ES2758726T3 - Compuestos antivirales - Google Patents

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ES2758726T3 ES17190692T ES17190692T ES2758726T3 ES 2758726 T3 ES2758726 T3 ES 2758726T3 ES 17190692 T ES17190692 T ES 17190692T ES 17190692 T ES17190692 T ES 17190692T ES 2758726 T3 ES2758726 T3 ES 2758726T3
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Darryl Kato
Thorstens A Kirschberg
Hongtae Liu
John O Link
Michael L Mitchell
Jay P Parrish
Neil Squires
Jianyu Sun
James Taylor
Elizabeth M Bacon
Eda Canales
Aesop Cho
Jeromy J Cottell
Manoj C Desai
Randall L Halcomb
Evan S Krygowski
Scott E Lazerwith
Qi Liu
Richard Mackman
Hyung-Jung Pyun
Joseph H Saugier
James D Trenkle
Winston C Tse
Randall W Vivian
Scott D Schroeder
William J Watkins
Lianhong Xu
Zheng-Yu Yang
Terry Kellar
Xiaoning Sheng
Michael O'neil Hanrahan Clarke
Chien-Hung Chou
Michael Graupe
Haolun Jin
Ryan Mcfadden
Michael R Mish
Samuel E Metobo
Barton W Phillips
Chandrasekar Venkataramani
Chuong U Kim
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Abstract

Un compuesto de fórmula:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DES Compuestos antivirales
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0001] La hepatitis C se reconoce como una enfer enfermedad hepática. Aunque los medicamentos dirig eficacia, la toxicidad y otros efectos secundarios han li (VHC) son útiles para limitar el establecimiento y la prog diagnóstico para el VHC.
[0002] Se puede hacer referencia adicional a comp 2010/017401 A1, WO 2009/020828 A1, WO 2008/1443 [0003] Hay una necesidad de agentes terapéuticos VH SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0004] En una realización la invención proporciona un c IPCIÓN
ad viral crónica del hígado que se caracteriza por una s al hígado se usan ampliamente y han demostrado su tado su utilidad. Los inhibidores del virus de la hepatitis C ión de la infección por el VHC, así como en los ensayos de
stos antivirales descritos en WO 2008/021927 A2, WO A1, WO 2008/021928 A2 y WO 2009/102568 A1.
uevos.
puesto de la invención que es un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0005] En otra realización, la invención proporciona un fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable; y al [0006] En otra realización, la invención proporciona la un agente terapéutico adicional En otra realización, e consiste en análogos de ribavirina, inhibidores de prote glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleó [0007] En otra realización, la invención proporciona nucleósido análogo. En otra realización, el análogo de un L-nucleósido e isatoribina.
[0008] En otra realización, la invención proporciona aceptable, para uso en el tratamiento profiláctico o te asociado. En otra realización, el uso comprende adem otra realización, el agente terapéutico adicional se se inhibidores de proteasa NS3, inhibidores de polimerasa inhibidores no nucleósidos del VHC y otros fármacos polimerasa NS5b es un inhibidor de nucleótidos de l terapéutico adicional es un análogo de nucleósido. En ribavirina, viramidina, levovirina, un L-nucleósido e isato DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0009] Ahora se hará referencia en detalle a ciertas re en las estructuras y fórmulas acompañantes.
Compuestos de la invención
[0010] Siempre que un compuesto descrito en este d designado, p. ej., "R1" o "A3", a continuación, se enten decir, cada grupo se selecciona independientemente.
[0011] "Ausente": algunos grupos se definen de modo q omposición farmacéutica que comprende el compuesto de enos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
posición farmacéutica, que comprende además al menos gente terapéutico adicional se selecciona del grupo que NS3, inhibidores de polimerasa NS5b, inhibidores de alfaos del VHC y otros fármacos para tratar el VHC.
composición farmacéutica, que comprende además un cleósido se selecciona de ribavirina, viramidina, levovirina,
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente éutico de la hepatitis C o un trastorno de la hepatitis C administrar al menos un agente terapéutico adicional. En ciona del grupo que consiste en análogos de ribavirina, S5b, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, ara tratar el VHC. En otra realización, el inhibidor de la olimerasa NS5b del VHC. En otra realización, el agente ra realización, el análogo de nucleósido se selecciona de ina.
aciones de la invención, ejemplos de las cuales se ilustran
mento está sustituido con más de uno del mismo grupo rá que los grupos pueden ser los mismos o diferentes, es
puedan estar ausentes. Cuando un grupo está ausente se convierte en un conector de enlace. Los dos grupos que conectados entre sí a través de un enlace. Por ejemplo, "Alquilo" es un hidrocarburo C1-C18 que contiene átom Ejemplos son metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -pr -Ch (Ch 3)2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-s-butilo, -CH(CH3)c H2CH3), 2-metilo-2-propilo (t-Bu, t-bu pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3 CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metilo-1 -butilo (-CH2CH2CH(CH CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2C pentilo (-C(CH3)2CH2Ch2CH3), 3-metilo-2-pentilo CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metilo-3-pentilo (-C(CH3) (C dimetilo-2-butilo (-C(CHs)2 CH(CH3)2), 3,3-dimetilo-2-butil ro modo estarían conectados a ese grupo ausente están do W está ausente, M está unido a M.
e carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos.
(n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, lo-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2Ch (CH3)2), 2-butilo (s-Bu, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2--metilo-2-butilo (-C(c H3)2CH2CH3), 3-metilo-2-butilo (-2-metilo-1 -butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1 -hexilo (-3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3)), 2-metilo-2--Ch (CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metilo-2-pentilo (-3)2), 2-metilo-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-H(Ch 3)C(CH3)3 y ciclopropilmetilo
Figure imgf000004_0001
[0012] "Heterociclo" tal como se usa en el presente do heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; Principles of 1968), particularmente los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9 Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 ha y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82: 5566. En una re "carbociclo" como se define en el presente documento, e sido reemplazados por un heteroátomo (p. ej., O, N o S).
[0013] Los ejemplos de heterociclos incluyen, a m tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, be isoquinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidoni tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroqu tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, pir pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, in quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quina carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fena isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, p quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, tetrahidrofuranilo:
nto incluye, a modo de ejemplo y sin limitación, estos ern Heterocyclic Chemistry (WA Benjamin, Nueva York, e Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of a actualidad), en particular los volúmenes 13, 14, 16, 19 ión específica de la invención, "heterociclo" incluye un ue uno o más (p. ej., 1,2, 3 o 4) átomos de carbono han
de ejemplo y sin limitación, piridilo, dihidropiridilo, hidrotiofenilo oxidado con azufre, pirimidinilo, furanilo, uranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, irrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, ilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-inilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1 H-indazolilo, purinilo, 4H-ilo, cinolinilo, pteridinilo, 4H-carbazolilo, carbazolilo, pilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, lidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoílo, y bis-
Figure imgf000004_0002
[0014] A modo de ejemplo y no de limitación, los heteroc ó 6 de una piridina, posición 3, 4, 5, ó 6 de una piridazin de una pirazina, posición 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahi 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4 o aziridina, posición 2, 3 o 4 de una azetidina, posición 2, de una isoquinolina. Aún más típicamente, los heterocicl piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinil pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazin
[0015] A modo de ejemplo y no de limitación, los heter aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirr pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina isoindol, o isoindolina, posición 4 de una morfolina y po los heterociclos unidos a nitrógeno incluyen 1 -aziridilo, 1 -
[0016] "Carbociclo" se refiere a un anillo saturado, ins átomos de carbono. Típicamente, un carbociclo tiene a aproximadamente 7 a 12 átomos de carbono como bicí policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen típicamen átomos en el anillo. Los carbociclos bicíclicos típicament unidos a carbono están unidos en la posición 2, 3, 4, 5, sición 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5 o 6 rano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posición un isoxazol, pirazol o isotiazol, posición 2 o 3 de una 5, 6, 7 u 8 de una quinolina o posición 1,3, 4, 5, 6, 7 u 8 idos a carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4- pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6--tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo.
os unidos a nitrógeno se unen en la posición 1 de una , imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, erazina, indol, indolina, 1H-indazol, posición 2 de un 9 de un carbazol, o p-carbolina. Aún más típicamente, dilo, 1 -pirrolilo, 1 -imidazolilo, 1 -pirazolilo y 1 -piperidinilo.
do o aromático que tiene hasta aproximadamente 25 madamente 3 a 7 átomos de carbono como monociclo, y hasta aproximadamente 25 átomos de carbono como 3 a 6 átomos en el anillo, aún más típicamente 5 o 6 en de 7 a 12 átomos en el anillo, p. ej., dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átom [6,6]. El término carbociclo incluye "cicloalquilo" que es carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutil ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex
[0017] El término "quiral" se refiere a moléculas que tien espejo, mientras que el término "aquiral" se refiere a molé
[0018] El término "estereoisómeros" se refiere a compu difieren con respecto a la disposición de los átomos o grup
[0019] El "diastereómero" se refiere a un estereoisómero son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tie puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividad procedimientos analíticos de alta resolución, tales como el
[0020] Los "enantiómeros" se refieren a dos estereoisóm superponibles entre sí.
[0021] El término "tratamiento" o "tratar", en la medida prevención de la enfermedad o afección, inhibir la enferme uno o más síntomas de la enfermedad o afección.
[0022] Las definiciones y convenciones estereoquímicas SP Parker, Ed., Dictionary of Chemical Terms McGraw-Hil E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds compuestos orgánicos existen en formas ópticamente acti polarizada en el plano. Al describir un compuesto ópticame la configuración absoluta de la molécula sobre su centro para designar el signo de rotación de la luz polarizada e compuesto es levorotatorio. Un compuesto con el prefijo (+ estos estereoisómeros son idénticos, excepto que son im también puede denominarse enantiómero, y una mez enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se con ocurrir donde no ha habido estereoselección o estereoesp "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla actividad óptica. La invención incluye todos los estereoisó
Grupos protectores
[0023] En el contexto de la presente invención, los gru protectores químicos.
[0024] El "grupo protector" se refiere a un resto de un com funcional o las propiedades del compuesto en su conjunto protección/desprotección son bien conocidos en la técnic Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nueva Yor enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, deseadas., p. ej., hacer y romper enlaces químicos de una funcionales de un compuesto altera otras propiedades físic como la polaridad, la lipofilia (hidrofobia) y otras propieda comunes. Los intermedios químicamente protegidos pued
[0025] Los grupos protectores están disponibles, comúnme prevenir las reacciones secundarias con el grupo protegido los métodos para preparar los compuestos de la invención. cuándo hacerlo y la naturaleza del grupo protector químic (p. ej., ácido, básico, oxidativo, condiciones reductivas
necesitan ser, y generalmente no son iguales si el compues para proteger grupos funcionales tales como grupos ca secundarias o para facilitar la eficacia sintética. El orden d depende de la dirección prevista de la síntesis y las condic cualquier orden según lo determine el artesano.
[0026] Varios grupos funcionales de los compuestos de la protectores para los grupos -OH (ya sea hidroxilo, ácido car n el anillo dispuestos como un sistema bicíclico [5,6] o n carbociclo saturado o insaturado. Los ejemplos de ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, fenilo, espirilo y naftilo.
la propiedad de la no superposición del par de imagen s que son superponibles en su par de imagen espejo.
os que tienen constitución química idéntica, pero que en el espacio.
dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no n diferentes propiedades físicas, p. ej., puntos de fusión, . Las mezclas de diastereómeros pueden separarse bajo roforesis y cromatografía.
s de un compuesto que son imágenes especulares no
que se refiere a una enfermedad o afección incluye la o afección, eliminar la enfermedad o afección, y/o aliviar
adas en el presente documento generalmente siguen a 1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, 994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos , es decir, tienen la capacidad de girar el plano de la luz activo, los prefijos (D y L) o (R y S) se usan para denotar entros quirales. Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean lano por el compuesto, con (-) o 1 que significa que el d es dextrorrotatorio. Para una estructura química dada, nes especulares entre sí. Un estereoisómero específico de tales isómeros a menudo se denomina mezcla como una mezcla racémica o un racemato, que puede ficidad en una reacción o proceso químico. Los términos imolar de dos especies enantioméricas, desprovistas de ros de los compuestos descritos aquí.
protectores incluyen restos de profármacos y grupos
sto que enmascara o altera las propiedades de un grupo os grupos protectores químicos y las estrategias para la Véase, p. ej., Grupos protectores en química orgánica, 1991. Los grupos protectores a menudo se utilizan para ra ayudar en la eficiencia de las reacciones químicas nera ordenada y planificada. La protección de los grupos además de la reactividad del grupo funcional protegido, que pueden medirse mediante herramientas analíticas ser biológicamente activos o inactivos.
conocidos y utilizados, y se utilizan opcionalmente para rante los procedimientos sintéticos, es decir, las rutas o n su mayor parte, la decisión sobre qué grupos proteger, PG" dependerá de la química de la reacción a proteger tras) y la dirección prevista de la síntesis. Los PG no está sustituido con PG múltiple. En general, PG se usará xilo, hidroxilo, tio o amino y para prevenir reacciones esprotección para producir grupos desprotegidos libres es de reacción que se encontrarán, y pueden ocurrir en
vención pueden ser protegidos. Por ejemplo, los grupos xílico, ácido fosfónico u otras funciones) incluyen “grupos formadores de éter o éster”. Los grupos formadores de ét químicos en los esquemas sintéticos establecidos aquí. S son grupos formadores de éter ni de éster, como entende se analizan a continuación.
[0027] Un número muy grande de grupos protector correspondientes reacciones químicas de escisión se des W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991 Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttg Groups: An Overview, páginas 1 -20, Capítulo 2, Hydroxyl Groups, páginas 95-117, Capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para grupos protectores para y otros grupos protectores para ácidos, ver Greene como
[0028] Siempre que un compuesto descrito en este do designado, p. ej., "R1" o "R3", a continuación, se entend decir, cada grupo se selecciona independientemente. La covalente a los grupos, restos o átomos adyacentes.
[0029] En una realización de la invención, el compuest término "aislado y purificado" significa que el compuesto sangre, tejido, células, etc.). En una realización específi conjugado de la invención está libre de al menos aproxi realización específica, el término significa que el com aproximadamente 75% en peso de materiales biológico compuesto de la invención está libre al menos aproxim realización específica, el término significa que el compues en peso de materiales biológicos; y en otra realización, el al menos aproximadamente 99% en peso de material proporciona un compuesto de la invención que se ha pre
Estereoisómeros
[0030] Los compuestos de la invención pueden tener compuestos de la invención incluyen, por lo tanto, m enantiómeros, diastereómeros y atropisómeros. Además enriquecidos o resueltos en cualquiera o en todos los quirales aparentes a partir de las representaciones se p Ambas mezclas racémicas y diastereoméricas, así com sustancialmente libres de sus socios enantioméricos
invención. Las mezclas racémicas se separan en sus is través de técnicas bien conocidas tales como, p. ej., la sep ópticamente activos, p. ej., ácidos o bases, seguido de l En la mayoría de los casos, el isómero óptico deseado comenzando con el estereoisómero apropiado del materi
[0031] Los compuestos de la invención también pueden solo se puede representar una estructura de resonancia alcance de la invención. Por ejemplo, pueden existir tau imidazol, guanidina, amidina y tetrazol y todas sus for invención.
Sales e hidratos
[0032] Los ejemplos de sales fisiológicamente aceptables de una base apropiada, tal como un metal alcalino (p. ej., NX4+ (en el que X es C1-C4 alquilo). Las sales fisiológicam incluyen sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales c maleico, malónico, málico, isetiónico, lactobiónico y s metanosulfónicos, etanosulfónicos, bencenosulfónicos y ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sal hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto en combina X se selecciona independientemente de H o un grupo C1-
[0033] Para uso terapéutico, las sales de los ingredientes fisiológicamente aceptables, es decir, serán sales deriv éster son capaces de funcionar como grupos protectores embargo, algunos grupos protectores de hidroxilo y tio no los expertos en la técnica, y se incluyen con amidas, que
de hidroxilo y amida de formación de grupos y las ben en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora SBN 0-471-62301-6) (''Greene''). Ver también Kocienski, , Nueva York, 1994). En particular, Capítulo 1, Protecting tecting Groups, páginas 21 -94, Capítulo 3, Diol Protecting roups, páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting do carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico expone a continuación.
ento está sustituido con más de uno del mismo grupo que los grupos pueden ser los mismos o diferentes, es íneas onduladas indican el sitio de los enlaces de enlace
stá en una forma aislada y purificada. Generalmente, el tá sustancialmente libre de materiales biológicos (p. ej., de la invención, el término significa que el compuesto o damente 50% en peso de materiales biológicos; en otra esto o conjugado de la invención está libre al menos n otra realización específica, el término significa que el amente 90% en peso de materiales biológicos; en otra de la invención está libre al menos aproximadamente 98% mino significa que el compuesto de la invención está libre biológicos. En otra realización específica, la invención ado sintéticamente (p. ej., ex vivo).
ntros quirales, p. ej., átomos de carbono quirales. Los las racémicas de todos los estereoisómeros, incluidos s compuestos de la invención incluyen isómeros ópticos os quirales asimétricos. En otras palabras, los centros orcionan como isómeros quirales o mezclas racémicas. os isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados, iastereoméricos, están todos dentro del alcance de la eros individuales, sustancialmente ópticamente puros a ción de sales diastereoméricas formadas con adyuvantes nversión de nuevo a las sustancias ópticamente activas. e sintetiza por medio de reacciones estereoespecíficas, e partida deseado.
stir como isómeros tautómeros en ciertos casos. Aunque localizada, todas estas formas se contemplan dentro del eros de eno-amina para sistemas de purina, pirimidina, s tautómeras posibles están dentro del alcance de la
los compuestos de la invención incluyen sales derivadas dio), un metal alcalinotérreo (p. ej., magnesio), amonio y e aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo amino o ácidos acético, benzoico, láctico, fumárico, tartárico, ínico; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos -toluenosulfónicos; y ácidos inorgánicos, tales como los fisiológicamente aceptables de un compuesto de un grupo n con un catión adecuado tal como Na+ y NX4+ (en el que alquilo).
tivos de los compuestos de la invención típicamente serán as de un ácido o base fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no son fisioló en la preparación o purificación de un compuesto fisiológ ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro del
[0034] Las sales metálicas típicamente se preparan medi esta invención. Ejemplos de sales metálicas que se prep K+. Se puede precipitar una sal metálica menos soluble d compuesto metálico adecuado.
