JP5753185B2 - プロリン誘導体 - Google Patents
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Description
米国特許法第119(e)に従って、本発明は、2009年12月4日に出願された米国仮特許出願番号61/266,584の優先権の利益を主張するものである。先の出願の内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
C型肝炎ウイルス(HCV)感染は世界中で170万もの人が発症していると推定されている。この疾患は、汚染血液製剤による感染が主である。様々な国での血液検査の改善の結果、その拡がりは治まってきたが、世界中で肝臓疾患関連死が主要な原因として今もまだ残っている。たとえば、アメリカだけでも、ひと月に約10,000人が亡くなっている。効果的な治療法がなければ、死亡率は次の20年間で3倍になると予想されている。
本発明は、特定の多環式化合物がC型肝炎ウイルス感染の治療に効果的であるという予期せぬ知見に基づいている。
本発明の具体的な化合物を以下の表1に示す。
N−Boc−L−プロリン(5.16g、24.0mmol)およびHOBt・H2O(3.67g、24.0mmol)の溶液を室温で10分間攪拌し、次いで、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl、4.60g、24.0mmol)で処理した。得られた混合物を室温で30分攪拌し、次いで、2−アミノ−4’−ブロモアセトフェノン塩酸塩(5.0g、20.0mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、2.58g、20mmol)をジクロロメタン(DCM、150ml)中で室温で10分攪拌することによって形成された黄色い溶液と処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、その後、セライト(登録商標)でろ過することによって沈殿物を除去した。ろ過物をDCMおよびH2Oで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:5)で精製し、精製された黄色いゲル状の生成物1aを得た(7.39g、90%)。
テトラヒドロフラン(THF、300ml)中に入れたケトアミド基質1a(25.26g、61.42mmol)の溶液に、ローソン試薬(37.21g、92.11mmol)を添加した。得られた混合物を6時間還流し、室温まで冷却し、真空にして濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製し、黄色い固体状の生成物2aを得た(19.6g、78%)。
Pd(PPh3)4(0.49g、0.43mmol)、酢酸カリウム(2.09g、21.37mmol)、およびビス(ピナコラト)ジボロン(5.16g、17.1mmol)、化合物2a(3.50g、8.55mmol)および1,4−ジオキサン(100mL)を入れたフラスコに、窒素を流した。その後、反応混合物を6時間80℃で攪拌した。周辺温度まで冷却後、得られた混合物をろ過した。ろ過物は、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製することによって黄色いゲル状の生成物3aを得た(3.88g、99%)。
PdCl2(dppf)(0.48g、0.59mmol)、炭酸カリウム(5.87g、42.5mmol)、2a(3.75g、9.16mmol)、3a(3.88g、8.5mmol)、および1,2−ジメトキシエタン(100mL)を入れたフラスコに、窒素を流した。その後、反応混合物を、80℃で18時間攪拌した。周辺温度まで冷却後、得られた混合物をろ過した。ろ過物を減圧下で濃縮し、その後、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製することによって、精製された黄色いゲル状の生成物4aを得た(2.66g、47%)。
DCM中に入れた化合物4a(2.66g、4.04mmol)の溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸を添加した。得られた反応混合物を2時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮し、粘稠液を得た。この粘稠液に、蒸留水およびDCMを添加し、得られた混合物を、氷浴で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をpH=8になるまで添加した。この混合物をDCMで抽出した(40mL×8)。一体化された有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル、続いて、メタノール:DCM=1:20)で精製することによって、精製された生成物5aを得た(1.83g、99%)。
DMF(30ml)中に入れたN−Boc−D−フェニルグリシン(2.21g、8.8mmol)の溶液に、HOBt・H2O(1.35g、8.8mmol)を、室温で、一部添加した。この混合物を温度で10分攪拌した後、EDC(1.68g、8.8mmol)を加え、得られた混合物を30分攪拌した。次いで、DMF(20mL)中に入れた化合物5a(1.83g、4.0mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を一晩室温で攪拌し、その後、EtOAcおよび水で抽出した(HOBt塩を除去した)。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:DCM=1:20)によって精製し、白い固体状の生成物6aを得た(2.77g、75%)。
DCM(25mL)中に入れた化合物6a(2.77g、3.0mmol)の溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。反応は、2時間攪拌することで行った。反応終了後、それを氷浴で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をpH=7〜8になるまで添加した。得られた混合物をDCMで抽出した(20mL×8)。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物に対しさらなる精製をせずに次の工程の出発物質として用いた。THF(20mL)中に入れたこの粗生成物の溶液を、氷浴で冷却し、シクロプロパンカルボニル塩化物(208mg、1.99mmol)およびトリエチルアミン(126mg、1.24mmol)を添加した。氷浴を除去し、得られた混合物を室温で10分攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した(10mL×4)。一体化された有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=1:99)で精製し、最終生成物7a−Aを得た(390mg、54%)。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:431、[M+1]+:861、[M+23]+:883。
