de dibenzotiofeno-3,7-diamina (2,46 g). LCMS-ESF: calculada para C12Hi0N2S: 214,29; encontrada: 215,0 (M+H+).
3,7-Dibromo-dibenzotiofeno: Uma suspensão de dibenzotiofeno-
3,7-diamina (2,46 g, 8,57 mmol) em água (16 mL) e HCI concentrado (4,3 mL) foi resfriada para 5 °C (temperatura interna). Uma solução de nitrito de sódio (1,54 g, 25,67 mmol) em água (5 mL) foi adicionada gota a gota de modo que a temperatura interna não excedesse 10 °C. Após 1 hora a mistura reacional foi vertida em uma uma solução de CuBr (1,8 g, 12,55 mmol) em 48 % de HBr (18 mL). A mistura foi transferida em um frasco de 3 gargalos de 1 L usando água (100 mL) e refluxada durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada e vertida em mistura de água gelada. Precipitado formado e coletado por filtração, secado e purificado por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 0 a 10 % de MeOH/acetato de etila) para fornecer um sólido branco de 3,7-dibromo-dibenzotiofeno (1,6 g, 55 %).
1-terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-dibenzotiofen-3-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico:
[1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (3 %, 69 mg, 0,098 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (3 %, 113 mg, 0,098 mmol) foram adicionados à mistura de 3,7-dibromo-dibenzotiofeno (1,12 g, 3,27 mmol) e tributil(1-etoxivinil)estanho (1,2 eq., 1,33 mL) em 25 mL de dioxano. A reação foi aquecida para 80 °C sob Ar durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente. 8 mL de água foram adicionados e seguidos por NBS (1 eq., 699 mg). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgSO4), concentrada e secada sobre vácuo para fornecer um resíduo que foi usado na próxima etapa.
O resíduo foi dissolvido em 20 mL de DMF anidroso. Boc-L-ProOH (4 eq., 2,815 g) foi adicionado, seguido por DIEA (3,5 eq., 1,60 mL) em 20 mL de MeCN e 15 mL de DMF gota a gota. A reação foi agitada em tem670/1045 peratura ambiente durante a noite. O cru reacional foi diluído com EtOAc e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 0 a 50 % de acetato de etila/hexano) para fornecer 1-tercbutil éster de 2-[2-(7-bromo-dibenzotiofen-3-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (593 mg, produção de 33 %) e bis produto. LCMSESl·: calculada para C24H24BrNO5S: 518,42; encontrada: 541,9(M+Na+).
terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-dibenzotiofen-3-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: 10 mL de Xilenos foram adicionados à mistura de 1-terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-dibenzotiofen-3-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (514 mg, 0,99 mmol) e acetato de amônia (20 eq., 1,53 g). A mistura foi aquecida em micro-ondas a 140 °C durante 60 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de NaHCO3 saturada. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromodibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (391 mg, produção de 79 %). LCMS-ESl·: calculada para C24H24BrN3O2S: 498,44; encontrada: 499,9(M+Na+).
terc-Butil éster de ácido 3-(6-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-dibenzotiofen-3-il)-1 H-im id azol-2-i l]-p irrol id i n a-1 carboxílico (300 mg, 0,48 mmol, 1 eq.), terc-butil éster de ácido 3-[6-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (1,1 eq., 530 mg), [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (3 %, 12 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (3 %, 17 mg) e solução aquosa de carbonato de potássio a 2N (3,3 eq., 0,8 mL) em 2 mL de DME foi aquecida para 80 °C sob argônio durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada e diluída em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromato671/1045 grafia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100 % de acetato de etila/hexano) para fornecer uma espuma amarela de terc-butil éster de ácido 3-(6-{7-[2-(1 terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1Hbenzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (245 mg, produção de 70 %). LCMS-ESI': calculada para C42H46N6O4S: 730,92; encontrada: 731,2(M+H+).
metil éster de ácido (1 -{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (Exemplo DE): HCl a 4 N em dioxano (3 mL) foi adicionado ao terc-butil éster de ácido 3-(6-{7-[2-(1-/erc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (141 mg, 0,194 mmol) em 3 mL de DCM. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (4 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2,08 eq., 71 mg), 4-metilmorfolina (6 eq., 0,12 mL), seguidos por HATU (2,04 eq., 150 mg). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A mistura reacional foi diluída em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 0 a 20 % de MeOH/acetato de etila), seguida por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DE) (121 mg, 59 %).
1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,60-8,40 (m, 4H), 8,16(m,
1H), 8,01 (m, 1H), 7,90(m, 2H), 7,76(m, 1H), 7,33 (m, 2H), 5,15(m, 1H),
4,76(m,1H), 4,56(d, 1H), 4,22-4,08(m, 3H), 3,85(m, 2H), 3,55 (d, 6H),
2,76(m,1H), 2,30-1,50 (m, 9H), 0,96-0,75 (m, 12 H). 19F-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: -112,88. LCMS-ESI+: calculada para C46H52N8O6S: 845,02;
672/1045 encontrada: 845,4 (M+H+).
Exemplo DF
Figure BRPI1010795B1_D1312
Boc Ò
Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic add 2-[2(7-bromo-dibenzothÍophen-3-yl)-2oxo-ethyl] ester 1-fert-butyl ester
OEt <^Sn(Bu)3
1. Pd(PPh3)4 PdCIzÇPPhah
Figure BRPI1010795B1_D1313
2- Aza-bicydo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylic add
3- (2-{7~[2-(1-tert-butoxycart>onyl-pyrrolidine-2carbonyloxy)-acetyl]-díbenzothiophen-3-yl}-2-oxoethyl) ester 2-fert-btrtyl ester
2. NBS/H2O
3. DIEA, DMF
Figure BRPI1010795B1_D1314
Boc
2-Aza-bícydo[2.2.1]heptane2,3-dicarboxylic add 2-tertbutyl ester
NH4OAc xylenes
Figure BRPI1010795B1_D1315
3-(5-{7-[2-(1-fert-Butoxy ca rbonyl-pyrrolidin-2-yl)3/-/-imidazoF-4-yl]-dibenzothiophen-3-yl}-1 Himidazol-2-yl)-2-aza-bicyclo[2.2.1 ]heptane-2carboxyiic add ferf-butyl ester
1.4N HCl/dioxane, DCM
2. HATU, 4-methylmorpholine
Figure BRPI1010795B1_D1316
2-MethoxycarbonylamÍnopropionic add
Figure BRPI1010795B1_D1317
(2-{2-[5-(7-{2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-propionyl)-2-azabicydo[2.2.1]hept-3-yl}-3H-iiTwdazol-4-yl}-dÍbenzothiophen-3-yl)-1H-imidazol2-ylJ-pyrrolidin-1-yl)-1-methyl-2-oxo-ethyl)-carbamÍc add methyl ester
Legenda: 1-terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-dibenzotiofen-3-il)-2-oxo5 etiljéster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; 2-terc-butil éster de 3-(2-{7-[2(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-dibenzotiofen-3-il}-2oxo-etil)éster de ácido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxílico; 2-terbutil éster de ácido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxílico; xilenos; terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H10 imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1H-imidazol -2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; xilenos; HCI a 4N / dioxano; 4metilmorfolina; ácido 2-metoxicarbonilaminopropiônico; Metil éster de ácido (2-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3il]-3H-imidazol-4-il)-dibenzotiofen-3-il)-1 H-im idazol-2-il]-pi rrolid i n-1 -i I}-1 -metil15 2-oxo-etil)-carbâmico.
2-terc-Butil éster de 3-(2-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2carboniloxi)-acetil]-dibenzotiofen-3-il]-2-oxo-etil) éster de ácido 2-azabiciclo[2,2,1 ]heptano-2,3-dicarboxílico:
Dicloropaládio(ll) de 1,1'-Bis(trifenilfosfina) (3 %, 14 mg, 0,02 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (3 %, 23 mg, 0,02 mmol) foram adicionados à mistura de 1-terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-dibenzotiofen-3-il)-2673/1045 oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (345 mg, 0,665 mmol) e tributil(1-etoxivinil)estanho (1,2 eq., 0,269 mL) em 5 mL de dioxano. A reação foi aquecida para 80 °C sob Ar durante 4 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente. 1,5 mL de água foram adicionados e seguidos por NBS (1 eq., 142 mg). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgSO4), concentrada e secada sobre vácuo para fornecer o resíduo que foi usado na próxima etapa.
O resíduo foi dissolvido em 4 mL de DMF anidroso. 2-terc-Butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (2 eq., 321 mg, 1,33 mmol g) foi adicionado, seguido por TEA (2,2 eq., 204 mg) em 4 mL de MeCN e 3 mL de DMF gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O cru reacional foi diluído com EtOAc e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílicagel, 0 a 50 % de acetato de etila/hexano) para fornecer 2-ferc-butil éster de 3-(2-{7-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carboniloxi)-acetil]dibenzotiofen-3-il]-2-oxo-etil) éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3dicarboxílico como um resíduo amarelo (92,5 mg, produção de 19 %). LCMS-ESL: calculada para C38H44N2O-10S: 720,83; encontrada: 743,2 (M+Na+).
terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-[2-(1-ferc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: 3 mL de Xilenos foram adicionados a 2ferc-butil éster de 3-(2-{7-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carboniloxi)acetil]-dibenzotiofen-3-il]-2-oxo-etil) éster de ácido 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (92,5 mg, 0,128 mmol) e acetato de amônia (20 eq., 198 mg). A mistura foi aquecida em micro-ondas a 140 °C durante 60 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de NaHCO3 saturada. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de
674/1045 etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-(2-(1-fercbutoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1H-imidazol2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (62 mg, produção de 71 %). LCMS-ESl·: calculada para C38H44N6O4S: 680,86; encontrada: 681,2 (M+H+).
metil éster de ácido (2-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilaminopropionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-dibenzotiofen-3-il)1 H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-1-metil-2-oxo-etil)-carbâmico (Exemplo DF): HCI a 4 N em dioxano (1 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 3-(5{7-(2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}1H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (62 mg, 0,091 mmol) em 2 mL de DCM. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (2 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-propiônico (2,08 eq., 28 mg), 4-metilmorfolina (6 eq., 0,06 mL), seguidos por HATU (2,04 eq., 71 mg). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 0 a 20 % de MeOH/acetato de etila), seguida por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINl, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (2-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilaminopropionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-dibenzotiofen-3-il)1 H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1 -iI}-1 -metil-2-oxo-etil)-carbâmico (Exemplo DF) (52,7 mg, 60 %).
1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,60-8,40 (m, 4H), 8,12(m,
2H), 8,01 (m, 1H), 7,92(m, 2H), 7,57-7,40 (m, 2H), 5,15(m, 1H), 4,70 (m,1H),
4,50-4,30(m, 3H), 3,54 (d, 6H), 2,76(m,1H), 2,42-1,50 (m, 6H), 1,30 -1,10 (m,
H). LCMS-ESl·: calculada para C42H44N8O6S: 738,86; encontrada: 739,3 (M+H+).
Exemplo DG
1.4N HCI/dioxane, DCM
2. HATU, DIEA
675/1045
Figure BRPI1010795B1_D1318
3-(6-{7-[2-( 1 -tert-Butoxycarbonyl-py rrol idi η-2-y I)3H-imidazol-4-yl]-dibenzothiophen-3-yl}-1 Wbenzoimidazol-2-yl)-2-aza-bicyclo[2.2.1 Jheptane2-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1319
2-Methoxycarbonylaminopropionic acid
Figure BRPI1010795B1_D1320
(2-{2-[5-(7-(2-[2-(2-l\/Iethoxycarbonylamino-propionyI)-2-azabicyclo[2.2.1 ]hept-3-yl]-3/7-benzoimidazol-5-yl}-dibenzothiophen-3-yl)-1 Himidazol-2-yl]-pyrrolidin-1-yl}-1-methyl-2-oxo-ethyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido 3-(6-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-propiônico; metil éster de ácido (2-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-azabiciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-
2- il]-pi rrol id in-1 -il}-1 -metil-2-oxo-etil)-carbâmico metil éster de ácido (2-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilaminopropionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-dibenzotiofen-
3- i I)-1 H-im idazol-2-i l]-pirrol idin-1 -il}-1 -metil-2-oxo-etil)-carbâmico (Exemplo DG): HCI a 4 N em dioxano (2 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 3-(6-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen3-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico (103 mg, 0,141 mmol) em 3 mL de DCM. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (2 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-propiônico (2,08 eq., 43 mg), 4-metilmorfolina (6 eq., 0,093 mL), seguidos por HATU (2,04 eq., 109 mg). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com solução
676/1045 de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 0 a 20 % de MeOH/acetato de etila), seguida por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado 5 para fornecer metil éster de ácido (2-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilaminopropionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-dibenzotiofen3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-1-metil-2-oxo-etil)-carbâmico (Exemplo DG) (91,3 mg, 80 %).
1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,60-8,52 (m, 2H), 8,44(m,
2H), 8,15 (m, 1H), 8,05(m, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,56-7,42(m, 2H),
5,15(m, 1H), 4,70 (m,1H), 4,50-4,30(m, 3H), 3,54 (d, 6H), 2,76(m,1H), 2,421,50 (m, 12H), 1,30-1,10 (m, 6 H). LCMS-ESI+: calculada para C42H44N8O6S: 788,91; encontrada: 789,4 (M+H+).
Exemplo DH
Figure BRPI1010795B1_D1321
2-Amino-1-(4-bromophenyl)-ethanone
Λ
HOOC--?
Boc
Figure BRPI1010795B1_D1322
Br
Õ' Ν' Boc 6-[2-(4-Bromo-phenyl)-2-oxoethylcarbamoyl]-5-aza-spiro[2.4]heptane5-carboxylic add tert-butyl ester
HATU, DIEA
DMF
5-Aza-spiro[2.4]hepfane5,6-dicarboxylic add 5tert-butyl ester
NH4OAc xylenes
Figure BRPI1010795B1_D1323
Figure BRPI1010795B1_D1324
3-(6-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]-1H-benzoimidazol-2-yl}-2-azabicydo(2.2.1]heptane-2-carboxylic acid terf-butyl ester
6-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imidazol2-yl]-5-aza-spiro(2.4]heptane-5carboxylic add terf-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1325
3-(6-{4'-[2-(5-te/f-Butoxycarbonyl-5-azaspiro(2.4]hept-6-yl)-3H-imidazol-4-yl]-biphenyl-4-yl}1 H-benzoimidazol-2-yl)-2-aza-bicydo[2.2.1]heptane2-carboxylic add terf-butyl ester
1. 4N HCI/dioxane, DCM
2. HATU, DIEA
Figure BRPI1010795B1_D1326
2-Metboxycarbonylamino-3methyl-butyric add
Figure BRPI1010795B1_D1327
(146-[5-(4'-{2-[2-(2-Methoxycarbony lamino-3-methy Ibutyryl)-2-aza-bicydo(2.2.1 ]hept-3-yl]-3H~benzoimidazol-5yl}-biphenyl-4-yl)-1/7-imidazol-2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane5-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: 2-Amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona; 5-terc-butila éster ácido 5-azaespiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 6-[2-(4-bromo677/1045 fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico; xilenos; terc-butil éster de ácido 6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-(6-{4'-[2-(5-tercbutoxicarbonil-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1Hbenzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-(6-{4'-[2-(5-ferc-butoxicarbonil-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il)-3Himidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano2-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{6-[5-(4'-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-azabiciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-5aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
terc-butil éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-
5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico: 5-ferc-butil éster ácido 5-azaespiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico (350 mg, 1,45 mmol) foi misturado com HATU (551 mg, 1,45 mmol) em DMF (5 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Sal de bis HCl de 2-amino-1-(4bromo-fenil)-etanona (416 mg, 1,45 mmol) em 2 mL de DMF foi adicionado, seguido por DIEA (3,5 eq., 0,88 mL) gota a gota a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 40 minutos. A mistura reacional foi diluída em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100 % de acetato de etila/hexano) para fornecer tercbutil éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-5-azaeSpiro[2,4]heptano-5-carboxílico (424 mg, 67 %). LCMS-ESI': calculada para C20H25BrN2O4: 437,33; encontrada: 460,1 (M+Na+).
terc-butil éster de ácido 6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico: 15 mL de Xilenos foram adicionados a terc-butil éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxílico (424 mg, 0,97 mmol) e acetato de amônio (20 eq., 1,5 g). A mistura foi aquecida em micro-ondas a 140 °C durante 60 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de
NaHCO3 saturada. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cro-
678/1045 matografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-ilJ5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (249 mg, produção de 61 %). LCMSESl·: calculada para C2oH24BrN302: 418,33; encontrada: 418. (M+H+).
terc-butil éster de ácido 3-(6-{4'-[2-(5-terc-butoxicarbonil-5-azaespiro[2,4]hept-6-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro(2,4]heptano-5carboxílico (101 mg, 0,243 mmol, 1 eq.), terc-butil éster de ácido 3-(6-(4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-2aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (150 mg, 0,291 mmol, 1,2 eq.), tetracis(trifenilfosfina)paládio (5 %, 17 mg) e solução aquosa de carbonato de potássio a 2 M (5 eq., 0,73 mL) em 1,5 mL de DME foi aquecida para 90 °C sob Ar durante a noite. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 50 a 100 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 3-(6-{4'-[2-(5-ferc-butoxicarbonil-5-azaespiro[2,4]hept-6-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (53 mg, produção de 26 %). LCMSESl·: calculada para C44H50N6O4: 726,91; encontrada: 727,2 (M+H+).
metil éster de ácido (1-(6-(5-(4'-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (Exemplo DH): HCI a 4 N em dioxano (2 mL) foi adicionado a tercbutil éster de ácido 3-(6-{4'-[2-(5-terc-butoxicarbonil-5-aza-espiro[2,4]hept-6il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (53 mg, 0,073 mmol) em 2 mL de DCM e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2,1 eq., 26,6 mg), 4-metilmorfolina
679/1045 (6 eq., 0,048 mL), seguidos por HATU (2 eq., 56 mg). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 50 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{6-[5-(4'-{2-[2-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3Hbenzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DH) (41,6 mg, 53 %).
1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6 ) δ: 8,13 (s, 1H), 7,95-7,80 (m, 9H), 7,69 (m, 2H), 7,40-7,24 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 4,76(m, 1H), 4,55(m,1H), 4,20-3,80 (m, 3H), 3,55(d, 6H), 2,74 (m, 2H), 2,40-1,55 (m, 10H), 0,95-0,65 (m, 12 H).
LCMS-ESI+: calculada para C46H54N8O6: 841,01; encontrada:
841,5 (M+H+).
Exemplo Dl
Figure BRPI1010795B1_D1328
Boc
Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2-(2-(7bromo-9,10-dihydro-phenanthren-2-yl)-2oxo-ethyl] ester 1-fert-butyl ester
NH4OAc xylenes microwave 140 °C ©O min.
Figure BRPI1010795B1_D1329
2-[5-(7-Bromo-9,1O-dihydro-phenanthren2-yl)-1/-f-imidazol-2-yl]-pyrroiidine-1carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1330
2-(6-(4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1 Hbenzoimidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1331
2-(5-(7-(2-( 1-Boc-pyrrolidin-2-yl)-3/-f-benzoimidazol-5-yl]9,10-dihydro-phenanthren-2-yl}-1 W-imidazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester
1.4N HCI/dioxane, DCM
2. HATU, DIEA
Figure BRPI1010795B1_D1332
(1-(2-(5-(7-(2-(1 -(2-Methoxy ca rbonylamino-3-methyl-buty ryl)-pyrrol idin-2yl]-3H-benzoimidazol-5-yl}-9,10-díhydro-phenanthren-2-y l)-1 H-imidazol-2yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyt-propyl)-carbamic acid methyl ester
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid
Legenda: 1-terc-butila éster 2-[2-(7-bromo-9,10-diidro-fenantren-2-il)-2-oxoetil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5(7-bromo-9,10-diidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; xilenos, micro-ondas; terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; tercbutil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-
9,10-diidro-fenantren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; HCI as
680/1045
4Ν / dioxano; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(7-{2-[ 1 -(2-metoxica rbonilam ino-3-meti l-b utiril)-p i rrol id i η-2-i IJ3H-benzoimidazol-5-il}-9,10-diidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,10-diidro-fenantren-2-il)1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico: 10 mL de Xilenos e 10 ml de DME foram adicionados à mistura de 1-terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-9,10diidro-fenantren-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (480 mg, 0,935 mmol) e acetato de amônia (20 eq., 1,44 g). A mistura foi aquecida em micro-ondas a 140 °C durante 90 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de NaHCO3 saturada. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,10-diidro-fenantren-2-il)-1 H-imidazol-2-ilJpirrolidina-1-carboxílico (246 mg, produção de 53 %). LCMS-ESl·: calculada para C26H28BrN3O2: 494,42; encontrada: 495,5 (M+H+).
terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3Hbenzoimidazol-5-il]-9,10-diidro-fenantren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,10diidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (246 mg, 0,497 mmol), terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1 eq., 206 mg), [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (5 %, 20 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (5 %, 29 mg) e acetato de potássio (2 eq., 137 mg) em 5 mL de DME e 1 mL de água foi aquecida para 80 °C durante 100 minutos. A mistura reacional foi resfriada e diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílicagel, 20 a 100 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-9,10-diidrofenantren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (220 mg, produção de 63 %). LCMS-ESl: calculada para C42H48N6O4: 700,87; encontrada:
681/1045
701,1(Μ+Η+).
metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-ill-3H-benzoimidazol-5-il}-9,10-diidro-fenantren-2-il)1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo A): HCI a 4 N em dioxano (2 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2(5-{7-[2-(1 -Boc-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-9,10-diidro-fenantren-2il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (220 mg, 0,314 mmol) em 1 mL de DCM e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (3 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2,1 eq., 116 mg), diisopropil etilamina (5 eq., 270 pL), seguidos por HATU (2 eq., 239 mg). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9,10-diidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo Dl) (115 mg, 45 %) 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,02-7,95 (m, 3H), 7,95-7,80 (m, 3H), 7,66-7,62 (m, 4H), 5,40-5,23(m, 2H), 4,22(m, 2H), 4,16(m,2H), 3,963,82 (m, 2H), 3,62 (s, 6H), 3,00(s, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,40-2,18 (m, 6H),
2,08(m, 2H), 0,95-0,85 (m, 12 H).
LCMS-ESI+: calculada para C46H54N8O6: 814,97; encontrada:
815,4 (M+H+).
Exemplo DJ
682/1045
OEt
Figure BRPI1010795B1_D1333
Deoxofluor, drops of EtOH Br------90 °C, 2d Br
Figure BRPI1010795B1_D1334
1. Pd(PPh3)4 PdCI2(PPh3)2
2. NBS/H2O
Sn(Bu)3
2,7-Dibromofluoren-9-one
Figure BRPI1010795B1_D1335
Boc O
Figure BRPI1010795B1_D1336
NH4OAc
Pd(PPh3)4
PdCI2(dppf)2
2,7-Dibromo-9,9difluoro-9H-fluorene
3. Boc-L-Proline DIEA, DMF
Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2-[2(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-yl)2-oxo-ethyl] ester 1-tert-butyl ester
Xylenes, microwave
140 oC, 90min.
Figure BRPI1010795B1_D1337
2-[5-(7-Bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2y!)-1 H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 carboxylic acid íert-butyl ester
K2CO3, DME/H2O °C
Figure BRPI1010795B1_D1338
2-[6-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan2-y I)-1 H-benzoimidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1339
2-(5-(9,9-Difluoro-7-[2-(1-Boc-pyrrolidin-2-yl)-3Hbenzoimidazol-5-yl]-9H-fluoren-2-yl}-1H-imidazol-2yl)-pyrrolidine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1340
1.TFA
2. HATU, DIEA
Figure BRPI1010795B1_D1341
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid (1 -(2-(5-(9,9-Difluoro-7-{2-[1 -(2-methoxycarbonylamino3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-benzoimidazol-5yl)-9H-f1uoren-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl]-pynOlidine-1 carbonyl}-2-methyl-propyI)-carbamic acid methyl ester
Legenda: 2,7-dibromo-fluoren-9-ona; Deoxoflúor, gotas de EtOH; 90 °C, 2 dias; 2,7-Dibromo-9,9-difluoro-9H-fluoreno; Boc-L-prolina, DIEA, DMF; 1terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-oxo-etil]éster 5 de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; xilenos, micro-ondas, 140 °C, 90 minutos; terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-(9,9-Difluoro-7-[2-(1-Boc-pirrolidin10 2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-(2-(5-(9,9-Difluoro-7-(2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico .
683/1045
2,7-Dibromo-9,9-difluoro-9H-fluoreno: Trifluoreto de (bis(2metoxietil)aminosúlfur de deoxoflúor, 12 mL) foi adicionado a 2,7-dibromofluoren-9-ona (3 grams, 8,87 mmol), seguido por 2 gotas de etanol. A mistura reacional foi aquecida para 90 °C. O progresso da reação foi monitorado por HPLC analítica e TLC (em hexano puro). O produto é mais não polar do que o material de partida. A reação foi completada após 2 dias. A mistura reacional foi resfriada, vertida em água gelada e neutralizada por solução de bicarbonato de sódio saturada, então foi extraída usando acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada duas vezes. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 0 a 20 % de acetato de etila/hexano) para fornecer o produto 2,7-dibromo-9,9-difluoro-9H-fluoreno (3,1 gramas, produção de 97 %).
1H-NMR: 300 MHz, (CDCI3) δ: 7,76 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,42 (d, 2H). F-NMR: 300 MHz, (CDCI3) δ: -111,57.
1-terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-2oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: [1,T-
Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (5 %, 82 mg) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (5 %, 115 mg) foram adicionados à mistura de 2,7dibromo-9,9-difluoro-9H-fluoreno (720 mg, 3 mmol) e tributil(1etoxivinil)estanho (1 eq., 0,677 mL) em 12 mL de dioxano. A reação foi aquecida para 70 °C sob argônio durante 4 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente. 3 mL de água foram adicionados e seguidos por NBS (1 eq., 356 mg). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgSO4), concentrada. O resíduo foi dissolvido em 15 mL de DMF anidroso. Boc-LPro-OH (4 eq., 1,72 g) foi adicionado, seguido por DIEA (3,5 eq., 1,22 mL) em 5 mL de MeCN e 5 mL de DMF gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O cru reacional foi diluído com EtOAc e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna
684/1045 flash (sílica-gel, 20 a 100 % de acetato de etila/hexano) para fornecer 1-tercbutil éster de 2-[2-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (363 mg, produção de 34 %). LCMS-ESL: calculada para C25H24BrF2NO5: 536,36; encontrada: 560,0(M+Na+), 535,9 (M-H).
terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: 10 mL de Xilenos foram adicionados à mistura de 1-terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-9,9-difluoro-9Hfluoren-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (363 mg, 0,677 mmol) e acetato de amônia (20 eq., 1,04 g). A mistura foi aquecida em micro-ondas a 140 °C durante 90 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de NaHCO3 saturada. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carboxílico (324 mg, produção de 81 %). LCMS-ESL: calculada para C25H24BrF2N3O2: 516,38; encontrada: 517,9 (M+H+).
terc-butil éster de ácido 2-(5-(9,9-difluoro-7-[2-(1-Boc-pirrolidin-2il)-3H-benzoimidazol-5-il]-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,9difluoro-9H-fluoren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (137 mg, 0,265 mmol), terc-butil éster de ácido 2-(6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (1 eq., 110 mg), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (5 %, 11 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (5 %, 16 mg) e carbonato de potássio (2 eq., 73 mg) em 4 mL de DME e 2 mL de água foi aquecida para 90 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(5-(9,9-difluoro-7-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol5-il]-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (83 mg, produ-
685/1045 ção de 43 %). LCMS-ESl·: calculada para C41H44F2N6O4: 722,82; encontrada: 723,1(M+H+).
metil éster de ácido (1-{2-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9Hfluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DJ): TFA (2 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-(5-(9,9difluoro-7-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-9H-fluoren-2-il}-1Himidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (83 mg, 0,115 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (3 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2 eq., 40 mg), diisopropil etilamina (6 eq., 120 pL), seguidos por HATU (2 eq., 88 mg). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(9,9-difluoro-
7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3Hbenzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2metil-propil)-carbâmico (Exemplo DJ) (37 mg, 39 %).
1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,05-7,82 (m, 9H), 5,405,22(m, 2H), 4,22(m, 2H), 4,16(m,2H), 4,00-3,82 (m, 2H), 3,62 (s, 6H), 2,60 (m, 2H), 2,42-2,18 (m, 6H), 2,08(m, 2H), 0,95-0,85 (m, 12 H). 19F-NMR: 300
MHz, (CD3OD-d4) δ: -112,88. LCMS-ESF: calculada para C45H5oF2N806:
836,93; encontrada: 837,3 (M+H+).
Exemplo DK
Pd(PPh3)4
PdCI2(dppf)2
686/1045
Figure BRPI1010795B1_D1342
K2CO3, DME/H2O °C
3-(6-(4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1 H-benzoimidazol2-y l]-2-aza-bicydo[2.2.1 ]heptane-2carboxylic acid tert-butyl ester
2-[5-(7-Bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2yl)-1 /-/-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1343
2-(5-(9,9-Difluoro-7-[2-(2-Boc-2-aza-bicydo[2.2.1 ]hept-3yl)-3H-benzoimidazol-5-yl]-9/7-fluoren-2-yl}-1/7-imidazol-2yl)-pyrrolidine-1-carboxylic add tert-butyl ester
1. HCI
2. HATU, DIEA H0FA
2-Methoxycart>onylamino-3methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D1344
(1-(2-(5-(9,9-Difluoro-7-(2-[2-(2-methoxycarbonylamino-3methyl-butyryl)-2-aza-bicydo[2.2.1]hept-3-yl]-3H-benzoimidazol5-yl}-9H-fluoren-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl]-pynoIidine-1 -carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic add methyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-[6(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza5 biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-(9,9-difluoro7-[2-(2-Boc-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-9H-fluoren-2il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; Metil éster de ácido (1-(2-(5-(9,9difluoro-7-(2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-azabiciclo[2,2,1 ]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1 H-imidazol-210 i l]-pi rrol id ina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
Terc-butil éster de ácido 2-(5-(9,9-difluoro-7-[2-(2-Boc-2-azabiciclo[2,2,1 ]hept-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-9H-fluoren-2-il}-1 H-imidazol-2il)-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(5-(7bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (324 mg, 0,627 mmol), terc-butil éster de ácido 3-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-
2-carboxílico (1,1 eq., 304 mg), [1,1* bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropalá- dio(ll) (3 %, 15 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (3 %, 22 mg) e carbonato
687/1045 de potássio (3,3 eq., 285 mg) em 10 mL DME e 3 mL de água foram aquecidos a 90°C sob argônio durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada e diluída com acetato de etila e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(5-{9,9-difluoro-7-[2-(2Boc-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-9H-fluoren-2-il}-1Himidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (361 mg, produção de 77 %). LCMSESL: calculada para C43H46F2N6O4: 748,86; encontrada: 749,2(M+H+).
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3HbenzoimidazoI-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2metil-propil)-carbâmico (Exemplo DK): HCI a 4 N em dioxano (2 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-(5-{9,9-difluoro-7-[2-(2-Boc-2-azabiciclo[2,2,1 ]hept-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-9H-fluoren-2-il}-1 H-imidazol-2il)-pirrolidina-1-carboxílico (361 mg, 0,482 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (5 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3metil-butírico (2 eq., 169 mg), diisopropila etilamina (6 eq., 0,5 mL), seguido por HATU (2 eq., 367 mg). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílicagel, 0 a 20 % MeOH/acetato de etila), seguido por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3Hbenzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2metil-propil)-carbâmico (285 mg, 59 %).
1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,05-7,82 (m, 9H), 5,405,22(m, 2H), 4,72(m,1H), 4,39(d, 1H), 4,239d, 1H), 4,17(m, 1H), 3,91(m, 2H),
688/1045
3,62 (d, 6H), 2,98(m,1H), 2,58 (m, 1H), 2,37-2,18 (m, 4H), 2,18-1,92(m, 4H), 1,80(m, 2H), 1,09-0,85 (m, 12 H). 19F-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 112,88. LCMS-ESI+: calculada para C47H52F2N8O6 862,96; encontrada: 863,5 (M+H+).
Figure BRPI1010795B1_D1345
(1-{2-[5-(9,9-Difluoro-7-{2-[2-(2-methoxycarbonylamino-3methyl-butyryí)-2-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-3-yl]-3H-benzoimidazol5-yl}-9W-flu oren-2- yl)-1 H-imidazol-2- yl]-pyrrolidine- 1-carb onyl}-2methyl-propyl)-cartiamic acid methyl ester
UV light
TFA, MeCNA/vater
Figure BRPI1010795B1_D1346
(1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-2-azab i c yc 10 [2 2.1 ]he pt-3- yl]-3H-ben zoimida zol-5-y l}-9-oxo-9 W-fluoren-2-y I) -1Wimidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido (1-{2-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3Hbenzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2metil-propil)-carbâmico; luz UV, TFA, MeCN / água; metil éster de ácido (1{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-
3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9-oxo-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9-oxo-9Hfluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DL):
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3Hbenzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2metil-propil)-carbâmico (10 mg) é dissolvido em MeCN (1mL) e água (1 mL).
689/1045 gota de TFA foi adicionada. A mistura foi tratada com luz UV de comprimento de onda longa em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação crua foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9-oxo-9H-fluoren2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exem plo DL) (3,7 mg).
1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,05-7,82 (m, 9H), 5,27(m,
2H), 4,72 (m, 1H), 4,37(d,1H), 4,23(d, 1H), 4,19(m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,62 (d,
6H), 2,98(m,1H), 2,58 (m, 2H), 2,37-2,18 (m, 4H), 2,18-1,92(m, 4H), 1,80(m,
2H), 1,09-0,85 (m, 12 H). LCMS-ESF: calculada para C47H52F2N8O6 840,97;
encontrada: 841,6 (M+H+)Exemplo DM
Figure BRPI1010795B1_D1347
2-[5-(4-Bromo-pher>yl)-1 H~ imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1 carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1348
Pd(PPh3)4 PdC12(dppf)2
K2CO3, dme/h2o 110 °c
Figure BRPI1010795B1_D1349
2-(5-(4-(6-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan2-yl)-naphthalen-2-y l]-phenyl}-1 H-imídazol-2-y I)pyrrolídine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester
Naphthalene-2,6-diboronic acid dipinocal ester
Figure BRPI1010795B1_D1350
3-(6-Bromo-1 Hbenzoímidazol-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2carboxylic acid tert-butyl ester
Pd(PPh3)4 K2CO3, dme/h2o PdCI2(dppf)2 110 °C
Figure BRPI1010795B1_D1351
1. TFA
2. HATU, DIEA o— HOY^o
3-[6-(6-{4-[2-(1-tert-Butoxycarbonyl-pyrTolidin-2-y1)-3H-imidazol-4-yl]-pheny0naphthalen-2-yl)-1/-Abenzoimidazol-2-yl]~2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid tert-butyl ester 2-Methoxycarbonylamlno3methyl-butyric add
Figure BRPI1010795B1_D1352
[1-(3-(6-(6-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl)phenyl)-naphthalen-2-yl}-1H-benzoimidazo!-2-yl}-2-aza-t>icydo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-2-methylpropyl]-carbamic add methyl ester
Legenda das figuras abaixo: terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; éster dipinocal de ácido naftaleno-2,6diborônico; terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[6-(4,4,5,5-Tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1 H-imidazol-2-i l)-pi rrolid ina-1 carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-(6-Bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-2aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-[6-(6-{4-[2690/1045 (1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-naftalen-2-il)-1 Hbenzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; metil éster de ácido [1-(3-{6-[6-(4-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
Terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1 Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1,079g, 2,737 mmol), éster dipinocal de ácido naftaleno-2,6-diborônico (5 eq., 5,2 g, 13,68 mmol), [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (5 %, 96 mg), tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (5 %, 158 mg) e carbonato de potássio (5 eq., 757 mg) em 40 mL DME e 10 mL de água foi aquecida para 110°C sob argônio durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada e diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (730 mg, produção de 47 %). LCMS-ESl·: calculada para 565,51; encontrada:
566,1 (M+H+).
Terc-butil éster de ácido 3-[6-(6-{4-[2-(1-ferc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-naftalen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (216 mg, 0,382 mmol), tercbutil éster de ácido 3-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (1 eq., 150 mg, 0,382 mmol), [1,Tbis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (5 %, 16 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (5 %, 22 mg) e carbonato de potássio (2 eq., 106 mg) em 4 mL DME e 1 mL de água foi aquecida para 90°C sob argônio durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada e diluída em acetato de etila e
691/1045 lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 3-[6-(6-{4-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-
4-i l]-fen i l}-n aftalen-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2carboxílico (100 mg, produção de 35 %). LCMS-ESl·: calculada para C46H50N6O4: 750,93; encontrada: 751,2 (M+H+).
Metil éster de ácido [1-(3-{6-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 Hbenzoimidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico (Exemplo DM): TFA (2 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 3-[6-(6-{4-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}naftalen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (100 mg, 0133 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (2 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2 eq., 47 mg), diisopropila etilamina (6 eq., 0,14 mL), seguido por HATU (2 eq., 101 mg). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi diluída em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1-(3{6-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo DM) (19,7 mg, 17%).
1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,13-7,82 (m, 14H), 5,405,22(m, 2H), 4,98(m,1H), 4,72(m, 1H), 4,38(d, 1H), 4,22(m, 1H), 4,10(m, 2H),
3,92 (m, 2H), 3,66(d, 6H), 2,98(m,1H), 2,58 (m, 1H), 2,37-2,18 (m, 4H), 2,181,92(m, 4H), 1,80(m, 2H), 1,09-0,85 (m, 12 H). LCMS-ESF: calculada para
C5oH56N806: 865,03; encontrada: 866,3 (M+H+).
692/1045
Figure BRPI1010795B1_D1353
Exemplo DN
Boc
2-[5-(6-Bromo-naphthalen-2-yl)-1 Himidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 carboxylic acid terf-butyl ester
Benzene-1,4-diboranic dipinocal ester
Pd(PPha)4
PdCl2(dppÜ2
K2CO3, DME442O °C
Boc N
Í-L^N H
Figure BRPI1010795B1_D1354
Pd(PPh3)4 PdCl2(dppf)2
N ....
B0C carboxylic add terf-butyl ester
3-(6-Bromo-1 rt-benzoimidazol-2yl)-2-aza-bicyd0(2.2.1 ]heptane-22-(5-(6-( 4{4,4,5,5-Tetram ethyl -[1,3,2]dioxaborolan2-y(>pheny l]-naphthal βπ-2-yl }-1 M-im i dazol -2-yl)pyrroídine-l-carboxylicacid terf-butyl ester
K2CO3, DMEM2O °C
Figure BRPI1010795B1_D1355
1. HCI
3-[6-(4{6-[2-(1-terf-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl)<3Himidazol-4-yl]-naphthalen-2-yl }-phenyl)-1 H-benzoimidazol-2-yl]2-aza-bicydo[2.2.1]heptane-2-carboxylic add terf-butyl ester
2. HATU, DIEA
Figure BRPI1010795B1_D1356
2- Meth oxyca r bo nyla m in o-3methyl- b utyr ic a ci d
Figure BRPI1010795B1_D1357
[1 {3-(6-(4-(6-(2-(1 {2-M ethoxycarbonylam i ηο-3-m ethyl-butyryl)-pyrrol idi η-2-yl ]3 Wim idazol-4-yl )-naphthalen-2-yl >phenyl]-1 Hb enzoi m idazol-2-y I }-2-azabicydo[22.1]heptane-2-caitoonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic add methyl ester
Legenda das figuras acima:
terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-Bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol5 2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; éster dipinocal de ácido benzeno-1,4diborônico; terc-butil éster de ácido 2-(5-{6-[4-(4,4,5,5-Tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-(6-Bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-2aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-[6-(4-{6-[210 (1 -terc-Butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1 Hbenzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico;
Terc-butil éster de ácido 2-(5-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen15 2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (615 mg, 1,39 mmol), éster di-
693/1045 pinocal de ácido benzeno-1,4-diborônico (5 eq., 2,3 g, 6,95 mmol), [1,1bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (5 %, 57 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (5 %, 80 mg) e carbonato de potássio (3 eq., 576 mg) em 20 mL DME e 10 mL de água foi aquecida para 90°C sob argônio durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada e diluída em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(5-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (488 mg, produção de 62 %). LCMS-ESL: calculada para C34H40BN3O4: 565,51; encontrada: 566,2 (M+H+).
Terc-butil éster de ácido 3-[6-(4-{6-[2-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(5-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-naftalen-2il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (248 mg, 0,438 mmol, 1,1 eq.), terc-butil éster de ácido 3-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (1 eq., 156 mg, 0,399 mmol), [1,Tbis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (3 %, 10 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (3 %, 14 mg) e carbonato de potássio (3,3 eq., 182 mg) em 4 mL DME e 2 mL água foi aquecida para 90°C sob argônio for 1 hora. A mistura reacional foi resfriada e diluída em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílicagel, 20 a 100 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 3-[6-(4-{6-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]naftalen-2-il}-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2carboxílico (178 mg, produção de 59 %). LCMS-ESL: calculada para C46H5oN604: 750,93; encontrada: 751,3 (M+H+).
Metil éster de ácido [1-(3-{6-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H694/1045 benzoimidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico (Exemplo DN): HCl a 4 N em dioxano (1 mL) foi adicionado a tercbutil éster de ácido 3-[6-(6-{4-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-fenil}-naftalen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (100 mg, 0133 mmol) em 2 mL DCM e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (2 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2 eq., 83 mg), diisopropila etilamina (6 eq., 0,25 mL), seguido por HATU (2 eq., 180 mg). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificado por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1-(3-{6-[4-(6-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2metil-propilj-carbâmico (Exemplo DN) (102 mg, 50 %).
1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,13-7,82 (m, 14H), 5,405,22(m, 2H), 4,98(m,1H), 4,72(m, 1H), 4,38(d, 1H), 4,22(m, 1H), 4,10(m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,66(d, 6H), 2,98(m,1H), 2,58 (m, 1H), 2,37-2,18 (m, 4H), 2,181,92(m, 4H), 1,80(m, 2H), 1,09-0,85 (m, 12 H). LCMS-ESF: calculada para C5oH56N806: 865,03; encontrada: 866,4 (M+H+).
Exemplo DO
Pd(PPh3)4
Cu(l)l
695/1045
Figure BRPI1010795B1_D1358
Figure BRPI1010795B1_D1359
3-[4-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imidazol-2yl]-4-(2-methoxycart>onylamino-3methyl-butyryl)-piperazine-1 carboxylic acid tert-butyl ester (1-{2-[5-(4-Ethynyl-phenyl)-1 Himidazol-2-yl]-pynOlidine-1 carbonyl}-2-methyl-propyl)carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1360
Λ 4-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-3{4-[4-(4-{2-[1-(2-methoxycarbonylamino-3methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}phenylethynyI)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}piperazine-Tcarboxylic acid fert-butyl ester
SEM-CI, NaH
DMF
Figure BRPI1010795B1_D1361
HCI in Dioxane / DCM
Figure BRPI1010795B1_D1362
Figure BRPI1010795B1_D1363
[1 -(2-{5-[4-(4—(2-[4-Acety 1-1 -(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-buty ryi)piperazin-2-yl]-1/-/-imidazol-4-yl}-phenylethynyl)-phenyl]-1 t+imidazol-2-yl}pynOlidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic add methyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido 3-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1-carboxílico; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-etin i l-fen il)-1 H-im idazo l-2-i l]-pirrol id in a-1 -carbonil}-2-metil5 propil)-carbâmico; terc-butil éster de ácido 4-(2-Metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-ifJ3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-piperazina-1-carboxílico;
HCI em dioxano; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-Acetil-1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazin-2-il]-1H-imidazol-4-il}696/1045 feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico.
Terc-butil éster de ácido 4-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-piperazina-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido 3-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1-carboxílico (600 mg, 1,06 mmol) foi combinado com metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1 Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (503 mg, 1,27 mmol) e Pd(PPh3)4 (122 mg, 0,106 mmol) sob uma atmosfera de argônio. DMF (desgasseificado com argônio) foi adicionado seguido por trietilamina (1,47 mL, 10,6 mmol) e iodeto de cobre (I) (20,0 mg, 0,106 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C. Após 20 minutos, os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi semi-purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc w MeOH 10 % / hexanos) para produzir o produto terc-butil éster de ácido 4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-3-{4-[4-(4{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-piperazina-1-carboxílico (542 mg). LCMSESl*: calculada para C47H59N9O8: 878,0 (M*); encontrada: 878,5 (M+H*).
SEM protegido Imidazol intermediário: terc-butil éster de ácido 4(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-3-{4-[4-(4-{2-[1 -(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)fenil]-1H-imidazol-2-il}-piperazina-1 -carboxílico (512 mg, 0,586 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL). hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 56 mg) foi adicionado a 0 °C, seguido por SEM-CI (0,217 mL). Após duas horas, os solventes foram removidos em vácuo e o material bruto foi dividido entre DCM e água. A camada orgânica foi secada e o material bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para produzir 591 mg de produto de Imidazol protegido por SEM.
LCMS-ESl*: calculada para C59H87N90ioSi2: 1138,6 (M*); encontrada: 1138,7 (M+H*).
material des-Boc piperazina: O material acima de Imidazol pro697/1045 tegido por SEM foi dissolvido em DCM (2,5 mL) em temperatura ambiente. HCI (4M em dioxano, 5 mL) foi adicionado e a agitação da suspensão resultante em temperatura ambiente foi continuada. Após 60 minutos todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi usado na próxima reação sem outra purificação.
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-acetil-1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazin-2-il]-1H-imidazol-4-il}feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propilJcarbâmico (Exemplo A): O material acima de-Boc piperazina material (139 mg, 0,129 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL) contendo NMM (0,057 mL) em temperatura ambiente. Anidrido acético (0,0183 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 60 minutos todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi dissolvido em uma de DCM (5 mL) e TFA (5 mL). Agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 16 horas, os valáteis foram removidos em vácuo e o material foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA). As frações contendo o produto foram combinadas e liofilizadas para produzir o produto metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-acetil-1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazin-2-il]-1H-imidazol-4-il}feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]carbâmico (Exemplo DO) como um sal de TFA (15,7 mg).
LCMS-ESI+: calculada para C44H53N9O7: 819,9 (M+); encontrada: 820,4 (M+H+).
1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,07 (m, 2 H), 7,91-7,68 (m, 10H), 7,28 (m, 2H), 5,64 (m, 1H), 5,38 (m, 1H), 5,17 (m, 2H), 4,23 (d, J = 7,8Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,85 (m,1H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,15-3,02 (m, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,29-2,01 (m, 5H), 1,07-0,83 (m, 12H) ppm.
Exemplo DP
698/1045
Figure BRPI1010795B1_D1364
Figure BRPI1010795B1_D1365
η·Ύ°ο
Figure BRPI1010795B1_D1366
1. NMM, DCM
2. TFA DCM
Figure BRPI1010795B1_D1367
Figure BRPI1010795B1_D1368
4-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyf-bL»tyryl)-3-[4-[4-(4-{2-[1-(2methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryí)-pyrrolidin-2-yl)-3H-imÍdazo1-4-yr}phenylethynyl)-phenyí}-1H-imidazol-2-yí]-pÍperazine-1-cartx)xylic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido 4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-3-{4[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-piperazina-1-carboxílico.
Metil éster de ácido 4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-3{4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3Hi m idazo l-4-i l}-fen i leti n i l)-fen i l]-1 H-imidazol-2-il}-piperazina-1 -carboxílico (Exemplo DP): Foi preparado de uma maneira similar a metil éster de ácido [1 (2-{5-[4-(4-{2-[4-Acetil-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazin-2il]-1 H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolid ina-1 -carbonil)-2metil-propil]-carbâmico (Exemplo DO) substituindo anidrido acético por for miato de metilcloro.
LCMS-ΕδΓ: calculada para C44H53N9O8: 835,4 (M+); encontrada:
835,9 (M+H+).
1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,08 (m, 1 H), 7,76-7,54 (m, 10H), 7,30 (m, 2H), 5,58 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,95 - 3,75 (m, 4H), 3,50 (m, 9H), 2,29 (m, 1H), 2,13-1,95 (m, 4H), 0,87-0,68 (m, 12H) ppm.
Exemplo DQ
Figure BRPI1010795B1_D1369
Figure BRPI1010795B1_D1370
—N=C=O
1. NMM, DCM
2. TFA DCM
Figure BRPI1010795B1_D1371
Figure BRPI1010795B1_D1372
[1-(2-{5-[4-(4-{2~[1-(2-Methoxycart>onylamino-3-methyl-bLityryl)-4-methylcarbamoylpiperazÍn-2-yl]-1/-/-imidazol-4-yl}-phenylethynyI)-phenyl]-1/-/-imidazol-2-yl}pyrrolidÍne-1-cart>onyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3699/1045 metil-butiril)-4-metilcarbamoil-piperazin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-4-metilcarbamoil-piperazin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo DQ): Foi preparado de uma maneira similar a metil éster de ácido [1(2-{5-[4-(4-{2-[4-acetil-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazin-2-il]1 H-im id azo l-4-i l}-feni letin i l)-fen i I]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2metil-propil]-carbâmico (Exemplo DO), substituindo anidrido acético por isocyanatometano.
LCMS-ESI+: calculada para C44H54N10O7: 834,9 (M+); encontrada: 835,4 (M+).
1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,08 (m, 1 H), 7,77-7,36 (m, 10H), 7,36-7,24 (m, 2H), 5,51 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,95 - 3,75 (m, 4H), 3,52 - 3,48 (m, 9H), 2,34 (m, 1H), 2,13-1,96 (m, 4H), 0,90-0,78 (m, 12H) ppm.
Exemplo DR
CISO2NMe2
1. NMM, DCM
2. TFA DCM
O
Figure BRPI1010795B1_D1373
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-Dimethylsulfamoyl-1-(2-methoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-piperazin-2-yl]-1/7-imidazo!-4-yl}-phenylethynyl)-phenyl]-1/-7-imidaz:o!-2-yl}pyrrolidine-1-cart>onyl)-2-methyl-propyl]-cart>amic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-dimetilsulfamoil-1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazin-2-il]-1H-imidazol-4-il}feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico.
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-dimetilsulfamoil-1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazin-2-il]-1H-imidazol-4-il}feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil] carbâmico (Exemplo DR): Foi preparado de uma maneira similar a metil és700/1045 ter de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-acetil-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-piperazin-2-ii]-1 H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo DO), substituindo anidrido acético por cloreto de Ν,Ν-dimetil sulfurilamido.
LCMS-ESI+: calculada para C^HseNioOsS: 885,0 (M+); encontrada: 885,4 (M+).
1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,05 (m, 1 H), 7,91-7,52 (m, 10H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,39 - 4,06 (m, 4H),
3,95 - 3,75 (m, 4H), 3,52 - 3,48 (m, 6H), 2,86 -46 (m, 6H), 2,12-1,95 (m, 4H), 0,94-0,76 (m, 12H) ppm.
Exemplo DS
Figure BRPI1010795B1_D1374
Figure BRPI1010795B1_D1375
o
3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-birtyryl)pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenylethynyl)-phenyl]-1Himidazol-2-yl}-4-(2-methoxycarbonylamino-propionyl)piperazine-1-carboxylic acid methyl ester
Legenda: Metil éster de ácido 3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3 metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}
4-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-piperazina-1-carboxílico.
Metil éster de ácido 3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-iI}4-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-piperazina-1 -carboxílico (Exemplo DS) foi preparado de maneira similar a metil éster de ácido 4-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino
3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2il}-piperazina-1-carboxílico (Exemplo DP), substituindo o carbamato derivado de valina pelo correspondente carbamato derivado de alanina.
LCMS-ESI+: calculada para C40H49N9O8: 783,8 (M+); encontrada: 784,3 (M+H+).
1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,08 (m, 1 H), 7,95-7,80 (m,
10H), 7,47 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,09 (m, 1H),
4,58 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,89 - 3,80 (m, 5H), 3,50 - 3,30 (m, 9H), 2,29 (m,
1Η), 2,09-1,98 (m, 4H), 1,21 (m, 3H) 0,81-0,75 (m, 6H) ppm.
701/1045
Exemplo DT
Figure BRPI1010795B1_D1376
(1-{2-[5-(4-{4-[3'-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyiyl)-T-methylcarbamoyl2',3',4',5'-tetrahydro-1/7,T/-/-[2,4']biimidazolyl-4-yl]-phenylethynyl}-phenyl)-1/7-imidazol2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamicacid methyl ester
Legenda abaixo: Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{4-[3'-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1,-metilcarbamoil-2',3,,4,,5,-tetraidro
1H, 1 'H-[2,4']biimidazolil-4-il]-feniletinil}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{4-[3'-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-r-metilcarbamoil-2',3',4',5,-tetraidro-1H,TH-[2,4']biimidazolil-4-il]feniletinil}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (Exemplo DT) foi preparado de maneira similar a metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4metilcarbamoil-piperazin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2 il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo DQ), substituindo o ácido carboxílico de piperazina pelo correspondente derivado de 4 amino-pirrolidina, usando metodologia descrita sob exemplos BU e DO.
LCMS-ESI+: calculada para C43H52N10O7: 820,9 (M+); encontrada: 821,4 (M+).
1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,05 (m, 1 H), 7,91 (s, 1H),
7,77-7,50 (m, 10H) 7,32 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,36 (m, 1H),
5,21 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,95 - 3,75 (m, 2H), 3,51 (s, 6H),
2,57 (m, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 4H), 0,94-0,77 (m, 12H) ppm.
Exemplo DU
702/1045
Figure BRPI1010795B1_D1377
2,6-D iíod o-1,5-d ith ia-s-indacene
Figure BRPI1010795B1_D1378
2-[5-(4,4,5,5-Tetra m ethy I[1,3,2 ]d íoxaborolan-2-yl)-1 Hbenzoim idazol-2-yl]-pyrrolidine-1 carboxylic acid fert-butyl ester
Pd(PPh3)4
K2CO3
Figure BRPI1010795B1_D1379
2-(5-{6-[2-(1 -boc-pyrrolidin-2-yl)-1 H-benzoim idazol-5yl]-1,5-dithia-s-indacen-2-yl}-1 H-benzoim idazol-2-yl)pyrrolidine-1 -carboxylic acid terf-butyl ester . 4 Ν H C l/d io xa n e, D C M
Figure BRPI1010795B1_D1380
2-M ethoxycarbonylam ino-3m ethyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D1381
(1 -{2-[5-(6-{2-[1 - (2-M ethoxycarbonylam ino-3-m ethyl-butyryl)-pyrrolidin-2yl]-1 H-benzoim idazol-5-yl}-1 ,5-dithía-s-indacen-2-yl)-1 H-benzoim idazol-2 yl]-pyrrolidine-1 -carbonyl}-2-m ethyl-propyl)-carbam ic acid m ethyl ester
Legenda: 2,6-Diiodo-1,5-ditia-s-indaceno; terc-butil éster de ácido 2-[5(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-{6-[2-(1-boc-pirrolidin-2il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-1,5-ditia-s-indacen-2-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il}-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1 Hbenzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
Terc-butil éster de ácido 2-(5-{6-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-1Hbenzoimidazol-5-il]-1,5-ditia-s-indacen-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina1-carboxílico: 2,6-Diiodo-1,5-ditia-s-indaceno (117 mg, 0,263 mmol), tercbutil éster de ácido 2-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1Hbenzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (109 mg, 0,263 mmol) , Pd(PPh3)4 (9,1 mg), K2CO3 (69 mg, 0,52 mmol), foram dissolvidos em tolueno (5 mL) / água (1 mL) sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi aquecida durante 30 minutos a 130 °C (micro-onda) e 30 minutos a 140 °C. Removidos todos os voláteis em vácuo e purificados por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto terc-butil éster de ácido 2-(5-{6-[2-(1 -Boc-pirrolidin-2-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-1,5-ditia-sindacen-2-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico (36,3 mg).
LCMS-ESI+: calculada para C42H44S2NeO4: 760,3 (M+); encontra703/1045 da: 761,3 (M+H+).
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il}-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1 Hbenzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DU): terc-butil éster de ácido 2-(5-{6-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-1Hbenzoimidazol-5-il]-1,5-ditia-s-indacen-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina1-carboxílico (36 mg) foi dissolvido em DCM (3 mL) e HCI em dioxano (4M, 4 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 20 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
O material bruto acima foi dissolvido em DMF (3 mL) e NMM (0,025 mL) foi adicionado. Uma solução de ácido 2-(L) metoxicarbonilamino3-metil-butírico (17 mg, 0,094 mmol), HATU (36 mg, 0,094 mmol) e NMM (0,025 mL) em DMF (1 mL) foi adicionada. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 minutos, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com solução de bicarbonato aquoso, solução de LiCI aquosa (5 %), salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceu o material bruto, que foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1Hbenzoimidazol-5-il}-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (3,8 mg).
LCMS-ESI+: calculada para C46H50N8O6S2: 875,1 (M+); encontrada: 875,4 (M+H+).
1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,41 (s, 2 H), 7,94 - 7,91 (m,
4H), 7,73-7,67 (m, 4H), 7,31 (m, 2H), 5,19 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,85 (m,
4H), 3,51 (s, 6H), 2,31-1,82 (m, 10H), 0,94-0,77 (m, 12H) ppm.
Exemplo DV
704/1045
Figure BRPI1010795B1_D1382
(1-{3-[6-(7-{2-[4-Cyano-1-(2-methoxycarbonylamino-3-niethyl-butyryl)-pyiTolidin-2-yl]-3/+ imidazol-4-yl}-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane2-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido (1-{3-[6-(7-{2-[4-ciano-1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,9difluoro-9H-fluoren-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
Metil éster de ácido (1-{3-[6-(7-{2-[4-ciano-1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,9difluoro-9H-fluoren-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DV) foi preparado de maneira similar a metil éster de ácido (1-{2-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H benzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2metil-propil)-carbâmico (Exemplo DK), substituindo derivado de prolina pelo correspondente derivado de 4-ciano-prolina.
LCMS-ESI+: calculada para C48H51F2N9O6: 887,9 (M*); encontrada: 888,3 (M+H*).
1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,10-7,95 (m, 8H), 7,70 (s, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 5,12 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H) 4,52 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,94 (m,1H), 3,74 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,03 - 1,72 (m, 6H), 1,54 (m, 2H), 0,94 - 0,77 (m, 15H) ppm.
19F-NMR: 282 MHz, (dmso-d6) δ: -108,6 ppm [-74,3 ppm TFA],
Exemplo DW o
Figure BRPI1010795B1_D1383
(1-{6-[5-(442-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl}-1Himidazol-2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonylj-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
705/1045
Legenda: metil éster de ácido (1-{6-[5-(4'-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-5aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
Metil éster de ácido (1-{6-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-5aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DW) foi preparado de maneira similar a metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[2Hidróxi-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-etil]-3H-imidazol-4-il}bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, substituindo ácido derivado de carboxílico de oxazolidina pelo correspondente derivado de 4-ciclopropil-prolina e usando HCI em dioxano para desproteção de Boc.
LCMS-ESI+: calculada para C42H52N8O6: 764,9 (M+); encontrada: 765,3 (M+H+).
1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,08 (m, 2 H), 7,91-7,84 (m, 10H) 7,33 (m, 2H), 5,23 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,01 (m, 1H),
3,95 - 3,75 (m, 4H), 3,53 (s, 6H), 2,40 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 4H), 0,94-0,80 (m, 12H), 0,63 (m, 4H) ppm.
Exemplo DX
Figure BRPI1010795B1_D1384
(1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-imidazol-4-yl}-biphenyl-4y!)-1H-imidazol-2-yl]-thiazolidine-3-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]tiazolidine-3-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]tiazolidine-3-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DX) foi preparado de maneira similar a metil éster de ácido (1-{6-[5-(4'-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)706/1045 carbâmico (Exemplo DW), substituindo ácido carboxílico de ciclopropila de prolina pelo correspondente derivado de tiazolidina.
LCMS-ESl·: calculada para CsghUsNsOeS: 756,9 (M+); encontrada: 757,0 (M+).
1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,06 (m, 2 H), 7,86-7,70 (m, 10H), 7,45 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,18-4,08 (m, 4H), 3,80 (m, 2H), 3,56 (s, 6H), 3,30 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 5H), 0,94-0,75 (m, 12H) ppm.
Exemplo DY
Figure BRPI1010795B1_D1385
3-(6-(9,9-Drfluoro-7-{2-[5-(2-methoxy ca rbonylamino-3-meth yl-buty ryl)-5-azaspiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl}-9H-fluoren-2-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid fert-butyl ester
1. HCI Dioxane/DCM
2. HATU, DIEA, DMF
Figure BRPI1010795B1_D1386
Figure BRPI1010795B1_D1387
Figure BRPI1010795B1_D1388
(1-{6-[5-(9.9-Dífiuoro-7~(2-[2-(2-methoxycarbonylarnino-propionyl)-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept“3-yl]-3Hbenzoimidazol-5-yl}:-9/-y-fluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-íkcarbonyl}-2-methylpropyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: ferc-Butil éster de ácido 3-(6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4i l}-9 H-f luoren-2-i I)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2carboxílico; Dioxano de HCI / DCM; Metil éster de ácido (1-{6-[5-(9,9-difluoro7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3Hbenzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
Metil éster de ácido (1-(6-(5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il]-3Hbenzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico:
7erc-Butil éster de ácido 3-(6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4707/1045 il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2carboxílico (57,6 mg, 0,068 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e HCl em dioxano (4M, 1 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e DIEA (26,4 mg, 0,204 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (L) metoxicarbonilamino-propiônico (9,95 mg, 0,068 mmol), HATU (25,9 mg, 0,068 mmol) e DIEA (8,8 mg, 0,068 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 45 minutos, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com solução de bicarbonato aquoso, solução de LiCI aquosa (5 %), salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceu o material bruto, que foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto metil éster de ácido (1-{6[5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-azabiciclo[2,2,1 ]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1 H-imidazol-2il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (25,4 mg) como um sal de TFA.
LCMS-ESI+: calculada para C47H5oF2N806: 860,9 (M+); encontrada: 861,8 (M+H+).
1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,20-7,99 (m, 8H), 7,73 (s, 2H),
7,37 - 7,27 (m, 2H), 5,24 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H) 4,50 (s, 1H), 4,41 (m,1H), 4,02 (m, 1H), 3,85 (m,1H), 3,74 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (s, 3H),
2,77 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,09 - 2,04 (m, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 2H), 1,54 (m,
1H), 1,25 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 0,94 - 0,77 (m, 9H) 0,63 (m, 4H) ppm.
19F-NMR: 282 MHz, (dmso-d6) δ: -109,1 ppm [-74,8 ppm TFA],
Exemplo DZ
708/1045
1. HCI Dioxane / DCM
2. HATU, DIEA, DMF
Figure BRPI1010795B1_D1389
Figure BRPI1010795B1_D1390
3-(6-(9,9-Difluoro-7-(2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl}-5-aza-spiro[2.4]hept-6yI]-3Hdmidazol-4-ylí-9H-fluoren-2-yl)-1 W-benzamidazd-2-jd]-2-aza-brcydo[2.2.1}heptane-2carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1391
(1-(6-(5-(9,9-Dífiuoro-7-{2-[2-(2-methoxycarbonylamino-4-methylsulfonyl-butyryl)-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept3-yl}-3H-benzoimidazol-5-yl)“9/+fluoren-2-yl}-1H-imidazol-2-yl}-5-aza-spiro(2.4]heptane-5~carbonyÍ}-2methy(-propyl)-carbamic add methyl ester
Legenda: terc-Butil éster de ácido 3-(6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2carboxílico; Dioxano de HCI / DCM; Metil éster de ácido (1-{6-[5-(9,9-difluoro7-(2-[2-(2-metoxicarbonilamino-4-metilsulfonil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico;
Metil éster de ácido (1-(6-(5-(9,9-difluoro-7-(2-(2-(2metoxicarbonilamino-4-metilsulfonil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3Hbenzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico:
Terc-Butil éster de ácido 3-(6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2carboxílico (55,6 mg, 0,067 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e HCI em dioxano (4M, 1 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 30 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e DIEA (25,8 mg, 0,201 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (L) metoxicarbonilamino-4-metilsulfonil-butírico (15,9 mg, 0,067 mmol), HATU (25,4 mg, 0,067 mmol) e DIEA (8,6 mg, 0,067 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada. A reação foi agitada
709/1045 em temperatura ambiente. Após 20 minutos, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com solução de bicarbonato aquoso, solução de LiCI aquosa (5 %), salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceu o material bruto, que foi purificado por RPHPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto metil éster de ácido (1-{6-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-4metilsulfonil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9Hfluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico (23 mg) como um sal de TFA.
LCMS-ESI+: calculada para C49H54F2N8O8S: 953,1 (M+); encontrada: 954,0 (M+H+).
1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,20-7,99 (m, 8H), 7,77 (s, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 5,25 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H) 4,56 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,88 (m,1H), 3,72 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,09 - 2,04 (m, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 4H), 1,56 (m, 1H), 0,94 - 0,77 (m, 9H) 0,63 (m, 4H) PPm.
19F-NMR: 282 MHz, (dmso-d6) δ: -109,1 ppm [-74,8 ppm TFA]. Exemplo EA
Figure BRPI1010795B1_D1392
3-(6-(9,9-Difluoro-7-(2-[5-(2-methoxycartx>nylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]3H-imidazol-4-yl}-9H-fiuoren-2-yl)-1H-b®nzoimidazol-2-yl]-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2carboxylic acid fert-butyl ester
1. HCI Dioxane / DCM
2. HATU, DIEA, DMF
Figure BRPI1010795B1_D1393
Figure BRPI1010795B1_D1394
(3-Cyano-1-[3-[6-(9,9-difiuorD-7-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]3H-imidazol-4-yl)-9H-fluoren-2-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl}-propyl)carbamic acid methyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido 3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2710/1045 carboxílico; Dioxano de HCl / DCM;
metil éster de ácido (3-ciano-1-(3-(6-(9,9-difluoro-7-(2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2carbonil}-propil)-carbâmico.
Terc-butil éster de ácido 3-(6-(9,9-difluoro-7-(2-(5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2carboxílico (61,9 mg, 0,074 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e HCl em dioxano (4M, 1 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 30 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e DIEA (28,5 mg, 0,186 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (L) metoxicarbonilamino-3-cianobutírico (13,8 mg, 0,074 mmol), HATU (28,3 mg, 0,074 mmol) e DIEA (9,5 mg, 0,074 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionada. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com solução de bicarbonato aquoso, solução de LiCI aquosa (5 %), salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceu o material bruto, que foi purificado por RPHPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto metil éster de ácido (3-ciano-1 -(3-(6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-
3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)1 H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil}-propil)carbâmico (33,1 mg) como um sal de TFA.
LCMS-EST: calculada para C49H51F2N9O6: 899,9 (M+); encontrada: 900,4 (M+H+).
1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,20-7,99 (m, 8H), 7,76 (s, 2H),
7,59 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 5,25 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H) 4,55 (s,
1H), 4,41 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,86 (m,1H), 3,74 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 4H), 1,54 (m, 1H), 0,94 - 0,77 (m, 9H) 0,63 (m, 4H) ppm.
711/1045 19F-NMR: 282 MHz, (dmso-d6) δ: -109,1 ppm [-74,7 ppm TFA].
Exemplo EB
Figure BRPI1010795B1_D1395
NH4OAc, m-Xyl
Ο l T// (1-{4-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 Himidazo!-2-yl]-5,5-dimethylthiazolidine-3-carbonyl}-2-methylpropyl)-carbamic acid methyl ester
Br ι zs4^ h £3
Λ0 -y0/X o [1-(4-{5-[4-(4-42-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyiTOlidin-2-yl]-3Himidazol-4-yl}-phenylethynyl)-phenyl}-1H-imidazol-2-yl}-5,5-dimethyl-thiazo!idine-3carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic add methyl ester
Legenda: Metil éster de ácido (1-{4-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5,5dimetil-tiazolidine-3-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico;
Metil éster de ácido [1-(4-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2il}-5,5-dimetil-tiazolidine-3-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
Metil éster de ácido (1-{4-[5-(4-brorno-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5,5dimetil-tiazolidine-3-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico;
Metil éster de ácido (1-{4-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5,5dimetil-tiazolidine-3-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico:
Ácido 5,5-dimetil-tiazolidine-4-carboxílico (1,1 g, 6,91 mmol) e
DIEA (891 mg, 6,91 mmol) foram adicionado como suspensão de DMF (5 mL) a uma solução pré-misturada de A/-(metilcarbamoil)(L)-valina (1,21 g, 6,91 mmol), HATU (2,26g, 6,91 mmol) e DIEA (891 mg, 6,91 mmol) em temperatura ambiente. Após 20 minutos, adicional HATU (2,26g, 6,91 mmol) e DIEA (891 mg, 6,91 mmol) foram adicionados e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 5 minutos, uma suspensão de amino (4’bromo)acetofenona de sal de cloridrato (1,72 g, 6,91 mmol) e DIEA (891 mg, 6,91 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado. Agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 10 minutos, todos os voláteis foram removi712/1045 dos em vácuo e o material bruto foi apreendido em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com ácido hidroclórico aquoso (0,1M), solução de cloreto de lítio aquoso (5 %), solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes produziu o material bruto. Purificação por meio de cromatografia de sílica-gel (eluent EtOAc/hexanos) produziu o produto (3,46 g, 6,73 mmol).
LCMS-ESI+: calculada para C2iH28BrN3O5S: 514,3 (M+); encontrada: 515,4/513,4 (M+H+).
O produto da etapa anterior (1,04mg, 1,94 mmol) foi dissolvido em m-xilenos (9,0 mL) e aquecido a 135 °C. Acetato de amônio sólido (700 mg, 9,07 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 135 °C. Após 240 minutos, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto metil éster de ácido (1-{4-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5,5-dimetiltiazolidine-3-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (190 mg).
LCMS-ESl*: calculada para C2iH28BrN4O3S: 495,4 (M*); encontrada: 496,4 / 494,4 (M+H*).
Metil éster de ácido [1-(4-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2il}-5,5-dimetil-tiazolidine-3-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico:
Metil éster de ácido (1-{4-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5,5dimetil-tiazolidine-3-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (83 mg, 0,167 mmol) foi combinado com metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1H-imidazol-2il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (66,0 mg, 0,167 mmol) e PdCI2(PPh3)2 (11,7 mg, 0,017 mmol) sob uma atmosfera de argônio. DMF (2,0 mL desgaseificada com argônio) foi adicionado seguido por trietilamina (168 mg, 1,67 mmol) e iodeto de cobre (I) (3,2 mg, 0,017 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C. Após 20 horas, os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi semi-purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente EtOAc peso de MeOH a 10%/ hexanos) e também purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água/ MeCN w 0,1 % de TFA) para produzir o
713/1045 produto metil éster de ácido [1-(4-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-
5,5-dimetil-tiazolidine-3-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (32,1 mg) como um sal de TFA.
LCMS-ESI+: calculada para C43H52N8O6S: 808,9 (M+); encontrada: 809,9 (M+H+).
1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,09 (m, 2H), 7,83 - 7,69 (m, 12H), 7,56 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,12 (m, 2H), 5,01 (m, 1H) 4,01 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,09 2,04 (m, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,92 - 0,76 (m, 12H) ppm.
Exemplo EC
1. HATU, DIEA, DMF
1. TFA/DCM
2. HATU, DIEA, DMF
Figure BRPI1010795B1_D1396
2,2-Dimethyl-oxazolidÍne-4carboxylic acid
2. NH4OAc, m-Xyl
Figure BRPI1010795B1_D1397
(142-[5-(4,-{242-Hydroxy-1 -(2-methoxycarbonylam ino-3-methylbutyrylamino)-ethyl]-3H-imidazol-4“yl}-biphenyl-4-yl)-1 H-ímidazol-2yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-prOpyi)-carbamic acid methyl ester
Legenda: Ácido 2,2-dimetil-oxazolidina-4-carboxílico; terc-butil éster de ácido
4-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-oxazolidine-3carboxílico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[2-hidróxi-1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-etil]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
Terc-butil éster de ácido 4-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-2,2 dimetil-oxazoIidine-3-carboxílico:
Ácido 2,2-dimetil-oxazolidina-4-carboxílico (350 mg, 1,02 mmol) foi dissolvido em DMF (2,5 mL) e HATU (387 mg, 0,102 mmol) e DIEA
714/1045 (129,0 mg, 1,02 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos, após o que metil éster de ácido [1-(2-{5-[4(2-amino-acetil)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metilpropilj-carbâmico sal de cloridrato (503 mg, 1,0 mmol) e DIEA (129,0 mg, 1,02 mmol) foram adicionados. Agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 18 horas, todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto (323 mg). O material foi dissolvido em m-xilenos (5,0 mL) e aquecido a 135 °C. Acetato de amônio sólido (280 mg, 3,63 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 135 °C. Após 180 minutos, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto terc-butil éster de ácido 4-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-2,2-dimetiloxazolidine-3-carboxílico (123 mg, 0,172 mmol).
LCMS-ESI+: calculada para C39H49N7O6: 711,8 (M+); encontrada: 712,7 (M+H+).
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[2-hidróxi-1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-etil]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico:
Terc-butil éster de ácido 4-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-2,2dimetil-oxazolidine-3-carboxílico (61 mg, 0,086 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e TFA (4M, 0,2 mL) foi adicionado e a agitação a 0 °C foi continuada. Após 30 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (1,5 mL) e DIEA (33,0 mg, 0,255 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (L) metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (15,2 mg, 0,086 mmol), HATU (32,5 mg, 0,086 mmol) e DIEA (11,0 mg, 0,086 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 minutos, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com so715/1045 lução de bicarbonato aquoso, solução de LiCI aquosa (5 %), salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceu o material bruto, que foi purificado por RP-HPLC (eluente: água /
MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto metil éster de ácido (1-{25 [5-(4'-{2-[2-Hidróxi-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-etil]-3Himidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico (11,2 mg) como um sal de TFA.
LCMS-ESI+: calculada para CssFUsNsOy: 728,8 (M+); encontrada: 729,7 (M+H+).
1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,62 (m, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,95
- 7,86 (m, 8H), 7,34 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 4,78 (s, 1H) 4,13 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,09 - 2,04 (m, 5H), 0,88 - 0,75 (m, 12H) ppm.
Exemplo ED
Preparação do intermediário 6-metil éster de 5-benzil éster de ácido 5-azaespiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico.
Figure BRPI1010795B1_D1398
1. HCI, MeOH
2. Cbz-CI, NMM pbz
Figure BRPI1010795B1_D1399
Et2Zn, TFA,
CH2I2
DCM
4-Methylene-pyrrolidine-1,2dicarboxylic acid 1-terf-butyl ester
4-Methylene-pyrrolídine-1,2dicarboxylic acid 1-benzyl ester 2methyl ester
Cbz
I
Cbz !
