LT3072B - Renin inhibiting n-(2-amino-2-oxoethyl)butanediamide derivatives - Google Patents

Description

: Šis išradimas susijęs su junginiais, irihibiiejan&iais reniną; junginių gavimo būdais; 'vaistinėmis junginių kompozicijomis; tarpinių junginių gavimo būdais;,, ir junginių panaudojimo nuc renino priklausoftios

-hipertonijos ir širdies nepakankamumo gydymui.

Sistemos reninas-angiotenzirias -fiziologinis vaidmuo reguliuoti kraujospūdį ir palaikyti natrio bei tūrio homeostazę. Svarbiausia grandis šioje sistemoje, yra polipeptido angiotenzinogeno virtimas į. dekapeptidą angiotenziną I (AI), kuris toliau skaldomas, susidarant oktapeptidui angiotenzinu! II(Ali). Šis oktapeptidas stipriai veikiantis vazokoųstriktorius bei aldcsterono sekrecijos stimuliatorius yra svarbus hipertonijos atveju, todėl jis yra kaip taikinys - tobulinant ir kuriant naujus antihipertoninius agentus.

Vienas iš būdų minėtų agentų paieškoje yra potencialių angiotenziną veikiančio fermento inhibitorių ieškoji20 mas. Tarp kitko, šis fermentas katalizuoja AI vir, ^mą į Ali. Šis paieškos kelias buvo gana sėkmingas. Daug tokių medžiagų naudojama terapijoje hipertonijos gydymui. Kitas kelias - rasti renino, aspartilproteazės, skaldančios angiotenzinogeną iki AI, specifinius inhibitorius. Kadangi angiotenzinogenas yra vienintelis žinomas natūralus renino substratas, šis. kelias turi perspektyvią kryptį, nes jis veda į potencialias antihipertonines medžiagas, pasižyminčias tik vienu veikimo pobūdžiu.

Siekiant mįnėto tikslo, daug dėmesio skiriama paieškai renino inhibitorių, panašių į tikrąjį natūralų substratą angiotenzinogeną. Kuriami panašūs į -substratus, / ' tačiaū reninu neskaidomi substrato analogai (t. y.

tarpinės būsenos analogai). Žmogaus angiotėriziriogene reninas skelia jungtį tarp Leu - Vai, o į minėtus . analogus 'įvesta rieskeliama vieta. Tokiu būdų

' /+./.+/7 2 7/g-y' .

laboratorijoje identifikuoti stipriai veikiantys renino inhibitoriai. Pastaruoju metu, renino inhibitorių sugebėjimas žeminti kraujospūdį ir mažinti plazmos renino aktyvumą patvirtinamas ir .klinikoje. Paskuti5 . niąją apžvalgą apie renino inhibitorius žr. W. J. Greenlee, Medical Research Reviews, 10, 173 (1990).

Nepaisant to, idealių renino inhibotorių paieškose susiduriama su sunkumais;- bloga medžiagų rezorbcija, vartojant.jas perorališkai, limituotu bioprieinamumu ir greitu . pasišalinimu pagrindinai dėl tiriamųjų inhibitorių peptidinės prigimties. ' Taigi, ’ reikia patogių naudojimui, efektyvių renino inhibitorių.

Šiame darbe pateikti renino inhibitoriai priklauso tarpinės būsenos.analogų renino inhibitorių klasei. Jų struktūroje esanti N-(amidometil) sukcinamoii grupė, bei jų nepeptidinė prigimtis ir santykinai nedidelė molekulinė masė pagerina inhibitorių stabilumą, bioprieinamumą ir įsisavinimą. Kita šių inhibitorių ypatybė jų santykinis specifiškumas reninui, lyginant + ·/ i v7<++//+/U///''+// + /'--'; '·'·’:/.++;/++.;+·:';/.;+;+ /+/+·.//.'·/:. + + ··+.//-/ .://? ’++/-+. /.. '+/ +^; + / +'' . ·+/', /+'·'''. *>'//.;/.. +.'/^;/^;+ U /<·</< .'+ //· /' j. //+ /·'..:+//· ..//./.·/.+.' su kitomis aspartil proteazėmis..

Žemiau^- pateikiamos ' apžvalgos. apibūdina praeities pastangas, ieškant renino 'inhibitorių, pasižyminčių geromis savybėmis:

Europos patento paraiška Nr.27^158; publ. 1988 08 17;

' . JAV pat.Nr.4839357, išd. 1989 06 13;

Europos patento paraiška Nr.402646; publ. 1990 12 19;

JAV pat. Nr.5001113, išd. 1991 03 19;

( ..3Ζ('·(.Ζ' B '

Kanados patento .paraiška Ni .2025093, publ. 1991 03 13;

•JAV pat. Nr.5006511, išd. 1991 04 09;

(.,'^;5'7?/( '(Z.'(/-(/-/,/.((-^;(ββ?β/'·/β(· (·;(((((:(Ζ(^·ζ('(ζ/ζ(/(^^^

Kanados patento paraiška Nr.2034524, publ. 1991 07 20; - ·

JAV pat. Nr.5055466, išd. 1991 10 08;

JAV pat. Nr.5063208, išd. 1991 11 05.'

Šiame darbe apibūdinamų junginių struktūra pateikiama formule 1 (^(//((ΖζΙϊΒΒ(/Ζ/|/Ζ||β

A-NtR^CiOJC^CHiR^CiOJ-B, (1)

..... ···...··: ·.·.··..·. z /. · ,/ i kur A yra R³R⁴NC (O) CH₂, kurioje (a) R³ yra vandenilis arba žemesnis alkilas ir R⁴ yra vandenilis, žemesnis alkilas arba žemesnis alkilas,' turintis vieną pakaitą - žemesnį cilkoalkilą, fenilą arba heterociklini žiedą (toliau žymimą Het), kuris yra be pakaitų, su vienu ar dviem pakaitais, penkianaris ar šešianaris žiedas, turintis, vieną ar du heteroatomus, parinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir kur kiekvienas pakaitas parinktas nepriklausomai iš grupės, susidedančios iš žemesnio alkilo, žemesnio alkoksilo, halogeno, '· amino arba žemesnio alkilamino; arba (b) R³ yra žemesnis alkilas ir R⁴ yra R⁵R⁶N-;Alk, kur R⁵ ir R⁶ kiekvienas yra vandenilis arba žemesnis alkilas ir Alk yra divalentinis alkilo radikalas, susidaręs atskilus dviems (vandenilio a^ tiesios ar

;3y. 4 y . j šakotos angliavandenilio, turinčio nuo vieno iki šešių atomų, grandinės; arba (c) R³ yra žemesnis alkilas ir R⁴ yra radikalas 5 - R^5AR^6ANCH₂CH₂, kur R^§A yra žemsenis alkilas ir R^6A yra piperidinokarbonilas, morfolinokarbonilas,· tiomorfonilokarbonilas arba 4-(žemesnis alkil)-1-piperazinilkarbonilas; arba (d) R³ yra žemesnis alkilas, R⁴ yra QC (O.) (CH₂)_m, kur Q yra piperidinas, morfolinas, tiomorfolinas, piperazinas • arba 4-(žemesnis alkil)-1-piperazinilas ir m yra skaičiai 1 arba 2; arba , (e) R³ yra žemesnis alkilas ir R⁴ yra žemesnis alkoksilas; arba (f) R³ ir R⁴ kartu su arzoto atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro pirolidiną, piperidiną, 4-hidroksi-l20 piperidinilą, 4-/(žemesnis alkoksi)-(žemesnis alkoksi)/ -1-piperidinilą, morfolįną, tiomorfoliną, piperaziną arba 4-(žemesnis alkil)-i-piperazinilą; R¹ yra (1-8C) alkilas arba žemesnis, alkilas su vienu pakaitu) kuris yra žemesnis cikloalkilas, 1-(žemesnis alkil)-(žemesnis

25’ cikloalkil), biciklo/2.2.1./-hept-2-ilaši fenilas,- 2(žemesnis alkil)fenilas, 2-(žemesnis alkoksi)fenilas, 2-halogenfenilas, . 4-(žemesnis alkil)fenilas, 4(žemesnis alkoksi)fenilas, 4-halogenfenilas, 3,5di(žemesnis alkil)fenilas, (3,4-metilendioksi)fenilas,

1-naftilas,2-naftilasarbaHet, kur Het apibūdintas aukščiau;

R² yra žemesnis alkilas, (žemesnis cikloalkil)metilas, benzįlas arba Het-CH₂, kur Het apibūdintas^: aukščiau; <335 ir B yra tarpinės būsenos analogas formulės NHCH (R⁷) CH (OH) -Z, kur R⁷ yra žemesnis alkilas, (žemesnis cikloalkil)metilas, benzilas, /4-(žemesnis alkil)fenil/

metilas, /4-žemesnįs aikoksi)fenil/metilas, halogenfenil) metilas,. )' ir Z · yra 7 žemesnis arba (4aIkilas, ž eme s n i s c i k 1 o alkilas ,1.17, (žemesni s C (0) OR⁸, kur R⁸ yra žemesni s. .alkilas, cikloalkil)metilas, radikalas formulės· 2

:ΐ5;ζ77)7ΗΝ7Ν®.ίγ/Ηϊ·?^:'θ^ΙΪΙθ^η.ι'3)/Ζ3ΐκ.1ΐ·ηέ_Ύ7ζΑΐ'Ζ7Η¹7ζζΐ3θ1ζ./Η7ΐΖ7ΐ!;ΐθ.ι<νΐθηρΞ;;

ΖζΖΖΖΖΖΖ^/.^ΓΑΖζΖ^ΖνΰηΝθηιΙΙρ/Ζ/ρχΖ^.ζ'Ιζρ^θρηΙρ^ΖΖ/Ν.ΙλΙίΑρζΙΙΖΖ/ΖΐΙ/Γίδΐ^ΙΖτΙζΗ+Ζ tetrazol-5-il)tio/metilas arba CH(OH)R¹², kur R¹² yra žemesnis alkilas arba žemesnis cikloalkilas su išlyga, . (1) kad asimetrinis „anglies atomas,· turintis R⁷ yra (S)' '20 konfigūracijos, (2) kad, kai Z yra žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkilas, . (žemesnis cikloalkil)metilas arba formulės 2 radikalas, minėtas aukščiau,' tada

7;7Z7:Z;_i77)š.imėfiinįhZ;ąngl-iėšZ7ątomašy')Z)furįhfisZ)hid^;rgkš,įią7radikėįėZ NHCH (R⁷) CH (OH) , yra (S) konfigūracijos, (3) kad, kai Z yra C(O)OR⁸, kur R⁶ yra žemesnis alkilas arba, kai Z yra /(l-metil-lH-tetrazol-5-il)tio/metilas,tada asimetriZ/;Zę.Z77ZZhis7c7ėriglieė,7zZ)dtgmąė7Ztzz:tūfrnfįsⁱz7;hrdf0;ksrįą:^:7Z.Zradika'ięZ NHCH (R⁷)CHOH, yra (R) konfigūracijos, ir (4) kad, kai Z yra CH(OH)R¹², kur R¹² yra žemesnis alkilas arba žemesnis.cikloalkilas, tada asimetrinis anglies atomas, turintis hidroksilus radikaluose NHCH(R⁷) CH(OH) ir Z, :-)))Z'ⁱ'^?/'-Z)Zyta',)ėtįtinkam.ai))ZXN)z:ir:Z;tS.)'.:;':kohfigūracrjų);.Z7ZZ7Zz?Z:.Z7Zz7c7:gZ' .'77 • su papildoma išlyga, kad anglies atomas, turintis R², _;.3 5.^:Z.zZ)z yra g (R) kon f igū racij o s, iš ky rus, Z kai R² '· yra CH₂~Het, ku r

Het turi azoto atomą prijungimo vietoje, ir/ar. Het turi sieros atomą šalia atomo (C ar N) prijungimo vietoje;

Het jungiant prie metileno (CH₂) , šios išimties atveju anglies atomas, turintis R², yra (S) konfigūracijos; arba ... ' .

. terapiniu požiūriu tinkamos rūgščių druskos. u

Šiame pateiktame darbe pirmenybę turi grupė junginių, apibūdintų formule 1, kur A yra R³R⁴NC (O) CH₂, kurioje (a) R³’ yra žemesnis alkilas ir R⁴ yra žemesnis alkilas, turintis vieną pakaitą =- fenilo grupę, arba Het, kuris apibūdintas aukščiau;

(b) R³ yra žemesnias alkilas ir R⁴ yra R⁵R⁶N-Alk, kur R⁵ ir R⁶, kiekvienas yra žemesnis alkilas, ir Alk apibūdintas aukščiau;

(c) R³, yra žemesnia alkilas ir R⁴ yra R^5AR^6ANCH₂CH₂, kur R^5A yra žemesnis alkilas ir R^6A yra piperidįno20 karbonilas, morfolinokarbonilas arba 4-metil-lJ·. . .... .i·,.·.,·..,,· .

piperazinilkarbonilas; arba.

(d) R³ yra žemesnis alkilas ir R⁴ yra 2-morfolino2-oksoetilas, 3-morfolino-3-oksopropilas arba 325 (4-metil-l-piperazinil)-3-oksopropil'as; arba . (e) R³ yra žemesnis alkilas ir R⁴ yra žemesnis alkoksilas; arba ' (f) R³ ir R⁴ kartu su azoto atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro pirolidiną, piperidiną, 46 /./; .··-/' hidroksil-l-piperidinilą,.'· 4- (metoksi-metoksi) -1piperidinilą, morfoliną, tiomorfoliją arba 4metil-l-piperazinilą;

' ~ .'. v. .' y^;'l-6.

R¹ yra (1 —8C)alkilas .arba žemesnis alkilas, turintis vieną pakaitą, kuris yra žemesnis cilkoalkilao, 1-

(žemesnis alkil)-(žemesnis cikloalkilas), biciklo/

2.2.1/hept-ⁱ2-ilas . fenilas'. 2-metilfeni.las, 2fluorfenilas, 4-metilfenilas, 4-metoksifenilas, . 4chlorfenilas, 4-fluorfenilas, 3,5-dimetilfenilas, (3,-4 — metilendioksi)fenilas, 1-naftilas. 2-naftilas arba Het, kur Het apibūdintas aukščiau;. ·

R² yra žemesnis alkilas, (žemesn-is cikldalkil) -metilas, benzilas, lH-imidazol-2-ilmetilas, lH-imidazol-4-ilmetilas, (l-metil-lH-imidazoil-4-il)metilas, 2-tienilme10 tilas, 2-oksazolilmetilas, 2-tiazolilmetilas, 4tiazolilmetilas, (2-metil-4-tiazolil)metilas, (2-amino4-tiazolil)metilas, /2-(metilamino)-4-tiazolil/metilas, 2-piridinilmetilas arba 3-pįridinilmetilas; ir

B yra apibūdintas' aukščiau; arba terapiniu požiūriu tinkamos rūgščių druskos.

/š-/' B;·.:·;7 ' 77/7.7'·:.B7.77·77/-/7/ΒΒ777·7'7.77·. 7B/ >7+77777:77 + 77^/^7 + +7'7+7 Η777777·77ί 7.+/77+77.77.7+777-7 7777:/77+777,77.·^:'·^;··'

Grupė junginių, kuriems .skiriama didesnė pirmenybė, apibūdinti formule' 1, kur A yra R³R⁴NC (O) CH₂, kur R³ yra · metilas, etilas ' arba propilas ir R⁴ yra metilas, etilas. propilas, 1,1-dimetiletilas, 2-(dimetilamino)etilas arba Het-(CH₂)_n, kur Het yra 2-pirolilas, 2furanilas, 2-tienilas, ·lH-imidazol-2-ilas, lH-imidazol4-ilas,2-izoksazolilas, 2-tiazolilas, 4-tiazolilas, 225 amino-4-tiazolilas, ' morfolinas, 4-metil-l-piperazinilas, 2-piridinilas, 3-piridinilas, 4-piridinilas arba 2-pirimidinilas ir n yra skaičiai, 1, 2 arba 3;

arba

R³ yra metilas ir R⁴ .yra 2-/metil(morfolinokarbonil)amino/etiląs arba 2-{ metil/(4-metil-l-piperazinil)karbonil/amino} etilas; arba R³.yra metilas ir R⁴ yra 3morfolino-3-oksopropilas arba 3-(4-metil-l-piperazinil) -3-oksopropilas; arba R³ yra metilas ir R⁴. yra metoksi; arba R³ ir R⁴ kartu su azotu, prie kurio jie prijungti sudaro pirolidiną, piperidiną, 4-hidroksi-l-

Υ·7 ...,·: .7. ' ' 7.-77 ⁸ /--7--//. piperidinilą, 4- (metoksimetoksi) -piperidin’ilą, morfoli7- ną arba 4-metil-l-piperazinilą; >7 .///

R¹ yra 2-metilpropilas, 2-etilbutilas, 1-propilbutilas, . 2-pro.piipentilas, ciklopentilmetilas, 2-ciklopentile•tilas, cikloheksilmetilas, (S) -1-cikloheksilėtilas, 2cikloheksiletilas, (l-metilcikloheksil)metilas, (_metilcikloheptil)metilas, - (biciklo/2.2.l/hept-2-il)metilas, benzilas, (S)-1-feniletilas, 2-feniletilas, (R arba' S)-2-fenilpropilas, 2-metil-2-fenilpropilas, 3fenilprppilas,' (2-fluorfenil)metilas, (2-metilenfii) metilas, .(4-metoksifenil) metilas, (4-ch.l'orfenil)meti. 1a s, (4-f1uo r fen i1)met i1a s, (3, 5-dime t i1feni1)met i1as,7'

1-naftilmetilas, (S)-/1-(1-naftil)etilas/, . 2-naftil15 metilas, 2-piro Ii Įmeti las, .. l_H-im.idazol-2-ii-meti las, . iii-imidazol-4-ilmetilas, . 2-piridinilmetilas, 3piridinilmetilas, 2-furanilmetilas, 3-furaniĮmetilas, • 2-t.ienilmetilas, (3-metil-2-tienil)metilas, · 2-oksazo- / lilmetilas, 4--oksazol ilmec.il as, 2-tiazolilmetilas, arba //(Hamino-4Ytpųzofi/llmętilas; -7.77/7

7''77/7--'’7///Yv''/* - 7.-' //7//77/777/-7 /.' ./ y- 7/7/7.//Y //;/ '·' 77/ Y//' 7,. /./Y-77 ’ <// . -/-'-/ Y./' /7' / .7 ^Ύ-/7/7/ .·

R² · yra propilas, 2-met.ilpropilas, ciklopropilmetilas, . ciklopentilmetilas, cikloheksi Įmeti.las,' benzil'a s, 1Himidazol-2-ilmetilas, lH-imidazol-4-ilmetilas, (125 metil-lH-imidazol-4-il) metilas, ' 2-tienilmetilas,/7/7/2- -/ oksazolilmetilas, 4-oksazolilmetilas, 2-tiazolilmetilas, 4 -t iazol i Įmeti las, (2-me t il-4 -t iazol ii) metilas, (2-amin o-4-tiazol ii) metil as, /2 (me t i lamino )-4-//t iazol ii/-metilas, 2 -piridinilmetilas arba 7////3- /

0 pir i.d.i.ni Ime t; i 1 as; 77/7//-7./- 7.///^/7/77 ir B yra /1 (S)- (2-metilpropilj-2(S)-hidroksi-5-metilheksil/amino, /1(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-5metilheks ii/aminas, 7/1 (S) -/ (4-metoksif enil) met i 1 /—2 (S) 35 hidroksi-5-metilheksil/aminas, /1 (S)-(cikloheksilmetil) -2 (S) -hidroksi-4-metilpentil/aminas, /1 (S)- (cikloheksilmetil)-2 (S)-hidroksi-(3-ciklopropilpropil) aminas, /1(S)-(2-metilpropil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksii/aminas,, /1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/aminas,{ 1 (S) -/ (4-metoksifenil)metil./-2 (R) , 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil} aminas, /1 (S) 5 (2-metilpropilj r·2 (R) , 3 (S) -dihidroksi- (3-c.iklopropi 1propil)/aminas, /1(S) -(cikloheksilmetil)-2(R),3 (S)dihidroksi-(3-ciklopropilpropil)/aminas,. /1(S)-(fenilmetil) -2(R),3.(S)-dihidroksi-/3-ciklopropilpropil)/ aminas, { 1(S)-/(4-metoksifenil)metil/-2(R),3(S)-dihid10 roks'i-(3-ciklopropilpropil)/aminas, /1 (S) - (cikloheksilmetil) -2-(R)-hidroksi-3-(1-metiletoksi)-3-oksopropilaminas, /1(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-2-(1,5,

5-trimetil-2-oksopirolidin-3(S)-ii)etil/aminas arba { 1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R)-hidroksi-3-/(1-metil-lH15 tetrazol-5-il)tio/propil} aminas; arba terapiniu požiūriu tinkamos rūgščių druskos. .

Grupė junginių, kuriems skiriamas didžiausias dėmesys, yra apibūdinami formule 1, kur A yra R³R⁴NC (O) CH₂, kur

74’ 77-77'< 7 7' '' /, /. 4/Λ.;.· /-? /7//-.7/ /(7.;·:/· /7./44/ ·'/ ' y y l'. -/4// ./77///: 7./'-/7 /./ 77/4//-- ‘ 4-i 77. ;/·// :4.7/ /’/;/; --4-4/-747:/:.:7/44 ///77/444-4

R³ yra metilas- ir R⁴ yra metilas, 2-(dimetilamino)etilas, 2-(dietilamino)etilas, 2-(2-pirolil) etilas, 2(2-furanil)etilas, 2-(lH-imidazol-2-il)etilas, 2-(lH-imidazol-4-il) etilas, 2-(2-tiazolil)etilas, 2morfolinoetilas, 2-(2-piridinil)etilas, 2-(3-piridinil;

etilas, 2- (4-piridinil)etilas arba .2-(2-piridinil) etilas; arba R³ yra metilas ir R⁴ yra 2/metįl(morfolinokarbonil)amino/etilas; arba R³ yra metilas ir R⁴ yra'metoksilas; arba

R³ ir R⁴ , kartu . su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro pirolidin'ą, piperidiną, · 4hidroksi-l-piperidinilą, 4-(metoksimetoksi)-1piperidinilą, morfoliną arba 4-metil-lpiperazinilą;

° / R¹ yra 2-etilbutilas, l.-propilbutilas, 2-propilpentilas, ciklopentilmetilas, 2~ciklopentiletilas, ciklo,.y//W//.7y .-/: ·.

hęksilmetilas, (S) -1-cikloheksiletilas, -7'··ęikloheptilmetilaš, (biciklo/2.2-1/hept-2-il)metilas, /benzilas, (S) -1-feniletilas, 2-feniletilas, (S)-2-fenilpropilas, (R) -2-fenilpropilas, (2-fluorfenil)metilas, (2-metil5 . fenil.)metilas, (3,5-dimetilfenil)metilaš,j 7 (i-naftilmeti'las, 2-furanilmetilas, 3-furanilmetilas, 2-tietnimetilas, (3-metil-2-tieniljmetilas arba 2-tiazolilmefilas; .

R² yra- propilas, ciklopropilmetilas, lH-imidazol-4ilmetilas, (l-metil-lH-imidazol-4-iljmetilas, 2-7 tienilmetilas, 2-oksazolilmetilas, 4-oksazolilmetilas, 2-tiazolilmetilas, 4-tiazolilmetilas, (2-metil-4tiazolil)metilas arba 2-amino-4-tiazolil)metilas; ir B yra /1(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-5-metilheksil/aminas,' ’ /1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (S) -hidroksi^u(3ciklopropilpropil) aminas, /1 ’(S) - (cikloheksilmetil) . 2(R),3(S)-dihidroksi-(3-ciklopropilpropil)/aminas, /1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-me- .

tilheksil/aminas, /1 (S)- (cikloheksilmetil)-2(R)-hidroksi-3-(1-metiletoksi)-3-oksopropil/aminas arba /1(S)~ (c-ikloheksilmetil) -2 (S) -hidroksi-2- (1,5, 5-trimetil-2oksopi-rolidin-3 (S)-ii) etil/aminas; arba terapiniu požiūriu tinkamos rūgščių druskos.

Šis išradimas apima ir vaistinę kompoziciją, naudojamą. su reninu susijusios hipertonijos gydymui. Į šios kompozicijos sudėtį įeina junginys formulės 1 arba terapiniu požiūriu tinkama jo druska' bei tinkamasy nešėjas.

- Išradimas taip pat apima ir formulės 1 junginio arba jo terapiniu požiūriu/y1inkamos. /rūgšties: druskos panaudojimą su reninu susijusios/žinduolių: hipertonijos ir širdies nepakankamumo gydymui.

Junginių formulės! gavimo būdai aprašomi žemiau.

u

Išradimo elementai

BENDRIEJI

Tais atvejais, kai (R) arba (S) yra naudojami radikalo konfigūracijai pažymėti, kaip, pav , R¹ junginio formulės 1, konfigūracija nurodoma junginio kontekste, o ne atskiro -radikalo kontekste..

Čia ' naudojamas terminas Alk reiškia divalentinį alkilo radikalą, atsiradusį atskilus dviems vandenilio atomams nuo tiesios arba šakotos alifatinio angliavandenilio, turinčio nuo vieno iki šešių anglies atomų, grandinės, pavyzdžiui, -CH₂CH₂~, -CH₂CH₂CH₂-,

CH(CH₃)CH₂CH₂- ir -(CH₂)₆-.

Čia naudojamas terminas žemesnis alkilas, vienas arba su kitu radikalu, reiškią tiesios grandinės alkile radikalus, turinčių? nuo vieno iki' keturių- anglies atomų, ir. šakotos · grandinės alkilo radikalus, turinčius tris ar keturis anglies atomus; tai metilas, etilas, propilas, butilas, 1-metiletilas, 1-metilpropilas, 2metilpropilas- ir 1,1-dimetiletilaS.

Terminas (1-8C)alkilas reiškia tiesios arba šakotos grandinės alkilo radikalus, turinčius nuo vieno iki aštuonių anglies.atomų. Tai gali būti etilas, butilas, 1-metilpropilas, 2-metilpropilas, 1-etilpropilas, 2etilbutilas, 2-propilpentilas ir t. t.

'

Terminas žemesnis cikloalkilas, vienas arba kartu su radikalu, reiškia sočių ciklinių angliavandenilių radikalus, turinčius nuo trijų iki dešimties anglies atomų; tai ciklopropilas, ciklobutilas, .cikiopentilas, cikloheksilas ir cikloheptilas.

7//7/7127//

Terminas ’’ žemesnis alkoksi reiškia tiesios grandinės alkoksi /.radikalus;·;: turinčius nuo vieno iki keturių anglies atomų, ir šakotos grandinės alkoksi radikalus, turinčius tris ar keturis anglies atomus; tai metoksi, ‘ etoksi, propoksi, ' 1-metiletoksi, butokši ir 1,1dimetiletoksi. Pastarasis žinomas kaip 'tret-butoksi radikalas.