N−Boc−L−プロリン(5.0g、23.2mmol)を、室温で、1,4−ジオキサン(110ml)に溶解させた。このプロリン溶液に、ピリジン(1.1mL、13.9mmol)、ジ−tert−ブチルブチルジカーボネート(6.6g、30.2mmol)、および炭酸アンモニウム(2.9g、30.2mmol)を添加した。その後、反応混合物を、室温で19時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、揮発性成分を除去した。この残渣に、酢酸エチル(50ml)、20%水性クエン酸(100ml)、および塩水(50ml)を添加した。この混合物を室温で5分攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を一体化し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。このろ過物を濃縮し粗生成物を得た。その後、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製することによって、10aを得た(4.5g)。
(S)−tert−ブチル2−カルバモイルピロリジン−1−カルボキシレート(化合物10a、3.0g、14.0mmol)およびローソン試薬(6.8g、16.8mmol)を入れた、丸底フラスコに窒素を流した。乾燥THF(40ml)を溶媒として添加した。この反応混合物を窒素下で70℃で8時間攪拌した。室温まで冷却後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2)で精製することによって、精製された生成物11aを得た(2.7g)。
エタノール(50ml)中に入れた(S)−tert−ブチル2−カルバモチオイルピロリジン−1−カルボキシレート(化合物11a、2.2g、9.6mmol)および4−ブロモフェナシル臭化物(2.9g、10.5mmol)の溶液を、室温で、3時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:3)で精製することによって、精製された生成物12aを得た(3.3g)。
ビス(ピナコラト)ジボロン(1.1g、4.4mmol)、Pd(PPh3)4(0.13g、0.11mmol)、およびK2CO3(1.5g、11.0mmol)を入れた丸底フラスコに、室温で窒素を流した。DMSO(20mL)中に入れた(S)−tert−ブチル2−(2−(4−ブロモフェニル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(化合物12a、1.5g、3.7mmol)の溶液を添加した。この反応は、80℃で一晩攪拌することによって行った。室温まで冷却後、得られた混合物を酢酸エチル/H2Oで抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色い液体を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:5)で精製することによって、白い固体状の生成物13aを得た(1.1g)。
エタノール(42ml)中に入れた4−ブロモベンゾニトリル(5.0g、27.5mmol)の溶液に、室温で、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.91g、27.5mmol)およびDIPEA(4.8ml、27.5mmol)を添加した。この反応混合物を90℃で5時間攪拌した。室温まで冷却後、得られた混合物を濃縮し、無色の粘稠液を得た。この粘稠液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、その後、濃縮して、粗化合物を得、それをn−ヘキサンで洗浄することによって、白い固体状の生成物15を得た(5.0g)。
N,N−ジメチルホルムアミド(18mL)中に入れたN−Boc−L−プロリン(2.5g、11.6mmol)の溶液に、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラテトラフルオロボレート(TBTU、3.73g、11.6mmol)、HOBt・H2O(0.36g、2.32mmol)およびDIPEA(10.2ml、58.1mmol)を添加した。反応混合物を、室温で5分攪拌した後、4−ブロモ−N’−ヒドロキシベンズイミドアミド15(2.5g、11.6mmol)を添加した。次いで、この混合物を110℃で2.5時間攪拌した。室温まで冷却後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、クルードの黄色い液体を得、それをクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:10)で精製することによって、目的物16aを得た(2.5g)。
DCM(150mL)中に入れた2−アミノ−4’−ブロモアセトフェノン塩酸塩17(5.0g、20.0mmol)の懸濁液に、室温で、DIPEA(2.6g、20mmol)を添加した。10分攪拌すると、この懸濁液は黄色い溶液となった。N−Boc−L−プロリン(5.2g、24.0mmol)のDCM(100mL)溶液を入れたもう1つのフラスコに、室温で、HOBt・H2O(3.7g、24.0mmol)を添加した。EDC・HCl(4.6g、24.0mmol)を、このプロリン混合物に添加し、この混合物を室温で30分継続的に攪拌した。上記の黄色い溶液をこのプロリン混合物に添加し、室温で一晩攪拌した。得られた混合物をセライト(登録商標)でろ過し沈殿物を除去した。このろ過物をH2O/DCMで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。減圧下で濃縮後、この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=2:5)で精製することによって、精製された黄色いゲル状の生成物18aを得た(7.4g)。
キシレン(75ml)中に入れた(S)−tert−ブチル2−(2−(4−ブロモフェニル)−2−オキソエチルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート(化合物18a、5.0g、12.2mmol)の溶液に、室温で、酢酸アンモニウム(23.4g、304mmol)および酢酸(5ml)を添加した。この反応混合物を油浴に設置し、160℃まで加熱し、共沸した水をディーン・スターク・トラップに入れた。3時間後、得られた混合物を室温まで冷却し、その後、酢酸エチルおよび蒸留水で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)で精製することによって、精製された生成物19aを得た(4.4g)。
