BR122014013631A2 - Antiviral compounds, its use and pharmaceutical composition understanding the same - Google Patents

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  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

resumo patente de invenção: "compostos antivirais, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos". a presente invenção refere-se a compostos antivirais ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, composições compreendendo tais compostos, e o seu uso na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de infecção por hcv em humano. 1/1 21482091v1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS ANTIVIRAIS, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E COMBINAÇÃO COMPREENDENDO OS MESMOS".
Dividido do PI 1010795-9, depositado em 12.05.2010.
PRIORIDADE DE INVENÇÃO
[001] Este pedido reivindica prioridade para os Pedidos Provisórios dos Estados Unidos números 61/177.972, depositado em 13 de Maio de 2009; 61/224.745, depositado em 10 de Julho de 2009; e 61/238.760, depositado em 01 de Setembro de 2009. Todo o conteúdo de cada destes pedidos é por este meio incorporado aqui por referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Hepatite C é reconhecida como uma doença viral crônica do fígado que é caracterizada por doença de fígado. Apesar dos fáma-cos alvejarem o fígado estão em amplo uso e têm mostrado eficácia, toxicidade e outros efeitos colaterais limitaram sua utilidade. Inibidores de vírus de Hepatite C (HCV) são úteis para limitar o estabelecimento e progressão de infecção por HCV bem como em ensaios de diagnóstico para HCV.
[003] Existe uma necessidade para novos agentes terapêuticos de HCV.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[004] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da invenção que é um composto de fórmula (I): J-Y-J (I) como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou pro-fármaco do mesmo.
[005] A invenção também fornece compostos enriquecidos isoto-picamente que são compostos de fórmula I que compreendem um isó-topo enriquecido em uma ou mais posições no composto.
[006] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
[007] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para uso no tratamento de distúrbios associados com HCV.
[008] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica também compreendendo um interferon ou interferon pe-guilado.
[009] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica também compreendendo um análogo de nucleosídeo.
[0010] A presente invenção também fornece para uma composição farmacêutica, em que referido análogo de nucleosídeo é selecionado de ribavirina, viramidina, levovirina, um L-nucleosídeo, e isatori-bina e referido interferon é α-interferon ou a-interferon peguilado.
[0011] A presente invenção também fornece para um método de tratar distúrbios associados com Hepatite C, referido método compreendendo administrar a um indivíduo uma composição farmacêutica, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.
[0012] A presente invenção também fornece um método de inibir HCV, compreendendo administrar a um mamífero aflito com uma condição associada com atividade de HCV, uma quantidade de um composto da invenção, eficaz para inibir HCV.
[0013] A presente invenção também fornece um composto da invenção para uso em terapia médica (preferivelmente para uso em inibir atividade de HCV ou tratar uma condição associada com atividade de HCV), bem como o uso de um composto da invenção para a fabricação de um medicamento útil para inibir HCV ou o tratamento de uma condição associada com atividade de HCV em um mamífero.
[0014] A presente invenção também fornece processos sintéticos e novos intermediários descritos aqui que são úteis para preparar compostos da invenção. Alguns dos compostos da invenção são úteis para preparar outros compostos da invenção.
[0015] Em outro aspecto a invenção fornece um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, para uso no tratamento profilático ou terapêutico de Hepatite C ou um distúrbio associado a Hepatite C.
[0016] Em outro aspecto a invenção fornece um método de inibir atividade de HCV em uma amostra compreendendo tratar a amostra com um composto da invenção.
[0017] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto tendo propriedades inibitórias ou farmacocinéticas melhoradas, incluindo atividade aprimorada contra desenvolvimento de resistência viral, bio-disponibilidade oral melhorada, maior potência (por exemplo, em inibir atividade de HCV) ou meia vida efetiva prolongada in vivo. Certos compostos da invenção podem ter menores efeitos colaterais, menos horários de dosagem complicados, ou serem ativos oralmente. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0018] Referência será agora feita em detalhes para certas modalidades da invenção, exemplos dos quais são ilustrados nas estruturas e fórmulas de acompanhamento. Ao mesmo tempo que a invenção será descrita em conjunção com as modalidades enumeradas, será entendido que elas não se destinam para limitar a invenção àquelas modalidades. Pelo contrário, a invenção destina-se a abranger todas as alternativas, modificações, e equivalentes, que podem ser incluídos dentro do escopo da presente invenção como definido pelas modalidades.
Compostos da invenção [0019] Os compostos da invenção excluem compostos até agora conhecidos. Entretanto, incluem se na invenção o uso de compostos que anteriormente não eram sabidos ter propriedades antivirais para propósitos antivirais (por exemplo, produzir um efeito antiviral em um animal). Com respeito aos Estados Unidos, os compostos ou composições aqui excluem os compostos que são antecipados sob 35 USC §102 ou que são óbvios sob 35 USC §103.
[0020] Sempre que um composto descrito aqui é substituído com mais do que um do mesmo grupo designado, por exemplo, "R1" ou "A3", em seguida será entendido que os grupos podem ser os mesmos ou diferentes, isto é, cada grupo é independentemente selecionado.
[0021] "Ausente" - Alguns grupos são definidos de modo que eles podem ser ausentes. Quando um grupo é ausente ele se torna um conector de ligação. Os dois grupos que seriam de outro modo conectados naquele grupo ausente são conectados um ao outro através de uma ligação. Por exemplo, quando W é ausente, M é ligado ao M.
[0022] "Alquila" é C1-C18 hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos. Exemplos são metila (Me, -CH3), etila (Et, -CH2CH3), 1-propila (n-Pr, n-propila, -CH2CH2CH3), 2-propila (i-Pr, i-propila, -CH(CH3)2), 1-butila (n-Bu, n-butila, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propila (i-Bu, i-butila, CH2CH(CH3)2), 2-butila (s-Bu, s-butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1-pentila (n-pentila, CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentila (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butila (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butila (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (- CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentila (- C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentila (- CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentila (- CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentila (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)3, e ciclo- ^A) propilmetila [0023] "Alquenila" é C2-C18 hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um sítio de não saturação, isto é uma ligação dupla sp2 carbono-carbono. Exemplos incluem, porém não são limitados a, etileno ou vini-la (-CH=CH2), alila (-CH2CH=CH2), ciclopentenila (-C5H7), e 5-hexenila (-CH2 CH2CH2CH2CH=CH2).
[0024] "Alquinila" é C2-C18 hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um sítio de não saturação, isto é uma ligação tripla sp carbono-carbono. Exemplos incluem, porém não são limitados a, acetilenico (-C^CH) e propargila (-CH2OCH).
[0025] "Alquileno" refere-se a um radical de hidrocarboneto cíclico ou de cadeia linear ou ramificada saturado de 1-18 átomos de carbono, e tendo dois centros de radical monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio dos mesmos ou dois diferentes átomos de carbono de um alcano origem. Radicais de alquileno típicos incluem, porém não são limitados a, metileno (-CH2-) 1,2-etila (-CH2CH2-), 1,3-propila (-CH2CH2CH2-), 1,4-butila (-CH2CH2CH2CH2-), e similares.
[0026] "Alquenileno" refere-se a um radical de hidrocarboneto cíclico ou de cadeia linear ou ramificada não saturado de 2-18 átomos de carbono, e tendo dois centros de radical monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio dos mesmos ou dois dife- rentes átomos de carbono de um alqueno origem. Radicais de alqueni-leno típicos incluem, porém não são limitados a, 1,2-etileno (-CH=CH-).
[0027] "Alquinileno" refere-se a um radical de hidrocarboneto cíclico ou de cadeia linear ou ramificada não saturado de 2-18 átomos de carbono, e tendo dois centros de radical monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio dos mesmos ou dois diferentes átomos de carbono de uma alquina origem. Radicais de alquinileno típicos incluem, porém não são limitados a, acetileno (-C=C-), propargi-la (-CH2OC-), e 4-pentinila (-CH2CH2CH2C=CH).
[0028] "Arila" significa um radical de hidrocarboneto aromático monovalente de 6-20 átomos de carbono derivados pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono único de um sistema de anel aromático origem. Grupos arila típicos incluem, porém não são limitados a, radicais derivados de benzeno, benzeno substituído, naftaleno, antraceno, bifenila, e similares.
[0029] "Arilalquila" refere-se a um radical alquila acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical arila. Grupos arilalquila típicos incluem, porém não são limitados a, benzila, 2-feniletan-1-ila, naftilmetila, 2-naftilethan-1-ila, nafto-benzila, 2-naftofeniletan-1-ila e similares. Um grupo arilalquila compreende 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquila, incluindo grupos alquanila, alquenila ou alquinila, de um grupo arilalquila é 1 a 6 átomos de carbono e a porção arila é 5 a 14 átomos de carbono.
[0030] O termo "policarbociclo" refere-se a um sistema de anel po-licíclico saturado ou insaturado tendo de cerca de 6 a cerca de 25 átomos de carbono e tendo dois ou mais aneis (por exemplo 2, 3, 4, ou 5 aneis). Os aneis podem ser fundidos e/ou em ponte para formar o sistema de anel policíclico. Por exemplo, o termo inclui sistemas de anel biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], bem como os seguintes sistemas de anel em ponte: e (isto é, aneis [2,1,1], [2,2,1], [3,3,3], [4,3,1], [2,2,2], [4,2,2], [4,2,1], [4,3,2], [3,1,1], [3,2,1], [4,3,3], [3,3,2], [3,2,2] e [3,3,1] policíclicos, respectivamente) que podem ser ligados ao restante do composto de fórmula (I) através de qualquer posição sinteticamente praticável. Como os outros policarbociclos, estes sistemas de anel biciclos e fundidos representativos podem opcionalmente compreender uma ou mais ligações duplas no sistema de anel.
[0031] O termo "poli-heterociclo" refere-se a um policarbociclo como definido aqui, em que um ou mais átomos de carbono é substituído com um heteroátomo (por exemplo, O, S, S(O), S(0)2, N+(0')Rx, ou NRX), em que cada Rx é independentemente H, (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alquanoíla, S(0)2NRnRp, S(0)2Rx, ou (C1-10)alcóxi, em que cada (C1-10)alquila, (C2-10)alquenila, (C2-10)alquinila, (C1-10)alquanoíla, e (C1-10)alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais halo).
[0032] "Alquila substituída", "arila substituída", e "arilalquila substituída" significam alquila, arila, e arilalquila respectivamente, em que um ou mais átomos de hidrogênio são cada qual independentemente substituído com um substituinte de não hidrogênio. Substituintes típicos incluem, porém não são limitados a: halo (por exemplo F, Cl, Br, I), -R, -OR, -SR, -NR2, -CF3, -CCI3, -OCF3, -CN, -N02, -N(R)C(=0)R, -C(=0)R, -0C(=0)R, -C(0)0R, -C(=Q)NRR, -S(=Q)R, -S(=0)20R, -S(=0)2R, -0S(=0)20R, -S(=0)2NRR, e cada R é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo. Grupos alquileno, alqueni-leno, e alquinileno podem também ser similarmente substituídos.
[0033] O termo "opcionalmente substituído" em referência a uma porção particular de composto de fórmula I, (por exemplo, um grupo arila opcionalmente substituído) refere-se a uma porção tendo 0, 1,2, ou mais substituintes.
[0034] O símbolo "—" em uma estrutura de anel significa que uma ligação é uma ligação simples ou dupla. Em um exemplo não limi- tante, pode ser ou [0035] "Haloalquila" como usado aqui inclui um grupo alquila substituído com um ou mais halogênios (por exemplo F, Cl, Br, ou I). Exemplos representativos de haloalquila incluem trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, e 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etila.
[0036] "Heterociclo" como usado aqui inclui a título de exemplo e não limitação estes heterociclos descritos em Paquette, Leo A.; Principies of Modern Heterociclics Chemistrv (W.A. Benjamin, Nova Iorque, 1968), particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; The Chemistrv of Heterociclics Compounds. A Series of Monoqraphs" (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1950 ao presente), em particular Volumes 13, 14, 16, 19, e 28; e J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. em uma modalidade específica da invenção "heterociclo" inclui um "carbociclo" como definido aqui, em que um ou mais (por exemplo 1, 2, 3, ou 4) átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo (por exemplo O, N, ou S).
[0037] Exemplos de heterociclos incluem a título de exemplo e não limitação piridila, di-hidropiridila, tetra-hidropiridila (piperidila), tiazolila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidrotiofenila oxidada por enxofre, pirimidinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tetrazolila, benzofurani- Ia, tianaftalenila, indolila, indolenila, quinolinila, isoquinolinila, benzimi-dazolila, piperidinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, 2-pirrolidonila, pirrolini-la, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, decaidroquinolinila, octaidroisoquinolinila, azocinila, triazinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 2H.6H-1,5,2-ditiazinila, tienila, tiantrenila, piranila, isoben-zofuranila, cromenila, xantenila, fenoxatinila, 2H-pirrolila, isotiazolila, isoxazolila, pirazinila, piridazinila, indolizinila, isoindolila, 3H-indolila, 1H-indazolila, purinila, 4H-quinolizinila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxa-linila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, 4H-carbazolila, carbazolila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, pirimidinila, fenantrolinila, fenazini-la, fenotiazinila, furazanila, fenoxazinila, isocromanila, cromanila, imi-dazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, piperazinila, indoli-nila, isoindolinila, quinuclidinila, morfolinila, oxazolidinila, benzotriazoli-la, benzisoxazolila, oxindolila, benzoxazolinila, isatinoila, e bis-tetra-hidrofuranila: [0038] A título de exemplo e não limitação, heterociclos ligados a carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5, ou 6 de uma piri-midina, posição 2, 3, 5, ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de um furano, tetra-hidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetra-hidropirrol, posição 2, 4, ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3, ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma isoqui-nolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados a carbono incluem 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 5-piridila, 6-piridila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, 5-piridazinila, 6-piridazinila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5- pirimidinila, 6-pirimidinila, 2-pirazinila, 3-pirazinila, 5-pirazinila, 6-pirazinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, ou 5-tiazolila.
[0039] A título de exemplo e não limitação, heterociclos ligados a nitrogênio são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posição 2 de um isoindol, ou isoindolina, posição 4 de uma morfolina, e posição 9 de um carbazol, ou β-carbolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados a nitrogênio incluem 1-aziridila, 1-azetedila, 1-pirrolila, 1-imidazolila, 1-pirazolila, e 1-piperidinila.
[0040] "Carbociclo" refere-se a um anel saturado, insaturado ou aromático tendo até cerca de 25 átomos de carbono. Tipicamente, um carbociclo tem cerca de 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, cerca de 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo, e até cerca de 25 átomos de carbono como um policiclo. Carbociclos monocíclicos tipicamente têm 3 a 6 átomos de anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos de anel. Carbociclos bicíclicos tipicamente têm 7 a 12 átomos de anel, por exemplo, dispostos como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5.6] ou [6,6], ou 9 ou 10 átomos de anel dispostos como um sistema [5.6] ou [6,6] biciclo. O termo carbociclo inclui "cicloalquila" que é um carbociclo saturado ou insaturado. Exemplos de carbociclos monocíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1-enila, 1-ciclopent-2-enila, 1-ciclopent-3-enila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hex-1-enila, 1-ciclo-hex-2-enila, 1-ciclo-hex-3-enila, fenila, espirila e naftila.
[0041] O termo "quiral" refere-se a moléculas que têm a propriedade de não sobreposição do parceiro de imagem de espelho, ao mesmo tempo que o termo "aquiral" refere-se a moléculas que podem ser sobrepostas sobre seu parceiro de imagem de espelho.
[0042] O termo "estereoisômeros" refere-se a compostos que têm constituição química idêntica, porém diferem com relação à disposição dos átomos ou grupos no espaço.
[0043] "Diastereômero" refere-se a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e de quem as moléculas não são imagens de espelho uma da outra. Diastereômeros têm diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais, e reatividades. Misturas de diastereômeros podem separar sob procedimentos analíticos de alta resolução tais como eletroforese e cromatografia.
[0044] "Enantiômeros" referem-se dois estereoisômeros de um composto que são imagens de espelho que não se sobrepõem uma da outra.
[0045] O termo "tratamento" ou "tratando," na medida em que ele refere-se a uma doença ou condição inclui prevenir a doença ou condição de ocorrer, inibir a doença ou condição, eliminar a doença ou condição, e/ou aliviar um ou mais sintomas da doença ou condição.
[0046] Definições e convenções estereoquímicas usadas aqui geralmente seguem S.P. Parker, Ed., McGraw-HilI Dictionarv of Chemical Terms (1984) McGraw-HilI Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, S., Stereochemistrv of Orqanic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque. Muitos compostos orgânicos existem em formas oticamente ativas, isto é, eles têm a habilidade para girar o plano de luz de plano polarizado. Na descrição de um composto oticamente ativo, os prefixos (D e L) ou (R e S) são usados para denotar a configuração absoluta da molécula sobre seu(s) centro(s) quiral(is). Os prefixos d e I ou (+) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação de luz de plano polarizado pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levogiratório. Um composto prefixado com (+) ou d é dextrogiratório. Para uma estrutura química dada, estes estereoisômeros são idênticos exceto que eles são imagens de espelho um do outro. Um estereoisômero específico pode também ser referido com um enantiômero, e uma mistura de tais isômeros é frequentemente chamada uma mistura enantiomérica. Uma mistura de 50:50 de enantiômeros é referida como uma mistura racêmica ou um racemato, que pode ocorrer onde não exista nenhuma estereoseleção ou estere-oespecificidade em um processo ou reação químico. Os termos "mistura racêmica" e "racemato" referem-se como uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, destituídas de atividade ótica. A invenção inclui todos os estereoisômeros dos compostos descritos aqui. Definições Específicas para Grupos A°, M°, W°, L°, P°, J°, T°, Vo. Z°, E°, e R9° [0047] Para os grupos A°, M°, W°, L°, P°, J°, T°, Vo, Z°, E°, e R9° as seguintes definições aplicam-se. Estas definições também se aplicam para todos os outros grupos A, M, W, L, P, J, T, B, V, Z, E, e R9 a menos que aqueles grupos sejam de outro modo definidos aqui.
[0048] A menos que de outro modo estabelecido, todos os grupos arila, cicloalquila, e heterociclila da presente descrição podem ser substituídos como descrito em cada de suas respectivas definições. Por exemplo, a parte arila de um grupo arilalquila pode ser substituída como descrito na definição do termo 'arila'.
[0049] O termo "alquenila," como usado aqui, refere-se a um grupo de cadeia linear ou ramificada de dois a seis átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono.
[0050] O termo "alquenilóxi," como usado aqui, refere-se a um grupo alquenila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
[0051] O termo "alqueniloxicarbonila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquenilóxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
[0052] O termo "alcóxi," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
[0053] O termo "alcoxialquila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos alcóxi.
[0054] O termo "alcoxialquilcarbonila," como usado aqui, refere-se a um grupo alcoxialquila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
[0055] O termo "alcoxicarbonila," como usado aqui, refere-se a um grupo alcóxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
[0056] O termo "alcoxicarbonilalquila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos alcoxicarbonila.
[0057] O termo "alquila," como usado aqui, refere-se a um grupo derivado de um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo de um a seis átomos de carbono.
[0058] O termo "alquilcarbonila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
[0059] O termo "alquilcarbonilalquila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos alquilcarbonila.
[0060] O termo "alquilcarbonilóxi," como usado aqui, refere-se a um grupo alquilcarbonila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
[0061] O termo "alquílsulfanila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular origem através de um átomo de enxofre.
[0062] O termo "alquilsulfonila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular origem através de um grupo sulfonila.
[0063] O termo "arila," como usado aqui, refere-se a um grupo fe-nila, ou um sistema de anel fundido bicíclico, em que um ou ambos os aneis é um grupo fenila. Sistemas de anel fundidos bicíclicos consistem de um grupo fenila fundido a um anel carbocíclico aromático ou não aromático de quatro a seis membros. Os grupos arila da presente descrição podem ser ligados à porção molecular origem através de qualquer átomo de carbono substituível no grupo. Exemplos representativos de grupos arila incluem, porém não são limitados a, indanila, indenila, naftila, fenila, e tetra-hidronaftila. Os grupos arila da presente descrição são opcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes independentemente selecionados de alcóxi, al-coxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, arilalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloal-quila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hi-droxialquila, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, oxo, e -P(0)0R2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloal-quila, e nitro.
[0064] O termo "arilalquenila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquenila substituído com um, dois ou três grupos arila.
[0065] O termo "arilalcóxi," como usado aqui, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular origem através de um grupo alcóxi.
[0066] O termo "arilalcoxialquila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos arilalcóxi.
[0067] O termo "arilalcoxialquilcarbonila," como usado aqui, refere-se a um grupo arilalcoxialquila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
[0068] O termo "arilalcoxicarbonila," como usado aqui, refere-se a um grupo arilalcóxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
[0069] O termo "arilalquila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos arila. A parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituída com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcóxi, alquil-carbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi, e -NRcRd, em que a heterociclila é também opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila não substituída, arilalcóxi não substituído, arilalcoxicarbonila não substituída, halo, haloalcóxi, haloalquila, hidróxi, e -NRXRY;
[0070] O termo "arilalquilcarbonila," como usado aqui, refere-se a um grupo arilalquila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
[0071] O termo "arilcarbonila," como usado aqui, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
[0072] O termo "arilóxi," como usado aqui, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
[0073] O termo "ariloxialquila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos arilóxi.
[0074] O termo "ariloxicarbonila," como usado aqui, refere-se a um grupo arilóxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
[0075] O termo "arilsulfanila," como usado aqui, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular origem através de um átomo de enxofre.
[0076] O termo "arilsulfonila," como usado aqui, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular origem através de um grupo sul-fonila.
[0077] Os termos "Cap" e "cap" como usados aqui, referem-se ao grupo que é colocado sobre o átomo de nitrogênio do anel contendo nitrogênio terminal. Deve ser entendido que "Cap" ou "cap" pode se referir ao reagente usado para anexar o grupo ao anel contendo nitrogênio terminal ou ao fragmento no produto final.
[0078] O termo "carbonila," como usado aqui, refere-se a -C(=0)-.
[0079] O termo "carbóxi," como usado aqui, refere-se a -C02H.
[0080] O termo "ciano," como usado aqui, refere-se a -CN.
[0081] O termo "cianoalquila" como usado aqui, refere-se a um grupo alquila tendo pelo menos um substituinte -CN.
[0082] O termo "cicloalquila," como usado aqui, refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico saturado tendo três a sete átomos de carbono e zero heteroátomos. Exemplos representativos de grupos cicloalquila incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclopentila, e ciclo-hexila. Os grupos cicloalquila da presente descrição são opcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi, hidroxi-alquila, nitro, e -NRxRy, em que a arila e a heterociclila são também opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, hidróxi, e nitro.
[0083] O termo "(cicloalquil)alquenila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquenila substituído com um, dois ou três grupos cicloal- quila.
[0084] O termo "(cicloalquil)alquila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos cicloalquila. A parte alquila da (cicloalquil)alquila é também opcionalmente substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de hi-dróxi e -NRcRd.
[0085] O termo "cicloalquilóxi," como usado aqui, refere-se a um grupo cicloalquila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
[0086] O termo "cicloalquiloxialquila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos cicloalquilóxi.
[0087] O termo "cicloalquilsulfonila," como usado aqui, refere-se a um grupo cicloalquila ligado à porção molecular origem através de um grupo sulfonila.
[0088] O termo "formila," como usado aqui, refere-se a -CHO.
[0089] Os termos "halo" e "halogênio," como usados aqui, referem-se a F, Cl, Br, ou I.
[0090] O termo "haloalcóxi," como usado aqui, refere-se a um grupo haloalquila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
[0091] O termo "haloalcoxicarbonila," como usado aqui, refere-se a um grupo haloalcóxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
[0092] O termo "haloalquila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído por um, dois, três ou quatro átomos de halogênio.
[0093] O termo "haloalquilsulfanila," como usado aqui, refere-se a um grupo haloalquila ligado à porção molecular origem através de um átomo de enxofre.
[0094] O termo "heterociclila," como usado aqui, refere-se a um anel de quatro, cinco, seis ou sete membros contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. O anel de quatro membros tem zero ligações duplas, o anel de cinco membros tem zero a duas ligações duplas, e os aneis de seis e sete membros têm zero a três ligações duplas. O termo "heterociclila" também inclui grupos bicíclicos em que o anel he-terociclila é fundido a outro grupo heterociclila monocíclico, ou um anel carbocíclico aromático ou não aromático de quatro a seis membros; bem como grupos bicíclicos em ponte tais como 7-azabiciclo[2,2,1]hept-7-ila, 2-azabiciclo[2,2,2]oc-2-tila, e 2-azabiciclo[2,2,2]oc-3-tila. Os grupos heterociclila da presente descrição podem ser ligados à porção molecular origem através de qualquer átomo de carbono ou átomo de nitrogênio no grupo. Exemplos de grupos heterociclila incluem, porém não são limitados a, benzotienila, furi-la, imidazolila, indolinila, indolila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, oxazolila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, pir-rolopiridinila, pirrolila, tiazolila, tienila, tiomorfolinila, 7-azabiciclo[2,2,1]hept-7-ila, 2-azabiciclo[2,2,2]oc-2-tila, e 2- azabici-clo[2,2,2]oc-3-tila. Os grupos heterociclila da presente descrição são opcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro ou cinco substi-tuintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alco-xicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heteroci-clilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a hetero-ciclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituin-tes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro.
[0095] O termo "heterociclilalquenila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquenila substituído com um, dois ou três grupos hetero- ciclila.
[0096] O termo "heterociclilalcóxi," como usado aqui, refere-se a um grupo heterociclila ligado à porção molecular origem através de um grupo alcóxi.
[0097] O termo "heterociclilalcoxicarbonila," como usado aqui, refere-se a um grupo heterociclilalcóxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
[0098] O termo "heterociclilalquila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos heterociclila. A parte alquila da heterociclilalquila é também opcionalmente substituída com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcóxi, alquilcarbonilóxi, arila, halo, haloalcóxi, haloalquila, hi-dróxi, e -NRcRd, em que a arila é também opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila não substituída, arilalcóxi não substituído, arilalco-xicarbonila não substituída, halo, haloalcóxi, haloalquila, hidróxi, e -NRXRY.
[0099] O termo "heterociclilalquilcarbonila," como usado aqui, refere-se a um grupo heterociclilalquila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
[00100] O termo "heterociclilcarbonila," como usado aqui, refere-se a um grupo heterociclila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
[00101] O termo "heterociclilóxi," como usado aqui, refere-se a um grupo heterociclila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
[00102] O termo "heterocicliloxialquila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos heterocicli-lóxi.
[00103] O termo "heterocicliloxicarbonila," como usado aqui, refere-se a um grupo heterociclilóxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
[00104] O termo "hidróxi," como usado aqui, refere-se a -OH.
[00105] O termo "hidroxialquila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos hidróxi.
[00106] O termo "hidroxialquilcarbonila," como usado aqui, refere-se a um grupo hidroxialquila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
[00107] O termo "nitro," como usado aqui, refere-se a -N02.
[00108] O termo "-NRaRb," como usado aqui, refere-se a dois grupos, Ra e Rb, que são ligados à porção molecular origem através de um átomo de nitrogênio. Ra e Rb são independentemente selecionados de hidrogênio, alquenila, e alquila.
[00109] O termo "(NRaRb)alquila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos -NRaRb.
[00110] O termo "(NRaRb)carbonila," como usado aqui, refere-se a um grupo -NRaRb ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
[00111] O termo "-NRcRd," como usado aqui, refere-se a dois grupos, Rc e Rd, que são ligados à porção molecular origem através de um átomo de nitrogênio. Rc e Rd são independentemente selecionados de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbo-nila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterocicli-la, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbo-nila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarboni- Ia, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR\ e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituídas, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilal-quilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxi-carbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heteroci-clilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídas com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro.
[00112] O termo "(NRcRd)alquenila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquenila substituído com um, dois ou três grupos -NRcRd.
[00113] O termo "(NRcRd)alquila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos -NRcRd. A parte alquila da (NRcRd)alquila é também opcionalmente substituída com um ou dois grupos adicionais selecionados de alcóxi, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilsulfanila, arilalcoxialquilcarbonila, carbóxi, heterociclila, heterociclilcarbonila, hidróxi, e (NReRf)carbonila, em que a heterociclila é também opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro.
[00114] O termo "(NRcRd)carbonila," como usado aqui, refere-se a um grupo -NRcRd ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
[00115] O termo "-NReRf," como usado aqui, refere-se a dois grupos, Re e Rf, que são ligados à porção molecular origem através de um átomo de nitrogênio. Re e Rf são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, arila não substituída, arilalquila não substituída, cicloalquila não substituída, (ciclolalquil)alquila não substituída, hetero-ciclila não substituída, heterociclilalquila não substituída, -(NRxRY)alquila, e -(NRxRY)carbonila.
[00116] O termo "(NReRf)alquila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos -NReRf.
[00117] O termo "(NReRf)alquilcarbonila," como usado aqui, refere-se a um grupo (NReRf)alquila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
[00118] O termo "(NReRf)carbonila," como usado aqui, refere-se a um grupo -NReRf ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
[00119] O termo "(NReRf)sulfonila," como usado aqui, refere-se a um grupo -NReRf ligado à porção molecular origem através de um grupo sulfonila.
[00120] O termo "-NRXRY," como usado aqui, refere-se a dois grupos, Rx e RY, que são ligados à porção molecular origem através de um átomo de nitrogênio. Rx e RY são independentemente selecionados de hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila não substituída, arilalcoxicarbonila não substituída, arilalquila não substituída, cicloalquila não substituída, heterociclila não substituída, e (NRxRY)carbonila, em que Rx e RY' são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila.
[00121] O termo "(NRxRY)alquila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos -NRXRY.
[00122] O termo "oxo," como usado aqui, refere-se a =0.
[00123] O termo "sulfonila," como usado aqui, refere-se a -S02-.
[00124] O termo "trialquilsilila," como usado aqui, refere-se a -SiR3, em que R é alquila. Os grupos R podem ser os mesmos ou diferentes [00125] O termo "trialquilsililalquila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos trialquilsilila.
[00126] O termo "trialquilsililalcóxi," como usado aqui, refere-se a um grupo trialquilsililalquila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
[00127] O termo "trialquilsililalcoxialquila," como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois ou três grupos trialquilsililalcóxi.
Profármacos [00128] O termo "profármaco" como usado aqui refere-se a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico gera um composto da invenção que inibi a atividade de HCV ("o composto inibitório ativo"). O composto pode ser formado do profármaco como um resultado de: (i) reação(oes) química(s) espontânea(s), (ii) rea-ção(oes) química(s) catalizada(s) por enzima(s), (iii) fotólise, e/ou (iv) reação(oes) química(s) metabólica(s).
[00129] "Porção de profármaco" refere-se a um grupo funcional lábil que separa do composto inibitório ativo durante metabolismo, sistemi-camente, dentro de uma célula, por hidrólise, divagem enzimática, ou por algum outro processo (Bundgaard, Hans, "Design e Application of Prodrugs" em A Textbook of Druq Design e Develooment (1991), P. Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publis-hers, pp. 113-191). Enzimas que são capazes de um mecanismo de ativação enzimática com os compostos de profármaco da invenção incluem, porém não são limitadas a, amidases, esterases, enzimas microbianas, fosfolipases, colinesterases, e fosfases. Porções de profármaco podem servir para realçar a solubilidade, absorção e lipofilici-dade para otimizar liberação, biodisponibilidade e eficácia de fármaco. Uma porção de profármaco pode incluir um metabólito ativo ou o próprio fármaco.
[00130] Porções exemplares de profármaco incluem os ésteres de aciloximetila hidroliticamente sensíveis ou lábeis -CH20C(=0)R99 e carbonatos de aciloximetila -CH20C(=0)0R99 onde R99 é Ci-C6 alqui-la, Ci-Ce alquila substituída, C6-C20 arila ou C6-C20 arila substituída. O éster de aciloxialquila foi primeiro usado como uma estratégia de pro-fármaco para ácidos carboxílicos e em seguida aplicado aos fosfatos e fosfonatos por Farquhar e outro (1983) J. Pharm. Sei. 72: 324; também Patentes dos Estanos Unidos Nos. 4816570, 4968788, 5663159 e 5792756. Subsequentemente, o éster de aciloxialquila foi usado para liberar ácidos fosfônicos através de membranas celulares e para realçar a biodisponibilidade oral. Uma variante próxima do éster de aciloxialquila, o éster de alcoxicarboniloxialquila (carbonato), pode também realçar a biodisponibilidade oral como uma porção de profármaco nos compostos das combinações da invenção. Um éster de aciloximetila exemplar é pivaloiloximetóxi, (POM) -0Η2Ο0(=Ο)0(0Η3)3. Uma porção de profármaco de carbonato de aciloximetila exemplar é piva-loiloximetilcarbonato (POC) -CH20C(=0)0C(CH3)3.
[00131] Esteres de arila de grupos de fósforo, especialmente éste-res de fenila, são relatados para realçar a biodisponibilidade oral (De Lombaert e outro (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Esteres de fenila contendo um éster carboxílico orto a um fosfato, foram também descritos (Khamnei e Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Esteres de benzila são relatados para gerar ácidos fosfônicos origem. Em alguns casos, substituintes na posição orto- ou para- podem acelerar a hidrólise. Análogos de benzila com um fenol acilado ou um fenol alqui-lado podem gerar o composto fenólico através da ação de enzimas, por exemplo, esterases, oxidases, etc., que por sua vez sofrem divagem na ligação C-0 benzílica para gerar ácido fosfórico e um intermediário de metida de quinona. Exemplos desta classe de profárma-cos são descritos por Mitchell e outro (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II2345; Glazier WO 91/19721. Ainda outros profármacos benzí- licos foram descritos contendo um grupo contendo éster carboxílico ligado ao metileno benzílico (Glazier WO 91/19721). Profármacos contendo tio são relatados para ser úteis para a liberação intracelular de profármacos de fosfonato. Estes proésteres contêm um grupo etiltio em que o grupo tiol é esterificado com um grupo acila ou combinado com outro grupo tiol para formar um dissulfeto. Desesterificação ou redução do dissulfeto gera o intermediário de tio livre, que subsequentemente rompe-se para o ácido fosfórico e epissulfeto (Puech e outro (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria e outro (1996) J. Med. Chem. 39: 4958).
Grupos de Proteção [00132] No contexto da presente invenção, os grupos de proteção incluem porções de profármaco e grupos de proteção químicos.
[00133] "Grupo de proteção" refere-se a uma porção de um composto que mascara ou altera as propriedades de um grupo funcional ou as propriedades do composto como um todo. Estratégias e grupos de proteção químicos para proteção/desproteção são bem conhecidos na técnica. Veja por exemplo, Protective Groups in Orqanic Chemistrv, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1991. Grupos de proteção são frequentemente utilizados para mascarar a reatividade de certos grupos funcionais, para ajudar na eficiência de reações químicas desejadas, por exemplo, preparando e rompendo ligações químicas de um modo ordenado e planejado. Proteção de grupos funcionais de um composto altera outras propriedades físicas além da reatividade do grupo funcional protegido, tais como polaridade, lipofilicidade (hidrofobicidade), e outras propriedades que podem ser medidas por ferramentas analíticas comuns. Intermediários quimi-camente protegidos podem em si ser biologicamente ativos ou inativos.
[00134] Compostos protegidos podem também exibir alteradas, e em alguns casos, otimizadas propriedades in vitro e in vivo, tais como passagem através de membranas celulares e resistência para sequestro ou degradação enzimática. Neste papel, os compostos protegidos com efeitos terapêuticos pretendidos podem ser referidos como pro-fármacos. Outra função de um grupo de proteção é para converter o profármaco origem em um profármaco, por meio deste o profármaco origem é liberado após a conversão do profármaco in vivo. Por isso profármacos ativos podem ser absorvidos mais efetivamente do que o profármaco origem, os profármacos podem possuir maior potência in vivo do que o profármaco origem. Grupos de proteção são removidos in vitro, no exemplo de intermediários químicos, ou in vivo, no caso de profármacos. Com intermediários químicos, não é particularmente importante que os produtos resultantes após desproteção, por exemplo, alcoois, sejam fisiologicamente aceitáveis, apesar de em geral ser mais desejável se os produtos forem farmacologicamente inócuos.
[00135] Grupos de proteção são disponíveis, comumente conhecidos e usados, e são opcionalmente usados para prevenir reações colaterais com o grupo protegido durante procedimentos sintéticos, isto é rotinas ou métodos para preparar os compostos da invenção. Em grande parte a decisão quanto a quais grupos proteger, quando assim fazendo, e a natureza do grupo de proteção químico "PG" será dependente da química de reação contra a qual quer ser protegida (por exemplo, condições acídicas, básicas, oxidativas, redutivas ou outras) e a direção pretendida da síntese. PGs não necessitam ser, e geralmente não são, os mesmos se o composto for substituído com PG múltiplo. Em geral, PG será usado para proteger os grupos funcionais tais como grupos carboxila, hidroxila, tio, ou amino e para desse modo prevenir as reações colaterais ou para de outro modo facilitar a eficiência sintética. A ordem de desproteção para produzir grupos desprotegidos livres é dependente da direção pretendida da síntese e as condições de reação a serem encontradas, e pode ocorrer em qualquer ordem como determinado pelo médico.
[00136] Vários grupos funcionais dos compostos da invenção podem ser protegidos. Por exemplo, grupos de proteção para grupos -OH (se funções hidroxila, ácido carboxílico, ácido fosfônico, ou outras) incluem "grupos formando éter- ou éster". Grupos formando éter- ou éster- são capazes de funcionar como grupos de proteção químicos nos esquemas sintéticos estabelecidos aqui. Contudo, alguns grupos de proteção hidroxila e tio não são nem grupos formando éter- nem éster, como será entendido por aqueles versados na técnica, e são incluídos com amidas, discutidas abaixo.
[00137] Um número muito grande de grupos de proteção hidroxila e grupos formando amida e reações de divagem químicas correspondentes são descritos em Protective Grouos in Orqanic Svnthesis, The-odora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene"). Veja também Kocienski, Philip J.; Protec-tinq Grouos (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nova Iorque, 1994), que é incorporado por referência em sua totalidade aqui. Em particular Capítulo 1, Grupos de proteção: Um Resumo, páginas 1-20, Capítulo 2, Grupos de Proteção Hidroxila, páginas 21-94, Capítulo 3, Grupos de Proteção Diol, páginas 95-117, Capítulo 4, Grupos de Proteção Carbo-xila, páginas 118-154, Capítulo 5, Grupos de Proteção Carbonila, páginas 155-184. Para grupos de proteção para ácido carboxílico, ácido fosfônico, fosfonato, ácido sulfônico e outros grupos de proteção para ácidos. Veja Greene como estabelecido abaixo.
[00138] A título de exemplo e não limitação, R1, R3, RA1, RA3, e Xa são substituintes recursivos em certas modalidades. Tipicamente, cada destes pode independentemente ocorrer 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, ou 0 vez em uma dada modalidade. Mais tipicamente, cada destes pode independentemente ocorrer 12 ou menos vezes em uma dada modalidade. Sempre que um composto descrito aqui for substituído com mais do que um do mesmo grupo designado, por exemplo, "R1" ou "R3", em seguida será entendido que os grupos podem ser os mesmos ou diferentes, isto é, cada grupo é independentemente selecionado. Linhas onduladas indicam o sítio de ligamentos de ligação covalente para os grupos, porções ou átomos adjacentes.
[00139] Em uma modalidade da invenção, o composto é em uma forma isolada e purificada. Geralmente, o termo "isolado e purificado" significa que o composto é substancialmente livre de materiais biológicos (por exemplo sangue, tecido, células, etc.), em uma modalidade específica da invenção, o termo significa que o composto ou conjugado da invenção é pelo menos cerca de 50 peso % livre de materiais biológicos; em outra modalidade específica, o termo significa que o composto ou conjugado da invenção é pelo menos cerca de 75 peso % livre de materiais biológicos; em outra modalidade específica, o termo significa que o composto ou conjugado da invenção é pelo menos cerca de 90 peso % livre de materiais biológicos; em outra modalidade específica, o termo significa que o composto ou conjugado da invenção é pelo menos cerca de 98 peso % livre de materiais biológicos; e em outra modalidade, o termo significa que o composto ou conjugado da invenção é pelo menos cerca de 99 peso % livre de materiais biológicos. Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto ou conjugado da invenção que foi sinteticamente preparado (por exemplo, ex vivo).
Estereoisômeros [00140] Os compostos da invenção podem ter centros quirais, por exemplo, átomos de fósforo ou carbono quirais. Os compostos da invenção desse modo incluem misturas racêmicas de todos os estereoisômeros, incluindo enantiômeros, diastereômeros, e atropisômeros.
Além disso, os compostos da invenção incluem isômeros óticos resolvidos ou enriquecidos em quaisquer ou todos os átomos quirais assimétricos. Em outras palavras, os centros quirais visíveis das representações são fornecidos como os isômeros quirais ou mistura racêmicas. Ambas as misturas racêmicas e diastereomeroicas, bem como isômeros óticos individuais isolados ou sintetizados, substancialmente livres de seus parceiros enantioméricos ou diastereomeroicos, estão todos dentro do escopo da invenção. As misturas racêmicas são separadas em seus isômeros individuais substancialmente oticamente puros através de técnicas bem conhecidas tal como, por exemplo, a separação de sais diastereomeroicos formados com adjuntos oticamente ativos, por exemplo, ácidos ou bases seguidos por conversão novamente nas substâncias oticamente ativas. Na maioria dos casos, o isômero ótico desejado é sintetizado por meio de reações estereoespecíficas, iniciando com o estereoisômero apropriado do material de partida desejado.
[00141] Os compostos da invenção podem também existir como isômeros tautoméricos em certos casos. Apesar de somente uma estrutura de resonância deslocalizada poder ser representada, todas tais formas são contempladas dentro do escopo da invenção. Por exemplo, tautômeros de eno-amina podem existir para sistemas de purina, piri-midina, imidazol, guanidina, amidina, e tetrazol e todas as suas possíveis formas tautoméricas estão dentro do escopo da invenção.
Sais e Hidratos [00142] Exemplos de sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem sais derivados de uma base apropriada, tais como um metal álcali (por exemplo, sódio), um metal alcalino terroso (por exemplo, magnésio), amônio e NX/ (em que X é C^C4 alquila). Sais fisiologicamente aceitáveis de um átomo de hidrogênio ou um grupo amino incluem sais de ácidos carboxílicos orgânicos tais como ácidos acéticos, benzoicos, lácticos, fumáricos, tartáricos, maleicos, malônicos, málicos, isetiônicos, lactobiônicos e succínicos; ácidos sul-fônicos orgânicos, tais como ácidos metanossulfônicos, etanossulfôni-cos, benzenossulfônicos e p-toluenossulfônicos; e ácidos inorgânicos, tais como ácidos hidroclóricos, sulfúricos, fosfóricos e sulfâmicos. Sais fisiologicamente aceitáveis de um composto de um grupo hidróxi incluem o ânion de referido composto em combinação com um cátion adequado tais como Na+ e NX/ (em que X é independentemente selecionado de H ou um grupo 0^-04 alquila).
[00143] Para uso terapêutico, sais de ingredientes ativos dos compostos da invenção serão tipicamente fisiologicamente aceitáveis, isto é eles serão sais derivados de um ácido ou base fisiologicamente aceitável. Contudo, sais de ácidos ou bases que não são fisiologicamente aceitáveis podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto fisiologicamente aceitável. Todos os sais, se deridados ou não formam um ácido ou base fisiologicamente aceitável, estão dentro do escopo da presente invenção.
[00144] Sais de metal tipicamente são preparados reagindo o hidróxido de metal com um composto desta invenção. Exemplos de sais de metal que são preparados desta maneira são sais contendo Li+, Na+, e K+. Um sal de metal menos solúvel pode ser precipitado da solução de um sal mais solúvel por adição do composto de metal adequado.
[00145] Além disso, sais podem ser formados de adição de ácido de certos ácidos orgânicos e inorgânicos, por exemplo, HCI, HBr, H2S04, H3PO4 ou ácidos sulfônicos orgânicos, para centros básicos, tipicamente aminas, ou para grupos acídicos. Finalmente, é para ser entendido que as composições aqui compreendem compostos da invenção em sua forma não ionizada, bem como zwiteriônica, e combinações com quantidades estoiquiométricas de água como em hidratos.
[00146] Também incluídos dentro do escopo desta invenção estão os sais dos compostos origens com um ou mais aminoácidos. Quaisquer dos aminoácidos naturais ou não naturais são adequados, especialmente os aminoácidos ocorrendo naturalmente encontrados como componentes de proteína, apesar do aminoácido tipicamente ser aquele transportando uma cadeia colateral com um grupo básico ou acídico, por exemplo, lisina, arginina ou ácido glutâmico, ou um grupo neutro tais como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, ou leuci-na.
Métodos de Inibição de HCV
[00147] Outro aspecto da invenção refere-se aos métodos de inibir a atividade de HCV compreendendo a etapa de tratar uma amostra suspeita de conter HCV com um composto ou composição da invenção.
[00148] Compostos da invenção podem agir como inibidores de HCV, como intermediários para tais inibidores ou ter outras utilidades como descrito abaixo. Os inibidores geralmente vincular-se-ão a localizações sobre a superfície ou em uma cavidade do fígado. A ligação de compostos no fígado pode ligar-se com graus variados de reversibili-dade. Aquela ligação de compostos substancialmente irreversível é candidata ideal para uso neste método da invenção. Uma vez rotulados, os compostos de ligação substancialmente irreversíveis são úteis como sondas para a detecção de HCV. Portanto, a invenção refere-se aos métodos de detectar NS3 em uma amostra suspeita de conter HCV compreendendo as etapas de: tratar uma amostra suspeita de conter HCV com a composição compreendendo um composto da invenção ligado a um rótulo; e observar o efeito da amostra na atividade do rótulo. Rótulos adequados são bem conhecidos no campo de diagnósticos e incluem radicais livres estáveis, fluorofores, radioisótopos, enzimas, grupos quimioluminescentes e cromogênios. Os compostos aqui são rotulados de um modo convencional usando grupos funcio- nais tais como hidroxila ou amino. Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), que compreende ou que é ligado ou associado com um ou mais rótulos detectáveis. Dentro do contexto da invenção amostras suspeitas de conter HCV incluem materiais naturais ou feitos pelo homem tais como organismos vivos; culturas de tecido ou célula; amostras biológicas tais como amostras de material biológico (sangue, soro, urina, fluído cerebroespinhal, lágrimas, escarro, saliva, amostras de tecido, e similares); amostras de laboratório; comida, água, ou amostras de ar; amostras de bioproduto tais como extratos de células, particularmente células recombinantes sintetizando uma glicoproteína desejada; e similares. Tipicamente a amostra será suspeita de conter HCV. Amostras podem ser contidas em qualquer meio incluindo água e mistura de água/solvente orgânicas. As amostras incluem organismos vivos tais como humanos, e materiais feitos pelo homem tais como culturas de célula.
[00149] A etapa de tratamento da invenção compreende adicionar o composto da invenção à amostra ou compreende adicionar um precursor da composição à amostra. A etapa de adição compreende qualquer método de administrar como descrito acima.
[00150] Se desejado, a atividade de HCV após aplicação do composto pode ser observada por qualquer método incluindo métodos diretos e indiretos de detectar atividade de HCV. Métodos quantitativos, qualitativos, e semiquantitativos de determinar atividade de HCV são todos contemplados. Tipicamente um dos métodos avaliação descritos acima é aplicado, contudo, qualquer outro método tal como observação das propriedades fisiológicas de um organismo vivo é também aplicável.
[00151] Muitos organismos contêm HCV. Os compostos desta invenção são úteis no tratamento ou profilaxia de condições associadas com ativação de HCV em animais ou no homem.
[00152] Contudo, na avaliação de compostos capazes de inibir a atividade de HCV, deve ser mantido em mente que os resultados de ensaios de enzima não podem sempre correlacionar-se com ensaios de cultura de célula. Desse modo, uma célula com base no ensaio deve ser tipicamente a ferramenta de avaliação primária.
Formulações Farmacêuticas [00153] Os compostos desta invenção são formulados com excipi-entes e veículos convencionais, que serão selecionados de acordo com a prática ordinária. Comprimidos conterão excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes e similares. As formulações aquosas são preparadas de forma estéril, e quando pretendidas para liberação por outra administração que não a oral, geralmente serão isotônicas. Todas as formulações conterão opcionalmente excipientes tais como aqueles estabelecidos no Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes de quelação tal como EDTA, carboidratos tais como dextrina, hidroxialqui-Icelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e similares. O pH das formulações variam de cerca de 3 a cerca de 11, porém é ordinariamente cerca de 7 a 10.
[00154] Ao mesmo tempo que é possível para os ingredientes ativos serem administrados sozinhos, pode ser preferível apresentá-los como formulações farmacêuticas. As formulações, ambas para uso veterinário e humano, da invenção compreendem pelo menos um ingrediente ativo, como definido acima, juntamente com um ou mais veículos aceitáveis do mesmo e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. O veículo(s) deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuo ao recipiente destes.
[00155] As formulações incluem aqueles adequados para as rotinas de administração precedentes. As formulações podem conveniente- mente ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Técnicas e formulações geralmente são encontradas em Reminqton's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tais métodos incluem a etapa de trazer em associação o ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral as formulações são preparadas trazendo uniformemente e intimamente em associação o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e em seguida, se necessário, formando o produto.
[00156] Formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, selos ou comprimidos, cada qual contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. O ingrediente ativo pode também ser administrado como um bolo, eletuário ou pasta.
[00157] Um comprimido é feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados prensando em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, preservativo, agente tensoativo ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos moldando em uma máquina adequada uma mistura do ingrediente ativo em pó umedecida com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou classificados e opcionalmente são formulados a fim de fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo deles.
[00158] Para administração ao olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como um creme ou ungüento tópico contendo o ingrediente ativo(s) em uma quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20 % peso/peso (incluindo ingrediente ativo(s) em uma faixa entre 0,1 % e 20 % em incrementos de 0,1 % peso/peso tais como 0,6 % peso/peso, 0,7 % peso/peso, etc.), preferivelmente 0,2 a 15 % peso/peso e mais preferivelmente 0,5 a 10 % peso/peso. Quando formulados em um unguento, os ingredientes ativos podem ser empregados com uma base de unguento parafínica ou miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com uma base de creme de óleo em água.
[00159] Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30 % peso/peso de um álcool poliídrico, isto é um álcool tendo dois ou mais grupos hidroxila tais como propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG 400) e misturas destes. As formulações tópicas podem desejável mente incluir um composto que realça a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais realçadores de penetração dérmica incluem sulfóxido de dimetila e análogos relacionados.
[00160] A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Ao mesmo tempo que a fase pode compreender apenas um emulsificante (de outro modo conhecido como um emulgente), desejável compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com ambos uma gordura e um óleo. Preferivelmente, um emulsificante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsificante lipofílico que age como um estabilizante. É também preferido incluir ambos um óleo e uma gordura. Juntos, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) compõem a assim chamada cera emulsificante, e a cera juntamente com o óleo e gordura compõem a assim chamada base de unguento emulsificante que forma a fase dispersa oleosa das formulações de creme.
[00161] Estabilizantes de emulgentes e emulsão adequados para uso na formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcool de cetoestearila, álcool de benzila, álcool de miristila, monoestearato de glicerila e sulfalto de laurila de sódio.
[00162] A escolha de óleos ou gorduras adequados para a formulação é baseada na atividade das propriedades cosméticas desejadas. O creme deve preferivelmente ser um produto não gorduroso, de não manchamento e lavável com consistência adequada para evitar vazamento de tubos ou outros recipientes. Esteres de alquila mono- ou di-básicos de cadeia linear ou ramificada tais como di-isoadipato, estea-rato de isocetila, propileno glicol diéster de ácidos graxos de coco, mi-ristato de isopropila, oleato de decila, palmitato de isopropila, estearato de butila, palmitato de 2-etilhexila ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP podem ser usados, os últimos três sendo ésteres preferidos. Estes podem ser usados sozinhos ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, lipídeos de alto ponto de fusão tais como parafina macia branca e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais são usados.
[00163] Formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem um ou mais compostos da invenção juntamente com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros agentes terapêuticos. Formulações farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem ser em qualquer forma adequada para o método pretendido de administração. Quando usado para uso oral por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões oleosoas ou aquosas, grânulos ou pós dispersíveis, emulsões, cápsulas macias ou duras, xaropes ou elixires podem ser preparados. Composições destinadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes incluindo agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de coloração e agentes preservativos, a fim de fornecer uma preparação saborosa. Comprimidos contendo o ingrediente ativo em mistura com excipiente farmaceuticamente aceitável não tóxico que são adequados para a fabricação de comprimidos são aceitáveis. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio ou sódio, lactose, monoidrato de lactose, croscar-melose sódica, povidona, fosfato de cálcio ou sódio; agentes de granu-lação e desintegrantes, tal como amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, tais como celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e assim fornecer a ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material retardante tal como monoes-tearato de glicerila ou diestearato de glicerila sozinho ou com um cera pode ser empregado.
[00164] Formulações para uso oral podem ser também apresentadas como cápsulas de gelatina dura onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, tais como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
[00165] Suspensões aquosas da invenção contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de sus- pensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tais como carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropil me-tilceluose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes dispersantes ou umidificantes tal como um fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno). A suspensão aquosa pode também conter um ou mais preservativos tais como p-hidróxi-benzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes de coloração, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tal como sacarose ou sacarina.
[00166] Suspensões de óleo podem ser formuladas suspendendo o ingrediente ativo em um óleo vegetável, tais como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões orais podem conter um agente espessante, tais como cera de abelha, parafina dura ou álcool de cetila. Agentes adoçantes, tais como aqueles estabelecidos acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
[00167] Grânulos e pós dispersíveis da invenção adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umidifi-cante, um agente de suspensão, e um ou mais preservativos. Agentes dispersantes ou umidificantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles descritos acima. Mais excipientes, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e colorantes, podem também estar presentes.
[00168] As composições farmacêuticas da invenção podem também estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetável, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim, um óleo mineral, tal como parafina líquida, ou uma mistura destes. Agentes emulsificantes adequados incluem gomas de ocorrência natural, tais como goma acácia e goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, tais como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como monooleato de sorbitano, e produtos de condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tal como monooleato de sorbitano de polioxietileno. A emulsão pode também conter agentes adoçantes e aromatizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, tais como glicerol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, um preservativo, um agente aromatizante ou de coloração.
[00169] As composições farmacêuticas da invenção podem ser na forma de uma preparação injetável estéril, tal como uma suspensão aquosa ou aleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles agentes dispersantes ou umidificantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, tal como uma solução em 1,3-butano-diol ou preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis podem convencionalmente ser empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tal como ácido oléico, podem também ser usados na preparação de injetáveis.
[00170] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o veículo material para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e o modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação de liberação controlada destinada para administração oral a humanos pode conter aproximadamente 1 a 1000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material portador que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 % das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada à infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 pg do ingrediente ativo por mililitro de solução a fim de que a infusão de um volume adequado em uma taxa de cerca de 30 mL/hr possa ocorrer.
[00171] Formulações adequadas para administração ao olho, incluem colírios, em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo está preferivelmente presente em tais formulações em uma concentração de 0,5 a 20 %, vantajosamente 0,5 a 10 % particularmente cerca de 1,5 % peso/peso.
[00172] Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acacia; e bochechos compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.
[00173] Formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.
[00174] Formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 0,1 a 500 mícrons (incluindo tamanhos de partícula em uma faixa entre 0,1 e 500 mícrons em increments microns tais como 0,5, 1, 30 mícrons, 35 mícrons, etc.), que é administrado por rápida inalação através da passagem nasal ou por inalação através da boca a fim de alcançar os sacos alveolares. Formulações adequadas incluem soluções oleosas ou aquosas do ingrediente ativo. Formulações adequadas para aerosol ou administração de pó seco, podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser liberadas com outros agentes terapêuticos, tais como compostos até agora usados no tratamento ou pro-filaxia de condições associadas com atividade de HCV.
[00175] Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como formulações de pessaries, tampons, cremes, geis, pastas, espumas ou spray contendo além do ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica serem apropriados.
[00176] Formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéril aquosas e não aquosas que podem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
[00177] As formulações são apresentadas in unit-dose ou multi-dose containers, por exemplo, ampolas e frasconetes selados, e podem ser armazenadas em uma condiçãso secada por congelamento (liofilizada) condição requerendo somente a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões para injeção improvisadas são preparadas de comprimidos, grânulos e pós estéreis do tipo anteriormente descrito.
As formulações de forma de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou sub-dose diária unitária, como aqui acima mencionado, ou uma fração apropriada da mesma, do ingrediente ativo.
[00178] Deve ser entendido que além dos ingredientes particularmente mencionados acima as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na técnica levando em consideração o tipo de formulação em questão, por exemplo, aquelas adequadas para administração oral podem incluir agentes aromatizantes.
[00179] A invenção também fornece composições veterinárias compreendendo pelo menos um ingrediente ativo como definido acima juntamente com um veículo veterinário destas.
[00180] Veículos veterinários são materiais úteis para o propósito de administrar a composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são de outro modo inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas oralmente, parenteralmen-te ou por qualquer outra rotina desejada.
[00181] Compostos da invenção podem também ser formulados para fornecer controlled release do ingrediente ativo para permitir dosagem menos frequente ou para melhorar a farmacocinética ou o perfil de toxicidade do ingrediente ativo. Portanto, a invenção também fornece composições compreendendo um ou mais compostos da invenção formulados for sustained ou controlled release.
[00182] Dose eficaz de ingrediente ativo depende pelo menos da natureza da condição que está sendo tratada, toxicidade, se o composto está sendo usado profilaticamente (doses menores), o método de liberação, e a formulação farmacêutica, e será determinada pelo médico usando estudos de escalonamento da dose convencional. Rotinas de Administração [00183] Um ou mais compostos da invenção (aqui referidos como os ingredientes ativos) são administrados por qualquer rotina apropriada para a condição a ser tratada. Rotinas adequadas incluem oral, re-tal, nasal, tópica (incluindo buccal e sublingual), vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intra-tecal e epidural), e similares. Será apreciado que a rotina preferida pode variar, por exemplo, de acordo com a condição do recipiente. Uma vantagem dos compostos desta invenção é que eles são oralmente biodisponíveis e podem ser dosados oralmente.
Terapia de Combinação de HCV
[00184] Em outra modalidade, exemplos não limitantes de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com uma ou mais interferons, ribavirina ou seus análogos, HCV NS3 protease inibidores, inibidores de alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, nucleosídeo ou nucleotídeo inibidores de HCV NS5B polimerase, não-nucleosídeo inibidores de HCV NS5B polimera-se, inibidores de HCV NS5A, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofi-lina, inibidores de HCV IRES, realçadores farmacocinéticos, e outros fármacos para tratar HCV.
[00185] Mais especificamente, um ou mais compostos da presente invenção podem ser combinados com um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em: interferons, por exemplo, rIFN-alfa 2b peguilado (PEG-Intron), rlFN-alfa 2a peguilado (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Rofe-ron-A), interferon alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferon, Alfanative, Multife-ron, subalina), interferon alfacon-1 (Infergen), interferon alfa-n1 (Well-feron), interferon alfa-n3 (Alferon), interferon-beta (Avonex, DL-8234), interferon-ômega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferon alfa-2b (Albuferon), IFN alfa-2b XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, interferon alfa-2b glicosilado (AVI-005), PEG-Infergen, interferon lambda-1 pegui- lado (IL-29 Peguilado), e belerofon, ribavirina e seus análogos, por exemplo, ribavirina (Rebetol, Copegus), e taribavirina (Viramidina), inibidores de HCV NS3 protease, por exemplo, boceprevir (SCH-503034, SCH-7), telaprevir (VX-950), TMC435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, e ITMN-191, inibidores alfa-glucosidase 1, por exemplo, celgosivir (MX-3253), Migli-tol, e UT-231B, hepatoprotectantes, por exemplo, emericasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilina, e MitoQ, inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo de HCV NS5B polimerase, por exemplo, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, BCX-4678, valopicitabina (NM-283), e MK-0608, inibidores de não nucleosídeo de HCV NS5B polimerase, por exemplo, PF-868554, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, GS-9190, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvira), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, e GS-9190, inibidores de HCV NS5A, por exemplo, AZD-2836 (A-831), BMS-790052, e A-689, agonistas de TLR-7, por exemplo, imiquimod, 852A, GS-9524, ANA- 773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), e SM-360320, inibidores de ciclofilina, por exemplo, DEBIO-025, SCY-635, e NIM811, inibidores de HCV IRES, por exemplo, MCI-067, realçadores farmacocinéticos, por exemplo, BAS-100, SPI-452, PF- 4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, e Roxitromicina, outros fármacos para tratar HCV, por exemplo, timosina alfa 1 (Zada- xin), nitazoxanida (Alínea, NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, Gl- 5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033Í, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanide, e VX-497 (merimepodib).
[00186] Em ainda outra modalidade, o presente pedido descreve composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou és-ter deste, em combinação com pelo menos mais um agente terapêutico, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00187] De acordo com a presente invenção, o agente terapêutico usado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer agente tendo um efeito terapêutico quando usado em combinação com o composto da presente invenção. Por exemplo, o agente terapêutico usado em combinação com o composto da presente invenção pode ser interferons, análogos de ribavirina, inibidores de NS3 protease, inibidores de NS5b polimerase, inibidores de alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, inibidores de não nucleosídeo de HCV, e outros fármacos para tratar HCV.
[00188] Em outra modalidade, o presente pedido fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste, em combinação com pelo menos mais um agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em rIFN-alfa 2b peguilado, rIFN-alfa 2a pe-guilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta peguilado, interferon alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-ômega com DUROS, albuferona, rebetol, cope-gus, levovirina, VX-497, viramidina (taribavirin), A-831, A-689, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, XTL-2125, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, e BILN-2065, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, e LB-84451, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, e derivados fenilaianina, zadaxina, nitazoxanida (alínea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, ba-vituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975 (isatoribine), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, e NIM811 e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00189] Em ainda outra modalidade, o presente pedido fornece uma combinação de agente farmacêutico compreendendo: [00190] uma primeira composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster deste; e [00191] uma segunda composição farmacêutica compreendendo pelo menos mais um agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em compostos inibidores de HIV protease, inibidores de não nu-cleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo de HIV de transcriptase reverse, inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, CCR5 inibidores, interfe-rons, ribavirin analogs, NS3 protease inibidores, inibidores de alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, inibidores de não nucleosídeo de HCV, e outros fármacos para tratar HCV, e combinações destes.
[00192] Combinações dos compostos de fórmula I e mais agentes terapêuticos ativos podem ser selecionados para tratar pacientes infectados com HCV e outras condições tais como infecções por HIV. Portanto, os compostos de fórmula I podem ser combinados com um ou mais compostos úteis em tratar HIV, por exemplo, compostos inibidores de HIV protease, inibidores de não nucleosídeo de HIV trans- criptase reversa, HIV nucleoside inibidores de transcriptase reversa, inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de CCR5, interferons, análogos de ribavirina, inibidores de NS3 protease, inibidores de NS5b polimerase, inibidores de alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, inibidores de não nucleosídeo de HCV, e outros fármacos para tratar HCV.
[00193] Mais especificamente, um ou mais compostos da presente invenção podem ser combinados com um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em 1) inibidores de HIV protease, por exemplo, amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir + ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecana-vir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG 1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, e GW640385X, DG17, PPL-100, 2) um inibidor de não nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, por exemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etraviri-na, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC-120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) um inibidor de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, por exemplo, zidovudina, emtricitabina, didanosina, sta-vudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alo-vudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fo-zivudine tidoxila, fosalvudina tidoxila, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, abacavir + lamivudina, abacavir + lamivudina + zidovudina, zidovudina + lamivudina, 4) um inibidor de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, por exemplo, tenofovir, fumarato tenofovir diso-proxila + entricitabina, fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina + efavirenz, e adefovir, 5) um inibidor de HIV integrase, por exemplo, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de áci- do chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicaffeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintri-carboxílico, fenetil éster de ácido cafeico, derivados de fenetil éster de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, e L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) um inibidor de gp41, por exemplo, enfuvirtida, sifuvir-tida, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX, e REP 9, 7) um inibidor de CXCR4, por exemplo, AMD-070, 8) um inibidor de entrada, por exemplo, SP01A, TNX-355, 9) um inibidor de gp120, por exemplo, BMS-488043 e BlockAide/CR, 10) um inibidor de G6PD e NADH-oxidase, por exemplo, imunitina, 10) um inibidor de CCR5, por exemplo, aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004, e maraviroc, 11) um interferon, por exemplo, rIFN-alfa 2b peguilado, rIFN-alfa 2a peguilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta peguilado, interferon alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-ômega com DUROS, e albuferon, 12) análogos de ribavirina, por exemplo, rebetol, copegus, levovirina, VX-497, e viramidina (taribavirina) 13) inibidores de NS5a, por exemplo, A-831, A-689, e BMS-790052, 14) inibidores de NS5b polimerase, por exemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, e XTL-2125, 15) inibidores de NS3 protease, por exemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Tela-previr), ITMN-191, e BILN-2065, 16) inibidores de alfa-glucosidase 1, por exemplo, MX-3253 (celgosivir) e UT-231B, 17) hepatoprotetores, por exemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, e LB-84451, 18) inibidores de não nucleosídeo de HCV, por exemplo, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, e derivados de fenilalanina, 19) outros fármacos para tratar Hepatite C, por exemplo, zadaxina, ni-tazoxanida (alínea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975 (isatoribi-na), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, e NIM811, 19) realçadores farmacocinéticos, por exemplo, BAS-100 e SPI452, 20) inibidores de RNAse H, por exemplo, ODN-93 e ODN-112, 21) outros agentes anti-HIV, por exemplo, VGV-1, PA-457 (bevirimat), ampligen, HRG214, citolina, polimun, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 (iplimumab), PBS119, ALG889, e PA-1050040.
Metabólitos dos compostos da invenção [00194] Estão também incluídos no escopo desta invenção os produtos metabólicos in vivo dos compostos descritos aqui. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amida-ção, esterificação e similares do composto administrado, principalmente devido aos processos enzimáticos. Portanto, a invenção inclui compostos produzidos por um processo compreendendo contatar um composto desta invenção com um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico deste. Tais produtos tipicamente são identificados preparando um composto da invenção radiorrotulado (por exemplo, ou H^), administrando-o pa-renteralmente em uma dose detectável (por exemplo, maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal tal como rato, camundongo, cobaia, macaco, ou ao homem, permitindo tempo suficiente para o metabolismo ocorrer (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolando seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados desde que eles sejam rotulados (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de ligar epítopos sobreviventes no metabólito). As estruturas metabólitas são determinadas de modo convencional, por exemplo, por análise de MS ou NMR. Em geral, a análise de metabólitos é feita da mesma maneira como convencionais estudos de metabolismo de profármaco bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Os produtos de conversão, ao mesmo tempo em que eles não são de outro modo encontrados in vivo, são úteis em ensaios de diagnóstico para dosagem terapêutica dos compostos da invenção ainda que eles não possuam nenhuma atividade inibidora de HCV sozinhos.
[00195] Métodos para determinar a estabilidade de compostos em secreções gastrointestinais sub-rogadas são conhecidos.
Compostos de fórmula (I) [00196] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (I): J-Y-J (I) em que: Y é -L-L-, -M-W-M- ou Yy; J é T-P-, -P-T ou -Jm; W é uma ligação ou -Wr-; L é -M-A-, -A-M-, ou -Ln; T é R9-Z-, -Z-R9, ou -Tp; R9 é E-V-, ou -V-E, ou -R9q; cada A é selecionado de -As; cada M é selecionado de -M*; cada P é selecionado de -Pu; cada Z é selecionado de -Zv; cada V é selecionado de -Vw; cada E é selecionado de -Ex; cada m é 1 cada n é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, ou 10; cada p é 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8; cada q é 0, 1,2, ou 3; cada R é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20; cada s é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, ou 21; cada t é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11; cada u é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, ou 19; cada v é 0, 1,2, 3, 4, 5, ou 6; cada w é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, ou 24; cada x é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, ou 7; cada y é 0, 1, ou 2 ; em que a soma de m, n, p, q, r, s, t, u, v, w, x, e y não é 0; P é conectado a M, L, ou Yy; A é conectado a A ou L; M é conectado a P ou J; Z é conectado a P; V é conectado a Z; e quando W é uma ligação M é conectado a M;
[00197] cada Y1 é independentemente: [00198] um sistema de nove aneis fundidos com até trinta e cinco ástomos que podem ser totalmente aromáticos ou parcialmente saturados e contém átomos selecionados de C, N, O, e S e cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de H, oxo, RA1 e RA3;
[00199] cada Y2 é independentemente: [00200] um sistema de cinco a oito aneis fundidos com até trinta e dois átomos que podem ser totalmente aromáticos ou parcialmente saturados e contém átomos selecionados de C, N, O, e S e cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de H, oxo, RA1 e RA3;
[00201] cada J1 é independentemente um sistema de anel heterocí- clico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático, bicíclico fundido que é substituído com um ou mais -N(RL7)C(=0)0RL7, e que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -OR L7, -SR L7, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -N02, -N(R L7)C(=0)R L7, -C(=0)R L7, -0C(=0)R L7, -C(0)0R L7, -C(=0)NR L7, -S(=0)R L7, -S(=0)20R L7, -S(=0)2R L7, -0S(=0)20R L7, -S(=0)2NR L7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidro-xialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
[00202] cada RL7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
[00203] Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
[00204] cada L° é independentemente: em que: [00205] cada RL2 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcóxi, alquila, halo, e haloalquila; e [00206] cada aa é independentemente 1, 2, 3, ou 4;
[00207] cada L1 é independentemente: em que: [00208] cada RL2 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcóxi, alquila, halo, e haloalquila;
[00209] cada RL3 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, ciclo-alquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heteroci-clo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e [00210] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
[00211] cada bb é 0, 1,2, 3, ou 4; cada aa é 1,2, 3, ou 4; e a soma de bb e aa é 1, 2, 3, ou 4;
[00212] cada L2 é independentemente: em que: [00213] o anel fenila mostrado em L2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formi-la, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (ci-cloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[00214] cada Rw é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
[00215] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
[00216] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli-la, e heterociclilalquila; e [00217] cada H1 é um anel saturado, parcialmente insaturado, ou aromático, de 5 membros compreendendo um ou mais heteroátomos;
[00218] cada L3 é independentemente um sistema de anel heterocí-clico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxial-quila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[00219] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e [00220] Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
[00221] cada L4 é independentemente um sistema de anel heterocí-clico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hi-droxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heteroci-clo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[00222] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e [00223] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli-la, e heterociclilalquila;
[00224] cada L5 é independentemente um sistema de anel heterocí-clico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático bicíclico fundido a -CR=CR que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, alcoxi-carbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (hetero-ciclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[00225] cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00226] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e [00227] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli-la, e heterociclilalquila;
[00228] cada L6 é independentemente um sistema de anel heterocí-clico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido a -CR=CR que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, alcoxi-carbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (hetero-ciclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[00229] cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00230] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e [00231] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli-la, e heterociclilalquila;
[00232] cada L7 é independentemente: em que: [00233] cada H1,1 é independentemente um sistema de anel hetero-cíclico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais R2;
[00234] cada R2 é independentemente selecionado de halo, -RL7, -ORL7, -SRL7, -N(RL7)2i -CF3i -CCI3, -OCF3,-CN, -N02i -N(RL7)C(=0)R L7, -C(=0)R L7, -OC(=0)R L7, -C(0)OR L7, -C(=0)NR L7, -S(=0)R L7, -S(=0)20RL7, -S(=0)2RL7, -0S(=0)20RL7, e -S(=0)2NRL7;
[00235] cada RL7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo; e [00236] cada aa é independentemente 1,2, 3, ou 4;
[00237] cada L9 é independentemente um sistema de anel heterocí-clico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tetracíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -OR L7, -SR L7, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -N02j -N(R L7)C(=0)R L7, -C(=0)R L7, -OC(=0)R L7, -C(0)0R L7, -C(=0)NR L7, -S(=0)R L7, -S(=0)20R L7, -S(=0)2R L7, -0S(=0)20R L7, -S(=0)2NR L7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
[00238] cada RL7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
[00239] Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hete-rociclila, e heterociclilalquila;
[00240] cada L10 é independentemente um sistema de anel hetero-cíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático pentacíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -ORL7, -SRL7, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -N02i -N(R L7)C(=0)R L7, -C(=0)R L7, -OC(=0)R L7, -C(0)OR L7, -C(=0)NR L7, -S(=0)R L7, -S(=0)2OR L7, -S(=0)2R L7, -OS(=0)2OR L7, -S(=0)2NR L7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
[00241] cada RL7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
[00242] Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hete-rociclila, e heterociclilalquila;
[00243] cada L11 é independentemente um sistema de anel hetero-cíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático fundido a seis aneis que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -OR L7, -SR L7, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -N02i -N(R L7)C(=0)R L7, -C(=0)R L7, -OC(=0)R L7, -C(0)OR L7, -C(=0)NR L7, -S(=0)R L7, -S(=0)2OR L7, -S(=0)2R L7, -OS(=0)2OR L7, -S(=0)2NR L7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
[00244] cada R17 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
[00245] Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hete-rociclila, e heterociclilalquila;
[00246] cada R9° é independentemente selecionado de alcóxi, al-coxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquila, alquilcarboni-lalquila, arila, arilalquenila, arilalcóxi, arilalquila, ariloxialquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquenila, (cicloalquil)alquila, cicloalquiloxialquila, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquenila, heterociclilalcóxi, heterociclilalquila, heterocicliloxialquila, hidroxialquila, -NRcRd, (NRcRd)alquenila, (NRcRd)alquila, e (NRcRd)carbonila;
[00247] Rc e Rd são independentemente selecionados de hidrogê- nio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heteroci-clilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, hetero-ciclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxi-carbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heteroci- clilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídas com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[00248] Rx e RY são independentemente selecionados de hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila não substituída, arilal-coxicarbonila não substituída, arilalquila não substituída, cicloalquila não substituída, heterociclila não substituída, e (NRxRY')carbonila, em que Rx e RY são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila;
[00249] cada R91 é independentemente -N(R9a)-NHC(=0)0-R9b, em que cada R9a é independentemente arilalquila, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalcóxi, halocicloalquila, (ci-cloalquil)alquenila, (cicloalquil)alcóxi, alquilS02alquila, cicloalquilalquil-S02alquila, cianoalquila, haloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila, al-coxialquila, alcoxialquilcarbonilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfa-nilalquila, arilalcoxialquilcarbonilalquila, carboxialquila, heterociclilalqui-la, heterociclila, heterociclilcarbonilalquila, hidroxialquila, NRRCOalqui-la, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila;
[00250] e onde na arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcóxi, alquilcarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi;
[00251] e a parte arila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, arilalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialqui- Ia, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, oxo, e -P(0)0R2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[00252] e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; R9b é independentemente H, alquila, arila, haloalquila, ou arilalquila;
[00253] cada R92 é independentemente -N(R9a)-NHC(=0)NR9b 2, em que cada R9a é independentemente arilalquila, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalcóxi, halocicloalquila, (ci-cloalquil)alquenila, (cicloalquil)alcóxi, alquilS02alquila, cicloalquilalquil-S02alquila, cianoalquila, haloalquila cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbonilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfa-nilalquila, arilalcoxialquilcarbonilalquila, carboxialquila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonilalquila, hidroxialquila, NRRCOalquila, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila;
[00254] e onde em arilalquila, a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcóxi, alquilcarbonilóxi, halo, haloalcóxi, halo-alquila, heterociclila, hidróxi;
[00255] e a parte arila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, ari-lalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialqui-la, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, oxo, e -P(0)0R2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[00256] e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; R9b é independentemente H, alquila, arila, haloalquila, ou arilalquila;
[00257] cada R93 é independentemente -N(R9a)-NHC(=0)R9b, em que cada R9a é independentemente arilalquila, alquila, alquenila, al-quinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalcóxi, halocicloalquila, (ciclo-alquil)alquenila, (cicloalquil)alcóxi, alquilS02alquila, cicloalquilalquil-S02alquila, cianoalquila, haloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila, al-coxialquila, alcoxialquilcarbonilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfa-nilalquila, arilalcoxialquilcarbonilalquila, carboxialquila, heterociclilalqui-la, heterociclila, heterociclilcarbonilalquila, hidroxialquila, NRRCOalqui-la, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e onde em arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcóxi, alquilcarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi;
[00258] e a parte arila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, arilalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, oxo, e -P(0)0R2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[00259] e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; R9b é independentemente H, alquila, arila, haloalquila, ou arilalquila;
[00260] cada A° é independentemente: em que: [00261] cada RA3 é independentemente selecionado de alcóxi, alco-xialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila; Ra e R b são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, heterociclila, e heterociclilalquila; e [00262] cada bb é independentemente 0, 1,2, 3, ou 4; ou [00263] cada A° é independentemente um anel heteroaromático de seis membros contendo um, dois, ou três átomos de nitrogênio, cujo anel é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos RA3;
[00264] cada A1 é independentemente: em que: [00265] cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, ciclo-alquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heteroci-clo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e [00266] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
[00267] cada cc é independentemente 1,2, 3, ou 4 [00268] cada A2 é independentemente: em que: [00269] cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heteroci-clo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[00270] cada RA3 é independentemente selecionado de alcóxi, alco-xialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila; Ra e R b são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquil- carbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, heterociclila, e heterociclilalquila;
[00271] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
[00272] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
[00273] cada bb é 0, 1,2, 3, ou 4; cada cc é 1, 2, 3, ou 4; e a soma de bb e cc é 1,2, 3, ou 4;
[00274] cada A3 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros contendo um, dois, ou três átomos de nitrogênio, cujo anel é substituído com um ou mais grupos RA1, e cujo anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RA3;
[00275] cada A4 é independentemente: em que: [00276] cada H5 é independentemente um anel fenila ou um anel heteroaromático de seis membros, cujo H5 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e Ra3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00277] cada A5 é independentemente: em que: [00278] cada H6 é independentemente um anel fenila ou um anel heteroaromático de seis membros, cujo H6 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente; contanto que pelo menos um XA esteja presente e cada R seja independentemente selecionado de H ou alquila;
[00279] cada A6 é independentemente: em que: [00280] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, alenila, alquinila, ou ausente; contanto que pelo menos um XA esteja é presente e cada R seja independentemente selecionado de H ou alquila;
[00281] cada A7 é independentemente: em que: [00282] cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00283] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente; e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00284] cada A8 é independentemente: em que: [00285] cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[00286] cada H8 é independentemente um anel fenila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00287] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00288] cada A9 é independentemente: em que: [00289] cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00290] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00291] cada A10 é independentemente: em que: [00292] cada H8 é independentemente um anel fenila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de Ra1 e Ra3;
[00293] cada H9 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00294] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00295] cada A11 é independentemente: em que: [00296] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00297] cada H10 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos que é opcionalmente fundido a uma arila, cujo H10 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (ha-lo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, e (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e [00298] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila [00299] cada A12 é independentemente: em que: [00300] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00301] cada H11 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos que contém um ou mais heteroátomos que é opcionalmente fundido a uma arila, cujo H11 é opcionalmente substituído com um ou mais gru- pos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, al-coxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloal-quila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (ci-cloalquil)alquila, e (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e [00302] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e [00303] cada A13 é independentemente: em que: [00304] cada H12 é independentemente um carbociclo bicíclico aromático fundido, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00305] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00306] cada A14 é independentemente: em que: [00307] cada H13 é independentemente um heterociclo bicíclico aromático fundido, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00308] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00309] cada A15 é independentemente: em que: [00310] cada H14 é independentemente um carbociclo tricíclico insa-turado, parcialmente insaturado ou saturado fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e [00311] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00312] cada A16 é independentemente: em que: [00313] cada H15 é independentemente um heterociclo tricíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado fundico, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00314] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00315] cada A17 é independentemente: em que: [00316] cada H16 é independentemente um sistema de anel carbo-cíclico bicíclico fundido, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcional- mente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e [00317] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00318] cada A18 é independentemente: em que: [00319] cada H17 é independentemente um sistema de anel bicíclico fundido compreendendo pelo menos um heteroátomo, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e [00320] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00321] cada A21 é independentemente: em que: [00322] cada H40 é independentemente um sistema de anel carbo-cíclico monocíclico ou fundido anti-aromático, cujo sistema de anel carbocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00323] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00324] cada W1 é independentemente -Xa-: [00325] em que: [00326] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00327] cada W2 é independentemente: em que: [00328] cada H20 é independentemente um carbociclo bicíclico aromático fundido, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00329] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00330] cada W3 é independentemente: em que: [00331] cada H21 é independentemente um sistema de anel carbo-cíclico bicíclico fundido, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, Ra1 e RA3; e [00332] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00333] cada W4 é independentemente: em que: [00334] cada H22 é independentemente um heterociclo bicíclico aromático fundido, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00335] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00336] cada W5 é independentemente: em que: [00337] cada H23 é independentemente um sistema de anel bicíclico fundido compreendendo pelo menos um heteroátomo, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e [00338] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00339] cada W6 é independentemente: em que: [00340] cada H24 é independentemente um carbociclo tricíclico insa-turado, parcialmente insaturado ou saturado fundido, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e [00341] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00342] cada W7 é independentemente: em que: [00343] cada H26 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e [00344] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00345] cada W8 é independentemente: em que: [00346] cada H27 é independentemente um heterociclo tricíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado fundico, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00347] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00348] cada W9 é independentemente: em que: [00349] cada H29 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos que contém um ou mais heteroátomos; e [00350] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00351] cada W10 é independentemente -H30=C=H31- [00352] em que cada de -H30 e H31 é independentemente um anel heterocíclico de 6 membros saturado compreendendo um ou mais he-teroátomos, cujo anel é opcionalmente substituído com oxo;
[00353] cada W11 é independentemente -H32=C=H33- [00354] em que cada de -H32 e H33 é independentemente um anel heterocíclico de 5 membros saturado compreendendo um ou mais he-teroátomos, cujo anel é opcionalmente substituído com oxo;
[00355] cada W12 é independentemente um sistema de anel carbo-cíclico monocíclico ou fundido anti-aromático, cujo sistema de anel carbocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[00356] cada W13 é independentemente um anel fenila que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[00357] cada W14 é independentemente um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[00358] cada W15 é independentemente um anel carbocíclico tetra-cíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
[00359] cada W16 é independentemente um heterociclo tetracíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
[00360] cada W17 é independentemente um sistema de anel carbo- cíclico pentacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
[00361] cada W18 é independentemente um heterociclo pentacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
[00362] cada W19 é independentemente um sistema de anel carbo-cíclico hexacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
[00363] cada W20 é independentemente um heterociclo hexacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
[00364] cada M° é independentemente um grupo heteroarila de cinco membros opcionalmente substituído com um ou mais alcoxicarboni-la, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, haloalquila, (NRaRb)carbonila e trialquilsililalcoxialquila;
[00365] cada M1 é independentemente selecionado de -C(=0)NH-, -C(=0)NH-C(Rm)2-, -NHC(=0) -, -C(Rm)2NHC(=0)-, -NHC(=0)N Rm -, -NHC(=0)0 -, em que cada RM é independentemente selecionado de H e alquila;
[00366] cada M2 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[00367] cada M3 é independentemente: cada M4 é independentemente: cada M5 é independentemente: em que a ligação designada com — é fundida a um anel definido para P;
[00368] cada M6 é independentemente um sistema de anel em ponte bicíclico compreendendo 5 a 15 átomos, em que pelo menos um dos átomos é um heteroátomo;
[00369] cada M7 é independentemente a pirid-di-ila;
[00370] cada M8 é independentemente anel de cinco membros parcialmente saturado ou saturado, que compreende um ou mais heteroá-tomos e que é opcionalmente substituído com um ou dois oxo;
[00371] cada M9 é independentemente um sistema de anel hetero-cíclico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais RP11;
[00372] cada M10 é independentemente um grupo heteroarila de cinco membros substituído com pelo menos um alcóxi, cicloalquila, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, NRhRh, (NRhRh)sulfonila, heteroci-clilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialcóxi, haloalcoxialqui-lóxi, cicloalcoxialcóxi, ariloxialcóxi, heteroariloxialcóxi, heterocicliloxial-quilóxi, (NRhRh)alcóxi, cianoalcóxi, cicloalcóxi, heterociclila, alcoxialqui- Ia, cicloalcoxialquila, (NRhRh)alquila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterocicli-lóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoal-quila, haloalcoxialquila, e sulfonilalquila; e, em que o anel de cinco membros é também opcionalmente substituído com um ou mais alco-xicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, haloalquila, e (NRaRb)carbonila;
[00373] cada M11 é independentemente um sistema de anel heterocí-clico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais oxo, halo, -RM7, -ORM7, -SR M7, -N(R M7)2, -CF3i -CCI3, -OCF3,-CN, -N02i -N(R M7)C(=0)R M7, -C(=0)R M7, -0C(=0)R M7, -C(0)0R M7, -C(=0)NR M7, -S(=0)R M7, -S(=0)20RM7, -S(=0)2RM7, -0S(=0)20RM7, ou -S(=0)2NRM7; cada RM7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
[00374] cada M12 é independentemente um sistema de anel fundido pentacíclico, hexacíclico, ou heptacíclico parcialmente insaturado, ou heterocíclico aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais oxo halo, -RM7, -ORM7, -SRM7, -N(RM7)2, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -N02, -N(R M7)C(=0)R M7, -C(=0)R M7, -0C(=0)R M7, -C(0)0R M7, -C(=0)NR M7, -S(=0)R M7, -S(=0)20R M7, -S(=0)2R M7, -0S(=0)20R M7, ou -S(=0)2NRM7;
[00375] cada RM7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
[00376] cada P° é independentemente: ou em que: [00377] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2j CHRP1°, e C(RP10)2;
[00378] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, al-quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[00379] cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; RPa e RPb são cada qual independentemente H, alquila, arila, ou arilal-quila; ou RPa e RPb empregados junto com o átomo ao qual eles são ligados formam um heterociclo;
[00380] pq e ps são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4;
[00381] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
[00382] po e pp são independentemente 1,2, ou 3;
[00383] RP7 e Rp8 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcoxialquila, alquila, haloalquila, e (NRPaRPb)alquila; ou RP7 e RP8, junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel saturado de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de NRPz, 0, e S, em que RPz é selecionado de hidrogênio e alquila;
[00384] RP9 é selecionado de hidrogênio e alquila;
[00385] cada P1 é independentemente: em que: [00386] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[00387] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, al-quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[00388] pelo menos um RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, ciclo-alquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRha)lkilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalqui-lóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, ari-lalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, al-coxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=0)2Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRhRh; e os restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, ciano-alcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialqui-la, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilami-noalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[00389] ps é 1,2, 3, ou 4;
[00390] pn é 0, 1, ou 2;
[00391] cada P2 é independentemente: em que: [00392] cada Rp12 é independentemente selecionado de RP5, Rp11,-C(=0)ORh, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[00393] ps é 1,2, 3, ou 4;
[00394] pn é 0, 1, ou 2;
[00395] cada P3 é independentemente um anel da fórmula: em que: [00396] o anel é substituído com um ou mais grupos oxo;
[00397] cada RP13 é independentemente selecionado de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, hete-roarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloal-quioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloal-quilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alque-nila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, halo-alcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sul-fonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[00398] ps é 0, 1,2, 3, ou 4;
[00399] pn é 0, 1, ou 2;
[00400] cada P4 é independentemente um anel da fórmula: em que: [00401] o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP14 que são independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP14 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
[00402] pn é 0, 1, ou 2;
[00403] cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=0)2NRhRh, -S(=0)2Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, -C(=0)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[00404] cada P5 é independentemente um anel da fórmula: em que: [00405] o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP15 que são independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP15 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
[00406] pn é 0, 1, ou 2;
[00407] Z é O, S, S(=0), S(=0)2, ou NRf;
[00408] cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=0)2NRhRh, -S(=0)2Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, -C(=0)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[00409] cada P6 é independentemente um anel da fórmula: em que: [00410] o anel é substituído com um ou mais oxo e é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP16 que são independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[00411] Z é O, S, S(=0), S(=0)2, ou NRf;
[00412] pn é 0, 1, ou 2;
[00413] cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=0)2NRhRh, -S(=0)2Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, -C(=0)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[00414] cada P7 é um anel heterocíclico bicíclico de 5 a 15 membros em ponte, que é ligado ao restante do composto da fórmula I por meio de uma ligação de N e por meio de uma ligação de C, em que o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6and RP11;
[00415] cada P8 é independentemente um anel da fórmula: em que: [00416] ps é 2, 3, 4, 5, ou 6;
[00417] pn é 0, 1 ou 2;
[00418] cada RP13 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; onde em pelo menos um caso dois grupos RP13 que são ligados ao mesmo carbono, são empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados e formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros;
[00419] cada P10 é independentemente: em que: [00420] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[00421] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, al-quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[00422] cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[00423] pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[00424] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
[00425] po e pp são independentemente 1, 2, ou 3;
[00426] cada P11 é independentemente: em que: [00427] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[00428] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, al-quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[00429] cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[00430] pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[00431] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
[00432] po e pp são independentemente 1,2, ou 3;
[00433] cada P12 é independentemente: em que: [00434] cada RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[00435] pq é independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[00436] pm é independentemente 0, 1, ou 2;
[00437] pp é independentemente 1, 2, ou 3;
[00438] ps é 1,2, 3, ou 4;
[00439] RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfoni- Ia, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, arilo-xialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, al-quenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, ha-loalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sul-fonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=0)2Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRhRh; e os restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[00440] cada P13 é independentemente: em que: [00441] X é selecionado de O, S, S(O), S02, ou NRh;
[00442] cada RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, al-quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[00443] pq é independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[00444] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2 porém a soma de pn e pm é maior do que zero;
[00445] pp são independentemente 1, 2, ou 3;
[00446] ps é 1,2, 3, ou 4;
[00447] cada RP11 é independentemente selecionado de ciano, al-quilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, hetero-arilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquio-xialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloal-quilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=0)2Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRhRh, RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, halo- alcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxi-alquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxi-amino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alqueniló-xi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocícli-co de 4 a 15 membros;
[00448] cada P14 é independentemente: em que: [00449] o anel é substituído com um ou mais grupos oxo;
[00450] X é NRf;
[00451] cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=0)2NRhRh, -S(=0)2Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, -C(=0)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[00452] cada RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, al- quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[00453] pq é independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[00454] pm é independentemente 0, 1, ou 2;
[00455] ps é 1,2, 3, ou 4;
[00456] RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsul-fonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsul-fonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialqui-loxi ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxi-amino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alqueniló-xi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, ou sulfonilalqui-la; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel hete-rocíclico de 4 a 15 membros;
[00457] cada P15 é: [00458] que é substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alcoxialquila, haloalcoxialquila, alquilsulfanila, alquilsulfanilalquila, cianoalquila, e cicloalquilalquila;
[00459] cada P16 é: [00460] que é substituído com metileno;
[00461] cada P17 é: [00462] que é substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilal-quenila, e cicloalquilalquinila;
[00463] cada P18 é: ou [00464] que é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de halo, alquila, alcoxialquila, halo-alquila, cicloalquila, e cicloalquilalquila;
[00465] cada P19 é: ou em que [00466] cada Rp19a é independentemente selecionado de H e halo; e cada Rp19b é independentemente selecionado de halo;
[00467] cada -Z°- é -C(=0)- ou -C(=S)-;
[00468] cada -Z1- é independentemente uma ligação, ou -C(RZ1)2-, em que cada RZ1 é independentemente H, alquila, haloalquila, ou halo;
[00469] cada -Z2- é independentemente saturada ou parcialmente insaturada (C3-C8)cicloalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[00470] cada -Z3- é independentemente anel heterocíclico ou hete-roarila de 4 a 8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[00471] cada -Z4- é independentemente: em que [00472] cada RZ4 é independentemente H, alquila, ciano, arila, ou heteroarila;
[00473] cada -Z5- é independentemente: [00474] em que cada RZ5 é independentemente H, alquila, ciano, arila, ou heteroarila; ou two RZ5s junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais oxo e com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[00475] cada -Z6- é independentemente -C(RZ1)- e é de ligação dupla a um carbocíclico P, em que RZ1 é independentemente H, alquila, haloalquila, ou halo;
[00476] cada E° é independentemente -NREcREd, em que [00477] REce REd são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilal-quila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, ci-cloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR\ e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da ari- lalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquil-carbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a ari-lalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxi-carbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heteroci-clilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[00478] cada E1 é independentemente -0C(=0)NREeREf, em que cada REe e REf são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilal-quila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, ci-cloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e - C(NCN)NRXRY, em que R’ é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da ari-lalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a ari-lalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; ou, em que REe e REf, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
[00479] cada E2 é independentemente -NRaRb, em que Ra é haloal-quila e Rb é H, alquila, alcoxicarbonila ou haloalquila;
[00480] cada E3 é independentemente -NREcRE3a, em que RE3a é (C3-C6)cicloalquiloxicarbonila;
[00481] cada E4 é independentemente -OC(=0)ORE4a, em que RE4a é cicloalquila, arila, ou alquila;
[00482] cada E5 é independentemente -NREcS(=0)20RE5a, em que RE5a é é cicloalquila, arila ou alquila;
[00483] cada E6 é independentemente -NREcS(=0)2RE6a, em que RE6a é cicloalquila, arila, ou alquila;
[00484] cada E7 é independentemente -NREcORE7a, em que RE7a é cicloalquila, arila, alquila, haloalquila, cicloalquilalquila ou heteroarila;
[00485] cada Vo é independentemente H, alquila, arilalquila, alque-nila, CO, cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbo-nilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfanilalquila, arilalcoxialquilcar-bonilalquila, carboxialquila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonilalqui-la, hidroxialquila, NRRCOalquila, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila;
[00486] e onde em arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcóxi, alquiocarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi;
[00487] e a parte arila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, ari-lalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialqui- Ia, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, oxo, e -P(0)0R2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[00488] e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[00489] cada V1 é independentemente cianoalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heteroci-clo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00490] cada V2 é independentemente haloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00491] cada V3 é independentemente alquila, que é substituída com um ou mais oxo, e que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, halo, arila, alquenila, e ciano;
[00492] cada V4 é independentemente haloalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hetero-ciclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-, em que RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00493] cada V5 é independentemente alquilsulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hete-rociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00494] cada V6 é independentemente arilsulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hetero-ciclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00495] cada V7 é independentemente heterociclossulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00496] cada V8 é independentemente spirocicloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hetero- ciclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00497] cada V9 é independentemente spirocicloalquilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hete-rociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00498] cada V10 é independentemente cicloalquila bicíclica fundida, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00499] cada V11 é independentemente cicloalquilalquila bicíclica fundida, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00500] cada V12 é independentemente biciclicicloalquila em ponte, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00501] cada V13 é independentemente cicloalqulalquila bicíclica em ponte, que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, al-quenila, e alquila;
[00502] cada V14 é independentemente ariloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heteroci-clo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00503] cada V15 é independentemente arilalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hetero-ciclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00504] cada V16 é independentemente cicloalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hete-rociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00505] cada V17 é independentemente cicloalquilalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00506] cada V18 é independentemente heterociclo-oxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00507] cada V19 é independentemente heterocicloalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00508] cada V20 é independentemente heteroariloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00509] cada V21 é independentemente heteroarilalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00510] cada V22 é independentemente cicloalquenilalquila;
[00511] cada V23 é independentemente arilalquila, em que a arila é substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alquenila, cicloalquilalquila, cianoalquila, cicloalcóxi, hidroxialcóxi, -C(=0)NRxRY, S(=0)2NRxRY, alquilsulfanila, alquilsulfoni-la, haloalquilsulfanila, haloalquilsulfonila, alquilsulfonilalquila, alquilsul-fonilalquila, arilsulfanila, arilsulfonila, alcoxialcóxi, alquinila, arilóxi, he-teroarilóxi, alquilsulfonilamino;
[00512] Rx e RY são independentemente selecionados de hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila não substituída, arilal-coxicarbonila não substituída, arilalquila não substituída, cicloalquila não substituída, heterociclila não substituída, e (NRxRY)carbonila, em que Rx e RY são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila;
[00513] cada V24 é independentemente heterocicloalquila, em que o heterociclo é substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alquenila, cicloalquilalquila, cianoalquila, cicloalcóxi, hidroxialcóxi, -C(=0)NRxRY, S(=0)2NRxRY, alquilsulfanila, alquilsulfonila, haloalquilsulfanila, haloalquilsulfonila, alquilsulfonilalqui-la, alquilsulfonilalquila, arilsulfanila, arilsulfonila, alcoxialquióxi, alquini-la, arilóxi, heteroarilóxi, alquilfulfonilamino;
[00514] Rx e RY são independentemente selecionados de hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila não substituída, arilalcoxi-carbonila não substituída, arilalquila não substituída, cicloalquila não substituída, heterociclila não substituída, e (NRxRY)carbonila, em que Rx e RY são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila;
[00515] cada T1 é independentemente uma bicicloalquila espiro, ramificada ou fundida;
[00516] cada T2 é independentemente arila;
[00517] cada T3 é independentemente heteroarila;
[00518] cada T4 é independentemente arilalquila;
[00519] cada T5 é independentemente haloalquila;
[00520] cada T6 é independentemente heteroarilalquila;
[00521] cada T7 é independentemente heterociclo; and [00522] cada T8 é independentemente heterocicloalquila.
[00523] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I): J-Y-J (I) em que: Y é -L-L-, -M-W-M- ou Yy; J é T-P-, -P-T ou -Jm; W é uma ligação ou -Wr-; L é -M-A-, -A-M-, ou -Ln; T é R9-Z-, -Z-R9, ou -Tp; R9 é E-V-, ou -V-E, ou -R9q; cada A é selecionado de -As; cada M é selecionado de -Ml; cada P é selecionado de -Pu; cada Z é selecionado de -Zv; cada V é selecionado de -Vw; cada E é selecionado de -Ex; cada m é 1; cada n é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, ou 10; cada p é 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8; cada q é 0, 1,2, ou 3; cada ré 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20; cada s é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, ou 21; cada t é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11; cada u é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, ou 14; cada v é 0, 1,2, 3, 4, 5, ou 6; cada w é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ou 21; cada x é 0 ou 1; cada y é 0, 1, ou 2;
em que a soma de m, n, p, q, r, s, t, u, v, w, x, e y não é 0; P é conectado a M, L, ou Yy; A é conectado a A ou L; M é conectado a P ou J; Z é conectado a P; V é conectado a Z; e quando W é uma ligação M é conectado a M; cada Y1 é independentemente: um sistema de nove aneis fundidos com até trinta e cinco ástomos que podem ser totalmente aromáticos ou parcialmente saturados e contém átomos selecionados de C, N, O, e S, e cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de H, oxo, RA1 e RA3;
[00524] cada Y2 é independentemente: [00525] um sistema de cinco a oito aneis fundidos com até trinta e dois átomos que podem ser totalmente aromáticos ou parcialmente saturados e contém átomos selecionados de C, N, O, e S, e cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de H, oxo, RA1 e RA3;
[00526] cada J1 é independentemente um sistema de anel heterocí-clico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático, bicíclico fundido que é substituído com um ou mais -N(RL7)C(=0)ORL7, e que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -OR L7, -SR L7, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -N02, -N(R L7)C(=0)R L7, -C(=0)R L7, -0C(=0)R L7, -C(0)0R L7, -C(=0)NR L7, -S(=0)R L7, -S(=0)20R L7, -S(=0)2R L7, -0S(=0)20R L7, -S(=0)2NR L7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidro-xialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
[00527] cada RL7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
[00528] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli-la, e heterociclilalquila;
[00529] cada L° é independentemente: em que: [00530] cada RL2 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcóxi, alquila, halo, e haloalquila; e [00531] cada aa é independentemente 1, 2, 3, ou 4;
[00532] cada L1 é independentemente: em que: [00533] cada RL2 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcóxi, alquila, halo, e haloalquila;
[00534] cada RL3 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, ciclo-alquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heteroci-clo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e [00535] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
[00536] cada bb é 0, 1,2, 3, ou 4; cada aa é 1, 2, 3, ou 4; e a soma de bb e aa é 1, 2, 3, ou 4;
[00537] cada L2 é independentemente: em que: [00538] o anel fenila mostrado em L2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formi-la, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (ci-cloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[00539] cada Ru é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
[00540] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
[00541] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli-la, e heterociclilalquila; e [00542] cada H1 é um anel saturado, parcialmente insaturado, ou aromático, de 5 membros compreendendo um ou mais heteroátomos;
[00543] cada L3 é independentemente um sistema de anel heterocí-clico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[00544] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e [00545] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli-la, e heterociclilalquila;
[00546] cada L4 é independentemente um sistema de anel heterocí-clico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, al-quila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hi-droxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heteroci-clo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[00547] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e [00548] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli-la, e heterociclilalquila;
[00549] cada L5 é independentemente um sistema de anel heterocí-clico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático bicíclico fundido a -CR=CR que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (hetero-ciclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[00550] cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00551] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e [00552] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli-la, e heterociclilalquila;
[00553] cada L6 é independentemente um sistema de anel heterocí-clico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido a -CR=CR que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, alcoxi-carbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (hetero-ciclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[00554] cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00555] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e [00556] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli-la, e heterociclilalquila;
[00557] cada L7 é independentemente: em que: [00558] cada H1,1 é independentemente um sistema de anel hetero-cíclico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais R2;
[00559] cada R2 é independentemente selecionado de halo, -RL7, -ORL7, -SRL7, -N(RL7)2, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -N02i -N(RL7)C(=0)R L7, -C(=0)R L7, -0C(=0)R L7, -C(0)0R L7, -C(=0)NR L7, -S(=0)R L7, -S(=0)20RL7, -S(=0)2RL7, -0S(=0)20RL7, e -S(=0)2NRL7;
[00560] cada RL7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo; e [00561] cada aa é independentemente 1, 2, 3, ou 4;
[00562] cada L9 é independentemente um sistema de anel heterocí-clico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tetracíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -OR L7, -SR L7, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -N02i -N(R L7)C(=0)R L7, -C(=0)R L7, -OC(=0)R L7, -C(0)OR L7, -C(=0)NR L7, -S(=0)R L7, -S(=0)2OR L7, -S(=0)2R L7, -OS(=0)2OR L7, -S(=0)2NR L7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
[00563] cada RL7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
[00564] Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hete-rociclila, e heterociclilalquila;
[00565] cada L10 é independentemente um sistema de anel hetero-cíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático pentacíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -ORL7, -SRL7, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -N02, -N(R L7)C(=0)R L7, -C(=0)R L7, -OC(=0)R L7, -C(0)OR L7, -C(=0)NR L7, -S(=0)R L7, -S(=0)2OR L7, -S(=0)2R L7, -OS(=0)2OR L7, -S(=0)2NR L7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
[00566] cada RL7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
[00567] Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hete-rociclila, e heterociclilalquila;
[00568] cada L11 é independentemente um sistema de anel hetero-cíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático fundido a seis aneis que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -OR L7, -SR L7, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -NO2, -N(R L7)C(=0)R L7, -C(=0)R L7, -0C(=0)R L7, -C(0)0R L7, -C(=0)NR LT, -S(=0)R LT, -S(=0)20R L7, -S(=0)2R L7, -0S(=0)20R L7, -S(=0)2NR L7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
[00569] cada RL7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
[00570] Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hete-rociclila, e heterociclilalquila;
[00571] cada R9° é independentemente selecionado de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquila, alquilcarboni-lalquila, arila, arilalquenila, arilalcóxi, arilalquila, ariloxialquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquenila, (cicloalquil)alquila, cicloalquiloxialquila, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquenila, heterociclilalcóxi, heterociclilalquila, heterocicliloxialquila, hidroxialquila, -NRcRd, (NRcRd)alquenila, (NRcRd)alquila, e (NRcRd)carbonila;
[00572] Rc e Rd são independentemente selecionados de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heteroci-clilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, hetero-ciclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da ari-lalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a ari-lalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxi-carbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heteroci-clilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[00573] Rx e RY são independentemente selecionados de hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila não substituída, arilalcoxicarbonila não substituída, arilalquila não substituída, cicloalquila não substituída, heterociclila não substituída, e (NRxRY)carbonila, em que Rx e RY são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila;
[00574] cada R91 é independentemente -N(R9a)-NHC(=0)0-R9b, em que cada R9a é independentemente arilalquila, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalcóxi, halocicloalquila, (ci-cloalquil)alquenila, (cicloalquil)alcóxi, alquilS02alquila, cicloalquilalquil-S02alquila, cianoalquila, haloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila, al-coxialquila, alcoxialquilcarbonilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfa-nilalquila, arilalcoxialquilcarbonilalquila, carboxialquila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonilalquila, hidroxialquila, NRRCOalquila, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila;
[00575] e onde em arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcóxi, alquiocarbonilóxi, halo, haloalcóxi, halo-alquila, heterociclila, hidróxi;
[00576] e a parte arila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, ari-lalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialqui-la, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, oxo, e -P(0)0R2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[00577] e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, cia- no, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; R9b é independentemente H, alquila, arila, haloalquila, ou arilalquila;
[00578] cada R92 é independentemente -N(R9a)-NHC(=0)NR9b 2, em que cada R9a é independentemente arilalquila, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalcóxi, halocicloalquila, (ci-cloalquil)alquenila, (cicloalquil)alcóxi, alquilS02alquila, cicloalquilalqui-IS02alquila, cianoalquila, haloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbonilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsul-fanilalquila, arilalcoxialquilcarbonilalquila, carboxialquila, heterociclilal-quila, heterociclilcarbonilalquila, hidroxialquila, NRRCOalquila, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila;
[00579] e onde em arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcóxi, alquiocarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi;
[00580] e a parte arila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, arilalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, oxo, e -P(0)OR2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[00581] e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; R9b é independentemente H, alquila, arila, haloalquila, ou arilalquila;
[00582] cada R93 é independentemente -N(R9a)-NHC(=0)R9b, em que cada R9a é independentemente arilalquila, alquila, alquenila, al-quinila, arila, arilalquila, arilalquenila, arilalcóxi, halocicloalquila, (ciclo-alquil)alquenila, (cicloalquil)alcóxi, alquilS02alquila, cicloalquilalquil-S02alquila, cianoalquila, haloalquila cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbonilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfa-nilalquila, arilalcoxialquilcarbonilalquila, carboxialquila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonilalquila, hidroxialquila, NRRCOalquila, em que cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00583] e onde em arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcóxi, alquiocarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi;
[00584] e a parte arila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, arilalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, he- terociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialqui-la, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, oxo, e -P(0)0R2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[00585] e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; R9b é independentemente H, alquila, arila, haloalquila, ou arilalquila;
[00586] cada A° é independentemente: em que: [00587] cada RA3 é independentemente selecionado de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila; Ra e R b são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquil-carbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, heterociclila, e heterociclilalquila; e [00588] cada bb é independentemente 0, 1,2, 3, ou 4; ou [00589] cada A° é independentemente um anel heteroaromático de seis membros contendo um, dois, ou três átomos de nitrogênio, cujo anel é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos RA3;
[00590] cada A1 é independentemente: em que: [00591] cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heteroci-clo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e [00592] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
[00593] cada cc é independentemente 1,2,3, ou 4;
[00594] cada A2 é independentemente: em que: [00595] cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, ciclo-alquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heteroci-clo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[00596] cada RA3 é independentemente selecionado de alcóxi, alco-xialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila; Ra e R b são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquil-carbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, heterociclila, e heterociclilalquila;
[00597] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
[00598] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
[00599] cada bb é 0, 1,2, 3, ou 4; cada cc é 1, 2, 3, ou 4; e a soma de bb e cc é 1,2, 3, ou 4;
[00600] cada A3 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros contendo um, dois, ou três átomos de nitrogênio, cujo anel é substituído com um ou mais grupos RA1, e cujo anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RA3;
[00601] cada A4 é independentemente: em que: [00602] cada H5 é independentemente um anel fenila ou um anel heteroaromático de seis membros, cujo H5 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00603] cada A5 é independentemente: em que: [00604] cada H6 é independentemente um anel fenila ou um anel heteroaromático de seis membros, cujo H6 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00605] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente; contanto que pelo menos um XA esteja é presente e cada R seja independentemente selecionado de H ou alquila;
[00606] cada A6 é independentemente: em que: [00607] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, alenila, alquinila, ou ausente; contanto que pelo menos um XA esteja é presente e cada R seja independentemente selecionado de H ou alquila;
[00608] cada A7 é independentemente: em que: [00609] cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00610] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00611] cada A8 é independentemente: em que: [00612] cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[00613] cada H8 é independentemente um anel fenila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00614] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila; Γ006151 cada A9 é independentemente: em que: [00616] cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00617] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00618] cada A10 é independentemente: em que: [00619] cada H8 é independentemente um anel fenila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[00620] cada H9 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00621] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00622] cada A11 é independentemente: em que: [00623] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00624] cada H10 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos que é opcionalmente fundido a uma arila, cujo H10 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (ha-lo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, e (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e [00625] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
[00626] cada A12 é independentemente: em que: [00627] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00628] cada H11 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos que contém um ou mais heteroátomos que é opcionalmente fundido a uma arila, cujo H11 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, al-coxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloal-quila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (ci-cloalquil)alquila, e (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e [00629] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e rnnfism rada Δ13 á independentemente: em que: [00631] cada H12 é independentemente um carbociclo bicíclico aromático fundido, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00632] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00633] cada A14 é independentemente: em que: [00634] cada H13 é independentemente um heterociclo bicíclico aromático fundido, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00635] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00636] cada A15 é independentemente: em que: [00637] cada H14 é independentemente um carbociclo tricíclico insa-turado, parcialmente insaturado ou saturado fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00638] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00639] cada A16 é independentemente: em que: [00640] cada H15 é independentemente um heterociclo tricíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado fundico, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00641] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00642] cada A17 é independentemente: em que: [00643] cada H16 é independentemente um sistema de anel carbo-cíclico bicíclico fundido, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e [00644] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00645] cada A18 é independentemente: em que: [00646] cada H17 é independentemente um sistema de anel bicíclico fundido compreendendo pelo menos um heteroátomo, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e [00647] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00648] cada A21 é independentemente: em que: [00649] cada H40 é independentemente um sistema de anel carbo-cíclico monocíclico ou fundido anti-aromático, cujo sistema de anel carbocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00650] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00651] cada W1 é independentemente -Xa-: [00652] em que: [00653] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00654] cada W2 é independentemente: em que: [00655] cada H20 é independentemente é independentemente um carbociclo bicíclico aromático fundido, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00656] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00657] cada W3 é independentemente: em que: [00658] cada H21 é independentemente um sistema de anel carbocíclico bicíclico fundido, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e [00659] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00660] cada W4 é independentemente: em que: [00661] cada H22 é independentemente um heterociclo bicíclico aromático fundido, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00662] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00663] cada W5 é independentemente: em que: [00664] cada H23 é independentemente um sistema de anel bicíclico fundido compreendendo pelo menos um heteroátomo, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e [00665] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00666] cada W6 é independentemente: em que: [00667] cada H24 é independentemente um carbociclo tricíclico insa-turado, parcialmente insaturado ou saturado fundido, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00668] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00669] cada W7 é independentemente: em que: [00670] cada H26 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e [00671] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00672] cada W8 é independentemente: em que: [00673] cada H27 é independentemente um heterociclo tricíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado fundico, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [00674] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00675] cada W9 é independentemente: em que: [00676] cada H29 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos que contém um ou mais heteroátomos; e [00677] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[00678] cada W10 é independentemente -H30=C=H31- [00679] em que cada de -H30 e H31 é independentemente um anel heterocíclico de 6 membros saturado compreendendo um ou mais heteroátomos, cujo anel é opcionalmente substituído com oxo;
[00680] cada W11 é independentemente -H32=C=H33- [00681] em que cada de -H32 e H33 é independentemente um anel heterocíclico de 5 membros saturado compreendendo um ou mais heteroátomos, cujo anel é opcionalmente substituído com oxo;
[00682] cada W12 é independentemente um sistema de anel carbo-cíclico monocíclico ou fundido anti-aromático, cujo sistema de anel carbocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[00683] cada W13 é independentemente um anel fenila que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[00684] cada W14 é independentemente um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[00685] cada W15 é independentemente um anel carbocíclico tetra-cíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
[00686] cada W16 é independentemente um heterociclo tetracíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
[00687] cada W17 é independentemente um sistema de anel carbocíclico pentacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
[00688] cada W18 é independentemente um heterociclo pentacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
[00689] cada W19 é independentemente um sistema de anel carbocíclico hexacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
[00690] cada W20 é independentemente um heterociclo hexacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
[00691] cada M° é independentemente um grupo heteroarila de cinco membros opcionalmente substituído com um ou mais alcoxicarboni- Ia, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, haloalquila, (NRaRb)carbonila e trialquilsililalcoxialquila;
[00692] cada M1 é independentemente selecionado de -C(=0)NH-, -C(=0)NH-C(Rm)2-, -NHC(=0) -C(RM)2NHC(=0)-, -NHC(=0)N Rm -NHC(=0)0 em que cada RM é independentemente selecionado de H e alquila;
[00693] cada M2 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[00694] cada M3 é independentemente: j cada M4 é independentemente: cada M5 é independentemente: em que a ligação designada com — é fundida a um anel definido para P;
[00695] cada M6 é independentemente um sistema de anel em ponte bicíclico compreendendo 5 a 15 átomos, em que pelo menos um dos átomos é um heteroátomo;
[00696] cada M7 é independentemente a pirid-di-ila;
[00697] cada M8 é independentemente anel de cinco membros parcialmente saturado ou saturado, que compreende um ou mais heteroá- tomos e que é opcionalmente substituído com um ou dois oxo;
[00698] cada M9 é independentemente um sistema de anel hetero-cíclico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais RP11;
[00699] cada M10 é independentemente um grupo heteroarila de cinco membros;
[00700] cada M11 é independentemente um sistema de anel hetero-cíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais oxo, halo, -RM7, -OR M7, -SR M7, -N(R M7)2, -CF3i -CCI3, -OCF3i-CN, -N02i -N(R M7)C(=0)R M7, -C(=0)R mt, -OC(=0)R mt, -C(0)OR M7, -C(=0)NR M7, -S(=0)RM7, -S(=0)20RM7, -S(=0)2R M7, -OS(=0)2OR M7, ou -S(=0)2NR M7.
J
[00701] cada RM7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
[00702] cada P° é independentemente: ou em que: [00703] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[00704] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[00705] cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; RPa e RPb são cada qual independentemente H, alquila, arila, ou arilal-quila; ou RPa e RPb empregados junto com o átomo ao qual eles são ligados formam um heterociclo;
[00706] pq e ps são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4;
[00707] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
[00708] po e pp são independentemente 1,2, ou 3;
[00709] RP7 e RP8 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcoxialquila, alquila, haloalquila, e (NRPaRPb)alquila; ou RP7 e RP8, junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel saturado de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de NRPz, 0, e S, em que RPz é selecionado de hidrogênio e alquila;
[00710] RP9 é selecionado de hidrogênio e alquila;
[00711] cada P1 é independentemente: em que: [00712] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[00713] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[00714] pelo menos um RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, ciclo-alquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloal-quilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=0)2Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRhRh; e os restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[00715] ps é 1,2, 3, ou 4;
[00716] pn é 0, 1, ou 2;
[00717] cada P2 é independentemente: em que: [00718] cada RP12 é independentemente selecionado de RP5, Rp11,-C(=0)0Rh, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, halo-alcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialqui-lóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianociclo-alquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, hete-rociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dial-quilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[00719] ps é 1,2, 3, ou 4;
[00720] pnéO, 1,ou2;
[00721] cada P3 é independentemente um anel da fórmula: em que: [00722] o anel é substituído com um ou mais grupos oxo;
[00723] cada RP13 é independentemente selecionado de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, hete- roarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloal-quioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloal-quilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alque-nila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, halo-alcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sul-fonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[00724] ps é 0, 1,2, 3, ou 4;
[00725] pnéO, 1,ou2;
[00726] cada P4 é independentemente um anel da fórmula: em que: [00727] o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP14 que são independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP14 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
[00728] pn é 0, 1, ou 2;
[00729] cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=0)2NRhRh, -S(=0)2Rh, C(=0)Rh, C(=0)0Rh, -C(=0)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heteroci-clilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[00730] cada P5 é independentemente um anel da fórmula: em que: [00731] o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP15 que são independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP15 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
[00732] pnéO, 1,ou2;
[00733] Z é O, S, S(=0), S(=0)2, ou NRf;
[00734] cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=0)2NRhRh, -S(=0)2Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, -C(=0)NRhRh; cada Rh é independen- temente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heteroci-clilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, ciano-alquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilami-noalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[00735] cada P6 é independentemente um anel da fórmula: em que: [00736] o anel é substituído com um ou mais oxo e é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP16 que são independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[00737] Z é O, S, S(=0), S(=0)2, ou NRf;
[00738] pnéO, 1,ou2;
[00739] cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=0)2NRhRh, -S(=0)2Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, -C(=0)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[00740] cada P7 é um anel heterocíclico bicíclico de 5 a 15 membros em ponte, que é ligado ao restante do composto da fórmula I por meio de uma ligação de N e por meio de uma ligação de C, em que o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6and RP11;
[00741] cada P8 é independentemente um anel da fórmula: em que: [00742] ps é 2, 3, 4, 5, ou 6;
[00743] pnéO, 1,ou2;
[00744] cada RP13 é independentemente selecionado de alcóxi, al-quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; onde em pelo menos um caso dois grupos RP13 que são ligados ao mesmo carbono, são empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados e formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; Γ007451 cada P10 é independentemente: em que: [00746] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[00747] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, al-quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[00748] cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[00749] pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[00750] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
[00751] po e pp são independentemente 1,2, ou 3;
[00752] cada P11 é independentemente: em que: [00753] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[00754] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[00755] cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[00756] pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[00757] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
[00758] po e pp são independentemente 1,2, ou 3;
[00759] cada P12 é independentemente: em que: [00760] cada RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[00761] pq é independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[00762] pm é independentemente 0, 1, ou 2;
[00763] pp é independentemente 1, 2, ou 3;
[00764] ps é 1,2, 3, ou 4;
[00765] RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsul-fonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsul-fonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialqui-lóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialqui-la, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilami-noalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoal-quila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilami-noalquila, sulfonilalquila, NRhRhsulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=0)2Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRhRh; e os restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, ciano-alcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros; [007661 cada P13 é independentemente: em que: [00767] X é selecionado de O, S, S(O), S02, ou NRh;
[00768] cada RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[00769] pq é independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[00770] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2 porém a soma de pn e pm é maior do que zero;
[00771] pp são independentemente 1, 2, ou 3;
[00772] ps é 1,2, 3, ou 4;
[00773] cada RP11 é independentemente selecionado de ciano, al- quilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, hetero-arilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquio-xialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloal-quilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=0)2Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRhRh, RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocícli-co de 4 a 15 membros;
[00774] cada P14 é independentemente: em que: [00775] o anel é substituído com um ou mais grupos oxo;
[00776] X é NRf;
[00777] cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=0)2NRhRh, -S(=0)2Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, -C(=0)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[00778] cada RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[00779] pq é independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[00780] pm é independentemente 0, 1, ou 2;
[00781] ps é 1,2, 3, ou 4;
[00782] RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsul- fonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsul-fonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialqui-loxi ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxi-amino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alqueniló-xi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, ou sulfonilalqui-la; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel hete-rocíclico de 4 a 15 membros;
[00783] cada -Z°- é -C(=0)- ou -C(=S)-;
[00784] cada -Z1- é independentemente uma ligação, ou -C(RZ1)2-, em que cada RZ1 é independentemente H, alquila, haloalquila, ou halo;
[00785] cada -Z2- é independentemente saturada ou parcialmente insaturada (C3-C8)cicloalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[00786] cada -Z3- é independentemente anel heterocíclico ou hete-roarila de 4 a 8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[00787] cada -Z4- é independentemente: em que cada RZ4 é independentemente H, alquila, ciano, arila, ou hete-roarila;
[00788] cada -Z5- é independentemente: em que cada RZ5 é independentemente H, alquila, ciano, arila, ou hete-roarila; ou dois RZ5s juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais oxo e com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[00789] cada -Z6- é independentemente -C(RZ1)- e é de ligação dupla a um carbocíclico P, em que RZ1 é independentemente H, alquila, haloalquila, ou halo;
[00790] cada E° é independentemente -NREcREd, em que [00791] REce REd são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilal-quila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, ci-cloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR\ e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da ari-lalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um -NReRf group; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a ari-lalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[00792] cada E1 é independentemente -OC(=0)NREeREf, em que cada REe e REf são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilal-quila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, ci-cloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da ari-lalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a ari-lalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; ou, em que REe e REf, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
[00793] cada Vo é independentemente H, alquila, arilalquila, alque-nila, CO, cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbo-nilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfanilalquila, arilalcoxialquilcar-bonilalquila, carboxialquila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonilalqui-la, hidroxialquila, NRRCOalquila, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila;
[00794] e onde em arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independente- mente selecionados de alcóxi, alquiocarbonilóxi, halo, haloalcóxi, halo-alquila, heterociclila, hidróxi;
[00795] e a parte arila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, ari-lalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialqui-la, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, oxo, e -P(0)0R2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[00796] e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[00797] cada V1 é independentemente cianoalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heteroci- cio, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00798] cada V2 é independentemente haloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00799] cada V3 é independentemente alquila, que é substituída com um ou mais oxo, e que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, halo, arila, alquenila, e ciano;
[00800] cada V4 é independentemente haloalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00801] cada V5 é independentemente alquilsulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00802] cada V6 é independentemente arilsulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00803] cada V7 é independentemente heterociclossulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00804] cada V8 é independentemente spirocicloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00805] cada V9 é independentemente spirocicloalquilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00806] cada V10 é independentemente cicloalquila bicíclica fundida, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00807] cada V11 é independentemente cicloalquilalquila bicíclica fundida, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00808] cada V12 é independentemente biciclicicloalquila em ponte, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são ca- da qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00809] cada V13 é independentemente cicloalqulalquila bicíclica em ponte, que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, ciclo-alquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00810] cada V14 é independentemente ariloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00811] cada V15 é independentemente arilalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00812] cada V16 é independentemente cicloalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00813] cada V17 é independentemente cicloalquilalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00814] cada V18 é independentemente heterociclo-oxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00815] cada V19 é independentemente heterocicloalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00816] cada V20 é independentemente heteroariloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00817] cada V21 é independentemente heteroarilalquilalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[00818] cada T1 é independentemente uma bicicloalquila espiro, ramificada ou fundida;
[00819] cada T2 é independentemente arila;
[00820] cada T3 é independentemente heteroarila;
[00821] cada T4 é independentemente arilalquila;
[00822] cada T5 é independentemente haloalquila;
[00823] cada T6 é independentemente heteroarilalquila;
[00824] cada T7 é independentemente heterociclo; and [00825] cada T8 é independentemente heterocicloalquila.
[00826] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende M°-W-M°, M°-W-M9, M9-W-M°, ou M9-W-M9, M10-W-M°, M°-W-M10, M10-W-M9, M9-W-M10, ou M10-W-M10.
[00827] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W2.
[00828] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W8.
[00829] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W15.
[00830] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W16.
[00831] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W18.
[00832] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende M°-A-A-M°, M°-A-A-M9, M9-A-A-M°, ou M9-A-A-M9, M10-A-A-M°, M°-A-A-M10, M10-A-A-M9, M9-A-A-M10, ou M10-A-A-M10.
[00833] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A-A- é -A°-A°-.
[00834] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A-A- é -A°-A5-.
[00835] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A-A- é -A°-A13-.
[00836] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A-A- é -A13-A13-.
[00837] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A-A- é -A°-A11-.
[00838] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A-A- é -A13-A6-.
[00839] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W6.
[00840] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada Xa é ausente onde é permitido que ele esteja ausente.
[00841] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que um ou dois Xa estão presentes e Xa é alquinila.
[00842] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que um ou dois Xa estão presentes e Xa é alquenila.
[00843] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W6 é selecionado de: e [00844] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W6 é selecionado de: e [00845] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W8.
[00846] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W8 é selecionado de: Η e [00847] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W8 é selecionado de: [00848] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) W8 é selecionado de: [00849] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) W8 é selecionado de: [00850] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W8 é selecionado de: [00851] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que WéW8 que é não substituído.
[00852] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W12 é: [00853] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W15 ou W16.
[00854] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é um sistema de anel de fórmula: ou [00855] em que : [00856] U é CH ou N; e [00857] X é -CH2-, -C(=0)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou -CH=CH-;
[00858] em que o sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais RA1 ou RA3.
[00859] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é um sistema de anel de fórmula: ou Λ [00860] em que : [00861] UéCH ou N;e [00862] X é -OCH2-, -CH20-, -CH2OCH2-, ou CF2;
[00863] em que o sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais RA1 ou RA3.
[00864] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W15.
[00865] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é selecionado de: [00866] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é selecionado de: \ [00867] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é selecionado de: [00868] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W18.
[00869] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é selecionado de: [00870] Em outra modalidade específica da invenção W é Γ00871] Em outra modalidade específica da invenção W é [00872] Em outra modalidade específica da invenção W é [00873] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que um A é A° e um A é A5, em que um XA no A5 é ausente e o outro Xa no A5 é alquinila.
[00874] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula íl), em que -A°-A5- tem a seguinte estrutura: [00875] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que um A é A° e um A é A13, em que ambos Xa no A13 são ausentes.
[00876] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A°-A13- tem a seguinte estrutura: [00877] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende A13- A13, em que todos os Xa em ambos A13 são ausentes.
[00878] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A13-A13- tem a seguinte estrutura: [00879] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende A°- A11, em que todos os Xa em ambos o A° e o A11, são ausentes ou alquinila.
[00880] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A°-A11- tem a seguinte estrutura: [00881] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende um A13 e um A6, em que todos os Xa no A13 são ligações.
[00882] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A13-A6- tem a seguinte estrutura: [00883] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W2 e dentro do W2 um XA é ausente e um XA é RC=CR e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila.
[00884] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W2 tem a seguinte estrutura: [00885] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W2 e dentro do W2 um Xa é ausente e um Xa é selecionado de ausente, alquinila, ou RC=CR e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila; e M é selecionado de M° ou M9.
[00886] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que M° é imidazolila e M9 é benzimidazoli-la.
[00887] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende um grupo M9-W2-M9. Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que o grupo M9- W2-M9 tem a seguinte estrutura: [00888] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que A é A° e L é L2.
[00889] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que A°-L2 tem a seguinte estrutura: [00890] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende dois A° e um M é M9.
[00891] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende dois A° e um M é M° e o outro M é M9. Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que A°-A°-M9 tem a seguinte estrutura: [00892] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende M0-A°-A°-M9. Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que M°-A°-A°-M9 tem a seguinte estrutura: [00893] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende A°-A7-M9. Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que A°-A7-M9 tem a seguinte estrutura: [00894] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende um ou dois M e cada m é M°.
[00895] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende um ou dois M e cada m é imidazolila.
[00896] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende um ou dois M e cada m é M9.
[00897] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende um ou dois M e cada m é benzimidazolila.
[00898] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende dois M, em que um M é M° e um M é M9.
[00899] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende dois M, em que um M é imidazolila e um M é benzimidazolila.
[00900] Em outra modalidade específica da invenção M° é : [00901] Em outra modalidade específica da invenção M9 é : [00902] Em outra modalidade específica da invenção M é M11 e é: [00903] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende um ou dois L, em que cada Ké L3.
[00904] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), que compreende um ou dois L, em que cada L é benzimidazolila.
[00905] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um comoosto da fórmula (I), em que W é um sistema de anel de fórmula: [00906] em que : [00907] U é CH ou N; e [00908] X é -CH2-, -C(=0)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou -CH=CH-;
[00909] em que o sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais RA1 ou RA3.
[00910] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é selecionado de: [00911] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que A-A é selecionado de: [00912] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que M-W-M é: [00913] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -A-L- é selecionado de: [00914] e [00915] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) que tem a fórmula E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E.
[00916] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) que tem a fórmula E-V-Z-P-M-A-Ln-P-Z-V-E.
[00917] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é selecionado de: [00918] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é W17.
[00919] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W é selecionado de: [00920] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) que tem a fórmula J-M-W-M-J.
[00921] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) que tem a fórmula E-V-Z-P-M-W-M- P-Z-V-E.
[00922] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) que tem a fórmula E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E.
[00923] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) que tem a fórmula E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E.
[00924] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) que tem a fórmula E-V-Z-P-M-A-Ln-P-Z-V-E.
[00925] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -M-W-M- é selecionado de M°-W-M°, M°-W-M9, M9-W-M°, e M9-W-M9.
[00926] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -M-W-M- é selecionado de M10-W-M°, M°-W-M10, M10-W-M9, M9-W-M10, e M10-W-M10.
[00927] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -M-A-A-M- é selecionado de M°-A-A-M°, M°-A-A-M9, M9-A-A-M°, e M9-A-A-M9.
[00928] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -M-W-M- é selecionado de M10-A-A-M°, M°-A-A-M10, M10-A-A-M9, M9-A-A-M10, e M10-A-A-M10.
[00929] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada E é E°.
[00930] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada E é -NHC(=0)Oalquila.
[00931] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada E é metoxicarbonilamino.
[00932] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada V é Vo.
[00933] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada V é alquila.
[00934] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada V é isopropila.
[00935] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada V é V2.
[00936] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada V é haloalquila.
[00937] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada Z é Z°.
[00938] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada Z é -C(=0)-.
[00939] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada m é independentemente um anel heteroarila de 5 membros.
[00940] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que cada m é 2,4-imidazoldiila.
[00941] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que -M-A-L- é selecionado de: [00942] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que M é M6.
[00943] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que M é selecionado de: [00944] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que M é M7.
[00945] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que M é: [00946] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que M é M8.
[00947] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que M é: [00948] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P°.
[00949] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é [00950] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é: [00951] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é [00952] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que Pé P1.
[00953] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P2.
[00954] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P2; e pn é 1.
[00955] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P2; pn é 1; e RP12 é independentemente selecionado de alquilsulfonila, arilsulfonila, heterociclilsulfoni-la, heteroarilsulfonila, -C(=0)Rh, -C(=0)NRhRh; -C(=0)ORh, e haloal-quila.
[00956] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P3; pn é 1 e ps é zero.
[00957] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P5.
[00958] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P5; pn é 1; e Z é O, S, S(=0), S(=0)2, ou NRf.
[00959] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P5; pn é 1; e Z é O, ou S.
[00960] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P6.
[00961] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P6 ; pn é 1; e Z é O, S, S(=0), S(=0)2, ou NRf.
[00962] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P7, em que P7 é um sistema de anel [2,2,1] ou [2,2,2], [00963] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P7, em que P7 é um sistema de anel [2,2,1], [00964] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é [00965] opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6 e RP11.
[00966] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é [00967] opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6 e RP11.
[00968] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é [00969] opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6 e RP11.
[00970] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P8.
[00971] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P8; e pn é 1.
[00972] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P8; pn é 1; e ps é 2.
[00973] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P10.
[00974] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P10; pn é 1; e X é O, S, S(=0), S(=0)2, CHRP1°, ou CH(RP10)2.
[00975] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P10; pn é 1; po é 1; e X é O, S, S(=0), S(=0)2, CHRP1°, ou CH(RP10)2.
[00976] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P10; pn é 1; po é 1; ps é 0; e X é O, S, S(=0), S(=0)2, CHRP1°, ou CH(RP10)2.
[00977] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que PéP11.
[00978] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P11; pn é 1; po é 1; ps é 0; e X é O, S, S(=0), S(=0)2, CHRP1°, ou CH(RP10)2.
[00979] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P12.
[00980] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P12; pm é 1; e pp é 1.
[00981] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P13.
[00982] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P13; pm é 1; pn é 0; ps é 0; pp é 1; pq é 0; e X é O, S, ou S(=0)2.
[00983] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P14.
[00984] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é P14; pm é 0; e pq é 0.
[00985] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que P é selecionado de: [00986] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) tendo uma fórmula selecionada de: [00987] T-P-Y-P-T; T-P-Y-J; J-Y-J; T-P-Y- P-Z- R9; R9-Z-P-Y- P-Z-R9; J-Y- P-Z- R9; T-P-Y-P-Z-V-E; E-V-Z-P-Y-P-Z-V-E; J-Y-P-Z-V-E; T-P-L-L-P-T; T-P-L-L-J; J-L-L-J; T-P-L-L- P-Z- R9; R9-Z-P-L-L- P-Z- R9; J-L-L- P-Z- R9; T-P-L-L-P-Z-V-E; E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E; J-L-L-P-Z-V-E; T-P-M-A-L-P-T; T-P-M-A -L-J; J-M-A -L-J; T-P-M-A-L- P-Z- R9; R9-Z-P-M-A-L- P-Z- R9; J-M-A-L-P-Z-R9; L-P-M-A-L-P-Z-V-E; E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E; J-M-A-L-P-Z-V-E; T-B-A-L-P-T; T-B-A-L-J; T-B-A-L-P-Z- R9; R9-Z-B-A-L- P-Z- R9; T-B-A-L-P-Z-V-E; E-V-Z-B-A-L-P-Z-V-E; T-P-M-A-A-M-P-T; T-P-M-A-A-M -J; J-M-A-A-M -J; T-P-M-A-A-M -P-Z- R9; R9-Z-P-M-A-A-M-P-Z-R9 ; J-M-A-A-M -P-Z-R9; T-P-M-A-A-M-P-Z-V-E; E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E; J-M-A-A-M-P-Z-V-E; T-B-A-A-M-P-T; T-B-A-A-M-J; T-B-A-A-M-P-Z- R9; R9-Z-B-A-A-M-P-Z- R9; T-B-A-A-M-P-Z-V-E; E-V-Z-B-A-A-M-P-Z-V-E; T-P-M-A-A-B-T; T-P-M-A-A-B-Z- R9; R9-Z-P-M-A- A-B-Z-R9 J-M-A- A-B-Z-R9; T-P-M-A-A-B-Z-V-E; E-V-Z-P-M-A- A-B-Z-V-E; J-M-A-A-B-Z-V-E; T-B-A-A-B-T; T-B-A-A-B-Z-R9; R9-Z-B-A-A-B-Z- R9; T-B-A-A-B-Z-V-E; E-V-Z-B-A-A-B-Z-V-E; T-P-M-W-M-P-T; T-P-M-W-M -J; J-M-W-M -J; T-P-M-W-M -P-Z- R9; R9-Z-P-M-W-M-P-Z-R9; J-M-W-M -P-Z-R9; T-P-M-W-M-P-Z-V-E; E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E; J-M-W-M-P-Z-V-E; T-B-W-M-P-T; T-B-W-M -J; T-B-W-M-P-Z-R9; R9-Z-B-W-M-P-Z- R9; T-B-W-M-P-Z-V-E; E-V-Z-B-W-M-P-Z-V-E; T-P-M-W-B-T; T-P-M-W-B-Z- R9; R9-Z-P-M-W-B-Z-R9; J-M-W-B-Z-R9; T-P-M-W-B-Z-V-E; E-V-Z-P-M-W-B-Z-V-E J-M-W-B-Z-V-E; T-B-W-B-T; T-B-W-B-Z-R9; R9-Z-B-W-B-Z-R9; T-B-W-B-Z-V-E; E-V-Z-B-W-B-Z-V-E; T-P-M-M-P-T; T-P-M-M -J; J-M-M -J; T-P-M-M -P-Z- R9; R9-Z-P-M-M-P-Z-R9; J-M-M -P-Z-R9; T-P-M-M-P-Z-V-E; E-V-Z-P-M-M-P-Z-V-E; J-M-M-P-Z-V-E; T-B-M-P-T; T-B-M -J; T-B-M-P-Z- R9; R9-Z-B-M-P-Z- R9; T-B-M-P-Z-V-E; E-V-Z-B-M-P-Z-V-E; T-P-M-B-T; T-P-M-B-Z-R9; R9-Z-P-M-B-Z-R9; J-M-B-Z-R9; T-P-M-B-Z-V-E; E-V-Z-P-M-B-Z-V-E; J-M-B-Z-V-E; T-B-B-T; T-B-B-Z-R9; R9-Z-B-B-Z-R9; e T-B-B-Z-V-E; E-V-Z-B-B-Z-V-E; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00988] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) tendo uma fórmula selecionada de: [00989] T-P-Y-P-T; T-P-Y-J; J-Y-J; T-P-Y-P-Z-R9; R9-Z-P-Y-P-Z-R9; J-Y-P-Z-R9; T-P-Y-P-Z-V-E; E-V-Z-P-Y-P-Z-V-E; J-Y-P-Z-V-E; R9-Z-P-Y-P-Z-V-E; T-P-L-L-P-T; T-P-L-L-J; J-L-L-J; T-P-L-L- P-Z-R9; R9-Z-P-L-L-P-Z-R9; J-L-L-P-Z-R9; T-P-L-L-P-Z-V-E; E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E; J-L-L-P-Z-V-E; R9-Z-P-L-L-P-Z-V-E; T-P-M-A-L-P-T; T-P-M-A-L-J; J-M-A-L-J; T-P-M-A-L-P-Z-R9; R9-Z-P-M-A-L-P-Z-R9; J-M-A-L-P-Z-R9; T-P-M-A-L-P-Z-V-E; E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E; J-M-A-L-P-Z-V-E; J-M-A-L-P-T; R9-Z-P-M-A-L-J; R9-Z-P-M-A-L-P-T; R9-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E; E-V-Z-P-M-A-L-J; E-V-Z-P-M-A-L-P-T; E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-R9; T-P-M-A-A-M-P-T; T-P-M-A-A-M-J; J-M-A-A-M-J; T-P-M-A-A-M-P-Z-R9; R9-Z-P-M-A-A-M-P-Z-R9 ; J-M-A-A-M-P-Z-R9; T-P-M-A-A-M-P-Z-V-E; E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E; J-M-A-A-M-P-Z-V-E; R9-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E; T-P-M-W-M-P-T; T-P-M-W-M-J; J-M-W-M-J; T-P-M-W-M-P-Z-R9; R9-Z-P-M-W-M-P-Z-R9; J-M-W-M-P-Z-R9; T-P-M-W-M-P-Z-V-E; E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E; J-M-W-M-P-Z-V-E; R9-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E; T-P-M-M-P-T; T-P-M-M-J; J-M-M-J; T-P-M-M-P-Z-R9; R9-Z-P-M-M-P-Z-R9; J-M-M-P-Z-R9; T-P-M-M-P-Z-V-E; E-V-Z-P-M-M-P-Z-V-E; J-M-M-P-Z-V-E; R9-Z-P-M-M-P-Z-V-E; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00990] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (I) tendo uma fórmula selecionada de: [00991] TP-Pu-yy-Pu-TP; jp-Pu-Yy-Jm; Jm-Yy-Jm; Tp-Pu-Yy-Pu-Zv-R9q; R9q-Zv-Pu-Yy-Pu-Zv-R9q; Jm-Yy-Pu-Zv-R9q; Tp-Pu-Yy-Pu-Zv-Vw-Ex; Ex-Vw-Zv_pu_Yy_pu_Zv_Vw-Ex· Jm-Yy-Pu-Zv-Vw-Ex· R9q-Zv-Pu-Yy-Pu-Zv-Vw-Ex' Tp-Pu-Ln-Ln-Pu-Tp; Tp-Pu-Ln-Ln-Jm; Jm-Ln-Ln-Jm; Tp-Pu-Ln-Ln-Pu-Zv-R9q; R9q-Zv-Pu-Ln-Ln-Pu-Zv-R9q; Jm-Ln-Ln-Pu-Zv-R9q; Tp-Pu-Ln-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex; Ex-Vw-Zv-Pu-Ln-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex' Jm-Ln-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex' R9q-Zv-Pu-Ln-Ln-Pu-Zv- Vw-Ex; Τρ-Ρυ-Μ*-Α8-ίη-Ρυ-Τρ; Tp-Pu-Mt-As-Ln-Jm; Jm-Mt-As-Ln-Jm; Tp-Pu-M1-As- Ln- Pu-Zv- R9q; R9q-Zv-Pu-M4-As-Ln-Pu-Zv-R9q; Jm-Mt-As-Ln-Pu-Zv-R9q; Tp-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex; Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex; Jm-Mt-As-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex; νΡ-Μ^-ίΛΡ^ΤΡ; R9q-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Jm; R9q-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Tp; R9q-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Zv-Vw-Ex; Ex-Vw-Zv-Pu-Ml-As-Ln-Jm; Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-As-Ln-Pu-Tp; Εχ-\Λ-Ζν-Ρυ-Μ*-Α8-ίη-Ρυ-Ζν-Ρ9ς; Tp-Pu- M*-As-As- M*- Pu-Tp; Tp-Pu-Mt-As-As-Mt-Jm; Jm-Mt-As-As-Mt-Jm; T-Pu-Ml-As-As-Mt-Pu-Zv-R9q; Ρ9ς-Ζν-Ρυ-Μ*-Α8-Α8-Μ*-Ρυ-Ζν-Ρ9ς; ϋη-Μι-Α3-Αδ-Μι-Pu-Zv-R9q; Tp-Pu-Mt-As-As-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex; Εχ-ν™-Ζν-Ρυ-Μι-Α8-Α8-Μι-Ρυ-Zv-Vw-Ex; Jm-M*-As-As-M*-Pu-Zv-Vw-Ex; R9q-Zv-Pu-M*-As-As-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex; ΤΡ-Ρ^ΜΜΛΛ-Μ'-Ρ^ϊΡ; Tp-Pu-Mt-Wr-Mt-Jm; νΓ-ΜΜΛΛ-Μ^ϋ"1; Tp-Pu-Ml-R9q-Zv-Pu-Ml-Wr- Ml- Pu-Zv-R9q; Jm-M{-W-Mx-Pu-Zv-R9q·, Tp-Pu-Mt-Wr-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex; Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-Wr-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex; Jm-Mt-Wr-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex; R9q-Zv-Pu-Mt-Wr-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex; Τρ-Ρυ-Μι-Μι-Ρυ-Τρ; ΤΡ-Ρ^Μ'-Μ'-ϋ"1; Jm-Mt-Mt-Jm; ΤΡ-Ρ^Μ^Μ^Ρ^Ζ'-ΡΘ11; Ρ9ς-Ζν-Ρυ-Μι-Μι-Ρυ-Zv-R9q; Jm-Mt-Mt-Pu-Zv-R9q; Tp-Pu-Mt-Mt-Pu-Zv-Vw-Ex; EMT-Z^-M^M*-Pu-Zv-Vw-Ex: J^-M^-ZMT-EX; Ρ9ς-Ζν-Ρυ-Μ*-Μ*-Ρυ-Ζν-\Λ-Εχ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00992] Em outra modalidade específica da invenção s é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ou 21.
[00993] Em outra modalidade específica da invenção r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20.
[00994] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto que é um profármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável of um composto da fórmula (I).
[00995] Em uma modalidade específica a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que W não é um grupo da seguinte fórmula: p,A4 pA4' (RA3)bb (RA3)bb em que: [00996] cada RA3 é independentemente selecionado de alcóxi, alco-xialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
[00997] Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hete-rociclila, e heterociclilalquila;
[00998] cada bb é independentemente 0, 1, 2, ou 3; e [00999] RA4 e RA4, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel insaturado de cinco a oito membros opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigen, e enxofre, em que o anel insaturado de cinco a oito membros é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de RA3, oxo e um espirociclo.
[001000] Em uma modalidade específica da invenção, a soma de m, n, p, q, s, t, u, v, w, x, e y não é 0 quando W é um grupo da seguinte fórmula: em que: [001001] cada RA3 é independentemente selecionado de alcóxi, alco-xialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
[001002] Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hete-rociclila, e heterociclilalquila;
[001003] cada bb é independentemente 0, 1,2, ou 3; e [001004] RA4 e RA4, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel insaturado de cinco a oito membros opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigen, e enxofre, em que o anel insaturado de cinco a oito membros é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de RA3, oxo e um espirociclo.
[001005] Em uma modalidade quando M compreende um anel imi-dazol ele é conectado a P por meio da posição 2.
[001006] Em uma modalidade quando M ou L compreende um ben-zimidazol ele é conectado a P por meio da posição 2.
Compostos de fórmula (Ia) [001007] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ia): [001008] E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E (Ia) [001009] em que: [001010] W é uma ligação ou-Wr-;
[001011] cada M é selecionado de -M1;
[001012] cada P é selecionado de -Pu;
[001013] cada Z é selecionado de -Zv;
[001014] cada V é selecionado de -Vw;
[001015] cada E é selecionado de -Ex;
[001016] cada r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20;
[001017] cada t é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11;
[001018] cada u é 0, 1,2,3,4,5,6,7,8, 10, 11, 12, 13, ou 14;
[001019] cada v é 0, 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[001020] cada w é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou 21;
[001021] cadaxéOoul;
[001022] em que a soma de r, t, u, v, w, e x não é 0;
[001023] cada W1 é independentemente -Xa-: [001024] em que: [001025] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001026] cada W2 é independentemente: em que: [001027] cada H20 é independentemente é independentemente um carbociclo bicíclico aromático fundido, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [001028] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila; Γ0010291 cada W3 é independentemente: em que: [001030] cada H21 é independentemente um sistema de anel carbo-cíclico bicíclico fundido, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e [001031] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001032] cada W4 é independentemente: em que: [001033] cada H22 é independentemente um heterociclo bicíclico aromático fundido, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [001034] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001035] cada W5 é independentemente: em que: [001036] cada H23 é independentemente um sistema de anel bicíclico fundido compreendendo pelo menos um heteroátomo, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e [001037] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001038] cada W6 é independentemente: em que: [001039] cada H24 é independentemente um carbociclo tricíclico insa-turado, parcialmente insaturado ou saturado fundido, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [001040] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001041] cada W7 é independentemente: em que: [001042] cada H26 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e [001043] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001044] cada W8 é independentemente: em que: [001045] cada H27 é independentemente um heterociclo tricíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado fundico, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [001046] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001047] cada W9 é independentemente: em que: [001048] cada H29 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos que contém um ou mais heteroátomos; e [001049] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001050] cada W10 é independentemente -H30=C=H31- [001051] em que cada de -H30 e H31 é independentemente um anel heterocíclico de 6 membros saturado compreendendo um ou mais heteroátomos, cujo anel é opcionalmente substituído com oxo;
[001052] cada W11 é independentemente -H32=C=H33- [001053] em que cada de -H32 e H33 é independentemente um anel heterocíclico de 5 membros saturado compreendendo um ou mais heteroátomos, cujo anel é opcionalmente substituído com oxo;
[001054] cada W12 é independentemente um sistema de anel carbo-cíclico monocíclico ou fundido anti-aromático, cujo sistema de anel carbocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[001055] cada W13 é independentemente um anel fenila que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[001056] cada W14 é independentemente um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[001057] cada W15 é independentemente um anel carbocíclico tetra-cíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
[001058] cada W16 é independentemente um heterociclo tetracíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
[001059] cada W17 é independentemente um sistema de anel carbo-cíclico pentacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
[001060] cada W18 é independentemente um heterociclo pentacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
[001061] cada W19 é independentemente um sistema de anel carbo-cíclico hexacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
[001062] cada W20 é independentemente um heterociclo hexacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
[001063] cada M° é independentemente um grupo heteroarila de cinco membros opcionalmente substituído com um ou mais alcoxicarboni-la, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, haloalquila, (NRaRb)carbonila e trialquilsililalcoxialquila;
[001064] cada M1 é independentemente selecionado de -C(=0)NH-, -C(=0)NH-C(Rm)2-, -NHC(=0) -C(Rm)2NHC(=0)-, -NHC(=0)N rm -NHC(=0)0 em que cada RM é independentemente selecionado de H e alquila;
[001065] cada M2 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[001066] cada M3 é independentemente: cada M4 é independentemente: cada M5 é independentemente: em que a ligação designada com — é fundida a um anel definido para P;
[001067] cada M6 é independentemente um sistema de anel em ponte bicíclico compreendendo 5 a 15 átomos, em que pelo menos um dos átomos é um heteroátomo;
[001068] cada M7 é independentemente a pirid-di-ila;
[001069] cada M8 é independentemente anel de cinco membros parcialmente saturado ou saturado, que compreende um ou mais heteroá-tomos e que é opcionalmente substituído com um ou dois oxo;
[001070] cada M9 é independentemente um sistema de anel hetero-cíclico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais RP11;
[001071] cada M10 é independentemente um grupo heteroarila de cinco membros;
[001072] cada M11 é independentemente um sistema de anel hetero-cíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais oxo halo, -RM7, -OR M7, -SR M7, -N(R M7)2, -CF3i -CCI3, -OCF3,-CN, -N02i -N(R M7)C(=0)R M7, -C(=0)R M7, -0C(=0)R M7, -C(0)0R M7, -C(=0)NR M7, -S(=0)RM7, -S(=0)20RM7, -S(=0)2R M7, -0S(=0)20R M7, ou -S(=0)2NR M7.
