JPH08501567A

JPH08501567A - レニン阻害ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ブタンジアミド誘導体

Info

Publication number: JPH08501567A
Application number: JP6508542A
Authority: JP
Inventors: ピエールラヴァル; ブルーノシモノー
Original assignee: Bio Mega Boehringer Ingelheim Research Inc
Current assignee: Bio Mega Boehringer Ingelheim Research Inc
Priority date: 1992-09-25
Filing date: 1993-09-15
Publication date: 1996-02-20
Anticipated expiration: 2019-01-26
Also published as: KR950703520A; EP0589445A1; US5693619A; HUT70432A; SK37695A3; FI951398A0; HU211315A9; DE69307446D1; DE69307446T2; LT3072B; EE03083B1; ZA937079B; EP0589445B1; JP3490442B2; CZ74895A3; BR9307110A; PH30881A; LTIP1092A; TW239117B; LV10945B

Abstract

(57)【要約】本願は、次の式によって表されるもの、又は、治療上許容されるそれらの酸付加塩に関する。Ａ−Ｎ（Ｒ¹）Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−Ｂ（１）ここで、Ａは、Ｒ³Ｒ⁴ ＮＣ（Ｏ）ＣＨ²（式中、例えば、Ｒ³は水素もしくはアルキルであり、Ｒ⁴は水素、アルキル、もしくは、２−（２−ピリジニル）エチルのような一置換されたアルキルであるか、又は、Ｒ³及びＲ⁴はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、もしくはチオモルフォリノを形成するものである。）である。Ｒ¹は例えば、ベンジル、アルキル、又はシクロヘキシルメチルのような一置換されたアルキルである。Ｒ²は、例えば、アルキル、シクロアルキルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、４−チアゾリルメチル、又は（２−アミノ−４−チアゾリル）メチルである。Ｂはレニン基質遷移状態類似体であり、例えば、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノである。化合物は、レニン活性を阻害し、高血圧症及びうっ血性心不全の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】レニン阻害Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ブタンジアミド誘導体発明の分野本発明は、レニン阻害特性を示す化合物、その化合物の製造方法、その化合物の医薬組成物、その化合物を調製するための方法及び中間体、並びにレニン依存性の高血圧症及びうっ血心不全の治療方法に関する。発明の背景レニンーアンギオテンシン系の生理学上の役割は、血圧を調節し、ナトリウム及び体積をホメオスターシス（homeostasis）に維持することである。この系においてキーとなるのは、ポリペプチドのアンギオテンシノゲンがデカペプチドのアンギオテンシンＩ（ＡＩ）に転化し、さらにＡＩが分裂してオクタペプチドのアンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）を得ることである。ＡＩＩのペプチドは潜在的な血管収縮剤であり、アルドステロンの増強剤を放つ。その潜在的な昇圧効果のため、ＡＩＩは高血圧症に重要な役割を果たし、抗高血圧症薬の開発のターゲットとなっている。そのような薬剤を見出す１つのアプローチとしては、アンギオテンシン転化酵素の潜在的な阻害剤を調査することがある。特に、この酵素はＡＩからＡＩＩへの転化を触媒する。このアプローチは成功を収め、多くのこのような薬剤を治療に用いて、高血圧症に対処している。他のアプローチとしては、レニン特異阻害剤、アンギオテンシノーゲンをＡＩに分裂させるアスパルチルプロテアーゼ（as partyl protease）を捜し出すことがある。アンギオテンシノーゲンはレニンにとって唯一の既知天然物質なので、このアプローチが、単一の作用モードを有する潜在的な抗高血圧症薬を目的とする点で所望の特徴を有する。この目標を追究して、天然物質アンギオテンシノーゲンを模倣するレニン阻害剤をデザインする多くの試みがなされている。ヒトアンギオテンシノーゲンのレニン分裂サイト（即ち、Leu-Val）の非分裂模倣物（即ち、遷移状態類似）を組み込んだ類似物質をデザインすることに多くの努力が集中した。結果として、潜在的レニン阻害剤がたくさん実験室で同定され、血圧を下げて血漿レニン作用を阻害するレニン阻害剤の能力が臨床的に示された。レニン阻害剤の最近のレビューとしては、グリーンリー（W.J.Greenlee）、Medical Research Reviews,10,17 3頁，（1990年）を参照せよ。それでも、現在研究中の阻害剤のペプチドの性質に主に起因する、低い経口吸収、限定された生物学的利用能、及び迅速な排出などの問題に悩まされながら、理想的なレニン阻害剤を手に入れるための発展が引き続き行われている。ゆえに、迅速に投与され、効果的なレニン阻害剤が要求される。本願のレニン阻害剤は、レニンの遷移状態類似阻害剤にクラス分けされる。これらは、その構造にＮ−（２−オキシゲネーテッド−エチル）スクシナモイル基を組み込んでいることによって特徴づけられる。非ペプチド特性及び比較的低分子量であることと合わせて、この特徴は、阻害剤の安定性、吸収力、及び生物学的利用能に有益に寄与していることは明らかである。本阻害剤の他の特徴として、他のアスパルチルプロテアーゼと比較して、レニンに対して相対的な特異性を有することにある。次の参考文献には、改良した特徴を有するレニン阻害剤の探索において行った過去の努力を列挙するものである。グリーンリー（W.J.Greenlee）らの欧州特許出願278158、公開日1988年8月17日。パチェット（A.A.Patchett）らの米国特許4,839,357、特許の発行日1989年6月13 日。ケンプ（D.J.Kempf）らの欧州特許出願402646、公開日1990年12月19日。ウイリアム（P.D.Williams）らの米国特許5,001,113、特許の発行日1991年3月19 日。ハイッシュ（H.Heitsch）らのカナダ国特許出願2,025,093、公開日1991年3月13 日。グリーンリー（W.J.Greenlee）らの米国特許5,006,511、特許の発行日1991年4月 9日。ウイリアム（P.D.Williams）のカナダ国特許出願2,034,524、公開日1991年7月20 日。ウェラー（H.N.Weller）とリョーノ（D.E.Ryono）の米国特許5,055,466、特許の発行日1991年10月8日。ローゼンバーグ（S.H.Rosenberg）らの米国特許5,063,208、特許の発行日1991年 11月5日。発明の要約本願の化合物は、式１によって表されるもの、又は、治療上許容されるそれらの酸付加塩である。Ａ−Ｎ（Ｒ¹）Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−Ｂ（１）ここで、Ａは、Ｒ³Ｒ⁴ＮＣ（Ｏ）ＣＨ₂であり、Ｒ³及びＲ⁴は、（ａ）から（ｆ）のものからなる群から選ばれるものである。即ち、（ａ）Ｒ³が水素又は低級アルキルであり、Ｒ⁴が水素、低級アルキル、又は、低級シクロアルキル、フェニル、もしくはヘテロ環で一置換された低級アルキルである（ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ、及びＳの群から選ばれるヘテロ原子を１つか２つ含む無置換、一置換、又は二置換の５員又は６員ヘテロ環であり、各々の置換基が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、アミノ、又は低級アルキルアミノからなる群から独立に選ばれる（以後“Ｈｅｔ”という。）。）、（ｂ）Ｒ³が低級アルキルであり、Ｒ⁴がＲ⁵Ｒ⁶Ｎ−Alk（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶の各々が水素又は低級アルキルであり、Alｋは１から６の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素から２つの水素原子を除去することにより誘導される２価のアルキル基である。）である、（ｃ）Ｒ³が低級アルキルであり、Ｒ⁴がＲ^5AＲ^6AＮＣＨ₂ＣＨ₂（式中、Ｒ^5Aは低級アルキルであり、Ｒ^6Aはピペリジノカルボニル、モルフォリノカルボニル、チオモルフォリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、又は４−（低級アルキル）−１−ピペラジニルカルボニルである。）である、（ｄ）Ｒ³が低級アルキルであり、Ｒ⁴がＱＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_m（式中、Ｑはピペリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペラジノ、又は４−（低級アルキル）−１−ピペラジニルであり、ｍは１又は２の整数である。）である、（ｅ）Ｒ³が低級アルキルであり、Ｒ⁴が低級アルコキシである、又は、（ｆ）Ｒ³及びＲ⁴はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−［（低級アルコキシ）−（低級アルコキシ）］−１−ピペリジニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペラジノ、又は４−（低級アルキル）−１−ピペラジニルを形成する、ものである。Ｒ¹は（１−８Ｃ）アルキル；低級シクロアルキル、１−（低級アルキル）−（低級シクロアルキル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、フェニル、２−（低級アルキル）フェニル、２−（低級アルコキシ）フェニル、２−ハロフェニル、４−（低級アルキル）フェニル、４−（低級アルコキシ）フェニル、４ −ハロフェニル、３，５−ジ（低級アルキル）フェニル、（３，４−メチレンジオキシ）フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、又はＨｅｔ（Ｈｅｔは上記で定義した）で一置換された低級アルキルである。Ｒ²は低級アルキル、（低級シクロアルキル）メチル、ベンジル、又はＨｅｔ− ＣＨ₂（Ｈｅｔは上記で定義した）である。Ｂは式ＮＨＣＨ（Ｒ⁷）ＣＨ（ＯＨ）−Ｚの遷移状態類似体（式中、Ｒ⁷は低級アルキル、（低級シクロアルキル）メチル、ベンジル、［４−（低級アルキル）フェニル］メチル、［４−（低級アルコキシ）フェニル］メチル、又は（４−ハロフェニル）メチルであり、Ｚは低級アルキル、低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）メチル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸（式中、Ｒ⁸は低級アルキル、式２の基）である。（式２中、Ｒ⁹は低級アルキルであり、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は各々水素もしくは低級アルキルであるか、又は、［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］メチルもしくはＣＨ（ＯＨ）Ｒ¹²（式中、Ｒ¹²は低級アルキル又は低級シクロアルキルである。）である。但し、（１）Ｒ⁷を有する不斉炭素原子が（Ｓ）構造（configuration）を有するか、（２）Ｚが低級アルキル、低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）メチル、又は上記で定義した式２の基であるとき、ＮＨＣＨ（Ｒ⁷）ＣＨ（ＯＨ）基内のヒドロキシル基を有する不斉炭素原子が（Ｓ）構造を有するか、（３）ＺがＣ（Ｏ）ＯＲ⁸（式中、Ｒ⁸が低級アルキル）のとき、又はＺが［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］メチルのとき、ＮＨＣＨ（Ｒ⁷）ＣＨ（ＯＨ）基内のヒドロキシル基を有する不斉炭素原子が（Ｒ）構造を有するか、（４）ＺがＣＨ（ＯＨ）Ｒ¹²（式中、Ｒ¹²は低級アルキル又は低級シクロアルキルである。）のとき、ＮＨＣＨ（Ｒ⁷）ＣＨ（ＯＨ）基及びＺ基内のヒドロキシル基を有する不斉炭素原子がそれぞれ（Ｒ）及び（Ｓ）構造を有する。または、Ｒ²を有する炭素原子が（Ｒ）構造を有する（但し、Ｒ²がＣＨ₂−Ｈｅｔ（式中、メチレン（ＣＨ₂）の次のＨｅｔが結合点で窒素原子を有する、及び／又は、Ｈｅｔが結合点の原子（Ｃ又はＮ）の次にイオウ原子を有する。）のときを除くが、この例外の場合においては、Ｒ²を有する炭素原子が（Ｓ）構造を有する。）。）本発明の化合物のうち好ましいものは、式１で表されるもの、又は、治療上許容されるそれらの酸付加塩である。ここで、Ａは、Ｒ³Ｒ⁴ＮＣ（Ｏ）ＣＨ₂であり、Ｒ³及びＲ⁴は、（ａ）から（ｆ）のものからなる群から選ばれるものである。即ち、（ａ）Ｒ³が低級アルキルであり、Ｒ⁴が低級アルキル、又は、フェニルもしくはＨｅｔ（Ｈｅｔは上記で定義した。）で一置換された低級アルキルである、（ｂ）Ｒ³が低級アルキルであり、Ｒ⁴がＲ⁵Ｒ⁶Ｎ−Alk（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶の各々が低級アルキルであり、Alkは上記で定義した。）である、（ｃ）Ｒ³が低級アルキルであり、Ｒ⁴がＲ^5AＲ^6AＮＣＨ₂ＣＨ₂（式中、Ｒ^5Aは低級アルキルであり、Ｒ^6Aはピペリジノカルボニル、モルフォリノカルボニル、又は４−メチル−１−ピペラジニルカルボニルである。）である、（ｄ）Ｒ³が低級アルキルであり、Ｒ⁴が２−モルフォリノ−２−オキソエチル、３−モルフォリノ−３−オキソプロピル、又は３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソプロピルである、（ｅ）Ｒ³が低級アルキルであり、Ｒ⁴が低級アルコキシである、又は、（ｆ）Ｒ³及びＲ⁴はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−（メトキシメトキシ）−１−ピペリジニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、又は４−メチル−１ −ピペラジニルを形成する、ものである。Ｒ¹は（１−８Ｃ）アルキル：低級シクロアルキル、１−（低級アルキル）−（低級シクロアルキル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、フェニル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、（３，４−メチレンジオキシ）フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、又はＨｅｔ（Ｈｅｔは上記で定義した）で一置換された低級アルキルである。Ｒ²は低級アルキル、（低級シクロアルキル）メチル、ベンジル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、（１−メチル −１Ｈ−イミダゾイル−４−イル）メチル、２−チエニルメチル、２−オキサゾリルメチル、４−オキサゾリルメチル、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル、（２−メチル−４−チアゾリル）メチル、（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル、［２−（メチルアミノ）−４−チアゾリル］メチル、２−ピリジニルメチル、又は３−ピリジニルメチルである。Ｂは、直前に定義したものである。式１で表される化合物のさらに好適なものは、式１において次のもの、又は、治療上許容されるそれらの酸付加塩である。即ち、Ａが、Ｒ³Ｒ⁴ＮＣ（Ｏ）ＣＨ₂ （式中、Ｒ³がメチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ⁴がメチル、エチル、プロピル、１，１−ジメチルエチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、又はＨｅｔ−（ＣＨ₂）_n（式中、Ｈｅｔは２−ピロリル、２−フラニル、２−チエニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、２−アミノ−４−チアゾリル、モルフォリノ、４−メチル−１−ピペラジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、又は２−ピリミニジルであり、ｎが１、２又は３の整数である。）である；Ｒ³がメチルで、Ｒ⁴が２−［メチル（モルフォリノカルボニル）アミノ］エチル又は２−｛メチル［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ｝エチルである；Ｒ³がメチルで、Ｒ⁴が３−モルフォリノ−３−オキソプロピル又は３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソプロピルである；Ｒ³がメチルで、Ｒ⁴がメトキシである；Ｒ³及びＲ⁴はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−（メトキシメトキシ）−１ −ピペリジニル、モルフォリノ、又は４−メチル−１−ピペラジニルを形成する。）である。Ｒ¹は２−メチルプロピル、２−エチルブチル、１−プロピルブチル、２−プロピルペンチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル、（１−メチルシクロヘキシル）メチル、（１−メチルシクロヘプチル）メチル、（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル、ベンジル、（Ｓ）−１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（Ｒ又はＳ）− ２−フェニルプロピル、２−メチル−２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、（２−フルオロフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、（４ −メトキシフェニル）メチル、（４−クロロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（３，５ −ジメチルフェニル）メチル、１−ナフチルメチル、（Ｓ）−［１−（１−ナフチル）エチル］、２−ナフチルメチル、２−ピロリルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４− イルメチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、２−フラニルメチル、３−フラニルメチル、２−チエニルメチル、（３−メチル−２−チエニル）メチル、２−オキサゾリルメチル、４−オキサゾリルメチル、２−チアゾリルメチル、又は（２−アミノ−４−チアゾリル）メチルである。Ｒ²はプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール −４−イル）メチル、２−チエニルメチル、２−オキサゾリルメチル、４−オキサゾリルメチル、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル、（２−メチル −４−チアゾリル）メチル、（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル、［２−（メチルアミノ）−４−チアゾリル］メチル、２−ピリジニルメチル、又は３−ピリジニルメチルである。Ｂは［１（Ｓ）−（２−メチルプロピル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ、｛１（Ｓ）−［（４−メトキシルフェニル）メチル］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝アミノ、［１（Ｓ） −（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチルペンチル］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−（３− シクロプロピルプロピル）］アミノ、［１（Ｓ）−（２−メチルプロピル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ、［１（Ｓ）− （シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ、｛１（Ｓ）−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝アミノ、［１（Ｓ）−（２−メチルプロピル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）］アミノ、［１（Ｓ）−（フェニルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）］アミノ、｛１（Ｓ）−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）｝アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（１，５，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル）エチル］アミノ、又は｛１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール −５−イル）チオ］プロピル｝アミノである。式１で表される化合物の最も好適なものは、式１において次のもの、又は、治療上許容されるそれらの酸付加塩である。