Cbz /
Figure BRPI1010795B1_D1400
..»CO2Me
Cbz
I
Figure BRPI1010795B1_D1401
NMQ, OsO4> THF/H20/acetone
Figure BRPI1010795B1_D1402
.»»C02Me
Figure BRPI1010795B1_D1403
,aC02Me
5-Aza-spiro[2.4]heptane-5,6dicarboxylic acid 5-benzyl ester 6-methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1404
LiOH,
THF, MeOH, H2O
Cbz ι
.aCO2H
5-Aza-spiro[2.4]heptane5,6-dicarboxylíc acjd 5benzyl ester
Legenda: 2-metil éster de 1-benzil éster de ácido 4-metileno-pirrolidina-1,2dicarboxílico, 1-terc-butil éster de ácido 4-metileno-pirrolidina-1,220 dicarboxílico,acetona, Benzil éster de ácido 5-aza-espiro[2,4]heptano-5,6dicarboxílico , 5-benzil éster 6-metil éster de ácido 5-Aza-espiro[2,4]heptano716/1045
5,6-dicarboxílico
2-metil éster de 1-benzil éster de ácido 4-metileno-pirrolidina-1,2dicarboxílico: 1-terc-butil éster de ácido 4-metileno-pirrolidina-1,2dicarboxílico (10,0 g, 44 mmol) foi dissolvido em MeOH (75 mL) em temperatura ambiente e HCl (4M em dioxano, 75 mL) foi adicionado. Agitação em temperatura ambiente foi continuada durante 4 horas. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e um sólido bege foi obtido. O material bruto foi suspenso em DCM (100 mL) e N-metil morfolina (13,3 g, 132 mmol) foi adicionado. A mistura foi resfriada para 0 °C e cloroformiato de benzila (8,26 g, 48,4 mmol) foi adicionado ao mesmo tempo em que agitando. Após 30 minutos, a reação foi aquecida para a temperatura ambiente e a solução foi lavada com água e HCl aquoso (1M). A solução foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes forneceu produto bruto, que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto (10,2 g). LCMS-EST: calculada para C15Hi7NO4: 275,3 (M+); encontrada: 276,4 (M+H+).
Benzil éster de ácido 5-aza-espiro[2,4]heptanos-5,6dícarboxílico: Um frasco de base redonda de 3 gargalos secado por forno foi equipado com um adaptador de entrada de nitrogênio e um funil de adição de 250 mL. O terceiro gargalo foi selado com um septo. O frasco foi carregado com uma barra agitadora, diclorormetano (120 mL) e zinco de dietila (1,0 M em hexano, 118 mL, 118 mmol) em seguida resfriado para 0 °C em um banho de gelo. O funil de adição foi carregado com diclorometano (40 mL) e ácido trifluoroacético (9,1 mL, 118 mmol). Após a solução de zinco de dietila ter resfriado para 0 °C (cerca de 25 minutos), a solução de ácido trifluoroacético foi adicionada gota a gota durante 20 minutos à mistura reacional agitada. Após agitação durante outro 20 minutos a 0 °C, diiodometano (9,5 mL, 118 mmol) foi adicionado lentamente durante 4 minutos. Após mais 20 minutos, 2-metil éster de 1-benzil éster de ácido 4-metileno-pirrolidina-1,2dicarboxílico (8,10 g, 29,4 mmol) foi adicionado em 30 mL de diclorometano por cânula. O frasco contendo 2-metil éster de 1-benzil éster de ácido 4metileno-pirrolidina-1,2-dicarboxílico foi em seguida enxaguado com mais 10
717/1045 mL de diclorometano e esta solução foi também transferida para a mistura reacional por cânula. A mistura reacional foi deixada aquecer para RT e agitada durante 110 horas (cerca de 5 dias) após o que os reagentes foram saciados com cloreto de amônio aquoso saturado (~150 mL). O conteúdo do frasco foi lentamente vertido em um funil de septo de 2 L contendo bicarbonato de sódio aquoso saturado (~800 mL). A fase aquosa foi extraída três vezes com 300 mL acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer o material bruto. O material bruto foi dissolvido em 3:1:1 THF/água/acetona (165 mL) em seguida tratado com A/-metilmorfolina-/V-oxide (3,45 g, 29,4 mmol) e tetróxido de ósmio (4 % peso em água, 5 mL, 0,818 mmol). Após agitar em RT durante 7 h, os reagentes foram saciados com tiossulfato de sódio aquoso a 1 M (~100 mL). O conteúdo do frasco foi em seguida vertido em um funil de septo de 1 L contendo água (~300 mL). A fase aquosa foi extraída três vezes com 300 mL de diclorometano. Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio e concentrados. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (5 % a 45 % EtOAc/hexano) para fornecer
6-metila éster de 5-benzila éster de ácido 5-aza-espiro[2,4]heptano-5,6dicarboxílico como um óleo claro (5,54g, 19,15 mmol, 65 %). 1H NMR (CDCl3) δ 7,36-7,29 (m, 5H), 5,21-5,04 (m, 2H), 4,56-4,47 (m, 1H), 3,75 (s, 1,5H), 3,60 (m, 1,5H), 03,51-3,37 (m, 2H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,87-1,80 (m, 1H), 0,64-0,51 (m, 4H).
5-benzil éster de ácido 5-Aza-espiro[2,4]heptano-5,6dicarboxílico : 6-metila éster de 5-benzila éster de ácido 5-azaespiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico (244 mg, 0,840 mmol) foi dissolvido em THF (2,0 mL)/MeOH (1,5 mL). Uma solução aquosa de LiOH (35,5 mg, 0,84 mmol) foi adicionada e a agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 3 horas, a reação foi neutralizada com HCI aquoso (1M) e os solventes orgânicos foram removidos em vácuo. A mistura crua foi diluída com água e EtOAc e a camada orgânica foi coletada. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e o ácido cru foi usado sem outra purificação. LCMS-ESI+: calculada para C15Hi7NO4: 275,3 (M+); encontrada: 276,3 (M+H+).
718/1045
Exemplo ED'
O
Figure BRPI1010795B1_D1405
2,7-Dibromo-fluoren-9-one
Figure BRPI1010795B1_D1406
1. Pd(PPh3)4 (2.5%),
PdCI2(PPh3)2 (2.5%)
Dioxane 80 °C 3 h
SnBu3
2,7-Dibromo-9,9-difluoro9H-fluorene
2. NBS (1x) H2O
3. W-Cbz-4-cyclopropyl (L) Proline, DIEA, DMF, MeCN, rt
Figure BRPI1010795B1_D1407
NH4OAc, m-Xyl,
Figure BRPI1010795B1_D1408
5-Aza-spiro[2.4]heptane-5,6-dicarboxylic acid 5benzyl ester 6-[2-(7-bromo-9,9-difiuoro-9Hfluoren-2-yl)-2-oxo-ethyl] ester
6-[5-(7-Bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-yl)-1Himidazol-2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carboxylic acid benzyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1409
(1-{6-[5-(7-Bromo-9,9-drfluoro-9H-fluoren-2-yl)-1Himidazol-2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl}-2-
Figure BRPI1010795B1_D1410
Pd(PPh3)4 (10%).
K2CO3 (3x)
DME / H2O
3-(6-(9,9-Difluoro-7-{2-(5-(2-methoxyca rbonylamíno-3-methyl-butyryl)-5-azaspiro(2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl}-9H-fluoren-2-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]2-aza-bÍcyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid fert-butyl ester
1. HCI Dioxane/DCM
2. HATU, DIEA, DMF
Figure BRPI1010795B1_D1411
Figure BRPI1010795B1_D1412
(1-(3-(6-(9,9-Difluoro-7-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-azaspiro(2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl)-9H-fluoren-2-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl)-2-azabicyc!o(2.2.1]heptane-2-carbonyl)-2-methyl-propyl)-cart>amic acid methyl ester
Legenda: 2,7-Dibromo-fluoren-9-ona; deoxoflúor; 2,7-Dibromo-9,9-difluoro9H-fluoreno; dioxano 80 °C; N-Cbz-4-cicíopropila (L) prolina; metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fliioren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; Benzil éster de ácido 6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxílico; terc-Butil éster de ácido 3-(6-(9,9-difluoro-7(2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H10 imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; Dioxano de HCI; Metil éster de ácido (1(3-(6-(9,9-difluoro-7-(2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza719/1045 espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
2.7- Dibromo-9,9-difluoro-9H-fluoreno:
2.7- Dibromo-fluoren-9-ona (4,0 g, 11,8 mmols) foi suspensa em deoxoflúor (12 mL) em temperatura ambiente e EtOH (4 gotas) foi adicionado. A suspensão agitada foi aquecida a T = 90° C durante 24 horas (CUIDADO: O uso de deoxoflúor em temperatura elevadas, como descrito acima, é fortemente desencorajado visto que rápidas e violentas exotermas podem ocorrer). A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e vertida sobre gelo contendo bicarbonato de sódio. Um sólido formou-se e foi coletado por meio de filtração. O material bruto foi colocado em EtOAc e foi lavado com HCI aquoso (1M) e salmoura. A solução foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes forneceu produto bruto, que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto 2,7-dibromo-9,9-difluoro-9H-fluoreno (3,2 g). 19F-RMN: 282 MHz, (dmso-d6) δ: -111,6 ppm.
Antes de usar o material na etapa seguinte, ele foi exposto como uma solução em EtOAc a carvão vegetal.
6-[2-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-oxo-etil] éster de 5benzila éster de ácido 5-aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico:
2.7- Dibromo-9,9-difluoro-9H-fluoreno (372 mg, 1,04 mmol), Pd(PPh3)4 (30,0 mg, 0,026 mmol), PdCI2(PPh3)2 (18,2 mg, 0,026 mmol), As(PPh3)3 (5,0 mg) foram dissolvidos em dioxano (10 mL) sob uma atmosfera de argônio. Etoxivinil-tributil estanho (376,4 mg, 1,04 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida durante 140 minutos a 85°C (banho de óleo). A reação foi resfriada para a temperatura ambiente. /V-bromo succinimida (177 mg, 1,0 mmol) foi adicionado seguido por água (2 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, após o que a maior parte do dioxano foi removida em vácuo. A mistura reacional bruta foi diluída com EtOAc e foi lavada com água. Todos os voláteis foram removidos em vácuo. Tolueno foi adicionado e todos os voláteis foram removidos em vácuo por uma segunda vez. O material bruto foi dissolvido
720/1045 em DMF / MeCN (2 mL, 1:1) em temperatura ambiente. Uma solução de Λ/Cbz-4-ciclopropila (L) Prolina (0,84 mmol) e DIEA (268 mg, 2,08 mmols) em MeCN (2 mL) foi adicionado e a agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 14 horas, a maior parte do MeCN foi removida em vácuo e a mistura reacional bruta foi diluída com EtOAc. A mistura foi lavado com HCI aquoso (1M), solução de LiCI aquosa (5 %), salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes forneceu o produto reacional cru, que foi purificado por meio de cromatografia de sílicagel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto 6-[2-(7-bromo-9,9difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-oxo-etil] éster de 5-benzila éster de ácido 5-azaespiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico (176 mg). LCMS-ESI+: calculada para C3oH24BrF2N05: 596,4 (M +); encontrada: 595,2 / 597,2 (M+H+).
Benzil éster de ácido 6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico:
5-Aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico ácido 5-benzila éster
6-[2-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-oxo-etil] éster (172 mg, 0,293 mmol) foi dissolvido em m-xilenos (6,0 mL). acetato de amônio (226 mg, 2,93 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada a 140°C durante 60 minutos sob condições de micro-ondas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto benzil éster de ácido 6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9Hfluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (80,3 mg). LCMS-ESI+: calculada para C30H24BrF2N3O2: 576,4 (M +); encontrada: 575,2/577,2 (M+H+).
Metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico:
Benzil éster de ácido 6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (800 mg, 1,38 mmol) foi dissolvido em DCM (15 mL) e HBr em AcOH (37 %, 2 mL) foi adicionado e a agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 180 minutos, A
721/1045 suspensão foi diluída com hexanos e o sólido foi coletado por meio de filtração e foi lavado com hexanos e submetido a vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (4,0 mL) e DIEA (356 mg, 2,76 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2-(L)-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (242 mg, 1,38 mmol), HATU (524 mg, 1,38 mmol) e DIEA (178 mg, 1,38 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 50 minutos, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com solução de bicarbonato aquoso, solução de LiCI aquosa (5 %), salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceu o material bruto, que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto ligeiramente impuro metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (878 mg). LCMS-ESI+: calculada para C29H29BrF2N4O3: 599,5 (M+); encontrada: 598,5 /
600,5 (M+H+).
terc-Butil éster de ácido 3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2carboxílico:
metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (840 mg, 1,4 mmol), terc-butil éster de ácido 3-[6-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (615 mg, 1,4 mmol) , Pd(PPh3)4 (161 mg, 0,14 mmol), K2CO3 (579 mg, 4,2 mmol), foram dissolvidos em DME (15 mL) / água (3 mL) sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi aquecida durante 120 minutos a 85 - 90°C (banho de óleo). Após 120 minutos adicional éster de boronato (61 mg, 0,14 mmol) foi adicionado e aquecimento foi continuado. Após 3 horas, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente. Mais de DME foi removido em vácuo e a mistura reacional bruta foi diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com salmoura e foi secada sobre
722/1045 sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes forneceu o produto reacional bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto terc-butil éster de ácido 3-(6-(9,9-d ifluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-azaespiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (878 mg). LCMS-ESI+: calculada para C47H5iF2N7O5: 831,9 (M+); encontrada: 832,7 (M+H+).
metil éster de ácido (1-(3-(6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-9 H-f lu ore η-2-i l)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico:
Terc-Butil éster de ácido 3-(6-(9,9-difluoro-7-(2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-9H-f I uo ren-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2carboxílico (115 mg, 0,138 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e HCI em dioxano (4M, 2 mL) foi adicionado e a agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 20 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (1,5 mL) e DIEA (53,4 mg, 0,414 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2-(L) metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (24,2 mg, 0,138 mmol), HATU (52,4 mg, 0,138 mmol) e DIEA (17,8 mg, 0,138 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 minutos, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com solução de bicarbonato aquoso, solução de LiCI aquosa (5 %), salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceu o material bruto, que foi purificado por RPHPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto metil éster de ácido (1-(3-(6-(9,9-difluoro-7-(2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1Hbenzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (76 mg). LCMS-ESI+: calculada para C^Hs^NgOe: 888,9 (M +); encontrada: 890,0 (M+H+).
723/1045 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,20-7,99 (m, 8H), 7,73 (s, 2H), 7,37-7,27 (m, 2H), 5,25 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H) 4,54 (s, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,87 (m,1H), 3,74 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,75 (m, 1H),2,25 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 2H), 1,88-1,79 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 0,94 - 0,77 (m, 15H) 0,63 (m, 4H) ppm. 19F-RMN: 282 MHz, (dmso-d6) δ: -109,1 ppm [-74,8 ppm TFA]
Exemplo EE
Figure BRPI1010795B1_D1413
U H
2-{5-(7-Bromo-9,10-dihydrophenanthren-2-yl)-1H-imidazol2-yl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1414
3-(6-(4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1 Hbenzoimidazol-2-yl]-2-azabicydo[2.21)heptane-2-carboxyiic acid fert-butyl ester
Pd(PPh3)4 NaHC03 DME
Figure BRPI1010795B1_D1415
3-(6-[7-[2-(1-ί64ΒιΛο^Λοιψ1ρ^Ιί!ΐίη-2-^3Ηimidazol-4-y!}-9,10-dihydro-phenanthrerr-2-yí}-1Hben20Ímidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[27.1]heptane-2carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1416
DMF pynolidin-2-yfj-3H-imidazol-4-yi}-9,10-dihydro-phenantfiren-2yl)-1H-benzoimidazol-2-yf]-2-aza-bicyclo|221]heptane-2carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: terc-Butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-Butil éster de ácido 3-[6(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; terc-Butil éster de ácido 3-(6-{7-[2-(1-tercbutoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}1 H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; Metil éster de ácido (1 -{3-[6-(7-{2-[ 1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2il]-3H-imidazol-4-i l}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
Pd(Ph3)4 (20 mg, 0,017 mmol) foi adicionado a uma mistura tercbutil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2 il]-pirrolidina-1-carboxílico (173 mg, 0,35 mmol), terc-butil éster de ácido 3-[6(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (154 mg, 0,35 mmol), NaHCO3 (103 mg, 1,22 mmol) em 1,2-dimetoxietano (5 mL) e água (1 mL). A mistura reacional
724/1045 foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 °C durante 16 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHCO3, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado terc-butil éster de ácido 3-(6-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2i l)-3H-imid azol-4-i l]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-2aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico como um sólido branco (150 mg, 59 %). m/z 727,4 (M+H)+.
Metil éster de ácido (1-{3-[6-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrol id in-2-il]-3 H-im idazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1 Hbenzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico: A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-(6-{7-[2-(1-fercbutoxicarboniI-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}1 H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico (135 mg, 0,19 mmol) em diclorometano (6 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL, excesso). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com éter para remover excesso de ácido trifluoroacético. O sólido branco obtido foi dissolvido em DMF (5 mL), à solução foram adicionados ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (65 mg, 0,37 mmol), HATU (156 mg, 0,41 mmol) e A/,A/-di-isopropiletilamina (0,32 mL, 1,86 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado metil éster de ácido (1-{3-[6-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2i IJ-3 H-i m id azol-4-i l}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como um sal de TFA (57 mg, 36 %). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,05-7,60 (m, 10H),
5,25 (t, 1H), 4,40-4,05 (m, 3H), 3,95-3,60 (m, 8H), 3,10-2,90 (m 6H), 2,65-
725/1045
2,50 (m, 1H), 2,40-1,70 (m, 11H), 1,05-0,90 (m, 12H); m/z 839,2 (M+H)+.
Figure BRPI1010795B1_D1417
2-[5-(7-Bromo-9,10-dihydrophenanthren-2-yl)-1H-imidazol2-yl]-pyrrolidine-1 -carboxylic acid fert-butyl ester
O Et
1. Pd(PPh3)4
PdCI2(PPh3)2
Sn(Bu)3
Figure BRPI1010795B1_D1418
2-{5-[7-(2-B rom o-acetyl)-9,10-d ihyd rophenanthren-2-yl}-1H-imidazol-2-yl}pyrrolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1419
Boc
2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptane2,3-dicarboxylic acid 2-tertbutyl ester
DIEA, MeCN
2. NBS/H2O
Figure BRPI1010795B1_D1420
2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylic acid 3-(2-{7-{2-(1-fert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-2yl)-3H“imidazol-4-yl]-9,10-dihydro-phenanthren-2yl)-2-oxo-ethyl) ester 2-fert-butyl ester
NH4OAc xylene
Figure BRPI1010795B1_D1421
3-(5-{7-[2-(1-fert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl)-3H-imidazol4-yl]-9,10-dihydro-phenanthren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)-2aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid fert-butyl ester
TFA
CH2CI2
Figure BRPI1010795B1_D1422
HATU DIPEA DMF
Figure BRPI1010795B1_D1423
(2-{3-[5-(7-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-propionyl)pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-9,10-dihydro-phenanthren2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1methyl-2-oxo-ethyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)5 1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico ; terc-butil éster de ácido 2-{5-[7-(2bromo-acetil)-9,10-di-hidro-fenantren-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-{5-[7-(2-bromo-acetil)-9,10-di-hidrofenantren-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; 2-terc-butila éster de 3-(2-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro10 fenantren-2-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-1H-imidazol-2-il)2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; xileno; metil éster de ácido (2-{3[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}15 9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-2-i I}-1 metil-2-oxo-etil)-carbâmico.
726/1045 terc-butil éster de ácido 2-{5-[7-(2-bromo-acetil)-9,10-di-hidrofenantren-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico. Pd(Ph3)4 (15 mg, 0,015 mmol) e PdCI2(Ph3)2 (10 mg, 0,015 mmol) foram adicionados a uma mistura terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (180 mg, 0,37 mmol) e tributil(1etoxivinil)estanho (0,15 mL, 0,44 mL) em 5 mL de dioxano. A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 °C durante 16 horas, então resfriada para temperatura ambiente. Água (1,5 mL) e NBS (78 mg, 0,44 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos, então diluída com acetato de etila (100 mL). Lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi levado para a reação de etapa seguinte sem purificação.
2-ferc-butil éster de 3-(2-{7-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-dí-hidro-fenantren-2-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico. Uma mistura de 2-terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (167 mg, 0,69 mmol) e DIPEA (0,11 mL, 0,67 mmol) foi adicionada a uma solução de terc-butil éster de ácido 2-{5-[7-(2-bromo-acetil)-9,10-di-hidro-fenantren-2-il]-1 H-imidazol-2il}-pirrolidina-1-carboxílico (0,37 mmol, cru) em acetonitrila (5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, então diluída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 e água, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado 2-ferc-butil éster de 3-(2-(7-(2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico como um sólido marrom (132 mg, 51 % durante duas etapas), m/z 697,2 (M+H)+.
terc-butil éster de ácido 3-(5-(7-(2-(1-ferc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-1H-imidazol-2-il)2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico. Uma mistura de 2-ferc-butil éster de 3-(2-{7-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di727/1045 hidro-fenantren-2-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano2,3-dicarboxílico (132 mg, 0,19 mmol) e acetato de amônio (292 mg, 3,8 mmol) em xileno (10 mL) foi aquecida em um tubo selado a 140 °C durante
1,5 horas sob condição de micro-ondas. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHCO3, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-[2(1 -terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren2-il}-1 H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico como um sólido branco (36 mg, 28 %). m/z 677,4 (M+H)+.
metil éster de ácido (2-{3-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilaminopropionil)-p irrolid in-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1 Himidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-2-il}-1-metil-2-oxo-etil)-carbâmico. A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-1H-imidazol-2-il)2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (36 mg, 0,053 mmol) em diclorometano (6 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL, excesso). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com éter para remover excesso de ácido trifluoroacético. O sólido branco obtido foi dissolvido em DMF (5 mL), à solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-propiônico (17 mg, 0,12 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) e Λ/,/V-di-isopropiletilamina (0,09 mL, 0,53 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado metil éster de ácido (2-{3-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilaminopropion il)-pirrol id in-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1 Himidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-2-il}-1-metil-2-oxo-etil)-carbâmico como um sal de TFA (5,5 mg, 14 %). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,05-7,60 (m,
728/1045
8Η), 5,35-5,25 (m, 1H), 4,65-4,40 (m, 3H), 4,05-3,80 (m, 2H), 3,75-3,50 (m,
7H), 3,00 (s, 4H), 2,87 (s, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,30-1,70 (m, 9H), 1,45-1,20 (m,
6H); m/z 735,3 (M+H)+.
Exemplo EG
Figure BRPI1010795B1_D1424
2-{5-(7-Brom o-9,1O-dihydrophenanthren-2-yl)-1 H-ímidazol^^rtJ-pyirolidin^l-cartoojQfliG acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1425
HCI HATU
MeOH DIPEA
DMF
Figure BRPI1010795B1_D1426
(1 (2-[5-(7-Bromo-9,10-dihydro-phenanthren2-yl)-1 H-imidazol-2-yí]-pyrrolídine-1 -carbonyl}2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
OEt ^Sn(Bu)3
DIEA, DMF
1. Pd(PPh3)„ /X)
PdCljtPPhsh Η r γ ΗΟΟίτ'Ν Z NBS/H2O Bo
; νά / \ Λα O 'H p P . Boc
2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicart>oxylic add 2-teríbutyl ester 3-[2 -(7-(2(1 -(2-methoxycarbonylamíno-3methyl-butyryl)-pynrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-9,10NH4OAC xylene
Figure BRPI1010795B1_D1427
3-[5-(7-{2-[1-(2-Methoxycart>onylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2yl]-3H-imidazol-4-yl}-9l10-dihydn>phenanthren-2-yl)-1H-imidazol-2yl]-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic add tert-butyl ester
TFA
CH2CI2
Figure BRPI1010795B1_D1428
HATU DIPEA DMF
Figure BRPI1010795B1_D1429
—O (1(2(5-(7-{2-[2-(2-Methoxycart>onylamino-propionyl)-2-azabicydo[2.2.1]hept-3-yí]-3H-imidazol-4-yl}-9,10-dihydrophenanthren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-pynOlidine-1-carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic add methyl ester
Legenda: terc-Butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; Metil éster de ácido (1-{2-[5-(7Bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2metil-propil)-carbâmico; 3-[2-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)10 pirrolid in-2-il]-3H-imidazol-4-i l}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-2-oxo-etil] éster de 2-terc-butila éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico;
metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2terc-Butil éster de ácido 3-(5-(7-(2-(1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrol id in-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1 H-imidazol-2-ilJ2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; metil éster de ácido (1-(2-(5-(7-(215 [2-(2-Metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3Himidazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
729/1045 il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (187 mg, 0,38 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada solução a 4,0 M de HCI em dioxano (2 mL, excesso). A mistura foi agitada durante 3 horas a 50 °C e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com éter para remover o excesso de HCI. O sólido branco obtido foi dissolvido em DMF (5 mL), à solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (70 mg, 0,40 mmol), HATU (173 mg, 0,46 mmol) e Λ/,/V-di-isopropiletilamina (0,66 mL, 3,8 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como um óleo (200 mg, 95 %). m/z 551,2, 553,2 (M+H)+.
3-[2-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-2-oxo-etil] éster de 2-terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico: Pd(Ph3)4 (15 mg, 0,015 mmol) e PdCI2(Ph3)2 (10 mg, 0,015 mmol) foram adicionados a uma mistura de metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-bromo-9,10-di-hidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (200 mg, 0,37 mmol) e tributil(1-etoxivinil)estanho (0,15 mL, 0,44 mL) em 5 mL de dioxano. A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 °C durante 16 horas, então resfriada para temperatura ambiente. Água (1,5 mL) e NBS (78 mg, 0,44 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos, então diluída com acetato de etila (100 mL). Lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi dissolvido em acetonitrila (3 mL). A isto foi adicionada uma solução de 2terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (167
730/1045 mg, 0,69 mmol) e DIPEA (0,11 mL, 0,67 mmol) em 2 mL de acetonitrila. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, então diluída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 e água, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado 3-[2-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-ilj3H-imidazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-2-oxo-etil] éster de 2-terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico como um óleo marrom (130 mg, 47 % durante duas etapas), m/z 754,3 (M+H)+.
terc-Butil éster de ácido 3-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrol id in-2-il]-3H-im idazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1 Himidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico. Uma mistura de 3-[2(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-2-oxo-etil] éster de 2-terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (130 mg, 0,17 mmol) e acetato de amônio (292 mg, 3,8 mmol) em xileno (10 mL) foi aquecida em um tubo selado a 140 °C durante 1,5 horas sob condição de micro-ondas. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHCO3, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado terc-butil éster de ácido 3-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1 Himidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico como um sólido branco (38 mg, 28 %). m/z 734,4 (M+H)+.
metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilaminopropionil)-2-aza-biciclo[2,2,1 ] hept-3-i l]-3 H-i midazol-4-i l}-9,10-di-hidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico. A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-[5-(7-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-dihidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2carboxílico (38 mg, 0,052 mmol) em diclorometano (6 mL) foi adicionado
731/1045 ácido trifluoroacético (2 mL, excesso). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com éter para remover excesso de ácido trifluoroacético. O sólido branco obtido foi dissolvido em DMF (5 mL), à solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-propiônico (9 mg, 0,06 mmol), HATU (30 mg, 0,08 mmol) e Λ/,ΛΑ-di-ísopropiletilamina (0,09 mL, 0,53 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-azabiciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como um sal de TFA (15 mg, 39 %). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,10-7,60 (m, 8H), 5,35-
5,25 (m, 1H), 4,70-4,45 (m, 3H), 4,30-3,80 (m, 3H), 3,67 (s, 6H), 2,70-1,60 (m, 12H), 1,41 (d, 3H), 1,05-0,80 (m, 6H); m/z 763,3 (M+H)+.
Exemplo EH
Figure BRPI1010795B1_D1430
9,10-Dihydro-phenanthrene
2,7-Dibromo-9,10dihydro-phenanthrene
OEt
OEt
ASn(Bu)3
Figure BRPI1010795B1_D1431
Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2-(2-(7bromo-9,10-dihydro-phenanthren-2-yl)-2oxo-ethyl} ester 1-tert-butyl ester
Sn(Bu)3
1. Pd(PPh3)4 PdCI2(PPh3)2
2. NBS/H2O
Figure BRPI1010795B1_D1432
1. Pd(PPh3)4 PdCI2(PPh3)2
2. NBS/H2O r> hooc^~~n
Boc DIEA, DMF
Figure BRPI1010795B1_D1433
2-Aza-brcyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylíc acid 3-(2-{7-[2-(1-tertbutoxycarbonyl-pyrrolidine-2-carbonyloxy)-acetyl]-9,10-dihydrophenanthren-2-yl}-2-oxo-ethyl) ester 2-tert-butyl ester
NH4OAC xylene
H
HOOC
Boc
DlEA.MeCN
Figure BRPI1010795B1_D1434
3-(5-{7-[2-(1-tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl)-3H-imidazol-4yl]-9,10-dihydro-phenanthren-2-yl)-1H-ÍmÍdazol-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1)heptane-2-carboxylíc acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1435
—O (1 -{3-[5-(7-{2-[1 -(2-M ethoxycarbonylam ino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3Him ídazo!-4-yl}-9,10-dihydro-phenanthren-2-yt)-1//-imÍdazol-2-yl]-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: 9,10-di-hidro-fenantreno; 2,7-dibromo-9,10-di-hidro-fenantreno; 1732/1045 terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-2-oxo-etil]éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; 2-terc-butil éster de 3-(2-{7-[2-(1-tercbutoxicarbonil-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-2oxo-etil)éster de ácido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxílico; xileno; terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3Him id azol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; metil éster de ácido (1-{3-[5-(7-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-dihidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil}2-metil-propil)-carbâmico.
2,7-Dibromo-9,10-di-hidro-fenantreno. Bromo (6,13 mL, 119,3 mmols) foi adicionado lentamente a uma solução de 9,10-di-hidro-fenantreno (10 g, 55,5 mmols) em trimetilfosfato (100 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e concentrada em vácuo. O resíduo foi recristalizado de clorofórmio para fornecer o produto 2,7-dibromo-9,10-dihidro-fenantreno como um cristal branco (9,45 g, 51 %).
1-terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-2oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico. Pd(Ph3)4 (347 mg, 0,3 mmol) e PdCl2(Ph3)2 (210 mg, 0,3 mmol) foram adicionados a uma mistura de 2,7-dibromo-9,10-di-hidro-fenantreno (2,5 g, 7,4 mmols) e tributil(1etoxivinil)estanho (2,5 mL, 7,4 mL) em 70 mL de dioxano. A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 °C durante 16 horas, então resfriada para temperatura ambiente. Água (20 mL) e NBS (1,39 g, 7,8 mmols) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos, então diluída com acetato de etila (300 mL). Lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi suspenso em acetonitrila (70 mL). A isto foi adicionada uma solução de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2dicarboxílico (3,2 g, 14,9 mmols) e DIPEA (2,4 mL, 14,1 mmols) em 20 mL de acetonitrila. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, então diluída com acetato de etila (300 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 e água, secada sobre Na2SO4, filtrada e
733/1045 concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado 1-terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-
9.10- di-hidro-fenantren-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2dicarboxílico como um sólido branco (1,76 g, 46 % durante duas etapas), m/z 514,2, 516,2 (M+H)+.
2-terc-butil éster de 3-(2-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2carbonilóxi)-acetil]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico. Pd(Ph3)4 (37 mg, 0,03 mmol) e PdCI2(Ph3)2 (22 mg, 0,03 mmol) foram adicionados a uma mistura de 1-tercbutil éster de 2-[2-(7-bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (410 mg, 0,8 mmol) e tributil(1etoxivinil)estanho (0,32 mL, 0,96 mmol) em 8 mL de dioxano. A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 °C durante 16 horas, então resfriada para temperatura ambiente. Água (2 mL) e NBS (171 mg, 0,96 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos, então diluída com acetato de etila (100 mL). Lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. Metade do resíduo obtido foi suspensa em acetonitrila (5 mL). A isto foi adicionada uma solução de 2-terc-butil éster de ácido 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (100 mg, 0,41 mmol) e DIPEA (0,068 mL, 0,39 mmol) em 2 mL de acetonitrila. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, então diluída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 e água, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado 2-tercbutil éster de 3-(2-{7-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-
9.10- di-hidro-fenantren-2-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico como um sólido branco (171 mg, 60 % durante duas etapas), m/z 717,2 (M+H)+.
terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonilpirrolid in-2-il)-3 H-im idazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico. Uma mistura de 2-terc-butil éster
734/1045 de 3-(2-(7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-9,10-dihidro-fenantren-2-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano2,3-dicarboxílico (171 mg, 0,24 mmol) e acetato de amônio (800 mg, 10,2 mmols) em xileno (5 mL) foi aquecida em um tubo selado a 140 °C durante
1,5 horas sob condição de micro-ondas. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHCO3, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado de terc-butil éster de ácido 3-(5-(7[2-(1 -terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidrofenantren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico como um sólido branco (100 mg, 62 %). m/z 677,9 (M+H)+.
metil éster de ácido (1-{3-[5-(7-(2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1 Himidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico. A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-[2-(1-tercbutoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}1H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (100 mg, 0,15 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada solução a 4,0 M de HCI em dioxano (2 mL, excesso). A mistura foi agitada durante 3 horas a 50 °C e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com éter para remover o excesso de HCI. O sólido branco obtido foi dissolvido em DMF (5 mL), à solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (54 mg, 0,31 mmol), HATU (141 mg, 0,37 mmol) e /V,A/-diisopropiletilamina (0,2 mL, 1,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado metil éster de ácido (1-(3-[5-(7-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-dihidro-fenantren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil}735/1045
2-metil-propil)-carbâmico como sal de TFA (67 mg, 57 %). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,05-7,65 (m, 8H), 5,35-5,20 (m, 1H), 4,40-4,05 (m, 3H), 3,95-3,80 (m, 1H), 3,67 (d, 6H), 3,05-2,80 (m, 5H), 2,70-2,50 (m, 1H), 2,401,60 (m, 13H), 1,10-0,85 (m, 12H); m/z 791,3 (M+H)+.
Exemplo El
Figure BRPI1010795B1_D1436
2,7-Dibromo-9H-fluorene
Figure BRPI1010795B1_D1437
Pd(PPh3)4 KOAc 1,4-dioxane
Figure BRPI1010795B1_D1438
Figure BRPI1010795B1_D1439
4,4,5,5-TetramethyF2-[7-(4,4,5,5-tetramethyF [1,3,2]dioxaboroian-2-yí)-9,9-dimethyF9H-fluoren-2yí]41,3,2]dioxaborolane
Figure BRPI1010795B1_D1440
Pd(PPh3)4 NaHCO3 DME/water
Mel W V
KOH
DMSO 2,7-Dibromo-9,9dimethyl-9H-fluorene
Figure BRPI1010795B1_D1441
2-{5-{7-[2-(1-Boc-pyrrolidin-2-yl)-3H-imidazo[-4-yl]9,9-dimethyl-9H-fluoren-2-y1)--1H-imidazol-2-yl>pyrrolidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1442
HATU DIPEA DMF
HCI MeOH ''O
Figure BRPI1010795B1_D1443
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-Methoxycarbonylaminc>-3-methylbutyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-Z-imidazol-4-yl}-9,9-dimethyl-9Hfluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyI}-2methyl-propylj-carbamic acid methyl ester
Legenda: 2,7-dibromo-9H-fluoreno; 2,7-dibromo-9,9-dimetil-9H-fluoreno; 1,4dioxano; 4,4,5,5-tetrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-
9,9-dimetil-9H-fluoren-2-il]-[1,3,2]dioxaborolano; DME / água; terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,9-dimetil-9Hfluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido (1{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-9,9-dimetil-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirroIidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
2,7-Dibromo-9,9-dimetil-9H-fluoreno. A uma solução agitada de
2,7-dibromo-9H-fluoreno (1,0 g, 3,1 mmol), Kl (50 mg, 0,3 mmol) e KOH (750 mg, 13,3 mmol) em DMSO foi adicionado iodeto de metila (0,42 mL, 6,8 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, então diluída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado 2,7-dibromo-9,9-dimetil-9H-fluoreno como um sólido branco (1,1 g, 100 %).
736/1045
4,4,5,5-Tetrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)-9,9-dimetil-9H-fluoren-2-il]-[1,3,2]dioxaborolano. Pd(PPh3)4 (347 mg, 0,3 mmol) foi adicionado a um frasco contendo uma mistura de 2,7-dibromo-9,9dimetil-9H-fluoreno (1,0 g, 2,9 mmols), bis(pinacolato)dibóro (2,9 g, 11,6 mmols), acetato de potássio (1,4 g, 14,5 mmol) e 1,4-dioxano (30 mL). A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 °C durante 16 horas, então o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (300 mL), lavado com água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado 4,4,5,5tetrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9,9-dimetil-9Hfluoren-2-il]-[1,3,2]dioxaborolano como um sólido branco (0,8 g, 62 %).
terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-9,9-dimetil-9H-fluoren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico. Pd(Ph3)4 (55 mg, 0,05 mmol) foi adicionado a uma mistura 4,4,5,5-tetrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9,9-dimetil9H-fluoren-2-il]-[1,3,2]dioxaborolano (205 mg, 0,48 mmol), terc-butil éster de ácido 2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (309 mg, 0,98 mmol), NaHCO3 (282 mg, 3,4 mmol) em 1,2-dimetoxietano (8 mL) e água (1 mL). A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 °C durante 16 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHCO3, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-9,9-dimetil-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico como um sal de TFA (45 mg, 14 %). m/z 665,4 (M+H)+.
metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,9-dimetil-9H-fluoren-2-il)-1 Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]9,9-dimetil-9H-fluoren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (45 mg,
737/1045
0,07 mmol) em metanol (5 ml_) foi adicionada solução a 4,0 M de HCI em dioxano (1 ml_, excesso). A mistura foi agitada durante 3 horas a 50 °C e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com éter para remover o excesso de HCI. O sólido branco obtido foi dissolvido em DMF (5 mL), à solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (25 mg, 0,14 mmol), HATU (65 mg, 0,17 mmol) e Λ/,Λί-diisopropiletilamina (0,09 mL, 0,54 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado metil éster de ácido (1 -{2-[5-(7-{2-[1 (2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,9dimetil-9H-fluoren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico como sal de TFA (15 mg, 28 %). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,05-7,70 (m, 8H), 5,35-5,20 (m, 2H), 4,30-3,80 (m, 6H), 3,67 (s, 6H), 2,652,00 (m, 10H), 1,61 (s, 6H), 1,05-0,85 (m, 12H); m/z 779,4 (M+H)+.
Exemplo EJ
O
Br
Figure BRPI1010795B1_D1444
Br
2,7-Dibromo-fliioren-9-one
OEt
TFAA H2O2-urea CH2CI2
Figure BRPI1010795B1_D1445
3,8-Dibromobenzo[c]chromen-6-one
K3PO4
Figure BRPI1010795B1_D1446
3,8-Dibromo-6Hbenzo(c)chromer>e
Sn(Bu)3
1. Pd(PPh3)4 PdCI2(PPh3)2
2. NBS/H2O
Figure BRPI1010795B1_D1447
Boc
DIPEA, DMF
LiBH4
THF
Figure BRPI1010795B1_D1448
Boc
Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2(2-(8-(2-(1 -Boc-pyrrolidine-2-ca rbonyloxy)-acetyl]-6Hbenzo[c]chromen-3-yl)-2-oxo-ethyl) ester
Figure BRPI1010795B1_D1449
Figure BRPI1010795B1_D1450
NH4OAC xylene
Figure BRPI1010795B1_D1451
TFA HATU
DCM DIPEA
DMF
2-(5-(8-(2-(1 -Boc-pyrrolid in-2-yl)-3H-Ím idazol-4-yl]6H-benzo(c)chromen-3-yl}-1 H-imidazol-2-yl)-
Figure BRPI1010795B1_D1452
(1-(2-(5-(3-(2-(1-(2-Me th oxy ca rbony ia mir>o-3-methyl-butyryl)-pyrroiidin· 2-yl]-3H->m idazol-4-yl}-6H-benzo(c)chromen-8-yl)-1 H-im idazol-2-yi)pyrrolidine-1 -carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: 2,7-dibromo-fluoren-9-ona; 3,8-dibromo-benzo[c]cromen-6-ona;
3,8-dibromo-6H-benzo[c]cromeno; 2-(2-{8-[2-(1-Boc-pirrolidina-2- carbonilóxi)-acetil]-6H-benzo[c]cromen-3-il}-2-oxo-etil)éster de 1 -terc-butil
738/1045 éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-{8-[2(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-6H-benzo[c]cromen-3-il}-1H-imidazol2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(3-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6Hbenzo[c]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico.
3.8- Dibromo-benzo[c]cromen-6-ona. Uma solução de TFAA (2,1 mL, 3,15 mmols) em diclorometano (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de 2,7-dibromo-fluoren-9-ona (3,3 g, 10 mmols) e H2O2-ureia (1,4 g, 15 mL) em diclorometano (50 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas, uma segunda porção de H2O2-ureia foi adicionada, e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante mais 72 horas. A mistura foi filtrada, a fase orgânica foi extraída com água (50 mL), e secada sobre Na2SO4. Após remoção de solvente, o resíduo foi aquecido com NaOH a 2N a 80 °C durante 10 minutos, filtrado, o filtrado resfriado extraído com éter. A fase aquosa foi acidificada com HCI a 2N e extraída com acetato de etila (200 mL). HCI (2 mL de solução a 4M) foi adicionado ao acetato de etila e aquecido durante 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi recristalizado de acetato de etila/etanol para fornecer o produto final 3,8-dibromo-benzo[c]cromen-6-ona como um sólido branco (1,5 g, 40 %).
3.8- Dibromo-6H-benzo[c]cromeno. A uma solução de 3,8dibromo-benzo[c]cromen-6-ona (650 mg, 1,85 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada solução a 2 M de LiBH4 em THF (3,7 mL, 7,4 mmols). A mistura foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Saciada lentamente com solução de cloreto de amônio. A mistura foi extraída com acetato de etila, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi suspenso em 85 % de ácido fosfórico (20 mL) e aquecido a 160 °C durante 4 h. A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado 3,8dibromo-6H-benzo[c]cromeno como um sólido branco (539 mg, 86 %).
739/1045
2-(2-(8-[2-(1-Boc-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-6Hbenzo[c]cromen-3-il}-2-oxo-etil) éster de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: Pd(PPh3)4 (74 mg, 0,064 mmol) e PdCI2(Ph3)2 (45 mg, 0,064 mmol) foram adicionados a uma mistura 3,8-dibromo-6Hbenzo[c]cromeno (539 mg, 1,6 mmol) e tributil(1-etoxivinil)estanho (1,2 mL,
3,5 mL) em 20 mL de dioxano. A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 °C durante 16 horas, então resfriada para temperatura ambiente. Água (7 mL) e NBS (623 mg, 3,5 mmols) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos, então diluída com acetato de etila (300 mL). O sólido foi filtrado e mantido separadamente. A camada de acetato de etila foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido combinado com o sólido coletado antes foi suspenso em acetonitrila (20 mL) e DMF (10 mL). A isto foi adicionada uma solução de 1terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,6 g, 7,4 mmols) e DIPEA (1,2 mL, 7,1 mmols) em 5 mL de acetonitrila. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, então diluída com acetato de etila (300 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 e água, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado 2-(2-(8[2-(1-Boc-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-6H-benzo[c]cromen-3-il}-2-oxo-etil) éster de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico como um sólido branco (602 mg, 54 % durante duas etapas), m/z 715,2 (M+Na)+.
terc-butil éster de ácido 2-(5-(8-(2-(1 -Boc-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-6H-benzo[c]cromen-3-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico. Uma mistura de 2-(2-(8-(2-(1 -Boc-pirrolidina-2-carbonilóxi)acetil]-6H-benzo[c]cromen-3-il}-2-oxo-etil) éster de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (168 mg, 0,24 mmol) e acetato de amônio (374 mg, 4,8 mmols) em xileno (10 mL) foi aquecida em um tubo selado a 140 °C durante 1,5 horas sob condição de micro-ondas. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHCO3, água e salmoura, secado sobre Na2SO4,
740/1045 filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado terc-butil éster de ácido 2-(5-{8-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-6H-benzo[c]cromen-3il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico como um sólido branco (100 mg, 64 %). m/z 653,4 (M+H)+.
metil éster de ácido (1-{2-[5-(3-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6H-benzo[c]cromen-8-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-(5-{8-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-ilj6H-benzo[c]cromen-3-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico (300 mg, 0,46 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2,5 mL, excesso). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com éter para remover excesso de ácido trifluoroacético. O sólido branco obtido foi dissolvido em DMF (10 mL), à solução foram adicionados ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (161 mg, 0,92 mmol), HATU (437 mg, 1,2 mmol) e /V,/V-di-isopropiletilamina (0,64 mL, 3,7 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado metil éster de ácido (1-{2-[5-(3-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2il]-3H-imidazol-4-il}-6H-benzo[c]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como um sal de TFA (130 mg, 37 %). 1HRMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,80-7,20 (m, 8H), 5,40-5,05 (m, 4H), 4,65-3,80 (m, 6H), 3,75-3,40 (m, 6H), 2,40-1,90 (m, 10H), 1,05-0,80 (m, 12H); m/z 767,3 (M+H)+.
Exemplo EK
741/1045
Figure BRPI1010795B1_D1453
5-carbonyl]-2-i
H0-
Figure BRPI1010795B1_D1454
HATU DIPEA DMF {1-[6-(5-{7-[2-(2-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl)-3H-benzoimidazol-5-yl]9,9-difluoro-9H-fluoren-2-yl}-1H-imidazol-2-yl)-5-aza-spiro[2.4]heptanel-propylj-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1455
(1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-Cyano-2-methoxycarbonylamino-propionyl)-2aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-3-yl]-3H-benzoimidazol-5-yl}-9,9-difluoro9H-fluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: Metil éster de ácido {1-[6-(5-{7-[2-(2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-3Hbenzoimidazol-5-il]-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; Metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-ciano-2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-azabiciclo[2,2,1]hept-3-iI]-3H-benzoimidazol-5-il}-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1Himidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
Metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-ciano-2metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3Hbenzoimidazol-5-il}-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. A uma solução de metil éster de ácido {1-[6-(5-{7-[2-(2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-3Hbenzoimidazol-5-il]-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (30 mg, 0,037 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados ácido 3-ciano-2-metoxicarbonilaminopropiônico (8 mg, 0,045 mmol), HATU (20 mg, 0,052 mmol) e Λ/,/V-diisopropiletilamina (0,051 mL, 0,3 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre
742/1045
Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-{2-[2(3-ciano-2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3Hbenzoimidazol-5-il}-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como um sal de TFA (18 mg, 54 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,30-7,70 (m, 10H), 7,457,30 (m, 1H), 5,26 (t, 1H), 5,00-4,80 (m, 2H), 4,60-4,45 (m, 1H), 4,10-3,70 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,00-2,65 (m, 4H), 2,30-1,10 (m, 12H), 1,00-0,60 (m, 8H); m/z 886,4 (M+H)+.
Figure BRPI1010795B1_D1456
{1-[6-(5-{7-[2-(2-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl)-3/7-benzoimidazol-5-yl]9,9-difluoro-9H-fluoren-2-yl}-1/-/-imidazol-2-yl)-5-aza-spiro[2.4]heptane5-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1457
(1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-Methanesulfonyl-2-methoxycarbonylaminopropionyl)-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-3/-/-benzoimidazol-5-yl}-9,9difluoro-9H-fluoren-2-yl)-1/7-imidazol-2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: Metil éster de ácido {1-[6-(5-{7-[2-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il)-3Hbenzoimidazol-5-il]-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; Metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-metanossulfonil-2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1Himidazol-2-il]-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
Metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-metanossulfonil-2metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3Hbenzoimidazol-5-il}-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. A uma solução de
743/1045 metil éster de ácido {1-[6-(5-{7-[2-(2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-3Hbenzoimidazol-5-il]-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (30 mg, 0,037 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados ácido 3-metanossulfonil-2metoxicarbonilamino-propiônico (8 mg, 0,045 mmol), HATU (20 mg, 0,052 mmol) e /V,/V-di-isopropiletilamina (0,051 mL, 0,3 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-metanossulfonil-2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-azabiciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1 Himidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como um sal de TFA (18 mg, 54 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,307,70 (m, 10H), 7,40-7,30 (m, 1H), 5,26 (t, 1H), 5,00-4,80 (m, 2H), 4,60-4,45 (m, 1H), 4,10-3,70 (m, 5H), 3,63 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,00-2,65 (m, 4H), 2,30-1,10 (m, 12H), 1,00-0,60 (m, 10H); m/z 939,4 (M+H)+.
Exemplo EM
Figure BRPI1010795B1_D1458
1,4-Díbromo-2-nitrobenzene
Figure BRPI1010795B1_D1459
4,4’-Dibromo-2,2'-dínitro-bÍphenyl
Figure BRPI1010795B1_D1460
4,4'-Díbromo-2-methoxy2'-nitro-biphenyl
NH2NH2
5%Ru/C
Figure BRPI1010795B1_D1461
4,4'-Dibromo-2'-methoxybiphenyi-2-ylamíne
1. NaNO2
2. NH2CONH2
Figure BRPI1010795B1_D1462
2-Bromo-1 -(7-bromodibenzofuran-3-yl)-ethanone
Figure BRPI1010795B1_D1463
2-Bromo-1 -[7-(2-bromo-acetyl)dibenzofuran-3-yl]-ethanone zrnx 1. CH2=C(OEt)SnBU3 Br \ /—k # Br PdCI2(PPh3)2/80 C;
— 2, NBS/H2O
3,7-Dibromo-dibenzofuran
Figure BRPI1010795B1_D1464
2-[2-(7-bromo-dibenzofuran-3-yl)-2-oxo-ethyl] ester 1-tert-butyl ester
Legenda das figuras abaixo: 1,4-dibromo-2-nitro-benzeno; 4,4'-dibromo-2,2'dinitro-bifenil; 4,4'-dibromo-2-metóxi-2'-nitro-bifenil; 4,4'-dibromo-2'-metoxi bifenil-2-ilamina, 3,7-dibromo-dibenzofurano; 2-bromo-1 -(7-bromodibenzofuran-3-il)etanona; 2-bromo-1-[7-(2-bromo-acetil)-dibenzofuran-3-ilj744/1045 etanona, 1-terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-2-oxo-etil]éster de pirrolidina-1,2-dicarboxílico; dicetoéster.
1,4-Dibromo-2-nitro-benzeno: O composto foi adquirido de Sigma-Aldrich Co.
4,4'-Dibromo-2,2'-dinitro-bifenila: A mistura de 1,4-dibromo-2nitro-benzeno (25 g, 89 mmol) e pó de cobre (12,5 g, 197 mmols) em DMF (150 ml) foi aquecida a 137 °C durante 2 horas. A mistura foi resfriada para 25 °C e foi saciada com água. A mistura foi extraída com EtOAc (2x). A solução orgânica combinada foi lavada com água e salmoura e foi secada com Na2SO4. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexanos/EtOAc) forneceram 4,4'-dibromo-2,2'-dinitro-bifenila (13,6 g).
4,4'-Dibromo-2-metóxi-2'-nitro-bifenila: À solução de 4,4'dibromo-2,2'-dinitro-bifenila (6,58 g, 16,5 mmols) em DMF (50 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de metóxido de sódio em metanol (4,4 M, 4,5 ml, 19,8 mmols). A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas e foi vertida em água gelada (140 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (2x). A fase orgânica combinada foi lavada com água e salmoura e secada com Na2SO4. Concentração sob pressão reduzida forneceu sólido pálido. A recristalização de CH3CN/MeOH forneceu 4,4'-dibromo-2-metóxi-2'-nitrobifenila como um sólido branco (3,76 g).
4,4'-Dibromo-2'-metóxi-bifenil-2-ilamina : A uma suspensão de 4,4'-dibromo-2-metóxi-2'-nitro-bifenila (3,76 g, 9,8 mmol) e 5 % de Ru/C (400 mg) em etanol (37 ml) a 65-70 °C foi adicionada gota a gota uma solução de hidrazina (4,6 ml, 59 mmols) em etanol (5 ml). A mistura foi refluxada durante 7 horas e filtrada por meio de uma almofada de celita. A almofada de celita foi lavada com etanol. A solução combinada foi concentrada sob pressão reduzida. Coevaporação com etanol, EtOAc e DCM forneceu 4,4'dibromo-2'-metóxi-bifenil-2-ilamina como sólido amarelo (3,5 g).
3,7-Dibromo-dibenzofurano: A uma suspensão de 4,4'-dibromo2'-metóxi-bifenil-2-ilamina (3,5 g, 9,8 mmols) em H2SO4 (2,4 g) e água (8,5 ml) a 0 °C foi adicionada lentamente uma solução de NaNO2 (682 mg, 9,8 mmols) em água (9 ml). A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. Ureia
745/1045 (1,2 g, 20 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 12 horas. A mistura foi diluída com água e foi aquecida a 70 °C durante 24 horas. A mistura foi resfriada para 25 °C e foi filtrada. O sólido coletado foi recristalizado de benzeno/metanol para fornecer 3,7-dibromo-dibenzofurano (2,27 g).
2-Bromo-1-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-etanona e 2-Bromo-1-[7(2-bromo-acetil)-dibenzofuran-3-il]-etanona: À solução de 3,7-dibromodibenzofurano (972 mg, 3 mmol) e tributil(etoxivinil)estanano (1,22 ml, 3,6 mmols) em dioxano (20 ml) foram adicionados RdCI2(PPh3)2 (90 mg) e Pd(PPh3)4 (90 mg). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 16 horas e foi resfriada para 0 °C. Água (7 ml) foi adicionada, seguida por lenta adição de NBS (641 mg, 3,6 mmols) durante período de 5 minutos. A mistura foi agitada a 0 °C durante mais 40 minutos, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura e secada com sulfato de sódio. Concentração sob pressão reduzida forneceu uma mistura de 2-bromo-1-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)etanona e 2-bromo-1-[7-(2-bromo-acetil)-dibenzofuran-3-il]-etanona, que foi usado diretamente para a próxima etapa.
1-terc-butil éster e dicetoéster de 2-[2-(7-bromo-dibenzofuran-3il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: À solução de (s)BocPrOH (2,58 g, 12 mmols) e trietilamina (1,46 ml, 10,5 mmols) em acetonitrila (20 ml)/DMF (15 ml) foi adicionada uma solução de 2-bromo-1-(7-bromodibenzofuran-3-il)-etanona e 2-bromo-1 -[7-(2-bromo-acetil)-dibenzofuran-3il]-etanona em DMF (20 ml). A mistura foi agitada durante 10 horas, e o solvente foi evaporado. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada com solução de NaOH a 0,5 N, água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexanos/EtOAc) forneceram 1-terc-butil éster (630 mg) e Dicetoéster (620 mg) de 2-[2-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina1,2-dicarboxílico.
Exemplo EM
746/1045
Figure BRPI1010795B1_D1465
(1-[2-[5-(7-{2-[1-(2-Methoxycarbonylaniino-3-methyl-butyryl)pyrrolidin-2-yl]-3/7-imidazol-4-yl}-dibenzofuran-3-yl)1H-imidazol-2-yI]-pyrrolidirie-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: Dicetoéster; 3,7-bis[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-
imidazol-4-ilJ-dibenzofurano; metil éster de (1 -{2-[5-(7-{2-[1 -(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico;
3,7-bis-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]dibenzofurano: A mistura de dicetoéster (600 mg, 0,89 mmol) e acetato de amônio (1,72g) em xileno (10 ml) foi aquecida a 140 °C durante 80 minutos sob micro-ondas. A mistura foi saciada com água, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/EtOAc) forneceram 3,7-bis-[2-( 1 -terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-dibenzofurano (330 mg), m/z: 639,1 (M+1), 637,3 (M-1), 320,0 (M+2)/2.
metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: À solução de 3,7-bis-[2-(1 terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzofurano (330 mg, 0,51 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado TFA (2 ml). A mistura foi agitada durante 60 minutos, e o solvente e reagente foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com acetonitrila e água, e foi secada por congelamento para fornecer pó marrom. À solução do pó acima (0,51 mmol) e MeOCO-Val-OH (179 mg, 1,02 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado HATU (407 mg, 1,07 mmol), seguido por di-isopropiletilamina (0,9 ml, 5,1
747/1045 mmol). A mistura foi agitada durante 60 minutos e foi evaporada e em seguida diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 % de TFA/CH3CN/0,1% de TFA/H2O) forneceram metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (130 mg), m/z: 753,4 (M+1), 751,3 (M-1), 377,3 (M+2)/2. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,23 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 8,0 (2 H, s), 7,98 (2 H, s), 7,78 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 5,27 (2 H, m), 4,24 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,15 (2 H, m), 3,90 (2 H, m), 3,67 (6 H, s), 2,60 (2 H, m), 2,35-2,0 (8 H, m), 1,0-0,8 (12 H, m).
B. Exemplo EQ
Figure BRPI1010795B1_D1466
Pyrrolidine-1,2-dicarboxylicacid 2-[2-(7-bromodibenzofuran-3-yl)-2-oxo-ethyí] ester 1-terf-butyl ester
a. CH2=C(OEt)SnBu3 PdCI2(PPh3)2/80 C;
b. NBS/H2O
Figure BRPI1010795B1_D1467
Figure BRPI1010795B1_D1468
NH4OAc/140 C
Pyrrolidine-1,2-dicart»xylc acid 2-(2-(7(2-brOmo-acetyl)-dÍbenzofuran-3-yl}-2-oxoethyl} ester 1-tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1469
£Aza-bicydD[2.2.1]heptane-2,3-dicart)oxylic acid
3-(2-{7-[2-(1-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidine-2-carbonyloxy)- 3-(5-{7-[2-(1-terf-Butoxycartx)nyl-pyrrolidin-2-yl)acetyl]-dibenzofuran-3-yl}-2-oxo-ethyl) ester 2-fert-butyl este8H-imidazoí-4-yl]-dibenzofuran-3-yl}-1H-imidazol-2-yl)-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-cart)oxylic acid tert-butyl ester
a. TFA/DCM; b. RCOOH/HATU/iPr2NEt
Figure BRPI1010795B1_D1470
O (1-{3-(5-(7-(2-{1-(2-Methoxycart)ony1amir>o-3-methyl-biityryl)pyrròlidin-2-yl}-3H-imidazoI-4-yl}-dibenzofuran-3-yl)1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane2-carbonyl}-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester
Legenda abaixo: 1-terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-2oxo-etil]éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; 1-terc-butil éster de 2-[2[7-(2-bromo-acetil)-dibenzofuran-3-il]-2-oxo-etil}-éster de ácido pirrolidina1,2-dicarboxílico; 2-terc-butil éster de 3-(2-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-dibenzofuran-3-il}-2-oxo-etil)éster de ácido 2aza-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 3-(5-(7[2-(1-ter-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzofuran-3-il}-1Himidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; metil éster de ácido
748/1045 (1-[3-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril0-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
1- terc-butil éster de 2-{2-[7-(2-bromo-acetil)-dibenzofuran-3-il]-2oxo-etil} éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: À solução de 1-terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (250 mg, 0,5 mmol) e tributil(etoxivinil)estanano (188 pl, 0,55 mmol) em dioxano (3,3 ml) foi adicionado RdCI2(PPh3)2 (15 mg). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 16 horas e foi resfriada para 0 °C. Água (1,1 ml) foi adicionada, seguida por lenta adição de NBS (98 mg, 0,55 mmol) durante período de 5 minutos. A mistura foi agitada a 0 °C durante mais 40 minutos, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura e secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexano/EtOAc) forneceram 1-terc-butil éster de 2-{2-[7-(2bromo-acetil)-dibenzofuran-3-il]-2-oxo-etil} éster de ácido pirrolidina-1,2dicarboxílico (205 mg).
2- terc-butil éster de 3-(2-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2- carbonilóxi)-acetil]-dibenzofuran-3-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico: À solução de 2-terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (155 mg, 0,64 mmol) e trietilamina (77 pl, 0,55 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi adicionada uma solução de 1-terc-butil éster de 2-{2-[7-(2-bromo-acetil)-dibenzofuran-3-il]-2oxo-etil} éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (200 mg, 0,37 mmol) em DMF (6 ml). A mistura foi agitada durante 10 horas, e o solvente foi evaporado. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu 2-terc-butil éster de 3-(2-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]dibenzofuran-3-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3dicarboxílico (243 mg), m/z: 703,3 (M-1), 727,2 (M+Na) terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]dibenzofuran-3-il}-1H-imidazol-2-il)-2-aza749/1045 biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: A mistura de 2-terc-butil éster de 3-(2-(7[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-dibenzofuran-3-il}-2oxo-etil) éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (243 mg) e acetato de amônio (860 mg, 11 mmol) em xileno (5 ml) foi aquecida a 140 °C durante 80 minutos sob micro-ondas. A mistura foi saciada com água, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/EtOAc) forneceram terc-butil éster de ácido 3-(5-(7-(2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4i l]d ibe nzof u ran-3-i I}-1 H-imidazol-2-il)-2-aza-bíciclo[2,2,1 ]heptano-2carboxílico (170 mg), m/z: 665,0 (M+1), 663,4 (M-1), 333,0 (M+2)/2.
metil éster de ácido (1-(3-(5-(7-(2-(1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: À solução de terc-butil éster de ácido 3-(5-(7-(2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin2-il)-3H-imidazol-4-il]dibenzofuran-3-il}-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (170 mg) em DCM (6 ml) foi adicionado TFA (3 ml). A mistura foi agitada durante 60 minutos, e o solvente e reagente foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com acetonitrila e água, e foi secada por congelamento para fornecer pó marrom. À solução do pó acima (0,256 mmol) e MeOCO-Val-OH (90 mg, 0,51 mmol) em DMF (7,5 ml) foi adicionado HATU (204 mg, 0,54 mmol), seguido por diisopropiletilamina (0,45 ml, 2,56 mmols). A mistura foi agitada durante 90 minutos e foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 % de TFA/CH3CN/0,1 % de TFA/H2O) forneceram metil éster de ácido (1-(3-(5-(7-(2-(1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}dibenzofuran-3-il)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil}-2metil-propil)-carbâmico (127 mg), m/z: 779,3 (M+1), 777,3 (M-1), 390,2 (M+2)/2. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,23 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 8,03 (2 H, s), 7,98 (2 H, m), 7,88 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 5,25 (1 H, m), 4,85 (1 H, m), 4,33
750/1045 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 4,24 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,15 (1 H, m), 3,88 (1 H, m),
3,69 (3 H, s), 3,67 (3 H, s), 3,45 (1 H, m), 2,89 (1 H, m), 2,60 (1 H, m), 2,35-
1,6 (11 H, m), 1,05-0,8 (12 H, m).
C. Exemplo EP
Figure BRPI1010795B1_D1471
Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2-[2-(7-bromodibenzofuran-3-yl)-2-oxo-ethyl] ester 1-ferf-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1472
2-(5-(7-Bromo-dibenzofuran-3-yl)1 H-imidazol-2-yI]-pyrrolidine1-carboxylic acid ferf-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1473
2-(6-(4,4,5,5-Tetramethyl-(1,3,2] dioxaborolan-2-yl)1 H-benzoimidazol-2-yI]-pyrrolidine1-carboxylic acid ferf-butyl ester
Pd(PPh3)4
PdCI2(dppf)
Figure BRPI1010795B1_D1474
2-(5-(7-(2-(1-1-butoxy ca rbonyl-pyrrolidin-2-yl)3H-benzoimidazol-5-yl]-dibenzofuran-3-yl}1H-imidazol-2-yl)-pynolidine-1-carboxylic add ferf-butyl ester a TFA/DCM; b. RCOOH/HATU/iPr2NEt
Figure BRPI1010795B1_D1475
(1-{2-(5-(7-{2-{1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-bLrtyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3Hbenzoimidazol-5-yl}-dibenzofuran-3-yl)-1H-imidazol-2-yl]-pymolidine-1-cart>onyl}2-methyl-propyl)-carbamic add methyl ester
Legenda: 1-terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-2-oxoetiljéster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; tercbutil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H benzoimidazol-1-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-(7 [2-(1-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-dibenzofuran-3-il]1H-imidaszol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido (1-(2-(5-(7-(2[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5il}-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil) carbâmico.
terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: A mistura de 1-terc-butil éster de 2-[2(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2dicarboxílico (200 mg) e acetato de amônio (860 mg, 11 mmols) em xileno (5 ml) foi aquecida a 140 °C durante 80 minutos sob micro-ondas. A mistura foi saciada com água, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/EtOAc) forneceram
751/1045 terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1 -carboxílico (124 mg), m/z: 481,9 (M+1), 480,2 (M-1).
terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2il)-3H-benzoimidazol-5-il]-dibenzofuran-3-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico: À solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromodibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (124 mg, 0,26 mmol) e terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (107 mg, 0,26 mmol) em DME (2,25 ml) e água (0,75 ml) foi adicionado carbonato de potássio (72 mg, 0,52 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (15 mg) e PdCl2(dppf)CH2CI2 (15 mg). A mistura foi aquecida a 90 °C durante 6 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (EtOAc) forneceram terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2il)-3H-benzoimidazol-5-il]-dibenzofuran-3-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico (83 mg), m/z: 689,1 (M+1), 687,3 (M-1), 345,0 (M+2)/2.
metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamíno-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-dibenzofuran-3-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: À solução de terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3Hbenzoimidazol-5-il]-dibenzofuran-3-il}-1H-imidazoI-2-il)-pirrolidina-1carboxílico (82 mg, 0,12) em DCM (4 ml) foi adicionado TFA (2 ml). A mistura foi agitada durante 60 minutos, e o solvente e reagente foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com acetonitrila e água, e foi secada por congelamento para fornecer pó marrom. À solução do pó acima (0,12 mmol) e MeOCO-Val-OH (42 mg, 0,24 mmol) em DMF (3,5 ml) foi adicionado HATU (95 mg, 0,25 mmol), seguido por diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,2 mmol). A mistura foi agitada durante 90 minutos e foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 % de TFA/CH3CN/0,1 % de TFA/H2O) forneceram metil éster de ácido (1 -{2-[5-(7-{2-[1-(2752/1045 metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (79 mg), m/z: 803,4 (M+1), 801,1 (M-1), 402,2 (M+2)/2. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,25 (2 H, m), 8,1-7,9 (5 H, m), 7,9-7,75 (3 H, m), 5,45,2 (2 H, m), 4,25 (2 H, m), 4,2-3,8 (4 H, m), 3,67 (6 H, s), 2,60 (2 H, m), 2,42,0 (8 H, m), 1,05 -0,8 (12 H, m).
D, Exemplo EQ
Figure BRPI1010795B1_D1476
Pd(PPh3)4 bis(pinacolato)diboron
MeO2C
Figure BRPI1010795B1_D1477
4-Bromo-3-methylbenzoic acid methyl ester
3-Methyl-4-(4,415,5-teíramethyl -{1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzoic acid methyl ester
I
MeO2C
NBS/AIBN
Figure BRPI1010795B1_D1478
Figure BRPI1010795B1_D1479
Pd(PPh3)4 Pd(dppf)CI2
3-Bromomethyl~4-(4,4,5,5-tetramethyl· [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzoic acid methyl ester
MeO2C—2—d NO2 ^oz
3-Nítro-6H-benzo[c]chromene8-carboxylic acid methyl ester
3-(2-lodo-5-nitro-phenoxymethyl)-4-(4,415,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzoic acid methyl estermethane;
Figure BRPI1010795B1_D1480
Figure BRPI1010795B1_D1481
2-lodo-5-nitrophenol
Figure BRPI1010795B1_D1482
1. CICOCOCI
2. TMSCHN2
3. HBr/HOAc
3-Bromo-6H-benzo(c]chromene- 3-Bromo-6H-benzo(c}chromene8-carboxylic acid methyl ester 8-carboxylic acid
Figure BRPI1010795B1_D1483
3-Amino-6H-benzo[c}chromene-8carboxylic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1484
2-Bromo-1-(3-bromo-6Hbenzo[c]chromen-8-yl)-ethanone
Figure BRPI1010795B1_D1485
Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2-(2-( 3- bromo-6H-benzo(cjchromen-8-yl) -2-oxo-ethyl] ester 1-ferf-butyl ester
2-(5-(3-BroTT)o-6H-benzo[cjchromen-8-yl) -1 H-imídazol-2-ylJ-pyrrolidine1-carboxylic acid fert-butyl ester
2-(6-(4,4,5,5-Tetramethyl-(1,3,2} dioxaborolan-2-yl)1H-benzoimidazol-2-yl]-pyrrolidine1-carboxyíc acid tert-butyl ester
Pd(PPh3)4 PdCI2(dppf)
Figure BRPI1010795B1_D1486
a.TFA/DCM; b. RCOOH/HATU/iPr2NEt
2-( 5-(3-(2-(1-t-butoxyca rbonyl-p yrrolidin-2-yl)3H-benzoimidazol-5-yl}-6H-benzo[c]chromer>-8-yl)1H-imÍdazof2-yl)-pyrrolÍdine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1487
(1-(2-(5-( 3-(2-(1 -(2-Methoxy ca rbonylamin o- 3-methyl-butyryl)-pyrrolidn-2-yl]-3H-benzo!midazol-5-yl}-6Hbenzo[c]chromen-8-yl)-1 H-imidazo!-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-niethyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: Metil éster de ácido 4-bromo-3-metil-benzoico;
bis(pinacolato)diboro; metil éster de ácido 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico; metil éster de ácido 3-bromometil-4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico; 2-iodo-5-nitro-fenol; metano de metil éster de ácido 3-(2-iodo-5-nitro-fenoximetil)-4-(4,4,5,5753/1045 tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico; metil éster de ácido 3-nitro-6Hbenzo[c]cromeno-8-carboxílico; metil éster de ácido 3-amino-6Hbenzo[c]cromeno-8-carboxílico; metil éster de ácido 3-bromo-6Hbenzo[c]cromeno-8-carboxílico; ácido 3-bromo-6H-benzo[c]cromeno-8carboxílico; ácido 3-bromo-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico; 2-bromo-1-(3bromo-6H-benzo[c]cromen-8-il)-etanona
1-terc-butil éster 2-[2-(3-bromo-6H-benzo[c]cromen-8-il)-2-oxoetil]éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5(3-bromo-6H-benzo[c]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirroíidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1Hbenzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-(3[2-(1-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-6Hbenzo[c]cromen-8-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(3-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-ilJ3H-benzoimidazol-5-il]-6H-benzo[c]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
metil éster de ácido 4-bromo-3-metil-benzoico: O produto químico foi adquirido de Sigma-Aldrich Co.
metil éster de ácido 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-benzoico : À solução de metil éster de ácido 4bromo-3-metil-benzoico (4,56 g, 20 mmols) e bis(pinacolato)dibóro (10,2 g, 40 mmols) em 1,4-dioxano (160 ml) foi adicionado acetato de potássio (5,0 g, 51 mmols), seguido por Pd(PPh3)4 (924 mg). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 16 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexanos/EtOAc) forneceram metil éster de ácido 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (4,8 g)· metil éster de ácido 3-bromometil-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-benzoico: A solução de metil éster de ácido 3-metil4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (3,71 g, 13,4 mmols), NBS (2,39 g, 13,4 mmols), e AIBN (235 mg) em CCI4 (20 ml) foi aquecida a
754/1045 °C durante 14 horas. A mistura foi resfriada para 25 °C, e foi filtrada e lavada com CCI4. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, e foi diluída com EtOAc. A solução foi lavada com água e salmoura e foi secada com Na2SO4. Concentração forneceu metil éster de ácido 3-bromometil-4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (4,9 g).
metil éstermetano de ácido 3-(2-iodo-5-nitro-fenoximetil)-4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico: A mistura de metil éster de ácido 3-bromometil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (3,63 g, 10,3 mmols), 2-iodo-5-nitro-fenol (2,72 g, 10,3 mmols), e carbonato de potássio (2,26 g, 16,4 mmol) em DMF (21 ml) foi aquecida a 75 °C durante 3 horas. A mistura foi resfriada para 25 °C, e DMF foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi acidificada com HCI a 0,5 N até pH=4. Mais água (volume total de água 100 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 5 minutos. A mistura foi filtrada e lavada com água. O sólido foi coletado e secado sob pressão reduzida. Metil éster metano de ácido 3-(2-iodo-5-nitro-fenoximetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico foi obtido como sólido (1,8 g).
metil éster de ácido 3-nitro-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico: À solução de metil éstermetano de ácido 3-(2-iodo-5-nitro-fenoximetil)-4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (2,7 g, 5 mmols) em 1,2dimetoxiéter (75 ml) e água (25 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (1,26 g, 15 mmols), seguido por Pd(PPh3)4 (250 mg) e Pd(dppf)CI2 (250 mg). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 16 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/hexanos) forneceram metil éster de ácido 3-nitro-6Hbenzo[c]cromeno-8-carboxílico (690 mg).
metil éster de ácido 3-amino-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico:
À solução de metil éster de ácido 3-nitro-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico (690 mg) em THF/DMF (5 ml/5 ml) foi adicionado ácido acético (10 ml), seguido por lenta adição de zinco (800 mg). A mistura foi agitada durante 12 horas e solventes foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi
755/1045 diluída com EtOAc, e solução de hidróxido de sódio a 0,2 N foi adicionada até pH=10. A camada orgânica foi separada e foi lavada com água e salmoura e secada com Na2SO4. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/EtOAc) forneceram metil éster de ácido 3-amino-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico (300 mg).
metil éster de ácido 3-bromo-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico: A uma solução de brometo de cobre (II) (315 mg, 1,42 mmol) e nitrito de tbutila (233 pl, 1,77 mmol) em CH3CN (4 ml) a 65°C foi adicionada gota a gota uma suspensão de metil éster de ácido 3-amino-6H-benzo[c]cromeno-
8-carboxílico (300 mg, 1,18 mmol) em CH3CN (5 ml). A mistura foi aquecida a 65 °C durante 3 horas. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/EtOAc) forneceram metil éster de ácido 3-bromo-6Hbenzo[c]cromeno-8-carboxílico (160 mg).
ácido 3-bromo-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico: A solução de metil éster de ácido 3-bromo-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico (160 mg, 0,5 mmol) e hidróxido de sódio (1,0 N, 1 ml, 1 mmol) em THF/MeOH (2 ml/2 ml) foi aquecida a 50 °C durante 3 horas. A mistura foi resfriada para 25 °C e foi acidificada com HCI a 2 N (0,6 ml). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com acetonitrila e água, e foi secada por congelamento para fornecer ácido 3-bromo-6H-benzo[c]cromeno-8carboxílico como pó marrom.
2-Bromo-1-(3-bromo-6H-benzo[c]cromen-8-il)-etanona: Ao ácido 3-bromo-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico (0,5 mmol) foi adicionada uma solução de cloreto de oxalila em DCM (2,0 N, 5 ml, 10 mmols). A mistura foi aquecida a 45 °C durante 2 horas e resfriada para 25 °C. Excesso de reagentes e solventes foi removido sob pressão reduzida e coevaporado com tolueno. À solução do resíduo acima em DCM (5 ml) a 0 °C, trimetilsilildiazometano (2,0 N, 0,75 ml, 1,5 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas e foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e foi resfriado para 0 °C. À solução acima HBr/HOAc (0,28 ml, 1,5 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Bicarbonato de sódio sólido foi adicionado e a mistura foi
756/1045 agitada durante 30 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura e foi secada com Na2SO4. Concentração forneceu 2bromo-1-(3-bromo-6H-benzo[c]cromen-8-il)-etanona, que foi usado para a próxima etapa sem purificação.