J
[001073] cada RM7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
[001074] cada P° é independentemente: em que: [001075] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for Ο, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[001076] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[001077] cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; RPa e RPb são cada qual independentemente H, alquila, arila, ou arilalquila; ou RPa e RPb empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
[001078] pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[001079] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
[001080] po e pp são independentemente 1,2, ou 3;
[001081] RP7 e RP8 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcoxialquila, alquila, haloalquila, e (NRPaRPb)alquila; ou RP7 e RP8, junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel saturado de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de NRPz, 0, e S, em que RPz é selecionado de hidrogênio e alquila;
[001082] RP9 é selecionado de hidrogênio e alquila;
[001083] cada P1 é independentemente: em que: [001084] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[001085] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[001086] pelo menos um RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, ciclo-alquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloal-quilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=0)2Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRhRh; e os restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, ciano-alcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[001087] ps é 1,2, 3, ou 4;
[001088] pn é 0, 1, ou 2;
[001089] cada P2 é independentemente: em que: [001090] cada RP12 é independentemente selecionado de RP5, Rp11,-C(=0)0Rh, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, halo-alcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialqui-lóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianociclo-alquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, hete-rociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dial-quilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[001091] ps é 1,2, 3, ou 4;
[001092] pnéO, 1,ou2;
[001093] cada P3 é independentemente um anel da fórmula: em que: [001094] o anel é substituído com um ou mais grupos oxo;
[001095] cada RP13 é independentemente selecionado de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[001096] ps é 0, 1,2, 3, ou 4;
[001097] pnéO, 1,ou2;
[001098] cada P4 é independentemente um anel da fórmula: em que: [001099] o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP14 que são independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP14 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
[001100] pn é 0, 1, ou 2;
[001101] cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=0)2NRhRh, -S(=0)2Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, -C(=0)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[001102] cada P5 é independentemente um anel da fórmula: em que: [001103] o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP15 que são independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP15 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
[001104] pn é 0, 1, ou 2;
[001105] Zé O, S, S(=0), S(=0)2, ou NRf;
[001106] cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=0)2NRhRh, -S(=0)2Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, -C(=0)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[001107] cada P6 é independentemente um anel da fórmula: em que: [001108] o anel é substituído com um ou mais oxo e é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP16 que são independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[001109] Zé O, S, S(=0), S(=0)2, ou NRf;
[001110] pn é 0, 1, ou 2;
[001111] cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=0)2NRhRh, -S(=0)2Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, -C(=0)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando grupos dois Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[001112] cada P7 é um anel heterocíclico bicíclico de 5 a 15 membros em ponte, que é ligado ao restante do composto da fórmula I por meio de uma ligação de N e por meio de uma ligação de C, em que o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6and RP11;
[001113] cada P8 é independentemente um anel da fórmula: em que: [001114] ps é 2, 3, 4, 5, ou 6;
[001115] cada RP13 é independentemente selecionado de alcóxi, al-quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; onde em pelo menos um caso dois grupos RP13 que são ligados ao mesmo carbono, são empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados e formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros;
[001116] cada P10 é independentemente: em que: [001117] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[001118] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[001119] cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[001120] pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[001121] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
[001122] po e pp são independentemente 1,2, ou 3;
[001123] cada P11 é independentemente: em que: [001124] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[001125] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, al-quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[001126] cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[001127] pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[001128] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
[001129] po e pp são independentemente 1, 2, ou 3;
[001130] cada P12 é independentemente: em que: [001131] cada RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, al- quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[001132] pq é independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[001133] pm é independentemente 0, 1, ou 2;
[001134] pp é independentemente 1, 2, ou 3;
[001135] ps é 1,2, 3, ou 4;
[001136] RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsul-fonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsul-fonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialqui-lóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialqui-la, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilami-noalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=0)2Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRhRh; e os restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que ca- da Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialqui-la, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilami-noalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[001137] cada P13 é independentemente: em que: [001138] X é selecionado de O, S, S(O), S02, ou NRh;
[001139] cada RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[001140] pq é independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[001141] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2 porém a soma de pn e pm é maior do que zero;
[001142] pp são independentemente 1,2, ou 3;
[001143] ps é 1,2, 3, ou 4;
[001144] cada RP11 é independentemente selecionado de ciano, al-quilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, hetero-arilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquio-xialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloal-quilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=0)2Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRhRh, RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsul-fonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, halo-alcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxi-alquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxi-amino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[001145] cada P14 é independentemente: em que: [001146] o anel é substituído com um ou mais grupos oxo;
[001147] X é NRf;
[001148] cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=0)2NRhRh, -S(=0)2Rh, C(=0)Rh, C(=0)0Rh, -C(=0)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heteroci-clilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[001149] cada RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[001150] pq é independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[001151] pm é independentemente 0, 1, ou 2;
[001152] ps é 1,2, 3, ou 4;
[001153] RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsul-fonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsul-fonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialqui-loxi ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, ou sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[001154] cada [001155] cada -Z1- é independentemente uma ligação, ou -C(RZ1)2-, em que cada RZ1 é independentemente H, alquila, haloalquila, ou halo;
[001156] cada -Z2- é independentemente saturada ou parcialmente insaturada (C3-C8)cicloalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[001157] cada -Z3- é independentemente anel heterocíclico ou hete-roarila de 4 a 8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[001158] cada -Z4- é independentemente: em que cada RZ4 é independentemente H, alquila, ciano, arila, ou hete-roarila;
[001159] cada -Z5- é independentemente: em que cada RZ5 é independentemente H, alquila, ciano, arila, ou hete-roarila; ou two RZ5s junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais oxo e com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[001160] cada -Z6- é independentemente -C(RZ1)- e é duplamente ligado a P, em que RZ1 é independentemente H, alquila, haloalquila, ou halo;
[001161] cada E° é independentemente -NREcREd, em que [001162] REc e REd são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbo- nila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterocicli-la, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbo-nila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarboni-la, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquil-carbonila são também opcionalmente substituídas com um -NReRf group; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[001163] cada E1 é independentemente -0C(=0)NREeREf, em que cada REe e REf são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR\ e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquil- carbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a ari-lalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxi-carbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heteroci-clilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; ou, em que REe e REf, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
[001164] cada Vo é independentemente H, alquila, arilalquila, alque-nila, CO, cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbo-nilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfanilalquila, arilalcoxialquilcar-bonilalquila, carboxialquila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonilalqui-la, hidroxialquila, NRRCOalquila;
[001165] e onde em arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcóxi, alquiocarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi;
[001166] e a parte arila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, ari-lalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, oxo, e -P(0)OR2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilal- quila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[001167] e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[001168] cada V1 é independentemente cianoalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heteroci-clo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001169] cada V2 é independentemente haloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001170] cada V3 é independentemente alquila, que é substituída com um ou mais oxo, e que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, halo, arila, alquenila, e ciano;
[001171] cada V4 é independentemente haloalcoxialquila, que é op- cionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hetero-ciclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVb C(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001172] cada V5 é independentemente alquilsulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hete-rociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001173] cada V6 é independentemente arilsulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hetero-ciclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001174] cada V7 é independentemente heterociclossulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001175] cada V8 é independentemente spirocicloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001176] cada V9 é independentemente spirocicloalquilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alqui-la;
[001177] cada V10 é independentemente cicloalquila bicíclica fundida, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001178] cada V11 é independentemente cicloalquilalquila bicíclica fundida, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001179] cada V12 é independentemente biciclicicloalquila em ponte, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001180] cada V13 é independentemente cicloalquilalquila bicíclica em ponte, que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001181] cada V14 é independentemente ariloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001182] cada V15 é independentemente arilalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hetero-ciclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001183] cada V16 é independentemente cicloalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hete-rociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001184] cada V17 é independentemente cicloalquilalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001185] cada V18 é independentemente heterociclo-oxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001186] cada V19 é independentemente heterocicloalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001187] cada V20 é independentemente heteroariloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hete-rociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alqui-la; e [001188] cada V21 é independentemente heteroarilalquilalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001189] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001190] Em outra modalidade específica da invenção r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20.
[001191] Em outra modalidade específica da invenção W é W2.
[001192] Em outra modalidade específica da invenção W é W4.
[001193] Em outra modalidade específica da invenção W é W8.
[001194] Em outra modalidade específica da invenção W é W6.
[001195] Em outra modalidade específica da invenção W é W15.
[001196] Em outra modalidade específica da invenção W é W16.
[001197] Em outra modalidade específica da invenção W16 é selecionado de: [001198] Em outra modalidade específica da invenção W é W17.
[001199] Em outra modalidade específica da invenção W é W18.
[001200] Em outra modalidade específica da invenção W6 é selecionado de: [001201] Em outra modalidade específica da invenção W6 é selecionado de: [001202] Em outra modalidade específica da invenção W8 é selecionado de: [001203] Em outra modalidade específica da invenção W8 é selecionado de: [001204] Em outra modalidade específica da invenção W8 é selecionado de: [001205] Em outra modalidade específica da invenção W8 é selecionado de: [001206] Em outra modalidade específica da invenção W8 é selecionado de: [001207] Em outra modalidade específica da invenção WéW8 que é não substituído.
[001208] Em outra modalidade específica da invenção W12 é: [001209] Em outra modalidade específica da invenção W é W15 ou W16.
[001210] Em outra modalidade específica da invenção W é um sistema de anel de fórmula: [001211] em que : [001212] UéCH ou N;e [001213] X é -CH2-, -C(=0)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou -CH=CH-;
[001214] em que o sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais RA1 ou RA3.
[001215] Em outra modalidade específica da invenção W é selecionado de: [001216] Em outra modalidade específica da invenção W é selecionado de: [001217] Em outra modalidade específica da invenção W é selecionado de: [001218] Em outra modalidade específica da invenção W é W2 e dentro do W2 um Xa é ausente e um Xa é RC=CR e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila.
[001219] Em outra modalidade específica da invenção W2 tem a seguinte estrutura: [001220] Em outra modalidade específica da invenção W é W2 e dentro do W2 um Xa é ausente e um Xa é selecionado de ausente, alquini-la, ou RC=CR e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila; e M é selecionado de M° ou M9.
[001221] Em outra modalidade específica da invenção W é um sistema de anel de fórmula: em que : [001222] UéCH ou N;e [001223] X é -CH2-, -C(=0)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou -CH=CH-;
[001224] em que o sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais RA1 ou RA3.
[001225] Em outra modalidade específica da invenção W é selecionado de: [001226] Em outra modalidade específica da invenção W é selecionado de: [001227] Em outra modalidade específica da invenção W é selecionado de: [001228] Em outra modalidade específica da invenção W é [001229] Em outra modalidade específica da invenção W é [001230] Em outra modalidade específica da invenção W é [001231] Em outra modalidade específica da invenção W é [001232] Em outra modalidade específica da invenção W é [001233] Em outra modalidade específica da invenção cada Xa dentro de W é ausente.
[001234] Em outra modalidade específica da invenção t é 0, 9, 10, ou 11.
[001235] Em outra modalidade específica da invenção M° é imi-dazolila e M9 é benzimidazolila.
[001236] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) compreende um grupo M9-W2-M9.
[001237] Em outra modalidade específica da invenção M é M°.
[001238] Em outra modalidade específica da invenção M é imidazoli-la.
[001239] Em outra modalidade específica da invenção M é M9.
[001240] Em outra modalidade específica da invenção cada m é benzimidazolila.
[001241] Em outra modalidade específica da invenção um M é M° e um M é M9.
[001242] Em outra modalidade específica da invenção um M é imi-dazolila e um M é benzimidazolila.
[001243] Em outra modalidade específica da invenção cada m é independentemente um anel heteroarila de 5 membros.
[001244] Em outra modalidade específica da invenção cada m é 2,4-imidazoldiíla.
[001245] Em outra modalidade específica da invenção M é M6.
[001246] Em outra modalidade específica da invenção M é selecionado de: [001247] Em outra modalidade específica da invenção M é M7.
[001248] Em outra modalidade específica da invenção M é: [001249] Em outra modalidade específica da invenção M é M8.
[001250] Em outra modalidade específica da invenção M é: [001251] Em outra modalidade específica da invenção M° é : [001252] Em outra modalidade específica da invenção M9 é : [001253] Em outra modalidade específica da invenção M é M11 e é: em que * designa o sítio de conexão a P.
[001254] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia1): E-V-Z-P-M°-W6-M9-P-Z-V-E (Ia1).
[001255] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia2): E°-V0-Z0-P-M°-W6-M9-P-Z°-V°-E° (Ia2) [001256] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia3): E-V-Z-P°-M°-W6-M9-P7-Z-V-E (Ia3).
[001257] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia4): E°-V0-Z0-P0-M°-W6-M9-P7-Z°-V0-E° (Ia4).
[001258] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia5): (Ia 5) [001259] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia6): (Ia6) O
[001260] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia7): (Ia7) [001261] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia5), (Ia6) ou (Ia7), em que W é W2.
[001262] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia5), (Ia6) ou (Ia7), em que W é W6.
[001263] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia5), (Ia6) ou (Ia7), em que W é W8.
[001264] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia5), (Ia6) ou (Ia7), em que W é W16.
[001265] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia5), (Ia6) ou (Ia7), em que W16 é selecionado de: [001266] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia9): (Ia9) [001267] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia10): (I a10) [001268] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia11): (Ia11) [001269] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia12): ;ia12) [001270] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia13): (Ia13) [001271] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia14): (la14) [001272] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia15): (Ia15) [001273] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia16): (Ia16) [001274] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8): Ex-Vw-Zv- Pu- M1-Wr- Mt1 - pu1 -Zv1 - Vw1 - Ex1 (Ia8) em que: [001275] r é 2, 4, 6, 8, ou 16; t é 0 ou 10; u é 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v é 0; w é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; x é 0; t1 é 9; u1 é 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v1 é 0; w1 é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e x1 é 0.
[001276] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) em que: r é 6; t é 0 ou 10; u é 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v é 0; w é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; x é 0; t1 é 9; u1 é 0, 1,3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v1 é 0; w1 é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e x1 é 0.
[001277] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8), em que E° é: [001278] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8), em que M° é: [001279] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8), em que M9 é: [001280] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8), em que r é 6 e W6 é: [001281] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) que é selecionado de: [001282] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8), em que r é 2 e W2 é: [001283] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) que é: [001284] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8), em que r é 4 e W4 é: [001285] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) que é: [001286] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8), em que r é 8 e W8 é: [001287] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) que é selecionado de: [001288] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8), em que r é 16 e W16 é: [001289] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) que é selecionado de: and [001290] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) em que: r é 6, ou 8; t é 0 ou 10; u é 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v é 0; w é 0, 1,2, 3, 4, ou 5; x é 0; t1 é 9; u1 é 0, 1,3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v1 é 0; w1 é 0, 1,2, 3, 4, ou 5; e x1 é 0.
[001291] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) em que: r é 6, ou 8; t é 0 ou 10; u é 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v é 0; w é 1,2, 3, 4, ou 5; x é 0; t1 é 9; u1 é 0, 1,3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v1 é 0; w1 é 0, 1,2, 3, 4, ou 5; e x1 é 0.
[001292] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) em que: r é 6, ou 8; t é 0 ou 10; u é 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v é 0; w é 0, 1,2, 3, 4, ou 5; x é 0; t1 é 9; u1 é 1,3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v1 é 0; w1 é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e x1 é 0.
[001293] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) em que: r é 6, ou 8; t é 0 ou 10; u é 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v é 0; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; x é 0; t1 é 9; u1 é 1,3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v1 é 0; w1 é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e x1 é 0.
[001294] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) que é selecionado de: [001295] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) que é selecionado de: [001296] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) em que: r é 6, ou 8; t é 0 ou 10; u é 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v é 0; w é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; x é 0; t1 é 0 ou 10; u1 é 1,3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v1 é 0; w1 é 0, 1,2, 3, 4, ou 5; e [001297] x1 é 0.
[001298] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) que tem a fórmula: [001299] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) que é selecionado de: [001300] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) em que: r é 16 ou 18; t é 0 ou 10; u é 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v é 0; w é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; x é 0; t1 é 0 ou 10; u1 é 0, 1,3, 5, 7, 8, 10, ou 11; v1 é 0; w1 é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e x1 é 0.
[001301] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8), em que r é 16 e W16 é: [001302] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8) que é selecionado de: [001303] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia8), em que r é 18 e W18 é: [001304] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto da fórmula (Ia17): [001305] E°-Vw-Z°- Pu- Ml-W1 - M12- pu-Z°-Vw- E° (Ia17) [001306] em que: [001307] cada u é independentemente 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11;
[001308] cada w é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5;
[001309] téO, 9, 10, ou 11;
[001310] W1 é uma ligação;
[001311] M12 é um heterociclo hexacíclico fundido insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, que compreende pelo menos um he-teroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3;
[001312] cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, ciclo- alquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heteroci-clo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[001313] cada RA3 é independentemente selecionado de alcóxi, alco-xialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila; Ra e R b são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquil-carbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, heterociclila, e heterociclilalquila;
[001314] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e [001315] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila.
[001316] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia17), em que M12 é: [001317] em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-0, 0-CH2i CH2-CH2-CH2, e CH2-0-CH2.
[001318] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia17), em que M° é: [001319] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia17) que é selecionado de: [001320] em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-0, 0-CH2i CH2-CH2-CH2i e CH2-0-CH2; ou um sal farmaceutica-mente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001321] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia17), em que M9 é: [001322] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia17) que é selecionado de: [001323] em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-0, 0-CH2j CH2-CH2-CH2i e CH2-0-CH2; ou um sal farmaceutica-mente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001324] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia17), em que M11 é: [001325] em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-0, 0-CH2i CH2-CH2-CH2i e CH2-0-CH2; e, em que * designa o sítio de conexão a P.
[001326] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (Ia) é selecionado de: [001327] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia18): (Ia18) [001328] em que: [001329] cada P é independentemente selecionado de: J
[001330] cada m é independentemente M°, M9, ou M10; e [001331] W16 é selecionado de: [001332] ou um sal farmaceuticamente aceitáveis ou profármaco do mesmo.
[001333] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia19): (Ia19) [001334] em que: [001335] cada p é independentemente selecionado de: [001336] cada m é independentemente M°, M9, ou M10; e [001337] W8 é selecionado de: [001338] ou um sal farmaceuticamente aceitáveis ou profármaco do mesmo.
[001339] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia18) ou (Ia19), em que cada E° é metoxicarbonilamino.
[001340] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é: [001341] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001342] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é: [001343] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001344] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto de fórmula: R9-Z-P-M-W-M-P-Z-R9.
[001345] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto de fórmula: R9-Z-P-M°-W6-M9-P-Z-R9.
[001346] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ia) é um composto de fórmula: R9-Z-P°-M°-W6-M9-P7-Z-R9.
[001347] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que a soma de t, u, v, w, e x não é 0.
[001348] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de r, t, u, v, w, e x são diferentes de 0.
[001349] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos três de r, t, u, v, w, e x são diferentes de 0.
[001350] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos quatro de r, t, u, v, w, e x são diferentes de 0.
[001351] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos five of r, t, u, v, w, e x são diferentes de 0.
[001352] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de r, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos um t é selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, e 11.
[001353] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de r, t, u, v, w e x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra (por exemplo, um w e dois u's podem ser não zero, porém justamente tendo dois u's sendo não zero e os valores r, t, v, w, e x restantes todos zero não é aceitável).
[001354] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos três de r, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001355] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos três de r, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001356] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos quatro de r, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001357] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos quatro de r, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001358] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos quatro de r, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos quatro dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001359] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que a soma de t, u, v, w ou x não é zero.
[001360] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que a soma de r, u, v, w ou x não é zero.
[001361] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que r é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, e pelo menos um t não é zero.
[001362] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos um u não é zero.
[001363] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que r, e pelo menos um t e pelo menos um u são todos não zero.
[001364] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de u, w e t não são zero.
[001365] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de r, u, e w não são zero.
[001366] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de r, u, e w não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001367] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos r e ambos os u's não são zero.
[001368] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de u, v, w e x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001369] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos um de u e ou w não é zero.
[001370] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de u e ou w não são zero.
[001371] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
[001372] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois u não são zero.
[001373] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos um w não é zero.
[001374] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois w não são zero.
[001375] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
[001376] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que ambos os t's são 9 e R é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20.
[001377] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que r é 1, 13, ou 14; um t é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11; e o outro t é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, ou 11.
[001378] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que um t é 0; o outro t é 11; e R é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20.
[001379] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que r é 13; um t é 0; e o outro t é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[001380] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que r é 13; um t é 11; e o outro t é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11.
[001381] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que ambos os t's são 11; e W não é uma ligação, ou r é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20.
[001382] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia) em que, quando W é uma ligação ou W1 é ausente, então um t é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11 e o outro t é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[001383] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que quando W é Wr e R é 6 ou 8 em seguida pelo menos um t não é 0.
[001384] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que quando ambos os t's são 0, então r é 1,2, 3, 4, 5, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20.
[001385] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos um de t, u, v, w ou x não são zero.
[001386] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos um de u, v, w ou x não são zero.
[001387] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de r, t, u, w ou x não são zero.
[001388] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos três de r, t, u, v, w ou x não são zero.
[001389] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos quatro de r, t, u, v, w ou x não são zero.
[001390] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de r, t, u, w ou x não são zero e pelo menos um t é selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11.
[001391] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de r, t, u, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são na mesma letra.
[001392] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos três de r, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são na mesma letra.
[001393] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos três de r, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são na mesma letra.
[001394] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos quatro de r, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são na mesma letra.
[001395] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que a soma de t, u, v, w ou x não é zero.
[001396] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que a soma de r, u, v, w ou x não é zero.
[001397] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que r é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e pelo menos um t não é zero.
[001398] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos um u não é zero.
[001399] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que r, e pelo menos um t, e pelo menos um u são todos não zero.
[001400] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de u, w e t não são zero.
[001401] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de r, u, e w não são zero.
[001402] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de r, u, e w não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001403] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos r e ambos os u's não são zero.
[001404] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de u, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001405] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que a soma de u, v, w e x não é zero.
[001406] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos um de u, ou w não são zero.
[001407] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos dois de u, ou w não são zero.
[001408] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
[001409] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
[001410] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos um u não é zero.
[001411] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que ambos os u não são zero.
[001412] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que pelo menos um de w não é zero.
[001413] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que ambos os w não são zero.
[001414] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da seguinte fórmula (Ia35): Ex-Vw-Zv-Pu- M9-Wr-M9-Pu-Zv-Vw-Ex (Ia35), em que r é 1, 13, ou 14.
[001415] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ia), em que for um composto da fórmula (Ia35) pelo menos um de u, w ou x não são zero.
[001416] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero.
[001417] Em outra modalidade específica da invenção para um com- posto da fórmula (Ia35) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero.
[001418] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero.
[001419] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos dois u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001420] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são na mesma letra.
[001421] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são na mesma letra.
[001422] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são na mesma letra.
[001423] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) a soma de u, v, w e x não é zero.
[001424] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos um de u, ou w não são zero.
[001425] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos dois de u, ou w não são zero.
[001426] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
[001427] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
[001428] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos um u não é zero.
[001429] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) ambos os u não são zero.
[001430] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) pelo menos um de w não é zero.
[001431] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia35) ambos os w não são zero.
[001432] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da seguinte fórmula (Ia36): Ex-Vw-Zv-Pu- M°-W13-M11-Pu-Zv-Vw-Ex (Ia36).
[001433] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos um de u, w ou x não são zero.
[001434] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero.
[001435] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero.
[001436] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero.
[001437] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos dois u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001438] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são na mesma letra.
[001439] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são na mesma letra.
[001440] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são na mesma letra.
[001441] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) a soma de u, v,wex não é zero.
[001442] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos um de u ou w não são zero.
[001443] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos dois de u ou w não são zero.
[001444] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
[001445] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
[001446] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos um u não é zero.
[001447] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) ambos os u não são zero.
[001448] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) pelo menos um de w não é zero.
[001449] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia36) ambos os w não são zero.
[001450] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da seguinte fórmula (Ia37): Ex-Vw-Zv-Pu- M11-M11-Pu-Zv-Vw-Ex (Ia37).
[001451] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos um de u, w ou x não são zero.
[001452] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero.
[001453] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero.
[001454] Em outra modalidade específica da invenção para um com- posto da fórmula (Ia37) pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero.
[001455] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos dois u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001456] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são na mesma letra.
[001457] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são na mesma letra.
[001458] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são na mesma letra.
[001459] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) a soma de u, v, w e x não é zero.
[001460] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos um de u, ou w não são zero.
[001461] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos dois de u, ou w não são zero.
[001462] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
[001463] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
[001464] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos um u não é zero.
[001465] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) ambos os u não são zero.
[001466] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) pelo menos um de w não é zero.
[001467] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia37) ambos os w não são zero.
[001468] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da seguinte fórmula (Ia38): Ex-Vw-Zv-Pu- M°-Wr-M°-Pu-Zv-Vw-Ex (Ia38), em que r é 6 ou 8.
[001469] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos um de u, w ou x não são zero.
[001470] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero.
[001471] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero.
[001472] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero.
[001473] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos dois u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001474] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são na mesma letra.
[001475] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são na mesma letra.
[001476] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são na mesma letra.
[001477] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) a soma de u, v, w e x não é zero.
[001478] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos um de u, ou w não são zero.
[001479] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos dois de u ou w não são zero.
[001480] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
[001481] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
[001482] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos um u não é zero.
[001483] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) ambos os u não são zero.
[001484] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) pelo menos um de w não é zero.
[001485] Em outra modalidade específica da invenção para um composto da fórmula (Ia38) ambos os w não são zero.
Compostos de fórmula (Ib) [001486] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ib): E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E (Ib) [001487] em que: L é -Ln; cada A é selecionado de -As; cada M é selecionado de -M1; cada P é selecionado de -Pu; cada Z é selecionado de -Zv; cada V é selecionado de -Vw; cada E é selecionado de -Ex; cada n é Ο, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, ou 10; cada s é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 21; cada t é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11; cada u é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, ou 14; cada v é 0, 1,2, 3, 4, 5, ou 6; cada w é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou 21; cada x é 0 ou 1 ; em que a soma de n, s, t, u, v, w, e x não é 0; cada L° é independentemente: em que: [001488] cada RL2 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcóxi, alquila, halo, e haloalquila; e [001489] cada aa é independentemente 1,2, 3, ou 4;
[001490] cada L1 é independentemente: em que: [001491] cada RL2 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcóxi, alquila, halo, e haloalquila;
[001492] cada RL3 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, ciclo-alquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heteroci-clo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcional- mente substituído com um ou mais halo; e [001493] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
[001494] cada bb é 0, 1,2, 3, ou 4; cada aa é 1,2, 3, ou 4; e a soma de bb e aa é 1,2, 3, ou 4;
[001495] cada L2 é independentemente: em que: [001496] o anel fenila mostrado em L2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formi-la, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (ci-cloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[001497] cada RL4 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
[001498] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
[001499] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli-la, e heterociclilalquila; and [001500] cada H1 é um anel saturado, parcialmente insaturado, ou aromático, de 5 membros compreendendo um ou mais heteroátomos;
[001501] cada L3 é independentemente um sistema de anel heterocí- clico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxial-quila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[001502] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e [001503] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli-la, e heterociclilalquila;
[001504] cada L4 é independentemente um sistema de anel heterocí-clico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hi-droxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heteroci-clo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[001505] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e [001506] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli- Ia, e heterociclilalquila;
[001507] cada L5 é independentemente um sistema de anel heterocí-clico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático bicíclico fundido a -CR=CR que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, alcoxi-carbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (hetero-ciclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[001508] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e [001509] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli-la, e heterociclilalquila;
[001510] cada L6 é independentemente um sistema de anel heterocí-clico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido a -CR=CR que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, alcoxi-carbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (hetero-ciclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[001511] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e [001512] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli-la, e heterociclilalquila;
[001513] cada L7 é independentemente: em que: [001514] cada H1,1 é independentemente um sistema de anel hetero-cíclico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais R2;
[001515] cada R2 é independentemente selecionado de halo, -RL7, -ORL7, -SRL7, -N(RL7)2i -CF3i -CCI3, -OCF3i-CN, -N02i -N(RL7)C(=0)R L7, -C(=0)R L7, -OC(=0)R L7, -C(0)OR L7, -C(=0)NR L7, -S(=0)R L7, -S(=0)20RL7, -S(=0)2RL7, -0S(=0)20RL7, e -S(=0)2NRL7;
[001516] cada RL7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo; e [001517] cada aa é independentemente 1,2, 3, ou 4;
[001518] cada L9 é independentemente um sistema de anel heterocí-clico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tetracíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -OR L7, -SR L7, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -N02i -N(R L7)C(=0)R L7, -C(=0)R L7, -OC(=0)R L7, -C(0)OR L7, -C(=0)NR L7, -S(=0)R L7, -S(=0)2OR L7, -S(=0)2R L7, -OS(=0)2OR L7, -S(=0)2NR L7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
[001519] cada RL7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
[001520] Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hete-rociclila, e heterociclilalquila;
[001521] cada L10 é independentemente um sistema de anel hetero-cíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático pentacíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -ORL7, -SRL7, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -NO2, -N(R L7)C(=0)R L7, -C(=0)R L7, -0C(=0)R L7, -C(0)0R L7, -C(=0)NR L7, -S(=0)R L7, -S(=0)20R L7, -S(=0)2R L7, -0S(=0)20R L7, -S(=0)2NR L7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
[001522] cada RL7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
[001523] Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hete-rociclila, e heterociclilalquila;
[001524] cada L11 é independentemente um sistema de anel hetero-cíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático fundido a seis aneis que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -OR L7, -SR L7, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -N02i -N(R L7)C(=0)R L7, -C(=0)R L7, -OC(=0)R L7, -C(0)OR L7, -C(=0)NR L7, -S(=0)R L7, -S(=0)2OR L7, -S(=0)2R L7, -OS(=0)2OR L7, -S(=0)2NR L7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
[001525] cada RL7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
[001526] Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hete-rociclila, e heterociclilalquila;
[001527] cada A° é independentemente: em que: [001528] cada RA3 é independentemente selecionado de alcóxi, alco-xialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila; Ra e R b são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquil-carbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, heterociclila, e heterociclilalquila; e [001529] cada bb é independentemente 0, 1,2, 3, ou 4; ou [001530] cada A° é independentemente um anel heteroaromático de seis membros contendo um, dois, ou três átomos de nitrogênio, cujo anel é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos RA3;
[001531] cada A1 é independentemente: em que: [001532] cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heteroci-clo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e [001533] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
[001534] cada cc é independentemente 1,2, 3, ou 4 [001535] cada A2 é independentemente: em que: [001536] cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, ciclo-alquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heteroci-clo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[001537] cada RA3 é independentemente selecionado de alcóxi, alco-xialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila; Ra e R b são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquil-carbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, heterociclila, e heterociclilalquila;
[001538] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
[001539] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
[001540] cada bb é 0, 1,2, 3, ou 4; cada cc é 1, 2, 3, ou 4; e a soma de bb e cc é 1,2, 3, ou 4;
[001541] cada A3 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros contendo um, dois, ou três átomos de nitrogênio, cujo anel é substituído com um ou mais grupos RA1, e cujo anel é opcio- nalmente substituído com um ou mais grupos RA3;
[001542] cada A4 é independentemente: em que: [001543] cada H5 é independentemente um anel fenila ou um anel heteroaromático de seis membros, cujo H5 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001544] cada A5 é independentemente: em que: [001545] cada H6 é independentemente um anel fenila ou um anel heteroaromático de seis membros, cujo H6 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente; contanto que pelo menos um XA esteja é presente e cada R seja independentemente selecionado de H ou alquila;
[001546] cada A6 é independentemente: em que: [001547] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, alenila, alquinila, ou ausente; contanto que pelo menos um XA esteja é presente e cada R seja independentemente selecionado de H ou alquila;
[001548] cada A7 é independentemente: em que: [001549] cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [001550] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001551] cada A8 é independentemente: em que: [001552] cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[001553] cada H8 é independentemente um anel fenila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [001554] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001555] cada A9 é independentemente: em que: [001556] cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [001557] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001558] cada A10 é independentemente: em que: [001559] cada H8 é independentemente um anel fenila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[001560] cada H9 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [001561] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001562] cada A11 é independentemente: em que: [001563] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001564] cada H10 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos que é opcionalmente fundido a uma arila, cujo H10 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (ha-lo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, e (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e [001565] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila [001566] cada A12 é independentemente: em que: [001567] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001568] cada H11 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos que contém um ou mais heteroátomos que é opcionalmente fundido a uma arila, cujo H11 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, al-coxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (ci-cloalquil)alquila, e (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; and [001569] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e [001570] cada A13 é independentemente: em que: [001571] cada H12 é independentemente um carbociclo bicíclico aromático fundido, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de R1 e R3; e [001572] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001573] cada A14 é independentemente: em que: [001574] cada H13 é independentemente um heterociclo bicíclico aromático fundido, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [001575] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001576] cada A15 é independentemente: em que: [001577] cada H14 é independentemente um carbociclo tricíclico insa-turado, parcialmente insaturado ou saturado fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [001578] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001579] cada A16 é independentemente: em que: [001580] cada H15 é independentemente um heterociclo tricíclico in-saturado, parcialmente insaturado ou saturado fundico, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [001581] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001582] cada A17 é independentemente: em que: [001583] cada H16 é independentemente um sistema de anel carbo-cíclico bicíclico fundido, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e [001584] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001585] cada A18 é independentemente: em que: [001586] cada H17 é independentemente um sistema de anel bicíclico fundido compreendendo pelo menos um heteroátomo, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e [001587] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001588] cada A21 é independentemente: em que: [001589] cada H40 é independentemente um sistema de anel carbo-cíclico monocíclico ou fundido anti-aromático, cujo sistema de anel carbocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [001590] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001591] cada M° é independentemente um grupo heteroarila de cinco membros opcionalmente substituído com um ou mais alcoxicarboni-la, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, haloalquila, (NRaRb)carbonila e trialquilsililalcoxialquila;
[001592] cada M1 é independentemente selecionado de -C(=0)NH-, -C(=0)NH-C(Rm)2-, -NHC(=0) -, -C(Rm)2NHC(=0)-, -NHC(=0)N Rm -, -NHC(=0)0 -, em que cada RM é independentemente selecionado de H e alquila;
[001593] cada M2 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[001594] cada M3 é independentemente: [001595] cada M4 é independentemente: [001596] cada M5 é independentemente: em que a ligação designada com — é fundida a um anel definido para P;
[001597] cada M6 é independentemente um sistema de anel em ponte bicíclico compreendendo 5 a 15 átomos, em que pelo menos um dos átomos é um heteroátomo;
[001598] cada M7 é independentemente a pirid-di-ila;
[001599] cada M8 é independentemente anel de cinco membros parcialmente saturado ou saturado, que compreende um ou mais heteroá-tomos e que é opcionalmente substituído com um ou dois oxo;
[001600] cada M9 é independentemente um sistema de anel hetero-cíclico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais RP11;
[001601] cada M10 é independentemente um grupo heteroarila de cinco membros;
[001602] cada M11 é independentemente um sistema de anel hetero-cíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais oxo halo, -RM7, -OR M7, -SR M7, -N(R M7)2, -CF3, -CCI3, -OCF3i-CN, -N02i -N(R
M7)C(=0)R M7, -C(=0)R M7, -0C(=0)R M7, -C(0)0R M7, -C(=0)NR M7, -S(=0)RM7, -S(=0)20RM7, -S(=0)2R M7, -0S(=0)20R M7, ou -S(=0)2NR M7.
J
[001603] cada RM7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
[001604] cada P° é independentemente: em que: [001605] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[001606] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[001607] cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; RPa e RPb são cada qual independentemente H, alquila, arila, ou arilalquila; ou RPa e RPb empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
[001608] pq e ps são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4;
[001609] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
[001610] po e pp são independentemente 1,2, ou 3;
[001611] RP7 e RP8 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcoxialquila, alquila, haloalquila, e (NRPaRPb)alquila; ou RP7 e RP8, junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel saturado de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de NRPz, 0, e S, em que RPz é selecionado de hidrogênio e alquila;
[001612] RP9 é selecionado de hidrogênio e alquila;
[001613] cada P1 é independentemente: em que: [001614] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[001615] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[001616] pelo menos um RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, ciclo-alquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloal-quilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, he-terociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=0)2Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRhRh; e os restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, ciano-alcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[001617] ps é 1,2, 3, ou 4;
[001618] pn é 0, 1, ou 2;
[001619] cada P2 é independentemente: em que: [001620] cada RP12 é independentemente selecionado de RP5, Rp11,-C(=0)ORh, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, halo- alcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialqui-lóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianociclo-alquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, hete-rociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dial-quilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[001621] ps é 1,2, 3, ou 4;
[001622] pnéO, 1,ou2;
[001623] cada P3 é independentemente um anel da fórmula: em que: [001624] o anel é substituído com um ou mais grupos oxo;
[001625] cada RP13 é independentemente selecionado de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, hete-roarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[001626] ps é 0, 1,2, 3, ou 4;
[001627] pné0,1,ou2;
[001628] cada P4 é independentemente um anel da fórmula: em que: [001629] o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP14 que são independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP14 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
[001630] pnéO, 1,ou2;
[001631] cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=0)2NRhRh, -S(=0)2Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, -C(=0)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[001632] cada P5 é independentemente um anel da fórmula: em que: [001633] o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP15 que são independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP15 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
[001634] pnéO, 1,ou2;
[001635] Z é O, S, S(=0), S(=0)2, ou NRf;
[001636] cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=0)2NRhRh, -S(=0)2Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, -C(=0)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[001637] cada P6 é independentemente um anel da fórmula: em que: [001638] o anel é substituído com um ou mais oxo e é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP16 que são independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[001639] Z é O, S, S(=0), S(=0)2, ou NRf;
[001640] pnéO, 1,ou2;
[001641] cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=0)2NRhRh, -S(=0)2Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, -C(=0)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[001642] cada P7 é um anel heterocíclico bicíclico de 5 a 15 membros em ponte, que é ligado ao restante do composto da fórmula I por meio de uma ligação de N e por meio de uma ligação de C, em que o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6and RP11;
[001643] cada P8 é independentemente um anel da fórmula: em que: [001644] ps é 2, 3, 4, 5, ou 6;
[001645] cada RP13 é independentemente selecionado de alcóxi, al-quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; onde em pelo menos um caso dois grupos RP13 que são ligados ao mesmo carbono, são empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados e formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros;
[001646] cada P10 é independentemente: em que.
[001647] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[001648] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[001649] cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[001650] pq e ps são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4;
[001651] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
[001652] po e pp são independentemente 1,2, ou 3;
[001653] cada P11 é independentemente: em que: [001654] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2j CHRP1°, e C(RP10)2;
[001655] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, al-quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[001656] cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[001657] pq e ps são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4;
[001658] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
[001659] po e pp são independentemente 1, 2, ou 3;
[001660] cada P12 é independentemente: em que: [001661] cada RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, al- quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[001662] pq é independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[001663] pm é independentemente 0, 1, ou 2;
[001664] pp é independentemente 1, 2, ou 3;
[001665] ps é 1,2, 3, ou 4;
[001666] RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsul-fonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsul-fonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialqui-lóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialqui-la, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilami-noalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=0)2Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRhRh; e os restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que ca- da Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialqui-la, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilami-noalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[001667] cada P13 é independentemente: em que: [001668] X é selecionado de O, S, S(O), S02, ou NRh;
[001669] cada RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[001670] pq é independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[001671] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2 porém a soma de pn e pm é maior do que zero;
[001672] pp são independentemente 1,2, ou 3;
[001673] ps é 1,2, 3, ou 4;
[001674] cada RP11 é independentemente selecionado de ciano, al-quilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, hetero-arilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquio-xialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloal-quilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=0)2Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRhRh, RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsul-fonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, halo-alcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxi-alquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxi-amino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[001675] cada P14 é independentemente: em que: [001676] o anel é substituído com um ou mais grupos oxo;
[001677] X é NRf;
[001678] cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=0)2NRhRh, -S(=0)2Rh, C(=0)Rh, C(=0)0Rh, -C(=0)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heteroci-clilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[001679] cada RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[001680] pq é independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[001681] pm é independentemente 0, 1, ou 2;
[001682] ps é 1,2, 3, ou 4;
[001683] RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsul-fonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsul-fonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialqui-loxi ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, ou sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[001684] cada -Z°- é -C(=0)- ou -C(=S)-;
[001685] cada -Z1- é independentemente uma ligação, ou -C(RZ1)2-, em que cada RZ1 é independentemente H, alquila, haloalquila, ou halo;
[001686] cada -Z2- é independentemente saturada ou parcialmente insaturada (C3-C8)cicloalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[001687] cada -Z3- é independentemente anel heterocíclico ou hete-roarila de 4 a 8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[001688] cada -Z4- é independentemente: em que cada RZ4 é independentemente H, alquila, ciano, arila, ou hete-roarila;
[001689] cada -Z5- é independentemente: em que cada RZ5 é independentemente H, alquila, ciano, arila, ou hete-roarila; ou two RZ5s junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais oxo e com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[001690] cada -Z6- é independentemente -C(RZ1)- e é duplamente ligado a P, em que RZ1 é independentemente H, alquila, haloalquila, ou halo;
[001691] cada E° é independentemente -NREcREd, em que [001692] REc e REd são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbo- nila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterocicli-la, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbo-nila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarboni-la, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquil-carbonila são também opcionalmente substituídas com um -NReRf group; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[001693] cada E1 é independentemente -0C(=0)NREeREf, em que cada REe e REf são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR\ e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquil- carbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a ari-lalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxi-carbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heteroci-clilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; ou, em que REe e REf, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
[001694] cada Vo é independentemente H, alquila, arilalquila, alque-nila, CO, cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbo-nilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfanilalquila, arilalcoxialquilcar-bonilalquila, carboxialquila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonilalqui-la, hidroxialquila, NRRCOalquila;
[001695] e onde em arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcóxi, alquiocarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi;
[001696] e a parte arila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, ari-lalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, oxo, e -P(0)OR2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilal- quila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[001697] e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[001698] cada V1 é independentemente cianoalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heteroci-clo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001699] cada V2 é independentemente haloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001700] cada V3 é independentemente alquila, que é substituída com um ou mais oxo, e que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, halo, arila, alquenila, e ciano;
[001701] cada V4 é independentemente haloalcoxialquila, que é op- cionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hetero-ciclo, heteroarila, hidróxi, e NRaRbC(=0)0-; Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001702] cada V5 é independentemente alquilsulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hete-rociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001703] cada V6 é independentemente arilsulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hetero-ciclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001704] cada V7 é independentemente heterociclossulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001705] cada V8 é independentemente spirocicloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001706] cada V9 é independentemente spirocicloalquilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alqui-la;
[001707] cada V10 é independentemente cicloalquila bicíclica fundida, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001708] cada V11 é independentemente cicloalquilalquila bicíclica fundida, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001709] cada V12 é independentemente biciclicicloalquila em ponte, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001710] cada V13 é independentemente cicloalqulalquila bicíclica em ponte, que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001711] cada V14 é independentemente ariloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001712] cada V15 é independentemente arilalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hetero-ciclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001713] cada V16 é independentemente cicloalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hete-rociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001714] cada V17 é independentemente cicloalquilalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001715] cada V18 é independentemente heterociclo-oxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001716] cada V19 é independentemente heterocicloalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001717] cada V20 é independentemente heteroariloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hete-rociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alqui-la; e [001718] cada V21 é independentemente heteroarilalquilalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[001719] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001720] Em outra modalidade específica da invenção L é L3.
[001721] Em outra modalidade específica da invenção L é benzimi-dazolila.
[001722] Em outra modalidade específica da invenção -A-L- é selecionado de: [001723] Em outra modalidade específica da invenção -M-A-L- é selecionado de: [001724] opcionalmente substituído com um ou mais grupos inde- pendentemente selecionados de RP6 e RP11.
[001725] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib1): E0-V0-Z°-P-M-A15-L-P-Z°-V°-E° (Ib1).
[001726] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib2): E°-V°-Z°-P-M-A15-L3-P-Z°-V°-E° (Ib2).
[001727] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib3): E°-V0-Z0-P-M°-A15-L3-P-Z°-V°-E° (Ib3).
[001728] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib4): E°-V°-Z°-P-M-A16-L-P-Z0-V0-E° (Ib4).
[001729] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib5): E0-V°-Z°-P-M-A16-L3-P-Z0-V°-E° (Ib5).
[001730] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib6): E°-V0-Z0-P-M°-A16-L3-P-Z°-V°-E0 (Ib6).
[001731] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib7): E0-V°-Z°-P-M9-A16-L3-P-Z°-V°-E° (Ib7).
[001732] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é: [001733] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001734] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib60): E°-V-Z°-P-M-A15-L-P-Z°-V-E° (Ib60).
[001735] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib61): E°-V-Z°-P-M-A16-L-P-Z°-V-E°(lb61).
[001736] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib35): > (Ib35) em que: [001737] V é alquila;
[001738] L é benzimidazolila;
[001739] M é um anel heteroarila de 5 membros;
[001740] A15 é: [001741] cada H14 é independentemente um carbociclo tricíclico insa-turado, parcialmente insaturado ou saturado fundido que é opcional- mente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [001742] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001743] cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, ciclo-alquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heteroci-clo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[001744] cada RA3 é independentemente selecionado de alcóxi, alco-xialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila; Ra e R b são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquil-carbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, heterociclila, e heterociclilalquila;
[001745] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e [001746] cada p é independentemente selecionado de: [001747] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001748] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib36): (lb36) [001749] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001750] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib37): (Ib37) [001751] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001752] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib35), (Ib36), ou (Ib37), em que P é selecionado de: [001753] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib35), (Ib36), ou (Ib37): [0017541 em aue P é: [001755] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib35), (Ib36), ou (Ib37):, em que P é: [001756] opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6 e RP11;
[001757] cada RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, al-quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; RPa e RPb são cada qual independentemente H, alquila, arila, ou arilal-quila; ou RPa e RPb empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
[001758] cada RP11 é independentemente selecionado de ciano, al- quilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, hetero-arilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquio-xialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloal-quilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, e -S(=0)2Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRhRh.
[001759] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib38): (Ib38) [001760] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001761] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib39): (Ib39) [001762] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001763] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib40): i (Ib40) [001764] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001765] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib41): (Ib41) [001766] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001767] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib42): ) (Ib42) [001768] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001769] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib43): [001770] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001771] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib44): [001772] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001773] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib45): [001774] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001775] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib35), (Ib36), (Ib37), (Ib38), (Ib39), (Ib40), (Ib41), (Ib42), (Ib43), (Ib44), ou (Ib45), em que cada Xa que é deixado estar ausente é ausente.
[001776] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib35), (Ib36), (Ib37), (Ib38), (Ib39), (Ib40), (Ib41), (Ib42), (Ib43), (Ib44), ou (Ib45), em que A15 é selecionado de: [001777] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib35), (Ib36), (Ib37), (Ib38), (Ib39), (Ib40), (Ib41), (Ib42), (Ib43), (Ib44), ou (Ib45), em que A15 é selecionado de: [001778] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib35), (Ib36), (Ib37), (Ib38), (Ib39), (Ib40), (Ib41), (Ib42), (Ib43), (Ib44), ou (Ib45), em que cada V é: [001779] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto que é: ou ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001780] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib8) (Ib8) em que: [001781] V é alquila;
[001782] L é benzimidazolila;
[001783] M é um anel heteroarila de 5 membros;
[001784] A15 é: [001785] cada H14 é independentemente um carbociclo tricíclico insa-turado, parcialmente insaturado ou saturado fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [001786] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente e cada R é independentemente selecionado de H ou alquila;
[001787] cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, ciclo-alquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heteroci- clo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[001788] cada RA3 é independentemente selecionado de alcóxi, alco-xialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila; Ra e R b são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquil-carbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, heterociclila, e heterociclilalquila;
[001789] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e [001790] P é selecionado de: ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001791] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib9): ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001792] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib10): ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001793] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib11): ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001794] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib12): ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001795] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib13): ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001796] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib14): ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001797] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib15): ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001798] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib16): ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001799] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib17): ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001800] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto da fórmula (Ib18): (Ibl 8) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001801] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um comoosto da fórmula (Ib), em que P é [001802] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib), em que P é [001803] opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6 e RP11;
[001804] cada RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, al-quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; RPa e RPb são cada qual independentemente H, alquila, arila, ou arilal-quila; ou RPa e RPb empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
[001805] cada RP11 é independentemente selecionado de ciano, al-quilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, hetero-arilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquio- xialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclo-oxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloal-quilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, e -S(=0)2Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRhRh.
[001806] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib), em que cada Xa que é deixado estar ausente é ausente.
[001807] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib), em que A15 é selecionado de: [001808] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib), em que cada V é: [001809] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ib19): E°-Vw-Z°- Pu- M °-As- L9- Pu-Z°-Vw- E° (Ib19) em que: [001810] cada u é independentemente 0, 1,3, 5, 7, 8, 10, ou 11; cada w é independentemente 0, 1,2, 3, 4, ou 5; e cada s é 0, 6, 13, ou 14.
[001811] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib19), em que L9 é: [001812] em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-0, 0-CH2i CH2-CH2-CH2i e CH2-0-CH2, em que * designa o sítio de conexão a P.
[001813] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib19), em que M° é: [001814] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib19) que é: [001815] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001816] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib19), em que A° é: [001817] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib19) que é: ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001818] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib19), em que A6 é: [001819] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib19) que é: ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001820] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib19), em que A13 é: [001821] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib19) que é: [001822] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001823] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib19), em que A14 é: [001824] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib19) que é: [001825] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001826] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ib20): E°-Vw-Z°- Pu- M °-A°- L4- P U-Z°-Vw- E 0 (Ib20) em que: [001827] cada u é independentemente 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; e cada w é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5.
[001828] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ib21): E°-Vw-Z°- Pu 1 - M °-A°- L4- Pu2-Z°-Vw- E° (Ib21) em que: [001829] cada u1 é 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; u2 é 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11; e cada w é independentemente 0, 1,2, 3, 4, ou 5.
[001830] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ib22): E°-Vw1 -Z°- Pu- M °-A°- L4- Pu2-Z°-Vw2- E° (Ib22) em que: [001831] cada u é independentemente 0, 1,3, 5, 7, 8, 10, ou 11; cada u2 é independentemente 0, 1,3, 5, 7, 8, 10, ou 11; w1 é independentemente 0, 1,2, 3, 4, ou 5; e cada W2 é independentemente 1, 2, 3, 4, ou 5.
[001832] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ib23): E°-Vw1 -Z°- Pu- M °-A°- L4- Pu2-Z°-Vw2- E° (Ib23) em que: [001833] cada u é independentemente 0, 1,3, 5, 7, 8, 10, ou 11; cada u2 é independentemente 0, 1,3, 5, 7, 8, 10, ou 11; w1 é independentemente 1, 2, 3, 4, ou 5; e cada W2 é independentemente 0, 1,2, 3, 4, ou 5.
[001834] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib20)-(lb23), em que M° é: [001835] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib20)-(lb23), em que A° é: [001836] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib20)-(lb23), em que L4 é: [001837] em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-0, 0-CH2i CH2-CH2-CH2i e CH2-0-CH2; e, em que * designa o sítio de conexão a P.
[001838] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ib24): E°-Vw-Z°- Pu- M °-As- L4- P u2-Z°-Vw- E 0 (Ib24) em que: [001839] cada u é independentemente 0, 1,3, 5, 7, 8, 10, ou 11; cada u2 é independentemente 0, 1,3, 5, 7, 8, 10, ou 11; cada w é independentemente 0, 1,2, 3, 4, ou 5; e s é 5, 6, 13, 14, 15, ou 16.
[001840] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib24), em que s é 16 e A16 é: [001841] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula: em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-0, O-CH2, CH2-CH2-CH2i e CH2-0-CH2; e A é A°; ou um sal farmaceutica-mente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001842] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula: em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-0, O-CH2, CH2-CH2-CH2i e CH2-0-CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001843] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib24), em que s é 6 e A6 é: [001844] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib25): [001845] em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-0, 0-CH2, CH2-CH2-CH2, e CH2-0-CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001846] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib24), em que s é 5 e A5 é: [001847] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib26): [001848] em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-0, 0-CH2i CH2-CH2-CH2i e CH2-0-CH2; ou um sal farmaceutica-mente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001849] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib24), em que s é 13 e A13 é: [001850] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib27): [001851] em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-0, 0-CH2i CH2-CH2-CH2, e CH2-0-CH2; ou um sal farmaceutica-mente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001852] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib24), em que s é 14 e A14 é: [001853] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula: [001854] em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-0, 0-CH2i CH2-CH2-CH2i e CH2-0-CH2; ou um sal farmaceutica-mente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001855] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib24), em que s é 15 e A15 é: [001856] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula: [001857] em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-0, 0-CH2i CH2-CH2-CH2, e CH2-0-CH2; ou um sal farmaceutica-mente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001858] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib34): [001859] em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-0, 0-CH2i CH2-CH2-CH2i e CH2-0-CH2; ou um sal farmaceutica-mente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[001860] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto de fórmula: R9-Z-P-M-A15-L-P-Z-R9.
[001861] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto de fórmula: R9-Z-P-M-A15-L3-P-Z-R9.
[001862] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto de fórmula: R9-Z-P-M°-A15-L3-P-Z-R9.
[001863] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto de fórmula: R9-Z-P-M-A16-L-P-Z-R9.
[001864] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto de fórmula: R9-Z-P-M-A16-L3-P-Z-R9.
[001865] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto de fórmula: R9-Z-P-M°-A16-L3-P-Z-R9.
[001866] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ib) é um composto de fórmula: R9-Z-P-M9-A16-L3-P-Z-R9.
[001867] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da seguinte fórmula (Ib50): Ex-Vw-Zv-Pu-Mt-As-Ln -Pu-Zv-Vw-Ex (Ib50), em que a soma de t, s, n, u, v, w e x não é zero.
[001868] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos dois de n, s, t, u, v, w ou x não são zero.
[001869] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos três de n, s, t, u, v, w ou x não são zero.
[001870] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos dois de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001871] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos três de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001872] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos três de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001873] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos quatro de n, s, t, u, v, w ou x não são zero.
[001874] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos quatro de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001875] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos quatro de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001876] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos quatro de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos quatro dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001877] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que a soma de n, t, u, v, w ou x não é zero.
[001878] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que a soma de s, u, v, w ou x não é zero.
[001879] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos um u não é zero.
[001880] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que s, e pelo menos um t, e pelo menos um u são todos não zero.
[001881] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos dois de u, w e t não são zero.
[001882] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos dois de s, u, e w não são zero.
[001883] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos dois de s, u, e w não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001884] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos s e ambos os u's não são zero.
[001885] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra [001886] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos um de u, ou w não é zero.
[001887] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos dois de u, ou w não são zero.
[001888] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
[001889] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos dois de u não são zero.
[001890] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos um de w não é zero.
[001891] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos dois de w não são zero.
[001892] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
[001893] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que t é 0 ou 10; n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; e s é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, ou 21.
[001894] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que t é 0 ou 10; n é 0, 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; e s é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 21.
[001895] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que t é 9; n é 3; e s é 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, ou 21.
[001896] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que t é 0, 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11; n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; e s é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 21.
[001897] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que t é 0; n é 0, 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; e s é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, ou 20.
[001898] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que t é 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11; n é 4; e s é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, ou 21.
[001899] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos um de u, v, w ou x não são zero.
[001900] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos dois de n, s, t, u, v, w ou x não são zero.
[001901] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos três de n, s, t, u, v, w ou x não são zero.
[001902] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos dois de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001903] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos três de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001904] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos três de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001905] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos quatro de n, s, t, u, v, w ou x não são zero.
[001906] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos quatro de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001907] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos quatro de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001908] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos quatro de n, s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos quatro dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001909] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que a soma de n, t, u, v, w ou x não é zero.
[001910] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que a soma de s, u, v, w ou x não é zero.
[001911] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos um u não é zero.
[001912] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que s, e pelo menos um t, e pelo menos um u são todos não zero.
[001913] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos dois de u, w e t não são zero.
[001914] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos dois de s, u, e w não são zero.
[001915] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos dois de s, u, e w não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001916] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos s e ambos os u's não são zero.
[001917] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001918] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos um de u, ou w não é zero.
[001919] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos dois de u, ou w não são zero.
[001920] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
[001921] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos dois de u não são zero.
[001922] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos um de w não é zero.
[001923] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que pelo menos dois de w não são zero.
[001924] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib50), em que ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
[001925] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da seguinte fórmula (Ib51): Ex-Vw-Zv-Pu-M9-As-L3 -Pu-Zv-Vw-Ex (Ib51), em que s é 0, 1,2, 5, 6, ou 7.
[001926] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos um de u, v, w ou x não são zero.
[001927] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero.
[001928] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero.
[001929] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero.
[001930] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos dois u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001931] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001932] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001933] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001934] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que a soma de u, v, w e x não é zero.
[001935] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos um de u, ou w não são zero.
[001936] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos dois de u, ou w não são zero.
[001937] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
[001938] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
[001939] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos um u não é zero.
[001940] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que ambos os u não são zero.
[001941] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que pelo menos um de w não é zero.
[001942] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib51), em que ambos os w não são zero.
[001943] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da seguinte fórmula (Ib52): Ex-Vw-Zv-Pu-M°-A0-L4 -Pu-Zv-Vw-Ex(lb52).
[001944] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos um de u, v, w ou x não são zero.
[001945] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero.
[001946] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero.
[001947] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero.
[001948] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos dois u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001949] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001950] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001951] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[001952] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que a soma de u, v, w e x não é zero.
[001953] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos um de u, ou w não são zero.
[001954] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos dois de u, ou w não são zero.
[001955] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
[001956] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
[001957] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos um u não é zero.
[001958] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que ambos os u não são zero.
[001959] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que pelo menos um de w não é zero.
[001960] Em outra modalidade específica, a invenção fornece um composto da fórmula (Ib52), em que ambos os w não são zero.
[001961] Compostos de fórmula (Ic) [001962] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ic): [001963] E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E (Ic) [001964] em que: [001965] cada A é selecionado de -As;
[001966] cada M é selecionado de -M4;
[001967] cada P é selecionado de -Pu;
[001968] cada Z é selecionado de -Zv;
[001969] cada V é selecionado de -Vw;
[001970] cada E é selecionado de -Ex;
[001971] cada s é 0, 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ou 21;
[001972] cada t é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11;
[001973] cada u é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, ou 14;
[001974] cada V é 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6;
[001975] cada w é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou 21;
[001976] cadaXéOoul;
[001977] em que a soma de s, t, u, v, w, e x não é 0;
[001978] cada A° é independentemente: em que: [001979] cada RA3 é independentemente selecionado de alcóxi, alco-xialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila; Ra e R b são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquil-carbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, heterociclila, e heterociclilalquila; e [001980] cada bb é independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4; or [001981] cada A° é independentemente um anel heteroaromático de seis membros contendo um, dois, ou três átomos de nitrogênio, cujo anel é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos RA3;
[001982] cada A1 é independentemente: em que: [001983] cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, ciclo-alquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heteroci-clo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e [001984] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
[001985] cada cc é independentemente 1,2, 3, ou 4;
[001986] cada A2 é independentemente: em que: [001987] cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heteroci-clo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[001988] cada RA3 é independentemente selecionado de alcóxi, alco-xialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila; Ra e R b são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquil-carbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, heterociclila, e heterociclilalquila;
[001989] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
[001990] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli-la, e heterociclilalquila;
[001991] cada bb é 0, 1,2, 3, ou 4; cada cc é 1, 2, 3, ou 4; e a soma de bb e cc é 1,2, 3, ou 4;
[001992] cada A3 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros contendo um, dois, ou três átomos de nitrogênio, cujo anel é substituído com um ou mais grupos RA1, e cujo anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RA3;
[001993] cada A4 é independentemente: em que: [001994] cada H5 é independentemente um anel fenila ou um anel heteroaromático de seis membros, cujo H5 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente [001995] cada A5 é independentemente: em que: [001996] cada H6 é independentemente um anel fenila ou um anel heteroaromático de seis membros, cujo H6 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente; contanto que pelo menos um Xa esteja presente;
[001997] cada A6 é independentemente: em que: [001998] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, alenila, alquinila, ou ausente; contanto que pelo menos um XA esteja presente;
[001999] cada A7 é independentemente: em que: [002000] cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [002001] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
[002002] cada A8 é independentemente: em que: [002003] cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[002004] cada H8 é independentemente um anel fenila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [002005] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
[002006] cada A9 é independentemente: em que: [002007] cada H7 é independentemente um anel heteroaromático de cinco membros, cujo H7 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [002008] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
[002009] cada A10 é independentemente: em que: [002010] cada H8 é independentemente um anel fenila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[002011] cada H9 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [002012] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente [002013] cada A11 é independentemente: em que: [002014] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
[002015] cada H10 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos que é opcionalmente fundido a uma arila, cujo H10 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (ha-lo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, e (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e [002016] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila [0020171 cada A12 é independentemente: em que: [002018] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
[002019] cada H11 é independentemente um sistema de anel bicíclico insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 15 carbonos que contém um ou mais heteroátomos que é opcionalmente fundido a uma arila, cujo H11 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, cicloalquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (ci-cloalquiljalquila, e (heterociclo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo; e [002020] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e [002021] cada A13 é independentemente: em que: [002022] cada H12 é independentemente um carbociclo bicíclico aromático fundido, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [002023] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente; Γ0020241 cada A14 é indeoendentemente: em que: [002025] cada H13 é independentemente um heterociclo bicíclico aromático fundido, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [002026] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
[002027] cada A15 é independentemente: em que: [002028] cada H14 é independentemente um carbociclo tricíclico insa-turado, parcialmente insaturado ou saturado fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleci- onados de RA1 e RA3; e [002029] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
[002030] cada A16 é independentemente: em que: [002031] cada H15 é independentemente um heterociclo tricíclico in-saturado, parcialmente insaturado ou saturado fundico, que compreende pelo menos um heteroátomo no sistema de anel, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [002032] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
[002033] cada A17 é independentemente: em que: [002034] cada H16 é independentemente um sistema de anel carbo-cíclico bicíclico fundido, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e [002035] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
[002036] cada A18 é independentemente: em que: [002037] cada H17 é independentemente um sistema de anel bicíclico fundido compreendendo pelo menos um heteroátomo, em que um anel é aromático e o outro anel é parcialmente ou totalmente saturado, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, RA1 e RA3; e [002038] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
[002039] cada A21 é independentemente: em que: [002040] cada H40 é independentemente um sistema de anel carbo-cíclico monocíclico ou fundido anti-aromático, cujo sistema de anel carbocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3; e [002041] cada Xa é independentemente O, NR, SO, S02, C(=0), NRC(=0), C(=0)NR, CR=CR, NRC(=0)NR, alenila, alquinila, ou ausente;
[002042] cada M° é independentemente um grupo heteroarila de cinco membros opcionalmente substituído com um ou mais alcoxicarboni-la, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, haloalquila, (NRaRb)carbonila e trialquilsililalcoxialquila;
[002043] cada M1 é independentemente selecionado de -C(=0)NH-, -C(=0)NH-C(Rm)2-, -NHC(=0) -, -C(Rm)2NHC(=0)-, -NHC(=0)NRm-, -NHC(=0)0 -, em que cada RM é independentemente selecionado de H e alquila;
[002044] cada M2 é independentemente um anel heteroaromático de seis membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[002045] cada M3 é independentemente: cada M4 é independentemente: cada M5 é independentemente: [002046] em que a ligação designada com — é fundida a um anel definido para P;
[002047] cada M6 é independentemente um sistema de anel em ponte bicíclico compreendendo 5 a 15 átomos, em que pelo menos um dos átomos é um heteroátomo;
[002048] cada M7 é independentemente a pirid-di-ila;
[002049] cada M8 é independentemente anel de cinco membros parcialmente saturado ou saturado, que compreende um ou mais heteroá-tomos e que é opcionalmente substituído com um ou dois oxo;
[002050] cada M9 é independentemente um sistema de anel hetero-cíclico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais RP11;
[002051] cada M10 é independentemente um grupo heteroarila de cinco membros;
[002052] cada M11 é independentemente um sistema de anel hetero- cíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais oxo halo, -RM7, -OR M7, -SR M7, -N(R M7)2, -CF3i -CCI3, -OCF3,-CN, -N02i -N(R M7)C(=0)R M7, -C(=0)R M7, -0C(=0)R M7, -C(0)0R M7, -C(=0)NR M7, -S(=0)RM7, -S(=0)20RM7, -S(=0)2R M7, -0S(=0)20R M7, ou -S(=0)2NR M7.
J
[002053] cada RM7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
[002054] cada P° é independentemente: em que: [002055] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[002056] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[002057] cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; RPa e RPb são cada qual independentemente H, alquila, arila, ou arilal- quila; ou RPa e RPb empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
[002058] pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[002059] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
[002060] po e pp são independentemente 1,2, ou 3;
[002061] RP7 e RP8 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcoxialquila, alquila, haloalquila, e (NRPaRPb)alquila; ou RP7 e RP8, junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel saturado de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de NRPz, O, e S, em que RPz é selecionado de hidrogênio e alquila;
[002062] RP9 é selecionado de hidrogênio e alquila;
[002063] cada P1 é independentemente: em que: [002064] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[002065] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[002066] pelo menos um RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, ciclo-alquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxial-quilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialqui-la, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilami-noalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=0)2Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRhRh; e os restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, ciano-alcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[002067] ps é 1,2, 3, ou 4;
[002068] pn é 0, 1, ou 2;
[002069] cada P2 é independentemente: em que: [002070] cada RP12 é independentemente selecionado de RP5, Rp11,-C(=0)0Rh, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, halo-alcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialqui-lóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloal-quilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heteroci-clilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, ciano-alquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilami-noalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[002071] ps é 1,2, 3, ou 4;
[002072] pnéO, 1,ou2;
[002073] cada P3 é independentemente um anel da fórmula: em que: [002074] o anel é substituído com um ou mais grupos oxos;
[002075] cada RP13 é independentemente selecionado de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[002076] ps é 0, 1,2, 3, ou 4;
[002077] pn é 0, 1, ou 2;
[002078] cada P4 é independentemente um anel da fórmula: em que: [002079] o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP14 que são independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP14 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
[002080] pnéO, 1,ou2;
[002081] cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=0)2NRhRh, -S(=0)2Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, -C(=0)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[002082] cada P5 é independentemente um anel da fórmula: em que: [002083] o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP15 que são independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP15 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
[002084] pn é 0, 1, ou 2;
[002085] Z é O, S, S(=0), S(=0)2, ou NRf;
[002086] cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=0)2NRhRh, -S(=0)2Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, -C(=0)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[002087] cada P6 é independentemente um anel da fórmula: em que: [002088] o anel é substituído com um ou mais oxo e é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP16 que são independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[002089] Z é O, S, S(=0), S(=0)2, ou NRf;
[002090] pn é 0, 1, ou 2;
[002091] cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=0)2NRhRh, -S(=0)2Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, -C(=0)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[002092] cada P7 é um anel heterocíclico bicíclico de 5 a 15 membros em ponte, que é ligado ao restante do composto da fórmula I por meio de uma ligação de N e por meio de uma ligação de C, em que o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6and RP11;
[002093] cada P8 é independentemente um anel da fórmula: em que: [002094] ps é 2, 3, 4, 5, ou 6;
[002095] pn é 0, 1 ou 2;
[002096] cada RP13 é independentemente selecionado de alcóxi, al-quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; onde em pelo menos um caso dois grupos RP13 que são ligados ao mesmo carbono, são empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados e formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros;
[002097] cada P10 é independentemente: em que: [002098] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[002099] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[002100] cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[002101] pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[002102] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
[002103] po e pp são independentemente 1,2, ou 3;
[002104] cada P11 é independentemente: em que: [002105] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[002106] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[002107] cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[002108] pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[002109] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
[002110] po e pp são independentemente 1, 2, ou 3;
[002111] cada P12 é independentemente: em que: [002112] cada RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, al-quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[002113] pq é independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[002114] pm é independentemente 0, 1, ou 2;
[002115] pp é independentemente 1, 2, ou 3;
[002116] ps é 1,2, 3, ou 4;
[002117] RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsul-fonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsul-fonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialqui-lóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialqui-la, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilami-noalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=0)2Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRhRh; e os restantes RP11 são indepen- dentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, ciano-alcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialqui-la, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilami-noalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[002118] cada P13 é independentemente: em que: [002119] X é selecionado de O, S, S(O), S02, ou NRh;
[002120] cada RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[002121] pq é independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[002122] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2 porém a soma de pn e pm é maior do que zero;
[002123] pp são independentemente 1, 2, ou 3;
[002124] ps é 1,2, 3, ou 4;
[002125] cada RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, hetero- arilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquio-xialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialqui-la, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilami-noalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=0)2Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRhRh, RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[002126] cada P14 é independentemente: em que: [002127] o anel é substituído com um ou mais grupos oxo;
[002128] X é NRf;
[002129] cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=0)2NRhRh, -S(=0)2Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, -C(=0)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes, então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[002130] cada RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[002131] pq é independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[002132] pm é independentemente 0, 1, ou 2;
[002133] ps é 1,2, 3, ou 4;
[002134] RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsul-fonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsul-fonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialqui-loxi ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, NRhRhalquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, he-terociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, ou sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocícli-co de 4 a 15 membros;
[002135] cada -Z°- é -C(=0)- ou -C(=S)-;
[002136] cada -Z1- é independentemente uma ligação, ou -C(RZ1)2-, em que cada RZ1 é independentemente H, alquila, haloalquila, ou halo;
[002137] cada -Z2- é independentemente saturada ou parcialmente insaturada (C3-C8)cicloalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[002138] cada -Z3- é independentemente anel heterocíclico ou hete-roarila de 4 a 8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[002139] cada -Z4- é independentemente: em que cada RZ4 é independentemente H, alquila, ciano, arila, ou hete-roarila;
[002140] cada -Z5- é independentemente: [002141] em que cada RZ5 é independentemente H, alquila, ciano, arila, ou heteroarila; ou two RZ5s junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais oxo e com um ou mais grupos independentemente selecionados de RA1 e RA3;
[002142] cada -Z6- é independentemente -C(RZ1)- e é duplamente ligado a P, em que RZ1 é independentemente H, alquila, haloalquila, ou halo;
[002143] cada E° é independentemente -NREcREd, em que [002144] REc e REd são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbo-nila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterocicli-la, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbo-nila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarboni-la, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquil-carbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[002145] cada E1 é independentemente -OC(=0)NREeREf, em que cada REe e REf são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da ari-lalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquil-carbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a ari-lalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxi-carbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heteroci-clilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; ou, em que REe e REf, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
[002146] cada Vo é independentemente H, alquila, arilalquila, alque-nila, CO, cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbo-nilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfanilalquila, arilalcoxialquilcar-bonilalquila, carboxialquila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonilalqui-la, hidroxialquila, NRRCOalquila, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila;
[002147] e onde na arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcóxi, alquiocarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi;
[002148] e a parte arila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, ari-lalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialqui- Ia, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, oxo, e -P(0)0R2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[002149] e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[002150] cada V1 é independentemente cianoalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heteroci-clo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[002151] cada V2 é independentemente haloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[002152] cada V3 é independentemente alquila, que é substituída com um ou mais oxo, e que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, halo, arila, alquenila, e ciano;
[002153] cada V4 é independentemente haloalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hetero-ciclo, heteroarila, hidróxi, e NRaRbC(=0)0-; Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[002154] cada V5 é independentemente alquilsulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hete-rociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[002155] cada V6 é independentemente arilsulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hetero-ciclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[002156] cada V7 é independentemente heterociclossulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[002157] cada V8 é independentemente spirocicloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[002158] cada V9 é independentemente spirocicloalquilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hete-rociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[002159] cada V10 é independentemente cicloalquila bicíclica fundida, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[002160] cada V11 é independentemente cicloalquilalquila bicíclica fundida, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[002161] cada V12 é independentemente biciclicicloalquila em ponte, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[002162] cada V13 é independentemente cicloalqulalquila bicíclica em ponte, que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, al- quenila, e alquila;
[002163] cada V14 é independentemente ariloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heteroci-clo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[002164] cada V15 é independentemente arilalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hetero-ciclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[002165] cada V16 é independentemente cicloalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hete-rociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[002166] cada V17 é independentemente cicloalquilalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[002167] cada V18 é independentemente heterociclooxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[002168] cada V19 é independentemente heterocicloalquiloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[002169] cada V20 é independentemente heteroariloxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila; e [002170] cada V21 é independentemente heteroarilalquilalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila.
[002171] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende: M°-A-A-M°, M°-A-A-M9, M9-A-A-M°, ou M9-A-A-M9, M10-A-A-M°, M°-A-A-M10, M10-A-A-M9, M9-A-A-M10, ou M10-A-A-M10.
[002172] Em outra modalidade específica da invenção -A-A- é -A°-A5-.
[002173] Em outra modalidade específica da invenção -A-A- é -A°-A13-.
[002174] Em outra modalidade específica da invenção -A-A- é -A13-A13-.
[002175] Em outra modalidade específica da invenção -A-A- é -A°-A11-.
[002176] Em outra modalidade específica da invenção -A-A- é - α13-α6-.
[002177] Em outra modalidade específica da invenção um A é A° e um A é A5, em que um XA no A5 é ausente e o outro Xa no A5 é al-quinila.
[002178] Em outra modalidade específica da invenção -A°-A5- tem a seguinte estrutura: [002179] Em outra modalidade específica da invenção um A é A° e um A é A13, em que ambos Xa no A13 são ausentes.
[002180] Em outra modalidade específica da invenção -A°-A13- tem a seguinte estrutura: [002181] Em outra modalidade específica da invenção A-A é A13- A13, em que todos os Xa em ambos A13 são ausentes.
[002182] Em outra modalidade específica da invenção -A13-A13- tem a seguinte estrutura: [002183] Em outra modalidade específica da invenção A-A- é A°- A11, em que todos os Xa em ambos o A° e o A11, são ausentes ou alquinila.
[002184] Em outra modalidade específica da invenção -A°-A11- tem a seguinte estrutura: [002185] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende um A13 e um A6, em que todos os Xa no A13 são ausentes.
[002186] Em outra modalidade específica da invenção-A13-A6- tem a seguinte estrutura: [002187] Em outra modalidade específica da invenção M° é imi-dazolila e M9 é benzimidazolila.
[002188] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende two A° e um M é M9.
[002189] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende two A° e um M é M° e o outro M é M9.
[002190] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende A0-A°-M9 which tem a seguinte estrutura: [002191] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende M0-A0-A°-M9.
[002192] Em outra modalidade específica da invenção M°-A0-A°-M9 tem a seguinte estrutura: [002193] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende A°-A7-M9.
[002194] Em outra modalidade específica da invenção A°-A7-M9 tem a seguinte estrutura: [002195] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende um ou dois M e cada m é M°.
[002196] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende um ou dois M e cada m é imidazolila.
[002197] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende um ou dois M e cada m é M9.
[002198] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende um ou dois M e cada m é benzimidazolila.
[002199] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende dois M, em que um M é M° e um M é M9.
[002200] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) compreende dois M, em que um M é imidazolila e um M é benzimidazolila.
[002201] Em outra modalidade específica da invenção A-A é selecionado de: [002202] Em outra modalidade específica da invenção -M-A-A-M- é selecionado de M°-A-A-M°, M°-A-A-M9, M9-A-A-M°, e M9-A-A-M9.
[002203] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) M-A-A-M é selecionado de M10-A-A-M°, M°-A-A-M10, M10-A-A-M9, M9-A-A-M10, e M10-A-A-M10.
[002204] Em outra modalidade específica da invenção cada m é independentemente um anel heteroarila de 5 membros.
[002205] Em outra modalidade específica da invenção cada m é 2,4-imidazoldiíla.
[002206] Em outra modalidade específica da invenção M é M6.
[002207] Em outra modalidade específica da invenção M é selecionado de: [002208] Em outra modalidade específica da invenção M é M7.
[002209] Em outra modalidade específica da invenção M é: [002210] Em outra modalidade específica da invenção M é M8.
[002211] Em outra modalidade específica da invenção M é selecio- nado do grupo que consiste em : [002212] Em outra modalidade específica da invenção M° é: [002213] Em outra modalidade específica da invenção MéM9 que é: [002214] Em outra modalidade específica da invenção a soma de s, t, u, v, w, e x não é 0;
[002215] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos dois de s, t, u, v, w, e x são diferentes de 0.
[002216] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos três de s, t, u, v, w, e x são diferentes de 0.
[002217] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos quatro de s, t, u, v, w, e x são diferentes de 0.
[002218] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos five of s, t, u, v, w, e x são diferentes de 0.
[002219] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) é um composto da fórmula (Ic1): E°-V0-Z0-P-M°-A13-A6-M-P-Z0-V°-E0 (Ic1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profár-maco do mesmo.
[002220] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) é um composto da fórmula (Ic2): E0-V°-Z°-P-M9-A13-A6-M-P-Z°-V0-E0 (Ic2) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profár-maco do mesmo.
[002221] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) é um composto da fórmula (Ic3): E0-V°-Z°-P-M10-A13-A6-M-P-Z°-V0-E° (Ic3) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profár-maco do mesmo.
[002222] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) é um composto da fórmula (Ic4): E°-V0-Z°-P-M11-A13-A6-M-P-Z°-V0-E° (Ic4) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profár-maco do mesmo.
[002223] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) é um composto da fórmula (Ic5): E0-V0-Z0-P-M0-A13-A°-M-P-Z°-V0-E° (Ic5) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profár-maco do mesmo.
[002224] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) é um composto da fórmula (Ic6): E°-V0-Z0-P-M9-A13-A°-M-P-Z°-V0-E° (Ic6) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profár-maco do mesmo.
[002225] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) é um composto da fórmula (Ic7): E0-V0-Z0-P-M10-A13-A°-M-P-Z°-V0-E° (Ic7) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profár-maco do mesmo.
[002226] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) é um composto da fórmula (Ic8): E0-V0-Z0-P-M11-A13-A°-M-P-Z0-V0-E° (Ic8) ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profár- maco do mesmo.
[002227] Em outra modalidade específica da invenção A13-A° é: [002228] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) é: [002229] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002230] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) é: [002231] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002232] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) é umcomposto da fórmula (Ic9): (Ic9) [002233] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002234] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) é um composto da fórmula (Ic10): (IclO) [002235] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002236] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) é um composto da fórmula (Ic11): (lcll) [002237] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002238] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) é um composto da fórmula (Ic9), (Ic10), ou (Ic11), em que -A-A- é -A13-A6-.
[002239] Em outra modalidade específica da invenção, o composto da fórmula (Ic) é um composto da fórmula (Ic9), (Ic10), ou (Ic11), em que -A-A- é -A13-A°-, [002240] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ic12): [002241] E0-Vw-Z0-Pu-Mt1-As1-As2-Mt2-Pu-Z°-Vw-E0 (Ic12) [002242] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo, em que: [002243] cada u é independentemente 0, 1,3, 5, 7, 8, 10, ou 11; cada w é independentemente 0, 1,2, 3, 4, ou 5; cada T1 é 0 ou 10; cada T2 é 0 ou 10; cada s1 é 4, 5, 6, 13, 14, 15, ou 16; e cada s2 é 0, 4, ou 13.
[002244] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12), em que M° é: [002245] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic13) Ic13) [002246] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002247] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic13), em que A-A é A°-A13 e é selecionado de: [002248] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic14) (Ic14) [002249] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002250] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) que é: [002251] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002252] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) que é: [002253] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002254] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic13), em que A-A é A°-A4 e é: [002255] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) que é: [002256] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002257] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula flc13V em nue A-A é A°-A14 e é: [002258] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) que é: [002259] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002260] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic13), em que A-A é A13-A14 e é: [002261] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) que é: [002262] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002263] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic13), em que A-A é A13-A13 e é: [002264] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) que é: [002265] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002266] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic13), em que A-A é A15-A6 e é: [002267] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) que é: [002268] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002269] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic13), em que A-A é A14-A6 e é: [002270] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) que é: [002271] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002272] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic13), em que A-A é A13-A6 e é: [002273] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) que é: [002274] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002275] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic13), em que A-A é A16-A6 e é: [002276] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) aue é: [002277] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002278] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula 0c13V em nue A-A é A°-A5 e é: [002279] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) que é: [002280] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002281] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic13), em aue A-A é A°-A5 e é: [002282] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic12) que é: [002283] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002284] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ic15): [002285] E0-Vw-Z0-Pu-Mt1-As1-As2-Mt2-Pu-Z°-Vw-E0 (Ic15) [002286] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo, em que: [002287] cada u é independentemente 0, 1,3, 5, 7, 8, 10, ou 11; cada w é independentemente 0, 1,2, 3, 4, ou 5; cada T1 é 0, 10, ou 13; t2 é 9; s1 é 4, 5, 6, 13, 14, 15, ou 16; e s2 é 0, 4, ou 13.
[002288] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ic16): [002289] E°-Vw-Z0-Pu-Mt1-As1-As2-Mt2-Pu-Z0-Vw-E° (Ic16) [002290] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou profármaco do mesmo, em que: [002291] cada u é independentemente 0, 1,3, 5, 7, 8, 10, ou 11; cada w é independentemente 0, 1,2, 3, 4, ou 5; cada T1 é 9; t2 é 0, 10, ou 13; s1 é 4, 5, 6, 13, 14, 15, ou 16; e s2 é 0, 4, ou 13.
[002292] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que M° é: [002293] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que M9 é: [002294] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que A-A é A°-A13 e é: [002295] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16) que é selecionado de: π [002296] e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos.
[002297] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16). em que A-A é A°-A13 e é: [002298] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16) que é selecionado de: [002299] e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos.
[002300] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que A-A é A°-A4 e é: [002301] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16): [002302] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo.
[002303] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que A-A é A°-A4 e é: [002304] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16) que é selecionado de: [002305] e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos.
[002306] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que A-A é A13-A14 e é: [002307] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16) que é selecionado de: [002308] e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos.
[002309] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que A-A é A13-A13 e é: [002310] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16): [002311] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo.
[002312] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que A-A é A15-A6 e é: [002313] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16) que é selecionado de: [002314] e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos.
[002315] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que A-A é A°-A5 e é: [002316] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16): [002317] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo.
[002318] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic151 ou (Ic161. em aue A-A é A°-A5 e é: [002319] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16) que é selecionado de: [002320] e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos.
[002321] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que A-A é A14-A6 e é: [002322] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16) que é selecionado de: [002323] e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos.
[002324] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que A-A é A13-A6 e é: [002325] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16) que é selecionado de: [002326] e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos.
[002327] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16), em que A-A é A16-A6 e é: [002328] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic15) ou (Ic16) que é selecionado de: [002329] e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos.
[002330] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic17) ou (Ic18) [002331] em que: [002332] cada p é independentemente selecionado de: ; e [002333] cada m é independentemente M°, M9, ou M10;
[002334] ou um sal farmaceuticamente aceitáveis ou profármaco do mesmo.
[002335] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic17) ou (Ic18), em que cada E° é metoxicarbonilamino.
[002336] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Ic17) ou (Ic18), em que pelo menos um E° é -NREcREd, em que REc é H, alquila ou cicloalquila e REd é heterociclo.
[002337] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da seguinte fórmula (Ic30): E^V^-P^M^-A^M1 -Pu-Zv-Vw-Ex (Ic30), em que pelo menos dois de s, t, u, v, w ou x não são zero.
[002338] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos um de u, v, w ou x não é zero.
[002339] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos um t é 0 ou 10.
[002340] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que ambos os t's são 9; um s é 0; e um s é 0,1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ou 21.
[002341] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que ambos os t's são 9; um s é 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ou 21; e um s é 0,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ou 21.
[002342] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos dois de s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos um t é selecionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11 [002343] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos três de s, t, u, v, w ou x não são zero.
[002344] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos dois de s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002345] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos três de s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002346] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos três de s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002347] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos quatro de s, t, u, v, w ou x não são zero.
[002348] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos quatro de s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002349] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos quatro de s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002350] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos quatro de s, t, u, v, w ou x não são zero e pelo menos quatro dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002351] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que a soma de t, u, v, w ou x não é zero.
[002352] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que a soma de s, u, v, w ou x não é zero.
[002353] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos um u não é zero.
[002354] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que s, e pelo menos um t, e pelo menos um u são todos não zero.
[002355] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos dois de u, w e t não são zero.
[002356] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos dois de s, u, e w não são zero.
[002357] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos dois de s, u, e w não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002358] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos s e ambos os u's não são zero.
[002359] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002360] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos um de u, ou w não é zero.
[002361] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos dois de u ou w não são zero.
[002362] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
[002363] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos dois de u não são zero.
[002364] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos um de w não é zero.
[002365] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que pelo menos dois de w não são zero.
[002366] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
[002367] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que ambos os t's são 9; um s é 0; e um s é 0,1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ou 21.
[002368] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic30), em que ambos os t's são 9; um s é 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ou 21; e um s é 0,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ou 21.
[002369] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da seguinte fórmula (Ic31): Ex-Vw-Zv-Pu-M9-As-As-M9 -Pu-Zv-Vw-Ex (Ic31), em que um s é 0 ou 6 e um s é 6.
[002370] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos um de u, v, w ou x não são zero.
[002371] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero.
[002372] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero.
[002373] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero.
[002374] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos dois u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002375] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002376] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002377] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002378] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que a soma de u, v, w e x não é zero.
[002379] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos um de u ou w não são zero.
[002380] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos dois de u ou w não são zero.
[002381] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
[002382] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
[002383] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos um u não é zero.
[002384] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que ambos os u não são zero.
[002385] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que pelo menos um de w não é zero.
[002386] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Ic31), em que ambos os w não são zero. Compostos de fórmula (Id) [002387] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Id): [002388] E0-Vw-Z0-Pu-Ln1-Ln2-Pu-Z°-Vw-E0 (Id) [002389] em que: [002390] n1 é 3, 4, ou 9;
[002391] n2 é 9;
[002392] cada u é 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11;
[002393] cada w é 0, 1,2, 3, 4, ou 5;
[002394] cada K3 é independentemente um sistema de anel hetero-cíclico bicíclico fundido, saturado, parcialmente insaturado, ou aromático que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, al-quila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hi-droxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, ciclo-alquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heteroci-clo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[002395] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e [002396] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli-la, e heterociclilalquila;
[002397] cada K4 é independentemente um sistema de anel hetero-cíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tricíclico fundi- do que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, (NRaRb)carbonila, ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, ciclo-alquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heteroci-clo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[002398] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila; e [002399] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicli-la, e heterociclilalquila;
[002400] cada K9 é independentemente um sistema de anel hetero-cíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tetracíclico fundido que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halo, -RL7, -ORL7, -SRL7, -CF3, -CCI3, -OCF3,-CN, -N02i -N(R L7)C(=0)R L7, -C(=0)R L7, -OC(=0)R L7, -C(0)OR L7, -C(=0)NR L7, -S(=0)R L7, -S(=0)2OR L7, -S(=0)2R L7, -OS(=0)2OR L7, -S(=0)2NR L7, alcoxialquila, arilalcoxicarbonila, halo, haloalquila, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
[002401] cada RL7 é independentemente -H, alquila, arila, arilalquila, ou heterociclo;
[002402] Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hete-rociclila, e heterociclilalquila;
[002403] cada P° é independentemente: [002404] em que: [002405] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[002406] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, al-quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[002407] cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; RPa e RPb são cada qual independentemente H, alquila, arila, ou arilal-quila; ou RPa e RPb empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
[002408] pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[002409] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
[002410] po e pp são independentemente 1, 2, ou 3;
[002411] RP7 e RP8 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcoxialquila, alquila, haloalquila, e (NRPaRPb)alquila; ou RP7 e RP8, junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel saturado de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de NRPz, 0, e S, em que RPz é selecionado de hidrogênio e alquila;
[002412] RP9 é selecionado de hidrogênio e alquila;
[002413] cada P1 é independentemente: [002414] em que: [002415] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[002416] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[002417] pelo menos um RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, ciclo-alquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxial-quilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialqui-la, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilami-noalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilami- noalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=0)2Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRhRh; e os restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, ciano-alcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialqui-la, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilami-noalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[002418] ps é 1,2, 3, ou 4;
[002419] pnéO, 1,ou2;
[002420] cada P3 é independentemente um anel da fórmula: [002421] em que: [002422] o anel é substituído com um ou mais grupos oxos;
[002423] cada RP13 é independentemente selecionado de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfoni- lalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[002424] ps é 0, 1,2, 3, ou 4;
[002425] pn é 0, 1, ou 2;
[002426] cada P5 é independentemente um anel da fórmula: [002427] em que: [002428] o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP15 que são independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP15 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
[002429] pn é 0, 1, ou 2;
[002430] Z é O, S, S(=0), S(=0)2, ou NRf;
[002431] cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=0)2NRhRh, -S(=0)2Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, -C(=0)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[002432] cada P7 é um anel heterocíclico bicíclico de 5 a 15 membros em ponte, que é ligado ao restante do composto da fórmula I por meio de uma ligação de N e por meio de uma ligação de C, em que o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6and RP11;
[002433] cada P8 é independentemente um anel da fórmula: [002434] em que: [002435] ps é 2, 3, 4, 5, ou 6;
[002436] cada RP13 é independentemente selecionado de alcóxi, al-quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; onde em pelo menos um caso dois grupos RP13 que são ligados ao mesmo carbono, são empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados e formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros;
[002437] cada P10 é independentemente: [002438] em que: [002439] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[002440] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, al- quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[002441] cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[002442] pq e ps são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4;
[002443] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
[002444] po e pp são independentemente 1,2, ou 3;
[002445] cada P11 é independentemente: [002446] em que: [002447] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[002448] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[002449] cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[002450] pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[002451] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
[002452] po e pp são independentemente 1,2, ou 3;
[002453] cada -Z°- é -C(=0)- ou -C(=S)-;
[002454] cada E° é independentemente -NREcREd, em que [002455] REc e REd são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbo-nila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterocicli-la, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbo-nila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarboni-la, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR\ e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquil-carbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[002456] cada Vo é independentemente H, alquila, arilalquila, alque-nila, CO, cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbo-nilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfanilalquila, arilalcoxialquilcar-bonilalquila, carboxialquila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonilalqui- Ia, hidroxialquila, NRRCOalquila;
[002457] e onde em arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcóxi, alquiocarbonilóxi, halo, haloalcóxi, halo-alquila, heterociclila, hidróxi;
[002458] e a parte arila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, ari-lalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, oxo, e -P(0)0R2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[002459] e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, cia- no, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[002460] cada V1 é independentemente cianoalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heteroci-clo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[002461] cada V2 é independentemente haloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[002462] cada V3 é independentemente alquila, que é substituída com um ou mais oxo, e que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, halo, arila, alquenila, e ciano; and [002463] cada V4 é independentemente haloalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRaRbC(=0)0-; Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila; e [002464] cada V5 é independentemente alquilsulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila.
[002465] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Id), em que cada K é benzimidazolila.
[002466] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Id 1) ou (Id2) que é selecionado de: (Id1) (Id2) [002467] em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-0, 0-CH2j CH2-CH2-CH2i e CH2-0-CH2; ou um sal farmaceutica-mente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002468] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Id), em que L9 é: [002469] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Id), em que L9 é: [002470] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Id3) ou (Id4) que é selecionado de: - <ld3) (Id4) [002471] em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-0, 0-CH2i CH2-CH2-CH2, e CH2-0-CH2; ou um sal farmaceutica-mente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002472] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Id), em que L3 é: [002473] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Id5) ou (Id6) que é selecionado de: (ld5) (ld6) [002474] em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-0, 0-CH2i CH2-CH2-CH2i e CH2-0-CH2; ou um sal farmaceutica-mente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002475] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Id), em que L4 é: [002476] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (Id5) ou (Id6) que é selecionado de: (Id7) (Id8) [002477] em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-0, 0-CH2, CH2-CH2-CH2, e CH2-0-CH2; ou um sal farmaceutica-mente aceitável, ou profármaco do mesmo.
[002478] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da seguinte fórmula (Id30): Ex-Vw-Zv-Pu-Ln-Ln -Pu-Zv-Vw-Ex (Id30), em que pelo menos um de u, v.woux não são zero.
[002479] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que um n é 0, 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; e um n é 1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[002480] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos dois de n, u, v, w ou x não são zero.
[002481] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos dois de n, u, v, w ou x não são zero e pelo menos um n é selecionado de 0, 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, e 10 [002482] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos dois de n, u, v, w ou x não são zero e pelo menos um n é selecionado de 0, 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, e 10 [002483] Em que pelo menos três de n, u, v, w ou x não são zero.
[002484] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos dois de n, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002485] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos três de n, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002486] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos três de n, u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002487] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos quatro de n, u, v, w ou x não são zero.
[002488] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos quatro de n, u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002489] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos quatro de n, u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002490] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos quatro de n, u, v, w ou x não são zero e pelo menos quatro dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002491] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que a soma de n, u, v, w ou x não é zero.
[002492] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que a soma de u, v, w ou x não é zero.
[002493] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos um u não é zero.
[002494] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos um n, e pelo menos um u são todos não zero.
[002495] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos dois de u, w e n não são zero.
[002496] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos dois de u, e w não são zero.
[002497] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos dois de u, e w não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002498] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos w e ambos os u's não são zero.
[002499] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002500] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos um de u, ou w não é zero.
[002501] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos dois de u, ou w não são zero.
[002502] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
[002503] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos dois de u não são zero.
[002504] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos um de w não é zero.
[002505] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que pelo menos dois de w não são zero.
[002506] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id30), em que ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
[002507] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da seguinte fórmula (Id31): Ex-Vw-Zv-Pu-L3-L3 -Pu-Zv-Vw-Ex (Id31).
[002508] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos um de u, v, w ou x não são zero.
[002509] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero.
[002510] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero.
[002511] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero.
[002512] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos dois u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002513] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002514] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002515] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002516] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que a soma de u, v, w e x não é zero.
[002517] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos um de u, ou w não são zero.
[002518] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos dois de u, ou w não são zero.
[002519] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
[002520] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
[002521] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos um u não é zero.
[002522] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que ambos os u não são zero.
[002523] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que pelo menos um de w não é zero.
[002524] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id31), em que ambos os w não são zero.
[002525] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da seguinte fórmula (Id32): Ex-Vw-Zv-Pu-L4-L4 -Pu-Zv-Vw-Ex (Id32).
[002526] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos um de u, v, w ou x não são zero.
[002527] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos dois de u, v, w ou x não são zero.
[002528] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero.
[002529] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero.
[002530] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos dois u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002531] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002532] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos três de u, v, w ou x não são zero e pelo menos três dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002533] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos quatro de u, v, w ou x não são zero e pelo menos dois dos grupos não zero não são a mesma letra.
[002534] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que a soma de u, v, w e x não é zero.
[002535] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos um de u, ou w não são zero.
[002536] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos dois de u, ou w não são zero.
[002537] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos um u não é zero, e pelo menos um w não é zero.
[002538] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que ambos os u's não são zero, e pelo menos um w não é zero.
[002539] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos um u não é zero.
[002540] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que ambos os u não são zero.
[002541] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que pelo menos um de w não é zero.
[002542] Em outra modalidade específica da invenção fornece um composto da fórmula (Id32), em que ambos os w não são zero. Compostos de fórmula (le) [002543] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (le): [002544] E0-Vw-Z0-Pu-Y2-Pu-Z°-Vw-E0 (le) [002545] em que: [002546] cada u é 0, 1, 3, 5, 7, 8, 10, ou 11;
[002547] cada w é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5;
[002548] cada Y2 é independentemente: [002549] um sistema de cinco a oito aneis fundidos com até trinta e dois átomos que podem ser totalmente aromáticos ou parcialmente saturados e contém átomos selecionados de C, N, O, S, S02, SO e cujo sistema de anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de H, oxo, RA1 e RA3;
[002550] cada RA1 é independentemente selecionado de ciano, nitro, SOR4, S02R4, -alquilS02R4, haloalcóxi, cianoalquila, NR4S02R4, ciclo-alquila, (halo)cicloalquila, heterociclo, (cicloalquil)alquila, (heteroci-clo)alquila, em que cada alquila, heterociclo e cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
[002551] cada RA3 é independentemente selecionado de alcóxi, alco-xialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila; Ra e R b são cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquil-carbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, heterociclila, e heterociclilalquila;
[002552] cada R4 é independentemente selecionado de H, alquila, haloalquila, arila, e arilalquila;
[002553] Ra e R b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilalquilcarbonila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila;
[002554] cada P° é independentemente: [002555] em que: [002556] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[002557] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, al- quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[002558] cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; RPa e RPb são cada qual independentemente H, alquila, arila, ou arilal-quila; ou RPa e RPb empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados, formam um heterociclo;
[002559] pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[002560] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
[002561] po e pp são independentemente 1,2, ou 3;
[002562] RP7 e RP8 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, alcoxialquila, alquila, haloalquila, e (NRPaRPb)alquila; ou RP7 e RP8, junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel saturado de cinco ou seis membros, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de NRPz, 0, e S, em que RPz é selecionado de hidrogênio e alquila;
[002563] RP9 é selecionado de hidrogênio e alquila;
[002564] cada P1 é independentemente: [002565] em que: [002566] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[002567] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, al-quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[002568] pelo menos um RP11 é independentemente selecionado de ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, ciclo-alquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxial-quilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, -NRhhRh, (NRhhRh)alquila, (NRhhRh)carbonila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialqui-la, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilami-noalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros, em que cada Rhh é independentemente arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, (NRhRh)sulfonila, heteroarilsulfonila, -S(=0)2Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRhRh; e os restantes RP11 são independentemente selecionados de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfo-nil,(NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, heteroarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloalquioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxialquilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilami- noalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[002569] ps é 1,2, 3, ou 4;
[002570] pnéO, 1,ou2;
[002571] cada P3 é independentemente um anel da fórmula: [002572] em que: [002573] o anel é substituído com um ou mais grupos oxo;
[002574] cada RP13 é independentemente selecionado de RP5, ciano, alquilsulfonila, arilsulfonila, (NRhRh)sulfonila, heterociclilsulfonila, hete-roarilsulfonila, haloalcóxi, alcoxialquilóxi, haloalcoxialquilóxi, cicloal-quioxialquilóxi, ariloxialquilóxi, heteroariloxialquilóxi, heterociclooxial-quilóxi, (NRhRh)alquilóxi, cianoalcóxi, cianocicloalquilóxi, cicloalquilóxi, oxo, heterociclila, em que cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, al-quenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxi-alquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; e quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[002575] ps é 0, 1,2, 3, ou 4;
[002576] pn é 0, 1, ou 2;
[002577] cada P5 é independentemente um anel da fórmula: [002578] em que: [002579] o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RP15 que são independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; e onde dois grupos RP15 que são ligados ao mesmo carbono quando empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros;
[002580] pn é 0, 1, ou 2;
[002581] Z é O, S, S(=0), S(=0)2, ou NRf;
[002582] cada Rf é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila, -S(=0)2NRhRh, -S(=0)2Rh, C(=0)Rh, C(=0)ORh, -C(=0)NRhRh; cada Rh é independentemente -H, alquila, alcoxiamino, arila, arilalquila, heterociclo, heterociclilóxi, alquenila, alquenilóxi, alquinila, alcoxialquila, haloalquila, cianoalquila, haloalcoxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, sulfonilalquila; ou quando dois grupos Rh estão presentes então eles podem unir-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 15 membros;
[002583] cada P7 é um anel heterocíclico bicíclico de 5 a 15 membros em ponte, que é ligado ao restante do composto da fórmula I por meio de uma ligação de N e por meio de uma ligação de C, em que o anel é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6and RP11;
[002584] cada P8 é independentemente um anel da fórmula: [002585] em que: [002586] ps é 2, 3, 4, 5, ou 6;
[002587] cada RP13 é independentemente selecionado de alcóxi, al-quila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila; onde em pelo menos um caso dois grupos RP13 que são ligados ao mesmo carbono, são empregados junto com o carbono ao qual eles são ligados e formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros;
[002588] cada P10 é independentemente: [002589] em que: [002590] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[002591] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[002592] cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[002593] pq e ps são independentemente 0, 1,2, 3, ou 4;
[002594] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
[002595] po e pp são independentemente 1,2, ou 3;
[002596] cada P11 é independentemente: [002597] em que: [002598] X é selecionado de O, S, S(O), S02, CH2, CHRP1°, e C(RP10)2; contanto que quando pn ou pm for 0, X seja selecionado de CH2, CHRP1°, e C(RP10)2;
[002599] cada RP1° é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[002600] cada RP5 e RP6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRPaRPb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundidos com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
[002601] pq e ps são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4;
[002602] pm e pn são independentemente 0, 1, ou 2;
[002603] po e pp são independentemente 1,2, ou 3;
[002604] cada -Z°- é -C(=0)- ou -C(=S)-;
[002605] cada E° é independentemente -NREcREd, em que [002606] REc e REd são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbo- nila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterocicli-la, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbo-nila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarboni-la, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e - C(NCN)NRXRY, em que R' é selecionado de alquila e fenila não substituída, e onde a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquil-carbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e, em que a arila, a parte arila de uma arilalcoxicarbonila, a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[002607] cada Vo é independentemente H, alquila, arilalquila, alque-nila, CO, cicloalquilalquila, cicloalquila, alcoxialquila, alcoxialquilcarbo-nilalquila, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfanilalquila, arilalcoxialquilcar-bonilalquila, carboxialquila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonilalqui-la, hidroxialquila, NRRCOalquila;
[002608] e onde em arilalquila a alquila pode ser substituída com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcóxi, alquiocarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi;
[002609] e a parte arila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, ari-lalcóxi, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, he-terociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialqui-la, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, oxo, e -P(0)0R2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[002610] e a heterociclila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, (NRxRY)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não substituídas e, em que a arila, a parte arila de uma arilalquila; a parte arila da arilcarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídos com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro;
[002611] cada V1 é independentemente cianoalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heteroci-clo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[002612] cada V2 é independentemente haloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleci- onados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[002613] cada V3 é independentemente alquila, que é substituída com um ou mais oxo, e que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, halo, arila, alquenila, e ciano;
[002614] cada V4 é independentemente haloalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRaRbC(=0)0-; Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila; e [002615] cada V5 é independentemente alquilsulfonilalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, heterociclo, heteroarila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila;
[002616] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (le), em que Y2 é: [002617] em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-0, 0-CH2, CH2-CH2-CH2j e CH2-0-CH2.
[002618] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (le) que é selecionado de: [002619] em que X-X é selecionado de O, CH2, CH=CH, CH2-CH2, CH2-0, 0-CH2i CH2-CH2-CH2, e CH2-0-CH2; ou um sal farmaceutica-mente aceitável, ou profármaco do mesmo.
Valores específicos para E, P, V, e Z
[002620] Em outra modalidade específica da invenção cada E é E°.
[002621] Em outra modalidade específica da invenção cada E é -NHC(=0)Oalquila.
[002622] Em outra modalidade específica da invenção E° é metoxi-carbonilamino.
[002623] Em uma modalidade a invenção E° é -NH2, alquilamino ou dialquilamino.
[002624] Em uma modalidade a invenção E° é cicloalquilamino ou cicloalquil(alquil)amino, ou dicicloalquilamino.
[002625] Em uma modalidade a invenção E° é heterociclila.
[002626] Em uma modalidade a invenção E° é heterociclilamino onde o amino é opcionalmente substituído com alquila.
[002627] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que pelo menos um E° é -NREcREd, em que REc é H e REd é metoxicarbonila.
[002628] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que pelo menos um E° é -NREcREd, em que REc é H ou alquila e REd é H ou alquila.
[002629] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que pelo menos um E° é -NREcREd, em que REc é H, alquila ou cicloalquila e REd é cicloalquila.
[002630] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que pelo menos um E° é uma heterociclila ligada a N.
[002631] Em uma modalidade a invenção fornece um composto da fórmula (I), em que pelo menos um E° é -NREcREd, em que REc é H, alquila, ou cicloalquila; e REd é heterociclo.
[002632] Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de: [002633] em que R"' é hidrogênio ou metila.
[002634] Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de [002635] e outro P é P°.
[002636] Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de [002637] em que R"' é hidrogênio ou metila; e outro P é P°.
[002638] Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de: [002639] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um P é P7 e é: [002640] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um P é P8 e é: [002641] Em outra modalidade específica da invenção P é P10 e é: [002642] Em outra modalidade específica da invenção P é P11 e é: [002643] Em outra modalidade específica da invenção cada p é independentemente selecionado de: [002644] Em outra modalidade específica da invenção P° é [002645] Em outra modalidade específica da invenção P7 é um sistema de anel [2,2,1] ou [2,2,2].
[002646] Em outra modalidade específica da invenção P7 é [002647] opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de RP6 e RP11.
[002648] Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de: [002649] Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de: [002650] Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de: [002651] Em outra modalidade específica da invenção P é: [002652] Em outra modalidade específica da invenção P é: [002653] Em outra modalidade específica da invenção P é: [002654] Em outra modalidade específica da invenção P é: [002655] Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de: [002656] Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de: [002657] Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de: [002658] em que R é hidrogênio ou metila e np é 0 ou 1.
[002659] Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de: [002660] em que X é O ou S; e Het é a heterociclo.
[002661] Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de: [002662] Em outra modalidade específica da invenção P é: [002663] Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de: [002664] em que Ra é hidrogênio ou metila e Rb é metila, ou etila.
[002665] Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de: [002666] Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de: [002667] Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de: [002668] Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de: [002669] Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de: [002670] Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de: [002671] Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de: [002672] Em outra modalidade específica da invenção P é selecionado de: [002673] em que X é O ou S; R1p e R2p são ligados a carbono e quando empregados juntos formam um heterociclo de 4 a 6 membros; R3p é alquila ou cicloalquila; e R4p é hidrogênio, metila, ou ciclopropila.
[002674] Em outra modalidade específica da invenção P é P° e é selecionado de: [002675] em que R é alquila.
[002676] Em outra modalidade específica da invenção quando P é um grupo divalente que é ligado por meio de um nitrogênio de P e por meio de um carbono de P, é o nitrogênio de P que é conectado a Z.
[002677] Em outra modalidade específica da invenção cada V é Vo.
[002678] Em outra modalidade específica da invenção cada V é alquila.
[002679] Em outra modalidade específica da invenção cada V é iso-propila.
[002680] Em outra modalidade específica da invenção cada V é isobutila.
[002681] Em outra modalidade específica da invenção cada V é V2.
[002682] Em outra modalidade específica da invenção cada V é ha-loalquila.
[002683] Em outra modalidade específica da invenção cada V é independentemente selecionado de Vo, V1, V2, V3, V4, e V5.
[002684] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de: [002685] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de: [002686] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de: [002687] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de: [002688] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de: [002689] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de: [002690] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de: [002691] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de: [002692] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de: [002693] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é: [002694] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de: [002695] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de: [002696] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é selecionado de: [002697] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é: [002698] Em outra modalidade específica da invenção cada V é: [002699] Em outra modalidade específica da invenção cada V2 é independentemente haloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueni-la, e alquila; e cada V4 é independentemente haloalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hidróxi, e NRVaRVb C(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila.
[002700] Em outra modalidade específica da invenção cada Vo é independentemente arilalquila ou heterociclilalquila, em que arilalquila pode ser substituído com até três grupos arila, e a parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituído com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcóxi, alquiocarboni-lóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi; e a parte arila pode ser substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, um segundo grupo arila, arilalcóxi, arilalquila, arilcar-bonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, oxo, e -P(0)OR2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e, em que a parte alquila da heterociclilalquila é também opcionalmente substituído com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro; e o heterociclila pode ser substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarboni- Ia, arila, arilalquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarboni-la, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRXRY, -(NRxRY)alquila, e oxo.
[002701] Em outra modalidade específica da invenção cada V é isobutila.
[002702] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é isobutila.
[002703] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é fenilmetila onde os grupos Z e E são cada qual conectado ao grupo metila (isto é, -CH(Ph)-).
[002704] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é Vo e pelo menos um Vo é fenilmetila onde os grupos Z e E são cada qual conectado ao grupo metila e a fenila pode ser substituída como descrito na descrição para o grupo arila Vo.
[002705] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um Vo é arilmetila onde os grupos Z e E são cada qual conectado ao grupo metila e o arila pode ser substituído como descrito na descrição para o grupo Vo arila.
[002706] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é Vo e pelo menos um Vo é heterociclilmetila onde os grupos Z e E são cada qual conectado ao grupo metila.
[002707] Em outra modalidade específica da invenção pelo menos um V é Vo e pelo menos um Vo é heterociclilmetila onde os grupos Z e E são cada qual conectado ao grupo metila e o grupo heterociclila pode ser substituído como descrito na descrição para o grupo heterociclila Vo.
[002708] Em outra modalidade específica da invenção cada V2 é independentemente haloalquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-; RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alqueni-la, e alquila.
[002709] Em outra modalidade específica da invenção cada V4 é independentemente haloalcoxialquila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de cicloal-quila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquenila, hidróxi, e NRVaRVbC(=0)0-, em que RVa e RVb são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alquenila, e alquila.
[002710] Em outra modalidade específica da invenção cada Z é Z°.
[002711] Em outra modalidade específica da invenção cada Z é -0(=0)-.
[002712] Para os compostos de fórmula (I) descritos aqui, incluindo os compostos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), e (le), qualquer dos valores ou modalidades específicos acima para as variváveis E, P, V, e Z, podem ser aplicados. Desse modo, a invenção também inclui modalidades específicas, em que um ou mais dos valores ou modalidades específicos para J, T, P, W, L, Μ, A, R9, E, P, V, e Z descritos aqui são combinados com uma das fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), e (le), para fornecer um subgrupo de compostos que representa uma modalidade específica da invenção.
[002713] Por exemplo, por seleção de um composto da fórmula (Ia9) acima, juntamente com valores específicos para P, M, W, e V identificados aqui, alguém pode identificar uma modalidade específica da invenção, que é um composto da fórmula (Ia9): ClaSTi [002714] em que: [002715] Wé [002716] um M é imidazolila e um M é benzimidazolila;
[002717] um P é P7 e é: [002718] onde P é P8 e é: [002719] um V é selecionado de: >
V ; e [002720] um V é: [002721] A invenção fornece todas as tais combinações como modalidades específicas da invenção.
[002722] Intermediários Sintéticos [002723] A invenção também fornece processos sintéticos e novos intermediários sintéticos descritos aqui. Por exemplo, a invenção fornece os seguintes compostos intermediários específicos que são úteis para preparar compostos de fórmula (I): „ . , » ί, „ , 2-Amino-5,5,5-trifluoro- 2‘Am'n°‘4‘(2’2’2‘trlf)^0iro‘®thoxy)· 2-Methoxycarbonylamino- pentanoic acid methyl ester butync acid methyl ester 4-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)- butyric acid F F F F 5,5,5-Trifluoro-2-methoxy- „ ,, „ carbonylamino-pentanoic acid 2-fe/'f-Butoxycarbonylamino-3- 3-Difluoromethoxy-2-difluoromethoxy-butyric methoxycarbonylamino- acid methyl ester butyric acid methyl ester Legendas: Metil éster de ácido 2-amino-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-butírico / Ácido 2-metoxicarbonilamino-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-butírico / Metil éster de ácido 2-amino-5,5,5-trifluoro-pentanoico / Metil éster de ácido 2-íerc-butoxicarbonilamino-3-difluorometóxi-butírico / Metil éster de ácido 3-difluorometóxi-2-metoxicarbonilamino-butírico / Ácido 5,5,5-trifluoro-2-metóxi-carbonilamino-pentanoico Legendas: 2,6-bis(tri-/?-butilestanil)-benzo[1,2-/b:4,5-b']ditiofeno / Te-tracloridrato de 2-[5-(6-{2-[pirrolidin-2-il]-3/-/-imidazol-4-il}-benzo[1,2-ò:4,5-ò]ditiofeno-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina (s)- 3-Methoxy-2-methoxycarbonyiamino- 3-methyI-butyric acid (R)-(4-Fluoro-phe nyl)-m ethoxycarbonylam íno-acetic acid (S)-(4-Fiuoro-phenyI)- Λ , methoxycarbonylamino-acetic acid (S)-4-Cyano-2-methoxycarbonyl- ammobutyric acid Legendas: Ácido (s)-3-metóxi-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico / Ácido (R)-(4-fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético / Ácido (S)-(4-fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético / Ácido (S)-4-ciano-2-metoxicarbonil-aminobutírico 2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol- 5-(4-Bromo-phenyl)-2-(4-difluoromethoxy-2-yl]-4-difluoromethoxy-pyrrolidine- pyrrolidin-2-yl)-1H-imidazole 1- carboxylic acid ferf-butyl ester Legendas: íerc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1/-/-imidazol-2-il]-4-difluorometóxi-pirrolidina-1 -carboxílico / 5-(4-bromo-feni 1)-2-(4-difluorometóxi-pirrolidin-2-il)-1 /-/-imidazol. (1-{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]- 5,10-Dihydro-chromeno 4-difluoromethoxy-pyrrolidine-1-carbonyl}-2- [5,4,3-cde]chromene-2,7-diol methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legendas: Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1/-/-imidazol—2-il]-4-difluorometóxi-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico / 5,10-di-hidroo-cromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diol. 2- {5-[6-(4-{2-[4-Difluoromethoxy-1-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-imidazoi-4-yl}-phenyl)-naphthalen- 2-yl]-1/7-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carboxylic acid ferf-butyl ester Legenda: íerc-Butil éster de ácido 2-{5-[6-(4-{2-[4-difluorometóxi-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3/-/-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1/-/-imidazol-2-}-pirrolidina-1-carboxílico. {1 -[4-Difluoromethoxy-2-(5-{4-[6-(2-pyrroIidin-2-yl-3/-/-imidazol-4-yl)-naphthalen-2-yl]-phenyl}-1 H-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester Legenda: Metil éster de ácido {1-[4-difluorometóxi-2-(5-{4-[6-(2- pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1/-/-imidazol-2-il)- pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico.
Dimeth ylcarba moyloxy-ph en yl- Dimeth ylcarba moyloxy-acetic acid methyl ester phenyl-acetic acid Legendas: Metil éster de ácido dimetilcarbamoilóxi-fenil-acético / Ácido dimetilcarbamoilóxi-fenil-acético. ' / Trifluoro-methanesulfonic acid 7-trifluoro Dimethylcarbamoyloxy-phenyl- Dimethylcarbamoyloxy- methanesulfonyloxy-5,10-dihydro-acetic acid methyl ester phenyl-acetic acid chromeno[5,4,3-ccfe]chromen-2-yl ester Legendas: Metil éster de ácido dimetilcarbamoilóxi-fenil-acético / Ácido dimetilcarbamoilóxi-fenil-acético / Éster de 7-trifluorometanossulfonilóxi-5,10-di-hidroo-cromeno[5,4,3-cc/e]cromen-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico. {1-[6-(4-{6-[4-(2-ferf-Butoxycarbonylamino-acetyl)-phenyl]-naphthalen-2-yl}-1/-/-imidazol-2-yl)-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyi]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester Legendas: Metil éster de ácido {1-[6-(4-{6-[4-(2-íerc- butoxicarbonilamino-acetil)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-5-aza- espiro[2,4]heptano-5-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico. {1-[2-(4-{6-[4-(2-íerí-Butoxycarbonylamino-acetyl)-phenyl]-naphthalen-2-yl}-1 H-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester Legendas: Metil éster de ácido {1-[2-(4-{6-[4-(2-ferc- butoxicarbonilamino-acetil)-fenil]-naftalen-2-il}-1/-/-imidazol-2-il)- pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}carbâmico. 2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-1/-/-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-2-yl}-thiazolidine-3-carboxylic acid íerf-butyl ester Legendas: íerc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[5-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2.4]hept-6-il]-1/-/-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1/-/-imidazol-2-il}-tiazolidina-3-carboxílico. 1-{2-[5-(6-{2-[1-carbamic acid tert. buty ester-pyrroiidin-2-yi]-3/-/-imidazol-4-yl}^,8-dimethyl-1,5-dithia-s-indacen-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbamic acid tert.butyl ester Legendas: íerc-Butil éster de ácido 1 -{2-[5-(6-{2-[1 -pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1H-imidazol-2-il]pírrolidina-1 -carbâmico 1- {2-[5-(6-{2-[1-carbamic acid tert. buly ester-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol- 4-yl}-4,8-dimethoxy-1,5-dithia-s-indacen-2-yl)-1 /-/-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbamic acid tert.butyl ester Legendas: ferc-Butil éster de ácido 1 -{2-[5-(6-{2-[1 -pirrolidin-2-ii]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetóxi-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1H-imidazol-2-il]pírrolidina-1 -carbâmico 4,s-Oimethyl-l,b- dithia-s-indacene (1-{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imidazol-2-yl]-4-oxo-pyrrol idine-1 -carbo ny l}-2-meth y I-propyl)-carbamic acid methyl ester Legendas: 4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indaceno / Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-oxo-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. „ „ , , , „ „ _ 2-[5-(4-Bromo-phenyI)-1/-/-imidazoI- 2- [5-(6-Bromo-naphtha|en-2-yl):1 H- 2-y!]-4-cyano-pyrrolidine-1 - imidazol-2-ylM-cyano-pyrrolidine- carboxylic acid ferf-butyl ester 1-carboxylic acid ferf-butyl ester Legendas: Terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico / Terc-butil éster de ácido 2-[5-94-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico. 4-Cyano-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetramethy I- 4-Methoxymethyl-pyrrolidine-1,2- [1.3.2] dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1 H-imidazol-2- dicarboxylic acid 2-[2-(4-bromo-yl}-pyrrolidine-1-carboxylic acid íerí-butyl ester phenyl)-2-oxo-ethyl] ester 1-ferf-butyl ester Legendas: íerc-Butil éster de ácido 4-ciano-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico / 1 -íero-butil éster de éster de 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil] de ácido 4-metoximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico. 2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 H- imidazol-2-yl]-4-methoxymethyl- (1 -{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imidazol-2- pyrrolidine-1-carboxylic acid tert- yl]-4-methoxymethyl-pyrrolidine-1- butyl ester carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legendas: terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1/-/-imidazol-2-il]-4-metoximetil-pirrolidina-1-carboxílico / Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. 4-Difluoromethoxymethyl- 4-Difluoromethoxymethyl-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-ferf-butyl ester 2-methyl acid 1-ferf-butyl ester ester Legenda: 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-difluorometoximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico / 1-terc-butil éster de ácido 4-difluorometoximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico.
Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic add 1 -tert-butyl ester 2-[2-(3a,6a-dihydro- (1-{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H- thieno[32-t]thiophen-2-yl)-2-oxo-ethyl] imidazol-2-ylH- difluoromethoxymethyl-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legendas: Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-difluorometoximetil-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico / Éster de 2-[2-(3a,6a -di-hidroo-tieno[3,2-ò]tiofen-2-il)-2-oxo-etil] de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico.
Hyrroname-i,z-(^carDoxyiicacia ^-[^-(5-2-[5-(5-Bromo-3a,6a-dihydro-thieno[3,2- 0Γ?Το38’68^ίγ^01ΗιβΓ°[3’2:ύ]*Ι0ρ^η- b]thiophen-2-yl)-1H-imidazol-2-yl-2-yl)-2-oxo-ethyl] ester 1-ferf-butyl ester pyrro|idine-1-carboxylic acid terf-butyl ester Legendas: 1 -terc-butil éster de éster de 2-[2-(5-bromo-3a,6a -di-hidroo-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-2-oxo-etil] de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico / Terc-butil éster de ácido 2-[5-(5-bromo-3a,6a -di-hidroo-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico. (1-{2-[5-(5-Bromo-3a,6a-dihydro-thieno[3,2- {1-[2-(5-Ethynyl-1/-/-imidazol-2-yl)- d]th iophen-2-yl )-1 /-/- imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 - pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl- carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic add methyl propylj-carbamic add methyl ester ester Legendas: Metil éster de ácido (1-{2-[5-(5-bromo-3a,6a-di-hidroo-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico / Meti éster de ácido {1 -[2-(5-etinil-1 H-imiedazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico. (1-{2-[5-(6-Ethynyl-naphthalen-2-yl)-lH- (1 -{2-[5-(4-Ethynyl-phenyl )-1 /-/-imidazol-2-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2- yl]-4,4-difluoro-pyrrolidine-1-carbonyl}-2- methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legendas: Metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-etinil-naftalen-2-il)-1H- imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico / Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4,4-difluoro- pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. (1-{6-[5-(6-Bromo-naphthalen-2-yl)-1 H-imidazol- [2-Methyl-1-(6-{5-[6-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl}-2- 2-yl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-5-aza- methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester spiro[2.4]heptane-5-carbony0^ropyl]-carbamic acid methyl Legenda: Metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil)-carbâmico / metil éster de ácido [2-metil-1-(6-(5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il)-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carbonil)-propil]-carbâmico / metil éster de ácido 91 -{2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1 - carbonil)-3-metanossulfonil-propil)-carbâmico / 2-bromo-9,9-difluoro-7-iodo-9H-fluoreno / terc-butil éster de ácido 2-[4-etinil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pírrolidina-1-carboxílico / metil éster de ácido [1 -(4-metoximetil-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-ii)-pirroiidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico / 1-terc-butil éster de éster de 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil] de ácido 4-difluorometoximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico / 1-terc-butil éster de éster de 2-[2-(5-bromo-naftalen-2-il)-2-oxo-etil] de ácido 4,4-difluoro-pirrolidina-1,2-dicarboxílico / 1-(3a,6a-di-hidroo-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-etanona / 2-bromo-1-(3a,6a-di-hidroo-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-etanona / terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-difluorometoximetil-pirrolidina-1-carboxílico / terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico / terc-butil éster de ácido 2-{5-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-3a, 6a-di-hidroo-tieno[3,2-b]tiofen-2-il]-1 H- imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico / 1 -(7-bromo-9,9-difluoro-9H- fluoren-2-il)-2-cloro-etanona / benzil éster de ácido 6-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carboxílico 2-[4-(4-Bromo-phenyl)-1-(2-trimethylsilanyl- 5-(4-Bromo-phenyl)-2-[4-(2-methoxy- ethoxymethyl)-1 H-imidazol-2-yl]-4-(2-methoxy- ethoxy)-pyrrolidin-2-yl]-1/-/-imidazole ethoxy)-pyrrolidine-1-carboxylic acid íerí-butyl ester [1-(4-(2-Methoxy-ethoxy)-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetramethyl- 2-[4-(4-Bromo-phenyl)-1-(2-trimethylsilanyl- [1.3.2] dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine- ethoxymethyl)-1/-/-imidazol-2-yl]-4-(pyrazin-2-yloxy)- 1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester pyrrolidÍne-1-carboxylic acid ferf-butyl ester Legendas: terc-butil éster de ácido 2-[4-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2-metóxi-etóxi)-pirrolidina-1 -carboxílico; 5-(4-bromo-fenil)-2-[4-(2-metóxi-etóxi)-pirrolidin-2-il]-1 H- imidazol {1-[2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]-4- [2-Methyl-1-(4-(pyrazin-2-yloxy)-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetramethyl- (pyrazin-2-yloxy)-pyrrolidine-1-carbonyl]-2- [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1 H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester 1-carbonyl)-propyl]-carbamic acid methyl ester Legendas: metil éster de ácido {1-[2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(pirazin-2-ilóxi)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido [2-Metil-1-(4-(pirazin-2-ilóxi)-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico; O--- """ „„ ........„ „ 4-Difluoromethoxy-pyrrolidine-1,2- 2-yl]-pyrrolidin-3-yloxy}-pyrazine :!?' Ç 'Br°mo^-phenyiyiH-imviazoI-2-ylI]- dicarboxylic acid 2-[2-(4-bromo-phenyl)-40-(2-methoxy-ethoxy)-pyrrolidine-1-carbonyl]- 2-oxo-ethyl] ester 1-íerí-butyl ester 2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido {1-[2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-40-(2-metóxi-etóxi)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil)-carbâmico; 1 -terc-butil éster de éster de 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil] de ácido 4-difluorometóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico; 2-{5-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidin-3-ilóxi}-pirazina Métodos Exemplares de Preparação dos Compostos da Invenção.
[002724] A invenção também se refere a métodos de preparação das composições da invenção. As composições são preparadas por quais-squer das técnicas aplicáveis de síntese orgânica. Muitas das tais técnicas são bem conhecidas na técnica. Entretanto, muitas das técnicas conhecidas são elaboradas no Compendium of Orqanic Svnthetic Me-tods (John Wiley & Sons, Nova Iorque), Vol. 1, lan T. Harrison e Shu-yen Harrison, 1971; Vol. 2, lan T. Harrison e Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus e Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, Jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; e Vol. 6, Michael B. Smith; bem como March, J., Advanced Orqanic Chemistrv, Terceira Edição, (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1985), Comprehensive Orqanic Svnthesis. Selectivitv, Strateqy & Efficiencv in Modern Orqanic Che-mistrv. Em 9 Volumes. Barry M. Trost, Editor-in-Chief (Pergamon Press, Nova Iorque, impressão de 1993). Outros métodos adequados pasra a preparação de compostos da invenção são descritos na Publi- cação de Pedido de Patente Internacional Número WO 2006/020276.
[002725] Diversos métodos exemplares para a preparação das composições da invenção são fornecidos nos esquemas e exemplos abaixo. Estes métodos destinam-se a ilustrar a natureza de tais preparações e não se destinam a limitar o escopo de métodos aplicáveis.
[002726] De um modo geral, as condições de reação, tais como temperatura, tempo de reação, solventes, procedimento de preparação, e similares, serão aquelas comuns na técnica para a reação particular a ser realizada. O material de referência citado, juntamente com o material citado aqui, contém descrições detalhadas de tais condições. Tipicamente as temperaturas serão de -100Ό a 2000, os solventes serão apróticos ou próticos, e os tempos de reação serão de 10 segundos a 10 dias. A preparação tipicamente consiste em saciamento de quaisquer reagentes não reagidos, seguido por divisão entre um sistema de água / camada orgânica (extração) e separação da camada contendo o produto.
[002727] Reações de oxidação e redução são tipicamente realizadas em temperaturas próximas da temperatura ambiente (cerca de 200), embora para reduções de hidreto de metal frequentemente a temperatura seja reduzida para 00 a -1 ΟΟ'Ο, os solventes são tipicamente apróticos para reduções e podem ser ou próticos ou apróticos para oxidações. Os tempos de reação são ajustados para obter conversões desejadas.
[002728] As reações de condensação são tipicamente realizadas em temperaturas próximas da temperatura ambiente, embora para condensações cineticamente controladas, não equilibrantes, temperaturas reduzidas (00 a -1000) sejam também comuns. Os so Iventes podem ser ou próticos (comuns em reações equilibrantes) ou apróticos (comuns em reações cineticamente controladas).
[002729] Técnicas sintéticas padrões, tais como remoção azeotrópi- ca de subprodutos de reação e uso de condições de reação anidrosas (por exemplo, ambientes de gás inerte) são comuns na técnica e serão aplicadas quando aplicáveis.
[002730] Os termos "tratar", "tratando", "tratamento", e similares, quando usados com relação à operação sintética química, significam contatar, misturar, reagir, deixar reagir, trazer em contato, e outros termos comuns na técnica para indicar que uma ou mais entidades químicas são tratadas de uma tal maneira a convertê-las em uma ou mais outras entidades químicas. Isto significa que "tratar o composto um com o composto dois" é sinônimo de "deixar o composto um reagir com o composto dois", "contatar o composto um com o composto dois", "reagir o composto um com o composto dois", e outras expressões comuns na técnica de síntese orgânica para razoavelmente indicar que o composto um foi "tratado", "reagido", "deixado reagir", etc., com o composto dois. Por exemplo, tartar indica a maneira razoável e usual em que químicas orgânicas são deixadas reagir. Concentrações normais (0,01 M a 10 M, tipicamente 0,1 M a 1 M), temperaturas (-100Ό a 250Ό, tipicamente -78Ό a 150Ό, mais tipi camente -78Ό a 100Ό, ainda mais tipicamente 0Ό a 100Ό), vasos d e reação (tipicamente vidro, plástico, metal), solventes, pressões, atmosferas (tipicamente ar para reações insensíveis a oxigênio e água, ou nitrogênio ou argônio, para sensíveis a oxigênio ou água), etc., são pretendidos, a menos que de outro modo indicado. O conhecimento de reações similares conhecidas na técnica de síntese orgânica é usado na seleção das condições e aparato para "tratamento" em um determinado processo. En particular, alguém versado na técnica de síntese orgânica seleciona condições e aparato razoavelmente suposto bem-sucedidamente realizar as reações químicas dos processos descritos, com base no conhecimento na técnica.
[002731] Modificações de cada dos esquemas exemplars e nos Exemplos (a seguir "esquemas exemplares") leva a vários análogos dos materiais exemplares produzidos. As citações acima mencionadas descrevento métodos adequados de síntese orgânica são aplicáveis as tais modificações.
[002732] Em cada dos esquemas exemplars pode ser vantajoso separar produtos de reação de um outro e/ou de materiais de partida. Os produtos desejados de cada etapa ou série de etapas é separado e/ou purificado (a seguir separado) para o grau desejado de homogeneidade pelas técnicas comuns na arte. Tipicamente tais separações envolvem extração de múltiplas fases, cristalização de um solvente ou mistura de solventes, destilação, sublimação, ou cromatografia. A croma-tografia pode envolver qualquer número de métodos incluindo, por exemplo: fase inverse e fase normal; exclusão de tamanho; permuta de íon; métodos e aparatos de cromatografia de pressão elevada, média e baixa; cromatografia analítica de pequena escala; leito móvel simulado (SMB) e cromatografia de camada fina ou grossa preparativa, bem como técnicas de cromatografia de camada fina de pequena escala e rápida.
[002733] Outra classe de métodos de separação envolve o tratamento de uma mistura com um reagente selecionado para ligar-se a ou tornar de outro modo separável um produto desejado, material de partida não reagido, subproduto de reação, ou similares. Tais reagentes incluem adsorventes ou absorventes, tais como carbono ativado, peneiras moleculares, meios de permuta de íon, ou similares. Alternativamente, os reagentes podem ser ácidos no caso de um material básico, bases no caso de um material acídico, reagentes de ligação, tais como anticorpos, proteínas de ligação, quelantes seletivos tais como éteres coroa, reagentes de extração de líquido/íon líquido (LIX), ou similares.
[002734] Seleção de métodos apropriados de separação depende da natureza dos materiais envolvidos. Por exemplo, ponto de ebulição, e peso molecular em destilação e sublimação, presença ou ausência de grupos funcionais polares em cromatografia, estabilidade de materiais em meios acídicos e básicos em extração de múltiplas fases, e similares. Alguém versado na técnica aplicará técnicas mais prováveis para obter a separação desejada.
[002735] Um único estereoisômero, por exemplo, um enantiômero, substancialmente livre de seu estereoisômero, pode ser obtido por resolução da mistura racêmica, usando um método tal como a formação de diastereômeros, usando agentes de resolução oticamente ativos (Stereochemistrv of Carbon Compounds, (1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H„ (1975) J. Chromatogr., 113, 3) 283-302). As misturas racêmicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e isoladas por qualquer método adequado, incluindo: (1) formação de sais diastereoméricos, iônicos, com compostos quirais e separação por cristalização fracional ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes de derivação quiral, separação dos diastereômeros, e conversão nos estereoisômeros puros, e (3) separação dos estereoisômeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais.
[002736] Sob o método (1), sais diastereoméricos podem ser formados por reação de gases quirais enantiomericamente puras, tais como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-p-feniletilamina (anfeta-mina), e similares, com compostos assimétricos transportando funcionalidade acídica, tais como ácido carboxílico e ácido sulfônico. Os sais diastereoméricos podem ser induzidos a separarem-se por cristalização fracional ou cromatografia iônica. Para a separação dos isômeros óticos dos compostos de amino, adição de ácidos carboxílico quiral ou sulfônico, tal como ácido canforsulfônico, ácido tartárico, ácido mandé-lico, ou ácido lático pode resultar em formação dos sais diastereoméri- COS.
[002737] Alternativamente, pelo método (2), o substrato a ser resolvido é reagido com um enantiômero de um composto quiral para formar um par diastereomérico (Eliel, E. e Wilen, S. (1994) Stereochemis-trv of Orqanic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322). Compostos diastereoméricos podem ser formados por reação de compostos assimétricos com reagentes de derivatização quiral enantiomericamen-te puros, tal como derivados de mentila, seguida por separação dos diastereômeros e hidrólise para produzir o substrato enantiomerica-mente enriquecido, livre. Um método de determinar a pureza ótica envolve a preparação de ésteres quirais, tal como um éster de mentila, por exemplo, (-) cloroformiato de mentila na presença de base, ou éster Mosher, acetato de a-metóxi-a-(trifluorometil)fenila (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165), da mistura racêmica, e análise do espectro de NMR quanto à presença dos dois diastereômeros atropiso-méricos. Diastereômeros adequados de compostos atropisoméricos podem ser separados e isolados por cromatografia de fase normal e inversa, seguindo métodos para a separação de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (Hoye, T., WO 96/15111). Pelo método (3), uma mistura racêmica de dois enantiômeros pode ser separada por cromatografia usando uma fase estacionária quiral (Chiral Liquid Chromatoqra-fy_(1989) W. J. Lough, Ed. Chapman e Hall, Nova Iorque; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). Enantiômeros enriquecidos ou purificados podem ser distinguidos por métodos usados para distingur outras moléculas quirais de átomos assimétricos de carbono, tal como rotação ótica e dicroísmo circular.
Esquemas e Exemplos [002738] Aspectos gerais destes métodos exemplares são descritos abaixo e no Exemplos. Cada dos produtos dos seguintes processos é opcionalmente separado, isolado, e/ou purificado antes de seu uso em processos subsequentes.
[002739] Diversos métodos exemplares para a preparação de compostos da invenção são fornecidos aqui, por exemplo, nos exemplos aqui abaixo. Estes métodos destinam-se a ilustrar a natureza de tais preparações, não se destinam a limitar o escopo de métodos aplicáveis. Certos compostos da invenção podem ser usados como intermediários para a preparação de outros compostos da invenção, nos métodos exemplares descritos aqui, o fragmento E-V- pode também ser escrito como R9-. Subsequentemente, o fragmento E-V-Z- ou R9-Z-pode ser escrito como T-. Os fragmentos E-V-Z-P, R9-Z-P-, ou T-P-podem todos ser escritos como J-.
Esquema 1: Síntese representativa de T-P-M-A-A-M-P-T
T-P-M-A-B(OR)2 Br-A-M-P-T ------------~ j-P-M-A-A-M-P-T 1 2 3 T-P-M-A-A-B(OR)2 + Br-M-P-T -----------~ T-P-M-A-A-M-P-T 4 5 3 [002740] Esquema 1 mostra a síntese geral da molécula da invenção T-P-M-A-A-M-P-T, em que reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para construir a A-A ligação e/ou A-M ligação. Para os propósitos ilustrativos, a reação Suzuki é empregada para acoplar um intermediário Br-M-P-T e um (RO)2B-A-A-M-P-T ou um intermediário Br-A-M-P-T e a (RO)2B-A-M-P-T. Éster borônico 1 (ou 4) é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 2 ou 5) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 3. Reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam a formação de ligação A-A , porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada, Sonagashira e Stille.
Esquema 1a: Síntese representativa de T-P-M-W-M-P-T
T-P-M-W-B(OR)2 + Br-M-P-T -------------► T-P-M-W-M-P-T 6 5 7 P-M-W-B(OR)2 + Br-M-P ---------------► P-M-W-M-P 6.1 5.1 8 [002741] Esquema 1a mostra a síntese geral da molécula T-P-M-W-M-P-T e da molécula da invenção P-M-W-M-P, em que reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para construir a ligação W-M. Para os propósitos ilustrativos, a reação Suzuki é empregada para acoplar um intermediário Br-M-P-T e um (RO)2B-W-M-P-T ou um Br-M-P-PG a um intermediário (RO)2B-W-M-P-PG. Éster borônico 6 (ou 6,1) é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 5 ou 5,1) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 7 e 8. Reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam a formação de ligação A-A, porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada, Sonagashira e Stille.
Esquema 2: Síntese representativa de A-M-P-T 12 19 15 [002742] Esquema 2 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção A-M-P-T em que, para os propósitos ilustrativos, M é uma amida ou um imidazol. Acoplamento de amina 10 com ácido 9 é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer amida contendo 11.
[002743] O ácido 13 é acoplado com uma α-halocetona, tal como a-bromocetona 12,1, sob condições básicas (por exemplo, Et3N) para fornecer 14,1. Alternativamente, O ácido 13 é acoplado com uma a-aminocetona 12,2, sob condições de formação de amida (por exemplo, EDC, Et3N) para fornecer 14,2. Reação de 14,1 ou 14,2 com uma ami-na ou sal de amina (por exemplo, acetato de amônio) fornece o imi-dazol contendo a molécula Br-A-M-P-T.
[002744] A benzamidina 16 é acoplada com uma α-halocetona tal como α -clorocetona 17 sob condições básicas tal como K2C03 para fornecer o imidazol contendo a molécula Br-A-M-P-T 18. A-M-P-T 15 pode ser preparado analogamente.
Esquema 3: Síntese representativa de A-M-P-T
Br-A-M-P-T ---------► (OR)2B-A-M-P-T 2.1 1.1 [002745] O esquema 3 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção A-M-P-T, em que borato ou ácido borônico 1,1 pode ser sintetizado de brometo 2,1.
Esquema 4: Síntese representativa de A-M-P-Z-R9 20 21 22 [002746] O esquema 4 mostra uma síntese geral de um fragmento da invenção A-M-P-Z-R9 em que, para os propósitos ilustrativos, P = pirrolidina e Z = carbonila. Acoplamento de amina 20 com ácido 21 é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer 22.
Esquema 5: Síntese representativa de L-P 23 27 26 [002747] Esquema 5 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção L-P em que, para os propósitos ilustrativos, L = benzimidazol. O ácido 24 é acoplado com 23 usando um reagente de acoplamento de peptídeo tal como HATU para fornecer 25. Aquecimento em solvente (tal como refluxando etanol) fornece o fragmento L-P 26.
[002748] Alternativamente, o fragmento L-P 26 é obtido por reação de diamina (tal como 23) e composto carbonila (tal como aldeído 27) em um solvente sob condições de aquecimento (por exemplo, etanol sob irradiação de microondas).
Esquema 6: Síntese representativa de fragmento P-M-A-A-M-P
[002749] Esquema 6 mostra uma síntese geral de P-M-A-A-M-P molécula da invenção em que, para os propósitos ilustrativos, M = imi-dazol. Por exemplo, a dicetona 27 é convertida em 30 usando bromo. O composto 27 pode ser comercialmente disponível ou pode ser preparado de dibrometo 27,1 por meio de acoplamento com um reagente de vinilestanho tal como tributil(etoxivinil)estanano com paládio. Acoplamento de 30 com ácido 24 sob condições básicas tal como diiso- propiletilamina fornece diéster 31. Formação de imidazol é realizada por tratamento de 31 com acetato de amônio para fornecer o imidazol contendo a molécula P-M-A-A-M-P.
[002750] Alternativamente, o brometo 30 pode ser sintetizado de 28. O composto de metila 28 pode ser convertido no correspondente diá-cido 29 usando permanganato de potássio como o oxidante.
[002751] A conversão de 29 em 30 pode ser realizada por uma reação de múltiplas etapas, primeiro tratamento de 29 com cloreto de oxa-lila, em seguida por diazometano de trimetilsilila, então com ácido hi-drobrômico para fornecer o composto 30.
Esquema 7: Síntese representativa de E-V-P-M-A-A-M-P-V-E
[002752] O esquema 7 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção E-V-P-M-A-A-M-P-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, P = pirrolidina e Z = carbonila. Acoplamento de amina 33 com ácido 34 é realizado usando um reagente de acoplamento de peptí-deo, tal como HATU, para fornecer 35.
Esquema 8: Síntese representativa de P-M-W-M-P
[002753] O esquema 8 mostra uma síntese geral de molécula da invenção P-M-W-M-P em que, para os propósitos ilustrativos, W = poli-cíclico. Conversão de 36 em 37 foi realizada usando reações mediadas por metal de transição. Éster diborônico ou ácido 37 é acoplado com um parceiro de reação adequado, tal como brometo 37,1 usando condições de acoplamento Suzuki para fornecer 38.
Esquema 9: Síntese representativa de E-V-P-M-W-M-P-V-E
[002754] O esquema 9 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção E-V-P-M-W-M-P-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, P = pirrolidina e Z = carbonila. Acoplamento de amina 38,1 com ácido 34 é realizado usando um reagente de acoplamento de peptí-deo, tal como HATU, para fornecer 39.
Esquema 9a: Síntese representativa de P-M-W-M-P
[002755] O esquema 9a mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção P-M-W-M-P em que, para os propósitos ilustrativos, M = imidazol, W = policíclico. O composto 36 foi acoplado com um reagente de vinilestanho tal como tributil(etoxivinil)estanano com paládio, seguido por brominação e hidrólise com NBS e água, para fornecer bromocetona 36,1. A reação entre brometo 36,1 e um ácido carboxílico (36,5) sob condição básica gerou o éster 36,2. Seguindo a mesma sequência de reação, o composto 36,2 foi convertido em diéster 36,4. Conversão de 36,4 em 38,1 foi realizada com reagentes de amônia tal como acetato de amônio em temperatura elevada.
Esquema 10: Síntese representativa de M-P
[002756] Esquema 10 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção M-P em que, para os propósitos ilustrativos, PG é um grupo de proteção. Imidazol 40 pode ser halogenado, por exemplo, sob a ação de N-bromossuccinimida para fornecer bromoimidazol 40,1. Bromoimidazol 40,1 pode ser protegido usando condições padrões para fornecer 40,2, tal como SEM-CI e hidreto de sódio quando PG = SEM.
Esquema 11: Síntese representativa de P-M-A-A-M-P
P-M-A—Br ------► P-M-A—B(OR)2 + Br—A(PG) ----► P~M—A—A 41 42 42.1 43 40.2 _____► P-M-A—A-M-P 45 [002757] O esquema 11 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção P-M-A-A-M-P em que, para os propósitos ilustrativos, M = imidazol. Éster borônico 42, que pode ser preparado de brometo 41, é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado adequadamente protegido (por exemplo, arilbrometo 42,1, opcionalmente protegido com PG) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 43. Reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam a formação de ligação A-A, porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada e Stille. Se opcionalmente protegida, remoção do grupo de proteção (PG) (por exemplo, hidrogenação catalítica de um benzil éter) fornece o composto desprotegido 43. Acoplamento de 43 com imidazol adequadamente protegido 40,2 (por exemplo, PG = SEM éter) usando um catalisador de metal (por exemplo, Cul) fornece P-M-A-A-M-P protegido (45). Desproteção (por exemplo, desprote-ção de um éter SEM usando an ácido tal como TFA) fornece o imidazol contendo o fragmento P-M-A-A-M-P 45.
Esquema 12: Síntese representativa de P-M-W-M-P
[002758] O esquema 12 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção P-M-W-M-P em que, para os propósitos ilustrativos, X = halogênio ou triflato, M = imidazol, e W é 46, PG = grupo de proteção. Haloimdiazol 40,3, tal como a bromoimidazol, é submetido a uma reação de permuta de metal-halogênio, tal como BuLi em THF, e em seguida tratado com uma fonte de C02, tal como C02 sólido, para fornecer 40,4. Acoplamento de 40,4 e 46 usando condições de acoplamento de peptídeo, tal como HATU, fornece 47. Desproteção de PG, tal como desproteção de TFA de um grupo SEM, fornece o composto P-M-W-M-P 48.
Esquema 13: Síntese representativa de P-M-A-A-M-P 53 [002759] Esquema 13 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção P-M-A-A-M-P em que, para os propósitos ilustrativos, X = halogênio, amina ou triflato, M = imidazol, PG-ι e PG2 = grupos de proteção. O ácido protegido 49 (PG1 é um grupo de proteção adequado, tal como Cbz) é convertido em α-halometila cetona 12,3., que é em seguida transformado em PGrA-M-P 50 usando as condições análo- gas para converter 12,1 e 12,2 em 15. O imidazol é submetido à proteção, com SEM, por exemplo, para fornecer 51, que é desprotegido, com H2 e Pd para remover um Cbz, por exemplo, seguido por acoplamento com fragmento X-A-M-P, usando condições de acoplamento de Pd padrões, por exemplo, para fornecer 52. Desproteção de PG, tal como desproteção de TFA de um grupo SEM, fornece o composto P-M-A-A-M-P 53.
Esquema 14: Síntese representativa de A-M-P 12.1 61 58 [002760] O esquema 14 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção A-M-P em que, para os propósitos ilustrativos, M é uma ligação de amida, ou um imidazol. Acoplamento de amina 54 com ácido 9 é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer amida contendo 55.
[002761] O ácido 56 é acoplado com uma α-halocetona, tal como a-bromocetona 12,1, sob condições básicas (por exemplo, Et3N) para fornecer 57,1. Alternativamente, O ácido 56 é acoplado com uma a-aminocetona 12,2, sob condições de formação de amida (por exemplo, EDC, Et3N) para fornecer 57,2. Reação de 57,1 e 57,2 com uma amina ou sal de amina (por exemplo, acetato de amônio) fornece o imidazol contendo a molécula A-M-P.
[002762] A benzamidina 18 é acoplada com uma α-halocetona tal como α -clorocetona 59 sob condições básicas tal como K2C03 para fornecer o imidazol contendo a molécula A-M-P 60. A-M-P 58 pode ser preparado analogamente.
Esquema 15: Síntese representativa de P-M-A-A-M-P
Br-A-M-P -► P-M-A-B(OR)2 + Br-A-Br -► P-M-A-A-Br -- 62 63 64 65 Br-M-P
P-M-A-A-B(OR)2 ----► P-M-A-A-M-P 65.1 67 Br-A-M-P -► P-M-A-B(OR)2 + Br-A-M-P -------► P-M-A-A-M-P 62 63 66 67 [002763] O esquema 15 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção P-M-A-A-M-P. Ácido borônico ou seu éster 63, pode ser preparado de brometo 62 usando um catalisador de paládio (por exemplo, Pd(PPh3)4) e um reagente de boro (bis(pinacolato)diboro, por exemplo), é acoplado com um excessoo de parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, uma porção di-halo-aromática ou di-halo-heteroaromática 64) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer brometo 65, que em seguida é convertido em ácido borônico ou éster 65,1. Reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam a formação de ligação A-A, porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada e Stille. Acoplamento Suzuki de 65,1 com halo-imidazol tal como bromo-imidazol usando um catalisador de paládio (tal como Pd(PPh3)4) fornece o fragmento P-M-A-A-M-P 67.
