BG99542A - Ренининхибиращи n-(2-амино-2-оксоетил)бутандиамидни производни - Google Patents
Ренининхибиращи n-(2-амино-2-оксоетил)бутандиамидни производни Download PDFInfo
- Publication number
- BG99542A BG99542A BG99542A BG9954295A BG99542A BG 99542 A BG99542 A BG 99542A BG 99542 A BG99542 A BG 99542A BG 9954295 A BG9954295 A BG 9954295A BG 99542 A BG99542 A BG 99542A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- methyl
- cyclohexylmethyl
- amino
- dihydroxy
- butanediamide
- Prior art date
Links
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical class NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 31
- -1 2- -pyridinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 454
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 265
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 95
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 90
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 147
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 92
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ROLLSDRJGUVBFD-SCSAIBSYSA-N NC=1SC=C(N1)C[C@@H](C(=O)N)CC(=O)N Chemical compound NC=1SC=C(N1)C[C@@H](C(=O)N)CC(=O)N ROLLSDRJGUVBFD-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 14
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 13
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 12
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- KGXQHPSVLZVNKT-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethyl)butanediamide Chemical compound NC(=O)CC(C(N)=O)CC1CC1 KGXQHPSVLZVNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 9
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- XRRDFIPYLFCYLU-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethylbenzene Chemical group [CH2]C1=CC(C)=CC(C)=C1 XRRDFIPYLFCYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KGXQHPSVLZVNKT-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-(cyclopropylmethyl)butanediamide Chemical compound NC(=O)C[C@H](C(N)=O)CC1CC1 KGXQHPSVLZVNKT-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 4
- ROLLSDRJGUVBFD-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)methyl]butanediamide Chemical compound NC(=O)CC(C(N)=O)CC1=CSC(N)=N1 ROLLSDRJGUVBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GZYCZELKXPGVDQ-YFKPBYRVSA-N (2S)-2-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)butanediamide Chemical compound S1C(=NC=C1)C[C@@H](C(=O)N)CC(=O)N GZYCZELKXPGVDQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- UQCKESHANQPJDC-ZCFIWIBFSA-N (2S)-2-(thiophen-2-ylmethyl)butanediamide Chemical compound S1C(=CC=C1)C[C@@H](C(=O)N)CC(=O)N UQCKESHANQPJDC-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 2
- YARDEGUIPATLSG-UHFFFAOYSA-N 1,5,5-trimethylpyrrolidin-2-one Chemical compound CN1C(=O)CCC1(C)C YARDEGUIPATLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims 3
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims 3
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 2
- UJCMANVDPWHXKA-MRVPVSSYSA-N (2R)-2-(pyridin-3-ylmethyl)butanediamide Chemical compound N1=CC(=CC=C1)C[C@@H](C(=O)N)CC(=O)N UJCMANVDPWHXKA-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 240000004770 Eucalyptus longicornis Species 0.000 claims 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims 1
- 201000003740 cowpox Diseases 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 abstract description 6
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 abstract description 6
- 230000007704 transition Effects 0.000 abstract description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 103
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 77
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 32
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 29
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 7
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 7
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 7
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 7
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 6
- UNYOJUYSNFGNDV-UHFFFAOYSA-M magnesium monohydroxide Chemical compound [Mg]O UNYOJUYSNFGNDV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- FEYAMOXMJHNSHG-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-(1,3-thiazol-4-ylmethyl)butanediamide Chemical compound NC(=O)C[C@H](C(N)=O)CC1=CSC=N1 FEYAMOXMJHNSHG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 3
- XZAAKIMHGHTXDH-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen peroxide;hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-].OO XZAAKIMHGHTXDH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGZIPOHFXJGRE-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylmethylamino)-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C1COCCN1C(=O)CNCC1CCCCC1 QJGZIPOHFXJGRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPIOVNJLOVNTMW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CBr QPIOVNJLOVNTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylthiophene Chemical compound CC=1C=CSC=1 QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZAZTDXCREZPW-UHFFFAOYSA-N 4-bromopent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(Br)=C QXZAZTDXCREZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 2
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCC1 AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- MKLUDRDMPZHPBN-UHFFFAOYSA-N n'-(cyclopropylmethyl)butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NCC1CC1 MKLUDRDMPZHPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVBTUUGZUYBVAE-JTQLQIEISA-N n,n-dimethyl-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]acetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CN[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 IVBTUUGZUYBVAE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 2
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEJTYZRPRCPARS-RXMQYKEDSA-N (2R)-2-propylbutanediamide Chemical compound C(CC)[C@@H](C(=O)N)CC(=O)N QEJTYZRPRCPARS-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- AXORVIZLPOGIRG-MRVPVSSYSA-N (2s)-2-phenylpropan-1-amine Chemical compound NC[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 AXORVIZLPOGIRG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- KGVIGZKSYUPUIP-SECBINFHSA-N (4s)-3-pent-4-enoyl-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)[C@H]1COC(=O)N1C(=O)CCC=C KGVIGZKSYUPUIP-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- OJOFMLDBXPDXLQ-VIFPVBQESA-N (4s)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=CC=C1 OJOFMLDBXPDXLQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CSXVDKQLTVXNKH-MUUNZHRXSA-N (4s)-4-propan-2-yl-3-[3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)[C@H]1COC(=O)N1C(=O)CCC1=CN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=N1 CSXVDKQLTVXNKH-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- BBEAZDGZMVABIC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexachloropropane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)CC(Cl)(Cl)Cl BBEAZDGZMVABIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLPJNCYCZORXHG-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)N1CCOCC1 XLPJNCYCZORXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMFWYDYJHRGGPF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromoprop-1-ene Chemical compound BrCC(Br)=C YMFWYDYJHRGGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1NSC=C1 YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMCOWOCKUQWYRL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpyrimidine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=N1 PMCOWOCKUQWYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZYCZELKXPGVDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)butanediamide Chemical compound S1C(=NC=C1)CC(C(=O)N)CC(=O)N GZYCZELKXPGVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVSRABJNEKWEOZ-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethyl)butanediamide Chemical compound N1=C(C=CC=C1)CC(C(=O)N)CC(=O)N UVSRABJNEKWEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- LLLQAMNGYJQUKK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound BrCC(=O)N1CCOCC1 LLLQAMNGYJQUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVAQFNIPSPACLS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propylbutanediamide Chemical compound CCCC(C)(C(N)=O)CC(N)=O OVAQFNIPSPACLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGKZVCZOWGEWDL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropylpropanoyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class C1COC(=O)N1C(=O)CCC1CC1 YGKZVCZOWGEWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRKBIFIASRZPOK-SECBINFHSA-N 5-bromo-1-[(4s)-2-oxo-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-3-yl]pentane-1,4-dione Chemical compound CC(C)[C@H]1COC(=O)N1C(=O)CCC(=O)CBr FRKBIFIASRZPOK-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000490229 Eucephalus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000732617 Homo sapiens Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 101000579218 Homo sapiens Renin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- MDSUKZSLOATHMH-IUCAKERBSA-N Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C([O-])=O MDSUKZSLOATHMH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- MDSUKZSLOATHMH-UHFFFAOYSA-N N-L-leucyl-L-valine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O MDSUKZSLOATHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCVSJQQTJFFGCM-LCFKAPMVSA-N benzyl 4-oxo-4-[(4s)-2-oxo-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-3-yl]-3-[(1-tritylimidazol-4-yl)methyl]butanoate Chemical compound CC(C)[C@H]1COC(=O)N1C(=O)C(CC=1N=CN(C=1)C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CCVSJQQTJFFGCM-LCFKAPMVSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N dimercaprol Chemical compound OCC(S)CS WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001051 dimercaprol Drugs 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC.CCOC(C)=O AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- BOFLDDOBJWWNGA-UHFFFAOYSA-N heptane-1,1-diol hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCC(O)O BOFLDDOBJWWNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N methanethioamide Chemical compound NC=S CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFEPBWKUBQUBKL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CN=CN1 YFEPBWKUBQUBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- BLQJMOMPRPDLGP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(2-phenylethylamino)acetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CNCCC1=CC=CC=C1 BLQJMOMPRPDLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUPTWIKDLFHKIL-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(naphthalen-1-ylmethylamino)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(CNCC(=O)N(C)C)=CC=CC2=C1 TUPTWIKDLFHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWVCPSQPTSNMRX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CNC1=NC=CS1 DWVCPSQPTSNMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWXPJKGWWPWBTB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-morpholin-4-ylethanamine Chemical compound CNCCN1CCOCC1 WWXPJKGWWPWBTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-N pent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUMAIRJPMUAPZ-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MRUMAIRJPMUAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011915 stereoselective alkylation Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000001420 substituted heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- WLXLPRNRWYQKNB-TZMCWYRMSA-N tert-butyl (3r)-4-oxo-4-[(4s)-2-oxo-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-3-yl]-3-(1,3-thiazol-4-ylmethyl)butanoate Chemical compound CC(C)[C@H]1COC(=O)N1C(=O)[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CSC=N1 WLXLPRNRWYQKNB-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFVRUHANEXOZGT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[2-(methylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CNCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C DFVRUHANEXOZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Съединенията инхибират рениновата активност и се прилагат за лечение на хипертонични и конгестивни сърдечни увреждания. Те имат формула А-N(R1)C(O)CHR2C(O)-В в която А означава R3R4NC(O)CH2, като R3 например е водород или алкил и R4 е водород, алкил или заместен алкил като 2-(2-пиридинил)етил или R3 и R4 заедно с азотния атом, с койтоса свързани, образуват пиролидино, пиперидино, морфолино или тиоморфолино; R1 означава например, бензил, алкил или заместен алкил като циклохексилметил; R2 например е алкил, циклоалкилметил, 1Н-имидазол-4-илметил, 4-тиазолилметил или (2-амино-4-тиазолил)метил; и В е аналог на преходното състояние на ренинов субстрат например[(1(S)-(циклохексилметил)-2(R),3(S)-дихидрокси-5-метилхексил]амино. </P>
Description
ОБЛАСТ НА ПРИЛОЖЕНИЕ
Изобретението се отнася до съединения проявяващи инхибиращо действие спрямо ренин, до методите за получаването им, до фармацевтичните им състави, до методите и междинните съединения за получаването на тези съединения и до методи за лечение на ренин-обусловена хипертония и конгестивни сърдечни нарушения.