ビス(ピナコラト)ジボロン(0.8g、3.2mmol)、Pd(PPh3)4(0.06g、0.05mmol)およびKOAc(0.37g、3.81mmol)を入れた丸底フラスコに、室温で窒素を流し、それに、1,4−ジオキサン(15ml)中に入れた(S)−tert−ブチル2−(5−(4−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(化合物19a、0.5g、1.3mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を80℃で一晩攪拌し、その後、室温まで冷却した。得られた混合物を、酢酸エチルおよび蒸留水で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、クルードな黄色い液体を得、その後、それをカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=2:1)で精製することによって、白い固体状の生成物20aを得た(0.53g)。
実施例2に記載の方法と同様にして化合物21aを準備した。
実施例3に記載の方法と同様にして化合物21aから化合物22aを準備した。
PdCl2(dppf)(0.04g、0.051mmol)、重炭酸ナトリウム(0.37g、4.45mmol)、および(S)−tert−ブチル2−(3−(4−ブロモフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(化合物16a、0.50g、1.27mmol)を入れたフラスコに、窒素を流した。その後、1,2−ジメトキシエタン(15ml)中に入れた(S)−tert−ブチル2−(5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(化合物20a、0.67g、1.52mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を、窒素下で、80℃で、6時間攪拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を酢酸エチル/水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗化合物を得、それを、クロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=4:1)で精製することによって、白い固体状の生成物23aを得た(0.57g)。
実施例5に記載の方法と同様にして化合物23aから化合物24aを準備した。
DCM(10mL)中に入れたN−Boc−D−フェニルグリシン(0.29g、1.15mmol)の溶液に、室温で、HOBt・H2O(0.18g、1.15mmol)を一部添加した。この混合物を10分攪拌し、EDC(0.22g、1.15mmol)を添加した。10分後、5−((S)−ピロリジン−2−イル)−3−(4’−(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)ビフェニル−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(化合物24a、0.20g、0.48mmol)を一部添加した。この混合物を一晩室温で攪拌し、10%クエン酸(aq.)を添加した。この混合物を10分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(aq.)をpH値約8に調整するため使用した。この得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することによって、クルードな黄色い液体を得、それをカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=2:1)で精製し、白い固体状の生成物25aを得た(0.37g)。
実施例7に記載の方法と同様にして化合物25aから化合物26aを準備した。
化合物2aおよび化合物3aの代わりに、化合物13aおよび化合物16aを使う以外は、実施例4に記載の方法と同様にして化合物27aを準備した。
実施例5に記載の方法と同様にして化合物27aから化合物28aを準備した。この生成物を、さらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。
実施例21に記載の方法と同様にして化合物28aから化合物29aを準備した。
DCM(10ml)中に入れた化合物29a(0.20g、0.22mmol)の溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸(5ml)を添加した。反応混合物を2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(aq.)をpH値が約8となるように添加した。得られた混合物をDCMで抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この粗生成物を、さらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。
化合物2aおよび化合物3aの代わりに、化合物16aおよび化合物22aを使う以外は、実施例4に記載の方法と同様にして化合物31aを準備した。
実施例5に記載の方法と同様にして化合物31aから化合物32aを準備した。この生成物を、さらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。
実施例21に記載の方法と同様にして化合物32aから化合物33aを準備した。
実施例26に記載の方法と同様にして化合物33aから化合物34aを準備した。
化合物12a(0.46g、1.13mmol)、(S)−tert−ブチル2−(5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(化合物20a、0.55g、1.25mmol)、PdCl2(dppf)(0.036g、0.04mmol)、および重炭酸ナトリウム(0.33g、3.93mmol)を入れたフラスコに、窒素を流し、その後、1,2−ジメトキシエタン(6ml)および蒸留水(2ml)を溶媒として添加した。この反応混合物を、窒素下で、80℃で、5時間攪拌した。室温まで冷却後、この混合物を酢酸エチル/水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、その後、濃縮して、粗化合物を得た。この粗化合物を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=4:1)で精製することによって、黄色い固体を得た(0.47g)。
実施例5に記載の方法と同様にして化合物35aから化合物36aを準備した。この生成物を、さらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。
N,N−ジメチルホルムアミド(8ml)中に入れたN−Boc−D−フェニルグリシン(0.37g、0.15mmol)の溶液に、HOBt・H2O(0.25g、1.63mmol)を、室温で、一部添加した。この反応混合物を15分攪拌後、EDC(0.31g、1.63mmol)および2−((S)−ピロリジン−2−イル)−4−(4’−(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)チアゾール(化合物36a、0.30g、0.68mmol)を一部添加した。一晩攪拌後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=2:1)で精製することによって、白い固体状の生成物37aを得た(0.42g)。