即ち、ＡがＲ³Ｒ⁴ＮＣ（Ｏ）ＣＨ₂（Ｒ³はメチルであり、Ｒ⁴はメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（２−ピロリル）エチル、２−（２−フラニル）エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−（２−チアゾリル）エチル、２−モルフォリノエチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、又は２−（２−ピリミニジル）エチルである；Ｒ³はメチルであり、Ｒ⁴は２−［メチル（モルフォリノカルボニル）アミノ］エチルである；Ｒ³はメチルであり、Ｒ⁴はメトキシである；Ｒ³及びＲ⁴はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−（メトキシメトキシ）− １−ピペリジニル、モルフォリノ、又は４−メチル−１−ピペラジニルを形成する。）である。Ｒ¹が２−エチルブチル、１−プロピルブチル、２−プロピルペンチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、（Ｓ）− １−シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル、（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル、ベンジル、（Ｓ）−１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（Ｓ）−２−フェニルプロピル、（Ｒ）−２−フェニルプロピル、（２−フルオロフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、（３，５− ジメチルフェニル）メチル、１−ナフチルメチル、２−フラニルメチル、３−フラニルメチル、２−チエニルメチル、（３−メチル−２−チエニル）メチル、又は２−チアゾリルメチルである。Ｒ²がプロピル、シクロプロピルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、２−チエニルメチル、２−オキサゾリルメチル、４−オキサゾリルメチル、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル、（２−メチル−４−チアゾリル）メチル、又は（２−アミノ−４−チアゾリル）メチルである。Ｂが［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ） −ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ、又は［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（１，５，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル）エチル］アミノである。本発明の範囲内に含まれるものとして、式１の化合物又は治療上許容されるそれらの酸付加塩、及び医薬として許容される担体を含有するレニン依存の高血圧症を治療する医薬組成物が挙げられる。本発明に含まれるものとして、また、式１の化合物又は治療上許容されるそれらの酸付加塩を血圧降下に有効量で投与することを含むホ乳類のレニン依存の高血圧症又はうっ血性心不全の治療方法が挙げられる。式１の化合物の調製方法を以下に述べる。発明の詳細一般事項（Ｒ）又は（Ｓ）がある基の構造、例えば、式１の化合物のＲ¹を示すために用られている例に関して、この記載は化合物としての環境下で示されているのであり、基単独の環境下で示されているのではない。明細書中で用いられている“Alk”の語は、１から６の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素から水素原子を２個取り除くことによって誘導された２価のアルキル基を意味し、例えば、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、 −ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂−、及び−（ＣＨ₂）₆−が挙げられる。明細書中で用いられている“低級アルキル”の語（それ単独又はある基と組み合わせて用いられている。）は、１から４の炭素原子を含む直鎖アルキル基及び３から４の炭素原子を含む分岐鎖アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、及び１，１−ジメチルエチルが挙げられる。明細書中で用いられる“（１−８Ｃ）アルキル”の語は、１から８の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖アルキル基を意味し、エチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、２−エチルブチル、及び２−プロピルペンチルなどが挙げられる。明細書中で用いられる“低級シクロアルキル”の語（それ単独又はある基と組み合わせて用いられている。）は、３から１０の炭素原子を含む飽和環状炭化水素基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。明細書中で用いられる“低級アルコキシ”の語は、１から４の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基及び３から４の炭素原子を含む分岐鎖アルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、及び１，１ −ジメチルエトキシが挙げられる。後者の基は、一般にtert−ブトキシとして知られている。明細書中で用いられる“ハロ”の語は、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨードから選ばれるハロ基を意味する。明細書中で用いられる“Ｈｅｔ”の語は、１から２のヘテロ原子（ヘテロ原子は窒素、酸素、及びイオウから選ばれる）を含む５員又は６員の飽和又は不飽和のヘテロ環から水素を１個取り除いた１価の基を意味する。ヘテロ環は１又は２の置換基、例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、アミノ、又は低級アルキルアミノを有していてもよい。好適なヘテロ環及び置換されてもよいヘテロ環としては、例えばピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、１Ｈ−イミダゾール、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、３−メチルチオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、２−メチルチアゾール、２−アミノチアゾール、２−（メチルアミノ）チアゾール、ピペリジン、１−メチルピペラジン、１，４−ジオキサン、モルフォリン、ピリジン、ピリミジン、及び２，４−ジメチルピリミジンが挙げられる。明細書中で用いられる“カップリング剤”の語は、ある化合物のカルボキシ基を他の化合物のフリーのアミノ基と脱水カップリングを起こし、反応体間でアミド結合を形成することができる薬剤を意味する。この薬剤は、カルボキシ基を活性化することによって脱水カップリングを助長又は促進する。そのようなカップリング剤と活性基との詳細は一般にペプチド化学の教科書に含まれている。例えば、シュレーダー（E.Scroder）とリュブク（K.L.Lubke）の“The Peptides”、１巻、アカデミックプレス、ニューヨーク、N.Y.、1965年、pp2- 128、及び“Th e Peptides：Analysis，Synthesis，Biology”、グラス（E.Grass）ら編、アカデミックプレス、ニューヨーク、NY、USA、1979−1987年、１巻−９巻である。好適なカップリング剤の例として、１，１’−カルボニルジイミダゾール又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドが挙げられる。他の例として、Ｎ，Ｎ ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＮ−エチル−Ｎ’−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドの存在下の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが挙げられる。とても実用的で、かつ有用なカップリング剤としては、市販の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートがあり、これは、それ自身単独で、又は１− ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で用いられる。とても実用的で、かつ有用なカップリング剤としては他には、市販の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール− １−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート挙げられる。明細書中で用いられる“医薬として許容される担体”の語は、毒性がなく、一般に有効成分について不活性な賦形剤を意味し、有効成分には悪影響を与えない。明細書中で用いられる“有効量”の語は、式１の化合物をホ乳類に投与する際に血圧を降下させるのに十分な所定の量を意味する。方法一般に、式１の化合物は、反応体に好適であると知られている反応条件を用いて既知の方法で調製される。その方法の詳細については、標準的な教科書である、次のものにある。“Annual Report In Organic Synthesis - 1990”、ターンブル（K.Turnbull）ら編、アカデミックプレス、サンディエゴ、CA、USA、1990 年（及びその前年の年次報告）、“Vogel's Textbook Of Practical Organic Chem istry”ファ−ニス（B.S. Furniss）ら編、ロングマン・リミテッド、エセックス、UK、1986年、及び”The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology”、グラス（E.Grass）ら編、アカデミックプレス、ニューヨーク、NY、USA、1979−1987 年、１巻−９巻である。式１の化合物は２つのアミド結合を含んでいるので、その化合物を調製する簡便でかつ実用的なアプローチは、適当なフラグメント、即ち、アミド結合を形成する前駆体を段階的にカップリングすることに基づく。フラグメントをカップリングする（あるフラグメントのフリーなアミノ基を他のフラグメントのフリーなカルボキシ基と反応させることを含む）ことの共通の特徴として、もし存在するならば、フラグメントの競争反応サイトを保護することが挙げられる。そのような保護は、既知の保護基を用いることによりなされ、カップリング工程において競争サイトで起こり得る化学反応を妨げ、カップリングの終了後、取り除いて究極的には所望の生成物を得ることができる。保護基及びその基を取り除く脱保護化剤は、慣習的な手段に従って選択される。保護基と脱保護化剤についての十分な説明については、グリーン（J.W.Greene）及びブッツ（P.G.M.Wuts）の“Protective Groups In Organic Synthesis”, 2nd ed. ，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons,Inc.）、ニューヨーク、NY,USA,、1991年を参照のこと。より明白には、式１の化合物を調製する方法には、適当なフラグメント（即ち、反応体）の段階的なカップリングを含み、フラグメントに、もし、存在するならば、競争活性サイトを適切な保護基で保護することを含み、次の工程を含む。（ａ）式２のジカルボン酸の一つを保護したものをカップリングして式３の対応する保護したアミド酸を得るする工程、Ｗ¹−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）ＯＨ式２（式２中、Ｗ¹はカルボキシ保護基で、Ｒ²は上記で定義した式Ｈ−Ｂのアミン（Ｂは本明細書において定義したものである）を有する。）Ｗ¹−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−Ｂ式３（式３中、Ｗ¹、Ｒ²、及びＢは、上記で定義されたものである。）（ｂ）後者の化合物を脱保護化剤と反応させて、式４の対応するアミド酸を得る工程、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−Ｂ式４（式４中、Ｒ²及びＢは、上記で定義されたものである。）（ｃ）後者のアミド酸を式ＡＮＨ（Ｒ¹）のアミン（式中、Ａ及びＲ¹は上記で定義されたものである。）とカップリングし、もし必要ならば、生成物から保護基（工程で競争反応サイトを保護するために用いるもの）を脱離させて、式１に対応する化合物を得る工程。又は、式１の化合物は類似の工程で調製できる。これには次の工程を含む。（ｄ）式ＡＮＨ（Ｒ¹）のアミン（式中、Ａ及びＲ¹は上記で定義されたものである。）を式５のジカルボン酸の１つを保護したものとカップリングさせて式６の対応する保護したアミド酸を得る工程、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−Ｗ² 式５（式５中、Ｒ²は本明細書において定義したもので、Ｗ²はカルボキシ保護基である。）Ａ−Ｎ（Ｒ¹）Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−Ｗ² 式６（式６中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、及びＷ²は、上記で定義されたものである。）（ｅ）後者の化合物を脱保護化剤と反応させて、対応する式７のアミド酸を得る工程、Ａ−Ｎ（Ｒ¹）Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−ＯＨ式７（式７中、Ａ、Ｒ¹、及びＲ²は、上記で定義されたものである。）（ｆ）後者のアミド酸を式Ｈ−Ｂ（式中、Ｂは上記で定義されたものである。）のアミンとカップリングし、もし、必要ならば、生成物から保護基（工程で競争反応サイトを保護するために用いるもの）を脱離させて、式１に対応する化合物を得る工程。前述の式２から式７の化合物に関して、Ｂ及びＲ²の立体化学に関する前記但書は、これらの化合物の対応する炭素原子についても適用されることを注記する。前述の工程についての適当なカルボキシ保護基の例として、フェニルメトキシ（ベンジルオキシ）、（４−ニトロフェニル）メトキシ、９−フルオレニルメトキシ、及びtert−ブトキシが挙げられる。“エバンスのキラル補助物（Evans'ch iral auxiliary）”を用いることから生じる４置換−２−オキサゾリジノン基をカルボキシ保護基として用い、後述するジカルボン酸２及び５の１つを保護したものを調製することができることも注記しておく。式２及び式５の必須出発原料は、所望の立体化学を付与するようにした工程によって調製できる。その出発原料を調製する簡便、かつ実用的な工程には、エバンス（D.A.Evans）らの立体選択アルキル化法の応用が含まれている（J.Amer.Ch em. Soc., 103巻、2127頁（1981年）及びJ.Amer. Chem. Soc., 104巻、1737頁（ 1982年））。そのような工程は、保護したカルボン酸２の調製に関する、次の工程によって例示される（式中、Ｒ²は本明細書において定義され、Ｗ¹はtert−ブトキシ又はフェニルメトキシ（カルボン酸保護基）で、Ｕは１−メチルエチル又はベンジルである。）。よって、キラルイミド８は、tert−ブチル・α−ブロモアセテート又はベンジル・α−ブロモアセテートでアルキル化され、保護されたイミド９を得る。続いて後者の化合物、即ちイミド９を水酸化リチウム一過酸化水素と反応させて、式２のジカルボン酸の１つを保護したものを得る（式中、Ｒ²及びＷ¹は直前に定義したものである。）。次に、キラルイミド８は、“エバンスのキラル補助物（Evans'chiral auxilia ry ）”を、即ち、（Ｓ）−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン又は（Ｓ）−４−（１−フェニルメチル）−２−オキサゾリジノンを、式Ｒ²ＣＨ₂ＣＯＯＨの対応する酸又はキラルイミド９へ変換可能な前駆体の酸と反応させてアシル化することによって調製できる。式５のジカルボン酸の１つを保護したものを調製するのに、類似の工程を用いることができる。簡便、かつ実用的な工程は、例えば、先に記載した保護したイミド９からカルボキシ保護基Ｗ¹を単に取り除くことであると思われる。これによって、式５の所望のジカルボン酸の１つを保護したものが得られる。この例では、キラル補助物、即ち、Ｎ−置換４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノンが、カルボキシ保護基Ｗ²としての新しい役割をしているものと仮定される。式２及び式５のジカルボン酸の１つを保護したものを調製する工程は、後述する実施例で例示する。式ＡＮＨ（Ｒ¹）のアミン（式中、Ａ及びＲ¹は本明細書で定義した。）は、既知のものであるか、次のアミンの標準的な調製方法で調製できる。例えば、ウィルキンソン（S. G. Wilkinson）の“Comprehensive Organic Chemistry”（D.Ba rton and W.D. Ollis, Eds, Pergamon Press, Oxford, UK,２巻、3-302頁、1979 年）を参照のこと。式Ａ−Ｈのさまざまなアミンの典型的な調製法を実施例に記載している。式Ｈ−Ｂのアミン（Ｂは前述で定義されている）は既知であり、その詳細は次のものに記載されている。即ち、ナカノ（K. Nakano）らの欧州特許出願281316 、公開日1988年９月７日、ルーリ（J. R. Luly）らの米国特許4,845,079、特許の発行日1989年７月４日、キリコ（B. Quirico）らの欧州特許出願332008、公開日1989年９月13日、ヘミ（K. Hemmi）らの米国特許4,963,530、特許の発行日199 0年10月16日、ウィリアムス（P. D. Williams）らのJ. Med. Chem. 34巻．887頁（1991年）、マツダ（F. Matsuda）らのBull. Chem. Soc. Jpn.,65巻，360頁（1 992年）である。式１のある特定の化合物が、塩基としての機能を有する残基を有する場合、その化合物は、治療上許容される酸付加塩の形で得ることができる。そのような塩の例として、有機酸、例えば、酢酸、乳酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、もしくはｐ−トルエンスルホン酸、又は、タンニン酸もしくはカルボキシメチルセルロースのような高分子酸（polymeric acid）の塩、又は、ハロゲン化水素酸（hydrohalic acid）、例えば、塩酸、硫酸、もしくはリン酸のような無機酸との塩などが挙げられる。もし、望むならば、ある特定の酸付加塩をボワソナス（R. A. Boissonnas）らのHelv. Chim. Acta, 43巻，1849頁（ 1960年）に記載されている方法で適当なイオン交換樹脂で処理することにより、毒性のない、医薬として許容される塩のような、他の酸付加塩へ変換する。一般に、式１の治療上許容される塩は、生物学上ペプチドそれ自体と完全に等価である。生物学的側面式１の化合物は、レニンの作用を阻害する能力を有する。その化合物のレニン阻害作用及び酵素特異性は、ルーリー（J.R.Luly）らのBiochem. Biophys. Res. Comm., 143巻，44頁（1987年）に記載された標準の薬理試験により示すことができる。その化合物の生体外での（in vitro）レニン阻害作用は、血漿レニンアッセイで示される。実施例６に後述するものを参照せよ。霊長類の動物（例えば、マーモセット（キヌザル）、カニクイザル、及びヒヒ）は、レニン阻害剤の生体内（in vivo）作用を示すのに好適な種である。というのは、霊長類動物のレニンとヒトレニンの配列に実質的な相同性があるからである。この点について、１８時間前に体内のレニン分泌を剌激するためにフロセミドを筋肉注射（２．５mg／kg）した後、本発明の化合物を静脈内へ又は経口でナトリウムを枯渇したカニクイザルに投与した場合、この化合物は血圧降下効能を示した。よって、この化合物は、ヒト、霊長類動物、ウマ、及びイヌを含むホ乳類のレニンに関連付けられる高血圧症の診断、予防、及び治療に必要とされる。また、この化合物は、ヒト、霊長類動物、ウマ、及びイヌを含むホ乳類のうっ血性心不全を治療するのにも用いることができる。後者、即ち、うっ血性心不全の目的又は適用のために、１以上の医薬上許容される担体を含む賦形剤中に化合物をおいて、経口で又は非経口で投与する。なお、担体の比率は、その化合物の溶解度及び化学的性質、選択される投与のルート及び標準生物学的慣習によってきまる。経口投与の場合、化合物はカプセルやタブレットのような単位投薬形態で処方することができ、各々が医薬上許容される担体中に有効成分を約２５mgから２５０ mgの範囲での所定量含んでいる。非経口投与の場合、式１の化合物は、医薬上許容される賦形剤又は担体と共に静脈注射か、皮下注射か、又は筋肉注射によって投与される。注射による投与の場合、無菌水溶性賦形剤中の溶液中に化合物を溶解して用いられるのが好適である。この賦形剤には、また、緩衝液又は防腐剤のような他の溶質及び医薬上許容される十分量の塩又は溶液を等張にする十分量のグルコースも含まれていてもよい。上記に記載した処方としての好適な賦形剤又は担体は、標準的な薬学のテキスト、例えば、レミントンの薬理学（“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 18th ed, Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1990年. ）に見出すことができる。その化合物の投薬量は、投与の形態及び特定の選択された有効成分によって変化させる必要がある。さらに、治療にあたる特定の人によっても変化させる必要がある。一般に、治療ははじめ、その化合物の最適投薬量よりも少ない、実質的に少量の投薬量から始まる。その後、投薬量を徐々に増加させ、環境下で最適の効果が及ぶまで増加する。一般に、最も好適には、有害なこと又は有害な副作用を起こさずに、血圧を降下させるレベルの濃度で化合物を投与する。経口投与の場合、１日当り体重１kg当り１．０mgから５０mgの化合物、好ましくは１．０mgから３０mg／kg／日の範囲の化合物を投与する。系統的な投与に関しては、式１の化合物を０．１mgから５．０mg／体重kg／日の投与量で投与する。但し、前述の変更が有り得る。しかし、約０．１ｍｇから１．０mg／体重kg／日の範囲での投薬量のレベルは、効果的な結果を得るためには、最も好ましい。