JP2011517655A - フッ素化トリペプチドhcvセリンプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2007年12月5日に出願した米国仮出願第60/992,574号、および2008年1月24日に出願した米国仮出願第61/023,254号の利益を主張する。上記出願の内容を参照により本明細書に組み込む。
本発明は、HCVに対する抗ウイルス活性を有し、HCV感染の治療に有用なフッ素化トリペプチドに関する。さらに特に、本発明は、新規なトリペプチド化合物、こうした化合物を含有する組成物、およびこれらを使用するための方法、ならびにこうした化合物を製造するための方法に関する。
HCVは、非A非B型肝炎の主な原因であり、先進および発展途上の両世界においてますます深刻な公衆衛生の問題である。該ウイルスは世界中で2億人を超える人々に感染し、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した個体の数をほぼ5倍上回ると推定されている。HCV感染患者は、慢性感染に苦しめられる個体の割合が高いため、肝硬変、それに続く肝細胞癌腫および末期肝疾患を発症するリスクが高い。HCVは西洋世界において肝細胞癌の最も一般的な原因であり、患者が肝臓移植を必要する最も一般的な原因である。
本発明は、新規なトリペプチド化合物、および前記トリペプチド化合物を用いて、こうした治療を必要とする対象におけるC型肝炎感染を治療する方法に関する。本発明は、単独または医薬として許容できる担体もしくは賦形剤と組み合わせた、本発明の化合物、または医薬として許容できるこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物にさらに関する。
Mは存在しないか、O、S、S(O)、SO2、NH、O(CO)、NH(CO)、NH(CO)NH、NHSO2、NHSO2NH、NH(CO)O、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレンまたは置換アルケニレンであり、
Cyは、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニルおよび
a)水素、
b)アリール、
c)置換アリール、
d)ヘテロアリール、
e)置換ヘテロアリール、
f)複素環または置換複素環、
g)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル、
h)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニル、または置換−C2−C8アルキニル、
i)−C3−C12シクロアルキルまたは−C3−C12シクロアルケニル、
j)置換−C3−C12シクロアルキルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル、
k)−Q−R3(Qは、(CO)、(CO)O、(CO)NR4、(SO)、(SO2)、(SO2)NR4であり、R3およびR4は、
(i)水素、
(ii)アリール、
(iii)置換アリール、
(iv)ヘテロアリール、
(v)置換ヘテロアリール、
(vi)複素環、
(vii)置換複素環、
(viii)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル、
(ix)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル、
(x)−C3−C12シクロアルキルまたは−C3−C12シクロアルケニル、
(xi)置換−C3−C12シクロアルキルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル
からなる群から独立して選択される。)
からなる群から独立して選択され、
またはR1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環;またはそれぞれがアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニルからなる1つ以上の基と縮合している、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環から選択される環状部分を形成する。]からなる群から選択され、
Gは−E−R3であり、式中、Eは存在しないかまたはEは、O、CO、(CO)O、(CO)NH、NR5、NH(CO)、NH(CO)NH、NH(SO2)NHもしくはNHSO2であり、
Aは、R5、(CO)R5、(CO)OR5、(CO)NHR5、SO2R5、(SO2)OR5およびSO2NHR5からなる群から選択され、
R5は、
a)水素
b)アリール、
c)置換アリール、
d)ヘテロアリール、
e)置換ヘテロアリール、
f)複素環、
g)置換複素環、
h)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル、
i)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル、
j)−C3−C12シクロアルキルまたは−C3−C12シクロアルケニル、
k)置換−C3−C12シクロアルキルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル
からなる群から選択され、
Bは、HまたはCH3であり、
Lは、
(i)水素、
(ii)アリール、
(iii)置換アリール、
(iv)ヘテロアリール、
(v)置換ヘテロアリール、
(vi)複素環、
(vii)置換複素環、
(viii)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル、
(ix)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル、
(x)−C3−C12シクロアルキルまたは−C3−C12シクロアルケニル、