実施例26に記載の方法と同様にして化合物37aから化合物38aを準備した。
化合物2aおよび化合物3aの代わりに、化合物20aおよび化合物21aを使う以外は、実施例4に記載の方法と同様にして化合物39aを準備した。
実施例5に記載の方法と同様にして化合物39aから化合物40aを準備した。この生成物を、さらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。
DMF(5ml)中に入れたN−Boc−D−フェニルグリシン(0.14g、0.56mmol)の溶液に、室温で、HOBt・H2O(0.086g、0.56mmol)を一部添加した。この混合物を10分攪拌後、EDC(0.11g、0.56mmol)を添加した。得られた混合物を30分継続的に攪拌した。2−((S)−ピロリジン−2−イル)−5−(4’−(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)ビフェニル−4−イル)チアゾール(化合物40a、0.10g、0.23mmol)を一部添加し、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。HOBt塩を蒸留水で洗浄した後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、それを、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)で精製することによって、白い固体状の化合物41aを得た(0.072g)。
DMF(2ml)中に入れた化合物41a(0.072g、0.08mmol)の溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸(1ml)を添加した。この反応混合物を2時間攪拌した。室温で、飽和炭酸水素ナトリウム(aq.)をpH値約8になるように添加した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。この生成物を、さらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。
化合物2aおよび化合物3aの代わりに、化合物13aおよび化合物21aを使う以外は、実施例4に記載の方法と同様にして化合物43aを準備した。
実施例5に記載の方法と同様にして化合物43aから化合物44aを準備した。この生成物を、さらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。
実施例21に記載の方法と同様にして化合物44aから化合物45aを準備した。
実施例26に記載の方法と同様にして化合物45aから化合物46aを準備した。
氷酢酸(15mL)中に入れた臭素(1.3mL、25.0mmol)の溶液を、酢酸(40mL)中に入れた4,4’−ジアセチルビフェニル(3.0g、12.5mmol)の溶液に、50℃で、滴下した。添加後、この反応混合物を、一晩室温で攪拌した。この沈殿物をろ過し、クロロホルムで再結晶することによって、白い固体状の1,1’−(ビフェニル−4,4’−ジイル)ビス(2−ブロモエタノン)47を得た(3.84g、77.5%)。LC/MS(ESI):[M+1]+:397。
ナトリウムジホルミルアミド(3.66g、38.5mmol)を、アセトニトリル(85mL)中に入れた、1,1’−(ビフェニル−4,4’−ジイル)ビス(2−ブロモエタノン)47(6.1g、15.4mmol)の懸濁液に添加した。この反応混合物を4時間還流し、その後、減圧下で濃縮をした。この残渣を、エタノール(300mL)中に入れた5%HClに懸濁し、4時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し冷凍庫に1時間置いた。この沈殿物を回収し、エーテルで洗浄し(200mL×3)、減圧下で乾燥することによって、1,1’−(ビフェニル−4,4’−ジイル)ビス(2−アミノエタノン)二塩酸塩48を得た(4.85g、92%)。この生成物を、さらなる精製することなく使った。LC/MS(ESI):[M+1]+:269。
DMF(15mL)中に入れた1,1’−(ビフェニル−4,4’−ジイル)ビス(2−アミノエタノン)二塩酸塩48(0.7g、2.1mmol)、N−Boc−L−プロリン(0.9g、4.2mmol)、およびHATU(1.68g、4.4mmol)の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、8.4mmol)を5分かけて滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、20%メタノール/クロロホルムおよび水で抽出した。水層を、20%メタノール/クロロホルムで一度洗浄した。一体化された有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、10−50%酢酸エチル/DCMの勾配溶離でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって生成物49aを得た(0.97g、69%)。LC/MS(ESI):[M+1]+:663。
DCM(5mL)中に入れた化合物6a(462mg、0.5mmol)の溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。その後、この反応物を、室温で2時間攪拌した。反応完了後、これを氷浴で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を、pH=7〜8となるまで添加した。得られた混合物を、DCMで抽出した(10mL×8)。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、それをさらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。THF(5mL)中に入れた粗生成物の溶液を氷浴で冷却した。アセチル塩化物(94mg、1.2mmol)およびトリエチルアミン(121mg、1.2mmol)を、連続して添加した。氷浴を除去し、この反応混合物を室温で10分攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチルで抽出した(10mL×4)。一体化された有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中1%メタノール)で精製することによって、最終生成物50a(160mg、40%)および51a(50mg、12%)を得た。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:405、[M+1]+:809、[M+23]+:831。
アセチル塩化物の代わりに、プロピオニル塩化物を使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物52aおよび化合物53aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:419、[M+1]+:837、[M+23]+:859。