次の実施例では、さらに本発明を具体的に示す。温度は摂氏で表され、溶液のパーセンテージ又は比率は、特記しない限り、体積比で表している。核磁気共鳴スペクトルは、ブルカー（Bruker）２００ MHz又は４００ MHzスペクトロメーターで記録した（４００ MHzのスペクトルの場合は、スペクトルの前文にそれであることを注記した）。ケミカルシフト（δ）は、ｐｐｍで記録した。旋光性の濃度は、溶液１００ml中の化合物のグラム数で表現した。実施例に使用する略語又はシンボルを次に示す。Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢＯＰ・ＰＦ₆ は（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、Ｂｚｌはベンジル、ＣＨ₂Ｃｌ₂は二塩化メチレン、ＤＭＡＰは４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＥｔＯＨはエタノール、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、Ｅｔ₂Ｏはジエチルエーテル、ＦＡＢ／ＭＳは高速原子衝撃型質量分析法、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＭｅＯＨはメタノール、Ｐｈはフェニル、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。実施例１代表的な式Ａ−Ｈのアミンの調製（ａ）（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（１−フェニルエチル）アミノ］アセトアミドＭｅＯＨ（６９ｍｌ）に２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．７１ｇ、３４．４mmol）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（４．１６ｇ、３４．４mmol）及びトリエチルアミン（６．９６ｇ、６８．８mmol）の混合物を加え、室温（２０−２２℃）で３０分間撹拌し、その後３０分間還流下で加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）に溶解した。溶液をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液及びブリンで連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液ＣＨＣｌ₃：ＥｔＯＨ＝１５：１）で精製し、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（１−フェニルエチル）アミノ］アセトアミドを無色油状物として得た（４．５８ｇ、６４％）。¹H NMR(CDCl₃）δ 7.36-7.17(m, 5H), 3.76(q, J =7.1Hz, 1H), 3.24(s, 2H), 2.93(s, 3H), 2.80(s, 3H), 2.54(broad s, 1H),1. 39(d, J=7.1Hz, 3H).。この実施例のセクション（ａ）の方法ではあるが、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンの代わりに等価量の（Ｓ）−２−フェニルプロピルアミンを用いることにより［ビアール（H.Biere）らのJ.Med.Chem.,17巻，716頁，（1974年）に記載されている。］、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（２−フェニルプロピル）アミノ］アセトアミドを得た。¹H NMR(CDCl₃)δ7.39-7.14(m,5H),3.37（ｑ_A _B ，Δｖ=12Hz，J=14.3Hz,2H),3.07-2.68(m,3H),2.94(s,3H),2.90(s,3H),2.26(br oad s,1H),1.30(d,J=6.5Hz,1H)。本実施例のセクション（ａ）の方法ではあるが、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンの代わりに等価量の２−フェニルエチルアミンを用いることにより、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］アセトアミドを得た。¹H NMR(CDCl₃)δ7.37-7.14(m,5H),3.43(s,2H),2.96(s,3H),2.94(s,3H),2.91-2.82(m ,4H),2.06(broad s,1H)。本実施例のセクション（ａ）の方法ではあるが、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンの代わりに等価量の（シクロヘキシルメチル）アミンを用いることにより、２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを得た。¹H NMR(CDCl₃)δ3.41(s,2H),2.97(s,3H),2.96(s,3H),2.44(d,J=7.1Hz,2H) ,2.21(broad s,1H),1.86-0.82(m,1H)。本実施例のセクション（ａ）の方法ではあるが、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンの代わりに等価量の２倍の（シクロヘキシルメチル）アミンを用い、２− ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりに等価量の４−（２−ブロモ− １−オキソエチル）モルフォリンを用いることにより、４−｛２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１−オキソエチル｝モルフォリンを得た。¹H NMR(CDC l₃)δ3.76-3.54(m,3H),3.43-3.33(m,4H),2.45(d,J=6.6Hz,2H),2.41(broad s,1H) ,1.84-0.84(m,11H)。本実施例のセクション（ａ）の方法ではあるが、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンの代わりに等価量の２倍の１−（ナフチルメチル）アミンを用い、トリメチルアミンを用いないことにより、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（１−ナフチルメチル）アミノ］アセトアミドを得た。¹H NMR(CDCl₃)δ8.25(dd,J=1.2Hz,8.0Hz,1 H),7.86(dd,J=1.8Hz,7.6Hz,1H),7.79(broad d,J=8.1Hz,1H),7.60-7.39(m,4H),4. 30(s,2H),3.52(s,2H),2.97(s,3H),2.90(s,3H)。（ｂ）Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルモルフォリノ−カルボキシアミドＮ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（２．８ｇ、１４．９mmol）のアセトニトリル溶液５０ｍｌに、ＤＩＰＥＡ（３．６ｍｌ、２０．７mmol）及び塩化モルフォリノカルボニル（１．７５ｍｌ、１５．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ₃飽和水溶液を混合物に加えた。有機相を分離し、飽和水溶性ブリンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７）で精製し、所望のアミンの対応するＢｏｃ誘導体を白色固体として得た（３．１８ｇ、７１％）。1H NMR(CDCl₃)δ3.68(t,J=4.3Hz,4H),3.39 (broad s,4H),3.20(broad t,J=4.1Hz,4H),2.93(s,3H),2.86(s,3H),1.45(s,9H);F AB mass spectrum,m/z:302(M+H)⁺,324(M+Na)⁺。この化合物を次のように脱保護化した。この化合物（１．０ｇ、３．３mmol）の４ＮＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍｌ）溶液を室温で４５分間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物を最初にＥｔ₂Ｏに溶解し、得られた溶液を濃縮し、次にトルエンに溶解し、得られた溶液を濃縮し、Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルモルフォリノカルボキシアミドを塩酸塩で得た。このアミン塩酸塩をさらに精製せずに次の反応に用いた。（ｃ）４−［３−（メチルアミノ）−１−オキソプロピル］モルフォリン４−アクリロイルモルフォリン（３．０ｇ、２１．２５mmolのメチルアミン（４０％Ｈ₂Ｏ溶液、５７．１mmol）の４ｍｌ溶液を４０℃で４日間加熱した。次に反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（３．７ｍｌ、２６．５mmol）及びジカルボン酸ジ−te rt−ブチル（４．６ｇ、２１．１０mmol）をこの溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ₃飽和水溶液をこの溶液に加えた。有機相を分離し、飽和ブリンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ₃＝１：４０）で精製し、所望のアミンの対応するＢｏｃ誘導体を無色油状物として得た（１．８８ｇ、３２．５％）。¹H NMR(CDCl₃) δ（t,J=4.6Hz,4H），3.59(broad doublet,J=4.7Hz,2H),3.49(t,J=7.2Hz,4H),2. 87(s,3H),2.56(m,2H),1.44(s,9H);FAB mass spectrum,m/z:273(M+H)¹,295(M+Na)¹ 。この化合物（０．７４３ｇ）を先述のセクション（ｂ）で記載したのと同じ方法で脱保護化し、４−［３−（メチルアミノ）−１−オキソプロピル］モルフォリンを塩酸塩として得た（０．４４７ｇ）。このアミン塩酸塩をさらに精製せずに次の反応に用いた。（ｄ）４−［２−（メチルアミノ）エチル］モルフォリンＮ₂雰囲気下、ＮａＨ（１．０ｇ、４２．９mmol、９７％乾燥粉末）を４−（２−アミノエチル）モルフォリン（５．０ｍｌ、３８．１mmol）の乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液であって、冷却したものに部分的に滴下した。得られた混合物をジカルボン酸ジ−tert−ブチル（８．４ｇ、３８．５mmol）で処理し、１時間撹拌した。混合物中に残っているＮａＨをＨ₂Ｏを注意深く滴下することにより分解した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ₂Ｏで希釈し、有機相を分離し、ブリンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ０₄）、減圧下で濃縮し、出発材料の対応するＢｏｃ誘導体を薄黄色油状物として得た（７．６ｇ、８８％）。¹H NMR(CDCl₃)4.98(broa d s,1H),3.71(t,J=4.6Hz,4H),2.92(m,2H),2.46(m,6H),1.46(s,9H);FAB mass spe ctrum,m/z:231(M+H)⁺。この油状物（５．７６ｇ、２５mmol）を乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解した。Ｎ₂雰囲気下、０℃でビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（０．６９ＭのＴＨＦ溶液４０ｍｌ、２７．６mmol）をこの溶液に加えた。混合物を３０分間室温で撹拌した。ヨウ化メチル（３ｍｌ、４９mmol）を加えた後、反応混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨ₂Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、ブリンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ₃＝１：４０）で精製し、所望のアミンの対応するＢｏｃ誘導体を無色油状物として得た（４．２１ｇ、６９％）。¹H NMR(CDCl₃)δ3.69(t,J=4.5Hz,4H),3.34(m,2H),2.87( s,3H),2.48(m,6H)1.46(s,9H):FAB mass spectrum,m/z:245(M+H)⁺，267(M+Na)⁺。この化合物（０．５ｇ）を先述のセクション（ｂ）で記載したのと同じ方法で脱保護化し、４−［２−（メチルアミノ）エチル］モルフォリンを塩酸付加塩として得た。このアミン塩酸塩をさらに精製せずに次の反応に用いた。（ｅ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［（１−フェニルエチル）アミノ］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］アセトアミドＴＨＦ（３００ｍｌ）に、２−ブロモ酢酸ベンジル（３０．００ｇ、０．１３１mol）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（１６．１８ｇ、０．１３４mol）、及びトリエチルアミン（２６．５０ｇ、０．２６２ｍｏｌ）の混合物を加え、室温で６時間撹拌した。Ｈ₂Ｏ（１００ｍｌ）を加え、ＴＨＦを減圧下で取り除いた。ＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）及びＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（２００ｍｌ）をこの濃縮物に加えた。有機相をＨ₂Ｏ及びブリンで続いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮し無色油状物、即ち、残留アミノエステル（Ｐｈ−（Ｓ） −ＣＨ（ＣＨ₃）−ＮＨＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＢｚｌ）を得た（３１．４２ｇ）。この化合物（３１．００ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍｌ）に溶解した。ジカルボン酸ジ−tert−ブチル（２５．８９ｇ、０．１１９mol）をこの溶液に加えた。混合物を室温で４日間撹拌した。ジカルボン酸ジ−tert−ブチル（３．０ｇ）をさらに２日目に混合物に加えた。その後、混合物を１ＮＨＣｌ水溶液（２×）、Ｈ₂ Ｏ（２×）、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（２×）、及びブリンで連続的に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮し、無色油状物を得た（４８．００ｇ）。この油状物をＭｅＯＨ（５７５ｍｌ）に溶解し、２ＮＮａＯＨ水溶液（１７２．８ｍｌ、０．３４６mol）を溶液に加えた。混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。水溶性残留溶液をＨ₂Ｏで希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。水相に固体クエン酸（７９．５ｇ）を加えて酸性にし、その後ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相をブリンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮し、（Ｓ）−Ｐｈ−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｎ（Ｂｏｃ）−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＨを無色油状物として得た（２６．８５ｇ、７３％）。この酸（４．３０ｇ、１５．４０mmol）の溶液に、Ｎ−メチル−２−（２−ピリジニル）エタンアミン（２．０９ｇ、１５．４０mmol）及びＤＩＰＥＡ（８．０５ｍｌ、４６．２０mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂（４５ｍｌ）溶液とＢＯＰ・ＰＦ₆（６．９４ｇ、１５．７０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加えた。得られた溶液をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（２×）、Ｈ₂ Ｏ（２×）、及びブリンで連続的に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製し、所望の化合物のＢｏｃ誘導体を淡い黄色固体物として得た（４．３０ｇ、７０％）。この化合物（１４．６０ｇ、３６．７５mmol）のジオキサン−ＭｅＯＨ（４０ｍｌ／３ｍｌ）及び４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１３８ｍｌ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、２２％ｗ／ｗＮａ₂ＣＯ₃水溶液（３２０ｇ）をゆっくり加えた。有機相を分離し、ブリンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮し、（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［（１−フェニルエチル）アミノ］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］アセトアミドを薄黄色油状物として得た（１０．５０ｇ、９６％）。¹H NMR(CDCl₃)δ( 1.2:1.0mixture of rotamers)8.51,8.40(2 broad d,J-4.6,4.6Hz,1H)，7.59,7.5 3(2td,J=7.6,1.9 and 7.6,1.9Hz,1H),7.34-7.22(m,5H),7.18,6.96(2d,J=7.6,7.6 Hz,1H),7.14-7.06(m,1H),3.82(q,J=6.7Hz,0.5H),3.77-3.67(m,1.5H),3.52(t,J=7 .3Hz,1H),3.25,3.17(s,ABq, Δｕ =18.5Hz,J=15.5Hz,2H),3.22(broad s,1H),2.9 9(t,J=7.3Hz,1H),2.91,2.72(2s,3H),2.90-2.85(m,1H),1.41,1.36(2d,J=6.7,6.7H z,3H)．。このアミンをさらに精製せずに次の反応に用いた。セクション（ｅ）の方法は、一般に、式Ａ−Ｈのアミンの多くを調製するのに用いることができる。例えば、この方法であるが、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンの代わりに等量のベンジルアミンを用いると、対応するＢｏｃ誘導体を経てＮ−メチル−２−［（フェニルメチル）アミノ］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］アセトアミドを得た。このＢｏｃ誘導体のＮＭＲは次のような結果であった。¹H NMR(CDCl₃)δ8.60(d,J=5Hz,1H),8.40(m,1H),7.70-7.00(m,7H),4.5 5-4.52 and 4.48(2s,2H),3.90(d,J=11Hz,1H),3.80-3.55(m,2H),3.10-2.90(m,3H) ,2.90(s,3H),1.50(3s,9H)．。実施例２Ｎ⁴−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ⁴−［１（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ¹−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２−アミノ−４ −チアゾリル）メチル］ブタンジアミドの調製（ａ）４ −ブロモ−４−ペンテン酸調製したばかりのジイソプロピルアミンリチウム（３１９mmol）のＴＨＦ（８００ｍｌ）溶液であり撹拌しているものに、酢酸tert−ブチル（３５ｇ、３０１ mmol）を−７８℃で滴下した。この混合物を２５分間、−７８℃で撹拌した。その後、２，３−ジブロモ−１−プロペン（８８．６ｇ、４４３mmol）をこの混合物に加えた。−７８℃でさらに４時間撹拌を続けた。混合物を−７８℃でＮＨ₄ Ｃｌ飽和水溶液で停止させた。ＴＨＦを減圧下で取り除いた。油状残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相をＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液（１×）、Ｈ₂Ｏ（１×）、及びブリン（２×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残留物をＴＦＡ −ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１、５００ｍｌ）の溶液に溶解し、得られた溶液を室温で１時間放置した。揮発物を減圧下で蒸発させ取り除いた。残留物をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で取り上げた。得られた溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂で２度洗浄した。水相を１Ｎ塩酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。ＥｔＯＡｃ抽出物をブリン（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、乾燥するまで蒸発させ、４−ブロモ− ４−ペンテン酸を得た（３９．７ｇ、７４％）。¹H NMR(CDCl₃)δ11.45(broad s ,1H),6.13(d,J=2.9Hz,1H),5.93(d,J=2.9Hz,1H),3.40-3.05(m,4H)。（ｂ）３−（４−ブロモ−１−オキソ−４−ペンチル）−４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン混合無水物の溶液を次のように調製した。即ち、Ｎ₂下で塩化ピバロイル（２５３μｌ、２．０６mmol）を、４−ブロモ−４−ペンテン酸（３５０ｍｇ、１．９６mmol）及びトリエチルアミン（３３２μｌ、２．