HU211315A9 - Renin inhibiting n-(2-amino-2-oxoethyl) butandiamide derivatives - Google Patents
Renin inhibiting n-(2-amino-2-oxoethyl) butandiamide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU211315A9 HU211315A9 HU95P/P00428P HU9500428P HU211315A9 HU 211315 A9 HU211315 A9 HU 211315A9 HU 9500428 P HU9500428 P HU 9500428P HU 211315 A9 HU211315 A9 HU 211315A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- cyclohexylmethyl
- amino
- oxoethyl
- methylhexyl
- Prior art date
Links
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 title claims description 19
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 title claims description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 5
- -1 piperidinocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 394
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 251
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 117
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 97
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 93
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 69
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 51
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 18
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 18
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 12
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- XRRDFIPYLFCYLU-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethylbenzene Chemical group [CH2]C1=CC(C)=CC(C)=C1 XRRDFIPYLFCYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- KGXQHPSVLZVNKT-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-(cyclopropylmethyl)butanediamide Chemical compound NC(=O)C[C@H](C(N)=O)CC1CC1 KGXQHPSVLZVNKT-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 4
- SUBUEDOPXXGMKP-UHFFFAOYSA-N pentylcyclopropane Chemical compound CCCCCC1CC1 SUBUEDOPXXGMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QLPQNJXNXZMPPR-ZCFIWIBFSA-N (2R)-2-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]butanediamide Chemical compound CC=1SC=C(N1)C[C@@H](C(=O)N)CC(=O)N QLPQNJXNXZMPPR-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 1
- OXJHMLABLLIRCI-MKLHLGAXSA-N (2r)-2-[(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)methyl]-n-[(2s,3r,4s)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-methylheptan-2-yl]-n'-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-n'-[(1s)-1-phenylethyl]butanediamide Chemical compound C([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(=O)N(CC(=O)N(C)C)[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)CC=1N=C(N)SC=1)C1CCCCC1 OXJHMLABLLIRCI-MKLHLGAXSA-N 0.000 claims 1
- CYVVFWBKWGJMNQ-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-benzylbutanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CYVVFWBKWGJMNQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DYWUOAQIROXLHV-UHFFFAOYSA-N 4-pentyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CCCCCC1=CSC(N)=N1 DYWUOAQIROXLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 109
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 74
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 54
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 22
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 9
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 9
- NBKZGRPRTQELKX-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxymethanone Chemical compound CC(C)(C)O[C]=O NBKZGRPRTQELKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 7
- ROLLSDRJGUVBFD-SCSAIBSYSA-N NC=1SC=C(N1)C[C@@H](C(=O)N)CC(=O)N Chemical compound NC=1SC=C(N1)C[C@@H](C(=O)N)CC(=O)N ROLLSDRJGUVBFD-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- IVBTUUGZUYBVAE-JTQLQIEISA-N n,n-dimethyl-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]acetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CN[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 IVBTUUGZUYBVAE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 5
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 5
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 5
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 5
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- YBUPWRYTXGAWJX-RXMQYKEDSA-N (4s)-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)[C@H]1COC(=O)N1 YBUPWRYTXGAWJX-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 4
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXZAZTDXCREZPW-UHFFFAOYSA-N 4-bromopent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(Br)=C QXZAZTDXCREZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGZIPOHFXJGRE-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylmethylamino)-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C1COCCN1C(=O)CNCC1CCCCC1 QJGZIPOHFXJGRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPIOVNJLOVNTMW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CBr QPIOVNJLOVNTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylthiophene Chemical compound CC=1C=CSC=1 QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 2
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 101000579218 Homo sapiens Renin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRZMWPNQKYFQAI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[2-(methylamino)ethyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound CNCCN(C)C(=O)N1CCOCC1 DRZMWPNQKYFQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- TWBUVVYSQBFVGZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(C)(C)C TWBUVVYSQBFVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- MBCHHRAASAXUDT-SSDOTTSWSA-N (2R)-2-(cyclopropylmethyl)butanoic acid Chemical compound C1(CC1)C[C@H](C(=O)O)CC MBCHHRAASAXUDT-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- GAYZCIUHNGMMOT-SECBINFHSA-N (2R)-2-benzylbutanediamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C[C@@H](C(=O)N)CC(=O)N GAYZCIUHNGMMOT-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- QEJTYZRPRCPARS-RXMQYKEDSA-N (2R)-2-propylbutanediamide Chemical compound C(CC)[C@@H](C(=O)N)CC(=O)N QEJTYZRPRCPARS-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- AXORVIZLPOGIRG-MRVPVSSYSA-N (2s)-2-phenylpropan-1-amine Chemical compound NC[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 AXORVIZLPOGIRG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- VUYFSUYQBSSHES-SNVBAGLBSA-N (4S)-4-propan-2-yl-3-[3-(1,3-thiazol-4-yl)propanoyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)[C@H]1COC(=O)N1C(=O)CCC1=CSC=N1 VUYFSUYQBSSHES-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- OJOFMLDBXPDXLQ-VIFPVBQESA-N (4s)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=CC=C1 OJOFMLDBXPDXLQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLPJNCYCZORXHG-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)N1CCOCC1 XLPJNCYCZORXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZDCTUDQYGYQD-UHFFFAOYSA-N 1-tritylimidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NPZDCTUDQYGYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMFWYDYJHRGGPF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromoprop-1-ene Chemical compound BrCC(Br)=C YMFWYDYJHRGGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMCOWOCKUQWYRL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpyrimidine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=N1 PMCOWOCKUQWYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLLQAMNGYJQUKK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound BrCC(=O)N1CCOCC1 LLLQAMNGYJQUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=NC=CS1 VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGKZVCZOWGEWDL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropylpropanoyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1C(=O)CCC1CC1 YGKZVCZOWGEWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMAMKARUKQLJAD-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-1-morpholin-4-ylpropan-1-one Chemical compound CNCCC(=O)N1CCOCC1 IMAMKARUKQLJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOEGYHBXKPIDJE-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)N1CCOC1=O GOEGYHBXKPIDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGHDLJAZIIFENW-UHFFFAOYSA-N 4-[1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-hydroxy-3-prop-2-enylphenyl)propan-2-yl]-2-prop-2-enylphenol Chemical group C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C1=CC=C(O)C(CC=C)=C1 QGHDLJAZIIFENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- JTSFIVQMXUDGAB-UHFFFAOYSA-N 4-thiomorpholin-4-ylmorpholine Chemical compound C1COCCN1N1CCSCC1 JTSFIVQMXUDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRKBIFIASRZPOK-SECBINFHSA-N 5-bromo-1-[(4s)-2-oxo-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-3-yl]pentane-1,4-dione Chemical compound CC(C)[C@H]1COC(=O)N1C(=O)CCC(=O)CBr FRKBIFIASRZPOK-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000255789 Bombyx mori Species 0.000 description 1
- TVUSLDHZNQCANF-NRFANRHFSA-N C1(=CC=CC=C1)C(N1C=NC(=C1)C[C@@H](C(=O)O)CC=O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(N1C=NC(=C1)C[C@@H](C(=O)O)CC=O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 TVUSLDHZNQCANF-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- OOJDOQXXEYYQGZ-SZVBFZGTSA-N CC[C@H](C[C@H](CC1CCCCC1)[C@H](C(OC(C)C)=O)O)CC1=CSC(N)=N1 Chemical compound CC[C@H](C[C@H](CC1CCCCC1)[C@H](C(OC(C)C)=O)O)CC1=CSC(N)=N1 OOJDOQXXEYYQGZ-SZVBFZGTSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000732617 Homo sapiens Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- MDSUKZSLOATHMH-IUCAKERBSA-N Leu-Val Chemical group CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C([O-])=O MDSUKZSLOATHMH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100161696 Myxine glutinosa ache gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDSUKZSLOATHMH-UHFFFAOYSA-N N-L-leucyl-L-valine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O MDSUKZSLOATHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N betahistine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=N1 UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N dimercaprol Chemical compound OCC(S)CS WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001051 dimercaprol Drugs 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- BOFLDDOBJWWNGA-UHFFFAOYSA-N heptane-1,1-diol hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCC(O)O BOFLDDOBJWWNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N methanethioamide Chemical compound NC=S CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLQJMOMPRPDLGP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(2-phenylethylamino)acetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CNCCC1=CC=CC=C1 BLQJMOMPRPDLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUPTWIKDLFHKIL-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(naphthalen-1-ylmethylamino)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(CNCC(=O)N(C)C)=CC=CC2=C1 TUPTWIKDLFHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWVCPSQPTSNMRX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CNC1=NC=CS1 DWVCPSQPTSNMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWXPJKGWWPWBTB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-morpholin-4-ylethanamine Chemical compound CNCCN1CCOCC1 WWXPJKGWWPWBTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CC=CC2=C1 NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-N pent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- MRUMAIRJPMUAPZ-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MRUMAIRJPMUAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002683 reaction inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011915 stereoselective alkylation Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000001420 substituted heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFVRUHANEXOZGT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[2-(methylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CNCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C DFVRUHANEXOZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
A találmány a ren int gátló tulajdonságokkal rendelkező vegyületekre, a vegyületek előállítási eljárásaira, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, a vegyületek előállítására szolgáló intermedierekre és eljárásokra, valamint reninfüggő magas vérnyomás és congestiós szívelégtelenség kezelési eljárásaira vonatkozik.
A renin-angiotenzin-rendszer fiziológiai szerepe a vérnyomás szabályozásában, valamint a nátrium- és a térfogati homeosztázis fenntartásában nyilvánul meg. A rendszerben történő leglényegesebb változás az angiotenzinogén polipeptid átalakulása az angiotenzin I (Al) dekapeptiddé, majd ezt követően az utóbbi hasadásával az angiotenzin II (Ali) oktapeptid kialakulása. Az angiotenzin II peptid potens érszűkítő és az aldoszteron-felszabadítás potenciátora. Az erőteljes vérnyomásfokozó effektusok következtében az Ali jelentős szerepet játszik a magas vérnyomásban, s ezzel összefüggésben hosszabb ideje a vérnyomás-csökkentő szerek fejlesztésének is tárgyát képezi.
Az ilyen szerek fejlesztésének egyik tárgyát az angiolenzint konvertáló enzim hatásos inhibitorainak felkutatása jelenti. Egyebek mellett az utóbbi enzim katalizálja az Al átalakulását ΑΙΙ-vé. Ez a megközelítés sikeresnek bizonyult, és már számos ilyen szer nyert gyógyászati alkalmazást a magas vérnyomás kezelésében. Egy másik megközelítés a renin specifikus inhibitorainak kutatására vonatkozik; a renin egy olyan aszpartil-proteáz, amely az angiotenzinogént ΑΙ-gyé hasítja. Tekintettel arra, hogy a renin esetén az angiotenzinogén az egyetlen ismert természetes szubsztrát, ez a megközelítés igen alkalmas lehet egy célul kitűzött, egyetlen hatásmóddal rendelkező, potenciális antihipertenzív szer felkutatására.
A fenti cél elérésére tett erőfeszítések során hoszszabb ideje igen nagy figyelmet szentelnek az olyan renin-inhibitorok megtervezésének, amelyek megfelelően utánozzák az angiotenzinogén természetes szubsztrátot. Ezeknek az erőfeszítéseknek a legtöbbje olyan analóg szubsztrátok megtervezésére irányul, amelyek a humán angiotenzinogén reninnel hasítható helyének (azaz egy Leu-Val egységnek) egy nemhasítható utánzatát (azaz az átmeneti állapot egy analógját) foglalják magukban. Ennek eredményeként a laboratóriumi kísérletek során számos potens reakció-inhibitort azonosítottak; a renin-inhibitorok vérnyomáscsökkentő és plazmarenin-aktivitást csökkentő képességét klinikailag az utóbbi időben igazolták. A renin-inhibitorokról a közelmúltban jelent meg áttekintő összefoglalás: W. I Greenlee, Medical Research Reviews, 10, 173 (1990). Ugyanakkor azonban az ideális renin-inhibitor előállítására irányuló kutatások során szembe találkoztak olyan nehézségekkel, amilyen az alacsony orális abszorpció, a korlátozott biológiai hozzáférhetőség és a gyors elimináció; ezek legtöbbje a jelenleg vizsgált inhibitorok peptid jellegével áll összefüggésben. Emiatt továbbra is szükség van egy egyszerűen beadható, hatásos renin-inhibitorra.
A találmány szerinti renin-inhibitorok a renin átmeneti állapot analóg inhibitorainak osztályába tartoznak.
A találmány szerinti renin-inhibitorokra az jellemző, hogy egy, a szerkezetükbe beépített N-(amido-metil)szukcinamoil-csoporttal rendelkeznek. Ez a jellemző a vegyületek nempeptid jellegével és a vegyületek viszonylag alacsony molekulatömegével együttesen - jelentősen hozzájárul az inhibitorok stabilitásának, abszorpciójának és biológiai hozzáférhetőségének javításához. A találmány szerinti inhibitorok további jellegzetessége, hogy a reninre nézve - az egyéb aszpartilproteázokhoz viszonyítva - viszonylag nagy mértékben specifikusak.
A következő hivatkozások példaszerűen bemutatják azokat az erőfeszítéseket, amelyek a javított jellemzőkkel rendelkező renin-inhibitorok kutatásának területén az utóbbi időben történtek:
W. J. Greenlee et al., 278 158 számú európai szabadalmi bejelentés, közzétéve 1988. augusztus 17-én;
A. A. Patchett et al., 4 839 357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, megadva 1989. június 13-án;
D. J. Kempf et al., 402 646 számú európai szabadalmi bejelentés, közzétéve 1990. december 19-én;
P. D. Williams et al., 5 001 113 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, megadva 1991 március 19-én;
H. Heitsch et al., 2 025 093 számú kanadai szabadalmi bejelentés, közzétéve 1991. március 13-án;
W. J. Greenlee et al., 5 006 511 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, megadva 1991. április 9-én;
P. D. Williams, 2 034 524 számú kanadai szabadalmi bejelentés, közzétéve 1991. július 20-án;
Η. N. Weller and D. E. Ryono, 5 055 466 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, megadva 1991. október 8-án; és
S. H. Rosenberg et al., 5 063 208 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, megadva 1991. november 5-én.
A jelen találmány szerinti vegyületeket és a vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit az (1) általános képlet mutatja be,
A-N(R')C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (/) amelyben
A jelentése R3R4NC(O)CH2 általános képletű csoport, amelyben (a) R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és
R4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú cikloalkil-, fenilcsoporttal vagy egy olyan heterociklusos gyűrűvel (a továbbiakban: Hét csoport) egyszeresen helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, amelyben a Hét csoport helyettesítetlen, monoszubsztituált vagy diszubsztituált, öt- vagy hattagú gyűrű, amely a nitrogén-, oxigén- és kénalom közül egy vagy két heteroatomot tartalmaz, és amelyben az egyes helyettesítők egymástól függetlenül a következő csoportból kerülnek kiválasztásra: rövid szénláncú alkil-, rö2
HU 211 315 A9 vid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, amino- vagy (rövid szénláncú alkil)-amino-csoport; vagy (b ) R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és
R4 jelentése R5R6N-Alk általános képletű csoport, amelyben
R5 és R6 mindegyikének jelentése hidrogénalom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és
Alk jelentése egy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén két hidrogénatomjának eltávolításával kialakuló, két vegyértékű alkán-diil-csoport; vagy (c) R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és
R4 jelentése R5AR6AN-Alk általános képletű csoport, amelyben
R5A jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és R6A jelentése piperidino-karbonil-, morfolinokarbonil-, tiomorfolino-karbonil-, piperazino-karbonil- vagy 4-(rövid szénláncú alkil)1 -piperazinil-karbonil-csoport; vagy (d) R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és
R4 jelentése QC(O) (CH2)m általános képletű csoport, amelyben
Q jelentése piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperazino- vagy 4-(rövid szénláncú alkil)-l-piperazinil-csoport, és m értéke 1 vagy 2; vagy (e) R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és
R4 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport; vagy (f) R3 és R4 azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino-, 4-hidroxi-l-piperidinil-, 4-[(rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkoxi)]-1-piperidinil-, morfolino-, tiomorfolino-, piperazinovagy 4-(rövid szénláncú alkil)-1-piperazinilcsoportot alkotnak;
R1 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoport, amelyet a következő szubsztituensek egyike egyszeresen helyettesít: rövid szénláncú cikloalkil-, l-(rövid szénláncú alkil)(rövid szénláncú cikloalkil)-, biciklo[2.2.1]hept-2il-, fenil-, 2-(rövid szénláncú alkil)-fenil-, 2-(rövid szénláncú alkoxi)-fenil-, 2-halogén-fenil-, 4-(rövid szénláncú alkil)-fenil-, 4-(rövid szénláncú alkoxi)fenil-, 4-halogén-fenil-, 3,5-di(rövid szénláncú alkil)-fenil-, (3,4-metilén-dioxi)-fenil-, 1-naftil-, 2naftil- vagy Hét csoport, ahol
Hét jelentése a fentiekben meghatározott;
R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport (rövid szénláncú cikloalkil)-metil-, benzil- vagy Het-CH2 általános képletű csoport, ahol
Hét jelentése a fentiekben meghatározott; és
B egy átmeneti állapot analóg csoportot jelent, amelynek NHCH(R7)CH(OH)-Z általános képletében R7 jelentése rövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú cikloalkil)-metil-, benzil-, [4-(rövid szénláncú alkil)-fenil]-metil-, [4-(rövid szénláncú alkoxí)-fenil]-metil- vagy (4-halogén-fenil)-metilcsoport, és
Z jelentése rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú cikloalkil-, (rövid szénláncú cikloalkil)-metilcsoport, C(O)OR8 általános képletű csoport, amelyben
R8jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, (2) általános képletű csoport,
amelyben
R9jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és Rio és R mindegyikének jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, [(1 -metil-\Htetrazol-5-il)-tio]-metil-csoport vagy
CH(OH)R12 általános képletű csoport, amelyben
R1 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú cikloalkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy 1. az R7 szubsztituenst hordozó szénatom (S)-konfigurációval rendelkezik, 2. amennyiben Z jelentése rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú cikloalkil-, (rövid szénláncú cikloalkil)-metil-csoport vagy a fentiekben meghatározott (2) általános képletű csoport, akkor az NHCH(R7)CH(OH) általános képletű csoportban a hidroxilcsoportot hordozó aszimmetriás szénatom (S)-konfigurációval rendelkezik, 3. amennyiben Z jelentése olyan C(O)OR8 általános képletű csoport, amelyben R8 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, vagy ha Z jelentése [(1 -metil-lÁ/-tetrazol-5-il)-tioJmetil-csoport, akkor az NHCH(R7)CH(OH) általános képletű csoportban a hidroxilcsoportot hordozó aszimmetriás szénatom (R)-konfigurációval rendelkezik, és 4. amennyiben Z jelentése olyan CH(OH)R12 általános képletű csoport, amelyben R12 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú cikloalkilcsoport, akkor az NHCH(R7)CH(OH) általános képletű csoportban és a Z csoportban a hidroxilcsoportokat hordozó aszimmetriás szénatomok - az előbbi sorrendnek megfelelően - (R)- és (S)-konfigurációval rendelkeznek;
valamint azzal a további megkötéssel, hogy az R2 csoportot hordozó szénatom (R)-konfigurációval rendelkezik, kivéve ha R2 jelentése olyan CH2-Het általános képletű csoport, amelyben a Hét csoport a metiléncsoporthoz kapcsolódó pontnál nitrogénatommal rendelkezik, és/vagy a Hét csoport a metiléncsoporthoz kapcsolódó pontnál lévő atom - szén- vagy nitrogénatom mellett kénatomot tartalmaz, és ennek a kivételnek az esetében az R2 csoportot hordozó szénatom (S)-konfigurációval rendelkezik.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik egyik előnyös csoportját az olyan (1) általános képletű vegyületek alkotják, amelyek képletében
HU 211 315 A9
A jelentése R3R4NC(O)CH2 általános képletű csoport, amelyben (a) R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és
R4 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoporttal vagy egy Hét csoporttal - Hét jelentése a fentiekben meghatározott - egyszeresen helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport; vagy (b) R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és
R4 jelentése R5R6N-Alk általános képletű csoport, amelyben
R5 és R6mindegyikének jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és
Alk jelentése a fentiekben meghatározott; vagy (c) R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és
R4 jelentése R5AR6AN-Alk általános képletű csoport, amelyben
R5A jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és R6A jelentése piperidino-karbonil-, morfolinokarbonil-, tiomorfolino-karbonil- vagy 4metil-1 -piperazinil-karbonil-csoport; vagy (d) R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és
R4 jelentése 2-morfolino-2-oxo-etil-, 3-morfolino3-oxo-propil- vagy 3-(4-metil-l-piperazinil)-3oxo-propil-csoport; vagy (e> R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és
R4 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport; vagy (f) R3 és R4 azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino-, 4-hidroxi-1-piperidinil-, 4-(metoxi-metoxi)-1-piperidinil-, morfolino-, tíomorfolinovagy 4-metil-l-piperazinil-csoportot alkotnak;
R1 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoport, amelyet a következő szubsztituensek egyike egyszeresen helyettesít: rövid szénláncú cikloalkil-, 1-(rövid szénláncú alkil)(rövid szénláncú cikloalkil)-, biciklo[2.2.1]hept-2il-, fenil-. 2-metil-fenil-, 2-fluor-feniI-, 4-metil-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-kJór-fenil-, 4-fluor-fenil-, 3,5-dimetil-fenil-, 3,4-(metilén-dioxi)-fenil-, 1-naftil-, 2-naftil- vagy Hét csoport, ahol
Hét jelentése a fentiekben meghatározott;
R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, (rövid szénlánc cikloalkil)-metil-, benzil-, lH-imidazol-2-ilmetil-, lW-imidazol-4-il-metil-, (1 -metil- lW-imidazol-4-il)-metil-, 2-tienil-metil-, 2-oxazolil-metil-, 4oxazolil-metil-, 2-tiazolil-metil-, 4-tiazolil-metil-, (2-metil-4-tiazolil)-metil-, (2-amino-4-tiazolil)-metil-, [2-(metil-amino)-4-úazolil]-metil-, 2-piridilmetil- vagy 3-piridil-metilcsoport; és
B jelentése a fentiekben meghatározott.
