PL174454B1 - Nowe związki, pochodne N-(2-amino-2-oksoetylo)butanodiamidu hamujące reninę i sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(2-amino-2-oksoetylo)butanodiamidu - Google Patents

Abstract

1. Nowe zwiazki, pochodne N-(2-amino-2-oksoetylo)butanodiamidu hamujace renine o wzorze 1 A-N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (1) w którym A oznacza grupe R R3NC(O)CH2, w której................ 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(2-amino-2-oksoetylo)butanodia- midu o wzorze 1 A-N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (1) w którym A oznacza grupe R3R4NC(O)CH2, w której................ PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne N-(2-amino-2-oksoetylo)butanodiamidu hamujące reninę i sposób wytwarzania pochodnych N-(2-amino-2loksoetylo)butanodiamidu. Nowe związki według wynalazku wykazują własności hamujące działanie reniny i nadają się do leczenia nadciśnienia zależnego od reniny i niewydolności krążeniowej prawokomorowej.

Fizjologiczną rolą układu renina-angiotensyna jest regulowanie ciśnienia krwi i utrzymywanie homeostazy sodu i objętości. Kluczowe reakcje zachodzące w tym układzie to konwersja polipeptydu angjotensynogenu w dekapeptyd angiotensynę I (Al) i rozszczepienie angiotensyny I z wytworzeniem oktapeptydu angiotensyny II (AII). Angjotensyna II jest silnym czynnikiem zwężającym naczynia i wyzwalającym aldosteron. Dzięki silnemu działaniu podnoszącemu ciśnienie AII odgrywa bardzo ważną rolę w nadciśnieniu i w związku z tym jest celem dla badań nad czynnikami obniżającymi ciśnienie.

Jednym ze sposobów poszukiwania takich czynnikówjest szukanie silnych inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę. Między innymi, enzym ten katalizuje przekształcenie Al w AII. Zakończyło się to sukcesem i kilka takich czynników stosuje się do leczenia nadciśnienia. Innym podejściem jest znalezienie inhibitorów reniny, proteazy aspartylowej, która rozszczepia angiotensynogen do Al. Ponieważ jednym znanym naturalnym substratem dla reninyjest angiotensynogen, podejście to kieruje uwagę na potencjalny czynnik przeciw nadciśnieniu o jednym sposobie działania.

W osiągnięciu tego celu wiele uwagi poświęcono opracowaniu inhibitorów reniny, które naśladują substrat, angiotensynogen. Większość wysiłków skupiono na zaprojektowaniu analogicznych substratów, które zawierają nierozszczepialne miejsce naśladujące (tj. analog stanu przejściowego) miejsce rozszczepienia przez reninę (tj. Leu-Val) w ludzkim angiotensynogenie. W wyniku tego w laboratorium zidentyfikowano kilka silnych inhibitorów reniny, których zdolność do obniżania ciśnienia krwi i zmniejszania aktywności reninowej w osoczu wykazano w badaniach klinicznych. Ostatnie doniesienie o inhibitorach reniny - W.J. Greenlee, Medical Research Review, 10173 (1990). Niezależnie od tego dalej prowadzi się badania w kierunku otrzymania idealnego inhibitora reniny, z którym nie wiązałyby się takie problemy, jak niska absorpcja przy podaniu doustnym, ograniczona biodostępność i szybka eliminacja, głównie wynikające z peptydowego charakteru inhibitorów obecnie badanych. Dlatego też istnieje potrzeba skutecznego inhibitora reniny, który jest łatwy w stosowaniu.

Inhibitory reniny według niniejszego zgłoszenia należą do klasy inhibitorów reniny typu analogów stanu przejściowego. Charakteryzuje je reszta N-(amidometylo)sukcynamoilowa zawarta w ich strukturze. Ta cecha, w połączeniu z niepeptydowym charakterem i stosunkowo niskim ciężarem cząsteczkowym, wyraźnie korzystnie warunkuje stabilność, absorpcję i biodostępność inihibitorów. Inną cechą inhibitorów według wynalazku jest ich specyficzność wobec reniny na tle innych proteaz aspartylowych.

174 454

Poniżej przedstawiono literaturę, która jest przykładem poszukiwań inhibitorów reniny o poprawionej charakterystyce:

W.J. Greenlee i wsp., Europejskie zgłoszenie patentowe 278 158, opublikowane 17 sierpnia 1988;

A.A Patchett i wsp., patent USA, wydany 13 czerwca 1989;

D.J. Kempf i wsp., Europejskie zgłoszenie patentowe 402 646, opublikowane grudnia 1990;

P.D. Williams i wsp., patent USA 5 001113, wydany 19 marca 1991;

H. Heitsch i wsp., kanadyjsKe zgłoszenie patentowe 2 025 093, opublikowane 13 marca 1991;

W. J. Greenlee i wsp., patent USA 5 006 511, wydany 9 kwietnia 1991;

P.D. Williams, kanadyjskie zgłoszenie patentowe 2 034 524, opublikowane lipca 1991;

H.Ń. Weller i D.E. Ryono, patent USA 5 055 466, wydany 8 października 1991; oraz

S.H. Rosenberg i wsp., patent USA 5 063 208, wydany 5 listopada 1991.

Związki według zgłoszenia przedstawione są wzorem 1:

A-NCR^C^CHCH^ąCO-B (1) w którym A oznacza grupę r3r⁴ńC(O)CH2, w której (a) R³ oznacza wodór lub niższy alkil a R4 oznacza wodór, niższy alkil lub niższy alkil monopodstawiony niższym cykloalkilem, fenylem lub pierścieniem heterocyklicznym (dalej określanym jako Het), który jest ^podstawionym, monopodstawionym lub dipodstawionym pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem zawierającym jeden lub dwa heteroatomy wybrane z grupy obejmującej Ń, O i S i w którym każdy podstawnikjest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkoksyl, chlorowiec, grupę aminową lub niższą alkiloaminową lub (b) R3 oznacza niższy alkil a R4 oznacza grupę R-R⁶N-Alk, w której każdy z R-i R⁶ oznaczają wodór lub niższy alkil a Alk oznacza dwuwartościowy rodnik alkilowy, pochodzący od prostego lub rozgałęzionego węglowodoru zawierającego 1 do 6 atomów węgla po usunięciu z niego dwóch atomów wodoru lub (c) R _6A ^Λ oznacza niższy alkil a R oznacza piperydyrokarbonyl, morfolmokarbonyl, tiomorfolinokarbonyl, piperazyr-karboryl lub 4-(niższy alkil)-1-piperazynylokarbonyl lub (d) R^r oznacza niższy alkil a R⁴ oznacza grupę QC(O)(CH^m, w której Q oznacza resztę piperydynową, morfolinową, tiomorfolinową, piperazynową lub 4-(niższy alkil)-1piperazynylową, a m oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2; lub (e) R3 oznacza niższy alkil a R⁴ oznacza niższy alkoksyl lub (f) R3 i R4 razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą grupę pirolidynową, piperydynową, 4-hydroksy-1-piperydynylową, 4-[(niższy alkoksyl)-(niższy alkoksyl)]-1piperydynylową, morfolinową, tiomorfolinową, piperazynową lub 4-(niższy alkil)5l-ρiperazynylową;

R1 oznacza (1-8C)alkil lub niższy alkil monopodstawiony niższym cykloalkilem, 1-(niższy alkil)-(niższym cykloalkilem), bicyklo[2.2.1]hept-2-ylem, fenylem, 2-(niższym alkilo)fenylem, 2-(niższym alkoksy)fenylem, 2-chlorowcofenylem, 4-(^232^ alkilo)fenylem, 4-(niższym alkoksy)fenylem, 4-chlorowcofenylem, 3,5-di(niższym alkilo)fenylem, (3,4-metylenodioksy)fenylem, 1-naftylem, 2-naftylem lub grupą Het określoną powyżej;

r2 oznacza niższy alkil, (niższy cykloalkilo)metyl, benzyl lub grupę Het-CH2, w której Het ma wyżej określone znaczenie a

B oznacza grupę o wzorze NHCH(R⁷)CH(OH)-Z, w którym R⁷ oznacza niższy alkil, (niższy cykloalkilo)metyl, benzyl, ^-(niższy alkilo)fenylo]metyl, [4-(niższy alkoksylo)fenylo]metyl lub (4-chlorowcofenylo)metyl a Z oznacza niższy alkil, niższy cykloalkil, (niższy cykloalkilo)metyl, grupę C{Q)oR⁸, w której R⁸ oznacza niższy alkil, rodnik o wzorze 2 ³ oznacza niższy alkil a R4 oznacza grupę R-^ar6^ańCH2CH2, w której R^

174 454

w którym R⁹ oznacza niższy alkil, a każdy R¹⁰ i Rⁿ oznacza wodór lub niższy alkil, [(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilo)tio]metyl lub grupę CH(OH)R^U, w której Rⁿ oznacza niższy alkil lub niższy cykloalkil, z następującymi zastrzeżeniami: (1) asymetryczny atom węgla, z którym związanyjest R⁷ ma konfigurację (S), (2) gdy Z oznacza niższy alkil, niższy cykloalkil, (niższy cykloalkilo)metyl lub rodnik o wzorze 2 określonym powyżej, wówczas asymetryczny atom węgla, z którym związana jest grupa hydroksylowa, w rodniku NHCH(RjCH(OH) ma konfigurację (S), (3) gdy Z oznacza grupę C(O)OR⁸, w której R⁸ oznacza niższy alkil lub gdy Z oznacza [(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilo-tio]metyl, wówczas asymetryczny atom węgla z grupą hydroksylową w rodniku NHCH(R⁷)CHOH ma konfigurację (R) i (4) gdy Z oznacza grupę CH(OH)R, w której Rⁿ oznacza niższy alkil lub niższy cykloalkil, wówczas asymetryczne atomy węgla z grupami hydroksylowymi w rodnikach NHCH(R7)CH(OH) i Z mają konfigurację (R) i (S) odpowiednio; i z dodatkowym zastrzeżeniem, że atom węgla, z którym jest związany r2 ma konfigurację (R), z tym wyjątkiem, że gdy r2 oznacza CH2-Het, w którym Het zawiera atom azotu w miejscu przyłączenia i/lub Het zawiera atom siarki obok atomu (C lub N) łączącego Het z grupą metylenową (CH2), wówczas atom węgla związany z grupą R2 ma konfigurację (S); lub stanowią je ich terapeutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.

Korzystna grupa związków według niniejszego zgłoszenia jest przedstawiona wzorem 1, w którym A oznacza grupę R³R?NC(O)CH2, w której (a) R³ oznacza niższy alkil a R4 oznacza niższy alkil lub niższy alkil monopodstawiony fenylem lub grupą Het określoną powyżej;

(b) R3 oznacza niższy alkil a R4 oznacza grupę R⁵R⁶N-Alk, w której każdy z R^? i R oznacza niższy alkil a Alk ma znaczenie określone powyżej;

(c) R3 oznacza niższy alkil a R4 oznacza grupę R5^AR6^ANCH2CH2, w której R ,5A oznacza niższy alkil a R6A oznacza piperydynokarbonyl, morfolinokarbonyl łub 4-metylo-1piperazynylokarbonyl lub (d) R3 oznacza niższy alkil a R4 oznacza 2-morfolino -2-oksoetyl, 3-morfolino-3-oksopropyl lub 3-(4-metylo-1-piperazynylo)-3-oksopropyl lub (e) R3 oznacza niższy alkil a R4 oznacza niższy alkoksyl lub (f) R3 i r4 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę pirolidynową, piperydynową, 4-hydroksy-1-piperydynylową, 4-(metoksymetoksy)-1-piperydynylową, morfolinową, tiomorfolinową, lub 4-metylo-1-piperazynylową;

R1 oznacza (1-8^)alkil lub niższy alkil monopodstawiony niższym cykloalkilem, 1-(niższym alkilo)-(niższym cykloalkilem), bicyklo[2.2.1]hept-2-ylem, fenylem, 2-metylofenylem, 2-fluorofenylem, 4-metylofenylem, 4-metoksyfenylem, 4-chlorofenylem, 4-fluorofenylem,

3,5-dimetylofenylem, (3,4-metylenodioksy)fenylem, 1 naftylem, 2-naftylem lub grupą Het, która ma znaczenie określone powyżej;

r2 oznacza niższy alkil, (niższy cykloalkilo)metyl, benzyl, 1H-imidazol-2-ilometyl, 1H-imidazol-4-ilometyl, (1-metylo-1H-imidazoil-4-ilo)metyl, 2-tienylometyl, 2-oksazolilometyl, 4-oksazolilometyl, 2-tiazolilometyl, 4-tiazolilometyl, (2-metylo-4-tiazolilo)metyl,

2- (amino-4-tiazolilo)metyl, [2-(metyloamino)-4-tiazolilo]metyl, 2-pirydynylometyl lub

3- pirydynylometyl; .

B ma znaczenie jak określone w ostatnim przypadku lub obejmuje ich terapeutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.

174 454

Bardziej korzystna grupa związkówjest przedstawiona wzorem i, w którym A oznacza grupę R³R.4nC(O)CH2, w której R³ oznacza metyl, etyl lub propyl a R4 oznacza metyl, etyl, propyl, i,i-dimetyloetyl, 2-(dimetyloamino)etyl, 2-(dietyloamino)etyl lub Het-(CH2)n, w której Het oznacza 2-pirolil, 2-furanyl, 2-tienyl, iH-imidazol-2-il, IH-imidazol-4-il; gizoksazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 2-amino-4-tiazolil, grupę morfolinową, 4-metylo-I-piperazynyl, 2-pirydynyl, 3-pirydynyl, 4-pirydsnyl lub g-pirymidynyl, n oznacza liczbę całkowitą i, 2 lub 3; lub R3 oznacza metyl a R⁴ oznacza 2-[metylo(morfolinokarbonylo)amino]etyl lub 2-{metylo[(4-metylo-I-piperazynylo)karbonylo]amino}etyl; lub R3 oznacza metyl, a R4 oznacza 3-morfolino-3-oksopropyl lub 3-(4-metylo-1-piperazpnylo)-3-oksopropy(; lub R3 oznacza metyl a R4 oznacza metoksyl; lub R3 i R4 razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą grupę pirolidynową, piperydynową, 4-hydroksy-l-pipeydynylową,

4-(metoksymetoksy)-I-pipeiydynylową, morfolinową lub 4-metylo-I-piperazynylową;

Ri oznacza 2-metylopropyl, 2-etylobutyl, i-propylobu1yl, 2-propylopentyl, cyklopentylometyl, 2-cyklopentyloetyl, cykloheksylometyl, (S)-I-cykloheksyloetyl, 2-cykloheksyloetyl, cykloheptylometyl, (i-metylocykloheksylo)metyl, (i-metylocykloheptylo)metyl, (bicyklo[2.2.I]hept-2-ylo)metyl, benzyl, (S)-I-fenyloetyl, 2-fenyloetyl, (r lub S)-2-fenylopropyl, 2-metylo-2-fenylopropyl, 3-fenylopropyl, (2-fluorofenylo)metyl, (2-metylofenylo)metyl, (4-metoksyfenylo)metyl, (4-chlorofenylo)metyl, (4-fluorofenylo)metyl, (3,5-dimetylofenylo)metyl, i-naftylometyl, (S)-[i-(i-naftylo)etyl], 2-naftylometyl, 2-pirolilometyl, iH-imidazol-g-ilometyl, iH-imidazol-4-ilometyl, 2-pirydynylometyl, 3-pirydynylometyl, 2-furanylometyl, 3-furanylometyl, 2-tienylometyl, (3-metylo-2-tienylo)metyl; 2-oksazolilometyl, 4-oksazolilometyl, 2-tiazolilometyl lub (g-amino-4-tiazolilo)metyl; Rg oznacza propyl, 2-metylopropyl, cyklopropylometyl, cyklopentylometyl, cykloheksylo-metyl, benzyl, IH-imidazol-2-ilometyl, IH-imidazol-4-ilometyl, (i-metylo-iH-imidazol-4-ilo)metyl, 2-tienylometyl, 2-oksazolilometyl, 4-oksazolilometyl, 2-tiazolilometyl, 4-tiazolilometyl, (2-metylo-4-tiazolilo)metyl, (2-amino-4-tiazolilo)metyl, [2-(metyloamino)-4-tiazolilo]metyl, 2-pirydynylometyl lub 3-pirydynylometyl; a B oznacza grupę [i-(S)-(2-metylopropylo)2(S)-hydroksy-5-metyloheksylo]ammową,[1(S)-(cykloheksylome1ylo)-2(S)-hydrokky-5-metylohelsylojaminową, [1(S)-[(4-metoksyfenylo)metylo]-g(S)-hpdrokSp-5-metplohekkylo]aminową, [i(S)-(cykloheksylometylo)-2(S)-hydroksy-4-metylopentylo]aminową, KSKcykloheksylometylolg^-hydroksy-^-cyklopropylo^minową, [l(S)-(2-metylopropylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]aminową, [l(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)dihydroksy-5-metyloheksylo]aminową, {i(S)-[(4-metoksyfenylo)metylo]-2(R), 3(s)dihydroksy-5-metyloheksylo}aminową, [i(S)-(2-metylopropylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-(3-cyklopropylopropylo)]aminową, [i(S)-cykloheksylometylo)2(R), 3(S)-dihydroksy-3-(cylkopropylopropylo)]aminową, [i(S)-(fenylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-(3-cyldopropylo)]aminową, {i(S)-[(4metoksyfenylo)metylo]-2(R), 3(S)dihydroksylS-cykoopoppyoopoopyoojlaminową^lSKcykloheksylometylolgl^Rlhydroksy-3-(I-metyloetoksy)-3-oksopropylo]aminową, [i(S)-(cykloheksylometylo)-2(S)-hydroksy-2-(i,5,5-trimetplo-2-oksopirolidpn-3(S)-plo)etylo]aminową lub {l(S)-(cpkloheksyk)metplo)-2(R)-hydroksy-3-[(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilo)tio]propplo}aminową lub obejmuje ich terapeutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem .

Najkorzystniejsza grupa związków jest przedstawiona wzorem i, w którym A oznacza grupę r3r4nC(O)CH2, w której R3 oznacza metyl a R4 oznacza metyl, 2-(dimetyloamino)etyl, 2-(dietyloamino)etyl, 2-(2-pirolilo)etyl, 2-(2-furanylo)etyl, 2-(iH-imidazolg-ilo^tyl, 2-(IH-imidazol-4-ilo)etyl, 2-(2-tiazolilo)etyl, 2-morfolinoetyl, 2-(2-niperpdynplo)etyl, 2-(3-pirpdpnylo)etpl, 2-(4-pirydpnylo)etpl lub 2-(2-pirpmidpnylo)etyl; lub r3 oznacza metyl a R⁴ oznacza g^metyk^morfolinokarbonyklamino^tyl; lub R3 oznacza metyl a R4 oznacza metoksyl; lub R⁷ i R⁴ razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą grupę pirolidynową, piperydynową, 4-hpdrokky-i-piperydynylową, 4-(metokspmetoksp)-i-piperydynylową, morfolinową lub 4-metylo-1-piperazpnylową; Ri oznacza 2-etylobutyl, 1-propplobutyl, g-propylopentyl, cyklopentylometyl, 2-cyklopentyloetyl, cykloheksylometyl, (S)-i-cykloheksyloetyl, cykloheptylometpl, (bicyklo[2.2,i]hept-2-ylo)metyl, benzyl, (S)i-fenyloetyl, g-fenyloetyl, (Slg-fenylopropyl, (R)-2-fenploproppl, (g-fluorofenylo)metyl,

174 454 (2-metolzfenylo)metyl, (3,5-dimetylofenylz)metyl, 1lnaftylzmdtol, 2-furanylometyl, 3-furanylometyl, (3lmetolo-2-tienylo)mdtyl lub 2-tiaaolilzmdtyl; Rt oznacza propyl, cyklopropolometyl, lH-imidazzll4-ilomdtyl, (1-metylo-1H-imid3zol-4-ilo)metyl, 2ltienylomdtol, 2-oksaazlilzmdtol, 4lzksazolilzmetyl, 2-tiazolilzmdtol, 4ltiazolilomdtyl, (2lmetylzl4-tiazzlilo)mdtyl lub (2-ammo-4-tiazzlilo)mdtyl; a B oznacza grupę [1(S)(coklzhdksylomeOllol-2(Sl-hydroksy-5-metyloheksylz]ammową, [1(S)l(cokloheksylomdtylo)-2(S)-hydrokso-(3-cyklopropylopropylo)]aminzką,[1(S)-(cykloheksolometolo)l2(R), 3(S)-dihodroksy-(3lCy]dopropylzprzpylz)]aminową, [l(S)l(cykloJhdksolometylo)l2(R), t(s)-dihydroksyl5-metylohdksolz]aminową, [1(S)-cykloheksylometolo)l2(R)-hydrzkso-t-(ίl mdtolzdtzksy)-3-oksopropolz]aminzwą lub [1(S)-cyklohdksylometylz)-2(S)-hydrokso-2(1,5,5-trimetylo-2-oksopirΌlidlαl-3(S)-ylo)etylo]aminzwą; lub obejmuje ich terapeutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

Uwagi ogólne

W przypadkach, gdy symbole (R) lub (S) stosuje się do oznaczenia konfiguracji rodnika, np. R1 w związku o wzorze 1, jest to oznaczenie w kontekście związku, a nie w kontekście samego rodnika.

Stosowany tu termin Alk oznacza dwuwartościoko rodnik alkilowy otrzymany przez usunięcie dwóch atomów wodoru z alifatycznego węglowodoru o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającego od 1 do 6 atomów węgla, np. -CH2CH2-, -C^C^CH.-, lCH(CHt)CH2CHt- i -(CHt)6-.

Stosowany tu termin niższy alkil, sam albo w kombinacji z innym rodnikiem, oznacza rodnik alkilowy o prostym łańcuchu zawierający 1 do 4 atomów węgla i rodnik alkilowy o rozgałęzionym łańcuchu zawierający 3 do 4 atomów węgla i obejmuje metyl, etyl, propyl, butyl, 1-mztyloetyl, 1-mztylopropyl, 2-metyloprzpol i 1,1-dimdtylozyl.

Stosowany tu termin (1-8C)alkil oznacza rodniki alkilowe o prostym i rozgałęzionym łańcuchu zawierające od 1 do 8 atomów węgla i obejmuje etyl, butyl, 1lmdtylopropyl, t-metylopropyl, 1-etolzpropol, 2-etylobutyl, 2lpropolzpdntyl itp.

Stosowany tu termin niższy cykloalkil sam albo w kombinacji z rodnikiem, oznacza nasycone cykliczne rodniki węglowodorowe zawierające od 3 do 10 atomów węgla i obejmuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl.

Stosowany tu termin niższy alkoksyl oznacza rodniki alkoksylowe o prostym łańcuchu zawierające 1 do 4 atomów węgla i rodniki alkoksylowe o rozgałęzionym łańcuchu zawierające 3 do 4 atomów węgla i obejmuje metoksyl, etoksyl, propoksyl, 1-metyloetOksyl, butoksyl i 1,1-dimetyloetoksyl. Ten ostatni jest znany powszechnie jako tertlbutoksyl.

Stosowany tu termin chlorowco oznacza rodnik chlorowcowy wybrany spośród bromowego, chlorowego, fluorowego lub jodowego.