Terminas halogenas” reiškia halogeno radikalą-bromo, 10 chloro, fluoro ‘ar jodo.

Terminas 'Het reiškia monovalentinį radikalą, atsiradusį atskilus vandeniliui nuo penkiariario ·ar šešianario sotaus ar nesotaus heterociklo, turinčio , vieną ar du heteroatomus, pasirinktus iš azoto, deguonies ar sieros. Heterokciklas gali turėti, bet nebūtinai, vieną ar du' pakaitus; pavyzdžiui, žemesnį alkilą, žemesnį alkoksi,' halogeną, aminą, žemesnį aikilaminą. Tinkamų heterociklų ir turinčių pakaitus heterociklų pavyzdžiai· pirolidinąs,' tetrahidrofuranas, tiazolidinas,· pirolas, IH-imidazolas, 1-metil-lHimidazolas, pirazolas, furanas, tiofenas, 3-metiltiofenas, oksazolas, . izoksazolas, tiazolas, ’2-mėtiltiazolas, 2-aminotiazolas, 2-(metilamino)tiazolas, piperidinas, 1-metilpiperazinas, '1 4-dioksanas, morfolinas, piridinas, pirimidinas ir 2,4-dimetilpi.rimidinas.

Terminas ’sujungiantis agentas reiškia agentą, dalyvauj antį. dehidratacijos reakcijoje, . kai vieno junginio karboksi grupė . surišama su kito - junginio:, laisva amino grupe, susidarant amidine i jungčiai tarp reaguojančių medžiagų. Šie agentai, aktyvuodami • karboksi grupę, pagreitina arba palengvina minėtą

7 sujungimą. Tokių agentų ir/ aktyvuotų ·// grupių .77 apibūdinimai pateikti -,peptidų /chemijos / bendruose vadovėliuose, pavyzdžiui, E. Schroder and K.L. Lubke, •20 'g-γ ^;'į\ ’’ The Peptides, Vol. ΐ, Academic Press,· New York, N .Y., 1965, pp 2-128,' ir The Pept-ides: Analysis, Synthesis, Biology, E. Grass et ai., Eds. Academic Press, New York, · NY,. USA, 1979-1987, Volumes 1 to 9. Tinkamų .sujungiančių/, -agentų pavyzdžiai yra: - 1,1-karbonildimidazolas arba N,N⁴-dicikloheksilkarbodiimidas. Kiti pavyzdžiai - 1-hidroksibenzotriazolas, dalyvaujant N,N' -dicikloheksilka'rbodiimidui arba N-etil-N’-/(3dimetilamino) p'ropil/-karbodiimidui. Labai praktiškas, tinkamas ir prieinamas agentas yra (benzotriazol-1iloksi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio heksafluorfosfatas, vienas arba esant 1-hidroksibenzotriazolui. Kitas praktiškas ir prieinamas agentas yra 2-(1Hbenzotriazol-l-il) - N,N,N' ,N' - tetrametiluronio . tetrafluorboratas.

Terminas farmaciniu požiūriu tinkamas nešėjas reiškia aktyviems ingradientams transportuoti skirtą netoksi·-šką, paprastai -inertišką nešėją, kuris neturi žalingo poveikio pačiam ingradientui.

Terminas efektyvus kiekis reiškia iš anksto nustatytą formulės 1 junginio kiekį, kai ‘ šis kiekis patenka į organizmą 'ir kuris yra pakankamas žinduolio kraujospūdžiui sumažinti.

GAVIMAS

Junginiai formulės 1 paprastai gaunami žinomais 30 metodais,- esant tinkamoms .·.reakcijų sąlygoms. Metodų aprašymai tokiuose vadovėliuose, kaip Annual Reports

/. I n O rgan i c S yn the s i s Y' 199 0 , K. Tu rnbu 11 e t a 1., Eds. Academic Press, Ine., San Diego, CA USA,. 1990 (ir ankstesniuose kasmetiniuose pranešimuo.se), Vogei's

Textbook of Practical Organic Chemistry , B.S. Furniss et ai., Eds, Longman Group Limited, Essex, UK, 1986, ir _;The Peptides;. Analysis, - Synthesis, Biology, E. Grass .:.:1:14 et ai., Eds, Academic Press, New York, NY, USA, 1979- . 1987, Volumes 1 to 9.

Kadangi junginiai formulės 1 turi dvi amidines jungtis,' . todėl patogus ir praktiškas šių junginių gavimo būdas yra paremtas tinkamų fragmentų, t. y. amidinės jungties sudarymui skirtų pirmtakų, laipsnišku sujungimu.

Vykstant' fragmentų sujungimo reakcijai, kai vienų fragmentų laisvos amino grupės reaguoja su kitų fragmentų laisvomis karboksilinėmis grupėmis,' svarbu yra blokuoti kitas aktyvias fragmentų vietas, jei tokios yra, kad jos nekonkurūotų · su sujungimo reakcijoje dalyvaujančiomis grupėmis. Tuo tikslu naudojamos . žinomos blokuotės, kurios neleidžia vykti konkurentinei surišimo reakcijai kitoe aktyviose vietose ir kurios gali būti pašalintos pasibaigus reakcijai ir susidarius norimam produktui. Blokuotės ir jas pašalinantys agentai parenkami remiantis praktiniu patyrimuDetalus blokuočių ir jas pašalinančių agentų /l::llRihp:ibūdįh:imąšl;įpąteibtaŠl//::žl/i;iJiWi::_/;Greėne:;/;_:and;i:Pi.G/M.::

Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis’, 2nd ed., John Wiley Sons, Ine., New York, NY, USA, 1991.

Tiksliau, būdas gaunant junginius formulės 1, t. y. laipsniškai surišant tinkamus fragmentus, kuriuose blokuotos konkuruojančios aktyvios vietos, jei tokios yra apima;

(a) surišimą formulėje 2 pateiktos dikarboninės rūgšties, turinčios vieną blokuotę,

W¹-C(O)CH₂CH(R²)C(O)OH, 2 :

kur W^x yra karboksi grupės blokuotė ir R² yra apibūdinta aukščiau, su formulėmis H-B aminu, kur B yra kaip

.++/+'+' ^J-5 žymima čia, ' susidarant+ atitinkamai ‘blokuotai amido + ++. . rūgščiai + foripulės 3<///+:+y ,,·/ y/++ ; N^CtOJC^CF.iR^CtOi-B, - 3 kur W\ R² ir B yra kaip apibūdinti aukščiau;

(b) gautojo 'junginio reakciją su agentu, pašalinančiu blokuotę, susidarant atitinkamai amodo rūgščiai, formulės 4

HO-C(O)CH₂CH(R²)C(O)-B, 4 .·/' 7. .'7 /; j-/.-γ . ' y.://-- + / «.+7/+:/+7+/·/._;· .y.,/+++ 7+-^: ·'·//'./ ///+. ',·+·/ +/'//'''' - .+//y-/++/ +7/+//..-/+./:// j kur R² ir B yra apibūdinti aukščiau; ir :+15/++//+ +//++++'-+^:++++:'/i+++7M+O^į+/+ill/<+''jW++'7+·'///-/ (c) surišimą pastarosios amido rūgšties sų aminu , formulės ANHfR¹), kur A ir R¹ apibūdinti aukščiau; ir, jei reikia, pašalinimą tuoj pat bet kokios blokuotės, naudotos aktyvioms „sritims blokuoti, kad- būtų gautas atitinkamas junginys formulės 1.

Junginiai formulės *1 gali būti sintezuoti kitu analogišku būdu, apimančiu:

(d) surišimą amino, formulės ANHtR¹), kur A ir R¹ apibūdinti aukščiau, su dikarbonine rūgštimi, turinčia vieną blokuotę, formulės 5

HO-C(O)CH₂CH(R²)C(O)-W², - 5 kur R² yra apibūdinta aukščiau ir W² yra karboksi grupės blokuotė, susidarant atitinkamai blokuotai amido rūgščiai, formulės 6 .

A-N (R¹) C (O) CH₂CH (R²) C (0) -W², kur A, R¹, R² ir W² apibūdinti aukščiau;

(e) gautojo junginio reakcija su blokuotę, susidarant atitinkamai' formulės 7 ,/ pašalinančiu amido , rūgščiai

A-N(RBC(O)CH₂CH(R²)C(O)-OH, 7 kur A, R¹ ir R⁴ apibūdinti aukščiau; ir (f) surišimą gautos amido rūgšties su aminu formulės H10 B, kur B ' apibūdintas aukščiau ir, jei reikia, pašalinimą bet kokios blokuotės, naudotos aktyvioms sritims blokuoti, kad būtų gautas atitinkamas junginys formulės 1.

. Reikia pastebėti, kad kalbant apie junginius, pateiktus formulėse 2-7, aukščiau pateiktos išlygos, liečiančios B ir R² stereochemiją, taip pat taikomos ir atitinkamos šių junginių anglies atomams.

Tinkamų karboksi grupės blokuočių, naudojamų aukščiau minėtuose būduose, pavyzdžiai yra.; fenilmetoksi (bėnziloksi), (4-nįtrofenil)-metoksi, ' 9-fluorenilmetoksi ir tret-butoksi. Reikia pastebėti, ' kad 4substituota-2-oksazolidinono grupė, gauta panaudojus

Evans chiralinį pagalbini reagentą,' gali būti naudojama kaip karboksi grupės blokuotė, siekiant, gauti monoblokuotas dikarbonines rūgštis 2 ir 5.

Būtinos pradinės medžiagos formulės 2 ir 5 gali būti gautos būdais, 7 sukurtais norimai stereochemij ai pasiekti. Patogus ir praktiškas .būdas, ) ruošiant pradines medžiagas yra stereoselektyvaus . aikilimo metodas//—/' D.A. Evans et ai., 7 J. Amer. CHem. Soc,, 103,

2127 . (1981) . and J. Amer. Chem., 104, 1737 (1982) .

Shemoj e iiiustruoj amas toks γ procesas,7 siekiant /gauti blokuotą karboninę rūgšti 2, kur R²/ yra apibūdintas

•9 čia, W‘ yra tret-butoksi arba fenilmetoksi {karboksi grupės blokuotės) ir U yra l-metiletilas /ar^t/benzilas

Pagal schemą, chiralinis imidas 8 yra alkilinamas tret-, butil α-bromacetatu arba benzil α-bromacetatų, kad susidarytų blokuotas imidas 9. Pastarajam junginiui toliau reaguojant su ličio hidroksidu - vąndenilio .peroksidu, gaunama monoblokuota dikarboninė rūgštis formulės 2, kur R² ir W^T yra kaip apibūdinti aukščiau.

Chiralinis imidas / gali būti gautas acilinant Evans pagalbinį chirali'nį reagentą - (S) -4-(1-metiletil) -2oksazolidinoną arba (S) -4-(fe-nilmetil) -2-oksazolidinoną atitinkama rūgštimi formulės R²CH₂COOH arba rūgšties pirmtaku, kuris gali būti transformuotas i chiralini imidą 9.

Analogiškas metodas gali būti naudojamas monoblokuotai dikarboninei rūgščiai formulės 5 gauti. Naudojamas patogus ir praktiškas būdas, pašalinant karboksi grupės blokuotę P?¹ nuo prieš tai minėto blokuoto -amido 9, ko pasėkoje gaunamas produktas - vieną blokuotę turinti dikarboninė rūgštis formulės 5. Šiuo atveju pagalbinis .chiralinis reagentas, t. y. .N-substituotas 4 (S) —(1 — metiletil)-2-oksazolidinonas yra kaip karboksi grupės blokuotė *W².

Būdai gauti /monoblokuotas dikarbonines rūgštis formulių 2 ir 5, iliustruojami žemiau pateiktais pavyzdžiais.

/35

072 B . Aminai formulės ANH (R¹)kur A ir R¹ yra apibūdinti čia, yra arba žinomi, arba gali būti gauti standartiniais aminų gavimo metodais, pavyzdžiui, žr. S.G. Wilkinson. in Comprehensive Organic Chemistry, D. Barton and W.D.:

. Ollis, Eds, Pergamon Press, Oxford, UK, Vol.’ 2. pp 3- , 302, 1979. Įvairių aminų formulės A-H tipiškas gavimas pateiktas pavyzdžiuose.

Aminai formulės H-B, kur B apibūdinta aukščiau, yra 10 žinomi ir aprašyti K. Nakano et ai., European patent applicat-ion 281 316, published September 7, 1988, J. R.

Luly et ai., US patent 4,845,079, issued July 4, 1989,

B. Quirico et ai., European patent application- 332 008, published September 13, 1989, K. Hemmi et ai., US patent 4,963,530, issued October 16, 1990, P. D.

Williams et ai., J. Chem., 34, 887 (1991) ir F. Matssuda et ai., Bull. Chem. Soc. Jpn., 65, · 360 (1992).

.Tuo atveju, kai atskiras junginys formulės 1 turi liekaną, funkcionuojančią kaip bazė, tas junginys gali būti gautas terapiniu požiūriu tinkamos druskos pavidale. Tokių druskų pavyzdžiai gali būti ir druskos organinių rūgščių, t.’ y. acto, pieno, gintarinės, benzoinės, saiicilinės, metasulfoninės, p-toluol25 sulfoninės, ir polimerinių rūgščių,' tokių'kaip digalinė rūgštis ar karboksimetilceliuliozė, o taip pat druskos su neorganinėmis rūgštimis, tokiomis kaip druskos rūgštis, arba sieros rūgštis, arba· fosforo rūgštis. Esant reikalui, atskira druska paverčiama kita druska, kuri yra netoksiška ir tinkama farmacijoje, panaudojant tam tikrą jonitinę dervą, kaip aprašyta R. A., Boissonnas et ai., Helv. Chim: Acta, 4 3, /1849; (1960). /f

Bendrai, druskos formulės 1, kurios gali būti naudojamos terapijoje, yra _; lygiavertės 'patiems peptidams. /-'/-B/3\-y/3:/3/-/:'F:/'f3

Biologiniai aspektai finiąi formulės 1 gali inhibuoti renino aktyvumą. Šių /junginių inhibuo j antis aktyvumas bei jų ‘ fermentinis .specifiškumas gali būti stebimi standartiniuose farmakologiniuose testuose, tokiuose kaip pateikta J. R. Luly et ai., Boichem. Biophys. Res . - Čomm.·,/143, 44 (1987).

Junginių, inhibuojančių reniną, aktyvumas in vitro parodytas eksperimentuose su plazmos reninu, žt. žemiau bandymas 6.

Primatai (pvz., marmozetės, pavianai, kitos beždžionių rūšys) yra tinkami objektai, tiriant renino inhibitorių aktyvumą in vivo, kadangi primatų renino sekos sudėtis yra homologiška žmogaus renino sekai. Nustatyta, kad minėti junginiai, patekę į-tiriamų beždžionių organizmą perorališkai arba suleisti į veną, žemina kraujospūdį '20 (18 vai prieš aktyvumo įvertinimą, suleista į raumenis

2.5 mg/kg furosemido endogeninei renino sekrecijai stimuliuoti).

Todėl šie ‘junginiai skirti žinduolių (žmonių, primatų, arklių, šunų) hipertonijos, priklausomos nuo renino, diagnostikai, profilaktikai ir gydymui. Junginiai taip pat gali būti naudojami žinduolių (žmonių, primatų, arklių, šunų) širdies nepakankamumui gydyti. Šiam tikslui junginiai gali būti vartojami ente.raliniu arba parenteraliniu būdu, kartu su vienu ar keliais farmaciniu požiūriu tinkamais nešėjais, kurių santykinį kiekį apsprendžia junginių . tirpumas ‘ bei cheminė prigimtis, pasirinktas junginių oatekimo į organizmą būdas· ir biologinių standartinių bandymų praktika.

Peroraliniam/vartojimui 'skirti junginiai paruošiami vienetinėmis dozėmis, kapsulių ar tablečių pavidalu,

20.

. kiekvienoje -iš jų yra/ iš anksto nustatytas aktyvaus ingradiento kiekis, kuris gali būti nuo 25 iki 250 mg.

Vartojant parenteraliai, junginio formulės 1 5 - kompo-zicija su farmaciniu požiūriu tinkamu nešėju

Suleidžiama į veną, po oda arba ‘į raumenis. Darant injekciją, geriausia junginius naudoti steriliame vandeniniame tirpale', kuriame gali taip pat būti ir kitos medžiagos, tokios kaip buferiai ar apsauginės . medžiagos, bei· pakankami kiekiai atitinkamų druskų ar gliukozės tirpalo izotoniškumui palaikyti.

Tinkami nešėjai, skirti aukščiau minėtiems tikslams, apibūdinti standartiniuose farmaciniuose straipsniuose, . tokiuose, kaip,- pvz., Remington’s . Pharmaceutical Sciences, 18th „ed, Mack Publishing Company, Easton. Penn., 1990.

Junginio dozės varijuoja priklausomai nuo vartojimo būdo , gydomo organizmo prigimties ir ypač nuo pasirinktojo agento aktyvumo. Paprastai gydymas pr'adedamas naudojant, nedideles - dozes, žymiai mažesnes už optimalią junginio' dozę. Vėliau dozė po- 'truputįdidinama, kol pasiekiamas tomis aplinkybėmis optimalus efektas. Apskritai, naudojamos tokios junginio koncentracijos, kurios žemina kraujospūdį, nesukeldamos jokių pašalinių efektų.

Vartojant junginius perorališkai, dienos dozė - nuo 1.0 iki 50 mg/kg kūno svorio, o labiausiai priimtina dozė nuo' 1.0 iki 30 mg/kg.

Naudojant junginius formulės - 1 sisteminiu būdu, _s dienos dozė nuo 0.1 mg iki 5.0 mg/kg kūno svorio, nors gali būti ir6aukščiau minėtos variacijos. Tačiau, 'efektyviausiems rezultatams pasiekti /labiausiai v tinkamos . dienos dozės - nuo 0.1 mg iki 1.0 mg/kg kūno svorio.

Žemiau pateikti pavyzdžiai toliau .detalizuoja šį išradimą. Temperatūrą nurodoma laipsniais Celsijaus. Tirpalo procentai /ar propdrcij os išreiškia tūrio-t-ūrio santykį, jei nepažymėta kitaip. Branduolinio magnetinio rezonanso spektrai¹ užrašyti Bruker spektrometru, 200 MHz ar 400 MHz (jei spektras užrašytas prie 400 MHz, tai pažymėta prieš pateikiant spektrinius duomenis); cheminiai poslinkiai (δ) pateikti milijoninėmis dalimis. Koncentracijos, nustatant optinį sukimą, išreikštos gramais junginio, esančio 100 ml tirpalo. Sutrumpinimai arba simboliai, naudojami pavyzdžiuose, yra tokie - Boc: t-butiloksikarbonilas; BOP.PF₆: (benzotriazol-l-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonio heksafluorfosfatas; Bzl: benzil'as; CH₂C1₂; metilendichlo15 ridas;' DMAP: 4-(dimetilamino)piridinas; DIPEA: diizopropiletilaminas; DMF: dimetilformamidas; EtOH:

etanolis; EtOAc: etilo acetatas; Et₂O: dietilo eteris; GAB/MS: greitais atomais bombardavimo mass spektrometrija; HOBt: 1-hidroksibenz'otriazolas; MeOH: metanolis;

Ph: fenilas; TFA: trifluoracetinė rūgštis; THF:

tetrahidrofuranas.

Pavyzdys

Tipiška aminų formulės A-H sintezė (a) (S)-N,N-Dimetil-2-/(1-feniletil)amino/acetamidas:

2-brom-N,N-dimetil-acetamido (5.71 g, 34.4 mmol), (S)1-feniletilamino (4.16 g, 34.4 mmol) ir trietilamino (6.96 g, 68.8 mmol) mišinys MeOH (69 ml) tirpale 30, min maišomas kambario temperatūroje (20-22°), po to 30 min kaitinamas su grįžtamu šaldytuvu. Mišinys koncentruojamas žemame slėgyje. Nuosėdos tirpinamos EtOAc (400 ml) . Tirpalas praplaunamas paeiliui sočiu vandeniniu NaHCO₃ tirpalu ir koncentruotu druskos ir koncentruojamas iki Nuosėdos išvalomos būdu (SiO₂, eiiuenir /gaunamas (S)-N,Ntirpalu, / džiovinamas (MgSO₄) sausumo .žemame slėgyje. /greitos/? / chromatografijos / </ : CHCl. - EtOH, /15:1)

.. 0-7.(

00 dimetil-2-/(feniletil)amino/acetamidas bespalvio aliejaus pavidale (4.58 g, 64%) Z ^H BMR (CDC1₃)5 7.36-7.17 (m,5H), 3.76 (q, J = 7. ΙΗζ,ΙΗ), 3.24 (s, 2H), 2.93 (s,3H), .2.80 (s, 3H), 2.54 (plati s,1H), 1.39 (d, J = ' 7.ihz; 3H). 7 b.7':

Atliekant taspačias procedūras, kaipšio pavyzdžio punkte (a), tik (S)-1-fenilmetilaminą pakeitus ekvivalentišku kiekiu (S)-2-fenilpropilamino /kaip aprašyta

H. Biere et ‘ai., J. Med. Chem., 17, ‘716 (1974)/, gaunamas' (S) -N, N-dimetil-2-/ (2-fenilpropil) amino/acetamidas / *H BMR (CDC1₃)S 7.39-7.14 (m,5H), 3.37 (q_AB,

Δν = 12Hz, J . 14.3Hz,2H), 3.07-2.68 (m, 3H), 2.94 (s,3H), 2.90 (s,3H), 2.26 (plati s, (1H), 1.30 (d, J = : 6.5Hz,1H)/.

Atliekant tas pačias procedūras, kaip šio pavyzdžio punkte (a), tik (S)-1-fenilaminą pakeitus ekvivalentišku kiekiu 2-feniletilamino,0 gaunamas N,N-dimetil20 2—/ (2-feniletil) amino/acetamidas /'-H BMR (CDC1₃)5 7.377.14 (M,5H), 3.43 (s,2H), 2.96' (s,3H), 2.94 (s,3H), /91-2.82 (m, 4H), 2.06 (plati s, 1H) / . /(

Atliekant tas pačias 'procedūras, kaip šio pavyzdžio punkte (a), tik vietoje (S)-l-fenįletilamino naudojant ekvivalentišką kiekį (cikloheksilmetil)amino, gaunamas 2 - / (ei klohe ks i Ime t i 1) amino / -N, N-dime t i1acet amida s /¹tl /

BMR(CDC1₃)5 '3.41 (s, 2H), 2.97 (s, 3H) > 2..R6/(s, 3H)7/ 2 .Δ4 / 0 (d, J' = 7.1Hz,2H), 2.21 (plati s; ίΗί; / 7/1^6-0(82 (m, 2Hj·/. B -///''/(^/-/7(//(,-/(-/(((^

Atliekant tas pačias procedūras, kaip šio. pavyzdžio (//'0 punkte (a), tik vietoje (S) -1-feniletilamino naudojant du ekvivalentiškus kiekius (cikloheksilmetil)amino ir , vietoje 2-bromo-N,N-dimetilacetamido- ekvivalentišką • kiekį/ 4-(2-bromo-l-oksoetil)morfolino, gaunamas 4-(2-/ /(cikloheksilmetil)amiho/-l-oksoetil) morfolinas - ΛΗ

4_; .7/ 7 4//03'/j/:/:/,//'' '0

BMR (CDC1₃)6/3176-3.54 *(m, 3H), 3.43-3.33 - (m, 4H) , 2.45 (d, J = 6.6Hz,2H), 2.41 (plati s,iH), 1.84-004 (m,llH)/.

Atliekant, tas pačias procedūras, kaip šio pavyzdžio 5 - .punkte (a)., tik vietoje (S)-l-feniletilamino naudojant dvigubai daugiau, negu . ekvivalentiškas kiekis, 1(naftiletil)amino ir nenaudojant, trietilamino, .gaunamas

N,N-dimetil-2—/(1-haftilmetil)-amino/acetamidas ' /^ΣΗ BMR(CDC1₃)5 8.25 (dd, J = 1.2Hz, 8 .OHz, IH), 7.86 (dd, J =

1.0Hz,7.6 Hz, IH)', 7.79 (plati d, J = 8.1Hz, IH),7.607.39 (m,4H), 4.30 (s,2H), 3.52 <s,2H), 2.97 (s,3H),

2.90 (s,3H)/.

; '7 /'./' 70' 'y ··''·..·.’ 7< ^;y //Ή 77./·//h/ '·; . ;/'/-.'-..‘j-4////://,/.///-4 '·# ,4/·.- 47-4-/: ' - '-'/' '/ -/' -' /' '/' Ή ‘ 77/ · ,.4-. 44' (b) N-/2-(metilamino)etil/-N-metilmorfolino-karboksa15 midas: Į N-(tret-butiloksikarbonil)-N,N’-dimetil-1,2etandiaminą (2.8 g, 14.9 mmol), ištirpintą 50 ml acetonitrilo, įpilama DIĘEA (3.6 ml, 20.7 i.jnol) ir morfolinokarbonilo chlorido (1.75 ml, 15.0 mmol)Reakcijos mišinys, · maišomas -1 vai kambario '20 temperatūroje. Po to į mišinį 'įpilama EtOAc ir sotaus

NaHCO₃ tirpalo. Organinis, sluoksnis' atskiriamas, praplaunamas sočiu vandeniniu koncentruotu druskos tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir koncentruojamas iki sausumo žemame slėgyje. Nuosėdos išvalomos greitos chromatografijos metodu (SiO₂, eliuentas: EtOAc/heksanas, 3:7) ir gaunamas norimo amino atitinkamas Boc darinys, baltos kietos /medžiagos pavidale (3.18 g, 71%); !H BMR(CDC1₃)0 3.68 (t, J = 4.3Hz, 4H), 3.39 (plati s, 4H), 3.20 (plati t, J = 4.1Hz, 4H), 2.93 (s,3H), 2.86 (s,3H), 1.45 (s,9H); GAB/MS, m/z: 302 (M +

H)⁺, 324 (M + Na) ⁺ .

Gautas junginys deblokuojamas sekančiu būdu: Šio junginio (1.00^0-73:..0-4.iniriol}4_rH-ėsą..nčio 4N HCl/cioksane (40· ml), -tirpalas -maišomas 45 miri kambario temperatūroje.

/ /Mišinys -4 koncentruojamas iki sausumo. · Nuosėdos / 4 ištirpinamos Et₂O, gautas tirpalas koncentruojamas, po to tirpinamas toluole, vėl koncentruojamas ir gaunamas ' N-/2-mėtilaminp) etil'/-N-mėtil-mQrfgliriOkarbGksamido j: . hidrochlorido druska (Q»79 g). -Šis amino hidrochloridas naudojamas tolimesnėse reakcijose be papildomo valymo.