Физиологичната роля на системата ренин-ангиотензин е регулиране на кръвното налягане и поддържане на натриевата и обемна хомеостаза. Ключовите процеси в тази система са превръщането на полипептида ангиотензиноген в декапептида ангиотензин I (AI) и последващото разцепване на последния за получаването на октапептида ангиотензин II (АП). Последният • · • · · · пептид е мощен съдбсвиващ агент, а освен това прави възможно отделянето на алдостерон. Благодарение на силните ефекти върху налягането, АП играе значителна роля при хипертонията и като такъв е бил цел за разработката на антихипертонични агенти,
ДОСЕГАШНО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Един от подходите за намиране на такива агенти е търсенето на мощни инхибитори на ензима превръщащ ангиотензин. Между другото, този ензим катализира превръщането на AI в АП. Този подход за решаване на проблема е бил успешен и голям брой такива агенти са използувани в терапията на хипертонията. Друг подход е намирането на специфични инхибитори на ранина, една аспартил протеаза, която разцепва ангиотензиногена до А1. Тъй като ангиотензиногенът е единственият познат природен субстрат за ренин, този подход е дал мощен антихипертоничен агент с едно единствено действие.
В преследването на тази цел, голямо внимание е било обърнато при проектирането на инхибитори на ренина, които имитират естествения субстрат - ангиотензиноген. Повечето от тези усилия са били фокусирани върху проектирането на аналогични субстрати, включващи в себе си неотцепваща се имитация (т.е. аналог на преходното състояние) на мястото на отцепване на ренина (т.е. Leu-Val) на човешкия ангиотензиноген. В резултат на това, в лабораториите бяха идентифицирани голям брой мощни ренинови инхибитори, както и тяхната способност да понижават кръвното налягане и да понижават рениновата активност в плазмата, които бяха демонстрирани в клинични условия. За последния преглед на рениновите инхибитори вижте W.J. Greenlee, Medical Research Reviews, IQ, 173 (1990). Въпреки това, напредъкът към получаването на идеалния ренинов инхибитор продължава да е препятствуван от проблемите на слабата орална абсорбция, ограничена биоприложимост и бързото разпадане, главно поради пептидната природа на инхибиторите, които понастоящем са в изпитания. Следователно, налице е необходимост от лесно приемащ се ефикасен инхибитор на ренина.
ft · · · «Ο ft « ft * 9 f ft · ft « · · ft ft· · ft * ··* ft·»*·· ft ft *· • Q ft ft ft · ft * - ft · · · · · · · · ft ·
Инхибиторите на ранина от представеното изобретение принадлежат на класа на аналози на преходното състояние. Те се характеризират с това, че притежават 1Ч-(2-амидометил)сукцинамоилна част, включена в структурата им. Тази особеност, в комбинация с непептидния им характер и относително ниското им молекулно тегло, явно оказва благоприятен ефект на стабилността, абсорбцията и биоприложимостта на инхибиторите. Друга характеристика на представените инхибитори е тяхната относителна специфичност спрямо ренина в сравнение с другите аспартил протеази.
Дадената по-долу литературна справка показва последните усилия в търсенето на инхибитори на ренина с подобрени характеристики:
W.J. Greenlee et al., European patent application 278 158, публикувана на 17.08.1988;
A.A.Patchet et al., US patent 4,839,357, издаден на 13.06.1989;
D.J.Kempf et al., European patent application 402 646, публикувана на 19.12.1990;
P.D. Williams et al., US patent 5,001,113, издаден на 19.03.1991;
H.Heitsch et al., Canadian patent application 2,025,093, публикувана на 13.03.1991; W.J. Greenlee et al., US patent 5,006,511, издаден на 09.04.1991;
P.D. Williams et al., Canadian patent application 2,034,524, публикуван на 20.07.1991;
H.N. Weller and D.E. Ryono, US patent 5,055,466, издаден на 08.10.1991 и
S.H. Rosenberg et al., US patent 5,063,208, издаден на 05.11.1991. ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съединенията от представената заявка се представят с формула (1): л-м^соснгсн^ад-в (1) в която А е R3R4NC(O)CH2, (а) в която R3 е водород или нисш алкил, R4 е водород, нисш алкил, или нисш алкил монозаместен с нисш циклоалкил, фенил или хетероциклен пръстен, (по нататък обозначаван като Het”), който е незаместен, монозаместен или дизаместен 5- или 6-атомен пръстен, съдържащ един или два хетероатома, подбрани от групата N, О или S, където всеки заместител е • » 9 9 . . · «ι «» · ♦ • * ··· ·»#«·· · ♦ fc· • . · · ♦ · · - *· ·· ·· · ····· независимо подбран от групата, съставена се от нисш алкил, нисш алкокси, халоген, амино и нисш алкиламино или (б) R3 е нисш алкил и R4 е RgRgN - Aik, където R5 и Rg са поотделно водород или нисш алкил, a Aik е двувалентен алкилов радикал, получен чрез отнемането на два водородни атома от неразклонена или разклонена въглеводородна верига, съдържаща от 1 до 6 атома въглерод или (в) R3 е нисш алкил, a R4 е R5AR6ANCH2CH2, където R5A е нисш алкил и RgA е пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил, пипера-зинокарбонил или 4-(нисш алкил)-1-пиперазинилкарбонил или (г) R3 е нисш алкил и R4 е QC(O)(CH2)m- където Q е пиперидино, морфолино, тиоморфорфолино, пиперазино или 4-(нисш алкил)-1-пиперазинил, a m е цяло число 1 или 2 или (д) R3 е нисш алкил и R4 е нисш алкокси или (е) R3 и R4 образуват заедно с азотния атом, с който са свързани, пиролидино, пиперидино, 4-хидрокси-1-пиперидинил, 4-{(нисш алко кси)-(нисш алкокси)]-1-пиперидинил, морфолино, тиоморфолино или 4-(нисш алкил)-1пиперазинил;
Rf е (1-8С)алкил или нисш алкил монозаместен с нисш циклоалкил, 1-(нисш алкил)-(нисш циклоалкил), бицикло[2.2.1]хептил, фенил, 2-(нисш алкил)фенил, 2-(нисш алкокси)фенил, 2-хало-фенил, 4-(нисш алкил)фенил, 4-(нисш алкокси)фенил, 4-халофенил, 3,5-ди(нисш алкил)фенил, (3,4-метилендиокси)фенил, 1нафтил, 2-нафтил или Het, където Het дефиниран е по-горе;
R2 е нисш алкил, (нисш циклоалкил)метил, бензил или Het-CH2> където Het е дефиниран по-горе и
В е аналог на преходното състояние с формула NHCH(R7)CH(OH) - Z, където R7 е нисш алкил, (нисш циклоалкил)метил, бензил, [4-(нисш алкил)фенил] метил, [4-(нисш алкокси)фенил]метил или (4-халофенил)метил и Z е нисш алкил, нисш циклоалкил, (нисш циклоалкил)метил, C(O)ORg, където Rg е нисш алкил, радикал с формула (2):
• · • · · · • · * · · ·
в която Rg е нисш алкил, a R-jq и R-j-j са поотделно водород или нисш алкил, [ (1метил-1Н-тетразол-5-ил)тио]метил или CH(OH)R^2. където R^2 ® нисш алкил или нисш циклоалкил, с предпоставките, че:
(1) асиметричният въглероден атом, свързан с R7 е с (З)-конфигурация, (2) когато Z е нисш алкил, нисш циклоалкил, (нисш циклоалкил)метил или радикал с формула (2), както е дефинирана по-горе, тогава асиметричният въглероден атом, свързан с хидроксилна група в радикала NHCH(R7)CH(OH) е с (З)-конфигурация, (3) когато Z е C(O)ORg, където Rg е нисш алкил или когато Z е [(1-метил-1Нтетразол-5-ил)тио] метил, тогава асиметричният въглероден атом, свързан с хидроксилната група в радикала NHCH(R7)CH(OH) е с (Н)-конфигурация, (4) когато Z е CH(OH)R-|2> където R-|2 θ нисш алкил или нисш циклоалкил, асиметричният въглероден атом, свързан с хидроксилните групи в NHCH(R7)CH(OH) и в Z-радикалите е съответно с (R)- и с (З)-конфигурация и с допълнителната предпоставка, че когато:
въглеродният атом, свързан с R2 е с (Иу-конфигурация, с изключение на случаите, когато R2 е CH2-Het, и Het притежава азотен атом в мястото на свързването и/или притежава серен атом съседен на атома (С или N) в мястото на свързването на Het с метиленовата група (СН2), тогава, в случай на такова изключение, въглеродният атом, свързан с R2 е с (в)-конфигурация; или терапевтично приемливата киселинна адитивна сол на тези съединения.