1-terc-butil éster de 2-[2-(3-bromo-6H-benzo[c]cromen-8-il)-2oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: À solução de (s)BocPrOH (1,07 g, 5 mmols) e trietilamina (0,63 ml, 4,5 mmols) em acetonitrila (20 ml) foi adicionada uma solução de 2-bromo-1-(3-bromo-6Hbenzo[c]cromen-8-il)-etanona (0,5 mmol) em DMF (10 ml). A mistura foi agitada durante 10 horas, e o solvente foi evaporado. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada com solução de NaOH a 0,5 N, água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu 1-terc-butil éster de 2[2-(3-bromo-6H-benzo[c]cromen-8-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2dicarboxílico, que foi usado para a próxima etapa sem outra purificação.
terc-butil éster de ácido 2-[5-(3-bromo-6H-benzo[c]cromen-8-il)1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico: A mistura de 1 -terc-butil éster de 2[2-(3-bromo-6H-benzo[c]cromen-8-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2dicarboxílico (0,5 mmol) e acetato de amônio (860 mg, 11 mmols) em xileno (5 ml) foi aquecida a 140 °C durante 80 minutos sob micro-ondas. A mistura foi saciada com água, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 % de TFA/CH3CN/0,1 % de TFA/H2O) forneceram terc-butil éster de ácido 2-[5-(3-bromo-6H-benzo[c]cromen-8-il)-1H-imidazol2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (8 mg), m/z: 496,0 (M+1), 494,1 (M-1).
terc-butil éster de ácido 2-(5-{3-[2-(1-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2il)-3H-benzoimidazol-5-il]-6H-benzo[c]cromen-8-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico: À solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(3-bromo6H-benzo[c]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (9 mg, 0,02 mmol) e terc-butil éster de ácido 2-(6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (9,6 mg, 0,02 mmol) em DME (0,75 ml) e água (0,25 ml) foi adicionado carbonato de potássio (10 mg, 0,07 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (2 mg) e
757/1045
PdCl2(dppf)CH2Cl2 (2 mg). A mistura foi aquecida a 90 °C durante 6 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (EtOAc) forneceram terc-butil éster de ácido 2-(5-{3-[2-(1 -tbutoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-6H-benzo[c]cromen-8-il}1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico (4,2 mg), m/z: 729,2 (M+1), 177,3 (M-1), 365,2 (M+2)/2.
metil éster de ácido (1-{2-[5-(3-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-6H-benzo[c]cromen-8-il)1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: À solução de terc-butil éster de ácido 2-(5-{3-[2-(1-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3Hbenzoimidazol-5-il]-6H-benzo[c]cromen-8-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico (4,2 mg, 0,006) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (1 ml). A mistura foi agitada durante 60 minutos, e o solvente e reagente foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com acetonitrila e água, e foi secada por congelamento para fornecer pó marrom. À solução do pó acima (0,006 mmol) e MeOCO-Val-OH (2 mg, 0,012 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado HATU (4,6 mg, 0,012 mmol), seguido por diisopropiletilamina (10 pl, 0,058 mmol). A mistura foi agitada durante 90 minutos e foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 % de TFA/CH3CN/0,1 % de TFA/H2O) forneceram metil éster de ácido (1-{2-[5-(3-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-6Hbenzo[c]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (2,5 mg), m/z: (M+1), (M-1), (M+2)/2.1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,07-7,7 (7 H, m), 7,62 (1 H, s), 7,45 (1 H, m), 7,38 (1 H, s), 5,25 (4 H, m), 4,35 (1 H, m), 4,22 (1 H, m), 4,15 (2 H, m), 3,85 (2 H, m), 3,65 (6 H, m), 2,98 (1 H, s), 2,6 (1 H, m), 2,3-1,7 (8 H, m), 1,05-0,85 (12 H, m).
Exemplo ER
758/1045
Figure BRPI1010795B1_D1488
2-(6- Br omo-1 H- benzoimidazo k2- yl)· pyrrolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1489
6- 0 romo- 2- pyr rolid in-2-yl· 1H- benzoimidazo le +
Figure BRPI1010795B1_D1490
OH
HATU. NMM
DMF. RT ' ^0
Figure BRPI1010795B1_D1491
{1- £·(& B romo- ΛΗ- b entzoi midazol-2-y I} py rrol idine- 1-car bonyl}2- methyl· p ropyí}carbamic add methyl ester
2- Methoxycar bonyiamino- 3 methyl· butyric add +
Figure BRPI1010795B1_D1492
[2- Methyl· 1<3-{5 p-(4.4,5.5-te1ra methyl· [1,3,2] dicxab orol an-2-yf> n aphthalen-2-y QW imid azo^-yÇ^-aza- bicydo [2 2.1 ]h eptan e2-carbonyQ- methyl ca rba mic acid methyl ester
Pd(PPte)l NaHCOa DME H;O 95-C
Figure BRPI1010795B1_D1493
(1-(2-[8-(6-(2- [2- (2- Methaxy ca rbo ny lamin o- pr opio ny[>2- aza- b icyclo p 2.1 ]h ept-3- yl} 3H- imidazol yl} na phtha len- 2-yl)1H- benzo imidazo yl} py rroli dine-1- car bonyl}-2methyFpropyfy-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1494
Legenda: Terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1 -carboxílico; 6-Bromo-2-pirrolidin-2-il-1H-benzoimidazol; ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-[2-(6-bromo-1Hbenzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido [2-metil-1-(3-(5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-metil]carbâmico; metil éster de ácido (1-(2-[6-(6-{2-[2-(2-metoxicarbonilaminopropionil)-2-aza-biciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il)-1 Hbenzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
6-Bromo-2-pirrolidin-2-il-1H-benzoimidazol: Preparado pelo mesmo método como metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, exceto que terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico foi usado como o substrato. 120 mg de sólido amarelo-claro (66 % de produção).
metil éster de ácido (1-[2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propü}-carbâmico: Preparado pelo mesmo método como metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metiI-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)fenil]-1 H-imidazol-2-ilJ-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico, porém
759/1045 usando 6-bromo-2-pirrolidin-2-il-1H-benzolmidazol como o substrato. 193 mg de sólido cru foram usados para a próxima etapa.
metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-metil]-carbâmico: Este composto foi feito usando o mesmo procedimento como para metil éster de ácido [2-metil-1-(2{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico, exceto que 2-terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico foi usado no lugar de 1terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico e ácido 2metoxicarbonilamino-propiônico foi usado no lugar de ácido 2metoxicarbonilamino-propiônico de ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico.
metil éster de ácido (1-{2-[6-(6-{2-[2-(2-metoxicarbonilaminopropionil)-2-aza-biciclo[2,2,1 ] hept-3-i IJ-3 H-im idazol-4-i l}-nafta len-2-i I)-1Hbenzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido {1-[2-(6-bromo-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2metil-propil}-carbâmico (0,193 g), metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[6(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-metil]-carbâmico (0,241 g), e NaHCO3 (0,123 g) foram dissolvidos em uma mistura de 1,2-dimetoxietano (6 mL) e água (2 mL). A solução foi desgaseificada com nitrogênio, e Pd(PPh3)4 (0,0219 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 85 °C durante 2 dias e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em acetato de etila (15 mL) e extraído duas vezes com água (10 mL) e uma vez com salmoura (10 mL). O óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando uma coluna ISCO de 40 g e efluente de 0-5 % de MeOHOCM. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Óleo foi dissolvido em DMF, purificado por HPLC de fase reversa (5 a 70 % de acetonitrila:água), e liofilizado, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[6-(6-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,039 g, 12 %) como um sólido branco.
1H-RMN: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 11,8 (s, 1H), 8,2 (d, J = 27 Hz,
760/1045
2H), 7,9 (m, 4H), 7,6 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 5,3 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,8 (m,
2H), 3,5 (s, 6H), 2,5 (s, 6H), 2,8 (m, 1H)
2,1 (m, 4H), 2,0 (m, 4H), 0,9 (m,
12H); MS (ESI): mlz 763 [M + H]+.
Exemplo ES
H
Hyti bzIiees bcvy k: zU mEttylEitir
O
Figure BRPI1010795B1_D1495
Pto2
ACOH
EfcH. RT
Figure BRPI1010795B1_D1496
sartsaylB acid m eü yl e st r =1^ wn H-p ib iyj-2-py ra is liz-yHH-knklsalE
Ptí^PIJ* ΚΡΛΕ □BiaiE
ΛΒΟΗ
AsfalE
RT
W-tscp nyrylSB ι ε -I ytírazlií s Baiyt ztí metlylE st r
Figure BRPI1010795B1_D1497
jr-p-p-fUB πτπ^ρίΕ iy}-iH-hiHMl2-yJpyrn IUH ε-1-q its lylJ-B-ksp nyjyMyti bzIie Eartsiylb ackd mstiyi Eitir
Figure BRPI1010795B1_D1498
TrpiatgEiE □IP a □GM □G-R.T
Figure BRPI1010795B1_D1499
fl-k Ef3 spf ΜΓ-ρ-ρ-^. 1.55-ttem e tiyh[l 3 2]tf tosasata to ι 3y$-p k ε ι yj-iH-h ΒΒζοΰγΐ^ητΓΗΐΗΐΐΕ -1-es bs lyjkydrazkEEsrtinylbacU mEtiylEstr l Λ 5 5 Λ* .V.5· JT-Ocian E tiy hp 2] talffl 3,3dtaiaDntoiy]
Figure BRPI1010795B1_D1500
p -ρ-ρ-ρ-β ιαπ s lapk tia Β ι H-hi IS aza ι
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PtíCPPiáí NtoHQOa
ΠΜΕ-Η^Ο
Figure BRPI1010795B1_D1501
M-lscp inpy W-p-[5-(V-p~n -p-m e ti tsys rts lybm k π-3-πιε tiy Rs i ^iy JpyrnlBH -2-yJ-3H-hi Hazal-íylHa pk e ly L^yJ-l H-tn Bazs W-y] py ra K Iie -1 -tsrüniy ^-lytírazliE csrtsnylb aeH me tiy I e st r
Legenda: metil éster de ácido hidrazinacarboxílico; acetona; metil éster de ácido N-isopropilideno-hidrazina-carboxílico; metil éster de ácido N-isopropilhidrazina-carboxílico; 5-(4-bromo-fenil)-2-pirrolidin-2-il-1H-imidazol;
Trifosgene; metil éster de ácido N-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-N-isopropil-hidrazina-carboxílico; 4,4,5,5,4',4',5',5'octametil-[2,2]-bi[[1,3,2]dioxaborolanil]; metil éster de ácido N-isopropíl-N-(2{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil}-1H4midazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-hidrazinacarboxílico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(6bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico; metil éster de ácido N-isopropil-N-{2-[5-(4,-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-hidrazinacarboxílico.
Metil éster de ácido Ν'-isopropilideno-hidrazina-carboxílico: metil éster de ácido hidrazinacarboxílico (5,01 g) foi dissolvido em acetona (28
761/1045 mL), e ácido acético (0,0636 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Água (50 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída três vezes com DCM (50 mL) e evaporada sob vácuo, fornecendo metil éster de ácido N'-isopropilidenohidrazina-carboxílico (6,45 g, 89 %).
metil éster de ácido N'-isopropil-hidrazina-carboxílico: metil éster de ácido N-isopropilideno-hidrazina-carboxílico (6,45 g) foi dissolvido em etanol (50 mL) e ácido acético (50 ml_). PtO2 (0,231 g) foi adicionado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 22 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi evaporada sob vácuo, fornecendo metil éster de ácido Ν'-isopropil-hidrazina-carboxílico (5,08 g, 77 %) como um sólido branco.
metil éster de ácido N'-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-ilJpirrolidina-1-carbonil}-N'-isopropil-hidrazina-carboxílico: Trifosgeno (1,05 g) foi dissolvido em DCM (17 mL) e agitado a 0 °C. Metil éster de ácido N'isopropil-hidrazina-carboxílico (1,00 g) e DIPEA (1,5 ml_) foram dissolvidos em DCM (25 mL), e a mistura foi adicionada à solução de trifosgeno e agitada durante 10 minutos. 5-(4-Bromo-fenil)-2-pirrolidin-2-il-1 H-imidazol (2,65 g) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e extraída duas vezes com água (10 mL), uma vez com salmoura (10 ml_), e evaporada sob vácuo. O óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando uma coluna ISCO de 40 g e efluente de 0 a 100 % de acetato de etila:hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob vácuo, fornecendo metil éster de ácido N'-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-N,isopropil-hidrazina-carboxílico (533 mg, 16 %).
metil éster de ácido N'-isopropil-N'-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolid i na-1 -carbonil)hidrazinacarboxílico: metil éster de ácido N'-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1 Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-N'-isopropil-hidrazina-carboxílico (0,533
g), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']-bi[[1,3,2]dioxaborolanila] (0,644 g), e
KOAc (0,309 g) foram dissolvidos em dioxano (8 mL). A solução foi
762/1045 desgaseificada com nitrogênio, e Pd(PPh3)4 (0,0562 g) foi adicionado, e a reação foi agitada a 80 °C durante 2 dias. O sólido foi removido por filtração a vácuo, e solvente foi removido sob vácuo. O óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando uma coluna ISCO de 40 g e efluente de 0-5 % de MeOH:DCM. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob vácuo, fornecendo metil éster de ácido N'isopropil-N'-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1Himidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-hidrazinacarboxílico (0,564 g, 96 %) como um sólido amarelo.
metil éster de ácido N'-isopropil-N'-{2-[5-(4,-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-hidrazinacarboxílico: metil éster de ácido N'-isopropil-N'-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-hidrazinacarboxílico (0,295 g), metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromofenil-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,280 g), e NaHCO3 foram dissolvidos em DME (9 mL) e água (3 mL). A solução foi desgaseificada com nitrogênio, e Pd(PPh3)4 (0,0282 g) foi adicionado, e a reação foi agitada a 85 °C durante 19 horas. Solvente foi removido sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DMF, purificado por HPLC de fase reversa (5 a 70 % de acetonitrila:água) duas vezes, e liofilizado, fornecendo metil éster de ácido N'-isopropil-N'-{2-[5-(4'{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-hidrazinacarboxílico (0,017 g, 4 %) como um sólido branco.
1H-RMN: 300 MHz, (CH3OH-d4) δ: 7,9 (m, 12H), 5,3 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 4,2 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,9 (m, 4H), 3,6 (m, 6H), 3,3 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,0 (m, 8H), 1,1 (m, 6H), 0,9 (m, 6H); MS (ESI): m/z 740 [M + H]+.
Exemplo ET
763/1045
Figure BRPI1010795B1_D1502
(1 -{2-[5-(6-Bromonaphthalen-2-yl)-1 H-imidazol -2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)carbamic acid methyl ester [2-Methyl-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalen-2-ylJ1 H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1 ]heptane2-carbonyl)-methyl]-carbamic acid methyl ester
Pd(PPh3)4
NaHCO3
DME-H2O 80°C
Figure BRPI1010795B1_D1503
[1 -(3-{5-[6-(4-{2-[ 1 -(2-Methoxycarbonylarnino-3-methyl-butyryl)pyrrolidin-2-yl]-3/7-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)2-methyl]-carbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido [2metil-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1Himidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-metil]-carbâmico; metil éster de ácido [1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil)-2-metil]-carbâmico;
metil éster de ácido [1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil]-carbâmico: metil éster de ácido (1 -{2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}2-metil-propil)-carbâmico (0,226 g), metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[6(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-metil]-carbâmico (0,297 g), e NaHCO3 (0,154 g) foram dissolvidos em uma mistura de 1,2-dimetoxietano (9 mL) e água (3 mL). A solução foi desgaseificada com nitrogênio, e Pd(PPh3)4 (0,0263 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 19 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DCM (15 mL) e extraído duas vezes com água (10 mL) e uma vez com salmoura (10 mL). O óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando uma coluna ISCO de 40 g e efluente de 0 -5 % de MeOH:DCM. As frações
764/1045 contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Óleo foi dissolvido em DMF, purificado por HPLC de fase reversa (5 a 70 % de acetonitrila:água), e liofilizado, fornecendo metil éster de ácido [1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H5 imidazol-4-il}-fenii)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil]-carbâmico (0,138 g, 32 %) como um sólido branco.
1H-RMN: 300 MHz, (CH3OH-d4) δ: 8,3 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,1 (m, 2H), 8,0 (m, 4H), 7,9 (m, 4H), 5,3 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,6 (s, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,2 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,6 (s, 6H), 3,3 (s, 2H), 2,9 (s, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,0 (m, 8H), 1,8 (m, 1H), 1,4 (d, J =7 Hz, 3H), 0,9 (m, 6H); MS (ESI): m/z 787 [M + H]+.
Exemplo EU
Figure BRPI1010795B1_D1504
(2-{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]pyrrolidin-1 -y 1 -methyl^-oxo-ethyl)carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1505
[2-Methyl-1-(3-(5-[6-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalen-2-yl]1 H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1 Jheptane2-carbonyl)-methyl]-carbamic acid methyl ester
Pd(PPh3)4 NaHCO3 DME-H2O 80C
Figure BRPI1010795B1_D1506
[2-(3-{5-[6-(4-{2-(1-(2-Methoxycarbonylamino-propionyl)pyrrolidin-2-y1]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2~yl]1 H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)1-methyl-2~oxo-ethyl]-carbamicacid methyl ester éster de ácido (2-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]15
Legenda: metil pirrolidin-1-il}-1-metil-2-oxo-etil)-carbâmico; metil éster de ácido [2-metil-1-(3{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-metil]-carbâmico; metil éster de ácido [2-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-2i I)-1 -meti l-2-oxo-eti I ]-ca rbâm ico.
metil éster de ácido [2-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilaminopropionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}2-aza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-1-metil-2-oxo-etil]-carbâmico: metil éster de
765/1045 ácido (2-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1 -il}-1 -metil-2-οχοetil)-carbâmico (0,241 g), metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-metil]-carbâmico (0,303 g), e NaHCO3 (0,164 g) foram dissolvidos em uma mistura de 1,2-dimetoxietano (9 mL) e água (3 mL). A solução foi desgaseificada com nitrogênio, e Pd(PPh3)4 (0,0263 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 19 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DCM (15 mL) e
Figure BRPI1010795B1_D1507
extraído duas vezes com água (10 mL) e uma vez com salmoura (10 mL). O óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando uma coluna ISCO de 40 g e efluente de 0-5 % de MeOH:DCM. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Óleo foi dissolvido em DMF, purificado por HPLC de fase reversa (5 a 70 % de acetonitrila:água), e liofilizado, fornecendo metil éster de ácido [2-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-2il)-1-metil-2-oxo-etil]-carbâmico (0,159 g, 38 %) como um sólido branco.
1H-RMN: 300 MHz, (CH3OH-d4) δ: 8,3 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,1 (m,
2H), 8,0 (m, 4H), 7,9 (m, 4H), 5,3 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 4,5 (m, 4H), 4,0 (m, 20 2H), 3,9 (m, 2H), 3,7 (d, J = 7 Hz, 6H), 3,3 (m, 2H), 2,9 (s, 1H), 2,8 (s, 1H),
2,6 (m, 1H), 2,0 (m, 8H), 1,8 (m, 2H), 1,4 (m, 6H); MS (ESI): m/z 759 [M + H]+.
Exemplo EV
Ό
Figure BRPI1010795B1_D1508
(1-{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2-yl}pyrrolidine-1 -carbonyl)-2-metfiyl-propyl}carbamic acid methyl ester +
Figure BRPI1010795B1_D1509
Figure BRPI1010795B1_D1510
[2-Methyl-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetramethyE [1,3,2]díoxaborolan-2-yl)-naphthalen-2-yl]1H-imidazol-2-yl}-2-aza“bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)propylj-carbamic acid methyl ester
Pd(PPh3)4 NaHCO3 DME-H2O 80°C
Figure BRPI1010795B1_D1511
[1 -(3-(5-(6-(4-(2-(1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]1 H-imidazol-2-yl)-2-aza-bicyclo[2.2.1 ]heptane-2-carbonyl)-2-methyl-propyl]carbamic acid methyl ester
766/1045
Legenda das figuras abaixo: metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-(6-(4,4,5,5tetrametil-(1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina1-carbonil)-propil]-carbâmico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster
Figure BRPI1010795B1_D1512
de ácido [1 -(3-{5-[6-(4-{2-[ 1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-
2- il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- (1.3.2] dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)propil]-carbâmico: Este composto foi feito usando o mesmo procedimento como para metil éster de ácido (2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- (1.3.2] dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)propilj-carbâmico, exceto que 2-terc-butil éster de ácido 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico foi usado no lugar de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico como descrito no Exemplo CL.
metil éster de ácido [1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-
3- metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-
1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metilpropil]carbâmico: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,251 g), metil éster de ácido (2-metil-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)naftalen-2-i I]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil)-propil]carbâmico (0,301 g), e NaHCO3 (0,162 g) foram dissolvidos em uma mistura de 1,2-dimetoxietano (9 mL) e água (3 mL). A solução foi desgaseificada com nitrogênio, e Pd(PPh3)4 (0,0254 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 21 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DCM (20 mL) e extraído duas vezes com água (10 mL) e uma vez com salmoura (10 mL). O óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando uma coluna ISCO de 40 g e efluente de 0-5 % de
MeOHOCM. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Óleo foi dissolvido em DMF, purificado por HPLC de fase reversa (5 a 70 % de acetonitrila:água), e liofilizado, fornecendo metil éster de ácido [1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3767/1045 metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,187 g, 5 44 %) como um sólido branco.
1H-RMN: 300 MHz, (CH3OH-d4) δ: 8,3 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,1 (m, 2H), 8,0 (m, 4H), 7,9 (m, 4H), 5,3 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,1 (m,
2H), 3,9 (m, 2H), 3,7 (d, J = 7 Hz, 6H), 3,3 (m, 2H), 2,9 (s, 1H), 2,6 (m, 2H),
2,1 (m, 8H), 1,8 (m, 2H), 1,4 (m, 12H); MS (ESI): m/z 815 [M + H]+.
Figure BRPI1010795B1_D1513
Exemplo EW
Figure BRPI1010795B1_D1514
(2-{2“[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]py rrolidin-1 -y l}~ 1 -methyl-2-oxo-ethy I)carbamic add methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1515
[2-MethyH -<3-{5-[6-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-y!)-naphthalen-2-yl]1 H-imidazol-2-yí}~2-aza-bicyclo[2.2.1 Jheptane-2-carbonyI)propylj-carbamic acid methyl ester
DME-H2O 80°C
Pd(PPh3)4
NaHCO3
Figure BRPI1010795B1_D1516
[1 -(3-{5-[6-(4-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-propionyl)pyrrolidin-2-yl]-3/7-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicydo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-2-methyl-propyl]carbamic add methyl ester
Legenda: Metil éster de ácido (2-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]~ pirrolidin-1-il}-1-metil-2-oxo-etil)-carbâmico; Metil éster de ácido [2-metil-1-(3{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-215 il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-propil]-carbâmico ;Metil éster de ácido [1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-pirrolidin-2-il]-3HimidazoI-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico;
Metil éster de ácido [1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino20 propionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: metil éster de ácido (2-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1 -il}-1 -metil-2oxo-etil)-carbâmico (0,235 g), metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza768/1045
Figure BRPI1010795B1_D1517
biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-propil]-carbâmico (0,310 g), e NaHCO3 (0,145 g) foram dissolvidos em uma mistura de 1,2-dimetoxietano (9 ml_) e água (3 ml_). A solução foi desgaseificada com nitrogênio, e Pd(PPh3)4 (0,0260 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 80°C durante 24 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DCM (20 mL) e extraído duas vezes com água (10 mL) e uma vez com salmoura (10 mL). O óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando uma coluna ISCO de 40 g e efluente de 0-5 % MeOHOCM. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Óleo foi dissolvido em DMF, purificado por fase reversa HPLC (5 a 70 % de acetonitrilaiágua), e liofilizado, fornecendo metil éster de ácido [1 -(3-{5-[6-(4{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metilpropilj-carbâmico (0,150 g, 36 %) como um sólido branco.
1H-RMN: 300 MHz, (CHsOH-dJ δ: 8,3 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,1 (m, 2H), 8,0 (m, 4H), 7,9 (m, 4H), 5,3 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 4,5 (m, 1H), 4,3 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,7 (d, J = 7 Hz, 6H), 3,3 (s, 6H), 2,9 (s, 1H), 2,3 (m, 2H), 2,1 (m, 8H), 2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,3 (d, J = 7 Hz, 3H)1,0 (m, 6H); MS (ESI): m/z 787 [M + H]+.
Exemplo EX
Figure BRPI1010795B1_D1518
Pd(PPh3)4, Cul,Et3N, 3-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 /-/-imídazoF2-yl}-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2~carboxylic acid tert-butyl ester
DMF, 80 °C (1-{2-(5-(4-EthynyEphenyl)-1H-imidazoF2-y[]-pyrrolidine-1-carbonyl}2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1519
3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-Methoxycart>onylamino3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl}-3/-#-imidazol-4ylj-pheny lethynyl)-phenyl}-1 H-imidazoF2-yl}-2-aza-bicycJo[2.2.1 ]heptane-2-cart>oxylíc acid tert-butyl ester
1) HCI, Dioxanes
2) HATU, NMM, DMF
Figure BRPI1010795B1_D1520
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D1521
[1-(3-{5-[4-(442-[1-(2-Methoxycart>onylamino-3-methyí-bLrtyryl)-pyrrolidin-2-yI}-3H-imidazol-4-yl}phenyíethynyl)-phenyl}-1H-imidazor-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-2-methyEpropyl}carbamic acid methyl ester
Legenda: terc-Butil éster de ácido 3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3769/1045 metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-
2- aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4etinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(4-{2-[1(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}feniletin il)-fen il]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; Metil éster de ácido [1-(3-{5-[4(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2metil-propilj-carbâmico.
terc-Butil éster de ácido 3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-
3- metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2- il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: Uma solução de metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-etin il-fen il)-1 H-i m idazol-2-i l]-pi rro lid i n a-1 -carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico (500 mg, 1,27 mmol), terc-butil éster de ácido 3-[5-(4bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (530 mg, 1,27 mmol), e trietilamina (531 □!_, 3,81 mmol) em DMF (6,4 mL) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foi adicionado Pd(PPh3)4 (150 mg, 0,13 mmol) e Cul (25 mg, 0,13 mmol). O frasco de pressão foi selado em seguida aquecido a 80°C durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi saciada com AcOH em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (10-70 % MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) em seguida cromatografia de sílica-gel (0-10% gradiente de MeOH-EtOAc) para fornecer terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (500 mg, 0,68 mmol, 54 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C42H5oN705: 732,4 (M+H+); encontrada: 732,2 (M+H+).
Metil éster de ácido [1-(3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2770/1045 il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: A tercbutil éster de ácido 3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (150 mg, 0,20 mmol) em dioxanos (2 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (250 DL). A suspensão foi agitada durante 2 horas em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina bruta . Á amina bruta em DMF (4 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (330 DL, 0,30 mmol). Após todo o material dissolver-se, ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (53 mg, 0,30 mmol) e HATU (76 mg, 0,20 mmol) foram adicionados. Após agitação durante a noite a reação foi saciada com AcOH em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (5-45 % MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer o produto título metil éster de ácido [1-(3-{5-[4-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico (83 mg, 0,11 mmol, 53 % de produção). 1H-RMN: 400 MHz, (DMSO-de) δ: 7,59-7,55 (m, 4H), 7,41-7,38 (m, 4H), 7,17 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,16 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,34-4,24 (m, 2H), 3,88-3,72 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,27-2,16 (m, 2H), 2,05-1,80 (m, 5H), 1,54 (d, 2H), 1,00-0,887 (m, 12H). LCMS-ESI+: calculada para C44H53N8O6: 789,4 (M+H+); encontrada: 789,5 (M+H+).
Exemplo EY
771/1045
Figure BRPI1010795B1_D1522
Figure BRPI1010795B1_D1523
Figure BRPI1010795B1_D1524
Pd(PPh3)4 PdCljdppfj KjCOj
DME *C
3-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2^!}-2-aza-bicycio(2.21]neptane-2- [2-MethyH-(2-{5-{6-(4,4,5,54etramethyl· carboxylic add fert-butyl ester [1,3,2]dioxaborotar^2-y!}-naphthalen-2-yf]-1H-imidazol-2-yl}pyrrolidine-1-carbonyl}-propyl]-carbam»c acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1525
3-{5-{4-(6-{2-{H2-Methoxycarbonyiamino-3-methyl-butyryl}-pynoli(fin-2y!J-3H-imida2o!-4-yl}-naphthalen-2-yi)-phenyi}-1 H-imidazol-2-yl)-2-azab'cydo[221)heptar>e-2-carboxylic acid fert-butyl ester iji v o
1) HCI, Dicocanes
2) HATU, NMM, DMF
2-Methoxycart>onyiamin&-3methyl-butyric add
Figure BRPI1010795B1_D1526
[1-(2-{546-(4-{2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl}-2-azabicyclo{221]hept-3-yl}-3H4mi(iazol-4-yl)-phenylí-naphthalen-2-yl}-1W-imidazol-2yl}-pyrrolidne-1-cart>onyl)-2-rriethyl-fxopylpcarbarnic add methyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-Bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico; terc-Butil éster de ácido 3-{5-[4-(6{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico;
ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6 (4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2 metil-propil]-carbâmico.
terc-Butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol
2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: Uma solução de metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-
2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (500 mg, 0,92 mmol), terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-Bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (383 mg, 0,92 mmol) e K2CO3 aquoso (920 pl de uma solução a 2M, 1,84 mmol) em DME (9 mL) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foi adicionado Pd(PPh3)4 (106 mg, 0,092 mmol) e PdCI2dppf (75 mg, 0,092 mmol) e em seguida a reação foi aquecida para 80°C durante a noite. Após resfriar para
772/1045 a temperatura ambiente, a reação foi saciada com ácido acético, filtrado, e em seguida concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (5-50 % MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-
2- il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (112 mg, 0,15 mmol, 16 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C44H52N7O5: 758,4 (M+H+); encontrada: 758,0 (M+H+).
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-
3- metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico:
A terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (60 mg, 0,092 mmol) em dioxanos (3 mL) foi adicionado HCl a 4 N em dioxanos (1 mL). A suspensão foi agitada durante a noite em seguida concentrada para fornecer o sal de HCl da amina bruta , que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (5-45 % MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) e concentrada. O sal de formiato foi dissolvido em MeOH em seguida passado através de uma coluna permuta de íon (StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP SE) para fornecer amina livre (30 mg, 0,046 mmol, 58 %). Á amina (30 mg, 0,046 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (10 DL, 0,092 mmol). Após todo o material dissolver-se, ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (12 mg, 0,068 mmol) e HATU (19 mg, 0,051 mmol) foram adicionados. Após agitação durante 3 horas a reação foi saciada com AcOH em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (5-45 % MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (29 mg, 0,036 mmol, 77 % de produção). 1H-RMN: 400 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,04 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,63-7,58 (m, 4H), 7,52 (d, 2H), 7,26 (s, 1H),
773/1045
7,14 (s, 1H), 6,17 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,35^,26 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,64 (s, 6H), 2,90 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,30-2,1,82 (m, 9H), 1,55 (d, 2H), 1,02-0,87 (m, 12H). LCMS-ESI+: calculada para C46H55N8O6: 815,3 (M+H+); encontrada: 815,4 (M+H+).
Exemplo EZ
Figure BRPI1010795B1_D1527
(1 (3-{5-(4-Bromo-phenyl)-1 H4m»dazoF2-yl}-2-azabicydo[2.2.1]heptane-2-cart)onyl}-2-methyFpropyl)carbamic add methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1528
Figure BRPI1010795B1_D1529
[2-MethyF1-(6-(5-[6-(4,4,515-tetramethyHl,3,2}díoxaborolan-2-yl)naphthalen-2-yl}-1H-imidazol-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]hep1ane-5cartx>ny1)-propyl]-carbarnic acid methyl ester
Pd(PPh3)4 PdC^dpp^ K2CO3
DMF “C
Figure BRPI1010795B1_D1530
[1-(6-{5-(&(442-[2-(2-Methoxycart>onylarmno-3-methyFbutyryl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2~y[]-1HHmidazol-2-yl}-5aza-spiro[2.4)heptáne-5-carbonyl)-2-methyFpropyi]-cart>amic add methyl ester
Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-
3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2- il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico: Uma solução de metil éster de ácido (1-{3-[5-(4-bromo-fenil)-1H imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (151 mg, 0,32 mmol), metil éster de ácido [2-metil-1-(6-{5-[6(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-propil]-carbâmico (200 mg, 0,35 mmol) e K2CO3 aquoso (438 pl de uma solução a 2M, 0,88 mmol) em DME (4 mL) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foi adicionado Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,035 mmol) e em seguida a reação foi aquecida para 80°C durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi saciada com ácido acético, filtrada, e em seguida concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (5-50 % MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico (40 mg, 0,047 mmol, 14 % de produção). 1H-RMN: 400 MHz, (DMSO-de) δ: 11,75 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,937,74 (m, 8H), 7,63 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,22 (t,
774/1045
1H), 4,52-4,50 (m, 2H), 4,16 (t, 1H), 4,00 (t, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,75 (d, 1H),
3,72 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,32-1,41 (m, 10H), 1,01-0,57 (m,
16H). LCMS-ESI+: calculada para C48H57NsO6: 841,4 (M+H+); encontrada:
842,1 (M+H+).
Exemplo FA e FB
Figure BRPI1010795B1_D1531
Figure BRPI1010795B1_D1532
Figure BRPI1010795B1_D1533
2-Bromo-1-(6-bromonaphthalen-2-yl)-ethanone
N-Boc-ds-4-cyano-Lproline methyl ester
4-Cyano-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic add 2-[2-(6-bromo-naphthalen-2-yl)-2oxo-ethyl] ester 1-tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1534
Figure BRPI1010795B1_D1535
2-[5-{6-Bromo-naphthalen-2-yl)-1 Himidazol-2-yl]-4-cyano-pyrrolidine-1 carboxylic acid tert-buty I ester
Figure BRPI1010795B1_D1536
(1-{2-[5-(6-Bromo-naphthalen-2-yl)-1H-imidazol2-yl]-4-cyano-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methylpropylpiarbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1537
Pd(dppf)CI2/CH2CI2
KOAc, 1,4-Dioxane
90°C, 16h
Figure BRPI1010795B1_D1538
Figure BRPI1010795B1_D1539
[1-(4-Cyano-2-{5-[6-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl}-naphthalen-2-yl]-1Himidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2methyl-propylj-carbamic add methyl ester (1-{6-|5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]heptane-5-cartx>nyI}-3-methanesulfonylpropyi)-carbamic add methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1540
[1-(4-Cyano-2-(5-[6-(4-{2-[5-(4-methanesulfonyl-2-methoxycarbonylaminobutyrylj-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yI]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2yl}-1H-imiciazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
1-terc-Butil éster de 2-[2-(6-bromo-naftalen-2-il)-2-oxo-etil] éster
775/1045 de ácido 4-ciano-pirrolidina-1,2-dicarboxílico:
O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar pirrolidina-1,2-dicarboxílico ácido 2-[2-(6-bromonaftalen-2-il)-2-oxo-etil] éster 1-terc-butila éster no Exemplo CL, substituindo
1- terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico por N-Boc-cis-4-cianoL-prolina metila éster (643 mg, 67 %) terc-Butil éster de ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-
2- il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico:
O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: no Exemplo CL, mudando a temperatura de reação para 130°C e o tempo de reação para 75 minutos. (396 mg, 64 %) MS (ESI) m/z 468,99 [M + H]+.
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico:
O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-tiantren-2il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico e metil éster de ácido (1-{2-[5-(8-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-tianthren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico no Exemplo BS, substituindo Nmetilmorfolina com cinco equivalentes de di-isopropiletilamina . (430 mg, 97 %) MS (ESI) m/z 525,94 [M + H]+.
Metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2metil-propilj-carbâmico:
O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico no
Exemplo CL, substituindo N-Boc Prolina por N-Boc-4-ciano-prolina. (407 mg,
%) MS (ESI) m/z 572,46 [M + H]+.
Metil éster de ácido (1-{6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5776/1045 aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-3-metanossulfonil-propil)-carbâmico:
HBr
Figure BRPI1010795B1_D1541
6-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imidazol2-ylJ-5-aza-spiro[2.4]heptane X2 hydrogen bromide salt
Figure BRPI1010795B1_D1542
NH4OAc Xylenes
130°C, 75 min
4-Methanesufíonyi-2methoxycarbonylami no-butyric add
Figure BRPI1010795B1_D1543
(1 -{6-[5-(4-Bromo-phenyl}-1 H-ímidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]heptane-5-carbonyl}-3-methanesutfonylpropy!)-carbamic acid methyl ester
O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromonaftalen-1-il)1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico no Exemplo CK, substituindo N-metilmorfolina por cinco equivalentes de di isopropiletilamina .(99 %)
Exemplo FA: metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[6-(4-{2-[5-(4metanossulfonil-2-metoxicarbonilamino-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3Himidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2metil-propil]-carbâmico
Figure BRPI1010795B1_D1544
O
DME/H2O
85*C, 18h (146-{5-(4-BfDmo-phenyl)-1 H-imidazol-2-yi]-5-azaspiro[2.4]heptane-5-carbonyl}-3-methanesutfonyl- Pd(PPh3)4 propyl)-carbamic add methyl ester 2M K2CO3 +
Figure BRPI1010795B1_D1545
[1-(4-Cyano-2-{5-[6-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2}dioxabordan-2>yl)-naphthalen-2-yl]-1 H-imidazol2-ylj-pyrrolidine-1 -cafoonyl)-2-methyl-propyl]carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1546
[1^4-Cyano-2-[5-{6-(4-[2--{5-(4~methanesutfonyl-2-methoxycart>oriylaminobutyryl)-5-aza-spiro{2.4]hept-6-yl]-3H-irnidazol-4-yl}-pheny[)-naphthalen-2yl]-1H-imidazol-2-ylppyrrolidine-1-cart)onyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (1-{2-[5-(6'-{2-[1-(2 metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}[2,2']binaftalenil-6-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico no Exemplo CL. (30 %) :1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 8,14 (s, 2H), 8,09 (d, J = 5,6 Hz,
1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,85 - 7,78 (m, 5H), 7,46 (s, 1H), 7,41 (s, 1H),
5,33 (dd, J = 5,6 Hz, 7,6 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,63 - 4,58 (m,
777/1045
2Η), 4,17 - 4,13 (m, 1H), 4,05 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,65 (d, J = 5,2 Hz, 6H), 3,48 - 3,42 (m, 3H), 3,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,98 (s, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,92 - 2,84 (m, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 1H), 2,35 - 2,27 (m, 2H), 2,14 1,92 (m, 4H), 0,98 - 0,87 (m, 7H), 0,79 - 0,59 (m, 4H). MS (ESI) m/z 904,58 [M + H]+.
Exemplo FB: metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[6-(4-{2-[2-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-
4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]- carbâmico:
Figure BRPI1010795B1_D1547
[1-(4-CyanD-2-{5-[6-(4,4,5,5-tetramethyE [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalen-2-y1}-1 Himidazcrf-2-yl}-pyrrolidine-1-cart>onyl)-2-methylpropyij-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1548
Pd(PPh3)4 2M K2CO3
DME/HjO
Figure BRPI1010795B1_D1549
(1-{3-(5-(4-Bromo-phenyl)-1H-irnidazol-2-y!}2-aza-bicyclo[22.1]heptane-2-carbonyl}-2methyFpropyl)-cart)amic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1550
[1-(4-Cyano-2-(5-[6-(4-{2-[2-(2-methoxycarbonyiamjnc-3-methyl-tHJtyryl)-2-azabicyclo(2.2.1]hept-3-yl]-3HimÍdazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol2-yi}-pyrTOlidir>e-1-carbonyf}-2-methyl-propyl}-<ãrbamic acid methyl ester
O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (1-(2-(5-(6-(2-(1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}[2,2']binaftalenil-6-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico no Exemplo CL. (35 %) :1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 2 Hz, 8,4 Hz, 2H), 7,85 - 7,76 (m, 6H), 7,44 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,21 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,62 - 4,55 (m, 2H), 4,33 4,27 (m, 1H), 4,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,65 (d, J =
5,6 Hz, 4H), 3,51 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,29 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H), 2,00-1,84 (m, 4H), 1,65-1,56 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,971 - 0,86 (m, 8H). MS (ESI) m/z 840,64 [M + H]+.
Exemplo FC
778/1045
Figure BRPI1010795B1_D1551
2-Amino-1-(4-bromo-phenyl)ethanone hydrochloride
Figure BRPI1010795B1_D1552
HATU, DIPEA
DMF *
Morpholine-3,4-dicarboxylic add 4-terf-butyl ester
NH4OAc^ xylenes
Figure BRPI1010795B1_D1553
3-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 Himidazol-2-yl]-morpholine-4carboxylic acid terf-butyl ester
1. HCI
2. carboxcylic acid, HATU, DIPEA
DMF
NH c-— O o O N Boc
3-[2-(4-Bromo-phenyl)-2-oxo ethylcarbamoyl]-morpholine-4carboxylic acid terf-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1554
(1-{3-[5-(4-Bromo-phenyI)-1 H-imídazoF 2-yl]-morpholine-4k^rbonyl}-2-methylpropyl)karbamic acid methyl ester (1 -{2-[5-(4-Ethy nyl-pheny l)-1 H-imidazol-2yl]-pyrrolidíne-1 -carbonyl}-2-methylpropyl)-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1555
^•o [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)morpholin-3-yl]-3H-imidazol-4-yl)-phenylethynyl)-phenyl]-1H-imidazol-2yl}-pyiTOlidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester terc-Butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]morfolina-4-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo5 fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (Exemplo AE), substituindo 4-terc-butil éster de ácido morfolina-3,4-dicarboxílico de por 2-terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico.
terc-Butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazòl-2-il]morfolina-4-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o 10 método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (Exemplo AS), substituindo terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxoetilcarbamoil]-morfolina-4-carboxílico por terc-butil éster de ácido 3-[2-(4bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico.
Metil éster de ácido (1-{3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]morfolina-4-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido {1 -[2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metilpropilj-carbâmico (Exemplo CY), substituindo terc-butil éster de ácido 3-[5779/1045 (4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-morfolina-4-carboxílico por terc-butil éster de ácido 2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carboxílico.
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-(2-metoxicarbonilamino-
3-metil-butiril)-morpholin-3-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2- il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4íletinil}-feniletinil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (Exemplo CT), substituindo metil éster de ácido (1-{3-[5-(4-bromo10 fenil)-1 H-imidazol-2-il]-morfolina-4-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-feniletinil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-
1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. 1H-RMN: 400 MHz, (DMSO-d6) δ 12,05 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 4H), 7,69 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 -
7,47 (m, 4H), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 4,42 - 4,34 (m, 2H), 4,08 - 3,95 (m, 2H),
3,85 - 3,79 (m, 3H), 3,72 - 3,68 (m, 2H), 3,56 (d, J = 7,6 Hz, 5H), 3,46 3,40 (m, 2H), 2,2 - 2,07 (m, 3H), 2,01 - 1,90 (m, 4H), 1,02 - 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 0,953 - 0,837 (m, 12H); MS (ESI) m/z 779 [M + H]+.
Exemplo FD
Boc —Br cV *
2-(5-Bromo-1H-imidazol-2~ yi)-pyrrolidine-1-cart»oxylic add fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1556
4-Ch1oro-2-formylphenylboronic add
Pd(PPh3)4,
Pd(dppf)Cl2-DCM,
K2CO3 χ dme/h2o
OHC
Figure BRPI1010795B1_D1557
2-(5-(4-Chloro-2-formyl-phenyl)1 H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1carboxylic add te/t-butyl ester
1. H2N0H, EtOH
2. TBSCI, lm„ DMF^
NC
Figure BRPI1010795B1_D1558
2-[5-(4-Chloro-2-cyano-phenyl)1H-imidazd-2-yl]-pyrrolidíne-1carboxylic add íert-butyl ester
1. HCI
2. carboxcylicadd, HATU, DIPEA
DMF
Figure BRPI1010795B1_D1559
(1 -{2-[5-(4-Chloro-2-cyano-phenyl)-1 Himidazd-2-yl]-pyrrdidine-1-carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic add methyl ester </
Pd(PPh3)4,
K2CO3
DME/H2O
Bis(pinacolato)diboron,
Pd2(dba)3, x-phos, KOAc^ dioxane
Figure BRPI1010795B1_D1560
3-Cyano-4-{2-[1 -(2-methoxycarbonylamíno3-methyl-butyryl)-pyrrolÍdin-2-yl}-3Himidazol-4-yl}-phenylboronic add
Figure BRPI1010795B1_D1561
(1-{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazo!-2yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methylpropyl)-carbamic add methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1562
(1-{2-[5-(3-Cyano-4*-{2-[1-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4~yl}-1/-/-imidazol-2-yl]pyrrolidine-1-cart>onyr}-2-methyl-propyl)-carbamic add methyl ester
780/1045 terc-Butil éster de ácido 2-[5-(4-cloro-2-formil-fenil)-1H-imidazol-
2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1 Himidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (2,00 g, 6,32 mmols), ácido 4-cloro-2formil-fenilborônico (1,17 g, 6,32 mmols), Pd(PPh3)4 (365 mg, 0,316 mmol), Pd(dppf)Cl2-DCM (258 mg, 0,316 mmol) K2CO3 (2 M, 6,3 mL, 12,6 mmols) e DME (30 mL) foram combinados em um frasco de base redonda. A suspensão agitada foi desgaseificada durante 10 minutos com borbulhamento N2 em seguida aquecida para 85 °C. Após 4 h, a mistura reacional foi vertida em NaHCO3 aquoso saturado. A fase aquosa foi extraída 3x com EtOAc e os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (25 % a 75 % EtOAc/Hexano) para produzir o composto do título terc-butil éster de ácido 2[5-(4-cloro-2-formil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1,85 g, 78 %) terc-Butil éster de ácido 2-[5-(4-cloro-2-ciano-fenil)-1H-imidazol2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-cloro-2-formilfenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (985 mg, 2,62 mmols) foi dissolvido em etanol (20 mL) e hidroxilamina (50 % w/w in H2O, 642 pL, 10,48 mmols) foi adicionado. Após agitar em temperatura ambiente durante 15 h, A solução foi concentrada. À oxima bruta foi adicionado TBSCI (474 mg, 3,14 mmols), Imidazol (357 mg, 5,24 mmols) e DMF (10 mL). A mistura reacional foi agitada a 120 °C durante 80 minutos em cujo ponto mais TBSCI (237 mg, 1,58 mmol) e Imidazol (177 mg, 2,60 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi adicionadas por mais 17 horas a 120 °C em seguida resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura em seguida secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (25 % a 50 % EtOAc/Hexano) para produzir o composto do título terc-butil éster de ácido 2[5-(4-cloro-2-ciano-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (500 mg, 51 %).
781/1045
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-cloro-2-ciano-fenil)-1H-imidazol-2il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido {1 -[2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metilpropilj-carbâmico (Exemplo CX), substituindo terc-butil éster de ácido 2-[5(4-cloro-2-ciano-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico por terc-butil éster de ácido 2-(4'-Cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico.
Ácido 3-ciano-4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-rnetil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenilborônico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 2-(5-(2-01800-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-4il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (Exemplo CZ), substituindo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-cloro-2-ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por terc-butil éster de ácido 2-(5-(4'-cloro2'-ciano-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico.
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(3-ciano-4'-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-1 H-im idazol-2-i l]-p irrolid i n a-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo AZ), substituindo ácido 3-ciano-4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-fenilborônico por metil éster de ácido (2-metil-1-(2-{5-[6(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico. 1H-RMN: 400 MHz, (DMSO-d6) δ 12,13 (s, 1H), 8,13 - 8,04 (m, 2H), 7,85 - 7,75 (m, 4H), 7,57 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 3,6 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,13 - 5,10 (m, 2H); MS (ESI) m/z 764 [M + H]+. Exemplo FE
782/1045
Figure BRPI1010795B1_D1563
2-Amíno-1 44-bromo-phenyl)ethanone hydrochloride
Figure BRPI1010795B1_D1564
Figure BRPI1010795B1_D1565
2-(2-(4-Bromo-phenyl)-2-oxoethylcarbarnoylJ-4-cyano-pyrrolidine· 1-carboxylic add ferf-butyl ester
HATU, DIPEA
4-Cyano-pyrrolidine-1,2dicarboxylic acid 1-ferf-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1566
2-[5-(4-Bromo-phenyl}-1 H-
1. HCl
2. carboxcylic add, HATU, DIPEA ]
DMF imidazol-2-yl]-4-cyano-pyrrolidine1-carboxylic acid ferf-butyl ester
NH4OAc> xylenes
Figure BRPI1010795B1_D1567
°<o / (1-{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-irT»idazol-2ylJ-4-cyano-pyrrolidine-1 -carbonyl}-2methyl-propylj-carbamic add methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1568
Figure BRPI1010795B1_D1569
[2-Mettiyl-1-(2-{5-{6-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaboro!art-2-yl)-naphthalen-2-yl]-1 H-imidazol-2ylj-pyrrolidine-1-carbonyl)-propyl]-carbamic add methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1570
[1 42-(546-(4-(244-Cyano-142-methoxycarbonylanrwno-3-methyl-butyryl)pyrrolídin-2-yl]-3H-ímídazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2yl}-pyTrolidine-1-cartx>nyl)-2-methyl-propyl]-carbamicacid methyl ester terc-Butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-
4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com 0 método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 3 [2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2carboxílico (Exemplo AE), substituindo 1-ferc-butil éster de ácido 4-ciano pirrolidina-1,2-dicarboxílico por 2-ferc-butil éster de ácido 2-aza biciclo[2,2,1 ]heptano-2,3-dicarboxílico.
ferc-Butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4ciano-pirrolidina-1-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 3-(5-(4bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico (Exemplo AS), 2-[2-(4-Bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-ciano-pirrolidina-1 carboxílico por terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxoetilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico.
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4ciano-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido {1 -[2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metilpropil}-carbâmico (Exemplo CX), substituindo terc-butil éster de ácido 2-(5783/1045 (4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico por terc-butil éster de ácido 2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico.
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-ciano-1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo AZ), substituindo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1Himidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico. 1H-RMN: 400 MHz, (DMSO-d6) δ 11,98 (s, 1H), 11,82 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 7,92 - 7,77 (m, 6H), 7,62 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0, 1H), 5,24 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 4,0, 1H), 4,22-4,19 (m, 1H), 4,094,0 (m, 4H), 3,89 - 3,83 (m, 4H), 3,56 (d, J = 5,6 Hz, 6H), 2,17 (brs, 2H), 2,06 - 1,90 (m, 4H), 0,95 - 0,84 (m, 14H); MS (ESI) m/z 814 [M + H]+.
Exemplo FF
Figure BRPI1010795B1_D1571
1. TMS-acetylene,
Cul, Pd(PPh3)4, Et3N, DMF______
2. K2CO3, MeOH (1 -{2~[5-(6-Bromo-naphthalen-2-yl)-1 Himidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1572
(1-{2-[5-(6-Ethyny!-naphthalen-2-yl)-1Himidazol-2~yl]-pyrrolidine-1 -cart»onyl}-2methyl-propyQ-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1573
{1 ~[3-(6-Bromo-1 /-/-benzoimidazol-2-yl)-2aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-cart>onyl]-2methyl-propylj-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1574
Figure BRPI1010795B1_D1575
(1-{2-[5-(6-{2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-2-aza~ bicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-3W-benzoimidazol-5-ylethynyl}-naphthalen-2-yl)-1/7imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: TMS-acetileno; metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2il)-1 H-imidazol-2-i l]-pirrolid ina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil
784/1045 éster de ácido (1-{2-[5-(6-Etinil-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido {1-[3-(6-Bromo-1Hbenzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-2-metil-propil}carbâmico; Metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[2-(2-Metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-iletinil}naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico.
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-etinil-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-etin il-fen il)-1 H-i midazol-2-i l]-p irro I id i na-1 -carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico de metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)fenil]-1 H-im idazol-2-ilJ-pirrol id ina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo AY), substituindo metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metíl-propíl)-carbâmico.
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-iletinil}naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-feniletinil)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo CT), substituindo metil éster de ácido {1-[3-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico por metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-feniletinil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2metil-propil)-carbâmico e metil éster de ácido (1 -{2-[5-(6-etinil-naftalen-2-il)1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido {1-[2-(5-etinil-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metilpropilj-carbâmico. RMN (MeOH-d4, 400 MHz) δ: 8,19-8,11 (m, 1H), 8,017,99 (m, 1H), 7,86-7,71 (m, 3H), 7,57-7,39 (m, 3H), 7,02-6,99 (m, 1H); MS
785/1045 (ESI) m!z 813 [M + H]+.
Exemplo FG
Figure BRPI1010795B1_D1576
2-Amíno-1 -(4-bromo-phenyl)ethanone hydrochloride
Figure BRPI1010795B1_D1577
HATU,
DIPEA
DMF *
H
Figure BRPI1010795B1_D1578
2-[2-(4-Bromo-phenyl)-2-oxoethylcarbamoyl}-4-cyano-pyrrolidine1-carboxylic acid fert-butyl ester
4-Cyano-pyrrolidine-l ,2dicarboxylic acid 1 -fert-butyl ester
H
Figure BRPI1010795B1_D1579
2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 Himidazol-2-yl]-4-cyano-pyrrolidine·
1-carboxylic acid fert-butyl ester
1. HCI
2. carboxcylic acid, HATU, DIPEA
DMF
NFUOAc^ xylenes
H
Figure BRPI1010795B1_D1580
(1 -{2-[5-(4-Bromo-pheny l)-1 H-imidazol-2ylJ-4-cyano-pyrrolidine-1-carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1581
[2-MethyH-(2-(5-(6-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalen-2-yl]-1 H-imidazol-2ylj-pyrrolidine-1-carbonyl)-propyl]-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1582
(1-(2-{5-[6-(4-(2-[4-Cyano-1-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazoÍ-2yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legenda: cloridrato de 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona; 1-terc-butil éster de ácido 4-ciano-pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[2-(4bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico; xilenos;
ácido carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-feniI)-1H-imidazol-2il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-Bromo10 fen il)-1 H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)carbâmico;
terc-Butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 315 [2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2carboxílico (Exemplo AE), substituindo 1-terc-butil éster de ácido 4-cianopirrolidina-1,2-dicarboxílico por 2-terc-butil éster de ácido 2-azabiciclo[2,2,1 ]heptano-2,3-dicarboxílico.
786/1045 terc-Butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4ciano-pirrolidina-1-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 3-[5-(4bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico (Exemplo AS), e substituindo terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2oxo-etilcarbamoil]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico por terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2carboxílico.
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4ciano-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido {1 -[2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metilpropilj-carbâmico (Exemplo CX), substituindo terc-butil éster de ácido 2-[5(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico por terc-butil éster de ácido 2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico.
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-ciano-1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo AZ), substituindo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1Himidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico. RMN (MeOH-d4, 400 MHz) δ: 8,12-8,03 (m, 2H), 7,89-7,74 (m, 6H), 7,487,36 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,28-3,88 (m, 6H), 3,66 (s, 6H),
2,86 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,40-2,19 (m, 3H), 2,11-1,97 (m, 3H), 1,00-0,88 (m, 12H); MS (ESI) m/z 814 [M + H]+.
Exemplo FH
787/1045
CICO2Me, NaOH
Figure BRPI1010795B1_D1583
1. HCI
2. carboxcyiic acid, HATU, DIPEA
Figure BRPI1010795B1_D1584
3-Cyano-2-methoxycarbonyiaminopropionic acid
Figure BRPI1010795B1_D1585
DMF
Figure BRPI1010795B1_D1586
3-(5-(6-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3t2]díoxaborolan-2-yl)naphthalen-2-ylJ-1 H-imidazoF2-y!}-2-azabrcyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylíc acid fert-butyl ester (2-Cyano-1-(3-(5-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo(2.2-1]heptane-2carbonyl)-ethyl]-carbamic add methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1587
°5
I1-(2-{5-[4-(6-{2-[2-(3-Cyano-2-methoxycarbonylamino-propionyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-3-yf}-3H-imidazol-4-yl)-naphthaler-2-yl)-phenyí]-1 W-imidazol2-yl}-pyrrolidine-1-cart>onyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legenda: Ácido 2-amino-3-ciano-propiônico; ácido 3-ciano-2metoxicarbonilamino-propiônico; ácido carboxílico; terc-butil éster de ácido 3(5-(6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; metil éster de ácido [2-ciano-1(3-(5-(6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-etil]-carbâmico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[2-(3-Ciano-2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-azabiciclo[2,2,1 ]hept-3-i l]-3 H-imid azol-4-i l}-n aftale n-2-il)-fen i I]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
Ácido 3-ciano-2-metoxicarbonilamino-propiônico: Cloroformiato de metila (0,81 mL, 10,51 mmols) foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada de ácido 2-amino-3-ciano-propiônico (1,00g, 8,76 mmols) e NaOH (5 N in H2O, 4,2 mL, 21,0 mmols) em THF (20 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante 7h, a mistura reacional foi vertida em 10 % HCI e a fase aquosa foi extraída 3x com dietil éter. Os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados para fornecer ácido 3ciano-2-metoxicarbonilamino-propiônico (295 mg, 20 %).
Metil éster de ácido [2-ciano-1-(3-(5-[6-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-etil]-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (1 -[2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil788/1045 propilj-carbâmico (Exemplo CX), substituindo terc-butil éster de ácido 3-{5[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico por terc-butil éster de ácido 2-(4'cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico e ácido 3-ciano-2metoxicarbonilamino-propiônico por ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico.
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[2-(3-ciano-2metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo AZ), substituindo metil éster de ácido [2-ciano-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-etil]-carbâmico por metil éster de ácido [2metil-1 -(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1 Himidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,24-8,18 (m, 2H), 7,99-7,79 (m, 6H), 7,63-7,54 (m, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,72-2,67 (m, 1H), 2,16-1,42 (m, 9H), 0,91-0,87 (m, 12H); MS (ESI) m/z 812 [M + H]+.
Exemplo Fl o
Figure BRPI1010795B1_D1588
Figure BRPI1010795B1_D1589
F (1 -{2-[5-(4-Ethy nyl-pheny I)-1 H-imidazol-2yl]-4,4-difluoro-pyrrolidine-1 -carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1590
Cul, Pd(PPh3)4
Et3N
DMF (1 -{2-[5-(4-Bromo-pheny I)-1 H-imidazol-2y l]-4-cy ano-py rrolidine-1 -carbony l}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1591
F
Figure BRPI1010795B1_D1592
[1 -(4-Cyano-2-{5-[4-(4-{2-[4,4-difluoro-1 -(2-rnethoxycarbonylarnino-3-rnethylbutyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-imidazol-4-yl}-phenylethynyl)-phenyl]-1 H-imidazol2-yl}-pyiTOlidine-1-carbonyl)-2-rnethyl-propyl}-carbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1H-imidaszol-2-il]-4,4789/1045 difluoro-pirrolidina-1-carboxil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1 -carbonil}-2metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[4-(4-{2-[4,4difluoro-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico;
Metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-|4-(4-{2-[4,4-difluoro-1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4,4-difluoro-1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo AB1) substituindo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1Himidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fer1il]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico(400 mg, 0,89 mmol), e metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4,4-difluoro-pirrolidina1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido (1-{2-[5-(4etinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) δ: 7,71-7,61 (m, 4H) 7,46-7,34 (m, 4H), 5,30 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,55-4,45 (m, 2H), 4,20-3,94 (m, 5H), 3,61 (s, 6H), 3,47-3,40 (m, 2H), 2,84-2,76 (m, 3H), 2,52 (m, 1H), 1,96-1,91 (m, 2H), 0,960,83 (m, 12H); MS (ESI) m/z 824 [M + H]+.
Exemplo FJ
790/1045
Figure BRPI1010795B1_D1593
HO2C· ..
Boc
4-Methylene-pyrrolidine-1,2dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester
1. HCI, MeOH/dioxane
2. CbzCI, DIPEA, DCM
Figure BRPI1010795B1_D1594
>- MeO2C' .. Cbz 4-Methylene-pyrrolidine-1,2dicarboxylic acid 1-benzyl ester 2-methyl ester
Et2Zn, CH2I2, TFA^ DCM/hexane
Figure BRPI1010795B1_D1595
MeOíC ..
Cbz
5-Aza-spiro[2.4]heptane-5,6dicarboxylic acid 5-benzyl ester
1. LiOH, H2O/MeOH
2. 2-Amino-1-(4-bromo-phenyl)-
Figure BRPI1010795B1_D1596
ethanone hydrochloride, HATU,
DIPEA, DMF
NH4OAc, xylene
Figure BRPI1010795B1_D1597
6-[2-(4-Bromo-phenyl)-2-oxoethylcarbamoyl]-5-aza-spiro[2.4]heptane5-carboxylic acid benzyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1598
1. HBr/AcOH
2. carboxcylic acid, HATU, DIPEA ;
DMF
Figure BRPI1010795B1_D1599
6-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5carboxylic acid benzyl ester (1 -{6-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imidazol-2-yl]· 5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
1. TMS-acetylene, Cul, Pd(PPh3)4, Et3N, DMF
2. K2CO3, MeOH
Figure BRPI1010795B1_D1600
Figure BRPI1010795B1_D1601
Figure BRPI1010795B1_D1602
N(f (1-{6-[5-(4-Ethynyl-phenyl)-1H-imidazol-2yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester (1-{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2yl]-4-cyano-pyrrolidine-1 -carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1603
[1-(4-Cyano-2-{5-[4-(4-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-azaspiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenytethynyl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Ácido 4-metileno-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 1-benzila éster 2metila ester: ácido 4-metileno-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 1-ferc-butila éster (12,00 g, 52,80 mmols) foi dissolvido em MeOH (200 mL) e tratado com 4,0 5 M HCI/dioxano (50 mL). Após agitação durante 3,5 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi dissolvido em DCM (200 mL) e tratado com DIPEA (22 mL, 127 mmols) e BnOCOCI (9,64 mL, 63,4 mmols). Após agitação durante 1 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em H2O. A 10 camada aquosa foi extraída 3x com DCM. Os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (10 % a 25 % EtOAc/hexano) para fornecer 2-metil éster de 1-benzil éster de ácido 4-metileno-pirrolidina-1,2791/1045 dicarboxílico (8,20 g, 56 %).
5-Benzil ester de ácido 5-aza-espiro[2,4]heptano-5,6dicarboxílico: zinco de dietila (1,0 M em hexano (118 mL, 118 mmols) foi adicionado a um frasco de base redonda de 3 gargalos contendo uma barra agitadora, DCM (120 mL) e equipado com um funil de adição e um adaptador de entrada de argônio. A solução foi resfriada para 0 °C antes de TFA (9,5 mL, 118 mmols) em DCM (40 mL) ser adicionado gota a gota por funil de adição durante 22 minutos. 20 minutos após conclusão da adição, CH2I2 foi adicionado lentamente durante 4 minutos. 20 minutos após conclusão da adição, 2-metil éster de 1-benzil éster de ácido 4-metilenopirrolidina-1,2-dicarboxílico (8,10 g, 29,4 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionado por cânula seguido por um enxágue com DCM (10 mL). 10 minutos depois, a mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 110 horas. A reação foi saciada por adição saturada aquosa 100 mL NH4CI. Todo 0 conteúdo do frasco foi vertido em NaHCO3 aquoso saturado e a fase aquosa foi extraída 3x com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em THF (100 mL), acetona (33 mL) e H2O (33 mL) e Nmetilmorfolina-/\/-óxido (3,45 g, 29,41 mmols) e tetróxido de ósmio (4 % peso em H2O, 5 mL, 0,818 mmol) foram adicionados sequencialmente A mistura reacional foi agitada 7 horas em temperatura ambiente em seguida saciada com 100 mL saturado aquoso Na2S2O3. Todo o conteúdo do frasco foi vertido em H2O e a camada aquosa foi extraída 3x com DCM. Os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (10 % a 25 % EtOAc/hexano) para fornecer 5-benzila éster de ácido 5-Azaespiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico (5,54 g, 65 %).
Benzil éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-5aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico: 5-benzila éster de ácido 5-Azaespiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico (361 mg, 1,25 mmol) foi dissolvido em
MeOH (10 mL) e LiOH (1 M em H2O, 5 mL, 5 mmols) foi adicionado. Após agitação durante 15 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi
792/1045 vertida em 10 % HCI e a fase aquosa foi extraída 3x com DCM. Os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi tratado com cloridrato de 2-amino-1-(4-bromofenil)-etanona (344 mg, 1,38 mmol), HATU (525 mg, 1,38 mmol) e DMF (14 mL). A suspensão foi agitada a 0 C durante 21 minutos antes de DIPEA (0,72 mL, 4,1 mmol) ser adicionado gota a gota. Imediatamente após a adição, a mistura reacional foi aquecida em temperatura ambiente. 40 minutos depois a mistura foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, em seguida secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (30 % a 50 % EtOAc/hexano) para fornecer benzil éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxílico (589 mg, 100 %).
Benzil éster de ácido 6-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-Butil éster de ácido 3[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico (Exemplo AS), substituindo benzil éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxoetilcarbamoil]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico por terc-butil éster de ácido.3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2carboxílico
Metil éster de ácido (1-{6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: benzil éster de ácido 6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5carboxílico (478 mg, 1,04 mmol) foi tratado com DCM (5 mL) em seguida HBr (33 % de peso em AcOH, 5 mL). A mistura foi agitada durante 160 minutos em temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida em seguida coevaporada 2x com tolueno para remover excesso AcOH. O resíduo bruto foi tratado com ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (274 mg, 1,56 mmol), HATU (435 mg, 1,14 mmol) e DMF (10 mL). A mistura agitada foi resfriada para 0 'Ce DIPEA (0,91 mL, 5,2 mmols) foi adicionado e em seguida aquecida para temperatura ambiente. Após 1h, a mistura
793/1045 reacional foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (75 % a 100 % EtOAc/hexano) para produzir metil éster de ácido (1-{6[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2metil-propil)-carbâmico (297 mg, 60 %).
Metil éster de ácido (1-{6-[5-(4-etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-5aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}2-metil-propil)-carbâmico de metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico(Exemplo AY), substituindo metil éster de ácido (1-{6-[5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico por metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
Metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[4-(4-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4,4-difluoro1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico (Exemplo AB1) , substituindo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico por metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico(400 mg, 0,89 mmol), e metil éster de ácido (1-{6-[5-(4-etinil-fenil)-1H-imidazol-2il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4,4-difluoro-pirrolidina794/1045
1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) δ: 7,787,66 (m, 4H), 7,52-7,37 (m, 4H), 5,29 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,17-4,09 (m, 3H), 4,01 (m, 1H), 3,93-3,80 (m, 2H), 3,65 (s, 6H), 3,50-3,42 (m, 2H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,66-2,52 (m, 2H), 2,36-2,31 (m, 1H), 2,18-2,13 (m, 1H), 2,05-1,94 (m, 3H), 1,01-0,87 (m, 12H), 0,82-0,63 (m, 4H); MS (ESI) m/z 814 [M + H]+.
Exemplo FK
MeOzC^N Cbz
5-Aza-spiro[2.4)heptane-5,6dicarboxylic acid 5-benzyl ester
1. LiOH,
F^O/MeOH
2.2-Bromo-1-(6-bromonaphthalen-2-yl)-ethanone, Et3N, MeCN
Cbz
6-[2-(6-Bromo-naphthalen-2-yl)-2-oxoethylcarbamoyí}-5-aza-spiro[24)heptane5-carboxylic acid benzyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1604
1. HBr/AcOH
2. carboxcyfic acid, HATU, DiPEA
DMF
Figure BRPI1010795B1_D1605
Bis(pinacolato)diboron,
Pd(dppf)Cl2-DCM» KOAc dioxane
6-(5-(6-8 romo-naphthaten-2-yl)-1 Himidazol-2-yl}-5-aza-spiro(2.4]heptane5-carboxylic acid benzyl ester (1 -{6-[5-(6-Bromo-naphthalen-2-yl)-1 H-imidazol2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-cartoonyl}-2methyl-propyl)-carbamic add methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1606
Figure BRPI1010795B1_D1607
Figure BRPI1010795B1_D1608
[2-MethyM -(6-(5-(6-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2yl)-naphthalen-2-yl]-1H-irnidazol-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane5-carbonyl)-propyl]-carbamic add methyl ester (1 -{2-{5-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imÍdazol-2yl)-4-cyano-pyrrolidine-1 -carbonyl}-2methyl-propylj-carbamic acid methyl ester
Pd(PPh3)4.
K2CO3
DME/H2O
Figure BRPI1010795B1_D1609
£ z
NC [1-(4-Cyano-2-{5-(4-(6-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-biJtyryl)-5-azaspiro(2.4]hept-6-yl]-3H-ímidazol-4-yl}-naphtha!en-2-yl)-phenylpH-imidazoí-2yl}-pyrroÍidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl)-cart)amic add methyl ester
Benzil éster de ácido 6-[2-(6-bromo-naftalen-2-il)-2-oxo10 etilcarbamoil]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico: 5-benzila éster de ácido 5-Aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico (2,217 g, 7,66 mmols) foi dissolvido em MeOH (30 mL) e LiOH (1 M em H2O, 15 mL, 15 mmols) foi adicionado. Após agitação durante 15 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em 10 % HCI e a fase aquosa foi extraída 3x com DCM. Os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi tratado com MeCN (40 mL), Et3N (1,2 mL, 8,4 mmols) e 2-Bromo-1-(6-bromo-naftalen-2-il)-etanona e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas antes de ser filtrado sobre
795/1045
CELITE e concentrada. O óleo resultante foi dissolvido na quantidade mínima de DCM e EtOAc (30 mL) foi adicionado causando o produto precipitar-se. A mistura foi resfriada para 0 °C em seguida o sólido foi filtrada e enxaguada com EtOAc fornecendo produto puro (4,00g, 100 %).
Benzil éster de ácido 6-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-butil éster de ácido
3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2carboxílico (Exemplo AS), substituindo benzil éster de ácido 6-[2-(6-bromonaftalen-2-il)-2-oxo-etilcarbamoil]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico por terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico.
Metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (1-{6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, substituindo benzil éster de ácido 6-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxílico por benzil éster de ácido 6-[2-(4-bromofenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico de acordo com o Exemplo FJ.
Metil éster de ácido [2-metil-1-(6-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil)-propil]-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido metil-1-{2-[4'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-4ilcarbamoil]-pirrolidina-1 -carbonil}-propil)-carbâmico (Exemplo CY), substituindo metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido {1-[2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2metil-propil}-carbâmico.
Metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[4-(6-{2-[5-(2796/1045 metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo AZ), substituindo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1Himidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico e metil éster de ácido [2metil-1 -(6-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1 Himidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-propil]-carbâmico por metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,20-8,10 (m, 2H), 7,90-7,68 (m, 6H), 7,607,55 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,04-3,69 (m, 6H), 3,40-3,38 (m, 1H), 3,30 (s, 6H), 2,71 (m, 1H), 2,40-1,90 (m, 5H), 0,90-0,79 (m, 12H), 0,70-0,54 (m, 4H); MS (ESI) m/z 841 [M + H]+. Exemplo DL
797/1045
Figure BRPI1010795B1_D1610
5-Aza-spiro[2.4]heptane5,6-dicarboxylic acid 5benzyl ester 6-methyl ester
1. LiOH, H2O/MeOH
2. 4-Bromobenzene-1,2diamine, HATU,
Figure BRPI1010795B1_D1611
Figure BRPI1010795B1_D1612
DIPEA, DMF 6-(2-Amino-5-bromophenylcarbamoyl)-5-azaspiro[2.4]heptane-5carboxylic acid benzyl ester
6-(2-Amino-4-bromophenylcarbamoyl)-5-azaspiro[2.4]heptane-5carboxylic acid benzyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1613
1. HBr/AcOH
2. carboxcylic acid, HATU, DIPEA
DMF
Figure BRPI1010795B1_D1614
Bis(pinacolato) diboron, Pd(dppf)CI2DCM, KOAc dioxane
6-(6-Bromo-1 H-benzoimidazol2-yl)-5-aza-spiro[2.4]heptane-5carboxylic add benzyl ester {1 -[6-(6-Bromo-1 H-benzoimidazo!-2-yl)-5aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl]-2methyl-propyl}-carbamic add methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1615
(2-Methyl-1-{6-[6-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2)dioxaborolan2-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5carbonyl)-propyl)-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1616
H-imidazol-2-yl]-4-cyano-pyrrolidine-1 -carbonyl}2-methyl-propyl)-cart>amic add methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1617
(1-{4-Cyano-2-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)5-aza-spirc>[2.4]hept-6-yl]-3H-benzoimidazol-5-yl}-9H-fluoren-2-yl)-1H-imidazol-2yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamicacid methyl ester
Benzil éster de ácido 6-(2-amino-5-bromo-fenilcarbamoil)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxílico e benzil éster de ácido 6-(2-amino-4-bromofenilcarbamoil)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico: 5-benzila éster 6 metila éster de ácido 5-Aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico (987 mg,
3,41 mmols) foi dissolvido em EtOH (10 mL) e LiOH (1 M em H2O, 5 mL, 5 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 2 horas a 50 °C, a mistura reacional foi vertida em 10 % HCI e a fase aquosa foi extraída 3x com DCM.
Os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi tratado com 4-bromo-benzeno-1,2-diamina (1,60 g, 8,53 mmols), HATU (1,43 g, 3,75 mmols) e DMF (17 mL) em seguida resfriado para 0 °C. DIPEA (0,712 mL, 4,09 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada aquecer em temperatura ambiente lentamente durante a noite. A mistura reacional foi em seguida diluída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura em
798/1045 seguida secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica para fornecer uma mistura de benzil éster de ácido 6-(2-amino-5-bromo-fenilcarbamoil)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxílico e benzil éster de ácido 6-(2-amino-4-bromofenilcarbamoil)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (1,47 g, 97 %).
Benzil éster de ácido 6-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxílico : Uma mistura de benzil éster de ácido 6-(2amino-5-bromo-fenilcarbamoil)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico e benzil éster de ácido 6-(2-amino-4-bromo-fenilcarbamoil)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxílico (1,446 g, 3,25 mmols) foi dissolvido em AcOH (20 mL) e a mistura reacional foi agitada a 40 °C durante 18 horas em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com saturado aquoso NaHCO3. A camada aquosa foi extraída 2x com EtOAc e os orgânicos combinado foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados para fornecer benzil éster de ácido 6-(6bromo-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (1,385 g, 100%).
Metil éster de ácido {1-[6-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: benzil éster de ácido 6-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5carboxílico (301 mg, 0,706 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e HBr (33 % de peso em AcOH, 5 mL) foi adicionado. Após 2h a mistura reacional foi concentrada e colocado sob vácuo elevado. O resíduo foi coevaporado com PhMe, MeOH, então novamente com PhMe e MeOH e colocado sob vácuo elevado. O resíduo foi tratado com ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (130 mg, 0,741 mmol, HATU (282 mg, 0,741 mmol) e DMF (7 mL). A mistura reacional foi resfriada para 0 °C em seguida DIPEA (0,615 mL, 3,53 mmol) foi adicionado antes de aquecer para temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e a fase orgânica foi lavada com NaHCOs aquoso saturado e salmoura, em seguida secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (50 % a 80 % EtOAc/hexano) para fornecer
799/1045 metil éster de ácido {1-[6-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (238 mg, 75 %).
Metil éster de ácido (2-metil-1-{6-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5carbonil}-propil)-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido metil-142-14'(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-4-ilcarbamoil]-pirrolidina-1carbonil}-propil)-carbâmico (Exemplo CY), substituindo metil éster de ácido {1-[6-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil]2-metil-propil}-carbâmico por metil éster de ácido {1-[2-(4'-bromo-bifenil-4ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico.
Metil éster de ácido (1-{4-ciano-2-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3Hbenzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2metil-propil)-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo AZ), substituindo metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-bromo-9,9difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carbonil}-2metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico e metil éster de ácido (2-Metil-1-{6-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1Hbenzoimidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboniI}-propil)-carbâmico por metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-ilJ-pirrolid ina-1 -carbonil)propilj-carbâmico. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,07-7,55 (m, 9H), 7,34 (m, 2H), 5,31 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,08-3,87 (m, 6H), 3,633,54 (m, 9H), 3,41-3,28 (m, 4H), 2,73 (m, 1H), 2,40-2,25 (m, 2H), 2,15-2,13 (m, 1H), 1,95 (m, 3H), 0,93-0,83 (m, 12H), 0,74-0,57 (m, 4H); MS (ESI) m/z 889 [M + H]+.
