JP2014148550A - 抗ウイルス化合物 - Google Patents

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    • C07F5/02—Boron compounds
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Abstract

【課題】抗ウイルス化合物を提供すること。
【解決手段】１つの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）：
Ｊ−Ｙ−Ｊ （Ｉ）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである、本発明の化合物を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物であり、この化合物中の１個以上の位置で富化された同位体を含む、同位体が富化された化合物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物を提供する。本発明はまた、ＨＣＶに関連する障害を処置する際に使用するための薬学的組成物を提供する。本発明はまた、インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンをさらに含有する、薬学的組成物を提供する。
【選択図】なし

Description

（発明の優先権）
本願は、米国仮出願番号61/177,972（2009年５月13日出願）;同61/224,745（2009年７月10日出願）;および同61/238,760（2009年９月01日出願）に対する優先権を主張する。これらの出願の各々の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
（発明の背景）
C型肝炎は、肝臓疾患により特徴付けられる、肝臓の慢性ウイルス性疾患として認識されている。肝臓を標的とする薬物が広く使用されており、有効性が示されているが、毒性および他の副作用が、これらの薬物の有用性を制限している。C型肝炎ウイルス(HCV)のインヒビターは、HCVによる感染の確立および伝播を制限するため、ならびにHCVに対する診断アッセイにおいて、有用である。
新規なHCV治療剤が必要とされている。
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載されるような式(I):
J-Y-J (I)
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである、本発明の化合物を提供する。
本発明はまた、式Iの化合物であり、この化合物中の１個以上の位置で富化された同位
体を含む、同位体が富化された化合物を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、HCVに関連する障害を処置する際に使用するための薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンをさらに含有する、薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、ヌクレオシドアナログをさらに含有する、薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、上記ヌクレオシドアナログがリバビリン、ビラミジン（viramidine）、レボビリン（levovirin）、L-ヌクレオシド、およびイサトリビン（isatoribine）から選択され、そして上記インターフェロンがα-インターフェロンまたはＰＥＧ化α-インターフェロンである、薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、C型肝炎に関連する障害を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物を含有する薬学的組成物を個体に投与する工程を包含する。
本発明はまた、HCVを阻害する方法を提供し、この方法は、HCV活性に関連する状態に罹患している哺乳動物に、HCVを阻害するために有効な量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
本発明はまた、医学的治療において使用するため(好ましくは、HCV活性を阻害する際、またはHCV活性に関連する状態を処置する際に使用するため)の本発明の化合物、およびHCVを阻害するため、または哺乳動物におけるHCV活性に関連する状態の処置のために有用な医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物を調製するために有用な、本明細書中に開示される合成プロセスおよび新規中間体を提供する。本発明の化合物のうちのいくつかは、本発明の他の化合物を調製するために有用である。
別の局面において、本発明は、C型肝炎またはC型肝炎関連障害の予防処置または治療処置において使用するための、式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩あるいはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は、サンプル中でHCV活性を阻害する方法を提供し、この方法は、このサンプルを本発明の化合物で処理する工程を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、改善された阻害特性または薬物速度論的特性（ウイルスの耐性の発生に対する増強された活性、改善された経口バイオアベイラビリティ、より高い効力(例えば、HCV活性を阻害する際)、または延長された有効インビボ半減期が挙げられる）を有する化合物を提供する。本発明の特定の化合物は、より少ない副作用、または複雑さが少ない投薬計画を有し得、あるいは経口で活性であり得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式:
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグであって、該式において、
Vはアルキルであり;
Lはベンゾイミダゾリルであり;
Mは5員ヘテロアリール環であり;
A15は:
Figure 2014148550
であり；
各H14は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、アレニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず;各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各RA1は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各RA3は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから選択され;RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
各Pは独立して:
Figure 2014148550
から選択される、
化合物。
（項目２）
Figure 2014148550
またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである、項目1に記載の化合物。
（項目３）
Figure 2014148550
またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである、項目1に記載の化合物。
（項目４）
Pが:
Figure 2014148550
から選択される、項目1〜3のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Pが
Figure 2014148550
である、項目1〜3のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Pが、RP6およびRP11から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている
Figure 2014148550
であり;
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;RPaおよびRPbは各々独立して、H、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるか;あるいはRPaおよびRPbは、これらが結合して
いる原子と一緒になって複素環を形成し;
各RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、NRhRhスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、NRhRhアルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)アルキル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、NRhRhスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、および-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRhである、項目1〜3のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Figure 2014148550
またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである、項目1に記載の化合物。
（項目８）
Figure 2014148550
またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである、項目1に記載の化合物。
（項目９）
Figure 2014148550
またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである、項目1に記載の化合物。
（項目１０）
Figure 2014148550
またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである、項目1に記載の化合物。
（項目１１）
Figure 2014148550
またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである、項目1に記載の化合物。
（項目１２）
Figure 2014148550
またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである、項目1に記載の化合物。
（項目１３）
Figure 2014148550
またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである、項目1に記載の化合物。
（項目１４）
Figure 2014148550
またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである、項目1に記載の化合物。
（項目１５）
各XAが存在しない、項目1〜14のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
A15が:
Figure 2014148550
から選択される、項目1〜14のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
A15が:
Figure 2014148550
から選択される、項目1〜14のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
各Vが:
Figure 2014148550
である、項目1〜16のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Figure 2014148550
またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
式(I):
J-Y-J (I)
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグであって、式(I)に
おいて、
Yは、-L-L-、-M-W-M-またはYyであり;
Jは、T-P-、-P-Tまたは-Jmであり;
Wは、結合または-Wr-であり;
Lは、-M-A-、-A-M-、または-Lnであり;
Tは、R9-Z-、-Z-R9、または-Tpであり;
R9は、E-V-、または-V-E、または-R9qであり;
各Aは、-Asから選択され;
各Mは、-Mtから選択され;
各Pは、-Puから選択され;
各Zは、-Zvから選択され;
各Vは、-Vwから選択され;
各Eは、-Exから選択され;
各mは1であり、
各nは、0、1、2、3、4、5、6、7、9、または10であり;
各pは、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
各qは、0、1、2、または3であり;
各rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20であり;
各sは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、また
は21であり;
各tは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11であり;
各uは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19であり;
各vは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
各wは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、または24であり;
各xは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
各yは、0、1、または2であり;
m、n、p、q、r、s、t、u、v、w、x、およびyの合計は、0ではなく;Pは、M、L、またはYyに結合しており;Aは、AまたはLに結合しており;Mは、PまたはJに結合しており;Zは、Pに結合しており;Vは、Zに結合しており;そしてWが結合である場合、MはMに結合しており;
各Y1は独立して、３５個までの原子を有する縮合九環系であり、該環系は、完全に芳香族であっても部分不飽和であってもよく、そしてC、N、O、およびSから選択される原子を含み、そして該環系は、H、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基
で必要に応じて置換されており;
各Y2は独立して、３２個までの原子を有する縮合五環系であり、該環系は、完全に芳香族であっても部分不飽和であってもよく、そしてC、N、O、およびSから選択される原子を含み、そして該環系は、H、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基
で必要に応じて置換されており;
各J1は独立して、縮合二環式の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり、該複素環式環系は、１個以上の-N(RL7)C(=O)ORL7で置換されており、そして該複素環式環系は、オキソ、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、-S(=O)2NRL7、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L0は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RL2は独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、ハロ、およびハロアル
キルから選択され;そして
各aaは独立して、1、2、3、または4であり;
各L1は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RL2は独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、ハロ、およびハロアル
キルから選択され;
各RL3は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロ
アルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環および
シクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
各bbは、0、1、2、3、または4であり;各aaは、1、2、3、または4であり;そしてbbとaa
との合計は、1、2、3、または4であり;
各L2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
L2中に示されるフェニル環は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル
、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各RL4は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;そし
て
各H1は、１個以上のヘテロ原子を含む、5員の飽和、部分不飽和、または芳香族の環で
あり、
各L3は独立して、縮合二環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり、該複素環式環系は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4
、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素
環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここ
で各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L4は独立して、縮合三環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり、該複素環式環系は、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル
、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L5は独立して、-CR=CR-縮合二環式飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系
であり、該複素環式環系は、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキ
ル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L6は独立して、-CR=CR-縮合三環式飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系
であり、該複素環式環系は、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキ
ル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L7は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H1.1は独立して、１個以上のR2で必要に応じて置換されている、縮合二環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり;
各R2は独立して、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-N(RL7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、および-S(=O)2NRL7から選択され;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;そして
各aaは独立して、1、2、3、または4であり;
各L9は独立して、縮合四環式の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり、該複素環式環系は、オキソ、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、-S(=O)2NRL7、アルコキシアルキル、アリール
アルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)ア
ルキル、および(NRaRb)カルボニルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されており;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L10は独立して、縮合五環式の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であ
り、該複素環式環系は、オキソ、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN
、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、-S(=O)2NRL7、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)
アルキル、および(NRaRb)カルボニルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じ
て置換されており;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L11は独立して、六環の縮合した飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系で
あり、該複素環式環系は、オキソ、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、-S(=O)2NRL7、アルコキシアルキル、アリ
ールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各R90は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコ
キシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRcRd、(NRcRd)アルケニル、(NRcRd)アルキル、および(NRcRd)カルボニルか
ら選択され;
RcおよびRdは独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)
カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、および-C(NCN)NRXRYから選択され、ここでR’は、アルキルおよび非置換フェニルから選択され、そして該アリールアルキル、該
アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１個の-NReRf基で必要に応じてさらに置換されており;そして該アリール、ならびに該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、
該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニル、該ヘテロシクリルのアリール部分、ならびに該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
RXおよびRYは独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、非置換アリール、非置換アリールアルコキシカルボニル、非置換アリールアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、および(NRX’RY’)カルボニルから選択さ
れ、ここでRX’およびRY’は独立して、水素およびアルキルから選択され;
各R91は独立して、-N(R9a)-NHC(=O)O-R9bであり、ここで各R9aは独立して、アリールアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、ハロシクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(
シクロアルキル)アルコキシ、アルキルSO2アルキル、シクロアルキルアルキルSO2アルキ
ル、シアノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、NRRCOアルキルであり、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;
そしてアリールアルキルにおいて、該アルキルは、３個までのアリール基で置換され得、そして該アリールアルキルのアルキル部分は、さらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシから独立して選択される１個または２個のさらなる基で必要に応じて置換されており;
そして該アリール部分は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から独立して選択
される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;そして該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアル
キルのアルキル部分は置換されておらず、そして該第二のアリール基、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
そして該ヘテロシクリルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、ま
たは5個の置換基で置換され得、ここで該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアル
キルのアルキル部分は置換されておらず、そして該アリール、該アリールアルキルのアリール部分;該アリールカルボニルのアリール部分、該第二のヘテロシクリル基、ならびに
該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;R9bは独立して、H、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはアリールアルキ
ルであり;
各R92は独立して、-N(R9a)-NHC(=O)NR9b 2であり;ここで各R9aは独立して、アリールア
ルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、ハロシクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(
シクロアルキル)アルコキシ、アルキルSO2アルキル、シクロアルキルアルキルSO2アルキ
ル、シアノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、NRRCOアルキルであり、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;
そしてアリールアルキルにおいて、該アルキルは、３個までのアリール基で置換され得、そして該アリールアルキルのアルキル部分は、さらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシから独立して選択される１個または２個のさらなる基で必要に応じて置換されており;
そして該アリール部分は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;そして該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアル
キルのアルキル部分は置換されておらず、そして該第二のアリール基、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
そして該ヘテロシクリルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、
シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、ま
たは5個の置換基で置換され得、ここで該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアル
キルのアルキル部分は置換されておらず、そして該アリール、該アリールアルキルのアリール部分;該アリールカルボニルアリール部分、該第二のヘテロシクリル基、ならびに該
ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;R9bは独立して、H、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはアリールアルキル
であり;
各R93は独立して、-N(R9a)-NHC(=O)R9bであり、ここで各R9aは独立して、アリールアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、ハロシクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シ
クロアルキル)アルコキシ、アルキルSO2アルキル、シクロアルキルアルキルSO2アルキル
、シアノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、NRRCOアルキルであり、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;そしてアリールアルキルにおいて、該アルキルは、３個までの
アリール基で置換され得、そして該アリールアルキルのアルキル部分は、さらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシから独立して選択される１個または２個のさらなる基で必要に応じて置換されており;
そして該アリール部分は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;そして該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアル
キルのアルキル部分は置換されておらず、そして該第二のアリール基、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
そして該ヘテロシクリルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアル
キルのアルキル部分は置換されておらず、そして該アリール、該アリールアルキルのアリール部分;該アリールカルボニルのアリール部分、該第二のヘテロシクリル基、ならびに
該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;R9bは独立して、H、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはアリールアルキ
ルであり;
各A0は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RA3は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキ
ル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから選択され;RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニ
ル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;そして
各bbは独立して、0、1、2、3、または4であるか;あるいは
各A0は独立して、１個、２個、または３個の窒素原子を含む六員ヘテロ芳香族環であり、該環は、1個、2個、3個、または4個のRA3基で必要に応じて置換されており;
各A1は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RA1は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロ
アルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環および
シクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
各ccは独立して、1、2、3、または4であり、
各A2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RA1は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロ
アルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環および
シクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各RA3は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキ
ル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから選択され;RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニ
ル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各bbは、0、1、2、3、または4であり;各ccは、1、2、3、または4であり;そしてbbとcc
との合計は、1、2、3、または4であり;
各A3は独立して、１個、２個、または３個の窒素原子を含む六員ヘテロ芳香族環であり、該環は、１個以上のRA1基で置換されており、そして該環は、１個以上のRA3基で必要に応じて置換されており;
各A4は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H5は独立して、フェニル環または六員ヘテロ芳香族環であり、該H5は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして各XAは独立
して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、アレニル、もし
くはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A5は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H6は独立して、フェニル環または六員ヘテロ芳香族環であり、該H6は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして各XAは独立
して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、アレニル、もし
くはアルキニルであるか、または存在せず;ただし、少なくとも１個のXAは存在し、そし
て各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A6は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、アレニル、もし
くはアルキニルであるか、または存在せず;ただし、少なくとも１個のXAは存在し、そし
て各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A7は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H7は独立して、五員ヘテロ芳香族環であり、該H7は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず;そして各Rは独立して、Hまたは
アルキルから選択され;
各A8は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H7は独立して、五員ヘテロ芳香族環であり、該H7は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各H8は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されているフェニル環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A9は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H7は独立して、五員ヘテロ芳香族環であり、該H7は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A10は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H8は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されているフェニル環であり;
各H9は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置
換されている六員ヘテロ芳香族環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A11は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各H10は独立して、5個〜15個の炭素の不飽和、部分不飽和または飽和の二環式環系であり、該二環式環系は、必要に応じてアリールに縮合しており、該H10は、オキソ、アルコ
キシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4
、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハ
ロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、および(複素環)アルキルから
独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され、
各A12は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各H11は独立して、5個〜15個の炭素の不飽和、部分不飽和または飽和の二環式環系であり、該二環式環系は、１個以上のヘテロ原子を含み、そして必要に応じてアリールに縮合しており、該H11は、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル
、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキ
ル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、および(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
各A13は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H12は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている、縮合芳香族二環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A14は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H13は独立して、縮合芳香族二環式複素環であり、該複素環は、該環系に少なくとも
１個のヘテロ原子を含み、該環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A15は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H14は独立して、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要
に応じて置換されている、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A16は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H15は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式複素環であり、該
複素環は、該環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A17は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H16は独立して、１個の環が芳香族であり別の環が部分飽和または完全飽和である、
縮合二環式炭素環式環系であり、該環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A18は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H17は独立して、１個の環が芳香族であり別の環が部分飽和または完全飽和である、
少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合二環式環系であり、該環系は、オキソ、RA1およ
びRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A21は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H40は独立して、反芳香族の単環式または縮合した炭素環式環系であり、該炭素環式
環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W1は独立して、-XA-であり、ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H20は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている縮合芳香族二環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W3は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H21は独立して、１個の環が芳香族であり別の環が部分飽和または完全飽和である、
縮合二環式炭素環式環系であり、該環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W4は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H22は独立して、縮合芳香族二環式複素環であり、該複素環は、該環系に少なくとも
１個のヘテロ原子を含み、該環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W5は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H23は独立して、１個の環が芳香族であり別の環が部分飽和または完全飽和である、
少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合二環式環系であり、該環系は、オキソ、RA1およ
びRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W6は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H24は独立して、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要
に応じて置換されている、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W7は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H26は独立して、5個〜15個の炭素の不飽和、部分不飽和または飽和の二環式環系であり、該環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W8は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H27は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式複素環であり、該
複素環は、該環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W9は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H29は独立して、１個以上のヘテロ原子を含む、5個〜15個の炭素の不飽和、部分不飽和または飽和の二環式環系であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W10は独立して、-H30=C=H31-であり、
ここで-H30およびH31の各々は独立して、１個以上のヘテロ原子を含む飽和6員複素環式環であり、該環は、必要に応じてオキソで置換されており;
各W11は独立して、-H32=C=H33-であり、
ここで-H32およびH33の各々は独立して、１個以上のヘテロ原子を含む飽和5員複素環式
環であり、該環は、必要に応じてオキソで置換されており;
各W12は独立して、反芳香族の単環式または縮合した炭素環式環系であり、該炭素環式
環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W13は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されているフェニル環であり;
各W14は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている、5員または6員のヘテロアリール環であり;
各W15は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の四環式炭素環式環であり
、該環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W16は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の四環式複素環であり、該
複素環は、該環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W17は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の五環式炭素環式環系であ
り、該環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W18は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の五環式複素環であり、該
複素環は、該環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W19は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の六環式炭素環式環系であ
り、該環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W20は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の六環式複素環であり、該
複素環は、該環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各M0は独立して、１個以上のアルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、(NRaRb)カルボニルおよびトリアルキルシリルア
ルコキシアルキルで必要に応じて置換された五員ヘテロアリール基であり;
各M1は独立して、-C(=O)NH-、-C(=O)NH-C(RM)2-、-NHC(=O)-、-C(RM)2NHC(=O)-、-NHC(=O)NRM-、-NHC(=O)O-から選択され;ここで各RMは独立して、Hおよびアルキルから選択さ
れ;
各M2は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている六員ヘテロ芳香族環であり;
各M3は独立して:
Figure 2014148550
であり;
各M4は独立して:
Figure 2014148550
であり;
各M5は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで---で表わされる結合は、Pについて定義される環に縮合しており;
各M6は独立して、5個〜15個の原子を含む二環式有橋環系であり、該原子のうちの少な
くとも１個は、ヘテロ原子であり;
各M7は独立して、ピリド-ジ-イルであり;
各M8は独立して、１個以上のヘテロ原子を含み、１個または２個のオキソで必要に応じて置換されている、部分飽和または飽和の五員環であり;
各M9は独立して、１個以上のRP11で必要に応じて置換されている、縮合二環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり;
各M10は独立して、五員ヘテロアリール基であり、該五員ヘテロアリール基は、少なく
とも１個のアルコキシ、シクロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、NRhRh、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルコキシ、アリールオキシアルコキシ、ヘテロアリールオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルコキシ、シアノアルコキシ、シクロア
ルコキシ、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、(NRhRh)
アルキルで置換されており、ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、およびスルホニルアルキルであり;そして該五員環はまた、１個以上のア
ルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、および(NRaRb)カルボニルで必要に応じて置換されており;
各M11は独立して、縮合三環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系で
あり、該複素環式環系は、１個以上のオキソハロ、-RM7、-ORM7、-SRM7、-N(RM7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RM7)C(=O)RM7、-C(=O)RM7、-OC(=O)RM7、-C(O)ORM7、-C(=O)NRM7、-S(=O)RM7、-S(=O)2ORM7、-S(=O)2RM7、-OS(=O)2ORM7、または-S(=O)2NRM7で
必要に応じて置換されており;各RM7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
各M12は独立して、縮合した五環式、六環式、または七環式の、部分不飽和、または芳
香族の複素環式環系であり、該複素環式環系は、１個以上のオキソ、ハロ、-RM7、-ORM7
、-SRM7、-N(RM7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RM7)C(=O)RM7、-C(=O)RM7、-OC(=O)RM7、-C(O)ORM7、-C(=O)NRM7、-S(=O)RM7、-S(=O)2ORM7、-S(=O)2RM7、-OS(=O)2ORM7、または-S(=O)2NRM7で必要に応じて置換されており;
各RM7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
各P0は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;RPaおよびRPbは各々独立して、H、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるか;あるいはRPaおよびRPbは、これらが
結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
RP7およびRP8は各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、および(NRPaRPb)アルキルから選択されるか;またはRP7およびRP8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、五員または六員の飽和環を形成し、該飽和環は、NRPz、Ｏ、およびSから選択される１個または２個のヘテロ原子を必要に応じて含み;ここでRPzは水素およびアルキルから選択され;
RP9は水素およびアルキルから選択され;
各P1は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnが0で
ある場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のア
ルキル基で必要に応じて置換されており;
少なくとも１個のRP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロア
ルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、
シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)アルキル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、
アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する
場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環
式環を形成し得;ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリール
スルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRhであり;そして残りのRP11は独立して、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシ
クリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シ
クロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H
、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在す
る場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素
環式環を形成し得;
psは、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RP12は独立して、RP5、RP11、-C(=O)ORh、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル
、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアル
コキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、ア
リールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アル
キニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合してい
る原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
psは、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P3は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
該環は、１個以上のオキソ基で置換されており;
各RP13は独立して、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシク
ロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここ
で各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そし
て２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
psは、0、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P4は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
該環は、１個以上の基RP14で必要に応じて置換されており、該基RP14は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;そして同じ炭素に結合している２個の基RP14が、これらが結合している炭
素と一緒になる場合、3員〜6員の炭素環式環または複素環式環を形成し得;
pnは、0、1、または2であり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複
素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P5は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
該環は、１個以上の基RP15で必要に応じて置換されており、該基RP15は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;そして同じ炭素に結合している２個の基RP15が、これらが結合している炭
素と一緒になる場合、3員〜6員の炭素環式環または複素環式環を形成し得;
pnは、0、1、または2であり;
Zは、O、S、S(=O)、S(=O)2、またはNRfであり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P6は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
該環は、１個以上のオキソで置換されており、そして１個以上の基RP16で必要に応じて置換されており、該基RP16は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
Zは、O、S、S(=O)、S(=O)2、またはNRfであり;
pnは、0、1、または2であり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P7は、有橋5員〜15員二環式複素環式環であり、該複素環式環は、式Iの化合物の残りの部分に、１個のN結合および１個のC結合を介して結合しており;ここで該環は、RP6およびRP11から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各P8は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
psは、2、3、4、5、または6であり;
pnは、0、1または2であり;
各RP13は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;ここで少なくとも１つの場合において、同じ炭
素に結合している２個の基RP13は、これらが結合している炭素と一緒になり、4員〜6員の複素環式環を形成し;
各P10は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三
員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
各P11は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
各P12は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmは独立して、0、1、または2であり;
ppは独立して、1、2、または3であり;
psは、1、2、3、または4であり;
RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホ
ニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアル
キルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)アル
キル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh
基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、
アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRhであり;そして残りのRP11は独立して、RP5、シアノ、アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル
、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)
アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アル
コキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
各P13は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、またはNRhから選択され;
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であるが、pnとpmとの合計は、０より大きく;
ppは独立して、1、2、または3であり;
psは、1、2、3、または4であり;
各RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スル
ホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロア
ルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)ア
ルキル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ
、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRh、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロ
アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ
、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルであり;ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキ
ル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒
になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
各P14は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
該環は、１個以上のオキソ基で置換されており;
XはNRfであり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノ
アルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmは独立して、0、1、または2であり;
psは、1、2、3、または4であり;
RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホ
ニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアル
キルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rh
は独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、またはスルホニルアルキルであり;そし
て２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
各P15は、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルキルスルファニル、ア
ルキルスルファニルアルキル、シアノアルキル、およびシクロアルキルアルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されている:
Figure 2014148550
であり、
各P16は、メチレンで置換された:
Figure 2014148550
であり;
各P17は、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルケニル、お
よびシクロアルキルアルキニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されている:
Figure 2014148550
であり、
各P18は、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、お
よびシクロアルキルアルキルから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されている:
Figure 2014148550
であり;
各P19は:
Figure 2014148550
であり、ここで各RP19aは独立して、Hおよびハロから選択され;そして各RP19bは独立して、ハロから選択され;
各-Z0-は、-C(=O)-または-C(=S)-であり;
各-Z1-は独立して、結合、または-C(RZ1)2-であり;ここで各RZ1は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、またはハロであり;
各-Z2-は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、飽和または部分不飽和の(C3〜C8)シクロアルキルであり;
各-Z3-は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、飽和、部分不飽和、または芳香族の4員〜8員の複素環式環またはヘテロアリール環であり;
各-Z4-は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで各RZ4は独立して、H、アルキル、シアノ、アリール、またはヘテロアリールであり;
各-Z5-は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで各RZ5は独立して、H、アルキル、シアノ、アリール、またはヘテロアリールであるか;あるいは２個のRZ5が、これらが結合している窒素と一緒になって、4員〜8員の複素環式環を形成し、該複素環式環は、１個以上のオキソ、ならびにRA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各-Z6-は独立して、-C(RZ1)-であり、そして炭素環式Pに二重結合しており;ここでRZ1
は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、またはハロであり;
各E0は独立して、-NREcREdであり、ここで
REcおよびREdは各々独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、および-C(NCN)NRXRYから選択され
、ここでR’は、アルキルおよび非置換フェニルから選択され、そして該アリールアルキ
ル、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１個の-NReRf基で必要に応じてさらに置換されており;そして該アリール、ならびに該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアル
キル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
各E1は独立して、-OC(=O)NREeREfであり、ここで各REeおよびREfは各々独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、および-C(NCN)NRXRYから選択され、ここでR’は、アルキルおよび非置換フェニルから選択され、そして該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１個の-NReRf基で必要に応じてさらに置換されており;そして該アリール、ならびに該
アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘ
テロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されているか;あ
るいはREeおよびREfは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し;
各E2は独立して、-NRaRbであり、ここでRaはハロアルキルであり、そしてRbは、H、ア
ルキル、アルコキシカルボニル、またはハロアルキルであり;
各E3は独立して、-NREcRE3aであり、ここでRE3aは、(C3〜C6)シクロアルキルオキシカ
ルボニルであり;
各E4は独立して、-OC(=O)ORE4aであり、ここでRE4aは、シクロアルキル、アリール、またはアルキルであり;
各E5は独立して、-NREcS(=O)2ORE5aであり、ここでRE5aは、シクロアルキル、アリールまたはアルキルであり;
各E6は独立して、-NREcS(=O)2RE6aであり、ここでRE6aは、シクロアルキル、アリール
、またはアルキルであり;
各E7は独立して、-NREcORE7aであり、ここでRE7aは、シクロアルキル、アリール、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールであり;
各V0は独立して、H、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、CO、シクロアルキル
アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、NRRCOアルキルであり、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;
そしてアリールアルキルにおいて、該アルキルは、３個までのアリール基で置換され得、そして該アリールアルキルのアルキル部分は、さらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシから独立して選択される、１個または２個のさらなる基で必要に応じて置換されており;
そして該アリール部分は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;そして該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアル
キルのアルキル部分は置換されておらず、そして該第二のアリール基、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
そして該ヘテロシクリルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、ま
たは5個の置換基で置換され得、ここで該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアル
キルのアルキル部分は置換されておらず、そして該アリール、該アリールアルキルのアリール部分;該アリールカルボニルのアリール部分、該第二のヘテロシクリル基、ならびに
該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、
さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
各V1は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シアノアルキルであり;RVaおよびRVbは各々
独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V2は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ハロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独
立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V3は独立して、１個以上のオキソ、ならびにシクロアルキル、ハロ、アリール、アルケニル、およびシアノから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アルキルであり;
各V4は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ハロアルコキシアルキルであり;ここでRVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V5は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アルキルスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V6は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アリールスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V7は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロシクロスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V8は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、スピロシクロアルキルであり;RVaおよびRVb
は各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V9は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、スピロシクロアルキルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V10は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、縮合二環式シクロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V11は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、縮合二環式シクロアルキルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V12は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、有橋二環式シクロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V13は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、有橋二環式シクロアルキルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V14は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アリールオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V15は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アリールアルコキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V16は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シクロアルキルオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V17は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シクロアルキルアルキルオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V18は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロシクロオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V19は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロシクロアルキルオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V20は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロアリールオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V21は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロアリールアルキルオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V22は独立して、シクロアルケニルアルキルであり;
各V23は独立して、アリールアルキルであり、そのアリールは、シクロアルキル、アル
ケニル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、シクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、-C(=O)NRXRY、S(=O)2NRXRY、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルファニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルファニル、アリールスルホニル、アルコキシアルコキシ、アルキニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニルアミノから独立して選択される１個以上の基で置換されており;
RXおよびRYは独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、非置換アリール、非置換アリールアルコキシカルボニル、非置換アリールアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、および(NRX’RY’)カルボニルから選択さ
れ、ここでRX’およびRY’は独立して、水素およびアルキルから選択され;
各V24は独立して、ヘテロシクロアルキルであり、その複素環は、シクロアルキル、ア
ルケニル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、シクロアルコキシ、ヒドロキシア
ルコキシ、-C(=O)NRXRY、S(=O)2NRXRY、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルファニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルファニル、アリールスルホニル、アルコキシアルキルオキシ、アルキニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニルアミノから独立して選択される１個以上の基で置換されており;
RXおよびRYは独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、非置換アリール、非置換アリールアルコキシカルボニル、非置換アリールアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、および(NRX’RY’)カルボニルから選択さ
れ、ここでRX’およびRY’は独立して、水素およびアルキルから選択され;
各T1は独立して、スピロ型、分岐型または縮合型のビシクロアルキルであり;
各T2は独立して、アリールであり;
各T3は独立して、ヘテロアリールであり;
各T4は独立して、アリールアルキルであり;
各T5は独立して、ハロアルキルであり;
各T6は独立して、ヘテロアリールアルキルであり;
各T7は独立して、複素環であり;そして
各T8は独立して、ヘテロシクロアルキルである;
化合物。
（項目２１）
式(I):
J-Y-J (I)
の化合物であって、式(I)において:
Yは、-L-L-、-M-W-M-またはYyであり;
Jは、T-P-、-P-Tまたは-Jm;
Wは、結合または-Wr-であり;
Lは、-M-A-、-A-M-、または-Lnであり;
Tは、R9-Z-、-Z-R9、または-Tpであり;
R9は、E-V-、または-V-E、または-R9qであり;
各Aは、-Asから選択され;
各Mは、-Mtから選択され;
各Pは、-Puから選択され;
各Zは、-Zvから選択され;
各Vは、-Vwから選択され;
各Eは、-Exから選択され;
各mは1であり
各nは、0、1、2、3、4、5、6、7、9、または10であり;
各pは、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
各qは、0、1、2、または3であり;
各rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20であり;
各sは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、また
は21であり;
各tは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11であり;
各uは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、または14であり;
各vは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
各wは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、または21であり;
各xは、0または1であり;
各yは、0、1、または2であり;
ここでm、n、p、q、r、s、t、u、v、w、x、およびyの合計は、0ではなく;Pは、M、L、
またはYyに結合しており;Aは、AまたはLに結合しており;Mは、PまたはJに結合しており;Zは、Pに結合しており;Vは、Zに結合しており;そしてWが結合である場合、MはMに結合しており;
各Y1は独立して、３５個までの原子を有する縮合九環系であり、該環系は、完全に芳香族であっても部分不飽和であってもよく、そしてC、N、O、およびSから選択される原子を含み、そして該環系は、H、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基
で必要に応じて置換されており;各RA1は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シク
ロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;各RA3は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから選択され;RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカル
ボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各Y2は独立して、３２個までの原子を有する縮合五環系であり、該環系は、完全に芳香族であっても部分不飽和であってもよく、そしてC、N、O、およびSから選択される原子を含み、そして該環系は、H、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基
で必要に応じて置換されており;
各J1は独立して、縮合二環式の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり、該環系は、１個以上の-N(RL7)C(=O)ORL7で置換されており、そしてオキソ、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、-S(=O)2NRL7、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L0は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RL2は独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、ハロ、およびハロアル
キルから選択され;そして
各aaは独立して、1、2、3、または4であり;
各L1は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RL2は独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、ハロ、およびハロアル
キルから選択され;
各RL3は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロ
アルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環および
シクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
各bbは、0、1、2、3、または4であり;各aaは、1、2、3、または4であり;そしてbbとaa
との合計は、1、2、3、または4であり;
各L2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
L2中に示されるフェニル環は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル
、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各RL4は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;そし
て
各H1は、１個以上のヘテロ原子を含む、5員の飽和、部分不飽和、または芳香族の環で
あり、
各L3は独立して、縮合二環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり、該環系は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロ
アルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L4は独立して、縮合三環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり、該環系は、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4
、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素
環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここ
で各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L5は独立して、-CR=CR-縮合二環式飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系
であり、該環系は、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、こ
こで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L6は独立して、-CR=CR-縮合三環式飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系
であり、該環系は、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、こ
こで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L7は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H1.1は独立して、１個以上のR2で必要に応じて置換されている、縮合二環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり;
各R2は独立して、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-N(RL7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、および-S(=O)2NRL7から選択され;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;そして
各aaは独立して、1、2、3、または4であり;
各L9は独立して、縮合四環式の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり、該環系は、オキソ、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、-S(=O)2NRL7、アルコキシアルキル、アリールアルコキ
シカルボニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、
および(NRaRb)カルボニルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換され
ており;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L10は独立して、縮合五環式の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であ
り、該環系は、オキソ、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、-S(=O)2NRL7、アルコキシアルキル、アリールアルコ
キシカルボニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル
、および(NRaRb)カルボニルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換さ
れており;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L11は独立して、六環の縮合した飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系で
あり、該環系は、オキソ、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2
、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、-S(=O)2NRL7、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキ
ル、および(NRaRb)カルボニルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換
されており;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各R90は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコ
キシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRcRd、(NRcRd)アルケニル、(NRcRd)アルキル、および(NRcRd)カルボニルか
ら選択され;
RcおよびRdは独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)
カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、および-C(NCN)NRXRYから選択され、ここでR’は、アルキルおよび非置換フェニルから選択され、そして該アリールアルキル、該
アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１個の-NReRf基で必要に応じてさらに置換されており;そして該アリール、ならびに該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、
該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
RXおよびRYは独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、非置換アリール、非置換アリールアルコキシカルボニル、非置換アリールアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、および(NRX’RY’)カルボニルから選択さ
れ、ここでRX’およびRY’は独立して、水素およびアルキルから選択され;
各R91は独立して、-N(R9a)-NHC(=O)O-R9bであり、ここで各R9aは独立して、アリールアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、ハロシクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(
シクロアルキル)アルコキシ、アルキルSO2アルキル、シクロアルキルアルキルSO2アルキ
ル、シアノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、NRRCOアルキルであり、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;
そしてアリールアルキルにおいて、該アルキルは、３個までのアリール基で置換され得、そして該アリールアルキルのアルキル部分は、さらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシから独立して選択される１個または２個のさらなる基で必要に応じて置換されており;
そして該アリール部分は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;そして該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアル
キルのアルキル部分は置換されておらず、そして該第二のアリール基、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
そして該ヘテロシクリルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアル
キルのアルキル部分は置換されておらず、そして該アリール、該アリールアルキルのアリール部分;該アリールカルボニルのアリール部分、該第二のヘテロシクリル基、ならびに
該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;R9bは独立して、H、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはアリールアルキ
ルであり;
各R92は独立して、-N(R9a)-NHC(=O)NR9b 2であり;ここで各R9aは独立して、アリールア
ルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、ハロシクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(
シクロアルキル)アルコキシ、アルキルSO2アルキル、シクロアルキルアルキルSO2アルキ
ル、シアノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、NRRCOアルキルであり、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;
そしてアリールアルキルにおいて、該アルキルは、３個までのアリール基で置換され得、そして該アリールアルキルのアルキル部分は、さらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシから独立して選択される１個または２個のさらなる基で必要に応じて置換されており;
そして該アリール部分は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;そして該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアル
キルのアルキル部分は置換されておらず、そして該第二のアリール基、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、
さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
そして該ヘテロシクリルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアル
キルのアルキル部分は置換されておらず、そして該アリール、該アリールアルキルのアリール部分;該アリールカルボニルのアリール部分、該第二のヘテロシクリル基、ならびに
該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;R9bは独立して、H、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはアリールアルキ
ルであり;
各R93は独立して、-N(R9a)-NHC(=O)R9bであり、ここで各R9aは独立して、アリールアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、ハロシクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シ
クロアルキル)アルコキシ、アルキルSO2アルキル、シクロアルキルアルキルSO2アルキル
、シアノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、NRRCOアルキルであり、ここで各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択
され;
そしてアリールアルキルにおいて、該アルキルは、３個までのアリール基で置換され得、そして該アリールアルキルのアルキル部分は、さらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシから独立して選択される１個または２個のさらなる基で必要に応じて置換されており;
そして該アリール部分は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;そして該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアル
キルのアルキル部分は置換されておらず、そして該第二のアリール基、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
そして該ヘテロシクリルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアル
キルのアルキル部分は置換されておらず、そして該アリール、該アリールアルキルのアリ
ール部分;該アリールカルボニルのアリール部分、該第二のヘテロシクリル基、ならびに
該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;R9bは独立して、H、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはアリールアルキ
ルであり;
各A0は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RA3は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキ
ル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから選択され;RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニ
ル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;そして
各bbは独立して、0、1、2、3、または4であるか;あるいは
各A0は独立して、１個、２個、または３個の窒素原子を含む六員ヘテロ芳香族環であり、該環は、1個、2個、3個、または4個のRA3基で必要に応じて置換されており;
各A1は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RA1は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロ
アルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環および
シクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
各ccは独立して、1、2、3、または4であり、
各A2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RA1は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロ
アルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環および
シクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各RA3は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキ
ル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから選択され;RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニ
ル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各bbは、0、1、2、3、または4であり;各ccは、1、2、3、または4であり;そしてbbとcc
との合計は、1、2、3、または4であり;
各A3は独立して、１個、２個、または３個の窒素原子を含む六員ヘテロ芳香族環であり、該環は、１個以上のRA1基で置換されており、そして該環は、１個以上のRA3基で必要に応じて置換されており;
各A4は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H5は独立して、フェニル環または六員ヘテロ芳香族環であり、該H5は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして各XAは独立
して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、アレニル、もし
くはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A5は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H6は独立して、フェニル環または六員ヘテロ芳香族環であり、該H6は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして各XAは独立
して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、アレニル、もし
くはアルキニルであるか、または存在せず;ただし、少なくとも１個のXAは存在し、そし
て各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A6は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、アレニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず;ただし、少なくとも１個のXAは存在し、そし
て各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A7は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H7は独立して、五員ヘテロ芳香族環であり、該H7は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A8は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H7は独立して、五員ヘテロ芳香族環であり、該H7は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各H8は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されているフェニル環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A9は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H7は独立して、五員ヘテロ芳香族環であり、該H7は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A10は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H8は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されているフェニル環であり;
各H9は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている六員ヘテロ芳香族環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A11は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各H10は独立して、5個〜15個の炭素の不飽和、部分不飽和または飽和の二環式環系であり、該二環式環系は、必要に応じてアリールに縮合しており、該H10は、オキソ、アルコ
キシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4
、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハ
ロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、および(複素環)アルキルから
独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され、
各A12は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各H11は独立して、１個以上のヘテロ原子を含む5個〜15個の炭素の不飽和、部分不飽和または飽和の二環式環系であり、該二環式環系は、必要に応じてアリールに縮合しており、該H11は、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキ
ル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、お
よび(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
各A13は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H12は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている縮合芳香族二環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A14は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H13は独立して、縮合芳香族二環式複素環であり、該複素環は、該環系に少なくとも
１個のヘテロ原子を含み、該環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A15は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H14は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式炭素環であり、該
炭素環は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A16は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H15は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式複素環であり、該
複素環は、該環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A17は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H16は独立して、１個の環が芳香族であり別の環が部分飽和または完全飽和である、
縮合二環式炭素環式環系であり、該環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A18は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H17は独立して、１個の環が芳香族であり別の環が部分飽和または完全飽和である、
少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合二環式環系であり、該環系は、オキソ、RA1およ
びRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A21は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H40は独立して、反芳香族の単環式または縮合した炭素環式環系であり、該炭素環式
環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W1は独立して、-XA-であり:
ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H20は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている縮合芳香族二環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W3は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H21は独立して、１個の環が芳香族であり別の環が部分飽和または完全飽和である、
縮合二環式炭素環式環系であり、該環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W4は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H22は独立して、縮合芳香族二環式複素環であり、該複素環は、該環系に少なくとも
１個のヘテロ原子を含み、該環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W5は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H23は独立して、１個の環が芳香族であり別の環が部分飽和または完全飽和である、
少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合二環式環系であり、該環系は、オキソ、RA1およ
びRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W6は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H24は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式炭素環であり、該
炭素環は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W7は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H26は独立して、5個〜15個の炭素の不飽和、部分不飽和または飽和の二環式環系であり、該環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W8は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H27は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式複素環であり、該
複素環は、該環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W9は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H29は独立して、１個以上のヘテロ原子を含む、5個〜15個の炭素の不飽和、部分不飽和または飽和の二環式環系であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W10は独立して、-H30=C=H31-であり、
ここで-H30およびH31の各々は独立して、１個以上のヘテロ原子を含む飽和6員複素環式環であり、該環は、必要に応じてオキソで置換されており;
各W11は独立して、-H32=C=H33-であり、
ここで-H32およびH33の各々は独立して、１個以上のヘテロ原子を含む飽和5員複素環式環であり、該環は、必要に応じてオキソで置換されており;
各W12は独立して、反芳香族の単環式または縮合した炭素環式環系であり、該炭素環式
環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W13は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されているフェニル環であり;
各W14は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている、5員または6員のヘテロアリール環であり;
各W15は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の四環式炭素環式環であり
、該環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W16は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の四環式複素環であり、該
複素環は、該環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W17は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の五環式炭素環式環系であ
り、該環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W18は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の五環式複素環であり、該
複素環は、該環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W19は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の六環式炭素環式環系であ
り、該環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W20は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の六環式複素環であり、該
複素環は、該環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各M0は独立して、１個以上のアルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、(NRaRb)カルボニルおよびトリアルキルシリルア
ルコキシアルキルで必要に応じて置換された五員ヘテロアリール基であり;
各M1は独立して、-C(=O)NH-、-C(=O)NH-C(RM)2-、-NHC(=O)-、-C(RM)2NHC(=O)-、-NHC(=O)NRM-、-NHC(=O)O-から選択され;ここで各RMは独立して、Hおよびアルキルから選択さ
れ;
各M2は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている六員ヘテロ芳香族環であり;
各M3は独立して:
Figure 2014148550
であり;
各M4は独立して:
Figure 2014148550
であり;
各M5は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで---で表わされる結合は、Pについて定義される環に縮合しており;
各M6は独立して、5個〜15個の原子を含む二環式有橋環系であり、該原子のうちの少な
くとも１個は、ヘテロ原子であり;
各M7は独立して、ピリド-ジ-イルであり;
各M8は独立して、１個以上のヘテロ原子を含み、１個または２個のオキソで必要に応じて置換されている、部分飽和または飽和の五員環であり;
各M9は独立して、縮合二環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり、該環系は、１個以上のRP11で必要に応じて置換されており;
各M10は独立して、五員ヘテロアリール基であり;
各M11は独立して、縮合三環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系で
あり、該環系は、１個以上のオキソ、ハロ、-RM7、-ORM7、-SRM7、-N(RM7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RM7)C(=O)RM7、-C(=O)RM7、-OC(=O)RM7、-C(O)ORM7、-C(=O)NRM7、-S(=O)RM7、-S(=O)2ORM7、-S(=O)2RM7、-OS(=O)2ORM7、または-S(=O)2NRM7で必要に
応じて置換されており;
各RM7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
各P0は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;RPaおよびRPbは各々独立して、H、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるか;あるいはRPaおよびRPbは、これらが
結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
RP7およびRP8は各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、および(NRPaRPb)アルキルから選択されるか;あるいはRP7およびRP8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、五員または六員の飽和環を形成し、該飽和環は、NRPz、Ｏ、およびSから選択される１個または２個のヘテロ原子を必要に応じて含み;ここでRPzは水素およびアルキルから選択され;
RP9は水素およびアルキルから選択され;
各P1は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnが0で
ある場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のア
ルキル基で必要に応じて置換されており;
少なくとも１個のRP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロア
ルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、
シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)アルキル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、
アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する
場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環
式環を形成し得;ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリール
スルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRhであり;そして残りのRP11は独立して、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシ
クリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シ
クロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H
、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在す
る場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素
環式環を形成し得;
psは、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RP12は独立して、RP5、RP11、-C(=O)ORh、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル
、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアル
コキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、ア
リールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アル
キニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合してい
る原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
psは、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P3は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
該環は、１個以上のオキソ基で置換されており;
各RP13は独立して、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシク
ロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここ
で各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そし
て２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
psは、0、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P4は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
該環は、１個以上の基RP14で必要に応じて置換されており、該基RP14は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;そして同じ炭素に結合している２個の基RP14が、これらが結合している炭
素と一緒になる場合、3員〜6員の炭素環式環または複素環式環を形成し得;
pnは、0、1、または2であり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複
素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P5は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
該環は、１個以上の基RP15で必要に応じて置換されており、該基RP15は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;そして同じ炭素に結合している２個の基RP15が、これらが結合している炭
素と一緒になる場合、3員〜6員の炭素環式環または複素環式環を形成し得;
pnは、0、1、または2であり;
Zは、O、S、S(=O)、S(=O)2、またはNRfであり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P6は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
該環は、１個以上のオキソで置換されており、そして１個以上の基RP16で必要に応じて置換されており、該基RP16は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
Zは、O、S、S(=O)、S(=O)2、またはNRfであり;
pnは、0、1、または2であり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P7は、有橋5員〜15員二環式複素環式環であり、該複素環式環は、式Iの化合物の残りの部分に、１個のN結合および１個のC結合を介して結合しており;ここで該環は、RP6およびRP11から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各P8は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
psは、2、3、4、5、または6であり;
pnは、0、1、または2であり;
各RP13は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;ここで少なくとも１つの場合において、同じ炭
素に結合している２個の基RP13は、これらが結合している炭素と一緒になり、4員〜6員の複素環式環を形成し;
各P10は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のア
ルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
各P11は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
各P12は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmは独立して、0、1、または2であり;
ppは独立して、1、2、または3であり;
psは、1、2、3、または4であり;
RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホ
ニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアル
キルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)アル
キル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh
基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、
アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、NRhRhスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRhであり;そして残りのRP11は独立して、RP5、シアノ、アルキ
ルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)ア
ルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコ
キシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh
基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
各P13は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、またはNRhから選択され;
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であるが、pnとpmとの合計は、０より大きく;
ppは独立して、1、2、または3であり;
psは、1、2、3、または4であり;
各RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スル
ホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アル
コキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロア
ルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)ア
ルキル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ
、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRh、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロ
アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ
、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルであり;ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキ
ル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒
になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
各P14は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
該環は、１個以上のオキソ基で置換されており;
XはNRfであり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここで該三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmは独立して、0、1、または2であり;
psは、1、2、3、または4であり;
RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホ
ニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアル
キルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rh
は独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、またはスルホニルアルキルであり;そし
て２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
各-Z0-は、-C(=O)-または-C(=S)-であり;
各-Z1-は独立して、結合、または-C(RZ1)2-であり;ここで各RZ1は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、またはハロであり;
各-Z2-は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、飽和または部分不飽和の(C3〜C8)シクロアルキルであり;
各-Z3-は独立して、飽和、部分不飽和、または芳香族の4員〜8員の複素環式環またはヘテロアリール環であり、該環は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各-Z4-は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで各RZ4は独立して、H、アルキル、シアノ、アリール、またはヘテロアリールであり;
各-Z5-は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで各RZ5は独立して、H、アルキル、シアノ、アリール、またはヘテロアリールであるか;あるいは２個のRZ5が、これらが結合している窒素と一緒になって、4員〜8員の複素環式環を形成し、該複素環式環は、１個以上のオキソ、ならびにRA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各-Z6-は独立して、-C(RZ1)-であり、そして炭素環式Pに二重結合しており;ここでRZ1
は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、またはハロであり;
各E0は独立して、-NREcREdであり、ここで
REcおよびREdは各々独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキ
ルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、および-C(NCN)NRXRYから選択され
、ここでR’は、アルキルおよび非置換フェニルから選択され、そして該アリールアルキ
ル、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１個の-NReRf基で必要に応じてさらに置換されており;そして該アリール、ならびに該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアル
キル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
各E1は独立して、-OC(=O)NREeREfであり、ここで各REeおよびREfは各々独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、および-C(NCN)NRXRYから選択され、ここでR’は、アルキルおよび非置換フェニルから選択され、そして該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１個の-NReRf基で必要に応じてさらに置換されており;そして該アリール、ならびに該
アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されているか;ま
たはREeおよびREfは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し;
各V0は独立して、H、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、CO、シクロアルキル
アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、NRRCOアルキルであり、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;
そしてアリールアルキルにおいて、該アルキルは、３個までのアリール基で置換され得、そして該アリールアルキルのアルキル部分は、さらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシから独立して選択される１個または２個のさらなる基で必要に応じて置換されており;
そして該アリール部分は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;そして該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアル
キルのアルキル部分は置換されておらず、そして該第二のアリール基、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
そして該ヘテロシクリルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、ま
たは5個の置換基で置換され得、ここで該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアル
キルのアルキル部分は置換されておらず、そして該アリール、該アリールアルキルのアリール部分;該アリールカルボニルのアリール部分、該第二のヘテロシクリル基、ならびに
該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
各V1は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シアノアルキルであり;RVaおよびRVbは各々
独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V2は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ハロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独
立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V3は独立して、１個以上のオキソで置換され、そしてシクロアルキル、ハロ、アリール、アルケニル、およびシアノから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アルキルであり;
各V4は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ハロアルコキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V5は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アルキルスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V6は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アリールスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V7は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１
個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロシクロスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V8は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、スピロシクロアルキルであり;RVaおよびRVb
は各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V9は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、スピロシクロアルキルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V10は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、縮合二環式シクロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V11は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、縮合二環式シクロアルキルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V12は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、有橋二環式シクロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V13は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、有橋二環式シクロアルキルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V14は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アリールオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V15は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アリールアルコキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V16は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シクロアルキルオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V17は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シクロアルキルアルキルオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V18は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロシクロオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V19は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロシクロアルキルオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V20は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロアリールオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V21は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロアリールアルキルアルコキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択さ
れ;
各T1は独立して、スピロ型、分岐型または縮合型のビシクロアルキルであり;
各T2は独立して、アリールであり;
各T3は独立して、ヘテロアリールであり;
各T4は独立して、アリールアルキルであり;
各T5は独立して、ハロアルキルであり;
各T6は独立して、ヘテロアリールアルキルであり;
各T7は独立して、複素環であり;そして
各T8は独立して、複素環アルキルである、
化合物。
（項目２２）
M0-W-M0、M0-W-M9、M9-W-M0、またはM9-W-M9、M10-W-M0、M0-W-M10、M10-W-M9、M9-W-M10、またはM10-W-M10を含む、項目21に記載の化合物。
（項目２３）
WがW2である、項目22に記載の化合物。
（項目２４）
WがW8である、項目22に記載の化合物。
（項目２５）
WがW15である、項目22に記載の化合物。
（項目２６）
WがW16である、項目22に記載の化合物。
（項目２７）
WがW18である、項目22に記載の化合物。
（項目２８）
M0-A-A-M0、M0-A-A-M9、M9-A-A-M0、またはM9-A-A-M9、M10-A-A-M0、M0-A-A-M10、M10-A-A-M9、M9-A-A-M10、またはM10-A-A-M10を含む、項目21に記載の化合物。
（項目２９）
-A-A-が-A0-A5-である、項目28に記載の化合物。
（項目３０）
-A-A-が-A0-A13-である、項目28に記載の化合物。
（項目３１）
-A-A-が-A13-A13-である、項目28に記載の化合物。
（項目３２）
-A-A-が-A0-A11-である、項目28に記載の化合物。
（項目３３）
-A-A-が-A13-A6-である、項目28に記載の化合物。
（項目３４）
WがW6である、項目21に記載の化合物。
（項目３５）
各XAが存在しない、項目34に記載の化合物。
（項目３６）
W6が:
Figure 2014148550
から選択される、項目34または35に記載の化合物。
（項目３７）
W6が:
Figure 2014148550
から選択される、項目34または35に記載の化合物。
（項目３８）
WがW8である、項目21に記載の化合物。
（項目３９）
各XAが存在しない、項目38に記載の化合物。
（項目４０）
W8が:
Figure 2014148550
から選択される、項目38または39に記載の化合物。
（項目４１）
W8が:
Figure 2014148550
Figure 2014148550
から選択される、項目38または39に記載の化合物。
（項目４２）
W8が:
Figure 2014148550
から選択される、項目38または39に記載の化合物。
（項目４３）
W8が:
Figure 2014148550
から選択される、項目38または39に記載の化合物。
（項目４４）
W8が:
Figure 2014148550
から選択される、項目38または39に記載の化合物。
（項目４５）
Wが置換されていないW8である、項目21に記載の化合物。
（項目４６）
W12が:
Figure 2014148550
である、項目21に記載の化合物。
（項目４７）
WがW15またはW16である、項目21に記載の化合物。
（項目４８）
Wが式:
Figure 2014148550
の環系であり、ここで:
UはCHまたはNであり;そして
Xは、-CH2-、-C(=O)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、または-CH=CH-であり;
該環系が、１個以上のR1またはR3で必要に応じて置換されている、項目21に記載の化合物。
（項目４９）
WがW15である、項目21に記載の化合物。
（項目５０）
Wが:
Figure 2014148550
から選択される、項目21に記載の化合物。
（項目５１）
WがW16である、項目21に記載の化合物。
（項目５２）
Wが:
Figure 2014148550
から選択される、項目21に記載の化合物。
（項目５３）
WがW18である、項目21に記載の化合物。
（項目５４）
Wが:
Figure 2014148550
から選択される、項目21に記載の化合物。
（項目５５）
１個のAがA0であり、そして１個のAがA5であり、該A5における１個のXAが存在せず、そして該A5における他方のXAがアルキニルである、項目21に記載の化合物。
（項目５６）
-A0-A5-が以下の構造:
Figure 2014148550
を有する、項目21または29に記載の化合物。
（項目５７）
１個のAがA0であり、そして１個のAがA13であり、該A13における両方のXAが存在しない、項目21に記載の化合物。
（項目５８）
-A0-A13-が以下の構造:
Figure 2014148550
を有する、項目21または30に記載の化合物。
（項目５９）
A13-A13を含み、両方のA13における全てのXAが存在しない、項目21に記載の化合物。
（項目６０）
-A13-A13-が以下の構造:
Figure 2014148550
を有する、項目21または31に記載の化合物。
（項目６１）
A0-A11を含み、該A0と該A11との両方における全てのXAが、存在しないかまたはアルキ
ニルである、項目21に記載の化合物。
（項目６２）
-A0-A11-が以下の構造:
Figure 2014148550
を有する、項目21または32に記載の化合物。
（項目６３）
１個のA13および１個のA6を含み、該A13における全てのXAが結合である、項目21に記載の化合物。
（項目６４）
-A13-A6-が以下の構造:
Figure 2014148550
を有する、項目21または33に記載の化合物。
（項目６５）
WがW2であり、そして該W2における１個のXAが存在せず、そして１個のXAがRC=CRである、項目21に記載の化合物。
（項目６６）
W2が以下の構造:
Figure 2014148550
を有する、項目21に記載の化合物。
（項目６７）
WがW2であり、そして該W2における１個のXAが存在せず、そして１個のXAが、存在しな
いか、またはアルキニルもしくはRC=CRから選択され;そしてMが、M0またはM9から選択さ
れる、項目21に記載の化合物。
（項目６８）
M0がイミダゾリルであり、そしてM9がベンゾイミダゾリルである、項目67に記載の化合物。
（項目６９）
基M9-W2-M9を含む、項目21に記載の化合物。
（項目７０）
前記基M9-W2-M9が以下の構造:
Figure 2014148550
を有する、項目69に記載の化合物。
（項目７１）
AがA0であり、そしてLがL2である、項目21に記載の化合物。
（項目７２）
A0-L2が以下の構造:
Figure 2014148550
を有する、項目71に記載の化合物。
（項目７３）
２個のA0を含み、そして１個のMがM9である、項目21に記載の化合物。
（項目７４）
２個のA0を含み、１個のMがM0であり、そして別のMがM9である、項目21に記載の化合物。
（項目７５）
A0-A0-M9が以下の構造:
Figure 2014148550
を有する、項目74に記載の化合物。
（項目７６）
M0-A0-A0-M9を含む、項目21に記載の化合物。
（項目７７）
M0-A0-A0-M9が以下の構造:
Figure 2014148550
を有する、項目76に記載の化合物。
（項目７８）
A0-A7-M9を含む、項目21に記載の化合物。
（項目７９）
A0-A7-M9が以下の構造:
Figure 2014148550
を有する、項目78に記載の化合物。
（項目８０）
１個または２個のMを含み、そして各MがM0である、項目21に記載の化合物。
（項目８１）
１個または２個のMを含み、そして各Mがイミダゾリルである、項目21に記載の化合物。
（項目８２）
１個または２個のMを含み、そして各MがM9である、項目21に記載の化合物。
（項目８３）
１個または２個のMを含み、そして各Mがベンゾイミダゾリルである、項目21に記載の化合物。
（項目８４）
２個のMを含み、１個のMがM0であり、そして１個のMがM9である、項目21に記載の化
合物。
（項目８５）
２個のMを含み、１個のMがイミダゾリルであり、そして１個のMがベンゾイミダゾリル
である、項目21に記載の化合物。
（項目８６）
１個または２個のLを含み、各LがL3である、項目21に記載の化合物。
（項目８７）
１個または２個のLを含み、各Lがベンゾイミダゾリルである、項目21に記載の化合物。
（項目８８）
Wが式:
Figure 2014148550
の環系であり、ここで:
UはCHまたはNであり;そして
Xは、-CH2-、-C(=O)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、または-CH=CH-であり;
該環系が、１個以上のR1またはR3で必要に応じて置換されている、項目21に記載の化合物。
（項目８９）
Wが:
Figure 2014148550
から選択される、項目21に記載の化合物。
（項目９０）
A-Aが:
Figure 2014148550
から選択される、項目21に記載の化合物。
（項目９１）
M-W-Mが:
Figure 2014148550
である、項目21に記載の化合物。
（項目９２）
-A-L-が:
Figure 2014148550
から選択される、項目21に記載の化合物。
（項目９３）
前記式Iの化合物が式E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-Eを有する、項目21に記載の化合物。
（項目９４）
Wが:
Figure 2014148550
から選択される、項目21に記載の化合物。
（項目９５）
WがW17である、項目21に記載の化合物。
（項目９６）
Wが:
Figure 2014148550
から選択される、項目21に記載の化合物。
（項目９７）
前記式Iの化合物が式J-M-W-M-Jを有する、項目21に記載の化合物。
（項目９８）
前記式Iの化合物が式E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-Eを有する、項目21に記載の化合物。
（項目９９）
前記式Iの化合物が式E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-Eを有する、項目21に記載の化合物。
（項目１００）
前記式Iの化合物が式E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-Eを有する、項目21に記載の化合物。
（項目１０１）
構造E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-Eを有する、項目21に記載の化合物。
（項目１０２）
構造E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-Eを有する、項目21に記載の化合物。
（項目１０３）
-M-W-M-が、M0-W-M0、M0-W-M9、M9-W-M0、およびM9-W-M9から選択される、項目102に記載の化合物。
（項目１０４）
-M-W-M-が、M10-W-M0、M0-W-M10、M10-W-M9、M9-W-M10、およびM10-W-M10から選択される、項目102に記載の化合物。
（項目１０５）
-M-A-A-M-が、M0-A-A-M0、M0-A-A-M9、M9-A-A-M0、およびM9-A-A-M9から選択される、
項目100に記載の化合物。
（項目１０６）
-M-A-A-M-が、M10-A-A-M0、M0-A-A-M10、M10-A-A-M9、M9-A-A-M10、およびM10-A-A-M10から選択される、項目100に記載の化合物。
（項目１０７）
各EがE0である、項目21〜106のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０８）
各Eが-NHC(=O)Oアルキルである、項目21〜106のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０９）
各Eがメトキシカルボニルアミノである、項目21〜106のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１０）
各VがV0である、項目21〜109のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１１）
各Vがアルキルである、項目21〜109のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１２）
各Vがイソプロピルである、項目21〜109のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１３）
各VがV2である、項目21〜109のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１４）
各Vがハロアルキルである、項目21〜109のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１５）
各ZがZ0である、項目21〜114のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１６）
各Zが-C(=O)-である、項目21〜114のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１７）
各Mが独立して、5員ヘテロアリール環である、項目21〜116のいずれか１項に記載の
化合物。
（項目１１８）
各Mが2,5-イミダゾールジイルである、項目21〜116のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１９）
-M-A-L-が:
Figure 2014148550
から選択される、項目21および107〜116のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２０）
MがM6である、項目21および107〜116のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２１）
Mが:
Figure 2014148550
から選択される、項目21および107〜116のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２２）
MがM7である、項目21および107〜116のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２３）
Mが:
Figure 2014148550
である、項目21および107〜116のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２４）
MがM8である、項目21および107〜116のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２５）
Mが:
Figure 2014148550
である、項目21および107〜116のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２６）
PがP0である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２７）
Pが
Figure 2014148550
である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２８）
Pが
Figure 2014148550
である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２９）
Pが
Figure 2014148550
である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３０）
PがP1である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３１）
PがP2である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３２）
PがP2であり;そしてpnが1である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３３）
PがP2であり;pnが1であり;そしてRP12が独立して、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRh;-C(=O)ORh、およびハロアルキルから選択される、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３４）
PがP3であり;pnが1であり、そしてpsが０である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３５）
PがP5である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３６）
PがP5であり;pnが1であり;そしてZが、O、S、S(=O)、S(=O)2、またはNRfである、請求
項21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３７）
PがP6である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３８）
PがP6であり;pnが1であり;そしてZが、O、S、S(=O)、S(=O)2、またはNRfである、請求
項21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３９）
PがP7であり、P7が[2.2.1]環系または[2.2.2]環系である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４０）
Pが、RP6およびRP11から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている
Figure 2014148550
である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４１）
Pが、RP6およびRP11から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている
Figure 2014148550
である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４２）
Pが、RP6およびRP11から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている
Figure 2014148550
である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４３）
PがP8である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４４）
PがP8であり;そしてpnが1である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４５）
PがP8であり;pnが1であり;そしてpsが2である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４６）
PがP10である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４７）
PがP10であり;pnが1であり;そしてXが、O、S、S(=O)、S(=O)2、CHRP10、またはC(RP10)2である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４８）
PがP10であり;pnが1;poが1であり;そしてXが、O、S、S(=O)、S(=O)2、CHRP10、またはC(RP10)2である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４９）
PがP10であり;pnが1であり;poが1であり;psが0であり;そしてXが、O、S、S(=O)、S(=O)2、CHRP10、またはC(RP10)2である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５０）
PがP11である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５１）
PがP11であり;pnが1であり;poが1であり;psが0であり;そしてXが、O、S、S(=O)、S(=O)2、CHRP10、またはC(RP10)2である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５２）
PがP12である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５３）
PがP12であり;pmが1であり;そしてppが1である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５４）
PがP13である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５５）
PがP13であり;pmが1であり;poが0であり;psが0であり;ppが1であり;pqが0であり;そしてXが、O、S、またはS(=O)2である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５６）
PがP14である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５７）
PがP14であり;pmが0であり;そしてpqが0である、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５８）
Pが:
Figure 2014148550
から選択される、項目21〜125のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５９）
T-P-Y-P-T;T-P-Y-J;J-Y-J;T-P-Y-P-Z-R9;R9-Z-P-Y-P-Z-R9;J-Y-P-Z-R9;T-P-Y-P-Z-V-E;E-V-Z-P-Y-P-Z-V-E;J-Y-P-Z-V-E;R9-Z-P-Y-P-Z-V-E;T-P-L-L-P-T;T-P-L-L-J;J-L-L-J;T-P-L-L-P-Z-R9;R9-Z-P-L-L-P-Z-R9;J-L-L-P-Z-R9;T-P-L-L-P-Z-V-E;E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E;J-L-L-P-Z-V-E;R9-Z-P-L-L-P-Z-V-E;T-P-M-A-L-P-T;T-P-M-A-L-J;J-M-A-L-J;T-P-M-A-L-P-Z-R9;R9-Z-P-M-A-L-P-Z-R9;J-M-A-L-P-Z-R9;T-P-M-A-L-P-Z-V-E;E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E;J-M-A-L-P-Z-V-E;J-M-A-L-P-T;R9-Z-P-M-A-L-J;R9-Z-P-M-A-L-P-T;R9-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E;E-V-Z-P-M-A-L-J;E-V-Z-P-M-A-L-P-T;E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-R9;T-P-M-A-A-M-P-T;T-P-M-A-A-M-J;J-M-A-A-M-J;T-P-M-A-A-M-P-Z-R9;R9-Z-P-M-A-A-M-P-Z-R9;J-M-A-A-M-P-Z-R9;T-P-M-A-A-M-P-Z-V-E;E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E;J-M-A-A-M-P-Z-V-E;R9-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E;T-P-M-W-M-P-T;T-P-M-W-M-J;J-M-W-M-J;T-P-M-W-M-P-Z-R9;R9-Z-P-M-W-M-P-Z-R9;J-M-W-M-P-Z-R9;T-P-M-W-M-P-Z-V-E;E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E;J-M-W-M-P-Z-V-E;R9-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E;T-P-M-M-P-T;T-P-M-M-J;J-M-M-J;T-P-M-M-P-Z-R9;R9-Z-P-M-M-P-Z-R9;J-M-M-P-Z-R9;T-P-M-M-P-Z-V-E;E-V-Z-P-M-M-P-Z-V-E;J-M-M-P-Z-V-E;R9-Z-P-M-M-P-Z-V-Eから選択される式を有する化合物;またはその薬学的に受容可能な塩である、項目21に記載の式Iの化合物。
（項目１６０）
式(I)の化合物が、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、または式(Ie)の化合物である、項目1〜159のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６１）
プロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目1〜160のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６２）
項目1〜160のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグ;および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬
学的組成物。
（項目１６３）
HCVに関連する障害を処置する際に使用するための、項目162に記載の薬学的組成物。
（項目１６４）
少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含有する、項目162に記載の薬学的組成物。
（項目１６５）
前記さらなる治療剤が、インターフェロン、リバビリンアナログ、NS3プロテアーゼインヒビター、NS5bポリメラーゼインヒビター、α-グルコシダーゼ1インヒビター、ヘパトプロテクタント、HCVの非ヌクレオシドインヒビター、およびHCVを処置するための他の薬物からなる群より選択される、項目164に記載の薬学的組成物。
（項目１６６）
ヌクレオシドアナログをさらに含有する、項目162に記載の薬学的組成物。
（項目１６７）
インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンをさらに含有する、項目166に記載の薬学的組成物。
（項目１６８）
前記ヌクレオシドアナログが、リバビリン、ビラミジン、レボビリン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択され、そして前記インターフェロンが、α-インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンである、項目167に記載の薬学的組成物。
（項目１６９）
C型肝炎に関連する障害を処置する方法であって、該方法は、個体に、治療有効量の請求項1〜160のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１７０）
医学的治療において使用するための、項目1〜160のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグ。
（項目１７１）
C型肝炎またはC型肝炎関連障害を哺乳動物において処置するための医薬を調製するための、項目1〜160のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグの使用。
（項目１７２）
C型肝炎またはC型肝炎関連障害の予防処置または治療処置において使用するための、項目1〜160のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグ。
（項目１７３）
本明細書中に記載されるような新規化合物または合成方法。
（発明の詳細な説明）
ここで本発明の特定の実施形態が詳細に参照され、その例が付随する構造および式に図示される。本発明は、列挙される実施形態に関連して記載されるが、これらの実施形態は、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図されないことが理解される。そうではなく、本発明は、これらの実施形態により規定されるような本発明の範囲に入り得る、全ての代替例、改変物、および等価物を網羅することが意図される。
（本発明の化合物）
本発明の化合物は、現在までに公知になった化合物を除外する。しかし、抗ウイルス特性を有することが以前には公知ではなかった化合物を、抗ウイルスの目的で使用すること(例えば、動物において抗ウイルス効果を生じさせること)は、本発明の範囲内である。米国に関して、本明細書中の化合物または組成物は、米国特許法第102条のもとで新規性が
ない化合物、または米国特許法第103条のもとで進歩性がない化合物を除外する。
本明細書中に記載される化合物が、１個より多くの同じ表現をされた基（例えば、「R1」または「A3」）で置換されている場合は常に、これらの基は同じであっても異なっていてもよいこと、すなわち、各基は独立して選択されることが、理解される。
「存在しない」-いくつかの基は、存在しなくてもよいように定義される。ある基が存
在しない場合、この基は、結合という接続者になる。存在しない基が存在する場合にはこの基に接続する２つの基は、結合を介して互いに接続される。例えば、Wが存在しない場
合、MはMに結合する。
「アルキル」とは、直鎖、第二級、第三級または環状の炭素原子を含む、C1〜C18の炭
化水素である。例は、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu、n-
ブチル、-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブ
チル(s-Bu、s-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu、t-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-1-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-
ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)
、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、およびシクロプロピルメチル
Figure 2014148550
である。
「アルケニル」とは、直鎖、第二級、第三級または環状の炭素原子を含み、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素-炭素のsp2二重結合）を有する、C2〜C18の炭化水素
である。例としては、エチレンまたはビニル(-CH＝CH2)、アリル(-CH2CH＝CH2)、シクロ
ペンテニル(-C5H7)、および5-ヘキセニル(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)が挙げられるが、これ
らに限定されない。
「アルキニル」とは、直鎖、第二級、第三級または環状の炭素原子を含み、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素-炭素のsp三重結合）を有する、C2〜C18の炭化水素である。例としては、アセチレン型(-C≡CH)およびプロパルギル(-CH2C≡CH)が挙げられる
が、これらに限定されない。
「アルキレン」とは、飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の、1個〜18個の炭素原子
の炭化水素基であって、親アルカンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により得られる２個の一価基中心を有するものをいう。代表的なアルキレン基としては、メチレン(-CH2-)、1,2-エチル(-CH2CH2-)、1,3-プロピル(-CH2CH2CH2-)、および1,4-ブチル(-CH2CH2CH2CH2-)などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニレン」とは、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の、2個〜18個の炭素
原子の炭化水素基であって、親アルケンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により得られる２個の一価基中心を有するものをいう。代表的なアルケニレン基としては、1,2-エチレン(-CH＝CH-)が挙げられるが、これに限定されない。
「アルキニレン」とは、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の、2個〜18個の炭素
原子の炭化水素基であって、親アルキンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により得られる２個の一価基中心を有するものをいう。代表的なアルキニレン基としては、アセチレン(-C≡C-)、プロパルギル(-CH2C≡C-)、および4-ペ
ンチニル(-CH2CH2CH2C≡CH)が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」とは、親芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去すること
により得られる、6個〜20個の炭素原子の一価芳香族炭化水素基を意味する。代表的なア
リール基としては、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、およびビフェニルなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールアルキル」とは、炭素原子（代表的には、末端炭素原子すなわちsp3炭素原
子）に結合している水素原子のうちの１個がアリール基で置き換えられている、非環状アルキル基をいう。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、ナフトベンジル、および2-ナフトフェニルエタン-1-イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。このアリールアルキ
ル基は、6個〜20個の炭素原子を含み、例えば、このアリールアルキル基のアルキル部分
（アルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基が挙げられる）は、1個〜6個の炭素原子であり、そしてそのアリール部分は、5個〜14個の炭素原子である。
用語「多環炭素環」とは、約6個〜約25個の炭素原子を有し、そして２個以上の環(例えば、2個、3個、4個、または5個の環)を有する、飽和または不飽和の多環式環系をいう。
これらの環は、縮合および／または橋架けして、多環式環系を形成し得る。例えば、この用語は、ビシクロ[4,5]環系、ビシクロ[5,5]環系、ビシクロ[5,6]環系またはビシクロ[6,6]環系ならびに以下の有橋環系:
Figure 2014148550
(すなわち、それぞれ[2.1.1]、[2.2.1]、[3.3.3]、[4.3.1]、[2.2.2]、[4.2.2]、[4.2.1]、[4.3.2]、[3.1.1]、[3.2.1]、[4.3.3]、[3.3.2]、[3.2.2]および[3.3.1]の多環式環)を含み、これらは、式(I)の化合物の残りの部分に、合成で実行可能な任意の部分を介して
連結され得る。他の多環炭素環と同様に、これらの代表的なビシクロ環系および縮合環系は、必要に応じて、１個以上の二重結合をその環系内に含み得る。
用語「多環複素環」とは、１個以上の炭素原子がヘテロ原子(例えば、O、S、S(O)、S(O)2、N+(O-)Rx、またはNRx)で置き換えられている、本明細書中で定義されるような多環炭素環をいう。ここで各Rxは独立して、H、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C1〜10)アルカノイル、S(O)2NRnRp、S(O)2Rx-、または(C1〜10)アルコ
キシであり、ここで各(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C1〜10)アルカノイル、および(C1〜10)アルコキシは、１個以上のハロで必要に応じて置換される。
「置換アルキル」、「置換アリール」、および「置換アリールアルキル」とは、１個以
上の水素原子が各々独立して、非水素置換基で置き換えられている、アルキル、アリール、およびアリールアルキルをそれぞれ意味する。代表的な置換基としては、ハロ(例えば
、F、Cl、Br、I)、-R、-OR、-SR、-NR2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)C(=O)R
、-C(=O)R、-OC(=O)R、-C(O)OR、-C(=O)NRR、-S(=O)R、-S(=O)2OR、-S(=O)2R、-OS(=O)2OR、-S(=O)2NRR（各Rは独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環である）が挙げられるが、これらに限定されない。アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基もまた、同様に置換され得る。
式Iの化合物の特定の部分に関して、用語「必要に応じて置換された」(例えば、必要に応じて置換されたアリール基)とは、0個、1個、2個、またはより多くの置換基を有する部分をいう。
環構造における記号「-----」は、結合が単結合または二重結合であることを意味する
。非限定的な例において、
Figure 2014148550
「ハロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、１個以上のハロゲン(例えば、F、Cl、Br、またはI)で置換されているアルキル基を包含する。ハロアルキルの代表的な例としては、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、および2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチルが挙げられる。
「複素環」は、本明細書中で使用される場合、例としてであって限定ではなく、Paquette,Leo A.;Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968),特に第1章、第3章、第4章、第6章、第7章、および第9章;The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs”(John Wiley & Sons,New York,1950から現在まで),特に第13巻、第14巻、第16巻、第19巻、および第28巻;ならびにJ.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566に記載される複素環を包含する。本発明の１つの特定の実施形態において、「複素環」は、１個以上(例えば、1個、2個、3個、または4個)の炭素原子がヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)で置き換えられている、本明細書中で定義されるよ
うな「炭素環」を包含する。
複素環の例としては、例としてであって限定ではなく、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル(ピペリジル)、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄が酸化されたテトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル
、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、2H-ピロリル、イソチアゾリル、イ
ソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-イ
ンドリル、1H-インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4H-カルバゾリル、
カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、
フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル
、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキサインドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス-テトラヒドロフラニル:
Figure 2014148550
が挙げられる。
例としてであって限定ではなく、炭素で結合した複素環は、ピリジンの2位、3位、4位
、5位、または6位、ピリダジンの3位、4位、5位、または6位、ピリミジンの2位、4位、5
位、または6位、ピラジンの2位、3位、5位、または6位、フラン、テトラヒドロフラン、
チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの2位、3位、4位、また
は5位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの2位、4位、または5位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの3位、4位、または5位、アジリジンの2位または3位、アゼチジンの2位、3位、または4位、キノリンの2位、3位、4位、5位、6位、7位、または8位、あるいはイソキノリンの1位、3位、4位、5位、6位、7位、または8位で結合する。なおより代表的には、炭素で結合した複素環としては、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、6-ピリジル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル、6-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピラジニル、5-ピラジニル、6-ピラジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、または5-チアゾリルが挙げられる。
例としてであって限定ではなく、窒素で結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H-インダゾールの1位、イソインドールまたはイソインドリンの2位、モルホリンの4位、およびカルバゾール、またはβ-カ
ルボリンの9位で結合する。なおより代表的には、窒素で結合した複素環としては、1-ア
ジリジル、1-アゼチジル、1-ピロリル、1-イミダゾリル、1-ピラゾリル、および1-ピペリジニルが挙げられる。
「炭素環」とは、約25個までの炭素原子を有する、飽和、不飽和または芳香族の環をいう。代表的に、炭素環は、単環としては約3個〜7個の炭素原子、二環としては約7個〜12
個の炭素原子、そして多環としては約25個までの炭素原子を有する。単環式炭素環は、代表的に、3個〜6個の環原子、なおより代表的には5個または6個の環原子を有する。二環式炭素環は、代表的に、7個〜12個の環原子（例えば、ビシクロ[4,5]系、ビシクロ[5,5]系
、ビシクロ[5,6]系またはビシクロ[6,6]系として配置される）、あるいは9個または10個
の環原子（ビシクロ[5,6]系またはビシクロ[6,6]系として配置される）を有する。用語炭素環は、飽和または不飽和の炭素環である、「シクロアルキル」を包含する。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-
エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、フェニル、
スピリル（spiryl）およびナフチルが挙げられる。
用語「キラル」とは、鏡像パートナーと重なり合わない性質を有する分子をいい、一方で、用語「アキラル」とは、鏡像パートナーと重なり合う分子をいう。
用語「立体異性体」とは、同じ化学構造を有するが、空間中での原子または基の配置に関して異なる化合物をいう。
「ジアステレオマー」とは、２個以上のキラル中心を有し、そして分子が互いに鏡像ではない、立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）で分離され得る。
「エナンチオマー」とは、互いに重なり合わない鏡像である、１つの化合物の２つの立体異性体をいう。
用語「処置」または「処置する」とは、疾患または状態に関連する場合、その疾患または状態が起こることを予防すること、その疾患または状態を阻止すること、その疾患または状態を排除すること、および／あるいはその疾患または状態の１つ以上の症状を軽減することを包含する。
本明細書中で使用される、立体化学の定義および慣習は、一般に、S.P.Parker編,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York;ならびにEliel,E.およびWilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons,Inc.,New Yorkに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態
で存在する。すなわち、面偏光された光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語(DおよびL)または(RおよびS)が、分子のキラル中心の周りでの絶対配置を記載するために、使用される。接頭語dおよびlまたは(+)および(-)は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表わすために使用され、(-)またはｌは
、その化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdの接頭語を有する化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され得、そしてこのような異性体の混合物はしばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これらは、化学反応またはプロセス
において、立体選択性も立体特異性もなかった場合に、起こり得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物（光学活性を有さない）をいう。本発明は、本明細書中に記載される化合物の全ての立体異性体を包含する。
（基A0、M0、W0、L0、P0、J0、T0、V0、Z0、E0、およびR90についての具体的な定義）
基A0、M0、W0、L0、P0、J0、T0、V0、Z0、E0、およびR90について、以下の定義が適用
される。これらの定義はまた、他の全てのA、M、W、L、P、J、T、B、V、Z、E、およびR9
基にも、これらの基が本明細書中で他に定義されない限り、適用される。
他に記載されない限り、本開示の全てのアリール基、シクロアルキル基、およびヘテロシクリル基は、それらのそれぞれの定義の各々に記載されるように、置換され得る。例えば、アリールアルキル基のアリール部分は、用語「アリール」の定義に記載されるように、置換され得る。
用語「アルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の炭素-炭素
二重結合を含む、直鎖または分枝鎖の、２個〜６個の炭素原子の基をいう。
用語「アルケニルオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に酸素原子を介して結合している、アルケニル基をいう。
用語「アルケニルオキシカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボニル部分を介して結合している、アルケニルオキシ基をいう。
用語「アルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に酸素原子を介して結合している、アルキル基をいう。
用語「アルコキシアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、または３個のアルコキシ基で置換されている、アルキル基をいう。
用語「アルコキシアルキルカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボニル部分を介して結合している、アルコキシアルキル基をいう。
用語「アルコキシカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボニル部分を介して結合している、アルコキシ基をいう。
用語「アルコキシカルボニルアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、または３個のアルコキシカルボニル基で置換されている、アルキル基をいう。
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導される基をいう。
用語「アルキルカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボニル部分を介して結合している、アルキル基をいう。
用語「アルキルカルボニルアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、または３個のアルキルカルボニル基で置換されている、アルキル基をいう。
用語「アルキルカルボニルオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に酸素原子を介して結合している、アルキルカルボニル基をいう。
用語「アルキルスルファニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に硫黄原子を介して結合している、アルキル基をいう。
用語「アルキルスルホニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にスルホニル基を介して結合している、アルキル基をいう。
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、フェニル基、または環のうちの一方もしくは両方がフェニル基である二環式縮合環系をいう。二環式縮合環系は、四員〜六員の芳香族または非芳香族の炭素環式環に縮合している、フェニル基からなる。本開示のアリール基は、親分子部分に、その基における任意の置換可能な炭素原子を介して結合し得る。アリール基の代表的な例としては、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。本開示のアリール基は、１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で必要に応じて置換されており、これらの置換基は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から選択され、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;そしてアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は、置換されておらず、そして第二のアリール基
、アリールアルキルのアリール部分、アリールカルボニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、１個、または３個の置換基で必要に応じて置換される。
用語「アリールアルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、または３個のアリール基で置換されている、アルケニル基をいう。
用語「アリールアルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にアルコキシ基を介して結合している、アリール基をいう。
用語「アリールアルコキシアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、または３個のアリールアルコキシ基で置換されている、アルキル基をいう。
用語「アリールアルコキシアルキルカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボニル部分を介して結合している、アリールアルコキシアルキル基をいう。
用語「アリールアルコキシカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボニル部分を介して結合している、アリールアルコキシ基をいう。
用語「アリールアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、または３個のアリール基で置換されている、アルキル基をいう。このアリールアルキルのアルキル部分は、さらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、および-NRcRdから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており、このヘテロシクリルはさらに、アルコキシ、アルキル、非置換アリール、非置換アリールアルコキシ、非置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRXRYから独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換される。
用語「アリールアルキルカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボニル部分を介して結合している、アリールアルキル基をいう。
用語「アリールカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボニル部分を介して結合している、アリール基をいう。
用語「アリールオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に酸素原子を介して結合している、アリール基をいう。
用語「アリールオキシアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、または３個のアリールオキシ基で置換されている、アルキル基をいう。
用語「アリールオキシカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボニル部分を介して結合している、アリールオキシ基をいう。
用語「アリールスルファニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に硫黄原子を介して結合している、アリール基をいう。
用語「アリールスルホニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にスルホ
ニル基を介して結合している、アリール基をいう。
用語「Cap」および「キャップ」とは、本明細書中で使用される場合、末端窒素含有環
の窒素原子上に配置された基をいう。「Cap」または「キャップ」は、この基を、末端窒
素含有環に、または最終生成物のフラグメントに、付属させるために使用される試薬をいい得ることが理解されるべきである。
用語「カルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、-C(=O)-をいう。
用語「カルボキシ」とは、本明細書中で使用される場合、-CO2Hをいう。
用語「シアノ」とは、本明細書中で使用される場合、-CNをいう。
用語「シアノアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の-CN置
換基を有するアルキル基をいう。
用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、３個〜７個の炭素原子を有し、そしてヘテロ原子を有さない、飽和単環式炭化水素環系をいう。シクロアルキル基の代表的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。本開示のシクロアルキル基は、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、および-NRxRyから独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基必要に応じて置換されており、ここでアリールおよびヘテロシクリルは、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換される。
用語「(シクロアルキル)アルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、または３個のシクロアルキル基で置換されている、アルケニル基をいう。
用語「(シクロアルキル)アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、または３個のシクロアルキル基で置換されている、アルキル基をいう。(シクロアルキル)アルキルのアルキル部分は、さらに、ヒドロキシおよび-NRcRdから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換される。
用語「シクロアルキルオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に酸素原子を介して結合している、シクロアルキル基をいう。
用語「シクロアルキルオキシアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、または３個のシクロアルキルオキシ基で置換されている、アルキル基をいう。
用語「シクロアルキルスルホニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にスルホニル基を介して結合している、シクロアルキル基をいう。
用語「ホルミル」とは、本明細書中で使用される場合、-CHOをいう。
用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、F、Cl、Br、ま
たはIをいう。
用語「ハロアルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に酸素原子を
介して結合している、ハロアルキル基をいう。
用語「ハロアルコキシカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボニル部分を介して結合している、ハロアルコキシ基をいう。
用語「ハロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、３個、または４個のハロゲン原子で置換されている、アルキル基をいう。
用語「ハロアルキルスルファニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に硫黄原子を介して結合している、ハロアルキル基をいう。
用語「ヘテロシクリル」とは、本明細書中で使用される場合、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含む、四員、五員、六員、または七員の環をいう。四員環は、二重結合を有さず、五員環は、０〜２個の二重結合を有し、そして六員環および七員環は、０〜３個の二重結合を有する。用語「ヘテロシクリル」はまた、ヘテロシクリル環が別の単環式ヘテロシクリル基、または四員〜六員の芳香族もしくは非芳香族の炭素環式環に縮合している二環式基;ならびに有橋二環式
基（例えば、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル、および2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル）を包含する。本開示のヘテロシクリル基は、親分子部分に、その基における任意の炭素原子または窒素原子を介して結合し得る。ヘテロシクリル基の例としては、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル、および2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルが挙げられるが、これらに限定されない。本開示のヘテロシクリル基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で必要に応じて置換されており、ここでアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は、置換されておらず、そしてアリール、アリールアルキルのアリール部分、アリールカルボニルのアリール部分、第二のヘテロシクリル基、ならびにヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、１個、または３個の置換基で必要に応じて置換される。
用語「ヘテロシクリルアルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、または３個のヘテロシクリル基で置換されている、アルケニル基をいう。
用語「ヘテロシクリルアルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にアルコキシ基を介して結合している、ヘテロシクリル基をいう。
用語「ヘテロシクリルアルコキシカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボニル部分を介して結合している、ヘテロシクリルアルコキシ基をいう。
用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、または３個のヘテロシクリル基で置換されている、アルキル基をいう。ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は、さらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハ
ロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRcRdから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており、ここでアリールはさらに、アルコキシ、アルキル、非置換アリール、非置換アリールアルコキシ、非置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRXRYから独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換される。
用語「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボニル部分を介して結合している、ヘテロシクリルアルキル基をいう。
用語「ヘテロシクリルカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボニル部分を介して結合している、ヘテロシクリル基をいう。
用語「ヘテロシクリルオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に酸素原子を介して結合している、ヘテロシクリル基をいう。
用語「ヘテロシクリルオキシアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、または３個のヘテロシクリルオキシ基で置換されている、アルキル基をいう。
用語「ヘテロシクリルオキシカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボニル部分を介して結合している、ヘテロシクリルオキシ基をいう。
用語「ヒドロキシ」とは、本明細書中で使用される場合、-OHをいう。
用語「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、または３個のヒドロキシ基で置換されている、アルキル基をいう。
用語「ヒドロキシアルキルカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボニル部分を介して結合している、ヒドロキシアルキル基をいう。
用語「ニトロ」とは、本明細書中で使用される場合、-NO2をいう。
用語「-NRaRb」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に窒素原子を介して結合している、RaおよびRbの２個の基をいう。RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択される。
用語「(NRaRb)アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、または３
個の-NRaRb基で置換されている、アルキル基をいう。
用語「(NRaRb)カルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボ
ニル部分を介して結合している、-NRaRb基をいう。
用語「-NRcRd」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に窒素原子を介して結合している、RcおよびRdの２個の基をいう。RcおよびRdは独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキ
ル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、および-C(NCN)NRXRYから選択され、ここでR’は、アルキルおよび非置換フェニルから
選択され、そしてアリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１個の-NReRf基で必要に応じてさらに置換されており;そしてアリール、ならびにアリールアルコキシカルボ
ニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアリールスルホニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、およびヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、１個、または３個の置換基で必要に応じて置換される。
用語「(NRcRd)アルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、または
３個の-NRcRd基で置換されている、アルケニル基をいう。
用語「(NRcRd)アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、または３
個の-NRcRd基で置換されている、アルキル基をいう。(NRcRd)アルキルのアルキル部分は
さらに、アルコキシ、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルファニル、アリールアルコキシアルキルカルボニル、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、および(NReRf)カルボニルから選択される１個
または２個のさらなる基で必要に応じて置換されており;ここでこのヘテロシクリルはさ
らに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で必要に応じて置換される。
用語「(NRcRd)カルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボ
ニル部分を介して結合している、-NRcRd基をいう。
用語「-NReRf」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に窒素原子を介して結合している、ReおよびRfの２個の基をいう。ReおよびRfは独立して、水素、アルキル、非置換アリール、非置換アリールアルキル、非置換シクロアルキル、非置換(シクロアルキ
ル)アルキル、非置換ヘテロシクリル、非置換ヘテロシクリルアルキル、-(NRXRY)アルキ
ル、および-(NRXRY)カルボニルから選択される。
用語「(NReRf)アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、または３
個の-NReRf基で置換されている、アルキル基をいう。
用語「(NReRf)アルキルカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分
にカルボニル部分を介して結合している、(NReRf)アルキル基をいう。
用語「(NReRf)カルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボ
ニル部分を介して結合している、-NReRf基をいう。
用語「(NReRf)スルホニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にスルホ
ニル基を介して結合している、-NReRf基をいう。
用語「-NRXRY」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に窒素原子を介して結合している、RXおよびRYの２個の基をいう。RXおよびRYは独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、非置換アリール、非置換アリールアルコキシ
カルボニル、非置換アリールアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、および(NRX’RY’)カルボニルから選択され、ここでRX’およびRY’は独立して、水素お
よびアルキルから選択される。
用語「(NRXRY)アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、または３
個の-NRXRY基で置換されている、アルキル基をいう。
用語「オキソ」とは、本明細書中で使用される場合、=Oをいう。
用語「スルホニル」とは、本明細書中で使用される場合、-SO2-をいう。
用語「トリアルキルシリル」とは、本明細書中で使用される場合、-SiR3をいい、ここ
でRはアルキルである。これらのR基は、同じであっても異なっていてもよい。
用語「トリアルキルシリルアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、または３個のトリアルキルシリル基で置換されている、アルキル基をいう。
用語「トリアルキルシリルアルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に酸素原子を介して結合している、トリアルキルシリルアルキル基をいう。
用語「トリアルキルシリルアルコキシアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個、２個、または３個のトリアルキルシリルアルコキシ基で置換されている、アルキル基をいう。
（プロドラッグ）
用語「プロドラッグ」とは、本明細書中で使用される場合、生物学的系に投与されると、HCV活性を阻害する本発明の化合物(「活性阻害性化合物」)を生成する、任意の化合物
をいう。この化合物は、(i)自発的化学反応(ii)酵素により触媒される化学反応(iii)光分解、および／または(iv)代謝による化学反応の結果として、プロドラッグから形成され得る。
「プロドラッグ部分」とは、代謝中にか、全身でか、細胞内でか、加水分解によってか、酵素切断によってか、または他の何らかのプロセスによって、活性阻害性化合物から分離する、不安定な官能基をいう(Bundgaard,Hans,「Design and Application of Prodrugs」A Textbook of Drug Design and Development(1991),P.Krogsgaard-Larsen
およびH.Bundgaard編,Harwood Academic Publishers,pp.113-191)。本発明のプロドラ
ッグ化合物との酵素により活性化される機構が可能な酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファーゼ（phosphase）が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬物の送達、バ
イオアベイラビリティおよび効力を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を増強するように働き得る。プロドラッグ部分は、活性な代謝産物または薬物自体を含み得る。
例示的なプロドラッグ部分としては、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−CH2OC(=O)R99およびアシルオキシメチルカーボネート−CH2OC(=O)OR99が挙
げられ、ここでR99は、C1〜C6アルキル、C1〜C6置換アルキル、C6〜C20アリールまたはC6〜C20置換アリールである。アシルオキシアルキルエステルは、最初、カルボン酸につい
てのプロドラッグストラテジーとして使用され、次いで、ホスフェートおよびホスホネートに応用された（Farquharら(1983)J.Pharm.Sci.72:324;また、米国特許第4816570号、同第4968788号、同第5663159号および同第5792756号により）。引き続いて、アシルオキシ
アルキルエステルは、ホスホン酸を細胞膜を横切って送達し、そして経口バイオアベイラ
ビリティを増強するために、使用された。アシルオキシアルキルエステルに近い改変物である、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル(カーボネート)もまた、本発明の組み合わせの化合物におけるプロドラッグとして、経口バイオアベイラビリティを増強し得る。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ(POM)（−CH2OC(=O)C(CH3)3）である。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、
ピバロイルオキシメチルカーボネート(POC)（−CH2OC(=O)OC(CH3)3）である。
リン基のアリールエステル（特に、フェニルエステル）は、経口バイオアベイラビリティを増強することが報告されている(De Lombaertら(1994)J.Med.Chem.37:498)。ホスフ
ェートに対するオルト位にカルボン酸エステルを含むフェニルエステルもまた、報告されている(KhamneiおよびTorrence,(1996)J.Med.Chem.39:4109-4115)。ベンジルエステルは
、親ホスホン酸を生成することが報告されている。いくつかの場合において、オルト位またはパラ位の置換基は、加水分解を加速し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジルアナログは、酵素（例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど）の作用によって、フェノール化合物を生成し得、これは次に、ベンジルのC−O結合において切断を起こして、リン酸およびキノンメチド中間体を生成する。このクラスのプロドラッグの例は、Mitchellら(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 2345;Glazier WO91/19721により記載されている。ベンジルのメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を
含む、なお他のベンジルプロドラッグが記載されている(Glazier WO91/19721)。チオ含
有プロドラッグは、ホスホネート薬物の細胞内送達のために有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含み、このエチルチオ基において、チオール基は、アシル基でエステル化されているか、または別のチオール基と化合してジスルフィドを形成している。このジスルフィドの脱エステルまたは還元は、遊離チオ中間体を生成し、このチオ中間体は引き続いて、分解して、リン酸およびエピスルフィドになる(Puechら(1993)Antiviral Res.,22:155-174;Benzariaら(1996)J.Med.Chem.39:4958)。
（保護基）
本発明の文脈において、保護基は、プロドラッグ部分および化学的保護基を包含する。
「保護基」とは、官能基の特性、または化合物全体の特性をマスクまたは変更する、化合物の部分をいう。化学的保護基および保護／脱保護のストラテジーは、当該分野において周知である。例えば、Protective Groups in Organic Chemistry,Theodora W.Greene,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991を参照のこと。保護基はしばしば、特定の官能基の反応性をマスクして、所望の化学反応の効率を補助するため（例えば、化学結合を順番に、計画された様式で形成および破壊するため）に、利用される。化合物の官能基の保護は、保護される官能基の反応性以外に、他の物理特性（例えば、極性、親油性(
疎水性)、および一般的な分析道具により測定され得る他の特性）を変化させる。化学的
に保護された中間体は、単独で生物学的に活性であっても不活性であってもよい。
保護された化合物はまた、インビトロおよびインビボで、変化したかまたはある場合には最適化された特性（例えば、細胞膜の通過、および酵素分解または金属イオン封鎖に対する抵抗性）を示し得る。この役割において、意図される治療効果を有する保護された化合物は、プロドラッグと称され得る。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに転換し、これによってこのプロドラッグのインビボでの転換の際に、この親薬物が放出されることである。活性プロドラッグは、親薬物より効果的に吸収され得るので、プロドラッグは、インビボで親薬物より高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の例においてはインビトロで、またはプロドラッグの場合においてはインビボでの、いずれかで除去される。化学中間体の場合、脱保護後に得られるプロドラッグ（例えば、アルコール）が生理学的に受容可能であることは、特に重要ではないが、一般に、プロドラッグが薬理学的に無害であれば、より望ましい。
保護基は、利用可能であり、一般的に公知であり、一般的に使用されており、そして合成手順（すなわち、本発明の化合物を調製するための経路または方法）の間に、保護された基との副反応を防止するために、必要に応じて使用される。大部分は、どの基を保護するか、いつ保護するか、および化学的保護基「PG」の性質に関する決定は、保護されるべき反応の化学(例えば、酸性であるか、塩基性であるか、酸化性であるか、還元性である
か、他の条件であるか)、および意図される合成の方向に依存する。化合物が複数のPGで
置換される場合、これらのPGは、必ずしも同じである必要はなく、そして一般には同じではない。一般に、PGは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオ基、またはアミノ基を保護などの官能基し、これによって、副反応を防止するため、または合成効率を他の方法で改善するために、使用される。遊離脱保護基を得るための脱保護の順序は、意図される合成の方向および遭遇する反応条件に依存し、そして技術者により決定されるような任意の順序で行われ得る。
本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、-OH基(ヒドロキシルであれ、カルボン酸であれ、ホスホン酸であれ、他の官能基であれ)のための保護基としては、
「エステル基またはエステル形成基」が挙げられる。エステル基またはエステル形成基は、本明細書中に記載される合成スキームにおいて、化学的保護基として機能し得る。しかし、いくつかのヒドロキシル保護基およびチオ保護基は、当業者により理解されるように、エステル基でもエステル形成基でもなく、そして以下で議論されるアミドと一緒に含まれる。
非常に多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基、ならびに対応する化学切断反応は、Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W.Greene(John Wiley &
Sons,Inc.,New York,1991,ISBN 0-471-62301-6)(「Greene」)に記載されている。Kocienski,Philip J.;Protecting Groups(Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York,1994)（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）もまた参照のこと。特
に、第1章,Protecting Groups:An Overview,1-20頁,第2章,Hydroxyl Protecting Groups,21-94頁,第3章,Diol Protecting Groups,95-117頁,第4章,Carboxyl Protecting Groups,118-154頁,第5章,Carbonyl Protecting Groups,155-184頁。カルボン酸、ホス
ホン酸、ホスホネート、スルホン酸のための保護基、および酸のための他の保護基については、以下に記載されるように、Greeneを参照のこと。
例としてであって限定ではなく、R1、R3、RA1、RA3、およびXAは、特定の実施形態において、反復的な置換基である。代表的に、これらの各々は、所定の実施形態において、独立して、20回、19回、18回、17回、16回、15回、14回、13回、12回、11回、10回、9回、8回、7回、6回、5回、4回、3回、2回、1回、または0回存在し得る。より代表的には、これらの各々は、所定の実施形態において、独立して、12回以下存在し得る。本明細書中に記載される化合物が、１個より多くの同じ表現をされた基（例えば、「R1」または「R3」で置換される場合は常に、これらの基は同じであっても異なっていてもよいこと、すなわち、各基は独立して選択されることが、理解される。波線は、隣接する基、部分、または原子への、共有結合の付着の部位を示す。
本発明の１つの実施形態において、化合物は、単離および精製された形態である。一般に、用語「単離および精製された」とは、その化合物が、生物学的材料(例えば、血液、
組織、細胞など)を実質的に含まないことを意味する。本発明の１つの特定の実施形態に
おいて、この用語は、本発明の化合物または結合体が、少なくとも約50重量%、生物学的
材料を含まないことを意味し;別の具体的な実施形態において、この用語は、本発明の化
合物または結合体が、少なくとも約75重量%、生物学的材料を含まないことを意味し;別の具体的な実施形態において、この用語は、本発明の化合物または結合体が、少なくとも約
90重量%、生物学的材料を含まないことを意味し;別の具体的な実施形態において、この用語は、本発明の化合物または結合体が、少なくとも約98重量%、生物学的材料を含まない
ことを意味し;そして別の実施形態において、この用語は、本発明の化合物または結合体
が、少なくとも約99重量%、生物学的材料を含まないことを意味する。別の特定の実施形
態において、本発明は、合成により(例えば、エキソビボで)調製された、本発明の化合物または結合体を提供する。
（立体異性体）
本発明の化合物は、キラル中心（例えば、キラル炭素原子またはキラルリン原子）を有し得る。従って、本発明の化合物は、全ての立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含む）のラセミ混合物を包含する。さらに、本発明の化合物は、任意の、または全ての不斉キラル原子における、富化または分割された光学異性体を包含する。換言すれば、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物とジアステレオマー混合物との両方、および単離または合成された個々の光学異性体（実質的に、それらのエナンチオマーパートナーまたはジアステレオマーパートナーを含まない）は全て、本発明の範囲内である。これらのラセミ混合物は、周知の技術（例えば、光学的に活性な付加物（例えば、酸または塩基）と形成されたジアステレオマー塩の分離、引き続いて転換して光学的に活性な物質に戻すこと）によって、それらの個々の、実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。ほとんどの例において、所望の光学異性体は、立体特異的反応によって、所望の出発物質の適切な立体異性体で開始して、合成される。
本発明の化合物また、特定の場合において、互変異性体として存在し得る。１つの非局在化共鳴構造のみが描写され得るが、全てのこのような形態は、本発明の範囲内であることが想定される。例えば、エン-アミン互変異性が、プリン系、ピリミジン系、イミダゾ
ール系、グアニジン系、アミジン系、およびテトラゾール系について存在し得、そしてこれらの全ての可能な互変異性形態は、本発明の範囲内である。
（塩および水和物）
本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩の例としては、適切な塩基（例えば、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびNX4 +(ここでXはC1〜C4アルキルである)）から誘導された塩が挙げられる。水素原
子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩としては、有機カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）;有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸）;ならびに無機酸（例え
ば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に受容可能な塩としては、適切な陽イオン（例えば、Na+およびNX4 +(ここでXは独立して、HまたはC1〜C4アルキル基から選択される)）と組み合わせた、この化合物
の陰イオンが挙げられる。
治療用途のために、本発明の化合物の活性成分の塩は、代表的に、生理学的に受容可能である。すなわち、これらの塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導された塩である。しかし、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製において、用途を見出し得る。生理学的に受容可能な塩または塩基から誘導されたのであってもそうでなくても、全ての塩が、本発明の範囲内である。
金属塩は、代表的に、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることによって、調製される。この方法で調製される金属塩の例は、Li+、Na+、およびK+を含む塩である。溶解
度が低い金属塩は、適切な金属化合物の添加によって、溶解度が高い塩の溶液から沈殿し得る。
さらに、塩は、特定の有機酸および無機酸（例えば、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4または有機スルホン酸）を、塩基中心（代表的にはアミン）または酸性基に酸付加させることによって、形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本発明の化合物を、その非イオン化形態で、および双性イオン形態で、および化学量論的量の水との水和物としての組み合わせで、含有することが理解されるべきである。
親化合物と１種以上のアミノ酸との塩もまた、本発明の範囲内に含まれる。天然アミノ酸または合成アミノ酸の任意のものが適切であり、特に、タンパク質成分として見出される天然に存在するアミノ酸が適切であるが、このアミノ酸は代表的に、塩基性の基または酸性の基を含む側鎖を有するもの（例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸）、あるいは中性の基を含む側鎖を有するもの（例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシン、またはロイシン）である。
（HCVの阻害の方法）
本発明の別の局面は、HCVの活性を阻害する方法に関し、この方法は、HCVを含有すると疑わされるサンプルを、本発明の化合物または組成物で処理する工程を包含する。
本発明の化合物は、HCVのインヒビターとして働き得るか、このようなインヒビターの
ための中間体として働き得るか、または以下に記載されるような他の有用性を有し得る。これらのインヒビターは、一般に、肝臓の表面または腔内の位置に結合する。肝臓において結合する化合物は、様々な程度の可逆性で結合し得る。実質的に不可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法において使用するために理想的な候補である。一旦、標識されると、これらの実質的に不可逆的に結合する化合物は、HCVの検出のためのプローブとし
て有用である。従って、本発明は、HCVを含有すると疑われるサンプルにおいて、NS3を検出する方法に関し、この方法は、HCVを含有すると疑われるサンプルを、標識に結合した
本発明の化合物を含有する組成物で処理する工程;およびこの標識の活性に対するこのサ
ンプルの効果を観察する工程を包含する。適切な標識は、診断の分野において周知であり、そして安定なフリーラジカル、発蛍光団、放射性同位体、酵素、化学発光基およびクロモゲンが挙げられる。本明細書中の化合物は、ヒドロキシルまたはアミノなどの官能基を使用して、従来の様式で標識される。１つの実施形態において、本発明は、１つ以上の検出可能な標識を含むか、または１つ以上の検出可能な標識に結合もしくは連結している、式(I)の化合物を提供する。本発明の文脈内で、HCVを含有すると疑われるサンプルは、天然材料または人工材料（例えば、生存生物;組織または細胞の培養物;生物学的材料サンプルなどの生物学的サンプル(血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、痰、唾液、および組織サ
ンプルなど);実験室サンプル;食品、水、または空気のサンプル;ならびに副生成物サンプル（例えば、細胞の抽出物、特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞）など）を含む。代表的に、このサンプルは、HCVを含有すると疑われる。サンプルは、任意の媒質
（水および有機溶媒／水混合物が挙げられる）に含まれ得る。サンプルとしては、生存生物（例えば、ヒト）、および人工材料（例えば、細胞培養物）が挙げられる。
本発明の処理する工程は、本発明の化合物をサンプルに添加する工程を包含するか、または組成物の前駆体をサンプルに添加する工程を包含する。この添加する工程は、上記のような任意の投与方法を包含する。
所望であれば、化合物の添加後のHCVの活性が、任意の方法（HCV活性を検出する直接的方法および間接的方法が挙げられる）によって、観察され得る。HCV活性を検出する定量
的方法、定性的方法、および半定量的方法が、全て想定される。代表的に、上記スクリー
ニング方法のうちの１つが適用されるが、他の任意の方法（例えば、生存生物の生理学的特性の観察）もまた適用可能である。
多くの生物は、HCVを含む。本発明の化合物は、動物またはヒトにおける、HCV活性化に関連する状態の処置または予防において有用である。
しかし、HCV活性を阻害し得る化合物をスクリーニングする際に、酵素アッセイの結果
が細胞培養アッセイと常には相関しないかもしれないことを覚えておくべきである。従って、代表的に、細胞ベースのアッセイが主要なスクリーニング道具であるべきである。
（薬学的処方物）
本発明の化合物は、従来のキャリアおよび賦形剤（これらは、通常の実施に従って選択される）と処方される。錠剤は、賦形剤、滑り剤、充填剤、および結合剤などを含有する。水性処方物は、滅菌形態で調製され、そして経口投与以外による送達が意図される場合、一般に、等張性である。全ての処方物は、必要に応じて、Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)に記載されるもののような賦形剤を含有する。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート剤（例えば、EDTA）、炭水化物（例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース）、およびステアリン酸などが挙げられる。処方物のpHは、約3〜約11であるが、通常は約7〜10である。
活性成分が単独で投与されることが可能であるが、これらの活性成分を薬学的処方物として提供することが好ましくあり得る。本発明の処方物（獣医学用とヒトでの使用のためとの両方）は、上に規定されるような少なくとも１種の活性成分を、そのための１種以上の受容可能なキャリア、および必要に応じて他の治療成分と一緒に、含有する。このキャリア（単数または複数）は、この処方物の他の成分と適合性であるという意味、およびそのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で、「受容可能」でなければならない。
これらの処方物としては、上記投与経路に適したものが挙げられる。これらの処方物は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬局の分野において周知である方法のうちのいずれかによって、調製され得る。技術および処方物は、一般に、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)に見出される。このような方
法は、活性成分を、１つ以上の付属成分を構成するキャリアと合わせる工程を包含する。一般に、これらの処方物は、この活性成分を、液体キャリアまたは微細に分割した固体キャリア、あるいはこれらの両方と、均質に緊密に合わせ、次いで必要であれば、製品を形成することによって、調製される。
経口投与に適した本発明の処方物は、各々が所定の量の活性成分を含有する不連続な単位（例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤）として;粉末または顆粒として;水性液体中または非水性液体中の溶液または懸濁物として;あるいは水中油型液体エマルジョンま
たは油中水型液体エマルジョンとして、提供され得る。この活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして、投与され得る。
錠剤は、必要に応じて１種以上の付属成分と一緒に、圧縮または成型によって作製される。圧縮された錠剤は、適切な機械で、自由に流動する形態（例えば、粉末または顆粒）の活性成分を、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合して、圧縮することにより調製され得る。成型された錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で水分を与えられた、粉末化された活性成分の混合物を成型することにより作製され得る。これらの錠剤は、必要に応じてコーティングされ得、または割り線
を入れられ得、そして必要に応じて、活性成分の遅延放出または制御放出を提供するように処方される。
眼または他の外部組織（例えば、口および皮膚）への投与のためには、これらの処方物は、好ましくは、例えば0.075% w/w〜20% w/wの量の活性成分（単数または複数）(0.1%
w/wの増分で0.1%〜20%の範囲、例えば、0.6% w/w、0.7% w/wなどの活性成分が挙げられる)、好ましくは0.2% w/w〜15% w/w、そして最も好ましくは0.5% w/w〜10% w/wの
量の活性成分を含有する、局所軟膏剤またはクリームとして塗布される。軟膏剤として処方される場合、その活性成分は、パラフィン系または水混和性のいずれかの、軟膏剤基剤と一緒に使用され得る。あるいは、その活性成分は、水中油型クリーム基剤と一緒に、クリームに処方され得る。
所望であれば、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも30% w/wの多価アルコール（すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコールであり、例えば、プロピレングリコール、1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール(PEG 400が挙げられる)、ならびにこれらの混合物）を含有し得る。局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の罹患領域を通しての活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含有し得る。このような皮膚浸透増強剤としては、ジメチルスルホキシドおよび関連するアナログが挙げられる。
本発明のエマルジョンの油性層は、公知の成分から公知の様式で構築され得る。この層は、乳化剤（emulsifier）(乳化剤（emulgent）としても公知)しか含まないかもしれないが、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪と油との両方との混合物を含有する。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として働く親油性乳化剤と一緒に含有される。油と脂肪との両方を含有することもまた好ましい。乳化剤は、安定剤と一緒にか、または乳化剤なしで、いわゆる乳化蝋を作製し、この蝋は、油および脂肪と一緒になって、いわゆる乳化軟膏剤基剤を作製し、この乳化軟膏剤基剤は、クリーム処方物の油性分散相を形成する。
本発明の処方物において使用するために適切な乳化剤およびエマルジョン安定剤としては、Tween（登録商標）60、Span（登録商標）80、セトステアリルアルコール、ベンジル
アルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
処方物のために適切な油または脂肪の選択は、所望の化粧目的を達成することに基づく。クリームは、好ましくは、油っぽくなく、染色性ではなく、そして洗浄可能な製品であるべきであり、適切な粘ちゅう度を有して、チューブまたは他の容器からの溶出を回避するべきである。直鎖または分枝鎖の、一塩基性または二塩基性のアルキルエステル（例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、またはCrodamol CAPと
して公知である分枝鎖エステルのブレンド）が使用され得、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に依存して、単独で使用されても組み合わせで使用されてもよい。あるいは、高融点の脂質（例えば、白色ワセリンおよび／または流動パラフィン）あるいは他の鉱油が使用される。
本発明による薬学的処方物は、１種以上の本発明の化合物を、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤、および必要に応じて、他の治療剤と一緒に含有する。活性成分を含有する薬学的処方物は、意図される投与方法のために適切な任意の形態であり得る。例えば、経口使用のために使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または
油の懸濁物、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、硬カプセルまたは軟カプセル、シロップまたはエリキシル剤が、調製され得る。経口使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造のための当該分野において公知である任意の方法に従って調製され得、そしてこのような組成物は、１種以上の剤（甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および防腐剤）を、味の良い調製物を提供する目的で含有し得る。活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合物として含有する錠剤が、受容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）;顆粒化剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン
、またはアルギン酸）;結合剤（例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、
ゼラチンまたはアカシア）;ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸または滑石）であり得る。錠剤は、コーティングされていても、公知の技術（マイクロカプセル化）によりコーティングされていてもよく、このコーティングは、胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させ、これによって、長期間にわたる持続作用を提供する。例えば、時間遅延材料（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）が、単独でかまたは蝋と一緒に、使用され得る。
経口使用のための処方物はまた、硬ゼラチンカプセル（ここで活性成分は、不活性固体希釈剤（例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリン）と混合されている）あるいは軟ゼラチンカプセル（ここで活性成分は、水または油媒質（例えば、落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油）と混合されている）として提供され得る。
本発明の水性懸濁物は、活性物質を、水性懸濁物の製造のために適切な賦形剤との混合物として含有する。このような賦形剤としては、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム）、ならびに分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオ
キシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導され
た部分エステルとの縮合生成物(例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン)）が挙げられる。水性懸濁物はまた、１種以上の防腐剤（例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピル）、１種以上の着色剤１種以上の矯味矯臭剤および１種以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有し得る。
油懸濁物は、活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）、または鉱油（例えば、流動パラフィン）に懸濁させることによって、処方され得る。これらの経口懸濁物は、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味剤（例えば、上に記載されたもの）および矯味矯臭剤が、味の良い調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により提供され得る。
水の添加による水性懸濁物の調製のために適切な、本発明の分散可能な粉末および顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１種以上の防腐剤との混合物として提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上に開示されたものにより例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤）もまた存在し得る。
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型のエマルジョンの形態であり得る。油性相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）、ある
いはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然に存在するガム（例えば、アカシアガムおよびトラガカントガム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されたエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。これらのエマルジョンはまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含有し得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて処方され得る。このような処方物はまた、粘滑剤、防腐剤、矯味矯臭剤または着色剤を含有し得る。
本発明の薬学的組成物は、滅菌注射可能調製物（例えば、滅菌注射可能な水性懸濁物または油性懸濁物）の形態であり得る。この懸濁物は、公知の技術に従って、上に記載された適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁物（例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液）であっても、凍結乾燥された粉末として調製されてもよい。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでも、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌硬化油が、好都合に、溶媒または懸濁媒質として使用され得る。この目的で、任意のブランドの硬化油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる）が使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が同様に、注射可能物の調製において使用され得る。
単一の剤形を製造するためにキャリア材料と合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与方法に依存して変わる。例えば、ヒトへの経口投与が意図された時限放出処方物は、約1mg〜1000mgの活性物質を、適切な簡便な量のキャリア材料（これ
は、組成物全体の約5%〜約95%(重量:重量)で変わり得る）と配合して含有し得る。この薬学的組成物は、容易に測定可能な投与量を提供するために調製され得る。例えば、静脈内注入を意図される水溶液は、約30mL/時間の速度での適切な体積の注入が行われ得るよう
に、１ミリリットルの溶液あたり約3μg〜500μgの活性成分を含有し得る。
眼への投与に適した処方物としては、点眼剤が挙げられ、ここで活性成分は、適切なキャリア（特に、この活性成分のための水性溶媒）中に溶解または懸濁している。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中に、0.5% w/w〜20% w/w、有利には0.5% w/w10% w/w、特に、約1.5% w/wの濃度で存在する。
口内への局所投与のために適した処方物としては、活性成分を矯味矯臭基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に含有するロゼンジ剤;活性成分を不活
性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に含有する錠剤（pastille）;ならびに活性成分を適切な液体キャリア中に含有するうがい薬
が挙げられる。
直腸投与のための処方物は、適切な基剤（例えば、カカオ脂またはサリチレートを含む）を用いて、坐剤として提供され得る。
肺内投与または鼻腔投与に適した処方物は、例えば、０．１ミクロン〜５００ミクロン（例えば０．５ミクロン、１ミクロン、３０ミクロン、３５ミクロンなどの増分の、０．１ミクロン〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを含む）の範囲の粒子サイズを有し、この処方物は、鼻通路を通しての迅速な吸入により投与されるか、または肺胞嚢に達するように口を通しての吸入により投与される。適切な処方物としては、活性成分の水溶液または油溶液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥粉末での投与に適した処方物は、従来の方法に従って調製され得、そして他の治療剤（例えば、本明細書中に記載されるようなHCV
活性に関連する状態の処置または予防において現在まで使用されている化合物）と一緒に送達され得る。
膣投与に適した処方物は、活性成分に加えて、適切であることが当該分野において公知であるようなキャリアを含有する、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として提供され得る。
非経口投与に適した処方物としては、水性または非水性の滅菌注射溶液（酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、およびこの処方物を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有し得る）；ならびに水性および非水性の滅菌懸濁物（懸濁化剤および増粘剤を含有し得る）が挙げられる。
これらの処方物は、単位用量容器または多用量容器（例えば、密封されたアンプルおよびバイアル）中に提供され、そしてフリーズドライ（凍結乾燥）された条件で貯蔵され得、使用の直前に滅菌液体キャリア（例えば、注射用水）の添加のみを必要とする。即時注射の溶液および懸濁物は、先に記載された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位投薬処方物は、本明細書中で上に記載されたような毎日の用量または毎日の単位部分用量、あるいはこれらの適切な一部の活性成分を含有する処方物である。
上に具体的に記載された成分に加えて、本発明の処方物は、問題の処方物の型を考慮して、当該分野において慣習的である他の薬剤を含有し得ることが理解されるべきである。例えば、経口投与に適した処方物は、矯味矯臭剤を含有し得る。
本発明は、上で定義されたような少なくとも１種の活性成分をそのための獣医学用キャリアと一緒に含有する、獣医学用組成物をさらに提供する。
獣医学用キャリアとは、組成物を投与する目的のために有用な物質であり、そしてその他の点では不活性または獣医学分野において受容可能であり、そして活性成分と適合性である、固体物質、液体物質または気体物質であり得る。これらの獣医学用組成物は、経口投与され得るか、非経口投与され得るか、または他の任意の所望の経路により投与され得る。
本発明の化合物はまた、活性成分の制御放出を提供して、より少ない頻度の投薬を可能にするか、または活性成分の薬物速度論もしくは毒性プロフィールを改善するように処方され得る。従って、本発明はまた、徐放または制御放出のために処方された、本発明の１種以上の化合物を含有する組成物を提供する。
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置される状態の性質、毒性、その化合物が予防的に（より低い用量で）使用されるのか否か、送達方法、および薬学的処方物に依存し、そして臨床医によって、従来の用量増大研究を使用して決定される。
（投与経路）
１種以上の本発明の化合物(本明細書中で活性成分と称される)は、処置されるべき状態のために適切な任意の経路によって、投与される。適切な経路としては、経口経路、直腸経路、経鼻経路、局所経路(頬投与および舌下投与が挙げられる)、膣投与ならびに非経口経路(皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路、皮内経路、鞘内経路および硬膜外経路が挙げ
られる)などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって変わ
り得ることが理解される。本発明の化合物の利点は、経口で生体利用可能であり、そして経口投与され得ることである。
（HCV併用療法）
別の実施形態において、適切な組み合わせの非限定的な例としては、本発明の１種以上の化合物と、１種以上のインターフェロン、リバビリンまたはそのアナログ、HCV NS3プロテアーゼインヒビター、α-グルコシダーゼ1インヒビター、ヘパトプロテクタント（hepatoprotectant）、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターまたはヌクレオ
チドインヒビター、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、HCV NS5Aインヒビター、TLR-7アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、HCV IRESインヒビター、薬物速度論増強剤、およびHCVを処置するための他の薬物との組み合わせが挙げられる。
より具体的には、本発明の１種以上の化合物は、以下からなる群より選択される１種以上の化合物と併用され得る：
1)インターフェロン（例えば、ＰＥＧ化rIFN-α2b(PEG-イントロン)、ＰＥＧ化rIFN-α2a(ペガシス)、rIFN-α2b(イントロンA)、rIFN-α2a(ロフェロン-A)、インターフェロン
α(MOR-22、OPC-18、アルファフェロン（Alfaferone）、アルファナチベ（Alfanative）
、マルチフェロン（Multiferon）、スバリン（subalin）)、インターフェロンアルファコン-1(インフェルゲン（Infergen）)、インターフェロンα-n1(ウェルフェロン（Wellferon）)、インターフェロンα-n3(アルフェロン（Alferon）)、インターフェロン-β(アボネックス（Avonex）、DL-8234)、インターフェロン-ω(ωDUROS、バイオメド（Biomed）510)、アルブインターフェロン（albinterferon）α-2b(アルブフェロン（Albuferon）)、IFNα-2bXL、BLX-883(ロクテロン（Locteron）)、DA-3021、グリコシル化インターフェロンα-2b(AVI-005)、PEG-インフェルゲン、PEG化インターフェロンλ-1(PEG化IL-29)、およ
びベロロフォン（belerofon））、
2)リバビリンおよびそのアナログ（例えば、リバビリン(レベトール、コペガス)、およびタリバビリン（taribavirin）(ビラミジン)）、
3)HCV NS3プロテアーゼインヒビター（例えば、ボセプレビル（boceprevir）(SCH-503034、SCH-7)、テラプレビル（telaprevir）(VX-950)、TMC435350、BI-1335、BI-1230、MK-7009、VBY-376、VX-500、GS-9256、GS-9451、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、およびITMN-191）、
4)α-グルコシダーゼ1インヒビター（例えば、セルゴシビル（celgosivir）(MX-3253)
、ミグリトール、およびUT-231B）、
5)ヘパトプロテクタント（例えば、エメリカサン（emericasan）(IDN-6556)、ME-3738
、GS-9450(LB-84451)、シリビリン（silibilin）、およびMitoQ）、
6)HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターまたはヌクレオチドインヒビタ
ー（例えば、R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、BCX-4678、バロピシタビン（valopicitabine）(NM-283)、およびMK-0608）、
7)HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター（例えば、PF-868554、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、GS-9190、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(ネスブビル（nesbuvir）)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125、およびGS-9190）、
8)HCV NS5Aインヒビター（例えば、AZD-2836(A-831)、BMS-790052、およびA-689）、
9)TLR-7アゴニスト（例えば、イミキモッド、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848(DSP-3025)、およびSM-360320）、
10)シクロフィリンインヒビター（例えば、DEBIO-025、SCY-635、およびNIM811）、
11)HCV IRESインヒビター（例えば、MCI-067）、
12)薬物速度論増強剤（例えば、BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350
、GS-9585、およびロキシスロマイシン（roxythromycin））、
13)HCVを処置するための他の薬物（例えば、サイモシンα1(ザダキシン（Zadaxin）)、ニタゾキサニド(アリネア（Alinea）、NTZ)、BIVN-401(ビロスタット（virostat）)、PYN-17(アルチレックス（altirex）)、KPE02003002、アクチロン（actilon）(CPG-10101)、GS-9525、KRN-7000、シバシル（civacir）、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX28
65、TT-033i、ANA 971、NOV-205、タルバシン（tarvacin）、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、バビツキシマブ（Bavituximab）、MDX-1106(ONO-4538)、オグルファニド（Oglufanide）、およびVX-497(メリメポジブ（merimepodib）)。
なお別の実施形態において、本願は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを、少なくとも１種のさらなる治療剤ならびに薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて含有する、薬学的組成物を開示する。
本発明によれば、本発明の化合物と組み合わせて使用される治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用される場合に治療効果を有する任意の剤であり得る。例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用される治療剤は、インターフェロン、リバビリンアナログ、NS3プロテアーゼインヒビター、NS5bポリメラーゼインヒビター、α-グルコシダーゼ1イ
ンヒビター、ヘパトプロテクタント、HCVの非ヌクレオシドインヒビター、およびHCVを処置するための他の薬物であり得る。
別の実施形態において、本願は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを、少なくとも１種のさらなる治療剤ならびに薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて含有する薬学的組成物を提供し、このさらなる治療剤は、ＰＥＧ化rIFN-α2b、ＰＥＧ化rIFN-α2a、rIFN-α2b、IFNα-2bXL
、rIFN-α2a、コンセンサスIFNα、インフェルゲン、レビフ（rebif）、ロクテロン、AVI-005、PEG-インフェルゲン、ＰＥＧ化IFN-β、経口インターフェロンα、フエロン、レアフェロン（reaferon）、インターマックス（intermax）α、r-IFN-β、インフェルゲン+
アクチムン（actimmune）、IFN-ωとDUROS、アルブフェロン、レベトール、コペガス、レボビリン、VX-497、ビラミジン(タリバビリン)、A-831、A-689、NM-283、バロピシタビン、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB 1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433、XTL-2125、SCH-503034(SCH-7)、VX-950(テラプレビル（Telaprevir）)、ITMN-191、およびBILN-2065、MX-3253(セルゴシビル)、UT-231B、IDN-6556、ME 3738、MitoQ、およびLB-84451、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ-1,2,4-チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体、ザダキシン、ニタゾキサニド(アリネア)、BIVN-401(ビロスタット)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、バビツキシマブ、オ
グルファニド、PYN-17、KPE02003002、アクチロン(CPG-10101)、KRN-7000、シバシル、GI-5005、ANA-975(イサトリビン)、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、タルバシン、EHC-18、
およびNIM811からなる群より選択される。
なお別の実施形態において、本願は、
a)本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルを含有する、第一の薬学的組成物;ならびに
b)HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオシドインヒビター、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオシドインヒビター、逆トランスクリプター
のHIVヌクレオチドインヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、gp41インヒビター、CXCR4インヒビター、gp120インヒビター、CCR5インヒビター、インターフェロン、リバビリンアナログ、NS3プロテアーゼインヒビター、α-グルコシダーゼ1インヒビター、ヘパ
トプロテクタント、HCVの非ヌクレオシドインヒビター、およびHCVを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤を含有する、第二の薬学的組成物、
を含有する、組み合わせ薬学的剤を提供する。
式Iの化合物とさらなる活性治療剤との組み合わせは、HCVおよび他の状態（例えば、HI
V感染）に感染している患者を処置するように選択され得る。従って、式Iの化合物は、HIVを処置する際に有用な１種以上の化合物（例えば、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼHIVの非ヌクレオシドインヒビター、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオシドインヒビター、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオチドインヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、gp41インヒビター、CXCR4インヒビター、gp120インヒビター、CCR5インヒビター、インターフェロン、リバビリンアナログ、NS3プロテアーゼインヒ
ビター、NS5bポリメラーゼインヒビター、α-グルコシダーゼ1インヒビター、ヘパトプロテクタント、HCVの非ヌクレオシドインヒビター、およびHCVを処置するための他の薬物）と組み合わせられ得る。
より具体的には、本発明の１種以上の化合物は、1)HIVプロテアーゼインヒビター（例
えば、アンプレナビル（amprenavir）、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル（lopinavir）、リトナビル、ロピナビル+リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル（tipranavir）、ブレカナビル（brecanavir）、ダルナビル（darunavir）、TMC-126、TMC-114、モゼナビル（mozenavir）(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、AG1859、DG35、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、およびGW640385X
、DG17、PPL-100）、2)逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオシドインヒビター（例えば、カプラビリン（capravirine）、エミビリン（emivirine）、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノリドＡ（calanolide A）、エトラビリン（etravirine）、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、およびTMC-120、TMC-278(リルピビリ
ン（rilpivirine）)、エファビレンツ、BILR 355 BS、VRX 840773、UK-453,061、RDEA806）、3)逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオシドインヒビター（例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン（stavudine）、ザルシタビン、ラミブジ
ン、アバカビル、アムドキシビル（amdoxovir）、エルブシタビン（elvucitabine）、ア
ロブジン（alovudine）、MIV-210、ラシビル（racivir）(±-FTC)、D-d4FC、エムトリシ
タビン、ホスファジド、フォジブジンジドキシル（fozivudine tidoxil）、フォサルブ
ジンチドキシル（fosalvudine tidoxil）、アプリシチビン（apricitibine）(AVX754)、アムドキシビル、KP-1461、アバカビル+ラミブジン、アバカビル+ラミブジン+ジドブジン、ジドブジン+ラミブジン）、4)逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオチドインヒビター（例えば、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル+エムトリシタビン、フマル
酸テノホビルジソプロキシル+エムトリシタビン+エファビレンツ、およびアデホビル）、5)HIVインテグラーゼインヒビター（例えば、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコル
酸（chicoric acid）、チコル酸の誘導体、3,5-ジカフェオイルキニン酸、3,5-ジカフェオイルキニン酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン（tyrphostin）、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、S-1360、ジンテビル（zintevir）(AR-177)、L-870812、およびL-870810、MK-0518(ラルテグラビル（raltegravir）)、BMS-707035、MK-2048、BA-011、BMS-538158、GSK364735C）、6)gp41イ
ンヒビター（例えば、エンフビルチド（enfuvirtide）、シフビルチド（sifuvirtide）、FB006M、TRI-1144、SPC3、DES6、Locus gp41、CovX、およびREP 9）、7)CXCR4インヒビター（例えば、AMD-070）、8)侵入インヒビター（entry inhibitor）（例えば、SP01A、TNX-355）、9)gp120インヒビター（例えば、BMS-488043およびBlockAide/CR）、10)G6PD
オキシダーゼインヒビターおよびNADHオキシダーゼインヒビター（例えば、イムニチン（immunitin））、10)CCR5インヒビター（例えば、アプラビロク（aplaviroc）、ビクリビ
ロク（vicriviroc）、INCB9471、PRO-140、INCB15050、PF-232798、CCR5mAb004、および
マラビロク（maraviroc））、11)インターフェロン（例えば、ＰＥＧ化rIFN-α2b、ＰＥ
Ｇ化rIFN-α2a、rIFN-α2b、IFNα-2bXL、rIFN-α2a、コンセンサスIFNα、インフェルゲン、レビフ、ロクテロン、AVI-005、PEG-インフェルゲン、ＰＥＧ化IFN-β、経口インタ
ーフェロンα、フエロン、レアフェロン、インターマックスα、r-IFN-β、インフェルゲン+アクチムン、IFN-ωとDUROS、およびアルブフェロン）、12)リバビリンアナログ（例
えば、レベトール、コペガス、レボビリン、VX-497、およびビラミジン(タリバビリン)）、13)NS5インヒビター（例えば、A-831、A-689、およびBMS-790052）、14)NS5bポリメラ
ーゼインヒビター（例えば、NM-283、バロピシタビン、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB 1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433、およびXTL-2125）、15)NS3プロテアーゼインヒビター（例えば、SCH-503034(SCH-7)、VX-950(テラプレビル)、ITMN-191、およびBILN-2065）、16)α-グルコシダーゼ1インヒビター（例えば
、MX-3253(セルゴシビル)およびUT-231B）、17)ヘパトプロテクタント（例えば、IDN-6556、ME 3738、MitoQ、およびLB-84451）、18)HCVの非ヌクレオシドインヒビター（例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ-1,2,4-チアジアジン誘導体、およびフェニルアラ
ニン誘導体）、19)C型肝炎を処置するための他の薬物（例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド(アリネア)、BIVN-401(ビロスタット)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065
、バビツキシマブ、オグルファニド、PYN-17、KPE02003002、アクチロン(CPG-10101)、KRN-7000、シバシル、GI-5005、ANA-975(イサトリビン)、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、
タルバシン、EHC-18、およびNIM811）、19)薬物速度論増強剤（例えば、BAS-100およびSPI452）、20)RNAse Hインヒビター（例えば、ODN-93およびODN-112）、21)他の抗HIV抗原（例えば、VGV-1、PA-457(ベビリマト（bevirimat）)、アンプリゲン（ampligen）、HRG214、サイトリン（cytolin）、ポリムン（polymun）、VGX-410、KD247、AMZ 0026、CYT 99007、A-221 HIV、BAY 50-4798、MDX010(イプリムマブ（iplimumab）)、PBS119、ALG889、およびPA-1050040からなる群より選択される１種以上の化合物と組み合わせられ得る。
（本発明の化合物の代謝産物）
本明細書中に記載される化合物のインビボ代謝産物もまた、本発明の範囲内に入る。このような産物は、投与される化合物の、特に酵素プロセスに起因する、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物に、この化合物の代謝産物を生じるために充分な時間にわたって接触させる工程を包含するプロセスによって、生成された化合物を包含する。このような生成物は、代表的に、放射線標識（例えば、Ｃ１４またはＨ３）された本発明の化合物を調製すること、この化合物を検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより多量）で、動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サル）またはヒトに非経口投与すること、代謝が起こるために充分な時間（代表的に、約３０秒〜３０時間）を与えること、およびその変換生成物を、尿、血液または他の生物学的サンプルから単離することによって、同定される。これらの生成物は、容易に単離される。なぜなら、これらの生成物は、標識されているからである（他の化合物は、代謝産物中に残っているエピトープに結合し得る抗体の使用によって、単離される）。代謝産物の構造は、従来の様式で（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって）決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知である従来の薬物代謝研究と同じ様式で行われる。変換生成物は、他の方法ではインビボに見出されない限り、単独ではHCV阻害活性を有さない場合でさえも、本発明の化合物の治療的用量についての診
断アッセイにおいて有用である。
代理の胃腸分泌における化合物の安定性を決定するための方法が、公知である。
（式(I)の化合物）
１つの実施形態において、本発明は、式(I):
J-Y-J (I)
の化合物を提供し、式(I)において:
Yは、-L-L-、-M-W-M-またはYyであり;
Jは、T-P-、-P-Tまたは-Jmであり;
Wは、結合または-Wr-であり;
Lは、-M-A-、-A-M-、または-Lnであり;
Tは、R9-Z-、-Z-R9、または-Tpであり;
R9は、E-V-、または-V-E、または-R9qであり;
各Aは、-Asから選択され;
各Mは、-Mtから選択され;
各Pは、-Puから選択され;
各Zは、-Zvから選択され;
各Vは、-Vwから選択され;
各Eは、-Exから選択され;
各mは1であり、
各nは、0、1、2、3、4、5、6、7、9、または10であり;
各pは、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
各qは、0、1、2、または3であり;
各rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20であり;
各sは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、また
は21であり;
各tは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11であり;
各uは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19であり;
各vは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
各wは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、または24であり;
各xは、0、1、2、3、4、5、6、または7であり;
各yは、0、1、または2であり;
m、n、p、q、r、s、t、u、v、w、x、およびyの合計は0ではなく;Pは、M、L、またはYy
に結合しており;Aは、AまたはLに結合しており;Mは、PまたはJに結合しており;Zは、Pに
結合しており;Vは、Zに結合しており;そしてWが結合である場合、MはMに結合しており;
各Y1は独立して、３５個までの原子を有する縮合九環系であり、この環系は、完全に芳香族であっても部分不飽和であってもよく、そしてC、N、O、およびSから選択される原子を含み、そしてこの環系は、H、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上
の基で必要に応じて置換されており;
各Y2は独立して、３２個までの原子を有する縮合五環系であり、この環系は、完全に芳香族であっても部分不飽和であってもよく、そしてC、N、O、およびSから選択される原子を含み、そしてこの環系は、H、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上
の基で必要に応じて置換されており;
各J1は独立して、縮合二環式の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり、この複素環式環系は、１個以上の-N(RL7)C(=O)ORL7で置換されており、そしてオキソ、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、-S(=O)2NRL7、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、ハロ、
ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L0は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RL2は独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、ハロ、およびハロアル
キルから選択され;そして
各aaは独立して、1、2、3、または4であり;
各L1は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RL2は独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、ハロ、およびハロアル
キルから選択され;
各RL3は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロ
アルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環および
シクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
各bbは、0、1、2、3、または4であり;各aaは、1、2、3、または4であり;そしてbbとaa
との合計は、1、2、3、または4であり;
各L2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
L2中に示されるフェニル環は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル
、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各RL4は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;そし
て
各H1は、１個以上のヘテロ原子を含む、5員の飽和、部分不飽和、または芳香族の環で
あり;
各L3は独立して、縮合二環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり、この複素環式環系は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここ
で各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L4は独立して、縮合三環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり、この複素環式環系は、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル
、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L5は独立して、-CR=CR-縮合二環式飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系
であり、この複素環式環系は、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアル
キル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール
、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L6は独立して、-CR=CR-縮合三環式飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系
であり、この複素環式環系は、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアル
キル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L7は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H1.1は独立して、１個以上のR2で必要に応じて置換されている、縮合二環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり;
各R2は独立して、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-N(RL7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、および-S(=O)2NRL7から選択され;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;そして
各aaは独立して、1、2、3、または4であり;
各L9は独立して、オキソ、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、-S(=O)2NRL7、アルコキシアルキル、アリールア
ルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アル
キル、および(NRaRb)カルボニルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置
換されている、縮合四環式の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L10は独立して、オキソ、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、-S(=O)2NRL7、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アル
キル、および(NRaRb)カルボニルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置
換されている、縮合五環式の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L11は独立して、オキソ、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、-S(=O)2NRL7、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アル
キル、および(NRaRb)カルボニルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置
換されている、六環の縮合した飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各R90は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコ
キシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRcRd、(NRcRd)アルケニル、(NRcRd)アルキル、および(NRcRd)カルボニルか
ら選択され;