. · · ··..' ji '.....

/(c) 4-/3(metilamino)-1—oksopropil/morfolinas: 4-akrioilmorfalinas (3.0 g, 21.25 mmol) ištirpinamas 4 ml metilamino (40% vandeninis tirpalas, . 57.1 mmol) ir gautas tirpalas 4 dienas, šildomas 40°C temperatūroje.

Reakcijos mišinys koncentruojamas iki sausumo, gautos nuosėdos.- tirpinamos CH₂CL₂ (10 ml) Į gautą tirpalą pridedama trietilamino (3.? ml, 26.5 mmol) ir di-tretbutildikarbonato (4.6 g, 21.10 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 18 vai kambario temperatūroje. . Po to, į reakcijos mišinį .įpilama EtOAc ir sotaus NaHC0₃tirpalo. Organinė fazė atskiriama, praplaunama sočiu , koncentruotu druskos tirpalu, ‘džiovinama (MgSO₄)' ir koncentruojama iki sausumo. Nuosėdos valomos greitos chromatografijos metodu (SiO₂, eliuentasr MeOH/CHCl₃,

1:40) ir. gaunamas norimo amino atitinkamas Boc darinys bespalvio aliejaus pavidale (1.88' g, 32.5%); M BMR(.CDC1₃)5 (t, J = 4.6Hz, 4H) , 3.59 (platus dubletas, J - 4.7Hz,2H), 3.49 (t,' J' = 7.2Hz, 4H), 2.87 (s,3H), 2.56 (m,2H), . 1.44 (s,9H); GAB raass spektras, m/z: 273 (M +

25· H)⁺, 295 (M + Na)⁺.

Gautas junginys (0.743 g) deblokuojamas _okiu pačiu būdu, kaip aprašyta punkte (b) ir gaunama 4-/3(metilamino)-1-oksopropil/morfoiino hidrochlorido drus- ka (0.447 g). Šis amino hidrochloridas naudojamas tolimesnėse reakcijose be papildomo valymo.

(d) 4-/2- (Metilamino)etil/morfolinas: Azoto atmosferoje į atšaldytą (0°C) 4-(2-aminoetil)morfolino (5 ml, 38.1 mmol) tirpalą sausame THF (80 ml) porcijomis -dedamas NaH (1.0 g, 42.9 mmol, 97% sausų miltelių) . Į gautą /^reakcijos mišinį įdedama ditret-butilb/ dikarbonatas

(8.4 g, 38.5 mmol) ir/, maišomą 1 vai. Likęs mišinyje '// nesureagavęsNaH suardomas atsargiai lašinant H₂0.

Mišinį praskiedus su EtOAc ir H₂O, organinis sluoksnis atskiriamas, praplaunamas :su/ ^: koncentruotu druskos tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir koncentruojamas žemame slėgyje. Gaunamas pradinės medžiagos atitinkamas Boc darinys šviesiai gelsvo aliejaus' pavidale (7.6 ’g, 88%); ^XH BMR (CDC1₃)5 4.98 (plati s, 1H), 3.71 (t, J = 4.6Hz, 4H),. 2.92 (m,2H), 2.46 (m, 6H), 1.46 (s,9H); GAB mass spektras, m/z: 231 (M + H)⁺.

Šis aliejus (5.76 g, 25 mmol) tirpinamas sausame THF (60 ml) . Azoto atmosferoje,· 0°C temperatūroje j, gautą tirpalą įpilama kalio bis(trimetilsilil)amido (40 ml'

0.69 M tirpalo - 27.6 mmol THE j . Mišinys maišomas 30 min kambario temperatūroje. Įpylus mętiljodido (3 ml, 49 mmol), mišinys maišomas'dar 1 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas su H₂O ir' EtOAc. Organinis sluoksnis atskiriamas, praplaunamas su koncentruotu druskos tirpalu,, džiovinamas (MgSO₄) ir koncentruojamas žemame slėgyje.. Nuosėdas išvalius ' greitos chromatografijos metodu (SiO₂, eliuentas: MeOH/CHCl₃, 1:40), gaunamas norimo amino atitinkamas Boc darinys bespalvio aliejau^ pavidale (4.21 g, 69%); ^XH BMR (CDC1₃)S 3.69 {t, J =

4.5Hz, 4H), 3.34 (m,2H), 2.87 (s,3H), 2.48. (m, 6H), 1.46 (s,9H); GAB mass spektras, m/z: 245 (M + H)⁺, 267 (M + Na) ⁺ .

Gautas junginys (0.5 b) deblokuotas tuo pačiu būdu, kaip aprašyta punkte (b), · ir · gaunamas . 4-/2(metilamino)etil/morfolino hidrochloridas. Amino hidrochloridas naudojamas tolimesnėse reakcijose be papildomo valymo.. · (e) '(S) -N-Metil-2-/(1-feniletil)amino/-N~/2-(2-piridini 1)etil/acetamidas; Bėpzi1 2-bromacetato (30.00 g,

0.131 mol), (S)-1-feniietil-amino (16.18 g, 0.134 mol),

ir trietilamino (26.50 g, 0.^62 mol·) mišinys THF (300 ml) tirpale · maišomas 6 vai kambario temperatūroje. Įpilama H₂O (100 ml) ir žemame slėgyje pašalinamas THF. Į koncentratą Įpilama EtOAc (600 ml) ir sotus NaHCO₃ tirpalas (200 ml) . Organinė fazė praplaunama paeiliui šu H₂O . .ir sočiu koncentruotu druskos tirpalu, džiovinama (MgSO₄) . ir koncentruojama žemame slėgyje. Gaunamas bespalvis’ aliejus (31.42· g), t. y.

neišgrynintas (Ph- (S) -CH(CH₃) -NHCH₂C (O)OBzl)amino este10 ris. Šis junginys (31.00 g) tirpinamas CH₂CH₂{300 ml) ir į gautcH tirpalą pridedama di-tret-butil dikarbonato .(25.89 g,* 0.119 mol). Mišinys maišomas 4 dienas kambario temperatūroje. Antrą maišymo dieną į mišinį įdedamas papildomas di-tret-butil dikarbonato- kiekis ;-// .;·· ·- _j'··' -/7//7/7. y -7--./:, /-..:-// •''s//··'·. --,7/- //73/7- 7 1' .. 7 7 .7 3 /--.37//, 773: 7 77 1.777/ //Ή // 77-/3 y?';'. ./::-- / ·// ./.j3y;7-,:-y {y ///-. .7.--,/. --33.-.--./ 3:.-73 : (3.0 g). Po to mišinys praplaunamas paeiliui su 1 H HCl (2X) _t H₂O (2X) , sočiu NaHCO₃ tirpalu (2X) ir sočiu • druskos tirpalu, džiovinamas (MgS0₄) ir koncentruojamas žemame slėgyje. Gaunamas bespalvis aliejus (48.00 g),' _r 1 kuris tirpinamas MeOH (575 ml). Į gautą tirpalą įpilama

2N- vandeninio NaOH {172.8 ml, 0..346 . mol).. Mišinys maišomas. 8 vai kambario temperatūroje, po . to koncentruojamas - žemame slėgyje. Likęs vandeninis tirpalas praskįedžiamas- su H₂O ir praplaunamas su CH₂G1₂. - Vandeninė fazė parūgštinama, įdedant kietos citrinos rūgšties (79.5 g), ir po to ekstrahuojama su EtOAc (2X) . Organinė fazė praplaunama su sočiu druskos tirpalu, džiovinama (MgSO₄) ir koncentruojama žemame slėgyje. Gaunama (S)-Ph-CH(CH₃)-N(Boc)-CH₂C(O)OH bespalvio-aliejaus pavidale (26.85 g, 73%).

· .

Į gautos rūgšties (4.30 g, 15.40 mmol), N-metil-2-(2piridinil)etanamino (2.09 g, 15.40 mmol) ir D-IPEA (8.05 ml, 46.20 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (45 ml) - įdedama BOP.PFg (6.94· g, 15.70 mmol). Reakcijas mišinys' maišomas 1.5 vai kambario temperatūroje ir po to įpilama' EtOAc. Gautas tirpalas praplaunamas paeiliui su sočiu NaHCO₃ tirpalu (2X), H₂O (2X) ir sočiu druskos tirpalu,

²⁷ y/./'· ; A ;/- ----/// džiovinamas (MgSO.) ir koncentruojamas, .žėmainė slėgyje. y/Nuosėdos//išvalomos greitos, chromatografijos metodu // (SiO₂, eliuentas: EtOAc-MęOH, 30:1). Gaunamas norimo junginio Boc darinys šviesiai geltonos kietos medžiagos / /pavidale/(4.30 g, 70%) .

Gauto junginio (14.60 Ag, 36.75 mmol) tirpalas dioksaneMeOH (40 ml-/3 ml) 'ir 4 ,/N HC1/ dioksane (138 ml) maišomas 1 vai kambario/ temperatūroje. Reakcijos mišinys skiedžiamas su /EtOAc (500 ml) ir lėtai dedamas 22% s/s Na₂CO₃ (320 g) vandeninis tirpalas. 'Organinė fazė atskiriama, ?praplaunama su sočiu druskos tirpalu,, džiovinama (MgSO₄) ir koncentruojama' žemame slėgyje. Gaunamas. (S)-N-met.il-2-/(feniletil) amino/-N-/2-(215 piridinil)etil/acetamidas šviesiai gelsvo aliejaus pavidale (10.50- g, 96%); ²H BMR(CDC1₃)5 (1/2:1.0 rotamerų mišinys) 8.51, 8.40 (2 platūs d, J ~ 4.6,

4.6Hz, 1H), 7.59, 7.53 (2 td, J = 7.6, 1.9 ir 7.6.

1.9Hz,1H), 7.34-7.22 (m,5H), 7.18,. 6.96 (2d, J = 7.6, •20 7.6Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H) ; 3.82 (q, J = 6.7Hz,

0.5H), 3.77 - 3.67 (m, 1.5H), . 3.52 (t, J = 7.3Hz, 1H), 3.25, 3.17 (s, ABq, Δν = 18.5Hz, J = 15.5 Hz, 2H), 3.22 (s plati, 1H), 2.99.(t,J = 7.3Hz,lH), 2.91, 2.72 (2s,3H), 2.90-2.85 (m, 1H), 1.41, 1.36 (2d,- J = 6.7,

6.7Hz, 3H) . Gautas aminas naudojamas tolimesnėms reakcijoms be papildomo valymo.

Punkte (e) aprašytos procedūros gali būti naudojamos daugelio aminų formulės A-H paruošimui... Pavyzdžiui, atliekant viską taip pat, tik (S)-1-feniletilaminą pakeitus ekvivalentišku kiekiu benzilamino, buvo gautas N-metil-2-/(fęniimetil)amino/-N-/2-(2-piridinil)etil/ acetamido Boc darinys, kurio BMR: ¹H BMR(CDC1₃)6 8.60 (d, J = 5Hz, 1H), 8.40 (m,lH), 7.70-7.00 (rr,7H), 4.5535 /4/52/įr '4,^ /3.90 (d, J = 11Hz, 1H), 3.80-3.55 (m,2H),3.10-2.90 (m,3H), 2.90 (s,3H), 1,50 (3s,9H).

Pavyzdys t N⁴-/2-.(Dimetįlamino) -2-oksoetil/-N⁴-/l(S) -feniletii/-N¹/1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3-(S)dihidroksi-5-metil5 g hek-sil/-2(R)-/(2-amino-4-tiazolil)metil/butandiamino sintezė 777,//. · - J/7-.

(a) ' 4-Bromd-4-penteninė rūgštis: tret-butilacetatas (35 g, 301 . mmol) lašinamas į maišomą, šviežiai paruoštą ličiodii zopropi1amino (319 mmo l) tirpa1ą THF (800 ml 78° temperatūroje. Mišinys maišomas . 25 min < šioje

Š/..·,.' temperatūroje, po to pridedama 2,3-dibromo-l-propeno (88.6 g, . 443 mmol). Maišymas tęsiamas dar 4 vai kambario . temperatūroj e. Tuomet į mišinį pilamas sotus : 15 ... vandenini s NH₄C1 tirpalas -78° tempera turo j e THF /7 ' nugarinamas žemame slėgyje. Alyvos pavidalo liekana tirpinama EtOAc, organinis sluoksnis praplaunamas , šu sočiu vandeniniu NH₄C1 tirpalu (IX), H₂O (IX) ir sočiu koncentruotu druskos tirpalu (2X), džiovinamas (MgSO₄) ir koncentruojamas. Nuosėdos tirpinamos TFA-CH₂C1₂ (1:1, 500 ml) tirpale ir gautas tirpalas ..paliekamas 1 vai / kambario temperatūroj e į . Lakios medžiagos j pašalinamos ... žemame, slėgyje nugarinant. Nuosėdos tirpinamos, sočiame vandeniniame NaHCO₃ tirpale. Gautas tirpalas du kartus praplaunamas su CH₂C1₂. Vandeninė fazė parūgštinama su . IN HC1 ir ekstrahuojamasu EtOAc (2X).. Ekstraktas praplaunamas su sočių druskos tirpalu. (IX), džiovinamas (MgSO₄) ir garinamas iki sausumo. Gaunama 4-bromo-4penteninė rūgštis (39.7 g, 74%) ^XH BMR (CDC1₃)6 11.45 (plati s, 1H), 6.13 (d, J = 3.9Hz, 1H) , 5.93 (d, J 7= •2.9Hz,lH), 3.40-3, 05 (m, 4H) .777/ ė/7 (b) 3- (4-Bromo-l-okso-4-pentenil) -4 (S) -1-met.iletil) -2oksazolidinonas: Paruošiamas maišyto anhidridotirpalas sekančiu būdu: azoto atmosferoje trimetilacto rūgšties , chloranhidridas (253 μΐ, 2.06 mmol)pridedamas į maišomą ir atšaldytą iki -78o 4-bromo-4-penteninės rūgšties

L· i '<gg/g,,,Y.'- - -:291/1/ X. ' ./' . -1 / (350 mg, 1.96 mmol) irtrietilamino (332 μΐ, 2.38 mmol) .

/ Y γ- Y, ··..' Y ' « tirpalą; sausame THF/. (3.3 mi). Mišinys pašildomas iki 0°, maišomas: 1, vai, po to atšaldomas iki -78°. Paruošiamas kitas tirpalas.: azoto atmosferoje 1.6 - M butilličio tirpalas : heksane (1.1 / ml, 1.79 mmpl)< lašinamas į atšaldytą (-45°· iki -50°) (S) -4-(1230 mg,‘ / 1.79- mmol, , J. Org. Chem. 54. 3231 9 ml) .

i k i - 7 8 °C ir gre i t a i :. per metiletil)-2-oksazolidinono/ aprašyta L. N.Pridgen et ai (1989)/tirpalą sausame THF (8.

Gautas ;tirpalas : atšaldomas kanules leidžiamas į maišomą prieš tai paruoštą maišyto j anhidrido tirpalą.Gautas mišinys maišomas 2 vai -78°C temperatūroje. Pašildžius iki 0°C, mišinys paskirstomas CH₂C1₂ ir ; fosfatinio: buferio< sluoksniuose. CH₂C1₂ sluoksnis :atskiriamas, praplaunamas su sočiu vandeniniu NaHCO₃ t i rpalū Y/(iX) : i r / sočiu dr us koš t irpa1u (IX), džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas iki ; sausumo žemame ;slegyje. Y Likęs.;./< aliejus; išvalomas greitos chromatografΪ j os metodu (SiO₂, eliuentas:: EtOAc-heksanas,

1: 9) . Gaunamas norimas 2-oksazolidiriono darinys bespalvio ai ie jaus pavidale; (354 mg, 69%); ^λΗ BMR (CDC1₃)6Y;5, 67 / (d, / JY^ : 2.9Hz, J = 2.9Hz,

1H), 4.50-4.35 (M,1H), 4.35-4.15 (m,2H), 3.35-3.05 (m, 2H) , : 2.90-2.70 /im, 2Hj d, J = 3.8Hz,

8.6Hz, lH), 0.93 Y (d, Y J - 8i6Hz, 3H), 0.87 (d, J =

8.6Hz,3H). .

(cj 3-(5-Bromo-1,4-dioksopentii)-4(S) -(1-metiletii)-2 oksazolidinonas: Perkristalintas :;N-bromsukcinimidas (960 mg, 5.39 mmol) dedamas į atšaldytą (0°C) maišomą punkte (b) šio pavyzdžio gauto.2-oksazolidinono darinio (311.6 mg, 1.08 mmol) tirpalą acetonitrile _ (10 ml) ir H₂O :(485 μΐ, 27.0 mmol) Y Gautas oranžinės spalvos mišinys maišomas 30 min 0°C ,tėmperą.tūrojejį,ir · tuomet paliekamas, kad sušiltų iki kambario,'temperatūros. Po 1 vai į tirpalą įpilamas '10% (s/v) Na₂S₂O₃/vandeninis

' tirpalas .ir ekstrahuojama su EtOAc. 'EtOAc . ekstraktas praplaunamas ;paeiliui su H₂Q, 10% (s/v) vandeniniu

Na₂S₂0₃; tirpalu, H₂O ir sočiu druskos tirpalu. Ekstraktas džiovinamas (MgSOį), koncentruojamas 7 ir . . gaunamas geltonas aliejus, kuris valomas greitos ^; chromatografijos būdu : -(SiO₂, eliuentas: EtOAč-heksanas,

3:7). Gaunamas bromkėtonas,3-(5-bromo-l,4-dioksopentil)-4 (S)-(1-metiletil)-2-oksazolidinas bespalvio aliejaus pavidale (320 mg, 97%) ; 1H BRM (CDC1₃)5 4.50• 10 4.35 '(m,1H), 4.35-4.15 (m,2H), 4.01 (s,2H)\ 3.35-3.20 (m,2H),.„_ 3.05-2.90 (m,2H), 2.33 (hept d,’ J =

3.;7Hž,7.0Hz_rlH), 0.91 (d, J = 7.OHz, 3H) , 0.87 (d,J = . ' 7.0Hz, 3H) ;;

(d) 7 3-/3-(2-Amino-4-tiazolil)-l-oksopropil/-4(S)-(17 metiletil)-2-0ksazolidinonas: Į bromketono (250 mg, 0.82 /mmolj, gauto šio pavyzdžio' punkte (cj tirpalą izopropanolyje (8,2 ml) dedamas .tiokarbomidas (312 mg, 4,10 mmol) 7 Mišinys maišomas 20 min 50⁰C, atšaldoma^ ir

20. .garinamas- aki sausumo žemame slėgyje. Nuosėdos tirpinamos EtOAc. Gautas tirpalas praplaunamas su sočiu vandeniniu NaHCO₃ tirpalu (2X),H₂O (2Xj, sočiu druskos tirpalu.7.·..'(IX), džiovinamas (MgSO₄) ir garinamas iki sausumo 7. Gaunamas norimas aminotiazolilo darinys kietos medžiagos pavidale .(197 mg, 85%)·; 7H BMR· (CDC1₃)5 6.16 (s,lH), 5.37 (plati s,2Hj, 4.55-4.35 (m, 1H), 4.35-4.15 ' (m,2H), 3.45-3.10 (m,2H), 3.05-2.80 (m,2H), 2.35 (hept d, J = 3.8Hz, 7.0Hz, 1H), 0.90 (d, J = 7.0Hz,.3H), 0.85 (d, J 7 .OHz, 3H)7 Šis produktas naudojamas tolimesnėje stadijoje be papildomo valymo.' (e) 4 (S)- (1-M^etiietil)-3-{ 3-{. 2-/(2,2,2-trichIoretoksi) karboli!amino/-4— tiazolil} -1-oksopropil}.-2-oksazolidi,-nonas: >2,2,2-Trichloretil chlorformiatas(171 μΐ, 1.24 mmol). pilamas .i, šio pavyzdžio _: punkte (d), gauto aminotiazolilo darinio (185 mg, 0.65. mmoĮ), . DIPEA (205 μΐ, 1.18 mmol) ir DMAP (8 mg, 0.07 mmol) tirpalą CH₂Gl_a / 31 'į '/ f /'/ :

/ (3.3 ml ) kambario temperatūroje. Mišinys maišomas 1 7·':

. val_z po to _ praskiedžiamas 7- su EtOAc, · praplaunamas . paeiliui įsu sočiuvandeniniu RaHCO₃ tirpalu (2X), H₂0 : (3X) ir sočiu druskos tirpalu (2X) , džiovinamas/ :(MgSG₄)į .

ir garinamas iki sausumo. Nuosėdos valomos greitos 7 chromatograf i jos metodu . (3ίΘ_2ι, eliuentas: EtOAcheksanas, 3:7) gaunamas norimas . produktasį . (250 mg,

84%) ; ³ H BMR '(400 MHz, CDC1₃)5 10.27 , (plati.: s, IH), 6.64 ' (s, IH), 4.93 (q_AS J_AB = 12.0Hz,2H) /, į 4.48-4.38 (m, ĮH),

3 -4.32-4.18 į(m, 2H) , 3.45-3.20 (m, 2H)> 3.20-3.05 ’(m,2H),

3/ 2.36 (hept d, J į= 318Hz, 7.OHz,iH), 0.91 (d, J .= / _; 7.OHz, 3H) , 0.86 (d,J = 7.OHz, 3Η) ; GAB .masy/spektras, 7 •m/z: 458 (M + H) F, 480 (M + Na)'® (f) 3-{ 4-tret-Butoksi-4-okso-2 (R)/-{{ 2-/2, 2,2-trichlore''•'•^;''fcoks'i).-'kar'bblilėmino/4-;tiazoįil}· metil) -butil) -4 (S) - (1• metilėtii) -2-oksazoiidinonas:. Šio pavyzdžio punkte (e) gauto produkto (615 mg, 1.35 mmol) tirpalas THF (5 ml)į3F .pilamas į /atšaldytą' (~78°C) natrio bis (trimetilsi20 lil)amido (3.1 /ml, 3.1 mmol) į tirpalą THF (3.0 ml) 3 /Natrio bis(trimetilsilil) amidas gautas kaip 1 M y tirpalas THF iš Aidrich/Chemical Co., Ine., Milwaukee, : /Nly .USA/ .' Gautas mišinys/maišomas 40 min -78°C, po to į j į/ pilamasįtret-butil2-bromacetatas (435 μΐ, 2.69 mmol)

25F į .tirpalas THF (1 ml) ir maišoma 1.5 vai -78°C ' į: temperatūroje3 Į mišinį pilamas sotus vandeninis NH₄C1 tirpalas ir po to praskiedžiamas su EtOAc. Organinė B fazė atskiriama, praplaunama su H₂O ir sočiu druskos tirpalu, džiovinama (MgSOJ ir nugarinama. Nuosėdos valomos /greitos chromatografijos metodu (SiO₂, eliuentas: EtOAc-heksanas,' 1:4) ir gaunamas norimas tret-butil esterio darinys (459 mg, 60%); ¹H BMR (400

3/3 MHz/ GDCl₃) δ· 10, . 50 (plati s,lH),//. 6.70 (s,lH) ,4.92 (q_AB, J_AB . =/ 12.1Hz,2H), 4.55-4.403(m,jLH) , 4.40-4.30 .

(m,IH)/, 4.20-4.05 (irt, 2H.) / 3.10-2.90 (m, 2H), /3 2.85-2.65 (m,lH)3 2.47-2.38 (m, IH), 2.32 (hept d, J = /3. 8Hz,./įlH) ,3/F

7/327'777·-·/

1.39 (s, 9Η), 0.89 (d, J = 7 .OHz,3H) , 0:87 (d, J ==

7.OHz,3H); GAB mass spektras, m/z:572 (M + H)⁺. .

(g) Blokuota amido rūgštis 4-{ /1(S)-(ciklo7 5 - < heksilmetil)-2(R) ,3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-aminp} -4-okso-3 (R)-{{ 2-/(2> 2-trichloretoksiy-karbolil·^ amino/-4-txazolil} metil} butaninės . rūgšties tretbutilinis esteris: ‘Šio pavyzdžio punkte (f) gauto produkto (5715 mg, 0.10 mmol) tirpalas THF (1.5 ml) ir

H₂O (0.5 ml)’^atšaldomas iki 0°C ir i jį .piląmas 30% H₂O₂ (91.3 μ!,- 0.80 mmol H₂O₂) tirpalas, po to dedamas ličio hidrochlorido monohidratas (8.5 mg, 0.20 mmol). / Mišinys maišomas 5 min 0°C, po to 2,5 va'l kambario / temperatūroje. H₂O₂ -perteklius .pašalinamas pilant . vandeninį 1.5 M Na₂SO₃ tirpalą . (sekama pagal KJ /i⁷ indikatorių) . Gautas-.mišinys//praskiedžiamas su H₂© ir • praplaunamas su / CH₂C1₂ (3X) . ’ Vandeninis / sluoksnis

- parūgštinamas su/ 7 IN 7HCl/ - 7ir ekstrahuojamas su EtOAc / (3X). Apjungti EtOAc ekstraktai praplaunami su sočiu

0 7 druskos / tirpalu,/1 džiovinami (MgSO₄) ir / /koneehtrųo j ami ' / . . iki/ -sausumo .Gaunama no r ima //monoblokuota /dikarboninė / rūgštis,-/1. y. 2 (R) -{ { 2-,/ (2, 2,2-trįchioretoksi) karbo- -nilamino/- 4-1i azoli 1} rnetii} butandi rūgs ties · '4-tret7/'bųtilįnis esteris . Blokuota - dikarboninė// / rūgštis/.

naudojama tolimesnėse reakcijose be papildomo valymo.