(xi)置換−C3−C12シクロアルキルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル
からなる群から選択され、
Z1およびZ2は、ハロゲン、好ましくはF、ClおよびBrから独立して選択され、
m=0、1、2または3、
n=1、2または3、
h=1、2または3。
本発明の第一の実施形態は、単独または医薬として許容できる担体もしくは賦形剤と組み合わせた、上記した通りの式Iによって表される化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグである。
R6は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Jは存在しないかまたは−O−、−S−、−N(R5)−、−C(O)−、−C(O)N(R5)−、−C(O)O−、−N(R5)C(O)−、−NH(CO)NH−、−N(R5)SO2−、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンからなる群から選択され、式中、R5は第一実施形態において定義されている通りであり、
各R71、R72、R73およびR74は、
(i)水素、
(ii)ハロゲン、
(iii)−NO2、
(iv)−CN、
(v)−M−R4(式中、Mは存在しないかまたはO、S、NH、N(R5)である。)、
(vi)アリール、
(vii)置換アリール、
(viii)ヘテロアリール、
(ix)置換ヘテロアリール、
(x)ヘテロシクロアルキル、および
(xi)置換ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
A、L、G、Z1、Z2、R4およびR5は、第一実施形態において前に定義されている通りである。
(i)水素、
(ii)アリール、
(iii)置換アリール、
(iv)ヘテロアリール、
(v)置換ヘテロアリール、
(vi)複素環、
(vii)置換複素環、
(viii)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル、
(ix)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル、
(x)−C3−C12シクロアルキルまたは−C3−C12シクロアルケニル、
(xi)置換−C3−C12シクロアルキルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル
からなる群から独立して選択され、
A、G、L、V、Z1およびZ2は、直ぐ上の実施形態においてすでに定義されている通りである。別法として、R6およびR7は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、−OR3、−SR3、−NR3R4、−SOR3、−SO2R3、−NHSO2R3、−SO2NHR3、−COR3、−CO2R3、(CO)NHR3、−OCOR3、OCONHR3、NHCO2R3、−NH(CO)R3、−NH(CO)NHR3および−NH(SO2)NHR3から独立して選択することができる。
下記に列挙されているのは、本発明を説明するのに使用される様々な用語の定義である。これらの定義は、特別な例において限定されていない限り、個々に、またはより大きな群の一部のいずれかとして、この明細書および特許請求の範囲を通して使用されている用語に適用される。
本発明の医薬組成物は、1つ以上の医薬として許容できる担体と一緒に処方される治療有効量の本発明の化合物を含む。本明細書で使用される場合、「医薬として許容できる担体」という用語は、無毒性不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入材料または任意の種類の製剤助剤を意味する。医薬として許容できる担体として働くことができる物質の一部の例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類;コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン;カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースならびにこの誘導体;粉末トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオ脂および座薬ワックスなどの賦形剤;落花生油、綿実油などの油;ベニバナ油;ゴマ油;オリーブ油;コーン油および大豆油;プロピレングリコールなどのグリコール;オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;ピロゲンフリー水;等張生理食塩水;リンゲル溶液;エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の適合性潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香料および香料剤であり、保存料および抗酸化剤も、処方者の判断に従って組成物に存在することができる。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣内投与、腹腔投与、局所投与(粉末、軟膏剤または点滴剤による)、口腔投与、または経口もしくは経鼻スプレーとして投与することができる。
本発明の化合物の阻害量または用量は、約0.01mg/Kgから約500mg/Kg、別法として約1から約50mg/Kgの範囲であってよい。阻害量または用量は、投与経路ならびに他の薬剤との共使用の可能性に依存して変動する。
スキームおよびそれに続く実施例の記載において使用されている略語は以下の通りである。
ACNはアセトニトリル、
BMEは2−メルカプトエタノール、
BOPはベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
CODはシクロオクタジエン、
DASTは三フッ化ジエチルアミノ硫黄、