３８mmol）の乾燥ＴＨＦ（３．３ｍｌ）溶液であり撹拌した溶液に加え、−７８℃に冷却した。この混合物を０℃に温め、１時間撹拌し、その後−７８℃に冷却した。もう１つの溶液を調製した。即ち、Ｎ₂下でブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（１．１ｍ１、１．７９mmol）を、（Ｓ）−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン［２３０ｍｇ、１．７９mmol、ピリジャン(L.N.Pridgen)らのJ.Org.Chem.,5 4 巻，3231頁（1989年）に記載されている。］の乾燥ＴＨＦ（８．９ｍｌ）の冷却（−４５〜−５０℃）溶液に滴下することにより調製した。この溶液を−７８ ℃に冷却し、その後カニューレで迅速に先述の撹拌した混合無水物の溶液に加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。０℃に温めた後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂とリン酸緩衝液（ｐＨ７）とに分けた。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を分離し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（１×）及びブリン（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。油状残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９）で分離し、所望の２−オキサゾリジノン誘導体を無色油状物として得た（３５４ｍｇ、６９％）。¹H NMR(C DCl₃)δ5.67(d,J=2.9Hz,1H),5.54(d,J=2.9Hz,1H),4.50-4.35(m,1H),4.35-4.15(m ,2H),3.35-3.05(m,2H),2.90-2.70(m,2H),2.50(hept d,J=3.8Hz,8.6Hz,1H),0.93( d,J=8.6Hz,3H),0.87(d,J=8.6Hz,3H)。（ｃ）３−（５−ブロモ−１，４−ジオキソペンチル）−４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン再結晶化したＮ−ブロモスクシンイミド（９６０ｍｇ、５．３９mmol）を本実施例のセクション（ｂ）の２−オキサゾリジノン誘導体（３１１．６ｍｇ、１．０８mmol）のアセトニトリル（１０ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（４８５μｌ、２７．０mmo l)の撹拌した冷却（０℃）溶液に加えた。得られたオレンジ色の混合液を０℃で３０分間撹拌し、その後室温まで放置した。１時間後、反応混合物を１０％（ｗ／ｖ）Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＨ₂Ｏ、１０％（ｗ／ｖ）Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液、Ｈ₂Ｏ、及びブリンで連続して洗浄した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、黄色油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン −３：７）で精製し、ブロモケトン、３−（５−ブロモ−１，４−ジオキソペンチル）−４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノンを無色油状物として得た（３２０ｍｇ、９７％）。¹H NMR(CDCl₃)δ4.50-4.35(m,1H),4.35-4. 15(m,2H),4.01(s,2H),3.35-3.20(m,2H),3.05-2.90(m,2H), 2.33(hept d,J=3.7Hz,7.0Hz,1H),0.91(d,J=7.0Hz,3H),0.87(d,J=7.0Hz,3H).。（ｄ）３− ［３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−１−オキソプロピル］ −４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノンチオ尿素（３１２ｍｇ、４．１０mmol）を本実施例のセクション（ｃ）のブロモケトン（２５０ｍｇ、０．８２mmol）のイソプロパノール（８．２ｍｌ）溶液に加えた。混合物を５０℃で２０分間撹拌し、冷却し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（２×）、Ｈ₂Ｏ（２×）、及びブリン（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、乾燥するまで蒸発させ、所望のアミノチアゾリル誘導体を固体として得た（１９７ｍｇ、８５％）。¹H NMR(CDCl₃)δ6.16(s,1H),5.37(broad s,2H),4 .55-4.35(m,1H),4.35-4.15(m,2H),3.45-3.10(m,2H),3.05-2.80(m,2H),2.35(hept d,J=3.8Hz,7.0Hz,1H),0.90(d,J=7.0Hz,3H),0.85(d,J=7.0Hz,3H)。生成物をさらに精製せずに次の工程で用いた。（ｅ）４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−３−｛３−｛２−［（２，２，２− トリクロロエトキシ）カルボニルアミノ］−４−チアゾリル｝−１−オキサプロピル｝−２−オキサゾリジノン２，２，２−トリクロロエチル・クロロフォルメート（１７１μｌ、１．２４ mmol）を本実施例のセクション（ｄ）のアミノチアゾリル誘導体（１８５ｍｇ、０．６５mmol）、ＤＩＰＥＡ（２０５μ１、１．１８mmol）及びＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０７mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３．３ｍｌ）の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（２×）、Ｈ₂Ｏ（３×）、及びブリン（２×）で連続的に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、乾燥するまで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液ＥｔＯＡｃ：ヘキサンコ３：７）で精製し、所望の生成物を得た（２５０ｍｇ、８４％）。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ10.27(bro ad s,1H),6.64(s,1H),4.93(q _AB J_AB=12.0Hz,2H),4.48-4.38(m,1H), 4.32-4.18(m,2H),3.45-3.20(m,2H),3.20-3.05(m,2H),2.36(hept d,J=3.8Hz,7.0H z,1H),0.91(d,J=7.0Hz,3H),0.86(d,J=7.0Hz,3H);FAB mass spectrum,m/z:458(M+ H)⁺,480(M+Na)⁺。（ｆ）３−｛４−tert−ブトキシ−４−オキソ−２（Ｒ）−｛｛２−［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルアミノ］−４−チアゾリル｝メチル｝ −ブチル｝−４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン本実施例のセクション（ｅ）の生成物（６１５ｍｇ、１．３５mmol）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液をビス−（トリメチルシリル）アミドナトリウム（３．１ｍｌ、３．１mmol）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液であって冷却したもの（−７８℃ ）に加えた［ビス−（トリメチルシリル）アミドナトリウムは、アルドリッチ・ケニカル(Aldrich Chemical Co.,Inc.,Milwaukee,WI,USA.)よりＴＨＦの１Ｍ溶液として供給された。］。混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。２−ブロモ酢酸tert−ブチル（４３５μｌ、２．６９mmol）のＴＨＦ（１．０ｍｌ溶液をこの混合物に加え、その後、−７８℃で１．５時間撹拌した。混合物をＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、Ｈ₂Ｏ及びブリンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）で精製し、所望のtert−ブチルエステル誘導体を得た（４５９ｍｇ、６０％）。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ10.50(broad s,1H),6.70(s,1H),4.92(q_AB J_AB=12.1Hz,2H),4.55-4.40(m ,1H),4.40-4.30(m,1H),4.20-4.05(m,2H),3.10-2.90(m,2H),2.85-2.65(m,1H),2.4 7-2.38(m,1H),2.32(hept d,J=3.8Hz,7.0Hz,1H)，1.39(s,9H),0.89(d,J=7.0Hz,3H )，0.87(d,J=7.0Hz,3H):FAB mass spectrum,m/z:572(M+H)⁺。（ｇ）保護化したアミド酸、４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）− ２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ｝−４−オキソ−３（Ｒ）−｛｛２−［（２，２，２ −トリクロロエトキシ）カルボニルアミノ］−４−チアゾリル｝メチル｝ブタン酸tert−ブチルエステル本実施例のセクション（ｆ）の生成物（５７．５ｍｇ、０．１０mmol）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（０．５ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。Ｈ₂Ｏ₂の３０％水溶液（９１．３μｌ、Ｈ₂Ｏ₂が０．８０mmol）及び水酸化リチウム・１水和物（８．５ｍｇ、０．２０mmol）を連続して冷却した溶液に加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した後、室温で２．５時間撹拌した。過剰のＨ₂Ｏ₂をＮａ₂ＳＯ₃の１．５Ｍ水溶液を加えて停止させた（ＫＩスティック指示器(KI stick ind icator)で判定した。）。得られた混合物をＨ₂Ｏで希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×）で洗浄した。水相を１Ｎ塩酸で酸性にして、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせてブリンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、乾燥するまで濃縮し、所望のジカルボン酸の１つを保護したもの、即ち、２（Ｒ）−｛｛２ −［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルアミノ］−４−チアゾリル｝メチル｝ブタン２酸の４−tert−ブチルエステルを得た。このジカルボン酸の１つを保護したものを精製せずに次のカップリング工程で用いた。このジカルボン酸の１つを保護したもの（０．１０mmol）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（４３．８μｌ、０．２５mmol）、ＢＯＰ・ＰＦ₆（４８ｍｇ、０．１１mmol）及び２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−６−メチル−３（Ｒ），４（Ｓ）−ヘプタンジオール塩酸塩（３０ｍｇ、０．１１mmol）を溶液に加えた。混合物のｐＨをＤＩＰＥＡでｐＨ８．５にした。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を１Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液、Ｈ₂Ｏ及びブリンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、乾燥するまで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７）で精製し、所望の保護化したアミドを得た（２７．９ｍｇ、４０％）。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ10.23(bro ad s,1H),6.66-6.59(m,2H),4.85(q_AB J_AB=11.8Hz,2H),4.55-4.40(m,1H),4.30-4. 15(m,1H),3.55-3.43(m,1H),3.35-3.05(m,3H),3.05-2.85(m,1H),2.80-2.65(m,1H) ,2.43-2.33(m,1H),2.00-1.80(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.70-1.00(m,11H),1.44(s ,9H),1.00-0.70(m,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.85(d,J=6.6Hz,3H)。（ｈ）タイトルの化合物先述の保護化したアミド酸（１９０ｍｇ、０．２８mmol）をＴＦＡ−ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１、５ｍｌ）の溶液に溶解し、得られた溶液を室温で１時間放置した。溶液を乾燥するまで蒸発させた。残留物をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（９７μｌ、０．５５mmol）、ＢＯＰ−ＰＦ₆（１５９ｍｇ、０．３６mmo l）及び（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（１−フェニルエチル）アミノ］アセトアミド［７４ｍｇ、０．３６mmol、実施例１のセクション（ａ）で記載したもの］を連続してＤＭＦ溶液に加えた。この溶液のｐＨをＤＩＰＥＡで８．５にした。その後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を１Ｎ塩酸（１×）、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（２×）、及びブリン（２×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：９７：３）で精製し、タイトルの化合物に対応するＮ−｛２− ［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］｝誘導体を黄色油状物として得た（８４ｍｇ、３７％）。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)(ca 1.5 :1 mixture of i somers)δ9.80(s,1H),7.40-7.20(m,5H),6.84 and 6.75(2d,J=8.8Hz,8.8Hz,1H),6 .78 and 6.63(2s,1H),6.10 and 5.15(2q,J=6.9Hz,6.9Hz,1H),4.85(q_AB，J_AB=11. 9Hz,2H),4.46-4.18(m,2H),3.85-3.05(m,5H),3.05-2.40(m,4H),2.92,2.87,2.91an d 2.80(4s,6H),2.00-1.80(m,1H),1.80-1.05(m,14H),1.56 and1.40(2d,6.9Hz,6.9 Hz,3H),1.05-0.75(m,2H),0.93(d,J=6.6Hz,3H),0.84(d,J=6.6Hz,3H);FAB mass sp ectrum,m/z:820(M+H)⁺,644（M-C₂H₂O₂CL₃）⁺；〔α〕_D ²⁵ -45.(c1.00,MeOH)。この誘導体の（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル保護基を次のように脱離した。この誘導体（６４５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を１Ｎ水溶性ＨＣｌ／ジオキサン（１：２、６ｍｌ）に溶解した。亜鉛金属粉末（６．４５ｇ）をこの溶液に加えた。混合物を室温で４．５時間超音波処理した。ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液を加えた。懸濁した亜鉛塩を濾過で集め、ＥｔＯＡｃで数回洗浄した。濾液の有機相を分離し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（２×）及びブリン（２×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、乾燥するまで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝３：９７）で精製し、タイトルの化合物を得た（４３８ｍｇ、８６％）。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)(ca 1.5 :1 mixture of rotamer s)δ7.38-7.22(m,5H),6.77 and 6.64(2d,J=8.5Hz,8.5Hz,1H),6.27 and 6.23(2s, 1H),6.05 and 5.18(q,J=6.6Hz,6.6Hz,1H),5.40-5.25(m,2H),4.65-4.45(m,1H),4. 45-4.18(m,1H),3.85-3.70(m,1H),3.70-3.40(m,IH),3.40-3.10(m,3H),3.10-2.50( m,5H),2.94,2.88,2.91 and 2.83(4s,6H),2.00-1.85(m,1H),1.85-1.73(m,1H),1.5 9 and 1.38(2d,J=6.8Hz,6.8Hz,3H,rotamers),1.73-1.05(m,12H),0.93(d,J-6.7Hz ,3H),0.85(d,J=6.7Hz,3H),1.00-0.75(m,2H);FAB mass spectrum,m/z:644(M+H)⁺ ,628(M-Me)⁺；〔α〕_D ²⁵ -58.(c1.00,MeOH)。上記の代わって、タイトルの化合物は次のように調製した。３−｛４−tert−ブトキシ−４−オキソ−２（Ｒ）−｛｛２−［（２，２，２− トリクロロエトキシ）カルボニルアミノ］−４−チアゾリル｝メチル｝ブチル｝ −４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン（５．７８ｇ、１０．１mmol）、即ち、本実施例のセクション（ｆ）の生成物をＴＦＡ−ＣＨ₂Ｃｌ₂ （１：１、５０ｍｌ）の溶液に溶解した。この溶液を０℃で１時間、その後室温で２．５時間撹拌した。その後、溶液を乾燥するまで蒸発させた。残留物をＤＭＦ（５１ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２．１ｍｌ、１２．２mmol）、ＢＯＰ・ＰＦ₆ （５．３７ｇ、１２．２mmol）及び（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２− ［（１−フェニルエチル）アミノ］アセトアミド（２．４０ｇ、１１．６mmol）を０℃で連続してＤＭＦ溶液に加えた。この溶液のｐＨをＤＩＰＥＡで８．５にした。反応混合物を０℃で３０分間、その後室温で３．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を１Ｎ塩酸（１×）、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（２×）、及びブリン（２×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液ヘキサン：ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ−５．５：３．５：１）で精製し、４−｛［２− （ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）］−［１（Ｓ）−フェニルエチル］アミノ｝−４−オキソ−２（Ｒ）−｛｛２−［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルアミノ］−４−チアゾリル｝メチル｝ブタン酸の所望のキラルなアシルオキサゾリジノン・シントン(synthon)を得た（４．８４ｇ、６８％）。このキラルなアシルオキサゾリジノン・シントンを以下のように所望のシントンに変換した。キラルなアシルオキサゾリジノン・シントン（４．２２ｇ、６．０mmol）のＴＨＦ（９０ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（３０ｍｌ）の溶液を０℃に冷却した。Ｈ₂Ｏ₂の３０％水溶液（４．９ｍｌ、Ｈ₂Ｏ₂が４８．０mmol）及び水酸化リチウム・１水和物（５０４ｍｇ、１２．０mmol）を連続して冷却した溶液に加えた。混合物を０℃で３０分間、その後室温で２．５時間撹拌した。過剰のＨ₂Ｏ₂ をＮａ₂ＳＯ₃の固体を加えて停止させた。得られた混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性にして、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて１Ｎ塩酸（１×）及びブリン（２×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、乾燥するまで濃縮し、所望のアミド酸、即ち、４−｛［２−（ジメチルアミノ）−２ −オキソエチル）］−［１（Ｓ）−フェニルエチル］アミノ｝−４−オキソ−２（Ｒ）−｛｛２−［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルアミノ］− ４−チアゾリル｝メチル｝ブタン酸を得た。このアミド酸をさらに精製せずに次のカップリング工程に用いた。