A találmány szerinli vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik egy még előnyösebb csoportját az olyan (1) általános képletű vegyületek alkotják, amelyek képletében
A jelentése R3R4NC(O)CH2 általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport, és R4 jelentése metil-, etil-, propil-, terc-butil-, 2-(dimetil-amino)-etil-, 2-(dietil-amino)-etil-csoport vagy Het-(CH2)n általános képletű csoport, amelyben
Hét jelentése 2-pirrolil-, 2-furil-, 2-tienil-, \Himidazol-2-il, lH-imidazol-4-il-, 2-izoxazolil-, 2-tiazolil-, 4-tiazolil-, 2-amino-4-tiazolil-, morfolino-, 4-metil-l-piperazinil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil- vagy 2-pirimidinil-csoport, és n értéke 1,2 vagy 3; vagy R3 jelentése metilcsoport, és R4 jelentése 2-[metil-(morfolino-karbonil)-amino]etil- vagy 2-(metil-[(4-metil-l-piperazinil)-karbonil]-amino}-etil-csoport; vagy
R3 jelentése metilcsoport, és
R4 jelentése 3-morfolino-3-oxo-propil- vagy 3-(4metil-1 -piperazinil)-3-oxo-propil-csoport; vagy R3 jelentése metilcsoport, és R4 jelentése metoxicsoport; vagy R3ésR4 azzal a nitrogénalommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino-, 4-hidroxi-Ι-piperidinil-, 4-(metoxi-metoxi)-l-piperidinil-, morfolino- vagy 4-metil-l-piperazinil-csoportot alkotnak;
R1 jelentése 2-metil-propil-, 2-etil-butil-, 1-propil-butil-, 2-propil-pentil-, ciklopentil-metil-, 2-ciklopcntil-etil-, ciklohexil-metil-, (S)-l-ciklohexil-etil-, 2ciklohexil-etil-, cikloheptil-metil-, (1-metil-ciklohexil)-metil-, (l-metil-cikloheptil)-metil-, (biciklo[2.2.1]hept-2-il)-metil-, benzil-, (S)- 1-fenil-etil-,
2-fenil-etil-, (R- vagy S)-2-fenil-propil-, 2-metil-2fenil-propl-, 3-fenil-propil-, (2-fluor-fenil)-metil-, (2-metil-fenilJ-metil-, (4-metoxi-fenil)-metil-, (4klór-fenil)-metil-, (4-fluor-fenil)-metil-, (3,5-dimetil-fenil)-metil-, 1-naftil-metil-, (S)-[ 1-(1-naftiljetil]-, 2-naftil-metil-, 2-pirrolil-metil-, l//-imidazol-2-il-metil-, lW-imidazol-4-il-metil-. 2-piridilmelil-, 3-piridil-metil-, 2-furil-metil-, 3-furil-metil-,
2-tienil-metil-, (3-metil-2-tienil)-metil-. 2-oxazolilmetil-, 4-oxazolil-metiI-, 2-tiazolil-metil- vagy (2amino-4-tiazolil)-metil-csoport;
R2 jelentése propil-, 2-metil-propil-, ciklopropil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, benzil-, \Himidazol-2-il-metil-, lH-imidazol-4-il-melil-, (1metil-l//-imidazol-4-il)-metil-, 2-tienil-metil-, 2oxazolil-metil-, 4-oxazolil-metil-, 2-tiazolil-metil-, 4-tiazolil-metil-, (2-metil-4-tiazolil)-metil-, (2-amino-4-tiazolil)-metil-, [2-(metil-amino)-4-tiazolil]metil-, 2-piridil-metil- vagy 3-piridil-metil-csoport; és
B [l(S)-(2-metil-propil)-2(S)-hidroxi-5-metil-hexil]amino-, [ l(S)-(ciklohexil-meül)-2(S)-hidroxi-5metil-hexil]-amino-, [l(S)-[(4-metoxi-fenil)-metil]2(S)-hidroxi-5-metil-hexil]-amino-, [ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-4-metil-pentil]-amino-, [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-(3-ciklopropil-propil)]-amino-, [l(S)-(2-metil-propill2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-amino-, [ 1 (S )(cik]ohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hex il]-amino-. (l(S)-[(4-metoxi-fenil)-metil]2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil}-amino-, [ 1 (S)4
HU 211 315 A9 (2-metil-propil)-2(R),3(S)-dihidroxi-(3-ciklopropil -propil)]-amino-, [l(S)-(ciklohexil-metilj2(R).3(S)-dihidroxi-(3-ciklopropil-propil)]-amino-, [ 1 (S)-benzil-2(R),3(S)-dihidroxi-(3-ciÜopropil-propil)]-amino-, {l(S)-[(4-metoxi-fenil)-metil]2(R),3(S)-dihidroxi-(3-ciklopropil-propil)}-amino-, [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R)-hidroxi-3-(l-melil-e toxi)-3-oxo-propil]-amino-, [ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-2-(l,5,5-trimetil-2-oxo-piiTolidin3(S)-il)-etil]-amino- vagy (KS)-(ciklohexil-metil)2(R)-hidroxi-3-[(l-metil- líf-tetrazol-5-il)-tio]-propil)-amino-csoport.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik legelőnyösebb csoportját az olyan (1) általános képletű vegyületek alkotják, amelyek képletében
A jelentése R3R4NC(O)CH2 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése metilcsoport, és R4 jelentése metil-, 2-(dimetil-amino)-etil-, 2-(dietil-amino)-etil-, 2-(2-pirrolil)-etil-, 2-(2-furil)etil-. 2-(lH-imidazol-2-iI)-etil-, 2-(lH-imidazol-4-il)-etil-, 2-(2-tiazolil)-etil-, 2-morfolinoetil-, 2-(2-piridil)-etil-, 2-(3-piridil)-etil-, 2-(4piridilj-etil- vagy 2-(2-pirimidinil)-etil-csoport; vagy
R3 jelentése metilcsoport, és
R4 jelentése 2-[melil-(morfolino-karboniI)-amino]etil-csoport; vagy R3 jelentése metilcsoport, és R4jelentése metoxicsoport; vagy R3 és R4 azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino-, 4-hidroxi-l-piperidinil-, 4-(metoxi-metoxi)-Ι-piperidinil-, morfolino- vagy 4-metil-l-piperazinil-csoportot alkotnak;
R1 jelentése 2-etil-butil-, 1 -propil-butil-, 2-propil-pentil-, ciklopentil-metil-, 2-ciklopentil-etil-, cikloheχιΙ-metil-, (S)-l-ciklohexil-etil-, cikloheptil-metil-, (biciklo[2.2.1 ]hept-2-il)-metil-, benzil-, (S)-l-feniletil-, 2-fenil-etil-, (S)-2-fenil-propil-, (R)-2-fenilpropil-, (2-fluor-fenil)-metil-, (2-metil-fenil)-metil-, (3,5-dimetil-fenil)-metil-, 1-naftil-metil-, 2-furilmetil-, 3-furil-metil-, 2-tienil-metil-, (3-metil-2-tienilj-metil- vagy 2-tiazolil-metil-csoport;
R2 jelentése propil-, ciklopropil-metil-, ltf-imidazol4-il-metil-, (l-metil-l//-imidazol-4-il)-metil-, 2-tienil-metil-, 2-oxazolil-metil-, 4-oxazolil-metil-, 2-tiazolil-metil-, 4-tiazolil-metil-, (2-metil-4-tiazolil)metil- vagy (2-amino-4-tiazolil)-metil-csoport; és
B [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-5-metil-hexil]amino-, [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-(3ciklopropil-propil)]-amino-, [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-(3-ciklopropil-propil)]-amiηο-, [1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5metil-hexilj-amino-, [ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R)hidroxi-3-izopropoxi-3-oxo-propil]-amino- vagy [ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-2-( 1,5,5-trimetil-2-oxo-pirrolidin-3(S)-il)-etil]-amino-csoport. A jelen találmány oltalmi körébe tartozik egy olyan, renin-dependens magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény is, amely egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyag mellett egy (1) általános képletű vegyületet tartalmaz, illetve egy (1) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza.
A találmány magában foglal egy eljárást emlősben előforduló renin-dependens magas vérnyomás és congestiós szívelégtelenség kezelésére, amelynek során a betegnek az (1) általános képletű vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának vérnyomás-csökkentő hatású mennyiségét adjuk be.
Az alábbiakban ismertetjük az (1) általános képletű vegyületek előállítási eljárásait.
Azokban az esetekben, ahol egy csoport - például az (1) általános képletű vegyületben lévő R1 csoport konfigurációjának megjelölésére (R) és (S) jelzést alkalmazunk, a jelölés megválasztását a vegyület egészével, nem pedig önmagában a csoporttal kapcsolatban végezzük.
A leírásban alkalmazott,Alk” jelölés egy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén két hidrogénatomjának eltávolításával kialakuló, két vegyértékű alkán-diil-csoportra vonatkozik; ebbe a csoportba tartoznak például a következők: -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2- és -(CH2)5- képletű csoport.
A „rövid szénláncú alkilcsoport” - önmagában vagy más csoporttal kombinálva alkalmazott - kifejezés 1-4 szénatomos, egyenes láncú alkilcsoportot és
3-4 szénatomot tartalmazó, elágazó láncú alkilcsoportot jelöl, amely magában foglalja például a következőket: metil-, etil-, propil-, butil-, Ι-metil-etil-, 1-metilpropil-, 2-metil-propil- és terc-butil-csoport.
Az „1-8 szénatomos alkilcsoport” kifejezés 1-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat jelöl, amilyenek például a következők: etil-, butil-, Ι-metil-propil-, 2-metil-propil-, 1-etil-propil-, 2-etil-butil-, 2-propil-pentil-csoport stb.
A,rövid szénláncú cikloalkilcsoport” kifejezés - önmagában vagy egy másik csoporttal kombinálva - 3-10 szénatomot tartalmazó, telített, gyűrűs szénhidrogéncsoportokat jelöl, amilyen például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és a cikloheptilcsoport.
A „rövid szénláncú alkoxicsoport” - önmagában vagy más csoporttal kombinálva alkalmazott - kifejezés 1-4 szénatomos, egyenes láncú alkoxicsoportot és
3-4 szénatomot tartalmazó, elágazó láncú alkoxicsoportot jelöl, amely magában foglalja például a következőket: metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- és 1,1-dimetil-etoxi-csoport. Az utóbbi csoport gyakrabban alkalmazott neve: terc-butoxi-csoport.
A „halogénatom” elnevezés a bróm-, klór-, fluorvágy jódatom valamelyikét jelöli.
A „Hét” rövidítés egy olyan, egy vegyértékű csoportot jelöl, amely egy telített vagy telítetlen, a nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom közül kiválasztott egy vagy két heteroatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú heterociklusos vegyület egyik hidrogénatomjának ellá5
HU 211 315 A9 volításával alakítható ki. Adott esetben a heterociklusos vegyület egy vagy két helyettesítőt, például rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxiesoportot, halogénatomot, amino- vagy (rövid szénláncú alkil)-aminocsoportot is hordozhat. Az alkalmas, adott esetben helyettesített heterociklusos vegyületek közé tartoznak például a következők: pirrolidín, tetrahidrofurán, tiazolidin, pírról, 1/Y-imidazol, 1 -metil-ltf-imidazol, pirazol, furán, tiofén, 3-metil-tiofén, oxazol, izoxazol, tiazol, 2-metil-tiazol, 2-amino-tiazol, 2-(metil-amino)-tiazol, piperidin, 1-metil-piperazin, 1,4-dioxán, morfolin, piridin, pirimidin és 2,4-dimetil-pirimidin.
A „kapcsolószer” kifejezés egy olyan szert jelent, amely alkalmas egy vegyület karboxiesoportjának és egy másik vegyület szabad aminocsoportjának vízkilépés közben történő összekapcsolására, amelynek eredményeként a reaktánsok között egy amidkötés alakul ki. Az ilyen szerek a karboxicsoport aktiválásával felgyorsítják vagy elősegítik a vízkilépés közbeni kapcsolódást. Az ilyen típusú kapcsolószerek és aktivált csoportok részletes ismertetése megtalálható a peptidkémia általános kézikönyveiben: például: E. Schröder and K. L. Lübke, ..The Peptides, Vol. 1, Academic Press, New York, N. Y„ 1965, pp 2-268, valamint „The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology”, E. Grass et al., Eds., Academic Press. New York, Ν. Y, USA, 1979-1987, Volumes 1 to 9. Az alkalmas kapcsolószerek példái közé tartozik az l.l'-karbonil-diimidazol vagy az N,N'-diciklohexil-karbodiimid. További példa lehet az N,N'-diciklohexil-karbodiirrud jelenlétében alkalmazott 1-hidroxi-benzotriazol vagy az N-etil-N'-[(3-dimetil-amino)-propil]-karbodiimid. Igen praktikus és jól felhasználható kapcsolószer a kereskedelmi forgalomban beszerezhető (benzotriazol-1 il-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorofoszfát, amelyet alkalmazhatunk önmagában vagy 1-hidroxibenzotriazol jelenlétében. Ugyancsak nagyon praktikus és jól alkalmazható kapcsolószer a szintén kereskedelmi forgalomban beszerezhető 2-(lH-benzotriazol-l-il)Ν.Ν,Ν',Ν'-tetrametil-urónium-tetrafluoroborát.
A „gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyag kifejezés egy nemtoxikus, általában inért, a hatóanyag számára szolgáló kiegészítőanyagot jelent, amelynek nincs hátrányos hatása az aktív komponensre.
A „hatásos mennyiség” kifejezés az (1) általános képletű vegyületnek egy olyan, előre meghatározott mennyiségét jelenti, amely egy emlősnek történő beadáskor megfelelő mértékben csökkenti a vérnyomást.
Az (1) általános képletű vegyületeket általában a felhasznált reaktánsok számára közismerten alkalmas reakciókörülmények alkalmazásával, ismert eljárások szerint állítjuk elő. Az eljárások leírása megtalálható az alapvető kézikönyvekben; például: „Annual Reports In Organic Synthesis - 1990”, K. Turnbull et al., Eds, Academic Press, Inc., San Diego, CA, USA, 1991 (és a megelőző éves közlemények); „Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry”, B. S. Furniss et al., Eds, Longman Group Limited, Essex, UK, 1986; valamint „The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology”, E. Grass et al., Eds, Academic Press, New York, Ν. Y, USA, 1979-1987, Volumes 1 to9.
Mivel az (1) általános képletű vegyületek két amidkötést tartalmaznak, a vegyületek előállításának egy kényelmes és praktikus megközelítése a megfelelő fragmentumok, azaz az amidkötés kialakítására szolgáló prekurzorok lépésenkénti kapcsolásán alapul.
Ha az egyik fragmentum szabad aminocsoportját egy másik fragmentum szabad karboxicsoportjával reagáltatva kapcsoljuk a fragmentumokat, az ilyen kapcsolási eljárás szokásos jellemzője, hogy - amennyiben jelen vannak - a fragmentumokon lévő konkuráló helyeket levédjük. A védést olyan, ismert védőcsoportok alkalmazásával biztosítjuk, amelyek egyrészt megakadályozzák a kapcsolási lépés ideje alatt a konkurens helyen fellépő kémiai reakciókat, másrészt - a kívánt termék kialakításához - a kapcsolás befejeződése után eltávolíthatók. A védőcsoportokat és a védőcsoportok eltávolítására szolgáló szereket a hagyományos gyakorlat alapján választjuk meg. A védöcsoportok és a védőcsoportok eltávolítására szolgáló ágensek részletes ismertetése megtalálható például a következő szakkönyvben: J. W. Greene and P. G. M. Wuts, „Protective Groups In Organic Synthesis”, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, Ν. Y, USA, 1991.
Részletesebben, az (1) általános képletű vegyületeknek a megfelelő fragmentumok - amelyekben az adott esetben jelen lévő konkurens helyek alkalmas védőcsoportokkal védve vannak - lépésenkénti kapcsolását magában foglaló előállítási eljárása során (a) egy (2) általános képletű monovédett dikarbonsavat
W'-C(O)CH2CH(R2)C(O)OH (2)
- amelynek képletében W1 jelentése karboxivédő csoport, és R2 jelentése a fentiekben meghatározott
- egy H-B általános képletű aminnal - amelynek képletében B jelentése a fentiekben meghatározott
- reagáltatunk, és így egy megfelelő, (3) általános képletű, védett savamidot
W'-C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (3)
- amelynek képletében W1, R2 és B jelentése a fentiekben meghatározott - nyerünk;
(b) az utóbbi vegyületet egy védőcsoport-eltávolító szerrel reagáltatjuk, és így egy megfelelő, (4) általános képletű savamidot
HO-C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (4)
- amelynek képletében R2 és B jelentése a fentiekben meghatározott - kapunk;
(c) az utóbbi savamidot egy ANH(R') általános képletű aminnal - amelynek képletében A és R1 jelentése a fentiekben meghatározott - kapcsoljuk;
és kívánt esetben a közvetlen terméken lévő, a konkuráló reaktív helyeknek az eljárás ideje alatti védésére alkalmazott védőcsoportokat eltávolítjuk, és így a megfelelő (1) általános képletű vegyületet nyerjük.
Alternatív módon az (1) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy analóg eljárás útján is, amelynek során (d) egy ANH(R') általános képletű amint - amelynek képletében A és R1 jelentése a fentiekben meghatá6
HU 211 315 A9 rozott - egy (5) általános képletű monovédett dikarbonsavval
HO-C(O)CH2CH(R2)C(O)-W2 (5)
- amelynek képletében R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és WJ jelentése karboxivédő csoport - reagáltatunk, és így egy megfeleld, (6) általános képletű, védett savamidot
A-N(R')C(O)CH2CH(R2)C(O)-W2 (6)
- amelynek képletében A, R1, R2 és W2 jelentése a fentiekben meghatározott - nyerünk;
(e) az utóbbi vegyületet egy védőcsoport-eltávolító szerrel reagáltatjuk, és így egy megfelelő, (7) általános képletű savamidot
A-N(R')C(O)CH2CH(R2)C(O)-OH (7)
- amelynek képletében A, R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott - kapunk; és (f) az utóbbi savamidot egy H-B általános képletű aminnal - amelynek képletében B jelentése a fentiekben meghatározott - kapcsoljuk;
és kívánt esetben a közvetlen terméken lévő, a konkuráló reaktív helyeknek az eljárás ideje alatti védésére alkalmazott védőcsoportokat eltávolítjuk, és így a megfelelő (1) általános képletű vegyületet nyerjük.
Az előbbi (2)-(7) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban megjegyzendő, hogy a B és R2 csoportok sztereokémiájára vonatkozó, a korábbiakban meghatározott megkötések kiterjednek ezeknek a vegyületeknek a megfelelő szénatomjaira is.
Az előbbi eljárások esetén alkalmazható karboxivédő csoportok magukban foglalják például a fenil-metoxi- (benzil-oxi-), a (4-nitro-fenil)-metoxi-, a 9-fluorenil-metoxi- és a terc-butoxi-csoportot. Megjegyzendő, hogy a (2) és (5) általános képletű monovédett dikarbonsavak - későbbiekben ismertetett - előállítása során karboxivédő csoportként egy Evans-féle királis segédanyag alkalmazásával nyerhető 4-(helyettesített)-2oxazolidinon-csoportot is felhasználhatunk.
A szükséges, (2) és (5) általános képletű kiindulási anyagokat a kívánt sztereokémia kialakításához megtervezett eljárások segítségével állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok előállítására szolgáló egyszerű és praktikus eljárások magukban foglalják a következő szakirodalmi helyeken ismertetett, Evans-féle sztereoszelektív alkilezési módszer alkalmazását: D. A. Evans et al., J. Amer. Chem. Soc., 103, 2127 (1981), valamint J. Am. Chem. Soc., 104, 1737 (1982). A (2) általános képletű védett karbonsav előállítására vonatkozó eljárást mutatunk be a következő reakcióvázlatban; a képletekben R2 jelentése a fentiekben meghatározott, a karboxivédő csoport W' jelentése tercbutoxi- vagy fenil-metoxi-csoport, és U jelentése izopropil- vagy benzilcsoport.
A (8) általános képletű királis amidot terc-butil-abróm-acetáttal vagy benzil-a-bróm-acetáttal alkilezzük, és így a (9) általános képletű védett imidet nyerjük. Az utóbbi vegyületet ezt követően lítium-hidroxid/hidrogén-peroxid reagenssel reagáltatjuk, amelynek eredményeként az olyan, (2) általános képletű monovédett dikarbonsavat kapjuk, amelynek képletében R2 és W1 jelentése a legutóbbi esetben meghatározott.
A (8) királis amidot az Evans-féle királis segédanyag, az (S)-4-izopropil-2-oxazolidinon vagy az (S)4-benzil-2-oxazolidinon acilezésével állíthatjuk elő, amelynek során acilezőszerként a megfelelő R2CH2COOH általános képletű savat vagy egy olyan sav prekurzort alkalmazunk, amely képes a (9) általános képletű királis imiddé átalakulni.
Az (5) általános képletű, monovédett dikarbonsavak előállítására egy analóg eljárást alkalmazhatunk. Az egyik ilyen egyszerű és praktikus eljárást például úgy valósítjuk meg, hogy az előbbiekben említett (9) általános képletű védett aminból egyszerűen eltávolítjuk a W1 karboxivédő csoportot, miáltal a kívánt, (5) általános képletű, monovédett dikarbonsavat nyerjük. Ebben az esetben a királis segédanyag, azaz az N-(helyettesített)-4(S)-izopropil-2-oxazolidinon a W2 karboxivédő csoportként új szerepet tölt be.
Az alábbi példákban részleteiben is bemutatjuk a (2) és (5) általános képletű. monovédett dikarbonsavak előállítására szolgáló eljárásokat.
Az ANH(R') általános képletű aminok - amelyek képletében A és R1 jelentése az itt meghatározott ismertek, illetve az aminok előállítására szolgáló standard eljárások útján előállíthatók; lásd például: S. G. Wilkinson in „Comprehensive Organic Chemistry, D. Barton and W. D. Ollis, Eds, Pergamon Press, Oxford. UK, Vol. 2, pp 3-302, 1979. Az A-H általános képletű különféle aminok jellegzetes előállításait a példákban ismertetjük.
A H-B általános képletű aminok - amelyek képletében B jelentése a fentiekben meghatározott - ismertek; ezeknek a vegyületeknek a leírása például a következő szabadalmi és szakirodalmi dokumentumokban található meg: Nakano et al., 281 316 számú európai szabadalmi bejelentés, közzétéve 1988. szeptember 7én; J. R. Luly et al., 4 845 079 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, megadva 1989. július
4-én; B. Quirico et al., 332 008 számú európai szabadalmi bejelentés, közzétéve 1989. szeptember 13-án;
K. Hemmi et al., 4 963 530 számú amerikai egyesük államokbeli szabadalmi leírás, megadva 1990. október 16-án; P. D. Williams et al., J. Med. Chem., 34, 887 (1991); valamint F. Matsuda et al., Bull. Chem. Soc. Jpn.,ő5, 360(1992).