[002764] Alternativamente, acoplamento Suzuki de 63 com fragmento halo-A-M-P usando um catalisador de paládio (tal como Pd(PPh3)4) fornece o fragmento P-M-A-A-M-P 67.
Esquema 16: Síntese representativa de R9-P-L-A-M-P-R9 e R9-P-L-L-P-R9 R9-P—L—B(OR)2 + Br-A-M-P-R9 ----------- R9-P-L-A-M-P-R9 68 69 70 R9-P—L—B(OR)2 + Br-L—P-R9 -----------► R9-P-L-L-P-R9 68 71 72 [002765] O esquema 16 mostra uma síntese geral de uma molécula R9-P-L-A-M-P-R9 e uma molécula da invenção R9-P-L-L-P-R9, em que a reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para construir uma ligação A-A. Para os propósitos ilustrativos, a reação Suzuki é empregada para acoplar (RO)2B-L-P-R9 e Br-A-M-P-R9. Éster borônico 68 é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 69) usando um catalisador de paládio (tal como Pd(PPh3)4) para fornecer 70. Similarmente, R9-P-L-L-P-R9 72 é preparado por acoplamento dos compostos 68 e 71. Esquema 17: Síntese representativa de P-T
[002766] Esquema 17 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção P-T em que, para os propósitos ilustrativos, P = um amino éster acíclico ou cíclico (tal como etil éster), opcionalmente protegido com PG se necessário, Z = carbonila, X = carbono ou heteroátomo, e m e n = 0 - 5, independentemente. O acoplamento de amina 73 com ácido 34 é realizado usando um reagente de acoplamento de peptí-deo, tal como HATU, para fornecer 75, que após a remoção do grupo etila fornece o composto P-T.
Esquema 18: Síntese representativa de P
[002767] O esquema 18 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção P, em que X = carbono ou heteroátomo e m e n = 0 - 5, independentemente. Para os propósitos ilustrativos, P é substituído com um grupo etoxilcarbonila. Amino éster comercialmente disponível tal como um etila éster é convertido em amino éster substituído ou ci-clizado 73,1, por meio de, por exemplo, aminação redutiva ou reação Mitsunobu. O composto 73,1 pode ser protegido para fornecer o composto 73 se necessário.
Esquema 19: Síntese representativa de E-V
[002768] O esquema 19 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção E-V em que, para os propósitos ilustrativos, V é isobutila e E é metoxicarbonilamino. O amino ácido 77 pode ser convertido no correspondente carbamato 78, tal como um carbamato de metila por reação com metila cloroformiato sob condições básicas (bicarbonato de sódio).
Esquema 20: Síntese do E-V-Z-P-M-A
[002769] O esquema 20 mostra a síntese de uma molécula da invenção E-V-Z-P-M-A em que, para os propósitos ilustrativos, M é imidazol, P é pirrolidina, e Z é carbonila. Um derivado de aminoácido pode ser reagido com um derivado de prolina protegido por N por meio de condições de reação empregando um reagente de acoplamento, tal como HATU, desproteção do produto de acoplamento resultante, por exemplo, no caso de terc-butóxi carbonila, o tratamento com uma fonte de próton tal como HCI produziu o composto 80. A conversão de 80 em E-V-Z-P-M-A (82) pode ser obtida sob condições de reação de substituição aromática nucleofílica, por exemplo, a remoção de sulfonato de metila sob condições básicas e temperaturas elevadas.
[002770] Alternativamente, para os propósitos ilustrativos, o derivado de aminoácido 80 pode ser convertido em um composto contendo guanidínio 81, por meio de uma reação com um reagente de guanidi-lação. O composto E-V-Z-P-M-A 82 pode ser obtido por meio de reação com um 1,2- di-eletrófilo, tal como um grupo carbonila a-halogenado sob condições básicas.
Esquema 21: Síntese representativa de P-M-W-M-P
[002771] O esquema 21 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção P-M-W-M-P em que o éster borônico 84 é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 83) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 85. O carboxilato 85 é redzido com reagentes, tal como DIBAL-H para fornecer o diol 86. O tratamento de diol 86 com ácidos tal como H3P04 em temperatura elevada gera o composto P-M-W-M-P 89. Alternativamente, o diol 86 pode ser oxidado com reagentes tal como trióxido de piridina-súlfur para formar dialdeído 87, que reage com aminas na presença de reagentes de redução, tal como NaBH(OAc)3 para forne- cer o composto P-M-W-M-P 88.
Esquema 21a: Síntese representativa de P-M-W-M-P
[002772] O esquema 21a mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção P-M-W-M-P. Para os propósitos ilustrativos, FG-ι e FG2 pode ser convertido em ésteres acoplados a um grupo A. O carboxilato 85,2 é reduzido com reagentes, tal como DIBAL-H, para fornecer o diol 86,1. O tratamento de diol 86,1 com ácidos, tal como H3P04, em temperatura elevada generates P-M-W-M-P composto 89,3. Alternativamente, o diol 86,1 pode ser oxidado com reagentes tal como trióxido de piridina-súlfur para formar o dialdeído 87,1, que reage com aminas na presença de reagentes de redução tal como NaBH(OAc)3 para fornecer P-M-W-M-P composto 89,4. O carboxilato 85,2 é seletivamente reduzido para fornecer hidroxil éster 86,2, que pode ser ciclizado para formar o composto P-M-W-M-P 89,1. O composto 86,1 é convertido em éster de amina 86,3, por exemplo, por meio da formação de azida e redução com hidrogenação. O composto 86,3 pode ser ciclizado pa- ra formar o composto P-M-W-M-P 89,2.
Esquema 22: Construção de um R9-Z-P-M-A
[002773] O esquema 22 mostra a síntese geral de uma molécula R9-Z-P-M-A, para os propósitos ilustrativos iniciando com derivado de ferc-butóxi carbonila 90 (J. Am. Chem. Soc. 2003, 1221). O composto 90 pode ser acilado com o substituinte T, em que Z é carbonila, por meio de condições de reação empregando um reagente de acoplamento tal como HATU. A remoção do grupo de proteção, por exemplo, no caso de íe/t-butoxicarbonila pelo tratamento com uma fonte de próton tal como HCI, produz o composto 91. Um composto como 91 pode ser obtido sob condições de reação de substituição aromática nucleofí-lica, por exemplo, a remoção de sulfonato de metila sob condições básicas e temperaturas elevadas para fornecer o composto R9-Z-P-M-A 92. Alternativamente, 91 pode ser convertido em um derivado de gua-nidínio. Quando adequadamente substituído, a ciclização fornece o composto R9-Z-P-M-A 92.
Esquema 23: Síntese representativa de T-P-M-A-A-M-P-T
[002774] O esquema 23 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção T-P-M-A-A-M-P-T em que, para os propósitos ilustrativos, M = Imidazol e A = alquina. Bromoimidazol 93 é alquinilado por litiação e captura com um equivalente de formiato (por exemplo, DMF). O al-deído 94 é convertido em alquina 95 usando um reagente com base em fósforo (por exemplo, o reagente Ohira-Bestmann). O composto 95 é acoplado com um Br-A-M-P-T sob condições Sonagashira para fornecer o composto contendo alquina 96.
Esquema 24: Síntese representativa de fragmento R9 [002775] O esquema 24 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção R9. A reação de carboxilato de hidrazina 97 com a cetona ou aldeído, tal como acetona, sob condições acídicas (por exemplo, AcOH) fornece a imina 98. Reação de 98 sob condições de redução, tal como Pt02 e gás de hidrogênio, fornece o carboxilato de hidrazina substituída 99.
Esquema 25: Síntese representativa de E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E
E-V-Z-P-M-A-B(OR)2 + Br-A-M-P-Z-V-E -- E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E 25a 25b 25c E-V-Z-P-M-A-A-B(OR)2 + Br-M-P-Z-V-E - E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E 25d 25e 25c (RO)2B-A-A-B(OR)2 + 2 Br-M-P-Z-V-E --- E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E 25f 25e 25c [002776] O esquema 25 mostra a síntese geral da molécula da invenção E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E, em que a reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para construir a A-A ligação e/ou A-M ligação. Para os propósitos ilustrativos, a reação Suzuki é empregada para acoplar Br-M-P-Z-V-E e (RO)2B-A-A-M-P-Z-V-E ou (RO)2B-A-M-P-Z-V-E e Br-A-M-P-Z-V-E. Éster borônico 25a (ou 25d) é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 25b ou 25e) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 25c. Formação de múltiplas ligações A-M pode ser conduzida de uma maneira similar. Por exemplo, a reação Suzuki pode também ser empregada para acoplar (RO)2B-A-A-B(OR)2 (25f) e dois equivalentes de Br-M-P-Z-V-E. Para cada reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição os papéis do nucleófilo e eletrófilo podem ser invertidos para fornecer o mesmo produto de acoplamento. Reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam a formação de ligação de A-A e/ou A-M, porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada, Sonagashira e Stille.
Esquema 26: Síntese representativa de E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E
[002777] O esquema 26 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, M é uma amida, ou um imidazol. O acoplamento de ácido 26a com amina 26b é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer o produto de amida 26c.
[002778] A formação de um imidazol é realizado por acoplamento do ácido 26d com uma α-halocetona, tal como α-bromocetona 26e, sob condições básicas (por exemplo, Et3N) para fornecer 26f. Alternativamente, O ácido 26d é acoplado com uma α-aminocetona 26h, sob condições de formação de amida (por exemplo, EDC, Et3N) para fornecer 26i. Reação de 26f ou 26i com um amina ou sal de amina (por exemplo, acetato de amônio) fornece o imidazol contendo a molécula 26g. A formação de múltiplos imidazóis é realizada da mesma maneira, iniciando com a bis- α-halocetona tal como α-bromocetona 26j, para fornecer a molécula 261.
Esquema 27: Síntese representativa de E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E
[002779] O esquema 27 mostra uma síntese geral de uma E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E molécula da invenção em que, para os propósitos ilustrativos, P é pirrolidina e Z é a carbonila. Acoplamento de amina 27a com ácido 27b é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer 27c. Alternativamente, amina 27d é acoplado com dois equivalentes de 27b sob condições similares para fornecer 27e.
Esquema 28: Síntese representativa de E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E
[002780] O esquema 28 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção E-V-Z-P-M-A-A-M-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, E é metoxicarbonilamino. O tratamento de 28a ou 28d com um ou dois equivalentes respectivamente de 28b sob condições básicas (por exemplo, bicarbonato de sódio) fornece a molécula 28c ou 28e.
Esquema 29: Síntese representativa de E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E
E-V-Z-P-M-W-B(OR)2 + Br-M-P-Z-V-E --► E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E 29a 29b 29c (RO)2B-W-B(OR)2 + 2 Br-M-P-Z-V-E ---- E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E 29d 29b 29c [002781] O esquema 29 mostra a síntese geral da E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E molécula da invenção, em que reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para construir a ligação W-M. Para os propósitos ilustrativos, a reação Suzuki é empregada para acoplar Br-M-P-Z-V-E a uma moléscula (RO)2B-W-M-P-Z-V-E ou (RO)2B-W-B(OR)2. Éster borônico 29a (ou 29d) é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 29b) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 29c. Para cada reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição os papéis do nucleófilo e eletrófilo podem ser invertidos para fornecer o mesmo produto de acoplamento. Reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam a M-W formação de ligação, porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada, Sona-gashira e Stille.
Esquema 30: Síntese representativa de E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E
[002782] O esquema 30 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, P é pirrolidina e Z é a carbonila. Acoplamento de amina 30a com ácido 30b é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer 30c. Alternativamente, a amina 30d é acoplada com dois equivalentes de 30b sob condições similares para fornecer 30e.
Esquema 31: Síntese representativa de E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E
[002783] O esquema 31 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção E-V-Z-P-M-W-M-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, E é metoxicarbonilamino. O tratamento de 31a ou 31 d com um ou dois equivalentes respectivamente de 31b sob condições básicas (por exemplo, bicarbonato de sódio) fornece a molécula 31c ou 31e.
Esquema 32: Síntese representativa de E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E
E-V-Z-P-M-A-B(OR)2 + Br-L-P-Z-V-E ---------► E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E 32a 32b 32c E-V-Z-P-L-A-B(OR)2 + Br-M-P-Z-V-E ---------► E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E 32d 32e 32c [002784] O esquema 32 mostra a síntese geral da molécula da invenção E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E, em que reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para construir a ligação M-A ou A-L. Para os propósitos ilustrativos, a reação Suzuki é empregada para acoplar um éster borônico a um arilbrometo. Éster borônico 32a (ou 32d) é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 32b ou 32e) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 32c. Para cada reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição os papéis do nucleófilo e eletrófilo podem ser invertidos para fornecer o mesmo produto de acoplamento. Reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam ou formação de ligação M-A ou A-L, porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada, Sonagashi-ra e Stille.
Esquema 33: Síntese representativa de E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E
[002785] O esquema 33 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, P é pirrolidina e Z é a carbonila. Acoplamento de amina 33a ou 33d com ácido 33b é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer 33c ou 33e, respectivamente. Alternativamente, a amina 33f é acoplada com dois equivalentes de 33b sob condições similares para fornecer 33g.
Esquema 34: Síntese representativa de E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E
[002786] O esquema 34 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção E-V-Z-P-M-A-L-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, E é metoxicarbonilamino. O tratamento de 34a ou 34d com 34b sob condições básicas (por exemplo, bicarbonato de sódio) fome- ce a molécula 34c ou 34e. Correspondentemente, o tratamento de 34f com dois equivalentes de 34b fornece 34g sob condições similares. Esquema 35: Síntese representativa de E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E
E-V-Z-P-L-B(OR)2 + Br-L-P-Z-V-E ---► E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E 35a 35b 35c [002787] O esquema 35 mostra a síntese geral da molécula da invenção E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E, em que reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para construir a ligação L-L. Para os propósitos ilustrativos, a reação Suzuki é empregada para acoplar um éster borônico a um arilbrometo. Éster borônico 35a é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 35b) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 35c. Para cada reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição os papéis do nucleófilo e eletrófilo podem ser invertidos para fornecer o mesmo produto de acoplamento. Reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam a formação de ligação L-L, porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada, Sonagashira e Stille.
Esquema 36: Síntese representativa de E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E
[002788] O esquema 36 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, P é pirrolidina e Z é a carbonila. Acoplamento de amina 36a com ácido 36b é realizado usando um reagente de acoplamento de peptí-deo (por exemplo, HATU) para fornecer 36c. Alternativamente, a amina 36d é acoplada com dois equivalentes de 36b sob condições simila- res para fornecer 36e.
Esquema 37: Síntese representativa de E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E
[002789] O esquema 37 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção E-V-Z-P-L-L-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, E é metoxicarbonilamino. O tratamento de 37a ou 37d com 37b sob condições básicas (por exemplo, bicarbonato de sódio) fornece a molécula 37c ou 37e.
Esquema 38: Síntese representativa de R-A-M-P-R1 [002790] O esquema 38 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-A-M-P-R1 em que, para os propósitos ilustrativos, M é uma amida ou um imidazol, R é um grupo genérico que é representado como Br, e R1 é um grupo genérico que é representado como -Z-V-E. Acoplamento de amina 38b com ácido 38a é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer amida contendo 38c.
[002791] O ácido 38e é acoplado com uma α-halocetona, tal como a- bromocetona 38d, sob condições básicas (por exemplo, Et3N) para fornecer 38f. Alternativamente, o ácido 38e é acoplado com uma a-aminocetona 38h, sob condições de formação de amida (por exemplo, EDC, Et3N) para fornecer 38i. A reação de 38f ou 38i com uma amina ou sal de amina (por exemplo, acetato de amônio) fornece o imidazol contendo o intermediário Br-A-M-P-Z-V-E (38g).
[002792] A benzamidina 38j é acoplada com uma α-halocetona tal como α-clorocetona 38k sob condições básicas tal como K2C03 para fornecer 38g. O intermediário Br-A-M-P-Z-V-E pode ser preparado analogamente a partir do acoplamento de 38d e 381.
Esquema 39: Síntese representativa de R-W-M-P-R1 [002793] O esquema 39 mostra uma síntese geral de uma intermediário da invenção R-W-M-P-R1 em que, para os propósitos ilustrativos, M é uma amida ou an imidazol, R é um grupo genérico que é representado como Br, e R1 é um grupo genérico que é representado como -Z-V-E. O ácido 39b é acoplado com uma α-halocetona, tal como a-bromocetona 39a, sob condições básicas (por exemplo, Et3N) para fornecer 39c. Alternativamente, o ácido 39b é acoplado com uma a-aminocetona 39e, sob condições de formação de amida (por exemplo, EDC, Et3N) para fornecer 39f. Reação de 39c ou 39f com um amina ou sal de amina (por exemplo, acetato de amônio) fornece o imidazol contendo o intermediário Br-A-M-P-Z-V-E (39d).
[002794] A benzamidina 39g é acoplada com uma α-halocetona tal como α-clorocetona 39h sob condições básicas tal como K2C03 para fornecer 39d. O intermediário Br-A-M-P-Z-V-E pode ser preparado analogamente a partir do acoplamento de 39i e 39j.
Esquema 40: Síntese representativa de R-A-R1 Br-A-M-P-Z-V-E --------*- (RO)2B-A-M-P-Z-V-E 40a 40b Br-A-M-P-PG ------------ (RO)2B-A-M-P-PG 40c 40d Br-A-L-P-Z-V-E --------- (RO)2B-A-L-P-Z-V-E 40e 40f Br-A-L-P-PG ----------- (RO)2B-A-L-P-PG 40g 40h Br-A-PG --------------- (RO)2B-A-PG 40i 40j [002795] O esquema 40 mostra uma síntese geral de uma R-A-R1 intermediário da invenção em que, para os propósitos ilustrativos, R é um grupo genérico que é representado como a éster borônico e R1 é um grupo genérico que é representado como -M-P-Z-V-E, -M-P-PG, -L-P-Z-V-E, -L-P-PG, ou um grupo de proteção. A reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para instalar o éster borônico em um grupo A. Tratamento do correspondente aril-brometo com um catalisador de paládio, tal como PdCI2(dppf), e uma fonte de boro tal como bis(pinacolato)diborano fornece o éster borônico 40b, 40d, 40f, 40h, ou 40].
Esquema 41: Síntese representativa de R-W-R1 Br-W-M-P-Z-V-E -----► (RO)2B-W-M-P-Z-V-E 41a 41b Br-W-M-P-PG -------- (RO)2B-W-M-P-PG 41c 41 d Br-W-PG ----------- (RO)2B-W-PG 41e 41f [002796] O esquema 41 mostra uma síntese geral de uma R-W-R1 intermediário da invenção em que, para os propósitos ilustrativos, R é um grupo genérico que é representado como a éster borônico e R1 é um grupo genérico que é representado como -M-P-Z-V-E, -M-P-PG, ou um grupo de proteção. A reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para instalar o éster borônico em um grupo W. Tratamento do correspondente arilbrometo com um catalisador de paládio, tal como PdCI2(dppf), e uma fonte de boro tal como bis(pinacolato)diborano fornece o éster borônico 41b, 41 d, ou 41f. Esquema 42: Síntese representativa de R-M-R1 Br-M-P-Z-V-E ---------- (RO)2B-M-P-Z-V-E 42a 42b Br-M-P-PG ------------- (RO)2B-M-P-PG 42c 42d [002797] O esquema 42 mostra uma síntese geral de uma R-M-R1 intermediário da invenção em que, para os propósitos ilustrativos, R é um grupo genérico que é representado como a éster borônico e R1 é um grupo genérico que é representado como -P-Z-V-E ou -P-PG. A reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para instalar o éster borônico em um grupo M. Tratamento do correspondente arilbrometo com um catalisador de paládio, tal como PdCI2(dppf), e uma fonte de boro tal como bis(pinacolato)diborano fornece o éster borônico 42b ou 42d.
Esquema 43: Síntese representativa de R-L-R1 Br-L-P-Z-V-E ---------► (RO)2B-L-P-Z-V-E 43a 43b Br-L-P-PG ----------- (RO)2B-L-P-PG 43c 43d [002798] O esquema 43 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-L-R1 em que, para os propósitos ilustrativos, R é um grupo genérico que é representado como a éster borônico e R1 é um grupo genérico que é representado como -P-Z-V-E ou -P-PG. A reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para instalar o éster borônico em um grupo L. Tratamento do correspondente arilbrometo com um catalisador de paládio, tal como PdCI2(dppf), e uma fonte de boro tal como bis(pinacolato)diborano fornece o éster borônico 43b ou 43d.
Esquema 44: Síntese representativa de R-A-M-P-Z-V-E
[002799] O esquema 44 mostra uma síntese geral de uma R-A-M-P-Z-V-E intermediário da invenção em que, para os propósitos ilustrativos, P é pirrolidina, Z é carbonila, e R é um grupo genérico que é representado como -A-PG, -A-M-P-PG, -L-P-PG, ou um grupo de proteção. Acoplamento de amina 44a, 44d, 44f, ou 44h com ácido 44b é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer 44c, 44e, 44g, ou 44i, respectivamente. Esquema 45: Síntese representativa de R-W-M-P-Z-V-E
[002800] O esquema 45 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-W-M-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrati- vos, P é pirrolidina, Z é carbonila, e R é um grupo genérico que é representado como -M-P-PG ou um grupo de proteção. O acoplamento de amina 45a ou 45d com ácido 45b é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer 45c ou 45e, respectivamente.
Esquema 46: Síntese representativa de R-A-L-P-Z-V-E
[002801] O esquema 46 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-A-L-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, P é pirrolidina, Z é carbonila, e R é um grupo genérico que é representado como -M-P-PG ou um grupo de proteção. O acoplamento de amina 46a ou 46d com ácido 46b é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer 46c ou 46e, respectivamente.
Esquema 47: Síntese representativa de R-L-P-Z-V-E e R-M-P-Z-V-E
[002802] O esquema 47 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-L-P-Z-V-E ou R-M-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, P é pirrolidina, Z é carbonila, e R é um grupo genérico que é representado como Br. O acoplamento de amina 47a ou 47d com ácido 47b é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer 47c ou 47e, respectivamente.
Esquema 48: Síntese representativa de R-A-M-P-Z-V-E
[002803] O esquema 48 mostra uma síntese geral de uma R-A-M-P-Z-V-E intermediário da invenção em que, para os propósitos ilustrativos, E é metoxicarbonilamino e R é um grupo genérico que é representado como um -A-PG, -A-M-P-PG, -L-P-PG, ou um grupo de proteção. Tratamento de 48a, 48d, 48f, ou 48h com 48b sob condições básicas (por exemplo, bicarbonato de sódio) fornece o intermediário 48c, 48e, 48g, ou 48i, respectivamente.
Esquema 49: Síntese representativa de R-W-M-P-Z-V-E
[002804] O esquema 49 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-W-M-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, E é metoxicarbonilamino e R é um grupo genérico que é representado como -M-P-PG ou um grupo de proteção. Tratamento de 49a ou 49d com 49b sob condições básicas (por exemplo, bicarbonato de sódio) fornece o intermediário 49c ou 49e, respectivamente.
Esquema 50: Síntese representativa de R-A-L-P-Z-V-E
[002805] O esquema 50 mostra uma síntese geral de uma R-A-L-P-Z-V-E intermediário da invenção em que, para os propósitos ilustrativos, E é metoxicarbonilamino e R é um grupo genérico que é representado como um -M-P-PG ou um grupo de proteção. Tratamento de 50a ou 50d com 50b sob condições básicas (por exemplo, bicarbonato de sódio) fornece o intermediário 50c ou 50e, respectivamente. Esquema 51: Síntese representativa de R-A-L-P-Z-V-E
[002806] O esquema 51 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-L-P-Z-V-E ou R-M-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, E é metoxicarbonilamino e R é um grupo genérico que é representado como a Br. Tratamento de 51a ou 51 d com 51b sob condições básicas (por exemplo, bicarbonato de sódio) fornece o intermediário 51c ou 51 e, respectivamente.
Esquema 51a: Síntese representativa de R-P-Z-V-E
[002807] O esquema 51a mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-P-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, P é pirrolidina, Z é carbonila, e R é um grupo genérico que é representado como a metoxicarbonila. O acoplamento de amina 51a com ácido 51b é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer 51c.
Esquema 52: Síntese representativa de R-Z-V-E
[002808] O esquema 52 mostra uma síntese geral de um intermediá- rio da invenção R-Z-V-E em que, para os propósitos ilustrativos, E é metoxicarbonilamino e R é um grupo genérico que é representado como uma hidroxila. Tratamento de 52a sob condições básicas (por exemplo, bicarbonato de sódio) com 52b fornece o intermediário 52c. Esquema 53: Síntese representativa de R-L-P-R1 53a 53e 53d [002809] Esquema 53 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-L-P-R1 em que, para os propósitos ilustrativos, L é ben-zimidazol, R é um grupo genérico que é representado como a brometo, e R1 é um grupo de proteção. O ácido 53b é acoplado com 53a usando um reagente de acoplamento de peptídeo tal como HATU para fornecer 53c. O aquecimento em solvente (tal como refluxando etanol) fornece o intermediário R-L-P-R1 53d.
[002810] Alternativamente, o intermediário R-L-P-R1 53d é obtido por reação de uma diamina (tal como 53a) e composto carbonila (tal como aldeído 53e) em um solvente sob condições de aquecimento (por exemplo, etanol sob irradiação de microondas).
Esquema 54: Síntese representativa de R-M-P-R1 [002811] O esquema 54 mostra uma síntese geral de uma R-M-P-R1 intermediário da invenção em que, para os propósitos ilustrativos, M é imidazol, R é um grupo genérico que é representado como a brometo, aldeído, ou alquina e R1 é um grupo de proteção. Imidazol 54a pode ser halogenado, por exemplo, sob a ação de N-bromossuccinimida para fornecer bromoimidazol 54b. Bromoimidazol 54b pode ser protegido usando condições padrões para fornecer 54c, tal como SEM-CI e hi-dreto de sódio quando PG = SEM. O bromoimidazol 54b pode ser também elaborado, por exemplo, para o correspondente aldeído ou alquine. Litiação de 54c e condensação com um equivalente de formia-to (por exemplo, DMF) fornece o aldeído 54d. O aldeído 54d é convertido em alquina 54e usando um reagente com base em fósforo (por exemplo, o reagente Ohira-Bestmann).
Esquema 55: Síntese representativa de R-P-M-A-A-M-P-R
[002812] O esquema 55 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-P-M-A-A-M-P-R em que, para os propósitos ilustrativos, M é Imidazol e R é um grupo genérico que é representado como um grupo de proteção, por exemplo, a dicetona 55b é convertida em 55e usando bromo. O composto 55b pode ser comercialmente disponível ou pode ser preparado do correspondente dibrometo 55a por meio de acoplamento com um reagente de vinilestanho tal como tribu-til(etoxivinil)estanano na presença de um catalisador de paládio. P acoplamento de 55e com ácido 55f sob condições básicas tal como diisopropiletilamina fornece diéster 55g. A formação de imidazol é realizada por tratamento de 55g com acetato de amônio para fornecer o imidazol contendo o intermediário R-P-M-A-A-M-P-R (55h).
[002813] Alternativamente, brometo 55e pode ser sintetizado de 55c. O composto de dimetila 55c pode ser convertido no correspondente diácido 55d usando permanganato de potássio como o oxidante.
[002814] A conversão de 55d em 55e pode ser realizada por uma homologação de múltiplas etapas. Por exemplo, o tratamento de 55d com cloreto de oxalila, seguido por diazometano de trimetilsilila e em seguida o ácido hidrobrômico, pode produzir o composto 55e.
Esquema 56: Síntese representativa de R-P-M-W-M-P-R 56g [002815] O esquema 56 mostra uma síntese geral de uma R-P-M-W-M-P-R intermediário da invenção em que, para os propósitos ilustrativos, M é Imidazol e R é um grupo genérico que é representado como um grupo de proteção. O composto 56a é acoplado com reagente de vinilestanho tal como tributil(etoxivinil)estanano na presença de um catalisador de paládio, seguido por brominação e hidrólise com NBS e água, para fornecer a bromocetona 56b. A reação entre brometo 56b e um ácido carboxílico sob condição básica gera o éster 56d. Seguindo a mesma sequência de reação, o composto 56d pode ser elaborado para o diéster 56f. A conversão de 56f em 56g é realizada com rea-gentes de amônia tal como acetato de amônio em temperatura elevada.
Esquema 57: Síntese representativa de R-A-A-M-P-R1 [002816] O esquema 57 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-A-A-M-P-R1 em que, para os propósitos ilustrativos, M é uma amida ou an imidazol, R é um grupo genérico que é representado como Br, e R1 é um grupo genérico que é representado como -Z-V-E. O acoplamento de amina 57b com ácido 57a é realizado usando um reagente de acoplamento de peptídeo (por exemplo, HATU) para fornecer amida contendo 57c.
[002817] O ácido 57e é acoplado com uma α-halocetona, tal como a-bromocetona 57d, sob condições básicas (por exemplo, Et3N) para fornecer 57f. Alternativamente, o ácido 57e é acoplado com uma a-aminocetona 57h, sob condições de formação de amida (por exemplo, EDC, Et3N) para fornecer 57i. Reação de 57f ou 57i com uma amina ou sal de amina (por exemplo, acetato de amônio) fornece o imidazol contendo intermediário Br-A-M-P-Z-V-E (57g). Acoplamento de 57j e 57k e, na alternativa, acoplamento de 57d e 57I sob condições apropriadas pode também ser usado na preparação de intermediário Br-A-M-P-Z-V-E (57g).
Esquema 58: Síntese representativa de R-A-A-M-P-R1 E-V-Z-P-M—A-A-B(OR)2 + Br-M-P-PG ------- E-V-Z-P-M—A-A-M-P-PG 58a 58b 58c PG-P-M—A-A—B(OR)2 + Br-M-P-PG --------- PG-P-M—A-A-M-P-PG 58d 58b 58e PG—A-A—B(OR)2 + Br-M-P-PG ----------- PG~A-A-M-P-PG 58f 58b 58g (RO)2B—A-A-B(OR)2 + 2 Br-M-P-PG ------- PG-P-M—A-A-M-P-PG 58h 58b 58e PG-P-M—A—B(OR)2 + Br-A-M-P-PG --------PG-P-M—A-A-M-P-PG 58i 58j 58e [002818] O esquema 58 mostra a síntese geral da molécula da invenção R-A-A-M-P-R1, em que a reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para construir a ligação A-A ou ligação A-M. Para os propósitos ilustrativos, a reação Suzuki é empregada para acoplar dois intermediários correspondentes, R é um grupo genérico que é representado como -M-P-Z-V-E, -M-P-PG, ou um grupo de proteção, e R1 é um grupo genérico que é representado como um grupo de proteção. Éster borônico 58a, 58d, 58f ou 58i é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 58b ou 58j) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 58c, 58e, ou 58g. Formação de múltiplas ligações A-M pode ser conduzida de uma maneira similar. Por exemplo, a reação Suzuki pode também ser empregada para acoplar (RO)2B-A-A-B(OR)2 (58h) e dois equivalentes de Br-M-P-PG. Para cada reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição os papéis do nucleófilo e ele-trófilo podem ser invertidos para fornecer o mesmo produto de acoplamento. As reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam a formação de ligação A-A e/ou A-M, porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada, Sonagashira e Stille.
Esquema 59: Síntese representativa de R-W-M-P-R1 E-V-Z-P-M-W-B(0R)2 + Br-M-P-PG -------► E-V-Z-P-M—W-M-P-PG 59a 59b 59c PG-P-M-W-B(OR)2 + Br-M-P-PG -------- PG-P-M—W-M-P-PG 59d 59b 59e PG-W-B(OR)2 + Br-M-P-PG -------- PG—W-M-P-PG 59f 59b 59g (RO)2B-W-B(OR)2 + 2 Br-M-P-PG -------PG-P-M—W-M-P-PG 59h 59b 59i [002819] O esquema 59 mostra a síntese geral da molécula da invenção R-W-M-P-R1, em que a reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para construir a ligação W-M. Para os propósitos ilustrativos, a reação Suzuki é empregada para acoplar dois intermediários correspondentes, R é um grupo genérico que é representado como -M-P-Z-V-E, -M-P-PG, ou um grupo de proteção, e R1 é um grupo genérico que é representado como um grupo de proteção. Éster borônico 59a, 59d, ou 59f é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 59b) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 59c, 59e, ou 59g. Formação de múltiplas ligações W-M pode ser conduzida de uma maneira similar. Por exemplo, a reação Suzuki pode também ser empregada para acoplar (RO)2B-W-B(OR)2 (59h) e dois equivalentes de Br-M-P-PG. Para cada reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição os papéis do nucleófilo e eletrófilo podem ser invertidos para fornecer o mesmo produto de acoplamento. As reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam a formação de ligação W-M, porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada, Sonagashira e Stille.
Esquema 60: Síntese representativa de R-A-L-P-R1 E-V-Z-P-M—A-B(OR)2 + Br-L-P-PG -------- E-V-Z-P-M—A—L-P-PG 60a 60b 60c PG-P-M—A—B(OR)2 + Br-L-P-PG ----------- PG-P-M—A—L-P-PG 60d 60b 60e PG—A—B(OR)2 + Br-L-P-PG ------------- PG—A— L-P-PG 60f 60b 60g [002820] O esquema 60 mostra a síntese geral da molécula da invenção R-A-L-P-R1, em que a reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para construir a ligação A-L. Para os propósitos ilustrativos, a reação Suzuki é empregada para acoplar dois intermediários correspondentes, R é um grupo genérico que é representado como -M-P-Z-V-E, -M-P-PG, ou um grupo de proteção, e R1 é um grupo genérico que é representado como um grupo de proteção. Éster borônico 60a, 60d, ou 60f é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 60b) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 60c, 60e, ou 60g. Para cada reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição os papéis do nucleófilo e eletrófilo podem ser invertidos para fornecer o mesmo produto de acoplamento. Reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam a formação de ligação A-L, porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada, Sonagashi-ra e Stille.
Esquema 61: Síntese representativa de R-A-M-P-R1 E-V-Z-P-L—A—B(OR)2 + Br-M-P-PG --- E-V-Z-P-L—A—M-P-PG 61a 61b 61c PG-P-L—A—B(OR)2 + Br-M-P-PG ------ PG-P-L—A M-P-PG 61d 61b 61e PG—A-B(OR)2 + Br-M-P-PG -------- PG—A—M-P-PG 61f 61b 61g [002821] O esquema 61 mostra a síntese geral da molécula da invenção R-A-M-P-R1, em que a reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição é utilizada para construir a ligação A-M. Pa- ra os propósitos ilustrativos, a reação Suzuki é empregada para acoplar dois intermediários correspondentes, R é um grupo genérico que é representado como -L-P-Z-V-E, -L-P-PG, ou um grupo de proteção, e R1 é um grupo genérico que é representado como um grupo de proteção. Éster borônico 61a, 61 d, ou 61 f é acoplado com um parceiro de acoplamento apropriado (por exemplo, arilbrometo 61b) usando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, para fornecer 61c, 61 e, ou 61 g. Para cada reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição os papéis do nucleófilo e eletrófilo podem ser invertidos para fornecer o mesmo produto de acoplamento. Reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que possibilitam a formação de ligação A-M, porém empregam parceiros de acoplamento e reagentes alternativos, incluem, por exemplo, as reações Negishi, Kumada, Sonagashi-ra e Stille.
Esquema 62: Síntese representativa de R-P-H 62a 62b 62c [002822] O esquema 62 mostra uma síntese geral de uma molécula da invenção R-P-H em que, para os propósitos ilustrativos, R é um grupo genérico que é representado como etoxicarbonila e P é um anel carbocíclico ou heterocíclico (por exemplo, X é carbono ou heteroa-tom) e m, n, e o são 0-3, independentemente. O amino éster 62a é convertido no amino éster substituído ou ciclizado 62b por meio, por exemplo, da aminação redutiva ou reação Mitsunobu. O composto 62b pode ser protegido para fornecer o composto 62c se necessário. Esquema 63: Síntese representativa de R-P-M-W-M-P-R
FG, (ÇH2)mOH
PG-P-M-A-A-M-P-PG = PG-P-M-A-A-M-P-PG ---------► PG-P-M-W-M-P-PG
FG2 (CH2)nOH 63a 63a 63b (ÇH2)mCHO
= PG-P-M-A-A-M-P-PG ---------► PG-P-M-W-M-P-PG
(CH2)nCHO 63c 63b (ÇH2)mC02PG
= PG-P-M-A-A-M-P-PG ---------► PG-P-M-W-M-P-PG (CH2)nNH2 63d 63b [002823] O esquema 63 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção R-P-M-W-M-P-R em que, para os propósitos ilustrativos, R é um grupo genérico que é representado como um grupo de proteção e A é funcionalizado com um grupo representado como hi-droxialquila, aminoalquila, carbonilalquila, ou alcoxicarbonilalquila. A ciclização de 63a, 63c, e 63d pode ser realizada por meio de diversas transformações de grupo funcional que incluem, porém não estão limitadas a, reação Mitsunobu, aminação redutiva, e lactamização. Esquema 64: Síntese representativa de H-V-E 64a 64b 64c [002824] O esquema 64 mostra uma síntese geral de um intermediário da invenção H-V-E em que, para os propósitos ilustrativos E é me-toxicarbonilamino e V é isopropilamino. A reação de carboxilato de hi-drazina 64a com a cetona ou aldeído, tal como acetona, sob condições acídicas (por exemplo, AcOH) fornece a imina 64b. A reação de 64b sob condições de redução, tal como Pt02 e gás de hidrogênio, fornece o carboxilato de hidrazina substituída 64c.
[002825] A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.
EXEMPLOS Exemplo AA
Legendas: íerc-Butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-ii]pirrolidina-1 -carboxílico / Dioxano, 80Ό / íerc-Butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico / terc-butil éster de ácido (S)-2-f5-í4-(4,4,5,5-tetrametil-Π .3.21dioxaborolan-2-il)-fenin-1H-imidazol-2-il>-pirrolidina-1-carboxílico: 1,4-Dioxano (300 mL) foi adicionado a uma mistura de terc-butil éster de ácido (S)-2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (21,1 g, 53,7 mmol), bis(pinacolato)diboro (27,3g, 107,5 mmol), tetracis(trifenilfosfma)paládio (0) (3,10 g, 2,68 mmol), e acetato de potássio (15,02 g, 153,0 mmol), e aquecido a 80 C durante 16 horas. A mistura foi resfriada e o sólido resultante foi filtrado. A maior parte do 1,4-dioxano foi removido do filtrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi apreendido em acetato de etila (300 mL). A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (2x 150 mL), salmoura (100 mL) e secada sobre sulfato de sódio. Após filtração o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida. O óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando uma coluna ISCO de 330 g e efluente de 20 a 100 % dse acetato de etila e hexa-nos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer terc-butil éster de ácido (S)-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (18 g, 76 %) e sólido amarelo claro.
Exemplo AB 2-{5-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl- 2-Pyrrolidin-2-yl-5-[4-(4,4,5,5- [1.3.2] dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1 H-imidazol- tetra methyl-[1,3,2]dioxaborolan-2- 2-yl}-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl yl)-phenyl]-1 H-imidazole ester Legendas: ferc-Butil éster de ácido 2-{5-[4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico / 2-pirrolidin-2-il-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol.
Cloridrato__________de____________(S)-2-pirrolidin-2-il-5-r4-(4,4,5,5-tetrametil- Π .3,21dioxaborolan-2-il)-fenin-1 H-imidazol: Uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4 N, 75 mL) foi adicionada a uma solução de terc-butil éster de ácido (S)-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (7,0 g, 15,9 mmol) em diclorometano (50 mL). Evolução de gás foi observada. Após 30 minutos, um sólido formou-se. Após 1,5 horas, o sólido resultante foi isolado por filtração com lavagem com dietil éter. Qualquer solvente residual foi removido sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de (S)-2-pirrolidin-2-il-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol (5,6 g, 95 %) como um sólido não totalmente branco.
Exemplo AC
Legendas: 2-pirrolidin-2-il-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol / Metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,2,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-propil]-carbâmico.
[002826] Metil éster de ácido (S,S)-[2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametii-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenii]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-propil]-carbâmico: Diisopropiletilamina (7,63 mL, 43,8 mmol) foi adicionado a uma suspensão de cloridrato de (S)-2-pirrolidin-2-il-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol (7,33 g, 19,5 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,A/,A/',A/'-tetrametilurônio (7,6 g, 19,9 mmol) e (S) ácido 2-metoxicarbonilamino- 3-metil-butírico (3,59 g, 20,5 mmol) em dimetilformamida (75 mL). Todos os sólidos dissolvidos. Após 30 minutos a mistura reacional foi diluída com acetato de etila (300 mL) e foi lavada com 1/4 cloreto de sódio saturado (1 x 300 mL), metade de bicarbonato de sódio saturado (2 x 150 mL) e salmoura (1 x 100 mL). A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A espuma castanha resultante foi submetida à cromatografia de sílica-gel com eluato de 20 -100 % de acetato de etila e hexanos, para fornecer metil éster de ácido (S,S)-[2-metil-1 -(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-propil]-carbâmico (6,6 g, 68 %) como uma espuma branca: 1H (DMSO-d6): δ = 11,81 (br s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,51 (br s, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,04 (m, 2 H), 3,78 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,28 (s, 12H), 0,85 (dd, J-, = 6,6 Hz, J2 = 11,4 Hz, 6H).
Exemplo AD
Legendas: 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona / íerc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico / terc-Butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico / ferc-butil éster de ácido 2-(5-4'-[2-(1 -Boc-pirrolídín-3-íl)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico / metil éster de ácido (1-{3-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirii)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazoi-4-il}-bifenii-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002827] ferc-Butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-pirrolidina-1 -carboxílico: Ν,/V-diisopropiletilamina (5,3 mL, 30,6 mmol) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 1-ferc-butil éster de ácido pirrolidina-1,3-dicarboxílico (2,2 g, 10,1 mmol), HATU (4,0 g, 10,5 mmol), o sal de HCI de 2-amino-1-(4-bromofenil)etanona (2,4 g, 9,6 mmol), e DMF (40 mL), e agitado em condição ambiente durante 1 hora. A maior parte do componente volátil foi removida em vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (150 mL), lavado com água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um sólido tipo espuma branco (3,5 g, 90 %). m/z 432,9, 434,9 (M + Na)+.
[002828] terc-Butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-ii]-pirroiidina-1 -carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (1,5 g, 3,6 mmol) e acetato de amônio (1,4 g, 18,2 mmol) em xileno (15 mL) foi aquecida em um tubo selado a 140 Ό durante 2 horas. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (150 mL), lavado com solução de NaHC03, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um sólido branco (795 mg, 56 %). m/z 391,8, 393,8 (M + H)+.
[002829] terc-Butil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1-boc-pirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: Pd(Ph3)4 (54 mg, 0,046 mmol) foi adicionado a uma mistura de terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (378 mg, 0,97 mmol), terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (408 mg, 0,93 mmol), NaHC03 (273 mg, 3,26 mmol) em 1,2-dimetoxietano (8 mL) e água (2 mL). A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 Ό durante 6 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHC03, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um sólido branco (370 mg, 64%). m/z 625,1 (M + H)+.
[002830] metil éster de ácido (1-{3-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4’-[2-(1- boc-pirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-iI]-bifeniI-4-M}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (200 mg, 0,232 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada solução a 4,0 M de HCI em dioxano (1 mL, excesso). A mistura foi agitada durante 3 horas a 50 Ό e conce ntrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com éter para remover o excesso de HCI. O sólido branco obtido foi dissolvido em DMF (5 mL). À solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (123 mg, 0,71 mmol), HATU (285 mg, 0,75 mmol) e /V,/V-diisopropiletilamina (0,14 mL, 0,77 mmol). A mistura foi agitada em ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatogra-fia rápida para fornecer o produto desejado como um sólido branco (100 mg, 42 %). 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,00-7,80 (m, 10H), 5,26 (t, 1H), 4,40-3,42 (m, 15H), 2,65-2,00 (m, 8H), 1,50-0,93 (m, 12H); m/z 739,3 (M + H)+.
Exemplo AE
Legendas: z-ammo-i-(4-Dromo-tenii)-etanona / terc-butil ester de ácido 3-[2-94-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico / terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol- 2- il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico / metil éster de ácido (1-{3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-2-metil-propil)-carbâmico / metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-propil]-carbâmico / metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2.2.1 ]-hept-3-il]-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002831] terc-Butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza- biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto terc-butil éster de ácido 3- [2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico, exceto que 2-terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico foi usado em lugar de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidi- na-1,3-dicarboxílico.
[002832] terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico, exceto que terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico foi usado em lugar de terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico.
[002833] metil éster de ácido (1-{3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (1,0 g, 2,4 mmol) em metanol (20 ml_) foi adicionada solução a 4,0 M de HCI em dioxano (4,0 mL, excesso). A mistura foi agitada durante 3 horas a 50 Ό e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo fo i tratado com éter para remover o excesso de HCI. O sólido branco obtido foi dissolvido em DMF (20 mL). À solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,46 g, 2,6 mmol), HATU (1,0 g, 2,6 mmol) e A/,/V-diisopropiletilamina (2,5 mL, 14,4 mmol). A mistura foi agitada em ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre MgS04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um sólido branco (1,0 g, 89 %). m/z 475,1, 477,1 (M + H)+.
[002834] metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-propil]-carbâmico: Pd(PPh3)4 (73 mg, 0,06 mmol) foi adicionado a um tubo selado contendo uma mistura de metil éster de ácido (1-{3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (600 mg, 1,27 mmol), bis(pinacolato)dibóro (675 mg, 2,66 mmol), acetato de potássio (324 mg, 3,3 mmol) e 1,4-dioxano (15 ml_). A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 Ό durante 16 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHC03, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um sólido branco (440 mg, 66 %). m/z 523,2 (M + H)+.
[002835] metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1-boc-pirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico, exceto que metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-propil]-carbâmico e metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico foram usados em lugar de terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico e terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,90-7,70 (m, 10H), 7,20-7,10 (m, 1H), 5,24 (t, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,40-3,80 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,60-1,60 (m, 13H), 1,05-0,90 (m, 12H); m/z 765,2 (M + H)+.
[002836] metil éster de ácido (1-{3-[5-(4'-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazoi-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1-boc-pirrolidin-3-ii)-3H-imidazol-4-ii]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina- 1-carboxílico, exceto que metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-propil]-carbâmico e metil éster de ácido (1-{3-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza- biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico foram usados em lugar de terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico e terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,90-7,20 (m, 10H), 4,83-4,25 (m, 5H), 3,90-3,40 (m, 6H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,40-2,10 (m, 3H), 2,10-1,40 (m, 11H), 1,10-0,90 (m, 12H); m/z 791,3 (M + H)+.
Exemplo AF L i-iz-ivietnoxycarDoriyiammo-^-metnyi-Dutyryi;- pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenoxy)-phenyl]-1 H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legendas: 1-[4-(4-acetil-fenóxi)-fenil]-etanona / 2-bromo-1-{4-[4-(2-bromo-acetil)-fenóxi]-fenil}-etanona / éster de 2-[2-(4-{4-[2-(1-Boc-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-fenóxi}-fenil)-2-oxo-etil] de 1 -terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico / terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{4-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenóxi}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico / metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenóxi)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[002837] 2-Bromo-1-{4-[4-(2-bromo-acetil)-fenoxi]-fenil}-etanona: Bromo (2,02 mL, 39,3 mmol) em diclorometano (25 mL) foi adicionado lentamente à solução agitada de 4-acetilfenil éter (5,0 g, 19,7 mmol) em diclorometano (65 mL) a 30 Ό. A mistura foi agi tada em ambiente durante 16 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi recristalizado de etanol (40 mL) para obter um produto semelhante ao cristal amarelo (2,3 g, 29 %).
[002838] 2-[2-(4-{4-[2-(1-Boc-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-fenóxi}-fenil)-2-oxo-etil] éster de 1 -terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: A uma mistura agitada de 2-bromo-1-{4-[4-(2-bromo-acetil)-fenoxi]-fenil}-etanona (2,0 g, 4,9 mmol) e 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (2,2 g, 10,2 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado DIPEA (1,76 mL, 10,1 mmol). A suspensão foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila (150 mL), lavada com água e salmoura, secada sobre MgS04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um sólido branco (2,2 g, 65 %). m/z 703,1 (M + Na)+.
[002839] terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{4-[2-(1 -boc—pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenóxi}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de 2-[2-(4-{4-[2-(1-boc-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]- fenóxi}-fenil)-2-oxo-etil] éster de 1 -terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (250 mg, 0,37 mmol) e acetato de amônio (570 mg, 7,3 mmol) em xileno (8 mL) foi aquecida em máquina de micro-ondas a 140 Ό durante 80 minutos. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHC03, água e salmoura, secado sobre MgS04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um sólido branco (62 mg, 26 %). m/z 641,1 (M + H)+.
[002840] metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenóxi)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto metil éster de ácido (1-{3-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, exceto que terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{4-[2-(1 -boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenóxi}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico foi usado em lugar de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1-boc-pirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,80-7,60 (m, 4H), 7,30-7,20 (m, 2H), 7,10-0,95 (m, 4H), 5,16 (t, 1H), 4,30-3,50 (m, 12H), 2,40-1,90 (m, 10H), 1,10-0,90 (m, 12H); m/z 755,2 (M + H)+.
Exemplo AG
[1 -(2-{5-[4-(3-{2-{1 -C2-M ethoxycarbonylam ino-3-m ethyl -butvryl > pytrolidi n-2-yl]-3 Wim i dazDl-4-yl >phenoxy)-pheny1 ]-1 HÀ m idazol-2-y I }-pvrrdidíne-1-cait>on^>2-methv1-propy1]-carbamicadd methvl ester Legendas: 3,4'-dimetilbifeniI éter / 3,4'-oxibis(benzoico ácido) / 2-bromo-1-{4-[3-(2-bromo-acetil)-fenóxi]-fenil}-etanona; éster de 2-[2-94-[3-[2-(1-Boc-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-fenóxi}-fenil)-2-oxo-etil] de 1- terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{3-[2-91 -Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenóxi}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido [1-(2-[5-[4-(3-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenóxi)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-2-carbonil)- 2- metil-propil]-carbâmico.
[002841] 3,4'-Oxibis(ácido benzoico): Uma mistura de 3,4'-dimetilbifenil éter (1,7 g, 8,6 mmol) e permanganato de potássio (6,0 g, 38 mmol) em água (200 mL) foi refluxada durante 6 horas. A solução quente foi filtrada, resfriada, e extraída com clorofórmio. A camada aquosa foi acidificada por HCI a 2 N. O precipitado foi filtrado e lavado com água para fornecer um sólido branco (0,55 g, 25 %). m/z 257,1 (M -H)\ [002842] 2-Bromo-1-{4-[3-(2-bromo-acetil)-fenoxi]-fenil}-etanona: Uma mistura de 3,4'-oxibis(ácido benzoico) (0,55 g, 2,1 mmol)) e cloreto de oxalila (10,6 ml_, 21,3 mmol) em diclorometano (40 ml_) contendo DMF (4 gotas) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, então concentrada e coevaporada com tolueno (3x) e secada sob vácuo elevado. O resíduo resultante foi suspenso em diclorometano (15 mL) a 0 Ό e tratado com trimetilsilildiazometano a 2,0 M em éter (3,2 mL, 6,4 mmol) durante 15 minutos para fornecer uma mistura marrom. A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente durante a noite e em seguida concentrada. O sólido marrom resultante foi suspenso em acetato de etila (15 mL) e resfriado para 0 Ό. HBr em ácido acético (1,2 mL, 33 %W, 6,4 mmol) foi adicionado durante 5 minutos e a mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente durante 1 hora. Bicarbonato de sódio sólido (0,3 g) foi adicionado e agitado durante 30 minutos. Água foi adicionada fornecendo uma mistura bifásica com um precipitado marrom. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi extraído com diclorometano, secado sobre MgS04 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer um sólido marrom (0,47 g).
[002843] 2-[2-(4-{3-[2-(1-Boc-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-fenóxi}-fenil)-2-oxo-etil] éster de 1 -terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto metil éster de ácido (1-{3-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, exceto que 2-bromo-1-{4-[3-(2-bromo-acetil)-fenóxi]-fenil}-etanona foi usado em lugar de 2-bromo-1-{4-[4-(2-bromo-acetil)-fenóxi]-fenil}-etanona. m/z 703,1 (Μ + Na)+.
[002844] terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{3-[2-(1 -boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenóxi}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{4-[2-(1 -boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenóxi}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico, exceto que 2-[2-(4-{3-[2-(1-Boc-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-fenóxi}-fenil)-2-oxo-etil] éster de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico foi usado em lugar de 2-[2-(4-{4-[2-(1-Boc-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-fenóxi}-fenil)-2-oxo-etil] éster de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico. m/z 641,0 (M + H)+.
[002845] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(3-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenóxi)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto metil éster de ácido (1-{3-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, exceto que terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{3-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenóxi}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico foi usado em lugar de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1-boc-pirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,80-7,10 (m, 10H), 5,30-5,15 (m, 2H), 4,30-4,20 (m, 2H), 4,18-4,05 (m, 2H), 3,95-3,80 (m, 2H), 3,70-3,60 (m, 6H), 2,65-2,45 (m, 2H), 2,40-2,00 (m, 8H), 1,05-0,85 (m, 12H); m/z 755,3 (M + H)+.
Exemplo AH {1·[2·,^·ΒΓ0™:1Ηίθηζ°ιη1ι?1ί?01· [1,3 2]dioxaborolan-2Íyl)-phenyl]-1H-imidazol-2-DME/^ ‘ (1-{2-[6-(4-{2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-2-yl -pyrrolidine-1-carbonyl]-2- y|}-2-aza-bicyclo[2.2yi]heptane-2-carbonyl)- butyryl)-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-3H-imidazol-4-yl}- methyl-propyl}-carbamic acid propyl]-carbamíc acid methyi ester ^ phenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}- methy! ester 2-methyi-propyi)-carbamic acid methyi ester Legendas: Metil éster de ácido {1-[2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; Metil éster de ácido [2-metil-1 -(3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-propil]-carbâmico; Metil éster de ácido (1-[2-[6-(4-[2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002846] metil éster de ácido (1-{2-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1 -boc-pirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico, exceto que metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-propil]-carbâmico e metil éster de ácido {1 -[2-(6-bromo-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-propil}-carbâmico foram usados em lugar de terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico e terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-feniΟΙ H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,10-7,80 (m, 7H), 5,42-5,30 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,40-4,25 (m, 2H), 4,20-3,90 (m, 2H, 3,80-3,60 (m, 6H), 3,00-2,80 (m, 1H), 2,70-2,55 (m, 1H), 2,50-1,60 (m, 12H), 1,10-0,80 (m, 12H); m/z 739,3 (M + H)+. Exemplo Al (1 -{2-[5-(4’-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrroiidin-2-yl]-4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1H-imidazoi-2-yl]-pyrroíidine-1-carbonyi}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legendas: 1-(4-bromo-fenil)-etanona / EtOH/água / 5-(4-bromo-fenil)-5-metil-imidazolidina-2,4-diona / NaOH / Água / Ácido 2-amino-2-(4-bromo-fenil)-propiônico / HCI / Etanol / Prolina / HATU / Etil éster de ácido 2-amino-2-(4-bromo-fenil)-propiônico / terc-butil éster de ácido 2-[1-(4-bromo-fenil)-1-etoxicarbonil-etilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico / terc-butil éster de ácido 2-[1-(4-bromo-fenil)-1-carbamoil-etilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico / NaOH a 1N / Etanol / terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-5-metil-4-oxo-4,5-di-hidroo-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico / terc-butil éster de ácido 2-{5-metil-4-oxo-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)-fenil]-4,5-di-hidroo-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico / terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico / terc-butil éster de ácido 2-(5-(4'-[4-Boc-2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-5-oxo- 4,5-di-hidroo-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico.
[002847] Metil éster de ácido (1-(2-[5-(4'-(2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidroo-3H-imidazol-4-iI}-bifenil-4-iI)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002848] 5-(4-Bromo-fenil)-5-metil-imidazolidina-2,4-diona: Uma mistura de 4-bromo acetofenona (8,0 g, 40,2 mmol), carbonato de amônio (40 g, 402 mmol) e cianeto de potássio (3,4 g, 52,3 mmol) em um solvente misto de etanol (90 mL) e água (90 mL) foi agitada a 55 Ό durante 5 horas, em seguida 12 horas em ambiente. A solução foi ajustada para pH = 6 com HCI a 6 N cuidadosamente e subsequentemente agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com água. O sólido branco coletado foi secado sob vácuo para fornecer o produto (9,2 g, 85 %). m/z 267,1,269,1 (Μ - H)'.
[002849] Ácido 2-amino-2-(4-bromo-fenil)-propiônico: Uma mistura de 5-(4-bromo-fenil)-5-metil-imidazolidina-2,4-diona (4,0 g, 14,9 mmol) e NaOH a 3 N (50 mL) foi aquecida em um tubo selado a 145 Ό durante dois dias, em seguida diluída com água (100 mL). A solução foi ajustada para pH = 4 com HCI a 6 N cuidadosamente e subsequentemente agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com água. O sólido branco coletado foi secado sob vácuo para fornecer o produto (2,5 g, 65 %). m/z 243,7, 245,7 (M + H)+.
[002850] Etil éster de ácido 2-amino-2-(4-bromo-fenil)-propiônico: uma solução de ácido 2-amino-2-(4-bromo-fenil)-propiônico (1,0 g, 4,1 mmol) em etanol (20 mL) foi borbulhada através de gás de HCI durante cinco minutos. A mistura foi agitada em ambiente durante 24 horas, então refluxada durante 18 horas. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (150 mL), lavado com solução de NaHC03, água e salmoura, secado sobre MgS04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purifica- do por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado (800 mg, 72 %). m/z 271,7, 273,7 (M + H)+.
[002851] terc-butil éster de ácido 2-[1-(4-bromo-fenil)-1-etoxicarbonil- etilcarbamoil]-pirrolidina-1 -carboxílico: /V,/V-diisopropiletilamina (4,1 mL, 23,6 mmol) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,3-dicarboxílico (0,7 g, 3,2 mmol), HATU (1,2 g, 3,2 mmol) e etil éster de ácido 2-amino-2-(4-bromo-fenil)-propiônico (0,8 g, 2,9 mmol) em DMF (20 mL), e agitado em condição ambiente durante 3 horas. A maior parte do componente volátil foi removida em vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (150 mL), lavado com água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (0,8 g, 58 %). m/z 490,9, 492,9 (M + Na)+.
[002852] terc-butil éster de ácido 2-[1-(4-bromo-fenil)-1-carbamoil-etilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico: A solução agitada de terc-butil éster de ácido 2-[1-(4-bromo-fenil)-1-etoxicarbonil-etilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (280 mg, 0,6 mmol) em etanol (8 mL) foi bor-bulhada através de gás de NH3 durante 5 minutos a -78 Ό. A solução foi agitada em ambiente durante 3 dias em um tubo selado. A maior parte do componente volátil foi removida em vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (150 mL), lavado com água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (169 mg, 64 %). m/z 439,8, 441,8 (M + H)+.
[002853] terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-5-metil-4-oxo- 4,5-di-hidroo-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: À solução agitada de terc-butil éster de ácido 2-[1-(4-bromo-fenil)-1-carbamoil-etilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (160 mg, 0,36 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado NaOH a 1 N (5 mL), e agitada em condição ambiente durante 3 horas. A maior parte do componente volátil foi removida em vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um sólido branco (120 mg, 79 %). m/z 421,8, 423,8 (M + H)+.
[002854] terc-butil éster de ácido 2-{5-metil-4-oxo-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-4,5-di-hidroo-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico: Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,03 mmol) foi adicionado a um tubo selado contendo uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-5-metil-4-oxo-4,5-di-hidroo-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (113 mg, 0,27 mmol), bis(pinacolato)dibóro (144 mg, 0,57 mmol), acetato de potássio (66 mg, 0,68 mmol) e 1,4-dioxano (3 mL). A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 Ό durante 16 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHC03, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (100 mg, 79 %). m/z 470,0 (M + H)+.
[002855] terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[4-boc-2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-5-oxo-4,5-di-hidroo-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1 -boc-pirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico, exceto que terc-butil éster de ácido 2-{5-metil-4-oxo-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-4,5-di-hidroo-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico foi usado em lugar de terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2- iI}-pirrolidina-1 -carboxílico. m/z 655,1 (M + H)+.
[002856] metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pinOlidin-2-il]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidroo-3H-imidazol-4-ii}-bifenil-4-ii)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto metil éster de ácido (1 -{3-[5-(4'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, exceto que terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[4-boc-2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-5-oxo-4,5-di-hidroo-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico foi usado em lugar de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1 -boc-pirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil- 4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,90-7,50 (m, 9H), 5,25 (t, 1H), 4,23 (d, 2H), 4,18-3,75 (m, 4H), 3,75-3,30 (m, 6H), 2,65-2,40 (m, 2H), 2,40-1,70 (m, 12H), 1,10-0,80 (m, 12H); m/z 769,2 (M + H)+.
Exemplo AJ (1-{2-P-(?-{2-[1-(2-Methox^3bony1arrino-3-rTtíh^-bm^>pv*ralidin-2- ylf-3 W-irnidasol-4-yrj-9,1Ü-dihydro-phenanthren-2-^)- 1 W-irrida2ol-2-y1]-pyiOlidine-1-carbon^3-2-meth'!^'Pri:iP'^)"::artiarT*i:: ac'^ nietlivl ester Legendas: 9,10-di-hidroofenantreno; trimetil fosfato de bromo; 2,7-dibromo-9,10-di-hidroo-fenantreno; 4,4,5,5-tetrametil-2-[7-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9,10-di-hidroo-fenantren-2-il]- [1.3.2] dioxaborolano; terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-boc-pirrolidin-2-ii)-3H-imidazol-4-ii]-9,10-di-hidroo-fenanten-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol- 4-il}-9,10-di-hidroo-fenantren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002857] 2,7-Dibromo-9,10-di-hidroo-fenantreno: À solução agitada de 9,10-di-hidroofenantreno (10 g, 55,5 mmol) em trimetilfosfato (60 mL) foi adicionada uma solução de bromo (6,13 mL, 119,3 mmol) em trimetilfosfato (40 mL) lentamente. Após adição, a mistura foi agitada em ambiente durante 18 horas. O componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi recristalizado de clorofórmio para fornecer um cristal branco (9,45 g, 51 %).
[002858] 4,4,5,5-T etrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-9,10-di-hidroo-fenantren-2-il]- [1.3.2] dioxaborolano: Pd(PPh3)4 (24 mg, 0,03 mmol) foi adicionado a um tubo selado contendo uma mistura de 2,7-dibromo-9,10-di-hidroo-fenantreno (1,0 g, 3,0 mmol), bis(pinacolato)dibóro (3,8 g, 14,9 mmol), acetato de potássio (1,5 g, 14,9 mmol) e 1,4-dioxano (30 mL). A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 Ό durante 16 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (300 mL), lavado com água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um sólido branco (1,2 g, 93 %). m/z 432,8 (M + H)+.
[002859] terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidroo-fenantren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,03 mmol) foi adicionado a uma mis- tura 4,4,5,5-tetrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 9.10- di-hidroo-fenantren-2-il]-[1,3,2]dioxaborolano (115 mg, 0,27 mmol), terc-butil éster de ácido 2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (173 mg, 0,55 mmol), NaHC03 (159 mg, 1,9 mmol) em 1,2-dimetoxietano (5 ml_) e água (1 ml_). A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 Ό durante 6 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHC03, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado como um sólido branco (42 mg, 24 %). m/z 651,0 (M + H)+.
[002860] metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- 9.10- di-hidroo-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto metil éster de ácido (1 -{3-[5-(4'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, exceto que terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidroo-fenantren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico foi usado em lugar de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1-boc-pirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil- 4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,99 (d, 2H), 7,88 (s, 2H), 7,80-7,65 (m, 4H), 5,30-5,20 (m, 2H), 4,24 (d, 2H), 4,20-4,05 (m, 2H), 3,95-3,80 (m, 2H), 3,75-3,60 (m, 6H), 3,00 (s, H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,40-2,00 (m, 8H), 1,05-0,80 (m, 12H); m/z 765,3 (M + H)+.
Exemplo AK (l-{ü-[5-(/-{ü-ll-(ü-Methoxycarbonylamino-3-methyí-butyryí)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-9H-fluoren-2-yl)-1 H-imidazol-2-yí]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legendas: 2,7-dibromo-9H-fluoreno; 4,4,5,5-Tetrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9H-fluoren-2-il]-[1,3,2]dioxaborolano; terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9H-fluoren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(7-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-ii]-3H-imidazoi-4-il}-9H-fiuoren-2-ii)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002861 ] 4,4,5,5-Tetrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-9H-fluoren-2-il]-[1,3,2]dioxaborolano: Seguindo o procedimento usado para preparar 4,4,5,5-tetrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9,10-di-hidroo-fenantren-2-il]- [1.3.2] dioxaborolano, exceto que 2,7-dibromofluoreno foi usado em lugar de 2,7-dibromo-9,10-di-hidroo-fenantreno. 1H-NMR (300 MHz, CDCIs) δ 8,01 (s, 2H), 7,84 (s, 4H), 3,90 (s, 2H), 1,38 (s, 24H).
[002862] terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1 -boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidroo-fenantren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico, exceto que 4,4,5,5-tetrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9H-fluoren-2-il]-[1,3,2]dioxaborolano foi usado em lugar de 4,4,5,5-tetrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9,10-di-hidroo-fenantren-2-il]-[1,3,2]dioxaborolano. m/z 637,1 (M + H)+.
[002863] metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto metil éster de ácido (1-{3-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, exceto que terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1 -boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico foi usado em lugar de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1-boc-pirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,03 (d, 2H), 7,96 (s, 2H), 7,88 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 5,26 (t, 2H), 4,24 (d, 2H), 4,20-4,05 (m, 4H), 3,95-3,80 (m, 2H), 3,75-3,60 (m, 6H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,40-2,00 (m, 8H), 1,05-0,90 (m, 12H); m/z 751,3 (M + H)+.
Exemplo AL (1 -{2-[5-(7-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-9-oxo-9H-fluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legendas: 2,7-dibromo-fluoren-9-ona; 2,7-Bis-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fluoren-9-ona; terc-butil éster de ácido 2-(5-(7-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9-oxo-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico.
[002864] metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9-oxo-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002865] 2,7-Bis-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fluoren-9-ona: Seguindo o procedimento usado para preparar 4,4,5,5-tetrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9,10-di-hidroo-fenantren-2-il]-[1,3,2]dioxaborolano, exceto que 2,7-dibromo-9-fluorenona foi usado em lugar de 2,7-dibromo-9,10-di-hidroo-fenantreno.
[002866] terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9-oxo-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1- carboxílico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidroo-fenantren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico, exceto que 2,7-bis-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fluoren-9-ona foi usado em lugar de 4,4,5,5-tetrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9,10-di-hidroo-fenantren-2-il]-[1,3,2]dioxaborolano. m/z 650,9 (M + H)+.
[002867] metil éster de ácido (1 -{2-[5-(7-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9-oxo-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Seguindo o procedimento usado para preparar o composto metil éster de ácido (1 -{3-[5-(4*-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, exceto que terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9-oxo-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico foi usado em lugar de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1-boc-pirrolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,05-7,85 (m, 8H), 5,22 (t, 2H), 4,23 (d, 2H), 4,20-4,05 (m, 2H), 3,95-3,80 (m, 2H), 3,67 (s, 6H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,40-2,00 (m, 8H), 1,05-0,90 (m, 12H); m/z 765,3 (M + H)+.
Exemplo AM i <f / Br MeOH/SOCU i <f a. CH2=C(OEt)SnBu3/PdCl2(PPh3)2/80 C; \ / 'Br \==/ -------------- \==/ b. NBS/H20 -( H02C Me02C Me02C 2-Bromo-5-iodo-benzoic 2-Bromo-5-iodo-benzoic acid methyl ester 2-Bromo-5-(2-bromo-acetyl)-benzoic acid methyl ester acid B°cPrOH/Et3N NH4OAc/140 C RO)2BB(OR)2/Pd(PPh3)4 Me02C '\_~~ H Me02C
Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2-[2-(4-bromo-3- 2-[5-(4-Bromo-3:methoxycarbonyl-phenyl):1H-imidaZo[-2-y[ methoxycarbonyl-phenyl)-2-oxo-ethyl] ester 1 -tert-butyl ester ]-pyrrolidine-1 -carboxylic acid tert-butyl estei^ \.o /=\ n.. T T /=\ /N ;r.. c...
Τ' 'b—' )}---<ί_ΤΓ Boc bromide/Pd(PPh3)4/PdCI2(PPh3)2 M \ / // 3J >° cõZle Ό H Me02C C02Me 2-{5-[3-Methoxycarbonyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl- 4,4'-Bis-[2-(1-íerf-butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl)-3H-imidazol-4-yi] [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1 /-/-imidazol-2- _χ -biphenyl-2,2'-dicarboxylic acid dimethyi ester yl)-pyrrolidine-1 -carboxylic acid ferí-butyl ester ^ Ξ y ΚΙ'-ΤΝ. // \\ / \ N PIBAL-H - Boc Ϊ > <f > 4 } d Boc ^---" HO' OH 4,4'-Bis-[2-(1 -tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl)-3H-imidazoi-4-yi]-bipheny!-2,2'-dimethylhydroxy Legendas: Ácido 2-bromo-5-iodo-benzoico; metil éster de ácido 2-bromo-5-iodo-benzoico; metil éster de ácido 2-bromo-5-(2-bromo-acetil)-benzoico; 1 -terc-butil éster de éster de 2-[2-(4-bromo-3-metoxicarbonil-fenil)-2-oxo-etil] de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3-metoxicarbonil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; brometo/Pd(PPh3); terc-butil éster de ácido 2-{5-[3-metoxicarbonil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido 2-bromo-5-iodo-benzoico: À solução de ácido 2-bromo- 5-iodo-benzoico (10 g, 31 mmol) em metanol (100 ml) foi adicionado cloreto de tionila (5 ml, 68 mmol). A mistura foi aquecida a 55 O durante 12 horas. O solvente e reagente foram removidos sob pressão reduzida e a mistura foi diluída com EtOAc. A solução orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu metil éster de ácido 2-bromo-5-iodo-benzoico (10,5 g).
[002868] metil éster de ácido 2-bromo-5-(2-bromo-acetil)-benzoico: À solução de metil éster de ácido 2-bromo-5-iodo-benzoico (4,33 g, 12,7 mmol) e tributil(etoxivinil)estanano (4,79 g, 13,3 mmol) em dioxano (56 ml) foi adicionado PdCI2(PPh3)2 (322 mg). A mistura foi aquecida a 80 O durante 17 horas e foi resfriada para 0 O. Água (19 ml) foi adicionada, seguida por lenta adição de NBS (2,33 g, 12,9 mmol) durante período de 10 minutos. A mistura foi agitada a 0 Ό durante mais 40 minutos, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura e secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexano/EtOAc = 2/1) forneceu metil éster de ácido 2-bromo-5-(2-bromo-acetil)-benzoico (3,48 g).
[002869] 1-terc-butil éster de 2-[2-(4-bromo-3-metoxicarbonil-fenil)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: À solução de (s)Boc-PrOH (2,5 g, 11,6 mmol) e trietilamina (1,55 ml, 11,1 mmol) em acetonitrila (34 ml) foi adicionada uma solução de metil éster de ácido 2-bromo-5-(2-bromo-acetil)-benzoico (3,48 g, 10,4 mmol) em acetonitrila (17 ml). A mistura foi agitada durante 10 horas, e o solvente foi evaporado. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Purificação por cromato-grafia de coluna rápida (hexano/EtOAc = 1/1,5) forneceu 1-ferc-butil éster de 2-[2-(4-bromo-3-metoxicarbonil-fenil)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (3,9 g): m/z: 491,9 (M + Na)+.
[002870] terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3-metoxicarbonil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico: A mistura de 1-ferc-butil éster de 2-[2-(4-bromo-3-metoxicarbonil-fenil)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (460 mg, 1 mmol) e acetato de amônio (860 mg, 11 mmol) em xilenos (5 ml) foi aquecida a 140 C durante 80 minutos sob micro-ondas. A mistura foi saciada com água, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromato-grafia de coluna rápida (EtOAc) forneceram terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3-metoxicarbonil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (320 mg), m/z: 449,8 (M + H)+, 448,1 (M - H)_.
[002871] terc-butil éster de ácido 2-{5-[3-metoxicarbonil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico: À solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3-metoxicarbonil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (200 mg, 0,44 mmol) e bis(pinacolato)dibóro (225 mg, 0,89 mmol) em 1,4-dioxano (3,4 ml) e DMF (2 ml) foi adicionado acetato de potássio (110 g, 1,1 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (20 mg) e PdCI2(dppf)CH2CI2 (20 mg). A mistura foi aquecida a 80 O durante 12 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (EtOAc) forneceram terc-butil éster de ácido 2-{5-[3-metoxicarbonil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (168 mg), m/z: 498,0 (M + H)+.
[002872] dimetil éster de ácido 4,4'-bis-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-2,2'-dicarboxílico: À solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3-metoxicarbonil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (158 mg, 0,35 mmol) e terc-butil éster de ácido 2-{5-[3-metoxicarbonil-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (166 mg, 0,33 mmol) em 1,2-dimetoxiéter (3 ml) e água (1 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (91 mg, 1,1 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (15 mg) e PdCI2(dppf)CH2CI2 (15 mg). A mistura foi aquecida a 80 C durante 7 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (EtOAc) forneceram dimetil éster de ácido 4,4'-bis-[2-(1 -íerc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-2,2'-dicarboxílico (85 mg), m/z: 741,0 (M + H)+, 370,9 (M + 2H)+/2.
[002873] 4,4'-Bis-[2-(1-fe/'c-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol- 4-il]-bifenil-2,2,-dimetilhidróxi: À solução de dimetil éster de ácido 4,4-bis-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-2,2'-dicarboxílico (85 mg, 0,11 mmol) em THF (2 ml) a -78 O foi adicionada solução de DIBAL-H THF (1,4 ml, 1,4 mmol). A mistura foi aquecida para 25 O e agitada durante 5 horas. A mistura foi resfriada para 0 O e saciada com solução de NaOH a 2,0 N até PH=11. A mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/MeOH) forneceram 4,4'-bis-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-2,2'-dimetilhidróxi (54 mg), m/z: 685,1 (M + H)+, 343,0 (M + 2H)+/2.
Exemplo ΝΑ (1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-Methoxycarbony]amino-3-methy]-butyryl)-pyrrolidin-2-yi]-3H-imidazoi-4-yi}-6-methyi -6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-3-y])-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyi}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyi ester Legendas: 4.4'-Bis-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifeniI-2,2'-dimetiIhidróxi; S03 / piridina; 4.4'-Bis-[2-(1-terc- butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-2,2'-dicarboaldeído; 3,9-bis-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-]-6-metil-6,7-di-hidroo-5H-dibenzo[c,e]azepina; 6-metil-3,9-bis(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-6,7-di-hidroo-5H-dibenzo[c,e]azepina; Metil éster de ácido (1 -{2-[5-(9-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-6,7-di-hidroo-5H-dibenzo[c,e]azepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002874] 4,4'-Bis-[2-(1-íerc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifeniI-2,2'-dicarboaldeído: À solução de 4,4'-bis-[2-(1-£erc-butoxicarbonil-pirroIidin-2-iI)-3H-imidazoI-4-iI]-bifenil-2,2'-dimetilhidróxi (54 mg, 0,08 mmol) em DMSO (1,2 ml) foi adicionada trietilamina (0,14 ml). A mistura foi agitada durante 5 minutos, e trióxido de piridina-súlfur (170 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 90 minu- tos e foi saciada com água gelada. A agitação foi continuada durante mais 30 minutos e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu 4,4'-bis-[2-(1 -ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-2,2'-dicarboaldeído (40 mg), m/z: 681,0 (M + H)+.
[002875] 3,9-Bis-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-6-metil-6,7-di-hidroo-5H-dibenzo[c,e]azepina: À solução de 4,4'-bis-[2-(1 -íerc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-2,2'-dicarboaldeído (40 mg, 0,06 mmol) em MeOH/THF (2,5 ml/0,5 ml) foi adicionada solução de metanol de metilamina (29 pl, 0,06 mmol), seguida por ácido acético (14 pl, 0,23 mmol) e NaBH(OAc)3 (50 mg, 0,23 mmol). A mistura foi agitada durante 12 horas e foi saciada com água. A mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de hidróxido de sódio a 1,0 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/MeOH) forneceram composto 3,9- bis-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-6-metil-6,7-di-hidroo-5H-dibenzo[c,e]azepina (24 mg), m/z: 680,3 (M + H)+.
[002876] 3,9-Bis-[2-(pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-6-metil-6,7-di-hidroo-5H-dibenzo[c,e]azepina: À solução de 3,9- bis-[2-(1 -terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-6-metil-6,7-di-hidroo-5H-dibenzo[c,e]azepina (24 mg) em DCM/MeOH (1,6 ml/0,75 ml) foi adicionado ácido hidroclórico em dioxano (0,44 ml, 1,7 mmol). A mistura foi aquecida a 50 O durante 3 horas e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com água e acetonitrila, e foi secada por congelamento para fornecer 3,9- bis-[2-(pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-6-metil-6,7-di-hidroo-5H-dibenzo[c,e]azepina como pó marrom (25 mg), m/z: 480,1 (M + H)+.
[002877] metil éster de ácido 1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino- 3- metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-6,7-di-hidroo-5H-dibenzo[c,e]azepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pinOlidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: À solução de 3,9-bis-[2-(pirrolidin-2-il)-3H-imidazol- 4- il]-6-metil-6,7-di-hidroo-5H-dibenzo[c,e]azepina (25 mg, 0,035 mmol) e MeOCO-Val-OH (13 mg, 0,074 mmol) em DMF (1,2 ml) foi adicionado HATU (28 mg, 0,074 mmol), seguido por diisopropiletilamina (61 pl, 0,35 mmol). A mistura foi agitada durante 90 minutos e foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 % de TFA/CH3CN/0,1 % de TFA/H20) forneceram metil éster de ácido (1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-6,7-di-hidroo-5H-dibenzo[c,e]azepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (24 mg), m/z: 794,3 (M + H)+, 397,8 (M + 2H)+/2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,0-7,9 (8 H, m), 5,27 (2 H, m), 4,3-4,2 (2 H, m), 4,2-3,8 (8 H, m), 3,66 (6 H, s), 3,08 (3 H, s), 2,7-2,5 (2 H, m), 2,4-1,9 (8 H, m), 0,94-0,90 (12 H, m).
Exemplo AO (1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl} -5,7-dihydro-dibenzo[c,e]oxepin-3-yl)-1 H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 -carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legendas: 4,4'-Bis-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-2,2'-dimetilhidróxi; 3,9-bis-[2-(pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepina; metil éster de ácido (1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1- carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002878] 3,9-Bis-[2-(pirrolidin-2-iI)-3H-imidazol-4-iI]—5,7-di- hidroodibenzo[c,e]oxepina: À suspensão de 4,4'-bis-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirroIidin-2-iI)-3H-imidazoI-4-iI]-bifenil-2,2*-dimetilhidróxi (8 mg, 0,011 mmol) em água (1,5 ml) foi adicionado ácido sulfúrico (1,5 ml). A mistura foi aquecida a 60 Ό durante 14 horas. A mistura foi resfriada para 0 Ό, e solução de hidróxido de sódi o a 2 N foi adicionada até pH = 7. A mistura foi secada por congelamento para fornecer 3,9-bis-[2-( pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]--5,7-di-hidroo- dibenzo[c,e]oxepina. m/z: 467,1 (M + H)+.
[002879] metil éster de ácido (1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: À solução de 3,9-bis-[2-(pirrolidin- 2- il)-3H-imidazol-4-il]~5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepina (0,011 mmol) e MeOCO-Val-OH (4 mg, 0,023 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado HATU (9 mg, 0,023 mmol), seguido por diisopropiletilamina (38 pl, 0,22 mmol). A mistura foi agitada durante 60 minutos e foi diluída com EtO-Ac. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 % de TFA/CH3CN/0,1 % de TFA/H20) forneceram metil éster de ácido (1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin- 3- il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (1,5 mg), m/z: 781,2 (M+1), 391,2 (M+2)/2; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,9-7,8 (8 H, m), 5,27 (2 H, m), 4,44 (4 H, s), 4,22 (2 H, m), 4,17-4,05 (2 H, m), 3,95-3,83 (2 H, m), 5,67 (6 H, s), 2,65-2,50 (2 H, m), 2,35-1,95 (8 H, m), 0,99-0,89 (12 H, m).
Exemplo AP (1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamíno-3-methyl-butyryl)-pyrrolídín-2-yl]-3H-ímídazol-4-yl}-6-metPyl-5-oxo-6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepin-3-yl)-1H-ímídazol-2-yl]-pyrrolídíne-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamíc acid methyl ester Legendas: S03 / piridina; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3-metoxicarbonil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3-hidroximetil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3-formil-fenil)-1 H-imidazoI-2-il]-pirroIidina-1 -carboxílico; Boronato / Pd (PPh3)4; terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-bromo-3-[(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; di-metil éster de ácido 4,4-Bis-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-]-bifenil-2-[(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-2-carboxílico; metil éster de ácido 2'-metilaminometil-4,4'-bis-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-2-carboxílico; 6-metil-3-[2-(1-metilamino-etil)-3H-imidazol-4-il]-9-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-6,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]azepin-5-ona; metil éster de ácido (1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-5-oxo-6,7-di-hidroo-5H-dibenzo[c,e]azepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002880] terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3-hidroximetil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: À solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3-metoxicarbonil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (200 mg, 0,44 mmol) em THF (4 ml) a -78 Ό foi adicionada solução de DIBAL-H THF (3,33 ml, 3,33 mmol). A mistura foi aquecida para 25 O e agitada durante 5 hora s. A mistura foi resfriada para 0 O e saciada com solução de NaOH a 2, 0 N até PH=11. A mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3-hidroximetil-fenil)-1H-imidazol- 2- il]-pirrolidina-1 -carboxílico (196 mg), m/z: 421,9 (M + H)+, 420,2 (M -H)~ [002881] terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3-formil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: À solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3-hidroximetil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (196 mg, 0,46 mmol) em DMSO (3,5 ml) foi adicionado trie-tilamina (0,40 ml). A mistura foi agitada durante 30 minutos, e trióxido de piridina-súlfur (500 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas e foi saciada com água gelada. A agitação foi continuada durante mais 30 minutos e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo- 3- formil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (180 mg).
[002882] terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-bromo-3-[(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: À solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-3-formil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (180 mg, 0,46 mmol) em MeOH/THF (2,5 ml/2,5 ml) foi adicionada solução de metanol de metilamina (0,69 ml, 1,38 mmol), seguida por ácido acético (110 pl, 1,84 mmol) e NaBH(OAc)3 (975 mg, 4,6 mmol). A mistura foi agitada durante 12 horas e foi saciada com solução de hidróxido de sódio a 1 N. A mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu o intermediário (171 mg). À solução do intermediário acima (171 mg, 0,39 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado dicarbonato de di-ferc-butila (86 mg, 0,39 mmol), seguido por diisopropiletilamina (135 6I, 0,78 mmol). A mistura foi agitada durante 12 horas, e o solvente e rea-gente foram evaporados. Purificação por cromatografia de coluna rápida (hexanos/EtOAc) forneceu terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-bromo-3-[(ferc-butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (142 mg), m/z: 535 (M + H)+.
[002883] dimetil éster de ácido 4,4'-bis-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-2-[(íerc-butoxicarbonil-metil-amino)-2'-carboxílico: À solução de terc-butil éster de ácido 2-(5-(4-bromo-3-[(ferc-butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico (142 mg, 0,27 mmol) e terc-butil éster de ácido 2-{5-[3-metoxicarbonil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (125 mg, 0,25 mmol) em 1,2-dimetoxiéter (2,3 ml) e água (0,7 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (63 mg, 0,75 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (12 mg) e PdCI2(dppf)CH2CI2 (12 mg). A mistura foi aquecida a 80 Ό durante 20 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexanos/EtOAc) forneceram dimetil éster de ácido 4,4'-bis-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-2-[(ferc-butoxicarbonil-metil-amino)-2'-carboxílico (82 mg), m/z: 826 (M + H)+, 413,6 (M + 2H)+/2.
[002884] Metil éster de ácido 2'-metilaminometil-4,4'-bis-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-2-carboxílico: À solução de dimetil éster de ácido 4,4'-bis-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-2-[(ferc-butoxicarbonil-metil-amino)-2,-carboxílico (77 mg, 0,09 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (3 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas, e o solvente e reagente foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com acetonitrila e água, foi secada por congelamento para fornecer metil éster de ácido 2,-metilaminometil-4,4,-bis-(2-pinOlidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-2-carboxílico como pó branco (90 mg), m/z: 526,1 (M + H)+.
[002885] 6-Metil-3,9-bis-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-6,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]azepin-5-ona: À solução de metil éster de ácido 2'-metilaminometil-4,4,-bis-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-2-carboxílico (90 mg) em piridina (5 ml) foi adicionado diisopropiletilami-na (1 ml). A mistura foi aquecida a 100 Ό durante 2 horas. Os solventes foram evaporados. A mistura foi diluída com acetonitrila e água, foi secada por congelamento para fornecer 6-metil-3,9-bis-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-6,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]azepin-5-ona como pó marrom, m/z: 494,1 (M + H)+.
[002886] metil éster de ácido (1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-5-oxo-6,7-di-hidroo-5H-dibenzo[c,e]azepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: À solução de 6-metil- 3,9-bis-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-6,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]azepin-5-ona (0,09 mmol) e MeOCO-Val-OH (33 mg, 0,19 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado HATU (71 mg, 0,19 mmol), seguido por diisopropiletilamina (323 pl, 1,86 mmol). A mistura foi agitada durante 60 minutos e foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 % de TFA/CH3CN/0,1 % de TFA/H20) forneceram metil éster de ácido (1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-5-oxo-6,7-di-hidroo-5H-dibenzo[c,e]azepin-3-il)- 1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (16 mg), m/z: 808,2 (M+1), 404,8 (M+2)/2, 806,3 (M-1). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,1-7,8 (8 H, m), 5,4-5,2 (2 H, m), 4,6-4,2 (4 H, m), 4,2-4,0 (2 H, m), 3,95-3,80 (2 H, m), 3,64 (6 H, m), 3,25 (3 H, s), 2,65-2,45 (2 H, m), 2,35-2,0 (8 Η, m), 1,05-0,9 (12 Η, m).
Exemplo AQ
Vi-i^-io-iy-i^-ii-^-ivieinoxycarDonyiamino-j-meiny!-Duiyryi;-pyrroiiain-z-yij->3/-?-imiaazoi-4-y!)-o,/-ainyaro-aioenzoic,ejoxepín-j-yi;-i/-í-imídazol-2-yl]-pyrrolídíne-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: 2,7-dibromo-9,10-di-hidroo-fenantreno; 2,7-dibromo- fenantreno; (4,4'-dibromo-2'-hidroximetil-bifenil-2-il)-metanol; 3,9-dibromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepina; 2-bromo-1-[9-(2-bromo-acetil)-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il]-etanona; dicetoéster; 3,9-bis-[2-(1 -terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepina; metil éster de ácido (1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il]-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]-oxepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil)-carbâmico.
[002887] 2,7-Dibromo-fenantreno: A mistura de 2,7-dibromo-9,10-di-hidroo-fenantreno (2,4 g, 7,1 mmol), NBS (1,4 g, 7,8 mmol), e peróxido de benzoíla (0,2 g) em tetracloreto de carbono (300 ml) foi refluxada durante 2 horas. Acetato de potássio (3,6 g) e ácido acético (3,2 ml) foram adicionados, e o refluxo foi continuado durante mais 2 horas. A mistura foi resfriada e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio saturado, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu 2,7-dibromo-fenantreno (2,3 g).
[002888] (4,4'-Dibromo-2'-hidroximet!l-bifenil-2-il)-metanol: A solução de 2,7-dibromo-fenantreno (3,8 g) em DCM/MeOH (120 ml/1 ml) foi resfriada para -78 C, e ela tornou-se uma suspensã o. Ozônio foi bor-bulhado completamente durante 20 minutos, e a mistura tornou-se azul. Oxigênio foi borbulhado durante 5 minutos e sulfeto de dimetila (3 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 25 O e agitada durante 12 horas. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexanos/EtOAc) forneceram 4,4'-dibromo-bifenil-2,2'-dicarbaldeído (600 mg). À solução de 4,4'-dibromo-bifenil-2,2'-dicarbaldeído (600 mg, 1,7 mmol) em THF/MeOH (10 ml/10 ml) a 0 O foi adicionado boroidreto de sódio (320 mg, 8,2 mmol). A mistura foi aquecida para 25 O e agitada durante 12 horas. A m istura foi saciada com água, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu (4,4,-dibromo-2'-hidroximetil-bifenil-2-il)-metanol (550 mg).
[002889] 3,9-Dibromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepina: A suspensão de (4,4'-dibromo-2'-hidroximetil-bifenil-2-il)-metanol (460 mg) em ácido fosfórico (25 ml) foi aquecida a 160 O durante 4 horas. A mistura foi resfriada e diluída com água (100 ml), e foi extraída com EtOAC. A fase orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio saturado, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração produziu 3,9-dibromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepina (416 mg).
[002890] 2-Bromo-1-[9-(2-bromo-acetil)-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il]-etanona: À solução de 3,9-dibromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepina (416 mg, 1,2mmol) e tribu-til(etoxivinil)estanano (878 pl, 2,6 mmol) em dioxano (6 ml) foi adicionado PdCI2(PPh3)2 (30 mg). A mistura foi aquecida a 80 Ό durante 16 horas e foi resfriada para 0 C. Água (2 ml) foi ad icionada, seguida por lenta adição de NBS (464 mg, 2,6 mmol) durante período de 5 minutos. A mistura foi agitada a 0 C durante mais 40 m inutos, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura e secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexa-no/EtOAc) forneceram 2-bromo-1 -[9-(2-bromo-acetil)-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il]-etanona (160 mg).
[002891] Diketoester: À solução de (S)-boc-Pro-OH (275 mg, 1,28 mmol) e trietilamina (154 pl, 1,11 mmol) em acetonitrila (3,4 ml) foi adicionada uma solução de 2-bromo-1-[9-(2-bromo-acetil)-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il]-etanona (160 mg, 0,37 mmol) em DMF (6 ml). A mistura foi agitada durante 10 horas, e o solvente foi evaporado. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu o intermediário dicetoéster. m/z: 729,1 (M + Na)+.
[002892] 3,9-Bis-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepina: A mistura de acima dicetoéster (0,37 mmol) e acetato de amônio (860 mg, 11 mmol) em xileno (5 ml) foi aquecida a 140 Ό durante 80 minutos sob micro-ondas. A mistura foi saciada com água, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/EtOAc) forneceram 3,9-bis-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepina (195 mg), m/z: 667,1 (M + H)+.
[002893] metil éster de ácido (1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: À solução de 3,9-bis-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepina (190 mg) em DCM (3 ml) foi adicionado TFA (1,5 ml). A mistura foi agitada durante 60 minutos, e o solvente e reagente foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com acetonitrila e água, e foi secada por congelamento para fornecer dipirroli- dina. À solução de dipirrolidina (0,29 mmol) e (S-)-Moc-Val-OH (100 mg, 0,57 mmol) em DMF (8 ml) foi adicionado HATU (227 mg, 0,60 mmol), seguido por diisopropiletilamina (0,5 ml, 2,9 mmol). A mistura foi agitada durante 90 minutos e foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 % de TFA/CH3CN/0,1 % de TFA/H20) forneceram metil éster de ácido (1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (142 mg), m/z: 781,3 (M+1), 779,3 (M-1), 391,3 (M+2)/2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,9-7,8 (8 H, m), 5,27 (2 H, m), 4,44 (4 H, s), 4,22 (2 H, m), 4,17-4,05 (2 H, m), 3,95-3,83 (2 H, m), 5,67 (6 H, s), 2,65-2,50 (2 H, m), 2,35-1,95 (8 H, m), 0,99-0,89(12 H, m).
Exemplo AR
Legendas: 3,9-dibromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepina; 2-bromo-1 -(9-bromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-etanona; 1 -terc-butil éster de éster de 2-[2-(9-bromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-2-oxo-etil] de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; 1-terc-butil éster de éster 2-{2-[9-(2-bromo-acetil)-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il]-2-oxo-etil} de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; 2-terc-butil éster de éster 3-(2-{9-[2-(1 -terc-butoxicarbonil-pirroIidina-2-carbonilóxi)-acetil]-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il}-2-oxo-etil) de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 3-(5-{9-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-ii)-3H-imidazol-4-ii]-5.7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il]-1 H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; metil éster de ácido (1-{3-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il]-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1 ]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002894] 2-Bromo-1-(9-bromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-etanona: À solução de 3,9-dibromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepina (416 mg, 1,2mmol) e tributil(etoxivinil)estanano (878 pl, 2,6 mmol) em dioxano (6 ml) foi adicionado PdCI2(PPh3)2 (30 mg). A mistura foi aquecida a 80 O durante 16 horas e foi resfriada para 0 O. Água (2 ml) foi adicionada, seguida por lenta adição de NBS (464 mg, 2,6 mmol) durante período de 5 minutos. A mistura foi agitada a 0 O durante mais 40 minutos, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura e secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por croma-tografia de coluna rápida (hexano/EtOAc) forneceram 2-bromo-1-(9-bromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-etanona (120 mg).
[002895] 1 -íerc-butil éster de 2-[2-(9-bromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: À solução de (S)-boc-Pro-OH (118 mg, 0,55 mmol) e trie-tilamina (65 pl, 0,46 mmol) em acetonitrila (2 ml) foi adicionada uma solução de 2-bromo-1-(9-bromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-etanona (120 mg, 0,31 mmol) em DMF (4 ml). A mistura foi agitada durante 10 horas, e o solvente foi evaporado. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu 1-terc-butil éster de 2-[2-(9-bromo-5,7- di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-iI)-2-oxo-etiI] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (160 mg), m/z: 553,8 (M + Na)+.
[002896] 1-íerc-butil éster de 2-{2-[9-(2-bromo-acetil)-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il]-2-oxo-etil} éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: À solução de 1-íerc-butil éster de 2-[2-(9-bromo-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (160 mg, 0,30) e tributil(etoxivinil)estanano (112 pl, 0,33 mmol) em dioxano (2 ml) foi adicionado PdCI2(PPh3)2 (8 mg). A mistura foi aquecida a 80 Ό durante 16 horas e foi resfriada para 0 O. Água (0,7 ml) foi adicionada, seguida por lenta adição de NBS (59, 0,33 mmol) durante período de 5 minutos. A mistura foi agitada a 0 Ό durante mais 40 minutos, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura e secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por croma-tografia de coluna rápida (hexano/EtOAc) forneceram 1-ferc-butil éster de 2-{2-[9-(2-bromo-acetil)-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il]-2-oxo-etil} éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (156 mg), m/z: 593,9 (M + Na)+.
[002897] 2-terc-but\\ éster de 3-(2-{9-[2-(1-íerc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico: À solução de 2-terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (100 mg, 0,42 mmol) e trietilamina (50 pl, 0,36 mmol) em acetonitrila (2 ml) foi adicionada uma solução de 1-íerc-butil éster de 2-{2-[9-(2-bromo-acetil)-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il]-2-oxo-etil} éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (136 mg, 0,24 mmol) em DMF (4 ml). A mistura foi agitada durante 10 horas, e o solvente foi evaporado. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu 2-íerc-butil éster de 3-(2-{9-[2-(1-íerc-butoxicarbonil-pirrolidina-2- carbonilóxi)-acetiI]-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il}-2-oxo-etil) és-ter de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (142 mg), m/z: 731,3 (Μ - H)", 755,2 (M + Na)+.
[002898] terc-butil éster de ácido 3-(5-{9-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il}- 1 H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: A mistura de 2-ferc-butil éster de 3-(2-{9-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (142 mg, 0,19 mmol) e acetato de amônio (860 mg, 11 mmol) em xileno (5 ml) foi aquecida a 140 Ό durante 80 minutos sob micro-ondas. A mistura foi saciada com água, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/EtOAc) forneceram terc-butil éster de ácido 3-(5-{9-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il}-1 H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (86 mg), m/z: 693,1 (M + H)+.
[002899] metil éster de ácido (1-{3-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: À solução de terc-butil éster de ácido 3-(5-{9-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il}-1H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (86 mg) em DCM (3 ml) foi adicionado TFA (1,5 ml). A mistura foi agitada durante 60 minutos, e o solvente e reagente foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com acetonitrila e água, e foi secada por congelamento para fornecer pó marrom. À solução do pó acima (0,12 mmol) e (S)-Moc-Val-OH (44 mg, 0,25 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado HATU (99 mg, 0,26 mmol), seguido por diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,2 mmol). A mistura foi agitada durante 90 minutos e foi diluída com EtO-Ac. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 % de TFA/CH3CN/0,1 % de TFA/H20) forneceram metil éster de ácido (1-{3-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5,7-di-hidroo-dibenzo[c,e]oxepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (84 mg), m/z: 807,4 (M+1), 805,3 (M-1), 404,4 (M+2)/2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,0-7,8 (8 H, m), 5,26 (2 H, m), 4,66 (1 H, m), 4,44 (4 H, m), 4,35 (1 H, m), 4,25 (1 H, m), 4,15 (1 H, m), 3,89 (1 H, m), 3,67 (6 H, m), 2,85 (2 H, m), 2,60 (2 H, m), 2,3-1,4 (9 H, m), 1,05-0,85(12 H, m).
Exemplo AS RC00WHATU· NH4QAO/140C. 2-amino-1-(4-bromo-phenyf)-ethanone , acid fert-butyl ester bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid fert-butyl ester _ H
pRd?pS°KOAC/80C bromide/Pd(PPh3)4/80 C Boc ®°C " oc / ; π 3-(5-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl) -phenyl]-1H-imídazol-2-yí}-2-aza-bicyclo[2.2.1] 4,4'-Bis-[2-(2-tert-butoxycarbonyl-2-aza- bicyclo[2.2.1] heptane-2-carboxy!ic acid fert-butyl ester hept-3-yl)-3H-imidazol-4-yl]-biphenyl X XX H r / a. HCI/MeOH/50 C; /~Λ /"N I b. RCOOH/HATU/ÍBu2NEt Ύ \ Ji / \ / \ /) μ ,-'1— ---------------------** I \=/ N------' (j η & " HV>' (1-{3-[5-(4'-{2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-3H-imidfeol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1/-/-imidazo!-2-yi3-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legendas: 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona; terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; brometo / PPh3)4/80 C; terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; 4,4'-Bis-[2-(2-terc-butoxicarbonil-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil; metil éster de ácido (1-{3-[5-(4-{2-[2-(2- metoxicarboniIamino-3-metiI-butiriI)-2-aza-biciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-3H- imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano- 2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002900] terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo- etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: À solução de 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona (sal de HCI, 1,0 g, 4 mmol) e 2-terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (0,98 g, 4 mmol) em DMF (13 ml) foi adicionado HATU (1,64 g, 4,3 mmol), seguido por lenta adição de diisopropiletilamina (2,2 ml, 12,7 mmol). A mistura foi agitada durante 4 horas e foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromato-grafia de coluna rápida (hexano/EtOAc) forneceram terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza- biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (1,7 g). m/z: 460,9 (M + Na)+.
[002901] terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2- il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: A mistura de terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (1,7 g, 4 mmol), ácido acético (24 pl), e acetato de amônio (1,54 g, 20 mmol) em xileno (20 ml) foi aquecida a 140 O durante 20 horas. A mistura foi sacia da com solução de carbonato de sódio saturada, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexa-nos/EtOAc) forneceram terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (1,21 g). m/z: 417,9 (M + H)+.
[002902] terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: À solução de terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico (667 mg, 1,6 mmol) e bis(pinacolato)dibóro (813 mg, 3,2 mmol) em 1,4-dioxano (12,5 ml) foi adicionado acetato de potássio (401 mg, 4,1 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (78 mg). A mistura foi aquecida a 80 Ό durante 12 horas. A mistura foi di luída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexa-nos/EtOAc) forneceram terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (560 mg), m/z: 466,1 (M + H)+.
[002903] 4,4'-Bis-[2-(2-ferc-butoxicarbonil-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenila: À solução de terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (560 mg, 1,22 mmol) e terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (535 mg, 1,28 mmol) em 1,2-dimetoxiéter (11 ml) e água (3,5 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (343 mg, 4 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (55 mg). A mistura foi aquecida a 80 Ό durante 7 horas. A mistura foi dil uída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/MeOH) forneceram 4,4'-bis-[2-(2-ferc-butoxicarbonil-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenila (50 mg), m/z: 677,2 (M + H)+.
[002904] metil éster de ácido (1-{3-[5-(4'-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 Jheptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: À solução de 4,4'-bis-[2-(2-terc-butoxicarbonil-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenila (50 mg, 0,07 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicionado ácido hidroclórico (0,24 ml, 1,48 mmol) A mistura foi aquecida a 50 Ό durante 5 horas, e o solvente e reagente foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com acetonitrila e água, e foi secada por congelamento para fornecer pó marrom, m/z: 477,2 (M+1), 239,1 (M+2)/2. À solução do pó acima (29 mg, 0,047 mmol) e MeOCO-Val-OH (20 mg, 0,0,113 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionado HATU (40 mg, 0,10 mmol), seguido por diisopropiletilamina (50 ml, 0,28 mmol). A mistura foi agitada durante 90 minutos e foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 % de TFA/CH3CN/0,1 % de TFA/H20) forneceram metil éster de ácido (1-{3-[5-(4,-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (15 mg), m/z: 791,2 (M+1), 396,5 (M+2)/2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,92-7,82 (10 H, m), 4,82 (2 H, m), 4,32 (2 H, m), 4,05 (2 H, m), 3,65 (6 H, m), 2,85 (2 H, m), 2,3-1,6 (14 H, m), 1,05-0,85 (12 H, m).
Exemplo AT (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyí-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-thiazol-5-yl} -biphenyl-4-yI)-thiazol-2-yl]-pyrrolidine-1 -carbonyÍ}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legendas: terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico; reagente de Lawesson / 80 Ό; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-tiazol-2-]-pirrolidina-1-carboxílico; brometo / Pd(PPh3)4 / 80 Ό; terc-butil éster de ácido 2-{5- [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboroIan-2-il)-fenil]-tiazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; 4,4'-Bis-[5-(1 -terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-tiazoI-2-il]-bifenila; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-{2-[1 -(2-metoxicarboniiamino-3-metii-butirii)-pirrolidin-2-il]-tiazol-5-il}-bifenil-4-il)-tiazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002905] terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-tiazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: A mistura de terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (1,0 g, 2,44 mmol) e reagente de Lawesson (1,23 g, 3,0 mmol) em THF (16 ml) foi aquecida a 80 O durante 4 horas. O solvente foi re movido sob pressão reduzida e a mistura foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromato-grafia de coluna rápida (hexanos/EtOAc) forneceram terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-tiazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (655 mg), m/z: 410,7 (M + H)+.
[002906] terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-tiazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico: À solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-tiazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (380 mg, 0,93 mmol) e bis(pinacolato)dibóro (500 mg, 2,0 mmol) em 1,4-dioxano (7 ml) foi adicionado acetato de potássio (240 mg, 2,1 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (46 mg). A mistura foi aquecida a 80 Ό durante 20 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexanos/EtOAc) forneceram terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-tiazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (400 mg), m/z: 479,0 (M + Na)+.
[002907] 4,4'-Bis-[5-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-tiazol-2-il]-bifenila: À solução de terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-feniI]-tiazoI-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (242 mg, 0,53 mmol) e terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-tiazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (224 mg, 0,55 mmol) em 1,2-dimetoxiéter (4,7 ml) e água (1,5 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (150 mg, 1,8 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (24 mg). A mistura foi aquecida a 80 Ό durante 7 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/MeOH) forneceram 4,4'- bis-[5-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-tiazol-2-il]-bifenila (270 mg).
[002908] metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-tiazol-5-il}-bifenil-4-il)-tiazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: À solução de 4,4'-bis-[5-(1 -íero-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-tiazol-2-il]-bifenila (270 mg) em DCM (4 ml) foi adicionado TFA (2 ml). A mistura foi agitada durante 4 horas, e o solvente e reagente foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com DCM, e solução de hidróxido de sódio a 1,0 N foi adicionada até pH 11. A fase orgânica foi separada e secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu um sólido branco (182 mg). À solução do pó acima (46 mg, 0,1 mmol) e Me-OCO-Val-OH (42 mg, 0,24 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado HATU (84 mg, 0,22 mmol), seguido por diisopropiletilamina (100 pl, 0,6 mmol). A mistura foi agitada durante 90 minutos e foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/EtOAc) forneceram metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-tiazol-5-il}-bifenil-4-il)-tiazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (57 mg), m/z: 773,3 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz ) δ 8,14 (2 H, s), 7,8-7,6 (8 H, m), 7,37 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 5,32 (2 H, m), 4,11 (2 Η, m), 3,80 (4 Η, m), 3,51 (6 Η, s), 2,3-1,9 (10 Η, m), 0,90 (12 Η, m).
Exemplo AU
Pd(PPh3)4 k2co3 DME, 85 *€ [2-Methyl-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan- 1,4-dibromo-benzene 2-yi)-pheny}]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-propyl]-carbamic acid methyl ester (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-[1,1 ’;4\ 1 ”]terphenyl-4”-yl)-1 H-imidazol-2-yi]-pyrroiidine-1 -carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid meíhy! ester Legendas: metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico; 1,4-dibromo-benzeno; metil éster de ácido (1-[2-[5-(4-{2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-[1,1 '-4', 1 "]terfenil-4"-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002909] metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-[1,1 *;4', 1 "]terfenil-4"-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Uma solução de metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (300 mg, 0,60 mmol), 1,4-dibromo-benzeno (95 mg, 0,40 mmol) e K2C03 aquoso (800 pl de uma solução a 2M) em dimetoxietano (4 mL) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foi adicionado Pd(PPh3)4 e a reação foi aquecida para 85 Ό durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi saciada com acético ácido, filtrada, e em seguida concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (10-85 % de MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer ambos o produto monossubstituído metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-bromo-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (111 mg, 0,21 mmol, 53 % de produção) e o produto bis substituído desejado metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-[1,1 ';4', 1 "]terfenil-4"-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (24 mg, 0,074 mmol, 19 % de produção): 1H-NMR: 400 MHz, (DMSO-d6) δ: 11,79 (s, 2H), 7,85-7,62 (m, 12H), 7,53 (s, 2H), 7,29 (d, 2H), 5,02 (m, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,54 (s, 6H), 2,15-1,90 (m, 10H), 0,91 (d, 6H), 0,86 (d, 6H). LCMS-ESI+: calculada para C46H55N806: 815,4 (M+H+); encontrada: 815,7 (M + H)+.
Exemplo AV {1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-thiazol-2-yl]-phenyl}-1H-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido [1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-tiazol-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil-carbâmico.
[002910] metil éster de ácido {1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-tiazol-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: O composto título foi preparado seguindo o método detalhado para metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-[1,1 ';4', 1 "]terfenil-4"-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, substituindo 2,5-dibromo-tiazol por 2,6- dibromobenzeno: 1H (DMSO-d6): δ = 8,09 (s, 2H), 7,85 (m, 8 H), 7,71 (s, 2H), 7,33 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 5,13 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,53 (s, 6H), 2,38 (m, 2H), 2,15 (m, 3H), 2,03 (m, 6H), 0,82 (m 12H). C43H51N906S calculado 821,4 observado [M + H]+ 822,6; rt = 1,61 min Exemplo AW {1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-thiophen-2-yl]-phenyl}-1H-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido [1-[2-(5-[4-[5-(4-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-tiofen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico.
[002911] metil éster de ácido {1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-tiofen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: O composto título foi preparado seguindo o método detalhado para metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-{2-[1 -(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-[1,1 ';4', 1 "]terfenil-4"-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, substituindo 2,5-dibromo-tiofeno por 2,6-dibromobenzeno: 1H (DMSO-d6): δ = 8,47 (s, 2H), 8,09 (m, 4H), 7,89 (m, 6H), 7,33 (d J = 10,4 Hz, 2H), 5,12 (t, J = 10,0 ZH, 2H), 4,10 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,10 (m, 9H), 0,822 (m, 12H). C44H52N806S calculado 820,4 observado [M + 1]+ 821,8; rt = 1,66 min Exemplo AX (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryi)-pyrrc>iidin-2-yl]-3H-imidazoi-4-y!}-pheny!)-1H-imidazoi-2-yi]-pyrroiidine-1-carbonyi}-2-methyi-propyi)-carbamic acid methyl ester Legendas: 1,4-diacetilbenzeno; 2-bromo-1-[4-92-bromo-acetil)-fenil]-etanona; 1-terc-butil éster de éster de 2-{2-[4-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carboniloxicarbonil)-fenil]-2-oxo-carboniloxicarbonil)-fenil]-2-oxo-etil} de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; Xilenos 140 Ό; 1-[2-(5-[4-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-irnidazol-4-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-etanona; 1) HCI, Dioxanos; 2) HATU, NMM; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; 1 -[2-(5-{4-[2-( 1 -terc- butoxicarbonil-pirroiidin-2-ii)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-etanona; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il]-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002912] 2-bromo-1-[4-(2-bromo-acetil)-fenil]-etanona: A uma solução de Br2 (1,27 mL, 24,66 mmol) em HOAc (12 mL) foi adicionado 1,4-diacetilbenzeno (2,00 g, 12,33 mmol). Após agitação durante 2 h, a reação foi diluída com água e o precipitado coletado por filtração. O produto bruto foi em seguida recristalizado a partir de tolueno para fornecer 2-bromo-1-[4-(2-bromo-acetil)-fenil]-etanona (2,87 g, 8,97 mmol, 73 % de produção). 1H-NMR: 400 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,13 (s, 4H), 5,01 (s, 4H).
[002913] 1-terc-butil éster de 2-{2-[4-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carboniloxicarbonil)-fenil]-2-oxo-etil} éster de ácido pirrolidina-1,2- dicarboxílico: Uma suspensão de 2-bromo-1-[4-(2-bromo-acetil)-fenil]-etanona (2,87 g, 8,97 mmol) em CH3CN (15 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de 1 -terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (3,85 g, 17,9 mmol) e trietilamina (2,49 mL, 17,9 mmol) em CH3CN (30 mL). A reação foi agitada durante 4 horas em seguida concentrada e purificada por cromatografia de sílica-gel (20 a 60 % de gradiente de EtOAc-hexanos) para fornecer 1-terc-butil éster de 2-{2-[4-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carboniloxicarbonil)-fenil]-2-oxo-etil} éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (4,91 g, 8,34 mmol, 93 % de produção). 1H-NMR: 400 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,11 (s, 4H), 5,69-5,50 (m, 4H), 4,37-4,32 (m, 2H), 3,42-3,29 (m, 6H), 2,34-2,24 (m, 2H), 2,14-2,10 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,37 (s, 9H).
[002914] 1-[2-(5-{4-[2-(1-ferc-Butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-etanona: Uma solução de 1-terc-butil éster de 2-{2-[4-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carboniloxicarbonil)-fenil]-2-oxo-etil} éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (4,91 g, 8,35 mmol) e acetato de amônio (6,44 g, 8,36 mmol) em xilenos (42 mL) foi aquecida para 140 Ό d urante a noite em um frasco de pressão selado. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03 saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2S04 em seguida concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (3 a 10 % de gradiente de MeOH-CH2CI2) para fornecer 1-[2-(5-{4-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-etanona (1,58 g, 2,87 mmol, 34 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C3oH41N604: 549,3 (M+H+); encontrada: 549,3 (M+H+).
[002915] metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: À 1-[2-(5-{4-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-1 H-imidazoI-2-il)-pirrolidin-1 -iI]-etanona (500 mg, 0,91 mmol) em dioxanos (5 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (3 mL). A suspensão foi agitada durante 2 horas em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua (530 mg). A uma porção da amina crua (200 mg, 0,41 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado N-metilmorfolina (270 pl, 2,44 mmol). Após todo o material dissolver-se, ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (144 mg, 0,82 mmol) e HATU (312 mg, 0,82 mmol) foram adicionados. Após agitação durante 1 hora a reação foi saciada com AcOH em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (10 a 85 % de MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (56 mg, 0,085 mmol, 21 % de produção). 1H-NMR: 400 MHz, (DMSO-de) δ: 11,68 (s, 2H), 7,62 (m, 4H), 7,41 (s, 2H), 7,27 (d, 2H), 5,07-5,05 (m, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,54 (s, 6H), 2,13 (m, 4H), 1,95 (m, 6H), 0,90 (d, 6H), 0,85 (d, 6H). LCMS-ESI+: calculada para C34H47N806: 663,4 (M+H+); encontrada: 663,1 (M+H+).
Exemplo AY
[1-{2-{5-[4-{4-{2-[1-{2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenylethyny!)-phenyl]-1f-/-imidazo!-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legendas das figuras abaixo: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido (2-metil-1 -[2-[5-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil]-propil)-carbâmico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico .
[002916] metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[5-(4-trimetilsilaniletinil- fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico: Uma solução de metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (5,00 g, 11,1 mmol), TMS-acetileno (7,90 mL, 55,5 mmol) e trietilamina (4,64 mL, 33,3 mmol) em DMF (56 mL) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foram adicionados Pd(PPh3)4 (1,28 g, 1,11 mmol) e Cul (106 mg, 0,56 mmol). O frasco de pressão foi selado em seguida aquecido a 80 Ό durante a noite. A pós resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi concentrada em seguida diluída com EtOAc e lavada com água. A fase aquosa foi novamente extraída duas vezes, em seguida as fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04. Após concentração, o material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (10-80 % de gradiente de EtOAc-hexanos) para fornecer metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[5-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico (3,08 g, 6,60 mmol, 59 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para Q25H35N4O3SÍ: 467,3 (M+H+); encontrada: 467,1 (M+H+).
[002917] metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: A metil éster de ácido (2-metil-1 -{2-[5-(4-trimetiIsilaniletinil-feniI)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-propil)-carbâmico (3,08 g, 6,60 mmol) em MeOH foi adicionado K2C03 (1,82 g, 13,2 mmol). Após agitação durante 5 h, a reação foi filtrada em seguida concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc em seguida lavado com H20. A fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc duas vezes, em seguida as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04, e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (5-10 % de gradiente de MeOH-CH2CI2) para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metíl-propíl)-carbâmico (2,62 g, 6,6 mmol, produção quantitativa). LCMS-ESI+: calculada para C22H27N4O3: 395,2 (M+H+); encontrada: 395,2 (M+H+).
[002918] metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Uma solução de metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (947 mg, 2,11 mmol), metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (1,00 g, 2,53 mmol), e trietilamina (882 pl, 6,33 mmol) em DMF (13 ml_) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foram adicionados Pd(PPh3)4 (244 mg, 0,21 mmol) e Cul (40 mg, 0,21 mmol). O frasco de pressão foi selado em seguida aquecido a 80 O durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi concentrada em seguida diluída com EtOAc e lavada com água. A fase aquosa foi novamente extraída duas vezes, em seguida as fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04. Após concentração, o material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (0 a 20 % de gradiente de MeOH-EtOAc) em se- guida HPLC preparativa de fase reversa (10 a 85 % de MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pinOlidin-2-il]-3H-imidazoi-4-il}-feniletinii)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (600 mg, 1,00 mmol, 47 % de produção). 1H-NMR: 400 MHz, (DMSO-d6) δ: 11,84 (s, 2H), 7,75 (d, 4H), (7,56 (s, 2H), 7,47 (d, 4H), 7,28 (d, 2H), 5,06 (m, 2H), 4,06-4,04 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,54 (s, 6H), 2,14 (m, 4H) 2,00-1,90 (m, 6H), 0,89 (d, 6H), 0,84 (d, 6H). LCMS-ESI+: calculada para C42H5iN806: 763,4 (M+H+); encontrada: 763,4 (M+H+).
Exemplo AZ
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1 -(2-Methoxycait)onylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/- imidazoI-4-yl}-phenyI)-naphthalen-2-yi]-1 W-imidazol-2-yl}-pyrroiidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyi ester Legendas: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[002919] metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propilj-carbâmico: Uma solução de metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol- 4-il}-feniletiniI)-feniI]-1 H-imidazoI-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (244 mg, 0,54 mmol), metil éster de ácido [2-metil-1 -(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (270 mg, 0,49 mmol) e K2C03 aquoso (490 pl de uma solução a 2M, 0,98 mmol) em tolueno (3 ml_) e DMF (1 ml_) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foram adicionados Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,027 mmol) e PdCI2(dppf) (20 mg, 0,027 mmol) em seguida a reação foi aquecida para 80 Ό durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi saciada com ácido acético, filtrada, e em seguida concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (10 a 85 % de MeCN-H20; 0,1 % de modi-ficador de ácido fórmico) para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (149 mg, 0,19 mmol, 35 % de produção). 1H-NMR: 400 MHz, (DMSO-d6) δ: 11,82 (s, 1H), 11,79 (s, 1H), 8,21-8,16 (m, 2H), 7,92-7,79 (m, 8H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31-7,29 (m, 2H), 5,10 (m, 2H), 4,09-4,07 (m, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,54 (s, 6H), 2,20-1,85 (m, 10H), 0,95-0,86 (m, 12H). LCMS-ESI+: calculada para C44H53N806: 789,4 (M+H+); encontrada: 789,2 (M+H+).
Exemplo AA1 1-[2-(5-{6-[2-(1-1-?ert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin- 2-Meihoxycarbonylamino-3-(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino- 2-yl)-3H-imidazol-4-yl]-anthracen-2-yl}-1H- meihyl-butyricacid 3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]- imidazol-2-yl)-pyrrolidin-1-yl]-ethanone 3H-imidazol-4-yl}-anthracen-2-yl)-1H- imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legendas: Bis(pinacolato)diboro; 2,6-antraceno-bis-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano; terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirroiidina-1 -carboxílico; 1) HCI, Dioxanos; 2) HATU, NMM; 1-[2-(5-{6-[2-(1 -1 -terc-butoxicarbonil-pirroiidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-antracen-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-etanona; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-antracen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002920] 2,6-Antraceno-bis-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano: Uma mistura de 2,6-dibromoantraceno (500 mg, 1,49 mmol), bis(pinacolato)dibóro (756 mg, 2,98 mmol) e KOAc (585 mg, 5,96 mmol) em DMSO (10 mL) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foi adicionado PdCI2(dppf) (55 mg, 0,075 mmol) em seguida a reação foi aquecida para 80 Ό durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi vertida em H20 e extraída com CH2CI2. A fase orgânica foi coletada em seguida lavada com H20 e salmoura. Após secagem sobre Na2S04, a fase orgânica foi concentrada em seguida purificada por cromatografia de sílica-gel (30 a 100 % de gradiente de CH2CI2-hexanos) para fornecer 2,6-antraceno-bis-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (241 mg, 0,56 mmol, 38 % de produção). 1H-NMR: 400 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,57 (s, 2H), 8,46 (s, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,79 (d,2H).
[002921 ] 1 -[2-(5-{6-[2-(1 -1 -terc-Butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H- imidazol-4-il]-antracen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-etanona: Uma solução de 2,6-antraceno-bis-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (241 mg, 0,56 mmol), terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (531 mg, 1,68 mmol) e K2C03 aquoso (1,12 mL de uma solução a 2M, 2,24 mmol) em tolueno (6 mL) e DMF (1 mL) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 mi- nutos. À solução desgaseificada foram adicionados Pd(PPh3)4 (32 mg, 0,028 mmol) e PdCI2(dppf) (21 mg, 0,028 mmol) em seguida a reação foi aquecida para 80 Ό durante a noite. Após resfr iar para a temperatura ambiente, a reação foi concentrada. O material bruto foi diluído com EtOAc em seguida lavado com NaHC03 saturado. A fase aquosa foi novamente extraída duas vezes, em seguida as camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2S04, e concentradas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (20 a 80 % de MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer 1 -[2-(5-{6-[2-(1 -1 -ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-antracen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-etanona (117 mg, 0,18 mmol, 32 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C38H45N604: 649,4 (M+H+); encontrada: 648,9 (M+H+).
[002922] metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-antracen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: A 1 -[2-(5-{6-[2-(1 -1 -ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-antracen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-etanona (117 mg, 0,18 mmol) em dioxanos (5 ml_) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (180 pl, 0,72 mmol). A suspensão durante a noite em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina em DMF (3 ml_) foi adicionado /V-metilmorfolina (119 pl, 1,08 mmol). Após todo o material dissolver-se, ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (76 mg, 0,43 mmol) e HATU (151 mg, 0,40 mmol) foram adicionados. Após agitar durante a noite a reação foi saciada com AcOH em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (15 a 70 % de MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-antracen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (46 mg, 0,098 mmol, 54 % de produção). 1H-NMR: 400 MHz, (DMSO-d6) δ: 11,84 (s, 2H), 8,38 (s, 2H), 8,31 (s, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,30 (d, 2H), 5,12 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,84 (m, 4H), 3,55 (s, 6H), 2,18-1,95 (m, 10 H), 0,96 (d, 6H), 0,88 (d, 6H). LCMS-ESI+: calculada para C42H51N806: 763,4 (M+H+); encontrada: 763,1 (M+H+). Exemplo AB1 -3H-imidazol-4-yl}-phenylethynyl)-phenyl]--1/-/-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1 -carbonyl)-2-methyl-propylj-carbamic acid methyl ester Legenda: terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4,4-difluoro-pirrolidina-1 -carboxílico; terc-butil éster de ácido 4,4-difluoro-2-[5-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil)-carbâmico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4,4-difluoro-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4,4-difluoro-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[002923] terc-butil éster de ácido 4,4-difluoro-2-[5-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: Uma solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4,4-difluoro-pirrolidina-1 -carboxílico (700 mg, 1,56 mmol), TMS-acetileno (1,11 mL, 7,79 mmol) e trietilamina (1,1 mL, 7,8 mmol) em DMF (8 mL) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foram adicionados Pd(PPh3)4 (180 mg, 0,16 mmol) e Cul (14,8 mg, 0,078 mmol). O frasco de pressão foi selado em seguida aquecido a 80 O durante a noite. Após resf riar para a temperatura ambiente, a reação foi concentrada em seguida diluída com EtOAc e lavada com água. A fase aquosa foi novamente extraída duas vezes, em seguida as fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04. Após concentração, o material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (10 a 50 % de gradiente de EtOAc-hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 4,4-difluoro-2-[5-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (547 g, 1,23 mmol, 79 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C23H30F2N3O2SÍ: 446,2 (M+H+); encontrada: 445,8 (M+H+).
[002924] metil éster de ácido (1-{4,4-difluoro-2-[5-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: A terc-butil éster de ácido 4,4-difluoro-2-[5-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (547 mg, 1,23 mmol) em dioxanos (6 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (1,65 mL, 6,6 mmol). A suspensão foi agitada durante a noite em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina em DMF (5 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (406 pl, 3,69 mmol). Após todo o material dissolver-se, ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (236 mg, 1,35 mmol) e HATU (513 mg, 1,35 mmol) foram adicionados. Após agitação durante 2 horas a reação foi concentrada em seguida diluída com EtOAc e lavada com H20. A fase aquosa foi novamente extraída duas vezes, em seguida as camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2S04, e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (20-60 % de gradiente de EtOAc-hexanos) para fornecer metil éster de ácido (1-{4,4-difluoro-2-[5-(4-trimetilsilaniletinil- fenil)-1 H-imidazoI-2-il]-pirroIidina-1 -carboniI}-2-metil-propil)-carbâmico (412 mg, 0,82 mmol, 67 % de produção). LCMS-EST: calculada para C25H33F2N4O3SÍ: 503,2 (M+H+); encontrada: 503,2 (M+H+).
[002925] metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4,4-difluoro-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: A metil éster de ácido (1 -{4,4-difluoro-2-[5-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (412 mg, 0,82 mmol) em MeOH (8 mL) foi adicionado K2C03 (227 mg, 1,64 mmol). Após agitação durante 5 h, a reação foi filtrada em seguida concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc em seguida lavado com H20. A fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc duas vezes, em seguida as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04, e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (20 a 80 % de gradiente de EtOAc-hexanos) para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (371 mg, 0,82 mmol, produção quantitativa). LCMS-EST: calculada para C22H25F2N4O3: 431,2 (M+H+); encontrada: 431,1 (M+H+).
[002926] metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4,4-difluoro-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Uma solução de metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (400 mg, 0,89 mmol), metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (371 mg, 0,89 mmol), e trietilamina (372 pl, 2,67 mmol) em DMF (8 mL) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foram adicionados Pd(PPh3)4 (103 mg, 0,089 mmol) e Cul (17 mg, 0,089 mmol). O frasco de pressão foi selado em seguida aquecido a 80 Ό durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi saciada com AcOH em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (10-70 % de MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) em seguida cromatografia de sílica-gel (0-10 % de gradiente de MeOH-EtOAc) para fornecer metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4-(4-{2-[4,4-difluoro-1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil- butirii)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazoi-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (231 mg, 0,29 mmol, 33 % de produção). 1H-NMR: 400 MHz, (DMSO-d6) δ: 12,04 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 7,78-7,76 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50-7,48 (m, 6H), 7,28 (d, 2H), 5,29 (t, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,24-4,14 (m, 1H), 4,06 (t, 1H), 3,93 (t, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,14-1,88 (m, 6H), 0,90-0,84 (m, 12H). LCMS-ESI+: calculada para C42H49N806: 799,4 (M+H+); encontrada: 799,0 (M+H+).
Exemplo AC1 [1-{2-{[{4'-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl- butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}- biphenyl-4-carbonyl)-amino]-methyl)-pyrrolidine-1-carbonyt)-2-rnethyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: Ácido 4-bromo-benzoico; terc-butil éster de ácido 2-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[(4-bromo-benzoilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[(4-bromo-benzoilamino)metil]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)- carbâmico; metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaboroian-2-ii)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-propil]-carbâmico; metil éster de ácido [1 -(2-{[(4'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-b!fenil-4-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[002927] 2-[(4-bromo-benzoilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico terc-butil éster de ácido: A terc-butil éster de ácido 2-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico (1,00 g, 4,97 mmol) e ácido 4-bromo-benzoico (996 mg, 4,97 mmol) em DMF (25 ml_) foram adicionados N-metilmorfolina (655 pl, 5,96 mmol) e HATU (1,89 g, 4,97 mmol). Após agitação durante 3 horas a reação foi concentrada em seguida diluída com EtOAc e lavada com HCI a 1N, NaHC03 saturado, e salmoura. A fase orgânica foi em seguida secada sobre Na2S04 e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (20 a 50 % de gradiente de EtOAc-hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[(4-bromo-benzoilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico (1,91 g, 4,97 mmol, produção quantitativa). LCMS-ESI+: calculada para C17H24BrN203: 383,1 (M+H+); encontrada: 383,6 (M+H+).
[002928] metil éster de ácido (1-{2-[(4-bromo-benzoilamino)-metil]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: A terc-butil éster de ácido 2-[(4-bromo-benzoilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico (1,00 g, 2,61 mmol) em dioxanos (15 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxa-nos (5 mL, 20 mmol). A solução foi agitada durante a noite em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina em DMF (13 mL) foram adicionados /V-metilmorfolina (574 pl, 5,22 mmol), ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (457 mg, 2,61) e HATU (992 mg, 2,61 mmol). Após agitação durante 2 horas a reação foi concentrada em seguida diluída com EtOAc e lavada com HCI a 1 N, NaHC03 saturado, e salmoura. O produto bruto foi purificado por cro- matografia de sílica-gel (100 % de EtOAc) para fornecer metil éster de ácido (1 -{2-[(4-bromo-benzoilamino)-metil]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (950 mg, 2,18 mmol, 84 % de produção). LCMS-EST: calculada para C19H27BrN304: 440,1 (M+H+); encontrada: 440,2 (M+H+).
[002929] metil éster de ácido [1-(2-{[(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino- 3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Uma solução de metil éster de ácido (1-{2-[(4-bromo-benzoilamino)-metil]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (104 mg, 0,24 mmol), metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (117 mg, 0,24 mmol) e K3P04 aq (480 pl de uma solução a 2M, 0,96 mmol) em DME (3 ml_) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foi adicionado Pd(PPh3)4 (13,9 mg, 0,012 mmol) em seguida a reação foi aquecida para 80 Ό d urante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi concentrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa (15-60 % de MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer metil éster de ácido [1 -(2-{[(4'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (26 mg, 0,036 mmol, 15 % de produção). 1H-NMR: 400 MHz, (DMSO-d6) δ: 11,8 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 7,94-7,73 (m, 9H), 7,34 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,23 (t, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,07 (t, 1H), 4,01 (t, 1H), 4,07-4,01 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,73-3,70 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,16-1,81 (m, 10H), 0,90-0,84 (m, 12H). LCMS-ESI+: calculada para CsgHsaNzO/: 730,4 (M+H+); encontrada: 730,1 (M+H+).
Exemplo AD1 [1 -(2-(5-(1 -(4-(2-(1 -(2-Methoxycarbonyiamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yi]-3H-imidazoi-4-yi}-phenyi)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-4-yl]-1H-imidazol-2-yí}-pyrrotidine-1-carbonyt)-2-methyl-propyí]-carbamic acid methyl ester Legenda: etil éster de ácido 4-iodo-benzoico; metil éster de ácido 2-oxo-1,2-di-hidroo-piridina-4-carboxílico; ácido 1-(4-etoxicarbonil-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridina-4-carboxílico; ácido 1-(4-carbóxi-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridina-4-carboxílico; 4-(2-bromo-acetil)-1 -(4-(2-bromo-acetil)-fenil]-1H-piridin-2-ona; 1 -terc-butil éster de ácido pirroli-dina-1,2-dicarboxílico; tolueno, 100 Ό; terc-butil éster de ácido 2-(5-(1-(4-(2-(2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridin-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido [1-(2-(5-(1-(4-(2-(1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridin-4-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[002930] Ácido 1-(4-etoxicarbonil-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridina-4-carboxílico: Uma mistura de metil éster de ácido 2-oxo-1,2-di-hidroo-piridina-4-carboxílico (2,00 g), hidróxido de tetrabutilamônio a 1,0 M em H20 (13 ml) e tolueno (50 mL) foi agitada durante 2 horas em tem- peratura ambiente. A mistura foi concentrada e coevaporada com tolu-eno (3 x 100 mL) e secada sob vácuo elevado. Ao resíduo foi adicionado etil éster de ácido 4-lodo-benzoico (2,40 g) e coevaporado com tolueno (2 x 20 mL). lodeto de cobre (0,829 g) e DMF (10 mL) foram adicionados e a mistura reacional aquecida a 95 Ό durante 18 horas, protegida de luz. À mistura reacional resfriada foi adicionado hidróxido de amônio a 3 N e extraído com diclorometano (4x). A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 0 a 5 % de metanol/diclorometano + 1 % de trietilamina) para fornecer ácido 1-(4-etoxicarbonil-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridina-4-carboxílico (1,155 g) como o sal de trietilamônio: LCMS-ESI': calculada para C15H12N05: 286,27 (M-H+); encontrada: 286,1 (M-H+).
[002931] ácido 1-(4-carbóxi-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridina-4-carboxílico: A uma solução de ácido 1-(4-etoxicarbonil-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridina-4-carboxílico (1,155 g) em THF (20 mL) a 0 Ό foi adicionado hidróxido de sódio a 5 M (1,19 mL) e a mistura agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi acidifi-cada para pH 1 com HCI concentrado, produzindo um precipitado. O sólido foi coletado por filtração, lavado com H20 e secado sob vácuo elevado para fornecer ácido 1-(4-carbóxi-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridina-4-carboxílico (0,7196 g).
[002932] LCMS-ESI': calculada para C13H8N05: 258,2 (M-H+); encontrada: 258,1 (M-H+).
[002933] 4-(2-bromo-acetil)-1-[4-(2-bromo-acetil)-fenil]-1H-piridin-2-ona: Uma mistura de ácido 1-(4-carbóxi-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridina-4-carboxílico (0,696 g) e cloreto de oxalila (2,34 mL) em diclorometano (20 mL) contendo DMF (4 gotas) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, então concentrada e coevaporada com tolueno (3x) e secada sob vácuo elevado. O resíduo resultante foi sus- penso em diclorometano (10 mL) a 0 Ό e tratado com trimetilsilildi-azometano a 2,0 M em éter (4,0 mL) durante 15 minutos para fornecer uma mistura marrom. A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente durante a noite e em seguida concentrada. O sólido marrom resultante foi suspenso em acetato de etila (10 mL) e resfriado para 0 Ό. HBr a 5,7 M em ácido acético foi adicion ado durante 5 minutos e a mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente duranter 1 hora. Bicarbonato de sódio sólido (0,3 g) foi adicionado e agitado durante 30 minutos. H20 foi adicionado fornecendo uma mistura bifásica com um precipitado marrom. O sólido foi removido por fil-tração e o filtrado foi extraído com diclorometano (2x), secado (MgS04) e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 30 a 80 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer 4-(2-bromo-acetil)-1-[4-(2-bromo-acetil)-fenil]-1H-piridin-2-ona (0,555 g). LCMS-ESI+: calculada para C^H^B^NOs: 414,06 (M+H+); encontrada: 411,9, 413,9, 415,8 (M+H+).
[002934] terc-butil éster de ácido 2-[5-(1 -{4-[2-(1 -boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridin-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de 4-(2-bromo-acetil)-1-[4-(2-bromo-acetil)-fenil]-1H-piridin-2-ona (0,555 g), 1 -terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (0,6 g) e diisopropiletilamina (0,48 mL) em acetonitrila (10,8 mL) foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura e novamente extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura diluída (2x), secada (MgS04) e concentrada para fornecer um óleo marrom (1,034 g). LCMS-ESI': calculada para CssH^NsO-n: 680,73 (M-H+); encontrada: 680,3 (M-H+). O resíduo foi dissolvido em tolueno (5,5 mL) e acetato de amônio (2,066 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 100 Ό durante 2 horas e em seguida concentrada. O resíduo foi divi- dido entre diclorometano e solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada aquosa foi extraída com diclorometano contendo metanol (3x) e a camada orgânica combinada foi secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 0 a 15 % de metanol/diclorometano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-(1-{4-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridin-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (0,098 g). LCMS-ESI+: calculada para C35H44N7O5: 642,76 (M+H+); encontrada: 642,1 (M+H+).
[002935] metil éster de ácido [1-(2-{5-[1-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridin-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[5-(1-{4-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridin-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (0,098 g) em diclorometano (6,0 ml_) foi tratado com HCI a 4 N em dioxano (2,0 ml_) durante 90 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (2,0 ml_) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,055 g), 4-metilmorfolina (0,099 ml_), seguido por HATU (0,116 g). A mistura reacional foi agitada durante 90 minutos em temperatura ambiente e em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução de bicarbonato de sódio diluída. Camada aquosa novamente extraída com diclorometano e camada orgânica combinada secada (MgS04), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Ge-mini, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[1-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-2-oxo-1,2-di-hidroo-piridin-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1- carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,037 g): 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,14 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,4, 2H), 7,79 (d, J = 7,2, 1H), 7,63 (d, J = 8,4, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H), 6,88 (s, H), 6,74 (d, J = 8,4, 1H), 5,13-5,10 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 8H), 3,53 (s, 6H), 2,40-2,01 (m, 10H), 0,83-0,75 (m, 12 H); LCMS-ESI+: calculada para C39H50N9O7: 756,86 (M+H+); encontrada: 756,3 (M+H+).
Exemplo AE1 [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-2-oxo-2H-pyridin-1 -yl]-1 H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1 -carbonyl)-2-methyl-propylj-carbamic acid methyl ester Legenda: terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(2-benzilóxi-piridin-4-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-[4-(2-oxo-1,2-di-hidroo-piridin-4-il)-fenil]-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil-éster de ácido 2-[4-bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[4-(4-{4-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-2-oxo-2H-piridin-1 -il)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]- pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirii)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazoi-4-il}-fenil)-2-oxo-2H-piridin-1 -il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[002936] 2-Benzilóxi-4-bromo-piridina: Uma mistura de 4-bromo-1H-piridin-2-ona (0,613 g), carbonato de prata (0,63 g) e brometo de ben-zila (0,50 mL) em benzeno (10 mL) foi aquecida a 50 Ό durante 24 horas, protegida de luz. Mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celita, que foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 0 a 10 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer 2-benzilóxi-4-bromo-piridina (0,6043 g): LCMS-EST: calculada para C-^H-nBrNO: 265,12 (M+H+); encontrada: 263,8, 265,8 (M+H+).
[002937] terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(2-benzilóxi-piridin-4-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico: Uma mistura de 2-benzilóxi-4-bromo-piridina (0,292 g), terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (0,533 g, preparado de acordo com W02008021927 A2) e Pd(PPh3)4 (0,064 g) em solução de K2C03 aq /dimetoxietano (1,82 ml_/5,0 mL) foi aquecida a 80-90 Ό durante 8 horas. A mistura reacional foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgS04) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(2-benzilóxi-piridin-4-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (0,530 g): LCMS-ESI+: calculada para C30H33N4O3: 497,6 (M+H+); encontrada: 497,0 (M+H+).
[002938] terc-butil éster de ácido 2-[5-[4-(2-oxo-1,2-di-hidroo-piridin-4-il)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1- carboxílico: A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(2-benzilóxi-piridin-4-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (0,530 g) em DMF (5,0 mL) a 0 Ό foram adicionados 60 % de hidreto de sódio (0,047 g). Após agitação durante 5 minutos, cloreto de 2-(trimetiIsiIiI)etoxiImetiIa foi adicionado e a mistura reacional agitada durante 2 horas. Cloreto de amônio saturado foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila (2x). Camada orgânica foi lavada com 5 % de solução de cloreto de lítio (2x), salmoura e secada (MgS04). Concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-[4-(2-benzilóxi-piridin-4-il)-fenil]-1 -(2-trimetílsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,495 g). LCMS-ESI+: calculada para C36H47N4O4SÍ: 627,87 (M+H+); encontrada: 627,1 (M+H+). Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[5-[4-(2-benzilóxi-piridin-4-il)-fenil]-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,495 g) e 10 % de Pd/C (0,023 g) em etanol (5,5 mL) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celita, que foi lavada com metanol. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 0 a 10 % de metanol/acetato de etila) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-[4-(2-oxo-1,2-di-hidroo-piridin-4-il)-fenil]-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,3027 g): LCMS-ESI+: calculada para C29H41N4O4SÍ: 537,47 (M+H+); encontrada: 537,0 (M+H+).
[002939] terc-butil éster de ácido 2-[4-(4-{4-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-2-oxo-2H-piridin-1 -il)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-[4-(2-oxo-1,2-di-hidroo-piridin-4-il)-fenil]-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,3027 g) em eta- nol (5,0 mL) foi adicionado hidróxido de tetrabutilamônio (0,375 mL de 1,5 M solução) e a mistura reacional agitada durante 1 hora, então concentrada para fornecer um óleo incolor. O resíduo foi liofilizado de acetonitrila para fornecer um resíduo amarelo. A este resíduo foi adicionado terc-butil éster de ácido 2-[4-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,301 g, preparado reagindo terc-butil éster de ácido 2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (preparado de acordo com W02008021927 A2) com cloreto de 2-(trimetilsilil)etoxilmetila usando hidreto de sódio em DMF) e a mistura coevaporada com tolueno (15 mL). DMF (1,0 mL) e iodeto de cobre (I) (0,035 g) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 95 Ό durante 24 horas, proteg ida de luz. À mistura reacional foi adicionado iodeto de tetrabutilamônio (50 mg) e a reação continuada durante 2 dias. Adicionado mais terc-butil éster de ácido 2-[4-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,35 g) e iodeto de cobre (I) (0,050 g) e a reação continuada durante 24 horas. A mistura reacional foi resfriada e diluída com acetato de etila e lavada com hidróxido de amônio a 3N. A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (2x). A camada orgânica combinada foi lavada com hidróxido de amônio a 3N, H20, salmoura e secada (MgS04) em seguida concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 0 a 10 % de isopropa-nol/hexano) para fornecer produto impuro que foi repurificado por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 25 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[4-(4-{4-[2-(1-ferc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-2-oxo-2H-piridin-1-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,042 g): LCMS-ESI+: calculada para C47H72N707Si2: 903,28 (M+H+); encontrada: 902,2, 903,2 (M+H+).
[002940] metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenii)-2-oxo-2H-piridin-1 -ii]-1 H-imidazoi-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[4-(4-{4-[2-(1-ferc-butiicarbamil-pirrolidin-2-ii)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-2-oxo-2H-piridin-1 -il)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol- 2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (0,042g) em diclorometano (1,0 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (0,3 mL) durante 7 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada durante 1 hora sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (0,7 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,013 g), 4-metilmorfolina (0,024 mL), seguido por HATU (0,028 g). A mistura reacional foi agitada durante 45 minutos em temperatura ambiente e em seguida mais 4-metilmorfolina (0,024 mL) foi adicionado. A reação continuada durante 30 minutos, diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída, salmoura e secada (MgS04), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-2-oxo-2H-piridin-1-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,077 mg): 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8,48 (d, J = 7,2, 1H), 7,96-7,80 (m, 6H), 7,64 (s, 1H), 6,92-6,85 (m, 2H), 5,29-5,17 (m, 2H), 4,26-3,88 (m, 8H), 3,66 (s, 6H), 2,60-2,01 (m, 12H), 0,83-0,75 (m, 12 H); LCMS-ESI+: calculada para C39H50N9O7: 756,86 (M+H+); encontrada: 756,3 (M+H+). Exemplo AF1 [1-(2-{5-[4'-({[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidine-2-carbonyl]-amino}-methyl)-biphenyM-yl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: 4-bromo-benzilamina; Boc-Prolina; terc-butil éster de ácido 2-(4-bromo-benzilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-({4'-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-ilmetil}-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido [1-(2-[5-[4'-({[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-metil)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[002941] terc-butil éster de ácido 2-(4-bromo-benzilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico: a uma mistura de 4-bromo-benzilamina (2,00 g), boc-L-prolina (2,01 g), e 4-metilmorfolina (3,26 mL) em DMF (40 mL) foi adicionado HATU (3,48 g). A mistura reacional foi agitada durante 45 minutos, em seguida concentrada, diluída com diclorometano e lavada com 10:1 de solução de de H20/ bicarbonato de sódio saturado. A camada aquosa foi novamente extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgS04), concentradas e purificadas por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 50 a 100 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(4-bromo-benzilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (3,38 g): LCMS-EST: calculada para C17H24BrN2Na03: 405,29 (M+Na+); encontrada: 405,0 (M+Na+).
[002942] terc-butil éster de ácido 2-({4'-[2-(1-ferc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-ila metil}-carbamoil)-pirrolidina- 1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(4-bromo-benzilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,257 g), terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (0,309 g, preparado de acordo com W02008021927 A2), NaHC03 (0,186 g) e Pd(PPh3)4 (0,064 g) em H20 (2,0 mL)/dimetoxietano (6,0 mL) foi aquecida a 80 Ό durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com H20. Camada aquosa foi novamente extraída com diclorometano e combinada. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 50 a 100 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-({4'-[2-(1-ferc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-ila metil}-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,280 g): LCMS-ESI+: calculada para C35H46N505: 616,76 (M+H+); encontrada: 616,1 (M+H+).
[002943] metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-({[1-(2-metoxicarbonilamino- 3- metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-metil)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-({4'-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol- 4- il]-bifenil-4-ilmetil}-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,280 g) em diclorometano (5,0 mL) foi tratado com HCI a 4 N em dioxano (3,0 mL) durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo para fornecer um pó amarelo (0,2548 g). O pó amarelo (0,129 g) foi dissolvido em DMF (2,0 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino- 3-metil-butírico (0,090 g), 4-metilmorfolina (0,136 mL), seguido por HATU (0,192 g). A mistura reacional foi agitada durante 90 minutos em temperatura ambiente e em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada aquosa foi novamente extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgS04), concentradas e purificadas por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-({[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-metil)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,089 mg).
[002944] 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,40-8,37 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,4, 2H), 7,72 (d, J = 8,1, 2H), 7,63 (d, J = 8,4, 2H), 7,37-7,29 (m, 3H), 4,90-4,87 (m, 1H), 4,35 - 4,28 (m, 3H), 4,03-3,95 (m, 4H), 3,90-3,80 (m, 3H), 3,53 (s, 6H), 2,30-1,80 (m, 10H), 0,90 (d, J = 6,9, 3H), 0,86 (d, J = 6,3, 3H), 0,78 (d, J = 6,6, 3H), 0,68 (d, J = 6,9, 3H).
[002945] LCMS-ESI': calculada para C39H50N7O7: 728,86 (M-H+); encontrada: 728,2 (M-H+).
Fypmnln ΔΠ1 [1“(2“{5“[4“(1“{[1“(2“MethoxycarbonylaminO“3-methyl· butyryl)-pyrrolidine-2-carbonyl]-amino}-isoquinolin-6-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propylj-carbamic acid methyl ester Legenda: 6-bromo-isoquinolin-1-ilamina; Boc-Prolina; terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-isoquinolin-1-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-isoquinolin-1 -ilcabamoil)-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(1-{[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-isoquinolin-6-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[002946] terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-isoquinolin-1-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico: a uma mistura de 6-bromo-isoquinolin-1-ilamina (0,80 g), Boc-L-prolina (0,803 g), e 4-metilmorfolina (0,83 mL) em DMF (10 mL) foi adicionado HATU (1,39 g). A mistura reacional foi agitada durante 6 horas. Mais Boc-L-prolina (0,803 g), 4-metilmorfolina (0,83 mL) e HATU (1,39 g) foram adicionados e a reação agitada durante a noite em temperatura ambiente e em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com 10:1 de solução de H20/ bicarbonato de sódio saturada, 5 % de solução de cloreto de lítio, salmoura e secado (MgS04), concentrado e purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 20 a 70 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-isoquinolin-1 -ilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carboxílico (1,74 g): LCMS-ESI+: calculada para C19H23BrN303: 421,31 (M+H+); encontrada: 419,8, 421,8 (M+H+).
[002947] terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-ferc-butilcarbamil- pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-isoquinolin-1-ila carbamoil)- pirrolidina-1-carboxílico: A mistura de terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-isoquinolin-1-ila carbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,426 g), terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-iI}-pirroIidina-1 -carboxílico (0,405 g, preparado de acordo com W02008021927 A2), e Pd(PPh3)4 (0,053 g) em K2C03 aq. a 2M (1,4 mL)/dimetoxietano (3,0 mL) foi aquecida a 90 Ό durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada e diluída com acetato de eti-la, lavada com salmoura, secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 50 a 100 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-íero-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-isoquinolin-1 -ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,272 g): LCMS-ESI+: calculada para C37H45N605: 653,78 (M+H+); encontrada: 653,1 (M+H+).
[002948] metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(1-{[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-isoquinolin-6-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-ferc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-isoquinolin-1-ila car-bamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,272 g) em diclorometano (5,0 mL) foi tratado com HCI a 4 N em dioxano (5,0 mL) durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e suspensa em etil éter. O sólido foi coletado por filtração, lavado com etil éter e secado durante a noite sob vácuo para fornecer um pó amarelo (0,2279 g). Pó amarelo (0,1005 g) foi dissolvido em DMF (1,5 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,061 g), 4-metilmorfolina (0,092 mL), seguido por HATU (0,130 g). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e em seguida diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída, salmoura e secada (MgS04). Camada orgânica foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(1-{[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]- amino}-isoquinolin-6-il)-feniI]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,093 mg).