800/1045
Exemplo FM
ΗοΑ^-χ^εθζΜθ nh2
CICO2Me, NaOH THF/H2O
HoA<x--S02Me
Figure BRPI1010795B1_D1618
4-Methanesulfonyl-2methoxycarbonylamino-butyric acid
2-Amino-4-methanesulfonylbutyric acid
Figure BRPI1010795B1_D1619
N(3
2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 Himidazol-2-yl]-4-cyano-pyrroIidine1-carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1620
1. HCI, dioxane
2. 4-Methanesulfonyl-2methoxycarbonylaminobutyric acid, HATU, DIPEA
Figure BRPI1010795B1_D1621
(1-{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1/7-imidazol-2-yl]-4- [2-Methyl-1-(6-{5-[6-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2cyano-pyrrolidine-1-carbonyl)-3-methanesulfonyl-yl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heptanepropyl)-carbamic acid methyl ester 5-carbonyl)-propyl]-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1622
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[4-Cyano-1-(4-methanesulfonyl-2-methoxycarbonylamino-butyryl)pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-5-azaspiro[2.4]heptane-5-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Ácido 4-Metanossulfonil-2-metoxicarbonilamino-butírico:
cloroformiato de metila (2,6 mL, 33 mmols) foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada de ácido 2-amino-4-metanossulfonil-butírico (5,03 g, 27,8 mmols) e NaOH (5 N em H2O, 13,3 mL, 66,6 mmols) em THF (50 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante 9h, adicional cloroformiato de metila (5,2 mL, 66,6 mmols) e NaOH (5 N in H2O, 30 mL, 150 mmols) foram adicionados. Após 14 h, a mistura reacional foi vertida em H2O. A fase aquosa foi lavada com DCM 2x em seguida acidificada para pH 1 com 10 % HCI. A fase aquosa acidificada foi extraída 3x com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados para fornecer ácido 4-metanossulfonil-2-metoxicarbonilamino-butírico (970 mg, 15 %)·
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4ciano-pirrolidina-1-carbonil}-3-metanossulfonil-propil)-carbâmico: O
801/1045 composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido {1-[2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (Exemplo CX), substituindo terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1 carboxílico por terc-butil éster de ácido 2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)pirrolidina-1 -carboxílico e ácido 4-metanossulfonil-2-metoxicarbonilaminobutírico por ácido 2-metoxicarbonila.mino-3-metil-butírico.
Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[4-ciano-1-(4metanossulfonil-2-metoxicarbonilamino-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)2-metil-propil]-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo AZ), substituindo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1Himidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carbonil}-3-metanossulfonil-propil)carbâmico por metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico e metil éster de ácido [2-metil-1-(6-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-propil]carbâmico por metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)propilj-carbâmico. 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) δ: 8,09-8,07 (m, 2H), 7,927,22 (m, 8H), 7,42-7,38 (m, 2H), 5,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,17-4,11 (m, 2H), 3,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,83 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 3,66 (s, 6H), 3,55-3,49 (m, 3H), 3,19-3,15 (m, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,89-2,03 (m, 10 H), 1,03-0,64 (m, 14H); MS (ESI) m/z 904 [M + H]+.
Exemplo FN
802/1045
Figure BRPI1010795B1_D1623
2-Bromo-1 -(4-bromophenyl)-ethanone
Figure BRPI1010795B1_D1624
Boc
4-Hydroxy-pyrrolÍdine-1,2-dicarboxylic acid 2-{2-(4-bromo-phenyl)-2oxo-ethyl] ester 1 -tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1625
2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imidazol· 2-yl)-4-hydroxy-pyrrolidir»e-1carboxylic acid fert-butyl ester
OH
Figure BRPI1010795B1_D1626
Ρ'Χ-ο ή x
Figure BRPI1010795B1_D1627
2-[4-(4-Bromo-phenyl)-1 -(2-trimethylsilanyl· ethoxymethyl)-1 H-imidazol-2-yl]-4-(2-methoxyethoxy)-pyrrolidine-1-cart>oxylic acid fert-butyl ester
2-{4-(4-Bromo-phenyl)-1-(24rimethylsilanylethoxymethyl)-1 H-imidazol-2-yl}-4~hydroxypyrrolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1628
HATU
KOAc, Pd(dppf)Cl2 {1 -[2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-Ímídazol-2-yl]-4(2-methoxy-ethoxy)-pyrTolkiine-1 -cartx>nyl]-2-
Figure BRPI1010795B1_D1629
1-terc-Butil de éster de ácido 4-hidróxi-pirrolidina-1,2dicarboxílico 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil]: 1-terc-butil éster de ácido 4Hidróxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (5,0 g) foi dissolvido em metanol (87 mL), e Cs2CO3 (3,5 g) em água (56 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 10 min. e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DMF (100 mL), e 2-bromo-1-(4-bromo-fenil)-etanona (6,0 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas e evaporada sob vácuo. O sólido cru foi usado para a próxima etapa.
terc-Butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico: 1-terc-butila éster de 4-hidróxi-pirrolidina-1,2dicarboxílico ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil] éster bruto (10,8 g) e acetato de amônio (13,3 g) foram suspensos em tolueno (80 mL). A mistura reacional foi agitada a 110°C durante 80 min. e evaporada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi apreendido em acetato de etila (200 mL). A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (1 x 150 mL) e secada sobre sulfato de sódio. Após o solvente ser removido, o óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando efluente de 50 90 % de acetato de etila e hexanos. As frações contendo o produto foram
803/1045 combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-hidróxipirrolidina-1-carboxílico (2,3 g, 32 % durante 2 etapa) como um sólido não totalmente branco.
terc-Butil éster de ácido 2-[4-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-hidróxi-pirrolidina-1 carboxílico (500 mg) foi dissolvido em DMF (8 mL), e NaH (54 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 10 min. e SEM-CI foi adicionado lentamente, e em seguida agitada durante 2 horas. A mistura foi saciada com 3 mL de NH4CI saturado e foi apreendida em acetato de etila (100 mL). A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (1 x 100 mL) e secada sobre sulfato de sódio. Após o solvente ser removido, o óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando efluente de 20 50 % de acetato de etila e hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[4-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1Himidazol-2-il]-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico (648 mg, 98 %) como um sólido não totalmente branco.
terc-Butil éster de ácido 2-[4-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-4-(2-metóxi-etóxi)-pirrolidina-1 -carboxílico: tercbutil éster de ácido 2-[4-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1Himidazol-2-il]-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico (222 mg) foi dissolvido em DMF (4 mL), e NaH (25 mg ) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 20 min. e 1-bromo-2-metóxi-etano foi adicionado lentamente, e em seguida agitada durante 2,5 horas. A mistura foi saciada com 3 mL de NH4CI saturado e foi apreendida em acetato de etila (50 mL). A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (1 x 50 mL) e secada sobre sulfato de sódio. Após o solvente ser removido, o óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando efluente de 20 -60 % de acetato de etila e hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para terc-Butil
804/1045 éster de ácido fornecer 2-[4-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1Himidazol-2-il]-4-(2-metóxi-etóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (209 mg, 85 %) como um óleo claro.
Metil éster de ácido {1-[2[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2metóxi-etóxi)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: À terc-butil éster de ácido 2-[4-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-
2- il]-4-(2-metóxi-etóóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (209 mg) em DCM (3 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxano (2,6 mL). A suspensão foi agitada durante 16 horas em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina bruta . À amina bruta em DMF (3 mL) foi adicionado A/-metilmorfolina (193 pL). Após todo o material dissolver-se, ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (123 mg) e HATU (267 mg) foram adicionados. Após agitação durante 30 min. a reação foi purificada por a preparativa HPLC (10-60 % MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer o produto título (169 mg, 92 %).
Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-
3- metil-butiril)-4-(2-metóxi-etóxi)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metilpropilj-carbâmico: Uma mistura de metil éster de ácido {1-[2[5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2-metóxi-etóxi)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metilpropilj-carbâmico (169 mg), diboro de bis(pinacolato) (107 mg), [1,Tbis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (24 mg) e acetato de potássio (95 mg) em 1,6 mL de dioxano foi aquecida para 90 °C durante 1,5 hora, metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4] heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (170 mg) em 1 mL de dioxano e fosfato de tripotássio a 2M (565 pl) foram adicionados e agitados a 90 °C durante a noite. A mistura foi purificada por preparativa HPLC (10-60 % MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer o produto título (119 mg, 41 %). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,20-8,10 (m, 2H), 7,90-7,68 (m, 6H), 7,60-7,55 (m. 2H), 7,33-7,30 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,04-3,69 (m, 6H), 3,80-3,38 (m, 5H), 3,30 (m, 9H), 2,71 (m, 1H), 2,40-1,90 (m, 5H), 0,90-0,79 (m, 12H), 0,70-
805/1045
0,54 (m, 4H); MS (ESI) m/z 889,5 [M + H]+.
Exemplo FO
OH
Figure BRPI1010795B1_D1630
Figure BRPI1010795B1_D1631
Figure BRPI1010795B1_D1632
2-[4-(4-Bromo-phenyl)-1-(2-trimethylsjlanylethoxymethyl)-1H-imidazol-2-yl]-4-(pyrazin-2yloxy)-pyrrolidine-1-cart)oxyiic add fert-butyl ester
HCI
NaH
2-[4-(4-Bromo-phenyI)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1 H-imidazoF2-yl]-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1633
{1 -{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imidazol-2-yl]-4(pyrazin-2-yloxy)-pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methylpropyfy-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1634
[1 -(6-{5-[6-(4-{2-[1 ~(2-Methoxycart»onylamino-3-methyl-buty ryl)4-(pyrazin-2-yloxy)-pyrrolidin-2-yl)-3H-imidazol~4-yl)-phenyl)naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yí}-5-aza-spÍro[2.4)heptane-5carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamÍc add methyl ester terc-Butil éster de ácido 2-[4-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1 H-i m idazol-2-i l]-4-(p i razi η-2-i lóxi)-p i rrolid i na-1 -carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 2-[4-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2-metóxi-etóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (Exemplo 1), substituindo 2-cloro-pirazina (50 pl) por 1-bromo-2-metóxietano (94 mg, 40 %).
Metil éster de ácido {1-[2[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4(pirazin-2-ilóxi)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido {1-[2-[5-(4-bromo-feniI)-1H-imidazol-2-il]-4-(2-metóxietóxi)-pi rrolid i na-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (Exemplo 1), substituindo terc-butil éster de ácido 2-[4-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1 H-im id azol-2-i l]-4-(pi razi η-2-i lóxi)-pi rrolid i n a-1 -carboxílico (94 mg) por terc-butil éster de ácido 2-[4-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-4-(2-metóxi-etóóxi)-pirrolidina-1 -carboxílico (88 mg, 99 %).
Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino806/1045
3-metil-butiril)-4-(pirazin-2-ilóxi)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-(2-metóxi-etóxi)-pirrolidin-2-il]-3H imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo 1), substituindo metil éster de ácido {1-[2[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(pirazin-2-ilóóxi)-pirrolidina-1carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (88 mg) por metil éster de ácido {1-[2[5(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2-metóxi-etóóxi)-pirrolidina-1-carbonil]-2metil-propil}-carbâmico (38 mg, 26 %). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) δ: 8,20-8,10 (m, 3H), 7,90-7,68 (m, 8H), 7,60-7,55 (m. 2H), 7,33-7,30 (m, 2H),
5,68 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,04-3,69 (m, 6H), 3,80-3,38 (m,
1H), 3,30 (m, 6H), 2,71 (m, 1H), 2,40-1,90 (m, 5H), 0,90-0,79 (m, 12H), 0,700,54 (m, 4H); MS (ESI) m/z 910,5 [M + H]+.
Exemplo FP
Figure BRPI1010795B1_D1635
2-Amino-3-phenyF propionic acid
Figure BRPI1010795B1_D1636
NaOH, NasCOs
Figure BRPI1010795B1_D1637
2-Methoxycarbonylamino3-phenyFpropionic acid
Figure BRPI1010795B1_D1638
2-{S[4-(642-[T(2-Methoxycart>onylamino-3-rnethy!-buíyry1)pyrolidin-2-yl}-3H-imidazol-4-yO-naphthalen-2-yt)-phenyl}-1Himidazol-2-yl}-pyrTolidine-1“Cartx)xylicacid ferf-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1639
O— [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-Methoxycartx>nylamínO“3-phenykpropjonyl)pyrrolidin-2-yl}-3H-imidazo!-4-yfÉphenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol2-yl}-pyTTOlÍdÍne-1-carbonyl)-2-methyl-propyl}-carbamÍc add methyl ester
Ácido 2-metoxicarbonilamino-3-fenil-propiônico: Ácido 2-Amino
3-fenil-propiônico (1,65 g) foi dissolvido em 1 N NaOH (10 mL), e Na2CO3 (530 mg) foi adicionado. A mistura foi resfriada para 0°C e metila cloroformiato foi adicionado lentamente, e em seguida agitada durante durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi lavada com DCM e acidificada com 3 mL de 2N HCl, e em seguida foi apreendido em éter (200
807/1045 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Removendo o solvente para fornecer ácido 2-metoxicarbonilamino-3-fenil-propiônico (1,95 g, 87 %) como um sólido não totalmente branco.
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-fenil-propionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 Himidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico:
Á terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (40 mg) em metanol (0,5 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (0,5 mL). A mistura foi agitada durante 1,5 horas em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina bruta . À amina bruta em DMF (2 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (30 pL). Após todo o material dissolver-se, ácido 2-metoxi carbonilamino-3-fenilpropiônico (24 mg) e HATU (42 mg) foram adicionados. Após agitação durante 30 min a reação foi purificada por a preparativa HPLC (10-60 % MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer o produto título (34 mg, 37 %). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) δ: 8,22-8,03 (m, 4H), 7,89-7,74 (m, 8H), 7,54-7,05 (m, 5H), 5,20 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,48(m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,15-3,88 (m, 4H), 3,69-3,51 (m, 8H), 3,45-3,15 (m, 4H) 3,10 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,45-2,04 (m, 7H), 1,00-0,88 (m, 6H); MS (ESI) m/z 837,4 [M + H]+.
Exemplo FQ
Figure BRPI1010795B1_D1640
2-Amíno-3-phenylproptonk: add
Figure BRPI1010795B1_D1641
O—
2-Methoxycarbonyiamino3-phenyí-propionic add
Figure BRPI1010795B1_D1642
2-{5-{4-(6-(2-{1-(2-Methoxycartx)nylamino-3-mettiyl-butyTyI}pyrTolidín-2-yl}-3H-imídazol-4-yl)-naphthalen-2-yí}-phenyl}-1M!fTHdazok2-yl}-pynOüdir>e-1-carboxyiicacjd fert-bJtyi ester
HATU
Figure BRPI1010795B1_D1643
O·— [1-(2-{5*|S-(4-{2-{1-{2’MethQxycarbonylamino-3-phenyFproptonyl)pyaoíidÍr^-ylJ-SH-irTidazoM-ylhphenylJ-naphthalerHZ-ylHH-inidazol2-y|}-pyrro6dine-1-cart)onyl>2-methyFfHOpyl}-carbarnÍc add methyl ester
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino808/1045
3-fenil-propionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 Himidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-fenil-propionil)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo 3), (33 mg, 36 %). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) δ: 8,22-8,03 (m, 4H), 7,89-7,74 (m, 9H), 7,547,05 (m, 4H), 5,20 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,48(m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,153,88 (m, 4H), 3,69-3,51 (m, 8H), 3,45-3,15 (m, 4H) 3,10 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,45-1,97 (m, 5H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,00-0,88 (m, 6H); MS (ESI) m/z 837,4 [M + H]+.
Exemplo FR
Figure BRPI1010795B1_D1644
Boc Cu(í)l
Figure BRPI1010795B1_D1645
Boc
4-Diftuoromethoxy-pynolWine-12dicarboxylic acid 2-{2-<4-bromo-phenyl) -2-oxo-ethyl) ester 1 -tert-butyl ester
F o-Á • F
NH4OAc
110°C
Figure BRPI1010795B1_D1646
2-(5-(4-6 rvmo-phenyl)-1 H*imida20l2*yQ-4*dnuorometho>ty-pyrrolidine1 -cerboxylic acid tert-butyl ester
4-Hydroxy-pynoWine-1,2-dicarboxylic acid 2qP-(4-bromo-phenyl)-2oxo-ethyl) esier 1 -tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1647
0-{2-{5-{4-Bromo-pbenyl}-1H-imWazol-2-yl]-4difluoromethoxy-pyrrolidíne-1-carbonyt}2-methyl-propyl)^srbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1648
Pdjfdbah Xanphos, KjPO<
2-(5-(6-(4,4,5.5-Tetram«ttiy1-{1.3,2]dioxaborolan2-yl)-naphthaten-2-yl}-1H-lmktazcF-2-yl}pyrrolidine-1-carboxylícacid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1649
HCI
2-(5-(6-(4-(2-( 4-Dlfiuoromethoxy-1 -{2-methoxycart>onylamr>o-3methyl-butyryl)-pyrTolkíin-2-yl}-3H-imidazo>-4-yl}-phenyl>naphthalen· 2-ylHH-imidazol-2-yI}-pyrrolidine-1-cart>oxylicacid tert-butyl ester
O-—
Figure BRPI1010795B1_D1650
Figure BRPI1010795B1_D1651
O— |1-(4-D)fluorometh»xy-2-{5-|4-(6-(2-{1-(2-methoxycart>onylamino-2-phenylacety>)-pynolidin-2*yl)-3H*«nidazol-4-yl}-naphthaJen-2-yl)-pbenyl)-1H4midazol· 2-yl}-pyrTOlidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester
1-terc-butil éster de 4-difluorometóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil] éster : Á 1-ferc-butila éster 4-Hidróxipirrolidina-1,2-dicarboxílico ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil] éster (500 mg) e Cu(l)l (45 mg) em MeCN (8 ml_) a 45 °C foi adicionado 242 pl de ácido difluoro-fluorossulfonil-acético em 2 mL de MeCN gota a gota durante 60 min. A mistura reacional foi agitada a 45°C durante 60 min. e evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi apreendido em acetato de etila (100 ml_). A fase orgânica foi lavada com salmoura (1 x 100 mL) e secada sobre sulfato de sódio. Após o solvente ser removido, o óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando efluente de 10 -50 % de acetato de etila e hexanos. As frações contendo o produto foram
809/1045 combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 1 terc-butila éster 4-difluorometóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico ácido 2-[2-(4bromo-fenil)-2-oxo-etil] éster (339 mg, 61 %) como um óleo claro.
terc-Butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il-4difluorometóxi-pirrolidina-1-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 2[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico (Exemplo 1), substituindo 4-Difluorometóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico ácido
1-terc-butil éster 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil] éster (305 mg) for 4-Hidróxipirrolidina-1,2-dicarboxílico ácido 1-terc-butil éster 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxoetil] éster (244 mg, 83 %).
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il-4difluorometóxi-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metóxi-propil)-carbâmico: À terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il-4-difluorometóxipirrolidina-1-carboxílico (244 mg) em DCM (4 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (1,3 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina bruta . À amina bruta em DMF (2,7 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (234 pL). Após todo o material dissolver-se, ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (103 mg) e HATU (263 mg) foram adicionados. Após agitação durante 60 min. a reação foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi apreendido em acetato de etila (100 mL). A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (1 x 100 mL) e secada sobre sulfato de sódio. Após o solvente ser removido, o óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando efluente de 80 -100 % de acetato de etila e hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)1H-imidazol-2-il-4-difluorometóxi-pirrolidina-1-carbonil}-2-metóxi-propil)carbâmico (166 mg, 61 %) como um óleo claro.
terc-Butil ester 2-{5-[6-(4-{2-[4-difluorometóxi-1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico ácido: À metil éster de
810/1045 ácido (1 -{2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il-4-difluorometóxi-pirrolidina-1 carbonil}-2-metóxi-propil)-carbâmico (166 mg) e terc-butil éster de ácido 2-{5[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico (237 mg) em DME (1,6 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (15 mg), Xanphos (19 mg), e 2M K3PO4 (483 pl). Após agitação durante a noite a 80°C, a mistura foi filtrada e evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de sílica-gel usando efluente de 10-15 % MeOH e DCM. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o produto título (30 mg, 12 %) como uma película clara.
Metil éster de ácido [1-(4-difluorometóxi-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il-4difluorometóxi-pirrolidina-1-carbonil}-2-metóxi-propil)-carbâmico (Exemplo 5), substituindo metoxicarbonilamino-fenil-acético ácido (30 mg) por ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (22 mg, 58 %). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) δ: 8,20-8,05 (m, 3H), 7,95-7,72 (m, 5H), 7,56-7,35 (m. 8H), 7,15 (m, 1H), 6,71-6,35 (m, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,30-5,20 (m, 3H), 5,05-4,90 (m, 3H), 4,36 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,12-3,82 (m, 2H), 3,65 (m, 6H), 3,50 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,35-1,90 (m, 2H), 0,98-0,85 (m, 6H); MS (ESI) m/z 889,3 [M + H]+.
Exemplo FS
811/1045
Figure BRPI1010795B1_D1652
{1-[&-(4-{6-{4-(2-/erf-ButQxycart>onyiamino-acetyl)-phenyI}-naphthalen2-yl)-1/+imidazol-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl]-2-methyl· propylj-carbamic add methyl ester
1.HCI. 2. HATU, DIEA
Figure BRPI1010795B1_D1653
BOC
Figure BRPI1010795B1_D1654
242-[4-(642-[542-Methoxycarbonylarníno-3-rnethyí-butyryl)-5-azaspiro[2.4]hept-6-yl)-1/+imidazoF4-yí}-naphthalen-2-yl)-phenyi]-2-oxoethyicarbamoyl}-thiazolidine-3-carboxylk: add fert-butyl ester
NH^OAc, m- Xylenes, 135 °C
Figure BRPI1010795B1_D1655
2-{5{4-(6-{2-{5-(2-Methwycarbonylarrânt>-3-methyl-butyryl)-5-aza-spirol2.4]hept-6yl]-1/+imidazol-4-y1}-naphthalen-2-yl)-pbenyl]-1H-irnidazc4-2-yl}-thiazolidine-3carboxylic add fert-butyl ester
1.HCI. 2. HATU, DIEA
Figure BRPI1010795B1_D1656
Figure BRPI1010795B1_D1657
[1-(2-{5-[4-(6-{2-{5-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-azaspiro[2.4]hept-6-yi}-1/+imidazol-4-yl}-naphtfialen-2-yl.y-phenyI]-1H-jrrHdazol· 2-yl}-üiiazolidine-3-carbonyl)-2-rnethyl-propyl]-carbamic add methyl ester
Terc-butil éster de ácido 2-{2-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-
2-oxo-etilcarbamoil}-tiazolidine-3-carboxílico:
Metil éster de ácido {1-[6-(4-{6-[4-(2-terc-butoxicarbonilaminoacetil)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (395,0 mg, 0,581 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) e HCI em dioxano (4M, 4 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 60 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (2,0 mL) e DIEA (110,8 mg, 0,860 mmol) foi adicionado. Uma solução de N-Boc (S) tiazolidine -2-carboxílico ácido (100,0 mg, 0,430 mmol), HATU (163,0 mg, 0,430 mmol) e DIEA (55,4 mg, 0,430 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 minutos, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com salmoura, solução de hidroxila de sódio(1M), salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceu o material bruto (350 mg), que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
LCMS-ESI+: calculada para C43H5oN607S: 794,9 (M +);
812/1045 encontrada: 795,8 (M+H+)terc-Butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-
3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]1H-imidazol-2-il}-tiazolidine-3-carboxílico:
terc-Butil éster de ácido 2-{2-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-
2- oxo-etilcarbamoil}-tiazolidine-3-carboxílico (350 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em m-xilenos (3,0 mL) e aquecido a 135 °C. Acetato de amônio sólido (400 mg, 9,07 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada a 135 °C. Após 45 minutos, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. A produto reacional bruto foi dividido entre clorofórmio e água. A camada orgânica foi coletada e secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes forneceu o produto bruto. O material bruto foi purificado via cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto (151,3 mg, 0,195 mmol).
LCMS-ESI+: calculada para C43H49N7O5S: 775,9 (M +);
encontrada: 776,8 (M+H+).
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-
3- metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]1H-imidazol-2-il}-tiazolidine-3-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico:
terc-Butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]1H-imidazol-2-il}-tiazoliclina-3-carboxílico (49,9 mg, 0,064 mmol) foi dissolvido em DCM (0,33 mL) e HCI em dioxano (4M, 0,33 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,5 mL) e DIEA (24,6 mg, 0,191 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (L) metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (11,2 mg, 0,064 mmol), HATU (24,1 mg, 0,064 mmol) e DIEA (8,2 mg, 0,064 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 18 horas todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material
813/1045 bruto, que foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (8,5 mg) como um sal de TFA.
LCMS-ESF: calculada para C45H52N8O6S: 833,0 (M +);
encontrada: 833,7 (M+H+).
1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,35-7,88 (m, 14H), 7,36 - 7,33 (m, 2H), 6,36 (m, 1H), 5,28 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H) 4,16 (m, 1H), 4,03 - 3,74 (m, 6H), 3,55 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 0,90 - 0,76 (m, 12H) 0,65 (m, 4H) ppm.
Exemplo FT ,h h /xxxJxC y_ ¥
2-{5-[4-(6-{2-15-(2-Methoxyc8ri>onylamino-3-metiiyl-birtyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6ylj-1H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-(Xtenylj-lH4mtdazol-2-yl}-aúazoJidine-3carboxyiic acid tert-butyl ester
O
X
1. HCI. 2. HATU, DIEA MeO N
Figure BRPI1010795B1_D1658
Figure BRPI1010795B1_D1659
[1-<6-{4-[6-(4-(2-[3-(4-Methoxy-2-methoxycartx>nytaminobutyryl)-thiazoiidin2-yi}-3K4rT»dazoM-yl)-pheny!)-naphthaten-2-yr|-1H-im»dazoF2-yl}-5-azaspiro[2.4]heptane-5-cartx>nyl)-2-methyl-prc>pylH2arbanNC acid methyl ester
Metil éster de ácido [1-(6-{4-[6-(4-{2-[3-(4-metóxi-2metoxicarbonilamino-butiril)-tiazolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico:
terc-Butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]1H-imidazol-2-il}-tiazolidine-3-carboxílico (49,9 mg, 0,064 mmol) foi dissolvido em DCM (0,33 mL) e HCI em dioxano (4M, 0,33 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,5 mL) e DIEA (24,6 mg, 0,191 mmol) foi adicionado. Uma solução de (L) 4-metóxi-2-metoxicarbonilamino-butírico ácido (12,1 mg, 0,064 mmol), HATU (24,1 mg, 0,064 mmol) e DIEA (8,2 mg, 0,064 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 3 horas todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto, que foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA)
814/1045 para produzir o produto (21,3 mg) como um sal de TFA.
LCMS-ESI+: calculada para C45H52N8O7S: 849,0 (M +); encontrada: 849,7 (M+H+).
1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,37 (m, 2H), 8,20 - 8,14 (m, 2H), 8,06 - 7,88 (m, 10H), 7,36 - 7,33 (m, 2H), 6,36 (m, 1H), 5,30 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H) 4,06 (m, 1H), 4,06 - 3,69 (m, 6H), 3,55 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,36 (m,2H), 3,25 (m, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,81 (m,1H), 0,90
- 0,76 (m, 6H) 0,65 (m, 4H) ppm.
Exemplo FU
Figure BRPI1010795B1_D1660
2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamino-3-rr>ethyi-butyTyl)-5-aza-sp<ro[2.4]hept-6yl]-lHHmidazoF4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H4mída2oF2-yl}-thÍazolidine-3carboxylic acid fert-butyl ester
1. HCI. 2. HATU, DIEA
Figure BRPI1010795B1_D1661
Figure BRPI1010795B1_D1662
{1-(6-(4-( 6{4-(2-{ST2-Methoxy ca rbonylamino-2-(tetrahydro-pyrar>-4-yI)acetylJ-thiazolidÍR-2-ylJ-3H-imidazol-4-yf)-phenylÍ-naphthalen-2-yl)-1WimidazoF2-yl)-5-aza-spirD[2.4]heptane-5-cartx>nyl]-2-meth^-propyl}carbamic acid methyl ester
Metil éster de ácido (1-[6-(4-{6-[4-(2-{3-[2-metoxicarbonilamino2-(tetraidro-piran-4-il)-acetil]-tiazolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2il}-1H-imidazol-2-il)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil]-2-metil-propil} carbâmico:
terc-Butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]1H-imidazol-2-il}-tiazolidina-3-carboxílico (49,9 mg, 0,064 mmol) foi dissolvido em DCM (0,33 mL) e HCI em dioxano (4M, 0,33 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,5 mL) e DIEA (24,6 mg, 0,191 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (L) metoxicarbonilamino-(tetraidro-piran-4-il)acético (13,8 mg, 0,064 mmol), HATU (24,1 mg, 0,064 mmol) e DIEA (8,2 mg, 0,064 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 18 horas todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto, que foi purificado por RP-HPLC (eluente: água /
MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (6,2 mg) como um sal de
TFA.
815/1045
LCMS-ESF: calculada para C47H52N8O7S: 875,0 (M +);
encontrada: 875,7 (M+H+).
1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ:
8,31 - 7,89 (m, 14H), 7,36 - 7,33 (m, 2H), 6,34 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,30 (m, 1H) 4,03 (m, 1H), 4,06 - 3,69 (m, 6H), 3,57 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,28 -
2,95 (m, 4H), 2,26 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,50-1,32 (m,4H), 0,85 - 0,73 (m
6H) 0,65 (m, 4H) ppm.
Exemplo FV {1-{2-(4-{6-[4-(2-ferf-Butoxycarbonylamino-acetyl)-phenyl)-naphthalen2-yl}-1W-'midazoF2-yl)-pyrrol)dine-1-cait>onyl]-2-fnethyFpropyl}carbamic acid methyl ester
1.HCL 2. HATU, DIEA
BOC
2-{2-[4-(6-{2-{1-(2-Methoxycart»nylam!no-3-methyi-butyryí}-pyrrolidrn-2-yí}-1FF imidazo!-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-2-oxo-ethyicart>amoyí}-4-phenylpyrrolidine-1-carboxylicacid ferf-butyl ester
NH40Ac, m~ Xylenes, 135 °C
245-(4-(64241-(2-MethoxycarbonyÍamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidir>-2-yl}-1Mimidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-Á-phenyl-pyrTC>lidine-1carboxylic acid ferf-butyl ester ,OH
1. HCI. 2. HATU, DIEA [1-(2-{5-(4-(6-{2-[1-(2-Methoxycart>onylamÍno-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2y1}-1 Wmidazol-4-yl}-naphthafen-2-yÍ)-phenyl]-1 H-imidazoF2-yl}-4-phenylpyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyFpropyf}-carbamic acid methyl ester terc-Butil éster de ácido 2-{2-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-2-oxoetilcarbamoil}-4-fenil-pirrolidina-1-carboxílico:
Metil éster de ácido {1-[2-(4-{6-[4-(2-ferc-butoxicarbonilaminoacetil)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metilpropilj-carbâmico (61,0 mg, 0,095 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e HCI em dioxano (4M, 1 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 90 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O
816/1045 material bruto foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e DIEA (23,7 mg, 0,183 mmol) foi adicionado. Uma solução de 1-terc-butil éster de ácido 4-fenil-pirrolidina1,2-dicarboxílico (17,8 mg, 0,061 mmol), HATU (23,3 mg, 0,061 mmol) e DIEA (7,9 mg, 0,061 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 minutos, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com salmoura, solução de bicarbonato de sódio saturada, salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceu o material bruto (88 mg), que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
LCMS-EST: calculada para C48H54N6O7: 826,9 (M +); encontrada: 827,7 (M+H+).
terc-Butil éster de ácido 2 -{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-
2- il}-4-fenil-pirrolidina-1-carboxílico:
terc-Butil éster de ácido 2-{2-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-
3- metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-2-oxoetilcarbamoil}-4-fenil-pirrolidina-1-carboxílico (88 mg) foi dissolvido em mxilenos (1,0 mL) e aquecido a 135 °C. Acetato de amônio sólido (100 mg, 1,2 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 135 °C. Após 180 minutos, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O produto reacional cru foi dividido entre clorofórmio e água. A camada orgânica foi coletado e secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes forneceram o produto bruto. O material bruto foi purificado via cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto (51,0 mg, 0,195 mmol).
LCMS-ESI+: calculada para C48H53N7O5: 807,9 (M +); encontrada:
808,4 (M+H+).
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-
2- il}-4-fenil-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico:
terc-Butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-
3- metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-
817/1045
2-il}-4-fenil-pirrolidina-1-carboxílico (51,0 mg, 0,063 mmol) foi dissolvido em DCM (1,0 mL) e HCI em dioxano (4M, 1,0 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 30 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,5 mL) e DIEA (24,3 mg, 0,190 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (L) metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (11,1 mg, 0,063 mmol), HATU (24,0 mg, 0,063 mmol) e DIEA (8,1 mg, 0,063 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 60 minutos, a reação bruta foi saciada com ácido clorídrico aquoso (0,1 mL, 2 M) e foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (12,1 mg) como um sal de TFA.
LCMS-ESI+: calculada para C5oH56N806: 865,0 (M+); encontrada:
865,4 (M+H+).
1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,31 - 8,30 (d, J = 3 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 6,6 Hz, 2h), 7,98 - 7,86 (m, 10H), 7,34 - 7,21 (m, 7H), 5,28 (dd, J = 6,0/2,7 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 6,0 / 5,7 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H) 4,11 (m, 1H), 4,06 (m, 1H) 3,85 - 3,73 (m, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,14 - 2,09 (m, 7H), 0,89 - 0,72 (m, 12H) ppm.
Exemplo FW .OH
Ph
2-{5-{4-(6-{241-(2-Methoxycart»nylamino-3-methyí-butyryI)-pyiTOlidin-2-yl]-1Hίιτ)ί03ζο!-4-γΙ}-η3ρΐΊϋτ3ΐΘη-2-χΙ)-ρί>βη/Ι}-1/·Αίπ·>ίά3ζοί-2-γΙ}-4-ρΐΊ6πγΙ-ρ/ΓΓθ!ίόίηθ·-1carboxylic acid tert-butyl ester
1. HCI. 2. HATU, DIEA MeO' (1-(2-( 5(4-( 6-f2(1-(2-MethoxycarborTylamínD’3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2yQ-1 H4midazol-4-yI}-naphthalen-2-yí)-phenyi]-1 H-imÍdazoF2-yl)-4-phenylpyrrolidine-1-cart>onyl)-2-methy1-propyf]-carbamic acid methyl ester
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol2-il}-4-fenil-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico:
terc-Butil éster de ácido 2-(5-(4-(6-(2-(1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol2-il}-4-fenil-pirrolidina-1-carboxílico (88.mg, 0,107 mmol) foi dissolvido em DCM (1,0 mL) e HCI em dioxano (4M, 1,0 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 40 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa
818/1045 sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,4 mL) e DIEA (40,8 mg, 0,321 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (L) metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (18,7 mg, 0,107 mmol), HATU (40,6 mg, 0,107 mmol) e DIEA (13,6 mg, 0,107 mmol) em DMF (0,4 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 minutos, a reação bruta foi saciada com ácido clorídrico aquoso (0,1 mL, 2 M) e foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (38,7 mg) como um sal de TFA.
LCMS-ESI+: calculada para C5oH56N806: 865,0 (M +); encontrada:
865,4 (M+H+).
1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,37 - 8,35 (m, 2H), 8,16 - 7,91 (m, 12H), 7,47 - 7,28 (m, 7H), 5,24 (dd, J = 7,8 / 5,4 Hz, 1H), 5,16 (dd, J =
4,8 / 4.,8 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 6,3 / 6,3 Hz, 1H) 4,16 - 4,09 (m, 2H) 3,85 3,80 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,30 - 1,96 (m, 8H),
0,90 - 0,75 (m, 12H) ppm.
Exemplo FX
-H H /=\ /=\
1. HCI. Z HATU, DIEA
Figure BRPI1010795B1_D1663
4-BenzyL2-[5-[4-(6-(241-(2-methoxycart)onyiamiix>3-methyLbutyryf}-pyTrolidin-2yíJ-1H-imidazoM-yl}’naphthden-2-yl)-pbenyl}-1H-Ímidazol-2-yl}-pyrrolicíine-1carboxylic add tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1664
[1-(4-Benzyi-2-{5-{4-(6-{2-[1-(2-metboxycarborrylamino-3-methyl-butyryl)pyrrolídír>-2-ylL1H-imidazoí-4-yl}-naphthalen-2-yl}-phenyl}-1H-imidazoL2-yf}pyrrolidine-1-cartx>nyl}-2-methyLpropyi}-carbamic acid methyl ester
Metil éster de ácido [1-(4-benzil-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen
2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico:
terc-Butil éster de ácido 4-benzil-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen
2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (58,0 mg, 0,071 mmol) foi dissolvido em DCM (1,0 mL) e HCI em dioxano (4M, 1,0 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 30 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na
819/1045 próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,5 mL) e DIEA (27,3 mg, 0,211 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (L) metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (12,3 mg, 0,071 mmol), HATU (26,8 mg, 0,071 mmol) e DIEA (9,1 mg, 0,071 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a reação bruta foi saciada com ácido clorídrico aquoso (0,1 mL, 2 M) e foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (25,1 mg) como um sal de TFA.
LCMS-ESI+: calculada para C51H57N8O6: 878,0 (M+); encontrada:
879,6 (M+H+).
1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,36 (s, 2H), 8,16 - 7,89 (m, 12H), 7,38 - 7,19 (m, 7H), 5,29 (dd, J = 5,7 / 3,9 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 5,1 /
5,1 Hz, 1H), 4,18 - 4,05 (m, 2H), 3,93 - 3,86 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,18 - 2,01 (m, 7H), 0,91 -0,77 (m, 12H) ppm.
Exemplo FY
Figure BRPI1010795B1_D1665
gCi, THF. >, HCI
2-Chloro-1-{6-{2-chloro-acetyl)-4,8-dim^hyH,5-<íthias-indacen-2-yl]-ethanone
Figure BRPI1010795B1_D1666
i. n-BuLí, THF, -78°C ii O
I
4,&-Dimethyl-1,5-dthia-s-indacene [ 2—COOH
I
BOC
NH4OAC, m- Xytenes, 135 °C
Figure BRPI1010795B1_D1667
1-{2-{5^6-{2-{1-carbamic acid tert buty ester-pyrrolidin-2-yl}-3H-imidazol4-yf}-4,8-dimethyl-1,5-<íthia-s-indacen-2-yl)-1/+<midazol-2-yl}-pyrrolidine1-carbamic add tert.butyl ester
1. HCI. 2. HATU. DIEA
H ll
Figure BRPI1010795B1_D1668
(1-{2-{5-(6-{2-[1-(2-MethoxycarbonyiamiDO-3-methyl-butyryl)--pyrrolidín-2-yí}-3Himidazol-4-y!}~4,8-dimethyl-1,5-dithia-s-indacen-2-yl)-1 H4midazol-2-yl]-pyrrolidine1-cartxxiyl}-2-methyl-propyl)-carbarnic add methyl ester
4,8-Dimetil-1,5-ditia-s-indacene:
1,5-Ditia-s-indaceno-4,8-diona (2,0 g, 9,17 mmols) foi adicionado
820/1045 a solução de cloreto de magnésio de metila (60 mmols) em THF (80 mL) [Org. Lett., 2008, 10:4421-4424]. A mistura reacional foi aquecida a 55° C (banho de óleo). Após 14 horas, Uma solução de cloreto tin(ll) (10 g) em HCl aquoso (2M, 50 mL) foi adicionado cuidadosamente e o aquecimente foi continuada durante mais 4 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o THF foi removido em vácuo. A mistura bruta foi dividida entre clorofórmio e salmoura. A suspensão espessa resultante foi filtrada e o sólido foi descartado. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceram o material bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto (355,0 mg, 1,63 mmol).
1H-RMN: 300 MHz, (CDCI3) δ: 7,49 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 2,81 (s, 6H)ppm.
2-Cloro-1-[6-(2-cloro-acetil)-4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indacen-2-il]etanona:
4,8-Dimetil-1,5-ditia-s-indaceno (61,0 mg, 0,095 mmol) foi dissolvido em THF (9 mL) e foi resfriado para -78° C. Uma solução de n-BuLi (1,6 M hexanos, 0,946 mL) foi adicionado e agitação a -78° C foi continuada durante 90 minutos. À suspensão resultante foi adicionado uma solução de cloroacetato /V-Metila, /V-Metóxi-2- (209 mg, 1,51 mmol) em THF (1 mL). A agitação a -78° C foi continuada durante 45 minutos. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônion e metanol e foi aquecida a temperatura ambiente. O sólido amarelo brilhante foi coletado e usado na próxima etapa sem outra purificação.
terc-Butil éster de ácido 1-{2-[5-(6-{2-[1 -carbâmico ácido tert. butila ester-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indacen-2il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbâmico
2-cloro-1-[6-(2-cloro-acetil)-4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indacen-2-il]etanona (o sólido cru da etapa anteiror)) foi combinada com (L)-/V-Boc
Prolina carboxílico ácido (324 mg, 1,51 mmol), carbonato de potássio (304 mg, 2,2 mmols), iodeto de sódio (21,6 mg) e foi aquecida em acetona (10 mL) a -78° C. Após 120 minutos, todos os voláteis foram removidos em
821/1045 vácuo. A reação foi diluída com clorofórmio e foi lavado com salmoura, solução de bicarbonato de sódio saturada, salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceu o material bruto (580 mg, 0,797 mmol), que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
O produto bruto da etapa anterior (580,1 mg, 0,797 mol) foi dissolvido em m-xilenos (7,0 mL) e aquecido a 140 °C. Acetato de amônio sólido (500 mg, 6,41 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 140 °C. após 240 minutos, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O produto reacional cru foi dividido entre clorofórmio e solução de bicarbonato de sódio aquoso. A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes forneceu o produto bruto (-303,0 mg, 0,440 mmol).
LCMS-ESI+: calculada para C36H44N6O4S2: 688,9 (M +); encontrada: 688,3 (M+H+).
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indacen-2il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico:
terc-Butil éster de ácido 1-{2-[5-(6-{2-[1-carbâmico terc-butil éster de ácido-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indacen-2-il)1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbâmico (51,0 mg, 0,073 mmol) foi dissolvido em DCM (0,67 mL) e HCI em dioxano (4M, 0,67 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,8 mL) e DIEA (37,6 mg, 0,292 mmol) foi adicionado. Uma solução de 2(L) metoxicarbonilamino-3-metil-butírico ácido (25,5 mg, 0,146 mmol), HATU (55,5 mg, 0,146 mmol) e DIEA (18,8 mg, 0,146 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a reação foi saciada com ácido clorídrico aquoso (0,2 mL, 2 M) e foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para
822/1045 produzir o produto (5,1 mg) como um sal de TFA.
LCMS-EST: calculada para C4oH5oN806S2: 803,0 (M +); encontrada: 803,2 (M+H+).
1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 7,88 (s, 4H), 7,30 (m, 2H), 5,10 (m, 2H), 4,12 (dd, J = 8,1 / 8,1 Hz, 2H), 3,83 (m, 4H) 3,53 (s, 6H), 2,73 (s, 6H), 2,27 (m, 2H), 2,14 - 1,98 (m, 8H), 0,89 - 0,80 (m, 12H) ppm.
Figure BRPI1010795B1_D1669
(2-{2-[5-(6-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-2-phenyl-acetyl)-pyrrolidin-2-yl]-3Himidazol-4-yl}-4,8-dimethyl-1,5-dithia-s-indacen-2-yl)-1/-/-imidazol-2-yl]-pyrrolidin1-yl}-2-oxo-1-phenyl-ethyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: Metil éster de ácido (2-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indacen-2il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-fenil-etil)-carbâmico terc-Butil éster de ácido 1-{2-[5-(6-{2-[1-carbâmico terc-butil éster de ácido-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indacen-2-il)1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbâmico (51,0 mg, 0,073 mmol) foi dissolvido em DCM (0,67 mL) e HCl em dioxano (4M, 0,67 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,8 mL) e DIEA (37,6 mg, 0,292 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (D) metoxicarbonilamino-2-fenil-acético (30,5 mg, 0,146 mmol), HATU (55,5 mg, 0,146 mmol) e DIEA (18,8 mg, 0,146 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a reação foi saciada com ácido clorídrico aquoso (0,2 mL, 2 M) e foi purificada por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (6,7 mg) como uma mistura de isômeros e no forma do sal de TFA.
LCMS-ESF: calculada para C4oH5oN806S2: 871,0 (M +);
823/1045 encontrada: 871,7 (M+H+)· 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 7,95 - 7,66 (m, 6H), 7,40 - 7,34 (m, 8H), 7,06 (m, 2H), 5,51 (m, 2H), 5,13 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,54 e 3,52 (2x s, 6H), 3,16 (m, 2H), 2,76 (s, 6H), 2,19 - 1,98 (m, 8H) ppm.
Figure BRPI1010795B1_D1670
(2-{2-[5-(6-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-2-tetrahydropyranyl-acetyl)-pyrrolidin-2yl]-3H-imidazol-4-yi}-4,8-dimethyl-1,5-dithia-s-indacen-2-yl)-1/7-imiclazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl}-2-oxo-1-tetrahydropyranyl-ethyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: Metil éster de ácido (2-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2tetraidropiranil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetil-1,5-ditia-sindacen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-tetraidropiranil-etil)carbâmico:
terc-Butil éster de ácido 1-{2-[5-(6-{2-[1-carbâmico terc-butil éster de ácido-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indacen-2-il)1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbâmico (51,0 mg, 0,073 mmol) foi dissolvido em DCM (0,67 mL) e HCl em dioxano (4M, 0,67 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,8 mL) e DIEA (37,6 mg, 0,292 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (L) metoxicarbonilamino-2-(4-tetraidropiranil)-acético (31,6 mg, 0,146 mmol), HATU (55,5 mg, 0,146 mmol) e DIEA (18,8 mg, 0,146 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 minutos, a reação foi saciada com ácido clorídrico aquoso (0,2 mL, 2 M) e foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (8,1 mg) como um sal de TFA.
LCMS-ESI+: calculada para C44H54N8O8S2: 887,0 (M +); encontrada: 887,9 (M+H+)· 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 7,81 (s, 4H), 7,39 (m, 2H), 5,08 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,85 (m, 8H) 3,53 (s, 6H), 3,22 (m, 4H), 2,72 (s, 6H),
2,27 (m, 2H), 2,14-1,98 (m, 8H), 1,58 - 1,25 (m, 8H) ppm.
824/1045
Figure BRPI1010795B1_D1671
(1-{2-[5-(4,8-Dimethoxy-6-{2-[1-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)pyrrolidin-2-yl]-3/~/-imidazol-4-yl}-1,5-dithia~s-indacen-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl]pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4,8-dimetóxi-6-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-1,5-ditias-indacen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico:
terc-Butil éster de ácido 1-{2-[5-(6-{2-[1-carbâmico terc-butil éster de ácido-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetóxi-1,5-ditia-s-indacen-2-il)1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbâmico (49,3 mg, 0,070 mmol) foi dissolvido em DCM (0,67 mL) e HCI em dioxano (4M, 0,67 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,8 mL) e DIEA (36,0 mg, 0,280 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (£.) metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (24,5 mg, 0,140 mmol), HATU (53,2 mg, 0,140 mmol) e DIEA (18,0 mg, 0,140 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 45 minutos, a reação bruta foi saciada com ácido clorídrico aquoso (0,2 mL, 2 M) e foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (5,1 mg) como um sal de TFA. [O material de partida requerido para a sequência modificada foi descrito em Org. Lett., 2008, 10:4421-4424.]
LCMS-ESI+: calculada para C40H50N8O8S2: 835,0 (M +); encontrada: 835,2 (M+H+).
1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 7,95 (s, 2H), 7,85 (s, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,09 (dd, J = 4,8 / 4,8 Hz, 2H), 4,10 - 4,07 (m, 8H), 3,82 (m, 4H) 3,57 (s, 6H), 2,30 (m, 2H), 2,15-1,96 (m, 8H), 0,87-0,80 (m, 12H)
825/1045
Figure BRPI1010795B1_D1672
(2-{2-[5-(4,8-Dimethoxy-6-{2-[1-(2-methoxycarbonylamino-2-phenyl-acetyl)pyrrolidin-2-yl]-3/7-imidazol-4-yl}-1,5-dithia-s-indacen-2-yl)-1/7-imidazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl}-2-oxo-1-phenyl-ethyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: Metil éster de ácido (2-{2-[5-(4,8-dimetóxi-6-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-1,5-ditia-sindacen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-fenil-etil)-carbâmico:
terc-Butil éster de ácido 1-{2-[5-(6-{2-[1-carbâmico terc-butil éster de ácido-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetóxi-1,5-ditia-s-indacen-2-il)1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbâmico (49,3 mg, 0,070 mmol) foi dissolvido em DCM (0,67 mL) e HCI em dioxano (4M, 0,67 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,8 mL) e DIEA (36,0 mg, 0,280 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (D) metoxicarbonilamino-2-fenil-acético (29,3 mg, 0,140 mmol), HATU (53,2 mg, 0,140 mmol) e DIEA (18,0 mg, 0,140 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 45 minutos, a reação bruta foi saciada com ácido clorídrico aquoso (0,2 mL, 2 M) e foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (6,7 mg) as Uma mistura de isômeros e na forma de sal de TFA.
LCMS-ESI+: calculada para C40H50N8O6S2: 871,0 (M +); encontrada: 871,7 (M+H+).
1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,01 - 7,67 (m, 6H), 7,39 - 7,35 (m, 8H), 7,06 (m, 2H), 5,51 (m, 2H), 5,13 (m, 2H), 4,13 (s, 6H), 3,91 (m, 2H),
3,54 e 3,52 (2x s, 6H), 3,16 (m, 2H), 2,19 - 1,87 (m, 8H) ppm.
826/1045
Figure BRPI1010795B1_D1673
(2-{2-[5-(4,8-Dimethoxy-6-{2-[1-(2-methoxycarbonylamino-2tetrahydropyranyl-acetyl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-1,5-dithia-sindacen-2-yl)-1 /7-imidazol-2-yl]-pyrrolidin-1 -yl}-2-oxo-1 -tetrahydropyranylethyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: Metil éster de ácido (2-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2tetraidropiranil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetil-1,5-ditia-sindacen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-tetraidropiranil-etil)carbâmico:
terc-Butil éster de ácido 1-{2-[5-(6-{2-[1-carbâmico terc-butil éster de ácido-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetóxi-1,5-ditia-s-indacen-2-il)1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbâmico (49,3 mg, 0,070 mmol) foi dissolvido em DCM (0,67 mL) e HCI em dioxano (4M, 0,67 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,8 mL) e DIEA (36,0 mg, 0,280 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (L) metoxicarbonilamino-2-(4-tetraidropiranil)-acético (30,4 mg, 0,140 mmol), HATU (53,2 mg, 0,140 mmol) e DIEA (18,0 mg, 0,140 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 minutos, a reação foi saciada com ácido clorídrico aquoso (0,2 mL, 2 M) e foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (8,1 mg) como um sal de TFA.
LCMS-ESI+: calculada para C^HmNsOsSz: 919,0 (M +);
encontrada: 919,6 (M+H+).
1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 7,86 (s, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,39 (m, 2H), 5,07 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,08 (s, 6H), 3,84 (m, 8H), 3,53 (s, 6H),
3,21 (m, 4H), 2,26 (m, 2H), 2,15 - 1,92 (m, 8H), 1,64 -1,27 (m, 8H) ppm.
827/1045
Figure BRPI1010795B1_D1674
(2-{2-[4-(4,8-Dimethoxy-6-{2-[3-(2-methoxycarbonylamino-2-phenyl-acetyl)thiazolidin-2-yl]-1/7-imidazol-4-yl}-1,5-dithia-s-indacen-2-yl)-1/-/-imidazol-2-yl]thiazolidin-3-yl}-2-oxo-1-phenyl-ethyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: Metil éster de ácido (2-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indacen-2il)-1 /-/-im idazol-2-i I]-p i rrol id in-1 -il}-2-oxo-1 -fenil-etil)-carbâmico
Metil éster de ácido (2-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indacen-2il)-1/7-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-fenil-etil)-carbâmico foi preparado seguindo o método usado para metil éster de ácido (2-{2-[5-(4,8-dimetóxi-6{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3/-/-imidazol-4-il}1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1 -fenil-etil)carbâmico substituindo 3-terc-butila éster de ácido L- tiazolidina-2,3dicarboxílico por 1-terc-butila éster de ácido L-pirrolidina-1,2-dicarboxílico.
LCMS-ESF: calculada para C44H42N8O8S4: 938,2 (M+) encontrada: 939,1 (M + H+) 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 7,85 - 7,63 (m 2H), 7,46 -7,29 (m10H), 7,08 -7,01 (m, 2H), 6,31 (m, 2H), 5,60 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,24 (m
2H), 4,13 (s, 6H), 4,06 - 3,76 (m 2H), 3,54 (m, 6H), 3,28 (m, 2H), 3,15 (m,
2H).
Exemplo GF
828/1045
Figure BRPI1010795B1_D1675
Ο— pTsOH, Acetone, H2O °C, 3 cJays (IHH^A-Bromo^henylJ-IH-irridazoW-ylJ-IA üioxa-7-aza-spiro[4.4)nonane-7-carbonyl}-2-<T»thylpropylj-carbarric acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1676
Q(1-{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 M-imidazoW-yf]4-oxo-pyrrolkline-1-carbonyl}-2-methyk propyl}-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1677
[2-Methyl-1-(2-{4-{6-(4.4,5.5-tetramethyHI ,3,2)dioxaborolan2-y1>napMhalen-2-yÍ]-1Wnidazol-2-yl)-pyrroUdine-1cart>onyl}-propyt}-caibamic add methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1678
O— (1-{2-{5-(4-&orno-phenyl)-1Wniidazc4-2-yl}4-oxo-pyrroiidine-1-carbonyl}-2-methyL propyl}-carbamic add methyl ester
PdCPPthk NaHCO^, DME, 110 °C.
Figure BRPI1010795B1_D1679
[1-(2-{H446-{2-{1-(2-Methoxycarbor»yiarrirx>-3-methy>-butyryiy5)yrrol>dir>-2-yl}-1H«midazok4-y(}-naphthaten-2-yl)-phenytJ-1H-irniciazol-2-yl}-4-oxo-pynolidirte-1carbonyl)-2-methyl-propyl}-carbamic add methyl ester
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4oxo-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico:
Metil éster de ácido (1-{8-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-1,4dioxa-7-aza-espiro[4,4]nonane-7-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (230,0 mg, 0,453 mmol) foi dissolvido em acetona (10 mL) e água (0,2 mL) e pTsOH ° H2O (53 mg, 0,278 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida a 60 °C durante 20 horas, após 0 que adicional p-TsOH ° H2O (53 mg, 0,278 mmol) foi adicionado aquecendo a 60 °C foi continuada. Após 3 dias, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi colocado em
EtOAc e foi lavado com solução de bicarbonato de sódio aquoso e secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes em vácuo fornecem o produto bruto. O material bruto foi purificado via cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc contendo 10 %MeOH / hexanos) para produzir o produto (93,9 mg, 0,202 mmol).
LCMS-ESl*: calculada para CzohhBrN^: 463,3 (M *); encontrada: 463,6 (M+H*).
1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 7,92 (m, 1H), 7,64 (m, 5H), 7,49 (d, J = 6,5Hz, 1H), 5,56 (dd, J = 7,5 / 3,6 Hz, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,91 (dd, J = 6,3 / 6,3 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,20 (dd, J = 14,4 / 7,8 Hz, 1H), 2,82 (br-d, J =
14,4 Hz, 1H), 1,87 (m, 1H), 0,78 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 4,8 Hz, 3H)
PPm.
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino829/1045
3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol2-il}-4-oxo-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico:
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4oxo-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (46,0 mg, 0,1 mmol), metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{4-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (54 mg, 0,1 mmol), e Pd[PPh3]4 (11,5 mg, 0,01 mmol) foram dissolvidos em DME (2 ml_)sob uma atmosfera de argônio. Solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (0,3 mL) foi adicionada e a reação foi aquecida sob condições de micro-onda a 120 °C durante 20 minutos. Os sólidos foram descartados e os voláteis foram removidos em vácuo. A mistura reacional bruta foi purificada por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (4,0 mg) como um sal de TFA.
LCMS-ESI+: calculada para C44H50N8O7: 802,9 (M +); encontrada:
803,4 (M+H+).
1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,32 (m, 2H), 8,12 - 7,84 (m,
10H), 7,52 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4Hz, 1H), 5,61 (m, 1H), 5,14 (m,
1H), 4,39 (m, 2H), 4,12 (dd, J = 7,5 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 8,4 / 8,4 Hz, 1H),
3,85 (m, 2H), 3,54 (2x s, 6H), 3,26 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,13 - 1,90 (m,
6H), 0,86-0,74 (m, 12H) ppm.
Exemplo GG
Figure BRPI1010795B1_D1680
Figure BRPI1010795B1_D1681
[1-(244-{4l-{2-/ert-Birtc>cycarbonylamino-acetyl}-bipbeny)-4-yl]-1Himidàzok2^l}-pyrTOlidine-1-carbonyl)-2-methyí-propyf]-carbamic add methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1682
1-{2-(4‘-{2(1-(2-Methoxycarbonylarnin&-3-methyl-birtyryl}-pyrTolidin-2-yl}1H-knidazol-4-yf}-bipbenyl-4-yi)-2-oxo^thylcarbamcy()-1,3-dihydroi$oindole-2-carbco(ylic add tert-butyl ester
NH^OAc, m-Xylenes, 135 °C
Figure BRPI1010795B1_D1683
1-{5-(4'-(2-{1-(2-MethoxycarbonylamirK>-3-methyl-butyryl)-pyiTolidin-2-y!}-1 Himkiazol-4-y!}-biphenyl-4-yl)-1/-Mmídazol-2-yl]-1,3-dihydro-feoindole-2carboxylic acid tert-butyl ester
1. HCI 2. HATU. DIEA
Figure BRPI1010795B1_D1684
Figure BRPI1010795B1_D1685
(1-{1-{5-(4’-{2-{1-(2-Methoxycartx)nyiarrino-3-methyl-butyryl}-pynOlidin-2-yf]-1Htmidazol-4-y|}4>iphenyl-4-yl)-1H-irridazol-2-yl)-1.3*d>hydrD-<soindole-2-cafbonyl}2-methyH>ropy!)-cart>amicadd methyl ester
830/1045 terc-Butil éster de ácido 1-[2-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-2-oxo-etilcarbamoil]-
1.3- d i-hid ro-isoindole-2-carboxílico:
Metil éster de ácido [1-(2-{4-[4'-(2-terc-butoxicarbonilaminoacetil)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico (107,0 mg, 0,177 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e HCI em dioxano (4M, 1 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,6 mL) e DIEA (68,4 mg, 0,531 mmol) foi adicionado. Uma solução de racemic 2-terc-butila éster de ácido 1,3-dihidro-isoindol-1,2-dicarboxílico (46,6 mg, 0,177 mmol), HATU (67,3 mg, 0,177 mmol) e DIEA (22,8 mg, 0,177 mmol) em DMF (0,4 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 15 minutos, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavado com salmoura, solução de bicarbonato de sódio saturada, salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceu O material bruto (147,8 mg), que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
LCMS-ESI+: calculada para C42H48N6O7: 748,8 (M +); encontrada: 749,2 (M+H+).
terc-Butil éster de ácido 1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrol id i η-2-il]-1 H-im idazol-4-il}-bifen il-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-1,3di-hidro-isoindol-2-carboxílico:
terc-Butil éster de ácido 1-[2-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-2-oxo-etilcarbamoil]-
1.3- di-hidro-isoindol-2-carboxílico (147,8 mg) foi colocado em m-xilenos (2,0 mL) e aquecido a 135 °C. Acetato de amônio sólido (120 mg, 1,5 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 135 °C. Após 180 minutos, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O produto reacional bruto foi dividido entre EtOAc e água. A camada orgânica foi coletada e secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes forneceram o produto bruto (142 mg).
831/1045
LCMS-ESI+: calculada para C42H47N7O5: 729,8 (M +); encontrada:
730.4 (M+H+).
^-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,07 (m, 2H), 7,90 - 7,85 (m, 8H), 7,49 - 7,27 (m, 5H), 6,31 (s, 1H), 5,12 (dd, J = 6,9 / 6,9 Hz, 1H), 4,95 4,70 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 7,5 / 7,5 Hz, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,13 - 1,95 (m, 4H), 1,45 e 1,22 (2 x s, 9H), 0,88 - 0,78 (m, 6H) ppm.
Metil éster de ácido (1-(1-(5-(442-(1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolid in-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-bifen il-4-íl)-1 H-imidazol-2-il]-1,3di-hidro-isoindole-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico:
terc-Butil éster de ácido 1 -(5-(442-(1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrol id in-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-bifen il-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-1,3di-hidro-isoindole-2-carboxílico (71,0 mg, 0,086 mmol) foi dissolvido em DCM (1,0 mL) e HCI em dioxano (4M, 0,5 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 5 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,5 mL) e DIEA (30,9 mg, 0,24 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (L) metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (14,0 mg, 0,080 mmol), HATU (30,4 mg, 0,08 mmol) e DIEA (10,3 mg, 0,08 mmol) em DMF (0,4 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 120 minutos, a reação bruta foi saciada com ácido clorídrico aquoso (0,1 mL, 2 M) e foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir os dois produtos diastereomericos (1,5 mg e 2,4 mg) como um sal de TFA.
Composto A (material eluente mais rápido em RP-HPLC)
LCMS-ESF: calculada para C44H50N8O6: 786,9 (M +); encontrada:
787.4 (M+H+).
1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 7,90 - 7,75 (m, 10H), 7,50 7,27 (m, 6H), 6,42 (m, 1H), 5,39 - 5,21 (m, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,16 - 4,08 (m,
2H), 3,81 (m, 2H), 3,52 (s, 6H), 2,41 (m, 1H), 2,13-1,95 (m, 5H), 0,91 - 0,79 (m, 12H) ppm.
Composto B (later eluding material on RP-HPLC)
832/1045
LCMS-EST: calculada para C44H50N8O6: 786,9 (M +); encontrada:
787,4 (M+H+).
1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 7,80 - 7,58 (m, 10H), 7,40 7,13 (m, 6H), 6,29 (m, 1H), 5,09 - 4,70 (m, 3H), 4,06 (m, 1H), 3,91 (m, 1H),
3,65 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,98 - 1,82 (m, 5H),
0,75-0,59 (m, 12H) ppm.
Exemplo GH
Figure BRPI1010795B1_D1686
Figure BRPI1010795B1_D1687
K2CO3, DMF rt, 18h
Figure BRPI1010795B1_D1688
4N HCI/Dioxane
THF (S)-1 -(ferf-butoxycarbonyl)-4oxopyrrolidine-2-carboxylic acid (S)-2-benzyl 1-fert-biityl 4oxopyrrolidine-1,2dicarboxylate
Figure BRPI1010795B1_D1689
HCl
Figure BRPI1010795B1_D1690
HATU, DIPEA
DMF, rt, 2h (S)-benzyl 4-oxopyrrolídine-2carboxylate hydrochloride (S)-2-(methoxycarbonylamino)-
Figure BRPI1010795B1_D1691
3-methylbutanoic acid (S)-benzyl 1-((S)-2-(methoxycarbonylamino)3-methylbutanoyl)-4-oxopynOlidine-2HO OH p-TsOH.H2O
Toluene, reflux
Figure BRPI1010795B1_D1692
H2, Pd/C
EtOH carboxylate
Figure BRPI1010795B1_D1693
Figure BRPI1010795B1_D1694
O (S)-benzyl 7-((S)-2-(methoxycarbonylamino)3-methyibutanoyl)-1,4-dioxa-7azaspiro[4.4]nonane-3-carboxylate (S>7-((S}-2-(methoxycarbonyiamino)-3methylbutanoyl)-1,4-dioxa-7azaspiro[4.4]nonane-8<^rboxylic acid
Figure BRPI1010795B1_D1695
methyl (S>-1-((S>-8-(5<4-bromophenyl)-1H(S)-2-(4-bromophenyl)-2-oxoethyl 7-((3)-2(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl)1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4)nonane-8-carboxylate imidazo!-2-yl)-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan7-yl)-3-methy!-1 -oxobutan-2-ylcarbamate
Figure BRPI1010795B1_D1696
methyl (S}-1-{(S)-6-(5-(&4>romonaphthaien-2-yi)1H-imidazol-2-yl}-5-azaspiro{2.4]heptar)-5-yl)-3mettiyl-1-cxobLrtan-2-ylcarbamate
1)
Figure BRPI1010795B1_D1697
Pd(dpp0Cl2 KOAc. 90*C. 18h 1,4-Dioxane ~
Figure BRPI1010795B1_D1698
(S)-1-((S>6-(5-(6-(4-(2-((S)-7-((S)-2-{methoxycart>onylamíno)-3-fnethylbutanoyl)1,4-<Jioxa-7-azaspiro[4.4}nonan-Ô-ylj-1H-Ímidazol-5-yl)pbenyl)naphthalen-2-yl)1H-im>dazol-2-yi)-5-azaspiro[2.4)hep4ar>-5-yl)-3-methyJ-1-oxobutan-2-yl methylcarbamate
Figure BRPI1010795B1_D1699
2) Pd(PPh3)4
2M K2CO3 DMSO, 10«, 4h methyl (S)-1-((S}-8-(5-(4-bromophenyl}-1H-imidazoF2-yi)1,4-άίοχ&-7-3Ζ3ερίΓθ(4.4]Γ>οη3Π-7^1}-3-<ηβϋΊγΙ-1 oxobutan-2*ylcarbamate
833/1045 (S)-2-benzila 1-terc-butila 4-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato
A solução agitadora de uma mistura de (S)-1(tercbutoxicarbonil)-4-oxopirrolidina-2-carboxílico ácido (2,85 g, 12,43 mmols) e carbonato de potássio (4,33 g, 24,87 mmols) em N,Ndimetilformamida anidrosa (60 mL) foi adicionado benzila brometo (4,25 g, 24,87 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura bruta resultante foi diluída com etilacetato e a camada orgânica foi lavada com 10 % de carbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado em coluna de fase normal para produzir 2,82 g (71 %) o produto desejado.
(S)-benzila 4-oxopirrolidina-2-carboxilato cloridrato
A solução agitadora de (S)-2-benzila 1 -ferc-butila 4oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato (2,82 g, 8,8 mmols) em tetraidrofurano anidroso (44 mL) foi adicionado HCl a 4 N em 1,4-dioxano (9,3 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. O produto foi em seguida três vezes com tolueno em evaporador rotativo até a secura para remover todo o excesso de ácido e novamente secado em um vácuo elevado durante a noite e usado como na próxima etapa. Produção quantitativa.
(S)-benzila 1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4oxopirrolidina-2-carboxilato
Seguindo o procedimento usado para preparar o composto (S)benzila 1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-oxopirrolidina-2carboxilato, exceto que (S)-benzila 4-oxopirrolidina-2-carboxilato e ácido (S)2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico foram usados no lugar de terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 Himidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico e terc-butil éster de ácido 3-(5-(4bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrol id ina-1 -carboxílico.
(S)-benzila 7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4dioxa-7-azaespiro[4,4]nonano-8-carboxilato
834/1045 (S)-benzila 1 -((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4oxopirrolidina-2-carboxilato (2,45 g, 6,51 mmols) em um frasco de base redonda foi dissolvido em tolueno anidroso (200 mL) e p-tolueno monoidreto sulfônico de ácido (124 mg, 0,1 mmol) e etileno glicol (808 mg, 13,02 mmols) foram adicionados e a mistura foi refluxada durante 18 horas, removendo o subproduto gerado e água com um aparato Dean-Stark. A mistura bruta foi em seguida diluída com acetato de etila e lavada, respectivamente, com 10 % de ácido cítrico, cloreto de amônio saturado, 10 % de carbonato de sódio e finalmente com salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de sódio e concentradas em evaporador rotativo. O resíduo bruto foi em seguida purificado em cromatografia coluna de fase normal com 5 % MeOH/DCM. (2,3 g, 84 %)
Ácido (S)-7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4dioxa-7-azaespiro[4,4]nonane-8-carboxílico (S)-benzila 7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4dioxa-7-azaespiro[4,4]nonano-8-carboxilato (2,3 g, 5,47 mmols) foi dissolvido em álcool de etila (55 mL) e carregado sob com 10 % de Pd/C em um frasco de base redonda. O frasco foi em seguida selado com um septo de borracha e o ar foi removido por vácuo e substituído por balão de H2. Este processo foi repetido três vezes e a mistura foi agitada sob atmosfera de H2 durante 18 horas. A mistura resultante foi em seguida passada por meio de um tampão de elite e concentrada em evaporador rotativo para produzir 1,76 g, 98 % produto desejado.
(S)-2-(4-bromofenil)-2-oxoetila 7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonano-8-carboxilato
O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar (S)-2-(4-bromofenil)-2-oxoetila 5-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-azaespiro[2,4]heptano-6-carboxilato (2,07g, 74 %)
Metila (S)-1 -((S)-8-(5-(4-bromofenil)-1 H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato
O composto do título foi preparado de acordo com o método
835/1045 empregado para preparar metila (S)-1-((S)-6-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato (1,64 g, 82,2 %) metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((S)-7-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il-carbâmico:
Metila (S)-1-((S)-8-(5-(4-bromofenil)-1 H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-
7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato (200 mg, 0,39 mmol), bis(pinacolato)diboro (130 mg, 0,51 mmol), acetato de potássio (116 mg, 1,18 mmol), e Pd(dppf)CI2 (29 mg, 0,039 mmol) foram todos pesados em um vaso de pressão de vidro e 1,4-Dioxano (2 mL) anidroso foi adicionado. A mistura foi borbulhada com gás nitrogênio durante cerca de 5 min. O vaso foi em seguida tampado e selado e aquecido em um banho de óleo a 90°C durante a noite com agitação contínua.
O vaso de reação foi resfriado para temperatura ambiente e metila (S)-1-((S)-6-(5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-5azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato (215 mg, 0,41 mmol), 2M K2CO3, e Pd(PPh3)4 (46 mg, 0,04 mmol) foram todos adicionados juntamente com 2 mL de DMSO e a mistura foi borbulhada com gás nitrogênio durante 5 minutos. O vas foi novamente tampado, selado e colocado em um banho de óleo a 100°C durante 4 horas.
A mistura bruta resultante foi diluída com acetato de etila e lavado, respectivamente, com salmoura, 10 % Na2CO3, 10 % ácido cítrico, solução saturado de NH4CI, e salmoura. A camada orgânica foi em seguida secada sobre Na2SC>4 e os voláteis foram removidos em evaporador rotativo. O resíduo foi primeiro purificado em cromatografia de fase normal e em seguida em HPLC preparativa. Camada = 205 mg (60 %). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ 8,18 - 7,97 (m, 1H), 7,83 - 7,6 (m, 8H), 7,82 - 7,22 (m, 3H),
5,47 - 5,34 (m, 4H),4,33 - 4,26 (m, 1H), 4,08 - 4,03 (m, 4H), 3,94 - 3,89 (m, 1H), 3,78 - 3,69 (m, 8H), 3,22 (brs, 1H), 2,96 - 2,94 (m, 1H), 2,49 - 2,46 (m,
1Η), 2,22-2,17 (m, 1 Η), 1,99 (brs, 1H), 1,08-1,04 (m, 2H), 0,94-0,79 (m,
12H), 0,71 (m, 4H). MS (ESI) m/z 873,79 [M + H]+.
836/1045
Exemplo Gl
Figure BRPI1010795B1_D1700
Figure BRPI1010795B1_D1701
KHCO3, DMF rt, 18h .
Figure BRPI1010795B1_D1702
NHBoc
Figure BRPI1010795B1_D1703
NHBoc + (S)-2-(tertbutoxycarbonylamino)-4hydroxybutanoic add (S)-benzyl 2-(tertbutoxycarbonylamino)4-hydroxybutanoate
Pyridine Dichloromethane rt, 18h
Figure BRPI1010795B1_D1704
HF.Pyridine NIS, DCM
-35°C,1h then rt, 18h
Figure BRPI1010795B1_D1705
NHBoc
30% TFA/DCM rt, 1h (S)-benzyl 4-(benzo[d][1,3]dithiol2-yloxy)-2-(tert-butoxycarbonyl amino) butanoate (S)-benzyl 2-(tertbutoxycarbonylamino)-4(difluoromethoxy)butanoate
Figure BRPI1010795B1_D1706
NH2 TFA (S)-benzyl 2-amino-4(difluoromethoxy)butanoate
Figure BRPI1010795B1_D1707
H2, 10%Pd/C
EtOH (S)-benzyl 4-(difluoromethoxy)-2(methoxycarbonylamino)butanoate
Figure BRPI1010795B1_D1708
EDC.HCI, HOBt NMM, DMF
0°C to rt, 4h (S)-4-(difluoromethoxy)-2(methoxycarbonylami no) butanoic acid methyl (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2azabicydo[2.2.1]heptan-3-yl)-1/-/-imidazol-5-yl)phenyl)naphthalen2-y I)-1 H-imidazol-2-yl)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-3-methyl-1 oxobutan-2-ylcarbamate tetrahydrochloride
Figure BRPI1010795B1_D1709
(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(difluoromethoxy)-2(methoxycarbonylamino)butanoyl)-2-azabicyclo[2.2.1 ]heptan-3-yl)-1 Himidazol-5-yl)phenyl)naphthalen-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)-5-azaspiro[2.4]heptan5-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamic acid methyl ester (S)-benzila 2-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-hidroxibutanoato:
N-t-Boc-L-homoserina (5,14 g, 23,45 mmols) e bicarbonato de potássio (2,46g, 24,6 mmols) foram pesado em um frasco de base redonda e a eles foi adicionado Ν,Ν-dimetilformamida anidrosa (100 mL) e brometo de benzila (4,2 g, 24,6 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente
837/1045 durante 18 horas. A mistura bruta foi em seguida diluída com acetato de etila e lavada, respectivamente, com salmoura, NaHCO3 saturado e salmoura, e secado sobre Na2SO4. A camada orgânica foi em seguida concentrada em evaporador rotativo e purificada em cromatografia de coluna de fase normal. Camada= 7,27 g (100%).
(S)-benzila 4-(όθηζο|\1][1,3^ΐίΐΊίοΙ-24Ιόχΐ)-2-(ίθ/·οόυίοχϊθ3Γ0οηϊΐ3 amino) butanoato:
(S)-Benzila 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-hidroxibutanoato (5,76 g, 18,62 mmols) e 1,3-benzoditiol-2-ilium tetrafluoroborato (4,69 g, 19,55 mmols) foram dissolvidos em diclorometano (186 mL) e piridina (4,42 g,
55,86 mmols) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite. Na conclusão da reação, ela foi saciada com trietilamina (11,5 g, 113,5 mmols) e diluída com diclorometano. A camada orgânica foi em seguida lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi em seguida purificado em coluna de fase normal para obter um óleo claro. 7,6 g (88 %).
(S)-Benzila 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4(difluorometóxi)butanoate:
N-lodossuccinimida (783 mg, 3,48 mmols) foi suspensa em diclorometano anidroso (10 mL) e a -35°C foi lentamente adicionado HF.piridina (70 % HF)(50 pl, 1,91 mmol) e a mistura foi agitada durante 5 10 min. A esta temperatura foi em seguida gota a gota adicionado uma solução de (S)-benzila 4-(benzo[d][1,3]ditiol-2-ilóxi)-2-(terc-butoxicarbonila amino) butanoato (400 mg, 0,87 mmol) em diclorometano (3 mL). O conteúdo de reação foi em seguida agitada durante 1 hora a - 35°C e 1 hora em temperatura ambiente.
À mistura reacional foi adicionado NaHCO3 gelado saturado e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de tiossulfato de sódio e lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado em coluna de fase normal. 161 mg (52 %).