RcおよびRdは独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)
カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、および-C(NCN)NRXRYから選択され、ここでR’は、アルキルおよび非置換フェニルから選択され、そしてアリールアルキル、アリ
ールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１個の-NReRf基で必要に応じてさらに置換されており;そして
アリール、ならびにアリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアリールスルホニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、およびヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
RXおよびRYは独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、非置換アリール、非置換アリールアルコキシカルボニル、非置換アリールアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、および(NRX’RY’)カルボニルから選択さ
れ、ここでRX’およびRY’は独立して、水素およびアルキルから選択され;
各R91は独立して、-N(R9a)-NHC(=O)O-R9bであり、ここで各R9aは独立して、アリールアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、ハロシクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(
シクロアルキル)アルコキシ、アルキルSO2アルキル、シクロアルキルアルキルSO2アルキ
ル、シアノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコ
キシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニルアルキル（aryalkoxyalkylcarbonylalkyl）、カルボキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロ
シクリル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、NRRCOアルキルで
あり、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;
そしてアリールアルキルにおいて、そのアルキルは、３個までのアリール基で置換され得、そしてアリールアルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており;
そしてそのアリール部分は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;そしてアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキ
ルのアルキル部分は、置換されておらず、そして第二のアリール基、アリールアルキルのアリール部分、アリールカルボニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
そしてそのヘテロシクリルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、
または5個の置換基で置換され得、ここでアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキ
ルのアルキル部分は、置換されておらず、そしてアリール、アリールアルキルのアリール部分;アリールカルボニルのアリール部分、第二のヘテロシクリル基、ならびにヘテロシ
クリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;R9bは独立して、H、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはアリールアルキルであり;
各R92は独立して、-N(R9a)-NHC(=O)NR9b 2であり;ここで各R9aは独立して、アリールア
ルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、ハロシクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(
シクロアルキル)アルコキシ、アルキルSO2アルキル、シクロアルキルアルキルSO2アルキ
ル、シアノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、NRRCOアルキルであり、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;
そしてアリールアルキルにおいて、そのアルキルは、３個までのアリール基で置換され得、そしてアリールアルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシから独立して選択される１個または２個のさらなる基で必要に応じて置換されており;
そしてそのアリール部分は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;そしてアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキ
ルのアルキル部分は、置換されておらず、そして第二のアリール基、アリールアルキルのアリール部分、アリールカルボニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
そしてそのヘテロシクリルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、
または5個の置換基で置換され得、ここでアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキ
ルのアルキル部分は、置換されておらず、そしてアリール、アリールアルキルのアリール部分;アリールカルボニルのアリール部分、第二のヘテロシクリル基、ならびにヘテロシ
クリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;R9bは独立して、H、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはアリールアルキルであり;
各R93は独立して、-N(R9a)-NHC(=O)R9bであり、ここで各R9aは独立して、アリールアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、ハロシクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シ
クロアルキル)アルコキシ、アルキルSO2アルキル、シクロアルキルアルキルSO2アルキル
、シアノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、NRRCOアルキルであり、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;そしてアリールアルキルにおいて、そのアルキルは、３個まで
のアリール基で置換され得、そしてアリールアルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシから独立して選択される１個または２個のさらなる基で必要に応じて置換されており;
そしてそのアリール部分は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;そしてアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキ
ルのアルキル部分は、置換されておらず、そして第二のアリール基、アリールアルキルのアリール部分、アリールカルボニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
そしてそのヘテロシクリルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシク
リルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここでアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキ
ルのアルキル部分は、置換されておらず、そしてアリール、アリールアルキルのアリール部分;アリールカルボニルのアリール部分、第二のヘテロシクリル基、ならびにヘテロシ
クリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;R9bは独立して、H、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはアリールアルキルであり;
各A0は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RA3は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキ
ル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから選択され;RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニ
ル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;そして
各bbは独立して、0、1、2、3、または4であるか;あるいは
各A0は独立して、１個、２個、または３個の窒素原子を含む六員ヘテロ芳香族環であり、この環は、1個、2個、3個、または4個のRA3基で必要に応じて置換されており;
各A1は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RA1は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロ
アルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環および
シクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
各ccは独立して、1、2、3、または4であり、
各A2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RA1は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロ
アルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環および
シクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各RA3は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキ
ル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから選択され;RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニ
ル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各bbは、0、1、2、3、または4であり;各ccは、1、2、3、または4であり;そしてbbとcc
との合計は、1、2、3、または4であり;
各A3は独立して、１個、２個、または３個の窒素原子を含む六員ヘテロ芳香族環であり、この環は、１個以上のRA1基で置換されており、そしてこの環は、１個以上のRA3基で必要に応じて置換されており;
各A4は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H5は独立して、フェニル環または六員ヘテロ芳香族環であり、このH5は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして各XAは独
立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、アレニル、も
しくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A5は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H6は独立して、フェニル環または六員ヘテロ芳香族環であり、このH6は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして各XAは独
立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、アレニル、も
しくはアルキニルであるか、または存在せず;ただし、少なくとも１個のXAは存在し、そ
して各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A6は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、アレニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず;ただし、少なくとも１個のXAは存在し、そし
て各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A7は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H7は独立して、五員ヘテロ芳香族環であり、このH7は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず;そして各Rは独立して、Hまたは
アルキルから選択され;
各A8は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H7は独立して、五員ヘテロ芳香族環であり、このH7は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各H8は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されているフェニル環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A9は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H7は独立して、五員ヘテロ芳香族環であり、このH7は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A10は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H8は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されているフェニル環であり;
各H9は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている六員ヘテロ芳香族環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A11は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各H10は独立して、5個〜15個の炭素の不飽和、部分不飽和または飽和の二環式環系であり、この二環式環系は、必要に応じてアリールに縮合しており、このH10は、オキソ、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、および(複素環)アルキルか
ら独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され、
各A12は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各H11は独立して、１個以上のヘテロ原子を含む5個〜15個の炭素の不飽和、部分不飽和または飽和の二環式環系であり、この二環式環系は、必要に応じてアリールに縮合しており、このH11は、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ア
ルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル
、および(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
各A13は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H12は独立して、は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応
じて置換されている、縮合芳香族二環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A14は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H13は独立して、縮合芳香族二環式複素環であり、この複素環は、その環系に少なく
とも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A15は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H14は独立して、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要
に応じて置換されている、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A16は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H15は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式複素環であり、こ
の複素環は、その環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A17は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H16は独立して、１個の環が芳香族であり別の環が部分飽和または完全飽和である、
縮合二環式炭素環式環系であり、この環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A18は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H17は独立して、１個の環が芳香族であり別の環が部分飽和または完全飽和である、
少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合二環式環系であり、この環系は、オキソ、RA1お
よびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A21は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H40は独立して、反芳香族の単環式または縮合した炭素環式環系であり、この炭素環
式環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W1は独立して、-XA-であり:
ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H20は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている、縮合芳香族二環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W3は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H21は独立して、１個の環が芳香族であり別の環が部分飽和または完全飽和である、
縮合二環式炭素環式環系であり、この環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W4は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H22は独立して、縮合芳香族二環式複素環であり、この複素環は、その環系に少なく
とも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W5は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H23は独立して、１個の環が芳香族であり別の環が部分飽和または完全飽和である、
少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合二環式環系であり、この環系は、オキソ、RA1お
よびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W6は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H24は独立して、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要
に応じて置換されている、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W7は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H26は独立して、5個〜15個の炭素の不飽和、部分不飽和または飽和の二環式環系であり、この環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W8は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H27は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式複素環であり、こ
の複素環は、その環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W9は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H29は独立して、１個以上のヘテロ原子を含む、5個〜15個の炭素の不飽和、部分不飽和または飽和の二環式環系であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W10は独立して、-H30=C=H31-であり、
ここで-H30およびH31の各々は独立して、１個以上のヘテロ原子を含む飽和6員複素環式環であり、この環は、必要に応じてオキソで置換されており;
各W11は独立して、-H32=C=H33-であり、
ここで-H32およびH33の各々は独立して、１個以上のヘテロ原子を含む飽和5員複素環式環であり、この環は、必要に応じてオキソで置換されており;
各W12は独立して、反芳香族の単環式または縮合した炭素環式環系であり、この炭素環
式環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W13は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されているフェニル環であり;
各W14は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている、5員または6員のヘテロアリール環であり;
各W15は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の四環式炭素環式環であり
、この環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W16は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の四環式複素環であり、こ
の複素環は、その環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、オキソ、RA1
およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W17は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の五環式炭素環式環系であ
り、この環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W18は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の五環式複素環であり、こ
の複素環は、その環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、オキソ、RA1
およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W19は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の六環式炭素環式環系であ
り、この環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W20は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の六環式複素環であり、こ
の複素環は、その環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、オキソ、RA1
およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各M0は独立して、１個以上のアルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、(NRaRb)カルボニルおよびトリアルキルシリルア
ルコキシアルキルで必要に応じて置換された五員ヘテロアリール基であり;
各M1は独立して、-C(=O)NH-、-C(=O)NH-C(RM)2-、-NHC(=O)-、-C(RM)2NHC(=O)-、-NHC(=O)NRM-、-NHC(=O)O-から選択され;ここで各RMは独立して、Hおよびアルキルから選択さ
れ;
各M2は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている六員ヘテロ芳香族環であり;
各M3は独立して:
Figure 2014148550
であり;
各M4は独立して:
Figure 2014148550
であり;
各M5は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで---で表わされる結合は、Pについて定義される環に縮合しており;
各M6は独立して、5個〜15個の原子を含む二環式有橋環系であり、これらの原子のうち
の少なくとも１個は、ヘテロ原子であり;
各M7は独立して、ピリド-ジ-イルであり;
各M8は独立して、１個以上のヘテロ原子を含み、１個または２個のオキソで必要に応じて置換されている、部分飽和または飽和の五員環であり;
各M9は独立して、１個以上のRP11で必要に応じて置換されている、縮合二環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり;
各M10は独立して、五員ヘテロアリール基であり、この五員ヘテロアリール基は、少な
くとも１個のアルコキシ、シクロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、NRhRh、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホ
ニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルコキシ、アリールオキシアルコキシ、ヘテロアリールオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルコキシ、シアノアルコキシ、シクロ
アルコキシ、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、(NRhRh)アルキルで置換されており、ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ
、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、およびスルホニルアルキルであり;そしてこの五員環はまた、１個以上
のアルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、および(NRaRb)カルボニルで必要に応じて置換されており;
各M11は独立して、縮合三環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系で
あり、この環系は、１個以上のオキソ、ハロ、-RM7、-ORM7、-SRM7、-N(RM7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RM7)C(=O)RM7、-C(=O)RM7、-OC(=O)RM7、-C(O)ORM7、-C(=O)NRM7、-S(=O)RM7、-S(=O)2ORM7、-S(=O)2RM7、-OS(=O)2ORM7、または-S(=O)2NRM7で必要
に応じて置換されており;各RM7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
各M12は独立して、１個以上のオキソ、ハロ、-RM7、-ORM7、-SRM7、-N(RM7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RM7)C(=O)RM7、-C(=O)RM7、-OC(=O)RM7、-C(O)ORM7、-C(=O)NRM7、-S(=O)RM7、-S(=O)2ORM7、-S(=O)2RM7、-OS(=O)2ORM7、または-S(=O)2NRM7で必要に応じて置換されている、縮合した五環式、六環式、または七環式の、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり;
各RM7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
各P0は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;RPaおよびRPbは各々独立して、H、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるか;あるいはRPaおよびRPbは、これらが
結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
RP7およびRP8は各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、および(NRPaRPb)アルキルから選択されるか;あるいはRP7およびRP8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、五員または六員の飽和環を形成し、この飽和環は、NRPz、Ｏ、およびSから選択される１個または２個のヘテロ原子を必要に応じて含
み;ここでRPzは水素およびアルキルから選択され;
RP9は水素およびアルキルから選択され;
各P1は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnが0で
ある場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
少なくとも１個のRP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロア
ルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ（cycloalkyoxyalkyloxy）、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオ
キシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)アルキル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、こ
こで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ（heterocyclyoxy）、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合して
いる原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;ここで各Rhhは独立して、
アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRhであり;そして残りのRP11は独立して、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリー
ルスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホ
ニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノ
アルコキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール
、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、
アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合し
ている原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
psは、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RP12は独立して、RP5、RP11、-C(=O)ORh、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル
、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアル
コキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、ア
リールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合してい
る原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
psは、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P3は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上のオキソ基で置換されており;
各RP13は独立して、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシク
ロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここ
で各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そし
て２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
psは、0、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P4は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上の基RP14で必要に応じて置換されており、この基RP14は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;そして同じ炭素に結合している２個の基RP14が、これらが結合し
ている炭素と一緒になる場合、3員〜6員の炭素環式環または複素環式環を形成し得;
pnは、0、1、または2であり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P5は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上の基RP15で必要に応じて置換されており、この基RP15は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;そして同じ炭素に結合している２個の基RP15が、これらが結合し
ている炭素と一緒になる場合、3員〜6員の炭素環式環または複素環式環を形成し得;
pnは、0、1、または2であり;
Zは、O、S、S(=O)、S(=O)2、またはNRfであり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P6は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上のオキソで置換されており、そして１個以上の基RP16で必要に応じて置換されており、この基RP16は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
Zは、O、S、S(=O)、S(=O)2、またはNRfであり;
pnは、0、1、または2であり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P7は、有橋5員〜15員二環式複素環式環であり、この複素環式環は、式Iの化合物の残りの部分に、１個のN結合および１個のC結合を介して結合しており;ここでこの環は、RP6およびRP11から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各P8は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
psは、2、3、4、5、または6であり;
pnは、0、1または2であり;
各RP13は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;ここで少なくとも１つの場合において、同
じ炭素に結合している２個の基RP13は、これらが結合している炭素と一緒になり、4員〜6員の複素環式環を形成し;
各P10は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
各P11は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個
のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
各P12は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmは独立して、0、1、または2であり;
ppは独立して、1、2、または3であり;
psは、1、2、3、または4であり;
RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホ
ニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアル
キルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)アル
キル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh
基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、
アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRhであり;そして残りのRP11は独立して、RP5、シアノ、アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル
、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)
アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アル
コキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
各P13は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、またはNRhから選択され;
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であるが、pnとpmとの合計は、０より大きく;
ppは独立して、1、2、または3であり;
psは、1、2、3、または4であり;
各RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スル
ホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロア
ルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)ア
ルキル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ
、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRh、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロ
アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ
、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルであり;ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキ
ル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アル
コキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒
になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
各P14は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
この環は、１個以上のオキソ基で置換されており;
Xは、NRfであり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmは独立して、0、1、または2であり;
psは、1、2、3、または4であり;
RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホ
ニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアル
キルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rh
は独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、またはスルホニルアルキルであり;そし
て２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
各P15は、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルキルスルファニル、ア
ルキルスルファニルアルキル、シアノアルキル、およびシクロアルキルアルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されている、
Figure 2014148550
であり;
各P16は、メチレンで置換された:
Figure 2014148550
であり;
各P17は、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルケニル、お
よびシクロアルキルアルキニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されている、
Figure 2014148550
であり;
各P18は、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、お
よびシクロアルキルアルキルから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されている、
Figure 2014148550
であり;
各P19は:
Figure 2014148550
であり、ここで各RP19aは独立して、Hおよびハロから選択され;そして各RP19bは独立して、ハロから選択され;
各-Z0-は、-C(=O)-または-C(=S)-であり;
各-Z1-は独立して、結合、または-C(RZ1)2-であり;ここで各RZ1は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、またはハロであり;
各-Z2-は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、飽和または部分不飽和の(C3〜C8)シクロアルキルであり;
各-Z3-は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、飽和、部分不飽和、または芳香族の4員〜8員の複素環式環またはヘテロアリール環であり;
各-Z4-は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで各RZ4は独立して、H、アルキル、シアノ、アリール、またはヘテロアリールであり;
各-Z5-は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで各RZ5は独立して、H、アルキル、シアノ、アリール、またはヘテロアリールであるか;あるいは２個のRZ5が、これらが結合している窒素と一緒になって、4員〜8員の複素環式環を形成し、この複素環式環は、１個以上のオキソ、ならびにRA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各-Z6-は独立して、-C(RZ1)-であり、そして炭素環式Pに二重結合しており;ここでRZ1
は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、またはハロであり;
各E0は独立して、-NREcREdであり、ここで
REcおよびREdは各々独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、および-C(NCN)NRXRYから選択され
、ここでR’は、アルキルおよび非置換フェニルから選択され、そしてアリールアルキル
、アリールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１個の-NReRf基で必要に応じてさらに置換されており;
そしてアリール、ならびにアリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアリールスルホニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、およびヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、ア
ルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
各E1は独立して、-OC(=O)NREeREfであり、ここで各REeおよびREfは各々独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、および-C(NCN)NRXRYから選択され、ここでR’は、アルキルおよび非置換フェニルから選択され、そしてアリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１個の-NReRf基で必要に応じてさらに置換されており;そしてアリール、ならびにアリールアル
コキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアリールスルホニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、およびヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されているか;あるいはREeおよびREfは、これらが結合
している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し;
各E2は独立して、-NRaRbであり、ここでRaはハロアルキルであり、そしてRbは、H、ア
ルキル、アルコキシカルボニルまたはハロアルキルであり;
各E3は独立して、-NREcRE3aであり、ここでRE3aは、(C3〜C6)シクロアルキルオキシカ
ルボニルであり;
各E4は独立して、-OC(=O)ORE4aであり、ここでRE4aは、シクロアルキル、アリール、またはアルキルであり;
各E5は独立して、-NREcS(=O)2ORE5aであり、ここでRE5aは、シクロアルキル、アリールまたはアルキルであり;
各E6は独立して、-NREcS(=O)2RE6aであり、ここでRE6aは、シクロアルキル、アリール
、またはアルキルであり;
各E7は独立して、-NREcORE7aであり、ここでRE7aは、シクロアルキル、アリール、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールであり;
各V0は独立して、H、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、CO、シクロアルキル
アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、NRRCOアルキルであり、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;
そしてアリールアルキルにおいて、そのアルキルは、３個までのアリール基で置換され得、そしてアリールアルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ（alkyocarbonyloxy）、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており;
そしてそのアリール部分は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から独立して選
択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;そしてアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキ
ルのアルキル部分は、置換されておらず、そして第二のアリール基、アリールアルキルのアリール部分、アリールカルボニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
そしてそのヘテロシクリルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、ま
たは5個の置換基で置換され得、ここでアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキル
のアルキル部分は、置換されておらず、そしてアリール、アリールアルキルのアリール部分;アリールカルボニルのアリール部分、第二のヘテロシクリル基、ならびにヘテロシク
リルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
各V1は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シアノアルキルであり;RVaおよびRVbは各々
独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V2は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ハロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独
立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V3は独立して、１個以上のオキソで置換され、そしてシクロアルキル、ハロ、アリール、アルケニル、およびシアノから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アルキルであり;
各V4は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ハロアルコキシアルキルであり;ここでRVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V5は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アルキルスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V6は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アリールスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V7は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロシクロスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V8は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、スピロシクロアルキルであり;RVaおよびRVb
は各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V9は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、
複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、スピロシクロアルキルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V10は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、縮合二環式シクロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V11は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、縮合二環式シクロアルキルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V12は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、有橋二環式シクロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V13は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、有橋二環式シクロアルキルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V14は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アリールオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V15は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アリールアルコキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V16は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シクロアルキルオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V17は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シクロアルキルアルキルオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V18は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロシクロオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V19は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロシクロアルキルオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V20は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロアリールオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V21は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロアリールアルキルオキシアルキルで
あり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V22は独立して、シクロアルケニルアルキルであり;
各V23は独立して、アリールアルキルであり、そのアリールは、シクロアルキル、アル
ケニル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、シクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、-C(=O)NRXRY、S(=O)2NRXRY、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルファニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルファニル、アリールスルホニル、アルコキシアルコキシ、アルキニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルスルホニルアミノから独立して選択される１個以上の基で置換されており;
RXおよびRYは独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、非置換アリール、非置換アリールアルコキシカルボニル、非置換アリールアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、および(NRX’RY’)カルボニルから選択さ
れ、ここでRX’およびRY’は独立して、水素およびアルキルから選択され;
各V24は独立して、ヘテロシクロアルキルであり、その複素環は、シクロアルキル、ア
ルケニル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、シクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、-C(=O)NRXRY、S(=O)2NRXRY、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルファニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルファニル、アリールスルホニル、アルコキシアルキルオキシ（alkoxyalkyoxy）、アルキニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、
アルキルスルホニルアミノ（alkylfulfonylamino）から独立して選択される１個以上の基で置換されており;
RXおよびRYは独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、非置換アリール、非置換アリールアルコキシカルボニル、非置換アリールアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、および(NRX’RY’)カルボニルから選択さ
れ、ここでRX’およびRY’は独立して、水素およびアルキルから選択され;
各T1は独立して、スピロ型、分岐型または縮合型のビシクロアルキルであり;
各T2は独立して、アリールであり;
各T3は独立して、ヘテロアリールであり;
各T4は独立して、アリールアルキルであり;
各T5は独立して、ハロアルキルであり;
各T6は独立して、ヘテロアリールアルキルであり;
各T7は独立して、複素環であり;そして
各T8は独立して、ヘテロシクロアルキルである。
別の特定の実施形態において、本発明は式(I):
J-Y-J (I)
の化合物を提供し、式(I)において:
Yは、-L-L-、-M-W-M-またはYyであり;
Jは、T-P-、-P-Tまたは-Jmであり;
Wは、結合または-Wr-であり;
Lは、-M-A-、-A-M-、または-Lnであり;
Tは、R9-Z-、-Z-R9、または-Tpであり;
R9は、E-V-、または-V-E、または-R9qであり;
各Aは、-Asから選択され;
各Mは、-Mtから選択され;
各Pは、-Puから選択され;
各Zは、-Zvから選択され;
各Vは、-Vwから選択され;
各Eは、-Exから選択され;
各mは1であり;
各nは、0、1、2、3、4、5、6、7、9、または10であり;
各pは、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
各qは、0、1、2、または3であり;
各rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20であり;
各sは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、また
は21であり;
各tは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11であり;
各uは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、または14であり;
各vは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
各wは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、または21であり;
各xは、0または1であり;
各yは、0、1、または2であり;
ここでm、n、p、q、r、s、t、u、v、w、x、およびyの合計は0ではなく;Pは、M、L、ま
たはYyに結合しており;Aは、AまたはLに結合しており;Mは、PまたはJに結合しており;Zは、Pに結合しており;Vは、Zに結合しており;そしてWが結合である場合、MはMに結合しており;
各Y1は独立して、３５個までの原子を有する縮合九環系であり、この環系は、完全に芳香族であっても部分不飽和であってもよく、そしてC、N、O、およびSから選択される原子を含み、そしてこの環系は、H、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上
の基で必要に応じて置換されており;
各Y2は独立して、３２個までの原子を有する縮合五環系であり、この環系は、完全に芳香族であっても部分不飽和であってもよく、そしてC、N、O、およびSから選択される原子を含み、そしてこの環系は、H、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上
の基で必要に応じて置換されており;
各J1は独立して、縮合二環式の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり、この複素環式環系は、１個以上の-N(RL7)C(=O)ORL7で置換されており、そしてオキソ、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、-S(=O)2NRL7、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、ハロ、
ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L0は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RL2は独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、ハロ、およびハロアル
キルから選択され;そして
各aaは独立して、1、2、3、または4であり;
各L1は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RL2は独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、ハロ、およびハロアル
キルから選択され;
各RL3は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロ
アルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環および
シクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
各bbは、0、1、2、3、または4であり;各aaは、1、2、3、または4であり;そしてbbとaa
との合計は、1、2、3、または4であり;
各L2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
L2中に示されるフェニル環は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル
、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各RL4は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;そし
て
各H1は、１個以上のヘテロ原子を含む、5員の飽和、部分不飽和、または芳香族の環で
あり;
各L3は独立して、縮合二環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり、この複素環式環系は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここ
で各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L4は独立して、縮合三環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり、この複素環式環系は、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル
、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L5は独立して、-CR=CR-縮合二環式飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系
であり、この複素環式環系は、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアル
キル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L6は独立して、-CR=CR-縮合三環式飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系
であり、この複素環式環系は、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアル
キル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L7は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H1.1は独立して、１個以上のR2で必要に応じて置換されている、縮合二環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり;
各R2は独立して、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-N(RL7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、および-S(=O)2NRL7から選択され;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;そして
各aaは独立して、1、2、3、または4であり;
各L9は独立して、縮合四環式の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり、この複素環式環系は、オキソ、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN
、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、-S(=O)2NRL7、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)
アルキル、および(NRaRb)カルボニルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じ
て置換されており;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L10は独立して、縮合五環式の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であ
り、この複素環式環系は、オキソ、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、-S(=O)2NRL7、アルコキシアルキル、アリ
ールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L11は独立して、六環の縮合した飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系で
あり、この複素環式環系は、オキソ、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、-S(=O)2NRL7、アルコキシアルキル、ア
リールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから独立して選択される１個以上の基で必要に応
じて置換されており;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各R90は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコ
キシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRcRd、(NRcRd)アルケニル、(NRcRd)アルキル、および(NRcRd)カルボニルか
ら選択され;
RcおよびRdは独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)
カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、および-C(NCN)NRXRYから選択され、ここでR’は、アルキルおよび非置換フェニルから選択され、そしてアリールアルキル、アリ
ールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１個の-NReRf基で必要に応じてさらに置換されており;そして
アリール、ならびにアリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアリールスルホニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、およびヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
RXおよびRYは独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、非置換アリール、非置換アリールアルコキシカルボニル、非置換アリールアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、および(NRX’RY’)カルボニルから選択さ
れ、ここでRX’およびRY’は独立して、水素およびアルキルから選択され;
各R91は独立して、-N(R9a)-NHC(=O)O-R9bであり、ここで各R9aは独立して、アリールアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、ハロシクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(
シクロアルキル)アルコキシ、アルキルSO2アルキル、シクロアルキルアルキルSO2アルキ
ル、シアノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、NRRCOアルキルであり、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;
そしてアリールアルキルにおいて、そのアルキルは、３個までのアリール基で置換され得、そしてアリールアルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシから独立して選択される１個または２個のさらなる基で必要に応じて置換されており;
そしてそのアリール部分は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;そしてアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキ
ルのアルキル部分は、置換されておらず、そして第二のアリール基、アリールアルキルのアリール部分、アリールカルボニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
そしてそのヘテロシクリルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここでアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキ
ルのアルキル部分は、置換されておらず、そしてアリール、アリールアルキルのアリール部分;アリールカルボニルのアリール部分、第二のヘテロシクリル基、ならびにヘテロシ
クリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;R9bは独立して、H、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはアリールアルキルであり;
各R92は独立して、-N(R9a)-NHC(=O)NR9b 2であり;ここで各R9aは独立して、アリールア
ルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、ハロシクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(
シクロアルキル)アルコキシ、アルキルSO2アルキル、シクロアルキルアルキルSO2アルキ
ル、シアノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、NRRCOアルキルであり、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;
そしてアリールアルキルにおいて、そのアルキルは、３個までのアリール基で置換され得、そしてアリールアルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシから独立して選択される１個または２個のさらなる基で必要に応じて置換されており;
そしてそのアリール部分は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;そしてアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキ
ルのアルキル部分は、置換されておらず、そして第二のアリール基、アリールアルキルのアリール部分、アリールカルボニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
そしてそのヘテロシクリルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここでアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキ
ルのアルキル部分は、置換されておらず、そしてアリール、アリールアルキルのアリール部分;アリールカルボニルのアリール部分、第二のヘテロシクリル基、ならびにヘテロシ
クリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;R9bは独立して、H、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはアリールアルキルであり;
各R93は独立して、-N(R9a)-NHC(=O)R9bであり、ここで各R9aは独立して、アリールアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、ハロシクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シ
クロアルキル)アルコキシ、アルキルSO2アルキル、シクロアルキルアルキルSO2アルキル
、シアノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、NRRCOアルキルであり、ここで各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択
され;
そしてアリールアルキルにおいて、そのアルキルは、３個までのアリール基で置換され得、そしてアリールアルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシから独立して選択される１個または２個のさらなる基で必要に応じて置換されており;
そしてそのアリール部分は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;そしてアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキ
ルのアルキル部分は、置換されておらず、そして第二のアリール基、アリールアルキルのアリール部分、アリールカルボニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
そしてそのヘテロシクリルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここでアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキ
ルのアルキル部分は、置換されておらず、そしてアリール、アリールアルキルのアリール部分;アリールカルボニルのアリール部分、第二のヘテロシクリル基、ならびにヘテロシ
クリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;R9bは独立して、H、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはアリールアルキルであり;
各A0は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RA3は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキ
ル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから選択され;RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニ
ル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;そして
各bbは独立して、0、1、2、3、または4であるか;あるいは
各A0は独立して、１個、２個、または３個の窒素原子を含む六員ヘテロ芳香族環であり、この環は、1個、2個、3個、または4個のRA3基で必要に応じて置換されており;
各A1は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RA1は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロ
アルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環および
シクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
各ccは独立して、1、2、3、または4であり;
各A2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RA1は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロ
アルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環および
シクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各RA3は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキ
ル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから選択され;RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニ
ル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各bbは、0、1、2、3、または4であり;各ccは、1、2、3、または4であり;そしてbbとcc
との合計は、1、2、3、または4であり;
各A3は独立して、１個、２個、または３個の窒素原子を含む六員ヘテロ芳香族環であり、この環は、１個以上のRA1基で置換されており、そしてこの環は、１個以上のRA3基で必要に応じて置換されており;
各A4は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H5は独立して、フェニル環または六員ヘテロ芳香族環であり、このH5は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして各XAは独
立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、アレニル、も
しくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A5は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H6は独立して、フェニル環または六員ヘテロ芳香族環であり、このH6は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして各XAは独
立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、アレニル、も
しくはアルキニルであるか、または存在せず;ただし、少なくとも１個のXAは存在し、そ
して各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A6は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、アレニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず;ただし、少なくとも１個のXAは存在し、そし
て各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A7は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H7は独立して、五員ヘテロ芳香族環であり、このH7は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A8は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H7は独立して、五員ヘテロ芳香族環であり、このH7は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各H8は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されているフェニル環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A9は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H7は独立して、五員ヘテロ芳香族環であり、このH7は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A10は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H8は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置
換されているフェニル環であり;
各H9は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている六員ヘテロ芳香族環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A11は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各H10は独立して、5個〜15個の炭素の不飽和、部分不飽和または飽和の二環式環系であり、この二環式環系は、必要に応じてアリールに縮合しており、このH10は、オキソ、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、および(複素環)アルキルか
ら独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
各A12は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各H11は独立して、１個以上のヘテロ原子を含む5個〜15個の炭素の不飽和、部分不飽和または飽和の二環式環系であり、この二環式環系は、必要に応じてアリールに縮合しており、このH11は、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ア
ルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル
、および(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
各A13は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H12は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている、縮合芳香族二環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A14は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H13は独立して、縮合芳香族二環式複素環であり、この複素環は、その環系に少なく
とも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A15は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H14は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A16は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H15は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式複素環であり、こ
の複素環は、その環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたは
アルキルから選択され;
各A17は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H16は独立して、１個の環が芳香族であり別の環が部分飽和または完全飽和である、
縮合二環式炭素環式環系であり、この環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A18は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H17は独立して、１個の環が芳香族であり別の環が部分飽和または完全飽和である、
少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合二環式環系であり、この環系は、オキソ、RA1お
よびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A21は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H40は独立して、反芳香族の単環式または縮合した炭素環式環系であり、この炭素環
式環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W1は独立して、-XA-であり:
ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H20は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている、縮合芳香族二環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W3は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H21は独立して、１個の環が芳香族であり別の環が部分飽和または完全飽和である、
縮合二環式炭素環式環系であり、この環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W4は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H22は独立して、縮合芳香族二環式複素環であり、この複素環は、その環系に少なく
とも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W5は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H23は独立して、１個の環が芳香族であり別の環が部分飽和または完全飽和である、
少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合二環式環系であり、この環系は、オキソ、RA1お
よびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W6は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H24は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W7は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H26は独立して、5個〜15個の炭素の不飽和、部分不飽和または飽和の二環式環系であり、この環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W8は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H27は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式複素環であり、こ
の複素環は、その環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W9は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H29は独立して、１個以上のヘテロ原子を含む、5個〜15個の炭素の不飽和、部分不飽和または飽和の二環式環系であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W10は独立して、-H30=C=H31-であり、
ここで-H30およびH31の各々は独立して、１個以上のヘテロ原子を含む飽和6員複素環式環であり、この環は、必要に応じてオキソで置換されており;
各W11は独立して、-H32=C=H33-であり、
ここで-H32およびH33の各々は独立して、１個以上のヘテロ原子を含む飽和5員複素環式環であり、この環は、必要に応じてオキソで置換されており;
各W12は独立して、反芳香族の単環式または縮合した炭素環式環系であり、この炭素環
式環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W13は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されているフェニル環であり;
各W14は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている、5員または6員のヘテロアリール環であり;
各W15は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の四環式炭素環式環であり
、この環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W16は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の四環式複素環であり、こ
の複素環は、その環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、オキソ、RA1
およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W17は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の五環式炭素環式環系であ
り、この環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W18は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の五環式複素環であり、こ
の複素環は、その環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、オキソ、RA1
およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W19は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の六環式炭素環式環系であ
りこの環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W20は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の六環式複素環であり、こ
の複素環は、その環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、オキソ、RA1
およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各M0は独立して、１個以上のアルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、(NRaRb)カルボニルおよびトリアルキルシリルア
ルコキシアルキルで必要に応じて置換された五員ヘテロアリール基であり;
各M1は独立して、-C(=O)NH-、-C(=O)NH-C(RM)2-、-NHC(=O)-、-C(RM)2NHC(=O)-、-NHC(=O)NRM-、-NHC(=O)O-から選択され;ここで各RMは独立して、Hおよびアルキルから選択さ
れ;
各M2は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている六員ヘテロ芳香族環であり;
各M3は独立して:
Figure 2014148550
であり、
各M4は独立して:
Figure 2014148550
であり;
各M5は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで---で表わされる結合は、Pについて定義される環に縮合しており;
各M6は独立して、5個〜15個の原子を含む二環式有橋環系であり、これらの原子のうち
の少なくとも１個は、ヘテロ原子であり;
各M7は独立して、ピリド-ジ-イルであり;
各M8は独立して、１個以上のヘテロ原子を含み、１個または２個のオキソで必要に応じて置換されている、部分飽和または飽和の五員環であり;
各M9は独立して、１個以上のRP11で必要に応じて置換されている、縮合二環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり;
各M10は独立して、五員ヘテロアリール基であり;
各M11は独立して、１個以上のオキソ、ハロ、-RM7、-ORM7、-SRM7、-N(RM7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RM7)C(=O)RM7、-C(=O)RM7、-OC(=O)RM7、-C(O)ORM7、-C(=O)NRM7、-S(=O)RM7、-S(=O)2ORM7、-S(=O)2RM7、-OS(=O)2ORM7、または-S(=O)2NRM7で必要に応じて置換されている縮合三環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり;
各RM7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
各P0は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した
三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;RPaおよびRPbは各々独立して、H、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるか;あるいはRPaおよびRPbは、これ
らが結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
RP7およびRP8は各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、および(NRPaRPb)アルキルから選択さるか;またはRP7およびRP8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、五員または六員の飽和環を形成し、この飽和環は、NRPz、Ｏ、およびSから選択される１個または２個のヘテロ原子を必要に応じて含み;ここでRPzは水素およびアルキルから選択され;
RP9は水素およびアルキルから選択され;
各P1は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnが0で
ある場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
少なくとも１個のRP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロア
ルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、
シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)アルキル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、
アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する
場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環
式環を形成し得;ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリール
スルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRhであり;そして残りのRP11は独立して、R
P5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシ
クリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シ
クロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H
、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在す
る場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素
環式環を形成し得;
psは、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RP12は独立して、RP5、RP11、-C(=O)ORh、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル
、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアル
コキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、ア
リールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合してい
る原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
psは、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P3は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上のオキソ基で置換されており;
各RP13は独立して、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)
スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシク
ロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここ
で各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そし
て２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
psは、0、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P4は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上の基RP14で必要に応じて置換されており、この基RP14は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;そして同じ炭素に結合している２個の基RP14が、これらが結合し
ている炭素と一緒になる場合、3員〜6員の炭素環式環または複素環式環を形成し得;
pnは、0、1、または2であり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P5は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上の基RP15で必要に応じて置換されており、この基RP15は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;そして同じ炭素に結合している２個の基RP15が、これらが結合し
ている炭素と一緒になる場合、3員〜6員の炭素環式環または複素環式環を形成し得;
pnは、0、1、または2であり;
Zは、O、S、S(=O)、S(=O)2、またはNRfであり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P6は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上のオキソで置換されており、そして１個以上の基RP16で必要に応じて置換されており、この基RP16は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
Zは、O、S、S(=O)、S(=O)2、またはNRfであり;
pnは、0、1、または2であり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアル
キルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P7は、有橋5員〜15員二環式複素環式環であり、この複素環式環は、式Iの化合物の残りの部分に、１個のN結合および１個のC結合を介して結合しており;ここでこの環は、RP6およびRP11から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各P8は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
psは、2、3、4、5、または6であり;
pnは、0、1、または2であり;
各RP13は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;ここで少なくとも１つの場合において、同
じ炭素に結合している２個の基RP13は、これらが結合している炭素と一緒になり、4員〜6員の複素環式環を形成し;
各P10は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
各P11は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
各P12は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmは独立して、0、1、または2であり;
ppは独立して、1、2、または3であり;
psは、1、2、3、または4であり;
RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホ
ニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアル
キルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)アル
キル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル
、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh
基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、
アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、NRhRhスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRhであり;そして残りのRP11は独立して、RP5、シアノ、アルキ
ルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)ア
ルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコ
キシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh
基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
各P13は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、またはNRhから選択され;
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であるが、pnとpmとの合計は、０より大きく;
ppは独立して、1、2、または3であり;
psは、1、2、3、または4であり;
各RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スル
ホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロア
ルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)ア
ルキル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキ
ル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ
、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRh、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロ
アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ
、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルであり;ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキ
ル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒
になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
各P14は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
この環は、１個以上のオキソ基で置換されており;
XはNRfであり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmは独立して、0、1、または2であり;
psは、1、2、3、または4であり;
RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホ
ニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアル
キルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rh
は独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、またはスルホニルアルキルであり;そし
て２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
各-Z0-は、-C(=O)-または-C(=S)-であり;
各-Z1-は独立して、結合、または-C(RZ1)2-であり;ここで各RZ1は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、またはハロであり;
各-Z2-は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、飽和または部分不飽和の(C3〜C8)シクロアルキルであり;
各-Z3-は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、飽和、部分不飽和、または芳香族の4員〜8員の複素環式環またはヘテロアリール環であり;
各-Z4-は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで各RZ4は独立して、H、アルキル、シアノ、アリール、またはヘテロアリールであり;
各-Z5-は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで各RZ5は独立して、H、アルキル、シアノ、アリール、またはヘテロアリールであるか;あるいは２個のRZ5が、これらが結合している窒素と一緒になって、4員〜8員の複素環式環を形成し、この複素環式環は、１個以上のオキソ、ならびにRA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各-Z6-は独立して、-C(RZ1)-であり、そして炭素環式Pに二重結合しており;ここでRZ1
は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、またはハロであり;
各E0は独立して、-NREcREdであり、ここで
REcおよびREdは各々独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテ
ロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、および-C(NCN)NRXRYから選択され
、ここでR’は、アルキルおよび非置換フェニルから選択され、そしてアリールアルキル
、アリールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１個の-NReRf基で必要に応じてさらに置換されており;
そしてアリール、ならびにアリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアリールスルホニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、およびヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
各E1は独立して、-OC(=O)NREeREfであり、ここで各REeおよびREfは各々独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、および-C(NCN)NRXRYから選択され、ここでR’は、アルキルおよび非置換フェニルから選択され、そしてアリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１個の-NReRf基で必要に応じてさらに置換されており;そしてアリール、ならびにアリールアル
コキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアリールスルホニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、およびヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されているか;あるいはREeおよびREfは、これらが結合
している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し;
各V0は独立して、H、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、CO、シクロアルキル
アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、NRRCOアルキルであり、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;
そしてアリールアルキルにおいて、そのアルキルは、３個までのアリール基で置換され得、そしてアリールアルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシから独立して選択される１個または２個のさらなる基で必要に応じて置換されており;
そしてそのアリール部分は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から独立して選
択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;そしてアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキ
ルのアルキル部分は、置換されておらず、そして第二のアリール基、アリールアルキルのアリール部分、アリールカルボニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
そしてそのヘテロシクリルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、
または5個の置換基で置換され得、ここでアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキ
ルのアルキル部分は、置換されておらず、そしてアリール、アリールアルキルのアリール部分;アリールカルボニルのアリール部分、第二のヘテロシクリル基、ならびにヘテロシ
クリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
各V1は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シアノアルキルであり;RVaおよびRVbは各々
独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V2は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ハロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独
立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V3は独立して、１個以上のオキソで置換されており、そしてシクロアルキル、ハロ、アリール、アルケニル、およびシアノから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アルキルであり;
各V4は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ハロアルコキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V5は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アルキルスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V6は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アリールスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V7は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロシクロスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V8は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、スピロシクロアルキルであり;RVaおよびRVb
は各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V9は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、
複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、スピロシクロアルキルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V10は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、縮合二環式シクロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V11は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、縮合二環式シクロアルキルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V12は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、有橋二環式シクロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V13は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、有橋二環式シクロアルキルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V14は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アリールオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V15は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アリールアルコキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V16は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シクロアルキルオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V17は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シクロアルキルアルキルオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V18は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロシクロオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V19は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロシクロアルキルオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V20は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロアリールオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V21は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロアリールアルキルアルコキシアルキ
ルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択さ
れ;
各T1は独立して、スピロ型、分岐型または縮合型のビシクロアルキルであり;
各T2は独立して、アリールであり;
各T3は独立して、ヘテロアリールであり;
各T4は独立して、アリールアルキルであり;
各T5は独立して、ハロアルキルであり;
各T6は独立して、ヘテロアリールアルキルであり;
各T7は独立して、複素環であり;そして
各T8は独立して、複素環アルキルである。
別の特定の実施形態において、本発明は、M0-W-M0、M0-W-M9、M9-W-M0、またはM9-W-M9、M10-W-M0、M0-W-M10、M10-W-M9、M9-W-M10、またはM10-W-M10を含む、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、WがW2である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、WがW8である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、WがW15である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、WがW16である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、WがW18である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、M0-A-A-M0、M0-A-A-M9、M9-A-A-M0、またはM9-A-A-M9、M10-A-A-M0、M0-A-A-M10、M10-A-A-M9、M9-A-A-M10、またはM10-A-A-M10を含
む、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、-A-A-が-A0-A0-である、式(I)の化合物を提
供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、-A-A-が-A0-A5-である、式(I)の化合物を提
供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、-A-A-が-A0-A13-である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、-A-A-が-A13-A13-である、式(I)の化合物を
提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、-A-A-が-A0-A11-である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、-A-A-が-A13-A6-である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、WがW6である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、各XAが、存在しないことが可能である場合に
は存在しない、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、１個または２個のXAが存在し、そしてXAがアルキニルである、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、１個または２個のXAが存在し、そしてXAがアルケニルである、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、W6が:
Figure 2014148550
から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、W6が:
Figure 2014148550
から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、WがW8である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、W8が:
Figure 2014148550
から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、W8が:
Figure 2014148550
から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、W8が:
Figure 2014148550
から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、W8が:
Figure 2014148550
から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、W8が:
Figure 2014148550
から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Wが置換されていないW8である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、W12が:
Figure 2014148550
である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、WがW15またはW16である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Wが式:
Figure 2014148550
の環系であり、ここで:
UはCHまたはNであり;そして
Xは、-CH2-、-C(=O)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、または-CH=CH-であり;
ここでこの環系が、１個以上のRA1またはRA3で必要に応じて置換されている、式(I)の
化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Wが式:
Figure 2014148550
の環系であり、ここで:
UはCHまたはNであり;そして
Xは、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、またはCF2であり;
ここでこの環系が、１個以上のRA1またはRA3で必要に応じて置換されている、式(I)の
化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、WがW15である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Wが:
Figure 2014148550
から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Wが:
Figure 2014148550
から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Wが:
Figure 2014148550
から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、WがW18である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Wが:
Figure 2014148550
から選択される、式(I)の化合物を提供する。
本発明の別の特定の実施形態において、Wは、
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、Wは、
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、Wは、
Figure 2014148550
である。
別の特定の実施形態において、本発明は、１個のAがA0であり、そして１個のAがA5であり、ここでA5における一方のXAが存在せず、そしてA5における他方のXAがアルキニルである、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、-A0-A5-が以下の構造:
Figure 2014148550
を有する、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、１個のAがA0であり、そして１個のAがA13で
あり、ここでA13における両方のXAが存在しない、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、-A0-A13-が以下の構造:
Figure 2014148550
を有する、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、A13-A13を含み、両方のA13における全てのXAが存在しない、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、-A13-A13-が以下の構造:
Figure 2014148550
を有する、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、A0-A11を含み、A0とA11との両方における全
てのXAが存在しないか、またはアルキニルである、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、-A0-A11-が以下の構造:
Figure 2014148550
を有する、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、１個のA13および１個のA6を含み、A13における全てのXAが結合である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、-A13-A6-が以下の構造:
Figure 2014148550
を有する、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、WがW2であり、そしてこのW2において、１個
のXAが存在せず、そして１個のXAがRC=CRであり、そして各Rが独立して、Hまたはアルキ
ルから選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、W2が以下の構造:
Figure 2014148550
を有する、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、WがW2であり、そしてこのW2において、１個
のXAが存在せず、そして１個のXAが、存在しないか、またはアルキニルもしくはRC=CRか
ら選択され、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;そしてMが、M0またはM9から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、M0がイミダゾリルであり、そしてM9がベンゾイミダゾリルである、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、基M9-W2-M9を含む、式(I)の化合物を提供す
る。別の特定の実施形態において、本発明は、基M9-W2-M9が以下の構造:
Figure 2014148550
を有する、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、AがA0であり、そしてLがL2である、式(I)の
化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、A0-L2が以下の構造:
Figure 2014148550
を有する、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、２個のA0を含み、そして１個のMがM9である
、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、１個のA0を含み、そして１個のMがM0であり
、そして別のMがM9である、式(I)の化合物を提供する。別の特定の実施形態において、本発明は、A0-A0-M9が以下の構造:
Figure 2014148550
を有する、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、M0-A0-A0-M9を含む、式(I)の化合物を提供する。別の特定の実施形態において、本発明は、M0-A0-A0-M9が以下の構造:
Figure 2014148550
を有する、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、A0-A7-M9を含む、式(I)の化合物を提供する
。別の特定の実施形態において、本発明は、A0-A7-M9が以下の構造:
Figure 2014148550
を有する、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、１個または２個のMを含み、そして各MがM0である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、１個または２個のMを含み、そして各Mがイミダゾリルである、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、１個または２個のMを含み、そして各MがM9である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、１個または２個のMを含み、そして各Mがベンゾイミダゾリルである、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、２個のMを含み、ここで１個のMがM0であり、そして１個のMがM9である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、２個のMを含み、ここで１個のMがイミダゾリルであり、そして１個のMがベンゾイミダゾリルである、式(I)の化合物を提供する。
本発明の別の特定の実施形態において、M0は:
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、M9は:
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、MはM11であり、そして:
Figure 2014148550
である。
別の特定の実施形態において、本発明は、１個または２個のLを含み、ここで各LがL3である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、１個または２個のLを含み、ここで各Lがベンゾイミダゾリルである、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Wが式:
Figure 2014148550
の環系であり、ここで:
UはCHまたはNであり;そして
Xは、-CH2-、-C(=O)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、または-CH=CH-であり;
ここでこの環系が、１個以上のRA1またはRA3で必要に応じて置換されている、式(I)の
化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Wが:
Figure 2014148550
から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、A-Aが:
Figure 2014148550
から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、M-W-Mが:
Figure 2014148550
である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、-A-L-が:
Figure 2014148550
から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、式E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-Eを有する、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、式E-V-Z-P-M-A-Ln-P-Z-V-Eを有する、式(I)
の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Wが:
Figure 2014148550
から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、WがW17である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Wが:
Figure 2014148550
から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、式J-M-W-M-Jを有する、式(I)の化合物を提供
する。
別の特定の実施形態において、本発明は、式E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-Eを有する、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、式E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-Eを有する、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、式E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-Eを有する、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、式E-V-Z-P-M-A-Ln-P-Z-V-Eを有する、式(I)
の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、-M-W-M-がM0-W-M0、M0-W-M9、M9-W-M0、およびM9-W-M9から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、-M-W-M-がM10-W-M0、M0-W-M10、M10-W-M9、M9-W-M10、およびM10-W-M10から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、-M-A-A-M-がM0-A-A-M0、M0-A-A-M9、M9-A-A-M0、およびM9-A-A-M9から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、-M-W-M-がM10-A-A-M0、M0-A-A-M10、M10-A-A-M9、M9-A-A-M10、およびM10-A-A-M10から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、各EがE0である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、各Eが-NHC(=O)Oアルキルである、式(I)の化
合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、各Eがメトキシカルボニルアミノである、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、各VがV0である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、各Vがアルキルである、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、各Vがイソプロピルである、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、各VがV2である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、各Vがハロアルキルである、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、各ZがZ0である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、各Zが-C(=O)-である、式(I)の化合物を提供
する。
別の特定の実施形態において、本発明は、各Mが独立して5員ヘテロアリール環である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、各Mが2,4-イミダゾールジイルである、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、-M-A-L-が:
Figure 2014148550
から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、MがM6である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Mが:
Figure 2014148550
から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、MがM7である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Mが:
Figure 2014148550
である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、MがM8である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Mが:
Figure 2014148550
である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP0である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Pが
Figure 2014148550
である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Pが:
Figure 2014148550
である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Pが
Figure 2014148550
である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP1である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP2である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP2であり;そしてpnが1である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP2であり;pnが1であり;そしてRP12が独立して、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRh;-C(=O)ORh、およびハロアルキルから選択さ
れる、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP3であり;pnが1であり、そしてpsが０で
ある、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP5である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP5であり;pnが1であり;そしてZが、O、S
、S(=O)、S(=O)2、またはNRfである、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP5であり;pnが1であり;そしてZがOまたはSである、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP6である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP6であり;pnが1であり;そしてZが、O、S
、S(=O)、S(=O)2、またはNRfである、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP7であり、ここでP7が[2.2.1]環系または[2.2.2]環系である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP7であり、ここでP7が[2.2.1]環系である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Pが、RP6およびRP11から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている
Figure 2014148550
である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Pが、RP6およびRP11から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている
Figure 2014148550
である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Pが、RP6およびRP11から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている
Figure 2014148550
である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP8である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP8であり;そしてpnが1である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP8であり;pnが1であり;そしてpsが2であ
る、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP10である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP10であり;pnが1であり;そしてXが、O、S、S(=O)、S(=O)2、CHRP10、またはCH(RP10)2である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP10であり;pnが1であり;poが1であり;そ
してXが、O、S、S(=O)、S(=O)2、CHRP10、またはCH(RP10)2である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP10であり;pnが1であり;poが1であり;ps
が0であり;そしてXが、O、S、S(=O)、S(=O)2、CHRP10、またはCH(RP10)2である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP11である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP11であり;pnが1であり;poが1であり;ps
が0であり;そしてXが、O、S、S(=O)、S(=O)2、CHRP10、またはCH(RP10)2である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP12である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP12であり;pmが1であり;そしてppが1である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP13である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP13であり;pmが1であり;pnが0であり;ps
が0であり;ppが1であり;pqが0であり;そしてXが、O、S、またはS(=O)2である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP14である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、PがP14であり;pmが0であり;そしてpqが0である、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Pが:
Figure 2014148550
Figure 2014148550
から選択される、式(I)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は:
T-P-Y-P-T;T-P-Y-J;J-Y-J;T-P-Y-P-Z-R9;R9-Z-P-Y-P-Z-R9;J-Y-P-Z-R9;T-P-Y-P-Z-V-E;E-V-Z-P-Y-P-Z-V-E;J-Y-P-Z-V-E;T-P-L-L-P-T;T-P-L-L-J;J-L-L-J;T-P-L-L-P-Z-R9;R9-Z-P-L-L-P-Z-R9;J-L-L-P-Z-R9;T-P-L-L-P-Z-V-E;E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E;J-L-L-P-Z-V-E;T-P-M-A-L-P-T;T-P-M-A-L-J;J-M-A-L-J;T-P-M-A-L-P-Z-R9;R9-Z-P-M-A-L-P-Z-R9;J-M-A-L-P-Z-R9;L-P-M-A-L-P-Z-V-E;E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E;J-M-A-L-P-Z-V-E;T-B-A-L-P-T;T-B-A-L-J;T-B-A-L-P-Z-R9;R9-Z-B-A-L-P-Z-R9;T-B-A-L-P-Z-V-E;E-V-Z-B-A-L-P-Z-V-E;T-P-M-A-A-M-P-T;T-P-M-A-A-M-J;J-M-A-A-M-J;T-P-M-A-A-M-P-Z-R9;R9-Z-P-M-A-A-M-P-Z-R9;J-M-A-A-M-P-Z-R9;T-P-M-A-A-M-P-Z-V-E;E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E;J-M-A-A-M-P-Z-V-E;T-B-A-A-M-P-T;T-B-A-A-M-J;T-B-A-A-M-P-Z-R9;R9-Z-B-A-A-M-P-Z-R9;T-B-A-A-M-P-Z-V-E;E-V-Z-B-A-A-M-P-Z-V-E;T-P-M-A-A-B-T;T-P-M-A-A-B-Z-R9;R9-Z-P-M-A-A-B-Z-R9J-M-A-A-B-Z-R9;T-P-M-A-A-B-Z-V-E;E-V-Z-P-M-A-A-B-Z-V-E;J-M-A-A-B-Z-V-E;T-B-A-A-B-T;T-B-A-A-B-Z-R9;R9-Z-B-A-A-B-Z-R9;T-B-A-A-B-Z-V-E;E-V-Z-B-A-A-B-Z-V-E;T-P-M-W-M-P-T;T-P-M-W-M-J;J-M-W-M-J;T-P-M-W-M-P-Z-R9;R9-Z-P-M-W-M-P-Z-R9;J-M-W-M-P-Z-R9;T-P-M-W-M-P-Z-V-E;E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E;J-M-W-M-P-Z-V-E;T-B-W-M-P-T;T-B-W-M-J;T-B-W-M-P-Z-R9;R9-Z-B-W-M-P-Z-R9;T-B-W-M-P-Z-V-E;E-V-Z-B-W-M-P-Z-V-E;T-P-M-W-B-T;T-P-M-W-B-Z-R9;R9-Z-P-M-W-B-Z-R9;J-M-W-B-Z-R9;T-P-M-W-B-Z-V-E;E-V-Z-P-M-W-B-Z-V-EJ-M-W-B-Z-V-E;T-B-W-B-T;T-B-W-B-Z-R9;R9-Z-B-W-B-Z-R9;T-B-W-B-Z-V-E;E-V-Z-B-W-B-Z-V-E;T-P-M-M-P-T;T-P-M-M-J;J-M-M-J;T-P-M-M-P-Z-R9;R9-Z-P-M-M-P-Z-R9;J-M-M-P-Z-R9;T-P-M-M-P-Z-V-E;E-V-Z-P-M-M-P-Z-V-E;J-M-M-P-Z-V-E;T-B-M-P-T;T-B-M-J;T-B-M-P-Z-R9;R9-Z-B-M-P-Z-R9;T-B-M-P-Z-V-E;E-V-Z-B-M-P-Z-V-E;T-P-M-B-T;T-P-M-B-Z-R9;R9-Z-P-M-B-Z-R9;J-M-B-Z
-R9;T-P-M-B-Z-V-E;E-V-Z-P-M-B-Z-V-E;J-M-B-Z-V-E;T-B-B-T;T-B-B-Z-R9;R9-Z-B-B-Z-R9;およびT-B-B-Z-V-E;E-V-Z-B-B-Z-V-E
から選択される式を有する、式(I)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供す
る。
別の特定の実施形態において、本発明は:
T-P-Y-P-T;T-P-Y-J;J-Y-J;T-P-Y-P-Z-R9;R9-Z-P-Y-P-Z-R9;J-Y-P-Z-R9;T-P-Y-P-Z-V-E;E-V-Z-P-Y-P-Z-V-E;J-Y-P-Z-V-E;R9-Z-P-Y-P-Z-V-E;T-P-L-L-P-T;T-P-L-L-J;J-L-L-J;T-P-L-L-P-Z-R9;R9-Z-P-L-L-P-Z-R9;J-L-L-P-Z-R9;T-P-L-L-P-Z-V-E;E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E;J-L-L-P-Z-V-E;R9-Z-P-L-L-P-Z-V-E;T-P-M-A-L-P-T;T-P-M-A-L-J;J-M-A-L-J;T-P-M-A-L-P-Z-R9;R9-Z-P-M-A-L-P-Z-R9;J-M-A-L-P-Z-R9;T-P-M-A-L-P-Z-V-E;E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E;J-M-A-L-P-Z-V-E;J-M-A-L-P-T;R9-Z-P-M-A-L-J;R9-Z-P-M-A-L-P-T;R9-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E;E-V-Z-P-M-A-L-J;E-V-Z-P-M-A-L-P-T;E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-R9;T-P-M-A-A-M-P-T;T-P-M-A-A-M-J;J-M-A-A-M-J;T-P-M-A-A-M-P-Z-R9;R9-Z-P-M-A-A-M-P-Z-R9;J-M-A-A-M-P-Z-R9;T-P-M-A-A-M-P-Z-V-E;E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E;J-M-A-A-M-P-Z-V-E;R9-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E;T-P-M-W-M-P-T;T-P-M-W-M-J;J-M-W-M-J;T-P-M-W-M-P-Z-R9;R9-Z-P-M-W-M-P-Z-R9;J-M-W-M-P-Z-R9;T-P-M-W-M-P-Z-V-E;E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E;J-M-W-M-P-Z-V-E;R9-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E;T-P-M-M-P-T;T-P-M-M-J;J-M-M-J;T-P-M-M-P-Z-R9;R9-Z-P-M-M-P-Z-R9;J-M-M-P-Z-R9;T-P-M-M-P-Z-V-E;E-V-Z-P-M-M-P-Z-V-E;J-M-M-P-Z-V-E;R9-Z-P-M-M-P-Z-V-E
から選択される式を有する、式(I)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供す
る。
別の特定の実施形態において、本発明は:
Tp-Pu-Yy-Pu-Tp;Tp-Pu-Yy-Jm;Jm-Yy-Jm;Tp-Pu-Yy-Pu-Zv-R9q;R9q-Zv-Pu-Yy-Pu-Zv-R9q;Jm-Yy-Pu-Zv-R9q;Tp-Pu-Yy-Pu-Zv-Vw-Ex;Ex-Vw-Zv-Pu-Yy-Pu-Zv-Vw-Ex;Jm-Yy-Pu-Zv-Vw-Ex;R9q-Zv-Pu-Yy-Pu-Zv-Vw-Ex;Tp-Pu-Ln-Ln-Pu-Tp;Tp-Pu-Ln-Ln-Jm;Jm-Ln-Ln-Jm;Tp-Pu-Ln-Ln-Pu-Zv-R9q;R9q-Zv-Pu-Ln-Ln-Pu-Zv-R9q;Jm-Ln-Ln-Pu-Zv-R9q;Tp-Pu-Ln-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex;Ex-Vw-Zv-Pu-Ln-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex;Jm-Ln-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex;R9q-Zv-Pu-Ln-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex;Tp-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Tp;Tp-Pu-Mt-As-Ln-Jm;Jm-Mt-As-Ln-Jm;Tp-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Zv-R9q;R9q-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Zv-R9q;Jm-Mt-As-Ln-Pu-Zv-R9q;Tp-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex;Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex;Jm-Mt-As-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex;Jm-Mt-As-Ln-Pu-Tp;R9q-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Jm;R9q-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Tp;R9q-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex;Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Jm;Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Tp;Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Zv-R9q;Tp-Pu-Mt-As-As-Mt-Pu-Tp;Tp-Pu-Mt-As-As-Mt-Jm;Jm-Mt-As-As-Mt-Jm;T-Pu-Mt-As-As-Mt-Pu-Zv-R9q;R9q-Zv-Pu-Mt-As-As-Mt-Pu-Zv-R9q;Jm-Mt-As-As-Mt-Pu-Zv-R9q;Tp-Pu-Mt-As-As-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex;Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-As-As-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex;Jm-Mt-As-As-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex;R9q-Zv-Pu-Mt-As-As-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex;Tp-Pu-Mt-Wr-Mt-Pu-Tp;Tp-Pu-Mt-Wr-Mt-Jm;Jm-Mt-Wr-Mt-Jm;Tp-Pu-Mt-Wr-Mt-Pu-Zv-R9q;R9q-Zv-Pu-Mt-Wr-Mt-Pu-Zv-R9q;Jm-Mt-Wr-Mt-Pu-Zv-R9q;Tp-Pu-Mt-Wr-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex;Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-Wr-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex;Jm-Mt-Wr-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex;R9q-Zv-Pu-Mt-Wr-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex;Tp-Pu-Mt-Mt-Pu-Tp;Tp-Pu-Mt-Mt-Jm;Jm-Mt-Mt-Jm;Tp-Pu-Mt-Mt-Pu-Zv-R9q;R9q-Zv-Pu-Mt-Mt-Pu-Zv-R9q;Jm-Mt-Mt-Pu-Zv-R9q;Tp-Pu-Mt-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex;Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex;Jm-Mt-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex;R9q-Zv-Pu-Mt-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex
から選択される式を有する、式(I)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供す
る。
本発明の別の特定の実施形態において、sは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、13
、14、15、16、17、18、19、20、または21である。
本発明の別の特定の実施形態において、rは、1、2、3、4、5、6、8、13、14、15、16、
17、18、19、または20である。
別の特定の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物のプロドラッグまたは薬学的
に受容可能な塩である、化合物を提供する。
１つの特定の実施形態において、本発明は、Wが以下の式:
Figure 2014148550
の基ではない、式(I)の化合物を提供し、この式において:
各RA3は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキ
ル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから選択され;
RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各bbは独立して、0、1、2、または3であり;そして
RA4およびRA4’は、これらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を必要に応じて含む、五員〜八員の不飽和環を形成し;この五員〜八員の不飽和環は、RA3、オキソおよびスピロ環から独立して選択される、１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換される。
本発明の１つの特定の実施形態において、Wが以下の式:
Figure 2014148550
の基である場合、m、n、p、q、s、t、u、v、w、x、およびyの合計は、0ではなく、この式において:
各RA3は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキ
ル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから選択され;
RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各bbは独立して、0、1、2、または3であり;そして
RA4およびRA4’は、これらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を必要に応じて含む、五員〜八員の不飽和環を形成し;この五員〜八員の不飽和環は、RA3、オキソおよびスピロ環から独立して選択される、１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換される。
１つの実施形態において、Mがイミダゾール環を含む場合、このイミダゾール環は、2位を介してPに結合する。
１つの実施形態において、MまたはLがベンゾイミダゾールを含む場合、このベンゾイミダゾールは、2位を介してPに結合する。
（式(Ia)の化合物）
本発明の１つの実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ia):
E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E (Ia)
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグであり、式(Ia)において:
Wは、結合または-Wr-であり;
各Mは、-Mtから選択され;
各Pは、-Puから選択され;
各Zは、-Zvから選択され;
各Vは、-Vwから選択され;
各Eは、-Exから選択され;
各rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20であり;
各tは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11であり;
各uは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、または14であり;
各vは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
各wは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20または21であり;
各xは、0または1であり;
ここでr、t、u、v、w、およびxの合計は、0ではなく;
各W1は独立して、-XA-であり:
ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H20は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている、縮合芳香族二環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W3は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H21は独立して、１個の環が芳香族であり別の環が部分飽和または完全飽和である、
縮合二環式炭素環式環系であり、この環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W4は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H22は独立して、縮合芳香族二環式複素環であり、この複素環は、その環系に少なく
とも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W5は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H23は独立して、１個の環が芳香族であり別の環が部分飽和または完全飽和である、
少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合二環式環系であり、この環系は、オキソ、RA1お
よびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W6は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H24は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W7は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H26は独立して、5個〜15個の炭素の不飽和、部分不飽和または飽和の二環式環系であり、この環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W8は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H27は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式複素環であり、こ
の複素環は、その環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W9は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H29は独立して、１個以上のヘテロ原子を含む、5個〜15個の炭素の不飽和、部分不飽和または飽和の二環式環系であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各W10は独立して、-H30=C=H31-であり、
ここで-H30およびH31の各々は独立して、１個以上のヘテロ原子を含む飽和6員複素環式環であり、この環は、必要に応じてオキソで置換されており;
各W11は独立して、-H32=C=H33-であり、
ここで-H32およびH33の各々は独立して、１個以上のヘテロ原子を含む飽和5員複素環式環であり、この環は、必要に応じてオキソで置換されており;
各W12は独立して、反芳香族の単環式または縮合した炭素環式環系であり、この炭素環
式環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されて
おり;
各W13は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている、フェニル環であり;
各W14は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている、5員または6員のヘテロアリール環であり;
各W15は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の四環式炭素環式環であり
、この環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W16は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の四環式複素環でありこの
複素環は、その環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、オキソ、RA1お
よびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W17は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の五環式炭素環式環系であ
り、この環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W18は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の五環式複素環でありこの
複素環は、その環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、オキソ、RA1お
よびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W19は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の六環式炭素環式環系であ
り、この環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各W20は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の六環式複素環であり、こ
の複素環は、その環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、オキソ、RA1
およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各M0は独立して、１個以上のアルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、(NRaRb)カルボニルおよびトリアルキルシリルア
ルコキシアルキルで必要に応じて置換された五員ヘテロアリール基であり;
各M1は独立して、-C(=O)NH-、-C(=O)NH-C(RM)2-、-NHC(=O)-、-C(RM)2NHC(=O)-、-NHC(=O)NRM-、-NHC(=O)O-から選択され;ここで各RMは独立して、Hおよびアルキルから選択さ
れ;
各M2は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている六員ヘテロ芳香族環であり;
各M3は独立して:
Figure 2014148550
であり;
各M4は独立して:
Figure 2014148550
であり;
各M5は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで---で表わされる結合は、Pについて定義される環に縮合しており;
各M6は独立して、5個〜15個の原子を含む二環式有橋環系であり、これらの原子のうち
の少なくとも１個は、ヘテロ原子であり;
各M7は独立して、ピリド-ジ-イルであり;
各M8は独立して、１個以上のヘテロ原子を含み、１個または２個のオキソで必要に応じて置換されている、部分飽和または飽和の五員環であり;
各M9は独立して、１個以上のRP11で必要に応じて置換されている、縮合二環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり;
各M10は独立して、五員ヘテロアリール基であり;
各M11は独立して、１個以上のオキソ、ハロ、-RM7、-ORM7、-SRM7、-N(RM7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RM7)C(=O)RM7、-C(=O)RM7、-OC(=O)RM7、-C(O)ORM7、-C(=O)NRM7、-S(=O)RM7、-S(=O)2ORM7、-S(=O)2RM7、-OS(=O)2ORM7、または-S(=O)2NRM7で必要に応じて置換されている、縮合三環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり;
各RM7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
各P0は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが０である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;RPaおよびRPbは各々独立して、H、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるか;あるいはRPaおよびRPbは、これ
らが結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
RP7およびRP8は各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、および(NRPaRPb)アルキルから選択されるか;あるいはRP7およびRP8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、五員または六員の飽和環を形成し、この飽和環は、NRPz、Ｏ、およびSから選択される１個または２個のヘテロ原子を必要に応じて含
み;ここでRPzは水素およびアルキルから選択され;
RP9は水素およびアルキルから選択され;
各P1は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnが0で
ある場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
少なくとも１個のRP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロア
ルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、
シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)アルキル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、
アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する
場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環
式環を形成し得;ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリール
スルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRhであり;そして残りのRP11は独立して、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシ
クリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シ
クロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H
、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキ
ル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在す
る場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素
環式環を形成し得;
psは、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RP12は独立して、RP5、RP11、C(=O)ORh、シアノ、アルキルスルホニル、アリールス
ルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル
、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアル
コキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、ア
リールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合してい
る原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
psは、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P3は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上のオキソ基で置換されており;
各RP13は独立して、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシク
ロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここ
で各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そし
て２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
psは、0、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P4は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上の基RP14で必要に応じて置換されており、この基RP14は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;そして同じ炭素に結合している２個の基RP14が、これらが結合し
ている炭素と一緒になる場合、3員〜6員の炭素環式環または複素環式環を形成し得;
pnは、0、1、または2であり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P5は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上の基RP15で必要に応じて置換されており、この基RP15は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;そして同じ炭素に結合している２個の基RP15が、これらが結合し
ている炭素と一緒になる場合、3員〜6員の炭素環式環または複素環式環を形成し得;
pnは、0、1、または2であり;
Zは、O、S、S(=O)、S(=O)2、またはNRfであり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P6は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上のオキソで置換されており、そして１個以上の基RP16で必要に応じて置換されており、この基RP16は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
Zは、O、S、S(=O)、S(=O)2、またはNRfであり;
pnは、0、1、または2であり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P7は、有橋5員〜15員二環式複素環式環であり、この複素環式環は、式Iの化合物の残りの部分に、１個のN結合および１個のC結合を介して結合しており;ここでこの環は、RP6およびRP11から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各P8は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
psは、2、3、4、5、または6であり;
各RP13は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;ここで少なくとも１つの場合において、同
じ炭素に結合している２個の基RP13は、これらが結合している炭素と一緒になり、4員〜6員の複素環式環を形成し;
各P10は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
各P11は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、
ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
各P12は独立して:
Figure 2014148550
であり:
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmは独立して、0、1、または2であり;
ppは独立して、1、2、または3であり;
psは、1、2、3、または4であり;
RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホ
ニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアル
キルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)アル
キル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh
基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、
アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRhであり;そして残りのRP11は独立して、RP5、シアノ、アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル
、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)
アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アル
コキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキ
ル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
各P13は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、またはNRhから選択され;
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であるが、pnとpmとの合計は、０より大きく;
ppは独立して、1、2、または3であり;
psは、1、2、3、または4であり;
各RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スル
ホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロア
ルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)ア
ルキル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ
、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRh、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロ
アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ
、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルであり;ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキ
ル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒
になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
各P14は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
この環は、１個以上のオキソ基で置換されており;
XはNRfであり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmは独立して、0、1、または2であり;
psは、1、2、3、または4であり;
RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホ
ニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアル
キルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rh
は独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、またはスルホニルアルキルであり;そし
て２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
各-Z0-は、-C(=O)-または-C(=S)-であり;
各-Z1-は独立して、結合、または-C(RZ1)2-であり;ここで各RZ1は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、またはハロであり;
各-Z2-は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、飽和または部分不飽和の(C3〜C8)シクロアルキルであり;
各-Z3-は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている、飽和、部分不飽和、または芳香族の4員〜8員の複素環式環またはヘテロアリール環であり;
各-Z4-は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで各RZ4は独立して、H、アルキル、シアノ、アリール、またはヘテロアリールであり;
各-Z5-は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで各RZ5は独立して、H、アルキル、シアノ、アリール、またはヘテロアリールであるか;あるいは２個のRZ5が、これらが結合している窒素と一緒になって、4員〜8員の複素環式環を形成し、この複素環式環は、１個以上のオキソ、ならびにRA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各-Z6-は独立して、-C(RZ1)-であり、そしてPに二重結合しており;ここでRZ1は独立し
て、H、アルキル、ハロアルキル、またはハロであり;
各E0は独立して、-NREcREdであり、ここで
REcおよびREdは各々独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、および-C(NCN)NRXRYから選択され
、ここでR’は、アルキルおよび非置換フェニルから選択され、そしてアリールアルキル
、アリールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１個の-NReRf基で必要に応じてさらに置換されており;
そしてアリール、ならびにアリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアリールスルホニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、およびヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
各E1は独立して、-OC(=O)NREeREfであり、ここで各REeおよびREfは各々独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、および-C(NCN)NRXRYから選択され、ここでR’は、アルキルおよび非置換フェニルから選択され、そしてアリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１個の-NReRf基で必要に応じてさらに置換されており;そしてアリール、ならびにアリールアル
コキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアリールスルホニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、およびヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されているか;あるいはREeおよびREfは、これらが結合
している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し;
各V0は独立して、H、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、CO、シクロアルキル
アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、NRRCOアルキルであり;
そしてアリールアルキルにおいて、そのアルキルは、３個までのアリール基で置換され得、そしてアリールアルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており;
そしてそのアリール部分は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;そしてアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキ
ルのアルキル部分は、置換されておらず、そして第二のアリール基、アリールアルキルのアリール部分、アリールカルボニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
そしてそのヘテロシクリルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、
または5個の置換基で置換され得、ここでアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキ
ルのアルキル部分は、置換されておらず、そしてアリール、アリールアルキルのアリール部分;アリールカルボニルのアリール部分、第二のヘテロシクリル基、ならびにヘテロシ
クリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
各V1は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、
複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シアノアルキルであり;RVaおよびRVbは各々
独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V2は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ハロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独
立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V3は独立して、１個以上のオキソで置換されており、そしてシクロアルキル、ハロ、アリール、アルケニル、およびシアノから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アルキルであり;
各V4は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ハロアルコキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V5は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アルキルスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V6は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アリールスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V7は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロシクロスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V8は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、スピロシクロアルキルであり;RVaおよびRVb
は各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V9は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、スピロシクロアルキルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V10は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、縮合二環式シクロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V11は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、縮合二環式シクロアルキルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V12は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、有橋二環式シクロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V13は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、有橋二環式シクロアルキルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V14は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アリールオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V15は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アリールアルコキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V16は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シクロアルキルオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V17は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シクロアルキルアルキルオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V18は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロシクロオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V19は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロシクロアルキルオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V20は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロアリールオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;そして
各V21は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロアリールアルキルアルコキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択さ
れる。
本発明の別の特定の実施形態において、rは、1、2、3、4、5、6、8、13、14、15、16、17、18、19、または20である。
本発明の別の特定の実施形態において、WはW2である。
本発明の別の特定の実施形態において、WはW4である。
本発明の別の特定の実施形態において、WはW8である。
本発明の別の特定の実施形態において、WはW6である。
本発明の別の特定の実施形態において、WはW15である。
本発明の別の特定の実施形態において、WはW16である。
本発明の別の特定の実施形態において、W16は:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、WはW17である。
本発明の別の特定の実施形態において、WはW18である。
本発明の別の特定の実施形態において、W6は:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、W6は:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、W8は:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、W8は:
Figure 2014148550
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、W8は:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、W8は:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、W8は:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、Wは、置換されていないW8である。
本発明の別の特定の実施形態において、W12は:
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、Wは、W15またはW16である。
本発明の別の特定の実施形態において、Wは、式:
Figure 2014148550
の環系であり、ここで:
UはCHまたはNであり;そして
Xは、-CH2-、-C(=O)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、または-CH=CH-であり;
ここでこの環系は、１個以上のRA1またはRA3で必要に応じて置換されている。
本発明の別の特定の実施形態において、Wは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、Wは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、Wは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、WはW2であり、そしてこのW2において、１個のXAが存在せず、そして１個のXAがRC=CRであり、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、W2は、以下の構造:
Figure 2014148550
を有する。
本発明の別の特定の実施形態において、WはW2であり、そしてこのW2において、１個のXAが存在せず、そして１個のXAは、存在しないか、またはアルキニル、もしくはRC=CRから選択され、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;そしてMは、M0またはM9から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、Wは、式:
Figure 2014148550
の環系であり、ここで:
UはCHまたはNであり;そして
Xは、-CH2-、-C(=O)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、または-CH=CH-であり;
ここでこの環系が、１個以上のRA1またはRA3で必要に応じて置換されている。
本発明の別の特定の実施形態において、Wは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、Wは:
Figure 2014148550
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、Wは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、Wは、
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、Wは、
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、Wは、
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、Wは、
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、Wは、
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、Wにおける各XAは存在しない。
本発明の別の特定の実施形態において、tは、0、9、10、または11である。
本発明の別の特定の実施形態において、M0はイミダゾリルであり、そしてM9はベンゾイミダゾリルである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia)の化合物は、基M9-W2-M9を含む。
本発明の別の特定の実施形態において、MはM0である。
本発明の別の特定の実施形態において、Mはイミダゾリルである。
本発明の別の特定の実施形態において、MはM9である。
本発明の別の特定の実施形態において、各Mはベンゾイミダゾリルである。
本発明の別の特定の実施形態において、１個のMはM0であり、そして１個のMはM9である。
本発明の別の特定の実施形態において、１個のMはイミダゾリルであり、そして１個のMはベンゾイミダゾリルである。
本発明の別の特定の実施形態において、各Mは独立して、5員ヘテロアリール環である。
本発明の別の特定の実施形態において、各Mは2,4-イミダゾールジイルである。
本発明の別の特定の実施形態において、MはM6である。
本発明の別の特定の実施形態において、Mは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、MはM7である。
本発明の別の特定の実施形態において、Mは:
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、MはM8である。
本発明の別の特定の実施形態において、Mは:
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、M0は:
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、M9は:
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、MはM11であり、そして:
Figure 2014148550
であり、ここで*は、Pへの結合部位を表わす。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia)の化合物は、式(Ia1):E-V-Z-P-M0-W6-M9-P-Z-V-E (Ia1)の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia)の化合物は、式(Ia2):E0-V0-Z0-P-M0-W6
-M9-P-Z0-V0-E0 (Ia2)の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia)の化合物は、式(Ia3):E-V-Z-P0-M0-W6-M9-P7-Z-V-E (Ia3)の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia)の化合物は、式(Ia4):E0-V0-Z0-P0-M0-W6-M9-P7-Z0-V0-E0 (Ia4)の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia)の化合物は、式(Ia5):
Figure 2014148550
の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia)の化合物は、式(Ia6):
Figure 2014148550
の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia)の化合物は、式(Ia7):
Figure 2014148550
の化合物である。
別の特定の実施形態において、本発明は、WがW2である、式(Ia5)、式(Ia6)または式(Ia7)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、WがW6である、式(Ia5)、式(Ia6)または式(Ia7)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、WがW8である、式(Ia5)、式(Ia6)または式(Ia7)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、WがW16である、式(Ia5)、式(Ia6)または式(Ia7)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、W16が:
Figure 2014148550
から選択される、式(Ia5)、式(Ia6)または式(Ia7)の化合物を提供する。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia)の化合物は、式(Ia9):
Figure 2014148550
の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia)の化合物は、式(Ia10):
Figure 2014148550
の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia)の化合物は、式(Ia11):
Figure 2014148550
の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia)の化合物は、式(Ia12):
Figure 2014148550
の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia)の化合物は、式(Ia13):
Figure 2014148550
の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia)の化合物は、式(Ia14):
Figure 2014148550
の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia)の化合物は、式(Ia15):
Figure 2014148550
の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia)の化合物は、式(Ia16):
Figure 2014148550
の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は、式(Ia8):
Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-Wr-Mt1-Pu1-Zv1-Vw1-Ex1 (Ia8)
の化合物であり、ここで:
rは、2、4、6、8、または16であり;tは、0または10であり;uは、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;vは0であり;wは、0、1、2、3、4、または5であり;xは0であり;t1は9であり;u1は、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;v1は0であり;w1は、0、1、2、3、4
、または5であり;そしてx1は0である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は、rが6であり;tが、0または10で
あり;uが、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;vが0であり;wが、0、1、2、3、4、または5であり;xが0であり;t1が9であり;u1が、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;v1が0であり;w1が、0、1、2、3、4、または5であり;そしてx1が0である、式(Ia8)の化合物
である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は、E0が:
Figure 2014148550
である、式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は、M0が:
Figure 2014148550
である、式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は、M9が:
Figure 2014148550
である、式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は、rが6であり、そしてW6が:
Figure 2014148550
である、式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において:
Figure 2014148550
から選択される、式(Ia)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は、rが2であり、そしてW2が:
Figure 2014148550
である、式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は:
Figure 2014148550
である、式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は、rが4であり、そしてW4が:
Figure 2014148550
である、式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は:
Figure 2014148550
である、式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は、rが8であり、そしてW8が:
Figure 2014148550
である、式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は:
Figure 2014148550
から選択される、式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は、rが16であり、そしてW16が:
Figure 2014148550
である、式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は:
Figure 2014148550
から選択される、式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は、rが、6または8であり;tが、0または10であり;uが、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;vが0であり;wが、0、1、2、3、4、または5であり;xが0であり;t1が9であり;u1が、0、1、3、5、7、8、10、または11
であり;v1が0であり;w1が、0、1、2、3、4、または5であり;そしてx1が0である、式(Ia8)
の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は、rが、6または8であり;tが、0または10であり;uが、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;vが0であり;wが、1、2、3、4、または5であり;xが0であり;t1が9であり;u1が、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;v1が0であり;w1が、0、1、2、3、4、または5であり;そしてx1が0である、式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は、rが6または8であり;tが、0または10であり;uが、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;vが0であり;wが、0、1、2、3
、4、または5であり;xが0であり;t1が9であり;u1が、1、3、5、7、8、10、または11であ
り;v1が0であり;w1が、0、1、2、3、4、または5であり;そしてx1が0である、式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は、rが、6または8であり;tが、0または10であり;uが、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;vが0であり;wが、1、2、3、4、または5であり;xが0であり;t1が9であり;u1が、1、3、5、7、8、10、または11であり;v1が0であり;w1が、0、1、2、3、4、または5であり;そしてx1が0である、式(Ia8)の化合
物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は:
Figure 2014148550
から選択される、式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は:
Figure 2014148550
から選択される、式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は、rが、6または8であり;tが、0または10であり;uが、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;vが0であり;wが、0、1、2、3、4、または5であり;xが0であり;t1は、0または10であり;u1が、1、3、5、7、8、10、または11であり;v1が0であり;w1が、0、1、2、3、4、または5であり;そしてx1が0である、
式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は、式:
Figure 2014148550
を有する、式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は:
Figure 2014148550
から選択される、式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は、rが、16または18であり;tが、0または10であり;uが、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;vが0であり;wが、0、1、2、3、4、または5であり;xが0であり;t1が、0または10であり;u1が、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;v1が0であり;w1が、0、1、2、3、4、または5であり;そしてx1が0である、式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は、rが16であり、そしてW16が:
Figure 2014148550
である、式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は:
Figure 2014148550
Figure 2014148550
から選択される、式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は、rが18であり、そしてW18が:
Figure 2014148550
である、式(Ia8)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は、式(Ia17):
E0-Vw-Z0-Pu-Mt-W1-M12-Pu-Z0-Vw-E0 (Ia17)
の化合物であり、式(Ia17)において:
各uは独立して、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;
各wは独立して、0、1、2、3、4、または5であり;
tは、0、9、10、または11であり;
W1は、結合であり;
M12は、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の六環式複素環であり、この複素環は
、その環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各RA1は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロ
アルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環および
シクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各RA3は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキ
ル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから選択され;RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニ
ル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される。
１つの実施形態において、本発明は、M12が:
Figure 2014148550
であり、ここでX-Xは、O、CH2、CH=CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、およびCH2-O-CH2から選択される、式(Ia17)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、M0が:
Figure 2014148550
である、式(Ia17)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
Figure 2014148550
から選択される、式(Ia17)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供し、式(Ia17)において、X-Xは、O、CH2、CH=CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、およびCH2-O-CH2から選択される。
１つの実施形態において、本発明は、M9が:
Figure 2014148550
である、式(Ia17)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
Figure 2014148550
から選択される、式(Ia17)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供し、式(Ia17)において、X-Xは、O、CH2、CH=CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、およびCH2-O-CH2から選択される。
１つの実施形態において、本発明は、M11が:
Figure 2014148550
であり、ここでX-Xは、O、CH2、CH=CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、およびCH2-O-CH2から選択され;そして*は、Pへの結合部位を表わす、式(Ia17)の化合物を提供する。
本発明の１つの実施形態において、式(Ia)の化合物は:
Figure 2014148550
から選択される。
１つの実施形態において、本発明は、式(Ia18):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩あるいはプロドラッグを提供し、式(Ia18)において:
各Pは独立して:
Figure 2014148550
から選択され;
各Mは独立して、M0、M9、またはM10であり;そして
W16は:
Figure 2014148550
から選択される。
１つの実施形態において、本発明は、式(Ia19):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩あるいはプロドラッグを提供し、式(Ia19)において:
各Pは独立して:
Figure 2014148550
から選択され;
各Mは独立して、M0、M9、またはM10であり;そして
W8は:
Figure 2014148550
から選択される。
１つの実施形態において、本発明は、各E0がメトキシカルボニルアミノである、式(Ia18)または式(Ia19)の化合物を提供する。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia)の化合物は:
Figure 2014148550
またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia)の化合物は:
Figure 2014148550
またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia)の化合物は、式:R9-Z-P-M-W-M-P-Z-R9の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia)の化合物は、式:R9-Z-P-M0-W6-M9-P-Z-R9の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia)の化合物は、式:R9-Z-P0-M0-W6-M9-P7-Z-R9の化合物である。
別の特定の実施形態において、本発明は、t、u、v、w、およびxの合計が0ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、t、u、v、w、およびxのうちの少なくとも２つが0以外である、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、t、u、v、w、およびxのうちの少なくとも３つが0以外である、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、t、u、v、w、およびxのうちの少なくとも４つが0以外である、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、t、u、v、w、およびxのうちの少なくとも５つが0以外である、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、t、u、v、wまたはxのうちの２つが０ではなく、そして少なくとも１つのtが0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、および11から選択される、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、t、u、v、wおよびxのうちの少なくとも２つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない(例えば
、１個のwおよび２個のuが非ゼロであり得るが、２個のuが非ゼロであり、そして残りのr、t、v、w、およびxの値が全てゼロであることは、許されない)、式(Ia)の化合物を提供
する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、t、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、t、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも３つが同じ文字ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、t、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、t、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも３つが同じ文字ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、t、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも４つが同じ文字ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、t、u、v、wまたはxの合計が０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、u、v、wまたはxの合計が０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、rが、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11であ
り、そして少なくとも１個のtが０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではない、式(Ia)の
化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、および少なくとも１個のtおよび少なくとも１個のuが全て０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、wおよびtのうちの少なくとも２つが０で
はない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、u、およびwのうちの少なくとも２つが０
ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、u、およびwが０のうちの少なくとも２つ
ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくともrおよび両方のuが０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wおよびxのうちの少なくとも２つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、uおよびまたはwのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、uおよびまたはwのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではなく、そして少
なくとも１個のwが０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも２個のuが０ではない、式(Ia)の
化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のwが０ではない、式(Ia)の
化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも２個のwが０ではない、式(Ia)の
化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のuが０ではなく、そして少なくとも１
個のwが０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のtが9であり、そしてrが、2、3、4、5
、6、7、8、9、10、11、12、15、16、17、18、19、または20である、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、rが、1、13、または14であり;１個のtが、0
、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11であり;そして他のtが、0、1、2、3、4、5
、6、7、8、10、または11である、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、１個のtが0であり;他のtが11であり;そしてrが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15、16、17、18、19、または20であ
る、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、rが13であり;１個のtが0であり;そして他のtが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、rが13であり;１個のtが11であり;そして他の
tが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11である、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のtが11であり;そしてWが結合ではない
か、またはrが2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、ま
たは20である、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Wが結合であるかまたはW1が存在しない場合
、１個のtが0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11であり、そして他のtが0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、WがWrでありrが6または8である場合、少なくとも１個のtが0ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のtが0である場合、rが、1、2、3、4、5、7、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、t、u、v、wまたはxのうちの少なくとも１つ
が０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、t、u、wまたはxのうちの少なくとも２つ
が０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、t、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、t、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つが０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、t、u、wまたはxのうちの少なくとも２つ
が０ではなく、そして少なくとも１個のtが0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、11から選択される、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、t、u、wまたはxのうちの少なくとも２つ
が０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、t、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、t、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも３つが同じ文字ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、t、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ia)
の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、t、u、v、wまたはxの合計が０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、u、v、wまたはxの合計が０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、rが、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11であ
り、そして少なくとも１個のtが０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではない、式(Ia)の
化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、および少なくとも１個のt、および少なくとも１個のuが全て０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、wおよびtのうちの少なくとも２つが０で
はない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、u、およびwのうちの少なくとも２つが０
ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、r、u、およびwのうちの少なくとも２つが０
ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくともrおよび両方のuが０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、wまたはxのうちの少なくとも２つが０で
はなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wおよびxの合計が０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、またはwのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、またはwのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではなく、そして少
なくとも１個のwが０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のuが０ではなく、そして少なくとも１
個のwが０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではない、式(Ia)の
化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、uの両方が０ではない、式(Ia)の化合物を提
供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、wのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のwが０ではない、式(Ia)の化合物を提
供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、以下の式(Ia35):Ex-Vw-Zv-Pu-M9-Wr-M9-Pu-Zv-Vw-Ex (Ia35)の化合物を提供し、ここでrは、1、13、または14である。
別の特定の実施形態において、本発明は、式(Ia35)の化合物について、u、wまたはxの
うちの少なくとも１つが０ではない、式(Ia)の化合物を提供する。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia35)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも２つは、０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia35)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つは、０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia35)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つは、０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia35)の化合物について、少なくとも２個のu、v、wまたはxが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia35)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つは０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia35)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つは０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも３つが同じ文字ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia35)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つは０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia35)の化合物について、u、v、wおよびxの合計は、０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia35)の化合物について、u、またはwのうちの少なくとも１つは、０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia35)の化合物について、u、またはwのうちの少なくとも２つは、０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia35)の化合物について、少なくとも１個のuが０ではなく、そして少なくとも１個のwが０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia35)の化合物について、両方のuが０では
なく、そして少なくとも１個のwが０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia35)の化合物について、少なくとも１個のuが０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia35)の化合物について、uの両方が０では
ない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia35)の化合物について、wのうちの少なく
とも１つは０ではない。
I 本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia35)の化合物について、両方のwが０ではない。
別の特定の実施形態において、本発明は、以下の式(Ia36):Ex-Vw-Zv-Pu-M0-W13-M11-Pu-Zv-Vw-Ex (Ia36)の化合物を提供する。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia36)の化合物について、u、wまたはxのう
ちの少なくとも１つは０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia36)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも２つは０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia36)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つは０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia36)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つは０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia36)の化合物について、少なくとも２個のu、v、wまたはxが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia36)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つは０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia36)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つは０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも３つが同じ文字ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia36)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つは０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia36)の化合物について、u、v、wおよびxの合計は０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia36)の化合物について、uまたはwのうちの少なくとも１つは０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia36)の化合物について、uまたはwのうちの少なくとも２つは０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia36)の化合物について、少なくとも１個のuが０ではなく、そして少なくとも１個のwが０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia36)の化合物について、両方のuが０では
なく、そして少なくとも１個のwが０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia36)の化合物について、少なくとも１個のuが０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia36)の化合物について、uの両方が０では
ない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia36)の化合物について、wのうちの少なく
とも１つは０ではない。
I 本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia36)の化合物について、両方のwが０ではない。
別の特定の実施形態において、本発明は、以下の式(Ia37):Ex-Vw-Zv-Pu-M11-M11-Pu-Zv-Vw-Ex (Ia37)の化合物を提供する。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia37)の化合物について、u、wまたはxのう
ちの少なくとも１つは０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia37)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも２つは０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia37)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つは０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia37)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つは０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia37)の化合物について、少なくとも２個のu、v、wまたはxが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia37)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つは０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia37)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つは０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも３つが同じ文字ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia37)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つは０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia37)の化合物について、u、v、wおよびxの合計は０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia37)の化合物について、u、またはwのうちの少なくとも１つは０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia37)の化合物について、u、またはwのうちの少なくとも２つは０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia37)の化合物について、少なくとも１個のuが０ではなく、そして少なくとも１個のwが０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia37)の化合物について、両方のuが０では
なく、そして少なくとも１個のwが０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia37)の化合物について、少なくとも１個のuが０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia37)の化合物について、uの両方が０では
ない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia37)の化合物について、wのうちの少なく
とも１つは０ではない。
I 本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia37)の化合物について、両方のwが０ではない。
別の特定の実施形態において、本発明は、以下の式(Ia38):Ex-Vw-Zv-Pu-M0-Wr-M0-Pu-Zv-Vw-Ex (Ia38)の化合物を提供し、ここでrは、6または8である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia38)の化合物について、u、wまたはxのう
ちの少なくとも１つは０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia38)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも２つは０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia38)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つは０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia38)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つは０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia38)の化合物について、少なくとも２個のu、v、wまたはxが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia38)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つは０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia38)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つは０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも３つが同じ文字ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia38)の化合物について、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つは０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia38)の化合物について、u、v、wおよびxの合計は０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia38)の化合物について、u、またはwのうちの少なくとも１つは０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia38)の化合物について、uまたはwのうちの少なくとも２つは０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia38)の化合物について、少なくとも１個のuが０ではなく、そして少なくとも１個のwが０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia38)の化合物について、両方のuが０では
なく、そして少なくとも１個のwが０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia38)の化合物について、少なくとも１個のuが０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia38)の化合物について、uの両方が０では
ない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia38)の化合物について、wのうちの少なく
とも１つは０ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ia38)の化合物について、両方のwが０では
ない。
（式(Ib)の化合物）
本発明の１つの実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ib):
E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E (Ib)
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグであり、式(Ib)において:
Lは-Lnであり;
各Aは、-Asから選択され;
各Mは、-Mtから選択され;
各Pは、-Puから選択され;
各Zは、-Zvから選択され;
各Vは、-Vwから選択され;
各Eは、-Exから選択され;
各nは、0、1、2、3、4、5、6、7、9、または10であり;
各sは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18または21であり;
各tは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11であり;
各uは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、または14であり;
各vは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
各wは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20または21であり;
各xは、0または1であり;
ここでn、s、t、u、v、w、およびxの合計は0ではなく;
各L0は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RL2は独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、ハロ、およびハロアル
キルから選択され;そして
各aaは独立して、1、2、3、または4であり;
各L1は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RL2は独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、ハロ、およびハロアル
キルから選択され;
各RL3は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロ
アルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環および
シクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
各bbは、0、1、2、3、または4であり;各aaは、1、2、3、または4であり;そしてbbとaa
との合計は、1、2、3、または4であり;
各L2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
L2中に示されるフェニル環は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル
、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各RL4は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;そし
て
各H1は、１個以上のヘテロ原子を含む、5員の飽和、部分不飽和、または芳香族の環で
あり;
各L3は独立して、縮合二環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり、この複素環式環系は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここ
で各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L4は独立して、縮合三環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり、この複素環式環系は、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル
、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L5は独立して、-CR=CR-縮合二環式飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系
であり、この複素環式環系は、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアル
キル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L6は独立して、-CR=CR-縮合三環式飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系
であり、この複素環式環系は、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアル
キル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L7は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H1.1は独立して、１個以上のR2で必要に応じて置換されている、縮合二環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり;
各R2は独立して、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-N(RL7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、および-S(=O)2NRL7から選択され;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;そして
各aaは独立して、1、2、3、または4であり;
各L9は独立して、縮合四環式の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり、この複素環式環系は、オキソ、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN
、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、-S(=O)2NRL7、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)
アルキル、および(NRaRb)カルボニルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じ
て置換されており;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L10は独立して、縮合五環式の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であ
り、この複素環式環系は、オキソ、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、-S(=O)2NRL7、アルコキシアルキル、アリ
ールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L11は独立して、六環の縮合した飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系で
あり、この複素環式環系は、オキソ、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、-S(=O)2NRL7、アルコキシアルキル、ア
リールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各A0は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RA3は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキ
ル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから選択され;RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニ
ル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;そして
各bbは独立して、0、1、2、3、または4であるか;あるいは
各A0は独立して、１個、２個、または３個の窒素原子を含む六員ヘテロ芳香族環であり、この環は、1個、2個、3個、または4個のRA3基で必要に応じて置換されており;
各A1は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RA1は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロ
アルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環および
シクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
各ccは独立して、1、2、3、または4であり、
各A2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RA1は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロ
アルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環および
シクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各RA3は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキ
ル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから選択され;RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニ
ル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各bbは、0、1、2、3、または4であり;各ccは、1、2、3、または4であり;そしてbbとcc
との合計は、1、2、3、または4であり;
各A3は独立して、１個、２個、または３個の窒素原子を含む六員ヘテロ芳香族環であり
、この環は、１個以上のRA1基で置換されており、そしてこの環は、１個以上のRA3基で必要に応じて置換されており;
各A4は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H5は独立して、フェニル環または六員ヘテロ芳香族環であり、このH5は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして各XAは独
立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、アレニル、も
しくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A5は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H6は独立して、フェニル環または六員ヘテロ芳香族環であり、このH6は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして各XAは独
立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、アレニル、も
しくはアルキニルであるか、または存在せず;ただし、少なくとも１個のXAは存在し、そ
して各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A6は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、アレニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず;ただし、少なくとも１個のXAは存在し、そし
て各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A7は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H7は独立して、五員ヘテロ芳香族環であり、このH7は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたは
アルキルから選択され;
各A8は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H7は独立して、五員ヘテロ芳香族環であり、このH7は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各H8は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されているフェニル環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A9は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H7は独立して、五員ヘテロ芳香族環であり、このH7は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A10は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H8は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されているフェニル環であり;
各H9は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている六員ヘテロ芳香族環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A11は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各H10は独立して、5個〜15個の炭素の不飽和、部分不飽和または飽和の二環式環系であり、この二環式環系は、必要に応じてアリールに縮合しており、このH10は、オキソ、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、および(複素環)アルキルか
ら独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され、
各A12は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各H11は独立して、１個以上のヘテロ原子を含む5個〜15個の炭素の不飽和、部分不飽和または飽和の二環式環系であり、この二環式環系は、必要に応じてアリールに縮合しており、このH11は、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ア
ルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル
、および(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
各A13は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H12は独立して、R1およびR3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置
換されている、縮合芳香族二環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A14は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H13は独立して、縮合芳香族二環式複素環であり、この複素環は、その環系に少なく
とも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A15は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H14は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A16は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H15は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式複素環であり、こ
の複素環は、その環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A17は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H16は独立して、１個の環が芳香族であり別の環が部分飽和または完全飽和である、
縮合二環式炭素環式環系であり、この環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A18は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H17は独立して、１個の環が芳香族であり別の環が部分飽和または完全飽和である、
少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合二環式環系であり、この環系は、オキソ、RA1お
よびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各A21は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H40は独立して、反芳香族の単環式または縮合した炭素環式環系であり、この炭素環
式環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各M0は独立して、１個以上のアルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、(NRaRb)カルボニルおよびトリアルキルシリルア
ルコキシアルキルで必要に応じて置換された五員ヘテロアリール基であり;
各M1は独立して、-C(=O)NH-、-C(=O)NH-C(RM)2-、-NHC(=O)-、-C(RM)2NHC(=O)-、-NHC(=O)NRM-、-NHC(=O)O-から選択され;ここで各RMは独立して、Hおよびアルキルから選択さ
れ;
各M2は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている六員ヘテロ芳香族環であり;
各M3は独立して:
Figure 2014148550
であり;
各M4は独立して:
Figure 2014148550
であり;
各M5は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで---で表わされる結合は、Pについて定義される環に縮合しており;
各M6は独立して、5個〜15個の原子を含む二環式有橋環系であり、これらの原子のうち
の少なくとも１個は、ヘテロ原子であり;
各M7は独立して、ピリド-ジ-イルであり;
各M8は独立して、１個以上のヘテロ原子を含み、１個または２個のオキソで必要に応じて置換されている、部分飽和または飽和の五員環であり;
各M9は独立して、１個以上のRP11で必要に応じて置換されている、縮合二環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり;
各M10は独立して、五員ヘテロアリール基であり;
各M11は独立して、１個以上のオキソ、ハロ、-RM7、-ORM7、-SRM7、-N(RM7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RM7)C(=O)RM7、-C(=O)RM7、-OC(=O)RM7、-C(O)ORM7、-C(=O)NRM7、-S(=O)RM7、-S(=O)2ORM7、-S(=O)2RM7、-OS(=O)2ORM7、または-S(=O)2NRM7で必要に応じて置換されている、縮合三環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり;
各RM7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
各P0は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;RPaおよびRPbは各々独立して、H、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるか;あるいはRPaおよびRPbは、これ
らが結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
RP7およびRP8は各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、および(NRPaRPb)アルキルから選択されるか;あるいはRP7およびRP8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、五員または六員の飽和環を形成し、この飽和環は、NRPz、Ｏ、およびSから選択される１個または２個のヘテロ原子を必要に応じて含
み;ここでRPzは水素およびアルキルから選択され;
RP9は水素およびアルキルから選択され;
各P1は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnが0で
ある場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
少なくとも１個のRP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロア
ルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、
シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)アルキル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、
アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する
場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環
式環を形成し得;ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリール
スルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRhであり;そして残りのRP11は独立して、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシ
クリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シ
クロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H
、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在す
る場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素
環式環を形成し得;
psは、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RP12は独立して、RP5、RP11、-C(=O)ORh、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル
、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアル
コキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、ア
リールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合してい
る原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
psは、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P3は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上のオキソ基で置換されており;
各RP13は独立して、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、
アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシク
ロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここ
で各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そし
て２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
psは、0、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P4は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上の基RP14で必要に応じて置換されており、この基RP14は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;そして同じ炭素に結合している２個の基RP14が、これらが結合し
ている炭素と一緒になる場合、3員〜6員の炭素環式環または複素環式環を形成し得;
pnは、0、1、または2であり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P5は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上の基RP15で必要に応じて置換されており、この基RP15は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;そして同じ炭素に結合している２個の基RP15が、これらが結合し
ている炭素と一緒になる場合、3員〜6員の炭素環式環または複素環式環を形成し得;
pnは、0、1、または2であり;
Zは、O、S、S(=O)、S(=O)2、またはNRfであり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P6は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上のオキソで置換されており、そして１個以上の基RP16で必要に応じて置換されており、この基RP16は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
Zは、O、S、S(=O)、S(=O)2、またはNRfであり;
pnは、0、1、または2であり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P7は、有橋5員〜15員二環式複素環式環であり、この複素環式環は、式Iの化合物の残りの部分に、１個のN結合および１個のC結合を介して結合しており;ここでこの環は、RP6およびRP11から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各P8は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
psは、2、3、4、5、または6であり;
各RP13は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;ここで少なくとも１つの場合において、同
じ炭素に結合している２個の基RP13は、これらが結合している炭素と一緒になり、4員〜6員の複素環式環を形成し;
各P10は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
各P11は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
各P12は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmは独立して、0、1、または2であり;
ppは独立して、1、2、または3であり;
psは、1、2、3、または4であり;
RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホ
ニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアル
キルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)アル
キル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル
、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh
基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、
アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRhであり;そして残りのRP11は独立して、RP5、シアノ、アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル
、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)
アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アル
コキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
各P13は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、またはNRhから選択され;
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であるが、pnとpmとの合計は、０より大きく;
ppは独立して、1、2、または3であり;
psは、1、2、3、または4であり;
各RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スル
ホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロア
ルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)ア
ルキル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキ
ル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ
、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRh、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロ
アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ
、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルであり;ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキ
ル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒
になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