Stosowany tu termin Het oznacza jddnzkartościzwy rodnik utworzony przez usunięcie wodoru z 5- lub 6-człznowdgo nasyconego lub nienasyconego związku heterocyklicznego zawierającego od 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów azotu, tlenu i siarki. Ewentualnie w pierścieniu heterocyklicznym mogą znajdować się 1 lub 2 podstawniki, np. niższy alkil, niższy alkoksyl, chlorowiec, grupa aminowa lub niższa alkiloaminową. Przykłady odpowiednich związków heterocyklicznych i ewentualnie podstawionych heterocyklicznych obejmują pirolidynę, tetrahydrofuran, tiazolidynę, pirol, 1H-imidaaol, 1-metylo-1H-imidazzl, pirazol, furan, tiofen, C-metylotizfdn, oksazol, izooksazol, tiazol, 2-metylotiazol, t-aminotiazol, 2-(mdtylzamino)tiazol, piperydynę, 1-metylopipzrazynę, 1,4-dioksan, morfolinę, pirydynę, pirymidynę i 2,4-dimztylopirymidynę.

Stosowany tu termin odczynnik sprzęgający oznacza odczynnik, który jest zdolny do przeprowadzenia odwadniającego sprzęgania grupy karboksylowej jednego związku z wolną grupą aminową innego związku z wytworzeniem wiązania amidowego między reagentami. Odczynniki tz promują lub ułatwiają sprzęganie z wydzieleniem wody przez aktywowanie grupy karboksylowej. Opisy takich odczynników sprzęgających i grup aktywujących przedstawione są w ogólnych podręcznikach dotyczących chemii peptydów np. E. Schroder and K.L.Lubkz, The Peptidds, vol. 1, Academic Press, Nowy Jork,

174 454

NY., 1965, str. 2-128 i The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, E. Grass i in., wyd., Academic Press, Nowy Jork, N.Y., USA, 1979-1987, vol. 1 do 9. Przykładem odpowiedniego odczynnika sprzęgającego jest l,l’-karbonyiodiimidazoi lub N,N'-dicykloheksylokarbodiimd. Innym przykładem jest 1-hydroksybenzotriazol w obecności N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu lub Ntety)o-N'-((t-dimety)oamino)propylo]karbodiimldu. Bardzo praktycznym i użytecznym odczynnikiem sprzęgającym jest dostępny w handlu heksafluorofosforan (benzotriazol-1-iloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowy, sam lub w obecności 1hydroksybenzotriazolu. Jeszcze innym bardzo praktycznym i użytecznym odczynnikiem sprzęgającym, dostępnym w handlu jest tetrafluoroboran 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)N,N,N\N'-tetrametylouromowy.

Stosowany tu termin farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oznacza nietoksyczne, na ogół obojętne podłoże dla substancji czynnej, które nie ma na nią szkodliwego wpływu.

Stosowany tu termin skuteczna ilość oznacza określoną wstępnie ilość związku o wzorze 1 wystarczającą do obniżenia ciśnienia krwi po podaniu jej ssakom.

Ponieważ związki o wzorze 1 zawierają dwa wiązania amidowe, dogodne i praktyczne podejście do wytwarzania związków jest oparte na stopniowym sprzęganiu odpowiednich fragmentów, tj, prekursorów dla tworzenia wiązania amidowego.

Cechą sprzęgania fragmentów, które obejmuje reakcję wolnej aminowej grupy funkcyjnej z jednego fragmentu z wolną karboksylową grupą funkcyjną drugiego fragmentu jest ochrona konkurencyjnych miejsc reaktywnych we fragmentach, jeśli występują. Taką ochronę zapewnia się stosując znane grupy ochronne, które będą zapobiegać zachodzeniu reakcji chemicznej w miejscu konkurencyjnym podczas etapu sprzęgania i które można ostatecznie usunąć po zakończeniu sprzęgania, aby otrzymać żądany produkt. Grupy ochronne i środki do ich usuwania wybiera się zgodnie z konwencjonalną praktyką. Pełny opis grup ochronnych i środków do ich usuwania znajduje się w J.W. Greene i P.G. M. Wuts, Protective Groups In Organie Synthesis, wyd. 2, John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork, NY, USA, 1991. Opis takich metod znajduje się w typowych książkach, takich jak Annual Reports In Organie Synthesis - 1990, K. Turnbull i in., wyd. Academic Press, Inc., San Diego, CA, USA, 1990 (i odpowiednie roczne doniesienia), Vogel's Textbook Of Practical Organie Chemistiy, B.S. Fumiss i in., wyd. Longman Group Limited, Essex, W. Bryt., 1986, i The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, E. Grass i in., wyd. Academic Press, Nowy Jork, NY, USA, 1979-1989, vol. 1 do 9.

Według wynalazku sposób wytwarzania związków o wzorze 1, który polega na stopniowym sprzęganiu odpowiednich fragmentów, w których reaktywne miejsca konkurujące, jeśli występują, są chronione odpowiednimi grupami ochronnymi, obejmuje:

(a) sprzęganie kwasu dikarboksylowego z jedną grupą ochronną o wzorze 2

W1-C(O)CH2CH(R²)C(O)OH 2 w którym W1 oznacza grupę ochronną grupy karboksylowej a R2 ma znaczenie określone powyżej, z aminą o wzorze H-B, w którym B ma znaczenie określone powyżej, w wyniku którego otrzymuje się odpowiedni chroniony amidokwas o wzorze 3

W1-C(O)CH2CH(R2)C(O)-B 3 'y w którym W , R i B mają znaczenia określone powyżej;

(b) reakcję związku o wzorze 3 ze środkiem odblokowującym z wytworzeniem odpowiedniego amidokwasu o wzorze 4

HO-C(O)CH2CH(R2)C(O)-B 4 o

w którym R i B mają wyżej określone znaczenia; i (c) sprzęganie amidokwasu o wzorze 4 z aminą o wzorze ANH(R1), w którym A i R1 mają wyżej określone znaczenia; i, w razie potrzeby usuwanie grup ochronnych z wytworzonego produktu, które stosowano do ochrony konkuren cyjnych miejsc reaktywnych podczas procesu.

174 454

Alternatywnie, związki o wzorze 1 można wytwarzać sposobem analogicznym obejmującym:

(d) sprzęganie aminy o wzorze ANH(R⁷), w którym A i R1 mają znaczenia określone powyżej, z kwasem dikarboksylowym z jedną grupą ochronną o wzorze 5.

H0-C(0)CH2CH(R2)C(0)-W2 5 w którym R ma wyżej określone znaczenie, a W oznacza grupę ochronną grupy karboksylowej z wytworzeniem odpowiedniego chronionego amidokwasu o wzorze 6

A-N(R¹)C(^)CH2CH(R2)C(O^)-W2 6 w którym A, R\ R² i W2 mają znaczenie określone powyżej;

(e) reakcję związku o wzorze 6 ze środkiem odblokowującym z wyworzeniem odpowiedniego amidokwasu o wzorze 7

A-N(Rl)C(O)CH2CH(R2)C(O)lOH 7 w którym A, R1 r2 mają znaczenie określone powyżej i (f) sprzęganie amidokwasu o wzorze 7 z aminą o wzorze H-B, w którym B ma wyżej określone znaczenie i, w razie potrzeby, usuwanie grup ochronnych z wytworzonego produktu stosowanych do ochrony konkurencyjnych miejsc reaktywnych.

Należy podkreślić, że określone zastrzeżenie dotyczące stereochemii B i R² odnosi się również do odpowiednich atomów węgla, powyżej przedstawionych związków o wzorach 2 do 7 włącznie.

Przykładem odpowiedniej grupy ochronnej grupy karboksylowej w powyższych procesach jest grupa fenylometoksy(benzyloksy), (4-nitrofenylo)metoksy, 9-fluoreny]ometOl ksy i tert-butoksy. W celu wytworzenia monochronionych kwasów dikarboksylowych o wzorach 2 i 5 opisanych powyżej można stosowaćjako grupę ochronną grupy karboksylowej grupę 4-podstawionąl2lOksazolidynonową, co wynika z zastosowania chiralnej pomocy Evansa.

Potrzebne związki wyściowe o wzorze 2 i 5 można wytwarzać sposobami przeznaczonymi do otrzymywania związków o żądanej stereochemii. Dogodne i praktyczne sposoby wytwarzania materiałów wyjściowych obejmują metodę stereoselektywnego alkilowania według D.A. Evans i in., J.Aimer.

Chem. Soc., 103,2127 (1981) i J. Amer. Chem. Soc., 104.1737 (1982). Taki proces jest zilustrowany poniżej na schemacie, który przedstawia wytwarzanie chronionego kwasu karboksylowego o wzorze 2, w którym R² ma wyżej określone znaczenie, W¹ oznacza grupę -tert-butoksy lub fenylometoksy (grupa ochronna grupy karboksylowej) a U oznacza 1-metyloetyl lub benzyl.

Chiralny imid o worze 8 alkilluje się a-bromooctanem tert-butylu lub a-bromooctanem benzylu i otrzymuje się chroniony imid o wzorze 9. Następna, reakcja związku

174 454 o wzorze 9 z układem wodorotlenek litu-nadtlenek wodoru daje monochroniony kwas dikarboCyylowy o wzorze e, w którym r2 i W1 mają znaczenia jak określone w ostatnim przypadku.

Chiralny imid o wzorze 8 można wytworzyć przez acylowanie chiralnej pomocy Evansa, (S)-4-(1ometyloetylo)-e-oksazolidynoκu lub (S)-4-(fenylometylo)-e-oCyazolidynonu z odpowiednim kwasem o wzorze R²CHzCOOH lub prekursorem kwasu, który może być przekształcony w chóralny imid o wzorze 9.

Analogiczny proces można zastosować do wytwarzania monochronionych kwasów dikarboksyk)wycą o wzorze 5. Dogodny i praktyczny sposób prowadzi się np. przez proste usunięcie grupy ochronnej grupy karboksylowej W1 z uprzednio opisanego chronionego amidu 9, w wyniku czego otrzymuje się żądany monochroniony kwas diCcrboksyk)wy o wzorze 5. W tym przypadku pomoc eąOralha, tj. N-podstawiony 4(S)-(1-metyloetylo)-eoksczolidynon przyjmuje nową rolę jako grupa ochronna grupy karboksylowej W².

Sposoby wytwarzania monochroniohyeh kwasów dikarboksylowych o wzorach e i 5 są zilustrowane dalej w przykładach.

Aminy o wzorze ANH(R²), w którym A i R² mają określone powyżej znaczenie albo są znane albo można je wytworzyć standardowymi metodami wytwarzania amin, np. znanymi z S.G. Wilkinson Comprehensive Organie Chemistry, D.Barton i W.D. Ollis, wyd. Pergamon Press, Oxford, W. Brytania, tom e, str. 3-30e, 1979. Typowe sposoby wytwarzania różnych amin o wzorze A-H są opisane w przykładach.

Aminy o wzorze H-B, w którym B ma wyżej określone znaczenie, są znane i opisane przez K. Nakano i in. w europejskim zgłoszeniu patentowym nr Σ81 316, opublikowanym 7 września 1988 r., przez J.R. Luly i in. w opisie patentowym USA 4 845 079, wydanym 4 lipca, 1989 przez B. Quirico o in. w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 33Σ 008, opublikowanym 13 września 1989, przez K. Hemmi i in. w opisie patentowym USA nr 4 963 530, wydanym 16 października 1990 P.D. Williamsa i in., J. Med. Chem., 34 887 (1991) i F. Matsuda i in., Buli. Chem. Soc. Jpn., 65 360 (199e).

W przypadku, gdy dany związek o wzorze 1 zawiera resztę, która funkcjonuje jako zasada, można go otrzymać w postaci terapeutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem. Przykładami takich soli są sole kwasu z kwasami organicznymi, np. octowym, mlekowym, bursztynowym, benzoesowym, salicylowym, metanosulfonowym lub p-toluenosulfonowym, oraz z kwasami polimeryczn^yei takimi jak kwas garbnikowy lub CarboCyymetylocelulozc, a także sole z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas solny, lub kwcs siarkowy lub fosforowy. W razie potrzeby daną sól addycyjną z kwasem przeprowadza się w inną sól addycyjną z kwasem, taką jak nietoksyczna sól farmaceutycznie dopuszczalna, przez traktowanie odpowiednią żywicą jonowymienną sposobem opisanym przez R.A. Boisso^nas’- i in., Helv. Chim. Acta, 43, 1849 (1960).

Na ogół, terapeutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1 są w pełni równoważne samym peptydom pod względem własności biologicznych.

Związki o wzorze 1 mają zdolność hamowania aktywności reninowej. Aktywność hamującą reninę i specyficzność związków wobec enzymu można zademonstrować w standardowych testach farmaCologiezhycą takich jak opisane przez J.R. Luly i in., Biochem. Biophys. Res. Comm., 143 44 (1987).

Aktywność hamowania reniny in vitro można wykazać w próbie na reninę w osoczu, patrz przykład Vl.

Gatunkiem korzystnym do demonstrowania in vivo aktywności inhibitorów reniny są naczelne (np. maseczki z rodzaju Callithrix, Leontocebus itp., małpy cynomolgus i pawiany), ponieważ w sekwencji reniny naczelnych i reniny ludzkiej występuje rzeczywista homologia. W związku z tym, związki według wynalazku wykazywały działanie obniżające ciśnienie krwi, gdy były podawane dożylnie lub doustnie małpom cynomolgus, po ograniczeniu sodu w dieciem, którym wcześniej, na 18 godzin przed domięśniową iniekcją (Σ,5 mg/kg) podano furosemid w celu stymulowania wydzielania endogennej reniny.

Związki wskazane są do stosowania w diagnozowaniu, profilaktyce i leczeniu nadciśnienia związanego z reniną u ssaków, w tym u ludzi, naczelnych, koni i psów. Związki mogą

174 454 być także stosowane do leczenia niewydolności krążeniowej prawokomorowej u ssaków, w tym u ludzi, naczelnych, koni i psów. W tym przypadku związki można podawać doustnie łub pozajelitowo w podłożu obejmującymjeden łub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, w ilości określonej rozpuszczalnością i charakterem chemicznym związków, wybraną drogą podawania i standardową praktyką biologiczną. Do podawania doustnego związki mogą być formułowane w postaci takich form użytkowych jak kapsułki łub tabletki, każda zawierająca określoną ilość substancji czynnej, w zakresie od około 25 do 250 mg, w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku.

W przypadku podawania pozajelitowego, związek o wzorze 1 podaje się przez dożylną, podskórną łub domięśniową iniekcję, w postaci kompozycji z farmaceutycznie dopuszczalnymi podłożami łub nośnikami. Do podawania przez iniekcję korzystnie związek jest w postaci roztworu w jałowym wodnym podłożu, które może także zawierać inne substancje rozpuszczone, takie jak bufory łub środki konserwujące oraz wystarczającą ilość farmaceutycznie dopuszczalnych soli łub glukozy aby nadać roztworowi izotoniczność.

Odpowiednie podłoża łub nośniki do powyższych środków można znaleźć w standardowych publikacjach farmaceutycznych, np. w Remington’s Pharmaceutical Science, wyd. 18, Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1990.

Dawka związku zmienia się w zależności od sposobu podawania i konkretnej wybranej substancji czynnej. Zmienia się także w zależności od osobnika poddawanego leczeniu. Na ogół leczenie rozpoczyna się od małych dawek, zasadniczo mniejszych niż optymalna dawka związku. Następnie, dawkę zwiększa się o małe ilości, aż do uzyskania optymalnego efektu w danych warunkach. Ogólnie, związek należy podawać przy takim poziomie stężenia, które obniży ciśnienie krwi nie powodując szkodliwych efektów ubocznych.

Doustnie związek podaje się w ilości w zakresie 1,0 do 50 mg na kg wagi ciała na dzień, a korzystnie w zakresie 1,0 do 30 mg na kg na dzień.

Przy podawaniu systemicznym dawka wynosi 0,1 mg do 5,0 mg związku o wzorze 1 na kg wagi ciała na dzień, z możliwością występowania wyżej wymienionych zmian. Jednak w celu uzyskania skutecznych wyników najbardziej wskazana jest dawka od około 0,1 mg do 1,0 mg na kg wagi ciała na dzień.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek. Temperatury podane są w stopniach Celsjusza. Procentowe stężenia roztworów łub podane stosunki wyrażają zależność objętość do objętości, jeśli nie stwierdzono inaczej. Widma NMR otrzymano na spektrometrze Bruker przy 200 MHz łub 400 MHz (widmo 400 MHz zaznaczono na wstępie opisu widma); przesunięcia chemiczne (<) podane są w częściach na milion. Stężenia dla obrotów optycznych wyrażone są w gramach związku na 100 ml roztworu. W przykładach stosowane są następujące skróty łub symbole: Boc -t-butyloksykarbonyl, BOP.PF6 heksafluorofosforan (benzotriazol-1-iloksy)-tris(dimetyloamino)fosfoniowy; Bzl - benzyl; CH2Cł2 - dichlorek metylenu; DMAP - 4-(dimetyloamino)pirydyna; DłPEA - diizopropyloetyloamina; DMF - dimetyloformamid; EtOH - etanol; EtOAc - octan etylu; Et2O - eter dietylowy; FAB/MS - spektroskopia masowa z bombardowaniem szybkimi atomami; HOBt -1-hydroksybenzotriazol; MeOH - metanol; Ph - fenyl; TFA - kwas trifluorooctowy; THF - tetrahydrofuran.

Przykład ł. Typowe wytwarzanie amin o wzorze A-H (a) (S)-N,N-dimetylo-2-[(1-fenyloetylo)ammo-acetamid:

Mieszaninę 2-bromo-N,N-dimetyloacetamidu (5,71 g, 34,4 mmoli), (S)-l-fenyloetyloaminy (4,16 g, 34,4 mmoli) i trietyloaminy (6,96 g, 68,8 mmoli) w MeOH (69 ml) mieszano w temperaturze pokojowej (20-22°) przez 30 minut, po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 min. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc (400 ml). Roztwór przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono (MgSOą) i zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej

174 454 chromatografii (SiO3), eluent: CHCh-EtOH, 15:1) i otrzymano (S)OŃ,Ń-dimetylo-2-[(1-fenyloetylo)amino]acetamid w postaci bezbarwnego oleju (4,58, 64%);

Ή ŃMR (CDCfe) ό 7,36-7,17 (m, 5H), 3,76 (q, J=7,1 Hz, 1H), 3,24 (s, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,54 (szeroki s, 1H), 1,39 (d, J=7,1 Hz, 3H).

Sposobem opisanym w punkcie (a) tego przykładu, ale zastępując (S)-l5fenyloetylo5 aminę równoważną ilością (S^-fenylopropyloaminy [opisanej przez H.Biere i in., J. Med. Chem., 17 716 (1974)], otrzymano (S^Ń^Ń-dimetylo-Ż-^-fenylopropylojaminojacetamid

Ή NMR (CDCfj) ό 7,39-7,14-(m, 5H), 3,37 (qAB, Δν = 12 Hz, J=14,3 Hz, 2H), 3,07-2,68 (m, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,26 (szeroki s, 1H), 1,30 (J=6,5 Hz, 1H).

Sposobem opisanym w punkcie (a) tego przykładu, ale zastępując (S)-1-fenyloetyloaminę równoważną ilością 2-fenyloetyloaminy otrzymano Ń,Ń-dimetyk--2-[(2-feryloetylo)amino]acetamid.

¹H NMR (CDCI3) ό 7,37-7,14 (m, 5H) 3,43 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,91-2,82 (m, 4H), 2,06 (szeroki s, 1H).

Sposobem opisanym w punkcie (a) tego przykładu, ale zastępując (S)-1-fenyloetyloaminę równoważną ilością (cykloheksylometyloaminy), otrzymano 2-[(cykloheksylometylo)amino]-N,N-dimetyloacetamid.

Ή NMR (CDCI3) ό 3,41 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,44 (d, J=7,1 Hz, 2H), 2,21 (szeroki s, 1h), 1,86-0,82 (m, 1H)).

Sposobem opisanym w punkcie (a) tego przykładu, ale zastępując (S)-1-fenyloetyloaminę podwójną równoważną ilością (cykloheksylometyloaminy) i zastępując 2-bromoŃ,N-dimetyloacetamid równoważną ilością 4-(2-bromo-1-oksoetylo)morfoliny, otrzymano

4-{2-[(cyklohekłylometylo-amiro]5l5-ksoetylo}morfolirę,

Ή NMR (CDCI3) ό 3,76-3,54 (m, 3H), 3,43-3,33 (m, 4H), 2,45 (d, J=6,6 Hz, 2H), 2,41 (szeroki s, 1H), 1,84-0,84 (m, 11H).

Sposobem opisanym w punkcie (a) tego przykładu, ale zastępując (S)-1-fenyloetyloaminę podwójną równoważną ilością 1-(naftylometylo)aminy i pomijając trietyloammę otrzymano N,Ń-dimetylo-2-[(l5naftylometylo)amino]acetamid.

1H NMR (CDCI3) ό 8,25 (dd, J=1,2 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=1,8 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,79 (szeroki d, J=8,1 Hz, 1H), 7,60-7,39 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2, 97 (s, 3H), 2,90 (s, 3H).

(b) Ń-[2-(metyloamino)etylo]-N-metylomorfolinokarboksamid

Do roztworu Ń-(tert-butyloksykarbonylo)-N,N'-dimetylo-1,2-etanodiaminy (2,8 g,

14,9 mmoli) w 50 ml acetonitrylu dodano DIPeA (3,6 ml, 20,7 mmoli) i chlorku morfolinokarbonylu (1,75 ml, 15,0 mmoli). Mieszaninę reakcyną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Następnie do mieszaniny dodano EtOAc i nasyconego wodnego roztworu NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem solanki, wysuszono (MgSO-ł) i zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO^ eluent: EtOAc/heksan, 3:7) i otrzymano odpowiednią pochodną Boc żądanej aminy w postaci białego ciała stałego (3,18 g 71%).

4INMR (CDCI3) ό 3,68 (t, J=4,3 Hz, 4H), 3,39 (szeroki s, 4H), 3,20 (szeroki s, J=4,1 Hz, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,45 (s, 9H); widmo masowe FAB, m/z: 302 (M+H)+, 324 (M+Na)+.

Wytworzony związek odblokowano w następujący sposób:

Roztwór wytworzonego związku (1,0 g 3,3 mmoli) w 4 N HCl w dioksanie (40 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 min. Mieszaninę zatężono do suchości. Pozostałość kolejno rozpuszczano, najpierw w Et20 a potem w toluenie, a wytworzony roztwór zatężono i otrzymano Ń-[2-(mety^(^^^mi^o)etylo]-:^^^etyl(^^orfolii^okarboksamid w postaci soli addycynej - chlorowodorku (0,79 g). Taki chlorowodorek aminy został użyty w następnych reakcjach bez dalszego oczyszczania.

174 454 (c) 4-[3-(metyloamino)-1-oksopropylo]morfolina

Roztwór 4lakryloilomorfoliny (3,0 g, 21,25 mmoli) w 4 ml metyloaminy (40% roztwór w H₂O, 57,1 mmoli) ogrzewano w 40°C przez 4 dni. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono do suchości, a pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (10 ml). Do roztworu dodano trietyloaminy (3,7 ml, 26,5 mmoli) i diwęglanu di-tert-butylu (4,6 g, 21,10 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Następnie do mieszaniny dodano EtOAc i nasyconego wodnego roztworu NaHCO 3. Oddzielono fazę organiczną, przemyto nasyconą solanką, wysuszono (MgSC>4) i zatężono do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, eluent: MeOH/CHCb, 1:40) i otrzymano odpowiednią pochodną Boc żądanej aminy w postaci bezbarwnego oleju (1,88 g, 32,5%); ^XH NMR (CDCI3) Δ (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,59 (szeroki dublet, J = 4,7 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,87 (s, 3h), 2,56 (m, 2H), 1,44 (s, 9h); widmo masowe FAB m/z: 273 (M + H)+, 295 (M + Na)+.