先述のアミド酸（６．０mmol）をＤＭＦ（４８ｍl）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．６ｍｌ、９．０mmol）及びＢＯＰ・ＰＦ₆（３．２ｇ、７．２mmol）をこの溶液に加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、２（Ｓ） −アミノ−１−シクロヘキシル−６−メチル−３（Ｒ），４（Ｓ）−ヘプタンジオール塩酸塩（２．０ｇ、７．２mmol）を冷却した溶液に加えた。この溶液のｐＨをＤＩＰＥΛで８．５にした。混合物を４．５時間以上かけて室温にした。混合物をＥｔＯＡｃ（１１）で希釈した。有機相を１Ｎ塩酸（１×）、ＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液（２×）、及びブリン（２×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、乾燥するまで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＥｔＯＨ＝６：３：１）で精製し、その後ヘキサンＥｔ₂Ｏ（１：１）ですりつぶした（trituration）後、本実施例のタイトルの化合物のＮ−｛２−［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］｝誘導体を得た（３．２ｇ、６５％）。これは、本実施例のセクション（ｈ）の対応する誘導体であると同定された。この誘導体の（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル保護基は、セクション（ｈ）に記載したのと同様の方法により取り除かれ、タイトルの化合物を得た。実施例３Ｎ⁴−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ⁴−［１（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ¹−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（１Ｈ−イミダゾール −４−イルメチル）ブタンジアミドの調製（ａ）１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−プロパン酸トリメチルアミン（２６．７３ｇ、３６．８ｍｌ、０．２６ｍｏｌ）を１Ｈ− イミダゾール−４−プロパン酸メチルエステル［３２．５８ｇ、０．２１mol、アルトマン(J.Altman)らのJ.Chem.Soc.,Perkin Trans．１巻，59頁（1984年）に記載されている］及び塩化トリフェニルメチル（６４．８０ｇ、０．２３mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液に室温で滴下した。混合物を室温で６３時間撹拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（総体積＝９００ｍｌ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ（２×）、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（１×）、及びブリン（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（６３０ｍｌ：２１０ｍｌ）の混合物に溶解した。水酸化リチウム・１水和物（２２．０３ｇ、０．５２ｍｏｌ）をその溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＨＦの大部分を減圧蒸留により取り除いた。残留物をＨ₂Ｏ（１１）に注いだ。得られた混合物のｐＨを１０％（ｗ／ｖ）クエン酸水溶液を加えて２に合わせた。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×）で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を１０％（ｗ／ｖ）クエン酸水溶液及びブリンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ₂Ｏですりつぶし(triturate)、所望の酸を白色固体として得た（７７．１４ｇ、９６％）。¹H NMR(CDCl₃)δ7.67(d,J=1.5Hz,1H),7.41-7.34(m,9H),7.13-7.08(m,6H ),6.66(d,J=1.5Hz,1H),2.95-2.88(m,2H),2.82-2.76(m,2H)。（ｂ）４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−３−｛１−オキソ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝−２−オキサゾリジノン実施例２のセクション（ｂ）の方法に従い、本実施例のセクション（ａ）の生成物（１１．５ｇ、３０．１mmol）を用いて、対応する混合無水物を調製し、次に（Ｓ）−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン（３．５３ｇ、２７．３mmol）と反応させ、所望の生成物を薄黄色固体として得た（１１．３８ｇ、８４％）。¹H NMR(CDCl₃）δ7.36-7.29(m,10H),7.17-7.10(m,6H),6.58(d,J=0. 7Hz,1H),4.40(td,J=3.8Hz,7.5Hz,1H),4.29-4.14(m,2H),3.32-3.23(m,2H),2.96-2 .88(m,2H),2.33(hept d,J=3.8Hz,6.9Hz,1H),0.89(d,J=7.0Hz,3H),0.82(d,J=6.9H z,3H)．。（ｃ）３−｛１，４−ジオキソ−（フェニルメトキシ）−２（Ｒ）−｛［１− （トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝ブチル｝− ４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン実施例２のセクション（ｆ）の方法を用いるが、実施例２のセクション（ｅ）の生成物を用いる代わりに、本実施例のセクション（ｂ）の４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−３−｛１−オキソ−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ− イミダゾール−４−イル］プロピル｝−２−オキサゾリジノンを用い、２−ブロモ酢酸tert−ブチルの代わりに２−ブロモ酢酸ベンジルを用い、３−｛１，４− ジオキソ−４−（フェニルメトキシ）−２−｛［１−（トリフェニルメチル）− １Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝ブチル｝−４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノンを得た。但し、２（Ｒ）−及び２（Ｓ）−エピマーが、重量比で８：１の混合物であった。エピマーをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で分離し、所望の２（Ｒ）−エピマーを得た（Ｒｆ＝０．２５、溶出液ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）。２（Ｒ）−エピマーの¹H NMR(CDCl₃)は、δ7.34-7.28(m,15H),7.13-7.08( m,6H),6.59(d,J=1.3Hz,1H),5.06(s,2H),4.55-4.45(m,1H),4.38(td,J=3.9Hz,5.4H z,1H),4.15-4.10(m,2H),2.97(dd,J=10.3Hz,16.9Hz,1H),2.88(dd,J=6.3Hz,14.3Hz ,1H),2.73(dd,J=7.0Hz,14.3Hz,1H),2.59(dd,J=4.4Hz,16.9Hz,1H),2.32(hept d,J =3.9Hz,7.0Hz,1H),0.87(d,J=7.1Hz,3H),0.85(d,J=6.8Hz,3H)であった。（ｄ）４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）− ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ｝−４−オキソ−３（Ｒ）−｛［（１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝ブタン酸ベンジルエステルＨ₂Ｏ₂の３０％水溶液（４．７０ｍｌ、４１．６mmol）及び水酸化リチウム・１水和物（４３６ｇ、１０．４mmol）を連続して本実施例のセクション（ｃ）の生成物（６．６４ｇ、１０．４mmol）のＴＨＦ−Ｈ₂Ｏ（１５６ｍｌ：５２ｍｌ）の冷却した溶液（０℃）に加えた。反応混合物を０℃で２時間、その後室温で２時間撹拌した。過剰の過酸化物を０℃でＮａ₂ＳＯ₃の１．５Ｎ水溶液で停止させた。ＴＨＦを減圧蒸留で取り除いた。濃縮物をＨ₂Ｏ（５００ｍｌ）に注いだ。混合物を１０％（ｗ／ｖ）クエン酸水溶液を加えて酸性にし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブリンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で乾燥するまで蒸発させ、所望のジカルボン酸の１つを保護したもの、即ち、２（Ｒ）−｛［（１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ーメチル｝ブタン２酸の４−（フェニルメチル）エステルを得た。このジカルボン酸の１つを保護したものはさらに精製せずに次のカップリング工程に用いた。２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−６−メチル−３（Ｒ），４（Ｓ）− ヘプタンジオール塩酸塩（２．９１ｇ、１０．４mmol）、ＤＩＰＥＡ（３．６２ｇ、２８．０mmol）及びＢＯＰ・ＰＦ₆（４．８２ｇ、１０．９mmol）を前述のジカルボン酸の１つを保護したもののＤＭＦ（４２ｍｌ）の冷却（０℃）溶液に加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１０％（ｗ／ｖ）クエン酸水溶液（２×）、Ｈ₂Ｏ（１×）、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液、及びブリンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液ヘキサン：イソプロパノール＝８：１）で精製し、所望の保護化アミド酸を白色固体として得た（６．０８ｇ、７７％）。¹H NMR(CDCl₃）δ7.42(d,J=1.2Hz,1 H),7.37-7.30(m,14H),7.12-7.05(m,6H),6.54(d,J=1.2Hz,1H),6.45(broad d,J=9. 6Hz,1H),5.11(d,J=12.3Hz,1H),5.06(d,J=12.3Hz,1H),4.43-4.38(m,1H),3.30-2.6 4(m,6H),2.37(dd,J=4.8Hz,15.6Hz,1H),1.92-0.73(m,16H),0.87(d,J=6.6Hz,3H),0 .69(d,J=6.5Hz,3H)．。（ｅ）Ｎ¹−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）− ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｎ⁴−［２−（ジメチルアミノ）−２− オキソエチル］−Ｎ⁴−［１（Ｓ）−フェニルエチル］−２（Ｒ）−｛［（１ −（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝ブタンジアミド本実施例のセクション（ｄ）の保護化したアミド酸（６．０８ｇ、８．０４mm ol）及び１０％パラジウム（カーボン中）（６００ｍｇ）のＥｔＯＨ（８０ｍｌ）溶液の混合物を２．５時間水素雰囲気下で撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、所望のアミド酸、即ち、４−｛［１（Ｓ）− （シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ｝−３（Ｒ）−｛［（１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−４−オキソブタン酸を白色固体として得た（５．３０ｇ、９９％）。さらに精製せずに、このアミド酸をＤＭＦ（３２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（１−フェニルエチル）アミノ］アセトアミド［１．６６ｇ、８．０７mmol、実施例１のセクション（ａ）で記載したもの］、ＤＩＰＥＡ（１．４２ｇ、１０．９mmol）及びＢＯＰ・ＰＦ₆（３．００ｇ、６．７８mmol）をこの冷却した溶液に加えた。反応混合物を０℃で１５分間、その後室温で５時間撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１０％（ｗ／ｖ）クエン酸水溶液、Ｈ₂Ｏ、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液、及びブリンで続いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（３．６０ｇ、６５％）。¹H NMR(CDCl₃)(ca l:1 mixture of rotamers)δ7.46a nd 7.23(2d，J=1.1Hz，1.1Hz，1H)，7.40-7.20(m，14H)，7.15-7.00(m，6H)，6. 84-6.69(m，1H)，6.71 and 6.64(2d，J=1.1Hz，1.1Hz，1H)，6.01 and 5.19(2q ，J=6.9Hz，6.9Hz，1H)，4.48-4.18(m，1H)，4.33，3.14 and 3.84(2d andq_AB， Δu=21.5Hz，J=16.2Hz，16.2Hz，17.8Hz，2H)，3.42-2.57(m，7H)，2.96，2.88 ，2.87 and 2.82(4s，6H)，1.96-1.03(m，16H)，1.56 and 1.35(2d，J=6.9Hz，6 .9Hz，3H)，0.89，0.88，0.83 and 0.74(4d，J=6.6Hz，6.7Hz，6.5Hz，6.5Hz， 6H)．。（ｆ）タイトルの化合物本実施例のセクション（ｅ）の生成物（３．６０ｇ、４．２１mmol）及び１０％（ｗ／ｗ）の水酸化パラジウム（カーボン中）（１．４４ｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）溶液を水素雰囲気下（５０psi）、パー水素化装置(Parr hydrogenati on apparatus)で２日間振とうした。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、タイトルの化合物を白色固体として得た。¹HNMR 〔(CD₃)₂SO〕(1.5：1.0 mixture of rotamers)δ7.72 and 7.61(2d，J=8.4Hz，8 .8Hz，1H)，7.54 and 7.50(2 broad s，1H)，7.41-7.21(m，5H)，6.83 and6.77( 2 broad s，1H)，5.76 and 5.15(2q，J=7.2Hz，6.8Hz，1H)，4.24，4.12，3.78 and 3.43(4d，J=16.1Hz，18.0Hz，18.0Hz，16.1Hz，2H)，4.08(broad s，1H)，3 .20-2.95(m，2H)，2.94-2.68(m，2H)，2.87，2.82，2.77 and 2.74(4s，6H)，2. 67-2.46(m，2H)，2.34(d，J=6.9Hz，1H)，1.83-0.98(m，16H)，1.45 and 1.31(2 d，J=6.8Hz and 7.2Hz，3H)，0.84(d，J=6.6Hz，3H)，0.72(d，J=6.4Hz，3H)；F AB mass spectrum，m/z：612(M+H)⁺，634(M+Na)⁺；〔α〕_D ²⁵ -59.1゜（ｃ1.02 ，Me0H）。実施例４Ｎ⁴−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ⁴−［１（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ¹−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（４−チアゾリルメチル）ブタンジアミドの調製（ａ）４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−３−［１−オキソ−３−（４−チアゾリル）プロピル−２−オキサゾリジノンチオホルムアミド（８．５２ｇ、０．１４mol）を、実施例２のセクション（ｃ）のブロモケトン（７．１２ｇ、２３．３mmol）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）の撹拌した溶液に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。その後、混合物をＥｔ₂ Ｏで希釈し、１０％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ₃水溶液、及びその後Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、乾燥するまで減圧下で濃縮し、４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−３−［１−オキソ−３−（４−チアゾリル）プロピル］−２−オキサゾリジノンを得た（３．８ｇ、６１％）。¹H NMR(CDCl₃)δ8.75(s,1H)，7.05(s ，1H)，4.47-4.40(m，1H)，4.30-4.16(m，2H)，3.46-3.36(m，2H)，3.28-3.17(m ，2H)，2.45-2.28(m，1H)，0.90(d，J=7.1Hz，3H)，0.86(d，J=6.9Hz，3H)。（ｂ）３−［４−tert−ブトキシ−１，４−ジオキソ−２（Ｒ）−（４−チアゾリルメチル）ブチル］−４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン本実施例のセクション（ａ）の生成物（８２５ｍｇ、３．０７mmol）を、実施例２のセクション（ｆ）で記載した方法により、２−ブロモ酢酸tert−ブチルで立体選択的なアルキル化を行った。これにより、所望の３−［４−tert−ブトキシ−１、４−ジオキソ−２（Ｒ）−（４−チアゾリルメチル）ブチル］−４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン（Ｒｆ＝０．２５、溶出液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）及び対応する２（Ｓ）−エピマー（Ｒｆ＝０．４１、溶出液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）の混合物を各々７：１の比で得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）により、精製した所望の化合物を白色固体として得た（８８２ｍｇ、７５％）。¹ H NMR(CDCL₃)δ8.75(s，1H)，7.14(s，1H)，4.62-4.5(m，1H)，4.50-4.40(m，1 H)，4.29-4.20(m，2H)，3.19(dd，J=6.4Hz，14.2Hz，1H)，3.02(dd，J=7.5Hz，1 4.2Hz，1H)，2.84(dd，J=9.8Hz，16.6Hz，1H)，2.49(dd，J=4.7Hz，16.6Hz，1H) ，1.41(s，9H)，0.95(d，J=6.8Hz，3H)，0.92(d，J=7.0Hz，3H)。（ｃ）４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）− ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ｝−４−オキソ−３（Ｒ）−（４− チアゾリルメチル）ブタン酸ブチルエステル先述の２−オキサゾリジノン誘導体（４．０２ｇ、１０．５mmol）を、実施例２のセクション（ｇ）の方法により、水酸化リチウム−過酸化水素と反応させた。これにより、式２のジカルボン酸の１つを保護したもの、即ち、２（Ｒ）−（４−チアゾリルメチル）ブタン２酸の４−tert−ブチルエステルを得た。次にこの化合物（２．８３ｇ、１０．４mmol）を、２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−６−メチル−３（Ｒ），４（Ｓ）−ヘプタンジオール塩酸塩（３．２１ｇ、１１．５mmol）と、実施例２のセクション（ｇ）のカップリング法によりカップリングさせ、所望の保護化したアミド酸を白色固体として得た（３．７５ｇ、７２％）。¹H NMR(CDCl₃)δ8.70(s，1H)，7.10(s，1H)，5.96(d，J=8.3Hz，1H) ，4.40-4.25(m，2H)，3.40-2.70(m，6H)，2.40(dd，J=4.4Hz，16.8Hz，1H)，1.9 5-1.10(m，17H)，1.40(s，9H)，0.90(d，J=6.6Hz，3H)，0.80(d，J=6.4Hz，3H) ．。（ｄ）タイトルの化合物Ｎ₂雰囲気下０℃で、ＴＦＡ（６ｍｌ）を本実施例のセクション（ｃ）の生成物（３．７ｇ、７．４５mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）溶液に加えた。添加後、反応混合物を室温で５．５時間攪拌した。さらにＴＦＡ（６ｍｌ）を０℃でこの反応混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。その後、混合物をＥｔ₂ Ｏで希釈し、乾燥するまで減圧下で濃縮し、所望の対応する脱保護化したアミド酸を得た（４．７０ｇ）。この化合物をさらに生成せずに次のカップリング工程に用いた。この化合物（１．５０ｇ、３．４０mmol）をＤＭＦ（１８ｍｌ）に溶解した。ＢＯＰ・ＰＦ₆ （１．８０ｇ、４．０８mmol）、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（１−フェニルエチル）アミノ］アセトアミド［０．９８ｇ、４．７６mmol、実施例１のセクション（ａ）で記載したもの］、及びＤＩＰＥＡ（１．