(S)-benzila 2-amino-4-(difluorometóxi)butanoato:
838/1045 (S)-benzila 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4(difluorometóxi)butanoato (161 mg, 0,448 mmol) foi agitada em 30 % de TFA em diclorometano (5 mL) durante 1 h. A mistura resultante foi concentrada em evaporador rotativo e redissolvida e concentrada com tolueno três vezs, e finalmente o resíduo foi secado em uma bomba de vácuo elevado. O produto desejado foi usado na próxima etapa.
(S)-benzila 4-(difluorometóxi)-2-(metoxicarbonilamino)butanoato:
(S)-Benzila 2-amino-4-(difluorometóxi)butanoato (116 mg, 0,448 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidroso (2,5 mL) e resfriado a 0°C e TEA (181 mg, 1,79 mmol) e metilcloroformiato (51 mg, 0,538 mmol) foram adicionados respectivamente. A mistura foi agitada durante 30 minutos e em seguida ela foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de produto resultante foi saciada com NaHCOs saturado e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de NH4CI saturada e salmoura e secada sobre Na2SO4. Os voláteis foram removidos em vácuo para fornecer 56 mg (40 %) de produto desejado após purificação de coluna.
Ácido (S)-4-(Difluorometóxi)-2-(metoxicarbonilamino) butanóico:
(S)-Benzila 4-(difluorometóxi)-2-(metoxicarbonilamino)butanoato (56 mg, 0,176 mmol) foi dissolvido em álcool de etila (3,5 mL) e carregado sob argônio com 10 % de Pd/C (19 mg). O frasco foi selado com um septo de borracha e a atmosfera de ar foi substituída por H2 de um balão aplicando-se vácuo e em seguida liberando H2 e repetindo isto três vezes. A mistura foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. Na conclusão, a mistura bruta foi passada através de um tampão Elite, concentrada em evaporador rotativo e usado na próxima etapa. 40 mg (100 %).
Metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-4(difluorometóxi)-2-(metoxicarbonilamino)butanoil)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan3-il)-1 H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)-5azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbâmico:
Metila (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1 R,3S,4S)-2azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol839/1045
2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato tetraidrocloreto (66 mg, 0,096 mmol), ácido (S)-4-(difluorometóxi)-2(metoxicarbonilamino) butanóico (20 mg, 0,088 mmol), cloridrato de N-(3dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (24 mg, e hidrato hidroxibenzotriazol (HOBt)( 17 mg, 0,125 mmol) foram todos pesados em um frasco e N,Ndimetilformamida anidroso (1 mL) foi adicionado. A mistura foi resfriada em um banho de gelo a 0°C e N-metilmorfolina (NMM)(58 mg, 0,576 mmol) foi adicionado a partir de uma seringa a mistura. O conteúdo de reação foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificado em fase preparativa reversa. HPLC. 37· mg, (43 %). 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 8,08 (s, 1H), 8,01 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,86 - 7,66 (m, 10H), 7,38 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 75,6 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 6,66 - 6,25 (m, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,98 - 3,78 (m, 4H), 3,63 (s, 6H), 3,50 -
3,46 (m, 1H), 2,70 (brs, 1H), 2,39-1,78 (m, 7H), 1,71 - 1,40 (m, 2H), 0,990,90 (m, 5H), 0,82 - 0,60 (m, 4H). MS (ESI) m/z 894,16 [M + H]+.
Exemplo GJ
Figure BRPI1010795B1_D1710
HN^O
Figure BRPI1010795B1_D1711
methyl (S}1-((1R,3S,4S)-3-(5-(4-(6-(2-((S)-5-azaspiro[2.4]heptan6-yl)-1H-imidazol-5-yl)naphthalen-2-yl)pbenyl)-1H-irTiidazol-2-yl)-2azabjcycJo[2.2.1)hepiar>-2-yl)-3-meihyl-1-oxobutan-2-yicarbamate tetrahydrochloride
Metil éster de ácido (S)-4-(difluorometóxi)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2azabiciclo[2,2,1 ]heptan-3-il)-1 H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol-
2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-1-oxobutan-2-ilcarbâmico
O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(difluorometóxi)-2-(metoxicarbonilamino)butanoil)-2840/1045 azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il)-1 H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbâmico. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 8,13 (s, 1H), 8,03 (m,1H), 7,91 - 7,85 (m, 2H), 7,80 7,71 (m, 6H), 7,42 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,56 (t, J = 76 Hz, 1H), 5 5,40 - 5,35 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,44 - 4,33 (m,
1H), 3,93 (brs, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,76 - 3,66 (m, 5H), 3,51 - 3,42 (m, 1H), 2,80-2,64 (m, 1H), 2,32 - 2,25 (m, 1H), 2,17 - 2,12 (m, 2H), 2,07 - 1,86 (m,
5H), 1,73 - 1,57 (m, 2H), 1,03 - 0,9 (m, 4H), 0,77 - 0,57 (m, 4H). MS (ESI) m/z 894,00 [M + H]+.
Exemplo GK °Ί>
k “'Ί
H /==\ N Br i/Án
Figure BRPI1010795B1_D1712
methyl (S)-1-((S)-8-(544-bromophenyl)-1Himidazol-2-yl)-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4}nonan7-yl)-3-methyl-1 -oxobutan-2-ylcarbamate
O O B-B o' 'o
Pd(dppf)CI2 KOAc, 90*C, 18h
1,4-Dioxane
1)
Figure BRPI1010795B1_D1713
Figure BRPI1010795B1_D1714
2) Pd(PPh3)4
2M K2CO3 DMSO, 1O0eC, 4h
Figure BRPI1010795B1_D1715
Figure BRPI1010795B1_D1716
(S)-ferf-butyl 2-{5-{4'-(2-((S)-7-((S)-2-(methoxycart>onylamino}-3methy!butanoyl)-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-8-yl)-1 H4midazok5yl)biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl)pyiTOlidine-1-carboxyJate (S)-fert-birtyl 2-{5-(4-bromophenyl)-1 H-imidazol-2yl)pyiTolidine-1-carboxylate
Figure BRPI1010795B1_D1717
Figure BRPI1010795B1_D1718
O methyl (SJ-S-methyl-l-oxo-l-ÍÍSW^^-ÍÍSJ-pyrrolidin^yl)-1 H4midazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-1 H-imidazol-2-yl)-1,4dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-yl)butan-2-ylcarbamate (S)-tert-butyl 2-(5-(4‘-(2-((S)-7-((S)-2-(methoxycart>onylamino)-3methylbutanoyl)-! ,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-8-yl)-1 H-ímidazol-5yl)biphenyl-4-yl)-1 H4midazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylate
Figure BRPI1010795B1_D1719
methyl (S)-34Tiethyi-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4'-(2-((S)-pyrrolidin-2-yl}-1Himidazol-5-y1)bipheny!-4-yl)-1H-imidazc4-2-yÍ)-1,4-dk»xa-7azaspiro{4.4}nonan-7-yl)birtar>-2*ylcarbamate
Figure BRPI1010795B1_D1720
(S)-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-7-((S>2-(methoxycarbonytamino>3-methylbiJtanoyl)-1,4dioxa-7-azaspirü[4.4)nonan-&-yf}-1H-imidazol-5-y1)biphenyl-4-yl)-1H4midazol-2yl)pyrrolidin-1-yí}-3-methyH-oxobutan-2-ylCârbamic acid methyl ester (S)-terc-butil 2-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-315 metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1 H-imidazol-5-il)bifenil-4il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato:
O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((S)-7841/1045 ((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il-carbâmico, exceto em lugar de metila (S)-1-((S)-6-(5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-5azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato e metila (S)-1((S)-8-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato, metila (S)-1-((S)-8-(5-(4-bromofenil)-1 Himidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato (600 mg, 1,182 mmol) e (S)-terc-butila 2-(5-(4-bromofenil)-1 Himidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (510 mg, 1,3 mmol). A quantidade para todos os outros reagentes foi ajustada consequentemente. 489 mg (56 %).
Metila (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4'-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7il)butan-2-ilcarbamato:
O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar 2-amino-4-(difluorometóxi)butanoato de (S)benzila, exceto que ele foi de base livre como segue: Os voláteis foram removidos e os resíduos foram apreendidos em EtOAc e lavados com água para obter o produto desejado em camada aquosa. A camada orgânica foi novamente lavada com mais alguma água e as camadas aquosa foram combinadas e basificadas com 50 % de solução NaOH para ajustar o pH para 9. O produto desejado foi em seguida novamente extraído em camada EtOAc e a camada aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada em evaporador rotativo para fornecer 290 mg (69 %) do composto desejado como base livre.
Metil éster de ácido (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)1 H-i m idazol-5-i I) b ifen i l-4-i I)-1 H-i m idazol-2-i l)pirrol idi n-1 -i l)-3-meti I-1 oxobutan-2-ilcarbâmico:
O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido 1-{2-[5-(9-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil842/1045
6,7-di-hidro-5H-dibenzo[c,e]azepin-3-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 - 7,70 (m, 4H), 7,66 - 7,62 (m, 5H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,24 (m, 2H), 4,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,17 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 4,11 - 3,85 (m, 8H), 3,66 (s, 5H), 3,50 - 3,45 (m, 1H), 2,56 2,44 (m, 2H), 2,36 - 2,17 (m, 3H), 2,09 - 1,99 (m, 3H), 1,01 - 0,86 (m, 12H). MS (ESI) m/z 797,84 [M + H]+.
Exemplo GL H ?
/°γΝγ\>κ o k
Figure BRPI1010795B1_D1721
(S)-4-(difluoromethoxy)-2-(methoxycarbonylamino)butanoic acid
HATU, DIPEA
Figure BRPI1010795B1_D1722
methyl (S)-3-me1hyl-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4,-(2-((S)-pyrrol»d>n-2-yl)-1Himldazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-1H*ímidazok2>yl)-1,4-djoxa-7azaspíro[4.4]nonan-7-yf)butan-2-ylcart>amate
Figure BRPI1010795B1_D1723
(SH-ídífluorometho^-Hí^-t^-ía-as)-?^^(methoxycarbonyiamino)-3-methylbutanoyÒ-1,4-dioxa-7azaspiro[4.4]norian-8-yi}-1 H-imidazoF5-yl)biphenyl-4-yl)-1 M-imidazol-2yl)pyrrolidir+1-yl)-1-oxobutan-2-yicarbamic acid methyl ester
Metil éster de ácido (S)-4-(difluorometóxi)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-
7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2- i I) pirrolid in-1 -il)-1 -oxobutan-2-ilcarbâmico:
O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido 1-{2-[5-(9-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-
6,7-di-hidro-5H-dibenzo[c,e]azepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 7,57 (m, 4H), 7,56 - 7,52 (m, 5H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 6,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,14 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,24(m, 11H), 3,64 (s, 5H), 2,54 - 2,43 (m, 2H), 2,36 - 1,81 (m, 8H), 099 - 0,84 (m, 6H). MS (ESI) m/z 849,76 [M + H]+. Exemplo GM
843/1045 H ? /ογΝ^^ΟΗ °ό (S)-2-(methoxycarbonylamíno)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4yl)acetic acid
HATU, DIPEA DMF, rt °Ί>
Figure BRPI1010795B1_D1724
Figure BRPI1010795B1_D1725
< ΓΗ Η \_> Η θ methyl (S)-3-methyH-oxo-1-((S)-&-(5-(4,-(2-((S)-pynolidin-2-yl)-1Himidazok5-yl)biphenyl-4-yl)-1H-imidazor2-yl)-1,4-dioxa~7azaspÍro[4.4]nonan-7-yl)butan-2-ylcarbamate (S}2-((S)-2-(5-(4,-(2-((S)-7-((S)-2-(methoxycarbonylamÍno)-3methylbutanoyl)-1,4-dioxa-7-azaspÍro[4.4]rK>nan-8-yl)-1H-imidazo{-5yl)bÍphenyM-yl)-1H4rnídazof-2-yl)pyrrolidÍn-1-yl)-2-oxO“1-(tetrahydro-2Hpyran-4-yl)ethylcarbamic acid methyl ester
Metil éster de ácido (S)-2-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)1 H-i m id azol-5-i I) bifen il-4-i I)-1 H-im id azo l-2-i I) pi rrolid i n-1 -il)-2-oxo-1 -(tetraidro2H-piran-4-il)etilcarbâmico:
O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido 1-{2-[5-(9-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil6,7-di-hidro-5H-dibenzo[c,e]azepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-110 carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 8H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 5,13 - 5,05 (m, 2H),
4,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,01 - 3,80 (m, 10H), 3,56 (s, 5H), 3,36 (s, 1H), 3,29 - 3,18 (m, 3H), 2,46 - 2,34 (m, 2H), 2,27 - 2,07 (m, 3H), 1,99 - 1,87 (m, 4H), 1,54 - 1,19 (m, 5H), 0,85 - 0,76 (m, 6H). MS (ESI) m/z 839,84 [M + H]+.
Exemplo GN
Figure BRPI1010795B1_D1726
methyl (S)-14(S)-8Á5-(4--bromophenyl)-1H~ imidazol-2-yl)-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4)nonan7-yl)-3-methyl-1 -oxobutan-2-ylcarbamate
1)
Figure BRPI1010795B1_D1727
Pd(dppf)CI2 KOAc, 90°C, 18h 1,4-Dioxane
Figure BRPI1010795B1_D1728
2) Pd(PPh3)4
2M K2CO3 DMSO, 100°C, 4h
Figure BRPI1010795B1_D1729
(SFH(S)-8-(5-(4,-(2-((S)-7-((S)-2-(methoxycart>onyiamino)-3methylbutanoyl)-! ,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-8-yl)-1 H-imidazol-5yl)biphenyk4-yl)-1H-ímidazol-2-yl}-1.4-díOxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7ylJ-3-methyl-1-oxobLrtan-2-ylcarbamic add methyl ester methyl (S)-1-((S)-8-(5-(4-bromophenyl)-1Himídazol-2-yl)-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4)nonan7-yl)-3-methyl-1 -oxobutan-2-ylcarbamate
844/1045
Metil éster de ácido (S)-1-((S)-8-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)1 H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbâmico:
O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar 2-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,69 (m, 4H), 7,65 - 7,61 (m, 5H), 5,23 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,10 (m, 14H), 3,65 (s, 5H), 3,46 (s, 1H), 2,65 (s, 1H), 2,55 - 2,44 (m, 4H), 2,04 - 1,96 (m, 2H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 0,95 - 0,85 (m, 12H). MS (ESI) m/z 855,80 [M + H]+.
Exemplo GO
Figure BRPI1010795B1_D1730
HN^O xo (S)-4-(difiuoromethoxy}-2(methoxycarbonylamino) butanoic acid
EDC.HCI, HOBt NMM, DMF
Figure BRPI1010795B1_D1731
(S)-1-((S>6-(546-(4-(2-{(S)-1-«S)-4-(difluoromethoxy)-2(methoxycartx>nylamÍDO)butanoy1)pynolidtn-2-y!)-1HHmidazo(5-yl)phenyI)naphthalen-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)-5azaspiro[2.4]heptan-5-yl)*3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1732
methyl (S)-3-methyl-1 -oxo-1-((S)-6-( 5-(6-(4-(2-<(S)-pyrro>id(ri-2-yÍ)1 Η-ΐπικί3ΖίΨ5-γΙ)ρΚβηγΙ)η8ρΗί)8ΐβη-2-γΙ)-1ΗΗΓπΐ<·ΐ8ΖθΙ-2-^)-5azaspiro[2.4]heptan-5-yl)butan-2-ylcart>amate tetrahydrochioride
Metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-4 (Difluorometóxi)-2-(metoxicarbonilamino)butanoil)pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilcarbâmico:
O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(difluorometóxi)-2-(metoxicarbonilamino)butanoil)-2azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbâmico. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 8,00 - 7,98 (m, 1H), 7,91 - 7,84 (m, 1H), 7,78 - 7,55 (m, 8H), 7,37 - 7,20 (m, 2H), 6,49 (t, J = 75,6 Hz, 1H), 5,25 - 5,20 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,12 - 4,01 (m, 1H), 3,89 - 3,81 (m, 4H), 3,75 3,66 (m, 1H), 3,58 (s, 5H), 3,42 - 3,39 (m, 1H), 2,33 - 1,77 (m, 9H), 0,94 0,83 (m, 6H), 0,72 - 0,52 (m, 4H). MS (ESI) m/z 867,86 [M + H]+.
845/1045
Exemplo GP e GQ
methyl 4-(4-
-O x—, bromophenyl)bicyclo[2.2.
aici3 bromobenzene 2]octane-1 -carboxylate +
methyl 4- 0°C, 30 min Q X—V—v /7—A
bromobicyclo[2.2.2]oct then rt, 18h
ane-1-carboxylate
Br methyl 4-(3-
bromophenyl)bicyclo[2.2. 2]octane-1 -carboxylate
Mistura de metila 4-(4-bromofenil)biciclo[2,2,2]octano-1-
carboxilato e metila 4-(3-bromofenil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato:
Uma solução de metila 4-bromobiciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato (1 g, 4,05 mmol) em bromobenzeno anidroso (6,75 mL) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de cloreto de alumínio resfriada por água gelada (2,16 g, 16,2 mmols) em bromobenzeno (3,25 mL) sob notrogênio. A mistura reacional resultante foi deixada agitar em um banho de gelo durante 30 min e em seguida em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi cuidadosamente vertida sobre gelo (100 g) e concentrada HCI (3,3 mL) e a mistura foi extraída em éter (4 χ 100 mL). Os extratos de éter foram combinados, lavados com salmoura (100 mL), separados, e secados sobre
MgSO4 para deixar um sólido marrom. Purificação de cromatografia por sílica (5 % dse acetato de etila / hexano) forneceu uma mistura de derivados para e meta substituídos. (970 mg, 74 %). (Para um procedimento mais detalhado veia J. Med. Chem., 2009, 52, 6, 1563).
YyO-* methyl 4-(4bromophenyl)bicyclo[2.2.
2]octane-1-carboxylate 2.5M LiOH +
Br methyl 4-(3bromophenyl)bicyclo[2.2. 2]octane-1 -carboxylate
4-(4-bromophenyl)bicydo[2.2.2]octane1-carboxylic acid
Br
4-(3-bromophenyl)bicyclo[2.2.2]odane1-carboxylic acid
Mistura de ácido 4-(4-bromofenil)biciclo[2,2,2]octane-1846/1045 carboxílico ácido e 4-(3-bromofenil)biciclo[2,2,2]octane-1 -carboxílico:
Uma mistura dos compostos do título foram preparados de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (1-{35 acetil-5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-imidazolidina-1-carbonil}-2metil-propil)-carbâmico. (638 mg, 94 %)
Figure BRPI1010795B1_D1733
4-(4-bromophenyl)bicydo[2.2.2]oGtane1-carboxylic add
1. Oxalyl Chloride
DMF (2 drops)
6h, rt, DCM
2. TMSCH2N2, Anh. DCM 0°C, 15 min then rt 2 days
Figure BRPI1010795B1_D1734
2-bromo-1-(4-(4-bromophenyl)bicydo[2.2.2]octan1-yl)ethanone
Figure BRPI1010795B1_D1735
Br
3. HBr/AcOH EtOAc, 0°C then rt, 1h
Figure BRPI1010795B1_D1736
Br
4-(3-bromophenyl)bicydo[2.2.2]octane1-carboxylic add
2-bromo-1 -(4-(3bromophenyl)bicydo[2.2.2]octan-1-yl)ethanone
Mistura de 2-bromo-1-(4-(4-bromofenil)biciclo[2,2,2]octan-1 il)etanona e 2-bromo-1 -(4-(3-bromofenil)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)etanona:
Uma mistura do composto do título foi preparada de acordo com o método empregado para preparar 2-bromo-1-{4-[3-(2-bromo-acetil)-fenóxi]fenil}-etanona.(290 mg, 43 %)
Figure BRPI1010795B1_D1737
Boc
Figure BRPI1010795B1_D1738
(S)-2-(2-(4-(4-bromophenyl)bicyclo[2.2.2]octan1-yl)-2-oxoethyl) 1-ferf-butyl pyrrolidine-1,2dicarboxylate
2-bromo-1-(4-(4-bromophenyl)bicyclo[2.2.2)octan-1-yl)ethanone
Br_y? TEA, ACN
0 rt, 18h
Br
2-bromo-1-(4-(3-bromophenyl)bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)ethanone +
Boc
Figure BRPI1010795B1_D1739
Br (S)-2-(2-(4-(3-bromophenyl)bicyclo[2.2.2]octan1-yl)-2-oxoethyl) 1-ferí-butyl pyrrolidine-1,2dicarboxylate +
Boc
Figure BRPI1010795B1_D1740
(S)-1 -(tert-butoxycarbonyl)pyiTolidine-2-carboxylic add
Mistura de (S)-2-(2-(4-(4-bromofenil)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)-215 oxoetil) 1-terc-butila pirrolidina-1,2-dicarboxilato e (S)-2-(2-(4-(3bromofenil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-2-oxoetil) 1-terc-butila pirrolidina-1,2dicarboxilato:
Uma mistura de compostos do título foram preparados de acordo com o método empregado para preparar 2-terc-butila éster 2-aza847/1045 biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico ácido 3-(2-{9-[2-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-5,7-di-hidro-dibenzo[c,e]oxepin-3-il}-2-oxoetil) éster. (365 mg, 94 %).
Boc
Figure BRPI1010795B1_D1741
Figure BRPI1010795B1_D1742
(S)-2-(2-(4-(4-bromophenyl)bicyclo[2.2.2]octan1-yl)-2-oxoethyl) 1-ferf-butyl pyrrolidine-1,2dicarboxylate
NH4OAc (S)-ferf-butyl 2-(5-(4-(4bromophenyl)bicydo[22.2]octan-1-yl)-1Himidazol-2-yl)pyrrolidine-1 -carboxylate
Figure BRPI1010795B1_D1743
Br
Toluene, reflux 18h (S)-2-(2-(443-bromophenyl)bicydo[22.2]octan1-yl)-2-oxoethyl) 1-ferf-butyl pyrrolidine-1,2dicarboxylate
Figure BRPI1010795B1_D1744
(SHerFbutyl 2-(5-(4-(3bromophenyl)bicyclo[2.22)octan-1-yl)-1Himidazol-2-yl)pyrrolidÍne-1 -carboxylate
Mistura de 2-(5-(4-(4-bromofenil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1Himidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila e 2-(5-(4-(3bromofenil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila:
Uma mistura de compostos do título foram preparados de acordo com o método empregado para preparar (S)-1-((S)-6-(5-(4-bromofenil)-1Himidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metila. (298 mg, 85 %).
Figure BRPI1010795B1_D1745
(S)-ferf-butyl 2-(5-(4-(4bromophenyl)bicydo[2.22]octan-1-yl)-1Himidazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylate
Figure BRPI1010795B1_D1746
Figure BRPI1010795B1_D1747
Figure BRPI1010795B1_D1748
(^-ferf-butyl 2-(5-(4-(4-(2-((S)-1-(ferfbutoxycart)onyl)pyrrolidin-2-yl)-1 H-imidazok 5-yl)bicydo[22.2]octan-1 -yl)phenyl)-1 Himidazoí-2-yl)pyrrolidine-1 -carboxylate
1)
Q z° B-B d o
Pd(dppf)CI2 KOAc, 90eC, 18h
1,4-Dioxane
Figure BRPI1010795B1_D1749
2) Pd(PPh3)4
2M K2CO3 DMSO, 100°C,4h (SHert-butyl 2-(5-(4-(3bromophenyl)bicydo[2.2.2}c>ctan-1-yl)-1 Himidazol-2-yl)pyrrdidine-1 -cartxaylate
Figure BRPI1010795B1_D1750
Figure BRPI1010795B1_D1751
(S)-ferf-butyl 2-(5-(344-(2-((5)-1-(ferfbutoxycarbonyi)pyrrolidir>-2-yi)-1 H-imidazol5-yljbicydo[222]octan-1-yl)phenyl)-1Himidazol-2-yl)pynOlidine-1-carboxylate (S)-ferf-butyl 2-(5-bromo-1H-imidazol2-yl)pyrrolidine-1 -carboxylate
Mistura de 2-(5-(4-(4-(2-((S)-1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)15 1H-imidazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1848/1045 carboxilato de (S)-terc-butila e 2-(5-(3-(4-(2-((S)-1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)fen il)-1 Himidazol-2-il)pirrolidina-1 -carboxilato de(S)-ferc-butila.
Uma mistura de compostos do título foram preparados de acordo com o método empregado para preparar 2-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)1 H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1 -carboxilato de (S)terc-butila. (287 mg, 73 %).
Figure BRPI1010795B1_D1752
Figure BRPI1010795B1_D1753
2-((S)-pyrrolidin-2-yl)-5-(4-(4-(2-((S)-pyrrolidin·
2-y l)-1 H-imidazo!-5-yl)t>icydo[2.22]octan-1 yí)phenyl)-1H-imídazole tetrahydrochloride (S)-terf-butyl 2-(5-(4-(4-(2-((S)-1 -(ferí-birtoxycart>onyl)pyrrolidin-2-yl)1H-ímidazo!-5-yl)bicydo[2.2.2)octan-1-yl)phenyl)-1H4midazol-2yl)pyrrolidine-1-carboxylate
Figure BRPI1010795B1_D1754
(S)-tert-butyl 2-(5-(3-(4-(2-((5)-1 -(tert-birtoxycarbonyl)pyrTOlidin2-yl)-1 H-imidazol-5-yl)bicyclo[2.2.2]octan-1 -yl)phenyl)-1 Himidazol-2-yl)pyrrolídÍne-1 -carboxylate
4N HCI/Dioxane
THF
Figure BRPI1010795B1_D1755
2-((S)-pyíTOlidin-2-yl)-5-(3-(4-(2-((S)-pyíTOÍidin-2-yl)1 H-imidazo!-5-yl)bicyclo[2.2.2]octan-1 -yl)phenyl)-1 Himidazole tetrahydrochloride
Legenda: 2-(5-(4-(4-2-((S)-1 -(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5i I) biciclo[2.2.2]octan-1 -i l)fen i I)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1 -carboxilato de (S)-terc-butila; HCI a 4N / Dioxano; tetracloridrato de 2-((S)-pirrolidin-2-il)-5(4-(4-(2-((S)-pi rro lid in-2-i I)-1 H-imidazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)fenil)-1 Himidazol; 2-(5-3-(4-(2-((S)-1 -(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5il)biciclo[2.2.2]octan-1 -i l)fen il)-1 H-im idazo l-2-i I) pi rrolid in a-1 -carboxilato de (S)-terc-butila; tetracloridrato de 2-((S)-pirrolidin-2-il)-5-(3-(4-(2-((S)-pirrolidin2-il)-1H-imidazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)fenil-1H-imidazol.
Mistura de tetracloridrato de 2-((S)-pirrolidin-2-il)-5-(4-(4-(2-((S)pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)fenil)-1 H-imidazol e tetracloridrato de 2-((S)-pirrolidin-2-il)-5-(3-(4-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 Himidazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)fenil)-1 H-imidazol.
Uma mistura dos compostos do título foi preparada de acordo com o método empregado para preparar cloridrato de 4-oxopirrolidina-2carboxilato de (S)-benzila.
849/1045
Figure BRPI1010795B1_D1756
(S)-2-(methoxycaibonylamino)3-methylbulanoic acid
Figure BRPI1010795B1_D1757
(S>1-((S}-2-{5-{4-(4-(2-((S)-1-((S0“2-(methoxycarbonylamíno)-3methylbu1anoyf)pyrTolidin-2-yl)-1 H-imidazol-5yl)pheny1)bícydo[2.2.2)octan-1-yl)-1H-imidazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-3methyH-oxobutan-2-yícarbamic add methy! ester
Figure BRPI1010795B1_D1758
24(S)^ynOlidÍn-2-y!)-5-(4-(4-(2-((S)-pyrrolidin-2-yl)-1H-4rnidazol-5yl)bjcydo[22.2]octan-1-yl)phenyl)-1H4midazole tetrahydrochloride
EDC.HCI, HOBt NMM, DMF
0’C to rt, 4h
Figure BRPI1010795B1_D1759
2-((S)-pyrrolidin-2-yl)-5-(3-(4-{2-((S)-pyrrolidin-2-yl)-1H-ÍmÍdazol-5yl)bicydo(2.2.2}octan-l-yl)phenyl)-1H-imidazole tetrahydrochloride
Legenda: Ácido (S)-2-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico; Metil éster
Figure BRPI1010795B1_D1760
(S)-1-((S)-2-(5-(4-(3-(2-((S>1-((S)-2(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl)pyrrolidÍn2-y!)-1H-imidazol-5-yt)phenyl)bicyck>[2.2.2jo<dan-1-yl)1H-imidazd-2-yi)pyrTolidin-1-yl)-3-methyl-1-oxobutan2-ylcarbamic add methyl ester de ácido (S)-1 -((S)-2-(5-(4-(4-(2-((S)-1 -((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metil butan oi I) p i rro I id i η-2-i I)-1 H-imidazol-5-il)fenil)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)-1 Himidazol-2-i l)pirrolid in-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbâmico; 0°C à temperatura ambiente, 4 horas; tetracloridrato de 2-((S)-pirrolidin-2-il)-5-(4{4-92-((S)-p i rrol id i η-2-il)-1 H-imidazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1 -il)fenil)-1 Himidazol; meltil éster de ácido (S)-1-((S)-2-(5-(4-(3-(2-((S)-2— (metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5)fenil)biciclo[2.2.2]octan-1 -i I)-1 H-im idazol-2-il) p irrolid i n-1 -il)-3-metil-1 oxobutan-2-ilcarbâmico; tetracloridrato de 2-((-pirrolidin-2-il)-5-(3-(4-2-((S) pi rrol id i η-2-i I)-1 H-imidazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1 -il)fenil)-1 H-imidazol.
Metil éster de ácido (S)-1-((S)-2-(5-(4-(4-(2-((S)-1-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)fenil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1 oxobutan-2-ilcarbâmico:
O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(difluorometóxi)-2-(metoxicarbonilamino)butanoil)-2azabiciclo[2,2,1]heptan-34l)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbâmico e separado de metil éster de ácido (S)-1-((S)-2-(5-(4-(3-(2-((S)-1-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5850/1045 il)fenil)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il)-3-meti I-1 oxobutan-2-ilcarbâmico por HPLG preparativa. (41 mg, 23 %) 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,01 - 6,95 (m, 1H), 5,17 - 5,11 (m, 2H), 4,24 - 4,19 (m, 2H), 4,00 - 3,96 (m, 2H), 3,88 - 3,81 (m, 2H), 3,64 (s, 5H), 3,54 - 3,48 (m, 1H), 2,34 - 1,96 (m, 10H), 1,91 (brs, 12H), 1,01 - 0,88 (m, 12H). MS (ESI) m/z 772,56 [M + H]+.
Metil éster de ácido (S)-1-((S)-2-(5-(4-(3-(2-((S)-1-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)fenil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilcarbâmico:
O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(difluorometóxi)-2-(metoxicarbonilamino)butanoil)-2azabiciclo[2,2,1 ]heptan-3-il)-1 H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbâmico e separado de metil éster de ácido (S)-1-((S)-2-(5-(4-(4-(2-((S)-1-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)fenil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il)-3-metil-1 oxobutan-2-ilcarbâmico por HPLC preparativa. (54 mg, 30 %). 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 7,66 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 3H), 7,01 - 6,95 (m, 1H), 5,17 - 5,11 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 2H), 3,99 - 3,94 (m, 2H), 3,89 - 3,81 (m, 2H), 3,64 (s, 5H), 3,57 - 3,45 (m, 1H), 2,34 - 1,88 (m, 22H), 1,02 - 0,89 (m, 12H). MS (ESI) m/z 772,96 [M + H]+.
Exemplo GR
Figure BRPI1010795B1_D1761
methyl (S)-3-methyl-1 -ox>14(S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S,5R)-5pheny Ipy rrolidin-2-y l)-l H-imidazol-5-yl)phenyl)naphthalen-2-yl)-1 Himidazol-2-yl)pyrrolidin>1 -yl)butan-2-ylcarbamate tetrahydrochloride
Figure BRPI1010795B1_D1762
EDC.HCI, HOBt NMM, DMF
0eC to rt, 4h
Figure BRPI1010795B1_D1763
(S)-1 -((S)-2-(5-(&-(4-(2-((2S,5R)-1-((S)-2(methoxycarbonylamino)propanoyl)-5-phenylpyrrolidin-2-yl)-1Himidazol-5-yl)phenyl)naphttialen-2-yl)-1 H-irnidazol-2-yl)pyrrolidin1-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcart)amic add methyl ester
Legenda: Tetracloridrato de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(6-4-(2-((2S, 5R)-5fenilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2851/1045 il)pirrolidin-1 -il)butan-2-ilcarbamato; metil éster de ácido (S)-1-((S)-2-(5-(6-(4(2-((2S,5R)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)propanoil)-5-fenilpirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilcarbâmico.
Metil éster de ácido (S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S,5R)-1-((S)-2(metoxicarbonilamino)propanoil)-5-fenilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbâmico.
O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(difluorometóxi)-2-(metoxicarbonilamino)butanoil)-2azabiciclo[2,2,1 ]hepta η-3-i l)-1 H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbâmico.
1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 8,13 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,94 7,77 (m, 8H), 7,50 - 7,42 (m, 3H), 7,36 - 7,25 (m, 2H), 7,17 - 6,99 (m, 2H), 5,49 - 5,36 (m, 2H), 5,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,21 (m, 2H), 4,04
3,99 (m, 1HN, 3,93 - 3,87 (m, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,66 (s, 4H), 2,68 - 2,48 (m,
2H), 2,39 - 2,20 (m, 4H), 2,11 - 2,03 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,04
0,96 (m, 4H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,70 (d, J = 6,8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z
837,92 [M + H]+.
Exemplo GS
Figure BRPI1010795B1_D1764
O OH TEA, DMAP
Hydroxy-phenyl-acetic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1765
LiOH
Figure BRPI1010795B1_D1766
N/
Dimethylcarbamoyloxyphenyl-acetic acid
Dimethylcarbamoyloxy-phenylacetic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1767
2-{S-[4—(6-(2-(1 -(2~Methoxycart>or»ylamino-3-methyi-butyryl)py rrolidin-2-yl)-3 Z-/-»m»dazol-4-yl}-naphthaler»-2-yl>-pher>y 1)-1+/imidazol-2-yl}-pyrroiidine-1 -carboxylic acid tert-butyl estar
COMU
HCl
Figure BRPI1010795B1_D1768
(1 -(2-( 5-(6-(4 -(2-( 1-(2-Dimethy Ica rbamoyloxy-2-phertyl-acetyl)-pyrroHdÍn2-yl]-3/*y-imida2tol-4-yl}-phenyl)-naphthaler»-2-yl]-1 /-/-imidazol-2-yl}pyrrolidine-1 -cart>onyl)-2-methyl-propyÍ]-carbamic acid methyl ester
Legenda das figuras acima: metil éster de ácido hidróxi-fenil-acético; metil éster de ácido dimetilcarbamoilóxi-fenil-acético; ácido dimetilcarbamoilóxi fenil-acético; ter-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino852/1045
3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2dimetilcarbamoilóxi-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il} -pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]- carbâmico.
Ácido dimetilcarbamoilóxi-fenil-acético: A metil éster de ácido hidroxil-fenil-acético (500 mg) em THF (10 mL) foram adicionados cloreto de dimetilcarbamoíla (304 μΙ), TEA (503 μΙ), e DMAP (37 mg). Após agitação durante durante a noite em temperatura ambiente, a mistura foi apreendida em acetato de etila (150 mL). A fase orgânica foi lavada com HCI a 1 N (1 x 100 mL) e bicarbonato de sódio saturado (1 x 100 mL), e secada sobre sulfato de sódio. Após o solvente ser removido, o sólido resultante foi dissolvido em THF (6 mL). À solução foi adicionado LiOH a 2 M (3 mL). Após agitação durante 90 minutos em temperatura ambiente, a mistura reacional foi acidificada com HCI a 2 N (3,2 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer ácido dimetilcarbamoilóxifenil-acético (561 mg, 83 %) como um sólido não totalmente branco.
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-dimetilcarbamoilóxi-2fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: A terc-butil éster de ácido 2{5-[4-(6-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (40 mg) em metanol (0,5 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (0,5 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina bruta. À amina bruta em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (14 μΙ). Após todo o material dissolver-se, ácido dimetilcarbamoilóxifenil-acético (12 mg) e hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etóxi-2oxoetilidenaminoóxi)dimetilamino-morfolino-carbênio (COMU, 23 mg) foram adicionados. Após agitação durante 30 minutos. A reação foi purificada por uma HPLC preparativa (10-60 % MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer o produto título (22 mg, 48 %). 1H RMN (MeOH-d4,
853/1045
400 MHz) δ: 8,22-8,05 (m, 2H), 7,92-7,69 (m, 9H), 7,56-7,44 (m, 6H), 6,085,92 (d, 1H), 5,27-5,20 (m, 2H), 4,28-4,24 (m, 1H), 4,13-4,00 (m, 2H), 3,90-
3,68 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,45-3,38 (m, 2H), 2,92-2,90 (m, 6H), 2,47-1,96 (m, 10H), 1,05-0,91 (m, 6H); MS (ESI) m/z 837,3 [M + H]+.
Exemplo GT
Figure BRPI1010795B1_D1769
Hydroxy-phenyl-acetic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1770
1 0Λ ——- O OÁ
TEA, DMAP \i.
Figure BRPI1010795B1_D1771
LiOH
Figure BRPI1010795B1_D1772
Dimethylcarbamoyloxyphenyl-acetic acid /
Dimethylcarbamoyloxy-phenylacetic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1773
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-Dimethylcarbamoyloxy-2-phenyl-acetyl)-pyrrolidin2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamicacid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido hidróxi-fenil-acético; metil éster de ácido dimetilcarbamoilóxi-fenil-acético; ácido dimetilcarbamoilóxi-fenil-acético; tercbutil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2dimetilcarbamoilóxi-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico.
metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-Dimetilcarbamoilóxi-2fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para metil éster de ácido [1(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-dimetilcarbamoilóxi-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil854/1045 propilj-carbâmico (Exemplo 6), (20 mg, 43 %). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) δ: 8,21-8,04 (m, 2H), 7,93-7,89 (m, 3H), 7,81-7,68 (m, 5H), 7,53-7,41 (m, 7H), 6,10-5,78 (d, 1H), 5,28-5,21 (m, 2H), 4,284,26 (m, 1H), 4,03-3,81 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,62-3,45 (m, 2H), 2,92-2,85 (m, 6H), 2,42-1,90 (m, 10H), 5 1,01-0,89 (m, 6H); MS (ESI) m/z 837,5 [M + H]+.
Exemplo GU
Figure BRPI1010795B1_D1774
[2-Methyl-1-(6-{5-[4-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1 Himidazol-2-yl}-5-aza-spiroÍ2.4]heptane-5carbonyO-propylJ-carbamic acid methyl ester O
Figure BRPI1010795B1_D1775
Pd(PPh3)4, K2CO3 dme/h2o
2-[5-(G-Bromo-naphthalen-2-yl)-1 Himidazol-2-yl]-4-cyano-pyrrolidine-1 carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1776
4-Cyano-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-f>-aza-spiro[2.4]hept-S-yl]-3/-/-imidazol-4-yl}— phenyl)naphthaler»-2-yl]-1 H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1 -carboxylic
HCI, dioxane/DCM acid íe/Y-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1777
' N
HO
Figure BRPI1010795B1_D1778
NHCO2Me
2-Methoxycarbonylamino3-methyl-butyric acid EDC-HCI, HOBt, NMM DMF (1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-Cyano-pyrro1idin-2-yl)-3/-f-Ímidazol-4-yl]-naphthalen2-yl}-phenyl)-1 /rt-imidazol-2-yl]-5-aza-spÍro[2.4]heptane-5-carbonyI}-2methyl-propyl)-carbamíc acid methyl ester-tns-hydrochloride
Ό·^Ν'Η Í3N
Figure BRPI1010795B1_D1779
O [1-(6-{5-[4-(6-{2-[4-Cyano-1-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)pyrrolidin-2~yI]-3/7“Ímidazol-4-yl}~naphthalen-2-yl)-phenyl]-1 /-f-Ímidazol-2-yl}-5aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legenda: Metil éster de ácido [2-metil-1-(6-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2.4]heptano-5- carbonil)-propil]-carbâmico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen2-il)-1 H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico; HCI, dioxano/DCM; terc-butil éster de ácido 4-ciano-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-5-aza-espiro[2.4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-315 metil-butírico; metil éster-tris-cloridrato de ácido (1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-cianopirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2.4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[4-ciano-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2il]-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza855/1045 espiro[2.4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
terc-Butil éster de ácido 4-ciano-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico: metil éster de ácido [2-metil-1-(6-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 Himidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-propil]-carbâmico (997 mg, 1,91 mmol), terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-Bromo-naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico, Pd(PPh3)4 (184 mg, 0,159 mmol), e K2CO3 (2 M em H2O, 1,9 mL, 3,8 mmol) foram combinados em 1,2dimetoxietano (16 mL). A mistura reacional foi desgaseificada com borbulhamento N2 durante 10 minutos em seguida aquecida até o refluxo durante 3,5 h. Após aquecer, a mistura reacional foi resfriada para RT, diluída com EtOAc e lavada com H2O e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, em seguida filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna de sílica 0 % a 100 % (10 % MeOH/DCM)/EtOAc para produzir o composto do título (641 mg, 51 %).
(1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-Ciano-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2metil-propil)-carbâmico metil éster-tris-cloridrato de ácido: terc-butil éster de ácido 4-ciano-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-azaespiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carboxílico (639 mg, 0,816 mmol) foi dissolvido em DCM (8 mL) e 4,0 M HCI em dioxano (2 mL, 8 mmols) foi adicionado. Após agitação durante 37 min, o sólido foi filtrado e enxaguado com EtOAc, fornecendo o composto do título (597 mg, 92 %).
metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[4-ciano-1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metilpropil]-carbâmico: ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (40 mg,
0,227 mmol) EDC-HCI (44 mg, 0,227 mmol) e HOBt (32 mg, 0,237 mmol) foram combinados em DMF (2 mL) e agitados durante 20 min em RT. Metil éster-tris-cloridrato de ácido (1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-ciano-pirrolidin-2-il)-3H856/1045 imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (150 mg, 0,189 mg) foi adicionado, a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e NMM (0,104 mL, 0,947 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 1,5 h, a mistura reacional foi aquecida para RT. 30 min depois, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCOs, em seguida 1:1 de salmoura/NaOH a 5M. A fase orgânica foi secada sobre
MgSO4, em seguida filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (18 mg, 11 %). MS (ESI) mlz 840 [M + H]+.
Exemplo GV
Figure BRPI1010795B1_D1780
(1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-Cyano-pyrrolidin-2-yl)-3/-Aimidazol-4-yl]-naphthalen2-yl}-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamicacid methyl ester-frrs-hydrochloride o
ΗΟ'^ν^
KlHCO2Me
2-Methoxycarbonylaminobutyric acid
EDC-HCI, HOBt, NMM ’ DMF
Figure BRPI1010795B1_D1781
[1-(6-{5-[4-(6-{2-[4-Cyano-1-(2-methoxycart>onylamino-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl)-2methyl-propylj-carbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster-tris-cloridrato de ácido (1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-cianopirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2.4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; ácido 2 metoxicarbonilamino-butírico; metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[4-Ciano
1-(2-metoxicarbonilamino-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil] carbâmico;
Metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[4-ciano-1-(2metoxicarbonilamino-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico: ácido 2-metoxicarbonilamino-butírico (37 mg, 0,227 mmol), EDC857/1045
HCI (44 mg, 0,227 mmol) e HOBt (32 mg, 0,237 mmol) foram combinados em DMF (2 mL) e agitados durante 20 min em RT. Metil éster-tris-cloridrato de ácido (1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-ciano-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (150 mg, 0,189 mg) foi adicionado, a mistura reacional foi resfriada para 0 C e NMM (0,104 mL, 0,947 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 1,5 h, a mistura reacional foi aquecida para RT. 30 min depois, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3, em seguida 1:1 de salmoura/NaOH a 5M. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, em seguida filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (85 mg, 54 %). MS (ESI) m/z 826 [M + H]+.
Exemplo GW
o
3HCI ÇN NHCO2Me
>' Ύ°Ν-ν- 2-Methoxycarbor>ylamino-3,3-
dimethyl-butyric acid
EDC-HCI, HOBt, NMM DMF
(1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-Cyano-pyrrolidin-2-yl)-3/-/-imidazol-4-yl]-naphthalen2-ylJ-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester-tris-hydrochloride
O xAn'H PN
Figure BRPI1010795B1_D1782
O [1-(4-Cyano-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-azaspiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1 H-imidazol-2-yl}pyrrolidine-1-carbonyl)-2,2-dimethyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legenda: Metil éster-tris-cloridrato de ácido (1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-cianopirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2.4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; Ácido 2metoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico; Metil éster de ácido [1-(4-ciano-2{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1carbonil)-2,2-dimetil-propil]-carbâmico;
Metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2,2-dimetilpropilj-carbâmico: ácido 2-metoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico (37 mg,
858/1045
0,227 mmol), EDC-HCI (44 mg, 0,227 mmol) e HOBt (32 mg, 0,237 mmol) foram combinados em DMF (2 mL) e agitados durante 20 min em RT. Metil éster-tris-cloridrato de ácido (1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-ciano-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-55 carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (150 mg, 0,189 mg) foi adicionado, a mistura reacional foi resfriada para 0 Ce NMM (0,104 mL, 0,947 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 1,5 h, a mistura reacional foi aquecida para RT. 30 min depois, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3, em seguida 1:1 de salmoura/NaOH a 5 Μ. A fase orgânica foi secada sobre 10 MgSO4, em seguida filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (77 mg, 48 %). MS (ESI) m/z 855 [M + H]+.
Exemplo GX
NC''
Figure BRPI1010795B1_D1783
D/s(pinnacolato)diboron, Pd(dppf)2CI2, KOAc
2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1/-/-imidazo!2-ylJ—4-cyano-pyrrolidine-1 carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1784
Figure BRPI1010795B1_D1785
4- Cyano-2-(5-[4-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaboroian-2-yl)-phenyl]-1 M-imidazol-2ylj-pyrrolidíne-l-carboxylic acid tert-butyl ester (1-{©-[5-(S-Bromo-naphthalen-2-yl)-1 /-/-imidazol2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Pd(PPh3)4, K2CO3 dme/h2o
Figure BRPI1010795B1_D1786
HCI, dioxane/DCfV^
4—Cyano-2-£5-[4-(6-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-bcityryl)5-aza-spiro[2.4]hept-©-yl]-3t-/-imidazol-4-yl}—naphthalen-2-yl)-phenylj1/-f-imídazol-2-yl}~pyrrolÍdÍne-1-carboxylic acid tert-butyl ester
O
Figure BRPI1010795B1_D1787
----------ÃHCO2Me
NHCO Me 2-Methoxycarbonylamino2 _________butyric acid_______ NC EDC-HCI, HOBt, NMM (-1_{©_[5-(6-{4-[2-(4—Cyano-pyrrolidin-2~yl)-3/-/-imidazol-4-yl]-phenyl}- DMF naphthalen-2-yl)-1 A7-imidazol-2-yr|-5-aza-sprro[2.4]heptane-5-carbonyl}— 2methyl-propylj-carbamic acid methyl ester fns-hydrochloride
O
Figure BRPI1010795B1_D1788
[1-(6-{5-[S-(4—<2-[4-Cyano-1 -(2-methoxycart>onylamino-butyryl)-pyrrolÍdin-2-yi]3/-/-imidazol-4-yQ-phenyl)-naphthalen-2-yl]-'l Ay-imidazol-2-yl}-5-azaspiro[2.4]heptane-5-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legenda: Bis(pinacolato)diboro; terc-butil-éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 4ciano-2-[5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2il}-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-bromo-naftalen-2859/1045 il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico; terc-butil éster de ácido 4-ciano-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico; metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2.4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; HCI, dioxano / DCM; terc-butil éster de ácido 4-ciano-2-{5-[4-(6-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2.4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2metoxicarbonilamino-butírico; metil éster tris-cloridrato de ácido (1-{6-[5-(6{4-[2-(4-ciano-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil]-naftalen-2-il)-1H-imidazol2-il]-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[4-ciano-1-(2-metoxicarbonilamino-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-5-azaespiro[2.4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
terc-butil éster de ácido 4-ciano-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico: tercbutil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-
1-carboxílico (2,895 g, 6,94 mmols), bis(pinacolato)dibóro (2,64 g, 10,41 mmols), Pd(dppf)2CI2 (254 mg, 0,347 mmol) e KOAc (2,04 g, 20,82 mmols) foram combinados em dioxano e desgaseificados durante 12 min com borbulhamento de N2. A mistura reacional foi em seguida agitada a 90 °C durante 18 h, resfriada para RT e diluída com EtOAc. A mistura orgânica foi lavada com NaHCOa aquoso saturado e salmoura antes de ser secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (50 % a 100 % de EtOAc/Hex) para fornecer o composto do título (1,56 g, 48 %).
terc-butil éster de ácido 4-ciano-2-{5-[4-(6-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido 4-ciano-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (0,990 g, 2,13 mmol), metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-
860/1045 espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (1,007 g, 1,92 mmol), Pd(PPh3)4 (222 mg, 0,192 mmol) e K2CO3 (2,0 M em H2O, 2,1 mL,
4,2 mmols) foram combinados em 1,2-dimetoximetano. A mistura foi desgaseificada durante 10 min com borbulhamento de N2 em seguida aquecida ao refluxo durante 4 h em seguida resfriada. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura antes de ser secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (EtOAc, em seguida 2 % de MeOH/DCM, em seguida 4 % de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (1,028 g, 68 %).
tris-cloridrato de metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-{4-[2-(4-cianopirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-cárbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Uma solução de terc-butil éster de ácido 4-ciano-2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]1 H-imidazol-2-ilJ-pirrolidina-l -carboxílico (1,000g, 1,28 mmol) em DCM (16 mL) foi tratada com HCl (4,0 M em dioxano, 3,2 mL, 12,8 mmols). Após 2,5 h, o sólido foi filtrado e enxaguado com EtOAc para fornecer o composto do título (1,004g, 99%).
metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[4-ciano-1-(2metoxicarbonilamino-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico: ácido 2-2-metoxicarbonilamino-butírico (37 mg, 0,227 mmol), EDC-HCI (44 mg, 0,227 mmol) e HOBt (32 mg, 0,237 mmol) foram combinados em DMF (2 mL) e agitados durante 20 min em RT. Triscloridrato de metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-{4-[2-(4-ciano-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-fenil}-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (150 mg, 0,189 mg) foi adicionado, a mistura reacional foi resfriada para 0 “Ce NMM (0,104 mL, 0,947 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 1,5 h, a mistura reacional foi aquecida para RT. 30 min depois, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3, em seguida salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, em seguida filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (78 mg, 49 %). MS (ESI) m/z 826 [M + H]+.
861/1045
Exemplo GY
Figure BRPI1010795B1_D1789
NHCO2Me
NHC02Me 2-Methoxycarbonylaminoz 3,3-dimethyl-butyric acid NC EDC-HCI, HOBt, NMM ’ (1-{6-[5-(6-{4-[2-(4-Cyano-pyrrolidin-2-yl)-3H-imidazoI-4-yl]-phenyl}- DMF naphthalen-2-yl)-1/-/-imidazol-2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5<iarbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester tr/s-hydrochloride
Figure BRPI1010795B1_D1790
[1-(4-Cyano-2-(5-[4-(6-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-azaspiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol^4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazo!-2yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2,2-dimethyÍ-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legenda: Metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[4-(6-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2,2-dimetilpropilj-carbâmico; tris-cloridrato de metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-{4-[2-(4ciano-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; ácido 2metoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico.
metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[4-(6-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2,2-dimetilpropilj-carbâmico: ácido 2-metoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico (43 mg, 0,227 mmol), EDC-HCI (44 mg, 0,227 mmol) e HOBt (32 mg, 0,237 mmol) foram combinados em DMF (2 mL) e agitados durante 20 min em RT. Triscloridrato de metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-{4-[2-(4-ciano-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-fenil}-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (150 mg, 0,189 mg) foi adicionado, a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e NMM (0,104 mL, 0,947 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 20, a mistura reacional foi aquecida para RT.
862/1045 min depois, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3, em seguida salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, em seguida filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (73 mg, 45 %). MS (ESI) m/z 854 [M + H]+.
Exemplo GZ
BoeO ^ÇNy^~OMe
BH3-SMe2, NaOH, H2O2
THF
4-Methylene-pyrrolidine1,2-dicarboxylic acid 1-fertbutyl ester 2-methyl ester
1. LiOH, H2O/MeOH
Mel, AgOTf, 2,6-di-fert-butylBOCO t,u-ui-lwl-umyr N>-^s'OMe 4-methylpyridine
HO—
4-Hydroxymethyl-pyrrolidine1,2-dicarboxylic acid 1-fertbutyl ester 2-methyl ester
DCM
MeO—
4-Methoxymethyl-pyrrolidine1,2-dicarboxylic acid 1 -tertbuty! ester 2-methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1791
Br NH4OAc
PhMe
2. 2,4'-dibromoacetophenone, MeO triethylamine, MeCN Λ Λ „
4-Methoxymethyl-pyrrolidine-1,2dicarboxylic acid 2-(2-(4-bromo-phenyl)2-oxo-ethyl] ester 1-tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1792
MeO—''
2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol2-yl]-4-methoxymethyl-pyrroltdine1-carboxylic acid fert-butyl ester
1. HCI, dioxane/DCM ' ----------------------------------------------------------------------------------------------------2. HATU, DIPEA, DMF
Figure BRPI1010795B1_D1793
OH
NHCO2Me 2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D1794
b/s(pinnacolato)diboron, Pd(dppf)2CI2, KOAc (1 -Ç2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imidazol-2-yl]4-methoxymethyl-pyrrolidine-1-carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1795
O
Figure BRPI1010795B1_D1796
[1-(4-Methoxymethyl-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1 H-imidazol-2-ylJ-pyrrolidine1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
O
-οΛμ-η (1-{6-[5-(6-Bromo-naphthalen-2-yl)-1 H-imidazol2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Pd(PPh3)4,
K2CO3
H2O, DME
Figure BRPI1010795B1_D1797
MeO”''
Η-Νγ°^
Ο [1-(2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-azaspiro[2.4]hept-6-yl)-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl)-1H-imidazol-2-yl}-4methoxymethyl-pyrrolidine-1-carbonyI)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legendas: 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-metileno-pirrolidina1,2-dicarboxílico; 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-hidroximetilpirrolidina-1,2-dicarboxílico; 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina; 2-metil éster de 10 1-terc-butil éster de ácido 4-metoximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico;
2,4'dibromoacetofenona; trietilamina; 1-terc-butil éster de 2-[2-(4-bromofenil)-2-oxo-etíl] éster de ácido 4-metoximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-metoximetilpirrolidina-1-carboxílico; dioxano; bis(pinacolato)diboro; ácido 215 metoxicarbonilamino-3-metil-butírico;
863/1045 metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-
3- metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]1H-imidazol-2-il}-4-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico
2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-hidroximetilpirrolidina-1,2-dicarboxílico: 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4métileno-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (4,48 g, 19,71 mmols) foi dissolvido em THF (100 mL) e a solução agitada foi resfriada para 0 °C. Complexo de borano-dimetilsulfeto (1,9 mL, 19,7 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada aquecer para RT o/n. Após 16 h, água foi adicionada gota a gota até nenhum borbulhamento ser observado. A mistura agitada foi em seguida resfriada para 0 °C. NaOH aquoso (5M em H2O, 5,3 mL, 26,6 mmols), em seguida H2O2 (30 % peso em H2O, 6,0 mL, 58,5 mmols) foram adicionados gota a gota. A reação foi em seguida aquecida para 50 °C. Após 30 min, a mistura foi diluída com etil éter e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (25 % a 75 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto do título (2,08 g, 41 %).
2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-metoximetilpirrolidina-1,2-dicarboxílico: 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4hidroximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (861 mg, 3,32 mmols) foi dissolvido em DCM (6,6 mL) em seguida 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina (1,023 g, 4,98 mmols) e AgOTf (938 mg, 3,65 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi resfriada para 0 °C e iodometano (0,25 mL, 3,98 mmols) foi adicionado. Após 4 min, a mistura reacional foi diluída com DCM e isto foi filtrado sobre elita. O filtrado foi concentrado para um resíduo que foi dissolvido em dietil éter. A solução orgânica foi lavada com 10 % de HCI e salmoura, em seguida secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (20 % a 80 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto do título (479 mg, 53 %).
1-terc-butil éster de 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil] éster de ácido
4- metoximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico: 2-metil éster de 1-terc-butil éster
864/1045 de ácido 4-metoximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (461 mg, 1,68 mmol) foi dissolvido em MeOH (17 mL) e LiOH (1 M em H2O, 8,5 mL, 8,5 mmols) foi adicionado. Após agitar em RT durante 5 horas, o MeOH foi removido sob pressão reduzida. A solução aquosa foi vertida em um funil separatório, diluída com HCl a 1 M (9 mL, 9 mmols) e extraída com DCM (3x). Os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em MeCN (17 mL) e tratado com 2,4'dibromoacetofenona (514 mg, 1,85 mmol), e trietilamina (0,258 mL, 1,85 mmol). Após agitação durante 2 h, o solvente foi removido e o sólido foi suspenso em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura em seguida secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (15 % a 35 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto do título (746 mg, 97 %).
terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4metoximetil-pirrolidina-1-carboxílico: 1-terc-butil éster de 2-[2-(4-bromo-fenil)2-oxo-etil] éster de ácido 4-metoximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (746 mg, 1,63 mmol) foi dissolvido em PhMe (16 mL) e tratado com NH4OAc (2,52 g, 32,7 mmols). A mistura agitada foi refluxada durante 19 h em seguida resfriada para RT e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura em seguida secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (35 % a 65 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto do título (334 mg, 47 %).
metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4metoximetil-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-metoximetil-pirrolidina-1carboxílico (334 mg, 0,765 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) e tratado com HCl (4,0M em dioxano, 0,960 mL, 3,83 mmol). Após 2,5 h, a solução foi concentrada e o resíduo foi tratado com ácido 2-metoxicarbonilamino-3metil-butírico (146 mg, 0,832 mmol) e HATU (316 mg, 0,832 mmol). Os sólidos foram suspensos em DMF (4 mL) e a mistura reacional foi resfriada
865/1045 para 0 °C antes de trietilamina (0,67 mL, 3,83 mmol) ser adicionada de um modo gota a gota. Após 30 min, a mistura foi aquecida para RT. Após mais 1 h, ela foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. Em seguida isto foi secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (80 % a 100 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto do título (369 mg, 98 %).
metil éster de ácido [1-(4-metoximetil-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metilpropilj-carbâmico: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2il]-4-metoximetil-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (348 mg, 0,705 mmol), bis(pinacolato)diboro (269 mg, 1,06 mmol), Pd(dppf)2CI2 (52 mg, 0,0705 mmol) e KOAc (208 g, 2,12 mmols) foram combinados em dioxano e desgaseificados durante 12 min com borbulhamento de N2. A mistura reacional foi em seguida agitada a 90 °C durante 18 h, resfriada para RT e diluída com EtOAc. A mistura orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura antes de ser secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (80 % a 100 % de EtOAc/Hex) para fornecer o composto do título (297 mg, 78 %).
metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-
3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]1H-imidazol-2-il}-4-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico: metil éster de ácido [1-(4-metoximetil-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metilpropilj-carbâmico (132 mg, 0,244 mmol), metil éster de ácido (1-{6-[5-(6bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2metil-propil)-carbâmico (154 mg, 0,293 mmol), Pd(PPh3)4 (28 mg, 0,0244 mmol) e K2CO3 (2M em H2O, 0,488 mL, 0,976 mmol) foram combinados em 1,2-dimetoxietano (5 mL). A mistura foi desgaseificada com borbulhamento de N2 durante 12 min em seguida aquecida para 85 °C durante 4 h. Após resfriamento para RT, a mistura reacional foi diluída com EtOAc em seguida lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título (118 mg, 56 %). MS (ESI) mlz 859 [M + H]+.
866/1045
Exemplo HA
SEM Bo? Ν'Χ
Figure BRPI1010795B1_D1798
2-[5-(6~Bromo-naphthalen-2-yl)1 H-imidazol-2-ylj-pyrrolidine-1 carboxylic acid tert-butyl ester
2-[4-Ethynyl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolídine1-carboxylic acid terí-butyl ester
1. Pd(PPh3)4, Cul Et3N, DMF 2. TFA, DCM
MeO2C H
3. HATU, DIPEA, DMF = O
Figure BRPI1010795B1_D1799
NHCO2Me
Figure BRPI1010795B1_D1800
2-Methoxycarbonyiamino-3methyl-pentanoic acid (1-{2-[4-(6-{2-[1-(2-Methoxycart>onylamino-3-methyl-pentanoyl)-pyrrolidin2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2~ylethynyl)-1 H-ÍmÍdazol-2-yl]pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-butyl)-carbamíc acid methyl ester metil éster de ácido (1-{2-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-pentanoil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-iletinil)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-butil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[4-etinil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina1-carboxílico (192 mg, 0,490 mmol), terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (260 mg, 0,588 mmol), Pd(PPh3)4 (57 mg, 0,0490 mmol), Cul (19 mg, 0,0980 mmol) e Et3N (0,683 mL, 4,90 mmol) foram combinados em DMF (5 mL). A mistura reacional agitada foi desgaseificada durante 10 min, em seguida aquecida para 80 °C durante 3 h, após o que ela foi diluída com EtOAc, lavada com H2O e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (45 % a 75 % de EtOAc/Hex) para fornecer o composto de alquina de naftila (147 mg, 40 %). Este produto foi dissolvido em DCM (10 mL) e tratado com TFA (5 mL). Após agitação durante 20 h, a mistura foi concentrada. O resíduo foi de base livre em seguida tratado com ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilpentanoico (52 mg, 0,276 mmol), HATU (84 mg, 0,222 mmol) e DMF (2 mL). A mistura agitada foi resfriada para 0 °Ce DIPEA (0,160 mL, 0,923 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi deixada vir para RT lentamente o/n. Após 30 h, 6 gotas de NaOH a 5 M foram adicionadas e a mistura foi agitada durante 20 min, após o que ela foi diluída com EtOAc e lavada com LiOH a 1M e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (33 mg, 22 %). MS (ESI) mtz 765 [M + H]+.
867/1045
Exemplo HB
T * Et3N t
\=/ Λ „ HO2C N ^Br Boc MeCN
2-Bromo-1-(6- 4,4-Difluoro-pyrrolidinebromo-naphthalen- 1,2-dicarboxylic acid 12-yl)-ethanone fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1801
,4-Drfluoro-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2-[2-(6-bromo-naphthalen-2-yl)-2oxo-ethyl] ester 1-fert-butyl ester
NH4OAcr PhMe
F
Figure BRPI1010795B1_D1802
2-[5-(6-Bromo-naphthalen-2-yl)-1Himidazol-2-yl]-4,4-difluoro-pyrrolidine-1carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1803
1. Pd(PPh3)4, Cul Et3N, DMF 2. TFA, DCM
3. HATU, DIPEA, DMF
Figure BRPI1010795B1_D1804
NHCO2Me
2-[4-Ethynyl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol-2-yl]-pynrolidine1-carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1805
(1-{2-[4-(6-{2-[4,4-Difluoro-1-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)pyrrolidin-2-yi]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-ylethynyl)-1H-imidazol-2yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic add methyl ester
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid
1-terc-butil éster de 2-[2-(6-bromo-naftalen-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido 4,4-difluoro-pirrolidina-1,2-dicarboxílico: 2-bromo-1-(6-bromonaftalen-2-il)-etanona (1 g, 3,07 mmols) e 1-terc-butil éster de ácido 4,4difluoro-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (849 mg, 3,38 mmols) foram suspensos em MeCN (15 mL) e tratados com Et3N (0,45 mL, 3,22 mmols). Após agitar o/n, a mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc e lavado com água, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (0 % a 20 % de EtOAc/Hex) para fornecer o composto do título (1,27 g, 83 %).
terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1 H-imidazol2-il]-4,4-difluoro-pirrolidina-1-carboxílico: 1-terc-butil éster de 2-[2-(6-bromonaftalen-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido 4,4-difluoro-pirrolidina-1,2dicarboxílico (1,2 g, 2,41 mmols) foi tratado com NH4OAc (3,72 g, 96,4 mmols) e PhMe (48 mL). A mistura reacional foi refluxada com agitação
868/1045 durante 18 h. Após este período, ela foi resfriada para RT, diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. Filtração e concentração forneceram um resíduo cru que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (20 % a 60 % de EtOAc/Hex) para fornecer o composto do título (803 mg, 70 %).
metil éster de ácido (1-{2-[4-(6-{2-[4,4-difluoro-1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen2-iletinil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[4-etinil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (199 mg, 0,508 mmol), terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-íl]-4,4-difluoro-pirrolidina-1carboxílico (364 mg, 0,762 mmol), Pd(PPh3)4 (118 mg, 0,102 mmol), Cul (19 mg, 0,102 mmol) e trietilamina (0,71 mL, 5,08 mmols) foram suspensos em DMF (5 mL). A mistura reacional foi desgaseificada com borbulhamento de N2 em seguida aquecida para 80 °C durante 4 h. Seguindo este período, a mistura foi resfriada para RT, diluída com EtOAc e lavada com água, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (50 % a 100 % de EtOAc/Hex) para fornecer a alquina de naftila (284 mg, 71 %). Uma fração deste material (123 mg, 0,156 mg) foi dissolvida em EtOH (4 mL) e tratada com HCI conc.. A mistura reacional foi agitada ao refluxo durante 18 h. A solução foi em seguida concentrada. O resíduo resultante tratado com ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (60 mg, 0,343 mmol) e HATU (130 mg, 0,343 mmol), suspenso em DMF (3 mL) e resfriado para 0 ’C. DIPEA (0,272 mL, 1,56 mmol) foi adicionado gota a gota. Após agitação durante 4 h, NaOH (5M em H2O, 0,300 mL, 1,5 mmol) foi adicionado. Esta mistura foi agitada durante 3 h em seguida diluída com EtOAc e lavada com LiOH a 1 M (2x) em seguida salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi em seguida purificado por HPLC para produzir o composto do título (53 mg, 44 %). MS (ESI) m/z 773 [M + H]+. Exemplo HC
869/1045 ο
Figure BRPI1010795B1_D1806
(1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-Cyano-pyiTolidin-2-yl)-3H-imidazol-4-yl]-naphthalen2-yl}-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester-tris-hydrochloride
O
ÜHCO2Me
2-Methoxycarbonylamino3-methyl-pentanoic acid
HATU, DIPEA ' DMF
Figure BRPI1010795B1_D1807
[1-(4-Cyano-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-azaspiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-butyl]-carbamic acid methyl ester
Legendas: metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metÍI-butÍI]carbâmico; metil éster-tris-cloridrato de ácido (1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-cianopirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-pentanoico.
metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metii-butil]carbâmico: metil éster-tris-cloridrato de ácido (1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-cianopirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (148 mg, 0,187 mmol), (42 mg, 0,224 mmol) e HATU (78 mg, 0,206 mmol) foram combinados em DMF (2 mL) e resfriados para 0 °C. DIPEA (0,163 mL, 0,935 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi deixada aquecer para RT lentamente. Após 12 h, ela foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 aquoso saturado, em seguida salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (80 mg, 50 %). MS (ESI) m/z 854 [M + H]+.
870/1045
Exemplo HD
Figure BRPI1010795B1_D1808
4-Hydroxymethyl-pyrrolidine1,2-dicarboxylic acid 1-tertbutyl ester 2-methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1809
OMe
Difluoro-fluorosulfonylacetic acid, Cul ,F ----------- F~<
O
4-Difluoromethoxymethylpyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-ferf-butyl ester 2-methyl ester
MeCN
1. LiOH, H2O/MeOH
2. 2,4'-dibromoacetophenone, triethylamine, MeCN
Figure BRPI1010795B1_D1810
Br
NH4OAc
PhMe
F4
F 4-Difluoromethoxymethyl-pyrrolidine-1,2dicarboxylic acid 2-[2-(4-bromo-phenyl)2-oxo-ethyl] ester 1-ferf-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1811
2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2yl]-4-difluoromethoxymethyl-pyrrolidine1-carboxylic acid ferf-butyl ester
1. HCI, díoxane/DCM
2. HATU, DIPEA, DMF
Figure BRPI1010795B1_D1812
O
OH NHCO2Me 2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D1813
o-v (1-{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol2-yl]-4-difluoromethoxymethylpyrrolidine-1 -carbonyl}-2-methylpropyl)-carbamic acid methyl ester
Η-Υ O [2-Methyl-1-(2-(5-[4-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1 Himidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)propyl]-carbamic acid methyl ester
Pd(PPh3)4,
K2CO3
H2O, DME
O
-ΟΛΝΗ
Figure BRPI1010795B1_D1814
(1-{4-Difluoromethoxymethyl-2-[5-(4'-{2-[1-(2-methoxycarbonylamino-3methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-difluorometoximetil pirrolidina-1,2-dicarboxílico: 2-metil éster de terc-butil éster de ácido 45 hidroximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (584 mg, 2,25 mmol) e Cul (86 mg,
0,45 mmol) foram suspensos em MeCN (10 mL). A mistura reacional foi aquecida para 45 °C e ácido difluoro-fluorosulfonil-acético (0,465 mL, 4,5 mmol) foi adicionado gota a gota durante o curso de 30 min. A agitação foi continuada durante mais 3 horas, após o que a mistura reacional foi resfria10 da para RT e concentrada. O resíduo foi apreendido em EtOAc e lavado com
NaHCO3 aquoso saturado e salmoura em seguida secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (19 % a 40 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto título
871/1045 (394 mg, 57 %).
1-terc-butil éster de 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil] éster de ácido
4-difluorometoximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico: 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido (398 mg, 1,29 mmol) foi dissolvido em MeOH (8 mL) e LiOH (1 M em H2O, 2 mL, 2 mmol) foi adicionado. Após agitar em RT durante 5 horas, o MeOH foi removido sob pressão reduzida. A solução aquosa foi vertida em um funil separatório, diluída com HCl a 1 M (2 mL, 2 mmol) e extraída com DCM (3x). Os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em MeCN (4 mL) e tratado com 2,4'-dibromoacetofenona (200 mg, 0,719 mmol), e trietilamina (0,100 mL, 0,719 mmol). Após agitação durante 15 h, o solvente foi removido. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (10 % a 35 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto título (303 mg, 94 %).
terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4difluorometoximetil-pirrolidina-1-carboxílico: 1-terc-butil éster de 2-(2-(4bromo-fenil)-2-oxo-etil] éster de ácido 4-difluorometoximetil-pirrolidina-1,2dicarboxílico (303 mg, 0,615 mmol) foi dissolvido em PhMe (12 mL) e tratado com NH4OAc (948 mg, 12,3 mmol). A mistura agitada foi refluxada durante 23 h em seguida resfriada para RT e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura em seguida secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (25 % a 50 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto título (130 mg, 45 %).
metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4difluorometoximetil-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-difluorometoximetilpirrolidina-1-carboxílico foi dissolvido em DCM (4 mL) e tratado com HCl (4,0M em dioxano, 1 mL, 4 mmol). Após 2,5 h, a solução foi concentrada e o resíduo foi tratado com ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (55 mg, 0,315 mmol) e HATU (120 mg, 0,315 mmol). Os sólidos foram suspensos em DMF (3 mL) e a mistura reacional foi resfriada para 0 °C antes de trietilamina (0,25 mL, 1,43 mmol) ser adicionada de um modo gota a gota. Após 30 min,
872/1045 a mistura foi aquecida para RT. Após mais 1 h, ela foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. Em seguida isto foi secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (60 % a 100 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto título (92 mg, 61 %).
metil éster de ácido (1-{4-difluorometoximetil-2-[5-(4'-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-difluorometoximetilpirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (42 mg, 0,174 mmol), metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (95 mg, 0,191 mmol), Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,0174 mmol) e K2CO3 (2M em H2O, 0,191 mL, 0,383 mmol) foram combinados em 1,2-dimetoxietano (2 mL). A mistura foi desgaseificada com borbulhamento de N2 durante 12 min em seguida aquecida para 85 °C durante 4 h. Após resfriamento para RT, a mistura reacional foi diluída com EtOAc em seguida lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por HPLC para fornecer o composto título (42 mg, 30 %). MS (ESl) m/z 819 [M + H]+.
Exemplo HE
873/1045
Figure BRPI1010795B1_D1815
DMF
MeNHOMe-HCI, HOBt, EDCI, DIPEA
Figure BRPI1010795B1_D1816
MeMgBr
THF/PhMe
Figure BRPI1010795B1_D1817
3a,6a-Dihydrothieno[3,2b]thiophene-2carboxylic acid
Figure BRPI1010795B1_D1818
PhNMe3Br3 —— >. Γ
2-Bromo-1-(3a,6a-dihydrothieno[3,2-b]thiophen-2yl)-ethanone
3a,6a-Dihydro-thieno[3,2b]thiophene-2-carboxylic acid methoxy-methyl-amide
Boc-Proline, triethylaminer Γ yO MeCN '
1-(3a,6a-Dihydrothieno[3,2-í>]thiophen2-yl)-ethanone
Figure BRPI1010795B1_D1819
Figure BRPI1010795B1_D1820
Br NH4OAc PhMe Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2-[2-(5bromo-3a,6a-dihydro-thieno[3,2-f>]thiophen2-yl)-2-oxo-ethyl] ester 1-fert-butyl ester
NBS
DMF Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-fertbutyl ester 2-[2-(3a,6a-dihydro-thieno[3,2b]thiophen-2-yl)-2-oxo-ethyl] ester jbrs(pinnacolato) Boc o diboron, | NV-C TV-Br Pd(dppf)2CI2, KOAc h
2-[5-(5-Bromo-3a,6a-dihydro-thieno[3,2t>]thiophen-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]pyrrolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1821
2-{5-[5-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)3a,6a-dihydro-thieno[3,2-b]thiophen-2-yl]-1H-imidazol2-yl}-pyrrolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester O Λ...Η
2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 Himidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 carboxylic acid fert-butyl ester
3. HATU, DIPEA, DMF
1. Pd(PPh3)4, K2CO3; H2O/DME
2. HCI, dioxane/DCM
Figure BRPI1010795B1_D1822
NHCO2Me
2-Methoxycarbonylamino3-methyl-butyric acid [1-(2-{5-[5-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrTOlidin-2-yl]3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-3a,6a-dihydro-thieno[3,2-b]thiophen-2-yl]-1H-imidazol2-ylJ-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester metóxi-metil-amida de ácido 3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofeno-2carboxílico: ácido 3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico (2g, 10,86 mmol) MeNHOMe-HCI (1,06 g, 10,86 mmol), HOBt (1,47 g, 10,86 mmol) e 5 DIPEA (5,9 mL, 33,67 mmol) foram combinados em DMF (40 mL). À mistura agitada foi adicionado EDCI (2,72 g, 14,12 mmol). Após 5 horas, EtOAc (100 mL) foi adicionado e os orgânicos foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura em seguida secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (20 10 % a 45 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto título (1,98 g, 80 %).
1-(3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-etanona: metóxi-metilamida de ácido 3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico (1,955 g, 8,60 mmol) foi dissolvido em THF. A solução agitada foi resfriada para 0 °C antes de brometo de metilmagnésio (1,4 M em PhMe, 8,6 mL, 12,04 mmol) ser adicionado. A reação foi deixada gradualmente aquecer para RT o/n, em seguida ela foi saciada pela adição de 10 % de HCI. A fase aquosa foi extra874/1045 ida com dietil éter. A fase orgânica foi lavada com salmoura em seguida secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para produzir o composto título (1,98 g, 80%).