[002949] 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,36 (s, 1H), 8,30-8,15 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,05-7,95 (m, 3H), 7,88 (d, J = 8,7, 2H), 7,70 (d, J = 8,4, 1H), 7,32 (d, J = 8,7, 1H), 7,29 (d, J = 8,7, 1H), 5,10-5,05 (m, 1H), 4,70-4,65 (m, 1H), 4,10-3,908 (m, 3H), 4,03-3,95 (m, 4H), 3,90-3,80 (m, 3H), 3,49 (s, 6H), 2,39-1,80 (m, 10H), 0,90-0,70 (m, 12H): LCMS-ESL: calculada para C41H51N807: 767,89 (M+H+); encontrada: 767,2 (M+H+).
Exemplo AH1 (Ί {*-(Z“[i“(Z“ivietnoxycarDonyiammO“j“metnyi“ butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-5,5-dioxo-5H-5X6-dibenzothiophen-3-yl)-1/-/-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: ácido 5,5-dioxo-5H^6-dibenzotiofeno-3,7-dicarboxílico; 2-bromo-1-[7-(2-bromo-acetil)-5,5-dioxo-5H^6-dibenzotiofen-3-il]-etanona; Tolueno; terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-terc-butil-carbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-5,5-dioxo-5H-5X6- dibenzotiofen-3-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pinOlidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5,5-dioxo-5H^6-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pinOlidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002950] 2-bromo-1-[7-(2-bromo-acetil)-5,5-dioxo-5H-5A6-dibenzotiofen-3-il]-etanona: Uma mistura de ácido 5,5-dioxo-5H-5A6-dibenzotiofeno-3,7-dicarboxílico (10,85 g, preparado de acordo com OL' Khouk e outro. Russian J. Org. Chem. 2006, 42(8) 1164-1168) e cloreto de oxalila (31,11 mL) em diclorometano (250 ml_) contendo DMF (0,2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Uma pequena quantidade de material sólido foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado para fornecer um sólido marrom.
[002951] Este sólido marrom foi suspenso em diclorometano e resfriado para OO.A esta mistura foi adicionado (trimetilsilil)diazometano a 2,0M em hexano (52,5 mL) e aquecida para temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada fornecendo um resíduo marrom. O resíduo marrom resultante foi suspenso em acetato de etila (200 mL) e resfriado para 0 Ό. Ácido hidrobrômico a 5,7M em ácido acético (15,3 mL) foi adicionado lentamente e agitado durante 1 hora a 0 Ό, então 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi saciada com bicarbonato de sódio sólido e agitada durante 30 minutos. Solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada, fornecendo um precipitado marrom. O sólido foi coletado, lavado com H20, acetato de etila e secado sob vácuo para fornecer 2-bromo-1-[7-(2-bromo-acetil)-5,5-dioxo-5H-5A6-dibenzotiofen-3-il]-etanona como um sólido marrom (25 g): LCMS-ESI': calculada para C16H11Br204S: 459,12 (M+H+); encontrada: nenhuma massa de produto observada.
[002952] terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-tercbutil-carbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-5,5-dioxo-5H-5A6-dibenzotiofen-3-il}-1H- imidazoI-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico: Uma mistura de 2-bromo-1-[7-(2-bromo-acetil)-5,5-dioxo-5H-5A6-dibenzotiofen-3-il]-etanona (25 g), Boc-L-prolina (15,82 g) e diisopropiietilamina (12,6 mL) em acetonitrila (300 mL) foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo dissolvido em acetato de etila, lavado com salmoura e novamente extraído com acetato de etila (3x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada (MgS04) e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 20 a 800 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer espuma amarela (10 g). LCMS-ESL: calculada para C36H4-1N2O-12S: 725,79 (M-H+); encontrada: 725,1 (M-H+). Uma mistura da espuma amarela (7 g) e acetato de amônio (3,72 g) em xilenos (20 mL) foi agitada a 120 Ό durante 3,5 horas e em seguida resfriada. Diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x), então diclorometano contendo metanol (3x). A camada orgânica combinada foi secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 0 a 5 % de metanol/acetato de etila) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1 -íero-butil-carbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-5,5-dioxo-5H-5A6-dibenzotiofen-3-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (4,56 g): LCMS-ESI+: calculada para C36H43N606S: 687,82 (M+H+); encontrada: 687,0 (M+H+).
[002953] metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino- 3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5,5-dioxo-5H-5A6-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-fercbutil-carbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-5,5-dioxo-5H-5A6-dibenzotiofen-3-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (4,56 g) em diclorometano (50 mL) foi tratado com HCI a 4 N em dioxano (50 mL) durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada, triturada com etil éter e o sólido laranja secado durante a noite sob vácuo. Uma porção deste sólido laranja (0,15g) foi dissolvida em DMF (2,5 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,187 g), 4-metilmorfolina (0,13 mL), seguido por HATU (0,184 g). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e em seguida diluída com acetato de etila, lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída, 5 % de solução de cloreto de lítio, salmoura, secada (MgS04). Concentração e purificação por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA) e liofilização forneceram metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5,5-dioxo-5H-5A6-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,150 mg): 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-de) δ: 8,40-8,14 (m, 8H), 7,33 (d, J = 8,1, 2H), 5,13-5,10 (m, 2H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 4H), 3,53 (s, 6H), 2,34-1,98 (m, 10H), 0,85 (d, J = 6,6, 6H), 0,81 (d, J = 6,6, 6H).
[002954] LCMS-ESP: calculada para C^FUgNeOeS: 801,92 (M+H+); encontrada: 801,2 (M+H+).
Exemplo Al 1 [1 -(2-{5-[4-(5-{2-[1 -(2-Methoxyca rbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-imidaz:ol-4-yl}-thiophen-2-yl)-phenyl]-1 W-imidazol^-ylJ-pyrrolidine-í -carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; 2,5-dibromo-tiofeno; terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(5-bromo-tiofen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; Bis(picacolato) dibo-ro; terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-1-il)-tiofen-2-il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(5-{4-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-]-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(5-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)- pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-tiofen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[002955] terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(5-bromo-tiofen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico: Uma mistura de 2,5-dibromo-tiofeno (4,93 g), terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (0,896 g, preparado de acordo com W02008021927 A2), e Pd(PPh3)4 (0,118 g) em K2C03 a 2M (3,06 mL)/dimetoxietano (6,12 mL) foi aquecida a 90 Ό durante 8 horas. A mistura reacional foi resfriada, diluída com acetato de etila e lavada com salmoura, secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 0 a 100 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(5-bromo-tiofen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (0,955 g): LCMS-ESI+: calculada para C22H25BrN302S: 475,42 (M+H+); encontrada: 473,8, 475,9 (M+H+).
[002956] terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(5-bromo-tiofen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (0,4807 g), bis(pinacolato)dibóro (0,54 g), Pd(PPh3)4 (0,058) e acetato de potássio (0,257 g) em 1,4-dioxano foi aquecida a 90 Ό durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico (0,3752 g) como uma espuma marrom: LCMS-ESP: calculada para C28H37BN3O4S: 522,48 (M+H+); encontrada: 521,9 (M+H+).
[002957] terc-butil éster de ácido 2-[5-(5-{4-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-tiofen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,1050 g), terc-butil éster de ácido 2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,070 g, preparado de acordo com W02008021927 A2) e Pd(PPh3)4 (0,012 g) em solução de bicarbonato de sódio a 2,0 M (0,33 ml_) e dimetoxietano (0,66 ml_) foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 120 Ό durante 20 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 50 a 100 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-(5-{4-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,069 g) como uma espuma marrom: LCMS-ESI+: calculada para C34H43N6O4S: 631,80 (M+H+); encontrada: 631,0 (M+H+).
[002958] metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(5-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-tiofen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]- carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[5-(5-{4-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-ii)-3H-imidazol-4-ii]-fenil}-tiofen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,069 g) em diclorometano (3,0 mL) foi tratado com HCI a 4 N em dioxano (3,0 mL) durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo para fornecer um sólido marrom avermelhado (0,084 g). O resíduo foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,053 g), 4-metilmorfolina (0,083 mL), seguido por HATU (0,113 g). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, em seguida diluída com acetato de etila, lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída, 5 % de solução de cloreto de lítio, salmoura, em seguida secada (MgS04). Concentração e purificação por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA) e lio-filização forneceram metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(5-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-tiofen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,040 mg).
[002959] 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,09 (s, 1H), 7,81 (br s, 4H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,402-7,30 (m, 21H), 5,20-5,00 (m, 2H), 4,10 (q, J = 6,9, 3H), 3,90-3,80 (m, 3H), 3,53 (s, 6H), 2,40-1,90 (m, 10H), 0,90-0,76 (m, 12H): LCMS-ESL: calculada para CseFUgNeOeS: 745,90 (M+H+); encontrada: 745,2 (M+H+).
Exemplo AJ1 Legenda: 5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol; 5-(4-bromo-feni 1)-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol; 4-(4-bromo-feni 1)-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol; terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametii-il}-pirrolidina-1 -carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-(4-[1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; Ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[002960] 5-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol e 4-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol: A uma solução de 5-(4-bromo-fenil)-1 H-lmidazol (0,997 g) em DMF (15,0 mL) a 0 Ό foram adicionados 60 % de hidreto de sódio (0,197 g). Após agitação durante 5 minutos, cloreto de 2-(trimetilsilil)etoxilmetila (1,18 mL) foi adicionado e a mistura reacional agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada, dissolvida em acetato de etila. Camada orgânica foi lavada com 5 % de solução de cloreto de lítio (2x), salmoura e secada (MgS04). Concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, acetato de etila/hexanos) para fornecer uma mistura 1:1 de 5-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- Imidazol e 4-(4-bromo-feniI)-1 -(2-trimetiIsilanil-etoximetil)-1 H-lmidazol (0,89 g): LCMS-ESI+: calculada para C15H22BrN2OSi: 354,33 (M+H+); encontrada: nenhuma massa de produto observada.
[002961] terc-butil éster de ácido 2-(5-{4*-[3-(2-trimetilsManM-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico e terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico: Uma mistura de 1:1 de mistura de 5-(4-bromo-feni 1)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol e 4-(4-bromo-feni 1)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-lmidazol (0,145 g), terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (0,150 g, preparado de acordo com W02008021927 A2) e Pd(PPh3)4 (0,020 g) em solução de K2C03 aq (0,51 mL)/ dimetoxietano (1,5 mL) foi aquecida a 80 Ό durante 18 horas. A mistura reacional foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgS04) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 50 a 100 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer uma mistura 1:1 de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico e terc-butil éster de ácido 2-(5-{4,-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,0998 g): LCMS-ESI+: calculada para C33H44N503Si: 586,82 (M+H+); encontrada: 586,0 (M+H+).
[002962] metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Uma mistura de 1:1 de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico e terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)- pirroIidina-1 -carboxílico (0,0998 g) em diclorometano (3,0 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (3,0mL) durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada, coevaporada com acetonitrila e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA) e concentrada para fornecer uma película amarela (0,087 g). O resíduo foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,023 g), 4-metilmorfolina (0,055 mL), seguido por HATU (0,049 g). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída, salmoura e secada (MgS04), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,016 mg): 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 9,10 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,93-7,80 (m, 8H), 7,32 (d, J = 7,8, 1H), 5,20-5,12 (m, 1H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,40-1,85 (m, 6H), 0,83 (d, J = 7,2, 3H), 0,80 (d, J = 6,9, 3H): LCMS-ESP: calculada para C29H33N603: 513,61 (M+H+); encontrada: 513,1 (M+H+).
Exemplos AK1 e AL1 (1-{2-[6-(4'-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryí)-pyrroíidin-2-yl]-3H-benzoimidazol-5-yl}-biphenyl-4-yl)-1H-benzoimidazol-2-yi]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyí ester Legenda: 4-bromo-benzeno-1,2-diamina; 1. Boc-prolina; terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 1,4-benzenodiboroônico, éster de pinacol; terc-butil éster de ácido 2-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H- benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]- fenil}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-96-{4'-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol- 5-il]-bifenil-4-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3- metil-butírico; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-fenil)-1 H-imidazoi-2-il]-pirroiidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido (1 -{2-[6-(4'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002963] terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: a uma mistura de 4-bromo-benzeno-1,2-diamina (5,0 g), Boc-L-prolina (6,0 g), e 4-metilmorfolina (5,88 mL) em DMF (100 mL) foi adicionado HATU (10,7 g). A mistura reacional foi agitada durante 16 horas e em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com 5 % de solução de cloreto de lítio (2x), salmoura e secado (MgS04), concentrado e purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 30 a 60 % de acetato de etila/hexanos) para um sólido marrom escuro. A espuma marrom foi dissolvida em etanol (100 mL) e aquecida em um tubo selado a 11ΟΙ 30 Ό durante 2 dias. A mistura reacional foi resfriada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e extraído com HCI a 1 N (3x). Camada aquosa foi basificada com 50 % de solução de NaOH para pH 10 e extraída com acetato de etila (2x). A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 0 a 10 % de isopropanol/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (6,5 g) como uma espuma não totalmente branca: LCMS-ESI+: calculada para C16H2iBrN302: 367,26 (M+H+); encontrada: 365,8, 367,8 (M+H+).
[002964] terc-butil éster de ácido 2-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico: A mistura de terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H- benzoimidazoI-2-M)-pirrolidina-1 -carboxílico (0,257 g), ácido 1,4-benzenodiborônico, pinacol éster (1,158 g), Pd(PPh3)4 (0,041 g) e carbonato de potássio (0,485 g) em H20 (2,0 mL)/dimetoxietano (5,0 mL) foi aquecida em micro-ondas a 120 Ό durante 30 min utos. A mistura reacional foi resfriada e diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 20 a 70 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (0,187 g): LCMS-ESF: calculada para C28H37BN3O4: 490,42 (M+H+); encontrada: 490,0 (M+H+).
[002965] terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-ferc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (0,116 g), terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico (0,112 g, preparado de acordo com W02008021927 A2) e Pd(PPh3)4 (0,014 g) em solução de carbonato de potássio a 2,0 M (0,35 mL) e dimetoxietano (1,0 mL) foi aquecida a 90 Ό durante 6 horas. Mais Pd(PPh3)4 (0,014 g) foi adicionado e a reação continuada durante 12 horas. A mistura reacional foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com H20, salmoura, secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 1 a 30 % de isopropanol/hexanos) e HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-ferc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,035 g) como um sal de bis-TFA: LCMS-ESI+: calculada para C34H43N604: 599,74 (M+H+); encontrada: 599,1 (M+H+). Um subproduto reacional foi também isolado e determinado para ser terc-butil éster de ácido 2-(6-{4'-[2-(1 -fero-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,013 g) como o sal de bis-TFA: LCMS-EST: calculada para C44H49N6O4: 725,89. (M+H+); encontrada: 725,1 (M+H+).
[002966] metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-ferc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina- 1- carboxílico (0,035 g) em diclorometano (1,0 mL) foi tratado com HCI a 4 N em dioxano (1,0 mL) durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2- metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,0155 g), 4-metilmorfolina (0,023 mL), seguido por HATU (0,033 g). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e em seguida diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída, 5 % de solução de cloreto de lítio, salmoura e secada (MgS04). Camada orgânica foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,0226 g).
[002967] 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7,98 (s, 1H), 7,90-7,70 (m, 8H), 5,32 (t, J = 6,9, 1H), 5,21 (t, J = 6,9, 1H), 4,22 (dd, J = 10,8, 6,9, 2H), 4,10-3,80 (m, 4H), 3,61 (s, 6H), 2,65-1,80 (m, 10H), 0,950-0,80 (m, 12H): LCMS-ESL: calculada para CaeFUgNeOe: 713,84 (M+H+); encontrada: 713,3 (M+H+).
[002968] Exemplo AL1 [002969] metil éster de ácido (1-{2-[6-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1 H-benzoimidazoi-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-(6-{4'-[2-(1-ferc-butiicarbamil-pirrolidin-2-ii)-3H-benzoimidazol-5-il]-bifenil-4-ii}-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,013 g) em diclorometano (1,0 mL) foi tratado com HCI a 4 N em dioxano (1,0 mL) durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,0155 g), 4-metilmorfolina (0,023 mL), seguido por HATU (0,033 g). Após agitação durante 1 hora em temperatura ambiente, mais ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,0155 g), HATU (0,033 g) foram adicionados seguidos por 4-metilmorfolina (0,023 mL). Após agitação durante 30 minutos, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída, 5 % de solução de cloreto de lítio, salmoura e secada (MgS04). Camada orgânica foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Ge-mini, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[6-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,0106 g). 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8,00 (s, 2H), 7,90-7,70 (m, 14H), 5,40-5,35 (m, 2H), 4,28 (d, J = 7,2, 2H), 4,15-3,85 (m, 5H), 3,67 (s, 6H), 2,65-2,06 (m, 10H), 0,95 (d, J = 6,6, 6H), 0,88 (d, J = 6,6, 6H): LCMS-ESL: calculada para C48H55N806: 839,99 (M+H+); encontrada: 839,4 (M+H+).
Exemplo AM1 (1 -{2-[6-(4-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-benzoimidazol-5-yl}-phenyl)-1 H-benzoimidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: terc-butil éster de ácido 1-(5-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin—2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2- metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002970] terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (0,058 g), terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,052 g) e Pd(PPh3)4 (0,0069 g) em solução de carbonato de potássio a 2,0 M (0,18 mL) e dimetoxietano (0,36 mL) foi aquecida em micro-ondas a 110 Ό durante 30 minutos, em seguida a 120 Ό dura nte 60 minutos. Mais Pd(PPh3)4 (0,069 g) foi adicionado e a reação foi aquecida convencionalmente a 90 Ό durante 12 horas. A mistura reacional foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 1 a 20 % de isopropanol/hexanos) e HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,0315 g) como um sal de bis-TFA: LCMS-ESI+: calculada para C38H45N604: 649,79 (M+H+); encontrada: 649,1 (M+H+).
[002971] metil éster de ácido (1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Uma solução de terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,0315 g) em diclorometa-no (2,0 mL) foi tratada com HCI a 4 N em dioxano (1,0 mL) durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,0128 g), 4-metilmorfolina (0,023 mL), seguidos por HATU (0,027 g). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e mais 4-metilmorfolina (0,023 mL) foi adicionado. Após agitação durante 30 minutos, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída, 5 % de solução de cloreto de lítio, salmoura e secada (MgS04). Camada orgânica foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa prepa- rativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1 -{2-[6-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-ii]-pirroiidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,0263 g). 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8,00 (s, 2H), 7,90-7,70 (m, 8H), 5,40-5,35 (m, 2H), 4,28 (d, J = 7,2, 2H), 4,15-3,85 (m, 4H), 3,67 (s, 6H), 2,65-2,06 (m, 10H), 0,95 (d, J = 6,6, 6H), 0,88 (d, J = 6,6, 6H): LCMS-EST: calculada para C42H51N8O6: 763,90 (M+H+); encontrada: 763,3 (M+H+).
Exemplo AN1 [1 -(2-{6-[5-(4-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryÍ)-pyrroiidin-2-yl]-3/-/--imidazol-4-yi}-phenyi)-thiophen-2-yl]-1 /-/-benzoimidazol-2-yl>-pyrrolidine-1 -carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(5-{4-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-tiofen-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-tiofen-2-il]-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[002972] terc-butil éster de ácido 2-[6-(5-{4-[2-(1 -boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-tiofen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiofen-2-il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,110 g), terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,115 g) e Pd(PPh3)4 (0,012 g) em solução de carbonato de potássio a 2,0 M (0,32 mL) e dimetoxietano (0,64 mL) foi aquecida em micro-ondas a 110 Ό durante 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 50 a 100 % de acetato de etila/hexanos) e HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[6-(5-{4-[2-(1-formil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-tiofen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,085 g) como um sal de bis-TFA: LCMS-ESF: calculada para C38H45N6O4S: 681,86 (M+H+); encontrada: 681,0 (M+H+).
[002973] Metil éster de ácido [1-(2-{6-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-tiofen-2-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propilj-carbâmico: Uma solução de terc-butil éster de ácido 2-[6-(5-{4-[2-(1-formil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-tiofen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,085 g) em diclorometano (2,0 mL) foi tratada com HCI a 4 N em dioxano (2,0 mL) durante 1,5 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,033 g), 4-metilmorfolina (0,060 mL), seguidos por HATU (0,070 g). A mistura reacional foi agitada durante 45 minutos em temperatura ambiente e a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída, 5 % de solução de cloreto de lítio, salmoura e secada (MgS04). Camada orgânica foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Ge-mini, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{6-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-tiofen-2-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,048 mg): 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-de) δ: 8,09 (br s, 1H), 7,90-7,75 (m, 8H), 7,70-7,55 (m, 4H), 7,34 (d, J = 8,1, 2H), 5,25-5,10 (m, 2H), 4,20-4,15 (m, 4H), 4,15-3,85 (m, 4H), 3,54 (s, 6H), 2,50-1,85 (m, 10H), 0,87-0,75 (m, 12H): LCMS-EST: calculada para C42H51N806S: 795,96 (M+H+); encontrada: 795,2 (M+H+).
Exemplo AQ1 (1“{2“[6“(5“{2“[1“(2“MethoxycarbonylaminO“3-methyl-· butyry!)-pyrrolidin-2-yl]-3H-benzoimidazol-5-yl}-thiophen-2-yl)-1 H-benzoimidazol-2-yl]-pyrrondine-1 -carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: Terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidaszol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; diboro de bis(pinacolato); dioxano; terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; 2,5-dibromo-tiofeno; terc- butil éster de ácido 2-(6-{5-[2-(1 -terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-tiofen-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1 -{2-[6-(5-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-tiofen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002974] ferc-Butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-Tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pinOlidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,450 g), bis(pinacolato)diboro (0,655 g), PdCI2(dppf) (0,050 g) e acetato de potássio (0,314 g) em 1,4-dioxano foi aquecida a 90Ό durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperaturas ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 30 a 70% de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,452 g) como uma espuma não totalmente branca: LCMS-ESI+: calculada para C22H33BN3O4: 414,32 (M+H+); encontrada: 414,0 (M+H+).
[002975] ferc-Butil éster de ácido 2-(6-{5-[2-(1-ferc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-tiofen-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,149 g), 2,5-dibromo-tiofeno (0,035 g) e PdCI2(dppf)2 (0,006 g) em solução de carbonato de potássio a 2,0 M (0,36 mL) e dimetoxietano (1,0 mL) foi aquecida a 90Ό durante 18 horas. Solução de carbonato de potássio a 2M adicional (0,36 mL) e PdCI2(dppf) (0,006 g) foi adicionado e a reação foi continuada durante 48 horas. A mistura reacional foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgS04), concentrada e purificada usando HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100% ACN/H20 + 0,1% de TFA) para fornecer ferc-butil éster de ácido 2-(6-{5-[2-(1-ferc-butilcarbamil-pinOlidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-tiofen-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,0475 g) como um sal de bis-TFA: LCMS-ESP: calculada para C36H43N6O4S: 655,82 (M+H+); encontrada: 655,0 (M+H+).
[002976] (1 -{2-[6-(5-{2-[1 -(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-tiofen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico metil éster de ácido: Uma solução de terc-butil éster de ácido 2-(6-{5-[2-(1-ferc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-tiofen-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,0475 g)in diclorometano (1,0 ml_) foi tratado com HCI a 4 N em dioxano (1,0 ml_) durante 1,5 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,0196 g), 4-metilmorfolina (0,035 mL), seguido por HATU (0,042 g). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e adicional 4-metilmorfolina (0,023 mL) foi adicionado. Após agitação durante 30 minutos, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída, 5% de solução de cloreto de lítio, salmoura e secada (MgS04). A camada orgânica foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100% ACN/H20 + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer (1 -{2-[6-(5-{2-[1 -(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-tiofen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico metil éster de ácido como o sal de bis-TFA (0,0296 g): 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 7,91 (s, 2H), 7,71 (s, 4H), 7,61 (s, 2H), 7,35 (d, J = 9,0, 2H), 5,25-5,15 (m, 2H), 4,15-4,00 (m, 4H), 3,95-3,75 (m, 4H), 3,54 (s, 6H), 2,25-1,85 (m, 10H), 0,83 (d, J = 6,6, 6H), 0,79 (d, J = 6,9, 6H); LCMS-ESP: calculada para C^HUgNeOeS: 769,92 (M+H+); encontrada: 769,2 (M+H+). Exemplo AP1 (1-{2-[6-(6-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin- 2-yl]-3/-/-benzoimidazol-5-yl}-naphthalen-2-yl)-1 H-benzoimidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: Terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; 2,6-dibromo-naftaleno; K2C03 aquoso / DME; terc-butil éster de ácido 2-(6-{6-[2-(1-terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-naftalen-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de áscido (1 -{2-[6-(6-[2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-naftalen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002977] 2-(6-{6-[2-(1-íerc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-naftalen-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico terc-butil éster de ácido: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H- benzoimidazoI-2-M]-pirroIidina-1 -carboxílico (0,170 g), 2,6-Dibromo-naftalene (0,047 g) e Pd(PPh3)4 (0,0095 g) em solução de carbonato de potássio a 2,0 M (0,41 mL) e dimetoxietano (0,8 mL) foi aquecida em micro-onda a 110Ό durante 40 minutos. A mistura reacional foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 50 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-{6-[2-(1-ferc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-naftalen-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,0961 g) como uma película amarela: LCMS-ESF: calculada para C42H47N6O4: 699,85 (M+H+); encontrada: 699,1 (M+H+).
[002978] Metil éster de ácido (1-{2-[6-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-naftalen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Uma solução de terc-butil éster de ácido 2-(6-{6-[2-(1-ferc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H- benzoimidazol-5-il]-naftalen-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,0961 g) em diclo-rometano (2,0 mL) foi tratada com HCI a 4 N em dioxano (1,0 mL) durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1,1 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,0501 g), 4-metilmorfolina (0,091 mL), seguido por HATU (0,107 g). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavado com solução de bi-carbonato de sódio diluída, 5% de solução de cloreto de lítio, salmoura e secada (MgS04). A camada orgânica foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100% ACN/H20 + 0,1% de TFA). O produto foi liofllizado para fornecer metil éster de ácido (1 -{2-[6-(6-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-naftalen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- pirroIidina-1 -carbonil}-2-metil-propiI)-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,035 mg): 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,33 (s, 2H), 8,18-8,01 (m, 4H), 7,95-7,80 (m, 5H), 7,35 (d, J = 8,70, 2H), 5,25-5,15 (m, 2H), 4,20-4,00 (m, 4H), 3,95-3,75 (m, 4H), 3,55 (s, 6H), 2,55-1,90 (m, 10H), 0,84 (d, J = 6,6, 6H), 0,79 (d, J = 6,9, 6H); LCMS-EST: calculada para C46H53N8O6: 813,96 (M+H+); encontrada: 813,3 (M+H+).
Exemplo AQ1 ( 1 -<2-[2-(4'-<5-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl- —. butyryi)-pyrrolidin-2-yl]-1 /-/-imidaz:ol-2-yl}-biphenyl—4-yi)-3AV-imidaz:ol-4-yl]-pyrrolidine-1 -carbonyl>-2-methyl-propyl)-carbamic aoid methyl ester Legenda: terc-butil éster de ácido 2-(2-cloro-acetil)-pirrolidina-1-carboxílico; 4-bromo-benzamidina; terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-3H-imidazol-4-il]-pirrolidina-1-carboxílico; diboro de bis(pinacolato); dioxano; ácido 4-[terc-butil éster de ácido 2-(3H-imidazol-4-il)-pirrolidina-1-carboxílico]-fenilborônico; terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-3H-imidazol-4-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(2-{4'-[5-(1 -terc-butil-carbamil-pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-bifenil-4-il}-3H-imidazol-4-il)-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[2-(4-{5-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-2-il)-bifenil-4-il)-3H-imidazol-4-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico;
[002979] Terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-Bromo-fenil)-3H-imidazol-4-ii]-pirroiidina-1 -carboxílico: Uma mistura de 4-Bromo-benzamidine (0,202 g) e carbonato de potássio (0,237 g) em H20 (0,286 mL) e THF (1,1 mL) foi aquecida para 65Ό. terc-butil éster de ácido 2-(2-cloro-acetil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,106 g) em THF (0,7 mL) foi adicionado durante 1 hora e a mistura reacional aquecida a 65Ό durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada a ~ 0,5 mL e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com H20, salmoura e secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 20 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-3H-imidazol-4-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,075 g) como uma película laranja: LCMS-ESL: calculada para C18H23BrN302: 393,30 (M+H+); encontrada: 391,8, 393,83 (M+H+).
[002980] Ácido 4-[terc-butil éster de ácido 2-(3H-lmidazol-4-il)-pirrolidina-1-carboxílico]-fenilborônico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-3H-imidazol-4-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,075 g), bis(pinacolato)diboro (0,102 g), Pd(PPh3)4 (0,011 g) e acetato de potássio (0,049 g) em 1,4-dioxano (1,5 mL) foi aquecida a 100Ό durante 16 horas. Mais Pd(PPh3)4 (0,011 g) foi adicionado e a reação foi continuada 24 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperaturas ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgS04), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (gemini, 5 a 100% ACN/H20 + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer ácido 4-[terc-butil éster de ácido 2-(3H-lmidazol-4-il)-pirrolidina-1 -carboxílicoj-fenilborônico (0,027 g) como um pó branco: LCMS-EST: calculada para Ci8H25BN304: 357,21 (M+H+); encontrada: 357,9 (M+H+).
[002981] Terc-butil éster de ácido 2-(2-{4'-[5-(1-terc-butil-carbamil-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-2-il]-bifenil-4-il}-3H-imidazol-4-il)-pirrolidina- 1-carboxílico: Uma mistura de ácido 4-[terc-butil éster de ácido 2-(3H-lmidazol-4-il)-pirrolidina-1-carboxílico]-fenilborônico (0,0098 g), terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-3H-imidazol-4-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,0118 g) e Pd(PPh3)4 (0,0012 g) em solução de carbonato de potássio a 2,0 M (0,031 ml_) e dimetoxietano (0,8 ml_) foi aquecida a 90Ό durante 18 horas. PdCI 2(dppf) (0,003 g) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 100Ό durante 18 horas. A mistura reaci-onal foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgS04), concentrada e purificada usando HPLC de fase reversa preparativa (gemini, 5 a 100% ACN/H20 + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(2-(4'-[5-(1-íerc-butil-carbamil-pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-bifenil-4-il}-3H-imidazol-4-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,0018 g) como um pó branco: LCMS-ESF: calculada para C36H45N6O4: 624,77 (M+H+); encontrada: 625,0 (M+H+).
[002982] Metil éster de ácido (1-{2-[2-(4'-{5-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-2-il}-bifenil-4-il)-3H-imidazol-4-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Uma solução de terc-butil éster de ácido 2-(2-{4'-[5-(1-ferc-butil-carbamil-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-2-il]-bifenil-4-il}-3H-imidazol-4-il)-pirrolidina-1 -carboxílico (0,0018 g) em diclorometano (0,5 ml_) foi tratada com HCI a 4 N em dioxano (0,5 ml_) durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (0,4 ml_) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,0008 g), 4-metilmorfolina (0,0024 mL), seguido por HATU (0,0016 g). A mistura reacional foi agitada durante 1,5 hora em temperatura ambiente, então purificado por HPLC de fase reversa preparativa (gemini, 5 a 100% ACN/H20 + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[2-(4'-{5-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)- pirrolidin-2-M]-1 H-imidazoI-2-il}-bifenil-4-il)-3H-imidazol-4-il]-pirrolidina- 1- carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como uma mistura de diatereo-meros como sal de bis-TFA (0,0017 g): 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8,10-7,95 (m, 8H), 7,55-7,40 (m, 2H), 5,25-5,15 (m, 2H), 4,20-3,65 (m, 6H), 3,62 (s, 6H), 2,40-1,90 (m, 10H), 1,05-0,85 (m, 12H); LCMS-ESL: calculada para C4oH51N806: 739,88 (M+H+); encontrada: 739,3 (M+H+). Exemplo AR1 Legenda: Ácido 4-[terc-butil éster de ácido 2-(3H-imidazol-4-il)-pirrolidina-1-carboxílico]-fenilborônico; Ter-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(2-{4'-[2-(1 -terc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-3H-imidazol-4-il)-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{5-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol- 2- il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002983] terc-butil éster de ácido 2-(2-{4'-[2-(1-ferc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-3H-imidazol-4-il)-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de ácido 4-[terc-butil éster de ácido 2-(3H-lmidazol-4-il)-pirrolidina-1-carboxílico]-fenilborônico (0,0177 g), terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,0148 g) e Pd(PPh3)4 (0,0022 g), PdCI2(dppf) (0,0016 g) em solução de carbonato de potássio a 2,0 M (0,056 mL) e dimetoxi-etano (0,8 mL) foi aquecida a 90Ό durante 18 horas. A mistura reaci-onal foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgS04), concentrada e purificada usando HPLC de fase reversa preparativa (gemini, 5 a 100% ACN/H20 + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(2-{4'-[2-(1 -íero-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-3H-imidazol-4-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,0066 g) como um pó branco: LCMS-ESF: calculada para C36H45N604: 624,77 (M+H+); encontrada: 625,0 (M+H+).
[002984] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{5-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-2-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Uma solução de terc-butil éster de ácido 2-(2-{4'-[2-(1-ferc-butilcarbamil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-3H-imidazol-4-il)-pirrolidina-1 -carboxílico (0,0066 g) em diclorometano (0,5 mL) foi tratada com HCI a 4 N em dioxano (0,5 mL) durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (0,4 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,0028 g), 4-metilmorfolina (0,012 mL), seguido por HATU (0,006 g). A mistura reacional foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, então purificado por HPLC de fase reversa preparativa (gemini, 5 a 100% ACN/H20 + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{5-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-2-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como uma mistura de diatereo-meros de sal bis-TFA (0,0081 g): 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8,05-7,80 (m, 9H), 7,55-7,40 (m, 1H), 5,25-5,15 (m, 2H), 4,20-3,65 (m, 6H), 3,62 (s, 6H), 2,55-1,95 (m, 10H), 1,05-0,85 (m, 12H); LCMS-ESI': cal- culada para C4oH51N806: 739,88 (M+H+); encontrada: 739,3 (M+H+). Exemplo AS1 (1 -{2-[6-(4'-{2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1 H-benzoimidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 -carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: terc-butil éster de ácido 3-[5-94-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(6-{4'-[2-(2-terc-butilcarbamil-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[6-(4'-{2-[2-(2-metoxicarbonil-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[002985] terc-butil éster de ácido 2-(6-{4'-[2-(2-íerc-butilcarbamil-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (0,142 g), terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-Bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (0,1013 g) e Pd(PPh3)4 (0,014 g) em solução de carbonato de potássio a 2,0 M (0,036 mL) e dimetoxietano (0,8 mL) foi aquecida em micro-onda a 110Ό durante 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgS04), concentrada e purificada usando HPLC de fase reversa preparativa (gemini, 5 a 100% ACN/H20 + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-{4'-[2-(2-ferc-butilcarbamil-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico (0,128 g) como um pó branco: LCMS-ESI+: calculada para C42H49N6O4: 701,87 (M+H+); encontrada: 701,1 (M+H+).
[002986] Metil éster de ácido (1-{2-[6-(4'-{2-[2-(2- Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}- 2- metil-propil)-carbâmico: Uma solução de terc-butil éster de ácido 2-(6-{4'-[2-(2-ferc-butilcarbamil-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico (0,128 g) em diclorometano (2,0 mL) foi tratada com HCI a 4 N em dioxano (1,0 mL) durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e secada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (2,0mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino- 3- metil-butírico (0,050 g), 4-metilmorfolina (0,090 mL), seguido por HATU (0,106 g). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Adicional 4-metilmorfolina (0,090 mL) foi adicionado e Mistura reacional agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída, 5% de solução de cloreto de lítio, salmoura e secada (MgS04), então concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (gemini, 5 a 100% ACN/H20 + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para metil éster de ácido (1-{2-[6-(4'-{2-[2-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H- imidazol-4-iI}-bifeniI-4-M)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,080 g): 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8,05-7,70 (m, 13H), 7,35-7,25 (m, 2H), 5,25-5,15 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,85-3,75 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,50-1,45 (m, 14H), 0,95-0,75 (m, 12H); LCMS-EST: calculada para C46H55N806: 815,97 (M+H+); encontrada: 815,3 (M+H+).
Exemplo AT1 6-[5-(4'-{2-[1-C2-tv1etho>^cartaon^amino-3-ínethvt-butvryl)-p^rolidin-2-yl]-3Atmidazo!-4-yl}- biphenyl-4-yl>-1 A-ímidazol-2-yt]-4-oxo-hexahydro-pyrrolo[1,2-a]pyra3ne-2-carboxy1icacid meíhyl ester Legenda: 2-etil éster de 1 -terc-butil éster de ácido 5-formil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico; 2-etil éster de 1-terc-butil éster de ácido 5-[(terc-butoxicarbonilmetil-amino)-metil]-pirrolidina-1,2-dicarboxílico; 2-etil éster de 1-terc-butil éster de ácido 5-[(terc-butoxicarbonilmetil-metoxicarbonil-amino)-metil]-pirrolidina-1,2-dicarboxílico; etil éster de ácido 5-[(carboximetil-metoxicarbonil-amino)-metil]-pirrolidina-2- carboxílico; 2-metil éster de 6-etil éster de ácido 4-oxo-hexaidro- pirro!o[1,2-a]pirazina-2,6-dicarboxíIico; 2-metil éster de ácido 4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2,6-dicarboxílico; 2-amino-1 -(4-bromo-fenil)-etanona; metil éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico; 2-etila ester de 1-ferc-butila éster de ácido 5-formil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico: 2-etila éster de 1 -íerc-butila éster de ácido 5-formil-pirroiidina-1,2-dicarboxílico foi preparado de acordo com: J. Org. Chem. 1995, 60, 5011 -5015.
[002987] 2-etil éster de 1-terc butil éster de ácido 5-[(tert-Butoxicarbonilmetil-amino)-metil]-pirrolidina-1,2-dicarboxílico : triaceto-borohidreto de sódio (2,08 g, 9,86 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-formil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 2-etil éster de 1-terc butil éster de ácido (891 mg, 3,29 mmol) e í-butil éster de glicina (1,65 g, 9,86 mmol) em diclorometano (20 ml_) durante 2 minutos - uma pequena quantidade de evolução de gás foi observada. Após 1 hora a reação foi saciada com cloreto de amônio saturado (5 ml_). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 25 ml_). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato-grafia rápida com metanol e diclorometano como o eluente em um gradiente de 0 - 10%. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 2-etila éster de 1-ferc-butil éster de ácido 5-[(fe/f-butoxicarbonilmetil-amino)-metil]-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (601 mg, 1,55 mmol, 47 %). C19H34N2O6 calculado 386,2, observado [M + 1 ]+ 387,2; rt = 1,61 min.
[002988] 2-etil éster de 1-terc butil éster de ácido 5-[(tert-Butoxicarbonilmetil-metoxicarbonil-amino)-metil]-pirrolidina-1,2-dicarboxílico: Metila cloroformiato (0,065 ml_, 0,85 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-etil éster de 1-terc butil éster de ácido 5-[(tert-butoxicarbonilmetil-amino)-metil]-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (300 mg, 0,77 mmol) e 4-metilmorfolina (0,12 mL, 1,2 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0Ό. Após 15 minutos a mistura foi diluíd a com diclorometano (30 mL) e lavada com água (15 mL), cloreto de amônio saturado(15 mL) e cloreto de sódio saturado (15 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 2-etil éster de 1-terc butil éster de ácido 5-[(tert-butoxicarbonilmetil-metoxicarbonil-amino)-metil]-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (304 mg, 0,68 mmol, 88 %). C21H36N2O8 calculado 444,3, observado [M + 1]+445,3; rt = 2,58 min.
[002989] Etil éster de ácido 5-[(Carboximetil-metoxicarbonil-amino)-metil]-pirrolidina-2-carboxílico: 2-etil éster de 1-terc butil éster de ácido 5-[(fe/t-Butoxicarbonilmetil-metoxicarbonil-amino)-metil]-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (304 mg, 0,68 mmol) foi adicionado a uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4N, 15 mL). Após 16 horas o solvente foi removido sob pressão reduzida e o o resíduo resultante foi azeotro-pado com tolueno para fornecer 5-[(carboximetil-metoxicarbonil-amino)-metil]-pirrolidina-2-carboxílico etil éster de ácido (224 mg) - assumido 100 % de produção.
[002990] 4-Oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2,6-dicarboxílico 2-etil éster de 6-etil éster de ácido: HATU (390 mg, 1,03 mmol) foi adicionado à solução de etil éster de ácido 5-[(carboximetil-metoxicarbonil-amino)-metil]-pirrolidina-2-carboxílico (187 mg, 0,68 mmol) e 4-metilmorfolina (375 pL, 3,4 mmol) em dimetilformamida (30 mL). Após 50 minutos o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi apreendido em acetato de etila (20 mL) que foi lavado com metade cloreto de sódio saturado (2x10 mL), bicarbonato de sódio saturado (2x10 mL) e secada sobre sulfato de sódio. A fase aquosa também continha o produto. A água foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi azeotropado com tolueno e em seguida agitado com acetato de etila (50 mL). A mistura foi filtrada e combinada com os extratos orgânicos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o o resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida com eluente de (10 % metanol em acetato de etila) e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 2-metil éster de 6-etil éster de ácido 4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2,6-dicarboxílico (141 mg, 0,52 mmol, 76 %). C12H18N205 calculado 270,1, observado [M + 1f 271,1; rt = 1,54 min.
[002991] O seguinte (hidrólise de éster) constitui um exemplo do método 801 [002992] 2-metil éster de ácido 4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina- 2,6-dicarboxílico: Uma solução de monoidrato de hidróxido de lítio (16,8 mg, 0,38 mmol) em água (0,5 ml_) foi adicionado a uma solução de 2-metil éster de 6-etil éster de ácido 4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2,6-dicarboxílico (86 mg, 0,32 mmol) em metanol (1 ml_) e tetraidrofurano (1 ml_). Após 2 horas, uma solução aquosa de cloreto de hidrogênio (1N, 0,41 ml_, 0,41 mmol) foi adicionada e os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. A solução aquosa resultante foi liofilizada durante 16 horas para fornecer 4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2,6-dicarboxílico 2-metil éster de ácido. Uma produção de 100 % foi assumida para a etapa subsequente. C10H14N2O5 calculado 242,1, observado [M + 1f 242,9, [M + 1]' 241,1; rt = 1,54 min.
[002993] As três etapas seguintes(formação de amida, ciclização de Imidazol e acoplamente Suzuki ) constituem um exemplo do método 802 [002994] Metil éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico: Uma solução de 2-metil de éster de ácido 4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2,6-dicarboxílico (81 mg, 0,33 mmol), HATU (152 mg, 0,40 mmol), e 4-metila morfolina (146 μΙ_, 1,33 mmol) em dimetilformamida (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. Clori-drato 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona (91 mg, 0,37 mmol) foi adicionado a mistura reacional. Após 1 hora o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi apreendido em acetato de etila (10 mL). A mistura resultante continha um sólido e foi filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida do filtrado. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida com eluente de (10 % de metanol em acetato de etila) e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer metil éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico (110 mg, 0,25 mmol, 75 %). C18H2oBrN305 calculado 437,1 observado [M + 1]+438,1; rt = 1,82 min.
[002995] metil éster de ácido 6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico: Uma mistura de metil éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico (110 mg, 0,25 mmol), acetato de amônio (193 mg, 2,5 mmol) e xilenos (8 mL) foi aquecida para 130Ό. Após 1 hora a mistura foi resfriada e os xilenos foram removidos sob pressão reduzida. Diclorometano foi adicionado ao resíduo resultante e a mistura foi filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida do filtrado e o resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida com eluente de (10 % metanol em acetato de etila) e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer metil éster de ácido 6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico (65 mg, 0,15 mmol, 60 %). C18H19BrN403 calculado 418,1 observado [M + 1 ]+ 419,1; rt = 1,50 min.
[002996] Metil éster de ácido 6-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3- metil-butiril)-pirrolidin-2-iI]-3H-imidazoI-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-!l]-4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico: Uma mistura de metil éster de ácido 6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico (65 mg, 0,15 mmol), metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-propil]-carbâmico (77 mg, 0,15 mmol), tetracis(trifenilfosfma)paládio(0) (18 mg, 0,015 mmol), carbonato de potássio (42,8 mg, 0,31 mmol), 1,2-dimetoxietano (4 ml_) e água (1mL) foi aquecida em um reator de micro-onda a 120Ό durante 20 minutos. A mistura fo i resfriada e todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi apreendido em dimetilformamida (2 mL) e submetido à cromato-grafia de fase reversa com um eluente de 0,1 % de TFA em água e 0,1 % de TFA em acetonitrila. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido por liofilização para fornecer metil éster de ácido 6-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico (16,8 mg, 0,024 mmol, 15 %). C38H44BrN806 calculado 708,3 observado [M + 1f 709,4; rt = 1,39 min. 1H (DMSO-d6): δ = 8,10 (s, 2H), 7,89 (m, 7H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,11 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (m,3 H), 2,90 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 2,01 (m,4H), 1,67 (m, 1H), 0,82 (m, 6H).
Exemplo AU1 {1 -[5-(4'-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1/-/-imidazol-2-ylmethyl]-2-oxo-piperidin-3-yl}-carbamic acid methyl ester Legendas: ácido 5-amino-2-terc-butoxicarbonilamino-pentanoico; terc-butil éster de ácido (2-oxo-piperidin-3-il)-carbâmico; benzil éster de ácido (3-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1 -il)-acético; ácido butoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1-il)-acético; 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona; terc-butil éster de ácido (1-{[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-2-oxo-piperidin-3-il)-carbâmico; terc-butil éster de ácido {1-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico; metil éster de ácido [2-metil-1-(2-[5-[4[(4,4,5,5-tetrametil-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico; terc-butil éster de ácido [1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-ilmetil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico; Metil éster de ácido {1-[2-(5-[4'-[2-(3-amino-2-oxo-piperidin- 1 -Mmetil)-3H-imidazoI-4-il]-bifenil-4-iI]-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido [1 -[5-(4'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-ilmetil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico.
[002997] (2-Oxo-piperidin-3-il)-carbâmico terc-butil éster de ácido: 4-metilmorfolina (4,73 mL, 43,0 mmol) foi adicionado a uma suspensão de R-5-amino-2-ferc-butoxicarbonilamino-pentanoic ácido (5 g, 21,5 mmol) e HATU (9 g, 23,6 mmol) em dimetilformamida (100 mL). Após 2 horas o solvente foi removido sob pressão reduzida. Bicarbonato de sódio saturado (100 mL) foi adicionado ao resíduo e a mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado (50 mL), secados sobre sulfato de sódio e filtrado. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografia rápida com eluente de (10 % metanol em acetato de etila) e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer terc-butil éster de ácido (R)-(2-oxo-piperidin-3-il)-carbâmico (3 g, 14,0 mmol, 66 %). C10H18N2O3 calculado 214,1 observado [M + 1 ]+ 215,2; rt = 1,73 min.
[002998] benzil éster de ácido R-(3-ferc-butoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1 -il)-acético: Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M, 16,8 mL, 16,8 mmol) em tetraidrofurano foi adicionado gota a gota a uma solução de terc-butil éster de ácido R-2-oxo-piperidin-3-il)-carbâmico (3 g, 14,0 mmol) em tetraidrofurano em um frasco seco sob uma atmosfera de notrogênio. Após 30 minutos benzil éster de ácido bromo acético (2,41 mL, 15,4 mmol) foi adicionado gota a gota. Após um adicional de 30 minutos a mistura foi saciada com cloreto de amô-nio saturado (30 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado (50 mL) e secadas sobre sulfato de sódio. A mis- tura foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia rápida com eluente de acetato de etila e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer benzil éster de ácido (R)-(3-ferc-butoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1 -il)-acético (2,31 g, 6,37 mmol, 45 %). C-19H26N2O5 calculado 362,2 observado [M + 1f 363,1; rt = 2,40 min.
[002999] O seguinte (divagem de benzil éster) constitui um exemplo do método 803 [003000] Ácido (R)-(3-ferc-butoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1 -il)-acético: Paládio sobre carbono (10 %, 500 mg) foi adicionado a uma solução de benzil éster de ácido (R)-{3-terc-butox\carboriüam\no-2-oxo-piperidin-1 -il)-acético (2,31 g, 6,37 mmol) em etanol (50 ml_). A atmosfera foi substituída com hidrogênio e mantida com um balão carregado com hidrogênio a mistura acima foi vigorosamente agitada. Após 16 horas 0 hidrogênio foi removido e CELITE foi adicionado à mistura com agitação e em seguida a mistura foi filtrada através de uma almofada de CELITE. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o o resíduo resultante foi azeotropado com tolueno para fornecer ácido (f?)-(3-ferc-butoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1-il)-acético (1,65 g, 6,06 mmol, 95 %). C12H2oN205 calculado 272,3 observado [M + 1f 271,2; rt = 1,80 min.
[003001] terc-butil éster de ácido (T?M1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-ila metil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico: terc-butil éster de ácido (R)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-ila me-til]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico foi preparado por método 802 substituindo ácido (3-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1 -il)-acético por 2-metil éster de ácido 4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2,6- dicarboxílico. C4oH5oN806 calculado 738,4 observado [M + 1]+739,5; rt = 1,83 min; 1H (DMSO-d6): δ =11,82 (s, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,64 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,62 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,11 (m, 2 H), 1.93 (m. 4HV 1.74 (m. 3HV 1.37 (s. 9HV 0,850 (m, 6H). {1 -[5-(4'-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-ylmethyl]-2-oxo-piperidin-3-yl}-carbamic acid ferf-butyl ester Legenda: terc-butil éster de ácido {1 -[5-(4*-{2-[1 -(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-ilmetil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico.
[003002] Terc-butil éster de ácido (S)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-ila metil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico: terc-butil éster de ácido (S)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-ila me-til]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico foi preparado seguindo o método descrito acima. C4oH5oN806 calculado 738,4 observado [M + 1f 739,5; rt = 1,80 min. 1H (DMSO-d6): δ = 8,09 (s, 1H), 7,90 (m, 8H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,10 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,14-1,86 (series m, 9H), 1,34 (s, 9H), 0,810 (m, 6H).
[003003] O seguinte (Boc deportation) constitui um exemplo do método 804 [003004] (R)-{ 1 -[2-(5-{4'-[2-(3-Amino-2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico metil éster de ácido: Uma solução de cloreto de hi- drogênio (4N, 8 mL) em dioxano foi adicionado a uma solução de terc-butil éster de ácido (R)-{1-[5-(4,-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-ila me-til]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico (175 mg, 0,24 mmol) em diclorome-tano (2 mL). Após 1 hora o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi colocado em um vácuo elevado durante 1 hora para fornecer metil éster de ácido (R)-{1-[2-(5-{4'-[2-(3-amino-2-oxo-piperidin-1 -ilmetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico. O produto foi assumido ser 100 %. A amostra adequada para análise foi obtida por submissão a cromatografia de fase reversa com um eluente de 0,1 % de TFA em água e 0,1 % de TFA em acetonitrila. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido por liofilização. C35H42N804 calculado 638,3 observado [M + 1f 639,4; rt = 1,41 min. 1H (DMSO-d6): δ = 8,33 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,99 (m, 1 H), 7,92 (m, 6H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,83 (m, 2H), 4,09 (t J = 8,0 Hz,1H), 4,09 - 3,82 (series m, 6H), 2,36 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,96 (m, 4H), 0,76 (m, 6H). {1-[2-(5-{4'-[2-(3-Amino-2-oxo-piperidin-1-ylmethyl)-3/-/-imidazol-4-yl]-biphenyl-4-yl}-1H-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido {1-[2-(5-{4'-[2-(3-amino-2-oxo-piperidin- 1-ilmetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1- carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico.
[003005] Metil éster de ácido (S)-{1-[2-(5-{4'-[2-(3-Amino-2-oxo-piperidin-1 -ila metil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: metil éster de ácido (S)-{1-[2-(5-{4'-[2-(3-amino-2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico foi preparado seguindo o método usado para o isômero (R) com a substituição apropriada descrita acima. C35H42N804 calculado 638,3 observado [M + 1]+ 639,5; rt = 1,39 min. 1H (DMSO-d6): δ = 8,32 (m, 2H), 7,91 (m, 8H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,13 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,79 (m, 3H), 4,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,89 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,32 (m, 3H), 1,95 (m, 6H), 0,78 (m, 6H).
[003006] As duas etapas seguintes (formação de Carbamato e des-proteção de Imidazol) constitute um exemplo do método 805.
[003007] Metil éster de ácido (R)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-ila metil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico: metil éster de ácido 4-metilmorfolina (71 pL, 0,64 mmol) foi adicionado a uma suspensão de (R)-{1-[2-(5-{4'-[2-(3-amino-2-oxo-piperidin-1-ila metil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (137 mg, 0,21 mmol) em diclorome-tano (5 ml_). Metila cloroformiato (16,5 pL, 0,21 mmol) foi adicionado a solução resultante. Após 20 minutos o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em tetraidrofurano (4 ml_) e metanol (2 ml_) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2 N, 1 ml_) foram adicionados. Após 2 horas os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida e a fase aquosa foi decantada. O resíduo foi apreendido em dimetilformamida (2 ml_) e submetido à cro-matografia de fase reversa com um eluente de 0,1 % de TFA em água e 0,1 % de TFA em acetonitrila. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido por liofilização para fornecer metil éster de ácido (R)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-ilmetil]- 2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico (46,7 mg, 0,67 mmol, 32 %). C37H44N806 calculado 696,3 observado [M + 1]+697,4; rt = 1,58 min. 1H (DMSO-d6,): δ = 8,05 (s, 1H), 7,87 (m, 8H) 7,30 (m, 1H), 5,10 (t, J = 7,2 Ηζ, 1 Η), 4,85 (d, J = 15,6 Ηζ, 1 Η), 4,53 (d, J = 16,0 Ηζ, 1 Η), 4,08 (m, 2Η), 3,81 (m, 2Η), 3,51 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,05 -1,78 (series m, 8H), 0,78 (m, 6H). {1-[5-(4'-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-ylmethyl]-2-oxo-piperidin-3-yl}-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido {1-[5-94'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-ii]-3H-imidazoi-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-ilmetil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico.
[003008] Metil éster de ácido (S)-{1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-ilmetil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico: metil éster de ácido (SH1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-ilmetil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico foi preparado seguindo o método descrito acima para o isômero (R) com a substituição apropriada. C37H44N806 calculado 696,3 observado [M + 1f 697,4; rt = 1,54 min. 1H (DMSO-d6): δ = 8,03 (m, 1H), 7,86 (m, 8H), 7,03 (m, 1H), 5,10 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 16,8 Ηζ, 1H), 4,52 (d, J = 16,4 Ηζ, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,80 (m, 3H), 3,51 (s, 3H), 3005 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,14 - 1,78 (series m, 9H), 0,78 (m, 6H).
Exemplo AV1 {3-[5-(4'-{2-[1-(2-Methoxycarbony!amino-3-methy!-butyry!)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazoi-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]-5-oxo-octahydro-indolizin-6-yí}-carbamic acid ferf-buty! ester Legenda: terc-butil éster de ácido [3-[5-(4'-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-5-oxo-octaidro-indolizin-6-il}-carbâmico;
[003009] Terc-butil éster de ácido {3-[5-(4'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-5-oxo-octahydro-indolizin-6-il}-carbâmico: terc-butil éster de ácido {3-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-5-oxo-octahydro-indolizin-6-il}-carbâmico foi preparado seguindo o método 802 substituindo ácido 6-íerc-butoxicarbonilamino-5-oxo-octahydro-indolizine-3-carboxílico por 2-metil éster de ácido 4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2,6-dicarboxílico. C42H52N806 calculado 764,4 observado [M + 1]+765,5; rt = 1,86 min. 1H (DMSO-d6): δ = 7,89 (m, 8H), 7,33 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,12 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,60 - 3,45 (series m, 4H), 3,53 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,10 (m 8H), 1,79 (m, 3H), 1,37 (s, 9H), 0,81 (dd, J = 8,8 Hz, J = 17,2 Hz, 6H).
Exemplo AW1 {3-[5-(4'-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyi-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1/-/-imidazol-2-yl]-5-oxo-octahydro-indolizin-6-yl}-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido {3-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-5-oxo-octaidro-indolizin-6-il}-carbâmico.
[003010] Metil éster de ácido {3-[5-(4'-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino- 3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-5-oxo-octahydro-indolizin-6-il}-carbâmico: metil éster de ácido {3-[5-(4'-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-5-oxo-octahydro-indolizin-6-il}-carbâmico foi preparado seguindo o método 804 seguido por método 805, substituindo terc-butil éster de ácido {3-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-5-oxo-octahydro-indolizin-6-il}-carbâmico por terc-butil éster de ácido {1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-ii]-3H-imidazoi-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-ilmetil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico no método 804, e substituindo metil éster de ácido {1-[2-(5-{4'-[2-(6-amino-5-oxo-octahydro-indolizin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenii-4-ii}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico por metil éster de ácido {1-[2-(5-{4'-[2-(3-amino-2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico no método 805. CsghUeNgOe calculado 722,4 observado [M + 1f 723,4; rt = 1,62 min. 1H (DMSO-d6): δ = 8,10 (m, 1H), 7,90 (m, 8H), 7,31 (m, 2H), 5,12 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,84 (m 2H), 3,74 (m, 1H), 3,53 (s, 6H), 2,38 (m, 2H), 2,14 (m, 3H), 2,05 (m, 5H), 1,82 (m 3H), 0,81 (dd, J = 8,8 Hz, J= 17,6 Hz, 6H).
Exemplo AX1 [1 -(2-{5-[4'-(2-Amino-acetyl)-biphenyl-4-yl]-1 H-imida;zol-2-yl}-pyrrolidine-1 -carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl es ter Legenda: metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-propil]-carbâmico; terc-butil éster de ácido [2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-carbâmico; dioxano; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(2-terc-butoxicarbonilamino-acetil)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(2-amino-acetil)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propilj-carbâmico.
[003011] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(2-ferc-Butoxicarbonilamino-acetil)-bifenil-4-il]-1 H-imidazoi-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido [2-(4-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-carbâmico (1 g, 3,2 mmol), metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (1,57 g, 3,2 mmol), tetra-cis(trifer»ilfosfina)paládio(0) (183 mg, 0,15 mmol), carbonato de potássio (878 mg, 6,5 mmol), 1,2-dimetoxietano (25 mL) e água (2,5 mL) foi agitada a 80Ό durante 16 horas. A mistura foi resfriada e todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi apreendido em diclorometano (100 mL) e lavado com água (25 mL) e cloreto de sódio saturado (25mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografia rápida com eluente de (10 % metanol em acetato de etila) e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(2-ferc-butoxicarbonilamino-acetil)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (869 mg, 1,4 mmol, 44 %).
[003012] C33H4-1N5O6 calculado 603,3 observado [M + 1f 604,3; rt = 2,01 min. 1H (DMSO-d6): δ = 11,82 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,84 (m 4H), 7,72 (m, 2H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,46 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 0,86 (dd, J = 6,9 Hz, J = 15,9 Hz, 6H).
[003013] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(2-amino-acetil)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(2-amino-acetil)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico foi preparado usando método 804 substituindo metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(2-ferc- butoxicarbonilamino-acetil)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico por terc-butil éster de ácido {1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-ii}-bifenii-4-ii)-1 H-imidazol-2-ilmetil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico. C28H33N5O4 calculado 503,3 observado [M + 1]+ 504,2; rt = 1,42 min.
Exemplo AY1 Legenda: 1-benzil éster de ácido butoxicarbonilamino-pentanodioico; benzil éster de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-(metóxi-metil-carbamoil)-butírico; benzil éster de ácido 2,2-bis(terc-butoxicarbonilamino)-4-(metóxi-metil-carbamoil)-butírico; benzil éster de ácido 2,2-bis(terc-butoxicarbonilamino)-5-oxo-pentanoico; benzil éster de ácido2,2-bis(terc-butoxicarbonilamino)-5-(1 -etoxicarbonil-etilamino)-pentanoico; ácido 2,2-bis(terc-butoxicarbonilamino)-5-(1 -etoxicarbonil-etilamino)-pentanoico; etil éster de ácido 2-(3,3-bis(terc-butoxicaronilamino)-2-oxo-piperidin-1-il]-propiônico; etil éster de ácido 2-(3-amino-2-oxo-piperidin-1-il)-propiônico; etil éster de ácido 2-(3-metoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1 -il)-propiônico; ácido 2-(3-metoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1-il)-propiônico.
VI (1 -{1 -[4-(4'-{2- [1 -(2-Methoxycarbonylarnino-3-rnethyl-bLjtyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3 W-imidazoi-4-yl]-biphenyl-4-yl)-1 fí‘-imidazol-2-yi}-ethylJ-2~oxo-piperidÍn~3-yl)-carbarnic acid methyl ester Legenda: ácido 2-(3-metoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1-il)- propiônico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(2-amino-acetil)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico; metil éster de ácido (1-{1-[2-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-2-oxo-etilcarbamoil]-etil}-2-oxo-piperidin-3-il)-carbâmico; xilenos, 130Ό; metil éster de ácido (1-{1-[4-(4,-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-etil}-2-oxo-piperidin-3-il)-carbâmico.
[003014] Benzil éster de ácido 2-ferc-butoxicarbonilamino-4-(metóxi-metil-carbamoil)-butírico: 4-metilmorfolina (9,77 mL, 88,9 mmol) foi adicionado a uma suspensão de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-pentanodioico 1-benzil éster (6 g, 17,7 mmol), e HATU (8,11 g, 21,3 mmol) em dimetilformamida (20 mL). Após 5 minutos N,0- dimetilhi-droxilamina cloridrato (2,60 g, 26,7 mmol), foi adicionado a solução. Após 1 hora o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em acetato de etila (150 mL), e lavado com água (100 mL), cloreto de hidrogênio aquoso (0,5 N, 2 x 100 mL), bicarbonato de sódio saturado (100 mL), e cloreto de sódio saturado (100 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi re- movido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia rápida com eluente de acetato de etila e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir benzil éster de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-(metóxi-metil-carbamoil)-butírico (6,8 g, 17,8 mmol, 99 %). 019Η28Ν206 calculado 380,2 observado [M + 1f 381,2; rt = 2,48 min.
[003015] Benzil éster de ácido 2,2-bis(fe/f-Butoxicarbonilamino)-4-(metóxi-metil-carbamoil)-butírico: dicarbonato de Di-ferc-butila (4,20 g, 19,6 mmol) foi adicionado a uma solução de benzil éster de ácido 2-ferc-butoxicarbonilamino-4-(metóxi-metil-carbamoil)-butírico (6,8 g, 17,8 mmol) e dimetilamino piridina (436 mg, 3,5 mmol) em acetonitrila (40 ml_). Após 16 horas o material de partida permaneceu e dicarbonato de di-ferc-Butila (4,20 g, 19,6 mmol) foi adicionado novamente. Após 6 days o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em acetato de etila (250 mL), lavado com água (2 x 100 ml_) e cloreto de amônio saturado(100 mL), secada sobre sulfato de sódio e filtrado. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia rápida com eluente de acetato de etila e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir benzil éster de ácido 2,2-bis(ferf-butoxicarbonilamino)-4-(metóxi-metil-carbamoil)-butírico (8,2 g, 17,0 mmol, 95 %). C24H36N206 calculado 480,3 observado [M + 1]+ 481,1; rt = 2,83 min.
[003016] Benzil éster de ácido 2,2-bis(ferf-butoxicarbonilamino)-5-oxo-pentanoic: Uma solução de DIBAL (1,0 M, 14,7 mL, 14,7 mmol) em hexano foi adicionado gota a gota a uma solução de benzil éster de ácido 2,2-bis(ferf-butoxicarbonilamino)-4-(metóxi-metil-carbamoil)-butírico (4 g, 10,5 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio a -7813. Após 2 horas a mistura foi saciada com cloreto de amônio saturado (30 mL) e deixada aquecer para temperatura ambiente. Água (20 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com dietil éter (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram deixadas descansar em temperatura ambiente durante 15 minutos. O gel espesso resultante foi filtrado por meio de uma almofada de CELITE. O filtrado foi secado sobre sulfato de sódio, filtrado e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer benzil éster de ácido 2,2-bis(fe/f-butoxicarbonilamino)-5-oxo-pentanoico (3,34 g, 7,9 mmol, 75 %). Este foi usado imediatamente na etapa seguinte.
[003017] Benzil éster de ácido 2,2-bis(ferf-butoxicarbonilamino)-5-(1-etoxicarbonil-etilamino)-pentanoico: triacetoborohidreto de sódio (5 g, 23,5 mmol) foi adicionado a uma solução de benzil éster de ácido 2,2-bis(fe/t-butoxicarbonilamino)-5-oxo-pentanoico (3,34 g, 7,9 mmol) e cloridrato de etil éster de alanina (3,62 g, 23,5 mmol) em diclorometa-no (30 mL). Após 1 hora cloreto de amônio saturado(10 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 minutos. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x15 mL), e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida com eluente de (10 % metanol em acetato de eti-la) e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer benzil éster de ácido 2,2-bis(fe/t-butoxicarbonilamino)-5-(1 -etoxicarbonil-etilamino)-pentanoico (1,7 g, 3,3 mmol, 41 %). C27H42N208 calculado 522,3 observado [M + 1]+523,3; rt = 2,08 min.
[003018] Ácido 2,2-bis(fe/t-butoxicarbonilamino)-5-(1 -etoxicarbonil-etilamino)-pentanoico: Ácido 2,2-bis(ferf-Butoxicarbonilamino)-5-(1 -etoxicarbonil-etilamino)-pentanoico foi preparado usando método 803, substituindo benzil éster de ácido 2,2-bis(te/f-butoxicarbonilamino)-5-(l-etoxicarbonil-etilamino)-pentanoic por benzil éster de ácido (3-terc- butoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1 -il)-acético. C20H36N2O8 calculado 432,3 observado [M + 1 f 433,1; rt = 1,73 min.
[003019] Etil éster de ácido 2-[3,3-bis(fe/f-butoxicarbonilamino)-2-oxo-piperidin-1-il]-propiônico: HATU (1,72 g, 4,5 mmol) foi adicionado A uma solução de Ácido 2,2-bis(te/f-butoxicarbonilamino)-5-(1-etoxicarbonil-etilamino)-pentanoico (1,31 g, 3,0 mmol) e 4-metilmorfolina em dimetilformamida (50 mL). Após 30 minutos o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografia rápida com eluente de acetato de etila e hexano. As frações contendo 0 produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer etil éster de ácido 2-[3,3-bis(ferf-butoxicarbonilamino)-2-oxo-piperidin-1-il]-propiônico (1,11 g, 2,6 mmol, 86 %). C2oH34N207 calculado 414,2 observado [M + 1f 415,2; rt = 2,77 min.
[003020] Etil éster de ácido 2-(3-Amino-2-oxo-piperidin-1-il)- propiônico: etil éster de ácido 2-(3-Amino-2-oxo-piperidin-1-il)-propiônico foi preparado usando o método 804 substituindo etil éster de ácido 2-[3,3-bis(ferf-butoxicarbonilamino)-2-oxo-piperidin-1 -il]-propiônico por terc-butil éster de ácido {1-[5-(4'-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-ilmetil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico. CioH18N203 calculado 214,2 observado [M + 1f 215,2; rt = 1,21 min.
[003021] O seguinte (formação de carbamato) constitui um exemplo do método 806 [003022] etil éster de ácido 2-(3-Metoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1-il)-propiônico: Metila cloroformiato (192 pL, 2,5 mmol) foi adicionado a uma solução de etil éster de ácido 2-(3-amino-2-oxo-piperidin-1-il)-propiônico (353mg, 1,6 mmol) e 4-metilmorfolina (907 pL, 8,24 mmol) em diclorometano (10 mL). Após 15 minutos a mistura foi diluída com diclorometano (20 mL) e lavada com água (10 mL), e cloreto de hidro- gênio aquoso (0,5 N, 10 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer etil éster de ácido 2-(3-metoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1-il)-propiônico (332 mg, 1,2 mmol, 75 %). C-12H20N2O5 calculado 272,1 observado [M + 1]+273,0; rt = 1,82 min.
[003023] Ácido 2-(3-metoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1-il)- propiônico: ácido 2-(3-Metoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1 -il)- propiônico foi preparado por método 801 substituindo etil éster de ácido 2-(3-metoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1-il)-propiônico por 2-etil éster de 6-etil éster de ácido 4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2,6-dicarboxílico. C10H16N2O5 calculado 244,1 observado [M + 1]+245,1; rt = 1,53 min.
[003024] Metil éster de ácido (1-{1-[2-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-2-oxo-etilcarbamoil]-etil}-2-oxo-piperidin-3-il)-carbâmico: Uma solução de ácido 2-(3-metoxicarbonilamino-2-oxo-piperidin-1-il)-propiônico (48,5 mg, 0,20 mmol), HATU (91 mg, 0,24 mmol), e 4-metilmorfolina (109 pL, 0,99 mmol) em dimetilformamida (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. Metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4'-(2-amino-acetil)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (100 mg, 0,20 mmol) foi adicionado a mistura reacional. Após 40 minutos o solvente foi removido sob pressão reduzida e o o resíduo resultante foi apreendido em acetato de etila (10 mL). A mistura resultante continha um sólido e foi submetido à cromatografia rápida com eluente de (10 % metanol em acetato de etila) e hexano seguido por 30 % metanol em DCM. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer metil éster de ácido (1-{1-[2-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-2-oxo-etilcarbamoil]-etil}-2-oxo-piperidin-3-il)-carbâmico (149 mg, 0,20 mmol, 99%). C38H47N7O8 calculado 729,4 observado [M + 1f 730,6; rt= 1,78 min.
[003025] Metil éster de ácido (1-{1-[4-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-etil}-2-oxo-piperidin-3-il)-carbâmico: Uma mistura de acetato de amônio (157 mg, 2,0 mmol), metil éster de ácido (1 -{1 -[2-(4'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-2-oxo-etilcarbamoil]-etil}-2-oxo-piperidin-3-il)-carbâmico (149 mg, 0,20 mmol) e xilenos (20 ml_) foi aquecido a 130Ό durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em diclorometano (15 mL) e filtrado. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em dimetilformamida (2 ml_) e submetido à cromatografia de fase reversa com um eluente de 0,1 % de TFA em água e 0,1 % de TFA em aceto-nitrila. As frações contendo 0 produto foram combinadas e o solvente foi removido por liofilização para fornecer metil éster de ácido (1-{1-[4-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-etil}-2-oxo-piperidin-3-il)-carbâmico (20,5 mg, 0,029 mmol, 15 %). CasFUeNsOe calculado 710,4 observado [M + 1 ]+ 711,4; rt = 1,59 min.
[003026] 1H (DMSO-d6): δ = 8,10 (m, 1H), 7,88 (m, 8H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,33 (m, 1H), 5,12 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,26 - 1,74 (series m, 8H), 1,63 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,81 (dd, J = 6,9 Hz, J = 13,2 Hz, 6H).
Exemplo AZ1 Legenda: ácido (terc-butoxicarbonil-carboximetil-amino)-acético; terc-butil éster de ácido 2,6-dioxo-morfolina-4-carboxílico; 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona; ácido ({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-terc-butoxicarbonil-amino)-acético; metil éster de ácido 2-[2-({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-terc-butoxicarbonil-amino)-acetilamino]-3-metil-butírico; ácido 2-[2-({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-terc-butoxicarbonil-amino)-acetilamino]-3-metil- hi itírirn Legenda: ácido 2-[2-({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-3-metil-butírico; N-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-2-(3-isopropil-2,5-dioxo-piperazin-1 -il)-acetamida; 1 -[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-3-isopropil-piperazina-2,5-diona; metil éster de ácido [2-metil-1 -(2-{5-[4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]- 1 H-imidazoI-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil)-propil]-carbâmico; metil éster de ácido {1-[2-(5-{4'-[2-(3-ί8ορΓορ!ΐ-2,5.<1ίοχο-ρίρθΓ3ζίη-1-ΝηΐθίΝ)-3Η- imidazol-4-ii]-bifenii-4-il}-1 H-imidazoi-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico.
[003027] Terc-butil éster de ácido 2,6-Dioxo-morfolina-4-carboxílico: Uma suspensão de ácido (te/f-butoxicarbonil-carboximetil-amino)-acético (5 g, 21,4 mmol) e DCC (4,85 g, 23,6 mmol) em diclorometano foi agitada durante 16 horas. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido do filtrado para fornecer terc-butil éster de ácido 2,6-dioxo-morfolina-4-carboxílico (4,86 g, 21,0 mmol, 99 %).
[003028] Ácido ({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-ferc-butoxicarbonil-amino)- acético: terc-butil éster de ácido 2,6-Dioxo-morfolina-4-carboxílico (2,5 g, 11,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona cloridrato (3,05 g, 12,2 mmol) e 4-metilmorfolina (1,92 ml_, 17,4 mmol) em dimetilformamida (15 mL). Após 30 min o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em acetato de etila (100 mL) e lavado com água (50 mL), cloreto de hidrogênio aquoso (0,5 N, 2 x 50 mL), e bi-carbonato de sódio saturado (2 x 50 mL). Os extratos básicos foram neutralizados e extraídos com acetato de etila (2 x 75 mL). As fases orgânicas combinadas da segunda extração foram secadas sobre sulfato de sódio, e filtrado. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer ácido ({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-ferc-butoxicarbonil-amino)-acético (4 g, 9,3 mmol, 80 %). C17H2iBrN206 calculado 428,0 observado [M + 1f 431,1; rt = 2,36 min.
[003029] Metil éster de ácido 2-[2-({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-terc-butoxicarbonil-amino)-acetilamino]-3-metil-butírico: 4-Metilmorfolina (4,1 mL, 37,3 mmol) foi adicionado a uma suspensão de ácido ({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-ferc-butoxicarbonil-amino)-acético (4 g, 9,3 mmol), e HATU (4,61 g, 12,1 mmol) em dimetilformamida (25 mL). Após 5 minutos cloridrato de metil éster de d-valina (1,56 g, 9,3 mmol), foi adicionado a solução. Após 1 hora o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em acetato de etila (150 mL), e lavado com água (100 mL), cloreto de hidrogênio aquoso (0,5 N, 2 x 100 mL), bicarbonato de sódio saturado (100 mL), e cloreto de sódio saturado (100 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrado e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia flash com eluente de (10 % metanol em acetato de etila) e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir metil éster de ácido 2-[2-({[2-(4-bromo-fenil^-oxo-etilcarbamoill-metilHerc-butoxicarbonil-amino)-acetilamino]-3-metil-butírico (4,37 g, 8,1 mmol, 87 %). C23H32BrN307 calculado 541,1 observado [M + 1 f 431,1; rt = 2,65 min.
[003030] Ácido 2-[2-({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}- ferc-butoxicarbonil-amino)-acetilamino]-3-metil-butírico: ácido 2-[2-({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-ferc-butoxicarbonil-amino)-acetilamino]-3-metil-butírico foi preparado usando o método 801 substituindo metil éster de ácido 2-[2-({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-ferc-butoxicarbonil-amino)-acetilamino]-3-metil-butírico por 2-etil éster de 6-etil éster de ácido 4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2,6-dicarboxílico. C22H3oBrN307 calculado 527,1 observado [M + 1]+528,1; rt = 2,39 min.
[003031 ] Ácido 2-[2-({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}- amino)-acetilamino]-3-metil-butírico: Ácido 2-[2-({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-3-metil-butírico foi preparado usando o método 804 substituindo ácido 2-[2-({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-terc-butoxicarbonil-amino)-acetilamino]-3-metil-butírico por terc-butil éster de ácido 1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- bifenil-4-il)-1 H-imidazoI-2-ilmetil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico. C17H22BrN305 calculado 427,1 observado [M + 1f 428,0; rt = 2,39 min.
[003032] N-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-2-(3-isopropil-2,5-dioxo-piperazin-1-il)-acetamida: HATU (3,70 g, 9,7 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-[2-({[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-metil}-amino)-acetilamino]-3-metil-butírico (2,78 g, 6,5 mmol), e 4-metilmorfolina (3,57 mL, 32,5 mmol) em DMF (100mL). Após 30 min o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em diclorometano (150 mL) e lavado com água (50 mL), cloreto de hidrogênio aquoso (0,5 N, 2 x 50 mL), bicarbonato de sódio saturado (50 mL) e secado sobre sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à croma-tografia flash com eluente de (10 % metanol em acetato de etila) e he-xano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir N-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-2-(3-isopropil-2,5-dioxo-piperazin-1-il)-acetamida (1,56 g, 3,8 mmol, 60 %). C17H2oBrN304 calculado 409,1 observado [M + 1]+ 410,1; rt = 2,00 min.
[003033] Metil éster de ácido {1-[2-(5-{4'-[2-(3-lsopropil-2,5-dioxo-piperazin-1 -ilmetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: metil éster de ácido (1-[2-(5-{4'-[2-(3-lsopropil-2,5-dioxo-piperazin-1-ilmetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico foi preparado usando a ciclização de imidazol do método 802, substituindo N-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-2-(3-isopropil-2,5-dioxo-piperazin-1-il)-acetamida por éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico metil e usando metil éster de ácido [2-Metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-propil]-carbâmico na reação de acoplamento. C37H44N305 calculado 680,3 observado [M + 1f 681,4; rt = 1,57 min. 1H (DMSO-d6): δ = 8,39 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,88 (m, 5H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,13 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,26 - 4,02 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 8,40 (m, 8H).: [003034] As três etapas seguintes (acoplamento Sonogashira, proteção SEM, desproteção de Boc) constitute um exemplo do método 807 Exemplo BA
Legenda: terc-butil éster de ácido 4-(4-bromo-fenil)-3'-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2',3,,4,,5,-tetraidro-1H- ^^'Jbiimidazolil-l-carboxílico; metil éster de ácido (1-{2-[4-(4-etinil- fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; terc-butil éster 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-[4-(4-{2-[1 - (2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}- feniletinil)-fenil]-2',3',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazol-1'-carboxílico 3'-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-4-[4-(4-{2-[1-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-1/-/-imidazol-4-yl}-phenylethynyl)-phenyl]-2',3',4',5'-tetrahydro-1/-/-[2,4']biimidazolyl-r-carboxylic acid methyl ester Legenda da figura logo acima: Terc-butil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il)fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2',3,,4,,5,-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-1 *-carboxílico;
[003035] Terc-butil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-2',3',4,,5,-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-T-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 4-(4-bromo-fenil)-3,-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2',3',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-T-carboxílico (686 mg, 1,74 mmol), metil éster de ácido (1-{2-[4-(4-etinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (800 mg, 1,45 mmol), copper(l) io-dide (28 mg, 0,14 mmol), tetracis(trifenilfosfma)paládio(0) (167 mg, 0,14 mmol), trietilamina (2,0 mL, 14,5 mmol) e desgaseificada dimetil-formamida (10 mL) foi agitada a 80Ό durante 1 hora. Metil éster de ácido (1 -{2-[4-(4-Etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (200 mg, 0,57 mmol) foi adicionado. Após 1 hora o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apre- endido em diclorometano (50 mL) e lavado com água (10 mL), cloreto de amônio saturado(2 x 10 mL), secada sobre sulfato de sódio e filtrado. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia flash com eluente de (10 % metanol em acetato de etila) e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir terc-butil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-2’,3',4’,5,-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-1 '-carboxílico (439 mg, 0,50 mmol, 35%). C46H57N908 calculado 863,4 observado [M + 1f 864,5; rt = 1,91 min. 1H (DMSO-d6): δ = 8,07 (m, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,68 (m, H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 5,08 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,07 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,97 (m, 4H), 1,39 (s, 9H), 1,34 (m, 2H), 0,81 (m, 12H). {1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yI]-3H-imidazoI-4-yI}-phenyI)-buta-1,3-diynyI]-phenyl}-1H-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester [003036] Metil éster de ácido {1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-buta-1,3-diinil]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: metil éster de ácido {1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-buta-1,3-diinil]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico foi também isolado na cromatografia flash. As frações contendo este produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi apreendido em dimetilformamida (2 mL) e submetido à cromatografia de fase reversa com um eluente de 0,1 % de TFA em água e 0,1 % de TFA em aceto-nitrila. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido por liofilização para fornecer metil éster de ácido {1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)- pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-buta-1,3-diinil]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (83,2 mg, 0,10 mmol). C44H5oN806 calculado 786,4 observado [M + 1f 787,6; rt = 2,59 min [003037] 1H (DMSO-d6): δ = 8,06 (s, 2H), 7,79 (m, 4H), 7,72 (m, 4H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,08 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,51 (s, 6H), 2,32 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,99 (m 6H), 0,84 (m, 1H), 0,78 (dd, J = 6,8 Hz, J=17,6 Hz, 12H).
[003038] Terc-butil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2',3,,4,,5,-tetraidro-1 H-[2,4*]biimidazolil-1 *-carboxílico: hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 27 mg, 0,55 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-2',3,,4',5,-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-1 '-carboxílico (248 mg, 0,23 mmol) em dimetilformamida (8 ml_) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0Ό. Após 15 minutos cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (107,5 pL, 0,48 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente. Após 2 horas o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em di-clorometano (50 mL) lavado com água (20 mL), e secada sobre sulfato de sódio e filtrado. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia flash com eluente de (10 % metanol em acetato de etila) e hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida pa- ra produzir terc-butil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1 -(2-trimetilsiianii-etoximetil)-1 H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 -(2-trimetiisiianii-etoximetil)-2,,3*,4,,5,-tetraidro-1 H-[2,4*]biimidazolil-1 carboxílico (410 mg, 0,36 mmol). CseHssNciO-ioSia calculado 1123,6 observado [M + 1f 1124,7; rt = 3,10 min.
[003039] 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2',3',4,,5,-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazole: 3'-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2',3',4,,5,-tetraidro-1H-[2,4,]bilmidazol foi preparado usando o método 804 substituindo terc-butil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2,,3,,4,,5,-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-1 '-carboxílico por terc-butil éster de {1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-ilmetil]-2-oxo-piperidin-3-il}-carbâmico ácido. C53H77N908SÍ2 calculado 1023,5 observado [M + 1f 1024,7; rt = 2,81 min.
[003040] A seguinte etapa constitui um exemplo do método 808. [003041 ] 3'-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-[4-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-2',3',4',5'-tetraidro-1H-[2,4,]biimidazolil-1'-carboxílico metil éster de ácido: Metila cloroformiato (15 pL, 0,19 mmol) foi adicionado A uma solução de 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1-(2- trimetiIsiIaniI-etoximetil)-1 H-imidazoI-4-il}-feniIetiniI)-fenil]-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetiI)-2,,3,,4,,5,-tetraidro-1 H-[2,4']bilmidazol (97 mg, 0,09 mmol), e 4-metilmorfolina (40 μΙ_, 0,36 mmol) em diclorometano (3 mL). Após 30 minutos o solvente foi removido sob pressão reduzida e azeotropado com tolueno. O resíduo foi apreendido em diclorometano (5 mL) e trifluoroacético ácido (5 mL) foi adicionado. Após 16 horas os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi apreendido em tetraidrofurano (4 mL) e metanol (2 mL). Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2 N, 1 mL) foi adicionada. Após 30 min os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida e o precipitado resultante foi isolado por filtração. O sólido foi apreendido em dime-tilformamida (2 mL) e submetido à cromatografia de fase reversa com um eluente de 0,1 % de TFA em água e 0,1 % de TFA em acetonitrila. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido por liofilização para fornecer metil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-2,,3',4,,5'-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-1 '-carboxílico (14,1 mg, 0,017 mmol, 10 %).
[003042] C43H5-1N9O8 calculado 821,4 observado [M + 1f 822,8; rt = 1,72 min. 1H (DMSO-d6): δ = 8,07 (m, 1H), 7,77 (m, 7H), 7,67 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,41 (m, 1H), 5,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,08 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,03 (m, 5H), 1,90 (m, 2H), 0,805 (m, 18H).
Exemplo BB (1 -{2-[5-(4-{4-[1 ’-Acetyl-3’-(2-methoxycarbonylamino-3-methyJ-butyryl)-2',3',4',5'-tetrahydro-3H,1 'H-[2,4']biim idazolyl-4-yl]-phenyfethynyí}-phenyí)-1H-im idazol-2-yl]-pyrroiidine-1 -carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbam ic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{4-[1'-acetil-3'-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2',3,,4,,5,-tetraidro-3H, 1Ή-[2,4']-biimidazolii-4-ii]-feniletinii}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil)-carbâmico.
[003043] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{4-[r-acetil-3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2,,3,,4,,5,-tetraidro-3H,1,H-[2,4']biimidazolil-4-il]-feniletinil}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidína-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico foi preparado seguindo o método 808 no Exemplo BA substituindo anidrido acético por metila clorofor-miato na primeira etapa da síntese. C43H5-1N9O7 calculado 805,4 observado [M + 1]+806,5; rt = 1,65 min; 1H (DMSO-d6): δ = 8,06 (m,1 H), 776 (m, 6H), 7,68 (m, 3H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 7,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,38 (m, 1H), 5,27 (m,1 H), 5,18 (m,1 H), 5,08 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,17 (m,1 H), 4,07 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,84 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 3,51 (s, 6H), 3,37 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,99 (m, 12H), 0,81 (m, 18H).
Exemplo BC 4-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-imidazol-4-yl}-phenylethynyl)-phenyl]-1/-/-imidazol-2-yl}-piperazine-1-carboxylic acid tert- butyl ester Terc-butil éster de ácido 4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-3-{5- [4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H- imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-piperazina-1-carboxílico foi preparado seguindo a etapa um do método 807, substituindo metil éster de ácido (1-{2-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperazina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por terc-butil éster de ácido 4-(4-bromo-fenil)-3,-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2,,3,,4,,5,-tetraidro-IH-^^lbiimidazolil-l-carboxílico na primeira etapa of Exemplo BA. C47H59N9O8 calculado 877,5 observado [M + 1]+878,5; rt = 1,65 min [003044] 1H (DMSO-d6): δ = 8,08 (m, 1H), 7,78 (m, 4H), 7,68 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,29 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,54 (m, 1H), 5,08 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,07 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,81 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,00 (m, 4H), 1,28 (3, 3H), 1,17 (br s, 3H), 0,80 (m, 12 H).
Exemplo BD
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonyiamino-3-methyl-butyryi)-piperazin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenylethynyl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyi)-2-methyi-propyi]-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[003045] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico foi preparado seguindo o método 807 substituindo metil éster de ácido (1-{2-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperazina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por terc-butil éster de ácido 4-(4-bromo-fenil)-3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2',3',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-1'-carboxílico. Seguido o método 808, substituindo metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2- metoxicarboniIamino-3-metiI-butiriI)-piperazin-2-il]-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetiI)-3H-imidazol-4-M}-feniletinil)-feniI]-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il}-pinOlidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico por 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-[4-(4-{2-[1 -(2-metoxicarboniIamino-3-metiI-butiriI)-pirroIidin-2-il]-1 -(2-trimetiIsilanil-etoximetiI)-1 H-imidazol-4-iI}-feniletinil)-feniI]-1 -(2-trimetilsilaniI-etoximetil)-2\3\4\5'-tetraidro-1H-[2,4']bilmidazol e excluindo clorofor-miato de metila. C42H51N906 calculado 777,4 observado [M + 1]+778,4; rt = 1,58 min.
[003046] 1H (DMSO-d6): δ = 9,30 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,63 (m, 2H), 7,52 (m 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,96 (1H), 5,07 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,27 (m, 2,12 (m, 1H), 1,96 (m, 4H), 0,95 (m, 1H), 0,81 (m, 12H).
Exemplo BE
Legenda: 4-bromo-benzeno-1,2-diamina; terc-butil éster de ácido 2-formil-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico, diboro de bis(pinacolato); dioxano, 9513; terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 - carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[2'-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H,3'H-[5,5,]bibenzoimidazolii-2-ii]-pirroiidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido [1 -(2-{2'-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H,3,H-{5,5,]bibenzoimidazolii-2-ii}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[003047] Terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de 4-bromo-benzeno-1,2-diamina (2,4 g) e terc-butil éster de ácido 2-formil-pirrolidina-1 -carboxílico (2,55 g) em etanol (5 mL) foi aquecida em micro-onda a 80Ό durante 1 hora. A mistura foi concentrada e pu rificada por croma-tografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80% de acetato de eti-la/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (2,6 g, produção de 55%). LCMS-EST: calculada para C16H2oBrN302: 366,25; encontrada: 365,8 (M+H+).
[003048] Terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (890 mg, 2,43 mmol), dibo-ro de bis(pinacolato) (1,36g, 5,35 mmol), [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (99 mg, 0,12 mmol) e acetato de potássio (620 mg, 6,32 mmol) em 15 mL dioxano foi aquecida para 95Ό durante 4 hora. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80% de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (588 mg, produção de 59%). LCMS-ESI': calculada para C32H20BN3O4: 413,32; encontrada: 414,0 (M+H+).
[003049] Terc-butil éster de ácido 2-[2*-(1 -Boc-pirrolidin-2-il)-3H,3'H-[5,5']bibenzoimidazolii-2-ii]-pirroiidina-1 -carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (64 mg, 0,174 mmol), 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (72 mg, 0,174 mmol), tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (30 mg, 0,026 mmol) e carbonato de potássio (48 mg, 0,35 mmol) em 2 ml 1,2-dimetoxietano e 1 ml_ água foi aquecida para 110Ό em micro-onda for 15 minutos. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com 5% solução aquosa de cloreto de lítio. A camada orgânica secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 0 a 10% metanol/acetato de etila) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[2'-(1 -Boc-pirrolidin-2-il)-3H,3'H-[5,5,]bibenzoimidazolil-2-il]-pirrolidina- 1-carboxílico (15 mg, produção de 15%). LCMS-EST: calculada para C32H4oN604: 572,70; encontrada: 573,1 (M+H+).
[003050] Metil éster de ácido [1-(2-{2'-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H,3'H-[5,5']bibenzoimidazolil-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Trifluoroacético ácido (0,5 ml_) foi adicionado a terc-butil éster de ácido (2-[2'-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H,3'H-[5,5']bibenzoimidazolil-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (15 mg, 0,0262 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1,5 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (10 mg, 0,058 mmol), diisopropile-tilamina (27 pL), seguido por HATU (20 mg). A mistura reacional foi agitada a OO durante 60 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio dilu- ida. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificado por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100% ACN/H20 + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1 -(2-{2'-[1 -(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-SH^H-^Slbibenzoimidazolil^-ilJ-pinOlidina-l-carbonil^-rnetil-propil]-carbâmico como o sal de bis-TFA (8,1 mg).
[003051] 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,02 (s, 2H), 7,88 (m, 4H), 5,38 (m, 2H), 4,27(d, 2H), 4,12(m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,62 (s, 6H), 2,62 (m, 2H), 2,40-2,20 (m, 6H), 2,08(m, 2H), 0,95-0,85 (m, 12 H); LCMS-ESP: calculada para C36H46N806: 686,80; encontrada: 687,3 (M+H+).
Exemplo BF (1 -{2-[5-(4'-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyt-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-benzoimidazo{-5-yl}-bipheny{-4-yl)-1 /-/-imidazo{-2-yl]-pyrroíidine-1-carbonyl}-2-methy{-propy{)-carbamic acid methyl ester Legenda: terc-Butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; éster de dipinacol de ácido 4,4'-bifeninildiborônico; DME, água, micro-onda 120Ό; ferc-Butil éster de ácido 2-{-[4'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico; terc-Butil éster de ácido 2-(6-{4'-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2- metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; (1 -{2-[5-(4'-{2-[1 -(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazoI-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico .
[003052] Terc-butil éster de ácido 2-{6-[4'-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaboroian-2-ii)-bifenii-4-ii]-1 H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (230 mg, 0,628 mmol), 4,4'-bipheynldiboronic ácido dipinacol éster (1,28 g, 3,14 mmol), tetra-cis(trifenilfosfma)paládio (73 mg, 0,063 mmol) e carbonato de potássio (521 mg, 3,77 mmol) em 10 ml 1,2-dimetoxietano e 5 ml_ água foi aquecida para 120Ό em micro-onda durante 40 minutos. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com 5% solução aquosa de cloreto de lítio. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100% de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-{6-[4'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-4-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (15 mg, produção de 15%). LCMS-EST: calculada para C34H40BN3O4: 65,51; encontrada: 566,1 (M+H+).
[003053] Terc-butil éster de ácido 2-(6-{4'-[2-( 1 -Boc-pirrolidiη-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-{6-[4'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (147 mg, 0,26 mmol), terc-butil éster de ácido 2-[5-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (116 mg, 0,26 mmol), tetracis(trifenilfosfma)paládio (30 mg, 0,026 mmol), Pd(dppf)CI2 (21 mg, 0,026 mmol) e carbonato de potássio (72 mg, 0,52mmol) em 3 ml 1,2-dimetoxietano e 1 ml_ água foi aquecida para 90Ό durante 2,5 horas. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com 5% solução aquosa de cloreto de lítio. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100% ACN/H20 + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-{4'-[2-(1 -Boc-pirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (52 mg, produção de 25%); LCMS-ESI+: calculada para C46H6oN605Si: 805,09; encontrada: 805,1 (M+H+).
[003054] metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H- benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propíl)-carbâmico: Trifluoroacético ácido (2 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-(6-{4'-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (52 mg, 0,056 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1,5 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (20 mg), diisopropiletilamina (59 pL), seguido por HATU (43 mg). A mistura reacional foi agitada a 0Ό durante 30 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100% ACN/H20 + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como o sal de bis-TFA (4,8 mg).
[003055] 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,0 (s, 1H), 7,92-7,82 (m, 11H), 5,38 (t, 1H), 5,24 (t, 1H), 4,27(dd, 2H), 4,16(m, 2H), 3,96 (m, 2Η), 3,63 (s, 6H), 2,62 (m, 2H), 2,40-2,18 (m, 6H), 2,08(m, 2H), 0,95-0,85 (m, 12 H); LCMS-EST: calculada para C44H52N806: 788,93; encontrada: 789,3 (M+H+).
Exemplo BG
Legenda: íerc-Butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; etinil-trimetil-silano; ferc-Butil éster de ácido 2-(6-trimetilsilaniletinil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; ferc-Butil éster de ácido 2-(6-etinil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; DMF, 90Ό, 90 minutos; ferc-Butil éster de ácido 2-{6-[2-(1-Boc-2-il)-1H-benzoimidazol-5-iletinil]-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina- 1- carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido {1 -{2-(6-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin- 2- il]-3H-benzoimidazol-5-iletinil}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico.
[003056] Terc-butil éster de ácido 2-(6-trimetilsilaniletinil-1H- benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1- carboxílico (309 mg, 0,84 mmol), etinil-trimetil-silane (1,2 mL, 8,4 mmol), tetracis(trifenilfosfma)paládio (97 mg, 0,08 mmol), copper(l) io-dide (32 mg, 0,16 mmol) e trietilamina (0,7 mL, 5,04 mmol) em 5 ml DMF foi aquecida para 80Ό durante 8 horas. A mistu ra reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com 5% solução aquosa de cloreto de lítio. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100% de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-trimetilsilaniletinil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico (200 mg, produção de 62%). LCMS-EST: calculada para C21H29N3O2SÍ: 383,56; encontrada: 384,1 (M+H+).
[003057] Terc-butil éster de ácido 2-(6-etinil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: carbonato de potássio (144 mg) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-(6-trimetilsilaniletinil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (200 mg, 0,52 mmol) em 6 ml metanol, a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100% de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-etinil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (121 mg, produção de 75%). LCMS-EST: calculada para C18H21N3O2: 311,38; encontrada: 311,8 (M+H+).
[003058] Terc-butil éster de ácido 2-{6-[2-(1-Boc-2-il)-1H-benzoimidazol-5-iletinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (91 mg, 0,24 mmol), terc-butil éster de ácido 2-(6-etinil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (77 mg, 0,24 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (14 mg), copper(l) iodide (5 mg) e trietilamina (138 pL) em 2 ml DMF foi aquecida para 90Ό durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com 5% solução aquosa de cloreto de lítio. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e puri- ficada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, mistura 0-10% IPA/ DCM: acetona(3:2)) para fornecer -butil éster de ácido 2-{6-[2-(1-Boc-2-il)-1H-benzoimidazol-5-iletinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico terc (5,4 mg). LCMS-EST: calculada para C34H4oN604: 596,72; encontrada: 597,0 (M+H+).
[003059] Metil éster de ácido {1-[2-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-iletinil}-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: Trifluoroacético ácido (1 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-{6-[2-(1-Boc-2-il)-1H-benzoimidazol-5-iletinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (5,4 mg, 0,0065 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2,6 mg), diisopropiletilamina (9 pL), seguido por HATU (5,5 mg). A mistura reacional foi agitada a 0Ό durante 30 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100% ACN/H20 + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-[2-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-iletinil}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico como o sal de bis-TFA (0,9 mg).
[003060] 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 7,82 (s, 2H), 7,68-7,60 (m, 4H), 5,32 (m, 2H), 4,27(dd, 2H), 4,11(m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,63 (s, 6H), 2,58 (m, 2H), 2,40-2,12 (m, 6H), 2,08(m, 2H), 0,95-0,85 (m, 12 H); LCMS-ESI+: calculada para C38H46N806: 710,82; encontrada: 711,2 (M+H+).
Exemplo BH (1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-benzoimidazol-5-yl}-buta-1,3-diynyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: ferc-Butil éster de ácido 2-(6-etinil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; DMF, 50Ό, 2 horas; íerc-Butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-1H-benzoimidazol-5-il]-buta-1,3-diinil}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2- metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butinil)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-buta-1,3-diinil)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003061] Terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1 -Boc-pirrolidin-2-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-buta-1,3-diinil}-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(6-etinil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (88 mg), tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (16 mg), cobre (I) iodeto (3 mg) e trietilamina (120 pL) em 1,5 ml DMF foi aquecida para 50Ό durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com 5% solução aquosa de cloreto de lítio. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificado por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100% ACN/H20 + 0,1% de TFA) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-1H-benzoimidazol-5-il]-buta-1,3-diinil}-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1 - carboxílico (12 mg). LCMS-EST: calculada para C36H4oN604: 620,74; encontrada: 621,0 (M+H+).
[003062] Metil éster de ácido (1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-buta-1,3-diinil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Trifluoroacético ácido (1 ml_) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-1H-benzoimidazol- 5-il]-buta-1,3-diinil}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (12 mg) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (5,5 mg), diisopropiletilamina (13 pl_), seguido por HATU (12 mg). A mistura reacional foi agitada a 0Ό durante 30 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100% ACN/H20 + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-buta-1,3-diinil)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como o sal de bis-TFA (4 mg).
[003063] 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 7,82 (s, 2H), 7,72-7,62 (m, 4H), 5,32 (m, 2H), 4,27(d, 2H), 4,11(m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,63 (s, 6H), 2,54 (m, 2H), 2,38-2,12 (m, 6H), 2,06 (m, 2H), 0,95-0,85 (m, 12 H); LCMS-ESI+: calculada para C40H46N8O6: 734,84; encontrada: 735,2 (M+H+).
Exemplo BI R O R Ο * κ>' 2~(6~Ethynyl~1H~ 2~[6~(4~lodo~phenyfethynyi)~1H~ benzoimidazol-2-yi)- 1,4-Diiodo-benzene benzoimidazol-2-yll-pyrrolidine-1 - Pyí°iídinu\1 -,carb°xy|ic carboxylic acid íerí-butyl ester acid tert-butyí ester 2~[5~Bromo~1 ~(2~ I Boc ^ \>__Br trimethyfsilanyf- —l—q oj _, ethoxymethyl)-1H- —1 B-b" f" Η Γ \ / £ ' imidazol-2-yl]- /Ο O-- otnvi pyrrolidine-1 -carboxylic \ HO% β ^ jf ^ ______________________^acid íerí-butyl ester Pd(PPh3)4, KOAc ‘ HO'B \=/ \^/N B°C Pd(dppf)2Ct2, Pd(PPh3)4, dioxane,90°C, 5hr. 2-{6-boronic acid)-phenylethynyl]-1/+ K2C03, 90 °C benzoimidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carboxylic acid íerí-butyl ester H ^ BOC = /=ΟΓ^ΝΒοο ^--------------- 2. HATU, DiEA O SEM 'V" O— HO. / 2-Methoxycarbonylamino- 2-{6-{4-[2-(1 -Boc-pyrroíidin-2-yi)-3-(2- X N"V 3-methyl-butyric acid trimethyisiianyi-ethoxymethyi)-3H-imidazo{- o M u 4-yij-phenylethynyl}-1H-benzoimidazol-2- yl)-pyrrofidine-1-carboxylic acid íerí-butyl ester O H _—\ O^O o \ Λ ;n^n^w VO o..
Oh η Y (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyí-butyryl)-pyrrolidin-2-yi]- 3H-benzoimidazol-5-ylethynyl}-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1- carbonyl}-2-methyl-propyi)-carbamic acid methyl ester Legenda: íerc-Butil éster de ácido 2-(6-etinil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; 1,4-diodo-benzeno; íerc-Butil éster de ácido 2-[6-(4-iodo-feniletinil)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; dioxano, 90Ό, 5 horas; íerc-Butil éster de ácido 2-{ácido 6-borônico)-feniletinil]-1 H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico; íerc-Butil éster de ácido 2-[5-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; dioxano, 90Ό, 5 horas; íerc-Butil éster de ácido 2-{ácido 6-borônico)-feniletinil]-1 H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; íerc-Butil éster de ácido 2-[5-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; íerc-Butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-feniletinil}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico, metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-iletinil}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003064] Terc-butil éster de ácido 2-[6-(4-lodo-feniletinil)-1 H- benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(6-etinil-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1 - carboxílico (100 mg, 0,321 mmol), 1,4-Diiodo-benzeno (529 mg, 1,61 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (37 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre (I) (12 mg, 0,06 mmol) e trietilamina (0,135 ml_, 0,96 mmol) em 2 ml DMF foi aquecida a 100Ό no micro-onda durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com 5% solução aquosa de cloreto de lítio. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100% de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[6-(4-lodo-feniletinil)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (123 mg, produção de 75%). LCMS-ESI': calculada para C24H24IN3O2: 513,37; encontrada: 531,8 (M+H+).
[003065] Terc-butil éster de ácido 2-{6-[4-boronic acid-feniletinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[6-(4-lodo-feniletinil)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (123 mg, 0,24 mmol), bis(pinacolato)diboro (122 mg, 0,48 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (52 mg, 0,02 mmol) e acetato de potássio (52 mg, 0,53 mmol) em 3 ml 1,4-dioxano foi aquecida para 90Ό durante 5 horas. A mistura reaci onal foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com 5% de solução aquosa de cloreto de lítio. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100% de acetato de etila/hexano) e seguido por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100% ACN/H20 + 0,1% de TFA) para fornecer o ácido correspondente a terc-butil éster de ácido 2-{6-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-feniletinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (15 mg). LCMS-ESI': calculada para C24H26BN3O4: 431,29; encontrada: 431,9 (M+H+).
[003066] Terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1 -Boc-pirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-feniletinil}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-{6-[4-boronic acid-feniletinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (11 mg, 0,025), terc-butil éster de ácido 2-[5-bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (34 mg, 0,076 mmol), tetracis(trifenilfosfma)paládio (1,5 mg), Pd(dppf)CI2 (1 mg) e carbonato de potássio (3,5 mg) em 1 ml DME e 0,3 ml_ água foi aquecida para 90Ό durante 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com 5% solução aquosa de cloreto de lítio. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificado por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100% ACN/H20 + 0,1% de TFA) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-feniletinil}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (4 mg, produção de 21%). LCMS-ESI': calculada para C43H6oN605Si; 753,02; encontrada: 751,4 (M-H+).
[003067] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-iletinil}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Trifluoroacético ácido (1 ml_) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-(6-{4-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-feniletinil}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (4 mg) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2- metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2 mg), diisopropiletilamina (6 pL), seguido por HATU (4 mg). A mistura reacional foi agitada a 0Ό durante 30 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100% ACN/H20 + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-iletinil}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como o sal de bis-TFA (2,8 mg): 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 7,86 (s, 1H), 7,82(s, 1H), 7,78-7,60 (m, 5H), 5,32 (m, 2H), 4,27(dd, 2H), 4,11(m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,63 (s, 6H), 2,58 (m, 2H), 2,40-2,12 (m, 6H), 2,08(m, 2H), 0,95-0,85 (m, 12 H); LCMS-ESI+: calculada para C40H46N8O6: 736,86; encontrada: 737,3 (M+H+).
Exemplo BJ
O O
_ _ XN'H 0v~f° rwy». —tms \ TEA,DMF, 100°C \ 7=7 H H (1 -{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imidazol-2- Smethvl- yl]-pyrrolidine-1 -carbonyl}-2-methyl-propyl)- ·, y (2-Methyl-1 -{2-[5-(4- carbamic acid methyl ester trimethylsilany!ethynyi-phenyi)-1H- imidazoi-2-yi]-pyrro{idine-1-carbony{}- O propyl)-carbamic acid methyl ester Λ- 'H K2C°3 - "° lf° νλ/Λ — \ nV^n x=/ O H (1-{2-[5-(4-Ethynyl-phenyl)-1H-imidazot-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propylj-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; etinil-trimetil-silano; metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[5-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico; metil éster de ácido (1-{2-[5-94-etinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003068] Metil éster de ácido (2-etil-1-{2-[5-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico: Uma mistura de metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico(364 mg, 0,81 mmol), Etinil-trimetil-silane (0,68mL, 4,9 mmol), iodeto de Cobre (I) (154 mg, 0,81 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (94 mg, 0,08 mmol) e trietilamina (0,67 mL, 4,9 mmol) em 5 ml DMF foi aquecida para 70Ό durante a noite. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com 5% solução aquosa de cloreto de lítio. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100% de acetato de etila/hexano) e seguido por HPLC de fase reversa preparativa (GEMI-Nl, 5 a 100% ACN/H20 + 0,1% de TFA) para fornecer metil éster de ácido (2-metil-1 -{2-[5-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]- pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico (324 mg). LCMS-EST: calculada para C25H34BN4O3SÍ: 466,65; encontrada: 467,1 (M+H+).
[003069] Metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: carbonato de potássio (192 mg) foi adicionado a metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[5-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-propil)-carbâmico (324 mg) em 7 mL MeOH solution. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100% de acetato de etila/hexano) para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (234 mg).
[003070] 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 7,84 (s, 1H), 7,84(d, 2H), 6,98 (d, 2H), 5,22 (t, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,11(m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,31-2,02 (m, 4H), 0,95-0,85 (m, 6 H); LCMS-ESI+: calculada para C22H26N4O3: 394,47; encontrada: 395,1 (M+H+). Exemplo BK
Legenda: íerc-Butil éster de ácido 2-(6-etinil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido {1-[2-(6-etinil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico.
[003071] Metil éster de ácido {1-[2-(6-etinil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: Trifluoroacético ácido (1 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-(6-Etinil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (20 mg) e a mistura reacio-nal foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura re-acional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (12 mg), diisopropiletilamina (67 pL), seguido por HATU (24 mg). A mistura reacional foi agitada a 0Ό durante 30 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100% ACN/H20 + 0,1% de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido {1-[2-(6-Etinil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico como o sal de mono TFA (23 mg): 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 7,82 (s, 1H), 7,72(d, 1H), 7,62 (d, 1H), 5,32 (t, 1H), 4,24(d, 1H), 4,11(m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,63 (s, 4H), 2,58 (m, 1H), 2,38-2,12 (m, 3H), 2,04(m, 1H), 0,95-0,85 (m, 6 H); LCMS-ESI+: calculada para C22H26N403: 368,43; encontrada: 369,0 (M+H+).
Exemplo BL
Legenda: ácido piperidina-4-carboxílico; monobenzil éster de ácido pi-peridina-1,4-dicarboxílico; benzil éster de ácido 4-clorocarbonil-piperidina-1-carboxílico; benzil éster de ácido 4-(2-diazo-acetil)-piperidina-1-carboxílico; benzil éster de ácido 4-(2-bromo-acetil)-piperidina-1-carboxílico; 1 -terc-butil éster de éster de 2-[2-(1-benziloxicrbonil-piperidin-4-il)-2-oxo-etil] de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; benzil éster de ácido 4-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-piperidina-1-carboxílico; benzil éster de ácido 4-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetilO-3H-imidazol-4-il]-piperidina-1-carboxílico; íerc-Butil éster de ácido 2-[5-piperidin-4-il-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; íerc-Butil éster de ácido 2-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-piperidin-4-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-bis-1-carboxílico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-piperidin-1 -il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 - carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico .
[003072] monobenzil éster de ácido piperidina-1,4-dicarboxílico: ácido piperidina-4-carboxílico (64,8 g, 0,5 mol) em H20 (50 mL) foi tratado com NaOH (44,0 g, 1,1 mol). A mistura reacional foi resfriada para 00 e tratada com CbzCI (93,8 g, 0,55 mol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e a mistura foi extraída com Et20 (3 x 150 mL). A fase aquosa foi acidificada com HCI a 6 N (140 mL) e extraída com EtOAc (3 * 200 mL). A solução foi secada sobre MgS04, filtrada, e concentrada para fornecer monobenzil éster ácido piperidina-1,4-dicarboxílico cru (120 g), que foi usado sem outra purificação: MS (ESI) m/z 262 [M - Hf.
[003073] benzil éster de ácido 4-clorocarbonil-piperidina-1-carboxílico: monobenzil éster de ácido piperidina-1,4-dicarboxílico (40,2 g, 0,15 mol) em diclorometano (300 mL) foi tratado com cloreto de oxalila (100 g, 0,79 mol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e a mistura foi concentrada para fornecer benzil éster de ácido 4-clorocarbonil-piperidina-1-carboxílico cru (43 g), que foi usado sem outra purificação.
[003074] benzil éster de ácido 4-(2-diazo-acetil)-piperidina-1-carboxílico: benzil éster de ácido 4-clorocarbonil-piperidina-1-carboxílico (43 g, 0,15 mol) em diclorometano (300 mL) foi tratado com (trimetilsilil)diazometano (2,0 M em hexanos, 150 mL, 0,31 mol) durante 15 minutos. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e a mistura foi concentrada para fornecer benzil éster de ácido 4-(2-diazo-acetil)-piperidina-1-carboxílico cru (44 g), que foi usado sem outra purificação.
[003075] benzil éster de ácido 4-(2-bromo-acetil)-piperidina-1-carboxílico: benzil éster de ácido 4-(2-diazo-acetil)-piperidina-1-carboxílico (44 g, 0,15 mol) em EtOAc (300 mL) foi resfriado para 0 O. A solução foi tratada com 33 % de HBr/HOAc (75 mL, 0,42 mol) duran- te 15 minutos e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi lentamente tratada com solução saturada de NaHC03 (300 mL) até pH ficar neutro ou ligeiramente básico e filtrada. A solução foi secada sobre MgS04 e submetida a uma coluna de 330 g de Si02 COMBIFLASH (0 a 100 % de gradiente de EtOAc - hexanos) para fornecer benzil éster de ácido 4-(2-bromo-acetil)-piperidina-1-carboxílico (38,1 g, 81 %): MS (ESI) m/z341 [M + Hf.
[003076] 1 -terc-butil éster de 2-[2-(1 -benziloxicarbonil-piperidin-4-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: (S)-Prolina (13 g, 61 mmol) em MeCN (250 mL) foi tratado com trietilamina (8,5 mL, 61 mmol). Benzil éster de ácido 4-(2-bromo-acetil)-piperidina-1-carboxílico (19 g, 56 mmol) em MeCN (50 mL) foi adicionado gota a gota durante 15 minutos e a reação foi agitada durante 2 horas. A mistura foi concentrada e suspensa em diclorometano (100 mL) e lavada com H20 (50 mL). A solução foi secada sobre MgS04 e submetida a uma coluna de 330 g de Si02 COMBIFLASH (0 a 100 % de gradiente de EtOAc -hexanos) para fornecer 1-terc-butil éster de 2-[2-(1-benziloxicarbonil-piperidin-4-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (20 g, 75 %): MS (ESI) m/z497 [M + Na]+.
[003077] Benzil éster de ácido 4-[2-(1-fe/'c-butoxicarbonil-pirrolidin-2- il)-3H-imidazol-4-il]-piperidina-1-carboxílico: 1-terc-butil éster de 2-[2-(1-benziloxicarbonil-piperidin-4-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (20 g, 42 mmol) em xilenos (100 mL) foi tratado com acetato de amônio (16 g, 210 mmol). A reação foi agitada a 130 O em um tubo selado durante 3 horas. A mistura foi concentrada e suspensa em diclorometano (100 mL) e lavada com NaHC03 saturado (50 mL). A solução foi secada sobre MgS04 e submetida a uma coluna de 330 g de Si02 COMBIFLASH (0 a 100 % EtOAc - hexanos seguido por 0 a 20 % de gradiente de MeOH - EtOAc) para fornecer benzil éster de ácido 4-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]- piperidina-1 -carboxílico (6,8 g, 36 %): MS (ESI) m/z 455 [M + H]+.
[003078] Benzil éster de ácido 4-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-piperidina-1 -carboxílico: benzil éster de ácido 4-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-piperidina-1-carboxílico (6,8 g, 14,9 mmol) em DMF (115 ml_) foi tratado com NaH (60 % de dispersão em óleo mineral, 655 mg, 16,4 mmol) em uma porção. Após 5 minutos, a mistura foi tratada com SEMCI (2,75 mL, 15,7 mmol) em porções de 0,1 mL durante 10 min. A reação foi agitada durante 3 horas e diluída com solução de NH4CI saturada (50 mL) e EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com H20 (3 x 50 mL) e salmoura (50 mL). A solução foi secada sobre MgS04 e submetida a uma coluna de 120 g de Si02 COMBI-FLASH (0 a 100 % de EtOAc - hexanos seguidos por 0 a 20 % de gradiente de MeOH - EtOAc) para fornecer benzil éster de ácido 4-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-piperidina-1-carboxílico (2,8 g, 32 %): MS (ESI) m/z 585 [M + Hf.
[003079] ferc-Butil éster de ácido 2-[5-piperidin-4-il-1 -(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: benzil éster de ácido 4-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-piperidina-1-carboxílico (2,8 g, 6,1 mmol) em EtOH (60 mL) foi tratado com 20 % de PdOH/C (600 mg) e colocado sob uma atmosfera de H2. A reação foi agitada durante 18 horas e filtrada por meio de um tampão de celita para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-piperidin-4-il-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico cru (2,0 g), que foi usado sem outra purificação: MS (ESI) m/z 451 [M + H]+.
[003080] terc-Butil éster de ácido 2-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-piperidin-4-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-bis-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-[5- piperidin-4-il-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (170 mg, 0,37 mmol) e 4-bromofenil-1-SEM-imidazol-2-il-pirrolidina-1-Boc (164 mg, 0,31 mmol, preparado de acordo com WO 2008/021927) em tolueno (3,5 mL) foram tratados com Pd(OAc)2 (1,4 mg, 0,0064 mmol, por meio de 10 % de solução em tolueno), BINAP (19 mg, 0,031 mmol), e NaOtBu (42 mg, 0,44 mmol). A mistura foi agitada em um tubo selado a 110 O durante 36 horas. A solução foi concentrada, diluída com EtOAc (50 mL), e lavada com NaHC03 saturado (20 mL), H20 (20 mL), e salmoura (20 mL). A solução foi secada sobre MgS04 e submetida a uma coluna de 40 g de Si02 COMBIFLASH (0 a 100 % de EtOAc - hexanos seguidos por 0 a 20 % de gradiente de MeOH - EtOAc) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-piperidin-4-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-bis-1 -carboxílíco (35 mg, 13 %): MS (ESI) mlz 892 [M + Hf.
[003081] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-piperidin-1 -il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-piperidin-4-il)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-bis-1-carboxílíco (35 mg, 0,04 mmol) em diclorometano (1,0 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (0,2 mL) e a mistura foi agitada durante 1 hora. A solução foi concentrada e o resíduo foi suspenso em DMF (1,0 mL) e tratado com (S)-Moc-Val-OH (15 mg, 0,086 mmol), HATU (32 mg, 0,085 mmol), e N-metil morfolina (0,034 mL, 0,31 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas em seguida diluída com EtOAc (25 mL), e lavada com NaHC03 saturado (3x10 mL), H20 (10 mL), e salmoura (10 mL). A solução foi secada sobre MgS04 e suspensa em ácido trifluoroacético (1,0 mL) e agitada em um frasconete de tampa de rosca a 40 O durante 1 hora. A solução foi concentrada e submetida a uma coluna de HPLC de fase reversa (5-95 % de MeCN-H20; 0,1 % de modificador de TFA) para fornecer metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-piperidin-1 -il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (9,5 mg, 33 %) como um sólido branco (sal de TFA): 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,18 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,65, (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,96 (m, 3H), 2,51 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,13 (m, 7H), 1,82 (m, 2H), 0,91 (m, 12H); MS (ESI) m/z 746 [M + H]+.
Exemplo BM {1 -[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-imidazol-4-yl}-phenyl)-piperazin-1 -yl]-phenyl}-1 /-/-imida;zol-2-yl)-pyrrc>lidine-1 -carbonylJ-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]- pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido(1- {2-[5-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]- pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido{1- [2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]- (2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il}-fenil)-piperazin-1-il]-fenil}- 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2- metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido {1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- fenil)-piperazin-1-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2- metil-propil}-carbâmico.
[003082] Metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-bromo-feni 1)-1-(2-trimetiisiianii-etoximetil)-1 H-imidazoi-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (2,6 g, 5,8 mmol) em DMF (60 ml_) foi tratado com NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 256 mg, 6,4 mmol) em uma porção. Após 5 minutos, a mistura foi tratada com SEMCI (1,08 mL, 6,1 mmol) em porções de 0,1 mL durante 10 min. A reação foi agitada durante 2 horas e diluída com solução de NH4CI saturada (50 mL) e EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com H20 (3 χ 50 mL) e salmoura (50 mL). A solução foi secada sobre MgS04 e submetida a uma coluna de 120 g de Si02 COMBIFLASH (0 a 100% de gradiente de EtOAc - hexanos) para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (2,4 g, 71 %).
[003083] Metil éster de ácido {1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il}-fenil)-piperazin-1-il]-fenil}-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-bromo-feni 1)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (222 mg, 0,38 mmol) e piperazina (17 mg, 0,19 mmol) em tolueno (3,5 mL) foram tratados com Pd(OAc)2 (2,1 mg, 0,0096 mmol, por meio de 10% de solução em tolueno), BINAP (12 mg, 0,019 mmol), e NaOtBu (64 mg, 0,67 mmol). A mistura foi agitada em um tubo selado a 120 Ό durante 4 horas. A solução foi concentrada, diluída com EtOAc (50 mL), e lavada com NaHC03 saturado (20 mL), H20 (20 mL), e salmoura (20 mL). A solução foi secada sobre MgS04 e submetida a uma coluna de HPLC de fase reversa (5-95 % de MeCN-H20; 0,1 % de modificador de TFA) para fornecer metil éster de ácido {1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-ii]-(2-trimetilsiianii-etoximetil)-3H-imidazol-4-il}-fenil)-piperazin-1 -il]-fenil}-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (8 mg, 4 %): MS (ESI) m/z 1105 [M + Na]+.
[003084] metil éster de ácido {1-[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-piperazin-1-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: metil éster de ácido {1 -[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il}-fenil)-piperazin-1-il]-fenil}-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (8 mg, 0,007 mmol) em ácido trifluoroacético (1,0 ml_) foi agitado em um frasconete de tampa de rosca a 40 Ό durante 1 hora. A solução foi concentrada e submetida a uma coluna de HPLC de fase reversa (5 - 95 % de MeCN - H20; 0,1 % de modificador de TFA) para fornecer metil éster de ácido {1 -[2-(5-{4-[4-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-piperazin-1-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (1,9 mg, 32 %) como um sólido branco (sal de TFA): 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7,66 (s, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 5,21 (app t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,66 (s, 6H), 3,31 (m, 5H), 2,52 (m, 2H), 2,16 (m, 8H), 0,91 (m, 12H); MS (ESI) m/z 824 [M + H]+. Exemplo BN (1-{2-[4-(9-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-1 H-im idazole-4-carbonyl}-3,9-diaza-spiro[5.53undecane-3-carbony midazol-2- yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: ferc-Butil éster de ácido 2-[4-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-(1 -terc-butoxicarbonil-pirroiidin-2-ii)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carboxílico; íerc-Butil éster de ácido 2-[4-{9-[1 -(2-trimetílsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbonil]-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3-carbonil}-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido (1-{2-[4-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-carbonil}-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3-carbonil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003085] ácido 2-(1-íerc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-[4-bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]- pirrolidina-1-carboxílico (1,0 g, 2,2 mmol) em THF (10 mL) foi resfriado para -78 Ό e tratado com f-BuLi (1,7 M em pentano, 2,7 mL, 4,6 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora e tratada com C02 sólido (500 mg). A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e a mistura foi concentrada. A solução foi secada sobre MgS04 e submetida a uma coluna de 120 g de Si02 COMBIFLASH (0 a 100% de EtOAc - hexanos seguidos por 0 a 20% de gradiente de MeOH -EtOAc) para fornecer ácido 2-(1-íerc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carboxílico (200 mg, 22 %): MS (ESI) m/z412 [M + H]+.
[003086] terc-Butil éster de ácido 2-[4-{9-[1 -(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1H-imidazol-4-carbonil]-3,9-diaza-espiro[5,5]undecano-3-carbonil}-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico: Ácido 2-(1 -terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-1 -(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carboxílico (141 mg, 0,34 mmol) em DMF (1,0 mL) foi tratado com espiro-diamina (38 mg, 0,16 mmol), HATU (136 mg, 0,36 mmol), e N-metil morfolina (0,90 mL, 0,82 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas em seguida diluída com EtOAc (25 mL), e lavada com NaHC03 saturado (3><10 mL), H20 (10 mL), e salmoura (10 mL). A solução foi secada sobre MgS04 para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[4-{9-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbonil]-3,9-diaza-espiro[5,5]undecano-3-carbonil}-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico cru que foi usado sem outra purificação: MS (ESI) mlz 941 [M + H]+.
[003087] Metil éster de ácido (1-{2-[4-(9-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-carbonil}-3,9-diaza-espiro[5,5]undecano-3-carbonil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[4-{9-[1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonil]-3,9- diaza-espiro[5,5]undecano-3-carbonil}-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (153 mg, 0,17 mmol) em ácido trifluoroacético (3,0 mL) foi agitado durante 18 horas. A mistura foi concentrada, suspensa em DMF (1,7 mL), e tratada com (S)-Moc-Val-OH (64 mg, 0,37 mmol), HATU (140 mg, 0,38 mmol), e N-metil morfolina (185 mL, 1,66 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas em seguida diluída com EtOAc (25 mL), e lavada com NaHC03 saturado (3 x 10 mL), H20 (10 mL), e salmoura (10 mL). A solução foi secada sobre MgS04 e submetida a uma coluna de HPLC de fase reversa (5-95 % de MeCN-H20; 0,1 % de modificador de TFA) para fornecer metil éster de ácido 1-{2-[4-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-carbonil}-3,9-diaza-espiro[5,5]undecano-3-carbonil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (3,0 mg, 2 %) como um sólido branco (sal de TFA): 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7,77 (s, 2H), 5,18 (app t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,66 (s, 6H), 3,31 (m, 5H), 2,52 (m, 2H), 2,16 (m, 8H), 0,91 (m, 12H); MS (ESI) m/z796 [M + Hf. Exemplo BO \ [1 -(2-{5-[·4-(·4-{2-[1 -(2-Methoxycarbonytamino-3-methyl-butyryt)-pyrrolidin-2-yt]-3/-/-imidaz:ote-4-carbonyt}-pipera;zin-1 -yt)-phenyt]~ 1/-/-imidazol-2-yt>-pyrrolidine-1 -carbonyl)-2-methyJ-propyJ]-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (1-[2-[5-(4-bromo-fenil)-1-(2- trimetilsila-nil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; benzil éster de ácido 4-{4-[2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3-(2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-piperazina-1-carboxílico; metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[5-(4-piperazin-1 -il-fenil)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico; ferc-Butil éster de ácido 2-[4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3-metil-3H-imidazol-4-il}-fenil)-piperazina-1-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido [1 -(2-{5[4-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)- pirrolidin-2-M]-3H-imidazoI-4-carbonil)-piperazin-1 -il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[003088] benzil éster de ácido 4-{4-[2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-ii]-3-(2-trimetilsiianil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-piperazina-1-carboxílico: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (1033 mg, 1,8 mmol) e 4-Cbz-piperazina (588 mg, 2,7 mmol) em tolueno (9 mL) foram tratados com Pd(OAc)2 (20 mg, 0,09 mmol), BINAP (110 mg, 0,1 mmol), e NaOtBu (428 mg, 4,45 mmol). A mistura foi agitada em um tubo selado a 110 Ό durante 18 horas. A solução foi concentrada, dil uída com EtOAc (50 mL), e lavada com NaHC03 saturado (20 mL), H20 (20 mL), e salmoura (20 mL). A solução foi secada sobre MgS04 e submetida a uma coluna de 120 g de Si02 COMBIFLASH (0 a 100% de gradiente de EtOAc - hexanos) para fornecer benzil éster de ácido 4-{4-[2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-piperazina-1-carboxílico (166 mg, 13 %): MS (ESI) m/z 719 [M + Hf.
[003089] metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[5-(4-piperazin-1-il-fenil)-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-propil)-carbâmico: benzil éster de ácido 4-{4-[2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-piperazina-1 -carboxílico (166 mg, 0,23 mmol) em EtOH (2,5 mL) foi tratado com 20% de PdOH/C (60 mg) e colocado sob uma atmosfera de H2. A reação foi agitada durante 18 horas e filtrada por meio de um tampão de celita para fornecer metil éster de ácido (2-metil-1 -{2-[5-(4-piperazin-1 -il-fenil)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico cru (120 mg), que foi usado sem outra purificação: MS (ESI) m/z 585 [M + H]+- [003090] terc-butil éster de ácido 2-[4-[4-(4-{2-[1 -(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3-metil-3H-imidazol-4-il}-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[5-(4-piperazin-1 -ii-fenii)-1 -(2-trimetiisilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-ii]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico (28 mg, 0,047 mmol) e ácido 2-(1 -íerc-butoxicarbonii-pirroiidin-2-il)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carboxílico (20 mg, 0,047 mmol) em DMF (1 ml_) foram tratados com HATU (20 mg, 0,052 mmol) e /V-metil morfolina (0,26 mL, 0,23 mmol). A mistura foi agitada durante 18 horas em seguida diluída com EtOAc (25 mL), e lavada com NaHC03 saturado (3 χ 10 mL), H20 (10 mL), e salmoura (10 mL). A solução foi secada sobre MgS04 para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[4-[4-(4-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3-metil-3H-imidazol-4-il}-fenil)-piperazina-1-carbonil]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico cru, que foi usado sem outra purificação: MS (ESI) m/z 978 [M + H]+.
[003091] metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-carbonil}-piperazin-1 -il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3-metil-3H-imidazol-4-il}-fenil)-piperazina-1 -carbonil]-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (47 mg, 0,05 mmol) em ácido tri-fluoroacético (3,0 mL) foi agitado durante 18 horas. A mistura foi concentrada, suspensa em DMF (1,5 mL), e tratada com (S)-Moc-Val-OH (9 mg, 0,0,053 mmol), HATU (20 mg, 0,0,053 mmol), e /V-metil morfolina (0,26 mL, 0,24 mmol). A mistura foi agitada durante 18 horas em seguida diluída com EtOAc (25 mL), e lavada com NaHC03 saturado (3x10 mL), H20 (10 mL), e salmoura (10 mL). A solução foi secada sobre MgS04 e submetida a uma coluna de HPLC de fase reversa (5-95 % de MeCN-H20; 0,1 % de modificador de TFA) para fornecer me-til éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-carbonil}-piperazin-1 -il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (6,6 mg, 18 %) como um sólido branco (sal de TFA): 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7,67 (s, 2H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,20 (app t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,01 (m, 5H), 3,85 (m, 2H), 3,66 (s, 6H), 3,38 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,16 (m, 8H), 0,91 (m, 12H); MS (ESI) mlzllb [M + H]+.
Exemplo BP (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyry lamino)-cyclopropyl]-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1 H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: HCL de 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona; terc-butil éster de ácido {1-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-ciclopropil}-carbâmico; metil éster de ácido (1-{1-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-ciclopropilcarbamoil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido [2-metil-1 -(1 -{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-ciclopropilcabamoil)-propil]-carbâmico; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-ciclopropil]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003092] terc-butil éster de ácido {1-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-ciclopropil}-carbâmico: HCI de 2-Amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona (2,5 g, 10 mmol) em DMF (30 mL) foi tratado com ácido 1-ferc-butoxicarbonilamino-ciclopropanecarboxílico (1,97 g, 9,8 mmol), HATU (4,02 g, 10,5 mmol), e DIPEA (5,6 mL, 31,1 mmol). A mistura foi agitada durante 18 horas e concentrada. A mistura foi diluída com EtOAc (25 mL), e lavada com NaHC03 saturado (3><10 mL), H20 (10 mL), e salmoura (10 mL). A solução foi secada sobre MgS04 e submetida a uma 80 g de coluna Si02 COMBIFL4S/-/ (0 a 100% de gradiente de EtOAc - hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido {1-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-ciclopropil}-carbâmico (3,49 g, 90 %). Este material (3,49 g, 8,8 mmol) em xilenos (20 mL) foi tratado com acetato de amônio (3,4 g, 44 mmol). A reação foi agitada a 130 O em um tubo selado durante 18 horas. A mistura foi concentrada e suspensa em diclorometano (100 mL) e lavada com NaHC03 saturado (50 mL). A solução foi secada sobre MgS04 para fornecer terc-butil éster de ácido {1-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-ciclopropil}-carbâmico cru, que foi usado sem outra purificação: MS (ESI) m/z 379 [M + H]+.
[003093] metil éster de ácido (1-{1-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-ciclopropilcarbamoil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido {1-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-ciclopropil}-carbâmico (3,3 g, 8,77 mmol) foi tratado com HCI a 4 N /dioxano (40 mL) e agitado durante 2 horas. A mistura foi concentrada e suspensa em DMF (50 mL). A mistura foi tratada com (S)-Moc-Val-OH (1,69 g, 9,7 mmol), HATU (3,67 g, 9,7 mmol), e N-metil morfolina (4,8 mL, 43,9 mmol). A mistura foi agitada durante 18 horas e concentrada. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL), e lavada com NaHC03 saturado (3 χ 50 mL), H20 (50 mL), e salmoura (50 mL). A solução foi secada sobre MgS04 e submetida a uma coluna de 120 g de Si02 COMBIFLASH (0 a 100% de gradiente de EtOAc - hexanos) para fornecer metil éster de ácido (1 -{1 -[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-ciclopropilcarbamoil}-2-metil-propil)-carbâmico (3,37 g, 88 %): MS (ESI) m/z436 [M + H]+.
[003094] metil éster de ácido [2-metil-1-(1-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-ciclopropilcarbamoil)-propil]-carbâmico: metil éster de ácido (1-{1-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-ciclopropilcarbamoil}-2-metil-propil)-carbâmico (1,38 g, 3,2 mmol) em 1,4-dioxano (25 ml_) foi tratado com bis(pinacolato)dibóro (1,69 g, 6,7 mmol), Pd(PPh3)4 (150 mg, 0,13 mmol), e KOAc (810 mg, 8,2 mmol). A mistura foi agitada em um tubo selado a 80 Ό durante 18 horas. A mistura foi filtrada por meio de um funil de vidro de frita e concentrada. A mistura foi em seguida suspensa em diclorometano (10 mL) e filtrada e submetida a uma coluna de 120 g de Si02 COMBIFLASH (0 a 100% de gradiente de EtOAc - he-xanos) para fornecer metil éster de ácido [2-metil-1-(1-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-ciclopropilcarbamoil)-propil]-carbâmico (1,24 g, 81 %): MS (ESI) m/z 483 [M + Hf.
[003095] metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-ciclopropil]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido [2-metil-1-(1-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-ciclopropilcarbamoil)-propil]-carbâmico (85 mg, 0,21 mmol) e metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (97 mg, 0,21 mmol) em 3:1 de DME/H20 (2,5 mL) foram tratados com Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,0084 mmol) e K2C03 (solução a 2 M, 0,42 mL, 0,84 mmol). A mistura foi agitada em um tubo selado a 80 Ό durante 3 horas. A mistura foi filtrada por meio de um funil de vidro de frita e concentrada. A mistura foi submetida a uma co- luna de HPLC de fase reversa (5-95 % de MeCN-H20; 0,1 % de modi-ficador de TFA) para fornecer metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4*-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-ciclopropil]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazoi-2-il]-pirroiidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (2,3 mg, 2 %) como um sólido branco (sal de TFA): 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7,93 (s, 2H), 7,84 (m, 4H), 5,20 (m, 1H), 4,23 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 2,04 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 1,58 (m, 4H), 0,95 (m, 12H); MS (ESI) mlz 725 [M + Hf.
Exemplo BQ
Legenda: HCI de 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona; ferc-Butil éster de ácido {1-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-ciclobutil}-carbâmico; ácido borônico de terc-butil éster de ácido [1 -[1 H-imidazol-2-il]-ciclobutil}-carbâmico; ferc-Butil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-ciclobutil]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003096] terc-butil éster de ácido {1-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-ciclobutil}-carbâmico: HCI de 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona (5,8 g, 23 mmol) em DMF (75 mL) foi tratado com ácido 1-ferc- butoxicarbonilamino-ciclobutanocarboxílico (5,0 g, 23 mmol), HATU (9,7 g, 25 mmol), e DIPEA (12,9 mL, 34 mmol). A mistura foi agitada durante 18 horas e concentrada. A mistura foi diluída com EtOAc (25 mL), e lavada com NaHC03 saturado (3 χ 10 mL), H20 (10 mL), e salmoura (10 mL). A solução foi secada sobre MgS04 para fornecer terc-butil éster de ácido {1-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-ciclobutil}-carbâmico cru, que foi usado sem outra purificação. Este material (6,54 g, 16 mmol) em xilenos (40 mL) foi tratado com acetato de amônio (6,1 g, 80 mmol). A reação foi agitada a 130 Ό em um tubo selado durante 18 horas. A mistura foi concentrada e suspensa em diclorometano (100 mL) e lavada com NaHC03 saturado (50 mL). A solução foi secada sobre MgS04 para fornecer terc-butil éster de ácido {1-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-ciclobutil}-carbâmico cru, que foi usado sem outra purificação: MS (ESI) mlz 393 [M + Hf.
[003097] Ácido borônico de terc-butil éster de ácido {1-[1H-lmidazol-2-il]-ciclobutil}-carbâmico: terc-butil éster de ácido {1-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-ciclobutil}-carbâmico (110 mg, 0,28) em 1,4-dioxano (2,5 mL) foi tratado com bis(pinacolato)dibóro (150 mg, 0,59 mmol), Pd(PPh3)4(13 mg, 0,011 mmol), e KOAc (71 mg, 0,73 mmol). A mistura foi agitada em um tubo selado a 80 Ό durante 18 horas. A mistura foi filtrada por meio de um funil de vidro de frita e concentrada. A mistura foi submetida a uma coluna de HPLC de fase reversa (5-95 % de MeCN-H20; 0,1 % de modificador de TFA) para fornecer ácido borônico de terc-butil éster de ácido {1-[1H-lmidazol-2-il]-ciclobutil}-carbâmico.
[003098] terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: ácido borônico de terc-butil éster de ácido 1-[1H-lmidazol-2-il]-ciclobutil}-carbâmico (60 mg, 0,17 mmol) e terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]- pirroIidina-1 -carboxílico (65 mg, 17 mmol) em 3:1 de DME/H20 (1,5 mL) foram tratados com Pd(PPh3)4(10 mg, 0,0084 mmol) e K2C03 (solução a 2 M, 0,25 mL, 0,50 mmol). A mistura foi agitada em um tubo selado a 80 Ό durante 18 horas. A mistura foi filtrada por meio de um funil de vidro de frita e concentrada. A mistura foi submetida a uma coluna de HPLC de fase reversa (5-95 % de MeCN-H20; 0,1 % de modi-ficador de TFA) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (10 mg, 9 %): MS (ESI) m/z 625 [M + Hf.
[003099] metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-ciclobutil]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-(5-{4'-[2-(1-terc- butoxicarbonilamino-ciclobutil)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (9,8 mg, 0,016 mmol) foi tratado com HCI a 4 N /dioxano (1,5 mL) e agitado durante 4 horas. A mistura foi concentrada e suspensa em DMF (1,5 mL). A mistura foi tratada com (S)-Moc-Val-OH (6,0 mg, 0,032 mmol), HATU (13 mg, 0,034 mmol), e /V-metil morfolina (0,009 mL, 0,080 mmol). A mistura foi agitada durante 18 horas e concentrada. A mistura foi submetida a uma coluna de HPLC de fase reversa (5-95 % de MeCN-H20; 0,1 % de modificador de TFA) para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-ciclobutil]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (2,8 mg, 24 %) como um sólido branco (sal de TFA): 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7,88 (m, 10H), 5,20 (m, 1H), 4,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,88 (app d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,85 (br m, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,09 (m, 10H), 0,95 (m, 12H); MS (ESI) m/z 739 [M + H]+.
Exemplo BR (2-Methanesulfonyl-1 -{2-[5-(4'~(2-[1-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl- butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1 H-imidazol-2-yl]-pyrro!idine-1-carbony!}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: ferc-Butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5- tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico; metil éster de ácido [2-metanossulfonil-2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico; metil éster de ácido (2-metanossulfonil-1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-iI]-3H-imidazoI-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pírrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico .
[003100] metil éster de ácido [2-metanossulfonil-2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (1,02 g, 1,73 mmol) foi tratado com HCI a 4 N /dioxano (5 mL) e agitado durante 4 horas. A mistura foi concentrada e suspensa em DMF (1,5 mL). A mistura foi tratada com ácido (S)-Moc-3-metanossulfonil-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (460 mg, 1,82 mmol), HATU (772 mg, 2,03 mmol), e /V-metil morfolina (0,950 mL, 8,65 mmol). A mistura foi agitada durante 18 horas e concentrada. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL), e lavada com NaHC03 saturado (3 x 50 mL), H20 (50 mL), e salmoura (50 mL). A solução foi secada sobre MgS04 e submetida a uma 40g de coluna de Si02 COMBIFLASH (0 a 100% de EtOAc - hexanos seguidos por 0 a 20% de gradiente de MeOH - EtOAc) para fornecer metil éster de ácido [2- metanossulfonil-2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaboroIan-2-iI)-fenil]-1 H-imidazoI-2-iI}-pirrolidina-1 -carbonil)-propil]-carbâmico (728 mg, 73 %): MS (ESI) m/z 575 [M + H]+.
[003101] metil éster de ácido (2-metanossulfonil-1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido [2-metanossulfonil-2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (700 mg, 1,22 mmol) e metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidir»-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-íl}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (565 mg, 1,26 mmol) em 3:1 de DME/H20 (15 ml_) foram tratados com Pd(PPh3)4 (56 mg, 0,0050 mmol) e NaHC03 (350 mg, 4,15 mmol). A mistura foi agitada em um tubo selado a 80 Ό durante 24 horas. A mistu ra foi filtrada por meio de um funil de vidro de frita e concentrada. A mistura foi submetida a uma coluna de HPLC de fase reversa (5-95 % de MeCN-H20; 0,1 % de modificador de TFA) para fornecer metil éster de ácido (2-metanossulfonil-1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (150 mg, 15 %) como um sólido branco (sal de TFA): 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7,85 (m, 10H), 5,25 (m, 2H), 4,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,88 (app d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 2,16 (m, 10H), 1,81 (s, 3 H), 1,79 (s, 1H), 0,93 (m, 6H); MS (ESI) m/z 818 [M + Hf.
Exemplo BS (1 -{2-[5-(8-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imida2:ol-4-yl}-thianthren-2-yl)-1 H-imida2:ol-2-yl]-pyrrolidine-1 -carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: Tiantreno; 2,7-dibromo-tiantreno; 2,8-dibromo-tiantreno; 2,7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiantreno; 2,8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiantreno; íerc-Butil éster de ácido 2-(5-{7-[3-J-imidazol-4-il]-tiantren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-bis-1-carboxílico; ferc-Butil éster de ácido 2-(5-{8-3H-imidazol-4-il]-tiantren-2-ii}-1 H-imidazoi-2-ii)-pirrolidina-bis-1 -carboxíiico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-tiantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico .
[003102] 2,7-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiantreno e 2,8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiantreno: Tiantreno (27 g, 125 mmol) em AcOH (150 mL) foi tratado com bromo (44 g, 275 mmol) e aquecido a 120 Ό durante 8 horas. A mistura foi deixada descansar durante a noite em temperatura ambiente, tempo no qual um sólido branco apareceu. O sólido foi filtrado, lavado com H20 (3 χ 50 mL) e secado a ar para fornecer uma mistura de 2,7-dibromo-tiantreno e 2,8-dibromo-tiantreno que foi levada adiante sem outra purificação (42 g). A mistura de 2,7-bibromo-tiantreno/2,8-dibromo-tiantreno (1 g, 2,7 mmol) em DMSO (25 mL) foi tratada com bis(pinacolato)dibóro (2,7 g, 10,7 mmol), PdCI2dppf (218 mg, 0,27 mmol), e KOAc (2,1 g, 21,4 mmol). A mistura foi agitada em um tubo selado a 80 O durante 18 horas. A mistura foi dilu ida com EtOAc (100 mL), e lavada com NaHC03 saturado (3 * 50 mL), H20 (50 mL), e salmoura (50 mL). A solução foi secada sobre MgS04 e submetida a uma coluna de 40 g de Si02 COMBIFLASH (0-50% de gradiente de EtOAc - hexanos) para fornecer uma mistura de 2,7-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-tiantreno e 2,8-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-tiantreno (1,25 g, 99 %): MS (ESI) m/z 796 [M + Hf.
[003103] terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[3H-imidazol-4-il]-tiantren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-bis-1 -carboxílico e terc-butil éster de ácido 2-(5-{8-3H-imidazol-4-il]-tiantren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-bis-1-carboxílico: Uma mistura de 2,7-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-tiantreno e 2,8-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-tiantreno (1,25 g, 2,67 mmol) e terc-butil éster de ácido 2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (1,77 g, 5,6 mmol) em 3:1 de DME/H20 (25 mL) foram tratados com Pd(PPh3)4 (185 mg, 0,160 mmol) e NaHC03 (1,12 g, 13,35 mmol). A mistura foi agitada em um tubo selado a 90 O durante 24 horas. A mistura foi filtrada por meio de um funil de vidro de frita e concentrada. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL), e lavada com NaHC03 saturado (3 * 50 mL), H20 (50 mL), e salmoura (50 mL). A solução foi secada sobre MgS04e submetida a uma coluna de 120 g de Si02 COMBIFLASH (0-50% de gradiente de EtOAc - hexanos) para fornecer uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[3H-imidazol-4-il]-tiantren-2-il}-1H- imidazoI-2-il)-pirrolidina-bis-1 -carboxílico e terc-butil éster de ácido 2-(5-{8-3H-imidazol-4-ii]-tianthren-2-ii}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-bis-1 -carboxílico.
[003104] metil éster de ácido (1 -{2-[5-(7-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-tiantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico e metil éster de ácido (1 -{2-[5-(8-{2-[1 -(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-tiantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[3H-lmidazol-4-il]-tiantrer»-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-bis-1 -carboxílico e terc-butil éster de ácido 2-(5-{8-3H-imidazol-4-il]-tiantren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-bis-1-carboxílico (150 mg, 0,22 mmol) foi tratada com HCI a 4 N /dioxano (2,5 mL) e agitada durante 4 horas. A mistura foi concentrada e suspensa em DMF (2,5 mL). A mistura foi tratada com (S)-Moc-Val-OH (84 mg, 0,48 mmol), HATU (191 mg, 0,50 mmol), e N-metil morfolona (120 mL, 1,09 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas e concentrada. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL), e lavada com NaHC03 saturado (3 * 50 mL), H20 (50 mL), e salmoura (50 mL). A solução foi secada sobre MgS04 e submetida a uma coluna de 40 g de Si02 COMBIFLASH (0 a 100% de EtOAc - he-xanos seguidos por 0 a 20% de gradiente de MeOH - EtOAc), que forneceu uma mistura pura de produtos 2,7/2,8. A mistura de 2,7/2,8 foi submetida a uma coluna de HPLC de fase reversa (5-95 % de MeCN-H20; 0,1 % de modificador de TFA) para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-tiantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (26 mg, 15 %) como um sólido branco (sal de TFA): 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,88 (s, 2H), 7,80 (s, 2H), 7,63 (s, 4H), 5,20 (m, 2H), 4,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,72 (s, 6H), 2,99 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 2,16 (m, 10H), 0,95 (m, 12H); MS (ESI) m/z 818 [M + Hf; e metil éster de ácido (1-{2-[5-(8-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-tiantrer»-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (10 mg, 5 %) como um sólido branco (sal de TFA): 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,86 (s, 2H), 7,80 (s, 2H), 7,63 (s, 4H), 5,20 (m, 2H), 4,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,72 (s, 6H), 2,99 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 2,16 (m, 10H), 0,95 (m, 12H); MS (ESI) m/z 801 [M + H]+.
Exemplo BT
Legenda: Ácido 3-amino-2-terc-butoxicarbonilamino-propiônico; metil éster de ácido 3-benzilamino-2-terc-butoxicarbonilamino-propiônico; metil éster de ácido 1-benzil-imidazolina-4-carboxílico; metil éster de ácido 1-benzil-imidazolina-4-carboxílico; metil éster de ácido 1-benzil-3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolina-4-carboxílico; 4-metil éster de 1 -terc-butil éster de ácido metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-1,4-dicarboxílico.
[003105] metil éster de ácido 3-benzilamino-2-terc-butoxicarbonilamino-propiônico: ácido 3-amino-2-terc- butoxicarbonilamino-propiônico (5,0 g, 24,5 mmol) foi suspenso em metanol (100 mL) e benzaldeído (5,2 g, 49 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (TEA, 10,2 mL, 73,5 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos e resfriada para 0 °C. boroidreto de sódio sólido (2,78 g, 73,5 mmol) foi adicionado em pequenas porções e a reação foi agitada durante mais 60 minutos após a adição ser concluída. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e o cru foi dissolvido em NaOH aq. (0,1 M, 100 mL). A solução foi lavada com dietil éter e acidificada com HCI aq. A mistura foi extraída com clorofórmio. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e secados sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes em vácuo produziram semissólido cru (9,0 g). O material bruto foi dissolvido em metanol (40 mL) e tolueno (20 mL) e a solução foi resfriada para 0 °C. Solução de diazometano de trimetilsilila (2M, em hexanos) foi adicionada até a cor amarela persistir (~25 mL). A mistura reacional foi agitada durante mais 60 minutos em temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos em vácuo e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para fornecer o produto puro metil éster de ácido 3-benzilamino-2-ferc-butoxicarbonilamino-propiônico (4,09 g): LCMS-ESI+: calculada para C-16H24N2O4: 308,3 (M+); encontrada: 309,2 (M+H+).
[003106] metil éster de ácido 1-benzil-imidazolidina-4-carboxílico: metil éster de ácido S-benzilamino^-ferc-butoxicarbonilamino-propiônico (4,01 g, 13,02 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e HCI (dioxano a 4M, 40 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, após o que todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi misturado com para-formaldeído (390 mg, 13,02 mmol), sulfato de magnésio (2,6 g), carbonato de potássio (2,6 g) e suspenso em clorofórmio (40 mL). Trietilamina (5,07 mL) foi adicionada e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A suspensão foi filtrada e os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto metil éster de ácido 1-benzil-imidazolidina-4-carboxílico (3,5 g) foi usado na etapa seguinte, sem outra análise.
