CN107663196A - 制备化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了制备式I所示化合物的方法，该方法包括：使式II所示化合物与式III所示化合物进行接触，以获得式I所示化合物，其中，X1为Cl、Br、I、三氟甲磺酸、烯醇磷酸酯；R为烷基、羟基、氧烷基。式I所示化合物是达卡他韦的中间体DSV103。根据本发明实施例的制备中间体DSV103的方法具有纯度高，收率高，成本低，操作简单，毒性小，污染小，工艺稳定的特点，收率可达60％～80％，纯度可达95％以上。利用本发明的制备工艺获得的达卡他韦中间体可进一步获得达卡他韦，进而获得的达卡他韦相比于现有技术，纯度更高，收率更高。

Description

制备化合物的方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及制备化合物的方法，更具体地，本发明涉及制备达卡他韦中间体的方法。
背景技术
达卡他韦(DSV)是一种丙型肝炎靶点NS5A的口服抑制剂，其结构如下所示：
该药物具有治疗被慢性遗传性1b丙型肝炎感染的病人的潜力，是高选择性丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂，可用于治疗慢性丙型肝炎合并包括基因型1型，2型，3型和4型的补偿性肝病。
然而，达卡他韦的制备工艺还有待进一步改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种制备达卡他韦中间体的方法，该方法具有产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，毒性小，污染小，工艺稳定的特点。利用本发明的制备工艺获得的达卡他韦中间体可进一步获得达卡他韦，进而获得的达卡他韦相比于现有技术，纯度更高，收率更高。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种制备式I所示化合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：使式II所示化合物与式III所示化合物进行接触，以获得式I所示化合物，
其中，X1为Cl、Br、I、三氟甲磺酸、烯醇磷酸酯；R为烷基、羟基、氧烷基。式I所示化合物是达卡他韦的中间体DSV103。根据本发明实施例的制备中间体DSV103的方法具有纯度高，收率高，成本低，操作简单，毒性小，污染小，工艺稳定的特点，收率可达60％～80％，纯度可达95％以上。
根据本发明的实施例，上述制备式I所示化合物的方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，R为所述式II所示化合物是通过式IV所示化合物与式V所示化合物进行接触获得的，
其中，X2为Cl、Br、I、三氟甲磺酸、烯醇磷酸酯。当R为时，式II所示化合物的结构可以表示如下：
发明人通过实验，选择以上式II所示化合物做为合成达卡他韦中间体DSV103的直接起始原料，相比如上述的其它(如R为烷基、羟基、不同于的烷氧基)作为直接起始原料，硼酸酯在偶联反应时具有反应活性更高，成本更加低廉的优势；选择以上合成式II所示化合物的途径，具有合成原料易得，合成成本低廉的优势。
根据本发明的实施例，式II所示化合物与式III所示化合物接触是在甲苯、乙二醇二甲醚(DME)、二氧六环(dioxane)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)的至少之一和H2O的混合溶液中进行的。发明人通过实验发现，以上所述的有机溶剂和H2O的所组成的混合溶液作为接触体系的介质溶剂，具有扩大反应物接触面积、反应收率更高的优势。
根据本发明的实施例，式II所示化合物与式III所示化合物接触是在包括选自Pd(AcO)2，PdCl2(dppf)，Pd(PPh3)4，PdCl2(P(tBu)2Ph)2至少之一的催化的条件下进行的。发明人通过实验发现，在上述催化剂存在的条件下，式II所示化合物与式III所示化合物反应速率大幅提高。
根据本发明的实施例，式II所示化合物与式III所示化合物接触是在80～120℃的温度下进行的。发明人通过实验发现，在80～120℃的温度下进行接触反应，式II所示化合物与式III所示化合物的反应速率大幅提高，低于80℃，反应速率显著降低，高于120℃，会导致自身偶联的杂质产物偏多。
根据本发明的实施例，式II所示化合物与式III所示化合物接触是在碱性条件下进行的，式II所示化合物与式III所示化合物偶联反应的效率显著提高。