2-bromo-1-(3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-etanona: 1- (3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-etanona (453 mg, 2,48 mmol) foi dissolvido em THF (12 mL) e tribrometo de feniltrimetilamônio (932 mg, 2,48 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 1 h, a suspensão foi filtrada sobre celita. O filtrado foi diluído com dietil éter, em seguida lavado com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura em seguida secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado para produzir o composto título que foi levado sem purificação.
2-[2-(3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-2-oxo-etil] éster de 1ferc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: 2-bromo-1-(3a,6a-dihidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-etanona bruto (2,48 mmol assumindo completa conversão de material de partida) foi tratado com Boc-prolina e MeCN (25 mL). Trietilamina foi adicionado e a solução foi agitada em RT durante 1 h em seguida concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (14 % a 35 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto título (595 mg, 61 %).
1-terc-butil éster de 2-[2-(5-bromo-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2b]tiofen-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: 2-[2(3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-2-oxo-etil] éster de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (595 mg, 1,5 mmol) foi dissolvido em DMF (7,5 mL) e tratado com /V-bromosuccinimida (295 mg, 1,65 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 4 d em RT em seguida diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (20 % a 50 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto título (469 mg, 66 %).
terc-butil éster de ácido 2-[5-(5-bromo-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2b]tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: 1-ferc-butil éster de 2[2-(5-bromo-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido
875/1045 pirrolidina-1,2-dicarboxílico (480 mg, 1,01 mmol) foi tratado com PhMe (10 mL) e acetato de amônio (1,56 g, 20,24 mmol). A mistura reacional foi refluxada ao mesmo tempo em que agitando durante 16 h, em seguida resfriada para RT. EtOAc foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. Após ela ser secada sobre MgSO4, isto foi filtrado e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (25 % a 60 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto título (378 mg, 82 %).
terc-butil éster de ácido 2-{5-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il]-1H-imidazol-2ilj-pirrolidina-1 -carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-[5-(5-bromo-3a,6a-dihidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-1 H-im id azol-2-i l]-pi rrolid in a-1 -carboxílico (273 mg, 0,598 mmol), bis(pinacolato)dibóro (0,228 mg, 0,897 mmol), Pd(dppf)2CI2 (44 mg, 0,0598 mmol) e KOAc (176 mg, 1,79 mmol) foram combinados em dioxano e desgaseificados durante 12 min com borbulhamento de N2. A mistura reacional foi em seguida agitada a 85 °C durante 2,5 h, resfriada para RT e diluída com EtOAc. A mistura orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura antes de ser secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (25 % a 60 % de EtOAc/Hex) para fornecer o composto título (0,159 g, 53 %). O produto foi contaminado com uma quantidade equimolar de um subproduto que acreditou-se ser o material de partida proteodesbrominado.
metil éster de ácido [1-(2-{5-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-
3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2b]tiofen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-{5-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (159 mg, 0,317 mmol), terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (124 mg, 0,317 mmol), Pd(PPh3)4 (37 mg, 0,0317 mmol) e K2CO3 (2 M em H2O, 0,32 mL, 0,64 mmol) foram combinados em 1,2-dimetoxietano (3 mL) e desgaseificados com borbulhamento
876/1045 de N2 durante 10 min. A mistura reacional agitada foi aquecida para 85 °C durante 3,5 h em seguida resfriada para RT e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura antes de ser secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (EtOAc em seguida 5 % de MeOH/DCM) para fornecer o produto acoplado por Suzuki (89 mg, 41 %). Este material foi dissolvido em DCM (4 mL) e tratado com HCl (4 M em dioxano, 1 mL, 4 mmol). Após agitação durante 73 min, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e o sólido foi filtrado e enxaguado com EtOAc. O sólido foi secado, em seguida combinado com ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (37 mg, 0,212 mmol), HATU (81 mg, 0,212 mmol) e DMF (2 mL). A mistura reacional agitada foi resfriada para 0 °C e DIPEA (0,17 mL, 0,96 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 15 min, isto foi aquecido para RT. 17 h depois, a mistura reacional foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura antes de ser secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por HPLC para produzir o composto título (23 mg, 22 %). MS (ESI) m/z 801 [M + H]+.
Exemplo HF
Figure BRPI1010795B1_D1823
2-[5-(5-Bromo-3a,6a-dihydro-thieno[3,2Z>]thiophen-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]pyrrolídine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1824
1. Pd(PPh3)4,
K2CO3; H2O/DME
2. HCl, dioxane/DCM
3. HATU, DIPEA, DMF
Figure BRPI1010795B1_D1825
NHCO2Me (2-Methyl-1 -(2-(6-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan2-y l)-1 H-benzoimidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 -carbonyl}propyl)-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1826
O (1-{2-[5-(5-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-ylF3Hbenzoimidazol-5-yl}-3a,6a-dihydro-thieno[3,2-b]thiophen-2-yl)-1H-imidazol-2-ylF pyrrolidine-1-carbonylF2-methyl-propyl)-carbamicacid methyl ester
2-Methoxycarbonylamino3-methyl-butyric acid metil éster de ácido (1-(2-{5-(5-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2b]tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[5-(5-bromo-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (100 mg, 0,219 mmol), metil éster de ácido (2-metil-1-(2-(6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H877/1045 benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico (117 mg, 0,283 mmol), Pd(PPh3)4 (51 mg, 0,0438 mmol) e K2CO3 (2 M em H2O, 0,33 mL, 0,66 mmol) foram combinados em 1,2-dimetoxietano (4 mL) e desgaseificados com borbulhamento de N2 durante 10 min. A mistura reacional agitada foi aquecida para 85 °C durante 3,5 h em seguida resfriada para RT e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura antes de ser secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resí duo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (EtOAc) para fornecer o produto acoplado por Suzuki (71 mg, 49 %). Este material foi dissolvido em DCM (4 mL) e tratado com HCI (4 M em dioxano, 1 mL, 4 mmol). Após agitação durante 97 min, a mistura reacional foi concentrada. O sólido foi secado, em seguida combinado com ácido 2-metoxicarbonilamino-3metil-butírico (39 mg, 0,225 mmol), HATU (86 mg, 0,225 mmol) e DMF (4 mL). A mistura reacional agitada foi resfriada para 0 °C e DIPEA (0,18 mL, 1,07 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 30 min, isto foi aquecido para RT. 12 min depois, a mistura reacional foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura antes de ser seca da sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por
HPLC para produzir o composto título (32 mg, 39 %). MS (ESI) m/z 775 [M + H]+.
Exemplo HG
Figure BRPI1010795B1_D1827
1. HCI, dioxane/DCM
2. HATU, DIPEA, DMF
Figure BRPI1010795B1_D1828
NHCO2Me
2-Methoxycarbonylamino3-methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D1829
{1-[2-(5-Ethynyl-1/-/-imidazol-2-yl)pyrrolidine-1 -carbonyl]-2-methylpropylj-carbamic acid methyl ester
2-[5-(5-Bromo-3a,6a-dihydro-thieno[3,2£>]thiophen-2-yl)-1/-/-imidazol-2-yl]pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1830
(1-{2-[5-(5-Bromo-3a,6a-dihydro-thieno[3,2í>]thiophen-2-yl)-1 /-/-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 carbonyl)-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl
Pd(PPh3)4, Cul, triethylamine
DMF ester
Figure BRPI1010795B1_D1831
Η Γ~\ ζΝ/γ ^-N o<0_NHCO2Me (1-{2-[5-(5-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/imidazol-4-ylethynyl}-3a,6a-dihydro-thieno[3,2-b]thiophen-2-yl)-1H-imidazol-2yl]-pyrrolidine-1 -carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic add methyl ester
878/1045 metil éster de ácido (1-{2-[5-(5-bromo-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2b]tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[5-(5-bromo-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (250 mg, 0,548 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) e tratado com HCI (4 M em dioxano, 1 mL, 4 mmol). Após agitação durante 1,5 h, a mistura reacional foi concentrada. O sólido foi secado, em seguida combinado com ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (106 mg, 0,603 mmol), HATU (229 mg, 0,603 mmol) e DMF (6 mL). A mistura reacional agitada foi resfriada para 0 °C e DIPEA (0,48 mL, 2,74 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 50 min, isto foi aquecido para RT. 12 min depois, a mistura reacional foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura antes de ser secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica para produzir o composto título (252 mg, 90 %).
metil éster de ácido (1-{2-[5-(5-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2b]tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido (1-{2-[5-(5-bromo-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (140 mg, 0,440 mmol), metil éster de ácido {1 -[2-(5-etinil-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (130 mg, 0,254 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,0254 mmol), Cul (10 mg, 0,0508 mmol) e trietilamina (0,354 mmol, 2,54 mmol) foram combinados em DMF (2,5 mL) e desgaseificados com N2 durante 17 min. A reação foi aquecida para 85 °C durante 4 h em seguida resfriada para RT, diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2x) e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de HPLC para produzir o composto título (34 mg, 18 %). MS (ESI) m/z 749 [M + H]+. Exemplo HH
879/1045
Figure BRPI1010795B1_D1832
1, HCI, dioxane/DCMr
2. HATU, K3PO4, DCM
2-{5-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2yl)-phenyl]-1 H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1 carboxylic acid fert-butyl ester
O PhV^OH
NHCO2Me
Methoxycarbonylaminophenyl-acetic acid
Figure BRPI1010795B1_D1833
NHCO2Me
Ph [2-Oxo-1-phenyl-2-(2-[5-[4-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1 H-imidazol-2-yl}pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1834
(1-{2-[5-(5-Bromo-3a,6a-dihydro-thieno[3,2b]thiophen-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Pd(PPh3)4,
K2CO3; H2O/DME^
Figure BRPI1010795B1_D1835
NHCH2O2Me {2-Methyl-1-[2-(5-{5-[4-(2-(1-[2-(methylperoxymethyl-amino)-2-phenyl-acetyl]pyrrolidin-2-yl}-3/7-imidazol-4-yl)-phenyl]-3a,6a-dihydro-thieno[3,2-b]thiophen-2yl}-1H-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-propyl}-carbamic acid methyl ester metil éster de ácido [2-oxo-1-fenil-2-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-etil]-carbâmico:
terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)5 fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (530 mg, 1,21 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) e tratado com HCI (4M em dioxano, 1 mL, 4 mmol).
A mistura reacional foi agitada em RT durante 19 h em seguida o sólido foi filtrado e enxaguado com DCM. Após ser completamente secada (461 mg,
%), uma porção deste sólido (200 mg, 0,485 mmol) foi combinada com ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético (122 mg, 0,582 mmol) e HATU (221 mg, 0,582 mmol) foi suspenso em DCM (5 mL) e K3PO4 (309 mg, 1,455 mmol) foi adicionado. Após agitar 24 h, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com LiOH a 1 M e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cro15 matografia de coluna de sílica (75 % a 100 % de EtOAc) para fornecer o composto título (204 mg , 79 %).
metil éster de ácido {2-metil-1-[2-(5-{5-[4-(2-{1-[2(metilperoximetil-amino)-2-fenil-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]880/1045 propilj-carbâmico: metil éster de ácido [2-oxo-1-fenil-2-(2-{5-[4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imid azol-2-i l}-pirro! id in-1 -i l)-eti I]carbâmico (204 mg, 0,385 mmol), metil éster de ácido (1-{2-[5-(5-bromo3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}5 2-metil-propil)-carbâmico (137 mg, 0,268 mmol), Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,0268 mmol) e K2CO3 (2M em H2O, 0,4 mL, 0,8 mmol) foram combinados em 1,2dimetoxietano (2,7 mL). Após 10 min de desgaseificação com borbulhamento de N2, a mistura reacional foi aquecida para 85 °C durante 19 h. Após este período, ela foi resfriada e MeOH diluído. A suspensão foi filtrada sobre um cartucho SPE de tiol para remover o paládio, em seguida concentrada. O resíduo bruto foi purificado por HPLC para produzir o composto título (103 mg, 46 %). MS (ESI) m/z 835 [M + H]+.
Exemplo Hl o
Figure BRPI1010795B1_D1836
Figure BRPI1010795B1_D1837
2-Bromo-3,5-dimethoxybenzoic acid methyl ester
4,6,4',6'-Tetramethoxy-biphenyl-2,
2’-dicarboxylic acid dimethyl ester
3,5-Dimethoxy-benzoic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1838
(6'-Hydroxymethyl-4,6,2',4'-tetra methoxy-biphenyl-2-yl)-methanol
6,6'-Bis-bromomethyl-2,4,
2',4'-tetramethoxy-biphenyl
6,6'-Bis-bromomethylbiphenyl-2,4,2',4'-tetraol
Figure BRPI1010795B1_D1839
5,10-Dihydro-chromeno [5,4,3-cde]chromene-2,7-diol
Trifluoro-methanesulfonic add 7-trifluoro methanesulfonyloxy-5,10-dihydrochromeno[5,4,3-ccte]chromen-2-yl ester
Figure BRPI1010795B1_D1840
(1-{245-(7-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]3H-imidazol-4-yl}-5,10-dihydro-chromeno[5,4,3-ccfe]chromen-2-yl)-1H-irnidazol2-yl]-pynOlidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic add methyl ester metil éster de ácido 2-bromo-3,5-dimetóxi-benzoico : metil éster
881/1045 de ácido 3,5-dimetóxi-benzoico (4,0 g) foi dissolvido em MeCN (28 mL), e NBS (4,4 g ) foi adicionado a 0 °C. Após agitar em temperatura ambiente durante 3 horas, Na2SO3 saturado (15 mL) foi adicionado. A mistura foi evaporada sob vácuo e extraída com éter (1x, 500 mL). Após o solvente ser removido, o material bruto foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando efluente de 10-40 % de acetato de etila e hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer metil éster de ácido 2-bromo-3,5-dimetóxi-benzoico (5,2 g, 93 %) como um óleo claro.
dimetil éster de ácido 4,6,4,,6'-tetrametóxi-bifenil-2,2'dicarboxílico: metil éster de ácido 2-bromo-3,5-dimetóxi-benzoico (5,2 g) foi dissolvido em DMF (16 mL), e pó de Cu (2,4 g ) foi adicionado . Após agitar a 150 °C durante 3 dias, a mistura foi filtrada e evaporada sob vácuo. O material bruto foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando efluente de 30-60 % de acetato de etila e hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer dimetil éster de ácido 4,6,4',6'-tetrametóxi-bifenil-2,2'-dicarboxílico (2,5 g, 68 %) como um óleo claro.
(6'-hidroximetil-4,6,2',4'-tetrametóxi-bifenil-2-il)-metanol: dimetil éster de ácido 4,6,4',6'-tetrametóxi-bifenil-2,2'-dicarboxílico (2,5 g) foi dissolvido em THF (96 mL), e LiAIH4 a 1M em THF (9,6 mL) foi adicionado . Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi saciada com água e HCI a 2N (24 mL) foi adicionado. A mistura foi evaporada sob vácuo e dividida com DCM (300 mL) e água (200 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e cristalizada com DCM para fornecer (6'-hidroximetil4,6,2',4'-tetrametóxi-bifenil-2-il)-metanol (1,7 g, 77 %) como cristais triclínicos brancos azulados pálidos.
6,6'-Bis-bromometil-2,4,2',4'-tetrametóxi-bifenila : (6'-hidroximetil4,6,2,,4'-tetrametóxi-bifenil-2-il)-metanol (779 mg) foi dissolvido em DCM (5,8 mL), e PBr3 (527 pl) foi lentamente adicionado a 0 °C. Após agitar a 0 °C durante 30 min. e em temperatura ambiente durante 1 hora, H2O (40 mL) foi adicionado. A mistura foi extraída com éter (1x, 50 mL). Após o solvente ser
882/1045 removido, o material bruto foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando efluente de 10-40 % de acetato de etila e hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 6,6'-bis-bromometil-2,4,2',4'-tetrametóxi-bifenila (700 mg, 65 %) como um óleo espesso.
6,6'-Bis-bromometil-bifenil-2,4,2',4,-tetraol : 6,6'-bis-bromometil2,4,2',4'-tetrametóxi-bifenila (685 mg) foi dissolvido em DCM (3,0 ml_), e BBr3 a 1M em DCM (16,4 mL) foi lentamente adicionado. Após agitação durante 2 dias, a mistura foi vertida sobre gelo e concentrada. O material bruto foi usado para a próxima etapa sem outra purificação.
5-10-di-hidro-cromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diol : o 6,6-bisbromometil-bifenit-2,4,2',4,-tetraol bruto foi dissolvido em DMF (30 ml_), e Cs2CO3 (1,9 g ) foi adicionado. Após agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura foi dividida com HCI a 1 N (100 mL) e acetato de etila (100 ml_), e extraída com acetato de etila (3X, 100 mL). Após o solvente ser removido, o material bruto foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando efluente de 10-15 % de metanol e DCM. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 5-10-di-hidro-cromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diol (301 mg, 84 %) como um sólido branco.
7-trifluorometanossulfonilóxi-5,10-di-hidro-cromeno[5,4,3cde]cromen-2-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico : 5-10-di-hidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diol (290 mg) foi dissolvido em DCM (12 ml_), e Tf2O (1,2 mL) e piridina (969 pl) foram adicionados. Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi dividida com HCI a 2 N (50 ml_) e DCM (50 ml_), e lavada com HCI a 2 N (2 x 50 mL) e bicarbonato de sódio saturado (1 x 50 ml_). Após o solvente ser removido, o óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando efluente de 0 -30 % de acetato de etila e hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 7trifluorometanossulfonilóxi-5,10-di-hidro-cromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico (472 mg, 78 %) como um sólido não to-
883/1045 talmente branco.
metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5,10-di-hidro-cromeno[5,4,3cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)5 carbâmico: O composto título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (1-{2-[5-(2-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6-Hdibenzo[c,h]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metilpropil)-carbâmico, substituindo 7-trifluorometanossulfonilóxi-5,10-di-hidro10 cromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico por 2-trifluorometanossulfonilóxi-6-H-dibenzo[c,h]cromen-8-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico.
Exemplo HJ
J-[5-(6-Bromo-naphthalen-2-yl)-1/7-imidazol-2-yl]-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid fert-butyl ester [2-Methyl-1-(6-[5-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yI}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5carbonyl)-propyl]-carbamic acid methyl ester
Pd(PPh3)4
K2CO3
DME, H2O
1) HCI, dioxanes MeOH
3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-MethoxycarbonyIamino-3-methyl-butyryl)-5-azaspiro[2.4]hept-6-yl]-3/-/-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid fert-butyl ester
2) HATU, NMM
ΌΗ [1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-Cyclopropyl-2-methoxycarbonylamino-acetyl)-2-azabicyclo[2.2.1 ]hept-3-yl]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1 H-imidazol-2-yl}5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester terc-butil éster de ácido 3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino884/1045
3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-ilÍ-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-ilJ1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico. A uma solução de metil éster de ácido [2-metil-1-(6-{5-[4-(4,4>5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-propil]carbâmico (0,95 g, 1,82 mmol) e terc-butil éster de ácido 3-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (0,96 g, 1,82 mmol, 1 equiv.) em DME (20 mL) foram adicionados K2CO3 (aquoso, 2 M, 3,6 mL, 7,2 mmol, 4 equiv.) e Pd(PPh3)4 (0,11 g, 0,09 mmol, 0,05 equiv.). A suspensão foi desgaseificada com argônio durante 5 minutos e aquecida para 80 °C durante 12 horas. A mistura reacional resultante foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O óleo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 50—>100 % de EtOAc em Hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-azaespiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-íl}-2aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (0,53 g, 37 %) como um pó amarelo. LCMS-ESl·: calculada para C46H53N7O5: 783,4 (M +); encontrada: 784,3 (M+H+).
metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-ciclopropil-2metoxicarbonilamino-acetil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2metil-propilj-carbâmico. A uma suspensão de terc-butil éster de ácido 3-{5[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (0,05 g, 0,06 mmol) em MeOH (0,1 mL) foi adicionado HCI em dioxanos (4 M, 0,6 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada até a secura. Ácido ciclopropil-metoxicarbonilamino-acético (0,02 g, 0,09 mmol, 1,5 equiv.) e CH2CI2 (0,6 mL) foram em seguida adicionados, seguidos por HATU (0,03 g, 0,08 mmol, 1,25 equiv.) e NMM (0,05 mL, 0,45 mmol, 5 equiv.). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura
885/1045 reacional foi concentrada e purificada por HPLC preparativa (Gemini, 15^40 % de MeCN em H2O (0,1 % de ácido fórmico)) e liofilizada para fornecer metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-ciclopropil-2-metoxicarbonilaminoacetil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1Himidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,03 g, 49 %) como um pó branco. LCMS-ESI+: calculada para C48H54N8O6:
838,4 (M+); encontrada: 839,9 (M+H+). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: (Mistura de rotômeros) 8,22 (s, 2H), 7,81-7,96 (m, 10H), 7,63 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 5,18 (t, 1H), 4,56 (d, 1H), 3,96 (t, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,51 (s, 6H), 3,12 (t, 1H),
2,48 (s, 1H), 1,93-2,29 (m, 6H), 1,58-1,77 (m, 5H), 0,85 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 0,58 (m, 4H), 0,34 (m, 1H), 0,26 (m, 1H), 0,03 (m, 1H), -0,12 (m, 1H).
1) HCI, dioxanes MeOH
Exemplo HK
Figure BRPI1010795B1_D1841
6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-3H-imidazol-4yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yI}-5-azaspiro[2.4]heptane-5-carboxylic acid terf-butyl ester
2) HATU, NMM
VAh 0 À
Figure BRPI1010795B1_D1842
[1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-Cyclopropyl-2-nfiethoxycarbonylamino-acetyl)-5-azaspiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-2aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester metil éster de ácido [1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-ciclopropil-2metoxicarbonilamino-acetil)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}fen i l)-naftalen-2-i I]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil)-2metil-propil]-carbâmico. Este composto foi preparado seguindo o procedimento para metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-ciclopropil-2metoxicarbonilamino-acetil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2metil-propilj-carbâmico usando terc-butil éster de ácido 6-{5-[4-(6-{2-[2-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol886/1045
4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5carboxílico (0,05 g, 0,06 mmol) para fornecer metil éster de ácido [1-(3-{5-[6(4-{2-[5-(2-ciclopropil-2-metoxicarbonilamino-acetil)-5-aza-espiro[2,4]hept-6- il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,02 g, 46 %) como um pó branco. LCMS-ESI+: calculada para C48H54N8O6: 838,4 (M +); encontrada: 839,9 (M+H+). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: (Mistura de rotômeros) 8,18 (s, 2H), 7,80-7,91 (m, 10H), 7,58 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,19 (d,
1H), 4,50 (d, 1H), 4,13 (t, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,51 (s, 6H), 3,28 (m, 1H), 2,48 (s, 1H), 1,94-2,04 (m, 2H), 1,71-1,83 (m, 5H), 1,42-1,49 (m, 4H), 0,97 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 0,52-0,68 (m, 4H), 0,33 (m, 1H), 0,23 (m, 1H), 0,03 (m,
1H), -0,12 (m, 1H).
Exemplo HL
Figure BRPI1010795B1_D1843
o—.
[2-Methyl-1-(2-(5-[6-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan2-yl)-naphthalen-2-yl]-1 H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 carbonyl)-propyl]-carbamic acid methyl ester
Pd2dba3, Xantphos
O
Figure BRPI1010795B1_D1844
2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyI]-1Wimidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1845
{2-Methyl-1-[2-(5-(6-[4-(2-pyrrolidin-2-yl-3/7-imidazol-4-yl)phenyl]-naphthalen-2-yl}-1H-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1carbonyl]-propyl)-carbamic acid methyl ester
HCI, dioxanes MeOH
HATU, K3PO4
Figure BRPI1010795B1_D1846
Methoxycarbonylaminophenyl-acetic acid
O
Figure BRPI1010795B1_D1847
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-2-phenyl- O acetyl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)naphthalen-2-yl]-1 H-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1 cart>onyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
887/1045 terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol2-il}-pirrolidina-1-carboxílico. A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-[5(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1,00 g, 2,5 mmol) e metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (1,97 g, 3,6 mmol, 1,5 equiv.) em DME (12,5 mL) foram adicionados K3PO4 (aquoso, 2 M, 3,9 mL, 7,8 mmol, 3 equiv.), Pd2dba3 (0,12 g, 0,13 mmol, 0,05 equiv.), e Xantphos (0,15 g, 0,26 mmol, 0,1 equiv.). A suspensão foi desgaseificada com argônio durante 5 minutos e aquecida para 80 °C durante 18 horas. A mistura reacional resultante foi diluída com EtOAc/MeOH (10:1) e filtrada por meio de celita. A solução foi lavada com água e salmoura. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O óleo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 50->100 % de EtOAc em Hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (0,93 g, 49 %) como um pó amarelo. LCMS-EST: calculada para Ο42Η49Ν7Ο5: 731,4 (M +); encontrada: 732,9 (M+H+).
metil éster de ácido {2-metil-1-[2-(5-{6-[4-(2-pirrolidin-2-il-3Himidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]propil}-carbâmico. A uma suspensão de terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (0,1 g, 0,14 mmol) em MeOH (0,15 mL) foi adicionado HCl em dioxanos (4 M, 0,7 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e diluída com Et2O. O precipitado resultante foi filtrado e secado para fornecer sal de ácido triidroclórico de metil éster de ácido {2-metil-1-[2-(5-{6-[4-(2pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina1-carbonil]-propil}-carbâmico (0,09 g, 87 %) como um pó branco. LCMSESI+: calculada para Ο37Η4ιΝ7Ο3: 631,3 (M+); encontrada: 632,7 (M+H+).
888/1045 metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2S)-(2metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico. A uma suspensão de metil éster de ácido {2-metil-1-[2-(5-{6-[4(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carbonil]-propil}-carbâmico (0,045 g, 0,06 mmol) e ácido (S)metoxicarbonilamino-fenil-acético (0,02 g, 0,09 mmol, 1,5 equiv.) em CH2CI2 (0,6 mL) foram adicionados HATU (0,03 g, 0,08, 1,25 equiv.) e K3PO4 (0,05 g, 0,22 mmol, 3 equiv.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e diluída com CH2CI2. Os sais foram filtrados e o filtrado foi concentrado. O óleo bruto foi purificado por HPLC preparativa (Gemini, 15—>40 % de MeCN em H2O (0,1 % de ácido fórmico)) e liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2S)-(2metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil) naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,03 g, 65 %) como um pó branco. LCMS-ESI+: calculada para C47H5oN806:
822,4 (M+); encontrada: 823,5 (M+H+). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: (Mistura de rotômeros) 7,64-8,03 (m, 9H), 7,20-7,40 (m, 6H), 7,17 (s, 2H), 6,14 (m, 1H), 5,53 (dd, 2H), 5,25-5,33 (m, 2H), 4,33 (t, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,73 (m,
1H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,27 (m
1H), 2,86-2,96 (m, 3H), 2,35 (m, 1H),
1,94-2,23 (m, 6H), 0,87-0,90 (m, 6H).
Exemplo HM
Figure BRPI1010795B1_D1848
{2-Methyl-1-[2-(5-{6-[4-(2-pyrrolidin-2-yl-3/-/-imidazol-4-yl)phenyl]-naphthalen-2-yl)-1/7-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1carbonyi]-propyl}-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1849
Methoxycarbonylaminophenyl-acetic acid
O
Figure BRPI1010795B1_D1850
[1-(2-(5-[6-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-2-phenyI-acetyl)-pyrrolidin2-yl]-3H-imidazol-4-yl)-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic add methyl ester metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2R)-(2889/1045 metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico. Este composto foi preparado seguindo o procedimento para metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2S)-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)5 pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico usando ácido (/?)metoxicarbonilamino-fenil-acético (0,02 g, 0,09 mmol, 1,5 equiv.) para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2R)-(2-metoxicarbonilamino-2fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-210 il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,03 g, 65 %) como um pó branco. LCMS-ESI+: calculada para C47H50N8O6: 822,4 (M +); encontrada: 823,8 (M+H+)· 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: (Mistura de rotômeros) 7,628,02 (m, 9H), 7,36-7,43 (m, 6H), 7,22 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,29-5,53 (m, 4H), 4,35 (t, 1H), 3,73-3,87 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,22 (q, 2H), 2,8215 2,96 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 1,90-2,11 (m, 4H), 0,87-0,93 (m,
6H).
Exemplo HN
Figure BRPI1010795B1_D1851
2-{5-[6-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3l2]dioxaborolan2-yl}-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}pyrrolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1852
(1-{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2-yi]pyrTo!Ídine-1-carbonyl)--2-methyl-propyl)carbamíc acid methyl ester
Pd2dba3, Xantphos
Figure BRPI1010795B1_D1853
2-{5-[6-(4-{2-[’1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)pyrrolidin-2-yl}-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1Himidazol-2-yl}-pynOlidine-1--carboxylic acid fert-butyl ester
HCI, dioxanes MeOH
Figure BRPI1010795B1_D1854
{2-Methyl-1-[2-(5-{4-[6-(2-pyrrolidin-2-yl-3H-imidazol-4-yl)naphthalen-2-yl)-phenyl}-1/-/-imidazol-2-yl)-pyrTolidine-1carbonylj-propylj-carbamic acid methyl ester
HATU, K3PO4
Figure BRPI1010795B1_D1855
Figure BRPI1010795B1_D1856
Figure BRPI1010795B1_D1857
[1-(2-(5-[4-(6-{2-{1-(2-Methoxy ca rbonylamino-2-phenyl-acetyI)-pyrrolidrn2-yl]-3H-imidazol~4-yl}-naphthalen-2-yl)--phenyl}-1H~imidazol-2-yI}pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-cart)amic acid methyl ester metil éster de ácido [1-(2-(5-(4-(6-(2-(1-(2S)-(2890/1045 metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2il)-feniI]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico. Este composto foi preparado seguindo o procedimento para metil éster de áci do [1 -(2-{5-[6-(4-{2-[1 -(2S)-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico usando metil éster de ácido [1-(2-(5-(4-(4{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico (1,0 g, 2,2 mmol) e terc-butil éster de ácido 2-(5-(6-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina1-carboxílico (1,6 g, 3,4 mmol, 1,5 equiv.) para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2metil-propilj-carbâmico (0,03 g, 54 %) como um pó branco. LCMS-ΕδΓ: calculada para C47H50N8O6: 822,4 (M +); encontrada: 823,9 (M+H+). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCh) δ: (Mistura de rotômeros) 7,52-7,93 (m, 9H), 7,27-7,42 (m,
6H), 7,16 (s, 2H), 6,08 (m, 1H), 5,48-5,56 (m, 2H), 5,34 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,35 (t, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,38 (m,
1H), 2,78-2,83 (m, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,04-2,23 (m, 6H), 0,86-0,97 (m, 6H).
Figure BRPI1010795B1_D1858
{2-Methyl-1-[2-(5-{4-[6-(2-pyrrolidin-2-yl-3H-imidazol-4-yl)naphthalen-2-yl]-phenyl}-1 H-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1 carbonyl]-propyl}-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1859
Figure BRPI1010795B1_D1860
[1 -(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-2-phenyl-acetyl)-pyrrolidin-2yl]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
891/1045 metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2R)-(2metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2il)-fenil]-1H-imidazol-2-íl}-pirrolidina-1-carboníl)-2-metíl-propil]-carbâmico. Este composto foi preparado seguindo o procedimento para metil éster de áci5 do [1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2S)-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico usando ácido (/?)-metoxicarbonilaminofenil-acético (0,02 g, 0,09 mmol, 1,5 equiv.) para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H10 imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2metil-propil]-carbâmico (0,03 g, 58 %) como um pó branco. LCMS-ESI*: calculada para C47H5oN806: 822,4 (M +); encontrada: 823,8 (M+H+). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCIs) δ: (Mistura de rotômeros) 7,62-7,87 (m, 9H), 7,29-7,43 (m, 6H), 7,18 (s, 2H), 6,09 (m, 1H), 5,46 (m, 2H), 5,33 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,33 15 (t, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,24 (m, 1H),
2,83-2,93 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,92-2,23 (m, 6H), 0,86-0,97 (m, 6H).
Figure BRPI1010795B1_D1861
2-[5-(6-Bromo-naphthalen-2-yl)-1Himidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1862
2-[5-(6-{4-[2-(1-fert-butyloxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl)-3/-/imidazol-4-yl]-phenyl}-naphthalen-2-yl)-1H-imidazol-2yl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester
1) HCI, dioxanes MeOH
2) DEPBT, NaHCO3
Figure BRPI1010795B1_D1863
Figure BRPI1010795B1_D1864
[2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-Methoxycart>onylamino-2-phenyl-acetyl)pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyI]-1/-/-imidazol2-yl3-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-1-phenyl-ethyl]-carbamic acid methyl ester
892/1045 terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-{4-[2-(1-ferc-butiloxicarbonilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carboxílico. A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-(5-(4bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,39 g, 1,0 mmol) e bis(pinacolato)diborano (0,31 g, 1,2 mmol, 1,2 equiv.) em dioxano (5 mL) foram adicionados KOAc (0,30 g, 3,0 mmol, 3 equiv.) e Pd(dppf)Cl2 (0,04 g, 0,05 mmol, 0,05 equiv.). A suspensão foi desgaseificada com argônio durante 5 minutos e aquecida para 85 °C durante 2,5 horas. A solução resultante foi resfriada para temperatura ambiente e terc-butil éster de ácido 2-(5-(6bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,45 g, 1,0 mmol, 1 equiv.) e K3PO4 (aquoso, 2 M, 1,75 mL, 3,5 mmol, 3,5 equiv.) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida para 85 °C durante 6 horas. A suspensão foi filtrada por meio de celita e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SÍO2, 50->100 % de EtOAc em Hexanos (2 % de MeOH)) e HPLC preparativa (Gemini, 15—>40 % de MeCN em H2O (0,1 % de ácido fórmico)) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(5-(6{4-(2-(1 -terc-butiloxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,07 g, 10 %) como um pó branco. LCMS-ESl*: calculada para C40H46N6O4: 674,4 (M *); encontrada: 675,6 (M+H*).
metil éster de ácido [2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol2-il}-pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-fenil-etil]-carbâmico. A uma suspensão de tercbutil éster de ácido 2-[5-(6-{4-[2-(1-ferc-butiloxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-feníl}-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,07 g, 0,09 mmol) em MeOH (0,1 mL) foi adicionado HCI em dioxanos (4 M, 1,5 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e basificada com NaOH (2 N). O produto bruto foi extraído com CH2CI2. Os extratos orgânicos foram combinados, secados sobre Na2SO4 e concentrados. Ácido (/?)-metoxicarbonilamino-fenil-acético (0,08 g, 0,4 mmol,
4,4 equiv.) e DMF (1,0 mL) foram em seguida adicionados, seguidos por DEPBT (0,12 g, 0,4, 4 equiv.) e NaHCO3 (0,04 g, 0,43 mmol, 4 equiv.). A
893/1045 suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 7 dias. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa (Gemini, 15^40 % de MeCN em H2O (0,1 % de ácido fórmico)) e liofilizada para fornecer metil éster de ácido [2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin1-il)-2-oxo-1-fenil-etil]-carbâmico (0,04 g, 49 %) como um pó branco. LCMSESI+: calculada para C5oH48N806: 856,4 (M+); encontrada: 858,1 (M+H+)· 1HRMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: (Mistura de rotômeros) 10,32-10,45 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72-7,98 (m, 8H), 7,19-7,50 (m, 12H), 6,07 (m, 2H), 5,28-5,55 (m, 4H), 3,73 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,86-2,96 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
Exemplo HQ
Figure BRPI1010795B1_D1865
•3HCI
Figure BRPI1010795B1_D1866
Methoxycarbonylaminoo-tolyl-acetic acid {2-Methyl-1-[2-(5-{6-[4-(2-pyrrolidin-2-yl-3H-imidazol-4-yl)phenyl]-naphthalen-2-yl}-1 H-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1 carbonylj-propylj-carbamic acid methyl ester
O
Figure BRPI1010795B1_D1867
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-Methoxycart>onylamino-2-o-tolyl-acetyl)-pyrrolidin-2yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-cait>amic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1868
metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino
2-o-tolil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico. Este composto foi preparado seguindo o procedimento para metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2[1-(2S)-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico usando ácido metoxicarbonilamino-o-tolil-acético (0,03 g, 0,12 mmol, 1,75 equiv.) para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2894/1045 metoxicarbonilamino-2-o-tolil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,03 g, 50 %) como um pó branco. LCMS-ESI+: calculada para C48H52N8O6:
836,4 (M+); encontrada: 837,4 (M+H+). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: (Mistu ra de diastereômeros) 7,61-8,00 (m, 16H), 7,18-7,41 (m, 12H), 7,10 (s, 2H),
5,28-5,63 (m, 10H), 4,36 (t, 2H), 3,72-3,86 (m, 4H), 3,68 (s, 6H), 3,66 (s, 6H),
2,79-3,07 (m, 8H), 2,50 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 1,86-2,28 (m, 8H),
0,88-0,94 (m, 12H).
Figure BRPI1010795B1_D1869
Figure BRPI1010795B1_D1870
Methoxycarbonylamino-(2methoxy-phenyl)-acetic acid {2-Methyl-1-[2-(5-[6-[4-(2-pyrTolidin-2-yl-3/7-imidazol-4-yl)phenyl]-naphthalen-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1carbonyl]-propyl)-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1871
{1-[2-(5-{6-[4-(2-(1-[2-Methoxycart>onylamino-2-(2-methoxy-phenyl)-acetyl]pymolidin-2-yl)-3H-imidazol-4-yl)-phenyl]-naphthalen-2-yl}-1H-innidazol-2-yl)pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester metil éster de ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino2-(2-metóxi-fenil)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico. A uma solução de metil éster de ácido [2-metil-1-[2-(5-{6-[4-(2-pirrolidin-2-il-3Himidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]propil}-carbâmico (0,04 g, 0,05 mmol) e ácido (S)-metoxicarbonilamino-(2metóxi-fenil)-acético (0,02 g, 0,08 mmol, 1,5 equiv.) em CH2CI2 (0,5 mL) foi adicionado K3PO4 (0,03 g, 0,15 mmol, 3 equiv.). A suspensão foi resfriada para 0 °C e COMU (0,03 g, 0,06 mmol, 1,25 equiv.) e a reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A suspensão foi diluída com CH2CI2 e filtrada. O filtrado foi concentrado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Gemini, 15—>40 % de MeCN em H2O (0,1 % de ácido fórmico)) e liofilizado para fornecer metil éster de ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(2895/1045 metóxi-fenil)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1 Himidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (0,02 g, 50 %) como um pó branco. LCMS-ESI+: calculada para C48H52N8O7: 852,4 (M +); encontrada: 853,6 (M+H+). 1H-RMN: 400 MHz, (acetona-d6) δ: (Mistura de rotômeros) 10,96-11,01 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73-7,89 (m, 7H), 7,35-7,48 (m, 4H), 7,33 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,36 (d, 1H), 5,91 (d, 1H), 5,21-5,26 (m, 3H), 4,29 (t, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,78-3,93 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,30 (q, 2H), 2,59-2,65 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 1,902,21 (m, 6H), 0,85-0,93 (m, 6H).
Exemplo HS
Figure BRPI1010795B1_D1872
(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3Himidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-azetidine-1-carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-1/7-benzoimidazol2-il]-azetidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-1H-benzoimidazol2-il]-azetidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico foi preparado seguindo o método YYY substituindo 1-terc-butil éster ácido azetidina-1,2-dicarboxílico por 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico. C^^sNsOe calculado 748,4 observado [M + 1]+ 749,4; rt = 1,59 min. 1H (DMSO-d6): δ = 8,31 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,16 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,42 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,49 (t, J= 6,8 Hz, 1H), 5,15 (t, J= 6,8 Hz, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,12 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,78 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,41 (m,1H), 2,17 - 2,08 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 0,83 (m,6H).
Exemplo HT
896/1045
Figure BRPI1010795B1_D1873
(1-[2-[5-(4'-[2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-azetidin-2-yl]-3/7benzoimidazol-5-yl}-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2methyl-propylj-carbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-azetidin-2-il]-3/7-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1/7-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-rnetoxicarbonilarnino-3metil-butiril)-azetidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico foi preparado seguindo o método YYY substituindo 1-terc-butil éster de ácido azetidina-1,2-dicarboxílico por 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico. C43H5oN806: calcu10 lado 774,4 observado [M + 1]+775,8; rt = 1,66 min. 1H (DMSO-d6): δ = 8,11 (s, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,86 (m, 5H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,47 (t, J = 6,4 Hz,
1H), 5,12 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,18-2,03 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 0,83 (m, 6H).
Exemplo HU
897/1045
Figure BRPI1010795B1_D1874
n-BuLi, THF, -78 °C;
Br^/CF3
Figure BRPI1010795B1_D1875
2-lsopropyl-3,6-dimethoxy-5(3,3,3-trtfiuoro-propyl)2,5-dihydro-pyrazine
Z-lsopropykS.e-dimethoxy- THF, RT 2,5-díhydro-pyrazine
DCM, RT
CICOjMe, TEA
Figure BRPI1010795B1_D1876
O r
cf3
5,5,5-Trifiuoro-2-methoxycarbonylamino-pentanoic add methyl ester
UOH
MeOH, RT cf3
O.25M HCI(aql, RT H2N Ά'ό'
- r cf3
2-Amino-5,5,5-trifluoropentanoic acid methyl ester ^ογΚ^ΛΟΗ
Figure BRPI1010795B1_D1877
245-(4,-<2-F>yrrolidin-2-yF3/+imidazoM-yl}bipheny)-4-y!]-1 H-imtdazol-2-yl}~pynOHdine1-carboxylic add terf-butyl ester
5,5,5-Trrfiuoro-2-methoxycartxjnyiamino-p&ntanoic acid
Figure BRPI1010795B1_D1878
2-[5-(4'-{2-[1-(5,5,5-Trifluoro-2-methoxycarbonylaminopentanoyl)-pyrTOlidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl)-biphenyl-4-yl)-1/+ imidazoF2-yl}-pynOlidine-1-carboxy1ic add terf-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1879
[4,4,4-Trifiuon>-1-(2-{5-{4,-(2-pyrrolidin-2-yk3/-í-imidazol-4-yl)-biphenyI-4-yl}1H4midazcrf*2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-butyl}-carbamic add methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1880
HATU, DIPEA, DMF, RT
Figure BRPI1010795B1_D1881
(4,4,4-Trifluoro-1-{2-[5-{4'“{2-{1-(2-methcxycarbonylamíno3-methyl-butyryl)-pyrTOlidin-2-yQ-3H-imidazol-4-yl)-biphenyl-4-yl>-1HimÍdazoF2-yl}-pyrro!idine-1-cart>ony!)~butyl}-carbamic acid methyl ester
2-lsopropil-3,6-dimetóxi-5-(3,3,3-trifluoro-propil)-2,5-di-hidropirazina: A uma solução agitada de 2-isopropil-3,6-dimetóxi-2,5-di-hidropirazina (1 mL, 5,58 mmol) em THF (13,5 mL) sob argônio a -78° C foi adi5 cionada uma solução de n-butillítio (2,5 M, 2,3 mL, 5,75 mmol). A solução foi agitada a -78 ° C durante 30 minutos. Uma solução de 1-iodo-3,3,3trifluoropropano (925 pL, 5,87 mmol) em THF (11,5 mL) foi adicionada lentamente. A solução resultante foi agitada a -78 ° C durante 5 horas, aquecida para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A camada or10 gânica foi lavada sucessivamente com solução de NH4CI aquosa saturada, água e salmoura. A camada orgânica foi em seguida secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia flash para produzir 2-isopropil-3,6dimetóxi-5-(3,3,3-trifluoro-propil)-2,5-di-hidro-pirazina (915 mg, 59 %). 1HRMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: 4,04-3,99 (m, 1H), 3,98-3,95 (m, 1H), 3,71 (s, 15 3H), 3,68 (s, 3H), 2,29-2,20 (m, 1H), 2,18-2,04 (m, 3H), 1,94-1,84 (m, 1H),
1,03 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
metil éster de ácido 5,5,5-trifluoro-2-metoxicarbonilamino898/1045 pentanoico: Uma solução de 2-isopropil-3,6-dimetóxi-5-(3,3,3-trifluoro-propil)2,5-di-hidro-pirazina (725 mg, 2,59 mmol) em HCI a 0,25N foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução aquosa foi lavada uma vez com acetato de etila. O enxague de acetato de etila foi descartado e a camada aquosa foi basificada para pH~10 com NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados para fornecer metil éster de ácido (2S)-amino-5,5,5-trifluoro-pentanoico bruto contaminado com metil éster de D-valina. O material bruto foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e resfriado para 0° C. Trietilamina (1,75 mL, 12,6 mmol) e cloroformiato de metila (480 pL, 6,2 mmol) foram sucessivamente adicionados à solução. Após 1 hora a reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash para produzir metil éster de ácido 5,5,5-trifluoro-2metóxi-carbonilamino-pentanoico (465 mg, 74 %). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCl3) δ: 5,27 (br, 1 H), 4,42 (br, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,29-2,09 (m, 3H), 1,94-1,84 (m, 1H) ppm.
terc-butil éster de ácido 2-[5-(4'-{2-[1-(5,5,5-trifluoro-2metoxicarbonilamino-pentanoil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico: A uma solução de metil éster de ácido 5,5,5-trifluoro-2-metoxicarbonilamino-pentanoico (194 mg, 0,80 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionada uma solução de LiOH aquosa (1M, 2 mL, 2 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos e em seguida lavada com acetato de etila. A lavagem de acetato de etila foi descartada e a camada aquosa foi acidificada com HCI concentrado. A camada aquosa acidificada foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), e concentrados para fornecer ácido 5,5,5-trifluoro-2-metóxi-carbonilaminopentanoico puro. A uma solução do ácido pentanoico em dimetilformamida (2 mL) foi adicionado HATU (300 mg, 0,79 mmol). Após agitação durante 5 minutos, uma solução de terc-butil éster de ácido 2-{5-[4'-(2-pirrolidin-2-il-3Himidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (412 mg, 0,79 mmol) em dimetilformamida (1,9 mL) foi adicionada à reação, seguida
899/1045 imediatamente por diisopropiletilamina (275 pL, 1,58 mmol). A reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente em seguida diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia flash para produzir terc-butil éster de ácido 2-[5-(4'-{2-[1-(5,5,5-trifluoro-2-metoxicarbonilaminopentanoil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carboxílico (340 mg, 59 %). LCMS-EST: calculado para CssH^FsNyOs: 735,34; observado [M+1]+: 736,05.
metil éster de ácido [4,4,4-trifluoro-1-(2-{5-[4,-(2-pirrolidin-2-il-3Himidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-butil]carbâmico: A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4'-{2-[1-(5,5,5trifluoro-2-metoxicarbonilamino-pentanoil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-iI]-pirrolidina-1 -carboxílico (340 mg, 0,46 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida completamente concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano e lavado três vezes com solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi secada (MgSO4), e concentrada para fornecer a pirrolidina livre crua (270 mg, 92 %), que foi pura o suficiente para uso sem outra purificação. LCMS-EST: calculado para C33H36F3N7O3: 635,28; observado [M+1]+: 636,17.
metil éster de ácido (4,4,4-trifluoro-1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-butil)-carbâmico: A uma solução de metil éster de ácido [4,4,4-trifluoro-1-(2-{5-[4'-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4i l)-b ifen i l-4-i I]-1 H-i m idazol-2-i l}-p irrol id ina-1 -carbonil)-butil]-carbâmico bruto (125 mg, 0,20 mmol) em dimetilformamida (0,6 mL) foi adicionada uma solução de ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (38 mg, 0,22 mmol) e
HATU (82 mg, 0,22 mmol) em dimetilformamida (0,6 mL). Diisopropiletilamina (70 pL, 0,40 mmol) foi em seguida adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 15 a 50 % de ACN/H2O
900/1045 + 0,1 % de HCO2H) para produzir metil éster de ácido (4,4,4-trifluoro-1-{2-[5(4,-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-butil)-carbâmico (73 mg, 47 %). LCMS-ESl·: calculado para C4oH47F3N806: 792,85; observado [M+1]+: 794,33. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ: 7,82-7,70 (m, 4H), 7,68-7,63 (m, 4H), 7,32-7,31 (m, 2H), 5,20-5,16 (m, 2H), 4,56-4,51 (m, 1H), 4,26-4,22 (m, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,91-3,84 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,51-
3,46 (m, 1H), 2,38-1,96 (m, 12H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,01-0,89 (m, 6H) ppm. Exemplo HV
Figure BRPI1010795B1_D1882
[4,4,4-Trifluoro-1-(245-[4'-(2-pynOlidin-2-yl-3H-Ímidazol-4-yl)-biphenyl-4-yl]1H-imidazoF2-yl}-pyrTOlidine-1-cart>onyl)-butyl]-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1883
(4i4t4-Trifluoro-1-(2-{5-(4’-{2-[1-(5,5,5-trifiuoro-2-methoxycart>onylaminopentanoyl)-pyrrolidín-2-ylI-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yI)-1Himidazol-2-yÍ]-pynolidine-1-cart>onyI}-bLJtyl)-cart)amic acid methyl ester metil éster de ácido (4,4,4-trifluoro-1-{2-[5-(4,-{2-[1-(5,5,5trifluoro-2-metoxicarbonilamino-pentanoil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-butil)-carbâmico: A uma solução de metil éster de ácido [4,4,4-trifluoro-1 -(2-{5-[4'-(2-pirrolidin-2-il-3Himidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-butil]carbâmico bruto (115 mg, 0,18 mmol) em dimetilformamida (0,5 mL) foi adicionada uma solução de ácido 5,5,5-trifluoro-2-metoxicarbonilaminopentanoico (44 mg, 0,19 mmol) e HATU (72 mg, 0,19 mmol) em dimetilformamida (0,5 mL). Diisopropiletilamina (65 pL, 0,37 mmol) foi em seguida adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 15 a 50 % de ACN/H2O + 0,1 % de HCO2H) para produzir metil éster de ácido (4,4,4-trifluoro-1-{2-[5-(4'-{2-[1-(5,5,5-trifluoro-2metoxicarbonilamino-pentanoil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)901/1045
H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-butil)-carbâmico (35 mg, 23 %). LCMS-ESl*: calculado para C^h^FeNgOg: 846,82; observado [M+1]*: 847,34. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ: 7,81-7,72 (m, 4H), 7,67-7,64 (m,
4H), 7,38-7,32 (m, 2H), 5,20-5,16 (m, 2H), 4,55-4,51 (m, 2H), 3,91-3,86 (m,
Figure BRPI1010795B1_D1884
2-lsopropyl-3,6-dimethoxy-5-[2-(2,2,2trifluoro-ethoxy)-ethyl]-2,5-dihydro-pyrazine
2-isopropil-3,6-dimetóxi-5-[2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-etil]-2,5-dihidro-pirazina: Este composto foi feito em 65 % de produção pelo mesmo procedimento como 2-isopropil-3,6-dimetóxi-5-(3,3,3-trifluoro-propil)-2,5-dihidro-pirazina, substituindo 1-iodo-3,3,3-trifluoropropano com 2-(2bromoetóxi)-1,1,1-trifluoroetano. 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: 4,11-4,05 (m,
1H), 3,95 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 3,86-3,75 (m, 3H), 3,74-3,66 (m, 7H), 2,30-2,18 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
0 /
O^CF3
2-Methoxycarbonylamino-4(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-butyric acid methyl ester metil éster de ácido 2-metoxicarbonilamino-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-butírico: Este composto foi feito pelo mesmo procedimento como metil éster de ácido 5,5,5-trifluoro-2-metoxicarbonilamino-pentanoico, usando 2isopropil-3,6-dimetóxi-5-[2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-etil]-2,5-di-hidropirazina como o material de partida. 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: 5,51-5,43 (br, 1H), 4,51-4,43 (m, 1H), 3,83-3,63 (m, 10H), 2,22-2,13 (m, 1H), 2,13-2,03 (m, 1H) ppm.
Figure BRPI1010795B1_D1885
2-{5-[4'-(2-{1-[2-Methoxycarbonylamino-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-butyryl]-pyrrolidin-2-yl}-3/7-imidazol-4-yl)-biphenyl-4yl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
902/1045 terc-butil éster de ácido 2-{5-[4'-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-4(2,2,2-trifluoro-etóxi)-butiril]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1 Himidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico: Este composto foi feito em 74 % de produção pelo mesmo procedimento como terc-butil éster de ácido 2-[5-(4'{2-[1-(5,5,5-trifluoro-2-metoxicarbonilamino-pentanoil)-pirrolidin-2-il]-3Him idazol-4-i l}-bifen i l-4-il)-1 H-im idazoI-2-i l]-pirro lid ina-1 -carboxílico, usando metil éster de ácido 2-metoxicarbonilamino-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-butírico como o material de partida. LCMS-ESI+: calculado para C39H46F3N7O6: 765,35; observado [M+1]+: 766,12.
~~o [1-(245-[4'-(2-F^rrolidin-2-yl<3H-imidazol-4-yl)-biphenyl-4-yl]-1Himidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-3-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)propylj-carbamic acid methyl ester metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)propilj-carbâmico: Este composto foi feito pelo mesmo procedimento como metil éster de ácido [4,4,4-trifluoro-1-(2-{5-[4'-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4il)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-butil]-carbâmico, usando terc-butil éster de ácido 2-{5-[4'-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-4-(2,2,2trifluoro-etóxi)-butiril]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol2-il}-pirrolidina-1-carboxílico como o material de partida. LCMS-ESI+: calculado para C^FbaFsNyCU: 665,29; observado [M+1 ]+: 666,20.
Exemplo HW nh2 L-Valine, d8
2- Methoxycarbonylarnino-
3- methyl-butyric acid, d8
2-(2-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl)-6-{7-[5-(5-azaspiro[2.4]hept-6-yl)-1H-pyrro!-2-yl]-9,9-dífluoro-9/-/-fluoren2-yl}-1 /-Ábenzoimidazole
D1EPA, DMF
ECDI, HOBt
Figure BRPI1010795B1_D1886
A (1-{3-[6-(9l9-Dif1uoro-7-(2-[5-(2methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl, d8)-5-azaspíro[2.4]bept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl}-9H-fluoren-2yl)-1 H-benzoimidazol-2-yl]-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-2-methyl-propyl)carbamíc acid methyl ester,d8
903/1045
A uma solução de L-valina, d8 (Cambridge Isotope Laboratories, 0,4949 g) em hidróxido de sódio a 1N (3,95 mL) foi adicionado carbonato de sódio (0,419 g). A solução foi resfriada para 0 °C e cloroformiato de metila (0,289 mL) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos e a mistura reacional foi agitada durante 3 h a 0 °C. A mistura reacional foi lavada com etil éter (3x15 mL) e a camada aquosa foi acidificada para pH =1 com HCI concentrado. Camada aquosa foi extraída diclorometano (3x15 mL) e as camadas orgânicas foram secadas (MgSO4) e concentradas para fornecer ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico, d8 como um sólido branco (0,5681 g).
LCMS-ESI': calculada para C7H5D8NO4: 184,2 (M+H+); encontrada: 184,0 (M+H+).
Uma solução de hidroxibenzotriazol (0,242 g), 1-(3-dimetilamina propil)-3-etilcarbodiimida-HCI (0,328 g) e ácido 2-metoxicarbonilamino-3metil-butírico, d8 (0,315g) em DMF (5,0 mL) foi agitada em rt durante 1 hr. A mistura reacional foi resfriada para 0 °C e uma solução de 2-(2-azabiciclo[2,2,1]hept-3-il)-6-{7-[5-(5-aza-espiro[2,4]hept-6-il)-1H-pirrol-2-il]-9,9difluoro-9H-fluoren-2-il}-1H-benzolmidazol em DMF (2,0 mL) foi adicionada, seguida por adição gota a gota de diisopropiletilamina durante 15 minutos. A mistura reacional foi aquecida para rt durante a noite, diluída com acetato de etila e lavada com salmoura, salmoura/solução de bicarbonato de sódio saturada (1:1) e as camadas aquosas novamente extraídas com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 0 a 5 % de metanol/acetato de etila), e em seguida purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 25 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA). As frações contendo produto foram agrupadas e tratadas com solução de bicarbonato de sódio saturada a 0 °C durante 1 h. Produto foi extraído com acetato de etila (2x), a camada orgânica combinada foi secada (MgSO4), concentrada e liofilizada de ACN/H2O para fornecer metil éster de ácido (1-{3-[6-(9,9-difluoro-7{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirila,d8)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico,d8 como um pó
904/1045 branco (0,3947) 1H-RMN: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 12,13 (s, 1H), 11,77 (s, 1H),
8,1 - 7,1 (m, 12H), 7,23 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,2-5,1 (m, 1 H), 4,60 (d, J =
4,5 Hz, 1H, 4,48 (s, 1H), 3,8-3,6 (m, 2H), 3,48 (s, 6H), 2,60 (s, 1H), 2,40-2,01 (m, 10H), 0,64-0,52 (m, 4 H).
LCMS-ESI+: calculada para C49H38Di6F2N8O6: 906,1 (M+H+); encontrada: 905,6 (M+H+).
Figure BRPI1010795B1_D1887
2-yl]-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-yl}1 H-benzoimidazol-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1 ]heptane-2-carboxylic acid fert-butyl ester
1. HCI, dioxane
2. ECDI, HOBt, DIEPA, DMF
Figure BRPI1010795B1_D1888
2- Methoxycarbonylamino-
3- methyl-butyric acid
3. Pd/C, H2, wet iPA
Figure BRPI1010795B1_D1889
pyrrok2-yl]-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-yl}-1Hbenzoimidazol-2-yl)-2-azabicydo[2.2.1 ]heptane-2-carbonyl]-2-methylpropylj-carbamic acid methyl ester
1.Pd/C, H2, wetiPA
2. ECDI, HOBt, DIEPA, DMF
Figure BRPI1010795B1_D1890
2- Methoxycarbonylamino-
3- methyl-butyric add
ECDI, HOBt
DIEPA, DMF
Figure BRPI1010795B1_D1891
(1-{3-[6-(9,9-Difluoro-7-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl}-9H-fluoren-2yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-2-aza-bicydo[2.2.1]heptane-2-carbonyl}2-methyl-propyl)-carbamic add methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1892
D-Valine
2- Methoxycarbonylamino-
3- methyl-butyric acid
A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-(6-{7-[5-(5905/1045 benziloxicarbonil-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il)-1 H-pirrol-2-il]-9,9-difluoro-9Hfluoren-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (1,0 g), em CH2CI2 (10 mL) a 0 °C foi adicionado HCI a 4 N em dioxano (2,0 mL). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 5 minutos, em seguida aquecida para rt. Após agitação durante 1,5 h, a mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo para fornecer um pó não totalmente branco (0,8826 g). O pó foi suspenso em acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio saturada e agitado durante 1 h. Camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x), secada (MgSO4), e concentrada. Uma porção deste resíduo foi usada na próxima etapa.
Uma solução de hidroxibenzotriazol (40 mg), 1-(3-dimetilamina propil)-3-etilcarbodiimida-HCI (57 mg) e ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (54 mg) em DMF (0,5 mL) e CH2CI2 (0,5 mL) foi agitada a 0 °C durante 1 hr. Esta solução foi adicionada à solução da amina acima (150 mg) em DMF (0,5 mL) e CH2CI2 (0,5 mL) a -20 °C e agitada nesta temperatura durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura, salmoura/solução de bicarbonato de sódio saturada (1:1) e as camadas aquosas novamente extraídas com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 0 a 5 % de metanol/acetato de etila) para benzil éster de ácido 6-(5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9Hfluoren-2-il)-1 H-pirrol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico como uma espuma amarela (127 mg).
LCMS-ESI+: calculada para C50H49F2N7O5: 865,96 (M+H+); encontrada: 866,3 (M+H+).
Uma mistura de benzil éster de ácido 6-(5-(9,9-difluoro-7-{2-[2(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3Hbenzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5carboxílico (127 mg) e 10 % de paládio sobre carbono, úmida (29 mg) em etanol (4 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 18 h. Adicionado mais 10 % paládio sobre carbono, úmido (50 mg) e continuada a
906/1045 reação durante 30 h. A mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de celita, concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 5 a 20 % de metanol/diclorometano) para fornecer metil éster de ácido {1-[3-(6-{7-[5-(5-aza-espiro[2,4]hept-6-il)-1H-pirrol-2-il]-9,9-difluoro-9Hfluoren-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-2metil-propil}-carbâmico como uma película amarela pálida (21 mg).
LCMS-ESI+: calculada para C42H43F2N7O3: 732,8 (M+H+); encontrada: 732,4 (M+H+).
Uma solução de hidroxibenzotriazol (5,4 mg), 1-(3-dimetilamina propil)-3-etilcarbodiimida-HCI (7,7 mg) e ácido 2-metoxicarbonilamino-3metil-butírico (7,0 mg) em DMF (0,2 mL) e CH2CI2 (0,2 mL) foi agitada a 0 °C durante 1 hr. Esta solução foi adicionada à solução de metil éster de ácido {1-[3-(6-{7-[5-(5-aza-espiro[2,4]hept-6-il)-1 H-pirrol-2-il]-9,9-difluoro-9Hfluoren-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-2metil-propil}-carbâmico (21 mg) em DMF (0,4 mL) e CH2CI2 (0,4 mL) a -25°C e agitada nesta temperatura durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura, salmoura/solução de bicarbonato de sódio saturada (1:1) e as camadas aquosas novamente extraídas com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 25 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA). As frações contendo produto foram agrupadas, diluídas com acetato de etila e tratadas com solução de bicarbonato de sódio saturada durante 1 h. Produto foi extraído com acetato de etila (2x), a camada orgânica combinada foi secada (MgSO4), concentrada e liofilizada de ACN/H2O para metil éster de ácido (1-{3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4i l}-9 H-fl u oren-2-i I)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como um pó branco (11,8 mg) 1H-RMN: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 12,18 (s, 1H), 12,05 (s 0,5H ),
11,48 (s, 0,5H), 8,1 -7,1 (m, 10H), 5,75 (d, J = 4,5 Hz, 0,5H), 5,190 (d, J = 4,5 Hz, 0,5H), 4,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,12-4,0 (m, 2H), 3,8-3,2 (m , 9H), 2,65 (s, 1H), 2,40-2,01 (m, 27H).
907/1045
LCMS-ESÉ: calculada para C49H54F2N8O6: 890,0 (M+H+); encontrada: 889,4 (M+H+).
A uma solução de d-valina, (5,0 g) em hidróxido de sódio a 1N (42,7 mL) foi adicionado carbonato de sódio (4,53 g). A solução foi resfriada para 0 °C e cloroformiato de metila (0,289 mL) foi adicionado gota a gota durante 2 h e a mistura reacional foi agitada durante 2 h a 0 °C. A mistura reacional branca foi diluída com H2O suficiente para formar uma solução incolor e lavada com etil éter (3 x 30 mL). Camada aquosa foi acidificada para pH =2 com HCI concentrado para fornecer um precipitado branco que foi coletado por filtração, lavado com H2O e secado sob vácuo elevado para fornecer ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico como um sólido branco cristalino (4,668 g). LCMS-ESL: calculada para C7H13NO4: 176,2 (M+H+); encontrada: 175,9 (M+H+)Exemplo HY
Figure BRPI1010795B1_D1893
[1 -(2-{5-[4'-(2-{1 -[2-Methoxycarbonylamino-4-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)butyryl]-pyrrolidin-2-yl}-3H-imidazol-4-yl)-biphenyl-4-yl]-1H-imidazol2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-4(2,2,2-trifluoro-etóxi)-butiril]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1 Himidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico:
Este composto foi feito em 45 % de produção pelo mesmo procedimento como metil éster de ácido (4,4,4-trifluoro-1-{2-[5-(4,-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-butil)-carbâmico, usando metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4'-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)-propil]-carbâmico como o material de partida. LCMS-ESI+: calculado para C4iH49F3N8O7: 822,87; observado [M+1]+: 823,45. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ: 7,82-7,72 (m, 4H), 7,69-7,65 (m, 4H), 7,38-7,32 (m, 2H), 5,22-5,16 (m, 2H), 4,65-4,61 (m, 1H), 4,26-4,21 (m, 1H), 4,04-3,84 (m, 6H), 3,72-3,48 (m, 8H), 2,39-1,98 (m, 10H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,01-0,89 (m, 6H) ppm.
908/1045
Exemplo HZ
Figure BRPI1010795B1_D1894
[1-(2-{5-{4'-(2-(1-[2-Methoxycarbonylamino-4-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)butyryl]-pyrrolídin-2“yl)-3H-imidazol-4-yl)-biphenyl-4-yl]-1H-imidazol-2“yl}pyiTolidine-1-carbonyl)-342^2-trrfluor(>^thoxy)-propyl]-cari)amic acid methyl ester metil éster de ácido [1-(2-{5-[4,-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-4(2,2,2-trifluoro-etóxi)-butiril]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1H5 imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-propil]-carbâmico:
Este composto foi feito em 27 % de produção pelo mesmo procedimento como metil éster de ácido (4,4,4-trifluoro-1-{2-[5-(4'-{2-[1-(5,5,5-trifluoro-2metoxicarbonilamino-pentanoil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil)-butil)-carbâmico, usando metil éster 10 de ácido [1-(2-{5-[4'-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)-propil]-carbâmico como o material de partida. LCMS-ESI+: calculado para C42H48F6N8O8: 906,87; observado [M+1]+: 907,45. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ: 7,73-7,65 (m, 4H), 7,62-7,59 (m, 4H), 7,38-7,35 (m, 2H), 5,14-5,10 (m, 2H), 4,55-4,51 (m, 2H), 15 3,86-3,77 (m, 8H), 3,63-3,43 (m, 10H), 2,34-2,24 (m, 2H), 2,22-1,87 (m, 8H),
1,86-1,68 (m, 2H) ppm.
Exemplo IA
Figure BRPI1010795B1_D1895
n-BuU, THF,-78 °C;
Figure BRPI1010795B1_D1896
2,6-bis(tri-n-butyistannyí}benzo[1,2-6:4,5-6 ]dithlophene
2-{4-Bromo1-(2-trimethy1silanyl· ethoxymethyl)-1 H-imidazol-2-yl}pyrrolidine-1 -carboxylic add tert-butyl ester n-Bu3SnCI,-78 °C
Benzo[1,2-6:4,5-6 }dithiophene
Figure BRPI1010795B1_D1897
OH
Figure BRPI1010795B1_D1898
2-{5-(6-{2-{pyrrolÍdin-2-yl]-3H-tmidazol-4-yl}benzo[1,2-6:4,5-6 ]dithiophene-2-yl)-1H-imidazol-2-yl}pyrrolidine tetrahydrochloride
I
Figure BRPI1010795B1_D1899
Figure BRPI1010795B1_D1900
HATU, DIPEA, DMF, RT
Figure BRPI1010795B1_D1901
(1-{2-{5-(6-{2-(1-(2-Methoxycarbonylarr»no-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-ylF 3H-imldazo!-4-yl}-benzo[í,2-6:4,5-6 }drthiophene-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl}pyrrofidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic add methyl ester
909/1045
2,6-Bis(tri-n-butilestanil)-benzo[1,2-5:4,5-5']ditiofeno: A uma solução agitada de benzo[1,2-5:4,5-5'jditiofeno (820 mg, 4,3 mmol) em THF (100 mL) sob argônio a -78 °C foi adicionada uma solução de n-butillítio (2,5 M, 3,44 mL, 8,6 mmol). A solução foi agitada a -78 °C durante 30 minutos e em seguida aquecida para -20 °C durante 30 minutos. Cloreto de tri-nbutilestanho (2,34 mL, 8,6 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a -20° C durante 30 minutos e em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente. Após 16 horas, hexano foi adicionado e a reação foi sucessivamente lavada com água e salmoura, secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia flash (100 % de Hexanos). 2,6-bis(tri-nbutilestanil)-benzo[1,2-5:4,5-5'jditiofeno (1,4 g, 42 %) foi isolado juntamente com produto contaminado com o benzoditiofeno monoestanilado. 1H-RMN: 400 MHz, (CDCIs) δ: 8,27 (s, 2H), 7,38 (s, 2H), 1,65-1,57 (m, 12H), 1,41-1,32 (m, 12H), 1,26-1,11 (m, 12H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 18H) ppm.
2-[5-(6-{2-[pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-benzo[1,2-b:4,5b']ditiofeno-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina totalmente protegido: Pd(PPh3)4 (61 mg, 0,053 mmol) foi adicionado a uma solução desgaseificada de 2,6bis(tri-n-butilestanil)-benzo[1,2-5:4,5-5'jditiofeno (202 mg, 0,26 mmol) e tercbutil éster de ácido 2-[4-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-iljpirrolidina-1-carboxílico (260 mg, 0,58 mmol) em tolueno (4 mL). A reação foi refluxada durante 24 horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente e filtrada por meio de celita e uma coluna de recuperação de paládio (Stratospheres ™ PL-Guanidine MP SPE+, Part #: PL3514-CM89). Os sólidos foram enxaguados duas vezes com tolueno. O filtrado foi concentrado e o produto bruto purificado por cromatografia flash para produzir o desejado produto totalmente protegido (100 mg, 41 %). LCMS-ESI+: calculado para C46H68N6O6S2Si2: 920,42; observado [M+1 ]+: 921,45.
metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-benzo[1,2-b:4,5-b']ditiofeno-2-il)1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Uma solução de 2-[5-(6-{2-[pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-benzo[1,2-b:4,5-b']ditiofeno2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina totalmente protegido (100 mg, 0,11 mmol),
910/1045 etanol (4 mL) e HCI concentrado (1 mL) foi aquecida para 60° C durante 16 horas. A reação foi concentrada e o material bruto dissolvido em DCM (10 mL). Esta solução foi concentrada para produzir tetracloridrato de 2-[5-(6-{2[pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-benzo[1,2-b:4,5-b']ditiofeno-2-il)-1 H-imidazol2-il]-pirrolidina bruto. A este material foi adicionada uma solução de ácido 2metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (38 mg, 0,22 mmol) e HATU (83 mg, 0,22 mmol) em DMF (1,5 mL). À solução resultante foi adicionado diisopropiletilamina (190 pL, 1,1 mmol). Após agitação durante 2 horas em temperatura ambiente, a reação foi concentrada e purificada duas vezes por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 10 a 45 % de ACN/H2O + 0,1 % de HCO2H). As frações de produto foram passadas através de uma coluna de base livre (STRATOSPHERES™ PL-HCO3MP SPE, Part #: PL3540-C603) e liofilizadas para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}benzo[1,2-b :4,5-b']d itiofe ηο-2-i I)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2metil-propil)-carbâmico (29 mg, 34 %). LCMS-ESl*: calculado para C38H46N8O6S2: 774,95; observado [M+1]*: 775,96. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ: 8,16-8,11 (m, 2H), 7,49-7,47 (m, 2H), 7,38-7,29 (m, 2H), 5,185,15 (m, 2H), 4,24 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,91-3,86 (m, 2H), 3,66 (br s, 6H), 2,38-2,17 (m, 6H), 2,11-1,98 (m, 4H), 1,00-0,89 (m, 12H) PPm.
Exemplo IB
1. HCI, dioxane
----►
911/1045
Figure BRPI1010795B1_D1902
3-(6-(7-[5-(5-Benzyloxycarbonyl-5aza-spiro[2.4]hept-6-yí)-1 H-pyrrol2-yl]-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-yl}1 W-benzoimidazol-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid ferf-butyl ester
2. ECDI, HOBt, DIEPA, DMF
Figure BRPI1010795B1_D1903
2- Methoxycait>onylamino-
3- methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D1904
1. Pd/C, H2, wetiPA ----►
2. ECDI, HOBt, DIEPA, DMF
Figure BRPI1010795B1_D1905
6-[5-(9,9-Difiuoro-7-{2-[2-(2methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-2aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-3-yl]-3Hbenzoimidazol-5-yl}-9H-fluoren-2-yl)-1Hpyrrol-2-yI]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5carboxylic acid benzyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1906
O-x
2- Methoxycarbonylamino-
3- methyl-butyric acid
ECDI, HOBt
DIEPA, DMF
Figure BRPI1010795B1_D1907
(1-{3-[6-(9,9-Difluoro-7-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methylbutyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl}-9/-/-fluoren-2yl)-1 H-benzoimidazol-2-yl]-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl}2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Metil éster de ácido (1-{3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-9H-fluoren-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-25 carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo B para fornecer composto título como um pó branco (88,9 mg).
1H-RMN: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 12,56 (d, J = 13,5Hz, 0,5H ),
12,04 (d, J = 17,1Hz, 0,5H ), 11,84 (s, 1H), 8,1 - 7,1 (m, 12H), 5,3-5,1 (m,
1H), 4,8-4,5 (m, 1H), 4,1-3,7 (m, 4H), 3,6-3,2 (m, 20H), 2,8-1,1 (m, 12H), 0,910 0,4(m,16H).
912/1045
LCMS-ESI+: calculada para C49H54F2N8O6: 890,0 (M+H+); encontrada: 889,4 (M+H+).
Exemplo IC
Figure BRPI1010795B1_D1908
Tetrahydro- N-Methoxycarbonyl-2-methylpyran-4-one (dimethylphosphono) glycinate
THF, -78 °C to RT
1,1,3,3-tetramethyiguanidine
Figure BRPI1010795B1_D1909
MeOH, RT
Methoxycarbonylamino(tetrahydro-pyran-4-ylidene)acetic acid methyl ester
LiOH
Figure BRPI1010795B1_D1910
HATU, DIPEA,
Methoxycarbonylamino(tetrahydro-pyran-4-ylidene)acetic add {2-Methyl-1-[2-(5-[6-[4-(2-pyrTolidin-2-yl-3/-/-imidazol-4-yl)phenyl]-naphthalen-2-yl}-1H-imidazol-2-yl)-pyrrolidine1-carbonyl]-propyl]-carbamic add methyl ester trihydrochloride
DMF, RT
Figure BRPI1010795B1_D1911
(1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-Methoxycarbonylamino-2-(tetrahydro-pyran-4-ylidene)acetyl]-pyiTOlidin-2-yl}-3H-imidazol-4-yl)-phenyl]-naphthalen-2-yl}-1H-imidazol2-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic add methyl ester metil éster de ácido metoxicarbonilamino-(tetra-hidropiran-4ilideno)-acético: Uma solução de glicinato de N-metoxicarbonil-2-metil(dimetilfosfono) (1,45 g, 5,68 mmol) em tetra-hidrofurano (22 mL) foi resfriada para -78° C. 1,1,3,3-Tetrametilguanidína (0,680 mL, 5,42 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada a -78 0 C durante 30 minutos. Te10 tra-hidropiran-4-ona (0,500 mL, 5,42 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a -78° C durante 1 hora. O banho de gelo foi removido e a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite. Pela manhã, a reação foi diluída com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com HCI aquoso a 1N e salmoura, secados (MgSO4) e concentrados. O resíduo bruto 15 foi purificado por cromatografia flash para produzir metil éster de ácido metoxicarbonilamino-(tetra-hidropiran-4-ilideno)-acético. 1H-RMN: 400 MHz, (CDCh) δ: 5,94 (brs, 1H), 3,80-3,74 (m, 7H), 3,71 (s, 3H), 2,95-2,91 (m, 2H), 2,45-2,41 (m, 2H) ppm.