７８ｍｌ、１０．２mm ol）を連続的に溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液、Ｈ₂Ｏ、及びブリンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５：５）で精製し、タイトルの生成物を白色固体として得た（８５７ｍｇ、４０％）。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)(approximately a 1：1 mixture of rotamers)δ 8.79 and 8.76(2s，1H)，7.37-7.18(m，6H)，7.07(broad d，J=8Hz，1H)，6.05 and 5.12(2q，J=7.0Hz，7.0Hz，1H)，4.40 and 4.20(2m，1H)，4.37，3.24 and 3.85，3.73(4d，J=16.2Hz，16.2Hz，17.9Hz，17.9Hz，2H)，3.50-3.10(m，5H)， 2.93，2.92，2.90 and 2.87(4s，6H)，2.67(dd，J=10.2Hz，17Hz，1H)，2.54(dd ，J=4.8Hz，17Hz，1H)，1.98-1.85(m，2H)，1.85-1.50(m，1H)，1.58 and 1.36( 2d，J=6.9Hz，7.1Hz，3H)，1.45-1.10(m，8H)，0.93(d，J=6.7Hz，3H)，0.91 an d 0.84(2d，J=6.5Hz，6.6Hz，3H)；FAB mass spectrum，m/z：629(M+H)⁺， 651 (M+Na)⁺ ；〔α〕_D ²⁵ -55.3゜(ｃ1.00，Me0H)。実施例５Ｎ⁴−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ⁴−（２−モルフォリノ−２−オキソエチル）−Ｎ¹−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミドの調製（ａ）３−（３−シクロプロピル−１−オキソプロピル−４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン混合無水物の溶液を次のように調製した。即ち、Ｎ₂雰囲気下で、塩化ピバロイル（１４．８ｍｌ、１２０mmol）を、４−ペンテン酸（１２．３ｍｌ、１２０ mmol）及びＮ−メチルモルフォリン（１５．４ｍｌ、１４０mmol）の冷却した溶液（０℃）に５分以上かけて加えて調製した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。その間、第２の溶液を調製した。それは、Ｎ₂雰囲気下でブチルリチウムの１．４Ｍヘキサン溶液（７１ｍｌ、１００mmol）を、（Ｓ）−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン（１２．９ｇ、１００mmol）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液であって撹拌した冷却溶液（−７８℃）に４５分以上かけて滴下することにより調製した（注：撹拌をオーバーヘッド撹拌器で行った。）。１５分間、−７８℃で撹拌後、この溶液（第２の溶液）をカニューレにより混合無水物の撹拌溶液に−７８℃で２０分以上かけて加えた。混合物をさらに３０分間同じ温度で撹拌した。ＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍｌ）を加え、混合物を放置し室温とした。混合物をＨ₂Ｏ（３００ｍｌ）で希釈した。有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相をあわせて、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で乾燥するまで蒸発させ、油状の残留物を得た［即ち、４（Ｓ）−（１− メチルエチル−３−（１−オキソ−４−ペンチル）−２−オキサゾリジノン］。この油状物をジアゾメタンの０．４ＭＥｔ₂Ｏ溶液１７５ｍｌに溶解した。得られた溶液を０℃に冷却した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１２ｍｇ、０．５ mmol）を冷却した溶液に加えた。溶液を激しく泡立たせた。泡立ちを静めた後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１２ｍｇ、０．５mmol）及びジアゾメタンのＥｔ₂ Ｏ溶液（１７５ｍｌ）をさらに加え、次の泡立ちを静めた。この付加をさらに２回行った（加えたジアゾメタン溶液の総量は７００ｍｌであった。）。混合物をケイソウ土を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留油状物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）で精製し、次に蒸留し（１００℃、０．０５mmHg）、所望の３−（３−シクロプロピル−１−オキソプロピル）−２−オキサゾリジノン誘導体を得た（２０．０ｇ、８９％）。¹ H NMR(CDCl₃)δ4.41(complex m，1H)，4.28(d，J=9.1Hz，1H)，4.20(dd，J=3.4 Hz，8.8Hz，1H)，3.05(m，2H)，2.36(m，1H)，1.55(q，J=7.3Hz，2H)，0.91(d， J=7.2Hz，3H)，0.87(d，J=7.1Hz，3H)，0.89(m，1H)，0.43(m，2H)，0.08(m，2H )。（ｂ）３−［４−tert−ブトキシ−１，４−ジオキソ−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブチル］−４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノンブチルリチウムの１．４Ｍヘキサン溶液（７０．０ｍｌ、９７．６mmol）を２０分間以上かけてジイソプロピルアミン（１５．０ｍｌ、１０６mmol）の乾燥ＴＨＦ溶液（１５０ｍｌ）であって冷却したもの（０℃）に加えた。０℃で１５分撹拌した後、溶液を−７８℃に冷却した。本実施例のセクション（ａ）の生成物（２０．０ｇ、８８．８mmol）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を４５分以上かけて冷却した溶液に加えた。混合物を１時間、−７８℃で撹拌した。１，３−ジメチル −３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２３．６ｍｌ，１９５mmol）を混合物に加え、その後、２−ブロモ酢酸tert−ブチル（１５．１ｍｌ、９３．２mmol）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を１０分以上かけて混合物に加えた。−７８℃で１．５時間撹拌後、反応混合物をＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液で停止させ、その後放置し室温にした。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、５％（ｗ／ｖ）クエン酸水溶液（３×）、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（２×）、及びブリンで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、乾燥するまで減圧下で濃縮した。残留油状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、所望のオキサゾリジン誘導体を無色結晶として得た（２１．７ｇ、７２％）。mp 104-105 ℃、〔α〕_D ²⁵ +52.8゜（ｃ 1.02，CHCl₃）．。（ｃ）保護化したアミド、３（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）−４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５− メチルヘキシル］アミノ｝−ブタン酸tert−ブチルエステル実施例２のセクション（ｇ）の方法により、本実施例のセクション（ｂ）の生成物（１０．２ｇ、３０mmol）を水酸化リチウム−過酸化水素と反応させ、所望のジカルボン酸の１つ保護したもの、即ち、２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタン酸の４−tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た（６．６５ｇ、９７％）。〔α〕_D ²⁵ +16.1゜（ｃ2.61，CHCl₃）．。この化合物（２．３９ｇ、１０．５mmol）を等価量の２（Ｓ）−アミノ−１− シクロヘキシル−６−メチルー３（Ｒ），４（Ｓ）−ヘプタンジオール塩酸塩と、実施例２のセクション（ｇ）のカップリング法によりカップリングさせ、所望の保護化したアミド酸を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで結晶化した後、白色結晶質として得た（３．７４ｇ、７８％）。mp 138-139゜、¹H NMR(CDCl₃)δ5.87(d，J=8 .9Hz，1H)，4.41(broad s，1H)，4.32(dt，J=4.4Hz，9.1Hz，1H)，3.22(broads 2H)，2.68-2.39(m，2H)，2.00-1.10(complexm，22H)，1.44(s，9H)，0.93(d，J= 6.7Hz，2H)，0.83(d，J=6.5Hz，3H)，0.75-0.65(m，1H)，0.48(m，2H)，0.08(br oad m，1H)。（ｄ）タイトルの化合物本実施例のセクション（ｃ）の生成物（３２９ｍｇ、０．７２mmol）をＴＦＡ（１．２ｍｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２．４ｍｌ）溶液に加え、０℃で１０分間、その後室温で１．５時間で脱保護化し、（その後、減圧下で揮発物を蒸発させた後）残留生成物を得た（３６９ｍｇ）。この残留生成物をＥｔ₂Ｏで数回すりつぶし、３（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）−４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ｝−４−オキソブタン酸を白色固体として得た（１９３ｍｇ、６７％）。この化合物（１２５ｍｇ、０．３１mmol）、４−｛２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１−オキソエチル｝モルフォリン（９４．５ｍｇ、０．３９mm ol、実施例１で記載したもの）、及びＤＩＰＥＡ（６９．１ｍｇ、０．５３mmol ）をＤＭＦ（１．６ｍｌ）に溶解した。ＢＯＰ・ＰＦ₆（１５３ｍｇ、０．３５m mol）を溶液に加えた。反応混合物を室温で１００分間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１ＮＨＣｌ水溶液、Ｈ₂Ｏ、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液、及びブリンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液ＥｔＯＡｃ）で精製し、タイトルの生成物を白色固体として得た（１７５ｍｇ、９０％）。¹ Ｈ NMR(CDCl₃)δ(＞４：１ mixture of rotamers)major rotamer：6.42(broad d， J=8.2Hz，1H)，4.32(d，J=15.8Hz，1H)，4.25-4.11(m，1H)，3.85(d，J=15.8Hz ，1H)，3.77-3.65(m，4H)，3.65-3.54(m，2H)，3.50-3.39(m，2H)，3.32-3.11(m ，4H)，2.97-2.81(m，1H)，2.74-2.64(m，2H)，1.99-0.97(m，29H)，0.92(d，J= 6.6Hz，3H)，0.83(d，J=6.5Hz，3H)，0.77-0.62(m，1H)，0.53-0.41(m，2H)，0. 16-0.04(m，2H)；FAB mass spectrum，m/z：620(M+H)⁺， 642(M+Na)⁺ ；〔α 〕_D ²⁵ -22.8゜(ｃ1.00，Me0H)。適当な中間体を適用することにより、実施例２、３、４、及び５に例示した一連のカップリング及び脱保護化法を用い、式１の他の化合物、例えば、次の実施例の表に例示したものを調製することができる。実施例６血漿レニンアッセイ式１の化合物のヒトレニン阻害能は、血漿レニンアッセイで実証できる。アッセイは、次のように行われる。即ち、試験化合物（即ち、阻害剤）をジメチルスルホキシド（１ｍＭ貯蔵液）に溶解し、２７０ｍＭの２−（Ｎ−モルフォリノ）エタンスルホン酸及び１％ヒト血清アルブミン（ｐＨ５．８５、下記のＲＩＡキットの指図に従ってジメルカプロール及び８−ヒドロキシキノリンサルフェートも含まれている）の水溶性緩衝液で希釈し、アッセイ混合物を得た。そのジメチルスルホキシドの含有量は結局１％（ｖ／ｖ）である。ヒト血漿プールを基質（アンギオテンシノーゲン）及び酵素（レニン）のソースとして用いた。ヒト血漿プール５０μｌをさまざまな濃度の阻害剤５０μｌのジメチルスルホキシドアッセイ緩衝液に加えることにより反応が開始する。血漿レニン活性は、次にｐＨ６．０で２時間３７℃で培養生成したアンギオテンシンＩの量により測定する。アンギオテンシンＩの定量は、ラジオイムノアッセイ（ニューイングランド・ニュークリア・デュポン（New England Nuclear Dupont，Mississauga，ON，Canad a）のＲＩＡキット）により行われる。レニンの酵素活性は生成したアンギオテンシンＩのｎｇ（／ｍｌ／２ｈ）により表される。反応抑制の程度は、阻害剤がない場合に調製したコントロールを参考にして、生成したアンギオテンシンの量によって決定する。非線形回帰分析を用いてＩＣ₅₀値を計算する、即ち、酵素活性を５０％阻害させるのに必要な試験化合物のモル濃度を計算する。式１の化合物は、このアッセイにより、１０^-6から１０^-9の範囲のＩＣ₅₀値を示した。次の表には、式１の化合物から得られた結果を示した。式１の化合物には次のものも含まれる。Ｎ⁴−（２−エチル−２−メチルブチル）−Ｎ⁴−｛２−｛メチル〔２−ピリジニル）エチル〕アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミドＮ⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−Ｎ⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−Ｎ¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（４−チアゾリルメチル）−ブタンジアミドＮ⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−Ｎ⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−Ｎ¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｓ）−（２−チアゾリルメチル）−ブタンジアミドＮ⁴−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−Ｎ¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（１，５，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル）エチル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミドＮ⁴−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ⁴−（２−モルフォリノ−２−オキソエチル）−Ｎ¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−２ −（１，５，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル）エチル〕−２（Ｒ）−（４−チアゾリルメチル）ブタンジアミドＮ⁴−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−Ｎ¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ− ３−シクロプロピルプロピル〕−２（Ｓ）−（２−チアゾリルメチル）ブタンジアミドＮ⁴−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−シクロプロピルプロピル〕−２（Ｒ） −〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミドＮ⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−Ｎ⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−Ｎ¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチルペンチル〕−２（Ｒ）−〔（４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミドＮ⁴−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ⁴−（２−モルフォリノ−２−オキソエチル）−Ｒ）−Ｎ¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチルペンチル〕−２（Ｓ）−（２−チアゾリルメチル）ブタンジアミドＮ⁴−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ⁴−（２−モルフォリノ−２−オキソエチル）−Ｎ¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３ −（１−メチルエトキシ）−３−オキソプロピル〕−２（Ｒ）−（４−チアゾリルメチル）ブタンジアミドＮ⁴−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソプロピル〕−２（Ｓ）−（２−チアゾリルメチル）ブタンジアミドＮ⁴−ベンジル−Ｎ⁴−｛２−〔４−メトキシメトキシ）−１−ピペリジニル〕− ２−オキソエチル｝−Ｎ¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミドＮ⁴−｛２−｛メチル〔２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−Ｎ¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕− ２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミドＮ⁴−｛２−｛メチル〔２−ピリジニルメチル）アミノ〕−２−オキソエチル｝ −Ｎ⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−Ｎ¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ） −〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミドＮ⁴−｛２−｛メチル〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕アミノ｝−２−オキソエチル〕−Ｎ⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−Ｎ¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕 −２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミドＮ⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ⁴−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミドＮ⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ⁴−〔３−ピリジニルメチル〕−Ｎ¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミドＮ⁴−〔（１−メチルシクロヘキシル）メチル〕−Ｎ⁴−｛２−｛メチル〔２−（２ −ピリジニル）エチル〕アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミドＮ⁴−〔２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル〕−Ｎ⁴ −（シクロヘキシルメチル）−Ｎ¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）− ２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２ −アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミドＮ⁴−｛２−〔メチル（３−モルフォリノ−３−オキソプロピル）アミノ〕−２ −オキソエチル〕−Ｎ⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−Ｎ¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミドＮ⁴−｛２−〔メチル〔２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル〕−アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−Ｎ¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/44 ＡＥＱ 9454−4ＣＣ０７Ｃ 237/22 9547−4ＨＣ０７Ｄ 207/26 8217−4Ｃ 213/40 9164−4Ｃ 233/64 １０５ 7019−4Ｃ 277/28 9283−4Ｃ 295/18 Ｚ 9283−4Ｃ 417/12 ２１３ 7602−4Ｃ２６３ 7602−4Ｃ２６５ 7602−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】１．