各P14は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
この環は、１個以上のオキソ基で置換されており;
XはNRfであり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmは独立して、0、1、または2であり;
psは、1、2、3、または4であり;
RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホ
ニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアル
キルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rh
は独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、またはスルホニルアルキルであり;そし
て２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
各-Z0-は、-C(=O)-または-C(=S)-であり;
各-Z1-は独立して、結合、または-C(RZ1)2-であり;ここで各RZ1は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、またはハロであり;
各-Z2-は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、飽和または部分不飽和の(C3〜C8)シクロアルキルであり;
各-Z3-は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、飽和、部分不飽和、または芳香族の4員〜8員の複素環式環またはヘテロアリール環であり;
各-Z4-は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで各RZ4は独立して、H、アルキル、シアノ、アリール、またはヘテロアリールであり;
各-Z5-は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで各RZ5は独立して、H、アルキル、シアノ、アリール、またはヘテロアリールであるか;あるいは２個のRZ5が、これらが結合している窒素と一緒になって、4員〜8員の複素環式環を形成し、この複素環式環は、１個以上のオキソ、ならびにRA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各-Z6-は独立して、-C(RZ1)-であり、そしてPに二重結合しており;ここでRZ1は独立し
て、H、アルキル、ハロアルキル、またはハロであり;
各E0は独立して、-NREcREdであり、ここで
REcおよびREdは各々独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテ
ロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、および-C(NCN)NRXRYから選択され
、ここでR’は、アルキルおよび非置換フェニルから選択され、そしてアリールアルキル
、アリールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１個の-NReRf基で必要に応じてさらに置換されており;
そしてアリール、ならびにアリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアリールスルホニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、およびヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
各E1は独立して、-OC(=O)NREeREfであり、ここで各REeおよびREfは各々独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、および-C(NCN)NRXRYから選択され、ここでR’は、アルキルおよび非置換フェニルから選択され、そしてアリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１個の-NReRf基で必要に応じてさらに置換されており;そしてアリール、ならびにアリールアル
コキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアリールスルホニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、およびヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されているか;あるいはREeおよびREfは、これらが結合
している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し;
各V0は独立して、H、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、CO、シクロアルキル
アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、NRRCOアルキルであり;
そしてアリールアルキルにおいて、そのアルキルは、３個までのアリール基で置換され得、そしてアリールアルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており;
そしてそのアリール部分は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで各Rは独立して、水
素およびアルキルから選択され;そしてアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキル
のアルキル部分は、置換されておらず、そして第二のアリール基、アリールアルキルのアリール部分、アリールカルボニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
そしてそのヘテロシクリルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、
または5個の置換基で置換され得、ここでアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキ
ルのアルキル部分は、置換されておらず、そしてアリール、アリールアルキルのアリール部分;アリールカルボニルのアリール部分、第二のヘテロシクリル基、ならびにヘテロシ
クリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
各V1は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シアノアルキルであり;RVaおよびRVbは各々
独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V2は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ハロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独
立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V3は独立して、１個以上のオキソで置換されており、そしてシクロアルキル、ハロ、アリール、アルケニル、およびシアノから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アルキルであり;
各V4は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRaRbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ハロアルコキシアルキルであり;RaおよびRbは
各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V5は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アルキルスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V6は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アリールスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V7は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロシクロスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V8は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、スピロシクロアルキルであり;RVaおよびRVb
は各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V9は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１
個以上の基で必要に応じて置換されている、スピロシクロアルキルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V10は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、縮合二環式シクロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V11は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、縮合二環式シクロアルキルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V12は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、有橋二環式シクロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V13は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、有橋二環式シクロアルキルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V14は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アリールオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V15は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アリールアルコキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V16は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シクロアルキルオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V17は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シクロアルキルアルキルオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V18は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロシクロオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V19は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロシクロアルキルオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V20は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロアリールオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;そして
各V21は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロアリールアルキルアルコキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択さ
れる。
本発明の別の特定の実施形態において、LはL3である。
本発明の別の特定の実施形態において、Lはベンゾイミダゾリルである。
本発明の別の特定の実施形態において、-A-L-は:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、-M-A-L-は、RP6およびRP11から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式(Ib1):E0-V0-Z0-P-M-A15-L-P-Z0-V0-E0 (Ib1)の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式(Ib2):E0-V0-Z0-P-M-A15-L3-P-Z0-V0-E0 (Ib2)の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式(Ib3):E0-V0-Z0-P-M0-A15-L3-P-Z0-V0-E0 (Ib3)の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式(Ib4):E0-V0-Z0-P-M-A16-L-P-Z0-V0-E0 (Ib4)の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式(Ib5):E0-V0-Z0-P-M-A16-L3-P-Z0-V0-E0 (Ib5)の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式(Ib6):E0-V0-Z0-P-M0-A16-L3-P-Z0-V0-E0 (Ib6)の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式(Ib7):E0-V0-Z0-P-M9-A16-L3-P-Z0-V0-E0 (Ib7)の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は:
Figure 2014148550
Figure 2014148550
Figure 2014148550
Figure 2014148550
Figure 2014148550
またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式(Ib60):E0-V-Z0-P-M-A15
-L-P-Z0-V-E0 (Ib60)の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式(Ib61):E0-V-Z0-P-M-A16-L-P-Z0-V-E0 (Ib61)の化合物である。
別の特定の実施形態において、本発明は、式(Ib35):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供し、式(Ib35)において:
Vはアルキルであり;
Lはベンゾイミダゾリルであり;
Mは5員ヘテロアリール環であり;
A15は:
Figure 2014148550
であり、
各H14は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各RA1は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロ
アルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環および
シクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各RA3は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキ
ル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから選択され;RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニ
ル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
各Pは独立して:
Figure 2014148550
から選択される。
別の特定の実施形態において、本発明は、式(Ib36):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、式(Ib37):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Pが:
Figure 2014148550
から選択される、式(Ib35)、式(Ib36)、または式(Ib37)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Pが:
Figure 2014148550
である、式(Ib35)、式(Ib36)、または式(Ib37)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Pが、RP6およびRP11から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている:
Figure 2014148550
であり;
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;RPaおよびRPbは各々独立して、H、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるか;あるいはRPaおよびRPbは、これらが結合
している原子と一緒になって複素環を形成し;
各RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スル
ホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロア
ルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)ア
ルキル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニ
ル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ
、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、お
よび-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRhである、
式(Ib35)、式(Ib36)、または式(Ib37)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、式(Ib38):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、式(Ib39):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、式(Ib40):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、式(Ib41):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、式(Ib42):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、式(Ib43):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、式(Ib44):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、式(Ib45):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、存在しないことが可能である各XAが存在しない、式(Ib35)、式(Ib36)、式(Ib37)、式(Ib38)、式(Ib39)、式(Ib40)、式(Ib41)、式(Ib42)、式(Ib43)、式(Ib44)、または式(Ib45)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、A15が:
Figure 2014148550
から選択される、式(Ib35)、式(Ib36)、式(Ib37)、式(Ib38)、式(Ib39)、式(Ib40)、式(Ib41)、式(Ib42)、式(Ib43)、式(Ib44)、または式(Ib45)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、A15が:
Figure 2014148550
から選択される、式(Ib35)、式(Ib36)、式(Ib37)、式(Ib38)、式(Ib39)、式(Ib40)、式(Ib41)、式(Ib42)、式(Ib43)、式(Ib44)、または式(Ib45)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、各Vが:
Figure 2014148550
である、式(Ib35)、式(Ib36)、式(Ib37)、式(Ib38)、式(Ib39)、式(Ib40)、式(Ib41)、式(Ib42)、式(Ib43)、式(Ib44)、または式(Ib45)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである化合物を提供する。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式(Ib8)
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグであり、式(Ib8)に
おいて:
Vはアルキルであり;
Lはベンゾイミダゾリルであり;
Mは5員ヘテロアリール環であり;
A15は:
Figure 2014148550
であり
各H14は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、そして各Rは独立して、Hまたはアルキルから選択され;
各RA1は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロ
アルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環および
シクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各RA3は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキ
ル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから選択され;RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニ
ル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
Pは:
Figure 2014148550
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式(Ib9):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式(Ib10):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式(Ib11):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式(Ib12):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式(Ib13):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式(Ib14):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式(Ib15):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式(Ib16):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式(Ib17):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式(Ib18):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである。
別の特定の実施形態において、本発明は、Pが
Figure 2014148550
である、式(Ib)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、Pが、RP6およびRP11から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている
Figure 2014148550
であり;
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;RPaおよびRPbは各々独立して、H、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるか;あるいはRPaおよびRPbは、これらが結合
している原子と一緒になって複素環を形成し;
各RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スル
ホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロア
ルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)ア
ルキル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ
、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、お
よび-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRhである、
式(Ib)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、存在しないことが可能である各XAが存在しない、式(Ib)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、A15が:
Figure 2014148550
から選択される、式(Ib)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、各Vが:
Figure 2014148550
である、式(Ib)の化合物を提供する。
本発明の１つの実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ib19):
E0-Vw-Z0-Pu-M0-As-L9-Pu-Z0-Vw-E0 (Ib19)
の化合物であり、式(Ib19)において:
各uは独立して、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;各wは独立して、0、1、2、3
、4、または5であり;そして各sは、0、6、13、または14である。
１つの実施形態において、本発明は、L9が:
Figure 2014148550
であり、ここでX-Xは、O、CH2、CH=CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、およびCH2-O-CH2から選択され;ここで*は、Pへの結合部位を表わす、式(Ib19)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、M0が:
Figure 2014148550
である、式(Ib19)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである、式(Ib19)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A0が:
Figure 2014148550
である、式(Ib19)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである、式(Ib19)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A6が:
Figure 2014148550
である、式(Ib19)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである、式(Ib19)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A13が:
Figure 2014148550
である、式(Ib19)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである、式(Ib19)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A14が:
Figure 2014148550
である、式(Ib19)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである、式(Ib19)の化合物を提供する。
本発明の１つの実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ib20):
E0-Vw-Z0-Pu-M0-A0-L4-Pu-Z0-Vw-E0 (Ib20)
の化合物であり、式(Ib20)において:
各uは独立して、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;そして各wは独立して、0、1
、2、3、4、または5である。
本発明の１つの実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ib21):
E0-Vw-Z0-Pu1-M0-A0-L4-Pu2-Z0-Vw-E0 (Ib21)
の化合物であり、式(Ib21)において:
各u1は、1、3、5、7、8、10、または11であり;u2は、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;そして各wは独立して、0、1、2、3、4、または5である。
本発明の１つの実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ib22):
E0-Vw1-Z0-Pu-M0-A0-L4-Pu2-Z0-Vw2-E0 (Ib22)
の化合物であり、式(Ib22)において:
各uは独立して、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;各u2は独立して、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;w1は独立して、0、1、2、3、4、または5であり;そして各w2は独立して、1、2、3、4、または5である。
本発明の１つの実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ib23):
E0-Vw1-Z0-Pu-M0-A0-L4-Pu2-Z0-Vw2-E0 (Ib23)
の化合物であり、式(Ib23)において:
各uは独立して、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;各u2は独立して、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;w1は独立して、1、2、3、4、または5であり;そして各w2は
独立して、0、1、2、3、4、または5である。
１つの実施形態において、本発明は、M0が:
Figure 2014148550
である、式(Ib20)〜式(Ib23)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A0が:
Figure 2014148550
である、式(Ib20)〜式(Ib23)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、L4が:
Figure 2014148550
であり、ここでX-Xは、O、CH2、CH=CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、およびCH2-O-CH2から選択され;そして*は、Pへの結合部位を表わす、式(Ib20)〜式(Ib23)の化合物を提供する。
本発明の１つの実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ib24):
E0-Vw-Z0-Pu-M0-As-L4-Pu2-Z0-Vw-E0 (Ib24)
の化合物であり、式(Ib24)において:
各uは独立して、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;各u2は独立して、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;各wは独立して、0、1、2、3、4、または5であり;そしてsは、5、6、13、14、15、または16である。
１つの実施形態において、本発明は、sが16であり、そしてA16が:
Figure 2014148550
である、式(Ib24)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、式:
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供し、この式において、X-Xは、O、CH2、CH=CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、およびCH2-O-CH2から選択され;そしてAはA0はである。
１つの実施形態において、本発明は、式:
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供し、この式において、X-Xは、O、CH2、CH=CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、およびCH2-O-CH2から選択される。
１つの実施形態において、本発明は、sが6であり、そしてA6が:
Figure 2014148550
である、式(Ib24)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、式(Ib25):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供し、式(Ib25)において、X-Xは、O、CH2、CH=CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、およびCH2-O-CH2から選択される。
１つの実施形態において、本発明は、sが5であり、そしてA5が:
Figure 2014148550
である、式(Ib24)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、式(Ib26):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供し、式(Ib26)において、X-Xは、O、CH2、CH=CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、およびCH2-O-CH2から選択される。
１つの実施形態において、本発明は、sが13であり、そしてA13が:
Figure 2014148550
である、式(Ib24)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、式(Ib27):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供し、式(Ib27)において、X-Xは、O、CH2、CH=CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、およびCH2-O-CH2から選択される。
１つの実施形態において、本発明は、sが14であり、そしてA14が:
Figure 2014148550
である、式(Ib24)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、式:
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供し、この式において、X-Xは、O、CH2、CH=CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、およびCH2-O-CH2から選択される。
１つの実施形態において、本発明は、sが15であり、そしてA15が:
Figure 2014148550
である、式(Ib24)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、式:
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供し、この式において、X-Xは、O、CH2、CH=CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、およびCH2-O-CH2から選択される。
１つの実施形態において、本発明は、式(Ib34):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供し、式(Ib34)において、X-Xは、O、CH2、CH=CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、およびCH2-O-CH2から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式:R9-Z-P-M-A15-L-P-Z-R9の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式:R9-Z-P-M-A15-L3-P-Z-R9の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式:R9-Z-P-M0-A15-L3-P-Z-R9の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式:R9-Z-P-M-A16-L-P-Z-R9の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式:R9-Z-P-M-A16-L3-P-Z-R9の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式:R9-Z-P-M0-A16-L3-P-Z-R9の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ib)の化合物は、式:R9-Z-P-M9-A16-L3-P-Z-R9の化合物である。
別の特定の実施形態において、本発明は、以下の式(Ib50):Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex (Ib50)の化合物を提供し、式(Ib50)において、t、s、n、u、v、wおよびxの合計は０ではない。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくと
も２つが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくと
も３つが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくと
も２つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくと
も３つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくと
も３つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも３つが同じ文字ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、。n、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なく
とも４つが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくと
も４つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくと
も４つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも３つが同じ文字ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくと
も４つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも４つが同じ文字ではない、式
(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、t、u、v、wまたはxの合計が０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、s、u、v、wまたはxの合計が０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではない、式(Ib50)
の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、s、および少なくとも１個のt、および少なくとも１個のuが全て０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、wおよびtのうちの少なくとも２つが０で
はない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、s、u、およびwのうちの少なくとも２つが０
ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、s、u、およびwのうちの少なくとも２つが０
ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくともsおよび両方のuが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも２つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、またはwのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、またはwのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではなく、そして少
なくとも１個のwが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、uのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、wのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、wのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のuが０ではなく、そして少なくとも１
個のwが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、tが、0または10であり;nが、0、1、2、3、4
、5、6、7、8、9、または10であり;そしてsが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11
、12、13、14、15、16、17、18、または21である、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、tが、0または10であり;nが、0、1、2、4、5
、6、7、8、9、または10であり;そしてsが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、21である、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、tが9であり;nが3であり;そしてsが、3、4、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または21である、式(Ib50)の化合物を提供
する。
別の特定の実施形態において、本発明は、tが、0、1、2、4、5、6、7、8、9、10、または11であり;nが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そしてsが、1、2、3
、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、21である、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、tが0であり;nが、0、1、2、3、5、6、7、8、9、または10であり;そしてsが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または20である、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、tが、1、2、4、5、6、7、8、9、10、または11であり;nが4であり;そしてsが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または21である、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくと
も２つが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくと
も３つが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくと
も２つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくと
も３つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくと
も３つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも３つが同じ文字ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくと
も４つが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくと
も４つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくと
も４つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも３つが同じ文字ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくと
も４つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも４つが同じ文字ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、t、u、v、wまたはxの合計が０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、s、u、v、wまたはxの合計が０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではない、式(Ib50)
の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、s、および少なくとも１個のt、および少なくとも１個のuが全て０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、wおよびtのうちの少なくとも２つが０で
はない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、s、u、およびwのうちの少なくとも２つが０
ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、s、u、およびwのうちの少なくとも２つが０
ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくともsおよび両方のuが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも２つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、またはwのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、またはwのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではなく、そして少
なくとも１個のwが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、uのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、wのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、wのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のuが０ではなく、そして少なくとも１
個のwが０ではない、式(Ib50)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、以下の式(Ib51):Ex-Vw-Zv-Pu-M9-As-L3-Pu-Zv-Vw-Ex (Ib51)の化合物を提供し、式(Ib51)において、sは、0、1、2、5、6、または7である。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Ib51)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Ib51)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではない、式(Ib51)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つが０ではない、式(Ib51)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも２個のu、v、wまたはxが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ib51)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ib51)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも３つが同じ文字ではない、式(Ib51)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ib51)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wおよびxの合計が０ではない、式(Ib51)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、またはwのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Ib51)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、またはwのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Ib51)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではなく、そして少
なくとも１個のwが０ではない、式(Ib51)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のuが０ではなく、そして少なくとも１
個のwが０ではない、式(Ib51)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではない、式(Ib51)
の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、uの両方が０ではない、式(Ib51)の化合物を
提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、wのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Ib51)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のwが０ではない、式(Ib51)の化合物を
提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、以下の式(Ib52):Ex-Vw-Zv-Pu-M0-A0-L4-Pu-Zv-Vw-Ex (Ib52)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Ib52)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Ib52)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではない、式(Ib52)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つが０ではない、式(Ib52)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも２個のu、v、wまたはxが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ib52)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ib52)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも３つが同じ文字ではない、式(Ib52)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つが０
ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ib52)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wおよびxの合計が０ではない、式(Ib52)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、またはwのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Ib52)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、またはwのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Ib52)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではなく、そして少
なくとも１個のwが０ではない、式(Ib52)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のuが０ではなく、そして少なくとも１
個のwが０ではない、式(Ib52)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではない、式(Ib52)
の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、uの両方が０ではない、式(Ib52)の化合物を
提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、wのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Ib52)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のwが０ではない、式(Ib52)の化合物を
提供する。
（式(Ic)の化合物）
本発明の１つの実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ic):
E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E (Ic)
の化合物であり、式(Ic)において:
各Aは、-Asから選択され;
各Mは、-Mtから選択され;
各Pは、-Puから選択され;
各Zは、-Zvから選択され;
各Vは、-Vwから選択され;
各Eは、-Exから選択され;
各sは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、または21であり;
各tは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11であり;
各uは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、または14であり;
各vは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
各wは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20または21であり;
各xは、0または1であり;
ここでs、t、u、v、w、およびxの合計は0ではなく;
各A0は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RA3は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキ
ル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから選択され;RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニ
ル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;そして
各bbは独立して、0、1、2、3、または4であるか;あるいは
各A0は独立して、１個、２個、または３個の窒素原子を含む六員ヘテロ芳香族環であり、この環は、1個、2個、3個、または4個のRA3基で必要に応じて置換されており;
各A1は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RA1は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロ
アルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環および
シクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
各ccは独立して、1、2、3、または4であり;
各A2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RA1は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロ
アルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環および
シクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各RA3は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキ
ル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから選択され;RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニ
ル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各bbは、0、1、2、3、または4であり;各ccは、1、2、3、または4であり;そしてbbとcc
との合計は、1、2、3、または4であり;
各A3は独立して、１個、２個、または３個の窒素原子を含む六員ヘテロ芳香族環であり、この環は、１個以上のRA1基で置換されており、そしてこの環は、１個以上のRA3基で必要に応じて置換されており;
各A4は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H5は独立して、フェニル環または六員ヘテロ芳香族環であり、このH5は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして各XAは独
立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、アレニル、も
しくはアルキニルであるか、または存在せず、
各A5は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H6は独立して、フェニル環または六員ヘテロ芳香族環であり、このH6は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして各XAは独
立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、アレニル、も
しくはアルキニルであるか、または存在せず;ただし、少なくとも１個のXAは存在し;
各A6は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、アレニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず;ただし、少なくとも１個のXAは存在し;
各A7は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H7は独立して、五員ヘテロ芳香族環であり、このH7は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず;
各A8は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H7は独立して、五員ヘテロ芳香族環であり、このH7は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各H8は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されているフェニル環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず;
各A9は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H7は独立して、五員ヘテロ芳香族環であり、このH7は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず;
各A10は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H8は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されているフェニル環であり;
各H9は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている六員ヘテロ芳香族環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず、
各A11は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず;
各H10は独立して、5個〜15個の炭素の不飽和、部分不飽和または飽和の二環式環系であり、この二環式環系は、必要に応じてアリールに縮合しており、このH10は、オキソ、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、および(複素環)アルキルか
ら独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され、
各A12は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず;
各H11は独立して、１個以上のヘテロ原子を含む5個〜15個の炭素の不飽和、部分不飽和または飽和の二環式環系であり、この二環式環系は、必要に応じてアリールに縮合しており、このH11は、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ア
ルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル
、および(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;そして
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
各A13は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H12は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている、縮合芳香族二環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず;
各A14は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H13は独立して、縮合芳香族二環式複素環であり、この複素環は、その環系に少なく
とも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず;
各A15は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H14は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて
置換されている、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式炭素環であり;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず;
各A16は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H15は独立して、縮合した不飽和、部分不飽和または飽和の三環式複素環であり、こ
の複素環は、その環系に少なくとも１個のヘテロ原子を含み、この環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず;
各A17は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H16は独立して、１個の環が芳香族であり別の環が部分飽和または完全飽和である、
縮合二環式炭素環式環系であり、この環系は、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず;
各A18は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H17は独立して、１個の環が芳香族であり別の環が部分飽和または完全飽和である、
少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合二環式環系であり、この環系は、オキソ、RA1お
よびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず;
各A21は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各H40は独立して、反芳香族の単環式または縮合した炭素環式環系であり、この炭素環
式環系は、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;そして
各XAは独立して、O、NR、SO、SO2、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、ア
レニル、もしくはアルキニルであるか、または存在せず;
各M0は独立して、１個以上のアルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、(NRaRb)カルボニルおよびトリアルキルシリルア
ルコキシアルキルで必要に応じて置換された五員ヘテロアリール基であり;
各M1は独立して、-C(=O)NH-、-C(=O)NH-C(RM)2-、-NHC(=O)-、-C(RM)2NHC(=O)-、-NHC(=O)NRM-、-NHC(=O)O-から選択され;ここで各RMは独立して、Hおよびアルキルから選択さ
れ;
各M2は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている六員ヘテロ芳香族環であり;
各M3は独立して:
Figure 2014148550
であり;
各M4は独立して:
Figure 2014148550
であり;
各M5は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで---で表わされる結合は、Pについて定義される環に縮合しており;
各M6は独立して、5個〜15個の原子を含む二環式有橋環系であり、これらの原子のうち
の少なくとも１個は、ヘテロ原子であり;
各M7は独立して、ピリド-ジ-イルであり;
各M8は独立して、１個以上のヘテロ原子を含み、１個または２個のオキソで必要に応じて置換されている、部分飽和または飽和の五員環であり;
各M9は独立して、１個以上のRP11で必要に応じて置換されている、縮合二環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり;
各M10は独立して、五員ヘテロアリール基であり;
各M11は独立して、１個以上のオキソ、ハロ、-RM7、-ORM7、-SRM7、-N(RM7)2、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(RM7)C(=O)RM7、-C(=O)RM7、-OC(=O)RM7、-C(O)ORM7、-C(=O)NRM7、-S(=O)RM7、-S(=O)2ORM7、-S(=O)2RM7、-OS(=O)2ORM7、または-S(=O)2NRM7で必要に応じて置換されている、縮合三環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり;
各RM7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
各P0は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;RPaおよびRPbは各々独立して、H、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるか;あるいはRPaおよびRPbは、これ
らが結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
RP7およびRP8は各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、および(NRPaRPb)アルキルから選択されるか;あるいはRP7およびRP8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、五員または六員の飽和環を形成し、この飽和環は、NRPz、O、およびSから選択される１個または２個のヘテロ原子を必要に応じて含み;ここでRPzは水素およびアルキルから選択され;
RP9は水素およびアルキルから選択され;
各P1は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnが0で
ある場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
少なくとも１個のRP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロア
ルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、
シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)アルキル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、
アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する
場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環
式環を形成し得;ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリール
スルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRhであり;そして残りのRP11は独立して、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシ
クリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シ
クロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H
、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリル
オキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在す
る場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素
環式環を形成し得;
psは、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P2は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RP12は独立して、RP5、RP11、-C(=O)ORh、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル
、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアル
コキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、ア
リールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合してい
る原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
psは、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P3は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上のオキソ基で置換されており;
各RP13は独立して、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシク
ロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここ
で各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、
アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そし
て２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
psは、0、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P4は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上の基RP14で必要に応じて置換されており、この基RP14は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;そして同じ炭素に結合している２個の基RP14が、これらが結合し
ている炭素と一緒になる場合、3員〜6員の炭素環式環または複素環式環を形成し得;
pnは、0、1、または2であり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P5は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上の基RP15で必要に応じて置換されており、この基RP15は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;そして同じ炭素に結合している２個の基RP15が、これらが結合し
ている炭素と一緒になる場合、3員〜6員の炭素環式環または複素環式環を形成し得;
pnは、0、1、または2であり;
Zは、O、S、S(=O)、S(=O)2、またはNRfであり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P6は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上のオキソで置換されており、そして１個以上の基RP16で必要に応じて置換されており、この基RP16は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
Zは、O、S、S(=O)、S(=O)2、またはNRfであり;
pnは、0、1、または2であり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P7は、有橋5員〜15員二環式複素環式環であり、この複素環式環は、式Iの化合物の残りの部分に、１個のN結合および１個のC結合を介して結合しており;ここでこの環は、RP6およびRP11から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各P8は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
psは、2、3、4、5、または6であり;
pnは、0、1または2であり;
各RP13は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;ここで少なくとも１つの場合において、同
じ炭素に結合している２個の基RP13は、これらが結合している炭素と一緒になり、4員〜6員の複素環式環を形成し;
各P10は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
各P11は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
各P12は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmは独立して、0、1、または2であり;
ppは独立して、1、2、または3であり;
psは、1、2、3、または4であり;
RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホ
ニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアル
キルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)アル
キル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル
、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh
基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、
アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRhであり;そして残りのRP11は独立して、RP5、シアノ、アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル
、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)
アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アル
コキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
各P13は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、またはNRhから選択され;
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であるが、pnとpmとの合計は、０より大きく;
ppは独立して、1、2、または3であり;
psは、1、2、3、または4であり;
各RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スル
ホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロア
ルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)ア
ルキル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルア
ミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ
、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRh、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロ
アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ
、シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルであり;ここで各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキ
ル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒
になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
各P14は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
この環は、１個以上のオキソ基で置換されており;
XはNRfであり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各RP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmは独立して、0、1、または2であり;
psは、1、2、3、または4であり;
RP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホ
ニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、NRhRhアルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアルキ
ルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは
独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、またはスルホニルアルキルであり;そして
２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
各-Z0-は、-C(=O)-または-C(=S)-であり;
各-Z1-は独立して、結合、または-C(RZ1)2-であり;ここで各RZ1は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、またはハロであり;
各-Z2-は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、飽和または部分不飽和の(C3〜C8)シクロアルキルであり;
各-Z3-は独立して、RA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、飽和、部分不飽和、または芳香族の4員〜8員の複素環式環またはヘテロアリール環であり;
各-Z4-は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで各RZ4は独立して、H、アルキル、シアノ、アリール、またはヘテロアリールであり;
各-Z5-は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで各RZ5は独立して、H、アルキル、シアノ、アリール、またはヘテロアリールであるか;あるいは２個のRZ5が、これらが結合している窒素と一緒になって、4員〜8員の複素環式環を形成し、この複素環式環は、１個以上のオキソ、ならびにRA1およびRA3から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各-Z6-は独立して、-C(RZ1)-であり、そしてPに二重結合しており;ここでRZ1は独立し
て、H、アルキル、ハロアルキル、またはハロであり;
各E0は独立して、-NREcREdであり、ここで
REcおよびREdは各々独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシ
クリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、および-C(NCN)NRXRYから選択され
、ここでR’は、アルキルおよび非置換フェニルから選択され、そしてアリールアルキル
、アリールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１個の-NReRf基で必要に応じてさらに置換されており;
そしてアリール、ならびにアリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアリールスルホニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、およびヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
各E1は独立して、-OC(=O)NREeREfであり、ここで各REeおよびREfは各々独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、および-C(NCN)NRXRYから選択され、ここでR’は、アルキルおよび非置換フェニルから選択され、そしてアリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１個の-NReRf基で必要に応じてさらに置換されており;そしてアリール、ならびにアリールアル
コキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアリールスルホニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、およびヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されているか;あるいはREeおよびREfは、これらが結合
している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し;
各V0は独立して、H、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、CO、シクロアルキル
アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、NRRCOアルキルであり、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;
ここでアリールアルキルにおいて、そのアルキルは、３個までのアリール基で置換され得、そしてアリールアルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており;
そしてそのアリール部分は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで各Rは独立して、水
素およびアルキルから選択され;そしてアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキル
のアルキル部分は、置換されておらず、そして第二のアリール基、アリールアルキルのアリール部分、アリールカルボニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
そしてそのヘテロシクリルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、
または5個の置換基で置換され得、ここでアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキ
ルのアルキル部分は、置換されておらず、そしてアリール、アリールアルキルのアリール部分;アリールカルボニルのアリール部分、第二のヘテロシクリル基、ならびにヘテロシ
クリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
各V1は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シアノアルキルであり;RVaおよびRVbは各々
独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V2は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ハロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独
立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V3は独立して、１個以上のオキソで置換されており、そしてシクロアルキル、ハロ、アリール、アルケニル、およびシアノから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アルキルであり;
各V4は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRaRbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ハロアルコキシアルキルであり;RaおよびRbは
各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V5は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アルキルスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V6は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アリールスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V7は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロシクロスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V8は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、スピロシクロアルキルであり;RVaおよびRVb
は各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V9は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１
個以上の基で必要に応じて置換されている、スピロシクロアルキルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V10は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、縮合二環式シクロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V11は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、縮合二環式シクロアルキルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V12は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、有橋二環式シクロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V13は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、有橋二環式シクロアルキルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V14は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アリールオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V15は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アリールアルコキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V16は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シクロアルキルオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V17は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シクロアルキルアルキルオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V18は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロシクロオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V19は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロシクロアルキルオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V20は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロアリールオキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;そして
各V21は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル
、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ヘテロアリールアルキルアルコキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択さ
れる。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、M0-A-A-M0、M0-A-A-M9、M9-A-A-M0、またはM9-A-A-M9、M10-A-A-M0、M0-A-A-M10、M10-A-A-M9、M9-A-A-M10、またはM10-A-A-M10を含む。
本発明の別の特定の実施形態において、-A-A-は-A0-A5-である。
本発明の別の特定の実施形態において、-A-A-は-A0-A13-である。
本発明の別の特定の実施形態において、-A-A-は-A13-A13-である。
本発明の別の特定の実施形態において、-A-A-は-A0-A11-である。
本発明の別の特定の実施形態において、-A-A-は-A13-A6-である。
本発明の別の特定の実施形態において、１個のAはA0であり、そして１個のAはA5であり、ここでA5における１個のXAは存在せず、そしてA5における他のXAはアルキニルである。
本発明の別の特定の実施形態において、-A0-A5-は、以下の構造:
Figure 2014148550
を有する。
本発明の別の特定の実施形態において、１個のAはA0であり、そして１個のAはA13であ
り、ここでA13における両方のXAは存在しない。
本発明の別の特定の実施形態において、-A0-A13-は、以下の構造:
Figure 2014148550
を有する。
本発明の別の特定の実施形態において、A-AはA13-A13であり、ここで両方のA13におけ
る全てのXAは存在しない。
本発明の別の特定の実施形態において、-A13-A13-は、以下の構造:
Figure 2014148550
を有する。
本発明の別の特定の実施形態において、A-A-はA0-A11であり、ここでA0とA11との両方
のにおける全てのXAは、存在しないかまたはアルキニルである。
本発明の別の特定の実施形態において、-A0-A11-は、以下の構造:
Figure 2014148550
を有する。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、A13における全てのXAが存
在しない、１個のA13および１個のA6を含む。
本発明の別の特定の実施形態において、-A13-A6-は、以下の構造:
Figure 2014148550
を有する。
本発明の別の特定の実施形態において、M0はイミダゾリルであり、そしてM9はベンゾイミダゾリルである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、２個のA0を含み、そして１個のMはM9である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、２個のA0を含み、そして１個のMはM0であり、そして別のMはM9である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、以下の構造:
Figure 2014148550
を有するA0-A0-M9を含む。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、M0-A0-A0-M9を含む。
本発明の別の特定の実施形態において、M0-A0-A0-M9は、以下の構造:
Figure 2014148550
を有する。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、A0-A7-M9を含む。
本発明の別の特定の実施形態において、A0-A7-M9は、以下の構造:
Figure 2014148550
を有する。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、１個または２個のMを含み
、そして各MはM0である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、１個または２個のMを含み
、そして各Mはイミダゾリルである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、１個または２個のMを含み
、そして各MはM9である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、１個または２個のMを含み
、そして各Mはベンゾイミダゾリルである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、２個のMを含み、ここで１
個のMはM0であり、そして１個のMはM9である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、２個のMを含み、ここで１
個のMはイミダゾリルであり、そして１個のMはベンゾイミダゾリルである。
本発明の別の特定の実施形態において、A-Aは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、-M-A-A-M-は、M0-A-A-M0、M0-A-A-M9、M9-A-A-M0、およびM9-A-A-M9から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物M-A-A-Mは、M10-A-A-M0、M0-A-A-M10、M10-A-A-M9、M9-A-A-M10、およびM10-A-A-M10から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、各Mは独立して、5員ヘテロアリール環である。
本発明の別の特定の実施形態において、各Mは2,4-イミダゾールジイルである。
本発明の別の特定の実施形態において、MはM6である。
本発明の別の特定の実施形態において、Mは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、MはM7である。
本発明の別の特定の実施形態において、Mは:
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、MはM8である。
本発明の別の特定の実施形態において、Mは:
Figure 2014148550
からなる群より選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、M0は:
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、Mは:
Figure 2014148550
であるM9である。
本発明の別の特定の実施形態において、s、t、u、v、w、およびxの合計は0ではない。
本発明の別の特定の実施形態において、s、t、u、v、w、およびxのうちの少なくとも２つは0以外である。
本発明の別の特定の実施形態において、s、t、u、v、w、およびxのうちの少なくとも３つは0以外である。
本発明の別の特定の実施形態において、s、t、u、v、w、およびxのうちの少なくとも４つは0以外である。
本発明の別の特定の実施形態において、s、t、u、v、w、およびxのうちの少なくとも５つは0以外である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、式(Ic1):E0-V0-Z0-P-M0-A13-A6-M-P-Z0-V0-E0 (Ic1)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、式(Ic2):E0-V0-Z0-P-M9-A13-A6-M-P-Z0-V0-E0 (Ic2)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、式(Ic3):E0-V0-Z0-P-M10-A13-A6-M-P-Z0-V0-E0 (Ic3)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロ
ドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、式(Ic4):E0-V0-Z0-P-M11-A13-A6-M-P-Z0-V0-E0 (Ic4)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロ
ドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、式(Ic5):E0-V0-Z0-P-M0-A13-A0-M-P-Z0-V0-E0 (Ic5)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、式(Ic6):E0-V0-Z0-P-M9-A13-A0-M-P-Z0-V0-E0 (Ic6)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、式(Ic7):E0-V0-Z0-P-M10-A13-A0-M-P-Z0-V0-E0 (Ic7)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロ
ドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、式(Ic8):E0-V0-Z0-P-M11-A13-A0-M-P-Z0-V0-E0 (Ic8)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロ
ドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、A13-A0は:
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は:
Figure 2014148550
またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は:
Figure 2014148550
Figure 2014148550
Figure 2014148550
Figure 2014148550
Figure 2014148550
Figure 2014148550
またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、式(Ic9):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、式(Ic10):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、式(Ic11):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグである。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、-A-A-が-A13-A6-である、
式(Ic9)、式(Ic10)、または(Ic11)の化合物である。
本発明の別の特定の実施形態において、式(Ic)の化合物は、-A-A-が-A13-A0-である、
式(Ic9)、式(Ic10)、または(Ic11)の化合物である。
本発明の１つの実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ic12):
E0-Vw-Z0-Pu-Mt1-As1-As2-Mt2-Pu-Z0-Vw-E0 (Ic12)
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグであり、式(Ic12)において:
各uは独立して、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;各wは独立して、0、1、2、3
、4、または5であり;各t1は、0または10であり;各t2は、0または10であり;各s1は、4、5
、6、13、14、15、または16であり;そして各s2は、0、4、または13である。
１つの実施形態において、本発明は、M0が:
Figure 2014148550
である、式(Ic12)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、式(Ic13)
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA0-A13であり:
Figure 2014148550
から選択される、式(Ic13)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、式(Ic14)
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
である式(Ic12)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
である式(Ic12)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA0-A4であり:
Figure 2014148550
である、式(Ic13)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
である、式(Ic12)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA0-A14であり:
Figure 2014148550
である、式(Ic13)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
である、式(Ic12)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA13-A14であり:
Figure 2014148550
である、式(Ic13)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
である、式(Ic12)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA13-A13であり:
Figure 2014148550
である、式(Ic13)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
である、式(Ic12)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを
提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA15-A6であり:
Figure 2014148550
である、式(Ic13)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
である、式(Ic12)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA14-A6であり:
Figure 2014148550
である、式(Ic13)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
である、式(Ic12)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA13-A6であり:
Figure 2014148550
である、式(Ic13)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
である、式(Ic12)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA16-A6であり:
Figure 2014148550
である、式(Ic13)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
である、式(Ic12)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA0-A5であり:
Figure 2014148550
である、式(Ic13)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
である、式(Ic12)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA0-A5であり:
Figure 2014148550
である、式(Ic13)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
である、式(Ic12)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
本発明の１つの実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ic15):
E0-Vw-Z0-Pu-Mt1-As1-As2-Mt2-Pu-Z0-Vw-E0 (Ic15)
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグであり、式(Ic15)において:
各uは独立して、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;各wは独立して、0、1、2、3
、4、または5であり;各t1は、0、10、または13であり;t2は9であり;s1は、4、5、6、13、14、15、または16であり;そしてs2は、0、4、または13である。
本発明の１つの実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ic16):
E0-Vw-Z0-Pu-Mt1-As1-As2-Mt2-Pu-Z0-Vw-E0 (Ic16)
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはプロドラッグであり、式(Ic16)において:
各uは独立して、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;各wは独立して、0、1、2、3
、4、または5であり;各t1は9であり;t2は、0、10、または13であり;s1は、4、5、6、13、14、15、または16であり;そしてs2は、0、4、または13である。
１つの実施形態において、本発明は、M0が:
Figure 2014148550
である、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、M9が:
Figure 2014148550
である、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA0-A13であり:
Figure 2014148550
である、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
から選択される、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩ならびにプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA0-A13であり:
Figure 2014148550
である、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
から選択される、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩ならびにプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA0-A4であり:
Figure 2014148550
である、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、式(Ic15)または式(Ic16):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩あるいはプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA0-A4であり:
Figure 2014148550
である、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
から選択される、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩ならびにプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA13-A14であり:
Figure 2014148550
である、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
から選択される、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩ならびにプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA13-A13であり:
Figure 2014148550
である、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、式(Ic15)または式(Ic16):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩あるいはプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA15-A6であり:
Figure 2014148550
である、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
から選択される、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩ならびにプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA0-A5であり:
Figure 2014148550
である、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、式(Ic15)または式(Ic16):
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩あるいはプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA0-A5であり:
Figure 2014148550
である、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
から選択される、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩ならびにプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA14-A6であり:
Figure 2014148550
である、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
から選択される、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩ならびにプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA13-A6であり:
Figure 2014148550
である、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
から選択される、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩ならびにプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、A-AがA16-A6であり:
Figure 2014148550
である、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
から選択される、式(Ic15)または式(Ic16)の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩ならびにプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、式(Ic17)または式(Ic18)
Figure 2014148550
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩あるいはプロドラッグを提供し、式(Ic17)および式(Ic18)において:
各Pは独立して:
Figure 2014148550
から選択され;そして
各Mは独立して、M0、M9、またはM10である。
１つの実施形態において、本発明は、各E0がメトキシカルボニルアミノである、式(Ic17)または式(Ic18)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、少なくとも１個のE0が-NREcREdであり、ここでREcは、H、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてREdは複素環である、式(Ic17)ま
たは式(Ic18)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、以下の式(Ic30):Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-As-As-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex (Ic30)の化合物を提供し、ここでs、t、u、v、wまたはxのうちの少なくとも２つは、０ではない。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のtが0または10である、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のtが9であり;１個のsが0であり;そして
１個のsが、0、1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、または21である、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のtが9であり;１個のsが1、2、3、4、5
、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、または21であり;そして１個のsが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20
、または21である、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくとも２つが０ではなく、そして少なくとも１個のtが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、11から選択される、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくとも２つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも３つが同じ文字ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つが０ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも３つが同じ文字ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、s、t、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも４つが同じ文字ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、t、u、v、wまたはxの合計が０ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、s、u、v、wまたはxの合計が０ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではない、式(Ic30)
の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、s、および少なくとも１個のt、および少なくとも１個のuが全て０ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、wおよびtのうちの少なくとも２つが０で
はない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、s、u、およびwのうちの少なくとも２つが０
ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、s、u、およびwのうちの少なくとも２つが０
ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくともsおよび両方のuが０ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも２つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、またはwのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、uまたはwのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではなく、そして少
なくとも１個のwが０ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、uのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、wのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、wのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のuが０ではなく、そして少なくとも１
個のwが０ではない、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のtが9であり;１個のsが0であり;そして１個のsが、0、1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、または21である、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のtが9である;１個のsが、1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、または21であり;そして１
個のsが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、または21である、式(Ic30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、以下の式(Ic31):Ex-Vw-Zv-Pu-M9-As-As-M9-Pu-Zv-Vw-Ex (Ic31)の化合物を提供し、ここで１個のsは、0または6であり、そして１個
のsは6である。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Ic31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Ic31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではない、式(Ic31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つが０ではない、式(Ic31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも２個のu、v、wまたはxが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ic31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ic31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも３つが同じ文字ではない、式(Ic31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Ic31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wおよびxの合計が０ではない、式(Ic31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、uまたはwのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Ic31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、uまたはwのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Ic31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではなく、そして少
なくとも１個のwが０ではない、式(Ic31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のuが０ではなく、そして少なくとも１
個のwが０ではない、式(Ic31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではない、式(Ic31)
の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、uの両方が０ではない、式(Ic31)の化合物を
提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、wのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Ic31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のwが０ではない、式(Ic31)の化合物を
提供する。
（式(Id)の化合物）
本発明の１つの実施形態において、式(I)の化合物は、式(Id):
E0-Vw-Z0-Pu-Ln1-Ln2-Pu-Z0-Vw-E0 (Id)
の化合物であり、式(Id)において:
n1は、3、4、または9であり;
n2は9であり;
各uは、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;
各wは、0、1、2、3、4、または5であり;
各L3は独立して、縮合二環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり、この複素環式環系は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここ
で各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;そして
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L4は独立して、縮合三環式の、飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり、この複素環式環系は、オキソ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、(NRaRb)カルボニル、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル
、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロアルキル)アルキル、(複素環)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各アルキル、複素環およびシクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;および
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各L9は独立して、縮合四環式の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環式環系であり、この複素環式環系は、オキソ、ハロ、-RL7、-ORL7、-SRL7、-CF3、-CCl3、-OCF3、-CN
、-NO2、-N(RL7)C(=O)RL7、-C(=O)RL7、-OC(=O)RL7、-C(O)ORL7、-C(=O)NRL7、-S(=O)RL7、-S(=O)2ORL7、-S(=O)2RL7、-OS(=O)2ORL7、-S(=O)2NRL7、アルコキシアルキル、アリー
ルアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)
アルキル、および(NRaRb)カルボニルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じ
て置換されており;
各RL7は独立して、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環であり;
RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各P0は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;RPaおよびRPbは各々独立して、H、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるか;あるいはRPaおよびRPbは、これ
らが結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
RP7およびRP8は各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、および(NRPaRPb)アルキルから選択されるか;あるいはRP7およびRP8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、五員または六員の飽和環を形成し、この飽和環は、NRPz、Ｏ、およびSから選択される１個または２個のヘテロ原子を必要に応じて含
み;ここでRPzは水素およびアルキルから選択され;
RP9は水素およびアルキルから選択され;
各P1は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnが0で
ある場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
少なくとも１個のRP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロア
ルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、
シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)アルキル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、
アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する
場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環
式環を形成し得;ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリール
スルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRhであり;そして残りのRP11は独立して、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシ
クリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シ
クロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H
、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在す
る場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素
環式環を形成し得;
psは、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P3は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上のオキソ基で置換されており;
各RP13は独立して、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシク
ロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここ
で各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そし
て２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
psは、0、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P5は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上の基RP15で必要に応じて置換されており、この基RP15は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;そして同じ炭素に結合している２個の基RP15が、これらが結合し
ている炭素と一緒になる場合、3員〜6員の炭素環式環または複素環式環を形成し得;
pnは、0、1、または2であり;
Zは、O、S、S(=O)、S(=O)2、またはNRfであり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P7は、有橋5員〜15員二環式複素環式環であり、この複素環式環は、式Iの化合物の残りの部分に、１個のN結合および１個のC結合を介して結合しており;ここでこの環は、RP6およびRP11から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各P8は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
psは、2、3、4、5、または6であり;
各RP13は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;ここで少なくとも１つの場合において、同
じ炭素に結合している２個の基RP13は、これらが結合している炭素と一緒になり、4員〜6員の複素環式環を形成し;
各P10は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
各P11は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
各-Z0-は、-C(=O)-または-C(=S)-であり;
各E0は独立して、-NREcREdであり、ここで
REcおよびREdは各々独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、および-C(NCN)NRXRYから選択され
、ここでR’は、アルキルおよび非置換フェニルから選択され、そしてアリールアルキル
、アリールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１個の-NReRf基で必要に応じてさらに置換されており;
そしてアリール、ならびにアリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアリールスルホニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、およびヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
各V0は独立して、H、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、CO、シクロアルキル
アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、NRRCOアルキルであり;
そしてアリールアルキルにおいて、そのアルキルは、３個までのアリール基で置換され得、そしてアリールアルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオ
キシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており;
そしてそのアリール部分は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで各Rは独立して、水素およびアルキルから選択され;そしてアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキル
のアルキル部分は、置換されておらず、そして第二のアリール基、アリールアルキルのアリール部分、アリールカルボニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
そしてそのヘテロシクリルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、
または5個の置換基で置換され得、ここでアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキ
ルのアルキル部分は、置換されておらず、そしてアリール、アリールアルキルのアリール部分;アリールカルボニルのアリール部分、第二のヘテロシクリル基、ならびにヘテロシ
クリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
各V1は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シアノアルキルであり;RVaおよびRVbは各々
独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V2は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ハロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独
立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V3は独立して、１個以上のオキソで置換されており、そしてシクロアルキル、ハロ、アリール、アルケニル、およびシアノから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アルキルであり;そして
各V4は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRaRbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ハロアルコキシアルキルであり;RaおよびRbは
各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;そして
各V5は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アルキルスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択される。
１つの実施形態において、本発明は、各Lがベンゾイミダゾリルである、式(Id)の化合
物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
から選択され、ここでX-Xは、O、CH2、CH=CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、およびCH2-O-CH2から選択される、式(Id1)もしくは(Id2)の化合物、またはその薬学的に受
容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、L9が:
Figure 2014148550
である、式(Id)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、L9が:
Figure 2014148550
である、式(Id)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
から選択され、ここでX-Xは、O、CH2、CH=CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、およびCH2-O-CH2から選択される、式(Id3)または式(Id4)の化合物、またはその薬学的に受
容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、L3が:
Figure 2014148550
である、式(Id)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
から選択され、ここでX-Xは、O、CH2、CH=CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、およびCH2-O-CH2から選択される、式(Id5)もしくは式(Id6)の化合物、またはその薬学的に
受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、L4が:
Figure 2014148550
である、式(Id)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
から選択され、ここでX-Xは、O、CH2、CH=CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、およびCH2-O-CH2から選択される、式(Id5)もしくは式(Id6)の化合物、またはその薬学的に
受容可能な塩、あるいはプロドラッグを提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、以下の式(Id30):Ex-Vw-Zv-Pu-Ln-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex (Id30);の化合物を提供し、式(Id30)において、u、v、wまたはxのうちの少なくと
も１つは０ではない。
別の特定の実施形態において、本発明は、１個のnが、0、1、2、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして１個のnが、1、2、3、5、6、7、8、9、または10である、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、u、v、wまたはxのうちの少なくとも２つ
が０ではない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、u、v、wまたはxのうちの少なくとも２つ
が０ではなく、そして少なくとも１個のnが、0、1、2、4、5、6、7、8、および10から選
択される、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、u、v、wまたはxのうちの少なくとも２つ
が０ではなく、そして少なくとも１個のnが、0、1、2、3、5、6、7、8、および10から選
択される、式(Id30)の化合物を提供し、
ここでn、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つは、０ではない。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、u、v、wまたはxのうちの少なくとも２つ
が０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つ
が０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つ
が０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも３つが同じ文字ではない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つ
が０ではない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つ
が０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つ
が０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも３つが同じ文字ではない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つ
が０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも４つが同じ文字ではない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、n、u、v、wまたはxの合計が０ではない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxの合計が０ではない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではない、式(Id30)
の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のn、および少なくとも１個
のuが全て０ではない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、wおよびnのうちの少なくとも２つが０で
はない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、およびwのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、およびwのうちの少なくとも２つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくともwおよび両方のuが０ではない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも２つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、またはwのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、またはwのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではなく、そして少
なくとも１個のwが０ではない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、uのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、wのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、wのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のuが０ではなく、そして少なくとも１
個のwが０ではない、式(Id30)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、以下の式(Id31):Ex-Vw-Zv-Pu-L3-L3-Pu-Zv-Vw-Ex (Id31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Id31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Id31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではない、式(Id31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つが０ではない、式(Id31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも２個のu、v、wまたはxが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Id31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Id31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも３つが同じ文字ではない、式(Id31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Id31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wおよびxの合計が０ではない、式(Id31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、またはwのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Id31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、またはwのうちの少なくとも２つが０では
ない、式(Id31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではなく、そして少
なくとも１個のwが０ではない、式(Id31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のuが０ではなく、そして少なくとも１
個のwが０ではない、式(Id31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではない、式(Id31)
の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、uの両方が０ではない、式(Id31)の化合物を
提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、wのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Id31)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のwが０ではない、式(Id31)の化合物を
提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、以下の式(Id32):Ex-Vw-Zv-Pu-L4-L4-Pu-Zv-Vw-Ex (Id32)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Id32)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Id32)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではない、式(Id32)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つが０ではない、式(Id32)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも２個のu、v、wまたはxが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Id32)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Id32)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも３つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも３つが同じ文字ではない、式(Id32)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wまたはxのうちの少なくとも４つが０ではなく、そして非ゼロの群のうちの少なくとも２つが同じ文字ではない、式(Id32)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、v、wおよびxの合計が０ではない、式(Id32)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、またはwのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Id32)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、u、またはwのうちの少なくとも２つが０ではない、式(Id32)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではなく、そして少
なくとも１個のwが０ではない、式(Id32)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のuが０ではなく、そして少なくとも１
個のwが０ではない、式(Id32)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のuが０ではない、式(Id32)
の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、uの両方が０ではない、式(Id32)の化合物を
提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、wのうちの少なくとも１つが０ではない、式(Id32)の化合物を提供する。
別の特定の実施形態において、本発明は、両方のwが０ではない、式(Id32)の化合物を
提供する。
（式(Ie)の化合物）
本発明の１つの実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ie):
E0-Vw-Z0-Pu-Y2-Pu-Z0-Vw-E0 (Ie)
の化合物であり、式(Ie)において:
各uは、0、1、3、5、7、8、10、または11であり;
各wは、0、1、2、3、4、または5であり;
各Y2は独立して、３２個までの原子を有する縮合五環系であり、この縮合五環系は、完全に芳香族であっても部分不飽和であってもよく、そしてC、N、O、S、SO2、SOから選択
される原子を含み、そしてこの環系は、H、オキソ、RA1およびRA3から独立して選択され
る１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各RA1は独立して、シアノ、ニトロ、SOR4、SO2R4、-アルキルSO2R4、ハロアルコキシ、シアノアルキル、NR4SO2R4、シクロアルキル、(ハロ)シクロアルキル、複素環、(シクロ
アルキル)アルキル、(複素環)アルキルから選択され、ここで各アルキル、複素環および
シクロアルキルは、１個以上のハロで必要に応じて置換されており;
各RA3は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキ
ル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから選択され;RaおよびRbは各々独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニ
ル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各R4は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、およびアリールアルキルか
ら選択され;
RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され;
各P0は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;RPaおよびRPbは各々独立して、H、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるか;あるいはRPaおよびRPbは、これ
らが結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
RP7およびRP8は各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、および(NRPaRPb)アルキルから選択されるか;あるいはRP7およびRP8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、五員または六員の飽和環を形成し、この飽和環は、NRPz、Ｏ、およびSから選択される１個または２個のヘテロ原子を必要に応じて含
み;ここでRPzは水素およびアルキルから選択され;
RP9は水素およびアルキルから選択され;
各P1は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnが0で
ある場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
少なくとも１個のRP11は独立して、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロア
ルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、
シアノシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリル、-NRhhRh、(NRhhRh)アルキル、(NRhhRh)カルボニルから選択され、ここで各Rhは独立して、-H、
アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在する
場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環
式環を形成し得;ここで各Rhhは独立して、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロアリール
スルホニル、-S(=O)2Rh、-C(=O)Rh、-C(=O)NRhRhであり;そして残りのRP11は独立して、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)スルホニル、ヘテロシ
クリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシクロアルキルオキシ、シ
クロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここで各Rhは独立して、-H
、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そして２個のRh基が存在す
る場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素
環式環を形成し得;
psは、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P3は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上のオキソ基で置換されており;
各RP13は独立して、RP5、シアノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、(NRhRh)
スルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルコキシアルキルオキシ、シクロアルコキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシアルキルオキシ、(NRhRh)アルキルオキシ、シアノアルコキシ、シアノシク
ロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、オキソ、ヘテロシクリルから選択され;ここ
で各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであり;そし
て２個のRh基が存在する場合、これらのRh基は、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形成し得;
psは、0、1、2、3、または4であり;
pnは、0、1、または2であり;
各P5は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
この環は、１個以上の基RP15で必要に応じて置換されており、この基RP15は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;そして同じ炭素に結合している２個の基RP15が、これらが結合し
ている炭素と一緒になる場合、3員〜6員の炭素環式環または複素環式環を形成し得;
pnは、0、1、または2であり;
Zは、O、S、S(=O)、S(=O)2、またはNRfであり;
各Rfは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキル、-S(=O)2NRhRh、-S(=O)2Rh、C(=O)Rh、C(=O)ORh、-C(=O)NRhRhであり;各Rhは独立して、-H、アルキル、アルコキシアミノ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキルであるか;または２個のRh基が存在する場合、
これらのRhは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜15員の複素環式環を形
成し得;
各P7は、有橋5員〜15員二環式複素環式環であり、この複素環式環は、式Iの化合物の残りの部分に、１個のN結合および１個のC結合を介して結合しており;ここでこの環は、RP6およびRP11から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各P8は独立して、式:
Figure 2014148550
の環であり、ここで:
psは、2、3、4、5、または6であり;
各RP13は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;ここで少なくとも１つの場合において、同
じ炭素に結合している２個の基RP13は、これらが結合している炭素と一緒になり、4員〜6員の複素環式環を形成し;
各P10は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
各P11は独立して:
Figure 2014148550
であり、ここで:
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;ただし、pnまたはpmが0である場合、Xは、CH2、CHRP10、およびC(RP10)2から選択され;
各RP10は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
各RP5およびRP6は独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および-NRPaRPbから選択され、ここでこのアルキルは、隣接する炭素原子と縮合した三員〜六員の環を必要に応じて形成し得、ここでこの三員〜六員の環は、１個または２個のアルキル基で必要に応じて置換されており;
pqおよびpsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
pmおよびpnは独立して、0、1、または2であり;
poおよびppは独立して、1、2、または3であり;
各-Z0-は、-C(=O)-または-C(=S)-であり;
各E0は独立して、-NREcREdであり、ここで
REcおよびREdは各々独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、および-C(NCN)NRXRYから選択され
、ここでR’は、アルキルおよび非置換フェニルから選択され、そしてアリールアルキル
、アリールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１個の-NReRf基で必要に応じてさらに置換されており;
そしてアリール、ならびにアリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアリールスルホニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、およびヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
各V0は独立して、H、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、CO、シクロアルキル
アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、NRRCOアルキルであり;
そしてアリールアルキルにおいて、そのアルキルは、３個までのアリール基で置換され得、そしてアリールアルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており;
そしてそのアリール部分は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで各Rは独立して、水
素およびアルキルから選択され;そしてアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキル
のアルキル部分は、置換されておらず、そして第二のアリール基、アリールアルキルのアリール部分、アリールカルボニルのアリール部分、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
そしてそのヘテロシクリルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、
または5個の置換基で置換され得、ここでアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキ
ルのアルキル部分は、置換されておらず、そしてアリール、アリールアルキルのアリール部分;アリールカルボニルのアリール部分、第二のヘテロシクリル基、ならびにヘテロシ
クリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;
各V1は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、シアノアルキルであり;RVaおよびRVbは各々
独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V2は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ハロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独
立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
各V3は独立して、１個以上のオキソで置換されており、そしてシクロアルキル、ハロ、アリール、アルケニル、およびシアノから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アルキルであり;
各V4は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRaRbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ハロアルコキシアルキルであり;RaおよびRbは
各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;そして
各V5は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、アルキルスルホニルアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;
１つの実施形態において、本発明は、Y2が:
Figure 2014148550
であり、ここでX-Xは、O、CH2、CH=CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、およびCH2-O-CH2から選択される、式(Ie)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は:
Figure 2014148550
Figure 2014148550
から選択され、ここでX-Xは、O、CH2、CH=CH、CH2-CH2、CH2-O、O-CH2、CH2-CH2-CH2、およびCH2-O-CH2から選択される、式(Ie)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あ
るいはプロドラッグを提供する。
（E、P、V、およびZについての具体的な値）
本発明の別の特定の実施形態において、各EはE0である。
本発明の別の特定の実施形態において、各Eは-NHC(=O)Oアルキルである。
本発明の別の特定の実施形態において、E0はメトキシカルボニルアミノである。
本発明の１つの実施形態において、E0は、-NH2、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。
１つの実施形態において、本発明は、E0は、シクロアルキルアミノまたはシクロアルキル(アルキル)アミノ、あるいはジシクロアルキルアミノである。
１つの実施形態において、本発明は、E0はヘテロシクリルである。
１つの実施形態において、本発明は、E0はヘテロシクリルアミノであり、ここでこのアミノは、アルキルで必要に応じて置換されている。
１つの実施形態において、本発明は、少なくとも１個のE0が-NREcREdであり、ここでREcはHであり、そしてREdはメトキシカルボニルである、式(I)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、少なくとも１個のE0が-NREcREdであり、ここでREcは、Hまたはアルキルであり、そしてREdはHまたはアルキルである、式(I)の化合物を提
供する。
１つの実施形態において、本発明は、少なくとも１個のE0が-NREcREdでありここでREc
は、H、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてREdはシクロアルキルである、式(I)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、少なくとも１個のE0がNで結合したヘテロシクリ
ルである、式(I)の化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、少なくとも１個のE0が-NREcREdであり、ここでREcは、H、アルキル、またはシクロアルキルであり;そしてREdは複素環である、式(I)の化
合物を提供する。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
Figure 2014148550
から選択され、ここでR’’’は水素またはメチルである。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは
Figure 2014148550
から選択され、そして別のPはP0である。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは、
Figure 2014148550
から選択され、ここでR’’’は水素またはメチルであり;そして別のPはP0である。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、少なくとも１個のPはP7であり:
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、少なくとも１個のPはP8であり:
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、PはP10であり:
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、PはP11であり:
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、各Pは独立して:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、P0は
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、P7は、[2.2.1]環系または[2.2.2]環系である。
本発明の別の特定の実施形態において、P7は、RP6およびRP11から独立して選択される
１個以上の基で必要に応じて置換される
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
から選択され、ここでRは水素またはメチルであり、そしてnpは0または1である。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
から選択され、ここでXはOまたはSであり;そしてHetは複素環である。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
から選択され、ここでRaは水素またはメチルであり、そしてRbは、メチル、またはエチルである。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、Pは:
Figure 2014148550
から選択され、ここでXは、OまたはSであり;R1pおよびR2pは、炭素で結合しており、そして一緒になる場合、4員〜6員の複素環を形成し;R3pは、アルキルまたはシクロアルキルであり;そしてR4pは、水素、メチル、またはシクロプロピルである。
本発明の別の特定の実施形態において、PがP0であり:
Figure 2014148550
から選択され、ここでRはアルキルである。
本発明の別の特定の実施形態において、Pが二価であって、Pの窒素およびPの炭素を介
して結合している場合、Zに結合しているのは、Pの窒素である。
本発明の別の特定の実施形態において、各VはV0である。
本発明の別の特定の実施形態において、各Vはアルキルである。
本発明の別の特定の実施形態において、各Vはイソプロピルである。
本発明の別の特定の実施形態において、各Vはイソブチルである。
本発明の別の特定の実施形態において、各VはV2である。
本発明の別の特定の実施形態において、各Vはハロアルキルである。
本発明の別の特定の実施形態において、各Vは独立して、V0、V1、V2、V3、V4、およびV5から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、少なくとも１個のVは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、少なくとも１個のVは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、少なくとも１個のVは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、少なくとも１個のVは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、少なくとも１個のVは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、少なくとも１個のVは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、少なくとも１個のVは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、少なくとも１個のVは:
Figure 2014148550
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、少なくとも１個のVは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、少なくとも１個のVは:
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、少なくとも１個のVは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、少なくとも１個のVは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、少なくとも１個のVは:
Figure 2014148550
から選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、少なくとも１個のVは:
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、各Vは:
Figure 2014148550
である。
本発明の別の特定の実施形態において、各V2は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ハロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され;そして各V4は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ハロアルコキシアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、
およびアルキルから選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、各V0は独立して、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ここでアリールアルキルは、３個までのアリール基で置換され得、そしてアリールアルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されており;そしてそのアリール
部分は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第二のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、オキソ、および-P(O)OR2から独立して選択される1個、2個、3
個、4個、または5個の置換基で置換され得、ここで各Rは独立して、水素およびアルキル
から選択され;そしてこのヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は、さらに、アルコキ
シ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており;そしてそ
のヘテロシクリルは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第二のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRXRY、-(NRXRY)アルキル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個
の置換基で置換され得る。
本発明の別の特定の実施形態において、各Vはイソブチルである。
本発明の別の特定の実施形態において、少なくとも１個のVはイソブチルである。
本発明の別の特定の実施形態において、少なくとも１個のVは、フェニルメチルであり
、ここでZ基およびE基はそれぞれ、メチル基に結合される(すなわち、-CH(Ph)-)。
本発明の別の特定の実施形態において、少なくとも１個のVはV0であり、そして少なく
とも１個のV0は、フェニルメチルであり、ここでZ基およびE基はそれぞれ、メチル基に結合しており、そしてこのフェニルは、V0のアリール基についての説明において記載されたように置換され得る。
本発明の別の特定の実施形態において、少なくとも１個のV0は、アリールメチルであり、ここでZ基およびE基はそれぞれ、メチル基に結合しており、そしてこのアリールV0のアリール基についての説明において記載されたように置換され得る。
本発明の別の特定の実施形態において、少なくとも１個のVはV0であり、そして少なく
とも１個のV0はヘテロシクリルメチルであり、ここでZ基およびE基はそれぞれ、メチル基に結合している。
本発明の別の特定の実施形態において、少なくとも１個のVはV0であり、そして少なく
とも１個のV0はヘテロシクリルメチルであり、ここでZ基およびE基はそれぞれ、メチル基に結合しており、そしてこのヘテロシクリル基は、V0のヘテロシクリル基についての説明において記載されたように置換され得る。
本発明の別の特定の実施形態において、各V2は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ハロアルキルであり;RVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択される。
本発明の別の特定の実施形態において、各V4は独立して、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、ヒドロキシ、およびNRVaRVbC(=O)O-から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、ハロアルコキシアルキルであり;ここでRVaおよびRVbは各々独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択され
る。
本発明の別の特定の実施形態において、各ZはZ0である。
本発明の別の特定の実施形態において、各Zは-C(=O)-である。
本明細書中に記載される式(I)の化合物（式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、および式(Ie)の化合物を含む）について、可変物E、P、V、およびZについての上記特定の値または
実施形態のうちの任意のものが、適用され得る。従って、本発明はまた、本明細書中に記載されるJ、T、P、W、L、M、A、R9、E、P、V、およびZについての特定の値または実施形
態のうちの１つ以上が、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、および式(Ie)のうちの１つと組み合わせられて、本発明の特定の実施形態を表す化合物のサブセットを提供する、特定の実施形態を包含する。
例えば、上記式(Ia9)の化合物を、本明細書中で識別されるP、M、W、およびVについて
の特定の値と一緒に選択することによって、式(Ia9):
Figure 2014148550
の化合物であって:
Wが
Figure 2014148550
であり;
１個のMがイミダゾリルであり、そして１個のMがベンゾイミダゾリルであり;
１個のPがP7であって:
Figure 2014148550
であり；
１個のPがP8であって:
Figure 2014148550
であり;
１個のVが:
Figure 2014148550
Figure 2014148550
から選択され;そして
１個のVが:
Figure 2014148550
である、化合物である、本発明の特定の実施形態を識別し得る。
本発明は、全てのこのような組み合わせを、本発明の特定の実施形態として提供する。
（合成中間体）
本発明はまた、本明細書中に開示される、合成プロセスおよび新規合成中間体を提供する。例えば、本発明は、式(I)の化合物を調製するために有用な、以下の特定の中間体化
合物を提供する:
Figure 2014148550
Figure 2014148550
Figure 2014148550
Figure 2014148550
Figure 2014148550
Figure 2014148550
Figure 2014148550
Figure 2014148550
Figure 2014148550
Figure 2014148550
Figure 2014148550
（本発明の化合物を作製するための例示的な方法）
本発明はまた、本発明の組成物を作製するための方法に関する。これらの組成物は、応用可能な有機合成の技術のうちのいずれかによって調製される。多くのこのような技術は、当該分野において周知である。しかし、公知の技術の多くは、Compendium of Organic Synthetic Methods(John Wiley & Sons,New York),第1巻,Ian T.Harrisonおよ
びShuyen Harrison,1971;第2巻,Ian T.HarrisonおよびShuyen Harrison,1974;第3巻,Louis S.HegedusおよびLeroy Wade,1977;第4巻,Leroy G.Wade,Jr.,1980;第5巻,Leroy G. Wade,Jr.,1984;ならびに第6巻,Michael B.Smith;ならびにMarch,J.,Advanced Organic Chemistry,第３版,(John Wiley & Sons,New York,1985),Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity,Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry.第9巻,Barry M.Trost筆頭編者,(Pergamon Press,New York,1993年印刷)に詳細に述
べられている。本発明の化合物を調製するために適切な他の方法は、国際公開第WO 2006/020276号に記載されている。
本発明の組成物を調製するための多数の例示的な方法が、以下のスキームおよび実施例に提供されている。これらの方法は、このような調製の性質を説明することを意図されているのであり、応用可能な方法の範囲を限定することは意図されない。
一般に、反応条件（例えば、温度、反応時間、溶媒、および後処理手順など）は、実施されるべき特定の反応について、当該分野において一般的なものである。引用文献の材料は、その文献に引用される材料と一緒に、このような条件の詳細な説明を含む。代表的に、温度は、-100℃〜200℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そし
て反応時間は、10秒間〜10日間である。後処理は、代表的に、あらゆる未反応試薬のクエンチ、続いて水/有機層系の間での分配(抽出)、および生成物を含む層の分離からなる。
酸化反応および還元反応は、代表的に、室温(約20℃)近くの温度で行われるが、金属水素化物還元については頻繁に、その温度は0℃〜-100℃まで低下させられ、その溶媒は代
表的に、還元については非プロトン性であり、そして酸化についてはプロトン性であっても非プロトン性であってもいずれでもよい。反応時間は、望ましい転換を達成するように調整される。
縮合反応は、代表的に、室温近くの温度で行われるが、非平衡の、反応速度論的に制御された縮合については、低い温度(0℃〜-100℃)もまた一般的である。溶媒は、プロトン
性(平衡反応において一般的)であっても非プロトン性(反応速度論的に制御された反応に
おいて一般的)であっても、いずれでもよい。
標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸による除去、および無水反応条件(例
えば、不活性ガス雰囲気)の使用）は、当該分野において一般的であり、そして応用可能
である場合に応用される。
用語「処理された」、「処理する」、および「処理」などは、化学合成操作に関連して使用される場合、１つ以上の化学実体が１つ以上の他の化学実体に転換するような様式で処理されることを示すための、当該分野において一般的な、接触させること、混合させること、反応させること、反応を可能にすること、接触状態にすること、および他の用語を意味する。このことは、「化合物１を化合物２で処理する」が、「化合物１と化合物２との反応を可能にする」、「化合物１を化合物２と接触させる」、「化合物１を化合物２と反応させる」、および有機合成の分野において化合物１が化合物２で（と）「処理されたこと」、「反応させられたこと」、「反応を可能にさせられたこと」などを合理的に示すための他の表現と同義であることを意味する。例えば、処理するとは、有機化学物質が反応を可能にさせられる、合理的な通常の様式を示す。他に示されない限り、通常の濃度(0.01M〜10M、代表的には0.1M〜1M)、温度(-100℃〜250℃、代表的には-78℃〜150℃、より代表的には-78℃〜100℃、なおより代表的には0℃〜100℃)、反応容器(代表的にはガラス、プラスチック、金属)、溶媒、圧力、雰囲気(代表的に、酸素および水に非感受性である反応については空気、または水素もしくは水に感受性である反応については窒素もしくはアルゴン)などが意図される。有機合成の分野において公知である類似の反応の知識が、
所定のプロセスにおける「処理」のための条件および装置を選択する際に使用される。具体的には、有機合成の当業者は、記載されるプロセスの化学反応を首尾よく実施すると合理的に予測される条件および装置を、当該分野における知識に基づいて選択する。
例示的なスキームおよび実施例の各々(本明細書中以下で、「例示的なスキーム」)の改変は、具体的な例示的材料の生成の種々のアナログをもたらす。有機合成の適切な方法を記載する、上で引用した引用文献は、このような改変に応用可能である。
例示的なスキームの各々において、反応生成物を互いから、および／または出発物質から分離することが、有利であり得る。各工程、または一連の工程の望ましい生成物が、当該分野において一般的である技術によって、所望の程度の均質性まで分離および／または精製（本明細書中以下で分離）される。代表的に、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、あるいはクロマトグラフィーを包含する。クロマトグラフィーは、多数の方法（例えば、逆相および順相;サイズ排除;イオン交換;高
圧、中圧、および低圧の液体クロマトグラフィーの方法および装置;小規模な分析用;シミュレートされた移動床(SMB)および分取用の薄層または厚層のクロマトグラフィー、なら
びに小規模の薄層クロマトグラフィーおよびフラッシュクロマトグラフィーの技術が挙げられる）を包含し得る。
別のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、または反応副生成物などを結合するかまたは他の方法で分離可能にするように選択された試薬で、混合物を処理することを包含する。このような試薬としては、吸着剤または吸収剤（例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、またはイオン交換媒質など）が挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル））、または液／液イオン交換試薬(LIX)などであり得る。
適切な分離法方の選択は、関与する材料の性質に依存する。例えば、沸点、ならびに蒸留および昇華においては分子量、クロマトグラフィーにおいては極性官能基の存在または非存在、ならびに多相抽出においては酸性媒質および塩基性媒質における材料の安定性などである。当業者は、所望の分離を最も達成しやすい技術を応用する。
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体（例えば、エナンチオマー）は、光学的に活性な分割剤を使用してジアステレオマーの形成などの方法を使用して、ラセミ混合物を分割することにより、得られ得る(Stereochemistry of Carbon Compounds,(1
962)E.L.Eliel,McGraw Hill;Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113,3)283-302)。
本発明のキラルな化合物のラセミ混合物は、任意の適切な方法によって、分離および単離され得る。これらの方法としては、以下が挙げられる：(1)イオン性のジアステレオマー
塩をキラル化合物と形成し、分別晶出または他の方法により分離すること、(2)ジアステ
レオマー化合物をキラルな誘導体化試薬と形成し、これらのジアステレオマーを分離し、そして純粋な立体異性体に転換させること、および(3)実質的に純粋化または富化された
立体異性体を、キラル条件下で直接分離すること。
方法(1)において、ジアステレオマー塩は、エナンチオマー的に純粋なキラルな塩基（
例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニン、およびα-メチル-β-フェ
ニルエチルアミン(アンフェタミン)など）を、酸性官能基（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）を有する非対称化合物と反応させることにより、形成され得る。これらのジアステレオマー塩は、分別晶出またはイオンクロマトグラフィーにより、分離を誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のためには、キラルなカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸）の添加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらし得る。
あるいは、方法(2)によって、分割されるべき物質は、キラル化合物の１つのエナンチ
オマーと反応させられて、ジアステレオマー対を形成する(Eliel,E.およびWilen,S.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley & Sons,Inc.,p.322)。ジア
ステレオマー化合物は、非対称化合物を、エナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）と反応させ、続いてこれらのジアステレオマーを分離し、そして加水分解して、遊離のエナンチオマー的に富化された物質を得ることによって、形成され得る。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル（例えば、メンチルエステルであり、例えば、(-)クロロギ酸メンチル）を、塩基またはMosherエステル（
酢酸α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル）(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.47:4165)の存在下で作製し、そして２つのアトロプ異性体ジアステレオマーの存在についてNMRスペクトルを分析することを包含する。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオ
マーは、順相または逆相のクロマトグラフィーによって、アトロプ異性体のナフチル-イ
ソキノリンの分離についての方法に従って、分離および単離され得る(Hoye,T.,WO 96/15111)。方法(3)によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル静止相を使用
するクロマトグラフィーによって、分離され得る(Chiral Liquid Chromatography(1989)W.J.Lough編,Chapman and Hall,New York;Okamoto,(1990)J.of Chromatogr.513:375-378)。富化または精製されたエナンチオマーは、不斉炭素原子を有する他のキラル分子
を区別するために使用される方法（例えば、旋光および円偏光二色性）によって、区別され得る。
（スキームおよび実施例）
これらの例示的な方法の一般的な局面が、以下および実施例に記載される。以下のプロセスの生成物の各々は、その引き続くプロセスにおける使用の前に、必要に応じて分離、単離および／または精製される。
本発明の化合物の調製のための多数の例示的な方法が、本明細書中に、例えば、本明細書中以下の実施例に提供される。これらの方法は、このような調製の性質を説明することを意図されるのであり、応用可能な方法の範囲を限定することは意図されない。本発明の特定の化合物は、本発明の他の化合物の調製のための中間体として使用され得る。本明細書中に記載される例示的な方法において、フラグメントE-V--は、R9-とも書かれ得る。その結果、フラグメントE-V-Z-またはR9-Z-は、T-と書かれ得る。フラグメントE-V-Z-P、R9-Z-P-、またはT-P--は全て、J-と書かれ得る。
スキーム1:T-P-M-A-A-M-P-Tの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム1は、本発明のT-P-M-A-A-M-P-T分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応が利用されて、A-A結合および／ま
たはA-M結合を構築する。例示の目的でSuzuki反応が、Br-M-P-Tと(RO)2B-A-A-M-P-T中間
体、またはBr-A-M-P-Tと(RO)2B-A-M-P-T中間体とをカップリングするために使用される。ボロン酸エステル1(または4)が、適切なカップリングパートナー(例えば、アリールブロ
ミド2または5)と、パラジウム触媒（例えば、Pd(PPh3)4）を使用してカップリングされて、3を与える。A-A結合の形成を可能にするが、代替のカップリングパートナーおよび試薬を使用する、パラジウムにより媒介されるクロスカップリング反応としては、例えば、Negishi反応、Kumada反応、Sonagashira反応およびStille反応が挙げられる。
スキーム1a:T-P-M-W-M-P-Tの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム1aは、本発明のT-P-M-W-M-P-T分子およびP-M-W-M-P分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応が利用されて、W-M結合を構築する。例示の目的でSuzuki反応が、Br-M-P-Tと(RO)2B-W-M-P-T中間体、ま
たはBr-M-P-PGと(RO)2B-W-M-P-PG中間体とをカップリングするために使用される。ボロン酸エステル6(または6.1)が、適切なカップリングパートナー(例えば、アリールブロミド5または5.1)と、パラジウム触媒（例えば、Pd(PPh3)4）を使用してカップリングされて、7および8を与える。A-A結合の形成を可能にするが、代替のカップリングパートナーおよび試薬を使用する、パラジウムにより媒介されるクロスカップリング反応としては、例えば、Negishi反応、Kumada反応、Sonagashira反応およびStille反応が挙げられる。
スキーム2:A-M-P-Tの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム2は、本発明のA-M-P-T分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、例示の目的で、Mは、アミドまたはイミダゾールである。アミン10と酸9とのカップリングは、ペプチドカップリング試薬(例えば、HATU)を使用して達成されて、アミドを含む11を与える。
酸13は、α-ハロケトン（例えば、α-ブロモケトン12.1）と、塩基性条件下(例えば、Et3N)でカップリングされて、14.1を与える。あるいは、酸13は、α-アミノケトン12.2と、
アミド形成条件下(例えば、EDC、Et3N)でカップリングされて、14.2を与える。14.1また
は14.2と、アミンまたはアミン塩(例えば、酢酸アンモニウム)との反応は、イミダゾール含有分子Br-A-M-P-Tを与える。
ベンズアミジン16は、α-ハロケトン（例えば、α-クロロケトン17）と、塩基性条件下（例えば、K2CO3）でカップリングされて、イミダゾール含有分子Br-A-M-P-T 18を与える
。A-M-P-T 15は、同様に調製され得る。
スキーム3:A-M-P-Tの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム3は、本発明のA-M-P-T分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、ボレートまたはボロン酸1.1は、ブロミド2.1から合成され得る。
スキーム4:A-M-P-Z-R9の代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム4は、本発明のA-M-P-Z-R9フラグメントの一般合成を示し、このスキームにお
いて、例示の目的で、Pはピロリジンであり、そしてZはカルボニルである。アミン20と酸21とのカップリングは、ペプチドカップリング試薬(例えば、HATU)を使用して達成されて、22を与える。
スキーム5:L-Pの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム5は、本発明のL-P分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、例示の目的で、Lはベンゾイミダゾールである。酸24は、ペプチドカップリング試薬（例えば、HATU
）を使用して23とカップリングされて、25を与える。溶媒中での加熱(例えば、エタノー
ルでの還流)は、L-Pフラグメント26を与える。
あるいは、L-Pフラグメント26は、ジアミン(例えば、23)とカルボニル化合物(例えば、アルデヒド27)との、溶媒中加熱条件下(例えば、マイクロ波加熱しているエタノール)での
反応により、得られる。
スキーム6:P-M-A-A-M-Pフラグメント
Figure 2014148550
スキーム6は、本発明のP-M-A-A-M-P分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、例示の目的で、Mはイミダゾールである。例えば、ジケトン27が、臭素を使用して30に転換
される。化合物27は、市販で入手可能であり得るか、またはビニルスズ試薬（例えば、トリブチル(エトキシビニル)スタンナン）をパラジウムと一緒に用いるカッップリングによって、ジブロミド27.1から調製され得る。30と酸24との、塩基性条件下（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）でのカップリングは、ジエステル31を与える。イミダゾール形成は、31を酢酸アンモニウムで処理することにより達成されて、イミダゾール含有分子P-M-A-A-M-Pを提供する。
あるいは、ブロミド30は、28から合成され得る。メチル化合物28は、酸化剤として過マンガン酸カリウムを使用して、対応する二酸29に転換され得る。
29から30への転換は、最初に、29を塩化オキサリルで処理し、次いで、トリメチルシリルジアゾメタン、次いで臭化水素酸で処理する多工程反応により達成されて、化合物30を与え得る。
スキーム7:E-V-P-M-A-A-M-P-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム7は、本発明のE-V-P-M-A-A-M-P-V-E分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、例示の目的で、Pはピロリジンであり、そしてZはカルボニルである。アミン33と酸34とのカップリングは、ペプチドカップリング試薬（例えば、HATU）を使用して達成されて、35を与える。
スキーム8:P-M-W-M-Pの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム8は、本発明のP-M-W-M-P分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、例示の目的で、Wは多環式である。36から37への転換は、遷移金属により媒介される反応を使
用して達成された。ジボロン酸エステルまたは酸37を適切な反応パートナー（例えば、ブロミド37.1）と、Suzukiカップリング条件を使用してカップリングさせて、38を得る。
スキーム9:E-V-P-M-W-M-P-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム9は、本発明のE-V-P-M-W-M-P-V-E分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、例示の目的で、Pはピロリジンであり、そしてZはカルボニルである。アミン38.1と酸34とのカップリングは、ペプチドカップリング試薬（例えば、HATU）を使用して達成されて、39を与える。
スキーム9a:P-M-W-M-Pの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム9aは、本発明のP-M-W-M-P分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、例
示の目的で、Mはイミダゾールであり、Wは多環式である。化合物36を、ビニルスズ試薬（例えば、トリブチル(エトキシビニル)スタンナン）とパラジウムを用いてカップリングさせ、続いて臭素化、ならびにNBSおよび水を用いる加水分解によって、ブロモケトン36.1
を得た。ブロミド36.1とカルボン酸(36.5)との、塩基性条件下での反応は、エステル36.2を生成した。同じ反応順序に従って、化合物36.2をジエステル36.4に転換した。36.4から38.1への転換は、アンモニア試薬（例えば、酢酸アンモニウム）を用いて、高温で達成された。
スキーム10:M-Pの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム10は、本発明のM-P分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、例示の目
的で、PGは保護基である。イミダゾール40は、例えば、N-ブロモスクシンイミドの作用下でハロゲン化されて、ブロモイミダゾール40.1を与え得る。ブロモイミダゾール40.1は、標準的な条件を使用して保護されて、40.2（例えば、PGがSEMである場合、SEM-Clおよび
水素化ナトリウム）を与え得る。
スキーム11:P-M-A-A-M-Pの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム11は、本発明のP-M-A-A-M-P分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、
例示の目的で、Mはイミダゾールである。ボロン酸エステル42（これは、41から調製され
得る）は、適切に保護された適切なカップリングパートナー(例えば、必要に応じてPGで
保護されたアリールブロミド42.1)と、パラジウム触媒（例えば、Pd(PPh3)4）を使用してカップリングされて、43を与える。A-A結合の形成を可能にするが、代替のカップリング
パートナーおよび試薬を使用する、パラジウムにより媒介されるクロスカップリング反応としては、例えば、Negishi反応、Kumada反応およびStille反応が挙げられる。必要に応
じて保護されている場合、保護基(PG)の除去(例えば、ベンジルエーテルの触媒的水素化)は、脱保護された化合物43を提供する。43と、適切に保護されたイミダゾール40.2(例え
ば、PG=SEMエーテル)との、金属触媒(例えば、CuI)を使用するカップリングは、保護されたP-M-A-A-M-P(45)を与える。脱保護(例えば、TFAなどの酸を使用するSEMエーテルの脱保護)は、イミダゾール含有フラグメントP-M-A-A-M-P 45を提供する。
スキーム12:P-M-W-M-Pの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム12は、本発明のP-M-W-M-P分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、例
示の目的で、Xはハロゲンまたはトリフレートであり、Mはイミダゾールであり、そしてW
は46であり、PGは保護基である。ハロイミダゾール40.3（例えば、ブロモイミダゾール）が、金属-ハロゲン交換反応（例えば、THF中のBuLi）に供され、次いで、CO2源（例えば
、固体CO2）で処理されて、40.4を与える。40.4と46との、ペプチドカップリング条件（
例えば、HATU）を使用するカップリングは、47を与える。PG脱保護（SEM基のTFA脱保護）は、化合物P-M-W-M-P 48を与える。
スキーム13:P-M-A-A-M-Pの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム13は、本発明のP-M-A-A-M-P分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、
例示の目的で、Xは、ハロゲン、アミンまたはトリフレートであり、Mはイミダゾールであり、PG1およびPG2は保護基である。保護された酸49(PG1は、適切な保護基（例えば、Cbz
）である)がα-ハロメチルケトン12.3に転換され、これが次いで、12.1および12.2の15への転換と類似の条件を使用して、PG1-A-M-P 50に転換される。このイミダゾールが、保
護（例えばSEMで）に供されて、51を与え、これが脱保護されて（例えば、H2およびPdを
用いてCbzを除去され）、続いて例えば、標準的なPdカップリング条件を使用してフラグ
メントX-A-M-Pとカップリングされて、52を与える。PG脱保護（例えば、SEM基のTFA脱保
護）は、化合物P-M-A-A-M-P 53を与える。
スキーム14:A-M-Pの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム14は、本発明のA-M-P分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、例示の
目的で、Mは、アミド結合またはイミダゾールである。アミン54と酸9のカップリングは、ペプチドカップリング試薬(例えば、HATU)を使用して達成されて、アミンを含有する55を与える。
酸56は、α-ハロケトン（例えば、α-ブロモケトン12.1）と、塩基性条件下(例えば、Et3N)でカップリングされて、57.1を与える。あるいは、酸56は、α-アミノケトン12.2とア
ミド形成条件下(例えば、EDC、Et3N)でカップリングされて、57.2を与える。57.1および57.2と、アミンまたはアミン塩(例えば、酢酸アンモニウム)との反応は、イミダゾール含
有分子A-M-Pを与える。
ベンズアミジン18は、α-ハロケトン（例えば、α-クロロケトン59）と塩基性条件下（例えば、K2CO3）でカップリングされて、イミダゾール含有分子A-M-P 60を与える。A-M-P
58は、同様に調製され得る。
スキーム15:P-M-A-A-M-Pの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム15は、本発明のP-M-A-A-M-P分子の一般合成を示す。ボロン酸またはそのエス
テル63が、ブロミド62から、パラジウム触媒(例えば、Pd(PPh3)4)およびボロン試薬(例えば、ビス(ピナコラト)ジボロン)を使用して調製され得、これが過剰な適切なカップリン
グパートナー(例えば、ジ-ハロ-芳香族部分またはジ-ハロ-ヘテロ芳香族部分64)と、パラジウム触媒（例えば、Pd(PPh3)4）を使用してカップリングされて、ブロミド65を与え、
これが次いで、ボロン酸またはエステル65.1に転換される。A-A結合の形成を可能にする
が、代替のカップリングパートナーおよび試薬を使用する、パラジウムにより媒介されるクロスカップリング反応としては、例えば、Negishi反応、Kumada反応およびStille反応
が挙げられる。65.1とハロ-イミダゾール（例えば、ブロモ-イミダゾール）との、パラジウム触媒(例えば、Pd(PPh3)4)を使用するSuzukiカップリングは、P-M-A-A-M-Pフラグメント67を与える。
あるいは、63とハロ-A-M-Pフラグメントとの、パラジウム触媒(例えば、Pd(PPh3)4)を使
用するSuzukiカップリングは、P-M-A-A-M-Pフラグメント67を与える。
スキーム16:R9-P-L-A-M-P-R9およびR9-P-L-L-P-R9の代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム16は、本発明のR9-P-L-A-M-P-R9分子およびR9-P-L-L-P-R9分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応が利用されて、A-A結合を構築する。例示の目的でSuzuki反応が、(RO)2B-L-P-R9とBr-A-M-P-R9と
をカップリングさせるために使用される。ボロン酸エステル68が、適切なカップリングパートナー(例えば、アリールブロミド69)と、パラジウム触媒(例えば、Pd(PPh3)4)を使用
してカップリングされて、70を与える。同様に、R9-P-L-L-P-R9 72が、化合物68と化合
物71とをカップリングさせることにより、調製される。
スキーム17:P-Tの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム17は、本発明のP-T分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、例示の目
的で、Pは、非環状アミノエステルまたは環状アミノエステルのいずれか(例えば、エチルエステル)であり、必要であれば、PGで必要に応じて保護されており、Zはカルボニルであり、Xは、炭素またはヘテロ原子であり、そしてmおよびnは独立して、0〜5である。アミ
ン73と酸34とのカップリングは、ペプチドカップリング試薬（例えば、HATU）を使用して達成されて、75を与え、これは、エチル基の除去後、P-T化合物を提供する。
スキーム18:Pの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム18は、Xが炭素またはヘテロ原子であり、そしてmおよびnが独立して0〜5であ
る、本発明のP分子の一般合成を示す。例示の目的で、Pは、エトキシカルボニル基で置換されている。市販のアミノエステル（例えば、エチルエステル）が、例えば、還元的アミノ化またはMitsunobu反応によって、置換または環化されたアミノエステル73.1に転換さ
れる。化合物73.1は、必要であれば、保護されて化合物73を与え得る。
スキーム19:E-Vの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム19は、本発明のE-V分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、例示の目
的で、Vはイソブチルであり、そしてEはメトキシカルボニルアミノである。アミノ酸77は、対応するカルバメート78（例えば、カルバミン酸メチル）に、クロロギ酸メチルでの塩基性条件下(重炭酸ナトリウム)での反応により、転換され得る。
スキーム20:E-V-Z-P-M-Aの合成
Figure 2014148550
スキーム20は、本発明のE-V-Z-P-M-A分子の合成を示し、このスキームにおいて、例示
の目的で、Mはイミダゾールであり、Pはピロリジンであり、そしてZはカルボニルである
。アミノ酸誘導体が、N-保護されたプロリン誘導体と、カップリング試薬（例えば、HATU）を使用する反応条件で反応させられ、得られたカップリング生成物を、例えばtert-ブ
トキシカルボニルの場合には、プロトン源（例えば、HCl）での処理により脱保護して、
化合物80を与え得る。80のE-V-Z-P-M-A(82)への転換は、求核芳香族置換の反応条件下（
例えば、塩基性条件下高温でのスルホン酸メチルの交換）で得られ得る。
あるいは、例示の目的で、アミノ酸誘導体80は、グアニジル化試薬との反応により、グアニジニウム含有化合物81に転換され得る。E-V-Z-P-M-A化合物82は、1,2ジ-求電子剤（例
えば、α-ハロゲン化カルボニル基）との塩基性条件下での反応により、得られ得る。
スキーム21:P-M-W-M-Pの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム21は、本発明のP-M-W-M-P分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、ボ
ロン酸エステル84は、適切なカップリングパートナー(例えば、アリールブロミド83)と、パラジウム触媒（例えば、Pd(PPh3)4）を使用してカップリングされて、85を与える。カ
ルボキシレート85は、DIBAL-Hなどの試薬で還元されて、ジオール86を与える。ジオール86を酸（例えばH3PO4）で高温で処理すると、P-M-W-M-P化合物89を生成する。あるいは、
ジオール86は、ピリジン-三酸化硫黄などの試薬で酸化されて、ジアルデヒド87を形成し
得、これは還元剤（例えば、NaBH(OAc)3）の存在下でアミンと反応して、P-M-W-M-P化合
物88を提供し得る。
スキーム21a:P-M-W-M-Pの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム21aは、本発明のP-M-W-M-P分子の一般合成を示す。例示の目的でFG1およびFG2は、A基に結合したエステルに転換され得る。カルボキシレート85.2は、DIBAL-Hなどの試薬で還元されて、ジオール86.1を与える。ジオール86.1を酸（例えば、H3PO4）で高温で
処理すると、P-M-W-M-P化合物89.3を生成する。あるいは、ジオール86.1は、ピリジン-三酸化硫黄などの試薬で酸化されて、ジアルデヒド87.1を形成し得、これはNaBH(OAc)3などの還元剤の存在下でアミンと反応して、P-M-W-M-P化合物89.4を提供する。カルボキシレ
ート85.2は、選択的に還元させられて、ヒドロキシルエステル86.2を提供し、これは環化させられて、P-M-W-M-P化合物89.1を形成し得る。化合物86.1は、例えば、アジド形成お
よび水素化による還元により、アミンエステル86.3に転換される。化合物86.3は、環化させられて、P-M-W-M-P化合物89.2を形成し得る。
スキーム22:R9-Z-P-M-Aの構築
Figure 2014148550
スキーム22は、R9-Z-P-M-A分子の一般合成を示し、例示の目的で、tert-ブトキシカル
ボニル誘導体90で開始する(J.Am.Chem.Soc.2003,1221)。化合物90は、Zがカルボニルである置換基Tで、HATUなどのカップリング試薬を使用する反応条件によってアシル化され得
る。保護基の除去（例えば、tert-ブトキシカルボニルの場合は、HClなどのプロトン源での処理による）は、化合物91を与える。91などの化合物は、求核芳香族置換の反応条件下（例えば、塩基性条件下高温でのスルホン酸メチルの置換）で得られて、R9-Z-P-M-A化合物92を提供し得る。あるいは、91は、グアニジニウム誘導体に転換され得る。適切に置換される場合、環化は、R9-Z-P-M-A化合物92を提供する。
スキーム23:T-P-M-A-A-M-P-Tの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム23は、本発明のT-P-M-A-A-M-P-T分子の一般合成を示す。このスキームにおい
て、例示の目的で、Mはイミダゾールであり、そしてAはアルキンである。ブロモイミダゾール93が、リチウム化およびホルメート等価物(例えば、DMF)でのトラップにより、アル
キニル化される。アルデヒド94は、リンベースの試薬(例えば、Ohira-Bestmann試薬)を使用して、アルキン95に転換される。化合物95は、Sonagashira条件下でBr-A-M-P-Tとカッ
プリングされて、アルキン含有化合物96を与える。
スキーム24:R9フラグメントの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム24は、本発明のR9分子の一般合成を示す。カルボン酸ヒドラジン97と、ケトンまたはアルデヒド（例えば、アセトン）との、酸性条件下(例えば、AcOH)での反応は、イミン98を与える。還元条件下（例えば、PtO2および水素ガス）での98の反応は、置換されたヒドラジンカルボキシレート99を与える。
スキーム25:E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム25は、本発明のE-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E分子の一般合成を示す。このスキー
ムにおいて、遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応が利用されて、A-A結合
および／またはA-M結合を構築する。例示の目的で、Suzuki反応が、Br-M-P-Z-V-Eと(RO)2B-A-A-M-P-Z-V-E、または(RO)2B-A-M-P-Z-V-EとBr-A-M-P-Z-V-Eとをカップリングさせる
ために使用される。ボロン酸エステル25a(または25d)が、適切なカップリングパートナー(例えば、アリールブロミド25bまたは25e)と、パラジウム触媒（例えば、Pd(PPh3)4）を
使用してカップリングされて、25cを与える。複数のA-M-結合の形成は、類似の様式で実
施され得る。例えば、Suzuki反応はまた、(RO)2B-A-A-B(OR)2(25f)と２当量のBr-M-P-Z-V-Eとをカップリングさせるために使用され得る。遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応の各々について、求核試薬と求電子試薬との役割が逆転して、同じカップリング生成物を提供し得る。A-A結合および／またはA-M結合の形成を可能にするが、代替のカップリングパートナーおよび試薬を使用する、パラジウムにより媒介されるクロスカップリング反応としては、例えば、Negishi反応、Kumada反応、Sonagashira反応およびStille反応が挙げられる。
スキーム26:E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム26は、本発明のE-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E分子の一般合成を示す。このスキー
ムにおいて、例示の目的で、Mは、アミドまたはイミダゾールである。酸26aとアミン26b
とのカップリングは、ペプチドカップリング試薬(例えば、HATU)を使用して達成されて、アミド生成物26cを与える。
イミダゾールの形成は、酸26dとα-ハロケトン（例えば、α-ブロモケトン26e）とを塩基性条件下(例えば、Et3N)でカップリングさせることにより達成されて、26fを与える。あ
るいは、酸26dは、α-アミノケトン26hと、アミド形成条件下(例えば、EDC、Et3N)でカップリングされて、26iを与える。26fまたは26iと、アミンまたはアミン塩(例えば、酢酸アンモニウム)との反応は、イミダゾール含有分子26gを与える。複数のイミダゾールの形成は、ビス-α-ハロケトン（例えば、α-ブロモケトン26j）で出発して同じ様式で実施されて、分子26lを提供する。
スキーム27:E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム27は、本発明のE-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E分子の一般合成を示す。このスキー
ムにおいて、例示の目的で、Pはピロリジンであり、そしてZはカルボニルである。アミン27aと酸27bとのカップリングは、ペプチドカップリング試薬(例えば、HATU)を使用して達成されて、27cを与える。あるいは、アミン27dは、２当量の27bと類似の条件下でカップ
リングされて、27eを提供する。
スキーム28:E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム28は、本発明のE-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E分子の一般合成を示す。このスキー
ムにおいて、例示の目的で、Eはメトキシカルボニルアミノである。28aまたは28dのいず
れかの、それぞれ１当量または２当量の28bでの、塩基性条件下(例えば、重炭酸ナトリウム)での処理は、分子28cまたは28eを提供する。
スキーム29:E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム29は、本発明のE-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E分子の一般合成を示す。このスキーム
において、遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応が利用されて、W-M結合を
構築する。例示の目的で、Suzuki反応が、Br-M-P-Z-V-Eを、(RO)2B-W-M-P-Z-V-E分子または(RO)2B-W-B(OR)2分子にカップリングさせるために使用される。ボロン酸エステル29a(
または29d)は、適切なカップリングパートナー(例えば、アリールブロミド29b)と、パラ
ジウム触媒（例えば、Pd(PPh3)4）を使用してカップリングされて、29cを与える。遷移金
属により媒介されるクロスカップリング反応の各々について、求核試薬と求電子試薬との役割が逆転して、同じカップリング生成物を提供し得る。M-W結合形成を可能にするが、
代替のカップリングパートナーおよび試薬を使用する、パラジウムにより媒介されるクロスカップリング反応としては、例えば、Negishi反応、Kumada反応、Sonagashira反応およびStille反応が挙げられる。
スキーム30:E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム30は、本発明のE-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E分子の一般合成を示す。このスキーム
において、例示の目的で、Pはピロリジンであり、そしてZはカルボニルである。アミン30aと酸30bとのカップリングは、ペプチドカップリング試薬(例えば、HATU)を使用して達成されて、30cを与える。あるいは、アミン30dは、２当量の30bと類似の条件下でカップリ
ングされて、30eを提供する。
スキーム31:E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム31は、本発明のE-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E分子の一般合成を示す。このスキーム
において、例示の目的で、Eはメトキシカルボニルアミノである。31aまたは31dのいずれ
かの、それぞれ１当量または２当量の31bでの、塩基性条件下(例えば、重炭酸ナトリウム)での処理は、分子31cまたは31eを提供する。
スキーム32:E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム32は、本発明のE-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E分子の一般合成を示す。このスキーム
において、遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応が利用されて、M-A結合ま
たはA-L結合を構築する。例示の目的でSuzuki反応が、ボロン酸エステルとアリールブロ
ミドとをカップリングするために使用される。ボロン酸エステル32a(または32d)が、適切なカップリングパートナー(例えば、アリールブロミド32bまたは32e)と、パラジウム触媒（例えば、Pd(PPh3)4）を使用してカップリングされて、32cを与える。遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応の各々について、求核試薬と求電子試薬との役割が逆転して、同じカップリング生成物を提供し得る。M-A結合またはA-L結合のいずれかの形成を可能にするが、代替のカップリングパートナーおよび試薬を使用する、パラジウムにより媒介されるクロスカップリング反応としては、例えば、Negishi反応、Kumada反応、Sonagashira反応およびStille反応が挙げられる。
スキーム33:E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム33は、本発明のE-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E分子の一般合成を示す。このスキーム
において、例示の目的で、Pはピロリジンであり、そしてZはカルボニルである。アミン33aまたは33dと酸33bとのカップリングは、ペプチドカップリング試薬(例えば、HATU)を使
用して達成されて、それぞれ33cまたは33eを与える。あるいは、アミン33fは、２当量の33bと類似の条件下でカップリングされて、33gを提供する。
スキーム34:E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム34は、本発明のE-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E分子の一般合成を示す。このスキーム
において、例示の目的で、Eはメトキシカルボニルアミノである。34aまたは34dのいずれ
かの、34bでの塩基性条件下(例えば、重炭酸ナトリウム)での処理は、分子34cまたは34e
を提供する。これに対応して、34fを２当量の34bで処理すると、34gを類似の条件下で提
供する。
スキーム35:E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム35は、本発明のE-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E分子の一般合成を示す。このスキームに
おいて、遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応が利用されて、L-L結合を構
築する。例示の目的でSuzuki反応が、ボロン酸エステルとアリールブロミドとをカップリングするために使用される。ボロン酸エステル35aが、適切なカップリングパートナー(例えば、アリールブロミド35b)と、パラジウム触媒（例えば、Pd(PPh3)4）を使用してカッ
プリングされて、35cを与える。遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応の各
々について、求核試薬と求電子試薬との役割が逆転して、同じカップリング生成物を提供し得る。いずれかのL-L結合の形成を可能にするが、代替のカップリングパートナーおよ
び試薬を使用する、パラジウムにより媒介されるクロスカップリング反応としては、例えば、Negishi反応、Kumada反応、Sonagashira反応およびStille反応が挙げられる。
スキーム36:E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム36は、本発明のE-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E分子の一般合成を示す。このスキームに
おいて、例示の目的で、Pはピロリジンであり、そしてZはカルボニルである。アミン36a
と酸36bとのカップリングは、ペプチドカップリング試薬(例えば、HATU)を使用して達成
されて、36cを与える。あるいは、アミン36dは、２当量の36bと類似の条件下でカップリ
ングされて、36eを提供する。
スキーム37:E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム37は、本発明のE-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E分子の一般合成を示す。このスキームに
おいて、例示の目的で、Eはメトキシカルボニルアミノである。37aまたは37dのいずれか
の、37bでの塩基性条件下(例えば、重炭酸ナトリウム)での処理は、分子37cまたは37eを
提供する。
スキーム38:R-A-M-P-R1の代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム38は、本発明のR-A-M-P-R1中間体の一般合成を示す。このスキームにおいて、例示の目的で、Mは、アミドまたはイミダゾールであり、Rは、Brとして図示される一般的な基であり、そしてR1は、-Z-V-Eとして図示される一般的な基である。アミン38bと酸38aとのカップリングは、ペプチドカップリング試薬(例えば、HATU)を使用して達成されて、アミドを含有する38cを与える。
酸38eは、α-ハロケトン（例えば、α-ブロモケトン38d）と塩基性条件下(例えば、Et3N)
でカップリングされて、38fを与える。あるいは、酸38eは、α-アミノケトン38hとアミド形成条件下(例えば、EDC、Et3N)でカップリングされて、38iを与える。38fまたは38iと、アミンまたはアミン塩(例えば、酢酸アンモニウム)との反応は、イミダゾール含有中間体Br-A-M-P-Z-V-E(38g)を与える。
ベンズアミジン38jは、α-ハロケトン（例えば、α-クロロケトン38k）と塩基性条件下（例えば、K2CO3）でカップリングされて、38gを与える。Br-A-M-P-Z-V-E中間体は、38dと38lとのカップリングから、同様に調製され得る。
スキーム39:R-W-M-P-R1の代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム39は、本発明のR-W-M-P-R1中間体の一般合成を示す。このスキームにおいて、例示の目的で、Mは、アミドまたはイミダゾールであり、Rは、Brとして図示される一般的な基であり、そしてR1は、-Z-V-Eとして図示される一般的な基である。酸39bは、α-ハロケトン（例えば、α-ブロモケトン39a）と塩基性条件下(例えば、Et3N)でカップリングされて、39cを与える。あるいは、酸39bは、α-アミノケトン39eとアミド形成条件下(例え
ば、EDC、Et3N)でカップリングされて、39fを与える。39cまたは39fと、アミンまたはア
ミン塩(例えば、酢酸アンモニウム)との反応は、イミダゾール含有中間体Br-A-M-P-Z-V-E(39d)を与える。
ベンズアミジン39gは、α-ハロケトン（例えば、α-クロロケトン39h）と塩基性条件下（例えば、K2CO3）でカップリングされて、39dを与える。Br-A-M-P-Z-V-E中間体は、39iと39jとのカップリングから、同様に調製され得る。
スキーム40:R-A-R1の代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム40は、本発明のR-A-R1中間体の一般合成を示す。このスキームにおいて、例示の目的で、Rは、ボロン酸エステルとして図示される一般的な基であり、そしてR1は、-M-P-Z-V-E、-M-P-PG、-L-P-Z-V-E、-L-P-PG、または保護基として図示される一般的な基で
ある。遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応が利用されて、ボロン酸エステルをA基に導入する。対応するアリールブロミドをパラジウム触媒（例えば、PdCl2(dppf)）およびホウ素源（例えば、ビス(ピナコラト)ジボラン）で処理すると、ボロン酸エステル40b、40d、40f、40h、または40jを提供する。
スキーム41:R-W-R1の代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム41は、本発明のR-W-R1中間体の一般合成を示す。このスキームにおいて、例示の目的で、Rは、ボロン酸エステルとして図示される一般的な基であり、そしてR1は、-M-P-Z-V-E、-M-P-PG、または保護基として図示される一般的な基である。遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応が利用されて、ボロン酸エステルをW基に導入する。対
応するアリールブロミドをパラジウム触媒（例えば、PdCl2(dppf)）およびホウ素源（例
えば、ビス(ピナコラト)ジボラン）で処理すると、ボロン酸エステル41b、41d、または41fを提供する。
スキーム42:R-M-R1の代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム42は、本発明のR-M-R1中間体の一般合成を示す。このスキームにおいて、例示の目的で、Rは、ボロン酸エステルとして図示される一般的な基であり、そしてR1は、-P-Z-V-Eまたは-P-PGとして図示される一般的な基である。遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応が利用されて、ボロン酸エステルをM基に導入する。対応するアリール
ブロミドをパラジウム触媒（例えば、PdCl2(dppf)）およびホウ素源（例えば、ビス(ピナコラト)ジボラン）で処理すると、ボロン酸エステル42bまたは42dを提供する。
スキーム43:R-L-R1の代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム43は、本発明のR-L-R1中間体の一般合成を示す。このスキームにおいて、例示の目的で、Rは、ボロン酸エステルとして図示される一般的な基であり、そしてR1は、-P-Z-V-Eまたは-P-PGとして図示される一般的な基である。遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応が利用されて、ボロン酸エステルをL基に導入する。対応するアリール
ブロミドをパラジウム触媒（例えば、PdCl2(dppf)）およびホウ素源（例えば、ビス(ピナコラト)ジボラン）で処理すると、ボロン酸エステル43bまたは43dを提供する。
スキーム44:R-A-M-P-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム44は、本発明のR-A-M-P-Z-V-E中間体の一般合成を示す。このスキームにおい
て、例示の目的で、Pはピロリジンであり、Zはカルボニルであり、そしてRは、-A-PG、-A-M-P-PG、-L-P-PG、または保護基のいずれかとして図示される一般的な基である。アミン44a、44d、44f、または44hと酸44bとのカップリングは、ペプチドカップリング試薬(例えば、HATU)を使用して達成されて、それぞれ44c、44e、44g、または44iを与える。
スキーム45:R-W-M-P-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム45は、本発明のR-W-M-P-Z-V-E中間体の一般合成を示す。このスキームにおい
て、例示の目的で、Pはピロリジンであり、Zはカルボニルであり、そしてRは、-M-P-PGまたは保護基のいずれかとして図示される一般的な基である。アミン45aまたは45dと酸45b
とのカップリングは、ペプチドカップリング試薬(例えば、HATU)を使用して達成されて、それぞれ45cまたは45eを与える。
スキーム46:R-A-L-P-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム46は、本発明のR-A-L-P-Z-V-E中間体の一般合成を示す。このスキームにおい
て、例示の目的で、Pはピロリジンであり、Zはカルボニルであり、そしてRは、-M-P-PGまたは保護基のいずれかとして図示される一般的な基である。アミン46aまたは46dと酸46b
とのカップリングは、ペプチドカップリング試薬(例えば、HATU)を使用して達成されて、それぞれ46cまたは46eを与える。
スキーム47:R-L-P-Z-V-EおよびR-M-P-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム47は、本発明のR-L-P-Z-V-E中間体またはR-M-P-Z-V-E中間体の一般合成を示す。このスキームにおいて、例示の目的で、Pはピロリジンであり、Zはカルボニルであり、そしてRは、Brとして図示される一般的な基である。アミン47aまたは47dと酸47bとのカップリングは、ペプチドカップリング試薬(例えば、HATU)を使用して達成されて、それぞれ47cまたは47eを与える。
スキーム48:R-A-M-P-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム48は、本発明のR-A-M-P-Z-V-E中間体の一般合成を示す。このスキームにおい
て、例示の目的で、Eはメトキシカルボニルアミノであり、そしてRは、-A-PG、-A-M-P-PG、-L-P-PG、または保護基のいずれかとして図示される一般的な基である。48a、48d、48f、または48hを、48bで塩基性条件下(例えば、重炭酸ナトリウム)で処理すると、それぞれ中間体48c、48e、48g、または48iを提供する。
スキーム49:R-W-M-P-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム49は、本発明のR-W-M-P-Z-V-E中間体の一般合成を示す。このスキームにおい
て、例示の目的で、Eはメトキシカルボニルアミノであり、そしてRは、-M-P-PGまたは保
護基のいずれかとして図示される一般的な基である。49aまたは49dを49bで塩基性条件下(例えば、重炭酸ナトリウム)で処理すると、それぞれ中間体49cまたは49eを提供する。
スキーム50:R-A-L-P-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム50は、本発明のR-A-L-P-Z-V-E中間体の一般合成を示す。このスキームにおい
て、例示の目的で、Eはメトキシカルボニルアミノであり、そしてRは、-M-P-PGまたは保
護基のいずれかとして図示される一般的な基である。50aまたは50dを50bで塩基性条件下(例えば、重炭酸ナトリウム)で処理すると、それぞれ中間体50cまたは50eを提供する。
スキーム51:R-A-L-P-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム51は、本発明のR-L-P-Z-V-E中間体またはR-M-P-Z-V-E中間体の一般合成を示す。このスキームにおいて、例示の目的で、Eはメトキシカルボニルアミノであり、そしてRは、Brとして図示される一般的な基である。51aまたは51dを51bで塩基性条件下(例えば、重炭酸ナトリウム)で処理すると、それぞれ中間体51cまたは51eを提供する。
スキーム51a:R-P-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム51aは、本発明のR-P-Z-V-E中間体の一般合成を示す。このスキームにおいて、例示の目的で、Pはピロリジンであり、Zはカルボニルであり、そしてRは、メトキシカル
ボニルとして図示される一般的な基である。アミン51aと酸51bとのカップリングは、ペプチドカップリング試薬(例えば、HATU)を使用して達成されて、51cを与える。
スキーム52:R-Z-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム52は、本発明のR-Z-V-E中間体の一般合成を示す。このスキームにおいて、例
示の目的で、Eはメトキシカルボニルアミノであり、そしてRは、ヒドロキシルとして図示される一般的な基である。52aを塩基性条件下(例えば、重炭酸ナトリウム)で52bで処理すると、中間体52cを提供する。
スキーム53:R-L-P-R1の代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム53は、本発明のR-L-P--R1中間体の一般合成を示す。このスキームにおいて、
例示の目的で、Lはベンゾイミダゾールであり、Rは、ブロミドとして図示される一般的な基であり、そしてR1は保護基である。酸53bは、ペプチドカップリング試薬（例えば、HATU）を使用して53aとカップリングされて、53cを与える。溶媒中での加熱(例えば、エタノールでの還流)は、R-L-P--R1中間体53dを与える。
あるいは、R-L-P--R1中間体53dは、ジアミン(例えば、53a)とカルボニル化合物(例えば、アルデヒド53e)との、溶媒中加熱条件下での反応(例えば、マイクロ波を照射しているエ
タノール)により得られる。
スキーム54:R-M-P-R1の代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム54は、本発明のR-M-P-R1中間体の一般合成を示す。このスキームにおいて、例示の目的で、Mはイミダゾールであり、Rは、ブロミド、アルデヒド、またはアルキンとして図示される一般的な基であり、そしてR1は保護基である。イミダゾール54aは、例えば
、N-ブロモスクシンイミドの作用下でハロゲン化されて、ブロモイミダゾール54bを与え
得る。ブロモイミダゾール54bは、標準的な条件を使用して保護されて、54c（例えば、PG=SEMである場合にはSEM-Clおよび水素化ナトリウム）を与え得る。ブロモイミダゾール54bは、例えば、対応するアルデヒドまたはアルキンに、さらに作り変えられ得る。54cのリチウム化およびホルメート等価物(例えば、DMF)との縮合は、アルデヒド54dを提供する。アルデヒド54dは、リンベースの試薬(例えば、Ohira-Bestmann試薬)を使用して、アルキ
ン54eに転換される。
スキーム55:R-P-M-A-A-M-P-Rの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム55は、本発明のR-P-M-A-A-M-P-R中間体の一般合成を示す。このスキームにお
いて、例示の目的で、Mはイミダゾールであり、そしてRは、保護基として図示される一般的な基である。例えば、ジケトン55bは、臭素を使用して55eに転換される。化合物55bは
、市販で入手可能であり得るか、または対応するジブロミド55aから、ビニルスズ試薬（
例えば、トリブチル(エトキシビニル)スタンナン）との、パラジウム触媒の存在下でのカップリングにより調製され得る。55eと酸55fとの、塩基性条件下（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）でのカップリングは、ジエステル55gを与える。イミダゾールの形成は
、55gを酢酸アンモニウムで処理することにより達成されて、イミダゾール含有中間体R-P-M-A-A-M-P-R(55h)を提供する。
あるいは、ブロミド55eは、55cから合成され得る。ジメチル化合物55cを、酸化剤として
過マンガン酸カリウムを使用して、対応する二酸55dに転換し得る。
55dの55eへの転換は、多工程ホモログ化により達成され得る。例えば、55dを塩化オキサ
リルで処理し、続いてトリメチルシリルジアゾメタン、次いで臭化水素酸で処理すると、化合物55eを与え得る。
スキーム56:R-P-M-W-M-P-Rの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム56は、本発明のR-P-M-W-M-P-R中間体の一般合成を示す。このスキームにおい
て、例示の目的で、Mはイミダゾールであり、そしてRは、保護基として図示される一般的な基である。化合物56aは、ビニルスズ試薬（例えば、トリブチル(エトキシビニル)スタ
ンナン）と、パラジウム触媒の存在下でカップリングされ、続いてNBSおよび水で臭素化
および加水分解されて、ブロモケトン56bを与える。ブロミド56bとカルボン酸との、塩基性条件下での反応は、エステル56dを生成する。同じ反応順序に従って、化合物56dは、ジエステル56fに作り直され得る。56fの56gへの転換は、アンモニア試薬（例えば、酢酸ア
ンモニウム）を用いて高温で達成される。
スキーム57:R-A-A-M-P-R1の代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム57は、本発明のR-A-A-M-P-R1中間体の一般合成を示す。このスキームにおいて、例示の目的で、Mは、アミドまたはイミダゾールであり、Rは、Brとして図示される一般的な基であり、そしてR1は、-Z-V-Eとして図示される一般的な基である。アミン57bと酸57aとのカップリングは、ペプチドカップリング試薬(例えば、HATU)を使用して達成されて、アミドを含む57cを与える。
酸57eは、α-ハロケトン（例えば、α-ブロモケトン57d）と塩基性条件下(例えば、Et3N)でカップリングされて、57fを与える。あるいは、酸57eは、α-アミノケトン57hとアミド形成条件下(例えば、EDC、Et3N)でカップリングされて、57iを与える。57fまたは57iと、アミンまたはアミン塩(例えば、酢酸アンモニウム)との反応は、イミダゾール含有中間体Br-A-M-P-Z-V-E(57g)を与える。適切な条件下での、57jと57kとのカップリング、および
代替例において、57dと57lとのカップリングはまた、中間体Br-A-M-P-Z-V-E(57g)の調製
において使用され得る。
スキーム58:R-A-A-M-P-R1の代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム58は、本発明のR-A-A-M-P-R1分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応が利用されて、A-A結合またはA-M結合を構築する。例示の目的で、Suzuki反応は、２つの対応する中間体をカップリングさせるために使用され、Rは、-M-P-Z-V-E、-M-P-PG、または保護基として図示される一般的な基であり、そしてR1は、保護基として図示される一般的な基である。ボロン酸エステル58a
、58d、58fまたは58iが、適切なカップリングパートナー(例えば、アリールブロミド58b
または58j)と、パラジウム触媒（例えば、Pd(PPh3)4）を使用してカップリングされて、58c、58e、または58gを与える。複数のA-M-結合の形成は、類似の様式で実施され得る。例えば、Suzuki反応は、(RO)2B-A-A-B(OR)2(58h)と２当量のBr-M-P-PGとをカップリングさ
せるためにもまた使用され得る。遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応の各々について、求核試薬と求電子試薬との役割が逆転して、同じカップリング生成物を提供し得る。A-A結合および／またはA-M結合の形成を可能にするが、代替のカップリングパートナーおよび試薬を使用する、パラジウムにより媒介されるクロスカップリング反応としては、例えば、Negishi反応、Kumada反応、Sonagashira反応およびStille反応が挙げられる。
スキーム59:R-W-M-P-R1の代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム59は、本発明のR-W-M-P-R1分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応が利用されて、W-M結合を構築する。例
示の目的で、Suzuki反応は、２つの対応する中間体をカップリングさせるために使用され、Rは、-M-P-Z-V-E、-M-P-PG、または保護基として図示される一般的な基であり、そしてR1は、保護基として図示される一般的な基である。ボロン酸エステル59a、59d、または59
fが、適切なカップリングパートナー(例えば、アリールブロミド59b)と、パラジウム触媒（例えば、Pd(PPh3)4）を使用してカップリングされて、59c、59e、または59gを与える。複数のW-M-結合の形成は、類似の様式で実施され得る。例えば、Suzuki反応は、(RO)2B-W-B(OR)2(59h)と２当量のBr-M-P-PGとをカップリングさせるためにもまた使用され得る。
遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応の各々について、求核試薬と求電子試薬との役割が逆転して、同じカップリング生成物を提供し得る。W-M結合の形成を可能に
するが、代替のカップリングパートナーおよび試薬を使用する、パラジウムにより媒介されるクロスカップリング反応としては、例えば、Negishi反応、Kumada反応、Sonagashira反応およびStille反応が挙げられる。
スキーム60:R-A-L-P-R1の代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム60は、本発明のR-A-L-P-R1分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応が利用されて、A-L結合を構築する。例
示の目的で、Suzuki反応は、２つの対応する中間体をカップリングさせるために使用され、Rは、-M-P-Z-V-E、-M-P-PG、または保護基として図示される一般的な基であり、そしてR1は、保護基として図示される一般的な基である。ボロン酸エステル60a、60d、または60fが、適切なカップリングパートナー(例えば、アリールブロミド60b)と、パラジウム触媒（例えば、Pd(PPh3)4）を使用してカップリングされて、60c、60e、または60gを与える。遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応の各々について、求核試薬と求電子試薬との役割が逆転して、同じカップリング生成物を提供し得る。A-L結合の形成を可能に
するが、代替のカップリングパートナーおよび試薬を使用する、パラジウムにより媒介されるクロスカップリング反応としては、例えば、Negishi反応、Kumada反応、Sonagashira反応およびStille反応が挙げられる。
スキーム61:R-A-M-P-R1の代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム61は、本発明のR-A-M-P-R1分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応が利用されて、A-M結合を構築する。例
示の目的で、Suzuki反応は、２つの対応する中間体をカップリングさせるために使用され、Rは、-L-P-Z-V-E、-L-P-PG、または保護基として図示される一般的な基であり、そして
R1は、保護基として図示される一般的な基である。ボロン酸エステル61a、61d、または61fが、適切なカップリングパートナー(例えば、アリールブロミド61b)と、パラジウム触媒（例えば、Pd(PPh3)4）を使用してカップリングされて、61c、61e、または61gを与える。遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応の各々について、求核試薬と求電子試薬との役割が逆転して、同じカップリング生成物を提供し得る。A-M結合の形成を可能に
するが、代替のカップリングパートナーおよび試薬を使用する、パラジウムにより媒介されるクロスカップリング反応としては、例えば、Negishi反応、Kumada反応、Sonagashira反応およびStille反応が挙げられる。
スキーム62:R-P-Hの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム62は、本発明のR-P-H分子の一般合成を示す。このスキームにおいて、例示の
目的で、Rは、エトキシカルボニルとして図示される一般的な基であり、そしてPは、炭素環式環または複素環式環であり(例えば、Xは炭素またはヘテロ原子である)、そしてm、n
、およびoは、それぞれ0〜3である。アミノエステル62aが、例えば、還元的アミノ化またはMitsunobu反応を介して、置換または環化されたアミノエステル62bに転換される。化合物62bは、必要であれば、保護されて化合物62cを提供し得る。
スキーム63:R-P-M-W-M-P-Rの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム63は、本発明のR-P-M-W-M-P-R中間体の一般合成を示し、このスキームにおい
て、例示の目的で、Rは、保護基として図示される一般的な基であり、そしてAは、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボニルアルキル、またはアルコキシカルボニルアルキルのいずれかとして図示される基で官能基化されている。63a、63c、および63dの環化
は、数種の官能基転換を介して実施され得、これらの転換としては、Mitsunobu反応、還
元的アミノ化、およびラクタム化が挙げられるが、これらに限定されない。
スキーム64:H-V-Eの代表的な合成
Figure 2014148550
スキーム64は、本発明のH-V-E中間体の一般合成を示し、このスキームにおいて、例示
の目的で、Eはメトキシカルボニルアミノであり、そしてVはイソプロピルアミノである。カルボン酸ヒドラジン64aとケトンまたはアルデヒド（例えば、アセトン）との、酸性条
件下(例えば、AcOH)での反応は、イミン64bを与える。還元条件下（例えば、PtO2および
水素ガス）での64bの反応は、置換されたヒドラジンカルボキシレート64cを与える。
本発明は、ここで以下の非限定的な実施例によって説明される。
（実施例AA）
Figure 2014148550
(S)-2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:1,4-ジオキサン(300mL)を、(S)-2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(21.1g,53.7mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(27.3g，107.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.10g,2.68mmol)、および酢酸カリウム(15.02g,153.0mmol)の混合物に添加し、そして80℃で16時間加熱した。この混合物を冷却し、そして生じた固体を濾過した。1,4-ジオキサンの大部分を、減圧下で濾液から除去し、そして得られた残渣を酢酸エチル(300mL)に取った。その有機相を飽和重炭
酸ナトリウム(2×150mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。濾過後、その溶媒を減圧下で濾液から除去した。得られた油状物を、330gのISCOカラムならびに20％〜100%の酢酸エチルおよびヘキサンの溶出液を使用する、シリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、(S)-2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(18g,76%)およ
び淡黄色の固体を得た。
（実施例AB）
Figure 2014148550
(S)-2-ピロリジン-2-イル-5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-
イル)-フェニル]-1H-イミダゾール塩酸塩:1,4-ジオキサン(4N,75mL)中の塩化水素の溶液
を、(S)-2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(7.0g,15.9mmol)のジクロロメタン(50mL)中の溶液に添加した。気体の発生が観察された。30分後、固体
が形成された。1.5時間後、得られた固体を、ジエチルエーテルで洗浄しながら濾過によ
り単離した。あらゆる残留溶媒を減圧下で除去して、(S)-2-ピロリジン-2-イル-5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール塩酸塩(5.6g,95%)をオフホワイトの固体として得た。
（実施例AC）
Figure 2014148550
(S,S)-[2-メチル-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イ
ル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバ
ミン酸メチルエステル:ジイソプロピルエチルアミン(7.63mL,43.8mmol)を、(S)-2-ピロリジン-2-イル-5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール塩酸塩(7.33g,19.5mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(7.6g,19.9mmol)および(S)2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(3.59g,20.5mmol)の、ジメチルホルムアミド(75mL)中の懸濁物に添加した。全ての固体を溶解させた。30分後、この反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、そして半飽和塩化ナトリウム(1×300mL)、半飽和重炭酸ナトリ
ウム(2×150mL)およびブライン(1×100mL)で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。得られた褐色泡状物を、20%〜100%の酢酸エチルおよびヘキサンの溶出液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して
、(S,S)-[2-メチル-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イ
ル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバ
ミン酸メチルエステル(6.6g,68%)を白色泡状物として得た:1H (DMSO-d6):δ=11.81(br s,1H),7.72(m,2H),7.61(m,2H),7.51(br s,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),5.05(m,1H),4.04(m,2 H),3.78(m,2H),3.52(s,3H),2.11(m,2H),1.93(m,2H),1.28(s,12H),0.85 (dd, J1=6.6Hz,J2=11.4Hz,6H)。
（実施例AD）
Figure 2014148550
3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.3mL,30.6mmol)を、ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(2.2g,10.1mmol)、HATU(4.0g,10.5mmol)、2-ア
ミノ-1-(4-ブロモフェニル)エタノンのHCl塩(2.4g,9.6mmol)、およびDMF(40mL)の混合物
に滴下により添加し、そして周囲温度で1時間撹拌した。ほとんどの揮発性成分を減圧中
で除去し、そして得られた残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄
し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色泡状物様固体として得た(3.5g,90%)。m/z 432.9, 434.9 (M + Na)+。
3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-
ブチルエステル:3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.5g,3.6mmol)と酢酸アンモニウム(1.4g,18.2mmol)との、キシレン(15mL)中の混合物を、密封チューブ内で140℃で2時間加熱した。揮発性成分を減圧中で除去し、そしてその残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解し、NaHCO3溶液、水およ
びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(795mg,56%)。m/z 391.8, 393.8 (M + H)+。
2-(5-{4’-[2-(1-Boc-ピロリジン-3-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:Pd(Ph3)4(54mg,0.046mmol)を、3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(378mg,0.97mmol)、2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチルエステル(408mg,0.93mmol)、NaHCO3(273mg,3.26mmol)の、1,2-ジメ
トキシエタン(8mL)および水(2mL)中の混合物に添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、80℃で6時間加熱し、次いで、揮発性成分を減圧中で除去した。その残渣を酢酸
エチル(100mL)に溶解し、NaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、
濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(370mg,64%)。m/z 625.1 (M + H)+。
(1-{3-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロ
リジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:2-(5-{4’-[2-(1-Boc-ピロリジン-3-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(200mg,0.232mmol)のメタノール(5mL)中の溶液に、ジオキサン中4.0MのHCl溶液(1mL,過剰)を添加した。この混合物を50℃で3時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をエーテルで処理して、過剰なHClを除去した。得られた白色の固体をDMF(5mL)に溶解した。この溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(123mg,0.71mmol)、HATU(285mg,0.75mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL,0.77mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、揮発性成分を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、1NのNaOH溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で
濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(100mg,42%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.00-7.80(m,10H),5.26(t,1H),4.40-3.42(m,15H),2.65-2.00(m,8H),1.50-0.93(m,12H); m/z 739.3 (M + H)+。
（実施例AE）
Figure 2014148550
3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステルをピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルの
代わりに使用したこと以外は、化合物3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを調製するために使用した手順に従った。
3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ
ン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル:3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカル
バモイル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は、化合物3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを調製するために使用し
た手順に従った。
(1-{3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘ
プタン-2-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:3-[5-(4-ブロ
モ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.0g,2.4mmol)のメタノール(20mL)中の溶液に、ジオキサン中4.0M
のHCl溶液(4.0mL,過剰)を添加した。この混合物を50℃で3時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をエーテルで処理して、過剰なHClを除去した。得られた白色固体をDMF(20mL)に溶解した。この溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(0.46g,2.6mmol)、HATU(1.0g,2.6mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.5mL,14.4mmol)を
添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、揮発性成分を減圧中で除去し
た。その残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、1NのNaOH溶液、水およびブラインで洗浄し
、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(1.0g,89%)。m/z 475.1, 477.1 (M + H)+。
[2-メチル-1-(3-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フ
ェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-プ
ロピル]-カルバミン酸メチルエステル:Pd(PPh3)4(73mg,0.06mmol)を、(1-{3-[5-(4-ブロ
モ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(600mg,1.27mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(675mg,2.66mmol)、酢酸カリウム(324mg,3.3mmol)および1,4-ジオキサン(15mL)の混合物を含む密封チューブに添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、80℃で16時間加熱し、次いで、揮発性成分を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチル(100mL)
に溶解し、NaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(440mg,66%)。m/z 523.2 (M + H)+。
(1-{2-[5-(4’-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエス
テル:[2-メチル-1-(3-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-
プロピル]-カルバミン酸メチルエステルおよび(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエ
ステルを、2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエ
ステルの代わりに使用したこと以外は、化合物2-(5-{4’-[2-(1-Boc-ピロリジン-3-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを調製するために使用した手順に従った。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.90-7.70(m,10H),7.20-7.10(m,1H),5.24(t,1H),4.63(s,1H),4.40-3.80(m,4H),3.68(s,3H),3.66(s,3H),2.60-1.60(m,13H),1.05-0.90(m,12H); m/z 765.2 (M + H)+。
(1-{3-[5-(4’-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カ
ルバミン酸メチルエステル:[2-メチル-1-(3-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオ
キサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘ
プタン-2-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルおよび(1-{3-[5-(4-ブロ
モ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを、2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は、化合物2-(5-{4’-[2-(1-Boc-ピロリジン-3-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを調製するために使用した手順に従った。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.90-7.20(m,10H),4.83-4.25(m,5H),3.90-3.40(m,6H),2.90-2.70(m,2H),2.40-2.10(m,3H),2.10-1.40(m,11H),1.10-0.90(m,12H); m/z 791.3 (M + H)+。
（実施例AF）
Figure 2014148550
2-ブロモ-1-{4-[4-(2-ブロモ-アセチル)-フェノキシ]-フェニル}-エタノン:ジクロロメタン(25mL)中の臭素(2.02mL,39.3mmol)を、4-アセチルフェニルエーテル(5.0g,19.7mmol)のジクロロメタン(65mL)中の撹拌溶液に30℃でゆっくり添加した。この混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで、揮発性成分を減圧中で除去した。その残渣をエタノール(40mL)から再結晶して、黄色の結晶様生成物を得た(2.3g,29%)。
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-[2-(4-{4-[2-(1-Boc-ピロリジ
ン-2-カルボニルオキシ)-アセチル]-フェノキシ}-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル:2-ブロモ-1-{4-[4-(2-ブロモ-アセチル)-フェノキシ]-フェニル}-エタノン(2.0g,4.9mmol)およびピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(2.2g,10.2mmol)の、アセトニトリル(20mL)中の撹拌溶液に、DIPEA(1.76mL,10.1mmol)を添加した。そのスラリーを周囲温度で3時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(2.2g,65%)。m/z 703.1 (M + Na)+。
2-[5-(4-{4-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:ピロ
リジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-[2-(4-{4-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-カルボニルオキシ)-アセチル]-フェノキシ}-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル(250mg,0.37mmol)と酢酸アンモニウム(570mg,7.3mmol)との、キシレン(8mL)中の混合物を、マイクロ波機で140℃で80分間加熱した。揮発性成分を減圧中で除去し、そしてその残渣を酢酸
エチル(100mL)に溶解し、NaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(62mg,26%)。m/z 641.1 (M + H)+。
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-
ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:2-[5-(4-{4-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを2-(5-{4’-[2-(1-Boc-ピロリジン-3-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外
は、化合物(1-{3-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピ
ロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを調製するために使用した手順に従った。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.80-7.60(m,4H),7.30-7.20(m,2H),7.10-0.95(m,4H),5.16(t,1H),4.30-3.50(m,12H),2.40-1.90(m,10H),1.10-0.90(m,12H); m/z 755.2 (M + H)+。
（実施例AG）
Figure 2014148550
3,4’-オキシビス(安息香酸):3,4’-ジメチルジフェニルエーテル(1.7g,8.6mmol)と過
マンガン酸カリウム(6.0g,38mmol)との、水(200mL)中の混合物を、6時間還流した。この
熱溶液を濾過し、冷却し、そしてクロロホルムで抽出した。その水層を、2NのHClで酸性
化した。その沈殿物を濾別し、そして水で洗浄して、白色固体を得た(0.55g,25%)。m/z 257.1 (M - H)-。
2-ブロモ-1-{4-[3-(2-ブロモ-アセチル)-フェノキシ]-フェニル}-エタノン:3,4’-オキシビス(安息香酸)(0.55g,2.1mmol))と塩化オキサリル(10.6mL,21.3mmol)との、DMF(4滴)
を含むジクロロメタン(40mL)中の混合物を、周囲温度で4時間撹拌し、次いで濃縮し、そ
してトルエン(3倍)と一緒にエバポレートし、そして高真空下で乾燥させた。得られた残
渣を0℃でジクロロメタン(15mL)に懸濁させ、そしてエーテル中2.0Mのトリメチルシリル
ジアゾメタン(3.2mL,6.4mmol)で15分間処理して、褐色混合物を得た。反応混合物を一晩
かけて室温まで温め、次いで濃縮した。得られた褐色の固体を酢酸エチル(15mL)に懸濁させ、そして0℃まで冷却した。酢酸中のHBr(1.2mL,33%W,6.4mmol)を5分間かけて添加し、
そして反応混合物を1時間かけて周囲温度まで温めた。固体の重炭酸ナトリウム(0.3g)を
添加し、そして30分間撹拌した。水を添加して、褐色沈殿物との二相混合物を得た。その固体を濾過により除去し、そしてその濾液をジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥させ
、そして濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して褐色固体を得た(0.47g)。
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-[2-(4-{3-[2-(1-Boc-ピロリジ
ン-2-カルボニルオキシ)-アセチル]-フェノキシ}-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル:2-ブロモ-1-{4-[3-(2-ブロモ-アセチル)-フェノキシ]-フェニル}-エタノンを2-ブロモ-1-{4-[4-(2-ブロモ-アセチル)-フェノキシ]-フェニル}-エタノンの代わりに使用したこと以
外は、化合物(1-{3-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-
ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを調製するために使用した手順に従った。m/z 703.1 (M + Na)+。
2-[5-(4-{3-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:ピロ
リジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-[2-(4-{3-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-カルボニルオキシ)-アセチル]-フェノキシ}-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステルをピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-[2-(4-{4-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-カルボニルオキシ)-アセチル]-フェノキシ}-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステルの代わりに使用したこと以外は、化合物2-[5-(4-{4-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾー
ル-4-イル]-フェノキシ}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを調製するために使用した手順に従った。m/z 641.0 (M + H)+
。
[1-(2-{5-[4-(3-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェノキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-
ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:2-[5-(4-{3-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェノキシ}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを2-(5-{4’-[2-(1-Boc-ピロリジン-3-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外
は、化合物(1-{3-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピ
ロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを調製するために使用した手順に従った。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.80-7.10(m,10H),5.30-5.15(m,2H),4.30-4.20(m,2H),4.18-4.05(m,2H),3.95-3.80(m,2H),3.70-3.60(m,6H),2.65-2.45(m,2H),2.40-2.00(m,8H),1.05-0.85(m,12H); m/z 755.3 (M + H)+。
（実施例AH）
Figure 2014148550
(1-{2-[6-(4-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:[2-メチル-1-(3-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-プロピ
ル]-カルバミン酸メチルエステルおよび{1-[2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル
)-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを、2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イ
ル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用し
たこと以外は、化合物2-(5-{4’-[2-(1-Boc-ピロリジン-3-イル)-3H-イミダゾール-4-イ