913/1045 metil éster de ácido (1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino2-(tetra-hidropiran-4-ilidene)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}carbâmico: A uma solução de metil éster de ácido metoxicarbonilamino(tetra-hidropiran-4-ilideno)-acético (141 mg, 0,62 mmol) em metanol (1,8 mL) foi adicionada uma solução de LiOH aquosa (1M, 1,8 mL, 1,8 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida lavada com acetato de etila. A lavagem de acetato de etila foi descartada e a camada aquosa foi acidificada com HCI concentrado. A camada aquosa acidificada foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), e concentrados para fornecer ácido metoxicarbonilamino-(tetra-hidropiran-4-ilideno)acético. A uma solução de ácido metoxicarbonilamino-(tetra-hidropiran-4ilideno)-acético (23 mg, 0,11 mmol) em dimetilformamida (0,6 mL) foi adicionado HATU (41 mg, 0,11 mmol). Após agitação durante 5 minutos, uma solução de tricloridrato de metil éster de ácido {2-metil-1-[2-(5-{6-[4-(2pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina1-carbonil]-propil}-carbâmico (50 mg, 0,068 mmol) em dimetilformamida (0,6 mL) foi adicionada à reação, seguida imediatamente por diisopropiletilamina (85 pL, 0,49 mmol). A reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente em seguida diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução de NaHCO3 aquosa saturada, água e salmoura, secada (MgSO4), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 15 a 50 % de ACN/H2O + 0,1 % de HCO2H) para produzir metil éster de ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidropiran-4-ilideno)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (28 mg, 50 %). LCMS-ESI+: calculado para C46H52N8O7: 828,95; observado [M+1f: 830,32. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ: 8,24-8,07 (m, 3H), 7,96-7,76 (m, 7H), 7,45-7,34 (m, 2H), 5,28-5,18 (m, 2H), 4,27-4,23 (m, 1H), 4,05-3,98 (m, 1H), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,84-3,41 (m, 12H), 2,48-1,98 (m, 13H), 1,02-0,90 (m, 6H) ppm.
914/1045
Exemplo ID
HO'
Figure BRPI1010795B1_D1912
Cl
Figure BRPI1010795B1_D1913
, NaHCO3,
EtOAc, RT
Figure BRPI1010795B1_D1914
Figure BRPI1010795B1_D1915
(Z)-Ethyl 2-chloro-2(hydroxyimino)acetate
5-Oxa-6-aza-spiro[3.4]oct-6ene-7-carboxylic acid ethyl ester
5-Oxa-6-aza-spiro[3.4]octane7-carboxylic acid ethyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1916
HATU, DIPEA, DMF, 60 °C
Figure BRPI1010795B1_D1917
LiOH
EtOH, 45 °C
Figure BRPI1010795B1_D1918
Figure BRPI1010795B1_D1919
DIPEA, ACN, RT
642-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyryl)-5-oxa-6-azaspiro[3.4]octane-7-cart»xylic acid ethyl ester
6-(2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyryl)-5-oxa-6-azaspiro[3.4]octane-7-cart>oxylic acid
Figure BRPI1010795B1_D1920
Figure BRPI1010795B1_D1921
6-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-
5-oxa-6-aza-spiro[3.4]octane-7-carboxylic acid 2(4-bromo-phenyl)-2-oxo-ethyl ester (1-{7-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]5-oxa-6-aza-spiro[3.4]octane-6-carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1922
Figure BRPI1010795B1_D1923
Pd(PPh3)4, K2CO3
DME, 85 °C [2-Methyl-1-(7-{5-[4-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1 H-imidazol-2-yl}5-oxa-6-aza-spiro[3.4]octane-6-carbonyl)propylj-carbamic acid methyl ester (1-{7-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]5-oxa-6-aza-spiro[3.4]octane-6-carbonyl}-2methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1924
(1-{7-[5-(4'-{2-[6-(2-Methoxycart>onylamino-3-methyl-butyryl)-5-oxa-6-aza-spirop.4]oct-
7-yl}-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl}-5-oxa-6aza-spiro[3.4]octane-6-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester etil éster de ácido 5-oxa-6-aza-espiro[3,4]oct-6-eno-7carboxílico: A uma solução de metilenociclobutano (2 mL, 21,6 mmol) em acetato de etila (125 mL) foram adicionados 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de (Z)-etila (6,55 g, 43,2 mmol) e bicarbonato de sódio sólido (16,3 g, 194 mmol). A mistura reacional foi selada e agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Mais 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de (Z)-etila (4 g, 26,4
915/1045 mmol) e bicarbonato de sódio (8 g, 95,2 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante mais 12 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada sucessivamente com água e salmoura, secada (MgSO4) e concentrada para produzir etil éster de ácido 5-oxa-6-azaespiro[3,4]oct-6-eno-7-carboxílico bruto, contaminado com 2-cloro-2(hidroxiimino)acetato de (Z)-etila e referidos compostos.
etil éster de ácido 5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-7-carboxílico: A uma solução de etil éster de ácido 5-oxa-6-aza-espiro[3,4]oct-6-eno-7carboxílico bruto (7,5 g, <40,9 mmol) em tetra-hidrofurano (270 mL) a 0o C foi lentamente adicionada uma solução de complexo de borano-sulfeto de dimetila (10 M em THF, 16,4 mL, 164 mmol). A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite em seguida novamente resfriada para 0o C, e saciada pela cuidadosa adição de água. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada (MgSO4), e concentrada para produzir uma grande quantidade de sólidos brancos. Estes sólidos foram completamente triturados três vezes com diclorometano (150 mL). As lavagens de diclorometano combinadas foram concentradas e o óleo resultante foi purificado por cromatografia flash para produzir etil éster de ácido 5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-7-carboxílico (1,08 g, 29 % durante 2 etapas). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: 8,01-7,95 (br, 1H), 4,39-4,28 (m, 2H), 4,18-4,10 (m, 1H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,62-2,49 (m, 2H), 2,37-2,29 (m, 1H), 2,25-2,17 (m, 1H), 2,13-1,95 (m, 1H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,68-1,56 (m, 1H),
1.34 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm.
etil éster de ácido 6-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-7-carboxílico: A uma solução de ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (1,11 g, 6,33 mmol) e HATU (2,41 g,
6.34 mmol) em dimetilformamida (13 mL) foi adicionada uma solução de etil éster de ácido 5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-7-carboxílico (980 mg, 5,3 mmol) em dimetilformamida (13mL). À mistura reacional resultante foi adicionado diisopropiletilamina (1,85 mL, 10,6 mmol) e a reação foi aquecida para 60° C durante 16 horas. A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo resul-
916/1045 tante foi purificado por cromatografia flash para fornecer etil éster de ácido 6(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-7carboxílico (1,31 g, 72 %). LCMS-ESI+: calculado para C16H26N2O6: 342,18; observado [M+1 ]+: 342,90.
ácido 6-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-oxa-6-azaespiro[3,4]octano-7-carboxílico: A uma solução de etil éster de ácido 6-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-7carboxílico (1,31 g, 3,83 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (1M em água, 7,6 mL, 7,6 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi parcialmente concentrada e a solução aquosa resultante foi lavada com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi descartada e a camada aquosa foi acidificada usando HCI concentrado. A camada aquosa acídica foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4) e concentradas para produzir ácido 6-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-7carboxílico bruto, que foi usado sem outra purificação.
2-(4-bromofenil)-2-oxo-etil éster de ácido 6-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-7carboxílico: A uma solução de ácido 6-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-7-carboxílico (-3,83 mmol) e 2,4'dibromoacetofenona (1,1 g, 3,96 mmol) em acetonitrila (19 mL) foi adicionado diisopropiletilamina (1,32 mL, 7,59 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e foi em seguida diluída com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura, secados (MgSO4) e concentrados. O res;iduo bruto resultante foi purificado por cromatografia flash, puramente separando os dois diastereômeros de 2-(4-bromofenil)-2oxo-etil éster de ácido 6-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-oxa-6-azaespiro[3,4]octano-7-carboxílico (330 mg do diastereômero (R), 360 mg do diastereômero (S), 35 % de produção total durante 2 etapas). 1H-RMN para o desejado diastereômero (S): 400 MHz, (CDCI3) δ: 7,74-7,71 (m, 2H), 7,627,60 (m, 2H), 5,47 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,40-5,35 (m, 1H), 5,20 (d, J = 16,4
917/1045
Ηζ, 1Η), 4,92 (dd, J1 = 7,1 Hz, J2 = 9,0 Hz, 1H), 4,74-4,70 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,84 (dd, J1 = 9,0 Hz, J2 = 12,6 Hz, 1H), 2,60 (dd, J1 = 7,0 Hz, J2 = 12,6 Hz, 1H), 2,52-2,12 (m, 5H), 2,07-1,86 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,01 (d, J =
6.6 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 7,1 Hz, 3H) ppm.
metil éster de ácido (1-{7-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-6-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: A uma solução de 2-(4-bromofenil)-2-oxo-etil éster de ácido 6-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-7carboxílico (150 mg, 0,29 mmol) em tolueno (3 mL) foi adicionado acetato de amônio (230 mg, 3,0 mmol). A mistura reacional foi vigorosamente refluxada durante 3 horas, resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura, secados (MgSO4), e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash para produzir metil éster de ácido (1-{7-[5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il]-5oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-6-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (95 mg, 66 %). LCMS-ESl*: calculado para C22H27BrN4O4: 490,12/492,12; observado [M+1]*: 490,99/492,99. 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: 7,60-7,55 (m, 2H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 5,38-5,29 (m ,2H), 4,76-4,70 (br, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,36-3,29 (m, 1H), 2,84 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 12,5 Hz, 1H), 2,51-2,32 (m, 3H), 2,13-2,03 (m, 2H), 2,00-1,89 (m, 1H), 1,83-1,71 (m, 1H), 0,97 (d, J =
6.7 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), ppm.
metil éster de ácido [2-metil-1 -(7-(5-(4-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-oxa-6azaespiro[3,4]octano-6-carbonil)-propil]-carbâmico: Uma mistura desgaseificada de metil éster de ácido (1-{7-[5-(4-bromofenil)-1 H-imidazol-2-il]-5-oxa-6aza-espiro[3,4]octano-6-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (85 mg, 0,17 mmol), bis(pinacolato)dibóro (66 mg, 0,26 mmol), acetato de potássio (51 mg, 0,52 mmol) e dicloro[1,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (13 mg, 0,018 mmol) em 1,4-dioxano (1,7 mL) foi aquecida para 85° C durante 75 minutos. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi filtrada através de uma coluna de recuperação de paládio (STRATOSPHERES™ PLGuanidine MP SPE+, Part #: PL3514-CM89) e os sólidos foram enxaguados
918/1045 com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água e salmoura, secado (MgSO4), e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash para produzir metil éster de ácido [2-metil-1 -(7-{5-[4-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-oxa-6azaespiro[3,4]octano-6-carbonil)-propil]-carbâmico (81 mg, 87 %). LCMSESI+: calculado para C28H39BN4O6: 538,30; observado [M+1f: 539,12.
metil éster de ácido (1-{7-[5-(4'-{2-[6-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]oct-7-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1Himidazol-2-il]-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-6-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico: A uma solução de metil éster de ácido [2-metil-1-(7-{5-[4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-oxa-6azaespiro[3,4]octano-6-carbonil)-propil]-carbâmico (81 mg, 0,15 mmol), metil éster de ácido (1-{7-[5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il]-5-oxa-6-azaespiro[3,4]octano-6-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (60 mg, 0,12 mmol) e tetracis(trifenilfosflna)paládio(0) (14 mg, 0,012 mmol) em 1,2-dimetoxietano (2,0 mL) foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (2M em água, 0,250 mL, 0,50 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada durante 15 minutos com uma corrente de argônio e em seguida aquecida para 85° C durante 3 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi filtrada através de uma coluna de recuperação de paládio (STRATOSPHERES™ PL-Guanidine MP SPE+, Part #: PL3514-CM89) e os sólidos foram enxaguados com metanol. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 15 a 51 % de ACN/H2O + 0,1 % de HCO2H) para produzir metil éster de ácido (1 -{7-[5-(4'-{2-[6-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]oct-7-il]-3Himidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-6carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (26 mg, 26 %). LCMS-ESI+: calculado para C^H^NsOg: 822,41; observado [M+1]+: 823,43. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ: 7,78-7,75 (m, 4H), 7,68-7,65 (m, 4H), 7,38 (s, 2H), 6,94-6,89 (br, 2H), 5,47-5,42 (m, 2H), 4,74-4,68 (br, 2H), 3,66 (s, 6H), 3,00-2,94 (m, 2H), 2,78-2,71 (m, 2H), 2,61-2,53 (m, 2H), 2,49-2,40 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 2H), 2,22-2,09 (m, 4H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 2H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz,
919/1045
6Η), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 6H) ppm.
Exemplo IE
Figure BRPI1010795B1_D1925
[2-Methyl-1-(7-{5-[4-(4,4,5,5-tetramethyl· [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyll-1 H-imidazol-2-yl}íFoxa-6-aza-spirc>[3.4]octane-6-cart>onyl)propyl]-cart>amic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1926
Figure BRPI1010795B1_D1927
Pd(PPh3)4, K2CO3
DME, 85 °C (1 -{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imidazol-2-yl]pyrrolidine-1-cartx>nyl)-2-methyl-propyljcarbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1928
(1-{7-[5-(4'-(2-[1-(2-Methoxycarbonylamino3-methyl-butyryl)-pyrTOlidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-biphenyM-yl)-1/+imidazol-2yl)-5-oxa-6-aza-spiro[3.4]octane-6-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester metil éster de ácido (1-{7-[5-(4'-(2-[1-(2-metoxicarboniIamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-5oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-6-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: A uma solução de metil éster de ácido [2-metil-1-(7-{5-[4-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-oxa-6azaespiro[3,4]octano-6-carbonil)-propil]-carbâmico (81 mg, 0,15 mmol), metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}2-metil-propil)-carbâmico (81 mg, 0,18 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (18 mg, 0,015 mmol) em 1,2-dimetoxietano (3,0 mL) foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (2M em água, 0,300 mL, 0,60 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada durante 15 minutos com uma corrente de argônio e em seguida aquecida para 85° C durante 3 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi filtrada através de uma coluna de recuperação de paládio (STRATOSPHERES™ PL-Guanidine MP SPE+, Part #: PL3514-CM89) e os sólidos foram enxaguados com metanol. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash (0 %-5 % de metanol/diclorometano). O resíduo resultante foi repurificado por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 15 a 50 % de ACN/H2O + 0,1 % de HCO2H) para produzir metil éster de ácido (1 -(7-(5-(4{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}920/1045 bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-6-carbonil}-2metil-propil)-carbâmico (35 mg, 30 %). LCMS-ESI+: calculado para C42H52N8O7: 780,40; observado [M+1]+: 781,29.1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ: 7,82-7,72 (m, 4H), 7,69-7,65 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,99-6,90 (m, 2H), 5,47-5,42 (m, 1H), 5,20-5,16 (m, 1H), 4,75-4,68 (m, 1H), 4,226-4,21 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,91-3,85 (m, 1H), 3,71-3,48 (m, 7H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,61-1,90 (m, 10H), 1,83-1,73 (m, 1H), 1,00-0,86 (m, 12H) ppm.
Exemplo IF ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) acético (3)
Figure BRPI1010795B1_D1929
4M HCI Dioxane
DCM
Figure BRPI1010795B1_D1930
/0 Cl
O
Na2C03/H2O
Figure BRPI1010795B1_D1931
Ao ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(tetra-hidro-2H-piran-
4-il) acético 1 (1,5 g, 5,8 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado HCI a 4M em dioxano (5 mL) e a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e em seguida agitada durante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer 2.
Ao ácido (S)-2-amino-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) acético 2 (780 mg; 5 mmol) em água (25 ml) foi adicionado carbonato de sódio (1,06g; 10 mmol), e a mistura resultante foi resfriada para 0 °C e em seguida cloroformiato de metila (0,53 ml; 5,5 mmol) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos. A reação foi deixada agitar durante 18 horas ao mesmo tempo que permitindo o banho para descongelar para temperatura ambiente. A mistura reacional foi em seguida dividida entre HCI a 1N e acetato de etila. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi também extraída com mais 2 porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer 3 como um resíduo incolor. MS (ESI) mlz: 218[M + H]+.
921/1045
Figure BRPI1010795B1_D1932
Compostos 4-10 foram preparados de acordo com o método empregado para preparar ácido ((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetra-hidro2H-piran-4-il) acético (3) metil éster de ácido (S)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetra-hidro-2H-
Figure BRPI1010795B1_D1933
(S)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(methoxycarbonyiamino)3-rnethylbutanoyl)pyrrolidin-2-yl)-1/-/-ímidazol-5-yl)naphthalen2-yl)phenyl)-1 H-imidazoL2-yl)pynOlidin-1-yl)-2-oxo-1 (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethylcarbamic acid methyl ester
Ao composto 11 (50 mg, 0,068mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCl a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e em seguida agitada durante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCl.
A estes sais de HCl em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 3 (20 mg, 0,09 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (18 mg, 0,09 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (13 mg, 0,09 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 °C e N-metilmorfolina (NMM)(20pL, 0,18 mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (36 mg, 65 %).
922/1045 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 8,03 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,79 7,66 (m, 10H), 7,33 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,05-6,91 (m, 1H), 5,22 -5,09(m, 1H), 4,23-4,15 (m, 1H), 3,98 - 3,78 (m, 4H), 3,57 (s, 6H), 3,38 - 3,31 (m, 8H), 2,65 (m, 1H), 2,30 - 2,09 (m, 5H), 2,02 - 1,95 (m, 2H), 1,56 - 1,29 (m, 5H), 0,92 - 0,82 (m, 6H). MS (ESI) m/z 832 [M + H]+.
Exemplo IG
Figure BRPI1010795B1_D1934
(S)T-(234^ydro-1H«en-270-2-((W(W((S)-1((S)-2-(methoxycaítíonylamino)-3-metÍiyibutanoyQpyrrolidin-2yl)-1H-imidazol-5-yl)naphtlialen-2-yl)phenyl)-1H-imidazol-2· yl)pyiTOlidfn-1-yj)-2-oxoethylcarbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido (S)-1-(2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)-2-((S)-2-(5(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2oxoetilcarbâmico
Ao composto 11 (50 mg, 0,068mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e em seguida agitada durante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
A estes sais de HCI (32 mg) em DMF (0,7 mL) foram adicionados composto 10 (16 mg, 0,063 mmol), cloridrato de N-(3dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (12 mg, 0,063 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (9 mg, 0,063 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 °C e N-metilmorfolina (NMM)(20pL, 0,12 mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (23 mg, 62 %).
MS (ESI) mlz 864 [M + H]+.
Exemplo IH
923/1045
Figure BRPI1010795B1_D1935
(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethylcarbamicacid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (R)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)etilcarbâmico
Ao composto 11 (50 mg, 0,068mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e em seguida agitada durante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
A estes sais de HCI (33 mg) em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 4 (15 mg, 0,068 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)Ν'-etilcarbodiimida (13 mg, 0,068 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (11 mg, 0,068 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 °C e N-metilmorfolina (NMM)(14pL, 0,13mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (25 mg, 67 %).
MS (ESI) m/z 832 [M + H]+.
Exemplo II
Figure BRPI1010795B1_D1936
O— (2S)*1-{(2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-(2-{1,1-dioxo-hexahydrothiopyran-4-yl)-2-(methoxycartx>nylamino)acetyl)pyiTOlidin-2-yf)-1Himidazo^5-y0pheny)naphthalen-2-yl)-1H^midazoF2-yl)pyΓτolidin-1yO-S-methyH-oxobutan-Z-yícartarrtc acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido (2S)-1-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-(2-( 1,1dioxo-hexaidro-tiopiran-4-il)-2-(metoxicarbonilamino)acetil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilcarbâmico
924/1045
Ao composto 11 (50 mg, 0,068mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e em seguida agitada durante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
A estes sais de HCI (33 mg) em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 5 (18 mg, 0,068 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)Ν'-etilcarbodiimida (13 mg, 0,068 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (11 mg, 0,068 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 °C e N-metilmorfolina (NMM)(14pL, 0,13mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (16 mg, 40 %).
MS (ESI) mlz 880 [M + H]+.
Exemplo IJ
Figure BRPI1010795B1_D1937
yO>3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbarnÍc add methyl ester
Legenda: metil éster de ácido (S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-(2(metoxicarbonilamino)-2-(tiofen-3-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5i l)fen il) naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan2-ilcarbâmico
Ao composto 11 (50 mg, 0,068mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e em seguida agitada durante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
A estes sais de HCI (33 mg) em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 6 (15 mg, 0,068 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)Ν'-etilcarbodiimida (13 mg, 0,068 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (11 mg, 0,068 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 °C e N-metilmorfolina (NMM)(14pL, 0,13mmol) foi adicionado de uma
925/1045 seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (22 mg, 60 %).
MS (ESI) m/z 830 [M + H]+.
Exemplo IK —O o>-NH
Figure BRPI1010795B1_D1938
1.) 4NHCI-djoxane0
Boc 2.). EDCI, HOBT NMM, DMF, 0 eC
Figure BRPI1010795B1_D1939
O (S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-<(S)-1-((F>-2-(methoxycait»onylamino)-3(1-methyMH4ndoF3-yl)propanOyí)pyrrofidin-2-yl)-1H-imidazol-5y!)phenyl)naph1haten-2-yl)-1 H-imklazol-2-yí)pyrTOlidin-1-yl)’3methyF1-oxobutan-2-yicarbamic acid methyl ester
Legenda:
metil éster de ácido (S)-1 -((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2(metoxicarbonilamino)-3-(1-metil-1H-indol-3-il)propanoil)pirrolidin-2-il)-1H imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1 oxobutan-2-ilcarbâmico
Ao composto 11 (50 mg, 0,068mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCl a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e em seguida agitada durante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCl.
A estes sais de HCl (20 mg) em DMF (0,5 mL) foram adicionados composto 9 (11 mg, 0,039 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)N'-etilcarbodiimida (8 mg, 0,039 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (6 mg, 0,039 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 °C e N-metilmorfolina (NMM)(8,3pL, 0,075mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (10 mg, 42 %).
MS (ESI) m/z 891 [M + H]+.
Exemplo IL
926/1045
Figure BRPI1010795B1_D1940
(S)-2-((S>-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((9-2-(>nethoxycart»nylamino)-3methylbutanoyf)pyrolkiin-2-yl)-1H-midazol-5yl)phenyl)naphthalen-2-yÓ-1H-imitfazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-2oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-y[)ethyicarbamic add methyl ester
Legenda: Metil éster de ácido (S)-2-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5i l)fen i I) naftalen-2-il)-1 H-im id azol-2-i l)p i rrolid i n-1 -il)-2-oxo-1 -(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)etilcarbâmico.
Ao composto 12 (50 mg, 0,068mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e em seguida agitada durante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
A estes sais de HCI (43 mg) em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 3 (20 mg, 0,09 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)Ν'-etilcarbodiimida (18 mg, 0,09 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (13 mg, 0,09 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 °C e N-metilmorfolina (NMM)(20pL, 0,18mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (32 mg, 465 %).
MS (ESI) m/z 832 [M + H]+.
Figure BRPI1010795B1_D1941
(S)-2-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(methoxycart>onylamino)-2(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acetyl)pyrrolidin-2-yl)-1H-imidazoF5yl)phenyl)naphthalen-2-yl)-1H-imÍdazol-2-yl)pynOlidin-1-yl)-2-oxo-1(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethylcarbamic add methyl ester
Legenda:
metil éster de ácido (S)-2-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2(metoxicarbonilamino)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-i m idazol-2-i I) p i rrol id i n-1 -il)-2-oxo-1 -(tetra hidro-2H-piran-4-il)etilcarbâmico
Ao composto 13 (50 mg, 0,074mmol) em diclorometano (0,9 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,9 mL) e a mistura reacional foi res927/1045 friada para 0 °C e em seguida agitada durante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
A estes sais de HCI em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 3 (41 mg, 0,19 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (36 mg, 0,19 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (26 mg, 0,19 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 °C e N-metilmorfolina (NMM)(25 pL, 0,22 mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre
HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como só lido branco (32 mg, 50 %).
MS (ESI) m/z 874 [M + H]+.
Exemplo IN
Figure BRPI1010795B1_D1942
1.)4NHCFdioxane
2.). EDCI, HOBT
NMM, DMF, 0 eC
Figure BRPI1010795B1_D1943
(S)-2-((S}-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(rnethoxycarbonylamino)3-methylbutanoyl)-2-azabicydo[2.2.1]heptan-3-yl)-1H-imidazol-5yl)phenyl)naphthaler>-2-yl}-1H-imidazol-2-yl)-5-azaspiro[2.4)heptan-5yl)-2-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethylcarbamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido (S)-2-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il)-1Himidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)2-oxo-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etilcarbâmico
Ao composto 14 (50 mg, 0,064mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacional foi res friada para 0 °C e em seguida agitada durante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
A estes sais de HCI em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 3 (20 mg, 0,09 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (18 mg, 0,09 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (13 mg, 0,09 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 °C e N-metilmorfolina (NMM)(18pL, 0,16 mmol) foi adicionado de uma seringa à
928/1045 mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (30 mg, 54 %).
MS (ESI) m/z 884 [M + H]+.
Exemplo IO
Figure BRPI1010795B1_D1944
—o
1.)4NHCI-dioxanet/ f 2.). EDCI, HOBT O NMM, DMF, O °C Z
O·^
Figure BRPI1010795B1_D1945
(2S,3R)-3-methoxy-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl)-2-azabicycio[2.2.1Jheptan-3ylJ-IH-imidazol-S-yOphenylJnaphthalerbí-ylJ-IH-imidazoW-yiy-íjazaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-oxobu1an-2-ylcarbamic add methyl ester
Legenda: metil éster de ácido (2S,3R)-3-metóxi-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2 ((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-1-oxobutan-2-ilcarbâmico.
Ao composto 14 (50 mg, 0,064mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacional foi res friada para 0 °C e em seguida agitada durante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer saís de HCI.
A estes sais de HCI em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 8 (17 mg, 0,09 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (18 mg, 0,09 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (13 mg, 0,09 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 °C e N-metilmorfolina (NMM)(18 pL, 0,16 mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre
HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (30 mg, 54 %).
MS (ESI) m/z 858 [M + H]+.
Exemplo IP
929/1045
Figure BRPI1010795B1_D1946
2.). EDCI, HOBT NMM, DMF, 0 eC £ 1.) 4NHCI-dioxane Boc '__________ (S)-1 -<(S}-6-<5-(6-(4-(2-((1 R,3S,4S)-2-((S)-2-(methoxycarbonylamino)-2(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acetyl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptar>3-yl)-1H-imidazol5-yl)phenyl)naphthalen-2-yl}-1H-imÍdazol-2-yl)-5-azaspíro[2.4]heptan-5-yl)-3methyM-oxobutan-2-ylcarbamjc acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2(metoxicarbonilamino)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetil)-2azabiciclo[2,2,1 ]heptan-3-il)-1 H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbâmico
Ao composto 15 (50 mg, 0,064mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e em seguida agitada durante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
A estes sais de HCI em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 3 (20 mg, 0,09 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (18 mg, 0,09 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (13 mg, 0,09 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 °C e N-metilmorfolina (NMM)(20 pL, 0,16 mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (25 mg, 45 %).
MS (ESI) m/z 884 [M + H]+.
Exemplo IQ
Figure BRPI1010795B1_D1947
1.) 4NHCI-dioxane
2.). EDCI, HOBT NMM, DMF, 0’C
Figure BRPI1010795B1_D1948
(S)-2-((S}-6^5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(methoxycarbonylamino)-2(íetrahydro-2H-pyran-4-yl)acetyl)-2-azabicyclo[2.2.1]rieptan-3-yl}-1H4midazoF5yl)phenyl)naphthalen-2-yl)-1H-im!dazoí-2-y1)-5-azaspiro[2.4]heptan-:>-yl)-2-oxo1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethylcart>amic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido (S)-2-((S)-6-(5-(6-(4-(2 ((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4il)acetil)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-2-oxo-1-(tetra-hidro-2H-piran-4 il)etilcarbâmíco
930/1045
Ao composto 16 (50 mg, 0,069mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e em seguida agitada durante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
A estes sais de HCI em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 3 (41 mg, 0,19 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (36 mg, 0,19 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (26 mg, 0,19 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 °C e N-metilmorfolina (NMM)(25 pL, 0,22 mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (28 mg, 44 %).
MS (ESI) mlz 926 [M + H]+.
Figure BRPI1010795B1_D1949
(2S,3R)-3-methoxy-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S>4S>-2-«2S,3R)-3methoxy-2-(methoxycarbonylamino)butanoy!)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan3-y l)-1 /^-imidazok5-yl)phenyl)naphthalen-2-yl}-·; H-imidazol-2-yl)-5azaspiro[2.4)heptan-5-yl)-1-oxobutan-2-ylcaíbamic add methyl ester
Legenda: metil éster de ácido (2S,3R)-3-metóxi-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2((1R,3S,4S)-2-((2S,3R)-3-metóxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoil)-2azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-1-oxobutan-2-ilcarbâmico
Ao composto 16 (50 mg, 0,069mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e em seguida agitada durante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
A estes sais de HCI em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 8 (38 mg, 0,2 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (38 mg, 0,2 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (27 mg, 0,2 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 °C e
N-metilmorfolina (NMM) (55 pL, 0,5 mmol) foi adicionado de uma seringa à
931/1045 mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (29 mg, 40 %).
MS (ESI) m!z 874 [M + H]+.
Exemplo IS
Figure BRPI1010795B1_D1950
Figure BRPI1010795B1_D1951
1.) 4NHCI-dioxane
2.). EDCI, HOBT
NMM, DMF, 0 °C
Figure BRPI1010795B1_D1952
Figure BRPI1010795B1_D1953
(S)-1-((S)-6-(5-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((S}-2(methoxycart>onylamino)-3-methylbutanoyl)pynOlidin2-yl)-1 H-imidazol-4-yl)-9H-fluoren-2-yl)-1 H-imidazol-2ylj-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-3-rr»ethyl-1-oxobutan-2ylcartjamic acid methyl ester
Legenda: metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)-9Hfluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan2-ilcarbâmico
Composto 17 (1,2 g, 2 mmol), bis(pinacolato)dibóro (1g, 4 mmol), acetato de potássio (510 mg, 5,2 mmol), e Pd(dppf)CI2 (82 mg, 0,1 mmol) foram todos pesados em um vaso de pressão de vidro e 1,4-dioxano anidroso (10 mL) foi adicionado. A mistura foi borbulhada com gás de nitrogênio durante cerca de 5 min. O vaso foi em seguida tampado e selado e aquecido em um banho de óleo a 90 °C durante a noite com agitação contínua. Um vaso reacional foi resfriado para temperatura ambiente e todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel com um eluente de acetato de etila e hexano em um gradiente de 0 - 50 % com uma coluna ISCO (12 g de sílicagel). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer (18) (968 mg, 75 %).
932/1045
Ao composto 18 (950 mg, 1,47 mmol), composto 19 (488 mg, 1,54 mmol), Pd(OAc)2 (23mg, 0,1 mmol) e PPh3 (42mg, 0,16 mmol), DME (16 mL) foi adicionado e seguido por 6 mL de solução aquosa de NaHCO3 a 1M. A reação foi purgada com argônio e aquecida para 90° C durante 3 horas sob Ar. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. EtOAc foi adicionado e lavado com NaHCO3 aquoso sat. (2X) e NaCI aquoso sat. (1X). A camada orgânica foi concentrada após secagem sobre sulfato de sódio e submetida a cromatografia de sílica-gel com um eluente de acetato de etila e hexano em um gradiente de 40-100 % com uma coluna ISCO (12 g de sílica-gel). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer produto 20 (1g, 90 %). MS (ESI) m/z 757 [M + H]+.
Ao composto 20 (50 mg, 0,066 mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e em seguida agitada durante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
A estes sais de HCI em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 21 (16 mg, 0,09 mmol), cloridrato de N-(3-dimetiIaminopropil)-N'etilcarbodiimida (18 mg, 0,09 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (13 mg, 0,09 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 °C e N-metilmorfolina (NMM)(20 pL, 0,18 mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (33 mg, 62 %). MS (ESI) m/z 814 [M + H]+.
Figure BRPI1010795B1_D1954
Figure BRPI1010795B1_D1955
(S)-1-((S)-6-(5-(9,9-dífluoro-7-(2-((^-1-((^-2-(methoxycartx)nyíamir>o)-2(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acetyl)pyrrolidin-2-yl)-1H-imídazol-4-yl)-9Hfluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-3-methyl-1oxobulan-2-ylcarbamic add methyl ester
Legenda: metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((S)-2933/1045 (metoxicarbonilamino)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3metil-1 -oxobutan-2-ilcarbâmico
Ao composto 20 (50 mg, 0,066mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e em seguida agitada durante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
A estes sais de HCI em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 3 (20 mg, 0,09 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (18 mg, 0,09 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (13 mg, 0,09 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 °C e N-metilmorfolina (NMM)(20 pL, 0,18 mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (30 mg, 54 %). MS (ESI) m/z 856 [M + H]+.
Figure BRPI1010795B1_D1956
Figure BRPI1010795B1_D1957
(S)-1-((S)-6-(5^9,&4irfiuorc>-7^2-((S)-1-((S)-2-(methoxycarbonylamino)4-(methyithio)butanoyl)pyrrolidin-2-yl)-1/-/-imidazol-4-yl}-9H-fluoren-2yl)-1H-imidazol-2-yl)-5-azaspíro[2.4]heptan-5-yl)-3-rnethyM-oxobutan2-yícarbamic add methyl ester
Legenda: metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((S)-2(metoxicarbonilamino)-4-(metiltio)butanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)-9Hfluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-
2-ilcarbâmico
Ao composto 20 (50 mg, 0,066mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e em seguida agitada durante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
A estes sais de HCI em DMF (0,8 mL) foram adicionados com934/1045 posto 7 (19 mg, 0,09 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (18 mg, 0,09 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (13 mg, 0,09 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 °C e N-metilmorfolina (NMM)(20 μΙ_, 0,18 mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (30 mg, 55 %). MS (ESI) mlz 846 [M + Hf.
Figure BRPI1010795B1_D1958
Figure BRPI1010795B1_D1959
(S)-1-((S)-6-(5-(9,9-d'rfluoro-7-(4-(2-((S}-1-((S)-2(methoxy carbony lamino)-3-methylbirtanoyl)pyrrolidin-2-yl}-1Himidazol-5-yl)phenyl)-9H-fluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-ylb5azaspiro[2.4)heptan-5-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamÍc add methyl ester
Legenda: metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(9,9-difluoro-7-(4-(2-((S)-1-((S)2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilcarbâmico
Ao composto 22 (320 mg, 0,53 mmol), composto 23 (282mg, 0,64 mmol), Pd(OAc)2 (8,4mg, 0,04 mmol) e PPh3 (16mg, 0,06 mmol), DME (5,5 mL) foi adicionado e seguido por 2,2 mL de solução aquosa de NaHCO3 a 1M. A reação foi purgada com argônio e aquecida para 90° C durante 3 horas sob Ar. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. EtOAc foi adicionado e lavado com NaHCO3 aquoso sat. (2X) e NaCI aquoso sat. (1X). A camada orgânica foi concentrada após secagem sobre sulfato de sódio e submetida a cromatografia de sílica-gel com um eluente de acetato de etila e hexano em um gradiente de 40-100 % com uma coluna ISCO (12 g de sílica-gel). As frações contendo o produto foram combina935/1045 das e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer produto 24 (266 mg, 60 %). MS (ESI) m/z 833 [M + H]+.
Ao composto 24 (120 mg, 0,15mmol) em diclorometano (1,5 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (1,5 mL) e a mistura reacional foi res5 friada para 0 °C e em seguida agitada durante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
A estes sais de HCI em DMF (1,5 mL) foram adicionados composto 21 (35 mg, 0,2 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (38 mg, 0,2 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), 10 (27 mg, 0,2 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 °C e
N-metilmorfolina (NMM)(50 pL, 0,45 mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como só15 lido branco (65 mg, 56 %). MS (ESI) mlz 890 [M + H]+.
Figure BRPI1010795B1_D1960
(1 -{6-[5-(4-Bromt>-phenyl)-1 H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]heptane-5-cart>onyl}-2-methyl-propyl)<arbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1961
PdCI2(dppf) KOAc
1,4-dioxane °C
Figure BRPI1010795B1_D1962
[2-Methyl-1-(6-(5-(4-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1 H-imidazol-2-yl}-5-azaspiro[2.4]heptane-5-carbonyl)-propyl]-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1963
(1 -{6-[5-(6-Bromo-naphthalen-2-yl)-1 /7-imidazol-2-yl]-5aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl)-2-methyl-propyl)carbamic acid methyl ester
PdCI2(dppf) Pd(PPh3)4 KOAc K3PO4
1,4-dioxane °C
Figure BRPI1010795B1_D1964
[1-(6-(5-[6-(4-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl)-phenyl)-naphthalen-2-yl]1H-imidazol-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl)-2methyl-propylj-carbamic acid methyl ester
936/1045 metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-
3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico:
metil éster de ácido (1-{6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,1 Og,
0,24mmol), bis(pinacolato)dibóro (0,073g, 0,29mmol), dicloreto de paládio (dppf) (0,018 g, 0,024mmol), e acetato de potássio (0,071 g, 0,72 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (1,2 mL) e desgaseificados com argônio durante 30 minutos. A suspensão foi aquecida a 85° C durante 2 horas. A mistura foi resfriada, metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,182g, 0,346mmol) e fosfato de potássio aquoso (2M, 0,84mL, 0,84 mmol) foram adicionados. A mistura retornou a aquecer durante 16 horas tempo no qual, paládio(tetracis)trifenilfosfina (0,014g, 0,012mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida durante mais 4 horas. Após a conclusão, a mistura reacional crua foi concentrada em vácuo e filtrada por meio de um cartucho de recuperação de Pd (Polymer Labs, PL-Guanidine MP SPE). A suspensão resultante foi diluída em DMF e purificada por HPLC de fase reversa (15-40 % de acetonitrila:água; 0,1 % de modificador de ácido fórmico), e liofilizada fornecendo metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propilJcarbâmico (0,048 g, 24 %) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,33 - 7,34 (m, 12H), 5,65 - 5,20 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,03 - 3,87 (m, 1H), 3,74 (d, 9H), 3,53 (s, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,34 - 1,88 (m, 5H), 1,26 (s, 1H), 1,10 (m, 3H), 0,91 (m, 12H), 0,71 (s, 6H).
LCMS-ESI+: calculada para C^HõeNsOe: 840,43 (M+); encontrada: 841,9 (M+H+).
Exemplo IX
937/1045
Figure BRPI1010795B1_D1965
[2-Methyl-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaboroIan-2-yl)-naphthalen-2-yl]-1 Himidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-propyl]carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1966
(1 -{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 Himidazol-2-yl]-4-methylene-pyrrolidine-1carbonyll-2-methyl-propyl)-carbarnic acid methyl ester
Pd(PPh3)4
K3PO4
DME °C
Figure BRPI1010795B1_D1967
[1 -(2-{5-[6-(4—[2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryi)4-methylene-pyrrolidin-2-yl]-3W-imidazol-4-yl}-phenyl)naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-pyiTolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]carbamic acid methyl ester metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4metileno-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metilpropilj-carbâmico usando 1-terc-butil éster de ácido 4-metileno-pirrolidina1,2-dicarboxílico.
LCMS-ESI+: calculada para C2iH25BrN4O3: 460,11 (M+); encontrada: 463,61 (M+H+).
metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-4-metilenopirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-ilJ1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar metil éster de ácido [1 -(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-azabiciclo[2,2,1 ]hept-3-il]-3H-im idazo l-4-i l}-fen i l)-naftalen-2-i I]-1 H-imidazol-2-il}-5aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico usando metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (0,177 g, 0,324 mmol) e metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2il]-4-metileno-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,100 g, 0,216
938/1045 mmol). Fosfato de potássio (aquoso, 0,32 mL, 0,648 mmol) foi substituído por carbonato de potássio e a reação foi realizada sob uma atmosfera de argônio. A reação crua foi purificada por HPLC de fase reversa (10-45 % de acetonitrila: água; 0,1 % de modificador de ácido fórmico), e liofilizada fornecendo metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-4-metilenopirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1Himidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,009 g, 5 %) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,12-7,96 (m, 1H), 7,93 - 7,79 (m,
5H), 7,77 - 7,67 (m, 5H), 6,32 (s, 1H), 5,73 - 5,54 (m, 1H), 5,50 - 5,22 (m,
6H), 4,49 - 4,28 (m, 3H), 3,96 - 3,82 (m, 2H), 3,72 (s, 9H), 3,06 - 2,86 (m, 2H), 2,50 - 2,34 (m, 1H), 2,31 - 2,21 (m, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 2H), 2,05 -
1,95 (m, 3H), 1,90 (s, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,13- 1,04 (m, 3H).
LCMS-ESI+: calculada para C45H52N8O6: 800,4 (M+); encontrada:
801,90 (M+H+).
Figure BRPI1010795B1_D1968
Figure BRPI1010795B1_D1969
[2-MethyH -(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetramethyl- 6-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imidazol[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalen-2-yl]-1 H- 2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1 ]heptane-2- carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1970
6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-3-rnethyl-butyryl)-2aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-3/-/-imidazol-4-yi}-naphthalen2-yl)-phenyl]-1/7-imidazol-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane5-carboxylic acid tert-butyl ester terc-butil éster de ácido 6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar metil éster de
939/1045 ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-azabiciclo[2,2,1 ]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-5aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo EZ) usando metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-propil]-carbâmico (2,25 mmol), terc-butil éster de ácido 6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxílico (2,39mmol), e carbonato de potássio (2M,
4,3 mL, 8,55 mmol). A reação foi realizada sob uma atmosfera de argônio. A reação crua foi diluída em acetato de etila, lavada com água e purificada por cromatografia sílica de fase normal (50 a 100 % de Hexanos:Etilacetato+10 % de metanol). terc-Butil éster de ácido 6-{5-[4-(6-{2-[2-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-
4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5carboxílico (1,05 g, 60 %) foi obtido como um sólido castanho.
LCMS-ESI+: calculada para C46H53N7O5: 783,41 (M+); encontrada: 784,35 (M+H+).
Exemplo IZ
Figure BRPI1010795B1_D1971
[1-(3-{5-[644-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazoM-yl}-phenyl)naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-2-methy!-propyl]-carbamic acid methyl ester metil éster de ácido [1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-ciclopropil-2metoxicarbonilamino-acetil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}940/1045 naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2metil-propilj-carbâmico usando ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico para fornecer metil éster de ácido [1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,070 g, 65 %) como um pó branco.
1H-RMN: 400 MHz, (DMSO-d6) δ: 11,75 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,93-7,74 (m, 8H), 7,63 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,22 (t, 1H), 4,52-4,50 (m, 2H), 4,16 (t, 1H), 4,00 (t, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,32-1,41 (m, 10H), 1,01-0,57 (m, 16H).
LCMS-ESl*; calculada para C48H56N8O6: 840,43 (M*); encontrada: 841,99 (M+H*).
Exemplo JA
Figure BRPI1010795B1_D1972
2-fert-Butoxycarbonylamino3-hydroxy-3-methyl-butyric acid
Mel, NaH
THF, 0 °C to RT
Figure BRPI1010795B1_D1973
2-tert-Butoxycarbonylamino3-methoxy-3-methyl-butyric acid
1) HCI, dioxane
2)
Figure BRPI1010795B1_D1974
°4o
NaOH (aq) THF 0 °C to RT 3-Methoxy-2-methoxycarbonylamino- 3-methyl-butyric acid
ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metóxi-3-metil-butírico:
Ácido 2-ferc-butoxicarbonilamino-3-hidróxi-3-metil-butírico (1,0 g,
4,29 mmol) foi dissolvido em THF (14mL) e resfriado para 0o C em um banho de gelo/salmoura externo. Mel (2,13 mL, 34,3 mmol) foi adicionado a 0° C.
NaH sólido (60 % de dispersão em óleo mineral, 0,514 g, 12,87 mmol) foi adicionado lentamente a 0o C. Após conclusão da adição, a solução foi removida do banho de gelo e deixada aquecer para temperatura ambiente, e
941/1045 agitada. Após 18 horas, a mistura reacional crua foi diluída em acetato de etila e água foi adicionada lentamente com agitação. A mistura saciada foi concentrada em vácuo e dividida entre dietil éter e água. A camada de éter foi extraída com bicarbonato de sódio duas vezes. As camadas de bicarbonato combinadas foram acidificadas com ácido cítrico aquoso para pH 3 e extraídas três vezes com acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com água, tiossulfato de sódio, água, secadas com sulfato de sódio e concentradas para produzir ácido 2-tercbutoxicarbonilamino-3-metóxi-3-metil-butírico (0,99 g, 94 %) como um óleo.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,76 - 3,66 (m, 3H), 3,29 (s, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,33 (s, 3H).
ácido 3-metóxi-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico:
Ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metóxi-3-metil-butírico foi dissolvido em dioxano (40mL) e HCI (4N em díoxano, 5,4 mL, 21,6 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e o concentrada até a secura. O sólido foi dissolvido em THF (14mL) e resfriado para 0o C em um banho de gelo/salmoura externo. Hidróxido de sódio aquoso (6,25M, 1,9 mL, 11,76 mmol) e cloroformiato de metila (0,5 ml_, 5,88 mmol) foram adicionados a 0o C. Após conclusão da adição, a solução foi removida do banho de gelo e deixada aquecer para temperatura ambiente, e agitada. Após 18 horas, a mistura reacional crua foi ajustada para pH 1 com HCI a 1N e extraída duas vezes com dietil éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de magnésio e concentradas para fornecer ácido 3-metóxi-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,653 g, 65 %) como um sólido não totalmente branco.
1H RMN (400 MHz, acetona) δ 3,76 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 1,37-1,31 (m, 1H).
Exemplo JB
942/1045
Figure BRPI1010795B1_D1975
345-[6-(4-{2-[5-(2-Methoxycartxjnylamino-3-methyl-butyryl)-5-azaspiro[2.4]hept-6-yl}-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2yl}-2-aza-bicydo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid fert-butyl ester
3-methyl-butyric acid
1) HCI, dioxane MeOH
2) HATU, NMM, CH2CI2 H 0 /ΟγΝγ^οΗ °4θ
3-Methoxy-2-methoxycarbonylamino-
Figure BRPI1010795B1_D1976
[2-Metinoxy-1-(3-{5-[6(zH2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-azaspiro[2.4]hept-6-yl}-3/-Àimidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl}-1H-imidazol2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-2-meÚiyl-piOpyl]-carbamic acid methyl ester
Legenda: terc-Butil éster de ácido 3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-5-aza-espiro[2.4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; ácido 3-metóxi-2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido [2-metóxi-1-(3-{5[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
Metil éster de ácido [2-metóxi-1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4i l}-fen i l)-naftalen-2-i I]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2ciclopropil-2-metoxicarbonilamino-acetil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3Himidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-
5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo de JJC) usando ácido 3metóxi-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,020g, 0,096mmol) para fornecer metil éster de ácido [2-metóxi-1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4i l}-fen il)-n aftalen-2-i I]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,019g, 35 %) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,37 - 7,88 (m, 4H), 7,84 - 7,35 (m, 8H), 5,81 - 5,33 (m, 2H), 4,88 - 4,57 (m, 2H), 4,34 (s, 1H), 3,91 - 3,54 (m,
9Η), 3,46 - 3,16 (m, 4H), 3,09 - 2,82 (m, 1H), 2,24 (dd, 2H), 1,93 (m, 6H),
1,61 (s, 1H), 1,47-1,17 (m, 7H), 1,11 (d, 1H), 1,02-0,83 (m, 7H), 0,72 (s,
943/1045
3H).
LCMS-ESI+: calculada para C49H58N8O7: 870,44 (M+); encontrada: 871,90 (M+H+).
Exemplo JC o
Figure BRPI1010795B1_D1977
2-Amino-4-cyano-butyric acid
O οι
NaOH (aq)
THF, 0 °C to RT
N
4-Cyano-2-methoxycarbonylaminobutyric acid
Legenda: Ácido 2-amino-4-ciano-butírico; Ácido 4-ciano-2 metoxicarbonilamino-butírico.
Ácido 4-ciano-2-metoxicarbon i Iam i no-butí rico:
Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar ácido 3-metóxi-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico usando ácido 2-amino-4-ciano-butírico.
LCMS-ESI+: calculada para C7HWN2O4: 186,06 (M+); encontrada: 187,09 (M+H+).
Figure BRPI1010795B1_D1978
[3-Cyano-1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-2-azabicydo[2.2.1 ]hept-3-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1 Himidazol-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyÍ)-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legendas: terc-Butil éster de ácido 6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il]-3f/-imidazol-4-il)-fenil)-naftalen-2-il]944/1045
1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carboxílico.
Ácido 4-ciano-2-metoxicarbonilaminobutírico.
Metil éster de ácido {2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il]-3/7-imidazol-4-il)-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol2-il}-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carbonil)-propil]-carbâmico.
Metil éster de ácido [3-ciano-1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-
4- il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5carbonil)-propil]-carbâmico: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2ciclopropil-2-metoxicarbonilamino-acetil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3Himidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-
5- carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo de JJC) usando metil éster de ácido 4-ciano-2-metoxicarbonilamino-butírico ácido para fornecer [3-Ciano-1(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza- biciclo[2,2,1 ]hept-3-i IJ-3 H-im idazol-4-i l}-fen il)-n aftalen-2-i IJ-1 H-imidazol-2-il}-5aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-propil]-carbâmico (0,015g, 28 %) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,34 - 8,10 (m, 1H), 8,05-7,84 (m, 1H), 7,80 - 7,62 (m, 8H), 7,53 (d, 2H), 5,47 - 5,22 (m, 1H), 4,92 - 4,61 (m, 1H), 4,49 (d, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,10 (d, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,70 - 3,42 (m, 6H), 3,32 - 3,23 (m, 2H), 3,00 - 2,85 (m, 1H), 2,59 - 2,06 (m, 4H), 2,02 1,79 (m, 3H), 1,75 - 1,60 (m, 2H), 1,50 - 1,38 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,06 0,77 (m, 6H), 0,72 - 0,50 (m, 3H).
LCMS-ESI+: calculada para C48H53NgO6.· 851,41 (M+); encontrada: 852,90 (M+H+).
Exemplo JE
1) HCI, dioxane
MeOH
945/1045
Figure BRPI1010795B1_D1979
3(5-(4-( 6-{2(5-(2-Methoxy ca rbonylamino-3-methyl-b utyryl)-5-azaspiro[2.4]hept-6-yl]-3/-/-imidazo!-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl}-1H-imidazol-2-yl}2-aza-bicyclo(2.2.1]heptane-2-carboxylic acid fertiutyl ester
2) HATU, NMM, CH2CI2
Η N /°Υν-Λοη 0 4°
Figure BRPI1010795B1_D1980
[2-Methoxy-1(3(5(44&(2(542-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-azaspiro(2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yi)-phenyl]-1H-imidazol-2yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-cait>onyl)-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester
Legenda: Terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(6(2(5-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-5-aza-espiro[2.4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}naftalen-2-il)-fenil]1H-imiazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; ácido3-metóxi-2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; Metil éster de ácido [2-metóxi-1-(3(5 [4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-azab iciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico;
Metil éster de ácido [2-metóxi-1-(3(5(4-(6-(2-(5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro(2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar metil éster de ácido [1 -(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2ciclopropil-2-metoxicarbonilamino-acetil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3Himidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-
5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo de JJC) usando ácido 3metóxi-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,020g, 0,096mmol) para fornecer metil éster de ácido [2-metóxi-1-(3-(5-(4-(6-(2-(5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2carbonil)-2-metiI-propil]-carbâmico (0,016g, 29 %) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,37 - 7,88 (m, 4H), 7,84 - 7,35 (m, 8H), 5,81 - 5,33 (m, 2H), 4,88-4,57 (m, 2H), 4,34 (s, 1H), 3,91 - 3,54 (m,
9Η), 3,46 - 3,16 (m, 4H), 3,09 - 2,82 (m, 1H), 2,24 (dd, 2H), 1,93 (m, 6H),
1,61 (s, 1H), 1,47-1,17 (m, 7H), 1,11 (d, 1H), 1,02-0,83 (m, 7H), 0,72 (s,
3H).
LCMS-ESI+: calculada para C49H58N8O7: 870,44 (M+); encontra5 da: 871,47 (M+H+).
946/1045
Exemplo JF
Figure BRPI1010795B1_D1981
Figure BRPI1010795B1_D1982
2-{ 5-(4-( 6-{2{1-(2-M et boxy ca rbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3Himidazoi-4-yl}-iaphthalen-2-yl)-phenyl]-1/-/4midazol-2-ylÉpynolidíne-1-carboxylic acid fert-butyl ester
1) HCI, díoxane MeOH
2) HATU, NMM, CH2CI2 /°ΤΚ-Λοη ' °ò
S-Cydohexyl-methoxycarbonylamínoacetic acid
Figure BRPI1010795B1_D1983
[1-(2-( 5-(6-(4-{2-{1-(2-Cyclobexyl-2-methoxycart)onylamino-acetyl}pyrro!idin-2-yl}-3/-/imidazol-4-yl}-pheny:)-naphthalen-2-yl}-1 H-imidazol-2-yl}-pyrro!idine-1 -carbony!)2-methyl-propyl]-carbamic add methyl ester
Legenda: Terc-butil-éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-210 il}-pirrolidina-1-carboxílico; ácido S-cicloexil-metoxicarbonilamino-acético;
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-cicloexil-2metoxicarbonilamino-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico;
947/1045
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-cicloexil-2-metoxicarbonilaminoacetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar metil éster de ácido [1-(6-{5-[4(6-{2-[2-(2-ciclopropil-2-metoxicarbonilamino-acetil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept3-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo de JJC) usando ácido S-cicloexil-metoxicarbonilamino-acético (0,022g, 0,102mmol) para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-cicloexil-2metoxicarbonilamino-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,036g, 28 %) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,90 - 7,62 (m, 10H), 7,30 (s, 1H),
7,25 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,53 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 5,31 (dd, 1H), 4,38 (t, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,03 - 3,74 (m, 5H), 3,72 - 3,65 (m, 6H), 2,97 - 2,65 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,13 (m, 6H), 1,96 - 1,63 (m, 6H), 1,36 - 0,99 (m, 6H), 0,93 (dd, 6H).
LCMS-ESI+: calculada para C47H56N8O6: 828,43 (M+); encontrada: 829,70 (M+H+).
Exemplo JG
1) HCl, dioxane MeOH
2) HATU, NMM, CH2CI2
2-{5-[4-(6-·{2-[·Η2-ΜβΙΗοχνο3ΐΐ>οηγΐ3Γηϊηο-3-ηιβΙΐΊγΜχφι·χΙ)-ρνπ·οΙίάΙη-2-γΙ)-3Η->Γτιίά3ΖθΙ4-yf}-naphthalen-2-y1)-p|->enyl]-1H-imidazol-2-yl}-pyjTolidine- 1-carboxylic acid tert-butyl ester
R-Cydohexyl-metboxycarbonylaminoacetic acid >>
Figure BRPI1010795B1_D1984
Figure BRPI1010795B1_D1985
O-^NH
Figure BRPI1010795B1_D1986
O[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-Cyclohexyl-2-methoxycart>onylamino-acetyI)-pyrrolidtn-2-yl]-3/+ imidazo!-4-yf}-pbenyt}-naphthalen-2-yt]-1H-imidazc4-2-yi}-pyrTolid>ne-1-carbonyl}2-methyTpcopyf]-carbamic acid methyl ester
Legenda: Terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2il}-pirrolidina-1-carboxílico; ácido R-cicloexil-metoxicarbonilamino-acético;
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-cicloexil-2metoxicarbonilamino-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2948/1045 il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-cicloexil-2metoxicarbonilamino-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2il]-1 H-im idazol-2-i l}-pi rro lid i na-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-ciclopropil-2-metoxicarbonilaminoacetil)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-3-il]-3 H-im idazol-4-i l}-naftalen-2-i l)-fen i I]-1Himidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo de JJC) usando ácido R-cicloexil-metoxicarbonilamino-acético (0,041 g, 0,191 mmol) para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1(2-cicloexil-2-metoxicarbonilamino-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metiI-propil]carbâmico (0,047g, 59 %) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,90 - 7,62 (m, 10H), 7,30 (s, 1H),
7,25 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,53 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 5,31 (dd, 1H), 4,38 (t, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,03 - 3,74 (m, 5H), 3,72 - 3,65 (m, 6H), 2,97 - 2,65 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,13 (m, 6H), 1,96 - 1,63 (m, 6H), 1,36 - 0,99 (m, 6H), 0,93 (dd, 6H).
LCMS-ESI+: calculada para C47H56N8O6: 828,43 (M+); encontrada: 829,70 (M+H+).
Exemplo JH
Figure BRPI1010795B1_D1987
Figure BRPI1010795B1_D1988
Figure BRPI1010795B1_D1989
Figure BRPI1010795B1_D1990
THF, 0 °C to RT
F
S-Amino-(4-fluoro-phenyl)- S-(4-Fluoro-phenyl)acetic add methoxycarbonylamino-acetic add
Legenda: Ácido S-amino-(4-fluoro-fenil)-acético; Ácido S-(4-fluoro-fenil)metoxicarbonilamino-acético.
Ácido S-(4-fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar ácido 3metóxi-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico usando ácido S-amino-(4fluoro-fenil)-acético para fornecer ácido S-(4-fluoro-fenil)949/1045 metoxicarbonilamino-acético (0,560g, 82 %).
LCMS-ESl*: calculada para C10H10FNO4: 227,06 (M*); encontrada: 227,84 (M+H*).
Exemplo Jl
2) HATU. NMM, CH2C12 XO
1) HCI, dioxane MeOH
Figure BRPI1010795B1_D1991
F
S-(4-Fluoro-phenyl)methoxycarbonylamino-acetic acid
2-{5-[4-(6-{2-{1-(2-Methoxycart>onylamtno-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolÍdine-1-carboxylic add tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D1992
Figure BRPI1010795B1_D1993
{1 -(2-(5-(5-(4-(2-(1 -{2-(4-Fluoro-phenyl)-2-methoxycartxxiylamino-acetyl]-pyrrolidin-2-yl}-3Himídazol-4-yl)-phenyl]-naphthalen-2-yl}-1H-imidazol-2-yÍ)-pyrrolidine-1-carbonyl]2-methyl-propyIJ-carbamic add methyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido 2-(5-(4-(6-(2-(1 -(2-metoxicarbonil-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}pirrolidina-1 -carboxílico; ácido S-(4-fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético; Metil éster de ácido (1 -(2-(5-(6-(4-(2-(1 -[2-(4-fluoro-fenil)-2metoxicarbonilamino-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico.
Metil éster de ácido (1 -(2-(5-(6-(4-(2-(1 -[2-(4-fluoro-fenil)-2metoxicarbonilamino-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-(2-[2-(2-ciclopropil-2-metoxicarbonilaminoacetil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1Himidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo from JJC) usando ácido S-(4-Fluoro-fenil)-metoxicarbonilaminoacético (0,023g, 0,100mmol) para fornecer metil éster de ácido (1-(2-(5-(6-(4(2-(1-[2-(4-fluoro-fenil)-2-metoxicarbonilamino-acetil]-pirrolidin-2-il}-3Himidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2metil-propil}-carbâmico (0,015g, 27 %) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,01 - 7,71 (m, 8H), 7,55 - 6,93 (m,
8Η), 6,06 (d, 1H), 5,43 (dd, 1H), 5,30 (m, 3H), 4,34 (t, 1H), 3,85 - 3,77 (m,
2H), 3,74 - 3,47 (d, 6H), 3,25 - 2,92 (m, 4H), 2,36 (s, 1H), 2,23 - 1,98 (m,
950/1045
7H), 1,05 (t, 1H), 0,88 (t, 6H).
LCMS-ESI+: calculada para C47H49FN8O6: 840,38 (M+); encontrada: 841,42 (M+H+).
Exemplo JJ
Figure BRPI1010795B1_D1994
o
NaOH (aq)
THF, 0 °C to RT
Figure BRPI1010795B1_D1995
R-Amino-(4-fluoro-phenyl)acetic acid
R-(4-Fluoro-phenyl)methoxycarbonylamino-acetic acid
Legenda: ácido R-amino-(4-fluoro-fenil)-acético; Ácido R-(4-fluoro-fenil) metoxicarbonilamino-acético;
Ácido R-(4-fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar ácido 3metóxi-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico usando ácido R-amino-(4 fluoro-fenil)-acético ácido para fornecer R-(4-Fluoro-fenil) metoxicarbonilamino-acético (0,575g, 84 %)
LCMS-ESI+.· calculada para C10HioFN04: 227,06 (M+); encontrada: 227,84 (M+H+).
Figure BRPI1010795B1_D1996
2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-Methoxycart)onylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1 H-imidazol-2-yí}-pyrrolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester
1) HCI, dioxane MeOH
2) HATU, NMM, CH2CI2
Figure BRPI1010795B1_D1997
F
Figure BRPI1010795B1_D1998
imidazol-4-y!)-phenyl]-naphthalen-2-y!}-1 H-imidazol-2-y1)-pyrroiidine-1 -carbonylj2-methyl-propylJ-carbamic acid methyl ester
Legenda: Terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3951/1045 metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2il}-pi rro lid ina-1 -carboxílico; Ácido R-(4-fluoro-fenil)-metoxicarbonilaminoacético; Metil éster de ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-2metoxicarbonilamino-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico;
Metil éster de ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-2metoxicarbonilamino-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar metil éster de ácido [1 -(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-ciclopropil-2-metoxicarbonilaminoacetil)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-3-i l]-3 H-im id azo l-4-i l}-n aftale η-2-i l)-fen il]-1Himidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo de JJC) usando ácido R-(4-fluoro-fenil)-metoxicarbonilaminoacético (0,023g, 0,100mmol) para fornecer metil éster de ácido {1-[2-(5-{6-[4(2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-2-metoxicarbonilamino-acetil]-pirrolidin-2-il}-3Himidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2metil-propil}-carbâmico (0,008g, 14 %) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,01 - 7,71 (m, 8H), 7,55 - 6,93 (m, 8H), 6,06 (d, 1H), 5,43 (dd, 1H), 5,30 (m, 3H), 4,34 (t, 1H), 3,85 - 3,77 (m, 2H), 3,74 - 3,47 (d, 6H), 3,25 - 2,92 (m, 4H), 2,36 (s, 1H), 2,23 - 1,98 (m, 7H), 1,05 (t, 1H), 0,88 (t, 6H).
LCMS-ESI+: calculada para C47H49FN8O6: 840,38 (M+); encontrada: 841,27 (M+H+).
Exemplo JL
1. Pd/C, H2, wet iPA
952/1045
Figure BRPI1010795B1_D1999
2-yl]-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-yI}-1 Hbenzoimidazol-2-yl)-2-aza-bicycIo[2.2.1]heptane-2carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester
2. ECDI, HOBt, DIEPA, DMF
Figure BRPI1010795B1_D2000
ECDI, HOBt
DIEPA, DMF
2- Methoxycarbonylamino-
3- methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D2001
(1-{3-[6-(9,9-Difluoro-7-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methylbutyryi)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl}-9/-/-fluoren-2yl)-1 /-/-benzoimidazol-2-yl]-2-aza-bicyclo[2.2.1 ]heptane-2-carbony I}2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: Metil éster de ácido {1-[3-(6-{7-[5-(5-aza-espiro[2.4]hept-6-il)-1Hpirrol-2-il]-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; Metil éster de ácido (1-{3-[6-(9,9 difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-
6-il]-3H-imidazoI-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza- bici clo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
Metil éster de ácido (1-{3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4 i l}-9 H-f I u o ren-2-i l)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico foi preparado de uma maneira similar a Exemplo C para fornecer composto título como um pó branco (68 mg).
1H-RMN: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 12,56 (d, J = 13,5Hz, 0,5H ),
Exemplo JM
12,05 (dd, 1H), 11,84 (s, 0,5H), 8,1 - 7,1 (m, 12H), 5,71 (d, 0,5H), 5,27 (s,
0,5H), 5,19 (d, 0,5H), 4,70 (s, 0,5H), 4,64 (s, 0,5H), 4,49 (s, 0,5H), 4,2-3,9(m,
2H), 3,6-3,2 (m, 20H), 2,8-1,1 (m, 12H), 0,9-0,4 (m , 16H).
LCMS-ESI+: calculada para C49H54F2N8O6: 890,0 (M+H+); encontrada: 889,4 (M+H+).
953/1045 λΟΝ
Figure BRPI1010795B1_D2002
LiOH
Figure BRPI1010795B1_D2003
+
Figure BRPI1010795B1_D2004
HATU, DIEA
DMF
Boc
Boc
4-Cyano-pyrrolidine-1,2dicarboxylic acid 1-fertbutyl ester 2-methyl ester
ÇN
4-Cyano-pyrrolidine1,2-dicarboxylic acid
1-tert-butyl ester
2-Amino-1-(4bromo-phenyl)ethanone
Figure BRPI1010795B1_D2005
NH4OAc
110 °C
2-[2-(4-Bromo-phenyl)-2-oxoethylcarbamoyí]-4-cyano-pyrrolidine1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D2006
2-(5-(6-(4,4,5,5-Tetramethyl-{1,3,2]dioxaborolan2-yl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
LAH OCN
Figure BRPI1010795B1_D2007
2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 H~ imidazol-2-yl]-4-cyano-pyrToIidine-
Figure BRPI1010795B1_D2008
Figure BRPI1010795B1_D2009
Figure BRPI1010795B1_D2010
NC
2-(5-(4-(6~(2-(1-tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl)-3Himidazol-4-ylj-naphthalen-2-yl)-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]4-cyano-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
HCHO
NaB(OAc)3H
Figure BRPI1010795B1_D2011
u N< 4-Aminomethyl-2-[5-(4-{6-[2-(1-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl)2 3H-imidazol-4-yl]-naphthalen-2-yl}-phenyl)-1H-imidazol-2-yl}pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D2012
2-[5-(4-{6-[2-(1-tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl)3H-imidazoM-yl]-naphthalen-2-ylpphenyl)~1/-A imídazol-2-yl}-4-dimethylaminomethyl-pyrrolidine-1carboxyiic acid tert-butyl ester \ N— /
1. TFA
2. HATU, DIEA
Figure BRPI1010795B1_D2013
2-Methoxycarbonylamino-3methyFbutyric acid
Figure BRPI1010795B1_D2014
(1-(4-DimethylaminomethyF2-{5-[4-(6-{2[1-(2-methoxycarbonylamino-butyryl>pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}naphthalen-2-yl)-phenylJ-1H-irnidazol-2yl)-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl· propylj-carbamic acid methyl ester
Legenda: 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 2-ciano-pirrolidina-1,2dicarboxílico; 1-terc-butil éster de ácido 4-ciano-pirrolidina-1,2-dicarboxílico;
2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona; terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo5 fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imídazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1 -carboxílico;
terc-butil éster de ácido 2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)naftalen-2-oç]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{6-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-410 il]naftaIen-2-il}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico; tercbutil éster de ácido 2-[5-(4-{6-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-
954/1045 imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-dimetilaminometilpirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido [1-(4-dimetilaminometil-2-{5-[4-{2-[1-(2-metoxicarbonilaminobutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
LiOH.H2O (167 mg, 3,98 mmol) foi adicionado a 1-terc-butil éster 2-metila éster de ácido 4-ciano-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (674 mg, 2,65 mmol) em solução de metanol (5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada. O produto bruto é usado na reação de etapa seguinte.
2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona sal de HCI (664 mg, 2,65 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) e a esta solução foi adicionado 1-tercbutil éster de ácido 4-ciano-pirrolidina-1,2-dicarboxílico bruto da etapa anterior, diisopropila etilamina (0,93 mL, 5,3 mmol), seguido por HATU (1 g, 2,65 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromofenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico (1,05 g, produção de 91 %). LCMS-ESI': calculada para Ci9H22BrN3O4: 435,08; encontrada: 458,0 (M+Na+).
Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2oxo-etilcarbamoil]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico (1,05 g, 2,4 mmol) e ammonia acetato (3,7 g, 20 eq.) em Xileno (2 mL) foi aquecida em micro-onda a 110 °C durante 2 horas. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4ciano-pirrolidina-1-carboxílico (356 mg, contendo 15 % de material de partida, produção de 35 %). LCMS-ESI': calculada para Ci9H2iBrN4O2: 417,30; encontrada: 418,9 (M+H+).
A mistura de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H955/1045 imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico (356 mg, 0,85 mmol), terc-butil éster de ácido 2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (501 mg, 1,02 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(99 mg, 0,08 mmol) e acetato de potássio (425 mg, 3,07 mmol) em 7 mL 1,2-dimetoxietano e 2 mL de água foi aquecida para 90 °C durante 2 hora. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{6-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-naftalen-2-i[}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1carboxílico (200 mg, produção de 33 %) e o produto de amida. LCMS-ESI: calculada para C41H45N7O4: 699,84; encontrada: 700,2 (M+H+).
LAH (45 mg, 6 eq.) foi adicionado à solução de mistura de tercbutil éster de ácido 2-[5-(4-{6-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1carboxílico (146 mg, 0,066 mmol) em 3 ml de THF a 0 °C. A reação foi saciada após 30 minutos usando água, 10 % de solução aquosa de NaOH e água em 3 etapas. A mistura reacional foi filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer terc-butil éster de ácido 4-aminometil-2-[5-(4-{6-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico sal de TFA (150 mg, produção de 95 %). LCMS-ESF: calculada para C41H49N7O4: 703,87; encontrada: 704,2 (M+H+).
Hidreto de boro de triacetila de sódio (54mg, 3 eq.) foi adicionado á mistura de terc-butil éster de ácido 4-aminometil-2-[5-(4-{6-[2-(1-tercbutoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (60 mg, 0,085 mmol) e 0,1 mL formaldeído (37 % em água) em 3 ml de THF, seguido por 1 gota de ácido acético. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi completa por monitoração usando LC-MS. A mistura reacional foi filtrada. O fil956/1045 trado foi concentrado e purificado por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{6-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-
2- il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4dimetilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico sal de TFA (41,7 mg, produção de 67 %). LCMS-ESl·: calculada para C43H53N7O4: 731,93; encontrada: 732,3 (M+H+).
Ácido Trifluoroacético (0,5 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{6-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-dimetilaminometil-pirrolidina-1carboxílico (41,7 mg, 0,057 mmol) em 1 ml DCM e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1,5 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-
3- metil-butírico (20 mg, 0,124 mmol), diisopropila etilamina (60 μΙ), seguido por HATU (43 mg). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 60 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1-(4-dimetilaminometil-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico, o sal de bis-TFA (Exemplo A) (13,1 mg).
1H-RMN: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,28 (d, 2H), 8,02 (m, 2H), 7,83-7,92 (m, 8H), 5,38 (m, 2H), 4,58(m, 1H), 4,22(m, 2H), 4,18(m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,62 (s, 6H),3,42(m,2H), 3,02(s, 6H), 3,00(m,1H), 2,81(m,1H), 2,62 (m, 1H), 2,40-2,00 (m, 5H), 0,95-1,05 (m, 12 H).
LCMS-ESI+: calculada para C47H59N9O6: 846,03; encontrada: 848,4 (M+H+).
Exemplo JN
957/1045
Figure BRPI1010795B1_D2015
4-Aminomethyl-2-[5-(4-{6-[2-(1-te/ft>utoxycarbonyl-pyrrolídin-2-yl)-3H-imidazol-4-yl]naphthalen-2-yl}-phenyl)-1 W-imidazol-2-ylJpyrrolidine-1-carboxylic acid terf-butyl ester
MsCI, DIEA
Figure BRPI1010795B1_D2016
Figure BRPI1010795B1_D2017
2-[5-(4-{6-[2-(1 -terf-Butoxycarbonylpyrrolidin-2-yl)-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen2-yl)-phenyl}-í H-imidazol-2-yl}-41. TFA
2. HATU. DIEA
Figure BRPI1010795B1_D2018
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid (methanesulfonyla mino-me thyl)-pyrrolidine1-carboxylic acid terf-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D2019
methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yi]-3H-ímidazol4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl}-1 H-imidazol-2-yl}-pyrrolidÍne-1 carbonyl}-2-methyl-propylj-carbamic add methyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido 4-aminometil-2-[5-(4-{6-[2-(1-tercbutoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1 H-imidazol2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-[6-[2-(1-tercbutoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1 H-imidazol2-il]-4-(metanossulfonilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido [1 -(4-metanossulfonilamino-metil)-2-[5-[4-(6-{2-[1 -(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico .
MsCI (7,6 mg, 1 eq.) foi adicionado á mistura de terc-butil éster de ácido 4-aminometil-2-[5-(4-{6-[2-(1 -íerc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (69 mg, 0,098 mmol) e DIEA( 51 pl, 3eq) em 1 ml de MeCN. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{6-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-
4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(metanossulfonilamino-metil)pirrolidina-1-carboxílico sal TFA (29 mg, produção de 38 %). LCMS-ESF: calculada para C42H5iN7O6S: 781,96; encontrada: 782,2 (M+H+).
Ácido Trifluoroacético (0,5 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{6-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]958/1045 naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(metanossulfonilamino-metil)pirrolidina-1-carboxílico (29 mg, 0,037 mmol) em 1 ml DCM e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (0,5 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (13 mg, 2 eq.), díisopropila etilamina (39 pl, 6 eq.), seguido por HATU (28 mg, 2 eq.). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 60 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1-(4-(metanossulfonilaminometil)-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2metil-propil]-carbâmico, o sal bis-TFA (Exemplo B) (12,9 mg).
1H-RMN: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,28 (d, 2H), 8,08 (m, 2H),
7,95 (m, 4H), 7,82(m, 4H), 5,28 (m, 2H), 4,38(m, 1H), 4,22(m, 2H), 4,12(m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,62 (s, 6H),3,61(m,2H), 3,02(s, 3H), 2,72(m,2H), 2,60 (m, 1H), 2,40-1,98 (m, 5H), 0,95-1,05 (m, 12 H).
LCMS-ESI+: calculada para C^Hs/NgOsS: 896,07; encontrada:
896,3 (M+H+).
Exemplo JO
Figure BRPI1010795B1_D2020
4-Aminomethyl-245-(4-{6-[2-(1 -teríbutoxycarbonyi-pyrrolidin-2-yl)-3H-imidazol-4-yl]naphtha)en-2-yl]-pheny!}-1H-imidazol-2-yl}pyrrolidine-1 -carboxylic add fert-butyl ester
AcCI. DIEA
Figure BRPI1010795B1_D2021
4-(Acetylamino-methyl)-2-[5-(446-[2-(1-fertbutoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl)-3H-imidazol-4-yl]naphthalen-Z-yO-phenyl^lH-imidazokZ-yl]pyrrolidine-1-carboxylic add fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D2022
1. TFA
2. HATU, DIEA
Figure BRPI1010795B1_D2023
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric add
Figure BRPI1010795B1_D2024
H [1-(4-(Acetylamino-methyl)-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2methoxycarbonylamino-3-methyl-butyrylj-pyrrolidin2-yl]-3H-imidazol-4-yI}-naphthalen-2-yI)-phenyl]-1Himidazol-2-yl)-pyrTolídine-1-carbonyl)-2-methylpropylj-carbamic add methyl ester
959/1045
Legenda: terc-butil éster de ácido 4-aminometil-2-[5-(4-{6-[2-(1-tercbutoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2il]-il]-pirrolidina-1-carboxílico; ter-butil éster de ácido 4-(acetilamino-metil)-2[5-(4-{6-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalenb-2il}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido [1-(4-(acetilaminometil)-2-{5-[4-(6-{2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2metil-propil]-carbâmico.
AcCI (5 μΙ, 1 eq.) foi adicionado á mistura de terc-butil éster de ácido 4-aminometil-2-[5-(4-{6-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (50 mg, 0,071 mmol) e DIEA( 37 μΙ, 3eq) em 1 ml de DCM e 1 mL mistura de MeCN. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. LCMS mostra produto desejado e de Bis-acetila. A mistura reacional foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer terc-butil éster de ácido 4-(acetilamino-metil)-2-[5-(4-{6-[2-(1-/erc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1 H-imidazol-2-iljpirrolidina-1-carboxílico sal de TFA (13 mg, produção de 25 %). LCMS-ESl·: calculada para C43H51N7O5: 745,91; encontrada: 746,2 (M+H+).
Ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 4-(acetilamino-metil)-2-[5-(4-{6-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (13 mg, 0,017 mmol) em 1 ml DCM e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (0,5 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (6 mg, 2 eq.), diisopropila etilamina (18 μΙ, 6 eq.), seguido por HATU (13 mg, 2 eq.). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 60 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgSO4), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 %
960/1045
ACN/H2O + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1-(4-(acetilamino-metil)-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3 metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2 il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico, o sal de bis-TFA (Exemplo
C) (6,6 mg).