式１によって表される化合物、又は、治療上許容されるそれらの酸付加塩。Ａ−Ｎ（Ｒ¹）Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−Ｂ（１）（式中、Ａは、Ｒ³Ｒ⁴ＮＣ（Ｏ）ＣＨ₂であり、Ｒ³及びＲ⁴は、（ａ）から（ｆ）のものからなる群から選ばれるものである。（ａ）Ｒ³が水素又は低級アルキルであり、Ｒ⁴が水素、低級アルキル、又は、低級シクロアルキル、フェニル、もしくはヘテロ環（このヘテロ環は、Ｎ、Ｏ、及びＳの群から選ばれるヘテロ原子を１つか２つ含む無置換、一置換、又は二置換の５員又は６員ヘテロ環であり、各々の置換基が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、アミノ、又は低級アルキルアミノからなる群から独立に選ばれる（以後“Ｈｅｔ”という。）。）で一置換された低級アルキルである、（ｂ）Ｒ³が低級アルキルであり、Ｒ⁴がＲ⁵Ｒ⁶Ｎ−Alk（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶の各々が水素又は低級アルキルであり、Alkは１から６の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素から２つの水素原子を除去することにより誘導される２価のアルキル基である。）である、（ｃ）Ｒ³が低級アルキルであり、Ｒ⁴がＲ^5AＲ^6AＮＣＨ₂ＣＨ₂（式中、Ｒ^5Aは低級アルキルであり、Ｒ^6Aはピペリジノカルボニル、モルフォリノカルボニル、チオモルフォリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、又は４−（低級アルキル）−１−ピペラジニルカルボニルである。）である、（ｄ）Ｒ³が低級アルキルであり、Ｒ⁴がＱＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_m（式中、Ｑはピペリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペラジノ、又は４−（低級アルキル）−１−ピペラジニルであり、ｍは１又は２の整数である。）である、（ｅ）Ｒ³が低級アルキルであり、Ｒ⁴が低級アルコキシである、又は、（ｆ）Ｒ³及びＲ⁴はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−［（低級アルコキシ）−（低級アルコキシ）］−１−ピペリジニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペラジノ、又は４−（低級アルキル）−１−ピペラジニルを形成する、である。Ｒ¹は（１−８Ｃ）アルキル；低級シクロアルキル、１−（低級アルキル）−（低級シクロアルキル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、フェニル、２−（低級アルキル）フェニル、２−（低級アルコキシ）フェニル、２−ハロフェニル、４−（低級アルキル）フェニル、４−（低級アルコキシ）フェニル、４ −ハロフェニル、３，５−ジ（低級アルキル）フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、又はＨｅｔ（Ｈｅｔは本請求項で定義したものである。）で一置換された低級アルキルである。Ｒ²は低級アルキル、（低級シクロアルキル）メチル、ベンジル、又はＨｅｔ− ＣＨ₂（Ｈｅｔは本請求項で定義したものである。）である。Ｂは式ＮＨＣＨ（Ｒ⁷）ＣＨ（ＯＨ）−Ｚ（式中、Ｒ⁷は低級アルキル、（低級シクロアルキル）メチル、ベンジル、［４−（低級アルキル）フェニル］メチル、［４−（低級アルコキシ）フェニル］メチル、又は（４−ハロフェニル）メチルであり、Ｚは低級アルキル、低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）メチル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸（式中、Ｒ⁸は低級アルキル、式２の基）である（式２中、Ｒ⁹は低級アルキルであり、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は各々水素もしくは低級アルキルであるか、又は、［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］メチルもしくはＣＨ（ＯＨ）Ｒ¹²（式中、Ｒ¹²は低級アルキル又はシクロアルキルである。）である。但し、(１)Ｒ⁷を有する不斉炭素原子が（Ｓ）構造を有するか、（２）Ｚが低級アルキル、低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）メチル、又は本請求項で定義した式２の基であるとき、ＮＨＣＨ（Ｒ⁷）ＣＨ（ＯＨ）基内のヒドロキシル基を有する不斉炭素原子が（Ｓ）構造を有するか、（３）ＺがＣ（Ｏ）ＯＲ⁸（式中、Ｒ⁸が低級アルキル）のとき、又はＺが［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］メチルのとき、ＮＨＣＨ（Ｒ⁷）ＣＨ（ＯＨ）基内のヒドロキシル基を有する不斉炭素原子が（Ｒ）構造を有するか、(4)ＺがＣＨ（ＯＨ）Ｒ¹²（式中、Ｒ¹²は低級アルキル又は低級シクロアルキルである。）のとき、ＮＨＣＨ（Ｒ⁷）ＣＨ（ＯＨ）基及びＺ基内のヒドロキシル基を有する不斉炭素原子がそれぞれ（Ｒ）及び（Ｓ）構造を有する。また、Ｒ²を有する炭素原子が（Ｒ）構造を有する。但し、Ｒ²がＣＨ₂−Ｈｅｔ（式中、メチレン（ＣＨ₂）の次のＨｅｔが結合点で窒素原子を有する、及び／又は、Ｈｅｔが結合点の原子（Ｃ又はＮ）の次にイオウ原子を有する。）のときを除くが、この例外の場合においては、Ｒ²を有する炭素原子が（Ｓ）構造を有する。) )。）２．請求項１記載の化合物、又は、治療上許容されるそれらの酸付加塩であって、ＡがＲ³Ｒ⁴ＮＣ（Ｏ）ＣＨ₂（式中、Ｒ³及びＲ⁴は、（ａ）から（ｆ）のものからなる群から選ばれるものである。（ａ）Ｒ³が低級アルキルであり、Ｒ⁴が低級アルキル、又は、フェニルもしくはＨｅｔ（Ｈｅｔは請求項１で定義した。）で一置換された低級アルキルである、（ｂ）Ｒ³が低級アルキルであり、Ｒ⁴がＲ⁵Ｒ⁶Ｎ−Alk（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶の各々が低級アルキルであり、Alkは請求項１で定義した。）である、（ｃ）Ｒ³が低級アルキルであり、Ｒ⁴がＲ^5AＲ^6AＮＣＨ₂ＣＨ₂（式中、Ｒ^5Aは低級アルキルであり、Ｒ^6Aはピペリジノカルボニル、モルフォリノカルボニル、又は４−メチル−１−ピペラジニルカルボニルである。）である、（ｄ）Ｒ³が低級アルキルであり、Ｒ⁴が２−モルフォリノ−２−オキソエチル、３−モルフォリノ−３−オキソプロピル、又は３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソプロピルである、（ｅ）Ｒ³が低級アルキルであり、Ｒ⁴が低級アルコキシである、又は、（ｆ）Ｒ³及びＲ⁴はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、４−（メトキシメトキシ）−１−ピペリジニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、又は４−メチル−１−ピペラジニルを形成する。）ものであり、Ｒ¹が（１−８Ｃ）アルキル、又は、低級シクロアルキル、１−（低級アルキル）−（低級シクロアルキル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、フェニル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４− メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、（３，４−メチレンジオキシ）フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、もしくはＨｅｔ（Ｈｅｔは請求項１で定義した）で一置換された低級アルキルであり、Ｒ²が低級アルキル、（低級シクロアルキル）メチル、ベンジル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、（１−メチル −１Ｈ−イミダゾイル−４−イル）メチル、２−チエニルメチル、２−オキサゾリルメチル、４−オキサゾリルメチル、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル、（２−メチル−４−チアゾリル）メチル、（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル、［２−（メチルアミノ）−４−チアゾリル］メチル、２−ピリジニルメチル、又は３−ピリジニルメチルであり、Ｂが請求項１で定義したもの。３．請求項２に記載された化合物、又は、治療上許容されるそれらの酸付加塩であって、ＡがＲ³Ｒ⁴ＮＣ（Ｏ）ＣＨ₂（式中、Ｒ³がメチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ⁴がメチル、エチル、プロピル、１，１−ジメチルエチル、２− （ジメチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、又はＨｅｔ−（ＣＨ₂）_n（式中、Ｈｅｔは２−ピロリル、２−フラニル、２−チエニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、２−アミノ−４−チアゾリル、モルフォリノ、４−メチル−１−ピペラジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、又は２−ピリミジニルで、ｎが１、２又は３の整数である。）である；Ｒ³がメチルで、Ｒ⁴が２−［メチル（モルフォリノカルボニル）アミノ］エチル又は２−｛メチル［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ｝エチルである；Ｒ³がメチルで、Ｒ⁴が３−モルフォリノ−３−オキソプロピル又は３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソプロピルである；Ｒ³がメチルで、Ｒ⁴がメトキシである；又は、Ｒ³及びＲ⁴はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、４−ヒドロキシ−１− ピペリジニル、４−（メトキシメトキシ）−１−ピペリジニル、モルフォリノ、又は４−メチル−１−ピペラジニルを形成する。）である。）であり、Ｒ¹が２−メチルプロピル、２−エチルブチル、１−プロピルブチル、２−プロピルペンチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル、（１−メチルシクロヘキシル）メチル、（１−メチルシクロヘプチル）メチル、（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル、ベンジル、（Ｓ）−１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（Ｒ又はＳ）− ２−フェニルプロピル、２−メチル−２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、（２−フルオロフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、（４ −メトキシフェニル）メチル、（４−クロロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（３，５−ジメチルフェニル）メチル、１−ナフチルメチル、（Ｓ）−［１−（1−ナフチル）エチル］、２−ナフチルメチル、２−ピロリルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、２−フラニルメチル、３−フラニルメチル、２−チエニルメチル、（３−メチル−２−チエニル）メチル、２−オキサゾリルメチル、４−オキサゾリルメチル、２−チアゾリルメチル、又は（２−アミノ−４−チアゾリル）メチルであり、Ｒ²がプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール −４−イル）メチル、２−チエニルメチル、２−オキサゾリルメチル、４−オキサゾリルメチル、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル、（２−メチル −４−チアゾリル）メチル、（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル、［２−（メチルアミノ）−４−チアゾリル］メチル、２−ピリジニルメチル、又は３−ピリジニルメチルであり、Ｂが［１（Ｓ）−（２−メチルプロピル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ、｛１（Ｓ）−［（４−メトキシルフェニル）メチル］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝アミノ［１（Ｓ） −（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチルペンチル］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−（３− シクロプロピルプロピル）］アミノ、［１（Ｓ）−（２−メチルプロピル）− ２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ、［１（Ｓ） −（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ、｛１（Ｓ）−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝アミノ、［１（Ｓ）−（２ −メチルプロピル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）］アミノ、［１（Ｓ） −（フェニルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）］アミノ、｛１（Ｓ）−［（４−メトキシフェニル）メチル］− ２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）｝アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（１− メチルエトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（１，５，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）イル）エチル］アミノ、又は｛１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］プロピル｝アミノであるもの。４．請求項３に記載された化合物、又は、治療上許容されるそれらの酸付加塩であって、ＡがＲ³Ｒ⁴ＮＣ（Ｏ）ＣＨ₂（Ｒ³はメチルであり、Ｒ⁴はメチル、２ −（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（２−ピロリル）エチル、２−（２−フラニル）エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−２− イル）エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−（２−チアゾリル）エチル、２−モルフォリノエチル、２−（２−ピリジニル）エチル、２ −（３−ピリジニル）エチル、２−（４−ピリジニル）エチル、又は２−（２− ピリミジニル）エチルである；Ｒ³はメチルであり、Ｒ⁴は２−［メチル（モルフォリノカルボニル）アミノ］エチルである；Ｒ³はメチルであり、Ｒ⁴はメトキシである；又は、Ｒ³及びＲ⁴はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−（メトキシメトキシ）−１−ピペリジニル、モルフォリノ、又は４−メチル−１−ピペラジニルを形成する。）であり、Ｒ¹が２−エチルブチル、１−プロピルブチル、２−プロピルペンチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、（Ｓ）− １−シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル、（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル、ベンジル、（Ｓ）−１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（Ｓ）−２−フェニルプロピル、（Ｒ）−２−フェニルプロピル、（２−フルオロフェニル）メチル、（２−メチルフェニル）メチル、（３，５− ジメチルフェニル）メチル、１−ナフチルメチル、２−フラニルメチル、３−フラニルメチル、２−チエニルメチル、（３−メチル−２−チエニル）メチル、又は２−チアゾリルメチルであり、Ｒ²がプロピル、チアゾリルシクロプロピルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４− イルメチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、２−チエニルメチル、２−オキサゾリルメチル、４−オキサゾリルメチル、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル、（２−メチル−４−チアゾリル）メチル、又は（２−アミノ−４−チアゾリル）メチルであり、Ｂが［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ） −ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ、又は［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（１，５，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル）エチル］アミノであるもの。５．次のものからなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。 N⁴−ベンジル−N⁴−（２−モルフォリノ−２−オキソエチル）−N¹−〔１（Ｓ） −（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−ベンジル−N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５− メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−（２−フェニルエチル）−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−（３−フェニルプロピル）−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−ベンジル−N⁴−｛２−〔メチル（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−２− オキソエチル｝−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−ベンジル−N⁴−〔２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−（２−アミノ−２−オキソエチル）−N⁴−ベンジル−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−ベンジル−N⁴−｛２−〔（メトキシ）メチルアミノ〕−２−オキソエチル｝ −N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−（１−ナフチルメチル）−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−〔２−ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−ベンジル−N⁴−〔２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５− メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−ベンジル−N⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ｝ −２−オキソエチル｝−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−（２−ピリジニルメチル）−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−（３−ピリジニルメチル）−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−｛２−｛メチル｛２−〔メチル（モルフォリノカルボニル）アミノ〕エチル｝アミノ｝−２−オキソエチル｝−N⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５ −メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−〔１（Ｒ）−フェニルエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ） −ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−（１（Ｓ）−フェニルエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ） −ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−〔１（Ｓ）−（１− ナフチルエチル）〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−〔２（Ｒ）−フェニルプロピル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−〔２（Ｓ）−フェニルプロピル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−（２−メチル−２− フェニルプロピル）−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−N⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ｝−２−オキソエチル｝−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−｛２−｛〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕メチルアミノ｝−２−オキソエチル｝−N⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−｛２−｛〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕メチルアミノ｝−２−オキソエチル｝−N⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ） −ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−プロピルブタンジアミド、 