Abban az esetben, ahol egy (1) általános képletű vegyület egy olyan csoporttal rendelkezik, amely csoport bázisként funkcionál, a vegyületet előállíthatjuk egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós só formájában is. Az ilyen sók példái közé tartoznak azok, amelyeket szerves savakkal, például ecetsavval, tejsavval, borostyánkősavval, benzoesavval, szalicilsavval, metánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsav7
HU 211 315 A9 val, továbbá polimer savakkal, például csersavval vagy (karboxi-metjl)-cellulózzal alakítunk ki, illetve azok a sók is ebbe a körbe tartoznak, amelyek előállításában szervetlen savakat, például hidrogén-halogenideket, így hidrogén-kloridot, vagy kénsavat, illetve foszforsavat használunk fel. Kívánt esetben egy adott savaddíciós sót átalakíthatunk egy másik savaddíciós sóvá, például egy nemtoxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá, amelynek során a következő szabadalmi helyen ismertetett módszert követve, az átalakítandó sót a megfelelő ioncserélő gyantával kezeljük; R. A. Boissonnas et al., Helv. Chim. Acta, 43, 1849 (1960).
Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói biológiailag általában tökéletesen azonos értékűek az eredeti peptidekkel.
Biológiai vonatkozások
Az (1) általános képletű vegyületek képesek a renin aktivitásának gátlására. A vegyületek renint gátló aktivitását és enzimspecifitását standard farmakológiai lesztek útján igazolhatjuk; a tesztek ismertetése megtalálható például a következő helyen: J. R. Luly et al., Biochem. Biophys. Rés. Comm., 143, 44 (1987).
A vegyületek esetén a renint gátló aktivitást in vitro a plazmarenin-vizsgálattal demonstráltuk (lásd az alábbi 6. Példát).
A renin inhibitorok in vivő aktivitásának bemutatására a főemlősök (például a selyemmajmok, a makakómajmok és a babuinek) jelentik az előnyös fajokat, tekintettel arra, hogy a főemlősök reninjének és a humán reninnek a szekvenciája lényegében homológ. Ebben a kísérletben a találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatást mutatlak, amikor a vegyületeket intravénás úton vagy orálisan olyan, nátriumban szegény táplálékon tartott (sodium-depleted) makakómajmoknak adtuk be, amelyeket 18 órával korábban az endogén renin szekréció stimulálása érdekében furosemide (2,5 mg/kg) intramuszkuláris injekciójával előkezeltünk.
A fentiek alapján a vegyületek az emlősökben, köztük a humán szervezetekben, főemlősökben, lovakban és kutyákban fellépő, reninnel kapcsolatos magas vérnyomás diagnosztizálására, megelőzésére és kezelésére javallottak. A vegyületek ugyanakkor felhasználhatók az emlősökben, köztük a humán szervezetekben, főemlősökben, lovakban és kutyákban előforduló congestiós szívelégtelenség kezelésére is. Az utóbbi cél vagy indikáció esetén a vegyületeket egy vagy több gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagból álló vivőanyagba foglalva orális vagy parenterális úton adhatjuk be, ahol az összetevők részarányát a vegyületek oldékonyságának és kémiai jellegének, a választott beadási módnak és a standard biológiai gyakorlatnak a figyelembevételével határozzuk meg. Az orális úton végzett beadás esetén a vegyületet dózisegység-formákká, például olyan kapszulákká vagy tablettákká formálhatjuk, amelyek mindegyike egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóban a hatóanyag előre meghatározott, körülbelül 25 mg és körülbelül 250 mg közötti mennyiségét tartalmazza.
Parenterális beadás esetén az (1) általános képletű vegyületet intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekció útján, gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagokkal vagy hordozóanyagokkal készült készítmények formájában adhatjuk be. Injekcióval történő beadás esetén a vegyületet egy steril, vizes vivőanyaggal készült oldat formájában alkalmazzuk, amely oldat más oldott anyagokat, például puffereket vagy konzerválőszereket, továbbá az oldat izotóniássá tételéhez elegendő mennyiségben gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókat vagy glükózt is tartalmazhat.
A fentiekben említett készítmények számára alkalmas vivőanyagok vagy hordozóanyagok megtalálhatók a szokásos gyógyszerészeti kézikönyvekben, például a következő helyen: „Remington's Pharmaceutical Sciences”, 18th ed, Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1990.
A vegyület dózisának nagysága függ a beadási módtól és az adott, egyedi vegyülettől. Emellett a dózis nagyságát befolyásolja a kezelés alatt álló egyedi befogadószervezet is. A kezelést általában a vegyület optimális dózisánál lényegesen kisebb dózisokkal kezdjük. Ezt követően a dózist kis lépésenként az adott körülmények között megvalósítható optimális hatás eléréséig növeljük. Általában a vegyületet legelőnyösebben olyan koncentráció mellett adjuk be, amely anélkül csökkenti a vérnyomást, hogy emellett bármilyen káros vagy ártalmas mellékhatás lépne fel.
Orális beadás esetén a vegyületet naponként és testtömeg-kilogrammonként 1,0 mg és 50 mg közötti mennyiségben adjuk be; előnyösen ez a mennyiség napomként és testtömeg-kilogrammonként 1.0 mg és 30 mg közötti értékű.
Szisztémás beadás eselén az (1) általános képletű vegyületet naponként és testtömeg-kilogrammonként 0,1 mg és 5,0 mg közötti mennyiségben alkalmazzuk, ugyanakkor a fenti változatok is előfordulnak. A hatékony eredmény elérése érdekében legelőnyösebben naponként és testtömeg-kilogrammonként körülbelül 0,1 mg és 1,0 mg közötti dózismennyiséget használunk.
A találmány további ismertetését az alábbi példák segítségével mutatjuk be. A hőmérsékleti értékeket Celsius-fok (°C) egységben adjuk meg. Az oldatok százalékos vagy arányokban megadott összetétele ettől eltérő vonatkoztatási alap hiányában - térfogatszázalékra. illetve térfogatarányra vonatkozik. A magmágneses rezonanciaspektrumokat Bruker 200 MHz vagy 400 MHz spektrométeren vettük fel (a 400 MHz-es spektrumok esetén erre külön utalunk a spektrum bevezető részében); a kémiai eltolódásokat (δ) ppm (parts per millión) egységben adjuk meg. Az optikai forgatóképességek esetén a koncentrációkat a vegyületnek a 100 ml oldatban lévő, grammokban kifejezett mennyiségeként definiáljuk. A példákban alkalmazott rövidítések vagy szimbólumok jelentése a következő: Boc: terc-butoxi-karbonil-csoport; BOPPF6: (benzotriazol-l-il-oxi)-trisz(dimetilamino)-foszfónium-hexafluorofoszfát; Bzl: benzilcsoport; CH2C12: metilén-diklorid; DMAP: 4-(dimetilamino)-piridin; DIPEA: diizopropil-etil-amin; DMF: Ν,Ν-dimetil-formamid; EtOH: etanol; EtOAc: etil-ace1
HU 211 315 A9 tát; Et2O: dietil-éter; FAB/MS: gyorsatombombázásos tömegspektrometria; HOBt: 1 -hidroxi-benzotriazol; MeOH; metanol; Ph; fenilcsoport; TFA: trifluor-ecetsav; THF: tetrahidrofurán.
1. példa
Az A-H általános képletű aminok jellegzetes előállításai (a) (S)-N,N-Dimetil-2-[(l-fenil-etil)-amino]-acetamid
2-Bróm-N,N-dimetil-acetamid (5,71 g, 34,4 mmol), (SFl-fenil-etil-amin (4,16 g, 34,4 mmol) és trietil-amin (6,96 g, 68,8 ml) metanollal (69 ml) készült keverékét szobahőmérsékleten (20-22 C) 30 percen keresztül kevertettük, majd 30 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A keveréket csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk etil-acetátban (400 ml). Az oldatot egymás után telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: kloroform/etanol 15:1) tisztítottuk, és így színtelen olaj formájában (4,58 g, 64%) nyertük az (S)-N,N-dimetil-2-[(l-fenil-etil)-amino]-acetamidot.
Ή-NMR (CDCI3) δ: 7,36-7,17 (m, 5H), 3,76 (q, J =
7,1 Hz, IH), 3,24 (s, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,80 (s, 3H),
2,54 (széles s, IH), 1,39 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Az ennek a példának az (a) szekciójában ismerteteti eljárást követve, azonban az (S)-l-fenil-etil-amint ekvivalens mennyiségű (S)-2-fenil-propil-aminnal [amelynek leírását lásd: H. Biere et al., J. Med. Chem., 17, 716 (1974)] helyettesítve, az (S)-N,N-dimetil-2[(2-fenil-propil)-amino]-acetamidot nyertük.
'H-NMR (CDCl,) δ: 7,39-7,14 (m, 5H), 3,37 (qAB, Δν = 12 Hz, J = 14,3 Hz, 2H), 3,07-2,68 (m, 3H), 2,94 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2,26 (széles s, IH), 1,30 (d, J = 6,5 Hz, IH).
Az ennek a példának az (a) szekciójában ismertetett eljárást követve, azonban az (S)-l-fenil-etil-amint ekvivalens mennyiségű 2-fenil-etil-aminnal helyettesítve, az N,N-dimetil-2-[(2-fenil-etil)-amino]-acetamidot nyertük. 'H-NMR (CDClj) δ: 7,37-7,14 (m, 5H), 3,43 (s, 2H),
2,96 (s, 3H), 2,94 (s, 3H); 2,91-2,82 (m, 4H); 2,06 (széles s, IH).
Az ennek a példának az (a) szekciójában ismertetett eljárást követve, azonban az (S)-l-fenil-etil-amint ekvivalens mennyiségű (ciklohexil-metil)-aminnal helyettesítve, a 2-[(ciklohexil-metil)-amino]-N,N-dimetil-acetamidot nzertünk.
Ή-NMR (CDC13) δ: 3,41 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,96 (s,
3H), 2,44 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,21 (széles s, IH),
1,86-0,82 (m, IH).
Az ennek a példának az (a) szekciójában ismertetett eljárást követve, azonban az (S)-l-fenil-etil-amint kétszeres ekvivalens mennyiségű (ciklohexil-metil)-aminnal, valamint a 2-bróm-N,N-dimetil-acetamidot ekvivalens mennyiségű 4-(2-bróm-l-oxo-etil)-morfolinnal helyettesítve, a 4-[2-[(ciklohexil-metil)-amino]-l-oxoetil }-morfolint nyertük.
Ή-NMR (CDCI3) δ: 3,76-3,54 (m, 3H), 3,43-3,33 (m,
4H), 2,45 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,41 (széles s, IH),
1,84-0,84 (m, 11H).
Az ennek a példának az (a) szekciójában ismertetett eljárást követve, azonban az (S)-l-fenil-etil-amint kétszeres ekvivalens mennyiségű l-(naftil-metil)-aminnal helyettesítve, és a trietil-amint elhagyva, az N,N-dimetil-2-[(l-naftil-metil)-amino]-acetamidot nyertük. Ή-NMR (CDClj) δ: 8,25 (dd, J = 1,2 Hz, 8,0 Hz, IH),
7,86 (dd, J = 1,8 Hz, 7,6 Hz, IH), 7,79 (széles d, J =
8,1 Hz, IH), 7,60-7,39 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,90 (s, 3H).
(b) N-(2-(Metil-amino)-etil]-N-metil-morfolinokarboxamid
N-(terc-Butoxi-karbonil)-N,N'-dimetil-1,2-etán-diamin (2,8 g, 14,9 mmol) acetonitrillel (50 ml) készült oldatához diizopropil-etil-amint (2,6 ml, 20,7 mmol) és morfolino-karbonil-kloridot (1,75 ml, 15,0 mmol) adtunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten egy órán keresztül kevertettük. Ezt követően etil-acetátot és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk a keverékhez. A szerves réteget elkülönítettük, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk (SiO2, eluens: etil-acetát/hexán 3:7), és így fehér szilárd anyag formájában (3,18 g, 71 %) a kívánt amin megfelelő Boc-származékát nyertük.
Ή-NMR (CDClj) δ: 3,68 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 3,39 (széles s, 4H), 3,20 (széles t, J = 4,1 Hz, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,45 (s, 9H);
FAB tömegspektrum, m/z: 302 (M+H)+, 324 (M+Na)+.
Az utóbbi vegyület védőcsoportját a következőképpen távolítottuk el:
A védett vegyület (1,0 g, 3,3 mmol) 4 M HCl/dioxán reagenssel (40 ml) készült oldatát 45 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A keveréket szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk dietil-éterben, az oldatot bepároltuk, majd az így nyert maradékot ismét feloldottuk toluolban, s ezt az oldatot is bepároltuk. Ennek eredményeképpen az N-[2-(metilamino)-etil]-N-metil-morfolino-karboxamidot hidroklorid savaddíciós só formájában (0,79 g) nyertük. Az ily módon kapott amin-hidroklorid-sót további tisztítás nélkül alkalmaztuk a további reakciókban.
(c) 4-[3-(Metil-amino)-l-oxo-pmpil]-morfolin
4-AkriloiI-morfolin (3,0 g, 21,25 mmol) metilaminnal (40%-os oldat vízben, 4 ml, 57,1 mmol) készült oldatát 4 napon keresztül 40 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket szárazra pároltuk, és a maradékot feloldottuk metilén-dikloridban (10 ml). Az oldathoz trietil-amint (3,7 ml,
26,5 mmol) és di(terc-butil)-dikarbonátot (4,6 g,
21,10 mmol) adtunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 18 órán keresztül kevertettük. Ezután etil-acetátot és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk a keverékhez. A szerves fázist elkülönítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és szárazra pároltuk. A
HU 211 315 A9 maradékot gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: kloroform/metanol 1:40) tisztítottuk, és így színtelen olaj formájában (1,88 g, 32,5%) a kívánt amin megfelelő Boc-származékát nyertük.
'H-NMR (CDCI,) δ: (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,59 (széles dublett, J = 4,7 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 1,44 (s, 9H);
FAB tömegspektrum, m/z: 273 (M+H)+, 295 (M+Na)+.
Az utóbbi vegyület (0,743 g) védőcsoportját ugyanolyan módon távolítottuk el, mint ahogyan azt az előző (b) szekcióban ismertettük, és így a 4-[3-(metil-amino)-l-oxo-propil]-morfolint hidroklorid addíciós só formájában (0,447 g) nyertük. Ezt az amin-hidrokloridot további tisztítás nélkül alkalmaztuk a további reakciókban.
(d) 4-[2-(Meti!-amino)-etil]-morfolin 4-(2-Amino-etil)-morfolin (5,0 ml, 38,1 mmol) száraz tetrahidrofuránnal (80 ml) készült, 0 ”C hőmérsékletre hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt részletekben nátrium-hidridet (1,0 g, 42,9 mmol, 97%-os száraz por) adtunk. A kapott keveréket di (terc-butil)-dikarbonáttal (8,4 g, 38,5 mmol) reagáltattuk, és a keveréket 1 órán keresztül kevertettük. A reakciókeverékben visszamaradt nátrium-hidridet víz óvatosan, cseppenként történő hozzáadásával elbontottuk. A keveréket etil-acetáttal és vízzel meghígítottuk, majd a szerves fázist elválasztottuk, telített, vizes nátrium-kloridoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Ennek eredményeképpen halványsárga olaj formájában (7.6 g, 88%) a kiindulási anyag megfelelő Boc-származékát nyertük.
'H-NMR (CDCI,) Ó: 4,98 (széles s, IH), 3,71 (t, J =
4,6 Hz, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,46 (m, 6H), 1,46 (s, 9H);
FAB tömegspektrum, m/z: 231 (M+H)+.
Az utóbbi olajat (5.76 g, 25 mmol) feloldottuk száraz tetrahidrofuránban (60 ml). Az oldathoz 0 °C hőmérsékleten. nitrogénatmoszféra alatt kálium-bisz(trimetil-szilil)-amidot (0,69 M tetrahidrofurános oldat, 40 ml, 27,6 mmol) adtunk. A keverékei 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Metil-jodidot (3 ml, 49 mmol) adtunk hozzá, majd a reakciókeveréket 1 órán keresztül kevertettük, és ezt követően etilacetáttal és vízzel meghígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: kloroform/metanol 40:1) tisztítottuk, és így színtelen olaj formájában (4,21 g, 69%) a kívánt amin megfelelő Boc-származékát nyertük.
'H-NMR (CDCI,) δ: 3,69 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,34 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2,48 (m, 6H), 1,46 (s, 9H);
FAB tömegspektrum, m/z: 245 (M+H)+, 267 (M+Na)+.
Az utóbbi vegyület (0,5 g) védőcsoportját ugyanolyan módon távolítottuk el, mint ahogyan azt a korábbi (b) szekcióban ismertettük, és így a 4-[2-(metil-amino)-etil]-morfolint hidroklorid savaddíciós só formájában nyertük. Ezt az amin-hidrokloridot további tisztítás nélkül alkalmaztuk a további reakciókban.
(e) (S)-N-Metil-2-[(l-fenil-etil)-aminol-N-[2-(2-piridil)-etil ]-acetamid
Benzil-2-bróm-acetát (30,00 g, 0,131 mól), (S)-lfenil-etil-amin (16,18 g, 0,134 mól) és trietil-amin (26,50 g, 0,262 mól) tetrahidrofuránnal készült keverékét szobahőmérsékleten 6 órán keresztül kevertettük. Vizet (100 ml) adtunk hozzá, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A betöményített maradékhoz etil-acetátot (600 ml) és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (200 ml) adtunk. A szerves fázist előbb vízzel, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Ennek eredményeképpen egy színtelen olajat (31,42 g) nyertünk, azaz a Ph-(S)-CH(CH,)-NHCH2C(O)OBzl képletű nyers amino-észtert kaptuk. Az utóbbi vegyületet (31,00 g) feloldottuk metilén-dikloridban (300 ml). Az oldathoz di(terc-butil)-dikarbonátot (25,89 g, 0.119 mól) adtunk. A keveréket szobahőmérsékleten 4 napon keresztül kevertettük; a második napon további di(terc-butil)-dikarbonátot (3,0 g) adtunk a keverékhez. Ezt követően a keveréket egymás után 1 M vizes hidrogén-klorid-oldattal (2x), vízzel (2x), telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Színtelen olajat (48,00 g) nyertünk. Az utóbbi olajat feloldottuk metanolban (575 ml), majd 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot (172,8 ml, 0,346 mól) adtunk a metanolos oldathoz. A keveréket szobahőmérsékleten 8 órán keresztül kevertettük, és ezt követően csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként nyert vizes oldatot meghígítottuk vízzel, és metilén-dikloriddal mostuk. A vizes fázist szilárd citromsav (79,5 g) hozzáadásával megsavanyítottuk, és ezt követően etil-acetáttal (2x) extraháltuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Színtelen olaj formájában (26,85 g, 73%) az (S)-PhCH(CH3)-N(Boc)-CH2C(O)OH képletű vegyületet.
Az utóbbi sav (4,30 g, 15,40 mmol), N-metil-2-(2piiidil)-etán-amin (2,09 g, 15,40 mmol) és diizopropiletil-amin (8,05 ml, 46,20 mmol) metilén-dikloriddal készült oldatához (benzotriazol-1-il-oxi)-trísz(dimetilamino)-foszfónium-hexafluoro-foszfátot (BOP PF6, 6,94 g, 15,70 mmol) adtunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül kevertettük, majd etil-acetátot adtunk hozzá. A kapott oldatot egymást követően telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x), vízzel (2x) és telített, vizes nátrium-kloridoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Amaradékot gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: etilacetát/metanol 30:1) tisztítottuk, és így halványsárga szilárd anyag formájában (4,30 g, 70%) a kívánt vegyület Boc-származékát nyertük.
HU 211 315 A9
Az utóbbi vegyület (14,60 g, 36,75 mmol) dioxán/metanol (40 ml/3 ml) oldószereleggyel készült oldatához 4 M HCl/dioxán reagenst (138 ml) adtunk, majd a keveréket 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakciőkeveréket meghígítottuk etil-acetáttal (500 ml), és ezt követően 22 tömeg%-os, vizes nátriumkarbonát-oldatot (320 g) adtunk hozzá. A szerves fázist elkülönítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. így halványsárga olaj formájában (10,50 g, 96%) nyertük az (S)-N-metil-2-[( 1fenil-etil)-amino]-N-[2-(2-piridil)-etil]-acetamidot. Ή-NMR (CDC13) (rotamerek 1,2:1,0 arányú keveréke) δ: 8,51, 8,40 (2 széles d, J-4,6 Hz, 4,6 Hz, IH),
7,59, 7,53 (2 td, J = 7,6 Hz, 1,9 Hz, valamint
7,6 Hz, 1,9 Hz, IH), 7,34-7,22 (m, 5H), 7,18, 6,96 (2d, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, IH), 7,14-7,06 (m, IH),
3,82 (q, J = 6,7 Hz, 0.5H), 3,77-3,67 (m, 1,5H),
3,52 (t, J = 7,3 Hz, IH), 3,25, 3,17 (s, ABq, Δν =
18.5 Hz. J= 15,5 Hz, 2H). 3,22 (széles s, IH), 2,99 (t, J = 7,3 Hz, IH), 2,91, 2,72 (2s. 3H), 2,90-2,85 (m, 1 Η). 1,41. 1,36 (2d, J = 6,7 Hz, 6,7 Hz, 3H).
Az így nyert amint további tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakciók során.
Az (e) szekció szerinti eljárást általánosan alkalmazhatjuk számos A-H általános képletű amin előállítására. Például az utóbbi eljárás szerint, azonban az (S)-1 -fenil-etil-amint ekvivalens mennyiségű benzilaminnal helyettesítve, a megfelelő Boc-származékon keresztül az N-melil-2-(benzil-amino)-N-[2-(2-piridil)etil]-acetamidot állítottuk elő. A Boc-származék a következő NMR-spektrumot adta.
'H-NMR (CDClj) δ: 8,60 (d, J = 5 Hz, IH), 8,40 (m,
IH), 7,70-7,00 (m, 7H), 4,55-4,52 és 4,48 (2s, 2H),
3.90 (d, J= 11 Hz, IH), 3,80-3,55 (m, 2H), 3,102.90 (m. 3H), 2,90 (s, 3H), 1,50 (3s, 9H).