Wytworzony związek (0,743 g) odblokowano takim samym sposobem jak opisany w poprzednim punkcie (b) i otrzymano chlorowodorek 4-[3-(metyloamino)-1-oksopropyl lo]morfoliny (0,447 g), którego użyto w następnych reakcjach bez dalszego oczyszczania.

(d) 4l[2-(metyloamino)etylo]morfolina

W atmosferze azotu do zimnego roztworu (0°) 4-(2-aminoetylo)morfoliny (5,0 ml,

38,1 mmoli) w suchym THF (80 ml) dodano porcjami NaH (1,0 g, 42,9 mmoli, 97% suchy proszek). Wytworzoną mieszaninę zadano diwęglanem di-tert-butylu (8,4 g, 38,5 mmoli) i mieszano przez 1 godzinę. Pozostały w mieszaninie NaH rozłożono przez ostrożne wkroplenie wody. Po rozcieńczeniu mieszaniny EtOAc i H2O, oddzielono warstwę organiczną, przemyto solanką, wysuszono (MgSCh) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano odpowiednią pochodną Boc materiału wyjściowego w postaci bladożółtego oleju (7,6 g, 88%); Ή NMR (CDCI3) 4,98 (szeroki s, 1H), 3,71 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,46 (m, 6H), 1,46 (s, '9H); widmo masowe FAB, m/z: 231 (M + H)+.

Otrzymany olej (5,76 g, 25 mmoli) rozpuszczono w suchym THF (60 ml). W atmosferze N2 w 0° do roztworu dodano bis(trimetylosililo)amidu potasu (40 ml, 0,69 M roztworu w THF, 27,6 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Po dodaniu jodku metylu (3 ml, 49 mmoli) mieszaninę reakcyjną mieszano ponad 1 godzinę, po czym rozcieńczono H₂O i EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą szybkiej chromatografii (SiO2, eluent: MeOH/CHCl₃, 1:40) otrzymano odpowiednią pochodną Boc żądanej aminy w postaci bezbarwnego oleju (4,21 g, 69%); Ή NMR (CDC1₃) Δ 3,69 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,34 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,48 (m, 6H), 1,46 (s, 9H); widmo masowe FAB, m/z: 245 (M + H)+, 267 (M + Na)+.

Wytworzony związek (0,5 g) odblokowano takim samym sposobem jak opisany w poprzednim punkcie (b) i otrzymano 4l[2-(metyloamino)etylo]morfolmę w postaci soli addycyjnej - chlorowodorku, który stosowano w następnych reakcjach bez dalszego oczyszczania.

(e) (S)-NlmetylOl2l[(1-fenyloetylo)amino]-N-[2l(2lpirydynylo)etylo]acetamid

Mieszaninę 2-bromooctanu benzylu (30,00 g, 0,131 mmola), (S)-l-fenyloetyloaminy (16,18 g, 0,134 mola) i trietyloaminy (26,50 g, 0,262 mola) w tHf (300 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Dodano H2O (100 ml) i usunięto THF pod zmniejszonym ciśnieniem. Do koncentratu dodano EtOAc (600 ml) i nasyconego wodnego roztworu NaHCO₃, (200 ml). Fazę organiczną przemyto kolejno H2O i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano bezbarwny olej (31,42 g), tj. surowy aminoester (Phl(S)-CH(CH₃)-NHCH2C(O)OBzl). Związek ten (31,00 g) rozpuszczono w CH2CH2 (300 ml). Do wytworzonego roztworu dodano diwęglanu di-tert-butylu (25,89 g, 0,119 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni; drugiego dnia dodano do mieszaniny dodatkową ilość diwęglanu di-tert-butylu (3,0 g). Następnie, mieszaninę przemyto kolejno 1N wodnym roztworem HCl (2x), H2O (2x), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2x) i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano bezbarwny olej (48,00 g), który

174 454 rozpuszczono w MeOH (575 ml) i do roztworu dodano 2 N wodnego roztworu NaOH (172,8 ml, 0,346 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały wodny roztwór rozcieńczono H 2O i przemyto CH 2CI2. Fazę wodną zakwaszono dodatkiem stałego kwasu cytrynowego (79,5 g), po czym wyekstrahowano EtOAc (2x). Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO 4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano (Sj-Ph-CH^HsT^B 0 c)-CH2C(O)OH w postaci bezbarwnego oleju (26,85 g, 73%).

Do roztworu wytworzonego kwasu (4,30 g, 15,40 mmoli) dodano N-metylo-2-(2-pirydynylo)etanoaminy (2,09 g, 15,40 mmoli) i DIPEa (8,05 ml, 46,20 mmoli) w CH 2CI2 (45 ml), BOP.PFó (6,94 g, 15,70 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Dodano EtOAc. Wytworzony roztwór przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2x), H2O (2x) i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej chromatografii (SiO2, eluent: EtOAc-MeOH, 30:1) i otrzymano pochodną Boc żądanego związku w postaci jasnożółtego ciała stałego (4,30 g, 70%).

Roztwór wytworzonego związku (14,60 g, 36,75 mmoli) w układzie dioksan-MeOH (40 ml/3 ml) i 4 N HCl/dioksan (138 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (500 ml) i powoli dodano wodnego roztworu 22% wag./wag. NĆI2CO3 (320 g). Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono (MgSOą) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano (S)-N-metylot2[(1tfenyloetylo)ammo-tN-[2t(2-plrydynylo)etylo]acetamld w postaci bladożółtego oleju (10,50 g, 96%); ¹H NMR. (CDCI3) Δ (1,2 : 1,0 mieszanina rotamerów) 8,51, 8,40 (2 szerokie d, J = 4,6,4,6 Hz, 1H), 7,59,7,53 (2 td, J = 7,6,1,9 i 7,6,1,9 Hz, 1H), 7,34-7,22 (m, 5H), 7,18, 6,96 (2d, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,14-7,06 (m, 1H), 3,82 (q, J = 6,7 Hz, 0,5 H), 3,77-3,67 (m, 1,5H), 3,52 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,25, 3,17 (s, ABq, Av = 18,5 Hz, 2H), 3,22 (szeroki s, 1H), 2,99 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 2,91, 2,72 (2s, 3H), 2,90-2,85 (m, 1H), 1,41,1,36 (2d, J = 6,7, 6,7 Hz, 3H). Wytworzoną aminę stosowano w następnych reakcjach bez dalszego oczyszczania.

Procedurę według punktu (e) można zastosować do wytwarzania wielu amin o wzorze A-H. Na przykład, postępując według tej procedury, ale zastępując (S)t1-fenyloetyloammę równoważną ilością benzyloaminy otrzymano N-metyiot2-[(fenyk)metyio)amln))-tN-[2-(2plrydynylo)etylo]acetamld poprzez odpowiednią pochodną Boc. Pochodną Boc charakteryzuje następujący NMR: ’H NMR (CDCI3) Δ 8,60 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,40 (m, 1H), 7,70-7,00 (m, 7H), 4,55-4,52 i 4,48 (2s, 2H), 3,90 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,80-3,55 (m, 2H), 3,10-2,90 (m, 3H), 2,90 (s, 3H), 1,50 (3s, 9H).

Przykład II.

Wytwarzanie N⁴-[2-(dimetyloamino)-2toksoetylol-N4-[1(S)tfenyloetylo--N¹-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo)-2(R)-[(2-amino-4-tiazoiiio)metylo-butanodiamidu (a) Kwas 4-bromot4tpentenowy

Octan tert-butylu (35 g, 301 mmoli) wkraplano do mieszanego świeżo przyrządzonego roztworu soli litowej diizopropyloaminy (319 mmoli) w THF (800 ml) w -78°C. Mieszaninę mieszano przez 25 minut w -78°C. Następnie do mieszaniny dodano 2,3-dibromo-1tpropenu (88,6 g, 443 mmole). Mieszanie prowadzono w -78°C przez dodatkowe 4 godziny. Reakcję przerwano przez dodanie w -78-C nasyconego wodnego roztworu NH4CI. Usunięto THF pod zmniejszonym ciśnieniem. Olejową pozostałość rozpuszczono w EtOAc. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NH4CI (1x), H2O (1x) i solanką (2x), wysuszono (MgS0>4) i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w roztworze TFA-CH2CI2 (1:1, 500 ml) i pozostawiono wytworzony roztwór do odstania w temperaturze pokojowej na 1 godzinę. Usunięto substancje lotne przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dodano do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3. Wytworzony roztwór przemyto dwukrotnie CH2CI2. Fazę wodną zakwaszono 1 N wodnym roztworem HCl i ekstrahowano EtOAc (2x). Ekstrakt octanowy przemyto solanką (1x), wysuszono (MgSO4) i odparowano do suchości i otrzymano kwas 4tbromo-4tpentenowy (39,7 g, 74%);

174 454 *H NMR (CDCh) ó 11,45 (szeroki s, 1H), 6,13 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,40-3,05 (m, 4H).

(b) 3-(4-bromo-1lOksZl4-pentenylo)-4(S)-(1-metoloetolo)-2-zksazzlidonon

Przygotowano roztwór mieszanego bezwodnika przez dodanie w atmosferze azotu, chlorku piwaloilu (253 μ 1, 2,06 mmole) do mieszanego roztworu kwasu 4-bromOl4-pentznowego (350 mg, 1,96 mmola) i tridtyloaminy (332μΐ, 2,38 mmola) w suchym THF (3,3 ml) oziębionego do -78°C. Mieszaninę ogrzano do 0°C, mieszano przez 1 godzinę i oziębiono do -78°C. Drugi roztwór przygotowano przez wkroplenie pod azotem 1,6 M heksanowego roztworu butylolitu (1,1 ml, 1,79 mmola) do oziębionego roztworu (-45 do -50°) (S)-4-(1metolzztylo)l2-oksaaolidolonu [230 mg, 1,79 mmola, opisanego przez L.N. Pridgzna i in., J. Org. Chem., 54,3231 (1989)] w suchym THF (8,9 ml). Wytworzony roztwór oziębiono do -78°C, po czym dodano go szybko przez rurkę do roztworu mieszanego bezwodnika opisanego powyżej podczas mieszania. Wytworzoną mieszaninę mieszano w -78°C przez 2 godziny. Po ogrzaniu do 0°C mieszaninę rozdzielono pomiędzy CH2Cl2 i bufor fosforanowy (pH 7). Warstwę w CH 2Cl2 oddzielono, przemyto wodnym roztworem NaHCOt (1x) i solanką (1x), wysuszono (MgSOą) i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztkowy olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiOt, eluent: EtOAc-heksan, 1:9) i otrzymano żądaną pochodną 2lzksazolidononu w postaci bezbarwnzgo oleju (354 mg, 69%); ¹H NMR (CDCh) ó 5,67 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,50-4,35 (m, 1H), 4,35-4,15 (m, 2H), 3,35-3,05 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,50 (hept d, J = 3,8 Hz, 8,6 Hz, 1H), 0,93 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 8,6 Hz, 3H).

(c) 3-(5-bromz-1,4ldiokszpentolo)l4(S)-(1-mdtolodtolo)-2-zksaazlidynon

Rdkrostalizowano N-bromosukcynimid (960 mg, 5,39 mmoli) dodano do oziębionego (0°) mieszanego roztworu pochodnej 2-oksaazlidononu z punktu (b) tego przykładu (311,6 mg, 1,08 mmola) w acetonitrylu (10 ml) i H.O (485 μΐ, 27,0 mmoli). Otrzymaną mieszaninę barwy pomarańczowej mieszano w 0° przez 30 minut, po czym pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po godzinie reakcję gwałtownie zakończono 10% (wag./obj.) wodnym roztworem NatStO3 i wyekstrahowano EtOAc. Ekstrakt EtOAc przemyto kolejno H20, 10% (wag./obj.) wodnym roztworem Na2S2O3, H.O i solanką. Po wysuszeniu (MgSO4) i zatężeniu ekstraktu otrzymano żółty olej, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiOt, eluent: EtOAc-hzksan, 3:7) i otrzymano bromoketon, 3l(5-bromo-1,4ldiokszpdntolz)-4(S)-(1lmdtoloetolz)-2-oksazolidynon, w postaci bezbarwnego oleju (320 mg, 97%); Ή NMR (CDCl₃) ó 4,50-4,35 (m, 1H), 4,35-4,15 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,35-3,20 (m, 2H), 3,05-2,90 (m, 2H), 2,33 (hept d, J = 3,7 Hz, 7,0 Hz, 1H), 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

(d) 3-[3-(2-amino-4-tίazzlilo)-1-oksopropylo]-4(S)-(1-metolzetylo)-2lZksazolidynzn

Do roztworu bromoketonu z punktu (c) według tego przykładu (250 mg, 0,82 mmolz) w izopropanolu (8,2 ml) dodano tiomocznika (312 mg, 410 mmoli). Mieszaninę mieszano w 50° przez 20 min., oziębiono i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc. Roztwór w EtOAc przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCOt (2x), wodą (2x) i solanką (1x), wysuszono (MgSO4) i odparowano do suchości i otrzymano żądaną pochodną aminotiazolilową w postaci ciała stałego (197 mg, 85%); ¹H NMR (CDCI3) ó 6,16 (s, 1H), 5,37 (szeroki s, 2H), 4,55-4,35 (m, 1H), 4,35-4,15 (m, 2H), 3,45-3,10 (m, 2H), 3,05-2,80 (m, 2H), 2,35 (hept d, J = 3,8 Hz, 7,0 Hz, 1H), 0,90 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Produkt zastosowano w następnym etapie bzz dalszego oczyszczania.

(z) 4(S)-(1-mztolodtolo)l3-{3l{2-[(2,2,2-lΏchloroetzksy)karbznyloamino]l4ltiaaolilz}l1zksopropylz}-2-oks3aolidynon

Chloromrówczan 2,2,2-trichloroetylu (171 μ l, 1,24 mmola) dodano do roztworu aminotiazolilowej pochodnej z punktu (d) tego przykładu (185 mg, 0,65 mmola), DlPEA (205 μΐ, 1,18 mmoli) i DMAP (8 mg, 0,07 mmola) w CH2O2 (3,3 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NaHCOt (2x), H2O (3x) i solanką (2x), wysuszono (MgSO4) i odparowano do

174 454 suchości. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej chromatografii (SiO 2, eluent: EtOAcheksan, 3:7) i otrzymano żądany produkt (250 mg, 84%); 1H NMR (400 MHz, CDCl?) ó

10,27 (szeroki s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,93 (c[ab, Jab = 12,0 Hz, 2H), 4,48-4,38 (m, 1H), 4,32-4,18 (m, 2H), 3,45-3,20 (m, 2H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,36 (hept d, J = 3,8 Hz, 7,0 Hz, 1H), 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3h); widmo masowe FAB, m/z: 458 (M + H)+, (M + Na)⁺.

(f) 3-{4-tert-butoksy-4-oks>o-2(R)-{{2-[(2,2,2-trichloroetoksy)karbonyloamino]-4-tiazolilo}metylo}butylo}-4(S)-(l-metyloetylo)-2-oksazolidynon

Roztwór produktu z punktu (e) tego przykładu (615 mg, 1,35 mmola) w THF (5,0 ml) dodano do zimnego (-78°) roztworu bis(trimetylosililo)amidu sodu (3,1 ml, 3,1 mmoli) w THF (3,0 ml). [Bis(trimetylosililo)amid sodu stosowany był w postaci 1M roztworu w tHf produkowanego przez firmę Aldrich Chemical Co., łnc., Milwaukee, Wł, USA]. Mieszaninę mieszano w -78° przez 40 minut. Do mieszaniny dodano roztworu 2-bromooctanu tert-butylu (435 μ 1, 2,69 mmoli) w THF (1 ml), po czym mieszano w -78° przez 1,5 godziny. Reakcję gwałtownie zakończono wodnym nasyconym roztworem NHąCł i rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSOą) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO 2, eluent: EtOAc-heksan, 1: 4) i otrzymano żądaną pochodną w postaci estru tert-butylowego (459 mg, 60%); 'H NMR (400 MHz, CDCł₃) ó 10,50 (szeroki s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,92 (qAB, Jab = 12,1 Hz, 2H), 4,55-4,40 (m, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 4,20-4,05 (m, 2H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,85-2,65 (m, 1H), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,32 (hept d, J = 3,8 Hz, 7,0 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7,0 Hz, 3H); widmo masowe FAB, m/z: 572 (M + H)+.

(g) Chroniony aminokwas, ester tert-butylowy kwasu 4-{[1(S)-(cykloheksylometylo)2(R),3(S)-dihydIΌksyt5-metyloheksylo]amino}-4-okso-3(R)-{{2-[(2,2,2ttrichloroetoksy)karbonyloamino^-tiazoliWmetylo^utanowego.

Roztwór produktu z punktu (f) tego przykładu (57,5 mg, 0,10 mmola) w THF (1,5 ml) i H2O (0,5 ml) oziębiono do 0°. Do oziębionego roztworu dodano kolejno 30% wodnego roztworu H2O2 (91,3 μ\, 0,80 mmola H2O2) i monowodzianu wodorotlenku litu (8,5 mg, 0,20 mmola). Mieszaninę mieszano w 0° przez 5 minut i następnie w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Nadmiar H2O 2 zlikwidowano dodatkiem 1,5 M wodnego roztworu Na2SO₃ (co oceniono za pomocą pałeczki KJ jako wskaźnika). Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą i przemyto CH2CI2 (3x). Wodną warstwę zakwaszono 1 N wodnym roztworem HCl i ekstrahowano EtOAc (3x). Połączone ekstrakty w EtOAc przemyto solanką, wysuszono (MgSOą) i zatężono do suchości i otrzymano żądany monochroniony kwas dikarboksylowy, tj. ester 4-tert-butylowy kwasu 2(R)t{{2t[(2,2,2-trichloroetoksy)karbonyloamino]t4ttiazolilo}metylo}butanodiowego, którego użyto w następnym etapie sprzęgania bez dalszego oczyszczania.

Monochroniony kwas dikarboksylowy (0,10 mmola) rozpuszczono w DMF (1 ml). Do roztworu dodano DłPEA (43,8 μ, 0,25 mmola), BOP.PF6 (48 mg, 0,11 mmola) i chlorowodorku 2(S)-am.mo-1-cykloheksylo-t>·metylo-33R),4(S)-heptanodiolu. pH mieszaniny doprowadzono do 8,5 za pomocą DłPEA. Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną przemyto 1 N wodnym roztworem HCl, nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, H2O i solanką, wysuszono (MgSOą) i odparowano do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (S1O2, eluent: EtOAc-heksan, 3:7) i otrzymano żądany chroniony amid (27,9 mg, 40%); Ή NMR (400 MHz, CDCI3), ó 10,23 (szeroki s, 1H), 6,66-6,59 (m, 2H), 4,85 (qAB, Jab = 11,8 Hz, 2H), 4,55-4,40 (m, 1H), 4,30-4,15 (m, 1H), 3,55-3,43 (m, 1H), 3,35-3,05 (m, 1H), 2,80-2,65 (m, 1H), 2,43-2,33 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

(h) Związek tytułowy

Powyższy chroniony amidokwas (190 mg, 0,28 mmola) rozpuszczono w roztworze TFA-CH2GI2 (1:1, 5 ml) i pozostawiono wytworzony roztwór do odstania w temperaturze pokojowej na 1 godzinę. Roztwór odparowano do suchości. Pozostałość rozpuszczono w DMF (2 ml). Do roztworu w DMF dodano kolejno DłPEA (97μ\, 0,55 mmola), BOP.PF6 (159 mg, 0,36 mmola) i (S)-N,N-dimetylo-2t[(1-fenyloetylo)ammo]acetamidu [74 mg,

0,36 mmola, opisanego w przykładzie I, punkt (a)]. pH roztworu doprowadzono do 8,5 za pomocą DIPEA. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez i8 godzin. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną przemyto i N wodnym roztworem HCl (ix); nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2x), solanką (2x), wysuszono (MgSO4) i ..zatężono do . suchości. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiOg eluent: heksan-E^Ac-MeOn, I00:97:3) i otrzymano odpowiednią N-{g-[[(2,2,2-trichlo)oetoksySkarbonylo]}po-hodną związku tytułowego w postaci żółtego oleju (84 mg, 37%); ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) (ok. i,5:i mieszanina izomerów) ó 9,80 (s, iH), 7,40-7,20 (m, 5H) 6,84 i 6,75 (2d, J = 8,8 Hz, 8,8 Hz, iH), 6,78 i 6,63 (2s, iH), 6,i0 i 5,i5 (2q, J = 6,9 Hz, 6,9 Hz, iH), 4,85 ((Jab, Jab = ii,9 Hz, 2H), 4,46-4,i8 (m, 2H), 3,85-3,05 (m, 5H), 3,05-2,40 (m, 4H), 2,92,2,87, 2,9i i g,80 (4s, 6H), 2,00-i,80 (m, iH), i,80-i,05 (m, I4H), i,56 i i,40 (2d, 6,9 Hz, 6,9 Hz, 3H), i,05-0,75 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 3H); widmo masowe FAB, m/z: 820 (M + H) , 644 (M - CgHgOgCh)*; [a ]o - 45,6° (c i,00, MeOH). Ochronną grupę (2,2,2-trichloroetokkp)karbonplową w tej pochodnej usunięto w następujący sposób: Pochodną tę (645 mg, 0,79 mmola) rozpuszczono w układzie i N wodny roztwór HCl/dioksan (i:2, 6 ml). Do roztworu dodano sproszkowanego metalicznego cynku (6,45 g). Mieszaninę poddano sonikacji w temperaturze pokojowej przez 4,5 godziny. Dodano nasyconego wodnego roztworu NaHCO3. Zawieszoną sól cynkową zebrano na filtrze i przemyto kilkakrotnie EtOAc. Z przesączu oddzielono fazę organiczną i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2x), solanką (2x), wysuszono (MgSOą) i odparowano do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO3, eluent: MeOH-EtOAc, 3:97) i otrzymano związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (438 mg, 86%); iH NMR (400 MHz, CDCI3) (ok. i,5:i mieszanina rotamerów)

7,38-7,22 (m, 5H), 6,77 i 6,64 (2d, J = 8,5 Hz, 8,5 Hz, iH), 6,27 i 6,23 (2s, iH), 6,05 i 5,i8 (q, J = 6,6 Hz, 6,6 Hz, iH), 5,40-5,25 (m, 2H), 4,65-4,45 (m, iH), 4,45-4,i8 (m, iH), 3,85-3,70 (m, iH), 3,70-3,40 (m, iH), 3,40-3,i0 (m, 3H), 3,i0-2,50 (m, 5H), 2,94, 2,88, 2,9i i 2,83 (4s, 6H), 2,00-i,85 (m, 1H), 1,854,73 (m, 1H), 1,59 i 1,38 (2d, J = 6,8 Hz, 6,8 Hz, 3H, rotamery), i,73-i,05 (m, i2H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H), i,00-0,75 (m, 2H); widmo masowe FAB, m/z: 644 (M + H)+, 628 (M - Me)⁺; [α]²⁵ο - 58,8° (c i,00, MeOH).