/..//-+ / Monoblokuota dikarboninė rūgštis (0.10 mmol·) /-tirpinama /7 DMF (1 ml). Į gautą tirpalą dedama DĮPEA (43.8 μΐ,0.25

1 mmol) , / BOP.PF6 (48 mg, 0.11 mmol) ir 2 (S)-amino-130 cikloheksil-6-metil-3(R),-4(S)-heptandiolo hidrochloridas (30 mg, 0 . 11 mmol) . Pilamas DIPEA, kol tirpalo pH ·/ · tampa 8.5. /.Gautas mišinys maišomas 2 5 vai kambario 7.7' temperatūroje,1/po /to. praskiedžiamas su EtOAc. Organinė ·//./' fazė.^: praplaunama / su- IN. HCI,/. sočiu. . vandeniniu NaHCO₃ tirpalu, H₂O ir sočiu druskos tirpalu, /džiovinama (MgSO₄) . ir garinama/ iki sausumo. Nuosėdos valomos greitos chromatografijos metodu (SiO₂, eliuentas;

'/'33
EtOAc-heksanas, 3:7)	ir. gaunamas.	norimas:	blokuotas
amidas (27/9/	mg, 40%);	5H BMR 7.(400	MHz,	: ‘ cdci3)0	10.23
(plati s, 1H)	, 6.66-6	. 5.9 y (m, 2H),	4.85	/Gab * 8	as .-.7.,6
ll .;8hZ/2h)-, /4	/55-4.40	(m,1H), 4.30-	4.15	(m,	1H),	3.55-
3.43/ 7(m, 1H),	3.35-3.05	(m/3H), 3.05	-2.85	6 (m,	1H) .	2./8 Ο-
2.65 (m, 1H) ,7	2.43-2.33	(m/lH) , /-2 /00	-1.8-	(m,	lHby-	Ι .80-
1770 (m, 1H),/	1.70-1.00	(m, 11H),. -1.44 (s;	9H) ,	61-00	-0.70
/(m/3H), /0.94 '	(d, ' J/ -	β.6Ηζ,3Η),	0.85	(d,	J =	= //6/6
7HZ/3H) / -/.//7--'

' ¹⁰ ' -/6-. 7/ ·7^;/_; -5/-' 67-565/. 7 ' /6./ 7/.-7...,- '/ 76 '6 /77,/ 6- 676/ (h) .Pagrindinis junginys: Iš anksto 7 blokuota amido rūgštis (190 mg, 0.28 mmol) ištirpinama TFA-CH₂Ci₂ '6 77( 17: 15 ml) /tirpale/: gautas mišinys paliekamas/ kambario temperatūroje 1 vai, o po to nugarinamas iki sausumo. 15 656Nuosėdos67 ištirpinamos66DMF (2 ml) . Į 7 gautą tirpalą >7 . paeiliui/dedami /DIPEA (97 μΐ, 0.55 mmol),/.BOP. PF₆ 7 7(159 mg,' 0736 mmol) - 7 7 7ir 7 (S) -N, N-dimėtii—2 — / {1-fen i1metil)amino/-acetamįdas /74 mg, 0.36 mmol, aprašytas 1 pavyzdžio punkte (a,) / . Pilamas DIPEA, kol tirpalo pH tampa 8.5. Mišinys maišomas 187 vai kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas su EtOAc. Organinė . -7/ fazė . .praplaunama 7 su 17 N. HCl (IX) , sočiu vandeniniu NaHCO₃ tirpalu (2X), - sočiu druskos tirpalu (2X) , .džiovinama ’ (MgSOJ 7 ir 7. koncentruojama 7 iki sausumo. 25 Nuosėdos valomos greitos chromatografijos metodu (SiO₂, eliuentas: /-.heksanae-EtOAc-MeOH, y 100:97/3) .76/Gaunamas/ -/-7.//7-.7/.: atitinkamas pagrindinio 7 junginio N-{ 2-/ (2,2,2- ' trichlorėtoksi) karbonil /} 7 darinys ; / geltono 7 77 ai ie j aus pavidale (84 mg, 37%); ’^!H BMR (400 MHz, CDC1₃) (ca 1.5:1

7 izomerų mišinys)5 9.80. (s,1H), 7.40-7.20 (m,5H).-,· 6.84 ir 6.75 (2čĮ, = 8.8Hz, 8.8Hz, 1H), 6. 78 ir7/6.63 (2s, 1H), ( 77 6.10 ir 5.15 (2q, J =7 6.9Hz, 6..9 Hz, 1H), 4.85 (q_AB, J_AB = // 11.9Hz,2H) 6 4.4 6-4.18 (m,2H), 7 3.85-3.057.77(m/5H ),//3.05• 7 /2.40 (m, 4H), 2.92, 2.87, 2, 91 iri2.80/7 (4s, 6H) / 2/0035 7 1.80 · (m, 1H) ,7 .1.80-1.05 (m,14H), / i l/f'ė/7ylį;////1/40

- : (2d, 67 9Hz, 6.9Hz, 3H), 1.05-0.75 - (m, 2H)> 0.93 (d, 7 7j/ = 7 6.6Hz, 3H·) , C.84 (d, 7 J = 6.6Hz, 3H) ; GAB mass 7 spektras,

/. - ^ν 34 ? .

m/z: 820 (M + Hj⁺, 64.4 (M - C2H2O2CL3)*; [ <xj ³0 -45.6° (cl.00, MeOH). '

Gautojo darinio blokuotė - (2,2,2,-trichloretoksi)5 karbonilo ' grupė - pašalinama sekančiu būdu: gautas darinys (645 mg, 0.7 9 mmol) ištirpinamas. 1 N

... H'CT/dioksane/ (1:2, 6 ml) ? ir į ,.šį tirpalą, dedami metalini© cinko ' milteliai ’ (6.45 g) . .Mišinys -· veikiamas' / ultragarsu kambario .temperatūroje 4 -5 vai, po to į jį

7 pilamas sotūs •vandeninis NaHCO₃ tirpalas. Suspenduota .: cinko druska surenkama ant filtro ir keletą kartų . praplaunama su EtOAc7· Filtrąto organinė fazė atskiriama ./·.· '-ir praplaunama susočiu vandeniniu NaHCO₃ .tirpalu (2X), Bočių druskos . tirpalų (2X), džiovinama (MgSO₄) ' ir y·, garinama iki sausumo. 'Nuosėdos valomos. greitos 7 /chromatografijos, .metodu? (SiO₂, eliuentas: MeOH-EtOAc, ?* .3:97) ir gaunamas pagrindinis junginys: baltos kietos medžiagos pavidale (438 mg, : 86%) ; 1H BMRy (400 MHZ, CDC1₃) (ca 1.5:1 rotamerų mišinys)5 7.38-7.22 (ra,5H),

20	6.77 f ir 6.64	(2d, J ·;=.	8.5Hz, 8.5Hz, 1H) , 6, 27 ir 6.23
	(2s, 1H) ,·. 6.05	ir 5 /18	(q, J - -6.6Hz, 6.6Hz, 1H), / 5.40-
	5.25 (m, 2H),	4.65-4,45	(rn, 1H) ,?· (.45-4.18, (m, 1H) , 3,85-
	3.70 (m,1H), 3	.70-3.40 •H	(m, 1H), ?. 3.40-3.10 (m, 3H) 3.10-
	2.50 (m, 5H), ;	’. 94, 2.88,/ 2.91 · ir 2.83 (4s,6H), /2.00-
25	1.85 (m, IH), I	..85-1.73	(m, 1H), 1.59 /ir 1.38 (2d, J =
	6.8Hz,6.8Hz,3H,	r rotamerai), 1.73-1.05 (m, 12H) o . 93 (d,

J = 6.7Hz,3H), 0.85 (d,y J =/ 6.7Hz, 3H)/ 1.00-0.75 y / (m,2H); GAB mass spektras, m/z: 644 (M + H) j 628 (M 7 - Me)⁺; [ U] ^-58.8° (c 1.00, MeOH) .

/'. '.·'./ ^v 7 /7 /, / ·? ; / '

Pagrindinis junginys gautas kitu, būdu:.

3-{ 4-tret-Butoksi-4-okso-2 (R) -{{ 2~/2, 2,2-trichloretok, si) karbolilamino/-4-tiazolil} metil) butil) 4(Sj-(1-metil35. etil)-2-oksą-zolidinonas. (5.78 g, 10.1 mmol),· t.y. šio pavyzdžio punkto (f) produktas tirpinamas^ TFA-CH₂C1₂ (1:1, 50 ml) tirpale. Gautas tirpalas maišomas į. vai

0°Č : temperatūroje, ^: o, po', to 2,5’ vai kambario 7 temperatūrdję,.7 Tuomet tirpalas garinamas iki sausumo/ Nuosėdos 7 tirpinamos DMF . (51 mi). . Į šį tirpalą -0°G 7 temperatūroje paeiliui /dedama DIPEA (2.1 ml, 12.27 mmol), BOP.PFg, (5..37 g, 12.2 ; mmol) ir .-(S)-N, N-dimetil-/ 2-/(1 — feniletil)amino/acetamidaė (2.40 g,7 11 .6 mmol). 7

715

Pilamas /DIRBA,;/' kol tirpalo pH· tampa '· 8.5. /Reakcijos mišinys/ maišomas 30 min 0°C temperatūroje ir dar 3.5 vai/kambario temperatūroje, o po to praskiedžiamas su EtOAc * / Organinė.;; fazė paraplaunama - su /. T.. -N _? HCl . /{ IX), ' 7 sočiu 7 . vandeniniu NaHCOy tirpalu (2Xj , 7 koncentruotu sočiu, /.'druskos tirpalu 7 (2X) //džiovinama (MgSO₄) 7 7 ir 7 konėėnfruoj ama iki sausumo7/ Nuosėdos J valomos greitos chromatografijos metodu (SiO₂,eliuentas? heksąnasCHClg-MėOHj 7 5.5:3.5.: 1) ir gaunamas norimas chiralinis

4-{//2-(dimetilamino)-2-Oksoetil)/-/1(S)-feniletil/amino} -4 -o kso - 2 (R) -{{2-/(2,2,2 -1 r i chloretgksi) karbon i 1 amino/-4-tiazoTil} metil} -butaninės rūgšties ačiloksazolidinono/ZSintonąs (4*.784 g, 68%)

Chiralinis aciloksazolidinono //sintonas paverčiamas norimu sintonu/ sekančiu;/ būdu: -7 Chiralinis · aciloksaz o 1 i di n on o šinf onas / (4.22 g, 6.0 mmol), i š t i r p i n ama s THF (90 ml)/1' Ib//HįO (30 ml) /tirpale.7// .Gautas tirpalas atšaldomas /iki 0°Č gir į <jį pilamas 30% H₂O₂ (4.9 ml, 48.0 ;mm 7 o po to dedamas ličio hidročhiorido mohohidratas(5047 mg, 12.0 mmol). Mišinys maišomas / 30 / min/ 0°C temperatūroje, ir dar 2;5 vai kambario-/temperatūroje. H₂O₂ perteklius ' pašalinamas dedant 7/ kiet// /Na2SO//Mišinys praskiedžiamas su H₂O, parūgštinamas su 1 N HCl ir ekstrahuojamas su EtOAc (3X)//Apjungti EtOAc ekstraktai praplaunami su 1 N HCl (lX) ,^; sočiu druskos tirpalu (2Xj, džiovinama- (MgSO₄) ir koncentruoj ami 7 iki sausumo. Gaunama' - norima amido rūgštis, t . y. 4-{ /2- (dimetiąmino) -;2-bksoetil) /-1 (S) feniietil/ąmiho} ~4-okso-2 (R) -{{2-/ (2,2,2-trichlorętoks i) karbon ii amino / - 4 -1 i a z o 1 i 1} me t ii) -botaninė rūgštis, paliekamas kambario praskiedžiamas su praplaunama su tirpalu (2X), kuri naudojama tolimesnėse reakcijose; be papildomo valymo'. --χΑγ. 7, ./. ·7 .:/-7:/. .7/, -. γ/γγ-//7 7//.. .

Gauta amido rūgštis (6.0 mmol) 'tirpinama DMF (48 ml) ir į gautą tirpalą pilama DIPEA (1.6 ml, 9.0 mmol) ir dedamas BOP, PF₆ (3.2 g, ,7.2 mmol) .· Rpakcigos mišinys maišomas,. 30. min 0°C temperatūroje... Po to. į atšaldytą tirpalą dedamas · 2(S)-amino-l-cikloheksil-6-metil3 (R), 4 (S) -heptąndiolo hidrochloridas (2.0 g, 7.2 mmol). Pilamas DIPEA, kol tirpalo pH tampa 8.5. Mišinys temperatūroje 4.5 vai, ' po to E tO Ac γ;:·/ (1 γ γ^; 1} ./ γ γ , Or gan i nė y / f a zė

IN HCl (IX), sočiu vandeniniu NaHCO₃ sočiu koncentruotu druskos .tirpalu,; džiovinama (MgsO₄) ir nugarinama iki sausumo. Nuosėdos valomos greitos chromatografijos metodu (SiO₂, eliuentas: EtOAc-heksanas-EtOH, ’ 6:3:1). Ištrynus', su heksanu/Et₂O (1:1), gaunamas šio pavyzdžio pagrindinio junginio N-{ 2-/(2,2, 2-trichloretoksi) karbonil/} darinys (3.2 g, -65%),' identiškas šio pavyzdžio punkte (h) aprašytam atitinkamam dariniui. Gauto darinio blokuotė, (2,2,2-trichloretoksi)karbonilo grupė, pašalinama tokiu pačiu būdu, kaip aprašyta punkte (h) ir .gaunamas pagrindinis junginys.

Pavyzdys

N⁴-/2-(Dimetilamino)-2-oksoetil/-N⁴-/l(S) -fen.iletil/-N'^L~ /1 (S) - (cik-loheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-(lH-imidazol-4-ilmetil) butandiamidąš./ ir jo sintezė γ Y y'· Y'-'..· γ (a) y 1- (TrI.fenilmetiIl-ĮH-imįdąžolo-4-prbpaninė/- rūgštis.: Trietilaminas (26.73 g, γ36>8;ml, .0 .26 mol),7 lašinamas

77 palaipsniui,: 1 1H-imidazolo-4-propaninės rūgšties metilo esterio /32 .58 g, 0.21 mol, . aprašyta7.J..7 Altman et ai., J Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 59 (1984)/ .ir

+ //⁷/. ' ...//.////37.7///7.7+// +7-//.7/ : / :tbifenilmetįl '/chlorido - (64.80 g, 0.23 mol) tirpalą /; CH₂Cl₂+;<kambario temperatūroje,. Mišinys maišomas 63 vai ⁷ /kambario // temperatūroje, /praskiedžiamas /.. su/y .CH₂Cl₂' / (bendras / tūris = 900 ml),.//praplaunamas /su/H₂O (2X),

5' y sočiu vandeniniu. N.aHC0₃ tirpalu . (IX) , /.sočiu druskos , tirpalu (IX) ,y džiovinamas (MgSO₄) ir koncentruojamas iki sausumo/ žemame slėgyje.Nuos.ėdos /tirpinamos /THF/H₂Q (630 ml :.210/-ml) / /mišinyje . Į /tirpalą //dedamas ličio hidroksido/ mdnohidratas {22.03 g, , 0.52 / molj i/ Mišinys maišomas 3 vai -kambario, / temperatūroj e./ Didžio j i /dalis / THF /pašalinama /distiliuojant žemame slėgyje. Nuosėdos perkeliamos į H₂O (11), Pilama 1.0% '(s/v)/ · citrinos / / •/////rūgšties,:;/ /’⁷ pH y tampa ///2-/ / Mišinys / /- + ////ėkstrahuo j:amaš ////su CH₂C1₂ /, (3X)./.’'ręH₂C.lį/.' /ekstraktas/ y v 15 praplaunamas su 10% /(s/v) citrinos rūgšties tirpalu, po to su sočiu druskos tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir koncentruojamas žemame/slėgyje/ Nuosėdos; nutrinamos su Et2G:/ir/gaunama norima rūgštis baltos kietos medžiagos pavidale(77.14 g, 96%); ^XH BMR (CDC1₃)6 7.67 (d, J = '20 > 1.5Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 9H), 7.13-7.08 (m,6H) , 6.66 (d,

J = 1.5Hz,1H), 2.95-2.88 (m,2H), 2.82-2.76 (m,2H).

(b) 4 (S)-(1-Metiletil) -3-{ l-okso-3-/l-trifenilmetil)lH-imidazol-4-ii/propil} -2-oksazolidihonas/ A tliekant tas pačias procedūras, kaip 2 pavyzdžio punkte (b) ir naudojant punkte (a) įprašytą produktą (11.5 g, 30.1 mmol), paruošiamas atitinkamas mišrus anhidridas,/ kuriam reaguojant su // (Š)/74-/(i^mė^;tiiėtil·) -2~oksazoli'//yi///d+įnonu (3.53 g, 27.3 mmol), gaunamas norimas produktas šviesiai gelsvos kietos medžiagos pavidale (11.38 g, +'⁷''7/'/7'84%)'7^:7.+7h^/'.'bMR '^; (CDCl/)5/ 7.36-7.29 (m, 1OH), 7.17-7.10 ^^^/+¾ ih)/, 4.40+ /;(td,/ a = 3.8Hz, / +7 1 (m,2H) , 73.-32-3 /23 / (m> 2Hir 2.96-2.88 /-/f ?///+(m,2H), 2.52 (hept/d, J ~ /378Hz, 6.9Hz,1H), 0.89 (d, J

- = 7 .ΟΗ₂, 3Η) . 0.82 (d, J = 6/9Hz, 3H) .

..-..y.,/ . (c) 3-( 1,4-Diokso-4-(fenilmetoksi)-2 (R) -{ /l^trifenilmebutil} -4 (S) - (1-metįletil) 2-oksazolidinonas: ' Atliekant lytas pačias procedūras, kaip 2 pavyzdžio punkte (f), tik vietoje šio pavyzdžio

- punkte (e) aprašyto? produkto,: naudojant šio pavyzdžio punkte' (b) aprašytą produktą, y t,, y. 7(S)-įl-metiletil). 3-l-okso-3-/l-(trifenilmętil)-lH-imidazol-4-il/propil~

- 2-oksazolidinoną ir 'pakeitus tret-butil 2-bromacetatą benzil -2-bromacetatu, gaunamas 3-{ 1,4-diokso-^;410 (fenilmetoksi)-2-( /1-(trifenilmetil)-lH-imidazol~4-il/metil} butil} -4(S)-(l-metiletil)-2-oksazolidinonas, kaip 2 (R) - -ir 2 (S)- epimerų mišinys 'santykiu 8:1 (pagal svorį). Atskyrus epimerus greitos chromatografijos metodu (SiO₂,. eliuentas: heksanas-EtOAc,.1:2), gaunamas ., norimas 2 (R) -epimeras (R_f = 0.25, eliuentas: heksanasEtOAc, 1:2). ²H BMR (ČDC1₃) 2 (R) -epimero δ 7.34-7.28 . (m, 15H), 7.13-7.08 (m, 6H) , 6.59 ‘(d, j= 1.3Hz, 1H) , 5.06 (s,2H), 4.55-4.45 (m,lH), 4.38 (td, J =3..9Hz,5.4Hz, 1H), , 4.15-4.18 (m,2H), 2.97 (dd, J= 10.3Hz,16.9Hz, 1H), 2.88 (dd, . J' = 6.3Hz, 14.3Hz, 1H), 2.73 (dd, J

7.0Hz,14.3Hz,1H), 2.59 (dd, J = -4.4Hz,16.9Hz,1H), 2,32 (hept d, J = 3.9Hz, ,7.0Hz,IH), 0.87 (d, J = 7.1Hz, 3H), Θ.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H)..

(d) 4-{ /1 (S) - (Cikloheksilmetil)-2'(R), 3 (S)‘-dihidroksi-5metilheksil/amino-4-okso-3(R)-{/(l-(trifenilmetil)-1Himidazol-4-il/metil) butaninės rūgšties benzilo esteris: 30% H₂O₂ tirpalas (4.70 ml·, 41.6 mmol) ir ličio hidrochlorido monohidratas (436 mg, 10.4 mmol) paeiliui dedami. į atšaldytą (0°C) šio pavyzdžio punkto (c) produkto (6.67 g, 10.4 mmol) tirpalą THE-H₂O (158 ml:52. ml) .? Reakcijos mišinys maišomas , 2;vai..0°C irdar 2 .vai ^: kambarioyternperaturojė. H₂O₂. .perteklius pašalinamas 0°C veikiant su 1.5 ? N Na₂SO₃ tirpalu. THF pašalinamas

35. distiliuo jant žemame išiėgyj77Koncentratas išpilamas į H₂O : (500 ml,R mišinys parūgštinamas su 10% (s/v) y citrinos rūgšties tirpalu ir tuomet ekstrahuojamas su

Ū1S3072®·

-/-7///(-: (,/(39(, //(/( (//-/' / 7EtOAČt?-;/(Ek&trąktas- /. praplaudamas; s 'sočiu druskos 'tirpalu,7 džiąyinamąš ; (MgŠO₄) 'ir garinamas iki sausumo žemame/ slėgyje // Gaunama norima monoblokuota dikarbonįnė: /rugštiė>/= t, = y,:^: 2 (R) -/1- (trifenilmetil) ~1H-imidažol-4i1/meti1 /būtandirūgštieš 4-(fenilmet ii)-ė ster i s/ kuris = n audo j amas to1ime snėse re akoi j o se be papiIdomo vaiymo.

(S) r7Unino”l“čikl0heksil-6--metil-3 (R), 4 (S) -heptandiolo hidrochloridas (2.91 g,/ 1/0.4 mmol),/DIPEA (3.62 g, 28.0 mmol) ir BOP.PF_g (4.82 .g, 10.9 mmol) dėdami/ į atšaldytą// (0°C) gautos monoblokuotos .dikarboninės rūgšties tirpalą DMF (42 ml) ./Mišinys maišomas 6 vai temperatūroje, po to praskiędžiamaš su EtOAc.

kambario

Organinė fazė praplaunama su 10%/ (s/v)/citrinos rūgšties tirpalu (2Χ) , H₂O (IX), sočiu vandeniniu NaHCO₃ tirpalu, sočiu druskos tirpalu, džiovinama (MgSO₄) ir koncentruojama iki sausumo žemame slėgyje. Nuosėdos valomos greitos chromatografijos būdu (SiO₂, eliuentas: heksanas20 izopropanolis, 8:1) * ir gaunama norima blokuota amido rūgštis baltos kietos medžiagos pavidale (6.08 g, 77%);

^XH BMR (CDC1₃)5 7.42 (d, J- - 1.2Hz,1H), 7.37-7.30 (m,14H), 7.12-7.05 (m,6H), 6.54 (d, J - 1.2Hz,1H), 6.45 (plati d,J = 9.6Hz, 1H)> 5.11 (d, J = 12.3Hz,lH), 5.06 (d, J =' 12.3Hz,1H), 4.43-4.38 (m,1H), 3.30-2.64 (m,6H),2.37 (dd, J = 4.8Hz,15.6Hz,1H), 1.92-0.73 (m,16H),0.87 (d, J = 6.6Hz,3H), 0.69 (d, J = 6.5Hz,3H).

(e) N¹-/! (S) - (Cikloheksiimef.il)---2 (R),, 3 (S) -dihidroksi-5metilheksil/-N'⁹-/2- (dimetilamino) -2-oksoetil/-N⁴-/l (S) feniletil/-2 (R) -{ /1- (trįfenilmeti'l) -lH-imidazol-4-il/ ‘/ metil} butandiaminas:/ Šio pavyzdžio punkte (d) aprašytos blokuotos amido rūgšties (6.08 g, 8.04 mmol). ir 10% paladžio ant anglies (600 mg) mišinys, esantis EtOH (80 ml), maišomas - vandenilio atmosferoje (1 .atm) 2.5 vai. Mišinys f ii truo j/amas, f iltratas koncentruo j amas iki sausumo žemame s 1 ėgyj e. Gaunama norima -amido rūgštiš, t. y. 4-{ /1(S)-(cikloheksilmėtil)-2(R),3(S)-dihidroksi/35 .40 ; 5-metilhėks.įl/amino)-3(R) -{ /1-; (trifenilmetil:);-įH-imida-/ zol^-il/metiAl^-gkšabutaninė ·, rūgštis R baltos· kietos medžiagospavidale (5.30v g,R '9 3% ) . Gauta amido rūgštis be: papildomo valymo tirpinama DMF (32 ml). ir atšaldoma

S _t . iki O.°C. Į atšaldytą tirpalą dedami (S)-N, N-dimė t i 1 -2 / (l-feriiletiliam£ino/acetamidas/1..66 R g, -8.07 mmol,· aprašytas 1 pavyzdyje, punkte (a)/, ' DIPEA (1.42 g, 10,98: mmol.) ir BOP.P-F₆ (3^00 g, 6.78 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 15 min 0°C ir dar 5 vai kambario temperatūroj'ė, .po to praskiedžiamas su EtOAc;,/plaunamas paeiliųi^su 10% (s/v) citrinos rūgšties tirpalu, H₂0, sočiu vandeniniu NaHCO₃ tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir koncentruojamas iki sausumo žemame slėgyje':!:· ;:&osėdos valomos greitos chromatografijos metodu (SiO₂, eliuentas: EtOAc-MeOH, 10:1) ir gaunamas norimas -produktas geltonos kietos medžiagos pavidale (3.60 g, .65%) ; ¹H BMR (CDC1₃) (ca 1:1 rotamerų mišinys)δ 7.46 ir 7.23 (d, J = 1.1Hz, 1.1Hz, 1-H), 7.40-7.20 (m,14H), 7.157.00 (m,6H>, 6.84-6.69 (m,lH),6.71 ir 6.64 (2d, <J -=

1.1Hz, 1.1Hz, 1H), 6.02 ir 5.19 (2q, J = 6.9Hz, =6.9Hz,

1H) ,4.48-4.18 (m,lH), 4.33, 3.14/ir 3.84 (2d, q_AB, Δν =21.5Hz, J - 16.2Hz,16.2Hz,17.8Hz,2H),3:42-2.57 (m,7H)-, 2.96, 2.88, 2.87' ir 2.82 (4s, 6H), 1.96-1.03 -(m,16H), 1.56 ir 1.35 (2dĮ J = 6-.9Hz, 6.9Hz, 3H),' 0.89, 0.88 . 0.83 ir 0.74 (4d, J = 6.6Hz, 6.7Hz,6.5Hz, 6.5Hz?6H) .

(f) Pagrindinis junginys: Mišinys, /Susidedantis-;iš/šio pavyzdžio punkto (e) produkto (3.60 g, 4.21 mmol) ir 10% (s/s) -paladžio hidroksido ant anglies (1.44 g), esančių EtOH (50 ml), purtomas vandenilio atmosferoje (50 psi) Parr hidrogenizacijos aparate 2 .dienas.R

Mišinys fįl,truojamaš>// filtratas /koncentruojamas //žemame /: ’ slėgyje.· · Nuosėdos valomos.:/:'. greitos-!/ chromatogųaf i jos R /metodu (SiO₂, / eliuentas :EtOAc-MeOH^. 10:1) ir gaunamas . 35R pagrindinis junginys ’ baltos, kietos inėdžiagos pavidale; R<R../? ^XH BMR: / (CD₃).₂SO/ . (1 .5:1.0., rotamerų-'mišinys)δ 7.72 ir /R 7.61/ (;2d, J/ - 8.4Hz,8 .RHzrIH) R 7.54 ir 7.50 (2 plati /7' /' /, / j/ s/lH) ;3:7:. 41-7.21 /(m, 5H)> 6.83 ir 6.77· (2 plati s,1H),

5.76 :/ir 5.15_(2q, J = :7.2Hz, 6.8Hz,1H), 4.24, 4.12, 3.78 ir 3.43 (4d, J = 16. 1Hz, 18 .OHz, .18 .OHz,16.1Hz,2H) , 4.08 (plati s,1H), 3.20-2.95 (m,2H) , 2.94-2.68 (m, 2H) . 2.87, '3/5/'/' -2.82, 2.77 ir' 2.743(4s, 6H)/ 2.67-2.46 '_: (m, 2H)3,; 2.34 /(d,/

J / = / 6.9Hz, 1H) , 1.83-0.98 (m, 16R) , 1,45 ir 1.31 (2d, J = 3/././-/3/ 6.8Hz ir 7 32Ήζ, 3H) , 0.84 (d, J = 676Hz, 3H), 0.72 (d, J = /3 /6.4Hzi3Hl^ m/z: 612 (M + H)⁺, 634 (M //^:7 1.02,MeOH) . .