2. példa
A; N4-l2-(dimeiil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[](S)-fenil-erill-N'-I I(S)-(ciklohexil-meli!)-2(R),3(S)-diliidroxi-5-metil-hexil ]-2(R)-[( 2-amino-4-tiazolil)metilj-bután-diamid előállítása (a) 4-Bróni-4-penténsav
Lítium-diizopropil-amin (319 mmol) tetrahidrofuránnal (800 ml) frissen készült, kevertetett oldatához 78 ’C hőmérsékleten cseppenként terc-butil-acetátot (35 g, 301 mmol) adtunk. Ezt követően 2,3-dibróm-lpropént (88,6 g, 443 mmol) adtunk a keverékhez. További 4 órán keresztül folytattuk -78 ”C hőmérsékleten a kevertetést. A keveréket telített, vizes ammónium-klorid-oldattal -78 ’C hőmérsékleten kvencseltük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. Az olajos maradékot etil-acetátban oldottuk. A szerves fázist telített, vizes ammónium-klorid-oldattal (lx), vízzel (Ix) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (2x) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A maradékot trifluor-ecetsav/metilén-diklorid oldószerelegyben (1:1,500 ml) feloldottuk, majd az így nyert oldatot szobahőmérsékleten egy órán át állni hagytuk, Az illékony komponenseket csökkentett nyomás alatt végzett lepárlással eltávolítottuk. A maradékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felvettük. A kapott oldatot két alkalommal metilén-dikloriddal mostuk. A vizes fázist 1 M vizes hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítottuk, majd etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az etil-acetátos extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (lx) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, szárazra pároltuk, és így a 4-bróm-4-penténsavat (39,7 g, 74%) nyertük.
Ή-NMR (CDClj) δ: 11,45 (széles s, IH), 6,13 (, J =
2,9 Hz, IH), 5,93 (d, J = 2,9 Hz, IH), 3,40-3,05 (m,
4H).
(b) 3-(4-Bróm-l-oxo-4-pentenil)-4(S)-izopmpÍl-2oxazolidinon
4-Bróm-4-penténsav (350 mg, 1,96 mmol) és trietilamin (332 μΐ, 2,38 mmol) száraz tetrahidrofuránnal (3,3 ml) készült, -78 °C hőmérsékletre hűtött, kevertetett oldatához nitrogénatmoszféra alatt pivaloil-kloridot (253 μ], 2,06 mmol) adtunk, és így a megfelelő vegyes anhidrid oldatát állítottuk elő. A keveréket 0 C hőmérsékletre melegítettük, 1 órán keresztül kevertettük, majd -78 ’C hőmérsékletre hűtöttük. Egy másik oldatot készítettünk oly módon, hogy (S)-4-izopropil-2-oxazolidinon [230 mg, 1,79 mmol; a vegyület ismertetését lásd: L. N. Pridgen et al., J. Org, Chem., 54, 3231 (1989)] száraz tetrahidrofuránnal (8,9 ml) készült, —45 ’C és -50 C közé hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt cseppenként butil-lítium 1,6 M-os hexános oldatát (1,1 ml, 1,79 mmol) adtuk. Az utóbbi oldatot -78 ’C hőmérsékletre hűtöttük, majd fecskendőn keresztül gyorsan hozzáadtuk az előbbiekben említett vegyes anhidrid kevertetett oldatához. Az így nyert keveréket 2 órán keresztül -78 ’C hőmérsékleten kevertettük. Miután 0 ’C-ra melegedett, a keveréket megosztottuk metilén-diklorid és foszfát-puffer (pH 7) között. Ametilén-dikloridos fázist elkülönítettük, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (lx) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (lx) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkenteti nyomás alatt szárazra pároltuk. A maradékként nyert olajat gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens; etil-acetát/hexán 1:9) tisztítottuk, és így a kívánt 2-oxazolidinonszármazékot színtelen olaj formájában (354 mg, 69%) nyertük.
Ή-NMR (CDClj) δ: 5,67 (d, J = 2,9 Hz, IH), 5,54 (d.
J = 2,9 Hz, IH), 4,50-4,35 (m, IH), 4,35-4,15 (m,
2H), 3,35-3,05 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,50 (hept d, J = 3,8 Hz, 8,6 Hz, IH), 0,93 (d, J = 8,6 Hz,
3H), 0,87 (d, J = 8,6 Hz, 3H).
(c) 3-(5-Bróm-],4-dÍoxo-pentil)-4(S)-izopropii-2oxazolidinon
Az ugyanennek a példának a (b) szekciója szerinti 2oxazolidinon-származék (311,6 mg, 1,08 mmol) acetonitrillel (10 ml) és vízzel (485 μΐ, 27,0 mmol) készült, hideg (0 ’C) és kevertetett oldatához átkristályosított Nbróm-szukcinimidet (960 mg, 5,39 mmol) adtunk. Az így nyert narancssárga keveréket 0 ’C hőmérsékleten 30 percen keresztül kevertettük, majd hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Egy óra elteltével a reakciókeveréket
HU 211 315 A9 nátrium-tioszulfát (Na2S2QJ 10 vegyes%-os vizes oldatával kvencseltük, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az etilacetátos extraktumot egymás után vízzel, 10 vegyes%os, vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. Az extraktumot ezt követően magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Sárga olajat nyertünk. Az olajat gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: etil-acetát/hexán 3:7) tisztítottuk, és így a bróm-ketont, a 3-(5-bróm-l,4-dioxo-pentil)-4(S)-izopropil-2-oxazolidinont színtelen olaj formájában (320 mg, 97%) kaptuk.
Ή-NMR (CDClj δ: 4,50-4,35 (m, IH), 4,35-4,15 (m,
2H), 4,01 (s, 2H), 3,35-3,20 (m, 2H), 3,05-2,90 (m,
2H), 2,33 (hept d, J = 3,7 Hz, 7,0 Hz, IH), 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
(d) 3-[3-(2-Amino-4-tiazolil)-]-oxopropil}-4(S)izopropil-2-oxazolidinon
Az ugyanezen példa (c) szekciója szerinti brómketon (250 mg, 0,82 mmol) izopropanollal (8,2 ml) készült oldatához tíokarbamidot (312 mg, 4,10 mmol) adtunk. A keveréket 20 percen keresztül 50 *C hőmérsékleten kevertettük, majd lehűtöttük és csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk etil-acetátban. Az etil-acetátos oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x), vízzel (2x) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (lx) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A kívánt amino-tiazolil-származékot szilárd anyagként (197 mg, 85%) nyertük.
Ή-NMR (CDClj δ: 6.16 (s, IH), 5.37 (széles s, 2H),
4.55-4,35 (m, IH), 4,35-4,15 (m, 2H), 3,45-3,10 (m. 2H), 3,05-2,80 (m, 2H), 2,35 (hept d, J =
3,8 Hz, 7,0 Hz, 1H), 0,90 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
A terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
(e) 4( S)-lzopropiT3-lf 3-((2,2,2-triklór-etoxi)-karboiii!-amino!-4-tiazolil}-I-oxo-propi!}-2-oxazo!idinon Az ugyanezen példa (d) szekciója szerinti amino-tiazolil-származék (185 mg, 0,65 mmol), diizopropil-etilamin (205 μί, 1,18 mmol) és 4-(dimetil-amino)-piridin (8 mg, 0,07 mmol) metilén-dikloriddal (3,3 ml) készült oldatához szobahőmérsékleten 2,2,2-triklór-etil-klór-formiátot (171 μί, 1,24 mmol) adtunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a keveréket etil-acetáttal meghígítottuk, egymás után telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x), vízzel (3x) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (2x) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: etil-acetát/hexán 3:7) tisztítottuk, és így a kívánt termékei (250 mg, 84%) nyertük.
'H-NMR (400 MHz, CDClj δ: 10,27 (széles s, IH),
6,64 (s, IH), 4,93 (qAB, JAB= 12,0 Hz, 2H), 4,484,38 (m, IH), 4,32—4,18 (m, 2H), 3,45-3,20 (m,
2H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,36 (hept d, J = 3,8 Hz,
7,0 Hz, IH), 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,86 (d, J =
7,0 Hz, 3H);
FAB tömegspektrum, m/z: 458 (M+H)+, 480 (M+Na)+.
(f) 3-14-terc-Butoxi-4-oxo-2(R)-((2-l(2,2,2-triklóretoxi )-karboniI-amino ]-4-tiazolilf-melil j-butil j4(S)-izopropil-2-oxazolidinon
Az ugyanezen példa (e) szekciója szerinti termék (615 mg, 1,35 mmol) tetrahidrofuránnal (5,0 ml) készült oldatát hozzáadtuk nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid (3,1 ml, 3,1 mmol) tetrahidrofuránnal (3,0 ml) készült, 78 ’C hőmérsékletre hűtött oldatához. (A nátriumbisz(trimetil-szilil)-amid 1 M tetrahidrofurános oldat formájában a következő helyről szerezhető be: Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, WI, Amerikai Egyesült Államok.] A keveréket -78 ’C hőmérsékleten 40 percen keresztül kevertettük. Terc-Butil-2-bróm-acetát (435 μί, 2,69 mmol) tetrahidrofuránnal (1 ml) készült oldatát adtuk a keverékhez, majd ezt követően -78 ’C hőmérsékleten 1,5 órán keresztül folytattuk a kevertetést. A keveréket telített, vizes ammónium-klorid-oldattal kvencseltük, majd etil-acetáttal meghígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: etil-acetát/hexán 1:4) tisztítottuk, és így a kívánt terc-butil-észtert (459 mg, 60%) nyertük.
‘H-NMR (400 MHz, CDClj) δ: 10,50 (széles s, IH),
6,70 (s, IH), 4,92 (qAB, JAB= 12,1 Hz, 2H), 4,554,40 (m, IH), 4,40-4,30 (m, IH), 4,20-4,05 (m,
2H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,85-2,65 (m, IH), 2,472.38 (m, IH), 2,32 (hept d, J = 3,8 Hz, 7,0 Hz, IH),
1.39 (s, 9H), 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87 (d, J =
7,0 Hz, 3H);
FAB tömegspektrum, m/z: 572 (M+H)+.
(g) A 4-fl](S)-(ciklohexil-nietiÍ)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-ariiino]-4-oxv-3(R)-( (2-((2,2,2triklór-etoxi)-karbonil-arnino]-4-tiazolil/-metil/butánsav-terc-butil-észter védett savamid
Az ugyanezen példa (f) szekciója szerinti termék (57,5 mg, 0,10 mmol) tetrahidrofuránnal (1,5 ml) és vízzel (0,5 ml) készült oldatát 0 ’C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz egymást követően 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot (91,3 μί, 0,80 mmol H2O2) és lítium-hidroxid-monohidrátot (8,5 mg, 0,20 mmol) adtunk. A keveréket 0 °C hőmérsékleten 5 percen keresztül, majd szobahőmérsékleten 2,5 órán át kevertettük. A hidrogénperoxid feleslegét nátrium-szulfit (Na2SO3) 1,5 M-os vizes oldatának hozzáadásával bontottuk el (ezt kálium-jodid-indikátor segítségével ellenőriztük. A kapott keveréket meghígítottuk vízzel, majd metilén-dikloriddal (3x) mostuk. A vázes fázist 1 M vizes hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk (3x). Az egyesített etil-acetátos extraktumokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. így a kívánt monovédeti dikarbonsavat, azaz a 2(R)-{{2-[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-amino]-4-tiazolil) -metil} -bután-dikarbons av 4-terc-butil-észterét nyertük. A monovédett dikarbonsavat további tisztítás nélkül alkalmaztuk a következő kapcsolási lépésben.
HU 211 315 A9
A monovédett dikarbonsavat (0,10 mmol) feloldottuk Ν,Ν-dimetil-fonnamidban (1 ml). Az oldathoz diizopropil-etil-amint (43,8 μΐ, 0,25 mmol), (benzotriazol-1 -il-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexaflu orofoszfátot (48 mg, 0,11 mmol) és 2(S)-amino-l-ciklohexil-6-metil-3(R),4(S)-heptán-diol-hidrokloridot (30 mg, 0,11 mmol) adtunk. A keverék pH-ját diizopropil-etil-aminnal 8,5-es értékre állítottuk be. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 2,5 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a keveréket etil-acetáttal meghígítottuk. A szerves fázist 1 M vizes hidrogén-kloridoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton (SiOi, eluens: etil-acetát/hexán 3:7) tisztítottuk, és így a kívánt, védett amidot (27,9 mg, 40%) nyertük. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 10,23 (széles s, IH),
6,66-6,59 (m, 2H), 4,85 (qAB, JAB =11,8 Hz, 2H),
4,55-4,40 (m, IH), 4,30-4,15 (m, IH), 3,55-3,43 (m, IH), 3,35-3,05 (m, 3H), 3,05-2,85 (m, IH),
2,80-2,65 (m, IH), 2,43-2,33 (m, IH), 2,00-1,80 (m, IH), 1,80-1,70 (m, IH), 1,70-1,00 (m, 11H),
1,44 (s. 9H), 1,00-0,70 (m, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz,
3H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
(h) A címvegyülel
Az előbbi, védett savamidot (190 mg, 0,28 mmol) trifluor-ecetsav/metilén-diklorid elegyben (1:1,5 ml) oldottuk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten egy órán át állni hagytuk. Az oldatot szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk Ν,Ν-dimetil-formamidban (2 ml). Az Ν,Ν-dimetil-formamidos oldathoz egymás után diizopropil-etil-amint (97 μΐ, 0,55 mmol), (benzotriazol-l-il-oxi)-trísz(dimelil-amino)-foszfőnium-hexafluoro foszfátot (159 mg, 0,36 mmol) és (S)-N,N-dimetil-2-[(l-fenil-etil)-amino]-acetamidot [74 mg, 0,36 mmol; lásd az 1. példa (a) szekciót] adtunk. Az oldal pH-jának értékét diizopropil-etil-aminnal 8,5-re állítottuk be. Ezt követően a reakciókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk etil-acetáttal. A szerves fázist 1 M vizes hidrogénklorid-oldattal (lx), telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (2x) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton (SiOj, eluens: hexán/etil-acetát/metanol 100:97:3) tisztítottuk, és így sárga olaj formájában (84 mg, 37%) a címvegyület megfelelő N-{2-[(2,2,2triklór-etoxi)-karbonil]}-származékát nyertük.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) (izomerek körülbelül
1,5:1 arányú keveréke) δ: 9,80 (s, IH), 7,40-7,20 (m, 5H), 6,84 és 6,75 (2d, J = 8,8 Hz, 8,8 Hz, IH),
6,78 és 6,63 (2s, IH), 6,10 és 5,15 (2q, J = 6,9 Hz,
6,9 Hz, IH), 4,85 (qAB, JAB= 11,9 Hz, 2H), 4,464,18 (m, 2H), 3,85-3,05 (m, 5H), 3,05-2,40 (m,
4H), 2,92, 2,87, 2,91 és 2,80 (4s, 6H), 2,00-1,80 (m, IH), 1,80-1,05 (m, 14H), 1,56 és 1,40 (2d,
6,9 Hz, 6,9 Hz, 3H), 1,05-0,75 (m, 2H), 0,93 (d, J =
6,6 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 3H);
FAB tömegspektrum, m/z: 820 (M+H)+, 644 (MC2H2O2C13)+;
[a]g -45,6’ (c 1,00; metanol).
Az utóbbi származék (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonilvédőcsoportját a következőképpen távolítottuk el: a vegyületet (645 mg, 0,79 mmol) feloldottuk 1 M vizes hidrogén-klorid-oldat és dioxán elegyében (1:2, 6 ml). Az oldathoz fémcinkport (6,45 g) adtunk. A keveréket szobahőmérsékleten, 4,5 órán keresztül nagyfrekvenciás hanghullámokkal kezeltük. Telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adtunk a keverékhez. A szuszpendált állapotban lévő cinksót kiszűrtük, majd többször etil-acetáttal mostuk. A szűrletben lévő szerves fázist elkülönítettük, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x) és telített, vizes nátriumklorid-oldattal (2x) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: metanol/etilacetát 3:97) tisztítottuk, és így fehér szilárd anyag formájában (438 mg, 86%) nyertük a címvegyületet; 'H-NMR (400 MHz, CDC13) (rotamerek körülbelül
1,5:1 arányú keveréke) δ: 7,38-7,22 (m, 5H), 6,77 és 6,64 (2d, J = 8,5 Hz, 8,5 Hz, IH), 6,27 és 6,23 (2s, IH), 6,05 és 5,18 (q, J = 6,6 Hz, 6,6 Hz, IH), 5,40-5,25 (m, 2H), 4,65-4,45 (m, IH), 4,45-4,18 (m, IH), 3,85-3,70 (m, IH), 3,70-3,40 (m, IH), 3,403,10 (m, 3H), 3,10-2,50 (m, 5H), 2,94, 2,88, 2.91 és 2,83 (4s, 6H), 2,00-1,85 (m, IH), 1,85-1,73 (m, IH), 1,59 és 1,38 (2d, J = 6,8 Hz, 6,8 Hz, 3H, rotamerek), 1,73-1,05 (m, 12H), 0,93 (d, J = 6,7Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,00-0,75 (m, 2H);
FAB tömegspektrum, m/z: 644 (M+H)+, 628 (M-Me)+;
[a]§ -58,8’ (c 1,00; metanol).
A címvegyületet - alternatív módon - a következők szerint is előállítottuk:
Az ugyanezen példa (f) szekciója szerinti terméket, azaz a 3-{4-terc-Butoxi-4-oxo-2(R)-[{2-[(2,2,2-triklóretoxi)-karbonil-amino]-4-tiazolil }-metil} -butil }-4(S )-izo propil-2-oxazolidinont (5,78 g, 10,1 mmol) feloldottuk trifluor-ecetsav/metilén-diklorid (1:1, 50 ml) oldószerelegyben. Az oldatot előbb 0 ’C hőmérsékleten egy órán át, majd szobahőmérsékleten 2,5 órán keresztül kevertettük. Ezt követően az oldatot szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk Ν,Ν-dimetil-formamidban (51 ml). Az Ν,Ν-dimetil-formamidos oldathoz 0 ’C hőmérsékleten egymás után diizopropil-etil-amint (2,1 ml, 12,2 mmol), (benzotriazol-1 -il-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfóniumhexafluorofoszfátot (5,37 g, 12,2 mmol) és (S)-N,N-dimetil-2-[(l-fenil-etil)-amino]-acetamidot (2,40 g,
11,6 mmol) adtunk. Az oldat pH-ját diizopropil-etil-aminnal 8,5-es értékre állítottuk be. A reakciókeveréket előbb 0 ’C hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 3,5 órán keresztül kevertettük. A keveréket meghígítottuk etil-acetáttal. A szerves fázist 1 M vizes hidrogénklorid-oldattal (lx), telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (2x) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: hexán/kloroform/metanol 5,5:3,5:1) tisztítottuk, és így a 4-{[2-(dimetil-amino)-2-oxo-eli1]-[l(S)13
HU 211 315 A9 feniI-etil]-amino}-4-oxo-2(R)-<{2-[(2,2,2-triklór-etoxi)karbonil-amino]-4-tiazolil}-metil>-butánsav kívánt, királis acil-oxazolidinon szintonját nyertük (4,84 g, 68%).
A királis acil-oxazolidinon szintont a következők szerint alakítottuk át a kívánt szintonná.
A királis acil-oxazolidinon szinton (4,22 g, 6,0 mmol) tetrahidrofuránnal (90 ml) és vízzel (30 ml) készült oldatát 0 C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz egymást követően 30%-os vizes hidrogénperoxid-oldatot (4,9 ml, 48,0 mmol H2O2) és lítiumhidroxid-monohidrátot (504 mg, 12,0 mmol) adtunk. A keveréket 0 C hőmérsékleten 30 percen keresztül, majd szobahőmérsékleten 2,5 órán át kevertettük. A hidrogén-peroxid feleslegét szilárd nátrium-szulfit (Na2SO3) hozzáadásával bontottuk el. A kapott keveréket meghígítottuk vízzel, 1 M vizes hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk (3x). Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 1 M vizes hidrogén-klorid-oldattal (lx) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (2x) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. Ily módon a kívánt savamidot, azaz a 4-{[2-(dimetil-amino)-2-oxoetil)]-L1 <S )-fenil-etil]-amino }-4-oxo-2(R)-{ {2-[(2,2,2triklór-etoxi)-karbonil-amino]-4-tiazolil [-metil }-butánsavat nyertük. A savamidot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő kapcsolási lépésben.
Az előző lépésben nyert savamidot (6,0 mmol) feloldottuk N.N-dimetil-formamidban (48 ml). Az oldathoz diizopropil-etil-amint (1,6 ml, 9,0 mmol) és (benzotriazol-1-il-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorofoszfátot (3,2 g, 7,2 mmol) adtunk. A kapott keveréket 0 C hőmérsékleten 30 percen keresztül kevertettük. Ezt követően a hűtött oldathoz 2(S)-amino-l-ciklohexil-6metil-3(R),4(S)-heptán-diol-hidrokloridot (2,0 g,
7.2 mmol) adtunk. Az oldat pH-ját diizopropil-etil-aminnal 8,5-es értékre állítottuk be. Akeveréket körülbelül 4,5 óra alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd meghígítottuk etil-acetáttal (1 liter). A szerves fázist 1 M vizes hidrogén-klorid-oldattal (lx), telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (2x) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: etil-acetál/hexán/etanol 6:3:1) tisztítottuk, és így - hexán/dietil-éter 1:1 arányú oldószereleggyel végzett eldörzsölés után - a jelen példa címvegyületének N-(2-[(2,2,2-triklór-etoxi)karbonil]) -származékát (3,2 g, 65%) nyertük, amely azonos a jelen példa (h) szekciójának megfelelő származékával. Az utóbbi vegyület (2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-védőcsoportjának eltávolítását ugyanúgy végeztük, mint azt a (h) szekcióban ismertettük. A védőcsoport eltávolítása után a címvegyületet kaptuk.
3. példa
Az N4-l2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(S)-fenil-etil]-N2-[l(S/-(ciklohexil-nietil)-2(R),3(S)-dihidmxi-5-melil-hexil]-2(R)-(JH-imidazol-4-il-metilpbután-diamin előállítása (a) 1 (Trifenil-metil)-1 H-imidazol-4-pmpánsav lW-Imidazol-4-propánsav-metil-észter [32,58 g,
0,21 mól; a vegyület leírását lásd: J. Altman et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 59 (1984)] és trifenil-metil-klorid (64,80 g, 0,23 mól) metilén-dikloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten cseppenként trielil-amint (26,73 g, 36,8 ml, 0,26 mól) adtunk. A keveréket 63 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, metilén-dikloriddal meghígítottuk (össztérfogat = 900 ml), vízzel (2x), telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal (lx) és telített, vizes nátrium-kloridoldattal (lx) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk tetrahidrofurán (630 ml) és víz (210 ml) elegyében. Az oldathoz lítium-hidroxid-monohidrátot (22,03 g. 0,52 mól) adtunk. A keveréket szobahőmérsékleten 3 órán keresztül kevertettük. A tetrahidrofurán legnagyobb részét csökkentett nyomás alatt végzett desztillációval eltávolítottuk. A maradékot vízre (1 liter) öntöttük. Az így nyert keverék pH-ját 10 vegyes%-os vizes citromsavoldat hozzáadásával kettes értékre állítottuk be. A keveréket ezt követően metiléndikloriddal (3x) extraháltuk. A metilén-dikloridos extraktumot 10 vegyes%-os vizes citromsavoldattal és telheti, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkenteti nyomás alatt betöményítettük. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük, és így fehér, szilárd anyag formájában (77,14 g, 96%) nyertük a kívánt savat.