N⁴−ベンジル−N⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ｝ −２−オキソエチル｝−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−プロピルブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ） −ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（１Ｈ−イミダゾール−４ −イルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ） −ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−ベンジル−N⁴−｛２−｛メチル〔２−（４−ピリジニル）エチル〕アミノ｝ −２−オキシエチル｝−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｒ） −ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（４−チアゾリルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｒ） −ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｓ）−（２−チエニルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−N⁴−（２−モルフォリノ−２−オキソエチル）−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−シクロプロピルメチルブタンジアミド、 N⁴−ベンジル−N⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ｝ −２−オキソエチル｝−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｓ）−（２−チエニルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N⁴−（２−モルフォリノ−２−オキソエチル） −N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（４−チアゾリルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｓ）−（２−チアゾリルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−（１（Ｓ）−（シクロヘキシルエチル）−N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）− ２−オキソエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N⁴−（２−モルフォリノ−２−オキソエチル） −N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｓ）−（２−チアゾリルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−〔２（Ｓ）−フェニルプロピル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｓ）−（２−チアゾリルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−ベンジル−N⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ｝ −２−オキソエチル｝−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｓ）−（２−チアゾリルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（１，５，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル）エチル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−N¹−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ） −ジヒドロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕−ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（１，５，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル）エチル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソプロピル〕−２（Ｒ）−〔（２− アミノ−４−チアゾリル）メチル〕−ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N⁴−｛２−｛メチル−〔２−（２−ピリジニル）−エチル〕アミノ｝−２−オキソエチル｝−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−メチル−４−チアゾリル）メチル）〕ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N⁴−（２−モルフォリノ−２−オキソエチル） −N¹−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N⁴−｛２−｛メチル−〔２−（２−ピリジニル）エチル〕−アミノ｝−２−オキソエチル｝−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−〔２−（２−ピリジニル）エチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−ベンジル−N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５− メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−ベンジル−N⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ｝ −２−オキソエチル｝−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（４−チアゾリルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ） −ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｓ）−（２−チアゾリルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−｛｛１（Ｓ），２（Ｒ），４（Ｓ）−及び−１（Ｒ），２（Ｒ），４（Ｒ） −｛ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル｝メチル｝−N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル） −２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（４ −チアゾリルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−ベンジル−N⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ｝ −２−オキソエチル｝−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ −４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（３−ピリジニルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N⁴−（２−モルフォリノ−２−オキソエチル） −N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（３−ピリジニルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−（２−フェニルエチル）−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−〔２（Ｓ）−フェニルプロピル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−｛２−〔４−（メトキシメトキシ）ピペリジニル〕−２−オキソエチル｝− N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）− ２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２ −アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルエチル〕−N⁴−｛２−｛メチル〔２−（２− ピリジニル）エチル〕−アミノ｝−２−オキソエチル｝−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−（２−ピリジニルメチル）−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N⁴−｛２−｛メチル−〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ｝−２−オキソエチル｝−N¹−｛１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール− ５−イル）チオ〕プロピル｝−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕−ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N⁴−｛２−｛メチル−〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ｝−２−オキソエチル｝−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（３−ピリジニルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N⁴−（２−モルフォリノ−２−オキソエチル） −N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（２−ピリジニルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（２−ピリジニルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−（シクロペンチルメチル）−N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（３−ピリジニルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘプチルメチル）−N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N¹−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（３−ピリジニルメチル）ブタンジアミド、 N⁴−（シクロペンチルメチル）−N⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕−アミノ｝−２−オキソエチル｝−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕−アミノ｝−２−オキソエチル｝−N⁴−（２−チエニルメチル）−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ） −〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N⁴−〔（３，５−ジメチルフェニル）メチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ −４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N⁴−｛２−｛メチル−〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ｝−２−オキソエチル｝−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（１−（メチルエトキシ）−３−オキソプロピル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕−アミノ｝−２−オキソエチル｝−N⁴−〔１（Ｓ）−フェニルエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕−アミノ｝−２−オキソエチル｝−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕−アミノ｝−２−オキソエチル｝−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２− アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘプチルメチル）−N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−（２−フラニルメチル）−N⁴−｛２−｛メチル−〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ｝−２−オキソエチル｝−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ） −〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−（シクロペンチルメチル）−N⁴−（２−モルフォリノ−２−オキソエチル） −N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘプチルメチル）−N⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ｝−２−オキソエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ） −〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−〔（２−フルオロフェニル）メチル〕−N⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕−アミノ｝−２−オキソエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N⁴−｛２−｛メチル｛２−メチル（モルフォリノカルボニル）−アミノ〕エチル｝アミノ｝−２−オキソエチル｝−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−（２−エチルブチル）−N⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ｝−２−オキソエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−（シクロペンチルメチル）−N⁴−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕−アミノ｝−２−オキソエチル｝−N⁴−（２−チアゾリルメチル）−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−（２−シクロペンチルエチル）−N⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ｝−２−オキソエチル｝−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕−アミノ｝−２−オキソエチル｝−N⁴−〔（３−メチル−２−チエニル）メチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−（３−フラニルメチル）−N⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ｝−２−オキソエチル｝−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）− 〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−（シクロヘキシルメチル）−N⁴−｛２−｛メチル（２−モルフォリノエチル）アミノ｝−２−オキソエチル｝−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル） −２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２ −アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕−アミノ｝−２−オキソエチル｝−N⁴−（１−プロピルブチル）−N¹−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ） −〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、 N⁴−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕−アミノ｝−２−オキソエチル｝−N⁴−（１−プロピルペンチル）−N¹−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド、及び、 N⁴−｛２−〔メチル（２−モルフォリノエチル）−アミノ〕２−オキソエチル｝ −N⁴−〔（１（Ｓ）−フェニルエチル〕−N¹−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ） −〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル〕ブタンジアミド。６．請求項１乃至５のいずれか記載の化合物又はこれらの治療上許容される酸付加塩と、医薬として許容される担体とを含有する医薬組成物。７．ホ乳類のレニン関連高血圧症を治療するための請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物又はこれらの治療上許容される酸付加塩の使用。８．ホ乳類のうっ血性心不全を治療するための請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物又はこれらの治療上許容される酸付加塩の使用。９．競争反応サイトが存在するならば、適当な保護基で保護化する適切なフラグメントの段階的なカップリングを含み、次の（ｉ）又は（ii）の工程を有する請求項１記載の式１の化合物又は治療上許容されるこれらの酸付加塩の調製方法。（ｉ）式２のジカルボン酸の１つを保護したものをカップリングし、式３の対応する保護したアミド酸を得る工程、Ｗ¹−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）ＯＨ式２（式２中、Ｗ¹はカルボキシ保護基で、Ｒ²は式Ｈ−Ｂのアミン（式中、Ｂは請求項１で定義されたものである。）を有する請求項１で定義したものである。）Ｗ¹−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−Ｂ式３（式３中、Ｗ¹、Ｒ^２、及びＢは本請求項で定義されている。）式３のこの化合物を脱保護化剤と反応させて、式４の対応するアミド酸を得る工程、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−Ｂ式４（式４中、Ｒ²及びＢは本請求項で定義されている。）このアミド酸を式ＡＮＨ（Ｒ¹）のアミン（式中、Ａ及びＲ¹は請求項１で定義されている。）とカップリングし、もし必要ならば、生成物から保護基を脱離させ、式１に対応する化合物を得る工程、又は、（ii）式ＡＮＨ（Ｒ¹）のアミン（ここでＡ及びＲ¹は本請求項で定義されている）を式５のジカルボン酸の１つを保護したものとカップリングさせ、式６の対応する保護したアミド酸を得る工程、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−Ｗ² 式５（式５中、Ｒ²は本請求項で定義され、Ｗ²はカルボキシ保護基である。）Ａ−Ｎ（Ｒ¹）Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−Ｗ² 式６（式６中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、及びＷ²は本請求項で定義した。）この化合物を脱保護化剤と反応させて、対応する式７のアミド酸を得る工程、Ａ−Ｎ（Ｒ¹）Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ²）Ｃ（Ｏ）−ＯＨ式７（式７中、Ａ、Ｒ¹、及びＲ²は本請求項で定義した。）このアミド酸を式Ｈ−Ｂのアミン（式中、Ｂは本請求項で定義した。）とカップリングする工程、もし、必要ならば、生成物から保護基を脱離させ、式１に対応する化合物を得る工程、もし、所望であれば、式１の化合物をこれらの治療上許容される酸付加塩に変換する工程。