根据本发明的实施例，式II所示化合物与式III所示化合物接触的碱性条件是通过以下方式实现的：向接触体系中加入包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钠和磷酸钾的至少之一。上述无机碱的成本低廉，水溶性好，有利于钯催化式II所示化合物与式III所示化合物发生偶联反应，反应速率大幅提高。
根据本发明的实施例，式IV所示化合物与式V所示化合物接触是在甲苯，DME，二氧六环，DMF，DMSO，DMA的至少之一中进行的。发明人通过实验发现，以上所述的有机溶剂作为接触体系的介质溶剂，能够扩大反应物接触面积、减少反应杂质的生成、提高产品收率。
根据本发明的实施例，式IV所示化合物与式V所示化合物接触是在包括选自Pd(AcO)2，PdCl2(dppf)，Pd(PPh3)4，PdCl2(P(tBu)2Ph)2至少之一的催化的条件下进行的。发明人通过实验发现，在上述催化剂存在的条件下，式VI所示化合物与式III所示化合物反应速率大幅提高。
根据本发明的实施例，式IV所示化合物与式V所示化合物接触是在80～120℃的温度下进行的。发明人通过实验发现，在80～120℃的温度下进行接触反应，式IV所示化合物与式V所示化合物的反应速率大幅提高，低于80℃，反应速率显著降低，高于120℃，导致自身偶联的杂质偏多。
根据本发明的实施例，式IV所示化合物与式V所示化合物接触是在碱性条件下进行的，式IV所示化合物与式V所示化合物发生偶联反应的效率大幅提高。
根据本发明的实施例，式IV所示化合物与式V所示化合物接触的碱性条件是通过以下方式实现的：向接触体系中加入包括醋酸钾、苯酚钾、碳酸钠和碳酸氢钠的至少之一。上述无机碱的成本低廉，水溶性好，有利于钯催化式IV所示化合物与式V所示化合物发生偶联反应，反应速率大幅提高。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备式I所示化合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：
1)式IV所示化合物与式V所示化合物进行第一接触，以便获得式VI所示化合物，
2)使所述式VI所示化合物与式III所示化合物进行第二接触，以获得式I所示化合物，
其中，
X1为Cl、Br、I、三氟甲磺酸、烯醇磷酸酯；
X2为Cl、Br、I、三氟甲磺酸、烯醇磷酸酯；
所述第一接触是在甲苯，DME，二氧六环，DMF，DMSO，DMA的至少之一中进行的，所述第一接触是在包括选自Pd(AcO)2，PdCl2(dppf)，Pd(PPh3)4，PdCl2(P(tBu)2Ph)2至少之一的催化的条件下进行的，所述第一接触是在80～120℃的温度下进行的，所述第一接触是在碱性条件下进行的，并且所述碱性条件是通过以下方式实现的：向第一接触体系中加入包括醋酸钾、苯酚钾、碳酸钠和碳酸氢钠的至少之一；
所述第二接触是在甲苯、DME、二氧六环、DMF、DMSO、DMA的至少之一和H2O的混合溶液中进行的，所述第二接触是在包括选自Pd(AcO)2，PdCl2(dppf)，Pd(PPh3)4，PdCl2(P(tBu)2Ph)2至少之一的催化的条件下进行的，所述第二接触是在80～120℃的温度下进行的，所述第二接触是在碱性条件下进行的，并且所述碱性条件是通过以下方式实现的：向第二接触体系中加入包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钠和磷酸钾的至少之一。
式I所示化合物是达卡他韦的中间体DSV103。根据本发明实施例的制备中间体DSV103的方法具有产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，毒性小，污染小，工艺稳定的特点，收率可达60％～80％，纯度可达95％以上。利用根据本发明实施例的制备工艺获得的达卡他韦中间体DSV103可进一步获得达卡他韦，进而获得的达卡他韦相比于现有技术，纯度更高，收率更高。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
甲苯，DME，二氧六环，DMF，DMSO，DMA事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
柱层析是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
核磁共振光谱使用Bruker 400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录，以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet oftriplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-M(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