'H-NMR (CDCl,) δ: 7,67 (d, J = 1,5 Hz, IH), 7,407,34 (m, 9H), 7,13-7,08 (m, 6H), 6,66 (d, J =
1,5 Hz, IH), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,82-2,76 (m. 2H).
(b) 4(S)-lzopropil-3-fl-oxo-3-( ]-(trifenil-metil )lH-imidazol-4-il]-propil/-2-oxazolidincm
A 2. példa (b) szekciója szerinti eljárást követtük, amelynek során a megfelelő vegyes anhidrid előállításához a jelen példa (a) szekciójának termékét (11,5 g, 30,1 mmol) alkalmaztuk; az így nyert vegyes anhidridet ezt követően az (S)-4-izopropil-2-oxazolidinonnal (3,53 g, 27,3 mmol) reagáltattuk, és így halványsárga szilárd anyag formájában (11,38 g, 84%) nyertük a kívánt terméket.
Ή-NMR (CDCl,) δ: 7,36-7,29 (m, 10H), 7,17-7.10 (m, 6H), 6,58 (d, J = 0,7 Hz, IH), 4,40 (td, J =
3,8 Hz, 7,5 Hz, IH), 4,29-4,14 (m, 2H), 3,32-3,23 (m, 2H). 2,96-2,88 (m, 2H), 2,33 (hept d, J =
3,8 Hz, 6,9 Hz, IH), 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
(c) 3-( 1,4-Dioxo-4-(fenil-metoxi)-2(R)-f (!-(trifenil-metil)-lH-imidazol-4-il]-melil)-butil}-4(S)-izopropil-2-oxazolidinon
A 2. példa (f) szekciója szerinti eljárást követtük, azonban a 2. példa (e) szekciójának termékét a jelen példa (b) szekciójának termékével, azaz a 4(S)-izopropil-3{1 -oxo-3-[(trifenil-metil)-1 W-imidazol-4-ilJ-propil}-2oxazolidinonnal helyettesítettük, illetve terc-butil-2bróm-acetátotbenzil-2-bróm-acetáttal helyettesítettük, és így a 2(R)- és a 2(S)-epimerek 8:1 tömegarányú keverékeként nyertük a 3-( l,4-dioxo-4-(fenil-metoxi)-2(R){[ 1 -(trifenil-metil)-lH-imidazol-4-il]-metil [-butil }-4(S)14
HU 211 315 A9 izopropil-2-oxazolidinont. Az epimerek gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: hexán/etil-acetát 1:2) végzett elválasztása a kívánt 2(R)-epimert eredményezte (Rf = 0,25; eluens: hexán/etil-acetát 1:2).
2(R)-Epimer: Ή-NMR (CDC13) δ: 7,34-7,28 (m,
15H), 7,13-7,08 (m, 6H), 6,59 (d, J = 1,3 Hz, IH),
5,06 (s, 2H), 4,55-4,45 (m, IH), 4,38 (td, J =
3,9 Hz, 5,4 Hz, IH), 4,15-4,10 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 10,3 Hz, 16,9 Hz, IH), 2,88 (dd, J = 6,3Hz,
14,3 Hz, IH), 2,73 (dd, J = 7,0 Hz, 14,3 Hz, IH),
2,59 (dd, J = 4,4 Hz, 16,9 Hz, IH), 2,32 (hept d, J =
3,9 Hz, 7,0 Hz, IH), 0,87 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
(d)4-[[l(S)-(Ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi5-metil-hexiI]-amino[-4-oxo-3(R)-([]-(trifenil-metil)-IH-imidazol-4-i!l-metil}-butánsav-benzil-észter Az ennek a példának a (c) szekciója szerinti tennék (6,67 g, 10,4 mmol) tetrahidrofurán (156 ml) és víz (52 ml) elegyével készült, lehűtött (0 °C) oldatához egymás után 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot (4,70 ml, 41,6 mmol) és lítium-hidroxid-monohidrátot (436 mg, 41.6 mmol) adtunk. A reakciókeveréket előbb 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd további két órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A peroxid feleslegét 0 °C hőmérsékleten nátrium-szulfit (Na2SO3)
1,5 M vizes oldatával kvencseltük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomás alatt végzett desztillációval eltávolítottuk. A betöményített keveréket vízre (500 ml) öntöttük. A keveréket 10 vegyes%-os citromsavoldat hozzáadásával megsavanyítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szül fát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. így a kívánt, monovédett dikarbonsavat, azaz a 2(R)-([l-(trifeml-metil)-lH-imidazol-4-il]-metil}-bulán-dikarbonsav 4-benzil-észterét nyertük. A monovédett dikarbonsavat további tisztítás nélkül használtuk fel a következő kapcsolási lépésben.
Az előbbi monovédett dikarbonsav Ν,Ν-dimetilformamiddal (42 ml) készült, lehűtött (0 °C) oldatához 2(S)-amino-l-ciklohexil-6-metil-3(R),4(S)-heptán-diol-hidrokloridot (2,91 g, 10,4 mmol), diizopropil-etilamint (3,62 g, 28,0 mmol) és (benzotriazol-l-il-oxi)trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorofoszfátot (4,82 g, 10,9 mmol) adtunk. A keveréket 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keveréket etil-acetáttal meghígítottuk. A szerves fázist 10 vegyes%-os vizes citromsavoldattal (2x), vízzel (lx), telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (lx) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: hexán/izopropanol 8:1) tisztítottuk, és így fehér, szilárd anyag formájában (6,08 g, 77%) nyertük a kívánt, védett savamidot. ’H-NMR (CDCl,) δ: 7,42 (d, J= 1,2 Hz, IH), 7,377,30 (m, 14H), 7,12-7,05 (m, 6H), 6,54 (d, J =
1,2 Hz, IH), 6,45 (széles d, J = 9,6 Hz, IH), 5,11 (d, J= 12,3 Hz, IH), 5,06 (d, J = 12,3 Hz, IH),
4,43-4,38 (m, ÍH), 3,30-2,64 (m, 6H), 2,37 (dd, J =
4.8 Hz, 15,6 Hz, IH), 1,92-0,73 (m, 16H), 0,87 (d,
J = 6,6 Hz, 3H), 0,69 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
(e) N'-[l(S}-(Ciklohexil-melil)-2(R),3(S)-dMdtOxi5-metil-hexil [-70-12-( dimetil-amino )-2-oxo-etil ]bŐ-mSFfenil-etilJTfRj-fíJ-ftrifenil-metilí-lHimidazol-4-il]-metil [-bután-diamid Az ennek a példának a (d) szekciója szerinti védett savamid (6,08 g, 8,04 mmol) és 10%-os palládium/szén katalizátor (600 mg) etanolos (80 ml) keverékét 2,5 órán keresztül hidrogénatomoszféra alatt kevertettük. A keveréket szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. így fehér, szilárd anyag formájában (5,30 g, 99%) nyertük a kívánt savamidot, azaz a 4-{[l-(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)dihidroxi-5-metil-hexil]-amino) -3 (R)- {[ 1 -(trifenil-metil)-l//-imidazol-4-il]-metil}-4-oxo-butánsavat.
Az utóbbi savamidot tisztítás nélkül feloldottuk Ν,Ν-dimetil-formamidban (32 ml), majd 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz (S)-N,N-dimetil-2-[(l-fenil-etil)-amino]-acetamidot [1,66 g, 8,07 mmol; a vegyület ismertetése az 1. példa (a) szekciójában található], diizopropil-etil-amint (1,42 g, 10,98 mmol) és (benzotriazol-l-il-oxi)trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorofoszfátot (3,00 g, 6,78 mmol) adtunk. A reakciőkeveréket előbb 0 °C hőmérsékleten 15 percen keresztül, majd szobahőmérsékleten 5 órán át kevertettük. Ezt követően a keveréket etil-acetáttal meghígítottuk, egymás után 10 vegyes%-os citromsavoldattal, vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnéziumszulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: etil-acetát/metanol 10:1) tisztítottuk, és így sárga, szilárd anyag formájában (3,60 g, 65%) nyertük a kívánt terméket.
Ή-NMR (CDClj) (rotamerek körülbelül 1:1 arányú keveréke) δ: 7,46 és 7,23 (2d, J = 1,1 Hz, 1,1 Hz,
IH), 7,40-7,20 (m, 14H), 7,15-7,00 (m, 6H), 6,846,69 (m, IH), 6,71 és 6,64 (2d, J= 1,1 Hz, 1,1 Hz.
IH), 6,01 és 5,19 (2q, J = 6,9 Hz, 6,9 Hz, IH),
4,48-4,18 (m, IH), 4,33, 3,14 és 3,84 (2d és qAB,
Δν = 21,5 Hz, J= 16,2 Hz, 16,2 Hz, 17,8 Hz, 2H),
3,42-2,57 (m, 7H), 2,96, 2,88, 2,87 és 2,82 (4s.
6H), 1,96-1,03 (m, 16H), 1,56 és 1,35 (2d, J =
6.9 Hz, 6,9 Hz, 3H), 0,89, 0,88, 0,83 és 0,74 (4d, J = 6,6 Hz, 6,7 Hz, 6,5 Hz, 6H).
(f) A címvegyü/et
Az ennek a példának az (e) szekciója szerinti termék (3,60 g, 4,21 mmol) és 10 tömeg%-os palládiumhidroxid/szén katalizátor (1,44 g) etanolos (50 ml) keverékét hidrogénatmoszféra alatt (345 kPa, 50 psi) Parr-féle hidrogénező berendezésben 2 napon keresztül rázattuk. A keveréket szűrtük. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: etil-acetát/metanol
HU 211 315 A9
10:1) tisztítottuk, és így fehér, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
'H-NMR [(CD3)2SO] rotamerek 1,5:1,0 arányú keveréke δ: 7,72 és 7,61 (2d, J = 8,4 Hz, 8,8 Hz, IH),
7,54 és 7,50 (2 széles s, IH), 7,41-7,21 (m, 5H),
6,83 és 6,77 (2 széles s, IH), 5,76 és 5,15 (2q, J =
7,2 Hz, 6,8 Hz, IH), 4,24, 4,12, 3,78 és 3,43 (4d, J = 16,1 Hz, 18,0 Hz, 18,0 Hz, 16,1 Hz, 2H), 4,08 (széles s, IH), 3,20-2,95 (m, 2H), 2,92-2,68 (m,
2H), 2,87, 2,82, 2,77 és 2,74 (4s, 6H), 2,67-2,46 (m, 2H), 2,34 (d, J = 6,9 Hz, IH), 1,83-0,98 (m,
16H), 1,45 és 1,31 (2d, J = 6,8 Hz és 7,2 Hz, 3H),
0,84 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,4 Hz, 3H); FAB tömegspektrum, m/z: 612 (M+H)+, 634 (M+Na)+;
[α][>-59,Γ (c 1,02; metanol).
4. példa
Az N4-l2-(diinelil-ainino)-2-ox<j-elilj-N'i-l](S)-feiál-etil]-N>-li(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-S-nietil-hexil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid előállítása (a) 4(S)-lzopropil-3-[J-oxo-3-(4-tÍazolil)-pmpil-2oxazolidinon
A 2. példa (c) szekciója szerinti bróm-keton (7,12 g, 23,3 mmol) tetrahidrofuránnal (120 ml) készült. kevertetett oldalához tioformamidot (8,52 g, 0,14 mól) adtunk. A keveréket 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keveréket meghígítottuk dietil-éterrel, 10 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, végül csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk, és ennek eredményeképpen a 4(S)-izopropil-3-[ 1 -oxo-3-(4-tiazolil)-propil]-2-oxazolidinont (3.8 g, 61%) nyertük.
Ή-NMR (CDCl,) δ: 8,75 (s, IH), 7,05 (s, IH), 4,474,40 (m, IH), 4,30-4,16 (m, 2H), 3,46-3,36 (m,
2H), 3,28-3,17 (m, 2H), 2,45-2,28 (m, IH), 0,90 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
(b) 3-[4-terc-Butoxi-],4-dioxo-2(R)-(4-tiazoIil-metil)-butil]-4(Sj-izopropil-2-oxazolidinon
Az ennek a példának az (a) szekciója szerinti terméket (825 mg, 3,07 mmol) a 2. példa (f) szekciójában ismertetett eljárás szerint, terc-butil-2-brómacetáttal sztereoszelektíven alkileztük, és így a kívánt 3-[4-terc-butoxi-l,4-dioxo-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bulil]-4(S)-izopropil-2-oxazolidinon (Rf = 0,25, eluens: etil-acetát/hexán 1:2) és a megfelelő 2(S)-epimer (Rt = 0,41, eluens: etil-acetát/hexán 1:2) 7:1 arányú keverékét nyertük. Az elvégzett gyorskromalográfia (SiO2, etil-acetát/hexán 1:2) fehér, szilárd anyag formájában (882 mg, 75%) eredményezte a tiszta, kívánt vegyületet.
Ή-NMR (CDCl,) δ: 8,75 (s, IH), 7,14 (s, IH), 4,624.5 (m, IH), 4,50-4,40 (m, IH), 4,29-4,20 (m, 2H),
3,19 (dd, J = 6,4 Hz, 14,2 Hz, IH), 3,02 (dd, J =
7.5 Hz, 14,2 Hz, IH), 2,84 (dd, J = 9,8 Hz, 16,6 Hz.
IH), 2,49 (dd, J = 4,7 Hz, 16,6 Hz, IH), 1,41 (s,
9H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7,0Hz,
3H).
(c) 4-fI l(S)-(Ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi5-metil-hexil]-aminol-4-oxo-3(R)-(4-tiazolil-metil)-butánsav-terc-butil-észter
Az utóbbi 2-oxazolidinon-szánmazékot (4,02 g,
10,5 mmol) a 2. példa (g) szekciójában ismertetett eljárás szerint lítium-hidroxid/hidrogén-peroxid reagenssel reagáltattuk, és így a (2) általános képletű, monovédett dikarbonsavat, azaz a 2(R)-(4-tiazolil-meiil)-bután-disav 4-terc-butil-észterét nyertük. Az utóbbi vegyületet ezt követően a 2. példa (g) szekciójában ismertetett eljárás szerint 2(S)-amino-1 -ciklohexil-6-metil-3(R),4(S)-heptándiol-hidrokloriddal (3,21 g, 11,5 mmol) kapcsoltuk, és így fehér, szilárd anyag formájában (3,75 g, 72%) a kívánt, védett savamidot állítottuk elő.
Ή-NMR (CDC13) δ: 8,70 (s, IH), 7,10 (s, IH), 5,96 (d, J = 8,3 Hz, IH), 4,40-4,25 (m, 2H), 3,40-2,70 (m, 6H), 2,40 (dd, J = 4,4 Hz, 16,8 Hz, IH), 1,951,10 (m, 17H), 1,40 (s, 9H), 0,90 (d, J = 6,6Hz,
3H), 0,80 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
(d) A címvegyület
Az ennek a példának a (c) szekciója szerinti termék (3,7 g, 7,45 mmol) metilén-dikloriddal (30 ml) készült, lehűtött (0 °C) oldatához nitrogénatmoszféra alatt trifluor-ecetsavat (6 ml) adtunk. A beadagolást követően a reakciókeveréket 5,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően 0 °C hőmérsékleten a trifluor-ecetsav újabb részletét (6 ml) adtuk a reakciókeverékhez. A keveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keveréket dietiléterrel meghígítottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. Ennek eredményeképpen a megfelelő, védőcsoport nélküli savamidot (4,70 g) nyertük.
Az utóbbi vegyületet további tisztítás nélkül használtuk fel a következő kapcsolási lépésben.
Az utóbbi vegyületet (1,50 g, 3,40 mmol) feloldottuk N.N-dimetil-formamidban (18 ml). Az oldalhoz egymás után (benzotriazol-l-il-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfátot (1,80 g, 4,08 mmol), (S)-N,N-dimetil-2-[(l-fenil-etil)-amino]acetamidot [0,98 g, 4,76 mmol; a vegyület ismertetése az 1. példa (a) szekciójában található] és diizopropiletil-amint (7,78 ml, 10,2 mmol) adtunk. Areakciókeveréket szobahőmérsékleten 16 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a keveréket etil-acetáttal meghígítottuk, egymás után telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-kloridoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: EtOHVetil-acetát/hexán 1:5:5) tisztítottuk, és így fehér, szilárd anyag formájában (857 mg, 40%) nyertük a címvegyületet.
H-NMR (400 MHz, CDCI3) (rotamerek körülbelül
1:1 arányú keveréke) δ: 8,79 és 8,76 (2s, IH),
7,37-7,18 (m, 6H), 7,07 (széles d, J = 8 Hz, IH),
6,05 és 5,12 (2q, J = 7,0 Hz, 7,0 Hz, IH), 4,40 és
4,20 (2m, IH), 4,37, 3,24 és 3,85, 3,73 (4d, J =
16,2 Hz, 16,2 Hz, 17,9 Hz, 17,9 Hz, 2H), 3,50-3.10 (m, 5H), 2.93, 2,92, 2,90 és 2,87 (4s, 6H), 2.67 (dd.
HU 211 315 A9
J=10,2 Hz, 17 Hz, IH), 2,54 (dd, J = 4,8Hz,
17Hz, IH), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,85-1,50(m, IH),
1,59 és 1,36 (2d, J = 6,9 Hz, 7,1 Hz, 3H), 1,45-1,10 (m, 8H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,91 és 0,84 (2d,
J = 6,5 Hz, 6,6 Hz, 3H);
FAB tömegspektrum, m/z: 629 (M+H)+, 651 (M+Na)+;
[α]β -55,3° (c 1,00; metanol).
5. példa
Az N4-( ciklohexil-metilj-N4-)2-morfolino-2 -OXOetili-N' -[l(S)-( ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil ]-2(R)-( ciklopropil-metil )-butándiamid előállítása (a) 3-(3-Ciklopropil-í-oxo-propil)-4(S)-izopropil2-oxazolidinon
Vegyesanhidrid-oldatot készítettünk oly módon, hogy 4-penténsav (12,3 ml, 120 mmol) és N-metil-morfolin (15,4 ml, 140 mmol) lehűtött (0 ’C) oldatához nitrogénatmoszféra alatt körülbelül 5 perc alatt pivaloil-kloridot (14,8 ml, 120 mmol) adagoltunk, majd a keveréket 30 percen keresztül 0 'C hőmérsékleten kevertettük. Ezzel egyidejűleg egy második oldatot készítettünk, amelynek során nitrogénatmoszféra alatt (S)-4-izopropil-2oxazolidinon (12,9 g. 100 mmol) száraz tetrahidrofuránnal (300 ml) készült, -78 ’C hőmérsékletre hűtött, kevertetett oldatához körülbelül 45 perc alatt cseppenként 1,4 M-os, hexános butil-lítium-oldatot (71 ml, 100 mmol) adtunk. (Megjegyzés: a kevertetést rögzített, mechanikus keverővei végeztük.) Miután 15 percen keresztül -78 ‘C hőmérsékleten folytatták a keverést, az utóbbi oldatot -78 ‘C hőmérsékleten, körülbelül 20 perc alatt fecskendővel hozzáadtuk a vegyes anhidrid kevertetett oldatához. A keveréket ugyanezen a hőmérsékleten további 30 percen keresztül kevertettük. Telített, vizes ammónium-klorid-oldatot (50 ml) adtunk hozzá, majd a keveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezt követően vízzel (300 ml) meghígítottuk. A szerves fázist elkülönítettük. A vizes fázist etil-acetáttal (3x) extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. Olajos maradék formájában a 4(S)-izopropil-3-(loxo-4-pentenil)-2-oxazolidinont kaptuk.
Az utóbbi olajat feloldottuk diazo-metán 0,4 M-os dietil-éteres oldatának 175 ml-nyi mennyiségében. A kapott oldatot 0 “C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz palládium(II)-acetátot (112 mg, 0,5 mmol) adtunk. Az oldat erőteljesen pezsgett. Amikor a buborékfejlődés abbamaradt, további palládium(II)-acetátot (112 mg, 0,5 mmol) és újabb éteres diazometán-oldatot (175 ml) adtunk a keverékhez, majd hagytuk, hogy a pezsgés alábbhagyjon. Az utóbbi hozzáadást további két alkalommal megismételtük. (A hozzáadott diazometán-oldat össztérfogata 700 ml volt). A keveréket diatómaföldön szűrtük keresztül. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradék nyert olajat kromatográfiás úton (SiO2, eluens: etil-acetát/hexán 1:4), majd desztillációval [100 ’C 6,67 Pa (0,05 mm Hg) nyomáson] tisztítottuk, és így a kívánt
3-(3-ciklopropil-l-oxo-propil)-2-oxazolidinon-származékot (20,0 g, 89%) nyertük.
Ή-NMR (CDC13) δ: 4,41 (komplex m, IH), 4,28 (d, J = 9,1 Hz, IH), 4,20 (dd, J = 3,4 Hz, 8,8 Hz, IH),
3,05 (m, 2H), 2,36 (m, IH), 1,55 (q, J = 7,3Hz,
2H), 0,91 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,87 (d, J= 7,1 Hz,
3H), 0,89 (m, IH), 0,43 (m, 2H), 0,08 (m, 2H).
(b) 3-l4-terc-Butoxi-I,4-dioxo-2(R)-(ciklopropilmetil)-butil]-4(S)-izopropil-2-oxazolidinon Diizopropil-amin (15,0 ml, 106 mmol) száraz tetrahidrofuránnal készült, lehűtött (0 ’C) oldatához butil-lítium 1,4 M-os'hexános oldatát (70,0 ml, 97,6 mmol) adtuk. A keveréket 15 percen keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertettük, majd az oldatot -78 ’C-ra hűtöttük. A lehűtött oldalhoz körülbelül 45 perc alatt hozzáadtuk a jelen példa (a) szekciója szerinti termék (20,0 g,
88,8 mmol) tetrahidrofuránnal (40 ml) készült oldatát. A keveréket egy órán keresztül -78 ‘C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keverékhez előbb 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(l//)-pirimidinont (23,6 ml, 195 mmol) adtunk, majd 10 perc alatt terc-butil-2bróm-acetát (15,1 ml, 93,2 mmol) tetrahidrofuránnal (20 ml) készült oldatát adtuk az előbbiekhez. A reakciókeveréket 1,5 órán keresztül -78 ’C hőmérsékleten kevertettük, majd telített, vizes ammónium-klorid-oldattal kvencseltük, és ezt követően hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A keveréket etil-acetáttal (250 ml) meghígítottuk. A szerves réteget elkülönítettük, 5 vegyes%-os vizes citromsavoldattal (3x), telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x) és telftett. vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. A maradékként nyert olajat etil-acetát/hexán oldószerelegyből kristályosítottuk, és így színtelen kristályok formájában kaptuk a kívánt oxazolidin-származékot (21,7 g, 72%); olvadáspont: 104-105 °C.