7, / //'/' ////ΰ//'//-///'/^^':'//·//.'.''/llįl- // /://' 7/ /^λ?.-·/.;

,::,-4 Pavyzdys '/7: .---/////./: :./7.. /-. 1

N⁴-/2- (Diletilamino) —2-oksoetil/N'⁵-/ (S) -fenileti 1/-N¹/1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metil15 heksil/-2(R)-(4-tiazolilmetil)-butandiamino sintezė (a) 4(S)-(1-Metiletil)-3/l-okso-3-(4-tiazolilj-propil2-oksazolidinonas: Tioformamidas (8.52 .g, 0.14 mol) dedamas Į maišomą .2 pavyzdyje punkte (c) apibūdinto bromketono (7.12' g,23.3 mmol)' tirpalą THF (120 ml) .

Mišinys maišomas 5 vai kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas su Et₂O, praplaunamas su 10% (s/v) NaHCOy ir H₂O, ' džiovinamas (MgSO₄) ir koncentruojamas iki sausumo žemame slėgyje. Gaunamas 4(S)-(1-metiletil)-325 /l-okso-3-(4-tiazolil)propil/-2-oksazoli-dinonas (3,8 g, 61%); K BMR (CDC1₃)δ 8.75 (s, 1H), 7.05 (s,lH), 4-474.40 (m,1H), 4.30-4.16 (M,2H), 3.46-3.36 (m,2H), 3.28-/,-1/:3///^1^-7///^(.01/^)^^///2^45^2:1^3//3(^^) ,0.90 (d, J = 7.1Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.9Hz,3H).

-3/3-//71//3 -Η/ 3.. /' - ^: ^13 /. / 'K-J'-H (b) 3-74-tret-Būtoksi-l,4-diokso-2(R)-(4-tiazolilmetil) 1 butil/-4(S)-(1-metiletil)-2-oksazolidinonas-·; Šio pavyzr .3 džio punkto (a) produktas (825 mg, 3.07 /mmol)stėre: oselektyviai alkilinamas su 3tret-butilo.-2-bromaęetūtu, 35 kaip aprašyta 32 pavyzdyje punkte (f) ir gaunamas- 3-/4tret-butoksi-1,4-diokso-2 (R) - (4-tiazolilmetil:) butil/-.

(S) - (1-metiletil)-2-oksazolidinoho (R_f = 0.25. eliuenLT 3072 B //./'as:;;--^; EtOAc-hėkšanas, 12) ir jo atitinkamo * 2 (S) -epimero (R_f . = 0.41, eliuentas: EtOAc “heksanas, y 1:2) mišinys, //. santykiu, atitinkamai: 7:1. Po greitos chromatografijos y \ (SiO₂, eliuentas: EtOAc-beksanas, 1:2) gaunamas švarus . . norimasjunginys baltos kietos medžiagos pavidale/ (882 . - į mg, 75%)y^LH BMR (CDCl^ S 8475 (s, IH), 7. 14 (s, IHj,/.

< 7 i 4.62-4.50 tįm, IRį, 4.50-4/4:0 (m/lHl,4/ 4 429-4/20 (m, 2H) , j , ^: - y 01977400^/-/4=4/./^.^^14 .:2ιί2:,ΐιΐ)/4’/44204' . / (dd,; -/0/.-= ;

: / 9.;8Hz ,i:6 t6Hz , IH), 2 4494:(dd,- \0/-=';/477Hž, 16.-.6Hz,-lH).,; 1.21 / (s,9H), 0.95 (d, J = .--0^0:300/0/92- (d, J /= 7 .OHz, 3Ή)/7:

(c) 4-{ /1 (S) - (Cikloheksilmetil) /21R) ;3(:S) HIhidrbksi-5•. metilheksil/amino} -4-okso-3 (R)-/(4--tiazdIilinet:Il)butaninės / rūgšties . t re t-būti l-ėą beri ši.//Gautas;/ 2~oksazoli15 dinono darinys (4.02 g/ 10.5 ;ąmoll.//vąiklamas /su .ličio -' hidroksidu-vandenilio .peroksidu;, --./kaip/'.-.//aprašyti;· 42 pavyzdžio punkte (g) ir gaunama monoblokuota dikarhoninė rūgštis - (formulė 2.), t. y. 2 (R) -;(4-tiazolIl: / metrllbūtandirūgšties '/4vtrėt»ūfciį-ėsteris .4 šio projdnk20 to (2.83 -g, 10.4 mmol). ir 2 (S) <aminb0-cikl^;Oheksi-l-6metil-3(R), 4 (S) -heptandiolo hidrochlorido (3.1.2 g, 11.5 mmol) tolesnės sujungimo reakcijos, /kaip-; -aprašyta 2 pavyzdyje punkte (g)rezultate gaunama norima.blokuota amido/ rūgštis baltos kietos medžiagos/pavidale (075/ g,

72%); ^XH BMR (CDC1₃)5 8.70. (s,lH),< 7.10 (š-,lH), 5.96 (d,

J = 8.3Hz,lH), 4.40-4.25 (m,2H), 3.40-2.70 (m,6H), 2.40 /(dd, J = 4.4.Hz, 16.8Hz, IH) ,///!/; 901410-' . W 4417H), / 1.40 (s,9H), 0.90 .(d, J = 6.6Hz, 3H), 0.80 (d,. J » 6.4Hz, 3Ή) .

. (d) Pagrindinis /junginys/ atmosferoje TFA (6 ml) pilamas į atšaldytą (0°C) šio pavyzdžio punkte (c) apibūdinto; (3.7g,7.45 mmol)/tirpalą CH₂C1₂ (30 ml)... Po • to reakcijos mišinys /maišomas 5.:5/vai/ kambario^ temperatūroje. Tuomet kita / TFA porcija (6 ml) - ' pilama į : reakcijos mišinį 0°C temperatūroje. Mišinys maišomas 3 -4 vai kambario ten^jeratūroj e, praskiedžiamas su Et₂O ir

-ζ7χ'7.\7'43^;;;._:®?:ζ B i .//z z®.' koncentruojamas iki . sausumo , žemame .slėgyje,, Gaunama ^; atitinkama .blokuota amido. rūgštis {4.70 g)‘ . /' .Šis junginys naudojamas tolimesnėse sujungimo reakcijos/// 5 ) .stadijose be papildomo, valymo. Junginys (1.50 g, - 3.40 Z mmol) tirpinamas .DMF (18 ml).. Į ši,/ tirpalą dedami paeiliui /BOP,PF₆ (1.80 g, 4.08 mmol), (S) -N,Ngdijnėtil2-7 (1-feniįet-ii) amino/acetamidas/ (0.88 g, 4,76/ ]mmdl> aprašyta 1 pavyzdžio, · punkte (a) j ir DIPEA (1.78 ml,

10.2 · mmol). /Mišinys maišomas 16 vai kambario Z ' Zz //tempera EtOAc; praplaunamas sočiu .

NaHCO₃ tirpalu, H₂0, po to koncentruotu/druskos tirpalu, /z/Z/Z džiovinamas Z(MgSO₄)Z^; ir z koncentruojamas žemame slėgyje.

Nuosėdos.valomos greitos chromatografijos metodu (SiO₂,

Z 15 . eliuentas: EtOH₂-EtOAc- z heksanaS, z zl : 5 :5),. . Gaunamas :

pagrin	dinis junc	j in y s	baltos kiet os med ži agos	.pavidale·
(857 m	g,z 40%) ; 7	i BMR	(4 00 ..MHz', CDC13) / (r d t amer	z. mišinys
s ah tykiu 1:1) δ ,8	:.79 ir 8.76 (2s,lH), 7.37-7.18 (m, 6H) ,
7.07/Z	(plati d,	./j!-'	8Hz,1H),6.05.it 5.12	(2q, J =
7:0Hz,*	7.0Hz, 1HJ,	-4.40	ir 4.20 · (2m, 1H)y 4.37',	//3.,2 4®· ir
3.85,7	3.73 (4d, J -	= 116.2 Hz, 16,2Hz,17.9Hz,17.9Hz2H),
3.50-3	/ζίθ;7;(πί,5Η;	U®/2..;	93, 2.92, 2.90 ir 2.87	(4s,6H),
2.67	(dd, : /1//,=	=.7/10,	2 Hz, 17Hz,1H), 2.54 (dd, J =
178Hz,	17HžyiH)5;z:	1.98	-1.85 (m,2H) ,1.85-1.50	(m, 1H),
1/5877	ir 1.36	(2 d,	J = 6.9Hz,7.1Hz,3H),	1,45-1.10
(m, 8H)	,0.93 (d,	77 J. =:,	6.7Hz,3H), 0.91 ir Z0.84	(2d, J =
.6.5Hz,	6.6Hz,3H),	; GAB	Zmass spektras, m/z: 629	(M + H)+ ,

.. 651 (MZ+Z Na)/;/(B ²⁵D ‘55.3°'. (c 1.00, MeOH), .'Z 5 Pavyzdys Z ζζ'''·'

N⁴-(Ciklohekšilmetil)-N⁴-(2~morfolino-2-oksoetil)-N¹/(S)~(ciklohekšilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5~ metilheksii/-2(R)(cįklopropilmetil)butandiamido .sintezė /'/'' .LT 3072 B '

. (a) / /3- (l-CiklOpropil-l-oksopropil) -4 (S) - (l~metiletil)2-oksazolidinonas: Paruošiamas mišrių / anhidridų tirpalas, t. y. N₂ atmosferoje, trimetilacto rūgšties chloranhidridas (14.8 .ml, 120 mmol) per 5 min supilamas . į atšaldytą (0°Cj . 4-penteninės rūgšties (12.3 ml, 120 - 7 / mm©l) ir /N-metiltormolino ; (15.4 / ml, -140 mmol) tirpalą.

//;/'/..// Mišinysmalšgmas 30/ min 0°C. Tuo metu paruošiamas kitas tirpalas: N₂ atmosferoje 7 i .4 '. M butilličio tirpalas heksane (71 ml, 100 mmol) per 45 min / sulašinamas į maišomą atšaldytą (-78°C) (S)-ė4y (1-metiletil) -2-oksazolidinono (12.9 g, mmol) tirpalą sausame THF (300 ml). (Pastaba: . maišymas vykdomas ? -specialia maišykle). Pamaišius' 15 .min -78°C, gautas7 /tirpalas 20 min lašinamas per kaniules j, maišomą prieš tai paruoštą mišrių anhidridų tirpalą -78°C temperatūroje. Mišinys dar 30 min maišomas toje pačioje temperatūroje, tudmėt i, jį lašinamas sotus NH₄C1 'tirpalas (50 ml)' ir paliekamas, kol sušyla . iki kambario. temperatūros// .Mišinys skiedžiamas· ·?Α3ΰ?/-/,β₂0y / (300y/-/ml)'y 7 /Organinis . 20 sluoksnis - ąt skiriamasi / Vandeninis sluoksnis ekstra-.

. hųojamas suEtOAc(3X).Apjungtosorganinėsfazės džiovinamos (Na₂SO₄) ir garinamas/.Iki .//sausumo //žemame slėgyje. Gaunamos aliejingos nuosėdos /t. y. 4(5)-(1metiletil) -3- (l-okso-4-pėntenil) -2-oksazolidinonas/./

Šis produktas tirpinamas 175 ml 0.4 M ./diazometano tirpale Et₂O. Gautas mišinys /atšaldomas: (5°) ir į jį dedama s paladžio (II) acetatas (112 mg, 0.5 mmol) .

Tirpale intensyviai skiriasi burbuliukai. Nustojus jiems./skirtis, vėl dedama papildoma porcija paladžio (II) acetato (112 mg, /0.5 mmol) irdiazometano Et₂O tirpalo (175 ml) i/ Vėl laukiama, kol nustos skirtis burbuliukai... Tokia papildoma porci j a dedama dar du kartus (bendras įdėto diazometano tirpalo tūris 700 ml) . Mišinys ./filtruojamas per dia tonai tą. /· Filtratas ^: koncentruojamas žemame slėgyje. Likęs aliejus valomas chromatografijos •metodu (SiO₂, eliuentas: BtOAcLT 3072 B : 45 heksanas, 1:4) . ' Nudistiliavus: (100^ftC 0.05 mm Hg) gaunamas .norimas 3-/(3-ciklopropil-l-oke0propil)-27 oksazolidinono darinys (20.0 g, 89%); 7H BMR (CDC1₃)5 4.41 .(complex m, 1H), . 4.28, (d, J - 1Hz, 1H)> 4.20' (ddy J = 3.4Hz,8.8Hz,IH), 3.05 (m,2H), 2,36 (m,lH), 1.55 (q, J = , 7.3Hz,2H) , 0.91 (d, J = . 7·.2Ηζ, 3H), 0.87 (d, J =

7.1Hz,3H), 0.89 (m, IH), 0.43 (m,.2H) , 0.88 (m, 2H) . 7 (b) 3-/4-tret-Butoksi-l,4-diokso-2(R)-(ciklopropilme10 tii)butil/-4(S)-(1-mėtiletil)-2-oksazolidinonas: 1.4 M?7 butilličio tirpalas heksane (70.0 ml, 97.6 mmol) per -20 min supilamas į atšaldytą (0°C) diizpprOpilamino (15.0 ml, 106 mmol) tirpalą sausame THF (150 ml) . Pamaišius

715 min 0°C temperatūroje, tirpalas atšaldomas iki -78°C.\ 7 15 '.gį per 45 min (supilamas šio pavyzdžio punkte (a) apibūdinto produkto (20.8 g,88.8 mmol) tirpalasTHF (( ( g (40 ml) , /Mišinys / maišomas 1 vai -78°C, tuomet į j į / supi 1 ama s ((1, 3 -d įme t i 1 - 3,4., 5 > 6-1 ę t r ah idr o - 2 (IH )-p i r imi ('.((diho'naė’/· (23.6 ml, y 195 mmol) . o · po to per 10 min '20 7 supilamas trėt-bUtil-2-bromacetato (15,1 ml, 93,2 mmol) tirpalas THF (20 ml). Reakcijos mišinys maišomas 1.5 / (/(/ /(val(?-78⁰ei//tėtnperatūroje, į jį pripilama- sotaus : fe tirpalo ir paliekamą, kol mišinys sušils iki kambario : (temperatūrbs/Po / to mišinys skiedžiamas su EtOAč (250 25 / ml)(( Organinis sluoksnis atskiriamas, praplaunamas su

5% (s/v) citrinos rūgšties tirpalu (3X), sočiu NaHCO₃ tirpalu ((2X) ir sočiu druskos tirpalu, /džiovinamas ((Na₂SO₄) ( ir koncentruo j amas iki (sausumo žemame slėgyj e.

( Gautas( a perkristalinamas iš EtOAc/heksano ir '((gaunamasr in^ oksazolidinono darinys bespalviu kristalų pavidale (21.7 g, 72%)imp 104-105°

I «3-^152.87:(0 1.02, CHCų) . 7 j (c) Blokuotas amįdas, 3 (R) - (ciklopropiimetilį-^-i/1 (S)35 (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihIdroksi-5- ( (( metllheksil/amino) -4-oksobutaninės rūgšties(_;7((trėt-(.,-( butilinis esteris: Šio.-pavyzdžio. punkto (b) produktas

I.-)-/·- 5,.5/5 46 /5/: :

. - (10.2 g, 30 mmol) veikiamas ličio hidrOksidu-vandėnilio peroksidu kaip7 aprašyta 5 pavyzdžio punkte (g)./Gaunamą γ norima· 7 monob lekuota dikarboninė / rūgštis, 71 / γ y.. ) 2 (R) Y/{eikloprdpilmetil)bųtanodirūgštieš' ) .4-tret-butįlinis esteris ' bespalvio / aliejaus /pavidale -.(6..65 g, 97%); 5 7/ )/{ a] ²³D+16.)1° - -)/ 5/- . i^: 7.7/:- 5) Gautas .)/.) junginys /. reaguoja. (2.39 g, : 510.5 mmol) su ekvivalentišku^kiekiu ; 2 (Š) -amino-l.-ci.kldhek.siI-6-metil: 10 ; 3 (R) ,4 (S) -heptąndiolo 'hidrochlorido/7-7.) atliekant 2 pavyzdžio 7 .. punkte (g) · aprašytas . procedūras/ Po

5,-/7) kristalizaci j os iš -//EtOAC^hekšąndY 7 /gaunamą norima .;). blokuota amido rūgštis baltos kristalinės medžiagos pavidale (3574 g, 78%)/-.7^7-138-13^/,1)111 BMR (CDCl,)δ

5.87 (d, J /..- 8.9Hz,1H) ,-54).41) (plati s, 1H), 4.32 (dt, J

Z 5/= 4.4 Hz, 9 l.Hz,lHj ,3.22 / (plati ;/s,,2H) i 2.68-2.39 / <m, 2H) ,

2.00-1.10 (complex m, 22H), '7/1.44/ (s/9H) , 7 0^ 93 (d, J : . = 6.7 Hz, 2H) , 0.83 7(d, γ.J. = .6.5Hz, 3H) , 0,75-0 .65 (m,i)H),

0.48 (m,2H), )0/)08/-(pla;ti),η, ΙΗ) . γ

520/ '/// 7/1/1; 7)7/. 7 // 7)1 ./))/-/ 7/7 / ' ⁷ š / (d) Pagrindinis junginys r Šio 5pąv-yzdžio punkto (c) produktas )(329 mg-,· 0 .12 mmol) 7 deblokuojamas su TFA (1.2

- ---/--.-7γ) ml) bevandeniame) yCH₂C1₂/ (2.4 ml) 0°C 10 min, po · to 1.5 vai / kambario //temperatūroje .Nugarinis γ - žemame /slėgyje

725)/./ lakias ⁷ mėdžragas, gaunamas 7 produktas (369 mg) , kurį ).keletą, kartų//sųtrynus 7; su Et₂O į) miltelius, /gaunamą

3(R)-(eikiopropilmetil)—4—{ /1(S)-(cikloheksiImet11)/ /γ:·.2)(Η) ,)-3 (S};-dihįdroksi-5-mėtiiheksiI/amino} -4-dk.sobūtaninė‘ rūgštis baltos kietos medžiagos pavidale (193 mg, 30 / 67%) . . /) j.): /'-'.7

Y -/ Gautas junginys ) (125 mg, / /0.31 γ-, : mmol)₇) : 4/-(27 /(ciklohėksilmetil)amino/-l-oksoetil/morfolinas/ (94.5 mg, 0.39 mmol), aprašytas 1/ pavyzdyje) ir DIPEA (69.1 mg, 0.53 mmol) ištirpinami DMF. ) (1.6 ml) . I .tirpalą įdedama BOP.PF₆ (153 mg, 0.35 . mmol) . Reakcijos mišinys maišomas 100 min -kambario temperatūroje, po to

..praskiedžiamas/, su EtOAc, praplaunamas paeiliui su IN

H.C1,, H₂O,.-sočių N.aHCO₃ tirpalu, džiovinamas (MgSO/ ir .

. koncentruojamas iki sausumo žemame, ./.slėgyje., Nuosėdos ,, 'valombs /greitos chromatografijos A. metodu . (Si‘O₂, _; 5 ..eliuentas:' EtOAc), Gaunamas pagrindinis junginys' baltos ' kietos medžiagos pavidale (175 'mg, 90%); /^;H' BMR (CDC1₃)δ .y· (4:1 rotamefų -mišinys) - didesnis rotamero: 6.42 (plati '/d, 7 - /8/'2H.2,lH) // 4.32 (d, J -15.8Hz,IH), 4,25-4.11 / ^7//1^,1^)//57,753(/^/./57//=/ 15,8Hz,lH), 3.77-3.65/ (m, 4H), / / 3 · 65-3, 54 / (m, 2H), 3.50-3.39 . (m, 2H), 3.32-3.11 : (m, 4H), . /2,97-2.81 (m, IH), 2 .74-2.64 (m, 2H> , /1.99-0/ 97 (m, 29H·), / 0.92 /(d, J = 6.6Hz, 3H)“, 0.83 (d, J == 6.5Hz, 3H) , 0.77- 7 // /./7///0-62. /(m,lH)//Ό.53-0.41 / (m/2H)/, 0.16-0.04 (m,21); GAB ma.ss spektras/ m/z : 620 (M t H)⁺, 642 (M + Na)/; /[ o] ²⁵D '/15'-////3'-22,8^²'/(ę/l,0Op MeOH)/ 3 _; . .'/.j 7 . Naudojant .atitinkamas. / tarpines medžiagas ²/ir , atlikus · laipsniškas - sujungimo ir deblokavimo /procedūras, aprašytas /2/3,4 ir 5 pavyzdžiuose, /galima paruošti 7 /20 , kitus' /formulės/ Ί > junginius, ' tokius kaip pateiktižemiau, se.kahčio pavyzdžio lentelėje, / 6 R a vyzdy s --/7/./--:-.. //-/ /2.5 c/ ²'/Plazitoš/rėninb tyrimas . ..

/7 Junginių/ formulės 1 sugebėjimas inhibuoti žmogaus ,-/ reniną/'//'.gali būti /patvirtintas plazmos renino/ tyrimuose, kurie atliekami sekančiu /būdu:'' tiriamieji

3.0 /junginiai - (t, y. inhibitoriai) ištirpinami dimetil^: sulfokside (1 mM pagrindinis' tirpalas), gautas tirpalas / praskiedžiamas vandeniniu buferiniu tirpalu / (pH 5.85), kurį .sudaro 270 mM 2- (N-morfolino) etansulfoninė rūgštis· ir 1% žmogaus serumo albuminas (buferyje taip pat yra7 . dimerkaprol ir 8-hidrochinolino sulfatas, sutinkamai su RIA kopmlekto instrukcija, minima žemiau). Gaunamas ;7 /:7 ;

, . 7Β 48 + / · > / . mišinys, kuriame -7+galutinė _i./dime tilsiil f oksido ; koncėn··- tracija yra 1% (v/v) .'+

Žmogaus plazma, naudoj ama ir kaip substrato (angio5 -tenzinogeno) ir kaip fermento {renino) šaltinis.

• · Reakcija pradedama įpylus 50 μΐ žmogaus plazmos į+50 μϊ

1% dimetilsulfoksido buferio, kuriame+;7'-yta'._;;/'-::'.Šitįrting.a. · inhibitoriaus koncentracija. Plazmos renino /aktyvumas 7 matuojamas pagal susidariusio angiotenzino I kiekį po 2 vai inkubacijos 37°C temperatūroje, kai pH 6.0.

Angiotenzino I kiekis nustatomas radioimuninės analizės metodu (RIA komplektas gautas iš New England- NuclearDupont, Mississauga, ON, Canada). Renino fermentinis aktyvumas išreiškiamas susidariusio angiotenzino I ng (/ml/2 h). Inhibicijos laipsnis nustatomas pagal . susidariusio angiotenzino I ‘kiekį, palyginus su. kontrole, kurioje nėra. inhibitoriaus. Nelinijinė regresinė analizė naudojama apskaičiuoti IC₅₀ vertes, t. 20 y. moliarinę tiriame) junginio koncentraciją, reikalingą inhibuoti fermento aktyvumą 50%.,

Šiame tyrime naudojami junginiai (formulė 1), kurių-IC₅₀ yra intervale nuo IO^-6 iki . 10^? molių. Lentelėje patelkti rezultatai, gauti junginiams formulės 1.

.