[0035] Además, se pueden formar sales de adición de HBr, H2SO4, H3PO4 o ácidos sulfónicos orgánicos, a lo Finalmente, debe entenderse que las composiciones invención en su forma no ionizada, así como zwitteriónica como en hidratos.
[0036] También incluidas dentro del alcance de esta inve más aminoácidos. Cualquiera de los aminoácidos na aminoácidos naturales que se encuentran como compo que lleva una cadena lateral con un grupo básico o ácido tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina o le
Métodos de inhibición de VHC
[0037] En la presente memoria se describen métodos par una muestra sospechosa de contener VHC con un comp
[0038] Los compuestos de la invención pueden actua inhibidores o tienen otras utilidades como se describe ubicaciones en la superficie o en una cavidad del hígado con diversos grados de reversibilidad. Aquellos compuest candidatos ideales para usar en este método. Una v irreversibles son útiles como sondas para la detección describen métodos para detectar NS3 en una muestra s tratar una muestra sospechosa de contener VHC con una unido a una etiqueta; y observar el efecto de la muestra e bien conocidos en el campo del diagnóstico e incluyen r grupos quimioluminiscentes y cromógenos. Los comp convencional usando grupos funcionales tales como hi muestras sospechosas de contener VHC incluyen mate cultivos de tejidos o células; muestras biológicas tales líquido cefalorraquídeo, lágrimas, esputo, saliva, muestra comida, agua o aire; muestras de bioproductos tales como que sintetizan una glicoproteína deseada; y similares. P Las muestras pueden estar contenidas en cualquier medi Las muestras incluyen organismos vivos como los hum celulares.
[0039] La etapa de tratamiento comprende la adición d adición de un precursor de la composición a la muest administración como se describe anteriormente.
[0040] Si se desea, la actividad de VHC después de la método incluyendo métodos directos e indirectos de d cuantitativos, cualitativos y semicuantitativos para determ métodos de detección descritos anteriormente, sin em propiedades fisiológicas de un organismo vivo, también e
[0041] Muchos organismos contienen VHC. Los comp profilaxis de afecciones asociadas con la activación del V
[0042] Sin embargo, en el cribado de compuestos capace los resultados de la enzima de ensayos pueden no sie tanto, un ensayo basado en células normalmente debería
Formulaciones farmacéuticas
mente aceptables también pueden encontrar uso, p. ej., mente aceptable. Todas las sales, derivadas o no de un cance de la presente invención.
e la reacción del hidróxido de metal con un compuesto de n de esta manera son las sales que contienen Li+, Na+ y a solución de una sal más soluble mediante la adición del
o de ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos, p. ej., HCl, entros básicos, típicamente aminas, o a grupos ácidos.
la presente invención comprenden compuestos de la combinaciones con cantidades estequiométricas de agua
ón son las sales de los compuestos parentales con uno o ales o no naturales es adecuado, especialmente los tes proteicos, aunque el aminoácido típicamente es uno . ej., lisina, arginina o ácido glutámico, o un grupo neutral a.
hibir la actividad de VHC que comprende el paso de tratar to o composición de la invención.
omo inhibidores de VHC, como intermedios para tales continuación. Los inhibidores generalmente se unen a os compuestos que se unen en el hígado pueden unirse que se unen de manera sustancialmente irreversible son marcados, los compuestos de unión sustancialmente VHC. Por consiguiente, en el presente documento se echosa de contener VHC que comprende los pasos de: mposición que comprende un compuesto de la invención actividad de la etiqueta. Los marcadores adecuados son cales libres estables, fluoróforos, radioisótopos, enzimas, stos de la presente invención se marcan de manera xilo o amino. Dentro del contexto de la invención, las les naturales o artificiales tales como organismos vivos;
o muestras de material biológico (sangre, suero, orina, e tejido y similares); muestras de laboratorio; muestras de tractos de células, particularmente células recombinantes lo general, se sospechará que la muestra contiene VHC. incluyendo agua y solventes orgánicos/mezclas de agua. s y materiales hechos por el hombre como los cultivos
ompuesto de la invención a la muestra o comprende la La etapa de adición comprende cualquier método de
licación del compuesto se puede observar por cualquier cción de la actividad de VHC. Se contemplan métodos r la actividad del VHC. Normalmente, se aplica uno de los go, cualquier otro método, como la observación de las plicable.
tos de esta invención son útiles en el tratamiento o la en animales o en el hombre.
e inhibir la actividad de VHC se debe tener en cuenta que e correlacionarse con ensayos de cultivo celular. Por lo r la herramienta de detección primaria.
[0043] Los compuestos de esta invención se formul seleccionarán de acuerdo con la práctica ordinaria. L aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas se administradas por otra vía que no sea la administración o contendrán opcionalmente excipientes como los estable Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxid dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero ordi
[0044] Si bien es posible que los ingredientes activos se formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones, tant comprenden al menos un ingrediente activo, como se defi para el mismo y opcionalmente otros ingredientes terapé sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes d de los mismos.
[0045] Las formulaciones incluyen las adecuadas para pueden presentarse convenientemente en forma de dosi métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. La Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o se preparan asociando de manera uniforme e íntima el i finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, co
[0046] Las formulaciones de la presente invención ade unidades discretas tales como cápsulas, sellos o tableta ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una como una emulsión líquida de aceite en agua o una emul puede administrarse como un bolo, electuario o pasta.
[0047] Un comprimido se fabrica mediante compresió accesorios. Los comprimidos se pueden preparar compri una forma que fluye libremente, como un polvo o gránul diluyente inerte, conservante, tensioactivo o agente
moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingr inerte. Las tabletas pueden recubrirse o ranurarse opcion liberación lenta o controlada del ingrediente activo a partir
[0048] Para la administración al ojo u otros tejidos exter aplican como una pomada o crema tópica que contiene e p/p (incluidos los ingredientes activos en un rango entre 0,7% p/p, etc.), preferiblemente 0,2 a 15% p/p y lo más pomada, los ingredientes activos pueden emplearse c Alternativamente, los ingredientes activos pueden formula
[0049] Si se desea, la fase acuosa de la base de crem alcohol, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluido PEG 400) y mez deseablemente un compuesto que mejore la absorción o áreas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores d relacionados.
[0050] La fase oleosa de las emulsiones de esta invenció manera conocida. Mientras que la fase puede comprende emulgente), deseablemente comprende una mezcla de una grasa y un aceite. Preferiblemente,se incluye un emu actúa como estabilizador. También se prefiere incluir tant con o sin estabilizador(es) forman la denominada cera e denominada base de ungüento emulsionante que forma l
[0051] Los emulgentes y estabilizadores de emulsión ade Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol laurilsulfato de sodio.
[0052] La elección de aceites o grasas para la formul cosméticas deseadas. La crema debe ser preferiblement con vehículos y excipientes convencionales, que se tabletas contendrán excipientes, deslizantes, rellenos, paran en forma estéril, y cuando están destinadas a ser generalmente serán isotónicas. Todas las formulaciones s en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). es, agentes quelantes como EDTA, carbohidratos como o esteárico y similares. El pH de las formulaciones varía iamente es de aproximadamente 7 a 10.
dministren solos puede ser preferible presentarlos como ara uso veterinario como humano, de la invención anteriormente, junto con uno o más vehículos aceptables cos. El (los) vehículo(s) debe(n) ser "aceptable(s)" en el formulación y fisiológicamente inocuos para el receptor
s vías de administración anteriores. Las formulaciones ción unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los cnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Easton, PA). Dichos métodos incluyen el paso de asociar s ingredientes accesorios. En general, las formulaciones ediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos rmando el producto.
das para administración oral pueden presentarse como ue contienen cada una una cantidad predeterminada del ución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o n líquida de aceite de agua. El ingrediente activo también
moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes endo en una máquina adecuada el ingrediente activo en opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, ersante. Las tabletas moldeadas pueden prepararse iente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido ente y, opcionalmente, formularse para proporcionar una las mismas.
p. ej., boca y piel, las formulaciones preferiblemente se grediente activo en una cantidad de, p. ej., 0,075 a 20% 1% y 20% en incrementos de 0,1% p/p como 0,6% p/p, feriblemente 0,5 a 10% p/p. Cuando se formula en una una base de pomada parafínica o miscible con agua. en una crema con una base de crema de aceite en agua.
uede incluir, p. ej., al menos 30% p/p de un polihídrico roxilo tales como propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, s de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir netración del ingrediente activo a través de la piel u otras enetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos
uede estar constituida por ingredientes conocidos de una implemente un emulsionante (también conocido como un enos un emulsionante con una grasa o un aceite o con nante hidrofílico junto con un emulsionante lipofílico que n aceite como una grasa. Juntos, el (los) emulsionante(s) ionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la se oleosa dispersa de las formulaciones de crema.
ados para usar en la formulación de la invención incluyen ncílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y
ión adecuados se basa en conseguir las propiedades n producto no grasoso, no manchable y lavable con una consistencia adecuada para evitar fugas de tubos u otro mono o dibásicos como di-isoadipato, estearato de iso miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de is combinación de cadena ramificada pueden usarse áster ásteres preferidos. Estos pueden usarse solos o en Alternativamente, se utilizan lípidos de alto punto de fusi otros aceites minerales.
[0053] Las formulaciones farmacéuticas según la pres invención junto con uno o más vehículos o excipientes fa terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que conti adecuada para el método de administración pretendido. tabletas, grageas, pastillas, suspensiones acuosas o de a duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones d cualquier método conocido en la técnica para la fabricac pueden contener uno o más agentes que incluyen agent agentes conservantes, para proporcionar una prepara ingrediente activo mezclado con un excipiente no tóxico fabricación de tabletas son aceptables. Estos excipientes de calcio o sodio, lactosa, monohidrato de lactosa, cro agentes de granulación y desintegración, tales como al como celulosa, microcristalina celulosa, almidón, gelatin magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden conocidas que incluyen microencapsulación para retrasar por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante material de retardo de tiempo tal como monoestearato de
[0054] Las formulaciones para uso oral también pued ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inert gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mez parafina líquida o aceite de oliva.
[0055] Las suspensiones acuosas de la invención co adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, metilcelulo goma de tragacanto y goma arábiga, y agentes de dispe lecitina), un producto de condensación de un óxido de alq un producto de condensación de óxido de etilen heptadecaetileneoxicetanol), un producto de condensaci ácido graso y un anhídrido de hexitol (p. ej., monooleat puede contener uno o más conservantes tales como colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o má
[0056] Las suspensiones de aceite se pueden formular como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésa líquida. Las suspensiones orales pueden contener un age cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes, como l proporcionar una preparación oral agradable al paladar. E de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
[0057] Los polvos y gránulos de la invención adecuados adición de agua proporcionan el ingrediente activo en me suspensión, y uno o más conservantes. Los agentes disp se ejemplifican por los descritos anteriormente. Tambi agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
[0058] Las composiciones farmacéuticas de la invención agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, como como parafina líquida, o una mezcla de estos. Los ag natural, como goma de acacia y goma de tragacanto, fo ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídrid condensación de estos ésteres parciales con óxido de emulsión también puede contener agentes edulcorantes con agentes edulcorantes, como glicerol, sorbitol o sac demulcente, un conservante, un saborizante o un agente ecipientes. Cadena recta o ramificada, ásteres de alquilo ilo, diáster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, opilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una conocidos como Crodamol CAP, siendo los tres últimos binación dependiendo de las propiedades requeridas. tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u
e invención comprenden uno o más compuestos de la acéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes n el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma uando se usa para uso oral, p. ej., se pueden preparar ite, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas tinadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con de composiciones farmacéuticas y tales composiciones dulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y n de sabor agradable. Las tabletas que contienen el rmacéuticamente aceptable que son adecuadas para la eden ser, p. ej., diluyentes inertes, tales como carbonato rmelosa de sodio, povidona, fosfato de calcio o sodio; ón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de estar recubiertas o pueden estar recubiertas por técnicas desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y, n período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un icerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
presentarse como cápsulas de gelatina dura donde el or ejemplo fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de con agua o un medio de aceite, como aceite de maní,
nen los materiales activos en mezcla con excipientes les excipientes incluyen un agente de suspensión, como de hidroxipropilo, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, ón o humectación tales como un fosfátido natural (p. ej., no con un ácido graso (p. ej., estearato de polioxietileno), con un alcohol alifático de cadena larga (p. ej., de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un de polioxietilensorbitán). La suspensión acuosa también idroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes gentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
pendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, tal o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina espesante, como cera de abejas, parafina dura o alcohol establecidos anteriormente, y agentes aromatizantes para s composiciones pueden conservarse mediante la adición
ra la preparación de una suspensión acuosa mediante la la con un agente dispersante o humectante, un agente de antes o humectantes y agentes de suspensión adecuados pueden estar presentes excipientes adicionales, p. ej.,
bién pueden estar en forma de emulsiones de aceite en aceite de oliva o el aceite de arachis, un aceite mineral, es emulsionantes adecuados incluyen gomas de origen tidos de origen natural, como lecitina de soja, ésteres o de hexitol, como monooleato de sorbitán, y productos de tileno, tal como monooleato de polioxietilensorbitán. La aromatizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse sa. Dichas formulaciones también pueden contener un lorante.
[0059] Las composiciones farmacéuticas de la invenció estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inye con la técnica conocida usando aquellos agentes disper que se han mencionado anteriormente. La preparación in inyectable estéril en un diluyente o disolvente parentera butanodiol o preparada como un polvo liofilizado. Entre l están el agua, la solución de Ringer y la solución isotóni convencionalmente se pueden emplear como medio di emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono o d el ácido oleico también pueden usarse en la preparación
[0060] La cantidad de ingrediente activo que se puede c dosis única variará dependiendo del huésped tratado formulación de liberación prolongada destinada a la admi 1 a 1000 mg de material activo compuesto con una cantid variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% farmacéutica se puede preparar para proporcionar cantida una solución acuosa destinada a infusión intravenosa pue activo por mililitro de solución para que pueda producirs aproximadamente 30 ml/h.
[0061] Las formulaciones adecuadas para la administraci activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuad activo. El ingrediente activo está presente preferiblement ventajosamente de 0,5 a 10%, particularmente aproxima
[0062] Las formulaciones adecuadas para la administrac ingrediente activo en una base aromatizada, generalment el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatin comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido
[0063] Las formulaciones para administración rectal pued que comprende, p. ej., manteca de cacao o un salicilato.
[0064] Las formulaciones adecuadas para administración en el rango de 0,1 a 500 micras (incluyendo tamaños de de micras tales como 0,5, 1,30 micras, 35 micras, etc.), q nasal o por inhalación a través de la boca para alcanzar l soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las o polvo seco pueden prepararse de acuerdo con método terapéuticos tales como compuestos utilizados hasta aho la actividad del VHC.
[0065] Las formulaciones adecuadas para administraci cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pul portadores que se sabe que son apropiados en la técnica
[0066] Las formulaciones adecuadas para administrac acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidan formulación sea isotónica con la sangre del receptor de pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesan
[0067] Las formulaciones se presentan en recipientes de viales, y pueden almacenarse en una condición secada vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecc suspensiones de inyección extemporánea se preparan a anteriormente. Las formulaciones de dosificación unitaria subdosis diaria unitaria, como se menciona anteriorment misma, del ingrediente activo.