[a]j§ +52,8° (c 1,02; kloroform).
(c) A 3(R)-(Ciklopropil-metil)-4-f[J(S)-(cikloliexilinetil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexiI}-ainino}-4oxo-butánsav-terc-butil-észter védett amid
A 2. példa (g) szekció szerinti eljárást követve a jelen példa (b) szekciója szerinti terméket (10,2 g, 30 mmol) lítium-hidroxid/hidrogén-peroxid reagenssel reagáltattuk, és így színtelen olaj formájában (6,65 g, 97%) a kívánt monovédett dikarbonsavat, azaz a 2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-disav 4-terc-butil-észterét nyertük.
[α]§ +16,1° (c 2,61; kloroform).
Az utóbbi vegyületet (2,39 g, 10,5 mmol) a 2. példa (g) szekció szerinti kapcsolási eljárást követve 2(S)-amino-1 -cik]ohexil-6-metil-3(R),4(S>heptán-diol-hidroklorid ekvivalens mennyiségével kapcsoltuk, és etil-acetát/hexán oldószerelegyből végzett kristályosítást követően fehér, kristályos anyag formájában (3,74 g, 78%) a kívánt, védett savamidot nyertük; olvadáspont: 138-139 ’C. Ή-NMR (CDC13) δ: 5,87 (d, J = 8,9 Hz, IH), 4,41 (széles s, IH), 4,32 (dt, J = 4,4 Hz, 9,1 Hz, IH),
3,22 (széles s, 2H), 2,68-2,39 (m, 2H), 2,00-1.10 (komplex m, 22H), 1,44 (s, 9H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz,
2H), 0,83 (d, J =6,5 Hz, 3H), 0,75-0,65 (m, IH),
0,48 (m, 2H), 0,08 (széles m, IH).
HU 211 315 A9 (d) A címvegyület
A védőcsoport eltávolítása érdekében a jelen példa (c) szekciója szerinti terméket (329 mg, 0,72 mmol) trifluor-ecetsav (1,2 ml) vízmentes metilén-dikloriddal (2,4 ml) készült oldatával reagáltattuk 10 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd ezt követően 1,5 órán át szobahőmérsékleten. Az illékony komponenseket csökkentett nyomás alatt lepároltuk, és így egy nyersterméket (369 mg) nyertünk. A nyersterméket dietil-éterrel többször eldörzsöltük, amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában (193 mg, 67%) kaptuk a 3(R)(ciklopropil-metil)-4-{[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)dihidroxi-5-metil-hexil]-amino}-4-oxo-butánsavat.
Az utóbbi vegyületet (125 mg, 0,31 mmol), 4-{2[(ciklohexil-metil)-amino]-l-oxo-etil}-morfolint (94,5 mg, 0,39 mmol; a vegyület ismertetését lásd az 1. példában) és diizopropil-etil-amint (69,1 mg, 0,53 mmol) Ν,Ν-dimetil-formamidban (1,6 ml) oldottunk. Az oldathoz (benzotriazol-1 -il-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorofoszfálot (153 mg, 0,35 mmol) adtunk. A reakciókeveréket 100 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd etil-acetáttal meghígítottuk, és ezt követően egymás után 1 M vizes hidrogén-klorid-oldattal, vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromaiográfiás úton (SiO2, eluens: etil-acetát) tisztítottuk, és így fehér, szilárd anyag formájában (175 mg, 90%) nyertük a címvegyületet.
Ή-NMR (CDC13) (rotamerek >4:1 arányú keveréke) főrotamer δ: 6,42 (széles d, J = 8,2 Hz, IH), 4,32 (d, J = 15.8 Hz, IH), 4,25-4,11 (m, IH), 3,85 (d,J =
15,8 Hz, IH), 3,77-3,65 (m, 4H), 3,65-3,54 (m, 2H), 3,50-3,39 (m, 2H), 3,32-3,11 (m, 4H), 2,972,81 (m, IH), 2,74-2,64 (m, 2H), 1,99-0,97 (m, 29H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0.77-0,62 (m, IH), 0,53-0,41 (m, 2H), 0,160,04 (m,2H);
FAB tömegspektrum, m/z: 620 (M+H)+. 642 (M+Na)+; [a]d -22,8° (c 1,00; metanol).
A megfelelő köztitermékek alkalmazása esetén a 2.,
3.. 4. és 5. példa szerinti kapcsolási és védőcsoport-eltávolítási eljárásokat felhasználhatjuk további (1) általános képletű vegyületek előállítására, például azoknak a vegyületeknek a szintézisére, amelyek a következő példa táblázatában egyedileg kerülnek feltüntetésre.
6. példa
A plazmarenin vizsgálata
Az (1) általános képletű vegyületeknek a humán renint gátló képességét a plazmarenin-vizsgálat segítségével igazolhatjuk. A vizsgálatot a következők szerint végezzük. A tesztvegyületet (azaz az inhibitort) dimetil-szulfoxidban oldjuk (1 mM törzsoldat), majd meghígítjuk 270 mM 2-(N-morfolino)-etánszulfonsav és 1% humán szérumalbumin vizes pufferoldatával (pH 5,85; amely az alábbiakban megadott RIA kit instrukcióinak megfelelően dimercaprolt és 8-hidroxikinolin-szulfátot is tartalmaz), és így olyan vizsgálati keveréket nyerünk, amelyben a végső dimetil-szulfoxid-tartalom 1 térfogat%.
A szubsztrát (angiotenzinogén) és az enzim (renin) forrásaként poolozott (összegyűjtött) humán plazmát alkalmazunk. A reakciót úgy indítjuk meg, hogy az 1% dimetil-szulfoxid vizsgálati pufferben lévő, különböző koncentrációjú inhibitor 50 μΙ-éhez 50 μΐ poolozott humán plazmát adunk. A plazmarenin-aktivitást a pH 6,0 értéken, 37 °C hőmérsékleten végzett kétórás inkubációt követően létrejött angiotenzin-I mennyiségének meghatározásával mérjük.
Az angiotenzin-I kvantitatív meghatározását izotópos immunológiai kimutatással (radioimmunoassay) végezzük (RIA kit: New England Nuclear-Dupont, Mississauga, Ontario, Kanada). A renin enzimatikus aktivitását a létrejött angiotenzin-I ng-jainak formájában fejezzük ki (ng/ml/2 óra). A reakció gátlásának mértékét a létrejött angiotenzin-I-nek az inhibitor nélkül előállított kontrollra vonatkoztatott mennyiségéből határozzuk meg. Az IC50 értékek, azaz a tesztvegyületeknek az enzimaktivitás 50%-os gátlásához szükséges moláris koncentrációinak a kiszámításához nemlineáris regressziós analízist alkalmazunk.
Ebben a vizsgálatban az (1) általános képletű vegyületek bemutatott IC5o értékei a 10“6-l(T9 mól tartományba esnek. A következő táblázatban példaszerűen bemutatjuk az (1) általános képletű vegyület esetén nyert eredményeket.
TÁBLÁZAT
| (1) általános képletű vegyület | FAB/MS (M+H)+ | IC50 (nM) | |
| 1. | N4-benzil-N4-(2-morfolino-2-uxo-etil)-Nl-[l(S)-(ciklohexil- metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil- metil)-bután-diamid | 614 | 94 |
| 2( | N4-benzil-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil)-N1-[l(S)-(cikluhexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexill-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid | 572 | 56 |
| 3. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-(2-fenil-etil)-N*-[l(S)- (ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)- (ciklopropil-metil)-bután-diamid | 586 | 59 |
| 4. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-(3-fenil-propil)-N'- [](S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-meti]-hexil]- 2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid | 600 | 220 |
HU 211 315 A9
| (1) általános képletű vegyület | FAB/MS (M+H)+ | ICjq (nM) | |
| 5. | N4-benzil-N4-{2-[metil-(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-oxo-etil}N’-IlíSHciklohexil-metil^tRJ.SíSl-dihidroxi-S-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid | 614 | 290 |
| 6. | N4-benzil-N4-[2-(metil-amino)-2-oxo-etil]-N'-[l(S)-(ciklohe- xil-melil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopro- pil-metil)-bután-diamid | 558 | 350 |
| 7. | N4-(2-amino-2-oxo-etil)-N4-benzil-N1-[l(S)-(ciklohexil-me- til)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil)-2(R)-(ciklopropil-me- til)-bután-diamid | 544 | 395 |
| 8. | N4-benzil-N4-{2-[(metoxi)-metil-amino]-2-oxo-etil)-Nl- [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]- 2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid | 588 | 66 |
| 9. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-(2-naftil-metil)-Nl[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid | 622 | 66 |
| 10. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[(4-meloxi-fenil)-me- til]-Nl-|l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil- hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid | 602 | 440 |
| 11. | N4-benzil-N4-[2-(dietil-amino)-2-oxo-etil]-N1-[l(S)-(ciklohe- xil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopro- pil-metil)-bután-diamid | 600 | 140 |
| 12. | N4-benzil-N4-{2-{ metil-[2-(2-piridil)-etil]-ami no)-2-oxoetil) -N1 -[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metilhexil]-2<R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid | 663 | 34 |
| 13. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil)-N4-(2-piridil-metíl)-Nl- [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]- 2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid | 573 | 120 |
| 14. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-(3-piridil-metil)-Nl[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil)2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid | 573 | 350 |
| 15. | N4-{2-{metil-{2-[metil-(morfolino-karbonil)-amino]-etil)amino)-2-oxo-etil)-N4-[l(S)-fenil-etil]-Nl-[l(S)-(ciklohexilmelil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután -diamid | 800 | 0,5 |
| 16. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(R)-fenil-etil]-Nl- [](S)-(cik]ohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metÍl-hexil]- 2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid | 586 | 460 |
| 17. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(S)-fenil-etil]-Nl- [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]- 2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid | 586 | 34 |
| 18. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(S)-(l-naftil-etil)]-N1[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)- (ci ki opropi 1- meti l)-bután-di amid | 636 | 170 |
| 19. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[2(R)-fenil-propil]-N1[ l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid | 600 | 69 |
| 20. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[2(S)-fenil-propil]-Nl[ 1 (S)-(ci ki ohexil-metil)-2(R),3(S)-di hidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid | 600 | 37 |
| 21. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-(2-metil-2-fenil-propil)- Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-he- xil]-2(R)-(ciklopropi!-metil)-bután-diamid | 614 | 150 |
| 22. | N4-[1 (S)-fenil-etil]-N4- (2-{metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino)2-oxo-etil) -N1 -[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid | 677 | 20 |
HU 211 315 A9
| (1) általános képletű vegyület | FAB/MS (M+Hf | IC5Q (nM) | |
| 23. | N<{ 2- ([2-(dimetil-amino)-etil]-metil-amino}-2-oxo-etil }-N4[ 1 (S)-fenil-eiil]-N1 -[ 1 (S)-(ciklohexiI-meti 1 )-2(R), 3( S)-dihidroxi-5-metil-hexilJ-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid | 643 | 26 |
| 24. | N4-{ 2-([2-(dietil-amino)-etil]-metil-ami no)-2-oxo-etil )-N4[ 1 (S)-fenil-etil]-N1 -[ 1 (S)-(cik lohex il-meti 1 )-2(R ),3(S)-di hidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid | 671 | 61 |
| 25. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(S)-fenil-etil]-N1- [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]- 2(R)-propil-bután-diamid | 574 | 34 |
| 26. | N4-benzil-N4-{ 2- (metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino) -2-oxoetil 1 -N ’-[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metilhexil ]-2 (R)- propil -bután-diamid | 651 | 29 |
| 27. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(S)-fenil-etil]-N1[1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-( 1 H-imidazol-4-il-metil)-bután-diamid | 612 | 6 |
| 28. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[ 1 (S)-fen il-etil ]-N1 - [l(S)-(cik]ohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]- 2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-butár-diamid | 644 | 1,3 |
| 29. | N4-benzil-N4-{2-{metil-[2-(4-piridil)-etil]-amino)-2-oxoetil 1 -N’-[ l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metilhexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid | 663 | 68 |
| 30. | N4-[2-(dimeiil-amino)-2-oxo-elil]-N4-[l(S)-fenil-etil]-N1[ 1 (S)-(ciklohexi l-metil )-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil )2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid | 629 | 2.5 |
| 31. | N4-(ciklohexil-metil)-N4-[2-(dimetil-amino}-2-oxo-etil]-N'[ l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(cik]opropil-metil)-bután-diamid | 578 | 13 |
| 32. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(S)-fenil-etil]-N'[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(S)-(2-tienil-metil)-bután-diamid | 628 | 13 |
| 33. | N4-[l(S)-fenil-etil)-N4-(2-morfolino-2-oxo-etil)-N1-[l(S)- (ciklohexil-melil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)- (ciklopropil-melil)-bután-diamid | 628 | 120 |
| 34. | N4-benzil-N4-(2-(metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino (-2-oxoetil J-N'-IKSHciklohexil-metil^lRUtSí-dihidroxi-S-metilhexil]-2(S)-(2-lienil-metil)-bután-diamid | 705 | 13 |
| 35. | N4-(ciklohexil-metil)-N4-(2-morfolino-2-oxo-etil)-N1 -[ 1 (S)- (ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-meti]-hexil]-2(R)- (ciklopropil-metil)-bután-diamid | 620 | 8 |
| 36. | N4-(ciklohexil-metil)-N4-[2-(dimetil-ami no)-2-oxo-etill-N1[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid | 621 | 1,5 |
| 37. | N4-(ciklohexil-metil)-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etill-Nl- [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]- 2(S)-(2-tiazolil-metil)-bulán-diamid | 621 | 1,6 |
| 38. | N4-[l(S)-ciklohexiI-elil)-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]N1 - [ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid | 592 | 8,3 |
| 39. | N4-(ciklohexil-metil)-N4-(2-morfolino-2-oxo-elil]-Nl-[l(S)- (ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(S)-(2- tiazolil-meiil)-bután-diamid | 663 | 1,6 ! i |
| 40. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[2(S)-fenil-propil]-Nl- [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]- 2(S)-(2-tiazolil-metil)-bután-diamid | 643 | 6,7 |
| 41. | N4-benzil-N4-(2-{metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino}-2-oxoetil 1 -N1 -[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metilhexil]-2(S)-(2-tiazolil-metil)-metil-bután-diamid | 706 | 3,5 |
HU 211 315 A9
| (1) általános képletű vegyület | FAB/MS (M+H)+ | IC5Q (nM) | |
| 42. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(S)-fenil-etil]-Nl[1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-2-(l ,5,5-trimetil-2-oxipirrolidin-3(S)-il)-etil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid | 621 | 1,5 |
| 43. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(S)-fenil-etil]-N1[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-(3-ciklopropilpropil)]-2(R)-((2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid | 628 | 6,8 |
| 44. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(S)-fenil-etil]-N1[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-2-(l,5,5-trimetií-2-oxopinrolidin-3(S)-il)-etil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid | 683 | 2,4 |
| 45. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4- [ 1 (S)-fenil-etil]-N1 [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R)-hidroxi-3-izopropoxi-3-oxopropil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid | 644 | 16 |
| 46. | N4-(ciklohexil-metil)-N4-12-{metil-[2-(2-piridil)-etil]-ami- no)-2-oxo-etil}-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihid- roxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid | 669 | 12 |
| 47. | N4-(ciklohexil-metil)-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etilJ-N1- [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]- 2(R)-[(2-metil-4-tiazoliI)-meül]-bután-diamid | 635 | 18,5 |
| 48. | N4-(ciklohexil-metil)-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-Nl- [l(S)-(cik]ohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexi]]- 2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid | 636 | 0,9 |
| 49. | N4-(ciklohexil-metil)-N4-(2-morfolíno-2-oxo-etil)-N!-[l(S)- (ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-meül-hexil]-2(R)- [(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid | 678 | 1,5 |
| 50. | N4-(ciklohexil-metil)-N4- (2- {met il-J 2- (2-pi ridil )-etil]-am i no)-2-oxo-etil)-N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-butándiamid | 727 | 2,2 |
| 51. | N4-[2-(dimetiI-amino)-2-oxo-etil]-N4-[2-(2-piridil)-etil]-N1 [ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid | 587 | 145 |
| 52. | N4-benzil-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid | 630 | 3 |
| 53. | N4-benzil-N4-{2-{metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino)-2-oxoetil}-N1 - [ 1 (S)-(ciklohexi 1-metil )-2(R ),3( S)-dihidroxi-5-metilhexil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid | 706 | 2,5 |
| 54. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-(l(S)-fenil-etil]-Nl[1 (S)-(ciklohexil-meül)-2(R),3(S)-di hidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(2-tiazolil-metil)-bután-diamid | 629 | 4 |
| 55. | N4-(ciklohexil-metil)-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N1[l(S)-(cik]ohexiI-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-melil-hexil]2(R)-benzil-bután -diamid | 614 | 16 |
| 56. | N4-{ 1(S),2(R),4(S)- és l(R),2(S),4(R)-(biciklo[2.2.1]hept-2il]-metil}-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid | 633 | 2 |
| 57. | N4-benzil-N4-{2-{metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino}-2-oxoetil)-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metilhexil ]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-meti]]-bután-diamid | 721 | 1 |
| 58. | N4-(ciklohexil-metil)-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N'[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(3-piridil-metiI)-bu tán-diamid | 615 | 10 |
| 59. | N4-(ciklohexil-metiI)-N4-(2-morfolino-2-oxo-etil)-N'-[ 1 (S)(ciklohexÍl-metil)-2(R),3(S)-dihÍdroxt-5-metil-hexil]-2(R)-(3pirí di l-meiil)-bután-diamid | 658 | 10 |
HU 211 315 A9
| (1) általános képletű vegyület | FAB/MS (M+H)+ | IC50 (nM) | |
| 60. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-(2-fenil-etil)-N'-[l(S)- (ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)- [(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid | 644 | 5 |
| 61. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[2(S)-fenil-propil]-N'- [](S)-(ciklohexil-melil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]- 2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid | 658 | 3,5 |
| 62. | N4-{2-[4-(metoxi-metoxi)-piperidinil]-2-oxo-etil}-N4-(ciklo- hexil-metil)-N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi- 5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diajnid | 736 | 3 |
| 63. | N4-[](S)-ciklohexil-etil]-N4-(2-{metil-[2-(2-piridil)-etil]-ami- no}-2-oxo-etil}-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihid- roxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután- diamid | 741 | 1 |
| 64. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-(2-piridil-metil)-Nl[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-meti 1-hexil]2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid | 631 | 10 |
| 65. | N4-(ciklohexil-metil)-N4-{2-(metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino)-2-oxo-etil}-N1-) l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R)-hidroxi-3[(]-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-propil }-2(R)-[(2-amino-4-ti azolil)-melil]-bután-diamid | 769 | 45 |
| 66. | N4-(ciklohexil-metil)-N4-{2-(metil-[2-(2-piridil)-etil]-ami- no)-2-oxo-etil}-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihid- roxi-5-metil-hexil]-2(R)-(3-piridil-metil)-bután-diamid | 706 | 10 |
| 67. | N4-(ciklohexil-metil)-N4-(2-morfolino-2-oxo-etil)-N,-[l(S>- (ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(2- piridil-metil)-bután-diamid | 657 | 4 |
| 68. | N4-(ciklohexil-metil)-N4-[2-(dimetil-amino)- 2-oxo-etil]-N1 [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(2-piridil-metil)-bután-diamid | 615 | 4 |
| 69. | N4-(ciklopentil-meti l)-N4-[2-(di metil-amino)-2-oxo-etil]-N1 [1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexill2(R)-(3-piridil-metil )-bután-diamid | 601 | 32 |
| 70. | N4-(cikloheptil-meti l)-N4-[2-(dimeiil-amino)-2-oxo-etil ]-N1 11 (S)-(cikJohexil-metil)-2(R).3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(3-piridil-metil)-bután-diamid | 630 | 7 |
| 71. | N4-tciklopentil-metil)-N4-(2-{metil-[2-(2-piridiI)-etil]-amino)-2-oxo-etil }-Nl-[l(S)-Cciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-butándiamid | 713 | 1 |
| 72. | N4-(2-(metil-[2-(2-piridiI)-etil]-amino}-2-oxo-etil)-N4-(2-lienil-metil)-N1 -[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid | 727 | 2 |
| 73. | N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[(3,5-dimetil-fenil)-me- til]-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil- hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid | 658 | 3 |
| 74. | N4-(cik]ohexil-metil)-N4-{2-(metil-L2-(2-piridil)-eti]]-amino)-2-oxo-etil}-NI-[l(S)-fciklohexil-metil)-2CR)-hidroxi-3izopropoxi-3-oxo-propil ]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolíl )-metil]bután-diamid | 72 | 18 |
| 75. | N4-{2-{meiil-[2-(2-piridil )-etil]-amino }-2-oxo-etil )-N4-[ 1 (S)- fenil-elil]-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5- metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid | 735 | 1 |
| 76. | N4-(ciklohexil-metíl)-N4-{2-(metil-[2-(3-piridil)-etil]-amino )-2-oxo-etil )-N *-[l (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-butándiamid | 727 | 0,4 |
HU 211 315 Α9
| (1) általános képletű vegyület | FAB/MS (M+H)+ | IC50(nM) | |
| 77. | N4-(ciklohexil-metiI)-N4-{2-{metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino(-2-oxo-etil }-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R)-hidroxi-3izopropoxi-3-oxo-propil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]bután-diamid | ! 711 | 36 |
| 78. | N4-(cikloheptil-metil)-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]Nl- [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]- 2(R)-[(2-amino-4-tÍazolil)-metil]-bután-diamid | 650 | 0,6 |