LENTELĖ

	Junginys formulės 1	3.GĄB/MS (M -i- H)+	ICjo- ; (iM
1, ·	N4-benziį-N4-.(2-morfolino-2-oksoetil) -N1- y /1 (S)- (cikoheksilmetil) -2 (R),3 (S)dihidroksi-5-metilheksil/2-(R),ciklopropilmetil)butandiamidąs	3 33614 3	947
2.	N4-benzil~N4-,/2-(dimetilamino)-2-? oksoetil/N1-/! (S) - (cikloheksilmeliT)-/ 2 (R) į,3 (S) -dihidroksi-5-metiĮheksil/r2 (R) (cikiopropiĮmeti1)bųtandiamidas	572 / 3	3· 56 y
3.	N4-/2- {dimetilamino) ~2~oksoetil/-N4- ? y (reni lėti 1' -N1— /1 (S) - {cikloheks ilmet i 1) - 2 (R)3, 3 (S)3-dIhidroksi-5-metilheksil/-2 (R) - : (ciklopropilmetil j,butandiamidas	3 586	59
4.3	N4-/2--(dįmetiįamino)-2-oksoėtil/-N4-{3feriiipropil)'-N1“/i'{Š). “(ciklč3ieksilmetil) - y 3 2 (R), 3 (S) -drhidrbksi-5-metilheksil/-2 (R)- . /{ciklbpropilmėt įl jbutandi aminas	600 3	220
5.	N4-'benzil-N4-{ 2-/metil(1, lt ; / dimėtile;tii)aminO/-2-okš0etil) -N1-/! (S) - y {cikl0Hėks3ilffietil)-2 (R) ,3(5) ~dihidroksi-5metilheksil /-2 {R) - {c i kl opr opilmetil ) butandiamidas 3.	3614 3/	290
6.	N4-benzil~N4-/2- {mėtįlamino) -2-oksoetil/3NWl (S) - (čikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) dihidroksi-5-metilheksil/~2(R) - \ 3 (ciklopropilmėtiį) butandiamidas	'558	350
7.	N4- (2~amino“2 -oksdetil) -N4-benzil-N1-/1 (5) (čikloheksilmetil)-2(R),3 (S)-dihidroksi-5-3 .mėtilheksil/-2(R)-(ciklopropilmetil)- \ butandiamidas .7	544	395
8.	N4-benzii~N4~{ 2-/ (metoksi)metilamino/-2~ y? oksoetil} -N1-/! (S) -čikloheksilmetil) - . 32 (R) ,3(S)“dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-7: (Ciklopropilmetil) butandiamidas	588	66

LENTELĖ^? ^tęsinys).;:'

	1///- Junginys· formulė	ygab/ms- (M + H) *	(i$4)
,•9//'	• N4~/2~ (dimetilamino) -2~oksoetii/-N4- (1 - : ‘ naftiletil)-N1-/!-(S)-(cikloheksilmėtiį)- / 2 (R) r3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-(R)- ciklopropilmetil)butandiamidas	622 į	66
·.·. ] o / t-l	N4-/2- (dimetilamino) -2“oksoetil/-N4-/4- (metoksifenil)metil/-N1-/l (S)- (cikloheksilmetil) -2(R)r3(S)-dihidroksi-5- metilheksil/-2(R),3(S)-dihidroksi-5metilheksil/-2(R)-)ciklopropilmetil)butandiamidas	602 /)/'	140
11.	N4-benzil-N4-/2- (dietilamino) -2- oksoetil/N1-/(S)-cikloheksilmetil)2 (R) e3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2 (R) - (ciklopropilmetil)-butandiamidas	600	/140 į
12	N4-benzil~N4-{ 2-{ metil/2- (2piridinil) etil/amino) -2-oksoetil)-N1/1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R), 3(S) - dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)- (ciklopropilmetil)butandiamidas	///'663/'	;34
13.	N4-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N4-(2piridinilmet.il)-N1-/! (S) (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi- 5-metilheksil/-2 (R) (c i klopropiImet ii)butandiamidas	573	120
14.	N4-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N4- (3'pifldiniimetil):-N]-/l (Š)(cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi- 5-metilheksil/-2 (R) /(ėiklopizopilmetillbutandiamidas	573/ ·' X··	350

LENTELĖ (tęsinys)

	Junginys formulės 1	GAB/MS (M + H)+	IC/j (riM):
15/	N4-{ 2-{ metil{ 2-/metil(morfolinokarbonil) amind/etiį} ;arnino-2-oksoetil} -N4-/l (S) - y j feniletilZ-N1-/! (S) - (cikloheksilmėtil) 2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R) /(2-amino-4-tiazolil)metil/butandiamidas	i ,800	0,5
16.	N472- (dimetilamino) -2-oksoetil/-N4-/l (R)~ feniletil/rN1-/! (S) - (ėikloheksilmetil) 2 (R), 3 (S);-dihidroksi-5-mėtilheksil/-2 (R) (ciklopropilmetil)butandiamidas	'586	460
17.	N4 - /2 - (dime t ii amino) -2 -oksoe t i 1 / -N4 - /1 (S) - feniletil/-^-/1 (S) - (cikloheksilmetil) ~ 2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil/-2 (R) - (ciklopropilmetil) bųtandįamidaš /’	586'	34
18. ' /	N4-/2- (dimetilamino) -2-oksoėtil/-N4-/l (S) (1-naf tiletil) /-N1-/! (S)- 1 cikloheksilmėtii72(R),3:{S)-dihidr0ksi-5metilheksil/-2(R)- / (ciklopropilmetii)butandiamidas y	636	170
19.	N4-/2- (dimetilamino)-2-oksoetii/-N4-/2 (R) fenilpropil/-N1-/l (S) - (cikloheksilmetil) r; 2 (R), 3 (S) -dihidrdkši-5-mėtilheksil/-2 (R) (ciklopropilmetil) butandiamidas	j 600	69
20,	N4-/2- (dimetilamino) -2-oks0etil/N4-/2 (S) ' f ehilprbpįiy 737/1 (S) (ciklohėksilmetil) 2(R)3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(ciklopropilmetil)butandiamidas	600	,'737 7
21.	N4 ~/2~(dimetilamino) ~2-oksoetil/“N4- (2metil-2-fenilpropil)-N1-/! (S)(cikloheksilmetil) -2 (R) ,3 (S)' -dihidroksi - 5 ynetilheksii/- 2 (R (ciklOpro’pilmėtil j butandiamidas	i -'614//'.	150

LENTELĖ (tęsinys)

= -;'=7(	:/7::.. = ' Junginys f ormuiės /./:	: gab/MS /	^50 (nM>
22.	2-{ metil/2- (2- ' / piridiniį)etil/-amino) -2-oksoetil}/-N1- 7 / /1 (S) - (cikioheksįimėtil) -2 (R) ,3(3)dihidroksi-S^metįiheksil/—2 (R)(ciklopropilmetil)-butandiamidas	677	20 ;
23.	N4-{ 2-{ /27 (dįmėtįlamino) ętįL/niėtiląmino} 2-οΚ3£^Η3|/Ηί4Μ1/(5/)3ί6ΐϊχ1βΡχ1/3Ν3;-/1'(5)'/-·:// (cikloheksilmėtil)-2(R),3(S)idihidrdksi5-metilheksil/-2(R)-(ciklopropilmetil)- butandiaminąs; 7/	/.(/=643/7///	26 /
24.	N4-{ 2-{ /2-:(dietilamihgiėtil/metiIamįno} -2^· / oksoetil}. -N4-/l (S)-feniletil/-Nx-/l (S)- (ei kloheks ilmeti 1) -2 (R), 3 (S)-dihidroks i- 5-metilheksil/-2(R)-(ciklopropilmetil)butandiamidas.// :=:/7: :-==: l:;.':'·	/:.:/671=/-//	61 '( : - i - i. ' . ! i·: j ;-·· 1/ ; 7
25.	N4-/2- (diletinamir o) -2-oksoetil/-N4-/l (S) - feniletil/-^-/1 (S) - (cikloheksilmėtil)2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)propilbutandiamidas .	77/5747/ · . ·' = = .·	7.347 //-'
26.	N4-benzil-N4-{ 2-{ metil72- (2piridinil)etil/amino} -2-oksoetil}' -N1/1(S)-(cikloheksilmėtil)-2(R)r 3(S)- dihidroksi—5—metilheksi1/—2(R)— /propilbutandiaminas/////·	651 :	29
27.	1^-/2/- (dime t ilamino)-2-oksoeti1 / -N4 - /1 ( S j - = = feniletil/-N}-/l,(S} - (cikloheksilmetii2(R), 3(S)-dihidrokši-5-metilhėksil(-2(R)-/ : (lH-imidazOl-4-ilmetil)butandiamidas	612 :/;	/767..
28.	N^-/2- (dimetilamino)-2-oksoetii/-N=4-/i (S) - / feniletilZ-N1-.!(S)-(cikloheksilmėtil)2(R),3(S)~dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)/ (Z^aminGM^tiazoliDiTietii/butfindiamidas. =:/	644 -	1.3

'53

LENTELĖ (tęsinys)

	Junginys formulės 1	GAB/MS (M + H)·	;IC5o/ (r>
29.	N4-benzil-N4-{ 2-{ metil/2 (4- + ' ; piridinii) etil/amino} -2-oksoetil} -N1/1 (S) - (cikloheksilmet'il) -2 (R), 3 (S) - / ’ dihidrokpi-5-metIlheksil/-2 (R) '(ciklopropilmetil)butandiamidas	663	68
30.	N4-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N4-/l(S) - fenilmetil / -N1-/1(3) - (cikloheksilmeti 1) - 2 (R) , 3(S)-dįhidroksį-5-metilhekšil/-2(R)(4<tiazoiilmętil).butandiamidas	-7 629	2.5
31.	N4-(cikloheksilmetil)-M4-/2- (dimetilamino) -2-oksoėtįl/-N^-/l. (S) (cikloheksilmetil-2(R),3(S)-dihidroksi-5- ; metilheksil/-2(R)- :(.oiklopr opi Įmeti 1) butandiamidas . -	578	-13
32.	1R-/2- (dimetilamino) -2oksoetil/-N4-/l (S) - / fenilėtilZ-NH/l (S)- (cikldheksilmetil)- 2 (R) f3(S) -dihidroksi-5-metilhėksil/-2 (S)- (2^tięnilmefii)butandiamidas .	628	13
33.	N4-/l(S)-fenilėtil/-N4-(2-morfolino-2oksoetil) -N1-/! (Š)(ciklOheksilmetil)- . 2 (R) f 3(S) -dihidrdksi-5-metilheksil7-2 (R) (eiklopropiįmeti!)butandiamidas	628	120
34.	N4-berizil-N4-{ 2-{ metil/2 (2- / piridinii)etil/amino} H~pksoętil} -N4/1(S)-(cikldheksilmetil)-2 (R),3 (S)- dihidrokši-5-metilheksil/-2(S)-(2- ; tienilmetii)butandiamidas ;	705	13
35.	N4~ {cikloheksiimetil) -N4·- (2-morfolino-2oksoėfil)-N1-/!(S)-(cikloheksįlmetil)- 7 2(R),3(S)-dihidroksi-5-metiiheksil/-2(R) (dlklopropilmetil)butandiamidas. ; . R	620	8

R ⁵⁴

LENTELĖ (tęsinys)

	Junginys formulės 1	/ffiB/MS (M + H) +	(nM)
36.	N4“(cikloheksilmėtil)-N4-/2 -/ (dimetilaminp) -2 -oksde t ii / -N1- /1 (S) : (cįkldheksilmėtil)-2(R),3(S)-dihidroksi: 5-metilheksil/-2 (R)'- (4- kR//’/R/./R/,/, tiazolllmetil)butandiamidas	< 621 / R	1.5
37.	N4- (ciklpKeksilmetil) r-N4-/8’' (dimetilamino)-2-oksoetil/-M1— /1 (S) (cikl0hėksiįmetil):-2 (R), 3 (S) -dihidroksi5-metilheksiI/-2(S)-(2- tįažolilmetil)butandiamidas	621	1.6
/38·	NA<1 (S) -elklohėksilmetii) -N4-/2(dimetilamihoj/^ (S) - /Rclkldheksilmetįl)-2 (R) >.3 (S) -dihidroksi: 5-mętiįheksii./-2. (R) ~ !(ciklopropilmetįiįbutandiamidas '//	.Rk592RR	8.3
39.	;.Nit(eiklGhėksilmeA /./'/. oksoetil)-N1-/!(3)-(cikloheksilmėtil)'2 (R)4r 3 (S) -dlhidrQksi-5-mętilhėksii/-2 (S) - ; / (2-tia£dlį^ R//R	R 663	1.6
40.	N4-/2- (dimetilamino) ~2rokšoetiI/-N4-/2 (S)fenilpropilZ-A-r/lfS)/-(cikldheksilm/til) 2 (R), 3 (3) -dihidroksi--5-metiIheksįl/-2 (S) (2--tiazolilmėtįį)butandiami.dasR' : R k	643	6.7
41.	: N4 -bęn z į l~N4-{ 2 -{; me ti 1/2 (2 -'' piridįriil) etii/arnino) -2-oksoet ii} -N1- ' .. /1(S)—(cikloheksilmėtil)-2 (R), 3 (S) dihidrokši-5-metilhėksil/-2 (S.) -(2-// · t iažolilmet ii) butandiamidas .!//:	.706	3.5
42.	N4-/2-(dimetilamino)-2-oksoetii/-N4^/1 (S) - . fėni.l'etil/-N1-./l(S) - (cikloheksilmėtil)- '/, 2 (S) -hidroksi-2- (1,5, 5-trimetil- ·. oksopirolIdin-3 (S) -ii) et.il/-2 (R).- / . (eiklopropilmetll);bųtąndįamidas /	625 '	55

LENTELĖ (tęsinys)

43;	Junginys formulės 1	GAB/MS (M + H) +	. 1¾ (riM)
N4-/2- (dimetilamino) ~2-oksoetil/-N4~/l (S) feniletilZ-N1-/! (S) - (cikloheksilmetil) 2(R), 3(S)-dihidroksi-(3- ciklopropilpropil)/-2(R)-/(2-amino-4~ tiazolil)metil/-butandiamidas	7 628 .	6.8
44,7	N4^/2-(dimętilamino)-2-oksoetil/r-N4-/l(S)fenilėtil/'-N1- (S) - (cikloheksilmetil) -2 (S) hidroksi-2-(1,5,5-trimetil-2- oksopirolįdin-3 (S) -ii) etil/«*2 (R) -/ (2amino.^ytiazolil) metil/butandiamidas :	' 683-	2.4.
45.	N4 - / 2 - (dime t į 1 amino) -2 -oksoetil / -N4-11 {S) feniletil7-Ni~/l (S)- (cikloheksilmetil·)2(R)-hidroksi-3-(1-metiletoksi)”3oksopropil/-2 ,(R) -/ (amino-4- tiazolil)metil/-butdndiamidas . .	/644 7	16
. 46. '	N4- (cįkloheksilmetil)-N4-{ 2-{ metil-/2- (2piridinil) -etil/amino) -2-oksoetil} -N1- ' /1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S.) dihidroksį~5“metilhekšil/-2(R)~ (ciklopropilmetil)butandiamidas .	7 669 7	12
47.	N4- (cikloheksilmetil) -N4-/2(dimet i lamino) -2-oksoetil/-N1-/l (S) (cikloheksilmetil)-2 (R) , 3 (S)-dihidroksi5-metilheksil/-2(R)-/(2-metil-4- tiazolil)metil/butandiamidas	635	18. -/5///.
48.	N4-(cikloheksilmetil) ~N4~72~ (dime t i lamino) -2-oksoetil/-N1-/I (S) (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4tiazolil)metil/butandiamidas	' 636	0.9 .. ·

LENTELĖ (tęsinys)

	. F; Junginys formulės .11/	gab/MS (M + H)+	^50 (riM)
49.	N4- (cikloheksilmetil) -N4- (2-morfolino-2- y oksoet i1)-N1 -/1 (S) - (cikloheksi Ime t ii) - / 2 (R)į, 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil/-2/(R) - /(2-amino-4-tiazoIil)metil/butandiamidas	y : :678 .	1.5
50.	:N4--(cikloheksilnietįl)--N4-f2-įmetil-/2-(2pir idini 1) et i 1 / - amino} - 2 -oksoe t i 1} -N1 -' /1 (Sjy®ęikloheksllmetil}-2(R)3 (S) ® ' dihidroks i-5-mė t iIhekš iI/.--2. (R}: - / (2-amino-. 4-tiazoIil)metil/butaridiamidasy	727 y	2.2
51.	N4-/2- (dimetilamino)-2-oksoetii/-N4-/2 (2pirldini 1) etil / -N’ - /1 (S) (ciklaheksilmetįl) -2 (R), 3(S)-dihidroksi-: ? :5-metilheksil/-2 (R) - ? /BB.yy® ®F/ y y(ciklopropilmėtll) butandiamidas.. y į.	587	145.
52.	N4 -benz il -N4 - / 2 -(dimet ii amino) -2 -į ': o ks oe t i 1 / -N1 - /1 (S' - (c'i fcloheksiįme 111) - . 2(R), 3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R) / (2-ąmino-4-fiazoiil)ytetįl/butardiamic^s : y	630	\®3 ®
53.	N4-benzil -N4-{ 2 -{ me 111/2 - (2 -y: y®. .piridinil) etil/am.ino} -2-oksoetil} -N1-; : /1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)- dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-(4-:į tiazolilmetil)butandiamidas į y	706’	2.5
54®	N4-/2 - (dimetilamino) -2-oksoe£il/-N4-/l (S) fenlletll/nN1-/!(S) “ (cikloheksilmetil (* / 2(R), 3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2 (S)(2-tiazolilmetil)butandiamidas®	629	4 y
55...	N4- (.cikloheksilmetil·)-N4-/2- y.·®®·· (dimetilamino) -2-oksoetil/-N1-/! (Sj - · , < (cikloheksilmetil) -2 (R)y 3 (S) -dihldroksi- 5-metiIheksil/~2(R)- .(fenilmėtil) butandiamidas ®®	: 614 *.·	16

5Τ

LENTELĖ (tęsinys)

	Junginys formulės 1	GAB/MS (M + H) +	IC^ (nM)·
56;	N4-{ { 1 (S) ,2 (R) ,4 (S)- ir 1 (R), 2 (S), 4 (R) { biciklo/2.2 .l/hept-2-il) metil) -N4-/2(dimetilamino)~2-oksoėtil/~N1-/l (S) (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi5-metilheksil/-2(R)-(4-. tiazolilmetil/butandiamidas	633 7
57.	N4™benzil-N4-{ 2-{ metil/2- (2- - piridiriil) etil/amino} -2-oksoetil} -N1/1(S)-{cikloheksilmetil)-2(R),3 (S)~ :dihidroksi-5-metilhėksil/-2(R)-/(2-ąmino4-tiazolil)metil7-butaridiamidas 4	721	(i-/
58.	N4- (cikloheksilmetil) -N4-/2- 4 (dimetilamino)-Ž-oksoętil/'-N1-/! (S)(ėikloheksilmėtil) -2. (R), 3 (S) -dihidroksi5-mėtilheksiT/-2(R)’*- (3-: ' piridiniimetil)butandiamidas· 4	615	10
58.	N4 (ciklohe ks i lme t i 1) -N4 - ( 2 -mo'r f oi ino-2- oksoetil)-N1-/!(S)-(cikloheksilmetii)2(R), 3/(-5)-dihidrokSi-5-metilheksil/-2(R) ; (3-piridinilmetįl)butandiamidas / ;; ’	658	10
60.	N4~/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/~N4- (2- feniletil)-N1-/!(S)-(cikloheksilmetii)2 (R), 3 (S) ~dihidroksi-5-mėtil7heksil/-2 (R) /{2-ąminb-4“tiazoiil)mėtii/butandiamidaS	644	5
61.	N4-/2-(dimetilamino) -2-oksoetil/-N4-/2 (S) fenilpropil/-N1-/l (S) - (•cikloheksilmetil) 2 (R), 3(S) -dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)7 (2-amino-4-tiaž01iI)metil/~but'andiamidaš	' 658	3/5
'62,	N4-{ 2-/4-(metoksimetoksi)piperidiriil/-2- / ' oksoetil} -N4- (cikloheksilmetil) —N1—/1 (S) — ’ (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi- 5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4•tiazolil)mėtil/-butandiamidas	'736 .	3

LENTELĖ 7(tęsinys)

	7 Junginys- formulės 1.	G&B/M5 (M + H) +	'ICso (rtfl)
53.	N4l-/1 (S j -cikloheksilmeti l/-N4-{ 2-{ metil/2(2~piridinil) etil/-amino} -2-oksoetil} -N1/1(Š)-(cįkloheksilmetil)-2(R), 3(S)- (R) - (2-amino- 4-tiazolil) metil/'butandiamidas	7 741/Z	17'
764	N4-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N4(piri'dinilmetil)-N1-(S) - . -/ ; (cikloheksilmet.il) -2 (R) ,3 (S) -dihidroksi- - 5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4- tiaz.olil) metil/-butandiamidas 7	631	10
65	. N4 - (ei kloheks i lme t i 1) -l/ -{ 2 -me t i 1 - / 2 - (2 - 7 piridinil) etil/amino} -2-oksoetil} -N1- / { 1(S)-(cikloheksilmetii)-2(R)-hidroksi-S-' / (1-metil-lH-tetrazol-5-il)tio/propil)7- / 72 (R) -/ (2-amino-4-tiazoiil)metil/- butandiamidaš.. '7'; 77..-/'/	, 7 769 /	45 t i '
66	N4- (cikloheksilmetil) -N4-{ 2-{ metil-/2- (2- 7 piridinil)etil/amino} -2-oksoetil) —n1— /1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-77.1 dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-(3- piridinilmetil)-butandiamidas7 7 1	706 7 '	10
67	N4- (cikloheksilmetil) -N4- (2-morfolino-2- -oksoetil)-N1-!-/(S) -(cikloheksilmetil)-/. 7 2 (R), 3.(S) -dihidroksi-5-metilheksil/-2 (R) (2-piridinilmetil)butandiamidas	657	7 /4
68.	N4-(cikloheksilmetil)-N4-/2- (dimetilamino) -2-oksoetil/-N1-/l (S) - (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi- . 5-metilheksil/-2(R)-(2- piridiniimetil)butandiamidas	615- ; v	4

LENTELĖ (tęsinys)

	Junginys formulės 1	GfiB/MS (M + H)+	K3+ (rM)'
; 69·.	N4-(ciklopentilmetil)-N4~/2(dime t ii amino) -2-oksoetil/-Ni“/l’ (Š) (čikloheksilmetil)-2(R)/3(3)-dihidroksi- ’ 5-metilheksil/-2(R)-(3- piridinįlmetil/butandiamidas	601	32
70.	N4- (cikloperitilmetil) -N4~/2(dimetilamino) -2-oksoetil/-N1-/l (S) (čikloheksilmetil)-2(R), 3 (S)-dihidroksi- 5-metilheksil/-2 (R) - (3- .·.· piridinilmetil)butandiamidas	- 630.	7,
.71.	N4-(ciklopentilmetil)-N4-2~metil/2~ (2piridinil)etil/-amino-2-oksoetil/-N1/1 (S)- (čikloheksilmetil) -2'(R), 3 (S) dihidroksi-5-metilhėksil/-2(R)-/(2-amįno4-tiazolil)metii/butandiamidas	713
72.	N4-{ 2-{ iriėtil/2- (2-piridinil) etil/-amino) 2-oksoetil}-N4-(2-tieniimetil)’-N1-/l (S)(čikloheksilmetilj-2(R), 3(S)-dihidroksi5~metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4- tiazolil)metil/-butandiamidas	+ + 727	2
73.	N4 - /2 - (dime t i lamino) -2-o ksoet i I / -N4 - / <3,5— dimetilfenil)mėtil/-N1-/l (S)(cikioheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi5-metilhęksil/-2(R)-/(2-amino-4tiazoiil)metil/butandiamidas	658 ++	y+3 g
74.	N4-(cikioheksilmetil) -N4-{ 2-{ metil-/2- (2piridinil)etil/amino) -2-oksoetil} -N1/1(S) -(čikloheksilmetil)-2(R)-hidroksi-3((1-metiletoksi)-3-oksopropil/-2(R)-/ (2aihlno“4“tįazoįil)metil/butandiamidas	727 ·	18

LENTELE (tęsinys)

	y.? Junginys formulės 1 y ?	/GZm/MS (M + H)+	(rtflj
75.	N4-{2/-{metil/2-(2-piridinil )ėtįl/-amino} :2-Qksdętii} -^-/1(5) -1^^1^11/^-/1(8) - /3/8.,: (eikioheksi lme t ii) -2 (R), 3 (S) -dihidr o ks'i 5-metilheksil/-2(R>-/(2-amino-4tiažolįl)metil/būtūhdiamidas 38/:.	735 /	y 1
76.	N*- (cikloheksilmetil) -N4-{ 2-{ metil/2-(3pirįdini 1) et ii /-amino} -2oksoet ii} -N1/1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R), 3(S)- dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-2(amino-4- tiazolil) metil /butandiamidas x·	727	0.4
77.	N4- (ciklobeksilmetil) -N4-{ 2-{ metil/2- (2- piridinil) etil/-amino} -2-oksoetil} -N1- /1(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-5- metilheksil/-2 (R) -/ (2-ami-no-4- tiazolil)metil/butandiamidas	3/3711,3 2	36
78.,	N4- (.cįkloheptilmęįįl) -N4-/2- y ; (dime t i lamino) -2 -oks oe t i 1 / -N1 - /1 (S) 2 (ciklohėksįlmėtįl)y-2 (R), 3 (S) -dihidroksi5-metilheksil/-2(R)-amino-4- .tiazolil)metil/butandiamidas . :·/	650	0.6
79.	N4 - (2 -furanilmeti1) -N4 -{ 2 -{ metil - / 2 - (2-//-: 3 piridinil) et il/amino} -2-oksoetil} -N1-3/ /1/(8) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) - y dihidroksi-5-meti.lheksil/-2 (R) -/ (2-amino- 3 4-tiazolil)-metil/butandiamidas	711	/://13/
80.	/ N4- (ei klopen t i lme t i 1) -N4- (2-morfoiino-2 oksoetil)-N1-/!(S)-(cikloheksilmetil)- y 2 (R) ,3 (S) -dihidroksi-5-metil'hėksil/-2 (R) - /(2-amino-4-tiazolil)metil/butandiamidas . .	664	2

LENTELĖ (tęsinys)

	Junginys formulės 1	GAB/MS (M + H) +	(nM)
81.	N4- (ciklgheptilmetil)-N4-{ 2-{ metil/2 (2piridiniljetil/amino) -2-o/ksoetil} -N1/1(S) -(cikloheksilmetil)-2(R), 3 (S)- dih idro ks i-5-mėtilhe ks i 1 / - 2(R)-/(2-amino- 4-tiazolil)-metil/butandiamidas	742	1
82.	N4-/ (2-fluorfenil)metil/-N4-{ -2{ metil/2(2-piridinil) etil/-amino} -2-oksoetil) -N1 - / . / (S)-(cikloheksilmetil)-2 (R), 3 (S)- (dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-/(2- am.ino-4-tiazolil)metil/butandiamidas	739 .	\3'J-
83.	N4-(cikloheksilmetil)-N4-2~metil{2- /metil(morfolinokarbonil)- amino/etil} amino} -2-oksoętil-N1-/! (S) (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi5-mėtiiheksil/-2(R)-/(2-amino-4tiazolil)metil/butandiamidas	792	/0.3 7 5 /
84.	N4-(2-etilbutil) -N4-{ metil/2-(2piridinil)etil/amino) -2-oksoetil) -N1- ' /1(S) -(cikloheksilmetil)-2(R),3 (S)- : dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino- 4-tiazolil)metil/-butandiamidas < v	/ 715 .··	/ 3 ' .y·'--··:’.
85.	N4-(ciklopentilmetil)-N4-/2- (dimetilamino) -2-oksoetil/-N1-/l (S) - (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi- 5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4- tiazolil)metil/butandiamidas	622	1
86.	N4-{ 2-{ metil/2-piridinil) etil/-amino) -2oksoetil) -N4-(2-tiazolilmetil) -Nx-/1 (S) (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi- 5-metilheksi'l/-2(R)-/(2-amino-4- tiazolil)metil/-butandiamidas /.	728	6

/Ž-7' /71/16-2

LENTELĖ^;(tęsinys) .//./.

	Junginys formulės 1	GAB/MS / (M + H)+	(nM)
87.	N4-- (2-ciklopentįl/etil)tN4-{2-{ metįl/2 (2- // piridinil)etil·/amino}--2-oksoetii}-N1- /1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R), 3(S)- dihidroksirS-metilheksil/~2(R)-/(2-amino- 4-tiazolil) -met i 1 /bu t and i ami da s	t-i727/.'/	7/2 :
/::///1-/1-1//:: /'<-/ CO //'-ΙΙ 03	N4-{ 2-{ metil/2- (2-piridinil) etil/-amino} 2-okspetil} -N4-/{3-metil-2~tienil)metil/- Nx-/1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R), 3(S)- dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino- 4-tiazolil)metil/butandiamidas	/1/ /741//.7	4
89.	N4- (3-furanilmetil) -N4-{ metil-/2- (2piridinil) etil/amino} -2-oksoetil} -N1/1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3‘(S) - dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-(2-amino- 4-tiazolil}-metil/butandiamidas	711	//-d/'
90..	N4-(cikloheksilmetil)-N4-2-/metil-(2- morfolinoetil) amino/-2-oksoetilrN1-/! (S) - (cikloheksilmetil)-2(R), 3(S)-dihidroksi- 5-metilheksil/-2 (R) -/'(2-amino-4- tiazolil)metil/butandiamidas	/:-/7735‘7//,	0.5
91.	N4-{ 2-{ metil/2-piridinil)etil/-amino} -2-'· oksoetil} -N4- (lpropilbutil) -N1-/! (S) (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4- tiazolil)metil/butandiamidas	729	8
92.	N4r{ 2-{ metil/2-(2-piridinil) etil/-amino} 2-oksoetil·} -N4- (2-propilpentil) -^-/1 (S) (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi- 5-metilheksil/-2(R)-/(amino-4- ,tiazolil)metil·/~butąndiamidas	744 .	5 .