[0068] Debe entenderse que además de los ingre formulaciones de esta invención pueden incluir otros age de formulación en cuestión, por ejemplo los adecuados pa
[0069] La invención proporciona además composiciones como antes se define, junto con un vehículo veterinario p ueden estar en la forma de una preparación inyectable ble estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo tes o humectantes y agentes de suspensión adecuados table estéril también puede ser una solución o suspensión ente aceptable no tóxico, tal como una solución en 1,3-vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos, estériles, vente o de suspensión. Para este propósito, se puede céridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como inyectables.
binar con el material portador para producir una forma de el modo particular de administración. Por ejemplo, una tración oral a humanos puede contener aproximadamente apropiada y conveniente de material portador que puede las composiciones totales (peso:peso). La composición s fácilmente medibles para la administración. Por ejemplo, contener de aproximadamente 3 a 500 pg del ingrediente na infusión de un volumen adecuado a una velocidad de
al ojo incluyen gotas para los ojos en las que el ingrediente especialmente un disolvente acuoso para el ingrediente n tales formulaciones en una concentración de 0,5 a 20%, ente 1,5% p/p.
tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el acarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que cuado.
presentarse como un supositorio con una base adecuada
trapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula, p. ej., tícula en un rango entre 0,1 y 500 micras en incrementos se administra por inhalación rápida a través del conducto sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen mulaciones adecuadas para la administración de aerosol onvencionales y pueden administrarse con otros agentes en el tratamiento o profilaxis de afecciones asociadas con
vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, ización que contienen, además del ingrediente activo los
parenteral incluyen soluciones de inyección estériles , tampones, bacteriostatos y solutos que hacen que la do; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que .
sis unitaria o multidosis, por ejemplo ampollas selladas y r congelación (liofilizada) que requiere sólo la adición del , inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y tir de polvos, gránulos y tabletas estériles del tipo descrito feridas son aquellas que contienen una dosis diaria o una n el presente documento, o una fracción apropiada de la
ntes particularmente mencionados anteriormente las s convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
erinarias que comprenden al menos un ingrediente activo el mismo.
[0070] Los vehículos veterinarios son materiales útiles materiales sólidos, líquidos o gaseosos que son de otr compatibles con el ingrediente activo. Estas composicio o por cualquier otra vía deseada.
[0071] Los compuestos de la invención también pued ingrediente activo para permitir una dosificación menos f del ingrediente activo. Por consiguiente, la invención ta compuestos de la invención formulados para liberación
[0072] La dosis efectiva de ingrediente activo depende si el compuesto se está utilizando profilácticamente farmacéutica, y será determinada por el clínico que utili
Vías de administración
[0073] Uno o más compuestos de la invención (en el administran por cualquier ruta apropiada para la afecci tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y par intradérmica, intratecal y epidural) y similares. Se aprec del destinatario. Una ventaja de los compuestos de est dosificarse por vía oral.
Terapia de combinación VHC
[0074] En otra realización, los ejemplos no limitativos compuesto de la presente invención con uno o más int NS3 del VHC, inhibidores de la alfa galactosidasa 1, h polimerasa NS5B del VHC, inhibidores no nucleósidos agonistas de TLR-7, inhibidores de la ciclofilina, inhibi fármacos para tratar el VHC.
[0075] Más específicamente, el compuesto de la prese seleccionados del grupo que consiste en
1) interferones, p. ej., rIFN-alfa 2b pegilado ( (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interfero subalin), interferon alfacon-1 (Infergen), interfe beta (Avonex, DL-8234), interferon-omega (o IFN alfa-2b Xl , BLX-883 (Locteron), DA-30 interferón PEGilado lambda-1 (PEGilado ILO-2 2) Ribavirina y sus análogos, p. ej., ribavirina ( 3 ) inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, TMC435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, V 605339, PHX-1766, AS-101, YH- 5258, YH553 4) inhibidores de alfa-glucosidasa 1, p. ej., celg 5 ) hepatoprotectores, p. ej., emericasan (IDN-6 6) inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de IDX184, IDX-102, BCX-4678, valopicitabina (N 7) inhibidores no nucleósidos de la polimerasa 652, MK-3281, GS-9190, VBY-708, VCH-222, A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvir), GSK6 8) inhibidores de VHC NS5A, p. ej,, AZD-2836 9) agonistas de TLR-7, p. ej, imiquimod, 852A, 360320,
10) inhibidores de la ciclofilina, p. ej., DEBIO-0 11 ) inhibidores de VHC IRES, p. ej., MCI-067, 12 ) potenciadores farmacocinéticos, p. ej., BA y roxitromicina,
13) otros medicamentos para tratar el VHC, p. e 401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033 702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, (merimepodib).
l propósito de administrar la composición y pueden ser do inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son eterinarias pueden administrarse por vía oral, parenteral
mularse para proporcionar la liberación controlada del nte o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad proporciona composiciones que comprenden uno o más nida o controlada.
nos de la naturaleza de la afección a tratar, la toxicidad, más bajas), el método de entrega, y la formulación udios convencionales de aumento de dosis.
nte documento denominados ingredientes activos) se tratar. Las rutas adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, l (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, ue la ruta preferida puede variar con, p. ej., la condición nción es que son biodisponibles por vía oral y pueden
ombinaciones adecuadas incluyen combinaciones del nes, ribavirina o sus análogos, inhibidores de proteasa protectores, nucleósido o inhibidores nucleótidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores NS5A del VHC, IRES del VHC, potenciadores farmacocinéticos y otros
ención pueden combinarse con uno o más compuestos
ntron), rIFN-alfa 2a pegilado (Pegasys), rIFN-alpha 2b (Mo R-22, OPC-18, Alfaferona, Alfanative, Multiferon, lfa-nl (Wellferon), interferon alfa-n3 (Alferon), interferon-UROS, Biomed 510), albinterferon alfa-2b (Albuferon), terferón glicosilado alfa-2b (AVI-005), PEG-Infergen, elerofón,
ol, Copegus) y taribavirina (Viramidina),
boceprevir (SCH-503034, SCH-7), telaprevir (VX-950), 6, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-790052, BMS-5531 e ITMN-191,
(MX-3253), Miglitol y UT-231B,
ME-3738, Gs -9450 (LB-84451), silibilina y MitoQ,
limerasa NS5B del VHC, p. ej., R1626, r 7128 (R4048), ) y MK-0608,
del VHC, p. ej., PF-868554, VCH-759, VCH-916, JTK-837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, , BILN-1941, XTL-2125 y GS-9190,
1), BMS-790052 y A-689,
524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), y SM-
Y-635 y NIM811,
SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585
osina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alinea, NTZ), BIVN-n (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI -5005, A 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, VGX-410C, EMZ-ximab, MDX-1106 (ONO-4538), oglufanida y VX-497
[0076] En otra realización más, la presente solicitud da compuesto de la presente invención, o una sal farmacéut un agente terapéutico adicional, y un vehículo o excipie
[0077] Según la presente invención, el agente terapéuti invención puede ser cualquier agente que tiene un efect de la presente invención. Por ejemplo, el agente terapéu invención puede ser interferones, análogos de ribavirina NS5b, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepato medicamentos para tratar el VHC.
[0078] En otra realización, la presente solicitud prop compuesto de la presente invención, o una sal farmacéu un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo rIFN-alfa 2b, iFn alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, consenso IF beta pegilado, interferon alfa oral, ferón, reaferón, inte DUrOs , albuferón, rebetol, copegus, levovirina,
valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC-796, B GSK625433, XTL- 2125, SCH-503034 (SCH-7), VX-95 UT-231B, IDN-6556, ME 3738, MitoQ y LB-84451, deriv fenilalanina, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-40 bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002,
(isatoribina), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarv farmacéuticamente aceptable.
[0079] En otra realización más, la presente solicitud comprende:
a) una primera composición farmacéutica que farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b) una segunda composición farmacéutica seleccionado del grupo que consiste de com nucleosídicos de la transcriptasa inversa, inhi inhibidores de nucleótidos del VIH de la transcr gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp inhibidores de proteasa NS3, inhibidores de alfa del VHC y otros medicamentos para tratar el V
[0080] Las combinaciones de los compuestos de fórm seleccionados para el tratamiento de pacientes infecta VIH. En consecuencia, los compuestos de fórmula I tratamiento del VIH, por ejemplo compuestos inhibidor transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de int inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, interfero inhibidores de polimerasa NS5b, inhibidores de alfa-glu VHC y otros medicamentos para tratar el VHC.
[0081] Más específicamente, uno o más compuestos compuestos seleccionados del grupo que consiste en 1) fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir ri TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 ( DPC-681, DPC-684 y GW640385X, DG17, PPL-100, 2) p. ej., capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevi 961, DPC-963, MIV-150 y TMC-120, TMC-278 (rilpiv RDEA806, 3) un inhibidor de nucleósidos del VIH d didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, fos abacavir lamivudina, audcavir zudivina, zudvina z transcriptasa inversa, p. ej., tenofovir, tenofovir disopro emtricitabina efavirenz y adefovir, 5) un inhibidor de la i ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricar fenetílico del ácido cafeico, tirfostina, derivados de la tir (AR-177), L-870812 y L-870810, MK-0518 (raltegravir), 6) un inhibidor de gp41, p. ej., enfuvirtida, sifuvirtida, F ocer composiciones farmacéuticas que comprenden un ente aceptable, del mismo, en combinación con al menos rmacéuticamente aceptable.
utiliza en combinación con el compuesto de la presente péutico cuando se usa en combinación con el compuesto tilizado en combinación con el compuesto de la presente bidores de la proteasa NS3, inhibidores de la polimerasa tores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros
na composiciones farmacéuticas que comprenden un ente aceptable del mismo, en combinación con al menos consiste en pegilado 2b rIFN-alfa pegilado rIFN-alfa 2a, , infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-alfa, r-IFN-beta, infergen actinmune, IFN-omega con 7, viramidina (taribavirina), A-831, A-689, NM-283, 941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, laprevir), ITMN-191 y BILN-2065, MX-3253 (celgosivir), de benzimidazol, benzo-1,2, 4-tiadiazina de derivados y rostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, (CpG-10), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975 EHC-18 y NIM811 y un vehículo o excipiente
orciona un agente de combinación farmacéutica que
rende un compuesto de la presente invención, o una sal
omprende al menos un agente terapéutico adicional os inhibidores de proteasa HIV, inhibidores de VIH no es de VIH nucleósidos de la transcriptasa inversa, los inversa, inhibidores de VIH de integrasa, inhibidores de nhibidores de CCR5, interferones, análogos de ribavirina, osidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos combinaciones de los mismos.
y agentes terapéuticos activos adicionales pueden ser on VHC y otras condiciones tales como infecciones por n combinarse con uno o más compuestos útiles en el la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la IH de la transcriptasa inversa, inhibidores de nucleótidos del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, análogos de ribavirina, inhibidores de proteasa NS3, asa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del
presente invención pueden combinarse con uno o más inhibidores de la proteasa, p. ej., amprenavir, atazanavir, ir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, 76), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, hibidor no nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa, a, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, transcriptasa inversa, p. ej., zidovudina, emtricitabina, oxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (6-FTC), ina tidoxilo, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, lamivudina, 4) un inhibidor de nucleótidos del VIH de la marato emtricitabina, tenofovir disoproxilo fumarato asa del VIH, p. ej., curcumina, derivados de la curcumina, afeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, o, éster fenetílico del ácido cafeico, derivados del éster a, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir 07035, MK-2048, BA-011, BMS- 538158, GSK364735C, , TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX y REP 9, 7) un inhibidor de CXCR4, p. ej., AMD-070, 8) un inhibido p. ej., BMS-488043 y BlockAide/CR, 10) un inhibidor de CCR5, p. ej., aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO-140, interferón, p. ej., rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegil alfa, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IF alfa, r-IFN-beta, infergen actinmune, IFN-omega con D copegus, levovirina, VX-497 y viramidina (taribavirina) 1 14) inhibidores de polimerasa NS5b, p. ej., NM-283, val MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK6 SCH-503034 (Sc H-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191 y 3253 (celgosivir) y hepatoprotectores UT-231B, 17), p. ej nucleósidos del VHC, p. ej., derivados de benzimid fenilalanina, 19) otros medicamentos para tratar la he (virostat), DEBIO-025, VGX- 410C, eMz - 702, AVI 406 (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975 (isa y NIM811, 19) potenciadores farmacocinéticos, p. ej., Ba 93 y ODN-112, 21) otros agentes anti-VIH, p. ej., VGV-VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A- 221 HIV, B 1050040.
Metabolitos de los compuestos de la invención
[0082] También se describen en el presente documento l en el presente documento. Dichos productos pueden res esterificación y similares del compuesto administra consiguiente, en el presente documento se describen co poner en contacto un compuesto de esta invención con producir un producto metabólico del mismo. Dichos pro radiomarcado (p. ej., C14 o H3) de la invención, administrá que aproximadamente 0,5 mg/kg) a un animal como rat suficiente tiempo para que se produzca el metabolism productos de conversión de la orina, sangre u otras mue están etiquetados (otros se aíslan mediante el uso de metabolito). Las estructuras de metabolitos se determina En general, el análisis de los metabolitos se realiza metabolismo de fármacos conocidos por aquellos expert se encuentren de otro modo in vivo, son útiles en ens compuestos de la invención, incluso si no poseen activid
[0083] Se conocen métodos para determinar la est gastrointestinal.
Compuesto de fórmula (I)
[0084] En una realización la invención proporciona un co ntrada, p. ej., SP01A, TNX-355, 9) a inhibidor de gp120, y NADH-oxidasa, p. ej., inmunitina, 10) un inhibidor de 15050, PF-232798, CCR5mAb004 y maraviroc, 11) un rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, consenso IFN pegilado, interferón alfa oral, ferón, reaferón, intermax S y albuferón, 12) análogos de ribavirina, p. ej., rebetol, ibidores de NS5a, p. ej., A-831, A-689 y BMS-790052, abina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC-796, BILB 1941, y XTL-2125, 15) inhibidores de la proteasa NS3, p. ej., -2065, 16) inhibidores de alfa-glucosidasa 1, p. ej., m X--6556, ME 3738, MitoQ y LB-84451, 18) inhibidores no derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina y derivados de C, p. ej., zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 vituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon na), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18 y SPI452, 20) inhibidores de la ARNasa H, p. ej., ODN--457 (bevirimat), ampligen, HRG214, citolin, polymun, 0-4798, MDX010 (i plimumab), PBS119, ALG889 y PA-
ductos metabólicos in vivo de los compuestos descritos p. ej., de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, rincipalmente debido a procesos enzimáticos. Por estos producidos mediante un proceso que comprende amífero durante un período de tiempo suficiente para s se identifican típicamente preparando un compuesto parenteralmente en una dosis detectable (p. ej., mayor ón, conejillo de indias, mono o hombre, lo que permite neralmente de 30 segundos a 30 horas) y aislar sus biológicas. Estos productos se aíslan fácilmente ya que erpos capaces de unir epítopos que sobreviven en el manera convencional, p. ej., por análisis de MS o RMN.
misma manera que los estudios convencionales de a técnica. Los productos de conversión, siempre que no de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los hibidora del VHC propia.
ad de los compuestos en secreciones de sustituto
sto de fórmula (I):
Figure imgf000013_0001
Métodos de preparación ejemplares de los compuestos
[0085] En la presente memoria se dan a conocer ta invención. Las composiciones se preparan por cualquier tales técnicas son bien conocidas en la técnica. Sin em Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wil Harrison, 1971; Vol. 2, Ian T. Harrison y Shuyen Harrison Leroy G. Wade, Jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 19 Organic Chemistry, 3a Edición, (John Wiley & Sons, Nuev Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. In Nueva York, impresión de 1993). Otros métodos adecua invención.
métodos de fabricación de las composiciones de la las técnicas aplicables de síntesis orgánica. Muchas de , muchas de las técnicas conocidas se elaboran en el Sons, Nueva York), vol. 1, Ian T. Harrison y Shuyen 4; Vol. 3, Louis S. Hegedus y Leroy Wade, 1977; Vol. 4, vol. 6, Michael B. Smith; así como March, J., Advanced k, 1985), Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, mes. Barry M. Trost, editor en jefe (Pergamon Press, ara preparar compuestos de la invención se describen en la publicación de solicitud de patente internacional nú
[0086] Un número de métodos ejemplares para la prepa en los esquemas y ejemplos siguientes. Estos métodos e y no están destinados a limitar el alcance de los método
[0087] En general, las condiciones de reacción tal procedimientos de preparación, y la similares, serán los El material de referencia citado, junto con el material cit condiciones. Típicamente, las temperaturas serán de -1 tiempos de reacción serán de 10 segundos a 10 días.
que no han reaccionado, seguido de la división entre separación de la capa que contiene el producto.
[0088] Las reacciones de oxidación y reducción se llevan ambiente (aproximadamente 20°C), aunque para reduc reduce a 0°C a -100°C, los disolventes son típicamente a oxidaciones. Los tiempos de reacción se ajustan para lo
[0089] Las reacciones de condensación se llevan a c ambiente, aunque para las condensaciones controlad temperaturas reducidas (0°C a -100°C). Los solventes p o apróticos (comunes en las reacciones controladas ciné
[0090] Técnicas sintéticas estándar tales como la elimin de condiciones de reacción anhidras (p. ej., entornos de sean aplicables.