Предпочетена група съединения от представеното изобретение е представена с формула (1), в която А е R3R4NC(O)CH2, (a) R3 е нисш алкил и R4 е нисш алкил или нисш алкил монозаместен с фенил или Het, където Het е дефиниран по-горе, * Jg · · · · to * (б) R3 е нисш алкил и R4 e RgRgN - Aik,’ където R5 и Rg са поотделно нисш алкил, a Aik е дефиниран по-горе;
(в) R3 е нисш алкил, a R4 е ИбА^бА^СНгСНг, където R5A е нисш алкил и R6A © пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил или 4-метил-1-пиперазинилкарбонил или (г) R3 е нисш алкил и R4 е 2-морфолино-2-оксоетил, З-морфолино-З-оксопропил или 3-(4-метил-1-пиперазинил)-3-оксопропил или (д) R3 е нисш алкил и R4 е нисш алкокси или (е) R3 и R4 образуват заедно с азотния атом, с който са свързани, пиролидино, пиперидино, 4-хидрокси-1-пиперидинил, 4-(метокси-метокси)-1-пиперидинил, морфолино, тиоморфолино или 4-(метил)-1-пиперазинил;
R-Ι е (1-8С)алкил; нисш алкил монозаместен с нисш циклоалкил,
1- (нисш алкил)-(нисш циклоалкил), бицикло[2.2.1]хепт-2-ил, фенил, 2-метилфенил, 2-флуорофенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил, 4-хлорофенил, 3,5диметилфенил, (3,4-метилендиокси)ф$нил, 1-нафтил, 2-нафтил или Het, където Het дефиниран е по-горе;
R2® нисш алкил, (нисш циклоалкил)метил, бензил, 1Н-имидазол-2-илметил, 1Нимидазол-4-илметил, (1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил, 2-тиенилметил, 2оксазолилметил, 4-оксазолилметил, 2-тиазолилметил, 4-тиазолилметил, (2метил-4-тиазолил)метил, (2-амино-4-тиазолил)метил, [2-(метиламино)-4-тиазолил]метил, 2-пиридинилметил или 3-пиридинилметил и
В е както дефинирания в последния случай или терапевтично приемливата им киселинна адитивна сол.
По-предпочетена група съединения е представена с формула 1, в която А е R3R4NC(O)CH2> където R3 е метил, етил или пропил, a R4 е метил, етил, пропил, 1,1-диметилетил, 2-(диметиламино)етил, 2-(диетилеамино)етил или Het(θΗ2)η« където Het е 2-пиролил, 2-фуранил, 2-тиенил, 1Н-имидазол-2-ил, 1Нимидазол-4-ил, 2-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 2-амино-4-тиазолил, 2пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, морфолино, 4-метил-1-пиперазинил или
2- пиримидинил, а η е цяло число 1,2 или 3, или R3 е метил и R4 е 2• · · ·
[метил(морфолино-карбонил)амино]етил или 2-{метил[ (4-метил-1 -пипера зилин)карбонил]-амино}етил, или R3 е метил и R4 е З-морфолино-З-оксопропил или 3-(4-метил-1-пиперазинил)-3-оксопропил; или R3 е метил, a R4 е метокси;
или R3 и R4 образуват заедно с азотния атом, с който са свързани, пиролидино, пиперидино, 4-хидрокси-1-пиперидинил, 4-(метокси-метокси)-1пиперидинил, морфолино, тиоморфолино или 4-(метил)-1-пиперазинил;
R-Ι е 2-метилпропил, 2-етилбутил, 1-пропилбутил, 2-пропилпентил, циклопентил метил, 2-циклопентилетил, циклохексилметил, (8)-1-циклохексилетил, 2-циклохексилетил, циклохептилметил, (1-метилциклохексил)метил, (1-метилциклохептил)метил, бицикло[2.2.1]хепт-2-ил)метил, бензил, (8)-1-фенилетил, 2фенилетил, (R или 8)-2-фенилпропил, 2-метил-2-фенилпропил, З-фенилпропил, (2-флуоро-фенил)метил, (2-метилфенил)метил, (4-метокси-фенил) метил, 4(хлорофенил) метил, 4-(флуорофенил)метил, (3,5-диметилфенил)метил, 1нафтилметил, (δΗΉΗθφτΜΛίθτπΛ], 2-нафтилметил, 2-пиролилметил, 1Нимидазол-2-илметил, 1Н-имидазол-4-илметил, 2-пиридинметил, З-пиридинилметил, 2-фуранилметил, З-фуранилметил, 2-тиенилметил, (З-метил-2-тиенил)метил, 2-оксазолилметил, 4-оксазолилметил, 2-тиазолилметил, или (2-амино-4тиазолил) метил;
R2 е пропил, 2-метилпропил, циклопропилметил, циклопентилметил, цикло хексилметил, бензил, 1Н-имидазол-2-илметил, 1Н-имидазол-4-илметил, (1метил-1Н-имидазол-4-ил)метил, 2-тиенилметил, 2 оксазолилметил, 4оксазолилметил, 2-тиазолилметил, 4-тиазолилметил, (2-метил-4-тиазолил)метил, (2-амино-4-тиазолил)метил, [2-(метил-амино)-4-тиазолил]метил, 2пиридинилметил или З-пиридинилметил и
В е [1(8)-(2-метилпропил)-2(8)-хидрокси-5-метилхексил]амино, [1(8)-(циклохексилметил)-2-(8)-хидрокси-5-метилхексил]амино, {1 (S)-[ (4-метоксифенил) метил]-2(8)-хидрокси-5-метилхексил}амино, [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(8)хидрокси-4-метилпентил]амино, [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-(3циклопропилпропил)] амино, [ 1 (8)-(2-метилпропил)-2(Я) ,3(8)-дихидрокси-5метилхексил]амино, [1(8)-(циклохексилметил)-2(В),3(8)-дихидрокси-5метилхексил] амино, {1 (S)-{ (4-метоксифенил)метил]-2(А),3(8)-дихидрокси-5метилхаксил}амино, [1(8)-(2-метилпропил)-2(А),3(8)-дихидрокси-(3-циклопропилпропил)]амино, [1(8)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-(3циклопропилпропил)] амино, [ 1 (8)-(фенилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-(3циклопропилпропил)]амино, {1 (S)-[ (4-метоксифенил)метил]-2(А),3(8)дихидрокси-(3-циклопропилпропил)}амино, [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(А)хидрокси-3-(1-метилетокси)-3-оксопропил]амино, [ 1 (8)-(циклохексилметил)2(8)-хидрокси-2-(1,5,5-триметил-2-оксопиролидин-3(8)-ил)етил]амино или {1 (S)(циклохексилметил)-2(А)-хидрокси-3-{(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тио] пропил}амино или фармацевтично приемливата им киселинна адитивна сол.
Най-предпочетената група съединения е представена с формула (1), в която А е R3R4NC(O)CH2, където R3 е метил и R4 е метил, 2(диметиламино)етил, 2-(2-фуранил)етил, 2-(1Н-имидазол-2-им)етил, 2-(1Нимидазол-4-ил)етил, 2-(2-тиазолил)етил, 2-морфолиноетил, 2-(2-пиридинил)етил, 2-(3-пиридинил)етил, 2-(4-пиридинил)етил или 2-(2-пиримидинил)етил или R3 е метил, a R4 е 2-[метил(морфолинокарбонил)-аминоетил]; или R3 е метил, а R4 е метокси или R3 и R4, заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват пиролидино, пиперидино, 4-хидрокси-1-пипепидинил, 4-(метоксиметокси)-1-пиперидинил, морфолино или 4-метил-1-пиперазинил;
Rj е 2-етилбутил, 1-пропилбутил, 2-пропилпентил, циклопентилметил, 2-циклопентилетил, циклохексилметил, (8)-1-циклохексилетил, циклохептилметил, бицикло[2.2.1]хепт-2-ил)метил, бензил, (8)-1-фенилетил, 2-фенилетил, (S)-2фенилпропил, (А)-2-фенилпропил, (2-флуорофенил)метил, (2метилфенил)метил, (3,5-диметилфенил)метил, 1-нафтилметил, 2-фуранилметил,
З-фуранилметил, 2-тиенилметил, (З-метил-2-тиенил)метил или 2-тиазолилметил; Rg е пропил, циклопропилметил, 1Н-имидазол-4-илметил, (1-метил-1Нимидазол-4-ил)метил, 2-тиенилметил, 2-оксазолилметил, 4-оксазолилметил, 2тиазолилметил, 4-тиазолилметил, (2-метил-4-тиазолил)метил или (2-амино-4тиазолил)метил и « « • « · · · ·· • · β « f Κ · β <- *» • · · ♦ · >·>···· » Й I>
• Q · · · ·· »· ·· ·· · ·····
В е [1(8)-(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-5-метилхексил] -амино, (1(S)(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-(3-циклопропилпропил)]амино, [ 1 (S)(циклохексилметил)-2(Я),3(8)-дихидрокси-(3-циклопропилпропил)]амино, (1 (S)(циклохексилметил)-2(Н),(8)-дихидрокси-5-метилхексил]амино[1(8)-(циклохексилметил)-2(Я)-хидрокси-3-(1-метилетокси)-3-оксопрпил]амино или [1 (S)(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-2-(1,5,5-триметил-2-оксопиролидин-3(8)-ил)етил]амино или терапевтично приемливата им киселинна адитивна сол.
В обсега на действие на представеното изобретение е включен и фармацевтичен състав за лечение на ренин-обусловена хипертония, включващ съединение с формула (1) или терапевтично приемливата му киселинна адитивна сол и фармацевтично приемлив носител.