DABCYLは6−(N−4’−カルボキシ−4−(ジメチルアミノ)アゾベンゼン)−アミノヘキシル−1−O−(2−シアノエチル)−(N,N−ジイソプロピル)−ホスホラミダイト、
DCMはジクロロメタン、
DIADはジイソプロピルアゾジカルボキシレート、
DIBAL−Hは水素化ジイソブチルアルミニウム、
DIEAはジイソプロピルエチルアミン、
DMAPはN,N−ジメチルアミノピリジン、
DMEはエチレングリコールジメチルエーテル、
DMEMはダルベッコ変法イーグル培地、
DMFはN,N−ジメチルホルムアミド、
DMSOはジメチルスルホキシド、
DUPHOSは
EDCIまたはEDCは、1−(3−ジエチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、
EtOAcは酢酸エチル、
HATUはO(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、
Hoveyda’s Cat.はジクロロ(ο−イソプロポキシフェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(II)、
KHMDSはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドであり、
Msはメシル、
NMMはN−4−メチルモルホリン、
PyBrOPはブロモ−トリ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
Phはフェニル、
RCMは閉環メタセシス、
RTは逆転写、
RT−PCRは逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応、
TEAはトリエチルアミン、
TFAはトリフルオロ酢酸、
THFはテトラヒドロフラン、
TLCは薄層クロマトグラフィー、
TPPまたはPPh3は、トリフェニルホスフィン、
tBOCまたはBocは、tert−ブチルオキシカルボニル、および
キサントホスは4,5−ビス−ジフェニルホスファニル−9,9−ジメチル−9H−キサンテンである。
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物が調製され得る方法を例示する以下の合成スキームとの関連においてさらによく理解されようが、これらは例示を意図しているに過ぎず、本発明の範囲を制限するものではない。開示されている実施形態に対する様々な変更および修正は当業者に明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体および/または方法に関連するものを制限なく含めたこうした変更および修正は、本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲から逸脱せずに行ってよい。
式XIの化合物、ここで、
式XIの化合物、ここで、A=H、
式XIの化合物、ここで、
式XIの化合物、ここで、
式XIの化合物、ここで、
式XIの化合物、ここで、A=H、
式XIの化合物、ここで、
式XIの化合物、ここで、
式XIIの化合物、ここで、A=t−ブチルオキシカルボニル、L=t−ブチル、R1およびR2は、これらが結合される炭素原子と一緒になって、
式XIIの化合物、ここで、A=t−ブチルオキシカルボニル、L=t−ブチル、R1およびR2は、これらが結合される炭素原子と一緒になって、
式XIIの化合物、ここで、A=H、L=t−ブチル、R1およびR2は、これらが結合される炭素原子と一緒になって、
式XIIの化合物、ここで、A=シクロペンチルオキシカルボニル、L=t−ブチル、R1およびR2は、これらが結合される炭素原子と一緒になって、
式XIIの化合物、ここで、A=シクロブチルオキシカルボニル、L=t−ブチル、R1およびR2は、これらが結合される炭素原子と一緒になって、
式XIIの化合物、ここで、A=イソプロピルオキシカルボニル、L=t−ブチル、R1およびR2は、これらが結合される炭素原子と一緒になって、
式XIIの化合物、ここで、A=エトキシカルボニル、L=t−ブチル、R1およびR2は、これらが結合される炭素原子と一緒になって、
式XIIの化合物、ここで、A=メトキシカルボニル、L=t−ブチル、R1およびR2は、これらが結合される炭素原子と一緒になって、
式XIIの化合物、ここで、
式XIIの化合物、ここで、
式XIIの化合物、ここで、
式XIIの化合物、ここで、
式XIIの化合物、ここで、
式XIIの化合物、ここで、
式XIIの化合物、ここで、
式XIIの化合物、ここで、
式XIIの化合物、ここで、
式XIIの化合物、ここで、A=H、L=イソプロピル、R1およびR2は、これらが結合される炭素原子と一緒になって、
式XIIの化合物、ここで、
式XIIの化合物、ここで、
式XIIの化合物、ここで、
式XIIの化合物、ここで、
式XIVの化合物、ここで、
式XIVの化合物、ここで、
式XIVの化合物、ここで、
式XIVの化合物、ここで、
NS3/NS4aプロテアーゼ酵素アッセイ
HCVプロテアーゼの活性および阻害を、内部クエンチした蛍光発生基質を使用してアッセイする。DABCYL基およびEDANS基を短ペプチドの反対端に結合する。DABCYL基によるEDANS蛍光のクエンチは、タンパク分解切断で軽減される。355nmの励起波長および485nmの発光波長を使用するMolecular Devices Fluoromax(または同等物)で蛍光を測定する。
細胞ベースレプリコンアッセイ