[0091] Los términos "tratados", "tratar", "tratamiento", y química sintética, contacto de medios, mezclar, hacer rea términos comunes en la técnica para indicar que una conviertan en una o más entidades químicas. Esto signi sinónimo de "permitir que el compuesto uno reaccione c con el compuesto dos", "hacer reaccionar el compuesto la técnica de síntesis orgánica para indicar razonable "permitido reaccionar", etc., con el compuesto dos. Por e la que se permite que reaccionen los productos quím típicamente 0,1M a 1M), temperaturas (-100°C a 250°C, aún más típicamente 0°C a 100°C), recipientes de reacci atmósferas (típicamente aire para reacciones insensible sensible), etc., están destinados a menos que se indi conocidas en la técnica de la síntesis orgánica se usa p un proceso dado. En particular, un experto habitual en aparatos razonablemente esperados para llevar a cabo en base al conocimiento en la técnica.
[0092] Las modificaciones de cada uno de los esque ejemplares") conducen a diversos análogos de los ma anteriormente que describen métodos adecuados de sín
[0093] En cada uno de los esquemas ejemplares puede otro y/o a partir de materiales de partida. Los producto purifican (en adelante se separan) hasta el grado dese técnica. Típicamente, tales separaciones implican extrac disolventes, destilación, sublimación o cromatografía. La que incluyen, por ejemplo: fase inversa y fase normal; e de cromatografía líquida de alta, media y baja presión; cromatografía preparativa de capa fina o gruesa, así co de flash.
[0094] Otra clase de métodos de separación implica el tr unirse o hacer que un producto de otra manera separab producto, o similares. Dichos reactivos incluyen adsor moleculares, medios de intercambio iónico o similares.
de un material básico, bases en el caso de un material áci quelantes selectivos como éteres corona, reactivos de e ro WO 2006/020276.
ión de las composiciones de la invención se proporcionan n destinados a ilustrar la naturaleza de tales preparaciones plicables.
como temperatura, tiempo de reacción, disolventes, munes en la técnica para la reacción particular a realizar.
en el mismo, contiene descripciones detalladas de tales C a 200°C, los solventes serán apróticos o próticos, y los ratamiento generalmente consiste en enfriar los reactivos n sistema de capas de agua/orgánico (extracción) y la
abo típicamente a temperaturas cercanas a la temperatura nes de hidruro metálico con frecuencia la temperatura se ticos para reducciones y puede ser prótico o aprótico para r las conversiones deseadas.
típicamente a temperaturas cercanas a la temperatura cinéticamente sin equilibrio también son comunes las en ser próticos (comunes en las reacciones de equilibrio) amente).
ión azeotrópica de los subproductos de reacción y el uso s inerte) son comunes en la técnica y se aplicarán cuando
imilares, cuando se usan en relación con una operación onar, permitir que reaccione, la puesta en contacto, y otros ás entidades químicas se tratan de tal manera que se que "tratar el compuesto uno con el compuesto dos" es el compuesto dos", “poner en contacto el compuesto uno o con el compuesto dos" y otras expresiones comunes en nte que el compuesto uno fue "tratado", "reaccionado", plo, el tratamiento indica la forma razonable y habitual en s orgánicos. Concentraciones normales (0,01M a 10M, icamente -78°C a 150°C, más típicamente -78°C a 100°C, (típicamente vidrio, plástico, metal), solventes, presiones, oxígeno y agua o nitrógeno o argón para oxígeno o agua e lo contrario. El conocimiento de reacciones similares seleccionar las condiciones y el aparato para "tratar" en técnica de la síntesis orgánica selecciona condiciones y éxito las reacciones químicas de los procesos descritos
ejemplares y en los ejemplos (en adelante "esquemas iales ejemplares específicos producen. Las citas citadas is orgánica son aplicables a tales modificaciones.
r ventajoso separar a los productos de reacción el uno del eseados de cada paso o serie de pasos se separan y/o de homogeneidad mediante las técnicas comunes en la n multifásica, cristalización de un disolvente o mezcla de omatografía puede implicar cualquier número de métodos usión de tamaño; intercambio iónico; métodos y aparatos alítico a pequeña escala; lecho móvil simulado (SMB) y técnicas de capa fina de escala pequeña y cromatografía
miento de una mezcla con un reactivo seleccionado para deseado, material de partida sin reaccionar, reacción por tes o absorbentes tales como carbón activado, tamices rnativamente, los reactivos pueden ser ácidos en el caso , reactivos de unión como anticuerpos, proteínas de unión, cción de iones líquido/líquido (LIX), o similar.
[0095] La selección de métodos apropiados de separaci Por ejemplo, punto de ebullición y peso molecular en funcionales polares en cromatografía, estabilidad de mat y similares. Un experto en la materia aplicará las técnica
[0096] Un estereoisómero individual, p. ej., un enantió obtener mediante resolución de la mezcla racémica usan usando agentes de resolución ópticamente activos (St McGraw Hill; Lochmuller, CH, (1975) J. Chromatogr., 113, de la invención pueden separarse y aislarse por cualq iónicas, diastereoméricas con compuestos quirales y se formación de compuestos diastereoméricos con quirales conversión a los estereoisómeros puros, y (3) sepa enriquecidos directamente en condiciones quirales.
[0097] Bajo método (1), las sales diastereoméricas s enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, similares, teniendo los compuestos asimétricos funcion puede inducir a las sales diastereoméricas a separarse Para la separación de los isómeros ópticos de los comp quirales, como el ácido canforsulfónico, el ácido tartári resultado la formación de sales diastereoméricas.
[0098] Alternativamente, por el método (2), el sustrato compuesto quiral para formar un par diastereomérico Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322). Los reaccionar compuestos asimétricos con reactivos de d derivados de mentilo, seguido de separación de los enriquecido enantioméricamente. Un método para deter como un éster de mentilo, p. ej., cloroformiato de (-) men a-metoxi-a-(trifluorometilo)fenilo (Jacob III. (1982) J. Or espectro de RMN para la presencia de los dos diaster compuestos atropisoméricos se pueden separar y aislar métodos para la separación de naftilo-isoquinolinas atro (3), una mezcla racémica de dos enantiómeros se pue quiral (Chiral Liquid Chromatography (1989) WJ Lough, Chromatogr. 513: 375-378). Los enantiómeros enriqueci para distinguir otras moléculas quirales con átomos de circular.
Esquemas y ejemplos
[0099] Se describen los aspectos generales de estos pr Cada uno de los productos de los siguientes procesos e su uso en procesos posteriores.
[0100] En el presente documento se proporcionan varios la invención, p. ej., en los Ejemplos a continuación. Esto preparaciones y no están destinados a limitar el alcan descritos en este documento, el fragmento E-V también V-Z- o R9-Z- puede escribirse como T-. Los fragmentos
Esquema 1: Síntesis repre
T-P-M-A-B(OR)2 Br-A-M-P-T
1 2
T-P-M-A-A-B(OR)2 Br-M-P-T
4 5
El Esquema 1 muestra una síntesis general de la moléc cruzado mediada por metal de transición se utiliza para co la reacción de Suzuki se emplea para acoplar un Br-M-P depende de la naturaleza de los materiales involucrados. tilación y sublimación, presencia o ausencia de grupos les en medios ácidos y básicos en extracción multifásica, ás probables para lograr la separación deseada.
o, sustancialmente libre de su estereoisómero se puede un procedimiento tal como la formación de diastereómeros ochemistry of Carbon Compounds, (1962) por EL Eliel, 283-302). Las mezclas racémicas de compuestos quirales r método adecuado, que incluye: (1) formación de sales ración por cristalización fraccionada u otros métodos, (2) activos de derivación, separación de los diastereómeros y ión de los estereoisómeros sustancialmente puros o
ueden formar mediante la reacción de bases quirales drina, estricnina, a-metilo-p-eniletilamina (anfetamina), y ad ácida, como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Se ediante cristalización fraccionada o cromatografía iónica. stos amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos , el ácido mandélico o el ácido láctico puede dar como
resolver se hace reaccionar con un enantiómero de un liel, E. y Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic mpuestos diastereoméricos pueden formarse haciendo vatización quiral enantioméricamente puros, tales como stereómeros e hidrólisis para producir el sustrato libre nar la pureza óptica implica hacer ésteres quirales, tales en presencia de una base, o éster de Mosher, acetato de hem. 47: 4165), de la mezcla racémica, y analizando el meros atropisoméricos. Los diastereómeros estables de diante cromatografía de fase normal e inversa siguiendo oméricas (Hoye, T., WO 96/15111). Mediante el método separar por cromatografía usando una fase estacionaria d. Chapman y Hall, Nueva York; Okamoto, (1990) J. de o purificados se pueden distinguir por métodos utilizados bono asimétricos, como la rotación óptica y el dicroísmo
edimientos de ejemplo a continuación y en los Ejemplos.
opcionalmente separado, aislado y/o purificado antes de
étodos ejemplares para la preparación de compuestos de étodos están destinados a ilustrar la naturaleza de tales de los métodos aplicables. En los métodos ejemplares puede escribir como R9-. Posteriormente, el fragmento E--Z-P, R9-Z-P- o T-P- pueden escribirse como J-.
ntativa de T-P-M-A-A-M-P-T
T-P-M-A-A-M-P-T
3
T-P-M-A-A-M-P-T
3
T-P-M-A-A-M-P-T, en la que la reacción de acoplamiento truir el enlace A-A y/o el enlace A-M. Con fines ilustrativos, y un intermedio (RO)2B-A-A-M-P-T o un Br-A-M-P-T y un intermedio (RO)2 B-A-M-P-T. El éster borónico 1 (o 4) se de arilo 2 o 5) usando un catalizador de paladio, tal como cruzado mediadas por paladio que permiten la form acoplamiento alternativos, p. ej., las reacciones Negishi, Esquema 1a: Síntesis rep T-P-M-W-B(OR)2 Br-M-P-T pla con un par de acoplamiento apropiado (p. ej., bromuro PPh3)4, para proporcionar 3. Reacciones de acoplamiento de enlace A-A, pero emplean reactivos y pares de ada, Sonagashira y Stille.
entativa de T-P-M-W-M-P-T
------------------- -- T-P-M-W-M-P-T
Figure imgf000016_0001
P-M-W-B(OR)2 Br-M-P
6.1 5.1
El esquema 1a muestra una síntesis general de la molé utiliza la reacción de acoplamiento cruzado mediada po ilustrativos, la reacción de Suzuki se emplea para acopl P-PG a un intermedio (RO)2B-W-M-P-PG. El éster borón (p. ej., bromuro de arilo 5 o 5,1) usando un catalizad Reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por pal reactivos y pares de acoplamiento alternativos, incluye,
Esquema 2: Síntesis ---------------------- P-M-W-M-P
8
T-P-M-W-M-P-T y la molécula P-M-W-M-P, en la que se tal de transición para construir el enlace W-M. Con fines n Br-M-P-T y un intermedio (RO)2B-W-M-P-T o un Br-M-6 (o 6,1) se acopla con un par de acoplamiento apropiado paladio, tal como Pd(PPh3)4, para proporcionar 7 y 8. que permiten la formación de enlaces A-A, pero emplea ., las reacciones Negishi, Kumada, Sonagashira y Stille.
esentativa de A-M-P-T
Figure imgf000016_0002
El Esquema 2 muestra una síntesis general de una molé o un imidazol. El acoplamiento de la amina 10 con áci reactivo (por ejemplo HATU) para proporcionar amida q [0101] El ácido 13 se acopla con una a-haloketone, tal Et3N) para proporcionar 14,1. Alternativamente, el ácido de formación de amida (p. ej., EDC, Et3N) para proporci amina (p. ej., acetato de amonio) proporciona la molécul [0102] La benzamidina 16 se acopla con una a-haloceto como K2CO3 para proporcionar el imidazol que contiene A-M-P-T en la que, con fines ilustrativos, M es una amida se lleva a cabo utilizando un péptido de acoplamiento ontiene 11.
omo a-bromocetona 12,1, en condiciones básicas (p. ej., se acopla con una a-aminocetona 12,2, bajo condiciones 14,2. La reacción de 14,1 o 14,2 con una amina o sal de e contiene imidazol Br-A-M-P-T.
les como a-clorocetona 17 bajo condiciones básicas tales lécula Br-A-M-P-T 18. A-M-P-T 15 se puede preparar de manera análoga.
Esquema 3: Síntesis
Br-A-M-P-T ---------2.1
El esquema 3 muestra una síntesis general de una mol pueden sintetizarse a partir del bromuro 2 ,1.
Esquema 4: Síntesis re resentativa de A-M-P-T
-- - (OR)2B-A-M-P-T
1.1
la de A-M-P-T en la que el borato o el ácido borónico 1,1 esentativa de A-M-P-Z-R9
Figure imgf000017_0001
El Esquema 4 muestra una síntesis general de un fragme y Z = carbonilo. El acoplamiento de la amina 20 con el á de péptidos (p. ej., HATU) para proporcionar 22.
Esquema 5: Síntesi A-M-P-Z-R9 en el que, con fines ilustrativos, P = pirrolidina o 21 se lleva a cabo utilizando un reactivo de acoplamiento representativa de L-P
Figure imgf000017_0002
El esquema 5 muestra una síntesis general de una molé ácido 24 se acopla con 23 usando un reactivo de acopl calentamiento en disolvente (tal como etanol a reflujo) pr L-P 26 se obtiene por reacción de diamina (tal como disolvente bajo condiciones de calentamiento (p. ej., eta a L-P en la que, con fines ilustrativos, L = benzimidazol. El iento de péptidos tal como HATU para proporcionar 25. El rciona el fragmento L-P 26. Alternativamente, el fragmento y compuesto de carbonilo (tal como aldehído 27) en un bajo irradiación de microondas).
Esquema 6 : Síntesis represent del fragmento P-M-A-A-M-P
Figure imgf000018_0001
El esquema 6 muestra una síntesis general de la molécula Por ejemplo, la dicetona 27 se convierte en 30 usando bro o puede prepararse a partir de dibromuro 27,1 mediante (etoxivinilo)estannano con paladio. El acoplamiento de diisopropiletilamina proporciona el diéster 31. La formaci acetato de amonio para proporcionar la molécula P-M-A-[0103] Alternativamente, el bromuro 30 se puede sintetiz en el correspondiente diácido 29 usando permanganato d lograr mediante una reacción de múltiples etapas, prim trimetilsililo diazometano, luego con ácido bromhídrico par Esquema 7: Síntesis represe -A-A-M-P en la que, con fines ilustrativos, M = imidazol. El compuesto 27 puede estar disponible comercialmente plamiento con un reactivo de viniltina tal como tributilo con el ácido 24 en condiciones básicas tales como e imidazol se logra mediante el tratamiento de 31 con P que contiene imidazol.
partir de 28. El compuesto de metilo 28 se puede convertir tasio como oxidante. La conversión de 29 a 30 se puede el tratamiento de 29 con cloruro de oxalilo, luego con oporcionar el compuesto 30.
va de E-V-P-M-A-A-M-P-V-E
Figure imgf000018_0002
El esquema 7 muestra una síntesis general de una moléc P = pirrolidina y Z = carbonilo. El acoplamiento de la a acoplamiento de péptidos, tal como HATU, para proporcio Esquema 8 : Síntesis rep E-V-P-M-A-A-M-P-V-E en la que, para fines ilustrativos, a 33 con el ácido 34 se logra usando un reactivo de 35.
ntativa de P-M-W-M-P
Figure imgf000018_0003
El esquema 8 muestra una síntesis general de la molécula La conversión de 36 a 37 se logró usando reacciones me 37 se acopla con un par de reacción adecuado, tal como b -W-M-P en la que, con fines ilustrativos, W = policíclico. as por metales de transición. El éster o ácido diborónico uro 37,1 usando condiciones de acoplamiento de Suzuki para proporcionar 38.