В това изобретение е включен също така и метод за лечение на ренинобусловена хипертония или конгестивен сърдечен недостатък при млекопитаещи, включващ приемането на понижаващо кръвното налягане ефективно количество от съединението с формула (1) или терапевтично приемливата му киселинна адитивна сол.
Методите за получаване на съединенията с формула (1) са описани подолу.
Основни положения
Във връзка със случаите, при които (R) или (S) се използува за обозначаване на конфигурацията на радикал, т.е. Rf на съединението с формула 1, означаването е извършено в контекста на съединението, а не в контекста само на радикала.
Терминът Aik, така както е използуван тук, означава двувалентен алкилов радикал, получен чрез отнемане на два водородни атома от алифатен въглеводород с неразклонена или разклонена верига, съдържаща от 1 до 6 въглеродни атома и включва, например, -СН2СН2-. -СН2СН2СН2-, СН(СН3)СН2СН2- и -(СН2)бТерминът нисш алкил както е използуван тук, самостоятелно или в комбинация с радикал, означава алкилови радикали с неразклонена верига, съдържащи от един до четири въглеродни атома и алкилови радикали с разклонена верига, съдържащи от 3 до 4 въглеродни атома и включват метил, етил, пропил, бутил, 1-метилетил, 1-метилпропил, 2-метилпропил и 1,1диметилетил.
Терминът (1-8С)алкил така, както е използуван тук, означава алкилови радикали с неразклонена или разклонена верига, съдържащи от 1 до 8 въглеродни атома и включва етил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1етилпропил, 2-етилбутил, 2-етилбутил, 2-пропилпентил и др.
Терминът нисш циклоалкил, така, както е използуван тук, самостоятелно или в комбинация с радикал, означава наситени циклени въглеводородни радикали, съдържащи от 3 до 10 въглеродни атома и включва циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил и циклооктил.
Терминът нисш алкокси, така както е използуван тук означава алкокси-радикали с неразклонена верига, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атома и алкокси-радикали с разклонена верига, съдържащи три до четири въглеродни атома и включва метокси, етокси, пропокси, 1-метилетокси, бутокси и 1,1-диметилетокси. Последният радикал е известен повече като трет-бутокси.
Терминът хало, така както е използуван тук, означава халогенен радикал, подбран от бромо, хлоро, флуоро или йодо.
Терминът Het, така както е използуван тук, означава едновалентен радикал, получен чрез отнемане на водород от пет- или шестатомен наситен или ненаситен хетеропръстен, съдържащ от един до два хетероатома, подбрани от азот, кислород и сяра. Евентуално, хетеропръстенът може да носи един или два заместителя; например, нисш алкил, нисш алкокси, хало, амино или нисш алкиламино. Примери за подходящи хетероциклени съединения и евентуално заместени хетероциклени съединения включват пиролидин, тетрахидрофуран, тиазолидин, пирол, 1Н-имидазол, 1-метил-1Нимидазол, пиразол, фуран, тиофен, З-метилтиофен, оксазол, изоксазол, β · • · · · тиазол, 2-аминотиазол, 2-(метиламино)тиазол, пиперидин, 1-метилпиперазин,
1,4-диоксан, морфолин, пиридин, пиримидин и 2,4-диметилпиримидин.
Терминът свързващ агент, така, както е използуван тук, означава агент, способен да извърши дехидратиращо свързване (свързване с отделяне на вода) на карбокси група на едно съединение със свободна аминогрупа на друго съединение, за да се получи амидна връзка между реагентите. Агентите промотират или улесняват дехидратиращото свързване чрез активиране на карбоксилната група. Описания на такива свързващи агенти и активиращи групи са дадени в основните учебници по пептидна химия; напр. Е. Schroeder and K.L. Luebke, The Peptides, Vol.1, Academic Press, New York, N.Y., 1965, pp. 2-128 и The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, E. Grass et al., Eds., Academic Press, New York, N.Y. USA, 1979-1987, Vol. 1 to 9. Примери за подходящи свързващи агенти са 1,Г-карбонилдиимидазол или Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид. Други примери са 1-хидроксибензотриазол в присъствието на Ν,Ν'- дициклохексилкарбодиимид или №етил-М'-[(3-диметиламино)пропил]карбодиимид. Много практичен и полезен свързващ агент е търговски достъпният (бензотриазол-1-илокси)три-(диметиламино)-фосфониев хексафлуорфосфат, самостоятелно или в присъствието на 1-хидроксибензотриазол. Друг много практичен и полезен свързващ агент е търговски достъпният 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-М,М,М',М,-тетраметилурониев тетрафлуороборат.
Терминът фармацевтично приемлив носител, така, както е използуван тук, означава нетоксичен, по същество инертен носител за активната съставка, който не оказва обратен ефект на съставката.
Терминът ефективно количество така, както е използуван тук, означава предварително определено количество от съединението с формула (1), достатъчно да понижи кръвното налягане при поемането му от млекопитаещите.
4' л ·· » »**♦·· · » » * • «ΙΟ · « * · * •lee. ·· ·· · · ·· · ·
Метод
В общи линии съединенията с формула (1) са получени по известни методи, като се използуват реакционни условия, които са известни като подходящи за реагентите. Описанието на тези методи могат да се намерят в стандартните учебници, като: Annual Reports In Organic Synthesis - 1990, K. Turnbull et al., Eds, Academic Press, Inc., San Diego, CA, USA, 1990 (и предшествуващите ги годишни доклади), Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, B.S. Furniss et al., Eds, Longman Group Ltd, Essex, UK, 1986 & The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, E. Grass et al., Eds, Academic Press, New York, NY, USA, 1979-1987, Vol. 1 to 9.
Тъй като съединенията c формула (1) съдържат две амидни връзки, подходящ и практичен подход към получаването на съединенията е на базата на постепенно свързване на подходящите фрагменти, т.е. прекурсори, за образуването на амидна връзка.
Обща характеристика на свързването на фрагментите, което включва реакция на свободна аминогрупа от един фрагмент със свободна каробоксилна група от друг, е защитата на конкуриращите реакционни центрове, ако са налице във фрагментите. Такава защита (блокиране) се създава с използуването на познати защитни групи, които ще попречат извършването на химична реакция в тези центрове по време на свързването и които впоследствие ще могат да се отстранят, след завършване на свързването, за да се получи желаният продукт. Защитните групи и деблокиращите агенти за отстраняването на тези групи се подбират съгласно традиционната практика. Вижте J.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, USA, 1991 за пълно описание на защитните групи и деблокиращи агенти.
По-точно, метода за получаване на съединенията с формула (1), включващ последователното свързване на съответните фрагменти (т.е.
• · · · • · реагенти), на които конкуриращите реактивни центрове, ако има такива, са защитени с подходящи защитни групи, включва:
(а) свързване на монозащитена дикарбонова киселина с формула (2):
Wi-C(O)CH2CH(R2)C(O)OH(2) в която W-| е карбоксилна защитена група и R2 е дефиниран по-горе, с амин с формула Н - В, в която В е дефинирано по-горе, за получаването на съответната защитена аминокиселина с формула (3):
Wt - C(O)CH2CH(R2)C(O) - В(3) в която Wi, R2 и В са дефинирани по-горе;
(б) взаимодействие на последното съединение с деблокиращ агент за получаването на съответната амидокиселина с формула (4):
НО - C(O)CH2CH(R2)C(O) - В(4) където R2 и В са дефинирани по-горе и (в) свързване на последната амидокиселина с амин с формула ANH(R-|), където А и Ri са дефинирани по-горе; и ако е необходимо, елиминиране на всички защитни групи от междинния продукт, за да се получи съответното съединение с формула (1).
Съответно, съединенията с формула (1) могат да бъдат получени по аналогичен процес, включващ:
(г) свързване на амин с формула ANH(R-|), в която А и R-j са дефинирани погоре, с монозащитена дикарбонова киселина с формула (5):
НО - C(O)CH2CH(R2)C(O) - W2(5) в която R2 е дефиниран по-горе, a W2 е карбокси защитена група, за да се получи съответната защитена амидокиселина с формула (6):
А - N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O) - W2(6) където A, R-|, R2 и W2 са дефинирани по-горе;
(д) реакция на последното съединение с деблокиращ агент за получаванена съответната амидокиселина с формула (7):
А - N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O) - OH(7) в която A, Ri и R2 са дефинирани по-горе и (е) свързван© на последната амидокиселина с амин с формула Н - В, в която В е дефиниран по-горе и, ако е необходимо, елиминиране на всички защитни групи от временния продукт, за да се получи съответното съединение с формула (1).
Отбележете, че по отношение на предшествуващите съединения с формули от 2 до 7 включително, гореспоменатите съображения по отношение стереохимията на В и R2 важат и за съответните въглеродни атоми в тези съединения.
Примери за подходящи карбокси защитни групи за горните процеси са фенилметокси(бензилокси), (4-нитрофенил)метокси, 9-флуоренил-метокси и трет-бутокси. Отбележете също така, че 4-заместена-2-оксазолидиноновата група, появяваща се от използуването на спомагателните хирални реактиви на Еванс за получаването на монозащитените дикарбонови киселини (2) и (5), както е обяснено по-долу, може да бъде използувана като карбокси-защитна група.
Необходимите изходни материали за формула (2) и формула (5) могат да бъдат получени по методи, разработени да дадат съответната стереохимия. Подходящи и практични методи за получаване на изходните материали включват прилагането на метода на стереоселективно алкилиране на D.A. Evans et al., J. Amer. Chem. Soc., 103, 2127 (1981) и J. Amer. Chem. Soc., 104, 1737 (1982). Този метод е илюстриран със следващата схема, предназначена за получаването на получаването на защитена карбонова киселина (2), в която Rg е дефиниран по-горе, W-| е трет-бутокси или фенилметокси (карбокси защитна група) и U е 1-метилетил или бензил.