Alternatywnie związek tytułowy wytworzono następującym sposobem:

3-{tert-butoksy-4-okso-2(R)-{{2-[(2,g,g-trichloroetokky)karbonyloammo]-4-tiazolilo}metylo}butylo}-4(S)-(1-metyloetplo)-2-okkazolidpnoIi (5,78 g, i0,i mmoli), tj. produkt z punktu (f) tego przykładu, rozpuszczono w roztworze TFA-CH2CI2 (i:i,50 ml). Roztwór mieszano w 0° w ciągu i godziny, następnie w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny, po czym roztwór odparowano do ku-hoś-i. Pozostałość rozpuszczono w DMF (5i ml) i do otrzymanego roztworu w 0° dodano kolejno DIPEA (2,i ml, i2,2 mmoli), BOP.PFg (5,37 g, i2,2 mmoli) i (S)-N,N-dimetylo-2-[(1-fenploetylo)amino] acetamidu (2,40 g, ii,6 mmoli). pH roztworu doprowadzono do 8,5 za pomocą DIPEA. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0° przez 30 minut, następnie w temperaturze pokojowej przez 3,5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną przemyto i N wodnym roztworem HCl (ix), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2x), solanką (2x), wysuszono (MgSOą) i zatężono do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (S1O2, eluent: heksan-CHCl3-MeOH, 5,5:3,5:i) i otrzymano żądany chiralny acylooksazolidynonowy synton kwasu 4- {[g-Cdimetyloaminolg-oksoetylo] - [ i (S)-fenyloetylo] aminoM-okso-g^) {{g-[2,2,2-trichlk)oetoksySkarbonpll)amino]-4-ttίU'ollio}metylo}butanowego (4,84 mg, 68%).

Chiralny acplooksazolidpnonowp synton przekształcono w żądany synton w następujący sposób:

Roztwór chiralnego acplooksazolidpnonowego syntonu (4,22 g, 6,0 mmoli) w THF (90 ml) i H2O (30 ml) oziębiono do 0°. Do oziębionego roztworu dodano kolejno 30% wodnego roztworu H2O 2 (4,9 ml, 48,0 mmoli H2O 2) i monowodzianu wodorotlenku litu (504 mg, ig,0 mmoli). Mieszaninę mieszano w 0- przez 30 minut, następnie w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Nadmiar H2O2 wyeliminowano przez dodanie stałego Na 2SO 3.

1741454

Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą i zakwaszono 1 N wodnym roztworem HCl i ekstrahowano EtOAc (3x). Połączone ekstrakty w EtOAc przemyto 1 N wodnym roztworem HCl (1x), solanką (2x), wysuszono (MgSOą) i zatężono do suchości i otrzymano żądany aminokwas, tj. kwas 4-{[2-(dimetyloammo)-2-oCsoetylo]-[1(S)-fenyloetylo]amino}-4-okyo2(R)- { {2- [(2,2,2-trichloroetokyy)karbonyloamino]-4-tiazolilo}metylo /butanowy.

Wytworzony aminokwas stosowano w następnym etapie sprzęgania bez dalszego oczyszczania. Rozpuszczono go (6,0 mmoli) w DMF (48 ml). Do roztworu dodano DlPEA (1,6 ml, 9,0 mmoli) i BOP.PF6 (3,2 g, 7,2 mmoli). Wytworzoną mieszaninę mieszano w 0° przez 30 minut, następnie do oziębionego roztworu dodano chlorowodorku 2(S)-amino-lcy]lCoheksylo-6-metyto-3(R),4(S)-heptanodiolu (2,0 g, 7,2 mmoli). pH roztworu doprowadzono do 8,5 za pomocą DlPEA. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej nc 4,5 godziny, następnie rozcieńczono EtOAc (11). Fazę organiczną przemyto 1 N wodnym roztworem HCl (1x), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2x), solanką (2x), wysuszono (MgSOą) i odparowano do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, eluent: EtCAc-heksan-E^H, 6:3:1) i otrzymano po roztarciu z układem heCsαn/Et2O (1:1) pochodną N-{2-[(2,2,2-tricłhoroetoCyy)karbonylową]} związku tytułowego tego przykładu (3,2 g, 65%), który jest identyczny jak odpowiednia pochodna z punktu (h) tego przykładu. (2,2,2-tricąloroetoCsy)Carbohylową grupę ochronną usunięto z tego związku sposobem opisanym w punkcie (h) i otrzymano związek tytułowy.

Przykład lll.

Wytwarzanie N⁴-[2-(dimetylocmiho)-2-oCyoetylo]-N⁴-[1(S)-fenyloetylo]-N¹o[1(S)-(eykloheksylomeyllo0-2(R),3(S0-dąlydIΌk!yo5-metylohekytloi-2(R)-(1H-imidazol-4-ilo-metylo)butanodiamidu (a) Kwas 1-(trifenylometylo)-1H-imidazolo-4-propahowy

Do roztworu estru metylowego kwasu 1H-imidazolo-4-propanowego [32,58 g, 0,21 mola, opisanego przez J. Altmana i in., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 59 (1984)] i chlorku trifenylometylu (64,80 g, 0,23 mola) w CH2Cl2 w temperaturze pokojowej wkroplono trietyloaminę (26,73 g, 36,8 ml, 0,26 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 63 godziny, rozcieńczono CH2CH2 (całkowita objętość - 900 ml), przemyto H2O (2x), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3(1x) i solanką (1x), wysuszono (MgSOą) i do suchości ΖΓ-ηίερ5ζοηνι— cióniemere. Pozostałość ro:^^u^:^(^e^oi^o w mieszaninie THF/H2O (630 ml: 210 ml). Do roztworu dodano jednowodoianu wodorotlenku litu (22,3 g, 0,52 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Większość THF usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przelano do H2O (11). pH wytworzonej mieszaniny doprowadzono do 2 dodatkiem 10% (wag./obj.) wodnego roztworu kwasu cytrynowego. Mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2 (3x). Ekstrakt w CH2Cl2 przemyto 10 % (wag./obj.) wodnym roztworem kwasy cytrynowego i solanką, wysuszono (MgSOą) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z Et2O i otrzymano żądany kwas w postaci białego ciała stałego (77,14 g, 96%); NMR (CDCfe) Δ 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,41-7,34 (m, 9H), 7,13-7,08 (m, 6H), 6,66 (d, J =1,5 Hz, 1H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,82-2,76 (m, 2H).

(b) 4(S)-(1-metyloetylo)-3-{ Fokso^^ 1-(trifehylometylo)-1H-imidaool-4oilojpropylo } -2oksazolidynon

Sposobem według punktu (b) przykładu ll i stosując produkt z punktu (a) tego przykładu (11,5 g, 30,1 mmoli) do wytworzenia odpowiedniego mieszanego bezwodnika, który z kolei poddaje się reakcji z (S)-4-(1-metyloetylo)o2-oCsazolidynonem (3,53 g,

27,3 mm^^i), otrzymano żądany produkt w postaci bladożółtego ciała stałego (11,38 g, 84%);’H NMR (CDCfe) Δ 7,36-7,29 (m, 10H), 7,17-7,10 (m, 6H), 6,58 (d, J = 0,7 HZ, 1H),

4,40 (td, J = 3,8 Hz, 7,5 Hz, 1H), 4,29-4,14 (m, 2H), 3,32-3,23 (m, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H),

2,33 (hept d, J = 3,8 Hz, 6,9 Hz, 1H), 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

(c) 3-{1,4-diok.so-4-(fenylometokyy)-2(R)-{[1-(trifehylometylo)-1H-imidaz))l-4oilo]metylo}butylo}-4(S)-(1-metyloetylo)-2-oCycoolidynoh

Sposobem według punktu (f) przykładu ll, ale zastępując produkt z punktu (c) przykładu ll 4(S)-(metyloetylo)-3-{ 1-okso-3-[1o(trifenylometylo)-1H-imidαzol-4-ilo]pro174 454 pylo^-oksazolidynonem z powyższego punktu (b) niniejszego przykładu oraz zastępując 2-bromooctan tert-butylu 2-bromooctanem benzylu, otrzymano 3-{1,45diokso-4-(fenylometoksy)-25{[1-(tr·ifenylometyło)-1H5imidazol-45ilo]metylo}butylo}-4(S)-(l5metyloetylo)2-oksazolid^on jako mieszaninę epimerów 2(R) i 2(S) w stosunku wagowym 8:1. W wyniku rozdzielenia epimerów metodą szybkiej chromatografii (SiO^ eluent: heksan-EtOAc, 1:2) otrzymano żądany epimer 2(R) (Rf = 0,25, eluent: heksan-EtOAc, 1: 2). ^XH ŃMR (CDCI3) epimeru 2(R) wykazywało ό 7,34-7,28 (m, 15H), 7,13-7,08 (m, 5H), 6,59 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,55-4,45 (m, 1H), 4,38 (td, J = 3,9 Hz, 5,4 Hz, 1H), 4,15-4,10 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 10,3 Hz, 16,9 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 6,3 Hz, 14,3 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 7,0 Hz,

14,3 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 4,4 Hz, 16,9 Hz, 1H), 2,32 (hept d, J = 3,9 Hz, 7,0 Hz, 1H), 0,87 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

(d) Ester benzylowy kwasu 4-{[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)-dihydroksy5-metyloheksyk--amino}-4-okso-3(R)-{[l5(tπfenylometylo)-lH-imidazol-4-ilo]metylo}butanowego,

Do oziębionego roztworu (0°) produktu z punktu (c) tego przykładu (6,67 g, 10,4 mmoli) w THF-H2O (156 ml : 52 ml) dodano kolejno 30% wodnego roztworu H2O2 (4,70 ml,

41.6 mmoli) i jednowodzianu wodorotlenku litu (436 mg, 10,4 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0° przez 2 godziny, następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Nadmiar nadtlenku wyeliminowano w 0° dodatkiem 1,5 N wodnego roztworu Ńa2CO. THF usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Koncentrat przelano dowody (500 ml). Następnie zakwaszono mieszaninę dodatkiem 10% (wag./obj.) wodnego roztworu kwasu cytrynowego, po czym ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano żądany monochroniony kwas dikarboksylowy, tj. ester 4-(fenylometylowy) kwasu 2(R)-{[1(trifenylometylo)5lH-imidazol-45ilo]metylo}butanodiowego. Monochroniony kwas dikarboksylowy stosowano w następnym etapie sprzęgania bez dalszego oczyszczania.

Do oziębionego (0°) roztworu monochronionego kwasu dikarboksylowego w DMF (42 ml) dodano chlorowodorku 2(S)-amino-1-cykloheksylo-6-metylo-33R),4(S)-heptanodiolu (2,91 g, 10,4 mmoli) DIPEA (3,62 g, 28,0 mmoli) i BOP.PF6 (4,82 g, 10,9 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Następnie, mieszaninę rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną przemyto 10% (wag./obj.) wodnym roztworem kwasu cytrynowego (2x), H2O (1x), nasyconym wodnym roztworem ŃaHCO3 i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej chromatografii (SiO2, eluent: heksan-izopropanol, 8:1) i otrzymano żądany chroniony amidokwas w postaci białego ciała stałego (6,08 g, 77%); ⁴H NMR (CDCI3) ό 7,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 14H), 7,12-7,05 (m, 6H),

6,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,45 (szeroki d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,43-4,38 (m, 1H), 3,30-2,64 (m, 6H), 2,37 (dd, J = 4,8 Hz,

15.6 Hz, 1H), 1,92-0,73 (m, 16H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,69 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

(e) Nl-[l(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metylohekSylo]5Ń⁴5[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]5N⁴-[1(S)-fenyloetylo]-Ź^R)-{[1-(trifenylometylo)-1H-:imidazol-45ilo]metylo}butanocliamid.

Mieszaninę chronionego amidokwasu z punktu (d) tego przykładu (6,08 g, 8,04 mmoli) i 10% palladu na węglu (600 mg) w EtOH (80 ml) mieszano w atmosferze wodoru przez

2,5 gooz. ^Miszanmrprzessczonr, a przesączzatężżnn dd oucicości pod zmmiejszonny ciśnieniem i otrzymano żądany amidokwas, tj. kwas 4-{[1(S)-zylkoheksylometylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheksykdamino}-3(R)-{[1-(triferylnmetyln)5lH-imidaed>l-4-ilo]metyln}-4nksnbctarowy, w postaci białego ciała stałego (5,30 g, 99%). Wytworzony amidokwas, bez dalszego oczyszczania, rozpuszczono w DMF (32 ml) i oziębiono do 0°. Do oziębionego roztworu dodano (S)-N,N5dimetyln52-[(1-fenyloetylo)amino]acetamidu (1,66 g, 8,07 mmoli, opisanego w przykładzie I, punkt (a)], DIPEA (1,42 g, 10,98 mmoli) i BOP.PF6 (3,00 g, 6,78 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0° przez 15 min., następnie w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto kolejno 10% (wag./obj.) wodnym roztworem kwasu cytrynowego, H2O, wodnym roztworem NaHCO3 i solanką,

174 454 wysuszono (MgSO4 i zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, eluent: EtOAc-MeOH, 10:1) i otrzymano żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego (3,60 g, 65%); 1H NMR (CDCI3) (mieszanina rotamerów ok. 1:1) 7,46 i 7,23 (2d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,40-7,20 (m, 14H), 7,15-7,00 (m, 6H), 6,84-6,69 (m, 1H), 6,71 i 6,64 (2d, J = 1,1 Hz, 1,1 Hz, 1H), 6,01 i 5,19 (2q, J = 6,9 Hz, 6,9 Hz, 1H), 4,48-4,18 (m, 1H), 4,33,3,14 i 3,84 (2d i qAB, Δν = 21,5 Hz, J = 16,2 Hz, 16,2 Hz, 17,8 Hz, 2H), 3,42-2,57 (m, 7H), 2,96,2,88 i 2,82 (4s, 6H), 1,96-1,03 (m, 16H); 1,56 i 1,35 (2d, J = 6,9 Hz, 6,9 Hz, 3H), 0,89, 0,88, 0,83 i 0,74 (4d, J = 6,6 Hz, 6,7 Hz,

6,5 Hz, 6,5 Hz, 6H).

(f) Ztwązek tytułów Miesszirnnn prodiurtu z punkku (e) iuiniysz^e^e^o prrykłłdu (3,(6) g, 4,21 mmoli) i 10% (wag./wag.) wodorotlenku palladu na węglu (1,44 g) w EtOH (50 ml) wytrząsano w atmosferze wodoru (50 psi) w aparacie Parra do uwodornienia przez 2 dni. Mieszaninę przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, eluent: EtOAc-MeOH, 10:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci białego ciała stałego ^!H NMR [(CD3)2SO] (mieszanina rotamerów 1,5:1,0) Δ 7,72 i 7,61 (2d, J = 8,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,54 i 7,50 (2 szerokie s, 1H), 7,41-7,21 (m, 5H), 6,83 i 6,77 (2 szerokie s, 1H), 5,76 i 5,15 (2q, J = 7,2 Hz, 6,8 Hz, 1H), 4,24,4,12,3,78 i 3,43 (4d, J = 16,1 Hz, 18,0 Hz, 18,0 Hz, 16,1 Hz, 2H), 4,08 (szeroki s, 1H), 3,20-2,95 (m, 2H), 2,94-2,68 (m, 2H), 2,87,2,82, 2,77 i 2,74 (4s, 6H), 2,67-2,46 (m, 2H),

2,34 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 1,83-0,98 (m, 16H), 1,45 i 1,31 (2d, J = 6,8 Hz i 7,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,4 Hz, 3H); widmo masowe FAB, m/z: 612 (M + H)+;

[a]25_D - 59,1° (c 1,02, MeOH).

Przykład IV.

Wytwarzanie N⁴-[2-(dimstkloamino)-2lOksostklo]-N4l[leS)-fsny]oetklo]-N¹ l[1(S)-(cyklOl heksylometylo)-2(R),3(S)ldihydroksyl5-metyloheksyto]-2(R)-(4-tiazolilometylo)betal nodiamidu (a) 4(S)-el.-metkloetylo)-3-[1-oksOl3-e4-tiazollio)propylo-2-oksazo]idynon

Do roztworu bromoketonu z przykładu II, punkt (c) (7,12 g, 23,3 mmoli) w THF (120 ml) podczas mieszania dodano tioformamidu (8,52 g, 0,14 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Następnie, mieszaninę rozcieńczono Et2O, przemyto 10% (wag./obj.) wodnym roztworem NaHCO3, a potem wodą, wysuszono (MgSO4) i zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 4(S)-(1lmetyloetylo)l3-[1okso^^-tiazolilojpropylo^-oksazolidynon (3,8 g, 61%); ^XH NMR (CDCI3) Δ 8,75 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,47-4,40 (m, 1H), 4,30-4,16 (m, 2H), 3,46-3,36 (m, 2H), 3,28-3,17 (m, 2H), 2,45-2,28 (m, 1H), 0,90 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

(b) 3-[4-lert-butoksyl1,4-diokso-2(R)le4-tiazolilometylo)buty]o]-4(S)-e'1-mety]oetylo)-2oksazolidynon

Produkt z punktu (a) niniejszego przykładu (825 mg, 3,07 mmoli) poddano stereoselsktywnsmu alkilowaniu 2-bromooctansm tert-butylu, zgodnie z procedurą opisaną w punkcie (f) przykładu II i otrzymano mieszaninę żądanego 3l[4-tertlbutoksyl1,4ldiokso2eR)-e4ltiazolilomstylo)butklo]-4(S)-(1-mstyloetklo)-2-oksazolidynonu (Rf = 0,25, eluent: EtOAc-heksan, 1:2) i jego odpowiedniego epimeru 2(S) (Rf = 0,41, eluent: EtOAc-heksan, 1:2) w stosunku 7:1, odpowiednio. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii (SiO2, eluent: EtOAc-heksan, 1:2) otrzymano czysty związek w postaci białego ciała stałego (882 mg, 75%); ^XH NMR (CDCb) Δ 8,75 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,62-4,5 (m, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,29-4,20 (m, 2H), 3,19 (dd, J = 6,4 Hz, 14,2 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 7,5 Hz,

14,2 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 9,8 Hz, 16,6 Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 4,7 Hz, 16,6 Hz, 1H),

1,41 (s, 9H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

(c) Ester tert-butylowy kwasu 4-{[1(S)l(cy]doheksylometylo)l2(R),3(S)-dihydroksk5 -metyloheksylo] amino } -4-okso-3 eR)-tiazolilomstklo)butanowego.

Pochodną 2-oksazolidynonu (4,02 g, 10,5 mmoli) poddano reakcji z wodorotlenkiem litu i nadtlenkiem wodoru zgodnie z procedurą według punktu (g) przykładu II i otrzymano monochroniony kwas dikarboksylowy o wzorze 2, tj. ester 4ltertlbu'y'lowy kwasu 2(R)(4-tiazolilometylo)butanodiowego. Następnie związek ten (2,83 g, 10,4 mmoli)

174 454 sprzęgano z chlorkowodorkiem 2(S)-amlnOt1-cykloheksylo-6-metylo-3(R),4(S)-heptanodiolu (3,21 g, 11,5 mmoli) zgodnie z procedurą sprzęgania według punktu (g) przykładu II i otrzymano żądany chroniony amidokwas w postaci białego ciała stałego (3,75 g, 72%); ^lH NMR (CDCR) Δ 8,70 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,40-4,25 (m, 2H), 3,40-2,70 (m, 6H), 2,40 (dd, J = 4,4 Hz, 16,8 Hz, 1H), 1,95-1,10 (m, 17H), 1,40 (s, 9H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

(d) Związek tytułowy

Do oziębionego roztworu (0°) produktu z punktu (c) niniejszego przykładu (3,7 g,

7,45 mmoli) w CH2CI2 (30 ml) dodano w atmosferze azotu TFA (6 ml). Po dodaniu mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5,5 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej w 0° dodano następną porcję TFA (6 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńczono Et2O i zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano odpowiedni odblokowany amidokwas (4,70 g).

Wytworzony związek zastosowano w następnym etapie sprzęgania bez dalszego oczyszczania. Związek ten (1,50 g, 3,40 mmoli) rozpuszczono w DMF (18 ml). Do roztworu dodano kolejno BOP.PFó (1,80 g, 4,08 mmoli), (S)tN,N-dimetylo-2-[(1-fenyloetylo)amino-acetamidu [0,98 g, 4,76 mmoli, opisanego w przykładzie I, punkt (a)- i DIPEA (1,78 ml,

10,2 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, H2O i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, eluent: EtOH2-EtOAc-heksan, 1:5:5) i otrzymano związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (857 mg, 40%); ^XH NMR (400 MHz, CDCI3) (w przybliżeniu mieszanina rotamerów 1:1) Δ 8,79 i 8,76 (2s, 1H), 7,37-7,18 (m, 6H), 7,07 (szeroki d, J = 8 Hz, 1H), 6,05 i 5,12 (2q, J = 7,0 Hz, 7,0 Hz, 1H), 4,40 i 4,20 (2m, 1H), 4,37, 3,24 i 3,85, 3,73 (4d, J = 16,2 Hz, 16,2 Hz, 17,9 Hz, 17,9 Hz, 2H), 3,50-3,10 (m, 5H), 2,93, 2,92, 2,90 i 2,87 (4s, 6H), 2,67 (dd, J = 10,2 Hz, 17 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 4,8 Hz, 17 Hz, 1H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,85-1,50 (m, 1H), 1,58 i 1,36 (2d, J = 6,9 Hz, 7,1 Hz, 3H), 1,45-1,10 (m, 8H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,91 i 0,84 (2d, J = 6,5 Hz, 6,6 Hz, 3H), widmo masowe FAB, m/z: 629 (M + H)+, 651 (M + Na)⁺; [et]²⁵!) - 55,3° (c 1,00 MeOH).

Przykład V.

Wywarzanie N⁴t(cykloheksylometylo)-N4-(2-morfolino-2-oksoetylo)tN¹-[1(S)tcykloheksyiometylo)-2(R),3(S)tdihydroksy-5-metylohelctylo)-2(R)-((cykopropylometyk))but^modiamidu (a) 3-(3-cyk(opcopylo-)-ok)op)opylo)-4tS)-tl-metylontylo)-2-oksazolidanon

Przygotowano roztwór mieszanego bezwodnika przez dodawanie, w atmosferze azotu, chlorku piwaloilu (14,8 ml, 120 mmoli) przez 5 minut do oziębionego roztworu (0°) kwasu 4-pentenowego (12,3 ml, 120 mmoli) i N-metylomorfoliny (15,4 ml, 140 mmoli). Mieszaninę mieszano w 0° przez 30 minut. W tym czasie przygotowano drugi roztwór przez wkraplanie w atmosferze azotu 1,4 M roztworu butylolitu w heksanie (71 ml, 100 mmoli) do mieszanego oziębionego roztworu (-78°) (S)t4-(1tmetyioetylo)t2-oksazαiidynonu (12,9 g, 100 mmoli) w suchym THF (300 ml) w ciągu 15 minut. (Uwaga: mieszano za pomocą podwieszonego mieszadła). Po mieszaniu przez 15 minut w -78° drugi roztwór wprowadzono przez przewód do roztworu mieszanego bezwodnika, podczas jego mieszania, w -78°, przez 20 minut. Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 30 minut w tej samej temperaturze. Dodano nasyconego wodnego roztworu NH4CI (50 ml) i pozostawiono mieszaninę do ogrzania się do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono H2O (300 ml). Oddzielono warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahowano EtOAc (3x). Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano oleistą pozostałość [tj. 4(S)-(1-metyloetylo)t3-(1-okso-4-pentenylo)-2toksazolldynon-.