Esquema 9: Síntesis repres tiva de E-V-P-M-W-M-P-V-E
Figure imgf000019_0001
El esquema 9 muestra una síntesis general de una molé = pirrolidina y Z = carbonilo. El acoplamiento de la a acoplamiento de péptidos, tal como HATU, para proporci
Esquema 9a: Síntesis re E-V-P-M-W-M-P-V-E en la que, con fines ilustrativos, P 38,1 con el ácido 34 se logra usando un reactivo de r 39.
sentativa de P-M-W-M-P
Figure imgf000019_0002
El esquema 9a muestra una síntesis general de una imidazol, W = policíclico. El compuesto 36 se acopló con con paladio, seguido de bromación e hidrólisis con NB bromuro 36,1 y un ácido carboxílico (36,5) en condiciones de reacción, el compuesto 36,2 se convirtió en el diéster de amoníaco tales como acetato de amonio a temperatur
Esquema 10: Síntesi cula P-M-W-M-P en la que, con fines ilustrativos, M = activo de viniltina tal como tributilo(etoxivinilo)estannano agua, para dar bromocetona 36,1. La reacción entre el icas generó el éster 36,2. Siguiendo la misma secuencia 4. La conversión de 36,4 a 38,1 se realizó con reactivos evada.
presentativa de M-P
Figure imgf000019_0003
El esquema 10 muestra una síntesis general de una mo protector. El imidazol 40 se puede halogenar, p. ej., bromoimidazol 40,1. El bromoimidazol 40,1 puede proteg Cl e hidruro de sodio cuando PG = SEM.
la M-P en la que, con fines ilustrativos, PG es un grupo la acción de N-bromosuccinimida para proporcionar usando condiciones estándar para dar 40,2, como SEM-Esquema 11: Síntesis repr entativa de P-M-A-A-M-P
Figure imgf000020_0003
El esquema 11 muestra una síntesis general de una molé imidazol. El éster borónico 42, que puede prepararse a p apropiado adecuadamente protegido (p. ej., bromuro de catalizador de paladio, tal como Pd(PPhi3)4, para proporcio con paladio que permiten la formación de enlaces A-A, pe incluyen, p. ej., las reacciones de Negishi, Kumada y Stille protector (PG) (p. ej., hidrogenación catalítica de un be acoplamiento de 43 con imidazol 40,2 adecuadamente metálico (p. ej., CuI) da P-M-A-A-M-P protegido (45). La de un ácido como TFA) proporciona el fragmento que contien
Esquema 12: Síntesis rep la de P-M-A-A-M-P en la que, con fines ilustrativos, M = r del bromuro 41, se acopla con un par de acoplamiento ilo 42,1, opcionalmente protegido con PG) usando un r 43. Las reacciones de acoplamiento cruzado mediadas emplean reactivos y pares de acoplamiento alternativos, i está opcionalmente protegido, la eliminación del grupo lo éter) proporciona el compuesto desprotegido 43. El tegido (p. ej., PG = éter SEM) usando un catalizador rotección (p. ej., la desprotección de un éter SEM usando midazol P-M-A-A-M-P 45.
sentativa de P-M-W-M-P
Figure imgf000020_0001
El esquema 12 muestra una síntesis general de una m halógeno o triflato, M = imidazol, y W es 46, PG = grupo somete a una reacción de intercambio de metal-halógeno, como CO2 sólido, para dar 40,4. El acoplamiento de 40,4 y como HATU, proporciona 47. La desprotección de PG, co el compuesto P-M-W-M-P 48.
Esquema 13: Síntesis repr cula P-M-W-M-P en la que, con fines ilustrativos, X = tector. El haloimdiazol 40,3, como el bromoimidazol, se mo BuLi en THF, y luego se trata con una fuente de CO2, usando condiciones de acoplamiento de péptidos, tales la desprotección de TFA de un grupo SEM, proporciona
entativa de P-M-A-A-M-P
Figure imgf000020_0002
El esquema 13 muestra una síntesis general de una m halógeno, amina o triflato, M = imidazol, PG1 y PG2 = protector adecuado, como Cbz) se convierte en a-halom utilizando las condiciones análogas para convertir 12,1 p. ej., para proporcionar 51, que se desprotege, con H2 y con el fragmento X-A-M-P, usando condiciones de ac desprotección de PG, tal como la desprotección de TFA
Esquema 14: Síntesi la de P-M-A-A-M-P en la que, con fines ilustrativos, X = s protectores. El ácido protegido 49 (PG1 es un grupo cetona 12,3., que luego se transforma en PG1-A-M-P 50 2 a 15. El imidazol se somete a la protección, con SEM, ra eliminar un Cbz por ejemplo, seguido de acoplamiento iento de Pd estándar, p. ej., para proporcionar 52. La n grupo SEM, da el compuesto P-M-A-A-M-P 53.
resentativa de A-M-P
Figure imgf000021_0001
El Esquema 14 muestra una síntesis general de una m un enlace amida, o un imidazol. El acoplamiento de la a acoplamiento reactivo (por ejemplo HATU) para proporc
[0104] El ácido 56 se acopla con una a-halocetona, tal Et3N) para proporcionar 57,1. Alternativamente, el ácido de formación de amida (p. ej., EDC, Et3N) para proporci amina (p. ej., acetato de amonio) proporciona la molécul
[0105] La benzamidina 18 se acopla con una a-haloceto como K2CO3 para proporcionar el imidazol que contien manera análoga.
Esquema 15: Síntesis re la de A-M-P en la que, para propósitos ilustrativos, M es 54 con ácido 9 se lleva a cabo utilizando un péptido de amida que contiene 55.
mo a bromocetona 12,1, en condiciones básicas (p. ej., e acopla con una a-aminocetona 12,2, bajo condiciones 57,2. La reacción de 57,1 y 57,2 con una amina o sal de e contiene imidazol AMP.
es como a-clorocetona 59 bajo condiciones básicas tales lécula de A-M-P 60. A-M-P 58 se pueden preparar de
entativa de P-M-A-A-M-P
Figure imgf000021_0002
El esquema 15 muestra una síntesis general de una mol prepararse a partir de bromuro 62 usando un cataliza (bis(pinacolato)diboron, por ejemplo), se acopla con un e aromático o resto di-halo-heteroaromático 64) usando un el bromuro 65, que luego se convierte en ácido boróni mediadas por paladio que permiten la formación de enla alternativos, p. ej., las reacciones de Negishi, Kumada y como bromo-imidazol usando un catalizador de palad Alternativamente, el acoplamiento de Suzuki de 63 con f (como Pd(PPh3)4) da el fragmento 67 de P-M-A-A-M-P.
Esquema 16: Síntesis repre y R9-P
R 9 -P — L -B (O R )2 Br—A -M -P -
68 69
R 9 -P — L—B(OR)2 B r-L — P -R 9
68 71
El esquema 16 muestra una síntesis general de una molé que se utiliza una reacción de acoplamiento cruzado me Con fines ilustrativos, la reacción de Suzuki se emplea pa 68 se acopla con un par de acoplamiento apropiado (p. ej como Pd(PPh3)4) para proporcionar 70. De manera simila 68 y 71.
Esquema 17: Síntesi la de P-M-A-A-M-P. Ácido borónico o su éster 63 puede r de paladio (p. ej., Pd(PPh3)4) y un reactivo de boro eso de par de acoplamiento apropiado (p. ej., un di-haloalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, para proporcionar o éster 65,1. Las reacciones de acoplamiento cruzado s A-A, pero emplean reactivos y pares de acoplamiento ille. El acoplamiento de Suzuki de 65,1 con haloimidazol (como Pd(PPh3)4) da el fragmento P-M-A-A-M-P 67. mento de halo-A-M-P usando un catalizador de paladio
ntativa de R9-P-L-A-M-P-R9
L-P-R9
------------- R9-P-L-A-M-P-R9
70
------------- R9-P-L-L-P-R9
72
la R9-P-L-A-M-P-R9 y una molécula R9-P-L-L-P-R9 en la da por metal de transición para construir el enlace A-A. acoplar (RO)2B-L-P-R9 y Br-A-M-P-R9. El éster borónico romuro de arilo 69) usando un catalizador de paladio (tal R9-P-L-L-P-R972 se prepara acoplando los compuestos
epresentativa de P-T
Figure imgf000022_0001
El Esquema 17 muestra una síntesis general de una mol éster acíclico o cíclico (como el éster etílico), opcionalm carbono o heteroátomo, y m y n = 0 - 5, independienteme usando un reactivo de acoplamiento de péptidos, tal como del grupo etilo proporciona el compuesto P-T.
Esquema 18: Síntes ula de P-T en la que, con fines ilustrativos, P = un amino te protegido con PG si es necesario, Z = carbonilo, X = . El acoplamiento de la amina 73 con el ácido 34 se logra ATU, para proporcionar 75, que después de la eliminación
representativa de P
Figure imgf000022_0002
El esquema 18 muestra una síntesis general de una molé independientemente. Con fines ilustrativos, P está sustitui disponible, tal etil éster se convierte en amino éster sustit o reacción de Mitsunobu. El compuesto 73,1 puede prote la P en la que X = carbono o heteroátomo y m y n = 0 - 5, con un grupo etoxilcarbonilo. Amino éster comercialmente o o ciclado 73,1, a través de, p. ej., aminación reductora se para proporcionar el compuesto 73 si es necesario.
Esquema 19: Síntesi epresentativa de E-V
Figure imgf000023_0001
El esquema 19 muestra una síntesis general de una mol es metoxicarbonilamino. El aminoácido 77 puede conv carbamato de metilo por reacción con cloroformiato de m Esquema 20: Síntesis rep la E-V en la que, con fines ilustrativos, V es isobutilo y E irse en el carbamato 78 correspondiente, tal como un o en condiciones básicas (bicarbonato de sodio).
sentativa de E-V-Z-P-M-A
Figure imgf000023_0002
El esquema 20 muestra la síntesis de una molécula E-V-pirrolidina y Z es carbonilo. Se puede hacer reaccionar un con N a través de condiciones de reacción que emplean producto de acoplamiento resultante, por ejemplo en el ca protones. tal como HCl produjo el compuesto 80. La co condiciones de reacción de sustitución aromática nuc condiciones básicas y temperaturas elevadas.
[0106] Alternativamente, con fines ilustrativos, el deriva que contiene guanidinio, mediante una reacción con un r puede obtenerse mediante reacción con un 1,2-electrófilo básicas.
Esquema 21: Síntesis re -M-A en la que, con fines ilustrativos, M es imidazol, P es ivado de aminoácido con un derivado de prolina protegido reactivo de acoplamiento, como HATU, desprotección del de ferc-butoxicarbonilo, el tratamiento con una fuente de rsión de 80 en E-V-Z-P-M-A (82) se puede obtener en fila, p. ej., el desplazamiento de metilo sulfonato en
de aminoácido 80 puede convertirse en un compuesto 81 ctivo de guanidilación. El compuesto 82 de E-V-Z-P-M-A l como un grupo carbonilo a-halogenado en condiciones
sentativa de P-M-W-M-P
Figure imgf000023_0003
Esquema 21 muestra una síntesis general de una moléc con un par de acoplamiento apropiado (p. ej., bromur Pd(PPh3)4, para proporcionar 85. El carboxilato 85 se re El tratamiento del diol 86 con ácidos como H3PO4 a t Alternativamente, el diol 86 se puede oxidar con rea dialdehído 87, que reacciona con aminas en presencia d el compuesto P-M-W-M-P 88.
Esquema 21a: Síntesis r P-M-W-M-P en la que el éster borónico 84 está acoplado e arilo 83) usando un catalizador de paladio, tal como e con reactivos como DIBAL-H para proporcionar diol 86. peratura elevada genera el compuesto P-M-W-M-P 89. os como el trióxido de azufre de piridinas para formar eactivos reductores como NaBH(OAc)3 para proporcionar
resentativa de P-M-W-M-P
Figure imgf000024_0001
El esquema 21a muestra una síntesis general de una m convertirse en ésteres unidos a un grupo A. El carbo proporcionar el diol 86,1. El tratamiento del diol 86,1 c compuesto P-M-W-M-P 89,3. Alternativamente, el diol 86 azufre para formar dialdehído 87,1, que reacciona con am para proporcionar el compuesto P-M-W-M-P 89,4. El car éster hidroxílico 86,2, que puede ciclarse para formar el en el éster de amina 86,3, por ejemplo mediante forma 86,3 puede ciclarse para formar el compuesto P-M-W-M-
Esquema 22: Síntesis re ula P-M-W-M-P. Con fines ilustrativos, FG1 y FG2 pueden to 85,2 se reduce con reactivos, como DIBAL-H, para ácidos, como H3PO4 , a temperatura elevada genera el puede oxidarse con reactivos como el trióxido de piridinas en presencia de reactivos reductores como NaBH(OAc)3 xilato 85,2 se reduce selectivamente para proporcionar el puesto P-M-W-M-P 89,1. El compuesto 86,1 se convierte n de azida y reducción con hidrogenación. El compuesto 9,2.
esentativa de R9-Z-P-M-A
Figure imgf000024_0002
El esquema 22 muestra la síntesis general de una molé derivado ferc-butoxicarbonilo 90 (J. Am. Chem. Soc. 200 T en el que Z es carbonilo, mediante condiciones de r a R9- Z-P-M-A, con fines ilustrativos, comenzando con el 1221). El compuesto 90 puede acilarse con el sustituyente ción que emplean un reactivo de acoplamiento tal como HATU. La eliminación del grupo protector, por ejemplo e fuente de protones como HCl, produce el compuesto 91. de reacción de sustitución aromática nucleofílica, por eje básicas y temperaturas elevadas para proporcionar el convertirse en un derivado de guanidinio. Cuando es compuesto R9-Z-P-M-A 92.
Esquema 23: Síntesis repre l caso de ferc-butoxicarbonilo por el tratamiento con una puede obtener un compuesto como el 91 bajo condiciones lo el desplazamiento de metilo sulfonato en condiciones mpuesto R9-Z-P-M-A 92. Alternativamente, 91 puede adecuadamente sustituido, la ciclación proporciona el
ntativa de T-P-M-A-A-M-P-T
Figure imgf000025_0001
El esquema 23 muestra una síntesis general de una mol imidazol y A = alquino. El bromoimidazol 93 se alquila p ej., DMF). El aldehído 94 se convierte en alquino 95 us Bestmann). El compuesto 95 está acoplado con un Br-A compuesto 96 que contiene alquino.
Esquema 24: Síntesis rep la T-P-M-A-A-M-P-T en la que, con fines ilustrativos, M = itiación y atrapamiento con un equivalente de formiato (p. do un reactivo a base de fósforo (p. ej., reactivo Ohira-P-T en condiciones de Sonagashira para proporcionar el
entativa del fragmento R9
Figure imgf000025_0002
El esquema 24 muestra una síntesis general de una molé cetona o un aldehído, como la acetona, en condiciones á 98 en condiciones reductoras, como el PtO2 y el gas hidr
Esquema 25: Síntesis represent
E-V-Z-P-M-A-B(OR)2 Br-A-M-P-Z-25a 25b
E-V-Z-P-M-A-A-B(OR)2 Br-M-P-Z-V
25d 25e
(RO)2B-A-A-B(OR)2 + 2 Br-M-P-Z-V
25f 25e
El esquema 25 muestra una síntesis general de la mol reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal d Con fines ilustrativos, la reacción de Suzuki se emplea p B-A-M-P-Z-V-E y Br-A-M-P-Z-V-E. El éster borónico 25a ej., bromuro de arilo 25b o 25e) usando un catalizador formación de múltiples enlaces A-M puede realizarse de se puede emplear para acoplar (RO)2B-A-A-B(OR)2 (25f) acoplamiento cruzado mediada por metal de transición, l la R9. La reacción del carboxilato de hidrazina 97 con una as (p. ej., AcOH) proporciona la imina 98. La reacción del no, proporciona el carboxilato de hidrazina sustituido 99.
va de E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E
---------*“ E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E
25c
-------- - E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E
25c
-------- - E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E
25c
ula E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E, en la que se utiliza una ansición para construir el enlace A-A y/o el enlace A-M. acoplar Br-M-P-Z-V-E y (RO)2B-A-A-M-P-Z-V-E o (RO)2 25d) se acopla con un par de acoplamiento apropiado (p. paladio, tal como Pd(PPh3)4, para proporcionar 25c. La nera similar. Por ejemplo, la reacción de Suzuki también os equivalentes de Br-M-P-Z-V-E. Para cada reacción de funciones del nucleófilo y el electrófilo pueden invertirse para proporcionar el mismo producto de acoplamiento. L que permiten la formación de enlaces A-A y/o A-M, per incluyen, p. ej., las reacciones Negishi, Kumada, Sonag Esquema 26: Síntesis represe eacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio plean pares y reactivos de acoplamiento alternativos, que ira y Stille.
iva de E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E
Figure imgf000026_0001
El esquema 26 muestra una síntesis general de un ilustrativos, M es una amida o un imidazol. El acoplamie de acoplamiento de péptidos (p. ej., HATU) para propor se lleva a cabo mediante el acoplamiento del ácido condiciones básicas (p. ej., Et3N) para proporcionar aminocetona 26h, en condiciones de formación de amid o 26i con una amina o sal de amina (p. ej., acetato de a formación de imidazoles múltiples se realiza de la mis bromocetona 26j, para proporcionar la molécula 26l.