アセチル塩化物の代わりに、ブチリル塩化物を使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物54aおよび化合物55aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:433、[M+1]+:865、[M+23]+:887。
アセチル塩化物の代わりに、ペンタノイル塩化物を使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物56aおよび化合物57aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:447、[M+1]+:893、[M+23]+:915。
アセチル塩化物の代わりに、ヘキサノイル塩化物を使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物58aおよび化合物59aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:461、[M+1]+:921、[M+23]+:943。
アセチル塩化物の代わりに、イソブチリル塩化物を使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物60aおよび化合物61aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:433、[M+1]+:865、[M+23]+:887。
アセチル塩化物の代わりに、2−エチル−ブチリル塩化物を使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物62aおよび化合物63aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:461、[M+1]+:921、[M+23]+:943。
アセチル塩化物の代わりに、2,2−ジメチルプロピオニル塩化物を使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物64aおよび化合物65aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:447、[M+1]+:893、[M+23]+:915。
アセチル塩化物の代わりに、シクロブタンカルボニル塩化物を使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物66aおよび化合物67aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:445、[M+1]+:889、[M+23]+:911。
アセチル塩化物の代わりに、シクロペンタンカルボニル塩化物を使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物68aおよび69aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:459、[M+1]+:917、[M+23]+:939。
アセチル塩化物の代わりに、シクロヘキサンカルボニル塩化物を使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物70aおよび化合物71aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:473、[M+1]+:945、[M+23]+:967。
アセチル塩化物の代わりに、ベンゾイル塩化物を使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物72aおよび化合物73aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:467、[M+1]+:933、[M+23]+:955。
アセチル塩化物の代わりに、フェニルアセチル塩化物を使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物74aおよび化合物75aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:481、[M+1]+:961、[M+23]+:983。
アセチル塩化物の代わりに、フラン−2−カルボニル塩化物を使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物76aおよび化合物77aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:457、[M+1]+:913、[M+23]+:935。
アセチル塩化物の代わりに、フラン−3−カルボニル塩化物を使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物78aおよび化合物79aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:457、[M+1]+:913、[M+23]+:935。
アセチル塩化物の代わりに、チオフェン−2−カルボニル塩化物を使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物80aおよび化合物81aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:473、[M+1]+:945、[M+23]+:967。
アセチル塩化物の代わりに、チオフェン−3−カルボニル塩化物を使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物82aおよび化合物83aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:473、[M+1]+:945、[M+23]+:967。
アセチル塩化物の代わりに、イソニコチノイル塩化物を使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物84aおよび化合物85aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:468、[M+1]+:935、[M+23]+:957。
アセチル塩化物の代わりに、ニコチノイル塩化物を使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物86aおよび化合物87aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:468、[M+1]+:935、[M+23]+:957。
アセチル塩化物の代わりに、ピリジン−2−カルボニル塩化物を使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物87aおよび化合物88aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:468、[M+1]+:935、[M+23]+:957。