(2) • · • · · ·
- ··· . ’ * · ·· ·· · ·· ···
Съгласно схемата, хиралният имид 8 се алкилира с трет-бутил-абромоацетат или бенизл-а-бромоацетат, за да се получи защитения амид 9. Последвалата реакция на последното съединение с литиев хидроокис водороден прекис дава монозащитена дикарбонова киселина с формула (2), в която R2 и W-| са дефинирани по-горе.
На свой ред, хиралният имид (8) може да се получи чрез ацилиране на спомагателно хирално съединение на Еванс, (8)-4-(1-метилетил)-2-оксазолидинон или (8)-4-(фенилметил)-2-оксазолидинон, със съответната киселина с формула R2CH2COOH или с прекурсорна киселина, способна да се превърне в хиралния имид 9.
За получаване на монозащитената дикарбонова киселина с формула 5 може да се използува аналогичен метод. Удобен и практичен метод е изпълнен чрез просто отстраняване на карбокси-защитната група W-| от преди отбелязания защитен имид 9, при което е получена желаната монозащитена дикарбонова киселина с формула 5. В този случай, хиралното спомагателно съединение, напр. М-заместен-4(8)-(1-метилетил)-2-оксазолидинон поема нова роля като защитна карбоксигрупа W2.
Методите за получаване на монозащитени дикарбонови киселини с формули от 2 до 5 са илюстрирани на дадените по-долу примери.
Амините с формула ANH(Rf), в която А и R1 са дефинирани по-горе, са или известни или могат да бъдат получени по стандартните методи за получаване на амини, вижте напр. S.G. Wilkinson et al. in Comprehensive Organic Chemistry, D.Barton and W.D.OIIis, Eds, Pergamon Press, Oyford, UK, Vol.2, pp 3-11, 1979. Типични получавания на различни амини с формула А - Н са описани в примерите.
Амините с формула Н - В, в която В е дефиниран по-горе, са известни и са описани от К. Nakano et al., Европейска патентна заявка 281 316, публикувана на 07.09.1988.; J.R.Luly et al., Патент на САЩ 4,845,079, издаден на
4.07.1989; В. Quirico et al., Европейска патентна заявка 332 008, публикувана на
13.09.89; К. Hemmi et al., Патент на САЩ 4,963,530, издаден на 16.10.1990;
*18* · · · » . *. * P.D.Williams et al., J. Med. Chem. 34, 887 (1991) и от Matsuda et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 65, 360 (1992).
В случая, когато специфичното съединение с формула (1) притежава остатък, функциониращ като основа, съединението може да бъде получено под формата на терапевтично приемлива киселинна адитивна сол. Примери на такива соли са тези с органичните киселини, напр. оцетна, млечна, янтарна, бензоена, салицилова, метансулфонова или р-толуолсулфонова киселина, както и с полимерните киселини като танинова или карбоксиметил целулоза, а също така и солите с неорганични киселини като халогеноводородните киселини, напр. солна или сярна киселина, фосфорна киселина. Ако е желателно, дадената киселинна адитивна сол се превръща в друга киселинна адитивна сол, като нетоксична, фармацевтично приемлива сол, чрез обработка със съответната йонообменна смола по метода, описан от R.A.
Boissonas et al., Helv. Chim. Acta, 43,1849 (1960).
В общи линии, терапевтично приемливите соли на съединенията с формула (1) биологично са напълно еквивалентни на самцте пептиди.
Биологични аспекти
Съединенията с формула (1) притежават способността на инхибират активността на ренина. Активността при инхибирането на ренина и ензимната специфичност на съединенията може да се демонстрира със стандартните фармакологични тестове, като тези, описани от J.R. Luly et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 143, 44 (1987).
Инхибиращата активност in vitro на съединенията спрямо ренин е демонстрирана в опитите с плазмен ренин, вижте Пример 6, по-долу.
Приматите (напр. мармозетките, маймуните Cynomolgus и бабуините) са предпочетените видове за демонстриране in vivo на активността на ренининхибиторите, защото съществува съществева хомология в последователността на ренина при приматите и при човека. В тази връзка, съединенията от представеното изобретение са показали ефекти на понижаване на кръвното налягане, при приемането им венозно или орално до снижаване нивото на натрия при маймуните Cynomolgus, обработени 18 часа предварително с мускулни инжекции (2.5 мг/кг) фуроземид за стимулиране ендогенната секреция на ренин.
Във връзка с това, съединенията са полезни при диагнозата, профилактиката и лечението на ренин-обусловена хипертония при млекопитаещите, включително и човека, приматите, конете и кучетата. Съединенията могат да бъдат използувани също така и за лечение на конгестивни сърдечни смущения при млекопитаещите, включително човека, приматите, конете и кучетата. За последните цели и показания, съединенията могат да бъдат приемани орално или парентерално в носител, включващ един или повече фармацевтично приемливи носители, съотношението между които се определя от разтворимостта и химичната природа на съединенията, избрания път на приемане и стандартната биологична практика. За орално приемане, съединението може да бъде формулирано под формата на единична доза, като капсули или таблетки, всяка от които съдържаща предварително определено количество активна съставка, в интервала от около 25 до 225 мг, във фармацевтично приемлив носител.
За парентерално приемане, съединението с формула (1) се приема под формата на венозна, подкожна или мускулна инжекция, в състави с фармацевтично приемливи носители или разтворители. За приемането чрез инжекция, се предпочита съединението да се използува в разтвор на стерилен водоразтворим носител, който може да съдържа освен това и други разтворими съставки, като буфери или консерванти, както и допълнителни количества от фармацевтично приемливи соли или глюкоза, за получаването на изотоничен разтвор.
Подходящи носители за гореспоменатите рецептури могат да се намерят в стандартните фармацевтични текстове, напр. в Remington's
Pharmaceutical Aciences, 18th ed, Mack Publishing Company, Easton, Penn.,
1990.
• · • ·
Дозировката на съединението ще зависи от формата на приемане и от конкретно избрания активен агент. Освен това, тя ще зависи и от специфичния приемник, който е подложен на лечение. В общи линии, лечението започва с малки дози, значително по-ниски от оптималната доза за съединението. След това, дозировката се повишава с малки количества, докато не се достине до оптималния желан ефект при дадените обстоятелства. В общи линии, найжелателно е съединението да се приема при концентрации, които ще понижат кръвното налягане, без да предизвикат никакви странични и нежелани ефекти.
За орално приемане, съединението се приема в диапазона от 1.0 до 50 мг на килограм тегло дневно, като предпочетеният диапазон е от 1.0 до 30 мг за килограм дневно.
По отношение на системичното приемане, съединението с формула (1) се приема при дозировка от 0.1 до 5.0 мг на килограм тегло дневно, въпреки че могат да се появят гореспоменатите промени. Обаче, най-препоръчвана дозировка е тази от около 0.1 до 1.0 мг на килограм дневно, с оглед да се получат оптимални резултати.
Дадените по-долу примери илюстрират по-нататък изобретенито. Температурите са дадени в градус Целзий. Концентрацията на разтворите е дадена в обемни процента, което се отнася и за отношенията обем към обем, освен ако не е посочено допълнително. ЯМР-спектрите са записани на спектрометър Burker при 200 MHz и 400 MHz (400 MHz-спектър е отбелязан преди самото представяне на спектъра; химичните отмествания 5 са дадени в ррм (части на милион). Концентрациите за оптично въртене са изразени в грам съединение на 100 мл разтвор. Съкращенията или символите, използувани в примерите са следните:
Вос: трет-бутилоксикарбонил; BOP.PFg: (бензотриазол-1-ил)-трис-(диметиламино) фосфониев хексафлуорофосфат; Bzl: бензил; CH2CI2: метилендихлорид; DMAP: 4-(диметиламино)-пиридин; DIPEA: диизопропилетиламин; DMF(= ДМф): диметилформамид; EtOH: етанол; EtOAc: етилацетат; Масспектър (FAB): Мас-спектроскопия с бърза атомна бомбардировка; HOBt: 1 • · хидроксибензотриазол; МеОН: метанол; Ph: фенил; TFA (=ТфК): трифлуорооцетна киселина; ТНБ(=ТХФ): тетрахидрофуран.
ПРИМЕРИ, ИЛЮСТРИРАЩИ ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1 Типични получавания на амини с формула А - Н (а) (5)-Ν·Ν-αμμ6τηλ-2·{ (1-фенилетил)амино]-аиетамид:
Смес от 2-бромо-М,М-диметилацетамид (5.71 г, 34.4 ммола), (S)-1фенилетиламин (4.16 г, 34.4 ммола) и триетиламин (6.96 г, 68.8 ммола) в МеОН (69 мл) се разбърква при стайна температура (20-22°С) в продължение на 30 мин, а след това се загрява под обратен хладник още 30 мин. Сместа се концентира под понижено налягане. Остатъкът се разтваря в EtOAc (400 мл). Разтворът се промива последователно с наситен воден разтвор на ИаНСОз, солев разтвор, суши се (МдБОд) и се концентрира до сухо под понижено налягане. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография (S1O2, елюиращ агент: CHCI3 - EtOH, 15:1) за да даде (в)-М,М-диметил-2-[(1-фенилетил)амино]ацетамид под формата на безцветно масло (4.58 г, 64%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7.36 - 7.17 (m, 5Н), 3.76 (q, J = 7.1 Hz, 1 Η), 3.24 (s, 2H), 2.93 (S, ЗН), 2.80 (S, ЗН), 2.54 (широк s, 1 Η), 1.39 (d, J = 7.1 Hz, ЗН).