ル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステルを調製するために使用した手順に従った。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.10-7.80(m,7H),5.42-5.30(m,1H),4.65(s,1H),4.40-4.25(m,2H),4.20-3.90(m,2H,3.80-3.60(m,6H),3.00-2.80(m,1H),2.70-2.55(m,1H),2.50-1.60(m,12H),1.10-0.80(m,12H); m/z 739.3 (M + H)+。
（実施例AI）
Figure 2014148550
5-(4-ブロモ-フェニル)-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン:4-ブロモアセトフェノ
ン(8.0g,40.2mmol)、炭酸アンモニウム(40g,402mmol)およびシアン化カリウム(3.4g,52.3mmol)の、エタノール(90mL)と水(90mL)との混合溶媒中の混合物を、55℃で5時間撹拌し、次いで周囲温度で12時間撹拌した。この溶液を、6NのHClを用いて注意深くpH=6に調整し
、そして引き続いて、室温で2時間撹拌した。その沈殿物を濾別し、水で洗浄した。集め
た白色固体を減圧下で乾燥させて、生成物を得た(9.2g,85%)。m/z 267.1、269.1 (M -
H)-。
2-アミノ-2-(4-ブロモ-フェニル)-プロピオン酸:5-(4-ブロモ-フェニル)-5-メチル-イ
ミダゾリジン-2,4-ジオン(4.0g,14.9mmol)および3NのNaOH(50mL)の混合物を、密封チューブ内で145℃で２日間加熱し、次いで水(100mL)で希釈した。この溶液を、6NのHClを用い
て注意深くpH=4に調整し、そして引き続いて、室温で2時間撹拌した。その沈殿物を濾別
し、水で洗浄した。集めた白色固体を減圧下で乾燥させて、生成物を得た(2.5g,65%)。m/z 243.7、245.7 (M + H)+。
2-アミノ-2-(4-ブロモ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル:2-アミノ-2-(4-ブロモ-フェニル)-プロピオン酸(1.0g,4.1mmol)のエタノール(20mL)中の溶液に、HClガスを５分間吹き込んだ。この混合物を周囲温度で24時間撹拌し、次いで、18時間還流した。揮発性成分を減圧中で除去し、そしてその残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解し、NaHCO3溶液、水
およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られ
た残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た(800mg,72%)。m/z 271.7、273.7 (M + H)+。
2-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1-エトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.1mL,23.6mmol)を
、ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(0.7g,3.2mmol)、HATU(1.2g,3.2mmol)および2-アミノ-2-(4-ブロモ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル(0.8g,2.9mmol)のDMF(20mL)中の混合物に滴下により添加し、そして周囲条件で3時間撹拌した。ほとん
どの揮発性成分を減圧中で除去し、そして得られた残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解し、
水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色の油状物として得た(0.8g,58%)。m/z 490.9, 492.9 (M + Na)+。
2-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-ピロリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチルエステル:2-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1-エトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(280mg,0.6mmol)のエタノー
ル(8mL)中の撹拌溶液に、NH3ガスを5分間、-78℃で吹き込んだ。この溶液を、周囲温度で3日間、密封チューブ内で撹拌した。ほとんどの揮発性成分を減圧中で除去し、そして得
られた残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥さ
せ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色の油状物として得た(169mg,64%)。m/z 439.8, 441.8 (M + H)+。
2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1-カルバモイル-エチルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(160mg,0.36mmol)のエタノール(10mL)中の撹拌溶液に、1NのNaOH(5mL)を添加し、そして周囲条件で3時
間撹拌した。ほとんどの揮発性成分を減圧中で除去し、そして得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧
中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生
成物を白色固体として得た(120mg,79%)。m/z 421.8, 423.8 (M + H)+。
2-{5-メチル-4-オキソ-5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルエステル:Pd(PPh3)4(31mg,0.03mmol)を、2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-5-メチル-4-オ
キソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(113mg,0.27mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(144mg,0.57mmol)、酢酸カリウム(66mg,0.68mmol)および1,4-ジオキサン(3mL)の混合物を含む密封チューブに添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、80℃で16時間加熱し、次いで、揮発性成分を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、NaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄
し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色の油状物として得た(100mg,79%)
。m/z 470.0 (M + H)+。
2-(5-{4’-[4-Boc-2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-イミ
ダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボ
ン酸tert-ブチルエステル:2-{5-メチル-4-オキソ-5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]
ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキ
サボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は、化合物2-(5-{4’-[2-(1-Boc-ピロリジ
ン-3-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを調製するために使用した手順に従った。m/z 655.1 (M + H)+。
(1-{2-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:2-(5-{4’-[4-Boc-2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを2-(5-{4’-[2-(1-Boc-ピロリジン-3-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は、化合物(1-{3-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを調製するために使用した手順に従った。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.90-7.50(m,9H),5.25(t,1H),4.23(d,2H),4.18-3.75(m,4H),3.75-3.30(m,6H),2.65-2.40(m,2H),2.40-1.70(m,12H),1.10-0.80(m,12H); m/z 769.2 (M + H)+。
（実施例AJ）
Figure 2014148550
2,7-ジブロモ-9,10-ジヒドロ-フェナントレン:9,10-ジヒドロフェナントレン(10g,55.5mmol)のトリメチルホスフェート(60mL)中の撹拌溶液に、臭素(6.13mL,119.3mmol)のトリ
メチルホスフェート(40mL)中の溶液をゆっくりと添加した。添加後、この混合物を、周囲温度で18時間撹拌し揮発性成分を減圧中で除去した。その残渣をクロロホルムから再結晶して、白色結晶を得た(9.45g,51%)。
4,4,5,5-テトラメチル-2-[7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル]-[1,3,2]ジオキサボロラン:Pd(PPh3)4(24mg,0.03mmol)を、2,7-ジブロモ-9,10-ジヒドロ-フェナントレン(1.0g,3.0mmol)、ビス(ピナコ
ラト)ジボロン(3.8g,14.9mmol)、酢酸カリウム(1.5g,14.9mmol)および1,4-ジオキサン(30mL)の混合物を含む密封チューブに添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、80
℃で16時間加熱し、次いで、揮発性成分を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチル(300mL)に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で
濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(1.2g,93%)。m/z 432.8 (M + H)+。
2-(5-{7-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-9,10-ジヒドロ-フ
ェナントレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
エステル:Pd(PPh3)4(31mg,0.03mmol)を、4,4,5,5-テトラメチル-2-[7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル]-[1,3,2]ジオキサボロラン(115mg,0.27mmol)、2-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジ
ン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(173mg,0.55mmol)、NaHCO3(159mg,1.9mmol)の、1,2-ジメトキシエタン(5mL)および水(1mL)中の混合物に添加した。この反応混合物を窒素で
フラッシュし、80℃で6時間加熱し、次いで、揮発性成分を減圧中で除去した。その残渣
を酢酸エチル(100mL)に溶解し、NaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥
させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(42mg,24%)。m/z 651.0 (M + H)+。
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステ
ル:2-(5-{7-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
エステルを2-(5-{4’-[2-(1-Boc-ピロリジン-3-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェ
ニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
の代わりに使用したこと以外は、化合物(1-{3-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルア
ミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを調製するために使用した手順に従った。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.99(d,2H),7.88(s,2H),7.80-7.65(m,4H),5.30-5.20(m,2H),4.24(d,2H),4.20-4.05(m,2H),3.95-3.80(m,2H),3.75-3.60(m,6H),3.00(s,H),2.65-2.50(m,2H),2.40-2.00(m,8H),1.05-0.80(m,12H); m/z 765.3 (M + H)+。
（実施例AK）
Figure 2014148550
4,4,5,5-テトラメチル-2-[7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-9H-フルオレン-2-イル]-[1,3,2]ジオキサボロラン:2,7-ジブロモフルオレンを2,7-ジブロモ-9,10-ジヒドロ-フェナントレンの代わりに使用したこと以外は、4,4,5,5-テトラメ
チル-2-[7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル]-[1,3,2]ジオキサボロランを調製するために使用した手順に従った。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(s,2H),7.84(s,4H),3.90(s,2H),1.38(s,24H)。
2-(5-{7-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-9H-フルオレン-2-
イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:4,4,5,5-テトラメチル-2-[7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-9H-フル
オレン-2-イル]-[1,3,2]ジオキサボロランを4,4,5,5-テトラメチル-2-[7-(4,4,5,5-テト
ラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル]-[1,3,2]ジオキサボロランの代わりに使用したこと以外は、化合物2-(5-{7-[2-(1-Boc-ピロ
リジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル}-1H-
イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを調製するために
使用した手順に従った。m/z 637.1 (M + H)+。
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:2-(5-{7-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-9H-フルオレン-2-イル}-1H-イミダ
ゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを2-(5-{4’-[2-(1-Boc-
ピロリジン-3-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は、化合物(1-{3-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジ
ン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを調製するために使用した手順に従った。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.03(d,2H),7.96(s,2H),7.88(s,2H),7.77(d,2H),5.26(t,2H),4.24(d,2H),4.20-4.05(m,4H),3.95-3.80(m,2H),3.75-3.60(m,6H),2.65-2.50(m,2H),2.40-2.00(m,8H),1.05-0.90(m,12H); m/z 751.3 (M + H)+。
（実施例AL）
Figure 2014148550
2,7-ビス-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フルオレン-9-オン:2,7-ジブロモ-9-フルオレノンを2,7-ジブロモ-9,10-ジヒドロ-フェナントレンの代わ
りに使用したこと以外は、4,4,5,5-テトラメチル-2-[7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]
ジオキサボロラン-2-イル)-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル]-[1,3,2]ジオキサボ
ロランを調製するために使用した手順に従った。
2-(5-{7-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-9-オキソ-9H-フル
オレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステ
ル:2,7-ビス-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フルオレン-9-
オンを4,4,5,5-テトラメチル-2-[7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル]-[1,3,2]ジオキサボロランの代わりに使用したこと以外は、化合物2-(5-{7-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イ
ル]-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを調製するために使用した手順に従った。m/z 650.9 (M
+ H)+。
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9-オキソ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-
イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:2-(5-{7-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-9-オキソ-9H-フルオレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを2-(5-{4’-[2-(1-Boc-ピロリジン-3-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用
したこと以外は、化合物(1-{3-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-
ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミ
ダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチル
エステルを調製するために使用した手順に従った。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.05-7.85(m,8H),5.22(t,2H),4.23(d,2H),4.20-4.05(m,2H),3.95-3.80(m,2H),3.67(s,6H),2.65-2.50(m,2H),2.40-2.00(m,8H),1.05-0.90(m,12H); m/z 765.3 (M + H)+。
（実施例AM）
Figure 2014148550
2-ブロモ-5-ヨード-安息香酸メチルエステル:2-ブロモ-5-ヨード-安息香酸(10g,31mmol)のメタノール(100ml)中の溶液に、塩化チオニル(5ml,68mmol)を添加した。この混合物を55℃で12時間加熱した。その溶媒および試薬を減圧下で除去し、そしてこの混合物をEtOAcで希釈した。その有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、そ
して硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、2-ブロモ-5-ヨード-安息香酸メチルエステルを得た(10.5g)。
2-ブロモ-5-(2-ブロモ-アセチル)-安息香酸メチルエステル:2-ブロモ-5-ヨード-安息香酸メチルエステル(4.33g,12.7mmol)およびトリブチル(エトキシビニル)スタンナン(4.79g,13.3mmol)のジオキサン(56ml)中の溶液に、PdCl2(PPh3)2(322mg)を添加した。この混合
物を80℃で17時間加熱し、そして0℃まで冷却した。水(19ml)を添加し、続いてNBS(2.33g,12.9mmol)を10分間かけてゆっくりと添加した。この混合物を、0℃でさらに40分間撹拌
し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水および
ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=2/1)による精製により、2-ブロモ-5-(2-ブロモ-アセ
チル)-安息香酸メチルエステルを得た(3.48g)。
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(4-ブロモ-3-メトキシカルボニル-フェニル)-2-オ
キソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル:(s)Boc-PrOH(2.5g,11.6mmol)およびトリエチルアミン(1.55ml,11.1mmol)のアセトニトリル(34ml)中の溶液に、2-ブロモ-5-(2-ブロ
モ-アセチル)-安息香酸メチルエステル(3.48g,10.4mmol)のアセトニトリル(17ml)中の溶
液を添加した。この混合物を10時間撹拌し、そしてその溶媒をエバポレートした。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥
させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=1/1.5)により精製して、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(4-ブロモ-3-メトキシカルボニル-フェニル)-2-オキ
ソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステルを得た(3.9g): m/z: 491.9 (M + Na)+。
2-[5-(4-ブロモ-3-メトキシカルボニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(4-ブロモ-3-
メトキシカルボニル-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル(460mg,1mmol)および酢酸アンモニウム(860mg,11mmol)の、キシレン(5ml)中の混合物を、140℃
で80分間、マイクロ波下で加熱した。この混合物を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出
した。その有機相を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)による精製により、2-[5-(4-ブロ
モ-3-メトキシカルボニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン
酸tert-ブチルエステルを得た(320mg)。m/z: 449.8 (M + H)+, 448.1 (M - H)-。
2-{5-[3-メトキシカルボニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-
イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[5-(4-ブロモ-3-メトキシカルボニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリ
ジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(200mg,0.44mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(225mg,0.89mmol)の、1,4-ジオキサン(3.4ml)およびDMF(2ml)中の溶液に、酢酸カリウ
ム(110g,1.1mmol)を添加し、続いてPd(PPh3)4(20mg)およびPdCl2(dppf)CH2Cl2(20mg)を添加した。この混合物を80℃で12時間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水お
よびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)による精製により、2-{5-[3-メトキシカルボニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(168mg)。m/z: 498.0 (M +
H)+。
4,4’-ビス-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-2,2’-ジカルボン酸ジメチルエステル:2-[5-(4-ブロモ-3-メトキシカ
ルボニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエ
ステル(158mg,0.35mmol)および2-{5-[3-メトキシカルボニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(166mg,0.33mmol)の、1,2-ジメトキシエーテル(3ml)および水(1ml)中の溶液に、重炭酸ナトリウム(91mg,1.1mmol)を添加し、続いてPd(PPh3)4(15mg)およびPdCl2(dppf)CH2Cl2(15mg)を添加した。この混合物を80℃で7時間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥
させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)による精製により、4,4’-ビス-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-2,2’-ジカルボン酸ジメチルエステルを得た(85mg)。m/z: 741.0 (M +
H)+, 370.9 (M + 2H)+/2。
4,4’-ビス-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-2,2’-ジメチルヒドロキシ:4,4’-ビス-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-2,2’-ジカルボン酸ジメ
チルエステル(85mg,0.11mmol)のTHF(2ml)中の溶液に、-78℃で、DIBAL-HのTHF溶液(1.4ml,1.4mmol)を添加した。この混合物を25℃まで温め、そして5時間撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そして2.0NのNaOH溶液で、PH=11になるまでクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出した。その有機相を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾
燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)による精製により、4,4’-ビス-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-2,2’-ジメチルヒドロキシを得た(54mg)。m/z: 685.1 (M + H)+, 343.0 (M + 2H)+/2。
（実施例AN）
Figure 2014148550
4,4’-ビス-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-2,2’-ジカルボアルデヒド:4,4’-ビス-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-2,2’-ジメチルヒドロキ
シ(54mg,0.08mmol)のDMSO(1.2ml)中の溶液に、トリエチルアミン(0.14ml)を添加した。この混合物を5分間撹拌し、ピリジン-三酸化硫黄(170mg)を添加した。この混合物を90分間
撹拌し、そして氷水でクエンチした。撹拌をさらに30分間続け、そしてこの混合物をEtOAcで抽出した。その有機相を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。濃縮して、4,4’-ビス-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-
イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-2,2’-ジカルボアルデヒドを得た(40mg)。m/z: 681.0 (M + H)+。
3,9-ビス-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[c,e]アゼピン:4,4’-ビス-[2-(1-tert-ブトキ
シカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-2,2’-ジカル
ボアルデヒド(40mg,0.06mmol)のMeOH/THF(2.5ml/0.5ml)中の溶液に、メチルアミンのメタノール溶液(29μl,0.06mmol)を添加し、続いて酢酸(14μl,0.23mmol)およびNaBH(OAc)3(50mg,0.23mmol)を添加した。この混合物を12時間撹拌し、そして水でクエンチした。この
混合物をEtOAcで抽出した。その有機相を1.0Nの水酸化ナトリウム溶液、水、およびブラ
インで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)による精製により、化合物3,9-ビス-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ジベン
ゾ[c,e]アゼピンを得た(24mg)。m/z: 680.3 (M + H)+。
3,9-ビス-[2-(ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[c,e]アゼピン:3,9-ビス-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イ
ル)-3H-イミダゾール-4-イル]-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[c,e]アゼピン(24mg)のDCM/MeOH(1.6ml/0.75ml)中の溶液に、ジオキサン中の塩酸(0.44ml,1.7mmol)を添加した。この混合物を50℃で3時間加熱し、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートした。この
混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、そしてフリーズドライして、3,9-ビス-[2-(
ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[c,e]アゼピンを褐色粉末として得た(25mg)。m/z: 480.1 (M + H)+。
1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-
イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[c,e]アゼピン-3-
イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:3,9-ビス-[2-(ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-6-
メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[c,e]アゼピン(25mg,0.035mmol)およびMeOCO-Val-OH(13mg,0.074mmol)のDMF(1.2ml)中の溶液に、HATU(28mg,0.074mmol)を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(61μl,0.35mmol)を添加した。この混合物を90分間撹拌し、そしてEtOAcで希釈した。その有機相を1NのNaOH溶液、水、およびブラインで洗浄し、そして硫
酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびHPLC(0.1%TFA/CH3CN/0.1%TFA/H2O)による精製に
より、(1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジ
ン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[c,e]アゼピ
ン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-
カルバミン酸メチルエステルを得た(24mg)。m/z: 794.3 (M + H)+, 397.8 (M +
2H)+/2。1H NMR(CD3OD, 300 MHz)δ8.0-7.9 (8H,m),5.27 (2H,m),4.3-4.2 (2H,m),4.2-3.8 (8H,m),3.66 (6H,s),3.08 (3H,s),2.7-2.5 (2H,m),2.4-1.9 (8H,m),0.94-0.90 (12H,m)。
（実施例AO）
Figure 2014148550
3,9-ビス-[2-(ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]--5,7ジヒドロジベンゾ[c,e]オキセピン:4,4’-ビス-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イ
ミダゾール-4-イル]-ビフェニル-2,2’-ジメチルヒドロキシ(8mg,0.011mmol)の水(1.5ml)中の懸濁物に、硫酸(1.5ml)を添加した。この混合物を60℃で14時間加熱した。この混合
物を0℃まで冷却し、そして2Nの水酸化ナトリウム溶液を、pH=7になるまで添加した。こ
の混合物をフリーズドライして、3,9-ビス-[2-(ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]--5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピンを得た。m/z: 467.1 (M + H)+。
(1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチ
ルエステル:3,9-ビス-[2-(ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]--5,7-ジヒドロ
-ジベンゾ[c,e]オキセピン(0.011mmol)およびMeOCO-Val-OH(4mg,0.023mmol)のDMF(5ml)中の溶液に、HATU(9mg,0.023mmol)を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(38μl,0.22mmol)を添加した。この混合物を60分間撹拌し、そしてEtOAcで希釈した。その有機相を1NのNaOH溶液、水、およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびHPLC(0.1%TFA/CH3CN/0.1%TFA/H2O)による精製により、(1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イ
ル}-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリ
ジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(1.5mg)。m/z: 781.2 (M+1), 391.2 (M+2)/2; 1H NMR(CD3OD, 300 MHz)δ7.9-7.8 (8H,m),5.27 (2H,m),4.44 (4H,s),4.22 (2H,m),4.17-4.05 (2H,m),3.95-3.83 (2H,m),5.67 (6H,s),2.65-2.50 (2H,m),2.35-1.95 (8H,m),0.99-0.89 (12H,m)。
（実施例AP）
Figure 2014148550
2-[5-(4-ブロモ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[5-(4-ブロモ-3-メトキシカルボニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(200mg,0.44mmol)のTHF(4ml)中の溶液に、-78℃で、DIBAL-HのTHF溶液(3.33ml,3.33mmol)を添加した。こ
の混合物を25℃まで温め、そして5時間撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そして2.0NのNaOH溶液で、PH=11になるまでクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出した。その有機相を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、2-[5-(4-ブロモ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチルエステルを得た(196mg)。m/z: 421.9 (M + H)+, 420.2 (M
- H)-。
2-[5-(4-ブロモ-3-ホルミル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチルエステル:2-[5-(4-ブロモ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-1H-イミダ
ゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(196mg,0.46mmol)のDMSO(3.5ml)中の溶液に、トリエチルアミン(0.40ml)を添加した。この混合物を30分間撹拌し、そしてピリジン-三酸化硫黄(500mg)を添加した。この混合物を2時間撹拌し、そして氷水
でクエンチした。撹拌をさらに30分間続け、そしてこの混合物をEtOAcで抽出した。その
有機相を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、2-[5-(4-ブロモ-3-ホルミル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン
酸tert-ブチルエステルを得た(180mg)。
2-(5-{4-ブロモ-3-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[5-(4-ブロモ-3-ホルミル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
エステル(180mg,0.46mmol)のMeOH/THF(2.5ml/2.5ml)中の溶液に、メチルアミンのメタノ
ール溶液(0.69ml,1.38mmol)を添加し、続いて酢酸(110μl,1.84mmol)およびNaBH(OAc)3(975mg,4.6mmol)を添加した。この混合物を12時間撹拌し、そして1Nの水酸化ナトリウム溶
液でクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出した。その有機相を水およびブラインで洗
浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、中間体(171mg)を得た。上記中間
体(171mg,0.39mmol)のDCM(4ml)中の溶液に、ジ炭酸ジ-tert-ブチル(86mg,0.39mmol)を添
加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(135 6l,0.78mmol)を添加した。この混合物を12時間撹拌し、そしてその溶媒および試薬をエバポレートした。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、2-(5-{4-ブロモ-3-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチルエステルを得た(142mg)。m/z: 535 (M + H)+。
4,4’-ビス-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-2-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-2’-カルボン酸ジメチルエステル:2-(5-{4-ブロモ-3-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フ
ェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(142mg,0.27mmol)および2-{5-[3-メトキシカルボニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(125mg,0.25mmol)の、1,2-ジメトキシエーテル(2.3ml)および水(0.7ml)
中の溶液に、重炭酸ナトリウム(63mg,0.75mmol)を添加し、続いてPd(PPh3)4(12mg)およびPdCl2(dppf)CH2Cl2(12mg)を添加した。この混合物を80℃で20時間加熱した。この混合物
をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)による精製により、4,4’-ビス-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-2-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-2’-カルボン酸ジメチルエステルを得た(82mg)。m/z: 826 (M + H)+, 413.6 (M + 2H)+/2。
2’-メチルアミノメチル-4,4’-ビス-(2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-ビフェニル-2-カルボン酸メチルエステル:4,4’-ビス-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-2-[(tert-ブトキシカルボニ
ル-メチル-アミノ)-2’-カルボン酸ジメチルエステル(77mg,0.09mmol)のDCM(3ml)中の溶
液に、トリフルオロ酢酸(3ml)を添加した。この混合物を2時間撹拌し、そしてその溶媒および試薬を減圧下で除去した。この混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、フリーズドライして、2’-メチルアミノメチル-4,4’-ビス-(2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-ビフェニル-2-カルボン酸メチルエステルを白色粉末として得た(90mg)。m/z:
526.1 (M + H)+。
6-メチル-3,9-ビス-(2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]アゼピン-5-オン:2’-メチルアミノメチル-4,4’-ビス-(2-ピロリジン-2-イ
ル-3H-イミダゾール-4-イル)-ビフェニル-2-カルボン酸メチルエステル(90mg)のピリジン(5ml)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1ml)を添加した。この混合物を100℃で2時間加熱した。その溶媒をエバポレートした。この混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、フリーズドライして、6-メチル-3,9-ビス-(2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]アゼピン-5-オンを褐色粉末として得た。m/z: 494.1 (M + H)+。
(1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-6-メチル-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[c,e]ア
ゼピン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピ
ル)-カルバミン酸メチルエステル:6-メチル-3,9-ビス-(2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダ
ゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]アゼピン-5-オン(0.09mmol)およびMeOCO-Val-OH(33mg,0.19mmol)のDMF(3ml)中の溶液に、HATU(71mg,0.19mmol)を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(323μl,1.86mmol)を添加した。この混合物を60分間撹拌し、そ
してEtOAcで希釈した。その有機相を1NのNaOH溶液、水、およびブラインで洗浄し、そし
て硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびHPLC(0.1%TFA/CH3CN/0.1%TFA/H2O)による精
製により、(1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロ
リジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-6-メチル-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベン
ゾ[c,e]アゼピン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチ
ル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(16mg)。m/z: 808.2 (M+1), 404.8 (M+2)/2, 806.3 (M-1). 1H NMR(CD3OD, 300 MHz)δ8.1-7.8 (8H,m),5.4-5.2 (2H,m),4.6-4.2 (4H,m),4.2-4.0 (2H,m),3.95-3.80 (2H,m),3.64 (6H,m),3.25 (3H,s),2.65-2.45 (2H,m),2.35-2.0 (8H,m),1.05-0.9 (12H, m)。
（実施例AQ）
Figure 2014148550
2,7-ジブロモ-フェナントレン:2,7-ジブロモ-9,10-ジヒドロ-フェナントレン(2.4g,7.1mmol)、NBS(1.4g,7.8mmol)、および過酸化ベンゾイル(0.2g)の四塩化炭素(300ml)中の混
合物を、2時間還流した。酢酸カリウム(3.6g)および酢酸(3.2ml)を添加し、そして還流をさらに2時間続けた。この混合物を冷却し、そしてEtOAcで希釈した。その有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、2,7-ジブロモ-フェナントレンを得た(2.3g)。
(4,4’-ジブロモ-2’-ヒドロキシメチル-ビフェニル-2-イル)-メタノール:2,7-ジブロ
モ-フェナントレン(3.8g)のDCM/MeOH(120ml/1ml)中の溶液を-78℃まで冷却すると、懸濁
物になった。オゾンを20分間吹き込むと、この混合物は青色になった。酸素を5分間吹き
込み、そして硫化ジメチル(3ml)を添加した。この混合物を25℃まで温め、そして12時間
撹拌した。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)による精製により、4,4’-ジブロモ-ビフェニル-2,2’-ジカルバルデヒドを得た(600mg)。4,4’-ジ
ブロモ-ビフェニル-2,2’-ジカルバルデヒド(600mg,1.7mmol)のTHF/MeOH(10ml/10ml)中の溶液に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(320mg,8.2mmol)を添加した。この混合物を25℃まで温め、そして12時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出し
た。その有機相を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、(4,4’-ジブロモ-2’-ヒドロキシメチル-ビフェニル-2-イル)-メタノールを得た(550mg)。
3,9-ジブロモ-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン:(4,4’-ジブロモ-2’-ヒドロキシメチル-ビフェニル-2-イル)-メタノール(460mg)のリン酸(25ml)中の懸濁物を、160℃で4時間加熱した。この混合物を冷却し、そして水(100ml)で希釈し、そしてEtOACで抽出し
た。その有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮により、3,9-ジブロモ-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピ
ンを得た(416mg)。
2-ブロモ-1-[9-(2-ブロモ-アセチル)-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル]-エタノン:3,9-ジブロモ-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン(416mg,1.2mmol)およびトリブチル(エトキシビニル)スタンナン(878μl,2.6mmol)のジオキサン(6ml)中の溶液に
、PdCl2(PPh3)2(30mg)を添加した。この混合物を80℃で16時間加熱し、そして0℃まで冷
却した。水(2ml)を添加し、続いてNBS(464mg,2.6mmol)を5分間かけてゆっくりと添加した。この混合物を、0℃でさらに40分間撹拌し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。この
混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾
燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)による精製により、2-ブロモ-1-[9-(2-ブロモ-アセチル)-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル]-エタノンを得た(160mg)。
ジケトエステル:(S)-Boc-Pro-OH(275mg,1.28mmol)およびトリエチルアミン(154μl,1.11mmol)のアセトニトリル(3.4ml)中の溶液に、2-ブロモ-1-[9-(2-ブロモ-アセチル)-5,7-
ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル]-エタノン(160mg,0.37mmol)のDMF(6ml)中の
溶液を添加した。この混合物を10時間撹拌し、そしてその溶媒をエバポレートした。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾
燥させた。濃縮して、中間体であるジケトエステルを得た。m/z: 729.1 (M + Na)+。
3,9-ビス-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン:上記ジケトエステル(0.37mmol)と酢酸アン
モニウム(860mg,11mmol)との、キシレン(5ml)中の混合物を、140℃で80分間、マイクロ波下で加熱した。この混合物を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機相を水
およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)による精製により、3,9-ビス-[2-(1-tert-ブトキシ
カルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピンを得た(195mg)。m/z: 667.1 (M + H)+。
(1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチ
ルエステル:3,9-ビス-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン(190mg)のDCM(3ml)中の溶液に、TFA(1.5ml)を添加した。この混合物を60分間撹拌し、そしてその溶媒および試薬を減圧下で除去した。この混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、そしてフリーズドライして、ジピロリジンを得た。ジピロリジン(0.29mmol)および(S-)-Moc-Val-OH(100mg,0.57mmol)
のDMF(8ml)中の溶液に、HATU(227mg,0.60mmol)を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.5ml,2.9mmol)を添加した。この混合物を90分間撹拌し、そしてEtOAcで希釈した。その有機相を1NのNaOH溶液、水、およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびHPLC(0.1%TFA/CH3CN/0.1%TFA/H2O)による精製により、(1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(142mg)。m/z: 781.3 (M+1), 779.3 (M-1), 391.3 (M+2)/2. 1H NMR(CD3OD,
300 MHz)δ7.9-7.8 (8H,m),5.27 (2H,m),4.44 (4H,s),4.22 (2H,m),4.17-4.05 (2H,m),3.95-3.83 (2H,m),5.67 (6H,s),2.65-2.50 (2H,m),2.35-1.95 (8H,m),0.99-0.89 (12H,m)。
（実施例AR）
Figure 2014148550
2-ブロモ-1-(9-ブロモ-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル)-エタノン:3,9-ジブロモ-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン(416mg,1.2mmol)およびトリブチル(エトキシビニル)スタンナン(878μl,2.6mmol)のジオキサン(6ml)中の溶液に、PdCl2(PPh3)2(30mg)を添加した。この混合物を80℃で16時間加熱し、そして0℃まで冷却した。水(2ml)を添加し、続いてNBS(464mg,2.6mmol)を5分間分間かけてゆっくりと添加した。この混合
物を、0℃でさらに40分間撹拌し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)による精製により、2-ブロモ-1-(9-ブロモ-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル)-エタノンを得た(120mg)。
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(9-ブロモ-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル:(S)-Boc-Pro-OH(118mg,0.55mmol)およびトリエチルアミン(65μl,0.46mmol)のアセトニトリル(2ml)中の溶液に、2-ブロモ-1-(9-ブロモ-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル)-エタノン(120mg,0.31mmol)のDMF(4ml)中の溶液を添加した。この混合物を10時間撹拌し、そしてその溶媒をエバポレートした。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、そし
て硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(9-ブロ
モ-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-
ブチルエステルを得た(160mg)。m/z: 553.8 (M + Na)+。
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-{2-[9-(2-ブロモ-アセチル)-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル]-2-オキソ-エチル}エステル1-tert-ブチルエステル:ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(9-ブロモ-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル)-2-オ
キソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル(160mg,0.30)およびトリブチル(エトキシビニル)スタンナン(112μl,0.33mmol)のジオキサン(2ml)中の溶液に、PdCl2(PPh3)2(8mg)を添加した。この混合物を80℃で16時間加熱し、そして0℃まで冷却した。水(0.7ml)を添加
し、続いてNBS(59,0.33mmol)を5分間かけてゆっくりと添加した。この混合物を、0℃でさらに40分間撹拌し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。この混合物をEtOAcで希釈し、
そして水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)による精製により、ピロリジン-1,2-
ジカルボン酸2-{2-[9-(2-ブロモ-アセチル)-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-
イル]-2-オキソ-エチル}エステル1-tert-ブチルエステルを得た(156mg)。m/z: 593.9
(M + Na)+。
2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸3-(2-{9-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニルオキシ)-アセチル]-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル}-2-オキソ-エチル)エステル2-tert-ブチルエステル:2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル(100mg,0.42mmol)およびトリエチル
アミン(50μl,0.36mmol)のアセトニトリル(2ml)中の溶液に、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-{2-[9-(2-ブロモ-アセチル)-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル]-2-オ
キソ-エチル}エステル1-tert-ブチルエステル(136mg,0.24mmol)のDMF(4ml)中の溶液を添
加した。この混合物を10時間撹拌し、そしてその溶媒をエバポレートした。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた
。濃縮して、2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸3-(2-{9-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニルオキシ)-アセチル]-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル}-2-オキソ-エチル)エステル2-tert-ブチルエステルを得た(142mg)。m/z: 731.3 (M - H)-, 755.2 (M + Na)+。
3-(5-{9-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イ
ル]-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸3-(2-{9-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニルオキシ)-アセチル]-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル}-2-オキソ-エチル)エステル2-tert-ブチルエステル(142mg,0.19mmol)と酢酸アンモニウム(860mg,11mmol)との、キシレン(5ml)中の混合物を、140℃で80分間、マイクロ波下で加熱した。この混合物を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機相を水およびブラインで洗浄し
、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)による精製により、3-(5-{9-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステ
ルを得た(86mg)。m/z: 693.1 (M + H)+。
(1-{3-[5-(9-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メチル-プロピ
ル)-カルバミン酸メチルエステル:3-(5-{9-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエス
テル(86mg)のDCM(3ml)中の溶液に、TFA(1.5ml)を添加した。この混合物を60分間撹拌し、そしてその溶媒および試薬を減圧下で除去した。この混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、そしてフリーズドライして、褐色粉末を得た。上記粉末(0.12mmol)および(S)-Moc-Val-OH(44mg,0.25mmol)のDMF(4ml)中の溶液に、HATU(99mg,0.26mmol)を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.22ml,1.2mmol)を添加した。この混合物を90分間撹拌し、そしてEtOAcで希釈した。その有機相を1NのNaOH溶液、水、およびブラインで洗浄し、そ
して硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびHPLC(0.1%TFA/CH3CN/0.1%TFA/H2O)による
精製により、(1-{3-[5-(9-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピ
ロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メ
チル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(84mg)。m/z: 807.4 (M+1), 805.3 (M-1), 404.4 (M+2)/2. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz)δ8.0-7.8 (8H,m),5.26
(2H,m),4.66 (1H,m),4.44 (4H,m),4.35 (1H,m),4.25 (1H,m),4.15 (1H, m), 3.89 (1H,m),3.67 (6H,m),2.85 (2H,m),2.60 (2H, m)、2.3-1.4 (9H,m),1.05-0.85 (12H,m)。
（実施例AS）
Figure 2014148550
3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-アミノ-1-(4-ブロモ-フェニル)-エタノン(HCl塩、1.0g,4mmol)および2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブ
チルエステル(0.98g,4mmol)のDMF(13ml)中の溶液に、HATU(1.64g,4.3mmol)を添加し、続
いてジイソプロピルエチルアミン(2.2ml,12.7mmol)をゆっくりと添加した。この混合物を4時間撹拌し、そしてEtOAcで希釈した。その有機相を1NのNaOH溶液、水、およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)による精製により、3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(1.7g)。m/z: 460.9 (M + Na)+。
3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ
ン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル:3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカル
バモイル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.7g,4mmol)、酢酸(24μl)、および酢酸アンモニウム(1.54g,20mmol)のキシレン(20ml)中の混合
物を、140℃で20時間加熱した。この混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そ
してEtOAcで抽出した。その有機相を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム
で乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)による精製により、3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(1.21g)。m/z: 417.9 (M + H)+。
3-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イ
ミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステ
ル:3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(667mg,1.6mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(813mg,3.2mmol)の、1,4-ジオキサン(12.5ml)中の溶液に、酢酸カリウム(401mg,4.1mmol)
を添加し、続いてPd(PPh3)4(78mg)を添加した。この混合物を80℃で12時間加熱した。こ
の混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで
乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)による精製により、3-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(560mg)。m/z: 466.1 (M + H)+。
4,4’-ビス-[2-(2-tert-ブトキシカルボニル-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル:3-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ
ン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(560mg,1.22mmol)および3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル
エステル(535mg,1.28mmol)の、1,2-ジメトキシエーテル(11ml)および水(3.5ml)中の溶液
に、重炭酸ナトリウム(343mg,4mmol)を添加し、続いてPd(PPh3)4(55mg)を添加した。この混合物を80℃で7時間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)による精製により、4,4’-ビス-[2-(2-tert-ブトキシカルボニル-2-ア
ザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニルを得た(50mg)
。m/z: 677.2 (M + H)+。
(1-{3-[5-(4’-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カ
ルバミン酸メチルエステル:4,4’-ビス-[2-(2-tert-ブトキシカルボニル-2-アザ-ビシク
ロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル(50mg,0.07mmol)のMeOH(2ml)中の溶液に、塩酸(0.24ml,1.48mmol)を添加し、この混合物を50℃で5時間加熱し、そしてその溶媒および試薬を減圧下で除去した。この混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、そしてフリーズドライして、褐色粉末を得た。m/z: 477.2 (M+1)、239.1 (M+2)/2。上記粉末(29mg,0.047mmol)およびMeOCO-Val-OH(20mg,0.0.113mmol)のDMF(1.5ml)中の溶液に、HATU(40mg,0.10mmol)を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(50ml,0.28mmol)を添加した。この混合物を90分間撹拌し、そしてEtOAcで希釈した。その有機相を1NのNaOH溶液、水、およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮
およびHPLC(0.1%TFA/CH3CN/0.1%TFA/H2O)による精製により、(1-{3-[5-(4’-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシク
ロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを
得た(15mg)。m/z: 791.2 (M+1), 396.5 (M+2)/2。1H NMR(CD3OD, 300 MHz)δ7.92-7.82 (10H,m),4.82 (2H,m),4.32 (2H,m),4.05 (2H,m),3.65 (6H,m),2.85 (2H,m),2.3-1.6 (14H,m),1.05-0.85 (12H,m)。
（実施例AT）
Figure 2014148550
2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.0g,2.44mmol)とLawesson試薬(1.23g,3.0mmol)とのTHF(16ml)中の混合物を、80℃で4時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてこの混合物
をEtOAcで希釈した。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し
、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)による精製により、2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(655mg)。m/z: 410.7 (M + H)+。
2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(380mg,0.93mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(500mg,2.0mmol)の1,4-ジオキサン(7ml)中の溶液に、酢酸カリウム(240mg,2.1mmol)を添加し、続いてPd(PPh3)4(46mg)を添加した。この混合物を80℃で20時間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、
そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(
ヘキサン/EtOAc)による精製により、2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(400mg)。m/z: 479.0 (M + Na)+。
4,4’-ビス-[5-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-チアゾール-2-イル]-ビフェニル:2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(242mg,0.53mmol)および2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-
ブチルエステル(224mg,0.55mmol)の、1,2-ジメトキシエーテル(4.7ml)および水(1.5ml)中の溶液に、重炭酸ナトリウム(150mg,1.8mmol)を添加し、続いてPd(PPh3)4(24mg)を添加した。この混合物を80℃で7時間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)による精製により、4,4’-ビス-[5-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-チアゾール-2-イル]-ビフェニルを得た(270mg)。
(1-{2-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-チアゾール-5-イル}-ビフェニル-4-イル)-チアゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:4,4’-ビス-[5-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-チアゾール-2-イル]-ビフェニル(270mg)のDCM(4ml)中の溶液に、TFA(2ml)を添加し、この混合物を4時間撹拌し、そしてその溶媒および試
薬を減圧下で除去した。この混合物をDCMで希釈し、そして1.0Nの水酸化ナトリウム溶液
を、pH 11になるまで添加した。その有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、白色固体を得た(182mg)。上記粉末(46mg,0.1mmol)およびMeOCO-Val-OH(42mg,0.24mmol)のDMF(3ml)中の溶液に、HATU(84mg,0.22mmol)を添加し、続いてジイソプロ
ピルエチルアミン(100μl,0.6mmol)を添加した。この混合物を90分間撹拌し、そしてEtOAcで希釈した。その有機相を1NのNaOH溶液、水、およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナ
トリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)に
よる精製により、(1-{2-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリ
ル)-ピロリジン-2-イル]-チアゾール-5-イル}-ビフェニル-4-イル)-チアゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(57mg)。m/z: 773.3 (M+1). 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz )δ8.14 (2H,s),7.8-7.6
(8H,m),7.37 (2H,d, J=8.6 Hz), 5.32 (2H,m),4.11 (2H,m),3.80 (4H,m),3.51
(6H,s),2.3-1.9 (10H,m),0.90 (12H,m)。
（実施例AU）
Figure 2014148550
(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-[1,1’;4’,1’’]ターフェニル-4’’-イル)-1H-イミ
ダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチル
エステル:[2-メチル-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバ
ミン酸メチルエステル(300mg,0.60mmol)、1,4-ジブロモ-ベンゼン(95mg,0.40mmol)および水性K2CO3(800μlの2M溶液)の、ジメトキシエタン(4mL)中の溶液を、N2ガスで20分間脱気した。この脱気した溶液にPd(PPh3)4を添加し、そしてこの反応物を一晩かけて85℃まで
加熱した。室温まで冷却した後に、この反応を酢酸でクエンチし、濾過し、次いで濃縮した。その粗製生成物を逆相分取HPLC(10%〜85% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製し
て、一置換生成物である(1-{2-[5-(4’-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(111mg,0.21mmol,収率53%)と、所望のビス置換生成物である(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシ
カルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-[1,1’;4’,1’’]ターフェニル-4’’-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(24mg,0.074mmol,収率19%)
との両方を得た: 1H-NMR: 400MHz,(DMSO-d6)δ:11.79(s,2H),7.85-7.62(m,12H),7.53(s,2H),7.29(d,2H),5.02(m,2H),4.07(t,2H),3.82(m,4H),3.54(s,6H),2.15-1.90(m,10H),0.91(d,6H),0.86(d,6H)。LCMS-ESI+: calc’d for C46H55N8O6: 815.4 (M+H+); Found: 815.7 (M + H)+。
（実施例AV）
Figure 2014148550
{1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリ
ジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-チアゾール-2-イル]-フェニル}-1H-
イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メ
チルエステル:表題化合物を、(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチ
ル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-[1,1’;4’,1’’]ターフ
ェニル-4’’-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プ
ロピル)-カルバミン酸メチルエステルについて詳述した方法に従って、2,5-ジブロモ-チ
アゾールを2,6-ジブロモベンゼンの代わりに使用して、調製した: 1H (DMSO-d6):δ=8.09(s,2H),7.85(m,8 H),7.71(s,2H),7.33(d,J=11.2Hz,2H),5.13(t,J=8.8Hz,2H),4.11(t,J=10.4Hz,2H),3.84(m,2H),3.53(s,6H),2.38(m,2H),2.15(m,3H),2.03(m,6H),0.82 (m 12H). C43H51N9O6S calculated 821.4 observed [M + H]+ 822.6; rt=1.61 min.。
（実施例AW）
Figure 2014148550
{1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリ
ジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-チオフェン-2-イル]-フェニル}-1H-
イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メ
チルエステル:表題化合物を、(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチ
ル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-[1,1’;4’,1’’]ターフ
ェニル-4’’-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プ
ロピル)-カルバミン酸メチルエステルについて詳述した方法に従って、2,5-ジブロモ-チ
オフェンを2,6-ジブロモベンゼンの代わりに使用して、調製した: 1H (DMSO-d6):δ=8.47(s,2H),8.09(m,4H),7.89(m,6H),7.33 (d J=10.4Hz,2H),5.12(t,J=10.0 ZH,2H),4.10(t,J=11.2Hz,2H),3.82(m,2H),3.61(m,4H),2.37(m,2H),2.10(m,9H),0.822(m,12H)。C44H52N8O6S calculated 820.4 observed [M + 1]+ 821.8; rt=1.66 min.。
（実施例AX）
Figure 2014148550
2-ブロモ-1-[4-(2-ブロモ-アセチル)-フェニル]-エタノン:Br2(1.27mL,24.66mmol)のHOAc(12mL)中の溶液に、1,4-ジアセチルベンゼン(2.00g,12.33mmol)を添加した。2時間撹拌した後に、この反応物を水で希釈し、そしてその沈殿物を濾過により集めた。次いで、その粗製生成物をトルエンから再結晶して、2-ブロモ-1-[4-(2-ブロモ-アセチル)-フェニル]-エタノンを得た(2.87g,8.97mmol,収率73%)。1H-NMR: 400MHz,(DMSO-d6)δ:8.13(s,4H),5.01(s,4H)。
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-{2-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-カ
ルボニルオキシカルボニル)-フェニル]-2-オキソ-エチル}エステル1-tert-ブチルエステ
ル:2-ブロモ-1-[4-(2-ブロモ-アセチル)-フェニル]-エタノン(2.87g,8.97mmol)のCH3CN(15mL)中の懸濁物を、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(3.85g,17.9mmol)およびトリエチルアミン(2.49mL,17.9mmol)のCH3CN(30mL)中の溶液に滴下により添加した。この反応物を4時間撹拌し、次いで濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(20%〜60% EtOAc-ヘキサン勾配)により精製して、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-{2-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニルオキシカルボニル)-フェニル]-2-オキソ-エチル}エステル1-tert-ブチルエステルを得た(4.91g,8.34mmol,収率93%)。1H-NMR:
400MHz,(DMSO-d6)δ:8.11(s,4H),5.69-5.50(m,4H),4.37-4.32(m,2H),3.42-3.29(m,6H),2.34-2.24(m,2H),2.14-2.10(m,2H),1.92-1.82(m,4H),1.40(s,9H),1.37(s,9H)。
1-[2-(5-{4-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-エタノン:ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-{2-[4-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニルオキシ
カルボニル)-フェニル]-2-オキソ-エチル}エステル1-tert-ブチルエステル(4.91g,8.35mmol)および酢酸アンモニウム(6.44g,8.36mmol)の、キシレン(42mL)中の溶液を、140℃で一晩、密封耐圧フラスコ内で加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物をEtOAcで希釈
し、そして飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、次いで濃縮した。その粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(3%〜10% MeOH-CH2Cl2勾配)により精製して、1-[2-(5-{4-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-
イミダゾール-4-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-エタノンを得た(1.58g,2.87mmol,収率34%)。LCMS-ESI+: calc’d for C30H41N6O4: 549.3 (M+H+); Found: 549.3 (M+H+)。
(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カ
ルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:ジオキサン(5mL)中の1-[2-(5-{4-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-
フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-エタノン(500mg,0.91mmol)に
、ジオキサン中4NのHCl(3mL)を添加した。この懸濁物を2時間撹拌し、次いで濃縮して、
粗製アミンのHCl塩を得た(530mg)。DMF(2mL)中のこの粗製アミンの一部分(200mg,0.41mmol)に、N-メチルモルホリン(270μl,2.44mmol)を添加した。全ての材料が溶解した後に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(144mg,0.82mmol)およびHATU(312mg,0.82mmol)を添加した。1時間撹拌した後に、この反応をAcOHでクエンチし、次いで逆相分取HPLC(10%〜85% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製して、(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フ
ェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(56mg,0.085mmol,収率21%)。1H-NMR: 400MHz,(DMSO-d6)δ:11.68(s,2H),7.62(m,4H),7.41(s,2H),7.27(d,2H),5.07-5.05(m,2H),4.06(t,2H),3.80(m,4H),3.54(s,6H),2.13(m,4H),1.95(m,6H),0.90(d,6H),0.85(d,6H)。LCMS-ESI+: calc’d for C34H47N8O6: 663.4 (M+H+); Found: 663.1 (M+H+)。
（実施例AY）
Figure 2014148550
(2-メチル-1-{2-[5-(4-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピ
ル)-カルバミン酸メチルエステル(5.00g,11.1mmol)、TMS-アセチレン(7.90mL,55.5mmol)
およびトリエチルアミン(4.64mL,33.3mmol)のDMF(56mL)中の溶液を、N2ガスで20分間脱気した。この脱気した溶液に、Pd(PPh3)4(1.28g,1.11mmol)およびCuI(106mg,0.56mmol)を添加した。この耐圧フラスコを密封し、次いで80℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を濃縮し、次いでEtOAcで希釈し、そして水で洗浄した。その水相を２回逆
抽出し、次いでその有機相を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥させた。濃縮後、その粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(10%〜80% EtOAc-ヘキサン勾配)により精製して、(2-
メチル-1-{2-[5-(4-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-
ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(3.08g,6.60mmol,収率59%)。LCMS-ESI+: calc’d for C25H35N4O3Si: 467.3 (M+H+); Found:
467.1 (M+H+)。
(1-{2-[5-(4-エチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:MeOH中の(2-メチル-1-{2-[5-(4-ト
リメチルシラニルエチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(3.08g,6.60mmol)に、K2CO3(1.82g,13.2mmol)を添加した。5時間撹拌した後に、この反応物を濾過し、次いで濃縮した。その残渣をEtOAcで希釈し、次いでH2Oで洗浄した。その水相をEtOAcで２回逆抽出し、次いでその有機
相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(5%〜10% MeOH-CH2Cl2勾配)により精製して、(1-{2-[5-(4-エチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プ
ロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(2.62g,6.6mmol,定量的収率)。LCMS-ESI+:
calc’d for C22H27N4O3: 395.2 (M+H+); Found: 395.2 (M+H+)。
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン
-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-
イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メ
チル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(947mg,2.11mmol)、(1-{2-[5-(4-エチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(1.00g,2.53mmol)、およびトリエチルアミン(882μl,6.33mmol)のDMF(13mL)中の溶液を、N2ガスで20分間脱気した。この脱気した溶液に、Pd(PPh3)4(244mg,0.21mmol)およびCuI(40mg,0.21mmol)を添加した。この耐圧フラスコを密封し、次い
で80℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を濃縮し、次いでEtOAcで希
釈し、そして水で洗浄した。その水相を２回逆抽出し、次いでその有機相を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥させた。濃縮後、その粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜20%
MeOH-EtOAc勾配)、次いで逆相分取HPLC(10%〜85% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製して、[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステ
ルを得た(600mg,1.00mmol,収率47%)。1H-NMR: 400MHz,(DMSO-d6)δ:11.84(s,2H),7.75(d,4H),(7.56(s,2H),7.47(d,4H),7.28(d,2H),5.06(m,2H),4.06-4.04(m,2H),3.80(m,4H),3.54(s,6H),2.14(m,4H) 2.00-1.90(m,6H),0.89(d,6H),0.84(d,6H)。LCMS-ESI+: calc
’d for C42H51N8O6: 763.4 (M+H+); Found: 763.4 (M+H+)。
（実施例AZ）
Figure 2014148550
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メ
チル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(244mg,0.54mmol)、[2-メチル-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(270mg,0.49mmol)および水性K2CO3(490μlの2M溶液,0.98mmol)の、トルエン(3mL)およびDMF(1mL)中の溶液を、N2ガスで20分間脱気した。この脱気した溶液にPd(PPh3)4(31mg,0.027mmol)およびPdCl2(dppf)(20mg,0.027mmol)を添加し、次いで、この反応物を80℃まで一晩
加熱した。室温まで冷却した後に、この反応を酢酸でクエンチし、濾過し、次いで濃縮した。その粗製生成物を逆相分取HPLC(10%〜85% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製し
て、[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルを得た(149mg,0.19mmol,収率35%)。1H-NMR: 400MHz,(DMSO-d6)δ:11.82(s,1H),11.79(s,1H),8.21-8.16(m,2H),7.92-7.79(m,8H),7.62(s,1H),7.54(s,1H),7.31-7.29(m,2H),5.10(m,2H),4.09-4.07(m,2H),3.82(m,4H),3.54(s,6H),2.20-1.85(m,10H),0.95-0.86(m,12H)。LCMS-ESI+: calc’d for C44H53N8O6: 789.4 (M+H+); Found: 789.2 (M+H+)。
（実施例AA1）
Figure 2014148550
2,6-アントラセン-ビス-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン:2,6-ジブロモアントラセン(500mg,1.49mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(756mg,2.98mmol)およびKOAc(585mg,5.96mmol)のDMSO(10mL)中の混合物を、N2ガスで20分間脱気した。この脱気した溶液にPdCl2(dppf)(55mg,0.075mmol)を添加し、次いで、この反応物を80℃まで一晩加熱し
た。室温まで冷却した後に、この反応物をH2Oに注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出した。その有
機相を集め、次いでH2Oおよびブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後に、その有機
相を濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(30%〜100% CH2Cl2-ヘキサン勾配)により精製して、2,6-アントラセン-ビス-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
を得た(241mg,0.56mmol,収率38%)。1H-NMR: 400MHz,(DMSO-d6)δ:8.57(s,2H),8.46(s,2H),8.00(d,2H),7.79(d,2H)。
1-[2-(5-{6-[2-(1-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-アントラセン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-エタノン:2,6-アントラセン-ビス-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(241mg,0.56mmol)、2-(5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(531mg,1.68mmol)および水性K2CO3(1.12mLの2M溶液,2.24mmol)の、トルエン(6mL)およ
びDMF(1mL)中の溶液を、N2ガスで20分間脱気した。この脱気した溶液にPd(PPh3)4(32mg,0.028mmol)およびPdCl2(dppf)(21mg,0.028mmol)を添加し、次いで、この反応物を80℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を濃縮した。この粗製材料をEtOAcで
希釈し、次いで飽和NaHCO3で洗浄した。その水相を２回逆抽出し、次いでその有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物を逆相分取HPLC(20%〜80% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製して、1-[2-(5-{6-[2-(1-1-tert-ブトキシカルボニ
ル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-アントラセン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-エタノンを得た(117mg,0.18mmol,収率32%)。LCMS-ESI+:
calc’d for C38H45N6O4: 649.4 (M+H+); Found: 648.9 (M+H+)。
(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-アントラセン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロ
リジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:ジオキサン(5mL)中の1-[2-(5-{6-[2-(1-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾ
ール-4-イル]-アントラセン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-エ
タノン(117mg,0.18mmol)に、ジオキサン中4NのHCl(180μl,0.72mmol)を添加した。この懸濁物を一晩、次いで濃縮して、粗製アミンのHCl塩を得た。DMF(3mL)中のアミンに、N-メ
チルモルホリン(119μl,1.08mmol)を添加した。全ての材料が溶解した後に、2-メトキシ
カルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(76mg,0.43mmol)およびHATU(151mg,0.40mmol)を添加し
た。一晩撹拌した後に、この反応をAcOHでクエンチし、次いで逆相分取HPLC(15%〜70% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製して、(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-アントラセン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(46mg,0.098mmol,収率54%)。1H-NMR: 400MHz,(DMSO-d6)δ:11.84(s,2H),8.38(s,2H),8.31(s,2H),8.00(d,2H),7.86(d,2H),7.62(s,2H),7.30(d,2H),5.12(m,2H),4.10(m,2H),3.84(m,4H),3.55(s,6H),2.18-1.95(m,10 H),0.96(d,6H),0.88(d,6H)。LCMS-ESI+: calc’d for C42H51N8O6: 763.4 (M+H+); Found: 763.1 (M+H+)。
（実施例AB1）
Figure 2014148550
4,4-ジフルオロ-2-[5-(4-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イ
ミダゾール-2-イル]-4,4-ジフルオロ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(700mg,1.56mmol)、TMS-アセチレン(1.11mL,7.79mmol)およびトリエチルアミン(1.1mL,7.8mmol)のDMF(8mL)中の溶液を、N2ガスで20分間脱気した。この脱気した溶液に、Pd(PPh3)4(180mg,0.16mmol)およびCuI(14.8mg,0.078mmol)を添加した。この耐圧フラスコを密封し、次いで80℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を濃縮し、次いでEtOAcで
希釈し、そして水で洗浄した。その水相を２回逆抽出し、次いでその有機相を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥させた。濃縮後、その粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(10%〜50% EtOAc-ヘキサン勾配)により精製して、4,4-ジフルオロ-2-[5-(4-トリメチルシラニ
ルエチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
エステルを得た(547g,1.23mmol,収率79%)。LCMS-ESI+: calc’d for C23H30F2N3O2Si: 446.2 (M+H+); Found: 445.8 (M+H+)。
(1-{4,4-ジフルオロ-2-[5-(4-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)-1H-イミダゾー
ル-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステ
ル:ジオキサン(6mL)中の4,4-ジフルオロ-2-[5-(4-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(547mg,1.23mmol)に、ジオキサン中4NのHCl(1.65mL,6.6mmol)を添加した。この懸濁物を一晩撹拌し、
次いで濃縮して、粗製アミンのHCl塩を得た。DMF(5mL)中のアミンに、N-メチルモルホリ
ン(406μl,3.69mmol)を添加した。全ての材料が溶解した後に、2-メトキシカルボニルア
ミノ-3-メチル-酪酸(236mg,1.35mmol)およびHATU(513mg,1.35mmol)を添加した。2時間撹
拌した後に、この反応物を濃縮し、次いでEtOAcで希釈し、そしてH2Oで洗浄した。その水相を２回逆抽出し、次いでその有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%〜60% EtOAc-ヘキサン勾配)により精製して、(1-{4,4-ジフルオロ-2-[5-(4-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)-1H-イミ
ダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチル
エステルを得た(412mg,0.82mmol,収率67%)。LCMS-ESI+: calc’d for C25H33F2N4O3Si: 503.2 (M+H+); Found: 503.2 (M+H+)。
(1-{2-[5-(4-エチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4,4-ジフルオロ-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:MeOH(8mL)中の(1-{4,4-ジフルオロ-2-[5-(4-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(412mg,0.82mmol)に、K2CO3(227mg,1.64mmol)を添加した。5時間撹拌した後に、この反応物を濾過し、次いで濃縮した。その残渣をEtOAcで希釈し、次いでH2Oで洗浄した。その水相をEtOAcで２回逆抽出し、次いでその有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ
、そして濃縮した。その粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(20%〜80% EtOAc-ヘ
キサン勾配)により精製して、(1-{2-[5-(4-エチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(371mg,0.82mmol,定量的収率)。LCMS-ESI+: calc’d for C22H25F2N4O3: 431.2 (M+H+); Found: 431.1 (M+H+)。
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4,4-ジフルオロ-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチ
リル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メ
チルエステル:(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-
カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(400mg,0.89mmol)、(1-{2-[5-(4-エチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メ
チル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(371mg,0.89mmol)、およびトリエチルアミ
ン(372μl,2.67mmol)のDMF(8mL)中の溶液を、N2ガスで20分間脱気した。この脱気した溶
液に、Pd(PPh3)4(103mg,0.089mmol)およびCuI(17mg,0.089mmol)を添加した。この耐圧フ
ラスコを密封し、次いで80℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この反応をAcOHでクエンチし、次いで逆相分取HPLC(10%〜70% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)、次いでシリカ
ゲルクロマトグラフィー(0%〜10% MeOH-EtOAc勾配)により精製して、[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4,4-ジフルオロ-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-
イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルにより精製して、(231mg,0.29mmol,収率33%)。1H-NMR: 400MHz,(DMSO-d6)δ:12.04(s,1H),11.84(s,1H),7.78-7.76(m,4H),7.61(s,1H),7.56(s,1H),7.50-7.48(m,6H),7.28(d,2H),5.29(t,1H),5.07(m,1H),4.52(m,1H),4.24-4.14(m,1H),4.06(t,1H),3.93(t,1H),3.80(m,2H),3.55(s,3H),3.54(s,3H),2.93(m,1H),2.77(m,1H),2.14-1.88(m,6H),0.90-0.84(m,12H)。LCMS-ESI+: calc’d for C42H49N8O6: 799.4 (M+H+); Found: 799.0 (M+H+)。
（実施例AC1）
Figure 2014148550
2-[(4-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエス
テル:DMF(25mL)中の2-アミノメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.00g,4.97mmol)および4-ブロモ-安息香酸(996mg,4.97mmol)に、N-メチルモルホリン(655μl,5.96mmol)およびHATU(1.89g,4.97mmol)を添加した。3時間撹拌した後に、この反応物を濃縮し、次いでEtOAcで希釈し、そして1NのHCl、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄した。次いで、その有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(20%〜50% EtOAc-ヘキサン勾配)により精製して、2-[(4-ブロモ-ベン
ゾイルアミノ)-メチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(1.91g,4.97mmol,定量的収率)。LCMS-ESI+: calc’d for C17H24BrN2O3: 383.1 (M+H+); Found: 383.6 (M+H+)。
(1-{2-[(4-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-
プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:ジオキサン(15mL)中の2-[(4-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.00g,2.61mmol)に、ジオキサン中4NのHCl(5mL,20mmol)を添加した。この溶液を一晩撹拌し、次いで濃縮して、
粗製アミンのHCl塩を得た。DMF(13mL)中のアミンに、N-メチルモルホリン(574μl,5.22mmol)、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(457mg,2.61)およびHATU(992mg,2.61mmol)を添加した。2時間撹拌した後に、この反応物を濃縮し、次いでEtOAcで希釈し、そし
て1NのHCl、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄した。その粗製生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィー(100% EtOAc)により精製して、(1-{2-[(4-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(950mg,2.18mmol,収率84%)。LCMS-ESI+: calc’d for C19H27BrN3O4: 440.1 (M+H+); Found: 440.2 (M+H+)。
[1-(2-{[(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:(1-{2-[(4-ブロモ-
ベンゾイルアミノ)-メチル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(104mg,0.24mmol)、[2-メチル-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(117mg,0.24mmol)および水性K3PO4(480
μlの2M溶液,0.96mmol)のDME(3mL)中の溶液を、N2ガスで20分間脱気した。この脱気した
溶液にPd(PPh3)4(13.9mg,0.012mmol)を添加し、次いで、この反応物を80℃まで一晩加熱
した。室温まで冷却した後に、この反応物を濃縮し、そして逆相分取HPLC(15%〜60% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製して、[1-(2-{[(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルア
ミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルを得た(26mg,0.036mmol,収率15%)。1H-NMR: 400MHz,(DMSO-d6)δ:11.8(s,1H),8.61(m,1H),7.94-7.73(m,9H),7.34(d,1H),7.29(d,1H),5.08(m,1H),4.23(t,1H),4.30(m,1H),4.07(t,1H),4.01(t,1H),4.07-4.01(m,1H),3.18(m,2H),3.73-3.70(m,1H),3.61(m,1H),3.63(s,3H),3.61(s,3H),2.16-1.81(m,10H),0.90-0.84(m,12H)。LCMS-ESI+: calc’d for C39H52N7O7: 730.4 (M+H+); Found: 730.1 (M+H+)。
（実施例AD1）
Figure 2014148550
1-(4-エトキシカルボニル-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-カルボン酸:
2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-カルボン酸メチルエステル(2.00g)、H2O中1.0Mのテ
トラブチルアンモニウムヒドロキシド(13ml)およびトルエン(50mL)の混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてトルエン(3×100mL)と一緒にエバポレートし、
そして高真空下で乾燥させた。その残渣に4-ヨード-安息香酸エチルエステル(2.40g)を添加し、そしてトルエン(2×20mL)と一緒にエバポレートした。ヨウ化銅(0.829g)およびDMF(10mL)を添加し、そして反応混合物を95℃で18時間、光から保護して加熱した。冷却した反応混合物に3Nの水酸化アンモニウムを添加し、そしてジクロロメタン(4回)で抽出した
。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0〜5% メタノール/ジクロロメタン + 1%トリエチルアミン)により精製して、1-(4-エトキシカルボニル-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-カルボン酸(1.155g)をトリエチルアンモニウム塩として得た: LCMS-ESI-: calc’d for C15H12NO5: 286.27 (M-H+); Found: 286.1 (M-H+)。
1-(4-カルボニル-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-カルボン酸:1-(4-エ
トキシカルボニル-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-カルボン酸(1.155g)のTHF(20mL)中の溶液に、0℃で、5Mの水酸化ナトリウム(1.19mL)を添加し、そして混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃HClでpH 1に酸性化し、沈殿物を生成させた。その固体を濾過により集め、H2Oで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、1-(4-カルボニル-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-カルボン酸を得た(0.7196g)。
LCMS-ESI-: calc’d for C13H8NO5: 258.2 (M-H+); Found: 258.1 (M-H+)。
4-(2-ブロモ-アセチル)-1-[4-(2-ブロモ-アセチル)-フェニル]-1H-ピリジン-2-オン:1-(4-カルボニル-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-カルボン酸(0.696g)およ
び塩化オキサリル(2.34mL)の、DMF(4滴)を含むジクロロメタン(20mL)中の混合物を、周囲温度で4時間撹拌し、次いで濃縮し、そしてトルエン(3倍)と一緒にエバポレートし、そして高真空下で乾燥させた。得られた残渣を0℃でジクロロメタン(10mL)に懸濁させ、そし
てエーテル中2.0Mのトリメチルシリルジアゾメタン(4.0mL)で15分間処理して、褐色混合
物を得た。反応混合物を一晩かけて室温まで温め、次いで濃縮した。得られた褐色の固体を酢酸エチル(10mL)に懸濁させ、そして0℃まで冷却した。酢酸中5.7MのHBrを5分間かけ
て添加し、そして反応混合物を1時間かけて周囲温度まで温めた。固体の重炭酸ナトリウ
ム(0.3g)を添加し、そして30分間撹拌した。H2Oを添加して、褐色沈殿物との二相混合物
を得た。その固体を濾過により除去し、そしてその濾液をジクロロメタン(2回)で抽出し
、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,30%〜80% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、4-(2-ブロモ-アセチル)-1-[4-(2-ブロモ-アセチル)-フェニル]-1H-ピリジン-2-オンを得た(0.555g)。LCMS-ESI+:
calc’d for C15H12Br2NO3: 414.06 (M+H+); Found: 411.9, 413.9, 415.8 (M+H+)。
2-[5-(1-{4-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:4-(2-ブロモ-アセチル)-1-[4-(2-ブロモ-アセチル)-フェニル]-1H-ピリジン-2-オン(0.555g)、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(0.6g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.48mL)のアセトニトリル(10.8mL)中の混合物を周
囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで抽出し、そして
酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を希釈ブライン(2回)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して、褐色油状物を得た(1.034g)。LCMS-ESI-: calc’d for C35H42N3O11: 680.73 (M-H+); Found: 680.3 (M-H+)。残渣をトルエン(5.5mL)に溶解
し、そして酢酸アンモニウム(2.066g)を添加した。この反応混合物を、100℃で2時間撹拌し、次いで濃縮した。その残渣を、ジクロロメタンと希重炭酸ナトリウム溶液との間で分
配した。その水層を、メタノールを含むジクロロメタン(3回)で抽出し、そして合わせた
有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0%〜15% メタノール/ジクロロメタン)により精製して、2-[5-(1-{4-[2-(1-Boc-ピ
ロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジ
ン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを
得た(0.098g)。LCMS-ESI+: calc’d for C35H44N7O5: 642.76 (M+H+); Found:
642.1 (M+H+)。
[1-(2-{5-[1-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:ジクロロメタン(6.0mL)中の2-[5-(1-{4-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.098g)を、ジオキ
サン中4NのHCl(2.0mL)で90分間、周囲温度で処理した。反応混合物を濃縮し、そして減圧下で一晩乾燥させた。残渣をDMF(2.0mL)に溶解し、そしてこの溶液に2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(0.055g)、4-メチルモルホリン(0.099mL)、続いてHATU(0.116g)
を添加した。反応混合物を周囲温度で90分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、そして希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで逆抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、[1-(2-{5-[1-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエ
ステルをビス-TFA塩として得た(0.037g): 1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6)δ:8.14(s,2H),7.88(d,J=8.4,2H),7.79(d,J=7.2,1H),7.63(d,J=8.4,2H),7.35-7.30(m,2H),6.88(s,H),6.74(d,J=8.4,1H),5.13-5.10(m,2H),3.90-3.80(m,8H),3.53(s,6H),2.40-2.01(m,10H),0.83-0.75(m,12 H); LCMS-ESI+: calc’d for C39H50N9O7: 756.86 (M+H+); Found: 756.3 (M+H+)。
（実施例AE1）
Figure 2014148550
2-ベンジルオキシ-4-ブロモ-ピリジン:4-ブロモ-1H-ピリジン-2-オン(0.613g)、炭酸銀(0.63g)および臭化ベンジル(0.50mL)のベンゼン(10mL)中の混合物を、50℃で24時間、光
から保護して加熱した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物をCELITEのパッドで濾過し、このCELITEのパッドを酢酸エチルで洗浄した。その濾液を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0%〜10% 酢酸エチル/ヘキサン)に
より精製して、2-ベンジルオキシ-4-ブロモ-ピリジンを得た(0.6043g): LCMS-ESI+:
calc’d for C12H11BrNO: 265.12 (M+H+); Found: 263.8、265.8 (M+H+)。
2-{5-[4-(2-ベンジルオキシ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-
ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-ベンジルオキシ-4-ブロモ-ピリジン(0.292g)、2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.533g,WO2008021927 A2に従って調製した)およびPd(PPh3)4(0.064g)の、水性K2CO3溶液/ジメトキシエ
タン(1.82mL/5.0mL)中の混合物を、80℃〜90℃で8時間加熱した。反応混合物を冷却し、
酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。その残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜80% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-{5-[4-(2-ベンジルオキシ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(0.530g): LCMS-ESI+: calc’d for C30H33N4O3: 497.6 (M+H+); Found: 497.0 (M+H+)。
2-[5-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-1-(2-トリメチルシラ
ニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
エステル:2-{5-[4-(2-ベンジルオキシ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.530g)のDMF(5.0mL)中の溶液に、0℃で、60%水素化ナトリウム(0.047g)を添加した。5分間撹拌した後に、2-(トリメチルシリル)エトキシルメチルクロリドを添加し、そして反応混合物を2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを添加し、そして混合物を酢酸エチル(2回)で抽出した有機層を5%塩化リチ
ウム溶液(2回)、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜80% 酢酸エチル/ヘキサン)による精製により、2-[5-[4-(2-ベンジルオキシ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-1-(2-トリメチルシラニル-
エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(0.495g)。LCMS-ESI+: calc’d for C36H47N4O4Si: 627.87 (M+H+); Found: 627.1 (M+H+)。2-[5-[4-(2-ベンジルオキシ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチルエステル(0.495g)および10% Pd/C(0.023g)のエタノール(5.5mL)中の
混合物を、水素雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物をCeliteのパッドで濾過し、このCeliteのパッドをメタノールで洗浄した。その濾液を濃縮し、そしてフラッシュカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル,0%〜10% メタノール/酢酸エチル)により精製して、2-[5-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エ
トキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(0.3027g): LCMS-ESI+: calc’d for C29H41N4O4Si: 537.47 (M+H+);
Found: 537.0 (M+H+)。
2-[4-(4-{4-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラ
ニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[5-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-
フェニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.3027g)のエタノール(5.0mL)中の溶液に、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド(0.375mLの1.5M溶液)を添加し、そして反応混合物を1時間撹拌し、次いで濃縮して、無色油状物を得た。残渣をアセトニトリルから凍結乾燥させて、黄色残渣を得た。この残渣に、2-[4-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.301g,2-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(WO2008021927 A2に従って調製した)を2-(トリメチルシリル)エトキシルメチルクロリドと、水素化ナトリウムを使用してDMF中で反応させることにより調製した)を添加し、そして混合物をトルエン(15mL)と一緒にエバポレートした。DMF(1.0mL)およびヨウ化銅(I)(0.035g)を添加し、そしてこの反応混合物を、95℃で24時間、光から保護して撹拌した。この
反応混合物にテトラブチルアンモニウムヨージド(50mg)を添加し、そして反応を2日間続
けた。さらなる2-[4-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾー
ル-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.35g)およびヨウ化銅(I)(0.050g)を添加し、そして反応を24時間続けた。反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルで
希釈し、そして3Nの水酸化アンモニウムで洗浄した。その水層を酢酸エチル(2回)で逆抽
出した。合わせた有機層を3Nの水酸化アンモニウム、H2O、ブラインで洗浄し、そして乾
燥させ(MgSO4)、次いで濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0%〜10% イソプロパノール/ヘキサン)により精製して、不純な生成物を得、これを分取逆相HPLC(Gemini,25%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により再度精製した。生成物を凍
結乾燥させて、2-[4-(4-{4-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3-(2-ト
リメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-2-オキソ-2H-
ピリジン-1-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(0.042g): LCMS-ESI+: calc
’d for C47H72N7O7Si2: 903.28 (M+H+); Found: 902.2, 903.2 (M+H+)。
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル]-1H-イミ
ダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチル
エステル:ジクロロメタン(1.0mL)中の2-[4-(4-{4-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリ
ジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フ
ェニル}-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.042g)をトリフ
ルオロ酢酸(0.3mL)で周囲温度で7時間処理した。反応混合物を濃縮し、そして減圧下で1
時間乾燥させた。残渣をDMF(0.7mL)に溶解し、そしてこの溶液に2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(0.013g)、4-メチルモルホリン(0.024mL)、続いてHATU(0.028g)を添
加した。反応混合物を周囲温度で45分間撹拌し、次いでさらなる4-メチルモルホリン(0.024mL)を添加した。反応を30分間続け、酢酸エチルで希釈し、そして希重炭酸ナトリウム
溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルを
ビス-TFA塩として得た(0.077mg): 1H-NMR: 300MHz,(CD3OD)δ:8.48(d,J=7.2,1H),7.96-7.80(m,6H),7.64(s,1H),6.92-6.85(m,2H),5.29-5.17(m,2H),4.26-3.88(m,8H),3.66(s,6H),2.60-2.01(m,12H),0.83-0.75(m,12 H); LCMS-ESI+: calc’d for C39H50N9O7: 756.86 (M+H+); Found: 756.3 (M+H+)。
（実施例AF1）
Figure 2014148550
2-(4-ブロモ-ベンジルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:4-ブロモ-ベンジルアミン(2.00g)、Boc-L-プロリン(2.01g)、および4-メチルモルホリン(3
.26mL)のDMF(40mL)中の混合物に、HATU(3.48g)を添加した。反応混合物を45分間撹拌し、次いで濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、そして10:1のH2O/飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その水層をジクロロメタンで逆抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,50%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-(4-ブロモ-ベンジルカルバモイル)-ピロリジン-1-
カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(3.38g): LCMS-ESI+: calc’d for C17H24BrN2NaO3: 405.29 (M+Na+); Found: 405.0 (M+Na+)。
2-({4’-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イルメチル}-カルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-(4-ブロモ-ベンジルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.257g)、2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.309g,WO2008021927 A2に従って調製した)、NaHCO3(0.186g)およびPd(PPh3)4(0.064g)の、H2O(2.0mL)/ジメトキシエタン(6.0mL)中の混合物を、80℃で16時間加熱した。反応物を冷却し、そ
して濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、H2Oで洗浄した。水層をジクロロメタン
で逆抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル,50%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-({4’-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イルメチル}-カルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
を得た(0.280g): LCMS-ESI+: calc’d for C35H46N5O5: 616.76 (M+H+); Found: 616.1 (M+H+)。
[1-(2-{5-[4’-({[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:ジクロロメタン(5.0mL)中の2-({4’-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イルメチル}-カルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.280g)を、ジオキサン中4NのHCl(3.0mL)で周囲温度で2時間処理した。反応混
合物を濃縮し、そして減圧下で一晩乾燥させて、黄色粉末(0.2548g)を得た。黄色粉末(0.129g)をDMF(2.0mL)に溶解し、そしてこの溶液に2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-
酪酸(0.090g)、4-メチルモルホリン(0.136mL)、続いてHATU(0.192g)を添加した。反応混
合物を周囲温度で90分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、そして希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その水層をジクロロメタンで逆抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、[1-(2-{5-[4’-({[1-(2-
メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-メ
チル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルをビス-TFA塩として得た(0.089mg)。
1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6)δ:8.40-8.37(m,1H),8.02(s,1H),7.83(d,J=8.4,2H),7.72(d,J=8.1,2H),7.63(d,J=8.4,2H),7.37-7.29(m,3H),4.90-4.87(m,1H),4.35-4.28(m,3H),4.03-3.95(m,4H),3.90-3.80(m,3H),3.53(s,6H),2.30-1.80(m,10H),0.90(d,J=6.9, 3H),0.86(d,J=6.3, 3H),0.78(d,J=6.6, 3H),0.68(d,J=6.9, 3H)。
LCMS-ESI-: calc’d for C39H50N7O7: 728.86 (M-H+); Found: 728.2 (M-H+)。
（実施例AG1）
Figure 2014148550
2-(6-ブロモ-イソキノリン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル:6-ブロモ-イソキノリン-1-イルアミン(0.80g)、Boc-L-プロリン(0.803g)、および4-メチルモルホリン(0.83mL)のDMF(10mL)中の混合物に、HATU(1.39g)を添加した。反応混合物を6時間撹拌した。さらなるBoc-L-プロリン(0.803g)、4-メチルモルホリン(0.83mL)およびHATU(1.39g)を添加し、そして反応物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、そして10:1のH2O/飽和重炭酸ナトリウム溶液、5%塩化リチウム溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュ
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜70% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-(6-ブロモ-イソキノリン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステルを得た(1.74g): LCMS-ESI+: calc’d for C19H23BrN3O3: 421.31
(M+H+); Found: 419.8, 421.8 (M+H+)。
2-(6-{4-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-イソキノリン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-(6-ブロモ-イソキノリン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.426g)、2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.405g,WO2008021927 A2に従って調製した)とPd(PPh3)4(0.053g)との、2M水性K2CO3(1.4mL)/ジメトキシエタン(3.0mL)中の混合物を、90℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そし
てフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,50%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)
により精製して、2-(6-{4-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-イソキノリン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン
酸tert-ブチルエステルを得た(0.272g): LCMS-ESI+: calc’d for C37H45N6O5:
653.78 (M+H+); Found: 653.1 (M+H+)。
[1-(2-{5-[4-(1-{[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソキノリン-6-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:ジクロロメタ
ン(5.0mL)中の2-(6-{4-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾ
ール-4-イル]-フェニル}-イソキノリン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.272g)を、ジオキサン中4NのHCl(5.0mL)で周囲温度で2時間処理し
た。反応混合物を濃縮し、そしてエチルエーテルに懸濁させた。その固体を濾過により集め、エチルエーテルで洗浄し、そして減圧下で一晩乾燥させて、黄色粉末(0.2279g)を得
た。黄色粉末(0.1005g)をDMF(1.5mL)に溶解し、そしてこの溶液に2-メトキシカルボニル
アミノ-3-メチル-酪酸(0.061g)、4-メチルモルホリン(0.092mL)、続いてHATU(0.130g)を
添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、そして希
重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。有機層を濃縮し
、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、[1-(2-{5-[4-(1-{[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-イソキノリン-6-イル)-フェニル]-1H-イミダ
ゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエ
ステルをビス-TFA塩として得た(0.093mg)。
1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6)δ:8.36(s,1H),8.30-8.15(m,2H),8.13(s,1H),8.05-7.95(m,3H),7.88(d,J=8.7,2H),7.70(d,J=8.4,H),7.32(d,J=8.7,1H),7.29(d,J=8.7,1H),5.10-5.05(m,1H),4.70-4.65(m,1H),4.10-3.908(m,3H),4.03-3.95(m,4H),3.90-3.80(m,3H),3.49(s,6H),2.39-1.80(m,10H),0.90-0.70(m,12H): LCMS-ESI-: calc’d for C41H51N8O7:
767.89 (M+H+); Found: 767.2 (M+H+)。
（実施例AH1）
Figure 2014148550
2-ブロモ-1-[7-(2-ブロモ-アセチル)-5,5-ジオキソ-5H-5λ6-ジベンゾチオフェン-3-イル]-エタノン:5,5-ジオキソ-5H-5λ6-ジベンゾチオフェン-3,7-ジカルボン酸(10.85g,OL
’Khoukら.Russian J.Org.Chem.2006,42(8)1164-1168に従って調製した)と塩化オキサリル(31.11mL)との、DMF(0.2mL)を含むジクロロメタン(250mL)中の混合物を、周囲温度で6
時間撹拌した。少量の固体物質を濾過により除去し、そしてその濾液を濃縮して、褐色固
体を得た。
この褐色固体をジクロロメタンに懸濁させ、そして0℃まで冷却した。この混合物に、
ヘキサン中2.0Mの(トリメチルシリル)ジアゾメタン(52.5mL)を添加し、そして16時間かけて周囲温度まで温めた。反応混合物を濃縮して、褐色残渣を得た。得られた褐色残渣を酢酸エチル(200mL)に懸濁させ、そして0℃まで冷却した。酢酸中5.7Mの臭化水素酸(15.3mL)をゆっくりと添加し、そして0℃で1時間撹拌し、次いで周囲温度で1時間撹拌した。この
反応混合物を固体重炭酸ナトリウムでクエンチし、そして30分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加すると、褐色の沈殿物が得られた。この固体を集め、H2O、酢酸エチ
ルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、2-ブロモ-1-[7-(2-ブロモ-アセチル)-5,5-ジオキソ-5H-5λ6-ジベンゾチオフェン-3-イル]-エタノンを褐色固体として得た(25g): LCMS-ESI-: calc’d for C16H11Br2O4S: 459.12 (M+H+); Found: 生成物の質量は観察されなかった。
2-(5-{7-[2-(1-tertブチル-カルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-5,5-ジオキソ-5H-5λ6-ジベンゾチオフェン-3-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリ
ジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-ブロモ-1-[7-(2-ブロモ-アセチル)-5,5-ジオ
キソ-5H-5λ6-ジベンゾチオフェン-3-イル]-エタノン(25g)、Boc-L-プロリン(15.82g)お
よびジイソプロピルエチルアミン(12.6mL)の、アセトニトリル(300mL)中の混合物を周囲
温度で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、ブライ
ンで洗浄し、そして酢酸エチル(3回)で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し
、乾燥させ(MgSO4)、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜800%
酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、黄色泡状物を得た(10g)。LCMS-ESI-: calc
’d for C36H41N2O12S: 725.79 (M-H+); Found: 725.1 (M-H+)。この黄色泡
状物(7g)と酢酸アンモニウム(3.72g)との、キシレン(20mL)中の混合物を、120℃で3.5時
間撹拌し、次いで冷却した。酢酸エチルで希釈し、そして希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その水層を酢酸エチル(3回)、次いでメタノールを含むジクロロメタン(3回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル,0%〜5% メタノール/酢酸エチル)により精製して、2-(5-{7-[2-(1-tert-ブチル-カルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-5,5-ジオキソ-5H-5λ6-ジベンゾチオフェン-3-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン
酸 tert-ブチルエステルを得た(4.56g): LCMS-ESI+: calc’d for C36H43N6O6S: 687.82 (M+H+); Found: 687.0 (M+H+)。
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-5,5-ジオキソ-5H-5λ6-ジベンゾチオフェン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:ジクロロメタン(50mL)中の2-(5-{7-[2-(1-tertブチル-カルバミル-ピロリ
ジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-5,5-ジオキソ-5H-5λ6-ジベンゾチオフェン-3-
イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(4.56g)
を、ジオキサン中4NのHCl(50mL)で、周囲温度で3時間処理した。反応混合物を濃縮し、エチルエーテルで粉砕し、そしてその橙色固体を減圧下で一晩乾燥させた。この橙色固体(0.15g)の一部をDMF(2.5mL)に溶解し、そしてこの溶液に2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(0.187g)、4-メチルモルホリン(0.13mL)、続いてHATU(0.184g)を添加した。反
応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、希重炭酸ナトリウム溶
液、5%塩化リチウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濃縮および分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)による精製、および凍結乾燥により、(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-5,5-ジオキソ-5H-5λ6-ジベンゾチオフェン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチル
エステルをビス-TFA塩として得た(0.150mg): 1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6)δ:8.40-8.14(m,8H),7.33(d,J=8.1,2H),5.13-5.10(m,2H),4.13-4.07(m,2H),3.90-3.80(m,4H),3.53(s,6H),2.34-1.98(m,10H),0.85(d,J=6.6, 6H),0.81(d,J=6.6, 6H)。
LCMS-ESI+: calc’d for C40H49N8O8S: 801.92 (M+H+); Found: 801.2 (M+H+)。
（実施例AI1）
Figure 2014148550
2-{5-[4-(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリ
ジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2,5-ジブロモ-チオフェン(4.93g)、2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-
イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.896g,WO2008021927 A2に従って調製した)、およびPd(PPh3)4(0.118g)の、2M K2CO3(3.06mL)/ジメトキシエタン(6.12mL)中の混合物を、90℃で8時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そし
てブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(シリカゲル,0%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-{5-[4-(5-ブロ
モ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(0.955g): LCMS-ESI+: calc’d for C22H25BrN3O2S:
475.42 (M+H+); Found: 473.8, 475.9 (M+H+)。
2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-チオフェン-2-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-{5-[4-(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.4807g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.54g)、Pd(PPh3)4(0.058)および酢酸カリウム(0.257g)の、1,4-ジオキサン中の混合物を、90℃で16時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル,20%〜80% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-チオフェン-2-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.3752g)を褐
色泡状物として得た: LCMS-ESI+: calc’d for C28H37BN3O4S: 522.48 (M+H+); Found: 521.9 (M+H+)。
2-[5-(5-{4-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-
イル)-チオフェン-2-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.1050g)、2-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.070g,WO2008021927 A2に従って調製した)およびPd(PPh3)4(0.012g)の、2.0Mの重炭酸ナトリウム溶液(0.33mL)およびジメトキシエタン(0.66mL)中の混合物を、マイクロ波照射下120℃で20分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで
希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル,50%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-[5-(5-{4-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニ
ル}-チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(0.069g)を褐色泡状物として得た: LCMS-ESI+: calc’d for C34H43N6O4S: 631.80 (M+H+); Found: 631.0 (M+H+)。
[1-(2-{5-[4-(5-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-チオフェン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:ジ
クロロメタン(3.0mL)中の2-[5-(5-{4-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.069g)をジオキサン中4NのHCl(3.0mL)で周囲温度で30分間処理した。反応混合物を濃縮し、そして減圧下で一晩乾燥させて、赤みがかった褐色の固体を得た(0.084g)。残渣をDMF(1.0mL)に溶解し、そしてこの溶液に2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(0.053g)、4-メチルモルホリン(0.083mL)、続いてHATU(0.113g)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、希重炭酸ナトリウム溶液、5%塩化リチウム溶液、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。濃縮および分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)による
精製、および凍結乾燥により、[1-(2-{5-[4-(5-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-
メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-チオフェン-2-イル)-
フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルをビス-TFA塩として得た(0.040mg)。
1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6)δ:8.09(s,1H),7.81 (br s, 4H),7.65-7.60(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.402-7.30(m,21H),5.20-5.00(m,2H),4.10 (q, J=6.9, 3H),3.90-3.80(m,3H),3.53(s,6H),2.40-1.90(m,10H),0.90-0.76(m,12H): LCMS-ESI-: calc’d for
C38H49N8O6S: 745.90 (M+H+); Found: 745.2 (M+H+)。
（実施例AJ1）
Figure 2014148550
5-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール
および4-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾ
ール:5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール(0.997g)のDMF(15.0mL)中の溶液に、0℃で、60%水素化ナトリウム(0.197g)を添加した。5分間撹拌した後に、2-(トリメチルシリル)エトキシルメチルクロリド(1.18mL)を添加し、そして反応混合物を2時間撹拌した。反応
混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機層を5%塩化リチウム溶液(2回)、ブライン
で洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル/ヘキサン)による精製により、5-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾールと4-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-トリ
メチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾールとの1:1混合物を得た(0.89g): LCMS-ESI+: calc’d for C15H22BrN2OSi: 354.33 (M+H+); Found: 生成物の質量は観察されなかった。
2-(5-{4’-[3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビ
フェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエス
テルおよび2-(5-{4’-[1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-
イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルエステル:5-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾールと4-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イ
ミダゾールとの1:1混合物(0.145g)、2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルエステル(0.150g,WO2008021927 A2に従って調製した)、およびPd(PPh3)4(0.020g)の、水性K2CO3溶液(0.51mL)/ジメトキシエタン(1.5mL)中の混合物を、80℃で18時間加熱し
た。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、
そして濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,50%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-(5-{4’-[3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピ
ロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと2-(5-{4’-[1-(2-トリメチルシラニル-エ
トキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルとの1:1混合物を得た(0.0998g): LCMS-ESI+: calc’d for C33H44N5O3Si: 586.82 (M+H+); Found: 586.0 (M+H+)。
[1-(2-{5-[4’-(3H-イミダゾール-4-イル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:ジク
ロロメタン(3.0mL)中の2-(5-{4’-[3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミ
ダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボ
ン酸tert-ブチルエステルと2-(5-{4’-[1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-
イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチルエステルとの1:1混合物(0.0998g)をトリフルオロ酢酸(3.0mL)で周囲温度で18時間処理した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリルと一緒にエバポレートし、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製し、そして濃縮して、黄色フィルム(0.087g)を得た。残渣をDMF(1.0mL)に溶解し、そしてこの溶液に2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(0.023g)、4-メチルモルホリン(0.055mL)、続
いてHATU(0.049g)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、酢酸エチルで希釈
し、そして希重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥させ(MgSO4)、濃縮
し、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、[1-(2-{5-[4’-(3H-イミダゾール-4-イル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルをビス-TFA塩として得た(0.016mg): 1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6)δ:9.10(s,1H),8.20(s,1H),8.05(br s,1H),7.93-7.80(m,8H),7.32(d,J=7.8,1H),5.20-5.12(m,1H),4.15-4.05(m,1H),3.85-3.80(m,3H),3.54(s,3H),2.40-1.85(m,6H),0.83(d,J=7.2, 3H),0.80(d,J=6.9, 3H): LCMS-ESI+: calc’d for C29H33N6O3: 513.61 (M+H+); Found: 513.1 (M+H+)。
（実施例AK1およびAL1）
Figure 2014148550
2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:4-ブロモ-ベンゼン-1,2-ジアミン(5.0g)、Boc-L-プロリン(6.0g)、および4-メチ
ルモルホリン(5.88mL)のDMF(100mL)中の混合物に、HATU(10.7g)を添加した。反応混合物
を16時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして5%塩化リチウム溶液(2回)、ブラインで洗浄し、そして乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,30%〜60% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、暗褐色の泡状物にした。褐色泡状物をエタノール(100mL)に溶解し、そして密封チューブ内で110℃〜130℃で2日間加熱した。反応物を冷却し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして1NのHCl(3回)で抽出した。水層を50%のNaOH溶液でpH 10に塩基性化し、そ
して酢酸エチル(2回)で抽出した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0%〜10%イソプロパノール/ヘキサン)により
精製して、2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(6.5g)をオフホワイトの泡状物として得た: LCMS-ESI+: calc’d for C16H21BrN3O2: 367.26 (M+H+); Found: 365.8, 367.8 (M+H+)。
2-{6-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-ベ
ンゾイミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.257g)、1,4-ベンゼンジボロン酸、ピナコールエステル(1.158g)、Pd(PPh3)4(0.041g)および炭
酸カリウム(0.485g)の、H2O(2.0mL)/ジメトキシエタン(5.0mL)中の混合物を、マイクロ波中120℃で30分間加熱した。反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈し、ブライン
で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜70% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-{6-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-ピロ
リジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(0.187g): LCMS-ESI+: calc’d for C28H37BN3O4: 490.42 (M+H+); Found: 490.0 (M+H+)。
2-(6-{4-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエス
テル:2-{6-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.116g)、2-(5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.112g,WO2008021927 A2に従って調製した)およびPd(PPh3)4(0.014g)の、2.0M炭酸カリウ
ム溶液(0.35mL)およびジメトキシエタン(1.0mL)中の混合物を、90℃で6時間加熱した。さらなるPd(PPh3)4(0.014g)を添加し、そして反応を12時間続けた。反応混合物を冷却し、
酢酸エチルで希釈し、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1%〜30% イソプロパノール/ヘキサン)およ
び分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製して、2-(6-{4-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.035g)
をビス-TFA塩として得た: LCMS-ESI+: calc’d for C34H43N6O4: 599.74 (M+H+); Found: 599.1 (M+H+)。反応副生成物もまた単離し、そしてビス-TFA塩として、2-(6-{4’-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン
酸tert-ブチルエステル(0.013g)であると決定した: LCMS-ESI+: calc’d for C44H49N6O4: 725.89. (M+H+); Found: 725.1 (M+H+)。
(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:ジクロロメタン(1.0mL)中の2-(6-{4-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-
イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.035g)を、ジオキサン中4NのHCl(1.0mL)で周囲温度で1時間処理した。反応混
合物を濃縮し、そして減圧下で乾燥させた。その残渣をDMF(1.0mL)に溶解し、そしてこの溶液に2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(0.0155g)、4-メチルモルホリン(0.023mL)、続いてHATU(0.033g)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで酢
酸エチルで希釈し、そして希重炭酸ナトリウム溶液、5%塩化リチウム溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。有機層を濃縮し、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-
メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルをビス-TFA塩として得た(0.0226g)。
1H-NMR: 300MHz,(CD3OD)δ:7.98(s,1H),7.90-7.70(m,8H),5.32(t,J=6.9,1H),5.21(t,J=6.9,1H),4.22 (dd, J=10.8, 6.9,2H),4.10-3.80(m,4H),3.61(s,6H),2.65-1.80(m,10H),0.950-0.80(m,12H): LCMS-ESI-: calc’d for C38H49N8O6: 713.84 (M+H+); Found: 713.3 (M+H+)。
（実施例AL1）
(1-{2-[6-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:ジクロロメタン(1.0mL)中の2-(6-{4’-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-
ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.013g)を、ジオキサン中4NのHCl(1.0mL)で周囲温度で1時間処理した。反応混合物を濃縮し、そして減圧下で乾燥させた。その残
渣をDMF(1.0mL)に溶解し、そしてこの溶液に2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(0.0155g)、4-メチルモルホリン(0.023mL)、続いてHATU(0.033g)を添加した。1時間撹拌
した後に、周囲温度で、さらなる2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(0.0155g)
、HATU(0.033g)を添加し、次いで4-メチルモルホリン(0.023mL)を添加した。30分間撹拌
した後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして希重炭酸ナトリウム溶液、5%塩化リチウム溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。有機層を濃縮し、そして分
取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、(1-{2-[6-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピ
ロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-ベンゾイミ
ダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチル
エステルをビス-TFA塩として得た(0.0106g)。1H-NMR: 300MHz,(CD3OD)δ:8.00(s,2H),7.90-7.70(m,14H),5.40-5.35(m,2H),4.28(d,J=7.2,2H),4.15-3.85(m,5H),3.67(s,6H),2.65-2.06(m,10H),0.95(d,J=6.6, 6H),0.88(d,J=6.6, 6H): LCMS-ESI-: calc’d for C48H55N8O6: 839.99 (M+H+); Found: 839.4 (M+H+)。
（実施例AM1）
Figure 2014148550
2-(6-{4-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル:2-{6-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニ
ル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.058g)、2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.052g)およびPd(PPh3)4(0.0069g)の、2.0Mの炭酸カリウム溶液(0.18mL)およびジメトキシエタン(0.36mL)中の混合物を、マイクロ波中110℃で30分間、次いで120℃で60分間加熱した。さらなるPd(PPh3)4(0.069g)を添加し、そして反応物を90℃で12時間、
慣習的に（conventially）加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1%〜20% イソプロパノール/ヘキサン)および分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製して、2-(6-{4-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イ
ル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.0315g)をビス-TFA塩として得た:
LCMS-ESI+: calc’d for C38H45N6O4: 649.79 (M+H+); Found: 649.1 (M+H+)。
(1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:2-(6-{4-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-フェニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.0315g)のジクロロメタン(2.0mL)中の溶液を、ジオキサン中4NのHCl(1.0mL)で周囲温度で1時
間処理した。反応混合物を濃縮し、そして減圧下で乾燥させた。その残渣をDMF(1.0mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(0.0128g)、4-
メチルモルホリン(0.023mL)、続いてHATU(0.027g)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、そしてさらなる4-メチルモルホリン(0.023mL)を添加した。30分間撹拌した
後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして希重炭酸ナトリウム溶液、5%塩化リチウム溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。有機層を濃縮し、そして分取逆
相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、(1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジ
ン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルをビス-TFA塩として得た(0.0263g)。1H-NMR: 300MHz,(CD3OD)δ:8.00(s,2H),7.90-7.70(m,8H),5.40-5.35(m,2H),4.28(d,J=7.2,2H),4.15-3.85(m,4H),3.67(s,6H),2.65-2.06(m,10H),0.95(d,J=6.6, 6H),0.88(d,J=6.6, 6H): LCMS-ESI-: calc’d for C42H51N8O6:
763.90 (M+H+); Found: 763.3 (M+H+)。
（実施例AN1）
Figure 2014148550
2-[6-(5-{4-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-チオフェン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
エステル:2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-チオフェン-2-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(0.110g)、2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチルエステル(0.115g)およびPd(PPh3)4(0.012g)の、2.0Mの炭酸カリウム溶液(0.32mL)およびジメトキシエタン(0.64mL)中の混合物を、マイクロ波中110℃で30分間
加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,50%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)および分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製して、2-[6-(5-{4-[2-(1-ホルミル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-
フェニル}-チオフェン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.085g)をビス-TFA塩として得た: LCMS-ESI+: calc’d f
or C38H45N6O4S: 681.86 (M+H+); Found: 681.0 (M+H+)。
[1-(2-{6-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-チオフェン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾ
ール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエス
テル:2-[6-(5-{4-[2-(1-ホルミル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-チオフェン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.085g)のジクロロメタン(2.0mL)中の溶液を、ジオキサン中4NのHCl(2.0mL)で周囲温度で1.5時間処理した。反応混合物を濃縮し、そして減圧下で乾燥させた。
その残渣をDMF(1.0mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メ
チル-酪酸(0.033g)、4-メチルモルホリン(0.060mL)、続いてHATU(0.070g)を添加した。反応混合物を周囲温度で45分間撹拌し、そして反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして希重炭酸ナトリウム溶液、5%塩化リチウム溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。有機層を濃縮し、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)
により精製した。生成物を凍結乾燥させて、[1-(2-{6-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-チオフェン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メ
チル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルをビス-TFA塩として得た(0.048mg): 1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6)δ:8.09(br s,1H),7.90-7.75(m,8H),7.70-7.55(m,4H),7.34(d,J=8.1,2H),5.25-5.10(m,2H),4.20-4.15(m,4H),4.15-3.85(m,4H),3.54(s,6H),2.50-1.85(m,10H),0.87-0.75(m,12H): LCMS-ESI-: calc’d for C42H51N8O6S: 795.96 (M+H+); Found: 795.2 (M+H+)。
（実施例AO1）
Figure 2014148550
2-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾー
ル-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミ
ダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.450g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.655g)、PdCl2(dppf)(0.050g)および酢酸カリウム(0.314g)の、1,4-中の混合物を、90℃で16時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッ
シュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,30%〜70% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.452g)をオフホワイト
の泡状物として得た: LCMS-ESI+: calc’d for C22H33BN3O4: 414.32 (M+H+); Found: 414.0 (M+H+)。
2-(6-{5-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-チオフェン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.149g)、2,5-ジブロモ-チオフェン(0.035g)およびPdCl2(dppf)2(0.006g)の、2.0Mの炭酸カリウム
溶液(0.36mL)およびジメトキシエタン(1.0mL)中の混合物を、90℃で18時間加熱した。さ
らに2Mの炭酸カリウム溶液(0.36mL)およびPdCl2(dppf)(0.006g)を添加し、そして反応を48時間続けた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)を使用して精製して、2-(6-{5-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-チオフェン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.0475g)をビス-TFA塩として得た: LCMS-ESI+: calc’d for C36H43N6O4S: 655.82 (M+H+); Found: 655.0 (M+H+)。
(1-{2-[6-(5-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-チオフェン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-
イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:2-(6-{5-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-チオフェン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-
ブチルエステル(0.0475g)のジクロロメタン(1.0mL)中の溶液を、ジオキサン中4NのHCl(1.0mL)で周囲温度で1.5時間処理した。反応混合物を濃縮し、そして減圧下で乾燥させた。
その残渣をDMF(1.0mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メ
チル-酪酸(0.0196g)、4-メチルモルホリン(0.035mL)、続いてHATU(0.042g)を添加した。
反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、そしてさらなる4-メチルモルホリン(0.023mL)を添加した。30分間撹拌した後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして希重炭酸ナトリウム溶液、5%塩化リチウム溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。有機層
を濃縮し、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、(1-{2-[6-(5-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-チオフェン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カル
バミン酸メチルエステルをビス-TFA塩として得た(0.0296g): 1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6)δ:7.91(s,2H),7.71(s,4H),7.61(s,2H),7.35(d,J=9.0,2H),5.25-5.15(m,2H),4.15-4.00(m,4H),3.95-3.75(m,4H),3.54(s,6H),2.25-1.85(m,10H),0.83(d,J=6.6, 6H),0.79(d,J=6.9, 6H); LCMS-ESI-: calc’d for C40H49N8O6S: 769.92 (M+H+); Found: 769.2 (M+H+)。
（実施例AP1）
Figure 2014148550
2-(6-{6-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ナフタレン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.170g)、2,6-ジブロモ-ナフタレン、(0.047g)およびPd(PPh3)4(0.0095g)の、2.0Mの炭酸カリウム
溶液(0.41mL)およびジメトキシエタン(0.8mL)中の混合物を、マイクロ波中110℃で40分間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,50%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-(6-{6-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ナフタレン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.0961g)を黄色フィルムとして得
た: LCMS-ESI+: calc’d for C42H47N6O4: 699.85 (M+H+); Found: 699.1 (M+H+)。
(1-{2-[6-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-
イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:2-(6-{6-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ナフタレン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-
ブチルエステル(0.0961g)のジクロロメタン(2.0mL)中の溶液を、ジオキサン中4NのHCl(1.0mL)で周囲温度で1時間処理した。反応混合物を濃縮し、そして減圧下で乾燥させた。そ
の残渣をDMF(1.1mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチ
ル-酪酸(0.0501g)、4-メチルモルホリン(0.091mL)、続いてHATU(0.107g)を添加した。反
応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そして希重炭酸ナトリウム溶
液、5%塩化リチウム溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。有機層を濃縮
し、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、(1-{2-[6-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブ
チリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ナフタレン-2-イル)-1H-
ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミ
ン酸メチルエステルをビス-TFA塩として得た(0.035mg): 1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6)δ:8.33(s,2H),8.18-8.01(m,4H),7.95-7.80(m,5H),7.35(d,J=8.70,2H),5.25-5.15(m,2H),4.20-4.00(m,4H),3.95-3.75(m,4H),3.55(s,6H),2.55-1.90(m,10H),0.84(d,J=6.6, 6H),0.79(d,J=6.9, 6H); LCMS-ESI-: calc’d for C46H53N8O6: 813.96 (M+H+);
Found: 813.3 (M+H+)。
（実施例AQ1）
Figure 2014148550
2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-
ブチルエステル:4-ブロモ-ベンズアミジン(0.202g)と炭酸カリウム(0.237g)との、H2O(0.286mL)およびTHF(1.1mL)中の混合物を、65℃まで加熱した。THF(0.7mL)中の2-(2-クロロ-アセチル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.106g)を1時間かけて添加し
、そして反応混合物を65℃で18時間加熱した。反応混合物を約0.5mLまで濃縮し、そして
酢酸エチルで抽出した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、そして乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.075g)を橙色フィルムとして得た: LCMS-ESI-: calc’d for C18H23BrN3O2: 393.30 (M+H+); Found: 391.8, 393.83 (M+H+)。
4-[2-(3H-イミダゾール-4-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル]-フェニルボロン酸:2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ピロリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチルエステル(0.075g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.102g)、Pd(PPh3)4(0.011g)および酢酸カリウム(0.049g)の、1,4-ジオキサン(1.5mL)中の混合物を、100℃で16時間加熱した。さらなるPd(PPh3)4(0.011g)を添加し、そしてこの反応を24時間続けた。
反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、4-[2-(3H-イミダゾール-4-イル)-
ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル]-フェニルボロン酸(0.027g)を白色粉末として得た: LCMS-ESI+: calc’d for C18H25BN3O4: 357.21 (M+H+); Found:
357.9 (M+H+)。
2-(2-{4’-[5-(1-tert-ブチル-カルバミル-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-3H-イミダゾール-4-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル:4-[2-(3H-イミダゾール-4-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエス
テル]-フェニルボロン酸(0.0098g)、2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.0118g)およびPd(PPh3)4(0.0012g)の
、2.0Mの炭酸カリウム溶液(0.031mL)およびジメトキシエタン(0.8mL)中の混合物を、90℃で18時間加熱した。PdCl2(dppf)(0.003g)を添加し、そして反応混合物を、100℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)を使用し
て精製した。生成物を凍結乾燥させて、2-(2-{4’-[5-(1-tert-ブチル-カルバミル-ピロ
リジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-3H-イミダゾール-4-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.0018g)を白色粉末として得た: LCMS-ESI+: calc’d for C36H45N6O4: 624.77 (M+H+); Found: 625.0 (M+H+)。
(1-{2-[2-(4’-{5-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ビフェニル-4-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ピロ
リジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:2-(2-{4’-[5-(1-tert-ブチル-カルバミル-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ビフェニル-4-イル}-3H-イミダゾール-4-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.0018g)のジクロロメタン(0.5mL)中の溶液を、ジオキサン中4NのHCl(0.5mL)で周囲温度で1時
間処理した。反応混合物を濃縮し、そして減圧下で乾燥させた。その残渣をDMF(0.4mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(0.0008g)、4-
メチルモルホリン(0.0024mL)、続いてHATU(0.0016g)を添加した。反応混合物を周囲温度
で1.5時間撹拌し、次いで分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)によ
り精製した。生成物を凍結乾燥させて、(1-{2-[2-(4’-{5-[1-(2-メトキシカルボニルア
ミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ビフェニル-4-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを、ビス-TFA塩のジアステレオマーの混合物として得た(0.0017g):
1H-NMR: 300MHz,(CD3OD)δ:8.10-7.95(m,8H),7.55-7.40(m,2H),5.25-5.15(m,2H),4.20-3.65(m,6H),3.62(s,6H),2.40-1.90(m,10H),1.05-0.85(m,12H); LCMS-ESI-: calc’d for C40H51N8O6: 739.88 (M+H+); Found: 739.3 (M+H+)。
（実施例AR1）
Figure 2014148550
2-(2-{4’-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イ
ル]-ビフェニル-4-イル}-3H-イミダゾール-4-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル:4-[2-(3H-イミダゾール-4-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエス
テル]-フェニルボロン酸(0.0177g)、2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.0148g)およびPd(PPh3)4(0.0022g)、PdCl2(dppf)(0.0016g)の、2.0Mの炭酸カリウム溶液(0.056mL)およびジメトキシエタン(0.8mL)中の混合物を、90℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、
ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)を使用して精製した。生成物を凍結乾燥させて、2-(2-{4’-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-
イル}-3H-イミダゾール-4-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.0066g)を白色粉末として得た: LCMS-ESI+: calc’d for C36H45N6O4: 624.77 (M+H+); Found: 625.0 (M+H+)。
(1-{2-[5-(4’-{5-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロ
リジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:2-(2-{4’-[2-(1-tert-ブチルカルバミル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-3H-イミダゾール-4-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.0066g)のジクロロメタン(0.5mL)中の溶液を、ジオキサン中4NのHCl(0.5mL)で周囲温度で1時間処理した。反応混合物を濃縮し、そして減圧下で乾燥させた。その残渣をDMF(0.4mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(0.0028g)、4-メ
チルモルホリン(0.012mL)、続いてHATU(0.006g)を添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、(1-{2-[5-(4’-{5-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メ
チルエステルを、ビス-TFA塩のジアステレオマーの混合物として得た(0.0081g): 1H-NMR: 300MHz,(CD3OD)δ:8.05-7.80(m,9H),7.55-7.40(m,1H),5.25-5.15(m,2H),4.20-3.65(m,6H),3.62(s,6H),2.55-1.95(m,10H),1.05-0.85(m,12H); LCMS-ESI-: calc’d for C40H51N8O6: 739.88 (M+H+); Found: 739.3 (M+H+)。
（実施例AS1）
Figure 2014148550
2-(6-{4’-[2-(2-tert-ブチルカルバミル-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-{6-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.142g)、3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.1013g)およびPd(PPh3)4(0.014g)の、2.0Mの炭酸カリウム溶液(0.036mL)およびジメトキシエタン(0.8mL)中の混合物を、マイクロ波中110℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラ
インで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)を使用して精製した。生成物を凍結乾燥させて、2-(6-{4’-[2-(2-tert-ブチルカルバミル-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルエステル(0.128g)を白色粉末として得た: LCMS-ESI+: calc’d for C42H49N6O4: 701.87 (M+H+); Found: 701.1 (M+H+)。
(1-{2-[6-(4’-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチ
ルエステル:2-(6-{4’-[2-(2-tert-ブチルカルバミル-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-
ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.128g)の、ジクロロメタン(2.0mL)中の
溶液を、ジオキサン中4NのHCl(1.0mL)で周囲温度で1時間処理した。反応混合物を濃縮し
、そして減圧下で乾燥させた。その残渣をDMF(2.0mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(0.050g)、4-メチルモルホリン(0.090mL)、続い
てHATU(0.106g)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。さらなる4-メチル
モルホリン(0.090mL)を添加し、そして反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希重炭酸ナトリウム溶液、5%塩化リチウム溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥させ(MgSO4)、次いで濃縮し、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O +
0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、(1-{2-[6-(4’-{2-[2-(2-メト
キシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルをビス-TFA塩にした(0.080g): 1H-NMR: 300MHz,(CD3OD)δ:8.05-7.70(m,13H),7.35-7.25(m,2H),5.25-5.15(m,1H),4.67(s,1H),4.43(s,1H),4.20-4.00(m,2H),3.85-3.75(m,4H),3.51(s,3H),3.49(s,3H),2.50-1.45(m,14H),0.95-0.75(m,12H); LCMS-ESI-: calc’d for C46H55N8O6:
815.97 (M+H+); Found: 815.3 (M+H+)。
（実施例AT1）
Figure 2014148550
5-ホルミル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-エチルエステル:5-ホルミル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-エチルエステルを、J.Org.Chem.1995,60,5011-5015に従って調製した。
5-[(tert-ブトキシカルボニルメチル-アミノ)-メチル]-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-エチルエステル:トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.08g,9.86mmol)を、5-ホルミル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-エチルエステル(891mg,3.29mmol)およびグリシンt-ブチルエステル(1.65g,9.86mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液に、2分間かけて添加した。少量の気体の発生が観察された。1時間後、この反応を飽和塩化アンモニウム(5mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3
×25mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその
溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、メタノールおよびジクロロメタンを溶出液として0%〜10%の勾配で用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含
む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、5-[(tert-ブトキシカルボニルメ
チル-アミノ)-メチル]-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-エチルエ
ステルを得た(601mg,1.55mmol,47%)。C19H34N2O6 calculated 386.2, observed [M
+ 1]+ 387.2; rt=1.61 min.。
5-[(tert-ブトキシカルボニルメチル-メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-ピロリジ
ン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-エチルエステル:クロロギ酸メチル(0.065mL,0.85mmol)を、5-[(tert-ブトキシカルボニルメチル-アミノ)-メチル]-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-エチルエステル(300mg,0.77mmol)および4-メチル
モルホリン(0.12mL,1.2mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、0℃で添加した。15分
後、この混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、そして水(15mL)、飽和塩化アンモニウム(15mL)および飽和塩化ナトリウム(15mL)で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、5-[(tert-ブトキシカルボニルメチル-メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-エチルエステルを得た(304mg,0.68mmol,88%)。C21H36N2O8 calculated 444.3, observed [M + 1]+ 445.3; rt=2.58 min.。
5-[(カルボキシメチル-メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-ピロリジン-2-カルボン
酸エチルエステル:5-[(tert-ブトキシカルボニルメチル-メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-エチルエステル(304mg,0.68mmol)を、ジオキサン中の塩化水素(4N,15mL)の溶液に添加した。16時間後、その溶媒を
減圧下で除去し、そして得られた残渣をトルエンと一緒に共沸して、5-[(カルボキシメチル-メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-ピロリジン-2-カルボン酸エチルエステル(224mg)（推定収率100%）を得た。
4-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2,6-ジカルボン酸6-エチルエステル2-メチルエステル:HATU(390mg,1.03mmol)を、5-[(カルボキシメチル-メトキシカルボニル-
アミノ)-メチル]-ピロリジン-2-カルボン酸エチルエステル(187mg,0.68mmol)および4-メ
チルモルホリン(375μL,3.4mmol)の、ジメチルホルムアミド(30mL)中の溶液に添加した。50分後、その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチル(20mL)に取り、これを半飽和塩化ナトリウム(2×10mL)、飽和重炭酸ナトリウム(2×10mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。その水相もまた生成物を含んだ。水を減圧下で除去し、そしてその残渣をトルエンと一緒に共沸し、次いで酢酸エチル(50mL)と一緒に撹拌した。この混合物を濾過し、そして有機抽出物と合わせた。その溶媒を減圧下で除去し、その残渣を、(酢酸エチル中10%メタノール)およびヘキサンの溶出液を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、4-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2,6-ジカルボン酸6-エチルエステル2-メチルエステルを得た(141mg,0.52mmol,76%)。C12H18N2O5 calculated 270.1, observed [M
+ 1]+ 271.1; rt=1.54 min.。
以下の(エステル加水分解)は、方法801の実施例を構成する
4-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2,6-ジカルボン酸2-メチルエステル:
水酸化リチウム一水和物(16.8mg,0.38mmol)の水(0.5mL)中の溶液を、4-オキソ-ヘキサヒ
ドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2,6-ジカルボン酸6-エチルエステル2-メチルエステル(86mg,0.32mmol)の、メタノール(1mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)中の溶液に添加した。2
時間後、塩化水素の水溶液(1N,0.41mL,0.41mmol)を添加し、そしてその有機溶媒を減圧下で除去した。得られた水溶液を16時間凍結乾燥させて、4-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2,6-ジカルボン酸2-メチルエステルを得た。100%の収率を、引き続く工程において仮定した。C10H14N2O5 calculated 242.1, observed [M + 1]+ 242.9, [M + 1]- 241.1; rt=1.54 min.。
以下の３工程(アミド形成、イミダゾール環化およびSuzukiカップリング)は、方法802
の実施例を構成する
6-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-4-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル:4-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2,6-ジカルボン酸2-メチルエステル(81mg,0.33mmol)、HATU(152mg,0.40mmol)、および4-メチルモルホリン(146μl,1.33mmol)の、ジメチルホルムアミド(4mL)中の溶液を、周囲温度で5分間撹拌した。2-アミノ-1-(4-ブロモ-フェニル)-エタノン塩酸塩(91mg,0.37mmol)を、この反応混合物に添加した。1時間後、その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチル(10mL)に取った。得られた混合物は、固体を含んでいたので、濾過した。その溶媒を減圧下で濾液から除去した。得られた残渣を、(酢酸エチル中10%メタノール)およびヘキサンの溶出液を用いるフラッシュクロマトグラフィーに供した。生成物
を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、6-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-4-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸メチルエステルを得た(110mg,0.25mmol,75%)。C18H20BrN3O5 calculated 437.1observed [M + 1]+ 438.1; rt=1.82 min.。
6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル:6-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-4-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル(110mg,0.25mmol)、酢酸アンモニウム(193mg,2.5mmol)およびキシレン(8mL)の混合物を、130℃まで加熱した。1時間後、この混合物を冷却し、そしてキシレンを減圧下で除去した。ジクロロメタンを得られた残渣に添加し、そしてこの混合物を濾過した。その溶媒を濾液から減圧下で除去し、その残渣を、(酢酸エチル中10%メタノール)およびヘキサ
ンの溶出液を用いるフラッシュクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-
イル]-4-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸メチルエステルを得た(65mg,0.15mmol,60%)。C18H19BrN4O3 calculated 418.1observed [M + 1]+ 419.1; rt=1.50 min.。
6-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル:6-[5-(4-ブロモ-フ
ェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル(65mg,0.15mmol)、[2-メチル-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチ
ル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(77mg,0.15mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18mg,0.015mmol)、炭酸カリウム(42.8mg,0.31mmol)、1,2-ジメトキシエタン(4mL)および水(1mL)の混合物を、マイクロ波反応器中120℃で20分間加熱した。この混合物を冷却し、そして全ての揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残渣をジメチルホルムアミド(2mL)に取り、そして水中0.1%のTFAおよびアセトニトリル中0.1%のTFAの溶出液を用いる逆相クロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を
合わせ、そしてその溶媒を凍結乾燥により除去して、6-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカル
ボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフ
ェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸メチルエステルを得た(16.8mg,0.024mmol,15%)。C38H44BrN8O6 calculated 708.3 observed [M + 1]+ 709.4; rt=1.39 min. 1H (DMSO-d6):δ=8.10(s,2H),7.89(m,7H),7.33(d,J=9Hz,1H),5.03(t,J=7.8Hz,1H),5.12(m,1H),4.30(m,1H),4.23(m,1H),4.11(t,J=8.1Hz,1H),3.99(m,2H),3.83(m,1H),3.67(s,3H),3.54(m,3 H),2.90(m,1H),2.41(m,1H),2.18(m,2H),2.01(m,4H),1.67(m,1H),0.82(m,6H)。
（実施例AU1）
Figure 2014148550
Figure 2014148550
(2-オキソ-ピペリジン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル:4-メチルモルホリ
ン(4.73mL,43.0mmol)を、R-5-アミノ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン酸(5g,21.5mmol)およびHATU(9g,23.6mmol)のジメチルホルムアミド(100mL)中の懸濁物に添加し
た。2時間後、その溶媒を減圧下で除去した。飽和重炭酸ナトリウム(100mL)をその残渣に添加し、そして得られた混合物をジクロロメタン(3×75mL)で抽出した。合わせた有機抽
出物を飽和塩化ナトリウム(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を、(酢酸エチル中10%メタノール)および
ヘキサンの溶出液を用いるフラッシュクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、(R)-(2-オキソ-ピペリジン-3-イル)-カル
バミン酸tert-ブチルエステルを得た(3g,14.0mmol,66%)。C10H18N2O3 calculated 214.1 observed [M + 1]+ 215.2; rt=1.73 min.。
R-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-酢酸ベンジルエ
ステル:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M,16.8mL,16.8mmol)のテトラヒドロ
フラン中の溶液を、乾燥フラスコ中のR-2-オキソ-ピペリジン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3g,14.0mmol)のテトラヒドロフラン中の溶液に、窒素雰囲気下で滴下により添加した。30分後、ブロモ-酢酸ベンジルエステル(2.41mL,15.4mmol)を滴下により添加した。さらに30分後、この混合物を飽和塩化アンモニウム(30mL)でクエンチした。その水相を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム(50mL)で
洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンの溶出液を用いるフラッシュクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、(R)-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-酢酸ベン
ジルエステルを得た(2.31g,6.37mmol,45%)。C19H26N2O5 calculated 362.2 observed
[M + 1]+ 363.1; rt=2.40 min.。
以下の(ベンジルエステル切断)は、方法803の実施例を構成する
(R)-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-酢酸:炭素担持パラジウム(10%,500mg)を、(R)-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-ピペリジ
ン-1-イル)-酢酸ベンジルエステル(2.31g,6.37mmol)のエタノール(50mL)中の溶液に添加
した。その雰囲気を水素に置き換え、そして水素を満たした風船で維持し、そして上記混合物を激しく撹拌した。16時間後、水素を除去し、そしてceliteをこの混合物に撹拌しながら添加し、次いで、この混合物をCELITEのパッドで濾過した。その溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣をトルエンと一緒に共沸して、(R)-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-酢酸を得た(1.65g,6.06mmol,95%)。C12H20N2O5 calculated 272.3 observed [M + 1]+ 271.2; rt=1.80 min.。
(R)-{1-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-2-オキソ-ピペリジン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル:(R)-{1-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-2-オキソ-ピペリジ
ン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、方法802により、(3-tert-ブトキシカ
ルボニルアミノ-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-酢酸を4-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2,6-ジカルボン酸2-メチルエステルの代わりに用いて調製した。C40H50N8O6 calculated 738.4 observed [M + 1]+ 739.5; rt=1.83 min; 1H (DMSO-d6):δ=11.82(s,1H),7.79(m,4H),7.64(m,4H),7.47(s,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),6.95(d,J=8Hz,1H),5.05(m,1H),4.62(d,J=15.6Hz,1H),4.43(d,J=15.2Hz,1H),4.03(m,2H),3.77(m,1H),3.50(s,2H),3.1(m,1H),3.28(s,3H),2.11(m,2 H),1.93(m,4H),1.74(m,3H),1.37(s,9H),0.850(m,6H)。
Figure 2014148550
(S)-{1-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-2-オキソ-ピペリジン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル:(S)-{1-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-2-オキソ-ピペリジ
ン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、上に記載した方法に従って調製した。C40H50N8O6 calculated 738.4 observed [M + 1]+ 739.5; rt=1.80 min. 1H
(DMSO-d6):δ=8.09(s,1H),7.90(m,8H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),5.10(t,J=7.2Hz,1H),7.85(d,J=16.4Hz,1H),4.56(d,J=15.6Hz,1H),4.09(t,J=8.0Hz,1H),3.99(m,2H),3.82(m,2H),3.51(s,2H),3.43(t,J=5.6Hz,1H),2.20(m,1H),2.14 - 1.86 (series m, 9H),1.34(s,9H),0.810(m,6H)。
以下の(Boc脱保護)は、方法804の実施例を構成する
(R)-{1-[2-(5-{4’-[2-(3-アミノ-2-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:塩化水素のジオキサン中の溶液(4N,8mL)を、(R)-{1-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリ
ジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-2-オキソ-ピペリジン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(175mg,0.24mmol)のジクロロメタン(2mL)中の溶液に添加した。1時間後、その溶媒を減圧下で除去した。
得られた残渣を高真空下に1時間置き、(R)-{1-[2-(5-{4’-[2-(3-アミノ-2-オキソ-ピペ
リジン-1-イルメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを得た。その収率を100%であると仮定した。分析のために適切なサンプルを、水中0.1%のTFAおよびアセトニトリル中0.1%のTFAの溶出液を用いる逆相クロマトグラフィーに供することにより、得た。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を凍結乾燥により除去した。C35H42N8O4 calculated 638.3 observed [M + 1]+ 639.4; rt=1.41 min. 1H (DMSO-d6):δ=8.33(m,1H),8.12(m,1H),7.99(m,1 H),7.92(m,6H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),5.13(t,J=8.0Hz,1H),4.83(m,2H),4.09 (t J=8.0 Hz,1H),4.09 - 3.82 (series m, 6H),2.36(m,2H),2.14(m,2H),1.96(m,4H),0.76(m,6H)。
Figure 2014148550
(S)-{1-[2-(5-{4’-[2-(3-アミノ-2-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:(S)-{1-[2-(5-{4’-[2-(3-アミノ-2-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチル
エステルを、(R)-異性体のために使用した方法に従って、上に記載された適切な置き換えを行って調製した。C35H42N8O4 calculated 638.3 observed [M + 1]+ 639.5; rt=1.39 min. 1H (DMSO-d6):δ=8.32(m,2H),7.91(m,8H),7.27(d,J=8.8Hz,1H),5.13(t,J=7.2Hz,1H),4.79(m,3H),4.09(t,J=7.2Hz,1H),3.89(m,4H),3.51(s,3H),3.45(m,1H),3.40(m,1H),2.35(m,2H),2.32(m,3H),1.95(m,6H),0.78(m,6H)。
以下の２工程(カルバメート形成およびイミダゾール脱保護)は、方法805の実施例を構
成する
(R)-{1-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-2-オキソ-ピペリジン-3-イル}-カルバミン酸メチルエステル:4-メチルモルホリン(71μL,0.64mmol)を、(R)-{1-[2-(5-{4’-[2-(3-アミノ-2-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(137mg,0.21mmol)のジク
ロロメタン(5mL)中の懸濁物に添加した。クロロギ酸メチル(16.5μL,0.21mmol)を、得ら
れた溶液に添加した。20分後、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をテトラヒドロフラン(4mL)およびメタノール(2mL)に取り、そして水酸化ナトリウムの水溶液(2N,1mL)を添加した。2時間後、その有機溶媒を減圧下で除去し、そしてその水相をデカンテーション
した。その残渣をジメチルホルムアミド(2mL)に取り、そして水中0.1%のTFAおよびアセトニトリル中0.1%のTFAの溶出液を用いる逆相クロマトグラフィーに供した。生成物を含む
画分を合わせ、そしてその溶媒を凍結乾燥により除去して、(R)-{1-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-
イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-2-オキソ-ピペリジン-3-イ
ル}-カルバミン酸メチルエステルを得た(46.7mg,0.67mmol,32%)。C37H44N8O6 calculated 696.3 observed [M + 1]+ 697.4; rt=1.58 min. 1H (DMSO-d6,):δ=8.05(s,1H),7.87(m,8H) 7.30(m,1H),5.10(t,J=7.2Hz,1H),4.85(d,J=15.6Hz,1H),4.53(d,J=16.0Hz,1H),4.08(m,2H),3.81(m,2H),3.51(s,3H),3.50(s,3H),2.14(m,1H),2.05 - 1.78 (series m, 8H),0.78(m,6H)。
Figure 2014148550
(S)-{1-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-2-オキソ-ピペリジン-3-イル}-カルバミン酸メチルエステル:(S)-{1-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-2-オキソ-ピペリジン-3-
イル}-カルバミン酸メチルエステルを、(R)異性体について上に記載した方法に従って、
適切な置き換えを行って調製した。C37H44N8O6 calculated 696.3 observed [M + 1]+ 697.4; rt=1.54 min. 1H (DMSO-d6):δ=8.03(m,1H),7.86(m,8H),7.03(m,1H),5.10(t,J= 6.4Hz,1H),4.84(d,J=16.8Hz,1H),4.52(d,J=16.4Hz,1H),4.08(m,2H),3.80(m,3H),3.51(s,3H),3005(s,3H),2.29(m,1H),2.14 - 1.78 (series m, 9H),0.78(m,6H)。
（実施例AV1）
Figure 2014148550
{3-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-
イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-オキ
ソ-オクタヒドロ-インドリジン-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル:{3-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミ
ダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-オキソ-オクタヒド
ロ-インドリジン-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、方法802に従って、6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-オキソ-オクタヒドロ-インドリジン-3-カルボン酸を4-
オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2,6-ジカルボン酸2-メチルエステルの代わりに用いて調製した。C42H52N8O6 calculated 764.4 observed [M + 1]+ 765.5;
rt=1.86 min. 1H (DMSO-d6):δ=7.89(m,8H),7.33(d,J=11.2Hz,1H),6.88(m,1H),5.12(m,2H),4.09(m,2H),3.84(m,2H),3.60 - 3.45 (series m, 4H),3.53(s,3H),2.34(m,2H),2.10 (m 8H),1.79(m,3H),1.37(s,9H),0.81 (dd, J=8.8Hz,J=17.2Hz,6H)。
（実施例AW1）
Figure 2014148550
{3-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-
イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-オキ
ソ-オクタヒドロ-インドリジン-6-イル}-カルバミン酸メチルエステル:{3-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-オキソ-オクタヒドロ-インドリジン-6-イル}-カルバミン酸メチルエステルを、方法804、続いて方法805に従って、
方法804において{3-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-
ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-オキソ-オクタヒドロ-インドリジン-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを{1-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-
イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-2-オキソ-ピペリジン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用し、そして方法805において{1-[2-(5-{4’-[2-(6-アミノ-5-オキソ-オクタヒドロ-インドリジン-3-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを{1-[2-(5-{4’-[2-(3-アミノ-2-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニ
ル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-
カルバミン酸メチルエステルの代わりに使用して、調製した。C39H46N8O6 calculated 722.4 observed [M + 1]+ 723.4; rt=1.62 min. 1H (DMSO-d6):δ=8.10(m,1H),7.90(m,8H),7.31(m,2H),5.12(m,2H),4.11(m,2H),3.84 (m 2H),3.74(m,1H),3.53(s,6H),2.38(m,2H),2.14(m,3H),2.05(m,5H),1.82 (m 3H),0.81 (dd, J=8.8Hz,J=17.6Hz,6H)。
（実施例AX1）
Figure 2014148550
[1-(2-{5-[4’-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アセチル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1g,3.2mmol)、[2-メチル-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(1.57g,3.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(0)(183mg,0.15mmol)、炭酸カリウム(878mg,6.5mmol)、1,2-ジメトキシエタン(25mL)および水(2.5mL)の混合物を、80℃で16時間撹拌した。この混合物を冷却し、そし
て全ての揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残渣をジクロロメタン(100mL)に取り
、そして水(25mL)および飽和塩化ナトリウム(25mL)で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を、(酢
酸エチル中10%メタノール)およびヘキサンの溶出液を用いるフラッシュクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、[1-(2-{5-[4’-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アセチル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾ
ール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエス
テルを得た(869mg,1.4mmol,44%)。
C33H41N5O6 calculated 603.3 observed [M + 1]+ 604.3; rt=2.01 min. 1H
(DMSO-d6):δ=11.82(s,1H),8.03(m,2H),7.84 (m 4H),7.72(m,2H),7.56(d,J=1.8Hz,1H),7.29(d,J=8.7Hz,1H),7.08(m,1H),5.08(m,1H),4.46(d,J=5.7Hz,2H),4.03(m,1H),3.80(m,2H),3.53(s,3H),2.14(m,2H),1.95(m,2H),0.86 (dd, J=6.9Hz,J=15.9Hz,6H)。
[1-(2-{5-[4’-(2-アミノ-アセチル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-
ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:[1-(2-{5-[4’-(2-アミノ-アセチル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルを、方法804に従って、[
1-(2-{5-[4’-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アセチル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチ
ルエステルを{1-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-2-オキソ-ピペリジン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルの代わりに用
いて調製した。C28H33N5O4 calculated 503.3 observed [M + 1]+ 504.2; rt=1.42 min.。
（実施例AY1）
Figure 2014148550
Figure 2014148550
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-酪酸ベンジル
エステル:4-メチルモルホリン(9.77mL,88.9mmol)を、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン二酸1-ベンジルエステル(6g,17.7mmol)、およびHATU(8.11g,21.3mmol)の、ジメ
チルホルムアミド(20mL)中の懸濁物に添加した。5分後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩(2.60g,26.7mmol)をこの溶液に添加した。1時間後、その溶媒を減圧下で除去し
た。その残渣を酢酸エチル(150mL)に取り、そして水(100mL)、水性塩化水素(0.5N,2×100mL)、飽和重炭酸ナトリウム(100mL)、および飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄した。そ
の有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンの溶出液を用いるフラッシュクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、2-tert-ブト
キシカルボニルアミノ-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-酪酸ベンジルエステルを得た(6.8g,17.8mmol,99%)。C19H28N2O6 calculated 380.2 observed [M + 1]+ 381.2;
rt=2.48 min.。
2,2-ビス(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-酪酸
ベンジルエステル:ジ炭酸ジ-tert-ブチル(4.20g,19.6mmol)を、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-酪酸ベンジルエステル(6.8g,17.8mmol)お
よびジメチルアミノピリジン(436mg,3.5mmol)のアセトニトリル(40mL)中の溶液に添加し
た。16時間後、出発物質が残っていたので、ジ炭酸ジ-tert-ブチル(4.20g,19.6mmol)を再度添加した。6日後、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を酢酸エチル(250mL)に取り、水(2×100mL)および飽和塩化アンモニウム(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、そして濾過した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、酢酸エチルおよびヘキ
サンの溶出液を用いるフラッシュクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、2,2-ビス(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-酪酸ベンジルエステルを得た(8.2g,17.0mmol,95%)。C24H36N2O6 calculated 480.3 observed [M + 1]+ 481.1; rt=2.83 min.。
2,2-ビス(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-ペンタン酸ベンジルエステル:ヘキサン中のDIBAL(1.0M,14.7mL,14.7mmol)の溶液を、2,2-ビス(tert-ブトキシカルボニル
アミノ)-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-酪酸ベンジルエステル(4g,10.5mmol)の溶液に窒素雰囲気下-78℃で滴下により添加した。2時間後、この混合物を飽和塩化アンモニウム(30mL)でクエンチし、そして室温まで温めた。水(20mL)を添加し、そしてこの混合物をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を室温で15分間静置した。得ら
れた粘性ゲルをCELITEのパッドで濾過した。その濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去して、2,2-ビス(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-ペンタン酸ベンジルエステルを得た(3.34g,7.9mmol,75%)。これを即座に次の工程に使用した。
2,2-ビス(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(1-エトキシカルボニル-エチルアミノ)-ペンタン酸ベンジルエステル:トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5g,23.5mmol)を、2,2-ビス(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-ペンタン酸ベンジルエステル(3.34g,7.9mmol)およびアラニンエチルエステル塩酸塩(3.62g,23.5mmol)のジクロロメタン(30mL)中の溶液に添加した。1時間後、飽和塩化アンモニウム(10mL)を添加し、そしてこの混
合物を5分間撹拌した。その水相をジクロロメタン(2×15mL)で抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、(酢酸エチル中10%メタノール)およびヘキサンの溶出液を用いるフラッシュク
ロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、2,2-ビス(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(1-エトキシカルボニル-エチルアミノ)-ペンタン酸ベンジルエステルを得た(1.7g,3.3mmol,41%)。C27H42N2O8 calculated 522.3 observed [M + 1]+ 523.3; rt=2.08 min.。
2,2-ビス(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(1-エトキシカルボニル-エチルアミノ)-ペンタン酸:2,2-ビス(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(1-エトキシカルボニル-エチ
ルアミノ)-ペンタン酸を、方法803に従って、2,2-ビス(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(1-エトキシカルボニル-エチルアミノ)-ペンタン酸ベンジルエステルを(3-tert-ブト
キシカルボニルアミノ-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-酢酸ベンジルエステルの代わりに
使用して、調製した。C20H36N2O8 calculated 432.3 observed [M + 1]+ 433.1;
rt=1.73 min.。
2-[3,3-ビス(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-オキソ-ピペリジン-1-イル]-プロピ
オン酸エチルエステル:HATU(1.72g,4.5mmol)を、2,2-ビス(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(1-エトキシカルボニル-エチルアミノ)-ペンタン酸(1.31g,3.0mmol)および4-メチ
ルモルホリンの、ジメチルホルムアミド(50mL)中の溶液に添加した。30分後、その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンの溶出液を用いるフラッシュクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、2-[3,3-ビス(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-オキソ-ピペリジン-1-イ
ル]-プロピオン酸エチルエステルを得た(1.11g,2.6mmol,86%)。C20H34N2O7 calculated
414.2 observed [M + 1]+ 415.2; rt=2.77 min.。
2-(3-アミノ-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-プロピオン酸エチルエステル:2-(3-アミノ-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-プロピオン酸エチルエステルを、方法804に従って、2-[3,3-ビス(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-オキソ-ピペリジン-1-イル]-プロピオン酸
エチルエステルを{1-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-2-オキソ-ピペリジン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルの代わり
に用いて調製した。C10H18N2O3 calculated 214.2 observed [M + 1]+ 215.2; rt=1.21 min.。
以下の(カルバメート形成)は、方法806の実施例を構成する
2-(3-メトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-プロピオン酸エチルエステル:クロロギ酸メチル(192μl,2.5mmol)を、2-(3-アミノ-2-オキソ-ピペリジン-1-イ
ル)-プロピオン酸エチルエステル(353mg,1.6mmol)および4-メチルモルホリン(907μL,8.24mmol)の、ジクロロメタン(10mL)中の溶液に添加した。15分後、この混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして水(10mL)および水性塩化水素(0.5N,10mL)で洗浄した。その
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その溶媒を減圧下で除去して、2-(3-メトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-プロピオン酸エチルエステルを得た(332mg,1.2mmol,75%)。C12H20N2O5 calculated 272.1 observed [M + 1]+
273.0; rt=1.82 min.。
2-(3-メトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-プロピオン酸:2-(3-メトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-プロピオン酸を、方法801によって、2-(3-メトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-プロピオン酸エチルエステルを4-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2,6-ジカルボン酸6-エチルエステル2-メチルエステルの代わりに用いて調製した。C10H16N2O5 calculated 244.1 observed [M + 1]+ 245.1; rt=1.53 min.。
(1-{1-[2-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-エチル}-2-オキソ-ピペリジン-3-イル)-カルバミン酸メチルエステル:2-(3-メトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-プロピオン酸(48.5mg,0.20mmol)、HATU(91mg,0.24mmol)、および4-メチルモルホリン(109μL,0.99mmol)の、ジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液を、周囲温度で5分間撹拌した。[1-(2-{5-[4’-(2-アミノ-アセチル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(100mg,0.20mmol)を、この反応混合物に添加した。40分後
、その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチル(10mL)に取った。得られた混合物は固体を含んでいたので、(酢酸エチル中10%メタノール)およびヘキサン、続いてDCM中30%メタノールの溶出液を用いるフラッシュクロマトグラフィーに供した。生成物を含
む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、(1-{1-[2-(4’-{2-[1-(2-メトキ
シカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-エチル}-2-オキソ-ピペリジン-3-
イル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(149mg,0.20mmol,99%)。C38H47N7O8 calculated 729.4 observed [M + 1]+ 730.6; rt=1.78 min.。
(1-{1-[4-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチ
ル}-2-オキソ-ピペリジン-3-イル)-カルバミン酸メチルエステル:酢酸アンモニウム(157mg,2.0mmol)、(1-{1-[2-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-
ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-2-オキソ-エチルカ
ルバモイル]-エチル}-2-オキソ-ピペリジン-3-イル)-カルバミン酸メチルエステル(149mg,0.20mmol)とキシレン(20mL)との混合物を、130℃で1時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をジクロロメタン(15mL)に取り、そして濾過した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をジメチルホルムアミド(2mL)に取り、そして水中0.1%のTFAおよび
アセトニトリル中0.1%のTFAの溶出液を用いる逆相クロマトグラフィーに供した。生成物
を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を凍結乾燥により除去して、(1-{1-[4-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾー
ル-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-2-オキソ-ピペリジ
ン-3-イル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(20.5mg,0.029mmol,15%)。C38H46N8O6 calculated 710.4 observed [M + 1]+ 711.4; rt=1.59 min.。
1H (DMSO-d6):δ=8.10(m,1H),7.88(m,8H),7.33(d,J=8.7Hz,2H),5.33(m,1H),5.12(t,J=6.9Hz,1H),4.11(t,J=9.0Hz,1H),3.97(m,1H),3.54(s,3H),3.26(m,2H),2.37(m,1H),2.26 - 1.74 (series m, 8H),1.63(d,J=6.3Hz,3H),0.81 (dd, J=6.9Hz,J=13.2Hz,6H)。
（実施例AZ1）
Figure 2014148550
2,6-ジオキソ-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル:(tert-ブトキシカルボニル-カルボキシメチル-アミノ)-酢酸(5g,21.4mmol)およびDCC(4.85g,23.6mmol)のジクロロメタン中の懸濁物を16時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその溶媒を濾液から除
去して、2,6-ジオキソ-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(4.86g,21.0mmol,99%)。
({[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-メチル}-tert-ブトキシカ
ルボニル-アミノ)-酢酸:2,6-ジオキソ-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.5g,11.6mmol)を、2-アミノ-1-(4-ブロモ-フェニル)-エタノン塩酸塩(3.05g,12.2mmol)お
よび4-メチルモルホリン(1.92mL,17.4mmol)のジメチルホルムアミド(15mL)中の溶液に添
加した。30分後、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を酢酸エチル(100mL)に取り、
そして水(50mL)、水性塩化水素(0.5N,2×50mL)、および飽和重炭酸ナトリウム(2×50mL)
で洗浄した。その塩基性抽出物を中和し、そして酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。２回
目の抽出からの合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その溶媒を減圧下で除去して、({[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-メチル}-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-酢酸を得た(4g,9.3mmol,80%)。C17H21BrN2O6 calculated 428.0 observed [M + 1]+ 431.1; rt=2.36 min.。
2-[2-({[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-メチル}-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-アセチルアミノ]-3-メチル-酪酸メチルエステル:4-メチルモルホ
リン(4.1mL,37.3mmol)を、({[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-メチル}-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-酢酸(4g,9.3mmol)、およびHATU(4.61g,12.1mmol)の、ジメチルホルムアミド(25mL)中の懸濁物に添加した。5分後、d-バリンメチルエス
テル塩酸塩(1.56g,9.3mmol)、をこの溶液に添加した。1時間後、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を酢酸エチル(150mL)に取り、そして水(100mL)、水性塩化水素(0.5N,2×100mL)、飽和重炭酸ナトリウム(100mL)、および飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄した。
その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、(酢酸エチル中10%メタノール)およびヘキサンの溶出液を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、2-[2-({[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-メチル}-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-アセチルアミノ]-3-メチル-酪酸メチルエステルを得た(4.37g,8.1mmol,87%)。C23H32BrN3O7 calculated 541.1 observed [M + 1]+ 431.1; rt=2.65 min.。
2-[2-({[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-メチル}-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-アセチルアミノ]-3-メチル-酪酸:2-[2-({[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-メチル}-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-アセチルアミノ]-3-メチル-酪酸を、方法801に従って、2-[2-({[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-
エチルカルバモイル]-メチル}-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-アセチルアミノ]-3-メチル-酪酸メチルエステルを4-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2,6-ジカル
ボン酸6-エチルエステル2-メチルエステルの代わりに用いて調製した。C22H30BrN3O7 calculated 527.1 observed [M + 1]+ 528.1; rt=2.39 min.。
2-[2-({[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-ア
セチルアミノ]-3-メチル-酪酸:2-[2-({[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバ
モイル]-メチル}-アミノ)-アセチルアミノ]-3-メチル-酪酸を、方法804に従って、2-[2-({[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-メチル}-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-アセチルアミノ]-3-メチル-酪酸を1-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニ
ルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニ
ル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-2-オキソ-ピペリジン-3-イル}-カルバミン
酸tert-ブチルエステルの代わりに用いて調製した。C17H22BrN3O5 calculated 427.1 observed [M + 1]+ 428.0; rt=2.39 min.。
N-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2-(3-イソプロピル-2,5-ジオキソ-ピペ
ラジン-1-イル)-アセトアミド:HATU(3.70g,9.7mmol)を、2-[2-({[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-メチル}-アミノ)-アセチルアミノ]-3-メチル-酪酸(2.78g,6.5mmol)、および4-メチルモルホリン(3.57mL,32.5mmol)のDMF(100mL)中の溶液に添加
した。30分後、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をジクロロメタン(150mL)に取り
、そして水(50mL)、水性塩化水素(0.5N,2×50mL)、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、(酢酸エチル中10%メタノール)およびヘキサンの溶出液を用いる
フラッシュクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、N-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2-(3-イソプロピル-2,5-ジオキソ-ピペラジン-1-イル)-アセトアミドを得た(1.56g,3.8mmol,60%)。C17H20BrN3O4 calculated 409.1 observed [M + 1]+ 410.1; rt=2.00 min.。
{1-[2-(5-{4’-[2-(3-イソプロピル-2,5-ジオキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボ
ニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:{1-[2-(5-{4’-[2-(3-イソプロピル-2,5-ジオキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを、方法802からのイミダゾール環化を使用して、N-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2-(3-イソプロピル-2,5-ジオキソ-ピペラジン-1-イル)-ア
セトアミドを6-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-4-オキソ-ヘキ
サヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用し、そし
てカップリング反応において[2-メチル-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルを使用して、調製した。C37H44N8O5 calculated
680.3 observed [M + 1]+ 681.4; rt=1.57 min. 1H (DMSO-d6):δ=8.39(d,J=3.0Hz,1H),8.11(m,1H),8.04(m,1H),7.88(m,5H),7.33(d,J=8.7Hz,1H),8.13(m,1H),4.79(m,1H),4.65(d,J=15.9Hz,1H),4.26 - 4.02(m,2H),3.83(m,2H),3.73(m,1H),3.54(s,3H),2.38(m,1H),2.14(m,2H),2.05(m,2H),8.40(m,8H)。
以下の3工程(Sonogashiraカップリング、SEM保護、Boc脱保護)は、方法807の実施例を
構成する
（実施例BA）
Figure 2014148550
Figure 2014148550
3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フ
ェニルエチニル)-フェニル]-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル:4-(4-ブロモ-フェニル)-3’-(2-メトキシカルボニ
ルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリ
ル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル(686mg,1.74mmol)、(1-{2-[4-(4-エチニル-フェ
ニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(800mg,1.45mmol)、ヨウ化銅(I)(28mg,0.14mmol)、テトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(0)(167mg,0.14mmol)、トリエチルアミン(2.0mL,14.5mmol)および脱気したジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。(1-{2-[4-(4-エチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-
メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(200mg,0.57mmol)を添加した。1時間後、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をジクロロメタン(50mL)に取り、そして水(10mL)、飽和塩化アンモニウム(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過し
た。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、(酢酸エチル中10%メタノール)およびヘ
キサンの溶出液を用いるフラッシュクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-2’,3’,4’,5’-
テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(439mg,0.50mmol,35%)。C46H57N9O8 calculated 863.4 observed [M + 1]+ 864.5; rt=1.91 min. 1H (DMSO-d6):δ=8.07(m,1H),7.76(m,4H),7.68(m,H),7.56(d,J=7.6Hz,2H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),5.37(m,1H),5.21(m,1H),5.08(m,2H),4.80(m,1H),4.07(t,J=7.2Hz,2H),3.81(m,2H),3.52(s,3H),3.51(s,3H),2.33(m,2H),2.08(m,1H),1.97(m,4H),1.39(s,9H),1.34(m,2H),0.81(m,12H)。
Figure 2014148550
{1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリ
ジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ブタ-1,3-ジイニル]-フェニル}-1H-
イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メ
チルエステル:{1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ブタ-1,3-ジイニル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルもまた、フラッシュクロマトグラフィーにおいて単離された。この生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をジメチルホルムアミド(2mL)に取り、そして水中0.1%のTFAおよびアセトニトリル中0.1%のTFAの
溶出液を用いる逆相クロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を凍結乾燥により除去して、{1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルア
ミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ブ
タ-1,3-ジイニル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを得た(83.2mg,0.10mmol)。C44H50N8O6 calculated 786.4 observed [M + 1]+ 787.6; rt=2.59 min
1H (DMSO-d6):δ=8.06(s,2H),7.79(m,4H),7.72(m,4H),7.28(d,J=8.8Hz,2H),5.08(t,J=7.2Hz,2H),4.07(t,J=8.0Hz,2H),3.80(m,4H),3.51(s,6H),2.32(m,2H),2.11(m,2H),1.99 (m
6H),0.84(m,1H),0.78 (dd, J=6.8Hz,J=17.6Hz,12H)。
3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1-(2-トリメチルシラニル-エ
トキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1-(2-トリメチ
ルシラニル-エトキシメチル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル:水素化ナトリウム(鉱油中60%,27mg,0.55mmol)を、3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェ
ニルエチニル)-フェニル]-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-1
’-カルボン酸tert-ブチルエステル(248mg,0.23mmol)のジメチルホルムアミド(8mL)中の
溶液に、窒素雰囲気下0℃で添加した。15分後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルク
ロリド(107.5μL,0.48mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度まで温めた。2時間後、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をジクロロメタン(50mL)に取り、水(20mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、(酢酸エチル中10%メタノール)およびヘキサンの溶出液を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(410mg,0.36mmol)。C58H85N9O10Si2
calculated 1123.6 observed [M + 1]+ 1124.7; rt=3.10 min.。
3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1-(2-トリメチルシラニル-エ
トキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1-(2-トリメチ
ルシラニル-エトキシメチル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾール:3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカ
ルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1-(2-トリメチルシラニル-エ
トキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1-(2-トリメチ
ルシラニル-エトキシメチル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾールを、方法804に従って、3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1-(2-ト
リメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェ
ニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステルを{1-[5-(4’-{2-[1-(2-メト
キシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イ
ル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-2-オキソ-ピペリジン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルの代わりに用いて調製した。C53H77N9O8Si2 calculated 1023.5 observed [M + 1]+ 1024.7; rt=2.81 min.。
以下の工程は、方法808の例を構成する
3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フ
ェニルエチニル)-フェニル]-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-1’-カルボン酸メチルエステル:クロロギ酸メチル(15μL,0.19mmol)を、3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-
イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキ
シメチル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾール(97mg,0.09mmol)、および4-メチルモルホリン(40μL,0.36mmol)のジクロロメタン(3mL)中の溶液に添加した
。30分後、その溶媒を減圧下で除去し、そしてトルエンと一緒に共沸した。その残渣をジクロロメタン(5mL)に取り、そしてトリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。16時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、そしてその残渣をテトラヒドロフラン(4mL)およびメタノール(2mL)に取った。水酸化ナトリウムの水溶液(2N,1mL)を添加した。30分後、その有機溶媒を減圧下で除去し、そして生じた沈殿物を濾過により単離した。その固体をジメチルホルムアミド(2mL)に取り、そして水中0.1%のTFAおよびアセトニトリル中0.1%のTFAの溶出液を用
いる逆相クロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を凍結乾燥により除去して、3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-1’-カルボン酸メチルエステルを得た(14.1mg,0.017mmol,10%)。
C43H51N9O8 calculated 821.4 observed [M + 1]+ 822.8; rt=1.72 min. 1H
(DMSO-d6):δ=8.07(m,1H),7.77(m,7H),7.67(m,2H),7.57(m,3H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),5.41(m,1H),5.27(d,J=5.6Hz,1H),5.15(d,J= 5.6Hz,1H),5.08(t,J=7.6Hz,2H),4.07(t,J=13.2Hz,2H),3.83(m,2H),3.76(m,2H),3.64(s,3H),3.58(m,1H),3.52(s,3H),3.51(s,3H),2.33(m,2H),2.13(m,1H),2.03(m,5H),1.90(m,2H),0.805(m,18H)。
（実施例BB）
Figure 2014148550
(1-{2-[5-(4-{4-[1’-アセチル-3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-3H,1’H-[2,4’]ビイミダゾリル-4-イル]-フェニルエ
チニル}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを、実施例BAの方法808に従って、この合成の最初の
工程において、無水酢酸をクロロギ酸メチルの代わりに用いて調製した。C43H51N9O7 calculated 805.4 observed [M + 1]+ 806.5; rt=1.65 min; 1H (DMSO-d6):δ=8.06(m,1 H),776(m,6H),7.68(m,3H),7.56(d,J=7.6Hz,3H),7.29(d,J-=9.2Hz,1H),5.47(m,1H),5.38(m,1H),5.27(m,1 H),5.18(m,1 H),5.08(t,J=6.8Hz,2H),4.17(m,1 H),4.07(t,J=8.0Hz,2H),3.93(m,2H),3.84(m,4H),3.52(s,3H),3.51(s,6H),3.37(m,1H),2.34(m,2H),2.13(m,1H),1.99(m,12H),0.81(m,18H)。
（実施例BC）
Figure 2014148550
4-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシ
カルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-
フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、方法807の工程１に従って、実施例BAの第一工程において(1-{2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペラジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを4-(4-ブロモ-フェニル)-3’-(2-メトキシカルボニ
ルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリ
ル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用して、調製した。C47H59N9O8 calculated 877.5 observed [M + 1]+ 878.5; rt=1.65分
1H (DMSO-d6):δ=8.08(m,1H),7.78(m,4H),7.68(m,2H),7.54(m,2H),7.29(d,J=9.2Hz,2H),5.54(m,1H),5.08(t,J=6.0Hz,1H),4.32(m,2H),4.07(t,J=8.0Hz,2H),3.81(m,4H),3.52(s,3H),3.51(s,3H),3.41(m,1H),2.34(m,1H),2.14(m,1H),2.00(m,4H),1.28 (3, 3H),1.17 (br s, 3H),0.80(m,12 H)。
（実施例BD）
Figure 2014148550