Esquema 27: Síntesis represe olécula E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E en la que, con fines el ácido 26a con la amina 26b se logra usando un reactivo ar el producto de amida 26c. La formación de un imidazol con a-halocetona, tales como a-bromocetona 26e, en . Alternativamente, el ácido 26d se acopla con un a-. ej., EDC, Et3N) para proporcionar 26i. La reacción de 26f io) proporciona la molécula que contiene imidazol 26g. La anera, comenzando con bis-a-halocetona tal como la a-
iva de E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E
Figure imgf000026_0002
El esquema 27 muestra una síntesis general de un ilustrativos, P es pirrolidina y Z es un carbonilo. El acopl olécula E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E en la que, con fines nto de la amina 27a con el ácido 27b se logra usando un reactivo de acoplamiento de péptidos (p. ej., HATU) para con dos equivalentes de 27b en condiciones similares pa Esquema 28: Síntesis represen oporcionar 27c. Alternativamente, la amina 27d se acopla proporcionar 27e.
iva de E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E
Figure imgf000027_0001
El esquema 28 muestra una síntesis general de una ilustrativos, E es metoxicarbonilamino. El tratamiento de 28b en condiciones básicas (p. ej., bicarbonato de sodio)
Esquema 29: Síntesis represe
E-V-Z-P-M-W-B(OR)2 Br-M-P-Z-V-E
29a 29b
(RO)2B-W-B(OR)2 2 Br-M-P-Z-V-E
29d 29b
El esquema 29 muestra una síntesis general de la moléc de acoplamiento cruzado mediada por metal de transic reacción de Suzuki se emplea para acoplar Br-M-P-Z-V-El éster borónico 29a (o 29d) se acopla con un par de a un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, para pro mediada por metal de transición, las funciones del nucl mismo producto de acoplamiento. Reacciones de aco formación del enlace M-W, pero emplean pares y reac reacciones Negishi, Kumada, Sonagashira y Stille.
Esquema 30: Síntesis represe olécula E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E en la que, con fines a o 28d con uno o dos equivalentes respectivamente de oporciona la molécula 28c o 28e.
tiva de E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E
E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E
29c
E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E
29c
E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E, en la que se utiliza la reacción para construir el enlace W-M. Con fines ilustrativos, la una molécula (RO)2B-W-M-P-Z-V-E o (RO)2B-W-B(o R)2. lamiento apropiado (p. ej., bromuro de arilo 29b) usando cionar 29c. Para cada reacción de acoplamiento cruzado filo y el electrófilo pueden invertirse para proporcionar el miento cruzado mediadas por paladio que permiten la s de acoplamiento alternativos, que incluyen, p. ej., las
tiva de E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E
Figure imgf000027_0002
El esquema 30 muestra una síntesis general de una molé P es pirrolidina y Z es un carbonilo. El acoplamiento de l acoplamiento de péptidos (p. ej., HATU) para proporcio equivalentes de 30b en condiciones similares para propo E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E en la que, con fines ilustrativos, mina 30a con el ácido 30b se logra usando un reactivo de 30c. Alternativamente, la amina 30d se acopla con dos onar 30e.
Esquema 31: Síntesis represe tiva de E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E
Figure imgf000028_0001
El esquema 31 muestra una síntesis general de una moléc E es metoxicarbonilamino. El tratamiento de 31a o 31 condiciones básicas (p. ej., bicarbonato de sodio) propor
Esquema 32: Síntesis represe
E-V-Z-P-M-A-B(OR)2 Br-L-P-Z-V-E
32a 32b
E-V-Z-P-L-A-B(OR)2 Br-M-P-Z-V-E
32d 32e
El esquema 32 muestra una síntesis general de la moléc de acoplamiento cruzado mediada por metal de transició la reacción de Suzuki se emplea para acoplar un éster b se acopla con un par de acoplamiento apropiado (p. ej., b tal como Pd(PPh3)4, para permitirse 32c. Para cada r transición, las funciones del nucleófilo y el electrófilo acoplamiento. Las reacciones de acoplamiento cruzado M-A o A-L, pero emplean reactivos y pares de acopla Sonagashira y Stille.
Esquema 33: Síntesis represe E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E en la que, con fines ilustrativos, on uno o dos equivalentes respectivamente de 31b en a la molécula 31c o 31e.
tiva de E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E
----------------------- - E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E
32c
------------------------ E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E
32c
E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E, en la que se utiliza la reacción ara construir el enlace M-A o A-L. Con fines ilustrativos, nico a un bromuro de arilo. El éster borónico 32a (o 32d) uro de arilo 32b o 32e) usando un catalizador de paladio, cción de acoplamiento cruzado mediada por metal de den invertirse para proporcionar el mismo producto de diadas por paladio que permiten la formación de enlaces nto alternativos, p. ej., las reacciones Negishi, Kumada,
tiva de E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E
Figure imgf000028_0002
El esquema 33 muestra una síntesis general de una molé P es pirrolidina y Z es un carbonilo. El acoplamiento de reactivo de acoplamiento de péptidos (p. ej., HATU) para la amina 33f se acopla con dos equivalentes de 33b en c a E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E en la que, con fines ilustrativos, amina 33a o 33d con el ácido 33b se logra usando un porcionar 33c o 33e, respectivamente. Alternativamente, diciones similares para proporcionar 33g.
Esquema 34: Síntesis represe tiva de E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E
Figure imgf000029_0001
El esquema 34 muestra una síntesis general de una molé E es metoxicarbonilamino. El tratamiento de 34a o 34d c proporciona la molécula 34c o 34e. En consecuencia, el t 34g en condiciones similares.
Esquema 35: Síntesis repres
E-V-Z-P-L-B(OR)2 Br-L-P-Z-V-E
35a 35b
El esquema 35 muestra una síntesis general de la moléc acoplamiento cruzado mediada por metal de transición p de Suzuki se emplea para acoplar un éster borónico a un de acoplamiento apropiado (p. ej., bromuro de arilo 35b) proporcionar 35c. Para cada reacción de acoplamiento nucleófilo y el electrófilo pueden invertirse para proporcio acoplamiento cruzado mediadas por paladio que permiten de acoplamiento alternativos, p. ej., las reacciones de Ne
Esquema 36: Síntesis repres a E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E en la que, con fines ilustrativos, 34b en condiciones básicas (p. ej., bicarbonato de sodio) amiento de 34f con dos equivalentes de 34b proporciona
tativa de E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E
-------------------- -- E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E
35c
E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E, en la que se utiliza la reacción de construir el enlace L-L. Con fines ilustrativos, la reacción muro de arilo. El éster borónico 35a se acopla con un par ando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, para zado mediada por metal de transición, las funciones del r el mismo producto de acoplamiento. Las reacciones de formación de enlaces L-L, pero emplean pares y reactivos hi, Kumada, Sonagashira y Stille.
tativa de E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E
Figure imgf000029_0002
El esquema 36 muestra una síntesis general de una mol P es pirrolidina y Z es un carbonilo. El acoplamiento de la acoplamiento de péptidos (p. ej., HATU) para proporcio equivalentes de 36b en condiciones similares para propo
Esquema 37: Síntesis repres ula E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E en la que, con fines ilustrativos, ina 36a con el ácido 36b se logra usando un reactivo de 36c. Alternativamente, la amina 36d se acopla con dos nar 36e.
tativa de E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E
Figure imgf000029_0003
El esquema 37 muestra una síntesis general de una mo E es metoxicarbonilamino. El tratamiento de 37a o 37d c proporciona la molécula 37c o 37e.
Esquema 38: Síntesis re ula E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E en la que, con fines ilustrativos, 37b en condiciones básicas (p. ej., bicarbonato de sodio) esentativa de R-A-M-P-R1
Figure imgf000030_0001
El esquema 38 muestra una síntesis general de un inter amida o un imidazol, R es un grupo genérico que se repr como -Z-V-E. El acoplamiento de la amina 38b con el péptidos (p. ej., HATU) para proporcionar una amida que
[0107] El ácido 38e está acoplado con a-halocetona, tal Et3N) para proporcionar 38f. Alternativamente, el ácido 3 formación de amida (p. ej., EDC, Et3N) para proporcionar (p. ej., acetato de amonio) produce el imidazol intermedi
[0108] La benzamidina 38j está acoplado con un a-haloc tales como K2CO3 , para dar 38 g. El intermedio Br-A-acoplamiento de 38d y 38l.
io R-A-M-P-R1 en el que, con fines ilustrativos, M es una nta como Br, y R1 es un grupo genérico que se representa do 38a se logra usando un reactivo de acoplamiento de ntiene 38c.
como a-bromocetona 38d, en condiciones básicas (p. ej., está acoplado con a-aminocetona 38h, en condiciones de i. La reacción de 38F o 38i con una amina o sal de amina ue contiene Br-A-M-P-Z-V-E (38g).
na tales como a-clorocetona 38k en condiciones básicas -Z-V-E puede prepararse de forma análoga a partir del Esquema 39: Síntesis re sentativa de R-W-M-P-R1
Figure imgf000031_0001
Esquema 39 muestra una síntesis general de un interme amida o un imidazol, R es un genérico grupo que se repre como -Z-V-E. El ácido 39b se acopla con a-halocetona, t ej., Et3N) para proporcionar 39c. Alternativamente, el áci de formación de amida (p. ej., EDC, Et3N) para proporci amina (p. ej., acetato de amonio) proporciona el intermedi [0109] La benzamidina 39g se acopla con a-halocetona t como K2CO3 para dar 39d. El intermedio Br-A-M-P-Z acoplamiento de 39i y 39j.
Esquema 40: Síntesis Br-A-M-P-Z-V-E ------ --40a
Br-A-M-P-PG ------ --40c
Br-A-L-P-Z-V-E -------- --40e
Br-A-L-P-PG -------- --40g
Br-A-PG --40 i
El esquema 40 muestra una síntesis general de un interm genérico que se representa como un éster borónico y R1 M-P-PG, -L-P-Z-V-E, -L-P-PG, o un grupo protector. Se metal de transición para instalar el éster borónico en un g R-W-M-P-R1 en el que, con fines ilustrativos, M es una ta como Br, y R1 es un grupo genérico que se representa s como a-bromocetona 39a, en condiciones básicas (p.
39b se acopla con a-aminocetona 39e, bajo condiciones r 39f. La reacción de 39c o 39f con una amina o sal de e imidazol que contiene Br-A-M-P-Z-V-E (39d).
s como a-clorocetona 39h bajo condiciones básicas tales E puede prepararse de manera análoga a partir del
resentativa de R-A-R1
---► (RO)2B-A-M-P-Z-V-E
40b
----- (RO)2B-A-M-P-PG
40d
- -- (RO)2B-A-L-P-Z-V-E
40f
--- (RO)2B-A-L-P-PG
40 h
-- -- (RO)2B-A-PG
40j
io R-A-R1 en el que, con fines ilustrativos, R es un grupo un grupo genérico que se representa como -M-P-Z-V-E, -liza una reacción de acoplamiento cruzado mediada por o A. El tratamiento del bromuro de arilo correspondiente con un catalizador de paladio, como PdCÍ2(dppf), y una f éster borónico 40b, 40d, 40f, 40h o 40j.
Esquema 41: Síntesis
Br-W-M-P-Z-V-E
41a
Br-W-M-P-PG
41c
Br-W-PG
41e
El esquema 41 muestra una síntesis general de un inter genérico que se representa como un éster borónico y R1 M-P-PG, o un grupo protector. Se utiliza una reacción de instalar el éster borónico en un grupo W. El tratamiento paladio, como PdCb(dppf), y una fuente de boro como bis o 41f.
Esquema 42: Síntesis te de boro como bis (pinacolato)diborano proporciona el
resentativa de R-W -R1
(RO)2B-W-M-P-Z-V-E
41b
(RO)2B-W-M-P-PG
41 d
(RO)2B-W-PG
41 f
io R-W-R1 en el que, con fines ilustrativos, R es un grupo un grupo genérico que se representa como -M-P-Z-V-E, -oplamiento cruzado mediada por metal de transición para bromuro de arilo correspondiente con un catalizador de nacolato)diborano proporciona el éster borónico 41b, 41d
resentativa de R-M-R1
Figure imgf000032_0001
El esquema 42 muestra una síntesis general de un inter genérico que se representa como un éster borónico y R1 P-PG. Se utiliza una reacción de acoplamiento cruzado m en un grupo M. El tratamiento del bromuro de arilo corres y una fuente de boro como bis(pinacolato)diborano propo
Esquema 43: Síntesis io R-M-R1 en el que, con fines ilustrativos, R es un grupo un grupo genérico que se representa como -P-Z-V-E o -iada por metal de transición para instalar el éster borónico ndiente con un catalizador de paladio, como PdCb(dppf), ona el éster borónico 42b o 42d.
presentativa de R-L-R1
Figure imgf000032_0002
El esquema 43 muestra una síntesis general de un inter genérico que se representa como un éster borónico y R1 P-PG. Se utiliza una reacción de acoplamiento cruzado m en un grupo L. El tratamiento del bromuro de arilo corres y una fuente de boro como bis(pinacolato)diborano propo io R-L-R1 en el que, con fines ilustrativos, R es un grupo un grupo genérico que se representa como -P-Z-V-E o -iada por metal de transición para instalar el éster borónico ndiente con un catalizador de paladio, como PdCb(dppf), ona el éster borónico 43b o 43d.
Esquema 44: Síntesis repre ntativa de R-A-M-P-Z-V-E
Figure imgf000033_0001
El esquema 44 muestra una síntesis general de un interm pirrolidina, Z es carbonilo y R es un grupo genérico que se protector. El acoplamiento de la amina 44a, 44d, 44f o acoplamiento de péptidos (p. ej., HATU) para proporcionar
Esquema 45: Síntesis repre io R-A-M-P-Z-V-E en el que, con fines ilustrativos, P es presenta como -A-PG, -A-M-P-PG, -L-P-PG, o un grupo 4h con el ácido 44b se logra usando un reactivo de c, 44e, 44g o 44i, respectivamente.
ntativa de R-W-M-P-Z-V-E
Figure imgf000033_0002
45d 45b
El esquema 45 muestra una síntesis general de un interm pirrolidina, Z es carbonilo y R es un grupo genérico qu acoplamiento de la amina 45a o 45d con el ácido 45b se lo HATU) para proporcionar 45c o 45e, respectivamente.
45e
io R-W-M-P-Z-V-E en el que, con fines ilustrativos, P es e representa como -M-P-PG o un grupo protector. El usando un reactivo de acoplamiento de péptidos (p. ej., Esquema 46: Síntesis rep entativa de R-A-L-P-Z-V-E
Figure imgf000034_0001
El esquema 46 muestra una síntesis general de un inter pirrolidina, Z es carbonilo y R es un grupo genérico q acoplamiento de la amina 46a o 46d con el ácido 46b se l HATU) para proporcionar 46c o 46e, respectivamente.
Esquema 47: Síntesis represent dio R-A-L-P-Z-V-E en el que, con fines ilustrativos, P es se representa como -M-P-PG o un grupo protector. El ra usando un reactivo de acoplamiento de péptidos (p. ej.,
a de R-L-P-Z-V-E o R-M-P-Z-V-E
Figure imgf000034_0002
El esquema 47 muestra una síntesis general de un int ilustrativos, P es pirrolidina, Z es carbonilo y R es un gru la amina 47a o 47d con el ácido 47b se logra usando u proporcionar 47c o 47e, respectivamente.
Esquema 48: Síntesis repr edio R-L-P-Z-V-E o R-M-P-Z-V-E en el que, con fines genérico que se representa como Br. El acoplamiento de eactivo de acoplamiento de péptidos (p. ej., HATU) para
entativa de R-A-M-P-Z-V-E
Figure imgf000034_0003
El esquema 48 muestra una síntesis general de un inte metoxicarbonilamino y R es un grupo genérico que s protector El tratamiento de 48a, 48d, 48f o 48h con proporciona el intermedio 48c, 48e, 48g o 48i, respectiv Esquema 49: Síntesis re edio R-A-M-P-Z-V-E en el que, con fines ilustrativos, E es epresenta como -A-PG, -A-M-P-PG, -L-P-PG o un grupo b en condiciones básicas (p. ej., bicarbonato de sodio) ente.
sentativa de R-W-M-P-Z-V-E
Figure imgf000035_0001
El esquema 49 muestra una síntesis general de un inte metoxicarbonilamino y R es un grupo genérico que se r de 49a o 49d con 49b en condiciones básicas (p. ej., respectivamente.
Esquema 50: Síntesis re edio R-W-M-P-Z-V-E en el que, con fines ilustrativos, E es esenta como -M-P-PG o un grupo protector. El tratamiento arbonato de sodio) proporciona el intermedio 49c o 49e,
sentativa de R-A-L-P-Z-V-E
Figure imgf000035_0002
El esquema 50 muestra una síntesis general de un int metoxicarbonilamino y R es un grupo genérico que se r de 50a o 50d con 50b en condiciones básicas (p. ej., respectivamente.
Esquema 51: Síntesis re edio R-A-L-P-Z-V-E en el que, con fines ilustrativos, E es esenta como -M-P-PG o un grupo protector. El tratamiento arbonato de sodio) proporciona el intermedio 50c o 50e,
sentativa de R-A-L-P-Z-V-E
Figure imgf000035_0003
El esquema 51 muestra una síntesis general de un i ilustrativos, E es metoxicarbonilamino y R es un grupo 51d con 51b bajo condiciones básicas (p. ej., bic respectivamente.