Wytworzony olej rozpuszczono w 175 ml 0,4 M roztworu diazometanu w Et2O. Wytworzony roztwór oziębiono do 0°. Do oziębionego roztworu dodano octanu palladu (II) (112 mg, 0,5 mmola). Z roztworu intensywnie wydzielał się gaz. Po zaprzestaniu wydzielania się gazu dodano dodatkowo octanu palladu (II) (112 mg, 0,5 mmola) i roztworu diazometanu w Et2O (175 ml) i utrzymywano mieszaninę reakcyjną aż do zaprzestania wydzielania się gazu. Takie dodawanie jak ostatnie powtórzono jeszcze dwa razy.

174 454 (Całkowita ilość dodanego roztworu diazometanu wynosiła 700 ml). Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, eluent: EtOAc-heksan, 1:4), następnie poddano destylacji (100° przy 0,05 mm Hg) i otrzymano żądaną pochodną 3-(3-cyklzprzpolz-1lOksopropylo)-2-oksaaolidynonu (20,0 g, 89%); NMR (CDCI3) ó 4,41 (kompleks m, 1H), 4,28 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 3,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 1,55 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 0,91 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,89 (m, 1H), 0,43 (m, 2H), 0,08 (m, 2H).

(b) 3-[4-ΐeΓtlbutzksy-1,4-diokso-2(R)l(coklopropylometylo)butylz]-4(S)-(1-mztylZl ztolo)-2-oksaazlidonon

1,4 M roztwór butylolitu w heksanie (70,0 ml, 97,6 mmoli) dodawano przez 20 minut do oziębionego roztworu (0°) diizopropykoaminy (15,0 ml, 106 mmoli) w suchym THF (150 ml). Po mieszaniu w 0° przez 15 minut roztwór oziębiono do -78°. Do oziębionego roztworu dodawano przez 45 minut roztwór produktu z punktu (a) tego przykładu (20,0 g, 88,8 mmoli) w THF (40 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w -78°. Do mieszaniny kolejno dodano 1,3-dimdtylz-3,4,5,6-letrahydrOl2(1H)-piromidynznu (23,6 ml, 195 mmoli), a następnie, przez 10 minut, roztworu 2lbrzmzzct3nu tert-butylu (15,1 ml, 93,2 mmoli) w THF (20 ml). Po mieszaniu przez 1,5 godz. w -78°, do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu NH4CI i pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc (250 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 5% (wag./obj.) wodnym roztworem kwasu cytrynowego (3x), wodnym nasyconym roztworem NaHCOt (2x) i solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztkowy olej wykrystalizowano z EtOAc/heksanu i otrzymano żądaną pochodną oksazolidynową w postaci bezbarwnych kryształów (2,71 g, 72%) temp. topn. 104-105°; [a]²^ + 52,8° (c 1,02, CHCI3).

(c) Chroniony amid, ester tert-butylowy kwasu 3(R)l(cykloprzpoeometylo)-4l{[1(S)(cykloheksylometolo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5lmztylohekSolo]amino}-4-butanowego.

Sposobem według punktu (g) przykładu ll, produkt z punktu (b) niniejeszego przykładu (10,2 g, 30 mmoli) poddano reakcji z wodorotlenkiem litu i nadtlenkiem wodoru i otrzymano żądany monochroniony kwas dikarboksylowy, tj. ester 4^υ^ηtylowy kwasu 2(R)-(cyklzpropylzmztolo)butanodiowego, w postaci bezbarwnego oleju (6,65 g, 97%); [a]2_d + 16,1° (c 2,61, CHCI3).

Wytworzony związek (2,39 g, 10,5 mmoli) sprzęgano z równoważną ilością chlorowodorku 2(S)-aminOl1-cyklohzksy1o-6-mety1o-3tR),4(S)-heptanodiolu, zgodnie z procedurą sprzęgania według (g) przykładu ll i otrzymano żądany chroniony amidokwas w postaci białej krystalicznej substancji (3,74 g, 78%) po krystalizacji z EtOAc-heksan; temp. topn. 138-139°Ο; Ή NMR (CDCk) ó 5,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,41 (szeroki s, 1H), 4,32 (dt, J = 4,4 Hz,

9,1 HHz 1H), 3,22 ((szersi Ss 2H), 22,8-2233 (m, 2H), 2,00-3,10 (kompleks m, 22H), 1,44 (s, 9H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 0,83 (d, J = 6,5 Hz, 3H) 0,75-0,65 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,08 (szeroki m, 1H).

(d) Związek tytułowy

Produkt z punktu (c) niniejszego przykładu (329 mg, 0,27 mmola) odblokowano za pomocą TFA (1,2 ml) w bezwodnym CHzCE (2,4 ml) w 0° przez 10 minut i następnie w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny i otrzymano (po odparowaniu substancji lotnych pod zmniejszonym ciśnieniem) surowy produkt (369 mg), który roztarto kilkakrotnie z EhO i otrzymano kwas 3(R)-(coklopropyeometolo)-4l{[1-(S)-(co01ohzksylzmetolz)l2(R),3(S)-dihydroksy-5-PletolohzOsylz]aminz]-4-oOsobutanzwy w postaci białego ciała stałego (193 mg, 67%).

Wytworzony związek (125 mg, 0,31 mmola), 4-{2-[(cykloheksylomety1o)amino]-0zOszetylo]morfoeinę (94,5 mg, 0,39 mmola, opisaną w przykładzie l) i DlPEA (69,1 mg, 0,53 mmola) rozpuszczono w DMF (1,6 ml). Do roztworu dodano BOP.PF6 (153 mg, 0,35 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 100 minut. Następnie mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto kolejno 1 N wodnym HCl, wodą,

174 454 nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, eluent: EtOAc) i otrzymano związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (175 mg, 90%); 1H NMR (CDCI3) ó (>4 : 1 mieszanina rotamerów) główny rotamer: 6,42 (szeroki d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,25-4,11 (m, 1H), 3,85 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,77-3,65 (m, 4H), 3,65-3,54 (m, 2H), 3,50-3,39 (m, 2H), 3,32-3,11 (m, 4H), 2,97-2,81 (m, 1H), 2,74-2,64 (m, 2H), 1,99-0,97 (m, 29H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,77-0,62 (m, 1H), 0,53-0,41 (m, 2H), 0,16-0,04 (m, 2H); widmo masowe FAB, m/z: 620 (M + H)+, 642 (M + Na)+; [a] d - 22,8° (c 1,00, MeOH).

Stosując odpowiednie półprodukty, procedurę kolejnego sprzęgania i odblokowania, zilustrowane w przykładach łł, łłł, łV i V można wytworzyć inne związki o wzorze 1, takie jak przedstawione przykładowo w tabeli w następującym przykładzie.

Przykład Vł.

Próba na reninę w osoczu

Zdolność związku o wzorze 1 do hamowania ludzkiej reniny można zademonstrować w próbie na reninę w osoczu. Badany związek (tzn. inhibitor) rozpuszcza się w sulfotlenku dimetylu (1 mM roztwór podstawowy) i rozcieńcza się wodnym roztworem buforu, 270 mM kwasem 2t(Ntmorfolino)etanosulfonowym i 1% ludzką albuminą surowiczą (pH 5,85, zawierającym także dimercapol i siarczan 8-hydroksychinoliny zgodnie z instrukcją zestawu RLA opisanego poniżej) i otrzymuje się mieszaninę do próby, w której końcowa zawartość sulfotlenku dimetylu wynosi 1% (obj./obj.). Jako źródło substratu (angiotensyny) i enzymu (reniny) stosuje się ludzkie osocze. Reakcję zapoczątkowuje się dodatkiem 50 μ 1 ludzkiego osocza do 50μl różnych stężeń inhibitora w 1% sulfotlenku dimetylu jako buforze do próby. Aktywność reniny w osoczu mierzy się ilością angiotensyny ł wytworzonej przy pH 6,0 i inkubacji przez 2 godziny w 37°C.

łlościowe oznaczenie angiotensyny ł wykonuje się stosując zestaw do radioimmunopróby (zestaw RłA firmy New Englan Nuclear-DuPont, Mississauga, ON, Kanada). Aktywność enzymatyczną reniny wyraża się w ng wytworzonej angiotensyny ł ( /ml/2 godz.). Zakres hamowania reakcji określa się na podstawie ilości wytworzonej angiotensyny ł w odniesieniu do ilości w próbie kontrolnej wytworzonej bez inhibitora. Do obliczenia wartości IC50, tzn. molowego stężenia badanego związku potrzebnego do spowodowania 50% zahamowania aktywności enzymu, stosuje się analizę nieliniowej regresji.

W próbie tej związki o wzorze 1 wykazywały łC50 w zakresie 10- do 10'9 M. W następującej tabeli przedstawione są wyniki uzyskane dla związków o wzorze 1.

Tabela

	Związek 0 wzorze 1	FAB/MS (M + H)+	łC50 (nM)
1	2	3	4
1.	N4-benzylo-N4-(2-morfolino-2tOksoetylo) -N1 - [1(S)- (cykloheksyk]metylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5tmetyloheksyk)-- 2(R)-(cyklopropylometylo)butanodiamid	614	94
2.	N4-benzylo-N4t[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo--N1t[1(S)- (ctdo-hetesyometylo)-2(R)3(S)d.iihydroksy-5-metyIoheksγlo-t 2(R)-(cyklopropylometylo)butanodiamLd	572	56
3.	N4-[2-(dimetylotaniilo)-2tOksoetylo]-N4t(2tfenyloetyto)-Nl-[1(S)t (cyldohelkstometylot-2(R)3(S)-dihydIΌlcsy-5-metyloheksyto]-2(R)- (cytkopropytomet.ylottoutanod-iamid	586	59
4.	N4- [2- (dimetyloamino)t2-oksoetylo- -N^-pfenylopropylo) -N1- [1(S)-(cykloheksylometylo)t2(R),3(S)-dihydroksyt5- metyloheksyto]-2(R)-(cyldopropylometylo)butanodiamid	600	220

174 454

Tabela (ciąg dalszy)

1	2	3	4
5.	N4-benzplo-N4-{2-[metylo(1,1-dimetplo)amino]-2-okkoetplo}- Nl-[i(S)-(cpklohekkplometplo)-2(R),3(S)-diłlydrokky-5- metplohekkylo]-2(R)-(cyklopropylometplo)butanodiamid	6i4	290
6.	N4-benzplo-N4-[2-(metyloamino)-2-okkoetplo]-Nl-[i(S)- (cpklohekkylometplo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metylohekkylo]- 2(R)-(-yklopropplometylo)butanodiamid	558	350
7.	N4-(2-ammo-2-oksoetplo)-N4-benzplo-Nl-[i(S)- (cpklohekkplometplo)-2(R),3(S)-dhsydτoksy-5-metplohekkylo]- 2(R)-(cyklopropplometylo)butanodiamid	544	395
8.	N4-benzplo-N4-{2-[(metokky)metyloamino]-g-okkoetplo}-Nl- [i(S)-(cyklohekkylometylo)-2(R),3(S)-dihydroksp-5- me1plohekkplo]-2(R)-(-pklopropylometylo)butanodiamid	588	66
9.	N4-[2-(dimetyloamino)-2-okkoetplo]-N4-(i-naftylometylo)-Nl- [i(S)-(cpklohekkplometplo)-2(R),3(S)-dihydIΌkky-5- metplohekkylo]-2(R)-(cpklopropplometplo)butanodiamid	622	66
10.	N4-[2-(dimetyloamino)-2-okkoetylo]-N4-(4-metokkpfenplo)- metylo]-Nl-[i(S)-(cpklohekkplometylo)-2(R),3(S)-dihpdrokkp'- 5-metplohekkplo]-2(R)-(cpklopropylometylo)butanodiamid	602	440
11.	N4-benzplo-N4-[2-(dietyloammo)-2-okkoetplo]-Nl-[i(S)- (cpklohekkylometplo)-2(R),3(S)-dϋlydroksy-5-metplohekkplo]- 2(R)-(cpldopropylometylo)butanodiamid	600	I40
12.	N4-benzylo-N4-{2-{melslo[2-pirpdpnylo)etplo]amiIno}-2-okko- etylo}-N©[i(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)dlihydrokky-5- metylohekkylo]-2(R)-(cyklopropylometplo)butanodiamid	663	34
i3.	N4-[2-(dimetyloamino)-2-okkoetplo]-N4-(2-pirpdynplometplo)- Nl-[1(S)-(cyklohekkylometplo)-2(R)13(S)-dihydrokkp-5- metplohekkylo]-2(R)-(-;pklopropylometylo)butanodiamid	573	120
i4.	N4-[2-(dimetyloamino)-2-okkoetylo]-N4-(3-piΓsdpnylometylo)- Nl-[i(S)-(-yklohekkylometylo)-2(R),3(S)-dihydIΌlkp-5- metplohekkplo]-2(R)-(cpkloproρylometylo)butanodiamid	573	350
i5.	N4-{2-{metylo{2-[metyo(morfolinokarbonplo)amino]etylo}amino}- 2-okkoetylo}-N4-[i(S)-fenyloetplo]-Nl-[i(S)-(-pklohekkplometylo)- 2(R)13(S)-dihydπ))ky-5-metylo0ekkklo)-2(^()-[(2-a.mίncn0-tiazΌlil()- metycobutanodiamid	800	0,5
i6.	N4-[2-(dimetyloammo)-2-okkoetplo]-N4-(i(R)-fenploetplo]- Nl-[1(S)-(cpklohekkylometylo)-2(R),3(S)-dillydΓolkp-5- metyloheksyloj-klRjącykloprGpylometylo^utanodiamid	586	460
i7.	N4-[2-(dimetyloamino)-2-okkoetplo]-N4-[i(S)-fenyloetyIo]-Ni- [i(S)-(cyklohekkpk)metylo)-2(R),3(S)-dihydrokss--5- metylohekkylo]-2(R)-(cyklopropylometplo)bu1anodiamid	586	34
i8.	N4-[2-(dimetyloamino)-2-okkoetplo]-N4-[1(S)-(naftploetylo)]- Nl-[i(S)-(cpklohekkylometylo)-2(R))3(S)-dihpdΓoksy-5- metploheksylo]-2(R)-(cyklopropylometyίo)butanodiamid	636	I70
i9.	N4-[2-(dimetyloamino)-2-okkoetplo]-N4-[2(R)-fenpIopropylo]- Ni-[1(S)-(cpklohekkylometylo)-2(R),3(S)-dihpdro]kp-5- metylohekkylo]-2(R)-(cyklopropplometplo)butanodiamid	600	69

174 454

Tcbelc (ciąg dalszy)

1	2	3	4
20.	N4- [2- (dimetyloamino)-2-okyoetylo] -N4- [2(S)-fenylopropylo] - N1-[l(S)-(eyCloąekyylometylo)-2(R),3(S)-diąydrokyy-5- metyloheCsylo]-2(R)-(cyklopr<)pytometyto)butChodicmid	600	37
21.	N4- [2-(dimetyloαmiho)-2-okyoetylo] -N4- (e-metylo-e- fehylopΓ()pylo)-N1-[1(S)-(c·yklohekyylometylo)-2(R),3(S)- diąydlΌ-ksy-5-metyk>helkδyto)-2(R)-(cylCopΓopylometylo)butc- nodiamid	614	150
22.	N4-[1(S)-fehyloetylo]-N4o{2-{metylo[2-(2- pirydynylo)etylo]amino } -2-oksoetyio } -N1- [1 (S)- (cylCoheksytometylo)-2(R),3(S)-diąydroCyy-5-metyloąeCyylo]-2 (R)-(cyklopropylo- metyio)butcnodiamid	677	20
23.	N4-{2-{[2-(dimetyl()cmino)ctylo]metylocmiho}o2-okyoetylo}N4- [1(S) -fenyloetylo] -N1- [1 (S)-(cyklohekyylomettlo)2(R),3(S)-diąydroCyy-5-metylohekyylo]-2(R)-(eyklopropylometylo)butcnodicmid	643	26
24.	N4- {2-{ [eddimetyloamincpetylojmetylocmmo } -2-ok.soetylo} N4-(1(S)-fenyloetylo]-N1-[1(S)-(cykloąeCyylometylo)o 2(R),3(S)-dihydroCyy-5-metyloąekyylo]-2(R)o(cyklopropylometylo)butcnodiamid	671	61
25.	N4- [2- (dimetylocmih())-2o)kyoetyl()] -N4- [1 (S)-fehyloetylo]oNl - [1(S)-(eyClohecyylometylo)-2(R),3(S)-diąydrokyy-5- metyloheksylol^Rj-propylobutaKodicmid	574	34
26.	N^benzylo-N4- {2- {metylo [2- (2-pirydynylo)etylo]cmino } -2oksoetylo } -n1-[1(S)- (eykloheCyylometylo)-2(R) ,3(S)diąydroCyyo5-metylohekyylo] -2(R)opropylobutαhodicmid	651	29
27.	N4-[2o(dimetylocmiho)-2-oCyoe^lo]oN4o[l(S)-fehyloetylo]oNl- [1(S)-(eykk)hekyylometylo)-2(R),3(S)-dihydrokyy-5-metyo loąekyylo]-2(R)-(1H-imidczol-4-ilometylo)butahodicmid	612	6
28.	N4-[2-(dimetylocmino)-2-oCyoetylo]-N4o[1(S)-fehyloetylo]-Nl- [1(S)o(eykloheCyylometylo)-2(R),3(S)-diąydIΌkyyo5- metylohekyylo]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolilo)metylo]butαnodiαmid	644	1,3
29.	N4-benzylOoN4-{2-{metylo[2-(4-pirydynylo)etylo]ammo}-2- oCsoetylo}-N1-[1(S)-(cyklohekyylometylo)-2(R),3(S)-dihy- drokyy-5-metyloheCyyto]-2(R)-(cyklopropylometylo)butCho- dicmid	663	68
30.	N4-[2- (dimetylocmiho)-2-okyoetylo]-N4-[1 (S)-fenyloetylo] -N1 - [1(S)o(cyClohekyylometylo)-2(R),3(S)-dihydrokyy-5- metylohekyylo]-2((R)-(4-tiazolilometylo)butchodiamid	629	2,5
31.	N4-(eyklohekyylometylo)-N4-[2-(dimetylocmino)-2-oCyoetylo]- N1-[1(S)-(cykloheCyylometylo)-2(R),3(S)-diąydIΌCyy-5- metyloheksyto)-2(R)-(cytCopropytometyto)butChodicmid	578	13
32.	N4-[2-(dimetylocmiho)-2-okyoetylo]-N4o[1(S)-fenyloetylo]-N1- [1(S)-(eykloheCyylometylo)-2(R),3(S)-diąydroCyy-5- metyk)heksylo]-2(S-(2-tienytomeryk))butanodiαmid	628	13
33.	N4-[1(S)-fehyloetylo]-N4-(2-morfolmo-2-oksoetylo)-N1-[1(S)- (eyklohekyytometylo)-2(R),3(S)-dihydroCyyo5-metyloąeCyylo]o 2(R)-(cyklopropylometylo)butcnodicmid	628	120

174 454

Tabela (ciąg dalszy)

1	2	3	4
34.	Ń4-benzyln-N4-{2-{metyln[2-(2-oiΓydynylo)etyln]aminn}-2- nksnetyln}-Ń1-[1(S)-(zyklnOeksylnmetyln)-2(R),3(S)-diOy- drnksy55-metylnheksyln]-2(S)-(2-tϊenylometyk))butarndiamid	705	13
35.	N4-(zykloOeksylnmetyln)-Ń4-(2-mnrfnlinn-2-nksnetyln)-Ń1- [1(S)5(zyklnheksylnmetyln)52(R),3(S)-dihyZroksy-55 metylnheksyln]-2(R)-(cyklnornoylnmetylo)butanndiamid	620	8
36.	Ń4-(i'klnOeksylometyln)-Ń4-[2-(dimetyloammo)-2-nksoetylo]5 N1-[l(S)-(zyklnOeksylnmetyln)-2(R),3(S)-diOydroksy-5- metylnOeksylo]-2(R)-(45tiaznlilnmetyln)bctanndiamid	621	1,5
37.	N4-(zykln0eksylnmetyln)-N4-[2-(dimetylnaminn)-2-nksnetyln]- Ń1-[1(S)5(zyklnOeksylnmetyln)-2(R),3(S)-dihydΓoksy-5- metylnOeksyln]-2(S)-(25tiaenlilnmetylo)butanndiamid	621	1,6
38.	N4-(1(S)5cyklnOeksylnetyln)-N45[2-(dimetylnaminn)525nksnetylo] -Ń1-[1 (S)-(zyklnheksylnmetyln)-2(R) ,3(S)-di0ydIΌls>y55 metylnOeksyln] -2(R)- (zyldoprnoylometylo)butannZiamid	592	8,3
39.	N4-(cykln0eksylnmetyln)-N45(2-mnrfnlinn-2-nksnetyln)-N1- [1(S)-(zyklnheksylnmetyln)-2(R),3(S)-di0ydroksy55- metylnheksyln]-2(S)-(25tiaznlilnmetylo)butanndiamid	663	1,6
40.	N4-[2-(dimetylnamirn)-2-nksnetyln]-Ń4-[2(S)-fenylnornpyln]- Ńl-[1(S)-(zykln0eksylnmetyln)-2(R),3(S)-dihydrnksy-5- metyln0eksyln]52(S)-(25tiaenlilnmetyln)butanndiamid	643	6,7
41.	Ń4-benzyln5Ń4-{2-{metyln[2-(2-oiryZyrylo)etylo]amino}52- nksnetyln}-N1-[1(S)-(zyklnOeksylnmetyln)-2(R),3(S)-dihy- droksy-5-metylo0eksylo]-2(S)-(2-tiayz-lik-metylo)butarodiamid	706	3,5
42.	N4-[2-(dimetylnamirn)-2-nksnetyln]-Ń4-[1(S)-feryloetyln]-N1- [1(S)5(cykln0eksylnmetyln)-2(S)-hydrnksy-2-(l,5,5-trimetyln-2- nksnpirolίdyn-3(S)-yln)etyln]-2(R)-(cyklnornpylnmetyln)bc- tanndiamid	625	55
43.	Ń4-[2-(dimetylnaminn)-2-nksnetyln]-Ń4-[1(S)-fenylnetyln]-N1- [1(S)-(zykln0eksylnmetyln)-2(R),3(S)-dϋ'ydroksy-(3-zykln- Ornoylnornoyln)]-2(R)-[(2-aminn-4-tiaznliln)metyln]butann- diamid	628	6,8
44.	N4-[2-(dimetylnaminn)-25nksnetyln]-Ń4-[1(S)-fenylnetyln]-N1[1(S)-(cyklnheksylnmetyln)-2(S)-0ydrnksy-2-(1,5,5-trimetyln52nksnoirnlidyn53 (SFylOetylo] - (2r)- [(2-amirn54-tiaznliln)metylo]butanndiamid	683	2,4
45.	N45[2-(dimetylnaminn)52-nksnetyln]-Ń45[1(S)-fenylnetyln]-N1- [1(S)-(zyklnheksylnmetyln)-2(R)-0ydrnksy-3-(l-metylnetn- ksy)-3-oksoprnoyln]-2(R)-[(2-amirn-4-tiaenliln)metyln]buta5 nodiamid	644	16
46.	Ń4-(zykloheksylometyln)-N4-{2-{metyln-[2-(pirydynyln)ety5 ln]amirn}-25oksnetyk-}-Ńl-[1(S)-(iykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-di0ydrnksy55-(1-metylnheksyln]-2(R)- (cykloprnpylnmetyln)butanodiamid	669	12

174 454

Tabela (ciąg dalszy)