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピペラジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-
イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルを、方法807に従って、(1-{2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペラジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを4-(4-ブロモ-フェニル)-3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒ
ドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに用いて
調製した。続いて方法808を、[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピペラジン-2-イル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イ
ミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシ
メチル)-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルを3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フ
ェニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾールの代わりに使用し、そしてクロロギ酸メチルを用いずに行った。C42H51N9O6 calculated 777.4 observed [M + 1]+ 778.4; rt=1.58 min.。
1H (DMSO-d6):δ=9.30(m,1H),7.9(m,2H),7.75(m,3H),7.63(m,2H),7.52 (m 2H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),5.96 (1H),5.07(m,1H),4.49(m,1H),4.28(m,2H),4.06(m,2H),3.80(m,4H),3.56(m,1H),3.53(s,3H),3.51(s,3H),3.27(m,2.12(m,1H),1.96(m,4H),0.95(m,1H),0.81(m,12H)。
（実施例BE）
Figure 2014148550
2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:4-ブロモ-ベンゼン-1,2-ジアミン(2.4g)と2-ホルミル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.55g)とのエタノール(5mL)中の混合物を、マイクロ波中80℃で1時
間加熱した。混合物を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜80% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(2.6g,収率55%)。LCMS-ESI-: calc’d for C16H20BrN3O2: 366.25; Found: 365.8 (M+H+)。
2-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミ
ダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(890mg,2.43mmol)、ビ
ス(ピナコラト)ジボロン(1.36g,5.35mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロ
セン]ジクロロパラジウム(II)(99mg,0.12mmol)および酢酸カリウム(620mg,6.32mmol)の、15mLのジオキサン中の混合物を、95℃まで4時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そ
して酢酸エチルに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜80% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオ
キサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-
ブチルエステルを得た(588mg,収率59%)。LCMS-ESI-: calc’d for C32H20BN3O4:
413.32; Found: 414.0 (M+H+)。
2-[2’-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H,3’H-[5,5’]ビベンゾイミダゾリル-2-イル]-
ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-
イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(64mg,0.174mmol)、2-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロ
リジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(72mg,0.174mmol)、テトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(30mg,0.026mmol)および炭酸カリウム(48mg,0.35mmol)の、2mlの1,2-ジメトキシエタンおよび1mLの水中の混合物を、マイクロ波中110℃で15分間まで加熱
した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルに溶解し、そして5%塩化リチウム水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル,0%〜10% メタノール/酢酸エチル)により精製して、2-[2’-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H,3’H-[5,5’]ビベンゾイミダゾリル-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(15mg,収率15%)。LCMS-ESI-: calc’d for C32H40N6O4: 572.70; Found: 573.1 (M+H+)。
[1-(2-{2’-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H,3’H-[5,5’]ビベンゾイミダゾリル-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:トリフルオロ酢酸(0.5mL)を(2-[2’-(1-Boc-ピ
ロリジン-2-イル)-3H,3’H-[5,5’]ビベンゾイミダゾリル-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(15mg,0.0262mmol)に添加し、そしてこの反応混合物を、室温で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして減圧下で一晩乾燥させた。その残渣をDMF(1.5mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(10mg,0.058mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(27μL)、続いてHATU(20mg)を添加した。反応混合物を0℃で60分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに溶解し、そして希重炭
酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させ
て、[1-(2-{2’-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H,3’H-[5,5’]ビベンゾイミダゾリル-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチ
ル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルをビス-TFA塩として得た(8.1mg)。
1H-NMR: 300MHz,(CD3OD-d4)δ:8.02(s,2H),7.88(m,4H),5.38(m,2H),4.27(d,2H),4.12(m,2H),3.96(m,2H),3.62(s,6H),2.62(m,2H),2.40-2.20(m,6H),2.08(m,2H),0.95-0.85(m,12
H); LCMS-ESI+: calc’d for C36H46N8O6: 686.80; Found: 687.3 (M+H+)。
（実施例BF）
Figure 2014148550
2-{6-[4’-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ビフェニル-4-
イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエス
テル(230mg,0.628mmol)、4,4’-ビフェニルジボロン酸ジピナコールエステル(1.28g,3.14mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(73mg,0.063mmol)および炭酸カ
リウム(521mg,3.77mmol)の、10mlの1,2-ジメトキシエタンおよび5mLの水中の混合物を、
マイクロ波中120℃まで40分間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルに
溶解し、そして5%塩化リチウム水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮
し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-{6-[4’-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ビフェニル-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(15mg,収率15%)。LCMS-ESI-: calc’d for C34H40BN3O4:
65.51; Found: 566.1 (M+H+)。
2-(6-{4’-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-{6-[4’-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ビフェニル-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(147mg,0.26mmol)、2-[5-ブロモ-1-(2-トリメチルシ
ラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(116mg,0.26mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(30mg,0.026mmol)、Pd(dppf)Cl2(21mg,0.026mmol)および炭酸カリウム(72mg,0.52mmol)の、3mlの1
,2-ジメトキシエタンおよび1mLの水中の混合物を、90℃まで2.5時間加熱した。この反応
混合物を冷却し、そして酢酸エチルに溶解し、そして5%塩化リチウム水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% ACN/H2O
+ 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、2-(6-{4’-[2-(1-Boc-ピロ
リジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-
ビフェニル-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルエステルを得た(52mg,収率25%); LCMS-ESI+: calc’d for C46H60N6O5Si: 805.09; Found: 805.1 (M+H+)。
(1-{2-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:トリフルオロ酢酸(2mL)を2-(6-{4’-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(52mg,0.056mmol)に添加し、そし
てこの反応混合物を、室温で4時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして減圧下で
一晩乾燥させた。その残渣をDMF(1.5mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(20mg)、ジイソプロピルエチルアミン(59μL)、続いてHATU(43mg)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに溶解し、そして希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し
、そして分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、(1-{2-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブ
チリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-
イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メ
チルエステルをビス-TFA塩として得た(4.8mg)。
1H-NMR: 300MHz,(CD3OD-d4)δ:8.0(s,1H),7.92-7.82(m,11H),5.38(t,1H),5.24(t,1H),4.27(dd,2H),4.16(m,2H),3.96(m,2H),3.63(s,6H),2.62(m,2H),2.40-2.18(m,6H),2.08(m,2H),0.95-0.85(m,12 H); LCMS-ESI+: calc’d for C44H52N8O6: 788.93; Found: 789.3 (M+H+)。
（実施例BG）
Figure 2014148550
2-(6-トリメチルシラニルエチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチルエステル:2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(309mg,0.84mmol)、エチニル-トリメチル-シラン(1.2mL,8.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(97mg,0.08mmol)、ヨウ化銅(I)(32mg,0.16mmol)およびトリエチルアミン(0.7mL,5,04mmol)の、5mlのDMF中の混合物を、80℃まで8時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルに溶解し、そ
して5%塩化リチウム水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして
フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)に
より精製して、2-(6-トリメチルシラニルエチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(200mg,収率62%)。LCMS-ESI-: calc
’d for C21H29N3O2Si: 383.56; Found: 384.1 (M+H+)。
2-(6-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:炭酸カリウム(144mg)を、6mlのメタノール中の2-(6-トリメチルシラニルエチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(200mg,0.52mmol)に添加した。この反応物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-(6-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(121mg,収率75%)。LCMS-ESI-: calc’d for C18H21N3O2: 311.38; Found: 311.8 (M+H+)。
2-{6-[2-(1-Boc-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルエチニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイ
ミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(91mg,0.24mmol)、2-(6-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(77mg,0.24mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(14mg)、ヨウ化
銅(I)(5mg)およびトリエチルアミン(138μL)の、2mlのDMF中の混合物を、90℃まで2時間
加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルに溶解し、そして5%塩化リチウム水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル,0%〜10% IPA/DCM:アセトン(3:2)混合物)により精製して
、2-{6-[2-(1-Boc-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルエチニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(5.4mg)。LCMS-ESI-:
calc’d for C34H40N6O4: 596.72; Found: 597.0 (M+H+)。
{1-[2-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イ
ル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルエチニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:トリフルオロ酢酸(1mL)を2-{6-[2-(1-Boc-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルエチニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(5.4mg,0.0065mmol)に
添加し、そしてこの反応混合物を、室温で4時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そ
して減圧下で一晩乾燥させた。その残渣をDMF(1mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(2.6mg)、ジイソプロピルエチルアミン(9μL)、続
いてHATU(5.5mg)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに溶解し、そして希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精
製した。生成物を凍結乾燥させて、{1-[2-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メ
チル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルエチニル}-1H-ベン
ゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸
メチルエステルをビス-TFA塩として得た(0.9mg)。
1H-NMR: 300MHz,(CD3OD-d4)δ:7.82(s,2H),7.68-7.60(m,4H),5.32(m,2H),4.27(dd,2H),4.11(m,2H),3.96(m,2H),3.63(s,6H),2.58(m,2H),2.40-2.12(m,6H),2.08(m,2H),0.95-0.85(m,12 H); LCMS-ESI+: calc’d for C38H46N8O6: 710.82; Found: 711.2
(M+H+)。
（実施例BH）
Figure 2014148550
2-(6-{4-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ブタ-1,3-ジイニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-(6-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
エステル(88mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(16mg)、ヨウ化銅(I)(3mg)およびトリエチルアミン(120μL)の、1.5mlのDMF中の混合物を、50℃まで2時間加熱
した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルに溶解し、そして5%塩化リチウム水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(GEMINI,5%
〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製して、2-(6-{4-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イ
ル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ブタ-1,3-ジイニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イ
ル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(12mg)。LCMS-ESI-: calc’d for C36H40N6O4: 620.74; Found: 621.0 (M+H+)。
(1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ブタ-1,3-ジイニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-
イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:ト
リフルオロ酢酸(1mL)を2-(6-{4-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ブタ-1,3-ジイニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(12mg)に添加し、そしてこの反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして減圧下で一晩乾燥させた。その残渣をDMF(1mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(5.5mg)、ジイソプロピ
ルエチルアミン(13μL)、続いてHATU(12mg)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに溶解し、そして希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% ACN/H2O
+ 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、(1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ブタ-1,3-ジイニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニ
ル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルをビス-TFA塩として得た(4mg)。
1H-NMR: 300MHz,(CD3OD-d4)δ:7.82(s,2H),7.72-7.62(m,4H),5.32(m,2H),4.27(d,2H),4.11(m,2H),3.90(m,2H),3.63(s,6H),2.54(m,2H),2.38-2.12(m,6H),2.06(m,2H),0.95-0.85(m,12 H); LCMS-ESI+: calc’d for C40H46N8O6: 734.84; Found: 735.2
(M+H+)。
（実施例BI）
Figure 2014148550
2-[6-(4-ヨード-フェニルエチニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-(6-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(100mg,0.321mmol)、1,4-ジヨード-ベンゼン(529mg,1.61mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(37mg,0.03mmol)、ヨウ化
銅(I)(12mg,0.06mmol)およびトリエチルアミン(0.135mL,0.96mmol)の、2mlのDMF中の混合物を、マイクロ波中100℃まで1時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルに溶解し、そして5%塩化リチウム水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、
濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜100% 酢酸エチ
ル/ヘキサン)により精製して、2-[6-(4-ヨード-フェニルエチニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(123mg,収率75%)。LCMS-ESI-: calc’d for C24H24IN3O2: 513.37; Found: 531.8 (M+H+)。
2-{6-[4-ボロン酸-フェニルエチニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[6-(4-ヨード-フェニルエチニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(123mg,0.24mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(122mg,0.48mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(52mg,0.02mmol)および酢酸カリウム(52mg,0.53mmol)の、3mlの1,4-ジオキサン中の混合物を、90℃まで5時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルに溶解し、そ
して5%塩化リチウム水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして
フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)、
続いて分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製して、2-{6-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルエチニル]-1H-ベ
ンゾイミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの対応するボ
ロン酸を得た(15mg)。LCMS-ESI-: calc’d for C24H26BN3O4: 431.29; Found:
431.9 (M+H+)。
2-(6-{4-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニルエチニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジ
ン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-{6-[4-ボロン酸-フェニルエチニル]-1H-ベンゾ
イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(11mg,0.025)、2-[5-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリ
ジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(34mg,0.076mmol)、テトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(1.5mg)、Pd(dppf)Cl2(1mg)および炭酸カリウム(3.5mg)の、1mlのDMEおよび0.3mLの水中の混合物を、90℃まで30分間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルに溶解し、そして5%塩化リチウム水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)に
より精製し、2-(6-{4-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキ
シメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニルエチニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(4mg,収率21%)。LCMS-ESI-: calc’d for C43H60N6O5Si; 753.02; Found: 751.4 (M-H+)。
(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルエチニル}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:トリフルオ
ロ酢酸(1mL)を2-(6-{4-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニルエチニル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(4mg)に添加し、そしてこの反応混合物
を室温で5時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして減圧下で一晩乾燥させた。そ
の残渣をDMF(1mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(2mg)、ジイソプロピルエチルアミン(6μL)、続いてHATU(4mg)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに溶解し、そして希重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルエチニル}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリ
ジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルをビス-TFA塩として得た(2.8mg): 1H-NMR: 300MHz,(CD3OD-d4)δ:7.86(s,1H),7.82(s,1H),7.78-7.60(m,5H),5.32(m,2H),4.27(dd,2H),4.11(m,2H),3.96(m,2H),3.63(s,6H),2.58(m,2H),2.40-2.12(m,6H),2.08(m,2H),0.95-0.85(m,12 H); LCMS-ESI+: calc’d for C40H46N8O6: 736.86; Found: 737.3 (M+H+)。
（実施例BJ）
Figure 2014148550
(2-メチル-1-{2-[5-(4-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピ
ル)-カルバミン酸メチルエステル(364mg,0.81mmol)、エチニル-トリメチル-シラン(0.68mL,4.9mmol)、ヨウ化銅(I)(154mg,0.81mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(94mg,0.08mmol)およびトリエチルアミン(0.67mL,4.9mmol)の、5mlのDMF中の混合
物を、70℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルに溶解し、そして5%塩化リチウム水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして
フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)、
および続いて分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製して、(2-メチル-1-{2-[5-(4-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(324mg)。LCMS-ESI-: calc’d for C25H34BN4O3Si: 466.65; Found: 467.1 (M+H+)。
(1-{2-[5-(4-エチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:炭酸カリウム(192mg)を、7mLのMeOH溶液中の(2-メチル-1-{2-[5-(4-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)-1H-イミダゾー
ル-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(324mg)
に添加した。この反応物を、室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮して体積を減らし、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、(1-{2-[5-(4-エチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(234mg)。
1H-NMR: 300MHz,(CD3OD-d4)δ:7.84(s,1H),7.84(d,2H),6.98(d,2H),5.22(t,1H),4.21(d,1H),4.11(m,1H),3.86(m,1H),3.63(s,3H),2.55(m,1H),2.31-2.02(m,4H),0.95-0.85(m,6
H); LCMS-ESI+: calc’d for C22H26N4O3: 394.47; Found: 395.1 (M+H+)。
（実施例BK）
Figure 2014148550
{1-[2-(6-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メ
チル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:トリフルオロ酢酸(1mL)を2-(6-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(20mg)に
添加し、そしてこの反応混合物を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そ
して減圧下で一晩乾燥させた。その残渣をDMF(1mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(12mg)、ジイソプロピルエチルアミン(67μL)、続
いてHATU(24mg)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を酢酸
エチルに溶解し、そして希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精
製した。生成物を凍結乾燥させて、{1-[2-(6-エチニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを一TFA塩
として得た(23mg): 1H-NMR: 300MHz,(CD3OD-d4)δ:7.82(s,1H),7.72(d,1H),7.62(d,1H),5.32(t,1H),4.24(d,1H),4.11(m,1H),3.90(m,1H),3.63(s,4H),2.58(m,1H),2.38-2.12(m,3H),2.04(m,1H),0.95-0.85(m,6 H); LCMS-ESI+: calc’d for C22H26N4O3:
368.43; Found: 369.0 (M+H+)。
（実施例BL）
Figure 2014148550
ピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノベンジルエステル:H2O(50mL)中のピペリジン-4-カルボン酸(64.8g,0.5mol)をNaOH(44.0g,1.1mol)で処理した。この反応混合物を0℃まで冷却
し、そしてCbzCl(93.8g,0.55mol)で処理した。この反応混合物を、周囲温度で4時間撹拌
し、そしてこの混合物をEt2O(3×150mL)で抽出した。その水相を6NのHCl(140mL)で酸性化し、そしてEtOAc(3×200mL)で抽出した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製ピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノベンジルエステル(120g)を得、これをさ
らに精製せずに使用した: MS (ESI) m/z 262 [M - H]+。
4-クロロカルボニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル:ジクロロメタン(300mL)中のピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノベンジルエステル(40.2g,0.15mol)を塩化オキサリル(100g,0.79mol)で処理した。この反応混合物を、周囲温度で4時間撹拌し、そしてこ
の混合物を濃縮して、粗製4-クロロカルボニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(43g)を得、これをさらに精製せずに使用した。
4-(2-ジアゾ-アセチル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル:ジクロロメタン(300mL)中の4-クロロカルボニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(43g,0.15mol)を(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2.0M,150mL,0.31mol)で15分間処理した。この反応混合物を、周囲温度で18時間撹拌し、そしてこの混合物を濃縮して、粗製4-(2-
ジアゾ-アセチル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(44g)を得、これをさらに
精製せずに使用した。
4-(2-ブロモ-アセチル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル:EtOAc(300mL)中の4-(2-ジアゾ-アセチル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(44g,0.15mol)を0℃
まで冷却した。この溶液を33% HBr/HOAc(75mL,0.42mol)で15分かけてで処理し、そして
周囲温度で2時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3溶液(300mL)で、pHが中性またはわずかに塩基性になるまでゆっくりとで処理し、そして濾過した。この溶液をMgSO4で乾燥さ
せ、そして330g SiO2のCOMBIFLASHカラム(0%〜100% EtOAc-ヘキサン勾配)に供して、4-(2-ブロモ-アセチル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た(38.1g,81%):
MS (ESI) m/z 341 [M + H]+。
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(1-ベンジルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル:MeCN(250mL)中の(S)-プロリン(13g,61mmol)をトリエチルアミン(8.5mL,61mmol)で処理した。MeCN(50mL)中の4-(2-ブロモ-アセチル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(19g,56mmol)を15分間かけて滴下によ
り添加し、そしてこの反応物を2時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてジクロロメ
タン(100mL)に懸濁させ、そしてH2O(50mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、そ
して330g SiO2のCOMBIFLASHカラム(0%〜100% EtOAc-ヘキサン勾配)に供して、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(1-ベンジルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステルを得た(20g,75%): MS (ESI) m/z 497 [M
+ Na]+。
4-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ピ
ペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル:キシレン(100mL)中のピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(1-ベンジルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル(20g,42mmol)を酢酸アンモニウム(16g,210mmol)で処理した。この反応物を、密封チューブ内130℃で3時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてジクロロメタン(100mL)に懸濁させ、そして飽和NaHCO3(50mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、そして330g SiO2のCOMBIFLASHカラム(0%〜100% EtOAc-ヘキサン、続いて0%〜20%
MeOH-EtOAc勾配)に供して、4-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た(6.8g,36%):
MS (ESI) m/z 455 [M + H]+。
4-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エ
トキシメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル:DMF(115mL)中の4-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(6.8g,14.9mmol)をNaH(鉱油中60%分散物,655mg,16.4mmol)で一度に処理した。5分後、この混合物を、0.1mLずつのSEMCl(2.75mL,15.7mmol)で10分間かけて処理した。この反応物を3時間撹拌し、そして飽和NH4Cl溶液(50mL)およびEtOAc(100mL)で希釈した。その有機層をH2O(3×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、そして120g SiO2のCOMBIFLASHカラム(0%〜100%
EtOAc-ヘキサン、続いて0%〜20% MeOH-EtOAc勾配)に供して、4-[2-(1-tert-ブトキシ
カルボニル-ピロリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダ
ゾール-4-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た(2.8g,32%): MS (ESI) m/z 585 [M + H]+。
2-[5-ピペリジン-4-イル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:EtOH(60mL)中の4-[2-(1-tert-
ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(2.8g,6.1mmol)を20%
PdOH/C(600mg)で処理し、そしてH2の雰囲気下に置いた。この反応物を18時間撹拌し、
そしてCELITEプラグで濾過して、粗製2-[5-ピペリジン-4-イル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエス
テルを得(2.0g)、これをさらに精製せずに使用した: MS (ESI) m/z 451 [M + H]+。
2-[3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-
ピペリジン-4-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イ
ル]-ピロリジン-ビス-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:トルエン(3.5mL)中の2-[5-ピペリジン-4-イル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(170mg,0.37mmol)および4-ブロモフェニル-1-SEM-イミダゾール-2-イル-ピロリジン-1-Boc(164mg,0.31mmol,WO 2008/021927に従って調製した)を、Pd(OAc)2(1.4mg,0.0064mmol,トルエン中10%溶液による)、BINAP(19mg,0.031mmol)、およびNaOtBu(42mg,0.44mmol)で処理した。この混合物を密封チューブ内で110℃で36時間撹拌した。この溶液を濃縮し、EtOAc(50mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3(20mL)
、H2O(20mL)、およびブライン(20mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、そして40g SiO2のCOMBIFLASHカラム(0%〜100% EtOAc-ヘキサン、続いて0%〜20% MeOH-EtOAc勾
配)に供して、2-[3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-ピペリジン-4-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-ビス-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(35mg,13%):
MS (ESI) m/z 892 [M + H]+。
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:ジ
クロロメタン(1.0mL)中の2-[3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾー
ル-4-イル]-フェニル}-ピペリジン-4-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-ビス-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(35mg,0.04mmol)をトリフルオロ酢酸(0.2mL)で処理し、そしてこの混合物を1時間撹拌した。この溶液を濃縮し、そしてその残渣をDMF(1.0mL)に懸濁させ、そして(S)-Moc-Val-OH(15mg,0.086mmol)、HATU(32mg,0.085mmol)、およびN-メチルモルホリン(0.034mL,0.31mmol)で処理した。この混合物を2時間撹拌し、次いでEtOAc(25mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3(3×10mL)、H2O(10mL)、およびブライン(10mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、そして
トリフルオロ酢酸(1.0mL)に懸濁させ、そしてねじ蓋付きバイアル中40℃で1時間撹拌した。この溶液を濃縮し、そして逆相HPLCカラム(5%〜95% MeCN-H2O; 0.1% TFA調節剤)に
供して、[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-1H-イミダゾ
ール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエス
テル(9.5mg,33%)を白色固体(TFA塩)として得た: 1H NMR(CD3OD, 300 MHz) 7.64(s,1H),7.57(d,J=9.0Hz,2H),7.29(s,1H),7.11(d,J=9.0Hz,2H),5.18(m,2H),4.21(m,2H),4.08(m,2H),3.96(m,2H),3.84(m,2H),3.65,(s,3H),3.64(s,3H),2.96(m,3H),2.51(m,2H),2.20(m,2H),2.13(m,7H),1.82(m,2H),0.91(m,12H); MS (ESI) m/z 746 [M + H]+。
（実施例BM）
Figure 2014148550
(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエ
ステル:DMF中(60mL)の(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリ
ジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(2.6g,5.8mmol)を、NaH(鉱油中60%分散物,256mg,6.4mmol)で一度に処理した。5分後、この混合物を0.1mLずつのSEMCl(1.08mL,6.1mmol)で10分間かけて処理した。この反応物を2時間撹拌し、そして飽和NH4Cl溶液(50mL)およびEtOAc(100mL)で希釈した。その有機層をH2O(3×50mL)および
ブライン(50mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、そして120g SiO2のCOMBIFLASHカラム(0%〜100% EtOAc-ヘキサン勾配)に供して、(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボ
ニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(2.4g,71%)。
{1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリ
ジン-2-イル]-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-イル}-フェ
ニル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチ
ルエステル:トルエン(3.5mL)中の(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プ
ロピル)-カルバミン酸メチルエステル(222mg,0.38mmol)およびピペラジン(17mg,0.19mmol)を、Pd(OAc)2(2.1mg,0.0096mmol,トルエン中10%溶液による)、BINAP(12mg,0.019mmol)、およびNaOtBu(64mg,0.67mmol)で処理した。この混合物を密封チューブ内で120℃で4時間
撹拌した。この溶液を濃縮し、EtOAc(50mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3(20mL)、H2O(20mL)、およびブライン(20mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、そして逆相HPLCカ
ラム(5%〜95% MeCN-H2O;0.1% TFA調節剤)に供して、{1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カ
ルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを得た(8mg,4%): MS (E
SI) m/z 1105 [M + Na]+。
{1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリ
ジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-1H-
イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メ
チルエステル:トリフルオロ酢酸(1.0mL)中の{1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカル
ボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-(2-トリメチルシラニル-エトキ
シメチル)-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(8mg,0.007mmol)を、ねじ蓋付きバイアル中40℃で1時間撹拌した。この溶液を濃縮し、そして逆相HPLCカラム(5%〜95% MeCN-H2O; 0.1% TFA調節剤)に供して、{1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルア
ミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ピ
ペラジン-1-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(1.9mg,32%)を白色固体(TFA塩)として得た:
1H NMR(CD3OD, 300 MHz) 7.66(s,2H),7.60(d,J=8.7Hz,4H),7.13(d,J=8.7Hz,4H),5.21 (app t, J=8.1Hz,2H),4.22(d,J=7.2Hz,2H),4.09(m,2H),3.85(m,2H),3.66(s,6H),3.31(m,5H),2.52(m,2H),2.16(m,8H),0.91(m,12H); MS (ESI) m/z 824 [M + H]+。
（実施例BN）
Figure 2014148550
2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸:THF(10mL)中の2-[4-ブロモ-1-(2-トリメチル
シラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルエステル(1.0g,2.2mmol)を-78℃まで冷却し、そしてt-BuLi(ペンタン中1.7M,2.7mL,4.6mmol)で処理した。この反応混合物を1時間撹拌し、そして固体CO2(500mg)で処理した。この混合物を周囲温度まで温め、そして混合物を濃縮した。この溶液をMgSO4で乾燥させ
、そして120g SiO2のCOMBIFLASHカラム(0%〜100% EtOAc-ヘキサン、続いて0%〜20% MeOH-EtOAc勾配)に供して、2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸を得た(200mg,22%):
MS (ESI) m/z 412 [M + H]+。
2-[4-{9-[1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニル]-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル}-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:DMF(1.0mL)中の2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(141mg,0.34mmol)を、スピロ-ジアミン(38mg,0.16mmol)、HATU(136mg,0.36mmol)、およびN-メチルモルホリン(0.90mL,0.82mmol)で処理した。この混合物を2時間撹拌し、次いでEtOAc(25mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3(3×10mL)、H2O(10mL)、およびブライン(10mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ
て、粗製2-[4-{9-[1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カル
ボニル]-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル}-1-(2-トリメチルシラニル-
エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得、これをさらに精製せずに使用した: MS (ESI) m/z 941 [M + H]+。
(1-{2-[4-(9-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボニル}-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニ
ル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:トリフルオロ酢酸(3.0mL)中の2-[4-{9-[1-(2-トリメチルシラニル-
エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニル]-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル}-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピ
ロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(153mg,0.17mmol)を18時間撹拌した。この混合物を濃縮し、DMF(1.7mL)に懸濁させ、そして(S)-Moc-Val-OH(64mg,0.37mmol)、HATU(140mg,0.38mmol)、およびN-メチルモルホリン(185mL,1.66mmol)で処理した。この混合物を2時間撹拌し、次いでEtOAc(25mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3(3×10mL)、H2O(10mL)、お
よびブライン(10mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、そして逆相HPLCカラム(5%〜95% MeCN-H2O; 0.1% TFA調節剤)に供して、1-{2-[4-(9-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボニル}-3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(3.0mg,2%)を白色固体(TFA塩)として得た: 1H NMR(CD3OD, 300 MHz) 7.77(s,2H),5.18 (app t, J=6.9Hz,2H),4.22(d,J=7.2Hz,2H),4.09(m,2H),3.85(m,2H),3.66(s,6H),3.31(m,5H),2.52(m,2H),2.16(m,8H),0.91(m,12H); MS (ESI) m/z 796 [M + H]+。
（実施例BO）
Figure 2014148550
4-{4-[2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-ピペラ
ジン-1-カルボン酸ベンジルエステル:トルエン(9mL)中の(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カ
ルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(1033mg,1.8mmol)および4-Cbz-ピペラジン(588mg,2.7mmol)を、Pd(OAc)2(20mg,0.09mmol)、BINAP(110mg,0.1mmol)、
およびNaOtBu(428mg,4.45mmol)で処理した。この混合物を密封チューブ内で110℃で18時
間撹拌した。この溶液を濃縮し、EtOAc(50mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3(20mL)、H2O(20mL)、およびブライン(20mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、そして120g SiO2のCOMBIFLASHカラム(0%〜100% EtOAc-ヘキサン勾配)に供して、4-{4-[2-[1-(2-メトキ
シカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た(166mg,13%): MS (ESI) m/z 719 [M + H]+。
(2-メチル-1-{2-[5-(4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エト
キシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル)-カルバミ
ン酸メチルエステル:EtOH(2.5mL)中の4-{4-[2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチ
ル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミ
ダゾール-4-イル]-フェニル}-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(166mg,0.23mmol)を20% PdOH/C(60mg)で処理し、そしてH2の雰囲気下に置いた。この反応物を18時間撹
拌し、そしてCELITEプラグで濾過して、粗製(2-メチル-1-{2-[5-(4-ピペラジン-1-イル-
フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(120mg)を得、これをさらに精製せずに使用した: MS (ESI) m/z 585 [M + H]+。
2-[4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-
イル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-1-(2-
トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:DMF(1mL)中の(2-メチル-1-{2-[5-(4-ピペラジン-1-イル-フェニ
ル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(28mg,0.047mmol)および2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(20mg,0.047mmol)を、HATU(20mg,0.052mmol)およびN-メチ
ルモルホリン(0.26mL,0.23mmol)で処理した。この混合物を18時間撹拌し、次いでEtOAc(25mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3(3×10mL)、H2O(10mL)、およびブライン(10mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させて、粗製2-[4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミ
ノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得、これをさらに精製せ
ずに使用した: MS (ESI) m/z 978 [M + H]+。
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-1H-イミダゾ
ール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエス
テル:トリフルオロ酢酸(3.0mL)中の2-[4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-
メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-
ピペラジン-1-カルボニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(47mg,0.05mmol)を18時間撹拌した。この混合物を濃縮し、DMF(1.5mL)に懸濁させ、そして(S)-Moc-Val-OH(9mg,0.0.053mmol)、HATU(20mg,0.0.053mmol)、およびN-メチルモルホリン(0.26mL,0.24mmol)で処理した。この混合物を18時間撹拌し、次いでEtOAc(25mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3(3×10mL)、H2O(10mL)、およびブライン(10mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、そして逆相HPLCカラム(5%〜95% MeCN-H2O;0.1% TFA調節剤)に供して、[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(6.6mg,18%)を白色固体(TFA塩)として得た: 1H NMR(CD3OD, 300 MHz) 7.67(s,2H),7.59(d,J=8.7Hz,2H),7.10(d,J=9.3Hz,2H),5.20 (app t, J=7.2Hz,2H),4.22(d,J=7.2Hz,2H),4.01(m,5H),3.85(m,2H),3.66(s,6H),3.38(m,2H),2.52(m,2H),2.16(m,8H),0.91(m,12H); MS (ESI) m/z 775 [M + H]+。
（実施例BP）
Figure 2014148550
{1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-シクロプロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル:DMF(30mL)中の2-アミノ-1-(4-ブロモ-フェニル)-エタノンHCl(2.5g,10mmol)を、1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸(1.97g,9.8mmol)、HATU(4.02g,10.5mmol)、およびDIPEA(5.6mL,31.1mmol)で処理した。この混合物を18時間撹拌し、そして濃縮した。この混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3(3
×10mL)、H2O(10mL)、およびブライン(10mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、
そして80g SiO2のCOMBIFLASHカラム(0%〜100% EtOAc-ヘキサン勾配)に供して、{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-シクロプロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た(3.49g,90%)。キシレン(20mL)中のこの材料(3.49g,8.8mmol)を酢
酸アンモニウム(3.4g,44mmol)で処理した。この反応物を、密封チューブ内130℃で18時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてジクロロメタン(100mL)に懸濁させ、そして飽和NaHCO3(50mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させて、粗製{1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-シクロプロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得、
これをさらに精製せずに使用した: MS (ESI) m/z 379 [M + H]+。
(1-{1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-シクロプロピルカルバモイ
ル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:{1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-
イミダゾール-2-イル]-シクロプロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.3g,8.77mmol)を4NのHCl/ジオキサン(40mL)で処理し、そして2時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてDMF(50mL)に懸濁させた。この混合物を、(S)-Moc-Val-OH(1.69g,9.7mmol)、HATU(3.67g,9.7mmol)、で処理した。N-メチルモルホロン(4.8mL,43.9mmol)で処理した。この混
合物を18時間撹拌し、そして濃縮した。この混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3(3×50mL)、H2O(50mL)、およびブライン(50mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾
燥させ、そして120g SiO2のCOMBIFLASHカラム(0%〜100% EtOAc-ヘキサン勾配)に供して、(1-{1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-シクロプロピルカルバモイ
ル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(3.37g,88%): MS (ESI)
m/z 436 [M + H]+。
[2-メチル-1-(1-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フ
ェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-シクロプロピルカルバモイル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:1,4-ジオキサン(25mL)中の(1-{1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダ
ゾール-2-イル]-シクロプロピルカルバモイル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(1.38g,3.2mmol)を、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.69g,6.7mmol)、Pd(PPh3)4(150mg,0.13mmol)、およびKOAc(810mg,8.2mmol)で処理した。この混合物を密封チューブ内で80℃で18時間撹拌した。この混合物をフリットガラス漏斗で濾過し、そして濃縮した。次いで、この混合物をジクロロメタン(10mL)に懸濁させ、そして濾過し、そして120g SiO2のCOMBIFLASHカラム(0%〜100% EtOAc-ヘキサン勾配)に供して、[2-メチル-1-(1-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-シクロプロピルカルバモイル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルを得た(1.24g,81%): MS (ESI) m/z 483 [M + H]+。
(1-{2-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-シク
ロプロピル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-
ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:3:1のDME/H2O(2.5mL)中の[2-メチル-1-(1-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-シクロプロピルカルバモイル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(85mg,0.21mmol)および(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メ
チルエステル(97mg,0.21mmol)を、Pd(PPh3)4(10mg,0.0084mmol)およびK2CO3(2M溶液,0.42mL,0.84mmol)で処理した。この混合物を密封チューブ内で80℃で3時間撹拌した。この混
合物をフリットガラス漏斗で濾過し、そして濃縮した。この混合物を逆相HPLCカラム(5%
〜95% MeCN-H2O;0.1% TFA調節剤)に供して、(1-{2-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボ
ニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-シクロプロピル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピ
ル)-カルバミン酸メチルエステル(2.3mg,2%)を白色固体(TFA塩)として得た: 1H NMR(CD3OD, 300 MHz) 7.93(s,2H),7.84(m,4H),5.20(m,1H),4.23(d,J=7.2Hz,2H),4.01(m,2H),3.83(m,4H),3.70(s,3H),3.66(s,3H),3.38(m,2H),2.57(m,2H),2.18(m,4H),2.04(m,4H),1.75(m,4H),1.58(m,4H),0.95(m,12H); MS (ESI) m/z 725 [M + H]+。
（実施例BQ）
Figure 2014148550
{1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル:DMF(75mL)中の2-アミノ-1-(4-ブロモ-フェニル)-エタノンHCl(5.8g,23mmol)を、1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロブタンカルボン酸(5.0g,23mmol)、HATU(9.7g,25mmol)、およびDIPEA(12.9mL,34mmol)で処理した。この混合物を18時間撹拌し、そして濃縮した。この混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3(3×10mL)、H2O(10mL)、およびブライン(10mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させて、粗製{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得、これをさらに精製せずに使用した。キシレン(40mL)中のこの材料(6.54g,16mmol)を酢酸アンモニウム(6.1g,80mmol)で処理した。この反応物を、密封チュー
ブ内で130℃で18時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてジクロロメタン(100mL)に懸濁させ、そして飽和NaHCO3(50mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させて、粗製{1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得、これをさらに精製せずに使用した: MS (ESI) m/z 393 [M + H]+。
{1-[1H-イミダゾール-2-イル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルボロ
ン酸:1,4-ジオキサン(2.5mL)中の{1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(110mg,0.28)を、ビス(ピナコラト)ジ
ボロン(150mg,0.59mmol)、Pd(PPh3)4(13mg,0.011mmol)、およびKOAc(71mg,0.73mmol)で処理した。この混合物を密封チューブ内で80℃で18時間撹拌した。この混合物をフリットガラス漏斗で濾過し、そして濃縮した。この混合物を逆相HPLCカラム(5%〜95% MeCN-H2O;0.1% TFA調節剤)に供して、{1-[1H-イミダゾール-2-イル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルボロン酸を得た。
2-(5-{4’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロブチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルエステル:3:1のDME/H2O(1.5mL)中の1-[1H-イミダゾール-2-イル]-シクロブチル}-カ
ルバミン酸tert-ブチルエステルボロン酸(60mg,0.17mmol)および2-[5-(4-ブロモ-フェニ
ル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボンtert-ブチルエステル(65mg,17mmol)を、Pd(PPh3)4(10mg,0.0084mmol)およびK2CO3(2M溶液,0.25mL,0.50mmol)で処理した。この混合物を密封チューブ内で80℃で18時間撹拌した。この混合物をフリットガラス漏斗で濾過し、そして濃縮した。この混合物を逆相HPLCカラム(5%〜95% MeCN-H2O; 0.1% TFA調節剤)に供して、2-(5-{4’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロブチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチルエステルを得た(10mg,9%): MS (ESI) m/z 625 [M + H]+。
(1-{2-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-シク
ロブチル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピ
ロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:2-(5-{4’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロブチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェ
ニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(9.8mg,0.016mmol)を4NのHCl/ジオキサン(1.5mL)で処理し、そして4時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてDMF(1.5mL)に懸濁させた。この混合物を、(S)-Moc-Val-OH(6.0mg,0.032mmol)、HATU(13mg,0.034mmol)、およびN-メチルモルホロン(0.009mL,0.080mmol)で処理した。この混合物を18時間撹拌し、そして濃縮した。この混合物を逆相HPLCカラム(5%
〜95% MeCN-H2O; 0.1% TFA調節剤)に供して、(1-{2-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカル
ボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-シクロブチル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピ
ル)-カルバミン酸メチルエステル(2.8mg,24%)を白色固体(TFA塩)として得た: 1H NMR(CD3OD, 300 MHz) 7.88(m,10H),5.20(m,1H),4.23(d,J=7.2Hz,1H),4.12(m,1H),3.88 (app d, J=7.2Hz,2H),3.66(s,3H),3.63(s,3H),2.85 (br m,2H),2.65(m,4H),2.09(m,10H),0.95(m,12H); MS (ESI) m/z 739 [M + H]+。
（実施例BR）
Figure 2014148550
[2-メタンスルホニル-2-メチル-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサ
ボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルエステル(1.02g,1.73mmol)を4NのHCl/ジオキサン(5mL)で処理し、そして4時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてDMF(1.5mL)に懸濁させた。この混合物を、(S)-Moc-3-メタンスルホニル-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(460mg,1.82mmol)、HATU(772mg,2.03mmol)、およびN-メチルモルホロン(0.950mL,8.65mmol)で処理した。この混合物
を18時間撹拌し、そして濃縮した。この混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3(3×50mL)、H2O(50mL)、およびブライン(50mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥さ
せ、そして40g SiO2のCOMBIFLASHカラム(0%〜100% EtOAc-ヘキサン、続いて0%〜20% MeOH-EtOAc勾配)に供して、[2-メタンスルホニル-2-メチル-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラ
メチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリ
ジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルを得た(728mg,73%): MS
(ESI) m/z 575 [M + H]+。
(2-メタンスルホニル-1-{2-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダ
ゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエ
ステル:3:1のDME/H2O(15mL)中の[2-メタンスルホニル-2-メチル-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピ
ロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(700mg,1.22mmol)およ
び(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(565mg,1.26mmol)を、Pd(PPh3)4(56mg,0.0050mmol)およびNaHCO3(350mg,4.15mmol)で処理した。この混合物を密封チューブ内で80℃で24時間撹拌した。この混合物をフリットガラス漏斗で濾過し、そして濃縮した。こ
の混合物を逆相HPLCカラム(5%〜95% MeCN-H2O; 0.1% TFA調節剤)に供して、(2-メタンスルホニル-1-{2-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピ
ロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(150mg,15%)を白色固体(TFA塩)として得た: 1H NMR(CD3OD, 300 MHz) 7.85(m,10H),5.25(m,2H),4.24(d,J=7.5Hz,1H),4.13(m,2H),3.88 (app d, J=7.5Hz,2H),3.71(s,3H),3.66(s,3H),2.99(s,3H),2.57(m,2H),2.16(m,10H),1.81(s,3 H),1.79(s,1H),0.93(m,6H); MS
(ESI) m/z 818 [M + H]+。
（実施例BS）
Figure 2014148550
2,7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-チアントレンおよび2,8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-チアントレン:AcOH(150mL)中のチアントレン(27g,125mmol)を臭素(44g,275mmol)で処理し、そして120℃で8時間加熱した。この混合物を周囲温度で一晩静置し、この時点で、白色の固体が出現した。この固体を濾過し、H2O(3×50mL)で洗浄し、そして風乾して、2,7-ジブロモ-チアントレンと2,8-ジブロモ-チアントレンとの混合物を得、これをさらに精製せずに持ち越した(42g)。DMSO(25mL)中の2,7-ビブロモ-チアントレン/2,8-ジブロモ-チアントレン混合物(1g,2.7mmol)を、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.7g,10.7mmol)、PdCl2dppf(218mg,0.27mmol)、およびKOAc(2.1g,21.4mmol)で処理した。この混合物を密封チューブ内で80℃で18時間撹拌した。
この混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3(3×50mL)、H2O(50mL)、およびブライン(50mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、そして40g SiO2のCOMBIFLASHカ
ラム(0%〜50% EtOAc-ヘキサン勾配)に供して、2,7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-チアントレンと2,8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-チアントレンとの混合物を得た(1.25g,99%): MS (ESI) m/z 796 [M
+ H]+。
2-(5-{7-[3H-イミダゾール-4-イル]-チアントレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-ビス-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび2-(5-{8-3H-イミダゾール-4-
イル]-チアントレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-ビス-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:3:1のDME/H2O(25mL)中の、2,7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-チアントレンと2,8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-チアントレンとの混合物(1.25g,2.67mmol)、および2-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.77g,5.6mmol)を、Pd(PPh3)4(185mg,0.160mmol)およびNaHCO3(1.12g,13.35mmol)で処理した。この混合物を密封
チューブ内で90℃で24時間撹拌した。この混合物をフリットガラス漏斗で濾過し、そして濃縮した。この混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3(3×50mL)、H2O(50mL)、およびブライン(50mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、そして120g SiO2のCOMBIFLASHカラム(0%〜50% EtOAc-ヘキサン勾配)に供して、2-(5-{7-[3H-イミダゾール-4-イル]-チアントレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-ビス-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと2-(5-{8-3H-イミダゾール-4-イル]-チアントレン-2-イル}-1H-イ
ミダゾール-2-イル)-ピロリジン-ビス-1-カルボン酸tert-ブチルエステルとの混合物を得た。
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-チアントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロ
リジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルおよび(1-{2-[5-(8-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-
イミダゾール-4-イル}-チアントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-
カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:2-(5-{7-[3H-イミダゾール-4-イル]-チアントレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-ビス-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと2-(5-{8-3H-イミダゾール-4-イル]-チアントレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-ビス-1-カルボン酸tert-ブチルエステルとの混合物(150mg,0.22mmol)を4NのHCl/ジオキサン(2.5mL)で処理し、そして4時間撹拌した。この混
合物を濃縮し、そしてDMF(2.5mL)に懸濁させた。この混合物を、(S)-Moc-Val-OH(84mg,0.48mmol)、HATU(191mg,0.50mmol)、およびN-メチルモルホロン(120mL,1.09mmol)で処理し
た。この混合物を2時間撹拌し、そして濃縮した。この混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、
そして飽和NaHCO3(3×50mL)、H2O(50mL)、およびブライン(50mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、そして40g SiO2のCOMBIFLASHカラム(0%〜100% EtOAc-ヘキサン、続
いて0%〜20% MeOH-EtOAc勾配)に供し、これにより、2,7/2,8生成物の純粋な混合物を得
た。この2,7/2,8混合物を逆相HPLCカラム(5%〜95% MeCN-H2O; 0.1% TFA調節剤)に供して、(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-チアントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピ
ロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(26mg,15%)を白色固体(TFA塩)として: 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) 7.88(s,2H),7.80(s,2H),7.63(s,4H),5.20(m,2H),4.23(d,J=7.5Hz,2H),4.13(m,2H),3.88(m,2H),3.72(s,6H),2.99(s,3H),2.52(m,2H),2.16(m,10H),0.95(m,12H); MS (ESI) m/z 818 [M + H]+;および(1-{2-[5-(8-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-チアントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(10mg,5%)を白色固体(TFA塩)として得た: 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) 7.86(s,2H),7.80(s,2H),7.63(s,4H),5.20(m,2H),4.23(d,J=7.5Hz,2H),4.13(m,2H),3.88(m,2H),3.72(s,6H),2.99(s,3H),2.52(m,
2H),2.16(m,10H),0.95(m,12H); MS (ESI) m/z 801 [M + H]+。
（実施例BT）
Figure 2014148550
3-ベンジルアミノ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル:3-アミノ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(5.0g,24.5mmol)をメタノール(100mL)に懸濁させ、そしてベンズアルデヒド(5.2g,49mmol)を添加し、続いてトリエチルアミン(TEA,10.2mL,73.5mmol)を添加した。この反応混合物を、周囲温度で90分間撹拌し、
そして0℃まで冷却した。固体の水素化ホウ素ナトリウム(2.78g,73.5mmol)を少量ずつ加
え、そして添加が完了した後に、この反応物をさらに60分間撹拌した。全ての揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその粗製物質をNaOHaq(0.1M,100mL)に溶解した。この溶液をジエチルエーテルで洗浄し、そしてHCl aqで酸性化した。この混合物をクロロホルムで抽
出した。その有機抽出物をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧中での溶媒のエバポレーションにより、粗製半固体(9.0g)を得た。この粗製物質をメタノール(40mL)およびトルエン(20mL)に溶解し、そしてこの溶液を0℃まで冷却し
た。トリメチルシリルジアゾメタン溶液(ヘキサン中2M)を、黄色が持続するようになるまで(約25mL)添加した。この反応混合物を室温でさらに60分間撹拌した。揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン)により精製して、純粋な生成物である3-ベンジルアミノ-2-tert-ブトキシカルボニ
ルアミノ-プロピオン酸メチルエステルを得た(4.09g): LCMS-ESI+: calc’d for
C16H24N2O4: 308.3 (M+); Found: 309.2 (M+H+)。
1-ベンジル-イミダゾリジン-4-カルボン酸メチルエステル:3-ベンジルアミノ-2-tert-
ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル(4.01g,13.02mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そしてHCl(ジオキサン中4M,40mL)を添加した。得られた懸濁物を、室温で30分間撹拌し、その後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。この粗製物質を、パラ-ホルムアルデヒド(390mg,13.02mmol)、硫酸マグネシウム(2.6g)、炭酸カリウム(2.6g)と混合し、そしてクロロホルム(40mL)に懸濁させた。トリエチルアミン(5.07mL)を添加し、そしてこの反応物を、室温で48時間撹拌した。この懸濁物を濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質である1-ベンジル-イミダゾリジン-4-カルボン酸メチルエステル(3.5g)を、さらに分析せずに次の工程において使用した。
1-ベンジル-3-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-イミダゾリジン-4-
カルボン酸メチルエステル:粗製1-ベンジル-イミダゾリジン-4-カルボン酸メチルエステ
ル(3.0g,13.6mmol)をDMF懸濁物として、N-(メチルカルバモイル)(L)-バリン(2.39g,13.6mmol)、HATU(5.16g,13.6mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA,3.58g,27.2mmol)
の予め混合した溶液に室温で添加した。60分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその粗製物質をジクロロメタンに取った。その有機層を、水性塩酸(0.1M)、水性塩化リチウム溶液(5%)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒のエバポレーションにより、粗製物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc（MeOH 10%を含む）/ヘキサン)による精製により、生成物である1-ベンジル-3-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-イミダゾリジン-4-カルボン酸メチルエステルを得た(1.95g,5.15mmol): LCMS-ESI+: calc’d for C19H27N3O5: 377.4 (M+); Found: 378.4 (M+H+)。
3-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-イミダゾリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-メチルエステル:1-ベンジル-3-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-イミダゾリジン-4-カルボン酸メチルエステル(1.0g,2.64mmol)を室温でMeOH(30mL)に溶解した。炭素担持Pd(10%,350mg)を添加し、そしてこの反応物を水素
の雰囲気下で撹拌した。３時間後、この反応混合物をCELITEで濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。この粗製物質をテトラヒドロフラン(10mL)およびBoc2O(576mg)に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン(340mg)を添加し、そしてこの反応物を、室温
で撹拌した。60分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc（10% MeOHを含む）/ヘキサン)により精製して、生成物を得た(0.812g): LCMS-ESI+: calc’d for C17H29N3O7: 387.4 (M+);
Found: 388.4 (M+H+)。
（実施例BU）
Figure 2014148550
4-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-3-(2-メトキシカルボニル
アミノ-3-メチル-ブチリル)-イミダゾリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:3-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-イミダゾリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-メチルエステル(460mg,1.18mmol)をTHF(3mL)およびMeOH(2mL)に溶解し
た。LiOH(49.8mg,1.18mmol)の水溶液を添加し、そして室温での撹拌を続けた。加水分解
が完了した後に、この反応物を水性HCl(1.18mL,1M)で中和した。その有機溶媒を減圧中で除去し、そしてその水性懸濁物を凍結させて、凍結乾燥させた。粗製物質を、さらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(4.0mL)に溶解し、そしてHATU(448mg,1.18mmol)およびDIEA(152mg,1.18mmol)を添加した。この反応物を、室温で5分間撹拌し、
その後、アミノ-(4’ブロモ)アセトフェノン塩酸塩(295mg,1.18mmol)を添加した。室温での撹拌を続けた。90分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン)により精製して、わずかに不純な
生成物である4-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-3-(2-メトキシ
カルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-イミダゾリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(723mg): LCMS-ESI+: calc’d for C24H33BrN4O7: 569.4 (M+); Found: 570.4 / 572.4 (M+H+)。
4-(4-ブロモ-フェニル)-3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル:4-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-3-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-イミダゾリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(723mg)
をm-キシレン(6.0mL)に溶解し、そして135℃で加熱した。固体の酢酸アンモニウム(500mg,6.48mmol)を添加し、そしてこの反応物を、135℃で撹拌した。45分後、この反応物を室
温まで冷却し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc（10% MeOHを含む）/ヘキサン)により精製して、生成物である4-(4-ブロモ-フェニル)-3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(436mg): LCMS-ESI+: calc’d for C24H32BrN5O5: 550.4 (M+); Found: 551.2 / 553.2 (M+H+)。
3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカ
ルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビ
フェニル-4-イル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-1’-カル
ボン酸tert-ブチルエステル:4-(4-ブロモ-フェニル)-3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-1’-カ
ルボン酸tert-ブチルエステル(75mg,0.136mmol)を、アルゴン雰囲気下で[2-メチル-1-(2-{4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダ
ゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(67.6mg,0.136mmol)と合わせた。炭酸カリウム(37.5mg,0.272mmol)およびPd(PPh3)4(15.7mg,0.014mmol)を添加し、続いてDME(3mL)および水(0.6mL)を添加した。この混合物をマイクロ波条件下120℃で20分間加熱した。全ての揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその粗製
物質をDMFに溶解し、そしてRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製し
て、生成物を得た(55mg): LCMS-ESI+: calc’d for C44H57N9O8: 839.9 (M+); Found: 840.5 (M+H+); 1H-NMR: 300MHz,(MeOH-d4)δ:7.90-7.81(m,10H),5.58(m,1H),5.43(m,1H),5.25-5.20(m,2H),4.24 (d,J= 7.5Hz,1H),4.11(m,1H),3.99(m,1H),3.86(m,2H),3.67(s,3H),3.66(s,3H),3.46(d,J= 7.2Hz,1H),2.59(m,1H),2.22-2.10(m,5H),1.53 & 1.44(s,9H) 1.04-0.89(m,12H)。
（実施例BV）
Figure 2014148550
3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカ
ルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビ
フェニル-4-イル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-1’-カル
ボン酸メチルエステル:4-メチルモルホリン(31μL,0.28mmol)を、{1-[2-(5-{4’-[3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-3H,1’H-[2,4’]ビイミダゾリル-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロ
リジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(41.1mg,0.056mmol)[3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-
ビフェニル-4-イル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-1’-カ
ルボン酸tert-ブチルエステルとHCl溶液との反応により調製した]のジクロロメタン(5mL)中の懸濁物に添加した。クロロギ酸メチル(16.5μL,0.21mmol)を、得られた溶液に添加した。20分後、その溶媒を減圧中で除去した。その残渣をテトラヒドロフラン(4mL)および
メタノール(2mL)に取り、そして水酸化ナトリウム(2N,1mL)の水溶液を添加した。2時間後、その有機溶媒を減圧中で除去し、そしてその水相をデカンテーションした。その残渣をジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、そしてRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を凍結乾燥により除去
して、3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-(4’-{2-[1-(2-メトキ
シカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-1’-カルボン酸メチルエステル(7.5mg)を得た。
C41H51N9O8 calculated 797.4 observed [M + 1]+ 798.4; 1H (DMSO-d6):δ=8.08(s,1H),7.83(m,8H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.29(s,J=8.4 Hz,1 H),5.42 (dd, J=7.6,
3.6Hz,1H),5.26(d,J=4.8Hz,1H),5.18(d,J=6.0Hz,1H),5.10(t,J=7.2Hz,1H),4.88(m,1H),4.08(t,J=7.6Hz,2H),3.94(m,1H),3.82(m,4H),3.65(s,3H),3.52(s,3H),3.51(s,3H),2.36(m,1H),2.01(m,5H),0.83(m,12H)。
（実施例BW）
Figure 2014148550
{1-[1’-ベンゾイル-4-(4-ブロモ-フェニル)-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4
’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:4-(4-ブロモ-フェニル)-3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル(55.6mg,0.101mmol)をジクロロメタン(0.5mL)に溶解し、そしてHCl(ジオキサン中4M,0.5mL)を添加した。得られた懸濁物を、室温で20分間撹拌し、その後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。この粗製物質をTHF(1mL)に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン(26.0mg,0.202mmol)を添加し、続いて塩化ベンゾイル(15.6mg,0.11mmol)を添加した。こ
の反応物を、室温で撹拌した。10分後、全ての出発物質が消費された。全ての揮発性物質を減圧中で除去し、そして粗製褐色固体である{1-[1’-ベンゾイル-4-(4-ブロモ-フェニ
ル)-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを、さらなる分析も精製もせずに、カップリ
ング反応において使用した: LCMS-ESI+: calc’d for C26H28BrN5O4: 554.4
(M+); Found: 554.3 / 556.4 (M+H+)。
{1-[1’-ベンゾイル-5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1’,2’,4’,5’-
テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバ
ミン酸メチルエステル:
{1-[1’-ベンゾイル-4-(4-ブロモ-フェニル)-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4
’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(粗製,<0.101mmol)を、[2-メチル-1-(2-{4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(45.1mg,0.091mmol)とアルゴン雰囲気下で合わせた。炭酸カリウム(27.8mg,0.202mmol)およびPd(PPh3)4(10mg,0.009mmol)を添加し、続いてDME(2.0mL)および水(0.4mL)を添加した。この混合物をマイクロ波条件下120℃で20分間加熱し
た。全ての揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその粗製物質をDMFに溶解し、そしてRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物である{1-[1’-ベン
ゾイル-5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを得た(20.7mg): LCMS-ESI+: calc’d for C46H53N9O7: 843.9 (M+); Found: 844.3 (M+H+); 1H-NMR: 300MHz,(MeOH-d4)δ:7.90-7.84(m,10H),7.66-7.52(m,5H),5.68(m,1H),5.59(m,1H),5.49(m,1H),5.26(m,1H),4.24 (d,J= 7.5Hz,1H),4.11(m,2H),3.86(m,2H),3.66(s,3H),3.65(s,3H),3.46(d,J= 5.7Hz,1H),2.57(m,1H),2.29-2.09(m,5H),1.01-0.85(m,12H)。
（実施例BX）
Figure 2014148550
3-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-イミダゾリジン-4-カルボン酸メチルエステル:3-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチ
ル-ブチリル)-イミダゾリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-メチルエステ
ル(160mg,0.412mmol)をジクロロメタン(0.5mL)に溶解し、そしてHCl(ジオキサン中4M,3mL)を添加した。得られた懸濁物を、室温で60分間撹拌し、その後、全ての揮発性物質を減
圧中で除去した。粗製物質をDMF(1.5mL)に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン(106mg,0.824mmol)を添加し、続いてトリフルオロエチルトリフレート(114.7mg,0.494mmol)を添加した。14時間後、さらなるジイソプロピルエチルアミン(212mg,1.648mmol)および
トリフルオロエチルトリフレート(229.4mg,0.988mmol)を添加した。室温での撹拌を続け
た。40時間後、全ての揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその粗製物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物で
ある3-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチ
ル)-イミダゾリジン-4-カルボン酸メチルエステルを得た(95mg,0.257mmol): LCMS-ESI+: calc’d for C14H23F3N3O5: 369.3 (M+); Found: 369.9 (M+)。
{1-[5-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-3-(2,2,2-トリフルオ
ロ-エチル)-イミダゾリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエ
ステル:
3-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-イミダゾリジン-4-カルボン酸メチルエステル(95mg,0.257mmol)を、THF(1.8mL)およびMeOH(0.9mL)に溶解した。LiOH(10.8mg,0.208mmol)の水溶液を添加し、そして室温での撹拌
を続けた。加水分解が完了した後に、この反応物を水性HCl(1M)で中和した。その有機溶
媒を減圧中で除去し、そしてその水性懸濁物を凍結させて、凍結乾燥させた。粗製物質を、さらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(1.5mL)に溶解し、そしてHATU(97.6mg,0.257mmol)およびDIEA(66.3mg,0.514mmol)を添加した。この反応物を、室温で5分間撹拌し、その後、アミノ-(4’ブロモ)アセトフェノン塩酸塩(64.2mg,0.257mmol)
を添加した。室温での撹拌を続けた。60分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン)により精製し
て、わずかに不純な生成物である{1-[5-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-イミダゾリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを得た(148mg): LCMS-ESI+: calc’d for C21H26BrF3N4O5: 551.3 (M+); Found: 551.2 / 553.2 (M+)。
{1-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1’-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン
酸メチルエステル:
{1-[5-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-3-(2,2,2-トリフルオ
ロ-エチル)-イミダゾリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエ
ステル(148mg,<257mmol)をm-キシレン(4.0mL)に溶解し、そして135℃で加熱した。固体の酢酸アンモニウム(150mg,1.9mmol)を添加し、そしてこの反応物を135℃で撹拌した。60分後、この反応物を室温まで冷却し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)で精製して、生成物である{1-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1’-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(15.1mg)をTFA塩として得た: LCMS-ESI+: calc’d for C21H25BrF3N5O3: 532.3
(M+); Found: 532.1 / 534.2 (M+)。
{1-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-
イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1’-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:{1-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1’-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボ
ニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(13.0mg,0.0244mmol)を、[2-メ
チル-1-(2-{4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエ
ステル(12.1mg,0.0244mmol)とアルゴン雰囲気下で合わせた。炭酸カリウム(6.7mg,0.048mmol)およびPd(PPh3)4(2.7mg,0.0024mmol)を添加し、続いてDME(2.0mL)および水(0.4mL)を添加した。この混合物をマイクロ波条件下120℃で20分間加熱した。全ての揮発性物質を
減圧中で除去し、そしてその粗製物質をDMFに溶解し、そしてRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物である{1-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボ
ニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェ
ニル-4-イル)-1’-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(6.1mg,0.006mmol)をTFA塩として得た: LCMS-ESI+: calc’d for C41H50F3N9O6:
821.8 (M+); Found: 823.4 (M+H+); 1H-NMR: 300MHz,(MeOH-d4)δ:7.89-7.82(m,10H),5.39 (dd, J=6.3, 6.3Hz,1H),5.25(m,1H),4.78(d,J=6.9Hz,1H),4.24(d,J=7.5Hz,1H),4.10(m,1H),4.00(d,J=7.5Hz,1H),3.88(m,1H),3.67(s,3H),3.66(s,3H),3.65-3.43(m,4H),2.58(m,1H),2.29-2.01(m,5H),1.03-0.89(m,12H)。
（実施例BY）
Figure 2014148550
1-アセチル-3-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-イミダゾリジン-4-
カルボン酸メチルエステル:3-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-イミダゾリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-メチルエステル(465mg,1.2mmol)を
ジクロロメタン(1mL)に溶解し、そしてHCl(ジオキサン中4M,3mL)を添加した。得られた懸濁物を、室温で30分間撹拌し、その後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。この粗製物質をTHFに溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン(154mg,1.2mmol)を添加し、続いて無水酢酸(122mg,1.2mmol)を添加した。この反応物を、室温で撹拌した。30分後、全て
の揮発性物質を減圧中で除去した。その粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出
液:DCM/MeOH)により精製して、生成物である1-アセチル-3-(2-メトキシカルボニルアミノ
-3-メチル-ブチリル)-イミダゾリジン-4-カルボン酸メチルエステルを得た(273mg,0.829mmol): LCMS-ESI+: calc’d for C14H23N3O6: 329.4 (M+); Found: 330.4 (M+H+)。
(1-{3-アセチル-5-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-イミダゾ
リジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:
1-アセチル-3-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-イミダゾリジン-4-
カルボン酸メチルエステル(273mg,0.829mmol)をTHF(1.8mL)およびMeOH(1.2mL)に溶解した。LiOH(34.8mg,0.829mmol)の水溶液を添加し、そして室温での撹拌を続けた。加水分解が完了した後に、この反応物を水性HCl(0.83mL,1M)で中和した。その有機溶媒を減圧中で除去し、そしてその水性懸濁物を凍結させて、凍結乾燥させた。粗製物質を、さらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(3mL)に溶解し、そしてHATU(315mg,0.829mmol)およびDIEA(106mg,0.829mmol)を添加した。この反応物を、室温で5分間撹拌し、そ
の後、アミノ-(4’ブロモ)アセトフェノン塩酸塩(207mg,0.829mmol)を添加した。室温で
の撹拌を続けた。120分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその粗製物質をDCMに溶解した。その有機層を、水性HCl(0.5M)、水性塩化リチウム溶液(5%)、ブラインで
洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒のエバポレーションにより、粗製生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物である(1-{3-アセチル-5-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカ
ルバモイル]-イミダゾリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(203mg,0.397mmol): LCMS-ESI+: calc’d for C21H27BrN4O6: 511.4 (M+); Found: 511.3 / 513.2 (M+H+)。
{1-[1’-アセチル-4-(4-ブロモ-フェニル)-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:
(1-{3-アセチル-5-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-イミダゾ
リジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(203mg,0.397mmol)をm-キシレン(4mL)に溶解し、そして135℃で加熱した。固体の酢酸アンモニウム(200mg,2.58mmol)を添加し、そしてこの反応物を、135℃で撹拌した。120分後、この反応物を
室温まで冷却し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(溶出液:EtOAc（10% MeOHを含む）/ヘキサン)生成物である{1-[1’-アセチル-4-(4-ブロモ-フェニル)-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを得た(162mg,0.329mmol): LCMS-ESI+: calc’d for C21H26BrN5O4: 492.4 (M+);
Found: 492.3 / 494.3 (M+H+)。
{1-[1’-アセチル-5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-
ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミ
ン酸メチルエステル:
{1-[1’-アセチル-4-(4-ブロモ-フェニル)-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(150mg,0.304mmol)を、[2-メチル-1-(2-{4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロ
ラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(151mg,0.304mmol)とアルゴン雰囲気下で合わせた。炭酸
カリウム(83.9mg,0.608mmol)およびPd(PPh3)4(34mg,0.030mmol)を添加し、続いてDME(8mL)および水(2mL)を添加した。この混合物をマイクロ波条件下120℃で20分間加熱した。全
ての揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその粗製物質をDMFに溶解し、そしてRP-HPLC(
溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物である{1-[1’-アセチル-5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H
-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを得た(69.8mg): LCMS-ESI+: calc’d for C41H51N9O7: 781.9 (M+); Found:
782.5 (M+H+); 1H-NMR: 300MHz,(MeOH-d4)δ:7.91-7.82(m,10H),5.68(m,1H),5.59-5.37(m,2H),5.25(m,1H),4.34(m,1H),4.24(d,J= 7.5Hz,1H),4.11-4.02(m,2H),3.88(m,1H),3.66(s,6H),3.47(d,J= 7.2Hz,1H),2.60(m,1H),2.29-2.10(m,8H),1.05-0.89(m,12H)。
（実施例BZ）
Figure 2014148550
{1-[1’-メタンスルホニル-5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブ
チリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1’,2’,4
’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:{1-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1’-メタンスルホニル-1’,2
’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(62.9mg,0.119mmol)[無水酢酸を塩化メチルスルホニル
で置き換えて、{1-[1’-アセチル-4-(4-ブロモ-フェニル)-1’,2’,4’,5’-テトラヒド
ロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル（実施例BY)]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルの合成について記載されたように調製した]を、[2-メチル-1-(2-{4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾ
ール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(54.6mg,0.110mmol)とアルゴン雰囲気下で合わせた。炭酸カリウム(33.1mg,0.240mmol)およびPd(PPh3)4(12.7mg,0.011mmol)を添加し、続いてDME(2.0mL)および水(0.4mL)を添加した。この混合物をマイクロ波条件下120℃で20分間加熱した。全ての揮発性物質を減圧中で除去
し、そしてその粗製物質をDMFに溶解し、そしてRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物を得た(20.1mg): LCMS-ESI+: calc’d for C40H51N9O8S: 817.9 (M+); Found: 818.6 (M+H+); 1H-NMR: 300MHz,(MeOH-d4)δ:7.90-7.81(m,10H),5.69(d,J=7.5Hz,1H),5.48 (dd, J=6.9, 6.9Hz,1H),5.27 (dd, J=8.1, 8.1Hz,1H),5.17(d,J=8.4Hz,1H),4.41 (dd, J=12.0, 7.8Hz,1H),4.24(d,J=7.2Hz,1H),4.11(m,2H),4.00(d,J=8.1Hz,1H),3.87(m,2H),3.67(s,3H),3.66(s,3H),3.17(s,3H),2.57(m,1H),2.29-1.99(m,5H),1.03-0.89(m,12H)。
（実施例CA）
Figure 2014148550
{1-[1’-ベンゼンスルホニル-5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-
ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:{1-[1’-ベンゼンスルホニル-4-(4-ブロモ-フェニル)-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(63.1mg,106.9mmol)[{1-[1’-アセチル-4-(4-ブロモ-フェニル)-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(実施例BY)]の合成について記載されたように、無水酢酸を塩化フェニルスルホニルで置き換えて調製した]を、[2-メチル-1-(2-{4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダ
ゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(53.1mg,106.9mmol)とアルゴン雰囲気下で合わせた。炭酸カリウム(29.2mg,0.212mmol)およびPd(PPh3)4(12.2mg,0.0106mmol)を添加し、続いてDME(2.5mL)および水(0.8mL)を添加した
。この混合物をマイクロ波条件下120℃で20分間加熱した。全ての揮発性物質を減圧中で
除去し、そしてその粗製物質をDMFに溶解し、そしてRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物である{1-[1’-ベンゼンスルホニル-5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを得た(27.9mg): LCMS-ESI+: calc’d for C45H53N9O8S: 880.2 (M+); Found: 881.5 (M+H+); 1H-NMR: 300MHz,(MeOH-d4)δ:8.01(d,J=7.5Hz,2H),7.90-7.76(m,11H),7.65(t,J=7.8Hz,2H),5.59(d,J=8.7Hz,1H),5.25 (dd, J=7.5, 7.5Hz,1H),5.19(d,J=8.7Hz,1H),4.67 (dd, J=7.5, 7.5Hz,1H),4.32-4.22(m,2H),4.08(m,2H),3.85(m,1H),3.68(s,3H),3.66(s,3H),3.44(d,J= 6.6Hz,1H),2.57(m,1H),2.29-1.99(m,5H),0.99-0.86(m,12H)。
（実施例CB）
Figure 2014148550
3-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-1-フェニル-イミダゾリジン-4-
カルボン酸メチルエステル:3-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-イミダゾリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-メチルエステル(0.20g,0.515mmol)
をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、そしてHCl(ジオキサン中4M,1mL)を添加した。得られた懸濁物を、室温で60分間撹拌し、その後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をフェニルボロン酸(188mg,1.545mmol)と合わせ、そしてDCM(15mL)を添加した。トリエチルアミン(1.2mL,8.89mmol)を添加し、続いて酢酸銅(II)およびモレキュラーシーブ4
Åを添加した。この反応物を、室温で撹拌した。24時間後、この反応を水酸化アンモニウム水溶液(10%)でクエンチし、そしてその有機層を単離した。その有機層をHCl水溶液(0.5M)、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過およびエバポレーションにより、粗製物質を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン)での精製により、所望の生成物である3-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メ
チル-ブチリル)-1-フェニル-イミダゾリジン-4-カルボン酸メチルエステルを得た(51.0mg,0.14mmol): LCMS-ESI+: calc’d for C18H25N3O5: 363.4 (M+); Found:
364.4 (M+H+)。
(1-{5-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-3-フェニル-イミダゾ
リジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:3-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-1-フェニル-イミダゾリジン-4-カルボン酸メチルエステル(51mg,0.14mmol)をTHF(1.2mL)およびMeOH(0.8mL)に溶解した。LiOH(6.0mg,0.14mmol)の水溶液を添加し、そして室温での撹拌を続けた。加水分解が完了した後に、この反応物を水性HCl(1M)で中和した。その有機溶媒を減圧中で除去し、そしてその水性懸濁物
を凍結させて、凍結乾燥させた。粗製物質を、さらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(1.5mL)に溶解し、そしてHATU(54.3mg,0.14mmol)およびDIEA(36.9mg,0.28mmol)を添加した。この反応物を、室温で5分間撹拌し、その後、アミノ-(4’ブロモ)
アセトフェノン塩酸塩(35.7mg,0.14mmol)を添加した。室温での撹拌を続けた。10分後、
全ての揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン)により精製して、わずかに不純な生成物を得た(95mg): LCMS-ESI+: calc’d for C25H29BrN4O5: 545.4 (M+); Found: 545.2 / 547.4 (M+H+)。
{1-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1’-フェニル-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:(1-{5-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-3-フェニル-イミダゾリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(90mg)をm-キシレン(3mL)に溶解し、そして135℃で加熱した。固体の酢酸アンモニウム(100mg,1.29mmol)を添加し、そしてこの反応物を、135℃で撹拌した。120分後、この反応物を室温まで冷却し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物である{1-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1’-フェニ
ル-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチ
ル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを得た(40.2mg,0.0764mmol): LCMS-ESI+:
calc’d for C25H28BrN5O3: 526.4 (M+); Found: 526.4 / 528.3 (M+H+)。
{1-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-
イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1’-フェニル-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミ
ン酸メチルエステル:
{1-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1’-フェニル-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(40mg,0.076mmol)を、[2-メチル-1-(2-{4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(37.6mg,0.076mmol)とアルゴン雰囲気下で合わせた。炭酸カリウム(20.9mg,0.152mmol)およびPd(PPh3)4(8.7mg,0.0076mmol)を添加し、続いてDME(1.8mL)および水(0.3mL)を添加した。この混合物をマイクロ波条件下120℃で20分間加熱した
。全ての揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその粗製物質をDMFに溶解し、そしてRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物である{1-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾ
ール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1’-フェニル-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを得た(5.4mg): LCMS-ESI+: calc’d for C45H53N9O6: 815.9 (M+); Found: 816.5 (M+H+); 1H-NMR: 300MHz,(MeOH-d4)δ:7.89-7.86(m,10H),7.35(m,2H),7.18(m,1H),6.94(m,2H),5.67(m,1H),5.37(m,1H),5.25(m,1H),5.12(m,1H),4.31-4.08(m,3H),4.01-3.79(m,3H),3.67(s,3H),3.66(s,3H),2.58(m,1H),2.29-1.99(m,5H),0.99-0.89(m,12
H)。
（実施例CD）
Figure 2014148550
3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-4-(2-メトキシカルボニル
アミノ-3-メチル-ブチリル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:N-(メチルカルバモイル)(L)-バリン(2.0g,11.4mmol)を室温でDMF(15mL)に溶解した。HATU(4.34g,11.4mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.47g,11.4mmol)を添加し、そして撹拌を続け
た。10分後、固体のピペラジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(2.62g,11.4mmol)を添加した。得られた懸濁物にDMF(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1.47g,11.4mmol)を添加した。室温での撹拌を続けた。45分後、HATU(4.34g,11.4mmol)およびジイ
ソプロピルエチルアミン(1.47g,11.4mmol)を、得られた黄色がかった溶液に添加し、続いてアミノ-(4’ブロモ)アセトフェノン塩酸塩(2.85g,11.4mmol)を添加した。30分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をEtOAcに取り、そしてその有機層を水性HCl(1M)、水性LiCl(5%)、重炭酸塩水溶液、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧中での溶媒のエバポレーションにより、粗製物質を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc（MeOH 10%を含む）/ヘキサ
ン)により精製して、生成物である3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモ
イル]-4-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(3.62g): LCMS-ESI+: calc’d for C25H35BrN4O7: 583.4 (M+); Found: 583.2 / 585.2 (M+H+)。
3-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:
3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-4-(2-メトキシカルボニル
アミノ-3-メチル-ブチリル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.0g,3.43mmol)をm-キシレン(18mL)に溶解し、そして135℃で加熱した。固体の酢酸アンモニウム(1.70g,22.0mmol)を添加し、そしてこの反応物を、135℃で撹拌した。120分後、この反応物を室温まで冷却し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc（MeOH 10%を含む）/ヘキサン)により精製して、生成物である3-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(674mg,1.19mmo
l): LCMS-ESI+: calc’d for C25H34BrN5O5: 564.5 (M+); Found: 564.2 / 566.2 (M+H+)。
（実施例CE）
Figure 2014148550
Figure 2014148550
{1-[2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-4-(2,2,2-トリフルオ
ロ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステ
ル:3-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(2-メトキシカルボニルアミ
ノ-3-メチル-ブチリル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(400mg,0.686mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、そしてHCl(ジオキサン中4M,2mL)を添加した。得ら
れた懸濁物を、室温で20分間撹拌し、その後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をDMF(1.0mL)/THF(1.0mL)に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン(88.5mg,0.686mmol)を添加し、続いてトリフルオロエチルトリフレート(114.7mg,0.494mmol)を添加した。室温での撹拌を続けた。14時間後、全ての揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその粗製物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc（MeOH 10%を含む）/ヘキサン)により精製して、生成物である{1-[2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オ
キソ-エチルカルバモイル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを得た(192mg,0.34mmol): LCMS-ESI+: calc’d for C22H28BrF3N4O5: 565.3 (M+); Found: 565.2 / 567.2 (M+H+)。
{1-[2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-エ
チル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:{1-[2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-エ
チル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(192mg,0.34mmol)をm-キシレン(2mL)に溶解し、そして135℃で加熱した。固体の酢酸アンモニウム(128mg,1.66mmol)を添加し、そしてこの反応物を、135℃で撹拌した。110分後、この反応物を室温まで冷却し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc（MeOH 10%を含む）/ヘキサン)により精製して、生成物である{1-[2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステ
ルを得た(98.7mg,0.181mmol): LCMS-ESI+: calc’d for C22H27BrF3N5O3: 546.4 (M+); Found: 546.0 / 548.2 (M+H+)。
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4-(2,2,2-
トリフルオロ-エチル)-ピペラジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:{1-[2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(98.7mg,0.181mmol)を、(1-{2-[5-(4-エチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチル
エステル(71.2mg,0.181mmol)およびPd(PPh3)4(21.5mg,0.018mmol)とアルゴン雰囲気下で
合わせた。DMF(アルゴンで脱気した)を添加し、続いてトリエチルアミン(181mg,1.8mmol)およびヨウ化銅(I)(3.5mg,0.018mmol)を添加した。この混合物を80℃で加熱した。20分後、揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶出液EtOAc（MeOH 10%を含む）/ヘキサン)により半精製し、そしてRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)によりさらに精製して、生成物である[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-
ピペラジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエ
ステルを得た(12.4mg): LCMS-ESI+: calc’d for C44H52F3N9O6: 859.9 (M+); Found: 860.5 (M+H+); 1H-NMR: 300MHz,(MeOH-d4)δ:7.91-7.68(m,10H),6.06(m,2H),5.24(m,1H),4.43(m,1H),4.23(d,J=7.8Hz,1H),4.11(m,1H),3.85(m,1H),3.68(s,3H),3.66(s,3H),3.49-3.45(m,2H),3.15-3.02(m,3H),2.77(m,1H),2.58(m,1H),2.29-2.01(m,5H),1.07-0.83(m,12H)。
（実施例CF）
Figure 2014148550
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:{1-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1’-(2,2,2-トリフルオロ-エ
チル)-1’,2’,4’,5’-テトラヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(55.0mg,0.103mmol)を、(1-{2-[5-(4-エチ
ニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピ
ル)-カルバミン酸メチルエステル(37.5mg,0.095mmol)およびPdCl2(PPh3)2(7.0mg,0.010mmol)とアルゴン雰囲気下で合わせた。DMF(2.0mL,アルゴンで脱気した)を添加し、続いてトリエチルアミン(104mg,1.03mmol)およびヨウ化銅(I)(1.9mg,0.01mmol)を添加した。この
混合物を80℃で加熱した。240分後、揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその粗製物質
をシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶出液EtOAc（MeOH 10%を含む）/ヘキサン)によ
り半精製し、そしてRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)によりさらに精製して、生成物である[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチ
ル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルを得た(4.9mg): LCMS-ESI+: calc’d for C43H50F3N9O6: 845.9 (M+); Found: 846.4 (M+H+); 1H-NMR: 300MHz,(MeOH-d4)δ:7.91-7.68(m,10H),5.35 (dd, J=6.3, 6.3Hz,1H),5.24(m,1H),4.76(d,J=6.9Hz,1H),4.23(d,J=7.5Hz,1H),4.09(m,1H),4.00(d,J=7.8Hz,1H),3.87(m,1H),3.66(s,6H),3.65-3.42(m,4H),2.56(m,1H),2.29-2.06(m,5H),0.99-0.88(m,12H)。
（実施例CG）
Figure 2014148550
2-(4-{4-[(ピロリジン-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル)-フェニルカルバモイル}-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:4-アミノ-N-(4-
アミノ-フェニル)-ベンズアミド(3.00g)およびピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(6.55g)をDCM(90mL)に溶解し、そして1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキ
ノリン(7.88g)を添加した。この反応混合物を、周囲温度で17時間撹拌し、そして減圧下
でエバポレートした。油状物を酢酸エチルに溶解すると、沈殿物が形成され、これを減圧濾過により集め、そして減圧下で乾燥させて、2-(4-{4-[(ピロリジン-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル)-フェニルカルバモイル}-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチルエステル(7.64g,93%)を白色固体として得た。
ピロリジン-2-カルボン酸{4-[4-(ピロリジン-2’-イル-カルボニル-アミノ)-フェニル
カルバモイル]-フェニル}-アミド:2-(4-{4-[(ピロリジン-1’-カルボン酸tert-ブチルエ
ステル)-フェニルカルバモイル}-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.01g)をDCM(46mL)に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(6mL)を添加した
。この反応混合物を、周囲温度で3.5時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。固
体をDCMに溶解し、そして飽和NaHCO3溶液で２回抽出した。固体を減圧濾過により集め、
酢酸エチルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、ピロリジン-2-カルボン酸{4-[4-(ピロリジン-2’-イル-カルボニル-アミノ)-フェニルカルバモイル]-フェニル}-アミド(1.18g,87%)を白色固体として得た。
(1-{2-[4-(4-{[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニルカルバモイル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カル
ボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:ピロリジン-2-カルボン酸{4-[4-(ピロリジン-2’-イル-カルボニル-アミノ)-フェニルカルバモイル]-フェニル}-アミ
ド(0.305g)、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(0.277g)、およびHATU(0.621g)を無水DMF(8mL)に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン(0.496mL)を添加した。こ
の反応混合物を、周囲温度で1時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。その油状
物をDCMに溶解し、そしてクロマトグラフィー(0%〜20% 酢酸エチル:ヘキサン)により精
製して、(1-{2-[4-(4-{[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジ
ン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニルカルバモイル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(0.324g,58%)を白色固
体として得た: 1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6)δ:10.3(s,1H),10.1(s,1H),10.0(s,1H),7.9(d,J=9.9,2H),7.7(m,4H),7.5(d,J=9.9,2H),7.3(d,J=9.9,2H),4.5(m,2H),4.0(m,2H),3.8(m,2H),3.6(m,2H),3.5(s,6H),2.2(m,2H),1.9(m,8H),0.9(m,12H); MS (ESI) m/z 736
[M + H]+。
（実施例CH）
Figure 2014148550
2-[4-(2-{4-[(1-カルボン酸tert-ブチルエステル-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル}-エチル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:4,4’-エチレンジアニリン(2.98g)およびピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(7.09g)をDCM(90mL)に溶解し、そして1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノ
リン(8.38g)を添加した。この反応混合物を、周囲温度で3時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。油状物を酢酸エチルに溶解すると、沈殿物が形成され、これを減圧濾過により集め、そして減圧下で乾燥させて、2-[4-(2-{4-[(1-カルボン酸tert-ブチルエステル-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル}-エチル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(8.30g,97%)を白色固体として得た。
ピロリジン-2-カルボン酸(4-{2-[4-(ピロリジンカルボニル-アミノ)-フェニル]-エチル}-フェニル)-アミド:2-[4-(2-{4-[(1-カルボン酸tert-ブチルエステル-ピロリジン-2-カ
ルボニル)-アミノ]-フェニル}-エチル)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボン
酸tert-ブチルエステル(3.01g)をDCM(45mL)に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(15mL)を
添加した。この反応混合物を、周囲温度で4時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートし
た。固体をDCMに溶解し、そして飽和NaHCO3溶液で２回抽出した。固体を減圧濾過により
集め、酢酸エチルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、ピロリジン-2-カルボン酸(4-{2-[4-(ピロリジンカルボニル-アミノ)-フェニル]-エチル}-フェニル)-アミド(1.86g,93%を淡灰色固体として得た。
[1-(2-{4-[2-(4-{[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2
-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-エチル]-フェニルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:ピロリジン-2-カルボン酸(4-{2-[4-(ピロリジンカルボニル-アミノ)-フェニル]-エチル}-フェニル)-アミド(0.299g)、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(0.296g)、およびHATU(0.648g)を無水DMF(5mL)に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン(0.513mL)を添加した。この反応混合物を
、周囲温度で1時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。その油状物をDCMに溶解し、そしてクロマトグラフィー(0%〜100% 酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、[1-(2-{4-[2-(4-{[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-エチル]-フェニルカルバモイル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-
メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(0.254g,48%)を白色固体として得た: 1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6)δ:9.9(s,2H),8.2 (broad s,2H),7.4(d,J=9.9, 4H),7.3(d,J=9.9,2H),7.1(d,J=9.9, 4H),4.4(m,2H),4.0(t,J=7.5,2H),3.8(m,2H),3.6(m,8H),3.5(s,6H),3.1(m,8H),2.8(s,4H),2.1(m,2H),1.9(m,8H),0.9(m,12H); MS (ESI) m/z 721
[M + H]+。
（実施例CI）
Figure 2014148550
2-(4-{4-[(1-アセチル-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニルアゾ}-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:4-(4-アミノフェニルアゾ)-フェニルアミン(3.02g)およびピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(7.00g)をDCM(90mL)に溶解し、そして1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(8.45g)を
添加した。この反応混合物を、周囲温度で19時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。油状物を酢酸エチルに溶解すると、沈殿物が形成され、これを減圧濾過により集め、そして減圧下で乾燥させて、2-(4-{4-[(1-カルボン酸tert-ブチルエステル-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニルアゾ}-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(9.28g)を褐色固体として得た。
ピロリジン-2-カルボン酸{4-[4-(ピロリジンカルボニル-アミノ)-フェニルアゾ]-フェ
ニル}-アミド:2-(4-{4-[(1-カルボン酸tert-ブチルエステル-ピロリジン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニルアゾ}-フェニルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(9.28g,粗製)をDCM(75mL)に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(25mL)を添加した。
この反応混合物を、周囲温度で3時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。固体をDCMに溶解し、そして飽和NaHCO3溶液で２回抽出した。この溶液を減圧下でエバポレートして、ピロリジン-2-カルボン酸{4-[4-(ピロリジンカルボニル-アミノ)-フェニルアゾ]-フ
ェニル}-アミド(6.18g,粗製)を赤色固体として得た。
(1-{2-[4-(4-{[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニルアゾ)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:ピロリジン-2-カルボン酸{4-[4-(ピロ
リジンカルボニル-アミノ)-フェニルアゾ]-フェニル}-アミド(0.302g)、2-メトキシカル
ボニルアミノ-3-メチル-酪酸(0.284g)、およびHATU(0.643g)を無水DMF(5mL)に溶解し、そしてN-メチルモルホリン(0.324mL)を添加した。この反応混合物を、周囲温度で2時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。その油状物をDCMに溶解し、そしてクロマトグラ
フィー(0%〜100% 酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、(1-{2-[4-(4-{[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-フェニルア
ゾ)-フェニルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(0.158g,30%)を黄色固体として得た: 1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6)δ:10.4(s,2H),7.8.(m,8H),7.4(d,J=9.9,2H),4.5(m,2H),4.0(t,J=7.5,2H),3.8(m,2H),3.6(m,8H),3.5(s,6H),2.2(m,2H),2.0(m,8H),0.9(m,12H); MS (ESI) m/z 721 [M + H]+。
（実施例CJ）
Figure 2014148550
4-ブロモ-ナフタレン-1-カルボニルクロリド:4-ブロモナフタレン-1-カルボン酸(9.80g
)を塩化チオニル(80mL)に懸濁させ、そして40℃で16時間撹拌し、そして減圧下でエバポ
レートした。固体をDCM(20mL)に溶解し、そして減圧下でエバポレートして、4-ブロモナ
フタレン-1-カルボニルクロリド(13.8g,粗製)を白色固体として得た。
1-(4-ブロモナフタレン-1-イル)-2-ジアゾエタノン:4-ブロモ-ナフタレン-1-カルボニ
ルクロリド(13.8g)をジクロロメタン(130mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。TMSジアゾメタン溶液(40mL,DCM中2M)を添加し、そして氷浴を除いた。反応混合物を18時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートして、1-(4-ブロモナフタレン-1-イル)-2-ジアゾエタノン(13.8g,粗製)を褐色油状物として得た。
2-ブロモ-1-(4-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-エタノン:1-(4-ブロモナフタレン-1-イル)-2-ジアゾエタノン(13.8g)を酢酸エチル(200mL)に溶解し、そして臭化水素酸溶液(8.4mL,酢酸中5.7M)を0℃で添加した。反応混合物を15分間撹拌し、NaHCO3溶液(100mL)を添加し
、そして混合物を10分間撹拌した。酢酸エチル溶液をNaHCO3溶液(50mL)で２回、ブライン(50mL)で１回抽出し、そして減圧下でエバポレートした。その油状物をDCMに溶解し、そ
してクロマトグラフィー(0%〜20% 酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、2-ブロモ-1-(4-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-エタノン(6.67g,51%)を淡褐色固体として得た。
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(4-ブロモナフタレン-1-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル:ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(4.85g)をアセトニトリル(65mL)に溶解し、そしてトリエチルアミン(3.09mL)を添加した。2-
ブロモ-1-(4-ブロモナフタレン-1-イル)-エタノン(6.60g)のアセトニトリル(35mL)中の溶液を添加した。反応混合物を90分間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。油状物をDCM(50mL)に溶解し、水(20mL)で１回、そしてNaHCO3溶液(20mL)で１回抽出し、そして減
圧下でエバポレートして、濃縮液体にした。固体をクロマトグラフィー(0%〜50% 酢酸エチル:ヘキサン)により精製し、そして減圧下でエバポレートして、ピロリジン-1,2-ジカ
ルボン酸2-[2-(4-ブロモナフタレン-1-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル(8.95g,95%)を淡褐色固体として得た。
2-[5-(4-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボ
ン酸tert-ブチルエステル:ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(4-ブロモナフタレン-1-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル(8.80g)および酢酸アンモニウム(7.51g)をキシレンに懸濁させた。この反応混合物を、140℃で15時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。固体を酢酸エチル(50mL)に溶解し、そして水(20mL)で２回、そしてブライン(20mL)で１回抽出した。その油状物をDCMに溶解し、クロマトグラフィー(0%〜50% 酢酸エチル:ヘキサン)により精製し、そして減圧下でエバポレートして、2-[5-(4-ブ
ロモ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(4.34g,52%)を淡褐色固体として得た。
5-(4-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-2-ピロリジン-2-イル-1H-イミダゾール:2-[5-(4-ブ
ロモ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.00g)をDCM(12mL)に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(4mL)を添加した。こ
の反応混合物を、周囲温度で3時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。固体をDCM(10mL)に溶解し、そして飽和NaHCO3溶液(30mL)で抽出した。固体を減圧濾過により集め、DCMで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、5-(4-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-2-ピロリジン-2-イル-1H-イミダゾール(0.940g,粗製)をオフホワイトの固体として得た。
(1-{2-[5-(4-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カ
ルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:5-(4-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-2-ピロリジン-2-イル-1H-イミダゾール(0.925g)、2-メトキシカルボニルアミノ-3
-メチル-酪酸(0.441g)、およびHATU(1.00g)を無水DMF(15mL)に溶解し、そしてN-メチルモルホリン(0.497mL)を添加した。この反応混合物を、周囲温度で30分間撹拌し、そして減
圧下でエバポレートした。その油状物をDCMに溶解し、クロマトグラフィー(0%〜100% 酢酸エチル:ヘキサン)により精製し、そして減圧下でエバポレートして、(1-{2-[5-(4-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(0.814g,72%)をオフホワイトの固体として得た。
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:(1-{2-[5-(4-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(0.115g)、[2-メチル-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(0.111g)、
およびNaHCO3(0.0623g)を、1,2-ジメトキシエタン(3mL)と水(1mL)との混合物に溶解した
。この溶液を、窒素で脱気し、そしてPd(PPh3)4(0.0114g)を添加した。この反応混合物を、85℃で16時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。固体を酢酸エチル(10mL)に溶解し、そして水(10mL)で２回、およびブライン(10mL)で１回抽出した。溶液をエバポレートし、DMFに溶解し、逆相HPLC(5%〜70% アセトニトリル:水)により精製し、そして凍結
乾燥させて、[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-1H-イミ
ダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチル
エステル(0.037g,21%)を白色固体として得た: 1H-NMR: 300MHz,(CHCl3-d1)δ:8.9(m,1H),7.6(m,2H),7.4(m,5H),7.0(m,2H),6.8(m,2H),5.8(m,2H),5.3(m,2H),4.3(m,2H),4.0(m,4H),3.6(s,6H),2.4(m,6H),2.0(m,6H),0.8(m,12H); MS (ESI) m/z 789 [M + H]+。
（実施例CJ）
Figure 2014148550
2,6-(ビス-ピナコラト)ジボラノナフタレン:2,6-ジブロモナフタレン(10.2g)、ビス-(
ピナコラト)ジボラン(37.3g)、および酢酸カリウム(18.0g)を1,4-ジオキサン(250mL)に溶解し、そして溶液を、窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(3.13g)を添加し、そしてこの反応混合
物を、80℃で20時間撹拌した。その懸濁物を減圧濾過し、そしてその固体を酢酸エチルで洗浄し、2,6-(ビス-ピナコラト)ジボラノナフタレン(7.71g,58%)を黄色固体として得た。
2-(5-{6-[2-(1’-カルボン酸tert-ブチルエステル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2,6-(ビス-ピナコラト)ジボラノナフタレン(0.501g)、2-(5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.885g)、およびNaHCO3(0.562g)を1,2-ジメトキシエタンジクロロメタン(15mL)と水(5mL)との混合物に溶
解した。この溶液を、窒素で脱気し、そしてPd(PPh3)4(0.0935g)を添加した。この反応混合物を、90℃で16時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。固体をDCM(20mL)に溶
解し、そして水で２回、およびブラインで１回抽出した。溶液をエバポレートし、酢酸エチルから再結晶し、そして減圧下で乾燥させて、2-(5-{6-[2-(1’-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.365g,46%)を白色固
体として得た。
2,6-ビス(2-ピロリジン-2-イル-1H-イミダゾール)ナフタレン:2-(5-{6-[2-(1’-カルボン酸tert-ブチルエステル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.365g)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。この反応混合物を、周囲温度で27時間撹拌し、40℃まで3時間加熱し、そして減圧下でエバポレート
した。固体をDCM(10mL)に溶解し、そして飽和NaHCO3溶液(30mL)で抽出した。固体を減圧
濾過により集め、DCMで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、2,6-ビス(2-ピロリジン-2-
イル-1H-イミダゾール)ナフタレン(0.180g,74%)を黄色固体として得た。
(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリ
ジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:2,6-ビス(2-ピロリジン-2-イル-1H-イミダゾール)ナフタレン(0.170g)、2-メトキシカルボニルアミノ-3-
メチル-酪酸(0.168g)、およびHATU(0.378g)を無水DMF(3mL)に溶解し、そしてN-メチルモ
ルホリン(0.188mL)を添加した。この反応混合物を、周囲温度で30分間撹拌し、そして減
圧下でエバポレートした。その油状物をDMFに溶解し、そして逆相HPLC(5%〜70% アセト
ニトリル:水)により精製し、そして凍結乾燥させて、(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-メトキシカ
ルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナ
フタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロ
ピル)-カルバミン酸メチルエステル(0.051g,17%)を白色固体として得た: 1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6)δ:8.3(s,2H),8.1(s,2H),8.0(m,4H),7.3(d,J=11.2,2H),5.1(m,2H),4.1(m,2H),3.9(m,4H),3.5(s,6H),2.4(m,1H),2.0(m,5H),0.8(m,12H); MS (ESI) m/z 713 [M + H]+。
（実施例CK）
Figure 2014148550
(1-{2-[5-(4-ブロモナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:2-[5-(4-ブロモナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.80g)、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(2.57g)、およびHATU(5.88g)を無水DMF(85mL)に溶解し、そしてN-メチルモルホリン(2.86mL)を添加した。この反応混合物を、周囲
温度で22時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。その油状物をジクロロメタンに溶解し、クロマトグラフィー(0%〜50% 酢酸エチル:ヘキサン)により精製し、そして減圧下でエバポレートして、(1-{2-[5-(4-ブロモナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イ
ル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(6.10g,粗製)を淡褐色固体として得た。
{1-[2-(5-{4-[2-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリ
ジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ビニル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:(1-{2-[5-(4-ブロモナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(1.01g)を無水DMF(13mL)に溶解
し、そして(E)-ビス(トリブチルスタンニル)エテン(0.585mL)を添加した。この溶液を、
窒素で脱気し、そしてPd(PPh3)4(0.0401g)を添加した。この反応混合物を、85℃で17時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。固体をDMFに溶解し、逆相HPLC(5%〜70% ア
セトニトリル:水)により精製し、そして凍結乾燥させて、{1-[2-(5-{4-[2-(4-{2-[1-(2-
メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ビニル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(25mg,1.5%)を白色固体として得た: 1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6)δ:8.0(s,2H),7.8(m,8H),7.4(s,2H),7.3(d,J=9.9,2H),5.1(t,J=6.9,2H),4.1(t,J=6.9,2H),3.8(m,4H),3.8(m,2H),3.5(s,6H),2.4(m,2H),2.0(m,6H),0.8(m,12H); MS (ESI) m/z 765 [M + H]+。
（実施例CL）
Figure 2014148550
6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボニルクロリド:6-ブロモナフタレン-2-カルボン酸(25.1g)を塩化チオニル(200mL)に懸濁させ、60℃で16時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。固体をジクロロメタン(50mL)に溶解し、そして減圧下でエバポレートして、6-ブロモナフタレン-2-カルボニルクロリド(27.0g,粗製)を白色固体として得た。
1-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-2-ジアゾ-エタノン:6-ブロモナフタレン-2-カルボニルクロリド(27.0g,粗製)をジクロロメタン(330mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。TMSジアゾメタン溶液(100mL,DCM中2M)を添加し、そして氷浴を除いた。反応混合物を16時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートして、1-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-2-ジアゾエタノン(34.7g,粗製)を橙色固体として得た。
2-ブロモ-1-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-エタノン:1-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-2-ジアゾエタノン(34.7g)を酢酸エチル(500mL)に溶解し、そして臭化水素酸溶液(21.1mL,酢酸中5.7M)を0℃で添加した。反応混合物を3時間撹拌し、NaHCO3溶液(200mL)を添加し
、そして混合物を10分間撹拌した。酢酸エチル溶液をNaHCO3溶液(50mL)で２回、ブライン(50mL)で１回抽出し、そして減圧下でエバポレートして、2-ブロモ-1-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-エタノン(33.0g,粗製)を淡褐色固体として得た。
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-2-オキソ-エチル]
エステル1-tert-ブチルエステル:ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(24.0g)をアセトニトリル(330mL)に溶解し、そしてトリエチルアミン(15.6mL)を添加した。2-ブロモ-1-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-エタノン(33.0g)のアセトニトリル(170mL)中
の溶液を添加した。反応混合物を3日間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。油状
物をジクロロメタン(100mL)に溶解し、水(50mL)およびNaHCO3溶液(50mL)で抽出し、そし
て減圧下でエバポレートして、濃縮液体にした。固体をクロマトグラフィー(0%〜30% 酢酸エチル:ヘキサン)により精製し、そして減圧下でエバポレートして、ピロリジン-1,2-
ジカルボン酸2-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブ
チルエステル(39.2g,84%)を淡褐色固体として得た。
2-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボ
ン酸tert-ブチルエステル:ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル(39.0g)および酢酸アンモニウム(40.1g)をキシレン(420mL)に懸濁させた。この反応混合物を、140℃で15時間撹拌し、そし
て減圧下でエバポレートした。固体をジクロロメタン(300mL)に溶解し、水(50mL)で２回
、そしてブライン(50mL)で１回抽出し、そして減圧下でエバポレートして、2-[5-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
エステル(30.3g,81%)をオフホワイトの固体として得た。
5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-2-ピロリジン-2-イル-1H-イミダゾール:2-[5-(6-ブ
ロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(5.03g)をジクロロメタン(75mL)に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(25mL)を
添加した。この反応混合物を、周囲温度で5時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートし
た。固体をジクロロメタン(50mL)に溶解し、そして飽和NaHCO3溶液(50mL)で抽出した。固体を減圧濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、5-(6-
ブロモ-ナフタレン-2-イル)-2-ピロリジン-2-イル-1H-イミダゾール(98%)をオフホワイトの固体として得た。
(1-{2-[5-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-
イル)-2-ピロリジン-2-イル-1H-イミダゾール(3.80g)、2-メトキシカルボニルアミノ-3-
メチル-酪酸(2.21g)、およびHATU(5.06g)を無水DMF(75mL)に溶解し、そしてN-メチルモルホリン(2.68mL)を添加した。この反応混合物を、周囲温度で16時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。その油状物をジクロロメタンに溶解し、クロマトグラフィー(0%〜100% 酢酸エチル:ヘキサン)により精製し、そして減圧下でエバポレートして、(1-{2-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(0.814g,72%)をオフホワイトの固体とし
て得た。
[2-メチル-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナ
フタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:(1-{2-[5-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(3.02g)、ビス-(ピナコラト)ジボラン(3.18g)、および酢酸カリウム(1.52g)を1,4-ジオキサン(40mL)に溶解し、そして溶液を、窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(0.285g)を添加し、そしてこ
の反応混合物を、80℃で20時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。固体をジクロロメタン(50mL)に溶解し、飽和NaHCO3溶液(50mL)で抽出し、そして減圧下でエバポレートした。その油状物をジクロロメタンに溶解し、クロマトグラフィー(0%〜10% イソプロパノール:ジクロロメタン)により精製し、そして減圧下でエバポレートして、[2-メチル-1-
(2-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチル
エステル(3.65g,粗製)を黄色固体として得た。
(1-{2-[5-(6’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-[2,2’]ビナフタレニル-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:(1-{2-[5-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニ
ル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(0.174g)、[2-メチル-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(0.202g)、およびNaHCO3(0.108g)を、1,2-ジメトキシエタン(6mL)と水(2mL)との混合物に溶解した。この溶液を、窒素で脱気し、そしてPd(PPh3)4(0.0176g)を添加した。この反応混合物を、85℃で16時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。固体を酢酸エチル(10mL)に溶解し、そして水(10mL)で２回、そしてブライン(10mL)で１回抽出した。溶液をエバポレートし、DMFに溶解し、逆相HPLC(5%〜70% アセトニトリル:水)により精製し、そし
て凍結乾燥させて、(1-{2-[5-(6’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチ
リル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-[2,2’]ビナフタレニル-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸
メチルエステル(0.050g,16%)を白色固体として得た: 1H-NMR: 300MHz,(MeOH-d4)δ:8.3(m,4H),8.1(m,6H),8.0(s,2H),7.8(d,J=9.4,2H),5.3(m,2H),4.3(d,J=9.0,2H),4.1(m,2H),3.9(m,2H),3.7(s,6H),2.6(m,2H),2.2(m,6H),0.9(m,12H); MS (ESI) m/z 839 [M
+ H]+。
（実施例CM）
Figure 2014148550
2-[5-(3’-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-
イル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル:2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(2.14g,5.01mmol)、(3-tert-ブトキシカルボニルアミノフェニル)-ボロン酸(1.19g,5.01mmol)、Pd(PPh-3)4(289mg,0.251mmol)およびK2CO3(5.5mLの2M水溶液、11.02mmol)を、1,2-ジメトキシエタン(20mL)と合わせた。この溶液にN2を吹き込みながら、この懸濁物を24分間撹拌した。還流冷却器を取り付け、そしてその懸濁物を、85℃まで17時間加熱した。次いで、これを冷却し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして
濃縮した。その粗製生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(25%〜50% EtOAc/ヘキサ
ン)により精製して、2-[5-(3’-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ビフェニル-4-イル)-1H
-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た(1.73g,64%)。
ピロリジン-2-カルボン酸[4’-(2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-ビフ
ェニル-3-イル]-アミド:2-[5-(3’-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(1.75g,3.25mmol)をメタノール(40mL)に溶解し、そして濃HCl(2mL)を添加した。この溶液を50℃で19時間撹拌し、その後、10mLの体積まで濃縮し、飽和NaHCO3(60mL)に注いだ。その有機相を、30mLのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣の一部分(515mg,1.17mmol)をTHF(2mL)に溶解した。別のフラスコ内で、エチルクロロホルメート(0.134mL,1.41mmol)を、Boc-Pro-OH(303mg,1.41mmol)およびトリエチルアミン(0.197mL,1.41mmol)の、THF(4mL)中の0℃の撹拌溶液に滴下により添
加した。10分後、このビフェニル化合物の溶液をカニューレで添加し、その後、2mLのTHFですすいだ。添加後、この混合物を室温まで温めた。70分後、この混合物を酢酸エチル(60mL)で希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(25%〜50% EtOAc/
ヘキサン)により精製して、Boc-Pro化合物を得た(470mg,63%)。この物質をエタノール(40mL)に溶解し、そして10% Pd/C(300mg)を添加し、その後、このフラスコを密封し、そし
て水素ガスを含む袋を取り付けた。排気針をセプタムに30秒間取り付けて、水素をこの溶液に吹き込んだ。13時間後、この混合物をCELITEで濾過し、そして濃縮した。この残渣の一部分(177mg,0.353mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、そして濃HCl(2mL)を添加した。
この混合物を60℃で撹拌し、その後、濃縮して、ピロリジン-2-カルボン酸[4’-(2-ピロ
リジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-ビフェニル-3-イル]-アミドを得た(142mg,100%)。
(1-{2-[5-(3’-{[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:ピロリジン-2-カルボン酸[4
’-(2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-ビフェニル-3-イル]-アミド(142mg,0.353mmol)、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(124mg,0.706mmol)およびHATU(295mg,0.777mmol)を、DMF(7mL)に懸濁させ、そして0℃まで冷却し、その後、DIPEA(0.615mL,3.53mmol)を添加した。80分後、この混合物を室温まで温め、次いで濾過し、そして逆相分取HPLCにより精製して、(1-{2-[5-(3’-{[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを
得た(50mg,20%): 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 10.11(s,1H),7.92(s,1H),7.83(d,J=9.0Hz,2H),7.80-7.56(m,3H),7.41-7.29(m,4H),5.90(m,1H),4.47(m,1H),4.05(m,2H),3.82(m,3H),3.64(m,2H),3.54(m,6H),2.18(m,2H),2.02-1.92(m,6H),0.96-0.82(m,12H); MS (ESI) m/z 716 [M + H]+。
（実施例CN）
Figure 2014148550
2-[5-(4’-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-
イル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル:2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(2.31g,5.42mmol)、(4-tert-ブトキシカルボニルアミノフェニル)-ボロン酸(1.28g,5.42mmol)、Pd(PPh-3)4(313mg,0.271mmol)およびK2CO3(6mLの2M水溶液、11.92mmol)を、1,2-ジメトキシエタン(20mL)と合わせた。N2をこの溶液に溶液吹き込みながら、この懸濁物を14分間撹拌した。還流冷却器を取り付け、そしてその懸濁物を、85℃まで15時間加熱した。次いで、これを冷却し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そし
て濃縮した。その粗製生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(25%〜50% EtOAc/ヘキ
サン)により精製して、2-[5-(4’-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た(1.20g,41%)。
ピロリジン-2-カルボン酸[4’-(2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-ビフ
ェニル-4-イル]-アミド:2-[5-(4’-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(1.75g,3.25mmol)をメタノール(40mL)に溶解し、そして濃HCl(2mL)を添加した。この溶液を、50℃で19時間撹拌し、その後、10mLの体積まで濃縮し、飽和NaHCO3(60mL)に注いだ。その有機相を30mLのジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして
濃縮した。得られた残渣の一部分(963mg,2.20mmol)をTHF(4mL)に溶解した。別のフラスコ内で、エチルクロロホルメート(0.231mL,2.24mmol)を、Boc-Pro-OH(568mg,2.64mmol)およびトリエチルアミン(0.368mL,2.69mmol)のTHF(6mL)中の0℃の撹拌溶液に滴下により添加
した。10分後、このビフェニル化合物の溶液をカニューレにより添加し、続いて2mLのTHFですすいだ。添加後、この混合物を室温まで温めた。70分後、この混合物を酢酸エチル(60mL)で希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(25%〜50% EtOAc/
ヘキサン)により精製して、Boc-Pro化合物(470mg,63%)を得た。この物質をエタノール(40mL)に溶解し、そして10% Pd/C(300mg)を添加し、その後、このフラスコを密封し、そし
て水素ガスを含む袋を取り付けた。排気針をセプタムに30秒間取り付けて、水素をこの溶
液に吹き込んだ。14時間後、この混合物をCELITEで濾過し、そして濃縮した。この残渣の一部分(169mg,0.337mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、そして濃HCl(2mL)を添加した。
この混合物を、60℃で撹拌し、その後、濃縮して、ピロリジン-2-カルボン酸[4’-(2-ピ
ロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-ビフェニル-4-イル]-アミドを得た(135mg,100%)。
(1-{2-[5-(4’-{[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:ピロリジン-2-カルボン酸[4
’-(2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-ビフェニル-4-イル]-アミド(135mg,0.337mmol)、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(118mg,0.674mmol)およびHATU(282mg,0.741mmol)をDMF(6mL)に懸濁させ、そして0℃まで冷却し、その後、DIPEA(0.470mL,2.70mmol)を添加した。60分後、この混合物を室温まで温め、次いで濾過し、そして逆相分取HPLCにより精製して、(1-{2-[5-(4’-{[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-
ブチリル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(136mg,56%)。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 10.16(s,1H),8.07(s,1H),7.80(d,J=4.5Hz,4H),7.70(d,J=4.5Hz,4H),7.30(m,1H),5.09(m,1H),4.44(m,1H),4.08(m,1H),4.02(m,1H),3.85-3.77(m,3H),3.61(m,1H),3.54(s,3H),3.53(s,3H),2.37(m,1H),2.16-1.84(m,10H),0.92(d,J=6.7Hz,3H),0.86(d,6.5Hz,3H),0.80(d,J=6.9Hz,3H),0.75(d,J=6.6Hz,3H); MS (ESI) m/z 716 [M + H]+。
（実施例CO）
Figure 2014148550
トリフルオロ-メタンスルホン酸5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-ナフタレン-1-イルエステル:ナフタレン-1,5-ジオール(1g,6.25mmol)をジクロロメタン(25mL)およびトリエチルアミン(2.6mL,18.73mmol)に溶解し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸無水
物(1.58mL,9.86mmol)を添加した。16時間撹拌した後に、この混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、そして水、飽和水性重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィー(0%〜10%
EtOAc/ヘキサン)により精製して、トリフルオロ-メタンスルホン酸5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-ナフタレン-1-イルエステルを得た(957mg,48%)。
2-{5-[4-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-ナフタレン-1-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.30g,2.96mmol)、トリフルオロ-メタン
スルホン酸5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-ナフタレン-1-イルエステル(982mg,2.31mmol)、Pd(PPh-3)4(134mg,0.116mmol)および炭酸カリウム(639mg,4.62mmol)を、トル
エンに懸濁させた。窒素で28分間脱気した後に、その撹拌懸濁物を、100℃まで18時間加
熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(250mL)で希釈し、水、
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(0%〜60% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-{5-[4-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-ナフタレン-1-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-
イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(1.09g,80%)。
2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-{5-[4-(5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-ナフタレン-1-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(468mg,0.796mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(202mg,0.796mmol)、Pd(dppf)2Cl2(29mg,0.0398mmol)およ
び酢酸カリウム(234mg,2.39mmol)をジオキサン(4mL)に懸濁させ、そして100℃まで90分間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、そし
て水およびブラインで洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(40%〜60% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナ
フタレン-1-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボンtert-ブ
チルエステルを得た(450mg,100%)。
2-(5-{4-[5-(1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル)-ナフタレン-1-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イ
ル)-ナフタレン-1-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(159mg,0.281mmol)、2-(5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(178mg (0.562mmol)、Pd(PPh3)4(65mg,0.0562mmol)およびK2CO3(0.281mLの2M水溶液,0.562mmol)を1,2-ジメトキシエタン(3mL)中で合わせ、そしてN2を12分間吹き込むことにより脱気した。次いで、この混合物を85℃まで22時間加熱し、次いで室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(80%〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(5-{4-[5-(1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル)-ナフタ
レン-1-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステルを得た(42mg,22%)。
[1-(2-{5-[4-(5-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-1-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:2-(5-{4-[5-(1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル)-ナ
フタレン-1-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-
ブチルエステル(41mg,0.0607mg)をメタノール(5mL)に溶解し、そして濃HCl(1mL)を添加した。この混合物を、60℃で2時間撹拌し、次いで冷却し、そして濃縮した。その残渣に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(32mg,0.182mmol)、HATU(51mg,0.133mmol)お
よびDMF(2mL)を添加した。この混合物を0℃まで冷却し、そしてDIPEA(0.063mL,0.364mmol)を添加した。30分後、水(1mL)を添加し、そしてこの混合物を濾過し、そして逆相分取HPLCにより精製して、[1-(2-{5-[4-(5-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-1-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルを得た(17.6mg,38%)。1H NMR(MeOH-d4, 400 MHz) 8.03(d,J=8.6Hz,1H),7.98(d,J=8.6Hz,1H),7.89(m,2H),7.72-7.57(m,6H),7.16(m,1H),5.28(m,2H),4.25(m,2H),4.11(m,3H),3.86(m,3H),3.67(s,3H),3.65(s,3H),2.59(m,2H),2.30-2.04(m,8H),0.95-0.89(m,12H); MS (ESI) m/z 789 [M + H]+。
（実施例CP）
Figure 2014148550
{1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリ
ジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-フェニル}-1H-
イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メ
チルエステル:2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-
ブチルエステル(98mg,0.173mmol)、2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(102mg,0.260mmol)、Pd(PPh3)4(40mg,0.035mmol)および炭酸カリウム(0.173mLの2M水溶液,0.346mmol)を、1,2-ジメトキシエタンに懸濁させた。この混合物を10分間脱気し、次いで、85℃まで4時間加熱した。次いで、そ
の内容物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(80%〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、{1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イ
ル}-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tertブチルエステルを得た(28mg,22%)。このSuzuki生成物をメタノール(5mL)
に溶解し、そして濃HCl(1mL)で処理した。この混合物を、60℃まで100分間加熱し、次い
で冷却し、そして濃縮した。その残渣に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(20mg,0.112mmol)、HATU(31mg,0.0821mmol)およびDMF(2mL)を添加した。この撹拌混合物を0℃まで冷却し、次いでDIPEA(0.033mL,0.187mmol)を添加した。50分後、この反応混合物を1mLの水で希釈し、そして逆相分取HPLCにより精製して、{1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-
イル}-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを得た(12mg,38%)。1H
NMR(MeOH-d4, 400 MHz) 7.89-7.87(m,4H),7.80-7.78(m,4H),7.49-7.41(m,8H),5.22(m,2H),4.26(m,2H),4.02(m,2H),3.91(m,2H),3.66(s,6H),2.40-2.19(m,6H),2.11-2.03(m,4H),0.96(d,J=6.6Hz,6H),0.92(d,J=6.6Hz,6H); MS (ESI) m/z 865 [M + H]+。
（実施例CQ）
Figure 2014148550
2-[5-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-(5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-ピ
ロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(4g,12.65mmol)をDMFに溶解し、そして0℃まで冷却した。NaH(658mgの60%鉱油分散物,16.45mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を13分間熟成させ、その後、SEMCl(2.7mL,15.18mmol)を添加し、そして室温まで温めた。16
時間後、この反応を水によりクエンチし、酢酸エチル(300mL)で希釈し、そして水および
ブラインで洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(10%〜30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-[5-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(4.67g,83%)。
2-[5-ホルミル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[5-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-
エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.804g,8.52mmol)をTHF(42mL)に溶解し、そして-78℃まで冷却した。n-BuLi(3.4mLの2.5Mヘキサン溶液,8.52mmol)を、3分間かけて滴下により添加した。65分後、DMF(4mL)を添加し、そしてこの反応混合物を室温まで温めた。室温で75分間撹拌した後に、塩化アンモニウムの飽和水溶液(50mL)を添加し、そしてこのフラスコの全ての内容物を、飽和水性重炭酸ナトリウムに注いだ。その水相をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィー(30%〜70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-[5-ホルミル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキ
シメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(1.50g,45%)。
2-[5-エチニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[5-ホルミル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエス
テル(1.625g,4.11mmol)およびジメチル-1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスホネート(1.056g,5.50mmol)を1:1のMeOH/THF(10mL)に溶解し、そして炭酸カリウム(1.14g,8.25mmol)を添
加した。200分間撹拌した後に、さらなる炭酸カリウム(1.14g,8.25mmol)を添加した。45
分後、この反応混合物を、100mLの1:1 水/飽和水性重炭酸ナトリウムに注いだ。その水
相をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、
そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(20%〜45% EtOAc/ヘ
キサン)により精製して、2-[5-エチニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(1.234g,77%)。
{1-[2-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:2-[5-エチニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキ
シメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.002g,2.56mmol)をジオキサン(5mL)に溶解し、そしてジオキサン中4MのHCl(5mL)を添加した。この反応混合物を3時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣に、2-メトキシカルボニル
アミノ-3-メチル-酪酸(561mg,3.20mmol)、HATU(1.22g,3.20mmol)およびDMF(15mL)を添加
した。この撹拌反応混合物を0℃まで冷却し、そしてDIPEA(2.23mL,12.8mmol)を添加した
。3時間撹拌した後に、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして重炭酸ナトリウム
の飽和水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(40%〜75% EtOAc/
ヘキサン)により精製して、カップリングした化合物を得た(741mg,2工程で65%)。この物
質をジクロロメタン(10mL)に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。この撹
拌反応混合物を、4時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、そして重炭酸ナトリウムの
飽和水溶液に注いだ。その水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(0%〜10% MeOH/DMC)により精製して、{1-[2-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを得た(525mg,100%)。
(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:{1-[2-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン
酸メチルエステル(46mg,0.144mmol)、(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(78mg,0.173mmol)、Pd(PPh3)4(17mg,0.0144mmol)、CuI(5mg,0.0288mmol)およびトリエチルアミン(0.200mL,1.44mmol)を、DMF(1.5mL)に懸濁させた。この反応混合物を80℃で2時間撹
拌し、次いで1mLの水を添加し、そしてこの混合物を逆相分取HPLCにより精製して、(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(24mg,24%)。1H NMR(MeOH-d4, 400 MHz) 7.65(d,J=8.2 hz,2H),7.45(d,J=8.2 hz,2H),7.38(s,1H),7.22(s,1H),6.98(m,1H),5.17(m,1H),5.11(m,1H),4.25-4.20(m,2H),4.01-3.79(m,4H),3.66(s,6H),2.37-2.00(m,10H),0.99-0.89(m,12H); MS (ESI) m/z 687 [M + H]+。
（実施例CR）
Figure 2014148550
(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ブタ-1,3-ジイニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリ
ジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:トリエチルアミ
ン(0.270mL,1.92mmol)を、{1-[2-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-
カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(61mg,0.192mmol)、PhI(OAc)2(247mg,0.766mmol)、PdCl2(7mg,0.0389mmol)、PPh3(30mg,0.115mmol)およびCuI(7mg,0.0389mmol)のTHF(2mL)中の混合物に添加した。50分後、この反応混合物を濾過し、濃縮
し、そして逆相分取HPLCにより精製して、(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルア
ミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ブタ-1,3-ジイニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(3mg,5%)。1H NMR(MeOH-d4, 400 MHz) 7.33(s,2H),6.95(d,J=8.3Hz,2H),5.07(m,2H),4.18(m,2H),3.95(m,2H),3.82(m,2H),3.64(s,6H),2.31-1.98(m,10H),1.02-0.87(m,12H); MS (ESI) m/z 635 [M + H]+。
（実施例CS）
Figure 2014148550
(1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イルエチニル}-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:{1-[2-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カル
バミン酸メチルエステル(62mg,0.195mmol)、(1-{2-[6-(4-ブロモ-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチ
ルエステル(73mg,0.146mmol)、Pd(PPh3)4(11mg,0.00975mmol)、CuI(4mg,0.0195mmol)およびトリエチルアミン(0.271mL,1.95mmol)を、DMF(2mL)に懸濁させた。この反応混合物を80℃で3時間撹拌し、次いで1mLの水を添加し、そしてこの混合物を逆相分取HPLCにより精製して、(1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジ
ン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イルエチニル}-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イ
ル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(12mg,11%)。1H NMR(MeOH-d4, 400 MHz) 7.66-7.64(m,2H),7.59-7.50(m,4H),7.24(s,1H),6.98(m,1H),5.28(m,1H),5.12(m,1H),4.28-4.19(m,2H),4.04-3.82(m,4H),3.66(s,3H),3.65(s,3H),2.43-2.01(m,10H),0.99-0.87(m,12H); MS (ESI) m/z 737 [M + H]+。
（実施例CT）
Figure 2014148550
(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニルエチニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:{1-[2-(5-エチニル-1H-イミ
ダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチル
エステル(57mg,0.179mmol)、1,4-ジブロモベンゼン(211mg,0.895mmol)、Pd(PPh3)4(10mg,0.00895mmol)、CuI(3mg,0.0179mmol)およびトリエチルアミン(0.249mL,1.79mmol)を、DMF(2mL)に懸濁させ、そしてこの混合物を窒素で10分間脱気した。この反応混合物を80℃で70分間撹拌し、次いで20mLの酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性重炭酸ナトリウムおよ
びブラインで洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(0%〜5% MeOH/DCM)により精製して、(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニルエチニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(43mg,51%)。
(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-
イル]-3H-イミダゾール-4-イルエチニル}-フェニルエチニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:{1-[2-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カ
ルバミン酸メチルエステル(49mg,0.154mmol)、(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニルエチニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸
メチルエステル(43mg,0.0908mmol)、Pd(PPh3)4(10mg,0.00908mmol)、CuI(2mg,0.00908mmol)およびトリエチルアミン(0.127mL,0.908mmol)をDMF(2mL)に懸濁させ、そしてこの混合
物を窒素で10分間脱気した。この反応混合物を80℃で4時間撹拌し、次いで室温まで冷却
した。ギ酸(0.1mL)および水(1mL)を添加し、そしてこの混合物を逆相分取HPLCにより精製して、(1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジ
ン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イルエチニル}-フェニルエチニル)-1H-イミダゾール-2-
イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(11mg,17%)。1H NMR(MeOH-d4, 400 MHz) 7.46(d,J=3.9Hz,4H),7.25(s,2H),6.96(d,J=8.4Hz,2H),5.10(m,2H),4.20(m,2H),3.97(m,2H),3.83(m,2H),3.64(s,6H),2.32-2.00(m,10H),0.98-0.88(m,12H); MS (ESI) m/z 711 [M + H]+。
（実施例CU）
Figure 2014148550
(1-{2-[5-(5-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イルエチニル}-ナフタレン-1-イルエチニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:{1-[2-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(98mg,0.207mmol)、トリフルオロ-メタンスルホン酸5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-ナフタレン-1-イルエステル(29mg,0.0683mmol)、Pd(PPh3)4(12mg,0.0104mmol)、CuI(2mg,0.0104mmol)およびトリエチルアミン(0.144mL,1.04mmol)をDMF(2mL)に懸濁させ、そしてこの混合物を窒素で10分間脱気した。この反応混
合物を80℃で90分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。ギ酸(0.1mL)および水(1mL)を添加し、そしてこの混合物を逆相分取HPLCにより精製して、(1-{2-[5-(5-{2-[1-(2-メトキシ
カルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イルエ
チニル}-ナフタレン-1-イルエチニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(30mg,58%)。1H NMR(MeOH-d4, 400 MHz) 8.38(d,J=8.2Hz,2H),7.71(d,J=7.2Hz,2H),7.57-7.51(m,2H),7.35(s,2H)
,6.96(d,J=8.4Hz,2H),5.13(m,2H),4.20(m,2H),3.95(m,2H),3.83(m,2H),3.63(s,6H),2.33-1.98(m,10H),0.97-0.87(m,12H); MS (ESI) m/z 761 [M + H]+。
（実施例CV）
Figure 2014148550
(1-{2-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イルエチニル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イ
ル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:{1-[2-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(44mg,0.138mmol)、(1-{2-[5-(4’-ブロモ-ビフェニル-4-
イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(67mg,0.128mmol)、Pd(PPh3)4(15mg,0.0128mmol)、CuI(2mg,0.0128mmol)およびトリエチルアミン(0.180mL,1.28mmol)をDMF(2mL)に懸濁させ、そしてこの混
合物を窒素で10分間脱気した。この反応混合物を80℃で15時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。ギ酸(0.1mL)および水(1mL)を添加し、そしてこの混合物を逆相分取HPLCにより精製して、(1-{2-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロ
リジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イルエチニル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾー
ル-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステ
ルを得た(12mg,12%)。1H NMR(MeOH-d4, 400 MHz) 7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.66-7.64(m,4 H),7.52(d,J=8.2Hz,2H),7.35(s,1H),7.24(s,1H),6.98(m,2H),5.18(m,1H),5.11(m,1H),4.26-4.19(m,2H),4.01--3.80(m,4H),3.65(s,6H),2.37-2.01(m,10H),1.00-0.88(m,12H); MS (ESI) m/z 763 [M + H]+。
（実施例CW）
Figure 2014148550
(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イルエチニル}-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:{1-[2-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(53mg,0.166mmol)、(1-{2-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(100mg,0.200mmol)、Pd(PPh3)4(19mg,0.0166mmol)、CuI(3mg,0.0166mmol)およびトリエチルアミン(0.230mL,1.66mmol)をDMF(2mL)に懸濁させ、そしてこの混合物を窒素で10分間脱気した。この反応混合物を80℃で1時間撹拌し、次いで室温まで冷却した
。ギ酸(0.1mL)および水(1mL)を添加し、そしてこの混合物を逆相分取HPLCにより精製して、(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イルエチニル}-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(24mg,20%)。(DMSO-d6, 400 MHz) 12.00-11.85(m,2H),7.99-7.83(m,4H),7.64(s,1H),7.48(m,1H),7.42(s,1H),7.29(m,2H),5.10(m,1H),5.03(m,1H),4.06(m,2H),3.82-3.76(m,4H),3.54(s,6H),2.15-1.97(m,10H),0.94-0.81(m,12H); MS (ESI) m/z 737 [M + H]+。
（実施例CX）
Figure 2014148550
2-(4’-クロロ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル:4’-クロロ-ビフェニル-3-イルアミン塩酸塩(1g,4.16mmol)、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(1.08g,5.00mmol)およびHATU(2.06g,5.41mmol)をDMF(20mL)に懸濁させ、そしてDIPEA(2.20mL,12.5mmol)を添加した。この混合物を16時間撹
拌し、その後、酢酸エチル(250mL)で希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(25%〜45% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(4’-クロロ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(1.66g,99%)。
{1-[2-(4’-クロロ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:2-(4’-クロロ-ビフェニル-3-イルカルバ
モイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.66g,4.14mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、そして濃HCl(4mL)を添加した。この混合物を50℃で80分間撹拌し、次いで冷却し、そして濃縮した。その残渣を2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(870mg,4.97mmol)およびHATU(2.05g,5.38mmol)で処理し、そしてDMF(20mL)に入れた。この混合
物を0℃まで冷却し、そしてDIPEA(3.60mL,20.7mmol)。100分後、この反応混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(50%〜80% EtOAc/ヘキサン)により精製して、を得た{1-[2-(4’-クロロ-ビフェニル-3-イル
カルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(1.83g,2工程で96%)。
(2-メチル-1-{2-[4’-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ビフェニル-3-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:{1-[2-(4’-クロロ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニ
ル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(409mg,0.893mmol)、ビス(ピナコ
ラト)ジボロン(249mg,0.982mmol)、Pd2(dba)3(20mg,0.0223mmol)、トリス(シクロヘキシ
ル)ホスフィン(30mg,0.107mmol)および酢酸カリウム(131mg,1.34mmol)をジオキサン(5mL)に懸濁させ、そして窒素で4分間脱気した。この撹拌懸濁物を、80℃で14時間まで加熱し
、その後、室温まで冷却し、酢酸エチル(250mL)で希釈し、そして水およびブラインで洗
浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(55%〜85% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(2-メチル-1-{2-[4’-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ビフェニル-3-イルカ
ルバモイル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(491mg,100%)。
{1-[2-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イ
ル]-3H-イミダゾール-4-イル}-[1,1’;4’,1’’]ターフェニル-3’’-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:(2-メチル-1-{2-[4’-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ビフェニル-3-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(135mg,0.246mmol)、(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジ
ン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(110mg,0.246mmol)
、Pd(PPh3)4(14mg,0.0123mmol)および炭酸カリウムの2M水溶液(0.246mL,0.492mmol)を、1,2-ジメトキシエタン(2.5mL)中で13分間脱気した。この撹拌懸濁物を、85℃まで3時間加
熱し、次いで濃縮し、DMF/水に入れ、そして逆相分取HPLCにより精製して、{1-[2-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-[1,1’;4’,1’’]ターフェニル-3’’-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを得た(10mg,5%)。(MeOH-d4, 400 MHz) 7.90(s,1H),7.82-7.66(m,8H),7.54-7.51(m,1H),7.40-7.37(m,2H),4.59(m,1H),4.24(m,1H),4.02-3.73(m,4H),3.66(s,3H),3.65(s,3H),2.36-2.02(m,10H),1.15-0.88(m,12H); MS (ESI) m/z 792 [M + H]+。
（実施例CY）
Figure 2014148550
(4’-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル:4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニルボロン酸(500mg,2.11mmol)、1,4-ジブロモ-ベンゼン(2.00g,8.44mmol) Pd(PPh3)4(122mg,0.106mmol)および炭酸カリウムの2M水溶液(4.2mL,8.44mmol)を、1,2-ジメトキシエタン(20mL)中で10分間脱気した。この撹拌懸濁物を80℃まで3時間
加熱し、次いで酢酸エチル(60mL)で希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(0%〜20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(4’-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た(430mg,59%)。
2-(4’-ブロモ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル:(4’-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(407mg,1.17mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、そして濃HCl(2mL)を添加した。この溶液を、60
℃で1時間撹拌し、次いで濃縮した。その粗製残渣をBoc-Pro-OH(302mg,1.40mmol)およびHATU(578mg,1.52mmol)で処理し、そしてDMF(6mL)に懸濁させた。DIPEA(1.02mL,5.85mmol)
を添加し、そしてこの反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後、それを酢酸エチル(200mL)で希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、そして濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(30%〜55% EtOAc/
ヘキサン)により精製して、2-(4’-ブロモ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(496mg,2工程で95%)。
{1-[2-(4’-ブロモ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:2-(4’-ブロモ-ビフェニル-4-イルカルバ
モイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(496mg,1.11mmol)をメタノールに溶解し、そして濃HCl(2mL)を添加した。この溶液を、60℃で30分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣を、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(233mg,1.33mmol)、HATU(549mg,1.44mmol)およびDMF(10mL)で処理した。この混合物を0℃まで冷却した後に、DIPEA(0.970mL,5.55mmol)を添加した。この反応混合物を5時間撹拌し、次いで酢酸エチル(150mL)で希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(70%〜90%
EtOAc/ヘキサン)により精製して、{1-[2-(4’-ブロモ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを得た(520mg,2工程で93%)。
2-メチル-1-{2-[4’-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ビフ
ェニル-4-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:{1-[2-(4’-ブロモ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニ
ル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(154mg,0.307mmol)、ビス(ピナコ
ラト)ジボロン(156mg,0.613mmol)、Pd(dppf)2Cl2(11mg,0.0154mmol)および酢酸カリウム(90mg,1.21mmol)を、ジオキサンに懸濁させ、そして15分間脱気した。この撹拌反応混合物を、100℃まで2時間加熱し、次いで室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、そし
て水およびブラインで洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(70%〜90% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(2-メチル-1-{2-[4’-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ビフェニル-4-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(127mg,75%)。
{1-[2-(4’’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-[1,1’;4’,1’’]ターフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:(2-メチ
ル-1-{2-[4’-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ビフェニル-4-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(102mg,0.227mmol)、(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジ
ン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(125mg,0.227mmol)
、Pd(PPh3)4(13mg,0.0114mmol)および炭酸カリウム2M水溶液(0.227mL,0.454mmol)を、1,2-ジメトキシエタン(2mL)中で15分間脱気した。この撹拌懸濁物を、85℃まで4時間加熱し
、次いで濃縮し、DMF/水に入れ、そして逆相分取HPLCにより精製して、{1-[2-(4’’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-[1,1’;4’,1’’]ターフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを得た(49mg,27%)。(DMSO-d6,
400 MHz) 11.78(s,1H),10.14(s,1H),7.82-7.67(m,11H),7.52(d,J=1.8Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),5.08(m,1H),4.49(m,1H),4.05(m,2H),3.81(m,3H),3.64(m,1H),3.54(s,3H),3.53(s,3H),2.17-1.88(m,10H),0.97-0.85(m,12H); MS (ESI) m/z 792 [M + H]+。
（実施例CZ）
Figure 2014148550
2-[5-(4’-クロロ-2’-シアノ-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリ
ジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2g,4.55mmol)、2-ブロモ-5-クロロ-ベンゾニトリル(985mg,4.55mmol)、Pd(PPh3)4(263mg,0.228mmol)および炭酸カリウムの2M水溶液(4.6mL,9.2mmol)を、1,2-メ
トキシエタン(20mL)に懸濁させ、そして10分間脱気した。この撹拌反応混合物を、85℃まで21時間加熱し、次いでNaHCO3(250mL)の飽和水溶液に注いだ。その水相を酢酸エチルで3回抽出し、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(65%〜90% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-[5-(4’-クロロ-2’-シアノ-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリ
ジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(1.65g,81%)。
2-{5-[2’-シアノ-4’-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ビ
フェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエス
テル:2-[5-(4’-クロロ-2’-シアノ-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.68g,3.74mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.43g,5.61mmol)、Pd2(dba)3(86mg,0.0935mmol)、x-phos(214mg,0.449mmol)および酢酸
カリウム(1.10g,11.22mmol)をジオキサン(20mL)に懸濁させ、そして窒素で10分間脱気し
た。この撹拌反応混合物を、90℃まで15時間加熱し、次いで冷却し、そして全ての所望の生成物が除かれるまで、酢酸エチルで溶出しながらシリカの床で濾過した。その液体を濃縮し、そして得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(55%〜80% EtOAc/ヘキサ
ン)により精製して、2-{5-[2’-シアノ-4’-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボ
ロラン-2-イル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン
酸tert-ブチルエステルを得た(1.57g,78%)。
(1-{2-[5-(2’-シアノ-4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:2-{
5-[2’-シアノ-4’-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.60g,2.96mmol)、2-(5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-
ブチルエステル(935mg,2.96mmol)、Pd(PPh3)4(171mg,0.148mmol)、Pd(dppf)Cl2(121mg,0.148mmol)および炭酸カリウムの2M水溶液(3mL,6mmol)を1,2-ジメトキシエタンに懸濁させ
、そして11分間脱気した。この撹拌反応混合物を、85℃まで100分間加熱し、次いで重炭
酸ナトリウムの飽和水溶液(200mL)に注ぎ、そして酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(5%〜10% MeOH/DCM)により精製して、Suzukiカップリングした生成物を
得た(438mg,23%)。この材料(174mg,0.268mmol)をジオキサン中4MのHCl(4mL)で処理した。溶解度が乏しかったので、2mLのジクロロメタンおよび4mLのDMFを添加した。40分間撹拌
した後に、この混合物を濃縮した。その粗製残渣を、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メ
チル-酪酸(103mg,0.590mmol)、HATU(255mg,0.670mmol)およびDMF(5mL)で処理し、そして0℃まで冷却した。DIPEA(0.470mL,2.68mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を4時間撹拌し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(200mL)に注ぎ、そして酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣をDMFおよ
び水に入れ、そして逆相分取HPLCにより精製して、(1-{2-[5-(2’-シアノ-4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メ
チル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(75mg,37%)。(MeOH-d4, 400 MHz)
8.19-7.35(m,11H),5.18(m,2H),4.24(m,2H),4.03-4.86(m,4H),3.65(s,6H),2.37-2.00(m,10H),1.00-0.90(m,12H); MS (ESI) m/z 764 [M + H]+。
（実施例DAおよびDB）
Figure 2014148550
3-(2-アミノ-4-ブロモ-フェニルカルバモイル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル(0.327g,1.36mmol,1当量)、4-ブロモ-ベンゼン-1,2-ジアミン(0.507g,2.71mmol,2当量)および4-メチルモルホリン(0.299mL,2当量)の、10mLのDMF中の溶液に、HATU(0.543g,1.05当量)を添加した。この反応混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで濃縮して体積を減少させた。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして希NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。その有機層を濃縮して体積を減少させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜80% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、位置異性体の混合物3-(2-アミノ-4-ブロモ-フェニルカルバモイル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]
ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
3-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カ
ルボン酸tert-ブチルエステル:上記位置異性体の混合物3-(2-アミノ-4-ブロモ-フェニル
カルバモイル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルをエタノールに溶解し、そして密封チューブ内で130℃まで一晩加熱し、そして170℃で3日間
加熱を続けた。LC-MSは、所望の生成物およびBoc切断生成物を示した(約1:1の比)。この
混合物を濃縮して体積を減少させ、そしてDCMに溶解した。ジ炭酸ジ-tert-ブチル(0.6当
量)を添加し、そして反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮して体積を減らし
、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜80% 酢酸エチル/ヘキ
サン)により精製して、3-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.383g,72%)を橙色泡状物として得た
。
3-{6-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-ベ
ンゾイミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル
エステル:3-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ
ン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(264mg,0.673mmol)、ベンゼン-1,4-ジボロン酸ジピノカル（dipinocal）エステル(5当量,3.36g,6.95mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5%,39mg)および2M炭酸カリウム水溶液(3当量,1.01mL)5mLのDME中の混合物を、Ar下で90℃まで4時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルで希
釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃
縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜60% 酢酸エチル/
ヘキサン)により精製して、3-{6-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(295mg,収率85%)。LCMS-ESI-: calc’d for C30H38BN3O4: 515.45; Found: 516.1 (M+H+)。
3-(6-{4’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-
イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘ
プタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび3-(6-{4’-[2-(2-Boc-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-ベンゾ
イミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエス
テル:2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(295mg,0.573mmol,1当量)、3-{6-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(269mg,0.687mmol)、テトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(5%,33mg)および2M炭酸カリウム水溶液(5当量,1.43mL)の、5mLのDME中の混合物を、アルゴン下で90℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,50%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、3-(6-{4’-[2-(1-tert-ブトキシカル
ボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステ
ル(163mg,収率40%)および微量の副生成物である3-(6-{4’-[2-(2-Boc-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステ
ルを得た。3-(6-{4’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルのLCMS-ESI-: calc’d for C42H48N6O4: 700.87; Found: 701.1 (M+H+)。
(1-{2-[5-(4’-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチ
ルエステル(実施例DA)および(1-{3-[6-(4’-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(実施例DB):ジオキサン中4NのHCl(3mL)を、3mLのDCM中の3-(6-{4’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルと3-(6-{4’-[2-(2-Boc-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ビフェ
ニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルとの混合物(163mg,0.233mmol)に添加し、そしてこの反応混合物を、室温で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして減圧下で一晩乾燥させた。その
残渣をDMF(3mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(2.1当量,85mg)、4-メチルモルホリン(6当量,0.15mL)、続いてHATU(2当量,181mg)を添
加した。反応混合物を0℃で50分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに溶解し、そ
して希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そし
て分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% MeCN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を
凍結乾燥させて、(1-{2-[5-(4’-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリ
ル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ビフェニ
ル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-
カルバミン酸メチルエステル(実施例DA)(102mg)および副生成物である(1-{3-[6-(4’-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(実施例DB)(10.6mg)を得た。
実施例DA: 1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6 )δ:8.13(s,1H),7.95-7.80(m,12H),7.40-7.20(m,2H),5.18-5.10(m,1H),4.76(m,1H),4.55(m,1H),4.20-4.10(m,3H),3.92-3.78(m,3H),3.55(d, 6H),2.76(m,1H),2.40-1.55(m,10H),0.95-0.78(m,12 H)。
LCMS-ESI+: calc’d for C46H54N8O6: 814.97; Found: 815.4 (M+H+)。
実施例DB(副生成物): 1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6 )δ:7.95-7.72(m,14H),7.38-7.24(m,2H),4.75(m,2H),4.55(m,2H),4.24-4.16(m,3H),3.55(d, 6H),2.76(m,2H),2.40-1.55(m,9H),0.95-0.78(m,12 H)。
LCMS-ESI+: calc’d for C52H58N8O6: 891.07; Found: 891.4 (M+H+)。
（実施例DC）
Figure 2014148550
2,2’-ジヨード-ビフェニル-4,4’-ジカルボン酸ジメチルエステル:ビフェニル-4,4’-ジカルボン酸ジメチルエステル(5g,18.5mmol)および硫酸銀(17g,54.5mmol)を、60mLの濃
硫酸に、激しく撹拌しながらに溶解した。ヨウ素(11g,43.3mmol)を少しずつ添加して紫色溶液を得、これを室温で1時間撹拌した。この反応混合物を、80℃まで一晩加熱した。こ
の反応混合物を冷却し、氷水およびチオ硫酸ナトリウムの溶液に注いだ。褐色の固体が形成され、濾過し、そして減圧下80℃で乾燥させた。この褐色の固体をSoxhlet抽出器を使
用して、メタノールで２バッチで抽出した。生成物が、抽出中に結晶化した。結晶を集めて乾燥させて、黄色固体2,2’-ジヨード-ビフェニル-4,4’-ジカルボン酸ジメチルエステル(5.7g,59%)を得た。
2,2’-ジヨード-ビフェニル-4,4’-ジカルボン酸:2,2’-ジヨード-ビフェニル-4,4’-
ジカルボン酸ジメチルエステル(3.24g,6,21mmol)を20mLのTHFに溶解し、そしてKOH(1.02g,2.5当量)を添加し、続いて5mLの水を添加した。この反応物を、室温で一晩撹拌した。この反応物を、50℃まで7時間加熱した。この反応物を室温まで冷却した。有機溶媒をロー
タリーエバポレーターにより除去した。その水層を濃HClで酸性化して、単白色の固体を
得た。この固体を濾過し、そして減圧下で一晩乾燥させて、生成物である2,2’-ジヨード-ビフェニル-4,4’-ジカルボン酸を得た(2.74g,収率89%)。
ジベンゾチオフェン-3,7-ジカルボン酸:2,2’-ジヨード-ビフェニル-4,4’-ジカルボン酸(450mg,0.912mmol,1当量)および炭酸カリウム(189mg,1.5当量)の、5mLのDMF中の混合物を100℃まで加熱して、赤褐色混合物を得た。硫化ナトリウム(36mg,0.5当量)およびヨウ
化銅(I)(17mg,0.1当量)を添加し、そして反応混合物を、Arのゆっくりした気流下で150℃まで加熱した。CuI(100mg)を添加し、続いて硫化ナトリウム(100mg)を添加した。この反
応物を150℃で一晩維持した。この反応混合物を25mLの水で希釈し、そして活性炭(10g)を添加した。この混合物を、10分間還流し、次いで、CELITEパッドで6NのHCL(50mL)中で濾
過し、そして水で洗浄した。固体が形成され、室温まで冷却し、濾過し、そして洗浄および乾燥させて、生成物であるジベンゾチオフェン-3,7-ジカルボン酸を得た(179mg,72%)。
2-ブロモ-1-[7-(2-ブロモ-アセチル)-ジベンゾチオフェン-3-イル]-エタノン:ジベンゾチオフェン-3,7-ジカルボン酸(179mg,0.644mmol)、塩化オキサリル(0.56mL,6.44mmol)お
よび1滴のDMFの、6mLのDCM中の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた曇った黄色の溶液を濃縮し、そしてトルエンと一緒にエバポレートした。その残渣を6mLのDCMに懸濁させ、そして0℃まで冷却した。TMSジアゾメタン(1ml,3当量)を、この反応混合物に滴下によ
り添加した。この反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで一晩温めた。この混合物を濃縮して、褐色固体を得た。この固体を5mLの酢酸エチルに懸濁させ、そしてHOAc中5.7MのHBr(0.28mL,2.5当量)で0℃で処理した。この混合物を2時間かけて室温まで温めた。次いで室温で1時間撹拌した。固体の重炭酸ナトリウムを添加し、そして30分間撹拌した。
この混合物を、重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、そしてエチルアセテートで３回抽出した。その有機層を濃縮して体積を減少させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(
シリカゲル,20%〜80% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、不純な生成物2-ブロモ-1-[7-(2-ブロモ-アセチル)-ジベンゾチオフェン-3-イル]-エタノンを得た。
2-(5-{7-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ジベンゾチオフェ
ン-3-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:
上記不純な2-ブロモ-1-[7-(2-ブロモ-アセチル)-ジベンゾチオフェン-3-イル]-エタノ
ン、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(2.1当量)、およびDIEA(2.07当量)の、5mLのMeCN中の混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮して体積を減らし、そして酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮して
体積を減少させた。その残渣を1.5mLのキシレンに溶解し、そして酢酸アンモニウム(65mg,15当量)を添加した。この反応物を、110℃まで2日間加熱した。この混合物をEtOAcで希
釈し、そして飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。その有機層を濃縮して体積を減少させ、そして分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% MeCN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を
凍結乾燥させて、2-(5-{7-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ジ
ベンゾチオフェン-3-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルエステルを得た(12.4mg)。LCMS-ESI-: calc’d for C36H42N6O4S: 654.82;
Found: 655.0 (M+H+)。
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ジベンゾチオフェン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(実施例DC):ジオキサン中4NのHCl(1mL)を、2-(5-{7-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ジベンゾチオフェン-3-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチルエステル(12.4mg,0.014mmol)に添加し、そしてこの反応混合物を室温
で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして減圧下で一晩乾燥させた。その残渣
をDMF(1mL)に溶解し、そしてこの溶液に2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(2.08当量,5.1mg)、4-メチルモルホリン(6当量,9.2μL)、続いてHATU(2.04当量,10.9mg)を添
加した。反応混合物を、0℃で90分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、
そして分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% MeCN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成
物を凍結乾燥させて、(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチ
リル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ジベンゾチオフェン-3-イル)-1H-
イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メ
チルエステル(実施例DC)を得た(8.1mg,58%)。
1H-NMR: 300MHz,(CD3OD-d4)δ:8.41-8.25(m,4H),7.92-7.78(m,4H),5.22(m,2H),4.22(m,2H),4.08(m,2H),3.86(m,2H),3.62(d,6H),2.60-2.50(m,2H),2.30-1.92(m,8H),0.97-0.82(m,12 H)。LCMS-ESI+: calc’d for C40H48N8O6S: 768.92; Found: 769.3 (M+H+)。
（実施例DD）
Figure 2014148550
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-5-オキソ-5H-5λ4-ジベンゾチオフェン-3-イル)-1H-イ
ミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチ
ルエステル(実施例DD):(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ジベンゾチオフェン-3-イル)-1H-
イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メ
チルエステル(0.0041mmol.,4mg)を1mLのDCMに溶解し、そして-40℃まで冷却した。mCPBA(0.4mg,0.9当量)を添加した。この反応混合物を、-40℃で2時間撹拌し、そして2時間かけ
て0℃まで温め、次いで一晩で室温まで温めた。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、
そして分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、黄色粉末(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-5-オキソ-5H-5λ4-ジベンゾ
チオフェン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プ
ロピル)-カルバミン酸メチルエステル(実施例DD)を得た(0.6mg)。
1H-NMR: 300MHz,(CD3OD-d4)δ:8.36(m,2H),8.18-7.90(m,6H),5.22(m,2H),4.19(m,2H),4.05(m,2H),3.84(m,2H),3.61(d,6H),2.56-1.96(m,10H),0.97-0.84(m,12 H)。LCMS-ESI+:
calc’d for C40H48N8O6S: 768.92; Found: 769.3 (M+H+)。
（実施例DE）
Figure 2014148550
ジベンゾチオフェン5-オキシド:71mLのクロロホルム中のmCPBA(8.27g,36.9mmol)の溶液を30分間かけて、89mLのクロロホルム中の溶液ジベンゾチオフェンに-35℃で滴下により
添加した。この反応混合物を-35℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで温めた。この反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させ、濃縮して体積を減少させて、オフホワイトの固体
を得た。この固体を還流中のエタノールに溶解し、そして室温までゆっくりと冷却して、白色結晶性固体ジベンゾチオフェン5-オキシドを得た(5.65g,76%)。LCMS-ESI-: calc
’d for C12H8OS: 200.26; Found: 200.9 (M+H+)。
3,7-ジニトロ-ジベンゾチオフェン5-オキシド:ジベンゾチオフェン5-オキシド(5.34g,26.7mmol)の濃硫酸(120mL)中の溶液を6℃、まで冷却した。内部温度が10℃に留まるように、硝酸(108mL)をゆっくりと添加した。この反応物を、10℃で30分間撹拌し、次いで30分
間かけて、室温まで温めた。この反応混合物を氷に注ぐと、沈殿物が形成された。この沈殿物を水で洗浄し、そして乾燥させて、黄色固体3,7-ジニトロ-ジベンゾチオフェン5-オ
キシドを得た(7.8g,依然としていくらかの水および無機物質を含む)。
ジベンゾチオフェン-3,7-ジアミン:２バッチの上記固体の3,7-ジニトロ-ジベンゾチオ
フェン5-オキシドを、45psiで、エタノール(各バッチについて250mL)中で、10%炭素担持Pd(各バッチについて0.46g)で2時間水素化した。２つのバッチを合わせ、そしてCELITEで
濾過して、橙色溶液を得た。塩化水素ガスをこの溶液に吹き込んで、(pH1で)沈殿物を形
成させた。この沈殿物を濾過し、そして少量のエタノールで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、橙色固体ジベンゾチオフェン-3,7-ジアミンを得た(2.46g)。LCMS-ESI-: calc’d for C12H10N2S: 214.29; Found: 215.0 (M+H+)。
3,7-ジブロモ-ジベンゾチオフェン:ジベンゾチオフェン-3,7-ジアミン(2.46g,8.57mmol)の、水(16mL)および濃HCl(4.3mL)中の懸濁物を、5℃(内部温度)まで冷却した。亜硝酸ナトリウム(1.54g,25.67mmol)の水(5mL)中の溶液を、その内部温度が10℃を超えないように、滴下により添加した。1時間後、この反応混合物を、CuBr(1.8g,12.55mmol)の48% HBr(18mL)中の溶液に注いだ。この混合物を1Lの3つ口フラスコに、水(100mL)を使用して移し
、そして2時間還流した。この反応混合物を冷却し、そして氷水混合物に注いだ。沈殿物
が形成され、濾過により集め、乾燥させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(
シリカゲル,0%〜10% MeOH/酢酸エチル)により精製して、白色固体3,7-ジブロモ-ジベン
ゾチオフェンを得た(1.6g,55%)。
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(7-ブロモ-ジベンゾチオフェン-3-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル:
[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(3%,69mg,0.098mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3%,113mg,0.098mmol)を
、3,7-ジブロモ-ジベンゾチオフェン(1.12g,3.27mmol)およびトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(1.2当量,1.33mL)の、25mLのジオキサン中の混合物に添加した。この反応物を、Ar下で80℃まで一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却した。8mLの水を添加し、続いてNBS(1当量,699mg)を添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して体積を減少させ、そして減圧下で乾燥させて残渣を得、これを次の工
程において使用した。
その残渣を20mLの無水DMFに溶解した。Boc-L-Pro-OH(4当量,2.815g)を添加し、続いて20mLのMeCNおよび15mLのDMF中のDIEA(3.5当量,1.60mL)を滴下により添加した。この反応物を、室温で一晩撹拌した。この反応粗製物をEtOAcで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル,0%〜50% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、ピロリ
ジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(7-ブロモ-ジベンゾチオフェン-3-イル)-2-オキソ-エチル]
エステル1-tert-ブチルエステル(593mg,収率33%)およびビス生成物を得た。LCMS-ESI-:
calc’d for C24H24BrNO5S: 518.42; Found: 541.9(M+Na+)。
2-[5-(7-ブロモ-ジベンゾチオフェン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:10mLのキシレンを、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(7-ブロモ-ジベンゾチオフェン-3-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエス
テル(514mg,0.99mmol)および酢酸アンモニア(20当量,1.53g)の混合物に添加した。この混合物を、マイクロ波中140℃で60分間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。その有機層を濃縮して体積を減少させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜80% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-[5-(7-ブロモ-ジベンゾチオフェン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチルエステルを得た(391mg,収率79%)。LCMS-ESI-: calc’d for C2
4H24BrN3O2S: 498.44; Found: 499.9(M+Na+)。
3-(6-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イ
ル]-ジベンゾチオフェン-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[5-(7-ブロモ-ジベンゾチオフェン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(300mg,0.48mmol,1当量)、3-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル
エステル(1.1当量,530mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパ
ラジウム(II)(3%,12mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3%,17mg)および2N炭酸カリウム水溶液(3.3当量,0.8mL)の、2mLのDME中の混合物を、アルゴン下で80℃
まで5時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈し、そして飽和