Esquema 51a: Síntesis rmedio R-L-P-Z-V-E o R-M-P-Z-V-E en el que, con fines érico que se representa como Br. El tratamiento de 51a o onato de sodio) proporciona el intermedio 51c o 51e,
presentativa de R-P-Z-V-E
Figure imgf000035_0004
El esquema 51a muestra una síntesis general de un in pirrolidina, Z es carbonilo y R es un grupo genérico que la amina 51a con el ácido 51b se logra usando un r proporcionar 51c.
Esquema 52: Síntesis r medio R-P-Z-V-E en el que, con fines ilustrativos, P es representa como un metoxicarbonilo. El acoplamiento de tivo de acoplamiento de péptidos (p. ej., HATU) para
resentativa de R-Z-V-E
Figure imgf000036_0001
Esquema 52 muestra una síntesis general de un int metoxicarbonilamino y R es un grupo genérico que se condiciones básicas (p. ej., bicarbonato de sodio) con 52 Esquema 53: Síntesis r edio R-Z-V-E en el que, con fines ilustrativos, E es presenta como un hidroxilo. El tratamiento de 52a en roporciona el intermedio 52c.
esentativa de R-L-P-R1
Figure imgf000036_0002
El esquema 53 muestra una síntesis general de un in benzimidazol, R es un grupo genérico que se representa se acopla con 53a usando un reactivo de acoplamie Calentamiento en disolvente (tal como etanol a reflujo) pr
[0110] Alternativamente, el R-L-P-R1 intermedio 53d se compuesto (tal como aldehído 53e) en un disolvente en de microondas).
Esquema 54: Síntesis r medio R-L-P-R1 en el que, con fines ilustrativos, L es mo un bromuro, y R1 es un grupo protector. El ácido 53b de péptidos tal como HATU para proporcionar 53c. rciona el R-L-P-R1 intermedio 53d.
tiene por reacción de una diamina (como 53a) y carbonilo diciones de calentamiento (p. ej., etanol bajo irradiación
esentativa de R-M-P-R1
Figure imgf000036_0003
El esquema 54 muestra una síntesis general de un interme R es un grupo genérico que se representa como un bromu 54a se puede halogenar, p. ej., bajo la acción de N-br bromoimidazol 54b puede protegerse usando condicione cuando PG = SEM. El bromoimidazol 54b puede e correspondiente. La litiación de 54c y la condensación c R-M-P-R1 en el que, con fines ilustrativos, M es imidazol, aldehído o alquino y R1 es un grupo protector. El imidazol osuccinimida para proporcionar bromoimidazol 54b. El stándar para dar 54c, como SEM-Cl e hidruro de sodio orarse adicionalmente, p. ej., al aldehído o alquino un equivalente de formiato (p. ej., DMF) proporciona el aldehido 54d. El aldehido 54d se convierte en alquino 54e Bestmann).
Esquema 55: Síntesis repre ando un reactivo a base de fósforo (p. ej., reactivo Ohira-
tativa de R-P-M-A-A-M-P-R
Figure imgf000037_0001
El esquema 55 muestra una síntesis general de un inter es imidazol y R es un grupo genérico que se representa convierte en 55e usando bromo. El compuesto 55b puede del dibromuro 55a correspondiente a través del tributilo(etoxivinilo)estannano en presencia de un cataliza condiciones básicas tales como diisopropiletilamina prop mediante el tratamiento de 55 g con acetato de amon contiene imidazol (55h).
[0 111 ] Alternativamente, el bromuro 55e puede sintetiz convertirse en el correspondiente diácido 55d usando per a 55e se puede lograr mediante una homologación de vari oxalilo, seguido de trimetilsililo diazometano y luego ácido
Esquema 56: Síntesis repr io R-P-M-A-A-M-P-R en el que, con fines ilustrativos, M mo un grupo protector. Por ejemplo, la dicetona 55b se tar disponible comercialmente o puede prepararse a partir oplamiento con un reactivo de viniltina tal como r de paladio. El acoplamiento de 55e con el ácido 55f en iona 55 g de diéster. La formación de imidazol se logra para proporcionar el intermedio R-P-M-A-A-M-P-R que
e a partir de 55c. El compuesto de dimetilo 55c puede nganato de potasio como oxidante. La conversión de 55d pasos. Por ejemplo, el tratamiento de 55d con cloruro de omhídrico puede proporcionar el compuesto 55e.
ntativa de R-P-M-W-M-P-R
Figure imgf000037_0002
Esquema 56 muestra una síntesis general de un interm imidazol y R es un grupo genérico que se representa com de viniltina tal como tributilo(etoxivinilo)estannano en pre hidrólisis con NBS y agua, para dar la bromocetona 56b condiciones básicas genera el éster 56d. Siguiendo l elaborarse en el diéster 56f. La conversión de 56f a 56g amonio a temperatura elevada.
Esquema 57: Síntesis rep R-P-M-W-M-P-R en el que, con fines ilustrativos, M es grupo protector El compuesto 56a se acopla con reactivo ia de un catalizador de paladio, seguido de bromación e reacción entre el bromuro 56b y un ácido carboxílico en sma secuencia de reacción, el compuesto 56d puede logra con reactivos de amoníaco tales como acetato de
ntativa de R-A-A-M-P-R1
Figure imgf000038_0001
El esquema 57 muestra una síntesis general de un inte una amida o un imidazol, R es un genérico grupo que representa como -Z-V-E. El acoplamiento de la amin acoplamiento de péptidos (p. ej., HATU) para proporcion
[0112] El ácido 57e está acoplado con a-halocetona, tal Et3N) para proporcionar 57f. Alternativamente, el ácido 5 formación de amida (p. ej., EDC, Et3N) para proporcionar (p. ej., acetato de amonio) produce el imidazol intermedio y 57k y, en la alternativa, el acoplamiento de 57d y 571 preparación del compuesto intermedio Br-A-M-P-Z-V-E ( io R-A-A-M-P-R1 en el que, con fines ilustrativos, M es epresenta como Br, y R1 es un grupo genérico que se b con el ácido 57a se logra usando un reactivo de a amida que contiene 57c.
omo a-bromocetona 57d, en condiciones básicas (p. ej., stá acoplado con a-aminocetona 57h, en condiciones de . La reacción de 57F o 57i con una amina o sal de amina contiene Br-A-M-P-Z-V-E (57g). El acoplamiento de 57j condiciones apropiadas también se puede utilizar en la .
Esquema 58: Síntesis repr
E-V-Z-P-M—A -A -B (O R )2 Br-M-P-PG
58a 58b
PG-P-M— A-A -B (O R )2 Br-M-P-PG
58d 58b
PG— A-A -B (O R )2 Br-M-P-PG
58f 58b
(RO)2B— A -A -B (O R )2 2 Br-M-P-PG
58h 58b
PG-P-M— A — B(OR)2 Br-A-M-P-P
58i 58j
El esquema 58 muestra una síntesis general de la molé acoplamiento cruzado mediada por metal de transición ilustrativos, la reacción de Suzuki se emplea para acoplar que se representa como -M-P-Z-V-E, -M-P-PG o un grup como un grupo protector grupo. El éster borónico 58a, 58d, (p. ej., bromuro de arilo 58b o 58j) usando un catalizador d o 58g. La formación de múltiples enlaces A-M puede realiz también se puede emplear para acoplar (RO)2B-A-A-B( reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de tr invertirse para proporcionar el mismo producto de acopla por paladio que permiten la formación de enlaces A-A y/ alternativos, que incluyen, p. ej., las reacciones Negishi, K
Esquema 59: Síntesis repr
E-V-Z-P-M-W -B (O R )2 Br-M-P-PG
59a 59 b
P G -P -M -W -B (O R )2 Br-M-P-PG
59d 59 b
P G -W -B (O R )2 Br-M-P-PG
59f 59b
(RO)2B -W -B (O R )2 2 Br-M-P-PG
59h 59b
El esquema 59 muestra una síntesis general de la mol acoplamiento cruzado mediada por metal de transición de ilustrativos, la reacción de Suzuki se emplea para acoplar que se representa como -M-P-Z-V-E, -M-P-PG o un grup como un grupo protector. El éster borónico 59a, 59d o 59 bromuro de arilo 59b) usando un catalizador de paladio, formación de múltiples enlaces W-M puede realizarse de se puede emplear para acoplar (RO)2B-W-B(OR)2 (59h) acoplamiento cruzado mediada por metal de transición, la para proporcionar el mismo producto de acoplamiento. Las que permiten la formación de enlaces W-M, pero emplean reacciones de Negishi, Kumada, Sonagashira y Stille.
ntativa de R-A-A-M-P-R1
E-V-Z-P-M— A-A-M -P-PG
58c
PG-P-M— A-A-M -P-PG
58e
PG— A-A-M -P-PG
58g
PG-P-M— A-A-M -P-PG
58e
PG-P-M— A-A-M -P-PG
58e
a R-A-A-M-P-R1, en la que se utiliza una reacción de ra construir el enlace A-A o enlace A-M. Con fines intermedios correspondientes, R es un grupo genérico rotector, y R1 es un grupo genérico que se representa f o 58i se acopla con un par de acoplamiento apropiado aladio, tal como Pd(PPh3)4, para proporcionar 58c, 58e e de manera similar. Por ejemplo, la reacción de Suzuki )2 (58h) y dos equivalentes de Br-M-P-PG. Para cada ición, las funciones del nucleófilo y el electrófilo pueden to. Las reacciones de acoplamiento cruzado mediadas A-M, pero emplean pares y reactivos de acoplamiento ada, Sonagashira y Stille.
entativa de R-W-M-P-R1
------ — E -V -Z -P -M -W -M -P -P G
59c
------ — '- PG-P-M—W -M -P -P G
59e
------ — ^ PG—W -M -P -P G
59g
--------— PG-P-M—W -M -P -P G
59i
la R-W-M-P-R1, en el que se utiliza una reacción de cción se utiliza para construir el enlace W-M. Con fines intermedios correspondientes, R es un grupo genérico rotector, y R1 es un grupo genérico que se representa e acopla con un par de acoplamiento apropiado (p. ej., l como Pd(PPh3)4, para permitirse 59c, 59e o 59g. La era similar. Por ejemplo, la reacción de Suzuki también os equivalentes de Br-M-P-PG. Para cada reacción de unciones del nucleófilo y el electrófilo pueden invertirse cciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio activos y pares de acoplamiento alternativos, p. ej., las Esquema 60: Síntesis re sentativa de R-A-L-P-R1
Figure imgf000040_0002
El esquema 60 muestra una síntesis general de la m acoplamiento cruzado mediada por metal de transición p de Suzuki se emplea para acoplar dos intermedios corres -M-P-Z-V-E, -M-P-PG o un grupo protector, y R1 es un grupo. El éster borónico 60a, 60d o 60f se acopla con un usando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, acoplamiento cruzado mediada por metal de transición, l para proporcionar el mismo producto de acoplamiento. La que permiten la formación de enlaces A-L, pero emplea reacciones Negishi, Kumada, Sonagashira y Stille.
Esquema 61: Síntesis re cula R-A-L-P-R1, en la que se utiliza una reacción de construir el enlace A-L. Con fines ilustrativos, la reacción dientes, R es un grupo genérico que se representa como po genérico que se representa como un grupo protector r de acoplamiento apropiado (p. ej., bromuro de arilo 60b) ra proporcionar 60c, 60e o 60g. Para cada reacción de funciones del nucleófilo y el electrófilo pueden invertirse eacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio eactivos y pares de acoplamiento alternativos, p. ej., las
sentativa de R-A-M-P-R1
Figure imgf000040_0003
El esquema 61 muestra una síntesis general de la m acoplamiento cruzado mediada por metal de transición p de Suzuki se emplea para acoplar dos intermedios corres -L-P-Z-V-E, -L-P-PG, o un grupo protector, y R1 es un gr éster borónico 61a, 61d o 61f se acopla con un par de a un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, para propo cruzado mediada por metal de transición, las funcio proporcionar el mismo producto de acoplamiento. Las rea permiten la formación de enlaces A-M, pero emplean reacciones Negishi, Kumada, Sonagashira y Stille.
Esquema 62: Síntesis cula R-A-M-P-R1, en la que se utiliza una reacción de construir el enlace A-M. Con fines ilustrativos, la reacción dientes, R es un grupo genérico que se representa como genérico que se representa como un protector grupo. El lamiento apropiado (p. ej., bromuro de arilo 61b) usando onar 61c, 61e o 61g. Para cada reacción de acoplamiento del nucleófilo y el electrófilo pueden invertirse para iones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio que ctivos y pares de acoplamiento alternativos, p. ej., las
presentativa de R-P-H
Figure imgf000040_0001
El esquema 62 muestra una síntesis general de una mol genérico que se representa como etoxicarbonilo y P es heteroátomo) y m, n y o son 0-3, independientemente. El ciclado 62b a través de, p. ej., una aminación reductora o para proporcionar el compuesto 62c si es necesario.
la R-P-H en la que, con fines ilustrativos, R es un grupo anillo carbocíclico o heterocíclico (p. ej., X es carbono o ino éster 62a se convierte en el amino éster sustituido o cción de Mitsunobu. El compuesto 62b puede protegerse Esquema 63: Síntesis rep
FGí (9 P G -P -M -Á -A -M -P -P G = P G -P -M -FG2
63a
( = P G -P -M -
( = P G -P -M -
El esquema 63 muestra una síntesis general de un inter un grupo genérico que se representa como un grupo pr hidroxialquilo, aminoalquilo, carbonilalquilo o alcoxicarb través de varias transformaciones de grupos funcionale aminación reductora y lactamización.
Esquema 64: Síntesi ntativa de R-P-M-W-M-P-R
OH
M -P -P G P G -P -M W -M -P -P G
2)nOH
63b
CHO
M -P -P G ------------- ► P G -P -M W -M -P -P G
2)nCHO
63b
mC 02PG
M -P -P G ------------- ► PG -P -M -W -M -P-PG
H2)nNH2
63b
io R-P-M-W-M-P-R en el que, con fines ilustrativos, R es tor y A se funcionaliza con un grupo representado como quilo. La ciclación de 63a, 63c y 63d se puede realizar a e incluyen, pero no se limitan a, reacción de Mitsunobu,
resentativa de H-V-E
Figure imgf000041_0001
64a 6 El esquema 64 muestra una síntesis general de un metoxicarbonilamino y V es isopropilamino. La reacción tal como acetona, en condiciones ácidas (p. ej., AcOH) reductoras, tales como PtO2 y gas de hidrógeno, propor [0113] La invención se ilustrará ahora mediante el sigu EJEMPLO
Ejemplo DE
[0114]
64c
rmedio H-V-E en el que, con fines ilustrativos, E es carboxilato de hidrazina 64a con una cetona o aldehído, orciona la imina 64b. La reacción de 64b en condiciones el hidrazinacarboxilato sustituido 64c.
ejemplo no limitativo.
Figure imgf000042_0001
[0115] Dibenzotiofeno 5-óxido: Se añadió gota a got cloroformo 30 minutos para una solución de dibenzotiof se agitó a -35°C durante 1 hora y luego se calentó a te acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa org de sodio y se secó sobre MgSO4, concentrado para dar y se enfrió lentamente a temperatura ambiente para dar 76%). LCMS-ESI-: calculado para C12H8OS: 200,26; En
[0116] 3,7-Dinitro-dibenzotiofeno 5-óxido: Una soluc sulfúrico concentrado (120 ml) se enfrió a 6 °C. Se aña interna se mantuviera a 10°C. La reacción se agitó a ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción s con agua y se secó para dar un sólido amarillo 3,7-dinitr agua y material inorgánico).
[0117] Dibenzotiofeno-3,7-diamina: Se hidrogenaron a 45 psi en etanol (250 ml para cada lote) con 10% d combinaron dos lotes y se filtraron a través de CELITE p gaseoso en la solución para formar un precipitado (a pH de etanol y se secó al vacío para dar un Dibenzotiofe para C12H10N2S: 214,29; Encontrado: 215,0 (M+H+).