'g/··.;·.',. . 63

LENTELĖ (tęsinys)

	Junginys formulės 1	GAB/MS (M +·Η)+	‘ICso (rM)
93.	N4-2-/metil (2-morfolinoetil), -airu.no/-2- oksoetil-N4-/l (S) -feniletiV-N1-/! (S) - (cikloheksilmetil} -2 (R), 3 (S) -dihidroksi- 5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4- ·. tiazolil) metil/-butandiamidas	/)^43/)/	)//2/)

Kiti junginiai formulės 1 yra:

. N⁴- (2-etil-2-metilbutil) -N⁴-{ metil/2- (2-piridinii) etil/amino} -2-oksoetil} -N¹-/! (S) - (cikloheks.ilmetil)’2 (R) - 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil/-2 (R) —/ (2-amino) -4tiazolil)metil/butandiamidas,

|.lf)g::g/|f//|)/|g)gįgo^^

N⁴-/2- (dimetilamino) -2-oksoetil/-N⁴-/l (S) -feniletiV-N¹/1(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-5-metilheksil/2(R)-(4-tiazolilmetil)-butandiamidas,

N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N⁴-/l (S) -feniletiV-N¹/1(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-5-metilheksil/2(tiazolilmetil)-butandiamidas,

N⁴- (cikloheksilmetil)-N⁴-/2- (dimetilamino) -2-oksoetil/ 20 N¹-/!(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-2-(1,5,5trimetil-2-oksopirolidin-3(S)-ii)etil/-2(R) -/(2-amino4-1lažo1i1)meti1/butandiamidas,

N⁴- (cikloheksilmetil) -N⁴- (2-morfolino-2-oksoetil) -N¹25 /1(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-2-(1,5,5,trimetil-2-oksopirolidin-3(S)—ii)etil/-2(R)-(4- tiazolilmetil)butandiamidas,

' 7777®. ).,,/-.//)/'< 7ZS4®®,7_:7:®'''4 / /

N⁴ -(c i klohe ks ilmeti1)-N⁴ -/2-(dime t ilamino) -?2 -o ksoetll/N¹-/!(S)-(ciklohekšilmetil)-2(S)hidroksi-3-čikIoprppilpropil/-2(S)-(2-tiazolilmetil)butandiamidas,7

- N⁴- (c-ikloheksilmetil) -N⁴-( 2-{ metil72~ (2-piridinilletil/ ‘amino}-2-oksoetil}-N¹-/! (S) - (cikloheksilmetil-2 (S)hidroksi-3-ciklopropilpropil/-2(R)/(2-amino-4-tiazolil·metil)butandiamidas*’

N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N⁴~/l(S)-feniletilZ-N¹/1(S)-(oikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-4-metilpentil/2(R)-(4-tiazolilmetil)butandiamidas,

N⁴-(ciklohekšilmetil)-N⁴-(2-morfolino-2-oksoetil)-N¹15 , /1(S)-(ciklohekšilmetil)-2(S)-hidroksi-4-metilpentil/«“ f

2(S) — (2-tiazolilmetil)butandiamidas,

N⁴-(ciklohekšilmetil) -N⁴-(2-morfolino-2-oksoetil)-N¹/1(S)-(ciklohekšilmetil)-2(R)-hidroksi-3-(1-metiloksi)20 3-.oksopropil/-2 (R) - (4-tiazolilmetil)-butandiamidas, . .7 '· -·77' 7 ’·' . /7· 77 ':' ---7 ’ · Λ'. · <7 ·;/Ζ./® /7/-7/ · \ /7 -'-777 7/z /' ' -/- /·^; 7'· z/ /77--/7 '=-'7'

N⁴-(ciklohekšilmetil )-N⁴-{ 2-{ metil/2-(2-piridinil) etil/amino} -2-oksoetii} ’-N¹-/! (S) - (ciklohekšilmetil) 2 <73 -hidroksi-3- (1-metiletoksi)-3-oksopropil/-2 (S) - (225 t7.‘;.xlilmetil) butandiamidas,

N⁴-benzil-N⁴-{ 2- (4-metoksimetoksi) -l-piperidjLnil/-2oksoetil}-N^x-/1(S)-(ciklohekšilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-me'tilheksil/-2 (R)-/ (2-amino-4-tiazolil) metil/ butandiamidas,

N⁴-{ 2-metil/2-(3-piridinil)etil/amino-2-oksoetil) -N⁴.//)-7.1 (S) -feniįetįl/-N¹-/l (S) - (ciklohekšilmetil) -2 (R)_v 3 (S)dihid.roksi-5-metilheksil/-2 (R) -/(Ž-amin,o-4-tiąžolil) me35 Z Z til7buhandiamidas_F/.7Z ?=/-/ 7/. _;Z-ZZ7'. '. '

/..-/0/103072Ν⁴-{ 2-/metil (2-piridiniį)metil) amino/-bksoetil) -N⁴/1(S)-fenIlmetil/-N¹-/l(S)-(cikloheksilmeti1)2 (R) ,/3 (S)-dihidroksį-5-metilheksil/“2 (K) */ (2-amino-4- * tiazolil)metil/butandiamidas, , //0//000//-/ii/-/7/-4//:.44-/ 0/:04/044://00^ :N⁴-{ 2-metil/3-(2-piridinil)propil/amino} -2~oksoetil/-N⁴/1 (S):-feniletil/-N¹-/l/(S) - (cikloheksilmėtil) -2 (R) ,3 <S) — dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-0{2-amiho-4-tiazolil)me0 i/b til/butandiamid^^ /ΙΌ;·:. -4/' :0/0//100/:0/04/-4////’/0///0-4Ū /7·'/0/00/0 / - /0//// . -/ 0:.-//.-7

N⁴-{ 2-{ metil/2- (2-piridinil) etil/amino) -2-oksoetil) -N⁴(2-piridinilmetil)-N¹-/!(S)-(cikloheksilmetil)-2 (R), ·

3(S) -dihidrokšį-5-metilhęksil/-2(R)-(2-amino-4tiazolil)metil/butandiamidas,

N⁴-{ 2-metil/2 (pindinil) etil/amino-2-oksoetil) -N⁴-(3piridinilmetil) -N¹-/! (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil0-2(R)-0(2-amino~4-tiazolii)metil/butandiamidas, * '

N⁴-/ (metilcikloheksii)metil/-N⁴-{ 2-{ metil/2 - {2-piridinil) etil/amino} -2-oksoetil} -N^/l (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihidrok'si-5-metilheksil/-2 (R) -/ (2amino-4-tiazolil)metil/butandiamidas,

N⁴-/2-(4-hidroksi-l-piperidinil)-2-oksoetil/-N⁴- (cikloheksilmetil) -N¹-/!(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4-tiazolil)metil/butandiamidas, ' ’

-··_.

N⁴-} 2-/metiĮ(3-morfoliho-3-oksopropil)amino/-2,oksoetil/-N⁴-/l(S)-feniletIl/-Nⁱ-/l(S) -(cikloheksilmetil) -2(R),3(S)-dihidroksi~5-metilheksil/-2(R)-0(2amino-4-tiazolIl)metil/butandiamIdas,

-35 '/-/ :04--:/4.00 /:-,:/7//

N⁴-{ 2-{ metil/2“ (4-metil-l-piperazinil)etiį/-amino} ~2~ oksoėtil} -N⁴-/l (S) -feniletiV-N¹-/! (S) - (ciklo-heksil66 metil) -2 (R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil/-^2 (R) /(amind-4-tiazolil)metil/butandiamidas.

57-7/5 ·^;'/5'./ 5^///./

Claims (4)

1. 5 _; · 1. N- /(2-amino-2-oksoetil) butandiamido dariniai bendros formulės 1 ' A-N(R¹)'C(O)CH₂CH(R²)C{O)-B 1,

   10 kurioje A yra R³R⁴NC (O) CH₂, kurioje (a) R³ yra vandenilis arba žemesnis alkilas ir R⁴ yra vandeni1is, žemes nis alkilas arba žėmėsni s aiki1a s, turintis vieną pakaitą - žemesni, cikloalkilą, fenilą

   15 arba heterociklinį žiedą {toliau žymimą Het), kuris yra be pakaitų, su vienu ar dviem pakaitais, per.kianaris ar šešianaris ·žiedas, turintis vieną ar du heteroatomus, parinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir kuriame kiekvienas ’ pakaitas parinktas

   20 nepriklausomai iš grupės, susidedančios iš žemesnio alkilo, žemesnio alkoksilo; halogeno, amino arba žemesnio alkilamino; arba (b) R³ yra žemesnis alkilas ir R⁴ yrą R⁵R⁶N-Alk, kur R⁵

   25 ir R⁶ kiekvienas yra vandenilisarba žemesnis alkilas /7 ' · ir Alk yra dvivalentis alkilo radikalas, susidaręs atskilus dviems vandenilio atomams nuo tiesios ar šakotos angliavandenilio, turinčio nuo vieno iki šešių

   77.7·;.· anglies atomų, grandinės; arba 7·

   30 ' 7/ 7 7/3' 7-3--:.'' -37/5.'5/- 7/3./.,2;3'/'/5(;//.////37 (c) R³ yrą žemesnis alkilas ir R⁴ yra radikalas R^5AR^6ANCH₂GH₂, kur R^5A yra žemesnis. alkilas ir R^6A yra piperidinokarbonilas, morfolinokarbonilas, . tiomorfolinokarbonilas arba 4- (žemesnis a-lkil) -1-pipera35 zinilkarbonilas; arba (d) R³ yra žemesnis alkilas, R⁴ yra' QC(O)(CH₂)_m, kur Q yra piperidinas, morfolinas, tiomorfolinas, piperazinas arba 4-(žemesnis alkil)-1-piperazinilas ir -m ' yra skaičiai 1 arba 2; arba

   5 . . . (e) R³ yra žemesnis, alkilas ir R⁴ yra žemesnis alkoksilas; arba (f) . R³ ir R^{4 -} kartu su azoto atomu, prie kurio jie '10 prijungti, sudaro pirolidiną, piperidiną, 4-hidroksi-lpiperidinilą, 4-/(žemesnį alkoksi)-(žemesnį alkoksi)/ piperidinilą, morfoliną, tiomorfoliną, piperaziną arba 4-(žemesnį alkil)-1-piperazinilą;

   įf R¹ yra (1-8C) alkilas arba. žemesnis alkilas su vienu pakaitu, kuris yra žemesnis cikloalkilas, 1-(žemesnis alkil)-(žemesnis cikloalkil), biciklo/2.2.1./-hept-2ilas, fenilas, 2-(žemesnis alki!)fenilas, 2-(žemesnis alkoksi)fenilas, 2-halog^nfenilas, 4-(žemesnis alkil)

   20 fenilas, 4-(žemesnis alkoksi)fenilas, 4-halogenfenilas,

   3,5-di(žemesnis alkil)fenilas, (3, 4-metilendioksi) fenilas, ' 1-naftilas, 2-naftila‘s arba. Het, kur Het apibūdintas aukščiau; · ·

   25 ' R² yia žemesnis alkilas, (žemesnis cikloalkil)metilas, benzilas arba Het-CH₂, kur Het apibūdintas aukščiau; ir

   B yra NHCH (R⁷) CH (OH)-Z, kur R⁷ yra žemesnis alkilas, (žemesnis cikloalkil)metilas, benzilas, /4-(žemesnis

   30 alkil)fenil/metilas, /4-(žemesnis. alkoksi)fenil/metilas, arba (4-halogenfenil)metilas, ir Z yra žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkilas, (žemesnis cikloalkil) metilas, C(O)OR⁸, kur R⁸ yra žemesnis alkilas, radikalas .formulės 2 kurioje R⁹ yra žemesnis alkilas ir R¹⁰ bei R¹¹ kiekvienas yra vandenilis ar žemesnis alkilas, /(1-metil-lH10 tetrazol-5-il) tio/metilas arba CH(OH)R¹², - kur R¹² yra žemesnis alkilas arba žemesnis cikloalkilas su išlyga (1), kad asimetrinis anglies atomas, turintis R⁷ yra (S) konfigūracijos, (2), ..-kad, kai Z yra žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkilas, (žemesnis cikloalkil)

   15 metilas arba formulės 2 radikalas, minėtas aukščiau, tada asimetrinis anglies atomas, turintis hidroksilą radikale NHCH (R⁷) CH (OH), yra (S) konfigūracijos,. (3), kad kai Z yra C(O)OR⁸, kur R⁸ yra žemesnis alkilas arba, kai Z yra /(l-metil-iH-tetrazol-5-il)tio/metilas, tada

   20 asimetrinis anglies atomas, ' turintis - hidroksilą radikale NHCH (R⁷) CHOH, yra (R) konfigūracijos, ir, (4), kad kai Z yra radikalas CH(OH)Rⁱ², kur R¹² yra žemesnis alkilas ar žemesnis- cikloalkilas, tada asimetrini'· anglies atomas, turintis hidroksilus radikale

   25 NHCH (R⁷)CH (OH) ir Z radikale, yra atitinkamai (R) ir (S) konfigūracijų;' su papildoma išlyga, kad anglies atomas, turintis R², yra (R) konfigūracijos, išskyrus, kai R² yra CH₂-Het,

   30 kur Het turi azoto atomą prijungimo vietoje, ir/ar Het turi sieros atomą šalia atomo (C ar N) prijungimo vietoje, Het jungiant prie- metileno (CH₂),. šios išimties atveju anglies atomas, turintis R², yra (S) konfigūracijos; arba terapiniu požiūriu tinkamos rūgščių druskos........
2. 2. Junginiai, pagal 1 punktą, besiski’riantys tuo, kad A yra R³R⁴NC (0) CH₂, kur (a) R³ yra žemesnis alkilas ir R⁴ yra žemesnis alkilas 5 . arba . žemesnis alkilas, turintis vieną pakaitą-fenilo grupę arba Het, kur Het apibūdintas 1 punkte;

   (b) R³ yra žemesnis alkilas ir R⁴ yra R⁵R⁶N-alk, kur R⁵ ir R⁶ kiekvienas yra žemesnis alkilas ir Alk

   10 apibūdintas Ί punkte;

   (c) R³ yra žemesnis alkilas, R⁴ yra R^5AR^6ANCH₂CH₂, kur R^5A yra žemesnis alkilas ir R^6A yra piperidinokarbonilas, morfolinokarbonilas arba 4-metil-l-piperazinilkarbo15 nilas; arba (d) R³ yra žemesnis alkilas ir R⁴ yra 2-morfolinp-2oksoetilas, 3-morfolino-3-oksopropilas arba 3-(4-metil-

   1-piperazinil) -3-oksopropj.las; arba (e) R³ yra žemesnis alkilas ir R⁴ yra žemesnis alkoksi; arba (f) R³ ir R⁴ kartu su azoto atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro pirolidiną, piperidiną, 4-

   (metoksimetoksi)-1-piperidinilą, morfoliną, tiomorfoliną ar 4-metil-l-piperazinilą;

   R¹ yra , (1-8C)alkilas arba žemesnis alkilas, turintis 30 vieną pakaitą, kuris yra žemesnis cikloalkilas, 1(žemesnis alkil)-(žemesnis alkil) , biciklo/2.2 . l'/-hept2-ilas, fenilas, 2-metil-fenilas, 2-fluorfenilas, 4metilfeniįas, 4-metoksifeniįas, 4-chlorfenilas, 4fluorfenilas, 3,5-dimetilfenilas, (3,4-metilendioksi)

   35 fenilas, 1-naftilas, 2-naftilas arba Het, kur Het apibūdintas aukščiau;

   '5 ' - 71 .,

   R² yra žemesnis alkilas, (žemesnis cikloalkil)metilas, benzilas, lH-imidazol-2-ilmetilas, lH-imidazol-4-ilmetilaš, (l-metil-lH-imidazoii-4-il)metilas, 2-tienLlmetilas,- 2-oksazolilmetilas, 4-oksazolilmetilas, '2• t i a z o 1 i lme t i 1 as, 4 - t i a z o 1 i lmet i la s, (2 -me til-4-tiazolil)metilas, (2-amino-4-tiazol’il)-metilas, /2-(metilamino)-4-tiazolil/metilas, 2-piridinilmetilas ‘arba 3piridinilmetilas; ir

   B yra apibūdintas 1 punkte; arba terapiniu požiūriu tinkama rūgšties druska.
3. 3. Junginiai, pagal 2 punktą, besiskiriantys tuo, kad A yra R³R⁴NC (O) CH2, kur R³ yra metilas, etilas ar propilas ir R⁴ yra metilas, etilas, propilas, 1,1dimetiletilas, 2-(dimetilamino)etilas, 2-(dietilamino) etilas ar Het-(CH2)_n, kur Het yra 2-pirolilas, 2furanilas, 2-tienilas, lH-imidazol-2-ilas, lH-imidazol4-ilas, 2-izoksazolilas, 2-tiazolilas, 4-tiazolilas, 2amino-4-tiazolilas, morfolinas, 4-metil-l-piperazinilas, 2-piridinilas, 3-piridinilas, 4-piridinilas, arba 2-pirimidinilas ir n yra skaičiai 1, 2 arba 3; arba R³ yra metilas, R⁴ yra 2-/metil(morfolinokarbonil)aminoetilas arba 2-{ metil/(4-metil-lpiperazinil)karbonil/-amino} etilas; arba R³ yra metilas ir R⁴ yra 3-morfolino-3-oksopropilas arba 3~(4-metil-lpiperazinil)-3-oksopropilas; arba R³ yra metilas ir R⁴ yra metoksi; arba R³ ir R⁴ kartu su azotu, prie kurio jie prijungti, sudaro pirolidiną, pipėridiną, 4hidroksi-l-piperidinilą,. 4-(metoksimetoksi)-1-piperidinilą, morfoliną arba 4-metil-l-piperazinilą;

   R¹ yra 2-metilpropilas, 2-etilbutilas, 1-propilbutilas, 2-ρΓθρ11ρβη1ί1β^>/ eikįopentilmetilas, - 2-ciklopentiletilas, cikloheksilmetilas, (S)-1-cikloheksiletilas, 2“ęikloheksiletilas, cikloheptilmetilas, (l-metilciklohęksil)metilas, (l-metilcikloheptil)metilas, (bięiklo/ ' ......72 ' ' . 2.2.1/hept-2-ii) metilas, benzilas, (S) -l'-feniletilas, 2-feniletilas, (R ar S)-2-fenil^ropilas, 2-metil-2fenilpropilas, 3-fenilpropilas, (2-fluorfenil)metilas, (2-metilfenil)metilas, (4-metoksifenil)metilas, (45 . chlorfenil)metilas, · (4<-fluorfenil)metilas, (3,5-dime•tilfenil)metilas, l-naftilmetilas, (S)-/1-(1-naftil) etilas/, 2-naftilmetilas, 2-pirolilmetilas, 1Himidazol-2-il-metilas, lH-imidazol-4-.il-metilas, 2piridinilmetilas, 3-piridinilmetilas, 2-furanilmetilas,

   10 3-furanilmetilas, 2-tienilmetilas, (3-metil-2-tienil) metilas,^ 2-oksazolilmetilas, 4-oksazOlilmetilas, 2tiazolilmetilas arba (2-amino-4-tiazolil)metilas; R² yra' propilas, 2-metilpropilas, ciklopropilmetilas, ciklopentilmetilas, cikloheksilmetilas, benzilas, 1H15 imidazol-2-il-metilas, lH-imidazol-4-ilmetilas, (1metil-lH~imidazol-4-il)metilas, . 2-tienilmetilas, 2oksazolilmetilas, 4-oksazolilmetilas, 2-tiazo'lilmetilas, 4-tiazolilmetilas, (2-metil-4-tiazolil)metilas, (2-amino-4-tiazolij.)metilas, /2- (metilamino) -420 tiazolil/metilas, 2-piridinilmetilas arba 3-piridinilmetilas; ir B yra /1(S)-(2-metilpropil)-2(S)hidroksi-5-metilheksil/aminas, /1(S)-(cikloheksilmetil) -2(S)-hidroksi-5-metilheksil/aminas, { 1 (S) -/(4metosilfenil)metil/-2(S)-hidroksi-5-metilheksil) aminas,

   25 /1(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-4-metilpentil/ aminas, /1(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-(3-ciklopropilpropil)/aminas, /1(S)-(2-metilpLopil)-2(R),

   3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/aminas, /1(S)-(cikloheksilmetil) -2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/aminas,

   30 { 1 (S) 7 (4-metoksifenil)metil/-2 (R) , 3.(S) -dihidroksi-5metilheksil) aminas, /1 (S)- (2-metilpropil)-2(R), 3 (S) dihidroksi-(3-ciklopropilpropil)/aminas, /1(S)-(cikloheksilmetil) -2 (R),3(S)-dihidroksi-(3-ciklopropilpropil) /aminas, /1(S)-(fenilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi35 .(3-ciklopropilpropil)/aminas, {1(S)-/(4-metoksifenil) metil/-2(R),3(S)-dihidroksi-3-ciklopropilpropil} aminas, /1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R)-hidroksi-3-(l-metilecok307 si) -3-Oksopropil/aminas,, /1 (S.) - (cikioheksįlmetii) -2 (S) hidroksį-2-(1, 5, 5-trimetil-2-oksopirolidin-3(S)ii)et ii/ aminas arba { 1(S)- (cikloheksilmetil)-2(R)7hidroksi-3/(l-metii-lH-tetrazol-5-il)tįę/propii) aminas; arba ati5 - .7 'tinkamos j M 7 rūgščių 7 druskos, tinkamos terapiniu požiūriu.

   ^:-------/-7-47./ Junginiai pagal 3 punktą, besiskiriantys /-.(.tudyfJiad A yra R³R⁴NC (O) CH₂ kur - R³ yra metilas ir R·⁴ yra

   10 metilas^; 2-(dimetilamino)etilas, 2- (dietilamino) etilas, 2-(2-pirolil)etilas, 2-(2-furanil)etilas, 2-(lH-imidazol-2-il)etilas, 2-(lH-imidazol-4-il)etilas, 2—(2 — tiazolil)etilas, 2-morfoli-noetilas, 2-(2-piridinil) etilas, 2-(3-piridinil)etilas, 2-(4-piridinil)etilas

   15 arba 2-(2-pirimidinil)etilas; arba R? yra metilas ir R⁴ yra 2~/metil(morfolinokarbonil)amino/etilas; arba R³ yra metilas ir R⁴ yra metoksi; arba R³ ir R⁴ kartu su azotu, prie kurio jie prijungti, sudaro pirolidiną, piperidiną, 4-hidtoksi-l-piperidinilą, 4-(metoksi20 metoksi)-1-piperidinilą, morfoliną arba 4-metil-lpierazinilą; R¹ yra 2-etilbut’ilas, 1-propilbutilas, 2propilpentilas, ciklopentilmetilas, 2-ciklopentiletilas, cikloheksilmetilas, (S)-1-cikloheksiletilas cikloheptilmetilas, (biciklo/2.2.l/-hept-2-il)metilas,

   25 benzilas, (S)-1-feniletilas, 2-feniletilas, (S)—2— fenilpropilas, (R)-2-fenilpropilas, (2-fluorfenil)metilas, (2-metilfenil)metilas, (3,5-dimetilfenil)metilas, 1-naftilmetilas, 2-furanilmetilas, 3-furanilmetilas, 2-tienilmetilas, (3-metil-2-tienil)metilas

   30 arba 2-tiažolilmetilas; R² yra propilas, tiazolilciklopropilmetilas, lH-imidazol-4-ilmetilas, (1-metil7IH-imidaz o1-4-11)meti1a s, 2-tieniimetilas, 2-oksazo.Iilmet i1a s,7 4 - o kš a z o 1 ilme tiras, 2-1 i a z o1ilmetilas, 4 tiazolilmetilas, (2-metil-4-tiazolil)metilas arba (23577/ amino-4-tIazolil)mėtilas; ir B yra /1(S)-(ciklohe ks i lme t i i) -2 (S) -hidro ks i - 5 -me t i Ihe ks i 1/aminas, -7 /1(3) 77 (cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-(3-eiklopropilpropil)/ ? :/---7./;_:R...^/1^-30723 ' :.:/7:y Λ : //74 /??/ -''' ' . aminas, /1-(S)-(cikloheksilmetil)-2(R)/ 3(Sj -dihidroksi-t /3-ciklopropilpropil)aminas, /1(S)-(čiklohėksilmetilj2(R),3(S)“dihidroksi-5-metilheksil/aminas, /1(S)-{cikloheksilmetil) -2(R)-hidroksi-3-(1-metiletoksi)-3-okso5- propil./aminas arba /1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (S) ‘hidroksi-2-(1, 5, 5-trimetil-2-oksopirolidin-3 (S)-ii) etil/aminas; arba atitinkamos jų rūgščių druskos, tinkamos terapiniu požiūriu.

   10 5. Junginys pagal 1 punktą, parinktas iš grupės, į kurią įeina:

   N⁴-benzil-N⁴-(morfolino-2-oksoetil)-N¹-/!(S)-(cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -ⁱdihidroksi-5-metilheksil/-2 (R) 15 , (ciklopropilmetil)butandiamidas,

   N⁴-benzil-N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N¹-/l(S)(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/~

   2(R)-(ciklopropilmetil)butandiamidas,

   N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N⁴-(2-feniletil)-N¹/l’(S) - (cikloheksilmetil) -2 (R) , 3 (S) -dihidroksi-5metilh'eksil/-2 (R) - (ciklbpropilmetil)butandiamidąs,

   25 N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N⁴-(3-feriilpropil)-N¹/1(S) -(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5metilheksil/-2(R)-(ciklopropilmetil)butandiamidas,

   N⁴-benzil-N⁴-{ 2-/metil(1,1-dimetiletil)amino/-2-oksoe30 til}-N¹-/!(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi5-metilheksil/-2(R)-(ciklopropilmetil)butandiamidas,

   N⁴-benzil-N⁴-/2-metilamino)-2-oksoetil/-N¹-/l(S) -(cikloheksilmetil) -2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-235 (ciklopropilmetil)bųtandįamidaš, /77

   Ί5 :/' ..