化合物纯度采用高效液相色谱法(HPLC)测定，使用Agilent 1260HPLC(柱子型号：Agilent zorbax Eclipse Plus C18)，并用DAD检测器检测，最终采用面积归一化法计算得到化合物纯度。
根据本发明的实施例，制备式I所示化合物的典型合成步骤如下面的合成方案所示。
中间体DSV103的合成方案
反应过程如下所述：
向50ML三口瓶中加入DSV206、联硼酸频那醇酯(OBD)(2.0-3.0eq)、醋酸钾(KOAC)(4.0-6.0eq)、PdCl2(dppf)(0.5％-10％，摩尔分数)、1,4-二氧六环(dioxane)(5ml/g-20ml/g)，氮气置换3次，100℃(80-110℃)反应22h(8-30h)，降温，加入DSV208(2.0eq-3.0eq)，碳酸氢钠(4.0-6.0eq)，PdCl2(P(tBu)2Ph)2(0.5％-10％)，水(2ml/g-5ml/g)，Dioxane(5ml/g-20ml/g)，氮气置换3次，80℃反应24h(8-30h)。降温析晶，柱层析分离，得到1.50g类白色固体DSV103，收率为75％(60％-80％)。
以下结合具体的实施例对制备式I所示化合物方法进行进一步说明。
实施例1
制备过程如下所述：
向50ML三口瓶中加入DSV206(500mg)、联硼酸频那醇酯(854mg)、醋酸钾(629mg)、PdCl2(P(tBu)2Ph)2(40mg)、乙二醇二甲醚(DME)(5ml)，氮气置换3次，80℃反应5h，降温，加入DSV205(1.45g)，碳酸钾(538mg)，PdCl2(P(tBu)2Ph)2(100mg)，水(1ml)，DME(10ml)，氮气置换3次，80℃反应18h。加入10ml乙酸乙酯和10ml水，搅拌15min，分液，水相加入10ml乙酸乙酯，搅拌15min，分液，合并有机相，有机相减压浓缩得到黄色浑浊油状液体，柱层析分离，得到620mg类白色固体DSV103，收率为62.5％，纯度98.2％。
ESI-MS[m+H]+:625.3499；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00-11.00(s,2H),7.90-7.75(m,4H),7.75-7.60(m,4H),7.60-7.30(s,2H),4.92-4.72(m,2H),3.65-3.49(m,2H),3.49-3.28(m,2H),2.39-2.1(m,2H),2.10-1.87(m,6H),1.60-1.33(s,8H),1.33-1.07(s,10H).
实施例2
制备过程如下所述：
向50ML三口瓶中加入DSV206(1.00g)、联硼酸频那醇酯(1.86g)、醋酸钾(1.72g)、PdCl2(dppf)(0.11g)、1,4-二氧六环(10ml)，氮气置换3次，100℃反应22h，降温，柱层析分离，得到1.22g固体，加入DSV208(2.00g)，碳酸氢钠(1.26g)，PdCl2(P(tBu)2Ph)2(94mg)，水(3ml)，Dioxane(12ml)，氮气置换3次，80℃反应24h。降温析晶，柱层析分离，得到1.50g类白色固体DSV103，收率为75.3％，纯度95.4％。
实施例3
制备过程如下所述：
向50ML三口瓶中加入DSV210(270mg)、联硼酸频那醇酯(371mg)、苯酚钾(KOPh)(351mg)、Pd(PPh3)4(80mg)、甲苯(toluene)(10ml)，氮气置换3次，90℃反应10h，降温，加入DSV208(500mg)，碳酸钠水溶液(1M，2.7ml)，PdCl2(dppf)(50mg)，甲苯(10ml)，氮气置换3次，90℃反应16h。降温析晶，柱层析分离，得到337mg类白色固体DSV103，收率为80.2％，纯度96.5％。
实施例4
制备过程如下所述：
向50ML三口瓶中加入DSV211(2.00g)、联硼酸频那醇酯(2.60g)、醋酸钾(2.61g)、PdCl2(dppf)(195mg)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(10ml)，氮气置换3次，95℃反应13h，降温，加入DSV205(3.53g)，磷酸钾(4.71g)，Pd(PPh3)4(103mg)，水(0.5ml)，N,N-二甲基乙酰胺(10ml)，氮气置换3次，85℃反应20h。降温析晶，柱层析分离，得到1.91g类白色固体DSV103，收率为69.6％，纯度97.6％。
实施例5
制备过程如下所述：