1	2	3	4
47.	N4 t(ct]kloheksylometylo)-N4-[2-(dimetyloamino)t2tOk.soetylo-t Nl-[l(S)t(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)-dihydrofc>y-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-metylo-4-tiazolilo)metylo)butanodiamid	635	18,5
48.	NTcykloheksylometyloENLpddimetyloamino^-oksoetylo)Nl-[l(S)t(cyldoheksylometylo)-2(R),3(S)-dihydroksyt5metyloheksylo- -2(R)-[(2-amino-4ttiazolilo)metylo]butanodiaml d	636	0,9
49.	N4-(c'ykloheksylometylo)-N4-(2tmorfollno-2-ok.soetylo)-Nl[1(S)-(cyklυhek.sylomctylo)-2(R),3(S)tdihydroksy-5-metyloheksylo- -2(R)-[(2-amino-4-tiazolilo)metylo-butanodiamid	678	1,5
50.	^l4t(cykll)heksylometylo)-N4-{2-{metyl))t[2-(2-plrydynyt lo)etylo-amino}t2-oksoettlo}-N)t[1(S)t(cykloheksylometylo)t 2(R),3(S)tdihydIΌksy-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-amino-4-tia- zolilo)metylo]butanodiamid	727	2,2
51.	N4-[2-(dimetyll)amino)t2tOksoetylo--N4-[2-(2tpirydynylo)etyt lo--Nlt[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)dlihydro]e>y-5- metyloheksylo)-2(R)-(cyklopropylometylo)butanodiamid	587	145
52.	N4-benzylo-N4- [2-(dimetyloamino)t2-oksoetylo--Nl-[1 (S)- (cyklohcksylometylo)t2(R),3(S)-dihydro^sy-5-metyloheksylo-- 2(R)-[(2taminot4-tiazolilo)metylo-butanodiamid	630	3
53.	N4-benzylOtN4t{2-{metylo[2-(2tpirydynylo)etylo]ammo}-2t oksoetylol-NTtyS^cykloheksylometylo^^^SEdihydro- ksy-5-metylohe^kylo)-2(R)-(4--tiαolliometylo)butanodiamid	706	2,5
54.	N4-[2-(dimetyloammo)-2-oksoetylo--N4-[1(S)-fenyloetylo--Nlt [1(S)t(cykloheksytometylo)t2(R),3(S)-dihydroksy-5- metyloheksylo)-2(S)-(2-tiazolilometylo)butanodiamid	629	4
55.	NTcykloheksylometylopN4 - [^-(dimetyloamino) t2-oksoetylo- - ^Ίt[l(S)t(c·ykloheksylometylo)-2(R),3(S)-diht'droksy-5- melyloheksylo)-22R)-(fenylometylo)butanodiamld	614	16
56.	N4-{{1 (S),2(R),4(S)- i 1(R),2(S),4(R)-{bicyklo[2.2.1lheptt2ylo}metylo}tN4-[2-(dimetyloamino)t2-oksoetylo-tN)t[l(S)-(cykloheksylometylo)-2(R) ,3 (S) -dhiydroksy-S-metyloheksyk-] 2(R)-(4ttiazolilometylo)butanodiamid	633	2
57.	N4-benzylOtN4-{2t{metylo[2t(2tpirydynylo)etylo]amino}t2oksoetylol-NTtyS^cykloheksylometylo^^^S)dlhydΓoksy-5-metyloheksylo)-2(R)t[(2-amino-4-tlazolilo)metylo -buta- nodiamid	721	1
58.	N4t(cykloheksylometylo)-N4-[2-(dimetyloammo)t2tOksoetylo-- Nlt[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R))3(S)-dihydrΌlβ>yt5-metyt loheksylo]-2(R)-(3-plΓydynylometylo)butanodlamld	615	10
59.	N4t(cykloheksyk)metylo)-N4-(2-morfollno-2tOksoetylo)tNl- [l(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)-dihydr))ksyt5- metyloheksylo)-22R)-(3-plrydynyk)metylo)butanodlamid	658	10
60.	N4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo--N4-(2-fenyloetylo)tNl- [l(S)t(cykloheksylometyio)-2(R),3(S)-dihydrΌ^sy-5- metyloheksylo)-2(R)-[(2-amino-4-tiazolilo)metylo)butanodiam d	644	5

174 454

Tabela (ciąg dalszy)

1	2	3	4
61.	N4-[2-(dimetyloamino)-2lOksoetklo]-N4l[2(S)-fenylopropylo]N tl[1(S)-(cykloheksylometylo)l2(R),3(S)-dihydrΌłsy-5metyloheksylo]-2(R)-[e2-aminOl4ltiazolilo)metylo)butanodiami d	658	3,5
62.	N4-{2l[4l(mctoksymetoksy)pipetdynylo]l2-oksoetylo}-N4- (cykloheksylometylo)-Nl-[l(s)l(cykloheksylometylo)- 2(R),3(S)-dihydroksy-5lmetyk>heksylo]-2eR)l[(2-aminOl4l tiazolilo)metylo]butanodiamid	736	3
63.	N4- [1(S)-cykloheksyloetylo] -N4- {2- {metylo- [2-(2pirkdynylo)etyto]amino}-2-oksoetylo}-N-[1(S)(ckkloheksylometylo)l2eR),3(S)-dΠlydlΌksy-5-metyloheksylo]-2 (R)-[(2-amino-4l tiazolilo)metylo]butanodiamid	741	1
64.	N4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]lN4-(2-rirydknylome- tylo)lN1l[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)-dihkdroksyl5- metyloheksklo]-2(R)-[(2-ammo--4ltiazolilo)metylo]butano- diamid	631	10
65.	N4-(ckkloheksylometylo)-N4l{2l{metylOl[2-(2-pirkdynylo)ety- lo]amino}l2-oksoetylo}-N1l[1(S)-(ckkloheksylometylo)l2(R)- hydroksy-3l[(1-metyk)-1Hltetraz.ol-5-ik))tiopropylo}-2(R)l [(2-amino-4-tiazolilo)metylo]butanodiamid	769	45
66.	N4-(c^]k^iohek^;^]^c^^et^]^^)-N4- {2- {metylo- [2-(2lpirkdynylo)etyl k)]aminυ}l2-oksoetyk)}-N1l[1(S)-(cykloheksylometylo)l2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(3- pirydynylometykobutanodiamid	706	10
67.	N4-(cklkIoheksytometylo)-N4-(2-morfolinOl2-oksoetylo)-N1- [1(S)-(cykloheksylometklo)-2(R),3(S)-dhiydroł«yl5-metylo- heksylo]-2(R)-(2-pirkdynylometylo)butanodiamid	657	4
68.	N4l(cyldoheksylometylo)-N4-[2-(dimetyloamίno)-2lOksoetklo]N1 - [1(S)-((ykloheksylometylo) -2(R) ,3 (S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]l2(R)l(2-pirkdynylometylo)butanodiamid	615	4
69.	N4l(ckklopentylometylo)-N4-[2l(dimetyloamino)l2lOksoetklo]- Nl-[l(S)-(cykloheksklometylo)-2(R),3(S)-dihydl[Όksίyl5-mety- loheksylo]-2(R)l(3-pirydynylometklo)butanodiamid	601	32
70.	N4-(ckldoheptylometylo)lN4-[2l(dimetyloammo)l2lOksoetklo]l Nl-[1(S)-(ckkloheksyk)metyk))l2(R),3(S)-dihydΓOksyl5-mety- loheksklo]l2(R)l(3-pirydynylometylo)butanodiamid	630	7
71.	N4-(ckldopentylometklo)lN4-{2-{metylo-[2l(2lpirkdynylo)etk- lo]ammo}l2lOksoetylo}-N1-[1(S)-(ckkloheksylometyto)-2(R)) 3(S)-dihydroksyl5-metylohekSklo]-2(R)l[(2-amino-4l tiazolilo)metylo]butanodiamid	713	1
72.	^-^-{metylo^- (2-piIkdynylo)etklo] amino } -2-oksoetklo } -N4(2-tienylometklo)-Nl-[1(S)-ecykloheksylometklo)-2(R),3(S)dihkdroksy-5-metytoheksylo]-2(R)l[(2lammo-4-tiazolilo)metylo]butanodiamid	727	2
73.	N4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-N4-[(3,5l dimetklofenylo)metklo] -N- [1(S) - (cykloheksylometylo) 2(R),3(S)-dihkdro-ksk-5-metyloheksklo]l2(R)l[(2lamino-4-tiazc lilo)metklo]buta- nodiamid	658	3

174 454

Tabela (ciąg Dalszy)

1	2	3	4
74.	N4-(cyklzhdksolomdtylz)-N4-{2l{mdtylz-[2l(2-pirodonyeo)ety- lo]amino} -2-zkszdtyez}lN0l[1(S)l(coklzhdksylzmdtolo)l2(R)- hodrzksy-3-(1lmdtolodtzksy)-3-oksopropoΊz]l2(R)l[(2-3mmo-4l ti3aoliez)metolz]butanzdi3mid	727	18
75.	N4- {2- {metylo[2-(2-piooDoly1o)ety1o]aminz}l2lOkszdtylz} -N4- [(1(S)-fdnyloetylz]-N0l[1(S)-(cylOołldOsylometylo)l2(R),C(S)- DlhodIΌOsy-5-mety1oheksy1o]-2tR)-^(2-aminZl4-ti3zzliez)me- tylo]butanodiamid	735	1
76.	N4-(coklzheksylomdtyez)-N4-{2l{mdtylz-[2-(C-piIodonylo)dty- eo]aminz}-2-zksodtyez}lN0-[1(S)-(cyOlzhdksylzmdtylo)-2(R), C(S)lDiho'droksy-5-met.yloheksy1z]-2(R)-[(2l3minZl4l ti3zzlilo)mdtolz]butanzdi3mid	727	0,4
77.	N4-(cyklohdksylometyeo)-N4-{2-{mdtyeZl[2l(2-pirydonylz)eto lz]3mlnz}-2lOkszdtolo}-N0-(l(S)-(coklzhdksolzmdtylz)-2(S)hodΓZksy-5--pety1oheioίy1o]-2tR(-[(2-aminz-4-ti3zolilz)mdtylo]butanodiamid	711	36
78.	N4l(cykloheptyezmdtyez)lN4-[2-(dimdtyezammz)-2-zkszdtyeo]- N0-[1(S)-(cyklzhdksoezmetolz)-2(R),3(S)-dΠlydroksy-5-metyeZl hdOsolo]-2(k<)-[(2-aminZl4-tia;a)]elo)mety1zJbutaIlzDi3mid	650	0,6
79.	N4-(2-fur3nyeomdtylo)-N4-{2l{mdtoez-[2-(2-pirodonylo)dty- ez]aminz}-2lZkszetolz}-N0l[l(S)l(coklohdksolometylo)l2(R), C(S)ldihodroksy-5-metolzheOsy1ez]-2(R)-[(2-3minZl4l ti3zolieo)metylz]but3nzdiamid	711	1
80.	N4-(cyklzpdntolzmdtyez)-N4-(2lmzofzlinZl2-zOszdtolz)-Nl- [0(S)l(coklohdOsylzmdtylo)l2(R),C(S)-dihoUrzkso'-5-mdtyez- heksylz]-2(R)-[(2-3mino-4-tiaaolilo)metylo]but3nzdiamid	664	2
81.	N4-(cyklohdptylomdtoez)-N4-{2-{mdtyez-[2l(2lpirodonyez)dty- eo]aminz}-2-zkszdtyez}-N0-[1(S)-(cyklzhdksylzmdtylz)-2(R), C(S)-dihyDrzksyl5-metylzheksylo]-2(R)l[(2l3minOl4lti3zzeil lo)mdtolz]but3nzdi3mid	742	1
82.	N4- [ (2-fluorofenylo) metylo] -NT- {2- {metylo [2- (2- pii^c^^r^^lo)dtOez]3minz}-2-zksoetylz]lN0l[1(S)-(cokeohdkSolometyez)2(R))C(S)-dihydroksy-5-mdtoloheksol0]-2(R)-[(2-3mmZl4lti3aolilo)metylz]butanzdi3mid	739	3
83.	N4lkcyklohdksylomdtylz)-N4l {2- {metylo {2- [metylokmzrfzeino03rbznyez)3minz]dtOlz}amino}l2lZkszdtyez}lNj-[1(S)l (cyklohdksylomdtolo)-2(R),C(S)-dihodrzls>y-5-metylzheksylo]-2(R)-[(2-3mmo-4-ti3azeieo)metylz]butanodi3mid	792	0,35
84.	N4l(2-etyezbutolo)-N4l{2-{metylo[2-(2-pirydynylo)dtyez]ami- nz}-2-zOszetylz}-N0l[0(S)l(co]01ohdOsolzmdtylo)-2(R),C(S)- dihodrzksy-5-metylohdksyίo]-2(R)l[(2-3mino-4-tiaaoeieo)mety- lojbutanodiamid	715	3
85.	N4-(coklopentylzmdtolz)-N4-[2-(dimdtyez3mino)-2-zkszetoez]l Nl-[l(S)-(cyklohdksylzmdtoez)l2(R),t(S)-dihydΓzksy-5-metyl lohdkSoto]-2(R)-[(2-amino-4-tiίaallelo)metylo]butanodiamid	622	1

174 454

Tabela (ciąg dalszy)

1	2	3	4
86.	N4-·(2-{metylo[(.-(2-pirydynylo)etylo]amino}-2tOksoetylo}-N4t (2ttiazolilometylo)-N1t[l(S)t(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)- dihydroksy-5tmetyloheksylo]-2(R)t[(2-aminOt4ttiazolilo)me- tylo-butanodiamid	728	6
87.	N4t(2-cyldopentyloettlo)tN4-{2-{metylo[2t(2-piIydynylo)ety- lo)amino}-2tOksoetylo}-N1t[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)tdihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2tammot4- tiazolilo)metylo']butanodiamid	727	2
88.	N4-{2-{metylo[2-(2-pirydynylo)etylo]amino}-2-oksoetylo}-N4[(3-metylo-2ttienylo)metylo-tN-[1(S)-(cykloheksylometylo)2(R))3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]t2(R)-[(2-amino-4-tiazolilo)metylo-butanodiamid	741	4
89.	N4-(3-furanylometylo)tN4-{2-{metylo-[2t(2tpirydynylo)ety- lo-amino}-2-oksoetylo}-N1t[l(S)-(cykloheksylometylo)- 2(R),3(S)-dlhydr])ksy-5-metyl()heksylo]t2(R)t[(2-aminOt4-tia- zolilo)metylo-butanodiamid	711	3
90.	N4t(cykloheksylometylo)tN4-{2-[metyl0t(2tmorfolinoety- lo)amino--2-oksoetylo}-Nl-[1(S)t(ctkloheksylometylo)t2(R), 3(S)-dihydroksyt5-metyloheksylo]-2(R)t[(2taminot4ttiazoli- lo)metylo-butanodiamid	735	0,5
91.	N4-{2-{metylo[2-(2tpirydynylo)etylo]amino}-2tOksoetylo}tN4- (1-propylobutylo)-N1-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)- dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)t[(2-amino-4ttiazolilo)me- tylo-butanodiamid	729	8
92.	N4-{2t{metylo[2-(2-pirydtnylo)etylo]amino}-2tOksoetylo}-N4- (2-propylopentylo)tNl-[l(s)t(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)- dihydroksyt5-metyloheksylo-t2(R)-[(2-amino-4ttiazolilo)me- tylo]butanodiamid	744	5
93.	N4t[2t[metylo(2-morfolinoetylo)amino--2-oksoetylo}tN4t [1(S)-fenyloetylo]-N-[1(S)t(cykloheksylometylo)t2(R),3(S)dihydroksy-5-metyloheksylo--2(R) - [(2-amino-4-tiazolilo)metylo]butanodiamid	743	2

łnne związki o wzorze 1 obejmują:

N4-(2-etyk>2-metylobutykή-N©2-{metylo[2-(pirydynylotetyk0amino}-2-oksoetylo}tN¹t [1(S)t(cykloheks·ylometylo)t2(R.),3(S)-dihydroksyt5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-amin(tt4ttiazot liio)metylo]butanodiamid,

N^:1-[2-(dimetyloamint])-2toks]]etylo-tN⁴-[1(S)tfenyl(tetyk]]tN¹-[1(S)-(cykloheksyl]]metylo)t2(S)-hydroksy-5-metyloheksylo--2(R)-(4ttiazolilometyk])butanodiamid,

N⁴-[2-(dimetyloamint])-2-oksoetylo]-N⁴-[1(S)tfenyk]etylo--N''¹-['1(S)-(cykloheksyl<tmetylo)-2(S)-hydroksy-5-metyloheksylo]-2(S)-(2-ti&zo]iiometytotbutanodiamid,

N⁴-(cykloheksylometylo)tN⁴-[2-(dimetyloamin(t)-2-oksoetylo-tN¹ -[1(S)-(cykloheksylometylo)t2(S)-hydroksyt2-(1,5,5-trimetylot2-oksopirolidyn-2(S)-ylo)etylo]-2(R)-[(2tamino-4t

N4-(2-morfolino-2-oksoetylo)-N1-[1(S)-(cykloheksylometylo)2(S)thydroksy-2-(1,5,5-trimetylo-2-oksopirolidyn-2(S)-ytotetyto]-2(R)-(‘4tt&zo]llometylo)butat nodiamid, tiazolik])metylo-butanodlamld,

N-(cykloheksylometylo)·

174 454 lilo)metyln]butarodiamid,

N-{2-{metylo[2-(2-pirydylylo)etylo-aminn} [/1(S)-(cykloheksy-ometylo)52(R),3(S)5Zihydrnksy4 lilo)metylo]butanodiamid,

Ń-{2-{metylo[2-(2-pirydynyk-)etyk-]ammn}

Ń⁴-(zyklo0eksylometyln)-Ń⁴-[2-(dimetyloarmirn)-2-nksnetyln]-N¹-[1(S)-(_Cykl_n0_ek_Syl_n- metyln)-2'(S)-hy(Z^<nk^2^^_5^-5Z^-^cll’^-^{^}r^^^-^r^-ln^¹^⁽^noyl⁽d]^5^((s)-5(^-5ti^ί^c^lliln:^t^1t^l^θ))^¹^^arnZiamiZ,

Ń⁴-(zyWoheksylometyln)-N4-{2-{metyln[2-(-pirydyy-o-etylo-aΓmnn}-2-oksoetyln}-N¹[1(S)-(cykloheksykometyk-)-2(S)5hyZroksy-3-(z-kopr<dpylopropylo]-2(R)5[(2-amino- 4-tiaenliln)metyln]b'ctanndiamid,

N4-[2-(diimetyloamind)525nksnetyln]5Ń45[1(S)5fenylnetyln]-N¹-[1(S)-(zyklnheksylnmetyln)-2(S)-02^<ZI^ιok^ł^-5^-5^^1t^-l^-^r^l^it^llO^_5^((R)^(⁴^^5^t^^^oliio-^teet^-l^-)^¹^'^t^IrnZiamid,

Ń-(zykloheksylometyln)-Ń⁴-(2-morfnlmo-2-oksoetylo)-Ń¹-[1(S)-(zykln0eksylometylo)2(S)-hydrnky-4-meeylopentylo]-2(S)-(2-tiίazolliome1tylo-butanndiamid,

Ń⁴-(zyldoheksylometylo)-Ń⁴-(2-mnrfnlirn-2-oksoetylo)-N¹-[1(S)-(cyklnheksylnmetyln)2(R)-0ydrnksy53-('l5metylnetnk.sy)-3-nksnpropyln]-2(R)5(45tiazolilnmetyln)bctarnZiamid,

Ń4-(z/klohelks-lometyk-)-N4-{2-{metyln[2-(2-oiryZynyll-)etyk-]amnno}-2-nksnetyln}-N¹5 [1(S)-(zyklnheksylometylo)52(R)-hydrnksy-3-(1-metylnetnksy)-3-nksnprnpyln]-2(S)-(2-tiaenlilometylo)butanodiamid,

Ń⁴-beneyln-Ń4-{2-[4-(metnksymetnksy)-1-piperydynyln]-2-oksnetyln}5Ń¹-[1(S)-(cyklnOeksylnmetyln)-2(R),3(S)-diOydrd)ksy-5-metylnOeksyk-]-2(R)5[(2-amino-45tiaznll'(o)metylo]bc5 tannZia^miZ,

N4-{2-{metyln[2-(3-oirydynylo)etylo]amino}-2-oksnetyln}-Ń4-[1(S)-fenylnetyln]-Nl[1(S)-(cyklnheksylnmetylo)52(R.),3(S)-ziiOydroksy-5-metylnOeksyln]52(R)-[(2-aminn-4-tia5 zolilojmetylojbutanodiamid,

N4-{2-[metylo(2-piiry¾yly-omeey-o-amino--2-oksoetyln}-N⁴-[1(S)-fenylnetyln]-Nl[1(S)-(cyk]oheksylomety-o)-2(R),3(S)-dihydrnksy-5--metyloheksylo]-2(R)-[(2-ammo-4-tia

-enlilo)metylo]butanndiamid,

Ń4-{2-{metylo[3-(2-pirydzΉylo-prc)oylo]amino}52-(dksoetylo}-Ń4-[1(S)-fenylnetyln]-Ń^![1(S)-(zykioheksy-ometylo)-2(R),3(S)-diOydrnksy-5-metylohekSylo]-2(R)-[(2-aminn545tiaen-2-oksnetyln}-Ń4-(2-oirydynylometylo)-N¹--metylo0eksylo]-2(R)-[(2-ammo-4-tiaen-2-nksnetyln}-Ń⁴-(3-p^yZynylometylα)-Ńl[1(S)-(zykloheksylometylo)-2(R),3(S)5diOydrnksy-5--metylohekSylo]-2(R)-[(2-aminn-4-tiaenlilo)metyk-]butanndiamid,

N4-[(1-metylncykloheksyln)metyln]-Ń⁴5{2-{mety-o-2-52-prryd}-ry-o-etylo]ammn}-2nksnetyln}-N¹-[1(S)-(zykln0eksylnmetyln)-2(R),3(S)-zli0ydrdksy555metyln0eksyln]-2(R)-[(2ammn-4-tiazollio)metylo-butanndia.mid,

N⁴-[2-(4-0ydrnksy-l5piperyZyryln)-2-oksnetyln]-N4-(cykloheksyl(nmetylo)-Ń'¹['1(S)-(zykloheksylomceylo--5(R),3(S)-dihydroksy-5-meey-oheksylo--2(R)-[(2-aminn-4tiazolil^metyloputanodiamid,

N4-{2-[metykd3-morfolino-3-oksoprnpylo)ammo]525nksnetyk-}-Ń45[1(S)-feryloetylo]ń1-[1 (S)-(zy-doheksylometylo)-2(R),3 (S^dihydroksy-—-metyloheksylo]-2(R)- [(2-anmnn-45tia5 enlilo)metylo]butanndiamid,

N⁴-{2-{metylo[2-(4-metyln-1-piperaeynyln)etyln]aminn}-2-nksnetyln}-Ń⁴-[1(S)-fenylnetyln]-N¹-[1(S)5(zykloheksylometyln)-2(R),3(S)-Zi0ydrnksy55-metyln0eksylo]-2(R)-[(2-ammn4-tiaznlilo)mety-o]butanndiamid.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 6,00 zł

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe związki, pochoPoe N-(2-amino-2-onsoetolo)butaoodiamidu hamujące reninę o wzorze 1