   N⁴- (2-simin0-2-oksoėtil) -N⁴-benzil-N¹-/! (S) - (cikloheksil, mėtii) -2 (R) ,3 (S) -dihidroksi-S'-metilheksil/-2 (R) - (ciklopropilmetil) butandiamidas, '.'Y'·;·'

   5 -N⁴-benzil-N⁴-{ 2-/ (metoksi)metilamino/-2-oksoetil} -N¹/1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R) , 3 (S) -dihidroksi-5metilheksil/-2(R)-(ciklopropilmetil)butandiamidas,

   N⁴-/2- (dimetilamino) -2-oksoetil/-N⁴- (1-naftilmetįl) ,-N¹10 /1(S) -(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5metilheksil/-2(R)-(ciklopropilmetil)butandiamidas,

   N⁴-/2- (dimetilamino) -2-oksoetil/~N⁴~/'(4-metoksifenil)metilZ-N¹-/!(S)-(cikloheksilmetil)-2(R) , 3(S)-dihidroksi15 5-metilheksil/-2(R)-(ciklopropilmetil)butandiamidas,

   N⁴-benzil-N⁴-/2-(dietilamino-2-oksoetil/-N¹-/l(S) (cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-(ciklopropilmetil)butahdiamidas,

   N⁴-benzil-N⁴-{ 2-{ metil/2-(2-piridinil)etil/amino} -2oksoetil}-N¹-/!(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(Š)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-(ciklopropilmetil)butandiamidas,

   25 N⁴-/2- (dimetilamino) -2-oksoetil/-N⁴- (piridinilmetil) -N¹/1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5metilheksil/-2(R)-(ciklopropilmetil)butandiamidas,

   N⁴-/2-(dimetilamino)~2-oksoetil/~N⁴-(3-piridinilmetil)30 N¹-/!(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5metilheksiį/-2(R)-(ciklopropilmetil)butandiamidas,

   N⁴~{ 2-{ metil{ 2-/metil (morfolinokarbonil)amino/-etil} amino} -2-oksoetil} -N⁴-/l (S) -feniletilZ-N¹-! (S) - (ciklo35 heksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)/(2-amino-4-tiazolil)metii/butahdiamidas, ⁷⁶

   N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N⁴-/l(R)-feniletil/-N¹/1(S) -(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-(eiklopropilmetil)butandiamidas,

   5 N⁴-/2-(dimetilamino)_-2-oksoetil/-N⁴-/l (S)-feniletilZ-N¹/1(S) -(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)- (ciklopropilmetil)butandiamidas,

   N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N⁴-/l(S) -(1-naftil)

   10 etil/—N^x-/1 (-S) - (cikloheksilmetil) -2 (R) , 3 (S) -dihidroksi5-metilheksil/-2(R)-(ciklopropilmetil)butandiamidas, ·

   N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N⁴-/2(R)-fenilpropil/Ν^χ-/1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R), 3(S)-dihidroksi-515 metilheksil/-2(R)-(ciklopropilmetil)butandiamidas,

   N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N⁴-/2(S)-fenilpropil/N¹-/! (S) - (cikloheksilmetil).-2 (R), 3'(S) -dihidroksi-5metilheksil/-2(R)-(ciklopropilmetil)butandiamidas,

   N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetilZ-N^-(2-metil-2-fenilpropil)-N¹-/!(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi5-metilheksil/-2(R)-(ciklopropilmetil)butandiamidas,

   25 N⁴-/l (S) -feniletil/-N⁴-{ 2-{ metil/2 - (2-piridinil) etil/ amino) -2-oksoetil) -N¹-/! (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R),

   3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-(ciklopropilmetil) būtandiamidas,

   30 N⁴-{ 2-{ /2- (dimetilamino) etil/metilamino) -2-oksoetil) -N⁴/1(S)-feniletil/-N¹-/!(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3 (S)dihidroksi-5-met'ilheksil/-2 (R) -.(ciklopropilmetil) butandiamidas,

   35 N⁴-{ 2-{/2- (dietilamino) etil/metilamino) 2-oksoetil) -N⁴/1(S)-feniletilZ-N¹-/!(S)-(cikloheksilmetii)-2(R), 3 (S)LT 3072 B '7/ dihidroksi-5-metilheksiįZ~2(R)(ciklopropilmetil)butandiamidas,

   N⁴-Z2-(dimetilamino) *-2-oksgetil/-N^-/:l (S) -feniletilZ^-N¹- + 5 ' /1(S)-(cikioheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2 (R) -p'ropilbutandiamidas,

   N⁴-benzil-N⁴-{ 2-{ metil/2-(2-piridinil)etil/amino} -2oksoetil}-N¹-/!(S) -(cikioheksilmetil)-2(R),3(S)10 dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-propilbutandiamįdas,

   N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N⁴-/l(S)-feniletilZ-N¹/1(S)-(cikioheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-(lH-imidazol-4-ilmetil)butandiamidas,N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N⁴-/l(S)-feniletilZ-N¹/1 (S) - (cikioheksilmetil) -2'(R), 3 (S) -dihidroksi-5-metilheksilZ-2(R)-Z(2-amino-4-tiazolil)metilZbutandiamidas, '; \ 7.+': Λ ' ' ·/'./?. .· .y·;/'':··:'· /’ y + .//'+ y /y ' .,·' ' * ^: · /+.· 7 + /-// //.;/. /-/ y+7/7/////-/ y-.·/ g /+/7/ ?//·/. //./';/, ' .///'y y.,..-' +-'·//

   20 N⁴-benzil-N⁴-{ 2-{ metilZ2-(4-piridinil) etilZamino} -2oksoetil} -N^x-Zl(S)-(cikioheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksilZ-2(R)-(ciklopropilmetil)butandiamidas,

   25 N⁴-Z2-(dimetilamino)-2-oksoetilZ~N⁴-Zl(S)-feniletilZ-N¹/1(S)-(cikioheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilh.eksilZ-2 (R) - (4-tiazolilmetil)butandiamidas, .N⁴-(cikioheksilmetil)-N⁴-Z2-(dimetilamino)-2-oksoetilZ^-

   30 · N⁴-Zl(S)-(cikioheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5metilheksilZ-2 (R) -+(ciklopropilmetil)butandiamidas,

   N⁴ - Z 2 - (d i me t i 1. am i n o) - 2 - o k s o e t i 1Z -N⁴ - Z1 (S) - f e n i 1 e t i 1Z -N¹ Zl(S)-(cikioheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metil35 heksilZ-2(S)-(tienilmetil)butandiamidas,

   N⁴-/l(S)-feniletil/-N⁴-(2-morfolino-2-oksoetil)-N¹/1(S)-(cikloheksilmetil)-2 (R),3(S)-dihidroksi-5metilheksil/-2(R)-(ciklopropilmetil)butandiamidas,

   5 N⁴-benziI-N⁴-{ 2-{ metįl/2- (2-piridinil) etil/amino} -2, ąksoetil}-N¹-/!(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(S)-(2-tienilmetil)butandiamidas,

   N⁴-(cikloheksilmetil)-N⁴-(2-morfolino-2-oksoetil)-N¹10 /1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5metilheksil/-2(R)-(eiklopropilmetil)butandiamidas,

   N⁴-(cikloheksilmetil)-N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/N¹-/!(S)-(cikloheksilmetil)-2(R), 3(S)-dihidroksi-515 metilheksil/-2(R)-(4-tiazolilmetil)butandiamidas,

   N⁴- (cikloheksilmetil) -N⁴-/2- (dimetilamino) -2-oksoetil/ Ν⁴-/1(S)-(cikloheksilmetil)-2 (R),3(S)-dihidroksi-5metilheksil/-2(S)-(2-tiazplilmetil)butandiamidas, /ioljgjįfll///^

   N⁴-(1(S)-cikloheksiletil)-N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetilV-N¹-/1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R) , 3 (S) -dihidroksi5-metilheksil/-2 (R) - (cik-lopropilmetil)butandiamidas,

   -/5/.. ... ,5.' .·'·) /)4-. /.)555)5-) ./5 5/5- 57- 55 7 <··') -7/· -4 -)- 5 /7 . 5-.-. / ' -/ /, .5 /-7'4- )7 7; -^4/55-. '· -7/- /--- / γ'';' ·/ )7 7--' ':' 4. 5⁷

   25 N⁴-(cikloheksilmetil)-N⁴-(2-morfolino-2-oksoetil)-N¹/1(S) -(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5metilheksil/-2(S)-(2-tiazolilmetil)butandiamiias,

   N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetii/-N⁴-/2(S)-fenilpropil/30 Ν⁴-/1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R) , 3 (S).-dihidroksi-Smetilheksil/-2(S)-(2-tiazolilmetil)butandiamidas,

   N⁴-benzil-N⁴-{ 2-{ metil/2- (2-piridinil) etil/amino) -2oksoetil)-N^x-/1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihid35 roksi-5-metilheksil/-2(S)-(tiazolilmetiį)butandiamidas, - . . 79

   N⁴-/2- (dimetilamino )7-2-okso.et ii/-N⁴-/1'^:('S) - feniletil/-N¹/1 (S) - (cikloheksilmetil)‘-2 (S)'-hidroksi-2- (1,5, 5-trimetil-2-oksOpirolidin-3(S)-ii)etil/-2(R)-(ciklopropilme-.

   7 til)būtandiamidas,

   N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N⁴-/1(S) -feniletil/-N¹~ /1 (S) - (cikloheksiĮmeti! j -2 (R), 3/(-0) -dihidroksi- (•3-cikiopropilpropil)/-2(R)-/(2-amino-4-tiazolil)metil/butandiamidas, io '

   N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N⁴-/l(S) -feniletilZ-N¹/1(S)-(cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-2-(1,5,5-trimetil-2-oksopirolidin-3(Sj -ii)etil/-2(R)-/(2-amino-4tiazolilj metil/butandiamidas, ··,·.

   15 '

   N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N⁴-/l(S) -feniletilZ-N¹/1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R)-hidroksi-3-(1-metiletoksi)-3-oksopropil/-2(R)-/2-amino-4-tiazolil)metil/butandiamidas, ' ‘20

   N⁴- (cikloheksilmetil) -N⁴-{ 2-{ metil-/2- (2-piridinil) etil/amino-2-oksoetil-N¹-/l(S) -(cikloheksilmetil)-2(R) , 3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-(ciklopropilmetil)butandiamidas,

   N⁴-(cikloheksilmetil)-N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/N^x-/1(S) -(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-/(2-metil-4-tiazolil)metil/butandiamidas,

   30 .

   N⁴-(cikloheksilmetil)-N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/N¹-/! (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R.), 3 (S) -dihidroksi-5metilheksil/-2(R) -/(2-amino-4-tiazolii)metil/butan- diamidas, .7,-/./.-.-7

   35 7 7.77/'77Y7/Y'77 /' : '/'' :--7:.,/.7/ /./-i: '7/ /-/Y//,.:7 /7/ N⁴-(cikloheksilmetil)-N⁴-(2-morfoliri0-2-pkšoėtil)yN¹r /1 (S)-(cikloheksilmetil)-2 (R)‘,3 (S)-dihidroksi-580 metilheks.' l/-2-(R) - / (2-amino-4-tiazolil) metil/butandiamidas,

   N'¹- (cikloheksilmetil) -N⁴-{ 2-{ metil/2- (2-piridinil) 5 _ etil/amino} -2-oksoetil} -N⁴-/l (S) - (cikloheksilmetil) 2 (R), 3 (S) -dihhidroksi-5-metilheks.il/-2 (R) -/ (2-amino-4tiazolil)metil/butandiamidas,

   N⁴-/2- (dimetil-amino) -2-oksoetil/-N⁴-/2- (2-piridinil) 10 etilZ-N¹-/1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi5-metilheksil/-2(R)-(eiklopropilmetil)butandiamidas,

   N⁴-benzil-N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N¹-/l(S)(cikloheksilmetil)-2(R), 3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/~

   15 2(d)-/(2-amino-4-tiazolil)metil/butandiamidas,

   N⁴-benzil-N⁴-{ 2-{ metil/2-(2-piridinil) etil/amino} -2oksoetil} -N¹-/!(S)-cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-(4-tiazolilmetil)butandia20 midas,

   N⁴7/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N⁴-/l(S)-feniletil/-N⁴/1 (S) -.(cikloheksilmetil.) -2 (R) , 3 (S) -dihidroksi-5-. metilheksil/-2(S)-(2-tiazolilmetil)butandiamidas,

   N⁴-(cikloheksilmetil)-N⁴-/2-(dimetiramino)-2-oksoetil/N¹-/!(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5metilheksil/-2(R)-(fenilmetil)butandiamidas,

   30 N⁴-{{ 1 (S), 2 (R), 4 (S)- ir 1 (R), 2 (S), 4 (R)-{ biciklo' /2.2.l/hept-2-il}metil} -N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N^x-/l(S)-(cikloheksilmetil)-2(R), 3(S)-dihidroksi5-metilheksil/-2(R)-(4-tiazolilmetil)butandiamidas,

   35 N⁴-benzil-N⁴-{ 2-{ mętil/2-(2-piridinil) etil/amino},-2Qk§oetil}-N¹-/!(S)-(cikloheksilmetil)-2 (R), 3(S)-dihid- . ./ ... .. / 81 roksi-5-metilheksil/-2 (R) -/ (2~arnino-4-tiazolil)metil/ butandiamidas,

   N⁴-(cikloheksilmetil)-N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/5 'N¹-/!(S) -(cikloheksilmetil)-2(R), 3(S)-dihidroksi-5metilheksil/-2(R)-(3-piridinilmetil)butandiamidas,

   N⁴-(cikloheksilmetil)-N⁴-(2-morfolino-2-oksoetil)-N¹/1(5)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S) -dihidroksi-5- ·.

   10 metilheksil/-2(R)-(3-piridinilmetil)butandiamidas,

   N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N⁴-(2-feniletil)-N¹/1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4-tiazolil)meti1/butan15 . diamidas,

   N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/-N⁴-/2(S)-fenilpropil/N¹-/!(S)-(cikloheksilmetil)— 2(R) ; 3(S)-dihidroksi-5metilheksil/-2(R)-/t2-amino-4-tiazoiil)metil/butan,.20'.., diamidas,

   N⁴-{ 2-/4- (me toks ime toksi) piper idin-il/-2-oksoetil} -N⁴/ciklobeksil-metilZ-N¹-/!(S)-(cikloheksilmetil)2(R), 3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-425 tiazolil)metil/butandiamidas,

   N⁴-/l (S) -cikloheksiletil/-N⁴-{ 2-{ metil/2- (2-piridinil) etil/amino} -2-oksoetil} -1/-/1 (S) - (cikloheksilmetil)2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-430 tiazoli)metil/butandiamidas,

   N⁴-/2- (dimetilamino) -2-oksoetil/-N⁴- (2-piridinilmetil) N//1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R) , 3 (S) -dihidroksi-5metilheksil/-2 (R) -,/ (2-amino-4-tiazolil)me'til/butan35 diamidas,

   N⁴- (cikloheksilmetil) -N⁴-{ 2-{ metil/2- (2-piridinil) etil/amino} -2-oksoetil} -N¹-} 1 (S) - (cikloheksilmetil)2 (R) -hidroksi-3-/(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio/propil} -2 (R)-/ (2-amino-4-tiazol'il)metil/butandiamidas,

   N⁴- (cikloheksilmetil) -N⁴-{ 2-{ metil/2- (2-piridinil) etil/amino} -2-oksoętil} -N^x-/1(S)-(cikloheksilmetil)2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-(3piridinil)metil)butandiamidas,

   N⁴- (cikl-oheksilmetil) -N⁴- (2-morfolino-2-oksoetil) -N^x/1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5metilheksil/-2(R)-(2-piridinilmetil)butandiamidas,

   15 N⁴-(cikloheksilmetil)-N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/N^x-/1(S)-(cikloheksilmetil)-2(R), 3(S)-dihidroksi-5metilheksil/-2(R)-(2-piridinilmetil)butandiamidas,

   N⁴-(eiklopentilmetil)-N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/20 N¹'-/! (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R) ,3(S) -dihidroksi-5metilheksil/-2(R)-(3-piridinilmetil)butandiamidas,

   N⁴- (cikloheptilmętil) -N⁴-/2- (diir itilamino) -2-okšoetil/N^x-/1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (F.) , 3 (S) -d¹'hidroksi-525 metilheksil/-2(R)-(3-piridiniĮmeti))butandiamidas,

   N⁴- (eiklopentilmetil) -N⁴-{ 2-{ metil/2- (2-pirioinil) etil/amino} -2-oksoetil/-N^x-/1(S)-(cikloheksilmetil)2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-f (2-amino-430 ^Jciazo-lil)metil/butandiamidas,

   N⁴-{ 2-{ metil/2-(2-piridinil) etil/-amino} -2-oksoetil} -N⁴(2-tienilmetil) -N^x-/1 (S) - (cikloheksilmetil) -2 (R) ,-.3 (S) dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4-tiazolil)me35 til/bvtandiamidas, '20

   83 ....

   N⁴-/2-(dime tilamino)-2-oks oeti1/-N⁴-/(3, 5-dimet i1feni1) met i1/-N¹-/1(S)-(ei klohe ks ilme t i1}-2(R), 3(S)-dihidfok-z si-5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4-tiazolil)metil/butandiamidas,

   N⁴- (ciklohekšilmetil) -N⁴-{ 2-{ metil/2- (2-piridinil) etil/amino} -2-oksoetil) -N^x-/1(S)-(ciklohekšilmetil)2(R)-hidroksi-3-(1-metiletoksi)-3-oksopropil/-2(R)-/(2amino-4-tiazolil)metil/butandiamidas,

   N⁴-{ 2-{ metil/2-(2-piridinil) etil/amino} -2-oksoetil} -M⁴/1(S)-feniletilZ-N¹-/!(S)-ciklohekšilmetil)-2 (R), 3(S)dihidroksi-5-metilheksil/-2(R) -/ (2-amino-'4tiazolil)metii/butandiamidas,

   N⁴- (ciklohekšilmetil) -N⁴-{ 2-{ metil/2- (3-piridinil) etil/amino} -2-oksoetil} -N^x-/1 (S) - (ciklohekšilmetil) 2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-J (2-amino-4tiazolil)metil/butandiamidas,

   N⁴- (ciklohekšilmetil) -N⁴-{ 2-{ metil-2- (2-piridinil) etil/amino} -2-oksoetil} -N^x-/1(S)-(ciklohekšilmetil)2(S)-hidroksi-5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4tiažolil)metil/butandiamidas,

   N⁴- (cikloheptilmetil) -N⁴-/2- (dimetiląjnino) -2-oksoetil/N¹-/!(S) -(ciklohekšilmetil)-2(R), 3(S)-dihidroksi-5metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4-tiazolil)-metil/butandiamidas,

   N⁴- (2-furanilmetil) -N⁴-{ 2-{ metil-/2-piridinil) etil/amino} -2-oksoetil} -17-/1 (S.) - (ciklohekšilmetil) 2 (R) ,3 (S) -dihid.roksi-5-metilheksil/-2(R)-/(27amino-4tiazolil)-metii/butandiamidas,

   N⁴-(ciklopentilmetil)-N⁴-(2-morfolino-2-oksoetil)-N¹/1(S)-(ciklohekšilmetil)-2(R),3(S)-dihidrokši-5- 35 metilheksil/-2 (R) -/ (2-amino-4-tiazolil) meti'l/butandiamidas,

   N⁴- (cikloheptilmetil)--N⁴-{ 2-{ metil/2-(2-piridinil) etil/

   5 . amino}-2-oksoetil}-N^x-/1 (S) - (cikloheksilmėtil)-2 (R),

   3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4tiazolii/metil/butandiamidas, • N⁴-/ (2 —fluorfehil)metil/-N⁴-{ 2-{ metil/2- (2-piridinil)

   10 etil/amino} R2-oksoetil} -N^x-/1 (S) - (cikloheksilmėtil) 2 (R), 3 (S)--dihidroksi-5-metilheksil/-2 (R) -/ (2-ami'no-4tiazolil)metil/butandiamidas,

   N⁴- (cikloheksilmėtil) -N⁴-{ 2-{ metil 2-/metil (morfolino15 karbonil) amino/etil} amino} -2-oksoetil N^x-/1(S)-(cikloheksilmętil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(K)-/(2-amino-4-tiazolil)metil/butandiamidas,

   N⁴-(2-etilbutil) -N⁴-{ 2-{ metil/2- (2-piridinil) -etil/ami20 no} -2-oksoetil} -N¹- ^Z1 (S) - (cikloheksilmėtil) -2 (R), 3 (S) dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4-tiazolil)me7 '//.'.3/'/ 7,33:./- //7:737/ 33/3/ O / 2··-/.''':/'··'·: 7,,; --/7-/ .///./, -3-7 /:.-,/:7 ·’^: //'·-3-///= -.·'/ ?-3/ ',3 tii/butandiamidas,

   N⁴-(ciklopentilmetil)-N⁴-/2-(dimetilamino)-2-oksoetil/25 N¹-/(S)-(cikloheksilmėtil)-2(R),3(S)-dihidroksi-5metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4-tiazolil)-metil/butandiamidas,

   N⁴-{ 2-{ metil/2-(2-piridinil) etil/amino} -2-oksoetil} -N⁴30 (2-tiązolilmetil)-N^x-/1(S)-(cikloheksilmėtil)-2(R),

   3 (S) -dihidroksi-5-metilheksil/72 (R) -/ (2-atnino-4-tiazolil)metil/butandiamidas,

   N⁴-(2-ciklopentiletil)-N⁴-{ 2-{ metil/2-(2-piridinil) etil/ 35 amino} -2-oksoetil} -N’-/l (S) - (cikloheksilmėtil) 2-(R),

   3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4tiazolil)metil/butandiamidas,

   N⁴—{ 2 —{ metil/2 - (2-piridinil) etil/amino} -2-oksoetil} -N⁴/(3-metil-2-tienil)metil/-N¹-/!(S)-(cikloheksilmetil)2 (R) , 3 (S) -dihidroksi-5-rnetilheksil/-2 (R):-/ (2-amino-45 'tiazolil)metil/butandiamidas,

   N⁴-(3-furanilmetil) -N⁴-{ ?-{ metil-/2- (2-piridinil) etil/amino}—2-oksoetil} -Ν’·-/1 (S)-(cikloheksilmetil) 2(R),3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-410 tiazolil)metil/butandiamidas,

   N⁴-(cikloheksilmetil)-N⁴-2-/metil-(2-morfolinoetil) amino/-2-oksoetil-N¹-/l (S) - (-cikloheksilmetil) -2 (K),

   3(S)-dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-/(2-amine~415 tiazolil)metil/butandiamidas,

   N⁴-{ 2-{ metil/2- (2-piridinil) etil/amino} -2-oksoetil} -N^z(1-propilbutil) -N¹·- (cikloheksilmetil) -2 (R), 3 (S) -dihid. roksi-5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4-tiazolil)-metil/ 20 butandiamidas,

   N⁴-{ 2-{ metil/2- (piridinil) etil/amino} -2-oksoetil} -N⁴- (2propilpentil)-N¹-/!(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-4-tiazolil)

   25 metil/butandiamidas, ir

   N⁴-{ 2-/metil(2-morfolinoetil)amino/-2-oksoetil} -N⁴/1(S)-feniletilZ-N¹-/!(S)-(cikloheksilmetil)-2(R),3(S)dihidroksi-5-metilheksil/-2(R)-/(2-amino-430 tiazolil)metil/butandiamidas.

   6. Vaistinė kompozicija, b e s i s k ir i a n t i ' tuo, kad j i susideda iš bet kurio junginio, nurodyto 15 punktuose, arba atitinkamos jo . druskos,', 'tinkamos 35 terapiniu požiūriu,ir farmacijoje naudojamo nešėjo.

   86Ί. Bet kurio junginio, nurodyto 1-5 punktuose, arba * atitinkamos jo druskos panaudojimas žinduolių hipertonijos, susijusios su reninu, gydymui.

   5 8. Bėt kurio junginio, nurodyto 1-5 punktuose, arba atitinkamos jo druskos panaudojimas žinduolių širdies

   ·. nepakankamumo ligoms gydyti.

   9. Formulės 1 junginių, nurodytų 1 punkte, arba 10 terapiniu požiūriu tinkamų .jų druskų gavimo būdas, laipsniškai sujungiant .atitinkamus fragmentus, kurių konkuruojančios aktyvios grupės, jei tokios yra, blokuojamos tinkamomis grupėmis, besiskiriantis tuo, kad:

   ¹⁵ ( (i) sujungia formulės 2 monoblokuotą dikarbonirię rūgštį,

   W¹-C(O)-CH₂CH(R²)C(O)OH 2, kurioje W⁷ yra karboksilą blokuojanti grupė, o R² yra nurodytas· 1 punkte, su formulės H-B aminu, kur B nurodytas 1 punkte ir gauna atitinkamą blokuotą amido rūgštį {formulė 3)

   25'

   W¹-C(O)-CH₂CH(R²)C(O)-B 3, kurioje ϊί¹, R² ir B apibūdinti aukščiau;

   3 C gautas junginys formulės 3 reaguoja su deblokuojančiu agentu, susidarant atitinkamai amido rūgščiai (formulė 4),

   HO-C(O)-CH₂CH(R²)C(O)-B 4,

   35 kurioje R² ir B nurodyti aukščiau;

   ' ' 7 87./.Z - ,/'7-.7//.7/ ir sujungia 'gautą amido rūgštį su 'formulės ANF(R/ aminu, kur' A ir R¹ nurodyti Ί punkte; ir, jei reikia, pašalina nuo produktobet kokias blokuotes, ir gauna atitinkamus formulės 1 jungimus;

   /7/5777/7/-7/7777/://7/7/7 ./77 7/ 7-.7 7 / 77 /t//. //./^ ./,./7////////////7/7/ (ii) sujungia formulės ANFHR¹) aminą, kurioje R¹ nurodytas 1 punkte su monoblokuota formulės 5 dikarbonine rūgštimi

   10 HO-C(O)CH₂CH(R²)C(O)-W² . . 5, kurioje R² yra nurodytas aukščiau ir W² yra karboksilą blokuojanti grupė ir gauna .atitinkamą blokuotą formulės 6 amido rūgštį

   7/^7/7|/^/77|7747/4///^^^

   A-NiR¹) C (O) CH₂CH(R²)C(O)-W² 6, kurioje A, R¹, R² ir -W² yra nurodyti aukščiau; pastarąja! reaguojant su deblokuojančiu agentu gauna . 20 atitinkamą formulės / rūgštį
4. 4'· '.·/ /-//7./ 7 //’/'//. .·/ //' /4./-4//-4/ 4 7. /.-7/4 /7. ''' /// /. / //-''.t 4 /4 .7.7·' ^/.7//7/:/4./7/ <; /////////'/y/././/^/://·/'//·/'./·;/'///;/ ////4/ 4///./7/.///47.

   A-N (R¹) C (O) CH₂CH (R^Z)C(O)-OH 7, kurioje A, R¹ ir R^z nurodyti aukščiau; šią amino rūgštį 25 jungia su formulės H-B · aminu, kurioje B nurodytas aukščiau; ir, jei reikia, .pašalina nuo produkto bet kokias blokuojančias grupes ir gauna atitinkamą 1 formulės junginį; ir, jei reikia,' paverčia 1 formulės junginį į jo terapiškai tinkamą rūgšties druską.