HCVレプリコンRNA(HCV細胞ベースアッセイ)の定量化は、Huh11−7細胞株(Lohmannら、Science285巻:110−113頁、1999年)を使用して達成する。細胞を4×103細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種し、DMEM(高グルコース)、10%ウシ胎児血清、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を含有する培地を与える。細胞を7.5%CO2の恒温室にて37℃で温置する。温置期間の終わりに、Ambion RNAqueous96Kit(カタログNo.AM1812)を使用し、細胞から全RNAを抽出および精製する。十分な物質をHCV特異的プローブ(下記)によって検出することができるようにHCV RNAを増幅するため、HCVに特異的なプライマー(下記)は、TaqMan One−Step RT−PCR Master Mix Kit(アプライドバイオシステムズのカタログNo.4309169)を使用するポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によるHCV RNAの逆転写およびcDNAの増幅の両方に介在する。HCVゲノムのNS5B領域に位置するRT−PCRプライマーのヌクレオチド配列は以下の通りである。
HCVフォワードプライマー「RBNS5bfor」
5’GCTGCGGCCTGTCGAGCT(SEQ ID NO:1):
HCVリバースプライマー「RBNS5Brev」
5’CAAGGTCGTCTCCGCATAC(SEQ ID NO2)。
5’FAM−CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT−TAMRA(SEQ ID NO:3)
FAM=蛍光レポーター色素。
TAMRA:=消光剤色素。
Huh−7細胞株を含有するレプリコンにおけるHCV複製(細胞ベースアッセイ)の阻害剤としての化合物活性
Huh−11−7細胞中のHCVレプリコンRNAレベルにおける特異的抗ウイルス化合物の効果は、化合物曝露細胞対DMSOビヒクル(陰性対照)曝露細胞における、GAPDHに規格化されたHCV RNAの量(例えばHCV/GAPDH比)を比較することによって決定する。具体的には、細胞を4×103細胞/ウェルで96ウェルプレート中に播種し、1)1%DMSO(0%阻害対照)を含有する培地、または2)所定濃度の化合物を含有する培地/1%DMSOのいずれかで温置する。上記した通りの96ウェルプレートを次いで、37℃で4日間温置する(EC50決定)。パーセント阻害率を以下の通りに定義する。
%阻害=100−100*S/Cl
ここで
S=試料におけるHCV RNAコピー数/GAPDH RNAコピー数比、
Cl=0%阻害対照(培地/1%DMSO)におけるHCV RNAコピー数/GAPDH RNAコピー数比。
Claims (23)
- 式(I)
Mは存在しないか、O、S、S(O)、SO2、NH、O(CO)、NH(CO)、NH(CO)NH、NHSO2、NHSO2NH、NH(CO)O、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレンまたは置換アルケニレンであり、
Cyは、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニルおよび
a)水素、
b)アリール、
c)置換アリール、
d)ヘテロアリール、
e)置換ヘテロアリール、
f)複素環または置換複素環、
g)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル、
h)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニル、または置換−C2−C8アルキニル、
i)−C3−C12シクロアルキルまたは−C3−C12シクロアルケニル、
j)置換−C3−C12シクロアルキルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル、
k)−Q−R3(Qは、(CO)、(CO)O、(CO)NR4、(SO)、(SO2)、(SO2)NR4であり、ならびにR3およびR4は、
(i)水素、
(ii)アリール、
(iii)置換アリール、
(iv)ヘテロアリール、
(v)置換ヘテロアリール、
(vi)複素環、
(vii)置換複素環、
(viii)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル、
(ix)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル、
(x)−C3−C12シクロアルキルまたは−C3−C12シクロアルケニル、
(xi)置換−C3−C12シクロアルキルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル
からなる群から独立して選択される。)
からなる群から独立して選択され、
またはR1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環;またはそれぞれがアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニルからなる1つ以上の基と縮合している、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環から選択される環状部分を形成する。]からなる群から選択され、
Gは−E−R3であり、ここで、Eは存在しないかまたはEは、O、CO、(CO)O、(CO)NH、NR5、NH(CO)、NH(CO)NH、NH(SO2)NHもしくはNHSO2であり、
Aは、R5、(CO)R5、(CO)OR5、(CO)NHR5、SO2R5、(SO2)OR5およびSO2NHR5からなる群から選択され、
R5は、
a)水素
b)アリール、
c)置換アリール、
d)ヘテロアリール、
e)置換ヘテロアリール、
f)複素環、
g)置換複素環、
h)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル、
i)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル、
j)−C3−C12シクロアルキルまたは−C3−C12シクロアルケニル、
k)置換−C3−C12シクロアルキルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル
からなる群から選択され、
Bは、HまたはCH3であり、
Lは、
(xii)水素、
(xiii)アリール、
(xiv)置換アリール、
(xv)ヘテロアリール、
(xvi)置換ヘテロアリール、
(xvii)複素環、
(xviii)置換複素環、
(xix)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル、
(xx)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル、
(xxi)−C3−C12シクロアルキルまたは−C3−C12シクロアルケニル、
(xxii)置換−C3−C12シクロアルキルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル
からなる群から選択され、
Z1およびZ2は、ハロゲンから独立して選択され、
m=0、1、2または3であり、
n=1、2または3であり、ならびに
h=1、2または3である。]。 - 式IIIの化合物
R6は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Jは存在しないかまたは−O−、−S−、−N(R5)−、−C(O)−、−C(O)N(R5)−、−C(O)O−、−N(R5)C(O)−、−NH(CO)NH−、−N(R5)SO2−、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンからなる群から選択され、
各R71、R72、R73およびR74は、
(i)水素、
(ii)ハロゲン、
(iii)−NO2、
(iv)−CN、
(v)−M−R4(Mは存在しないかまたはO、S、NH、N(R5)である。)、
(vi)アリール、
(vii)置換アリール、
(viii)ヘテロアリール、
(ix)置換ヘテロアリール、
(x)ヘテロシクロアルキル、および
(xi)置換ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
A、L、G、Z1 Z2、R4およびR5は、請求項1において前に定義されている通りである。]。 - 式IVの化合物
R6は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Jは存在しないかまたは−O−、−S−、−N(R5)−、−C(O)−、−C(O)N(R5)−、−C(O)O−、−N(R5)C(O)−、−NH(CO)NH−、−N(R5)SO2−、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンからなる群から選択され、R5は第一実施形態において定義されている通りであり、
各R71、R72、R73およびR74は、
(i)水素、
(ii)ハロゲン、
(iii)−NO2、
(iv)−CN、
(v)−M−R4(式中、Mは存在しないかまたはO、S、NH、N(R5)である。)、
(vi)アリール、
(vii)置換アリール、
(viii)ヘテロアリール、
(ix)置換ヘテロアリール、
(x)ヘテロシクロアルキル、および
(xi)置換ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ならびにA、L、G、Z1 Z2、R4およびR5は、請求項1において前に定義されている通りである。]。 - 医薬として許容できる担体または賦形剤と組み合わせて、阻害量の請求項1に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
- 阻害量の請求項10に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象におけるウイルス感染を治療する方法。
- ウイルス感染がC型肝炎ウイルスである、請求項11に記載の方法。
- C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害量の請求項10の医薬組成物を供給することを含む、C型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法。
- 追加の抗C型肝炎ウイルス剤を同時に投与することをさらに含む、請求項11の方法。
- 前記追加の抗C型肝炎ウイルス剤が、αインターフェロン、βインターフェロン、リババリンおよびアダマンチンからなる群から選択される、請求項14の方法。
- 前記追加の抗C型肝炎ウイルス剤が、C型肝炎ウイルスヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼまたはIRESの阻害剤である、請求項14の方法。
- 別の抗HCV剤をさらに含む、請求項10の医薬組成物。
- インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、別のHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤または配列内リボソーム進入部位阻害剤から選択される薬剤をさらに含む、請求項10の医薬組成物。
- ペグ化インターフェロンをさらに含む、請求項10の医薬組成物。
- 別の抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤もしくは抗癌剤、または免疫調節因子をさらに含む、請求項10の医薬組成物。
- シトクロムP450モノオキシゲナーゼ阻害剤または医薬として許容できるこの塩をさらに含む、請求項10の組成物。
- シトクロムP450モノオキシゲナーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項21の組成物。
- シトクロムP450モノオキシゲナーゼ阻害剤または医薬として許容できるこの塩、および請求項1に記載の式Iの化合物または医薬として許容できるこの塩を含む、抗C型肝炎ウイルス治療を必要とする患者に同時投与する方法。
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