   A-N(R^ł)C(O)CHeCH(Re)C(O)-B (1) w którym A oznacza grupę R³R⁴NC(O)CH.e, w której (a) R³ oznacza wodór lub niższy alCil a R4 oznacza wodór, niższy alkil lub niższy alkil monopodstawiony niższym eyk^oalkilem, fenylem lub pierścieniem heterocyklicznym (dalej określanym jako Het), który jest niepodstawionym, monopodstawionym lub dipodstawionym pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem zawierającym jeden lub dwa heteroatomy wybrane z grupy obejmującej N, O i S i w którym każdy podstawnik jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, niższy alkoksyl, chlorowiec, grupę aminową lub niższą alkiloaminową lub (b) R3 oznacza niższy alkil a R4 oznacza grupę R⁵R⁶N-Alk, w której każdy z R⁵i R⁶ oznacza wodór lub niższy alkil a Alk oznacza dwuwartościowy rodnik alkilowy, pochodzący od prostego lub rozgałęzionego węglowodoru zawierającego 1 do 6 atomów węgla po usunięciu z niego dwóch atomów wodoru lub (c) R3 oznacza niższy alkil a R4 oznacza grupę R5^AR6^ANCH2CH2, w której R

   5A oznacza niższy alkil a R6A oznacza piperydynokarbonyl, moriolinokarbonyl, tiomorfolinokarbonyl, pOperazynoCarbonyl lub 4-(niższy alkil)-1-;piperazynylokarbonyl lub (d) R/oznacza niższy alkil a R⁴ oznacza grupę QC(O) (CH^)-, w której Q oznacza resztę piperydynową, morfolinową, tiomorfolinową, piperazynową lub 4-(niższy alkil)-1piper^zynylową, c m oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2; lub (e) R.3 oznacza niższy alkil a R4 oznacza niższy alkoksyl lub (f) R3 i R4 razem z atomem azotu, w którym są związane tworzą grupę pirolidynową, piperydynową, 4-ąydroCsy-1-piperydynylową, 4-[(niższy alkoCsyl)-(niższy alCoksyl)]-1-piperydynylową, morfolinową, tiomorfolinową, piperazynową lub 4-(niższy alCil)-1-piperaoynylową;

   R¹ oznacza (1-8C)c1Ci1 lub niższy alkil monopodstawiony niższym cyklo-lKlem, 1-(niższym alkilo)-(niższym cykloalkilem), bicyklo[e.e.1]^ept-e-ylem, fenylem, e-(niższym clkilo)fenylem, e^niższym alCoCsy)fenylem, e-chlorowcofenylem, 4-(niższym alkilo)fenylem, 4o(niżsoym alCoCsy)fenylem, 4-chlorowcofenylem, 3,5-di(niższym alkilojfenylem, (3,4metylenodioksyjfenylem, 1-naftylem, e-naftylem lub grupą Het określoną powyżej;

   R² oznacza niższy alkil, (niższy cykloalkilo)metyl, benzyl lub grupę Het-CHe, w której Het ma wyżej określone znaczenie a

   B oznacza grupę o wzorze NHCH(R⁷)CH(OH)-Z, w którym R⁷ oznacza niższy alkil, (niższy cykloalCilo)metyl, benzyl, ^(niższy alCilo)fenylo]metyl, ^(niższy alCoCsylo)fenylojmetyl lub (4ochlorowcofenylo)metyl a Z oznacza niższy alkil, niższy cyklo-lkl, (niższy cykloalkilo^etyl, grupę C(O)OR⁸, w której R⁸ ozncczc niższy alkil, rodnik o wzorze Σ

   R

   174 454 w którym R⁹ oznacza niższy alkil, a każdy R¹⁰ i R¹¹ oznacza wodór lub niższy alkil, [(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilo)tio]metyl lub grupę CH(OH)R1², w której R¹² oznacza niższy alkil lub niższy cykloalkil, z następującymi zastrzeżeniami: (1) asymetryczny atom węgla, z którym związany jest R⁷ ma konfigurację (S), (2) gdy Z oznacza niższy alkil, niższy cykloalkil, (niższy cykloalkilojmetyl lub rodnik o wzorze 2 określonym w tym zastrzeżeniu, wówczas asymetryczny atom węgla, z którym związana jest grupa hydroksylowa, w rodniku NHCH(R7)CH(OH) ma konfigurację (S), (3) gdy Z oznacza grupę C(O)OR⁸, w której R⁸ oznacza niższy alkil lub gdy Z oznacza [(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilo)tio]metyl, wówczas asymetryczny atom węgla z grupą hydroksylową w rodniku NHCH(R7)CHOH ma konfigurację (R) i (4) gdy Z oznacza grupę CH(OH)R, w której R12 oznacza niższy alkil lub niższy cykloalkil, wówczas asymetryczne atomy węgla z grupami hydroksylowymi w rodnikach NHCH(R7)CH(OH) i Z mają konfigurację (R) i (S) odpowiednio; i z dodatkowym zastrzeżeniem, że atom węgla, z którym jest związany R2 ma konfigurację (R), z tym wyjątkiem, że gdy R2 oznacza CH2-Het, w którym Het zawiera atom azotu w miejscu przyłączenia i/lub Het zawiera atom siarki obok atomu (C lub N) łączącego Het z grupą metylenową (CH2), wówczas atom węgla związany z grupą R2 ma konfigurację (S); lub ich terapeutyczmie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.
2. 2. Związki według zastrz. 1, w których A oznacza grupę R²R⁴NC(O)CH2, w której (a) R³ oznacza niższy alkil a R⁴ oznacza niższy alkil lub niższy alkil monopodstawiony fenylem lub grupą Het określoną jak w zastrz. 1 (b) R3 oznacza niższy alkil a R4 oznacza grupę R⁵R⁶N-Alk, w której każdy z R⁵ i R⁶ oznacza niższy alkil a Alk ma znaczenie jak w zastrz. 1 (c) R3 oznacza niższy alkil a R4 oznacza grupę R5^AR6^ANCH2CH2, w której r5a oznacza niższy alkil a r6a oznacza piperydynokarbonyl, morfolinokarbonyl lub 4-metylo-1-piperazynylokarbonyl lub (d) R3 oznacza niższy alkil a R4 oznacza 2-morfolino-2-oksoetyl, 3-morfolino-3-oksopropyl lub 3-(4-metylo-1-piperazynylo)-3-oksopropyl lub (e) R3 oznacza niższy alkil a R4 oznacza niższy alkoksyl lub (f) R3 i r4 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę pirolidynową, piperydynową, 4-(metoksymetoksy)-1-piperydynylową, morfolinową, tiomorfolinową lub

   4-metylo-1-piperazynylową;

   R¹ oznacza (1-8C)alkil lub niższy alkil monopodstawiony niższym cykloalkilem, 1-(niższym alkilo)-(niższym cykloalkilem), bicyklo[2.2.1]hept-2-ylem, fenylem, 2-metylofenylem,

   2-fluorofenylem, 4-metylofenylem, 4-metoksyfenylem, 4-chlorofenylem, 4-fluorofenylem,
3. 3,5-dimetylofenylem, (3,4-metylenodioksy)fenylem, 1-naftylem, 2-naftylem lub grupą Het, która ma znaczenie określone powyżej;

   R2 oznacza niższy alkil, (niższy cykloalkilo)metyl, benzyl, 1H-imidazol-2-ilometyl, 1H-imidazol-4-ilometyl, (1-metylo-1H-imidazoil-4-ilo)metyl, 2-tienylometyl, 2-oksazolilometyl, 4-oksazolilometyl, 2-tiazolilometyl, 4-tiazolilometyl, (2-metylo-4-tiazolilo)metyl,

   2- (amino-4-tiazolilo)metyl, [2-(metyloamino)-4-tiazolilo]metyl, 2-pirydynylometyl lub

   3- pirydynylometyl;

   B ma znaczenie jak określone w zastrz. 1 lub ich terapeutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.

   3. Związki według zastrz. 2, w których A oznacza grupę r3r4nC(O)CH2, w której R3 oznacza metyl, etyl lub propyl a R4 oznacza metyl, etyl, propyl, 1,1-dimetyloetyl, 2-(dimetyloamino)etyl, 2-(dietyloamino)etyl lub Het-(CH2)n, w której Het oznacza 2-pirolil,

   2-furanyl, 2-tienyl, 1H-imidazol-2-il, 1H-imidazol-4-il, 2-izoksazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil,

   2-amino-4-tiazolil, grupę morfolinową, 4-metylo-1-piperazynyl, 2-pirydynyl, 3-pirydynyl,
4. 4- pirydynyl lub 2-pirymidynyl, n oznacza liczbę całkowitą 1, 2 lub 3; lub R³ oznacza metyl a R4 oznacza 2-[metylo(morfolinokarbonylo)amino]etyl lub 2-{metylo[(4-metylo-l-piperazynylo^arbonylo^minołetyl; lub R3 oznacza metyl, a R4 oznacza 3-morfolino-3oksopropyl lub 3-(4-metylo-1-pipera5ynylo)-3-oksopropyl; lub R3 oznacza metyl a R4 oznacza metoksyl; lub R3 i r4 razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą grupę

   174 454 pirolidynową, piperydynową, 4-hydroksy-1-piperydynylową, 4-(metoksymetoksy)-1-piperydynylową, morfolinową lub 4-metylo-1-piperazynylową;

   R¹ oznacza 2-metylopropyl, 2-etylobutyl, 1-propylobutyl, 2-propylopentyl, cyklopentylometyl, 2-cyklopentyloetyl, cykloheksylometyl, (S)-1-cykloheksyloetyl, 2-cykloheksyloetyl, cykloheptylometyl, (1-metylocykloheksylo)me1yl, (1-metylocykloheptylo)metyl, (bicyklo[2.2.11hept-2-ylo)metyl, benzyl, (S)-1-fenyloetyl, 2-fenyloetyl, (R lub S) -2-fenylopropyl,

   2- metylo-2-fenylopropyl, 3-fenylopropyl, (2-fluorofenylo)metylo, (2-metylofenylo)metyl, (4-metoksyfenylo)metyl, (4-chlorofenylo)metyl, (4-fluorofenylo)metyl, (3,5-dimetylofenylo)metyl, 1-naftylometyl, (S)-[1-(1-naftylo)etyl], 2-naftylometyl, 2-pirolilometyl, 1H-imidazol-2-ilometyl, 1H-imidazol-4-ilometyl, 2-pirydynylometyl, 3-pirydynylometyl, 2-furanylometyl,

   3- furanylometyl, 2-tienylometyl, (3-metylo-2-tienylo)metyl; 2-oksazolilometyl, 4-oksazolilometyl, 2-tiazolilometyl lub (2-amino-4-tiazolilo)metyl; RŹ² oznacza propyl, 2-metylopropyl, cyklopropylometyl, cyklopentylometyl, cykloheksylo-metyl, benzyl, 1H-imidazol-2-nometyl, 1H-imidazol-4-ilometyl, (1-metylo-1H-imidazo-4-ilo)metyl, 2-tienylometyl, 2-oksazolilometyl, 4-oksazolilometyl, 2-tiazolilometyl, 4-tiazolilometyl, (2-metylo-4-tiazolilo)metyl, (2-amino-4-tiazolilo)metyl, [2-(metyloamino-4-tiazolilo]metyl, 2-pirydynylometyl lub 3-pirydynylometyl; a B oznacza grupę [1-(S)-(2-metylopropylo)-2(S)-hydroksy-5-metyloheksylo]aminową, [1(S)-(cykloheksylometylo)-2(S)-hydroksy-5-metyloheksylo]aminową, {1(S)-[(4-metoksyfenylo)metylo]-2-(S)-hydroksy-5-metyloheksylo}aminową, [1(S)-(cykloheksylometylo)-2(S)-hydroksy-4-metylopentylo]aminową, [1(S)-(cykloheksylometylo)-2(S)-hydroksy-(3-cyklopropylopropylo)aminową, [1(S)-(2-metylopropylo)-2(R), 3(S)-dihydrok3y-5-metyloheksylo]aminową, [1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]aminową, {1(S)-[(4-metoksyfenylo)metylo]-2(R), 3(S)-dihydiOksy-5-metyloheksylo}aminową, [1(S)-(2metylopropylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-(3-cyklopropylopropylo)]aminową, [1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3 (S)-dihydroksy-3-(cykłopropylopropylo)] aminową, [1(S)-(fenylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-(3-cyklopropylo)]aminową, {1(S)-[(4-metoksyfenylo)metylo]-2(R), 3(S)-dihydroksy-3^^1dl^]^]^(^]^^]^l^]^]ropylo]aminową, [1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R)-hydroksy-3-(1-metyloetoksy)-3-oksopropylo] aminową, [1(S)-(cykloheksylometylo)-2(S)-hydroksy-2-(1,5,5-trimetyk)-2-oksopirolldyn-3(S)-y1o)etylo]ammową lub {'1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R)-hydroksy-3-[(1-metylo-1H-tetrazol-5-.ilo)tio]propylo}aminową lub jego terapeutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

   4. Związek wzdlug zustrz. 3, w któ tym A omacza grupę R³R⁴NC(O)CH2, w której R³ oznacza metyl a R⁴ oznacza metyl, 2-(dimetylzammo)etyl, 2-(dietyloamino)etyl, 2-(2-pirZl lilo^tyl, 2-(2-furanylo)dtyl, 2-(1Hlimidazzl-2-ilo)dtyl, 2-(1Hlimϊdazoll4-ilo)etyl, 2l(2-tiazzl lilo)etyl, 2-morfolmzdtyl, 2l(2-pirodynylz)dtyl, 2-(3lpirodonolo)etyl, 2-(4-pirodonolz)dtyl lub

   2-(2-pirymidonylo)etyl; lub R3 oznacza metyl a R4 oznacza 2-[metylo(morfzlinokarbonylojamino^tyl; lub r3 oznacza metyl a R4 oznacza metoksyl; lub r3 i R4 razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą grupę pirolidynową, piperodonową, 4-hydroksy-1-pipetydynylową, 4-(metoksymetokso)-1-piperodynyloką, morfolinową lub 4lmdtylo-1-pipdrazonyloką; R1 oznacza 2letylobutyl, 1-propolobutyl, 2lpropylopentyl, cyklopentylometyl,

   2-coklopentylzetyl, cykloheksylometyl, (S)l1-cykloheksyloetyl, cykloheptylometyl, (bicyklo[2.2.1]hept-2-ylz)metyl, benzyl, (S)l1-fenyloetyl, 2-fenyloetyl, (S)-2lfenylopropyl, (R)l2-fenylzpropyl, (2lfluorofenolz)metyl, (2-mdtylofdnolo)metyl, (C,5-dimetylofdnylo)metyl,

   1- n3ftylzmetyl, 2lfuranolometyl, 3-furanolometyl, 2-tienylometyl, (3-mdtylz-2ltidnylo)metyl lub 2-tiazolilomdtyl; r2 oznacza propyl, tiazolilocyklopropylometyl, 1H-imidaz(:)l-4lilometyl, (1-mdtylo4H-imidazoll4-ilo)mdtyl, 2-tienylzmetyl, 2loksaazlilometyl, 4lzks3aolilometyl,

   2- tiazolilomdtyl, 4-tiaazlilometyl, (2-metylOl4ltiazzlilo)metyl lub (2-aminOl4-tiazolilo)metyl; a B oznacza grupę [1(S)l(cykloheksylometylo)-2(S)-hydrokso-5lmdtylohdksylo]aminową,[l(S)-(cykloheksylometylz)-2(S)lhodroksy-(3-coklopropylo)]aminową, [1(S)-(cyklzhdksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-(3-cykloprzpoloprzpylo)]aminową, ^(S^^ykloheksylometyloj^R), t(S)-dihydrokso-5lmetylzheksylo]aminową, [1(S)-(cokloheksylometylo)-2(R)-hodroksyl3l(1-metyloetokso)-3-zksopropylz]aminoką lub [1(S)-cykloheksylometylo)-2(S)-hydrokso-2-(1,5,5-trimetylo-2-zksopirolidon-3(S)ylz)etylz]aminzwą; lub ich terapeutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.

   174 454
5. 5. Związek według zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej:

   N⁴-benzylo-N⁴-(2-morfolino-2-oksoetylo)-N¹-[1(S)-(c^^^^eks^^lo]m(^t^lo)-^(jR), 3(S)dihydroksy-5-metylohe]k5ylo-2(R)-(icykopropylometylo)butanodiamid,

   N4-benzylo-N4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-N1-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydΓoksy-5-metyloheksylo-2(R)-((c/klopropylometylo)butanodiamid,

   N-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-N4-(2-fenyloetylo)-Ni-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-^:^i^^;^l(^^^ks^ll^^^(IR)-(c;^]^;^(^]^ropy^^^ety!^o)butanodiamid,

   N4-[2'^(di^etyloamino)-2-oksoe1ylo]-N4-(3-^{^:^^l(^]^]rapyl^)-Ni-[1(S)-(cykloheksiylometylo)-2(R) 3(S)-dihydroksy-5-metylohekίsyo-]2(R)-(<clkopropylometylo-butanodiamid,

   N⁴-benzylo-N⁴-{2-[^etyl(^)(1,1-dimetyloet^:^o)amino]-2-oksoetylo}-N1-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihy<droksy-5-me·tyloheksylo-]2(R)-(cc^Λklopro-p/lometylo-butanodiamid,

   N4-benzylo-N4-[2-(metyloammo)-2-oksoetylo]-N1-[1(S)-(cykloheksylometylo)2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo-]2(R)-(cyklopropyk-metyl^o)butanodiamid,

   N-(2-amino-2-oksoetylo)-N4-benzylo-N1-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)dihydroksy-5-metyloheksylo--2(R)-(cyklopΓopylomety]o)butanodiamid,

   N4-benzylo-N⁴-{2-[(metoksy)metyloamino]-2-oksoetylo}-N1-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo-]2(R)-(cyklopropylί-metylo)butanodiamid,

   N4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-N4-(1-naftylometylo)-N1-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(cyklopropylometylo)butanodiamid,

   N4-[2-(dimetyloammo)-2-oksoetylo]-N⁴-[(4-metoksyfenylo)metylo)-N1-[1(S)-(cyklo heksylometylo)-2(R), 3(S5-dihydrok-y-5-me-y-oheksylo]-2(R)-(cyklopropylometylo)butanodiamid,

   N4-benzylo-Ń4-[2-(dietyloamino)-2-oksoetylo]-N1-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),

   3(S)-dihydroksy-5-metyloheίylo-]2(R)-(cyklopropylometylo-butarodiamid,

   Ń4-benzyk--Ń4-{2-{metylc>[2-(2-piIydynylo)etyl-]amino}-2-oks-etylo}-N¹-[1(S)(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(cyklopropylometylo)butanodiamid,

   N4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-Ń4-(2-pirydynylometylo)-Ń¹-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(cyklopropylometylo)butanodiamid,

   N4-[2-(dimetyloa]mulo)-2-olk>oetylo--^Ń-(3-piIydynylometylo)-Ń¹-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metylohe.ksylo]-2(R)-(cyklopropylometylo)butanodiamid,

   N4- { 2-{ metylo { 2- [metylo (morfolinokai^t^c^r^ylo)amino]et^ylo }amino } -2-oksoetylo } Ń^τ4-[1(S)-fenyk-etyk-]5Ńl-[4(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)5dihydroksy-5-metyloheksyloj-ZCRj-i^-ammo^-tiazolilojmetylojbutanodiamid,

   Ń4-[2-(dimetyloammo)-2-oksoetylo]-N4-[1(R)-fenyloetylo]5Ń¹5[1(S)5(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksy-o--5(R)-(cy-dopropy-ometyl^o-butanodiamid,

   N4-[2-(dimetyloamiro)-2-oksoetylo]-Ń4-[1(S)5fenyloetylo]5Ńl-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metylo-^elίsy-^o-]5(R)-(<cyklop^ΓOpy-^o.m^ety-^o-butarc-diamid,

   N4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-N4-[1(S)-(1-naftylo)etylo)-N1-[1(S)-(cykloheksylometylo)-^), 3(S)-dihydroksy-5-mety-oheksylo--5(R)-((C-kopropylometylo)butanodiamid,

   N4-[2-(dimetyloammo)-2-oksoetylo]-Ń4-[2(R)-fenylopropylo)5Nl-[1(S)5(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)5dihydroksy-5-metyloheksylo--2(R)-((c-kopropylometylo)butanodiamid,

   Ń4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-N4-[2(S)-fenylopropylo)5Nl-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo-]2(R)-(cy-dopropylometylo)butanodiamid,

   N4-[2-(2-dimetyloamino)-25oksoetylo]-Ń-(2-metylo-2-fenylopropylo)-Ń¹-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metylohellsy-l--2(IR)-5<cy-kopropyIometyll—Jbutanodiamid,

   Ń4-[1(S)-fenyloetylo]-Ń4-{25metylo[2-(2-pirydyny-o)ety-o]amino}-2-oksoetylo}-Ń¹[US^cykloheksylometylo^CR), 3(S)-dihydroksy55-metyloheksylo]52(R)-(cyklopropylometylo)butanodiamid,

   174 454

   N⁴-{2-{[2-(dimetyloamino)etylo]metyloamino}-2-oksoetylo}-N⁴-[1(S)-fenyloetylo)-N¹-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)(cyklopropylometylo)butanodiamid,

   N4-{2-{[2-(dietyloammo)etylo]metyloamino}-2-oksoetylo}-N4-[1(S)-fenyloetylo]-N1[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(cyklopropylometylo)butanodiamid,

   N4-[2-(dietyloamino)-2-oksoetylo]-N4-[1(S)-fenyloetylo]-N1-[1(S)-(cykloheksylometylo)2(R), 3(S)-dihydroksy-5-mebyoheksylo]-2(R)-propylobutanodiamid,

   N4-benzylo-N4-{2-{metylo[2-(2-puydynylo)etylo]amino}-2-oksoetylo}-N1-[1(S)-(cykloheksyl(jmetylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metγloheksylo]-2(R)-propylobutanodiamid,

   N⁴-[2-(dimetyloammo--2-oksoetylo]-N4-[1(S)-fenyloetylo]-Nl-[1(S--(cykloheksylometylo--2(R-, 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(1H-imidazol-4-flometylo)buta.nodia.mid,

   N4-[2-(dimetyk]amino)-2-oksoetylo]-N4-[1(S--fenyloetylo--Nl-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metytohe]k>ylo]-2(R)-[(2-amino-4-ttazo]iio)metylolbutanodiamid,

   N4-benzylo-N4-{2-{metylo[2-(4-pirydynylo)etylo]ammo}-2-oksoetylo}-N-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S--dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(cyldopIΌpyk]metylo)butanodiamid,

   N4-[2-(dimetyloammo--2-oksoetylo--N4-[1(S)-fenyloetylo--Nl-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydIΌksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(4-tiiαzo]ilometylc0butanodiamid,

   N4-(cykk]heksyk]metylo)-N4-[2-(dimetyk]amino)-2-oksoetylo--Nl-[1(S--(cykloheksylometylo^^R), 3(S--dihydraksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(cyklopropylometylo)butanodiamid,

   N4-[2-(dimetyloamin(.])-2-oksoetylo]-N-[1(S--fenyloetylo--N¹-['1(S--(cykloheksylometylo)-2(R-L 3(S)-dihydr]]ksy-5-metyloheksylo]-2(S)-(2tiienylometyk])butanodiamid,

   N4-[1(S)-fenyloetylo]-N⁴-(2-morfolino-2-oksoetylo--Nl-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),

   3(S)-dihydroksy-5-metylohelksylo]-2(R)-(cyklopropylometylo)butan(Jdiamid,

   N-benzylo-N4-{2-{metylo[2-(2-pirydynylo)etylo]amino}-2-oksoetylo}-Nl-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S--djhydroksy-5-metyloheksylo]-2(S)-(2-tienylometylo)butanodiamid,