Следвайки процедурата от раздел (а) на този пример, но замествайки (8)-1-фенилетиламин с еквивалентното количество (8)-2-фенилпропиламин [описан от H.Biere et al., J. Med. Chem., 1Z, 716 (1974)], се получава {S)-N,Nдиметил-2-{(2-фенилпропил)амино]-ацетамид [1н ЯМР (CDCI3) δ 7.39 - 7.14 (m, 5S), 3.37 (ядв, Δν = 12 Hz, J = 14.3 Hz, 2H), 3.07 - 2.68 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.26 (широк s, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 1H)].
Следвайки процедурата от раздел (а) на този пример, но замествайки (8)-1-фенилетиламин с еквивалентното количество (8)-2-фенилетиламин се получава М,М-диметил-2-[(2-фенилетил)амино]-ацетамид [1Н ЯМР (CDCI3) δ
7.37 - 7.14 (m, 5Н), 3.43 (S, 2Н), 2.96 (S, ЗН), 2.94 (s, ЗН), 2.91 - 2.82 (m, 4Н), 2.06 (широк s, 1Н).
• ·· · · » ' ' w ’ * ·
20...........
Следвайки процедурата от раздел (а) на този пример, но замествайки (8)-1-фенилетиламин с еквивалентното количество (циклохексилметил)амин се получава 2-Нциклохексилметил)амино]-М,М-диметил-ацетамид [1Н ЯМР (CDCI3) δ 3.41 (s, 2Н), 2.97 (s, ЗН), 2.96 (S, ЗН), 2.44(d, J = 7.1Hz, 2Н), 2.21 (широк s, 1Н), 1.86-0.В2 (m, 1Н)].
Следвайки процедурата от раздел (а) на този пример, но замествайки (в)-1-фенилетиламин с двойното еквивалентно количество от (циклохексилметил)амин и замествайки 2-бромо-М,М-диметилацетамид с еквивалентното количество 4-(2-бромо-1-оксоетил)морфолин, се получава 4-{2-[ (циклохексилметил)амино]-1-оксоетил}морфолин [1Н ЯМР (CDCI3) δ 3.76 - 3.54 (m, ЗН), 3.43 - 3.33 (m, 4Н), 2.45 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.41 (широк s, 1 Η), 1.84 - 0.84 (m, 11H)].
Следвайки процедурата от раздел (а) на този пример, но замествайки (8)-1-фенилетиламин с двойното еквивалентно количество (нафтилметил)амин и изпускайки триетиламина се получава М,М-диметил-2-[(1-нафтилметил)амино]-ацетамид [ 1Н ЯМР (CDCI3) δ 8.25 - (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.79 (широк d, J = 8.1Hz, 1H), 7.60 - 7.39 (m, 4H), 4.30 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.90 (s, 3H).
(6) Щ2-(метжамино)етил]-М-метилморфолинокарбоксамид:
Към разтвор от М-(трет-бутилоксикарбонил)-М,М'-диметил-1,2-етандиамин (2.8 гр 14.9 ммола) в 50 мл ацетонитрил, се прибавят DIPEA (3.6 мл,
20.7 ммола) и морфолинокарбонил хлорид (1.75 мл, 15.0 ммола). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. След това към сместа се прибавят EtOAc и наситен воден разтвор на ИаСОз. Органичният слой се отделя, промива се с наситен солев разтвор, суши се (МдБОд) и се концентрира до сухо под понижено налягане. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография (S1O2, елюиращ агент: EtOAc/хексан, 3:7) за получаването на съответното Вос-производно на желания амин под формата натвърд бял продукт (3.18 гр, 71%); 1н ЯМР (CDCI3) δ 3.68 (t, J = 4.3 Hz, 4H),
3.39 (широк s, 4Н), 3.20 (широк t, J = 4.1 Hz, 4H), 2.93 (s, ЗН), 2.86 (s, ЗН), 1.45 (s, 9H); Мас-спектър FAB, m/z: 302 (M + H) + , 324 (M + Na)+.
• · • · · · • ·
Последното съединение се доблокира по следния начин: Разтвор на последното съединение (1.0 гр, 3.3 ммола) в 4 N HCI/диоксан (40 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 45 мин. Сместа се концентрира до сухо. Остатъкът се разтваря последователно и полученият разтвор се концентрира, първо с Et20 и след това с толуол, за да даде N-{2(метиламино)етил]-М-метилморфолинокарбоксамид като хидрохлоридна адитивна сол (0.79 г). Тази сол - амин хидрохлорид се използува в последващите реакции без допълнителни пречиствания.
(в) .4-{3-(метиАамино)-1-оксолропил]морфолин:
Разтвор на 4-акрилоилморфолин (3.0 гр 21.25 ммола) в 4 мл метиламин (40% разтвор в НгО, 57.1 ммола) се нагрява при 40°С в продължение на 4 дни. След това реакционната смес се концентрира до сухо и остатъкът се разтваря в CH2CI2 (10 мл). Към разтвора се прибавят триетиламин (3.7 мл, 26.5 ммола) и ди-трет-бутил-дикарбонат (4.6 г, 21.10 ммола). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. След това към сместа се прибавят EtOAc и наситен воден разтвор на NaHCOg. Органичната фаза се отделя, промива с наситен солев разтвор, суши се (MgSO4) и се концентрира до сухо. Остатъкът се пречиства чрез флеш-хроматография (SiO2> елюиращ агент: МеОН/СНС1з, 1:40), за да даде съответното Воспроизводно на желания амин под формата на безцветно масло (1.88 г, 32.5%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.59 (широк дублет, J = 4.7 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); Мас-спектър FAB m/z: 273 (M 4- H) + ,295(M + Na)+.
Последното съединение (0.743 г) се деблокира по същия начин, както е описано в предишния раздел (б), за да даде 4-{3-(метиламино)-1-оксопропил]морфолин под формата на хидрохлоридна адитивна сол (0.447 г). Този амин хидрохлорид се използува в последващите реакции без допълнително пречистване.
(г) 4-{ 2-(метиламино)етиА1морфолин;
• · « 4 · • · * * ·♦♦ * · * * * 4 4 · «- * • 4 4 · »% · ” ·· ·
Към охладен разтвор (0°С) на 4-(2-аминоетил)морфолин (5.0 мл, 38.1 ммола) в ТХф (80 мл), се прибавя на порции, под азотна атмосфера, NaH (1.0 г,
42.9 ммола, 97% сух прах). Получената смес се обработва с ди-трет-бутил дикарбонат (8.4 г, 38.5 ммола) и се разбърква в продължение на 1 час. Останалият в сместа NaH се разтваря с внимателно прибавяне на капки вода. След разреждане на сместа с EtOAc и вода, органичният слой се отделя, промива се със солов разтвор, суши се (МдБОд) и се концентрира под понижено налягане, за да се получи съответното Вос-производно на изходния материал под формата на бледожълто масло (7.6 г, 88%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 4.98 (широк s, 1Н), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4Н), 2.92 (m, 2Н), 2.46 (m, 6Н>, 1.46 (s, 9Н); Мас-спектър FAB, m/z; 231 (М + Н)+.
Последното масло (5.76 г, 25 ммола) се разтваря в сух ТХф (60 мл). Под азотна атмосфера, при 0°С, към този разтвор се прибавя калиев бис(триметилсилил)амид (40 мл, 0.69 М разтвор в ТХф, 27.6 ммола). Сместа се разбърква в продължение на 30 мин при стайна температура. След прибавяне на метилйодид (3 мл, 49 ммола), реакционната смес се разбърква още един час. След това реакционната смес се разрежда с вода и EtOAc. Органичният слой се отделя, промива се със солов разтвор, суши се (МдвОд) и се концентрира под понижено налягане. Пречистването на остатъка с флешхроматография (S1O2, елюиращ агент: МеОН/СНС1з, 1:40) дава съответното Вос-производно на желания амин под формата на безцветно масло (4.21 г, 69%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 3.69 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.34 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.48 (m, 6H), 1.46 (s, 9H); Мас-спектър FAB m/z: 245 (M + H) + , 267 (M + Na)+.
Последното съединение (0.5 г) се деблокира по същия начин, който е описан в предишния раздел (б), за да даде 4-[2-(метиламино)етил]морфолин под формата на хидрохлоридна адитивна сол. Амин-хидрохлоридът се използува в последващите реакции без допълнително пречистване.
(д) (8)-М-ме1илг2-[(.17февилетил)амино]-М42-(2-пиридинил)етил]ацетамид:
Смес от бензил-2-бромоацетат (30.00 г, 0.131 мола), (в)-1-фенилетиламин (16.18 г, 0.134 мола) и триетиламин (26.50 г, 0.262 мола) в ТХф (300 мл) се « · · * * · · · • * разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа. Прибавя се вода (100 мл) и ТХф се отстранява под понижено налягане. Към концентрата се прибавят EtOAc (600 мл) и наситен воден разтвор на ИаНСОз (200 мл). Органичната фаза се промива последователно с вода и солев разтвор, суши се (МдвОд) и се концентрира под понижено налягане, за да даде безцветно масло (31.42 г), т.е. суров аминоестер (Ph-(S)-CH(CH3)-NHCH2C(O)O(Bzl). Последното съединение (31.00 г) се разтваря в CH2CI2 (300 мл). Към последния разтвор се прибавя ди-трет-бутил-дикарбонат (25.89 г, 0.119 мола). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 4 дни; на втория ден се прибавя допълнително количество ди-трет-бутил-дикарбонат (3.0 г). След това сместа се промива последователно с 1N HCI (двукратно), Н2О (двукратно), наситен воден разтвор на ИаНСОз (двукратно) и солев разтвор, суши се (МдвОд) и се концентрира под понижено налягане, за да даде безцветно масло (48.00 г). Последното се разтваря в МеОН (575 мл) и към разтвора се прибавят 2N NaOH (172.8 мл, 0.346 мола). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 8 часа и се концентрира под понижено налягане. Водният остатъчен разтвор се разрежда с вода и се промива с CH2CI2. Водната фаза се подкиселява с прибавянето на твърда лимонена киселина (79.5 г) и след това се екстрахира с EtOAc (двукратно). Органичната фаза се промива със солев разтвор, суши се (MgSOzj) и се концентрира под понижено налягане, за да даде (S)-Ph-CH(CH3)-N(Boc)-CH2C(O)OH като безцветно масло (26.85 г, 73%).