| 79. | N4-(2-ftiril-metil)-N4- {2- (metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino) -2- oxo-etilJ-N'-ÍKSWciklohexil-metill-iíRl.SíSl-dihidroxi-ő- metil-hexil)-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metilJ-bután-diamid | 711 | 1 |
| 80. | N4-(ciklopentil-metil)-N4-(2-morfolino-2-oxo-elil)-N1-[l(S)- (ciklohexil-meti])-2(R),3(S)-dihidroxi-5-meiil-hexil]-2(R)- [(2-amíno-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid | 664 | 2 |
| 81. | N4-(cikloheptil-metil)-N4-(2-{metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino)-2-oxo-etil )-N'-[l (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-butándiamid | 742 | 1 |
| 82. | N4-[(2-f]uor-fenil)-metil]-N4-{2-{metil-[2-(2-piridil)-etil]- amino(-2-oxo-etil)-N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3{S)-di- hidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bu- tán-diamid | 739 | 3 |
| 83. | N4-(ciklohexii-metil )-N4- {2-) meti 1- {2-[ metil-(morfol ino-karbon, I)-amino]-etil } -amino }-2-oxo-etil) - N1 - [ 1 (S)-(ciklohexi 1 meti))-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil )-metil]-bután-diamid | 792 | 0,35 |
| 84. 1 | N4-(2-etil‘butil)-N4-{2-{metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino}-2oxo-etil} -N1 -[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)- 2(R),3 (S) -dih idroxi-5 metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid | 715 | 3 |
| 85. | N4-(ciklopentil-metil)-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-Nl[ 1 (S)-(ci klohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-[(2-amino-4- ti azolil)-metil]-bután -diamid | 622 | 1 |
| 86. | N4- (2-{metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino)-2-oxo-etil}-N4-(2-liazolil-metil)-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metiI]-bután-diamid | 728 | i 6 |
| 87. | N4-(2-ciklopentil-etil)-N4-{2-(metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino)-2-oxo-etil }-N'-[l (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-butándiamid | 727 | 2 |
| 88. | N4-{2-{metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino}-2-oxo-etil>-N4-[(3metil-2-tienil)-metil]-N1-[l (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-ti azolil)-metil]-bután-diamid | 741 | 4 |
| 89. | N4-(3-furil-meti])-N4-<2-(metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino)-2oxo-etil) -N1 -[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid | 711 | 3 |
| 90. | N4-(ciklohexil-metil)-N4-{2-[metil-(2-morfolino-etil)-amino]- 2-oxo-etil}-Nl-[l(S)-(ciklohexiI-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5- metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid | 735 | 0,5 |
| 91. | N4- {2-( metil-[2-(2-piridil )-etil]-amino) -2-oxo-etil} -N4-(1 propil-butil)-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi5-metil-hexil]-2(R)-I(2-amino-4-ti azolil)-metjl]-bután· diamid | 729 | 8 |
| 92. | N4- (2- (meti 1- [2-(2-piridíl)-etíl]-amino) -2-oxo-etil) -N4-(2-propil-pentil)-Nl-[l(S)-(ciklOhexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino^4-ti azolil )-metil]-bután-diamid | 727 | 2 |
| 93. | N4-{2-[metil-(2-morfolino-etil)-amino]-2-oxo-etil}-N4-[l(S)fenil-etil]-N3-[i (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid | 743 | 2 |
HU 211 315 A9
További (1) általános képletű vegyületek: N4-(2-etil-2-metil-butil)-N4-{2-{metil-[2-(2-piridil)etil]-amino} -2-oxo-etil} -N1 -[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-bután-diamid,
N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(S)-fenil-etil]N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-5-metil-hexíl]-2(R)-(4-tiazolil-metíl)-bután-diamid,
N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(S)-fenil-etil]N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-5-metil-hexil]-2(S)-(2-tiazolil-metil)-bután-diamid,
N4-(ciklohexil-metil)-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxoetil]-N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-2-(l,5,5trimetil-2-oxo-pinolidin-3(S)-il)-etil]-2(R)-[(2-amino4-tiazolil)-metil]-bután-diamid,
N4-(ciklohexil-metil)-N4-(2-morfolino-2-oxo-etil)-NI[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(S )-hidroxi-2-( 1,5,5-trimetil2-oxo-pirrolidin-3(S)-il)-etil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)bután-diamid,
N4-(ciklohexil-metil)-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxoetil]-N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-3-ciklopropil-propil]-2(S)-(2-tiazolil-metil)-bután-diamid,
N4-(ciklohexil-metil)-N4-{2-(metil-[2-(2-piridil)-elil]amino}-2-oxo-etil )-Ν'-[ l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)hidroxi-3-ciklopropil-propil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid,
N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(S)-fenil-etil]N'-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-4-metil-pentil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid,
N4-(ciklohexil-metil)-N4-(2-morfolino-2-oxo-etil)-N'I l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-4-metil-pentil]2(S)-(2-tiazolil-metil)-bután-diamid,
N4-(eiklohexil-metil)-N4-(2-morfolino-2-oxo-etil)-Nl[ l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R)-hidroxi-3-izopropoxi-3oxo-propil]-2(R)-(4-liazolil-metil)-bután-diamid,
N4-(ciklohexil-metil)-N4-{2-)metil-[2-(2-piridil)-etil]amino}-2-oxo-etil|-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R)hidroxi-3-izopropoxi)-3-oxo-propil]-2(S)-(2-tiazolilmetilj-bután-diamid,
N4-benzil-N4- {2-[4-(metoxi-metoxi)-1 -piperid inil]-2oxo-etil)-N'-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]bután-diamid,
N:-(2-{metiI-[2-(3-piridil)-etil]-amino}-2-oxo-etil}N4-[ 1 (S)-fenii-et il ]-N1 -[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil)-2(R)-[(2-amino-4liazolil)-metil]-bután-diamid,
N4-{2-[metil-(2-piridil-metil)-amino]-2-oxo-etil}-N4[ 1 (S)-fenil-etil]-N1 -[ 1 (S)-(ci kIohexil-metil)-2(R),3(S)dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)metil]-biitán-diamid,
N4- (2- {metil-[3-(2-piridil)-propil]-amino) -2-oxoetil(-N4-[l(S)-fenil-etil]-N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-bután-diamid,
N4- {2- {metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino} -2-oxo-etil} N4-(2-piridil-metil)-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-bután-diamid,
N4- (2- {metil-[2-(2-piridi I )-eti 1 ]-amino}-2-oxo-etil) N4-(3-piridil-melil )-N1-[ 1 (S )-(ciklohexil-melil )2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-bután-diamid,
N4-[( 1 -metil-ciklohexil)-metil]-N4-{ 2-{metil-[2-(2-píridil)-etil]-amino)-2-oxo-etil )-N'-[ 1 (S)-(ciklohexilmetil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid,
N4-[2-(4-hidroxi-l-piperidinil)-2-oxo-etil]-N4-(ciklohexil-metil)-N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid,
N4-{2-[metil-(3-morfolino-3-oxo-propil)-amino]-2oxo-etil} -N4-[ 1 (S )-fenil-etil]-N1 - [ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino4-tiazolil)-metil]-bután-diamid,
N4- {2- {meti 1 - [ 2-(4-metil -1 -piperazinil)-etil]-amino) 2-oxo-etil }-N4-[ 1 (S)-fenil-etil]-N'-[ l(S)-(ciklohexilmetil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid.
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Egy (1) általános képletű vegyületA-N(R')C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (1) vagy a vegyület egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója, amelynek képletébenA jelentése R3R4NC(O)CH2 általános képletű csoport, amelyben (a) R3jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, ésR4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú cikloalkil-, fenilcsoporttal vagy egy olyan heterociklusos gyűrűvel - a továbbiakban: Hét csoport - egyszeresen helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport. amelyben a Hét csoport helyettesítetlen, monoszubsztituált vagy diszubsztituált, öt- vagy hattagú gyűrű, amely a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmaz. és amelyben az egyes helyettesítők egymástól függetlenül a következő csoportból kerülnek kiválasztásra: rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, amino- vagy (rövid szénláncú alkilj-amino-csoport; vagy (b) Rnjelentése rövid szénláncú alkilcsoport, ésR4 jelentése R5R6N-Alk általános képletű csoport, amelybenR5 és R6 mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, ésAlk jelentése egy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén két hidrogénatomjának eltávolításával kialakuló, két vegyértékű alkán-diil-csoport; vagy (c) R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, ésR4 jelentése R5AR6AN-Alk általános képletű csoport, amelybenR5A jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, ésHU 211 315 A9R6A jelentése piperidino-karbonil-, morfolinokarbonil-, tiomorfolino-karbonil-, piperazino-karbonil- vagy 4-(rövid szénláncú alkil)1-piperazinil-karbonil-csoport; vagy (d) R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, ésR4 jelentése QC(O) (CH2)m általános képletű csoport, amelybenQ jelentése piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperazino- vagy 4-(rövid szénláncú alkil)-l-piperazinil-csoport, és m értéke 1 vagy 2; vagy (e) R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, ésR4 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport; vagy (f) R3 és R4 azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino-, 4-hidroxi-l-piperidinil-, 4-[(rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkoxi)]- 1-piperidinil-, morfolino-, tiomorfolino-, piperazinovagy 4-(rövid szénláncú alkil)-1-piperazinilcsoportot alkotnak;R1 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoport, amelyet a következő szubsztituensek egyike egyszeresen helyettesít: rövid szénláncú cikloalkil-, 1-(rövid szénláncú alkil)(rövid szénláncú cikloalkil)-, biciklo[2.2.1]hept-2il-, fenil-, 2-(rövid szénláncú alkilj-fenil-, 2-(rövid szénláncú alkoxi)-fenil-, 2-halogén-fenil-, 4-(rövid szénláncú alkilj-fenil-, 4-(rövid szénláncú alkoxi)fenil-, 4-halogén-fenil-, 3,5-di(rövid szénláncú alkilj-fenil-, (3,4-metilén-dioxi)-fenil-, 1-naftil-, 2naftil- vagy Hét csoport, aholHét jelentése a jelen igénypontban meghatározott; ésR2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport (rövid szénláncú cikloalkil)-meti 1-, benzil- vagy Het-CH2 általános képletű csoport, aholHét jelentése a jelen igénypontban meghatározott; ésB NHCH(R7)CH(OH)-Z általános képletű csoport, amelynek képletébenR7 jelentése rövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú cikloalkil)-metil-, benzil-, [4-(rövid szénláncú alkil)-fenil]-metil-, [4-(rövid szénláncú alkoxi)-fenil]-metil- vagy (4-halogén-fenil)-metilcsoport, ésZ jelentése rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú cikloalkil-, (rövid szénláncú cikloalkil)-metilcsoport, C(O)OR8 általános képletű csoport, amelybenR8jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, (2) általános képletű csoport, amelybenR9 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és R^ésR11 mindegyikének jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, [(1 -metil- 1Htetrazol-5-il)-tio]-metil-csoport vagyCH(OH)R12 általános képletű csoport, amelybenR12 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú cikloalkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy 1. az R7 szubsztituenst hordozó szénatom (S)-konfigurációval rendelkezik,
- 2. amennyiben Z jelentése rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú cikloalkil-, (rövid szénláncú cikloalkil)-metil-csoport vagy a jelen igénypontban meghatározott (2) általános képletű csoport, akkor az NHCH(R7)CH(OH) általános képletű csoportban a hidroxilcsoportot hordozó aszimmetriás szénatom (S)-konfigurációval rendelkezik, 3. amennyiben Z jelentése olyan C(O)OR8 általános képletű csoport, amelyben R8 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, vagy ha Z jelentése [(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil-csoport, akkor az NHCH(R7)CH(OH) általános képletű csoportban a hidroxilcsoportot hordozó aszimmetriás szénatom (R)-konfigurációval rendelkezik, és 4. amennyiben Z jelentése olyan CH(OH)R12 általános képletű csoport, amelyben R12 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú cikloalkilcsoport, akkor az NHCH(R7)CH(OH) általános képletű csoportban és a Z csoportban a hidroxilcsoportokat hordozó aszimmetriás szénatomok - az előbbi sorrendnek megfelelően - (R)- és (S)-konfigurációval rendelkeznek;valamint azzal a további megkötéssel, hogy az R2 csoportot hordozó szénatom (R)-konfigurációval rendelkezik, kivéve ha R2 jelentése olyan CH2-Het általános képletű csoport, amelyben a Hét csoport a metiléncsoporthoz kapcsolódó pontnál nitrogénatommal rendelkezik, és/vagy a Hét csoport a metiléncsoporthoz kapcsolódó pontnál lévő atom - szén- vagy nitrogénatom mellett kénatomot tartalmaz, és ennek a kivételnek az esetében az R2 csoportot hordozó szénatom (S)-konfigurációval rendelkezik.2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület vagy a vegyület egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója, amelynek képletébenA jelentése R3R4NC(O)CH2 általános képletű csoport, amelyben (a) R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, ésR4 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoporttal vagy egy Hét csoporttal - Hét jelentése az 1. igénypontban meghatározott - egyszeresen helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport; vagy (b) R3jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, ésR4 jelentése R5R6N-Alk általános képletű csoport, amelybenR5 és R6 mindegyikének jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, ésAlk jelentése az 1. igénypontban meghatározott; vagyHU 211 315 A9 (c) R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, ésR4 jelentése R5AR6AN-Alk általános képletű csoport, amelybenR5A jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, ésR6A jelentése piperidino-karbonil-, morfolinokarbonil- vagy 4-metil-l-piperazinil-karbonil-csoport; vagy (d) R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, ésR4 jelentése 2-morfolino-2-oxo-etil-, 3-morfolino3-oxo-propil- vagy 3-(4-metil-l-piperazinil)-3oxo-propil-csoport; vagy (e) R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, ésR4 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport; vagy (f) R3 és R4 azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino-, 4-(metoxi-metoxi)-l-piperidinil-, morfolino-, tiomorfolino- vagy 4-metil-l-piperazinil-csoportot alkotnak;R1 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoport, amelyet a következő szubsztituensek egyike egyszeresen helyettesít: rövid szénláncú cikloalkil-, l-(rövid szénláncú alkil)(rövid szénláncú alkil)-, biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-, fenil-, 2-metil-fenil-, 2-fluor-fenil-, 4-metil-fenil-, 4metoxi-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil-, 3,5-dimetil-fenil-, 3,4-(metilén-dioxi)-fenil-, 1-naftil-, 2naftil- vagy Hét csoport, aholHét jelentése a fentiekben meghatározott;R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, (rövid szénláncú cikloalkil)-metíl-„ benzil-, lH-imidazol-2-ilmetil-. lH-Ímidazol-4-il-metil-, (1-metil-lH-imidazol-4-il)-melil-, 2-tienil-metil-, 2-oxazolil-metil-, 4oxazolil-metil-, 2-tiazolil-metil-, 4-tiazolil-metil-, (2-metil-4-tiazolil)-metil-, (2-amino-4-tiazolil)-melil-, [2-(meti]-amino)-4-tiazolil]-metil-, 2-piridilmetil- vagy 3-piridil-melilcsoport; ésB jelentése az 1. igénypontban meghatározott.
- 3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület vagy a vegyület egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója, amelynek képletében A jelentése R3R4NC(O)CH2 általános képletű csoport, amelybenR3 jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport, és RJ jelentése metil-, etil-, propil-, terc-butil-, 2-(dimetíl-amino)-etil-, 2-(dietil-amino)-elil-csoport vagy Het-(CH2)n általános képletű csoport, amelybenHét jelentése 2-pirrolil-, 2-furil-, 2-tienil-, \Himidazol-2-il, l//-imidazol-4-il-, 2-izoxazolil-, 2-tiazolil-, 4-tiazolil-, 2-amino-4-tiazolil-, morfolino-, 4-metil-l-piperazinil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-pirídil- vagy 2-pirimidinil-csoport, és n értéke 1,2 vagy 3; vagy R3 jelentése metilcsoport, és R4 jelentése 2-[metil-(morfolino-karbonil)-amino]etil- vagy 2-(metil-[(4-metil-l-piperazinil)-karbonil]-amino}-etil-csoport; vagyR3 jelentése metilcsoport, ésR4 jelentése 3-morfolino-3-oxo-propil- vagy 3-(4metil-l-piperazinil)-3-oxo-propil-csoport; vagyR3 jelentése metilcsoport, ésR4 jelentése metoxicsoport; vagyR3ésR4 azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino-, 4-hidroxi-l-piperidinil-, 4-(metoxi-metoxi)-l-piperidinil-, morfolino- vagy 4-metil-l-piperazinil-csoportot alkotnak;R1 jelentése 2-metil-propil-, 2-etil-butil-, 1-propil-butil-, 2-propil-pentil-, ciklopentil-metil-, 2-ciklopentil-etil-, ciklohexil-metil-, (S)-l-ciklohexil-etil-, 2ciklohexil-etil-, cikloheptil-metil-, (1-metil-ciklohexil)-metil-, (l-metil-cikloheptil)-metil-, (bicíklo[2.2.1 ]hept-2-il)-metil-> benzil-, (S)-l-fenil-etil-, 2-fenil-etil-, (R- vagy S)-2-feniI-propil-, 2-metil-2fenil-propil-, 3-fenil-propil-, (2-fluor-fenil)-metil-, (2metil-fenil)-metil-, (4-metoxi-fenil)-metil-, (4-klórfenil)-metil-, (4-fluor-fenil)-metil-, (3,5-dimetil-fenil)-metil-, 1-naftil-metil-, (S)-[l-(l-naftil)-etil]-, 2naftil-metil-, 2-pirrolil-metil-, lH-imidazol-2-ilmetil-, l//-imidazol-4-il-metil-, 2-piridil-metil-. 3piridil-metil-, 2-furil-metil-, 3-furil-metil-, 2-tienilmetil-, (3-metil-2-tienil)-metil-, 2-oxazolil-metil-,
- 4-oxazolil-metil-, 2-tiazolil-metil- vagy (2-amino4-tiazolil )-meti 1-c söpört;R2 jelentése propil-, 2-metil-propil-, ciklopropil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, benzil-. 1/7imidazol-2-il-metil-, l//-imidazol-4-il-metil-, (1metil-l//-imidazol-4-il)-metil-, 2-tienil-metil-, 2oxazolil-metil-, 4-oxazolil-metil-, 2-iiazolil-metil-, 4-tiazolil-metil-, (2-metil-4-tiazolil)-metil-, (2-amino-4-tiazolil)-metil-, [2-(metil-amino)-4-tiazolil]-metil-, 2-piridil-metil- vagy 3-piridil-metil-csoport; ésB [l(S)-(2-metil-propil)-2(S)-hidroxi-5-metil-hexil]amino-, [ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-5metil-hexil]-amino-, {l(S)-[(4-metoxi-fenil)-metil]-2(S)-hidroxi-5-metil-hexil}-amino-, [ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-4-metil-pentil]-amino-, [ l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-(3-ciklopropil-propil)]-amino-, [l(S)-(2-metil-propil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-amino-, [ 1 (S)(cikIohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-amino-, {l(S)-[(4-meloxi-fenil)-metil]2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil}-amino-, [ 1 (S )(2-metil-propil)-2(R),3(S)-dihidroxi-(3-ciklopropilpropil)]-amino-, [ I(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)dihidroxi-(3-ciklopropil-propil)]-amino-, |1(S)benzil-2(R),3(S)-dihidroxi-(3-ciklopropil-propil)]amino-, ) l(S)-[(4-metoxi-fenil)-metil]-2(R),3(S)dihidroxi-(3-ciklopropil-propil))-amino-, [ 1 (S)(ciklohexil-metil)-2(R)-hidroxi-3-3-oxo-propil]amino-, [ 1 (S)-(ciklohexiI-metil)-2(S)-hidroxi-2(l,5,5-trimetil-2-oxo-pirrolidin-3(S)-il)-etil]-amino- vagy {l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R)-hidroxi-3[(1 -metil-1 A/-tetrazol-5-i l)-tio]-propil }-amino-csoport.4. Egy 3. igénypont szerinti vegyület vagy a vegyület egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója, amelynek képletébenA jelentése R3R4NC(O)CH2 általános képletű csoport, amelybenHU 211 315 A9R3 jelentése metilcsoport, ésR4 jelentése metil-, 2-(dimetil-amino)-etil-, 2-(dietil-amino)-etil-, 2-(2-pirrolil)-etil-, 2-(2-furil)etil-, 2-( 1 W-imidazol-2-il)-etil-, 2-(lH-imidazol-4-il)-etil-, 2-(2-tiazolil)-etil-, 2-morfolinoetil-, 2-(2-piridil)-etil-, 2-(3-piridil)-etil-, 2-(4piridil)-etil- vagy 2-(2-pirimidinil)-etil-csoport; vagyR3 jelentése metilcsoport, ésR4 jelentése 2-[metil-(morfolino-karbonil)-amino]etil-csoport; vagy R3 jelentése metilcsoport, és R4 jelentése metoxicsoport; vagy R3 és R4 azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino-, 4-hidroxi-l-piperidinil-, 4-(metoxi-metoxi)-Ι-piperidinil-, morfolino- vagy 4-metil-l-piperazinil-csoportot alkotnak;R1 jelentése 2-etil-butil-, 1-propil-butil-, 2-propil-pentil-, ciklopentil-metil-, 2-ciklopentil-etil-, ciklohexil-metil-. (S)-l-ciklohexil-etil-, cikloheptil-metil-, (biciklo[2.2.1 ]hept-2-il)-metil-, benzil-, (S)-l-feniletil-. 2-fenil-etil-, (S)-2-fenil-propil-, (R)-2-fenilpropil-, (2-fluor-fenil)-meül-, (2-metil-fenil)-metil-, (3,5-dimetil-fenil)-metil-, 1-naftil-metil-, 2-furilmetil-. 3-furil-metil-, 2-tienil-metil-, (3-metil-2-tienil)-metil- vagy 2-tiazolil-metil-csoport;R2 jelentése propil-, tiazolil-ciklopropil-metil-, 1Himidazol-4-il-metil-, (1 -metil-1 //-imidazol-4-il)metil-, 2-tienil-metil-, 2-oxazolil-metil-, 4-oxazolilmetil-, 2-tiazolil-metil-, 4-tiazolil-metil-, (2-metil4-tiazolil)-metil- vagy (2-amino-4-tiazolil)-metilcsoport; ésB [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-5-metil-hexil]amino-, [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-(3ciklopropil-propil)]-amino-, [ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-(3-ciklopropil-propil)]-amino-, [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5metil-hexilj-amino-, [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R)hidroxi-3-izopropoxi-3-oxo-propil]-amino- vagy [ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-2-( 1,5,5-trimetil-2-oxo-pin-olidin-3(S)-il)-etil]-amino-csoport.