[003107] metil éster de ácido 1-benzil-3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-4-carboxílico: Metil éster de ácido 1-benzil-imidazolidina-4-carboxílico cru (3,0 g, 13,6 mmol) foi adicionado como uma suspensão de DMF a uma solução pré-misturada de N-(metilcarbamoil)(L)-valina (2,39 g, 13,6 mmol), HATU (5,16g, 13,6 mmol) e di/sopropil etilamina (DIEA, 3,58 g, 27,2 mmol) em temperatura ambiente. Após 60 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi apreendido em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com ácido hidroclórico aquoso (0,1 M), solução de cloreto de lítio aquosa (5 %), solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, salmoura e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes produziram o material bruto. Purificação por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc peso MeOH 10% / hexanos) produziu o produto metil éster de ácido 1-benzil-3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-4-carboxílico (1,95 g, 5,15 mmol): LCMS-ESP: calculada para C-19H27N3O5: 377,4 (M+); encontrada: 378,4 (M+H+).
[003108] 4-metil éster de 1 -fero-butil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-1,4-dicarboxílico: metil éster de ácido 1-benzil-3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-4-carboxílico (1,0 g, 2,64 mmol) foi dissolvido em MeOH (30 ml_) em temperatura ambiente. Pd sobre carbono (10 %, 350 mg) foi adicionado e a reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio. Após três horas a mistura reacional foi filtrada por meio de celita e os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi dissolvido em tetraidrofurano (10 ml_) e Boc20 (576 mg) e di/so-propil etilamina (340 mg) foram adicionados e a reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 60 minutos todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc com 10% de MeOH / hexanos) e produziu o produto (0,812 g): LCMS-EST: calculada para C-17H29N3O7: 387,4 (M+); encontrada: 388,4 (M+H+).
Exemplo BU 4-(4-Bromo-phenyl)-3 -(2-3'-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-(4'-{2- methoxy^rbonylamino-3-methyl- [1-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl>- butyryl)-2 ,3 4 5-tetrahydm-l H- pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl>-biphenyl-4-yl)- [2,4 ]bnmidazolyl-1 -carboxylic acid tert- 2',3',4',5'-tetrahydro-1/-/-[2,4']biimidazolyl-1'-carboxylic butyl ester acjd íert-butyl ester Legenda: 4-metil éster de 1 -terc-butil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolina-1,4-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 4-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-1-carboxílico; terc-Butil éster de ácido 4-[2-94-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-3-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-1-carboxílico; terc-Butil éster de ácido 4-(4-bromo-fenil)-3'-(2-metoxicarbonilamino-3- metil-butiril)-2',3',4',5,-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-1 '-carboxílico; terc-Butil éster de ácido 4-(4-bromo-fenil)-3'-(2-metoxicarbonilamino-3- metil-butiril)-2',3',4',5'-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-1 '-carboxílico; terc-Butil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-(4'{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-2',3',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-1 '-carboxílico.
[003109] terc-butil éster de ácido 4-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-1-carboxílico: 4-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-1,4-dicarboxílico (460 mg, 1,18 mmol) foi dissolvido em THF (3 ml_) e MeOH (2 ml_). Uma solução aquosa de LiOH (49,8 mg, 1,18 mmol) foi adicionada e a agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após a hidrólise ser comcluída, a reação foi neutralizada com HCI aquoso (1,18 mL, 1M). Os solventes orgânicos foram removidos em vácuo e a suspensão aquosa foi congelada e liofilizada. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (4,0 mL) e HATU (448 mg, 1,18 mmol) e DIEA (152 mg, 1,18 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante cinco minutos, após o que o sal de cloridrato de amino-(4'bromo)acetofenona (295 mg, 1,18 mmol) foi adicionado. A agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 90 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para fornecer o produto levemente impuro terc-butil éster de ácido 4-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-1-carboxílico (723 mg): LCMS-ESI+: calculada para C24H33BrN407: 569,4 (M+); encontrada: 570,4 / 572,4 (M+H+).
[003110] terc-butil éster de ácido 4-(4-bromo-fenil)-3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2',3,,4,,5,-tetraidro-1H-^^'Jbiimidazolil-l-carboxílico: terc-butil éster de ácido 4-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-1-carboxílico (723 mg) foi dissolvido em m-xilenos (6,0 mL) e aquecido a 135 °C. Acetato de amônio sólido (500 mg, 6,48 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 135 °C. Após 45 minutos, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cro-matografia de sílica-gel (eluente: EtOAc peso 10% de MeOH / hexa-nos) para fornecer o produto terc-butil éster de ácido 4-(4-bromo-fenil)-3,-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2,,3',4,,5,-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-1 '-carboxílico (436 mg): LCMS-EST: calculada para C24H32BrN505: 550,4 (M+); encontrada: 551,2 / 553,2 (M+H+).
[003111] terc-butil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-2',3',4,,5,-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-1 carboxílico: terc-butil éster de ácido 4-(4-bromo-fenil)-3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2',3',4,,5,-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-1'-carboxílico (75 mg, 0,136 mmol) foi combinado com metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{4-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (67,6 mg, 0,136 mmol) sob uma atmosfera de argô-nio. Carbonato de potássio (37,5 mg, 0,272 mmol) e Pd(PPh3)4 (15,7 mg, 0,014 mmol) foram adicionados, seguidos por DME (3 ml_) e água (0,6 ml_). A mistura foi aquecida sob condições de micro-ondas durante 20 minutos a 120 °C. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi dissolvido em DMF e purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água/ MeCN peso 0,1 % de TFA) para fornecer o produto (55 mg): LCMS-ESI+: calculada para C44H57N908: 839,9 (M+); encontrada: 840,5 (M+H+); 1H-NMR: 300 MHz, (MeOH-d4) δ: 7,90-7,81 (m, 10H), 5,58 (m,1H), 5,43 (m, 1H), 5,25-5,20 (m, 2H), 4,24 (d,J= 7,5Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,86 (m,2H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,46 (d, J = 7,2Hz, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 5H), 1,53 & 1,44 (s, 9H) 1,04-0,89 (m, 12H).
Exemplo BV !. MeOOCCI, NNM, DCM 2. NaOH, H20, THF, MeOH / {1-[2-(5-{4'-[3'-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-2',3',4',5'-tetrahydro-3H,1'H-[2,4']biimidazolyl-4-yl]-biphenyl-4-yl}-1H-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester 3'-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-(4'-{2-[1-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-2',3',4',5'-tetrahydro-1H-[2,4']biirriidazolyl-1'-carboxylic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)- 5-(4,-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-ii}-bifenii-4-ii)-2*,3,,4,,5,-tetraidro-1 H-[2,4*]biimidazolíl-1 *-carboxílico e metil éster de ácido {1-[2-(5-{4'-[3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2',3,,4,,5,-tetraidro-3H,1'H-[2,4’]biimidazolil-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico [003112] metil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-(4,-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-2',3',4',5'-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-1 carboxílico: 4-metilmorfolina (31 pL, 0,28 mmol) foi adicionado a uma suspensão de metil éster de ácido {1-[2-(5-{4'-[3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2',3',4',5,-tetraidro-3H,1'H-[2,4']biimidazolil-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (41,1 mg, 0,056 mmol) [preparada por meio de reação de terc-butil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-2',3,,4',5,-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-1'-carboxílico com solução de HCI] em diclorometano (5 mL). Cloroformiato de metila (16,5 pL, 0,21 mmol) foi adicionado à solução resultante. Após 20 minutos o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi apreendido em tetraidrofurano (4 mL) e metanol (2 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2 N, 1 mL) foi adicionada. Após 2 horas os solventes orgânicos foram removidos em vácuo e a fase aquosa foi decantada. O resíduo foi dissolvido em dimetilforma-mida (2 mL) e purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água/ MeCN peso 0,1 % de TFA). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido por liofilização para fornecer metil éster de ácido 3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-(4'-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-2\3\4\5'-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-1 '-carboxílico (7,5 mg) [003113] C4iH5iN908 calculado 797,4 observado [M + 1f 798,4; 1H (DMSO-d6): δ = 8,08 (s, 1H), 7,83 (m, 8H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (s, J = 8,4 Hz,1 H), 5,42 (dd, J = 7,6, 3,6 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,10 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,08 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,82 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,01 (m, 5H), 0,83 (m, 12H). Exemplo BW
Legenda: terc-butil éster de ácido 4-(4-bromo-fenil)-3'-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2',3',4',5'-tetraidro-1H-[2,4]biimidazolil-1'-carboxílico metil éster de ácido {1-[1'-benzoil-4-(4-bromo-fenil)-1,,2',4,,5,-tetraidro-1H-[2,4,]biimidazolil-3,-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico boronato metil éster de ácido {1-[1'-benzoil-5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1',2,,4,,5,-tetraidro-1H-[2,4,]biimidazolil-3,-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico [003114] metil éster de ácido {1-[T-benzoil-4-(4-bromo-fenil)- l^^^-tetraidro-IH-^^Jbiimidazolil-S-carbonilJ^-metil-propil}-carbâmico: terc-butil éster de ácido 4-(4-bromo-feni 1)-3-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2,,3',4,,5,-tetraidro-1H-^^Ibiimidazolil-V-carboxílico (55,6 mg, 0,101 mmol) foi dissolvido em diclorometano (0,5 mL) e HCI (dioxano a 4M, 0,5 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos, após o que todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi dissolvido em THF (1 mL) e di/sopropil etilamina (26,0 mg, 0,202 mmol) foi adicionado, seguido por cloreto de benzoíla (15,6 mg, 0,11 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 10 minutos, todo o material de partida foi consumido. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e o sólido marrom cru metil éster de ácido {1 -[1 ,-benzoil-4-(4-bromo-fenil)-T,2',4',5,-tetraidro-1 H-^^Ibiimidazolil-S^carbonilJ^-metil-propilJ-carbâmico foi usado na reação de acoplamento sem outra análise ou purificação: LCMS-ESI+: calculada para C26H28BrN504: 554,4 (M+); encontrada: 554,3 / 556,4 (M+H+).
[003115] metil éster de ácido {1-[1'-benzoil-5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-T,2',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3,-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: [003116] metil éster de ácido {1-[1'-benzoil-4-(4-bromo-fenil)-1 '^'^'^'-tetraidro-l H-[2,4,]biimidazoiil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (cru, <0,101 mmol) foi combinado com metil éster de ácido [2-metil-1 -(2-{4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (45,1 mg, 0,091 mmol) sob uma atmosfera de argônio. Carbonato de potássio (27,8 mg, 0,202 mmol) e Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,009 mmol) foram adicionados, seguidos por DME (2,0 mL) e água (0,4 mL). A mistura foi aquecida sob condições de micro-ondas durante 20 minutos a 120 °C. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi dissolvido em DMF e purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água/ MeCN peso 0,1 % de TFA) para fornecer o produto metil éster de ácido {1-[T-benzoil-5-(4,-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 '^'^'.õ^tetraidro-l H-^^^biimidazolil-S'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (20,7 mg): LCMS-ESP: calculada para C46H53N907: 843,9 (M+); encontrada: 844,3 (M+H+); 1H-NMR: 300 MHz, (MeOH-d4) δ: 7,90-7,84 (m, 10H), 7,66-7,52 (m, 5H), 5,68 (m,1H), 5,59 (m, 1H), 5,49 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,24 (d,J= 7,5Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,46 (d, J = 5,7Hz, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,29-2,09 (m, 5H), 1,01-0,85 (m, 12H). Exemplo BX {1-[4-(4-Bromo-phenyl)-1'-(2,2,2-trifiuoro-ethyl)- {1-[5-(4'-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-1\2\4\5'-tetrahydro-1H-[2,4']biimidazolyl-3'- 2-yl]-3H-imidazol-4-yl>-biphenyl-4-yl)-r-(2,2,2-trifiuoro-ethyl)- carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl 1\2\4\5'-tetrahydro-1H-[2,4']biimidazolyl-3’-carbonyl]-2-methyl- esíer propyl}-carbamic acid methyl ester Legenda: 4-metil éster de 1 -terc-butil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolina-1,4-dicarboxílico / Metil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazolidina-4-carboxílico / Metil éster de ácido {1-[5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcabamoil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico / Metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-r-(2,2,2-trifluoro-etil)-r,2',4'5'-tetraidro-1 H-^^'Jbiimidazolil-S^carbonilJ^-metil-propilJ-carbâmico / Metil éster de ácido {1 -[5-(4'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1'-(2,2,2-trifluoro-etil)-1',2',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico [003117] metil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazolidina-4-carboxílico: 4-metil éster de 1-ferc-butil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-1,4-dicarboxílico (160 mg, 0,412 mmol) foi dissolvido em diclorometano (0,5 mL) e HCI (dioxano a 4M, 3 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 60 minutos, após o que todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi dissolvido em DMF (1,5 mL) e di/sopropil etilamina (106 mg, 0,824 mmol) foi adicionado seguido por triflato de trifluoroetila (114,7 mg, 0,494 mmol). Após 14 hrs mais di/sopropil etilamina (212 mg, 1,648 mmol) e triflato de trifluoroetila (229,4 mg, 0,988 mmol) foram adicionados. A agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 40 horas, todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para fornecer o produto metil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazolidina-4-carboxílico (95 mg, 0,257 mmol): LCMS-ESI+: calculada para C14H23F3N3O5: 369,3 (M+); encontrada: 369,9 (M+).
[003118] metil éster de ácido {1-[5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: [003119] metil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazolidina-4-carboxílico (95 mg, 0,257 mmol) foi dissolvido em THF (1,8 mL) e MeOH (0,9 mL). Uma solução aquosa de LiOH (10,8 mg, 0,208 mmol) foi adicionada e a agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após a hidrólise ser concluída, a reação foi neutralizada com HCI aquoso (1M). Os solventes orgânicos foram removidos em vácuo e a suspensão aquosa foi congelada e liofi-lizada. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (1,5 mL) e HATU (97,6 mg, 0,257 mmol) e DIEA (66,3 mg, 0,514 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante cinco minutos, após o que o sal de cloridrato de amino-(4'bromo)acetofenona (64,2 mg, 0,257 mmol) foi adicionado. A agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 60 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para fornecer o produto levemente impuro metil éster de ácido {1-[5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (148 mg): LCMS-ESI+: calculada para C2iH26BrF3N405: 551,3 (M+); encontrada: 551,2 / 553,2 (M+).
[003120] metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-1'-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,,2,,4,,5,-tetraidro-1H-[2,4,]biimidazolil-3,-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: [003121] metil éster de ácido {1-[5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-imidazolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (148 mg, < 257 mmol) foi dissolvido em m-xilenos (4,0 mL) e aquecido a 135 °C. Acetato de amônio sólido (150 mg, 1,9 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 135 °C. Após 60 minutos, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água / MeCN peso 0,1 % de TFA) para fornecer o produto metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-1'-(2,2,2-trifluoro-etil)-I^^.S-tetraidro-IH-p^Jbiimidazolil-S^carbonilJ^-metil-propil}-carbâmico (15,1 mg) como o sal de TFA: LCMS-ESI+: calculada para CsiHssBrFsNsOs: 532,3 (M+); encontrada: 532,1 /534,2 (M+).
[003122] metil éster de ácido {1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 '-(2,2,2-trifluoro-etil)-T,2',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-1'-(2,2,2-trifluoro-etil)-T,2',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (13,0 mg, 0,0244 mmol) foi combinado com metil és- ter de ácido [2-metil-1-(2-{4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ii)-fenil]-1 H-imidazoi-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-propil]-carbâmico (12,1 mg, 0,0244 mmol) sob uma atmosfera de argônio. Carbonato de potássio (6,7 mg, 0,048 mmol) e Pd(PPh3)4 (2,7 mg, 0,0024 mmol) foram adicionados, seguidos por DME (2,0 ml_) e água (0,4 ml_). A mistura foi aquecida sob condições de micro-ondas durante 20 minutos a 120 °C. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi dissolvido em DMF e purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água/ MeCN peso 0,1 % de TFA) para fornecer o produto metil éster de ácido {1 -[5-(4'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-T-(2,2,2-trifluoro-etil)-T,2',4',5,-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (6,1 mg, 0,006 mmol) como o sal de TFA: LCMS-ESP: calculada para C4iH5oF3N906: 821,8 (M+); encontrada: 823,4 (M+H+); 1H-NMR: 300 MHz, (MeOH-d4) δ: 7,89-7,82 (m, 10H), 5,39 (dd, J = 6,3, 6,3Hz, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,78 (d, J = 6,9Hz, 1H), 4,24 (d, J = 7,5Hz, 1H), 4,10 (m,1H), 4,00 (d, J = 7,5Hz, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,65-3,43 (m, 4H), 2,58 (m, 1H), 2,29-2,01 (m, 5H), 1,03-0,89 (m, 12H).
Exemplo BY
Legenda: 4-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-4-carboxílico; metil éster de ácido (1-(3-acetil-5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-imidazolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido 1-acetil-3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-4-carboxílico; metil éster de ácido 1-{3-acetil-5-[2-(4-bromo-fenil)-2-etilcarbamoil]-imidazolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido (1-3-acetil-5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etinilcarbamoil]imidazolidina-1-caronil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido {1-[1'-acetil-4-(4-bromo-fenil)-1',2',4',5'-tetraidro-1H-[2,4]b!Ímidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido {1 -[1 '-acetil-4-(4-bromo-fenil)-1 '^'^'.õ-tetraidro-l h- [2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido {1 -{1 '-acetil-5-(4'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 \2\4\5'-tetraidro-1 H-[1 H- [2,4"]biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico.
[003123] metil éster de ácido 1-acetil-3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-4-carboxílico: 4-metil éster de 1-ferc-butil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-1,4-dicarboxílico (465 mg, 1,2 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e HCI (dioxano a 4 M, 3 ml_) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, após o que todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi dissolvido em THF e di/sopropil etilamina (154 mg, 1,2 mmol) foi adicionado, seguido por anidrido acético (122 mg, 1,2 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi purificado por croma-tografia de sílica-gel (eluente: DCM / MeOH) para fornecer o produto metil éster de ácido 1-acetil-3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-4-carboxílico (273 mg, 0,829 mmol): LCMS-EST: calculada para C-14H23N3O6: 329,4 (M+); encontrada: 330,4 (M+H+).
[003124] metil éster de ácido (1-{3-acetil-5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-imidazolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: [003125] metil éster de ácido 1-acetil-3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-4-carboxílico (273 mg, 0,829 mmol) foi dissolvido em THF (1,8 mL) e MeOH (1,2 mL). Uma solução aquosa de LiOH (34,8 mg, 0,829 mmol) foi adicionada e a agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após a hidrólise ser concluída, a reação foi neutralizada com HCI aquoso (0,83 mL, 1M). Os solventes orgânicos foram removidos em vácuo e a suspensão aquosa foi congelada e liofi-lizada. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (3 mL) e HATU (315 mg, 0,829 mmol) e DIEA (106 mg, 0,829 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante cinco minutos, após o que o sal de cloridrato de amino-(4'bromo) acetofenona (207 mg, 0,829 mmol) foi adicionado. A agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 120 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi dissolvido em DCM. A camada orgânica foi lavada com HCI aquoso (0,5 M), solução de cloreto de lítio aquosa (5 %), salmoura e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes produziram produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente EtOAc / hexanos) para fornecer 0 produto metil éster de ácido (1-{3-acetil-5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-imidazolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (203 mg, 0,397 mmol): LCMS-EST: calculada para C2iH27BrN406: 511,4 (M+); encontrada: 511,3/ 513,2 (M+H+).
[003126] metil éster de ácido {1-[1'-acetil-4-(4-bromo-fenil)-1',2',4',5'-tetraidro-IH-p^lbiimidazolil-S^carbonilJ^-metil-propilJ-carbâmico: [003127] metil éster de ácido (1-{3-acetil-5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-imidazolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (203 mg, 0,397 mmol) foi dissolvido em m-xilenos (4 ml_) e aquecido a 135 °C. Acetato de amônio sólido (200 mg, 2,58 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 135 °C. Após 120 minutos, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc peso 10% de MeOH/hexanos) para fornecer o produto metil éster de ácido {1-[1'-acetil-4-(4-bromo-fenil)-1',2,,4,,5,-tetraidro- 1 H-[2,4]biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (162 mg, 0,329 mmol): LCMS-EST: calculada para C2iH26BrN504: 492,4 (M+); encontrada: 492,3 / 494,3 (M+H+).
[003128] metil éster de ácido {1 -[1 ,-acetil-5-(4'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1',2',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3,-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: [003129] metil éster de ácido {1-[1'-acetil-4-(4-bromo-fenil)-1',2',4',5'- tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (150 mg, 0,304 mmol) foi combinado com metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (151 mg, 0,304 mmol) sob uma atmosfera de argônio. Carbonato de potássio (83,9 mg, 0,608 mmol) e Pd(PPh3)4 (34 mg, 0,030 mmol) foram adicionados, seguidos por DME (8 mL) e água (2 mL). A mistura foi aquecida sob condições de microondas durante 20 minutos a 120 °C. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi dissolvido em DMF e purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água/ MeCN peso 0,1 % de TFA) para fornecer o produto metil éster de ácido {1 -[1 *-acetil-5-(4*-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-T,2,,4,,5,-tetraidro-1H-[2,4,]biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (69,8 mg): LCMS-ESP: calculada para C41H51N907: 781,9 (M+); encontrada: 782,5 (M+H+); 1H-NMR: 300 MHz, (MeOH-d4) δ: 7,91-7,82 (m, 10H), 5,68 (m,1H), 5,59-5,37 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 4,34 (m,1H), 4,24 (d, J = 7,5Hz, 1H), 4,11-4,02 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,66 (s, 6H), 3,47 (d, J = 7,2Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,29-2,10 (m, 8H), 1,05-0,89 (m, 12H).
Exemplo BZ {1 -[4-(4-Bromo-phenyl)-1{1 -[1 '-Methanesulfonyl-5-(4'-{2-[1 -(2-methoxycarbonylarriino-3-methanesulfonyl-1',2',4',5'-tetrahydro- methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)- 1H-[2,4']biimidazolyl-3'-carbonyl]-2- 1',2',4',5'-tetrahydro-1H-[2,4']biimidazolyl-3'-carbonyl]-2-methyl- methyl-propyl}-carbamic acid methyl propylj-carbamic acid methyl ester ester Legenda: metil éster de ácido {1-[T-metanossulfonil-5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-T,2',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico e metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-T-metanossulfonil-T,2',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2- metil-propil}-carbâmico [003130] metil éster de ácido {1-[1'-metanossulfonil-5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1,,2,,4,,5,-tetraidro-1H-[2,4,]biimidazolil-3,-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-T-metanossulfonil-1,,2,,4',5,-tetraidro-1H-[2,4,]biimidazolil-3,-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (62,9 mg, 0,119 mmol) [preparado como descrito para a síntese de metil éster de ácido {1-[1'-acetil-4-(4-bromo-fenil)-1 '^'^'.õ-tetraidro-l H-[2,4']biimidazol!l-3'-carbonila (Exemplo BY)]-2-metil-propil}-carbâmico substituindo o anidrido acético com cloreto de metil sulfonila] foi combinado com metil éster de ácido [2-metil-1 -(2-{4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol- 2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (54,6 mg, 0,110 mmol) sob uma atmosfera de argônio. Carbonato de potássio (33,1 mg, 0,240 mmol) e Pd(PPh3)4 (12,7 mg, 0,011 mmol) foram adicionados, seguidos por DME (2,0 ml_) e água (0,4 ml_). A mistura foi aquecida sob condições de micro-ondas durante 20 minutos a 120 °C. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi dissolvido em DMF e purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água/ MeCN peso 0,1 % de TFA) para fornecer o produto (20,1 mg): LCMS-ESP: calculada para C4oH5iN908S: 817,9 (M+); encontrada: 818,6 (M+H+); 1H-NMR: 300 MHz, (MeOH-d4) δ: 7,90-7,81 (m, 10H), 5,69 (d, J = 7,5Hz, 1H), 5,48 (dd, J = 6,9, 6,9Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 8,1, 8,1Hz, 1H), 5,17 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,41 (dd, */ = 12,0, 7,8Hz,1H), 4,24 (d, J = 7,2Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,00 (d, J = 8,1Hz, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,29-1,99 (m, 5H), 1,03-0,89 (m, 12H). Exemplo CA
Legenda: metil éster de ácido {1-[T-benzenossulfonil-5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1,,2,,4,,5,-tetraidro-1H-[2,4,]biimidazolil-3,-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico e metil éster de ácido {1-[1'-benzenossulfonil-4-(4-bromo-fenil)-1,,2',4,,5,-tetraidro-1H-[2,4,]biimidazolil-3,-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico e boronato [003131] metil éster de ácido {1-[T-benzenossulfonil-5-(4'-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1,,2,,4,,5,-tetraidro-1H-[2,4,]biimidazolil-3,-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: metil éster de ácido {1-[1'-benzenossulfonil-4-(4-bromo-fenil)-1\2\4\5M£traidro-1H-[2,4]biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (63,1 mg, 106,9 mmol) [preparado como descrito para a síntese de metil éster de ácido {1-[T-acetil-4-(4-bromo-fenil)-1',2',4',5'-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (Exemplo BY)] substituindo o anidrido acético com cloreto de fenil sulfonila] foi combinado com metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{4-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-propilj-carbâmico (53,1 mg, 106,9 mmol) sob uma atmosfera de argônio. Carbonato de potássio (29,2 mg, 0,212 mmol) e Pd(PPh3)4 (12,2 mg, 0,0106 mmol) foram adicionados, seguidos por DME (2,5 mL) e água (0,8 mL). A mistura foi aquecida sob condições de micro-ondas durante 20 minutos a 120 °C. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi dissolvido em DMF e purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água/ MeCN peso 0,1 % de TFA) para fornecer o produto metil éster de ácido {1-[1'-benzenossulfonil-5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino- 3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1',2',4',5'-tetra!dro-1H-[2,4]biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (27,9 mg): LCMS-EST: calculada para C45H53N9O8S: 880,2 (M+); encontrada: 881,5 (M+H+); 1H-NMR: 300 MHz, (MeOH-d4) δ: 8,01 (d, J = 7,5Hz, 2H), 7,90-7,76 (m, 11H), 7,65 (t, J = 7,8Hz, 2H), 5,59 (d, J = 8,7Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 7,5, 7,5Hz, 1H), 5,19 (d, J = 8,7Hz, 1H), 4,67 (dd, J = 7,5, 7,5Hz, 1H), 4,32-4,22 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,44 (d, J = 6,6Hz, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,29-1,99 (m, 5H), 0,99-0,86 (m, 12H).
Exemplo CB
Legenda: metil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)- 1- fenil-imidazolidina-4-carboxílico, 4-metil éster de 1-ferc-butil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-1,4- dicarboxílico, metil éster de ácido (1-{5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-3-fenil-imidazolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, metil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1-fenil-imidazolidina-4-carboxílico, metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-1,-fenil-1,,2,,4',5,-tetraidro-1H-[2,4,]biimidazolil-3,-carbonil]- 2- metil-propil}-carbâmico, metil éster de ácido (1-{5-[2-(4-bromo-fenil)- 2- oxo-etilcarbamoil]-3-fenil-imidazolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, metil éster de ácido {1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino- 3- metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 '-fenil-1,,2,,4,,5,-tetraidro-1H-[2,4,]biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico e metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-1'-fenil-1,,2,,4,,5'-tetraidro-IH-^^Jbiimidazolil-S-carbonilJ^-metil-propilJ-carbâmico [003132] metil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1-fenil-imidazolidina-4-carboxílico: 4-metil éster de 1-ferc-butil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-imidazolidina-1,4-dicarboxílico (0,20 g, 0,515 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,0 mL) e HCI (dioxano a 4 M, 1 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 60 minutos, após o que todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi combinado com ácido fenil borônico (188 mg, 1,545 mmol) e DCM (15 mL) foi adicionado. Trietilamina (1,2 mL, 8,89 mmol) foi adicionado, seguido por acetato de cobre (II) e peneiras moleculares 4 Â. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 24 hrs, a reação foi saciada com solução de hidróxido de amônio aquosa (10%) e a camada orgânica foi isolada. A camada orgânica foi lavada com solução de HCI aquosa (0,5 M), salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação forneceram o material bruto. Purificação por meio de cromatografia flash sobre sílica-gel (eluente: EtOAc / he-xanos) produziu o produto desejado metil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1-fenil-imidazolidina-4-carboxílico (51,0 mg, 0,14 mmol): LCMS-EST: calculada para Ο^Η^Ι^Ο^: 363,4 (M+); encontrada: 364,4 (M+H+).
[003133] metil éster de ácido (1-{5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-3-fenil-imidazolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido 3-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1-fenil-imidazolidina-4-carboxílico (51 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em THF (1,2 mL) e MeOH (0,8 mL). Uma solução aquosa de Li-OH (6,0 mg, 0,14 mmol) foi adicionada e a agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após a hidrólise ser concluída, a reação foi neutralizada com HCI aquoso (1M). Os solventes orgânicos foram removidos em vácuo e a suspensão aquosa foi congelada e liofilizada. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (1,5 mL) e HATU (54,3 mg, 0,14 mmol) e DIEA (36,9 mg, 0,28 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante cinco minutos, após o que o sal de cloridrato de amino-(4'bromo) acetofenona (35,7 mg, 0,14 mmol) foi adicionado. A agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 10 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para fornecer o produto levemente impuro (95 mg): LCMS-ESI+: calculada para C25H29BrN405: 545,4 (M+); encontrada: 545,2/547,4 (M+H+).
[003134] metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-1'-fenil-1',2',4',5'-tetraidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: metil éster de ácido (1-{5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-3-fenil-imidazolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (90 mg) foi dissolvido em m-xilenos (3 mL) e aquecido a 135 °C. Acetato de amônio sóli- do (100 mg, 1,29 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 135 °C. Após 120 minutos, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para fornecer o produto metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-T-fenil-^^'^'^'-tetraidro-IH-p^lbiimidazolil-S-carbonil^-metil-propil}-carbâmico (40,2 mg, 0,0764 mmol): LCMS-ESI+: calculada para CsõHseBrNsOa: 526,4 (M+); encontrada: 526,4 / 528,3 (M+H+).
[003135] metil éster de ácido {1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 '-fenil-l^^^-tetraidro-IH-^^Jbiimidazolil-S-carbonilJ^-metil-propil}-carbâmico: [003136] metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-T-fenil-T,2',4',5'-tetraidro-IH-^^Jbiimidazolil-S-carbonilJ^-metil-propilJ-carbâmico (40 mg, 0,076 mmol) foi combinado com metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (37,6 mg, 0,076 mmol) sob uma atmosfera de argônio. Carbonato de potássio (20,9 mg, 0,152 mmol) e Pd(PPh3)4 (8,7 mg, 0,0076 mmol) foram adicionados, seguidos por DME (1,8 ml_) e água (0,3 ml_). A mistura foi aquecida sob condições de micro-ondas durante 20 minutos a 120 °C. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi dissolvido em DMF e purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água/ MeCN peso 0,1 % de TFA) para fornecer o produto metil éster de ácido {1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1,-fenil-1,,2,,4,,5,-tetraidro-1 H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (5,4 mg): LCMS-EST: calculada para C45H53N9O6: 815,9 (M+); encontrada: 816,5 (M+H+); 1H-NMR: 300 MHz, (MeOH-d4) δ: 7,89-7,86 (m, 10H), 7,35 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 5,67 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,31-4,08 (m, 3H), 4,01-3,79 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,29-1,99 (m, 5H), 0,99-0,89 (m, 12H).
Exemplo CD
Legenda das figuras acima: terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1-carboxílico, terc-butil éster de ácido 3-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1-carboxílico, 1 -íero-butil éster de ácido piperazina-1,3-dicarboxílico e terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1-carboxílico [003137] terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1-carboxílico: N-(Metilcarbamoil)(L)-valina (2,0 g, 11,4 mmol) foi dissolvido em DMF (15 mL) em temperatura ambiente. HATU (4,34 g, 11,4 mmol) e di/sopropil etilamina (1,47 g, 11,4 mmol) foram adicionados e a agitação foi continuada. Após 10 minutos, 1-terc-butil éster de ácido piperazina-1,3-dicarboxílico sólido (2,62 g, 11,4 mmol) foi adicionado. À suspensão resultante foram adicionados DMF (10 mL) e di/sopropil etilamina (1,47 g, 11,4 mmol). A agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 min, HATU (4,34 g, 11,4 mmol) e di/sopropil etilamina (1,47 g, 11,4 mmol) foram adicionados à solução amarela resul- tante seguidos por sal de cloridrato de amino-(4'bromo) acetofenona (2,85 g, 11,4 mmol). Após 30 minutos todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi apreendido em EtOAc e a camada orgânica foi lavada com HCI aquoso (1 M), LiCI aquoso (5 %), solução de bicarbonato aquosa, salmoura e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes em vácuo produziram material bruto, que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (eluen-te: EtOAc peso MeOH 10%/ hexanos) para fornecer o produto terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1-carboxílico (3,62 g): LCMS-ESF: calculada para C25H35BrN407: 583,4 (M+); encontrada: 583,2/585,2 (M+H+).
[003138] terc-butil éster de ácido 3-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1-carboxílico: [003139] terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1-carboxílico (2,0 g, 3,43 mmol) foi dissolvido em m-xilenos (18 ml_) e aquecido a 135 °C. Acetato de amônio sólido (1,70 g, 22,0 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 135 °C. Após 120 minutos, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc peso MeOH 10% / hexanos) para fornecer o produto terc-butil éster de ácido 3-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1-carboxílico (674 mg, 1,19 mmol): LCMS-ESI+: calculada para C25H34BrN505: 564,5 (M+); encontrada: 564,2 / 566,2 (M+H+).
Exemplo CE 3-[4-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]-4-(2- {1-[2-[2-(4-Bromo-phenyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-4- methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)- (2,2,2-trifluoro-ethyl)-piperazine-1-carbonyl]-2-methyl- piperazine-1-carboxylic acid ferf-butyl ester propylj-carbamic acid methyl ester /1 -r2-r2-(4-Bromo-Dhen νΠ-2-οχο- {1 -P-[4-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imidazol- V ^ ° 2-yl]-4-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-piperazine- ethylcarbamoyl]-4-(2 2,2-trifluoro-ethy - 1-carbonyl]-2-methyl-propyl} carbamic p,peraz,ne-1-carbonyl]-2-methy -propyl}- Jacid metyh carbamic acid methyl ester ’ [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-4-(2,2,2-trífluoro-ethyl)-píperazín-2-yl]-1H-ímídazol-4-yl}-phenylethynyl)-phenyl]-1H-,Λ,η,Λ,,Γ* i- . imídazol-2-yl}-pyrrolídíne-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamíc acid H:lmldazo1- methyl ester 2-yl]-4-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-piperazine- 1-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamíc acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido {1-[2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico, terc-butil éster de ácido 3-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1-carboxílico, metil éster de ácido {1-[2-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico, metil éster de ácido {1-[2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo- etilcarbamoil]-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico, metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 - carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico, metil éster de ácido {1-[2-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico e alcina [003140] metil éster de ácido {1-[2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: terc-butil éster de ácido 3-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1-carboxílico (400 mg, 0,686 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,0 ml_) e HCI (dioxano a 4 M, 2 ml_) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos, após o que todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi dissolvido em DMF (1,0 ml_) / THF (1,0 ml_) e di/sopropil etilamina (88,5 mg, 0,686 mmol) foi adicionado seguido por triflato de trifluoroeti-la (114,7 mg, 0,494 mmol). A agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 14 horas, todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia flash sobre síli-ca-gel (eluente: EtOAc peso MeOH 10% / hexanos) para fornecer o produto metil éster de ácido {1-[2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (192 mg, 0,34 mmol): LCMS-ESF: calculada para C22H28BrF3N405: 565,3 (M+); encontrada: 565,2 / 567,2 (M+H+).
[003141] metil éster de ácido {1-[2-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: metil éster de ácido {1-[2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (192 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em m-Xilenos (2 mL) e aquecido a 135 °C. Acetato de amônio sólido (128 mg, 1,66 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 135 °C. Após 110 minutos, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc peso MeOH 10%/hexanos) para fornecer o produto metil éster de ácido {1-[2-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (98,7 mg, 0,181 mmol): LCMS-EST: calculada para C22H27BrF3N503: 546,4 (M+); encontrada: 546,0 / 548,2 (M+H+).
[003142] metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: metil éster de ácido {1-[2-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (98,7 mg, 0,181 mmol) foi combinado com metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (71,2 mg, 0,181 mmol) e Pd(PPh3)4 (21,5 mg, 0,018 mmol) sob uma atmosfera de argônio. DMF (desgaseificado com argônio) foi adicionado seguido por trietila-mina (181 mg, 1,8 mmol) e iodeto de cobre (I) (3,5 mg, 0,018 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C. Após 20 minutos, os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi semipurificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel (eluente EtOAc peso MeOH 10% / he-xanos) e também purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água/ MeCN peso 0,1 % de TFA) para fornecer o produto metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (12,4 mg): LCMS-ESI+: calculada para C44H52F3N9O6: 859,9 (M+); encontrada: 860,5 (M+H+); 1H-NMR: 300 MHz, (MeOH-d4) δ: 7,91-7,68 (m, 10H), 6,06 (m, 2H), 5,24 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,23 (d, J = 7,8Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,85 (m,1H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,15-3,02 (m, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,29-2,01 (m, 5H), 1,07-0,83 (m, 12H).
Exemplo CF " /\ {1 -[4-(4-Bromo-phenyl)-1 '-(2,2,2- Π -(2-{5-[4-(4-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-4N- trifluoro-ethyl)-1',2',4',5'-tetrahydro- (2,2,2-trifluoro-ethyl)-pyrrolidin-2-yl]-1H-imidazol-4-yl}-phenylethynyl)- 1H-[2,4']biimidazolyl-3'-carbonyl]-2- phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]- methyl-propyl}-carbamic acid methyl carbamic acid methyl ester ester Legenda: metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-1'-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,,2,,4,,5,-tetraidro-1H-[2,4,]biimidazolil-3,-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4N-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico [003143] metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4N-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolidin-2-il]-1 H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: metil éster de ácido {1-[4-(4-bromo-fenil)-1 '-(2,2,2-trifl uoro-etil)-1 '^'^'.õ-tetraidro-l H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (55,0 mg, 0,103 mmol) foi combinado com metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (37,5 mg, 0,095 mmol) e PdCI2(PPh3)2 (7,0 mg, 0,010 mmol) sob uma atmosfera de argônio. DMF (2,0 mL, desgaseificado com argônio) foi adicionado seguido por trietilamina (104 mg, 1,03 mmol) e iodeto de cobre (I) (1,9 mg, 0,01 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C. Após 240 minutos, voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi semipurificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel (eluente EtOAc peso MeOH 10% / hexanos) e também purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água/ MeCN peso 0,1 % de TFA) para fornecer o produto metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4N-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H- imidazoI-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (4,9 mg): LCMS-EST: calculada para C43H50F3N9O6: 845,9 (M+); encontrada: 846,4 (M+H+); 1H-NMR: 300 MHz, (MeOH-d4) δ: 7,91-7,68 (m, 10H), 5,35 (dd, J = 6,3, 6,3Hz, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,76 (d, J = 6,9Hz, 1H), 4,23 (d, J = 7,5Hz, 1H), 4,09 (m,1H), 4,00 (d, J = 7,8Hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,66 (s, 6H), 3,65-3,42 (m, 4H), 2,56 (m, 1H), 2,29-2,06 (m, 5H), 0,99-0,88 (m, 12H).
Exemplo CG 4-Amino-N-(4-amino-phenyl)- Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid benzamide 1-fert-butyl ester 2-(4-í4-[(pyrrolidine-1'-carboxy!ic acid ferf-butyl ester)- phenylcarbamoyl}-phenylcarbamoyl)-pyrrolidine-1-carboxylic acid ferf-butyl ester TFA
DCM, RI
Pyrrolidine-2-carboxylic acid 3-methyl-butyric acid {4-[4-(pyrrolidin-2'-yl-carbonyl-amino)-phenyl carba moyl]-ph enylj-amide HATU, DIEA DMF, RT (1 -{2-[4-(4-{[1 -(2-Meth oxycarbonyla min ο-3-meth yi-butyryl)-pyrrolid ine-2-carbon yl]-a min o}-phenyl carba moyl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: 4-amino-N-(4-amino-fenil)-benzamida; 1 -ferc-Butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(4-(4-[(terc-butil éster de ácido pirrolidina-1'-carboxílico)-fenilcarbamoil}-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico; {4-[4-(pirrolidin-2'-il-carbonil-amino)-fenilcarbamoil]-fenil}-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico.
[003144] terc-butil éster de ácido 2-(4-{4-[(terc-butil éster de ácido pirrolidina-l-carboxílicoHenilcarbamoilHenilcarbamoiO-pirrolidina-l-carboxílico: 4-amino-N-(4-amino-fenil)-benzamida (3,00 g) e 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (6,55 g) foram dissolvidos em DCM (90 mL), e 1-etoxicarbonil-1,2-diidroquinolina (7,88 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas e evaporada sob vácuo. O óleo foi dissolvido em acetato de etila, formando um precipitado, que foi coletado por filtração a vácuo e secado sob vácuo, fornecendo terc-butil éster de ácido 2-(4-{4-[(terc-butil éster de ácido pirrolidina-1'-carboxílico)-fenilcarbamoil}-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (7,64 g, 93 %) como um sólido branco.
[003145] {4-[4-(pirrolidin-2'-!l-carbonil-amino)-fenilcarbamoil]-fenil}-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-(4-{4-[(terc-butil éster de ácido pirrolidina-1'-carboxílico)-fenilcarbamoil}-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (2,01 g) foi dissolvido em DCM (46 mL), e ácido trifluoroacético (6 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DCM e extraído duas vezes com solução de NaHC03 saturada. O sólido foi coletado por filtração a vácuo, lavado com acetato de etila, e secado sob vácuo, fornecendo {4-[4-(pirrolidin-2'-il-carbonil-amino)-fenilcarbamoil]-fenil}-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico (1,18 g, 87 %) como um sólido branco.
[003146] metil éster de ácido (1-{2-[4-(4-{[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-fenilcarbamoil)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: {4-[4-(pirrolidin-2'-il-carbonil-amino)-fenilcarbamoil]-fenil}-amida de ácido pir-rolidina-2-carboxílico (0,305 g), ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,277 g), e HATU (0,621 g) foram dissolvidos em DMF ani-droso (8 mL), e diisopropiletilamina (0,496 mL) foi adicionado. A mistu- ra reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e evaporada sob vácuo. O óleo foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia (0-20 % de acetato de etila :hexano), fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[4-(4-{[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-fenilcarbamoil)-fenilcarbamoil]-pirrolidina- 1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,324 g, 58 %) como um sólido branco: 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ:10,3 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 7,9 (d, J = 9,9, 2H), 7,7 (m, 4H), 7,5 (d, J = 9,9, 2H), 7,3 (d, J = 9,9, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,5 (s, 6H), 2,2 (m, 2H), 1,9 (m, 8H), 0,9 (m, 12H); MS (ESI) m/z 736 [M + Hf.
Exemplo CH 4,4'- Ethylenedianil irte Pyrrolidine-1 2-dicarboxylic add 2-[4-(2-{4-[(1-carboxylic acíd ferf-butyl ester-pyrrolidine-2-carbonyl) -ferf-butyl ester -amino]-phenyl}-ethyI)-phenyIcarbamoyl]-pyrroIídíne- 1-carboxylic acíd ferf-butyl ester TFA
DCM, RT
PyrroIidine-2-carboxylic acld (4-{2-[4-(pyrrolldlnecarbonyl- 2-Methoxycarbonylamino- amino)-phenyl]-ethyl}-phenyl)-amide 3-methyl-butyric acld HATU, DIEA DMF, RT
[1 -(2-{4-[2-(4-{[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidine-2-carbonyl]-amino}-phenyl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyI-propyl]-carbamlc acld methyl ester Legenda das figuras abaixo: 4,4'-etilenodianilina; terc-Butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; ferc-Butil éster de ácido 2-[4-(2-{4-[(terc-butil éster de ácido 1-carboxílico-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico; (4-{2-[4- (pirrolidinacarbonil-amino)-fenil]-etil}-fenil)-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido [1 -(2-{4-[2-(4-{[ 1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)- pirrolidina-2-carbonil]-amino}-fenil)-etil]-fenilcarbamoil}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico .
[003147] terc-butil éster de ácido 2-[4-(2-{4-[(terc-butil éster de ácido 1-carboxílico -pirrolidina-2-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico: 4,4'-Etilenodianilina (2,98 g) e 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (7,09 g) foram dissolvidos em DCM (90 mL), e 1-etoxicarbonil-1,2-diidroquinolina (8,38 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e evaporada sob vácuo. Óleo foi dissolvido em acetato de etila, formando um precipitado, que foi coletado por filtração a vácuo e secado sob vácuo, fornecendo terc-butil éster de ácido 2-[4-(2-{4-[(terc-butil éster de ácido 1-carboxílico-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (8,30 g, 97 %) como um sólido branco.
[003148] (4-{2-[4-(pirrolidinacarbonil-amino)-fenil]-etil}-fenil)-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-[4-(2-{4-[( terc-butil éster de ácido 1-carboxílico-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (3,01 g) foi dissolvido em DCM (45 mL), e ácido trifluoroacético (15 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DCM e extraído duas vezes com solução saturada de NaHC03. O sólido foi coletado por filtração a vácuo, lavado com acetato de etila, e secado sob vácuo, fornecendo (4-{2-[4-(pirrolidinacarbonil-amino)-fenil]-etil}-fenil)-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico (1,86 g, 93 %) como um sólido cinza claro.
[003149] metil éster de ácido [1-(2-{4-[2-(4-{[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-fenil)-etil]-fenilcarbamoil}- pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: (4-{2-[4- (pirrolidinacarbonil-amino)-fenil]-etil}-fenil)-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico (0,299 g), ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,296 g), e HATU (0,648 g) foram dissolvidos em DMF anidroso (5 mL), e diiso-propiletilamina (0,513 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e evaporada sob vácuo. O óleo foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia (0 a 100 % de acetato de etila :hexano), fornecendo metil éster de ácido [1 -(2-{4-[2-(4-{[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-fenil)-etil]-fenilcarbamoil}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,254 g, 48 %) como um sólido branco: 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 9,9 (s, 2H), 8,2 (amplo s, 2H), 7,4 (d, J = 9,9, 4H), 7,3 (d, J = 9,9, 2H), 7,1 (d, J = 9,9, 4H), 4,4 (m, 2H), 4,0 (t, J = 7,5, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (m, 8H), 3,5 (s, 6H), 3,1 (m, 8H), 2,8 (s, 4H), 2,1 (m, 2H), 1,9 (m, 8H), 0,9 (m, 12H); MS (ESI) m/z 721 [M + Hf.
Exemplo Cl Legenda: 4,4'-Etilenodianilina; 1-ferc-Butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(4-{4-[(1 -acetil-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-fenilazo}-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico; {4-[4-(pirrolidinacarbonil-amino)-fenilazo]-fenil}-amida de ácido pirrolidina- 2-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[4-(4-{[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-fenilazo)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003150] terc-Butil éster de ácido 2-(4-{4-[(1 -acetil-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-fenilazo}-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico: 4-(4-aminofenilazo)-fenilamina (3,02 g) e 1-terc-butil éster de ácido pirrolidi-na-1,2-dicarboxílico (7,00 g) foram dissolvidos em DCM (90 mL), e 1-etoxicarbonil-1,2-diidroquinolina (8,45 g) foi adicionado. A mistura rea-cional foi agitada em temperatura ambiente durante 19 horas e evaporada sob vácuo. Óleo foi dissolvido em acetato de etila, formando um precipitado, que foi coletado por filtração a vácuo e secado sob vácuo, fornecendo terc-butil éster de ácido 2-(4-{4-[(terc-butil éster de ácido 1-carboxílico-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-fenilazo}-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (9,28 g) como um sólido marrom.
[003151] {4-[4-(pirrolidinacarbonil-amino)-fenilazo]-fenil}-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-(4-{4-[(terc-butil éster de ácido 1-carboxílico-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-fenilazo}-fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (9,28 g, cru) foi dissolvido em DCM (75 mL), e ácido trifluoroacético (25 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DCM e extraído duas vezes com solução saturada de NaHC03. A solução foi evaporada sob vácuo, fornecendo {4-[4-(pirrolidinacarbonil-amino)-fenilazo]-fenil}-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico (6,18 g, cru) como um sólido vermelho.
[003152] Metil éster de ácido (1-{2-[4-(4-{[1-(2-metoxicarbonilamino- 3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-fenilazo)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: {4-[4- (pirrolidinacarbonil-amino)-fenilazo]-fenil}-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico (0,302 g), ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,284 g), e HATU (0,643 g) foram dissolvidos em DMF anidroso (5 mL), e N-metilmorfolina (0,324 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e evaporada sob vácuo. O óleo foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia (0 a 100 % de acetato de etila :hexano), fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[4-(4-{[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-fenilazo)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,158 g, 30 %) como um sólido amarelo: 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-de) δ: 10,4 (s, 2H), 7,8.(m, 8H), 7,4 (d, J = 9,9, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,0 (t, J = 7,5, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (m, 8H), 3,5 (s, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,0 (m, 8H), 0,9 (m, 12H); MS (ESI) m/z 721 [M + H]+. Exemplo CJ
Legenda: ácido 4-bromo-naftaleno-1-carboxílico; cloreto de 4-bromo-naftaleno-1 -carbonila; 1 -(4-bromonaftalen-2-il)-2-diazoetanona; 2-bromo-1-94-bromo-naftalen-1-il)-etanona; 1 -íerc-Butil éster de ácido pirroIidina-1,2-dicarboxílico; 1-ferc-Butil éster de 2-[2-94-bromonaftalen-1-il)-2-oxo-etil]éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; íerc-Butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-naftalen-1-il)-1H-imidazoi-2-il]-pirroiidina-1 -carboxílico; 5-(4-bromo-naftalen-1 -il)-2-pirrolidin-2-il-1 H-imidazol; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-naftalen-1-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido [2-metil-1 -(2-{5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico, metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)- pirrolicir»-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-1 -il]-1 H-imidazol-2-íl}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico .
[003153] cloreto de 4-bromo-naftaleno-1-carbonila: ácido 4-bromonaftaleno-1-carboxílico (9,80 g) foi suspenso em cloreto de tioni-la (80 mL) e agitado a 40 Ό durante 16 horas e eva porado sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DCM (20 mL) e evaporado sob vácuo, fornecendo cloreto de 4-bromonaftaleno-1-carbonila (13,8 g, cru) como um sólido branco.
[003154] 1-(4-Bromonaftalen-1-il)-2-diazoetanona: cloreto de 4-bromo-naftaleno-1-carbonila (13,8 g) foi dissolvido em diclorometano (130 mL) e resfriado para 0Ό. Solução de diazometa no de TMS (40 mL, 2 M em DCM) foi adicionada, e banho de gelo foi removido. A mistura reacional foi agitada durante 18 horas e evaporada sob vácuo, fornecendo 1-(4-bromonaftalen-1-il)-2-diazoetanona (13,8 g, cru) como um óleo marrom.
[003155] 2-Bromo-1-(4-bromo-naftalen-1-il)-etanona: 1-(4- Bromonaftalen-1-il)-2-diazoetanona (13,8 g) foi dissolvido em acetato de etila (200 mL), e solução de ácido hidrobrômico (8,4 mL, 5,7 M em ácido acético) foi adicionada a 0 Ό. A mistura reacional foi agitada 15 minutos, solução de NaHC03 (100 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada 10 minutos. Solução de acetato de etila foi extraída duas vezes com solução de NaHC03 (50 mL), uma vez com salmoura (50 ml_), e evaporada sob vácuo. O óleo foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia (0-20 % de acetato de etila :hexano), fornecendo 2-bromo-1-(4-bromo-naftalen-1-il)-etanona (6,67 g, 51 %) como um sólido castanho.
[003156] 1-ferc-butil éster de 2-[2-(4-bromonaftalen-1-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (4,85 g) foi dissolvido em acetonitrila (65 mL), e trietilamina (3,09 mL) foi adicionado. Uma solução de 2-bromo- 1-(4-bromonaftalen-1-il)-etanona (6,60 g) em acetonitrila (35 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada 90 minutos e evaporada sob vácuo. Óleo foi dissolvido em DCM (50 mL), extraído uma vez com água (20 mL) e uma vez com solução de NaHC03 (20 mL), e evaporado sob vácuo para um líquido concentrado. Solução foi purificada por cromatografia (0 a 50 % de acetato de etila:hexano) e evaporada sob vácuo, fornecendo 1-ferc-butil éster de 2-[2-(4-bromonaftalen-1-il)-2-oxo-etil]éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (8,95 g, 95 %) como um sólido castanho.
[003157] terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-naftalen-1-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: 1-ferc-butil éster de 2-[2-(4-bromonaftalen-1-il)-2-oxo-etil]éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (8,80 g) e acetato de amônio (7,51 g) foram suspensos em xilenos. A mistura reacional foi agitada a 140Ό durante 15 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e extraído duas vezes com água (20 mL) e uma vez com salmoura (20 mL). O óleo foi dissolvido em DCM, purificado por cromatografia (0 a 50 % de acetato de etila :hexanos), e evaporado sob vácuo, fornecendo terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-naftalen-1-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (4,34 g, 52 %) como um sólido castanho.
[003158] 5-(4-Bromo-naftalen-1 -il)-2-pirrolidin-2-M-1 H-imidazol: terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-naftalen-1-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1,00 g) foi dissolvido em DCM (12 mL), e ácido trifluoroacético (4 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DCM (10 mL) e extraído com solução saturada de NaHC03 (30 mL). O sólido foi coletado por filtração a vácuo, lavado com DCM, e secado sob vácuo, fornecendo 5-(4-bromo-naftalen-1-il)- 2- pirrolidin-2-il-1 H-lmidazol (0,940 g, cru) como um sólido não totalmente branco.
[003159] metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-naftalen-1-il)-1H- imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico : 5-(4- bromo-naftalen-1 -il)-2-pirrolidin-2-il-1 H-lmidazol (0,925 g), ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,441 g), e HATU (1,00 g) foram dissolvidos em DMF anidroso (15 mL), e N-metilmorfolina (0,497 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e evaporada sob vácuo. O óleo foi dissolvido em DCM, purificado por cromatografia (0 a 100 % de acetato de etila :hexanos), e evaporado sob vácuo, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-naftalen-1 -il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,814 g, 72 %) como um sólido não totalmente branco.
[003160] metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino- 3- metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-1-il]-1H- imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-naftalen-1-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1- carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,115 g), metil éster de ácido [2-metil-1 -(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (0,111 g), e NaHC03 (0,0623 g) foram dissolvidos em uma mistura de 1,2-dimetoxietano (3 mL) e água (1 mL). A solução foi desgaseificada com nitrogênio, e Pd(PPh3)4 (0,0114 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 85 Ό durante 16 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em acetato de etila (10 mL) e extraído duas vezes com água (10 mL) e uma vez com salmoura (10 mL). A solução foi evaporada, dissolvida em DMF, purificada por HPLC de fase reversa (5 a 70 % de acetonitrila:água), e liofilizada, fornecendo metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)- pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-1 -il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,037 g, 21 %) como um sólido branco: 1H-NMR: 300 MHz, (CHCI3- φ) δ: 8,9 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 5,8 (m, 2H), 5,3 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,0 (m, 4H), 3,6 (s, 6H), 2,4 (m, 6H), 2,0 (m, 6H), 0,8 (m, 12H); MS (ESI) m/z 789 [M + Hf.
Exemplo CJ (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-1H-ímidazol-2-y!]-pyrrolidíiie-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: 2,6-dibromonaftaleno; bis-(pinocolato)diborano; 2,6-(bis- pinocolato)diboranonaftaleno; ferc-Butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; íerc-Butil éster de ácido 2-(5-{6-[2-(ferc-Butil éster de ácido 1'-carboxílico-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-1-il]naftalen-2-ii]-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico; 2,6-bis(2-pirrolidin-2-il-1 H-imidazol)nasftaleno; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-[2-[5-(6-[2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il]-naftaier»-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003161] Diboranonaftaleno de 2,6-(bis-pinocolato): 2,6- Dibromonaftaleno (10,2 g), bis-(pinocolato)diborano (37,3 g), e acetato de potássio (18,0 g) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (250 mL), e a solução foi desgaseificada com nitrogênio. Pd(PPh3)4 (3,13 g) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 80 Ό du rante 20 horas. A suspensão foi filtrada a vácuo, e o sólido foi lavado com acetato de etila, fornecendo 2,6-(bis-pinocolato)diboranonaftaleno (7,71 g, 58 %) como um sólido amarelo.
[003162] terc-butil éster de ácido 2-(5-{6-[2-(terc-butil éster de ácido 1'-carboxílico-pirrolid!n-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: 2,6-(bis-pinocolato)diboranonaftaleno (0,501 g), terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,885 g), e NaHC03 (0,562 g) foram dissolvidos em uma mistura de 1,2-dimetoxietanodiclorometano (15 mL) e água (5 mL). A solução foi desgaseificada com nitrogênio, e Pd(PPh3)4 (0,0935 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 90 Ό durante 16 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DCM (20 mL) e extraído duas vezes com água e uma vez com salmoura. A solução foi evaporada, recristalizada a partir de acetato de etila, e secada sob vácuo, fornecendo terc-butil éster de ácido 2-(5-{6-[2-(terc-butil éster de ácido 1'-carboxílico-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]- naftalen-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirroIidina-1 -carboxílico (0,365 g, 46 %) como um sólido branco.
[003163] 2,6-bis(2-Pirrolidin-2-il-1H-imidazol)naftaleno: terc-butil és-ter de ácido 2-(5-{6-[2-(terc-butil éster de ácido 1 '-carboxílico-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico (0,365 g) foi dissolvido em diclorometano (3 ml_), e ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 27 horas, aquecida para 40 Ό durante 3 horas, e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DCM (10 mL) e extraído com solução saturada de NaHC03 (30 mL). O sólido foi coletado por filtração a vácuo, lavado com DCM, e secado sob vácuo, fornecendo 2,6-bis(2-pirrolidin-2-il-1H-imidazol)naftaleno (0,180 g, 74 %) como um sólido amarelo.
[003164] metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: 2,6-bis(2-Pirrolidin-2-il-1H-imidazol)naftaleno (0,170 g), ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,168 g), e HATU (0,378 g) foram dissolvidos em DMF anidroso (3 mL), e N-metilmorfolina (0,188 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e evaporada sob vácuo. O óleo foi dissolvido em DMF e purificado por HPLC de fase reversa (5 a 70 % de acetonitrila:água) e liofilizado, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,051 g, 17 %) como um sólido branco: 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,3 (s, 2H), 8,1 (s, 2H), 8,0 (m, 4H), 7,3 (d, J = 11,2, 2H), 5,1 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,9 (m, 4H), 3,5 (s, 6H), 2,4 (m, 1H), 2,0 (m, 5H), 0,8 (m, 12H); MS (ESI) m/z713 [M + H]+.
Exemplo CK {1“[2-(5-{4“[2-(4-{2“[1-(2-Methoxycarbonyiamino-3-methyi-bütyryi)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazoi-4-yi}-phenyl)-vinyl]-phenyl}-1/-/-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl esíer Legenda: ferc-Butil éster de ácido 2-[5-(4-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromonaftalen-1-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido{1 -[2-(5-{4-[2-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirilO-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-vinil]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico.
[003165] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromonaftalen-1-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromonaftalen-1-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (3,80 g), ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2,57 g), e HATU (5,88 g) foram dissolvidos em DMF anidroso (85 mL), e N-metilmorfolina (2,86 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 22 horas e evaporada sob vácuo. O óleo foi dissolvido em diclorometano, purificado por cromato-grafia (0 a 50 % de acetato de etila:hexanos), e evaporado sob vácuo, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromonaftalen-1-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (6,10 g, cru) como um sólido castanho.
[003166] metil éster de ácido {1-[2-(5-{4-[2-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- fenil)-vinil]-fenil}-1 H-imidazoI-2-iI)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromonaftalen-1-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (1,01 g) foi dissolvido em DMF anidroso (13 mL), e (E)-bis(tributilestanil)eteno (0,585 mL) foi adicionado. A solução foi desgaseificada com nitrogênio, e Pd(PPh3)4 (0,0401 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 85 Ό durante 17 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DMF, purificado por HPLC de fase reversa (5 a 70 % de acetonitrila:água), e liofilizado, fornecendo metil éster de ácido {1-[2-(5-{4-[2-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-vinil]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (25 mg, 1,5 %) como um sólido branco: 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-de) δ: 8,0 (s, 2H), 7,8 (m, 8H), 7,4 (s, 2H), 7,3 (d, J = 9,9, 2H), 5,1 (t, J = 6,9, 2H), 4,1 (t, J = 6,9, 2H), 3,8 (m, 4H), 3,8 (m, 2H), 3,5 (s, 6H), 2,4 (m, 2H), 2,0 (m, 6H), 0,8 (m, 12H); MS (ESI) m/z 765 [M + Hf.
Exemplo CL (1-{2-[5-(6'-{2-[1-(2-Methoxycarbonyiamino-3-methyi-butyryi)-pyrroÍidin-2-y!]-3H-imidazo!-4-y!}-[2,2']binaphtha!eny!-6-y!)-1H-imidazo!-2-y!]-pyrro!Ídine-1-carbonyi}-2-methyi-propyi)-carbamic acid methy! ester Legenda: ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico; cloreto de 6-bromo-naftaleno-2-carbonila; 1 -(6-bromo-naftaleno-2-il)-2-diazo-etanona; 2-bromo-1-(6-bromo-naftalen-2-il)-etanona; l-íerc-Butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; 1-íerc-Butil éster de 2-[2-(6-bromo-naftalen-2-il)-2-oxo-etil]éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-Butil éster de ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico; 2-(6-bromo-naftalen-2-il)-2-pirrolidin-2-il-1 H-imidazol; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; bis(pinocolato)diborano. metil éster de ácido [2-metil-1-(2-[5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil és- ter de ácido(1 -{2-[5-(6'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-iI]-3H-imidazoI-4-il}-[2,2']binaftaIeniI-6-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003167] Cloreto de 6-bromo-naftaleno-2-carbonila: Ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico (25,1 g) foi suspenso em cloreto de tioni-la (200 ml_), agitado a 60 Ό durante 16 horas e eva porado sob vácuo. O sólido foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e evaporado sob vácuo, fornecendo cloreto de 6-bromonaftaleno-2-carbonila (27,0 g, cru) como um sólido branco.
[003168] 1-(6-Bromo-naftalen-2-il)-2-diazo-etanona: cloreto de 6-bromonaftaleno-2-carbonila (27,0 g, cru) foi dissolvido em diclorometano (330 mL) e resfriado para 0 Ό. Solução de diazo metano de TMS (100 mL, 2 M em DCM) foi adicionada, e banho de gelo foi removido. A mistura reacional foi agitada durante 16 horas e evaporada sob vácuo, fornecendo 1-(6-bromonaftalen-2-il)-2-diazoetanona (34,7 g, cru) como um sólido laranja.
[003169] 2-Bromo-1-(6-bromo-naftalen-2-il)-etanona: 1-(6- Bromonaftalen-2-il)-2-diazoetanona (34,7 g) foi dissolvido em acetato de etila (500 mL), e solução de ácido hidrobrômico (21,1 mL, 5,7 M em ácido acético) foi adicionada a 0 Ό. A mistura rea cional foi agitada 3 horas, solução de NaHC03 (200 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada 10 minutos. Solução de acetato de etila foi extraída duas vezes com solução de NaHC03 (50 mL), uma vez com salmoura (50 mL), e evaporada sob vácuo, fornecendo 2-bromo-1-(6-bromonaftalen-2-il)-etanona (33,0 g, cru) como um sólido castanho.
[003170] 1 -terc-butil éster de 2-[2-(6-bromo-naftalen-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (24,0 g) foi dissolvido em acetonitrila (330 mL), e trietilamina (15,6 mL) foi adicionado. Uma solução de 2-bromo- 1-(6-bromonaftalen-2-il)-etanona (33,0 g) em acetonitrila (170 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada durante 3 dias e evaporada sob vácuo. Óleo foi dissolvido em diclorometano (100 mL), extraído com água (50 mL) e com solução de NaHC03 (50 mL), e evaporado sob vácuo para um líquido concentrado. Solução foi purificada por cromatografia (0-30 % de acetato de etila:hexano) e evaporada sob vácuo, fornecendo 1-terc-butil éster de 2-[2-(6-bromo-naftalen-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (39,2 g, 84 %) como um sólido castanho.
[003171] terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: 1-terc-butil éster de 2-[2-(6-bromonaftalen-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (39,0 g) e acetato de amônio (40,1 g) foram suspensos em xilenos (420 mL). A mistura reacional foi agitada a 140 Ό durante 15 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em diclorometano (300 mL), extraído duas vezes com água (50 mL) e uma vez com salmoura (50 mL), e evaporado sob vácuo, fornecendo terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (30,3 g, 81 %) como um sólido não totalmente branco.
[003172] 5-(6-Bromo-naftalen-2-il)-2-pirrolidin-2-il-1H-imidazol: terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (5,03 g) foi dissolvido em diclorometano (75 mL), e ácido trifluoroacético (25 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e extraído com solução saturada de NaHC03 (50 mL). O sólido foi coletado por filtração a vácuo, lavado com diclorometano, e secado sob vácuo, fornecendo 5-(6-bromo-naftalen-2-il)-2-pirrolidin-2-il-1H-lmidazol (98 %) como um sólido não totalmente branco.
[003173] metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H- imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: 5-(6- bromo-naftalen-2-iI)-2-pirrolidin-2-iI-1 H-lmidazol (3,80 g), ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2,21 g), e HATU (5,06 g) foram dissolvidos em DMF anidroso (75 mL), e N-metilmorfolina (2,68 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e evaporada sob vácuo. O óleo foi dissolvido em di-clorometano, purificado por cromatografia (0 a 100 % de acetato de etila:hexanos), e evaporado sob vácuo, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1- carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,814 g, 72 %) como um sólido não totalmente branco.
[003174] metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico: metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (3,02 g), bis-(pinocolato)diborano (3,18 g), e acetato de potássio (1,52 g) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (40 mL), e a solução foi desgaseificada com nitrogênio. Pd(PPh3)4 (0,285 g) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 80 Ό du rante 20 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em diclorometano (50 mL), extraído com solução saturada de NaHC03 (50 mL), e evaporado sob vácuo. O óleo foi dissolvido em diclorometano, purificado por cromatografia (0-10 % de isopropanohdiclorometano), e evaporado sob vácuo, fornecendo metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (3,65 g, cru) como um sólido amarelo.
[003175] metil éster de ácido (1-{2-[5-(6'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-[2,2']binaftalenil-6-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)- 1 H-imidazoI-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,174 g), metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-propil]-carbâmico (0,202 g), e NaHC03 (0,108 g) foram dissolvidos em uma mistura de 1,2-dimetoxietano (6 ml_) e água (2 ml_). A solução foi desgaseificada com nitrogênio, e Pd(PPh3)4 (0,0176 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 85 Ό durante 16 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em acetato de etila (10 ml_) e extraído duas vezes com água (10 ml_) e uma vez com salmoura (10 mL). A solução foi evaporada, dissolvida em DMF, purificada por HPLC de fase reversa (5 a 70 % de acetonitrila:água), e liofilizada, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[5-(6'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-[2,2']binaftalenil-6-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,050 g, 16 %) como um sólido branco: 1H-NMR: 300 MHz, (MeOH-d4) δ: 8,3 (m, 4H), 8,1 (m, 6H), 8,0 (s, 2H), 7,8 (d, J = 9,4, 2H), 5,3 (m, 2H), 4,3 (d, J = 9,0, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,7 (s, 6H), 2,6 (m, 2H), 2,2 (m, 6H), 0,9 (m, 12H); MS (ESI) mlz 839 [M + Hf.
Exemplo CM
Legenda: benzil éster de ácido 2-[5-(3'-ferc-Butoxicarbonilamino-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; ácido (3-terc-Butoxicarbonilaminofenil)-borônico; benzil éster de ácido 2-[5-(3'-terc-Butoxicarbonilamino-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1- carboxílico; [4’-(2-pirroIidin-2-iI-3H-imidazoI-4-iI)-bifenil-3-il]-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(3'-{[1 -(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-bifenil-4-il)-1 H-imidazoi-2-il]-pirroiidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003176] benzil éster de ácido 2-[5-(3'-ferc-butoxicarbonilamino-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: benzil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (2,14 g, 5,01 mmol), ácido (3-terc-butoxicarbonilaminofenil)-borônico (1,19 g, 5,01 mmol), Pd(PPh3)4 (289 mg, 0,251 mmol) e K2C03 (5,5 mL de solução aquosa a 2 M, 11,02 mmol) foram combinados com 1,2-dimetoxietano (20 mL). A suspensão foi agitada ao mesmo tempo que N2foi borbulhado através da solução durante 24 min. Um condensador de refluxo foi ligado e a suspensão foi aquecida para 85 °C durante 17 horas. Isto foi em seguida resfriado, diluído com acetato de etila (150 mL), lavado com água e salmoura, secado sobre sulfato de sódio e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (25 % a 50 % de EtOAc/hexanos) para fornecer benzil éster de ácido 2-[5-(3'-fe/'c-butoxicarbonilamino-bifenil-4-il)-1H-imidazol- 2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1,73 g, 64 %).
[003177] [4'-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-3-il]-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico: benzil éster de ácido 2-[5-(3'-terc-butoxicarbonilamino-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1,75 g, 3,25 mmol) foi dissolvido em metanol (40 mL) e HCI concentrado (2 mL) foi adicionado. A solução foi agitada a 50 °C durante 19 horas antes de ser concentrada para um volume de 10 mL, vertida em NaHC03 saturado (60 mL). A fase orgânica foi extraída 3 vezes com 30 mL de diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas. Uma porção do resíduo resultante (515 mg, 1,17 mmol) foi dissolvida em THF (2 mL).
Em um frasco separado, etilcloroformiato (0,134 mL, 1,41 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução a 0 Ό agitada de Boc-Pro-OH (303 mg, 1,41 mmol) e trietilamina (0,197 mL, 1,41 mmol) em THF (4 mL). Após 10 minutos, a solução de composto de bifenila foi adicionada por cânula seguida por um enxague de 2 mL com THF. Seguindo a adição, a mistura foi aquecida para RT. Após 70 min, a mistura foi diluída com acetato de etila (60 mL) e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (25 % a 50 % de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto de Boc-Pro (470 mg, 63 %). Este material foi dissolvido em etanol (40 mL) e 10 % de Pd/C (300 mg) foram adicionados antes do frasco ser selado e uma bexiga contendo gás de hidrogênio ser ligada. Uma agulha aberta foi colocada no septo durante 30 s para permitir hidrogênio borbulhar através da solução. Após 13 h, a mistura foi filtrada sobre celita e concentrada. Uma porção deste resíduo (177 mg, 0,353 mmol) foi dissolvida em metanol (20 mL) e HCI concentrado (2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 60 °C antes de ser concentrada para fornecer [4'-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-3-il]-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico (142 mg, 100 %).
[003178] metil éster de ácido (1-{2-[5-(3'-{[1-(2-metoxicarbonilamino- 3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: [4'-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-3-il]-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico (142 mg, 0,353 mmol), ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (124 mg, 0,706 mmol) e HATU (295 mg, 0,777 mmol) foram suspensos em DMF (7 mL) e resfriados para 0°C antes de DIPEA (0,615 mL, 3,53 mmol) ser adicionado. Após 80 min, a mistura foi aquecida para RT em seguida filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[5-(3'-{[1-(2-metoxicarbonilamino- 3- metiI-butiril)-pirrolidina-2-carboniI]-amino}-bifeniI-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (50 mg, 20 %): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 10,11 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,80-7,56 (m, 3H), 7,41-7,29 (m, 4H), 5,90 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,82 (m, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,54 (m, 6H), 2,18 (m, 2H), 2,02-1,92 (m, 6H), 0,96-0,82 (m, 12H); MS (ESI) m/z716 [M + H]+. Exemplo CN (1-{2-[5-(4'-{[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidine-2-carbonyl]-amino}-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: benzil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; ácido (4-íerc-butoxicarbonilaminofenil)-borônico; benzil éster de ácido 2-[5-(4'-íerc-Butoxicarbonilamino-bifenil- 4- il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; [4'-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico benzil éster de ácido 2-[5-(4'-íerc-butoxicarbonilamino-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: benzil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]- pirroIidina-1 -carboxílico (2,31 g, 5,42 mmol), ácido (4-terc-butoxicarbonilaminofenil)-borônico (1,28 g, 5,42 mmol), Pd(PPh3)4 (313 mg, 0,271 mmol) e K2C03 (6 mL de solução aquosa a 2 M, 11,92 mmol) foram combinados com 1,2-dimetoxietano (20 mL). A suspensão foi agitada ao mesmo tempo que N2foi borbulhado através da solução durante 14 min. Um condensador de refluxo foi ligado e a suspensão foi aquecida para 85 °C durante 15 horas. Isto foi em seguida resfriado, diluído com acetato de etila (150 mL), lavado com água e salmoura, secado sobre sulfato de sódio e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (25 % a 50 % de EtOAc/hexanos) para fornecer benzil éster de ácido 2-[5-(4'-ferc-butoxicarbonilamino-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1,20 g, 41 %).
[003179] [4'-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico: benzil éster de ácido 2-[5-(4'-ferc-butoxicarbonilamino-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1,75 g, 3,25 mmol) foi dissolvido em metanol (40 mL) e HCI concentrado (2 mL) foi adicionado. A solução foi agitada a 50 °C durante 19 horas antes de ser concentrada para um volume de 10 mL, vertida em NaHC03 saturado (60 mL). A fase orgânica foi extraída 3 vezes com 30 mL de diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas. Uma porção do resíduo resultante (963 mg, 2,20 mmol) foi dissolvida em THF (4 mL). Em um frasco separado, etilcloroformiato (0,231 mL, 2,24 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução a 0 Ό agitada de Boc-Pro-OH (568 mg, 2,64 mmol) e trietilamina (0,368 mL, 2,69 mmol) em THF (6 mL). Após 10 minutos, a solução de composto de bifenila foi adicionada por cânula seguida por um enxague de 2 mL com THF. Seguindo a adição, a mistura foi aquecida para RT. Após 70 min, a mistura foi diluída com acetato de etila (60 mL) e lavada com água e salmoura. A fa- se orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (25 % a 50 % de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto de Boc-Pro (470 mg, 63 %). Este material foi dissolvido em etanol (40 mL) e 10 % de Pd/C (300 mg) foram adicionados antes do frasco ser selado e uma bexiga contendo gás de hidrogênio ser ligada. Uma agulha aberta foi colocada no septo durante 30 s para permitir hidrogênio borbulhar através da solução. Após 14 h, a mistura foi filtrada sobre celita e concentrada. Uma porção deste resíduo (169 mg, 0,337 mmol) foi dissolvida em metanol (20 mL) e HCI concentrado (2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 60 °C antes de ser concentrada para fornecer [4'-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico (135 mg, 100 %).
[003180] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: [4'-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-amida de ácido pirrolidina-2-carboxílico (135 mg, 0,337 mmol), ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (118 mg, 0,674 mmol) e HATU (282 mg, 0,741 mmol) foram suspensos em DMF (6 mL) e resfriados para 0 °C antes de DIPEA (0,470 mL, 2,70 mmol) ser adicionado. Após 60 min, a mistura foi aquecida para RT em seguida filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa, fornecendo metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4*-{[1 -(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (136 mg, 56 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 10,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (d, J = 4,5 Hz, 4H), 7,70 (d, J = 4,5 Hz, 4H), 7,30 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,85-3,77 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,16-1,84 (m, 10H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,86 (d, 6,5 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (ESI) mlz 716 [M + Hf.
Exemplo CO
[1-(2-{5-[4-(5-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-bu?yryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-1-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-me{hyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: Naftaleno-1,5-diol; 5-trifluorometanossulfonilóxi-naftalen-1-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico; terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; bis(pinacolato)diboro; terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(5-trifluorometanossulfonilóxi-naftalen-1-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-1 -il]-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; íerc-Butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(terc-butil éster de ácido 5-{4-[5-(1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico)-naftalen-1 -il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(5-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-1 -il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[003181] 5-trifluorometanossulfonilóxi-naftalen-1-il éster de ácido tri-fluoro-metanossulfônico: Naftaleno-1,5-diol (1 g, 6,25 mmol) foi dissolvido em diclorometano (25 mL) e trietilamina (2,6 mL, 18,73 mmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (1,58 mL, 9,86 mmol) foram adicionados. Após agitação durante 16 h, a mistura foi diluída com acetato de etila (250 mL) e lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica (0 % a 10 % de EtOAc/hexanos) para fornecer 5-trifluorometanossulfonilóxi-naftalen-1-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico (957 mg, 48 %).
[003182] terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(5-trifluorometanossulfonilóxi-naftalen-1-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (1,30 g, 2,96 mmol), 5-trifluorometanossulfonilóxi-naftalen-1-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico (982 mg, 2,31 mmol), Pd(PPh3)4 (134 mg, 0,116 mmol) e carbonato de potássio (639 mg, 4,62 mmol) foram suspensos em tolueno. Após desgaseificar com nitrogênio durante 28 min, a suspensão agitada foi aquecida para 100 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi em seguida resfriada para RT, diluída com acetato de etila (250 mL), lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (0 % a 60 % de EtOAc/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(5-trifluorometanossulfonilóxi-naftalen-1-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (1,09 g, 80 %).
[003183] terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-1-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(5- trifluorometanossulfonilóxi-naftalen-1-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}- pirroIidina-1 -carboxílico (468 mg, 0,796 mmol), bis(pinacolato)dibóro (202 mg, 0,796 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (29 mg, 0,0398 mmol) e acetato de potássio (234 mg, 2,39 mmol) foram suspensos em dioxano (4 mL) e aquecidos para 100 °C durante 90 min. Após resfriamento para RT, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cro-matografia de coluna de sílica (40 % a 60 % de EtOAc/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-1-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (450 mg, 100 %).
[003184] terc-butil éster de ácido 2-(terc-butil éster de ácido 5-{4-[5-(1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico )-naftalen-1 -il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-(5-(4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-1-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (159 mg, 0,281 mmol), terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (178 mg (0,562 mmol), Pd(PPh3)4 (65 mg, 0,0562 mmol) e K2C03 (0,281 mL de uma solução aquosa a 2 M, 0,562 mmol) foram combinados em 1,2-dimetoxietano (3 mL) e desgaseificados com borbulha-mento de N2 durante 12 min. A mistura foi em seguida aquecida para 85 °C durante 22 horas em seguida resfriada para RT, diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (80 % a 100 % de EtOAc/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[5-(terc-butil éster de ácido 1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico)-naftalen-1-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (42 mg, 22 %).
[003185] metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(5-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- naftalen-1 -il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-(terc-butil éster de ácido 5-{4-[5-(1 H-imidazol-2-ii)-pirroiidina-1 -carboxílico)-naftalen-1 -il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (41 mg, 0,0607 mg) foi dissolvido em metanol (5 ml_) e HCI concentrado (1 ml_) foi adicionado. A mistura foi agitada a 60 °C durante 2 horas em seguida resfriada e concentrada. Ao resíduo foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (32 mg, 0,182 mmol), HATU (51 mg, 0,133 mmol) e DMF (2 ml_). A mistura foi resfriada para 0 °C e Dl-PEA (0,063 mL, 0,364 mmol) foi adicionado. Após 30 min, água (1 mL) foi adicionada e a mistura foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa, fornecendo metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(5-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-1 -il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metíl-propil]-carbâmico (17,6 mg, 38 %). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,72-7,57 (m, 6H), 7,16 (m, 1H), 5,28 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,11 (m, 3H), 3,86 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,30-2,04 (m, 8H), 0,95-0,89 (m, 12H); MS (ESI) m/z 789 [M + Hf.
Exemplo CP {1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonyiamino-3-methyi-butyryi)-pynOüdin-2-yi]-3H-imidazoi-4-yi}-phenyi)-naphthaien-1-yi]-pheny!}-1H-imidazoi-2-yi)-pyrroiidine-1-carbonyi]-2-methyi-propy!}-carbamic acid methyi ester Legenda: terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-1 -il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina- 1- carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol- 2- il]-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil- butírico; metil éster de ácido {1 -[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1 -(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenii)-naftaien-1 -il]-fenii}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metii-propil}-carbâmico;
[003186] metil éster de ácido {1 -[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-1 -il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-1 -il]-fenil}-1 H-imídazol-2-íl)-pirrolidina-1-carboxílico (98 mg, 0,173 mmol), terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (102 mg, 0,260 mmol), Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,035 mmol) e carbonato de potássio (0,173 mL de uma solução aquosa a 2 M, 0,346 mmol) foram suspensos em 1,2-dimetoxietano. A mistura foi desgaseificada durante 10 min em seguida aquecida para 85 °C durante 4 horas. Os conteúdos foram em seguida resfriados para RT, diluídos com acetato de etila (50 mL), lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de magnésio e concentrados. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (80 % a 100 % de EtOAc/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido {1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-1-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (28 mg, 22 %). O produto Suzuki foi dissolvido em metanol (5 mL) e tratado com HCI concentrado (1 mL). A mistura foi aquecida para 60 °C durante 100 min em seguida resfriada e concentrada. Ao resíduo foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (20 mg, 0,112 mmol), HATU (31 mg, 0,0821 mmol) e DMF (2 mL). A mistura agitada foi resfriada para 0 °C em seguida DIPEA (0,033 mL, 0,187 mmol) foi adicionado. Após 50 min, a mistura reacional foi diluída com 1 mL de água e purificada por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer metil éster de ácido {1-[2-(5-{4-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pinOlidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-1 -il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (12 mg, 38 %). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) 7,89-7,87 (m, 4H), 7,80-7,78 (m, 4H), 7,49-7,41 (m, 8H), 5,22 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,66 (s, 6H), 2,40-2,19 (m, 6H), 2,11-2,03 (m, 4H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (ESI) mlz 865 [M + Hf.
Exemplo CQ 11μ -■ e li siifu raniyurn n a-a-π e liγι-βι γιγςι-pγfra IHli-2-γJ-3H-lm Bazql-l-γ!>-p»eιγfe ilγιγ$-1 H-lm Bazol-2-γΐ-pyrra IBIi ι-1-ca rias ιγΟ-2-ffl e Üγi-p rapy(j-carbam t acB m stlyl e it r Legenda: terc-Butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; terc-Butil éster de ácido 2-[5-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; terc-Butil éster de ácido 2-[5-Formil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; dimetil-1 -diazo-2- oxopropilfosfonato; terc-Butil éster de ácido 2-[5-etinil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; Metil éster de ácido {1-[2-(5- etinil-1 H-imidazoI-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbMamico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil )-carbâmico;
[003187] terc-Butil éster de ácido 2-[5-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (4 g, 12,65 mmol) foi dissolvido em DMF e resfriado para 0 °C. NaH (658 mg de 60 % de dispersão de óleo mineral, 16,45 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi envelhecida durante 13 min antes da adição de SEMCI (2,7 ml_, 15,18 mmol) e aquecimento para RT. Após 16 h, a reação foi saciada por água, diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromato-grafia de coluna de sílica (10 % a 30 % de EtOAc/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (4,67 g, 83 %).
[003188] terc-Butil éster de ácido 2-[5-formil-1 -(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-[5-bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]- pirrolidina-1-carboxílico (3,804 g, 8,52 mmol) foi dissolvido em THF (42 mL) e resfriado para -78 °C. /7-BuLi (3,4 mL de uma solução de hexano a 2,5 M, 8,52 mmol) foi adicionado gota a gota durante 3 min. Após 65 min, DMF (4 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida para RT. Após agitar em RT durante 75 min, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 mL) foi adicionada e todo o conteúdo do frasco foi vertido em bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com dietil éter. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna de sílica (30 % a 70 % de EtOAc/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-formil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1,50 g, 45 %).
[003189] terc-Butil éster de ácido 2-[5-etinil-1 -(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-[5-formil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]- pirrolidina-1-carboxílico (1,625 g, 4,11 mmol) e dimetil-1-diazo-2-oxopropilfosfonato (1,056 g, 5,50 mmol) foram dissolvidos em 1:1 de MeOH/THF (10 mL) e carbonato de potássio (1,14 g, 8,25 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 200 min, mais carbonato de potássio (1,14 g, 8,25 mmol) foi adicionado. 45 min depois, a mistura reaci-onal foi vertida em 100 mL de 1:1 de água/bicarbonato de sódio aquo-so saturado. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com dietil éter. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (20 % a 45 % de EtOAc/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-etinil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1,234 g, 77 %).
[003190] Metil éster de ácido {1 -[2-(5-etinil-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[5-etinil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1,002 g, 2,56 mmol) foi dissolvido em dioxano (5 mL) e HCI a 4 M em dioxano (5 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas e concentrada. Ao resíduo foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (561 mg, 3,20 mmol), HATU (1,22 g, 3,20 mmol) e DMF (15 mL). A mistura reacional agitada foi resfriada para 0 °C e DIPEA (2,23 mL, 12,8 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 3 horas, a mistura reacional foi diluída com ace- tato de etila e lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbona-to de sódio e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (40 % a 75 % de EtO-Ac/hexanos) para fornecer o composto acoplado (741 mg, 65 % durante 2 etapas). Este material foi dissolvido em diclorometano (10 ml_) e ácido trifluoroacético (5 mL) foi adicionado. A mistura reacional agitada foi aquecida ao refluxo durante 4 h, então resfriada para RT, e vertida em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (0 % a 10 % de MeOH/DMC) para fornecer metil éster de ácido {1-[2-(5-etinil-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (525 mg, 100 %).
[003191] metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido {1 -[2-(5-etinil-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (46 mg, 0,144 mmol), metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (78 mg, 0,173 mmol), Pd(PPh3)4 (17 mg, 0,0144 mmol), Cul (5 mg, 0,0288 mmol) e trietilami-na (0,200 mL, 1,44 mmol) foram suspensos em DMF (1,5 mL). A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 2 horas em seguida 1 mL de água foi adicionado e a mistura foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)- carbâmico (24 mg, 24 %). 1H NMR (MeOH-cM, 400 MHz) 7,65 (d, J = 8,2 hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,2 hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,25-4,20 (m, 2H), 4,01-3,79 (m, 4H), 3,66 (s, 6H), 2,37-2,00 (m, 10H), 0,99-0,89 (m, 12H); MS (ESI) m/z 687 [M + Hf.
Exemplo CR {1-[2-(5-Ethynyl-1H-imidazol-2-yl)- (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbony]amino-3-methyl-butyry!)- pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl- pyrro!idin-2-y!]-3H-imidazol-4-y!}-buta-1,3-diynyl)-1H-imidazo!-2-ylS- propyl}-carbamic acid methyl ester pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido {1 -[2-(5-etinil-1 H-imidazol-2-íl)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-buta-1,3-diinil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003192] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-buta-1,3-diinil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Trietilamina (0,270 mL, 1,92 mmol) foi adicionado a uma mistura de metil éster de ácido {1 -[2-(5-etinil-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (61 mg, 0,192 mmol), Phl(OAc)2 (247 mg, 0,766 mmol), PdCI2 (7mg, 0,0389 mmol), PPh3 (30 mg, 0,115 mmol) e Cul (7 mg, 0,0389 mmol) em THF (2 mL). Após 50 min, a mistura reacional foi filtrada, concentrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-buta-1,3-diinil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (3 mg, 5 %). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) 7,33 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,07 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,64 (s, 6H), 2,31-1,98 (m, 10H), 1,02-0,87 (m, 12H); MS (ESI) m/z 635 [M + H]+.
Exemplo CS
Pd(PPh3)4, Br Cul, EtgN^ DMF {1 -[2-(5-Eth yn yl-1 H-imidazol-2-yl)- (1 -{2-[6-(4-Bromo-phenyl)-1 H- pyrrolidine-1 -carbonyl]-2-methyl- benzoimidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 -carbonyl}- propyl}-carbamic acid methyl ester 2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester (1 -{2-[6-(4-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrroiidin-2-yl]-3H-imidazol-4-ylethynyl}-phenyl)-1 H-benzoimidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido {1 -[2-(5-etinil-1 H-imídazol-2-íl)- pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido (1- {2-[6-(4-bromo-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2- metil-propil)-carbâmico; Metil éster de ácido (1-{2-[6-(4-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}- fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)- carbâmico;
[003193] Metil éster de ácido (1-{2-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido {1 -[2-(5-etinil-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (62 mg, 0,195 mmol), metil éster de ácido (1-{2-[6-(4-bromo-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (73 mg, 0,146 mmol), Pd(PPh3)4 (11 mg, 0,00975 mmol), Cul (4 mg, 0,0195 mmol) e trietilamina (0,271 mL, 1,95 mmol) foram suspensos em DMF (2 mL). A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 3 horas em seguida 1 mL de água foi adicionado e a mistura foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa, fornecendo metil éster de ácido (1 -{2-[6-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (12 mg, 11 %). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) 7,66-7,64 (m, 2H), 7,59-7,50 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,28-4,19 (m, 2H), 4,04-3,82 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,43-2,01 (m, 10H), 0,99-0,87 (m, 12H); MS (ESI) mlz 737 [M + Hf.
Exemplo CT r~\ Pd(PPh3)4, Cul, Et3Na DMF (1 -[2-(5-Ethynyl-1H-imidazol-2-yl)- 1,4-Dibromo-benzene pyrrolidine-1 -carbonyl]-2-methyl- πγλπ>/Ι\_λογΚώ m i ooiH m a4h\/l o o to r Pd(PPh3)4, Cul, Et3N] DMF (1 -{2-[5-(4-Bromo-phenylethynyl)-1 H- (1-[2-(5-Ethynyl-1 H-imidazol-2-yl)- imidazol-2-yl]-pyrroiidine-1-carbonyl}-2- pyrrolidine-1 -carbonyl]-2-methyl- methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester propyl}-carbamic acid methyl ester (1 -{2-[5-(4-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-ylethynyl}-phenylethyny!)-1 H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido {1 -[2-(5-etinil-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; 1,4-dibromo-benzeno; Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-feniletinil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido {1-[2-(5-etinil-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-feniletinil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)- carbâmico.
[003194] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-feniletinil)-1H-imidazoi-2-il]-pirroiidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido {1 -[2-(5-etinil-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (57 mg, 0,179 mmol), 1,4-dibromobenzeno (211 mg, 0,895 mmol), Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,00895 mmol), Cul (3 mg, 0,0179 mmol) e trietilamina (0,249 mL, 1,79 mmol) foram suspensos em DMF (2 mL) e a mistura foi desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 70 min em seguida diluída com 20 mL de acetato de etila e lavada com bicarbo-nato de sódio aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (0 % a 5 % de MeOH/DCM) para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-feniletinil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (43 mg, 51 %).
[003195] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-feniletinil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido {1 -[2-(5-etinil-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (49 mg, 0,154 mmol), metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-feniletinil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (43 mg, 0,0908 mmol), Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,00908 mmol), Cul (2 mg, 0,00908 mmol) e trietilamina (0,127 mL, 0,908 mmol) foram suspensos em DMF (2 mL) e a mistura foi desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 4 horas em seguida resfriada para RT. Ácido fórmico (0,1 mL) e água (1 mL) foram adicionados e a mistura foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-feniletinil)-1 H-imidazol- 2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metiI-propiI)-carbâmico (11 mg, 17 %). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) 7,46 (d, J = 3,9 Hz, 4H), 7,25 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,10 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,64 (s, 6H), 2,32-2,00 (m, 10H), 0,98-0,88 (m, 12H); MS (ESI) m/z 711 [M + Hf.
Exemplo CU
Pd(PPh3)4, Cui, EtaN| DMF {1 -(2-(5-Ethynyi-1 H-imidazoi-2-yi)- Trifluoro-methanesulfonic acid pyrrolidine-1 -carbonyl]-2-methyl- 5-trifluoromethanesulfonyloxy-propylj-carbamic acid methyl ester naphthalen-1-yl ester ( Legenda: metil éster de ácido {1 -[2-(5-etinil-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; 5- trifluorometanossulfonilóxi-naftalen-1-ila éster de ácido trifluoro-metanossulfônico ; Metil éster de ácido (1-{2-[5-(5-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-naftalen-1 -iletinil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003196] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(5-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-naftalen-1 -iletinil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido {1 -[2-(5-etinil-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (98 mg, 0,207 mmol), 5-trifluorometanossulfonilóxi-naftalen-1-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico (29 mg, 0,0683 mmol), Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,0104 mmol), Cul (2 mg, 0,0104 mmol) e trietilamina (0,144 mL, 1,04 mmol) foram suspensos em DMF (2 mL) e a mistura foi desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 80 °C du- rante 90 min em seguida resfriada para RT. Ácido fórmico (0,1 mL) e água (1 mL) foram adicionados e a mistura foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[5-(5-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazoi-4-iletinii}-naftaien-1 -iletinil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (30 mg, 58 %). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,35 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,13 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,63 (s, 6H), 2,33-1,98 (m, 10H), 0,97-0,87 (m, 12H); MS (ESI) m/z761 [M + Hf.
Exemplo CV
Legenda: Metil éster de ácido {1 -[2-(5-etinil-1 H-imidazol-2-il)- pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido (1- {2-[5-(4,-bromo-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2- metil-propil)-carbâmico ;Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}- bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)- carbâmico;
[003197] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido {1 -[2-(5-etinil-1 H-imidazol-2-il)- pirroIidina-1 -carbonil]-2-metiI-propil}-carbâmico (44 mg, 0,138 mmol), metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-bromo-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (67 mg, 0,128 mmol), Pd(PPh3)4 (15 mg, 0,0128 mmol), Cul (2 mg, 0,0128 mmol) e trietilami-na (0,180 mL, 1,28 mmol) foram suspensos em DMF (2 ml_) e a mistura foi desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacio-nal foi agitada a 80 °C durante 15 horas em seguida resfriada para RT. Ácido fórmico (0,1 mL) e água (1 mL) foram adicionados e a mistura foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-íl]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (12 mg, 12 %). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66-7,64 (m, 4 H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 2H), 4,01-3,80 (m, 4H), 3,65 (s, 6H), 2,37-2,01 (m, 10H), 1,00-0,88 (m, 12H); MS (ESI) mlz 763 [M + H]+. Exemplo CW
Legenda: metil éster de ácido {1 -[2-(5-etinil-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; Metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}- naftaIen-2-M)-1 H-imidazol-2-iI]-pirroIidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico [003198] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido {1 -[2-(5-etinil-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (53 mg, 0,166 mmol), metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (100 mg, 0,200 mmol), Pd(PPh3)4 (19 mg, 0,0166 mmol), Cul (3 mg, 0,0166 mmol) e trietilami-na (0,230 mL, 1,66 mmol) foram suspensos em DMF (2 mL) e a mistura foi desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacio-nal foi agitada a 80 °C durante 1 hora em seguida resfriada para RT. Ácido fórmico (0,1 mL) e água (1 mL) foram adicionados e a mistura foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (24 mg, 20 %). (DMSO-d6, 400 MHz) 12,00-11,85 (m, 2H), 7,99-7,83 (m, 4H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,82-3,76 (m, 4H), 3,54 (s, 6H), 2,15-1,97 (m, 10H), 0,94-0,81 (m, 12H); MS (ESI) mlz737 [M + Hf.
Exemplo CX
Legenda: cloridrato de 4'-cloro-bifenil-3-ilamina; 1-terc-butil éster de ácido pirroiidina-1,2-dicarboxíiico; terc-Butil éster de ácido 2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2- metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; Metil éster de ácido {1-[2-(4-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; bis(pinacolato)diboro; dioxano; Metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[4'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-3-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil} -2-metil-propil)-carbâmico; Metil éster de ácido {1-[2-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-[1,1 ';4\ 1 "]terfenil-3"-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico [003199] terc-Butil éster de ácido 2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico: cloridrato de 4'-cloro-bifenil-3-ilamina (1 g, 4,16 mmol), 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,08 g, 5,00 mmol) e HATU (2,06 g, 5,41 mmol) foram suspensos em DMF (20 mL) e DIPEA (2,20 mL, 12,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 16 horas antes de ser diluída com acetato de etila (250 mL) e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (25 % a 45 % de EtOAc/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (1,66 g, 99 %).
[003200] Metil éster de ácido {1-[2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: terc-Butil éster de ácido 2-(4,-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (1,66 g, 4,14 mmol) foi dissolvido em metanol (20 ml_) e HCI concentrado (4 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 50 °C durante 80 min em seguida resfriada e concentrada. O resíduo foi tratado com ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (870 mg, 4,97 mmol) e HATU (2,05 g, 5,38 mmol) e introduzido em DMF (20 mL). A mistura foi resfriada para 0 °C e DIPEA (3,60 mL, 20,7 mmol). Após 100 min, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila (250 mL) e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (50 % a 80 % de EtOAc/hexanos) para fornecer metil éster de ácido {1-[2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (1,83 g, 96 % durante 2 etapas).
[003201] Metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[4'-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-3-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico: metil éster de ácido {1-[2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (409 mg, 0,893 mmol), bis(pinacolato)dibóro (249 mg, 0,982 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,0223 mmol), tris(cicloexil)fosfina (30 mg, 0,107 mmol) e acetato de potássio (131 mg, 1,34 mmol) foram suspensos em dioxano (5 mL) e desgaseificados com nitrogênio durante 4 min. A suspensão agitada foi aquecida para 80 °C durante 14 horas antes de ser resfriada para RT, diluída com acetato de etila (250 mL) e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (55 % a 85 % de EtOAc/hexanos) para fornecer metil éster de ácido (2-metil-1 -{2-[4'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- bifenil-3-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico (491 mg, 100%).
[003202] Metil éster de ácido {1-[2-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-met!l-butinl)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-[1,r;4M"]terfenil-3"-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[4'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-3-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico (135 mg, 0,246 mmol), metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (110 mg, 0,246 mmol), Pd(PPh3)4 (14 mg, 0,0123 mmol) e a solução aquosa a 2 M de carbonato de potássio (0,246 ml_, 0,492 mmol) foram desgaseificados em 1,2-dimetoxietano (2,5 ml_) durante 13 min. A suspensão agitada foi aquecida para 85 °C durante 3 horas em seguida concentrada, introduzida em DMF/água e purificada por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer metil éster de ácido {1-[2-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-[1,1 ';4', 1 "]terfenil-3"-ilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (10 mg, 5 %). (MeOH-d4, 400 MHz) 7,90 (s, 1H), 7,82-7,66 (m, 8H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,02-3,73 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,36- 2,02 (m, 10H), 1,15-0,88 (m, 12H); MS (ESI)m/z792 [M + H]+.
Exemplo CY
Legenaa: aciao 4-rerc-DutoxicarDoniiammo-TeniiDoronico; i,4-aiDromo-benzeno; terc-Butil éster de ácido (4'-bromo-bifenil-4-il)-carbâmico; terc-butil éster de ácido 2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; bis(pinacolato)diboro; dioxano; Metil éster de ácido {1-[2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; Metil éster de ácido 2-metil-1-{2-[4'-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-4-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico; metil éster de ácido {1-[2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico ; metil éster de ácido {1-[2-(4"-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-[1,1 ';4', 1 "]terfenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico.
[003203] ferc-Butil éster de ácido (4'-bromo-bifenil-4-il)-carbâmico: ácido 4-ferc-butoxicarbonilamino-fenilborônico (500 mg, 2,11 mmol), 1,4-dibromo-benzeno (2,00 g, 8,44 mmol), Pd(PPh3)4 (122 mg, 0,106 mmol) e a solução aquosa a 2 M de carbonato de potássio (4,2 mL, 8,44 mmol) foram desgaseificados em 1,2-dimetoxietano (20 mL) durante 10 min. A suspensão agitada foi aquecida para 80 °C durante 3 horas em seguida diluída com acetato de etila (60 mL) e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (0 % a 20 % de EtOAc/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido (4'-bromo-bifenil-4-il)-carbâmico (430 mg, 59 %).
[003204] terc-butil éster de ácido 2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido (4'-bromo-bifenil-4-il)-carbâmico (407 mg, 1,17 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e HCI concentrado (2 mL) foi adicionado. A solução foi agitada a 60 °C durante 1 hora em seguida concentrada. O resíduo cru foi tratado com Boc-Pro-OH (302 mg, 1,40 mmol) e HATU (578 mg, 1,52 mmol) e suspenso em DMF (6 mL). DIPEA (1,02 mL, 5,85 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em RT durante 4 horas após o que ela foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (30 % a 55 % de EtOAc/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (496 mg, 95 % durante 2 etapas).
[003205] Metil éster de ácido {1-[2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (496 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em metanol e HCI concentrado (2 mL) foi adicionado. A solução foi agitada a 60 °C durante 30 min em seguida concentrada. O resíduo resultante foi tratado com ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (233 mg, 1,33 mmol), HATU (549 mg, 1,44 mmol) e DMF (10 mL). Após resfriar esta mistura para 0 °C, DIPEA (0,970 mL, 5,55 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 5 horas em seguida diluída com acetato de etila (150 mL) e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (70 % a 90 % de EtO-Ac/hexanos) para fornecer metil éster de ácido {1-[2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (520 mg, 93 % durante 2 etapas).
[003206] Metil éster de ácido 2-metil-1-{2-[4'-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-4-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico: metil éster de ácido {1-[2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (154 mg, 0,307 mmol), bis(pinacolato)dibóro (156 mg, 0,613 mmol), Pd(dppf)2CI2 (11 mg, 0,0154 mmol) e acetato de potássio (90 mg, 1,21 mmol) foram suspensos em dioxano e desgaseificados durante 15 min. A mistura reacional agitada foi aquecida para 100 °C durante 2 horas em seguida resfriada para RT, diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (70 % a 90 % de EtOAc/hexanos) para fornecer metil éster de ácido (2-metil-1 -{2-[4'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-4-ilcarbamoil]-pirrolidina-1 -carbonil}-propil)-carbâmico (127 mg, 75 %).
[003207] metil éster de ácido {1-[2-(4"-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-[1,1,;4,,1"]terfenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: metil éster de ácido (2-metil-1-{2-[4'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- bifeniI-4-Mcarbamoil]-pirroIidina-1 -carboniI}-propiI)-carbâmico (102 mg, 0,227 mmol), metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (125 mg, 0,227 mmol), Pd(PPh3)4 (13 mg, 0,0114 mmol) e a solução aquosa a 2 M de carbonato de potássio (0,227 ml_, 0,454 mmol) foram desgaseificados em 1,2-dimetoxietano (2 mL) durante 15 min. A suspensão agitada foi aquecida para 85 °C durante 4 horas em seguida concentrada, introduzida em DMF/água e purificada por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer metil éster de ácido {1-[2-(4"-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-[1,1 ';4', 1 "]terfenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (49 mg, 27 %). (DMSO-d6, 400 MHz) 11,78 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 7,82-7,67 (m, 11H), 7,52 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,81 (m, 3H), 3,64 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,17-1,88 (m, 10H), 0,97-0,85 (m, 12H); MS (ESI) m/z 792 [M + H]+.
Exemplo CZ
Legenda: terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico; 2-Bromo-5-cloro-benzonitrila; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4'-Cloro-2'-ciano-bifenii-4-ii)-1 H-imidazoi-2-il]-pirroiidina-1 -carboxílico; bis(pinacolato)diboro; ferc-Butil éster de ácido 2-{5-[2'-ciano-4'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(2'-Ciano-4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico .
[003208] terc-butil éster de ácido 2-[5-(4'-cloro-2'-ciano-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (2 g, 4,55 mmol), 2-bromo-5-cloro-benzonitrila (985 mg, 4,55 mmol), Pd(PPh3)4 (263 mg, 0,228 mmol) e uma solução aquosa a 2 M de carbonato de potássio (4,6 mL, 9,2 mmol) foram suspensos em 1,2-metoxietano (20 mL) e desgaseificados durante 10 min. A mistura reacional agitada foi aquecida para 85 °C durante 21 horas em seguida vertida em uma solução aquosa saturada de NaHC03 (250 mL). A fase aquosa foi extraída 3 vezes com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (65 % a 90 % de EtOAc/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-(4'-cloro-2'-ciano-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1,65 g, 81 %).
[003209] íerc-Butil éster de ácido 2-{5-[2'-ciano-4'-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-[5-(4'-cloro-2'-ciano-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1,68 g, 3,74 mmol), bis(pinacolato)dibóro (1,43 g, 5,61 mmol), Pd2(dba)3 (86 mg, 0,0935 mmol), x-phos (214 mg, 0,449 mmol) e acetato de potássio (1,10 g, 11,22 mmol) foram suspensos em dioxano (20 mL) e desgaseificados durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacional agitada foi aquecida para 90 °C durante 15 h, então resfriada e filtrada sobre um leito de sílica, eluindo com acetato de etila até todo o produto desejado ser removido. O líquido foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (55 % a 80 % de EtO-Ac/hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-{5-[2'-ciano-4'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (1,57 g, 78 %).
[003210] metil éster de ácido (1-{2-[5-(2'-ciano-4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-{5-[2'-ciano-4'-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (1,60 g, 2,96 mmol), terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (935 mg, 2,96 mmol), Pd(PPh3)4 (171 mg, 0,148 mmol), Pd(dppf)CI2 (121 mg, 0,148 mmol) e uma solução aquosa a 2 M de carbonato de potássio (3 mL, 6 mmol) foram suspensos em 1,2-dimetoxietano e desgaseificados durante 11 min. A mistura reacional agitada foi aquecida para 85 °C durante 100 min, então vertida em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (200 mL) e extraída 3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (5 % a 10 % de MeOH/DCM) para fornecer o produto acoplado Suzuki (438 mg, 23 %). Este material (174 mg, 0,268 mmol) foi tratado com HCI a 4 M em dioxano (4 mL). A solubilidade foi ruim, desse modo 2 mL de diclorometano e 4 mL de DMF foram adicionados. Após agitação durante 40 min, a mistura foi concentrada. O resíduo cru foi trata- do com ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (103 mg, 0,590 mmol), HATU (255 mg, 0,670 mmol) e DMF (5 mL) e resfriado para 0 °C. DIPEA (0,470 mL, 2,68 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 4 horas em seguida vertida em uma solução aquo-sa saturada de bicarbonato de sódio (200 mL) e extraída 3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo cru foi introduzido em DMF e água e purificado por HPLC preparativa de fase reversa, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[5-(2'-ciano-4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (75 mg, 37 %). (MeOH-d4, 400 MHz) 8,19-7,35 (m, 11H), 5,18 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,03-4,86 (m, 4H), 3,65 (s, 6H), 2,37-2,00 (m, 10H), 1,00-0,90 (m, 12H); MS (ESI) m/z764 [M + Hf.
Exemplo DA e DB
Legenda: 4-Bromo-benzeno-1,2-diamina; 2-terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico; ferc-butil éster de ácido 3- (2-Amino-4-bromo-fenilcarbamoil)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-(6-Bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; ferc-Butil éster de ácido 3-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico; íerc-Butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-(6-{4'-[2-(1-íerc-Butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-(6-{4'-[2-(2-Boc-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[2-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido (1-{3-[6-(4'-{2-[2-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico .
[003211] íerc-butil éster de ácido 3-(2-amino-4-bromo-fenilcarbamoil)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: A uma solução de 2-terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (0,327 g, 1,36 mmol, 1 eq.), 4-bromo-benzeno-1,2-diamina (0,507 g, 2,71 mmol, 2 eq.) e 4-metilmorfolina (0,299 mL, 2 eq.) em 10 mL de DMF foi adicionado HATU (0,543 g, 1,05 eq.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora em seguida concentrada. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com solução aquosa de NaHC03 diluída e salmoura. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexano) para for- necer uma mistura de regioisômero terc-butil éster de ácido 3-(2- amino-4-bromo-fenilcarbamoil)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2- carboxílico.
[003212] terc-butil éster de ácido 3-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)- 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: A mistura acima de regioisômero terc-butil éster de ácido 3-(2-amino-4-bromo-fenilcarbamoil)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico foi dissolvida em etanol e aquecida para 130 Ό em tubo selado durante a noite e aquecimento continuado a 170 Ό durante 3 dias. LC-MS mostrou o produto desejado e produto clivado por Boc (relação de cerca de 1:1). A mistura foi concentrada e dissolvido DCM. Dicarbonato de di-terc-butila (0,6 eq.) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e purificada por croma-tografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de eti-la/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 3-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico (0,383 g, 72 %) como uma espuma laranja.
[003213] terc-Butil éster de ácido 3-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 3-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (264 mg, 0,673 mmol), dipinocal éster de ácido benzeno-1,4-diborônico (5 eq., 3,36 g, 6,95 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (5 %, 39 mg) e solução aquosa de carbonato de potássio a 2 M (3 eq., 1,01 ml_) em 5 ml_ de DME foi aquecida para 90 Ό sob Ar durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada e diluída em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 60 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 3-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaboroIan-2-iI)-fenil]-1 H-benzoimidazoI-2-il}-2-aza-biciclop^.l]heptano-2-carboxílico (295 mg, produção de 85 %). LCMS-EST: calculada para C30H38BN3O4: 515,45; encontrada: 516,1 (M+H+).
[003214] terc-butil éster de ácido 3-(6-{4'-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico e terc-butil éster de ácido 3-(6-{4'-[2-(2-Boc-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-bifenil-4-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (295 mg, 0,573 mmol, 1 eq.), terc-butil éster de ácido 3-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (269 mg, 0,687 mmol), tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (5 %, 33 mg) e solução aquosa de carbonato de potássio a 2 M (5 eq., 1,43 ml_) em 5 mL de DME foi aquecida para 90 Ό sob argônio durante a noite. A mistura reacio nal foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 50 a 100 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 3-(6-(4-[2-(1 -íerc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico (163 mg, produção de 40 %) e quantidade de traço de subproduto terc-butil éster de ácido 3-(6-{4'-[2-(2-Boc-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico. LCMS-ESI' de terc-butil éster de ácido 3-(6-{4'-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico: calculada para C42H48N604: 700,87; encontrada: 701,1 (Μ+Η+).
[003215] metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}- 2- metil-propil)-carbâmico (Exemplo DA) e metil éster de ácido (1 -{3-[6-(4,-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept- 3- il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DB): HCI a 4 N em dioxano (3 mL) foi adicionado à mistura de ferc-butil éster de ácido 3-(6-{4'-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico e terc-butil éster de ácido 3-(6-(4 ’'-[2-(2-Boc-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-bifenil-4-il}-1 H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico (163 mg, 0,233 mmol) em 3 mL de DCM e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (3 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2,1 eq., 85 mg), 4-metilmorfolina (6 eq., 0,15 mL), seguidos por HATU (2 eq., 181 mg). A mistura reacional foi agitada a 0 Ό durante 50 minutos. A mistu ra reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % de MeCN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DA) (102 mg) e subproduto metil éster de ácido (1-{3-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3- M]-3H-benzoimidazol-5-iI}-bifeniI-4-iI)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclop^.l ]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DB) (10,6 mg).
[003216] Exemplo DA: 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6 ) δ: 8,13 (s, 1H), 7,95-7,80 (m, 12H), 7,40-7,20 (m, 2H), 5,18-5,10 (m, 1H), 4,76(m, 1H), 4,55(m,1H), 4,20-4,10 (m, 3H), 3,92-3,78 (m, 3H), 3,55(d, 6H), 2,76 (m, 1H), 2,40-1,55 (m, 10H), 0,95-0,78 (m, 12 H).
[003217] LCMS-EST: calculada para C46H54N806: 814,97; encontrada: 815,4 (M+H+).
[003218] Exemplo DB (subproduto): 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 7,95-7,72 (m, 14H), 7,38-7,24 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,55(m, 2H), 4,24-4,16 (m, 3H), 3,55(d, 6H), 2,76 (m, 2H), 2,40-1,55 (m, 9H), 0,95-0,78 (m, 12 H).
[003219] LCMS-ESI+: calculada para C52H58N806: 891,07; encontrada: 891,4 (M+H+).
Exemplo DC
I
Legenda: Dimetil éster de ácido bifenil-4,4'-dicarboxílico; Dimetil éster de ácido 2,2'-diiodo-bifenil-4,4'-dicarboxílico: ácido 2,2'-diiodo-bifenil-4,4'-dicarboxílico; ácido dibenzotiofeno-3,7-dicarboxílico; 1 -terc-butil éster de ácido pirroiidina-1,2-dicarboxílico; 2-bromo-1-[7-(2-bromo-acetil)-dibenzotiofen-3-il]-etanona; xilenos; ferc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-Boc-pinOlidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; dioxano; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol- 4-il}-dibenzotiofen-3-il)-3H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003220] Dimetil éster de ácido 2,2,-diiodo-bifenil-4,4'-dicarboxílico: dimetil éster de ácido bifenil-4,4'-dicarboxílico (5g, 18,5 mmol) e sulfato de prata (17 g, 54,5 mmol) foram dissolvidos em 60 mL de ácido sulfú-rico concentrado com vigorosa agitação, lodo (11 g, 43,3 mmol) foi adicionado porção a porção para fornecer uma solução púrpura que foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi aquecida para 80 Ό durante a noite. A mistura reacional foi resfriada, vertida em água gelada e solução de tiossulfato de sódio. O sólido marrom foi formado, filtrado e secado sobre vácuo a 80 Ό. O sólido marrom foi extraído usando uma extração Soxhlet com metanol em duas bateladas. O produto cristalizou-se durante a extração. O cristal foi coletado e secado para fornecer um dimetil éster de ácido 2,2'-diiodo-bifenil-4,4'-dicarboxílico sólido amarelo (5,7 g, 59 %).
[003221] Ácido 2,2'-diiodo-bifenil-4,4'-dicarboxílico: dimetil éster de ácido 2,2'-diiodo-bifenil-4,4'-dicarboxílico (3,24 g, 6,21 mmol) foi dissolvido em 20 mL de THF e KOH (1,02g, 2,5eq.) foi adicionado, seguido por 5 mL de água. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi aquecida para 50 Ό durante 7 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente. O solvente orgânico foi removido por rotovap. A camada aquosa foi acidificada com HCI concentrado para fornecer sólido branco pálido. O sólido foi filtrado e secado sobre vácuo durante a noite para fornecer o produto ácido 2,2'- diiodo-bifenil-4,4'-dicarboxílico (2,74 g, produção de 89 %).
[003222] ácido dibenzotiofeno-3,7-dicarboxílico: Uma mistura de ácido 2,2,-diiodo-bifenil-4,4'-dicarboxílico (450 mg, 0,912 mmol, 1 eq.) e carbonato de potássio (189 mg, 1,5 eq.) em 5 mL de DMF foi aquecida para 100 Ό para fornecer uma mistura marrom avermelhada. Sulfeto de sódio (36 mg, 0,5 eq.) e iodeto de cobre (I) (17 mg, 0,1 eq.) foram adicionados e a mistura reacional foi aquecida para 150 Ό sob uma lenta corrente de Ar. Cul (100 mg) foi adicionado e seguido por sulfeto de sódio (100 mg). A reação foi mantida a 150 Ό durante a noite. A mistura reacional foi diluída com 25 mL de água e carbono ativo (10 g) foi adicionado. A mistura foi refluxada durante 10 minutos em seguida filtrada por meio de almofada de celita em HCL a 6N (50 mL) e lavada com água. O sólido foi formado e resfriado para temperatura ambiente e filtrado e lavado e secado para fornecer o produto ácido dibenzotio-feno-3,7-dicarboxílico (179 mg, 72 %).
[003223] 2-bromo-1-[7-(2-bromo-acetil)-dibenzotiofen-3-il]-etanona: Uma mistura de ácido dibenzotiofeno-3,7-dicarboxílico (179 mg, 0,644 mmol), cloreto de oxalila (0,56 mL, 6,44 mmol) e 1 gota de DMF em 6 mL de DCM foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução amarela turva resultante foi concentrada e coevaporada com tolueno. O resíduo foi suspenso em 6 mL de DCM e resfriado para 0 Ό. Diazometano de TMS (1 ml, 3 eq.) foi adicionado à mistura reacional gota a gota. A reação foi agitada a 0 Ό durante 1 hora e em seguida aquecida para temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada para fornecer um sólido marrom. O sólido foi suspenso em 5 mL de acetato de etila e tratado com HBr a 5,7 M em HOAc (0,28 mL, 2,5 eq.) a 0 Ό. A mistura foi aquecida para te mperatura ambiente durante 2 horas e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Bicarbonato de sódio sólido foi adicionado e agitado durante 30 minutos. A mistura foi diluída com solução de bicarbonato de sódio e extraída com etilacetato 3 vezes. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexano) para fornecer o produto impuro 2-bromo-1-[7-(2-bromo-acetil)-dibenzotiofen-3-il]-etanona.
[003224] terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1 -Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: [003225] A mistura do acima 2-bromo-1-[7-(2-bromo-acetil)-dibenzotiofen-3-il]-etanona impuro, 1-terc-butil éster de ácido pirrolidi-na-1,2-dicarboxílico (2,1 eq.), e DIEA (2,07 eq.) em 5 mL de MeCN foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada sobre MgS04, e concentrada.O resíduo foi dissolvido em 1,5 mL de xilenos e acetato de amônio (65 mg, 15 eq.) foi adicionado. A reação foi aquecida para 110 Ό durante 2 dias. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de NaHC03 saturada. A camada orgânica foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % de MeCN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico (12,4 mg). LCMS-ESL: calculada para C36H42N604S: 654,82; encontrada: 655,0 (M+H+).
[003226] metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DC): HCI a 4 N em dioxano (1 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (12,4 mg, 0,014 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concen- trada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2,08 eq., 5,1 mg), 4- metilmorfolina (6 eq., 9,2 μΙ_), seguidos por HATU (2,04 eq., 10,9 mg). A mistura reacional foi agitada a 0 Ό durante 90 m inutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de bi-carbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GE-MINI, 5 a 100 % de MeCN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofiliza-do para fornecer metil éster de ácido (1 -{2-[5-(7-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DC) (8,1 mg, 58 %).
[003227] 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,41-8,25 (m, 4H), 7,92-7,78 (m, 4H), 5,22(m, 2H), 4,22(m, 2H), 4,08(m,2H), 3,86 (m, 2H), 3,62 (d, 6H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,30-1,92 (m, 8H), 0,97-0,82 (m, 12 H). LCMS-ESP: calculada para C4oH48N806S: 768,92; encontrada: 769,3 (M+H+).
Exemplo DD
mCPBA, DCM (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin- 2- yl]-3H-imidazol-4-yl}-dibenzothiophen-3-yl)-1 H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-5-oxo-5H-5À4-dibenzothiophen-3-yl)-1 H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: Metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino- 3- metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil és- ter de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)- pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5-oxo-5H-5A4-dibenzotiofen-3-il)-1H- imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003228] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5-oxo-5H-5A4-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pinOlidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DD): metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,0041 mmol., 4 mg) foi dissolvido em 1 mL de DCM e resfriado para -40 Ό. mCPBA (0,4 mg, 0,9 eq.) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a -40 Ό dura nte 2 horas e aquecida até 0 Ό durante 2 horas, então aquecida até temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de eti-la e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer um pó amarelo metil éster de ácido (1 -{2-[5-(7-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5-oxo-5H-5A4-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DD) (0,6 mg).
[003229] 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,36 (m, 2H), 8,18-7,90 (m, 6H), 5,22(m, 2H), 4,19(m, 2H), 4,05(m,2H), 3,84(m, 2H), 3,61 (d, 6H), 2,56-1,96 (m, 10H), 0,97-0,84 (m, 12 H). LCMS-ESI+: calculada para C4oH48N806S: 768,92; encontrada: 769,3 (M+H+).
Exemplo DE
Legenda: Dibenzotiofeno; 5-óxido de dibenzotiofeno; 5-óxido de 3,7-dinitro-dibenzotiofeno; dibenzotiofeno-3,7-diamina; 3,7-dibromo-dibenzotiofeno; Boc-L-prolina; xilenos; 1 -terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-dibenzotiofen-3-il)-2-oxo-etil]éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; íerc-Butil éster de ácido 3-(6-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2.2.1 Jheptano-2-carboxílico.
[003230] Ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza- biciclo[2.2.1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-dibenzotiofen-3-il)-1H- imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003231] 5-óxido de dibenzotiofeno: Uma solução de mCPBA (8,27 g, 36,9 mmol) em 71 ml_ de clorofórmio foi adicionada gota a gota durante 30 minutos a uma solução de dibenzotiofeno em 89 ml_ de clorofórmio a -35 Ό. A mistura reacional foi agitada a -35 Ό durante 1 hora e em seguida aquecida até temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada duas vezes e secada sobre MgS04, concentrada para fornecer um sólido não totalmente branco. O sólido foi dissolvido em etanol ao refluxo e lentamente resfriado para temperatura ambiente para fornecer um sólido cristalino branco de 5-óxido de dibenzotiofeno (5,65 g, 76 %). LCMS-EST: calculada para C12H8OS: 200,26; encontrada: 200,9 (M+H+).
[003232] 5-óxido de 3,7-dinitro-dibenzotiofeno: Uma solução de 5-óxido de dibenzotiofeno (5,34 g, 26,7 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (120 ml_) foi resfriada para 6 Ό. Ácido nítrico (108 ml_) foi adicionado lentamente de modo que a temperatura interna ficou a 10 Ό. A reação foi agitada a 10 Ό durante 30 minutos em seguida aquecida até temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi vertida em gelo e formado o precipitado. O precipitado foi lavado com água e secado para fornecer um sólido amarelo de 5-óxido de 3,7-dinitro-dibenzotiofeno (7,8 g, ainda contendo alguma água e material inorgânico).
[003233] Dibenzotiofeno-3,7-diamina : Duas bateladas do acima sólido de 5-óxido de 3,7-dinitro-dibenzotiofeno foram hidrogenadas a 45 psi em etanol (250 ml_ para cada batelada) com 10 % de Pd sobre carbono (0,46 g de cada batelada) durante 2 horas. Duas bateladas foram combinadas e filtradas por meio de celita para fornecer uma solução laranja. Gás de cloreto de hidrogênio foi borbulhado na solução para formar o precipitado (em pH 1). O precipitado foi filtrado e lavado com pequena quantidade de etanol e secado sobre vácuo para fornecer um sólido laranja de dibenzotiofeno-3,7-diamina (2,46 g). LCMS-EST: calculada para C12H10N2S: 214,29; encontrada: 215,0 (M+H+).
[003234] 3,7-Dibromo-dibenzotiofeno: Uma suspensão de dibenzotio-feno-3,7-diamina (2,46 g, 8,57 mmol) em água (16 mL) e HCI concentrado (4,3 mL) foi resfriada para 5 Ό (temperatura interna). Uma solução de nitrito de sódio (1,54 g, 25,67 mmol) em água (5 mL) foi adicionada gota a gota de modo que a temperatura interna não excedesse 10 Ό. Após 1 hora a mistura reacional foi vertida em uma uma solução de CuBr (1,8 g, 12,55 mmol) em 48 % de HBr (18 mL). A mistura foi transferida em um frasco de 3 gargalos de 1 L usando água (100 mL) e refluxada durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada e vertida em mistura de água gelada. Precipitado formado e coletado por filtração, secado e purificado por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 0 a 10 % de MeOH/acetato de etila) para fornecer um sólido branco de 3,7-dibromo-dibenzotiofeno (1,6 g, 55 %).
[003235] 1 -terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-dibenzotiofen-3-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: [003236] [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (3 %, 69 mg, 0,098 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (3 %, 113 mg, 0,098 mmol) foram adicionados à mistura de 3,7-dibromo-dibenzotiofeno (1,12 g, 3,27 mmol) e tributil(1-etoxivinil)estanho (1,2 eq., 1,33 mL) em 25 mL de dioxano. A reação foi aquecida para 80 Ό sob Ar durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente. 8 mL de água foram adicionados e seguidos por NBS (1 eq., 699 mg). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgS04), concentrada e secada sobre vácuo para fornecer um resíduo que foi usado na próxima etapa.
[003237] O resíduo foi dissolvido em 20 mL de DMF anidroso. Boc-L-Pro-OH (4 eq., 2,815 g) foi adicionado, seguido por DIEA (3,5 eq., 1,60 mL) em 20 mL de MeCN e 15 mL de DMF gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O cru reacional foi diluído com EtOAc e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 0 a 50 % de acetato de etila/hexano) para fornecer 1 -íerc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-dibenzotiofen-3-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (593 mg, produção de 33 %) e bis produto. LCMS-ESL: calculada para C24H24BrN05S: 518,42; encontrada: 541,9(M+Na+).
[003238] terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: 10 mL de Xilenos foram adicionados à mistura de 1 -íerc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-dibenzotiofen-3-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (514 mg, 0,99 mmol) e acetato de amônia (20 eq., 1,53 g). A mistura foi aquecida em micro-ondas a 140 C durante 60 min utos. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de NaHC03 saturada. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-dibenzotiofen-3-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (391 mg, produção de 79 %). LCMS-ESL: calculada para C24H24BrN302S: 498,44; encontrada: 499,9(M+Na+).
[003239] terc-Butil éster de ácido 3-(6-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (300 mg, 0,48 mmol, 1 eq.), terc-butil éster de ácido 3-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H- benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (1,1 eq., 530 mg), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (3 %, 12 mg), tetracis(trifenilfosfma)paládio (3 %, 17 mg) e solução aquosa de carbonato de potássio a 2N (3,3 eq., 0,8 mL) em 2 mL de DME foi aquecida para 80 Ό sob argônio durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada e diluída em acetato de etila e lavada com solução de bi-carbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100 % de acetato de etila/hexano) para fornecer uma espuma amarela de terc-butil éster de ácido 3-{6-{7-[2-{1-terc-butox\carbonü-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (245 mg, produção de 70 %). LCMS-ESL: calculada para C42H46N604S: 730,92; encontrada: 731,2(M+H+).
[003240] metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DE): HCI a 4 N em dioxa-no (3 mL) foi adicionado ao terc-butil éster de ácido 3-(6-{7-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (141 mg, 0,194 mmol) em 3 mL de DCM. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (4 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2,08 eq., 71 mg), 4-metilmorfolina (6 eq., 0,12 mL), seguidos por HATU (2,04 eq., 150 mg). A mistura reacional foi agitada a 0 Ό durante 30 m inutos. A mistura reacional foi diluída em acetato de etila e lavada com solução de bi-carbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 0 a 20 % de MeOH/acetato de etila), seguida por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DE) (121 mg, 59 %).
[003241] 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,60-8,40 (m, 4H), 8,16(m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,90(m, 2H), 7,76(m, 1H), 7,33 (m, 2H), 5,15(m, 1H), 4,76(m,1H), 4,56(d, 1H), 4,22-4,08(m, 3H), 3,85(m, 2H), 3,55 (d, 6H), 2,76(m,1H), 2,30-1,50 (m, 9H), 0,96-0,75 (m, 12 H). 19F-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: -112,88. LCMS-ESF: calculada para C46H52N806S: 845,02; encontrada: 845,4 (M+H+).
Exemplo DF (2-{2-[5-(7-{2-[2-(2-Methoxycarbony!amino-propionyi)-2-aza- bicyc!o[2.2.1]hept-3-yl]-3/-/-imidazo!-4-y!}-dibenzothiophen-3-y!)-1/-/-imidazo!- 2-yi]-pyrroiidin-1-yi}-1-methyi-2-oxo-ethyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: 1 -terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-dibenzotiofen-3-il)-2-oxo-etiljéster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; 2-terc-butil éster de 3- (2-{7-[2-(1 -terc-butoxicarbonil-pirroIidina-2-carboniIóxi)-acetil]-dibenzotiofen-3-il}-2-oxo-etiI)éster de ácido 2-aza- biciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxílico; 2-ter-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxílico; xilenos; terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1H-imidazol -2-il)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; xilenos; HCI a 4N / dioxano; 4-metilmorfolina; ácido 2-metoxicarbonilaminopropiônico; Metil éster de ácido (2-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il)-dibenzotiofen-3-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1 -il}-1 -metil-2-oxo-etil)-carbâmico.
[003242] 2-ferc-Butil éster de 3-(2-{7-[2-(1-íerc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carboniloxi)-acetil]-dibenzotiofen-3-il]-2-oxo-etil) éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2,3-dicarboxílico: [003243] Dicloropaládio(ll) de 1,1 '-Bis(trifenilfosfina) (3 %, 14 mg, 0,02 mmol) e tetracis(trifenilfosfma)paládio (3 %, 23 mg, 0,02 mmol) foram adicionados à mistura de 1 -íerc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-dibenzotiofen-3-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (345 mg, 0,665 mmol) e tributil(1-etoxivinil)estanho (1,2 eq., 0,269 mL) em 5 mL de dioxano. A reação foi aquecida para 80 °C sob Ar durante 4 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente. 1,5 mL de água foram adicionados e seguidos por NBS (1 eq., 142 mg). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacio-nal foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbona-to de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgS04), concentrada e secada sobre vácuo para fornecer o resíduo que foi usado na próxima etapa.
[003244] O resíduo foi dissolvido em 4 mL de DMF anidroso. 2-terc-Butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (2 eq., 321 mg, 1,33 mmol g) foi adicionado, seguido por TEA (2,2 eq., 204 mg) em 4 mL de MeCN e 3 mL de DMF gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O cru reacional foi diluído com EtOAc e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 0 a 50 % de acetato de eti-la/hexano) para fornecer 2-terc-butil éster de 3-(2-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carboniloxi)-acetil]-dibenzotiofen-3-il]-2-oxo-etil) éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico como um resíduo amarelo (92,5 mg, produção de 19 %). LCMS-ESL: calculada para C38H44N2O10S: 720,83; encontrada: 743,2 (M+Na+).
[003245] terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-[2-(1-ferc-butoxicarbonil- pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: 3 mL de Xilenos foram adicionados a 2-terc-butil éster de 3-(2-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil- pirrolidina-2-carboniloxi)-acetil]-dibenzotiofen-3-il]-2-oxo-etil) éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (92,5 mg, 0,128 mmol) e acetato de amônia (20 eq., 198 mg). A mistura foi aquecida em micro-ondas a 140 O durante 60 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de NaHC03 saturada. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (62 mg, produção de 71 %). LCMS-ESL: calculada para C38H44N604S: 680,86; encontrada: 681,2 (M+H+).
[003246] metil éster de ácido (2-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-dibenzotiofen-3-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1 -il}-1 -metil-2-oxo-etil)-carbâmico (Exemplo DF): HCI a 4 N em dioxano (1 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-[2-(1-£erc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-ii)-3H-imidazol-4-ii]-dibenzotiofen-3-il}-1 H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (62 mg, 0,091 mmol) em 2 mL de DCM. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (2 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-propiônico (2,08 eq., 28 mg), 4-metilmorfolina (6 eq., 0,06 mL), seguidos por HATU (2,04 eq., 71 mg). A mistura reacional foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 0 a 20 % de MeOH/acetato de etila), seguida por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (2-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza- biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-1-metil-2-oxo-etil)-carbâmico (Exemplo DF) (52,7 mg, 60 %).
[003247] 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,60-8,40 (m, 4H), 8,12(m, 2H), 8,01 (m, 1H), 7,92(m, 2H), 7,57-7,40 (m, 2H), 5,15(m, 1H), 4,70 (m,1H), 4,50-4,30(m, 3H), 3,54 (d, 6H), 2,76(m,1H), 2,42-1,50 (m, 6H), 1,30 -1,10 (m, 12 H). LCMS-ESI+: calculada para C42H44N806S: 738,86; encontrada: 739,3 (M+H+).
Exemplo DG
1.4Ν HCI/dioxane, DCM 2. HATU, DlEA 3-(6-{7-[2-(1-íerí-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl)- 3H-imidazo!-4-yl]-dibenzothiophen-3-yl}-1H- benzoimidazol-2-yl)-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane- 2-Methoxycarbonylamino- 2-carboxylic acid íerí-butyl ester propionic acid (2-{2-[5-(7-{2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-propionyl)-2-aza-bicycIo[2.2.1]hept-3-yI]-3H-benzoimidazol-5-yl}-dibenzothiophen-3-yl)-1H-imidazol-2-yI]-pyrrolidin-1 -yl}-1 -methyl-2-oxo-ethyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: terc-butil éster de ácido 3-{6-{7-[2-{1-terc-butox\carbonü- pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1H-benzoimidazol-2- il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; ácido 2- metoxicarbonilamino-propiônico; metil éster de ácido (2-{2-[5-(7-{2-[2- (2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H- benzoimidazol-5-il}-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-1- metil-2-oxo-etil)-carbâmico [003248] metil éster de ácido (2-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-1-metil-2-oxo-etil)-carbâmico (Exemplo DG): HCI a 4 N em dioxano (2 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 3-(6-{7-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzotiofen-3-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico (103 mg, 0,141 mmol) em 3 mL de DCM. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (2 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2- metoxicarbonilamino-propiônico (2,08 eq., 43 mg), 4-metilmorfolina (6 eq., 0,093 mL), seguidos por HATU (2,04 eq., 109 mg). A mistura rea-cionai foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 0 a 20 % de MeOH/acetato de etila), seguida por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofili-zado para fornecer metil éster de ácido (2-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-dibenzotiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-1-metil-2-oxo-etil)-carbâmico (Exemplo DG) (91,3 mg, 80 %).
[003249] 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,60-8,52 (m, 2H), 8,44(m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,05(m, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,56-7,42(m, 2H), 5,15(m, 1H), 4,70 (m,1H), 4,50-4,30(m, 3H), 3,54 (d, 6H), 2,76(m,1 H), 2,42-1,50 (m, 12H), 1,30 -1,10 (m, 6 H). LCMS-ESI+: calculada para C42H44N806S: 788,91; encontrada: 789,4 (M+H+). Exemplo DH (1-{6-[5-(4'-{2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-3H-benzoimidazol-5-yl}-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: 2-Amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona; 5-íerc-butila éster ácido 5-aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico; xilenos; terc-butil éster de ácido 6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-(6-{4'-[2-(5-ferc-butoxicarbonil-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il)-3H- imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-(6-{4'-[2-(5-íerc-butoxicarbonil-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{6-[5-(4'-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003250] terc-butil éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo- etilcarbamoil]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico: 5-íerc-butil éster ácido 5-aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico (350 mg, 1,45 mmol) foi misturado com HATU (551 mg, 1,45 mmol) em DMF (5 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Sal de bis HCI de 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona (416 mg, 1,45 mmol) em 2 mL de DMF foi adicionado, seguido por DIEA (3,5 eq., 0,88 mL) gota a gota a 0 Ό. A reação foi agitada aOO durante 40 minutos. A mistura reacional foi diluída em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (424 mg, 67 %). LCMS-ESL: calculada para C2oH25BrN204: 437,33; encontrada: 460,1 (M+Na+).
[003251] terc-butil éster de ácido 6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico: 15 mL de Xilenos foram adicionados a terc-butil éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (424 mg, 0,97 mmol) e acetato de amônio (20 eq., 1,5 g). A mistura foi aquecida em micro-ondas a 140 Ό durante 60 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de NaHC03 saturada. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (249 mg, produção de 61 %). LCMS-ESL: calculada para C20H24BrN3O2: 418,33; encontrada: 418. (M+H+).
[003252] terc-butil éster de ácido 3-(6-{4'-[2-(5-ferc-butoxicarbonil-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5- aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (101 mg, 0,243 mmol, 1 eq.), terc-butil éster de ácido 3-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2- il)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2- carboxílico (150 mg, 0,291 mmol, 1,2 eq.), tetra- cis(trifenilfosfma)paládio (5 %, 17 mg) e solução aquosa de carbonato de potássio a 2 M (5 eq., 0,73 ml_) em 1,5 ml_ de DME foi aquecida para 90 Ό sob Ar durante a noite. A mistura reacio nal foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 50 a 100 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 3-(6-{4'-[2-(5-fe/'c-butoxicarbonil-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico (53 mg, produção de 26 %). LCMS-ESL: calculada para C44H50N6O4: 726,91; encontrada: 727,2 (M+H+).
[003253] metil éster de ácido (1-{6-[5-(4’-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DH): HCI a 4 N em dioxano (2 ml_) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 3- (Q-{4'-[2-(5-terc-buiox\carbon\\-5-aza-espko[2,4]bept-Q-\\)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (53 mg, 0,073 mmol) em 2 mL de DCM e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2,1 eq., 26,6 mg), 4-metilmorfolina (6 eq., 0,048 mL), seguidos por HATU (2 eq., 56 mg). A mistura reacional foi agitada a 0 Ό durante 50 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{6-[5-(4'-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DH) (41,6 mg, 53%).
[003254] 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO-d6 ) δ: 8,13 (s, 1H), 7,95-7,80 (m, 9H), 7,69 (m, 2H), 7,40-7,24 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 4,76(m, 1H), 4,55(m,1H), 4,20-3,80 (m, 3H), 3,55(d, 6H), 2,74 (m, 2H), 2,40-1,55 (m, 10H), 0,95-0,65 (m, 12 H).
[003255] LCMS-ESI+: calculada para C46H54N806: 841,01; encontrada: 841,5 (M+H+).
Exemplo Dl 2-Methoxycarbonylamino-3- (1-{2J&H/H^:L1-(^-Methoxyoarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrroliain-2- mpthvi-hiitvrir' ^oiri yi]-3/-/-benz:oimidaz:oí-5-yí}-9,10-dihydro-phenanthren-2-yl)-1 H-imidazol-2- ^ ^ yi]-pyrroiidine-1-carbonyí>-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: 1-terc-butila éster 2-[2-(7-bromo-9,10-diidro-fenantren-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,10-diidro-fenantren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]- pirrolidina-1-carboxílico; xilenos, micro-ondas; terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-Boc- pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-9,10-diidro-fenantren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; HCI as 4N / dioxano; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9,10-diidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003256] terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,10-diidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: 10 mL de Xi-lenos e 10 ml de DME foram adicionados à mistura de 1-terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-9,10-diidro-fenantren-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (480 mg, 0,935 mmol) e acetato de amônia (20 eq., 1,44 g). A mistura foi aquecida em micro-ondas a 140 Ό durante 90 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de NaHC03 saturada. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,10-diidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (246 mg, produção de 53 %). LCMS-ESL: calculada para CseHseBrNsOs: 494,42; encontrada: 495,5 (M+H+).
[003257] terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H- benzoimidazol-5-il]-9,10-diidro-fenantren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,10-diidro-fenantren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (246 mg, 0,497 mmol), terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1 eq., 206 mg), [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (5 %, 20 mg), tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (5 %, 29 mg) e acetato de potássio (2 eq., 137 mg) em 5 mL de DME e 1 mL de água foi aquecida para 80 Ό durante 100 minutos. A mistura reacional foi resfriada e diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgS04), concentrada e purificada por cromato-grafia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100 % de acetato de eti-la/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-9,10-diidro-fenantren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (220 mg, produção de 63 %). LCMS-ESL: calculada para C42H48N604: 700,87; encontrada: 701,1(M+H+).
[003258] metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9,10-diidro-fenantren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo A): HCI a 4 N em dioxano (2 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1 -Boc-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-9,10-diidro-fenantren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (220 mg, 0,314 mmol) em 1 mL de DCM e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (3 mL) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2,1 eq., 116 mg), diisopropil etilamina (5 eq., 270 pL), seguidos por HATU (2 eq., 239 mg). A mistura reacional foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9,10-diidro-fenantren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo Dl) (115 mg, 45 %).
[003259] 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,02-7,95 (m, 3H), 7,95- 7,80 (m, 3H), 7,66-7,62 (m, 4H), 5,40-5,23(m, 2H), 4,22(m, 2H), 4,16(m,2H), 3,96-3,82 (m, 2H), 3,62 (s, 6H), 3,00(s, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,40-2,18 (m, 6H), 2,08(m, 2H), 0,95-0,85 (m, 12 H).
[003260] LCMS-EST: calculada para C46H54N806: 814,97; encontrada: 815,4 (M+H+).
Exemplo DJ 2-Methoxycarbony!amino-3- 1'1 »;9-Díf]uoro-7-{2-[1^-(2-methoxycarbonylamino- methyl-butyric acid S-n^yl-butyryl^rrolidin^-yq^^benzoimjdazol-e- yl}-9H-fluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyí ester Legenda: 2,7-dibromo-fluoren-9-ona; Deoxoflúor, gotas de EtOH; 90 Ό, 2 dias; 2,7-Dibromo-9,9-difluoro-9H-fluoreno; B oc-L-prolina, DIEA, DMF; 1 -terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-oxo-etil]éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; xilenos, microondas, 140 Ό, 90 minutos; terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- benzoimidazoI-2-M]-pirroIidina-1 -carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-{9,9-Difluoro-7-[2-(1-Boc-pinOlidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-9H-fiuoren-2-il}-1 H-imidazol-2-ii)-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(9,9-Difluoro-7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico .
[003261] 2,7-Dibromo-9,9-difluoro-9H-fluoreno: Trifluoreto de (bis(2-metoxietil)aminosúlfur de deoxoflúor, 12 mL) foi adicionado a 2,7-dibromo-fluoren-9-ona (3 grams, 8,87 mmol), seguido por 2 gotas de etanol. A mistura reacional foi aquecida para 90 Ό. O progresso da reação foi monitorado por HPLC analítica e TLC (em hexano puro). O produto é mais não polar do que o material de partida. A reação foi completada após 2 dias. A mistura reacional foi resfriada, vertida em água gelada e neutralizada por solução de bicarbonato de sódio saturada, então foi extraída usando acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada duas vezes. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 0 a 20 % de acetato de etila/hexano) para fornecer o produto 2,7-dibromo-9,9-difluoro-9H-fluoreno (3,1 gramas, produção de 97 %).
[003262] 1H-NMR: 300 MHz, (CDCI3) δ: 7,76 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,42 (d, 2H). F-NMR: 300 MHz, (CDCI3) δ: -111,57.
[003263] 1-terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: [1,1-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (5 %, 82 mg) e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (5 %, 115 mg) foram adicionados à mistura de 2,7-dibromo-9,9-difluoro-9H-fluoreno (720 mg, 3 mmol) e tributil(1-etoxivinil)estanho (1 eq., 0,677 mL) em 12 mL de dioxano. A reação foi aquecida para 70 Ό sob argônio durante 4 horas. A reação foi resfria- da para temperatura ambiente. 3 mL de água foram adicionados e seguidos por NBS (1 eq., 356 mg). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgS04), concentrada. O resíduo foi dissolvido em 15 mL de DMF anidroso. Boc-L-Pro-OH (4 eq., 1,72 g) foi adicionado, seguido por DIEA (3,5 eq., 1,22 mL) em 5 mL de MeCN e 5 mL de DMF gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O cru reacional foi diluído com EtOAc e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100 % de acetato de etila/hexano) para fornecer 1-ferc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (363 mg, produção de 34 %). LCMS-ESL: calculada para C25H24BrF2N05: 536,36; encontrada: 560,0(M+Na+), 535,9 (M-H).
[003264] terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico: 10 mL de Xilenos foram adicionados à mistura de 1-ferc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (363 mg, 0,677 mmol) e acetato de amônia (20 eq., 1,04 g). A mistura foi aquecida em micro-ondas a 140 C durante 90 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de NaHC03 saturada. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (324 mg, produção de 81 %). LCMS-ESL: calculada para C25H24BrF2N302: 516,38; encontrada: 517,9 (M+H+).
[003265] terc-butil éster de ácido 2-(5-(9,9-difluoro-7-[2-(1-Boc- pirrolidin-2-iI)-3H-benzoimidazol-5-M]-9H-fluoren-2-iI}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pinOlidina-1-carboxílico (137 mg, 0,265 mmol), terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1 eq., 110 mg), [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (5 %, 11 mg), tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (5 %, 16 mg) e carbonato de potássio (2 eq., 73 mg) em 4 ml_ de DME e 2 ml_ de água foi aquecida para 90 Ό durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgS04), concentrada e purificada por cro-matografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100 % de acetato de eti-la/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(5-{9,9-difluoro-7-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (83 mg, produção de 43 %). LCMS-EST: calculada para C4-1H44F2N6O4: 722,82; encontrada: 723,1(M+H+).
[003266] metil éster de ácido (1-{2-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DJ): TFA (2 ml_) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-(5-(9,9-difluoro-7-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (83 mg, 0,115 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (3 ml_) e a esta solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2 eq., 40 mg), diisopropil etilami-na (6 eq., 120 pL), seguidos por HATU (2 eq., 88 mg). A mistura reaci- onal foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos. A mistu ra reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DJ) (37 mg, 39 %).
[003267] 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,05-7,82 (m, 9H), 5,40-5,22(m, 2H), 4,22(m, 2H), 4,16(m,2H), 4,00-3,82 (m, 2H), 3,62 (s, 6H), 2,60 (m, 2H), 2,42-2,18 (m, 6H), 2,08(m, 2H), 0,95-0,85 (m, 12 H). 19F-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: -112,88. LCMS-ESF: calculada para C45H5oF2N806: 836,93; encontrada: 837,3 (M+H+).
Exemplo DK (1-{2-[5-(9,9-Difluoro-7-{2-[2-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-3H-benzoimidazol-5-yl}-9H-fluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H- fIuoren-2-il)-1 H-imidazoI-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H- benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-{9,9-difluoro-7-[2-(2-Boc-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; Metil éster de ácido (1-{2-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003268] Terc-butil éster de ácido 2-(5-{9,9-difluoro-7-[2-(2-Boc-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (324 mg, 0,627 mmol), terc-butil éster de ácido 3-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (1,1 eq., 304 mg), [1,1' bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(ll) (3 %, 15 mg), tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (3 %, 22 mg) e carbonato de potássio (3,3 eq., 285 mg) em 10 ml_ DME e 3 ml_ de água foram aquecidos a 90Ό sob argônio durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada e diluída com acetato de etila e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(5-{9,9-difluoro-7-[2-(2-Boc-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-9H-fluoren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (361 mg, produção de 77 %). LCMS-ESI': calculada para C43H46F2N604: 748,86; encontrada: 749,2(M+H+).
[003269] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H- benzoimidazol-5-il}-9H-fIuoren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DK): HCI a 4 N em dioxa-no (2 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-(5-{9,9-difluoro-7-[2-(2-Boc-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (361 mg, 0,482 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (5 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2 eq., 169 mg), diisopropila etilamina (6 eq., 0,5 mL), seguido por HATU (2 eq., 367 mg). A mistura reacional foi agitada a 0Ό durante 30 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 0 a 20 % MeOH/acetato de etila), seguido por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (285 mg, 59 %).
[003270] 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,05-7,82 (m, 9H), 5,40-5,22(m, 2H), 4,72(m,1H), 4,39(d, 1H), 4,239d, 1H), 4,17(m, 1H), 3,91(m, 2H), 3,62 (d, 6H), 2,98(m,1H), 2,58 (m, 1H), 2,37-2,18 (m, 4H), 2,18-1,92(m, 4H), 1,80(m, 2H), 1,09-0,85 (m, 12 H). 19F-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: -112,88. LCMS-ESI+: calculada para C47H52F2N806 862,96; encontrada: 863,5 (M+H+).
Exemplo DL UVlight TFA, MeCNAvater (1-{2-[5-(9,9-Difluoro-7-{2-[2-(2-methoxycarbony lamino-3- rn et h y I-b ut y ry Γ)-2- aza-bicyclo[2,2.1 ]h ept-3- yl]-3 H-be nzo imida zol-5-yl}-9 W-flu ore n-2- yl)-1 W-imidazol-2- yl]-py rrolidine-1 -carb ony l}-2-methyl-propylj-carbarnic acid methyl ester (1 -{z-p-\j-\z-\z- (z- iviem oxy camon yiamino-j- rneinyi-Düiy ryij-2-aza-bicyclo[2.2.1 ]he pt-3- yl]-3 W-ben zoimida zol-5-y l}-9-oxo-9 tf-fluoren-2-y ¢-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (1-{2-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H- benzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1- carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; luz UV, TFA, MeCN / água; metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)- 2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9-oxo-9H-fluoren- 2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003271] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9-oxo-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DL): [003272] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (10 mg) é dissolvido em MeCN (1mL) e água (1 mL). 1 gota de TFA foi adicionada. A mistura foi tratada com luz UV de comprimento de onda longa em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação crua foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9-oxo-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pinOlidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DL) (3,7 mg).