向50ML三口瓶中加入DSV212(1.10g)、联硼酸频那醇酯(2.00g)、醋酸钾(1.26g)、PdCl2(dppf)(24mg)、1,4-二氧六环(20ml)，氮气置换3次，100℃反应18h，降温，加入DSV208(2.42g)，碳酸氢钠(1.62g)，PdCl2(P(tBu)2Ph)2(60mg)，水(3ml)，Dioxane(20ml)，氮气置换3次，80℃反应30h。降温析晶，柱层析分离，得到1.58g类白色固体DSV103，收率为78.6％，纯度95.2％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (9)

1.一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，包括：
使式II所示化合物与式III所示化合物进行接触，以获得式I所示化合物，
其中，X1为Cl、Br、I、三氟甲磺酸、烯醇磷酸酯；
R为烷基、羟基、氧烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R为所述式II所示化合物是通过式IV所示化合物与式V所示化合物进行接触获得的，
其中，X2为Cl、Br、I、三氟甲磺酸、烯醇磷酸酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述接触是在甲苯、DME、二氧六环、DMF、DMSO、DMA的至少之一和H2O的混合溶液中进行的，
任选地，所述接触是在包括选自Pd(AcO)2，PdCl2(dppf)，Pd(PPh3)4，PdCl2(P(tBu)2Ph)2的至少之一的催化的条件下进行的，
任选地，所述接触是在80～120℃的温度下进行的。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述接触是在碱性条件下进行的。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述碱性条件是通过以下方式实现的：
向接触体系中加入包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钠和磷酸钾的至少之一。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述接触是在甲苯，DME，二氧六环，DMF，DMSO，DMA的至少之一中进行的，
任选地，所述接触是在包括选自Pd(AcO)2，PdCl2(dppf)，Pd(PPh3)4，PdCl2(P(tBu)2Ph)2的至少之一的催化的条件下进行的，
任选地，所述接触是在80～120℃的温度下进行的。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述接触是在碱性条件下进行的。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述碱性条件是通过以下方式实现的：
向接触体系中加入包括醋酸钾、苯酚钾、碳酸钠和碳酸氢钠的至少之一。
9.一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，包括：
1)使式IV所示化合物与式V所示化合物进行第一接触，以便获得式VI所示化合物，
2)使所述式VI所示化合物与式III所示化合物进行第二接触，以获得式I所示化合物，
其中，
X1为Cl、Br、I、三氟甲磺酸、烯醇磷酸酯；
X2为Cl、Br、I、三氟甲磺酸、烯醇磷酸酯；
所述第一接触是在甲苯，DME，二氧六环，DMF，DMSO，DMA的至少之一中进行的，
所述第一接触是在包括选自Pd(AcO)2，PdCl2(dppf)，Pd(PPh3)4，PdCl2(P(tBu)2Ph)2的至少之一催化的条件下进行的，
所述第一接触是在80～120℃的温度下进行的，
所述第一接触是在碱性条件下进行的，并且所述碱性条件是通过以下方式实现的：
向第一接触体系中加入包括醋酸钾、苯酚钾、碳酸钠和碳酸氢钠的至少之一；
所述第二接触是在甲苯、DME、二氧六环、DMF、DMSO、DMA的至少之一和H2O的混合溶液中进行的，
所述第二接触是在包括选自Pd(AcO)2，PdCl2(dppf)，Pd(PPh3)4，PdCl2(P(tBu)2Ph)2的至少之一的催化的条件下进行的，
所述第二接触是在80～120℃的温度下进行的，
所述第二接触是在碱性条件下进行的，并且所述碱性条件是通过以下方式实现的：
向第二接触体系中加入包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钠和磷酸钾的至少之一。
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