- 5. Egy 1. igénypont szerinti vegyület a következő vegyületekből álló csoportból kiválasztva: N4-benzil-N4-(2-morfolino-2-oxo-etil)-N'-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-melil-hexil]-2(R)(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-benzil-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil)-N,-[l(S)(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexilj2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-(2-fenil-etil)-N1[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metilhexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-(3-fenil-propil)N1 -11 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-benzil-N4- {2- [meti 1 - (1,1 -dimetil-etil)-amino]-2oxo-etil)-N,-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-benzil-N4-[2-(metil-amino)-2-oxo-etil]-N1-[l(S)(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-(2-amino-2-oxo_-etil)-N4-benzil-N,-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-benzil-N4- {2-[(metoxi)-metil-amino]-2-oxo-etil) N1 -(1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-(2-naftil-metil)N’-[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[(4-metoxi-fenil)-metil]-N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-butándiamid;N4-benzil-N4-[2-(dietil-amino)-2-oxo-etil]-N1-[l(S)(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-benzil-N4- {2- {metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino} -2oxo-etil}-N'-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-dia mid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-(2-piridil-metil)N'-[ l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-(3-piridil-metil)Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-d]hidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-{ 2- {metil- {2-[metil-(morfolino-karbonil)-amino]etil)-amino}-2-oxo-etil}-N4-[l(S)-fenil-etil]-Nl-[l(S)· (ciklohexil-metiI)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(R)-fenil-etil]N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(S)-fenil-etil]N1 -[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(S)-(l-naftiletil)]-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[2(R)-fenil-propil]-N’-[ l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5· metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[2(S)-fenil-propilj-N'-t l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5· metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-(2-metil-2-fenilpropil)-N'-[ l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-[l(S)-fenil-etil]-N4-{2-{metil-[2-(2-piridil)-elil]amino}-2-oxo-etil}-N'-Íl(S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropilmetilj-bután-diamid;N4-{2-([2-(dimetil-amino)-etil]-metil-amino}-2-oxoetil)-N4-[l(S)-fenil-etil]-N1-[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropilmetil)-bután -diamid;HU 211 315 A9Ν4- {2- {[2-(dietil-amino)-etil]-metil-amino} -2-oxoetil) -N4-[ 1 (S)-fenil -etilJ-N1-[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropilmetil)-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(S)-fenil-etil]N'-lHSHciklohexil-metib^RXSlSl-dihidiOxi-S-metil-hexil]-2(R)-propil-bután-diamid;N4-benzil-N4-{2-{metil-(2-(2-piridil)-etil]-ámino}-2oxo-etil}-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-propil-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(S)-fenil-etil]N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(lH-imidazoI-4-il-metil)-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(S)-fenil-etil]Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4-benzil-N4-{2-{metil-[2-(4-piridil)-etil]-amino)-2oxo-elil }-N‘-[ l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(S)-feni]-etil]Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid;N4-(ciklohexil-metil)-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxoetil]-N'-[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(S)-fenil-etil]Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(S)-(2-tienil-metil)-bután-diamid;N4-[l(S,)-fcnil-e(il]-N4-(2-morfolino-2-oxo-etil)-N1[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metilhexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-benzil-N4-{2-{metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino}-2oxo-etil )-N'-[ l(S)-(ciklohexil-melil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(S)-(2-tienil-metil)-bután-diamid;N4-(ciklohexil-metil)-N4-(2-morfolino-2-oxo-etil)-N1[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metilhexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-(cik]ohexil-metil)-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxoeiil]-N'-[1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi5-metil-hexil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid;N4-(ciklohexil-metil)-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxoeiil]-Nl-[l(S)-(ciklohexil-meiil)-2(R),3(S)-dihidroxi5-metil-hexil]-2(S)-(2-tiazolil-metil)-bután-diamid;NJ-[l(S)-ciklohexil-etil)-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxoetil]-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-(ciklohexil-metil)-N4-(2-morfolino-2-oxo-etil]-N'[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metilhexil]-2(S)-(2-tiazolil-metil)-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[2(S)-fenil-propil]-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5metil-hexil]-2(S)-(2-tiazolil-metil)-bután-diamid;N4-benzil-N4- (2- {metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino) -2oxo-etil)-N'-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(S)-(2-tiazolil-metil)-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[ 1 (S)-fenil-e til] N1 -[ 1 (S )-(cikl ohexil-metil )-2(S)-hidroxi-2-( 1,5,5-trimetil-2-oxi-pirrolidin-3(S)-il)-etil]-2(R)-(ciklopropilmetil)-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(S)-fenil-etil]N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-(3-cik lopropil-propil)]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(S)-fenil-etil]N’-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-2-(l,5,5-trimetil-2-oxo-pirrolidin-3(S)-il)-etil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[l(S)-fenil-etil]N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R)-hidroxi-3izopropoxi3-oxo-propil ]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil ]-butándiamid;N4-(ciklohexiI-metil)-N4-{2-(metil-[2-(2-piridil)-etil]amino }-2-oxo-etil }-N‘-[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dÍhidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(cÍklopropilmetil)-bulán-diamid;N4-(ciklohexil-metil)-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxoetil]-N'-[ l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi5-metil-hexil]-2(R)-[(2-metil-4-tiazoliI)-metil]-butándiamid;N4-(ciklohexil-metil)-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxoetilJ-N’-f l(S)-(cjklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-melil]-bulán diamid;N4-(ciklohexil-metil)-N4-(2-morfoIino-2-oxo-et]l)-N‘[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-melilhexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4-(ciklohexil-metil)-N4-{ 2-{ metil-[2-(2-piridil)-etil]amino]-2-oxo-etil} -N1 -[ 1 (S)-(ciklohexil-metil )2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[2-(2-piridil)etil]-Ni-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid;N4-benzil-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-Nl-[l(S)(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4-benzil-N4-(2-fmetil-[2-(2-piridil)-etil]-amino)-2oxo-etil }-N'-[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S J-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[ 1 (S)-fenil-etil]N1-[l(S)-iciklohexil-metil)-2(R).3(S)-dihidroxi-5-nietil-hexil]-2(R)-(2-tiazolil-metil)-bután-diamid;N4-(ciklohexil-metil)-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxoetilJ-N1 -[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi5-metil-hexil]-2(R)-benzil-bután-diamid;N4-[ 1(S),2(R),4(S)- és 1 (R),2(S),4(R)-(biciklo[2.2.1]hept-2-il)-metil]-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxoetil]-N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi5-metil-hexil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid;N4-benzil-N4-{2-(metil-[2-(2-pindil)-etil]-amino]-2oxo-etil]-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-diliidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]bután-diamid;N4-(ciklohexil-metil)-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxoetil]-N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi5-metil-hexil]-2(R)-(3-piridil-metil)-bután-diamid;HU 211 315 A9N4-(ciklohexil-metil)-N4-(2-morfolino-2-oxo-etil)-N1[ 1 (S)-(ciklohexi]-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metilbexil]-2(R)-(3-piridil-metil)-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-(2-fenil-etil)-Nl[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metilhexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[2(S)-fenil-propil ]-N1 -ί 1 (S)-(ciklohexil-metil )-2(R),3(S )-dihidroxi-5metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-butándiamid;N4- {2-[4-(metoxi-metoxi)-piperidinil]-2-oxo-etil )-N4(ciklohexil-meiilj-N'-tKSXciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4-[l(S)-ciklohexil-etil]-N4-{2-{metil-[2-(2-piridil)etil]-amino}-2-oxo-etil)-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-(2-piridil-metil)N’-llíSi-íciklohexil-metiO-^íRi.SCSl-dibidroxi-í-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4-(ciklohexil-metil)-N4-{2-{metil-[2-(2-piridil)-etil]amino) -2-oxo-elil J-N1- {1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R)hidroxi-3-[( 1-metil-l//-tetrazol-5-il)-tio]-propil }-2(R)[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid; N4-(ciklohexil-metil)-N4-{ 2-{ metil-[2-(2-piridil)-etil]amino) -2-oxo-etiI} -N1 - [ 1 (S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(3-piridil-metil)-binán-diamid;N4-(ciklohexil-metil)-N4-(2-morfolino-2-oxo-etil)-N'[ 1 (S)-(ciklohexil-metil )-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metilhexil]-2(R)-(2-piridil-metil)-bután-diamid;N4-(ciklohexil-metil)-N4-[2-(dimeti1-amino)-2-oxoetil]-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi5-metil-hexil]-2(R)-(2-piridil-metil)-bután-diamid;N4-(ciklopentil-metil)-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxoeii)]-N1-[](S)-(ciklohexil-meti])-2(R),3(S)-dihidroxi5-metil-hexil]-2(R)-(3-piridil-metil)-bután-diamid;N4-(cikloheptil-meiil)-N4-[2-(ditnetil-amino)-2-oxoetin-N'-tHSJ-íciklohexil-metiO-ZÍRj.SfSí-dihidroxi5-metil-hexil]-2(R)-(3-piridil-metil)-bután-diamid;N4-(ciklopentil-metil)-N4-{2-{metil-[2-(2-piridil)-etil]amino}-2-oxo-etil }-N'-[ I(S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4- {2- {metil- [2-(2-piridil)-etil]-amino} -2-oxo-etil }N4-(2-tienil-metil)-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[(3,5-dimetil-fenil)-metil]-Nl-| 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4-(ciklohexil-metil)-N4-{2-{ metil-[2-(2-piridil)-etil]amino) -2-oxo-etil )-N'-[l(S)-(ciklohexil-me til)-2(R)hidroxi-3-izopropoxi-3-oxo-propil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metilén]-bután-diamid;N4- {2- (metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino}-2-oxo-etil) N4-|l(S)-fenil-etil]-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4-(ciklohexil-metil)-N4-{ 2-{metil-[2-(3-piridil)-etil]amino} -2-oxo-etil )-N*-[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4-(ciklohexil-metil)-N4- {2-{ metil-[ 2-(2-piridil )-et i I ]amino) -2-oxo-etil} -N’-f 1 (S)-(ci klohexil-metil)-2(R)hidroxi-3-izopropoxi-3-oxo-propil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4-(cikloheptil-metil)-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxoetil]-N’-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-butándianiid;N4-(2-furil-metil)-N4-{2-{metil-[2-(2-piridil)-etil]amino} -2-oxo-etil)-N*-[ 1 (S)-(ciklohexil-metil )2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4-(ciklopentil-metil)-N4-(2-morfolino-2-oxo-etil)-Nl[l(S)-(cikJohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metilhexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4-(cikloheptil-metil)-N4-(2-{metil-[2-(2-pirídil)-etil]amino} -2-oxo-etil} -N1 - [ 1 (S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4-[(2-fluor-fenil)-metil]-N4-{2-{metil-[2-(2-piridil)etil]-amino}-2-oxo-etil}-N’-[l(S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4-(ciklohexil-metil)-N4-{ 2-{metil-( 2-[metil-(morfolino-karbonil)-amino]-etil} -amino} -2-oxo-etil} -N1[l(S)-(ciklohexi]-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metilhexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid; N4-(2-etil-butil)-N4-{2-{metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino}-2-oxo-etil }-N*-[l (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)metil]-bután-diamid;N4-(ciklopenti]-metil)-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]N’-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metilhexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4- (2- {metil- [2-(2-piridil)-etil]-amino) -2-oxo-etil) N4-(2.-tiazolil-metil)-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4-(2-ciklopentil-etil)-N4- {2- {metil- [2-(2 - piridi 1 )etil]-amino)-2-oxo-etil)-N,-[l(S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4- (2- {metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino) -2-oxo-etil} N4-[(3-metil-2-tienil)-metil]-N1 -J1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino4-tiazolil)-bután-diamid;N4-(3-furil-metil)-N4-(2-{metil-[2-(2-piridil)-etillamino} -2-oxo-etil) -N1- [ 1 (S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4-(ciklohexil-metil)-N4-{2-[metil-(2-morfolino-etil)amino]-2-oxo-etil}-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexiI]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-bután-diamid;HU 211 315 A9Ν4- {2- {metil- [2- (2-piridil)-etil]-amino) -2-oxo-etil) N’-G-propil-butilj-N'-IlfSHciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-bután-diamid;N4- {2- {metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino }-2-oxo-etil} N4-(2-propil-pentil)-N1 -[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-biitán-diamid;N4- {2-[metil-(2-morfolino-etil)-amino]-2-oxo-etil} N4-[ 1 (S)-fenil-etil]-N'-[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4tiazolil)-metil]-bután-diamid.
- 6. Gyógyszerkészítmény, amely egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy ennek valamilyen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz.
- 7. Egy. az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának az alkalmazása emlősben előforduló, reninnel kapcsolatos magas vérnyomás kezelésére.
- 8. Egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának az alkalmazása emlősben előforduló congestiós szívelégtelenség kezelésére.
- 9. Eljárás egy 1. igénypont szerinti vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának az előállítására, amely eljárás a megfelelő fragmentumok - amelyekben az adott esetben jelen lévő konkurens reaktív helyek alkalmas védőcsoportokkal védve vannak - lépésenkénti kapcsolását foglalja magában, és az eljárás során (i) egy (2) általános képletű monovédeti dikarbonsavatW'-C(O)CH2CH(R2)C(O)OH (2)- amelynek képletében W1 jelentése karboxivédő csoport, és R2 jelentése az 1. igénypontban meghatározott - egy H-B általános képletű aminnal amelynek képletében B jelentése az 1. igénypontban meghatározott - reagáltatunk, és így egy megfelelő, (3) általános képletű, védett savamidotW'-C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (3)- amelynek képletében W1, R2 és B jelentése a jelen igénypontban meghatározott - nyerünk;az utóbbi, (3) általános képletű vegyületet egy védőcsoport-eltávolító szerrel reagáltatjuk, és így egy megfelelő. (4) általános képletű savamidotHO-C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (4)- amelynek képletében R2 és B jelentése a jelen igénypontban meghatározott - kapunk;az utóbbi savamidot egy ANH(R') általános képletű aminnal - amelynek képletében A és R1 jelentése az 1. igénypontban meghatározott - kapcsoljuk;és kívánt esetben a közvetlen termékből eltávolítjuk a védőcsoportokat, és így a megfelelő (1) általános képletű vegyületet nyerjük; vagy (ii) egy ANH(R') általános képletű amint - amelynek képletében A és R1 jelentése a jelen igénypontban meghatározott - egy (5) általános képletű monovédett dikarbonsavvalHO-C(O)CH2CH(R2)C(O)-W2 (5)- amelynek képletében R2 jelentése a jelen igénypontban meghatározott, és W2 jelentése karboxivédő csoport - reagáltatunk, és így egy megfelelő, (6) általános képletű, védett savamidotA-N(R‘)C(O)CH2CH(R2)C(O)-W2 (6)- amelynek képletében A, R1, R2 és W2 jelentése a jelen igénypontban meghatározott - nyerünk;az utóbbi vegyületet egy védőcsoport-eltávolító szenei reagáltatjuk. és így egy megfelelő, (7) általános képletű savamidotA-N(R‘)C(O)CH2CH(R2)C(O)-OH (7)- amelynek képletében A, R1 és R2 jelentése a jelen igénypontban meghatározott - kapunk; és az utóbbi savamidot egy H-B általános képletű aminnal - amelynek képletében B jelentése a jelen igénypontban meghatározott - kapcsoljuk;és kívánt esetben a közvetlen termékből eltávolítjuk a védőcsoportokat, és így a megfelelő (1) általános képletű vegyületet nyerjük;és kívánt esetben az (1) általános képletű vegyületet egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk át.
- 10. Egy (I) általános képletű vegyület vagy egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója, lényegében ahogy a mellékelt példákban leírtuk.
- 11. Gyógyszerkészítmény, amely egy 10. igénypont szerinti vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz.
- 12. Egy, az 1-5. vagy 10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület reninnel kapcsolatos magas vérnyomás kezelésére emlősben.
- 13. Egy, az 1-5. vagy 10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület congestiós szívelégtelenség kezelésére emlősben.
- 14. Eljárás egy (I) általános képletű vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának az előállítására, lényegében annak megfelelően, ahogyan az a mellékelt példákkal kapcsolatban ismertetésre került.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95147892A | 1992-09-25 | 1992-09-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211315A9 true HU211315A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=25491725
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500871A HUT70432A (en) | 1992-09-25 | 1993-09-15 | Renin inhibiting n-(2-amino-2-oxo-ethyl)butanediamide derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds. |
| HU95P/P00428P HU211315A9 (en) | 1992-09-25 | 1995-06-23 | Renin inhibiting n-(2-amino-2-oxoethyl) butandiamide derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500871A HUT70432A (en) | 1992-09-25 | 1993-09-15 | Renin inhibiting n-(2-amino-2-oxo-ethyl)butanediamide derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5541163A (hu) |
| EP (1) | EP0589445B1 (hu) |
| JP (1) | JP3490442B2 (hu) |
| KR (1) | KR950703520A (hu) |
| CN (1) | CN1090278A (hu) |
| AT (1) | ATE147720T1 (hu) |
| AU (1) | AU680829B2 (hu) |
| BG (1) | BG99542A (hu) |
| BR (1) | BR9307110A (hu) |
| CA (1) | CA2143300C (hu) |
| CO (1) | CO4560549A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ74895A3 (hu) |
| DE (1) | DE69307446T2 (hu) |
| EE (1) | EE03083B1 (hu) |
| FI (1) | FI951398A0 (hu) |
| HU (2) | HUT70432A (hu) |
| IL (1) | IL107092A (hu) |
| LT (1) | LT3072B (hu) |
| LV (1) | LV10945B (hu) |
| MX (1) | MX9305918A (hu) |
| NO (1) | NO951133L (hu) |
| NZ (1) | NZ255301A (hu) |
| PH (1) | PH30881A (hu) |
| PL (1) | PL174454B1 (hu) |
| RU (1) | RU95113586A (hu) |
| SK (1) | SK37695A3 (hu) |
| TW (1) | TW239117B (hu) |
| WO (1) | WO1994007846A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA937079B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994007845A1 (en) * | 1992-09-25 | 1994-04-14 | Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research Inc. | N-(hydroxyethyl)butanediamide derivatives as renin inhibitors |
| CA2165996C (en) * | 1995-12-22 | 2002-01-29 | Murray Douglas Bailey | Stereoselective preparation of 2-substituted succinic derivatives |
| US6096759A (en) * | 1997-09-19 | 2000-08-01 | Georgetown University | Method for treating essential hypertension |
| WO2005037317A2 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Cornell Research Foundation, Inc. | Mast cell-derived renin |
| US10517839B2 (en) * | 2008-06-09 | 2019-12-31 | Cornell University | Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5142056A (en) | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| US5006511A (en) * | 1981-10-14 | 1991-04-09 | Merck & Co., Inc. | Di- or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restriction in achpa |
| EP0278158A3 (en) | 1986-11-12 | 1990-05-23 | Merck & Co. Inc. | Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements |
| US4839357A (en) | 1987-10-02 | 1989-06-13 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements |
| US5001113A (en) | 1987-10-14 | 1991-03-19 | Merck & Co., Inc. | Di- or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restriction in ACHPA |
| EP0312283A3 (en) * | 1987-10-14 | 1990-05-09 | Merck & Co. Inc. | Di-or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restrictions in achpa |
| US5055466A (en) * | 1987-11-23 | 1991-10-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents |
| CA1329680C (en) * | 1987-11-23 | 1994-05-17 | Harold Norris Weller, Iii | N-heterocyclic alcohol derivatives |
| NZ229792A (en) * | 1988-07-01 | 1991-07-26 | Searle & Co | Aminoalkylaminocarbonylaminodiol derivatives and renin-inhibiting compositions thereof |
| IE902446A1 (en) * | 1989-07-26 | 1991-02-13 | Abbott Lab | Peptidyl aminodiol renin inhibitors |
| US5063208A (en) * | 1989-07-26 | 1991-11-05 | Abbott Laboratories | Peptidyl aminodiol renin inhibitors |
| NZ235234A (en) * | 1989-09-12 | 1992-12-23 | Hoechst Ag | Renin-inhibiting amino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| JPH0532602A (ja) * | 1991-07-26 | 1993-02-09 | Terumo Corp | ナフチルメチルアミン誘導体及びこれを含有するレニン阻害剤 |
-
1993
- 1993-09-15 AU AU49403/93A patent/AU680829B2/en not_active Ceased
- 1993-09-15 CA CA002143300A patent/CA2143300C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-15 WO PCT/CA1993/000380 patent/WO1994007846A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-09-15 SK SK376-95A patent/SK37695A3/sk unknown
- 1993-09-15 HU HU9500871A patent/HUT70432A/hu unknown
- 1993-09-15 JP JP50854294A patent/JP3490442B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-15 KR KR1019950701149A patent/KR950703520A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-09-15 RU RU95113586/04A patent/RU95113586A/ru unknown
- 1993-09-15 PL PL93308180A patent/PL174454B1/pl unknown
- 1993-09-15 BR BR9307110A patent/BR9307110A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-09-15 NZ NZ255301A patent/NZ255301A/en unknown
- 1993-09-15 CZ CZ95748A patent/CZ74895A3/cs unknown
- 1993-09-17 US US08/122,280 patent/US5541163A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-23 DE DE69307446T patent/DE69307446T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-23 PH PH46946A patent/PH30881A/en unknown
- 1993-09-23 LT LTIP1092A patent/LT3072B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 AT AT93115326T patent/ATE147720T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 IL IL107092A patent/IL107092A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 EP EP93115326A patent/EP0589445B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-24 MX MX9305918A patent/MX9305918A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 ZA ZA937079A patent/ZA937079B/xx unknown
- 1993-09-24 TW TW082107871A patent/TW239117B/zh active
- 1993-09-24 CO CO93410100A patent/CO4560549A1/es unknown
- 1993-09-25 CN CN93117983A patent/CN1090278A/zh active Pending
-
1994
- 1994-11-23 EE EE9400334A patent/EE03083B1/xx unknown
-
1995
- 1995-03-24 FI FI951398A patent/FI951398A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-03-24 NO NO951133A patent/NO951133L/no unknown
- 1995-04-03 BG BG99542A patent/BG99542A/bg unknown
- 1995-04-25 LV LVP-95-107A patent/LV10945B/en unknown
- 1995-06-23 HU HU95P/P00428P patent/HU211315A9/hu unknown
-
1996
- 1996-02-01 US US08/595,327 patent/US5693619A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5688946A (en) | Amino acid derivatives having renin inhibiting activity | |
| SK48499A3 (en) | Heteroaryl succinamides and their use as metalloproteinase inhibitors | |
| US5459131A (en) | Renin inhibitors | |
| JP2628820B2 (ja) | アミノ酸誘導体及びその医薬品としての利用 | |
| US6468977B1 (en) | Thiadiazole compounds useful as inhibitors of cysteine activity dependent enzymes | |
| HU211315A9 (en) | Renin inhibiting n-(2-amino-2-oxoethyl) butandiamide derivatives | |
| US5554634A (en) | N-(hydroxyethyl)butanediamide derivatives | |
| US6001855A (en) | Thiazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM (CANADA) LTD., CA |