[003273] 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,05-7,82 (m, 9H), 5,27(m, 2H), 4,72 (m, 1H), 4,37(d,1H), 4,23(d, 1H), 4,19(m, 1H), 3,91(m, 2H), 3,62 (d, 6H), 2,98(m,1H), 2,58 (m, 2H), 2,37-2,18 (m, 4H), 2,18-1,92(m, 4H), 1,80(m, 2H), 1,09-0,85 (m, 12 H). LCMS-ESI+: calculada para C47H52F2N806 840,97; encontrada: 841,6 (M+H+).
Exemplo DM
[1-(3-{6-[6-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylarnino-3-rnethy!-butyry!)-pyrro!idin-2-y!]-3/-/-irnidazo!-4-y!}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1 /-/-benzoimidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo{2.2.1]heptane-2-carbonyl)-2-methyl-propylj-carbamic acid meíhyl ester Legenda das figuras abaixo: terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; éster dipinocal de ácido naftaleno-2,6-diborônico; terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[6-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-(6-Bromo-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-[6-(6-{4-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-naftalen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza- bicicIo[2,2,1 ]heptano-2-carboxí!ico; metil éster de ácido [1 -(3-{6-[6-(4-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[003274] Terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaboroian-2-ii)-naftaien-2-il]-fenil}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fer»il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (1,079g, 2,737 mmol), éster dipinocal de ácido naftaleno-2,6-diborônico (5 eq., 5,2 g, 13,68 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (5 %, 96 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (5 %, 158 mg) e carbonato de potássio (5 eq., 757 mg) em 40 mL DME e 10 mL de água foi aquecida para 110Ό sob argônio durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada e diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(5-(4-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (730 mg, produção de 47 %). LCMS-EST: calculada para C34H40BN3O4: 565,51; encontrada: 566,1 (M+H+).
[003275] Terc-butil éster de ácido 3-[6-(6-{4-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-naftalen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(5-{4-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (216 mg, 0,382 mmol), terc-butil éster de ácido 3-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (1 eq., 150 mg, 0,382 mmol), [1 ,T-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (5 %, 16 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (5 %, 22 mg) e carbonato de potássio (2 eq., 106 mg) em 4 mL DME e 1 mL de água foi aquecida para 90Ό sob argônio durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada e diluída em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 3-[6-(6-{4-[2-( 1 -ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-naftalen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (100 mg, produção de 35 %). LCMS-ESL: calculada para C46H50N6O4: 750,93; encontrada: 751,2 (M+H+).
[003276] Metil éster de ácido [1-(3-{6-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo DM): TFA (2 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 3-[6-(6-{4-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-naftalen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico (100 mg, 0133 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (2 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2 eq., 47 mg), diisopropila etilamina (6 eq., 0,14 mL), seguido por HATU (2 eq., 101 mg). A mistura reacional foi agitada a 0Ό durante 30 minutos. A mistura reacional foi diluída em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1-(3-{6-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano- 2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo DM) (19,7 mg, 17 %).
[003277] 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,13-7,82 (m, 14H), 5,40-5,22(m, 2H), 4,98(m,1H), 4,72(m, 1H), 4,38(d, 1H), 4,22(m, 1H), 4,10(m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,66(d, 6H), 2,98(m,1H), 2,58 (m, 1H), 2,37-2,18 (m, 4H), 2,18-1,92(m, 4H), 1,80(m, 2H), 1,09-0,85 (m, 12 H). LCMS-ESI+: calculada para C5oH56N806: 865,03; encontrada: 866,3 (M+H+).
Exemplo DN
[1 -C3-p-[4-(B-{2-[1 <2-l¥l ethoxycarbonylam ino-3-ffi ethyl-butyryl)-pyrrol idi η-2-yl ]-3 Wim idazol-4-yl }-naphthalen-2-y1 >phenyl]-1 Hii enzoi m idazol-2-yl }-2-azs-bicydo[2.2.1 ]heptane-2-carbonyl)-2-methy1-propv1]-carbamic aad methyl ester Legenda das figuras acima: [003278] terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-Bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; éster dipinocal de ácido benze-no-1,4-diborônico; terc-butil éster de ácido 2-(5-{6-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-(6-Bromo-1 H- benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-[6-(4-{6-[2-(1-terc-Butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico;
[003279] Terc-butil éster de ácido 2-(5-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (615 mg, 1,39 mmol), éster dipinocal de ácido benzeno-1,4-diborônico (5 eq., 2,3 g, 6,95 mmol), [1,T-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (5 %, 57 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (5 %, 80 mg) e carbonato de potássio (3 eq., 576 mg) em 20 mL DME e 10 mL de água foi aquecida para 90Ό sob argônio durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada e diluída em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgS04), concentrada e purificada por croma-tografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100 % de acetato de eti-la/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(5-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (488 mg, produção de 62 %). LCMS-ESf: calculada para C34H40BN3O4: 565,51; encontrada: 566,2 (M+H+).
[003280] Terc-butil éster de ácido 3-[6-(4-{6-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-(5-{6-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (248 mg, 0,438 mmol, 1,1 eq.), terc-butil éster de ácido 3-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (1 eq., 156 mg, 0,399 mmol), [1 ,T-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (3 %, 10 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (3 %, 14 mg) e carbonato de potássio (3,3 eq., 182 mg) em 4 mL DME e 2 mL água foi aquecida para 90Ό sob argônio for 1 hora. A mistura reacion al foi resfriada e diluída em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 100 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 3-[6-(4-{6-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (178 mg, produção de 59 %). LCMS-ESL: calculada para C46H5oN604: 750,93; encontrada: 751,3 (M+H+).
[003281] Metil éster de ácido [1-(3-{6-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo DN): HCI a 4 N em dioxano (1 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 3-[6-(6-{4-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-naftalen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (100 mg, 0133 mmol) em 2 mL DCM e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (2 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (2 eq., 83 mg), diisopropila etila-mina (6 eq., 0,25 mL), seguido por HATU (2 eq., 180 mg). A mistura reacional foi agitada a 0Ό durante 30 minutos. A m istura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificado por HPLC de fase reversa preparativa (GEMINI, 5 a 100 % ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1-(3-{6-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil- propil]-carbâmico (Exemplo DN) (102 mg, 50 %).
[003282] 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,13-7,82 (m, 14H), 5,40-5,22(m, 2H), 4,98(m,1H), 4,72(m, 1H), 4,38(d, 1H), 4,22(m, 1H), 4,10(m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,66(d, 6H), 2,98(m,1H), 2,58 (m, 1H), 2,37-2,18 (m, 4H), 2,18-1,92(m, 4H), 1,80(m, 2H), 1,09-0,85 (m, 12 H). LCMS-ESI+: calculada para C5oH56N806: 865,03; encontrada: 866,4 (M+H+).
Exemplo DO
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-Acetyl-1-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-piperazin-2-yl]-1H-imidazol-4-yl}-phenylethynyl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: terc-butil éster de ácido 3-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1-carboxílico; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-etinii-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina- 1- carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; terc-butil éster de ácido 4-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-piperazina-1-carboxílico; HCI em dioxano; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-Acetil-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metíl-propíl]-carbâmico.
[003283] Terc-butil éster de ácido 4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin- 2- il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-piperazina-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido 3-[4-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazina-1-carboxílico (600 mg, 1,06 mmol) foi combinado com metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (503 mg, 1,27 mmol) e Pd(PPh3)4 (122 mg, 0,106 mmol) sob uma atmosfera de argônio. DMF (desgasseificado com argônio) foi adicionado seguido por trietilamina (1,47 mL, 10,6 mmol) e iodeto de cobre (I) (20,0 mg, 0,106 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C. Após 20 minutos, os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi semi-purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc w MeOH 10 % / hexanos) para produzir o produto terc-butil éster de ácido 4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-piperazina-1-carboxílico (542 mg). LCMS-ESI+: calculada para C47H59N908: 878,0 (M+); encontrada: 878,5 (M+H+).
[003284] SEM protegido Imidazol intermediário: terc-butil éster de ácido 4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-piperazina-1 -carboxílico (512 mg, 0,586 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml_). hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 56 mg) foi adicionado a 0 °C, seguido por SEM-CI (0,217 mL). Após duas horas, os solventes foram removidos em vácuo e o material bruto foi dividido entre DCM e água. A camada orgânica foi secada e o material bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para produzir 591 mg de produto de Imidazol protegido por SEM.
[003285] LCMS-ESI+: calculada para CggHg/NgOioSiz: 1138,6 (M+); encontrada: 1138,7 (M+H+).
[003286] material des-Boc piperazina: O material acima de Imidazol protegido por SEM foi dissolvido em DCM (2,5 mL) em temperatura ambiente. HCI (4M em dioxano, 5 mL) foi adicionado e a agitação da suspensão resultante em temperatura ambiente foi continuada. Após 60 minutos todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi usado na próxima reação sem outra purificação.
[003287] Metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4-(4-{2-[4-acetil-1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo A): O material acima de-Boc piperazina material (139 mg, 0,129 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL) contendo NMM (0,057 mL) em temperatura ambiente. Anidrido acético (0,0183 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 60 minutos todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi dissolvido em uma de DCM (5 mL) e TFA (5 mL). Agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 16 horas, os valáteis foram removidos em vácuo e o material foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA). As frações contendo o produto foram combinadas e liofilizadas para produzir o produto metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-acetil-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazin-2-il]-1 H-imidazoi-4-ii}-feniietinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo DO) como um sal de TFA (15,7 mg).
[003288] LCMS-ESP: calculada para C44H53N9O7: 819,9 (M+); encontrada: 820,4 (M+H+).
[003289] 1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,07 (m, 2 H), 7,91-7,68 (m, 10H), 7,28 (m, 2H), 5,64 (m, 1H), 5,38 (m, 1H), 5,17 (m, 2H), 4,23 (d, J = 7,8Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,85 (m,1H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,15-3,02 (m, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,29-2,01 (m, 5H), 1,07-0,83 (m, 12H) ppm.
Exemplo DP o aV
1. NMM, DCM
2. TFA DCM 4-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-3-{4-[4-(4-{2-[1 -(2-meíhoxycarbonylamino-3-meíhyl-buíyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-imidazol-4-yl}-phenyleíhynyl)-phenyl]-1 H-imidazol-2-yl}-piperazine-1 -carboxylic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido 4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-piperazina-1-carboxílico.
[003290] Metil éster de ácido 4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin- 2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-piperazina-1-carboxílico (Exemplo DP): Foi preparado de uma maneira similar a metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-Acetil-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H- imidazoI-2-il}-pirrolidina-1 -carboniI)-2-metiI-propiI]-carbâmico (Exemplo DO) substituindo anidrido acético por formiato de metilcloro .
[003291] LCMS-EST: calculada para C44H53N9O8: 835,4 (M+); encontrada: 835,9 (M+H+).
[003292] 1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,08 (m, 1 H), 7,76-7,54 (m, 10H), 7,30 (m, 2H), 5,58 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,95 - 3,75 (m, 4H), 3,50 (m, 9H), 2,29 (m, 1H), 2,13-1,95 (m, 4H), 0,87-0,68 (m, 12H) ppm.
Exemplo DQ —N=C=0 1. NMM, DCM
2. TFA DCM
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-4-methylcarbamoyl-piperazin-2-yl]-1 H-imidazo!-4-y!}-pheny!ethynyl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbony!)-2-methy!-propy!]-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-metilcarbamoil-piperazin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[003293] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-metilcarbamoil-piperazin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo DQ): Foi preparado de uma maneira similar a metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-aceti 1-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo DO), substituindo anidrido acético por isocyana-tometano.
[003294] LCMS-ESI+: calculada para C44H54M10O7: 834,9 (M+); encontrada: 835,4 (M+).
[003295] 1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,08 (m, 1 H), 7,77-7,36 (m, 10H), 7,36 - 7,24 (m, 2H), 5,51 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,95 - 3,75 (m, 4H), 3,52 - 3,48 (m, 9H), 2,34 (m, 1H), 2,13-1,96 (m, 4H), 0,90-0,78 (m, 12H) ppm.
Exemplo DR CIS02NMe2 1. NMM, DCM
2. TFA DCM
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-Dimethylsulfamoyl-1-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-piperazin-2-yl3-1H-imidazol-4-yl}-phenylethynyl)-phenyl3-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyi)-2-methyi-propyl3-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-dimetilsulfamoil-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[003296] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-dimetilsulfamoil-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo DR): Foi preparado de uma maneira similar a metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-acetil-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-piperazin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo DO), substituindo anidrido acético por cloreto de Ν,Ν-dimetil sulfurila-mido.
[003297] LCMS-ESI+: calculada para C44H56N-10O8S: 885,0 (M+); encontrada: 885,4 (M+).
[003298] 1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,05 (m, 1 H), 7,91-7,52 (m, 10H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,39 - 4,06 (m, 4H), 3,95 - 3,75 (m, 4H), 3,52 - 3,48 (m, 6H), 2,86 -46 (m, 6H), 2,12-1,95 (m, 4H), 0,94-0,76 (m, 12H) ppm.
Exemplo DS 3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-imidazol-4-yl}-phenylethynyl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-4-(2-methoxycarbonylamino-propionyl)-piperazine-1-carboxylic acid methyl ester Legenda: Metil éster de ácido 3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino- 3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-piperazina-1-carboxílico.
[003299] Metil éster de ácido 3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-piperazina-1-carboxílico (Exemplo DS) foi preparado de maneira similar a metil éster de ácido 4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-3-{4-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-piperazina-1-carboxílico (Exemplo DP), substituindo o carbamato derivado de valina pelo correspondente carbamato derivado de alanina.
[003300] LCMS-ESI+: calculada para C40H49N9O8: 783,8 (M+); encontrada: 784,3 (M+H+).
[003301] 1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,08 (m, 1 H), 7,95-7,80 (m, 10H), 7,47 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,89 - 3,80 (m, 5H), 3,50 - 3,30 (m, 9H), 2,29 (m, 1H), 2,09-1,98 (m, 4H), 1,21 (m, 3H) 0,81-0,75 (m, 6H) ppm.
Exemplo DT (1-{2-[5-(4-{4-[3'-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-1'-methylcarbamoyl-2',3',4',5'-tetrahydro-1H,1'H-[2,4']biimidazolyl-4-yl]-phenylethynyl}-phenyl)-1/-/-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda abaixo: Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{4-[3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1,-metilcarbamoil-2,,3,,4,,5'-tetraidro-1 H, 1 'H-^^^biimidazoiii^-iiJ-feniletiniiJ-fenii)-! H-imidazol-2-ii]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003302] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-{4-[3'-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-1,-metilcarbamoil-2',3',4,,5'-tetraidro-1 H, 1 'H-^^^biimidazolil^-ill-feniletinilJ-fenil)-! H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DT) foi preparado de maneira similar a metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-metilcarbamoil-piperazin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo DQ), substituindo o ácido carboxílico de piperazina pelo correspondente derivado de 4-amino-pirrolidina, usando metodologia descrita sob exemplos BU e DO.
[003303] LCMS-ESI+: calculada para C43H52N10O7: 820,9 (M+); encontrada: 821,4 (M+).
[003304] 1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,05 (m, 1 H), 7,91 (s, 1H), 7,77-7,50 (m, 10H) 7,32 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 5,21 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,95 - 3,75 (m, 2H), 3,51 (s, 6H), 2,57 (m, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 4H), 0,94-0,77 (m, 12H) ppm.
Exemplo DU (1 -{2-[5-(6-{2-[1 -(2-Μ ethoxycarbonyiam ino-3-m e th y I-bu ty ry Ι)-ρy rrolid in - 2-y I]-1 H-benzoim idazoi-5-yi}-1 ,5-dithia-s-indacen-2-yI)-1 H - b e nzo im idazoI-2-y ij-p y rro iid in e-1-ca rb o n y i}-2-m eth y i-p ropy l)-ca rb a m ic acid methyl ester Legenda: 2,6-Diiodo-1,5-ditia-s-indaceno; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-{6-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-1,5-ditia-s-indacen-2-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2- metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-il}-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003305] Terc-butil éster de ácido 2-(5-{6-[2-(1-boc-pirrolidin-2-il)-1H-benzoimidazol-5-il]-1,5-ditia-s-indacen-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: 2,6-Diiodo-1,5-ditia-s-indaceno (117 mg, 0,263 mmol), terc-butil éster de ácido 2-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (109 mg, 0,263 mmol) , Pd(PPh3)4 (9,1 mg), K2C03 (69 mg, 0,52 mmol), foram dissolvidos em tolueno (5 mL) / água (1 mL) sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi aquecida durante 30 minutos a 130 °C (micro-onda) e 30 minutos a 140 °C. Removidos todos os voláteis em vácuo e purificados por meio de cromatografia de sílica-gel (eluen- te: EtOAc / hexanos) para produzir o produto terc-butil éster de ácido 2-(5-{6-[2-(1-Boc-pinOlidin-2-il)-1H-benzoimidazol-5-il]-1,5-ditia-s-indacen-2-ii}-1 H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (36,3 mg).
[003306] LCMS-ESI+: calculada para C42H44S2N604: 760,3 (M+); encontrada: 761,3 (M+H+).
[003307] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-il}-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DU): terc-butil éster de ácido 2-(5-{6-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-1,5-ditia-s-indacen-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (36 mg) foi dissolvido em DCM (3 mL) e HCI em dioxano (4M, 4 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 20 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
[003308] O material bruto acima foi dissolvido em DMF (3 mL) e NMM (0,025 mL) foi adicionado. Uma solução de ácido 2-{L) metoxi-carbonilamino-3-metil-butírico (17 mg, 0,094 mmol), HATU (36 mg, 0,094 mmol) e NMM (0,025 mL) em DMF (1 mL) foi adicionada. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 minutos, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com solução de bicarbonato aquo-so, solução de LiCI aquosa (5 %), salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceu o material bruto, que foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-il}-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (3,8 mg).
[003309] LCMS-ESI+: calculada para C46H5oN806S2: 875,1 (M+); encontrada: 875,4 (M+H+).
[003310] 1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,41 (s, 2 H), 7,94 - 7,91 (m, 4H), 7,73-7,67 (m, 4H), 7,31 (m, 2H), 5,19 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,51 (s, 6H), 2,31-1,82 (m, 10H), 0,94-0,77 (m, 12H) PPm.
Exemplo DV (1-{3-[6-(7-{2-[4-Cyano-1-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (1-{3-[6-(7-{2-[4-ciano-1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003311] Metil éster de ácido (1-{3-[6-(7-{2-[4-ciano-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza- biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DV) foi preparado de maneira similar a metil éster de ácido (1-{2-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DK), substituindo derivado de prolina pelo correspondente derivado de 4-ciano-prolina.
[003312] LCMS-ESI+: calculada para C48H5iF2N906: 887,9 (M+); encontrada: 888,3 (M+H+).
[003313] 1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,10-7,95 (m, 8H), 7,70 (s, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 5,12 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H) 4,52 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,94 (m,1H), 3,74 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,03 - 1,72 (m, 6H), 1,54 (m, 2H), 0,94 -0,77 (m, 15H) ppm.
[003314] 19F-NMR: 282 MHz, (dmso-d6) δ: -108,6 ppm [-74,3 ppm TFA], Exemplo DW (1-{6-[5-(4'-{2-[1-(2-Methoxycarbony[amino-3-meíhy[-buíyry[)-pyrroiidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yf}-bjpheny}-4-y})-1/-/-imidazoí-2-y{]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl}-2-methy!-propyi)-carbamic acid methyf esíer Legenda: metil éster de ácido (1-{6-[5-(4'-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino- 3- metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-ímidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003315] Metil éster de ácido (1-{6-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DW) foi preparado de maneira similar a metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4'-{2-[2-Hidróxi-1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-etil]-3H-imidazol-4-il}-bifenil- 4- il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, substituindo ácido derivado de carboxílico de oxazolidina pelo correspondente derivado de 4-ciclopropil-prolina e usando HCI em dioxano para desproteção de Boc.
[003316] LCMS-ESI+: calculada para C42H52N806: 764,9 (M+); encontrada: 765,3 (M+H+).
[003317] 1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,08 (m, 2 H), 7,91-7,84 (m, 10H) 7,33 (m, 2H), 5,23 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,95 - 3,75 (m, 4H), 3,53 (s, 6H), 2,40 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 4H), 0,94-0,80 (m, 12H), 0,63 (m, 4H) ppm.
Exemplo DX (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]-thiazolidine-3-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metii-butiril)-pirrolidin-2-ii]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-tiazolidine-3-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003318] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-tiazolidine-3-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DX) foi preparado de maneira similar a metil éster de ácido (1-{6-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo DW), substituindo ácido carboxílico de ciclopropila de prolina pelo correspondente derivado de tiazolidina.
[003319] LCMS-ESI+: calculada para Ca^NeOeS: 756,9 (M+); encontrada: 757,0 (M+).
[003320] 1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,06 (m, 2 H), 7,86-7,70 (m, 10H), 7,45 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 4H), 3,80 (m, 2H), 3,56 (s, 6H), 3,30 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 5H), 0,94-0,75 (m, 12H) ppm.
Exemplo DY 3-[6-(9,9-Difluoro-7-{2-[5-(2-methoxycarbonyiamino-3-methyl-butyry})-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3H-Ímtdazol-4-yí}-9H-fiuoren-2-yl)-1H-benzoimtdazo}-2-yl]-2-aza-bícyclo[2.2.1]heptane-2-carboxyltc acid terf-buíyi esíer 1. HCI Dioxane / DCM ο μ / 2. HATU, Dl EA, DMF _ ΛΖ_ (1"{6"[5"(9,9"Dífluoro-7"{2-[2-{2-meíhoxycarbonyiamino-propionyt)-2-aza-bícydo[2.2.1]hepí-3-yl]-3H-benzoÍmidazol-5-yi}-9H-fiuoren-2-yl)-1/-/-imidazol-2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl esíer Legenda: íerc-Butil éster de ácido 3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; Dioxano de HCI / DCM; Metil éster de ácido (1-{6-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003321] Metil éster de ácido (1-{6-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: [003322] Terc-Butil éster de ácido 3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (57,6 mg, 0,068 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e HCI em dioxano (4M, 1 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e DIEA (26,4 mg, 0,204 mmol) foi adicionado. Uma so- lução de ácido 2- (/_) metoxicarbonilamino-propiônico (9,95 mg, 0,068 mmol), HATU (25,9 mg, 0,068 mmol) e DIEA (8,8 mg, 0,068 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 45 minutos, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com solução de bicarbonato aquoso, solução de LiCI aquosa (5 %), salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceu o material bruto, que foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto metil éster de ácido (1-{6-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (25,4 mg) como um sal de TFA.
[003323] LCMS-ESP: calculada para C47H5oF2N806: 860,9 (M+); encontrada: 861,8 (M+H+).
[003324] 1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,20-7,99 (m, 8H), 7,73 (s, 2H), 7,37 - 7,27 (m, 2H), 5,24 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H) 4,50 (s, 1H), 4,41 (m,1H), 4,02 (m, 1H), 3,85 (m,1H), 3,74 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,09 - 2,04 (m, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,25 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 0,94 - 0,77 (m, 9H) 0,63 (m, 4H) ppm.
[003325] 19F-NMR: 282 MHz, (dmso-d6) δ: -109,1 ppm [-74,8 ppm TFA], Exemplo DZ 3-[6-(9,9-Difluoro-7-{2-[5-(2-methoxycarbonyiamino-3-methyi-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3/-/-imidazol-4-yl}-9H-fÍuoren-2-yl)-1/-/-benzoimidazoi-2-yi]-2-aza-bicycio[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid íerí-butyl ester 1. HC! Dioxane / DCM 2. HATU, Dl EA, DMF Λ 9, H / (l-tb-tb-tu.u-UiTluoro-^-fZ-tz-tz-methoxycarbonylammo^-methyisultonyi-butyryO-z-aza-bicyclotz.z.ijhept-3-yl]-3/-/-benzoimidazol-5-yl}-9/-/-fluoren-2-yl)-1/-/-imidazol-2-yl]-5-aza-spiro[2,4]heptane-5-carbonyi}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: ferc-Butil éster de ácido 3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; Dioxano de HCI / DCM; Metil éster de ácido (1-{6-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-4-metilsulfonil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico;
[003326] Metil éster de ácido (1-{6-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-4-metilsulfonil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: [003327] 7erc-Butil éster de ácido 3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (55,6 mg, 0,067 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e HCI em dioxano (4M, 1 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 30 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e DIEA (25,8 mg, 0,201 mmol) foi adicionado. Uma so- lução de ácido 2- (/_) metoxicarbonilamino-4-metil-sulfonil-butírico (15,9 mg, 0,067 mmol), HATU (25,4 mg, 0,067 mmol) e DIEA (8,6 mg, 0,067 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 minutos, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com solução de bicarbonato aquoso, solução de LiCI aquosa (5 %), salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceu o material bruto, que foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto metil éster de ácido (1-{6-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-4-metilsulfonil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (23 mg) como um sal de TFA.
[003328] LCMS-ESP: calculada para C49H54F2N808S: 953,1 (M+); encontrada: 954,0 (M+H+).
[003329] 1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,20-7,99 (m, 8H), 7,77 (s, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 5,25 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H) 4.56 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,88 (m,1H), 3,72 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,09 - 2,04 (m, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 4H), 1,56 (m, 1H), 0,94 -0,77 (m, 9H) 0,63 (m, 4H) ppm.
[003330] 19F-NMR: 282 MHz, (dmso-d6) δ: -109,1 ppm [-74,8 ppm TFA], Exemplo EA 3-[6-(9,9-Dif!uoro-7-{2-[5-(2-meíhoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2,4]hept-6-yl]-3W-imidazol-4-yl}-9H-fluoren-2-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid tert-butyl ester 1. HCI Dioxane/DCM 2. HATU, DIEA, DMF n (3-Cyano-1-{3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]- 3H-imidazol-4-yl}-9/-/-fluoren-2-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-2-aza-bicyclo[2,2,1]heptane-2-carbony!}-propyl)- carbamic acid methyl ester Legenda: ferc-butil éster de ácido 3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; Dioxano de HCI / DCM;
[003331] metil éster de ácido (3-ciano-1-{3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-propil)-carbâmico.
[003332] Terc-butil éster de ácido 3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (61,9 mg, 0,074 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e HCI em dioxano (4M, 1 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 30 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e DIEA (28,5 mg, 0,186 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (L) metoxicarbonilamino-3-ciano-butírico (13,8 mg, 0,074 mmol), HATU (28,3 mg, 0,074 mmol) e DIEA (9,5 mg, 0,074 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionada. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com solução de bi-carbonato aquoso, solução de LiCI aquosa (5 %), salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceu o material bruto, que foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto metil éster de ácido (3-ciano-1-{3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-propil)-carbâmico (33,1 mg) como um sal de TFA.
[003333] LCMS-ESF: calculada para C49H51F2N906: 899,9 (M+); encontrada: 900,4 (M+H+).
[003334] 1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,20-7,99 (m, 8H), 7,76 (s, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 5,25 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H) 4.55 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,86 (m,1H), 3,74 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 4H), 1,54 (m, 1H), 0,94 - 0,77 (m, 9H) 0,63 (m, 4H) ppm.
[003335] 19F-NMR: 282 MHz, (dmso-d6) δ: -109,1 ppm [-74,7 ppm TFA], Exemplo EB (1 -{4-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]-5,5-dimethyl-thiazotidine-3-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester [1-(4-{5-[4-(4-{2-[1-(2-Meíhoxycarbonylamino-3-meíhyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-imidazol-4-yl}-phenylethynyl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-5,5-dimethyl-thiazolidine-3-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: Metil éster de ácido (1-{4-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5,5-dimetil-tiazolidine-3-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico;
[003336] Metil éster de ácido [1-(4-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-5,5-dimetil-tiazolidine-3-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[003337] Metil éster de ácido (1-{4-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5,5-dimetil-tiazolidine-3-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico;
[003338] Metil éster de ácido (1-{4-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5,5-dimetil-tiazolidine-3-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: [003339] Ácido 5,5-dimetil-tiazolidine-4-carboxílico (1,1 g, 6,91 mmol) e DIEA (891 mg, 6,91 mmol) foram adicionado como suspensão de DMF (5 mL) a uma solução pré-misturada de N-(metilcarbamoil)(L)-valina (1,21 g, 6,91 mmol), HATU (2,26g, 6,91 mmol) e DIEA (891 mg, 6,91 mmol) em temperatura ambiente. Após 20 minutos, adicional HATU (2,26g, 6,91 mmol) e DIEA (891 mg, 6,91 mmol) foram adicionados e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 5 minutos, uma suspensão de amino-(4'bromo)acetofenona de sal de cloridrato (1,72 g, 6,91 mmol) e DIEA (891 mg, 6,91 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado. Agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 10 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi apreendido em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com ácido hidroclórico aquoso (0,1 M), solução de cloreto de lítio aquoso (5 %), solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes produziu o material bruto. Purificação por meio de cromatografla de sílica-gel (eluent EtOAc / hexanos) produziu o produto (3,46 g, 6,73 mmol).
[003340] LCMS-ESP: calculada para C21H28BrN305S: 514,3 (M+); encontrada: 515,4 / 513,4 (M+H+).
[003341] O produto da etapa anterior (1,04mg, 1,94 mmol) foi dissol- vido em m-xilenos (9,0 mL) e aquecido a 135 °C. Acetato de amônio sólido (700 mg, 9,07 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 135 °C. Após 240 minutos, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexa-nos) para produzir o produto metil éster de ácido (1-{4-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5,5-dimetil-tiazolidine-3-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (190 mg).
[003342] LCMS-ESI+: calculada para CziHzeBr^OaS: 495,4 (M+); encontrada: 496,4 / 494,4 (M+H+).
[003343] Metil éster de ácido [1-(4-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5,5-dimetil-tiazolidine-3-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: [003344] Metil éster de ácido (1-{4-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5,5-dimetil-tiazolidine-3-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (83 mg, 0,167 mmol) foi combinado com metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (66,0 mg, 0,167 mmol) e PdCI2(PPh3)2 (11,7 mg, 0,017 mmol) sob uma atmosfera de argônio. DMF (2,0 mL desgaseificada com argônio) foi adicionado seguido por trietilamina (168 mg, 1,67 mmol) e iodeto de cobre (I) (3,2 mg, 0,017 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C. Após 20 horas, os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi semi-purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente EtOAc peso de MeOH a 10 % / hexanos) e também purificado por meio de RP-HPLC (eluente: água/ MeCN w 0,1 % de TFA) para produzir o produto metil éster de ácido [1-(4-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5,5-dimetil-tiazolidine-3-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (32,1 mg) como um sal de TFA.
[003345] LCMS-EST: calculada para C43H52N806S: 808,9 (M+); encontrada: 809,9 (M+H+).
[003346] 1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,09 (m, 2H), 7,83 - 7,69 (m, 12H), 7,56 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,12 (m, 2H), 5,01 (m, 1H) 4,01 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,09 - 2,04 (m, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,92 - 0,76 (m, 12H)ppm.
Exemplo EC (1-{2-[5-(4'-{2-[2-Hydroxy-1-(2-methoxycarbonyiamino-3-methyl-butyrylamino)-ethyi]-3H-imidazoi-4-yi}-biphenyi-4-yi)-1/-/-imidazoi-2-yl]-pyrroiidine-1 -carbonyi}-2-methyi-propy!)-carbamic acid methyi ester Legenda: Ácido 2,2-dimetil-oxazolidina-4-carboxílico; terc-butil éster de ácido 4-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-oxazolidine- 3- carboxílico; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4'-{2-[2-hidróxi-1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-etil]-3H-imidazol-4-il}-bifenil- 4- il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003347] Terc-butil éster de ácido 4-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-oxazolidine-3-carboxílico: [003348] Ácido 2,2-dimetil-oxazolidina-4-carboxílico (350 mg, 1,02 mmol) foi dissolvido em DMF (2,5 mL) e HATU (387 mg, 0,102 mmol) e DIEA (129,0 mg, 1,02 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos, após o que metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4*-(2-amino-acetil)-bifeniI-4-il]-1 H-imidazol-2-il}- pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico sal de cloridrato (503 mg, 1,0 mmol) e DIEA (129,0 mg, 1,02 mmol) foram adicionados. Agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 18 horas, todos os voláteis foram removidos em vácuo e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto (323 mg). O material foi dissolvido em m-xilenos (5,0 mL) e aquecido a 135 °C. Acetato de amônio sólido (280 mg, 3,63 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 135 °C. Após 180 minutos, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto terc-butil éster de ácido 4-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino- 3- metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-oxazolidine-3-carboxílico (123 mg, 0,172 mmol).
[003349] LCMS-ESI+: calculada para C39H49N7O6: 711,8 (M+); encontrada: 712,7 (M+H+).
[003350] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[2-hidróxi-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-etil]-3H-imidazol-4-il}-bifenil- 4- il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: [003351] Terc-butil éster de ácido 4-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-oxazolidine-3-carboxílico (61 mg, 0,086 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e TFA (4M, 0,2 mL) foi adicionado e a agitação a 0 °C foi continuada. Após 30 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (1,5 mL) e DIEA (33,0 mg, 0,255 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (L) metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (15,2 mg, 0,086 mmol), HATU (32,5 mg, 0,086 mmol) e DIEA (11,0 mg, 0,086 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 minutos, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com solução de bicarbonato aquoso, solução de LiCI aquosa (5 %), salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceu o material bruto, que foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4*-{2-[2-Hidróxi-1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-etil]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (11,2 mg) como um sal de TFA.
[003352] LCMS-ESP: calculada para C38H48N807: 728,8 (M+); encontrada: 729,7 (M+H+).
[003353] 1H-NMR: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,62 (m, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,95 - 7,86 (m, 8H), 7,34 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 4,78 (s, 1H) 4,13 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,09 - 2,04 (m, 5H), 0,88 - 0,75 (m, 12H) ppm.
Exemplo ED
Preparação do intermediário 6-metil éster de 5-benzil éster de ácido 5-aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico. 5-Aza-spiro[2.4]heptane-5,6-dicarboxylic acid 5-benzyl ester Legenda: 2-metil éster de 1-benzil éster de ácido 4-metileno- pirroiidina-1,2-dicarboxílico, 1-ferc-butil éster de ácido 4-metileno- pirrolidina-1,2-dicarboxílico,acetona, Benzil éster de ácido 5-aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico , 5-benzil éster 6-metil éster de ácido 5-Aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico [003354] 2-metil éster de 1-benzil éster de ácido 4-metileno- pirrolidina-1,2-dicarboxílico: 1-ferc-butil éster de ácido 4-metileno- pirrolidina-1,2-dicarboxílico (10,0 g, 44 mmol) foi dissolvido em MeOH (75 mL) em temperatura ambiente e HCI (4M em dioxano, 75 mL) foi adicionado. Agitação em temperatura ambiente foi continuada durante 4 horas. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e um sólido bege foi obtido. O material bruto foi suspenso em DCM (100 mL) e N-metil morfolina (13,3 g, 132 mmol) foi adicionado. A mistura foi resfriada para 0 °C e cloroformiato de benzila (8,26 g, 48,4 mmol) foi adicionado ao mesmo tempo em que agitando. Após 30 minutos, a reação foi aquecida para a temperatura ambiente e a solução foi lavada com água e HCI aquoso (1M). A solução foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes forneceu produto bruto, que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto (10,2 g). LCMS-ESF: calculada para Ci5H17N04: 275,3 (M+); encontrada: 276,4 (M+H+).
[003355] Benzil éster de ácido 5-aza-espiro[2,4]heptanos-5,6-dicarboxílico: Um frasco de base redonda de 3 gargalos secado por forno foi equipado com um adaptador de entrada de nitrogênio e um funil de adição de 250 mL. O terceiro gargalo foi selado com um septo. O frasco foi carregado com uma barra agitadora, diclorormetano (120 mL) e zinco de dietila (1,0 M em hexano, 118 mL, 118 mmol) em seguida resfriado para 0 °C em um banho de gelo. O funil de adição foi carregado com diclorometano (40 mL) e ácido trifluoroacético (9,1 mL, 118 mmol). Após a solução de zinco de dietila ter resfriado para 0 °C (cerca de 25 minutos), a solução de ácido trifluoroacético foi adicionada gota a gota durante 20 minutos à mistura reacional agitada. Após agitação durante outro 20 minutos a 0 °C, diiodometano (9,5 mL, 118 mmol) foi adicionado lentamente durante 4 minutos. Após mais 20 minutos, 2-metil éster de 1-benzil éster de ácido 4-metileno-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (8,10 g, 29,4 mmol) foi adicionado em 30 mL de diclo-rometano por cânula. O frasco contendo 2-metil éster de 1-benzil éster de ácido 4-metileno-pirrolidina-1,2-dicarboxílico foi em seguida enxaguado com mais 10 mL de diclorometano e esta solução foi também transferida para a mistura reacional por cânula. A mistura reacional foi deixada aquecer para RT e agitada durante 110 horas (cerca de 5 dias) após o que os reagentes foram saciados com cloreto de amônio aquoso saturado (-150 mL). O conteúdo do frasco foi lentamente vertido em um funil de septo de 2 L contendo bicarbonato de sódio aquoso saturado (-800 mL). A fase aquosa foi extraída três vezes com 300 mL acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer o material bruto. O material bruto foi dissolvido em 3:1:1 THF/água/acetona (165 mL) em seguida tratado com A/-metilmorfolina-/\/-oxide (3,45 g, 29,4 mmol) e tetróxido de ósmio (4 % peso em água, 5 mL, 0,818 mmol). Após agitar em RT durante 7 h, os reagentes foram saciados com tiossulfato de sódio aquoso a 1 M (-100 mL). O conteúdo do frasco foi em seguida vertido em um funil de septo de 1 L contendo água (-300 mL). A fase aquosa foi extraída três vezes com 300 mL de diclorometano. Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio e concentrados. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (5 % a 45 % EtOAc/hexano) para fornecer 6-metila éster de 5-benzila éster de ácido 5-aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico como um óleo claro (5,54g, 19,15 mmol, 65 %). 1H NMR (CDCI3) δ 7,36-7,29 (m, 5H), 5,21-5,04 (m, 2H), 4,56-4,47 (m, 1H), 3,75 (s, 1,5H), 3,60 (m, 1,5η), 03,51-3,37 (m, 2Η), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,87-1,80 (m, 1H), 0,64-0,51 (m, 4H).
[003356] 5-benzil éster de ácido 5-Aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico : 6-metila éster de 5-benzila éster de ácido 5-aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico (244 mg, 0,840 mmol) foi dissolvido em THF (2,0 ml_)/MeOH (1,5 ml_). Uma solução aquosa de LiOH (35,5 mg, 0,84 mmol) foi adicionada e a agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 3 horas, a reação foi neutralizada com HCI aquoso (1M) e os solventes orgânicos foram removidos em vácuo. A mistura crua foi diluída com água e EtOAc e a camada orgânica foi coletada. Todos os voláteis foram removidos em vácuo e o ácido cru foi usado sem outra purificação. LCMS-EST: calculada para C15H17N04: 275,3 (M+); encontrada: 276,3 (M+H+).
Exemplo ED' (1-{3-[6-(9,9-Difluoro-7-{2-[5-{2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3/-/-imidazol-4-yl}-9/-/-fluoren-2-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: 2,7-Dibromo-fluoren-9-ona; deoxoflúor; 2,7-Dibromo-9,9-difluoro-9H-fluoreno; dioxano 80 Ό; N-Cbz-4-ciclop ropila (L) prolina; metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; Benzil éster de ácido 6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico; terc-Butil éster de ácido 3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-innidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico; Dioxano de HCI; Metil éster de ácido (1-{3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-çespiro[2,4]hept-6-il]-3H- imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclop^.l ]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003357] 2,7-Dibromo-9,9-difluoro-9H-fluoreno: [003358] 2,7-Dibromo-fluoren-9-ona (4,0 g, 11,8 mmols) foi suspensa em deoxoflúor (12 ml_) em temperatura ambiente e EtOH (4 gotas) foi adicionado. A suspensão agitada foi aquecida a T = 90° C durante 24 horas (CUIDADO: O uso de deoxoflúor em temperatura elevadas, como descrito acima, é fortemente desencorajado visto que rápidas e violentas exotermas podem ocorrer). A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e vertida sobre gelo contendo bicarbonato de sódio. Um sólido formou-se e foi coletado por meio de filtração. O material bruto foi colocado em EtOAc e foi lavado com HCI aquoso (1M) e salmoura. A solução foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes forneceu produto bruto, que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto 2,7-dibromo-9,9-difluoro-9H-fluoreno (3,2 g). 19F-RMN: 282 MHz, (dmso-d6) δ: -111,6 ppm.
[003359] Antes de usar o material na etapa seguinte, ele foi exposto como uma solução em EtOAc a carvão vegetal.
[003360] 6-[2-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-oxo-etil] éster de 5-benzila éster de ácido 5-aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico: [003361] 2,7-Dibromo-9,9-difluoro-9H-fluoreno (372 mg, 1,04 mmol), Pd(PPh3)4 (30,0 mg, 0,026 mmol), PdCI2(PPh3)2 (18,2 mg, 0,026 mmol), As(PPh3)3 (5,0 mg) foram dissolvidos em dioxano (10 mL) sob uma atmosfera de argônio. Etoxivinil-tributil estanho (376,4 mg, 1,04 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida durante 140 minutos a 85Ό (banho de óleo). A reação foi resfriada para a temperatura ambiente. N-bromo succinimida (177 mg, 1,0 mmol) foi adicionado seguido por água (2 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, após o que a maior parte do dioxano foi removida em vá- cuo. A mistura reacional bruta foi diluída com EtOAc e foi lavada com água. Todos os voláteis foram removidos em vácuo. Tolueno foi adicionado e todos os voláteis foram removidos em vácuo por uma segunda vez. O material bruto foi dissolvido em DMF / MeCN (2 ml_, 1:1) em temperatura ambiente. Uma solução de A/-Cbz-4-ciclopropila (L) Proli-na (0,84 mmol) e DIEA (268 mg, 2,08 mmols) em MeCN (2 ml_) foi adicionado e a agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 14 horas, a maior parte do MeCN foi removida em vácuo e a mistura reacional bruta foi diluída com EtOAc. A mistura foi lavado com HCI aquoso (1M), solução de LiCI aquosa (5 %), salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes forneceu o produto reacional cru, que foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto 6-[2-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-oxo-etil] éster de 5-benzila éster de ácido 5-aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico (176 mg). LCMS-ESI+: calculada para C3oH24BrF2N05: 596,4 (M +); encontrada: 595,2 / 597,2 (M+H+).
[003362] Benzil éster de ácido 6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico: [003363] 5-Aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico ácido 5-benzila éster 6-[2-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-oxo-etil] éster (172 mg, 0,293 mmol) foi dissolvido em m-xilenos (6,0 ml_). acetato de amônio (226 mg, 2,93 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada a 1400 durante 60 minutos sob condições de micro-ond as. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto benzil éster de ácido 6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (80,3 mg). LCMS-ESI+: calculada para C3oH24BrF2N302: 576,4 (M +); encontrada: 575,2 / 577,2 (Μ+Η+).
[003364] Metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: [003365] Benzil éster de ácido 6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (800 mg, 1,38 mmol) foi dissolvido em DCM (15 mL) e HBr em AcOH (37 %, 2 mL) foi adicionado e a agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 180 minutos, A suspensão foi diluída com hexanos e o sólido foi coletado por meio de filtração e foi lavado com hexanos e submetido a vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (4,0 mL) e DIEA (356 mg, 2,76 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2-(/.)-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (242 mg, 1,38 mmol), HATU (524 mg, 1,38 mmol) e DIEA (178 mg, 1,38 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 50 minutos, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com solução de bicar-bonato aquoso, solução de LiCI aquosa (5 %), salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceu o material bruto, que foi purificado por cromatografia de síli-ca-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto ligeiramente impuro metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (878 mg). LCMS-ESF: calculada para CsgHzgBrFzN^s: 599,5 (M +); encontrada: 598,5 / 600,5 (M+H+).
[003366] terc-Butil éster de ácido 3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico: [003367] metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H- fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (840 mg, 1,4 mmol), terc-butil éster de ácido 3-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (615 mg, 1,4 mmol), Pd(PPh3)4 (161 mg, 0,14 mmol), K2C03 (579 mg, 4,2 mmol), foram dissolvidos em DME (15 mL) / água (3 ml_) sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi aquecida durante 120 minutos a 85 - 90Ό (banho de óleo). Após 120 minutos adicional éster de boronato (61 mg, 0,14 mmol) foi adicionado e aquecimento foi continuado. Após 3 horas, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente. Mais de DME foi removido em vácuo e a mistura reacional bruta foi diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com salmoura e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes forneceu o produto reacional bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto terc-butil éster de ácido 3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (878 mg). LCMS-ESF: calculada para C47H5-1F2N7O5: 831,9 (M+); encontrada: 832,7 (M+H+).
[003368] metil éster de ácido (1-{3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: [003369] 7erc-Butil éster de ácido 3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (115 mg, 0,138 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e HCI em dioxano (4M, 2 mL) foi adicionado e a agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 20 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (1,5 mL) e DIEA (53,4 mg, 0,414 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2-(/.) metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (24,2 mg, 0,138 mmol), HATU (52,4 mg, 0,138 mmol) e DIEA (17,8 mg, 0,138 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 minutos, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com solução de bicarbonato aquoso, solução de LiCI aquosa (5 %), salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceu o material bruto, que foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto metil éster de ácido (1-{3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (76 mg). LCMS-ESP: calculada para C49H54F2N806: 888,9 (M +); encontrada: 890,0 (M+H+).
[003370] 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,20-7,99 (m, 8H), 7,73 (s, 2H), 7,37 - 7,27 (m, 2H), 5,25 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H) 4,54 (s, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,87 (m,1H), 3,74 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,09 - 2,04 (m, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 0,94 - 0,77 (m, 15H) 0,63 (m, 4H) ppm. 19F-RMN: 282 MHz, (dmso-d6) δ: -109,1 ppm [-74,8 ppm TFA] Exemplo EE
Pd(PPh3)4 NaHC03 2-[5-(7-Bromo-9,10-djhydro- 3-(6-(4,4,5,5-Tetramethyl- qME 3-(6-(7-(2-(1-ferf-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl )-3H- phenanthren-2-yl)-1 H-imidazol- [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1 H- imidazol-4-yl]-9,10-dihydro-phenaníhren-2-yl}-1H- 2-yl]-pyrro!idine-1 -carboxyiic benzoimidazol-2-yl]-2-aza- benzoimidazol-2-yl)-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2- add ferf-butyl ester bicydo[2.2.1]heptane-2-carboxylic carboxyiic acid ferf-butyl esíer acid ferf-butyl ester TFA HATU CH2CI2 DIPEA (1'{3-[6-(7-{2'[1-(2'Methoxycarbonylamino-3-mefriyl'butyryl)- DMF pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-9,Í0-dihydro-phenanÜiren-2- yl )-1 H-benzoimidazol-2-yl]-2-aza-bicyclo[2.2.1 ]heptane-2-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: terc-Butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-Butil éster de ácido 3-[6-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico; terc-Butil éster de ácido 3-(6-(7-(2-(1 -ferc-butoxicarbonil-pinOlidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; Metil éster de ácido (1-(3-(6-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003371] Pd(Ph3)4 (20 mg, 0,017 mmol) foi adicionado a uma mistura terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (173 mg, 0,35 mmol), terc-butil éster de ácido 3-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico (154 mg, 0,35 mmol), NaHC03 (103 mg, 1,22 mmol) em 1,2-dimetoxietano (5 mL) e água (1 mL). A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 Ό durante 16 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHC03, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado terc-butil éster de ácido 3-(6-{7-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico como um sólido branco (150 mg, 59 %). m/z 727,4 (M+Hf.
[003372] Metil éster de ácido (1-{3-[6-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-Μ)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-(6-{7-[2-(1 -terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico (135 mg, 0,19 mmol) em diclorometano (6 ml_) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 ml_, excesso). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com éter para remover excesso de ácido trifluoroacético. O sólido branco obtido foi dissolvido em DMF (5 ml_), à solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (65 mg, 0,37 mmol), HATU (156 mg, 0,41 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,32 ml_, 1,86 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 ml_), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado metil éster de ácido (1 -{3-[6-(7-{2-[1 -(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como um sal de TFA (57 mg, 36 %). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,05-7,60 (m, 10H), 5,25 (t, 1H), 4,40-4,05 (m, 3H), 3,95-3,60 (m, 8H), 3,10-2,90 (m 6H), 2,65- 2,50 (m, 1 Η), 2,40-1,70 (m, 11 Η), 1,05-0,90 (m, 12H); m/z 839,2 (M+H)+. Exemplo EF (2-{3-[5-(7-{2-{1-(2-Methoxycarbonylamino-propionyl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazoi-4-yl}-9,10-dihydro-phenanthren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-2-aza-bicyclo[2,2,1]hept-2-yl}-1 -methyl-2-oxo-ethyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico ; terc-butil éster de ácido 2-{5-[7-(2-bromo-acetil)-9,10-di-hidro-fenantren-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-{5-[7-(2-bromo-acetil)-9,10-di-hidro-fenantren-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; 2-íerc-butila éster de 3-(2-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico; xileno; metil éster de ácido (2-{3-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-propionil)- pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2, 1 ]hept-2-il}-1 -metil-2-oxo-etil)-carbâmico.
[003373] terc-butil éster de ácido 2-{5-[7-(2-bromo-acetil)-9,10-di-hidro-fenantren-2-il]-1 H-imidazol-2-ii}-pirrolidina-1 -carboxílico. Pd(Ph3)4 (15 mg, 0,015 mmol) e PdCI2(Ph3)2 (10 mg, 0,015 mmol) foram adicionados a uma mistura terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (180 mg, 0,37 mmol) e tributil(1-etoxivinil)estanho (0,15 ml_, 0,44 ml_) em 5 mL de dioxano. A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 Ό durante 16 horas, então resfriada para temperatura ambiente. Água (1,5 mL) e NBS (78 mg, 0,44 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos, então diluída com acetato de etila (100 mL). Lavada com água e salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi levado para a reação de etapa seguinte sem purificação.
[003374] 2-terc-butil éster de 3-(2-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico. Uma mistura de 2-terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (167 mg, 0,69 mmol) e DIPEA (0,11 mL, 0,67 mmol) foi adicionada a uma solução de terc-butil éster de ácido 2-{5-[7-(2-bromo-acetil)-9,10-di-hidro-fenantren-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina- 1-carboxílico (0,37 mmol, cru) em acetonitrila (5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, então diluída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de NaHC03 e água, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado 2-terc-butil éster de 3-(2-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2- il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico como um sólido marrom (132 mg, 51 % durante duas etapas), m/z 697,2 (M+H)+.
[003375] terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico. Uma mistura de 2-ferc-butil éster de 3-(2-{7-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2- aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (132 mg, 0,19 mmol) e acetato de amônio (292 mg, 3,8 mmol) em xileno (10 mL) foi aquecida em um tubo selado a 140 Ό durante 1,5 horas sob co ndição de microondas. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHC03, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado terc-butil éster de ácido 3-(5-(7-[2-(1 -ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico como um sólido branco (36 mg, 28 %). m/z 677,4 (M+H)+.
[003376] metil éster de ácido (2-{3-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-2-il}-1 -metil-2-oxo-etil)-carbâmico. A uma solução de terc-butil éster de ácido 3- (5-{7-[2-(1 -terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (36 mg, 0,053 mmol) em diclorometano (6 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL, excesso). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com éter para remover excesso de ácido trifluoroacético. O sólido branco obtido foi dissolvido em DMF (5 mL), à solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-propiônico (17 mg, 0,12 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) e /\/,/\/-di-isopropiletilamina (0,09 mL, 0,53 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado metil éster de ácido (2-{3-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-2-il}-1-metil-2-oxo-etil)-carbâmico como um sal de TFA (5,5 mg, 14 %). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,05-7,60 (m, 8H), 5,35-5,25 (m, 1H), 4,65-4,40 (m, 3H), 4,05-3,80 (m, 2H), 3,75-3,50 (m, 7H), 3,00 (s, 4H), 2,87 (s, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,30-1,70 (m, 9H), 1,45-1,20 (m, 6H); m/z 735,3 (M+H)+.
Exemplo EG (1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-MethoxycarbonyIarntno-propionyI)-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-3H-imidazo!-4-yl}-9,10-dihydro-phenanthren-2-yl)-1/-/-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyi-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: terc- Butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; Metil éster de ácido (1 -{2-[5-(7-Bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; 3-[2-(7-{2-[1 -(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- 9.10- di-hidro-fenantren-2-il)-2-oxo-etil] éster de 2-ferc-butila éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico; terc-Butil éster de ácido 3-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(7-{2-[2-(2-Metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina- 1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003377] metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo- 9.10- di-hidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (187 mg, 0,38 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada solução a 4,0 M de HCI em dioxano (2 mL, excesso). A mistura foi agitada durante 3 horas a 50 O e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com éter para remover o excesso de HCI. O sólido branco obtido foi dissolvido em DMF (5 mL), à solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (70 mg, 0,40 mmol), HATU (173 mg, 0,46 mmol) e A/,A/-di-isopropiletilamina (0,66 mL, 3,8 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-bromo- 9.10- di-hidro-fenantren-2-il)-1 H-imidazoI-2-iI]-pirroIidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como um óleo (200 mg, 95 %). m/z 551,2, 553,2 (M+H)+.
[003378] 3-[2-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-2-oxo-etil] éster de 2-ferc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico: Pd(Ph3)4 (15 mg, 0,015 mmol) e PdCI2(Ph3)2 (10 mg, 0,015 mmol) foram adicionados a uma mistura de metil éster de ácido (1 -{2-[5-(7-bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (200 mg, 0,37 mmol) e tributil(1-etoxivinil)estanho (0,15 mL, 0,44 mL) em 5 mL de dioxano. A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 Ό durante 16 horas, então resfriada para temperatura ambiente. Água (1,5 mL) e NBS (78 mg, 0,44 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos, então diluída com acetato de etila (100 mL). Lavada com água e salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi dissolvido em acetonitrila (3 mL). A isto foi adicionada uma solução de 2-terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (167 mg, 0,69 mmol) e DIPEA (0,11 mL, 0,67 mmol) em 2 mL de acetonitrila. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, então diluída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de NaHC03 e água, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado 3-[2-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- 9.10- di-hidro-fenantren-2-il)-2-oxo-etil] éster de 2-terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico como um óleo marrom (130 mg, 47 % durante duas etapas), m/z 754,3 (M+H)+.
[003379] terc-Butil éster de ácido 3-[5-(7-{2-[1-(2- metoxicarboniIamino-3-metiI-butiriI)-pirroIidin-2-iI]-3H-imidazol-4-il}- 9.10- di-hidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico. Uma mistura de 3-[2-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- 9.10- di-hidro-fenantren-2-il)-2-oxo-etil] éster de 2-terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (130 mg, 0,17 mmol) e acetato de amônio (292 mg, 3,8 mmol) em xileno (10 mL) foi aquecida em um tubo selado a 140 Ό durante 1,5 horas sob condição de micro-ondas. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHC03, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado terc-butil éster de ácido 3-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico como um sólido branco (38 mg, 28 %). m/z 734,4 (M+H)+.
[003380] metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina- 1- carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-[5-(7-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin- 2- il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (38 mg, 0,052 mmol) em diclo-rometano (6 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL, excesso). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com éter para remover excesso de ácido trifluoroacético. O sólido branco obtido foi dissolvido em DMF (5 mL), à solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-propiônico (9 mg, 0,06 mmol), HATU (30 mg, 0,08 mmol) e A/,A/-di-isopropiletiIamina (0,09 mL, 0,53 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como um sal de TFA (15 mg, 39 %). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,10-7,60 (m, 8H), 5,35-5,25 (m, 1H), 4,70-4,45 (m, 3H), 4,30-3,80 (m, 3H), 3,67 (s, 6H), 2,70-1,60 (m, 12H), 1,41 (d, 3H), 1,05-0,80 (m, 6H); m/z 763,3 (M+H)+.
Exemplo EH (1 -{3-[5-(7-{2-[1-(2-Methoxycarbonyiamino-3-methyl-butyryi)-pyrroiidin-2-ylj-3H-im idazol-4-y l}-9,10-dihydro-phenanthren-2-yl)-1 H-imidazol-2-yI]-2-aza- bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: 9,10-di-hidro-fenantreno; 2,7-dibromo-9,10-di-hidro- fenantreno; 1 -terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-2-oxo-etil]éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; 2-terc-butil éster de 3-(2-{7-[2-(1 -terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-2-oxo-etil)éster de ácido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxílico; xileno; terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-[2-(1 -terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; metil éster de ácido (1 -{3-[5-(7-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- 9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1 ]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003381] 2,7-Dibromo-9,10-di-hidro-fenantreno. Bromo (6,13 mL, 119,3 mmols) foi adicionado lentamente a uma solução de 9,10-di-hidro-fenantreno (10 g, 55,5 mmols) em trimetilfosfato (100 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e concentrada em vácuo. O resíduo foi recristalizado de clorofórmio para fornecer o produto 2,7-dibromo-9,10-di-hidro-fenantreno como um cristal branco (9,45 g, 51 %).
[003382] 1-terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico. Pd(Ph3)4 (347 mg, 0,3 mmol) e PdCI2(Ph3)2 (210 mg, 0,3 mmol) foram adicionados a uma mistura de 2,7-dibromo-9,10-di-hidro-fenantreno (2,5 g, 7,4 mmols) e tributil(1-etoxivinil)estanho (2,5 mL, 7,4 mL) em 70 mL de dioxano. A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 Ό durante 16 horas, então resfriada para temperatura ambiente. Água (20 mL) e NBS (1,39 g, 7,8 mmols) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos, então diluída com acetato de etila (300 mL). Lavada com água e salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi suspenso em acetonitrila (70 mL). A isto foi adicionada uma solução de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (3,2 g, 14,9 mmols) e DIPEA (2,4 mL, 14,1 mmols) em 20 mL de acetonitrila. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, então diluída com acetato de etila (300 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de NaHC03 e água, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado 1 -terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico como um sólido branco (1,76 g, 46 % durante duas etapas), m/z 514,2, 516,2 (M+H)+.
[003383] 2-terc-butil éster de 3-(2-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico. Pd(Ph3)4 (37 mg, 0,03 mmol) e PdCI2(Ph3)2 (22 mg, 0,03 mmol) foram adicionados a uma mistura de 1-terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílíco (410 mg, 0,8 mmol) e tributil(1-etoxivinil)estanho (0,32 mL, 0,96 mmol) em 8 mL de dioxano. A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 Ό durante 16 horas, então resfriada para temperatura ambiente. Água (2 mL) e NBS (171 mg, 0,96 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos, então diluída com acetato de etila (100 mL). Lavada com água e salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. Metade do resíduo obtido foi suspensa em acetonitrila (5 mL). A isto foi adicionada uma solução de 2-terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (100 mg, 0,41 mmol) e DIPEA (0,068 mL, 0,39 mmol) em 2 mL de acetonitrila. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, então diluída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de NaHC03 e água, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado 2-terc-butil éster de 3-(2-{7-[2-(1-terc- butoxicarbonil-pirroIidina-2-carboniIóxi)-acetil]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico como um sólido branco (171 mg, 60 % durante duas etapas). m/z 717,2 (M+Hf.
[003384] terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico. Uma mistura de 2-ferc-butil éster de 3-(2-{7-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (171 mg, 0,24 mmol) e acetato de amônio (800 mg, 10,2 mmols) em xileno (5 mL) foi aquecida em um tubo selado a 140 Ό durante 1,5 horas sob condição de micro-ondas. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHC03, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado de terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-[2-(1 -ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico como um sólido branco (100 mg, 62 %). m/z 677,9 (M+H)+.
[003385] metil éster de ácido (1-{3-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- 9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,10-di-hidro-fenantren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (100 mg, 0,15 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada solução a 4,0 M de HCI em dioxano (2 mL, excesso). A mistura foi agitada durante 3 horas a 50 Ό e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com éter para remover o excesso de HCI. O sólido branco obtido foi dissolvido em DMF (5 mL), à solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (54 mg, 0,31 mmol), HATU (141 mg, 0,37 mmol) e Λ/,/V-di-isopropiletilamina (0,2 mL, 1,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado metil éster de ácido (1-{3-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- 9,10-di-hidro-fenantren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como sal de TFA (67 mg, 57 %). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,05-7,65 (m, 8H), 5,35-5,20 (m, 1H), 4,40-4,05 (m, 3H), 3,95-3,80 (m, 1H), 3,67 (d, 6H), 3,05-2,80 (m, 5H), 2,70-2,50 (m, 1H), 2,40-1,60 (m, 13H), 1,10-0,85 (m, 12H); m/z 791,3 (M+H)+.
Exemplo El y!]-[1,3,2]dioxaboro!ane c Pd(PPh3)4 nMFA^r 2-(5-(7-L2-(1-Boc-pyrrolidin-2-yl)-3H-imidazol-4-ylj- uivit/waier 9,9-dimethyl-9H-f!uoren-2-yl}-1H-imidazol-2-yl)- pyrro!idine-1-carboxy!ic acid tert-butyi ester HCI HATU
MeOH DIPEA DMF (1 -{2-[5-(7-{2-[1 -(2-Methoxycarbonyiamino-3-methyi- butyry!)-pyrroiidin-2-y!]-3H-imidazol-4-y!}-9,9-dimethy!-9H-f!uoren-2-yi)-1H-imidazol-2-y!]-pyrro!idine-1-carbonyl}-2-methyi-propyl)-carbamic acid methyi ester Legenda: 2,7-dibromo-9H-fluoreno; 2,7-dibromo-9,9-dimetil-9H- fluoreno; 1,4-dioxano; 4,4,5,5-tetrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaboroIan-2-iI)-9,9-dimetiI-9H-fluoren-2-il]- [1.3.2] dioxaborolano; DME / água; terc-butil éster de ácido 2-(5-(7-(2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,9-dimetil-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido (1-(2-(5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol- 4-il}-9,9-dimetil-9H-fiuoren-2-ii)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonii}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003386] 2,7-Dibromo-9,9-dimetil-9H-fluoreno. A uma solução agitada de 2,7-dibromo-9H-fluoreno (1,0 g, 3,1 mmol), Kl (50 mg, 0,3 mmol) e KOH (750 mg, 13,3 mmol) em DMSO foi adicionado iodeto de metila (0,42 mL, 6,8 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, então diluída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado 2,7-dibromo-9,9-dimetil-9H-fluoreno como um sólido branco (1,1 g, 100 %).
[003387] 4,4,5,5-T etrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-9,9-dimetil-9H-fluoren-2-il]- [1.3.2] dioxaborolano. Pd(PPh3)4 (347 mg, 0,3 mmol) foi adicionado a um frasco contendo uma mistura de 2,7-dibromo-9,9-dimetil-9H-fluoreno (1,0 g, 2,9 mmols), bis(pinacolato)dibóro (2,9 g, 11,6 mmols), acetato de potássio (1,4 g, 14,5 mmol) e 1,4-dioxano (30 mL). A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 Ό durante 16 horas, então o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (300 mL), lavado com água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado 4,4,5,5-tetrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-9,9-dimetil-9H-fluoren-2-il]- [1.3.2] dioxaborolano como um sólido branco (0,8 g, 62 %).
[003388] terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1 -Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-ii]-9,9-dimetil-9H-fluoren-2-ii}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico. Pd(Ph3)4 (55 mg, 0,05 mmol) foi adicionado a uma mistura 4,4,5,5-tetrametil-2-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9,9-dimetil-9H-fluoren-2-il]-[1,3,2]dioxaborolano (205 mg, 0,48 mmol), terc-butil éster de ácido 2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (309 mg, 0,98 mmol), NaHC03 (282 mg, 3,4 mmol) em 1,2-dimetoxietano (8 mL) e água (1 mL). A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 Ό durante 16 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHC03, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,9-dimetil-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico como um sal de TFA (45 mg, 14 %). m/z 665,4 (M+H)+.
[003389] metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,9-dimetil-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-(5-(7-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-9,9-dimetil-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (45 mg, 0,07 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada solução a 4,0 M de HCI em dioxano (1 mL, excesso). A mistura foi agitada durante 3 horas a 50 Ό e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com éter para remover o excesso de HCI. O sólido branco obtido foi dissolvido em DMF (5 mL), à solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (25 mg, 0,14 mmol), HATU (65 mg, 0,17 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,09 mL, 0,54 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-9,9-dimetil-9H-fluoren-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como sal de TFA (15 mg, 28 %). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,05-7,70 (m, 8H), 5,35-5,20 (m, 2H), 4,30-3,80 (m, 6H), 3,67 (s, 6H), 2,65-2,00 (m, 10H), 1,61 (s, 6H), 1,05-0,85 (m, 12H); m/z 779,4 (M+H)+.
Exemplo EJ (1 -{2-[5-(3-{2-[1 -(2-M ethoxycarbonylam ino-3-m ethyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3W-im id azol-4-y l}-6/-/-benzo[c]ch rom en-8-y l)-1 H-im idazol-2-yl]-pyrrolidine-1 -carbonyí}-2-m eíhyl-propyl)-carbam ic acid methyl ester Legenda: 2,7-dibromo-fluoren-9-ona; 3,8-dibromo-benzo[c]cromen-6-ona; 3,8-dibromo-6H-benzo[c]cromeno; 2-(2-{8-[2-(1 -Boc-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-6H-benzo[c]cromen-3-il}-2-oxo-etil)éster de 1 -terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-{8-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-6H-benzo[c]cromen-3-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(3-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6H-benzo[c]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidina-1- carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003390] 3,8-Dibromo-benzo[c]cromen-6-ona. Uma solução de TFAA (2,1 mL, 3,15 mmols) em diclorometano (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de 2,7-dibromo-fluoren-9-ona (3,3 g, 10 mmols) e H202-ureia (1,4 g, 15 mL) em diclorometano (50 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas, uma segunda porção de H202-ureia foi adicionada, e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante mais 72 horas. A mistura foi filtrada, a fase orgânica foi extraída com água (50 mL), e secada sobre Na2S04. Após remoção de solvente, o resíduo foi aquecido com NaOH a 2N a 80 Ό durante 10 minutos, filtrado, o filtrado resfriado extraído com éter. A fase aquosa foi acidificada com HCI a 2N e extraída com acetato de etila (200 mL). HCI (2 mL de solução a 4M) foi adicionado ao acetato de etila e aquecido durante 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi recristalizado de acetato de etila/etanol para fornecer o produto final 3,8-dibromo-benzo[c]cromen-6-ona como um sólido branco (1,5 g, 40 %).
[003391] 3,8-Dibromo-6H-benzo[c]cromeno. A uma solução de 3,8-dibromo-benzo[c]cromen-6-ona (650 mg, 1,85 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada solução a 2 M de LiBH4 em THF (3,7 mL, 7,4 mmols). A mistura foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Saciada lentamente com solução de cloreto de amônio. A mistura foi extraída com acetato de etila, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi suspenso em 85 % de ácido fosfórico (20 mL) e aquecido a 160 Ό durante 4 h. A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado 3,8-dibromo-6H-benzo[c]cromeno como um sólido branco (539 mg, 86 %).
[003392] 2-(2-{8-[2-(1-Boc-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-6H- benzo[c]cromen-3-il}-2-oxo-etil) éster de 1-ferc-butil éster de ácido pir-rolidina-1,2-dicarboxílico. Pd(PPh3)4 (74 mg, 0,064 mmol) e PdCI2(Ph3)2 (45 mg, 0,064 mmol) foram adicionados a uma mistura 3,8-dibromo-6H-benzo[c]cromeno (539 mg, 1,6 mmol) e tributil(1-etoxivinil)estanho (1,2 ml_, 3,5 ml_) em 20 mL de dioxano. A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80 Ό durante 16 horas, então resfriada para temperatura ambiente. Água (7 mL) e NBS (623 mg, 3,5 mmols) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos, então diluída com acetato de etila (300 mL). O sólido foi filtrado e mantido separadamente. A camada de acetato de etila foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido combinado com o sólido coletado antes foi suspenso em acetonitrila (20 mL) e DMF (10 mL). A isto foi adicionada uma solução de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,6 g, 7,4 mmols) e DIPEA (1,2 mL, 7,1 mmols) em 5 mL de acetonitrila. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, então diluída com acetato de etila (300 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de NaHC03 e água, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado 2-(2-{8-[2-(1-Boc-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-6H-benzo[c]cromen-3-il}-2-oxo-etil) éster de 1 -terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico como um sólido branco (602 mg, 54 % durante duas etapas), m/z 715,2 (M+Na)+.
[003393] terc-butil éster de ácido 2-(5-{8-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-6H-benzo[c]cromen-3-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico. Uma mistura de 2-(2-{8-[2-(1-Boc-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-6H-benzo[c]cromen-3-il}-2-oxo-etil) éster de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (168 mg, 0,24 mmol) e acetato de amônio (374 mg, 4,8 mmols) em xileno (10 mL) foi aquecida em um tubo selado a 140 Ό durante 1,5 horas sob condição de micro-ondas. 0 componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHC03, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o produto desejado terc-butil éster de ácido 2-(5-{8-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-6H-benzo[c]cromen-3-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico como um sólido branco (100 mg, 64 %). m/z 653,4 (M+H)+.
[003394] metil éster de ácido (1-{2-[5-(3-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6H-benzo[c]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-(5-(8-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-6H-benzo[c]cromen-3-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (300 mg, 0,46 mmol) em dicloro-metano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2,5 mL, excesso). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com éter para remover excesso de ácido trifluoroacético. O sólido branco obtido foi dissolvido em DMF (10 mL), à solução foram adicionados ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (161 mg, 0,92 mmol), HATU (437 mg, 1,2 mmol) e N,A/-di-isopropiletilamina (0,64 mL, 3,7 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado metil éster de ácido (1-{2-[5-(3-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6H-benzo[c]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil- propil)-carbâmico como um sal de TFA (130 mg, 37 %). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,80-7,20 (m, 8H), 5,40-5,05 (m, 4H), 4,65-3,80 (m, 6H), 3,75-3,40 (m, 6H), 2,40-1,90 (m, 10H), 1,05-0,80 (m, 12H); m/z 767,3 (M+H)+.
Exemplo EK {1-[6-(5-{7-[2-(2-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl)-3H-benzoimidazol-5-yl]-9,9-difluoro-9/-/-fluoren-2-yl}-1/7-imidazol-2-yl)-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester HATU
DIPEA
DMF (1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-Cyano-2-methoxycarbonylamino-propionyl)-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-3/7-benzoimidazol-5-yl}-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-yl)-1W-imidazol-2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: Metil éster de ácido {1-[6-(5-{7-[2-(2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3- il)-3H-benzoimidazol-5-il]-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)- 5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; Metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-ciano-2-metoxicarbonilamino- propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9,9- difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5- carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003395] Metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-ciano-2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. A uma solução de metil éster de ácido {1-[6-(5-{7-[2-(2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-5- aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (30 mg, 0,037 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados ácido 3-ciano-2-metoxicarbonilamino-propiônico (8 mg, 0,045 mmol), HATU (20 mg, 0,052 mmol) e A/,/V-di-isopropiletilamina (0,051 mL, 0,3 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-ciano-2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como um sal de TFA (18 mg, 54 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,30-7,70 (m, 10H), 7,45-7,30 (m, 1H), 5,26 (t, 1H), 5,00-4,80 (m, 2H), 4,60-4,45 (m, 1H), 4,10-3,70 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,00-2,65 (m, 4H), 2,30-1,10 (m, 12H), 1,00-0,60 (m, 8H); m/z 886,4 (M+H)+.
Exemplo EL {1-[6-(5-{7-[2-(2-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl)-3H-benzoimidazol-5-yl]-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-yl}-1H-imidazol-2-yl)-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester HATU
DIPEA
DMF (1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-Methanesulfonyl-2-methoxycarbonylamino-propionyl)-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-3H-benzoimidazol-5-yl}-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: Metil éster de ácido {1-[6-(5-{7-[2-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3- il)-3H-benzoimidazoI-5-il]-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; Metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-metanossulfonil-2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003396] Metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-metanossulfonil-2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. A uma solução de metil éster de ácido {1 -[6-(5-{7-[2-(2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il}-1H-imidazol-2-il)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (30 mg, 0,037 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados ácido 3-metanossulfonil-2-metoxicarbonilamino-propiônico (8 mg, 0,045 mmol), HATU (20 mg, 0,052 mmol) e A/,A/-di-isopropiletilamina (0,051 mL, 0,3 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-{2-[2-(3-metanossulfonil-2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como um sal de TFA (18 mg, 54 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,30-7,70 (m, 10H), 7,40-7,30 (m, 1H), 5,26 (t, 1H), 5,00-4,80 (m, 2H), 4,60-4,45 (m, 1H), 4,10-3,70 (m, 5H), 3,63 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,00-2,65 (m, 4H), 2,30-1,10 (m, 12H), 1,00-0,60 (m, 10H); m/z 939,4 (M+H)+.
Exemplo EM
Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid uixetoester 2-[2-(7-bromo-dibenzofuran-3-yI)-2-oxoethyI] ester 1 -ferf-butyl ester Legenda das figuras abaixo: 1,4-dibromo-2-nitro-benzeno; 4,4'-dibromo-2,2'-dinitro-bifenil; 4,4'-dibromo-2-metóxi-2'-nitro-bifenil; 4,4'-dibromo-2'-metoxi-bifenil-2-ilamina, 3,7-dibromo-dibenzofurano; 2-bromo-1 -(7-bromo-dibenzofuran-3-il)etanona; 2-bromo-1 -[7-(2-bromo-acetil)-dibenzofuran-3-il]-etanona, 1-terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-2-oxo-etil]éster de pirrolidina-1,2-dicarboxílico; dice-toéster.
[003397] 1,4-Dibromo-2-nitro-benzeno: O composto foi adquirido de Sigma-Aldrich Co.
[003398] 4,4'-Dibromo-2,2'-dinitro-bifenila: A mistura de 1,4-dibromo-2-nitro-benzeno (25 g, 89 mmol) e pó de cobre (12,5 g, 197 mmols) em DMF (150 ml) foi aquecida a 137 °C durante 2 horas. A mistura foi resfriada para 25 Ό e foi saciada com água. A mistura foi extraída com EtOAc (2x). A solução orgânica combinada foi lavada com água e salmoura e foi secada com Na2S04. Concentração e purificação por cro-matografia de coluna rápida (hexanos/EtOAc) forneceram 4,4'-dibromo-2,2'-dinitro-bifenila (13,6 g).
[003399] 4,4'-Dibromo-2-metóxi-2'-nitro-bifenila: À solução de 4,4'-dibromo-2,2'-dinitro-bifenila (6,58 g, 16,5 mmols) em DMF (50 ml) a 0 O foi adicionada uma solução de metóxido de sódio em metanol (4,4 M, 4,5 ml, 19,8 mmols). A mistura foi agitada a 25 O durante 12 horas e foi vertida em água gelada (140 ml). A mistura foi extraída com EtO-Ac (2x). A fase orgânica combinada foi lavada com água e salmoura e secada com Na2S04. Concentração sob pressão reduzida forneceu sólido pálido. A recristalização de CH3CN/MeOH forneceu 4,4'-dibromo-2-metóxi-2'-nitro-bifenila como um sólido branco (3,76 g).
[003400] 4,4'-Dibromo-2'-metóxi-bifenil-2-ilamina : A uma suspensão de 4,4'-dibromo-2-metóxi-2,-nitro-bifenila (3,76 g, 9,8 mmol) e 5 % de Ru/C (400 mg) em etanol (37 ml) a 65-70 Ό foi adicionada gota a gota uma solução de hidrazina (4,6 ml, 59 mmols) em etanol (5 ml). A mistura foi refluxada durante 7 horas e filtrada por meio de uma almofada de celita. A almofada de celita foi lavada com etanol. A solução combinada foi concentrada sob pressão reduzida. Coevaporação com etanol, EtOAc e DCM forneceu 4,4'-dibromo-2'-metóxi-bifenil-2-ilamina como sólido amarelo (3,5 g).
[003401] 3,7-Dibromo-dibenzofurano: A uma suspensão de 4,4'-dibromo^-metóxi-bifenil^-ilamina (3,5 g, 9,8 mmols) em H2S04 (2,4 g) e água (8,5 ml) a 0 D foi adicionada lentamente uma solução de NaN02 (682 mg, 9,8 mmols) em água (9 ml). A mistura foi agitada a 0 Ό durante 2 horas. Ureia (1,2 g, 20 mmols) foi adi cionado e a mistura foi agitada durante 12 horas. A mistura foi diluída com água e foi aquecida a 70 Ό durante 24 horas. A mistura foi resfriada para 25 Ό e foi filtrada. O sólido coletado foi recristalizado de benzeno/metanol para fornecer 3,7-dibromo-dibenzofurano (2,27 g).
[003402] 2-Bromo-1-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-etanona e 2-Bromo- 1-[7-(2-bromo-acetil)-dibenzofuran-3-il]-etanona: À solução de 3,7-dibromo-dibenzofurano (972 mg, 3 mmol) e tributil(etoxivinil)estanano (1,22 ml, 3,6 mmols) em dioxano (20 ml) foram adicionados PdCI2(PPh3)2 (90 mg) e Pd(PPh3)4 (90 mg). A mistura foi aquecida a 80 O durante 16 horas e foi resfriada para 0 0. Á gua (7 ml) foi adicionada, seguida por lenta adição de NBS (641 mg, 3,6 mmols) durante período de 5 minutos. A mistura foi agitada a 0 Ό durante mais 40 minutos, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura e secada com sulfato de sódio. Concentração sob pressão reduzida forneceu uma mistura de 2-bromo-1-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-etanona e 2-bromo-1-[7-(2-bromo-acetil)-dibenzofuran-3-il]-etanona, que foi usado diretamente para a próxima etapa.
[003403] 1-ferc-butil éster e dicetoéster de 2-[2-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: À solução de (s)Boc-PrOH (2,58 g, 12 mmols) e trietilamina (1,46 ml, 10,5 mmols) em acetonitrila (20 ml)/DMF (15 ml) foi adicionada uma solução de 2-bromo-1-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-etanona e 2-bromo-1-[7-(2-bromo-acetil)-dibenzofuran-3-il]-etanona em DMF (20 ml). A mistura foi agitada durante 10 horas, e o solvente foi evaporado. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada com solução de NaOH a 0,5 N, água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexanos/EtOAc) forneceram 1-ferc-butil éster (630 mg) e Dicetoéster (620 mg) de 2-[2-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico.
Exemplo EM (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazoM-yl}-dibenzofuran-3-yl)-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: Dicetoéster; 3,7-bis[2-(1 -terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzofurano; metil éster de (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2- metoxicarboniIamino-3-metiI-butiriI)-pirroIidin-2-iI]-3H-imidazol-4-il}- dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil- propil)-carbâmico;
[003404] 3,7-bis-[2-(1-íerc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzofurano: A mistura de dicetoéster (600 mg, 0,89 mmol) e acetato de amônio (1,72g) em xileno (10 ml) foi aquecida a 140 O durante 80 minutos sob micro-ondas. A mistura foi saciada com água, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/EtOAc) forneceram 3,7-bis-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzofurano (330 mg), m/z: 639,1 (M+1), 637,3 (M-1), 320,0 (M+2)/2.
[003405] metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: À solução de 3,7-bis-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzofurano (330 mg, 0,51 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado TFA (2 ml). A mistura foi agitada durante 60 minutos, e o solvente e reagente foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com acetonitrila e água, e foi secada por congelamento para fornecer pó marrom. À solução do pó acima (0,51 mmol) e MeOCO-Val-OH (179 mg, 1,02 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado HATU (407 mg, 1,07 mmol), seguido por di-isopropiletilamina (0,9 ml, 5,1 mmol). A mistura foi agitada durante 60 minutos e foi evaporada e em seguida diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 % de TFA/CH3CN/0,1% de TFA/H20) forneceram metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}- 2-metil-propil)-carbâmico (130 mg), m/z: 753,4 (M+1), 751,3 (M-1), 377,3 (M+2)/2. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,23 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 8,0 (2 H, s), 7,98 (2 H, s), 7,78 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 5,27 (2 H, m), 4,24 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,15 (2 H, m), 3,90 (2 H, m), 3,67 (6 H, s), 2,60 (2 H, m), 2,35-2,0 (8 H, m), 1,0-0,8 (12 H, m).
B. Exemplo EO u (1-{3-[5-(7-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyi-butyryl)-pyrrolidín-2-yI]-3H-imidazoi-4-yi}-díbenzofuran-3-yl)-1 H-imidazoi-2-yI]-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl}-2-methyl-propyl)-caibamic acid methyl ester Legenda abaixo: 1 -terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-2-oxo-etil]éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; 1-terc-butil éster de 2-[2-[7-(2-bromo-acetil)-dibenzofuran-3-il]-2-oxo-etil}-éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; 2-terc-butil éster de 3-(2-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-dibenzofuran-3-il}-2-oxo-etil)éster de ácido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 3-(5-[7-[2-(1-ter-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzofuran-3-il}-1H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; metil éster de ácido (1-[3-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirilO-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003406] 1-terc-butil éster de 2-{2-[7-(2-bromo-acetil)-dibenzofuran-3- il]-2-oxo-etil} éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: À solução de 1-ferc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (250 mg, 0,5 mmol) e tribu-til(etoxivinil)estanano (188 μΙ, 0,55 mmol) em dioxano (3,3 ml) foi adicionado PdCI2(PPh3)2 (15 mg). A mistura foi aquecida a 80 'C durante 16 horas e foi resfriada para 0 Ό. Água (1,1 ml) foi adicionada, seguida por lenta adição de NBS (98 mg, 0,55 mmol) durante período de 5 minutos. A mistura foi agitada a 0 O durante mais 40 minutos, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura e secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexano/EtOAc) forneceram 1 -ferc-butil éster de 2-{2-[7-(2-bromo-acetil)-dibenzofuran-3-il]-2-oxo-etil} éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (205 mg).
[003407] 2-ferc-butil éster de 3-(2-{7-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-dibenzofuran-3-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico: À solução de 2-terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (155 mg, 0,64 mmol) e trietilamina (77 μΙ, 0,55 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi adicionada uma solução de 1 -ferc-butil éster de 2-{2-[7-(2-bromo-acetil)-dibenzofuran-3-il]-2-oxo-etil} éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (200 mg, 0,37 mmol) em DMF (6 ml). A mistura foi agitada durante 10 horas, e o solvente foi evaporado. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu 2-terc-butil éster de 3-(2-(7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-dibenzofuran- 3-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (243 mg), m/z: 703,3 (M-1), 727,2 (M+Na) [003408] terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]dibenzofuran-3-il}-1H-imidazol-2-il)-2- aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: A mistura de 2-terc-butil éster de 3-(2-{7-[2-(1-íerc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-dibenzofuran-3-il}-2-oxo-etil) éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico (243 mg) e acetato de amônio (860 mg, 11 mmol) em xileno (5 ml) foi aquecida a 140 Ό durante 80 minutos sob micro-ondas. A mistura foi saciada com água, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromato-grafia de coluna rápida (DCM/EtOAc) forneceram terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4- il]dibenzofuran-3-il}-1H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (170 mg), m/z: 665,0 (M+1), 663,4 (M-1), 333,0 (M+2)/2.
[003409] metil éster de ácido (1-{3-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: À solução de terc-butil éster de ácido 3-(5-{7-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4- il]dibenzofuran-3-il}-1H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (170 mg) em DCM (6 ml) foi adicionado TFA (3 ml). A mistura foi agitada durante 60 minutos, e o solvente e reagente foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com acetonitrila e água, e foi secada por congelamento para fornecer pó marrom. À solução do pó acima (0,256 mmol) e MeOCO-Val-OH (90 mg, 0,51 mmol) em DMF (7,5 ml) foi adicionado HATU (204 mg, 0,54 mmol), seguido por di-isopropiletilamina (0,45 ml, 2,56 mmols). A mistura foi agitada durante 90 minutos e foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 % de TFA/CH3CN/0,1 % de TFA/H20) forneceram metil éster de ácido (1-{3-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H- imidazol-4-M}-dibenzofuran-3-il)-1 H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (127 mg), m/z: 779,3 (M+1), 777,3 (M-1), 390,2 (M+2)/2. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,23 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 8,03 (2 H, s), 7,98 (2 H, m), 7,88 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 5,25 (1 H, m), 4,85 (1 H, m), 4,33 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 4,24 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 4,15 (1 H, m), 3,88 (1 H, m), 3,69 (3 H, s), 3,67 (3 H, s), 3,45 (1 H, m), 2,89 (1 H, m), 2,60 (1 H, m), 2,35-1,6 (11 H, m), 1,05-0,8(12 H, m).
C. Exemplo EP u (1-{2-[5-(7-{2-[t-(2-Methoxycarbonyiamino-3-methyi-butyryi)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-benzoimidazoi-5-yi}-d!benzofuran-3-yi)-t/-/-imidazol-2-yi]-pyrroiidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyi)-carbamic acid methyl ester Legenda: 1 -terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-2-oxo-etiljéster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-1-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-dibenzofuran-3-il]-1H-imidaszol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003410] terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-1 H-imidazoi-2-il]-pirrolidina-1 -carboxíiico: A mistura de 1-terc-butil éster de 2-[2-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidi-na-1,2-dicarboxílico (200 mg) e acetato de amônio (860 mg, 11 mmols) em xileno (5 ml) foi aquecida a 140 C durante 80 m inutos sob microondas. A mistura foi saciada com água, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/EtOAc) forneceram terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxíiico (124 mg), m/z: 481,9 (M+1), 480,2 (M-1).
[003411] terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-dibenzofuran-3-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxíiico: À solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxíiico (124 mg, 0,26 mmol) e terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxíiico (107 mg, 0,26 mmol) em DME (2,25 ml) e água (0,75 ml) foi adicionado carbonato de potássio (72 mg, 0,52 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (15 mg) e PdCI2(dppf)CH2CI2 (15 mg). A mistura foi aquecida a 90 C durante 6 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (EtOAc) forneceram terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-dibenzofuran-3-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (83 mg), m/z: 689,1 (M+1), 687,3 (M-1), 345,0 (M+2)/2.
[003412] metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: À solução de terc-butil éster de ácido 2-(5-{7-[2-(1-t- butoxicarbonil-pirroIidin-2-iI)-3H-benzoimidazoI-5-iI]-dibenzofu ran-3-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (82 mg, 0,12) em DCM (4 ml) foi adicionado TFA (2 ml). A mistura foi agitada durante 60 minutos, e o solvente e reagente foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com acetonitrila e água, e foi secada por congelamento para fornecer pó marrom. À solução do pó acima (0,12 mmol) e MeO-CO-Val-OH (42 mg, 0,24 mmol) em DMF (3,5 ml) foi adicionado HATU (95 mg, 0,25 mmol), seguido por di-isopropiletilamina (0,21 ml, 1,2 mmol). A mistura foi agitada durante 90 minutos e foi diluída com EtO-Ac. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 % de TFA/CH3CN/0,1 % de TFA/H20) forneceram metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (79 mg), m/z: 803,4 (M+1), 801,1 (M-1), 402,2 (M+2)/2. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,25 (2 H, m), 8,1-7,9 (5 H, m), 7,9-7,75 (3 H, m), 5,4-5,2 (2 H, m), 4,25 (2 H, m), 4,2-3,8 (4 H, m), 3,67 (6 H, s), 2,60 (2 H, m), 2,4-2,0 (8 H, m), 1,05 -0,8 (12 H, m).
D. Exemplo EQ 3-Bromo-6H-benzo[c]chromene- 3-Bromo-6H-benzo[c]chromene- 2-Bromo-1 -(3-bromo-6H- 8-carboxylic acid methyl ester 8-carboxylic acid benzo[c]chromen-8-yi)-ethanone (1-(2-(5-( 3-(2-(1 -(2-Mefioxycarbonyiamino-3-methyi-butyryi)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-benzoimidazol-5-yl}-6/-/-benzo[c]chromen-8-yl)-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl es ter Legenda: Metil éster de ácido 4-bromo-3-metil-benzoico; bis(pinacolato)diboro; metil éster de ácido 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-benzoico; metil éster de ácido 3-bromometil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico; 2-iodo-5-nitro-fenol; metano de metil éster de ácido 3-(2-iodo-5-nitro-fenoximetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico; metil éster de ácido 3-nitro-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico; metil éster de ácido 3-amino-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico; metil éster de ácido 3-bromo-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico; ácido 3-bromo-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico; ácido 3-bromo-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico; 2-bromo-1-(3-bromo-6H-benzo[c]cromen-8-il)-etanona 1- terc-butil éster 2-[2-(3-bromo-6H-benzo[c]cromen-8-il)-2-oxo-etil]éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2- [5-(3-bromo-6H-benzo[c]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1- carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(6-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(5-{3-[2-(1-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-6H-benzo[c]cromen-8-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(3-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]-6H-benzo[c]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]- pirrolidina-1 -carboniI}-2-metiI-propil)-carbâmico.
[003413] metil éster de ácido 4-bromo-3-metil-benzoico: O produto químico foi adquirido de Sigma-Aldrich Co.
[003414] metil éster de ácido 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-benzoico : À solução de metil éster de ácido 4-bromo-3-metil-benzoico (4,56 g, 20 mmols) e bis(pinacolato)dibóro (10,2 g, 40 mmols) em 1,4-dioxano (160 ml) foi adicionado acetato de potássio (5,0 g, 51 mmols), seguido por Pd(PPh3)4 (924 mg). A mistura foi aquecida a 80 Ό durante 16 horas. A mistura foi diluída com EtO-Ac, e foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (hexanos/EtOAc) forneceram metil éster de ácido 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (4,8 g).
[003415] metil éster de ácido 3-bromometil-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-benzoico: A solução de metil éster de ácido 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (3,71 g, 13,4 mmols), NBS (2,39 g, 13,4 mmols), e AIBN (235 mg) em CCI4 (20 ml) foi aquecida a 80 Ό durante 14 horas. A mistura foi resfriada para 25 Ό, e foi filtrada e lavada com CCI4. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, e foi diluída com EtOAc. A solução foi lavada com água e salmoura e foi secada com Na2S04. Concentração forneceu metil éster de ácido 3-bromometil-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-benzoico (4,9 g).
[003416] metil éstermetano de ácido 3-(2-iodo-5-nitro-fenoximetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico: A mistura de metil éster de ácido 3-bromometil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (3,63 g, 10,3 mmols), 2-iodo-5-nitro-fenol (2,72 g, 10,3 mmols), e carbonato de potássio (2,26 g, 16,4 mmol) em DMF (21 ml) foi aquecida a 75 6 durante 3 horas. A mistura foi resfriada para 25 Ό, e DMF foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi acidificada com HCI a 0,5 N até pH=4. Mais água (volume total de água 100 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 5 minutos. A mistura foi filtrada e lavada com água. O sólido foi coletado e secado sob pressão reduzida. Metil éster metano de ácido 3-(2-iodo-5-nitro-fenoximetil )-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico foi obtido como sólido (1,8 g).
[003417] metil éster de ácido 3-nitro-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico: À solução de metil éstermetano de ácido 3-(2-iodo-5-nitro-fenoximetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (2,7 g, 5 mmols) em 1,2-dimetoxiéter (75 ml) e água (25 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (1,26 g, 15 mmols), seguido por Pd(PPh3)4 (250 mg) e Pd(dppf)CI2 (250 mg). A mistura foi aquecida a 80 C durante 1 6 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/hexanos) forneceram metil éster de ácido 3-nitro-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico (690 mg).
[003418] metil éster de ácido 3-amino-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico: À solução de metil éster de ácido 3-nitro-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico (690 mg) em THF/DMF (5 ml/5 ml) foi adicionado ácido acético (10 ml), seguido por lenta adição de zinco (800 mg). A mistura foi agitada durante 12 horas e solventes foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com EtOAc, e solução de hidróxido de sódio a 0,2 N foi adicionada até pH=10. A camada orgânica foi separada e foi lavada com água e salmoura e secada com Na2S04. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/EtOAc) forneceram metil éster de ácido 3-amino-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico (300 mg).
[003419] metil éster de ácido 3-bromo-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico: A uma solução de brometo de cobre (II) (315 mg, 1,42 mmol) e nitrito de t-butila (233 pl, 1,77 mmol) em CH3CN (4 ml) a 65Ό foi adicionada gota a gota uma suspensão de metil éster de ácido 3-amino-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico (300 mg, 1,18 mmol) em CH3CN (5 ml). A mistura foi aquecida a 65 O durante 3 horas. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (DCM/EtOAc) forneceram metil éster de ácido 3-bromo-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico (160 mg).
[003420] ácido 3-bromo-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico: A solução de metil éster de ácido 3-bromo-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico (160 mg, 0,5 mmol) e hidróxido de sódio (1,0 N, 1 ml, 1 mmol) em THF/MeOH (2 ml/2 ml) foi aquecida a 50 O durante 3 horas. A mistura foi resfriada para 25 O e foi acidificada com HCI a 2 N (0,6 ml). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com acetonitrila e água, e foi secada por congelamento para fornecer ácido 3-bromo-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico como pó marrom.
[003421] 2-Bromo-1-(3-bromo-6H-benzo[c]cromen-8-il)-etanona: Ao ácido 3-bromo-6H-benzo[c]cromeno-8-carboxílico (0,5 mmol) foi adicionada uma solução de cloreto de oxalila em DCM (2,0 N, 5 ml, 10 mmols). A mistura foi aquecida a 45 O durante 2 ho ras e resfriada para 25 O. Excesso de reagentes e solventes foi remo vido sob pressão reduzida e coevaporado com tolueno. À solução do resíduo acima em DCM (5 ml) a 0 O, trimetilsilildiazometano (2,0 N, 0,75 ml, 1,5 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a 25 O durante 12 horas e foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e foi resfriado para 0 O. À solução acima HBr/HOAc (0,28 ml, 1 ,5 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a 25 C durante 1 hora. Bi-carbonato de sódio sólido foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura e foi secada com Na2S04. Concentração forneceu 2-bromo-1-(3-bromo-6H-benzo[c]cromen-8-il)-etanona, que foi usado para a próxima etapa sem purificação.
[003422] 1 -terc-butil éster de 2-[2-(3-bromo-6H-benzo[c]cromen-8-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: À solução de (s)Boc-PrOH (1,07 g, 5 mmols) e trietilamina (0,63 ml, 4,5 mmols) em acetonitrila (20 ml) foi adicionada uma solução de 2-bromo-1-(3-bromo-6H-benzo[c]cromen-8-il)-etanona (0,5 mmol) em DMF (10 ml). A mistura foi agitada durante 10 horas, e o solvente foi evaporado. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada com solução de NaOH a 0,5 N, água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração forneceu 1-terc-butil éster de 2-[2-(3-bromo-6H-benzo[c]cromen-8-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico, que foi usado para a próxima etapa sem outra purificação.
[003423] terc-butil éster de ácido 2-[5-(3-bromo-6H-benzo[c]cromen- 8-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico: A mistura de 1-terc-butil éster de 2-[2-(3-bromo-6H-benzo[c]cromen-8-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (0,5 mmol) e acetato de amônio (860 mg, 11 mmols) em xileno (5 ml) foi aquecida a 140 °C durante 80 minutos sob micro-ondas. A mistura foi saciada com água, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 % de TFA/CH3CN/0,1 % de TFA/H20) forneceram terc-butil éster de ácido 2-[5-(3-bromo-6H-benzo[c]cromen-8-il)-1 H-imidazol-2-il]- pirrolidina-1-carboxílico (8 mg), m/z: 496,0 (M+1), 494,1 (M-1).
[003424] terc-butil éster de ácido 2-(5-{3-[2-(1-t-butoxicarbonil- pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-6H-benzo[c]cromen-8-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico: À solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(3-bromo-6H-benzo[c]cromen-8-il)-1 H-imidazol-2-il]- pirrolidina-1-carboxílico (9 mg, 0,02 mmol) e terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (9,6 mg, 0,02 mmol) em DME (0,75 ml) e água (0,25 ml) foi adicionado carbonato de potássio (10 mg, 0,07 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (2 mg) e PdCI2(dppf)CH2CI2 (2 mg). A mistura foi aquecida a 90 O durante 6 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (EtOAc) forneceram terc-butil éster de ácido 2-(5-{3-[2-(1-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-6H-benzo[c]cromen-8-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (4,2 mg), m/z: 729,2 (M+1), 727,3 (M-1), 365,2 (M+2)/2.
[003425] metil éster de ácido (1-{2-[5-(3-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-6H-benzo[c]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: À solução de terc-butil éster de ácido 2-(5-(3-[2-(1-t-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-6H-benzo[c]cromen-8-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (4,2 mg, 0,006) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (1 ml). A mistura foi agitada durante 60 minutos, e o solvente e reagente foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com acetonitrila e água, e foi secada por congelamento para fornecer pó marrom. À solução do pó acima (0,006 mmol) e MeOCO-Val-OH (2 mg, 0,012 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado HATU (4,6 mg, 0,012 mmol), seguido por di-isopropiletilamina (10 pl, 0,058 mmol). A mistura foi agitada durante 90 minutos e foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N, água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 % de TFA/CH3CN/0,1 % de TFA/H20) forneceram metil éster de ácido (1-{2-[5-(3-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-6H-benzo[c]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (2,5 mg), m/z: (M+1), (M-1), (M+2)/2. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,07-7,7 (7 H, m), 7,62 (1 H, s), 7,45 (1 H, m), 7,38 (1 H, s), 5,25 (4 H, m), 4,35 (1 H, m), 4,22 (1 H, m), 4,15 (2 Η, m), 3,85 (2 Η, m), 3,65 (6 Η, m), 2,98 (1 Η, s), 2,6 (1 Η, m), 2,3-1,7 (8 Η, m), 1,05-0,85 (12 Η, m).
Exemplo ER C 1-{2- [2- (2- Methoxy ca rbo ny lamin o pr opio ny l>2- aza- b icyclo p 2.1 ]h ept-3- yi]- 3^ imidazol·# yl^· na phtha len- 2-yí> 1H- benzo imidazo I-2- yl]- pyrroli dlne-1- car bonyl}-2-methyl·propyl>carbamic acid methfyl ester Legenda: Terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; 6-Bromo-2-pirrolidin-2-il-1H-benzoimidazol; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido {1-[2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-metil]-carbâmico; metil éster de ácido (1-{2-[6-(6-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003426] 6-Bromo-2-pirrolidin-2-il-1H-benzoimidazol: Preparado pelo mesmo método como metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 - [003427] carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, exceto que terc-butil éster de ácido 2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico foi usado como o substrato. 120 mg de sólido amarelo-claro (66 % de produção).
[003428] metil éster de ácido {1-[2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: Preparado pelo mesmo método como metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico, porém usando 6-bromo-2-pirrolidin-2-il-1H-benzolmidazol como o substrato. 193 mg de sólido cru foram usados para a próxima etapa.
[003429] metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-metil]-carbâmico: Este composto foi feito usando o mesmo procedimento como para metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico, exceto que 2-terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico foi usado no lugar de 1 -terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico e ácido 2-metoxicarbonilamino-propiônico foi usado no lugar de ácido 2-metoxicarbonilamino-propiônico de ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico.
[003430] metil éster de ácido (1-{2-[6-(6-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido {1-[2-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (0,193 g), metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-metil]-carbâmico (0,241 g), e NaHC03 (0,123 g) foram dissolvidos em uma mistura de 1,2-dimetoxietano (6 mL) e água (2 mL). A solução foi desgaseificada com nitrogênio, e Pd(PPh3)4 (0,0219 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 85 Ό durante 2 dias e evaporada sob vácuo. O sólid o foi dissolvido em acetato de etila (15 mL) e extraído duas vezes com água (10 mL) e uma vez com salmoura (10 mL). O óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando uma coluna ISCO de 40 g e efluente de 0-5 % de MeOH:DCM. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Óleo foi dissolvido em DMF, purificado por HPLC de fase reversa (5 a 70 % de acetonitrila:água), e liofilizado, fornecendo metil éster de ácido (1-{2-[6-(6-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,039 g, 12 %) como um sólido branco.
[003431] 1H-RMN: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 11,8 (s, 1H), 8,2 (d, J = 27 Hz, 2H), 7,9 (m, 4H), 7,6 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 5,3 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,5 (s, 6H), 2,5 (s, 6H), 2,8 (m, 1H), 2,1 (m, 4H), 2,0 (m, 4H), 0,9 (m, 12H); MS (ESI): m/z763 [M + H]+.
Exemplo ES Ν'-liqa πψγΝΤ-{2-ρ-ι[ν-£-[1 -ÇZhpii e ti aryia rtn rytim I a-a-rns tiyHa i tyryÇi-pyrraittii -2-yj-aH-in ΗΒζαΐ-ι-γ!^ P* ® iy H-hi bszb hü-v] - p^rTDBiiE-1-caft]Biyí)-lydfazíiEcaftwyítacB mstlylEstp Legenda: metil éster de ácido hidrazinacarboxílico; acetona; metil éster de ácido N-isopropilideno-hidrazina-carboxílico; metil éster de ácido N-isopropil-hidrazina-carboxílico; 5-(4-bromo-fenil)-2-pirrolidin-2-il-1H-imidazol; Trifosgene; metil éster de ácido N-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-N-isopropil-hidrazina-carboxílico; 4,4,5,5,4,,4,,5,,5'-octametil-[2,2]-bi[[1,3,2]dioxaborolanil]; metil éster de ácido N-isopropil-N-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil}-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-hidrazinacarboxílico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido N-isopropil-N-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-hidrazinacarboxílico.
Metil éster de ácido Ν'-isopropilideno-hidrazina-carboxílico: metil éster de ácido hidrazinacarboxílico (5,01 g) foi dissolvido em acetona (28 mL), e ácido acético (0,0636 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Água (50 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída três vezes com DCM (50 mL) e evaporada sob vácuo, fornecendo metil éster de ácido N'-isopropilideno-hidrazina-carboxílico (6,45 g, 89 %).
[003432] metil éster de ácido Ν'-isopropil-hidrazina-carboxílico: metil éster de ácido N-isopropilideno-hidrazina-carboxílico (6,45 g) foi dissolvido em etanol (50 mL) e ácido acético (50 mL). Pt02 (0,231 g) foi adicionado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 22 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi evaporada sob vácuo, fornecendo metil éster de ácido N'-isopropil-hidrazina-carboxílico (5,08 g, 77 %) como um sólido branco.
[003433] metil éster de ácido N'-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2- il]-pirrolidina-1 -carbonil}-N'-isopropil-hidrazina-carboxílico: T rifosgeno (1,05 g) foi dissolvido em DCM (17 mL) e agitado a 0 O. Metil éster de ácido N'-isopropil-hidrazina-carboxílico (1,00 g) e DIPEA (1,5 mL) foram dissolvidos em DCM (25 mL), e a mistura foi adicionada à solução de trifosgeno e agitada durante 10 minutos. 5-(4-Bromo-fenil)-2-pirrolidin-2-il-1 H-imidazol (2,65 g) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e extraída duas vezes com água (10 mL), uma vez com salmoura (10 mL), e evaporada sob vácuo. O óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando uma coluna ISCO de 40 g e efluente de 0 a 100 % de acetato de etila:hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e 0 solvente foi removido sob vácuo, fornecendo metil éster de ácido N'-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-N'-isopropil-hidrazina-carboxílico (533 mg, 16 %).
[003434] metil éster de ácido N'-isopropil-N'-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolídína-1 -carbonil)-hidrazinacarboxílico: metil éster de ácido N'-{2-[5-(4-bromo-feniO-IH-imidazol^-ilJ-pirrolidina-l-carbonilJ-N-isopropil-hidrazina-carboxílico (0,533 g), 4,4,5,5,4',4,,5,,5,-octametil-[2,2']- bi[[1,3,2]dioxaborolanila] (0,644 g), e KOAc (0,309 g) foram dissolvidos em dioxano (8 mL). A solução foi desgaseificada com nitrogênio, e Pd(PPh3)4 (0,0562 g) foi adicionado, e a reação foi agitada a 80 Ό durante 2 dias. O sólido foi removido por filtração a vácuo, e solvente foi removido sob vácuo. O óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando uma coluna ISCO de 40 g e efluente de 0-5 % de MeOH:DCM. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob vácuo, fornecendo metil éster de ácido N'-isopropil-N'-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]- 1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-hidrazinacarboxílico (0,564 g, 96 %) como um sólido amarelo.
[003435] metil éster de ácido N'-isopropil-N'-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- bifenil-4-il)-1 H-imidazoI-2-il]-pirroIidina-1 -carbonil}-hidrazinacarboxílico: metil éster de ácido N'-isopropil-N'-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-hidrazinacarboxílico (0,295 g), metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromofenil-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,280 g), e NaHC03 foram dissolvidos em DME (9 ml_) e água (3 mL). A solução foi desgaseificada com nitrogênio, e Pd(PPh3)4 (0,0282 g) foi adicionado, e a reação foi agitada a 85 Ό durante 19 horas. Solvente foi removido sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DMF, purificado por HPLC de fase reversa (5 a 70 % de acetonitri-la:água) duas vezes, e liofilizado, fornecendo metil éster de ácido N'-isopropil-N'-{2-[5-(4,-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-hidrazinacarboxílico (0,017 g, 4 %) como um sólido branco.
[003436] 1H-RMN: 300 MHz, (CH3OH-d4) δ: 7,9 (m, 12H), 5,3 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 4,2 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,9 (m, 4H), 3,6 (m, 6H), 3,3 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,0 (m, 8H), 1,1 (m, 6H), 0,9 (m, 6H); MS (ESI): m/z740 [M + H]+.
Exemplo ET (1-{2-[5-(6-Bromonaphthalen-2-yl)-1H-imidazol [2-Methyl-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetramethyl- -2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)- 1,3,2]dioxabordan-^ carbamic acid methyl ester 1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane- 2-carbonyl)-methyl]-carbamic acid methyl ester Pd(PPh3)4 NaHCQ3 DME-H20 eoc [1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-2-methyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H- imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil és- ter de ácido [2-metil-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil)-metil]-carbâmico; metil éster de ácido [1 -(3-{5-[6-(4-{2-[1 -(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil)-2-metil]-carbâmico;
[003437] metil éster de ácido [1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil]-carbâmico: metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,226 g), metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-metil]-carbâmico (0,297 g), e NaHC03 (0,154 g) foram dissolvidos em uma mistura de 1,2-dimetoxietano (9 ml_) e água (3 ml_). A solução foi desgaseificada com nitrogênio, e Pd(PPh3)4 (0,0263 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 80 Ό durante 19 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DCM (15 ml_) e extraído duas vezes com água (10 ml_) e uma vez com salmoura (10 ml_). O óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando uma coluna ISCO de 40 g e efluente de 0 -5 % de MeOH:DCM. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Óleo foi dissolvido em DMF, purificado por HPLC de fase reversa (5 a 70 % de acetonitrila:água), e liofilizado, fornecendo metil éster de ácido [1-(3-(5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil]-carbâmico (0,138 g, 32 %) como um sólido branco.
[003438] 1H-RMN: 300 MHz, (CH3OH-d4) δ: 8,3 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,1 (m, 2H), 8,0 (m, 4H), 7,9 (m, 4H), 5,3 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,6 (s, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,2 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,6 (s, 6H), 3,3 (s, 2H), 2,9 (s, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,0 (m, 8H), 1,8 (m, 1H), 1,4 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,9 (m, 6H); MS (ESI): mlz 787 [M + H]+.
Exemplo EU (2-{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imidazol-2-yl3- [2-Methyl-1 -(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetramethy I- pyrrolidin-1-yl}-1-methyl-2-oxo-ethyl)- [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalen-2-yl]- carbamic acid methyl ester 1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane- 2-carbonyl)-methyl]-carbamic acid methyl ester Pd(PPh3)4 NaHC03 dme-h2o 80 Ό [2-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-propionyl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1/-/-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1-methyl-2-oxo-ethyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (2-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-1-metil-2-oxo-etil)-carbâmico; metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil)-metil]-carbâmico; metil éster de ácido [2-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-2-il)-1 -metil-2-oxo-etil]-carbâmico.
[003439] metil éster de ácido [2-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-2-il)-1 -metil-2-oxo-etil]-carbâmico: metil éster de ácido (2-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-1-metil-2-oxo-etil)-carbâmico (0,241 g), metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-metil]-carbâmico (0,303 g), e NaHC03 (0,164 g) foram dissolvidos em uma mistura de 1,2-dimetoxietano (9 mL) e água (3 mL). A solução foi desgaseificada com nitrogênio, e Pd(PPh3)4 (0,0263 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 80 Ό durante 19 horas e evaporada sob vácuo. O sói ido foi dissolvido em DCM (15 mL) e extraído duas vezes com água (10 mL) e uma vez com salmoura (10 mL). O óleo resultante foi submetido à cromatogra-fia de sílica-gel usando uma coluna ISCO de 40 g e efluente de 0-5 % de MeOH:DCM. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Óleo foi dissolvido em DMF, purificado por HPLC de fase reversa (5 a 70 % de acetonitri-la:água), e liofilizado, fornecendo metil éster de ácido [2-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-1-metil-2-oxo-etil]-carbâmico (0,159 g, 38 %) como um sólido branco.
[003440] 1H-RMN: 300 MHz, (CH3OH-d4) δ: 8,3 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,1 (m, 2H), 8,0 (m, 4H), 7,9 (m, 4H), 5,3 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 4,5 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,7 (d, J = 7 Hz, 6H), 3,3 (m, 2H), 2,9 (s, 1H), 2,8 (s, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,0 (m, 8H), 1,8 (m, 2H), 1,4 (m, 6H); MS (ESI): mlz 759 [M + H]+.
Exemplo EV (1-{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1/-/-imidazol-2-yl]- [2-Methyl-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetramethyl- pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)- [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalen-2-yl]- carbamic acid methyl esíer 1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo{2.2.1]heptane-2-carbonyl)- propyl]-carbamic acid methyl ester Pd(PPh3)4 NaHC03 dme-h2o 80^ [1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-Meíhoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrofidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-2-methyi-propyi]-carbamic acid methyl ester Legenda das figuras abaixo: metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-iI)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2- il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico; metil éster de ácido (1-{2- [5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil- propil)-carbâmico; metil éster de ácido [1 -(3-{5-[6-(4-{2-[1 -(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[003441] metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico: Este composto foi feito usando o mesmo procedimento como para metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico, exceto que 2-terc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico foi usado no lugar de 1 -terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico como descrito no Exemplo CL.
[003442] metil éster de ácido [1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]- [003443] 1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]- [003444] carbâmico: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,251 g), metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza- biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-propil]-carbâmico (0,301 g), e NaHC03 (0,162 g) foram dissolvidos em uma mistura de 1,2-dimetoxietano (9 mL) e água (3 mL). A solução foi desgaseificada com nitrogênio, e Pd(PPh3)4 (0,0254 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 80 C durante 21 horas e evaporada so b vácuo. O sólido foi dissolvido em DCM (20 mL) e extraído duas vezes com água (10 mL) e uma vez com salmoura (10 mL). O óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando uma coluna ISCO de 40 g e efluente de 0-5 % de MeOH:DCM. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Óleo foi dissolvido em DMF, purificado por HPLC de fase reversa (5 a 70 % de acetonitrila:água), e liofilizado, fornecendo metil éster de ácido [1-(3-(5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,187 g, 44 %) como um sólido branco.
[003445] 1H-RMN: 300 MHz, (CH3OH-d4) δ: 8,3 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,1 (m, 2H), 8,0 (m, 4H), 7,9 (m, 4H), 5,3 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,7 (d, J= 7 Hz, 6H), 3,3 (m, 2H), 2,9 (s, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,1 (m, 8H), 1,8 (m, 2H), 1,4 (m, 12H); MS (ESI): mlz 815 [M + Hf.
Exemplo EW (2-{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]- [2-Methyl-1-(3-(5-(6-(4,4,5,5-tetramethyl- pyrrolidin-1-yl}-1-methyl-2-oxo-ethyl)- [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalen-2-yl]- carbamic acid methyl ester 1 H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)- propylj-carbamic acid methyl ester Pd(PPh3)4 NaHC03 dme-h2o 80Ό [1-(3-{5-[6-(4-(2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-propionyl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: Metil éster de ácido (2-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-1-metil-2-oxo-etil)-carbâmico; Metil éster de ácido [2-metil-1-(3-(5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil)-propil]-carbâmico ; Metil éster de ácido [1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2- metoxicarboniIamino-propioniI)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)- naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)- 2-metil-propil]-carbâmico;
[003446] Metil éster de ácido [1-(3-{5-[6-(4-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-propionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: metil éster de ácido (2-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-1-metil-2-oxo-etil)-carbâmico (0,235 g), metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-propil]-carbâmico (0,310 g), e NaHC03 (0,145 g) foram dissolvidos em uma mistura de 1,2-dimetoxietano (9 ml_) e água (3 ml_). A solução foi desgaseificada com nitrogênio, e Pd(PPh3)4 (0,0260 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 80Ό durante 24 horas e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DCM (20 ml_) e extraído duas vezes com água (10 ml_) e uma vez com salmoura (10 ml_). O óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando uma coluna ISCO de 40 g e efluente de 0-5 % MeOH:DCM. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Óleo foi dissolvido em DMF, purificado por fase reversa HPLC (5 a 70 % de acetonitrila:água), e liofilizado, fornecendo metil éster de ácido [1-(3-(5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,150 g, 36 %) como um sólido branco.
[003447] 1H-RMN: 300 MHz, (CH-jOH-dO δ: 8,3 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,1 (m, 2H), 8,0 (m, 4H), 7,9 (m, 4H), 5,3 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 4,5 (m, 1H), 4,3 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,7 (d, J = 1 Hz, 6H), 3,3 (s, 6H), 2,9 (s, 1H), 2,3 (m, 2H), 2,1 (m, 8H), 2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,3 (d, J = 7 Ηζ, 3Η)1,0 (m, 6H); MS (ESI): mlz 787 [M + Hf.
Exemplo EX
Pd(PPh3)4, Cui, Et3N, 3-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid íerf-butyl ester DMF, 80 °C (1-{2-[5-(4-Ethynyj-phenyl)-1/-/-imidazo!-2-y!]-pyrro!idine-1-carbony!}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester 1) HC!, Dioxanes 2) HATU, NMM, DMF 3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonyiamino-3-methyi-butyryi)-pyrroiidin-2-yi]-3/-/-imidazoi-4- yl}-phenylethynyi)-phenyi]-1/-/-imidazoi-2-yi}-2-aza-bicyc!o[2.2.1]heptane-2-carboxyiic 2-Methoxycarbony!amino-3-acid íerí-butyl ester methyi-butyric acid [1-(3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyi-butyryi)-pyrroiidin-2-y!]-3H-imidazol-4-y!}-phenylethynyl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbony!)-2-methy!-propy!]-carbamic acid methyl ester Legenda: terc-Butil éster de ácido 3-{5-[4-(4-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; Metil éster de ácido [1 -(3-{5-[4-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)- pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[003448] terc-Butil éster de ácido 3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: Uma solução de metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (500 mg, 1,27 mmol), terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (530 mg, 1,27 mmol), e trietilamina (531 DL, 3,81 mmol) em DMF (6,4 mL) foi desga-seificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foi adicionado Pd(PPh3)4 (150 mg, 0,13 mmol) e Cul (25 mg, 0,13 mmol). O frasco de pressão foi selado em seguida aquecido a 800 durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi saciada com AcOH em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (10-70 % MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fór-mico) em seguida cromatografia de sílica-gel (0-10% gradiente de MeOH-EtOAc) para fornecer terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (500 mg, 0,68 mmol, 54 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C^HsoN/Os: 732,4 (M+H+); encontrada: 732,2 (M+H+).
[003449] Metil éster de ácido [1-(3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: A terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (150 mg, 0,20 mmol) em dioxanos (2 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (250 DL). A suspensão foi agitada durante 2 horas em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina bruta . Á amina bruta em DMF (4 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (330 DL, 0,30 mmol). Após todo o material dis-solver-se, ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (53 mg, 0,30 mmol) e HATU (76 mg, 0,20 mmol) foram adicionados. Após agitação durante a noite a reação foi saciada com AcOH em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (5-45 % MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer o produto título metil éster de ácido [1 -(3-{5-[4-(4-{2-[ 1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (83 mg, 0,11 mmol, 53 % de produção). 1H-RMN: 400 MHz, (DMSO-d6) δ: 7,59-7,55 (m, 4H), 7,41-7,38 (m, 4H), 7,17 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,16 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,34-4,24 (m, 2H), 3,88-3,72 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,27-2,16 (m, 2H), 2,05-1,80 (m, 5H), 1,54 (d, 2H), 1,00-0,887 (m, 12H). LCMS-ESI+: calculada para C44H53N806: 789,4 (M+H+); encontrada: 789,5 (M+H+).
Exemplo EY
Pd(PPh3)4 PdCÍ2dppf2 K2C03 DME 80 0________ 3-[5-(4-Bromo-pheny!)-1H-imidazo!-2-y!]-2-aza-bicyc!o[2.2.1]heptane-2- [2-Methyl-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetramethyl- carboxyíic acid ferf-butyl ester [1,3,2jdioxaboro!an-2-yl)-naphtha!en-2-y!]-1H-imidazo!-2-yl}- pyrrolidine-1-carbonyi)-propyij-carbamic acid methyl ester J 2-Methoxycarbonyiamino-3- 3-{5-í4-(6-{2-í1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyi-butyryi)-pyrro!idin-2- methyi-butyric acid yi]-3H-imídazo!-4-yi}-naphthaien-2-yi)-phenyi]-1H-imidazoi-2-yi}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxyíic acid ferf-butyl ester [1-(2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryi)-2-aza-bicyclo[2.2.13hept-3^-yl3-3H-imídazol-4-yl}-phenyl}-naphthalen-2-yl3-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolídine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl3-carbamic acid methyl ester Legenda: terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-Bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-propil]-carbâmico; terc-Butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[2-(2- metoxicarboniIamino-3-metiI-butiriI)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-3-il]-3H-imidazol-4-M}-fenil)-naftalen-2-iI]-1 H-imidazol-2-il}-pirroIidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[003450] terc-Butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico: Uma solução de metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (500 mg, 0,92 mmol), terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-Bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (383 mg, 0,92 mmol) e K2C03 aquoso (920 pl de uma solução a 2M, 1,84 mmol) em DME (9 mL) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desga-seificada foi adicionado Pd(PPh3)4 (106 mg, 0,092 mmol) e PdCI2dppf (75 mg, 0,092 mmol) e em seguida a reação foi aquecida para 80Ό durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi saciada com ácido acético, filtrado, e em seguida concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (5-50 % MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (112 mg, 0,15 mmol, 16 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para 044Η52Ν/05: 758,4 (M+H+); encontrada: 758,0 (M+H+).
[003451] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: [003452] A terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico (60 mg, 0,092 mmol) em dioxanos (3 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (1 mL). A suspensão foi agitada durante a noite em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina bruta , que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (5-45 % MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) e concentrada. O sal de formiato foi dissolvido em MeOH em seguida passado através de uma coluna permuta de íon (StratoSpheres SPE PL-HC03 MP SE) para fornecer amina livre (30 mg, 0,046 mmol, 58 %). Á amina (30 mg, 0,046 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (10 QL, 0,092 mmol). Após todo o material dissolver-se, ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (12 mg, 0,068 mmol) e HATU (19 mg, 0,051 mmol) foram adicionados. Após agitação durante 3 horas a reação foi saciada com AcOH em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (5-45 % MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (29 mg, 0,036 mmol, 77 % de produção). 1H-RMN: 400 MHz, (DMSO-d6) δ: 8,04 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,63-7,58 (m, 4H), 7,52 (d, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,17 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,35-4,26 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,64 (s, 6H), 2,90 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,30-2,1,82 (m, 9H), 1,55 (d, 2H), 1,02-0,87 (m, 12H). LCMS-ESI+: calculada para C46H55N806: 815,3 (M+H+); encontrada: 815,4 (M+H+). Exemplo EZ
Pd(PPh3)4 PdCI2dppf2 K2C03 DMF 80 "C________ (1-{3-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-ímidazol-2-yt3-2-aza- [2-MeíhyM-(6-{5-[6-(4,4,5,5-teírameíhyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)- bicycIo[2.2.13heptane-2-carbonyl}-2-methyi-propyi)- naphíhaien-2-yi3-1/-/-imidazol-2-y!}-5-aza-spiro[2.43heptane-5- carbamíc acid methyl ester carbonyl)-propyl3-carbamic acid methyl ester [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-Methoxycarbonytamino-3-methy!-butyryl)-2-aza-bicycto[2.2.13hept-3-yt3-3/-/-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-y!3-1H-imidazoÍ-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Uma solução de metil éster de ácido (1-{3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (151 mg, 0,32 mmol), metil éster de ácido [2-metil-1-(6-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-propil]-carbâmico (200 mg, 0,35 mmol) e K2C03 aquoso (438 pl de uma solução a 2M, 0,88 mmol) em DME (4 mL) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foi adicionado Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,035 mmol) e em seguida a reação foi aquecida para 80Ό durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi saciada com ácido acético, filtrada, e em seguida concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (5-50 % MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (40 mg, 0,047 mmol, 14 % de produção). 1H-RMN: 400 MHz, (DMSO-d6) δ: 11,75 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,93-7,74 (m, 8H), 7,63 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,22 (t, 1H), 4,52-4,50 (m, 2H), 4,16 (t, 1H), 4,00 (t, 1H), 3,81 (d, 1 Η), 3,75 (d, 1 Η), 3,72 (s, 3Η), 3,31 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,32-1,41 (m, 10H), 1,01-0,57 (m, 16H). LCMS-EST: calculada para C48H57N806: 841,4 (M+H+); encontrada: 842,1 (M+H+).
Exemplo FA e FB
[1-(4-Cyano-2-{5-[6-(4-{2-[5-(4-methanesuifonyl-2-methoxycarbonylamino-butyryi)-5-aza-spiro[2,4]hept-6-yi]-3/-/-imidazoi-4-yi}-phenyl)-naphthaien-2-yi]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyi ester 1 -terc-Butil éster de 2-[2-(6-bromo-naftalen-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido 4-ciano-pirrolidina-1,2-dicarboxílico: [003453] O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar pirrolidina-1,2-dicarboxílico ácido 2-[2-(6- bromo-naftalen-2-il)-2-oxo-etil] éster 1-ferc-butila éster no Exemplo CL, substituindo 1 -terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico por N-Boc-cis-4-ciano-L-prolina metila éster (643 mg, 67 %) [003454] terc-Butil éster de ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico: [003455] O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico: no Exemplo CL, mudando a temperatura de reação para 130Ό e o tempo de reação para 75 minutos. (396 mg, 64 %) MS (ESI) m/z 468,99 [M + H]+.
[003456] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: [003457] O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-tiantren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico e metil éster de ácido (1-{2-[5-(8-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-tianthren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico no Exemplo BS, substituindo N-metilmorfolina com cinco equivalentes de di-isopropiletilamina . (430 mg, 97 %) MS (ESI) m/z 525,94 [M + Hf.
[003458] Metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: [003459] O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico no Exemplo CL, substituindo N-Boc Prolina por N-Boc-4-ciano-prolina. (407 mg, 87 %) MS (ESI) m/z 572,46 [M + H]+.
[003460] Metil éster de ácido (1-{6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-3-metanossulfonil-propil)-carbâmico: 6-[5-(4-Bromo-phenyl)-1tf-imidazol- 4-Methanesuifonyl-2- (1-{6-[5-(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazoi-2-yl]-5-aza- 2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane X2 methoxycarbonyiami spiro[2.4]heptane-5-carbonyl}-3-methanesulfonyl- hydrogen bromide salt no-butyric add propyl)-carbamic acid methyl ester [003461] O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromonaftalen-1 -il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico no Exemplo CK, substituindo N-metilmorfolina por cinco equivalentes de di-isopropiletilamina .(99 %) [003462] Exemplo FA: metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[6-(4-{2- [5-(4- metanossulfonil-2-metoxicarbonilamino-butiril)-5-aza- espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico . (1 -{6-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 /-/-ímídazol-2-yl]-5-aza-spíro[2.4]heptane-5-carbonyI}-3-methanesulfonyl- Pd(PPh3)4 propy!)-carbamic add methyl ester 2M K2CO3 + DME/H20 85Ό, 18h [1-(4-Cyano-2-{5-[6-(4-{2-[5-(4-methanesuIfonyI-2-methoxycarbonylamino-butyryI)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imÍdazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol·2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl·propyl]-carbamic acid methyl ester [1-(4-Cyano-2-{5-[6-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester [003463] O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (1-{2-[5-(6'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-[2,2']binaftalenil-6-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina- [003464] 1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico no Exemplo CL. (30 %) [003465] :1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 8,14 (s, 2H), 8,09 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,85 - 7,78 (m, 5H), 7,46 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,33 (dd, J = 5,6 Hz, 7,6 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,63-4,58 (m, 2H), 4,17-4,13 (m, 1H), 4,05 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,65 (d, J = 5,2 Hz, 6H), 3,48 - 3,42 (m, 3H), 3,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,98 (s, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,92 - 2,84 (m, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 1H), 2,35 - 2,27 (m, 2H), 2,14 - 1,92 (m, 4H), 0,98 - 0,87 (m, 7H), 0,79 - 0,59 (m, 4H). MS (ESI) mlz 904,58 [M + Hf.
[003466] Exemplo FB: metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: [1-(4-Cyano-2-{5-[6-(4,4,5,5-tetramethy!-[1,3,2}dioxaborolan-2-yl)-naphthalen-2-yl]-1 Η- prf/ppu \ imidazoI-2-yl}-pyrroüdine-1 -carbonyl)-2-methyi- 2y « qq propylj-carbamic acid methyl esler _2 3 ^ . DME/H20 85^, 18h N
[1-(4-Cyano-2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-me{hoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-2-aza-bicyda[2.2.1]hepí-3-yl]-3/iLimidazol-4-yl}-phenyl)-naphíhalen-2-yl]-1/iLimidazol-2-yi}-pyrroiidine-1-carbony!)-2-rneíhyl-propyl]-carbamic acid methyl ester (1 -{3-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 H-imtdazol-2-yl]-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester [003467] O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (1 -{2-[5-(6'-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-[2,2*]binaftalenil-6-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina- [003468] 1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico no Exemplo CL. (35 %) [003469] :1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 2 Hz, 8,4 Hz, 2H), 7,85 - 7,76 (m, 6H), 7,44 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,21 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,62 - 4,55 (m, 2H), 4,33-4,27 (m, 1H), 4,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,05 (t, J= 10,4 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 5,6 Hz, 4H), 3,51 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,76 (s, 1 Η), 2,64 (m, 1 Η), 2,29 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 2,00 -1,84 (m, 4H), 1,65 - 1,56 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,971 - 0,86 (m, 8H). MS (ESI) mlz 840,64 [M + Hf.
Exemplo FC
[1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-(2-Methoxycarbonyiamino-3-methyi-butyry})-morpholin-3-yí]-3H-imidazoí-4-yl}-pheny{ethynyi)-phenyi]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester [003470] terc-Butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-morfolina-4-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (Exemplo AE), substituindo 4-ferc-butil éster de ácido morfolina-3,4-dicarboxílico de por 2-ferc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico.
[003471] terc-Butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-morfolina-4-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (Exemplo AS), substituindo terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-morfolina-4-carboxílico por terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico.
[003472] Metil éster de ácido (1-{3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-morfolina-4-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido {1-[2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (Exemplo CY), substituindo terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-morfolina-4-carboxílico por terc-butil éster de ácido 2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico.
[003473] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-morpholin-3-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-feniletinil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo CT), substituindo metil éster de ácido (1-{3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-morfolina-4-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-bromo-feniletinil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. 1H-RMN: 400 MHz, (DMSO-d6) δ 12,05 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 7,81 -7,74 (m, 4H), 7,69 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 - 7,47 (m, 4H), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 4,42 - 4,34 (m, 2H), 4,08 - 3,95 (m, 2H), 3,85 - 3,79 (m, 3H), 3,72 - 3,68 (m, 2H), 3,56 (d, J = 7,6 Hz, 5H), 3,46 - 3,40 (m, 2H), 2,2 - 2,07 (m, 3H), 2,01 - 1,90 (m, 4H), 1,02 - 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 0,953 - 0,837 (m, 12H); MS (ESI) m/z 779 [M + H]+.
Exemplo FD (1 -{2-[5-(3-Cyano-4’-{2-[1-(2-metboxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrro!idin-2-y!]-3H-imidazo!-4-y!}-bipbeny]-4-y!)-1/-/-imidazo!-2-y!]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester [003474] terc-Butil éster de ácido 2-[5-(4-cloro-2-formil-fenil)-1H-imidazoi-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (2,00 g, 6,32 mmols), ácido 4-cloro-2-formil-fenilborônico (1,17 g, 6,32 mmols), Pd(PPh3)4 (365 mg, 0,316 mmol), Pd(dppf)CI2-DCM (258 mg, 0,316 mmol) K2C03 (2 M, 6,3 mL, 12,6 mmols) e DME (30 mL) foram combinados em um frasco de base redonda. A suspensão agitada foi desgaseificada durante 10 minutos com borbulhamento N2 em seguida aquecida para 85 °C. Após 4 h, a mistura reacional foi vertida em NaHC03 aquoso saturado. A fase aquosa foi extraída 3x com EtOAc e os orgânicos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (25 % a 75 % EtOAc/Hexano) para produzir o composto do título terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-cloro-2-formil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1,85 g, 78 %).
[003475] terc-Butil éster de ácido 2-[5-(4-cloro-2-ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-[5-(4- cIoro-2-formil-feniI)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (985 mg, 2,62 mmols) foi dissolvido em etanol (20 mL) e hidroxilamina (50 % w/w in H20, 642 μΙ_, 10,48 mmols) foi adicionado. Após agitar em temperatura ambiente durante 15 h, A solução foi concentrada. À oxima bruta foi adicionado TBSCI (474 mg, 3,14 mmols), Imidazol (357 mg, 5,24 mmols) e DMF (10 mL). A mistura reacional foi agitada a 120 °C durante 80 minutos em cujo ponto mais TBSCI (237 mg, 1,58 mmol) e Imidazol (177 mg, 2,60 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi adicionadas por mais 17 horas a 120 °C em seguida resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura em seguida secada sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (25 % a 50 % EtO-Ac/Hexano) para produzir o composto do título terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-cloro-2-ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (500 mg, 51 %).
[003476] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-cloro-2-ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido {1-[2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (Exemplo CX), substituindo terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-cloro-2-ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico por terc-butil éster de ácido 2-(4'-Cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico.
[003477] Ácido 3-ciano-4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenilborônico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 2-{5-[2'-ciano-4'-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (Exemplo CZ), substituindo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4- cloro-2-ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por terc-butil éster de ácido 2-[5-(4'-cloro-2'-ciano-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico.
[003478] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(3-ciano-4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo AZ), substituindo ácido 3-ciano-4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenilborônico por metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico. 1H-RMN: 400 MHz, (DMSO-d6) δ 12,13 (s, 1H), 8,13 - 8,04 (m, 2H), 7,85 - 7,75 (m, 4H), 7,57 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 3,6 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,13 - 5,10 (m, 2H); MS (ESI) m/z 764 [M + Hf.
Exemplo FE
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-Cyano-1-(2-methoxycarbonylamino-3-methyÍ-butyryl)-pyrroiidin-2-yi]-3H-imidazol-4-yi}-phenyl)-naphthaien-2-yi]-1H-imidazoi-2-yI}-pyrroIidine-1 -carbonyI)-2-methyI-propyI]-carbamic acid methyi ester [003479] terc-Butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (Exemplo AE), substituindo 1-ferc-butil éster de ácido 4-ciano-pirrolidina-1,2-dicarboxílico por 2-ferc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico.
[003480] ferc-Butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (Exemplo AS), 2-[2-(4-Bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico por terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico.
[003481] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para pre- parar metil éster de ácido {1-[2-(4,-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (Exemplo CX), substituindo terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico por terc-butil éster de ácido 2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico.
[003482] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-ciano-1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo AZ), substituindo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico. 1H-RMN: 400 MHz, (DMSO-d6) δ 11,98 (s, 1H), 11,82 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 7,92 - 7,77 (m, 6H), 7,62 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0, 1H), 5,24 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 4,0, 1H), 4,22 - 4,19 (m, 1H), 4,09 - 4,0 (m, 4H), 3,89 - 3,83 (m, 4H), 3,56 (d, J = 5,6 Hz, 6H), 2,17 (brs, 2H), 2,06 - 1,90 (m, 4H), 0,95 - 0,84 (m, 14H); MS (ESI) m/z 814 [M + H]+. Exemplo FF (1-{2-[5-(6-{2-[2-(2-Methoxycarbonyíamino-3-methyl-butyryl)-2-aza-bicycío[2.2.1]hept-3-yí]-3H-benzoimidazoí-5-yíethynyí}-naphthalen-2-yl)-1H-imidazoí-2-yí]-pyrroíidine-1-carbonyí}-2-methyí-propyl)-carbamic acid methyl ester [003483] Legenda: TMS-acetileno; metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-Etinil-naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido {1-[3-(6-Bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; Metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[2-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-iletinil}-naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003484] Metil éster de ácido (1 -{2-[5-(6-etinil-naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico de metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo AY), substituindo metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil- propil)-carbâmico.
[003485] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-iletinil}-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-feniletinil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (Exemplo CT), substituindo metil éster de ácido {1-[3-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico por metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-feniletinil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico e metil éster de ácido (1 -{2-[5-(6-etinil-naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido {1-[2-(5-etinil-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico. RMN (MeOH-d4, 400 MHz) δ: 8,19-8,11 (m, 1H), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,86-7,71 (m, 3H), 7,57-7,39 (m, 3H), 7,02-6,99 (m, 1H); MS (ESI) m/z813 [M + H]+.
Exemplo FG
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-Cyano-1-(2-methoxycarbonylamino-3-methyi-butyryi)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyi)-naphthaien-2-yi]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbony{)-2-methy{-propyl]-carbamic acid methyj ester [003486] Legenda: cloridrato de 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona; 1-terc-butil éster de ácido 4-ciano-pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico; xilenos; ácido carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1 - carboxílico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-Bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico;
[003487] terc-Butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (Exemplo AE), substituindo 1-ferc-butil éster de ácido 4-ciano-pirrolidina-1,2-dicarboxílico por 2-ferc-butil éster de ácido 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico.
[003488] terc-Butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (Exemplo AS), e substituindo terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico por terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico.
[003489] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido {1-[2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (Exemplo CX), substituindo terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico por terc-butil éster de ácido 2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico.
[003490] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-ciano-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propilj-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo AZ), substituindo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico. RMN (MeOH-d4, 400 MHz) δ: 8,12-8,03 (m, 2H), 7,89-7,74 (m, 6H), 7,48-7,36 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,28-3,88 (m, 6H), 3,66 (s, 6H), 2,86 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,40-2,19 (m, 3H), 2,11-1,97 (m, 3H), 1,00-0,88 (m, 12H); MS (ESI) m/z 814 [M + H]+.
Exemplo FH 3-{5-[6-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-y!)- [2-Cyano-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetramethy!-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)- naphthalen-2-yl]-1H-imidazo!-2-yi}-2-aza- naphthalen-2-y!]-1H-imidazol-2-y!}-2-aza-bicycio[2.2.1]heptane-2- bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid ferf-butyl ester carbony!)-ethyi]-carbamic acid methyi ester / [1-(2-{5-[4-(6-{2-[2-(3-Cyano-2-methoxycarbonylamino-propionyi)-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yi]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazoi-2-y!}-pyrro!idine-1-carbony!)-2-methyl-propy!]-carbamic acid methyi ester [003491] Legenda: Ácido 2-amino-3-ciano-propiônico; ácido 3-ciano-2-metoxicarbonilamino-propiônico; ácido carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; metil éster de ácido [2-ciano-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-etil]-carbâmico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[2-(3-Ciano-2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[003492] Ácido 3-ciano-2-metoxicarbonilamino-propiônico: Clorofor-miato de metila (0,81 mL, 10,51 mmols) foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada de ácido 2-amino-3-ciano-propiônico (1,00g, 8,76 mmols) e NaOH (5 N in H20, 4,2 mL, 21,0 mmols) em THF (20 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante 7h, a mistura rea-cional foi vertida em 10 % HCI e a fase aquosa foi extraída 3x com die-til éter. Os orgânicos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados e concentrados para fornecer ácido 3-ciano-2-metoxicarbonilamino-propiônico (295 mg, 20 %).
[003493] Metil éster de ácido [2-ciano-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-etil]-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido {1-[2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (Exemplo CX), substituindo terc-butil éster de ácido 3-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico por terc-butil éster de ácido 2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina- 1- carboxílico e ácido 3-ciano-2-metoxicarbonilamino-propiônico por ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico.
[003494] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[2-(3-ciano-2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido [1 -(2-{5-[6-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin- 2- il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo AZ), substituindo metil éster de ácido [2-ciano-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza- biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-etil]-carbâmico por metil éster de ácido [2-metil-1 -(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,24-8,18 (m, 2H), 7,99-7,79 (m, 6H), 7,63-7,54 (m, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,72-2,67 (m, 1H), 2,16-1,42 (m, 9H), 0,91-0,87 (m, 12H); MS (ESI) m/z812 [M + Hf.
Exemplo Fl (1-{2-[5-(4-Ethynyl-phenyl)-1H-imÍdazol-2- (1-{2-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 W-imidazol-2- yl]-4,4-difluoro-pyrrolidine-1-carbonyl}-2- yl]-4-cyano-pyrrolidine-1-carbonyl}-2- methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester [1-(4-Cyano-2-{5-[4-(4-{2-[4J4-difluoro-1-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl- butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-Ímidazol-4-yl}-phenylethynyl)-phenyl]-1H-Ímidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester [003495] Legenda: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1 H- imidaszol-2-il]-4,4-difluoro-pirrolidina-1-carboxil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[4-(4-{2-[4,4-difluoro-1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico;
[003496] Metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[4-(4-{2-[4,4-difluoro-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4,4-difluoro-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo AB1) substituindo metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico(400 mg, 0,89 mmol), e metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4,4-difluoro-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil- fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) δ: 7,71-7,61 (m, 4H) 7,46-7,34 (m, 4H), 5,30 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,55-4,45 (m, 2H), 4,20-3,94 (m, 5H), 3,61 (s, 6H), 3,47-3,40 (m, 2H), 2,84-2,76 (m, 3H), 2,52 (m, 1H), 1,96-1,91 (m, 2H), 0,96-0,83 (m, 12H); MS (ESI) m/z 824 [M + Hf.
Exemplo FJ
[1-(4-Cyano-2-{5-[4-(4-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenylethynyl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester [003497] Ácido 4-metileno-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 1-benzila éster 2-metila ester: ácido 4-metileno-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 1-terc-butila éster (12,00 g, 52,80 mmols) foi dissolvido em MeOH (200 ml_) e tratado com 4,0 M HCI/dioxano (50 ml_). Após agitação durante 3,5 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi dissolvido em DCM (200 mL) e tratado com DIPEA (22 mL, 127 mmols) e BnOCOCI (9,64 mL, 63,4 mmols). Após agitação durante 1 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em H20. A camada aquosa foi extraída 3x com DCM. Os orgânicos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (10 % a 25 % EtOAc/hexano) para fornecer 2-metil éster de 1-benzil éster de ácido 4-metileno-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (8,20 g, 56 %).
[003498] 5-Benzil ester de ácido 5-aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico: zinco de dietila (1,0 M em hexano (118 mL, 118 mmols) foi adicionado a um frasco de base redonda de 3 gargalos contendo uma barra agitadora, DCM (120 mL) e equipado com um funil de adição e um adaptador de entrada de argônio. A solução foi resfriada para 0 °C antes de TFA (9,5 mL, 118 mmols) em DCM (40 mL) ser adicionado gota a gota por funil de adição durante 22 minutos. 20 minutos após conclusão da adição, CH2I2 foi adicionado lentamente durante 4 minutos. 20 minutos após conclusão da adição, 2-metil éster de 1-benzil éster de ácido 4-metileno-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (8,10 g, 29,4 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionado por cânula seguido por um enxágue com DCM (10 mL). 10 minutos depois, a mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 110 horas. A reação foi saciada por adição saturada aquosa 100 mL NH4CI. Todo o conteúdo do frasco foi vertido em NaHC03 aquoso saturado e a fase aquosa foi extraída 3x com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em THF (100 mL), acetona (33 mL) e H20 (33 mL) e N-metilmorfolina-/\/-óxido (3,45 g, 29,41 mmols) e tetróxido de ósmio (4 % peso em H20, 5 mL, 0,818 mmol) foram adicionados sequencialmente A mistura reacional foi agitada 7 horas em temperatura ambien- te em seguida saciada com 100 ml_ saturado aquoso Na2S203. Todo o conteúdo do frasco foi vertido em H20 e a camada aquosa foi extraída 3x com DCM. Os orgânicos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por croma-tografia de coluna de sílica (10 % a 25 % EtOAc/hexano) para fornecer 5-benzila éster de ácido 5-Aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico (5,54 g, 65 %).
[003499] Benzil éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico: 5-benzila éster de ácido 5-Aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico (361 mg, 1,25 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 ml_) e LiOH (1 M em H20, 5 ml_, 5 mmols) foi adicionado. Após agitação durante 15 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em 10 % HCI e a fase aquosa foi extraída 3x com DCM. Os orgânicos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados e concentrados. O resíduo foi tratado com cloridrato de 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona (344 mg, 1,38 mmol), HATU (525 mg, 1,38 mmol) e DMF (14 ml_). A suspensão foi agitada a 0 °C durante 21 minutos antes de DIPEA (0,72 ml_, 4,1 mmol) ser adicionado gota a gota. Imediatamente após a adição, a mistura reacional foi aquecida em temperatura ambiente. 40 minutos depois a mistura foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura, em seguida secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cro-matografia de coluna de sílica (30 % a 50 % EtOAc/hexano) para fornecer benzil éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (589 mg, 100 %).
[003500] Benzil éster de ácido 6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-Butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza- biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (Exemplo AS), substituindo benzil éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico por terc-butil éster de ácido.3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico [003501] Metil éster de ácido (1-{6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: benzil éster de ácido 6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (478 mg, 1,04 mmol) foi tratado com DCM (5 mL) em seguida HBr (33 % de peso em AcOH, 5 ml_). A mistura foi agitada durante 160 minutos em temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida em seguida coevaporada 2x com tolueno para remover excesso AcOH. O resíduo bruto foi tratado com ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (274 mg, 1,56 mmol), HATU (435 mg, 1,14 mmol) e DMF (10 mL). A mistura agitada foi resfriada para 0 °C e DIPEA (0,91 mL, 5,2 mmols) foi adicionado e em seguida aquecida para temperatura ambiente. Após 1 h, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (75 % a 100 % EtOAc/hexano) para produzir metil éster de ácido (1-{6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (297 mg, 60 %).
[003502] Metil éster de ácido (1 -{6-[5-(4-etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]- 5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-etinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico de metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)- pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}- pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico(Exemplo AY), substituindo metil éster de ácido (1-{6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003503] Metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[4-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[4,4-difluoro-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo AB1) , substituindo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico(400 mg, 0,89 mmol), e metil éster de ácido (1-{6-[5-(4-etinil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza- espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-etinil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4,4-difluoro-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) δ: 7,78-7,66 (m, 4H), 7,52-7,37 (m, 4H), 5,29 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,17-4,09 (m, 3H), 4,01 (m, 1H), 3,93-3,80 (m, 2H), 3,65 (s, 6H), 3,50-3,42 (m, 2H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,66-2,52 (m, 2H), 2,36-2,31 (m, 1H), 2,18-2,13 (m, 1H), 2,05-1,94 (m, 3H), 1,01-0,87 (m, 12H), 0,82-0,63 (m, 4H); MS (ESI) m/z 814 [M + Hf.
Exemplo FK
[1-(4-Cyano-2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryI)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1 W-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamíc acid methyl ester [003504] Benzil éster de ácido 6-[2-(6-bromo-naftalen-2-il)-2-oxo-etilcarbamoil]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico: 5-benzila éster de ácido 5-Aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico (2,217 g, 7,66 mmols) foi dissolvido em MeOH (30 mL) e LiOH (1 M em H20, 15 ml_, 15 mmols) foi adicionado. Após agitação durante 15 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em 10 % HCI e a fase aquosa foi extraída 3x com DCM. Os orgânicos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados e concentrados. O resíduo foi tratado com MeCN (40 mL), Et3N (1,2 mL, 8,4 mmols) e 2-Bromo-1-(6-bromo-naftalen-2-il)-etanona e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas antes de ser filtrado sobre CELITE e concentrada. O óleo resultante foi dissolvido na quantidade mínima de DCM e EtOAc (30 mL) foi adicionado causando o produto precipitar-se. A mistura foi resfriada para 0 °C em seguida o sólido foi filtrada e enxaguada com EtOAc fornecendo produto puro (4,00g, 100 %).
[003505] Benzil éster de ácido 6-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H- imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (Exemplo AS), substituindo benzil éster de ácido 6-[2-(6-bromo-naftalen-2-il)-2-oxo-etilcarbamoil]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico por terc-butil éster de ácido 3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico.
[003506] Metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (1-{6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, substituindo benzil éster de ácido 6-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico por benzil éster de ácido 6-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico de acordo com o Exemplo FJ.
[003507] Metil éster de ácido [2-metil-1-(6-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-propil]-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido metil-1-{2-[4'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-4-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico (Exemplo CY), substituindo metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido {1-[2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico.
[003508] Metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 - carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido [1 -(2-{5-[6-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo AZ), substituindo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano- pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico e metil éster de ácido [2-metil-1-(6-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-propil]-carbâmico por metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-propil]-carbâmico. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,20-8,10 (m, 2H), 7,90-7,68 (m, 6H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,04-3,69 (m, 6H), 3,40-3,38 (m, 1H), 3,30 (s, 6H), 2,71 (m, 1H), 2,40-1,90 (m, 5H), 0,90-0,79 (m, 12H), 0,70-0,54 (m, 4H); MS (ESI) mlz 841 [M + Hf.
Exemplo DL (1-{4-Cyano-2-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3H-benzoimidazol-5-yl}-9H-fluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester [003509] Benzil éster de ácido 6-(2-amino-5-bromo-fenilcarbamoil)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico e benzil éster de ácido 6-(2-amino-4-bromo-fenilcarbamoil)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico: 5-benzila éster 6 metila éster de ácido 5-Aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico (987 mg, 3,41 mmols) foi dissolvido em EtOH (10 ml_) e LiOH (1 M em H20, 5 mL, 5 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 2 horas a 50 °C, a mistura reacional foi vertida em 10 % HCI e a fase aquosa foi extraída 3x com DCM. Os orgânicos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados e concentrados. O resíduo foi tratado com 4-bromo-benzeno-1,2-diamina (1,60 g, 8,53 mmols), HATU (1,43 g, 3,75 mmols) e DMF (17 mL) em seguida resfriado para 0 °C. DIPEA (0,712 mL, 4,09 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada aquecer em temperatura ambiente lentamente durante a noite. A mistura reacional foi em seguida diluída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura em seguida secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica para fornecer uma mistura de benzil éster de ácido 6-(2-amino-5-bromo-fenilcarbamoil)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico e benzil éster de ácido 6-(2-amino-4-bromo-fenilcarbamoil)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (1,47 g, 97%).