アセチル塩化物の代わりに、ピロリジン−1−カルボニル塩化物を使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物90aおよび化合物91aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:460、[M+1]+:919、[M+23]+:941。
アセチル塩化物の代わりに、ピペリジン−1−カルボニル塩化物を使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物92aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:474、[M+1]+:947、[M+23]+:969。
DCM(10mL)中に入れたN−メトキシカルボニル−D−バリン(420mg、2.4mmol)の溶液に、HOBt・H2O(367mg、2.4mmol)を一部添加し、室温で10分攪拌した。この反応混合物に、EDC(460mg、2.4mmol)を添加し、30分継続的に攪拌した。DCM(5mL)中に入れた化合物5a(458mg、1.0mmol)の溶液を添加し、その後、室温で一晩攪拌した。HOBt塩を水で洗浄することによって除去した後、有機層を、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粘性のある黄色い液体を得た。この液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:DCM=1:20)で精製することによって、白い固体95aを得た(425mg、55%)。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:387、[M+1]+:773、[M+23]+:795。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、N−エトキシカルボニル−D−バリンを使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物96aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:401、[M+1]+:801、[M+23]+:823。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、N−フェノキシカルボニル−D−バリンを使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物97aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:449、[M+1]+:897、[M+23]+:919。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、N−シクロプロパンカルボニル−D−アラニンを使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物98aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:369、[M+1]+:737、[M+23]+:759。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、(R)−2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−酪酸を使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物99aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:383、[M+1]+:765、[M+23]+:787。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、(R)−2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−ペンタン酸を使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物100aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:397、[M+1]+:793、[M+23]+:815。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、(R)−2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−ヘキサン酸を使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物101aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:411、[M+1]+:821、[M+23]+:843。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、N−シクロプロパンカルボニル−D−バリンを使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物102aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:397、[M+1]+:793、[M+23]+:815。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、N−シクロプロパンカルボニル−D−ロイシンを使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物103aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:411、[M+1]+:821、[M+23]+:843。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、(R)−2−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−3,3−ジメチル−酪酸を使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物104aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:411、[M+1]+:821、[M+23]+:843。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、(R)−シクロヘキシル−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−酢酸を使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物105aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:437、[M+1]+:873、[M+23]+:895。