Към разтвор на последната киселина (4.30 г, 15.40 ммола), Ν-ΜβτκΛ-2-(2пиридинил)етанамин (2.09 г, 15.40 ммола) и DIPEA (8.05 мл, 46.20 ммола) в CH2CI2 се прибавя BOP.PFg (6.94 г. 15.70 ммола). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1.5 часа. Прибавя се EtOAc. Получената смес се промива последователно с наситен воден разтвор на ИаНСОз (двукратно) и солев разтвор, суши се (МдвОд) и се концентрира под понижено налягане. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография (SiO2, • · · · • · • · · · • · * ·· · · * . · . . . . · * · · « « · « * »»♦··· ♦ · «· *24*··* *··* : ·· ··· елюиращ агент: EtOAc/MeOH, 30:1), за да даде Вос-производното на желаното съединение като бледожьлт твърд продукт (4.30 г, 70%).
Разтвор на последното съединение (14.60 г, 36.75 ммола) в диоксанМеОН (40 мл/3 мл) и 4N HCI/диоксан (138 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се разрежда с EtOAc (500 мл) и се прибавя бавно воден разтвор на 22% (об.) ИагСОз (320 г). Органичната фаза се отделя, промива се със солев разтвор, суши се (MgSO4) и се концентрира под понижено налягане за получаването на (S)-N-mo™a-2-[(1фенилетил)амино]-М-(2-(2-пиридинил)етил]-ацетамид като бледожълто масло (10.50 г, 96%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ (1.2 :1.0 смес от ротамери) 8.51, 8.40 (2 широк d, J ~ 4.6Hz, 4.6Hz, 1Н), 7.59, 7.53 (2 td, J = 7.6,1.9 и 7.6,1.9 Hz, 1Н), 7.34 - 7.22 (m, 5Н), 7.18, 6.96 (2d, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 3.82 (q, J = 6.7 Hz, 0.5H), 3.77 - 3.67 (m, 1.5H), 3.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.25, 3.17 (s, qAB, Δν = 18.5 Hz, J = 15.5 Hz, 2H), 3.22 (широк s, 1H), 2.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.91 , 2.72 (2s, 3H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 1.41, 1.36 (2d, J = 6.7 Hz, 6.7 Hz, ЗН). Последният амин се използува в последващите реакции без допълнително пречистване.
Процедурата от раздел (д) може да се използува за получаването на повечето от амините с формула А - Н. Например, следвайки последната процедура, но замествайки (в)-1-фенилетиламина с еквивалентно количество бензиламин, се получава М-метил-2-[(фенилметил)амино]-М-[2-(2-пиридинил)етил]-ацетамид през съответното Вос-производно. Вос-производното има следния ЯМР: ^Н ЯМР (CDCI3) δ 8.60 (d, J = 5Hz, 1 Η), 8.40 (m, 1 Η), 7.70 - 7.00 (m, 7H), 4.55 - 4.52 и 4.48 (2s, 2Н), 3.90 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.80 - 3.55 (m, 2H), 3.10 2.90 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.50 (3s, 9H).
Пример 2
Получаване на М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[ 1 (8)-Φθηηλθτηλ]-Ν1-{ 1 (S)(циклохексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Я)-{(2-амино-4тиазолил) метил] -бутанд иам и д (а) 4-бромо-4-пентенова киселина:
Трет-бутилацетат (35 гр 301 ммола) са прибавя на капки към разбъркван прясноприготвен разтвор на литиев диизопропиламин (319 ммола) в ТХф (800 мл) при -78°С. Сместа се разбърква в продължение на 25 мин при -78°С. След това, се прибавя 2,3-дибромо-1-пропен (88.6 г, 443 ммола). Разбъркването продължава при -78°С още 4 часа. Сместа се закалява при -78°С с наситен воден разтвор на NH4CI. ТХф се отстранява под понижено налягане. Масловидният остатък се разтваря в EtOAc. Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на NH4CI (еднократно), вода (еднократно) и солев разтвор ( двукратно), суши се (МдвОд) и се концентрира. Остатъкът се разтваря в разтвор от ТФА/СН2С12 (1:1, 500 мл) и полученият разтвор се темперира до стайна температура в продължение на 1 час. Летливите съставки се отстраняват чрез изпаряване под понижено налягане. Остатъкът се улавя в наситен воден разтвор на ΝβΗΟΟβ. Полученият разтвор се промива двукратно с CH2CI2· Водната фаза се подкиселява с 1Ν HCI и се екстрахира с EtOAc (двукратно). EtOAc-екстрактът се промива със солев разтвор (еднократно), суши се (МдБОд) и се изпарява до сухо за получаването на 4бромо-4-пентенова киселина (39.7 г, 74%); 1н ЯМР (CDCI3) δ 11.45 (широк d, 1Н), 6.13 (d, J = 2.9 Hz, 1 Η), 5.93 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.40 - 3.05 (m, 4H) (6) 3=(4-бромо-1=оксо:4-пен1енил)-4(5).-(1-метилетил)-2-оксазолидинон:
Разтвор на смесен анхидрид се получава чрез прибавянето под азотна атмосфера на пивалоил хлорид (253 мкл, 2.06 ммола) към разбъркван разтвор на 4-бромо-4-пентенова киселина, получена в предишния раздел (350 мг, 1-96 ммола) и триетиламин (332 мкл, 2.38 ммола) в сух ТХф (3.3 мл), охладен до 78°С. Сместа се затопля до 0°С, разбърква се в продължение на 1 час и след това отново се охлажда до -78°С. Приготвя се втори разтвор чрез прибавяне, на капки, под азотна атмосфера, на 1.6 М хексанов разтвор на бутил-литий (1.1 мл, 1.79 ммола) към охладен разтвор (-45°С до -50°С) на (8)-4-(1-метилетил)-2оксазолидинон [230 мг, 1.79 ммола, описан от L.N.Pridgen et al., J. Org.Chem., 54, 3231 (1989)] в сух ТХф (8.9 мл). Последният разтвор се охлажда до -78°С и след това се прибавя бързо, през тръбичка, към разбъркваният разтвор на • ·
-.26·..· *.·' смесен анхидрид, даден по-горе. Получената смес се разбърква в продължение на 2 часа при -78°С. След затопляне до 0°С, сместа се разпределя между CH2CI2 и фосфатен буфер (pH 7). Слоят CH2CI2 се отделя, промива с наситен воден разтвор на ИаНСОз (еднократно), солов разтвор (еднократно), суши се (МдвОд) и се изпарява до сухо под понижено налягане. Полученият масловиден остатък се пречиства чрез флеш-хроматография (SiO2> елюиращ агент: EtOAc-хексан, 1:9) за получаване на желаното 2оксазолидиноново производно под формата на безцветно масло (354 мг, 69%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 5.67 (d, J = 2.9 Hz, 1 Η), 5.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 2H), 3.35 - 3.05 (m, 2H), 2.90 - 2.70 (m, 2H), 2.50 (хепт d, J = 3.8 Hz, 8.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 8.6 Hz, 3H).
(в) 3-Д5-бромо-1.4-диоксопентил)-4(8)-(1-метилетил)-2-оксазолидинон:
Прекристализиран N-бромо-сукцинимид (960 мг, 5.39 ммола) се прибавя към охладен (0°С) разбъркван разтвор на 2-оксазолидиновото производно от предишната глава (б) (311.6 мг, 1.08 ммола) в ацетонитрил (10 мл) и Н2О (485 мкл, 27.0 ммола). Получената оранжева смес се разбърква при 0°С в продължение на 30 мин и след това се темперира до стайна температура. След 1 час реакционната смес се закалява с 10% об. на воден разтвор на N828203 и се екстрахира с EtOAc. EtOAc-екстрактът се промива последователно с вода, 10% (об.) воден разтвор на №28203, вода и солев разтвор. Изсушаването (MgSOzj) и концентрирането на екстракта дават жълто масло. То се пречиства чрез флеш-хроматография (S1O2, елюиращ агент: EtOAc-хексан, 3:7) за получаването на бромокетон, 3-(5-бромо-1,4-диоксопентил)-4(8)-(1-метилетил)2-оксазолидинон, под формата на прозрачно масло (320 мг, 97%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 4.50 - 4.35 (m, 1 Η), 4.35 - 4.15 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.35 - 3.20 (m, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.33 (хепт d, J = 3.7 Hz, 7.0 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
(г) ЗЦ_3-Ц2-амино-4-тиазолиА)-1-сжсопропил1-4(8)-(1-мбтиле.тил)-2оксазолидинон:
• · • · · *
Тиокарбамид (312 мг, 4.10 ммола) се прибавя към разтвор на бромокетона, получен в предишната глава (в) (250 мг, 0.82 ммола) в изопропанол (8.2 мл). Сместа се разбърква при 50°С в продължение на 20 мин, охлажда се и се изпарява до сухо под понижено налягане. Остатъкът се разтваря в EtOAc. Този разтвор се промива с наситен воден разтвор на NaHQO3 (двукратно), Н2О (еднократно) и солев разтвор (еднократнно), суши се (МдБОд) и се изпарява до сухо, за да даде желаното аминотиазолилово производно под формата на твърд продукт (197 мг, 85%); 1н ЯМР (CDCI3) δ 6.16 (s, 1Н), 5.37 (широк d, 2Н), 4.55 - 4.35 (m, 1Н), 4.35 - 4.15 (т, 2Н), 3.45 - 3.10 (т, 2Н), 3.05 -
2.80 (т, 2Н), 2.35 (хепт d, J = 3.8 Hz, 7.0 Hz, 1 Η), 0.90 (d, J = 7.0 Hz, ЗН), 0.85 (d, J = 7.0 Hz, ЗН). Продуктът се използува в следващия етап без допълнително пречистване.