[003510] Benzil éster de ácido 6-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico : Uma mistura de benzil éster de ácido 6-(2-amino-5-bromo-fenilcarbamoil)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico e benzil éster de ácido 6-(2-amino-4-bromo-fenilcarbamoil)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (1,446 g, 3,25 mmols) foi dissolvido em AcOH (20 mL) e a mistura reacional foi agitada a 40 °C durante 18 horas em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com saturado aquoso NaHC03. A camada aquosa foi extraída 2x com EtOAc e os orgânicos combinado foram secados sobre MgS04, filtrados e concentrados para fornecer benzil éster de ácido 6-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (1,385 g, 100 %).
[003511] Metil éster de ácido {1-[6-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: benzil éster de ácido 6-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (301 mg, 0,706 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e HBr (33 % de peso em AcOH, 5 mL) foi adicionado. Após 2h a mistura reacional foi concentrada e colocado sob vácuo elevado. O resíduo foi coevaporado com PhMe, MeOH, então novamente com PhMe e MeOH e colocado sob vácuo elevado. O resíduo foi tratado com ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (130 mg, 0,741 mmol, HATU (282 mg, 0,741 mmol) e DMF (7 mL). A mistura reacional foi resfriada para 0 °C em seguida DIPEA (0,615 ml_, 3,53 mmol) foi adicionado antes de aquecer para temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e a fase orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura, em seguida secado sobre MgS04, filtrado e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (50 % a 80 % EtO-Ac/hexano) para fornecer metil éster de ácido {1-[6-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (238 mg, 75 %).
[003512] Metil éster de ácido (2-metil-1-{6-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-propil)-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido metil-1-{2-[4'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-4-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carbonil}-propil)-carbâmico (Exemplo CY), substituindo metil éster de ácido {1-[6-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico por metil éster de ácido {1-[2-(4'-bromo-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico.
[003513] Metil éster de ácido (1-{4-ciano-2-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido [1 -(2-{5-[6-(4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo AZ), substituindo metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico por metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3- metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico e metil éster de ácido (2-Metil-1-{6-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-propil)-carbâmico por metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,07-7,55 (m, 9H), 7,34 (m, 2H), 5,31 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,08-3,87 (m, 6H), 3,63-3,54 (m, 9H), 3,41-3,28 (m, 4H), 2,73 (m, 1H), 2,40-2,25 (m, 2H), 2,15-2,13 (m, 1H), 1,95 (m, 3H), 0,93-0,83 (m, 12H), 0,74-0,57 (m, 4H); MS (ESI) m/z 889 [M + Hf.
Exemplo FM
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[4-Cyano-1-(4-methanesulfonyl-2-methoxycarbonylamino-butyryl)- pyrrolidin-2-ylj-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester [003514] Ácido 4-Metanossulfonil-2-metoxicarbonilamino-butírico: cloroformiato de metila (2,6 ml_, 33 mmols) foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada de ácido 2-amino-4-metanossulfonil-butírico (5,03 g, 27,8 mmols) e NaOH (5 N em H20, 13,3 ml_, 66,6 mmols) em THF (50 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante 9h, adicional cloroformiato de metila (5,2 mL, 66,6 mmols) e NaOH (5 N in H20, 30 mL, 150 mmols) foram adicionados. Após 14 h, a mistura reacional foi vertida em H20. A fase aquosa foi lavada com DCM 2x em seguida acidificada para pH 1 com 10 % HCI. A fase aquosa acidificada foi extraída 3x com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados e concentrados para fornecer ácido 4-metanossulfonil-2-metoxicarbonilamino-butírico (970 mg, 15 %).
[003515] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carbonil}-3-metanossulfonil-propil)-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido {1-[2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (Exemplo CX), substituindo terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico por terc-butil éster de ácido 2-(4'-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico e ácido 4-metanossulfonil-2-metoxicarbonilamino-butírico por ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico.
[003516] Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[4-ciano-1-(4-metanossulfonil-2-metoxicarbonilamino-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo AZ), substituindo metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carbonil}-3-metanossulfonil-propil)- carbâmico por metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico e metil éster de ácido [2-metil-1-(6-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-propil]-carbâmico por metil éster de ácido [2-metil-1 -(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico. 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) δ: 8,09-8,07 (m, 2H), 7,92-7,22 (m, 8H), 7,42-7,38 (m, 2H), 5,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,17-4,11 (m, 2H), 3,95 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 3,83 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 3,66 (s, 6H), 3,55-3,49 (m, 3H), 3,19-3,15 (m, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,89-2,03 (m, 10 H), 1,03-0,64 (m, 14H); MS (ESI) m/z 904 [M + Hf.
Exemplo FN
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[1-(2-MethoxycarbonyIamino-3-methyI-butyryI)-4-(2-methoxy-ethoxy)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-Ímidazol-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-1 carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester [003517] 1 -terc-Butil de éster de ácido 4-hidróxi-pirrolidina-1,2- dicarboxílico 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil]: 1 -íerc-butil éster de ácido 4-Hidróxi-pirroIidina-1,2-dicarboxílico (5,0 g) foi dissolvido em metanol (87 ml_), e Cs2C03 (3,5 g) em água (56 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 10 min. e evaporada sob vácuo. O sólido foi dissolvido em DMF (100 mL), e 2-bromo-1-(4-bromo-fenil)-etanona (6,0 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas e evaporada sob vácuo. O sólido cru foi usado para a próxima etapa.
[003518] terc-Butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-hidróxi-pirrolidina-1 -carboxílico: 1-ferc-butila éster de 4-hidróxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil] éster bruto (10,8 g) e acetato de amônio (13,3 g) foram suspensos em tolu-eno (80 mL). A mistura reacional foi agitada a 110°C durante 80 min. e evaporada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi apreendido em acetato de etila (200 mL). A fase orgânica foi lavada com bicarbo-nato de sódio saturado (1 x 150 mL) e secada sobre sulfato de sódio. Após o solvente ser removido, o óleo resultante foi submetido à croma-tografia de sílica-gel usando efluente de 50 -90 % de acetato de etila e hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-hidróxi-pirrolidina-1 -carboxílico (2,3 g, 32 % durante 2 etapa) como um sólido não totalmente branco.
[003519] terc-Butil éster de ácido 2-[4-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-4-hidróxi-pirrolidina-1 -carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-irnidazol-2-il]-4-hidróxi-pirrolidina-1 -carboxílico (500 mg) foi dissolvido em DMF (8 mL), e NaH (54 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 10 min. e SEM-CI foi adicionado lentamente, e em seguida agitada durante 2 horas. A mistura foi saciada com 3 mL de NH4CI saturado e foi apreendida em acetato de etila (100 mL). A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (1 x 100 mL) e secada sobre sulfa- to de sódio. Após o solvente ser removido, o óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando efluente de 20 -50 % de acetato de etila e hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[4-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-4-hidróxi-pirrolidina-1 -carboxílico (648 mg, 98 %) como um sólido não totalmente branco.
[003520] terc-Butil éster de ácido 2-[4-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2-metóxi-etóxi)-pirrolidina- 1- carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-[4-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico (222 mg) foi dissolvido em DMF (4 ml_), e NaH (25 mg ) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 20 min. e 1-bromo-2-metóxi-etano foi adicionado lentamente, e em seguida agitada durante 2,5 horas. A mistura foi saciada com 3 ml_ de NH4CI saturado e foi apreendida em acetato de etila (50 ml_). A fase orgânica foi lavada com bicar-bonato de sódio saturado (1 x 50 ml_) e secada sobre sulfato de sódio. Após o solvente ser removido, o óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando efluente de 20 -60 % de acetato de etila e hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para terc-Butil éster de ácido fornecer 2-[4-(4-bromo-fenil)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol- 2- il]-4-(2-metóxi-etóxi)-pirrolidina-1 -carboxílico (209 mg, 85 %) como um óleo claro.
[003521] Metil éster de ácido {1-[2[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]- 4-(2-metóxi-etóxi)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: À terc-butil éster de ácido 2-[4-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2-metóxi-etóóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (209 mg) em DCM (3 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxano (2,6 mL). A suspensão foi agitada durante 16 horas em seguida concentra- da para fornecer o sal de HCI da amina bruta . À amina bruta em DMF (3 ml_) foi adicionado /\/-metilmorfolina (193 μΙ_). Após todo o material dissolver-se, ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (123 mg) e HATU (267 mg) foram adicionados. Após agitação durante 30 min. a reação foi purificada por a preparativa HPLC (10-60 % MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer o produto título (169 mg, 92 %).
[003522] Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-(2-metóxi-etóxi)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Uma mistura de metil éster de ácido {1-[2[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2-metóxi-etóxi)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (169 mg), diboro de bis(pinacolato) (107 mg), [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (24 mg) e acetato de potássio (95 mg) em 1,6 ml_ de dioxano foi aquecida para 90 °C durante 1,5 hora. metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4] heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (170 mg) em 1 ml_ de dioxano e fosfato de tripotássio a 2M (565 pl) foram adicionados e agitados a 90 °C durante a noite. A mistura foi purificada por preparativa HPLC (10-60 % MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer o produto título (119 mg, 41 %). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,20-8,10 (m, 2H), 7,90-7,68 (m, 6H), 7,60-7,55 (m. 2H), 7,33-7,30 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,04-3,69 (m, 6H), 3,80-3,38 (m, 5H), 3,30 (m, 9H), 2,71 (m, 1H), 2,40-1,90 (m, 5H), 0,90-0,79 (m, 12H), 0,70-0,54 (m, 4H); MS (ESI) m/z 889,5 [M + Hf.
Exemplo FO
[1 -(6-{5-[6-(4-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyi-butyryi)-4-(pyrazin-2-yioxy)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-imidazoi-4-yi}-phenyi)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl)-2-meíhyl-propyl]-carbamic acid meíhyl ester [003523] terc-Butil éster de ácido 2-[4-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-4-(pirazin-2-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 2-[4-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2-metóxi-etóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (Exemplo 1), substituindo 2-cloro-pirazina (50 μΙ) por 1-bromo-2-metóxi-etano (94 mg, 40 %).
[003524] Metil éster de ácido {1-[2[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]- 4-(pirazin-2-ilóxi)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido {1-[2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2-metóxi-etóxi)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (Exemplo 1), substituindo terc-butil éster de ácido 2-[4-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-4-(pirazin-2-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (94 mg) por terc-butil éster de ácido 2-[4-(4-bromo-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2-metóxi-etóóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (88 mg, 99 %).
[003525] Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-(pirazin-2-ilóxi)-pirrolidin-2-il]-3H- imidazol-4-iI}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-(2-metóxi-etóxi)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo 1), substituindo metil éster de ácido {1 -[2[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-(pirazin-2-ilóóxi)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (88 mg) por metil éster de ácido {1-[2[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(2-metóxi-etóóxi)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (38 mg, 26 %). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) δ: 8,20-8,10 (m, 3H), 7,90-7,68 (m, 8H), 7,60-7,55 (m. 2H), 7,33-7,30 (m, 2H), 5,68 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,04-3,69 (m, 6H), 3,80-3,38 (m, 1H), 3,30 (m, 6H), 2,71 (m, 1H), 2,40-1,90 (m, 5H), 0,90-0,79 (m, 12H), 0,70-0,54 (m, 4H); MS (ESI) mlz 910,5 [M + Hf.
Exemplo FP
[t-(2-{5-[6-(4-{2-[t-(2-Methoxycarbony!amino-3-phenyi-propiony!)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yI}-phenyl)-naphtha!en-2-y!]-t/-/-imidazo!-2-yl}-pyrrolidine-t-carbonyl)-2-methyl-propy!3-carbamic acid methyi ester [003526] Ácido 2-metoxicarbonilamino-3-fenil-propiônico: Ácido 2-Amino-3-fenil-propiônico (1,65 g) foi dissolvido em 1 N NaOH (10 ml_), e Na2C03 (530 mg) foi adicionado. A mistura foi resfriada para 0Ό e metila cloroformiato foi adicionado lentamente, e em seguida agitada durante durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi lavada com DCM e acidificada com 3 mL de 2N HCI, e em seguida foi apreendido em éter (200 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Removendo o solvente para fornecer ácido 2-metoxicarbonilamino-3-fenil-propiônico (1,95 g, 87 %) como um sólido não totalmente branco.
[003527] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-fenil-propionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: [003528] Á terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (40 mg) em metanol (0,5 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (0,5 mL). A mistura foi agitada durante 1,5 horas em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina bruta . À amina bruta em DMF (2 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (30 pL). Após todo o material dissolver-se, ácido 2-metoxi carbonilamino-3-fenil-propiônico (24 mg) e HATU (42 mg) foram adicionados. Após agitação durante 30 min a reação foi purificada por a preparativa HPLC (10-60 % MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer o produto título (34 mg, 37 %). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) δ: 8,22-8,03 (m, 4H), 7,89-7,74 (m, 8H), 7,54-7,05 (m, 5H), 5,20 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,48(m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,15-3,88 (m, 4H), 3,69-3,51 (m, 8H), 3,45-3,15 (m, 4H) 3,10 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,45-2,04 (m, 7H), 1,00-0,88 (m, 6H); MS (ESI) m/z 837,4 [M + H]+.
Exemplo FQ
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-Methoxycaitionylamino-3-phenyl-propionyl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imídazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1 W-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl esíer Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-fenil-propionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazoI-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-fenil-propionil)-pirrolidirv2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo 3), (33 mg, 36 %). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) δ: 8,22-8,03 (m, 4H), 7,89-7,74 (m, 9H), 7,54-7,05 (m, 4H), 5,20 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,48(m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,15-3,88 (m, 4H), 3,69-3,51 (m, 8H), 3,45-3,15 (m, 4H) 3,10 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,45-1,97 (m, 5H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,00-0,88 (m, 6H); MS (ESI) m/z 837,4 [M + H]+.
Exemplo FR 2-{5-[6-(4-{2-[4-Difluoromethoxy-1-(2-methoxycarbonylamino-3- [1-(4-Difluoromeíhoxy-2^5-[4-(6-{2-[1-(2-meíhoxycarbonylamino-2-pheriyl- methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen- acetyl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-napbthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol- 2-yl}-1H-imidazol-2-yl>-pyrrolidine-1-carboxylic acid íert-butyl ester 2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyO-carbamic acid methyl ester [003529] 1 -íerc-butil éster de 4-difluorometóxi-pirrolidina-1,2- dicarboxílico ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil] éster: Á 1-ferc-butila éster 4-Hidróxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil] éster (500 mg) e Cu(l)l (45 mg) em MeCN (8 mL) a 45 °C foi adicionado 242 pl de ácido difluoro-fluorossulfonil-acético em 2 mL de MeCN gota a gota durante 60 min. A mistura reacional foi agitada a 45Ό durante 60 min. e evaporada sob pressão reduzi da, e o resíduo resultante foi apreendido em acetato de etila (100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (1 x 100 mL) e secada sobre sulfato de sódio. Após o solvente ser removido, o óleo resultante foi submetido à croma-tografia de sílica-gel usando efluente de 10 -50 % de acetato de etila e hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 1-ferc-butila éster 4-difluorometóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico ácido 2-[2-(4-bromo-feniI)-2-oxo-etiI] éster (339 mg, 61 %) como um óleo claro.
[003530] terc-Butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il-4-difluorometóxi-pirrolidina-1-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico (Exemplo 1), substituindo 4-Difluorometóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico ácido 1 -íerc-butil éster 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil] éster (305 mg) for 4-Hidróxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico áci- do 1 -ferc-butil éster 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil] éster (244 mg, 83 %).
[003531] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il-4-difluorometóxi-pirrolidina-1-carbonil}-2-metóxi-propil)-carbâmico: À terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il-4-difluorometóxi-pirrolidina-1-carboxílico (244 mg) em DCM (4 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (1,3 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina bruta . À amina bruta em DMF (2,7 mL) foi adicionado N-metilmorfolina (234 pL). Após todo o material dissolver-se, ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (103 mg) e HATU (263 mg) foram adicionados. Após agitação durante 60 min. a reação foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi apreendido em acetato de etila (100 mL). A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (1 x 100 mL) e secada sobre sulfato de sódio. Após o solvente ser removido, o óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando efluente de 80 -100 % de acetato de etila e hexa-nos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il-4-difluorometóxi-pirrolidina-1-carbonil}-2-metóxi-propil)-carbâmico (166 mg, 61 %) como um óleo claro.
[003532] ferc-Butil ester 2-{5-[6-(4-{2-[4-difluorometóxi-1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico ácido: À metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il-4-difluorometóxi-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metóxi-propil)-carbâmico (166 mg) e terc-butil éster de ácido 2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (237 mg) em DME (1,6 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (15 mg), Xanphos (19 mg), e 2M K3P04 (483 μΙ). Após agitação durante a noite a 80Ό, a mistura foi filtrada e evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de sílica-gel usando efluente de 10 -15 % MeOH e DCM. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o produto título (30 mg, 12 %) como uma película clara.
[003533] Metil éster de ácido [1-(4-difluorometóxi-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il-4-difluorometóxi-pirrolidina-1-carbonil}-2-metóxi-propil)-carbâmico (Exemplo 5), substituindo metoxicarbonilami-no-fenil-acético ácido (30 mg) por ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (22 mg, 58 %). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) δ: 8,20-8,05 (m, 3H), 7,95-7,72 (m, 5H), 7,56-7,35 (m. 8H), 7,15 (m, 1H), 6,71-6,35 (m, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,30-5,20 (m, 3H), 5,05-4,90 (m, 3H), 4,36 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,12-3,82 (m, 2H), 3,65 (m, 6H), 3,50 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,35-1,90 (m, 2H), 0,98-0,85 (m, 6H); MS (ESI) m/z 889,3 [M + Hf.
Exemplo FS
[1-(2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hepí-6-yl]-1H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-thiazolidine-3-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester [003534] Terc-butil éster de ácido 2-{2-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-2-oxo-etilcarbamoil}-tiazolidine-3-carboxílico: [003535] Metil éster de ácido {1-[6-(4-{6-[4-(2-ferc-butoxicarbonilamino-acetil)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (395,0 mg, 0,581 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) e HCI em dioxano (4M, 4 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 60 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (2,0 mL) e DIEA (110,8 mg, 0,860 mmol) foi adicionado. Uma solução de N-Boc (S) tiazolidine -2-carboxílico ácido (100,0 mg, 0,430 mmol), HATU (163,0 mg, 0,430 mmol) e DIEA (55,4 mg, 0,430 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 minutos, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com salmoura, solução de hi-droxila de sódio(1M), salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio.
Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceu o material bruto (350 mg), que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
[003536] LCMS-ESI+: calculada para C43H5oN607S: 794,9 (M +); encontrada: 795,8 (M+H+).
[003537] terc-Butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[5-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-tiazolidine-3-carboxílico: [003538] terc-Butil éster de ácido 2-{2-[4-(6-{2-[5-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-2-oxo-etilcarbamoil}-tiazolidine-3-carboxílico (350 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em m-xilenos (3,0 mL) e aquecido a 135 °C. Acetato de amônio sólido (400 mg, 9,07 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada a 135 °C. Após 45 minutos, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. A produto reacional bruto foi dividido entre clorofórmio e água. A camada orgânica foi coletada e secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes forneceu o produto bruto. O material bruto foi purificado via cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc/ hexanos) para produzir o produto (151,3 mg, 0,195 mmol).
[003539] LCMS-EST: calculada para C43H49N7O5S: 775,9 (M +); encontrada: 776,8 (M+H+).
[003540] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-tiazolidine-3-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: [003541] terc-Butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-tiazolidina-3-carboxílico (49,9 mg, 0,064 mmol) foi dissolvido em DCM (0,33 mL) e HCI em dioxano (4M, 0,33 ml_) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,5 mL) e DIEA (24,6 mg, 0,191 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2-(L) metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (11,2 mg, 0,064 mmol), HATU (24,1 mg, 0,064 mmol) e DIEA (8,2 mg, 0,064 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 18 horas todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto, que foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (8,5 mg) como um sal de TFA.
[003542] LCMS-EST: calculada para C45H52N806S: 833,0 (M +); encontrada: 833,7 (M+H+).
[003543] 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,35-7,88 (m, 14H), 7,36 -7,33 (m, 2H), 6,36 (m, 1H), 5,28 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H) 4,16 (m, 1H), 4,03 - 3,74 (m, 6H), 3,55 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 0,90 - 0,76 (m, 12H) 0,65 (m, 4H) ppm.
Exemplo FT
[1-(6-{4-[6-(4-{2-[3-(4-Methoxy-2-methoxycartonylamino-butyryl)-thiazolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester [003544] Metil éster de ácido [1-(6-{4-[6-(4-{2-[3-(4-metóxi-2-metoxicarbonilamino-butiril)-tiazolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: [003545] terc-Butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-tiazolidine-3- carboxílico (49,9 mg, 0,064 mmol) foi dissolvido em DCM (0,33 ml_) e HCI em dioxano (4M, 0,33 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,5 mL) e DIEA (24,6 mg, 0,191 mmol) foi adicionado. Uma solução de (L) 4-metóxi-2-metoxicarbonilamino-butírico ácido (12,1 mg, 0,064 mmol), HATU (24,1 mg, 0,064 mmol) e DIEA (8,2 mg, 0,064 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 3 horas todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto, que foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (21,3 mg) como um sal de TFA.
[003546] LCMS-EST: calculada para C45H52N807S: 849,0 (M +); encontrada: 849,7 (M+H+).
[003547] 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,37 (m, 2H), 8,20 - 8,14 (m, 2H), 8,06 - 7,88 (m, 10H), 7,36 - 7,33 (m, 2H), 6,36 (m, 1H), 5,30 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H) 4,06 (m, 1H), 4,06 - 3,69 (m, 6H), 3,55 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,36 (m,2H), 3,25 (m, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,81 (m,1H), 0,90 - 0,76 (m, 6H) 0,65 (m, 4H) ppm.
Exemplo FU {1-[6-(4-{6-[4-(2-{3-[2-Methoxycarbonylamino-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetyl]-thiazolidin-2-yl}-3H-imidazol-4-yl)-phenyl]-naphthalen-2-yl}-1W-imidazol-2-yl)-5-aza-spiro[2.43heptane-5-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester [003548] Metil éster de ácido {1-[6-(4-{6-[4-(2-{3-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetraidro-piran-4-il)-acetil]-tiazolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: [003549] terc-Butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-tiazolidina-3-carboxílico (49,9 mg, 0,064 mmol) foi dissolvido em DCM (0,33 mL) e HCI em dioxano (4M, 0,33 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,5 mL) e DIEA (24,6 mg, 0,191 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2-(L) metoxicarbonilamino-(tetraidro-piran-4-il)-acético (13,8 mg, 0,064 mmol), HATU (24,1 mg, 0,064 mmol) e DIEA (8,2 mg, 0,064 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 18 horas todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto, que foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (6,2 mg) como um sal de TFA.
[003550] LCMS-ESI+: calculada para C47H52N8O7S: 875,0 (M +); encontrada: 875,7 (M+H+).
[003551] 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,31 - 7,89 (m, 14H), 7,36 - 7,33 (m, 2H), 6,34 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,30 (m, 1H) 4,03 (m, 1H), 4,06 - 3,69 (m, 6H), 3,57 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,28 - 2,95 (m, 4H), 2,26 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,50-1,32 (m,4H), 0,85 - 0,73 (m, 6H) 0,65 (m, 4H) ppm.
Exemplo FV
[1 -(2-{5-[4-(6-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolicJin-2-yl]-1W-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1W-!midazol-2-yl}-4-phenyl-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester [003552] terc-Butil éster de ácido 2-{2-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-2-oxo-etilcarbamoil}-4-fenil-pirrolidina-1-carboxílico: [003553] Metil éster de ácido {1-[2-(4-{6-[4-(2-ferc-butoxicarbonilamino-acetil)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (61,0 mg, 0,095 mmol) foi dissolvido em DCM (1 ml_) e HCI em dioxano (4M, 1 ml_) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 90 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (1,0 ml_) e DIEA (23,7 mg, 0,183 mmol) foi adicionado. Uma solução de 1 -ferc-butil éster de ácido 4-fenil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (17,8 mg, 0,061 mmol), HATU (23,3 mg, 0,061 mmol) e DIEA (7,9 mg, 0,061 mmol) em DMF (0,5 ml_) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 minutos, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com salmoura, solução de bicarbonato de sódio saturada, salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Fil-tração e remoção de solventes em vácuo forneceu o material bruto (88 mg), que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
[003554] LCMS-EST: calculada para C48H54N607: 826,9 (M +); encontrada: 827,7 (M+H+).
[003555] terc-Butil éster de ácido 2 -{5-[4-(6-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-4-fenil-pirrolidina-1 -carboxílico: [003556] terc-Butil éster de ácido 2-{2-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-2-oxo-etilcarbamoil}-4-fenil-pirrolidina-1-carboxílico (88 mg) foi dissolvido em m-xilenos (1,0 mL) e aquecido a 135 °C. Acetato de amônio sólido (100 mg, 1,2 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 135 °C. Após 180 minutos, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O produto reacional cru foi dividido entre clorofórmio e água. A camada orgânica foi coletado e secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes forneceram o produto bruto. O material bruto foi purificado via cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto (51,0 mg, 0,195 mmol).
[003557] LCMS-EST: calculada para C48H53N7O5: 807,9 (M+); encontrada: 808,4 (M+H+).
[003558] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-fenil-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: [003559] terc-Butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-4-fenil-pirrolidina-1 -carboxílico (51,0 mg, 0,063 mmol) foi dissolvido em DCM (1,0 mL) e HCI em dioxano (4M, 1,0 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 30 minutos, todos os voláteis foram removí- dos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,5 mL) e DIEA (24,3 mg, 0,190 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (L) metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (11,1 mg, 0,063 mmol), HATU (24,0 mg, 0,063 mmol) e DIEA (8,1 mg, 0,063 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 60 minutos, a reação bruta foi saciada com ácido clorídrico aquoso (0,1 mL, 2 M) e foi purificado por RP-FIPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (12,1 mg) como um sal de TFA.
[003560] LCMS-ESI+: calculada para C5oH56N806: 865,0 (M+); encontrada: 865,4 (M+H+).
[003561] 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,31 - 8,30 (d, J = 3 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 6,6 Hz, 2h), 7,98 - 7,86 (m, 10H), 7,34 - 7,21 (m, 7H), 5,28 (dd, J = 6,0 / 2,7 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 6,0 / 5,7 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H) 4,11 (m, 1H), 4,06 (m, 1H) 3,85 - 3,73 (m, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,14 - 2,09 (m, 7H), 0,89 - 0,72 (m, 12H) ppm. Exemplo FW ti-^-{ü-[4-(b-{ü-[i-^-MetnoxycarDonyiamino-J-metriyi-Dutyryi)-pyrroiiain-2-yi]-1H-imidazoi-4-yi}-naphthaien-2-yl)-phenyi]-1H-imidazol-2-yi}-4-phenyi-pyrrolídine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester [003562] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-4-fenil-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: [003563] terc-Butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-4-fenil-pirrolidina-1 -carboxílico (88.mg, 0,107 mmol) foi dissolvido em DCM (1,0 mL) e HCI em dioxa- no (4M, 1,0 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 40 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,4 mL) e DIEA (40,8 mg, 0,321 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (L) metoxicarbo-nilamino-3-metil-butírico (18,7 mg, 0,107 mmol), HATU (40,6 mg, 0,107 mmol) e DIEA (13,6 mg, 0,107 mmol) em DMF (0,4 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 minutos, a reação bruta foi saciada com ácido clorídrico aquoso (0,1 mL, 2 M) e foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (38,7 mg) como um sal de TFA.
[003564] LCMS-EST: calculada para C5oH56N806: 865,0 (M+); encontrada: 865,4 (M+H+).
[003565] 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,37 - 8,35 (m, 2H), 8,16 -7,91 (m, 12H), 7,47 - 7,28 (m, 7H), 5,24 (dd, J = 7,8 / 5,4 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 4,8 / 4.,8 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 6,3 / 6,3 Hz, 1H) 4,16 - 4,09 (m, 2H) 3,85 - 3,80 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,30 - 1,96 (m, 8H), 0,90 - 0,75 (m, 12H) ppm.
Exemplo FX
[1-(4-Benzy!-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrro!idin-2-y!]-1H-imidazo!-4-y!}-naphtha!en-2-yi)-phenyi]-1H-im!dazol-2-yl}-pyrro!idine-1-carbonyl)-2-methy!-propyl]-carbamic acid methyl ester [003566] Metil éster de ácido [1-(4-benzil-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propilj-carbâmico: [003567] terc-Butil éster de ácido 4-benzil-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}- naftalen-2-il)-feniI]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (58,0 mg, 0,071 mmol) foi dissolvido em DCM (1,0 mL) e HCI em dioxano (4M, 1,0 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 30 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,5 mL) e DIEA (27,3 mg, 0,211 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (L) metoxicarbonilami-no-3-metil-butírico (12,3 mg, 0,071 mmol), HATU (26,8 mg, 0,071 mmol) e DIEA (9,1 mg, 0,071 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a reação bruta foi saciada com ácido clorídrico aquoso (0,1 mL, 2 M) e foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (25,1 mg) como um sal de TFA.
[003568] LCMS-EST: calculada para C51H57N806: 878,0 (M+); encontrada: 879,6 (M+H+).
[003569] 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,36 (s, 2H), 8,16 - 7,89 (m, 12H), 7,38 - 7,19 (m, 7H), 5,29 (dd, J = 5,7 / 3,9 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 5,1 / 5,1 Hz, 1H), 4,18 - 4,05 (m, 2H), 3,93 - 3,86 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,18-2,01 (m, 7H), 0,91 -0,77 (m, 12H)ppm.
Exemplo FY (1 -{2-[5-(6-{2-[1 -(2-Methoxycarbonyiamino-3-methyi-butyryi)-pyrroiidin-2-yl]-3H-ímídazoi-4-yi}-4,8-dimethyl-1,5-díthia-s-indacen-2-yi)-1H-ímidazoi-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyi}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyi ester [003570] 4,8-Dimetil-1,5-ditia-s-indacene: [003571] 1,5-Ditia-s-indaceno-4,8-diona (2,0 g, 9,17 mmols) foi adicionado a solução de cloreto de magnésio de metila (60 mmols) em THF (80 mL) [Org. Lett., 2008, 10:4421-4424], A mistura reacional foi aquecida a 55° C (banho de óleo). Após 14 horas, Uma solução de cloreto tin(ll) (10 g) em HCI aquoso (2M, 50 mL) foi adicionado cuidadosamente e o aquecimente foi continuada durante mais 4 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o THF foi removido em vácuo. A mistura bruta foi dividida entre clorofórmio e salmoura. A suspensão espessa resultante foi filtrada e o sólido foi descartado. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceram o material bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc / hexanos) para produzir o produto (355,0 mg, 1,63 mmol).
[003572] 1H-RMN: 300 MHz, (CDCI3) δ: 7,49 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 2,81 (s, 6H)ppm.
[003573] 2-Cloro-1 -[6-(2-cloro-acetil)-4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indacen-2-il]-etanona: [003574] 4,8-DimetiI-1,5-ditia-s-indaceno (61,0 mg, 0,095 mmol) foi dissolvido em THF (9 mL) e foi resfriado para -78° C. Uma solução de n-BuLi (1,6 M hexanos, 0,946 mL) foi adicionado e agitação a -78° C foi continuada durante 90 minutos. À suspensão resultante foi adicionado uma solução de cloroacetato N-Metila, N-Metóxi-2- (209 mg, 1,51 mmol) em THF (1 mL). A agitação a -78° C foi continuada durante 45 minutos. A reação foi saciada com solução de cloreto de amônion e metanol e foi aquecida a temperatura ambiente. O sólido amarelo brilhante foi coletado e usado na próxima etapa sem outra purificação.
[003575] terc-Butil éster de ácido 1-{2-[5-(6-{2-[1-carbâmico ácido tert. butila ester-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbâmico [003576] 2-cloro-1 -[6-(2-cloro-acetil)-4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indacen-2-il]-etanona (o sólido cru da etapa anteiror)) foi combinada com (L)-N-Boc Prolina carboxílico ácido (324 mg, 1,51 mmol), carbonato de potássio (304 mg, 2,2 mmols), iodeto de sódio (21,6 mg) e foi aquecida em acetona (10 mL) a -78° C. Após 120 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. A reação foi diluída com clorofórmio e foi lavado com salmoura, solução de bicarbonato de sódio saturada, salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceu o material bruto (580 mg, 0,797 mmol), que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
[003577] O produto bruto da etapa anterior (580,1 mg, 0,797 mol) foi dissolvido em m-xilenos (7,0 mL) e aquecido a 140 °C. Acetato de amônio sólido (500 mg, 6,41 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 140 °C. após 240 minutos, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O produto rea-cional cru foi dividido entre clorofórmio e solução de bicarbonato de sódio aquoso. A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes forneceu o produto bruto (303,0 mg, 0,440 mmol).
[003578] LCMS-EST: calculada para C36H44N604S2: 688,9 (M +); encontrada: 688,3 (M+H+).
[003579] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: [003580] terc-Butil éster de ácido 1-{2-[5-(6-{2-[1-carbâmico terc-butil éster de ácido-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbâmico (51,0 mg, 0,073 mmol) foi dissolvido em DCM (0,67 ml_) e HCI em dioxano (4M, 0,67 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,8 mL) e DIEA (37,6 mg, 0,292 mmol) foi adicionado. Uma solução de 2- (L) metoxicarbonilamino-3-metil-butírico ácido (25,5 mg, 0,146 mmol), HATU (55,5 mg, 0,146 mmol) e DIEA (18,8 mg, 0,146 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a reação foi saciada com ácido clorídrico aquoso (0,2 mL, 2 M) e foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (5,1 mg) como um sal de TFA.
[003581] LCMS-EST: calculada para C40H50N8O6S2: 803,0 (M +); encontrada: 803,2 (M+H+).
[003582] 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 7,88 (s, 4H), 7,30 (m, 2H), 5,10 (m, 2H), 4,12 (dd, J = 8,1 / 8,1 Hz, 2H), 3,83 (m, 4H) 3,53 (s, 6H), 2,73 (s, 6H), 2,27 (m, 2H), 2,14 - 1,98 (m, 8H), 0,89 - 0,80 (m, 12H) PPm.
Exemplo FZ (2-{2-[5-(6-{2-[1-(2-Methoxycarbony!amino-2-phenyl-acety!)-pyrrolidin-2-y!]-3/-/- imidazoI-4-yI}-4,8-dimethyI-1,5-dithia-s-indacen-2-yI)-1/-/-imidazoI-2-yI]-pyrroIidin-1-yI}-2-oxo-1-phenyl-ethyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: Metil éster de ácido (2-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1 -il}-2-oxo-1 -fenil-etil)-carbâmico [003583] terc-Butil éster de ácido 1-{2-[5-(6-{2-[1-carbâmico terc-butil éster de ácido-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbâmico (51,0 mg, 0,073 mmol) foi dissolvido em DCM (0,67 mL) e HCI em dioxano (4M, 0,67 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,8 mL) e DIEA (37,6 mg, 0,292 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (D) metoxicarbonilami-no-2-fenil-acético (30,5 mg, 0,146 mmol), HATU (55,5 mg, 0,146 mmol) e DIEA (18,8 mg, 0,146 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a reação foi saciada com ácido clorídrico aquoso (0,2 mL, 2 M) e foi purificada por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (6,7 mg) como uma mistura de isômeros e no forma do sal de TFA.
[003584] LCMS-EST: calculada para C4oH5oN806S2: 871,0 (M +); encontrada: 871,7 (M+H+).
[003585] 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 7,95 - 7,66 (m, 6H), 7,40 -7,34 (m, 8H), 7,06 (m, 2H), 5,51 (m, 2H), 5,13 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,54 e 3,52 (2x s, 6H), 3,16 (m, 2H), 2,76 (s, 6H), 2,19 - 1,98 (m, 8H) ppm.
Exemplo GA (2-{2-[5-(6-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-2-tetrahydropyranyI-acetyl)-pyrrolidin-2-yI]-3/-/-imidazoI-4-yI}-4,8-dimethyI-1,5-dithia-s-indacen-2-yI)-1H-imidazoI-2-yI]-pyrroiidin-1-yl}-2-oxo-1-tetrahydropyranyl-ethy!)-carbamic acid methyl ester Legenda: Metil éster de ácido (2-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-tetraidropiranil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetil-1,5-d itia-s-i ndacen-2-ϊ I)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1 -il}-2-oxo-1 -tetra i d ropi ra n i I -eti I )-ca rbâ m i co: [003586] terc-Butil éster de ácido 1-{2-[5-(6-{2-[1-carbâmico terc-butil éster de ácido-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbâmico (51,0 mg, 0,073 mmol) foi dissolvido em DCM (0,67 mL) e HCI em dioxano (4M, 0,67 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,8 mL) e DIEA (37,6 mg, 0,292 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (L) metoxicarbonilami-no-2-(4-tetraidropiranil)-acético (31,6 mg, 0,146 mmol), HATU (55,5 mg, 0,146 mmol) e DIEA (18,8 mg, 0,146 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 minutos, a reação foi saciada com ácido clorídrico aquoso (0,2 mL, 2 M) e foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (8,1 mg) como um sal de TFA.
[003587] LCMS-ESI+: calculada para C44H54N808S2: 887,0 (M +); encontrada: 887,9 (M+H+).
[003588] 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 7,81 (s, 4H), 7,39 (m, 2H), 5,08 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,85 (m, 8H) 3,53 (s, 6H), 3,22 (m, 4H), 2,72 (s, 6H), 2,27 (m, 2H), 2,14 - 1,98 (m, 8H), 1,58 - 1,25 (m, 8H) PPm.
FYpmnln fíR (1-{2-[5-(4,8-Dimethoxy-6-{2-[1-(2-methoxycarbonyIamino-3-methyI-butyryl)-pyrrolidin-2-y!]-3H-imidazo!-4-yl}-1,5-dithia-s-indacen-2-y!)-1H-imidazol-2-y!]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methy!-propy!)-carbamic acid methyl ester Legenda: Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4,8-dimetóxi-6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: [003589] terc-Butil éster de ácido 1-{2-[5-(6-{2-[1-carbâmico terc-butil éster de ácido-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetóxi-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbâmico (49,3 mg, 0,070 mmol) foi dissolvido em DCM (0,67 mL) e HCI em dioxano (4M, 0,67 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,8 mL) e DIEA (36,0 mg, 0,280 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (L) metoxicarbonilami-no-3-metil-butírico (24,5 mg, 0,140 mmol), HATU (53,2 mg, 0,140 mmol) e DIEA (18,0 mg, 0,140 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 45 minutos, a reação bruta foi saciada com ácido clorídrico aquoso (0,2 mL, 2 M) e foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (5,1 mg) como um sal de TFA. [O material de partida requerido para a sequência modificada foi descrito em Org. Lett., 2008, 10:4421-4424.] [003590] LCMS-ESI+: calculada para C4oH5oN808S2: 835,0 (M +); encontrada: 835,2 (M+H+).
[003591] 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 7,95 (s, 2H), 7,85 (s, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,09 (dd, J = 4,8 / 4,8 Hz, 2H), 4,10 - 4,07 (m, 8H), 3,82 (m, 4H) 3,57 (s, 6H), 2,30 (m, 2H), 2,15 - 1,96 (m, 8H), 0,87 - 0,80 (m, 12H) ppm.
Exemplo GC (2-{2-[5-(4,8-Dimethoxy-6-{2-[1-(2-methoxycarbonylamino-2-phenyl-acetyI)-pyrrolídín-2-yl]-3H-imídazoI-4-yl}-1,5-dithia-s-indacen-2-yI)-1H-imidazoI-2-yI]-pyrroiidin-1-yi}-2-oxo-1-phenyl-ethyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: Metil éster de ácido (2-{2-[5-(4,8-dimetóxi-6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-1,5-d itia-s-i ndacen-2-ϊ I)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1 -il}-2-oxo-1 -fenil-etil)-carbâmico: [003592] terc-Butil éster de ácido 1-{2-[5-(6-{2-[1-carbâmico terc-butil éster de ácido-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetóxi-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbâmico (49,3 mg, 0,070 mmol) foi dissolvido em DCM (0,67 mL) e HCI em dioxano (4M, 0,67 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,8 mL) e DIEA (36,0 mg, 0,280 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (D) metoxicarbonilami-no-2-fenil-acético (29,3 mg, 0,140 mmol), HATU (53,2 mg, 0,140 mmol) e DIEA (18,0 mg, 0,140 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 45 minutos, a reação bruta foi saciada com ácido clorídrico aquoso (0,2 mL, 2 M) e foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (6,7 mg) as Uma mistura de isômeros e na forma de sal de TFA.
[003593] LCMS-ESI+: calculada para C4oH5oN806S2: 871,0 (M +); encontrada: 871,7 (M+H+).
[003594] 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,01 - 7,67 (m, 6H), 7,39 -7,35 (m, 8H), 7,06 (m, 2H), 5,51 (m, 2H), 5,13 (m, 2H), 4,13 (s, 6H), 3,91 (m, 2H), 3,54 e 3,52 (2x s, 6H), 3,16 (m, 2H), 2,19 - 1,87 (m, 8H) PPm.
Exemplo GD (2-{2-[5-(4,8-Dimethoxy-6-{2-[1-(2-methoxycarbonylamino-2-tetrahydropyranyl-acetyl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-1,5-dithia-s-indacen-2-y!)-1 /-/-imidazoI-2-yI]-pyrroIidin-1 -y!}-2-oxo-1 -tetrahydropyranyl-ethy!)-carbamic acid methyl ester Legenda: Metil éster de ácido (2-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-tetraidropiranil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetil-1,5-d itia-s-i ndacen-2-i I)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1 -il}-2-oxo-1 -tetra i d ropi ra n i I -eti I )-ca rbâ m i co: [003595] terc-Butil éster de ácido 1-{2-[5-(6-{2-[1-carbâmico terc-butil éster de ácido-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-4,8-dimetóxi-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbâmico (49,3 mg, 0,070 mmol) foi dissolvido em DCM (0,67 mL) e HCI em dioxano (4M, 0,67 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,8 mL) e DIEA (36,0 mg, 0,280 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (L) metoxicarbonilami-no-2-(4-tetraidropiranil)-acético (30,4 mg, 0,140 mmol), HATU (53,2 mg, 0,140 mmol) e DIEA (18,0 mg, 0,140 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 minutos, a reação foi saciada com ácido clorídrico aquoso (0,2 ml_, 2 M) e foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (8,1 mg) como um sal de TFA.
[003596] LCMS-ESI+: calculada para C44H54N808S2: 919,0 (M +); encontrada: 919,6 (M+H+).
[003597] 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 7,86 (s, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,39 (m, 2H), 5,07 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,08 (s, 6H), 3,84 (m, 8H), 3,53 (s, 6H), 3,21 (m, 4H), 2,26 (m, 2H), 2,15 - 1,92 (m, 8H), 1,64 -1,27 (m, 8H) ppm.
Exemplo GE (2-{2-[4-(4,8-Dimethoxy-6-{2-[3-(2-methoxycarbonyIamino-2-phenyl-acetyI)-thiazoiidin-2-yl]-1 H-imidazoI-4-yI}-1,5-dithia-s-indacen-2-y!)-1 H-imidazol-2-y!]-thiazoIidin-3-y!}-2-oxo-1-pheny!-ethy!)-carbamic acid methyl ester Legenda: Metil éster de ácido (2-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3/-/-imidazol-4-il}-4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1 /-/-imidazol-2-il]-pirrolidin-1 -il}-2-oxo-1 -fenil-etil)-carbâmico [003598] Metil éster de ácido (2-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3/-/-imidazol-4-il}-4,8-dimetil-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1 /-/-imidazol-2-il]-pirrolidin-1 -il}-2-oxo-1 -fenil-etil)-carbâmico foi preparado seguindo o método usado para metil éster de ácido (2-{2-[5-(4,8-dimetóxi-6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3/-/-imidazol-4-il}-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1/-/-imidazol-2-il]-pirrolidin-1 -il}-2-oxo-1 -fenil-etil)-carbâmico substituindo 3-terc-butila éster de ácido L- tiazolidina-2,3-dicarboxílico por 1-terc-butila éster de ácido L-pirrolidina-1,2-dicarboxílico.
[003599] LCMS-ESI+: calculada para C44H42N808S4: 938,2 (M+) en- contrada: 939,1 (Μ + H+) [003600] 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 7,85 - 7,63 (m 2H), 7,46 -7,29 (m10H), 7,08 -7,01 (m, 2H), 6,31 (m, 2H), 5,60 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,24 (m 2H), 4,13 (s, 6H), 4,06 - 3,76 (m 2H), 3,54 (m, 6H), 3,28 (m, 2H), 3,15 (m, 2H).
Exemplo GF
[1-(2~{5-[4-(6-{2'[1-(2-Methoxycarbonyíamino-3-rnethyí-butyryí)-pyrroíidin-2'yíj-1H-imidazoí-4-yí}-naphthaíen-2-yí)-phenyíj-1H-imidazoí-2-yí}-4-oxo-pyrroíidine-1-carbonyí)-2'methyí-propylj-carbamic acid methyí ester Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-oxo-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: [003601] Metil éster de ácido (1-{8-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-1,4-dioxa-7-aza-espiro[4,4]nonane-7-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (230,0 mg, 0,453 mmol) foi dissolvido em acetona (10 mL) e água (0,2 mL) e p-TsOH ° H20 (53 mg, 0,278 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida a 60 °C durante 20 horas, após o que adicional p-TsOH ° H20 (53 mg, 0,278 mmol) foi adicionado aquecendo a 60 °C foi continuada. Após 3 dias, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi colocado em EtOAc e foi lavado com solução de bicarbonato de sódio aquoso e secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes em vácuo fornecem o produto bruto. O material bruto foi purificado via cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc contendo 10 %MeOH / hexanos) para produzir o produto (93,9 mg, 0,202 mmol).
[003602] LCMS-ESI+: calculada para C2oH23BrN404: 463,3 (M +); encontrada: 463,6 (M+H+).
[003603] 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 7,92 (m, 1H), 7,64 (m, 5H), 7,49 (d, J = 6,5Hz, 1H), 5,56 (dd, J = 7,5 / 3,6 Hz, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,91 (dd, J = 6,3 / 6,3 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,20 (dd, J = 14,4 / 7,8 Hz, 1H), 2,82 (br-d, J = 14,4 Hz, 1H), 1,87 (m, 1H), 0,78 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 4,8 Hz, 3H) ppm.
[003604] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-oxo-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: [003605] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-oxo-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (46,0 mg, 0,1 mmol), metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{4-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-propil]-carbâmico (54 mg, 0,1 mmol), e Pd[PPh3]4 (11,5 mg, 0,01 mmol) foram dissolvidos em DME (2 mL)sob uma atmosfera de argônio. Solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (0,3 mL) foi adicionada e a reação foi aquecida sob condições de micro-onda a 120 Ό durante 20 minutos. Os sólidos foram descartados e os voláteis foram removidos em vácuo. A mistura reacional bruta foi purificada por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir o produto (4,0 mg) como um sal de TFA.
[003606] LCMS-ESI+: calculada para C44H50N8O7: 802,9 (M +); encontrada: 803,4 (M+H+).
[003607] 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,32 (m, 2H), 8,12 - 7,84 (m, 10H), 7,52 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4Hz, 1H), 5,61 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,12 (dd, J = 7,5 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 8,4 / 8,4 Hz, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,54 (2x s, 6H), 3,26 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,13-1,90 (m, 6H), 0,86 - 0,74 (m, 12H) ppm.
Exemplo GG (1-{1-[5-(4’-{2-[1-(2-Methoxycarbonylarnino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-1 H- imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2'yi3-1,3-dihyd ro-isoindole-2~carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyi ester terc-Butil éster de ácido 1-[2-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil- butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-2-oxo-etilcarbamoil]- 1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico: [003608] Metil éster de ácido [1-(2-{4-[4'-(2-ferc-butoxicarbonilamino-acetil)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (107,0 mg, 0,177 mmol) foi dissolvido em DCM (1 ml_) e HCI em dioxano (4M, 1 mL) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 45 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,6 mL) e DIEA (68,4 mg, 0,531 mmol) foi adicionado. Uma solução de racemic 2-ferc-butila éster de ácido 1,3-di-hidro-isoindol-1,2-dicarboxílico (46,6 mg, 0,177 mmol), HATU (67,3 mg, 0,177 mmol) e DIEA (22,8 mg, 0,177 mmol) em DMF (0,4 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 15 minutos, a reação foi diluída com EtOAc e foi lavado com salmoura, solução de bicarbonato de sódio saturada, salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção de solventes em vácuo forneceu O material bruto (147,8 mg), que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
[003609] LCMS-ESI+: calculada para C42H48N607: 748,8 (M +); encontrada: 749,2 (M+H+).
[003610] terc-Butil éster de ácido 1-[5-(4'-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-1,3-di-hidro-isoindol-2-carboxílico: [003611] terc-Butil éster de ácido 1-[2-(4'-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-2-oxo-etilcarbamoil]-1,3-di-hidro-isoindol-2-carboxílico (147,8 mg) foi colocado em m-xilenos (2,0 mL) e aquecido a 135 °C. Acetato de amônio sólido (120 mg, 1,5 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 135 °C. Após 180 minutos, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O produto reacional bruto foi dividido entre EtOAc e água. A camada orgânica foi coletada e secada sobre sulfato de sódio. Filtração e evaporação de solventes forneceram o produto bruto (142 mg).
[003612] LCMS-ESI+: calculada para C42H47N7O5: 729,8 (M+); encontrada: 730,4 (M+H+).
[003613] 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 8,07 (m, 2H), 7,90 - 7,85 (m, 8H), 7,49 - 7,27 (m, 5H), 6,31 (s, 1H), 5,12 (dd, J = 6,9 / 6,9 Hz, 1H), 4,95-4,70 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 7,5/7,5 Hz, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,13 - 1,95 (m, 4H), 1,45 e 1,22 (2 x s, 9H), 0,88 - 0,78 (m, 6H) ppm.
[003614] Metil éster de ácido (1-{1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-1,3-di-hidro-isoindole-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: [003615] terc-Butil éster de ácido 1-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (71,0 mg, 0,086 mmol) foi dissolvido em DCM (1,0 mL) e HCI em dioxano (4Μ, 0,5 ml_) foi adicionado e agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 5 minutos, todos os voláteis foram removidos em vácuo. O material bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. O material bruto foi dissolvido em DMF (0,5 mL) e DIEA (30,9 mg, 0,24 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido 2- (L) metoxicarboni-lamino-3-metil-butírico (14,0 mg, 0,080 mmol), HATU (30,4 mg, 0,08 mmol) e DIEA (10,3 mg, 0,08 mmol) em DMF (0,4 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 120 minutos, a reação bruta foi saciada com ácido clorídrico aquoso (0,1 mL, 2 M) e foi purificado por RP-HPLC (eluente: água / MeCN w/ 0,1 % de TFA) para produzir os dois produtos diastereomericos (1,5 mg e 2,4 mg) como um sal de TFA.
[003616] Composto A (material eluente mais rápido em RP-HPLC) [003617] LCMS-EST: calculada para C44H5oN806: 786,9 (M+); encontrada: 787,4 (M+H+).
[003618] 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 7,90 - 7,75 (m, 10H), 7,50 - 7,27 (m, 6H), 6,42 (m, 1H), 5,39 - 5,21 (m, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,52 (s, 6H), 2,41 (m, 1H), 2,13 - 1,95 (m, 5H), 0,91 -0,79 (m, 12H)ppm.
[003619] Composto B (later eluding material on RP-HPLC) [003620] LCMS-EST: calculada para C44H5oN806: 786,9 (M+); encontrada: 787,4 (M+H+).
[003621] 1H-RMN: 300 MHz, (dmso-d6) δ: 7,80 - 7,58 (m, 10H), 7,40 - 7,13 (m, 6H), 6,29 (m, 1H), 5,09 - 4,70 (m, 3H), 4,06 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,98 -1,82 (m, 5H), 0,75 - 0,59 (m, 12H) ppm.
Exemplo GH methyl (S)-1-((S)-8-(5-(4-bromophenyl)-1 H-imidazol-2-yl)-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate (S)-2-benzila 1-terc-butila 4-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato [003622] A solução agitadora de uma mistura de (S)-1-(tercbutoxicarbonil)-4-oxopirrolidina-2-carboxílico ácido (2,85 g, 12,43 mmols) e carbonato de potássio (4,33 g, 24,87 mmols) em N,N-dimetilformamida anidrosa (60 ml_) foi adicionado benzila brometo (4,25 g, 24,87 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
[003623] A mistura bruta resultante foi diluída com etilacetato e a camada orgânica foi lavada com 10 % de carbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado em coluna de fase normal para produzir 2,82 g (71 %) o produto desejado.
[003624] (S)-benzila 4-oxopirrolidina-2-carboxilato cloridrato [003625] A solução agitadora de (S)-2-benzila 1-ferc-butila 4-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato (2,82 g, 8,8 mmols) em tetraidrofurano anidroso (44 ml_) foi adicionado HCI a 4 N em 1,4-dioxano (9,3 ml_) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. O produto foi em seguida três vezes com tolueno em evaporador rotativo até a secura para remover todo o excesso de ácido e novamente secado em um vácuo elevado durante a noite e usado como na próxima etapa. Produção quantitativa.
[003626] (S)-benzila 1 -((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-oxopirrolidina-2-carboxilato [003627] Seguindo o procedimento usado para preparar o composto (S)-benzila 1 -((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4- oxopirrolidina-2-carboxilato, exceto que (S)-benzila 4-oxopirrolidina-2-carboxilato e ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico foram usados no lugar de terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico e terc-butil éster de ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico.
[003628] (S)-benzila 7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)- 1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonano-8-carboxilato [003629] (S)-benzila 1 -((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-oxopirrolidina-2-carboxilato (2,45 g, 6,51 mmols) em um frasco de base redonda foi dissolvido em tolueno anidroso (200 ml_) e p-tolueno monoidreto sulfônico de ácido (124 mg, 0,1 mmol) e etileno glicol (808 mg, 13,02 mmols) foram adicionados e a mistura foi refluxada durante 18 horas, removendo o subproduto gerado e água com um aparato Dean-Stark. A mistura bruta foi em seguida diluída com acetato de eti-la e lavada, respectivamente, com 10 % de ácido cítrico, cloreto de amônio saturado, 10 % de carbonato de sódio e finalmente com salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de sódio e concentradas em evaporador rotativo. O resíduo bruto foi em seguida purificado em cromatografia coluna de fase normal com 5 % MeOH/DCM. (2,3 g, 84 %) [003630] Ácido (S)-7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)- 1.4- dioxa-7-azaespiro[4,4]nonane-8-carboxílico [003631] (S)-benzila 7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)- 1.4- dioxa-7-azaespiro[4,4]nonano-8-carboxilato (2,3 g, 5,47 mmols) foi dissolvido em álcool de etila (55 ml_) e carregado sob com 10 % de Pd/C em um frasco de base redonda. O frasco foi em seguida selado com um septo de borracha e o ar foi removido por vácuo e substituído por balão de H2. Este processo foi repetido três vezes e a mistura foi agitada sob atmosfera de H2 durante 18 horas. A mistura resultante foi em seguida passada por meio de um tampão de elite e concentrada em evaporador rotativo para produzir 1,76 g, 98 % produto desejado.
[003632] (S)-2-(4-bromofenil)-2-oxoetila 7-((S)-2- (metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonano-8-carboxilato [003633] O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar (S)-2-(4-bromofenil)-2-oxoetila 5-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-azaespiro[2,4]heptano-6-carboxilato (2,07g, 74 %) [003634] Metila (S)-1-((S)-8-(5-(4-bromofenil)-1 H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato [003635] O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metila (S)-1-((S)-6-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato (1,64 g, 82,2 %) [003636] metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((S)-7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il-carbâmico: [003637] Metila (S)-1-((S)-8-(5-(4-bromofenil)-1 H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato (200 mg, 0,39 mmol), bis(pinacolato)diboro (130 mg, 0,51 mmol), acetato de potássio (116 mg, 1,18 mmol), e Pd(dppf)CI2 (29 mg, 0,039 mmol) foram todos pesados em um vaso de pressão de vidro e 1,4-Dioxano (2 ml_) anidroso foi adicionado. A mistura foi borbulhada com gás nitrogênio durante cerca de 5 min. O vaso foi em seguida tampado e selado e aquecido em um banho de óleo a 90Ό dura nte a noite com agitação contínua.
[003638] O vaso de reação foi resfriado para temperatura ambiente e metila (S)-1 -((S)-6-(5-(6-bromonaftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)-5- azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato (215 mg, 0,41 mmol), 2M K2C03, e Pd(PPh3)4 (46 mg, 0,04 mmol) foram todos adicionados juntamente com 2 ml_ de DMSO e a mistura foi borbulhada com gás nitrogênio durante 5 minutos. O vas foi novamente tampado, selado e colocado em um banho de óleo a 100Ό d urante 4 horas.
[003639] A mistura bruta resultante foi diluída com acetato de etila e lavado, respectivamente, com salmoura, 10 % Na2C03, 10 % ácido cítrico, solução saturado de NH4CI, e salmoura. A camada orgânica foi em seguida secada sobre Na2S04 e os voláteis foram removidos em evaporador rotativo. O resíduo foi primeiro purificado em cromatografia de fase normal e em seguida em HPLC preparativa. Camada = 205 mg (60 %). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ 8,18 - 7,97 (m, 1H), 7,83 - 7,6 (m, 8H), 7,82 - 7,22 (m, 3H), 5,47 - 5,34 (m, 4H),4,33 - 4,26 (m, 1H), 4,08 - 4,03 (m, 4H), 3,94 - 3,89 (m, 1H), 3,78 - 3,69 (m, 8H), 3,22 (brs, 1H), 2,96 - 2,94 (m, 1H), 2,49 - 2,46 (m, 1H), 2,22 - 2,17 (m, 1H), 1,99 (brs, 1H), 1,08 - 1,04 (m, 2H), 0,94 - 0,79 (m, 12H), 0,71 (m, 4H). MS (ESI) m/z 873,79 [M + H]+.
Exemplo Gl (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1/?,3S,4S)-2-((S)-4-(difluoromethoxy)-2-(methoxycarbonylamino)butanoyl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-1H-imidazol-5-yl)phenyl)naphthalen-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamic acid methyl ester [003640] (S)-benzila 2-(íerc-butoxicarbonilamino)-4-hidroxibutanoato: [003641] N-t-Boc-L-homoserina (5,14 g, 23,45 mmols) e bicarbonato de potássio (2,46g, 24,6 mmols) foram pesado em um frasco de base redonda e a eles foi adicionado Ν,Ν-dimetilformamida anidrosa (100 mL) e brometo de benzila (4,2 g, 24,6 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura bruta foi em seguida diluída com acetato de etila e lavada, respectivamente, com salmoura, NaHC03 saturado e salmoura, e secado sobre Na2S04. A camada orgânica foi em seguida concentrada em evaporador rotativo e purificada em cromatografia de coluna de fase normal. Camada= 7,27 g (100 %).
[003642] (S)-benzila 4-(benzo[d][1,3]dithiol-2-ilóxi)-2-(ferc- butoxicarbonila amino) butanoato: [003643] (S)-Benzila 2-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-hidroxibutanoato (5,76 g, 18,62 mmols) e 1,3-benzoditiol-2-ilium tetrafluoroborato (4,69 g, 19,55 mmols) foram dissolvidos em diclorometano (186 mL) e piridi-na (4,42 g, 55,86 mmols) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite. Na conclusão da reação, ela foi saciada com trietilamina (11,5 g, 113,5 mmols) e diluída com diclorometano. A camada orgânica foi em seguida lavada com NaHC03 saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04 e concentrada em vácuo. O resíduo foi em seguida purificado em coluna de fase normal para obter um óleo claro. 7,6 g (88 %).
[003644] (S)-Benzila 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4- (difluorometóxi)butanoate: [003645] N-lodossuccinimida (783 mg, 3,48 mmols) foi suspensa em diclorometano anidroso (10 mL) e a -35Ό foi lentamente adicionado HF.piridina (70 % HF)(50 pl, 1,91 mmol) e a mistura foi agitada durante 5-10 min. A esta temperatura foi em seguida gota a gota adicionado uma solução de (S)-benzila 4-(benzo[d][1,3]ditiol-2-ilóxi)-2-(ferc- butoxicarbonila amino) butanoato (400 mg, 0,87 mmol) em diclorome-tano (3 mL). O conteúdo de reação foi em seguida agitada durante 1 hora a - 35Ό e 1 hora em temperatura ambiente.
[003646] À mistura reacional foi adicionado NaHC03 gelado saturado e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de tiossulfato de sódio e lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado em coluna de fase normal. 161 mg (52 %).
[003647] (S)-benzila 2-amino-4-(difluorometóxi)butanoato: [003648] (S)-benzila 2-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-(difluorometóxi)butanoato (161 mg, 0,448 mmol) foi agitada em 30 % de TFA em diclorometano (5 mL) durante 1h. A mistura resultante foi concentrada em evaporador rotativo e redissolvida e concentrada com tolueno três vezs, e finalmente o resíduo foi secado em uma bomba de vácuo elevado. O produto desejado foi usado na próxima etapa.
[003649] (S)-benzila 4-(difluorometóxi)-2-(metoxicarbonilamino)butanoato: [003650] (S)-Benzila 2-amino-4-(difluorometóxi)butanoato (116 mg, 0,448 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidroso (2,5 mL) e resfriado a 0Ό e TEA (181 mg, 1,79 mmol) e metilcloroformiato (51 mg, 0,538 mmol) foram adicionados respectivamente. A mistura foi agitada durante 30 minutos e em seguida ela foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de produto resultante foi saciada com NaHC03 saturado e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de NH4CI saturada e salmoura e secada sobre Na2S04. Os voláteis foram removidos em vácuo para fornecer 56 mg (40 %) de produto desejado após purificação de coluna.
[003651] Ácido (S)-4-(Difluorometóxi)-2-(metoxicarbonilamino) buta-nóico: [003652] (S)-Benzila 4-(difluorometóxi)-2- (metoxicarbonilamino)butanoato (56 mg, 0,176 mmol) foi dissolvido em álcool de etila (3,5 mL) e carregado sob argônio com 10 % de Pd/C (19 mg). O frasco foi selado com um septo de borracha e a atmosfera de ar foi substituída por H2 de um balão aplicando-se vácuo e em seguida liberando H2 e repetindo isto três vezes. A mistura foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. Na conclusão, a mistura bruta foi passada através de um tampão Elite, concentrada em evaporador rotativo e usado na próxima etapa. 40 mg (100 %).
[003653] Metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(difluorometóxi)-2-(metoxicarbonilamino)butanoil)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-3-il)-1 H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbâmico: [003654] Metila (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2- azabiciclo[2,2,1 ]heptan-3-il)-1 H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato tetraidrocloreto (66 mg, 0,096 mmol), ácido (S)-4-(difluorometóxi)-2-(metoxicarbonilamino) butanóico (20 mg, 0,088 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (24 mg, e hidrato hidroxibenzotriazol (HOBt)( 17 mg, 0,125 mmol) foram todos pesados em um frasco e Ν,Ν-dimetilformamida anidroso (1 mL) foi adicionado. A mistura foi resfriada em um banho de gelo a 0Ό e N-metilmorfolina (NMM)(58 mg, 0,576 mmol) foi adicionado a partir de uma seringa a mistura. O conteúdo de reação foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificado em fase preparativa reversa. HPLC. 37 mg, (43 %). 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 8,08 (s, 1H), 8,01 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,86 - 7,66 (m, 10H), 7,38 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 75,6 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 6,66 - 6,25 (m, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,98 - 3,78 (m, 4H), 3,63 (s, 6H), 3,50 - 3,46 (m, 1H), 2,70 (brs, 1H), 2,39 - 1,78 (m, 7H), 1,71 - 1,40 (m, 2H), 0,99 - 0,90 (m, 5H), 0,82 - 0,60 (m, 4H). MS (ESI) m/z 894,16 [M + H]+.
Exemplo GJ methyl (S)-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(4-(6-(2-((S)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-yl)-1H-imidazol-5-yl)naphthalen-2-yl)phenyl)-1/-/-imidazol-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate tetrahydrochloride [003655] Metil éster de ácido (S)-4-(difluorometóxi)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1 R,3S,4S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-3-il)-1 H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-1-oxobutan-2-ilcarbâmico [003656] O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(difluorometóxi)-2-(metoxicarbonilamino)butanoil)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbâmico. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 8,13 (s, 1H), 8,03 (m,1H), 7,91 - 7,85 (m, 2H), 7,80 - 7,71 (m, 6H), 7,42 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,56 (t, J = 76 Hz, 1H), 5,40 - 5,35 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,44 - 4,33 (m, 1H), 3,93 (brs, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,76 - 3,66 (m, 5H), 3,51 - 3,42 (m, 1H), 2,80 - 2,64 (m, 1H), 2,32 - 2,25 (m, 1H), 2,17 - 2,12 (m, 2H), 2,07 - 1,86 (m, 5H), 1,73 - 1,57 (m, 2H), 1,03 -0,9 (m, 4H), 0,77 - 0,57 (m, 4H). MS (ESI) m/z 894,00 [M + H]+. Exemplo GK methMd£ll7S^ (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl)-1,4- imiaazol b yl)biphenyl 4 yi;\ Vi imidazol l yl) 1,4 dioxa f dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-8-yl)-1H-imidazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2- azaspiro[4.4]nonan-7-yl)butan-2-ylcarbamate yl)pyrrolidin-1-^)-3-meth^-1-oxobutan-2-ylcarbãmicacid methyl ester [003657] {S)-terc-bu\.\\ 2-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-iI)pirrolidina-1 -carboxilato: [003658] O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((S)-7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il-carbâmico, exceto em lugar de metila (S)-1-((S)-6-(5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato e metila (S)-1-((S)-8-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato, metila (S)-1-((S)-8-(5-(4-bromofenil)-1 H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato (600 mg, 1,182 mmol) e (S)-íerc-butila 2-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-iI)pirrolidina-1 -carboxilato (510 mg, 1,3 mmol). A quantidade para todos os outros reagentes foi ajustada consequentemente. 489 mg (56 %).
[003659] Metila (S)-3-metil-1 -oxo-1 -((S)-8-(5-(4'-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato: [003660] O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar 2-amino-4-(difluorometóxi)butanoato de (S)-benzila, exceto que ele foi de base livre como segue: Os voláteis foram removidos e os resíduos foram apreendidos em EtOAc e lavados com água para obter o produto desejado em camada aquosa. A camada orgânica foi novamente lavada com mais alguma água e as camadas aquosa foram combinadas e basificadas com 50 % de solução NaOH para ajustar o pH para 9. O produto desejado foi em seguida novamente extraído em camada EtOAc e a camada aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada em evaporador rotativo para fornecer 290 mg (69 %) do composto desejado como base livre.
[003661] Metil éster de ácido (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbâmico: [003662] O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido 1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[c,e]azepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 - 7,70 (m, 4H), 7,66 - 7,62 (m, 5H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,24 (m, 2H), 4,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,11 - 3,85 (m, 8H), 3,66 (s, 5H), 3,50 - 3,45 (m, 1H), 2,56 - 2,44 (m, 2H), 2,36 - 2,17 (m, 3H), 2,09 - 1,99 (m, 3H), 1,01 - 0,86 (m, 12H). MS (ESI) m/z 797,84 [M + Hf.
Exemplo GL Γ (S)-4-(difluoromethoxy)-2-(methoxycarbonylamino)butanoic acid HATU, DIPEA DMF, rt (S)-4-(difluoromethoxy)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl)-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-8-yl)-1/-/-imidazol-5-yl)biphenyí-4-yl)-1/-/-imidazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-1-oxobutan-2-ylcarbamic acid methyl ester methyl (S)-3-methyl-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4'-(2-((S)-pyrrolidin-2-yl)-1 H-imidazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-1 /-/-imidazol-2-yl)-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-yl)butan-2-ylcarbamate [003663] Metil éster de ácido (S)-4-(difluorometóxi)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il)-1 -oxobutan-2-ilcarbâmico: [003664] O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido 1-{2-[5-(9-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[c,e]azepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003665] 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 4H), 7,56 - 7,52 (m, 5H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 6,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,14 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,24(m, 11H), 3,64 (s, 5H), 2,54 - 2,43 (m, 2H), 2,36 - 1,81 (m, 8H), 099 - 0,84 (m, 6H). MS (ESI) m/z 849,76 [M + H]+.
Exemplo GM (S)-2-(methoxycarbonylamino)-2-(tetrahydro-2/-/-pyran-4-yl)acetic acid HATU, DIPEA DMF, rt (S)-2-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl)-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-8-yl )-1H-imidazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethylcarbamic acid methyl ester methyl (S)-3-methyl-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4'-(2-((S)-pyrrolidin-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl)-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-yl)butan-2-ylcarbamate [003666] Metil éster de ácido (S)-2-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)etilcarbâmico: [003667] O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido 1 -{2-[5-(9-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-6,7-di-hidro-5H-dibenzo[c,e]azepin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 8H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 5,13 - 5,05 (m, 2H), 4,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,01 - 3,80 (m, 10H), 3,56 (s, 5H), 3,36 (s, 1H), 3,29 - 3,18 (m, 3H), 2,46 - 2,34 (m, 2H), 2,27 - 2,07 (m, 3H), 1,99 - 1,87 (m, 4H), 1,54 - 1,19 (m, 5H), 0,85 - 0,76 (m, 6H). MS (ESI) m/z 839,84 [M + Hf.
Exemplo GN methyl (S)-1-((S)-8-(5-(4-bromophenyl)-1H-imidazol-2-yl)-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonai 7-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate Pd (dppf)CI KOAc, 90°C, 18h 1,4-Dioxane 2) Pd(PPh3)4 2M K2C03 DMSO, 100°C, 4h (S)-1-((S)-8-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl)-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-8-yl)-1/-/-imidazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-1/-/-imidazol-2-yl)-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamic acid methyl ester methyl (S)-1 -((S)-8-(5-(4-bromophenyl)-1 H-imidazol-2-yl)-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate [003668] Metil éster de ácido (S)-1-((S)-8-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbâmico: [003669] O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar 2-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1 -carboxilato de (S)-terc-buiWa. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,69 (m, 4H), 7,65 - 7,61 (m, 5H), 5,23 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,10 (m, 14H), 3,65 (s, 5H), 3,46 (s, 1H), 2,65 (s, 1H), 2,55 - 2,44 (m, 4H), 2,04 - 1,96 (m, 2H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 0,95 - 0,85 (m, 12H). MS (ESI) m/z 855,80 [M + Hf.
Exemplo GO (S)-4-(difluoromethoxy)-2- (methoxycarbonylamino) butanoicacid EDC.HCI,HOBt NMM, DMF _ 0°C to rt, 4h (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-4-(difluoromethoxy)-2-(methoxycarbonylamino)butanoyl)pyrrolidin-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)phenyl)naphthalen-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamic acid methyl ester methyl (S)-3-methyl-1-oxo-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((S)-pyrrolidin-2-yl)-1 H-imidazol-5-yl)phenyl)naphthalen-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)butan-2-ylcarbamate tetrahydrochloride [003670] Metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-4-(Difluorometóxi)-2-(metoxicarbonilamino)butanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-ii)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbâmico: [003671] O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(difluorometóxi)-2-(metoxicarbonilamino)butanoil)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbâmico. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 8,00 - 7,98 (m, 1H), 7,91 - 7,84 (m, 1H), 7,78 -7,55 (m, 8H), 7,37 - 7,20 (m, 2H), 6,49 (t, J = 75,6 Hz, 1H), 5,25 - 5,20 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,12 - 4,01 (m, 1H), 3,89 - 3,81 (m, 4H), 3,75 - 3,66 (m, 1H), 3,58 (s, 5H), 3,42 - 3,39 (m, 1H), 2,33 -1,77 (m, 9H), 0,94 - 0,83 (m, 6H), 0,72 - 0,52 (m, 4H). MS (ESI) m/z 867,86 [M + Hf.
Exemplo GP e GQ methyl 4-(4- bromophenyl)bicyclo[2.2. AIQI3 2]octane-1-carboxylate bromobenzene --------------► + methyl 4- 0°C, 30 min bromobicyclo[2.2.2]oct then rt, 18h ane-1-carboxylate methyl 4-(3- bromophenyl)bicyclo[2.2. 2]octane-1 -carboxylate [003672] Mistura de metila 4-(4-bromofenil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato e metila 4-(3-bromofenil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato: [003673] Uma solução de metila 4-bromobiciclo[2,2,2]octano-1-carboxilato (1 g, 4,05 mmol) em bromobenzeno anidroso (6,75 ml_) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de cloreto de alumínio resfriada por água gelada (2,16 g, 16,2 mmols) em bromobenzeno (3,25 ml_) sob notrogênio. A mistura reacional resultante foi deixada agitar em um banho de gelo durante 30 min e em seguida em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi cuidadosamente vertida sobre gelo (100 g) e concentrada HCI (3,3 mL) e a mistura foi extraída em éter (4 x 100 mL). Os extratos de éter foram combinados, lavados com salmoura (100 mL), separados, e secados sobre MgS04 para deixar um sólido marrom. Purificação de cromatografia por sílica (5 % dse acetato de etila / hexano) forneceu uma mistura de derivados para e meta substituídos. (970 mg, 74 %). (Para um procedimento mais detalhado veia J. Med. Chem., 2009, 52, 6, 1563). bromophe*nyl)bicyclo[2.2. ^bromophenyl)bicyclo[2 2.2]octane- 2]octane-1-carboxylate 2.5M LiOH 1-carboxyhc acid ----------► + br0m0phe*nyl)bícycl0[2.2. ^(S-bromophenylJbicyclo^^.^octane- 2]octane-1 -carboxylate 1 -carboxyhc acid [003674] Mistura de ácido 4-(4-bromofenil)biciclo[2,2,2]octane-1-carboxílico ácido e 4-(3-bromofenil)biciclo[2,2,2]octane-1-carboxílico: [003675] Uma mistura dos compostos do título foram preparados de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (1-{3-acetil-5-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-imidazolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. (638 mg, 94 %) 4-(3-bromophenyl)bicyclo[2.2.2]octane- 2-bromo-1 -(4-(3- 1 -carboxylic acid bromophenyl)bicyclo[2.2.2]octan-1 -yljethanone [003676] Mistura de 2-bromo-1-(4-(4-bromofenil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)etanona e 2-bromo-1-(4-(3-bromofenil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)etanona: [003677] Uma mistura do composto do título foi preparada de acordo com o método empregado para preparar 2-bromo-1-{4-[3-(2-bromo-acetil)-fenóxi]-fenil}-etanona.(290 mg, 43 %) + (S)-2-(2-(4-(3-bromophenyl)bicyclo[2.2.2]octan- 1-yl)-2-oxoethyl) 1-ferf-butyl pyrrolidine-1,2-dicarboxylate (S)-1 -(?er?-butoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid [003678] Mistura de (S)-2-(2-(4-(4-bromofenil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-2-oxoetil) 1-terc-butila pirrolidina-1,2-dicarboxilato e (S)-2-(2-(4-(3-bromofenil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-2-oxoetil) 1-ferc-butila pirrolidina-1,2-dicarboxilato: [003679] Uma mistura de compostos do título foram preparados de acordo com o método empregado para preparar 2-ferc-butila éster 2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2,3-dicarboxílico ácido 3-(2-{9-[2-(1 -terc-butoxicarbonil-pirrolidina-2-carbonilóxi)-acetil]-5,7-di-hidro-dibenzo[c,e]oxepin-3-il}-2-oxo-etil) éster. (365 mg, 94 %). (S)-2-(2-(4-(3-bromophenyl)bicyclo[2.2.2]octan- 1 -yl)-2-oxoethyl) 1 -fert-buty! pyrrolidine-1,2- (S)-ferf-butyl 2-(5-(4-(3- dicarboxylate bromophenyl)bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-1H- imidazol-2-yl)pyrroiidine-1-carboxyiate [003680] Mistura de 2-(5-(4-(4-bromofenil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila e 2-(5-(4-(3-bromofenil)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1 -carboxilato de (SJ-ferc-butila: [003681] Uma mistura de compostos do título foram preparados de acordo com o método empregado para preparar (S)-1-((S)-6-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metila. (298 mg, 85 %). (S)-terf-butyl 2-(5-bromo-1H-imidazol- 2-yl)pyrrolidine-1-carboxylate [003682] Mistura de 2-(5-(4-(4-(2-((S)-1-(fe/'c-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)fenil)-1 H-imidazol-2-ii)pirroiidina-1 -carboxilato de (S)-ferc-butila e 2-(5-(3-(4-(2-((S)-1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de(S)-ferc-butila.
[003683] Uma mistura de compostos do título foram preparados de acordo com o método empregado para preparar 2-(5-(4'-(2-((S)-7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1 -carboxilato de (S)-ferc-butila. (287 mg, 73 %). (O)-ter í-üuiyi i-^w í-üuioxyuai uonyi^pyr r üiiuiri- 2-yl)-1 H-imidazol-5-yl)bicyclo[2.2.2]octan-1 -yl)phenyl)-1 H- 2-((S)-pyrrolidin-2-yl)-5-(3-(4-(2-((S)-pyrrolidin-2-yl)- imidazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylate 1H-imidazol-5-yl)bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)phenyl)-1H- imidazole tetrahydrochloride [003684] Legenda: 2-(5-(4-(4-2-((S)-1 -(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1 -il)fenil)-1 H-imidazol-2- iI)pirroIidina-1 -carboxilato de (S)-terc-butila; HCI a 4N / Dioxano; te-tracloridrato de 2-((S)-pirrolidin-2-il)-5-(4-(4-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)fenil)-1H-imidazol; 2-(5-3-(4-(2-((S)- 1- (terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1 -il)fenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1 -carboxilato de (S)-terc-butila; tetracloridrato de 2-((S)-pirrolidin-2-il)-5-(3-(4-(2-((S)-pirrolidin-2-M)-1 H-imidazol-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)fenil-1H-imidazol.
[003685] Mistura de tetracloridrato de 2-((S)-pirrolidin-2-il)-5-(4-(4-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)fenil)-1 H-imidazol e tetracloridrato de 2-((S)-pirrolidin-2-il)-5-(3-(4-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)fenil)-1 H-imidazol.
[003686] Uma mistura dos compostos do título foi preparada de acordo com o método empregado para preparar cloridrato de 4-oxopirrolidina-2-carboxilato de (S)-benzila. (S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid (S)-1-((S)-2-(5-(4-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl)pyrrolidin-2-yl)-1 /-/-imidazol-5-yl)phenyl)bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-1/-/-imidazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamicacid methyl ester EDC.HCI, HOBt NMM, DMF ^ 0°C to rt, 4h 2-((S)-pyrrolidin-2-yl)-5-(4-(4-(2-((S)-pyrrolidin-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)bicyclo[2.2.2]octan-1-yl )phenyl)-1H-imidazole tetrahydrochloride + (S)-1-((S )-2-(5-(4-(3-(2-(( S)-1-((S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl )pyrrolidin-2-yl)-1/-/-imidazol-5-yl)phenyl)bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-1/-/-imidazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamic acid methyl ester 2- (( S)-pyrrol idi η-2-yl )-5-(3-(4-(2-((S )-pyrrolidin-2-yl)-1 /-/-imidazol-5-yl )bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)phenyl)-1H-imidazole tetrahydrochloride [003687] Legenda: Ácido (S)-2-2(metoxicarbonilamino)-3- metilbutanoico; Metil éster de ácido (S)-1-((S)-2-(5-(4-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbâmico; 0Ό à temperatura ambiente, 4 horas; tetracloridrato de 2-((S)-pi rrol i di η-2-il )-5-(4-{4-92-((S)-pi rrol idi η-2-i I)-1H- imidazoI-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1 -il)fenil)-1 H-imidazol; meltil éster de ácido (S)-1 -((S)-2-(5-(4-(3-(2-((S)-2—(metoxicarbonilamino)-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-)fenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbâmico; te-tracloridrato de 2-((-pirrolidin-2-il)-5-(3-(4-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H- imidazoi-5-il)biciclo[2.2.2]octan-1 -il)fenil)-1 H-imidazol.
[003688] Metil éster de ácido (S)-1-((S)-2-(5-(4-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbâmico: [003689] O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(difluorometóxi)-2-(metoxicarbonilamino)butanoil)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbâmico e separado de metil éster de ácido (S)-1-((S)-2-(5-(4-(3-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbâmico por HPLC preparativa. (41 mg, 23 %) 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,01 - 6,95 (m, 1H), 5,17 - 5,11 (m, 2H), 4,24 - 4,19 (m, 2H), 4,00 - 3,96 (m, 2H), 3,88 -3,81 (m, 2H), 3,64 (s, 5H), 3,54 - 3,48 (m, 1H), 2,34 - 1,96 (m, 10H), 1,91 (brs, 12H), 1,01 -0,88 (m, 12H). MS (ESI) m/z 772,56 [M + H]+.
[003690] Metil éster de ácido (S)-1-((S)-2-(5-(4-(3-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbâmico: [003691] O composto do título foi preparado de acordo com o méto- do empregado para preparar metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(difluorometóxi)-2-(metoxicarbonilamino)butanoil)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbâmico e separado de metil éster de ácido (S)-1-((S)-2-(5-(4-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbâmico por HPLC preparativa. (54 mg, 30 %). 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 7,66 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,28 -7,21 (m, 3H), 7,01 -6,95 (m, 1H), 5,17-5,11 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 2H), 3,99 - 3,94 (m, 2H), 3,89 - 3,81 (m, 2H), 3,64 (s, 5H), 3,57 - 3,45 (m, 1H), 2,34 - 1,88 (m, 22H), 1,02 - 0,89 (m, 12H). MS (ESI) m/z 772,96 [M + Hf.
Exemplo GR methyl (S)-3-methyl-1-oxo-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S,5R)-5-. (ώ>Ί-((ώ)^-(ο-(ο-(4-(ζ-πζώ,οκ>Ί-πώ)-ζ- phenylpyrrolidin-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)phenyl)naphthalen-2-yl)-1H- (methoxycarbonyla™ imidazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)butan-2-ylcarbamate tetrahydrochíoride imidazo-5-yl)phenyl)naphthalen-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)pyrrolidin- 1-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamic acid methyl ester Legenda: Tetracloridrato de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(6-4-(2-((2S, 5R)-5-fenilpirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato; metil éster de ácido (S)- 1- ((S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S,5R)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)propanoil)-5-fenilpirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbâmico.
[003692] Metil éster de ácido (S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S,5R)-1-((S)- 2- (metoxicarbonilamino)propanoil)-5-fenilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbâmico.
[003693] O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-4-(difluorometóxi)-2-(metoxicarbonilamino)butanoil)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbâmico.
[003694] 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 8,13 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,94 - 7,77 (m, 8H), 7,50 - 7,42 (m, 3H), 7,36 - 7,25 (m, 2H), 7,17 -6,99 (m, 2H), 5,49 - 5,36 (m, 2H), 5,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,21 (m, 2H), 4,04 - 3,99 (m, 1HN, 3,93 - 3,87 (m, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,66 (s, 4H), 2,68 - 2,48 (m, 2H), 2,39 - 2,20 (m, 4H), 2,11 - 2,03 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,04 - 0,96 (m, 4H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,70 (d, J = 6,8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 837,92 [M + Hf.
Exemplo GS
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-Dimethylcarbamoyloxy-2-phenyl-acetyl)-pyrrolidin-2-yi]-3/-/-imidazol-4-yl>-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1 H-imidazol-2-yl}-pyrroíidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legenda das figuras acima: metil éster de ácido hidróxi-fenil-acético; metil éster de ácido dimetilcarbamoilóxi-fenil-acético; ácido dimetilcar-bamoilóxi-fenil-acético; ter-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico; metil éster de ácido [1 -(2-{5-[6-(4-{2-[1 -(2-dimetilcarbamoilóxi-2-fenil-acetil)- pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il} -pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[003695] Ácido dimetilcarbamoilóxi-fenil-acético: A metil éster de áci- do hidroxil-fenil-acético (500 mg) em THF (10 ml_) foram adicionados cloreto de dimetilcarbamoíla (304 μΙ), TEA (503 μΙ), e DMAP (37 mg). Após agitação durante durante a noite em temperatura ambiente, a mistura foi apreendida em acetato de etila (150 mL). A fase orgânica foi lavada com HCI a 1 N (1 x 100 mL) e bicarbonato de sódio saturado (1 x 100 mL), e secada sobre sulfato de sódio. Após o solvente ser removido, o sólido resultante foi dissolvido em THF (6 mL). À solução foi adicionado LiOH a 2 M (3 mL). Após agitação durante 90 minutos em temperatura ambiente, a mistura reacional foi acidificada com HCI a 2 N (3,2 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer ácido dimetilcarbamoilóxi-fenil-acético (561 mg, 83 %) como um sólido não totalmente branco.
[003696] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-dimetilcarbamoilóxi-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: A terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (40 mg) em metanol (0,5 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (0,5 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina bruta. À amina bruta em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (14 μΙ). Após todo o material dissolver-se, ácido dimetilcar-bamoilóxi-fenil-acético (12 mg) e hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etóxi-2-oxoetilidenaminoóxi)dimetilamino-morfolino-carbênio (COMU, 23 mg) foram adicionados. Após agitação durante 30 minutos. A reação foi purificada por uma HPLC preparativa (10-60 % MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer o produto título (22 mg, 48 %). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) δ: 8,22-8,05 (m, 2H), 7,92-7,69 (m, 9H), 7,56-7,44 (m, 6H), 6,08-5,92 (d, 1H), 5,27-5,20 (m, 2H), 4,28-4,24 (m, 1 Η), 4,13-4,00 (m, 2H), 3,90-3,68 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,45-3,38 (m, 2H), 2,92-2,90 (m, 6H), 2,47-1,96 (m, 10H), 1,05-0,91 (m, 6H); MS (ESI) m/z 837,3 [M + H]+.
Exemplo GT
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-Dimethylcarbamoyloxy-2-phenyl-acetyl)-pyTrolidin-2-yl]-3H-imidazoM-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido hidróxi-fenil-acético; metil éster de ácido dimetilcarbamoilóxi-fenil-acético; ácido dimetilcarbamoilóxi-fenil-acético; terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico; metil éster de ácido [1 -(2-{5-[6-(4-{2-[1 -(2-dimetilcarbamoilóxi-2-fenil-acetil)- pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[003697] metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-Dimetilcarbamoilóxi-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: O composto do título foi preparado de acordo com o método empregado para metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-dimetilcarbamoilóxi-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il)- naftaIen-2-iI]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo 6), (20 mg, 43 %). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) δ: 8,21-8,04 (m, 2H), 7,93-7,89 (m, 3H), 7,81-7,68 (m, 5H), 7,53-7,41 (m, 7H), 6,10-5,78 (d, 1H), 5,28-5,21 (m, 2H), 4,28-4,26 (m, 1H), 4,03-3,81 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,62-3,45 (m, 2H), 2,92-2,85 (m, 6H), 2,42-1,90 (m, 10H), 1,01-0,89 (m, 6H); MS (ESI) m/z 837,5 [M + H]+. Exemplo GU o [1 -(6-{5-[4-(6-{2-[4-Cyano-1 -(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryi)-pyrrolidÍn-2-y!]-3/-y-Ímidaz:ol-4-yl>-naphthalen-2-yl)~pheny!3-1 /-/-imídaz:oi-2-yl}-5-az:a-spiro[2.43heptane-5-carbonyf)-2-methyl~propyl]~carbamic acid methy! ester Legenda: Metil éster de ácido [2-metil-1-(6-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carbonil)-propil]-carbâmico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico; HCI, dioxano/DCM; terc-butil éster de ácido 4-ciano-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2.4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster-tris-cloridrato de ácido (1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-ciano-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5- aza-espiro[2.4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil és-ter de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[4-ciano-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirii)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[003698] íerc-Butil éster de ácido 4-ciano-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico: metil éster de ácido [2-metil-1-(6-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-propil]-carbâmico (997 mg, 1,91 mmol), terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-Bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico, Pd(PPh3)4 (184 mg, 0,159 mmol), e K2C03 (2 M em H20, 1,9 ml_, 3,8 mmol) foram combinados em 1,2-dimetoxietano (16 mL). A mistura reacional foi desgaseificada com borbulhamento N2 durante 10 minutos em seguida aquecida até o re-fluxo durante 3,5 h. Após aquecer, a mistura reacional foi resfriada para RT, diluída com EtOAc e lavada com H20 e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgS04, em seguida filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia de coluna de sílica 0 % a 100 % (10 % MeOH/DCM)/EtOAc para produzir o composto do título (641 mg, 51 %).
[003699] (1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-Ciano-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico metil éster-tris-cloridrato de ácido: terc-butil éster de ácido 4-ciano-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (639 mg, 0,816 mmol) foi dissolvido em DCM (8 mL) e 4,0 M HCI em dioxano (2 mL, 8 mmols) foi adicionado. Após agitação durante 37 min, o sólido foi filtrado e enxaguado com EtOAc, fornecendo o composto do título (597 mg, 92 %).
[003700] metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[4-ciano-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (40 mg, 0,227 mmol) EDC-HCI (44 mg, 0,227 mmol) e HOBt (32 mg, 0,237 mmol) foram combinados em DMF (2 mL) e agitados durante 20 min em RT. Metil éster-tris-cloridrato de ácido (1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-ciano-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (150 mg, 0,189 mg) foi adicionado, a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e NMM (0,104 mL, 0,947 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 1,5 h, a mistura reacional foi aquecida para RT. 30 min depois, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03, em seguida 1:1 de salmoura/NaOH a 5M. A fase orgânica foi secada sobre MgS04, em seguida filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (18 mg, 11 %). MS (ESI) mlz 840 [M + Hf.
Exemplo GV 2-Methoxycarbonylamino-butyric acid EDC-HCI, HOBt, NMM * DMF (1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-Cyano-pyrrolidin-2-yl)-3/-/-imidazol-4-yl]-naphthalen-2-yl}-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester-fns-hydrochloride [1-(6-{5-[4-(6-{2-[4-Cyano-1-(2-methoxycarbonylamino-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster-tris-cloridrato de ácido (1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-ciano- pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; ácido 2-metoxicarbonilamino-butírico; metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[4-Ciano-1-(2-metoxicarbonilamino-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico;
[003701] Metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[4-ciano-1-(2-metoxicarbonilamino-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: ácido 2-metoxicarbonilamino-butírico (37 mg, 0,227 mmol), EDC-HCI (44 mg, 0,227 mmol) e HOBt (32 mg, 0,237 mmol) foram combinados em DMF (2 ml_) e agitados durante 20 min em RT. Metil éster-tris-cloridrato de ácido (1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-ciano-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (150 mg, 0,189 mg) foi adicionado, a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e NMM (0,104 mL, 0,947 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 1,5 h, a mistura reacional foi aquecida para RT. 30 min depois, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03, em seguida 1:1 de salmou-ra/NaOH a 5M. A fase orgânica foi secada sobre MgS04, em seguida filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (85 mg, 54 %). MS (ESI) m/z 826 [M + Hf.
Exemplo GW
2-Methoxycarbonylamino-3,3-dimethyl-butyric acid EDC-HCI, HOBt, NMM DMF (1 -{6“[5“(4“{6“[2“(4“CyanO“pyrrolidin“2“yI)“3H“imidazoI“4“yI]“naphthaIen“ 2-yl}-phenyl)-1 /-/-imidazol-2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester-fr/s-hydrochloride [1 -(4-Cyano-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl )-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3/-y-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1 H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2,2-dimethyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: Metil éster-tris-cloridrato de ácido (1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-ciano-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; Ácido 2-metoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico; Metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2,2-dimetil-propil]-carbâmico;
[003702] Metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2,2-dimetil-propil]-carbâmico: ácido 2-metoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico (37 mg, 0,227 mmol), EDC-HCI (44 mg, 0,227 mmol) e HOBt (32 mg, 0,237 mmol) foram combinados em DMF (2 mL) e agitados durante 20 min em RT. Metil éster-tris-cloridrato de ácido (1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-ciano-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (150 mg, 0,189 mg) foi adicionado, a mistura reacio-nal foi resfriada para 0 °C e NMM (0,104 mL, 0,947 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 1,5 h, a mistura reacional foi aquecida para RT. 30 min depois, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03, em seguida 1:1 de salmoura/NaOH a 5 Μ. A fase orgânica foi secada sobre MgS04, em seguida filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (77 mg, 48 %). MS (ESI) mlz 855 [Μ + H f.
Exemplo GX
[1 -(6-{5-[6-(4-{2-[4-Cyano-1 -(2-methoxycarbonylamino-butyryl)-pyrrc>lidin-2-yi]-3/-/-Í midazioi—4-yi}-phenyi )-na phthaien-2-yi]-1 H-imidazoi-2-yi}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyi )-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: Bis(pinacolato)diboro; terc-butil-éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1 -carboxílico; terc-butil éster de ácido 4-ciano-2-[5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico; metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; terc-butil éster de ácido 4-ciano-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; HCI, dioxano / DCM; terc-butil éster de ácido 4-ciano-2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2.4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 - carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-butírico; metil éster tris- cloridrato de ácido (1-{6-[5-(6-{4-[2-(4-ciano-pinOlidin-2-il)-3H-imidazol- 4-il]-fenil]-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2.4]heptano-5- carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4- {2-[4-ciano-1-(2-metoxicarbonilamino-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol- 4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2.4]heptano-5- carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[003703] terc-butil éster de ácido 4-ciano-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico (2,895 g, 6,94 mmols), bis(pinacolato)dibóro (2,64 g, 10,41 mmols), Pd(dppf)2CI2 (254 mg, 0,347 mmol) e KOAc (2,04 g, 20,82 mmols) foram combinados em dioxano e desgaseifica-dos durante 12 min com borbulhamento de N2. A mistura reacional foi em seguida agitada a 90 °C durante 18 h, resfriada para RT e diluída com EtOAc. A mistura orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura antes de ser secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (50 % a 100 % de EtOAc/Hex) para fornecer o composto do título (1,56 g, 48%).
[003704] terc-butil éster de ácido 4-ciano-2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido 4-ciano-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (0,990 g, 2,13 mmol), metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (1,007 g, 1,92 mmol), Pd(PPh3)4 (222 mg, 0,192 mmol) e K2C03 (2,0 M em H20, 2,1 ml_, 4,2 mmols) foram combinados em 1,2-dimetoximetano. A mistura foi desgaseificada durante 10 min com borbulhamento de N2 em seguida aquecida ao refluxo durante 4 h em seguida resfriada. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura antes de ser secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (EtOAc, em seguida 2 % de MeOH/DCM, em seguida 4 % de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (1,028 g, 68 %).
[003705] tris-cloridrato de metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-{4-[2-(4-ciano-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Uma solução de terc-butil éster de ácido 4-ciano-2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (1,000g, 1,28 mmol) em DCM (16 ml_) foi tratada com HCI (4,0 M em dioxano, 3,2 mL, 12,8 mmols). Após 2,5 h, o sólido foi filtrado e enxaguado com EtOAc para fornecer o composto do título (1,004 g, 99 %).
[003706] metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[4-ciano-1-(2-metoxicarbonilamino-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: ácido 2-2-metoxicarbonilamino-butírico (37 mg, 0,227 mmol), EDC-HCI (44 mg, 0,227 mmol) e HOBt (32 mg, 0,237 mmol) foram combinados em DMF (2 mL) e agitados durante 20 min em RT. Tris-cloridrato de metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-{4-[2-(4-ciano-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (150 mg, 0,189 mg) foi adicionado, a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e NMM (0,104 mL, 0,947 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 1,5 h, a mistura reacional foi aquecida para RT. 30 min depois, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03, em seguida salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgS04, em seguida filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (78 mg, 49 %). MS (ESI) m/z 826 [M + H]+.
Exemolo GY
[1-(4-Cyano-2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2,2-dimethyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: Metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2,2-dimetil-propil]-carbâmico; tris-cloridrato de metil éster de ácido (1 -{6-[5-(6-{4-[2-(4-ciano-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}- naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3,3-dimetil- butírico.
[003707] metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[4-(6-{2-[5-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2,2-dimetil-propil]-carbâmico: ácido 2-metoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico (43 mg, 0,227 mmol), EDC-HCI (44 mg, 0,227 mmol) e HOBt (32 mg, 0,237 mmol) foram combinados em DMF (2 mL) e agitados durante 20 min em RT. Tris-cloridrato de metil éster de ácido (1 -{6-[5-(6-{4-[2-(4-ciano-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}- naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (150 mg, 0,189 mg) foi adicionado, a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e NMM (0,104 mL, 0,947 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 20, a mistura reacional foi aquecida para RT. 30 min depois, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03, em seguida salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgS04, em seguida filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (73 mg, 45 %). MS (ESI) mlz 854 [M + Hf.
Exemplo GZ
[1-(2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-y!]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-4-methoxymethyl-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legendas: 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-metileno-pirrolidina-1,2-dicarboxílico; 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-hidroximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico; 2,6-di-terc-butil-4- metilpiridina; 2-metil éster de 1 -íero-butil éster de ácido 4-metoximetil-pirroiidina-1,2-dicarboxílico; 2,4'dibromoacetofenona; trietilamina; 1-terc-butil éster de 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil] éster de ácido 4-metoximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-metoximetil-pirrolidina-1-carboxílico; dioxano; bis(pinacolato)diboro; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico;
[003708] metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico [003709] 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-hidroximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico: 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-metileno-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (4,48 g, 19,71 mmols) foi dissolvido em THF (100 mL) e a solução agitada foi resfriada para 0 °C. Complexo de borano-dimetilsulfeto (1,9 mL, 19,7 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada aquecer para RT o/n. Após 16 h, água foi adicionada gota a gota até nenhum borbulhamento ser observado. A mistura agitada foi em seguida resfriada para 0 °C. NaOH aquoso (5M em H20, 5,3 mL, 26,6 mmols), em seguida H202 (30 % peso em H20, 6,0 mL, 58,5 mmols) foram adicionados gota a gota. A reação foi em seguida aquecida para 50 °C. Após 30 min, a mistura foi diluída com etil éter e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (25 % a 75 % de EtO-Ac/Hex) para produzir o composto do título (2,08 g, 41 %).
[003710] 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-metoximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico: 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-hidroximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (861 mg, 3,32 mmols) foi dissolvido em DCM (6,6 mL) em seguida 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina (1,023 g, 4,98 mmols) e AgOTf (938 mg, 3,65 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi resfriada para 0 °C e iodometano (0,25 mL, 3,98 mmols) foi adicionado. Após 4 min, a mistura reacional foi diluída com DCM e isto foi filtrado sobre elita. O filtrado foi concentrado para um resíduo que foi dissolvido em dietil éter. A solução orgânica foi lavada com 10 % de HCI e salmoura, em seguida secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (20 % a 80 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto do título (479 mg, 53 %).
[003711] 1 -terc-butil éster de 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil] éster de ácido 4-metoximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico: 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 4-metoximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (461 mg, 1,68 mmol) foi dissolvido em MeOH (17 mL) e LiOH (1 M em H20, 8,5 mL, 8,5 mmols) foi adicionado. Após agitar em RT durante 5 horas, o MeOH foi removido sob pressão reduzida. A solução aquosa foi vertida em um funil separatório, diluída com HCI a 1 M (9 mL, 9 mmols) e extraída com DCM (3x). Os orgânicos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em MeCN (17 mL) e tratado com 2,4'-dibromoacetofenona (514 mg, 1,85 mmol), e trietilamina (0,258 mL, 1,85 mmol). Após agitação durante 2 h, o solvente foi removido e o sólido foi suspenso em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura em seguida secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (15 % a 35 % de EtO-Ac/Hex) para produzir o composto do título (746 mg, 97 %).
[003712] terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-metoximetil-pirrolidina-1-carboxílico: 1 -íerc-butil éster de 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil] éster de ácido 4-metoximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (746 mg, 1,63 mmol) foi dissolvido em PhMe (16 mL) e tratado com NH4OAc (2,52 g, 32,7 mmols). A mistura agitada foi reflu- xada durante 19 h em seguida resfriada para RT e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura em seguida secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (35 % a 65 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto do título (334 mg, 47 %).
[003713] metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-metoximetil-pirrolidina-1-carboxílico (334 mg, 0,765 mmol) foi dissolvido em DCM (4 ml_) e tratado com HCI (4,0M em dioxano, 0,960 ml_, 3,83 mmol). Após 2,5 h, a solução foi concentrada e o resíduo foi tratado com ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (146 mg, 0,832 mmol) e HATU (316 mg, 0,832 mmol). Os sólidos foram suspensos em DMF (4 mL) e a mistura reacional foi resfriada para 0 °C antes de trietilamina (0,67 mL, 3,83 mmol) ser adicionada de um modo gota a gota. Após 30 min, a mistura foi aquecida para RT. Após mais 1 h, ela foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura. Em seguida isto foi secado sobre MgS04, filtrado e concentrado. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (80 % a 100 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto do título (369 mg, 98 %).
[003714] metil éster de ácido [1-(4-metoximetil-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (348 mg, 0,705 mmol), bis(pinacolato)diboro (269 mg, 1,06 mmol), Pd(dppf)2CI2 (52 mg, 0,0705 mmol) e KOAc (208 g, 2,12 mmols) foram combinados em dioxano e desgaseificados durante 12 min com borbulhamento de N2. A mistura reacional foi em seguida agitada a 90 °C durante 18 h, resfriada para RT e diluída com EtOAc. A mistura orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura antes de ser secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (80 % a 100 % de EtOAc/Hex) para fornecer o composto do título (297 mg, 78 %).
[003715] metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[5-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: metil éster de ácido [1-(4-metoximetil-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (132 mg, 0,244 mmol), metil éster de ácido (1-{6-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (154 mg, 0,293 mmol), Pd(PPh3)4 (28 mg, 0,0244 mmol) e K2C03 (2M em H20, 0,488 mL, 0,976 mmol) foram combinados em 1,2-dimetoxietano (5 mL). A mistura foi desgaseificada com borbulha-mento de N2 durante 12 min em seguida aquecida para 85 °C durante 4 h. Após resfriamento para RT, a mistura reacional foi diluída com EtOAc em seguida lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título (118 mg, 56 %). MS (ESI) m/z 859 [M + Hf.
Exemplo HA 2-[4-Ethynyl-1-(2-trimethylsilanyl- 2-[5-(6-Bromo-naphthalen-2-yl)- ethoxymethyl)-1 H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine- 1 /-/-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 -1-carboxylic acid fe/t-butyl ester carboxylic acid ferí-butyl ester 1. Pd(PPh3)4, Cul Et3N, DMF
2. TFA. DCM
3. HATU, DIPEA, DMF 9-MpthnYvparhnnvbminn (1 -{2-[4-(6-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-pentanoyl)-pyrrolidin-Vu . * y· 2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-ylethynyl)-1 H-imidazol-2-yll- me y-pen anoic aci pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-butyl)-carbamic acid methyl ester [003716] metil éster de ácido (1-{2-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-pentanoil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- naftalen-2-iletinil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-butil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[4-etinil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (192 mg, 0,490 mmol), terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (260 mg, 0,588 mmol), Pd(PPh3)4 (57 mg, 0,0490 mmol), Cul (19 mg, 0,0980 mmol) e Et3N (0,683 mL, 4,90 mmol) foram combinados em DMF (5 mL). A mistura reacional agitada foi desgaseificada durante 10 min, em seguida aquecida para 80 °C durante 3 h, após o que ela foi diluída com EtOAc, lavada com H20 e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (45 % a 75 % de EtOAc/Hex) para fornecer o composto de alquina de naftila (147 mg, 40 %). Este produto foi dissolvido em DCM (10 mL) e tratado com TFA (5 mL). Após agitação durante 20 h, a mistura foi concentrada. O resíduo foi de base livre em seguida tratado com ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-pentanoico (52 mg, 0,276 mmol), HATU (84 mg, 0,222 mmol) e DMF (2 mL). A mistura agitada foi resfriada para 0 °C e DIPEA (0,160 mL, 0,923 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi deixada vir para RT lentamente o/n. Após 30 h, 6 gotas de NaOH a 5 M foram adicionadas e a mistura foi agitada durante 20 min, após o que ela foi diluída com EtOAc e lavada com LiOH a 1M e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (33 mg, 22 %). MS (ESI) mlz 765 [M + H]+. Exemplo HB 2-Bromo-1-(6- 4,4-Difluoro-pyrrolidine- 4,4-Difluoro-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic bromo-naphthalen- 1,2-dicarboxylic acid 1- acid 2-[2-(6-bromo-naphthalen-2-yl)-2- 2-yl)-ethanone ferf-butyl ester oxo-ethyl] ester 1-ferf-butyl ester 2-[5-(6-Bromo-naphthalen-2-yl)-1 H- 2-[4-Ethynyl-1 -(2-trimethylsilanyl- imidazol-2-yl]-4,4-difluoro-pyrrolidine-1- ethoxymethyl)-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-carboxylic acid ferf-butyl ester 1-carboxylic acid ferf-butyl ester (1-{2-[4-(6-{2-[4,4-Difluoro-1-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-2-Methoxycarbonylamino-3- pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-ylethynyl)-1H-imidazol-2-methyl-butyric acid yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester [003717] 1 -terc-butil éster de 2-[2-(6-bromo-naftalen-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido 4,4-difluoro-pirrolidina-1,2-dicarboxílico: 2-bromo-1-(6-bromo-naftalen-2-il)-etanona (1 g, 3,07 mmols) e 1-terc-butil éster de ácido 4,4-difluoro-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (849 mg, 3,38 mmols) foram suspensos em MeCN (15 ml_) e tratados com Et3N (0,45 mL, 3,22 mmols). Após agitar o/n, a mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc e lavado com água, NaHC03 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (0 % a 20 % de EtOAc/Hex) para fornecer o composto do título (1,27 g, 83 %).
[003718] terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-4,4-difluoro-pirrolidina-1-carboxílico: 1-terc-butil éster de 2-[2-(6-bromo-naftalen-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido 4,4-difluoro-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,2 g, 2,41 mmols) foi tratado com NH4OAc (3,72 g, 96,4 mmols) e PhMe (48 mL). A mistura reacional foi refluxada com agitação durante 18 h. Após este período, ela foi resfri- ada para RT, diluída com EtOAc e lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura. Filtração e concentração forneceram um resíduo cru que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (20 % a 60 % de EtOAc/Hex) para fornecer o composto do título (803 mg, 70 %).
[003719] metil éster de ácido (1-{2-[4-(6-{2-[4,4-difluoro-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-iletinil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[4-etinil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (199 mg, 0,508 mmol), terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-4,4-difluoro-pirrolidina-1 -carboxílico (364 mg, 0,762 mmol), Pd(PPh3)4 (118 mg, 0,102 mmol), Cul (19 mg, 0,102 mmol) e trietilamina (0,71 mL, 5,08 mmols) foram suspensos em DMF (5 mL). A mistura reacional foi desgaseificada com borbulhamento de N2 em seguida aquecida para 80 °C durante 4 h. Seguindo este período, a mistura foi resfriada para RT, diluída com EtOAc e lavada com água, NaHC03 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (50 % a 100 % de EtOAc/Hex) para fornecer a alquina de naftila (284 mg, 71 %). Uma fração deste material (123 mg, 0,156 mg) foi dissolvida em EtOH (4 mL) e tratada com HCI conc.. A mistura reacional foi agitada ao refluxo durante 18 h. A solução foi em seguida concentrada. O resíduo resultante tratado com ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (60 mg, 0,343 mmol) e HATU (130 mg, 0,343 mmol), suspenso em DMF (3 mL) e resfriado para 0 °C. DIPEA (0,272 mL, 1,56 mmol) foi adicionado gota a gota. Após agitação durante 4 h, NaOH (5M em H20, 0,300 mL, 1,5 mmol) foi adicionado. Esta mistura foi agitada durante 3 h em seguida diluída com EtOAc e lavada com LiOH a 1 M (2x) em seguida salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi em seguida purificado por HPLC para produzir o composto do título (53 mg, 44 %). MS (ESI) m/z 773 [M + Hf. FYPmnln NP.
[1-(4-Cyano-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza- spiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1/-/-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-butyl]-carbamic acid methyl ester Legendas: metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-butil]-carbâmico; metil éster-tris-cloridrato de ácido (1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-ciano-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-pentanoico.
[003720] metil éster de ácido [1-(4-ciano-2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-butil]-carbâmico: metil éster-tris-cloridrato de ácido (1-{6-[5-(4-{6-[2-(4-ciano-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (148 mg, 0,187 mmol), (42 mg, 0,224 mmol) e HATU (78 mg, 0,206 mmol) foram combinados em DMF (2 mL) e resfriados para 0 °C. DIPEA (0,163 mL, 0,935 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi deixada aquecer para RT lentamente. Após 12 h, ela foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03 aquoso saturado, em seguida salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por HPLC para produzir o composto do título (80 mg, 50 %). MS (ESI) m/z 854 [M + H]+.
Exemplo HD (1-{4-Difluoromethoxymethyl-2-[5-(4'-{2-[1-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-ÍH-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester [003721] 2-metil éster de 1 -terc-butil éster de ácido 4-difluorometoximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico: 2-metil éster de terc-butil éster de ácido 4-hidroximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (584 mg, 2,25 mmol) e Cul (86 mg, 0,45 mmol) foram suspensos em MeCN (10 mL). A mistura reacional foi aquecida para 45 °C e ácido difluoro- fluorosulfonil-acético (0,465 ml_, 4,5 mmol) foi adicionado gota a gota durante o curso de 30 min. A agitação foi continuada durante mais 3 horas, após o que a mistura reacional foi resfriada para RT e concentrada. O resíduo foi apreendido em EtOAc e lavado com NaHC03 aquoso saturado e salmoura em seguida secado sobre MgS04, filtrado e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (19 % a 40 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto título (394 mg, 57 %).
[003722] 1 -terc-butil éster de 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil] éster de ácido 4-difluorometoximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico: 2-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido (398 mg, 1,29 mmol) foi dissolvido em MeOH (8 mL) e LiOH (1 M em H20, 2 mL, 2 mmol) foi adicionado. Após agitar em RT durante 5 horas, o MeOH foi removido sob pressão reduzida. A solução aquosa foi vertida em um funil separatório, diluída com HCI a 1 M (2 mL, 2 mmol) e extraída com DCM (3x). Os orgânicos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em MeCN (4 mL) e tratado com 2,4'-dibromoacetofenona (200 mg, 0,719 mmol), e trietilamina (0,100 mL, 0,719 mmol). Após agitação durante 15 h, o solvente foi removido. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (10 % a 35 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto título (303 mg, 94 %).
[003723] terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-difluorometoximetil-pirrolidina-1-carboxílico: 1 -íerc-butil éster de 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil] éster de ácido 4-difluorometoximetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (303 mg, 0,615 mmol) foi dissolvido em PhMe (12 mL) e tratado com NH4OAc (948 mg, 12,3 mmol). A mistura agitada foi refluxada durante 23 h em seguida resfriada para RT e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura em seguida secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (25 % a 50 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto título (130 mg, 45 %).
[003724] metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-difluorometoximetil-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-difluorometoximetil-pirrolidina-1-carboxílico foi dissolvido em DCM (4 mL) e tratado com HCI (4,0M em dioxano, 1 mL, 4 mmol). Após 2,5 h, a solução foi concentrada e o resíduo foi tratado com ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (55 mg, 0,315 mmol) e HATU (120 mg, 0,315 mmol). Os sólidos foram suspensos em DMF (3 mL) e a mistura reacional foi resfriada para 0 °C antes de trietilamina (0,25 mL, 1,43 mmol) ser adicionada de um modo gota a gota. Após 30 min, a mistura foi aquecida para RT. Após mais 1 h, ela foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura. Em seguida isto foi secado sobre MgS04, filtrado e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (60 % a 100 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto título (92 mg, 61 %).
[003725] metil éster de ácido (1-{4-difluorometoximetil-2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-difluorometoximetil-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (42 mg, 0,174 mmol), metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-propil]-carbâmico (95 mg, 0,191 mmol), Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,0174 mmol) e K2C03 (2M em H20, 0,191 mL, 0,383 mmol) foram combinados em 1,2-dimetoxietano (2 mL). A mistura foi desgaseificada com borbulhamento de N2 durante 12 min em seguida aquecida para 85 °C durante 4 h. Após resfriamento para RT, a mistura reacional foi diluída com EtOAc em seguida lavada com água e salmoura. A cama- da orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por HPLC para fornecer o composto título (42 mg, 30 %). MS (ESI) mlz 819 [M + H]+.
Exemplo HE O Mpthnyvrarhnnvlaminn [1-(2-{5-[5-(4-{2-l1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-ylJ-3 rmrfhuLhirtvrirarrt 3H-ímidazol-4-yl}-phenyl)-3a,6a-clihyclro-thieno[3.2-b]thiophen-2-yl]-1 H-ímidazol-” 2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester [003726] metóxi-metil-amida de ácido 3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico: ácido 3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofeno-2- carboxílico (2g, 10,86 mmol) MeNHOMe-HCI (1,06 g, 10,86 mmol), HOBt (1,47 g, 10,86 mmol) e DIPEA (5,9 ml_, 33,67 mmol) foram combinados em DMF (40 ml_). À mistura agitada foi adicionado EDCI (2,72 g, 14,12 mmol). Após 5 horas, EtOAc (100 ml_) foi adicionado e os orgânicos foram lavados com NaHC03 aquoso saturado e salmoura em seguida secados sobre MgS04, filtrados e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (20 % a 45 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto título (1,98 g, 80 %).
[003727] 1 -(3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-etanona: metóxi- metil-amida de ácido 3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico (1,955 g, 8,60 mmol) foi dissolvido em THF. A solução agitada foi resfriada para 0 °C antes de brometo de metilmagnésio (1,4 M em PhMe, 8,6 mL, 12,04 mmol) ser adicionado. A reação foi deixada gradualmente aquecer para RT o/n, em seguida ela foi saciada pela adição de 10 % de HCI. A fase aquosa foi extraída com dietil éter. A fase orgânica foi lavada com salmoura em seguida secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para produzir o composto título (1,98 g, 80 %).
[003728] 2-bromo-1 -(3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-etanona: 1 -(3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-etanona (453 mg, 2,48 mmol) foi dissolvido em THF (12 mL) e tribrometo de feniltrimetilamônio (932 mg, 2,48 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 1 h, a suspensão foi filtrada sobre celita. O filtrado foi diluído com dietil éter, em seguida lavado com NaHC03 aquoso saturado e salmoura em seguida secado sobre MgS04, filtrado e concentrado para produzir o composto título que foi levado sem purificação.
[003729] 2-[2-(3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-2-oxo-etil] éster de 1 -ferc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: 2-bromo-1-(3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-etanona bruto (2,48 mmol assumindo completa conversão de material de partida) foi tratado com Boc-prolina e MeCN (25 mL). Trietilamina foi adicionado e a solução foi agitada em RT durante 1 h em seguida concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (14 % a 35 % de EtO-Ac/Hex) para produzir o composto título (595 mg, 61 %).
[003730] 1 -terc-butil éster de 2-[2-(5-bromo-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-iI)-2-oxo-etiI] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: 2-[2-(3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-2-oxo-etil] éster de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (595 mg, 1,5 mmol) foi dissolvido em DMF (7,5 mL) e tratado com /V-bromosuccinimida (295 mg, 1,65 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 4 d em RT em seguida diluída com EtOAc e lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (20 % a 50 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto título (469 mg, 66 %).
[003731] terc-butil éster de ácido 2-[5-(5-bromo-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico: 1-ferc-butil éster de 2-[2-(5-bromo-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (480 mg, 1,01 mmol) foi tratado com PhMe (10 ml_) e acetato de amônio (1,56 g, 20,24 mmol). A mistura reacional foi refluxada ao mesmo tempo em que agitando durante 16 h, em seguida resfriada para RT. EtOAc foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura. Após ela ser secada sobre MgS04, isto foi filtrado e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (25 % a 60 % de EtOAc/Hex) para produzir o composto título (378 mg, 82 %).
[003732] terc-butil éster de ácido 2-{5-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico: terc-butil éster de ácido 2-[5-(5-bromo-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (273 mg, 0,598 mmol), bis(pinacolato)dibóro (0,228 mg, 0,897 mmol), Pd(dppf)2CI2 (44 mg, 0,0598 mmol) e KOAc (176 mg, 1,79 mmol) foram combinados em dioxano e desgaseificados durante 12 min com borbulhamento de N2. A mistura reacional foi em seguida agitada a 85 °C durante 2,5 h, resfriada para RT e diluída com EtOAc. A mistura orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura antes de ser secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (25 % a 60 % de EtOAc/Hex) para fornecer o composto título (0,159 g, 53 %). O produto foi contaminado com uma quantidade equimolar de um subproduto que acreditou-se ser o material de partida proteodesbrominado.
[003733] metil éster de ácido [1-(2-{5-[5-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-{5-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (159 mg, 0,317 mmol), terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (124 mg, 0,317 mmol), Pd(PPh3)4 (37 mg, 0,0317 mmol) e K2C03 (2 M em H20, 0,32 ml_, 0,64 mmol) foram combinados em 1,2-dimetoxietano (3 ml_) e desgaseificados com borbu-Ihamento de N2 durante 10 min. A mistura reacional agitada foi aquecida para 85 °C durante 3,5 h em seguida resfriada para RT e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura antes de ser secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (EtOAc em seguida 5 % de MeOH/DCM) para fornecer o produto acoplado por Suzuki (89 mg, 41 %). Este material foi dissolvido em DCM (4 ml_) e tratado com HCI (4 M em dioxano, 1 ml_, 4 mmol). Após agitação durante 73 min, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e o sólido foi filtrado e enxaguado com EtOAc. O sólido foi secado, em seguida combinado com ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (37 mg, 0,212 mmol), HATU (81 mg, 0,212 mmol) e DMF (2 ml_). A mistura reacional agitada foi resfriada para 0 °C e DIPEA (0,17 ml_, 0,96 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 15 min, isto foi aquecido para RT. 17 h depois, a mistura reacional foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura antes de ser secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por HPLC para produzir o composto título (23 mg, 22 %). MS (ESI) mlz 801 [M + Hf.
Exemplo HF 2-[5-(5-Bromo-3a,6a-díhydro-thíeno[3,2- (2-Meíhyl-1-{2-[6-(4,4,5,5-íetramethyl-[1,3,2]díoxaborolan-b]thiophen-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]- 2-yl)-1H-benzoímídazol-2-yl]-pyrrolídíne-1-carbonyi}- pyrrolidine-1 -carboxylic acid ferf-butyl ester propyl)-carbamic acid methyl ester _ .. , *r ri-iz-io-(o-tz-t i-(z-iVieinoxycarDonytamino-^-meiny}-Duiyryi}-pyrronain-z-yij-á/-/- 2-Methoxycarbonylamino- ienzoUídazot-5Vt}-3a3a-díhydro4híeno[3,2-b]thíophen-2-yl)-1H-ímídazol-2-yl]-3-methyl-butyric acid pyrrolídíne-1 -carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamíc acid methyl ester [003734] metil éster de ácido (1-{2-[5-(5-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[5-(5-bromo-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (100 mg, 0,219 mmol), metil éster de ácido (2-metil-1 -{2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-propil)-carbâmico (117 mg, 0,283 mmol), Pd(PPh3)4 (51 mg, 0,0438 mmol) e K2C03 (2 M em H20, 0,33 mL, 0,66 mmol) foram combinados em 1,2-dimetoxietano (4 mL) e desgaseificados com borbulhamento de N2 durante 10 min. A mistura reacional agitada foi aquecida para 85 °C durante 3,5 h em seguida resfriada para RT e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura antes de ser secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cro-matografia de coluna de sílica (EtOAc) para fornecer o produto acoplado por Suzuki (71 mg, 49 %). Este material foi dissolvido em DCM (4 mL) e tratado com HCI (4 M em dioxano, 1 mL, 4 mmol). Após agitação durante 97 min, a mistura reacional foi concentrada. O sólido foi secado, em seguida combinado com ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (39 mg, 0,225 mmol), HATU (86 mg, 0,225 mmol) e DMF (4 ml_). A mistura reacional agitada foi resfriada para 0 °C e DIPEA (0,18 ml_, 1,07 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 30 min, isto foi aquecido para RT. 12 min depois, a mistura reacional foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura antes de ser secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por HPLC para produzir o composto título (32 mg, 39 %). MS (ESI) mlz 775 [M + Hf.
Exemplo HG (1-{2-[5-(5-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H- imidazol-4-ylethynyl}-3a,6a-dihydro-thieno[3,2-b]thiophen-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester [003735] metil éster de ácido (1-{2-[5-(5-bromo-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-[5-(5-bromo-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (250 mg, 0,548 mmol) foi dissolvido em DCM (4 ml_) e tratado com HCI (4 M em dioxano, 1 mL, 4 mmol). Após agitação durante 1,5 h, a mistura reacional foi concentrada. O sólido foi secado, em seguida combinado com ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (106 mg, 0,603 mmol), HATU (229 mg, 0,603 mmol) e DMF (6 mL). A mistura reacio- nal agitada foi resfriada para 0 °C e DIPEA (0,48 mL, 2,74 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 50 min, isto foi aquecido para RT. 12 min depois, a mistura reacional foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura antes de ser secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica para produzir o composto título (252 mg, 90 %).
[003736] metil éster de ácido (1-{2-[5-(5-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-iletinil}-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: metil éster de ácido (1-{2-[5-(5-bromo-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (140 mg, 0,440 mmol), metil éster de ácido {1-[2-(5-etinil-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (130 mg, 0,254 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,0254 mmol), Cul (10 mg, 0,0508 mmol) e trietilamina (0,354 mmol, 2,54 mmol) foram combinados em DMF (2,5 mL) e desgaseifi-cados com N2 durante 17 min. A reação foi aquecida para 85 °C durante 4 h em seguida resfriada para RT, diluída com EtOAc e lavada com NaHC03 aquoso saturado (2x) e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de HPLC para produzir o composto título (34 mg, 18 %). MS (ESI) m/z 749 [M + H]+.
Exemplo HH {2-Methyl-1-[2-(5-{5-[4-(2-{1-[2-(methylperoxymethyl-amino)-2-phenyl-acetyl]- pyrrolidin-2-yl}-3H-imidazol-4-yl)-phenyl]-3a,6a-dihydro-thieno[3,2-6]thiophen-2- yl}-1/-/-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-propyl}-carbamic acid methyl ester [003737] metil éster de ácido [2-oxo-1-fenil-2-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1 -il)-etil]-carbâmico: terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (530 mg, 1,21 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) e tratado com HCI (4M em dioxano, 1 mL, 4 mmol). A mistura reacional foi agitada em RT durante 19 h em seguida o sólido foi filtrado e enxaguado com DCM. Após ser completamente secada (461 mg, 92 %), uma porção deste sólido (200 mg, 0,485 mmol) foi combinada com ácido metoxicarboni-lamino-fenil-acético (122 mg, 0,582 mmol) e HATU (221 mg, 0,582 mmol) foi suspenso em DCM (5 mL) e K3P04 (309 mg, 1,455 mmol) foi adicionado. Após agitar 24 h, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com LiOH a 1 M e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (75 % a 100 % de EtOAc) para fornecer o composto título (204 mg , 79 %).
[003738] metil éster de ácido {2-metil-1-[2-(5-{5-[4-(2-{1-[2- (metilperoximetil-amino)-2-fenil-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)- fenil]-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina- 1- carbonil]-propil}-carbâmico: metil éster de ácido [2-oxo-1-fenil-2-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirroiidin-1 -il)-etii]-carbâmico (204 mg, 0,385 mmol), metil éster de ácido (1-{2-[5-(5-bromo-3a,6a-di-hidro-tieno[3,2-b]tiofen-2-il)-1H-imidazol- 2- il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (137 mg, 0,268 mmol), Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,0268 mmol) e K2C03 (2M em H20, 0,4 mL, 0,8 mmol) foram combinados em 1,2-dimetoxietano (2,7 mL). Após 10 min de desgaseificação com borbulhamento de N2, a mistura reacional foi aquecida para 85 °C durante 19 h. Após este período, ela foi resfriada e MeOH diluído. A suspensão foi filtrada sobre um cartucho SPE de tiol para remover o paládio, em seguida concentrada. O resíduo bruto foi purificado por HPLC para produzir o composto título (103 mg, 46 %). MS (ESI) mlz 835 [M + H]+.
Exemplo Hl (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-5,10-dihydro-chromeno[5,4,3-cde]chromen-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester [003739] metil éster de ácido 2-bromo-3,5-dimetóxi-benzoico : metil éster de ácido 3,5-dimetóxi-benzoico (4,0 g) foi dissolvido em MeCN (28 mL), e NBS (4,4 g ) foi adicionado a 0 Ό. Após agitar em temperatura ambiente durante 3 horas, Na2S03 saturado (15 mL) foi adicionado. A mistura foi evaporada sob vácuo e extraída com éter (1x, 500 mL). Após o solvente ser removido, o material bruto foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando efluente de 10-40 % de acetato de etila e hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer metil éster de ácido 2-bromo-3,5-dimetóxi-benzoico (5,2 g, 93 %) como um óleo claro.
[003740] dimetil éster de ácido 4,6,4',6,-tetrametóxi-bifenil-2,2'-dicarboxílico: metil éster de ácido 2-bromo-3,5-dimetóxi-benzoico (5,2 g) foi dissolvido em DMF (16 ml_), e pó de Cu (2,4 g ) foi adicionado . Após agitar a 150 Ό durante 3 dias, a mistura foi filtrada e evaporada sob vácuo. O material bruto foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando efluente de 30-60 % de acetato de etila e hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer dimetil éster de ácido 4,6,4',6'-tetrametóxi-bifenil-2,2'-dicarboxílico (2,5 g, 68 %) como um óleo claro.
[003741] (6'-hidroximetil-4,6,2',4'-tetrametóxi-bifenil-2-il)-metanol: dimetil éster de ácido 4,6,4',6'-tetrametóxi-bifenil-2,2'-dicarboxílico (2,5 g) foi dissolvido em THF (96 ml_), e LiAIH4 a 1M em THF (9,6 ml_) foi adicionado . Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi saciada com água e HCI a 2N (24 mL) foi adicionado. A mistura foi evaporada sob vácuo e dividida com DCM (300 mL) e água (200 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2S04 e cristalizada com DCM para fornecer (6'-hidroximetil-4,6,2',4'-tetrametóxi-bifenil-2-il)-metanol (1,7 g, 77 %) como cristais triclínicos brancos azulados pálidos.
[003742] 6,6'-Bis-bromometil-2,4,2',4'-tetrametóxi-bifenila : (6- hidroximetil-4,6,2',4'-tetrametóxi-bifenil-2-il)-metanol (779 mg) foi dissolvido em DCM (5,8 mL), e PBr3 (527 pl) foi lentamente adicionado a 0 Ό. Após agitar a 0 Ό durante 30 min. e em tempe ratura ambiente durante 1 hora, H20 (40 mL) foi adicionado. A mistura foi extraída com éter (1x, 50 mL). Após o solvente ser removido, o material bruto foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando efluente de 10 -40 % de acetato de etila e hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 6,6'-bis-bromometil-2,4,2',4,-tetrametóxi-bifenila (700 mg, 65 %) como um óleo espesso.
[003743] 6,6'-Bis-bromometil-bifenil-2,4,2',4,-tetraol : 6,6-bis- bromometil-2,4,2',4,-tetrametóxi-bifenila (685 mg) foi dissolvido em DCM (3,0 ml_), e BBr3 a 1M em DCM (16,4 ml_) foi lentamente adicionado. Após agitação durante 2 dias, a mistura foi vertida sobre gelo e concentrada. O material bruto foi usado para a próxima etapa sem outra purificação.
[003744] 5-10-di-hidro-cromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diol : o 6,6'-bis-bromometil-bifenil-2,4,2',4,-tetraol bruto foi dissolvido em DMF (30 mL), e Cs2C03 (1,9 g ) foi adicionado. Após agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura foi dividida com HCI a 1 N (100 mL) e acetato de etila (100 mL), e extraída com acetato de etila (3X, 100 mL). Após o solvente ser removido, o material bruto foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando efluente de 10-15 % de metanol e DCM. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 5-10-di-hidro-cromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diol (301 mg, 84 %) como um sólido branco.
[003745] 7-trifluorometanossulfonilóxi-5,10-di-hidro-cromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico : 5-10-di-hidro-cromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diol (290 mg) foi dissolvido em DCM (12 mL), e Tf20 (1,2 mL) e piridina (969 pl) foram adicionados. Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi dividida com HCI a 2 N (50 mL) e DCM (50 mL), e lavada com HCI a 2 N (2 x 50 mL) e bicarbonato de sódio saturado (1 x 50 mL). Após o solvente ser removido, o óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando efluente de 0 -30 % de acetato de etila e hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 7-trifluorometanossulfonilóxi-5,10-di-hidro-cromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico (472 mg, 78 %) como um sólido não totalmente branco.
[003746] metil éster de ácido (1-{2-[5-(7-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-5,10-di-hidro-cromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: O composto título foi preparado de acordo com o método empregado para preparar metil éster de ácido (1-{2-[5-(2-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6-H-dibenzo[c,h]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico, substituindo 7-trifluorometanossulfonilóxi-5,10-di-hidro-cromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico por 2-trifluorometanossulfonilóxi-6-H-dibenzo[c,h]cromen-8-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico.
Exemplo HJ
[1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-Cyclopropyl-2-methoxycarbonylamino-acetyl)-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester [003747] terc-butil éster de ácido 3-{5-[6-(4-{2-[5-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico. A uma solução de metil éster de ácido [2-metil-1 -(6-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-propil]-carbâmico (0,95 g, 1,82 mmol) e terc-butil éster de ácido 3-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (0,96 g, 1,82 mmol, 1 equiv.) em DME (20 mL) foram adicionados K2C03 (aquoso, 2 M, 3,6 mL, 7,2 mmol, 4 equiv.) e Pd(PPh3)4 (0,11 g, 0,09 mmol, 0,05 equiv.). A suspensão foi desgaseificada com argônio durante 5 minutos e aquecida para 80 Ό durante 12 horas. A mistura reacional resultante foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas. O óleo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (Si02, 50^100 % de EtOAc em Hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (0,53 g, 37 %) como um pó amarelo. LCMS-ESI+: calculada para C46H53N705: 783,4 (M +); encontrada: 784,3 (M+H+).
[003748] metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-ciclopropil-2-metoxicarbonilamino-acetil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico. A uma suspensão de terc-butil éster de ácido 3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (0,05 g, 0,06 mmol) em MeOH (0,1 mL) foi adicionado HCI em dioxanos (4 M, 0,6 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente duran- te 1 hora e concentrada até a secura. Ácido ciclopropil-metoxicarbonilamino-acético (0,02 g, 0,09 mmol, 1,5 equiv.) e CH2CI2 (0,6 mL) foram em seguida adicionados, seguidos por HATU (0,03 g, 0,08 mmol, 1,25 equiv.) e NMM (0,05 mL, 0,45 mmol, 5 equiv.). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada e purificada por HPLC preparativa (Gemini, 15-»40 % de MeCN em H20 (0,1 % de ácido fórmico)) e liofilizada para fornecer metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-ciclopropil-2-metoxicarbonilamino-acetil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,03 g, 49 %) como um pó branco. LCMS-ESI+: calculada para C48H54N806: 838,4 (M +); encontrada: 839,9 (M+H+). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: (Mistura de rotômeros) 8,22 (s, 2H), 7,81-7,96 (m, 10H), 7,63 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 5,18 (t, 1H), 4,56 (d, 1H), 3,96 (t, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,51 (s, 6H), 3,12 (t, 1H), 2,48 (s, 1H), 1,93-2,29 (m, 6H), 1,58-1,77 (m, 5H), 0,85 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 0,58 (m, 4H), 0,34 (m, 1H), 0,26 (m, 1H), 0,03 (m, 1H), -0,12 (m, 1H).
Exemplo HK
[1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-Cyclopropyl-2-methoxycarbonylamino-acetyl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3/-/-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1/-/-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester metil éster de ácido [1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-ciclopropil-2-metoxicarbonilamino-acetil)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico. Este composto foi preparado seguindo o procedimento para metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-ciclopropil-2-metoxicarbonilamino-acetil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico usando terc-butil éster de ácido 6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (0,05 g, 0,06 mmol) para fornecer metil éster de ácido [1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-ciclopropil-2-metoxicarbonilamino-acetil)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,02 g, 46 %) como um pó branco. LCMS-ESI+: calculada para C48H54N806: 838,4 (M+); encontrada: 839,9 (M+H+). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: (Mistura de rotômeros) 8,18 (s, 2H), 7,80-7,91 (m, 10H), 7,58 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,13 (t, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,51 (s, 6H), 3,28 (m, 1H), 2,48 (s, 1H), 1,94-2,04 (m, 2H), 1,71-1,83 (m, 5H), 1,42-1,49 (m, 4H), 0,97 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 0,52-0,68 (m, 4H), 0,33 (m, 1H), 0,23 (m, 1H), 0,03 (m, 1H), -0,12 (m, 1H).
Exemplo HL p -^-ivietnoxycarDonyiamino-z-pnenyi- ^ acetyl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1 H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester [003749] terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenii]-1 H-imidazol-2-ii}-pirroiidina-1 -carboxílico. A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (1,00 g, 2,5 mmol) e metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-propil]-carbâmico (1,97 g, 3,6 mmol, 1,5 equiv.) em DME (12,5 ml_) foram adicionados K3P04 (aquo-so, 2 M, 3,9 ml_, 7,8 mmol, 3 equiv.), Pd2dba3 (0,12 g, 0,13 mmol, 0,05 equiv.), e Xantphos (0,15 g, 0,26 mmol, 0,1 equiv.). A suspensão foi desgaseificada com argônio durante 5 minutos e aquecida para 80 Ό durante 18 horas. A mistura reacional resultante foi diluída com EtO-Ac/MeOH (10:1) e filtrada por meio de celita. A solução foi lavada com água e salmoura. A camada aquosa foi novamente extraída com EtO-Ac e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04 e concentradas. O óleo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (Si02, 50—>100 % de EtOAc em Hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (0,93 g, 49 %) como um pó amarelo. LCMS-ESI+: calculada para 042Η49Ν705: 731,4 (M +); encontrada: 732,9 (M+H+).
[003750] metil éster de ácido {2-metil-1 -[2-(5-{6-[4-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-propil}-carbâmico. A uma suspensão de terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (0,1 g, 0,14 mmol) em MeOH (0,15 ml_) foi adicionado HCI em dioxanos (4 M, 0,7 ml_). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e diluída com Et20. O precipitado resultante foi filtrado e secado para fornecer sal de ácido triidroclórico de metil éster de ácido {2-metil-1-[2-(5-{6-[4-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-propil}-carbâmico (0,09 g, 87 %) como um pó branco. LCMS-ESI+: calculada para C37H41N703: 631,3 (M+); encontrada: 632,7 (M+H+).
[003751] metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2S)-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniI)-naftaIen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propilj-carbâmico. A uma suspensão de metil éster de ácido {2-metil-1-[2-(5-{6-[4-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-propil}-carbâmico (0,045 g, 0,06 mmol) e ácido (S)-metoxicarbonilamino-fenil-acético (0,02 g, 0,09 mmol, 1,5 equiv.) em CH2CI2 (0,6 ml_) foram adicionados HATU (0,03 g, 0,08, 1,25 equiv.) e K3P04 (0,05 g, 0,22 mmol, 3 equiv.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e diluída com CH2CI2. Os sais foram filtrados e o filtrado foi concentrado. O óleo bruto foi purificado por HPLC preparativa (Gemini, 15—>40 % de MeCN em H20 (0,1 % de ácido fórmico)) e liofilizado para fornecer me-til éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2S)-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,03 g, 65 %) como um pó branco. LCMS-EST: calculada para C47H5oN806: 822,4 (M +); encontrada: 823,5 (M+H+). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: (Mistura de rotômeros) 7,64-8,03 (m, 9H), 7,20-7,40 (m, 6H), 7,17 (s, 2H), 6,14 (m, 1H), 5,53 (dd, 2H), 5,25-5,33 (m, 2H), 4,33 (t, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 2,86-2,96 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,94-2,23 (m, 6H), 0,87-0,90 (m, 6H). Exemplo HM u [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-2-phenyl-acetyl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester [003752] metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2R)-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propilj-carbâmico. Este composto foi preparado seguindo o procedimento para metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2S)-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico usando ácido (R)-metoxicarbonilamino-fenil-acético (0,02 g, 0,09 mmol, 1,5 equiv.) para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2R)-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazoi-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,03 g, 65 %) como um pó branco. LCMS-EST: calculada para C47H5oN806: 822,4 (M+); encontrada: 823,8 (M+H+). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: (Mistura de rotômeros) 7,62-8,02 (m, 9H), 7,36-7,43 (m, 6H), 7,22 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,29-5,53 (m, 4H), 4,35 (t, 1H), 3,73-3,87 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,22 (q, 2H), 2,82-2,96 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 1,90-2,11 (m, 4H), 0,87-0,93 (m, 6H).
Exemplo HN
[1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-2-phenyl-acetyl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-imidazol-4-yt}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrroiidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl esíer [003753] metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2S)-(2- metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil- propilj-carbâmico. Este composto foi preparado seguindo o procedimento para metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2S)-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenii)-naftaien-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico usando metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (1,0 g, 2,2 mmol) e terc-butil éster de ácido 2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (1,6 g, 3,4 mmol, 1,5 equiv.) para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,03 g, 54 %) como um pó branco. LCMS-ESI+: calculada para C47H5oN806: 822,4 (M +); encontrada: 823,9 (M+H+). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: (Mistura de rotômeros) 7,52-7,93 (m, 9H), 7,27-7,42 (m, 6H), 7,16 (s, 2H), 6,08 (m, 1H), 5,48-5,56 (m, 2H), 5,34 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,35 (t, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 2,78-2,83 (m, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,04-2,23 (m, 6H), 0,86-0,97 (m, 6H).
Exemplo HO {2-Methyl-1-[2-(5-{4-[6-(2-pyrrolidin-2-yl-3H-imidazol-4-yl)-naphthalen-2-yl]-phenyl}-1/-/-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-propyl}-carbamic acid methyl ester [1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-2-phenyl-acetyl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester [003754] metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2R)-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico. Este composto foi preparado seguindo o procedimento para metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2S)-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico usando ácido (R)-metoxicarbonilamino-fenil-acético (0,02 g, 0,09 mmol, 1,5 equiv.) para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,03 g, 58 %) como um pó branco. LCMS-EST: calculada para C47H5oN806: 822,4 (M+); encontrada: 823,8 (M+H+). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: (Mistura de rotômeros) 7,62-7,87 (m, 9H), 7,29-7,43 (m, 6H), 7,18 (s, 2H), 6,09 (m, 1H), 5,46 (m, 2H), 5,33 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,33 (t, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,83-2,93 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,92-2,23 (m, 6H), 0,86-0,97 (m, 6H).
Exemplo HP ο [2-(2-{5-[4-(6-{2-[1 -(2-Methoxycarbony!amíno-2-pheny!-acety!)-pyrro!ídín-2-y!]-3H-ímídazo!-4-y!}-naphtha!en-2-y!)-pheny!]-1 H-imidazo!-2-y!}-pyrro!ídín-1-y!)-2-oxo-1-pheny!-ethy!]-carbamic acid methy! ester [003755] terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-{4-[2-(1-ferc-butiloxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico. A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,39 g, 1,0 mmol) e bis(pinacolato)diborano (0,31 g, 1,2 mmol, 1,2 equiv.) em dioxano (5 ml_) foram adicionados KOAc (0,30 g, 3,0 mmol, 3 equiv.) e Pd(dppf)CI2 (0,04 g, 0,05 mmol, 0,05 equiv.). A suspensão foi desga-seificada com argônio durante 5 minutos e aquecida para 85 Ό durante 2,5 horas. A solução resultante foi resfriada para temperatura ambiente e terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,45 g, 1,0 mmol, 1 equiv.) e K3PO4 (aquoso, 2 M, 1,75 mL, 3,5 mmol, 3,5 equiv.) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida para 85 Ό du rante 6 horas. A suspensão foi filtrada por meio de celita e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (Si02, 50^-100 % de EtOAc em Hexanos (2 % de MeOH)) e HPLC preparativa (Gemini, 15—>40 % de MeCN em H20 (0,1 % de ácido fórmico)) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-{4-[2-(1-terc-butiloxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0,07 g, 10 %) como um pó branco. LCMS-ESI+: calculada para C4oH46N604: 674,4 (M+); encontrada: 675,6 (M+H+).
[003756] metil éster de ácido [2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-1 -fenil-etil]-carbâmico. A uma suspensão de terc-butil éster de ácido 2-[5-(6-{4-[2-(1 -íero-butiloxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (0,07 g, 0,09 mmol) em MeOH (0,1 mL) foi adicionado HCI em dioxanos (4 M, 1,5 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e basificada com NaOH (2 N). O produto bruto foi extraído com CH2CI2. Os extratos orgânicos foram combinados, secados sobre Na2S04 e concentrados. Ácido (R)-metoxicarbonilamino-fenil-acético (0,08 g, 0,4 mmol, 4,4 equiv.) e DMF (1,0 mL) foram em seguida adicionados, seguidos por DEPBT (0,12 g, 0,4, 4 equiv.) e NaHC03 (0,04 g, 0,43 mmol, 4 equiv.). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 7 dias. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa (Gemini, 15—>40 % de MeCN em H20 (0,1 % de ácido fórmico)) e liofilizada para fornecer metil éster de ácido [2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-1 -fenil-etil]-carbâmico (0,04 g, 49 %) como um pó branco. LCMS-EST: calculada para C5oH48N806: 856,4 (M +); encontrada: 858,1 (M+H+). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: (Mistura de rotômeros) 10,32-10,45 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72-7,98 (m, 8H), 7,19-7,50 (m, 12H), 6,07 (m, 2H), 5,28-5,55 (m, 4H), 3,73 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,86-2,96 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
Exemplo HQ
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-2-o-tolyl-acetyl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1/-/-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester [003757] metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-o-tolil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniI)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico. Este composto foi preparado seguindo o procedimento para metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2S)-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniI)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metiI-propilj-carbâmico usando ácido metoxicarbonilamino-o-tolil-acético (0,03 g, 0,12 mmol, 1,75 equiv.) para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-o-tolil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,03 g, 50 %) como um pó branco. LCMS-ESI+: calculada para Ο^Ι-^ΝβΟβ: 836,4 (M +); encontrada: 837,4 (M+H+). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: (Mistura de diastereômeros) 7,61-8,00 (m, 16H), 7,18-7,41 (m, 12H), 7,10 (s, 2H), 5,28-5,63 (m, 10H), 4,36 (t, 2H), 3,72-3,86 (m, 4H), 3,68 (s, 6H), 3,66 (s, 6H), 2,79-3,07 (m, 8H), 2,50 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 1,86-2,28 (m, 8H), 0,88-0,94 (m, 12H).
Exemplo HR {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-Methoxycarbonylamino-2-(2-methoxy-phenyl)-acetyl]- pyrrolidin-2-yl}-3H-irnidazol-4-yl)-phenyl]-naphthalen-2-yl}-1H-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester [003758] metil éster de ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(2-metóxi-fenil)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico. A uma solução de metil éster de ácido {2-metil-1 -[2-(5-{6-[4-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-propil}-carbâmico (0,04 g, 0,05 mmol) e ácido (S)-metoxicarbonilamino-(2-metóxi-fenil)-acético (0,02 g, 0,08 mmol, 1,5 equiv.) em CH2CI2 (0,5 mL) foi adicionado K3PO4 (0,03 g, 0,15 mmol, 3 equiv.). A suspensão foi resfriada para 0 Ό e COMU (0,03 g, 0,06 mmol, 1,25 equiv.) e a reação foi agitada a 0 Ό durante 1 hora. A suspensão foi diluída com CH2CI2 e filtrada. O filtrado foi concentrado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Gemini, 15—40 % de MeCN em H20 (0,1 % de ácido fórmico)) e liofilizado para fornecer metil éster de ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(2-metóxi-fenil)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (0,02 g, 50 %) como um pó branco. LCMS-ESI+: calculada para C^h^NgO/: 852,4 (M +); encontrada: 853,6 (M+H+). 1H-RMN: 400 MHz, (acetona-d6) δ: (Mistura de rotômeros) 10,96-11,01 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73-7,89 (m, 7H), 7,35-7,48 (m, 4H), 7,33 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,36 (d, 1H), 5,91 (d, 1H), 5,21-5,26 (m, 3H), 4,29 (t, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,78-3,93 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,30 (q, 2H), 2,59-2,65 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 1,90-2,21 (m, 6H), 0,85-0,93 (m, 6H).
Exemplo HS (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-azetidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-1/-/-benzoimidazol-2-il]-azetidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico [003759] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-azetidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico foi preparado seguindo o método YYY substituindo 1 -ferc-butil éster ácido azetidina-1,2-dicarboxílico por 1 -ferc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico. C41H48N806 calculado 748,4 observado [M + 1 f 749,4; rt = 1,59 min. 1H (DMSO-d6): δ = 8,31 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,16 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,42 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 5,49 (t, J= 6,8 Hz, 1H), 5,15 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,12 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,78 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,41 (m,1H), 2,17 - 2,08 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 0,83 (m, 6H).
Exemplo HT (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-azetidin-2-yl]-3/-/-benzoimidazol-5-yl}-biphenyl-4-yl)-1/-/-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propylj-carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-azetidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico [003760] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-azetidin-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico foi preparado seguindo o método YYY substituindo 1-ferc-butil éster de ácido azetidina-1,2-dicarboxílico por 1-ferc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico. C43H5oN806: calculado 774,4 observado [M + 1f 775,8; rt = 1,66 min. 1H (DMSO-d6): δ = 8,11 (s, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,86 (m, 5H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,47 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,12 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,18 - 2,03 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 0,83 (m, 6H).
Exemplo HU {4,4,4-Trifluoro-1-{2-[5-{4'-{2-[1-{2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl )-pyirolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]-pyrroIidine-1-carbonyI}-butyl)-carbamic acid methyl ester [003761] 2-lsopropil-3,6-dimetóxi-5-(3,3,3-trifluoro-propil)-2,5-di-hidro-pirazina: A uma solução agitada de 2-isopropil-3,6-dimetóxi-2,5-di-hidro-pirazina (1 mL, 5,58 mmol) em THF (13,5 mL) sob argônio a -78° C foi adicionada uma solução de /7-butillítio (2,5 M, 2,3 mL, 5,75 mmol). A solução foi agitada a -78 ° C durante 30 minutos. Uma solução de 1-iodo-3,3,3-trifluoropropano (925 pL, 5,87 mmol) em THF (11,5 mL) foi adicionada lentamente. A solução resultante foi agitada a -78 °C durante 5 horas, aquecida para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução de NH4CI aquosa saturada, água e salmoura. A camada orgânica foi em seguida secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia flash para produzir 2-isopropil-3,6-dimetóxi-5-(3,3,3-trifluoro-propil)-2,5-di-hidro-pirazina (915 mg, 59 %). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: 4,04-3,99 (m, 1H), 3,98-3,95 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,29-2,20 (m, 1H), 2,18-2,04 (m, 3H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
[003762] metil éster de ácido 5,5,5-trifluoro-2-metoxicarbonilamino-pentanoico: Uma solução de 2-isopropil-3,6-dimetóxi-5-(3,3,3-trifluoro-propil)-2,5-di-hidro-pirazina (725 mg, 2,59 mmol) em HCI a 0,25N foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução aquosa foi lavada uma vez com acetato de etila. O enxagüe de acetato de etila foi descartado e a camada aquosa foi basificada para pH~10 com NaHC03 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgS04) e concentrados para fornecer metil éster de ácido (2S)-amino-5,5,5-trifluoro-pentanoico bruto contaminado com metil éster de D-valina. O material bruto foi dissolvido em diclorometa-no (20 mL) e resfriado para 0o C. Trietilamina (1,7 5 mL, 12,6 mmol) e cloroformiato de metila (480 pL, 6,2 mmol) foram sucessivamente adicionados à solução. Após 1 hora a reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash para produzir metil éster de ácido 5,5,5-trifluoro-2-metóxi-carbonilamino-pentanoico (465 mg, 74 %). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCIs) δ: 5,27 (br, 1 H), 4,42 (br, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,29-2,09 (m, 3H), 1,94-1,84 (m, 1H) ppm.