1H-RMN: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,28 (d, 2H), 8,08 (m, 2H),
7,95 (m, 4H), 7,82(m, 4H), 5,28 (m, 2H), 4,38(m, 1H), 4,22(m, 2H), 4,17(m,
2H), 3,92 (m, 2H), 3,62 (s, 6H), 3,59(m,1H), 3,42(m, 2H), 2,64(m,2H), 2,24 (m, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 0,95-1,05 (m, 12 H).
LCMS-ESI+:
calculada para C47H57N9O7: 859,44; encontrada:
860,4 (M+H+).
Exemplo JP
OH
Cbz Ϊ Et3N nAA DMF/CH3CN ' £ O -------------2-Bromo-1 -(7-bromodibenzofuran-3-yl)-ethanone
5-Aza-spiro[2.4]heptane-5,6dicarboxylic acid 5-benzyl ester ^40 C
O O O
5-Aza-spiro[2.4]heptane-5,6dicarboxylic acid 5-benzyl ester 6-[2-(7-bromo-dibenzofuran-3-yl)-2-oxo-ethyI] ester
Ny/YO-ΒΓ \ N P«(PPh3>4 Cbz (Y h 0 A°'B_A/N 500 < h υ . ...... 3-(6-(4,4,5,&-Tetramethyl-[1,3,2] dioxaborolan-2-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl] rmidazol-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heplane- .2-aza-bicyclot2 2 1)heptane5-carboxylic acid benzyl ester 2-carboxylic acid tert-butyl ester
F __tf Boc
3-(6-{7-[2-(5-Benzyloxycarbonyl-5-aza-spiro[2.4]hept-6-y!)-3/-/imidazol-4-yl]-dibenzofuran-3-yl}-1H-benzoimidazol-2-yl)-2-azabÍcyclo(2.2.1}heptane-2-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D2025
O
a. HBr/HOAc; u f ,O
b. RCOOH/HATU/iPr2NEt/DMF —i'*’’ fl )
--------------------------------------” I
H
Figure BRPI1010795B1_D2026
„L <ΤΑ σ-γ
HN o
Y o (1-(5-(5-(7-{2-[2-(2-Methoxyca rbonylamino-3-methyFbutyryl) -2-aza-bicyclo(2.2.1)hept-3-yl}-3H-benzoimidazol-5-yl]dibenzofuran-3-yl)-1H-imidazol-2-yl]-5-aza-spiro [2.4]heptane-5-carbonyl}~2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: 2-bromo-1-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-etanona; 5-benzil éster de ácido
5-aza-espiro[2.4]heptano-5,6-dicarboxílico;
6-[2-(7-bromodibenzofuran-3-il)-2-oxo-etil]éster de 5-benzil éster de ácido 5-aza espiro[2.4]heptano-5,6-dicarboxílico; benzil éster de ácido 6-[5-(7-bromo dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carboxílico;
terc-butil éster de ácido 3-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; terc-butil éster de ácieo 3-(6-{7-(2-(5-benziloxicarbonil-5-aza-espiro[2.4]hept-6-il)-3Himidazol-4-il]-dibenzofuran-3-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza961/1045 biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-{2-[2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il]-3Hbenzoimidazol-5-il}-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2.4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
6-[2-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-2-oxo-etil] éster de 5-benzil éster de ácido 5-aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico: À solução de 5benzila éster de ácido (s) 5-aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico (138 mg, 0,5 mmol) e trietilamina (65 pl, 0,47 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi adicionado lentamente uma solução de 2-bromo-1-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)etanona (143 mg, 0,39 mmol) em DMF (4 ml). A mistura foi agitada durante 12 horas, e o solvente foi evaporado. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada com solução de NaOH a 1,0 , água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. A concentration forneceu 5-benzila éster de ácido 5-azaespiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico ácido 6-[2-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-
2-oxo-etil] éster (210 mg)
Benzil éster de ácido 6-[5-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-1Himidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico: A mistura de 5-benzila éster 5-aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico ácido 6-[2-(7-bromodibenzofuran-3-il)-2-oxo-etil] éster (210 mg, 0,39 mmol) e acetato de amônio (330 mg, 4,3 mmol) em xileno (3 ml) foi aquecida a 140 C durante 80 minutos sob micro-onda. A mistura foi saciada com água, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secado com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna flash (EtOAc) forneceu 6-[5-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxílico benzil éster de ácido (150 mg), m/z: 542,1 (M+1), 540,1 (M-1).
terc-Butil éster de ácido 3-(6-{7-[2-(5-benziloxicarbonil-5-azaespiro[2,4]hept-6-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzofuran-3-il}-1H-benzoimidazol-2il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: À solução de benzil éster de ácido 6-[5-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxílico (150 mg, 0,28 mmol) e terc-butil éster de ácido 3-[6-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-benzoimidazol-2962/1045 il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (160 mg, 0,36 mmol) em DME (2,25 ml) e água (0,75 ml) foi adicionado carbonato de potássio (78 mg, 0,56 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (15 mg) e PdCI2(dppf)CH2Cl2 (15 mg). A mistura foi aquecida a 90 C durante 16 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e 5 foi lavada com água e salmoura, e foi secado com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna flash (hexanos/EtOAc) forneceu terc-butil éster de ácido 3-(6-{7-[2-(5-benziloxicarbonil-5-aza-
Figure BRPI1010795B1_D2027
espiro[2,4]hept-6-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzofuran-3-il}-1H-benzoimidazol-2il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (190 mg), m/z: 775,2 (M+1), 10 773,3 (M-1), 338,2 (M+2)/2.
Metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2metil-propil)-carbâmico: À solução de terc-butil éster de ácido 3-(6-{7-[2-(515 benziloxicarbonil-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzofuran-3il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (185 mg, 0,24 mmol) em DCM (3,6 ml) foi adicionado lentamente 33 % de HBr/HOAc (1 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas, e o solvente e reagente foram removidos sob pressão reduzida para fornecer um sólido marrom. O sólido 20 foi suspenso em DCM/Et2O (2,5 ml/25 ml) e foi agitado. O sólido foi coletado através de filtração. À solução de sólido acima (0,24 mmol) e MeOCO-ValOH (84 mg, 0,48 mmol) em DMF (7,0 ml) foi adicionado HATU (192 mg, 0,50 mmol), seguido por diisopropiletilamina (0,42 ml, 2,4 mmol). A mistura foi agitada durante 10 horas e foi evaporada e em seguida diluída com EtOAc.
A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 Ν , água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 %TFA/CH3CN/0,1 %TFA/H2O) forneceu metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-{2-[2(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3Hbenzoimidazol-5-il}-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza30 espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (151 mg), m/z: 855,3 (M+1), 853,2 (M-1), 428,4 (M+2)/2. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,25-7,70 (10 H, m), 5,4 (1 H, m), 4,95-4,7 (1 H, m), 4,38 (1 H, m), 4,16 (1 H, m), 3,95
963/1045
Figure BRPI1010795B1_D2028
H, m), 2,5 -1,7 (10 Η, m), 1,2-0,8 (16 Η, m).
Exemplo JQ
Figure BRPI1010795B1_D2029
2-(4-Bromo-phenyl)-6methoxy-benzo[£>]thiophene
Figure BRPI1010795B1_D2030
DCM 2-(4-Bromo-phenyl)benzo[b]thiophen-6-ol
Figure BRPI1010795B1_D2031
Trifluono-methanesulfonic acid 2(4-bromo-phenyl)benzo[b]thiophen-6-yl ester
OEt
Sn(Bu)3
Figure BRPI1010795B1_D2032
Boc
DIPEA DMF
1. Pd(PPh3)4 PdCI2(PPh3)2 LíCI
DMF
2. NBS/H2O
Tf2O pyridine
Figure BRPI1010795B1_D2033
Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-[2(2-{4-[2-(1-Boc-pyrrolidine-2-carbonyloxy)-acetyl]phenyl}-benzo[í>Jthiophen-6-yl)-2-oxo-ethyl] ester
Figure BRPI1010795B1_D2034
Figure BRPI1010795B1_D2035
2-[5-(2-(4-[2-(1-Boc-pyrrolidin-2-yl)-3/-/-imidazol-4-yl]phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl)-1H-imidazol-2-yl]pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
NH4OAc xylene M.W.
Figure BRPI1010795B1_D2036
[1-(245-[2-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin2-yl]-3H-imidazol-4~yl}-phenyl)-benzo[b]thiophen-6-yl]-1H-imidazol-2-yl}pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legenda: 2-(4-bromo-fenil)-6-metóxi-benzo[b]tiofeno; 2-(4-bromo-fenil)benzo[b]tiofen-6-ol; piridina; 2-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico; 2-[2-(2-{4-[2-(1 -Boc-pirrolidina-2carbonilóxi)-acetil]-fenil}-benzo[b]tiofen-6-il)-2-oxo-etil]éster fr 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; xileno; terc-butil éster de ácido 2-[510 (2-{4-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-benzo[b]tiofen-6-il)-1 Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[2-(4-{2-[1 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil) benzo[b]tiofen-6-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico.
2-(4-bromo-fenil)-6-metóxi-benzo[b]tiofeno foi reportado na literatura (Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 2682-2692).
2-(4-Bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol. À solução agitada de 2-(4bromo-fenil)-6-metóxi-benzo[b]tiofeno (80 mg, 0,25 mmol) foi adicionado B964/1045
Br3 (0,5 mL de 1 Μ em DCM, 0,5 mmol) a 0o C. A mistura foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. DCM foi removido sob vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3, água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi tratado com hexano para fornecer o produto (67 mg, 88 %). m/z 303,0, 305,0 (M-H).
2-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il éster de ácido trifluorometanossulfônico. Tf2O foi adicionado lentamente a uma mistura de 2-(4bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol (200 mg, 0,66 mol) em piridina (3 mL) a 0o C com agitação. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas antes de ser saciada com solução de NaHCO3. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi usado para a reação da próxima etapa sem outra purificação.
Ácido 1-ferc-butil éster 2-[2-(2-{4-[2-(1-Boc-pirrolidina-2carboniIoxi)-acetil]-fenil}-benzo[b]tiofen-6-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico. Pd(Ph3)4 (43 mg, 0,037 mmol), PdCI2(Ph3)2 (26 mg, 0,037 mmol) e LiCI (78 mg, 1,8 mmol) foram adicionados a uma mistura 2-(4bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ila éster de ácido trifluoro-metanossulfônico (200 mg, 0,46 mmol) e tributil(1-etoxivinil)estanho (0,37 mL, 1,1 mmol) em 8 mL de DMF. A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80° C durante 16 horas, então resfriada para temperatura ambiente. Água (3 mL) e NBS (180 mg, 1,0 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 min, então diluída com acetato de etila (300 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi suspenso em acetonitrila (30 mL). À ele foi adicionado uma solução de 1terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (792 mg, 3,7 mmol) e DIPEA (0,56 mL, 3,2 mmol) em 5 mL de acetonitrila. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, diluída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 e água, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purifi965/1045 cado por cromatografia flash para fornecer o produto desejado (90 mg, 27 % durante 2 etapas), m/z 743,2 (M+Na)+.
terc-Butil éster de ácido 2-[5-(2-{4-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-fenil}-benzo[b]tiofen-6-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1carboxílico. Uma mistura de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2dicarboxílico 2-[2-(2-{4-[2-(1-Boc-pirrolidina-2-carboniloxi)-acetil]-fenil}benzo[b]tiofen-6-il)-2-oxo-etil] éster (90 mg, 0,12 mmol) e acetato de amônio (192 mg, 2,5 mmol) em xileno (10 mL) foi aquecida em selada em um tube a 140° C durante 1,5 horas sob condições de micro-onda. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHCO3, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash para fornecer o produto desejado (60 mg, 70 %). m/z 681,2 (M+H)+.
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[2-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-
3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-1 Himidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico. A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(2-{4-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4il]-fenil}-benzo[b]tiofen-6-il)-1 H-imidazol-2-íl]-pirrolidina-1-carboxílico (60 mg, 0,09 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionado HCI a 4 N em 1,4-dioxano (0,4 mL, excesso). A mistura foi agitada durante 2 horas a 50° C e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e secado por congelamento durante a noite. O sólido branco obtido foi dissolvido em DMF (3 mL), À solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (34 mg, 0,19 mmol), HATU (84 mg, 0,22 mmol) e Λ/,/V-diisopropiletilamina (0,12 mL, 0,70 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado como um sal de TFA (45 mg, 64 %). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ
8,26 (s, 1H), 8,00-7,70 (m, 9H), 5,30-5,20 (m, 2H), 4,23 (d, 2H), 4,18-4,10 (m, 2H), 3,95-3,80 (m, 2H), 3,75-3,60 (m, 6H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,35-2,00 (m, 8H), 1,00-0,80 (m, 12H); m/z 795,3 (M+H)+.
966/1045
Exemplo JR
Figure BRPI1010795B1_D2037
2,7-Dibromo-9methylene-9H-fluorene
OEt ^Sn(Bu)3
Figure BRPI1010795B1_D2038
2\7’-dibroniospirocyclopropane1,9-fluorene
Et2Zn TFA
CH2I2
DCM
HOOC
Figure BRPI1010795B1_D2039
NH40Ac xylene
6-[5-(7-Bromospirocyclopropane-l,9'fluoren-2-yi)-lH-iniidazol-2-yI]-5-Cbzl-5aza-spiro[2.4]heptane
DIPEA, DMF
2. NBS/H2O
1.Pd(PPh3)4
PdCl2(PPh3)2
5-Cbz-5-aza-spiro[2.4]heptane-6-carboxyIic acid 2-(7-bromospirocy clopropane-1,9’fluoren-2-yl)-2-oxo-ethyl ester
Figure BRPI1010795B1_D2040
Pd(PPh3)4 PdCI2(PPh3)2 2M K2CO3 DME
HBr DCM
2-(2-Boc-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl)-6-(7-[2-(5-Cbz-5aza-spiro[2.4]hept-6-yl)-327-imidazol-4-yl]spirocycIopropane-l,9'-fluoren-2-yl}-17T-benzoiinidazole
Figure BRPI1010795B1_D2041
(1-{346-(7-{2-{5-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]SH-imidazoM-ylJ-spirocyclopropane-I.S-fluoren-^-yO-IH-benzoimidazol^-yll^-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda:
2',7'-dibromo-9-metileno-9H-fluoreno;
2',7'dibromoespirociclopropano-1,9'-fluoreno;
xileno;
2-(7bromoespirociclopropano-1,9'-fluoren-2-il)-2-oxo-etil éster de ácido 5-Cbz-5aza-espiro[2.4]heptano-6-carboxílico; 6-[5-(7-bromoespirociclopropano-1,9'fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-Cbzl-5-aza-espiro[2.4]heptano; 2-(2-Boc-210 aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il)-6-{7-[2-(5-Cbz-5-aza-espiro[2.4]hept-6-il)-3Himidazol-4-il]-espirociclopropano-1,9'-fluoren-2-il}-1 H-benzoimidazol; metil éster de ácido (1-{3-[6-(7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-azaespiro[2.4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-espirociclopropano-1,9'-fluoren-2-il)-1Hbenzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)15 carbâmico.
2,7-Dibromo-9-metileno-9/-/-fluoreno foi reportado na literatura (Tetrahedron, 2006, 62, 3355-3361).
967/1045
2',7'-Dibromospirociclopropane-1,9'-fluoreno. À solução agitada de dietilzinco (9,0 mL de 1,0 M em hexano, 9,0 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,69 mL, 9,0 mmol) em DCM (10 mL) lentamente a 0o C. A mistura foi agitada durante 20 min a 0o C antes da adição de diiodometano (0,72 mL, 9,0 mmol). A mistura foi agitada durante outros 20 min a 0o C, então uma solução de 2,7-dibromo-9-metileno-9A/-fluoreno (750 mg, 2,2 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias, então saciada lentamente com solução de NH4CI. A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi dissolvido em um solvente misto de THF/água/acetona (18 mL com ration 12/4/4), NMO (264 mg, 2,2 mmol) e OsO4 foi adicionado. A mistura foi agitada durante 16 hs em temperatura ambiente, saciada com 1 M Na2S2O3, então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash para fornecer 0 produto desejado (480 mg, 61 %).
2-(7-bromoespirociclopropan-1,9'-fluoren-2-il)-2-oxo-etil éster de ácido5-Cbz-5-aza-espiro[2,4]heptano-6-carboxílico. Pd(Ph3)4 (67 mg, 0,058 mmol) e PdCI2(Ph3)2 (41 mg, 0,058 mmol) foram adicionados a uma mistura 2',7'-dibromospirociclopropano-1,9'-fluoreno (670 mg, 1,93 mmol) e tributil(1etoxivinil)tin (0,66 mL, 1,93 mmol) em 20 mL de dioxano. A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80° C durante 16 horas, então resfriada para temperatura ambiente. Água (7 mL) e NBS (344 mg, 1,93 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 min, então diluída com acetato de etila (300 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi suspenso em acetonitrila (30 mL). A ele adicionado uma solução de pirrolidina-1,2-dicarboxílico ácido 1-benzila éster (780 mg, 2,8 mmol) e DIPEA (0,44 mL, 2,5 mmol) em 5 mL de acetonitrila. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, diluída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução
968/1045 de NaHCO3 e água, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash para fornecer o produto desejado (825 mg, 73 % durante 2 etapas), m/z 585,9, 587,9 (M+H)+.
6-[5-(7-Bromospirociclopropane-1,9'-fluoren-2-iI)-1H-imidazol-2ilj-5-Cbzl-5-aza-espiro[2,4]heptano. Uma mistura de 5-Cbz-5-azaespiro[2,4]heptano-6-carboxílico ácido 2-(7-bromospirociclopropane-1,9'fluoren-2-il)-2-oxo-etila éster (825 mg, 1,4 mmol) e acetato de amônio (1,5 g, 19,5 mmol) em xileno (15 mL) foi aquecida e selada em um tubo a 140° C durante 1,5 horas sob condições de micro-onda. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHCO3, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash para fornecer o produto desejado (140 mg, 18 %). m/z 566,1, 568,1 (M+H)+.
2-(2-Boc-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-6-{7-[2-(5-Cbz-5-azaespiro[2,4jhept-6-il)-3H-imidazol-4-ilj-espirociclopropane-1,9'-fluoren-2-il}-1Hbenzoimidazol. Pd(Ph3)4 (14 mg, 0,012 mmol) e PdCI2(Ph3)2 (9 mg, 0,012 mmol) foram adicionados a uma mistura terc-butil éster de ácido 6-[5-(7bromospirociclopropane-1,9'-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-Cbzl-5-azaespiro[2,4]heptano (140 mg, 0,25 mmol), 3-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-benzoimidazoI-2-ilj-2-aza-biciclo[2,2,1 jheptano2-carboxílico (120 mg, 0,27 mmol), 2M K2CO3 (0,5 mL, 1,0 mmol) em 1,2dimetoxietano (5 mL). A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80° C durante 16 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHCO3, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash para fornecer o produto desejado (80 mg, 40 %). m/z 799,3 (M+H)+.
Metil éster de ácido (1-{3-[6-(7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-espirociclopropane1,9'-f luoren-2-i l)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2969/1045 carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. A uma solução de 2-(2-Boc-2-azabiciclo[2,2,1]hept-3-il)-6-{7-[2-(5-Cbz-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il)-3H-imidazol-
4-il]-espirociclopropane-1,9'-fluoren-2-il}-1H-benzolmidazol (80 mg, 0,1 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado HBr (0,8 mL de 5,7M em AcOH, excesso). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com éter/DCM para fornecer um sólido não totalmente branco. O produto obtido foi dissolvido em DMF (3 mL), À solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (39 mg, 0,22 mmol), HATU (95 mg, 0,25 mmol) e Λ/,Λ/diisopropiletilamina (0,14 mL, 0,80 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado como um sal de TFA (55 mg, 62 %). m/z 879,4 (M+H)+.
Exemplo JS
Figure BRPI1010795B1_D2042
Figure BRPI1010795B1_D2043
PdCI2dppf, KOAc
DMSO, 80 °C, 18 h, 60%
Figure BRPI1010795B1_D2044
1.4N HCI/dioxane, r.t., 2 h
Figure BRPI1010795B1_D2045
2. (S)-Moc-Val-OH, HATU, NMM DMF, r.t., 18 h, 2%
Figure BRPI1010795B1_D2046
Legenda: HCI a 4N / dioxano
2,7-Bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-10Hfenotiazina: 2,7-dibromo-10H-fenotiazina (590 mg, 1,65 mmol, WuXi AppTec) em DMSO (16 mL) foi tratado com bis(pinacolato)diboro (1,68 g, 6,60 mmol),
KOAc (1,30 g, 13,2 mmol), e PdCI2dppf (135 mg, 0,165 mmol). A mistura
970/1045 reacional foi agitada a 80 °C durante 18 h e a mistura foi resfriada e filtrada por meio de uma almofada de CELITE. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com H2O (2 χ 50 mL) e solução de NaCI saturado (1 χ 50 mL). A solução foi secada sobre MgSO4 e tratada a 80 g SiO2 COMBIFLASH coluna (0-25 % de gradiente de EtOAc - hexanos) para fornecer 2,7bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-10H-fenotiazina (450 mg, 60 %): HPLC (RP: gradiente 6-98 % MeCN-H2O [não-polar], 0,05 % de modificador de TFA) tR = 6,821 min (~80 % purity @ 254 nM).
2,2'-(5,5'-(10H-fenotiazina-2,7-diil)bis(1 H-imidazol-5,2diil))dipirrolidina-1-carboxilato de (2S,2'S)-terc-Butila: 2,7-Bis(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-10H-fenotiazina (450 mg, 1,00 mmol) em DME (10 mL) foi tratado com 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1carboxilato de (S)-ferc-butila (662 mg, 2,09 mmol), NaHCO3 a 1 M (5 mL, 5,00 mmol), e Pd(PPh3)4 (69 mg, 0,06 mmol). A mistura reacional foi agitada a 90 °C durante 18 h e a mistura foi resfriada e filtrada por meio de uma almofada de almofada CELITE. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com H2O (2 χ 50 mL) e solução de NaCI saturada (1 χ 50 mL). A solução foi secada sobre MgSO4 e tratada a 40 g SiO2 COMBIFL4SA7 coluna (0 a 100 % de gradiente de EtOAc - hexanos, seguido por a 0 a 100 % 20 %-MeOH/EtOAc-hexanos gradiente) para fornecer (2S,2'S)-ferc-butila 2,2'(5,5'-(10H-fenotiazina-2,7-diil)bis(1 H-im idazol-5,2-d ii l))d ipirrolid ina-1 carboxilato (175 mg, 26 %): MS (ESI) m/z 670 [M + H]+.
(2S,2'S)-1,1 '-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(10H-fenotiazina-2,7-diil)bis(1 Himidazol-5,2-diil))bis(pirrolidina-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1diil)dicarbamato de dimetila: (2S,2'S)-terc-butila 2,2'-(5,5'-(10H-fenotiazina-
2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidina-1-carboxilato (175 mg, 0,26 mmol) foi tratado com 4 N HCI (5 mL) e agitada durante 2 h. a mistura reacional foi concentrada e a mistura foi suspensa em DMF (5,5 mL) e tratada com (S)-Moc-Val-OH (96 mg, 0,55 mmol), HATU (219 mg, 0,57 mmol), e 4metilmorfolina (143 pL, 1,31 mmol; ou até ficar básico). Agitada durante 18 h em seguida diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com solução saturada de NaHCO3 (2 χ 50 mL), H2O (2 χ 50 mL), e solução de NaCI saturada (1 χ 50
971/1045 mL). A solução foi secada sobre MgSO4 e tratada a 40 g SiO2 COMBIFL4S/-/ coluna (0 a 100 % de gradiente de EtOAc - hexanos, seguido por um gradiente de 0 a 100 % 20 % - MeOH/EtOAc - hexanos) e RP HPLC (6-98 % MeCN-H2O gradient, 0,1 % de modificador de TFA). Finalmente, o material foi submetido a uma TLC preparativa 20 x 20 (10 % MeOH-EtOAc) para fornecer dimetila (2S,2'S)-1,1 '-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1 OH-fenotiazina-2,7diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidina-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutane2,1-diil)dicarbamato (3,6 mg, 2 %): MS (ESI) m/z 784 [M + H]+.
Exemplo JT
Figure BRPI1010795B1_D2047
3-{5-{4-(4.4,5l5-Tetramethy4113,2]dioxaborolan-2-yl)phenyi]-1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2carooxylic acid tert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D2048
(1-{B-[5-(6-Bromo-naphthalen-2-yl)-1H-imidazol-2-yI]-5aza-spiro{2.4]heptar)e-5-carbonyl}-2-methyl-propyl)carbamic acid methyl ester
Pd(PPh3)4 NaHCO3 DME, H2O 80’C
Figure BRPI1010795B1_D2049
3-{5^4-(6-{2-[5-(2-MethoxycarbonylamÍno-3-methyl-butyryl)-5-aza-spÍro[2.4]hept-6-yl}-3Himidazol-4-yl)-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1 H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1 ]heptane-2carboxylic acid fert-butyl ester
1) HCI, Dioxanes
2) HATU, NMM, DMF φ cj
-0Yn^X°h 0 =
2-Methoxycaibonylaminopropionic acid
Figure BRPI1010795B1_D2050
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-propíonyl)-2-aza-bicyclo[2.2.1Jhept-3-y(]3H-imÍdazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane5-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legenda: Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilaminopropionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico; metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-bromo-naftaIen-2-il)-1H-imidazol2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-
3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
972/1045
Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilaminopropionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico: Uma solução de metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-bromo-naftalen2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)carbâmico (1,00 g, 1,9 mmol), terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (1,31 g, 2,8 mmol) e aq NaHCO3 (7,6 mL de solução de 1M, 7,6 mmol) em DME (20 mL) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foi adicionado Pd(PPh3)4 (110 mg, 0,095 mmol) e em seguida a reação foi aquecida para 80° C durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com H2O e em seguida salmoura em seguida secada sobre sulfato de sódio. Após filtração o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (70 a 100 % EtOAc/Hexanos) para fornecer tercbutil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (835 mg, 1,07 mmol, 56 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C^H^NyOs: 784,4 (M+H+); encontrada: 784,8 (M+H+).
Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilaminopropionil)-2-aza-bicicIo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico: À terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2carboxílico (46 mg, 0,059 mmol) em dioxanos (2 mL) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (160 pL). A suspensão foi agitada durante 2 h em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina crua em DMF (1 mL) foi adicionado A/-metilmorfolina (19,5 pL, 0,18
973/1045 mmol), ácido 2-metoxicarbonilamino-propiônico (13 mg, 0,089 mmol) e HATU (25 mg, 0,065 mmol). Após agitação durante a noite a reação foi saciada com ácido fórmico em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (5-45 % MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer o produto título (26 mg, 0,032 mmol, 54 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C46H53N8O6: 813,4 (M+H+); encontrada: 813,4 (M+H+)Exemplo JU
1) HCI, Droxanes
2) HATU, NMM, DMF
Figure BRPI1010795B1_D2051
3-{5-{4-{6-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3Himidazol-4-yl)-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yrj-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2carboxylic acid tert-butyl ester
4-Methoxy-2methoxycarbonylaminobutyric acid
Figure BRPI1010795B1_D2052
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(4-Methoxy-2-methoxycarbonylamino-butyryl)-2-azabicydo[2.2.1]hept-3-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-5aza-spiro[2.4]heptane-5-cart>onyl}-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legenda: Dioxanos; Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(4-metóxi-2metoxicarbonilamino-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2metil-propil]-carbâmico; terc-Butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2carboxílico; ácido 4-metóxi-2-metoxicarbonilamino-butírico.
Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(4-metóxi-2metoxicarbonilamino-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2metil-propil]-carbâmico: Á terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4i l}-naftalen-2-il)-fen il]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2carboxílico (46 mg, 0,059 mmol) em dioxanos (2 mL) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (160 pL). A suspensão foi agitada durante 2 h em seguida concentrada para fornecer 0 sal de HCI da amina crua . À
974/1045 amina crua em DMF (1 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (19,5 pL, 0,18 mmol), ácido 4-metóxi-2-metoxicarbonilamino-butírico (17 mg, 0,089 mmol) e HATU (25 mg, 0,065 mmol). Após agitação durante a noite a reação foi saciada com ácido fórmico em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (5-45 % MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer o produto título (40 mg, 0,047 mmol, 79 % de produção). LCMSESI+: calculada para C48H57N8O7: 857,4 (M+H+); encontrada: 857,4 (M+H+).
Figure BRPI1010795B1_D2053
6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carboxylic acid tert-butyl ester
1) HCI, Dioxanes
2) HATU, NMM, DMF rp v /°γΝ¥ΟΗ θ k
2-Methoxycarbonylaminobutyric acid
Figure BRPI1010795B1_D2054
[1 -(3-{5-[4-(6-(2-[5-(2-Methoxycarbonylamino-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3/-/imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legenda: Dioxanos; terc-Butil éster de ácido 6-{5-[6-(4-{2-[2-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-
4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5carboxílico; ácido metoxicarbonilamino-butírico; Metil éster de ácido [1-(3-(5[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3Himidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza- b iciclo [2,2,1 ]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
Metil éster de ácido [1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilaminobutiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1Himidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico: À terc-butil éster de ácido 6-{5-[6-(4-{2-[2-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5carboxílico (50 mg, 0,064 mmol) em dioxanos (2 mL) e MeOH (0,5 mL) foi
975/1045 adicionado HCI a 4 N em dioxanos (160 pL). A suspensão foi agitada durante 2 h em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina crua em DMF (1 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (21 pL, 0,19 mmol), ácido 2-metoxicarbonilamino-butírico (16 mg, 0,096 mmol) e HATU (27 mg, 0,070 mmol). Após agitação durante a noite a reação foi saciada com ácido fórmico em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (5-45 % MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer o produto título (30 mg, 0,036 mmol, 57 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C47H55N8O6: 827,4 (M+H+); encontrada: 827,4 (M+H+).
Exemplo JW
Figure BRPI1010795B1_D2055
3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl}-3Himidazol-4-yl}-naphthalerb2-yl}-phenyl]-1H-imídazol-2--yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2carboxylic acid ferf-butyl ester
1) HCI, Dioxanes
2) HATU, NMM, DMF /°γΝ>Α0Η θ κ
2-Methoxycarbonylaminobutyric acid
Figure BRPI1010795B1_D2056
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-Methoxycart>onylamino-butyryl)-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept3-yi]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1 H-imidazok2-yl}-5-azaspiro[2.4]heptane-5-carbonyl)-2-methyl-propyl}-carbannic acid methyl ester
Legenda: Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilaminobuti ril)-2-aza-b iciclo[2,2,1 ]hept-3-il]-3 H-i m idazoI-4-i l}-fe n i l)-nafta len-2-il]-1Himidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico; ácido metoxicarbonilamino-butírico; À terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2 [5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3Himidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico.
Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilaminobutiril)-2-aza-biciclo[2,2,1 ] hept-3-i IJ-3 H-im id azol-4-i l}-fen i l)-n afta len-2-i IJ-1Himidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico:
À terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1Himidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (60 mg, 0,077 mmol)
976/1045 em dioxanos (2 mL) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (160 pL). A suspensão foi agitada durante 2 h em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina crua em DMF (1 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (34 pL, 0,31 mmol), 2-metoxicarbonilamino-butírico ácido (19 mg, 0,11 mmol) e HATU (35 mg, 0,09 mmol). Após agitação durante a noite a reação foi saciada com ácido fórmico em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (5-45 % MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer o produto título (51 mg, 0,062 mmol, 80 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C47H55N8O6: 827,4 (M+H+); encontrada: 827,4 (M+H+).
Exemplo JX
Figure BRPI1010795B1_D2057
3-{5-[4-<6-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl>-5-aza-spiro[2.4]hept-&-yn-3Mimidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl}-1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2carboxylic acid fert-butyl ester
1) HCI, Dioxanes
2) HATU, NMM, DMF rp 'Ύ'/'ΌΠ 0
2-Methoxycarbonylamino-3,3dimethyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D2058
[1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6yJ]-3H-imidazol-4-yl}~naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazoí-2-yl}-2-azabicydo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-2,2-dimethyl-propyí]-carbamic acid methyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; ácido metoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico; Metil éster de ácido [1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2 metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4 il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2carbonil)-2,2-dimetil-propil]-carbâmico.
Metil éster de ácido [1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2,2-dimetil-propil]carbâmico: À terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazoI-4il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2977/1045 carboxílico (60 mg, 0,077 mmol) em dioxanos (2 mL) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (160 pL). A suspensão foi agitada durante a noite em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina crua em DMF (1 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (25 pL, 0,23 mmol), ácido 2-metoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico (22 mg, 0,12 mmol) e HATU (35 mg, 0,092 mmol). Após agitação durante a noite a reação foi saciada com ácido fórmico em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (5-45 % MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer o produto título (42 mg, 0,049 mmol, 57 % de produção). LCMS-ΕδΓ: calculada para C49H59N8O6: 855,5 (M+H+); encontrada: 855,5
Figure BRPI1010795B1_D2059
3_{5-[4_(6-{2-[5-(2-Methoxycart>onylamino-3-methyl-butyry'l)-5-aza-sprro[2.4}hept-6-ylJ-3Himidazol-4-yl}-raphthalen-2-yl)-phenyl}-1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bícyclo[2.2.1]heptaoe-2carboxylic acid fert-butyl ester
1) HCI, Dioxanes
2) HATU, NMM, DMF
Figure BRPI1010795B1_D2060
Methoxycarbonylaminophenyl-acetic acid
Figure BRPI1010795B1_D2061
ácido 3-<
(1-(6-{5-[6-(4-{242-{2-Methoxycartxjnylamtno-2-phenyl-acetyl)-2-azabicyclop^.Ilhept-S-ylbSH-imidazoM-yl^phenylJ-naphthalen-Z-ylj-IH-imidazo^-yll-õaza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legenda: Dioxanos; terc-Butil éster de metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2carboxílico; ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético; Metil éster de ácido [1(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-2-azab iciclo[2,2,1 ]hept-3-i l]-3 H-imid azo l-4-i l}-fen i l)-naftalen-2-i IJ-1 H-imidazol-2-il}-5aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino2-fenil-acetiI)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico: À terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4978/1045 i l}-naftale η-2-i l)-fen i I]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2carboxílico (60 mg, 0,077 mmol) em dioxanos (2 mL) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (160 pL). A suspensão foi agitada durante 6 h em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina crua em DMF (1 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (25 pL, 0,23 mmol), ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético (22 mg, 0,12 mmol) e HATU (35 mg, 0,092 mmol). Após agitação durante a noite a reação foi saciada com ácido fórmico em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (5-45 % MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer os diferentes diastereômeros do produto título (Diastereômero 1: 24 mg, 0,027 mmol, 36 % de produção; Diastereômero 2: 17 mg, 0,019 mmol, 22 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C51H55N8O6: 875,4 (M+H+); encontrada: 875,5 (M+H+).
Figure BRPI1010795B1_D2062
6-{5-[6-(4-(2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-3-nnethyl-butyryl)-2-azabicyclo[2.2.1 ]hept-3-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1 H-imidazol-2yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carboxylic acid íert-butyl ester
1) HCI, Dioxanes
2) HATU, NMM, DMF
Figure BRPI1010795B1_D2063
Methoxycarbonylaminophenyl-acetic acid
Figure BRPI1010795B1_D2064
[1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamino-2-phenyl-acetyl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6yI]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido 6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]1 H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico; ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético; Metil éster de ácido [1-(3-{5-[4-(6-{2-[5(2metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
Metil éster de ácido [1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-2979/1045 fenil-acetil)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico: À terc-butil éster de ácido 6-{5-[6-(4-{2-[2-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5carboxílico (60 mg, 0,077 mmol) em dioxanos (2 mL) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (160 pL). A suspensão foi agitada durante 6 h em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina crua em DMF (1 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (25 pL, 0,23 mmol), ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético (22 mg, 0,12 mmol) e HATU (35 mg, 0,092 mmol). Após agitação durante a noite a reação foi saciada com ácido fórmico em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (5-45 % MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para for necer o produto título como uma mistura diastereômetrica(30 mg, 0,035 mmol, 39 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para Cs-iHssNgOe: 875,4 (M+H+); encontrada: 875,6 (M+H+).
Exemplo KA
Figure BRPI1010795B1_D2065
2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-Methoxycart>onylamino-3-methyl-butyryl)pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl)-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1Himidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester
1) HCI, Dioxanes
2) HATU, NMM, DMF
Figure BRPI1010795B1_D2066
Hydroxy-phenyl-acetic acid
Figure BRPI1010795B1_D2067
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-Hydroxy-2-phenyl-acetyl)-pymolidin-2-yl]-3Himidazol-4-yl)-phenyl)-naphthalen-2-yl}-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2il}-pirrolidina-1-carboxílico; ácido hidróxi-fenil-acético; Metil éster de ácido [1(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-hidróxi-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]carbâmico.
980/1045
Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-hidróxi-2-fenil-acetil)~ pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: À terc-butil éster de ácido 2{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (40 mg, 0,055 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionado HCl a 4 N em dioxanos (160 pL). A reação foi agitada durante a noite em seguida concentrada para fornecer o sal de HCl da amina crua . À amina crua em DMF (1 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (100 pL), hidróxi-fenil-acético ácido (21 mg, 0,083 mmol) e HATU (35 mg, 0,092 mmol). Após agitar durante a noite a reação foi saciada com ácido fórmico em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (10-40 % MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para produzir o composto título (32 mg, 0,042 mmol, 76 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C45H48N7O5: 766,4 (M+H+); encontrada: 766,4 (M+H+).
Exemplo KB
Figure BRPI1010795B1_D2068
2-{5-[446-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamíno-3-methyl-butyryl)pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1Himidazol-2-yl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid ferf-butyl ester
1) HCl, Dioxanes
2) EEDQ, DMF
Figure BRPI1010795B1_D2069
Methoxy-phenyl-acetic add
Figure BRPI1010795B1_D2070
[1 -(2-(546-(4-(2-(1 -(2-Methoxy-2-phenyl-acetyl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/imídazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-capbamic add methyl ester
Legenda: Metil éster de ácido [1-(2-(5-(6-(4-(2-(1-(2-metóxi-2-fenil-acetil)pirrolidín-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico; ácido metóxi-fenil-acético; terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}pirrolidina-1 -carboxílico.
Metil éster de ácido [1-(2-(5-(6-(4-(2-(1-(2-metóxi-2-fenil-acetil)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iI}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}981/1045 pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Á terc-butil éster de ácido 2{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirroIidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (40 mg, 0,055 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos 5 (160 pL). A reação foi agitada durante a noite em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina crua em CH2CI2 e DMF (1 ml of 4:1 solution) foi adicionado ácido (R)-metóxi-fenil-acético (13,7 mg, 0,083 mmol) e 2-etóxi-1-etoxicarbonil-1,2-di-hidroquinolina (17 mg, 0,069 mmol). Após agitar durante a noite a reação foi concentrada em seguida purificada 10 por HPLC preparativa de fase reversa (10-40 % MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para produzir o composto título (13,1 mg, 0,017 mmol, 31 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C46H50N7O5: 780,4 (M+H+); encontrada: 780,4 (M+H+).
Figure BRPI1010795B1_D2071
Exemplo KC
HO
6H-Dibenzo[c,h]chromene-2,8-diol
Tf2O, pyridine, CH2CI2
Figure BRPI1010795B1_D2072
OTf
Trifluoro-methanesulfonic acid 8-trifluoromethanesulfonyloxy· 6H-dibenzo[c,h]chromen-2-yl ester
Bis(pinacolato)diboron
PdCI2dppf, Et3N,
1,4-Dioxanes
Figure BRPI1010795B1_D2073
2-(5-Bromo-1 H-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1 carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D2074
2,8-Bis-(4,4,5,5-tetramethyl-(1,3,2]dioxaborolan2-yl)-6H-dibenzo[c,fí]chromene
1) HCI, Dioxanes
Pd(OAc)2,
PPh3,
NaHC03,
DME, H2O °C
Figure BRPI1010795B1_D2075
(1 -{2-{5-(2-(2-[1 -(carboxylic acid fert-butyl ester)-pyrrolidin-2yl]-3H-imidazol-4-yl}-6H-dibenzo[c,h]chromen-8-yl)-1/+ imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester
2) HATU, NMM, DMF
Figure BRPI1010795B1_D2076
2-Methoxycarbonylamino-3methyl-butyric acid
Figure BRPI1010795B1_D2077
(1-{2-[5-(2-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2ylJ-SH-imidazoM-yll-SH-dibenzofc.hlchromen-S-yll-IH-imidazol^-yl]pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: 6H-dibenzo[c,b]cromeno-2,8-diol; 8-Trifluorometanossulfonilóxi-6Hdibenzo[c,h]cromen-2-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico; piridina,
982/1045
Bis(pinacolato)diboro, 1,4-dioxanos; terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1 Himidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; 2,8-Bis-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-6H-dibenzo[c,b]cromeno; HCI, Dioxanos; terc-butil éster de ácido (1-{2-[5-(2-{2-[1 -(terc-butil éster de ácido carboxílico)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il)-6H-dibenzo[c,b]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; Metil éster de ácido (1-{2-[5-(2-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6H-dibenzo[c,b]cromen-8-il)-1H-imidaszol-2il]-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil)-carbâmico.
8-Trifluorometanossulfonilóxi-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico: A uma suspensão de 6Hdibenzo[c,h]cromene-2,8-diol (3,46 g, 13,1 mmol) em CH2CI2 a 0 c foi adicionado piridina (2,65 mL, 32,8 mmol) seguido por anidrido tríflico anhydride (4,85 mL, 28,8 mmol). A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente em seguida vertida em H2O, a fase orgânica foi coletada em seguida lavada com HCI a 1N e salmoura. Após concentração, o material bruto foi recristalizado de CH2CI2/Hexanos para produzir o composto título (4,07 g, 7,70 mmol, 59 % de produção). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 8,35 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,34 (s, 2H).
2,8-Bis-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-6Hdibenzo[c,h]cromeno: Uma solução de 8-trifluorometanossulfonilóxi-6Hdibenzo[c,h]cromen-2-ila éster de ácido trifluoro-metanossulfônico (1,00 g,
1,9 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,44 g, 5,7 mmol) e trietilamina (1,32 mL, 9,5 mmol) em 1,4-Dioxanos (20 mL) foi desgaseificada com gás argônio durante 20 minutos. À solução desgaseificada foi adicionado PdCI2dppf (139 mg, 0,19 mmol) e em seguida a reação foi aquecida para 90° C durante a noite. Reação protelada em aproximadamente 60 % de conversão, em seguida PdCI2dppf adicional (139 mg, 0,19 mmol) e bis(pinacolato)diboro (0,500 g, 1,97 mmol) foram adicionado e a reação agitada durante 3 h. Após resfriar para a temperatura ambiente, O material bruto foi pré-absorvido sob sílica em seguida purificada por cromatografia de sílica-gel (25-50 %
983/1045
CH2Cl2/Hexanos) para produzir o composto título [1,106 g, >100 % de produção devido a alguma impureza de bis(pinacolato)diboro]. LCMS-ESI+: calculada para C29H35B2O5: 485,3 (M+H+); encontrada: 485,3 (M+H+). 1H RMN (CDCIs, 400 MHz): δ 8,28 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,84-7,81 (m, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 5,31 (s, 2H), 1,38 (s, 12H), 1,35 (s, 12H).
terc-Butil éster de ácido (1-{2-[5-(2-{2-[1-(terc-butil éster de ácido carboxílico)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6H-dibenzo[c,h]cromen-8-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina--1-carboxílico: Uma solução de 2,8-bis-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-6H-dibenzo[c,h]cromene (500 mg, 1,03 mmol), terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico (979 mg, 3,09 mmol) e NaHCO3 (3,8 ml de solução a 1N, 3,8 mmol) em DME (10 mL) e DMF (3 mL) foi desgaseificada com gás argônio durante 20 minutos. À solução desgaseificada foi adicionado Pd(OAc)2 (22 mg, 0,098 mmol) e PPh3 (52 mg, 0,19 mmol) e em seguida a reação foi aquecida para 90° C durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi vertida em H2O em seguida extraída com EtOAc. A fase orgânica foi em seguida lavada com salmoura. Purificação do material bruto por meio de cromatografia de sílica-gel (50 a 100 % EtOAc/Hexanos) forneceu o composto título [250 mg, 0,35 mmol, 35 % de produção). LCMS-ESl·: calculada para C41H47N6O5: 703,4 (M+H+); encontrada: 703,2 (M+H+).
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(2-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6H-dibenzo[c,h]cromen-8-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Á terc-butil éster de ácido (1-{2-[5-(2-{2-[1-( terc-butil éster de ácido carboxílico)-pirrolidin2-il]-3H-imidazol-4-il}-6H-dibenzo[c,h]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina—1 -carboxílico (70 mg, 0,10 mmol) em MeOH (0,5 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (1 mL). A reação foi agitada durante a noite em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina crua em DMF (1 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (44 pL, 0,40 mmol), HATU (46 mg, 0,12 mmol) e ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (26 mg, 0,15 mmol). Após agitação durante 3h a reação foi saciada com ácido fórmico em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (10-40
984/1045 % MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para produzir o composto título (27 mg, 0,033 mmol, 33 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C45H53N8O7: 817,4 (M+H+); encontrada: 817,4 (M+H+).
Exemplo KD
Figure BRPI1010795B1_D2078
(1-{2-[5-(2-{2-[1-(carboxylic acid tert-butyl ester)-pyrrolidin-2yl]-3H-imidazol-4-yl}-6H-dibenzo[c,/7]chromen-8-yl)-1/-/imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
1) HCI, Dioxanes
2) HATU, NMM, DMF
Figure BRPI1010795B1_D2079
Methoxycarbonylaminophenyl-acetic acid
Figure BRPI1010795B1_D2080
(2-{2-[5-(2-{2-[1-(2-Mettioxycarbonylamino-2-phenyl-acetyl)-pyrrolidin-2-yl]3H-imidazol-4-yl}-6H-dibenzo[c,/r]chromen-8-yl)-1H-imidazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl}-2-oxo-1-phenyl-ethyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido (1 -{2-[5-(2-{2-[1 -(terc-butil éster de ácido carboxílico)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6H-dibenzo[c,h]cromen-8-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina--1 -carboxílico; ácido metoxicarbonilamino-fenil acético; Metil éster de ácido (2-{2-[5-(2-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6H-dibenzo[c,h]cromen-8-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-fenil-etiI)-carbâmico;
Metil éster de ácido (2-{2-[5-(2-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6H-dibenzo[c,h]cromen-8-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-fenil-etil)-carbâmico: À terc-butil éster de ácido (1-{2-[5-(2-{2-[1 -(terc-butil éster de ácido carboxílico)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-6H-dibenzo[c,h]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina--1carboxílico (60 mg, 0,85 mmol) em MeOH (0,5 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (0,5 mL). A reação foi agitada durante 4h em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina crua em CH2CI2 (1 mL) foi adicionado K3PO4 (90 mg, 0,42 mmol), HATU (80 mg, 0,21 mmol) e ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético (45 mg, 0,21 mmol). Após agitação durante 3h a reação foi filtrada em seguida concentrada. Purificação por
985/1045 meio de HPLC preparativa de fase reversa (10-40 % MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) forneceu o composto título (34 mg, 0,038 mmol, 45 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C51H49N8O7: 885,4 (M+H+); encontrada: 885,9 (M+H+).
Exemplo KE
1) HCI, Dioxanes
2) HATU, NMM, DMF
Boc
Boc
Η O
ΌΗ
Methoxycarbonylamino-(tetrahydropyran-4-yl)-acetic add (1-{2-[5-(2-{2-[1-(carboxylic acid fert-butyl ester)-pyrrolidin-2yl]-3H-imidazol-4-yl}-6H-dibenzo[c,h]chromen-8-yl)-1Wimidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester [2-(2-{5-[2-(2-{1-[2-Methoxycarbonylamino-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetyl]-pyrrolidin2-yl}-3/-/-imidazol-4-yl)-6H-dibenzo[c,/i]chromen-8-yl]-1/7-imidazol-2-yl}-pyrrolidin-1-yl)2-oxo-1-(tetrahydro-pyran-4-yl)-ethyl]-carbaniic acid methyl ester
Legenda: terc-butil éster de ácido (1-{2-[5-(2-{2-[1 -(terc-butil éster de ácido carboxílico)-pirrolidin-2-iI]-3H-imidazol-4-il}-6H-dibenzo[c,h]cromen-8-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina--1-carboxílico; e ácido metoxicarbonilamino-(tetrahidro-piran-4-il)-acético; Metil éster de ácido [2-(2-{5-[2-(2-{1-[2metoxicarbonilamino-2-(tetra-hidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3Himidazol-4-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-8-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-2oxo-1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etil]-carbâmico;
Metil éster de ácido [2-(2-{5-[2-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2 (tetra-hidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-6Hdibenzo[c,h]cromen-8-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetra-hidropiran-4-il)-etil]-carbâmico: À terc-butil éster de ácido (1-{2-[5-(2-{2-[1-(tercbutil éster de ácido carboxílico)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6Hdibenzo[c,h]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (20 mg, 0,028 mmol) em MeOH (0,5 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (0,5 mL). A reação foi agitada durante 4h em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina crua em DMF (1 mL) foi adicionado Nmetilmorfolina (15 pL, 0,14 mmol), HATU (33 mg, 0,085 mmol) e ácido meto986/1045 xicarbonilamino-(tetra-hidro-piran-4-il)-acético (19 mg, 0,085 mmol). Após agitar durante a noite a reação foi saciada com ácido fórmico em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (10-40 % MeCN-H2O; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para produzir o composto título (15 mg, 0,017 mmol, 59 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C49H57N8O9:
901,4 (M+H+); encontrada: 901,4 (M+H+).
Exemplo KF
Figure BRPI1010795B1_D2081
6-Bromo-3,4-dihydro2H-naphthalen-1 -one
Figure BRPI1010795B1_D2082
2,6-Dibromo-3,4-dihydro2H-naphthalen-1-one
Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2(6-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl) ester 1-fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D2083
2-(7-Bromo-4,5-dihydro-1H-naphtho [1,2-cQimidazok2-yl)-pyiTolidine-1carboxylic acid fert-butyl ester
Figure BRPI1010795B1_D2084
HATU
Figure BRPI1010795B1_D2085
{1-[2-(7-Bromo-4,5-dihydro-1 H-naphtho[1,2-d] imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-2methyl-propylj-carbamic acid methyl ester
Figure BRPI1010795B1_D2086
KOAc, Pd(dppf)CI2
Figure BRPI1010795B1_D2087
(142-[5-(6-{2-[1-(2--Methoxycarbonylarnino-3-methyl-butyryl)pyfrolidin-2-ylH.5d'hydro-1 H-naphtho[1,2-d]imidazol-7-yl}naphthalen-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-pynOlidine-1-carbonyl}2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester
Legenda: 6-bromo-3,4-di-hidro-2H-naftalen-1-ona; 2,6-dibromo-3,4-di-hidro2H-nasftalen-1-ona; 1-terc-butil éster de 2-(6-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetra hidro-naftalen-2-il)éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(7-bromo-4,5-di-hidro-1 H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-pirrolidina-1carboxílico; metil éster de ácido {1-[2-(7-bromo-4,5-di-hidro-1H-nafto[1,2
d]imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(6-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]4,5-d i-hidro-1 H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)-naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il] pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
2-6-Dibromo-3,4-di-hidro-2H-naftalen-1-ona 6-Bromo-3,4-di hidro-2H-naftalen-1-ona (2,0 g) foi dissolvido em éter (80 mL), e Br2 (455 pl) foi adicionado a 0°C durante 30 min. Após diluir com éter (80 mL), a mistura
987/1045 reacional foi lavada com 10 % de Na2SO3, saturado, NaHCO3 e salmoura. Após o solvente ser removido, o material bruto foi usado para a próxima etapa sem outra purificação.
2-(6-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-il) éster de 1terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: O bruto 2-6-dibromo-3,4di-hidro-2H-naftalen-1-ona e 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2dicarboxílico (3,15 g)foram dissolvidos em MeCN (80 mL), e DIEA (2,55 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 65°C durante a noite e diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com HCI a 1 N, NaHCO3 e salmoura. Após o solvente ser removido, o material resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando efluente de 10 -40 % de acetato de etila e hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 1-terc-butil éster de 2-(6bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-il) éster ácido pirrolidina-1,2dicarboxílico (1,54 g, 40 % durante 2 etapas).
terc-Butil éster de ácido 2-(7-bromo-4,5-di-hidro-1 H-nafto[1,2d]imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: Pirrolidina-1,2-dicarboxílico ácido 2(6-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-il) éster 1-terc-butil éster (1,54 g) e acetato de amônio (2,71 g) foram suspensos em tolueno (35 mL). A mistura reacional foi agitada a 110°C durante a noite e evaporada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi apreendido em acetato de etila (100 mL). A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (1 x 150 mL) e secada sobre sulfato de sódio. Após o solvente ser removido, o óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando efluente de 60 -90 % de acetato de etila e hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer tercbutil éster de ácido 2-(7-bromo-4,5-di-hidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxílico (1,05 g, 71 %) como um sólido marrom. MS (ESI) m/z 418,1 [M + H]+.
Metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-4,5-di-hidro-1 H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il}-naftalen2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: O
988/1045 composto título foi preparado de acordo com o método empregado para metil éste r de ácido [ 1 -(6-(5-(6-(4-(2-( 1 -(2 - metoxicarb on i I am i n ο-3-meti I - b uti ri I )-4-(2m etóxi-etoxi )-pi rrol id ίη-2-i I ] -3 H - i m id azo l-4-i I }-fen il )-n afta len-2-i IJ-1 H-i m idazo I 2-il }-5-aza-espi ro [2,4]he pta n ο-5-ca rbo n i I )-2-m eti l-propi I] -carbâm i co: MS (ESI) m/z 815,5 [M + H]+.
ENSAIOS BIOLÓGICOS
Efeito de proteínas de soro sobre a potência de réplicon
Ensaios de réplicon são conduzidos em meio de cultura celular normal (DMEM + 10 %FBS) suplementado com concentrações fisiológicas de de albumina de soro humana (40 mg/mL) ou glicoproteína de a-ácido (1 mg/mL). ECsos na presença de proteínas de soro humanas são comparadas ao ECso em meio normal para determinar a duplicação de mutança em potência.
Seletividade Enzimática: A inibição de proteases mamíferas incluindo Elastase Pancreática Porcina, Elastase de Leucócito Humana, Protease 3, e Catepsina D são medidos em Km para os respectivos substratos para cada enzima. ICso para cada enzima é comparada ao IC50 obtido com NSS 1b protease para calcular a seletividade. Os compostos da invenção representativos mostraram atividade.
Citotoxicidade de Célula MT-4: Células MT4 são tratadas com diluições seriais de compostos durante um período de cinco dias. A disponibilidade celular é medida ao término do período de tratamento, usando o ensaio Promega CelITiter-GIo e regressão não-linear é realizada para calcular CC50.
Concentração de Composto Associada com Células a ECso: Culturas Huh-luc são incubadas com 0 composto em concentrações iguais a ECso. Em múltiplos pontos do tempo (0 a 72 horas), as células são lavadas duas vezes com meio frio e extraídas com 85 % de acetonitrila; uma amostra do meio em cada ponto do tempo também será extraída. A célula e os extratos de meio são analisados por LC/MS/MS para determinar a concentração molar de compostos em cada fração. Compostos da invenção representativos mostraram atividade.
989/1045
Solubilidade e Estabilidade: A solubilidade é determinada tomando-se uma alíquota de 10 mM de solução de estoque de DMSO e preparando-se o composto em uma concentração final de 100 μΜ nas soluções de meio de teste (PBS, pH 7,4 e HCI a 0,1 N, pH 1,5) com uma concentração total de DMSO de 1 %. As soluções de meio de teste são incubadas em temperatura ambiente com agitação durante 1 hora. As soluções serão em seguida centrifugadas e os sobrenadantes recuperados são ensaiados na HPLC/UV. A solubilidade será calculada comparando-se a quantidade de composto detectada na solução teste definida à quantidade detectada em DMSO na mesma concentração. A estabilidade de compostos após uma incubação de 1 hora com PBS a 37°C será também determinada.
Estabilidade em Hepatócitos Humanos, de Cão, e Rato Criopreservados: cada composto é incubado durante até 1 hora em suspensões de hepatócito (100 μΙ, 80,000°Células por cavidade) a 37°C. Os hepatócitos criopreservados são reconstituídos no meio de incubação livre de soro. A suspensão é transferida para placas de 96 cavidades (50 pL/cavidade). Os compostos são diluídos para 2 μΜ em meio de incubação e em seguida são adicionados a suspensões de hepatócito para iniciar a incubação. As amostras são tiradas em 0, 10, 30 e 60 minutos após o início da incubação e a reação será saciada com uma mistura consistindo em 0,3 % de ácido fórmico em 90 % de acetonitrila/10 % de água. A concentração do composto em cada amostra é analisada usando usando LC/MS/MS. A meia vida de desaparecimento do composto em suspensão de hepatócito é determinada ajustando-se os dados de concentração-tempo com uma equação exponencial monofásica. Os dados também serão graduados até representar a clearance hepática intrínsica e/ou clearance hepática total.
Estabilidade em Fração S9 Hepática de Humano, Cão, e Rato: cada composto é incubado durante até 1 hora em suspensão de S9 (500 μΙ, 3 mg de proteína/mL) a 37°C (n = 3). Os compostos são adicionados à suspensão de S9 para iniciar a incubação. As amostras são tiradas a 0, 10, 30, e 60 minutos após o início da incubação. A concentração do composto em cada amostra é analisada usando LC/MS/MS. A meia vida de desaparecí990/1045 mento do composto em suspensão de S9 é determinada ajustando-se os dados de concentração-tempo com uma equação exponencial monofásica.
Permeabilidade de Caco-2: Os compostos são ensaiados por meio de um serviço de contrato (Absorption Systems, Exton, PA). Os compostos são fornecidos para o contratante de uma maneira cegada. Tanto a permeabilidade dianteira (A-a-B) quanto a inversa (B-a-A) são medidas. As monocamadas de Caco-2 são desenvolvidas até a confluência sobre membranas de policarbonato, revestidas por colágeno, microporosas, em placas TRANSWELL® Costar de 12 cavidades. Os compostos são dosados sobre o lado apical para permeabilidade dianteira (Ά-a-B), e são dosados sobre o lado basolateral para permeabilidade inversa (B-a-A). As células são incubadas a 37°C com 5 % de CO2 em uma incubadora umidificada. No início da incubação e em 1 hora e 2 horas após a incubação, uma alíquota de 200 μΙ_ é tirada da câmara receptora e substituída com tampão de ensaio fresco. A concentração do composto em cada sample é determinada com LC/MS/MS. A permeabilidade aparente, Papp, é calculada.
Ligação de Proteína de Plasma:
A ligação de proteína de plasma é medida por diálise de equilíbrio. Cada composto é reforçado no plasma absoluto em uma concentração final de 2 μΜ. O plasma reforçado e tampão de fosfato é colocado em lados opostos das células de diálise agrupadas, que em seguida serão giradas lentamente em um banho de água a 37°C. Ao término da incubação, a concentração do composto em plasma e tampão de fosfato é determinada. O percentual livre é calculado usando a seguinte equação:
f C Ί % Livre =100· ---— + C/J onde Cf e Cb são livres e as concentrações presas determinadas no tampão após diálise e concentrações de plasma, respectivamente.
Perfil de CYP450:
Cada composto é incubado com cada de 5 enzimas CYP450 humanas recombinantes, incluindo CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6 e
CYP2C19 na presença e ausência de NADPH. As amostras seriais serão
991/1045 tiradas da mistura de incubação no início da incubação e a 5, 15, 30, 45 e 60 minutos após o início da incubação. A concentração do composto na mistura de incubação é determinada por LC/MS/MS. A percentagem do composto restante após incubação em cada ponto do tempo é calculada comparandose com a amostra no início da incubação.
Estabilidade em Plasma de Rato, Cão, Macaco e Humano:
Os compostos serão incubados durante até 2 horas em plasma (rato, cão, macaco, ou humano) a 37°C. Os compostos são adicionados ao plasma nas concentrações finais de 1 e 10 pg/mL. As alíquotas são tiradas a 0, 5, 15, 30, 60, e 120 minutos após adicionar o composto. A concentração de compostos e metabólitos maiores em cada ponto do tempo são medidos por LC/MS/MS.
Evaliação de atividade anti-HCV com base em célula:
A potência antiviral (EC50) foi determinada usando um ensaio repórter de réplicon de HCV com base em Renilla luciferase (RLuc). Para realizar o ensaio as células RLuc de HCV 1b (alojando um réplicon Con1 de genótipo 1b dicistrônico que codifica um repórter RLuc), ou células de RLuc de HCV 1a (alojando um réplicon H77 de genótipo 1a dicistrônico que codifica um repórter RLuc), foram dispensadas em placas de 384 cavidades. Os compostos foram ressuspensos em DMSO em uma concentração de 10 mM e serialmente diluídos em DMSO usando um instrumento de pipetagem automatizado. Os compostos serialmente diluídos foram misturados com meio de cultura celular e adicionados às células semeadas. DMSO foi usado como um controle negativo (solvente), e o inibidor de protease ITMN-191 foi incluído em uma concentração > 100 x EC50 como um controle positivo. 72 horas depois, as células foram lisadas, e a atividade de Renilla luciferase quantificada como recomendado pelo fabricante (Promega-Madison, Wl). Regressão não linear foi realizada para calcular os valores EC50.
Tipicamente os compostos da invenção podem inibir genótipos múltiplos de HCV, por exemplo, compostos da presente invenção são ativos contra múltiplos genótipos de HCV selecionados de 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, e 5a.
992/1045
Os dados biológicos (potência antiviral [EC50] foram determinados usando um ensaio repórter de réplicon de HCV com base em Renilla luciferase (RLuc) - HCV 1 b RLuc) para os compostos representativos da invenção são fornecidos na seguinte tabela. Estes compostos podem ser pre5 parados usando procedimentos similares àqueles descritos acima.
993/1045
Atividade (nM)
Composto Representativo da Invenção
Figure BRPI1010795B1_D2088
0,0100
0,0240
37,7670
0,0852
10,2639
O
38,1323
Atividade (ηΜ)
994/1045
Figure BRPI1010795B1_D2089
0,7747
1,2200
Figure BRPI1010795B1_D2090
Figure BRPI1010795B1_D2091
Ο
995/1045
Atividade (nM)
Composto Representativo da Invenção
Figure BRPI1010795B1_D2092
0,1181
0,0372
0,1238
0,0664
0,0535
0,4556
996/1045
Atividade (nM)
Composto Representativo da Invenção
Figure BRPI1010795B1_D2093
>21,259
0,0385
0,0989
26,7302
0,0032
997/1045
Atividade (nM)
Composto Representativo da Invenção
Figure BRPI1010795B1_D2094
0,7293
Figure BRPI1010795B1_D2095
11,1196
0,0111
0,0074
0,0136
0,0074
998/1045
Figure BRPI1010795B1_D2096
Atividade (nM)
0,0081
Figure BRPI1010795B1_D2097
0,0539
0,0126
Figure BRPI1010795B1_D2098
0,1985
Figure BRPI1010795B1_D2099
0,0327
0,1389
O
999/1045
Composto Representativo da Invenção
Figure BRPI1010795B1_D2100
H
Atividade (nM)
0,0915
0,0553
0,3249
4,8013
0,0580
35,4673
1000/1045
Atividade (nM)
Composto Representativo da Invenção
Figure BRPI1010795B1_D2101
0,0441
Figure BRPI1010795B1_D2102
0,1468
Figure BRPI1010795B1_D2103
0,1559
Figure BRPI1010795B1_D2104
O
1,3319
Figure BRPI1010795B1_D2105
0,0099
Figure BRPI1010795B1_D2106
0,0067
1001/1045
Atividade (nM)
Composto Representativo da Invenção
Figure BRPI1010795B1_D2107
0,5135
0,0111
0,0168
2,1380
15,8915
0,0511
O
1002/1045
Figure BRPI1010795B1_D2108
Atividade (nM)
0,0788
0,0054
0,0030
0,0474
0,0345
7,5453
1003/1045
Figure BRPI1010795B1_D2109
Atividade (πΜ)
0,2395
0,0142
Figure BRPI1010795B1_D2110
3,4144
Figure BRPI1010795B1_D2111
0,0115 >44,400 0
1004/1045
Figure BRPI1010795B1_D2112
Atividade (nM) >44,400 0
0,0184 >44,400 0
0,0103
0,0865
0,0875
1005/1045
Atividade (nM)
Composto Representativo da Invenção
Figure BRPI1010795B1_D2113
0,0099
Figure BRPI1010795B1_D2114
0,0070
O
Figure BRPI1010795B1_D2115
0,1386
Figure BRPI1010795B1_D2116
0,0137
Figure BRPI1010795B1_D2117
O=X
0,0300
Figure BRPI1010795B1_D2118
O
0,0184
1006/1045
Atividade (nM)
Composto Representativo da Invenção
Figure BRPI1010795B1_D2119
0,0264
Figure BRPI1010795B1_D2120
0,1613
Figure BRPI1010795B1_D2121
O
0,0213
Figure BRPI1010795B1_D2122
O
0,0158
Figure BRPI1010795B1_D2123
O
0,0106
Figure BRPI1010795B1_D2124
0,0261
1007/1045
Atividade (nM)
Composto Representativo da Invenção
Figure BRPI1010795B1_D2125
0,6607 <0,0041
0,0221
0,0239
1,5060
0,0304
1008/1045
Atividade (nM)
Composto Representativo da Invenção
Figure BRPI1010795B1_D2126
0,0047
0,3490
0,0058
0,1270
Atividade (ηΜ)
1009/1045
Figure BRPI1010795B1_D2127
4,7270
Figure BRPI1010795B1_D2128
Figure BRPI1010795B1_D2129
0,3180
Figure BRPI1010795B1_D2130
0,3841
Figure BRPI1010795B1_D2131
Η
0,0091
Figure BRPI1010795B1_D2132
Ο·
0,2012
Figure BRPI1010795B1_D2133
Figure BRPI1010795B1_D2134
0,0403
1010/1045
Composto Representativo da Invenção / o,
Atividade (nM)
Figure BRPI1010795B1_D2135
o
0,0187
Figure BRPI1010795B1_D2136
o
0,0224
Figure BRPI1010795B1_D2137
o
0,0067
Figure BRPI1010795B1_D2138
0,0102
Figure BRPI1010795B1_D2139
0,0088
Figure BRPI1010795B1_D2140
0,0060
1011/1045
Atividade (nM)
Composto Representativo da Invenção
Figure BRPI1010795B1_D2141
0,2835
0,0198
0,0074 >44,400 0
0,2042
0,2564
1012/1045
Composto Representativo da Invenção
Atividade (nM)
Figure BRPI1010795B1_D2142
0,2448
0,0530
1,0487
10,2665
0,0192
H
1013/1045
Atividade (nM)
Composto Representativo da Invenção
Figure BRPI1010795B1_D2143
0,0052
Figure BRPI1010795B1_D2144
0,0037
Figure BRPI1010795B1_D2145
<0,0023
0,0719
O
Figure BRPI1010795B1_D2146
0,0214
O
Figure BRPI1010795B1_D2147
0,0082 /Xtividade (nM)
Figure BRPI1010795B1_D2148
O.OVl
Figure BRPI1010795B1_D2149
Figure BRPI1010795B1_D2150
1015/1045
Figure BRPI1010795B1_D2151
Atividade (nM)
0,0775
0,0048
0,0037
2,6102
0,0195
0,0067
1016/1045
Figure BRPI1010795B1_D2152
Atividade (πΜ)
0,0898
0,0029
Figure BRPI1010795B1_D2153
ο—
0,016
Ο
Figure BRPI1010795B1_D2154
Ο-~
Figure BRPI1010795B1_D2155
0,0054
Figure BRPI1010795B1_D2156
Ν
Ν
0,0368
1017/1045
Atividade (nM)
Composto Representativo da Invenção
Figure BRPI1010795B1_D2157
0,0126
0,28
1,17
0,0185
1,15
N
0,013
1018/1045
Atividade (nM)
Composto Representativo da Invenção
Figure BRPI1010795B1_D2158
0,011
0,034
0,073
0,006
0,077
0,075
0,013
1019/1045
Atividade (nM)
Composto Representativo da Invenção
Figure BRPI1010795B1_D2159
0,0149
0,0058
0,0069
0,018
0,014
1020/1045
Atividade (nM)
Composto Representativo da Invenção
Figure BRPI1010795B1_D2160
0,0059
N
Figure BRPI1010795B1_D2161
0,0036
Figure BRPI1010795B1_D2162
0,0045
Figure BRPI1010795B1_D2163
0,0067
Figure BRPI1010795B1_D2164
0,0218
Figure BRPI1010795B1_D2165
N
0,0064
1021/1045
Atividade (nM)
Composto Representativo da Invenção
Figure BRPI1010795B1_D2166
0,006
Figure BRPI1010795B1_D2167
0,2561 o
ο N(Δ0) \ Λ ,hiii o N-
Figure BRPI1010795B1_D2168
O
0,0405
Figure BRPI1010795B1_D2169
O
0,0097
0,007
0,006
Atividade (πΜ)
1022/1045
Figure BRPI1010795B1_D2170
—Ο
0,004
0,005
Figure BRPI1010795B1_D2171
0,005
Ο
Figure BRPI1010795B1_D2172
Η ο
1023/1045
Atividade (nM)
Compostos da invenção Representativos Adicionais
Figure BRPI1010795B1_D2173
0,0073
Figure BRPI1010795B1_D2174
0,0041
Figure BRPI1010795B1_D2175
1,7224
0,525
Figure BRPI1010795B1_D2176
.O
0,0093
1024/1045
Atividade (nM)
Compostos da invenção Representativos Adicionais
Figure BRPI1010795B1_D2177
0,0125
0,0614
0,0204
0,0208
1025/1045
Figure BRPI1010795B1_D2178
Atividade (nM)
Figure BRPI1010795B1_D2179
0,0169
0,0155
0,1249
Figure BRPI1010795B1_D2180
Figure BRPI1010795B1_D2181
1026/1045
Atividade (nM)
Compostos da invenção Representativos Adicionais
Figure BRPI1010795B1_D2182
0,0165
0,0156
0,0119
0,0176
0,0127
0,0136
1027/1045
Atividade (nM)
Compostos da invenção Representativos Adicionais
Figure BRPI1010795B1_D2183
CÃbs)
0,0402
Figure BRPI1010795B1_D2184
0,0092
Figure BRPI1010795B1_D2185
0,0192
Figure BRPI1010795B1_D2186
0,0181
Figure BRPI1010795B1_D2187
0,1324
Figure BRPI1010795B1_D2188
N
0,0063
1028/1045
Atividade (nM)
Compostos da invenção Representativos Adicionais
Figure BRPI1010795B1_D2189
0,0086
0,0077
0,0115
0,0255
0,009
0,0048
1029/1045
Compostos da invenção Representativos Adicionais
Atividade (nM)
ÍÃbs)
Figure BRPI1010795B1_D2190
0,0159
Figure BRPI1010795B1_D2191
0,0076
Figure BRPI1010795B1_D2192
0,0155
Figure BRPI1010795B1_D2193
0,0146
Figure BRPI1010795B1_D2194
0,014
Figure BRPI1010795B1_D2195
0,0534
1030/1045
Atividade (nM)
Compostos da invenção Representativos Adicionais
Figure BRPI1010795B1_D2196
0,2865
0,008
0,0201
0,0071
0,0261
0,0114
1031/1045
Atividade (nM)
Compostos da invenção Representativos Adicionais
Figure BRPI1010795B1_D2197
0,0073
0,0147
0,0097
0,0145
0,0394
0,0145
1032Η045
Atividade (nM)
Compostos da invenção
Representativos Adicionais
Figure BRPI1010795B1_D2198
1033/1045
Atividade (nM)
Compostos da invenção Representativos Adicionais
Figure BRPI1010795B1_D2199
O
0,5458
0,0147
0,0273
0,0244
0,1049
0,1103
1034/1045
Figure BRPI1010795B1_D2200
Atividade (nM)
0,01
0,0054
0,0052
0,015
0,0129
Atividade (ηΜ)
1035/1045
Figure BRPI1010795B1_D2201
0,0092
0,0193
Figure BRPI1010795B1_D2202
Ο
0,0116
Figure BRPI1010795B1_D2203
ÍAbs)
0,0131
Figure BRPI1010795B1_D2204
0,0092
Figure BRPI1010795B1_D2205
0,0166
1036/1045
Atividade (nM)
Compostos da invenção Representativos Adicionais
Figure BRPI1010795B1_D2206
0,0081
0,0272
0,0228
0,0077
0,0483
0,0104
0,0686
1037/1045
Atividade (nM)
Compostos da invenção Representativos Adicionais
Figure BRPI1010795B1_D2207
0,0161
0,0044
39,729
Figure BRPI1010795B1_D2208
44,4
Figure BRPI1010795B1_D2209
0,1709
Figure BRPI1010795B1_D2210
0,1062
Figure BRPI1010795B1_D2211
0,419
1038/1045
Atividade (nM)
Compostos da invenção Representativos Adicionais
Figure BRPI1010795B1_D2212
0,0214
0,0262
0,1354
0,0112
0,0972
0,0129
1039/1045
AtiviCompostos da invenção Representativos Adicionais dade (nM)
Figure BRPI1010795B1_D2213
Figure BRPI1010795B1_D2214
0,7879
Figure BRPI1010795B1_D2215
0,0197
0,0181
1040/1045
Atividade (nM)
Compostos da invenção Representativos Adicionais
Figure BRPI1010795B1_D2216
0,858
0,0189
0,0229
0,0171
0,0113
O
1041/1045
Figure BRPI1010795B1_D2217
6,1793
Atividade (nM)
Figure BRPI1010795B1_D2218
0,0142
0,0097
Figure BRPI1010795B1_D2219
0,0163
Figure BRPI1010795B1_D2220
0,0417
Figure BRPI1010795B1_D2221
0,0906
1042/1045
Atividade (nM)
Compostos da invenção Representativos Adicionais
Figure BRPI1010795B1_D2222
0,0157
0,0503
Figure BRPI1010795B1_D2223
0,026
Figure BRPI1010795B1_D2224
0,0195
1043/1045
Ativi-
Figure BRPI1010795B1_D2225
dade (nM)
Figure BRPI1010795B1_D2226
0,0103
0,043
Figure BRPI1010795B1_D2227
Figure BRPI1010795B1_D2228
0,0262
0,0275
Ο
Atividade (nM)
1044/1045
Figure BRPI1010795B1_D2229
(Abs)
0,0083
0,0794
Figure BRPI1010795B1_D2230
Ο
0,0059
Figure BRPI1010795B1_D2231
0,0765
Figure BRPI1010795B1_D2232
0,0209
Figure BRPI1010795B1_D2233
0,0305
1045/1045
Atividade (nM)
Compostos da invenção Representativos Adicionais
Figure BRPI1010795B1_D2234
0,0083
0,0117
0,0073
0,0097
Todas as publicações, patentes, e documentos de patente são incorporados por referência aqui, como se individualmente incorporados por referência. A invenção foi descrita com referência a várias modalidades e técnicas específicas e preferidas. Entretanto, deve ser entendido que muitas variações e modificações podem ser feitas ao mesmo tempo que permanecendo dentro do espírito e escopo da invenção.
1/1

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento profilático ou terapêutico da hepatite C.
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento profilático ou terapêutico da hepatite C.
  5. 5. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de hepatite C.
    Pclição S7ÜI iffll 2715ÍI, (tf Ü5:1TO/2(H«. pãg.
BRPI1010795A 2009-05-13 2010-05-12 compostos antivirais, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos BRPI1010795B1 (pt)

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