[0118] 3,7-Dibromo-dibenzotiofeno: Una suspensión (16 ml) y HCl concentrado (4,3 ml) se enfrió a 5°C (tem de sodio (1,54 g, 25,67 mmol) en agua (5 ml) para que hora, la mezcla de reacción se vertió en una solución d se transfirió a un matraz de cuello de 1 L 3 usando agua reacción se enfrió y se vertió en una mezcla de agua c a solución de mCPBA (8,27 g, 36,9 mmol) en 71 ml de en 89 ml de cloroformo a - 35°C. La mezcla de reacción ratura ambiente. La reacción se interrumpió con solución se lavó dos veces con solución saturada de bicarbonato ólido blanquecino. El sólido se disolvió en etanol a reflujo 5-óxido de dibenzotiofeno sólido cristalino blanco (5,65 g, rado: 200,9 (M+H+).
de Dibenzotiofeno 5-óxido (5,34 g, 26,7 mmol) en ácido ntamente ácido nítrico (108 ml) para que la temperatura durante 30 minutos y luego se calentó a temperatura tió en hielo y formó un precipitado. El precipitado se lavó benzotiofeno 5-óxido (7,8 g, que todavía contiene algo de
lotes del 3,7-dinitro-dibenzotiofeno 5-óxido sólido anterior sobre carbono (0,46 g cada lote) durante 2 horas. Se ar una solución naranja. Se burbujeó cloruro de hidrógeno l precipitado se filtró y se lavó con una pequeña cantidad 7-diamina sólido naranja (2,46 g). LCMS-ESI-: calculado
ibenzotiofeno-3,7-diamina (2,46 g, 8,57 mmol) en agua ura interna). Se añadió gota a gota una solución de nitrito emperatura interna no superara los 10°C. Después de 1 Br (1,8 g, 12,55 mmol) en 48% de HBr (18 ml). La mezcla 0 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de elo. El precipitado se formó y se recogió por filtración, se secó y se purificó por cromatografía en columna instant dar un sólido blanco 3,7-Dibromo-dibenzotiofeno (1,6 g,
Pirrolidina-1,2-ácido dicarboxílico 2-[2-(7-bromo-dib
[0119] Se añadieron [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroce tetraquis(trifenilfosfina)paladio (3%, 113 mg, 0,098 mm mmol) y tributilo(1-etoxivinilo)estaño (1,2 eq., 1,33 mL) durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura equiv., 699 mg). La reacción se agitó a temperatura a acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de concentró y se secó al vacío para dar un residuo que se
[0120] El residuo se disolvió en 20 ml de DMF anhidra. (3,5 eq., 1,60 mL) en 20 mL de MeCN y 15 mL de DM durante la noche. La reacción bruta se diluyó con EtOAc La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró y se de sílice, acetato de etilo/hexano del 0 al 50%) dibenzotiofeno-3-ilo)-2-oxo-etilo] éster 1-ferc-butilo ést calculado para C24H24BrNOsS: 518,42; Encontrado: 541,
[0121] 2-[5-(7-Bromo-dibenzothiophen-3-ilo)-1H-imid Se añadieron 10 ml de xilenos a la mezcla de pirrolidinaoxoetilo] éster 1-ferc-butilo éster (514 mg, 0,99 mmol) y en microondas a 140°C durante 60 minutos. La mezcla de NaHCO3. La capa orgánica se concentró y se purificó etilo/hexano del 20 al 80%) para dar 2-[5-(7-Bro carboxílico terc-butilo éster (391 mg, rendimiento del Encontrado: 499,9 (M+Na+).
3- (6-{7-[2-(1-ferc-Butoxicarbonilo-pirrolidina-2-ilo)-2-ilo)-2-aza-biciclo[2 ,2 ,1 ]heptano-2-ácido carboxílico
[0122] Una mezcla de 2-[5-(7-bromo-dibenzotiofeno-3 (300 mg, 0,48 mmol, 1 eq.), 3-[6-(4,4,5,5-tetramet biciclo[2,2,1]heptano-2-ácido carboxílico terc-b bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (3%, 12 acuosa de carbonato de potasio 2N (3,3 eq., 0,8 ml) en La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó en acetato d sodio. La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró acetato de etilo/hexano del 20 al 100%) para dar una es ilo)-3H-imidazol-4-ilo]-dibenzotiofeno-3-ilo}-1 H-benzoimi terc-butilo éster (245 mg, rendimiento 70%). LCMS-ES (M+H+).
[0123] (1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonil benzoimidazol-5-ilo}-dibenzotiofeno-3-ilo)-1H-imidaz carbámico metilo éster (Ejemplo DE): 4N HCl en di pirrolidina-2-ilo)-3H-imidazol-4-ilo]-dibenzotiofeno-3-ilo}-1 carboxílico terc-butilo éster (141 mg, 0,194 mmol) en 3 ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se co disolvió en DMF (4 ml) y a esta solución se le añadió 2-4- metilmorfolina (6 eq., 0,12 ml), seguido de HATU (2, 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó en acetat sodio. La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró 0 a 20% MeOH/acetato de etilo), seguido por HPLC pr 0,1 % TFA). El producto se liofilizó para dar (1-biciclo[2,2,1]hept-3-ilo]-3H-benzoimidazol-5-ilo}-dibenzot metilo-propilo)-ácido carbámico metilo éster (Ejemplo D (m, 4H), 8,16 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,76 ( 4,22-4,08 (m, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,55 (d, 6H), 2,76 (m, MHz, (CD3OD-d4) 8: -112,88. lCm S-ESI+: calculado par
ENSAYOS BIOLÓGICOS
Efecto de las proteínas del suero en potencia de replicó (gel de sílice, 0 a 10% de MeOH/acetato de etilo) para
ofeno-3-ilo)-2-oxo-etilo] éster 1-ferc-butilo éster:
loropaladio (II) (3%, 69 mg, 0,098 mmol) y la mezcla de 3,7-dibromo-dibenzotiofeno (1,12 g, 3,27 mL de dioxano. La reacción se calentó a 80°C bajo Ar nte. Se añadieron 8 ml de agua y seguido de NBS (1 e durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con onato de sodio. La capa orgánica se secó (MgSO4), se n el siguiente paso.
ñadió Boc-L-Pro-OH (4 eq., 2,815 g), seguido de DIEA a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente avó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. ó mediante cromatografía en columna instantánea (gel dar pirrolidina-1,2-ácido dicarboxílico 2-[2-(7-bromo-3 mg, rendimiento 33%) y bis producto. LCMS-ESI-: Na+).
-ilo]-pirrolidina-1-ácido carboxílico ferc-butilo éster: cido dicarboxílico 2-[2-(7-bromo-dibenzotiofeno-3-ilo)-2-to de amoniaco (20 eq., 1,53 g). La mezcla se calentó uyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada romatografía flash en columna (gel de sílice, acetato de benzotiofeno-3-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]-pirrolidina-1-ácido LCMS-ESI-: calculado para C24H24BrN3O2 S: 498,44;
idazol-4-ilo]-dibenzotiofeno-3-ilo}-1H-benzoimidazolbutilo éster:
H-imidazol-2-ilo]-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo 3,2]dioxaborolano-2-ilo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]-2-azaéster (1,1 eq., 530 mg), [1,1'-etraquis(trifenilfosfina)paladio (3%, 17 mg) y solución de DME se calentó a 80°C bajo argón durante 5 horas.
y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de urificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, amarilla 3-(6-{7-[2-(1 -ferc-Butoxicarbonilo)-pirrolidina-2-2-ilo)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-ácido carboxílico lculado para C42H46N6O4S: 730,92; Encontrado: 731,2
-3-metilo-butirilo)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-ilo]-3H-o]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metilo-propilo)-ácido
(3 ml) se añadió a 3-(6-{7-[2-(1 -ferc-Butoxicarbonilonzoimidazol-2-ilo)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-ácido
DCM. La mezcla de reacción se agitó a temperatura tró y se secó durante la noche al vacío. El residuo se carbonilamino-3-metilo-ácido butírico (2,08 eq., 71 mg), , 150 mg). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante tilo y se lavó con solución saturada de bicarbonato de urificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, iva de fase inversa (GEMINI, 5 a 100% de ACN/H2O (7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metilo-butirilo)-2-aza--3-ilo)-1H-imidazol-2-ilo]-pirrolidina-1-carbonilo}-2-mg, 59%). 1H-RMN: 300 MHz, (DMSO-d6) 5: 8,60-8,40 ), 7,33 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,56 (d, 1H), 2,30-1,50 (m, 9H), 0,96-0,75 (m, 12 H). 19F-RMN: 300 H52NsO6S: 845,02; Encontrado: 845,4 (M+H+).
[0124] Los ensayos de replicón se llevan a cabo en medio con concentraciones fisiológicas de albúmina de suero CE50 en presencia de proteínas séricas humanas se com shift en la potencia.
[0125] Selectividad enzimática: La inhibición de las protea elastasa leucocitaria humana, proteasa 3 y catepsina D enzima. CI50 para cada enzima se compara con la CI50 ob Los compuestos representativos de la invención han mos
[0126] Citotoxicidad de células MT-4: Las células MT4 s período de cinco días. La viabilidad celular se mide al fin CellTiter-Glo y se realiza una regresión no lineal para calc
[0127] Concentración de compuesto asociada con células a concentraciones iguales a CE50. En múltiples puntos de y se extraen con acetonitrilo al 85%; también se extraerá extractos de células y medios se analizan por LC/MS/MS cada fracción. Los compuestos representativos de la inve
[0128] Solubilidad y estabilidad: La solubilidad se determi y la preparación del compuesto a una concentración final 7,4 y HCl 0,1 N, pH 1,5) con una concentración total de D a temperatura ambiente con agitación durante 1 hor recuperados se analizarán en HPLC/UV. La solubilidad se en la solución de prueba definida en comparación con l También se determinará la estabilidad de los compuestos
[0129] Estabilidad en hepatocitos criopreservados de hu hasta 1 hora en suspensiones de hepatocitos (100
criopreservados se reconstituyen en el medio de incuba pocillos (50 pL/pocillo). Los compuestos se diluyen a 2 pM de hepatocitos para comenzar la incubación. Las muestr de la incubación y la reacción se apaga con una me acetonitrilo/10% de agua. La concentración del compues media de desaparición del compuesto en suspensión concentración-tiempo con una ecuación exponencial mon aclaramiento hepático intrínseco y/o el aclaramiento hepá
[0130] Estabilidad en la fracción hepática S9 de humanos hora en suspensión S9 (500 pl, 3 mg de proteína/ml) a 37 para comenzar la incubación. Se toman muestras a los 0, concentración del compuesto en cada muestra se anali compuesto en la suspensión S9 se determina ajustand exponencial monofásica.
[0131] Permeabilidad de Caco-2: Los compuestos se e Systems, Exton, PA). Los compuestos se proporciona permeabilidad directa (A-a-B) como la inversa (B-a-A). membranas de policarbonato microporosas recubiertas d Los compuestos se dosifican en el lado apical para la pe basolateral para la permeabilidad inversa (B-a-A). Las cél humidificada. Al comienzo de la incubación y 1 hora y 2 h pl de la cámara receptora y se reemplaza con tampón d muestra se determina con Lc /MS/MS. Se calcula la perm
Unión a proteínas plasmáticas:
[0132] La unión a proteínas plasmáticas se mide por di blanco a una concentración final de 2 pM. El plasma enriq de las células de diálisis ensambladas, que luego se rot incubación, se determina la concentración del compuest calcula utilizando la siguiente ecuación:
ultivo celular normal (DMEM 10% FBS) suplementado no (40 mg/ml) o a-ácido glicoproteína (1 mg/mL). Las n con las CE50 en medio normal para determinar el fold
e mamíferos que incluyen elastasa pancreática porcina, miden a Km para los sustratos respectivos para cada da con la proteasa NS3 1b para calcular la selectividad. o actividad.
tan con diluciones en serie de compuestos durante un el período de tratamiento utilizando el ensayo Promega CC50.
E50: Los cultivos de Huh-luc se incuban con compuesto po (0 - 72 horas), las células se lavan 2X con medio frío muestra de los medios en cada punto de tiempo. Los a determinar la concentración molar de compuestos en n han mostrado actividad.
omando una alícuota de solución madre DMSO 10 mM 00 pM en las soluciones de medios de ensayo (PBS, pH del 1%. Las soluciones de medios de prueba se incuban as soluciones se centrifugarán y los sobrenadantes culará comparando la cantidad de compuesto detectado ntidad detectada en DMSO a la misma concentración. pués de una incubación de 1 hora con PBS a 37°C.
os, perros y ratas: Cada compuesto se incuba durante 80,000°Células por pocillo) a 37°C. Los hepatocitos sin suero. La suspensión se transfiere a placas de 96 medio de incubación y luego se agregan a suspensiones e toman a los 0, 10, 30 y 60 minutos después del inicio que consiste en 0,3% de ácido fórmico en 90% de n cada muestra se analiza usando LC/MS/MS. La vida hepatocitos se determina ajustando los datos de ica. Los datos también se ampliarán para representar el total.
rros y ratas: cada compuesto se incuba durante hasta 1 (n = 3). Los compuestos se agregan a la suspensión S9 30 y 60 minutos después del inicio de la incubación. La sando LC/MS/MS. La vida media de desaparición del datos de tiempo de concentración con una ecuación
yan por medio de un servicio de contrato (Absorption l contratista de manera ciega. Se medirán tanto la monocapas Caco-2 se cultivan hasta confluencia en lágeno en placas Costar TRANSWELL® de 12 pocillos. abilidad hacia delante (A-toB), y se dosifican en el lado se incuban a 37°C con 5% de CO2 en una incubadora después de la incubación, se toma una alícuota de 200 sayo nuevo. La concentración del compuesto en cada lidad aparente, Papp.
de equilibrio. Cada compuesto se inyecta en plasma ido y el tampón de fosfato se colocan en lados opuestos lentamente en un baño de agua a 37°C. Al final de la n plasma y tampón fosfato. El porcentaje no unido se % No unido =
donde Cf y Cb son concentraciones libres y unidas deter plasmáticas, respectivamente.
Perfil CYP450:
[0133] Cada compuesto se incubó con cada uno de 5 enzi CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19 en presencia y e mezcla de incubación al comienzo de la incubación y incubación. La concentración del compuesto en la mezcl del compuesto restante después de la incubación en cada comienzo de la incubación.
Estabilidad en plasma de ratas, perros, monos y humanos
[0134] Los compuestos se incubarán durante hasta 2 hor compuestos se añaden al plasma a concentraciones final y 120 minutos después de agregar el compuesto. La conc punto de tiempo se mide por LC/MS/MS.
Evaluación de la actividad anti-VHC basada en células:
[0135] La potencia antiviral (CE50) se determinó usand luciferasa de Renilla (RLuc). Para realizar el ensayo, se di albergan un replicón dicistrónico del genotipo 1b Con1 q (que albergan un replicón dicistrónico del genotipo 1a volvieron a suspender en DMSO a una concentración instrumento de pipeteo automático. Los compuestos diluid añadieron a las células sembradas. Se usó DMSO com proteasa ITMN-191 a una concentración >100 x CE50 co y se cuantificó la actividad de la luciferasa de Renilla segú Se realizó una regresión no lineal para calcular los valore
[0136] Típicamente, los compuestos de la invención pu compuestos de la presente invención son activos contra 3a, 4a y 5a.
[0137] Los datos biológicos (potencia antiviral [CE50] se d VHC basado en luciferasa Renilla (RLuc)-VHC 1b RL proporcionan en la siguiente tabla. Estos compuestos descritos anteriormente.
Compuesto representativo de la invención ( C
0» 3
v cb +c>,
adas como el tampón postdiálisis y las concentraciones
s CYP450 humanas recombinantes, incluyendo CYP1A2, usencia de NADPH. Se tomarán muestras en serie de la s 5, 15, 30, 45 y 60 minutos después del inicio de la e incubación se determina por LC/MS/MS. El porcentaje nto de tiempo se calcula comparando con el muestreo al
n plasma (ratas, perros, monos o humanos) a 37°C. Los e 1 y 10 pg/ml. Se toman alícuotas a los 0, 5, 15, 30, 60 tración de compuestos y metabolitos principales en cada
n ensayo de indicador de replicón de VHC basado en nsaron en 384 pocillos las células RLuc del VHC 1 b (que codifica un indicador RLuc) o células RLuc del VHC 1a que codifica un indicador RLuc). Los compuestos se 10 mM y se diluyeron en serie en DMSO usando un en serie se mezclaron con medios de cultivo celular y se ontrol negativo (disolvente), y se incluyó el inhibidor de control positivo. 72 horas después, se lisaron las células recomendado por el fabricante (Promega-Madison, WI). CE50.
n inhibir múltiples genotipos de VHC. Por ejemplo, los iples genotipos de VHC seleccionados de 1a, 1b, 2a, 2b,
rminaron usando un ensayo de indicador de replicón de para compuestos representativos de la invención se den prepararse usando procedimientos similares a los
Actividad (nM)
Figure imgf000045_0001

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula:
Figure imgf000046_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula:
Figure imgf000046_0002
3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, que comprende además al menos un agente terapéutico adicional.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que dicho agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de la polimerasa NS5b, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros fármacos para tratar el VHC.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende además un análogo de nucleósido.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dicho análogo de nucleósido se selecciona de ribavirina, viramidina, levovirina, un L-nucleósido e isatoribina.
8. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la hepatitis C o un trastorno asociado a la hepatitis C.
9. El compuesto para el uso de la reivindicación 8, que comprende además administrar al menos un agente terapéutico adicional.
10. El compuesto para el uso de la reivindicación 9, en donde dicho agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de la polimerasa NS5b, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros medicamentos para tratar el VHC.
11. El compuesto para el uso de la reivindicación 10, en el que el inhibidor de la polimerasa NS5b es un inhibidor de nucleótidos de la polimerasa NS5b del VHC.
12. El compuesto para el uso de la reivindicación 9, en el que dicho agente terapéutico adicional es un análogo de nucleósido.
13. El compuesto para el uso de la reivindicación 12, en el que dicho análogo de nucleósido se selecciona de ribavirina, viramidina, levovirina, un L-nucleósido e isatoribina.
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