[003763] terc-butil éster de ácido 2-[5-(4'-{2-[1-(5,5,5-trifluoro-2-metoxicarbonilamino-pentanoil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico: A uma solução de metil éster de ácido 5,5,5-trifluoro-2-metoxicarbonilamino-pentanoico (194 mg, 0,80 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionada uma solução de Li-OH aquosa (1M, 2 mL, 2 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos e em seguida lavada com acetato de etila. A lavagem de acetato de etila foi descartada e a camada aquosa foi acidificada com HCI concentrado. A camada aquosa acidificada foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgS04), e con- centrados para fornecer ácido 5,5,5-trifluoro-2-metóxi-carbonilamino-pentanoico puro. A uma solução do ácido pentanoico em dimetilfor-mamida (2 ml_) foi adicionado HATU (300 mg, 0,79 mmol). Após agitação durante 5 minutos, uma solução de terc-butil éster de ácido 2-{5-[4'-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol-2-Μ}-pirrolidina-1-carboxílico (412 mg, 0,79 mmol) em dimetilformamida (1,9 mL) foi adicionada à reação, seguida imediatamente por diisopropileti-lamina (275 pL, 1,58 mmol). A reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente em seguida diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia flash para produzir terc-butil éster de ácido 2-[5-(4'-{2-[1-(5,5,5-trifluoro-2-metoxicarbonilamino-pentanoil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (340 mg, 59 %). LCMS-ESI+: calculado para C38H44F3N7O5: 735,34; observado [M+1]+: 736,05.
[003764] metil éster de ácido [4,4,4-trifluoro-1-(2-{5-[4'-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-butil]-carbâmico: A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4'-{2-[1-(5,5,5-trifluoro-2-metoxicarbonilamino-pentanoil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (340 mg, 0,46 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluo-roacético (1 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida completamente concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano e lavado três vezes com solução de NaHC03 aquosa saturada. A camada orgânica foi secada (MgS04), e concentrada para fornecer a pirrolidina livre crua (270 mg, 92 %), que foi pura o suficiente para uso sem outra purificação. LCMS-EST: calculado para 033(^^3^03: 635,28; observado [M+1f: 636,17.
[003765] metil éster de ácido (4,4,4-trifluoro-1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-butil)-carbâmico: A uma solução de metil éster de ácido [4,4,4-trifluoro-1-(2-{5-[4'-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-butil]-carbâmico bruto (125 mg, 0,20 mmol) em dimetilforma-mida (0,6 mL) foi adicionada uma solução de ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (38 mg, 0,22 mmol) e HATU (82 mg, 0,22 mmol) em dimetilformamida (0,6 mL). Diisopropiletilamina (70 pL, 0,40 mmol) foi em seguida adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 15 a 50 % de ACN/H20 + 0,1 % de HC02H) para produzir metil éster de ácido (4,4,4-trifluoro-1-{2-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-butil)-carbâmico (73 mg, 47 %). LCMS-ESI+: calculado para C40H47F3N8O6: 792,85; observado [M+1f: 794,33. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ: 7,82-7,70 (m, 4H), 7,68-7,63 (m, 4H), 7,32-7,31 (m, 2H), 5,20-5,16 (m, 2H), 4,56-4,51 (m, 1H), 4,26-4,22 (m, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,91-3,84 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,51-3,46 (m, 1H), 2,38-1,96 (m, 12H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,01-0,89 (m, 6H) ppm.
Exemplo HV
[4,4,4-Trifiuoro-1-(2-{5-[4'-(2-pyrrolidin-2-yl-3H-imidazol-4-yl)-biphenyl-4-yl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-butyl]-carbamic acid methyl ester (4,4,4-Trifiuoro-1-{2-[5-(4'-{2-[1-(5,5,5-trifluoro-2-methoxycarbonylamino-pentanoyl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-butyl)-carbamic acid methyl ester [003766] metil éster de ácido (4,4,4-trifluoro-1-{2-[5-(4'-{2-[1-(5,5,5-trifluoro-2-metoxicarbonilamino-pentanoil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4- il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-butil)-carbâmico: A uma solução de metil éster de ácido [4,4,4-trifluoro-1-(2-{5-[4'-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-butil]-carbâmico bruto (115 mg, 0,18 mmol) em dimetilforma-mida (0,5 mL) foi adicionada uma solução de ácido 5,5,5-trifluoro-2-metoxicarbonilamino-pentanoico (44 mg, 0,19 mmol) e HATU (72 mg, 0,19 mmol) em dimetilformamida (0,5 mL). Diisopropiletilamina (65 pL, 0,37 mmol) foi em seguida adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 15 a 50 % de ACN/H20 + 0,1 % de HC02H) para produzir metil éster de ácido (4,4,4-trifluoro-1-{2-[5-(4'-{2-[1-(5,5,5-trifluoro-2-metoxicarbonilamino-pentanoil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-butil)-carbâmico (35 mg, 23 %). LCMS-ESI+: calculado para C4oH44F6N806: 846,82; observado [M+1f: 847,34. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ: 7,81-7,72 (m, 4H), 7,67-7,64 (m, 4H), 7,38-7,32 (m, 2H), 5,20-5,16 (m, 2H), 4,55-4,51 (m, 2H), 3,91-3,86 (m, 4H), 3,67 (s, 6H), 2,38-2,20 (m, 8H), 2,18-1,79 (m, 8H) ppm. 2-lsopropyl-3,6-dimethoxy-5-[2-(2,2,2- trifluoro-ethoxy)-ethyl]-2,5-dihydro-pyrazine [003767] 2-isopropil-3,6-dimetóxi-5-[2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-etil]-2,5-di-hidro-pirazina: Este composto foi feito em 65 % de produção pelo mesmo procedimento como 2-isopropil-3,6-dimetóxi-5-(3,3,3-trifluoro-propil)-2,5-di-hidro-pirazina, substituindo 1 -iodo-3,3,3-trifluoropropano com 2-(2-bromoetóxi)-1,1,1-trifluoroetano. 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: 4,11-4,05 (m, 1H), 3,95 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 3,86-3,75 (m, 3H), 3,74-3,66 (m, 7H), 2,30-2,18 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ppm. 2-Methoxycarbonylamino-4-(2,2,2-trifluoro-ethoxy )-buty ric acid methyl ester [003768] metil éster de ácido 2-metoxicarbonilamino-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-butírico: Este composto foi feito pelo mesmo procedimento como metil éster de ácido 5,5,5-trifluoro-2-metoxicarbonilamino-pentanoico, usando 2-isopropil-3,6-dimetóxi-5-[2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-etil]-2,5-di-hidropirazina como o material de partida. 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: 5,51-5,43 (br, 1H), 4,51-4,43 (m, 1H), 3,83-3,63 (m, 10H), 2,22-2,13 (m, 1H), 2,13-2,03 (m, 1H) ppm. 2-{5-[4'-(2-{1-[2-Methoxycarbonylamino-4-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-butyryl]-pyrrolidin-2-yl}-3H-imidazol-4-yl)-biphenyl-4-yl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester [003769] terc-butil éster de ácido 2-{5-[4'-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-butiril]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico: Este composto foi feito em 74 % de produção pelo mesmo procedimento como terc-butil éster de ácido 2-[5-(4'-{2-[1-(5,5,5-trifluoro-2-metoxicarbonilamino-pentanoil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico, usando metil éster de ácido 2-metoxicarbonilamino-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-butírico como o material de partida. LCMS-ESI+: calculado para C39H46F3N706: 765,35; observado [M+1]+: 766,12.
[1-(2-{5-[4'-(2-Pyrrolidin-2-yl-3H-imidazol-4-yl)-biphenyl-4-yl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-3-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-propyl]-carbamic acid methyl ester [003770] metil éster de ácido [1 -(2-{5-[4'-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)-propil]-carbâmico: Este composto foi feito pelo mesmo procedimento como metil éster de ácido [4,4,4-trifluoro-1-(2-{5-[4'-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-butil]-carbâmico, usando terc-butil éster de ácido 2-{5-[4'-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-butiril]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico como o material de partida. LCMS-ESI+: calculado para C34H38F3N704: 665,29; observado [M+1]+: 666,20.
Exemplo HW {1-{3-[6-{9,9-Difluoro-7-{2-[5-{2-methoxycarbonytamino-3-methyl-butyryl, d8)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yI]-3H-imidazol-4-yI}-9H-fluoren-2-yl)-1H-benzoímídazol-2-yl]-2-aza-bicydo[2.2.1]heptane-2-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamíc acid methyl ester,d8 [003771] A uma solução de L-valina, d8 (Cambridge Isotope Laboratories, 0,4949 g) em hidróxido de sódio a 1N (3,95 mL) foi adicionado carbonato de sódio (0,419 g). A solução foi resfriada para 0 Ό e cloro-formiato de metila (0,289 mL) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos e a mistura reacional foi agitada durante 3 h a 0 Ό. A mistura reacional foi lavada com etil éter (3x15 mL) e a camada aquosa foi acidificada para pH =1 com HCI concentrado. Camada aquosa foi extraída diclorometano (3x15 mL) e as camadas orgânicas foram secadas (MgS04) e concentradas para fornecer ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico, d8 como um sólido branco (0,5681 g).
[003772] LCMS-ESI": calculada para 07Η508Ν04: 184,2 (M+H+); encontrada: 184,0 (M+H+).
[003773] Uma solução de hidroxibenzotriazol (0,242 g), 1-(3-dimetilamina propil)-3-etilcarbodiimida-HCI (0,328 g) e ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico, d8 (0,315g) em DMF (5,0 mL) foi agitada em rt durante 1 hr. A mistura reacional foi resfriada para 0 Ό e uma solução de 2-(2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-6-{7-[5-(5-aza-espiro[2,4]hept-6-il)-1 H-pirrol-2-il]-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il}-1 H-benzolmidazol em DMF (2,0 mL) foi adicionada, seguida por adição gota a gota de diisopropiletilamina durante 15 minutos. A mistura reacional foi aquecida para rt durante a noite, diluída com acetato de etila e lavada com salmoura, salmoura/solução de bicarbonato de sódio saturada (1:1) e as camadas aquosas novamente extraídas com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 0 a 5 % de metanol/acetato de etila), e em seguida purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 25 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA). As frações contendo produto foram agrupadas e tratadas com solução de bicarbonato de sódio saturada a 0 Ό durante 1 h. Produto foi extraído com acetato de etila (2x), a camada orgânica combinada foi secada (MgS04), concentrada e liofilizada de ACN/H20 para fornecer metil éster de ácido (1-{3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butirila,d8)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico,d8 como um pó branco (0,3947) [003774] 1H-RMN: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 12,13 (s, 1H), 11,77 (s, 1H), 8,1 - 7,1 (m, 12H), 7,23 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,2-5,1 (m, 1 H), 4,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H, 4,48 (s, 1H), 3,8-3,6 (m, 2H), 3,48 (s, 6H), 2,60 (s, 1 Η), 2,40-2,01 (m, 10H), 0,64-0,52 (m, 4 H).
[003775] LCMS-EST: calculada para C49H38D16F2N806: 906,1 (M+H+); encontrada: 905,6 (M+H+).
Exemplo HX D-Valine 2-Methoxycarbonylamino- 3-methyl-butyric acid [003776] A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-(6-{7-[5-(5-benziloxicarbonil-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il)-1H-pirrol-2-il]-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (1,0 g), em CH2CI2 (10 mL) a 0 °C foi adicionado HCI a 4 N em dioxano (2,0 mL). A mistura reacional foi agitada a 0 Ό durante 5 minutos, em seguida aquecida para rt. Após agitação durante 1,5 h, a mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo para fornecer um pó não totalmente branco (0,8826 g). O pó foi suspenso em acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio saturada e agitado durante 1 h. Camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x), secada (MgS04), e concentrada. Uma porção deste resíduo foi usada na próxima etapa.
[003777] Uma solução de hidroxibenzotriazol (40 mg), 1-(3-dimetilamina propil)-3-etilcarbodiimida-HCI (57 mg) e ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (54 mg) em DMF (0,5 ml_) e CH2CI2 (0,5 mL) foi agitada a 0 Ό durante 1 hr. Esta sol ução foi adicionada à solução da amina acima (150 mg) em DMF (0,5 mL) e CH2CI2 (0,5 mL) a -20 Ό e agitada nesta temperatura durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura, salmoura/solução de bicarbonato de sódio saturada (1:1) e as camadas aquosas novamente extraídas com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 0 a 5 % de metanol/acetato de etila) para benzil éster de ácido 6-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico como uma espuma amarela (127 mg).
[003778] LCMS-ESI+: calculada para CsoHUgFzNyOs: 865,96 (M+H+); encontrada: 866,3 (M+H+).
[003779] Uma mistura de benzil éster de ácido 6-[5-(9,9-difluoro-7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-pirrol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (127 mg) e 10 % de paládio sobre carbono, úmida (29 mg) em etanol (4 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 18 h. Adicionado mais 10 % paládio sobre carbono, úmido (50 mg) e continuada a reação durante 30 h. A mistura reacional foi filtrada por meio de uma almofada de celita, concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 5 a 20 % de metanol/diclorometano) para fornecer metil éster de ácido {1-[3-(6-{7-[5-(5-aza-espiro[2,4]hept-6-il)-1H-pirrol-2-il]-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico como uma película amarela pálida (21 mg).
[003780] LCMS-EST: calculada para C42H43F2N703: 732,8 (M+H+); encontrada: 732,4 (M+H+).
[003781] Uma solução de hidroxibenzotriazol (5,4 mg), 1-(3-dimetilamina propil)-3-etilcarbodiimida-HCI (7,7 mg) e ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (7,0 mg) em DMF (0,2 ml_) e CH2CI2 (0,2 mL) foi agitada a 0 Ό durante 1 hr. Esta sol ução foi adicionada à solução de metil éster de ácido {1-[3-(6-{7-[5-(5-aza-espiro[2,4]hept-6-il)-1 H-pirrol-2-il]-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (21 mg) em DMF (0,4 mL) e CH2CI2 (0,4 mL) a -25Ό e agitada nesta temperatura durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura, salmoura/solução de bicarbonato de sódio saturada (1:1) e as camadas aquosas novamente extraídas com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada (MgS04), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 25 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA). As frações contendo produto foram agrupadas, diluídas com acetato de etila e tratadas com solução de bicarbonato de sódio saturada durante 1 h. Produto foi extraído com acetato de etila (2x), a camada orgânica combinada foi secada (MgS04), concentrada e liofilizada de ACN/H20 para metil éster de ácido (1-{3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza- biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico como um pó branco (11,8 mg) [003782] 1H-RMN: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 12,18 (s, 1H), 12,05 (s 0,5H ), 11,48 (s, 0,5H), 8,1 - 7,1 (m, 10H), 5,75 (d, J = 4,5 Hz, 0,5H), 5,190 (d, J = 4,5 Hz, 0,5H), 4,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,12- 4,0 (m, 2H), 3,8-3,2 (m , 9H), 2,65 (s, 1H), 2,40-2,01 (m, 27H).
[003783] LCMS-EST: calculada para C49H54F2N806: 890,0 (M+H+); encontrada: 889,4 (M+H+).
[003784] A uma solução de d-valina, (5,0 g) em hidróxido de sódio a 1N (42,7 ml_) foi adicionado carbonato de sódio (4,53 g). A solução foi resfriada para 0 Ό e cloroformiato de metila (0,28 9 ml_) foi adicionado gota a gota durante 2 h e a mistura reacional foi agitada durante 2 h a 0 Ό. A mistura reacional branca foi diluída com H 20 suficiente para formar uma solução incolor e lavada com etil éter (3 x 30 mL). Camada aquosa foi acidificada para pH =2 com HCI concentrado para fornecer um precipitado branco que foi coletado por filtração, lavado com H20 e secado sob vácuo elevado para fornecer ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico como um sólido branco cristalino (4,668 g). LCMS-EST: calculada para C7H13N04: 176,2 (M+H+); encontrada: 175,9 (M+H+). Exemplo HY
[1-(2-{5-[4'-(2-{1-[2-Methoxycarbonylamino-4-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-butyryl]-pyrrolídin-2-yl}-3H-imidazol-4-yl)-biphenyl-4-yl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester [003785] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-butiril]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propilj-carbâmico: [003786] Este composto foi feito em 45 % de produção pelo mesmo procedimento como metil éster de ácido (4,4,4-trifluoro-1-{2-[5-(4'-{2- [1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-butil)-carbâmico, usando metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)-propil]-carbâmico como o material de partida. LCMS-ESI+: calculado para C41H49F3N807: 822,87; observado [M+1]+: 823,45. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ: 7,82-7,72 (m, 4H), 7,69-7,65 (m, 4H), 7,38-7,32 (m, 2H), 5,22-5,16 (m, 2H), 4,65-4,61 (m, 1H), 4,26-4,21 (m, 1H), 4,04-3,84 (m, 6H), 3,72-3,48 (m, 8H), 2,39-1,98 (m, 10H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,01-0,89 (m, 6H) ppm.
Exemplo HZ
[1-(2-{5-[4’-(2-{1-[2-Methoxycarbonylamino-4-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-butyryi]-pyrrolidin-2-yl}-3H-imidazol-4-yl)-biphenyl-4-yl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrroitdine-1-carbonyl)-3-(2,2,2-trif}uoro-ethoxy)-propyl]-carbamic acid methyl ester [003787] metil éster de ácido [1-(2-{5-[4'-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-butiril]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-3-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-propil]-carbâmico: Este composto foi feito em 27 % de produção pelo mesmo procedimento como metil éster de ácido (4,4,4-trifluoro-1-{2-[5-(4'-{2-[1-(5,5,5-trifluoro-2-metoxicarbonilamino-pentanoil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-butil)-carbâmico, usando metil éster de ácido [1-(2-{5-[4,-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-bifenil-4-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)-propil]-carbâmico como o material de partida. LCMS-EST: calculado para C42H48F6N808: 906,87; observado [M+1]+: 907,45. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ: 7,73-7,65 (m, 4H), 7,62-7,59 (m, 4H), 7,38-7,35 (m, 2H), 5,14-5,10 (m, 2H), 4,55-4,51 (m, 2H), 3,86-3,77 (m, 8H), 3,63-3,43 (m, 10H), 2,34-2,24 (m, 2H), 2,22-1,87 (m, 8H), 1,86-1,68 (m, 2H) ppm.
Exemplo ΙΑ (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-Me{hoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3W-imjdazol-4-yl}-benzo[1,2-ò:4,5-ò1djthiophene-2-yl )-1 W-imid azol-2-yl]-pyaolidine-1-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester 2,6-Bis(tri-/7-butilestanil)-benzo[1,2-b:4,5-/b']ditiofeno: A uma solução agitada de benzo[1,2-b:4,5-b']ditiofeno (820 mg, 4,3 mmol) em THF (100 mL) sob argônio a -78 Ό foi adicionada uma solução de n-butillítio (2,5 M, 3,44 mL, 8,6 mmol). A solução foi agitada a -78 Ό durante 30 minutos e em seguida aquecida para -20 Ό durante 30 minutos. Cloreto de tri-/7-butilestanho (2,34 mL, 8,6 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a -20°C durante 30 m inutos e em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente. Após 16 horas, hexano foi adicionado e a reação foi sucessivamente lavada com água e salmoura, secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia flash (100 % de Hexanos). 2,6-bis(tri-/7-butilestanil)-benzo[1,2-0:4,5-b']ditiofeno (1,4 g, 42 %) foi isolado juntamente com produto contaminado com o benzoditiofeno monoestanilado. 1H-RMN: 400 MHz, (CDCIs) δ: 8,27 (s, 2H), 7,38 (s, 2H), 1,65-1,57 (m, 12H), 1,41-1,32 (m, 12H), 1,26-1,11 (m, 12H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 18H) ppm.
[003788] 2-[5-(6-{2-[pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-benzo[1,2-b:4,5-b']ditiofeno-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina totalmente protegido: Pd(PPh3)4 (61 mg, 0,053 mmol) foi adicionado a uma solução desga- seificada de 2,6-bis(tri-n-butilestanil)-benzo[1,2-b:4,5-ó'Jditiofeno (202 mg, 0,26 mmol) e terc-butil éster de ácido 2-[4-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (260 mg, 0,58 mmol) em tolueno (4 mL). A reação foi refluxada durante 24 horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente e filtrada por meio de celita e uma coluna de recuperação de paládio (Stratospheres ™ pL.Guanjdme MP SPE+, Part #: PL3514-CM89). Os sólidos foram enxaguados duas vezes com tolueno. O filtrado foi concentrado e o produto bruto purificado por cromatografia flash para produzir o desejado produto totalmente protegido (100 mg, 41 %). LCMS-ESP: calculado para C46H68N606S2Si2: 920,42; observado [M+1f: 921,45.
[003789] metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino- 3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-benzo[1,2-b:4,5-b']ditiofeno- 2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Uma solução de 2-[5-(6-{2-[pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-benzo[1,2-b:4,5-b']ditiofeno-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina totalmente protegido (100 mg, 0,11 mmol), etanol (4 mL) e HCI concentrado (1 mL) foi aquecida para 60°C durante 16 horas. A reação foi concentrada e o material bruto dissolvido em DCM (10 mL). Esta solução foi concentrada para produzir tetracloridrato de 2-[5-(6-{2-[pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-benzo[1,2-b:4,5-b']ditiofeno-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina bruto. A este material foi adicionada uma solução de ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (38 mg, 0,22 mmol) e HATU (83 mg, 0,22 mmol) em DMF (1,5 mL). À solução resultante foi adicionado diisopropiletilamina (190 pL, 1,1 mmol). Após agitação durante 2 horas em temperatura ambiente, a reação foi concentrada e purificada duas vezes por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 10 a 45 % de ACN/H20 + 0,1 % de HC02H). As frações de produto foram passadas através de uma coluna de base livre (STRATOSPHERES™ PL-HC03MP SPE, Part #: PL3540-C603) e liofili-zadas para fornecer metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-benzo[1,2-b:4,5-b']ditiofeno-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (29 mg, 34 %). LCMS-ESI+: calculado para C38H46N806S2: 774,95; observado [M+1f: 775,96. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ: 8,16-8,11 (m, 2H), 7,49-7,47 (m, 2H), 7,38-7,29 (m, 2H), 5,18-5,15 (m, 2H), 4,24 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,91-3,86 (m, 2H), 3,66 (br s, 6H), 2,38-2,17 (m, 6H), 2,11-1,98 (m, 4H), 1,00-0,89 (m, 12H) ppm.
Exemplo IB (1-{3-[6-(9,9-Difluoro-7-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3/-/-imidazol-4-yl}-9/-/-fluoren-2-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester [003790] Metil éster de ácido (1-{3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo B para fornecer composto título como um pó branco (88,9 mg).
[003791] 1H-RMN: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 12,56 (d, J = 13,5Hz, 0,5H ), 12,04 (d, J = 17,1 Hz, 0,5H ), 11,84 (s, 1H), 8,1 - 7,1 (m, 12H), 5,3-5,1 (m, 1H), 4,8-4,5 (m, 1H), 4,1-3,7 (m, 4H), 3,6-3,2 (m, 20H), 2,8- 1,1 (m, 12H), 0,9-0,4 (m , 16H).
[003792] LCMS-EST: calculada para C49H54F2N806: 890,0 (M+H+); encontrada: 889,4 (M+H+).
Exemplo IC {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-Methoxycarbonylamino-2-(tetrahydro-pyran-4-ylidene)-acetyl]-pyrrolidin-2-yl}-3H-imidazol-4-yl)-phenyl]-naphthalen-2-yl}-1/-/-imidazol-2-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester [003793] metil éster de ácido metoxicarbonilamino-(tetra-hidropiran- 4-ilideno)-acético: Uma solução de glicinato de N-metoxicarbonil-2-metil-(dimetilfosfono) (1,45 g, 5,68 mmol) em tetra-hidrofurano (22 ml_) foi resfriada para -78° C. 1,1,3,3-Tetrametilguanid ina (0,680 mL, 5,42 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. Tetra-hidropiran-4-ona (0,500 mL, 5,42 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a -78°C durante 1 hora. O banho de gelo foi removido e a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite. Pela manhã, a reação foi diluída com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com HCI aquoso a 1N e salmoura, secados (MgS04) e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash para produzir metil éster de ácido metoxicarboni-lamino-(tetra-hidropiran-4-ilideno)-acético. 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: 5,94 (br s, 1H), 3,80-3,74 (m, 7H), 3,71 (s, 3H), 2,95-2,91 (m, 2H), 2,45-2,41 (m, 2H) ppm.
[003794] metil éster de ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetra-hidropiran-4-ilidene)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: A uma solução de metil éster de ácido metoxicarbonilamino-(tetra-hidropiran-4-ilideno)-acético (141 mg, 0,62 mmol) em metanol (1,8 mL) foi adicionada uma solução de LiOH aquosa (1M, 1,8 mL, 1,8 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida lavada com acetato de etila. A lavagem de acetato de etila foi descartada e a camada aquosa foi acidificada com HCI concentrado. A camada aquosa acidifi-cada foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgS04), e concentrados para fornecer ácido metoxicarbonilamino-(tetra-hidropiran-4-ilideno)-acético. A uma solução de ácido metoxicarbonilamino-(tetra-hidropiran-4-ilideno)-acético (23 mg, 0,11 mmol) em dimetilformamida (0,6 mL) foi adicionado HATU (41 mg, 0,11 mmol). Após agitação durante 5 minutos, uma solução de tricloridrato de metil éster de ácido {2-metil-1 -[2-(5-{6-[4-(2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}- 1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-propil}-carbâmico (50 mg, 0,068 mmol) em dimetilformamida (0,6 mL) foi adicionada à reação, seguida imediatamente por diisopropiletilamina (85 pL, 0,49 mmol). A reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente em seguida diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução de NaHC03 aquosa saturada, água e salmoura, secada (MgS04), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 15 a 50 % de ACN/H20 + 0,1 % de HC02H) para produzir metil éster de ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetra-hidropiran-4-ilideno)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (28 mg, 50 %). LCMS-ESI+: calculado para C46H52N807: 828,95; observado [M+1]+: 830,32. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ: 8,24-8,07 (m, 3H), 7,96-7,76 (m, 7H), 7,45-7,34 (m, 2H), 5,28-5,18 (m, 2H), 4,27-4,23 (m, 1H), 4,05-3,98 (m, 1H), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,84-3,41 (m, 12H), 2,48-1,98 (m, 13H), 1,02-0,90 (m, 6H) ppm.
Exemplo ID (Z)-Ethyl 2-chloro-2- 5-Oxa-6-aza-spiro[3.4]oct-6- 5-Oxa-6-aza-spiro[3.4]octane- (hydroxyimino)acetate ene-7-carboxylíc acid ethyl esíer 7-carboxylic acid ethyl ester [1 (1-{7-[5-(4'-{2-[6-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-oxa-6-aza-spiro[3,4]oct-7-yl]-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]-5-oxa-6-aza-spiro[3.4]octane-6-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester [003795] etil éster de ácido 5-oxa-6-aza-espiro[3,4]oct-6-eno-7-carboxílico: A uma solução de metilenociclobutano (2 ml_, 21,6 mmol) em acetato de etila (125 mL) foram adicionados 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de (Z)-etila (6,55 g, 43,2 mmol) e bicarbonato de sódio sólido (16,3 g, 194 mmol). A mistura reacional foi selada e agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Mais 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de (Z)-etila (4 g, 26,4 mmol) e bicarbonato de só- dio (8 g, 95,2 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante mais 12 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada sucessivamente com água e salmoura, secada (MgS04) e concentrada para produzir etil éster de ácido 5-oxa-6-aza-espiro[3,4]oct-6-eno-7-carboxílico bruto, contaminado com 2-cloro- 2-(hidroxiimino)acetato de (Z)-etila e referidos compostos.
[003796] etil éster de ácido 5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-7-carboxílico: A uma solução de etil éster de ácido 5-oxa-6-aza-espiro[3,4]oct-6-eno-7-carboxílico bruto (7,5 g, <40,9 mmol) em tetra-hidrofurano (270 ml_) a 0°C foi lentamente adicionada uma solução de complexo de borano-sulfeto de dimetila (10 M em THF, 16,4 ml_, 164 mmol). A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite em seguida novamente resfriada para 0o C, e saciada pela cuidadosa adição de água. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada (MgS04), e concentrada para produzir uma grande quantidade de sólidos brancos. Estes sólidos foram completamente triturados três vezes com diclorometano (150 mL). As lavagens de diclorometano combinadas foram concentradas e o óleo resultante foi purificado por cromatografia flash para produzir etil éster de ácido 5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-7-carboxílico (1,08 g, 29 % durante 2 etapas). 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: 8,01-7,95 (br, 1H), 4,39-4,28 (m, 2H), 4,18-4,10 (m, 1H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,62-2,49 (m, 2H), 2,37-2,29 (m, 1H), 2,25-2,17 (m, 1H), 2,13-1,95 (m, 1H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,68-1,56 (m, 1H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm.
[003797] etil éster de ácido 6-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)- 5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-7-carboxílico: A uma solução de ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (1,11 g, 6,33 mmol) e HATU (2,41 g, 6,34 mmol) em dimetilformamida (13 mL) foi adicionada uma solução de etil éster de ácido 5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-7-carboxílico (980 mg, 5,3 mmol) em dimetilformamida (13mL). À mistura reacional resultante foi adicionado diisopropiletilamina (1,85 mL, 10,6 mmol) e a reação foi aquecida para 60°C durante 16 horas. A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada (MgS04) e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por croma-tografia flash para fornecer etil éster de ácido 6-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-7-carboxílico (1,31 g, 72 %). LCMS-ESI+: calculado para C16H26N206: 342,18; observado [M+1f: 342,90.
[003798] ácido 6-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-7-carboxílico: A uma solução de etil éster de ácido 6-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-7-carboxílico (1,31 g, 3,83 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (1M em água, 7,6 mL, 7,6 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi parcialmente concentrada e a solução aquosa resultante foi lavada com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi descartada e a camada aquosa foi acidificada usando HCI concentrado. A camada aquosa acídica foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgS04) e concentradas para produzir ácido 6-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-7-carboxílico bruto, que foi usado sem outra purificação.
[003799] 2-(4-bromofenil)-2-oxo-etil éster de ácido 6-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-7-carboxílico: A uma solução de ácido 6-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-7-carboxílico (-3,83 mmol) e 2,4'-dibromoacetofenona (1,1 g, 3,96 mmol) em acetonitrila (19 mL) foi adicionado diisopropiletilamina (1,32 mL, 7,59 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e foi em seguida diluída com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água e sal- moura, secados (MgS04) e concentrados. O res;iduo bruto resultante foi purificado por cromatografia flash, puramente separando os dois diastereômeros de 2-(4-bromofenil)-2-oxo-etil éster de ácido 6-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-7-carboxílico (330 mg do diastereômero (R), 360 mg do diastereômero (S), 35 % de produção total durante 2 etapas). 1H-RMN para o desejado diastereômero (S): 400 MHz, (CDCI3) δ: 7,74-7,71 (m, 2H), 7,62-7,60 (m, 2H), 5,47 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,40-5,35 (m, 1H), 5,20 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,92 (dd, J1 = 7,1 Hz, J2 = 9,0 Hz, 1H), 4,74-4,70 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,84 (dd, J1 = 9,0 Hz, J2 = 12,6 Hz, 1H), 2,60 (dd, J1 = 7,0 Hz, J2 = 12,6 Hz, 1H), 2,52-2,12 (m, 5H), 2,07-1,86 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 7,1 Hz, 3H) ppm.
[003800] metil éster de ácido (1-{7-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-6-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: A uma solução de 2-(4-bromofenil)-2-oxo-etil éster de ácido 6-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-7-carboxílico (150 mg, 0,29 mmol) em tolueno (3 mL) foi adicionado acetato de amônio (230 mg, 3,0 mmol). A mistura reacional foi vigorosamente refluxada durante 3 horas, resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura, secados (MgS04), e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash para produzir metil éster de ácido (1-{7-[5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il]-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-6-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (95 mg, 66 %). LCMS-ESI+: calculado para C22H27BrN404: 490,12/492,12; observado [M+1]+: 490,99/492,99. 1H-RMN: 400 MHz, (CDCI3) δ: 7,60-7,55 (m, 2H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 5,38-5,29 (m ,2H), 4,76-4,70 (br, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,36-3,29 (m, 1H), 2,84 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 12,5 Hz, 1H), 2,51-2,32 (m, 3H), 2,13-2,03 (m, 2H), 2,00-1,89 (m, 1H), 1,83-1,71 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), ppm.
[003801] metil éster de ácido [2-metil-1-(7-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-oxa-6-azaespiro[3,4]octano-6-carbonil)-propil]-carbâmico: Uma mistura des-gaseificada de metil éster de ácido (1-{7-[5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il]-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-6-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (85 mg, 0,17 mmol), bis(pinacolato)dibóro (66 mg, 0,26 mmol), acetato de potássio (51 mg, 0,52 mmol) e dicloro[1,1 bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (13 mg, 0,018 mmol) em 1,4-dioxano (1,7 ml_) foi aquecida para 85° C durante 75 minutos. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi filtrada através de uma coluna de recuperação de paládio (STRATOSPHERES™ PL-Guanidine MP SPE+, Part #: PL3514-CM89) e os sólidos foram enxaguados com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água e salmoura, secado (MgS04), e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash para produzir metil éster de ácido [2-metil-1-(7-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-oxa-6-azaespiro[3,4]octano-6-carbonil)-propil]-carbâmico (81 mg, 87 %). LCMS-ESI+: calculado para C28H39BN4O6: 538,30; observado [M+1 f: 539,12.
[003802] metil éster de ácido (1-{7-[5-(4'-{2-[6-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]oct-7-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-6-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: A uma solução de metil éster de ácido [2-metil-1-(7-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-5-oxa-6-azaespiro[3,4]octano-6-carbonil)-propil]-carbâmico (81 mg, 0,15 mmol), metil éster de ácido (1-{7-[5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il]-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-6-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (60 mg, 0,12 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (14 mg, 0,012 mmol) em 1,2-dimetoxietano (2,0 ml_) foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (2M em água, 0,250 ml_, 0,50 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada durante 15 minutos com uma corrente de argônio e em seguida aquecida para 85°C durante 3 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi filtrada através de uma coluna de recuperação de paládio (STRATOSPHERES™ PL-Guanidine MP SPE+, Part #: PL3514-CM89) e os sólidos foram enxaguados com metanol. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 15 a 51 % de ACN/H20 + 0,1 % de HC02H) para produzir metil éster de ácido (1-{7-[5-(4'-{2-[6-(2-metoxicarbonilamino- 3- metil-butiril)-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]oct-7-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil- 4- il)-1H-imidazol-2-il]-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-6-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (26 mg, 26 %). LCMS-ESI+: calculado para C44H54N8O8: 822,41; observado [M+1f: 823,43. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ: 7,78-7,75 (m, 4H), 7,68-7,65 (m, 4H), 7,38 (s, 2H), 6,94-6,89 (br, 2H), 5,47-5,42 (m, 2H), 4,74-4,68 (br, 2H), 3,66 (s, 6H), 3,00-2,94 (m, 2H), 2,78-2,71 (m, 2H), 2,61-2,53 (m, 2H), 2,49-2,40 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 2H), 2,22-2,09 (m, 4H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 2H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 6H) ppm.
Exemplo IE
Pd(PPh3)4, K2CO3 _ DME, 85 °C
[2-Methyl-1-(7-{5-[4-(4,4,5,5-tetramethyl- (1-{2-[5:(4-Bromo-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]-[1,3,2]dioxaboroian-2-yi)-phenyl]-1 H-imidazol-2-yl}- pyrrohdme-1 -carbonyl}-2-methyl-propyl)-5-oxa-6-aza-spiro[3.4]octane-6-carbonyl)- carbamic acid methyl ester propylj-carbamic acid methyl ester V (1-{7-[5-(4'-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-ylj-3H-imidazol-4-yl}-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-ylj-5-oxa-6-aza-spiro[3,4]octane-6-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester [003803] metil éster de ácido (1-{7-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}- bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-6-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: A uma solução de metil éster de ácido [2-metil-1 -(7-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-5-oxa-6-azaespiro[3,4]octano-6-carbonil)-propil]-carbâmico (81 mg, 0,15 mmol), metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (81 mg, 0,18 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (18 mg, 0,015 mmol) em 1,2-dimetoxietano (3,0 ml_) foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (2M em água, 0,300 mL, 0,60 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada durante 15 minutos com uma corrente de argônio e em seguida aquecida para 85° C durante 3 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação foi filtrada através de uma coluna de recuperação de paládio (STRATOSPHE-RES™ PL-Guanidine MP SPE+, Part #: PL3514-CM89) e os sólidos foram enxaguados com metanol. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash (0 %-5 % de metanol/diclorometano). O resíduo resultante foi repurificado por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 15 a 50 % de ACN/H20 + 0,1 % de HC02H) para produzir metil éster de ácido (1-{7-[5-(4'-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-5-oxa-6-aza-espiro[3,4]octano-6-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (35 mg, 30 %). LCMS-ESI+: calculado para C42H52N807: 780,40; observado [M+1f: 781,29. 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ: 7,82-7,72 (m, 4H), 7,69-7,65 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,99-6,90 (m, 2H), 5,47-5,42 (m, 1H), 5,20-5,16 (m, 1H), 4,75-4,68 (m, 1H), 4,226-4,21 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,91-3,85 (m, 1H), 3,71-3,48 (m, 7H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,61-1,90 (m, 10H), 1,83-1,73 (m, 1H), 1,00-0,86 (m, 12H) ppm.
Exemplo IF ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) acético (3) 1 2 3 [003804] Ao ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) acético 1 (1,5 g, 5,8 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado HCI a 4M em dioxano (5 mL) e a mistura reacional foi resfriada para 0 Ό e em seguida agitada durante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer 2.
[003805] Ao ácido (S)-2-amino-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) acético 2 (780 mg; 5 mmol) em água (25 ml) foi adicionado carbonato de sódio (1,06g; 10 mmol), e a mistura resultante foi resfriada para 0 °C e em seguida cloroformiato de metila (0,53 ml; 5,5 mmol) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos. A reação foi deixada agitar durante 18 horas ao mesmo tempo que permitindo o banho para descongelar para temperatura ambiente. A mistura reacional foi em seguida dividida entre HCI a 1N e acetato de etila. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi também extraída com mais 2 porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer 3 como um resíduo incolor. MS (ESI) m/z: 218 [M + H]+.
[003806] Compostos 4-10 foram preparados de acordo com o método empregado para preparar ácido ((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) acético (3) [003807] metil éster de ácido (S)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-ii)fenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il)-2-oxo-1 -(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etilcarbâmico: (S)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl)pyrrolidin-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)naphthalen-2-yl)phenyl)-1/-/-imidazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethylcarbamic acid methyl ester [003808] Ao composto 11 (50 mg, 0,068mmol) em diclorometano (0,8 ml_) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 ml_) e a mistura reacio-nal foi resfriada para 0 Ό e em seguida agitada du rante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
[003809] A estes sais de HCI em DMF (0,8 ml_) foram adicionados composto 3 (20 mg, 0,09 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (18 mg, 0,09 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (13 mg, 0,09 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 Ό e N-metilmorfolina (ΝΜΜ)(20μΙ_, 0,18 mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (36 mg, 65 %).
[003810] 1H-RMN: 400 MHz, (CD3OD) δ 8,03 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,79 - 7,66 (m, 10H), 7,33 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,05-6,91 (m, 1H), 5,22 -5,09(m, 1H), 4,23-4,15 (m, 1H), 3,98 - 3,78 (m, 4H), 3,57 (s, 6H), 3,38 - 3,31 (m, 8H), 2,65 (m, 1H), 2,30 - 2,09 (m, 5H), 2,02 - 1,95 (m, 2H), 1,56 - 1,29 (m, 5H), 0,92 - 0,82 (m, 6H). MS (ESI) m/z 832 [M + Hf.
Exemplo IG (S)-1-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl)pyrrolidin-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)naphthalen-2-yl)phenyl)-1H-imidazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethylcarbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (S)-1-(2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxoetilcarbâmico [003811] Ao composto 11 (50 mg, 0,068mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacio-nal foi resfriada para 0 Ό e em seguida agitada du rante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
[003812] A estes sais de HCI (32 mg) em DMF (0,7 mL) foram adicionados composto 10 (16 mg, 0,063 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (12 mg, 0,063 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (9 mg, 0,063 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 Ό e N-metilmorfolin a (NMM)(20pL, 0,12 mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo rea-cional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (23 mg, 62 %).
[003813] MS (ESI) m/z864 [M + Hf.
Exemplo IH (R)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl)pyrrolidin-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)naphthalen-2-yl)phenyl)-1H-imidazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethylcarbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (R)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etilcarbâmico [003814] Ao composto 11 (50 mg, 0,068mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacio-nal foi resfriada para 0 Ό e em seguida agitada du rante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
[003815] A estes sais de HCI (33 mg) em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 4 (15 mg, 0,068 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (13 mg, 0,068 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (11 mg, 0,068 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 Ό e N-metilmorfo lina (NMM)(14pL, 0,13mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reaci-onal foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (25 mg, 67 %).
[003816] MS (ESI) m/z832 [M + Hf.
Exemplo II (2S)-1-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-(2-(1,1-dioxo-hexahydro-thiopyran-4-yl)-2-(methoxycarbonyíamino)acetyl)pyrrolidin-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)phenyl)naphthalen-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (2S)-1-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-(2-(1,1- dioxo-hexaidro-tiopiran-4-il)-2-(metoxicarbonilamino)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbâmico [003817] Ao composto 11 (50 mg, 0,068mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacio-nal foi resfriada para OOeem seguida agitada du rante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
[003818] A estes sais de HCI (33 mg) em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 5 (18 mg, 0,068 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (13 mg, 0,068 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (11 mg, 0,068 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 Ό e N-metilmorfo lina (NMM)(14pL, 0,13mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reaci-onal foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (16 mg, 40 %).
[003819] MS (ESI) mlz 880 [M + H]+.
Exemolo IJ (S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-(2-(methoxycarbonyiamino)-2-(thiophen-3-y!)acetyl)pyrrolidin-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)phenyi)naphthalen-2-yl)-1H-imidazo!-2-yl)-2-methy!pyrrolidin-1-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-y!carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-(2-(metoxicarbonilamino)-2-(tiofen-3-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbâmico [003820] Ao composto 11 (50 mg, 0,068mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacio-nal foi resfriada para OOeem seguida agitada du rante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
[003821] A estes sais de HCI (33 mg) em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 6 (15 mg, 0,068 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (13 mg, 0,068 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (11 mg, 0,068 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 Ό e N-metilmorfo lina (NMM)(14pL, 0,13mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reaci-onal foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (22 mg, 60 %).
[003822] MS (ESI) mlz 830 [M + Hf.
Exerrmlo IK \&)- i-^fT^^-viiiemuxyudiouiiyidiiiiiiu^-o- (1-methyl-1H-indoÍ-3-yl)propanoyl)pyrrolidin-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)phenyl)naphthalen-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-3-(1-metil-1H-indol-3-il)propanoil)pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolídín-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbâmico [003823] Ao composto 11 (50 mg, 0,068mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacio-nal foi resfriada para 0 Ό e em seguida agitada du rante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
[003824] A estes sais de HCI (20 mg) em DMF (0,5 mL) foram adicionados composto 9 (11 mg, 0,039 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (8 mg, 0,039 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (6 mg, 0,039 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 Ό e N-metilmorfolina (N MM)(8,3pL, 0,075mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo rea- cional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (10 mg, 42 %).
[003825] MS (ESI) mlz 891 [M + Hf.
Exemplo IL (S)-2-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl)pyrrolidin-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)phenyl)naphthalen-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethylcarbamicacid methyl ester Legenda: Metil éster de ácido (S)-2-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il)-2-oxo-1 -(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etilcarbâmico.
[003826] Ao composto 12 (50 mg, 0,068mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacio-nal foi resfriada para 0 Ό e em seguida agitada du rante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
[003827] A estes sais de HCI (43 mg) em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 3 (20 mg, 0,09 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (18 mg, 0,09 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (13 mg, 0,09 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 Ό e N-metilmorfolina (N MM)(20pL, 0,18mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reaci-onal foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (32 mg, 465 %).
[003828] MS (ESI) mlz 832 [M + Hf.
Exemplo IM (S)-2-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(methoxycarbonylamino)-2-(tetrahydro-2 H-p yran-4-yl)acetyl)pyrrolidin-2-yl)-1 H- i m i d az ol - 5-yl)phenyl)naphthalen-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethylcarbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (S)-2-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il)-2-oxo-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etilcarbâmico [003829] Ao composto 13 (50 mg, 0,074mmol) em diclorometano (0,9 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,9 mL) e a mistura reacio-nal foi resfriada para 0 Ό e em seguida agitada du rante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
[003830] A estes sais de HCI em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 3 (41 mg, 0,19 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (36 mg, 0,19 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (26 mg, 0,19 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 Ό e N-metilmorfolina (NMM)(25 pL, 0,22 mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (32 mg, 50 %).
[003831] MS (ESI) m/z 874 [M + Hf.
Exemplo IN K,c$ò',4ò>z-uò>z-ímeinoxycarDonyiamino)-3-methylbutanoyl)-2-azabicyc!o[2.2.1]heptan-3-yl)-f H-imidazo!-5-yl)phenyi)naphtha!en-2-yl)-1H-imidazol-2-y!)-5-azaspÍro[2.4]heptan-5-yl)-2-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-y!)ethy!carbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (S)-2-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2- azabiciclo[2,2,1 ]heptan-3-il)-1 H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H- imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-2-oxo-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)etilcarbâmico [003832] Ao composto 14 (50 mg, 0,064mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacio-nal foi resfriada para OOeem seguida agitada du rante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
[003833] A estes sais de HCI em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 3 (20 mg, 0,09 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (18 mg, 0,09 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (13 mg, 0,09 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 °C e N-metilmorfolina (NMM)(18pL, 0,16 mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (30 mg, 54 %).
[003834] MS (ESI) m/z 884 [M + Hf.
Exemplo IO ^Z.O,Orr^O-IIICll lUAy- ΙΓΐ,Ού,Ηύ (methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-1H-imidazol-5-yl)phenyl)naphthalen-2-yl)-1/-/-imidazol-2-yl)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-oxobutan-2-ylcarbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (2S,3R)-3-metóxi-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-3-il)-1 H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-1-oxobutan-2-ilcarbâmico.
[003835] Ao composto 14 (50 mg, 0,064mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacional foi resfriada para OOeem seguida agitada du rante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
[003836] A estes sais de HCI em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 8 (17 mg, 0,09 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (18 mg, 0,09 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (13 mg, 0,09 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 Ό e N-metilmorfolina (NMM)(18 pL, 0,16 mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (30 mg, 54 %).
[003837] MS (ESI) mlz 858 [M + Hf.
Exemplo IP (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(methoxycarbony!amino)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yi)acetyi)-2-azabicyc!o[2.2.1]heptan-3-yl)-1/-/-imidazoi-5-yl)pheny!)naphthalen-2-yl)-1H-imidazo!-2-y!)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-yicarbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetil)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-3-il)-1 H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbâmico [003838] Ao composto 15 (50 mg, 0,064mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacional foi resfriada para 0 Ό e em seguida agitada du rante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
[003839] A estes sais de HCI em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 3 (20 mg, 0,09 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (18 mg, 0,09 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (13 mg, 0,09 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 Ό e N-metilmorfolina (NMM)(20 pL, 0,16 mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (25 mg, 45 %).
[003840] MS (ESI) mlz 884 [M + Hf.
Exemplo IQ (S)-2-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(methoxycarbonylamino)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acetyl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-1/-/-imidazol-5-yl)phenyl)naphthalen-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-2-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethylcarbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (S)-2-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetil)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-3-il)-1 H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-2-oxo-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etilcarbâmico [003841] Ao composto 16 (50 mg, 0,069mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacio-nal foi resfriada para 0 Ό e em seguida agitada du rante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
[003842] A estes sais de HCI em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 3 (41 mg, 0,19 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (36 mg, 0,19 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (26 mg, 0,19 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 Ό e N-metilmorfolina (NMM)(25 pL, 0,22 mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (28 mg, 44 %).
[003843] MS (ESI) mlz 926 [M + Hf.
Exemplo IR (2S,3R)-3-methoxy-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((2S,3R)-3-methoxy-2-(methoxycarbonylamino)butanoyl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)-1/-/-imidazol-5-yl)phenyl)naphthalen-2-yl)-1/-/-imidazol-2-yl)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-oxobutan-2-ylcarbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (2S,3R)-3-metóxi-1-((S)-6-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((2S,3R)-3-metóxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoil)-2-azabiciclo[2,2,1 ]heptan-3-il)-1 H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-1-oxobutan-2-ilcarbâmico [003844] Ao composto 16 (50 mg, 0,069mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacio-nal foi resfriada para OOeem seguida agitada du rante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
[003845] A estes sais de HCI em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 8 (38 mg, 0,2 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (38 mg, 0,2 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (27 mg, 0,2 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 Ό e N-metilmorfolina (NMM) (55 pL, 0,5 mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (29 mg, 40 %).
[003846] MS (ESI) m/z 874 [M + Hf.
Exemplo IS (S)-1-((S)-6-( 5-(9,9-difiuoro-7-(2-((S)-1-((S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methy!butanoyl)pyrrolidin-2-yl)-1H-imidazoi-4-yl)-9H-fiuoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbâmico [003847] Composto 17 (1,2 g, 2 mmol), bis(pinacolato)dibóro (1 g, 4 mmol), acetato de potássio (510 mg, 5,2 mmol), e Pd(dppf)CI2 (82 mg, 0,1 mmol) foram todos pesados em um vaso de pressão de vidro e 1,4-dioxano anidroso (10 mL) foi adicionado. A mistura foi borbulhada com gás de nitrogênio durante cerca de 5 min. O vaso foi em seguida tampado e selado e aquecido em um banho de óleo a 90 Ό durante a noite com agitação contínua. Um vaso reacional foi resfriado para temperatura ambiente e todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o óleo resultante foi submetido à cromatografia de síli-ca-gel com um eluente de acetato de etila e hexano em um gradiente de 0 - 50 % com uma coluna ISCO (12 g de sílica-gel). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer (18) (968 mg, 75 %).
[003848] Ao composto 18 (950 mg, 1,47 mmol), composto 19 (488 mg, 1,54 mmol), Pd(OAc)2 (23mg, 0,1 mmol) e PPh3 (42mg, 0,16 mmol), DME (16 mL) foi adicionado e seguido por 6 mL de solução aquosa de NaHC03 a 1M. A reação foi purgada com argônio e aque- cida para 90°C durante 3 horas sob Ar. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. EtOAc foi adicionado e lavado com NaHC03 aquoso sat. (2X) e NaCI aquoso sat. (1X). A camada orgânica foi concentrada após secagem sobre sulfato de sódio e submetida a cromatografia de sílica-gel com um eluente de acetato de eti-la e hexano em um gradiente de 40 - 100 % com uma coluna ISCO (12 g de sílica-gel). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer produto 20 (1 g, 90 %). MS (ESI) mlz 757 [M + Hf.
[003849] Ao composto 20 (50 mg, 0,066 mmol) em diclorometano (0,8 ml_) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 ml_) e a mistura re-acional foi resfriada para 0 Ό e em seguida agitad a durante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
[003850] A estes sais de HCI em DMF (0,8 ml_) foram adicionados composto 21 (16 mg, 0,09 mmol), cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (18 mg, 0,09 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (13 mg, 0,09 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 Ό e N-metilmorfolina (N MM)(20 pL, 0,18 mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (33 mg, 62 %). MS (ESI) m/z814 [M + H]+.
Exemplo IT 1.)4NHCi-dioxane 2.). EDCÍ, HOBT NMM, DMF, 0 °C (S)-1-((S)"6-(5-(9,9-dífluoro-7-(2-((S)-1-{(S)-2-{methoxycarbonylamino)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acetyl)pyrrolídin-2-yÍ)-1/-/-!mídazol-4-yl)-9H-fIuoren-2-yl)-1H-irnidazol-2-yl)-5-azasp!ro[2.4]heptan-5-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamic acid methy! ester Legenda: metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1- ((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetiI)pirroIidin-2-il)-1 H-imidazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1 H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbâmico [003851] Ao composto 20 (50 mg, 0,066mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacio-nal foi resfriada para OOeem seguida agitada du rante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
[003852] A estes sais de HCI em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 3 (20 mg, 0,09 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (18 mg, 0,09 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (13 mg, 0,09 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 Ό e N-metilmorfolina (NMM)(20 pL, 0,18 mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (30 mg, 54 %). MS (ESI) m/z 856 [M + Hf.
Exemplo IU (S)-1-((S)-6-(5-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((S)-2-(methoxycarbonylamino)-4-(methylthio)butanoyl)pyrrolidin-2-yl)-1/-/-imidazol-4-yl)-9/-/-fluoren-2-yl)-1/-/-imidazol-2-yl)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-4-(metiltio)butanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbâmico [003853] Ao composto 20 (50 mg, 0,066mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (0,8 mL) e a mistura reacional foi resfriada para OOeem seguida agitada du rante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
[003854] A estes sais de HCI em DMF (0,8 mL) foram adicionados composto 7 (19 mg, 0,09 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodiimida (18 mg, 0,09 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (13 mg, 0,09 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 Ό e N-metilmorfolina (NMM)(20 μΙ_, 0,18 mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (30 mg, 55 %). MS (ESI) m/z 846 [M + Hf.
Exemplo IV (S)-1-((S)-6-(5-(9,9-difluoro-7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl)pyrrolidin-2-yl)-1/-/-imidazol-5-yl)phenyl)-9/-/-fluoren-2-yl)-1/-/-imidazol-2-yl)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamic acid methyl ester Legenda: metil éster de ácido (S)-1-((S)-6-(5-(9,9-difluoro-7-(4-(2-((S)- 1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbâmico [003855] Ao composto 22 (320 mg, 0,53 mmol), composto 23 (282mg, 0,64 mmol), Pd(OAc)2 (8,4mg, 0,04 mmol) e PPh3 (16mg, 0,06 mmol), DME (5,5 mL) foi adicionado e seguido por 2,2 mL de solução aquosa de NaHC03 a 1M. A reação foi purgada com argônio e aquecida para 90°C durante 3 horas sob Ar. A reação foi resfriada pa- ra a temperatura ambiente e concentrada. EtOAc foi adicionado e lavado com NaHC03 aquoso sat. (2X) e NaCI aquoso sat. (1X). A camada orgânica foi concentrada após secagem sobre sulfato de sódio e submetida a cromatografia de sílica-gel com um eluente de acetato de etila e hexano em um gradiente de 40- 100 % com uma coluna ISCO (12 g de sílica-gel). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer produto 24 (266 mg, 60 %). MS (ESI) m/z 833 [M + Hf.
[003856] Ao composto 24 (120 mg, 0,15mmol) em diclorometano (1,5 ml_) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (1,5 ml_) e a mistura reacio-nal foi resfriada para OOeem seguida agitada du rante 2 horas. Após concentrada em vácuo para fornecer sais de HCI.
[003857] A estes sais de HCI em DMF (1,5 mL) foram adicionados composto 21 (35 mg, 0,2 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (38 mg, 0,2 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (27 mg, 0,2 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo para 0 Ό e N-metilmorfolina (NMM)(50 pL, 0,45 mmol) foi adicionado de uma seringa à mistura. O conteúdo reacional foi agitado durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida diretamente purificada sobre HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto título como sólido branco (65 mg, 56 %). MS (ESI) m/z 890 [M + Hf.
Exemplo IW
PdCI2(dppf) KOAc 1,4-dioxane 85 °C (1-{6-[5-(4-Bromo-phenyl)-1/-/-imidazol-2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester [2-Methyl-1-(6-{5-[4-(4,4,5,5-tetramethyl- (1-{6-[5-(6-Bromo-naphthalen-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-5- [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-5-aza- aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl}-2-methyl-propyl)- spiro[2.4]heptane-5-carbonyl)-propyl]-carbamic acid methyl ester carbamic acid methyl ester PdCydppf) Pd(PPh3)4 KOAc K3PO4 1,4-dioxane 85 °C
[1-(6-{5-[6-(4-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazoM-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: [003858] metil éster de ácido (1-{6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,1 Og, 0,24mmol), bis(pinacolato)dibóro (0,073g, 0,29mmol), dicloreto de paládio (dppf) (0,018 g, 0,024mmol), e acetato de potássio (0,071g, 0,72 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (1,2 ml_) e desgaseifica-dos com argônio durante 30 minutos. A suspensão foi aquecida a 85° C durante 2 horas. A mistura foi resfriada, metil éster de ácido (1 -{6-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,182g, 0,346mmol) e fosfato de potássio aquoso (2M, 0,84ml_, 0,84 mmol) foram adicionados. A mistura retornou a aquecer durante 16 horas tempo no qual, palá- dio(tetracis)trifenilfosfina (0,014g, 0,012mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida durante mais 4 horas. Após a conclusão, a mistura reaci-onal crua foi concentrada em vácuo e filtrada por meio de um cartucho de recuperação de Pd (Polymer Labs, PL-Guanidine MP SPE). A suspensão resultante foi diluída em DMF e purificada por HPLC de fase reversa (15-40 % de acetonitrila:água; 0,1 % de modificador de ácido fórmico), e liofilizada fornecendo metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,048 g, 24 %) como um sólido branco.
[003859] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,33 - 7,34 (m, 12H), 5,65 -5,20 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,03 - 3,87 (m, 1H), 3,74 (d, 9H), 3,53 (s, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,34 - 1,88 (m, 5H), 1,26 (s, 1H), 1,10 (m, 3H), 0,91 (m, 12H), 0,71 (s, 6H).
[003860] LCMS-ESI+: calculada para C48H56N806: 840,43 (M+); encontrada: 841,9 (M+H+).
Exemplo IX
[2-Methyl-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetramethyl- (1-í2-í5-(4-Bromo-Dhenvl)-1H- [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalen-2-yl]-1 H- . ■/ ,1,,'! T? y ) „ , imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-propyl]- . ^'dazol^-yll^-methylene^yrrolid.ne-l- V . ... carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester carbamic acid methyl ester ’1 ’ ^ ' 1 [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-4-methylene-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester [003861] metil éster de ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2- il]-4-metileno-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar metil éster de ácido [1-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-feniletinil)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico usando 1-ferc-butil éster de ácido 4-metileno-pirrolidina-1,2-dicarboxílico.
[003862] LCMS-ESI+: calculada para C2iH25BrN403: 460,11 (M+); encontrada: 463,61 (M+H+).
[003863] metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-metilenopirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza- biciclo[2,2,1 ]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol- 2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico usando metil éster de ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-propil]-carbâmico (0,177 g, 0,324 mmol) e metil éster de ácido (1 -{2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-metileno-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (0,100 g, 0,216 mmol). Fosfato de potássio (aquoso, 0,32 ml_, 0,648 mmol) foi substituído por carbonato de potássio e a reação foi realizada sob uma atmosfera de argônio. A reação crua foi purificada por HPLC de fase reversa (10-45 % de ace-tonitrila: água; 0,1 % de modificador de ácido fórmico), e liofilizada fornecendo metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-metilenopirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,009 g, 5 %) como um sólido branco.
[003864] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,12 - 7,96 (m, 1H), 7,93 -7,79 (m, 5H), 7,77 - 7,67 (m, 5H), 6,32 (s, 1H), 5,73 - 5,54 (m, 1H), 5,50 - 5,22 (m, 6H), 4,49 - 4,28 (m, 3H), 3,96 - 3,82 (m, 2H), 3,72 (s, 9H), 3,06 - 2,86 (m, 2H), 2,50 - 2,34 (m, 1H), 2,31 - 2,21 (m, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 3H), 1,90 (s, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,13-1,04 (m, 3H).
[003865] LCMS-EST: calculada para C45H52N806: 800,4 (M+); encontrada: 801,90 (M+H+).
Exemplo IY
[2-Methyl-1 -(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetramethyl- 6-[5-(4-Bromo-phenyl)-1 /-/-imidazol- [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalen-2-yl]-1 H- 2-yl]-5-aza-spiro[2.4]heptane-5- imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2- carboxylic acid ferf-butyl ester carbonyl)-propyl]-carbamic acid methyl ester 6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-3/-/-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carboxylic acid ferf-butyl ester [003866] terc-butil éster de ácido 6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo EZ) usando metil éster de ácido [2-metil-1-(3-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-propil]-carbâmico (2,25 mmol), terc-butil éster de ácido 6-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (2,39mmol), e carbonato de potássio (2M, 4,3 mL, 8,55 mmol). A reação foi realizada sob uma atmosfera de argônio. A reação crua foi diluída em acetato de etila, lavada com água e purificada por cromatografia sílica de fase normal (50 a 100 % de Hexanos:Etilacetato+10 % de metanol). terc-Butil éster de ácido 6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol- 2- il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (1,05 g, 60 %) foi obtido como um sólido castanho.
[003867] LCMS-ESI+: calculada para C46H53N7O5: 783,41 (M+); encontrada: 784,35 (M+H+).
Exemplo IZ
1) HCI, dioxane MeOH 2) HATU, NMM, CH2CI2 3- {5-[o-si+-tz-[o-!z-ivieinuxyüa(uuí!yiami(iu-.>meiE!yi-uuiyiyi;-D-aza-bpiiu[z.í+jnepÍ-6- yl]-3/-/-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid fert-butyl ester 2-Methoxycarbonylamino-yl-butyric acid [1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester [003868] metil éster de ácido [1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-ciclopropil-2-metoxicarbonilamino- acetil)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-3-il]-3H-imidazol-4-M}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico usando ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico para fornecer metil éster de ácido [1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,070 g, 65 %) como um pó branco.
[003869] 1H-RMN: 400 MHz, (DMSO-de) δ: 11,75 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,93-7,74 (m, 8H), 7,63 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,22 (t, 1H), 4,52-4,50 (m, 2H), 4,16 (t, 1H), 4,00 (t, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,32-1,41 (m, 10H), 1,01-0,57 (m, 16H).
[003870] LCMS-ESI+: calculada para C48H56N806: 840,43 (M+); encontrada: 841,99 (M+H+).
Exemplo JA 2-ferf-Butoxycarbonylamino- , 2-terf-Butoxycarbonylamino- 3-hydroxy-3-methyl-butyric acid 3-methoxy-3-methyl-butync acid NaOH (aq) 3-Methoxy-2-methoxycarbonylamino- THF 3-methyl-butyric acid 0 °C to RT
[003871 ] ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metóxi-3-metil-butírico: [003872] Ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-hidróxi-3-metil-butírico (1,0 g, 4,29 mmol) foi dissolvido em THF (14ml_) e resfriado para 0oC em um banho de gelo/salmoura externo. Mel (2,13 ml_, 34,3 mmol) foi adicionado a 0o C. NaH sólido (60 % de dispersão em óleo mineral, 0,514 g, 12,87 mmol) foi adicionado lentamente a 0o C. Após conclusão da adição, a solução foi removida do banho de gelo e deixada aquecer para temperatura ambiente, e agitada. Após 18 horas, a mistura reacional crua foi diluída em acetato de etila e água foi adicionada lentamente com agitação. A mistura saciada foi concentrada em vácuo e dividida entre dietil éter e água. A camada de éter foi extraída com bicarbonato de sódio duas vezes. As camadas de bicarbonato combinadas foram acidificadas com ácido cítrico aquoso para pH 3 e extraídas três vezes com acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com água, tiossulfato de sódio, água, secadas com sulfato de sódio e concentradas para produzir ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metóxi-3-metil-butírico (0,99 g, 94 %) como um óleo.
[003873] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,76 - 3,66 (m, 3H), 3,29 (s, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,33 (s, 3H).
[003874] ácido 3-metóxi-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico: [003875] Ácido 2-ferc-butoxicarbonilamino-3-metóxi-3-metil-butírico foi dissolvido em dioxano (40mL) e HCI (4N em dioxano, 5,4 mL, 21,6 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e o concentrada até a secura. O sólido foi dissolvido em THF (14ml_) e resfriado para 0o C em um banho de gelo/salmoura externo. Hidróxido de sódio aquoso (6,25M, 1,9 mL, 11,76 mmol) e cloroformiato de metila (0,5 mL, 5,88 mmol) foram adicionados a 0o C. Após conclusão da adição, a solução foi removida do banho de gelo e deixada aquecer para temperatura ambiente, e agitada. Após 18 horas, a mistura reacional crua foi ajustada para pH 1 com HCI a 1N e extraída duas vezes com dietil éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de magnésio e concentradas para fornecer ácido 3-metóxi-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,653 g, 65 %) como um sólido não totalmente branco.
[003876] 1H RMN (400 MHz, acetona) δ 3,76 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 1,37 - 1,31 (m, 1H).
Exemplo JB
1) HCI, dioxane MeOH 2) HATU, NMM, CH2CI2 3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza- spiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid íert-butyl ester 3-Methoxy-2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyric acid [2-Methoxy-1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1/-/-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2,2,1]heptane-2-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: terc-Butil éster de ácido 3-{5-[6-(4-{2-[5-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2.4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; ácido 3-metóxi-2- metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido [2-metóxi-1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[003877] Metil éster de ácido [2-metóxi-1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-ciclopropil-2-metoxicarbonilamino-acetil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]- carbâmico (Exemplo de JJC) usando ácido 3-metóxi-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,020g, 0,096mmol) para fornecer metil éster de ácido [2-metóxi-1-(3-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,019g, 35 %) como um sólido branco.
[003878] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,37 - 7,88 (m, 4H), 7,84 -7,35 (m, 8H), 5,81 - 5,33 (m, 2H), 4,88 - 4,57 (m, 2H), 4,34 (s, 1H), 3,91 -3,54 (m, 9H), 3,46-3,16 (m, 4H), 3,09-2,82 (m, 1H), 2,24 (dd, 2H), 1,93 (m, 6H), 1,61 (s, 1H), 1,47 - 1,17 (m, 7H), 1,11 (d, 1H), 1,02 -0,83 (m, 7H), 0,72 (s, 3H).
[003879] LCMS-ESI+: calculada para C49H58N807: 870,44 (M+); encontrada: 871,90 (M+H+).
Exemplo JC 2-Amino-4-cyano-butyric acid ^βι '^^utyric add""' ..........
Legenda: Ácido 2-amino-4-ciano-butírico; Ácido 4-ciano-2- metoxicarbonilamino-butírico.
[003880] Ácido 4-ciano-2-metoxicarbonilamino-butírico: [003881] Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar ácido 3-metóxi-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico usando ácido 2-amino-4-ciano-butírico.
[003882] LCMS-ESI+: calculada para C7H-10N2O4: 186,06 (M+); encontrada: 187,09 (M+H+).
Exemplo JD
[3-Cyano-1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-{2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryt)-2-aza-bicycfo[2.2.1]hept-3-yf]-3H-imÍdazot-4-yl}-phenyi)-naphthaten-2-yÍ]-1H-imidazol-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl)-propyl]-carbamic acid methy! ester Legendas: íerc-Butil éster de ácido 6-{5-[6-(4-{2-[2-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il)-fenil)-naftalen-2-il]-1/-/-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carboxílico.
[003883] Ácido 4-ciano-2-metoxicarbonilaminobutírico.
[003884] Metil éster de ácido {2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il]-3/-/-imidazol-4-il)-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carbonil)-propil]-carbâmico.
[003885] Metil éster de ácido [3-ciano-1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-propil]-carbâmico: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-ciclopropil-2-metoxicarbonilamino-acetil)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo de JJC) usando metil éster de ácido 4-ciano-2-metoxicarbonilamino-butírico ácido para fornecer [3-Ciano-1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza- espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-propil]-carbâmico (0,015g, 28 %) como um sólido branco.
[003886] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,34 - 8,10 (m, 1H), 8,05 -7,84 (m, 1H), 7,80 - 7,62 (m, 8H), 7,53 (d, 2H), 5,47 - 5,22 (m, 1H), 4,92 - 4,61 (m, 1H), 4,49 (d, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,10 (d, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,70 - 3,42 (m, 6H), 3,32 - 3,23 (m, 2H), 3,00 - 2,85 (m, 1H), 2,59 - 2,06 (m, 4H), 2,02 - 1,79 (m, 3H), 1,75 - 1,60 (m, 2H), 1,50 - 1,38 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,06-0,77 (m, 6H), 0,72-0,50 (m, 3H).
[003887] LCMS-ESI+: calculada para C48H53N906: 851,41 (M+); encontrada: 852,90 (M+H+).
Exemplo JE
[2-Methoxy-1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-methoxycarbonyiamino-3-methyI-butyryI)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yi}-2-aza-bicycio[2.2.1]heptane-2-carbony!)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyi ester Legenda: Terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[5-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2.4]hept-6-il]-3H- imidazol-4-il}naftalen-2-il)-fenil]-1H-imiazol-2-il}-2-aza- biciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxílico; ácido3-metóxi-2- metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; Metil éster de ácido [2-metóxi-1- (3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza- espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2- il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico;
[003888] Metil éster de ácido [2-metóxi-1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H- imidazol-4-iI}-naftaIen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-ciclopropil-2-metoxicarbonilamino-acetil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo de JJC) usando ácido 3-metóxi-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,020g, 0,096mmol) para fornecer metil éster de ácido [2-metóxi-1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (0,016g, 29 %) como um sólido branco.
[003889] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,37 - 7,88 (m, 4H), 7,84 -7,35 (m, 8H), 5,81 - 5,33 (m, 2H), 4,88 - 4,57 (m, 2H), 4,34 (s, 1H), 3,91 -3,54 (m, 9H), 3,46-3,16 (m, 4H), 3,09-2,82 (m, 1H), 2,24 (dd, 2H), 1,93 (m, 6H), 1,61 (s, 1H), 1,47 - 1,17 (m, 7H), 1,11 (d, 1H), 1,02 -0,83 (m, 7H), 0,72 (s, 3H).
[003890] LCMS-ESI+: calculada para C49H58N807: 870,44 (M+); encontrada: 871,47 (M+H+).
Exemplo JF
[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1 -(2-Cyclohexyl-2-methoxycarbonylamino-acetyl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: Terc-butil-éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido S-cicloexil-metoxicarbonilamino-acético;
[003891] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-cicloexil-2- metoxicarbonilamino-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico;
[003892] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-cicloexil-2- metoxicarbonilamino-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-ciclopropil-2-metoxicarbonilamino-acetil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo de JJC) usando ácido S-cicloexil-metoxicarbonilamino-acético (0,022g, 0,102mmol) para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-cicloexil-2-metoxicarbonilamino-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propilj-carbâmico (0,036g, 28 %) como um sólido branco.
[003893] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,90 - 7,62 (m, 10H), 7,30 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,53 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 5,31 (dd, 1H), 4,38 (t, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,03 - 3,74 (m, 5H), 3,72 - 3,65 (m, 6H), 2,97 - 2,65 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,13 (m, 6H), 1,96 - 1,63 (m, 6H), 1,36 -0,99 (m, 6H), 0,93 (dd, 6H).
[003894] LCMS-ESI+: calculada para C47H56N8O6: 828,43 (M+); encontrada: 829,70 (M+H+).
Exemplo JG
1) HC!, dioxane MeOH 2) HATU, NMM, CH?C!? 2-{5-[4-(6-{2-[1-{2-Methoxycarbonyiamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazo 4-yl}-naphthalen-2-yi)-phenyi]-1H-imidazol-2-yl}-pyrroiidine-1-carboxylic acid íert-butyl ester R-Cyclohexyi-methoxycarbonyiamino- acetic acid [1-{2-{5-[6-(4-{2'[1-{2'Cyclohexyl'2'methoxycarbonylamino-acety!)-pyrrolidin-2'y!]-3H-imidazoi-4-yi}-phenyi )-naphthalen-2-yi]-1/-/'irnidazol-2-yl}-pyrrc>lidine-1-carbony!)-2-methyi-propyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: Terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido R-cicloexil-metoxicarbonilamino-acético;
[003895] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-cicloexil-2- metoxicarbonilamino-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico [003896] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-cicloexil-2- metoxicarbonilamino-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-ciclopropil-2-metoxicarbonilamino-acetil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo de JJC) usando ácido R-cicloexil-metoxicarbonilamino-acético (0,041 g, 0,191mmol) para fornecer metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-cicloexil-2-metoxicarbonilamino-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propilj-carbâmico (0,047g, 59 %) como um sólido branco.
[003897] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,90 - 7,62 (m, 10H), 7,30 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,53 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 5,31 (dd, 1H), 4,38 (t, 1 Η), 4,25 (t, 1H), 4,03 - 3,74 (m, 5H), 3,72 - 3,65 (m, 6H), 2,97 - 2,65 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,13 (m, 6H), 1,96 - 1,63 (m, 6H), 1,36 -0,99 (m, 6H), 0,93 (dd, 6H).
[003898] LCMS-EST: calculada para C47H56N806: 828,43 (M+); encontrada: 829,70 (M+H+).
Exemplo JH S-Amino-(4-fluoro-phenyl)- S-(4-Fluoro-phenyl)- acetic acid methoxycarbonylamino-acetic acid Legenda: Ácido S-amino-(4-fluoro-fenil)-acético; Ácido S-(4-fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético.
[003899] Ácido S-(4-fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar ácido 3-metóxi-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico usando ácido S-amino-(4-fluoro-fenil)-acético para fornecer ácido S-(4-fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético (0,560g, 82 %).
[003900] LCMS-ESI+: calculada para C10H10FNO4: 227,06 (M+); encontrada: 227,84 (M+H+).
Exemplo Jl 1) HCI, dioxane MeOH 2) HATU, NMM, CH2CI2 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-Methoxycarbonyiamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazo 4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1 H-ímidazol-2-yl}-pyrrolídíne-1 -carboxylíc add íert-butyl ester r .q_í4_Fii mro-phenyl)- amíno-acetíc acid {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(4-Fluoro-phenyl)-2-methoxycarbonylamíno-acetyl]-pyrrolídín-2-yl}-3/-/-imidazol-4-yl)-phenyl]-naphthalen-2-yl}-1/-/-ímídazol-2-yl)-pyrrolídíne-1-carbonyl]-2-meth^-propyl}-carbamic acid methyl ester Legenda: terc-butil éster de ácido 2-[5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonil-3- metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico; ácido S-(4-fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético; Metil éster de ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-2-metoxicarbonilamino-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-ii)-fenil]-naftalen-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico.
[003901] Metil éster de ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-2-metoxicarbonilamino-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-ciclopropil-2-metoxicarbonilamino-acetil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo from JJC) usando ácido S-(4-Fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético (0,023g, 0,100mmol) para fornecer metil éster de ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-2-metoxicarbonilamino-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (0,015g, 27 %) como um sólido branco.
[003902] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,01 - 7,71 (m, 8H), 7,55 -6,93 (m, 8H), 6,06 (d, 1H), 5,43 (dd, 1H), 5,30 (m, 3H), 4,34 (t, 1H), 3,85 - 3,77 (m, 2H), 3,74 - 3,47 (d, 6H), 3,25 - 2,92 (m, 4H), 2,36 (s, 1H), 2,23 - 1,98 (m, 7H), 1,05 (t, 1H), 0,88 (t, 6H).
[003903] LCMS-ESI+: calculada para C47H49FN806: 840,38 (M+); encontrada: 841,42 (M+H+).
Exemplo JJ R-Amino-(4-fluoro-phenyl)- R-(4-Fluoro-phenyl)- acetic acid methoxycarbonylamino-acetic acid Legenda: ácido R-amino-(4-fluoro-fenil)-acético; Ácido R-(4-fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético;
[003904] Ácido R-(4-fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar ácido 3-metóxi-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico usando ácido R-amino-(4-fluoro-fenil)-acético ácido para fornecer R-(4-Fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético (0,575g, 84 %) [003905] LCMS-ESI+: calculada para C10H10FNO4: 227,06 (M+); encontrada: 227,84 (M+H+).
Exemplo JK
1) HCI, dioxane MeOH 2) HATU, NMM, CH2CI2 O 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-ímídazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1 /-/-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1 -caitioxylic acid ferf-butyl ester R-(4-Fluoro-phenyl)- ' io-acetíc acid {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(4-Fiuoro-phenyl)-2-methoxycarbonyiamino-acetyi]-pyrroiidin-2-yi}-3/-/-imidazol-4-yl)-phenyl]-naphthalen-2-yl}-1/-/-imidazol-2-yl)-pyrroiidine-1-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyi ester Legenda: Terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico; Ácido R-(4-fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético; Metil éster de ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-2-metoxicarbonilamino-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 - carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico;
[003906] Metil éster de ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-2-metoxicarbonilamino-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico: Este composto foi preparado usando o procedimento usado para preparar metil éster de ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[2-(2-ciclopropil-2-metoxicarbonilamino-acetil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico (Exemplo de JJC) usando ácido R-(4-fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético (0,023g, 0,100mmol) para fornecer metil éster de ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-2-metoxicarbonilamino-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico (0,008g, 14 %) como um sólido branco.
[003907] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,01 - 7,71 (m, 8H), 7,55 -6,93 (m, 8H), 6,06 (d, 1H), 5,43 (dd, 1H), 5,30 (m, 3H), 4,34 (t, 1H), 3,85 - 3,77 (m, 2H), 3,74 - 3,47 (d, 6H), 3,25 - 2,92 (m, 4H), 2,36 (s, 1H), 2,23 - 1,98 (m, 7H), 1,05 (t, 1H), 0,88 (t, 6H).
[003908] LCMS-ESI+: calculada para C47H49FN806: 840,38 (M+); encontrada: 841,27 (M+H+).
Exemplo JL 1. Pd/C, H2, wet iPA --------► 2. ECDI, HOBt, DIEPA, DMF t'i -it -lo-p-Mza-spiroiz.^jnepi-o-yi1 n-pyrroi-2-yl]-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-yl}-1H-benzoimidazol-2-yl)-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl]-2-methyl-propyl}-carbamic acid methyl ester 2-Methoxycarbonylamino- 3-methyl-butyric acid ECDI, HOBt DIEPA, DMF (1-{3-[6-(9,9-Difluoro-7-{2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl )-5-aza-spi ro[2.4] hept-6-y l]-3H-im idazol-4-y l}-9H-fluoren-2-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: Metil éster de ácido {1-[3-(6-{7-[5-(5-aza-espiro[2.4]hept-6-il)-1H-pirrol-2-il]-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2.2.1 ]heptano-2-carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; Metil éster de ácido (1 -{3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003909] Metil éster de ácido (1-{3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico foi preparado de uma maneira similar a Exemplo C para fornecer composto título como um pó branco (68 mg).
[003910] 1H-RMN: 300 MHz, (DMSO-d6) δ: 12,56 (d, J = 13,5Hz, 0,5H ), 12,05 (dd, 1H), 11,84 (s, 0,5H), 8,1 - 7,1 (m, 12H), 5,71 (d, 0,5H), 5,27 (s, 0,5H), 5,19 (d, 0,5H), 4,70 (s, 0,5H), 4,64 (s, 0,5H), 4,49 (s, 0,5H), 4,2-3,9(m, 2H), 3,6-3,2 (m, 20H), 2,8-1,1 (m, 12H), 0,9-0,4 (m , 16H).
[003911] LCMS-EST: calculada para C49H54F2N806: 890,0 (M+H+); encontrada: 889,4 (M+H+).
Exemplo JM
[1-(4-Dimethylaminomethyl-2-{5-[4-(6-{2- [1-(2-methoxycarbonylamino-butyryl)- pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}- naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2- yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl- propylj-carbamic acid methyl ester Legenda: 2-metil éster de 1 -terc-butil éster de ácido 2-ciano-pirrolidina-1,2-dicarboxílico; 1-terc-butil éster de ácido 4-ciano-pirrolidina-1,2-dicarboxílico; 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona; terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-{5-[6- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-oç]-1H-imidazol-2-iI}-pirrolidina-1 -carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{6-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{6-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-dimetilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido [1 -(4-dimetilaminometil-2-{5-[4-{2-[1 -(2-metoxicarbonilamino-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[003912] Li0H.H20 (167 mg, 3,98 mmol) foi adicionado a 1-ferc-butil éster 2-metila éster de ácido 4-ciano-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (674 mg, 2,65 mmol) em solução de metanol (5 ml_). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada. O produto bruto é usado na reação de etapa seguinte.
[003913] 2-amino-1-(4-bromo-fenil)-etanona sal de HCI (664 mg, 2,65 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml_) e a esta solução foi adicionado 1-ferc-butil éster de ácido 4-ciano-pirrolidina-1,2-dicarboxílico bruto da etapa anterior, diisopropila etilamina (0,93 ml_, 5,3 mmol), seguido por HATU (1 g, 2,65 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico (1,05 g, produção de 91 %). LCMS-ESI': calculada para C19H22BrN304: 435,08; encontrada: 458,0 (M+Na+).
[003914] Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico (1,05 g, 2,4 mmol) e ammonia acetato (3,7 g, 20 eq.) em Xileno (2 ml_) foi aquecida em micro-onda a 110 °C durante 2 horas. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1 -carboxílico (356 mg, contendo 15 % de material de partida, produção de 35 %). LCMS-EST: calculada para C19H2iBrN402: 417,30; encontrada: 418,9 (M+H+).
[003915] A mistura de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico (356 mg, 0,85 mmol), terc-butil éster de ácido 2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (501 mg, 1,02 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(99 mg, 0,08 mmol) e acetato de potássio (425 mg, 3,07 mmol) em 7 ml_ 1,2-dimetoxietano e 2 ml_ de água foi aquecida para 90 °C durante 2 hora. A mistura reacional foi resfriada e dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bi-carbonato de sódio saturada. A camada orgânica secada (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (sílica-gel, 20 a 80 % de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{6-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1 -carboxílico (200 mg, produção de 33 %) e o produto de amida. LCMS-EST: calculada para C41H45N704: 699,84; encontrada: 700,2 (M+H+).
[003916] LAH (45 mg, 6 eq.) foi adicionado à solução de mistura de terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{6-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico (146 mg, 0,066 mmol) em 3 ml de THF a 0 °C. A reação foi saciada após 30 minutos usando água, 10 % de solução aquosa de NaOH e água em 3 etapas. A mistura reacional foi filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer terc-butil éster de ácido 4-aminometil-2-[5-(4-{6-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-ii}-fenii)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico sal de TFA (150 mg, produção de 95 %). LCMS-EST: calculada para C4-1H49N7O4: 703,87; encontrada: 704,2 (M+H+).
[003917] Hidreto de boro de triacetila de sódio (54mg, 3 eq.) foi adicionado á mistura de terc-butil éster de ácido 4-aminometil-2-[5-(4-{6-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (60 mg, 0,085 mmol) e 0,1 ml_ formaldeído (37 % em água) em 3 ml de THF, seguido por 1 gota de ácido acético. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi completa por monitoração usando LC-MS. A mistura reacional foi filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por FIPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{6-[2-( 1 -íerc-butoxicarbonil-pirrolidiη-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-dimetilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico sal de TFA (41,7 mg, produção de 67 %). LCMS-EST: calculada para C43FI53N7O4: 731,93; encontrada: 732,3 (M+FP).
[003918] Ácido Trifluoroacético (0,5 ml_) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{6-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-dimetilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico (41,7 mg, 0,057 mmol) em 1 ml DCM e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (1,5 ml_) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (20 mg, 0,124 mmol), diisopropila etilamina (60 pl), seguido por HATU (43 mg). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 60 minutos. A mistura rea- cional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bi-carbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Ge-mini, 5 a 100 % ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1-(4-dimetilaminometil-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico, o sal de bis-TFA (Exemplo A) (13,1 mg).
[003919] 1H-RMN: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,28 (d, 2H), 8,02 (m, 2H), 7,83-7,92 (m, 8H), 5,38 (m, 2H), 4,58(m, 1H), 4,22(m, 2H), 4,18(m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,62 (s, 6H),3,42(m,2H), 3,02(s, 6H), 3,00(m,1H), 2,81(m,1H), 2,62 (m, 1H), 2,40-2,00 (m, 5H), 0,95-1,05 (m, 12 H). LCMS-EST: calculada para 047Η59Ν906: 846,03; encontrada: 848,4 (M+FT).
Exemplo JN '' [1-(4-(Methanesulfonylamino-methyl)-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2- methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryi )-pyrroiidin-2-y!]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1 H-imidazoi-2-yl}-pyrroiidine-1 -carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: terc-butil éster de ácido 4-aminometil-2-[5-(4-{6-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-[6-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2- il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(metanossulfonilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido [1-(4-metanossulfonilamino-metil)-2-[5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico .
[003920] MsCI (7,6 mg, 1 eq.) foi adicionado á mistura de terc-butil éster de ácido 4-aminometil-2-[5-(4-{6-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-ii)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (69 mg, 0,098 mmol) e DIEA( 51 pl, 3eq) em 1 ml de MeCN. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{6-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(metanossulfonilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico sal TFA (29 mg, produção de 38 %). LCMS-EST: calculada para C42H5-1N7O6S: 781,96; encontrada: 782,2 (M+H+).
[003921] Ácido Trifluoroacético (0,5 ml_) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 2-[5-(4-{6-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4-(metanossulfonilamino-metil)-pirrolidina-l-carboxílico (29 mg, 0,037 mmol) em 1 ml DCM e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (0,5 ml_) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (13 mg, 2 eq.), diisopropila etilamina (39 μΙ, 6 eq.), seguido por HATU (28 mg, 2 eq.). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 60 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por HPLC de fa- se reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % de ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1-(4-(metanossulfonilamino-metil)-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino- 3-metii-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico, o sal bis-TFA (Exemplo B) (12,9 mg).
[003922] 1H-RMN: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,28 (d, 2H), 8,08 (m, 2H), 7,95 (m, 4H), 7,82(m, 4H), 5,28 (m, 2H), 4,38(m, 1H), 4,22(m, 2H), 4,12(m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,62 (s, 6H),3,61(m,2H), 3,02(s, 3H), 2,72(m,2H), 2,60 (m, 1H), 2,40-1,98 (m, 5H), 0,95-1,05 (m, 12 H).
[003923] LCMS-ESI+: calculada para C46H57N9O8S: 896,07; encontrada: 896,3 (M+H+).
Exemplo JO methoxycarbonyIamsno-3-methyI-butyryI )-pyrrolídín" 2-yl]-3H-imídazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1/-/-ímídazol-2-yl}-pyrroIidíne-1-carbonyi)-2-methyi-propylj-carbamic acid methyl ester Legenda: terc-butil éster de ácido 4-aminometil-2-[5-(4-{6-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-il]-pirrolidina-1 -carboxílico; ter-butil éster de ácido 4-(acetilamino-metil)-2-[5-(4-{6-[2-(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalenb-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; metil éster de ácido [1-(4-(acetilamino-metil)-2-{5-[4-(6-{2-(2-metoxicarbonilamino-3- metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[003924] AcCI (5 pl, 1 eq.) foi adicionado á mistura de terc-butil éster de ácido 4-aminometil-2-[5-(4-{6-[2-(1 -ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (50 mg, 0,071 mmol) e DIEA( 37 pl, 3eq) em 1 ml de DCM e 1 mL mistura de MeCN. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. LC-MS mostra produto desejado e de Bis-acetila. A mistura reacional foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer terc-butil éster de ácido 4-(acetilamino-metil)-2-[5-(4-{6-[2-(1-te/'c-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico sal de TFA (13 mg, produção de 25 %). LCMS-ESL: calculada para C43H51N705: 745,91; encontrada: 746,2 (M+H+).
[003925] Ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi adicionado a terc-butil éster de ácido 4-(acetilamino-metil)-2-[5-(4-{6-[2-(1-ferc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (13 mg, 0,017 mmol) em 1 ml DCM e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada e secada durante a noite sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (0,5 mL) e a esta solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (6 mg, 2 eq.), diisopropila etilamina (18 μΙ, 6 eq.), seguido por HATU (13 mg, 2 eq.). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 60 minutos. A mistura reacional foi dissolvida em acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio diluída. A camada orgânica foi secada (MgS04), concentrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa (Gemini, 5 a 100 % ACN/H20 + 0,1 % de TFA). O produto foi liofilizado para fornecer metil éster de ácido [1-(4-(acetilamino-metil)-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico, o sal de bis-TFA (Exemplo C) (6,6 mg).
[003926] 1H-RMN: 300 MHz, (CD3OD-d4) δ: 8,28 (d, 2H), 8,08 (m, 2H), 7,95 (m, 4H), 7,82(m, 4H), 5,28 (m, 2H), 4,38(m, 1H), 4,22(m, 2H), 4,17(m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,62 (s, 6H), 3,59(m,1H), 3,42(m, 2H), 2,64(m,2H), 2,24 (m, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 0,95-1,05 (m, 12 H).
[003927] LCMS-EST: calculada para C47H57N9O7: 859,44; encontrada: 860,4 (M+H+).
Exemplo JP (1-{6-[5-(7-{2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-3-methy!-butyry!) -2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-3H-benzoimidazoi-5-yl}-dibenzofuran-3-yl)-1H-imidazol-2-yl]-5-aza-spiro [2.4]heptane-5-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: 2-bromo-1-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-etanona; 5-benzil és-ter de ácido 5-aza-espiro[2.4]heptano-5,6-dicarboxílico; 6-[2-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-2-oxo-etil]éster de 5-benzil éster de ácido 5-aza-espiro[2.4]heptano-5,6-dicarboxílico; benzil éster de ácido 6-[5-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carboxílico; terc-butil éster de ácido 3-[6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; terc-butil éster de ácieo 3-(6-{7-[2-(5-benziloxicarbonil-5-aza-espiro[2.4]hept-6-il)-3H-imidazol-4-il]- dibenzofuran-3-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-{2-[2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003928] 6-[2-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-2-oxo-etil] éster de 5-benzil éster de ácido 5-aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico: À solução de 5-benzila éster de ácido (s) 5-aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico (138 mg, 0,5 mmol) e trietilamina (65 pl, 0,47 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi adicionado lentamente uma solução de 2-bromo-1-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-etanona (143 mg, 0,39 mmol) em DMF (4 ml). A mistura foi agitada durante 12 horas, e o solvente foi evaporado. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada com solução de NaOH a 1,0 , água e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. A concen-tration forneceu 5-benzila éster de ácido 5-aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico ácido 6-[2-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-2-oxo-etil] éster (210 mg) [003929] Benzil éster de ácido 6-[5-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico: A mistura de 5-benzila éster 5-aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico ácido 6-[2-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-2-oxo-etil] éster (210 mg, 0,39 mmol) e acetato de amônio (330 mg, 4,3 mmol) em xileno (3 ml) foi aquecida a 140 C durante 80 minutos sob micro-onda. A mistura foi saciada com água, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e foi secado com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna flash (EtOAc) forneceu 6-[5-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico benzil éster de ácido (150 mg), m/z: 542,1 (M+1), 540,1 (M-1)- [003930] terc-Butil éster de ácido 3-(6-{7-[2-(5-benziloxicarbonil-5- aza-espiro[2,4]hept-6-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzofuran-3-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico: À solução de benzil éster de ácido 6-[5-(7-bromo-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (150 mg, 0,28 mmol) e terc-butil éster de ácido 3-[6-(4,4,5,5-Tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (160 mg, 0,36 mmol) em DME (2,25 ml) e água (0,75 ml) foi adicionado carbonato de potássio (78 mg, 0,56 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (15 mg) e PdCI2(dppf)CH2CI2 (15 mg). A mistura foi aquecida a 90 C durante 16 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e foi lavada com água e salmoura, e foi secado com sulfato de sódio. Concentração e purificação por cromatografia de coluna flash (hexanos/EtOAc) forneceu terc-butil éster de ácido 3-(6-{7-[2-(5-benziloxicarbonil-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzofuran-3-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (190 mg), m/z: 775,2 (M+1), 773,3 (M-1), 338,2 (M+2)/2.
[003931] Metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: À solução de terc-butil éster de ácido 3-(6-{7-[2-(5-benziloxicarbonil-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il)-3H-imidazol-4-il]-dibenzofuran-3-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico (185 mg, 0,24 mmol) em DCM (3,6 ml) foi adicionado lentamente 33 % de HBr/HOAc (1 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas, e o solvente e reagente foram removidos sob pressão reduzida para fornecer um sólido marrom. O sólido foi suspenso em DCM/Et20 (2,5 ml/25 ml) e foi agitado. O sólido foi coletado através de filtração. À solução de sólido acima (0,24 mmol) e MeOCO-Val-OH (84 mg, 0,48 mmol) em DMF (7,0 ml) foi adicionado HATU (192 mg, 0,50 mmol), seguido por diiso- propiletilamina (0,42 ml, 2,4 mmol). A mistura foi agitada durante 10 horas e foi evaporada e em seguida diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH a 1 N , água, e salmoura, e foi secada com sulfato de sódio. Concentração e purificação por HPLC (0,1 %TFA/CH3CN/0,1 %TFA/H20) forneceu metil éster de ácido (1-{6-[5-(7-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-dibenzofuran-3-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (151 mg), m/z: 855,3 (M+1), 853,2 (M-1), 428,4 (M+2)/2. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,25-7,70 (10 H, m), 5,4 (1 H, m), 4,95-4,7 (1 H, m), 4,38 (1 H, m), 4,16 (1 H, m), 3,95 (1 H, m), 3,83 (1 H, m), 3,69 (3 H, s), 3,67 (3 H, s), 3,5-3,2 (1 H, m), 2,98 (1 H, m), 2,5 -1,7 (10 H, m), 1,2-0,8 (16 H, m). Exemplo JQ
[1-(2-{5-[2-(4-{2-[1-(2-Methoxycarbonyiamino-3-methyi-butyryí)-pyrrolidin- 2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-pheny{)-benzo[b]thiophen-6-yl]-1H-imidazol-2-y{}-pyrrolidine-1-carbony{)-2-methy{-propyi]-carbamic acid methyl ester Legenda: 2-(4-bromo-fenil)-6-metóxi-benzo[b]tiofeno; 2-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol; piridina; 2-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico; 2-[2-(2-{4-[2-(1-Boc-pirrolidina-2- carbonilóxi)-acetiI]-fenil}-benzo[b]tiofen-6-il)-2-oxo-etil]éster fr 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; xileno; terc-butil éster de ácido 2-[5-(2-{4-[2-(1 -Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-benzo[b]tiofen-6-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido [1-(2-{5-[2-(4-{2-[1-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-ii]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[003932] 2-(4-bromo-fenil)-6-metóxi-benzo[b]tiofeno foi reportado na literatura (Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 2682-2692).
[003933] 2-(4-Bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol. À solução agitada de 2-(4-bromo-fenil)-6-metóxi-benzo[b]tiofeno (80 mg, 0,25 mmol) foi adicionado BBr3 (0,5 mL de 1 M em DCM, 0,5 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. DCM foi removido sob vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de NaHC03, água e salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi tratado com hexano para fornecer o produto (67 mg, 88 %). m/z 303,0, 305,0 (M-H)\ [003934] 2-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico. Tf20 foi adicionado lentamente a uma mistura de 2-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol (200 mg, 0,66 mol) em piridina (3 mL) a 0°C com agitação. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas antes de ser saciada com solução de NaHC03. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi usado para a reação da próxima etapa sem outra purificação.
[003935] Ácido 1-terc-butil éster 2-[2-(2-{4-[2-(1-Boc-pirrolidina-2-carboniloxi)-acetil]-fenil}-benzo[b]tiofen-6-il)-2-oxo-etil] éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico. Pd(Ph3)4 (43 mg, 0,037 mmol), PdCI2(Ph3)2 (26 mg, 0,037 mmol) e LiCI (78 mg, 1,8 mmol) foram adicionados a uma mistura 2-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ila éster de ácido triflu-oro-metanossulfônico (200 mg, 0,46 mmol) e tributil(1- etoxivinil)estanho (0,37 ml_, 1,1 mmol) em 8 ml_ de DMF. A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80° C durante 16 horas, então resfriada para temperatura ambiente. Água (3 mL) e NBS (180 mg, 1,0 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 min, então diluída com acetato de etila (300 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi suspenso em acetonitrila (30 mL). À ele foi adicionado uma solução de 1 -terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (792 mg, 3,7 mmol) e DIPEA (0,56 mL, 3,2 mmol) em 5 mL de acetonitrila. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, diluída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de NaHC03 e água, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash para fornecer o produto desejado (90 mg, 27 % durante 2 etapas), m/z 743,2 (M+Na)+.
[003936] terc-Butil éster de ácido 2-[5-(2-{4-[2-(1 -Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-benzo[b]tiofen-6-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico. Uma mistura de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico 2-[2-(2-{4-[2-(1-Boc-pirrolidina-2-carboniloxi)-acetil]-fenil}-benzo[b]tiofen-6-il)-2-oxo-etil] éster (90 mg, 0,12 mmol) e acetato de amônio (192 mg, 2,5 mmol) em xileno (10 mL) foi aquecida em selada em um tube a 140°C durante 1,5 horas sob condições de micro-onda. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHC03, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash para fornecer o produto desejado (60 mg, 70 %). m/z 681,2 (M+H)+.
[003937] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[2-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico. A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-[5-(2-{4-[2-(1-Boc-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-benzo[b]tiofen- 6-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico (60 mg, 0,09 mmol) em metanol (3 ml_) foi adicionado HCI a 4 N em 1,4-dioxano (0,4 ml_, excesso). A mistura foi agitada durante 2 horas a 50° C e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e secado por congelamento durante a noite. O sólido branco obtido foi dissolvido em DMF (3 mL), À solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (34 mg, 0,19 mmol), HATU (84 mg, 0,22 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,12 mL, 0,70 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado como um sal de TFA (45 mg, 64 %). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 8,00-7,70 (m, 9H), 5,30-5,20 (m, 2H), 4,23 (d, 2H), 4,18-4,10 (m, 2H), 3,95-3,80 (m, 2H), 3,75-3,60 (m, 6H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,35-2,00 (m, 8H), 1,00-0,80 (m, 12H); m/z 795,3 (M+H)+.
Exemplo JR (1-{3-[6-(7-{2-[5-(2-Methoxycarbonyiamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl}-spirocyciopropane-1,9'-fiuoren-2-yi)-1H-benzoimidazoi-2-yl]-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl}-2-methyi-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: 2',7'-dibromo-9-metileno-9H-fluoreno; 2',7'- dibromoespirociclopropano-1,9'-fluoreno; xileno; 2-(7- bromoespirociclopropano-1,9'-fluoren-2-il)-2-oxo-etil éster de ácido 5-Cbz-5-aza-espiro[2.4]heptano-6-carboxílico; 6-[5-(7- bromoespirociclopropano-1,9'-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-Cbzl-5-aza-espiro[2.4]heptano; 2-(2-Boc-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il)-6-{7-[2-(5-Cbz-5-aza-espiro[2.4]hept-6-il)-3H-imidazol-4-il]-espirociclopropano-1,9'-fluoren-2-il}-1H-benzoimidazol; metil éster de ácido (1 -{3-[6-(7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2.4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-espirociclopropano-1,9'-f I uore η-2-i I)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003938] 2,7-Dibromo-9-metileno-9/-/-fluoreno foi reportado na literatura (Tetrahedron, 2006, 62, 3355-3361).
[003939] 2,,7'-Dibromospirociclopropane-1,9'-fluoreno. À solução agi- tada de dietilzinco (9,0 mL de 1,0 M em hexano, 9,0 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,69 mL, 9,0 mmol) em DCM (10 mL) lentamente a 0°C. A mistura foi agitad a durante 20 min a 0°C antes da adição de diiodometano (0,72 mL, 9, 0 mmol). A mistura foi agitada durante outros 20 min a 0oC, então uma solução de 2,7-dibromo-9-metileno-9H-fluoreno (750 mg, 2,2 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias, então saciada lentamente com solução de NH4CI. A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi dissolvido em um solvente misto de THF/água/acetona (18 mL com ration 12/4/4), NMO (264 mg, 2,2 mmol) e Os04 foi adicionado. A mistura foi agitada durante 16 hs em temperatura ambiente, saciada com 1 M Na2S203, então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash para fornecer o produto desejado (480 mg, 61 %).
[003940] 2-(7-bromoespirociclopropan-1,9'-fluoren-2-il)-2-oxo-etil és-ter de ácido5-Cbz-5-aza-espiro[2,4]heptano-6-carboxílico. Pd(Ph3)4 (67 mg, 0,058 mmol) e PdCI2(Ph3)2 (41 mg, 0,058 mmol) foram adicionados a uma mistura 2',7'-dibromospirociclopropano-1,9'-fluoreno (670 mg, 1,93 mmol) e tributil(1-etoxivinil)tin (0,66 mL, 1,93 mmol) em 20 mL de dioxano. A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80° C durante 16 horas, então resfriada para temperatura ambiente. Água (7 mL) e NBS (344 mg, 1,93 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 min, então diluída com acetato de etila (300 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi suspenso em acetonitrila (30 mL). A ele adicionado uma solução de pirrolidina-1,2-dicarboxílico ácido 1- benzila éster (780 mg, 2,8 mmol) e DIPEA (0,44 ml_, 2,5 mmol) em 5 ml_ de acetonitrila. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, diluída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de NaHC03 e água, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash para fornecer o produto desejado (825 mg, 73 % durante 2 etapas), m/z 585,9, 587,9 (M+H)+.
[003941] 6-[5-(7-Bromospirociclopropane-1,9'-f I uore η-2-i I)-1H- imidazol-2-il]-5-Cbzl-5-aza-espiro[2,4]heptano. Uma mistura de 5-Cbz-5-aza-espiro[2,4]heptano-6-carboxílico ácido 2-(7- bromospirociclopropane-1,9'-fluoren-2-il)-2-oxo-etila éster (825 mg, 1,4 mmol) e acetato de amônio (1,5 g, 19,5 mmol) em xileno (15 mL) foi aquecida e selada em um tubo a 140°C durante 1,5 horas sob condições de micro-onda. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaHC03, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash para fornecer o produto desejado (140 mg, 18 %). m/z 566,1, 568,1 (M+H)+.
[003942] 2-(2-Boc-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-6-{7-[2-(5-Cbz-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il)-3H-imidazol-4-il]-espirociclopropane-1,9'-fluoren-2-il}-1H-benzoimidazol. Pd(Ph3)4 (14 mg, 0,012 mmol) e PdCI2(Ph3)2 (9 mg, 0,012 mmol) foram adicionados a uma mistura terc-butil éster de ácido 6-[5-(7-bromospirociclopropane-1, 9*-f I uore η-2-i I)-1 H-imidazol-2-il]-5-Cbzl-5-aza-espiro[2,4]heptano (140 mg, 0,25 mmol), 3-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (120 mg, 0,27 mmol), 2M K2C03 (0,5 mL, 1,0 mmol) em 1,2-dimetoxietano (5 mL). A mistura reacional foi estimulada com nitrogênio, aquecida a 80°C durante 16 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 ml_), lavado com solução de NaHC03, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash para fornecer o produto desejado (80 mg, 40 %). m/z 799,3 (M+H)+.
[003943] Metil éster de ácido (1-{3-[6-(7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-espirociclopropane-1,9'-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico. A uma solução de 2-(2-Boc-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il)-6-{7-[2-(5-Cbz-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il)-3H-imidazol-4-il]-espirociclopropane-1,9'-fluoren-2-il}-1H-benzolmidazol (80 mg, 0,1 mmol) em DCM (3 ml_) foi adicionado HBr (0,8 mL de 5,7M em AcOH, excesso). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com éter/DCM para fornecer um sólido não totalmente branco. O produto obtido foi dissolvido em DMF (3 mL), À solução foi adicionado ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (39 mg, 0,22 mmol), HATU (95 mg, 0,25 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,14 mL, 0,80 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com solução de NaOH a 1 N, água e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC para fornecer o produto desejado como um sal de TFA (55 mg, 62 %). m/z 879,4 (M+H)+.
Exemplo JS
Legenda: HCI a 4N / dioxano [003944] 2,7-Bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-10H-fenotiazina: 2,7-dibromo-10H-fenotiazina (590 mg, 1,65 mmol, WuXi AppTec) em DMSO (16 mL) foi tratado com bis(pinacolato)diboro (1,68 g, 6,60 mmol), KOAc (1,30 g, 13,2 mmol), e PdCI2dppf (135 mg, 0,165 mmol). A mistura reacional foi agitada a 80 Ό dura nte 18 h e a mistura foi resfriada e filtrada por meio de uma almofada de CELITE. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com H20 (2 χ 50 mL) e solução de NaCI saturado (1 χ 50 mL). A solução foi secada sobre MgS04 e tratada a 80 g Si02 COMBIFLASH coluna (0-25 % de gradiente de EtOAc - hexanos) para fornecer 2,7-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-10H-fenotiazina (450 mg, 60 %): HPLC (RP: gradiente 6-98 % MeCN-H20 [não-polar], 0,05 % de modificador de TFA) tR = 6,821 min (~80 % purity @ 254 nM).
[003945] 2,2'-(5,5'-(10H-fenotiazina-2,7-diil)bis(1 H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidina-1 -carboxilato de (2S,2'S)-terc-Butila: 2,7-Bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-10H-fenotiazina (450 mg, 1,00 mmol) em DME (10 mL) foi tratado com 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (662 mg, 2,09 mmol), NaHC03 a 1 M (5 mL, 5,00 mmol), e Pd(PPh3)4 (69 mg, 0,06 mmol). A mistura reacional foi agitada a 90 6 durante 18 h e a mistura foi res- friada e filtrada por meio de uma almofada de almofada CELITE. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com H20 (2 χ 50 mL) e solução de NaCI saturada (1 χ 50 mL). A solução foi secada sobre MgS04 e tratada a 40 g Si02 COMBIFL4S/-/ coluna (0 a 100 % de gradiente de EtOAc - hexanos, seguido por a 0 a 100 % 20 %-MeOH/EtOAc-hexanos gradiente) para fornecer (2S,2'S)-ferc-butila 2,2'-(5,5'-(10H-fenotiazina-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidina-1-carboxilato (175 mg, 26 %): MS (ESI) mlz 670 [M + Hf.
[003946] (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(10H-fenotiazina-2,7-diil)bis(1 H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidina-2,1 -diil))bis(3-metil-1 -oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetila: (2S,2'S)-ferc-butila 2,2'-(5,5-(10H-fenotiazina-2,7-diil)bis(1 H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidina-1-carboxilato (175 mg, 0,26 mmol) foi tratado com 4 N HCI (5 mL) e agitada durante 2 h. a mistura reacional foi concentrada e a mistura foi suspensa em DMF (5,5 mL) e tratada com (S)-Moc-Val-OH (96 mg, 0,55 mmol), HATU (219 mg, 0,57 mmol), e 4-metilmorfolina (143 pL, 1,31 mmol; ou até ficar básico). Agitada durante 18 h em seguida diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com solução saturada de NaHC03 (2 χ 50 mL), H20 (2 χ 50 mL), e solução de NaCI saturada (1 χ 50 mL). A solução foi secada sobre MgS04 e tratada a 40 g Si02 COMBI-FLASH coluna (0 a 100 % de gradiente de EtOAc - hexanos, seguido por um gradiente de 0 a 100 % 20 % - MeOH/EtOAc - hexanos) e RP HPLC (6-98 % MeCN-H20 gradient, 0,1 % de modificador de TFA). Finalmente, o material foi submetido a uma TLC preparativa 20 χ 20 (10 % MeOH-EtOAc) para fornecer dimetila (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(10H-fenotiazina-2,7-diil)bis(1 H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidina-2,1 -diil))bis(3-metil-1 -oxobutane-2,1 -diil)dicarbamato (3,6 mg, 2 %): MS (ESI) m/z784 [M + Hf.
Exemplo JT
Pd(PPh3)4 NaHC03 DME, H20 80 Ό 3-(5-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)- (1-{6-[5-(6-Bromo-naphthaIen-2-yI)-1H-ÍmÍdazoI-2-yl]-5- phenyl]-1H-Ímidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2- aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyI}-2-methyI-propyl)- carboxylic acid íert-buty! ester carbamic acid methyl ester 1) HCI, Dioxanes 2) HATU, NMM, DMF 3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamíno-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3H- 2-Methoxycarbonylamino-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-ímidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2- propionic acid carboxylic acid tert-butyi ester (1-(6-{5-(6-(4-{2-í2-(2-Methoxycarbonylammo-propÍonyl)-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imÍdazoÍ-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyi)-2-methyi-propyi]-carbamic acid methyl ester Legenda: Metil éster de ácido [1-(6-(5-(6-(4-(2-(2-(2- metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico; metil éster de ácido (1 -{6-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-5-aza- espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico; terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; Metil éster de ácido [1 -(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico. Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propilj-carbâmico: Uma solução de metil éster de ácido (1-(6-(5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico (1,00 g, 1,9 mmol), terc-butil éster de ácido 3-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1 H- imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (1,31 g, 2,8 mmol) e aq NaHC03 (7,6 mL de solução de 1M, 7,6 mmol) em DME (20 mL) foi desgaseificada com gás de N2 durante 20 minutos. À solução desgaseificada foi adicionado Pd(PPh3)4 (110 mg, 0,095 mmol) e em seguida a reação foi aquecida para 80° C durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com H20 e em seguida salmoura em seguida secada sobre sulfato de sódio. Após filtração o solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (70 a 100 % EtOAc/Hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (835 mg, 1,07 mmol, 56 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C46H54N7O5: 784,4 (M+H+); encontrada: 784,8 (M+H+).
[003947] Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: À terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (46 mg, 0,059 mmol) em dioxanos (2 mL) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (160 pL). A suspensão foi agitada durante 2 h em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina crua em DMF (1 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (19,5 pL, 0,18 mmol), ácido 2-metoxicarbonilamino-propiônico (13 mg, 0,089 mmol) e HATU (25 mg, 0,065 mmol). Após agitação durante a noite a reação foi saciada com ácido fórmico em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (5-45 % MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer o produto título (26 mg, 0,032 mmol, 54 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C46H53N806: 813,4 (M+H+); encontrada: 813,4 (M+H+).
Exemplo JU 1) HCI, Dioxanes 2) HATU, NMM, DMF 3- {5-[4-(6-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3W- 4-Metnoxy-z-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo}2.2,1]heptane-2- methoxycarbonylamino- carboxylic acid fert-butyl ester butyric acid [1-(6-(5-[6-(4-(2-[2-(4-Methoxy-2-methoxycarbonylamino-butyryl)-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1/-/-imidazol-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: Dioxanos; Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(4-metóxi-2-metoxicarbonilamino-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico; terc-Butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico; ácido 4-metóxi-2-metoxicarbonilamino-butírico.
Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(4-metóxi-2-metoxicarbonilamino-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol- 4- il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Á terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (46 mg, 0,059 mmol) em dioxanos (2 ml_) e MeOH (0,5 ml_) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (160 μΙ_). A suspensão foi agitada durante 2 h em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina crua em DMF (1 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (19,5 pL, 0,18 mmol), ácido 4-metóxi-2-metoxicarbonilamino-butírico (17 mg, 0,089 mmol) e HATU (25 mg, 0,065 mmol). Após agitação durante a noite a reação foi saciada com ácido fórmico em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (5-45 % MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer o produto título (40 mg, 0,047 mmol, 79 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C48H57N807: 857,4 (M+H+); encontrada: 857,4 (M+H+).
Exemplo JV 1) HCI, Dioxanes 2) HATU, NMM, DMF 6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-2-aza- o n» u , · bicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imidazol-2- 2-Methoxycarbonylamino- yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carboxylic acid ferf-butyl ester butyric acid [1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamino-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazoM-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: Dioxanos; terc-Butil éster de ácido 6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico; ácido metoxicarbonilamino-butírico; Metil éster de ácido [1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
Metil éster de ácido [1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-butiril)- 5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: À terc-butil éster de ácido 6-{5-[6-(4-{2-[2-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (50 mg, 0,064 mmol) em dioxanos (2 mL) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (160 pL). A suspensão foi agitada durante 2 h em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina crua em DMF (1 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (21 pL, 0,19 mmol), ácido 2- metoxicarbonilamino-butírico (16 mg, 0,096 mmol) e HATU (27 mg, 0,070 mmol). Após agitação durante a noite a reação foi saciada com ácido fórmico em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (5-45 % MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer o produto título (30 mg, 0,036 mmol, 57 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C47H55N806: 827,4 (M+H+); encontrada: 827,4 (M+H+).
Exemplo JW 1) HCI, Dioxanes 2) HATU, NMM, DMF 3- {5-[4-(6-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamíno-3-methyl-butyryl)-5-aza-spíro[2.4]hept-6-yl]-3H- ? MPthnwrarhnnvlaminn ímídazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-ímidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2- ^-iviemoxycdroonyidmino- carboxylic acid ferf-butyl ester u y 1 1 [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-butyryl)-2-aza-bícyclo[2.2.1]hept-3-yl]-3H-imidazoi-4-yi}-pheny!)-naphtha!en-2-yi]-1H-imidazol-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyi)-2-methyi-propy!]-carbamic acid methyl ester Legenda: Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2- metoxicarbonilamino-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol- 4- il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico; ácido metoxicarbonilamino-butírico; À terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico.
[003948] Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: À terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (60 mg, 0,077 mmol) em dioxanos (2 ml_) e MeOH (0,5 ml_) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (160 pL). A suspensão foi agitada durante 2 h em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina crua em DMF (1 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (34 pL, 0,31 mmol), 2-metoxicarbonilamino-butírico ácido (19 mg, 0,11 mmol) e HATU (35 mg, 0,09 mmol). Após agitação durante a noite a reação foi saciada com ácido fórmico em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (5-45 % MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer o produto título (51 mg, 0,062 mmol, 80 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C47H55N806: 827,4 (M+H+); encontrada: 827,4 (M+H+).
Exemplo JX 1) HCI, Dioxanes 2) HATU, NMM, DMF 3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyj-butyryl)-5-aza-spiro[2,4]hept-6-yl]-3/-/- 2-Methoxycarbonyiamino-3,3-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2- dimethyl-butyric acid carboxylic acid fert-butyl ester [1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spíro[2,4]hept-6-yl]-3/-/-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1/-/-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-2,2-dimethyl-propyl]-carbamic acid methyi ester Legenda: terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[5-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico; ácido metoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico; Metil éster de ácido [1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2,2-dimetil-propil]-carbâmico.
[003949] Metil éster de ácido [1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil)-2,2-dimetil-propil]-carbâmico: À terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (60 mg, 0,077 mmol) em dioxanos (2 mL) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (160 pL). A suspensão foi agitada durante a noite em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina crua em DMF (1 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (25 pL, 0,23 mmol), ácido 2-metoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico (22 mg, 0,12 mmol) e HATU (35 mg, 0,092 mmol). Após agitação durante a noite a reação foi saciada com ácido fórmico em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (5-45 % MeCN-H20; 0,1 % de modi-ficador de ácido fórmico) para fornecer o produto título (42 mg, 0,049 mmol, 57 % de produção). LCMS-EST: calculada para C49H59N806: 855,5 (M+H+); encontrada: 855,5 (M+H+).
Exemplo JY 1) HCl, Dioxanes 2) HATU, NMM, DMF
)H 3-{5-[4.(6-{2-[5-(2-Methoxycarbonyiamino-3-methyi-butyryl)-5-aza-spíro[2.4]hept-6-yl]-3H- Methoxycarbonylamino- imidazoi-4-yi}-naphthaien-2-yi)-pheny0-1/-/-imidazol-2-yl}-2-aza-bícyclo[2.2.1]heptane-2- phenyl-acetic acid carboxyüc acid ferf-butyi ester ^ lUAyuai uui ly ιαι i m ισι ly i-auciy i)-í.~aí.or bicycio[2.2.1]hept-3-yi]-3/-/-imidazol-4-y!}-phenyi)-naphthalen-2-yl]-1/-/-imidazol-2-yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carbonyi)-2-methyl-propyi]-carbamíc acid methyl ester Legenda: Dioxanos; terc-Butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[5-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H- imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza- biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico; ácido metoxicarbonilamino-fenil- acético; Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2- metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H- imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza- espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[003950] Metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: À terc-butil éster de ácido 3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (60 mg, 0,077 mmol) em dioxanos (2 mL) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado HCl a 4 N em dioxanos (160 pL). A suspensão foi agitada durante 6 h em seguida concentrada para fornecer o sal de HCl da amina crua . À amina crua em DMF (1 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (25 pL, 0,23 mmol), ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético (22 mg, 0,12 mmol) e HATU (35 mg, 0,092 mmol). Após agitação durante a noite a reação foi saciada com ácido fórmico em seguida purificada por HPLC preparati- va de fase reversa (5-45 % MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer os diferentes diastereômeros do produto título (Diastereômero 1: 24 mg, 0,027 mmol, 36 % de produção; Diastereô-mero 2: 17 mg, 0,019 mmol, 22 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C51H55N806: 875,4 (M+H+); encontrada: 875,5 (M+H+).
Exemplo JZ 1) HCl, Dioxanes 2) HATU, NMM, DMF 6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-2-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-3-yl]-3H-imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1 H-imidazol-2- yl}-5-aza-spiro[2.4]heptane-5-carboxylic acid ferf-butyl ester .
Methoxycarbonylamino- phenyl-aceíic acid [1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2-Methoxycarbonylamino-2-phenyl-acetyl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: terc-butil éster de ácido 6-{5-[6-(4-{2-[2-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2,2,1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico; ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético; Metil éster de ácido [1-(3-{5-[4-(6-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propilj-carbâmico.
[003951] Metil éster de ácido [1-(3-{5-[4-(6-{2-[5- (2metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H- imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza- biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: À terc-butil éster de ácido 6-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2- aza-biciclo[2,2,1 ]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H- imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (60 mg, 0,077 mmol) em dioxanos (2 ml_) e MeOH (0,5 ml_) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (160 μΙ_). A suspensão foi agitada durante 6 h em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina crua em DMF (1 ml_) foi adicionado /V-metilmorfolina (25 pL, 0,23 mmol), ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético (22 mg, 0,12 mmol) e HATU (35 mg, 0,092 mmol). Após agitação durante a noite a reação foi saciada com ácido fórmico em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (5-45 % MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para fornecer o produto título como uma mistura diastereôme-trica(30 mg, 0,035 mmol, 39 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para Cs^sNeOe: 875,4 (M+H+); encontrada: 875,6 (M+H+).
Exemplo KA 1) HCI, Dioxanes 2) HATU, NMM, DMF 2~{5-[4~(6~{2-[1~(2~Methoxycarbonylamino~3~methyl-butyryl)~ pyrroiidin'2-yl]'3H-imtdazol-4'yl}-naphthalen'2-yl)-phenyl]'1H-imidazol-2-y}}-pynOlidine~1~carboxytic acid ferf-butyl ester Hydroxy-phenyi-acetic acid [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-Hydroxy-2-phenyl-acetyl)-pyrrolidin-2-yl]-3/-/-imídazot-4-y{}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1H-imtdazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamic acid meth>i ester Legenda: terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2- metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico; ácido hi-dróxi-fenil-acético; Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-hidróxi-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico.
[003952] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-hidróxi-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: À terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazoi-4-ii}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (40 mg, 0,055 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (160 μΙ_). A reação foi agitada durante a noite em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina crua em DMF (1 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (100 pL), hidróxi-fenil-acético ácido (21 mg, 0,083 mmol) e HATU (35 mg, 0,092 mmol). Após agitar durante a noite a reação foi saciada com ácido fórmico em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (10-40 % MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para produzir o composto título (32 mg, 0,042 mmol, 76 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C45H48N7O5: 766,4 (M+H+); encontrada: 766,4 (M+H+). Exemplo KB 1) HCI, Dioxanes 2) EEDQ, DMF 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-naphthalen-2-yl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carboxylic acid fe/t-butyl ester Methoxy-phenyl-acetic acid 3 [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-Methoxy-2-phenyl-acetyl)-pyrro!idin-2-y!]-3H- imidazol-4-yl}-phenyl)-naphthalen-2-yl]-1/-/-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propy!]-carbamic acid methyl ester Legenda: Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metóxi-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico; ácido metóxi-fenil-acético; terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico.
[003953] Metil éster de ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metóxi-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: Á terc-butil éster de ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin- 2-il]-3H-imidazoI-4-iI}-naftalen-2-il)-fenil]-1 H-imidazol-2-il}-pirrolidina-1 -carboxílico (40 mg, 0,055 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (160 μΙ_). A reação foi agitada durante a noite em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina crua em CH2CI2 e DMF (1 ml of 4:1 solution) foi adicionado ácido (R)-metóxi-fenil-acético (13,7 mg, 0,083 mmol) e 2-etóxi-1-etoxicarbonil-1,2-di-hidroquinolina (17 mg, 0,069 mmol). Após agitar durante a noite a reação foi concentrada em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (10-40 % MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para produzir o composto título (13,1 mg, 0,017 mmol, 31 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C46H50N7O5: 780,4 (M+H+); encontrada: 780,4 (M+H+).
Exemplo KC (1-{2-[5-(2-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-6H-dibenzo[c,/7]chromen-8-yl)-1/-/-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carbonyl}-2-methyi-propyi)-carbamic acid methyl ester Legenda: 6H-dibenzo[c,b]cromeno-2,8-diol; 8- Trifluorometanossulfonilóxi-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico; piridina, Bis(pinacolato)diboro, 1,4-dioxanos; terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico; 2,8-Bis-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-6H-dibenzo[c,b]cromeno; HCI, Dioxanos; terc-butil éster de ácido (1 -{2-[5-(2-{2-[1 -(terc-butil éster de ácido carboxílico)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il)-6H-dibenzo[c,b]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico; ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico; Metil éster de ácido (1-{2-[5-(2-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6H-dibenzo[c,b]cromen-8-il)-1H-imidaszol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-propil)-carbâmico.
[003954] 8-Trifluorometanossulfonilóxi-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il éster de ácido trifluoro-metanossulfônico: A uma suspensão de 6H-dibenzo[c,h]cromene-2,8-diol (3,46 g, 13,1 mmol) em CH2CI2 a 0°c foi adicionado piridina (2,65 mL, 32,8 mmol) seguido por anidrido tríflico anhydride (4,85 mL, 28,8 mmol). A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente em seguida vertida em H20, a fase orgânica foi coletada em seguida lavada com HCI a 1N e salmoura. Após concentração, o material bruto foi recristalizado de CH2CI2/Hexanos para produzir o composto título (4,07 g, 7,70 mmol, 59 % de produção). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 8,35 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,34 (s, 2H).
[003955] 2,8-Bis-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-6H-dibenzo[c,h]cromeno: Uma solução de 8-trifluorometanossulfonilóxi-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-ila éster de ácido trifluoro-metanossulfônico (1,00 g, 1,9 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,44 g, 5,7 mmol) e trietila-mina (1,32 mL, 9,5 mmol) em 1,4-Dioxanos (20 mL) foi desgaseificada com gás argônio durante 20 minutos. À solução desgaseificada foi adicionado PdCI2dppf (139 mg, 0,19 mmol) e em seguida a reação foi aquecida para 90°C durante a noite. Reação protelada em aproxima- damente 60 % de conversão, em seguida PdCI2dppf adicional (139 mg, 0,19 mmol) e bis(pinacolato)diboro (0,500 g, 1,97 mmol) foram adicionado e a reação agitada durante 3 h. Após resfriar para a temperatura ambiente, O material bruto foi pré-absorvido sob sílica em seguida purificada por cromatografia de sílica-gel (25-50 % CH2CI2/Hexanos) para produzir o composto título [1,106 g, >100 % de produção devido a alguma impureza de bis(pinacolato)diboro]. LCMS-ESI+: calculada para C29H35B205: 485,3 (M+H+); encontrada: 485,3 (M+H+). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 8,28 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,84-7,81 (m, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 5,31 (s, 2H), 1,38 (s, 12H), 1,35 (s, 12H).
[003956] terc-Butil éster de ácido (1 -{2-[5-(2-{2-[1 -(terc-butil éster de ácido carboxílico)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6H- dibenzo[c,h]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina--1-carboxílico: Uma solução de 2,8-bis-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-6H-dibenzo[c,h]cromene (500 mg, 1,03 mmol), terc-butil éster de ácido 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico (979 mg, 3,09 mmol) e NaHC03 (3,8 ml de solução a 1N, 3,8 mmol) em DME (10 mL) e DMF (3 mL) foi desgaseificada com gás argônio durante 20 minutos. À solução desgaseificada foi adicionado Pd(OAc)2 (22 mg, 0,098 mmol) e PPh3 (52 mg, 0,19 mmol) e em seguida a reação foi aquecida para 90°C durante a noite. Após resfriar para a te mperatura ambiente, a reação foi vertida em H20 em seguida extraída com EtOAc. A fase orgânica foi em seguida lavada com salmoura. Purificação do material bruto por meio de cromatografia de sílica-gel (50 a 100 % EtO-Ac/Hexanos) forneceu o composto título [250 mg, 0,35 mmol, 35 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C41H47N605: 703,4 (M+H+); encontrada: 703,2 (M+H+).
[003957] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(2-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6H- dibenzo[c,h]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: Á terc-butil éster de ácido (1-{2-[5-(2-{2-[1-( terc-butil éster de ácido carboxílico)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6H-dibenzo[c,h]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina--1-carboxílico (70 mg, 0,10 mmol) em MeOH (0,5 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (1 mL). A reação foi agitada durante a noite em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina crua em DMF (1 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (44 pL, 0,40 mmol), HATU (46 mg, 0,12 mmol) e ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (26 mg, 0,15 mmol). Após agitação durante 3h a reação foi saciada com ácido fórmico em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (10-40 % MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) para produzir o composto título (27 mg, 0,033 mmol, 33 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C45H53N807: 817,4 (M+H+); encontrada: 817,4 (M+H+).
Exemplo KD 1) HCI, Dioxanes 2) HATU, NMM, DMF £ (1-{2-[5-(2-{2-[1-(carboxylic acid ferf-butyl ester)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-6H-dibenzo[c,/7]chromen-8-yl)-1H- imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid ferf-butyl ester ,, .. , 1J ri 1 ’ Methoxycarbonylamino- phenyl-acetic acid \j— (2-{2-[5-(2-{2-[1-(2-Methoxycarbonylamino-2-phenyl-acetyl)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-6H-dibenzo[c,/7]chromen-8-yl)-1H-imidazol-2-yl]-pyrrolidin-1-yl}-2-oxo-1-phenyl-ethyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: terc-butil éster de ácido (1 -{2-[5-(2-{2-[1 -(terc-butil éster de ácido carboxílico)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6H- dibenzo[c,h]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina--1-carboxílico; ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético; Metil éster de ácido (2-{2-[5- (2-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H- imidazol-4-il}-6H-dibenzo[c,h]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1- il}-2-oxo-1-fenil-etil)-carbâmico;
[003958] Metil éster de ácido (2-{2-[5-(2-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6H-dibenzo[c,h]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-fenil-etil)-carbâmico: À terc-butil éster de ácido (1 -{2-[5-(2-{2-[1 -(terc-butil éster de ácido carboxílico)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6H-dibenzo[c,h]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina--1-carboxílico (60 mg, 0,85 mmol) em MeOH (0,5 ml_) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (0,5 ml_). A reação foi agitada durante 4h em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina crua em CH2CI2 (1 mL) foi adicionado K3P04 (90 mg, 0,42 mmol), HATU (80 mg, 0,21 mmol) e ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético (45 mg, 0,21 mmol). Após agitação durante 3h a reação foi filtrada em seguida concentrada. Purificação por meio de HPLC preparativa de fase reversa (10-40 % MeCN-H20; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) forneceu o composto título (34 mg, 0,038 mmol, 45 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C51H49N807: 885,4 (M+H+); encontrada: 885,9 (M+H+).
Exemplo KE 1) HCI, Dioxanes 2) HATU, NMM, DMF (1 -{2-[5-(2-{2-[ 1 -(carboxylic acid tert-butyl ester)-pyrrolidin-2-yl]-3H-imidazol-4-yl}-6H-dibenzo[c,ft]chromen-8-yl)-1H- imidazol-2-yl]-pyrrolidine~1-carboxylic acid tert-butyl ester Methoxycarbonylamino-(tetrahydro- an-4-yl)-acetic acid [2-(2-{5-[2-(2-{1-[2-Methoxycarbonylamino-2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetyl]-pyrrolidin- 2-yl}-3/-/-imidazol-4-yl)-6/-/-dibenzo[c,b]chromen-8-yl]-1H-imidazol-2-yl}-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-1-(tetrahydro-pyran-4-yl)-ethyl]-carbamic acid methyl ester Legenda: terc-butil éster de ácido (1 -{2-[5-(2-{2-[1 -(terc-butil éster de ácido carboxílico)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6H- dibenzo[c,h]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina--1-carboxílico; e ácido metoxicarbonilamino-(tetra-hidro-piran-4-il)-acético; Metil éster de ácido [2-(2-{5-[2-(2-{1 -[2-metoxicarbonilamino-2-(tetra-hidro-piran-4-il)-acetii]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-8-il]-1 H-imidazoi-2-il}-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-1 -(tetra-hidro-piran-4-il)-etil]-carbâmico;
Metil éster de ácido [2-(2-{5-[2-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetra-hidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-8-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etil]-carbâmico: À terc-butil éster de ácido (1-{2-[5-(2-{2-[1 -(terc-butil éster de ácido carboxílico)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-6H-dibenzo[c,h]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (20 mg, 0,028 mmol) em MeOH (0,5 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxanos (0,5 mL). A reação foi agitada durante 4h em seguida concentrada para fornecer o sal de HCI da amina crua . À amina crua em DMF (1 mL) foi adicionado /V-metilmorfolina (15 pL, 0,14 mmol), HATU (33 mg, 0,085 mmol) e ácido metoxicarbonilamino-(tetra-hidro-piran-4-il)-acético (19 mg, 0,085 mmol). Após agitar durante a noite a reação foi saciada com ácido fórmico em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (10-40 % MeCN-H20; 0,1 % de mo-dificador de ácido fórmico) para produzir o composto título (15 mg, 0,017 mmol, 59 % de produção). LCMS-ESI+: calculada para C49H57N8O9: 901,4 (M+H+); encontrada: 901,4 (M+H+).
Exemplo KF (1 -{2-[5-(6-{2-[1 -(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-4,5-dihydro-1H-naphtho[1,2-c/]imidazol-7-yl}-naphthalen-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl]-pyrrolidine-1 -carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester Legenda: 6-bromo-3,4-di-hidro-2H-naftalen-1 -ona; 2,6-dibromo-3,4-di-hidro-2H-nasftalen-1-ona; 1 -terc-butil éster de 2-(6-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-il)éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico; terc-butil éster de ácido 2-(7-bromo-4,5-di-hidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxílico; metil éster de ácido {1 -[2-(7-bromo-4,5-di-hidro-1 H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil}-carbâmico; metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-4,5-di-hidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)-naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico.
[003959] 2-6-Dibromo-3,4-di-hidro-2H-naftalen-1-ona : 6-Bromo-3,4-di-hidro-2H-naftalen-1-ona (2,0 g) foi dissolvido em éter (80 mL), e Br2 (455 μΙ) foi adicionado a 0Ό durante 30 min. Após diluir com éter (80 ml_), a mistura reacional foi lavada com 10 % de Na2S03, saturado, NaHC03 e salmoura. Após o solvente ser removido, o material bruto foi usado para a próxima etapa sem outra purificação.
[003960] 2-(6-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-il) éster de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico: O bruto 2-6-dibromo-3,4-di-hidro-2H-naftalen-1-ona e 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (3,15 g)foram dissolvidos em MeCN (80 ml_), e DIEA (2,55 ml_) foi adicionado. A mistura foi agitada a 65Ό durante a noite e diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com HCI a 1 N, NaHC03 e salmoura. Após o solvente ser removido, o material resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando efluente de 10 -40 % de acetato de etila e hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 1 -íerc-butil éster de 2-(6-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-il) éster ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (1,54 g, 40 % durante 2 etapas).
[003961] terc-Butil éster de ácido 2-(7-bromo-4,5-di-hidro-1H- nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-pirrolidina-1 -carboxílico: Pirrolidina-1,2- dicarboxílico ácido 2-(6-bromo-1 -oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-il) éster 1-íerc-butil éster (1,54 g) e acetato de amônio (2,71 g) foram suspensos em tolueno (35 ml_). A mistura reacional foi agitada a 110Ό durante a noite e evaporada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi apreendido em acetato de etila (100 ml_). A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (1 x 150 ml_) e secada sobre sulfato de sódio. Após o solvente ser removido, o óleo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel usando efluente de 60 -90 % de acetato de etila e hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer terc-butil éster de ácido 2-(7-bromo-4,5-di-hidro-1 H-nafto[1,2- d]imidazoI-2-il)-pirroIidina-1 -carboxílico (1,05 g, 71 %) como um sólido marrom. MS (ESI) m/z 418,1 [M + H]+.
[003962] Metil éster de ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-4,5-di-hidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il}-naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carbonil}-2-metil-propil)-carbâmico: O composto título foi preparado de acordo com o método empregado para metil éster de ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-(2-metóxi-etoxi)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1 H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbâmico: MS (ESI) m/z 815,5 [M + H]+.
ENSAIOS BIOLÓGICOS
Efeito de proteínas de soro sobre a potência de réplicon [003963] Ensaios de réplicon são conduzidos em meio de cultura ce-lulasr normal (DMEM + 10 %FBS) suplementado com concentrações fisiológicas de de albumina de soro humana (40 mg/mL) ou glicoprote-ína de a-ácido (1 mg/mL). EC50s na presença de proteínas de soro humanas são comparadas ao EC50 em meio normal para determinar a duplicação de mutança em potência.
[003964] Seletividade Enzimática: A inibição de proteases masmífe-ras incluindo Elastase Pancreática Porcina, Elastase de Leucócito Humana, Protease 3, e Catepsina D são medidos em Km para os respectivos substratos para cada enzima. IC50 para cada enzima é comparada ao IC50 obtaido com NS3 1b protease para calcular a seletividade. Os compostos da invenção representativos mostraram atividade.
[003965] Citotoxicidade de Célula MT-4: Células MT4 são tratadas com diluições seriais de compostos durante um período de cinco dias. A disponibilidade celular é medida ao término do período de tratamento, usando o ensaio Promega CelITiter-GIo e regressão não-linear é realizada para calcular CC50.
[003966] Concentração de Composto Associada com Células a ECgn: Culturas Huh-luc são incubadas com o composto em concentrações iguais a EC50. Em múltiplos pontos do tempo (0 a 72 horas), as células são lavados 2X com meio frio e extraídas com 85 % de acetonitrila; uma sample do meio em cada ponto do tempo também será extraída. A célula e os extratos de meio são analisados por LC/MS/MS para determinar a concentração molar de compostos em cada fração. Compostos da invenção representativos mostraram atividade.
[003967] Solubilidade e Estabilidade: A solubilidade é determinada tomando-se uma alíquota de 10 mM de solução de estoque de DMSO e preparando-se o composto em uma concentração final de 100 μΜ nas soluções de meio de teste (PBS, pH 7,4 e HCI a 0,1 N, pH 1,5) com uma concentração total de DMSO de 1 %. As soluções de meio de teste são incubadas em temperatura ambiente com agitação durante 1 hora. As soluções serão em seguida centrifugadas e os sobrena-dantes recuperados são ensaiados na HPLC/UV. A solubilidade será calculada comparando-se a quantidade de composto detectada na solução teste definida à quantidade detectada em DMSO na mesma concentração. A estabilidade de compostos após uma incubação de 1 hora com PBS a 37 C será também determinada.
[003968] Estabilidade em Heoatócitos Humanos, de Cão, e Rato Cri-opreservados: cada composto é incubado durante até 1 hora em suspensões de hepatócito (100 pl, 80,000Oélulas por cavidade) a 370. Os hepatócitos criopreservados são reconstituídos no meio de incubação livre de soro. A suspensão é transferida para placas de 96 cavidades (50 pL/cavidade). Os compostos são diluídos para 2 pM em meio de incubação e em seguida são adicionados a suspensões de hepatócito para iniciar a incubação. As amostras são tiradas em 0, 10, 30 e 60 minutos após o início da incubação e a reação será saciada com uma mistura consistindo em 0,3 % de ácido fórmico em 90 % de ace- tonitriIa/10 % de água. A concentração do composto em cada amostra é analisada usando usando LC/MS/MS. A meia vida de desaparecimento do composto em suspensão de hepatócito é determinada ajus-tando-se os dados de concentração-tempo com uma equação expo-nencial monofásica. Os dados também serão graduados até representar a clearance hepática intrínsica e/ou clearance hepática total.
[003969] Estabilidade em Fração S9 Hepática de Humano. Cão, e Rato: cada composto é incubado durante até 1 hora em suspensão de S9 (500 μΙ, 3 mg de proteína/mL) a 37Ό (n = 3). Os compostos são adicionados à suspensão de S9 para iniciar a incubação. As amostras são tiradas a 0, 10, 30, e 60 minutos após o início da incubação. A concentração do composto em cada amostra é analisada usando LC/MS/MS. A meia vida de desaparecimento do composto em suspensão de S9 é determinada ajustando-se os dados de concentração-tempo com uma equação exponencial monofásica.
[003970] Permeabilidade de Caco-2: Os compostos são ensaiados por meio de um serviço de contrato (Absorption Systems, Exton, PA). Os compostos são fornecidos para o contratante de uma maneira cegada. Tanto a permeabilidade dianteira (A-a-B) quanto a inversa (B-a-A) são medidas. As monocamadas de Caco-2 são desenvolvidas até a confluência sobre membranas de policarbonato, revestidas por colá-geno, microporosas, em placas TRANSWELL® Costar de 12 cavidades. Os compostos são dosados sobre o lado apical para permeabilidade dianteira (A-a-B), e são dosados sobre o lado basolateral para permeabilidade inversa (B-a-A). As células são incubadas a 37Ό com 5 % de C02 em uma incubadora umidificada. No início da incubação e em 1 hora e 2 horas após a incubação, uma alíquota de 200 pL é tirada da câmara receptora e substituída com tampão de ensaio fresco. A concentração do composto em cada sample é determinada com LC/MS/MS. A permeabilidade aparente, Papp, é calculada.
Ligação de Proteína de Plasma: [003971] A ligação de proteína de plasma é medida por diálise de equilíbrio. Cada composto é reforçado no plasma absoluto em uma concentração final de 2 μΜ. O plasma reforçado e tampão de fosfato é colocado em lados opostos das células de diálise agrupadas, que em seguida serão giradas lentamente em um banho de água a 37Ό. Ao término da incubação, a concentração do composto em plasma e tampão de fosfato é determinada. O percentual livre é calculado usando a seguinte equação: onde Cf e Cb são livres e as concentrações presas determinadas no tampão após diálise e concentrações de plasma, respectivamente.
Perfil de CYP450: [003972] Cada composto é incubado com cada de 5 enzimas CYP450 humanas recombinantes, incluindo CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19 na presença e ausência de NADPH. As amostras seriais serão tiradas da mistura de incubação no início da incubação e a 5, 15, 30, 45 e 60 minutos após o início da incubação. A concentração do composto na mistura de incubação é determinada por LC/MS/MS. A percentagem do composto restante após incubação em cada ponto do tempo é calculada comparando-se com a amostra no início da incubação.
[003973] Estabilidade em Plasma de Rato, Cão, Macaco e Humano: [003974] Os compostos serão incubados durante até 2 horas em plasma (rato, cão, macaco, ou humano) a 37 C. Os compostos são adicionados ao plasma nas concentrações finais de 1 e 10 pg/mL. As alíquotas são tiradas a 0, 5, 15, 30, 60, e 120 minutos após adicionar o composto. A concentração de compostos e metabólitos maiores em cada ponto do tempo são medidos por LC/MS/MS.
[003975] Evaliação de atividade anti-HCV com base em célula: [003976] A potência antiviral (EC50) foi determinada usando um ensaio repórter de réplicon de HCV com base em Renilla luciferase (RLuc). Para realizar o ensaio as células RLuc de HCV 1b (alojando um réplicon Con1 de genótipo 1b dicistrônico que codifica um repórter RLuc), ou células de RLuc de HCV 1a (alojando um réplicon H77 de genótipo 1a dicistrônico que codifica um repórter RLuc), foram dispensadas em placas de 384 cavidades. Os compostos foram ressuspen-sos em DMSO em uma concentração de 10 mM e serialmente diluídos em DMSO usando um instrumento de pipetagem automatizado. Os compostos serialmente diluídos foram misturados com meio de cultura celular e adicionados às células semeadas. DMSO foi usado como um controle negativo (solvente), e o inibidor de protease ITMN-191 foi incluído em uma concentração > 100 x EC50como um controle positivo. 72 horas depois, as células foram lisadas, e a atividade de Renilla luciferase quantificada como recomendado pelo fabricante (Promega-Madison, Wl). Regressão não linear foi realizada para calcular os valores EC50.
[003977] Tipicamente os compostos da invenção podem inibir genó-tipos múltiplos de HCV, por exemplo, compostos da presente invenção são ativos contra múltiplos genótipos de HCV selecionados de 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, e 5a.
[003978] Os dados biológicos (potência antiviral [EC50] foram determinados usando um ensaio repórter de réplicon de HCV com base em Renilla luciferase (RLuc) - HCV 1b RLuc) para os compostos representativos da invenção são fornecidos na seguinte tabela. Estes compostos podem ser preparados usando procedimentos similares àqueles descritos acima.
Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,0100 0,0240 37,7670 0,0852 10,2639 38,1323 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,7747 1,2200 0,0050 1,4010 0,0073 0,0383 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,1181 0,0372 0,1238 0,0664 0,0535 0,4556 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) >21,2592 0,0385 0,0989 26,7302 0,0032 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,7293 11,1196 0,0111 0,0074 0,0136 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,0074 0,0081 0,0539 0,0126 0,1985 0,0327 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,1389 0,0915 0,0553 0,3249 4,8013 0,0580 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 35,4673 0,0441 0,1468 0,1559 1,3319 0,0099 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,0067 0,5135 0,0111 0,0168 2,1380 15,8915 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,0511 0,0788 0,0054 0,0030 0,0474 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,0345 7,5453 0,2395 0,0142 3,4144 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,0115 >44,4000 >44,4000 0,0184 >44,4000 0,0103 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,0865 0,0875 0,0099 0,0070 0,1386 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,0137 0,0300 0,0184 0,0264 0,1613 0,0213 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,0158 0,0106 0,0261 0,6607 <0,0041 0,0221 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,0239 1,5060 0,0304 0,0047 0,3490 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,0058 0,1270 4,7270 0,3180 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,3841 0,0091 0,2012 0,0403 0,0187 0,0224 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,0067 0,0102 0,0088 0,0060 0,2835 0,0198 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,0074 >44,4000 0,2042 0,2564 0,2448 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,0530 1,0487 10,2665 0,0192 0,0052 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,0037 <0,0023 0,0719 0,0214 0,0082 0,0171 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,0322 0,0424 0,0131 0,2239 0,0075 0,0775 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,0048 0,0037 2,6102 0,0195 0,0067 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,0898 0,0029 0,016 0,0054 0,0368 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,0126 0,28 1,17 0,0185 1,15 0,013 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,011 0,034 0,073 0,006 0,077 0,075 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,013 0,018 0,014 0,0149 0,0058 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,0069 0,0059 0,0036 0,0045 0,0067 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,0218 0,0064 0,006 0,2561 0,0405 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,0097 0,007 0,006 0,004 0,005 Atividade Composto Representativo da Invenção (nM) 0,005 Atividade (nM) 0,0073 0,0041 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) 1,7224 0,525 0,0093 0,0125 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) 0,0614 0,0204 0,0208 0,0169 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) 0,0155 0,1249 0,1196 0,1383 0,0165 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) 0,0156 0,0119 0,0176 0,0127 0,0136 0,0402 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) 0,0092 0,0192 0,0181 0,1324 0,0063 0,0086 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) 0,0077 0,0115 0,0255 0,009 0,0048 0,0159 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) 0,0076 0,0155 0,0146 0,014 0,0534 0,2865 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) 0,008 0,0201 0,0071 0,0261 0,0114 0,0073 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) 0,0147 0,0097 0,0145 0,0394 0,0145 0,0074 0,04 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) 0,0635 0,0083 0,0555 0,1282 0,5458 0,0147 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) 0,0273 0,0244 0,1049 0,1103 0,01 0,0054 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) 0,0052 0,015 0,0129 0,0092 0,0193 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) 0,0116 0,0131 0,0092 0,0166 0,0081 0,0272 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) 0,0228 0,0077 0,0483 0,0104 0,0686 0,0161 0,0044 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) 39,7293 44,4 0,1709 0,1062 0,419 0,0214 0,0262 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) 0,1354 0,0112 0,0972 0,0129 4,3733 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) 0,0724 0,014 0,7879 0,0197 D 0,0181 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) bs] 0,858 0,0189 0,0229 0,0171 0,0113 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) 6,1793 0,0142 0,0097 0,0163 0,0417 0,0906 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) 0,0157 0,0503 0,026 _ 0,0282 0,07 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) bs] - 0,0195 0,0103 0,043 24,0657 0,0414 0,0262 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) 0,0275 0,0083 0,0794 0,0059 0,0765 0,0209 Atividade Compostos da invenção Representativos Adicionais (nM) 0,0305 0,0083 0,0117 0,0073 0,0097 [003979] Todas as publicações, patentes, e documentos de patente são incorporados por referência aqui, como se individualmente incorporados por referência. A invenção foi descrita com referência a várias modalidades e técnicas específicas e preferidas. Entretanto, deve ser entendido que muitas variações e modificações podem ser feitas ao mesmo tempo que permanecendo dentro do espírito e escopo da invenção.
REIVINDICAÇÕES

Claims (26)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto da fórmula: (2) um inibidor de NS5b polimerase; e (3) um inibidor de NS3 protease.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor de NS3 protease é boce-previr.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor de NS3 protease é telapre-vir.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor de NS3 protease é TMC435350.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor de NS3 protease é BI-1335.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor de NS3 protease é BI-1230.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor de NS3 protease é MK-7009.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor de NS3 protease é VBY-376.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor de NS3 protease é ITMN-191.
10. Uso de (1) um composto da fórmula: (2) um inibidor de NS5b polimerase; e (3) um inibidor de NS3 protease, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição para o tratamento de hepatite C.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o inibidor de NS3 protease é boceprevir.
12. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o inibidor de NS3 protease é telaprevir.
13. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o inibidor de NS3 protease é TMC435350.
14. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o inibidor de NS3 protease é BI-1335.
15. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o inibidor de NS3 protease é BI-1230.
16. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o inibidor de NS3 protease é MK-7009.
17. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o inibidor de NS3 protease é VBY-376.
18. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o inibidor de NS3 protease é ITMN-191.
19. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o tratamento é de 12 semanas ou menos.
20. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o tratamento é de 8 semanas ou menos.
21. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o tratamento é de 6 semanas ou menos.
22. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o tratamento é de 4 semanas ou menos.
23. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o tratamento é de 2 semanas ou menos.
24. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula: e o inibidor de NS5b polimerase são usados juntos com o inibidor de NS3.
25. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula: e o inibidor de NS5b polimerase são usados separadamente com o inibidor de NS3.
26. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende: (1) um composto da fórmula: (2) um inibidor de NS5b polimerase; e (3) um inibidor de NS3 protease; em um humano.
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