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)により
精製して、黄色泡状物3-(6-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ジベンゾチオフェン-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(245mg,収率70%)。LCMS-ESI-: calc’d for C42H46N6O4S: 730.92; Found: 731.2(M+H+)。
(1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ジベンゾチオフェン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン
酸メチルエステル(実施例DE):ジオキサン中4NのHCl(3mL)を、3mLのDCM中の3-(6-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ジベンゾチオフェン-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(141mg,0.194mmol)に添加した。この反応混合物を室温で1
時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして減圧下で一晩乾燥させた。その残渣をDMF(4mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(2.08
当量,71mg)、4-メチルモルホリン(6当量,0.12mL)、続いてHATU(2.04当量,150mg)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして
飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして
フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0%〜20% MeOH/酢酸エチル)、続いて
分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、(1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-
アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ジベンゾチオフ
ェン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(実施例DE)を得た(121mg,59%)。
1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6)δ:8.60-8.40(m,4H),8.16(m,1H),8.01(m,1H),7.90(m,2H),7.76(m,1H),7.33(m,2H),5.15(m,1H),4.76(m,1H),4.56(d,1H),4.22-4.08(m,3H),3.85(m,2H),3.55(d,6H),2.76(m,1H),2.30-1.50(m,9H),0.96-0.75(m,12 H). 19F-NMR: 300MHz,(CD3OD-d4)δ:-112.88. LCMS-ESI+: calc’d for C46H52N8O6S: 845.02; Found: 845.4 (M+H+)。
（実施例DF）
Figure 2014148550
2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸3-(2-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニルオキシ)-アセチル]-ジベンゾチオフェン-3-イル]-2-オ
キソ-エチル)エステル2-tert-ブチルエステル:
[1,1’-ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(3%,14mg,0.02mmol)お
よびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3%,23mg,0.02mmol)を、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(7-ブロモ-ジベンゾチオフェン-3-イル)-2-オキソ-エチル]エス
テル1-tert-ブチルエステル(345mg,0.665mmol)およびトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(1.2当量,0.269mL)の、5mLのジオキサン中の混合物に添加した。この反応物を、Ar下で80℃まで4時間加熱した。この反応物を室温まで冷却した。1.5mLの水を添加し、続いてNBS(1当量,142mg)を添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して体積を減少させ、そして減圧下で乾燥させて残渣を得、これを次の工程に
おいて使用した。
その残渣を4mLの無水DMFに溶解した。2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボ
ン酸2-tert-ブチルエステル(2当量,321mg,1.33mmolg)を添加し、続いて4mLのMeCNおよび3mLのDMF中のTEA(2.2当量,204mg)を滴下により添加した。この反応物を、室温で一晩撹拌
した。この反応粗製物をEtOAcで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。
その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0%〜50% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸3-(2-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニルオキシ)-アセチル]-ジベンゾチオフェン-3-イル]-2-オキソ-エチル)エステル2-tert-ブチルエステルを黄色残渣として得た(92.5mg,収率19%)。LCMS-ESI-: calc’d for C38H44N2O10S: 720.83; Found: 743.2 (M+Na+)。
3-(5-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イ
ル]-ジベンゾチオフェン-3-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘ
プタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル:3mLのキシレンを2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸3-(2-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニルオキシ)-アセチル]-ジベンゾチオフェン-3-イル]-2-オキソ-エチル)エステル2-tert-ブチルエステル(92.5mg,0.128mmol)および酢酸アンモニア(20当量,198mg)に添加した。この混合物を、マイクロ波中140℃で60分間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。その有機層を濃縮して体積を減少させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜80% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、3-(5-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ジベンゾチオフェン-3-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(62mg,収率71%)。LCMS-ESI-: calc’d for C38H44N6O4S: 680.86; Found: 681.2 (M+H+)。
(2-{2-[5-(7-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ジベンゾチオフェン-3-イル)-1H-イミダ
ゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(実施例DF):ジオキサン中4NのHCl(1mL)を、2mLのDCM中の3-(5-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ジベンゾチオフェン-3-
イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(62mg,0.091mmol)に添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。こ
の反応混合物を濃縮し、そして減圧下で一晩乾燥させた。その残渣をDMF(2mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(2.08当量,28mg)、4-メチルモルホリン(6当量,0.06mL)、続いてHATU(2.04当量,71mg)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル,0%〜20% MeOH/酢酸エチル)、続いて分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、(2-{2-[5-(7-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ジベンゾチオフェン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イ
ル]-ピロリジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(実施例DF)を得た(52.7mg,60%)。
1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6)δ:8.60-8.40(m,4H),8.12(m,2H),8.01(m,1H),7.92(m,2H),7.57-7.40(m,2H),5.15(m,1H),4.70(m,1H),4.50-4.30(m,3H),3.54(d,6H),2.76(m,1H),2.42-1.50(m,6H),1.30 -1.10(m,12 H)。LCMS-ESI+: calc’d for C42H44N8O6S: 738.86; Found: 739.3 (M+H+)。
（実施例DG）
Figure 2014148550
(2-{2-[5-(7-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ジベンゾチオフェン-3-イル)-1H-
イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(実施例DG):ジオキサン中4NのHCl(2mL)を、3mLのDCM中の3-(6-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ジベンゾチオフェン-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(103mg,0.141mmol)に添加した。この反応混合物を室温で1時間
撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして減圧下で一晩乾燥させた。その残渣をDMF(2mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(2.08当量,43mg)、4-メチルモルホリン(6当量,0.093mL)、続いてHATU(2.04当量,109mg)を添加した。
反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0%〜20% MeOH/酢酸エチル)、続いて分取
逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、(2-{2-[5-(7-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-2-アザ-ビシ
クロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ジベンゾチオフェン-3-イ
ル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソ-エチル)-カルバ
ミン酸メチルエステル(実施例DG)を得た(91.3mg,80%)。
1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6)δ:8.60-8.52(m,2H),8.44(m,2H),8.15(m,1H),8.05(m,1H),7.92(m,2H),7.80(m,2H),7.56-7.42(m,2H),5.15(m,1H),4.70(m,1H),4.50-4.30(m,3H),3.54(d,6H),2.76(m,1H),2.42-1.50(m,12H),1.30 -1.10(m,6 H)。LCMS-ESI+: calc’d for C42H44N8O6S: 788.91; Found: 789.4 (M+H+)。
（実施例DH）
Figure 2014148550
6-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチルエステル:5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボン酸5-tert-ブチルエステル(350mg,1.45mmol)をDMF(5mL)中のHATU(551mg,1.45mmol)と混合し、
そしてこの混合物を室温で30分間撹拌した。2mLのDMF中の2-アミノ-1-(4-ブロモ-フェニ
ル)-エタノンビスHCl塩(416mg,1.45mmol)を添加し、続いてDIEA(3.5当量,0.88mL)を0℃で滴下により添加した。この反応物を0℃で40分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)
、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜100% 酢酸エ
チル/ヘキサン)により精製して、6-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(424mg,67%)
。LCMS-ESI-: calc’d for C20H25BrN2O4: 437.33; Found: 460.1 (M+Na+)。
6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチルエステル:15mLのキシレンを、6-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキ
ソ-エチルカルバモイル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチルエステ
ル(424mg,0.97mmol)および酢酸アンモニウム(20当量,1.5g)に添加した。この混合物を、
マイクロ波中140℃で60分間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。その有機層を濃縮して体積を減少させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜80% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸te
rt-ブチルエステルを得た(249mg,収率61%)。LCMS-ESI-: calc’d for C20H24BrN3O2: 418.33; Found: 418. (M+H+)。
3-(6-{4’-[2-(5-tert-ブトキシカルボニル-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシ
クロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル:6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチルエステル(101mg,0.243mmol,1当量)、3-{6-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-
カルボン酸tert-ブチルエステル(150mg,0.291mmol,1.2当量)、テトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(5%,17mg)および2M炭酸カリウム水溶液(5当量,0.73mL)の、1.5mL
のDME中の混合物を、Ar下で90℃まで一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢
酸エチルに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,50%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、3-(6-{4’-[2-(5-tert-ブトキシカルボニル-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-ベン
ゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエ
ステルを得た(53mg,収率26%)。LCMS-ESI-: calc’d for C44H50N6O4: 726.91; Found: 727.2 (M+H+)。
(1-{6-[5-(4’-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-
カルバミン酸メチルエステル(実施例DH):ジオキサン中4NのHCl(2mL)を、2mLのDCM中の3-(6-{4’-[2-(5-tert-ブトキシカルボニル-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-3H-イミダ
ゾール-4-イル]-ビフェニル-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(53mg,0.073mmol)に添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして減圧下で一晩乾
燥させた。その残渣をDMF(1mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(2.1当量,26.6mg)、4-メチルモルホリン(6当量,0.048mL)、続いてHATU(2当量,56mg)を添加した。反応混合物を0℃で50分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに溶解し、そして希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)
、濃縮し、そして分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、(1-{6-[5-(4’-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(実施例DH)を得た(41.6mg,53%)
。
1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6 )δ:8.13(s,1H),7.95-7.80(m,9H),7.69(m,2H),7.40-7.24(m,2H),5.25(m,1H),4.76(m,1H),4.55(m,1H),4.20-3.80(m,3H),3.55(d, 6H),2.74(m,2H),2.40-1.55(m,10H),0.95-0.65(m,12 H)。
LCMS-ESI+: calc’d for C46H54N8O6: 841.01; Found: 841.5 (M+H+)。
（実施例DI）
Figure 2014148550
2-[5-(7-ブロモ-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:10mLのキシレンおよび10mlのDMEを、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(7-ブロモ-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-2-オキ
ソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル(480mg,0.935mmol)および酢酸アンモニア(20
当量,1.44g)の混合物に添加した。この混合物を、マイクロ波中140℃で90分間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。その有機層を濃縮し
て体積を減少させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜80% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-[5-(7-ブロモ-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(246mg,収率53%)。LCMS-ESI-: calc’d for C26H28BrN3O2: 494.42; Found:
495.5 (M+H+)。
2-(5-{7-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[5-(7-ブロモ-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(246mg,0.497mmol)、2-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-
ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1当量,206mg)、[1,1’-ビス(ジフェニル
ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(5%,20mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5%,29mg)および酢酸カリウム(2当量,137mg)の、5mLのDMEおよび1mLの水中の混合物を、80℃まで100分間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エ
チルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-(5-{7-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-
ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(220mg,収率63%)。LCMS-ESI-: calc’d for C42H48N6O4: 700.87; Found: 701.1(M+H+)。
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチル
エステル(実施例A):ジオキサン中4NのHCl(2mL)を、1mLのDCM中の2-(5-{7-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(220mg,0.314mmol)に添加し、そしてこの反応混合物を、室温で4時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして減圧下で一晩乾燥させた。その残渣をDMF(3mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(2.1当量,116mg)、ジイソプロピルエチルア
ミン(5当量,270μL)、続いてHATU(2当量,239mg)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに溶解し、そして希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(実施例DI)を得た(115mg,45%)。
1H-NMR: 300MHz,(CD3OD-d4)δ:8.02-7.95(m,3H),7.95-7.80(m,3H),7.66-7.62(m,4H),5.40-5.23(m,2H),4.22(m,2H),4.16(m,2H),3.96-3.82(m,2H),3.62(s,6H),3.00(s, 4H),2.60(m,2H),2.40-2.18(m,6H),2.08(m,2H),0.95-0.85(m,12 H)。
LCMS-ESI+: calc’d for C46H54N8O6: 814.97; Found: 815.4 (M+H+)。
（実施例DJ）
Figure 2014148550
2,7-ジブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン:Deoxofluor(ビス(2-メトキシエチル)ア
ミノサルファートリフルオリド,12mL)を2,7-ジブロモ-フルオレン-9-オン(3グラム,8.87mmol)に添加し、続いて2滴のエタノールを添加した。この反応混合物を90℃まで加熱した
。この反応を、分析用HPLCおよびTLC(純粋なヘキサン中)により監視した。その生成物は
、その出発物質よりも非極性である。この反応は、2日後に完了した。この反応混合物を
冷却し、氷水に注ぎ、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液により中和し、次いで酢酸エチルを使用して抽出し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0%〜20%
酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、生成物である2,7-ジブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレンを得た(3.1グラム,収率97%)。
1H-NMR: 300MHz,(CDCl3)δ:7.76(s,2H),7.62(d,2H),7.42(d,2H). F-NMR: 300MHz,(CDCl3)δ:-111.57。
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(7-ブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル:[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(5%,82mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(5%,115mg)を、2,7-ジブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン(720mg,3mmol)およびトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(1当量,0.677mL)の、12mLのジオキサン中の混合物に添加した。この反応物を、アルゴン下で70℃まで4時間加熱した。この反応物を室
温まで冷却した。3mLの水を添加し、続いてNBS(1当量,356mg)を添加した。この反応物を
室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して体積を減少させた。その残
渣を15mLの無水DMFに溶解した。Boc-L-Pro-OH(4当量,1.72g)を添加し、続いて5mLのMeCN
および5mLのDMF中のDIEA(3.5当量,1.22mL)を滴下により添加した。この反応物を室温で3
時間撹拌した。この反応粗製物をEtOAcで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(シリカゲル,20%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(7-ブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステルを得た(363mg,収率34%)。LCMS-ESI-: calc’d for C25H24BrF2NO5: 536.36; Found: 560.0(M+Na+), 535.9 (M-H)。
2-[5-(7-ブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:10mLのキシレンを、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(7-ブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル(363mg,0.677mmol)および酢酸アンモニア(20当量,1.04g)の混合物に添加した。この混合物をマイクロ波中140℃で90分間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。その有機層を濃縮して体積を減少させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜80% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-[5-(7-ブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾ
ール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(324mg,収率81%)。LCMS-ESI-: calc’d for C25H24BrF2N3O2: 516.38; Found: 517.9 (M+H+)。
2-(5-{9,9-ジフルオロ-7-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-9H-フルオレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[5-(7-ブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(137mg,0.265mmol)、2-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-
ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1当量,110mg)、[1,1’-ビス(ジフェニル
ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(5%,11mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5%,16mg)および炭酸カリウム(2当量,73mg)の、4mLのDMEおよび2mL
の水中の混合物を、90℃まで2時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチ
ルに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-(5-{9,9-ジフルオロ-7-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-9H-フルオレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(83mg,収率43%)。LCMS-ESI-: calc’d for C41H44F2N6O4: 722.82; Found: 723.1(M+H+)。
(1-{2-[5-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチル
エステル(実施例DJ):TFA(2mL)2-(5-{9,9-ジフルオロ-7-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-9H-フルオレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロ
リジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(83mg,0.115mmol)に添加し、そしてこの反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして減圧下で一晩乾燥させた
。その残渣をDMF(3mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メ
チル-酪酸(2当量,40mg)、ジイソプロピルエチルアミン(6当量,120μL)、続いてHATU(2当
量,88mg)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル
に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)
、濃縮し、そして分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、(1-{2-[5-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プ
ロピル)-カルバミン酸メチルエステル(実施例DJ)を得た(37mg,39%)。
1H-NMR: 300MHz,(CD3OD-d4)δ:8.05-7.82(m,9H),5.40-5.22(m,2H),4.22(m,2H),4.16(m,2H),4.00-3.82(m,2H),3.62(s,6H),2.60(m,2H),2.42-2.18(m,6H),2.08(m,2H),0.95-0.85(m,12 H). 19F-NMR: 300MHz,(CD3OD-d4)δ:-112.88. LCMS-ESI+: calc’d for C45H50F2N8O6: 836.93; Found: 837.3 (M+H+)。
（実施例DK）
Figure 2014148550
2-(5-{9,9-ジフルオロ-7-[2-(2-Boc-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3H-ベン
ゾイミダゾール-5-イル]-9H-フルオレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[5-(7-ブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(324mg,0.627mmol)、3-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイ
ミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステ
ル(1.1当量,304mg)、[1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(3%,15mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3%,22mg)および炭酸カリウム(3.3当量,285mg)の、10mLのDMEおよび3mLの水中の混合物を、アルゴン下で90℃ま
で3時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈し、そして飽和重
炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッ
シュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精
製して、2-(5-{9,9-ジフルオロ-7-[2-(2-Boc-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-9H-フルオレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(361mg,収率77%)。LCMS-ESI-: calc’d
for C43H46F2N6O4: 748.86; Found: 749.2(M+H+)。
(1-{2-[5-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-
カルバミン酸メチルエステル(実施例DK):ジオキサン中4NのHCl(2mL)を2-(5-{9,9-ジフル
オロ-7-[2-(2-Boc-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-9H-フルオレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(361mg,0.482mmol)に添加し、そしてこの反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして減圧下で一晩乾燥させた。その残渣をDMF(5mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(2当量,169mg)、ジ
イソプロピルエチルアミン(6当量,0.5mL)、続いてHATU(2当量,367mg)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに溶解し、そして飽和重炭酸
ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュ
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0%〜20% MeOH/酢酸エチル)、続いて分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて
、(1-{2-[5-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-
カルバミン酸メチルエステルを得た(285mg,59%)。
1H-NMR: 300MHz,(CD3OD-d4)δ:8.05-7.82(m,9H),5.40-5.22(m,2H),4.72(m,1H),4.39(d,1H),4.239d,1H),4.17(m,1H),3.91(m,2H),3.62(d,6H),2.98(m,1H),2.58(m,1H),2.37-2.18(m,4H),2.18-1.92(m,4H),1.80(m,2H),1.09-0.85(m,12 H). 19F-NMR: 300MHz,(CD3OD-d4)δ:-112.88. LCMS-ESI+: calc’d for C47H52F2N8O6 862.96; Found:
863.5 (M+H+)。
（実施例DL）
Figure 2014148550
(1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-9-オキソ-9H-フルオレン-2-
イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(実施例DL):
(1-{2-[5-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-
カルバミン酸メチルエステル(10mg)を、MeCN(1mL)および水(1mL)に溶解した。1滴のTFAを添加した。この混合物を長波長UV光で室温で2時間処理した。この反応粗製物を濃縮して
体積を減少させ、そして分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、(1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-9-オキソ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(実施例DL)を得た(3.7mg)。
1H-NMR: 300MHz,(CD3OD-d4)δ:8.05-7.82(m,9H),5.27(m,2H),4.72(m,1H),4.37(d,1H),4.23(d,1H),4.19(m,1H),3.91(m,2H),3.62(d,6H),2.98(m,1H),2.58(m,2H),2.37-2.18(m,4H),2.18-1.92(m,4H),1.80(m,2H),1.09-0.85(m,12 H)。LCMS-ESI+: calc’d for C47H52F2N8O6 840.97; Found: 841.6 (M+H+)。
（実施例DM）
Figure 2014148550
2-(5-{4-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.079g,2.737mmol)、ナフタレン-2,6-ジボロン酸ドミニカル（dominical）エステル(5当量,5.2g,13.68mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(5%,96mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5%,158mg)および炭酸カリウム(5当量,757mg)の、40mLのDMEおよび10mLの水中の混合物を、ア
ルゴン下で110℃まで2時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮
し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-(5-{4-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(730mg,収率47%)。LCMS-ESI-: calc’d for C34H40BN3O4: 565.51; Found: 566.1 (M+H+)。
3-[6-(6-{4-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-(5-{4-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(216mg,0.382mmol)、3-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブ
チルエステル(1当量,150mg,0.382mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
]ジクロロパラジウム(II)(5%,16mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5%,22mg)および炭酸カリウム(2当量,106mg)の、4mLのDMEおよび1mLの水中の混合物を、ア
ルゴン下で90℃まで5時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈
し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮
し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、3-[6-(6-{4-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イ
ル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(100mg,収率35%)。LCMS-ESI-: calc’d for C46H50N6O4: 750.93; Found: 751.2
(M+H+)。
[1-(3-{6-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾ
ール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カ
ルバミン酸メチルエステル(実施例DM):TFA(2mL)を3-[6-(6-{4-[2-(1-tert-ブトキシカル
ボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブ
チルエステル(100mg,0133mmol)に添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した
。この反応混合物を濃縮し、そして減圧下で一晩乾燥させた。その残渣をDMF(2mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(2当量,47mg)、ジイソプロピルエチルアミン(6当量,0.14mL)、続いてHATU(2当量,101mg)を添加した。反応混
合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸
ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて
、[1-(3-{6-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾ
ール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カ
ルバミン酸メチルエステル(実施例DM)を得た(19.7mg,17%)。
1H-NMR: 300MHz,(CD3OD-d4)δ:8.13-7.82(m,14H),5.40-5.22(m,2H),4.98(m,1H),4.72(m,1H),4.38(d,1H),4.22(m,1H),4.10(m,2H),3.92(m,2H),3.66(d, 6H),2.98(m,1H),2.58(m,1H),2.37-2.18(m,4H),2.18-1.92(m,4H),1.80(m,2H),1.09-0.85(m,12 H)。LCMS-ESI+:
calc’d for C50H56N8O6: 865.03; Found: 866.3 (M+H+)。
（実施例DN）
Figure 2014148550
2-(5-{6-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ナ
フタレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエス
テル:2-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(615mg,1.39mmol)、ベンゼン-1,4-ジボロン酸ジピノカルエステル(5当量,2.3g,6.95mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ
パラジウム(II)(5%,57mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5%,80mg)および炭酸カリウム(3当量,576mg)の、20mLのDMEおよび10mLの水中の混合物を、Ar下で90℃まで1時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈し、そして飽和
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)により
精製して、2-(5-{6-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェ
ニル]-ナフタレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルエステルを得た(488mg,収率62%)。LCMS-ESI-: calc’d for C34H40BN3O4: 565.51; Found: 566.2 (M+H+)。
3-[6-(4-{6-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタレン-2-イル}-フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-(5-{6-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ナフタレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(248mg,0.438mmol,1.1当量)、3-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸
tert-ブチルエステル(1当量,156mg,0.399mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フ
ェロセン]ジクロロパラジウム(II)(3%,10mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3%,14mg)および炭酸カリウム(3.3当量,182mg)の、4mLのDMEおよび2mLの水中の混
合物を、アルゴン下で90℃まで1時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エ
チルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、3-[6-(4-{6-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリ
ジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタレン-2-イル}-フェニル)-1H-ベンゾイミ
ダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
を得た(178mg,収率59%)。LCMS-ESI-: calc’d for C46H50N6O4: 750.93; Found: 751.3 (M+H+)。
[1-(3-{6-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾ
ール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カ
ルバミン酸メチルエステル(実施例DN):ジオキサン中4NのHCl(1mL)を、2mLのDCM中の3-[6-(6-{4-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-
フェニル}-ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(100mg,0133mmol)に添加し、そしてこの反
応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして減圧下で一晩乾燥さ
せた。その残渣をDMF(2mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(2当量,83mg)、ジイソプロピルエチルアミン(6当量,0.25mL)、続いてHATU(2当量,180mg)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(GEMINI,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製
した。生成物を凍結乾燥させて、[1-(3-{6-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボ
ニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(実施例DN)を得た(102mg,50%)。1H-NMR: 300MHz,(CD3OD-d4)δ:8.13-7.82(m,14H),5.40-5.22(m,2H),4.98(m,1H),4.72(m,1H),4.38(d,1H),4.22(m,1H),4.10(m,2H),3.92(m,2H),3.66(d, 6H),2.98(m,1H),2.58(m,1H),2.37-2.18(m,4H),2.18-1.92(m,4H),1.80(m,2H),1.09-0.85(m,12 H)。LCMS-ESI+:
calc’d for C50H56N8O6: 865.03; Found: 866.4 (M+H+)。
（実施例DO）
Figure 2014148550
4-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシ
カルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-
フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:3-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(2-メトキシカ
ルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(600mg,1.06mmol)を、(1-{2-[5-(4-エチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジ
ン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(503mg,1.27mmol)お
よびPd(PPh3)4(122mg,0.106mmol)とアルゴン雰囲気下で合わせた。DMF(アルゴンで脱気した)を添加し、続いてトリエチルアミン(1.47mL,10.6mmol)およびヨウ化銅(I)(20.0mg,0.106mmol)を添加した。この混合物を80℃で加熱した。20分後、揮発性物質を減圧中で除去
し、そしてその粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc（MeOH 10%を含む）/ヘキサン)により半精製し、生成物である4-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-
ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(542mg)。LCMS-ESI+: calc’d for C47H59N9O8: 878.0 (M+); Found: 878.5 (M+H+)。
SEM保護されたイミダゾール中間体:4-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリ
ル)-3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イ
ル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(512mg,0.586mmol)をDMF(10mL)に溶解した。水素化ナトリウム(鉱油中60%,56mg)を0℃で添加し、続いてSEM-Cl(0.217mL)を添加した。２時間後、その溶媒を減圧中で除去し、そしてその粗製物質を、DCMと水との間で
分配した。その有機層を乾燥させ、そしてその粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、591mgのSEM保護されたイミダゾール生成物を得た。
LCMS-ESI+: calc’d for C59H87N9O10Si2: 1138.6 (M+); Found: 1138.7 (M+H+)。
脱Bocピペラジン材料:上記SEM保護されたイミダゾール物質をDCM(2.5mL)に室温で溶解
した。HCl(ジオキサン中4M,5mL)を添加し、そして得られた懸濁物の室温での撹拌を続け
た。60分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去し、そして粗製物質をさらに精製せずに次の反応において使用した。
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-アセチル-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピペラジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミ
ダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチル
エステル(実施例A):上記脱Bocピペラジン物質(139mg,0.129mmol)をNMM(0.057mL)を含有するDCM(3mL)に室温で溶解した。無水酢酸(0.0183mL)を添加し、そして室温での撹拌を続けた。60分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその粗製物質を、DCM(5mL)とTFA(5mL)との混合物に溶解した。室温での撹拌を続けた。16時間後、揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその物質をRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして凍結乾燥して、生成物である[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-アセチル-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピペラジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(実施例DO)をTFA
塩として得た(15.7mg)。
LCMS-ESI+: calc’d for C44H53N9O7: 819.9 (M+); Found: 820.4 (M+H+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ:8.07(m,2 H),7.91-7.68(m,10H),7.28(m,2H),5.64(m,1H),5.38(m,1H),5.17(m,2H),4.23(d,J=7.8Hz,1H),4.11(m,1H),3.85(m,1H),3.68(s,3H),3.66(s,3H),3.49-3.45(m,2H),3.15-3.02(m,3H),2.77(m,1H),2.58(m,1H),2.29-2.01(m,5H),1.07-0.83(m,12H) ppm。
（実施例DP）
Figure 2014148550
4-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシ
カルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-
フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸メチ
ルエステル(実施例DP):これを、[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-アセチル-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピペラジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル
エチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(実施例DO)と類似の様式で、無水酢酸の代わりにクロロギ酸メチルを用いて調製した。
LCMS-ESI+: calc’d for C44H53N9O8: 835.4 (M+); Found: 835.9 (M+H+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ:8.08(m,1 H),7.76-7.54(m,10H),7.30(m,2H),5.58(m,1H),5.08(m,1H),4.36(m,1H),4.26(m,1H),4.03(m,2H),3.95 - 3.75(m,4H),3.50(m,9H),2.29(m,1H),2.13-1.95(m,4H),0.87-0.68(m,12H) ppm。
（実施例DQ）
Figure 2014148550
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4-メチルカルバモイル-ピペラジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(実施例DQ):これを、[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-アセチル-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピペラジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フ
ェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メ
チル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(実施例DO)と類似の様式で、無水酢酸の代
わりにイソシアナトメタンを用いて調製した。
LCMS-ESI+: calc’d for C44H54N10O7: 834.9 (M+); Found: 835.4 (M+)
。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ:8.08(m,1 H),7.77-7.36(m,10H),7.36 - 7.24(m,2H),5.51(m,1H),5.07(m,1H),4.36(m,1H),4.07(m,1H),4.06(m,2H),3.95 - 3.75(m,4H),3.52
- 3.48(m,9H),2.34(m,1H),2.13-1.96(m,4H),0.90-0.78(m,12H) ppm。
（実施例DR）
Figure 2014148550
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-ジメチルスルファモイル-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピペラジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(実施例DR):これを、[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-アセチル-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピペラジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(実施例DO)と類似の様式で、無水酢酸の
代わりにN,N-ジメチルスルフリルアミドクロリドを用いて調製した。
LCMS-ESI+: calc’d for C44H56N10O8S: 885.0 (M+); Found: 885.4 (M+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ:8.05(m,1 H),7.91-7.52(m,10H),7.32 - 7.28(m,2H),5.72(s,1H),5.07(m,1H),4.39 - 4.06(m,4H),3.95 - 3.75(m,4H),3.52 - 3.48(m,6H),2.86 -46(m,6H),2.12-1.95(m,4H),0.94-0.76(m,12H) ppm。
（実施例DS）
Figure 2014148550
3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-
イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-4-(2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエス
テル(実施例DS)を、4-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-3-{4-[4-(4-{2
-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダ
ゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル(実施例DP)と類似の様式で、バリン誘導体化カルバメートの代わりに、対応するアニリン誘導体化カルバメートを用いて調製した。
LCMS-ESI+: calc’d for C40H49N9O8: 783.8 (M+); Found: 784.3 (M+H+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ:8.08(m,1 H),7.95-7.80(m,10H),7.47(m,1H),7.30(m,1H),5.72(s,1H),5.55(s,1H),5.09(m,1H),4.58(m,1H),4.09(m,1H),3.89 - 3.80(m,5H),3.50 - 3.30(m,9H),2.29(m,1H),2.09-1.98(m,4H),1.21(m,3H) 0.81-0.75(m,6H) ppm。
（実施例DT）
Figure 2014148550
(1-{2-[5-(4-{4-[3’-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-1’-メチル
カルバモイル-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-1H,1’H-[2,4’]ビイミダゾリル-4-イル]-フェニルエチニル}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-
メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(実施例DT)を、[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4-メチルカルバモイル-ピペラジン-2-
イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(実施例DQ)と類似の様式で、ピペラジンカルボン酸の代わりに対応する4-アミノ-ピロリジン誘導
体を用いて、実施例BUおよびDOに記載された方法論を使用して、調製した。
LCMS-ESI+: calc’d for C43H52N10O7: 820.9 (M+); Found: 821.4 (M+)
。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ:8.05(m,1 H),7.91(s,1H),7.77-7.50(m,10H) 7.32(m,1H),6.54(m,1H),5.51(m,1H),5.36(m,1H),5.21(m,2H),4.51(m,1H),4.07(m,1H),3.95 - 3.75(m,2H),3.51(s,6H),2.57(m,3H),2.13(m,1H),2.05-1.95(m,4H),0.94-0.77(m,12H) ppm
。
（実施例DU）
Figure 2014148550
2-(5-{6-[2-(1-boc-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-
ブチルエステル:2,6-ジヨード-1,5-ジチア-s-インダセン(117mg,0.263mmol)、2-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-
ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(109mg,0.263mmol)、Pd(PPh3)4(9.1mg)、K2CO3(69mg,0.52mmol)を、アルゴン雰囲気下でトルエン(5mL)/水(1mL)に溶解した。この混合物を130℃で30分間(マイクロ波)、および140℃で30分間加熱した。全ての揮発性物質を減圧中で除去し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン)により
精製して、生成物である2-(5-{6-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジ
ン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(36.3mg)。
LCMS-ESI+: calc’d for C42H44S2N6O4: 760.3 (M+); Found: 761.3 (M+H+)。
(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル)-1H-ベンゾイ
ミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチ
ルエステル(実施例DU):2-(5-{6-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(36mg)をDCM(3mL)に溶解し、そしてジオキサン中のHCl(4M,4mL)を添加し、そして室温での撹拌を続けた。20分後、全ての揮発性物質を減圧中
で除去した。粗製物質を、さらに精製せずに次の工程において使用した。
上記粗製物質をDMF(3mL)に溶解し、そしてNMM(0.025mL)を添加した。2-(L)メトキシカ
ルボニルアミノ-3-メチル-酪(17mg,0.094mmol)、HATU(36mg,0.094mmol)およびNMM(0.025mL)のDMF(1mL)中の溶液を添加した。この反応物を室温で撹拌した。20分後、この反応物をEtOAcで希釈し、そして重炭酸塩水溶液、LiCl水溶液(5%)、ブラインで洗浄し、そして硫
酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧中での溶媒の除去により、粗製物質を得、これをRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物である(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾー
ル-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステ
ルを得た(3.8mg)。
LCMS-ESI+: calc’d for C46H50N8O6S2: 875.1 (M+); Found: 875.4 (M+H+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ:8.41(s,2 H),7.94 - 7.91(m,4H),7.73-7.67(m,4H),7.31(m,2H),5.19(m,2H),4.09(m,2H),3.85(m,4H),3.51(s,6H),2.31-1.82(m,10H),0.94-0.77(m,12H) ppm。
（実施例DV）
Figure 2014148550
(1-{3-[6-(7-{2-[4-シアノ-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-
ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(実施例DV)を、(1-{2-[5-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(実施
例DK)と類似の様式で、プロリン誘導体の代わりに対応する4-シアノ-プロリン誘導体を用いて調製した。
LCMS-ESI+: calc’d for C48H51F2N9O6: 887.9 (M+); Found: 888.3 (M+H+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ:8.10-7.95(m,8H),7.70(s,2H),7.34(m,1H),7.26(m,1H),5.12 (dd, J=8.4Hz,1H),4.72(s,1H) 4.52(s,1H),4.42(m,1H),4.16(m,1H),4.05(m,1H),3.94(m,1H),3.74(m,1H),3.53(s,3H),3.52(s,3H),2.85(m,1H),2.73(m,1H),2.39(m,1H),2.25(m,1H),2.03 - 1.72(m,6H),1.54(m,2H),0.94 - 0.77(m,15H) ppm。
19F-NMR: 282MHz,(dmso-d6)δ:-108.6 ppm [-74.3 ppm TFA]。
（実施例DW）
Figure 2014148550
(1-{6-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-ア
ザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(実施例DW)を、(1-{2-[5-(4’-{2-[2-ヒドロキシ-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-
メチル-ブチリルアミノ)-エチル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イ
ミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチ
ルエステルと類似の様式で、オキサゾリン誘導体化カルボン酸の代わりに対応する4-シクロプロピル-プロリン誘導体を用いて、Boc脱保護のためにジオキサン中のHClを使用して
、調製した。
LCMS-ESI+: calc’d for C42H52N8O6: 764.9 (M+); Found: 765.3 (M+H+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ:8.08(m,2 H),7.91-7.84(m,10H) 7.33(m,2H),5.23(m,1H),5.11(m,1H),4.10(m,1H),4.01(m,1H),3.95 - 3.75(m,4H),3.53(s,6H),2.40(m,1H),2.23(m,1H),2.05-1.95(m,4H),0.94-0.80(m,12H),0.63(m,4H) ppm。
（実施例DX）
Figure 2014148550
(1-{2-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-チア
ゾリジン-3-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(実施例DX)を、(1-{6-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-ア
ザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(実施例DW)と類似の様式で、シクロプロピルプロリンカルボン酸の代わりに対応するチアゾリジン誘導体を用いて調製した。
LCMS-ESI+: calc’d for C39H48N8O6S: 756.9 (M+); Found: 757.0 (M+)
。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ:8.06(m,2 H),7.86-7.70(m,10H),7.45(m,1H),7.22(m,1H),6.33(s,1H),5.09(m,1H),4.18 - 4.08(m,4H),3.80(m,2H),3.56(s,6H),3.30(m,2H),2.40(m,1H),2.05-1.95(m,5H),0.94-0.75(m,12H) ppm。
（実施例DY）
Figure 2014148550
(1-{6-[5-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-2-
アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:
3-[6-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(57.6mg,0.068mmol)をDCM(1mL)に溶解し、そしてジオキサン中のHCl(4M,1mL)
を添加し、そして室温での撹拌を続けた。45分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質を、さらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(1.0mL)に溶解し、そしてDIEA(26.4mg,0.204mmol)を添加した。2-(L)メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(9.95mg,0.068mmol)、HATU(25.9mg,0.068mmol)およびDIEA(8.8mg,0.068mmol)の
、DMF(1mL)中の溶液を添加した。この反応物を室温で撹拌した。45分後、この反応物をEtOAcで希釈し、そして重炭酸塩水溶液、LiCl水溶液(5%)、ブラインで洗浄し、そして硫酸
ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧中での溶媒の除去により、粗製物質を得、これをRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物である(1-{6-[5-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-
イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(25.4mg)をTFA塩として得た。
LCMS-ESI+: calc’d for C47H50F2N8O6: 860.9 (M+); Found: 861.8 (M+H+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ:8.20-7.99(m,8H),7.73(s,2H),7.37 - 7.27(m,2H),5.24 (dd, J=7.2Hz,1H),4.76(s,1H) 4.50(s,1H),4.41(m,1H),4.02(m,1H),3.85(m,1H),3.74(m,1H),3.55(s,3H),3.53(s,3H),2.77(m,1H),2.25(m,2H),2.09 - 2.04(m,2H),1.88 -
1.79(m,2H),1.54(m,1H),1.25(d,J= 7.8Hz,3H),0.94 - 0.77(m,9H) 0.63(m,4H) ppm。
19F-NMR: 282MHz,(dmso-d6)δ:-109.1 ppm [-74.8 ppm TFA]。
（実施例DZ）
Figure 2014148550
(1-{6-[5-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-4-メチルスルホニ
ル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カル
ボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:
3-[6-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(55.6mg,0.067mmol)をDCM(1mL)に溶解し、そしてジオキサン中のHCl(4M、1mL)を添加し、そして室温での撹拌を続けた。30分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質を、さらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(1.0mL)に溶解し、そしてDIEA(25.8mg,0.201mmol)を添加した。2-(L)メトキシカルボニルアミノ-4-メチル-スルホニル-酪酸(15.9mg,0.067mmol)、HATU(25.4mg,0.067mmol)およびDIEA(8.6mg,0.067mmol)のDMF(1mL)中の溶液を添加した。この反応物を室温で撹拌した。20分後、この
反応物をEtOAcで希釈し、そして重炭酸塩水溶液、LiCl水溶液(5%)、ブラインで洗浄し、
そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧中での溶媒の除去により、粗製物質を得、これをRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物である(1-{6-[5-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-4-メチルスルホニ
ル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カル
ボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(23mg)をTFA塩として得た。
LCMS-ESI+: calc’d for C49H54F2N8O8S: 953.1 (M+); Found: 954.0 (M+H+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ:8.20-7.99(m,8H),7.77(s,2H),7.65(m,1H),7.35(m,1H),5.25 (dd, J=7.2Hz,1H),4.79(s,1H) 4.56(s,1H),4.53(m,1H),4.02(m,1H),3.88(m,1H),3.72(m,1H),3.56(s,3H),3.53(s,3H),3.27(m,2H),3.01(s,3H),2.78(m,1H),2.25(m,2H),2.09
- 2.04(m,2H),1.88 - 1.79(m,4H),1.56(m,1H),0.94 - 0.77(m,9H) 0.63(m,4H) ppm。
19F-NMR: 282MHz,(dmso-d6)δ:-109.1 ppm [-74.8 ppm TFA]。
（実施例EA）
Figure 2014148550
(3-シアノ-1-{3-[6-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9H-フルオレ
ン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:
3-[6-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(61.9mg,0.074mmol)をDCM(1mL)に溶解し、そしてジオキサン中のHCl(4M、1mL)を添加し、そして室温での撹拌を続けた。30分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質を、さらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(1.0mL)に溶解し、そしてDIEA(28.5mg,0.186mmol)を添加した。2-(L)メトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-酪酸(13.8mg,0.074mmol)、HATU(28.3mg,0.074mmol)およびDIEA(9.5mg,0.074mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液を添加した。この反応物を室温で撹拌した。30分後、この反応物をEtOAcで希釈し、そして重炭酸塩水溶液、LiCl水溶液(5%)、ブラインで洗浄し、そして硫酸
ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧中での溶媒の除去により粗製物質を得、これをRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物である(3-シアノ-1-{3-[6-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-プロピ
ル)-カルバミン酸メチルエステル(33.1mg)をTFA塩として得た。
LCMS-ESI+: calc’d for C49H51F2N9O6: 899.9 (M+); Found: 900.4 (M+H+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ:8.20-7.99(m,8H),7.76(s,2H),7.59(m,1H),7.36(m,1H),5.25 (dd, J=7.2Hz,1H),4.79(s,1H) 4.55(s,1H),4.41(m,1H),3.99(m,1H),3.86(m,1H),3.74(m,1H),3.56(s,3H),3.54(s,3H),2.77(m,1H),2.62(m,2H),2.25(m,2H),2.14(m,2H),1.88
- 1.79(m,4H),1.54(m,1H),0.94 - 0.77(m,9H) 0.63(m,4H) ppm。
19F-NMR: 282MHz,(dmso-d6)δ:-109.1 ppm [-74.7 ppm TFA]。
（実施例EB）
Figure 2014148550
(1-{4-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5,5-ジメチル-チアゾリジン-3-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:
5,5-ジメチル-チアゾリジン-4-カルボン酸(1.1g,6.91mmol)およびDIEA(891mg,6.91mmol)をDMF(5mL)懸濁物として、予め混合したN-(メチルカルバモイル)(L)-バリン(1.21g,6.91mmol)、HATU(2.26g,6.91mmol)およびDIEA(891mg,6.91mmol)溶液に室温で添加した。20分
後、さらなるHATU(2.26g,6.91mmol)およびDIEA(891mg,6.91mmol)を添加し、そして室温での撹拌を続けた。5分後、アミノ-(4’ブロモ)アセトフェノン塩酸塩(1.72g,6.91mmol)お
よびDIEA(891mg,6.91mmol)をDMF(3mL)中の懸濁物として添加した。室温での撹拌を続けた。10分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその粗製物質をEtOAcに取った。
その有機層を水性塩酸(0.1M)、水性塩化リチウム溶液(5%)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒のエバポレーションにより、粗製物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液EtOAc/ヘキサン)による精製により、生成物を得た(3.46g,6.73mmol)。
LCMS-ESI+: calc’d for C21H28BrN3O5S: 514.3 (M+); Found: 515.4 / 513.4 (M+H+)。
前出の工程の生成物(1.04mg,1.94mmol)をm-キシレン(9.0mL)に溶解し、そして135℃で
加熱した。固体の酢酸アンモニウム(700mg,9.07mmol)を添加し、そしてこの反応物を135
℃で撹拌した。240分後、この反応物を室温まで冷却し、そして揮発性物質を減圧中で除
去した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン)により精製
して、生成物である(1-{4-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5,5-ジメ
チル-チアゾリジン-3-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを
得た(190mg)。
LCMS-ESI+: calc’d for C21H28BrN4O3S: 495.4 (M+); Found: 496.4 / 494.4 (M+H+)。
[1-(4-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-
イル}-5,5-ジメチル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メ
チルエステル:
(1-{4-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5,5-ジメチル-チアゾリジン-3-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(83mg,0.167mmol)を、(1-{2-[5-(4-エチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(66.0mg,0.167mmol)およびPdCl2(PPh3)2(11.7mg,0.017mmol)とアルゴン雰囲気下で合わせた。DMF(アルゴンで脱気した2.0mL)を
添加し、続いてトリエチルアミン(168mg,1.67mmol)およびヨウ化銅(I)(3.2mg,0.017mmol)を添加した。この混合物を80℃で加熱した。20時間後、揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶出液EtOAc（MeOH 10%を含む
）/ヘキサン)により半精製し、そしてRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)によりさらに精製して、生成物である[1-(4-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-
フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5,5-ジメチル-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(32.1mg)をTFA塩として得た。
LCMS-ESI+: calc’d for C43H52N8O6S: 808.9 (M+); Found: 809.9 (M+H+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ:8.09(m,2H),7.83 - 7.69(m,12H),7.56(m,1H),7.34(m,1H),5.33(s,1H),5.12(m,2H),5.01(m,1H) 4.01(m,2H),3.83(m,2H),3.55(s,3H),3.53(s,3H),2.37(m,1H),2.09 - 2.04(m,3H),1.55(s,3H),1.11(s,3H),0.92 - 0.76(m,12H) ppm。
（実施例EC）
Figure 2014148550
4-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2,2-ジメ
チル-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル:
2,2-ジメチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸(350mg,1.02mmol)をDMF(2.5mL)に溶解し、
そしてHATU(387mg,0.102mmol)およびDIEA(129.0mg,1.02mmol)を添加した。この反応物を
、室温で5分間撹拌し、その後、[1-(2-{5-[4’-(2-アミノ-アセチル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル塩酸塩(503mg,1.0mmol)およびDIEA(129.0mg,1.02mmol)を添加した。室
温での撹拌を続けた。18時間後、全ての揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物を
得た(323mg)。この物質をm-キシレン(5.0mL)に溶解し、そして135℃で加熱した。固体の
酢酸アンモニウム(280mg,3.63mmol)を添加し、そしてこの反応物を135℃で撹拌した。180分後、この反応物を室温まで冷却し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物である4-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2,2-ジメチル-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(123mg,0.172mmol)。
LCMS-ESI+: calc’d for C39H49N7O6: 711.8 (M+); Found: 712.7 (M+H+)。
(1-{2-[5-(4’-{2-[2-ヒドロキシ-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-エチル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イ
ル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:
4-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2,2-ジメ
チル-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(61mg,0.086mmol)をDCM(1mL)に
溶解し、そしてTFA(4M,0.2mL)を添加し、そして0℃での撹拌を続けた。30分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質を、さらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(1.5mL)に溶解し、そしてDIEA(33.0mg,0.255mmol)を添加した。2-(L)メ
トキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(15.2mg,0.086mmol)、HATU(32.5mg,0.086mmol)およびDIEA(11.0mg,0.086mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液を添加した。この反応物を室温で撹拌した。20分後、この反応物をEtOAcで希釈し、そして重炭酸塩水溶液、LiCl水溶液(5%)、
ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧中での溶媒の除去により粗製物質を得、これをRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物である(1-{2-[5-(4’-{2-[2-ヒドロキシ-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-エチル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチ
ルエステル(11.2mg)をTFA塩として得た。
LCMS-ESI+: calc’d for C38H48N8O7: 728.8 (M+); Found: 729.7 (M+H+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ:8.62(m,1H),8.11(m,2H),7.95 - 7.86(m,8H),7.34(m,1H),7.22(m,1H),5.10(m,2H),4.78(s,1H) 4.13(m,1H),3.94(m,1H),3.83(m,4H),3.54(s,3H),3.53(s,3H),2.37(m,1H),2.09 - 2.04(m,5H),0.88 - 0.75(m,12H) ppm。
（実施例ED）
中間体である5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボン酸5-ベンジルエステル6-メ
チルエステルの調製
Figure 2014148550
4-メチレン-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル2-メチルエステル:
4-メチレン-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(10.0g,44mmol)を室
温でMeOH(75mL)に溶解し、そしてHCl(ジオキサン中4M,75mL)を添加した。室温での撹拌を4時間続けた。全ての揮発性物質を減圧中で除去すると、ベージュの固体が得られた。
粗製物質をDCM(100mL)に懸濁させ、そしてN-メチルモルホリン(13.3g,132mmol)を添加
した。この混合物を0℃まで冷却し、そしてクロロギ酸ベンジル(8.26g,48.4mmol)を撹拌
しながら添加した。30分後、この反応物を室温まで温め、そしてその溶液を水および水性HCl(1M)で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して溶媒をエバポレ
ーションすると、粗製生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物を得た(10.2g)。LCMS-ESI+: calc’d for C15H17NO4: 275.3 (M+); Found: 276.4 (M+H+)。
5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボン酸ベンジルエステル:オーブンで乾燥させた3つ口丸底フラスコに、窒素入口アダプタおよび250mLの添加漏斗を取り付けた。第三の口をセプタムで密封した。このフラスコに、撹拌棒、ジクロロメタン(120mL)およびジエ
チル亜鉛(ヘキサン中1.0M,118mL,118mmol)を入れ、次いで氷浴中で0℃まで冷却した。こ
の添加漏斗にジクロロメタン(40mL)およびトリフルオロ酢酸(9.1mL,118mmol)を入れた。
このジエチル亜鉛溶液を0℃まで冷却した後に(約25分間)、このトリフルオロ酢酸溶液を20分間かけて、この撹拌反応混合物に滴下により添加した。0℃でさらに20分間撹拌した後に、ジヨードメタン(9.5mL,118mmol)を4分間かけてゆっくりと添加した。さらに20分後、4-メチレン-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル2-メチルエステル(8.10g,29.4mmol)をカニューレによって、30mLのジクロロメタンに添加した。次いで、4-メチレン-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル2-メチルエステルを含むフラスコをさらなる10mLのジクロロメタンですすぎ、そしてこの溶液もまた、カニューレによって、この反応混合物に移した。この反応混合物を室温まで温め、そして110時間(約5日間)撹拌し、その後、これらの試薬を飽和水性塩化アンモニウム(約150mL)でクエンチした。このフ
ラスコの内容物を、飽和水性重炭酸ナトリウム(約800mL)を含む2Lの分液漏斗にゆっくり
と注いだ。その水相を300mLの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質を3:1:1のTHF/水/アセトン(165mL)に溶解し、次いでN-メチルモルホリン-N-オキシド(3.45g,29.4mmol)および四酸化オスミウム(水中4重量%,5mL,0.818mmol)で処理した。室温で7時間撹拌した後に、
これらの試薬を1Mの水性チオ硫酸ナトリウム(約100mL)でクエンチした。次いで、このフ
ラスコの内容物を、水(約300mL)を含む1Lの分液漏斗に注いだ。その水相を300mLのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(5%〜45% EtOAc/ヘキサン)により
精製して、5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボン酸5-ベンジルエステル6-メチル
エステルを透明な油状物として得た(5.54g,19.15mmol,65%)。 1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.29(m,5H),5.21-5.04(m,2H),4.56-4.47(m,1H),3.75(s,1.5H),3.60(m,1.5H),03.51-3.37(m,2H),2.32-2.25(m,1H),1.87-1.80(m,1H),0.64-0.51(m,4H)。
5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボン酸5-ベンジルエステル:
5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボン酸5-ベンジルエステル6-メチルエステル(244mg,0.840mmol)をTHF(2.0mL)/MeOH(1.5mL)に溶解した。LiOH(35.5mg,0.84mmol)の水溶
液を添加し、そして室温での撹拌を続けた。3時間後、この反応物を水性HCl(1M)で中和し、そしてその有機溶媒を減圧中で除去した。その粗製混合物を水およびEtOAcで希釈し、
そしてその有機層を集めた。全ての揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその粗製酸をさらに精製せずに使用した。LCMS-ESI+: calc’d for C15H17NO4: 275.3 (M +);
Found: 276.3 (M+H+)。
（実施例ED’）
Figure 2014148550
2,7-ジブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン:
2,7-ジブロモ-フルオレン-9-オン(4.0g,11.8mmol)を室温でdeoxofluor(12mL)に懸濁さ
せ、そしてEtOH(4滴)を添加した。この撹拌懸濁物をT=90℃で24時間加熱した(注意:上記
のような高温でのdeoxofluorの使用は、急激な激しい発熱が起こるかもしれないので、強く反対される)。この反応物を室温まで冷却し、そして重炭酸ナトリウムを含む氷上に注
いだ。固体が形成され、濾過により集めた。粗製物質をEtOAcに取り、そして水性HCl(1M)およびブラインで洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して溶媒をエバポレーションすると、粗製生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶
出液:EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物である2,7-ジブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-
フルオレンを得た(3.2g)。19F-NMR: 282MHz,(dmso-d6)δ:-111.6 ppm。
この物質を次の工程において使用する前に、EtOAc中の溶液として木炭に曝露した。
5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボン酸5-ベンジルエステル6-[2-(7-ブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-2-オキソ-エチル]エステル:
2,7-ジブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン(372mg,1.04mmol)、Pd(PPh3)4(30.0mg,0.026mmol)、PdCl2(PPh3)2(18.2mg,0.026mmol)、As(PPh3)3(5.0mg)を、アルゴン雰囲気下でジオキサン(10mL)に溶解した。エトキシビニル-トリブチルスズ(376.4mg,1.04mmol)を添
加した。この混合物を85℃(油浴)で140分間加熱した。この反応物を室温まで冷却した。N-ブロモスクシンイミド(177mg,1.0mmol)を添加し、続いて水(2mL)を添加した。この反応
物を室温で3時間撹拌し、その後、ジオキサンの大部分を減圧中で除去した。この粗製反
応混合物をEtOAcで希釈し、そして水で洗浄した。全ての揮発性物質を減圧中で除去した
。トルエンを添加し、そして再度、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。この粗製物質を室温でDMF/MeCN(2mL,1:1)に溶解した。N-Cbz-4-シクロプロピル(L)プロリン(0.84mmol)およびDIEA(268mg,2.08mmol)のMeCN(2mL)中の溶液を添加し、そして室温での撹拌を続け
た。14時間後、MeCNのほとんどを減圧中で除去し、そしてこの粗製反応混合物をEtOAcで
希釈した。この混合物を水性HCl(1M)、水性LiCl溶液(5%)、ブラインで洗浄し、そして硫
酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒のエバポレーションにより、粗製反応生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン)により精製して、
生成物である5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボン酸5-ベンジルエステル6-[2-(7-ブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-2-オキソ-エチル]エステルを得た(176mg)。LCMS-ESI+: calc’d for C30H24BrF2NO5: 596.4 (M +); Found: 595.2 / 597.2 (M+H+)。
6-[5-(7-ブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステル:
5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボン酸5-ベンジルエステル6-[2-(7-ブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-2-オキソ-エチル]エステル(172mg,0.293mmol)をm-キシレン(6.0mL)に溶解した。酢酸アンモニウム(226mg,2.93mmol)を添加し、そしてこの
反応物を、マイクロ波下140℃で60分間、連続的に撹拌した。この反応物を室温まで冷却
し、そして全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物である6-[5-(7-ブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステルを得た(80.3mg)。LCMS-ESI+: calc’d for C30H24BrF2N3O2: 576.4 (M +); Found: 575.2 / 577.2 (M+H+)。
(1-{6-[5-(7-ブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:
6-[5-(7-ブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステル(800mg,1.38mmol)をDCM(15mL)に溶解し、そしてAcOH中のHBr(37%,2mL)を添加し、そして室温での撹拌を続けた。180分
後、この懸濁物をヘキサンで希釈し、そしてその固体を濾過により集め、そしてヘキサンで洗浄し、そして減圧に供した。粗製物質を、さらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(4.0mL)に溶解し、そしてDIEA(356mg,2.76mmol)を添加した。2-(L)-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(242mg,1.38mmol)、HATU(524mg,1.38mmol)およびDIEA(178mg,1.38mmol)のDMF(1mL)中の溶液を添加した。この反応物を室温で撹拌した。50分後、この反応物をEtOAcで希釈し、そして重炭酸塩水溶液、LiCl水溶液(5%)、ブライン
で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧中での溶媒の除去により粗製物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン)により精
製して、わずかに不純な生成物である(1-{6-[5-(7-ブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレ
ン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メ
チル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(878mg)。LCMS-ESI+: calc’d for C29H29BrF2N4O3: 599.5 (M +); Found: 598.5 / 600.5 (M+H+)。
3-[6-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル:
(1-{6-[5-(7-ブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(840mg,1.4mmol)、3-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(615mg,1.4mmol)、Pd(PPh3)4(161mg,0.14mmol)、K2CO3(579mg,4.2mmol)を、DME(15mL)/水(3mL)にアルゴン雰囲気下で溶解した。この混合物を85℃〜90℃(油浴)
で120分間加熱した。120分後、さらなるボロン酸エステル(61mg,0.14mmol)を添加し、そ
して加熱を続けた。3時間後、この反応物を室温まで冷却した。DMEのほとんどを減圧中で除去し、そしてこの粗製反応混合物をEtOAcで希釈した。この混合物をブラインで洗浄し
、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒のエバポレーションにより、粗製反応生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン)により
精製して、生成物である3-[6-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(878mg)。LCMS-ESI+: calc’d for C47H51F2N7O5: 831.9 (M +); Found: 832.7 (M+H+)。
(1-{3-[6-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:
3-[6-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(115mg,0.138mmol)をDCM(2mL)に溶解し、そしてジオキサン中のHCl(4M,2mL)を添加し、そして室温での撹拌を続けた。20分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質を、さらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(1.5mL)に溶解し、そしてDIEA(53.4mg,0.414mmol)を添加した。2-(L)メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(24.2mg,0.138mmol)、HATU(52.4mg,0.138mmol)およびDIEA(17.8mg,0.138mmol)のDMF(1mL)中の溶液を添加した。この反応物を室温で撹拌した。20分後、この反応物をEtOAcで希釈し、そして重炭酸塩水溶液、LiCl水溶液(5%)、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧中での溶媒の除去により粗製物質を得、これをRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物である(1-{3-[6-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-
カルバミン酸メチルエステルを得た(76mg)。LCMS-ESI+: calc’d for C49H54F2N8O6: 888.9 (M +); Found: 890.0 (M+H+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ:8.20-7.99(m,8H),7.73(s,2H),7.37 - 7.27(m,2H),5.25 (dd, J=7.2Hz,1H),4.78(s,1H) 4.54(s,1H),4.16(m,1H),4.02(m,1H),3.87(m,1H),3.74(m,1H),3.55(s,3H),3.53(s,3H),2.75(m,1H),2.25(m,2H),2.09 - 2.04(m,2H),1.88 -
1.79(m,2H),1.54(m,1H),0.94 - 0.77(m,15H) 0.63(m,4H) ppm. 19F-NMR: 282MHz,(dmso-d6)δ:-109.1 ppm [-74.8 ppm TFA]。
（実施例EE）
Figure 2014148550
3-(6-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イ
ル]-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル。Pd(Ph3)4(20mg,0.017mmol)
を、2-[5-(7-ブロモ-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(173mg,0.35mmol)、3-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(154mg,0.35mmol)、NaHCO3(103mg,1.22mmol)の、1,2-ジメトキシエタン(5mL)および水(1mL)中の混合物に添加した。この
反応混合物を窒素でフラッシュし、80℃で16時間加熱し、次いで、揮発性成分を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、NaHCO3溶液、水およびブラインで洗
浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である3-(6-{7-[2-(1-tert-ブトキシ
カルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固体として得た(150mg,59%)。m/z 727.4 (M+H)+。
(1-{3-[6-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:3-(6-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-
イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(135mg,0.19mmol)のジクロロメタン(6mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL,過剰)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をエー
テルで処理して、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。得られた白色固体をDMF(5mL)に溶解し、この溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(65mg,0.37mmol)、HATU(156mg,0.41mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.32mL,1.86mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、揮発性成分を減圧中で除去した。その残
渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、1NのNaOH溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で
乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をHPLCにより精製して、所望の生成物である(1-{3-[6-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-
ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メ
チル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルをTFA塩として得た(57mg,36%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.05-7.60(m,10H),5.25(t,1H),4.40-4.05(m,3H),3.95-3.60(m,8H),3.10-2.90 (m 6H),2.65-2.50(m,1H),2.40-1.70(m,11H),1.05-0.90(m,12H); m/z 839.2 (M+H)+。
（実施例EF）
Figure 2014148550
2-{5-[7-(2-ブロモ-アセチル)-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル。Pd(Ph3)4(15mg,0.015mmol)
およびPdCl2(Ph3)2(10mg,0.015mmol)を、2-[5-(7-ブロモ-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(180mg,0.37mmol)およびトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(0.15mL,0.44mL)の、5mLのジオキ
サン中の混合物に添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、80℃で16時間加熱し
、次いで、周囲温度まで冷却した。水(1.5mL)およびNBS(78mg,0.44mmol)を添加し、そし
てこの混合物を、室温で40分間撹拌し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈した。水および
ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を、精製せずに次の工程の反応に持ち越した。
2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸3-(2-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル}-2-オキソ-エチル)エステル2-tert-ブチルエステル。2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル(167mg,0.69mmol)とDIPEA(0.11mL,0.67mmol)との混合物を、2-{5-[7-(2-ブロモ-アセチル)-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.37mmol,粗
製)のアセトニトリル(5mL)中の溶液に添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈した。その有機層をNaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で
乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカル
ボン酸3-(2-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル}-2-オキソ-エチル)エステル2-tert-ブチ
ルエステルを褐色固体として得た(132mg,２工程で51%)。m/z 697.2 (M+H)+。
3-(5-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イ
ル]-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル。2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸3-(2-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル}-2-オキソ-エチル)エステル2-tert-ブチルエステル(132mg,0.19mmol)と酢酸アンモニウム(292mg,3.8mmol)との、キシレン(10mL)中の混合物を、密封チューブ内で140℃で1.5時間、マイクロ波条件下で加熱した。揮発性成分を減圧中で除去し、そしてその残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、NaHCO3
溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である3-(5-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固体として得た(36mg,28%)。m/z 677.4 (M+H)+。
(2-{3-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル}-1-メチル-2-オキソ-エチル)-カルバミン
酸メチルエステル。3-(5-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(36mg,0.053mmol)のジクロロメタン(6mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL,過剰)を添加した。この混合物
を周囲温度で2時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をエーテルで処理して、
過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。得られた白色固体をDMF(5mL)に溶解し、この溶液に2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(17mg,0.12mmol)、HATU(50mg,0.13mmol)およ
びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.09mL,0.53mmol)を添加した。この混合物を周囲温
度で2時間撹拌し、次いで、揮発性成分を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、1NのNaOH溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をHPLCにより精製して、所望の生成物である(2-{3-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-
アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル}-1-メチル-2-オキソ-エチル)-カルバミン酸メチル
エステルをTFA塩として得た(5.5mg,14%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.05-7.60(m,8H),5.35-5.25(m,1H),4.65-4.40(m,3H),4.05-3.80(m,2H),3.75-3.50(m,7H),3.00(s,4H),2.87(s,1H),2.65(m,1H),2.30-1.70(m,9H),1.45-1.20(m,6H); m/z 735.3 (M+H)+。
（実施例EG）
Figure 2014148550
(1-{2-[5-(7-ブロモ-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル。2-[5-(7-ブロモ-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(187mg,0.38mmol)のメタノール(5mL)中の溶液に、ジ
オキサン中4.0MのHCl溶液(2mL,過剰)を添加した。この混合物を50℃で3時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をエーテルで処理して、過剰なHClを除去した。得られた
白色固体をDMF(5mL)に溶解し、この溶液に2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(70mg,0.40mmol)、HATU(173mg,0.46mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.66mL,3.8mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、揮発性成分を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、1NのNaOH溶液、水およびブライン
で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である(1-{2-[5-(7-ブロモ-9,10-
ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを油状物として得た(200mg,95%)。m/z
551.2, 553.2 (M+H)+。
2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル3-[2-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダ
ゾール-4-イル}-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-2-オキソ-エチル]エステル:Pd(Ph3)4(15mg,0.015mmol)およびPdCl2(Ph3)2(10mg,0.015mmol)を、(1-{2-[5-(7-ブロモ-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニ
ル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(200mg,0.37mmol)とトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(0.15mL,0.44mL)との5mLのジオキサン中の混合物に添加した。この
反応混合物を窒素でフラッシュし、80℃で16時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。水(1.5mL)およびNBS(78mg,0.44mmol)を添加し、そしてこの混合物を、室温で40分間撹
拌し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈した。水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥
させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル(3mL)に溶解し
た。これに、2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル(167mg,0.69mmol)およびDIPEA(0.11mL,0.67mmol)の、2mLのアセトニトリルの溶液を添加
した。この混合物を室温で16時間撹拌し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈した。その有
機層をNaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル3-[2-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾ
ール-4-イル}-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-2-オキソ-エチル]エステルを褐色油状物として得た(130mg,２工程で47%)。m/z 754.3 (M+H)+。
3-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル。2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル3-[2-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イ
ル}-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-2-オキソ-エチル]エステル(130mg,0.17mmol)と酢酸アンモニウム(292mg,3.8mmol)との、キシレン(10mL)中の混合物を、密封チューブ内で140℃で1.5時間、マイクロ波条件下で加熱した。揮発性成分を減圧中で除去し、そしてその残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、NaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマト
グラフィーにより精製して、所望の生成物である3-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニル
アミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固体として得た(38mg,28%)。m/z 734.4 (M+H)+。
(1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル。3-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピ
ロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(38mg,0.052mmol)のジクロロメタン(6mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL,過剰)
を添加した。この混合物を2時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をエーテル
で処理して、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。得られた白色固体をDMF(5mL)に溶解し
、この溶液に2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(9mg,0.06mmol)、HATU(30mg,0.08mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.09mL,0.53mmol)を添加した。この混合
物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、揮発性成分を減圧中で除去した。その残渣を酢酸
エチル(100mL)に溶解し、1NのNaOH溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ
、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をHPLCにより精製して、所望の生成物である(1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-2-アザ-ビシク
ロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-
イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルをTFA塩として得た(15mg,39%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.10-7.60(m,8H),5.35-5.25(m,1H),4.70-4.45(m,3H),4.30-3.80(m,3H),3.67(s,6H),2.70-1.60(m,12H),1.41(d,3H),1.05-0.80(m,6H); m/z 763.3 (M+H)+。
（実施例EH）
Figure 2014148550
2,7-ジブロモ-9,10-ジヒドロ-フェナントレン。臭素(6.13mL,119.3mmol)を、9,10-ジヒドロ-フェナントレン(10g,55.5mmol)のトリメチルホスフェート(100mL)中の溶液にゆっくりと添加した。この混合物を、室温で18時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロロホルムから再結晶して、生成物である2,7-ジブロモ-9,10-ジヒドロ-フェナント
レンを白色結晶として得た(9.45g,51%)。
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(7-ブロモ-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル。Pd(Ph3)4(347mg,0.3mmol)およびPdCl2(Ph3)2(210mg,0.3mmol)を2,7-ジブロモ-9,10-ジヒドロ-フェナントレン(2.5g,7.4mmol)とトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(2.5mL,7.4mL)との70mLのジオキサン中の混合物に
添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、80℃で16時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。水(20mL)およびNBS(1.39g,7.8mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で40分間撹拌し、次いで酢酸エチル(300mL)で希釈した。水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル(70mL)に懸濁させた。これに、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(3.2g,14.9mmol)およびDIPEA(2.4mL,14.1mmol)の20mLのアセトニトリル中の溶液を添加した。この
混合物を室温で16時間撹拌し、次いで酢酸エチル(300mL)で希釈した。その有機層をNaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られ
た残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物であるピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(7-ブロモ-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステルを白色固体として得た(1.76g,２工程で46%)。m/z 514.2, 516.2 (M+H)+。
2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸3-(2-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニルオキシ)-アセチル]-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-
イル}-2-オキソ-エチル)エステル2-tert-ブチルエステル。Pd(Ph3)4(37mg,0.03mmol)およびPdCl2(Ph3)2(22mg,0.03mmol)を、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(7-ブロモ-9,10-
ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル(410mg,0.8mmol)およびトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(0.32mL,0.96mmol)の8mLのジオキサン中の混合物に添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、80℃で16時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。水(2mL)およびNBS(171mg,0.96mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で40分間撹拌し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈した。水およびブラ
インで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣のうちの半分をアセトニトリル(5mL)に懸濁させた。これに、2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ
ン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル(100mg,0.41mmol)およびDIPEA(0.068mL,0.39mmol)の、2mLのアセトニトリル中の溶液を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈した。その有機層をNaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して、所望の生成物である2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジ
カルボン酸3-(2-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニルオキシ)-
アセチル]-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル}-2-オキソ-エチル)エステル2-tert-ブチルエステルを白色固体として得た(171mg,２工程で60%)。m/z 717.2 (M+H)+。
3-(5-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イ
ル]-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル。2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸3-(2-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニルオ
キシ)-アセチル]-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル}-2-オキソ-エチル)エステル2-tert-ブチルエステル(171mg,0.24mmol)と酢酸アンモニウム(800mg,10.2mmol)との、キシレン(5mL)中の混合物を、密封チューブ内で140℃で1.5時間、マイクロ波条件下で加熱した
。揮発性成分を減圧中で除去し、そしてその残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、NaHCO3
溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である3-(5-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固体として得た(100mg,62%)。m/z 677.9 (M+H)+。
(1-{3-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-1H-イミダゾー
ル-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カル
バミン酸メチルエステル。3-(5-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(100mg,0.15mmol)のメタノール(5mL)中の溶液に、ジオキサン中4.0MのHCl溶液(2mL,過剰)を添加した。この混合物を50℃で3時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をエーテルで処理
して、過剰なHClを除去した。得られた白色固体をDMF(5mL)に溶解し、この溶液に2-メト
キシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(54mg,0.31mmol)、HATU(141mg,0.37mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL,1.2mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で2時
間撹拌し、次いで、揮発性成分を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチル(100mL)に溶
解し、1NのNaOH溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をHPLCにより精製して、所望の生成物である(1-{3-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミ
ダゾール-4-イル}-9,10-ジヒドロ-フェナントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルをTFA塩として得た(67mg,57%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.05-7.65(m,8H),5.35-5.20(m,1H),4.40-4.05(m,3H),3.95-3.80(m,1H),3.67(d,6H),3.05-2.80(m,5H),2.70-2.50(m,1H),2.40-1.60(m,13H),1.10-0.85(m,12H); m/z 791.3 (M+H)+。
（実施例EI）
Figure 2014148550
2,7-ジブロモ-9,9-ジメチル-9H-フルオレン。2,7-ジブロモ-9H-フルオレン(1.0g,3.1mmol)、KI(50mg,0.3mmol)およびKOH(750mg,13.3mmol)の、DMSO中の撹拌溶液に、ヨウ化メチル(0.42mL,6.8mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し
、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である2,7-ジブロモ-9,9-ジメチル-9H-フルオレンを白色固体として得
た(1.1g,100%)。
4,4,5,5-テトラメチル-2-[7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル
)-9,9-ジメチル-9H-フルオレン-2-イル]-[1,3,2]ジオキサボロラン。Pd(PPh3)4(347mg,0.3mmol)を、2,7-ジブロモ-9,9-ジメチル-9H-フルオレン(1.0g,2.9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.9g,11.6mmol)、酢酸カリウム(1.4g,14.5mmol)および1,4-ジオキサン(30mL)
の混合物を含むフラスコに添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、80℃で16時間加熱し、次いで、その揮発性成分を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチル(300mL)
に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である4,4,5,5-テトラメチル-2-[7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-9,9-ジメチル-9H-フルオレン-2-イル]-[1,3,2]ジオキサボロランを白色固体として得た(0.8g,62%)。
2-(5-{7-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-9,9-ジメチル-9H-
フルオレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエ
ステル。Pd(Ph3)4(55mg,0.05mmol)を、4,4,5,5-テトラメチル-2-[7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-9,9-ジメチル-9H-フルオレン-2-イル]-[1,3,2]ジ
オキサボロラン(205mg,0.48mmol)、2-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(309mg,0.98mmol)、NaHCO3(282mg,3.4mmol)の、1,2-ジ
メトキシエタン(8mL)および水(1mL)中の混合物に添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、80℃で16時間加熱し、次いで、揮発性成分を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、NaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ
、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をHPLCにより精製して、所望の生成物である2-(5-{7-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-9,9-ジメチル-9H-フルオレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをTFA塩として得た(45mg,14%)。m/z 665.4 (M+H)+。
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9,9-ジメチル-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル
。2-(5-{7-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-9,9-ジメチル-9H-
フルオレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエ
ステル(45mg,0.07mmol)のメタノール(5mL)中の溶液に、ジオキサン中4.0MのHCl溶液(1mL,過剰)を添加した。この混合物を50℃で3時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をエーテルで処理して、過剰なHClを除去した。得られた白色固体をDMF(5mL)に溶解し、
この溶液に2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(25mg,0.14mmol)、HATU(65mg,0.17mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.09mL,0.54mmol)を添加した。この混合
物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、揮発性成分を減圧中で除去した。その残渣を酢酸
エチル(100mL)に溶解し、1NのNaOH溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ
、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をHPLCにより精製して、所望の生成物である(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジ
ン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9,9-ジメチル-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダ
ゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエ
ステルをTFA塩として得た(15mg,28%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.05-7.70(m,8H),5.35-5.20(m,2H),4.30-3.80(m,6H),3.67(s,6H),2.65-2.00(m,10H),1.61(s,6H),1.05-0.85(m,12H); m/z 779.4 (M+H)+。
（実施例EJ）
Figure 2014148550
3,8-ジブロモ-ベンゾ[c]クロメン-6-オン。ジクロロメタン(5mL)中のTFAA(2.1mL,3.15mmol)の溶液を、2,7-ジブロモ-フルオレン-9-オン(3.3g,10mmol)およびH2O2-尿素(1.4g,15mL)のジクロロメタン(50mL)中の懸濁物に滴下により添加した。この混合物を室温で48時
間撹拌し、２回目のH2O2-尿素を添加し、そして撹拌を室温でさらに72時間続けた。この
混合物を濾過し、その有機相を水(50mL)で抽出し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒の除去後、その残渣を2NのNaOHと一緒に80℃で10分間加熱し、濾過し、冷却した濾液をエーテルで抽出した。その水相を2NのHClで酸性化し、そして酢酸エチル(200mL)で抽出した。HCl(2mLの4M溶液)を酢酸エチルに添加し、そして2時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去
し、その残渣を酢酸エチル/エタノールから再結晶して、最終生成物である3,8-ジブロモ-ベンゾ[c]クロメン-6-オンを白色固体として得た(1.5g,40%)。
3,8-ジブロモ-6H-ベンゾ[c]クロメン。THF(20mL)中の3,8-ジブロモ-ベンゾ[c]クロメン-6-オン(650mg,1.85mmol)の溶液に、THF中2MのLiBH4溶液(3.7mL,7.4mmol)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌した。塩化アンモニウム溶液でゆっくりとクエンチした。こ
の混合物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を85%リン酸(20mL)に懸濁させ、そして160℃で4時間加熱した。この混合物
を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である3,8-ジブロモ-6H-ベンゾ[c]クロメンを白色固体として得た(539mg,86%)。
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-(2-{8-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-カルボニルオキシ)-アセチル]-6H-ベンゾ[c]クロメン-3-イル}-2-オキソ-エチル)エステル。Pd(PPh3)4(74mg,0.064mmol)およびPdCl2(Ph3)2(45mg,0.064mmol)を、3,8-ジブロモ-6H-ベンゾ[c]クロメン(539mg,1.6mmol)とトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(1.2mL,3.5mL)との20mLのジオキサン中の混合物に添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、80℃で16時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。水(7mL)およびNBS(623mg,3.5mmol)
を添加し、そしてこの混合物を、室温で40分間撹拌し、次いで酢酸エチル(300mL)で希釈
した。この固体を濾過し、そして別にとって置いた。その酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を先に集めた固体と合わせて、アセトニトリル(20mL)およびDMF(10mL)に懸濁させた。これに、
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(1.6g,7.4mmol)およびDIPEA(1.2mL,7.1mmol)の、5mLのアセトニトリル中の溶液を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌
し、次いで酢酸エチル(300mL)で希釈した。その有機層をNaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して、所望の生成物であるピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-(2-{8-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-カルボニルオキシ)-アセチル]-6H-ベンゾ[c]クロメン-3-イル}-2-オキソ-エチル)エステルを白色固体として得た(602mg,２工程
で54%)。m/z 715.2 (M+Na)+。
2-(5-{8-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-6H-ベンゾ[c]クロ
メン-3-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
。ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-(2-{8-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-カルボニルオキシ)-アセチル]-6H-ベンゾ[c]クロメン-3-イル}-2-オキソ-エチル)エステル(168mg,0.24mmol)と酢酸アンモニウム(374mg,4.8mmol)との、キシレン(10mL)中の混合
物を、密封チューブ内で140℃で1.5時間、マイクロ波条件下で加熱した。揮発性成分を減圧中で除去し、そしてその残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、NaHCO3溶液、水およびブ
ラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である2-(5-{8-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-6H-ベンゾ[c]クロメン-3-イル}-1H-イミ
ダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固体として得た(100mg,64%)。m/z 653.4 (M+H)+。
(1-{2-[5-(3-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-イル)-1H-イミダゾール-2-イ
ル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル。2-(5-{8-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-6H-ベンゾ[c]クロメン-3-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(300mg,0.46mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.5mL,過剰)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をエーテル
で処理して、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。得られた白色の固体をDMF(10mL)に溶
解し、この溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(161mg,0.92mmol)、HATU(437mg,1.2mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.64mL,3.7mmol)を添加した。
この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、揮発性成分を減圧中で除去した。その残
渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、1NのNaOH溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で
乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をHPLCにより精製して、所望の生成物である(1-{2-[5-(3-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-
ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-イル)-1H-イミ
ダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチル
エステルをTFA塩として得た(130mg,37%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.80-7.20(m,8H),5.40-5.05(m,4H),4.65-3.80(m,6H),3.75-3.40(m,6H),2.40-1.90(m,10H),1.05-0.80(m,12H); m/z 767.3 (M+H)+。
（実施例EK）
Figure 2014148550
(1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-シアノ-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル。{1-[6-(5-{7-[2-(2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(30mg,0.037mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、3-シ
アノ-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(8mg,0.045mmol)、HATU(20mg,0.052mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.051mL,0.3mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、揮発性成分を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、1NのNaOH溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し
、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をHPLCにより精製して、所望の生成物である(1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-シアノ-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルをTFA塩として得た(18mg,54%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30-7.70(m,10H),7.45-7.30(m,1H),5.26(t,1H),5.00-4.80(m,2H),4.60-4.45(m,1H),4.10-3.70(m,4H),3.63(s,3H),3.54(s,3H),3.00-2.65(m,4H),2.30-1.10(m,12H),1.00-0.60(m,8H); m/z 886.4 (M+H)+。
（実施例EL）
Figure 2014148550
(1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-メタンスルホニル-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル。{1-[6-(5-{7-[2-(2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(30mg,0.037mmol)のDMF(2mL)中の溶
液に、3-メタンスルホニル-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(8mg,0.045mmol)
、HATU(20mg,0.052mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.051mL,0.3mmol)を添
加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、揮発性成分を減圧中で除去した
。その残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、1NのNaOH溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をHPLCにより精製して、所望の生成物である(1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-メタンスルホニル-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルをTFA塩として得た(18mg,54%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30-7.70(m,10H),7.40-7.30(m,1H),5.26(t,1H),5.00-4.80(m,2H),4.60-4.45(m,1H),4.10-3.70(m,5H),3.63(s,3H),3.54(s,3H),3.00-2.65(m,4H),2.30-1.10(m,12H),1.00-0.60(m,10H); m/z 939.4 (M+H)+。
（Ａ．実施例EM）
Figure 2014148550
1,4-ジブロモ-2-ニトロ-ベンゼン:この化合物をSigma-Aldrich Co.から購入した。
4,4’-ジブロモ-2,2’-ジニトロ-ビフェニル:1,4-ジブロモ-2-ニトロ-ベンゼン(25g,89mmol)と銅粉末(12.5g,197mmol)とのDMF(150ml)中の混合物を、137℃で2時間加熱した。この混合物を25℃まで冷却し、そして水でクエンチした。この混合物をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機溶液を水およびブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)による精製により、4,4’-ジブロモ-2,2’-ジニトロ-ビフェニルを得た(13.6g)。
4,4’-ジブロモ-2-メトキシ-2’-ニトロ-ビフェニル:4,4’-ジブロモ-2,2’-ジニトロ-ビフェニル(6.58g,16.5mmol)のDMF(50ml)中の溶液に、0℃で、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(4.4M,4.5ml,19.8mmol)を添加した。この混合物を25℃で12時間撹拌し
、そして氷水(140ml)に注いだ。この混合物をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機相を
水およびブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。減圧下での濃縮により、淡色の固体を得た。CH3CN/MeOHからの再結晶により、4,4’-ジブロモ-2-メトキシ-2’-ニトロ-
ビフェニルを白色固体として得た(3.76g)。
4,4’-ジブロモ-2’-メトキシ-ビフェニル-2-イルアミン:4,4’-ジブロモ-2-メトキシ-2’-ニトロ-ビフェニル(3.76g,9.8mmol)および5%Ru/C(400mg)のエタノール(37ml)中の懸
濁物に、65℃〜70℃で、エタノール(5ml)中のヒドラジンの溶液(4.6ml,59mmol)を滴下に
より添加した。この混合物を7時間還流し、そしてそしてCELITEのパッドで濾過した。こ
のCELITEパッドをエタノールで洗浄した。合わせた溶液を減圧下で濃縮した。エタノール、EtOAcおよびDCMとの共エバポレーションにより、4,4’-ジブロモ-2’-メトキシ-ビフェニル-2-イルアミンを黄色固体として得た(3.5g)。
3,7-ジブロモ-ジベンゾフラン:4,4’-ジブロモ-2’-メトキシ-ビフェニル-2-イルアミ
ン(3.5g,9.8mmol)の、H2SO4(2.4g)および水(8.5ml)中の懸濁物に、0℃で、NaNO2(682mg,9.8mmol)の水(9ml)中の溶液をゆっくりと添加した。この混合物を0℃で2時間撹拌した。尿素(1.2g,20mmol)を添加し、そしてこの混合物を12時間撹拌した。この混合物を水で希釈
し、そして70℃で24時間加熱した。この混合物を25℃まで冷却し、そして濾過した。集めた固体をベンゼン/メタノールから再結晶して、3,7-ジブロモ-ジベンゾフランを得た(2.27g)。
2-ブロモ-1-(7-ブロモ-ジベンゾフラン-3-イル)-エタノンおよび2-ブロモ-1-[7-(2-ブ
ロモ-アセチル)-ジベンゾフラン-3-イル]-エタノン:3,7-ジブロモ-ジベンゾフラン(972mg,3mmol)およびトリブチル(エトキシビニル)スタンナン(1.22ml,3.6mmol)のジオキサン(20ml)中の溶液に、PdCl2(PPh3)2(90mg)およびPd(PPh3)4(90mg)を添加した。この混合物を80℃で16時間加熱し、そして0℃まで冷却した。水(7ml)を添加し、続いてNBS(641mg,3.6mmol)を5分間かけてゆっくりと添加した。この混合物を0℃でさらに40分間撹拌し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗
浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、2-ブロモ-1-(7-ブロモ-
ジベンゾフラン-3-イル)-エタノンと2-ブロモ-1-[7-(2-ブロモ-アセチル)-ジベンゾフラ
ン-3-イル]-エタノンとの混合物を得、これを次の工程のために直接使用した。
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(7-ブロモ-ジベンゾフラン-3-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステルおよびジケトエステル:(s)Boc-PrOH(2.58g,12mmol)およびトリエチルアミン(1.46ml,10.5mmol)の、アセトニトリル(20ml)/DMF(15ml)中の溶液
に、2-ブロモ-1-(7-ブロモ-ジベンゾフラン-3-イル)-エタノンおよび2-ブロモ-1-[7-(2-
ブロモ-アセチル)-ジベンゾフラン-3-イル]-エタノンのDMF(20ml)中の溶液を添加した。
この混合物を10時間撹拌し、そしてその溶媒をエバポレートした。この混合物をEtOAcで
希釈し、そして0.5NのNaOH溶液、水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)による精製により、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(7-ブロモ-ジベンゾフラン-3-イル)-2-オキ
ソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル(630mg)およびジケトエステル(620mg)を得た
。
（実施例EN）
Figure 2014148550
3,7-ビス-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ジベンゾフラン:ジケトエステル(600mg,0.89mmol)と酢酸アンモニウム(1.72g)との、キシレン(10ml)中の混合物を、140℃で80分間、マイクロ波下で加熱した。この混合物を
水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機相を水およびブラインで洗浄し、そ
して硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)による精製により、3,7-ビス-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イ
ル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ジベンゾフランを得た(330mg)。m/z: 639.1 (M+1), 637.3 (M-1), 320.0 (M+2)/2。
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-
イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ジベンゾフラン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピ
ロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:3,7-ビス-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ジベンゾ
フラン(330mg,0.51mmol)のDCM(4ml)中の溶液に、TFA(2ml)を添加した。この混合物を60分間撹拌し、そしてその溶媒および試薬を減圧下で除去した。この混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、そしてフリーズドライして、褐色粉末を得た。上記粉末(0.51mmol)およびMeOCO-Val-OH(179mg,1.02mmol)のDMF(15ml)中の溶液に、HATU(407mg,1.07mmol)を添
加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.9ml,5.1mmol)を添加した。この混合物を60
分間撹拌し、そしてエバポレートし、次いでEtOAcで希釈した。その有機相を1NのNaOH溶
液、水、およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびHPLC(0.1%TFA/CH3CN/0.1%TFA/H2O)による精製により、(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ジベン
ゾフラン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロ
ピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(130mg)。m/z: 753.4 (M+1), 751.3 (M-1), 377.3 (M+2)/2. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz)δ8.23 (2H,d, J=7.9 Hz), 8.0 (2H,s),7.98 (2H,s),7.78 (2H,d, J=7.9 Hz), 5.27 (2H,m),4.24 (2H,d, J=7.0 Hz), 4.15 (2H,m),3.90 (2H,m),3.67 (6H,s),2.60 (2H,m),2.35-2.0 (8H,m),1.0-0.8 (12H,m)。
（B.実施例EO）
Figure 2014148550
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-{2-[7-(2-ブロモ-アセチル)-ジベンゾフラン-3-イル]-2-オキソ-エチル}エステル1-tert-ブチルエステル:ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(7-ブロモ-ジベンゾフラン-3-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル(250mg,0.5mmol)およびトリブチル(エトキシビニル)スタンナン(188μl,0.55mmol)のジオキサン(3.3ml)中の溶液に、PdCl2(PPh3)2(15mg)を添加した。この混合物を80℃で16時間加熱
し、そして0℃まで冷却した。水(1.1ml)を添加し、続いてNBS(98mg,0.55mmol)を5分間か
けてゆっくりと添加した。この混合物を0℃でさらに40分間撹拌し、そしてその溶媒を減
圧下で除去した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、そし
て硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン/EtOAc)による精製により、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-{2-[7-(2-ブロモ-アセチ
ル)-ジベンゾフラン-3-イル]-2-オキソ-エチル}エステル1-tert-ブチルエステルを得た(205mg)。
2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸3-(2-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニルオキシ)-アセチル]-ジベンゾフラン-3-イル}-2-オキソ-エチル)エステル2-tert-ブチルエステル:2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル(155mg,0.64mmol)およびトリエチルアミン(77μl,0.55mmol)
のアセトニトリル(3ml)中の溶液に、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-{2-[7-(2-ブロモ-アセチル)-ジベンゾフラン-3-イル]-2-オキソ-エチル}エステル1-tert-ブチルエステル(200mg,0.37mmol)のDMF(6ml)中の溶液を添加した。この混合物を10時間撹拌し、そしてその溶媒をエバポレートした。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し
、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸3-(2-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニルオキシ)-アセチル]-ジベンゾフラン-3-イル}-2-オキソ-エチル)エステル2-tert-ブチルエステルを得た(243mg)。m/z: 703.3 (M-1), 727.2 (M+Na)。
3-(5-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イ
ル]ジベンゾフラン-3-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸3-(2-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニルオキシ)-アセチル]-
ジベンゾフラン-3-イル}-2-オキソ-エチル)エステル2-tert-ブチルエステル(243mg)およ
び酢酸アンモニウム(860mg,11mmol)のキシレン(5ml)の混合物を、140℃で80分間、マイクロ波下で加熱した。この混合物を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機相
を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)による精製により、3-(5-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]ジベンゾフラン-3-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(170mg)。m/z: 665.0 (M+1), 663.4 (M-1), 333.0 (M+2)/2。
(1-{3-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ジベンゾフラン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-
アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:3-(5-{7-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾー
ル-4-イル]ジベンゾフラン-3-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]
ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(170mg)のDCM(6ml)中の溶液に、TFA(3ml)を
添加した。この混合物を60分間撹拌し、そしてその溶媒および試薬を減圧下で除去した。この混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、そしてフリーズドライして、褐色粉末を得た。上記粉末(0.256mmol)およびMeOCO-Val-OH(90mg,0.51mmol)のDMF(7.5ml)中の溶液に、HATU(204mg,0.54mmol)を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.45ml,2.56mmol)を添加した。この混合物を90分間撹拌し、そしてEtOAcで希釈した。その有機相を1NのNaOH溶液、水、およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびHPLC(0.1%TFA/CH3CN/0.1%TFA/H2O)による精製により、(1-{3-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ジ
ベンゾフラン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(127mg)。m/z: 779.3 (M+1), 777.3 (M-1), 390.2 (M+2)/2. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz)δ8.23 (2H,d, J=8.2 Hz), 8.03 (2H,s),7.98 (2H,m),7.88 (2H,d, J=8.2 Hz), 5.25 (1H,m),4.85 (1H,m),4.33 (1H,d, J=6.1 Hz), 4.24 (1H,d, J=7.0 Hz), 4.15 (1H,m),3.88 (1H,m),3.69 (3H,s),3.67 (3H,s),3.45 (1H,m),2.89 (1H,m),2.60 (1H,m),2.35-1.6 (11H,m),1.05-0.8 (12H,m)。
（C.実施例EP）
Figure 2014148550
2-[5-(7-ブロモ-ジベンゾフラン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチルエステル:ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(7-ブロモ-ジベンゾフラン-3-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル(200mg)と酢酸アンモニ
ウム(860mg,11mmol)との、キシレン(5ml)中の混合物を、140℃で80分間、マイクロ波下で加熱した。この混合物を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機相を水およ
びブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)による精製により、2-[5-(7-ブロモ-ジベンゾフラン-3-
イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(124mg)。m/z: 481.9 (M+1), 480.2 (M-1)。
2-(5-{7-[2-(1-t-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ジベンゾフラン-3-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[5-(7-ブロモ-ジベンゾフラン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(124mg,0.26mmol)および2-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジ
ン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(107mg,0.26mmol)の、DME(2.25ml)および水(0.75ml)中の溶液に、炭酸カリウム(72mg,0.52mmol)を添加し、続いてPd(PPh3)4(15mg)およびPdCl2(dppf)CH2Cl2(15mg)を添加した。この混合物を90℃で6時間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)による精製により、2-(5-{7-[2-(1-t-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ジベンゾ
フラン-3-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステ
ルを得た(83mg)。m/z: 689.1 (M+1), 687.3 (M-1), 345.0 (M+2)/2。
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ジベンゾフラン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イ
ル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:2-(5-{7-[2-(1-t-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-
ジベンゾフラン-3-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(82mg,0.12)のDCM(4ml)中の溶液に、TFA(2ml)を添加した。この混合物を60分
間撹拌し、そしてその溶媒および試薬を減圧下で除去した。この混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、そしてフリーズドライして、褐色粉末を得た。上記粉末(0.12mmol)およびMeOCO-Val-OH(42mg,0.24mmol)のDMF(3.5ml)中の溶液に、HATU(95mg,0.25mmol)を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.21ml,1.2mmol)を添加した。この混合物を90分間撹拌し、そしてEtOAcで希釈した。その有機相を1NのNaOH溶液、水、およびブラインで
洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびHPLC(0.1%TFA/CH3CN/0.1%TFA/H2O)による精製により、(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ジベンゾフラン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(79mg)。m/z: 803.4 (M+1), 801.1 (M-1), 402.2 (M+2)/2.
1H NMR(CD3OD, 300 MHz)δ8.25 (2H,m),8.1-7.9 (5H,m),7.9-7.75 (3H,m),5.4-5.2 (2H,m),4.25 (2H,m),4.2-3.8 (4H,m),3.67 (6H,s),2.60 (2H,m),2.4-2.0 (8H,m),1.05 -0.8 (12H,m)。
（D.実施例EQ）
Figure 2014148550
4-ブロモ-3-メチル-安息香酸メチルエステル:この化学物質をSigma-Aldrich Co.から
購入した。
3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチ
ルエステル:4-ブロモ-3-メチル-安息香酸メチルエステル(4.56g,20mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(10.2g,40mmol)の1,4-ジオキサン(160ml)中の溶液に、酢酸カリウム(5.0g,51mmol)を添加し、続いてPd(PPh3)4(924mg)を添加した。この混合物を80℃で16時間加
熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナ
トリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)による精製により、3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-
イル)-安息香酸メチルエステルを得た(4.8g)。
3-ブロモメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香
酸メチルエステル:3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチルエステル(3.71g,13.4mmol)、NBS(2.39g,13.4mmol)、およびAIBN(235mg)の、CCl4(20ml)中の溶液を、80℃で14時間加熱した。この混合物を25℃まで冷却し、そして濾過し、そしてCCl4で洗浄した。この溶液を減圧下で濃縮し、そしてEtOAcで希釈した
。この溶液を水およびブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濃縮して、3-ブロモメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチル
エステルを得た(4.9g)。
3-(2-ヨード-5-ニトロ-フェノキシメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチルエステルメタン:3-ブロモメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチルエステル(3.63g,10.3mmol)、2-
ヨード-5-ニトロ-フェノール(2.72g,10.3mmol)、および炭酸カリウム(2.26g,16.4mmol)のDMF(21ml)中の混合物を、75℃で3時間加熱した。この混合物を25℃まで冷却し、そしてDMFを減圧下で除去した。この混合物をEtOAcで希釈し、そしてpH=4になるまで、0.5NのHCl
で酸性化した。さらなる水を添加し(水の総体積100ml)、そしてこの混合物を5分間撹拌した。この混合物を濾過し、そして水で洗浄した。その固体を集め、そして減圧下で乾燥させた。3-(2-ヨード-5-ニトロ-フェノキシメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチルエステルメタンを固体として得た(1.8g)。
3-ニトロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-カルボン酸メチルエステル:3-(2-ヨード-5-ニトロ-フェノキシメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチルエステルメタン(2.7g,5mmol)の、1,2-ジメトキシエーテル(75ml)および水(25ml)中の溶液に、重炭酸ナトリウム(1.26g,15mmol)を添加し、続いてPd(PPh3)4(250mg)およびPd(dppf)Cl2(250mg)を添加した。この混合物を80℃で16時間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃
縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/ヘキサン)による精製により、3-ニトロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-カルボン酸メチルエステルを得た(690mg)。
3-アミノ-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-カルボン酸メチルエステル:3-ニトロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-カルボン酸メチルエステル(690mg)のTHF/DMF(5ml/5ml)中の溶液に、酢酸(10ml)を添加し、続いて亜鉛(800mg)をゆっくりと添加した。この混合物を12時間撹拌し、そ
して溶媒を減圧下で除去した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして0.2Nの水酸化ナトリ
ウム溶液を、pH=10になるまで添加した。その有機層を分離し、そして水およびブライン
で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)による精製により、3-アミノ-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-カルボン酸メチルエ
ステルを得た(300mg)。
3-ブロモ-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-カルボン酸メチルエステル:臭化銅(II)(315mg,1.42mmol)および亜硝酸t-ブチル(233μl,1.77mmol)のCH3CN(4ml)中の溶液に、65℃で、3-アミノ-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-カルボン酸メチルエステル(300mg,1.18mmol)のCH3CN(5ml)中の懸濁物を滴下により添加した。この混合物を65℃で3時間加熱した。濃縮およびフラッ
シュカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc)による精製により、3-ブロモ-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-カルボン酸メチルエステルを得た(160mg)。
3-ブロモ-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-カルボン酸:3-ブロモ-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-カ
ルボン酸メチルエステル(160mg,0.5mmol)および水酸化ナトリウム(1.0N,1ml,1mmol)の、THF/MeOH(2ml/2ml)中の溶液を、50℃で3時間加熱した。この混合物を25℃まで冷却し、そ
して2NのHCl(0.6ml)で酸性化した。その溶媒を減圧下で除去した。この混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、そしてフリーズドライして、3-ブロモ-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-カルボン酸を褐色粉末として得た。
2-ブロモ-1-(3-ブロモ-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-イル)-エタノン:3-ブロモ-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-カルボン酸(0.5mmol)に、塩化オキサリルのDCM中の溶液(2.0N,5ml,10mmol)を添加した。この混合物を45℃で2時間加熱し、そして25℃まで冷却した。過剰な試薬お
よび溶媒を減圧下で除去し、そしてトルエンと一緒にエバポレートした。上記残渣のDCM(5ml)中の溶液に、0℃で、トリメチルシリルジアゾメタン(2.0N,0.75ml,1.5mmol)を滴下により添加した。この混合物を25℃で12時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をEtOAcに
溶解し、そして0℃まで冷却した。上記溶液に、HBr/HOAc(0.28ml,1.5mmol)を滴下により
添加した。この混合物を25℃で1時間撹拌した。固体の重炭酸ナトリウムを添加し、そし
てこの混合物を30分間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブライン
で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濃縮して、2-ブロモ-1-(3-ブロモ-6H-ベンゾ[c]
クロメン-8-イル)-エタノンを得、これを精製せずに次の工程のために使用した。
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(3-ブロモ-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-イル)-2-オキ
ソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル:(s)Boc-PrOH(1.07g,5mmol)およびトリエチルアミン(0.63ml,4.5mmol)のアセトニトリル(20ml)中の溶液に、2-ブロモ-1-(3-ブロモ-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-イル)-エタノン(0.5mmol)のDMF(10ml)中の溶液を添加した。この混合物を10時間撹拌し、そしてその溶媒をエバポレートした。この混合物をEtOAcで希釈し
、そして0.5NのNaOH溶液、水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(3-ブロモ-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-
イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステルを得、これをさらに精製せずに
次の工程のために使用した。
2-[5-(3-ブロモ-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(3-ブロモ-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル(0.5mmol)と酢酸アンモニウム(860mg,11mmol)との、キシレン(5ml)中の混合物を、140℃で80分間、マイクロ波下で加熱した。この混合物を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有
機相を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびHPLC(0.1%TFA/CH3CN/0.1%TFA/H2O)による精製により、2-[5-(3-ブロモ-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得
た(8mg)。m/z: 496.0 (M+1), 494.1 (M-1)。
2-(5-{3-[2-(1-t-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[5-(3-ブロモ-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-イル)-1H-イミダゾー
ル-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(9mg,0.02mmol)および2-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(9.6mg,0.02mmol)の、DME(0.75ml)およ
び水(0.25ml)中の溶液に、炭酸カリウム(10mg,0.07mmol)を添加し、続いてPd(PPh3)4(2mg)およびPdCl2(dppf)CH2Cl2(2mg)を添加した。この混合物を90℃で6時間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥
させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)による精製により、2-(5-{3-[2-(1-t-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(4.2mg)。m/z: 729.2 (M+1), 727.3 (M-1), 365.2 (M+2)/2。
(1-{2-[5-(3-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-イル)-1H-イミダゾール
-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:2-(5-{3-[2-(1-t-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-6H-ベンゾ[c]クロメン-8-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(4.2mg,0.006)のDCM(2ml)中の溶液に、TFA(1ml)を添加した。この混合物を60分間撹拌し、そしてその溶媒および試薬を減圧下で除去した。この混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、そしてフリーズドライして、褐色粉末を得た。上記粉末(0.006mmol)およびMeOCO-Val-OH(2mg,0.012mmol)のDMF(1ml)中の溶液に、HATU(4.6mg,0.012mmol)を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(10μl,0.058mmol)を添加した。この混合物を90分間撹拌し、そしてEtOAcで希釈した。その有機相を1NのNaOH溶液、水、およ
びブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびHPLC(0.1%TFA/CH3CN/0.1%TFA/H2O)による精製により、(1-{2-[5-(3-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-6H-ベンゾ[c]
クロメン-8-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロ
ピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(2.5mg)。m/z: (M+1), (M-1), (M+2)/2.
1H NMR(CD3OD, 300 MHz)δ8.07-7.7 (7H,m),7.62 (1H,s),7.45 (1H,m),7.38 (1H,s),5.25 (4H,m),4.35 (1H,m),4.22 (1H,m),4.15 (2H,m),3.85 (2H,m),3.65 (6H,m),2.98 (1H,s),2.6 (1H,m),2.3-1.7 (8H,m),1.05-0.85 (12H,m)。
（実施例ER）
Figure 2014148550
6-ブロモ-2-ピロリジン-2-イル-1H-ベンゾイミダゾール:2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを基剤として使用したこ
と以外は、(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルと同じ方法により調製した。120mgの淡黄色固体(収率66%)。
{1-[2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチ
ル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:6-ブロモ-2-ピロリジン-2-イル-1H-ベンゾイミダゾールを基剤として使用したこと以外は、(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダ
ゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエ
ステルと同じ方法により調製した。193mgの粗製固体を、次の工程のために使用した。
[2-メチル-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナ
フタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-メチル]-カルバミン酸メチルエステル:この化合物を、2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘ
プタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステルをピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと、および2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオ
ン酸を2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸2-メトキシカルボニルアミノ-プロピ
オン酸の代わりに使用したこと以外は、[2-メチル-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルについての手順と同じ手順
を使用して、作製した。
(1-{2-[6-(6-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾ
ール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエス
テル:{1-[2-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(0.193g)、[2-メチル-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-メチル]-カルバミン酸メチルエステル(0.241g)、およびNaHCO3(0.123g)を、1,2-ジメトキシエタン(6mL)と水(2mL)との混合物に溶解した。この溶液を窒素で脱気し、そしてPd(PPh3)4(0.0219g)を添加した。この反応混合物を85℃で2日間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。固体を酢酸エチ
ル(15mL)に溶解し、そして水(10mL)で２回、そしてブライン(10mL)で１回抽出した。得られた油状物を、40gのISCOのカラムおよび0%〜5% MeOH:DCMの溶出液を使用するシリカゲ
ルクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。油状物をDMFに溶解し、逆相HPLC(5%〜70% アセトニトリル:水)により精製し
、そして凍結乾燥させて、(1-{2-[6-(6-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(0.039g,12%)を白色固体として得た。
1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6)δ:11.8(s,1H),8.2(d,J=27Hz,2H),7.9(m,4H),7.6(m,3H),7.3(m,2H),5.3(m,2H),4.1(m,2H),3.8(m,2H),3.5(s,6H),2.5(s,6H),2.8(m,1H),2.1(m,4H),2.0(m,4H),0.9(m,12H); MS (ESI): m/z 763 [M + H]+。
（実施例ES）
Figure 2014148550
N’-イソプロピリデン-ヒドラジン-カルボン酸メチルエステル:ヒドラジンカルボン酸
メチルエステル(5.01g)をアセトン(28mL)に溶解し、そして酢酸(0.0636mL)を添加した。
この反応混合物を室温で24時間撹拌した。水(50mL)を添加し、そして混合物をDCM(50mL)
で３回抽出し、そして減圧下でエバポレートして、N’-イソプロピリデン-ヒドラジン-カルボン酸メチルエステルを得た(6.45g,89%)。
N’-イソプロピル-ヒドラジン-カルボン酸メチルエステル:N’-イソプロピリデン-ヒドラジン-カルボン酸メチルエステル(6.45g)を、エタノール(50mL)および酢酸(50mL)に溶解した。PtO2(0.231g)を添加し、そして反応物を、水素の雰囲気下室温で22時間撹拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、N’-イソプロピル-ヒドラジン-カルボン酸メチルエステル(5.08g,77%)を白色固体として得た。
N’-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-N’-イソプロピル-ヒドラジン-カルボン酸メチルエステル:トリホスゲン(1.05g)をDCM(17mL)に溶解し、そして0℃で撹拌した。N’-イソプロピル-ヒドラジン-カルボン酸メチル
エステル(1.00g)およびDIPEA(1.5mL)をDCM(25mL)に溶解し、そして混合物をトリホスゲン溶液に添加し、そして10分間撹拌した。5-(4-ブロモ-フェニル)-2-ピロリジン-2-イル-1H-イミダゾール(2.65g)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、そして水(10mL)で２回
、ブライン(10mL)で１回抽出し、そして減圧下でエバポレートした。得られた油状物を、40gのISCOのカラムおよび0%〜100% 酢酸エチル:ヘキサンの溶出液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去し、N’-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボ
ニル}-N’-イソプロピル-ヒドラジン-カルボン酸メチルエステルを得た(533mg,16%)。
N’-イソプロピル-N’-(2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-ヒドラジンカル
ボン酸メチルエステル:N’-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロ
リジン-1-カルボニル}-N’-イソプロピル-ヒドラジン-カルボン酸メチルエステル(0.533g)、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]-ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](0.644g)、およびKOAc(0.309g)を、ジオキサン(8mL)に溶解した。この溶液を窒素で脱気し、そしてPd(PPh3)4(0.0562g)を添加し、そして反応物を80℃で2日間撹拌した。固体を減圧
濾過により除去し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物を、40gのISCOのカ
ラムおよび0%〜5% MeOH:DCMの溶出液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去し、N’-イソプロピル-N’-(2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イ
ミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-ヒドラジンカルボン酸メチルエステル(0.564g,96%)を黄色固体として得た。
N’-イソプロピル-N’-{2-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブ
チリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダ
ゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-ヒドラジンカルボン酸メチルエステル:N’-
イソプロピル-N’-(2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-ヒドラジンカルボン酸
メチルエステル(0.295g)、(1-{2-[5-(6-ブロモフェニル-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イ
ル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(0.280g)、およびNaHCO3を、DME(9mL)および水(3mL)に溶解した。この溶液を窒素で脱気し、そ
してPd(PPh3)4(0.0282g)を添加し、そして反応物を85℃で19時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。固体をDMFに溶解し、逆相HPLC(5%〜70%アセトニトリル:水)により２回精製
し、そして凍結乾燥させて、N’-イソプロピル-N’-{2-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカル
ボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフ
ェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-ヒドラジンカルボン酸メチルエステル(0.017g,4%)を白色固体として得た。
1H-NMR: 300MHz,(CH3OH-d4)δ:7.9(m,12H),5.3(m,2H),4.4(m,1H),4.2(d,J=7Hz,2H),4.1(m,1H),3.9(m,4H),3.6(m,6H),3.3(s,3H),2.6(m,2H),2.0(m,8H),1.1(m,6H),0.9(m,6H); MS (ESI): m/z 740 [M + H]+。
（実施例ET）
Figure 2014148550
[1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-2-メチル]-カルバミン酸メチル
エステル:(1-{2-[5-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(0.226g)、[2-メチル-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-メチル]-カルバミン酸メチルエステル(0.297g)、およびNaHCO3(0.154g)を、1,2-ジメトキシエタ
ン(9mL)と水(3mL)との混合物に溶解した。この溶液を窒素で脱気し、そしてPd(PPh3)4(0.0263g)を添加した。この反応混合物を、80℃で19時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。固体をDCM(15mL)に溶解し、そして水(10mL)で２回、そしてブライン(10mL)で１
回抽出した。得られた油状物を、40gのISCOのカラムおよび0%〜5% MeOH:DCMの溶出液を
使用するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。油状物をDMFに溶解し、逆相HPLC(5%〜70% アセトニトリル:水)により精製し、そして凍結乾燥させて、[1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニ
ルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カ
ルボニル)-2-メチル]-カルバミン酸メチルエステル(0.138g,32%)を白色固体として得た。1H-NMR: 300MHz,(CH3OH-d4)δ:8.3(d,J=9Hz,2H),8.1(m,2H),8.0(m,4H),7.9(m,4H),5.3(t,J=7Hz,2H),4.6(s,2H),4.5(m,2H),4.2(d,J=7Hz,2H),4.1(m,2H),3.9(m,2H),3.6(s,6H),3.3(s,2H),2.9(s,1H),2.8(m,1H),2.0(m,8H),1.8(m,1H),1.4(d,J=7Hz,3H),0.9(m,6H); MS
(ESI): m/z 787 [M + H]+。
（実施例EU）
Figure 2014148550
[2-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸メチルエステル:(2-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イ
ル}-1-メチル-2-オキソ-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(0.241g)、[2-メチル-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-メチル]-カ
ルバミン酸メチルエステル(0.303g)、およびNaHCO3(0.164g)を、1,2-ジメトキシエタン(9
mL)と水(3mL)との混合物に溶解した。この溶液を窒素で脱気し、そしてPd(PPh3)4(0.0263g)を添加した。この反応混合物を80℃で19時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。固体をDCM(15mL)に溶解し、そして水(10mL)で２回、そしてブライン(10mL)で１回抽出
した。得られた油状物を、40gのISCOのカラムおよび0%〜5% MeOH:DCMの溶出液を使用す
るシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。油状物をDMFに溶解し、逆相HPLC(5%〜70% アセトニトリル:水)に
より精製し、そして凍結乾燥させて、[2-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸メチルエステル(0.159g,38%)を白色固体として得た。
1H-NMR: 300MHz,(CH3OH-d4)δ:8.3(d,J=9Hz,2H),8.1(m,2H),8.0(m,4H),7.9(m,4H),5.3(m,2H),4.6(s,2H),4.5(m,4H),4.0(m,2H),3.9(m,2H),3.7(d,J=7Hz,6H),3.3(m,2H),2.9(s,1H),2.8(s,1H),2.6(m,1H),2.0(m,8H),1.8(m,2H),1.4(m,6H); MS (ESI): m/z 759 [M + H]+。
（実施例EV）
Figure 2014148550
[2-メチル-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナ
フタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:この化合物を、2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステルを、実施例CLに記載されたようなピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は、[2-メチル-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルについての手順と同じ手順を使用して、作製した。
[1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(0.251g)、[2-メチル-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イ
ル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-プロピ
ル]-カルバミン酸メチルエステル(0.301g)、およびNaHCO3(0.162g)を、1,2-ジメトキシエタン(9mL)と水(3mL)との混合物に溶解した。この溶液を窒素で脱気し、そしてPd(PPh3)4(0.0254g)を添加した。この反応混合物を80℃で21時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。固体をDCM(20mL)に溶解し、そして水(10mL)で２回、そしてブライン(10mL)で１
回抽出した。得られた油状物を、40gのISCOのカラムおよび0%〜5% MeOH:DCMの溶出液を
使用するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。油状物をDMFに溶解し、逆相HPLC(5%〜70% アセトニトリル:水)により精製し、そして凍結乾燥させて、[1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニ
ルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カ
ルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(0.187g,44%)を白色固体と
して得た。
1H-NMR: 300MHz,(CH3OH-d4)δ:8.3(d,J=9Hz,2H),8.1(m,2H),8.0(m,4H),7.9(m,4H),5.3(m,2H),4.7(s,2H),4.3(m,2H),4.1(m,2H),3.9(m,2H),3.7(d,J=7Hz,6H),3.3(m,2H),2.9(s,1H),2.6(m,2H),2.1(m,8H),1.8(m,2H),1.4(m,12H); MS (ESI): m/z 815 [M + H]+。
（実施例EW）
Figure 2014148550
[1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メ
チルエステル:(2-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-
イル}-1-メチル-2-オキソ-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(0.235g)、[2-メチル-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(0.310g)、およびNaHCO3(0.145g)を、1,2-ジメトキシエタ
ン(9mL)と水(3mL)との混合物に溶解した。この溶液を窒素で脱気し、そしてPd(PPh3)4(0.0260g)を添加した。この反応混合物を80℃で24時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。固体をDCM(20mL)に溶解し、そして水(10mL)で２回、そしてブライン(10mL)で１回
抽出した。得られた油状物を、40gのISCOのカラムおよび0%〜5% MeOH:DCMの溶出液を使
用するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。油状物をDMFに溶解し、逆相HPLC(5%〜70% アセトニトリル:水)により精製し、そして凍結乾燥させて、[1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニル
アミノ-プロピオニル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(0.150g,36%)を白色固体として得た
。
1H-NMR: 300MHz,(CH3OH-d1)δ:8.3(d,J=9Hz,2H),8.1(m,2H),8.0(m,4H),7.9(m,4H),5.3(m,2H),4.7(s,2H),4.5(m,1H),4.3(d,J=7Hz,1H),4.0(m,2H),3.7(d,J=7Hz,6H),3.3(s,6H),2.9(s,1H),2.3(m,2H),2.1(m,8H),2.0(m,2H),1.8(m,2H),1.3(d,J=7Hz,3H)1.0(m,6H); MS (ESI): m/z 787 [M + H]+。
（実施例EX）
Figure 2014148550
3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-
イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル:(1-{2-[5-(4-エ
チニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロ
ピル)-カルバミン酸メチルエステル(500mg,1.27mmol)、3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステ
ル(530mg,1.27mmol)、およびトリエチルアミン(531μL,3.81mmol)の、DMF(6.4mL)中の溶
液を、N2ガスで20分間脱気した。この脱気した溶液に、Pd(PPh3)4(150mg,0.13mmol)およ
びCuI(25mg,0.13mmol)を添加した。この耐圧フラスコを密封し、次いで80℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この反応をAcOHでクエンチし、次いで逆相分取HPLC(10%〜70% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜10% MeOH-EtOAc勾配)により精製して、3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブ
チリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエ
ステルを得た(500mg,0.68mmol,収率54%)。LCMS-ESI+: calc’d for C42H50N7O5:
732.4 (M+H+); Found: 732.2 (M+H+)。
[1-(3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-
イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:ジオキサン(2mL)中の3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(150mg,0.20mmol)に、ジオキサン中4NのHCl(250μL)を添加した。この懸濁物を2時間撹拌し、次いで濃縮して、粗製アミンのHCl塩を得た。DMF(4mL)中のこの粗製アミンに、N-メチルモルホリン(330μL,0.30mmol)を添加した。全ての材料が溶解した
後に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(53mg,0.30mmol)およびHATU(76mg,0.20mmol)を添加した。一晩撹拌した後に、この反応をAcOHでクエンチし、次いで逆相分取HPLC(5%〜45% MeCN-H2O; 0.1%ギ酸調節剤)により精製して、表題生成物である[1-(3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエス
テルを得た(83mg,0.11mmol,収率53%)。1H-NMR: 400MHz,(DMSO-d6)δ:7.59-7.55(m,4H),7.41-7.38(m,4H),7.17(s,1H),7.15(s,1H),6.16(m,2H),5.15(m,1H),4.63(s,1H),4.50(s,1H),4.34-4.24(m,2H),3.88-3.72(m,2H),3.63(s,3H),3.61(s,3H),2.88(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.27-2.16(m,2H),2.05-1.80(m,5H),1.54(d,2H),1.00-0.887(m,12H)。LCMS-ESI+: calc’d for C44H53N8O6: 789.4 (M+H+); Found: 789.5 (M+H+)。
（実施例EY）
Figure 2014148550
3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-
イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イ
ル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル:[2-メチル-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(500mg,0.92mmol)、3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(383mg,0.92mmol)および水
性K2CO3(920μlの2M溶液,1.84mmol)の、DME(9mL)中の溶液を、N2ガスで20分間脱気した。この脱気した溶液にPd(PPh3)4(106mg,0.092mmol)およびPdCl2dppf(75mg,0.092mmol)を添
加し、次いでこの反応物を80℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この反応を酢酸でクエンチし、濾過し、次いで濃縮した。その粗製生成物を逆相分取HPLC(5%〜50% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製して、3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン
酸tert-ブチルエステルを得た(112mg,0.15mmol,収率16%)。LCMS-ESI+: calc’d for
C44H52N7O5: 758.4 (M+H+); Found: 758.0 (M+H+)。
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン
酸メチルエステル:ジオキサン(3mL)中の3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(60mg,0.092mmol)に、ジオキサン中4NのHCl(1mL)を添加した。この懸濁物を一晩撹拌し、次いで濃縮して粗製アミンのHCl塩を得、これを逆相分取HPLC(5%〜45% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製し、そして濃縮した。このギ酸塩をMeOHに溶解
し、次いでイオン交換カラム(StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP SE)に通して、遊離ア
ミンを得た(30mg,0.046mmol,58%)。DMF(1mL)中のこのアミン(30mg,0.046mmol)に、N-メチルモルホリン(10μL,0.092mmol)を添加した。全ての材料が溶解した後に、2-メトキシカ
ルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(12mg,0.068mmol)およびHATU(19mg,0.051mmol)を添加した。3時間撹拌した後に、この反応をAcOHでクエンチし、次いで逆相分取HPLC(5%〜45% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製して、[1-(2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-メトキシカルボニル
アミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボ
ニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルを得た(29mg,0.036mmol,収率77%)。1H-NMR: 400MHz,(DMSO-d6)δ:8.04(s,1H),7.86(s,1H),7.71(d,2H),7.63-7.58(m,4H),7.52(d,2H),7.26(s,1H),7.14(s,1H),6.17(m,2H),5.21(m,1H),4.67(s,1H),4.52(s,1H),4.35-4.26(m,2H),3.86(m,1H),3.79(m,1H),3.64(s,6H),2.90(m,1H),2.43(m,1H),2.30-2.1.82(m,9H),1.55(d,2H),1.02-0.87(m,12H)。LCMS-ESI+: calc’d for C46H55N8O6: 815.3 (M+H+); Found: 815.4 (M+H+)。
（実施例EZ）
Figure 2014148550
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロ
ピル]-カルバミン酸メチルエステル:(1-{3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(151mg,0.32mmol)、[2-メチル-1-(6-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-
スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(200mg,0.35mmol)および水性K2CO3(438μlの2M溶液,0.88mmol)の、DME(4mL)中の溶液を、N2ガスで20分間脱気した。この脱気した溶液にPd(PPh3)4(40mg,0.035mmol)を添加し、次いでこの反
応物を80℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この反応を酢酸でクエンチし、濾過し、次いで濃縮した。その粗製生成物を逆相分取HPLC(5%〜50% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調
節剤)により精製して、[1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-
ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボ
ニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルを得た(40mg,0.047mmol,収率14%)。1H-NMR: 400MHz,(DMSO-d6)δ:11.75(s,1H),11.72(s,1H),8.24(s,1H),8.15(d,1H),7.93-7.74(m,8H),7.63(s,1H),7.54(s,1H),7.30(d,1H),7.16(d,1H),5.22(t,1H),4.52-4.50(
m,2H),4.16(t,1H),4.00(t,1H),3.81(d,1H),3.75(d,1H),3.72(s,3H),3.31(s,3H),2.55(m,1H),2.32-1.41(m,10H),1.01-0.57(m,16H)。LCMS-ESI+: calc’d for C48H57N8O6:
841.4 (M+H+); Found: 842.1 (M+H+)。
（実施例FAおよびFB）
Figure 2014148550
4-シアノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル:
実施例CLにおいてピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステルを調製するために使用した方法に従って、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルをN-Boc-シス-4-シアノ-L-プロリンメチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した(643mg,67%)。
2-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:
実施例CLにおいて2-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを調製するために使用した方法に従って、反応温度を130℃に変更し、そして反応時間を75分間に変更して、表題化合物を調製した(396mg,64%) MS (ESI) m/z 468.99 [M + H]+。
(1-{2-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-シアノ-ピロリ
ジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:
実施例BSにおいて(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリ
ル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-チアントレン-2-イル)-1H-イミダゾ
ール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエス
テルおよび(1-{2-[5-(8-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロ
リジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-チアントレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを調製するために使用した方法に従って、N-メチルモルホリンを５当量のジイソプロピルエチルアミンの代わりに使用して、表題化合物を調製した(430mg,97%) MS (ESI) m/z 525.94 [M + H]+。
[1-(4-シアノ-2-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナ
フタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロ
ピル]-カルバミン酸メチルエステル:
実施例CLにおいて2-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを調製する
ために使用した方法に従って、N-BocプロリンをN-Boc-4-シアノ-プロリンで置き換えて、表題化合物を調製した(407mg,87%) MS (ESI) m/z 572.46 [M + H]+。
(1-{6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ
ン-5-カルボニル}-3-メタンスルホニル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:
Figure 2014148550
実施例CKにおいて(1-{2-[5-(4-ブロモナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-
ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを調製するために使用した方法に従って、N-メチルモルホリンを５当量のジイソプロピルエチルアミンの代わりに使用して、表題化合物を調製した(99%)。
実施例FA:[1-(4-シアノ-2-{5-[6-(4-{2-[5-(4-メタンスルホニル-2-メトキシカルボニ
ルアミノ-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル
Figure 2014148550
実施例CLにおいて(1-{2-[5-(6’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチ
リル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-[2,2’]ビナフタレニル-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸
メチルエステルを調製するために使用した方法に従って、表題化合物を調製した(30%):1H-NMR: 400MHz,(CD3OD)δ8.14(s,2H),8.09(d,J= 5.6Hz,1H),7.92(d,J= 7.6Hz,2H),7.85 - 7.78(m,5H),7.46(s,1H),7.41(s,1H),5.33 (dd, J= 5.6Hz,7.6Hz,1H),5.21(t,J= 8.4Hz,1H),4.63 - 4.58(m,2H),4.17 - 4.13(m,1H),4.05(t,J= 10.4Hz,1H),3.83(s,2H),3.65(d,J= 5.2Hz,6H),3.48 - 3.42(m,3H),3.21(t,J= 7.6Hz,2H),2.98(s,1H),2.95(s,2H),2.92 - 2.84(m,1H),2.64 - 2.55(m,1H),2.35 - 2.27(m,2H),2.14 - 1.92(m,4H),0.98 - 0.87(m,7H),0.79 - 0.59(m,4H). MS (ESI) m/z 904.58 [M
+ H]+。
実施例FB:[1-(4-シアノ-2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-
ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プ
ロピル]-カルバミン酸メチルエステル:
Figure 2014148550
実施例CLにおいて(1-{2-[5-(6’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチ
リル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-[2,2’]ビナフタレニル-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸
メチルエステルを調製するために使用した方法に従って、表題化合物を調製した(35%):1H-NMR: 400MHz,(CD3OD)δ8.22(s,1H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.92 (dd, J= 2Hz,8.4Hz,2H),7.85 - 7.76(m,6H),7.44(s,1H),7.33(s,1H),5.21(t,J= 8.8Hz,1H),4.71(s,1H),4.62 - 4.55(m,2H),4.33 - 4.27(m,1H),4.16(d,J= 7.6Hz,1H),4.05(t,J= 10.4Hz,1H),3.65(d,J= 5.6Hz,4H),3.51(m,2H),2.90(m,1H),2.76(s,1H),2.64(m,1H),2.29(d,J=
9.6Hz,1H),2.19 - 2.10(m,1H),2.00 - 1.84(m,4H),1.65 - 1.56(m,2H),1.31(m,1H),1.02(d,J= 6.8Hz,2H),0.971 - 0.86(m,8H). MS (ESI) m/z 840.64 [M + H]+。
（実施例FC）
Figure 2014148550
3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル:3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例AE)を調製するため
に使用した方法に従って、モルホリン-3,4-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステルを2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。
3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-
ブチルエステル:3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例AS)を調製するために使用した方法に従って、3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルを3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。
(1-{3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-モルホリン-4-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:{1-[2-(4’-ブロモ-ビフェニル-4-イ
ルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(実施例CY)を調製するために使用した方法に従って、3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルを2-(4’-ブロモ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-モルホリン-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-
イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:メ
トキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-
イルエチニル}-フェニルエチニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(実施例CT)を調製するために使用した方法に従って、(1-{3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-モルホリン-4-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニルエチニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。1H-NMR:
400MHz,(DMSO-d6)δ12.05(s,1H),11.84(s,1H),7.81 - 7.74(m,4H),7.69(s,1H),7.56(s,1H),7.50 - 7.47(m,4H),7.32 - 7.27(m,2H),4.42 - 4.34(m,2H),4.08 - 3.95(m,2H),3.85 - 3.79(m,3H),3.72 - 3.68(m,2H),3.56(d,J= 7.6Hz,5H),3.46 - 3.40(m,2H),2.2 - 2.07(m,3H),2.01 - 1.90(m,4H),1.02 - 1.00(d,J= 6.4Hz,2H),0.953 - 0.837(m,12H); MS (ESI) m/z 779 [M + H]+。
（実施例FD）
Figure 2014148550
2-[5-(4-クロロ-2-ホルミル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチルエステル:2-(5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチルエステル(2.00g,6.32mmol)、4-クロロ-2-ホルミル-フェニルボロン酸(1.17g,6.32mmol)、Pd(PPh3)4(365mg,0.316mmol)、Pd(dppf)Cl2-DCM(258mg,0.316mmol)、K2CO3(2M,6.3mL,12.6mmol)およびDME(30mL)を、丸底フラスコ中で合わせた。この撹拌懸濁物をN2を吹き込むことにより10分間脱気し、次いで85℃まで加熱した。4時間後、この反
応混合物を飽和水性NaHCO3に注いだ。その水相をEtOAcで3回抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラム
クロマトグラフィー(25%〜75% EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物である2-[5-(4-クロロ-2-ホルミル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(1.85g,78%)。
2-[5-(4-クロロ-2-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボ
ン酸tert-ブチルエステル:2-[5-(4-クロロ-2-ホルミル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(985mg,2.62mmol)をエタノール(20mL)に溶解し、そしてヒドロキシルアミン(H2O中50% w/w,642μL,10.48mmol)を添加した。室温で15時間撹拌した後に、この溶液を濃縮した。この粗製オキシムに、TBSCl(474mg,3.14mmol)、イミダゾール(357mg,5.24mmol)およびDMF(10mL)を添加した。この反応混合物を120℃で80分間撹拌し、この時点で、さらなるTBSCl(237mg,1.58mmol)およびイミダゾール(177mg,2.60mmol)を添加した。この反応混合物を120℃でさらに17時間撹拌し、次いで室温
まで冷却し、EtOAcで希釈した。その有機相を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、
次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラ
ムクロマトグラフィー(25%〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物である2-[5-(4-クロロ-2-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(500mg,51%)。
(1-{2-[5-(4-クロロ-2-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カ
ルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:{1-[2-(4’-クロロ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン
酸メチルエステル(実施例CX)を調製するために使用した方法に従って、2-[5-(4-クロロ-2-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを2-(4’-クロロ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-
ブチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。
3-シアノ-4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-
イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルボロン酸:2-{5-[2’-シアノ-4’-(4,4,5,5-テ
トラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例CZ)を調製するために使用した方法に従って、(1-{2-[5-(4-クロロ-2-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを2-[5-(4’-クロロ-2’-シアノ-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。
(1-{2-[5-(3-シアノ-4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-
ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(実施例AZ)を調製するために使用した方法に従って、3-シアノ-4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルボロン
酸を[2-メチル-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-
ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。1H-NMR: 400MHz,(DMSO-d6)δ12.13(s,1H),8.13 - 8.04(m,2H),7.85 - 7.75(m,4H),7.57(s,1H),7.31 (dd, J= 3.6Hz,8.4Hz,1H),5.13 - 5.10(m,2H); MS (ESI) m/z 764 [M +
H]+。
（実施例FE）
Figure 2014148550
2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例AE)を調製するために使用した方法に従って、4-シアノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチ
ルエステルを2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。
2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボ
ン酸tert-ブチルエステル:3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例AS)を調製するため
に使用した方法に従って、2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル
エステルの代わりに用いて、表題化合物を調製した。
(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カ
ルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:{1-[2-(4’-クロロ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン
酸メチルエステル(実施例CX)を調製するために使用した方法に従って、2-[5-(4-ブロモ-
フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエ
ステルを2-(4’-クロロ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-シアノ-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-
ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミ
ダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチル
エステル:[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピ
ロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダ
ゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエ
ステル(実施例AZ)を調製するために使用した方法に従って、(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニ
ル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを[2-メチル-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]
ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルの代わりに使用して、表題化合物
を調製した。1H-NMR: 400MHz,(DMSO-d6)δ11.98(s,1H),11.82(s,1H),8.22(m,2H),7.92
- 7.77(m,6H),7.62(m,2H),7.44(d,J= 7.6Hz,1H),7.31(d,J= 8.0,1H),5.24(t,J= 5.2Hz,1H),5.12(d,J= 4.0,1H),4.22 - 4.19(m,1H),4.09 - 4.0(m,4H),3.89 - 3.83(m,4H),3.56(d,J= 5.6Hz,6H),2.17 (brs,2H),2.06 - 1.90(m,4H),0.95 - 0.84(m,14H); MS (ESI) m/z 814 [M + H]+。
（実施例FF）
Figure 2014148550
(1-{2-[5-(6-エチニル-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-
カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:(1-{2-[5-(4-ブロモ-フ
ェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルから(1-{2-[5-(4-エチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを調製す
るために使用した方法(実施例AY)に従って、(1-{2-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルの代わりに使用して、表
題化合物を調製した。
(1-{2-[5-(6-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルエチニル}-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン
酸メチルエステル:メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イルエチニル}-フェニルエチニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(実施例CT)を調製するために使用した方法に従って、{1-[3-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニルエチニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジ
ン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルの代わりに使用して、(1-{2-[5-(6-エチニル-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-
カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを{1-[2-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メ
チルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。NMR(MeOH-d4, 400 MHz)δ:
8.19-8.11(m,1H),8.01-7.99(m,1H),7.86-7.71(m,3H),7.57-7.39(m,3H),7.02-6.99(m,1H);
MS (ESI) m/z 813 [M + H]+。
（実施例FG）
Figure 2014148550
2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例AE)を調製するために使用した方法に従って、4-シアノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチ
ルエステルを2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。
2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボ
ン酸tert-ブチルエステル:3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例AS)を調製するため
に使用した方法に従って、2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル
エステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。
(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カ
ルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:{1-[2-(4’-クロロ-ビフェ
ニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン
酸メチルエステル(実施例CX)を調製するために使用した方法に従って、2-[5-(4-ブロモ-
フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエ
ステルを2-(4’-クロロ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-シアノ-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-
ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミ
ダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチル
エステル:[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピ
ロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダ
ゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエ
ステル(実施例AZ)を調製するために使用した方法に従って、(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニ
ル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを[2-メチル-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]
ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルの代わりに使用して、表題化合物
を調製した。NMR(MeOH-d4, 400 MHz)δ:8.12-8.03(m,2H),7.89-7.74(m,6H),7.48-7.36(m,2H),5.20(m,2H),4.60(m,1H),4.28-3.88(m,6H),3.66(s,6H),2.86(m,1H),2.60(m,1H),2.40-2.19(m,3H),2.11-1.97(m,3H),1.00-0.88(m,12H); MS (ESI) m/z 814 [M + H]+
。
（実施例FH）
Figure 2014148550
3-シアノ-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸:クロロギ酸メチル(0.81mL,10.51mmol)を、2-アミノ-3-シアノ-プロピオン酸(1.00g,8.76mmol)およびNaOH(H2O中5N,4.2mL,21.0mmol)のTHF(20mL)中の撹拌懸濁物に、滴下により添加した。室温で7時間撹拌した後
に、この反応混合物を10%のHClに注ぎ、そしてその水相をジエチルエーテルで3回抽出し
た。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、3-シアノ-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸を得た(295mg,20%)。
[2-シアノ-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナ
フタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル:{1-[2-(4’-クロロ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(実施例CX)を調製するために使用した方法に従って、3-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを2-(4’-クロロ-ビフェニ
ル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用
して、3-シアノ-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸を2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸の代わりに使用して、表題化合物を調製した。
[1-(2-{5-[4-(6-{2-[2-(3-シアノ-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブ
チリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(実施例AZ)を調製するために使用した方法に従って、[2-シアノ-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-
イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステルを[2-メチル-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボ
ニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ:8.24-8.18(m,2H),7.99-7.79(m,6H),7.63-7.54(m,2H),5.09(m,1H),4.84(m,1H),4.53(s,1H),4.41(s,1H),4.07(m,1H),3.82(m,2H),3.62(s,3H),3.54(s,3H),2.92-2.87(m,1H),2.79-2.75(m,1H),2.72-2.67(m,1H),2.16-1.42(m,9H),0.91-0.87(m,12H); MS (ESI) m/z 812 [M + H]+。
（実施例FI）
Figure 2014148550
[1-(4-シアノ-2-{5-[4-(4-{2-[4,4-ジフルオロ-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メ
チル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4,4-ジフルオロ-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチ
ニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(実施例AB1)を調製するために使用した方法に従って、(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(400mg,0.89mmol)の代わりに使用して、(1-{2-[5-(4-エチニル-フェニ
ル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4,4-ジフルオロ-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プ
ロピル)-カルバミン酸メチルエステルを(1-{2-[5-(4-エチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステ
ルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。1H NMR(MeOH-d4, 400 MHz)δ:7.71-7.61(m,4H) 7.46-7.34(m,4H),5.30(m,1H),5.14(m,1H),4.55-4.45(m,2H),4.20-3.94(m,5H),3.61(s,6H),3.47-3.40(m,2H),2.84-2.76(m, 3H),2.52(m,1H),1.96-1.91(m,2H),0.96-0.83(m,12H); MS (ESI) m/z 824 [M + H]+。
（実施例FJ）
Figure 2014148550
4-メチレン-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル2-メチルエステル:4-メ
チレン-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(12.00g,52.80mmol)をMeOH(200mL)に溶解し、そして4.0MのHCl/ジオキサン(50mL)で処理した。室温で3.5時間撹拌し
た後に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その粗製残渣をDCM(200mL)に溶解し、そしてDIPEA(22mL,127mmol)およびBnOCOCl(9.64mL,63.4mmol)で処理した。室温で1時間撹拌した後に、この反応混合物をH2Oに注いだ。その水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機物
をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフ
ィー(10%〜25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、4-メチレン-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル2-メチルエステルを得た(8.20g,56%)。
5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボン酸5-ベンジルエステル:ジエチル亜鉛(ヘ
キサン中1.0M）(118mL,118mmol)を、撹拌棒およびDCM(120mL)を含み、添加漏斗およびア
ルゴン入口アダプタを備える3つ口丸底フラスコに添加した。この溶液を0℃まで冷却し、その後、DCM(40mL)中のTFA(9.5mL,118mmol)を、添加漏斗によって22分間かけて滴下によ
り添加した。この添加の完了の20分後、CH2I2を4分間かけてゆっくりと添加した。この添加の完了の20分後、DCM(30mL)中の4-メチレン-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジル
エステル2-メチルエステル(8.10g,29.4mmol)をカニューレにより添加し、続いてDCM(10mL)ですすいだ。10分後、この反応混合物を室温まで温め、そして110時間撹拌した。この反
応を、100mLの飽和水性NH4Clの添加によりクエンチした。このフラスコの全内容物を飽和水性NaHCO3に注ぎ、そしてその水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾
燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をTHF(100mL)、アセトン(33mL)およびH2O(33mL)に溶解し、そしてN-メチルモルホリン-N-オキシド(3.45g,29.41mmol)および四酸化オ
スミウム(H2O中4wt%,5mL,0.818mmol)を順番に添加した。この反応混合物を室温で7時間撹拌し、次いで100mLの飽和水性Na2S2O3でクエンチした。このフラスコの全内容物をH2Oに
注ぎ、そしてその水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し
、そして濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(10%〜25% EtOAc/
ヘキサン)により精製して、5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボン酸5-ベンジルエステルを得た(5.54g,65%)。
6-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステル:5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボン酸5-ベ
ンジルエステル(361mg,1.25mmol)をMeOH(10mL)に溶解し、そしてLiOH(H2O中1M,5mL,5mmol)を添加した。室温で15時間撹拌した後に、この反応混合物を、10%のHClに注ぎ、そして
その水相をDCMで3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮
した。その残渣を2-アミノ-1-(4-ブロモ-フェニル)-エタノン塩酸塩(344mg,1.38mmol)、HATU(525mg,1.38mmol)およびDMF(14mL)で処理した。この懸濁物を0℃で21分間撹拌し、そ
の後、DIPEA(0.72mL,4.1mmol)を滴下により添加した。添加の直後、この反応混合物を室
温まで温めた。40分後、この混合物をEtOAcで希釈した。その有機層を飽和水性NaHCO3お
よびブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残
渣をシリカカラムクロマトグラフィー(30%〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、6-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-
カルボン酸ベンジルエステルを得た(589mg,100%)。
6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステル:3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例AS)を調製するために使用した方法に従って、6-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステルを3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-
ブチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。
(1-{6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ
ン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジル
エステル(478mg,1.04mmol)をDCM(5mL)で処理し、次いでHBr(AcOH中33wt%,5mL)で処理した。この混合物を室温で160分間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いで2倍のトルエンと一緒にエバポレートして、過剰なAcOHを除去した。その粗製残渣を2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(274mg,1.56mmol)、HATU(435mg,1.14mmol)およびDMF(10mL)で処理した。こ
の撹拌混合物を0℃まで冷却し、そしてDIPEA(0.91mL,5.2mmol)を添加し、その後、室温まで温めた。1時間後、この反応混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてその粗
製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(75%〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して
、(1-{6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ
ン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(297mg,60%)
。
(1-{6-[5-(4-エチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプ
タン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:(1-{2-[5-(4-ブ
ロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピ
ル)-カルバミン酸メチルエステルから(1-{2-[5-(4-エチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル
を調製するために使用した方法(実施例AY)に従って、(1-{6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。
[1-(4-シアノ-2-{5-[4-(4-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4,4-ジフルオロ-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニルエチニ
ル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(実施例AB1)を調製するために使用した方法に従って、(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(400mg,0.89mmol)の代わりに使用して、(1-{6-[5-(4-エチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロ
ピル)-カルバミン酸メチルエステルを(1-{2-[5-(4-エチニル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4,4-ジフルオロ-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。1H NMR(MeOH-d4, 400 MHz)δ:7.78-7.66(m,4H),7.52-7.37(m,4H),5.29(m,1H),5.17(m,1H),4.59(m,1H),4.17-4.09(m,3H),4.01(m,1H),3.93-3.80(m,2H),3.65(s,6H),3.50-3.42(m,2H),2.88-2.81(m,1H),2.66-2.52(m,2H),2.36-2.31(m,1H),2.18-2.13(m,1H),2.05-1.94(m,3H),1.01-0.87(m,12H),0.82-0.63(m,4H); MS (ESI) m/z 814 [M + H]+。
（実施例FK）
Figure 2014148550
6-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステル:5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボン酸5-ベンジルエステル(2.217g,7.66mmol)をMeOH(30mL)に溶解し、そしてLiOH(H2O中1M,15mL,15mmol)を添加した。室温で15時間撹拌した後に、この反応混合物を、10%のHClに注ぎ、そしてその水相をDCMで3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、
そして濃縮した。その残渣をMeCN(40mL)、Et3N(1.2mL,8.4mmol)および2-ブロモ-1-(6-ブ
ロモ-ナフタレン-2-イル)-エタノンで処理し、そしてこの混合物を室温で20時間撹拌し、その後、CELITEで濾過し、そして濃縮した。得られた油状物を最小量のDCMに溶解し、そ
してEtOAc(30mL)を添加して、生成物を沈殿させた。この混合物を0℃まで冷却し、次いでその固体を濾別し、そしてEtOAcですすいで、きれいな生成物を得た(4.00g,100%)。
6-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステル:3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-
イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例AS)を調製するために使用した方法に従って、6-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-2-オキソ-
エチルカルバモイル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステルを3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ
ン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。
(1-{6-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:(1-{6-[5-
(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボ
ニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを調製するために使用した方法
に従って、6-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピ
ロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステルを6-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステルの代
わりに使用して、実施例FJに従って、表題化合物を調製した。
[2-メチル-1-(6-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナ
フタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:メチル-1-{2-[4’-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ビフェニル-4-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(実施例CY)を調製するために使用した方法に従って、(1-{6-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-
スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル
を{1-[2-(4’-ブロモ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製し
た。
[1-(4-シアノ-2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェ
ニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-
ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(実施例AZ)を調製するために使用した方法に従って、(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステ
ルの代わりに使用して、[2-メチル-1-(6-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルを[2-メチル-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ:8.20-8.10(m,2H),7.90-7.68(m,6H),7.60-7.55(m,2H),7.33-7.30(m,2H),5.18(m,1H),5.07(m,1H),4.44(m,1H),4.04-3.69(m,6H),3.40-3.38(m,1H),3.30(s,6H),2.71(m,1H),2.40-1.90(m,5H),0.90-0.79(m,12H),0.70-0.54(m,4H); MS (ESI) m/z 841 [M + H]+。
（実施例DL）
Figure 2014148550
6-(2-アミノ-5-ブロモ-フェニルカルバモイル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステルおよび6-(2-アミノ-4-ブロモ-フェニルカルバモイル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステル:5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボン酸5-ベンジルエステル6メチルエステル(987mg,3.41mmol)をEtOH(10mL)に溶解し、
そしてLiOH(H2O中1M,5mL,5mmol)を添加した。50℃で2時間撹拌した後に、この反応混合物を10%のHClに注ぎ、そしてその水相をDCMで3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥
させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を4-ブロモ-ベンゼン-1,2-ジアミン(1.60g,8.53mmol)、HATU(1.43g,3.75mmol)およびDMF(17mL)で処理し、次いで0℃まで冷却した。DIPEA(0.712mL,4.09mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を一晩かけてゆっくりと室温まで
温めた。次いで、この反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてその有機層を飽和水性NaHCO3
およびブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗製物質
をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(2-アミノ-5-ブロモ-フェニルカ
ルバモイル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステルと6-(2-アミノ-4-ブロモ-フェニルカルバモイル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジル
エステルとの混合物を得た(1.47g,97%)。
6-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボ
ン酸ベンジルエステル:6-(2-アミノ-5-ブロモ-フェニルカルバモイル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステルと6-(2-アミノ-4-ブロモ-フェニルカルバモイ
ル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステルとの混合物(1.446g,3.25mmol)をAcOH(20mL)に溶解し、そしてこの反応混合物を40℃で18時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣をEtOAcに溶解し、そして飽和水性NaHCO3で洗浄した。その水層
をEtOAcで2回抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し
て、6-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カル
ボン酸ベンジルエステルを得た(1.385g,100%)。
{1-[6-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カ
ルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:6-(6-ブロモ-1H-ベンゾイ
ミダゾール-2-イル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステル(301mg,0.706mmol)をDCM(10mL)に溶解し、そしてHBr(AcOH中33wt%,5mL)を添加した。2時間後、
この反応混合物を濃縮し、そして高真空下に置いた。その残渣をPhMe、MeOH、次いで再度PhMeおよびMeOHと一緒にエバポレートし、そして高真空下に置いた。その残渣を2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(130mg,0.741mmol）、HATU(282mg,0.741mmol)およびDMF(7mL)で処理した。この反応混合物を0℃まで冷却し、次いでDIPEA(0.615mL,3.53mmol)
を添加し、その後、室温まで温めた。30分後、この反応混合物をEtOAcで希釈し、そして
その有機相を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し
、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(50%〜80% EtOAc/
ヘキサン)により精製して、{1-[6-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを
得た(238mg,75%)。
(2-メチル-1-{6-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベ
ンゾイミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:メチル-1-{2-[4’-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボ
ロラン-2-イル)-ビフェニル-4-イルカルバモイル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(実施例CY)を調製するために使用した方法に従って、{1-[6-(6-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを{1-[2-(4’-ブロモ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。
(1-{4-シアノ-2-[5-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-9H-フ
ルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロ
ピル)-カルバミン酸メチルエステル:[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミ
ノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフ
タレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピ
ル]-カルバミン酸メチルエステル(実施例AZ)を調製するために使用した方法に従って、(1-{2-[5-(7-ブロモ-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-
メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルの代わりに使用して、(2-メチル-1-{6-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-
イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-プロピル)-カルバミン酸メチルエス
テルを[2-メチル-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-
カルバミン酸メチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ:8.07-7.55(m,9H),7.34(m,2H),5.31(m,1H),5.11(m,1H),4.45(m,1H),4.08-3.87(m,6H),3.63-3.54(m,9H),3.41-3.28(m,4H),2.73(m,1H),2.40-2.25(m,2H),2.15-2.