   N4-(cykl<Jheksyk]metylo--N4-(2-morfolino--2-oksoetylo]-Nl-['1(S)-(cykk]heksyk]metylo-2(R), 3(S)-dihydrc)ksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(cyldopIΌpylometylo)butanodiamid,

   N⁴-(cykloheksylometylo)-N4-[2-(dimetyloammo--2-oksoetylo]-Nl-[1(S--(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(4·tiazoliiometylo)butanodiamid,

   N4-(cykloheks;ylometylo--N4-[2-(dimetyloammo--2-oksoetylo]-Nl-[l(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(S)-(tiazolilometylo)butanodiamid,

   N4-(1(S)-(cykloheksyloetylo)-N4-[2-(dimetyloammo)-2-oksoetylo]-N1-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydIΌksy-5-metyloheksylo]-2(R)-((cldopropylometylo)butanodiamid,

   N4-(cykloheksylometylo--N4-(2-morfolino-2-oksoetylo)-Nl-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R-,3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(S)-(tiazololometyloΊbutanodiamid,

   N4-[2-(dimetyloamino-2-oksoetylo--N4-[2(S)-fenylopropylo--Nl-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo--2(S--(2-tiazolilometylo)butanodiamid,

   N4-benzylo-N4-{metylo[2-(2-pirydynylo)etylo-amino}-2-oksoetylo}-Nl-[1(S)(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(S)-(2-tiazolilometylo)butanodiamid,

   N4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo--N4-[1(S)-fenyloetylo--Nl-[1(S--(cykloheksylometylo)-2(S)-hydroksy-2-(1,5,5-trimetylo-2-oksopirolidyn-3(S)-ylo)etylo-2(R--(cyklopropylometylo)butanodiamid,

   N4-[2-(dimetyloammo--2-oksoetylo--N4-[1(S--fenyloetylo)-Nl-[1(S--(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-(3--cykopropylopropylo)-2(R)-[(2-ammo-4-tiazoliio)metylo]butano diamid,

   N4-[2-(dimetyloammo)-2-oksoetylo--N4-[1(S--fenyloetylo--Nl-[1(S)-(cykloheksylometylo--2(S)-hydroksy-2-(1,5,5-trimetylo-2-oksopirolidyn-3(S--ylo)etylo]-2(R)-[(2-ammo-4-tiazolilo)metylo-butanodiamid,

   174 454

   N⁴-[2^(idimetyloamino)-2-oksoetylo]-N⁴-[1(S)-fenyloetylo)-N¹-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R)-hydroksy-3TT^metyl^oetoksy)-3-olkopropylc)]-2(R)-[(2-a.mino-4-tiazc>lilo)rnetylo]butanodiamid,

   N4-(cykli5heksylometylo)-N4-{2-me'lyio-[2-((2-pilrldynykoletykO-łmmo}·-2-oksoetylo}-Nl[1(S)-(cyklQheksylometylo)-2(R), 3(S)-dlhydroksy-5-metyloheksylo)-2(R)-(cyklopropylometylo)butanodiamid,

   N4-(cykl(oheksylometyio)-N4-[2-(dimetyk')amino)-2-oksoetyk)--Nlt[1(S)-(cykioheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-metylo-4-tiazolilo)metylo]butanot diamid,

   N4-(cykloheksylometylo)-N4-[2-(dimetylo;a:mno)-2-o)k:oetylo--Nlt[1(S)-(cykioheksyiometylo)-2(R), 3(S)tdlhydroksy-5-metyloheksylo)-2(R)-[(2-aminot4-tiazolllo)metylo-butanodiamid,

   N⁴-(cykloheksylometyio)-N4-(2-moIfolino-2-oksoetyio)-Nlt[1(S)-(cykloheksylometylo)2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metylohekSylo]-2(R)-[(2-metylo-^4tilαoΠio)metylo)butanodlamid,

   N'4-(cykloheksylometyio)-N4t{2-{metyio-[2t(2-pirydynylo)etylo]ammo}-2-oksoetyio}tNlt [1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dlhydroksy-5-metyloheksyk)]-2(R)-[(2-amlno-4ttlazoillo)metylo-butanodiamid,

   N4-[2-(dimetyloammo)-2-oksoetylo--N4-[2-(2-pπydynylo)etylo-tNl-[1(S)t(cyklohet ksylometyloj-^R), 3(S)-dlhydroksy-5-metyioheksyio--;2(R)t(cykiopropyiomety^o)butanodlamid,

   N4-benzyiOtN4-[2-(dimetyioamino)-2-oksoetyio--Nl-[1(S)t(cykloheksylometylo)-2(R),

   3(S)-dlhydroksy-5--netyloheksylo)-2(R)-[(2-amino-4-ttazo)ilo)metylo)butanodlamld,

   N4tbenzylo-N⁴t{2-{metylo-[2-(2-pirydynylo)etylo]ammo}-2-oksoetyio}-Nl-[1(S)-(cykioheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo)-2(R)-t4-tiazz))ιiomntyki)bbtancxliamid,

   N4-[2-(dimetyloamino)-2toksoetyio--N⁴-[1(S)tfenyloetylo--Nl-[1(S)t(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dlhydroksy-5-metyioheksylo]-2(S)-(2-tiazo)liometylo)butanodlamid,

   N4-(cykloheksylometyio)tN4t[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-Nl-[1(S)-(cykioheksyiot metylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo)-2(R)-(fenylometylo)butanodiamid,

   N4-{{1(S), 2(R), 4(S)- i 1 (R,, 2(S), 4(R) - ^l^Cl^k;lo^2;.1-h^e^l^t-2t^yl^^m<ttyk)^^-^4t-pt(dimetyloan^ino)-2-oLsoetylo--Nl-[l.(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5tmetyk:)heksylol-2(R)-(4ttiazoiiiometylo)butanodiamid,

   N-ben2yiOtN4t{2t{metyio-[2-(2-pirydynylo)etylc)|-amno}-2-oksoetyio}-Nl-[1(S)-(cykioheksylometylo)-2(R), 3(S)-dlhydroksyt5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-ammo-4-tlazollio)metyio-butanodiamid,

   N4-(cyldoheksylometylo)-N4-[2-(dimetyloaImIlo)-2-oksoetylo--Nl-[1(S)-(cykloheksylot metylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metylohekSylo)-2(R)-(3-piIycl·ylylometylo)butanodiamid,

   N4-(cykioheksyiometyio)-N4t[2-morfolino-2-oksoetyio--Nl-[1(S)-(cykloheksylometyio)2(R), 3(S)-dlhydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(3-pirydynylometylo)butanodlamid,

   N-[2-(dimetyloammo)-2-oksoetyio--N4-(2-fenyloetylo)-Nlt[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),

   3(S)-dihydroksy-5-metyk)heksyio--2(R)-[(2-amino-4ttiazoliio)metyio)buΐan))diamid,

   N-[2-(dlmetyioammo)-2toksoetyio--N4-[2(S)-tenylopropylo)-Nlt[1(S)-(cykioheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo)-2(R)-[(2-amino-4-tiazolilo)metylo)butanodiamid,

   N4-{2-[4-(metoksymetoksy)piperydyn-yk)--2-oksoetylo}-N4t[cykloheksylo-metyio-Nl-[1(S)-(cykioheksyiometyio)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo--2(R)t[(2tammo4-tiazolilo)metylo]butanodiamid)

   N4-[1(S)-cykloheksyioetyio--N4-{2-{metylo[2-(2-piry(dynyo)etylo)amino}-2-oksoetylo}t NTlS^cykloheksylometylo^^R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo)-2(R)-[(2-aminot4ttiazolilo)metylo]butanodiamid,

   N4t[2-(dimetyloammo)-2-oksoetylo--N4-(2-p^ydynylometylo)-Nl-[1(S)-(cyldoheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo--2(R)-[(2-amino-4ttiaz0iik))metylo]butanodiamid,

   N4-(cykloheksylometylo)-N)-{2-{metylo[2-(2·pirycdyylo)etylo)aϊmno}-2-olkιoetylo}-Ni{^S^cykloheksylometyloj^R^hydroksy^-Kl-metylo-lH-tetrazol-ó-no^o-propylol-^ęR)[(2-amino-^tiiazoinoometylojbutanodiamid,

   174 454

   N⁴-(cykloheksylometylo]-N⁴-{2-{metylo[2-(2-pirydyylo)etylo)amino]-2-oksoetylo}- N¹(1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(3-pinydynylometylo)butanodiamid,

   N4-(cykloheksylometylo)-N4-(2-morfolmo-2-oksoetylo]-Ni-[1(S)-(cykloheksylometylo)2(R), 3(S)-dihydΓoksy-5-metyloheksylo)-2(R)-(2-pirydynylometylo)butanodiamid,

   N-(cykloheksylometylo)-N⁴-[2-dimetyloamino)-2-oksoetylo]-Ni-[I(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihy(dr))ksy^,5^r^^tt^lo)^^kss^ll)-^((R)^(:2^I^iir^c^y^IΊn^lc:^)^e^tt^lo))^ι^t^^lnodiamid,

   N4-(cyklopentylometylo)-N4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-Ni-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheLsyk]-2(R)-(3-piiydynyl(lmetylo)butanodiamid,

   N4-(cykJoheptylometylo)-N⁴-[2-(dimetyloammo)-2-oksoetylo]-Ni-[1(S)-(cyklohek5ylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metylohefesylo)-2(R)-(3-piΓydlnylo)netylo)’buttlnodiamid,

   N4-(cyklopentylometylo]-N4-{2-{me^iy^lo[2^-(2^-p^iiyrdynyl^)et^^^)aminio}-2-oksoetylo}-Ni[I(S)-(cykk)heksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-ammo-4-tiazolilo)metylo]butanodiamid,

   N4-{2-{metylo[2-(2-pirydynylo)etylo]amino}-2-oksoetylo}-N4-(2-tienylometylo)Ni-[I(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolilo)metylo]butanodiamid,

   N4-[2-(dimetyloammo)-2-oksoetylo]-N4-(3,5-dimetylofenylo)metylo)-Nl-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-ammo-4-tiazolilo)metylo]butanodiamid,

   N4-(cykloheksylometylo)-N4-{2-{metylo[2-(2-pirydyylo)etylo)amino}-2-oksoetylo}-Nl[I(S)-(cykloheksylometylo)-2(R)-dihydroksy-3-(l-metyloetoksy)-3-oksopropylo]-2(R)-[(2 amino-4-tiazollo)metylo]butanodiamid,

   N4-{2-{metylo[2-(2-puydynylo)etylo]ammo}-2-oksoetylo}-N4-[I(S)-fenyloetylo]-Ni-[I(S)3(S)-dihydroksy-5-metylohelksylo]-2(R.)-[(2-amino-4-tiazolilo)metylo]butanodiamid,

   N⁴-(cykloheksylometylo]-N⁴-{2-{metylo[2-(3-pirydynylo)etylo]ammo}-2-oksoetylo}-Ni[I(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-ammo-4-tiazolilo)metylo]butanodiamid,

   N4-(cykloheksylometylo]-N⁴-{2-{metylo[2-(2-pirydynylo)etylo)ammo}-2-oksoetylo}-Nl[I(S)-(cykloheksylometylo)-2(S)-hydrok^sy-5-metyloheksylo]^I^(^)-[(2-amino-4-tiazolilo)met^ylojbutanodiamid,

   N4-(cykloheptylometylo)-N4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-N i -[I(S)-( cy ko ohkksy lometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolilo)metylojbutanodiamid,

   N4-(2-furanylometylo)-N4-{2-{metylo[2-(2-pirydynylo)etylo]amino}-2-oksoetylo}N¹-[!(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-amino4-tiazolilo)metylo]butanodiamid,

   N4-(cyklopentylometylo)-N4-(2-morfolino-2-oksoetylo]-Ni-[I(S)-(cykloheksylometylo)2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-ammo-4-tiazoliio)metylo]butanodiamid,

   N-(cykloheptylometylo)-N4-{2-{metylo[2-(2-pirydylylo)etylo)iαnino}-2-oksoetylo}-Nl[I(S)-(cykloheks^^llo^(etylo)-2(^ZR), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolilo)metylo]butanodiamid,

   N4-[(2-fluorofenylo)metylo]-N4-{2-{metylo[2-(2-p^ydyπylo)etylo)armno}-2-oksoetylo}Ni-[I(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5^metyl(^oiek^^lo]-^;^(^)-[(2-amino-4-tiazolilo)metyło]butanodiamid, '

   N4-(cyk)ohkk¾4ometylo)-N4-{2-{metyl0 {2-[metylo)morfolinnkkrbonylo)amino]etylo}amino}-2-oksoetylo}-Ni-[i(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydrokky-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolilo)metylo]butanodiamid,

   N4-(2-etylobutyk))-N4-{2-{metylo)2-(2-piiydyyylo)etyls)]aminn)-2-o0soetylo}-Nl[I(S)-(cykl(^^^eksyll^^etylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolilo)metylo]butanodiamid,

   N4-(c/kl<^ypentylometylo)-N4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-Ni-[I(S)-(cykloheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo)--gR)-[(2-innino-4ti;αα)l·(io)metySo)butanodiamid,

   Π4 454

   N4-{e-{metylo[e-(2-pitydyItylo)etylo]cmino}-2-oCsoetylo}oN4o(2-tiaoolilometylo)-N¹-[1(S)(eykloheksyłometylo)-2(R), 3(S)-dίhydrokyy-5-metyloheksyto)-2(R)-[(e-αmiho-4-tiαzolilo)metylojbutanodiamid,

   N⁴-(e-eyklopenttloetylo)-N4-{2-{metylo[e-(2-p0ydynyto)etylσ]amino}-e-oCsoetylo}-N¹[1(S)-(cykiąhcktyiometylo)-e(R), 3(S)-diąydroCsy-5-metytohekyylo]-2(R)o[(eoαmiho-4-ticoolilo)metylo]butanodiamid,

   N4-{e-{metylo[e-(eopiIydynylo)etylo]amino}-e-oksoetylo}-N4o[(3-lhetyloo2otienylo)metylo]-N¹-[1(S)-(cykloąeksyk)metylo)oe(R), 3(S)-dihydroksy--5-metylolleCsylo]-2(R)-[(e-amino4diczoliio)metylo]butanodiamid,

   N⁴-(3-furcnylometyk))oN⁴o{e-{metylo-[e-(e-pirydynyto)etytoiamino}-e-oCsoetylo}-N¹[1(S)-(eykloheC5ylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroCsy-5ometyloheCsylo]oe(R)o[(e-ammo-4-ticoolilo)metylo]butanodiamid,

   N4-(cyCloąeCsylometylo)-N4-{e-[metylo-(e-morfollnoetylo)ammo]-e-oCsoetylo}-N¹[1(S)-(cyCloąeCsylometylo)-e(R), 3(S)-diąydroCyy--5-metylohelkstlo]-2(R)o[(e-ammi)-4-tiazc)lilo)metylo]butanodiamód,

   N4-{e-{metylo[e-(e-pirydy(ylo)etylo]amino}-2-oksoetylo}oN4-(1-ρropylobutylo)-N¹[1(S)-(eykloheCsylometylo)-e(R), 3(S)-dihydroCyy-5-metyloheksylo]-2(R)-[(e-αmino-4otiaoolilo)metylo]butcnodiamid,

   N4-{ e-{metylo [e-Ce-pirydynykojety Kj amino}-e-oksoetylo }-N4o(e-propylopentylo)-Nl [1{S)-(cyKoheksylometylo)-2(R), 3(S)odihydroksy-5-metyk)iąeksylo]-2(R)o[(2oamin))-4-tiazolilo)metylo]butanodiamid, oraz

   N⁴-{e-[metylo(2-morfolinoetylo)ammo]-e-oCsoetylo}-N⁴-[1(S)-fenyloetylo]-Nl-[1(S)-(eykloheCsylometyło)-e(R), 3(S)-diąydroCyy-5-metyloheCsylo]-2(R)-[(2-amino-4otiaoolilo)metylojbutanodicmid,
6. 6. SposóS wytwarzania zow-ch poehoPoeąh Ν^2-amino-h-oksoe)ylo)butanOi diamidu o wzorze 1

   A-N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (1) w którym A oznacza grupę R3R⁴NC(O)CH2, w której (a) R³ oznacza wodór lub niższy alkil a R4 oznacza wodór, niższy alkil lub niższy alkil monopodstawiony niższym cykloalkilem, fenylem lub pierścieniem heterocyklicznym (dalej określanym jako Het), który jest niepodstawionym, monopodstawionym lub dipodstawionym pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem zawierającym jeden lub dwa heteroatomy wybrane z grupy obejmującej N, O i S i w którym każdy podstawmkjest niezależnie wybrany z grupy obejmującej niższy alkil, niższy -l^ksyl, chlorowiec, grupę aminową lub niższą alkiloaminową lub (b) R³ oznacza niższy alkil a R⁴ oznacza grupę R⁵r6N-A1C, w której każdy z R5i r6 oznacza wodór lub niższy alkil a Alk oznacza dwuwartościowy rodnik alkilowy, pochodzący od prostego lub rozgałęzionego węglowodoru zawierającego 1 do 6 atomów węgla po usunięciu z niego dwóch atomów wodoru lub (c) R3 oznacza niższy alkil a R4 oznacza grupę R5AR6ANCH2CH2, w której r5a oznacza niższy alkil a R6A oznacza piperydynoCαrbohyl, morfolmokarbonyl, tiomorfolinokarbonyl, pOperazyhokarbonyl lub 4-(niżsoy alCil)-1-piperaoyhylokαrbohyl lub (d) R3 oznacza niższy alkil a R4 oznacza grupę QC(O)(CH2)-, w której Q oznacza resztę piperydynową, morfolinową, tiomorfolinową, piperazynową lub 4-(niżyoy alkil)-1piperazynylową, a m oznacza liczbę całkowitą 1 lub e; lub (e) R³ oznacza niższy alkil a R⁴ oznacza niższy alkoksyl lub (f) R³ i R4 razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą grupę pirolidynową, piperydynową, 4-ąydroCyy-1opipeIydyhylową, 4o[(niższy alkoksyl) - (niższy alCoCsyl)]-1piperydynylową, morfolOhową, tiomorfolinową, piperczynową lub 4-(niższy alkil)-1-piperazynylową;

   R1 oznacza (1-8C)alkil lub niższy alkil monopodstawiony niższym cykloclkilem, ^niższym alCilo)o(niższym cyklo-Hilem), bicyClo[e.2.1]hept-eoylem, fenylem, e-^niższym alkilo)fenylem, e^niższym alkoCyy)fehylem, e-chlorowcofenylem, 4-(niższym αlkilo)fehy10

   174 454 lem, 4-(niższym alkoksy)fenylem, 4-chlorowcofenylem, 3,5-di (niższym alkilo)fenylem, (3,4metylenodioksy)fenylem, 1-naftylem, 2-naftylem lub grupą Het określoną powyżej;

   R2 oznacza niższy alkil, (niższy cykloalkilojmetyl, benzyl lub grupę Het-CH2, w której Het ma wyżej określone znaczenie a

   B oznacza grupę o wzorze NHCH(R7)CH(OH)-Z, w którym R7 oznacza niższy alkil, (niższy cykloalkilo)metyl, benzyl, [4-(niższy alkilo)fenylo]metyl, [4-(niższy alkoksylo)fenylo]metyl lub (4-chlorowcofenylo)metyl a Z oznacza niższy alkil, niższy cykloalkil, (niższy cykloalkilo)metyl, grupę C(O)oR8, w której R8 oznacza niższy alkil, rodnik o wzorze 2 w którym R9 oznacza niższy alkil, a każdy R^w i R¹¹ oznacza wodór lub niższy alkil, [(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilo)tio]metyl lub grupę CH(OH) R¹², w której Rⁿ oznacza niższy alkil lub niższy cykloalkil, z następującymi zastrzeżeniami: (1) asymetryczny atom węgla, z którym związany jest R7 ma konfigurację (S), (2), gdy Z oznacza niższy alkil, niższy cykloalkil, (niższy cykloalkilo)metyl lub rodnik o wzorze 2 określonym w tym zastrzeżeniu, wówczas asymetryczny atom węgla, z którym związana jest grupa hydroksylowa, w rodniku NHCH(R7)CH(OH) ma konfigurację (S), (3) gdy Z oznacza grupę C(O)OR , w której R8 oznacza niższy alkil lub, gdy Z oznacza [(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilo)tio]metyl, wówczas asymetryczny atom węgla z grupą hydroksylową w rodniku NHCH(R7)CHOH ma konfigurację (R) i (4), gdy Z oznacza grupę CH(OH)R, w której R¹² oznacza niższy alkil lub niższy cykloalkil, wówczas asymetryczne atomy węgla z grupami hydroksylowymi w rodnikach NHCH(R7)CH(OH) i Z mają konfigurację (R) i (S) odpowiednio; i z dodatkowym zastrzeżeniem, że atom węgla, z którym jest związany R² ma konfigurację (R), z tym wyjątkiem, że gdy R2 oznacza CH2-Het, w którym Het zawiera atom azotu w miejscu przyłączenia i/lub Het' zawiera atom siarki obok atomu (C lub N) łączącego Het z grupą metylenową (CH 2), wówczas atom węgla związany z grupą R2 ma konfigurację (S);

   lub ich terapeutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem, obejmujący kolejne sprzęganie odpowiednich fragmentów, w których konkurencyjne miejsca aktywne, jeśli występują, są chronione odpowiednią grupą ochronną, znamienny tym, że obejmuje:

   (i) sprzęganie kwasu dikarboksylowego z jedną grupą ochronną o wzorze 2 w1-C(O)CH₂CH(R2)C(O)OH (2) w którym W¹ oznacza grupę ochronną grupy karboksylowej a R2 ma wyżej określone znaczenie, z aminą o wzorze H-B, w którym B ma wyżej określone znaczenie, w wyniku którego otrzymuje się odpowiedni chroniony amidokwas o wzorze 3

   W¹-C(0)CH2CH(R2)C(0)-B (3) w którym W¹, R2 i B mają wyżej określone znaczenia; reakcję związku o wzorze 3 ze środkiem odblokowującym z wytworzeniem odpowiednio amidokwasu o wzorze 4

   HO-C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (4) w którym R2 i B mają wyżej określone znaczenia; i sprzęganie amidokwasu o wzorze 4 z aminą o wzorze ANH(R1), w którym A i R1 mają wyżej określone znaczenia, i w razie potrzeby usuwanie grup ochronnych z produktu z wytworzeniem odpowiednich związków o wzorze 1 lub (ii) sprzęganie aminy o wzorze ANH(R*), w którym A i R1 mają wyżej określone znaczenia, z kwasem dikarboksylowym z jedną grupą ochronną o wzorze 5

   H0-C(0)CH2CH(R2)C(0)-W2 (5)

   174 454 w którym R2 ma wyżej określone znaczenie, a W² oznacza grupę ochronną grupy karboksylowej z wytworzeniem odpowiedniego chronionego amidokwasu o wzorze 6

   A-N(R¹)C(O)CH₂CH(R2)C(O)-W² (6) w którym A, R\ r2 i W² mają wyżej określone znaczenia; reakcję związku o wzorze 6 ze środkiem odblokowującym z wytworzeniem odpowiedniego amidokwasu o wzorze 7

   AlN(R¹)C(0)CH₂CH(R²)Q^(0)l0H (7) w którym A, R1 i R² mają wyżej określone znaczenia i sprzęganie amidokwasu o wzorze 7 z aminą o wzorze H-B, w którym B ma wyżej określone znaczenie, i, w razie potrzeby, usuwanie grup ochronnych z produktu z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze 1;

   i, ewentualnie, przekształcenie związku o wzorze 1 w terapeutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.