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、N−メトキシカルボニル−L−アラニンを使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物106aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:359、[M+1]+:717、[M+23]+:739。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−酪酸を使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物107aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:373、[M+1]+:745、[M+23]+:767。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸を使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物108aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:387、[M+1]+:773、[M+23]+:795。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸を使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物109aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:401、[M+1]+:801、[M+23]+:823。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、N−メトキシカルボニル−L−ロイシンを使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物110aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:401、[M+1]+:801、[M+23]+:823。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−酪酸を使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物111aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:401、[M+1]+:801、[M+23]+:823。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、N−メトキシカルボニル−L−バリンを使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物112aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:387、[M+1]+:773、[M+23]+:795。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、N−エトキシカルボニル−L−バリンを使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物113aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:401、[M+1]+:801、[M+23]+:823。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、N−フェノキシカルボニル−L−バリンを使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物114aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:449、[M+1]+:897、[M+23]+:919。
N−Boc−L−プロリンの代わりに、N−Boc−D−プロリンを使う以外は、実施例1に記載の方法と同様にして化合物115aを準備した。LC/MS(ESI):[M+1]+:411。
実施例2に記載の方法と同様にして化合物116aを準備した。LC/MS(ESI):[M+1]+:409。
化合物2aの代わりに、化合物116aを使う以外は、実施例3に記載の方法と同様にして化合物117aを準備した。LC/MS(ESI):[M+1]+:456。
化合物2aおよび化合物3aの代わりに、化合物116aおよび化合物117aを使う以外は、実施例4に記載の方法と同様にして化合物118aを準備した。LC/MS(ESI)、[M+1]+:659。
実施例5に記載の方法と同様にして化合物118aから化合物119aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:230、[M+1]+:459、[M+23]+:481。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、N−Boc−L−フェニルグリシンを使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物120aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:463、[M+1]+:925、[M+23]+:947。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、N−Boc−D−フェニルグリシン、および、5aの代わりに119aを使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物121aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:463、[M+1]+:925、[M+23]+:947。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、N−Boc−L−フェニルグリシン、および、5aの代わりに119aを使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物122aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:463、[M+1]+:925、[M+23]+:947。
アセチル塩化物の代わりに、シクロプロパンカルボニル塩化物、および、6aの代わりに120aを使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物123aおよび化合物124aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:431、[M+1]+:861、[M+23]+:883。