13(m,1H),1.95(m,3H),0.93-0.83(m,12H),0.74-0.57(m,4H); MS (ESI) m/z 889 [M + H]+。
（実施例FM）
Figure 2014148550
4-メタンスルホニル-2-メトキシカルボニルアミノ-酪酸:クロロギ酸メチル(2.6mL,33mmol)を、2-アミノ-4-メタンスルホニル-酪酸(5.03g,27.8mmol)およびNaOH(H2O中5N,13.3mL,66.6mmol)のTHF(50mL)中の撹拌懸濁物に、滴下により添加した。室温で9時間撹拌した後に、さらなるクロロギ酸メチル(5.2mL,66.6mmol)およびNaOH(H2O中5N,30mL,150mmol)を添加した。さらに14時間後、この反応混合物をH2Oに注いだ。その水相をDCMで2回洗浄し、
次いで10%のHClでpH1まで酸性化した。この酸性化した水相をEtOAcで3回抽出した。合わ
せた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、4-メタンスルホニル-2-メトキシカルボニルアミノ-酪酸を得た(970mg,15%)。
(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カ
ルボニル}-3-メタンスルホニル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:{1-[2-(4’-ク
ロロ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(実施例CX)を調製するために使用した方法に従って、2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを2-(4’-クロロ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用して、4-メタンスルホニル-2-メトキシカルボニルアミノ-酪酸を2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸の代わりに使用して、表題
化合物を調製した。
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[4-シアノ-1-(4-メタンスルホニル-2-メトキシカルボニルアミノ-
ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミ
ノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフ
タレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピ
ル]-カルバミン酸メチルエステル(実施例AZ)を調製するために使用した方法に従って、(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボ
ニル}-3-メタンスルホニル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを(1-{2-[5-(4-ブロ
モ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルの代わりに使用して、[2-メチル-1-(6-{5-[6-(4,4,5,5-テ
トラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエス
テルを[2-メチル-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-
カルバミン酸メチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。1H NMR(MeOH-d4, 400 MHz)δ:8.09-8.07(m,2H),7.92-7.22(m,8H),7.42-7.38(m,2H),5.33(t,J=7.5Hz,1H),5.21(t,J=8.0Hz,1H),4.65(m,1H),4.49(m,1H),4.17-4.11(m,2H),3.95(d,J=9.6Hz,1H),3.83(d,J=10.2Hz,1H),3.66(s,6H),3.55-3.49(m,3H),3.19-3.15(m,3H),2.94(s,3H),2.89-2.03(m,10 H),1.03-0.64(m,14H); MS (ESI) m/z 904 [M + H]+。
（実施例FN）
Figure 2014148550
4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル:4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(5.0g)をメタノール(87mL)に溶解し、そして水(56mL)中のCs2CO3(3.5g)を添加した。この混合物を10分間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。その固体をDMF(100mL)に溶解し、そして2-ブロモ-1-(4-ブロモ-フェニル)-エタノン(6.0g)を添加した
。反応混合物を3時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。その粗製固体を次の工
程のために使用した。
2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチルエステル:粗製4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル(10.8g)および酢酸
アンモニウム(13.3g)を、トルエン(80mL)に懸濁させた。この反応混合物を110℃で80分間撹拌し、そして減圧下でエバポレートし、そして得られた残渣を酢酸エチル(200mL)に取
った。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム(1×150mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後に、得られた油状物を、50%〜90%の酢酸エチルおよびヘキサンの溶出液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.3g,2工程で32%)をオフホワイトの固体として得た。
2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[5-(4-ブロ
モ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルエステル(500mg)をDMF(8mL)に溶解し、そしてNaH(54mg)を添加した。この混合物を10分間撹拌し、そしてSEM-Clをゆっくりと添加し、次いで2時間撹拌した。この混合物を3mLの飽和NH4Clでクエンチし、そして酢酸エチル(100mL)に取った。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム(1×100mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後に、得られた油状物を、20%〜50%の酢酸エチルおよびヘキサンの溶出液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(648mg,98%)をオフホワイトの固体として得た。
2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(2-メトキシ-エトキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(222mg)をDMF(4mL)
に溶解し、そしてNaH(25mg)を添加した。この混合物を20分間撹拌し、そして1-ブロモ-2-メトキシ-エタンをゆっくりと添加し、次いで、2.5時間撹拌した。この混合物を3mLの飽
和NH4Clでクエンチし、そして酢酸エチル(50mL)に取った。その有機相を飽和重炭酸ナト
リウム(1×50mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後に、
得られた油状物を、20%〜60%の酢酸エチルおよびヘキサンの溶出液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(2-メトキシ-エトキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエス
テル(209mg,85%)を透明な油状物として得た。
{1-[2[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(2-メトキシ-エトキシ)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:DCM(3mL)中
の2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(2-メトキシ-エトキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(209mg)に、ジオキサン中4NのHCl(2.6mL)を添加した。この懸濁物を16時間撹拌し、次いで濃縮して、粗製アミンのHCl塩を得た。DMF(3mL)中のこの粗製アミンに、N-メチルモルホリ
ン(193μL)を添加した。全ての材料が溶解した後に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メ
チル-酪酸(123mg)およびHATU(267mg)を添加した。30分間撹拌した後に、この反応物を分
取HPLC(10%〜60% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製して、表題生成物を得た(169mg,92%)。
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4-(2-メト
キシ-エトキシ)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:{1-[2[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾー
ル-2-イル]-4-(2-メトキシ-エトキシ)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-
カルバミン酸メチルエステル(169mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(107mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(24mg)および酢酸カリウム(95mg)の、1.6mLのジオキサン中の混合物を、90℃まで1.5時間加熱した。1mLのジオキサン
中の(1-{6-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(170mg)
および2Mのリン酸三カリウム(565μl)を添加し、そして90℃で一晩撹拌した。この混合物を分取HPLC(10%〜60% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製して、表題生成物を得た(119mg,41%)。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 8.20-8.10(m,2H),7.90-7.68(m,6H),7.60-7.55 (m. 2H),7.33-7.30(m,2H),5.18(m,1H),5.07(m,1H),4.44(m,1H),4.04-3.69(m,6H),3.80-3.38(m,5H),3.30(m,9H),2.71(m,1H),2.40-1.90(m,5H),0.90-0.79(m,12H),0.70-0.54(
m,4H); MS (ESI) m/z 889.5 [M + H]+。
（実施例FO）
Figure 2014148550
2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(ピラジン-2-イルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(2-メトキシ-エトキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例1)を調製するために使用した方法に従って、2-クロロ-ピラジン(50μl)を1-ブロモ-2-
メトキシ-エタンの代わりに使用して、表題化合物を調製した。(94mg,40%)。
{1-[2[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(ピラジン-2-イルオキシ)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:{1-[2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(2-メトキシ-エトキシ)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(実施例1)を調製するた
めに使用した方法に従って、2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エト
キシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(ピラジン-2-イルオキシ)-ピロリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチルエステル(94mg)を2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニ
ル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(2-メトキシ-エトキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した(88mg,99%)
。
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4-(ピラジ
ン-2-イルオキシ)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:[1-(6-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4-(2-メトキシ-エトキシ)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダ
ゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピ
ロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(実施例1)を調製するために使用した方法に従って、{1-[2[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダ
ゾール-2-イル]-4-(ピラジン-2-イルオキシ)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロ
ピル}-カルバミン酸メチルエステル(88mg)を{1-[2[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾ
ール-2-イル]-4-(2-メトキシ-エトキシ)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した(38mg,26%)。1H NMR(MeOH-d4, 400 MHz)δ: 8.20-8.10(m,3H),7.90-7.68(m,8H),7.60-7.55 (m. 2H),7.33-7.30(m,2H),5.68(m,1H),5.39(m,1H),4.44(m,1H),4.04-3.69(m,6H),3.80-3.38(m,1H),3.30(m,6H),2.71(m,1H),2.40-1.90(m,5H),0.90-0.79(m,12H),0.70-0.54(m,4H); MS
(ESI) m/z 910.5 [M + H]+。
（実施例FP）
Figure 2014148550
2-メトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸:2-アミノ-3-フェニル-プロピ
オン酸(1.65g)を1NのNaOH(10mL)に溶解し、そしてNa2CO3(530mg)を添加した。この混合物を0℃まで冷却し、そしてクロロギ酸メチルをゆっくりと添加し、次いで、室温で一晩撹
拌した。この混合物をDCMで洗浄し、そして3mLの2NのHClで酸性化し、次いでエーテル(200mL)に取った。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を除去して、2-メトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸(1.95g,87%)をオフホワイトの固体とし
て得た。
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオニル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾ
ール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエス
テル:
メタノール(0.5mL)中の2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブ
チリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダ
ゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(40mg)に、ジオキサン中4NのHCl(0.5mL)を添加した。この混合物を1.5時間撹拌し、次いで濃縮して、粗製アミンのHCl塩を得た。DMF(2mL)中のこの粗製アミンに、N-メチルモルホリン(30μL)を添加した。全ての材料が溶解した後に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸(24mg)およびHATU(42mg)を添加した。30分間撹拌した後に、この反応物を分取HPLC(10%〜60%
MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製して、表題生成物を得た(34mg,37%)。1H NMR(MeOH-d4, 400 MHz)δ: 8.22-8.03(m,4H),7.89-7.74(m,8H),7.54-7.05(m,5H),5.20(m,2H),4.63(m,1H),4.48(m,1H),4.25(m,1H),4.15-3.88(m,4H),3.69-3.51(m,8H),3.45-3.15(m,4H) 3.10(m,1H),2.95(m,1H),2.86(m,1H),2.45-2.04(m,7H),1.00-0.88(m,6H); MS (ESI)
m/z 837.4 [M + H]+。
（実施例FQ）
Figure 2014148550
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオニル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾ
ール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエス
テル:[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオニル)-
ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミ
ダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチル
エステル（実施例3)を調製するために使用した方法に従って、表題化合物を調製した(33mg,36%)。1H NMR(MeOH-d4, 400 MHz)δ: 8.22-8.03(m,4H),7.89-7.74(m,9H),7.54-7.05(m,4H),5.20(m,2H),4.63(m,1H),4.48(m,1H),4.25(m,1H),4.15-3.88(m,4H),3.69-3.51(m,8H),3.45-3.15(m,4H) 3.10(m,1H),2.95(m,1H),2.86(m,1H),2.45-1.97(m,5H),1.80(m,1H),1.63(m,1H),1.00-0.88(m,6H); MS (ESI) m/z 837.4 [M + H]+。
（実施例FR）
Figure 2014148550
4-ジフルオロメトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オ
キソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル:MeCN(8mL)中の4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエ
ステル(500mg)およびCu(I)I(45mg)に、45℃で、2mLのMeCN中のジフルオロ-フルオロスル
ホニル-酢酸242μlを60分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を、45℃で60分
間撹拌し、そして減圧下でエバポレートし、そして得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に
取った。その有機相をブライン(1×100mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後に、得られた油状物を、10%〜50%の酢酸エチルおよびヘキサンの溶出液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、4-ジフルオロメトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル(339mg,61%)
を透明な油状物として得た。
2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル-4-ジフルオロメトキシ-ピロリジ
ン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例1)を調製するために使用した方法に従って、4-ジフルオロメトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル(305mg)を4-ヒド
ロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]エス
テル1-tert-ブチルエステル(244mg,83%)の代わりに使用して、表題化合物を調製した。
(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル-4-ジフルオロメトキシ-ピロ
リジン-1-カルボニル}-2-メトキシ-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:DCM(4mL)中
の2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル-4-ジフルオロメトキシ-ピロリジ
ン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(244mg)に、ジオキサン中4NのHCl(1.3mL)を添加し
た。この混合物を1時間撹拌し、次いで濃縮して、粗製アミンのHCl塩を得た。DMF(2.7mL)
中のこの粗製アミンに、N-メチルモルホリン(234μL)を添加した。全ての材料が溶解した後に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(103mg)およびHATU(263mg)を添加した。60分間撹拌した後に、この反応物を減圧下でエバポレートし、そして得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に取った。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム(1×100mL)で洗浄し、そ
して硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後に、得られた油状物を、80%〜100%
の酢酸エチルおよびヘキサンの溶出液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル-4-ジフルオロメトキシ-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メトキシ-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(166mg,61%)を透明な油状物として得た。
2-{5-[6-(4-{2-[4-ジフルオロメトキシ-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブ
チリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:DME(1.6mL)中
の(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル-4-ジフルオロメトキシ-ピロ
リジン-1-カルボニル}-2-メトキシ-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(166mg)およ
び2-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イ
ル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(237mg)に
、Pd2(dba)3(15mg)、キサントホス（Xanphos）(19mg)、および2MのK3PO4(483μl)を添加
した。80℃で一晩撹拌した後に、この混合物を濾過し、そして減圧下でエバポレートし、そして得られた残渣を、10%〜15%のMeOHおよびDCMの溶出液を使用するシリカゲルクロマ
トグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(30mg,12%)を透明なフィルムとして得た。
[1-(4-ジフルオロメトキシ-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェ
ニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル-4-ジフ
ルオロメトキシ-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メトキシ-プロピル)-カルバミン酸メチル
エステル(実施例5)を調製するために使用した方法に従って、メトキシカルボニルアミノ-フェニル-酢酸(30mg)を2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(22mg,58%)の代わり
に使用して、表題化合物を調製した。1H NMR(MeOH-d4, 400 MHz)δ: 8.20-8.05(m,3H),7.95-7.72(m,5H),7.56-7.35 (m. 8H),7.15(m,1H),6.71-6.35(m,1H),5.55(m,1H),5.30-5.20(m,3H),5.05-4.90(m,3H),4.36(m,1H),4.20(m,1H),4.12-3.82(m,2H),3.65(m,6H),3.50(m,1H),2.75(m,1H),2.45(m,1H),2.35-1.90(m,2H),0.98-0.85(m,6H); MS (ESI) m/z 889.3 [M + H]+。
（実施例FS）
Figure 2014148550
2-{2-[4-(6-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-エチルカルバモイル}-チアゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル:
{1-[6-(4-{6-[4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アセチル)-フェニル]-ナフタレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(395.0mg,0.581mmol)をDCM(4mL)に溶解し、そしてジオキサン中のHCl(4M,4mL)を添加し、そして室温での撹拌を続けた。60分後、全て
の揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をさらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(2.0mL)に溶解し、そしてDIEA(110.8mg,0.860mmol)を添加した。N-Boc(S)チアゾリジン-2-カルボン酸(100.0mg,0.430mmol)、HATU(163.0mg,0.430mmol)およびDIEA(55.4mg,0.430mmol)のDMF(1mL)中の溶液を添加した。この反応物を室温で撹拌した。20分後、この反応物をEtOAcで希釈し、そしてブライン、水酸化ナトリウム溶液(1M)、ブラ
インで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧中での溶媒の除去により粗製物質(350mg)を得、これをさらに精製せずに次の工程において使用した。
LCMS-ESI+: calc’d for C43H50N6O7S: 794.9 (M +); Found: 795.8 (M+H+)。
2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミ
ダゾール-2-イル}-チアゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル:
2-{2-[4-(6-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-エチルカルバモイル}-チアゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(350mg,0.44mmol)をm-キシレン(3.0mL)に溶解し、そして135℃で加熱した。固体の酢酸アンモニウム(400mg,9.07mmol)を添加し、そしてこの反応物を135℃で撹拌した。45分後、この反応物を室温まで冷却し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その粗製反応生成物を、クロロホルムと水との間で分配した。その有機層を集め、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過
および溶媒のエバポレーションにより、粗製生成物を得た。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物を得た(151.3mg,0.195mmol)。
LCMS-ESI+: calc’d for C43H49N7O5S: 775.9 (M +); Found: 776.8 (M+H+)。
[1-(2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-ス
ピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-チアゾリジン-3-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸
メチルエステル:
2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミ
ダゾール-2-イル}-チアゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(49.9mg,0.064mmol)
をDCM(0.33mL)に溶解し、そしてジオキサン中のHCl(4M,0.33mL)を添加し、そして室温で
の撹拌を続けた。45分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をさらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(0.5mL)に溶解し、そしてDIEA(24.6mg,0.191mmol)を添加した。2-(L)メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(11.2mg,0.064mmol)、HATU(24.1mg,0.064mmol)およびDIEA(8.2mg,0.064mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液を添加した。この反応物を室温で撹拌した。18時間後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物(8.5mg)をTFA塩として得た。
LCMS-ESI+: calc’d for C45H52N8O6S: 833.0 (M +); Found: 833.7 (M+H+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ: 8.35-7.88(m,14H),7.36 - 7.33(m,2H),6.36(m,1H),5.28 (dd, J=7.2Hz,1H),4.24(m,1H) 4.16(m,1H),4.03 - 3.74(m,6H),3.55(s,3H),3.54(s,3H),2.27(m,2H),2.08(m,2H),0.90 - 0.76(m,12H) 0.65(m,4H) ppm。
（実施例FT）
Figure 2014148550
[1-(6-{4-[6-(4-{2-[3-(4-メトキシ-2-メトキシカルボニルアミノ-ブチリル)-チアゾリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾー
ル-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミ
ン酸メチルエステル:
2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミ
ダゾール-2-イル}-チアゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(49.9mg,0.064mmol)
をDCM(0.33mL)に溶解し、そしてジオキサン中のHCl(4M,0.33mL)を添加し、そして室温で
の撹拌を続けた。45分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をさらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(0.5mL)に溶解し、そしてDIEA(24.6mg,
0.191mmol)を添加した。(L)4-メトキシ-2-メトキシカルボニルアミノ-酪酸(12.1mg,0.064mmol)、HATU(24.1mg,0.064mmol)およびDIEA(8.2mg,0.064mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液を添加した。この反応物を室温で撹拌した。3時間後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した
。粗製物質をRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物(21.3mg)をTFA塩として得た。
LCMS-ESI+: calc’d for C45H52N8O7S: 849.0 (M +); Found: 849.7 (M+H+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ: 8.37(m,2H),8.20 - 8.14(m,2H),8.06 - 7.88(m,10H),7.36 - 7.33(m,2H),6.36(m,1H),5.30 (dd, J=7.2Hz,1H),4.45(m,1H) 4.06(m,1H),4.06 - 3.69(m,6H),3.55(s,3H),3.54(s,3H),3.36(m,2H),3.25(m,3H),2.26(m,2H),2.02(m,2H),1.81(m,1H),0.90 - 0.76(m,6H) 0.65(m,4H) ppm。
（実施例FU）
Figure 2014148550
{1-[6-(4-{6-[4-(2-{3-[2-メトキシカルボニルアミノ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アセチル]-チアゾリジン-2-イル}-3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-ナフタレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:
2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミ
ダゾール-2-イル}-チアゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(49.9mg,0.064mmol)
をDCM(0.33mL)に溶解し、そしてジオキサン中のHCl(4M0.33mL)を添加し、そして室温での撹拌を続けた。45分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をさらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(0.5mL)に溶解し、そしてDIEA(24.6mg,0.191mmol)を添加した。2-(L)メトキシカルボニルアミノ-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-
酢酸(13.8mg,0.064mmol)、HATU(24.1mg,0.064mmol)およびDIEA(8.2mg,0.064mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液を添加した。この反応物を室温で撹拌した。18時間後、全ての揮発性物質
を減圧中で除去した。粗製物質をRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物(6.2mg)をTFA塩として得た。
LCMS-ESI+: calc’d for C47H52N8O7S: 875.0 (M +); Found: 875.7 (M+H+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ: 1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ: 8.31 - 7.89(m,14H),7.36 - 7.33(m,2H),6.34(m,1H),5.27(m,1H),4.30(m,1H) 4.03(m,1H),4.06 - 3.69(m,6H),3.57(s,3H),3.54(s,3H),3.28 - 2.95(m,4H),2.26(m,2H),2.02(m,2H),1.50-1.32(m,4H),0.85 - 0.73(m,6H) 0.65(m,4H) ppm。
（実施例FV）
Figure 2014148550
2-{2-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-
イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-エチルカルバモイル}-4-フェニル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:
{1-[2-(4-{6-[4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アセチル)-フェニル]-ナフタレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カ
ルバミン酸メチルエステル(61.0mg,0.095mmol)をDCM(1mL)に溶解し、そしてジオキサン中のHCl(4M,1mL)を添加し、そして室温での撹拌を続けた。90分後、全ての揮発性物質を減
圧中で除去した。粗製物質をさらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(1.0mL)に溶解し、そしてDIEA(23.7mg,0.183mmol)を添加した。4-フェニル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(17.8mg,0.061mmol)、HATU(23.3mg,0.061mmol)
およびDIEA(7.9mg,0.061mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液を添加した。この反応物を室温で撹
拌した。20分後、この反応物をEtOAcで希釈し、そしてブライン、飽和重炭酸ナトリウム
溶液、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧中での溶媒の除去により粗製物質(88mg)を得、これをさらに精製せずに次の工程において使用した。
LCMS-ESI+: calc’d for C48H54N6O7: 826.9 (M +); Found: 827.7 (M+H+)。
2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-
イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イ
ル}-4-フェニル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:
2-{2-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-
イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-エチルカルバモイル}-4-フェニル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(88mg)をm-キシレン(1.0mL)に溶解し、そして135℃で加熱した。固体の酢酸アンモニウム(100mg,1.2mmol)を添加し、そしてこの反応物を135℃で撹拌した。180分後、この反応物を室温まで冷却し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その粗製反応生成物を、クロロホルムと水との間で分配した。その有機層を集め、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒のエ
バポレーションにより、粗製生成物を得た。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(
溶出液:EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物を得た(51.0mg,0.195mmol)。
LCMS-ESI+: calc’d for C48H53N7O5: 807.9 (M +); Found: 808.4 (M+H+)。
[1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-4-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチル
エステル:
2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-
イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イ
ル}-4-フェニル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(51.0mg,0.063mmol)をDCM(1.0mL)に溶解し、そしてジオキサン中のHCl(4M,1.0mL)を添加し、そして室温での撹拌を続けた。30分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をさらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(0.5mL)に溶解し、そしてDIEA(24.3mg,0.190mmol)を添加した。2-(L)メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(11.1mg,0.063mmol)、HATU(24.0mg,0.063mmol)およびDIEA(8.1mg,0.063mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液を添加した。この反応物を室温で撹拌した。60分後、その粗製反応物を水性塩酸(0.1mL,2M)でクエンチし、そしてRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物(12.1mg)をTFA塩として得た。
LCMS-ESI+: calc’d for C50H56N8O6: 865.0 (M +); Found: 865.4 (M+H+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ: 8.31 - 8.30(d,J=3Hz,2H),8.08(d,J=6.6Hz,2h), 7.98 - 7.86(m,10H),7.34 - 7.21(m,7H),5.28 (dd, J=6.0 / 2.7Hz,1H),5.10 (dd,
J=6.0 / 5.7Hz,1H),4.26(m,1H) 4.11(m,1H),4.06(m,1H) 3.85 - 3.73(m,3H),3.48(s,3H),3.47(s,3H),2.27(m,2H),2.14 - 2.09(m,7H),0.89 - 0.72(m,12H) ppm。
（実施例FW）
Figure 2014148550
[1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-4-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチル
エステル:
2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-
イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イ
ル}-4-フェニル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(88.mg,0.107mmol)をDCM(1.0mL)に溶解し、そしてジオキサン中のHCl(4M、1.0mL)を添加し、そして室温での撹拌を続けた。40分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をさらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(0.4mL)に溶解し、そしてDIEA(40.8mg,0.321mmo
l)を添加した。2-(L)メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(18.7mg,0.107mmol)、HATU(40.6mg,0.107mmol)およびDIEA(13.6mg,0.107mmol)のDMF(0.4mL)中の溶液を添加した。
この反応物を室温で撹拌した。20分後、その粗製反応物を水性塩酸(0.1mL,2M)でクエンチし、そしてRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物(38.7mg)をTFA塩として得た。
LCMS-ESI+: calc’d for C50H56N8O6: 865.0 (M +); Found: 865.4 (M+H+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ: 8.37 - 8.35(m,2H),8.16 - 7.91(m,12H),7.47 -
7.28(m,7H),5.24 (dd, J=7.8 / 5.4Hz,1H),5.16 (dd, J=4.8 / 4..8Hz,1H),4.44 (dd, J=6.3 / 6.3Hz,1H) 4.16 - 4.09(m,2H) 3.85 - 3.80(m,3H),3.57(s,3H),3.56(s,3H),2.78(m,1H),2.30 - 1.96(m,8H),0.90 - 0.75(m,12H) ppm。
（実施例FX）
Figure 2014148550
[1-(4-ベンジル-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチル
エステル:
4-ベンジル-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピ
ロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダ
ゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(58.0mg,0.071mmol)をDCM(1.0mL)に溶解し、そしてジオキサン中のHCl(4M,1.0mL)を添加し、そして室温での撹拌を続けた。30分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をさらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(0.5mL)に溶解し、そしてDIEA(27.3mg,0.211mmol)を添加した。2-(L)メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(12.3mg,0.071mmol)、HATU(26.8mg,0.071mmol)およびDIEA(9.1mg,0.071mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液を添加した。この反応物を室温で撹拌した。30分後、その粗製反応物を水性塩酸(0.1mL,2M)でクエンチし、そしてRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物(25.1mg)をTFA塩として得た。
LCMS-ESI+: calc’d for C51H57N8O6: 878.0 (M +); Found: 879.6 (M+H+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ: 8.36(s,2H),8.16 - 7.89(m,12H),7.38 - 7.19(m,7H),5.29 (dd, J=5.7 / 3.9Hz,1H),5.16 (dd, J=5.1 / 5.1Hz,1H),4.18 - 4.05(m,2H),3.93 - 3.86(m,2H),3.56(s,3H),3.53(s,3H),3.52(m,2H),2.79(m,1H),2.48(m,2H),2.39(m,1H),2.18 - 2.01(m,7H),0.91 - 0.77(m,12H) ppm。
（実施例FY）
Figure 2014148550
4,8-ジメチル-1,5-ジチア-s-インダセン:
1,5-ジチア-s-インダセン-4,8-ジオン(2.0g,9.17mmol)を、THF(80mL)中のメチルマグネシウムクロリド溶液(60mmol)に添加した[Org.Lett.,2008,10:4421-4424]。この反応混合
物を55℃(油浴)で加熱した。14時間後、水性HCl(2M,50mL)中の塩化スズ(II)(10g)の溶液
を注意深く加え、そして加熱をさらに4時間続けた。この反応物を室温まで冷却し、そし
てTHFを減圧中で除去した。この粗製混合物をクロロホルムとブラインとの間で分配した
。得られた濃厚な懸濁物を濾過し、そしてその固体を廃棄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧中での溶媒の除去により粗製物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘキサン)に通して、生成物を得た(355.0mg,1.63mmol)。
1H-NMR: 300MHz,(CDCl3)δ: 7.49(d,J=4.2Hz,2H),7.46(d,J=4.2Hz,2H),2.81 (s,6H)ppm。
2-クロロ-1-[6-(2-クロロ-アセチル)-4,8-ジメチル-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル]-エタノン:
4,8-ジメチル-1,5-ジチア-s-インダセン(61.0mg,0.095mmol)をTHF(9mL)に溶解し、そして-78℃まで冷却した。n-BuLiの溶液(ヘキサン中1.6M,0.946mL)を添加し、そして-78℃での撹拌を90分間続けた。得られた懸濁物に、THF(1mL)中のN-メチル,N-メトキシ-2-クロロアセテート(209mg,1.51mmol)の溶液を添加した。-78℃での撹拌を45分間続けた。この反
応を塩化アンモニウム溶液およびメタノールでクエンチし、そして室温まで温めた。この明黄色の固体を集め、そしてさらに精製せずに次の工程において使用した。
1-{2-[5-(6-{2-[1-カルバミン酸tert.ブチルエステル-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダ
ゾール-4-イル}-4,8-ジメチル-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルバミン酸tert-ブチルエステル
2-クロロ-1-[6-(2-クロロ-アセチル)-4,8-ジメチル-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル]
-エタノン(前の工程からの粗製固体)を(L)-N-Bocプロリンカルボン酸(324mg,1.51mmol)、炭酸カリウム(304mg,2.2mmol)、ヨウ化ナトリウム(21.6mg)と合わせ、そしてアセトン(10mL)中-78℃で加熱した。120分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。この反応物を
クロロホルムで希釈し、そしてブライン、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧中での溶媒の除去により粗製物質(580mg,0.797mmol)を得、これをさらに精製せずに次の工程において使用した。
前の工程からの粗製生成物(580.1mg,0.797mol)をm-キシレン(7.0mL)に溶解し、そして140℃で加熱した。固体の酢酸アンモニウム(500mg,6.41mmol)を添加し、そしてこの反応物を140℃で撹拌した。240分後、この反応物を室温まで冷却し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その粗製反応生成物を、クロロホルムと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機層を集め、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒のエバポレーションにより、粗製生成物を得た(303.0mg,0.440mmol)。
LCMS-ESI+: calc’d for C36H44N6O4S2: 688.9 (M +); Found: 688.3 (M+H+)。
(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-4,8-ジメチル-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチ
ルエステル:
1-{2-[5-(6-{2-[1-カルバミン酸tert-ブチルエステル-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダ
ゾール-4-イル}-4,8-ジメチル-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルバミン酸tert-ブチルエステル(51.0mg,0.073mmol)をDCM(0.67mL)
に溶解し、そしてジオキサン中のHCl(4M,0.67mL)を添加し、そして室温での撹拌を続けた。45分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をさらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(0.8mL)に溶解し、そしてDIEA(37.6mg,0.292mmol)を添加した。2-(L)メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(25.5mg,0.146mmol)、HATU(55.5mg,0.146mmol)およびDIEA(18.8mg,0.146mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液を添加した。この反
応物を室温で撹拌した。30分後、この反応を水性塩酸(0.2mL,2M)でクエンチし、そしてRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物(5.1mg)をTFA塩として得た。
LCMS-ESI+: calc’d for C40H50N8O6S2: 803.0 (M +); Found: 803.2 (M+H+)。1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ: 7.88(s,4H),7.30(m,2H),5.10(m,2H),4.12 (dd, J=8.1
/ 8.1Hz,2H),3.83(m,4H) 3.53(s,6H),2.73(s,6H),2.27(m,2H),2.14 - 1.98(m,8H),0.89 - 0.80(m,12H) ppm。
（実施例FZ）
Figure 2014148550
(2-{2-[5-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-4,8-ジメチル-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル)-1H-
イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-2-オキソ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル
1-{2-[5-(6-{2-[1-カルバミン酸tert-ブチルエステル-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダ
ゾール-4-イル}-4,8-ジメチル-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルバミン酸tert-ブチルエステル(51.0mg,0.073mmol)をDCM(0.67mL)
に溶解し、そしてジオキサン中のHCl(4M,0.67mL)を添加し、そして室温での撹拌を続けた。45分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をさらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(0.8mL)に溶解し、そしてDIEA(37.6mg,0.292mmol)を添加した。2-(D)メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-酢酸(30.5mg,0.146mmol)、HATU(55.5mg,0.146mmol)およびDIEA(18.8mg,0.146mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液を添加した。この
反応物を室温で撹拌した。30分後、この反応を水性塩酸(0.2mL,2M)でクエンチし、そしてRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物(6.7mg)を異性体
の混合物として、TFA塩の形態で得た。
LCMS-ESI+: calc’d for C40H50N8O6S2: 871.0 (M +); Found: 871.7 (M+H+)。1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ: 7.95 - 7.66(m,6H),7.40 - 7.34(m,8H),7.06(m,2H),5.51(m,2H),5.13(m,2H),3.91(m,2H),3.54 and 3.52 (2x s, 6H),3.16(m,2H),2.76(s,6H),2.19 - 1.98(m,8H) ppm。
（実施例GA）
Figure 2014148550
(2-{2-[5-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-テトラヒドロピラニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-4,8-ジメチル-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-2-オキソ-1-テトラヒドロピラ
ニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル:
1-{2-[5-(6-{2-[1-カルバミン酸tert-ブチルエステル-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダ
ゾール-4-イル}-4,8-ジメチル-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルバミン酸tert-ブチルエステル(51.0mg,0.073mmol)をDCM(0.67mL)
に溶解し、そしてジオキサン中のHCl(4M,0.67mL)を添加し、そして室温での撹拌を続けた。45分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をさらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(0.8mL)に溶解し、そしてDIEA(37.6mg,0.292mmol)を添加した。2-(L)メトキシカルボニルアミノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)-酢酸(31.6mg,0.146mmol)、HATU(55.5mg,0.146mmol)およびDIEA(18.8mg,0.146mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液
を添加した。この反応物を室温で撹拌した。20分後、この反応を水性塩酸(0.2mL,2M)でクエンチし、そしてRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物(8.1mg)をTFA塩として得た。
LCMS-ESI+: calc’d for C44H54N8O8S2: 887.0 (M +); Found: 887.9 (M+H+)。1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ: 7.81(s,4H),7.39(m,2H),5.08(m,2H),4.18(m,2H),3.85(m
,8H) 3.53(s,6H),3.22(m,4H),2.72(s,6H),2.27(m,2H),2.14 - 1.98(m,8H),1.58 - 1.25(m,8H) ppm。
（実施例GB）
Figure 2014148550
(1-{2-[5-(4,8-ジメトキシ-6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メ
チルエステル:
1-{2-[5-(6-{2-[1-カルバミン酸tert-ブチルエステル-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダ
ゾール-4-イル}-4,8-ジメトキシ-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルバミン酸tert-ブチルエステル(49.3mg,0.070mmol)をDCM(0.67mL)に溶解し、そしてジオキサン中のHCl(4M,0.67mL)を添加し、そして室温での撹拌を続け
た。45分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をさらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(0.8mL)に溶解し、そしてDIEA(36.0mg,0.280mmol)を添加した。2-(L)メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(24.5mg,0.140mmol)、HATU(53.2mg,0.140mmol)およびDIEA(18.0mg,0.140mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液を添加した。この
反応物を室温で撹拌した。45分後、その粗製反応物を水性塩酸(0.2mL,2M)でクエンチし、そしてRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物(5.1mg)をTFA塩として得た[改変された順序のために必要な出発物質は、Org.Lett.,2008,10:4421-4424に記載されていた]。
LCMS-ESI+: calc’d for C40H50N8O8S2: 835.0 (M +); Found: 835.2 (M+H+)。1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ: 7.95(s,2H),7.85(s,2H),7.30(d,J=8.4Hz, 2H),5.09 (dd, J=4.8 / 4.8Hz,2H),4.10 - 4.07(m,8H),3.82(m,4H) 3.57(s,6H),2.30(m,2H),2.15 - 1.96(m,8H),0.87 - 0.80(m,12H) ppm。
（実施例GC）
Figure 2014148550
(2-{2-[5-(4,8-ジメトキシ-6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-2-オキソ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル:
1-{2-[5-(6-{2-[1-カルバミン酸tert-ブチルエステル-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダ
ゾール-4-イル}-4,8-ジメトキシ-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルバミン酸tert-ブチルエステル(49.3mg,0.070mmol)をDCM(0.67mL)に溶解し、そしてジオキサン中のHCl(4M,0.67mL)を添加し、そして室温での撹拌を続け
た。45分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をさらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(0.8mL)に溶解し、そしてDIEA(36.0mg,0.280mmol)を添加した。2-(D)メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-酢酸(29.3mg,0.140mmol)、HATU(53.2mg,0.140mmol)およびDIEA(18.0mg,0.140mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液を添加した。こ
の反応物を室温で撹拌した。45分後、その粗製反応物を水性塩酸(0.2mL,2M)でクエンチし、そしてRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物(6.7mg)
を異性体の混合物としてTFA塩の形態で得た。
LCMS-ESI+: calc’d for C40H50N8O6S2: 871.0 (M +); Found: 871.7 (M+H+)。1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ: 8.01 - 7.67(m,6H),7.39 - 7.35(m,8H),7.06(m,2H),5.51(m,2H),5.13(m,2H),4.13(s,6H),3.91(m,2H),3.54 and 3.52 (2x s, 6H),3.16(m,2H),2.19 - 1.87(m,8H) ppm。
（実施例GD）
Figure 2014148550
(2-{2-[5-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-テトラヒドロピラニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-4,8-ジメチル-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-2-オキソ-1-テトラヒドロピラ
ニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル:
1-{2-[5-(6-{2-[1-カルバミン酸tert-ブチルエステル-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダ
ゾール-4-イル}-4,8-ジメトキシ-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-
イル]-ピロリジン-1-カルバミン酸tert-ブチルエステル(49.3mg,0.070mmol)をDCM(0.67mL)に溶解し、そしてジオキサン中のHCl(4M,0.67mL)を添加し、そして室温での撹拌を続け
た。45分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をさらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(0.8mL)に溶解し、そしてDIEA(36.0mg,0.280mmol)を添加した。2-(L)メトキシカルボニルアミノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)-酢酸(30.4mg,0.140mmol)、HATU(53.2mg,0.140mmol)およびDIEA(18.0mg,0.140mmol)のDMF(0.5mL)中の溶
液を添加した。この反応物を室温で撹拌した。20分後、この反応を水性塩酸(0.2mL,2M)でクエンチし、そしてRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、生成物(8.1mg)をTFA塩として得た。
LCMS-ESI+: calc’d for C44H54N8O8S2: 919.0 (M +); Found: 919.6 (M+H+)。1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ: 7.86(s,2H),7.74(s,2H),7.39(m,2H),5.07(m,2H),4.18(m,2H),4.08(s,6H),3.84(m,8H),3.53(s,6H),3.21(m,4H),2.26(m,2H),2.15 - 1.92(m,8H),1.64 - 1.27(m,8H) ppm。
（実施例GE）
Figure 2014148550
(2-{2-[5-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-4,8-ジメチル-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-2-オキソ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル
(2-{2-[5-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-4,8-ジメチル-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-2-オキソ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステルを、(2-{2-[5-(4,8-ジメトキシ-6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-1,5-ジチア-s-インダセン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-2-オキソ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステルのための方法に従って、L-チアゾリジン-2,3-ジカル
ボン酸3-tert-ブチルエステルをL-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル
の代わりに使用して、調製した。
LCMS-ESI+: calc’d for C44H42N8O8S4: 938.2 (M+) found: 939.1 (M + H+)
。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ: 7.85 - 7.63 (m 2H),7.46 -7.29 (m10H),7.08
-7.01(m,2H),6.31(m,2H),5.60(d,J=7.6Hz,2H),4.24 (m 2H),4.13(s,6H),4.06 - 3.76 (m 2H),3.54(m,6H),3.28(m,2H),3.15(m,2H)。
（実施例GF）
Figure 2014148550
(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-オキソ-ピロリジン-1-カ
ルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:
(1-{8-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1,4-ジオキサ-7-アザ-スピ
ロ[4.4]ノナン-7-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(230.0mg,0.453mmol)をアセトン(10mL)に溶解し、そして水(0.2mL)およびp-TsOH・H2O(53mg,0.278mmol)を添加した。この反応物を60℃で20時間加熱し、その後、さらなるp-TsOH・H2O(53mg,0.278mmol)を添加し、60℃での加熱を続けた。３日後、全ての揮発性物質を減圧中で
除去した。粗製物質をEtOAcに取り、そして重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫
酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒のエバポレーションにより、粗製生成物を得た。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:10%MeOHを含むEtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物を得た(93.9mg,0.202mmol)。
LCMS-ESI+: calc’d for C20H23BrN4O4: 463.3 (M +); Found: 463.6 (M+H+)。1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ: 7.92(m,1H),7.64(m,5H),7.49(d,J=6.5Hz,1H),5.56 (dd, J=7.5 / 3.6Hz,1H),4.34(m,2H),3.91 (dd, J=6.3 / 6.3Hz,1H),3.52(s,3H),3.20 (dd, J=14.4 / 7.8Hz,1H),2.82 (br-d, J=14.4Hz,1H),1.87(m,1H),0.78(d,J= 5.1Hz,3H),0.71(d,J=4.8Hz,3H) ppm。
[1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-4-オキソ-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエ
ステル:
(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-オキソ-ピロリジン-1-カ
ルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(46.0mg,0.1mmol)、[2-メチル-1-(2-{4-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(54mg,0.1mmol)、およびPd[PPh3]4(11.5mg,0.01mmol)を、アルゴンの雰囲気下でDME(2mL)に溶解した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(0.3mL)を添加し、そしてこの反
応物をマイクロ波条件下120℃で20分間加熱した。その固体を廃棄し、そして揮発性物質
を減圧中で除去した。この粗製反応混合物をRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む
）)により精製して、生成物(4.0mg)をTFA塩として得た。
LCMS-ESI+: calc’d for C44H50N8O7: 802.9 (M +); Found: 803.4 (M+H+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ: 8.32(m,2H),8.12 - 7.84(m,10H),7.52(d,J=7.8Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),5.61(m,1H),5.14(m,1H),4.39(m,2H),4.12 (dd, J=7.5Hz,1H),3.94 (dd, J=8.4 / 8.4Hz,1H),3.85(m,2H),3.54 (2x s, 6H),3.26(m,1H),2.90(m,1H),2.13 - 1.90(m,6H),0.86 - 0.74(m,12H) ppm。
（実施例GG）
Figure 2014148550
1-[2-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル:
[1-(2-{4-[4’-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アセチル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(107.0mg,0.177mmol)をDCM(1mL)に溶解し、そしてジオキサン中のHCl(4M,1mL)を添加し、そして室温での撹拌を続けた。45分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をさらに精製せずに次の工程において使用した。粗製物質をDMF(0.6mL)に溶解し、そしてDIEA(68.4mg,0.531mmol)を添加した。ラセミ体1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-1,2-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル(46.6mg,0.177mmol)、HATU(67.3mg,0.177mmol)およびDIEA(22.8mg,0.177mmol)のDMF(0.4mL)中の溶液を添加した。この反応物を室温で撹拌した。15分後、この反応物をEtOAcで希釈し、そしてブライン、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧中での溶媒の除去により粗製物質(147.8mg)を得、これをさらに精製せずに次の工程において使
用した。
LCMS-ESI+: calc’d for C42H48N6O7: 748.8 (M +); Found: 749.2 (M+H+)。
1-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1,3-ジヒ
ドロ-イソインドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル:
1-[2-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(147.8mg)をm-キシレン(2.0mL)に取り、そして135℃で加熱した。固体の酢酸アンモニウム(120mg,1.5mmol)を添加し
、そしてこの反応物を135℃で撹拌した。180分後、この反応物を室温まで冷却し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その粗製反応生成物を、EtOAcと水との間で分配した。
その有機層を集め、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒のエバポレーションにより、粗製生成物を得た(142mg)。
LCMS-ESI+: calc’d for C42H47N7O5: 729.8 (M +); Found: 730.4 (M+H+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ: 8.07(m,2H),7.90 - 7.85(m,8H),7.49 - 7.27(m,5H),6.31(s,1H),5.12 (dd, J=6.9 / 6.9Hz,1H),4.95 - 4.70(m,2H),4.11 (dd, J=7.5 / 7.5Hz,1H),3.83(m,2H),3.53(s,3H),2.41(m,1H),2.13 - 1.95(m,4H),1.45 and 1.22 (2×s, 9H),0.88 - 0.78(m,6H) ppm。
(1-{1-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエス
テル:
1-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1,3-ジヒ
ドロ-イソインドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(71.0mg,0.086mmol)をDCM(1.0mL)に溶解し、そしてジオキサン中のHCl(4M,0.5mL)を添加し、そして室温での撹拌を続けた。5分後、全ての揮発性物質を減圧中で除去した。粗製物質をさらに精製せずに次の工程
において使用した。粗製物質をDMF(0.5mL)に溶解し、そしてDIEA(30.9mg,0.24mmol)を添
加した。2-(L)メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(14.0mg,0.080mmol)、HATU(30.4mg,0.08mmol)およびDIEA(10.3mg,0.08mmol)のDMF(0.4mL)中の溶液を添加した。この反応
物を室温で撹拌した。120分後、その粗製反応物を水性塩酸(0.1mL,2M)でクエンチし、そ
してRP-HPLC(溶出液:水/MeCN（0.1% TFAを含む）)により精製して、２つのジアステレオマー生成物(1.5mgおよび2.4mg)をTFA塩として得た。
化合物A(RP-HPLCで速く溶出する方の物質)
LCMS-ESI+: calc’d for C44H50N8O6: 786.9 (M +); Found: 787.4 (M+H+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ: 7.90 - 7.75(m,10H),7.50 - 7.27(m,6H),6.42(m,1H),5.39 - 5.21(m,2H),5.09(m,1H),4.16 - 4.08(m,2H),3.81(m,2H),3.52(s,6H),2.41(m,1H),2.13 - 1.95(m,5H),0.91 - 0.79(m,12H) ppm。
化合物B(RP-HPLCで遅く溶出する方の物質)
LCMS-ESI+: calc’d for C44H50N8O6: 786.9 (M +); Found: 787.4 (M+H+)。
1H-NMR: 300MHz,(dmso-d6)δ: 7.80 - 7.58(m,10H),7.40 - 7.13(m,6H),6.29(m,1H),5.09 - 4.70(m,3H),4.06(m,1H),3.91(m,1H),3.65(m,2H),3.34(s,3H),3.33(s,3H),2.18(m,1H),1.98 - 1.82(m,5H),0.75 - 0.59(m,12H) ppm。
（実施例GH）
Figure 2014148550
Figure 2014148550
(S)-4-オキソピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-ベンジル1-tert-ブチル
(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソピロリジン-2-カルボン酸(2.85g,12.43mmol)と炭酸カリウム(4.33g,24.87mmol)との混合物の、無水N,N-ジメチルホルムアミド(60mL)中の撹拌溶液に、臭化ベンジル(4.25g,24.87mmol)を添加した。この混合物を、室温で一晩撹拌した。
得られた粗製混合物をエチルアセテートで希釈し、そしてその有機層を10%重炭酸ナト
リウムおよびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を順相カラムで精製して、2.82g(71%)の所望の生成物を得た。
(S)-4-オキソピロリジン-2-カルボン酸ベンジル塩酸塩
(S)-4-オキソピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-ベンジル1-tert-ブチル(2.82g,8.8mmol)
の無水テトラヒドロフラン(44mL)中の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン中4NのHCl(9.3mL)を室温で添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、その生成物をロータリーエバポレーターでトルエンと一緒に３回濃縮して乾固させて、全ての過剰な酸を除去し、そして高真空下で一晩さらに乾燥させ、そしてそのまま次の工程において使用した。定量的収率。
(S)-1-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-4-オキソピロリジン-2-カルボン酸ベンジル
(S)-4-オキソピロリジン-2-カルボン酸ベンジルおよび(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸を、2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび3-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は、化合物(S)-1-((S)-2-(メトキシカ
ルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-4-オキソピロリジン-2-カルボン酸ベンジルを調
製するために使用した手順に従った。
(S)-7-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-ア
ザスピロ[4.4]ノナン-8-カルボン酸ベンジル
(S)-1-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-4-オキソピロリジン
-2-カルボン酸ベンジル(2.45g,6.51mmol)を丸底フラスコ中で無水トルエン(200mL)に溶解し、そしてp-トルエンスルホン酸一水和物(124mg,0.1mmol)およびエチレングリコール(808mg,13.02mmol)を添加し、そしてこの混合物を18時間還流し、発生した副生成物である水をDean-Stark装置で除去した。次いで、この粗製混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてそれぞれ、10%クエン酸、飽和塩化アンモニウム、10%重炭酸ナトリウム、および最後にブラインで洗浄した。その有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して体積を減少させた。次いで、その粗製残渣を、5% MeOH/DCMを用いる順相カラムクロマトグラフィーで精製した(2.3g,84%)。
(S)-7-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-ア
ザスピロ[4.4]ノナン-8-カルボン酸
(S)-7-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-ア
ザスピロ[4.4]ノナン-8-カルボン酸ベンジル(2.3g,5.47mmol)をエチルアルコール(55mL)
に溶解し、そしてアルゴン下で、10% Pd/Cと一緒に丸底フラスコに入れた。次いで、こ
のフラスコをゴムセプタムで密封し、そして減圧により空気を除去して、風船からのH2で置き換えた。このプロセスを３回繰り返し、そしてこの混合物をH2雰囲気下で18時間撹拌した。次いで、得られた混合物をEliteプラグに通し、そしてロータリーエバポレーター
で濃縮して体積を減少させて、1.76g,98%の所望の生成物を得た。
(S)-7-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-ア
ザスピロ[4.4]ノナン-8-カルボン酸2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル
(S)-5-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-5-アザスピロ[2.4]
ヘプタン-6-カルボン酸2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチルを調製するために使用した方法に従って、表題化合物を調製した(2.07g,74%)。
(S)-1-((S)-8-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチル
(S)-1-((S)-6-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルを調製するために
使用した方法に従って、表題化合物を調製した(1.64g,82.2%)。
(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((S)-7-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-8-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-カルバミン酸メチルエステル:
(S)-1-((S)-8-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチル(200mg,0.39mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(130mg,0.51mmol)、酢酸カリウム(116mg,1.18mmol)、およびPd(dppf)Cl2(29mg,0.039mmol)を全て、ガラスの耐圧容器内で量り、そして無
水1,4-ジオキサン(2mL)を添加した。この混合物に、窒素ガスを約5分間吹き込んだ。次いで、この容器に蓋をして密封し、そして油浴中90℃で一晩、撹拌を続けながら加熱した。
この反応容器を室温まで冷却し、そして(S)-1-((S)-6-(5-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-3-メチル-1-オキソブ
タン-2-イルカルバミン酸メチル(215mg,0.41mmol)、2MのK2CO3、およびPd(PPh3)4(46mg,0.04mmol)を全て、2mLのDMSOと一緒に添加し、そしてこの混合物に窒素ガスを5分間吹き込んだ。この容器に再度蓋をして密封し、そして100℃の油浴中に4時間置いた。
得られた粗製混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてそれぞれ、ブライン、10%のNa2CO3
、10%クエン酸、NH4Clの飽和溶液、およびブラインで洗浄した。次いで、その有機層をNa
2SO4で乾燥させ、そして揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去した。その残渣を、最初に順相クロマトグラフィーで、次いで分取HPLCで精製した。収量=205mg(60%)。1H-NMR: 400MHz,(CDCl3)δ8.18 - 7.97(m,1H),7.83 - 7.6(m,8H),7.82 - 7.22(m,3H),5.47 - 5.34(m,4H),4.33 - 4.26(m,1H),4.08 - 4.03(m,4H),3.94 - 3.89(m,1H),3.78 - 3.69(m,8H),3.22 (brs,1H),2.96 - 2.94(m,1H),2.49 - 2.46(m,1H),2.22
- 2.17(m,1H),1.99 (brs,1H),1.08 - 1.04(m,2H),0.94 - 0.79(m,12H),0.71(m,4H). MS (ESI) m/z 873.79 [M + H]+。
（実施例GI）
Figure 2014148550
(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-ヒドロキシブタン酸ベンジル:
N-t-Boc-L-ホモセリン(5.14g,23.45mmol)および重炭酸カリウム(2.46g,24.6mmol)を丸
底フラスコ内で量り、そしてこれに、無水N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)および臭化
ベンジル(4.2g,24.6mmol)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、こ
の粗製混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてそれぞれ、ブライン、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。次いで、その有機層をロータリーエバポレーターで濃縮して体積を減少させ、そして順相カラムクロマトグラフィーで精製した。収量=7.27g(100%)。
(S)-4-(ベンゾ[d][1,3]ジチオール-2-イルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸ベンジル:
(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-ヒドロキシブタン酸ベンジル(5.76g,18.62mmol)およびテトラフルオロホウ酸1,3-ベンゾジチオール-2-イリウム(4.69g,19.55mmol)
をジクロロメタン(186mL)に溶解し、そしてピリジン(4.42g,55.86mmol)を室温で添加した。この混合物を一晩撹拌した。この反応が完了したら、これをトリエチルアミン(11.5g,113.5mmol)でクエンチし、そしてジクロロメタンで希釈した。次いで、その有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して体積を減少させた。次いで、その残渣を順相カラムで精製して、透明な油状物を得た。7.6g(88%)。
(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(ジフルオロメトキシ)ブタン酸ベンジル:
N-ヨードスクシンイミド(783mg,3.48mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に懸濁させ、そして-35℃でゆっくりとHFピリジン(70% HF)(50μl,1.91mmol)を添加し、そしてこの混合物を5分間〜10分間撹拌した。次いで、この温度で、(S)-4-(ベンゾ[d][1,3]ジチオール-2-イルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸ベンジル(400mg,0.87mmol)のジクロロメタン(3mL)中の溶液を滴下により添加した。次いで、この反応内容物を-35℃で1時間、そして室温で1時間撹拌した。
この反応混合物に氷冷飽和NaHCO3を添加し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、そしてブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を順相カラムで精製した。161mg(52%)。
(S)-2-アミノ-4-(ジフルオロメトキシ)ブタン酸ベンジル:
(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(ジフルオロメトキシ)ブタン酸ベンジル(161mg,0.448mmol)を、ジクロロメタン中30%のTFA(5mL)中で1時間撹拌した。得られた混合
物をロータリーエバポレーターで濃縮して体積を減少させ、そしてトルエンに再溶解して、トルエンと一緒に濃縮することを３回行い、そして最後に、その残渣を高真空ポンプで乾燥させた。所望の生成物をそのまま次の工程において使用した。
(S)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸ベンジル:
(S)-2-アミノ-4-(ジフルオロメトキシ)ブタン酸ベンジル(116mg,0.448mmol)を無水ジクロロメタン(2.5mL)に溶解し、そして0℃まで冷却し、そしてTEA(181mg,1.79mmol)および
メチルクロロホルメート(51mg,0.538mmol)をそれぞれ添加した。この混合物を30分間撹拌し、次いでこれを室温で一晩撹拌した。得られた生成物混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を飽和NH4Cl溶液およびブラインで洗浄
し、そしてNa2SO4で乾燥させた。揮発性物質を減圧中で除去して、カラムでの精製後に、56mg(40%)の所望の生成物を得た。
(S)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸:
(S)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸ベンジル(56mg,0.176mmol)をエチルアルコール(3.5mL)に溶解し、そしてアルゴン下で10% Pd/C(19mg)を
入れた。このフラスコをゴムセプタムで密封し、そして減圧を適用し次いでH2を放出することを３回繰り返すことにより、空気雰囲気を風船からのH2で置き換えた。この混合物を室温で4時間撹拌した。完了したら、この粗製混合物をEliteプラグに通し、ロータリーエバポレーターで濃縮して体積を減少させ、そして次の工程においてそのまま使用した。40mg(100%)。
(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]
ヘプタン-5-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエステル:
(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチル四塩酸塩(66mg,0.096mmol)、(S)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタ
ン酸(20mg,0.088mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸
塩(24mg）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(17mg,0.125mmol)を、全
てフラスコ内で量り、そして無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)を添加した。この混合
物を氷浴中で0℃まで冷却し、そしてN-メチルモルホリン(NMM)(58mg,0.576mmol)を注射器からこの混合物に添加した。この反応内容物を室温で4時間撹拌した。次いで、得られた
混合物を逆相分取HPLCで直接精製した。37mg,(43%)。1H-NMR: 400MHz,(CD3OD)δ8.08(s,1H),8.01(d,J= 16Hz,1H),7.86 - 7.66(m,10H),7.38(s,1H),7.27(s,1H),7.03(d,J= 8.4Hz,1H),6.58(t,J= 75.6Hz,1H),5.32(t,J= 7.2Hz,1H),4.70(s,1H),6.66 - 6.25(m,1H),4.51(s,1H),4.14(m,1H),3.98 - 3.78(m,4H),3.63(s,6H),3.50 - 3.46(m,1H),2.70 (brs,1H),2.39 - 1.78(m,7H),1.71 - 1.40(m,2H),0.99 - 0.90(m,5H),0.82 -
0.60(m,4H). MS (ESI) m/z 894.16 [M + H]+。
（実施例GJ）
Figure 2014148550
(S)-4-(ジフルオロメトキシ)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル)-1H-
イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエステル
(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]
ヘプタン-5-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエステルを調製
するために使用した方法に従って、表題化合物を調製した。1H-NMR: 400MHz,(CD3OD)δ8.13(s,1H),8.03(m,1H),7.91 - 7.85(m,2H),7.80 - 7.71(m,6H),7.42(s,1H),7.31(s,1H),6.97(m,1H),6.56(t,J= 76Hz,1H),5.40 - 5.35(m,1H),4.83(m,1H),4.71(s,1H),4.56(m,1H),4.44 - 4.33(m,1H),3.93 (brs,2H),3.82(m,2H),3.76 - 3.66(m,5H),3.51 -
3.42(m,1H),2.80 - 2.64(m,1H),2.32 - 2.25(m,1H),2.17 - 2.12(m,2H),2.07 -
1.86(m,5H),1.73 - 1.57(m,2H),1.03 - 0.9(m,4H),0.77 - 0.57(m,4H). MS (ESI) m/z 894.00 [M + H]+。
（実施例GK）
Figure 2014148550
(S)-2-(5-(4’-(2-((S)-7-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-8-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル:
(S)-1-((S)-6-(5-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピ
ロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルおよび(S)-1-((S)-8-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルの代わりに(S)-1-((S)-8-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチル(600mg,1.182mmol)および(S)-2-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-
カルボン酸tert-ブチル(510mg,1.3mmol)を用いたこと以外は、(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((S)-7-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-ア
ザスピロ[4.4]ノナン-8-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-カルバミン酸メチルエステルを調製するために使用した方法に従って、表題化合物を調製した。この変更に従って、他の全ての試薬の量を調節した。489mg(56%)。
(S)-3-メチル-1-オキソ-1-((S)-8-(5-(4’-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾ
ール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)ブタン-2-イルカルバミン酸メチル:
以下のように遊離塩基化させたことを除いて、(S)-2-アミノ-4-(ジフルオロメトキシ)
ブタン酸ベンジルを調製するために使用した方法に従って、表題化合物を調製した:揮発
性物質を除去し、そしてその残渣をEtOAcに取り、そして水で洗浄して、その水相中に所
望の生成物を得た。その有機層をいくらかのさらなる水で再度洗浄し、そしてその水相を合わせ、そして50%のNaOH溶液で塩基性化して、そのpHを9に調整した。次いで、その所望の生成物をEtOAc層に逆抽出し、そしてその水層をEtOAcで３回抽出した。その有機相をNa2SO4で乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して体積を減少させて、290mg(69%)の所望の化合物を遊離塩基として得た。
(S)-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-7-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタ
ノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-8-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエステル:
表題化合物を、1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[c,e]アゼピン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを調製するために使用した方法に従って調製した。1H-NMR: 400MHz,(CD3OD)δ7.80(d,J= 8.0Hz,1H),7.74 - 7.70(m,4H),7.66 - 7.62(m,5H),7.36 - 7.31(m,2H),7.02(t,J=7.6Hz,1H),5.24(m,2H),4.25(d,J= 7.2Hz,1H),4.17(d,J= 7.6Hz,1H),4.11 - 3.85(m,8H),3.66(s,5H),3.50 - 3.45(m,1H),2.56 - 2.44(m,2H),2.36 - 2.17(m,3H),2.09 - 1.99(m,3H),1.01 - 0.86(m,12H). MS (ESI)
m/z 797.84 [M + H]+。
（実施例GL）
Figure 2014148550
(S)-4-(ジフルオロメトキシ)-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-7-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-8-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエステル:
表題化合物を、1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[c,e]アゼピン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを調製するために使用した方法に従って調製した。
1H-NMR: 400MHz,(CD3OD)δ7.69(d,J= 8.0Hz,1H),7.61 - 7.57(m,4H),7.56 - 7.52(m,5H),7.28 - 7.24(m,2H),6.46(t,J=7.6Hz,1H),5.14(m,2H),4.62(m,1H),4.24(m、11H),3.64(s,5H),2.54 - 2.43(m,2H),2.36 - 1.81(m,8H),099 - 0.84(m,6H). MS (ESI) m/z 849.76 [M + H]+。
（実施例GM）
Figure 2014148550
(S)-2-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-7-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタ
ノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-8-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフ
ェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)エチルカルバミン酸メチルエステル:
表題化合物を、1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[c,e]アゼピン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを調製するために使用した方法に従って調製した。1H-NMR: 400MHz,(CD3OD)δ7.68(d,J= 8.0Hz,1H),7.63 - 7.50(m,8H),7.25 - 7.19(m,2H),5.13 - 5.05(m,2H),4.22(d,J= 8.4Hz,1H),4.07(d,J= 7.2Hz,1H),4.01 - 3.80(m,10H),3.56(s,5H),3.36(s,1H),3.29 - 3.18(m,3H),2.46 - 2.34(m,2H),2.27 - 2.07(m,3H),1.99 - 1.87(m,4H),1.54 - 1.19(m,5H),0.85 - 0.76(m,6H). MS (ESI)
m/z 839.84 [M + H]+。
（実施例GN）
Figure 2014148550
(S)-1-((S)-8-(5-(4’-(2-((S)-7-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタ
ノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-8-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエステル:
(S)-2-(5-(4’-(2-((S)-7-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-8-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを調製するために使用した方法に従って、表題化合物を調製した。1H-NMR: 400MHz,(CD3OD)δ7.78(d,J= 8.0Hz,1H),7.71 - 7.69(m,4H),7.65 - 7.61(m,5H),5.23(t,J= 8.4Hz,2H),4.17(d,J=
7.6Hz,1H),4.10(m,14H),3.65(s,5H),3.46(s,1H),2.65(s,1H),2.55 - 2.44(m,4H),2.04 - 1.96(m,2H),1.00(d,J= 6.8Hz,1H),0.95 - 0.85(m,12H). MS (ESI) m/z 855.80 [M + H]+。
（実施例GO）
Figure 2014148550
(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシカルボ
ニルアミノ)ブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタ
レン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエステル:
(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]
ヘプタン-5-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエステルを調製
するために使用した方法に従って、表題化合物を調製した。1H-NMR: 400MHz,(CD3OD)δ8.00 - 7.98(m,1H),7.91 - 7.84(m,1H),7.78 - 7.55(m,8H),7.37 - 7.20(m,2H),6.49(t,J= 75.6Hz,1H),5.25 - 5.20(m,1H),5.14(m,1H),4.57(m,1H),4.12 - 4.01(m,1H),3.89 - 3.81(m,4H),3.75 - 3.66(m,1H),3.58(s,5H),3.42 - 3.39(m,1H),2.33 - 1.77(m,9H),0.94 - 0.83(m,6H),0.72 - 0.52(m,4H). MS (ESI) m/z 867.86 [M + H]+。
（実施例GPおよびGQ）
Figure 2014148550
4-(4-ブロモフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチルと4-(3-ブロモフ
ェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチルとの混合物:
4-ブロモビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチル(1g,4.05mmol)の無水ブロモベ
ンゼン(6.75mL)中の溶液を、塩化アルミニウム(2.16g,16.2mmol)のブロモベンゼン(3.25mL)中の氷水で冷却した懸濁物に、窒素下で滴下により添加した。得られた反応混合物を氷浴中で30分間、次いで周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を氷(100g)および濃HCl(3.3mL)に注意深く注ぎ、そしてこの混合物をエーテル(4×100mL)中に抽出した。このエーテル抽出物を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、分離し、そしてMgSO4で乾燥させて、褐色固体を除いた。シリカクロマトグラフィー(5% 酢酸エチル/ヘキサン)による精製により、
パラ置換誘導体とメタ置換誘導体との混合物を得た(970mg,74%)(さらに詳細な手順については、J.Med.Chem.,2009,52,6,1563を参照のこと)。
Figure 2014148550
4-(4-ブロモフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸と4-(3-ブロモフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸との混合物:
表題化合物の混合物を、(1-{3-アセチル-5-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル
カルバモイル]-イミダゾリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル.を調製するために使用した方法に従って調製した(638mg,94%)。
Figure 2014148550
2-ブロモ-1-(4-(4-ブロモフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)エタノンと2-ブ
ロモ-1-(4-(3-ブロモフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)エタノンとの混合物:
表題化合物の混合物を、2-ブロモ-1-{4-[3-(2-ブロモ-アセチル)-フェノキシ]-フェニ
ル}-エタノンを調製するために使用した方法に従って調製した(290mg,43%)。
Figure 2014148550
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸(S)-2-(2-(4-(4-ブロモフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-オキソエチル)1-tert-ブチルとピロリジン-1,2-ジカルボン酸(S)-2-(2-(4-(3-ブロモフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-オキソエチル)1-tert-ブチルとの混合物:
表題化合物の混合物を、2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸3-(2-{9-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-カルボニルオキシ)-アセチル]-5,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]オキセピン-3-イル}-2-オキソ-エチル)エステル2-tert-ブチルエステルを調製するために使用した方法に従って調製した(365mg,94%)。
Figure 2014148550
(S)-2-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルと(S)-2-(5-(4-(3-ブロモフェニル)ビシク
ロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルとの混合物:
表題化合物の混合物を、(S)-1-((S)-6-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イ
ル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルを調製するために使用した方法に従って調製した(298mg,85%)。
Figure 2014148550
(S)-2-(5-(4-(4-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルと(S)-2-(5-(3-(4-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボ
ニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)フ
ェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルとの混合物
表題化合物の混合物を、(S)-2-(5-(4’-(2-((S)-7-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-8-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを調製するために使用した方法に従って調製した。(287mg,73%)。
Figure 2014148550
2-((S)-ピロリジン-2-イル)-5-(4-(4-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾール四塩酸塩と2-((S)-
ピロリジン-2-イル)-5-(3-(4-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビ
シクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾール四塩酸塩との混合物
表題化合物の混合物を、(S)-4-オキソピロリジン-2-カルボン酸ベンジル塩酸塩を調製
するために使用した方法に従って調製した。
Figure 2014148550
(S)-1-((S)-2-(5-(4-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタ
ン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-
イルカルバミン酸メチルエステル:
(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]
ヘプタン-5-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエステルを調製
するために使用した方法に従って、表題化合物を調製し、そして(S)-1-((S)-2-(5-(4-(3-(2-((S)-1-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1H-イミダゾー
ル-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエ
ステルから分取HPLCにより分離した。(41mg,23%) 1H-NMR: 400MHz,(CD3OD)δ7.63(d,J=
8Hz,1H),7.55(d,J= 8.4Hz,2H),7.42(s,1H),7.34(d,J= 8.4Hz,2H),7.20(s,1H),7.01 - 6.95(m,1H),5.17 - 5.11(m,2H),4.24 - 4.19(m,2H),4.00 - 3.96(m,2H),3.88 - 3.81(m,2H),3.64(s,5H),3.54 - 3.48(m,1H),2.34 - 1.96(m,10H),1.91 (brs、12H),1.01 - 0.88(m,12H). MS (ESI) m/z 772.56 [M + H]+。
(S)-1-((S)-2-(5-(4-(3-(2-((S)-1-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタ
ン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-
イルカルバミン酸メチルエステル:
(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]
ヘプタン-5-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエステルを調製
するために使用した方法に従って、表題化合物を調製し、そして(S)-1-((S)-2-(5-(4-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1H-イミダゾー
ル-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエ
ステルから分取HPLCにより分離した。(54mg,30%)。1H-NMR: 400MHz,(CD3OD)δ7.66(s,1H),7.43(d,J= 8Hz,2H),7.28 - 7.21(m,3H),7.01 - 6.95(m,1H),5.17 - 5.11(m,2H),4.25 - 4.20(m,2H),3.99 - 3.94(m,2H),3.89 - 3.81(m,2H),3.64(s,5H),3.57 -
3.45(m,1H),2.34 - 1.88(m,22H),1.02 - 0.89(m,12H). MS (ESI) m/z 772.96
[M + H]+。
（実施例GR）
Figure 2014148550
(S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S,5R)-1-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパノ
イル)-5-フェニルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエステル
(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(ジフルオロメトキシ)-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]
ヘプタン-5-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエステルを調製
するために使用した方法に従って、表題化合物を調製した。
1H-NMR: 400MHz,(CD3OD)δ8.13(s,1H),8.08(s,1H),7.94 - 7.77(m,8H),7.50 - 7.42(m,3H),7.36 - 7.25(m,2H),7.17 - 6.99(m,2H),5.49 - 5.36(m,2H),5.23(d,J= 5.2Hz,1H),4.27 - 4.21(m,2H),4.04 - 3.99(m,1HN, 3.93 - 3.87(m,1H),3.70(s,1H),3.66(s,4H),2.68 - 2.48(m,2H),2.39 - 2.20(m,4H),2.11 - 2.03(m,2H),1.39(d,J= 6.8Hz,1H),1.04 - 0.96(m,4H),0.93(d,J= 6.8Hz,2H),0.70(d,J= 6.8Hz,2H). MS (ESI) m/z 837.92 [M + H]+。
（実施例GS）
Figure 2014148550
ジメチルカルバモイルオキシ-フェニル-酢酸:THF(10mL)中のヒドロキシル-フェニル-酢酸メチルエステル(500mg)に、ジメチルカルバモイルクロリド(304μl)、TEA(503μl)、およびDMAP(37mg)を添加した。室温で一晩撹拌した後に、この混合物を酢酸エチル(150mL)
に取った。その有機相を1NのHCl(1×100mL)および飽和重炭酸ナトリウム(1×100mL)で洗
浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後に、得られた固体をTHF(6mL)に溶解した。この溶液に2MのLiOH(3mL)を添加した。室温で90分間撹拌した後に、この
反応混合物を2NのHCl(3.2mL)で酸性化した。この混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去して、ジメチルカルバモイルオキシ-フェニル-酢酸(561mg,83%)をオフホワイトの固体として得た。
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-ジメチルカルバモイルオキシ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:メタノー
ル(0.5mL)中の2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピ
ロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(40mg)に、ジオキサン中4NのHCl(0.5mL)を添加した。この混合物を2時間撹拌し、次いで濃縮して、粗製アミンのHCl塩を得た。DMF(1mL)中のこの粗製アミンに、DIEA(14μl)を添加した。全ての物質が溶解した後に、
ジメチルカルバモイルオキシ-フェニル-酢酸(12mg)および(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキ
ソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホ
スフェート(COMU、23mg)を添加した。30分間撹拌した後に、この反応物を分取HPLC(10%〜60% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製して、表題生成物を得た(22mg,48%)。1H NMR(MeOH-d4, 400 MHz)δ: 8.22-8.05(m,2H),7.92-7.69(m,9H),7.56-7.44(m,6H),6.08-5.92(d,1H),5.27-5.20(m,2H),4.28-4.24(m,1H),4.13-4.00(m,2H),3.90-3.68(m,2H),3.66(s,3H),3.45-3.38(m,2H),2.92-2.90(m,6H),2.47-1.96(m,10H),1.05-0.91(m,6H) ; MS (ESI) m/z 837.3 [M + H]+。
（実施例GT）
Figure 2014148550
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-ジメチルカルバモイルオキシ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:表題化合
物を、[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-ジメチルカルバモイルオキシ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(実施
例6)のために使用した方法に従って調製した(20mg,43%)。1H NMR(MeOH-d4, 400 MHz)
δ: 8.21-8.04(m,2H),7.93-7.89(m,3H),7.81-7.68(m,5H),7.53-7.41(m,7H),6.10-5.78(d,1H),5.28-5.21(m,2H),4.28-4.26(m,1H),4.03-3.81(m,4H),3.66(s,3H),3.62-3.45(m,2H),2.92-2.85(m,6H),2.42-1.90(m,10H),1.01-0.89(m,6H); MS (ESI) m/z 837.5 [M +
H]+。
（実施例GU）
Figure 2014148550
4-シアノ-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-ア
ザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:[2-メチル-1-(6-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イ
ミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(997mg,1.91mmol)、2-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾ
ール-2-イル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、Pd(PPh3)4(184mg,0.159mmol)、およびK2CO3(H2O中2M,1.9mL,3.8mmol)を、1,2-ジメトキシエタン(16mL)中で合わせた。この反応混合物を、N2を10分間吹き込んで脱気し、次いで3.5時間加熱還流
した。加熱後、この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、そしてH2Oおよびブラインで洗浄した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮した。得ら
れた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（0%〜100%(10% MeOH/DCM)/EtOAc）で精製
して、表題化合物を得た(641mg,51%)。
(1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-シアノ-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタ
レン-2-イル}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カル
ボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル-三塩酸塩:4-シアノ-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(639mg,0.816mmol)をDCM(8mL)に溶
解し、そしてジオキサン中4.0MのHCl(2mL,8mmol)を添加した。37分間撹拌した後に、その固体を濾別し、そしてEtOAcですすいで、表題化合物を得た(597mg,92%)。
[1-(6-{5-[4-(6-{2-[4-シアノ-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-
ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミ
ダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カ
ルバミン酸メチルエステル:2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(40mg,0.227mmol)、EDC-HCl(44mg,0.227mmol)およびHOBt(32mg,0.237mmol)をDMF(2mL)中で合わせ、そして室温で20分間撹拌した。(1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-シアノ-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタレン-2-イル}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル-三塩酸
塩(150mg,0.189mg)を添加し、この反応混合物を0℃まで冷却し、そしてNMM(0.104mL,0.947mmol)を滴下により添加した。1.5時間後、この反応混合物を室温まで温めた。30分後、
この混合物をEtOAcで希釈し、そしてNaHCO3、次いで1:1のブライン/5M NaOHで洗浄した
。その有機相をMgSO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をHPLC
により精製して、表題化合物を得た(18mg,11%)。MS (ESI) m/z 840 [M + H]+。
（実施例GV）
Figure 2014148550
[1-(6-{5-[4-(6-{2-[4-シアノ-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:2-メトキシカルボニルアミノ-酪酸(37mg,0.227mmol)、EDC-HCl(44mg,0.227mmol)およびHOBt(32mg,0.237mmol)をDMF(2mL)中で合わせ、そして室温で20分間撹拌した
。(1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-シアノ-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタ
レン-2-イル}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル-三塩酸塩(150mg,0.189mg)を
添加し、この反応混合物を0℃まで冷却し、そしてNMM(0.104mL,0.947mmol)を滴下により
添加した。1.5時間後、この反応混合物を室温まで温めた。30分後、この混合物をEtOAcで希釈し、そしてNaHCO3、次いで1:1のブライン/5M NaOHで洗浄した。その有機相をMgSO4
で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をHPLCにより精製して、表題化合物を得た(85mg,54%)。MS (ESI) m/z 826 [M + H]+。
（実施例GW）
Figure 2014148550
[1-(4-シアノ-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-
イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-酪酸(37mg,0.227mmol)、EDC-HCl(44mg,0.227mmol)およびHOBt(32mg,0.237mmol)をDMF(2mL)中で合わせ、そして室温で20分間撹拌した。(1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-シアノ-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタレン-2-イル}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-ス
ピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル-三塩酸塩(150mg,0.189mg)を添加し、この反応混合物を0℃まで冷却し、そしてNMM(0.104mL,0.947mmol)を滴下により添加した。1.5時間後、この反応混合物を室温まで温めた。30分
後、この混合物をEtOAcで希釈し、そしてNaHCO3、次いで1:1のブライン/5M NaOHで洗浄
した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をHPLCにより精製して、表題化合物を得た(77mg,48%)。MS (ESI) m/z 855 [M + H]+。
（実施例GX）
Figure 2014148550
4-シアノ-2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニ
ル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2-[5-(4-
ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.895g,6.94mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.64g,10.41mmol)、Pd(dppf)2Cl2(254mg,0.347mmol)およびKOAc(2.04g,20.82mmol)をジオキサン中で合わせ、そしてN2の吹き込みにより12分間脱気した。次いで、この反応混合物を90℃で18時間撹拌し、室温まで冷却し、そしてEtOAcで希釈した。この有機混合物を飽和水性NaHCO3およびブライ
ンで洗浄し、その後、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をシリ
カカラムクロマトグラフィー(50%〜100% EtOAc/Hex)により精製して、表題化合物を得た(1.56g,48%)。
4-シアノ-2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-ア
ザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル
]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:4-シアノ-2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダ
ゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.990g,2.13mmol)、(1-{6-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(1.007g,1.92mmol)、Pd(PPh3)4(222mg,0.192mmol)およびK2CO3(H2O中2.0M,2.1mL,4.2mmol)を、1,2-ジメト
キシメタン中で合わせた。この混合物をN2を吹き込みながら10分間脱気し、次いで、4時
間加熱還流し、次いで冷却した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、その後、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(EtOAc、次いで2% MeOH/DCM、次いで4% MeOH/DCM)により精製して、表題化合物を得た(1.028g,68%)。
(1-{6-[5-(6-{4-[2-(4-シアノ-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニ
ル}-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル三塩酸塩:4-シアノ-2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-
イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.000g,1.28mmol)のDCM(16mL)中の溶液をHCl(ジオキサン中4.0M,3.2mL,12.8mmol)で処理した。2.5時間後、その固体を濾別
し、そしてEtOAcですすいで、表題化合物を得た(1.004g,99%)。
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[4-シアノ-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:2-2-メトキシカルボニルアミノ-酪酸(37mg,0.227mmol)、EDC-HCl(44mg,0.227mmol)およびHOBt(32mg,0.237mmol)をDMF(2mL)中で合わせ、そして室温で20分間撹拌し
た。(1-{6-[5-(6-{4-[2-(4-シアノ-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェ
ニル}-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル三塩酸塩(150mg,0.189mg)を添加し、この反応混合物を0℃まで冷却し、そしてNMM(0.104mL,0.947mmol)を滴下により
添加した。1.5時間後、この反応混合物を室温まで温めた。30分後、この混合物をEtOAcで希釈し、そしてNaHCO3、次いでブラインで洗浄した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、次
いで濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をHPLCにより精製して、表題化合物を得た(78mg,49%)。MS (ESI) m/z 826 [M + H]+。
（実施例GY）
Figure 2014148550
[1-(4-シアノ-2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェ
ニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-酪酸(43mg,0.227mmol)、EDC-HCl(44mg,0.227mmol)およびHOBt(32mg,0.237mmol)をDMF(2mL)中で合わせ、そして室温で20分間撹拌した。(1-{6-[5-(6-{4-[2-(4-シアノ-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-ス
ピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル三
塩酸塩(150mg,0.189mg)を添加し、この反応混合物を0℃まで冷却し、そしてNMM(0.104mL,0.947mmol)を滴下により添加した。20後、この反応混合物を室温まで温めた。30分後、この混合物をEtOAcで希釈し、そしてNaHCO3、次いでブラインで洗浄した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をHPLCにより精製して、表題化合物を得た(73mg,45%)。MS (ESI) m/z 854 [M + H]+。
（実施例GZ）
Figure 2014148550
4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエ
ステル:4-メチレン-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(4.48g,19.71mmol)をTHF(100mL)に溶解し、そしてその撹拌溶液を0℃まで冷却した。ボラン-ジメチルスルフィド錯体(1.9mL,19.7mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温
まで一晩温めた。16時間後、気泡の発生が観察されなくなるまで、水を滴下により添加した。次いで、この撹拌混合物を0℃まで冷却した。水性NaOH(H2O中5M,5.3mL,26.6mmol)、
次いでH2O2(H2O中30 wt%,6.0mL,58.5mmol)を滴下により添加した。次いで、この反応物
を50℃まで温めた。30分後、この混合物をエチルエーテルで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残
渣をシリカカラムクロマトグラフィー(25%〜75% EtOAc/Hex)により精製して、表題化合
物を得た(2.08g,41%)。
4-メトキシメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエス
テル:4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(861mg,3.32mmol)をDCM(6.6mL)に溶解し、次いで2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチル
ピリジン(1.023g,4.98mmol)およびAgOTf(938mg,3.65mmol)を添加した。この反応混合物を0℃まで冷却し、そしてヨードメタン(0.25mL,3.98mmol)を添加した。4分後、この反応混
合物をDCMで希釈し、そしてこれをEliteで濾過した。その濾液を濃縮して残渣にし、これをジエチルエーテルに溶解した。その有機溶液を10%のHClおよびブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグ
ラフィー(20%〜80% EtOAc/Hex)により精製して、表題化合物を得た(479mg,53%)。
4-メトキシメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル:4-メトキシメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン
酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(461mg,1.68mmol)をMeOH(17mL)に溶解し、そ
してLiOH(H2O中1M,8.5mL,8.5mmol)を添加した。室温で5時間撹拌した後に、そのMeOHを減圧下で除去した。その水溶液を分液漏斗に注ぎ、1MのHCl(9mL,9mmol)で希釈し、そしてDCM(3回)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その
残渣をMeCN(17mL)に溶解し、そして2,4’-ジブロモアセトフェノン(514mg,1.85mmol)、およびトリエチルアミン(0.258mL,1.85mmol)で処理した。2時間撹拌した後に、その溶媒を
除去し、そしてその固体をEtOAcに懸濁させた。その有機層を飽和水性NaHCO3およびブラ
インで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をシリ
カカラムクロマトグラフィー(15%〜35% EtOAc/Hex)により精製して、表題化合物を得た(746mg,97%)。
2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-メトキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:4-メトキシメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル(746mg,1.63mmol)をPhMe(16mL)に溶解し、そしてNH4OAc(2.52g,32.7mmol)で処理した。この撹拌混合物を19時間還流し、次いで室温まで冷却し、そしてEtOAcで希釈した。その有機相を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その
粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(35%〜65% EtOAc/Hex)により精製して、表
題化合物を得た(334mg,47%)。
(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-メトキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-メトキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルエステル(334mg,0.765mmol)をDCM(4mL)に溶解し、そしてHCl(ジオキサン中4.0M,0.960mL,3.83mmol)で処理した。2.5時間後、この溶液を濃縮し、そしてその残渣を2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(146mg,0.832mmol)およびHATU(316mg,0.832mmol)で処理した。その固体をDMF(4mL)に懸濁させ、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却し、その後
、トリエチルアミン(0.67mL,3.83mmol)を滴下の様式で添加した。30分後、この混合物を
室温まで温めた。さらに1時間後、これをEtOAcで希釈し、そして飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄した。次いで、これをMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗
製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(80%〜100% EtOAc/Hex)により精製して、表題化合物を得た(369mg,98%)。
[1-(4-メトキシメチル-2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-
イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-メトキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メ
チルエステル(348mg,0.705mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(269mg,1.06mmol)、Pd(dppf
)2Cl2(52mg,0.0705mmol)およびKOAc(208g,2.12mmol)をジオキサン中で合わせ、そしてN2
を吹き込むことにより12分間脱気した。次いで、この反応混合物を90℃で18時間撹拌し、室温まで冷却し、そしてEtOAcで希釈した。この有機混合物を飽和水性NaHCO3およびブラ
インで洗浄し、その後、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をシ
リカカラムクロマトグラフィー(80%〜100% EtOAc/Hex)により精製して、表題化合物を得た(297mg,78%)。
[1-(2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-ス
ピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-4-メトキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:[1-(4-メトキシメチル-2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-
カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(132mg,0.244mmol)、(1-{6-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(154mg,0.293mmol)、Pd(PPh3)4(28mg,0.0244mmol)およびK2CO3(H2O中2M,0.488mL,0.976mmol)を1,2-ジメト
キシエタン(5mL)中で合わせた。この混合物を、N2を12分間吹き込んで脱気し、次いで、85℃まで4時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をEtOAcで希釈し、次い
で水およびブラインで洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し
た。その粗製残渣をHPLCにより精製して、表題化合物を得た(118mg,56%)。MS (ESI) m/z 859 [M + H]+。
（実施例HA）
Figure 2014148550
(1-{2-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ペンタノイル)-ピロリジ
ン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イルエチニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-ブチル)-カルバミン酸メチルエステル:2-[4-エチニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリ
ジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(192mg,0.490mmol)、2-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(260mg,0.588mmol)、Pd(PPh3)4(57mg,0.0490mmol)、CuI(19mg,0.0980mmol)およびEt3N(0.683mL,4.90mmol)をDMF(5mL)中で合わせた。この撹拌反応混合物を10分間脱気し、次いで、80℃
まで3時間加熱し、その後、これをEtOAcで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄した。その
有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロ
マトグラフィー(45%〜75% EtOAc/Hex)により精製して、ナフチルアルキン化合物を得た(147mg,40%)。この生成物をDCM(10mL)に溶解し、そしてTFA(5mL)で処理した。20時間撹拌
した後に、この混合物を濃縮した。その残渣を遊離塩基化し、次いで2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ペンタン酸(52mg,0.276mmol)、HATU(84mg,0.222mmol)およびDMF(2mL)で処理した。この撹拌混合物を0℃まで冷却し、そしてDIPEA(0.160mL,0.923mmol)を滴下
により添加した。この反応物をゆっくりと一晩かけて室温にした。30時間後、6滴の5M NaOHを添加し、そしてこの混合物を20分間撹拌し、その後、これをEtOAcで希釈し、そして1MのLiOHおよびブラインで洗浄した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃
縮した。その粗製残渣をHPLCにより精製して、表題化合物を得た(33mg,22%)。MS (ESI)
m/z 765 [M + H]+。
（実施例HB）
Figure 2014148550
4,4-ジフルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル:2-ブロモ-1-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-エタノン(1g,3.07mmol)および4,4-ジフルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(849mg,3.38mmol)を、MeCN(15mL)に懸濁させ、そしてEt3N(0.45mL,3.22mmol)で処理した。一晩撹拌した後に、この反応混合物を濃縮した。得られた残渣をEtOAcに溶解し、そして水、飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄した。その有機層をMgSO4で乾
燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗製物質をシリカカラムクロマトグラフィー(0%〜20%
EtOAc/Hex)により精製して、表題化合物を得た(1.27g,83%)。
2-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4,4-ジフルオロ-ピロ
リジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:4,4-ジフルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン
酸2-[2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステ
ル(1.2g,2.41mmol)を、NH4OAc(3.72g,96.4mmol)およびPhMe(48mL)で処理した。この反応
混合物を、撹拌しながら18時間還流した。この時間の後に、これを室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、そして飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄した。濾過および濃縮により粗
製残渣を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー(20%〜60% EtOAc/Hex)により精製
して、表題化合物を得た(803mg,70%)。
(1-{2-[4-(6-{2-[4,4-ジフルオロ-1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イルエチニル)-1H-イミ
ダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチル
エステル:2-[4-エチニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(199mg,0.508mmol)、2-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4,4-ジフルオロ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(364mg,0.762mmol)、Pd(PPh3)4(118mg,0.102mmol)、CuI(19mg,0.102mmol)およびトリエチルアミン(0.71mL,5.08mmol)をDMF(5mL)に懸濁させた。この反応混合物を、N2を吹き込んで脱気し、次いで80℃まで4時間加熱した。この時間の後、この
混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、そして水、飽和水性NaHCO3およびブラインで
洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗製物質をシリカ
カラムクロマトグラフィー(50%〜100% EtOAc/Hex)により精製して、ナフチルアルキンを得た(284mg,71%)。この物質の一部分(123mg,0.156mg)をEtOH(4mL)に溶解し、そして濃HClで処理した。この反応混合物を、18時間還流しながら撹拌した。次いで、この溶液を濃縮した。得られた残渣を2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(60mg,0.343mmol)およびHATU(130mg,0.343mmol)で処理し、DMF(3mL)に懸濁させ、そして0℃まで冷却した。DIPEA(0.272mL,1.56mmol)を滴下により添加した。4時間撹拌した後に、NaOH(H2O中5M,0.300mL,1.5mmol)を添加した。この混合物を3時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、そして1MのLiOH(2回)、次いでブラインで洗浄した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃
縮した。次いで、その粗製残渣をHPLCにより精製して、表題化合物を得た(53mg,44%)。MS
(ESI) m/z 773 [M + H]+。
（実施例HC）
Figure 2014148550
[1-(4-シアノ-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-
イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-ブチル]-カルバミン酸メチルエステル:(1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-シアノ-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾー
ル-4-イル]-ナフタレン-2-イル}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル-三塩酸塩(148mg,0.187mmol)、2-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ペンタン酸(42mg,0.224mmol)およびHATU(78mg,0.206mmol)をDMF(2mL)中で合わせ、そして0℃まで冷却した。DIPEA(0.163mL,0.935mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を室温までゆっくりと温めた
。12時間後、これをEtOAcで希釈し、そして飽和水性NaHCO3、次いでブラインで洗浄した
。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をHPLCにより
精製して、表題化合物を得た(80mg,50%)。MS (ESI) m/z 854 [M + H]+。
（実施例HD）
Figure 2014148550
4-ジフルオロメトキシメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-
メチルエステル:4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(584mg,2.25mmol)およびCuI(86mg,0.45mmol)を、MeCN(10mL)に懸濁させた。この反応混合物を45℃まで加熱し、そしてジフルオロ-フルオロスルホニル-酢酸(0.465mL,4.5mmol)を30分間かけて滴下により添加した。撹拌をさらに3時間続け、その後、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。その残渣をEtOAcに取り、そして飽
和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し
た。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(19%〜40% EtOAc/Hex)により精製
して、表題化合物を得た(394mg,57%)。
4-ジフルオロメトキシメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル:4-ジフルオロメトキシメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(398mg,1.29mmol)をMeOH(8mL)に溶解し、そしてLiOH(H2O中1M,2mL,2mmol)を添加した。室温で5時間撹拌した後に
、そのMeOHを減圧下で除去した。この水溶液を分液漏斗に注ぎ、1MのHCl(2mL,2mmol)で希釈し、そしてDCM(3回)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして
濃縮した。その残渣をMeCN(4mL)に溶解し、そして2,4’-ジブロモアセトフェノン(200mg,0.719mmol)、およびトリエチルアミン(0.100mL,0.719mmol)で処理した。15時間撹拌した
後に、その溶媒を除去した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(10%〜35%
EtOAc/Hex)により精製して、表題化合物を得た(303mg,94%)。
2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ジフルオロメトキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:4-ジフルオロメトキシメチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエ
ステル(303mg,0.615mmol)をPhMe(12mL)に溶解し、そしてNH4OAc(948mg,12.3mmol)で処理
した。この撹拌混合物を23時間還流し、次いで室温まで冷却し、そしてEtOAcで希釈した
。その有機相を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過
し、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(25%〜50% EtOAc/Hex)により精製して、表題化合物を得た(130mg,45%)。
(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ジフルオロメトキシメチ
ル-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ジフルオロメトキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをDCM(4mL)に溶解し、そしてHCl(ジオキサン中4.0M,1mL,4mmol)で処理した。2.5時間後、この溶液を濃縮し、そしてその残渣を2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(55mg,0.315mmol)およびHATU(120mg,0.315mmol)で処理した
。その固体をDMF(3mL)に懸濁させ、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却し、その後、ト
リエチルアミン(0.25mL,1.43mmol)を滴下の様式で添加した。30分後、この混合物を室温
まで温めた。さらに1時間後、これをEtOAcで希釈し、そして飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄した。次いで、これをMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残
渣をシリカカラムクロマトグラフィー(60%〜100% EtOAc/Hex)により精製して、表題化合物を得た(92mg,61%)。
(1-{4-ジフルオロメトキシメチル-2-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-
メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸
メチルエステル:(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ジフルオロメトキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエ
ステル(42mg,0.174mmol)、[2-メチル-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プ
ロピル]-カルバミン酸メチルエステル(95mg,0.191mmol)、Pd(PPh3)4(20mg,0.0174mmol)およびK2CO3(H2O中2M,0.191mL,0.383mmol)を1,2-ジメトキシエタン(2mL)中で合わせた。こ
の混合物を、N2を12分間吹き込んで脱気し、次いで85℃まで4時間加熱した。室温まで冷
却した後に、この反応混合物をEtOAcで希釈し、次いで水およびブラインで洗浄した。そ
の有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をHPLCにより精製
して、表題化合物を得た(42mg,30%)。MS (ESI) m/z 819 [M + H]+。
（実施例HE）
Figure 2014148550
3a,6a-ジヒドロ-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド:3a,6a-ジヒドロ-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-カルボン酸(2g,10.86mmol)、MeNHOMe-HCl(1.06g,10.86mmol)、HOBt(1.47g,10.86mmol)およびDIPEA(5.9mL,33.67mmol)をDMF(40mL)中で合
わせた。この撹拌混合物に、EDCI(2.72g,14.12mmol)を添加した。5時間後、EtOAc(100mL)を添加し、そしてその有機物を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、次いでMgSO4で
乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(20%〜45% EtOAc/Hex)により精製して、表題化合物を得た(1.98g,80%)。
1-(3a,6a-ジヒドロ-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-エタノン:3a,6a-ジヒドロ-チエ
ノ[3,2-b]チオフェン-2-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド(1.955g,8.60mmol)をTHFに溶解した。この撹拌溶液を0℃まで冷却し、その後、メチルマグネシウムブロミド(PhMe中1.4M,8.6mL,12.04mmol)を添加した。この反応物を一晩かけて次第に室温まで温め、次いで
これを、10%のHClの添加によりクエンチした。その水相をジエチルエーテルで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表
題化合物を得た(1.98g,80%)。
2-ブロモ-1-(3a,6a-ジヒドロ-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-エタノン:1-(3a,6a-
ジヒドロ-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-エタノン(453mg,2.48mmol)をTHF(12mL)に溶解し、そしてフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(932mg,2.48mmol)を添加した。1時間撹拌した後に、この懸濁物をCELITEで濾過した。その濾液をジエチルエーテルで
希釈し、次いで飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過
し、そして濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製せずに持ち越した。
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-[2-(3a,6a-ジヒドロ-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-2-オキソ-エチル]エステル:粗製2-ブロモ-1-(3a,6a-ジヒドロ-
チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-エタノン(出発物質からの完全な転換を仮定して2.48mmol)をBoc-プロリンおよびMeCN(25mL)で処理した。トリエチルアミンを添加し、そしてこの溶液を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグ
ラフィー(14%〜35% EtOAc/Hex)により精製して、表題化合物を得た(595mg,61%)。
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(5-ブロモ-3a,6a-ジヒドロ-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル:ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-[2-(3a,6a-ジヒドロ-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-2-オキソ-エチル]エステル(595mg,1.5mmol)をDMF(7.5mL)に溶解し、そしてN-ブロモスクシ
ンイミド(295mg,1.65mmol)で処理した。この反応混合物を室温で4日間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、そして飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄した。その有機層をMgSO4で乾
燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(20%〜50% EtOAc/Hex)により精製して、表題化合物を得た(469mg,66%)。
2-[5-(5-ブロモ-3a,6a-ジヒドロ-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-(5-ブロモ-3a,6a-ジヒドロ-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル(480mg,1.01mmol)をPhMe(10mL)および酢酸アンモニウム(1.56g,20.24mmol)で処理した。この反応混合物を撹拌しながら16時間還流し、次いで室温まで冷却した。EtOAcを添加し、そしてその有機相を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し
た。これをMgSO4で乾燥させた後に、これを濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をシ
リカカラムクロマトグラフィー(25%〜60% EtOAc/Hex)により精製して、表題化合物を得
た(378mg,82%)。
2-{5-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3a,6a-ジヒドロ-
チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボンtert-ブチルエステル:2-[5-(5-ブロモ-3a,6a-ジヒドロ-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(273mg,0.598mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.228mg,0.897mmol)、Pd(dppf)2Cl2(44mg,0.0598mmol)およびKOAc(176mg,1.79mmol)をジオキサン中で合わせ、そしてN2を吹き込むことにより12分間脱気した。次いで、この反応混合物を85℃で2.5時間撹拌し、室温まで冷却し、そしてEtOAcで希釈した。この有機混合物を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、その後、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフ
ィー(25%〜60% EtOAc/Hex)により精製して、表題化合物を得た(0.159g,53%)。この生成
物には、等モル量の副生成物が混入していた。この副生成物は、タンパク質脱臭素化された（proteodebrominated）出発物質であると考えられた。
[1-(2-{5-[5-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-3a,6a-ジヒドロ-チエノ[3,2-b]チオフェ
ン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-
カルバミン酸メチルエステル:2-{5-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3a,6a-ジヒドロ-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(159mg,0.317mmol)、2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(124mg,0.317mmol)、Pd(PPh3)4(37mg,0.0317mmol)およびK2CO3(H2O中2M,0.32mL,0.64mmol)を1,2-
ジメトキシエタン(3mL)中で合わせ、そしてN2を10分間吹き込むことにより脱気した。こ
の撹拌反応混合物を85℃まで3.5時間温め、次いで室温まで冷却し、そしてEtOAcで希釈した。その有機相を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、その後、MgSO4で乾燥させ、
濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(EtOAc、次いで5% MeOH/DCM)により精製して、Suzukiカップリングした生成物を得た(89mg,41%)。こ
の物質をDCM(4mL)に溶解し、そしてHCl(ジオキサン中4M,1mL,4mmol)で処理した。73分間
撹拌した後に、この反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてその固体を濾別し、そしてEtOAcですすいだ。その固体を乾燥させ、次いで2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(37mg,0.212mmol)、HATU(81mg,0.212mmol)およびDMF(2mL)と合わせた。この撹拌反応混合物を0℃まで冷却し、そしてDIPEA(0.17mL,0.96mmol)を滴下により添加した。15分後、これ
を室温まで温めた。17時間後、この反応混合物をEtOAcで希釈した。その有機相を飽和水
性NaHCO3およびブラインで洗浄し、その後、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した
。その粗製残渣をHPLCにより精製して、表題化合物を得た(23mg,22%)。MS (ESI) m/z 801 [M + H]+。
（実施例HF）
Figure 2014148550
(1-{2-[5-(5-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-3a,6a-ジヒドロ-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イ
ル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:2-[5-(5-ブロモ-3a,6a-ジヒドロ-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(100mg,0.219m
mol)、(2-メチル-1-{2-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル)-カルバミン酸メチ
ルエステル(117mg,0.283mmol)、Pd(PPh3)4(51mg,0.0438mmol)およびK2CO3(H2O中2M,0.33mL,0.66mmol)を1,2-ジメトキシエタン(4mL)中で合わせ、そしてN2を10分間吹き込むことにより脱気した。この撹拌反応混合物を85℃で3.5時間まで温め、次いで室温まで冷却し、
そしてEtOAcで希釈した。その有機相を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、その後
、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグ
ラフィー(EtOAc)により精製して、Suzukiカップリングした生成物を得た(71mg,49%)。こ
の物質をDCM(4mL)に溶解し、そしてHCl(ジオキサン中4M,1mL,4mmol)で処理した。97分間
撹拌した後に、この反応混合物を濃縮した。その固体を乾燥させ、次いで2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(39mg,0.225mmol)、HATU(86mg,0.225mmol)およびDMF(4mL)と合わせた。この撹拌反応混合物を0℃まで冷却し、そしてDIPEA(0.18mL,1.07mmol)を滴下
により添加した。30分後、これを室温まで温めた。12分後、この反応混合物をEtOAcで希
釈した。その有機相を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、その後、MgSO4で乾燥さ
せ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をHPLCにより精製して、表題化合物を得た(32mg,39%)。MS (ESI) m/z 775 [M + H]+。
（実施例HG）
Figure 2014148550
(1-{2-[5-(5-ブロモ-3a,6a-ジヒドロ-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾ
ール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエス
テル:2-[5-(5-ブロモ-3a,6a-ジヒドロ-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(250mg,0.548mmol)をDCM(4mL)に溶解し、そしてHCl(ジオキサン中4M,1mL,4mmol)で処理した。1.5時間撹拌した後に、この反応混合物を濃縮した。その固体を乾燥させ、次いで2-メトキシカルボニルアミノ-3-
メチル-酪酸(106mg,0.603mmol)、HATU(229mg,0.603mmol)およびDMF(6mL)と合わせた。こ
の撹拌反応混合物を0℃まで冷却し、そしてDIPEA(0.48mL,2.74mmol)を滴下により添加し
た。50分後、これを室温まで温めた。12分後、この反応混合物をEtOAcで希釈した。その
有機相を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、その後、MgSO4で乾燥させ、濾過し、
そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(252mg,90%)。
(1-{2-[5-(5-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イルエチニル}-3a,6a-ジヒドロ-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-
イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:(1-{2-[5-(5-ブロモ-3a,6a-ジヒドロ-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カル
バミン酸メチルエステル(140mg,0.440mmol)、{1-[2-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イ
ル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(130mg,0.254mmol)、Pd(PPh3)4(29mg,0.0254mmol)、CuI(10mg,0.0508mmol)およびトリエチルア
ミン(0.354mmol,2.54mmol)をDMF(2.5mL)中で合わせ、そしてN2で17分間脱気した。この反応物を、85℃まで4時間加熱し、次いで室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、そして飽和水性NaHCO3(2回)およびブラインで洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をHPLCクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(34mg,18%)。MS (ESI) m/z 749 [M + H]+。
（実施例HH）
Figure 2014148550
[2-オキソ-1-フェニル-2-(2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-イル)-エチル]-カルバミン
酸メチルエステル:2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-
フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(530mg,1.21mmol)をDCM(4mL)に溶解し、そしてHCl(ジオキサン中4M,1mL,4mmol)で処理した。
この反応混合物を室温で19時間撹拌し、次いで、その固体を濾別し、そしてDCMですすい
だ。徹底的に乾燥させた後に(461mg,92%)、この固体の一部分(200mg,0.485mmol)をメトキシカルボニルアミノ-フェニル-酢酸(122mg,0.582mmol)と合わせ、そしてHATU(221mg,0.582mmol)をDCM(5mL)に懸濁させ、そしてK3PO4(309mg,1.455mmol)を添加した。24撹拌した後に、この反応混合物をEtOAcで希釈し、そして1MのLiOHおよびブラインで洗浄した。その
有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロ
マトグラフィー(75%〜100% EtOAc)により精製して、表題化合物を得た(204mg,79%)。
{2-メチル-1-[2-(5-{5-[4-(2-{1-[2-(メチルペルオキシメチル-アミノ)-2-フェニル-アセチル]-ピロリジン-2-イル}-3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-3a,6a-ジヒドロ-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-プ
ロピル}-カルバミン酸メチルエステル:[2-オキソ-1-フェニル-2-(2-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロ
リジン-1-イル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル(204mg,0.385mmol)、(1-{2-[5-(5-ブロモ-3a,6a-ジヒドロ-チエノ[3,2-b]チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(137mg,0.268mmol)、Pd(PPh3)4(31mg,0.0268mmol)およびK2CO3(H2O中2M,0.4mL,0.8mmol)を1,2-ジメト
キシエタン(2.7mL)中で合わせた。N2を吹き込むことによる10分間の脱気後、この反応混
合物を、85℃まで19時間加熱した。この時間の後に、これを冷却してMeOHで希釈した。この懸濁物をチオールSPEカートリッジで濾過してパラジウムを除去し、次いで濃縮した。
その粗製残渣をHPLCにより精製して、表題化合物を得た(103mg,46%)。MS (ESI) m/z 835 [M + H]+。
（実施例HI）
Figure 2014148550
2-ブロモ-3,5-ジメトキシ-安息香酸メチルエステル:3,5-ジメトキシ-安息香酸メチルエステル(4.0g)をMeCN(28mL)に溶解し、そしてNBS(4.4g)を0℃で添加した。室温で3時間撹
拌した後に、飽和Na2SO3(15mL)を添加した。この混合物を減圧下でエバポレートし、そしてエーテル(1回,500mL)で抽出した。溶媒を除去した後に、この粗製物質を、10%〜40%の
酢酸エチルおよびヘキサンの溶出液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、2-ブロモ-3,5-ジメト
キシ-安息香酸メチルエステル(5.2g,93%)を透明な油状物として得た。
4,6,4’,6’-テトラメトキシ-ビフェニル-2,2’-ジカルボン酸ジメチルエステル:2-ブ
ロモ-3,5-ジメトキシ-安息香酸メチルエステル(5.2g)をDMF(16mL)に溶解し、そしてCu粉
末(2.4g)を添加した。150℃で3日間撹拌した後に、この混合物を濾過し、そして減圧下でエバポレートした。粗製物質を、30%〜60%の酢酸エチルおよびヘキサンの溶出液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、4,6,4’,6’-テトラメトキシ-ビフェニル-2,2’-ジカルボン酸ジメチルエステル(2.5g,68%)を透明な油状物として得た。
(6’-ヒドロキシメチル-4,6,2’,4’-テトラメトキシ-ビフェニル-2-イル)-メタノール:4,6,4’,6’-テトラメトキシ-ビフェニル-2,2’-ジカルボン酸ジメチルエステル(2.5g)
をTHF(96mL)に溶解し、そしてTHF中1MのLiAlH4(9.6mL)を添加した。室温で一晩撹拌した
後に、この混合物を水でクエンチし、そして2NのHCl(24mL)を添加した。この混合物を減
圧下でエバポレートし、そしてDCM(300mL)および水(200mL)で分配した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、そしてDCMで結晶化させて、(6’-ヒドロキシメチル-4,6,2’,4’-テトラ
メトキシ-ビフェニル-2-イル)-メタノール(1.7g,77%)を単青色の白色の単斜晶系結晶として得た。
6,6’-ビス-ブロモメチル-2,4,2’,4’-テトラメトキシ-ビフェニル:(6’-ヒドロキシ
メチル-4,6,2’,4’-テトラメトキシ-ビフェニル-2-イル)-メタノール(779mg)をDCM(5.8mL)に溶解し、そしてPBr3(527μl)を0℃でゆっくりと添加した。0℃で30分間、そして室温で1時間撹拌した後に、H2O(40mL)を添加した。この混合物をエーテル(1回,50mL)で抽出した。溶媒を除去した後に、この粗製物質を、10%〜40%の酢酸エチルおよびヘキサンの溶出液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、6,6’-ビス-ブロモメチル-2,4,2’,4’-テトラメトキシ-ビフェニル(700mg,65%)を粘性油状物として得た。
6,6’-ビス-ブロモメチル-ビフェニル-2,4,2’,4’-テトラオール:6,6’-ビス-ブロモ
メチル-2,4,2’,4’-テトラメトキシ-ビフェニル(685mg)をDCM(3.0mL)に溶解し、そしてDCM中1MのBBr3(16.4mL)をゆっくりと添加した。2日間撹拌した後に、この混合物を氷上に
注ぎ、そして濃縮した。粗製物質をさらに精製せずに次の工程のために使用した。
5-10-ジヒドロ-クロメノ[5,4,3-cde]クロメン-2,7-ジオール:粗製6,6’-ビス-ブロモメチル-ビフェニル-2,4,2’,4’-テトラオールをDMF(30mL)に溶解し、そしてCs2CO3(1.9g)
を添加した。室温で1時間撹拌した後に、この混合物を1NのHCl(100mL)および酢酸エチル(100mL)で分配し、そして酢酸エチル(3回、100mL)で抽出した。溶媒を除去した後に、この粗製物質を、10%〜15% メタノールおよびDCMの溶出液を使用するシリカゲルクロマトグ
ラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、5-10-ジヒドロ-クロメノ[5,4,3-cde]クロメン-2,7-ジオール(301mg,84%)を白色固体として
得た。
トリフルオロ-メタンスルホン酸7-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5,10-ジヒド
ロ-クロメノ[5,4,3-cde]クロメン-2-イルエステル:5-10-ジヒドロ-クロメノ[5,4,3-cde]
クロメン-2,7-ジオール(290mg)をDCM(12mL)に溶解し、そしてTf2O(1.2mL)およびピリジン(969μl)を添加した。室温で一晩撹拌した後に、この混合物を2NのHCl(50mL)およびDCM(50mL)で分配し、そして2NのHCl(2×50mL)および飽和重炭酸ナトリウム(1×50mL)で洗浄し
た。溶媒を除去した後に、得られた油状物を、0%〜30%酢酸エチルおよびヘキサンの溶出
液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、トリフルオロ-メタンスルホン酸7-トリフルオロメタン
スルホニルオキシ-5,10-ジヒドロ-クロメノ[5,4,3-cde]クロメン-2-イルエステル(472mg,78%)をオフホワイトの固体として得た。
(1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-5,10-ジヒドロ-クロメノ[5,4,3-cde]クロメン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:(1-{2-[5-(2-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-6-H-ジベンゾ[c,h]クロメン-8-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メ
チルエステルを調製するために使用した方法に従って、トリフルオロ-メタンスルホン酸7-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5,10-ジヒドロ-クロメノ[5,4,3-cde]クロメン-2-イルエステルをトリフルオロ-メタンスルホン酸2-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-6-H-ジベンゾ[c,h]クロメン-8-イルエステルの代わりに使用して、表題化合物を調製した。
（実施例HJ）
Figure 2014148550
3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミ
ダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
。[2-メチル-1-(6-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フ
ェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-プロピ
ル]-カルバミン酸メチルエステル(0.95g,1.82mmol)および3-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.96g,1.82mmol,1当量)のDME(20mL)中の溶液に、K2CO3(水性,2M,3.6mL,7.2mmol,4当量)およびPd(PPh3)4(0.11g,0.09mmol,0.05当量)を添加した。このスラリーをア
ルゴンで5分間脱気し、そして80℃まで12時間加熱した。得られた反応混合物をEtOAcで希釈し、そして水で洗浄した。その水層をEtOAcで逆抽出し、そして合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製油状物をカラムクロマトグラフィー(SiO2,50→100% ヘキサン中EtOAc)により精製して、3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミ
ノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-
フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプ
タン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.53g,37%)を黄色粉末として得た。LCMS-ESI+:
calc’d for C46H53N7O5: 783.4 (M +); Found: 784.3 (M+H+)。
[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-シクロプロピル-2-メトキシカルボニルアミノ-アセチル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチ
ル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル。3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-メトキシカルボニル
アミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イ
ル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]
ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.05g,0.06mmol)のMeOH(0.1mL)中のスラリ
ーに、ジオキサン中のHCl(4M,0.6mL)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、そして濃縮乾固させた。次いで、シクロプロピル-メトキシカルボニルアミノ-酢酸(0.02g,0.09mmol,1.5当量)およびCH2Cl2(0.6mL)を添加し、続いてHATU(0.03g,0.08mmol,1.25当量)およびNMM(0.05mL,0.45mmol,5当量)を添加した。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして分取HPLC(Gemini,15→40% H2O中MeCN(0.1%ギ酸))によ
り精製し、そして凍結乾燥させて、[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-シクロプロピル-2-メトキ
シカルボニルアミノ-アセチル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾー
ル-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(0.03g,49%)を白色粉末として得た。LCMS-ESI+: calc’d for C48H54N8O6: 838.4 (M +); Found: 839.9 (M+H+). 1H-NMR: 400MHz,(CDCl3)δ: (mixture of rotomers) 8.22(s,2H),7.81-7.96(m,10H),7.63(d,1H),7.29(d,1H),5.18(t,1H),4.56(d,1H),3.96(t,1H),3.74(m,1H),3.51(s,6H),3.12(t,1H),2.48(s,1H),1.93-2.29(m,6H),1.58-1.77(m,5H),0.85(d,3H),0.80(d,3H),0.58(m,4H),0.34(m,1H),0.26(m,1H),0.03(m,1H),-0.12(m,1H)。
（実施例HK）
Figure 2014148550
[1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-シクロプロピル-2-メトキシカルボニルアミノ-アセチル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-2-メチ
ル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル。この化合物を、[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-
シクロプロピル-2-メトキシカルボニルアミノ-アセチル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルについての手順に従って、6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン
-5-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.05g,0.06mmol)を使用して調製し、[1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-シクロプロピル-2-メトキシカルボニルアミノ-アセチル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾ
ール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カ
ルバミン酸メチルエステル(0.02g,46%)を白色粉末として得た。LCMS-ESI+: calc’d for C48H54N8O6: 838.4 (M +); Found: 839.9 (M+H+). 1H-NMR: 400MHz,(CDCl3)δ: (mixture of rotomers) 8.18(s,2H),7.80-7.91(m,10H),7.58(s,1H),7.14(d,1H),5.19(d,1H),4.50(d,1H),4.13(t,1H),3.57(m,1H),3.51(s,6H),3.28(m,1H),2.48(s,1H),1.94-2.04(m,2H),1.71-1.83(m,5H),1.42-1.49(m,4H),0.97(d,3H),0.87(d,3H),0.52-0.68(m,4H),0.33(m,1H),0.23(m,1H),0.03(m,1H),-0.12(m,1H)。
（実施例HL）
Figure 2014148550
2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-
イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イ
ル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル。2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.00g,2.5mmol)および[2-メチル-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフ
タレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(1.97g,3.6mmol,1.5当量)のDME(12.5mL)中の溶液に、K3PO4(水性,2M,3.9mL,7.8mmol,3当量)、Pd2dba3(0.12g,0.13mmol,0.05当量)およびキサントホス（Xantphos）(0.15g,0.26mmol,0.1当量)を添加した。このスラリーをアルゴンで5分間脱気し、
そして80℃まで18時間加熱した。得られた反応混合物をEtOAc/MeOH(10:1)で希釈し、そしてCELITEで濾過した。この溶液を水およびブラインで洗浄した。その水層をEtOAcで逆抽
出し、そして合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製油状物をカラムクロマトグラフィー(SiO2,50→100% ヘキサン中EtOAc)により精製して、2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.93g,49%)を黄色粉末として得た。 LCMS-ESI+: calc’d for C42H49N7O5: 731.4 (M +); Found: 732.9 (M+H+)。
{2-メチル-1-[2-(5-{6-[4-(2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-ナフタレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピル}-
カルバミン酸メチルエステル。2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチ
ル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェ
ニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.1g,0.14mmol)のMeOH(0.15mL)中のスラリーに、ジオキサン中のHCl(4M,0.7mL)を添加した。得られた溶液を、室温で1時間撹拌し、そしてEt2Oで希釈した。生じた沈殿物を濾過し、そし
て乾燥させて、{2-メチル-1-[2-(5-{6-[4-(2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イ
ル)-フェニル]-ナフタレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル三塩酸塩(0.09g,87%)を白色粉末として得た。LCMS-ESI+: calc’d for C37H41N7O3: 631.3 (M +); Found: 632.7 (M+H+)。
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2S)-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピ
ロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダ
ゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエ
ステル。{2-メチル-1-[2-(5-{6-[4-(2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-フ
ェニル]-ナフタレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(0.045g,0.06mmol)および(S)-メトキシカルボニルア
ミノ-フェニル-酢酸(0.02g,0.09mmol,1.5当量)のCH2Cl2(0.6mL)中のスラリーに、HATU(0.03g,0.08、1.25当量)およびK3PO4(0.05g,0.22mmol,3当量)を添加した。この反応混合物を室温で18時間撹拌し、そしてCH2Cl2で希釈した。その塩を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その粗製油状物を分取HPLC(Gemini,15→40% H2O(0.1%ギ酸)中MeCN)により精製し
、そして凍結乾燥させて、[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2S)-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-
カルバミン酸メチルエステル(0.03g,65%)を白色粉末として得た。LCMS-ESI+: calc’d for C47H50N8O6: 822.4 (M +); Found: 823.5 (M+H+). 1H-NMR: 400MHz,(CDCl3)δ: (回転異性体の混合物) 7.64-8.03(m,9H),7.20-7.40(m,6H),7.17(s,2H),6.14(m,1H),5.53 (dd,2H),5.25-5.33(m,2H),4.33(t,1H),3.85(m,1H),3.73(m,1H),3.68(s,3H),3.66(s,3H),3.27(m,1H),2.86-2.96(m,3H),2.35(m,1H),1.94-2.23(m,6H),0.87-0.90(m,6H)。
（実施例HM）
Figure 2014148550
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2R)-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピ
ロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダ
ゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエ
ステル。この化合物を、[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2S)-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カ
ルバミン酸メチルエステルについての手順に従って、(R)-メトキシカルボニルアミノ-フ
ェニル-酢酸(0.02g,0.09mmol,1.5当量)を使用して調製し、[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2R)-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カ
ルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(0.03g,65%)を白色粉末として得た。LCMS-ESI+: calc’d for C47H50N8O6: 822.4 (M +); Found: 823.8 (M+H+). 1H-NMR: 400MHz,(CDCl3)δ: (回転異性体の混合物) 7.62-8.02(m,9H),7.36-7.43(m,6H),7.22(s,2H),6.01(s,1H),5.29-5.53(m,4H),4.35(t,1H),3.73-3.87(m,2H),3.68(s,3H),3.63(s,3H),3.22 (q,2H),2.82-2.96(m,2H),2.37(m,1H),2.23(m,2H),1.90-2.11(m,4H),0.87-0.93(m,6H)。
（実施例HN）
Figure 2014148550
[1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2S)-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピ
ロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダ
ゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエ
ステル。この化合物を、[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2S)-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カ
ルバミン酸メチルエステルについての手順に従って、(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メ
チルエステル(1.0g,2.2mmol)および2-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボ
ロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン
酸tert-ブチルエステル(1.6g,3.4mmol,1.5当量)を使用して調製し、[1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダ
ゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(0.03g,54%)を白色粉末
として得た。LCMS-ESI+: calc’d for C47H50N8O6: 822.4 (M +); Found: 823.9
(M+H+). 1H-NMR: 400MHz,(CDCl3)δ: (回転異性体の混合物) 7.52-7.93(m,9H),7.27-7.42(m,6H),7.16(s,2H),6.08(m,1H),5.48-5.56(m,2H),5.34(s,1H),5.24(s,1H),4.35(t,1H),3.93(m,1H),3.73(m,1H),3.68(s,3H),3.66(s,3H),3.38(m,1H),2.78-2.83(m,3H),2.36(m,1H),2.04-2.23(m,6H),0.86-0.97(m,6H)。
（実施例HO）
Figure 2014148550
[1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2R)-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピ
ロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダ
ゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエ
ステル。この化合物を、[1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2S)-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-
フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルについての手順に従って、(R)-メトキシカルボニルアミノ-フ
ェニル-酢酸(0.02g,0.09mmol,1.5当量)を使用して調製し、[1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メ
トキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボ
ニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(0.03g,58%)を白色粉末として得た。LCMS-ESI+: calc’d for C47H50N8O6: 822.4 (M +); Found: 823.8 (M+H+). 1H-NMR: 400MHz,(CDCl3)δ: (回転異性体の混合物) 7.62-7.87(m,9H),7.29-7.43(m,6H),7.18(s,2H),6.09(m,1H),5.46(m,2H),5.33(s,1H),5.27(s,1H),4.33(t,1H),3.84(m,1H),3.71(m,1H),3.68(s,3H),3.61(s,3H),3.24(m,1H),2.83-2.93(m,3H),2.35(m,1H),1.92-2.23(m,6H),0.86-0.97(m,6H)。
（実施例HP）
Figure 2014148550
2-[5-(6-{4-[2-(1-tert-ブチルオキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾー
ル-4-イル]-フェニル}-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチルエステル。2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.39g,1.0mmol)およびビス(ピナコラト)ジ
ボラン(0.31g,1.2mmol,1.2当量)のジオキサン(5mL)中の溶液に、KOAc(0.30g,3.0mmol,3当量)およびPd(dppf)Cl2(0.04g,0.05mmol,0.05当量)を添加した。このスラリーをアルゴン
で5分間脱気し、そして85℃まで2.5時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、そして2-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボ
ン酸tert-ブチルエステル(0.45g,1.0mmol,1当量)およびK3PO4(水性,2M,1.75mL,3.5mmol,3.5当量)を添加した。この反応混合物を85℃まで6時間加熱した。このスラリーをCELITEで濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2,50→100% ヘキサン(2% MeOH)中EtOAc)および分取HPLC(Gemini,15→40% H2O(0.1%ギ酸)中MeCN)に
より精製して、2-[5-(6-{4-[2-(1-tert-ブチルオキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロ
リジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.07g,10%)を白色粉末として得た。LCMS-ESI+: calc’d for C40H46N6O4: 674.4 (M +); Found: 675.6 (M+H+)。
[2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1-フェニル-エチル]-カルバミン酸メチルエステ
ル。2-[5-(6-{4-[2-(1-tert-ブチルオキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾ
ール-4-イル]-フェニル}-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-
カルボン酸tert-ブチルエステル(0.07g,0.09mmol)のMeOH(0.1mL)中のスラリーに、ジオキサン中のHCl(4M,1.5mL)を添加した。得られた溶液を、室温で2時間撹拌し、そしてNaOH(2N)で塩基性化した。その粗製生成物をCH2Cl2で抽出した。その有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。次いで、(R)-メトキシカルボニルアミノ-フェニル-酢酸(0.08g,0.4mmol,4.4当量)およびDMF(1.0mL)を添加し、続いてDEPBT(0.12g,0.4,4当量)お
よびNaHCO3(0.04g,0.43mmol,4当量)を添加した。得られたスラリーを室温で7日間撹拌し
た。この反応混合物を分取HPLC(Gemini,15→40% H2O(0.1%ギ酸)中MeCN)により精製し、
そして凍結乾燥させて、[2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニ
ル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェ
ニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1-フェニル-エチル]-カ
ルバミン酸メチルエステル(0.04g,49%)を白色粉末として得た。LCMS-ESI+: calc’d for C50H48N8O6: 856.4 (M +); Found: 858.1 (M+H+). 1H-NMR: 400MHz,(CDCl3)δ: (回転異性体の混合物) 10.32-10.45(m,2H),8.26(s,1H),8.00(s,1H),7.72-7.98(m,8H),7.19-7.50(m,12H),6.07(m,2H),5.28-5.55(m,4H),3.73(m,2H),3.66(s,3H),3.65(s,3H),3.22(m,2H),2.86-2.96(m,2H),2.22(m,2H),2.04(m,2H),1.92(m,2H)。
（実施例HQ）
Figure 2014148550
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-o-トリル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル。この化合物を、[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2S)-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-
アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルについての手順に従って、メトキシカルボニルアミノ-o-トリル-酢酸(0.03g,0.12mmol,1.75当量)を使用して調製し、[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボ
ニルアミノ-2-o-トリル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェ
ニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(0.03g,50%)を白色粉末として得た。LCMS-ESI
+: calc’d for C48H52N8O6: 836.4 (M +); Found: 837.4 (M+H+). 1H-NMR:
400MHz,(CDCl3)δ: (ジアステレオマーの混合物) 7.61-8.00(m,16H),7.18-7.41(m,12H),7.10(s,2H),5.28-5.63(m,10H),4.36(t,2H),3.72-3.86(m,4H),3.68(s,6H),3.66(s,6H),2.79-3.07(m,8H),2.50(s,3H),2.44(s,3H),2.38(m,4H),1.86-2.28(m,8H),0.88-0.94(m,12H)。
（実施例HR）
Figure 2014148550
{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-メトキシカルボニルアミノ-2-(2-メトキシ-フェニル)-アセ
チル]-ピロリジン-2-イル}-3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-ナフタレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル。{2-メチル-1-[2-(5-{6-[4-(2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イ
ル)-フェニル]-ナフタレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(0.04g,0.05mmol)および(S)-メトキシカルボニルアミノ-(2-メトキシ-フェニル)-酢酸(0.02g,0.08mmol,1.5当量)のCH2Cl2(0.5mL)中の溶液に、K3PO4(0.03g,0.15mmol,3当量)を添加した。このスラリーを0℃まで冷却し、そしてCOMU(0.03g,0.06mmol,1.25当量)およびこの反応物を、0℃で1時間撹拌した。このスラリ
ーをCH2Cl2で希釈し、そして濾過した。その濾液を濃縮し、そしてその粗製生成物を分取HPLC(Gemini,15→40% H2O(0.1%ギ酸)中MeCN)により精製し、そして凍結乾燥させて、{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-メトキシカルボニルアミノ-2-(2-メトキシ-フェニル)-アセチル]-ピロリジン-2-イル}-3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-ナフタレン-2-イル}-1H-イミ
ダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチル
エステル(0.02g,50%)を白色粉末として得た。LCMS-ESI+: calc’d for C48H52N8O7: 852.4 (M +); Found: 853.6 (M+H+). 1H-NMR: 400MHz,(acetone-d6)δ: (回転異性体の混合物) 10.96-11.01(m,2H),8.29(s,1H),8.07(s,1H),7.73-7.89(m,7H),7.35-7.48(m,4H),7.33(t,1H),7.05(d,1H),6.96(t,1H),6.36(d,1H),5.91(d,1H),5.21-5.26(m,3H),4.29(t,1H),3.90(s,3H),3.78-3.93(m,2H),3.60(s,3H),3.58(s,3H),3.30 (q,2H),2.59-2.65(m,2H),2.36(m,1H),1.90-2.21(m,6H),0.85-0.93(m,6H)。
（実施例HS）
(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-
アゼチジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル
Figure 2014148550
(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-
アゼチジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを、方法YYYに従って、アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルをピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルの代わりに用いて、調製した。C41H48N8O6 calculated
748.4 observed [M + 1]+ 749.4; rt=1.59 min. 1H (DMSO-d6):δ=8.31(d,J=6.4Hz,2H),8.16(m,2H),8.04(m,2H),7.98(m,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.78(s,2H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),5.49(t,J=6.8Hz,1H),5.15(t,J=6.8Hz,1H),4.41(m,2H),4.12(t,J=8.0Hz,2H),3.85(m,1H),3.78(t,J=8.0Hz,1H),3.55(s,3H),3.53(s,3H),2.76(m,1H),2.65(m,1H),2.41(m,1H),2.17 - 2.08(m,2H),2.03(m,2H),1.86(m,1H),0.83(m,6H)。
（実施例HT）
(1-{2-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-アゼチジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル
Figure 2014148550
(1-{2-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-アゼチジン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを、方法YYYに従って、アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルをピロリジン-1,2-ジ
カルボン酸1-tert-ブチルエステルの代わりに使用して、調製した。C43H50N8O6: calculated 774.4 observed [M + 1]+ 775.8; rt=1.66 min. 1H (DMSO-d6):δ=8.11(s,1H),7.91(m,3H),7.86(m,5H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),5.47(t,J=6.4Hz,1H),5.12(t,J=7.2Hz,1H),4.40(m,2H),4.11(t,
J=7.6Hz,1H),3.84(m,2H),3.69(m,2H),3.55(s,3H),3.53(s,3H),2.75(m,1H),2.63(m,1H),2.39(m,1H),2.18 - 2.03(m,2H),2.01(m,2H),1.86(m,1H),0.83(m,6H)。
（実施例HU）
Figure 2014148550
2-イソプロピル-3,6-ジメトキシ-5-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-2,5-ジヒドロ-ピ
ラジン:2-イソプロピル-3,6-ジメトキシ-2,5-ジヒドロ-ピラジン(1mL,5.58mmol)のTHF(13.5mL)中の撹拌溶液に、アルゴン下-78℃で、n-ブチルリチウムの溶液(2.5M,2.3mL,5.75mmol)を添加した。この溶液を-78℃で30分間撹拌した。1-ヨード-3,3,3-トリフルオロプロ
パン(925μL,5.87mmol)のTHF(11.5mL)中の溶液をゆっくりと添加した。得られた溶液を-78℃で5時間撹拌し、室温まで温め、そして酢酸エチルで希釈した。その有機層を、飽和水性NH4Cl溶液、水およびブラインで順番に洗浄した。次いで、その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-イソプロピル-3,6-ジメトキシ-5-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-2,5-ジヒドロ-ピラジンを得た(915mg,59%)。1H-NMR: 400MHz,(CDCl3)δ: 4.04-3.99(m,1H),3.98-3.95(m,1H),3.71(s,3H),3.68(s,3H),2.29-2.20(m,1H),2.18-2.04(m,3H),1.94-1.84(m,1H),1.03(d,J=6.9Hz,3H),0.71(d,J=6.8Hz,3H) ppm。
5,5,5-トリフルオロ-2-メトキシカルボニルアミノ-ペンタン酸メチルエステル:2-イソ
プロピル-3,6-ジメトキシ-5-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-2,5-ジヒドロ-ピラジン(725mg,2.59mmol)の0.25NのHCl中の溶液を室温で3時間撹拌した。この水溶液を酢酸エチルで１回洗浄した。その酢酸エチルすすぎ液を廃棄し、そしてその水層を、飽和水性NaHCO3でpH約10まで塩基性化した。その水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して、D-バリンメチルエステルが混入した
粗製(2S)-アミノ-5,5,5-トリフルオロ-ペンタン酸メチルエステルを得た。この粗製物質
をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。トリエチルアミン(1.75mL,12.6mmol)およびクロロギ酸メチル(480μL,6.2mmol)を順番に、この溶液に添加した。1時
間後、この反応物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5,5,5-トリフルオロ-2-メトキシ-カルボニルアミノ-ペンタン酸メチルエステルを得た(465mg,74%)。1H-NMR: 400MHz,(CDCl3)δ: 5.27 (br、1 H),4.42 (br,1H),3.79(s,3H),3.70(s,3H),2.29-2.09(m,3H),1.94-1.84(m,1H) ppm。
2-[5-(4’-{2-[1-(5,5,5-トリフルオロ-2-メトキシカルボニルアミノ-ペンタノイル)-
ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:5,5,5-トリフルオロ-2-メトキシカルボニルアミノ-ペンタン酸メチルエステル(194mg,0.80mmol)のメタノール(3mL)中の溶液に、LiOH水溶液(1M,2mL,2mmol)を添加した。得られた溶液を室温で45分間撹拌し、次いで酢酸エチルで洗浄した。この酢酸エチル洗浄液を廃棄し、そしてその水層を濃HClで酸性
化した。この酸性化した水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して、きれいな5,5,5-トリフルオロ-2-メトキシ-
カルボニルアミノ-ペンタン酸を得た。ジメチルホルムアミド(2mL)中のこのペンタン酸の溶液に、HATU(300mg,0.79mmol)を添加した。5分間撹拌した後に、2-{5-[4’-(2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピ
ロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(412mg,0.79mmol)のジメチルホルムアミド(1.9mL)中の溶液をこの反応物に添加し、続いてすぐに、ジイソプロピルエチルアミン(275
μL,1.58mmol)を添加した。この反応物を室温で1時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して、2-[5-(4’-{2-[1-(5,5,5-トリフルオロ-2-メトキシカルボニルアミノ-ペンタノイル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエス
テルを得た(340mg,59%)。LCMS-ESI+: calculated for C38H44F3N7O5: 735.34; observed [M+1]+: 736.05。
[4,4,4-トリフルオロ-1-(2-{5-[4’-(2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-ブチル]-カルバミン酸メチルエステル:2-[5-(4’-{2-[1-(5,5,5-トリフルオロ-2-メトキシカルボニル
アミノ-ペンタノイル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イ
ル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボンtert-ブチルエステル(340mg,0.46mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。この反応物を室温で3時間撹拌し、次いで徹底的に濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解
し、そして飽和水性NaHCO3溶液で３回洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして
濃縮して、粗製の遊離ピロリジンを得(270mg,92%)、これは、さらに精製せずに使用する
ために充分にきれいであった。LCMS-ESI+: calculated for C33H36F3N7O3: 635.28;
observed [M+1]+: 636.17。
(4,4,4-トリフルオロ-1-{2-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダ
ゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-ブチル)-カルバミン酸メチルエステル:粗製[
4,4,4-トリフルオロ-1-(2-{5-[4’-(2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-ビ
フェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-ブチル]-カルバミン酸メチルエステル(125mg,0.20mmol)のジメチルホルムアミド(0.6mL)中の溶液に、2-
メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(38mg,0.22mmol)およびHATU(82mg,0.22mmol)のジメチルホルムアミド(0.6mL)中の溶液を添加した。次いで、ジイソプロピルエチルアミ
ン(70μL,0.40mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温で16時間撹拌した。この溶液を濃縮し、そして分取逆相HPLC(Gemini,15%〜50% ACN/H2O + 0.1% HCO2H)により精製して、(4,4,4-トリフルオロ-1-{2-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダ
ゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-ブチル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(73mg,47%)。LCMS-ESI+: calculated for C40H47F3N8O6: 792.85; observed [M+1]+: 794.33. 1H-NMR: 400MHz,(CD3OD)δ:7.82-7.70(m,4H),7.68-7.63(m,4H),7.32-7.31(m,2H),5.20-5.16(m,2H),4.56-4.51(m,1H),4.26-4.22(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.91-3.84(m,2H),3.67(s,3H),3.66(s,3H),3.51-3.46(m,1H),2.38-1.96(m,12H),1.90-1.78(m,1H),1.01-0.89(m,6H) ppm。
（実施例HV）
Figure 2014148550
(4,4,4-トリフルオロ-1-{2-[5-(4’-{2-[1-(5,5,5-トリフルオロ-2-メトキシカルボニ
ルアミノ-ペンタノイル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-
イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-ブチル)-カルバミン酸メチ
ルエステル:粗製[4,4,4-トリフルオロ-1-(2-{5-[4’-(2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-ブチル]-カルバミン酸メチルエステル(115mg,0.18mmol)のジメチルホルムアミド(0.5mL)中の溶液に、5,5,5-トリフルオロ-2-メトキシカルボニルアミノ-ペンタン酸(44mg,0.19mmol)およびHATU(72mg,0.19mmol)のジメチルホルムアミド(0.5mL)中の溶液を添加した。次
いで、ジイソプロピルエチルアミン(65μL,0.37mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温で16時間撹拌した。この溶液を濃縮し、そして分取逆相HPLC(Gemini,15%〜50% ACN/H2O
+ 0.1% HCO2H)により精製して、(4,4,4-トリフルオロ-1-{2-[5-(4’-{2-[1-(5,5,5-
トリフルオロ-2-メトキシカルボニルアミノ-ペンタノイル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボ
ニル}-ブチル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(35mg,23%)。LCMS-ESI+: calculated
for C40H44F6N8O6: 846.82; observed [M+1]+: 847.34. 1H-NMR: 400MHz,(CD
3OD)δ:7.81-7.72(m,4H),7.67-7.64(m,4H),7.38-7.32(m,2H),5.20-5.16(m,2H),4.55-4.51(m,2H),3.91-3.86(m,4H),3.67(s,6H),2.38-2.20(m,8H),2.18-1.79(m,8H) ppm。
Figure 2014148550
2-イソプロピル-3,6-ジメトキシ-5-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-エチル]-2,5-
ジヒドロ-ピラジン:この化合物を、65%の収率で、2-イソプロピル-3,6-ジメトキシ-5-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-2,5-ジヒドロ-ピラジンと同じ手順によって、1-ヨード-3,3,3-トリフルオロプロパンの代わりに2-(2-ブロモエトキシ)-1,1,1-トリフルオロエタンを使用して、作製した。1H-NMR: 400MHz,(CDCl3)δ:4.11-4.05(m,1H),3.95(t,J=3.5Hz,1H),3.86-3.75(m,3H),3.74-3.66(m,7H),2.30-2.18(m,2H),1.92-1.82(m,1H),1.03(d,J=6.9Hz,3H),0.70(d,J=6.8Hz,3H) ppm。
Figure 2014148550
2-メトキシカルボニルアミノ-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-酪酸メチルエステル:この化合物を、5,5,5-トリフルオロ-2-メトキシカルボニルアミノ-ペンタン酸メチルエステルと同じ手順によって、2-イソプロピル-3,6-ジメトキシ-5-[2-(2,2,2-トリフルオロ-
エトキシ)-エチル]-2,5-ジヒドロピラジンを出発物質として使用して作製した。1H-NMR:
400MHz,(CDCl3)δ:5.51-5.43 (br,1H),4.51-4.43(m,1H),3.83-3.63(m,10H),2.22-2.13(m,1H),2.13-2.03(m,1H) ppm。
Figure 2014148550
2-{5-[4’-(2-{1-[2-メトキシカルボニルアミノ-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ブチリル]-ピロリジン-2-イル}-3H-イミダゾール-4-イル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダ
ゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:この化合物を、74%の収
率で、2-[5-(4’-{2-[1-(5,5,5-トリフルオロ-2-メトキシカルボニルアミノ-ペンタノイ
ル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾー
ル-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと同じ手順によって、2-メト
キシカルボニルアミノ-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-酪酸メチルエステルを出発物
質として使用して作製した。LCMS-ESI+: calculated for C39H46F3N7O6: 765.35; observed [M+1]+: 766.12。
Figure 2014148550
[1-(2-{5-[4’-(2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:この化合物を、[4,4,4-トリフルオロ-1-(2-{5-[4’-(2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾ
ール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-ブチル]-カルバミン酸メチルエステルと同じ手順によって、2-{5-[4’-(2-{1-[2-メトキシカルボニルアミノ-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ブチリル]-ピロリジン-2-イル}-3H-イミダゾール-4-イル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを出発物質として使用して作製した。LCMS-ESI+: calculated for C34H38F3N7O4: 665.29; observed [M+1]+: 666.20。
（実施例HW）
Figure 2014148550
L-バリン,d8(Cambridge Isotope Laboratories,0.4949g)の1Nの水酸化ナトリウム(3.95mL)中の溶液に、重炭酸ナトリウム(0.419g)を添加した。この溶液を0℃まで冷却し、そしてクロロギ酸メチル(0.289mL)を30分間かけて滴下により添加し、そして反応混合物を0℃で3時間撹拌した。反応混合物をエチルエーテル(3×15mL)で洗浄し、そして水層を濃HClでpH=1まで酸性化した。水層をジクロロメタン(3×15mL)で抽出し、そしてその有機層を
乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸,d8を白色固体として得た(0.5681g)。
LCMS-ESI-: calc’d for C7H5D8NO4: 184.2 (M+H+); Found: 184.0 (M+H+)。
ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.242g)、1-(3-ジメチルアミンプロピル)-3-エチルカ
ルボジイミド-HCl(0.328g)および2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸,d8(0.315g)のDMF(5.0mL)中の溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、そして2-(2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-6-{7-[5-(5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-1H-ピロール-2-イル]-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール
のDMF(2.0mL)中の溶液を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミンを15分間かけて滴下により添加した。反応混合物を室温まで一晩温め、酢酸エチルで希釈し、そしてブライン、ブライン/飽和重炭酸ナトリウム溶液(1:1)で洗浄し、そして水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル,0%〜5% メタノール/酢酸エチル)により精製し、次いで分取逆相HPLC(Gemini,25%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を含む画分を溜
め、そして0℃で1時間、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。生成物を酢酸エチル(2回)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてACN/H2Oから凍結乾燥さ
せて、(1-{3-[6-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル,d8)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニ
ル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル,d8を白色粉末として得た(0.3947)。
1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6)δ:12.13(s,1H),11.77(s,1H),8.1 - 7.1(m,12H),7.23(s,1H),7.14(s,1H),5.2-5.1(m,1 H),4.60(d,J=4.5Hz,1H, 4.48(s,1H),3.8-3.6(m,2H),3.48(s,6H),2.60(s,1H),2.40-2.01(m,10H),0.64-0.52(m,4 H)。
LCMS-ESI+: calc’d for C49H38D16F2N8O6: 906.1 (M+H+); Found: 905.6 (M+H+)。
（実施例HX）
Figure 2014148550
3-(6-{7-[5-(5-ベンジルオキシカルボニル-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-1H-ピ
ロール-2-イル]-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.0g)のCH2Cl2(10mL)中の溶液に、0℃で、4Nのジオキサン中のHCl(2.0mL)を添加した。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで室温まで温めた。1.5時間撹拌した後に、反応混合物を濃縮し、そし
て減圧下で一晩乾燥させて、オフホワイトの粉末を得た(0.8826g)。粉末を酢酸エチルお
よび飽和重炭酸ナトリウム溶液に懸濁させ、そして1時間撹拌した。水層を酢酸エチル(2
回)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。この残渣の一部分を次の工程において使用した。
ヒドロキシベンゾトリアゾール(40mg)、1-(3-ジメチルアミンプロピル)-3-エチルカル
ボジイミド-HCl(57mg)および2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(54mg)の、DMF(0.5mL)およびCH2Cl2(0.5mL)中の溶液を、0℃で1時間撹拌した。この溶液を、上記アミン(150mg)のDMF(0.5mL)およびCH2Cl2(0.5mL)中の溶液に-20℃で添加し、そしてこの温度で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてブライン、ブライン/飽和重炭酸
ナトリウム溶液(1:1)で洗浄し、そして水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層
を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0%〜5% メタノール/酢酸エチル)により精製して、6-[5-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[2-(2-メ
トキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-ピロール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステルを黄色泡状物として得た(127mg)。
LCMS-ESI+: calc’d for C50H49F2N7O5: 865.96 (M+H+); Found: 866.3 (M+H+)
。
6-[5-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-ピロール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステル(127mg)と、10%炭素担持パラジウム（湿潤）(29mg)との、エタノール(4mL)中の混合物
を、水素雰囲気下で18時間撹拌した。さらなる10%炭素担持パラジウム（湿潤）(50mg)を
添加し、そして反応を30時間続けた。反応混合物をCELITEのパッドで濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,5%〜20%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、{1-[3-(6-{7-[5-(5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-1H-ピロール-2-イル]-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ア
ザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを淡黄色フィルムとして得た(21mg)。
LCMS-ESI+: calc’d for C42H43F2N7O3: 732.8 (M+H+); Found: 732.4 (M+H+)。
ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.4mg)、1-(3-ジメチルアミンプロピル)-3-エチルカルボジイミド-HCl(7.7mg)および2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(7.0mg)の、DMF(0.2mL)およびCH2Cl2(0.2mL)中の溶液を、0℃で1時間撹拌した。この溶液を、{1-[3-(6-{7-[5-(5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-1H-ピロール-2-イル]-9,9-ジフルオロ-9H-フルオレン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(21mg)の、DMF(0.4mL)お
よびCH2Cl2(0.4mL)中の溶液に-25℃で添加し、そしてこの温度で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてブライン、ブライン/飽和重炭酸ナトリウム溶液(1:1)で洗浄し、そして水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃
縮し、そして分取逆相HPLC(Gemini,25%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した
。生成物を含む画分を溜め、酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で1
時間処理した。生成物を酢酸エチル(2回)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてACN/H2Oから凍結乾燥させて、(1-{3-[6-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[5-(2-メ
トキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステ
ルを白色粉末として得た(11.8mg)。
1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6)δ:12.18(s,1H),12.05 (s 0.5H )、11.48(s, 0.5H),8.1
- 7.1(m,10H),5.75(d,J=4.5Hz,0.5H),5.190(d,J=4.5Hz,0.5H),4.63(d,J=4.8Hz,1H),4.54(s,1H),4.12-4.0(m,2H),3.8-3.2 (m , 9H),2.65(s,1H),2.40-2.01(m,27H)。
LCMS-ESI+: calc’d for C49H54F2N8O6: 890.0 (M+H+); Found: 889.4 (M+H+)。
d-バリン(5.0g)の1Nの水酸化ナトリウム(42.7mL)中の溶液に、重炭酸ナトリウム(4.53g)を添加した。この溶液を0℃まで冷却し、そしてクロロギ酸メチル(0.289mL)を2時間かけて滴下により添加し、そして反応混合物を0℃で2時間撹拌した。白色の反応混合物を充分なH2Oで希釈して、無色の溶液を形成し、そしてエチルエーテル(3×30mL)で洗浄した。水層を濃HClでpH=2まで酸性化して、白色沈殿物を得、これを濾過により集め、H2Oで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸を結晶性白色固体として得た(4.668g)。LCMS-ESI-: calc’d for C7H13NO4: 176.2 (M+H+); Found: 175.9 (M+H+)。
（実施例HY）
Figure 2014148550
[1-(2-{5-[4’-(2-{1-[2-メトキシカルボニルアミノ-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ブチリル]-ピロリジン-2-イル}-3H-イミダゾール-4-イル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イ
ミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチ
ルエステル:この化合物を、45%の収率で、(4,4,4-トリフルオロ-1-{2-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-ブチ
ル)-カルバミン酸メチルエステルと同じ手順によって、[1-(2-{5-[4’-(2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルを出発物質として使用して作製した。LCMS-ESI+: calculated for C41H49F3N8O7:
822.87; observed [M+1]+: 823.45. 1H-NMR: 400MHz,(CD3OD)δ:7.82-7.72(m,4H),7.69-7.65(m,4H),7.38-7.32(m,2H),5.22-5.16(m,2H),4.65-4.61(m,1H),4.26-4.21(m,1H),4.04-3.84(m,6H),3.72-3.48(m,8H),2.39-1.98(m,10H),1.88-1.78(m,1H),1.01-0.89(m,6H) ppm。
（実施例HZ）
Figure 2014148550
[1-(2-{5-[4’-(2-{1-[2-メトキシカルボニルアミノ-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ブチリル]-ピロリジン-2-イル}-3H-イミダゾール-4-イル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イ
ミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:この化合物を、27%の収率で、(4,4,4-トリフルオロ-1-{2-[5-(4’-{2-[1-(5,5,5-トリフルオロ-2-メトキシカルボニルアミノ-ペンタノイル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-ブチル)-カルバミン酸メチルエステルと同じ手順によ
って、[1-(2-{5-[4’-(2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルを出発物質として使用して作製した。LCMS-ESI+: calculated for C42H48F6N8O8: 906.87; observed [M+1]+: 907.45. 1H-NMR: 400MHz,(CD3OD)δ:7.73-7.65(m,4H),7.62-7.59(m,4H),7.38-7.35(m,2H),5.14-5.10(m,2H),4.55-4.51(m,2H),3.86-3.77(m,8H),3.63-3.43(m,10H),2.34-2.24(m,2H),2.22-1.87(m,8H),1.86-1.68(m,2H) ppm。
（実施例IA）
Figure 2014148550
2,6-ビス(トリ-n-ブチルスタンニル)-ベンゾ[1,2-b:4,5-b’]ジチオフェン:ベンゾ[1,2-b:4,5-b’]ジチオフェン(820mg,4.3mmol)のTHF(100mL)中の撹拌溶液に、アルゴン下-78
℃で、n-ブチルリチウム(2.5M,3.44mL,8.6mmol)の溶液を添加した。この溶液を-78℃で30分間撹拌し、次いで-20℃まで30分間温めた。トリ-n-ブチルスズクロリド(2.34mL,8.6mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を、-20℃で30分間撹拌し、次いで室温まで温めた。16時間後、ヘキサンを添加し、そしてこの反応物を順番に水およびブラインで洗浄し、乾
燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(100%ヘキサン)により精
製した。2,6-ビス(トリ-n-ブチルスタンニル)-ベンゾ[1,2-b:4,5-b’]ジチオフェン(1.4g,42%)を、モノスタンニル化ベンゾジチオフェンが混入した生成物と一緒に単離した。1H-NMR: 400MHz,(CDCl3)δ: 8.27(s,2H),7.38(s,2H),1.65-1.57(m,12H),1.41-1.32(m,12H),1.26-1.11(m,12H),0.91(t,J=7.3Hz,18H) ppm。
完全に保護された2-[5-(6-{2-[ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ベンゾ[1,2-b:4,5-b’]ジチオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン:Pd(PPh3)4(61mg,0.053mmol)を、2,6-ビス(トリ-n-ブチルスタンニル)-ベンゾ[1,2-b:4,5-b’]ジチオフェン(202mg,0.26mmol)および2-[4-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(260mg,0.58mmol)のトルエン(4mL)中の脱気溶液に添加した。この反応物を24時間還流し、次いで室温ま
で冷却し、CELITEおよびパラジウム捕捉カラム(StratospheresTM PL-Guanidine MP SPE+,Part #: PL3514-CM89)で濾過した。その固体をトルエンで２回すすいだ。その濾液
を濃縮し、そしてその粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の完全に保護された生成物を得た(100mg,41%)。LCMS-ESI+: calculated for C46H68N6O6S2Si2: 920.42; observed [M+1]+: 921.45。
(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ベンゾ[1,2-b:4,5-b’]ジチオフェン-2-イル)-1H-イミ
ダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチル
エステル:完全に保護された2-[5-(6-{2-[ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ベンゾ[1,2-b:4,5-b’]ジチオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン(100mg,0.11mmol)、エタノール(4mL)および濃HCl(1mL)の溶液を、60℃まで16時間加熱した。
この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をDCM(10mL)に溶解した。この溶液を濃縮して
、粗製2-[5-(6-{2-[ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ベンゾ[1,2-b:4,5-b
’]ジチオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン四塩酸塩を得た。この物質に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル酪酸(38mg,0.22mmol)およびHATU(83mg,0.22mmol)のDMF(1.5mL)中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン(190μL,1.1mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後に、この反応物を濃縮し、そして分取逆相HPLC(Gemini,10%〜45% ACN/H2O + 0.1% HCO2H)により２回精製した。生成物の画分を遊離塩基化カラム(STRATOSPHERESTM PL-HCO3MP SPE, Part #: PL3540-C603)に
通し、そして凍結乾燥させて、(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ベンゾ[1,2-b:4,5-b’]ジ
チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プ
ロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(29mg,34%)。LCMS-ESI+: calculated for
C38H46N8O6S2: 774.95; observed [M+1]+: 775.96. 1H-NMR: 400MHz,(CD3OD)δ:8.16-8.11(m,2H),7.49-7.47(m,2H),7.38-7.29(m,2H),5.18-5.15(m,2H),4.24(d,J=7.4Hz,2H),4.04-3.96(m,2H),3.91-3.86(m,2H),3.66 (br s, 6H),2.38-2.17(m,6H),2.11-1.98(m,4H),1.00-0.89(m,12H) ppm。
（実施例IB）
Figure 2014148550
(1-{3-[6-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを実施例Bと類似の様式で調製して、表題化合物を白色粉末として得た(88.9mg)。
1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6)δ:12.56(d,J=13.5Hz, 0.5H )、12.04(d,J=17.1Hz, 0.5H
)、11.84(s,1H),8.1 - 7.1(m,12H),5.3-5.1(m,1H),4.8-4.5(m,1H),4.1-3.7(m,4H),3.6-3.2(m,20H),2.8-1.1(m,12H),0.9-0.4 (m 、16H)。
LCMS-ESI+: calc’d for C49H54F2N8O6: 890.0 (M+H+); Found: 889.4 (M+H+)。
（実施例IC）
Figure 2014148550
メトキシカルボニルアミノ-(テトラヒドロピラン-4-イリデン)-酢酸メチルエステル:N-メトキシカルボニル-2-メチル-(ジメチルホスホノ)グリシネート(1.45g,5.68mmol)のテトラヒドロフラン(22mL)中の溶液を、-78℃まで冷却した。1,1,3,3-テトラメチルグアニジ
ン(0.680mL,5.42mmol)を添加し、そして得られた溶液を-78℃で30分間撹拌した。テトラ
ヒドロピラン-4-オン(0.500mL,5.42mmol)を添加し、そしてこの反応物を-78℃で1時間撹
拌した。その氷浴を除き、そしてこの反応物を室温まで一晩温めた。翌朝、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を1Nの水性HClおよびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メトキシカルボニルアミノ-(テトラヒドロピラン-4-イリデン)-酢酸メチルエステルを得
た。1H-NMR: 400MHz,(CDCl3)δ:5.94(br s,1H),3.80-3.74(m,7H),3.71(s,3H),2.95-2.91(m,2H),2.45-2.41(m,2H) ppm。
{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-メトキシカルボニルアミノ-2-(テトラヒドロピラン-4-イリ
デン)-アセチル]-ピロリジン-2-イル}-3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-ナフタレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:メトキシカルボニルアミノ-(テトラヒドロピラン-4-イリデン)-酢酸メチルエステル(141mg,0.62mmol)のメタノール(1.8mL)中の溶液に、LiOH水溶液(1M,1.8mL,1.8mmol)を添加した。得られた溶液を室温で16時間撹拌し、次いで酢酸エチルで洗
浄した。その酢酸エチル洗浄液を廃棄し、そしてその水層を濃HClで酸性化した。この酸
性化した水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して、メトキシカルボニルアミノ-(テトラヒドロピラン-4-イリデン)-酢酸を得た。メトキシカルボニルアミノ-(テトラヒドロピラン-4-イリデン)-酢酸(23mg,0.11mmol)のジメチルホルムアミド(0.6mL)中の溶液に、HATU(41mg,0.11mmol)を添加した。5分間撹拌した後に、{2-メチル-1-[2-(5-{6-[4-(2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾ
ール-4-イル)-フェニル]-ナフタレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-
カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル三塩酸塩(50mg,0.068mmol)のジメチルホルムアミド(0.6mL)中の溶液をこの反応物に添加し、その後すぐに、ジイソプロピル
エチルアミン(85μL,0.49mmol)を添加した。この反応物を室温で1時間撹拌し、次いで酢
酸エチルで希釈した。その有機層を、飽和水性NaHCO3溶液、水およびブラインで順番に洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(Gemini,15%〜50% ACN/H2O + 0.1% HCO2H)により精製して、{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-メトキシカルボニルアミノ-2-(
テトラヒドロピラン-4-イリデン)-アセチル]-ピロリジン-2-イル}-3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-ナフタレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを得た(28mg,50%)。LCMS-ESI+: calculated for C46H52N8O7: 828.95; observed [M+1]+: 830.32. 1H-NMR: 400MHz,(CD3OD)δ:8.24-8.07(m,3H),7.96-7.76(m,7H),7.45-7.34(m,2H),5.28-5.18(m,2H),4.27-4.23(m,1H),4.05-3.98(m,1H),3.94-3.86(m,1H),3.84-3.41(m,12H),2.48-1.98(m,13H),1.02-0.90(m,6H) ppm。
（実施例ID）
Figure 2014148550
5-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-カルボン酸エチルエステル:メチレンシクロブタン(2mL,21.6mmol)の酢酸エチル(125mL)中の溶液に、(Z)-2-クロロ-2-(ヒドロキ
シイミノ)酢酸エチル(6.55g,43.2mmol)および固体の重炭酸ナトリウム(16.3g,194mmol)を添加した。この反応混合物を密封し、そして室温で6時間撹拌した。さらなる(Z)-2-クロ
ロ-2-(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(4g,26.4mmol)および重炭酸ナトリウム(8g,95.2mmol)を添加し、そしてこの反応物を、室温でさらに12時間撹拌した。この反応物を酢酸エチ
ルで希釈し、そして水およびブラインで順番に洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮し
て、粗製5-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-カルボン酸エチルエステル（(Z)-2-クロロ-2-(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルおよび関連化合物が混入していた）を得た。
5-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタン-7-カルボン酸エチルエステル:粗製5-オキサ-6-
アザ-スピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-カルボン酸エチルエステル(7.5g,<40.9mmol)のテトラヒドロフラン(270mL)中の溶液に、0℃で、ボラン-硫化ジメチル錯体の溶液(THF中10M,16.4mL,164mmol)をゆっくりと添加した。この反応物を室温まで一晩温め、次いで0℃まで冷
却し、そして水を注意深く添加することによりクエンチした。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して、多量の白色固
体を得た。これらの固体をジクロロメタン(150mL)で３回、徹底的に粉砕した。合わせた
ジクロロメタン洗浄液を濃縮し、そして得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(1.08g,2工程で29%)。1H-NMR: 400MHz,(CDCl3)δ: 8.01-7.95 (br,1H),4.39-4.28(m,2H),4.18-4.10(m,1H),2.80-2.75(m,1H),2.62-2.49(m,2H),2.37-2.29(m,1H),2.25-2.17(m,1H),2.13-1.95(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.68-1.56(m,1H),1.34(t,J=7.1Hz,3H) ppm。
6-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタン-7-カルボン酸エチルエステル:2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(1.11g,6.33mmol)およびHATU(2.41g,6.34mmol)のジメチルホルムアミド(13mL)中の溶液に、5-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタン-7-カルボン酸エチルエステル(980mg,5.3mmol)のジメ
チルホルムアミド(13mL)中の溶液を添加した。得られた反応混合物にジイソプロピルエチルアミン(1.85mL,10.6mmol)を添加し、そしてこの反応物を60℃まで16時間加熱した。こ
の反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして
濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6-(2-メトキ
シカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(1.31g,72%)。LCMS-ESI+: calculated for C16H26N2O6:
342.18; observed [M+1]+: 342.90。
6-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタン-7-カルボン酸:6-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタン-7-カルボン酸エチルエステル(1.31g,3.83mmol)のエタノール(10mL)中の溶液に、水酸化リチウムの溶液(水中1M,7.6mL,7.6mmol)を添加した。この反応
物を室温で30分間撹拌した。この反応物を部分的に濃縮し、そして得られた水溶液を酢酸エチルで洗浄した。その酢酸エチル層を廃棄し、そしてその水層を、濃HClを使用して酸
性化した。この酸性水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して、粗製6-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタン-7-カルボン酸を得、これをさらに精製せずに使用した。
6-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタン-7-カルボン酸2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソ-エチルエステル:6-(2-メトキシカ
ルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタン-7-カルボン酸(約3.83mmol)および2,4’-ジブロモアセトフェノン(1.1g,3.96mmol)のアセトニトリル(19mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.32mL,7.59mmol)を添加した。この反応物を、室温で16時間撹拌し、そして次いで酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。得られた粗製残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して、6-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリ
ル)-5-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタン-7-カルボン酸2-(4-ブロモフェニル)-2-オキ
ソ-エチルエステルの２つのジアステレオマーをきれいに分離した(330mgの(R)ジアステレオマー、360mgの(S)ジアステレオマー、2工程で合計35%の収率)。所望の(S)ジアステレオマーについての1H-NMR: 400MHz,(CDCl3)δ:7.74-7.71(m,2H),7.62-7.60(m,2H),5.47(d,J=16.4Hz,1H),5.40-5.35(m,1H),5.20(d,J=16.4Hz,1H),4.92 (dd, J1=7.1Hz,J2=9.0Hz,1H),4.74-4.70(m,1H),3.65(s,3H),2.84 (dd, J1=9.0Hz,J2=12.6Hz,1H),2.60 (dd, J1=7.0Hz,J2=12.6Hz,1H),2.52-2.12(m,5H),2.07-1.86(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.01(d,J=6.6H
z,3H),0.89(d,J=7.1Hz,3H) ppm。
(1-{7-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:6-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタン-7-カルボン酸2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソ-エチルエステル(150mg,0.29mmol)のトルエン(3mL)中の溶液に、酢酸アンモニウム(230mg,3.0mmol)を添加した。この反応混合物を3時間
激しく還流し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して、(1-{7-[5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン
酸メチルエステルを得た(95mg,66%)。LCMS-ESI+: calculated for C22H27BrN4O4: 490.12/492.12; observed [M+1]+: 490.99/492.99. 1H-NMR: 400MHz,(CDCl3)δ: 7.60-7.55(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.26(s,1H),5.38-5.29 (m ,2H),4.76-4.70 (br,1H),3.70(s,3H),3.36-3.29(m,1H),2.84 (dd, J1=8.2Hz,J2=12.5Hz,1H),2.51-2.32(m,3H),2.13-2.03(m,2H),2.00-1.89(m,1H),1.83-1.71(m,1H),0.97(d,J=6.7Hz,3H),0.84(d,J=6.8Hz,3H),ppm。
[2-メチル-1-(7-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)-
プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:(1-{7-[5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(85mg,0.17mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(66mg,0.26mmol)、酢酸カリウム(51mg,0.52mmol)およびジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(13mg,0.018mmol)の、1,4-ジオキサン(1.7mL)中の脱気混合物を、85℃まで75分間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物をパラジウム捕捉カラム(STRATOSPHERESTM PL-Guanidine MP SPE+, Part #: PL3514-CM89)で濾過し、そして
その固体を酢酸エチルですすいだ。その濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、[2-メチル-1-(7-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニ
ル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)-プ
ロピル]-カルバミン酸メチルエステルを得た(81mg,87%)。LCMS-ESI+: calculated for
C28H39BN4O6: 538.30; observed [M+1]+: 539.12。
(1-{7-[5-(4’-{2-[6-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタ-7-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イ
ミダゾール-2-イル]-5-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:[2-メチル-1-(7-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-オキサ-6-アザ
スピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(81mg,0.15mmol)、(1-{7-[5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-オキサ-6-アザ-スピ
ロ[3.4]オクタン-6-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(60mg,0.12mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14mg,0.012mmol)
の1,2-ジメトキシエタン(2.0mL)中の溶液に、炭酸カリウムの溶液(水中2M,0.250mL,0.50mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンのストリームで15分間脱気し、次いで85℃まで3時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物をパラジウム捕捉カラム(STRATOSPHERESTM PL-Guanidine MP SPE+, Part #: PL3514-CM89)で濾過し、そしてその固体をメタノールですすいだ。その濾液を濃縮し、そして分取逆相HPLC(Gemini,15%〜51% ACN/H2O + 0.1% HCO2H)により精製して、(1-{7-[5-(4’-{2-[6-(2-メトキシカルボニル
アミノ-3-メチル-ブチリル)-5-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタ-7-イル]-3H-イミダゾ
ール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを得た(26mg,26%)。LCMS-ESI+: calculated for C44H54N8O8: 822.41; observed [M+1]+: 823.43. 1H-NMR: 400MHz,(CD3OD)δ: 7.78-7.75(m,4H),7.68-7.65(m,4H),7.38(s,2H),6.94-6.89 (br,2H),5.47-5.42(m,2H),4.74-4.68 (br,2H),3.66(s,6H),3.00-2.94(m,2H),2.78-2.71(m,2H),2.61-2.53(m,2H),2.49-2.40(m,2H),2.38-2.30(m,2H),2.22-2.09(m,4H),2.00-1.90(m,2H),1.84-1.75(m,2H),0.98(d,J=6.8Hz,6H),0.88(d,J=6.7Hz,6H) ppm。
（実施例IE）
Figure 2014148550
(1-{7-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-オ
キサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メ
チルエステル:[2-メチル-1-(7-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(81mg,0.15mmol)、(1-{2-[5-(4-ブロ
モフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(81mg,0.18mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18mg,0.015mmol)の1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)中の溶液に、炭酸カリ
ウムの溶液(水中2M,0.300mL,0.60mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンのストリ
ームで15分間脱気し、次いで、85℃まで3時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反
応物をパラジウム捕捉カラム(STRATOSPHERESTM PL-Guanidine MP SPE+, Part #: PL3514-CM89)で濾過し、そしてその固体をメタノールですすいだ。その濾液を濃縮し、そ
してフラッシュクロマトグラフィー(0%〜5% メタノール/ジクロロメタン)により精製し
た。得られた残渣を分取逆相HPLC(Gemini,15%〜50% ACN/H2O + 0.1% HCO2H)により精製して、(1-{7-[5-(4’-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロ
リジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタン-6-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミ
ン酸メチルエステルを得た(35mg,30%)。LCMS-ESI+: calculated for C42H52N8O7: 780.40; observed [M+1]+: 781.29. 1H-NMR: 400MHz,(CD3OD)δ:7.82-7.72(m,4H),7.69-7.65(m,4H),7.38(s,1H),7.32(s,1H),6.99-6.90(m,2H),5.47-5.42(m,1H),5.20-5.16(m,1H),4.75-4.68(m,1H),4.226-4.21(m,1H),4.03-3.96(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.71-3.48(
m,7H),3.00-2.94(m,1H),2.78-2.71(m,1H),2.61-1.90(m,10H),1.83-1.73(m,1H),1.00-0.86(m,12H) ppm。
（実施例IF）
(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(3)
Figure 2014148550
ジクロロメタン(5mL)中の(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸1(1.5g,5.8mmol)に、ジオキサン中4MのHCl(5mL)を添加し、そして
この反応混合物を0℃まで冷却し、次いで2時間撹拌した。減圧中で濃縮した後に、2を得
た。
水(25ml)中の(S)-2-アミノ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸2(780mg;5mmol)に重炭酸ナトリウム(1.06g;10mmol)を添加し、そして得られた混合物を0℃まで冷却し、次
いでクロロギ酸メチル(0.53ml;5.5mmol)を5分間かけて滴下により添加した。浴で周囲温
度にしながら、この反応物を18時間撹拌した。次いで、この反応混合物を1NのHClと酢酸
エチルとの間で分配した。その有機層を除去し、そしてその水層を酢酸エチルでさらに2
回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、3を無色の残渣として得た。MS (ESI) m/z: 218 [M + H]+。
Figure 2014148550
化合物4〜10を、((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-
イル)酢酸(3)を調製するために使用した方法に従って調製した。
(S)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-
イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルカルバミン酸メチルエステル:
Figure 2014148550
ジクロロメタン(0.8mL)中の化合物11(50mg,0.068mmol)にジオキサン中4MのHCl(0.8mL)
を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却し、次いで2時間撹拌した。減圧中で濃縮した後に、HCl塩を得た。
DMF(0.8mL)中のこれらのHCl塩に、化合物3(20mg,0.09mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(18mg,0.09mmol)およびヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物(HOBt)(13mg,0.09mmol)を添加した。この混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、そしてN-メチルモルホリン(NMM)(20μL,0.18mmol)を注射器からこの混合物に添加した。
この反応内容物を室温で4時間撹拌した。次いで、得られた混合物を逆相分取HPLCで直接
精製して、表題化合物を白色固体として得た(36mg,65%)。
1H-NMR: 400MHz,(CD3OD)δ8.03(s,1H),7.99(s,1H),7.79 - 7.66(m,10H),7.33(s,1H),7.24(s,1H),7.05-6.91(m,1H),5.22 -5.09(m,1H),4.23-4.15(m,1H),3.98 - 3.78(m,4H),3.57(s,6H),3.38 - 3.31(m,8H),2.65(m,1H),2.30 - 2.09(m,5H),2.02 - 1.95(m,2H),1.56 - 1.29(m,5H),0.92 - 0.82(m,6H). MS (ESI) m/z 832 [M + H]+。
（実施例IG）
(S)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オ
キソエチルカルバミン酸メチルエステル
Figure 2014148550
ジクロロメタン(0.8mL)中の化合物11(50mg,0.068mmol)にジオキサン中4MのHCl(0.8mL)
を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却し、次いで2時間撹拌した。減圧中で濃縮した後に、HCl塩を得た。
DMF(0.7mL)中のこれらのHCl塩(32mg)に、化合物10(16mg,0.063mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(12mg,0.063mmol)およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(9mg,0.063mmol)を添加した。この混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、そしてN-メチルモルホリン(NMM)(20μL,0.12mmol)を注射器からこの混合物に添
加した。この反応内容物を室温で4時間撹拌した。次いで、得られた混合物を逆相分取HPLCで直接精製して、表題化合物を白色固体として得た(23mg,62%)。
MS (ESI) m/z 864 [M + H]+。
（実施例IH）
(R)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルカルバミン酸メチルエステル
Figure 2014148550
ジクロロメタン(0.8mL)中の化合物11(50mg,0.068mmol)にジオキサン中4MのHCl(0.8mL)
を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却し、次いで2時間撹拌した。減圧中で濃縮した後に、HCl塩を得た。
DMF(0.8mL)のこれらのHCl塩(33mg)に、化合物4(15mg,0.068mmol)、N-(3-ジメチルアミ
ノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(13mg,0.068mmol)およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(11mg,0.068mmol)を添加した。この混合物を氷浴中で0℃まで
冷却し、そしてN-メチルモルホリン(NMM)(14μL,0.13mmol)を注射器からこの混合物に添
加した。この反応内容物を室温で4時間撹拌した。次いで、得られた混合物を逆相分取HPLCで直接精製して、表題化合物を白色固体として得た(25mg,67%)。
MS (ESI) m/z 832 [M + H]+。
（実施例II）
(2S)-1-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-(2-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-チオピラン-4-イル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メ
チル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエステル
Figure 2014148550
ジクロロメタン(0.8mL)中の化合物11(50mg,0.068mmol)にジオキサン中4MのHCl(0.8mL)
を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却し、次いで2時間撹拌した。減圧中で濃縮した後に、HCl塩を得た。
DMF(0.8mL)のこれらのHCl塩(33mg)に、化合物5(18mg,0.068mmol)、N-(3-ジメチルアミ
ノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(13mg,0.068mmol)およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(11mg,0.068mmol)を添加した。この混合物を氷浴中で0℃まで
冷却し、そしてN-メチルモルホリン(NMM)(14μL,0.13mmol)を注射器からこの混合物に添
加した。この反応内容物を室温で4時間撹拌した。次いで、得られた混合物を逆相分取HPLCで直接精製して、表題化合物を白色固体として得た(16mg,40%)。
MS (ESI) m/z 880 [M + H]+。
（実施例IJ）
(S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-(2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(チオフェン-3-イル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエステル
Figure 2014148550
ジクロロメタン(0.8mL)中の化合物11(50mg,0.068mmol)にジオキサン中4MのHCl(0.8mL)
を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却し、次いで2時間撹拌した。減圧中で濃縮した後に、HCl塩を得た。
DMF(0.8mL)のこれらのHCl塩(33mg)に、化合物6(15mg,0.068mmol)、N-(3-ジメチルアミ
ノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(13mg,0.068mmol)およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(11mg,0.068mmol)を添加した。この混合物を氷浴中で0℃まで
冷却し、そしてN-メチルモルホリン(NMM)(14μL,0.13mmol)を注射器からこの混合物に添
加した。この反応内容物を室温で4時間撹拌した。次いで、得られた混合物を逆相分取HPLCで直接精製して、表題化合物を白色固体として得た(22mg,60%)。
MS (ESI) m/z 830 [M + H]+。
（実施例IK）
(S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オ
キソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエステル
Figure 2014148550
ジクロロメタン(0.8mL)中の化合物11(50mg,0.068mmol)にジオキサン中4MのHCl(0.8mL)
を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却し、次いで2時間撹拌した。減圧中で濃縮した後に、HCl塩を得た。
DMF(0.5mL)中のこれらのHCl塩(20mg)に、化合物9(11mg,0.039mmol)、N-(3-ジメチルア
ミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(8mg,0.039mmol)およびヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物(HOBt)(6mg,0.039mmol)を添加した。この混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、そしてN-メチルモルホリン(NMM)(8.3μL,0.075mmol)を注射器からこの混合物に
添加した。この反応内容物を室温で4時間撹拌した。次いで、得られた混合物を逆相分取HPLCで直接精製して、表題化合物を白色固体として得た(10mg,42%)。
MS (ESI) m/z 891 [M + H]+。
（実施例IL）
(S)-2-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルカルバミン酸メチルエステル
Figure 2014148550
ジクロロメタン(0.8mL)中の化合物12(50mg,0.068mmol)にジオキサン中4MのHCl(0.8mL)
を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却し、次いで2時間撹拌した。減圧中で濃縮した後に、HCl塩を得た。
DMF(0.8mL)中のこれらのHCl塩(43mg)に、化合物3(20mg,0.09mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(18mg,0.09mmol)およびヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物(HOBt)(13mg,0.09mmol)を添加した。この混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、そしてN-メチルモルホリン(NMM)(20μL,0.18mmol)を注射器からこの混合物に添加
した。この反応内容物を室温で4時間撹拌した。次いで、得られた混合物を逆相分取HPLC
で直接精製して、表題化合物を白色固体として得た(32mg,465%)。
MS (ESI) m/z 832 [M + H]+。
（実施例IM）
(S)-2-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒ
ドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニ
ル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルカルバミン酸メチルエステル
Figure 2014148550
ジクロロメタン(0.9mL)中の化合物13(50mg,0.074mmol)にジオキサン中4MのHCl(0.9mL)
を添加し、この反応混合物を0℃まで冷却し、次いで2時間撹拌した。減圧中で濃縮した後に、HCl塩を得た。
DMF(0.8mL)中のこれらのHCl塩に、化合物3(41mg,0.19mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(36mg,0.19mmol)およびヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物(HOBt)(26mg,0.19mmol)を添加した。この混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、そしてN-メチルモルホリン(NMM)(25μL,0.22mmol)を注射器からこの混合物に添加した。
この反応内容物を室温で4時間撹拌した。次いで、得られた混合物を逆相分取HPLCで直接
精製して、表題化合物を白色固体として得た(32mg,50%)。
MS (ESI) m/z 874 [M + H]+。
（実施例IN）
(S)-2-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メ
チルブタノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フ
ェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルカルバミン酸メチルエステル
Figure 2014148550
ジクロロメタン(0.8mL)中の化合物14(50mg,0.064mmol)にジオキサン中4MのHCl(0.8mL)
を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却し、次いで2時間撹拌した。減圧中で濃縮した後に、HCl塩を得た。
DMF(0.8mL)中のこれらのHCl塩に、化合物3(20mg,0.09mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(18mg,0.09mmol)およびヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物(HOBt)(13mg,0.09mmol)を添加した。この混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、そしてN-メチルモルホリン(NMM)(18μL,0.16mmol)を注射器からこの混合物に添加した。
この反応内容物を室温で4時間撹拌した。次いで、得られた混合物を逆相分取HPLCで直接
精製して、表題化合物を白色固体として得た(30mg,54%)。
MS (ESI) m/z 884 [M + H]+。
（実施例IO）
(2S,3R)-3-メトキシ-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル)-1H-イミダゾ
ール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエステル
Figure 2014148550
ジクロロメタン(0.8mL)中の化合物14(50mg,0.064mmol)にジオキサン中4MのHCl(0.8mL)
を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却し、次いで2時間撹拌した。減圧中で濃縮した後に、HCl塩を得た。
DMF(0.8mL)中のこれらのHCl塩に、化合物8(17mg,0.09mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(18mg,0.09mmol)およびヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物(HOBt)(13mg,0.09mmol)を添加した。この混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、そしてN-メチルモルホリン(NMM)(18μL,0.16mmol)を注射器からこの混合物に添加した。
この反応内容物を室温で4時間撹拌した。次いで、得られた混合物を逆相分取HPLCで直接
精製して、表題化合物を白色固体として得た(30mg,54%)。
MS (ESI) m/z 858 [M + H]+。
（実施例IP）
(S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル)-1H-
イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエステル
Figure 2014148550
ジクロロメタン(0.8mL)中の化合物15(50mg,0.064mmol)にジオキサン中4MのHCl(0.8mL)
を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却し、次いで2時間撹拌した。減圧中で濃縮した後に、HCl塩を得た。
DMF(0.8mL)中のこれらのHCl塩に、化合物3(20mg,0.09mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(18mg,0.09mmol)およびヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物(HOBt)(13mg,0.09mmol)を添加した。この混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、そしてN-メチルモルホリン(NMM)(20μL,0.16mmol)を注射器からこの混合物に添加した。
この反応内容物を室温で4時間撹拌した。次いで、得られた混合物を逆相分取HPLCで直接
精製して、表題化合物を白色固体として得た(25mg,45%)。
MS (ESI) m/z 884 [M + H]+。
（実施例IQ）
(S)-2-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル)-1H-
イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルカルバミン酸メチルエステル
Figure 2014148550
ジクロロメタン(0.8mL)中の化合物16(50mg,0.069mmol)にジオキサン中4MのHCl(0.8mL)
を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却し、次いで2時間撹拌した。減圧中で濃縮した後に、HCl塩を得た。
DMF(0.8mL)中のこれらのHCl塩に、化合物3(41mg,0.19mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(36mg,0.19mmol)およびヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物(HOBt)(26mg,0.19mmol)を添加した。この混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、そしてN-メチルモルホリン(NMM)(25μL,0.22mmol)を注射器からこの混合物に添加した。
この反応内容物を室温で4時間撹拌した。次いで、得られた混合物を逆相分取HPLCで直接
精製して、表題化合物を白色固体として得た(28mg,44%)。
MS (ESI) m/z 926 [M + H]+。
（実施例IR）
(2S,3R)-3-メトキシ-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((2S,3R)-3-メトキシ-2-(
メトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエステル
Figure 2014148550
ジクロロメタン(0.8mL)中の化合物16(50mg,0.069mmol)にジオキサン中4MのHCl(0.8mL)
を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却し、次いで2時間撹拌した。減圧中で濃縮した後に、HCl塩を得た。
DMF(0.8mL)中のこれらのHCl塩に、化合物8(38mg,0.2mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(38mg,0.2mmol)およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(27mg,0.2mmol)を添加した。この混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、そ
してN-メチルモルホリン(NMM)(55μL,0.5mmol)を注射器からこの混合物に添加した。この反応内容物を室温で4時間撹拌した。次いで、得られた混合物を逆相分取HPLCで直接精製
して、表題化合物を白色固体として得た(29mg,40%)。
MS (ESI) m/z 874 [M + H]+。
（実施例IS）
(S)-1-((S)-6-(5-(9,9-ジフルオロ-7-(2-((S)-1-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-3-メチル-1-オキソ
ブタン-2-イルカルバミン酸メチルエステル
Figure 2014148550
化合物17(1.2g,2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1g,4mmol)、酢酸カリウム(510mg,5.2mmol)、およびPd(dppf)Cl2(82mg,0.1mmol)を全て、ガラスの耐圧容器内で量り、そして無水1,4-ジオキサン(10mL)を添加した。この混合物に、窒素ガスを約5分間吹き込んだ。
次いで、これらの容器に蓋をして密封し、そして油浴中90℃で一晩、撹拌を続けながら加熱した。この反応容器を室温まで冷却し、そして全ての揮発性物質を減圧下で除去し、そして得られた油状物を、0%〜50%の勾配の酢酸エチルおよびヘキサンを用い、ISCOカラム(12gのシリカゲル)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、(18)を得た(968mg,75%)。
化合物18(950mg,1.47mmol)に、化合物19(488mg,1.54mmol)、Pd(OAc)2(23mg,0.1mmol)およびPPh3(42mg,0.16mmol)／DME(16mL)を添加し、続いて6mLの1M NaHCO3水溶液を添加し
た。この反応物をアルゴンでパージし、そしてAr下90℃まで3時間加熱した。この反応物
を室温まで冷却し、そして濃縮して体積を減少させた。EtOAcを添加し、そして飽和NaHCO3水溶液(2回)および飽和NaCl水溶液(1回)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥させた後に濃縮して体積を減少させ、そして40%〜100%の勾配で酢酸エチルおよびヘキ
サンの溶出液を用い、ISCOカラム(12gのシリカゲル)を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、生成物20を得た(1g,90%)。MS (ESI) m/z 757 [M + H]+。
ジクロロメタン(0.8mL)中の化合物20(50mg,0.066mmol)にジオキサン中4MのHCl(0.8mL)
を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却し、次いで2時間撹拌した。減圧中で濃縮した後に、HCl塩を得た。
DMF(0.8mL)中のこれらのHCl塩に、化合物21(16mg,0.09mmol)、N-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(18mg,0.09mmol)およびヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物(HOBt)(13mg,0.09mmol)を添加した。この混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、そしてN-メチルモルホリン(NMM)(20μL,0.18mmol)を注射器からこの混合物に添加した
。この反応内容物を室温で4時間撹拌した。次いで、得られた混合物を逆相分取HPLCで直
接精製して、表題化合物を白色固体として得た(33mg,62%)。MS (ESI) m/z 814 [M +
H]+。
（実施例IT）
(S)-1-((S)-6-(5-(9,9-ジフルオロ-7-(2-((S)-1-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-
イル)-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエステル
Figure 2014148550
ジクロロメタン(0.8mL)中の化合物20(50mg,0.066mmol)にジオキサン中4MのHCl(0.8mL)
を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却し、次いで2時間撹拌した。減圧中で濃縮した後に、HCl塩を得た。
DMF(0.8mL)中のこれらのHCl塩に、化合物3(20mg,0.09mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(18mg,0.09mmol)およびヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物(HOBt)(13mg,0.09mmol)を添加した。この混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、そしてN-メチルモルホリン(NMM)(20μL,0.18mmol)を注射器からこの混合物に添加した。
この反応内容物を室温で4時間撹拌した。次いで、得られた混合物を逆相分取HPLCで直接
精製して、表題化合物を白色固体として得た(30mg,54%)。MS (ESI) m/z 856 [M + H]+。
（実施例IU）
(S)-1-((S)-6-(5-(9,9-ジフルオロ-7-(2-((S)-1-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-4-(メチルチオ)ブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-9H-フルオレ
ン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエステル
Figure 2014148550
ジクロロメタン(0.8mL)中の化合物20(50mg,0.066mmol)にジオキサン中4MのHCl(0.8mL)
を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却し、次いで2時間撹拌した。減圧中で濃縮した後に、HCl塩を得た。
DMF(0.8mL)中のこれらのHCl塩に、化合物7(19mg,0.09mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(18mg,0.09mmol)およびヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物(HOBt)(13mg,0.09mmol)を添加した。この混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、そしてN-メチルモルホリン(NMM)(20μL,0.18mmol)を注射器からこの混合物に添加した。
この反応内容物を室温で4時間撹拌した。次いで、得られた混合物を逆相分取HPLCで直接
精製して、表題化合物を白色固体として得た(30mg,55%)。MS (ESI) m/z 846 [M + H]+。
（実施例IV）
(S)-1-((S)-6-(5-(9,9-ジフルオロ-7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(メトキシカルボニルアミ
ノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-9H-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-3-メ
チル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸メチルエステル
Figure 2014148550
化合物22(320mg,0.53mmol)に、化合物23(282mg,0.64mmol)、Pd(OAc)2(8.4mg,0.04mmol)およびPPh3(16mg,0.06mmol)／DME(5.5mL)を添加し、続いて2.2mLの1M NaHCO3水溶液を添
加した。この反応物をアルゴンでパージし、そしてAr下90℃まで3時間加熱した。この反
応物を室温まで冷却し、そして濃縮して体積を減少させた。EtOAcを添加し、そして飽和NaHCO3水溶液(2回)および飽和NaCl水溶液(1回)で洗浄した。その有機層を、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた後に濃縮して体積を減少させ、そして40%〜100%の勾配で酢酸エチルおよ
びヘキサンの溶出液を用い、ISCOカラム(12gのシリカゲル)を用いるシリカゲルクロマト
グラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、生成物24を得(266mg,60%)。MS (ESI) m/z 833 [M + H]+。
ジクロロメタン(1.5mL)中の化合物24(120mg,0.15mmol)にジオキサン中4MのHCl(1.5mL)
を添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで冷却し、次いで2時間撹拌した。減圧中で濃縮した後に、HCl塩を得た。
DMF(1.5mL)中のこれらのHCl塩に、化合物21(35mg,0.2mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(38mg,0.2mmol)およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(27mg,0.2mmol)を添加した。この混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、そ
してN-メチルモルホリン(NMM)(50μL,0.45mmol)を注射器からこの混合物に添加した。こ
の反応内容物を室温で4時間撹拌した。次いで、得られた混合物を逆相分取HPLCで直接精
製して、表題化合物を白色固体として得た(65mg,56%)。MS (ESI) m/z 890 [M + H]+。
（実施例IW）
Figure 2014148550
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-ス
ピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-
イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:
(1-{6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ
ン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(0.10g,0.24mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.073g,0.29mmol)、二塩化パラジウム(dppf)(0.018g,0.024mmol)、および酢酸カリウム(0.071g,0.72mmol)を、1,4-ジオキサン(1.2mL)に懸濁させ、そ
してアルゴンで30分間脱気した。この懸濁物を85℃で2時間加熱した。この混合物を冷却
し、(1-{6-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル(0.182g,0.346mmol)および水性リン酸カリウム(2M,0.84mL,0.84mmol)を添加した。この混合物を16時間加熱に戻し、この時点で、パラジウム(テトラキス)トリフェニルホスフィン(0.014g,0.012mmol)を添加した。この反応物をさらに4時間加熱した。完了したら、この粗製反応
混合物を減圧中で濃縮し、そしてPd捕捉カートリッジ(Polymer Labs,PL-Guanidine MP
SPE)で濾過した。得られたスラリーをDMFで希釈し、そして逆相HPLC(15%〜40% アセトニトリル:水;0.1%ギ酸調節剤)により精製し、そして凍結乾燥させて、[1-(6-{5-[6-(4-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチル
エステル(0.048g,24%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33 - 7.34(m,12H),5.65 - 5.20(m,3H),4.30(s,2H),4.03
- 3.87(m,1H),3.74(d,9H),3.53(s,1H),2.97(s,1H),2.34 - 1.88(m,5H),1.26(s,1H),1.10(m,3H),0.91(m,12H),0.71(s,6H)。
LCMS-ESI+: calc’d for C48H56N8O6: 840.43 (M+); Found: 841.9 (M+H+)。
（実施例IX）
Figure 2014148550
(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-メチレン-ピロリジン-1-
カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:この化合物を、(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-
プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを調製するために使用した手順を使用して、4-メ
チレン-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルを使用して調製した。
LCMS-ESI+: calc’d for C21H25BrN4O3: 460.11 (M+); Found: 463.61 (M+H+)。
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4-メチレンピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミ
ダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチル
エステル:この化合物を、[1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルを調製するために使用した手順
を使用して、[2-メチル-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-プロ
ピル]-カルバミン酸メチルエステル(0.177g,0.324mmol)および(1-{2-[5-(4-ブロモ-フェ
ニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-メチレン-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロ
ピル)-カルバミン酸メチルエステル(0.100g,0.216mmol)を使用して調製した。リン酸カリウム(水性,0.32mL,0.648mmol)を炭酸カリウムの代わりに用い、そしてこの反応をアルゴ
ン雰囲気下で実施した。その粗製反応物を逆相HPLC(10%〜45% アセトニトリル:水;0.1%
ギ酸調節剤)により精製し、そして凍結乾燥させて、[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシ
カルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4-メチレンピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カル
ボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(0.009g,5%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12 - 7.96(m,1H),7.93 - 7.79(m,5H),7.77 - 7.67(m,5H),6.32(s,1H),5.73 - 5.54(m,1H),5.50 - 5.22(m,6H),4.49 - 4.28(m,3H),3.96 - 3.82(m,2H),3.72(s,9H),3.06 - 2.86(m,2H),2.50 - 2.34(m,1H),2.31 - 2.21(m,1H),2.18 - 2.09(m,2H),2.05 - 1.95(m,3H),1.90(s,4H),1.26(s,3H),1.13 - 1.04(m,3H)。
LCMS-ESI+: calc’d for C45H52N8O6: 800.4 (M+); Found: 801.90 (M+H+)。
（実施例IY）
Figure 2014148550
6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシク
ロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチルエステル:この化合物を、[1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタ
レン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(実施例EZ)を調製するために使用した手
順を使用して、[2-メチル-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(2.25mmol)、6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.39mmol)、および炭酸カリウム(2M,4.3mL,8.55mmol)を使用して調製した
。この反応をアルゴン雰囲気下で実施した。この粗製反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、そして順相シリカクロマトグラフィー(50%〜100% ヘキサン:酢酸エチル+10%メ
タノール)により精製した。6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-
ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレ
ン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.05g,60%)を淡褐色固体として得た。
LCMS-ESI+: calc’d for C46H53N7O5: 783.41 (M+); Found: 784.35 (M+H+)。
（実施例IZ）
Figure 2014148550
[1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-ス
ピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-2-メチル-プロ
ピル]-カルバミン酸メチルエステル:この化合物を、[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-シクロプ
ロピル-2-メトキシカルボニルアミノ-アセチル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルを調製するために使用した手順を使用して、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸を使用して調製し、[1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナ
フタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(0.070g,65%)を白色粉末として
得た。
1H-NMR: 400MHz,(DMSO-d6)δ:11.75(s,1H),11.72(s,1H),8.24(s,1H),8.15(d,1H),7.93-7.74(m,8H),7.63(s,1H),7.54(s,1H),7.30(d,1H),7.16(d,1H),5.22(t,1H),4.52-4.50(m,2H),4.16(t,1H),4.00(t,1H),3.81(d,1H),3.75(d,1H),3.72(s,3H),3.31(s,3H),2.55(m,1H),2.32-1.41(m,10H),1.01-0.57(m,16H)。
LCMS-ESI+: calc’d for C48H56N8O6: 840.43 (M+); Found: 841.99 (M+H+)。
（実施例JA）
Figure 2014148550
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ-3-メチル-酪酸:
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-3-メチル-酪酸(1.0g,4.29mmol)をTHF(14mL)に溶解し、そして外部の氷/ブライン浴で0℃まで冷却した。MeI(2.13mL,34.3mmol)を0℃で添加した。固体のNaH(鉱油中60%分散物,0.514g,12.87mmol)を0℃でゆっくりと添
加した。この添加が完了したら、その溶液を氷浴から取り出し、そして室温まで温め、そして撹拌した。18時間後、その粗製反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水を撹拌しながらゆっくりと添加した。このクエンチした混合物を減圧中で濃縮し、そしてジエチルエーテルと水との間で分配した。そのエーテル層を重炭酸ナトリウムで２回抽出した。合わせた重炭酸塩層を水性クエン酸でpH 3まで酸性化し、そして酢酸エチルで３回抽出し
た。合わせた酢酸エチル層を水、チオ硫酸ナトリウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ-3-メチル-酪酸(0.99g,94%)を油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.76 - 3.66(m,3H),3.29(s,1H),1.50(s,3H),1.45(s,9H),1.33(s,3H)。
3-メトキシ-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸:
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ-3-メチル-酪酸をジオキサン(40mL)に溶解し、そしてHCl(ジオキサン中4N,5.4mL,21.6mmol)を室温で添加した。得られた溶液を室温で18時間撹拌し、そして濃縮乾固させた。この固体をTHF(14mL)に溶解し、そして外部
の氷/ブライン浴中で0℃まで冷却した。水性水酸化ナトリウム(6.25M,1.9mL,11.76mmol)
およびクロロギ酸メチル(0.5mL,5.88mmol)を0℃で添加した。この添加が完了したら、そ
の溶液を氷浴から取り出し、そして室温まで温め、そして撹拌した。18時間後、その粗製
反応混合物を1NのHClでpH 1に調整し、そしてジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して、3-メトキシ-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(0.653g,65%)をオフホワイトの固体とし
て得た。
1H NMR(400MHz,acetone)δ3.76(s,3H),3.60(s,3H),3.22(s,3H),3.18(s,3H),1.37 - 1.31(m,1H)。
（実施例JB）
Figure 2014148550
[2-メトキシ-1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:この化合物を、[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-シクロプロピル-2-メトキシカルボニルアミノ-アセチル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(JJCからの実施例)を調製するために使用した手順を使用して、3-メトキシ-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(0.020g,0.096mmol)を使用して調製し、[2-
メトキシ-1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(0.019g,35%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37 - 7.88(m,4H),7.84 - 7.35(m,8H),5.81 - 5.33(m,2H),4.88 - 4.57(m,2H),4.34(s,1H),3.91 - 3.54(m,9H),3.46 - 3.16(m,4H),3.09 - 2.82(m,1H),2.24 (dd,2H),1.93(m,6H),1.61(s,1H),1.47 - 1.17(m,7H),1.11(d,1H),1.02 - 0.83(m,7H),0.72(s,3H)。
LCMS-ESI+: calc’d for C49H58N8O7: 870.44 (M+); Found: 871.90 (M+H+)。
（実施例JC）
Figure 2014148550
4-シアノ-2-メトキシカルボニルアミノ-酪酸:
この化合物を、3-メトキシ-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸を調製するた
めに使用した手順を使用して、2-アミノ-4-シアノ-酪酸を使用して調製した。
LCMS-ESI+: calc’d for C7H10N2O4: 186.06 (M+); Found: 187.09 (M+H+)。
（実施例JD）
Figure 2014148550
[3-シアノ-1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:この化合物を、[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-シクロプロ
ピル-2-メトキシカルボニルアミノ-アセチル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(JJCからの実施例)を調製するために使用した手順を使用して、4-シアノ-2-メトキシカルボニルアミノ-酪酸を使用して調製し、[3-シアノ-1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピ
ロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(0.015g,28%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34 - 8.10(m,1H),8.05 - 7.84(m,1H),7.80 - 7.62(m,8H),7.53(d,2H),5.47 - 5.22(m,1H),4.92 - 4.61(m,1H),4.49(d,2H),4.25(s,2H),4.10
(d,2H),3.79(s,2H),3.70 - 3.42(m,6H),3.32 - 3.23(m,2H),3.00 - 2.85(m,1H),2.59 - 2.06(m,4H),2.02 - 1.79(m,3H),1.75 - 1.60(m,2H),1.50 - 1.38(m,1H),1.18(s,3H),1.06 - 0.77(m,6H),0.72 - 0.50(m,3H)。
LCMS-ESI+: calc’d for C48H53N9O6: 851.41 (M+); Found: 852.90 (M+H+)。
（実施例JE）
Figure 2014148550
[2-メトキシ-1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フ
ェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-2-
メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:この化合物を、[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-シクロプロピル-2-メトキシカルボニルアミノ-アセチル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(JJCからの実施例)を調製するために使用した手順を使用して、3-メトキ
シ-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(0.020g,0.096mmol)を使用して調製し、[2-メトキシ-1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-2-メチ
ル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(0.016g,29%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37 - 7.88(m,4H),7.84 - 7.35(m,8H),5.81 - 5.33(m,2H),4.88 - 4.57(m,2H),4.34(s,1H),3.91 - 3.54(m,9H),3.46 - 3.16(m,4H),3.09 - 2.82(m,1H),2.24 (dd,2H),1.93(m,6H),1.61(s,1H),1.47 - 1.17(m,7H),1.11(d,1H),1.02 - 0.83(m,7H),0.72(s,3H)。
LCMS-ESI+: calc’d for C49H58N8O7: 870.44 (M+); Found: 871.47 (M+H+)。
（実施例JF）
Figure 2014148550
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-シクロヘキシル-2-メトキシカルボニルアミノ-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダ
ゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエ
ステル:この化合物を、[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-シクロプロピル-2-メトキシカルボニルアミノ-アセチル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(JJCからの実施例)を調製するために使用した手順を使用して、S-シクロヘキシル-メトキシカルボニルアミノ-酢酸(0.022g,0.102mmol)を使用して調製し、[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-シクロヘキシル-2-メ
トキシカルボニルアミノ-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(0.036g,28%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90 - 7.62(m,10H),7.30(s,1H),7.25(s,1H),5.60(d,1H),5.53(d,1H),5.41(d,1H),5.31 (dd,1H),4.38(t,1H),4.25(t,1H),4.03 - 3.74(m, 5H),3.72 - 3.65(m,6H),2.97 - 2.65(m,2H),2.39(m,1H),2.13(m,6H),1.96 - 1.63(m,6H),1.36 - 0.99(m,6H),0.93 (dd, 6H)。
LCMS-ESI+: calc’d for C47H56N8O6: 828.43 (M+); Found: 829.70 (M+H+)。
（実施例JG）
Figure 2014148550
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-シクロヘキシル-2-メトキシカルボニルアミノ-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダ
ゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエ
ステル:この化合物を、[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-シクロプロピル-2-メトキシカルボニルアミノ-アセチル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(JJCからの実施例)を調製するために使用した手順を使用して、R-シクロヘキシル-メトキシカルボニルアミノ-酢酸(0.041g,0.191mmol)を使用して調製し、[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-シクロヘキシル-2-メ
トキシカルボニルアミノ-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(0.047g,59%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90 - 7.62(m,10H),7.30(s,1H),7.25(s,1H),5.60(d,1H),5.53(d,1H),5.41(d,1H),5.31 (dd,1H),4.38(t,1H),4.25(t,1H),4.03 - 3.74(m, 5H),3.72 - 3.65(m,6H),2.97 - 2.65(m,2H),2.39(m,1H),2.13(m,6H),1.96 - 1.63(m,6H),1.36 - 0.99(m,6H),0.93 (dd, 6H)。
LCMS-ESI+: calc’d for C47H56N8O6: 828.43 (M+); Found: 829.70 (M+H+)。
（実施例JH）
Figure 2014148550
S-(4-フルオロ-フェニル)-メトキシカルボニルアミノ-酢酸:この化合物を、3-メトキシ-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸を調製するために使用した手順を使用して
、S-アミノ-(4-フルオロ-フェニル)-酢酸を使用して調製し、S-(4-フルオロ-フェニル)-
メトキシカルボニルアミノ-酢酸を得た(0.560g,82%)。
LCMS-ESI+: calc’d for C10H10FNO4: 227.06 (M+); Found: 227.84 (M+H+)。
（実施例JI）
Figure 2014148550
{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-メトキシカルボニルアミノ-アセ
チル]-ピロリジン-2-イル}-3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-ナフタレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル:この化合物を、[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-シクロプロピル-2-メトキシカルボニルアミノ-アセチル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプ
タン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(JJCからの実施例)を調製するために使用した手順を使用して、S-(4-フルオロ-フェニル)-メトキシカルボ
ニルアミノ-酢酸(0.023g,0.100mmol)を使用して調製し、{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-メトキシカルボニルアミノ-アセチル]-ピロリジン-2-イル}-3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-ナフタレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン
-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(0.015g,27%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01 - 7.71(m,8H),7.55 - 6.93(m,8H),6.06(d,1H),5.43 (dd,1H),5.30(m,3H),4.34(t,1H),3.85 - 3.77(m,2H),3.74 - 3.47(d,6H),3.25 - 2.92(m,4H),2.36(s,1H),2.23 - 1.98(m,7H),1.05(t,1H),0.88(t,6H)。
LCMS-ESI+: calc’d for C47H49FN8O6: 840.38 (M+); Found: 841.42 (M+H+)。
（実施例JJ）
Figure 2014148550
R-(4-フルオロ-フェニル)-メトキシカルボニルアミノ-酢酸:この化合物を、3-メトキシ-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸を調製するために使用した手順を使用して
、R-アミノ-(4-フルオロ-フェニル)-酢酸を使用して調製し、R-(4-フルオロ-フェニル)-
メトキシカルボニルアミノ-酢酸を得た(0.575g,84%)。
LCMS-ESI+: calc’d for C10H10FNO4: 227.06 (M+); Found: 227.84 (M+H+)。
（実施例JK）
Figure 2014148550
{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-メトキシカルボニルアミノ-アセ
チル]-ピロリジン-2-イル}-3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-ナフタレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メ
チルエステル:この化合物を、[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-シクロプロピル-2-メトキシカルボニルアミノ-アセチル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプ
タン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル(JJCからの実施例)を調製するために使用した手順を使用して、R-(4-フルオロ-フェニル)-メトキシカルボ
ニルアミノ-酢酸(0.023g,0.100mmol)を使用して調製し、{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-メトキシカルボニルアミノ-アセチル]-ピロリジン-2-イル}-3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-ナフタレン-2-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル(0.008g,14%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01 - 7.71(m,8H),7.55 - 6.93(m,8H),6.06(d,1H),5.43 (dd,1H),5.30(m,3H),4.34(t,1H),3.85 - 3.77(m,2H),3.74 - 3.47(d,6H),3.25 - 2.92(m,4H),2.36(s,1H),2.23 - 1.98(m,7H),1.05(t,1H),0.88(t,6H)。
LCMS-ESI+: calc’d for C47H49FN8O6: 840.38 (M+); Found: 841.27 (M+H+)。
（実施例JL）
Figure 2014148550
(1-{3-[6-(9,9-ジフルオロ-7-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-9H-フルオレン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステルを実施例Cと類似の様式で調製して、表題化合物を白色粉末として得た(68mg)。
1H-NMR: 300MHz,(DMSO-d6)δ:12.56(d,J=13.5Hz, 0.5H )、12.05 (dd,1H),11.84(s,0.5H),8.1 - 7.1(m,12H),5.71(d,0.5H),5.27(s,0.5H),5.19(d,0.5H),4.70(s,0.5H),4.64(s,0.5H),4.49(s,0.5H),4.2-3.9(m,2H),3.6-3.2(m,20H),2.8-1.1(m,12H),0.9-0.4 (m ,16H)。
LCMS-ESI+: calc’d for C49H54F2N8O6: 890.0 (M+H+); Found: 889.4 (M+H+)。
（実施例JM）
Figure 2014148550
LiOH・H2O(167mg,3.98mmol)4-シアノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(674mg,2.65mmol)のメタノール(5mL)中の溶液に添加した。この反
応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮して体積を減少させた。この粗製物質を次の工程の反応において使用した。
2-アミノ-1-(4-ブロモ-フェニル)-エタノンHCl塩(664mg,2.65mmol)をDMF(10mL)に溶解
し、そしてこの溶液に、4-シアノ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル
（前の工程からの粗製物）、ジイソプロピルエチルアミン(0.93mL,5.3mmol)を添加し、続いてHATU(1g,2.65mmol)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに溶解し、そして希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜80%
酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(1.05g,収率91%)。LCMS-ESI-: calc’d for C19H22BrN3O4: 435.08; Found: 458.0 (M+Na+)。
2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.05g,2.4mmol)と酢酸アンモニア(3.7g,20当量)とのキシ
レン(2mL)中の混合物を、マイクロ波中110℃で2時間加熱した。この混合物を濃縮し、そ
してフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜80% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(356mg,15%の出発物質を含む,収率35%)。LCMS-ESI-: calc’d for C19H21BrN4O2: 417.30; Found: 418.9 (M+H+)。
2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボ
ン酸tert-ブチルエステル(356mg,0.85mmol)、2-{5-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-
カルボン酸tert-ブチルエステル(501mg,1.02mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(99mg,0.08mmol)および酢酸カリウム(425mg,3.07mmol)の、7mLの1,2-ジメト
キシエタンおよび2mLの水中の混合物を、90℃まで2時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20%〜80% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-[5-(4-{6-[2-(1-tert-ブトキシカ
ルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタレン-2-イル}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(200mg,収率33%)およびアミド生成物を得た。LCMS-ESI-: calc’d for C41H45N7O4: 699.84; Found: 700.2 (M+H+)。
LAH(45mg,6当量)を、2-[5-(4-{6-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタレン-2-イル}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(146mg,0.066mmol)の3mlのTHF中の混合物の溶液に、0℃で添加した。この反応を、30分後に、水、10%NaOH水溶液および水を使用して3工程でクエンチした。そしてこの反応混合物を濾過した。その濾液を濃縮して
体積を減少させ、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、4-アミノメチル-2-[5-(4-{6-[2-(1-tert-ブトキシ
カルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタレン-2-イル}-フェニ
ル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルTFA塩を得
た(150mg,収率95%)。LCMS-ESI-: calc’d for C41H49N7O4: 703.87; Found: 704.2
(M+H+)。
水素化ホウ素トリアセチルナトリウム（sodium triacetyl boron hydride）(54mg,3当量)を、4-アミノメチル-2-[5-(4-{6-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタレン-2-イル}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(60mg,0.085mmol)と0.1mLのホルムアルデヒド(水中37%)との3mlのTHF中の混合物に添加し、続いて1滴の酢酸を添加した。この反応
物を室温で30分間撹拌した。この反応は、LC-MSを使用しての監視によれば、完了した。
そしてこの反応混合物を濾過した。その濾液を濃縮して体積を減少させ、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、2-[5-(4-{6-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタレン-2-イル}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ジメチルアミノメ
チル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルTFA塩を得た(41.7mg,収率67%)。LCMS-ESI-: calc’d for C43H53N7O4: 731.93; Found: 732.3 (M+H+)。
トリフルオロ酢酸(0.5mL)を、1mlのDCM中の2-[5-(4-{6-[2-(1-tert-ブトキシカルボニ
ル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタレン-2-イル}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(41.7mg,0.057mmol)に添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。この
反応混合物を濃縮し、そして減圧下で一晩乾燥させた。その残渣をDMF(1.5mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(20mg,0.124mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(60μl)、続いてHATU(43mg)を添加した。反応混合物を0℃で60分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに溶解し、そして希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100%
ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、[1-(4-ジメチルアミノメチル-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-ブチリル)-ピロリジン-2-
イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イ
ル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルのビス-TFA塩を得た(実施例A)(13.1mg)。
1H-NMR: 300MHz,(CD3OD-d4)δ:8.28(d,2H),8.02(m,2H),7.83-7.92(m,8H),5.38(m,2H),4.58(m,1H),4.22(m,2H),4.18(m,2H),3.92(m,2H),3.62(s,6H),3.42(m,2H),3.02(s, 6H),3.00(m,1H),2.81(m,1H),2.62(m,1H),2.40-2.00(m,5H),0.95-1.05(m,12 H)。
LCMS-ESI+: calc’d for C47H59N9O6: 846.03; Found: 848.4 (M+H+)。
（実施例JN）
Figure 2014148550
MsCl(7.6mg,1当量)を、4-アミノメチル-2-[5-(4-{6-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-
ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタレン-2-イル}-フェニル)-1H-イミ
ダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(69mg,0.098mmol)とDIEA(51μl,3当量)との、1mlのMeCN中の混合物に添加した。この反応物を室温で30分間撹拌
した。この混合物を濃縮して体積を減らし、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、2-[5-(4-{6-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタレン-2-イル}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルTFA塩を得た(29mg,収率38%)。LCMS-ESI-: calc’d for C42H51N7O6S: 781.96; Found: 782.2 (M+H+)。
トリフルオロ酢酸(0.5mL)を、1mlのDCM中の2-[5-(4-{6-[2-(1-tert-ブトキシカルボニ
ル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタレン-2-イル}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(29mg,0.037mmol)に添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして減圧下で一晩乾燥させた。その残渣をDMF(0.5mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(13mg,2当量)、ジイソプロピルエチルアミン(39μl,6当量)、続いてHATU(28mg,2当量)を添加した。反応
混合物を0℃で60分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに溶解し、そして希重炭酸
ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて
、[1-(4-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピ
ル]-カルバミン酸メチルエステルのビス-TFA塩を得た(実施例B)(12.9mg)。
1H-NMR: 300MHz,(CD3OD-d4)δ:8.28(d,2H),8.08(m,2H),7.95(m,4H),7.82(m,4H),5.28(m,2H),4.38(m,1H),4.22(m,2H),4.12(m,2H),3.92(m,2H),3.62(s,6H),3.61(m,2H),3.02(s, 3H),2.72(m,2H),2.60(m,1H),2.40-1.98(m,5H),0.95-1.05(m,12 H)。
LCMS-ESI+: calc’d for C46H57N9O8S: 896.07; Found: 896.3 (M+H+)。
（実施例JO）
Figure 2014148550
AcCl(5μl,1当量)を、4-アミノメチル-2-[5-(4-{6-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタレン-2-イル}-フェニル)-1H-イミダ
ゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(50mg,0.071mmol)とDIEA(37μl,3当量)との、1mlのDCMと1mLのMeCNとの混合物中の混合物に添加した。この反応物
を室温で1時間撹拌した。LC-MSは、所望の生成物およびビス-アセチル生成物を示した。
この混合物を濃縮して体積を減らし、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O +
0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、4-(アセチルアミノ-メチル)-2-[5-(4-{6-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタレン-2-イル}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルTFA塩を得た(13mg,収率25%)。LCMS-ESI-: calc’d for C43H51N7O5: 745.91; Found: 746.2 (M+H+)。
トリフルオロ酢酸(0.5mL)を、1mlのDCM中の4-(アセチルアミノ-メチル)-2-[5-(4-{6-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタレ
ン-2-イル}-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
エステル(13mg,0.017mmol)に添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。こ
の反応混合物を濃縮し、そして減圧下で一晩乾燥させた。その残渣をDMF(0.5mL)に溶解し、そしてこの溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(6mg,2当量)、ジイソ
プロピルエチルアミン(18μl,6当量)、続いてHATU(13mg,2当量)を添加した。反応混合物
を0℃で60分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに溶解し、そして希重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取逆相HPLC(Gemini,5%〜100% ACN/H2O + 0.1% TFA)により精製した。生成物を凍結乾燥させて、[1-(4-(アセチルアミノ-メチル)-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-
ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルのビス-TFA塩を得た(実施例C)(6.6mg)。
1H-NMR: 300MHz,(CD3OD-d4)δ:8.28(d,2H),8.08(m,2H),7.95(m,4H),7.82(m,4H),5.28(m,2H),4.38(m,1H),4.22(m,2H),4.17(m,2H),3.92(m,2H),3.62(s,6H),3.59(m,1H),3.42(m,2H),2.64(m,2H),2.24(m,3H),2.10(m,2H),1.99(s,3H),0.95-1.05(m,12 H)。
LCMS-ESI+: calc’d for C47H57N9O7: 859.44; Found: 860.4 (M+H+)。
（実施例JP）
Figure 2014148550
5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボン酸5-ベンジルエステル6-[2-(7-ブロモ-ジベンゾフラン-3-イル)-2-オキソ-エチル]エステル:(s)5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボン酸5-ベンジルエステル(138mg,0.5mmol)およびトリエチルアミン(65μl,0.47mmol)のアセトニトリル(3ml)中の溶液に、2-ブロモ-1-(7-ブロモ-ジベンゾフラン-3-イル)-エタノン(143mg,0.39mmol)のDMF(4ml)中の溶液をゆっくりと添加した。この混合物を12時間撹拌し、そしてその溶媒をエバポレートした。この混合物をEtOAcで希釈し、そして1.0NのNaOH溶液、水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し
て、5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボン酸5-ベンジルエステル6-[2-(7-ブロモ-ジベンゾフラン-3-イル)-2-オキソ-エチル]エステルを得た(210mg)。
6-[5-(7-ブロモ-ジベンゾフラン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステル:5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5,6-ジカルボ
ン酸5-ベンジルエステル6-[2-(7-ブロモ-ジベンゾフラン-3-イル)-2-オキソ-エチル]エステル(210mg,0.39mmol)と酢酸アンモニウム(330mg,4.3mmol)とのキシレン(3ml)中の混合物を、140℃で80分間、マイクロ波下で加熱した。この混合物を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機相を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)による精製により、6-[5-(7-ブロモ-ジベンゾフラン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプ
タン-5-カルボン酸ベンジルエステルを得た(150mg)。m/z: 542.1 (M+1), 540.1 (M-1)。
3-(6-{7-[2-(5-ベンジルオキシカルボニル-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-3H-イ
ミダゾール-4-イル]-ジベンゾフラン-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル:6-[5-(7-ブロモ-ジベンゾ
フラン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステル(150mg,0.28mmol)および3-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(160mg,0.36mmol)の、DME(2.25ml)および水(0.75ml)中の溶液に、炭酸カリウム(78mg,0.56mmol)を添加し、続いてPd(PPh3)4(15mg)およびPdCl2(dppf)CH2Cl2(15mg)を添加した。この混合物を90℃で16時間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)による精製により、3-(6-{7-[2-(5-ベンジルオキシカルボニル-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ジベンゾフラン-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(190mg)。m/z: 775.2 (M+1), 773.3 (M-1), 338.2 (M+2)/2。
(1-{6-[5-(7-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ジベンゾフラン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:3-(6-{7-[2-(5-ベンジルオキシカルボニル-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ジベンゾフラン-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(185mg,0.24mmol)のDCM(3.6ml)中の溶液に、33% HBr/HOAc(1ml)をゆっくりと添加した。
この混合物を２時間撹拌し、そしてその溶媒および試薬を減圧下で除去して、褐色固体を得た。この固体をDCM/Et2O(2.5ml/25ml)に懸濁させ、そして撹拌した。その固体を濾過により集めた。上記固体(0.24mmol)およびMeOCO-Val-OH(84mg,0.48mmol)のDMF(7.0ml)中の
溶液に、HATU(192mg,0.50mmol)を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.42ml,2.4mmol)を添加した。この混合物を１０時間撹拌し、そしてエバポレートし、次いでEtOAc
で希釈した。その有機相を1NのNaOH溶液、水、およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびHPLC(0.1%TFA/CH3CN/0.1%TFA/H2O)による精製により、(1-{6-[5-(7-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-ジベンゾフラン-3-イル)-1H-イ
ミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-
カルバミン酸メチルエステルを得た(151mg)。m/z: 855.3 (M+1), 853.2 (M-1), 428.4 (M+2)/2. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz)δ8.25-7.70 (10H,m),5.4 (1H,m),4.95-4.7 (1H,m),4.38 (1H,m),4.16 (1H,m),3.95 (1H,m),3.83 (1H,m),3.69 (3H,s),3.67
(3H,s),3.5-3.2 (1H,m),2.98 (1H,m),2.5 -1.7 (10H,m),1.2-0.8 (16H,m)。
（実施例JQ）
Figure 2014148550
2-(4-ブロモ-フェニル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェンは、文献中で報告されている(Journal of Medicinal Chemistry,2007,50,2682-2692)。
2-(4-ブロモ-フェニル)-ベンゾ[b]チオフェン-6-オール。2-(4-ブロモ-フェニル)-6-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン(80mg,0.25mmol)の撹拌溶液に、BBr3(DCM中1Mを0.5mL,0.5mmol)を0℃で添加した。この混合物を周囲温度で3時間撹拌し、DCMを減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。その有機層をNaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をヘキサンで処理し、生成物を得た(67mg,88%)。m/z 303.0, 305.0 (M-H)-。
トリフルオロ-メタンスルホン酸2-(4-ブロモ-フェニル)-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル
エステル。Tf2Oを、2-(4-ブロモ-フェニル)-ベンゾ[b]チオフェン-6-オール(200mg,0.66mol)のピリジン(3mL)中の混合物に、0℃で撹拌しながらゆっくりと添加した。この混合物
を周囲温度で16時間撹拌し、その後、NaHCO3溶液でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をさらに精製せずに次の工程の反応のために使用した。
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-[2-(2-{4-[2-(1-Boc-ピロリジ
ン-2-カルボニルオキシ)-アセチル]-フェニル}-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-オキソ-エチル]エステル。Pd(Ph3)4(43mg,0.037mmol)、PdCl2(Ph3)2(26mg,0.037mmol)およびLiCl(78mg,1.8mmol)を、トリフルオロ-メタンスルホン酸2-(4-ブロモ-フェニル)-ベンゾ[b]チ
オフェン-6-イルエステル(200mg,0.46mmol)とトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(0.37mL,1.1mmol)との、8mLのDMF中の混合物に添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし
、80℃で16時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。水(3mL)およびNBS(180mg,1.0mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で40分間撹拌し、次いで酢酸エチル(300mL)で希釈した。その酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル(30mL)に懸濁させた。これに、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(792mg,3.7mmol)およびDIPEA(0.56mL,3.2mmol)の5mLのアセトニトリル中の溶液を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、酢
酸エチル(100mL)で希釈した。その有機層をNaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥
させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た(90mg,２工程で27%)。m/z 743.2 (M+Na)+。
2-[5-(2-{4-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル。ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-[2-(2-{4-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-カルボニルオキシ)-アセチル]-フェニル}-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-2-オキソ-エチル]エステル(90mg,0.12mmol)と酢酸アンモニウム(192mg,2.5mmol)とのキシレン(10mL)中の混合物を、密封チューブ内で140℃で1.5時間、マイクロ波条件下で加熱した。揮発性成分を減圧中で除去し、そしてその残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、NaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮し
た。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た(60mg,70%)。m/z 681.2 (M+H)+。
[1-(2-{5-[2-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエ
ステル。2-[5-(2-{4-[2-(1-Boc-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(60mg,0.09mmol)のメタノール(3mL)中の溶液に、1,4-ジオキサン中4NのHCl(0.4mL,過剰)を添加した。この混合物を50℃で2時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を水に溶解し、そして一晩フリーズドライした。得られた白色固体をDMF(3mL)に溶解し、この溶液に2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(34mg,0.19mmol)、HATU(84mg,0.22mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL,0.70mmol)を添加した
。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで揮発性成分を減圧中で除去した。その残
渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、1NのNaOH溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で
乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をHPLCにより精製して、所望の生成物をTFA塩として得た(45mg,64%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),8.00-7.70(m,9H),5.30-5.20(m,2H),4.23(d,2H),4.18-4.10(m,2H),3.95-3.80(m,2H),3.75-3.60(m,6H),2.65-2.50(m,2H),2.35-2.00(m,8H),1.00-0.80(m,12H); m/z 795.3 (M+H)+。
（実施例JR）
Figure 2014148550
2,7-ジブロモ-9-メチレン-9H-フルオレンは、文献中で報告されている(Tetrahedron,2006,62,3355-3361)。
2’,7’-ジブロモスピロシクロプロパン-1,9’-フルオレン。ジエチル亜鉛(9.0mLのヘ
キサン中1.0M,9.0mmol)のDCM(10mL)中の撹拌溶液に、DCM(10mL)中のトリフルオロ酢酸(0.69mL,9.0mmol)を0℃でゆっくりと添加した。この混合物を0℃で20分間撹拌し、その後、
ジヨードメタン(0.72mL,9.0mmol)を添加した。この混合物を0℃でさらに20分間撹拌し、
次いで2,7-ジブロモ-9-メチレン-9H-フルオレン(750mg,2.2mmol)のDCM(5mL)中の溶液を添加した。この混合物を周囲温度で5日間撹拌し、次いでNH4Cl溶液でゆっくりとクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をTHF/水/アセトン(12/4/4の比で18mL)
の混合溶媒中に溶解し、NMO(264mg,2.2mmol)およびOsO4を添加した。この混合物を周囲温度で16時間撹拌し、1MのNa2S2O3でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。その有機
層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た(480mg,61%)。
5-Cbz-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボン酸2-(7-ブロモスピロシクロプロパン-1,9’-フルオレン-2-イル)-2-オキソ-エチルエステル。Pd(Ph3)4(67mg,0.058mmol)およびPdCl2(Ph3)2(41mg,0.058mmol)を、2’,7’-ジブロモスピロシクロプロパン-1,9’-フルオ
レン(670mg,1.93mmol)とトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(0.66mL,1.93mmol)との20mL
のジオキサン中の混合物に添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、80℃で16時
間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。水(7mL)およびNBS(344mg,1.93mmol)を添加し、そしてこの混合物を、室温で40分間撹拌し、次いで酢酸エチル(300mL)で希釈した。その
酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル(30mL)に懸濁させた。これに、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル(780mg,2.8mmol)およびDIPEA(0.44mL,2.5mmol)の5mLのアセトニトリル中の溶液を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。その有機層をNaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し
、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た(825mg,２工程で73%)。m/z 585.9, 587.9 (M+H)+。
6-[5-(7-ブロモスピロシクロプロパン-1,9’-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-Cbzl-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン。5-Cbz-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボン酸2-(7-ブロモスピロシクロプロパン-1,9’-フルオレン-2-イル)-2-オキソ-エチルエステル(825mg,1.4mmol)と酢酸アンモニウム(1.5g,19.5mmol)とのキシレン(15mL)中の混合物を、密封チューブ内で140℃で1.5時間、マイクロ波条件下で加熱した。揮発性成分を減圧中で除去し、そしてその残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、NaHCO3溶液、水およびブ
ラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た(140mg,18%)。m/z 566.1, 568.1 (M+H)+。
2-(2-Boc-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-6-{7-[2-(5-Cbz-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-スピロシクロプロパン-1,9’-フルオレン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール。Pd(Ph3)4(14mg,0.012mmol)およびPdCl2(Ph3)2(9mg,0.012mmol)を、6-[5-(7-ブロモスピロシクロプロパン-1,9’-フルオレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-Cbzl-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン(140mg,0.25mmol)、3-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(120mg,0.27mmol)、2MのK2CO3(0.5mL,1.0mmol)の1,2-ジメトキシエタン(5mL)中の混合物に添加した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、80℃で16時間加熱し、次いで揮発性成分を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、NaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4
で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た(80mg,40%)。m/z 799.3 (M+H)+。
(1-{3-[6-(7-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-スピロシクロプロパン-1,9’-フルオレ
ン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル。2-(2-Boc-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル)-6-{7-[2-(5-Cbz-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-スピロシクロプロパン-1,9’-フルオレン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール(80mg,0.1mmol)のDCM(3mL)の溶液に、HBr(AcOH中5.7Mを0.8mL,過剰)を添加した。この混合
物を周囲温度で2時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をエーテル/DCMで処理
して、オフホワイトの固体を得た。得られた生成物をDMF(3mL)に溶解し、この溶液に、2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(39mg,0.22mmol)、HATU(95mg,0.25mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL,0.80mmol)を添加した。この混合物を周囲温度
で2時間撹拌し、次いで揮発性成分を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、1NのNaOH溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をHPLCにより精製して、所望の生成物をTFA塩として得
た(55mg,62%)。m/z 879.4 (M+H)+。
（実施例JS）
Figure 2014148550
2,7-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-10H-フェノチアジ
ン:DMSO(16mL)中の2,7-ジブロモ-10H-フェノチアジン(590mg,1.65mmol,WuXi AppTec)を
ビス(ピナコラト)ジボロン(1.68g,6.60mmol)、KOAc(1.30g,13.2mmol)、およびPdCl2dppf(135mg,0.165mmol)で処理した。この反応混合物を80℃で18時間撹拌し、そしてこの混合物を冷却し、そしてCELITEパッドで濾過した。この混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、そしてH2O(2×50mL)および飽和NaCl溶液(1×50mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、そして80g SiO2のCOMBIFLASHカラム(0%〜25% EtOAc-ヘキサン勾配)で処理して、2,7-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-10H-フェノチアジンを得た(450mg,60%): HPLC(RP: 6%〜98% MeCN-H2O勾配[非極性],0.05% TFA調節剤)tR=6.821 min (〜80% purity @ 254 nM)。
(2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(10H-フェノチアジン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル:DME(10mL)中の2,7-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-10H-フェノチアジン(450mg,1.00mmol)を(S)-2-(5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(662mg,2.09mmol)、1MのNaHCO3(5mL,5.00mmol)、およびPd(PPh3)4(69mg,0.06mmol)で処理した。この
反応混合物を、90℃で18時間撹拌し、そしてこの混合物を冷却し、そしてCELITEパッドで濾過した。この混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、そしてH2O(2×50mL)および飽和NaCl溶液(1×50mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、そして40g SiO2のCOMBIFLASHカラ
ム(0%〜100% EtOAc-ヘキサン勾配,続いて0%〜100% 20%-MeOH/EtOAc-ヘキサン勾配)で処理して、(2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(10H-フェノチアジン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た(175mg,26%): MS (ESI)
m/z 670 [M + H]+。
(2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(10H-フェノチアジン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル))ビス(3-メチル-1-オキソブタン-2,1-ジイル)ジカルバミン酸ジメチル:(2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(10H-フェノチアジン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(175mg,0.26mmol)を4NのHCl(5mL)で処理し、そして2時間撹拌した。この反応混合物を濃
縮し、そしてこの混合物をDMF(5.5mL)に懸濁させ、そして(S)-Moc-Val-OH(96mg,0.55mmol)、HATU(219mg,0.57mmol)、および4-メチルモルホリン(143μL,1.31mmol;または塩基性に
なるまで)で処理した。18時間撹拌し、次いでEtOAc(100mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3
溶液(2×50mL)、H2O(2×50mL)、および飽和NaCl溶液(1×50mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、そして40g SiO2のCOMBIFLASHカラム(0%〜100% EtOAc-ヘキサン勾配,続いて0%〜100% 20%-MeOH/EtOAc-ヘキサン勾配)およびRP HPLC(6%〜98% MeCN-H2O勾配,0.1% TFA調節剤)で処理した。最後に、この物質を20×20の分取TLC(10% MeOH-EtOAc)に
供して、(2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(10H-フェノチアジン-2,7-ジイル)
ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル))ビス(3-メチル-1-オ
キソブタン-2,1-ジイル)ジカルバミン酸ジメチルを得た(3.6mg,2%): MS (ESI) m/z 784 [M + H]+。
（実施例JT）
Figure 2014148550
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-
カルバミン酸メチルエステル:(1-{6-[5-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン
酸メチルエステル(1.00g,1.9mmol)、3-{5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.31g,2.8mmol)および水性NaHCO3(7.6mLの1M溶液,7.6mmol)のDME(20mL)中の溶液を、N2ガスで20分間脱気した。この脱気した溶液にPd(PPh3)4(110mg,0.095mmol)を添加し、次いで、この反応物を80℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。その有機相をH2O、次いでブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後
、その溶媒を減圧下で濾液から除去した。その粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(70%〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-メトキシカルボニ
ルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-
イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1
]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(835mg,1.07mmol,収率56%)。LCMS-ESI+: calc’d for C46H54N7O5: 784.4 (M+H+); Found: 784.8 (M+H+)。
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-
カルバミン酸メチルエステル:ジオキサン(2mL)およびMeOH(0.5mL)中の3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-
アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(46mg,0.059mmol)に、ジオキサン中4NのHCl(160μL)を添加した。この懸濁物を2時間撹拌し、次いで濃縮して、粗製アミンのHCl塩を得た。DMF(1mL)中のこの粗製アミンに、N-メチルモルホリン(19.5μL,0.18mmol)、2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(13mg,0.089mmol)およびHATU(25mg,0.065mmol)を添加した。一晩撹拌した後に、この反応をギ酸でクエンチし、次いで逆相分取HPLC(5%〜45% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製して、表題生成物を得た(26mg,0.032mmol,収率54%)。LCMS-ESI+: calc’d for C46H53N8O6: 813.4 (M+H+); Found: 813.4 (M+H+)。
（実施例JU）
Figure 2014148550
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(4-メトキシ-2-メトキシカルボニルアミノ-ブチリル)-2-アザ-
ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イ
ル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:ジオキサン(2mL)およびMeOH(0.5mL)中の3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-
イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(46mg,0.059mmol)に、ジオキサン中4NのHCl(160μL)を添加した。この懸濁物を2時間撹拌し、次いで濃縮して、粗製アミンのHCl塩を得た。DMF(1mL)中のこの粗製アミンに、N-メチルモルホリ
ン(19.5μL,0.18mmol)、4-メトキシ-2-メトキシカルボニルアミノ-酪酸(17mg,0.089mmol)およびHATU(25mg,0.065mmol)を添加した。一晩撹拌した後に、この反応をギ酸でクエンチし、次いで逆相分取HPLC(5%〜45% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製して、表題生成
物を得た(40mg,0.047mmol,収率79%)。LCMS-ESI+: calc’d for C48H57N8O7: 857.4 (M+H+); Found: 857.4 (M+H+)。
（実施例JV）
Figure 2014148550
[1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]
ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾ
ール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カ
ルバミン酸メチルエステル:ジオキサン(2mL)およびMeOH(0.5mL)中の6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチルエステル(50mg,0.064mmol)に、ジ
オキサン中4NのHCl(160μL)を添加した。この懸濁物を2時間撹拌し、次いで濃縮して、粗製アミンのHCl塩を得た。DMF(1mL)中のこの粗製アミンに、N-メチルモルホリン(21μL,0.19mmol)、2-メトキシカルボニルアミノ-酪酸(16mg,0.096mmol)およびHATU(27mg,0.070mmol)を添加した。一晩撹拌した後に、この反応をギ酸でクエンチし、次いで逆相分取HPLC(5%〜45% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製して、表題生成物を得た(30mg,0.036mmol,収率57%)。LCMS-ESI+: calc’d for C47H55N8O6: 827.4 (M+H+); Found: 827.4 (M+H+)。
（実施例JW）
Figure 2014148550
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カル
バミン酸メチルエステル:ジオキサン(2mL)およびMeOH(0.5mL)中の3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-
メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(60mg,0.077mmol)に、ジオキサン中4NのHCl(160μL)を添加した。この懸濁物を2時間撹拌し、次いで濃縮して、粗製アミンのHCl塩を得た。DMF(1mL)中のこの粗製アミンに、N-メチルモルホリン(34μL,0.31mmol)、2-メトキシカルボニルアミノ-酪酸(19mg,0.11mmol)およびHATU(35mg,0.09mmol)を添加した。一晩撹拌した後に、この反応をギ酸でクエンチし、次いで逆相分取HPLC(5%〜45% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製して、表題生成物を得た(51mg,0.062mmol,収率80%)。LCMS-ESI+: calc’d for C47H55N8O6: 827.4 (M+H+); Found: 827.4 (M+H+)。
（実施例JX）
Figure 2014148550
[1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-ス
ピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-2,2-ジメチル-
プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:ジオキサン(2mL)およびMeOH(0.5mL)中の3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプ
タ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(60mg,0.077mmol)に、ジオキサン中4NのHCl(160μL)を添加した。この懸濁物を一晩撹拌し、次いで
濃縮して、粗製アミンのHCl塩を得た。DMF(1mL)中のこの粗製アミンに、N-メチルモルホ
リン(25μL,0.23mmol)、2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-酪酸(22mg,0.12mmol)およびHATU(35mg,0.092mmol)を添加した。一晩撹拌した後に、この反応をギ酸でクエン
チし、次いで逆相分取HPLC(5%〜45% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製して、表題生成物を得た(42mg,0.049mmol,収率57%)。LCMS-ESI+: calc’d for C49H59N8O6: 855.5
(M+H+); Found: 855.5 (M+H+)。
（実施例JY）
Figure 2014148550
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-2-アザ-
ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イ
ル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:ジオキサン(2mL)およびMeOH(0.5mL)中の3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-
イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(60mg,0.077mmol)に、ジオキサン中4NのHCl(160μL)を添加した。この懸濁物を6時間撹拌し、次いで濃縮して、粗製アミンのHCl塩を得た。DMF(1mL)中のこの粗製アミンに、N-メチルモルホリ
ン(25μL,0.23mmol)、メトキシカルボニルアミノ-フェニル-酢酸(22mg,0.12mmol)およびHATU(35mg,0.092mmol)を添加した。一晩撹拌した後に、この反応をギ酸でクエンチし、次
いで逆相分取HPLC(5%〜45% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製して、表題生成物の異なるジアステレオマーを得た(ジアステレオマー1: 24mg,0.027mmol,収率36%; ジアステレオマー2: 17mg,0.019mmol,収率22%)。LCMS-ESI+: calc’d for C51H55N8O6: 875.4 (M+H+); Found: 875.5 (M+H+)。
（実施例JZ）
Figure 2014148550
[1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-5-アザ-
スピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-2-メチル-プ
ロピル]-カルバミン酸メチルエステル:ジオキサン(2mL)およびMeOH(0.5mL)中の6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘ
プタ-3-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾー
ル-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸tert-ブチルエステル(60mg,0.077mmol)に、ジオキサン中4NのHCl(160μL)を添加した。この懸濁物を6時間撹拌し、次いで
濃縮して、粗製アミンのHCl塩を得た。DMF(1mL)中のこの粗製アミンに、N-メチルモルホ
リン(25μL,0.23mmol)、メトキシカルボニルアミノ-フェニル-酢酸(22mg,0.12mmol)およ
びHATU(35mg,0.092mmol)を添加した。一晩撹拌した後に、この反応をギ酸でクエンチし、次いで逆相分取HPLC(5%〜45% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製して、表題生成物をジアステレオマー混合物として得た(30mg,0.035mmol,収率39%)。LCMS-ESI+: calc’d for C51H55N8O6: 875.4 (M+H+); Found: 875.6 (M+H+)。
（実施例KA）
Figure 2014148550
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:MeOH(1mL)中の2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(40mg,0.055mmol)に、ジオキサン中4NのHCl(160μL)を添加した。この反応物を一晩撹拌し、次いで濃縮して、粗製アミンのHCl塩を得た。DMF(1mL)中のこの粗製アミンに、N-メチルモルホリン(100μL)、ヒドロキシ-フェニ
ル-酢酸(21mg,0.083mmol)およびHATU(35mg,0.092mmol)を添加した。一晩撹拌した後に、
この反応をギ酸でクエンチし、次いで逆相分取HPLC(10%〜40% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製して、表題化合物を得た(32mg,0.042mmol,収率76%)。LCMS-ESI+: calc’d for C45H48N7O5: 766.4 (M+H+); Found: 766.4 (M+H+)。
（実施例KB）
Figure 2014148550
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル:MeOH(1mL)中の2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ナフタレン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(40mg,0.055mmol)に、ジオキサン中4NのHCl(160μL)を添加した。この反応物を一晩撹拌し、次いで濃縮して、粗製アミンのHCl塩を得た。CH2Cl2およびDMF(1mLの4:1溶液)中のこの粗製アミンに、(R)-メトキシ-フェニル-酢酸(13.7mg,0.083mmol)および2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(17mg,0.069mmol)を添加した。一晩撹拌した後に、この反応物を濃縮し、次いで逆相分取HPLC(10%〜40% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製して、表題化合物を得た(13.1mg,0.017mmol,収率31%)。LCMS-ESI+: calc’d for C46H50N7O5: 780.4 (M+H+); Found: 780.4 (M+H+)。
（実施例KC）
Figure 2014148550
トリフルオロ-メタンスルホン酸8-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-6H-ジベンゾ[c,h]クロメン-2-イルエステル:6H-ジベンゾ[c,h]クロメン-2,8-ジオール(3.46g,13.1mmol)のCH2Cl2中の懸濁物に、0℃でピリジン(2.65mL,32.8mmol)を添加し、続いてトリフリッ
ク酸（triflic）無水物(4.85mL,28.8mmol)を添加した。この反応物を室温まで温め、次いでH2Oに注ぎ、その有機相を集め、次いで1NのHClおよびブラインで洗浄した。濃縮後、そ
の粗製物質をCH2Cl2/ヘキサンから再結晶して、表題化合物を得た(4.07g,7.70mmol,収率59%)。1H NMR(CDCl3, 400 MHz):δ8.35(d,1H),7.88(d,1H),7.79(d,1H),7.71(d,1H),7.57(d,1H),7.40 (dd,1H),7.34 (dd,1H),7.18(s,1H),5.34(s,2H)。
2,8-ビス-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-6H-ジベンゾ[c,h]クロメン:トリフルオロ-メタンスルホン酸8-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-6H-
ジベンゾ[c,h]クロメン-2-イルエステル(1.00g,1.9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.44g,5.7mmol)およびトリエチルアミン(1.32mL,9.5mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中の溶液を、アルゴンガスで20分間脱気した。この脱気した溶液にPdCl2dppf(139mg,0.19mmol)を
添加し、次いで、この反応物を90℃まで一晩加熱した。反応がおよそ60%の転換で止まっ
たので、さらなるPdCl2dppf(139mg,0.19mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(0.500g,1.97mmol)を添加し、そして反応物を3時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その粗製物
質をシリカに予め吸着させ、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(25%〜50% CH2Cl2/ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た[1.106g,いくらかのビス(ピナコラト)ジボロ
ン不純物に起因して収率が100%を超える]。LCMS-ESI+: calc’d for C29H35B2O5: 485.3 (M+H+); Found: 485.3 (M+H+). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz):δ8.28(s,1H),8.21(d,1H),7.84-7.81(m,3H),7.72(d,1H),7.64(s,1H),7.55(d,1H),5.31(s,2H),1.38(s,12H),1.35(s,12H)。
(1-{2-[5-(2-{2-[1-(カルボン酸tert-ブチルエステル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-6H-ジベンゾ[c,h]クロメン-8-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン--1-カルボン酸tert-ブチルエステル:2,8-ビス-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-6H-ジベンゾ[c,h]クロメン(500mg,1.03mmol)、2-(5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(979mg,3.09mmol)およ
びNaHCO3(3.8mLの1N溶液,3.8mmol)の、DME(10mL)およびDMF(3mL)中の溶液を、アルゴンガスで20分間脱気した。この脱気した溶液にPd(OAc)2(22mg,0.098mmol)およびPPh3(52mg,0.19mmol)を添加し、次いで、この反応物を90℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後に
、この反応物をH2Oに注ぎ、次いでEtOAcで抽出した。次いで、その有機相をブラインで洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー(50%〜100% EtOAc/ヘキサン)によりその粗製物
質を精製して、表題化合物を得た[250mg,0.35mmol,収率35%)。LCMS-ESI+: calc’d for
C41H47N6O5: 703.4 (M+H+); Found: 703.2 (M+H+)。
(1-{2-[5-(2-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-6H-ジベンゾ[c,h]クロメン-8-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル:MeOH(0.5mL)中の(1-{2-[5-(2-{2-[1-(カルボン酸tert-ブチルエステル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-6H-ジベンゾ[c,h]クロメン-8-イル)-1H-イミダゾール-2-イ
ル]-ピロリジン--1-カルボン酸tert-ブチルエステル(70mg,0.10mmol)にジオキサン中4NのHCl(1mL)を添加した。この反応物を一晩撹拌し、次いで濃縮して、粗製アミンのHCl塩を
得た。DMF(1mL)中のこの粗製アミンに、N-メチルモルホリン(44μL,0.40mmol)、HATU(46mg,0.12mmol)および2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸(26mg,0.15mmol)を添加した。3時間撹拌した後に、この反応をギ酸でクエンチし、次いで逆相分取HPLC(10%〜40% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製して、表題化合物を得た(27mg,0.033mmol,収率33%)。LCMS-ESI+: calc’d for C45H53N8O7: 817.4 (M+H+); Found: 817.4 (M+H+)。
（実施例KD）
Figure 2014148550
(2-{2-[5-(2-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-6H-ジベンゾ[c,h]クロメン-8-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-イル}-2-オキソ-1-フェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル:MeOH(0.5mL)中の(1-{2-[5-(2-{2-[1-(カルボン酸tert-ブチルエステル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-6H-ジベンゾ[c,h]クロメン-8-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン--1-カルボン酸tert-ブチルエステル(60mg,0.85mmol)にジオキサン中4NのHCl(0.5mL)を添加した。この反応物を4時間撹拌し、次いで濃縮して、粗製アミンのHCl塩を得た。CH2Cl2(1mL)中のこの粗製アミンに、K3PO4(90mg,0.42mmol)、HATU(80mg,0.21mmol)およびメトキシカルボニルアミノ-フェニル-酢酸(45mg,0.21mmol)を添加した。3時間撹拌した後に、この反応物を濾過し、次いで濃縮した。逆相分取HPLC(10%〜40% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)による精製により、表題化合物を得た(34mg,0.038mmol,収率45%)。LCMS-ESI+: calc’d for C51H49N8O7: 885.4 (M+H+); Found: 885.9 (M+H+)。
（実施例KE）
Figure 2014148550
[2-(2-{5-[2-(2-{1-[2-メトキシカルボニルアミノ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-
アセチル]-ピロリジン-2-イル}-3H-イミダゾール-4-イル)-6H-ジベンゾ[c,h]クロメン-8-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル:MeOH(0.5mL)中の(1-{2-[5-(2-{2-[1-(カルボン酸tert-ブチルエステル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-6H-ジベ
ンゾ[c,h]クロメン-8-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン--1-カルボン酸tert-
ブチルエステル(20mg,0.028mmol)に、ジオキサン中4NのHCl(0.5mL)を添加した。この反応物を4時間撹拌し、次いで濃縮して、粗製アミンのHCl塩を得た。DMF(1mL)中のこの粗製アミンに、N-メチルモルホリン(15μL,0.14mmol)、HATU(33mg,0.085mmol)およびメトキシカルボニルアミノ-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-酢酸(19mg,0.085mmol)を添加した。一晩撹拌した後に、この反応をギ酸でクエンチし、次いで逆相分取HPLC(10%〜40% MeCN-H2O;0.1%ギ酸調節剤)により精製して、表題化合物を得た(15mg,0.017mmol,収率59%)。LCMS-ESI+: calc’d for C49H57N8O9: 901.4 (M+H+); Found: 901.4 (M+H+)。
（実施例KF）
Figure 2014148550
2-6-ジブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン:6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン(2.0g)をエーテル(80mL)に溶解し、そしてBr2(455μl)を0℃で30分間かけて
添加した。エーテル(80mL)で希釈した後に、この反応混合物を10% Na2SO3、飽和NaHCO3
およびブラインで洗浄した。溶媒を除去した後に、この粗製物質をさらに精製せずに次の工程のために使用した。
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-(6-ブロモ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレ
ン-2-イル)エステル1-tert-ブチルエステル:粗製2-6-ジブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタ
レン-1-オンおよびピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(3.15g)をMeCN(80mL)に溶解し、そしてDIEA(2.55mL)を添加した。この混合物を65℃で一晩撹拌し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を、1NのHCl、NaHCO3およびブラインで洗浄した。溶
媒を除去した後に、得られた物質を、10%〜40%の酢酸エチルおよびヘキサンの溶出液を使
用するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-(6-ブロモ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)エステル1-tert-ブチルエステル(1.54g,2工程で40%)を得た。
2-(7-ブロモ-4,5-ジヒドロ-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチルエステル:ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-(6-ブロモ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)エステル1-tert-ブチルエステル(1.54g)および酢
酸アンモニウム(2.71g)を、トルエン(35mL)に懸濁させた。この反応混合物を110℃で一晩撹拌し、そして減圧下でエバポレートし、そして得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に取
った。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム(1×150mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後に、得られた油状物を、60%〜90%の酢酸エチルおよびヘキサンの溶出液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を合わせ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、2-(7-ブロモ-4,5-ジヒドロ-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.05g,71%)を淡
褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 418.1 [M + H]+。
(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-ピロリジン-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-7-イル}-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸メチ
ルエステル:表題化合物を、[1-(6-{5-[6-(4-{2-[1-(2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-4-(2-メトキシ-エトキシ)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ナフタレン-2-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルのために使用した方法
に従って調製した: MS (ESI) m/z 815.5 [M + H]+。
（生物学的アッセイ）
（レプリコン潜在能力に対する血清タンパク質の影響）
ヒト血清アルブミン（40mg/mL）またはα−酸性糖タンパク質（1mg/mL）の生理学的濃
度を補充した通常の細胞培養倍地（DMEM+10%FBS）において、レプリコンアッセイを行う
。ヒト血清タンパク質の存在下でのEC50を、通常の培地におけるEC50と比較して、潜在能力における倍数シフトを決定する。
酵素選択性:ブタ膵臓エラスターゼ、ヒト白血球エラスターゼ、プロテアーゼ3、カテプシンDを含む哺乳動物プロテアーゼの阻害を、各酵素についてのそれぞれの基質に対するKmにおいて測定する。各酵素についてのIC50を、NS3 1bプロテアーゼによって得られるIC50と比較して、選択性を計算する。代表的な本発明の化合物は活性を示している。
MT-4細胞の細胞傷害性:MT4細胞を、５日間の期間にわたり、化合物の連続希釈物で処理する。処置期間の終わりに、細胞の生存率を、Promega CellTiter-Gloアッセイを用いて測定し、そして、非線形回帰を実施して、CC50を計算する。
EC 50 において細胞と結合する化合物の濃度:Huh-luc培養物を、EC50に等しい濃度の化合物と共にインキュベートする。複数の時点（0〜72時間）において、細胞を、冷たい培地
で2回洗浄し、そして、85%アセトニトリルで抽出する;各時点における培地のサンプルも
また抽出する。細胞および培地の抽出物をLC/MS/MSにより分析して、各画分における化合物のモル濃度を決定する。代表的な本発明の化合物は活性を示している。
溶解度および安定性:溶解度を、10mM DMSOストック溶液のアリコートをとり、合計1%
のDMSO濃度を有する試験培地溶液（PBS、pH7.4および0.1N HCl、pH1.5）中100μMの最終
濃度に化合物を調製することにより決定する。試験培地溶液を振盪させながら室温にて1
時間インキュベートする。次いで、これらの溶液を遠心分離し、そして回収した上清を、HPLC/UVでアッセイする。溶解度は、同じ濃度のDMSO中で検出される量に比して、規定さ
れた（defined）試験溶液中で検出される化合物の量を比較することによって計算する。37℃におけるPBSとの1時間のインキュベーション後の化合物の安定性もまた決定する。
冷凍保存したヒト、イヌおよびラットの肝細胞における安定性:各化合物を、37℃にて
、肝細胞懸濁物（１ウェルあたり100μl、80,000細胞）中で1時間までインキュベートす
る。冷凍保存した肝細胞を、無血清インキュベーション培地において元に戻す。検索物を96ウェルプレートに移す（50μL/ウェル）。化合物を、インキュベーション培地中2μMに希釈し、次いで、肝細胞懸濁物に加えてインキュベーションを開始する。サンプルを、インキュベーションの開始から0分後、10分後、30分後および60分後にとり、そして、90%アセトニトリル/10%水中の0.3%ギ酸から成る混合物を用いて反応をクエンチする。各サンプルにおける化合物の濃度を、LC/MS/MSを用いて分析する。肝細胞懸濁物における化合物の消失半減期を、濃度−時間のデータを単相性指数方程式に当てはめることによって決定する。また、データを、固有肝クリアランスおよび／または合計肝クリアランスを表すようにスケールアップする。
ヒト、イヌおよびラットからの肝S9画分における安定性:各化合物を、S9懸濁物（500μl、3mgタンパク質/mL）中、37℃にて1時間までインキュベートする(n=3)。このS9懸濁物
に化合物を添加してインキュベーションを開始する。インキュベーションの開始から0分
後、10分後、30分後および60分後にサンプルを取る。各サンプル中の化合物の濃度を、LC/MS/MSを用いて分析する。S9懸濁物における化合物の消失半減期を、濃度−時間のデータを単相性指数方程式に当てはめることにより決定する。
Caco-2の透過性：化合物を請負サービス（Absorption Systems,Exton,PA）によりアッセイする。化合物は、盲検の様式で請負業者に提供する。前向き（AからB）および逆向き（BからA）の両方の透過性を測定する。Caco-2単層を、12ウェルのCostar TRANSWELL（
登録商標）プレート内のコラーゲンコーティングした細孔性ポリカーボネート膜上にコンフルエントになるまで増殖させる。化合物を、前向きの透過性（AからB）については頂部側に与え、そして、逆向きの透過性（BからA）については側底部側に与える。細胞を、加湿したインキュベータ内で5% CO2、37℃にてインキュベートする。インキュベーション
の開始時、そして、インキュベーションから1時間後および2時間後に、200μLのアリコートを受容チャンバから取り、新しいアッセイバッファーと置き換える。各サンプル中の化合物の濃度をLC/MS/MSで決定する。見かけ上の透過性Pappを計算する。
血漿タンパク質の結合：
血漿タンパク質の結合を、平衡透析により測定する。各化合物を2μMの最終濃度にてブランクの血漿内にスパイクする。スパイクした血漿およびリン酸緩衝液を組み立てられた透析セルの逆の側に入れ、次いで、37℃の水浴内でゆっくりと回転させる。インキュベーションの終了時に、血漿およびリン酸緩衝液中の化合物の濃度を決定する。非結合の割合は、以下の式：
Figure 2014148550
を用いて計算する：
上記式において、CfおよびCbはそれぞれ、透析後バッファーおよび血漿の濃度として決定された遊離物および結合物の濃度である。
CYP450のプロファイリング：
各化合物を、NADPHの存在下および非存在下で、CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4、CYP2D6およ
びCYP2C19を含む5種のヒトCYP450酵素の各々とともにインキュベートする。インキュベーションの開始時と、インキュベーションの開始から5分後、15分後、30分後、45分後およ
び60分後に、インキュベーション混合物から連続サンプルを採取する。インキュベーション混合物中の化合物の濃度をLC/MS/MSにより決定する。各時点でインキュベーション後に残っている化合物の割合を、インキュベーションの開始時のサンプリングと比較することによって計算する。
ラット、イヌ、サルおよびヒトの血漿における安定性：
化合物を、37℃にて血漿（ラット、イヌ、サルまたはヒト）中で２時間までインキュベートする。化合物は、1μg/mLおよび10μg/mLの最終濃度で血漿に加える。化合物の添加
から0分後、5分後、15分後、30分後、60分後および120分後にアリコートを取る。各時点
における化合物および主要な代謝産物の濃度をLC/MS/MSにより測定する。
細胞ベースの抗HCV活性の評価：
抗ウイルス効果(EC50)を、Renillaルシフェラーゼ（RLuc）ベースのHCVレプリコンレポーターアッセイを用いて決定した。このアッセイを行うために、HCV 1b RLuc細胞(RLucレポーターをコードする２シストロン性遺伝子型1b Conlレプリコンを有する)またはHCV
1a RLuc細胞(RLucレポーターをコードする２シストロン性遺伝子型1a H77レプリコンを有する)を384ウェルプレートに分配した。化合物を、10mMの濃度にてDMSO中に再懸濁し、そして、自動ピペッティング装置を用いてDMSO中で連続希釈した。連続希釈した化合物を細胞培養培地と混合し、播種した細胞に加えた。DMSOをネガティブ（溶媒）コントロールとして用い、そして、プロテアーゼインヒビターITMN-191をポジティブコントロールとして>100×EC50の濃度で含めた。72時間後、細胞を溶解させ、Renillaルシフェラーゼ活
性を製造業者(Promega-Madison,WI)によって推奨されるとおりに定量した。非線形回帰を実施して、EC50値を計算した。
代表的に、本発明の化合物は、HCVの複数の遺伝子型を阻害し得る。例えば、本発明の
化合物は、1a、1b、2a、2b、3a、4aおよび5aから選択される複数のHCV遺伝子型に対して
活性である。
本発明の代表的な化合物についての生物学的データ（抗ウイルス効果[EC50]は、Renillaルシフェラーゼ(RLuc)ベースのHCVレプリコンレポーターアッセイ-HCV 1b RLucを用いて決定した）を以下の表に提供する。これらの化合物は、上記のものと同様の手順を用いて調製され得る。
Figure 2014148550
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全ての刊行物、特許、および特許文献は、これらが個々に参考として援用されているかのごとく、本明細書中に参考として援用される。本発明は、種々の特定の好ましい実施形態および教示を参照しながら記載された。しかし、本発明の趣旨および範囲内にありながら、多くのバリエーションおよび改変がなされ得ることが、理解されるべきである。

Claims (26)

  1. （１）以下の式：
    Figure 2014148550
     の化合物；
    （２）ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビター；および
    （３）ＮＳ３プロテアーゼインヒビター
    を含む、組成物。
  2. 前記ＮＳ３プロテアーゼインヒビターが、ボセプレビルである、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記ＮＳ３プロテアーゼインヒビターが、テラプレビルである、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記ＮＳ３プロテアーゼインヒビターが、ＴＭＣ４３５３５０である、請求項１に記載の組成物。
  5. 前記ＮＳ３プロテアーゼインヒビターが、ＢＩ−１３３５である、請求項１に記載の組成物。
  6. 前記ＮＳ３プロテアーゼインヒビターが、ＢＩ−１２３０である、請求項１に記載の組成物。
  7. 前記ＮＳ３プロテアーゼインヒビターが、ＭＫ−７００９である、請求項１に記載の組成物。
  8. 前記ＮＳ３プロテアーゼインヒビターが、ＶＢＹ−３７６である、請求項１に記載の組成物。
  9. 前記ＮＳ３プロテアーゼインヒビターが、ＩＴＭＮ−１９１である、請求項１に記載の組成物。
  10. （１）以下の式：
    Figure 2014148550
     の化合物；
    （２）ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビター；および
    （３）ＮＳ３プロテアーゼインヒビター
    を含む、Ｃ型肝炎を処置するための組み合わせ物。
  11. 前記ＮＳ３プロテアーゼインヒビターが、ボセプレビルである、請求項１０に記載の組み合わせ物。
  12. 前記ＮＳ３プロテアーゼインヒビターが、テラプレビルである、請求項１０に記載の組み合わせ物。
  13. 前記ＮＳ３プロテアーゼインヒビターが、ＴＭＣ４３５３５０である、請求項１０に記載の組み合わせ物。
  14. 前記ＮＳ３プロテアーゼインヒビターが、ＢＩ−１３３５である、請求項１０に記載の組み合わせ物。
  15. 前記ＮＳ３プロテアーゼインヒビターが、ＢＩ−１２３０である、請求項１０に記載の組み合わせ物。
  16. 前記ＮＳ３プロテアーゼインヒビターが、ＭＫ−７００９である、請求項１０に記載の組み合わせ物。
  17. 前記ＮＳ３プロテアーゼインヒビターが、ＶＢＹ−３７６である、請求項１０に記載の組み合わせ物。
  18. 前記ＮＳ３プロテアーゼインヒビターが、ＩＴＭＮ−１９１である、請求項１０に記載の組み合わせ物。
  19. 前記処置が、１２週間または１２週間より短い処置である、請求項１０に記載の組み合わせ物。
  20. 前記処置が、８週間または８週間より短い処置である、請求項１０に記載の組み合わせ物。
  21. 前記処置が、６週間または６週間より短い処置である、請求項１０に記載の組み合わせ物。
  22. 前記処置が、４週間または４週間より短い処置である、請求項１０に記載の組み合わせ物。
  23. 前記処置が、２週間または２週間より短い処置である、請求項１０に記載の組み合わせ物。
  24. 以下の式：
    Figure 2014148550
     の前記化合物；および前記ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビターが、前記ＮＳ３インヒビターとともに用いられるものである、請求項１０に記載の組み合わせ物。
  25. 以下の式：
    Figure 2014148550
     の前記化合物；および前記ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビターが、前記ＮＳ３インヒビターと別個に用いられるものである、請求項１０に記載の組み合わせ物。
  26. （１）以下の式：
    Figure 2014148550
     の化合物；
    （２）ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビター；および
    （３）ＮＳ３プロテアーゼインヒビター
    を含む、組み合わせ物。
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