アセチル塩化物の代わりに、シクロプロパンカルボニル塩化物、および、6aの代わりに121aを使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物125aおよび化合物127aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:431、[M+1]+:861、[M+23]+:883。
アセチル塩化物の代わりに、シクロプロパンカルボニル塩化物、および、6aの代わりに122aを使う以外は、実施例46に記載の方法と同様にして化合物126aおよび化合物127aを準備した。LC/MS(ESI):[M+2]+/2:431、[M+1]+:861、[M+23]+:883。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、D−バリンを使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物128aを準備した。LC/MS(ESI):[M+1]+:657。
N−メトキシカルボニル−D−バリンの代わりに、L−バリンを使う以外は、実施例68に記載の方法と同様にして化合物129aを準備した。LC/MS(ESI):[M+1]+:657。
本発明の化合物のHCV複製に対する阻害活性は、Lee et al.、Anal.Biochem.、316:162−70(2003)およびLee et al.、J.Virol methods、116:27−33(2004)の方法に従って、Ava5−EG(△4AB)SEAP、レポーター細胞株を使って評価した。つまり、5%CO2のインキュベーター中、G418(ジェネティシン)500μg/mL、ブラストサイジン10μg/mLを含有した培地で、Ava5−EG(△4AB)SEAP細胞を培養した。G418およびブラストサイジンはインビトロジェン(カールスバッド、CA)から購入した。この細胞を96−ウェルプレート(5×103細胞/100μL−ウェル)に播種し、24時間37℃で培養した。次いで、様々な濃度の試験化合物のDMSO溶液でこれらを処理した。48時間後、必要であれば各ウェルの培養培地を同じ濃度の試験化合物を含む新鮮な培地に取替え、培養培地中で蓄積した分泌型アルカリホスファターゼ(SEAP)を除去した。この細胞をさらに24時間培養した。次いで、この培養培地を回収し、Phospha−Light分析キット(Tropix,Foster,CA,USA)を使ってSEAP活性を試験した。
処理後の細胞の生存(上記実施例43参照)を、Cory et al.,Cancer Commun.3:207−12(1991)に記載のMTS分析によって決定した。つまり、Ava5−EG(Δ4AB)SEAP細胞を上記に記載の試験化合物で処理した。48時間後、各培養培地を同じ濃度の試験化合物を含む新鮮な培地と交換した。この細胞をさらに24時間培養した。フェノールレッドフリーDMEM、[3−(4,5−ジメチルチオゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、内塩](Promega、Madison、WI)、およびフェナジンメトスルファート(Sigma、St.Louis、MO)を、80:20:1で含む100μl溶液を各ウェルに添加した。この細胞を5%CO2インキュベーター中、37℃で1〜4時間で培養した。各ウェルの490nmでの吸光度を測定した。
本明細書に開示された全ての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせられうる。本明細書に開示のそれぞれの特徴は、同一の、均等な、または類似の目的を達成する他の特徴により置換されうる。よって、特記しない限り、開示されたそれぞれの特徴は、広範な一連の均等なまたは類似の特徴の一例に過ぎない。
Claims (15)
- 式(I):
Aは、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロシクロアルケニル、シアノ、またはニトロであり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり;
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり;
R11およびR12は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり;
X1およびX2は、それぞれ独立して、C(O)またはC(S)であり;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、存在しないか、SO、SO2、C(O)、C(O)O、C(O)NRa、C(S)NRa、またはSO2NRaであり、ここで、Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
mおよびnは、それぞれ独立して、0、1、2、3、または4であり;
pおよびqは、それぞれ独立して、0または1であり;
rおよびtは、それぞれ独立して、1、2、または3;ならびに、
uおよびvは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、または8である、
で表される、化合物。 - R9およびR10は、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
- AおよびBは、それぞれ、
- AおよびBは、異なるものであり、CおよびDは、それぞれ、フェニレンである、請求項1または2に記載の化合物。
- X1およびX2は、それぞれ、C(O)であり、Y1およびY2は、それぞれ独立して、SO2、C(O)、または、C(O)Oである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R7およびR8は、それぞれ、フェニルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R11およびR12は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記アルキルが、C1−5アルキルまたはアミノもしくはヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルであり、
前記シクロアルキルが、C3−5シクロアルキルである、請求項7に記載の化合物。 - tおよびrは、それぞれ、2である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- p、m、n、q、uおよびvは、それぞれ、0である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- p、m、n、およびqは、それぞれ、0であり、uおよびvは、それぞれ、1であり、かつ、R5およびR6は、それぞれ、Fである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(III):
-
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物と、製薬上許容される担体と、を含む、薬剤組成物。
- C型肝炎ウイルス感染の治療方法に用いられる、請求項14に記載の薬剤組成物。
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