(д) 4(8)-(1-.метиле1Ил)-3-{3--{2-[(2,2,2-тр.ихлорО:етокси)карбониламино]-4гТиазолил}-1-оксопропил}-2-оксазолидинон:
2,2,2-трихлоретил-хлороформият (171 мкл, 1.24 ммола) се прибавя към разтвор на аминотиазолиловото производно от предишния раздел (г) (185 мг, 0.65 ммола), DIPEA (205 мкл, 1.18 ммола) и DMAP (8 мг, 0.07 ммола) в CH2CI2 (3.3 мл) при стайна температура. Реакционната сме се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. След това, сместа се разрежда с EtOAc, промива се последователно с наситен воден разтвор на ИаНСОз (двукратно), вода (трикратно) и солев разтвор (двукратно), суши се (МдБОд) и се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография (SiO2, елюиращ агент: EtOAc-хексан, 3:7), за да се получи желаният продукт (250 мг, 84%); 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 10.27 (широк s, 1Н), 6.64 (s, 1 Η), 4.93 цдв JAB = 12.0 Hz, 2H), 4.48 - 4.38 (m, 1 Η), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 3.45 - 3.20 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.36 (хепт d, J = 3.8 Hz, 7.0 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 7.0 Hz, ЗН), Мас-спектър FAB m/z: (M 4- H)+, 424 (M - Cl) + .
(е) 3-{4-Трет-бутоксиг4-оксо-2(В).-{.{2-((2.2,2-трихлороетокси)1!арбониАамино1г
4-тиазолил}метил}бутил}-4-(8)-(1-метилетил)-2-оксазолидинон:
» е
Разтвор на продукта от предишния раздел (д) (615 мг, 1.(35 ммола) в ТХф (5.0 мл) се прибавя към охладен (-78°С) разтвор на натриев бис(триметилсилил)амид (3.1 мл, 3,1 ммола) в ТХф (3.0 мл). Сместа се разбърква при -78°С в продължение на 40 мин. Към нея се прибавя разтвор на третбутил-2-бромоацетат (435 мкл, 2.69 ммола) в ТХф (1 мл) и след това получената смес се разбърква при -78°С в продължение на 1.5 часа. Сместа се закалява с наситен воден разтвор на NH4CI и се разрежда с EtOAc. Органичната фаза се отделя, промива се с вода и солов разтвор, суши се (MgSO4) и се изпарява. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография (SiOg, елюиращ агент: EtOAc-хексан, 1:4), за да се получи желаният продукт (459 мг, 60%); 1Н ЯМР (400 MHz, CDCL3) δ 10.50 (широк s, 1 Η), 6.70 (s, 1H), 4.92 (qAB, Jab = 12.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.10
- 2.90 (m, 2H), 2.85 - 2.65 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.32 (хепт d, J = 3.8 Hz, 7.9 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.89 )d, J = 7.0 Η, 3H), 0.87 (d, J = 7.0 Hz, ЗН); Мас-спектър FAB, m/z: 572 (M + H) + (ж) Защитена__амидо__киселина.__4^{[1 (8)-(циклох8ксилметилк-2Щ). 3(S)дихидрокскн5-метилхексил]аминоХ-4_-оксо-3(Н)-{ {2-(2,2,2-трихлороетокси)карбониламино]-4-тиазолил}метил} бутанова киселина трет-бутилов естер:
Разтвор на продукта от раздел (е) на този пример (57.5 мг, 0.10 ммола) в ТХф (1.5 мл) и Н2О (0.5 мл) се охлажда до 0°С. Към така охладения разтвор се прибавят последователно 30% воден разтвор на Н2О2 (91.3 мкл, 0.80 ммола Н2О2) и литиев хидроокис монохидрат (8.5 мг, 0.20 ммола). Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 5 мин и след това при стайна температура в продължение на 2.5 часа. Излишъкът Нгф се закалява с прибавянето на 1.5 М воден разтвор на №2803. (Което се ) становява с
КГ' индикатор). Получената смес се разрежда с вода и се пр)мива с CH2CI2 (трикратно). Водният слой се подкиселява с 1N HCI и се екстрахира с EtOAc (трикратно). Събраните EtOAc-екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се (MgSO4) и се концентрират до сухо, за да се получи желаната монозащитена дикарбонова киселина, т.е. 4-трет-бутилов естер на 2(R)-{{2• · · » ш » · ·
2£f ·· ·· · .....
[(2,2,2-трихлороетокси)карбониламино]-4-тиазолил}метил}-бутан дикарбонова киселина. Монозащитената дикарбонова киселина се използува в следващия етап на свързване без допълнително пречистване.
Монозащитената дикарбонова киселина (0.10 ммола! се разтваря в
ДМф (1 мл). Към разтвора се прибавят DIPEA (43.8 мкл, 0.25 ι кмола), B0P.PF6
4(8)-хептандиол (30 мг, 0.11 ммола). pH на сместа се настройва до pH 8.5 с на DIPEA. Получената смес се разбърк ta при стайна в продължение на 2.5 часа. След това смеете се разрежда с (48 мг, 0.11 ммола) и 2(в)-амино-1-циклохексил-6-метил-3(Н), хидрохлорид прибавянето температура
EtOAc. Органичната фаза се промива с 1N HCI, наситен в|ден разтвор на ИаНСОз, вода и солев разтвор, суши се (МдвОд) и се израрява до сухо.
I
Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография (SiO2, елюиращ агент: EtOAcхексан, 3:7) за получаването на трет-бутилов естер на желаната амидокиселина с формула 4 (27.9 мг, 40%); 1Н ЯМР (400 МНр, CDCI3) δ 10.23 (широк s, 1Н), 6.66 - 6.59 (m, 2Н), 4.85 (ЯДВ· ^АВ = 11-8 Hz, 2^), 4.33 - 4.40 (m,
1Н), 4.30 - 4.15 (т, 1Н), 3.55 - 3.43 (т, 1Н), 3.35 - 3.05 (т, ЗН), 3.05 - 2.85 (т, 1Н),
2.80 - 2.65 (т, 1Н), 2.43 - 2.33 (т, 1Н), 2.00 -1.80 (т, 1Н), 1.80 - 1.70 (т, 1Н), 1.70
1.00 (т, 11Н), 1.44 (s, 9Н), 1.00 - 0.70 (т, ЗН), 0.94 )d, J = 6.6 Н, ЗН), 0.85 (d, J =
6.6 Н, ЗН).
(з) Съединението от заглавието:
Горният трет-бутилов естер (190 мг, 0.28 ммола) се разтваря в разтвор от ТфК(трифлуоро-оцетна киселина)-СН2С12 (1:1, 5 мл) и полученият разтвор престоява при стайна температура в продължение на 1 час. Разтворът се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в ДМф (2 мл). Към ДМф-разтвора се прибавят последователно DIPEA (97 мкл, 0.55 ммола), BOP.PFg (159 мг, 0.36 ммола) и (8)-М,М-диметил-2-[(1-фенилетил)амино]ацетамид[74 мг, 0.36 ммолаь, описан в Пример 1, раздел (a)]. pH на разтвора се довежда до 8.5 с DIPEA. След това, реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Сместа се разрежда с EtOAc. Органичната фаза се промива с 1N HCI (еднократно), наситен воден разтвор на ИаНСОз *30’·..· ·..· . .. ...
(двукратно), солев разтвор (двукратно), суши се (MgSO4) и се концентрира до сухо. Остатъкът се пречиства хроматографски (SiOg, елюиращ агент: хексанEtOAc-MeOH, 100:97:3) за да даде съответното N-{24(2,2,2трихлоретокси)карбонил]} производно на съединението от заглавието като жълто масло (84 мг, 37%); Ж ЯМР (400 MHz, CDCI3) (около 1.5:1 смес от изомери) δ 9.80 (s, 1 Η), 7.40 - 7.20 (m, 5Η), 6.84 и 6.75 (2d, J = 8.8 Hz, 8.8Hz, 1H),
6.78 и 6.63 (2s, 1H), 6.10 и 5.15 (2q, J = 6.9 Hz, 6.9Hz, 1H), 4.85 (ЧДВ· JAB = 11·θ Hz, 2H), 4.46 - 4.18 (m, 2H), 3.85 - 3.05 (m, 5H), 3.05 - 2.40 (m, 4H), 2.92, 2.87, 2.91 и 2.80 (4s, 6H), 2.00 -1.80 (m, 1H), 1.80-1.05 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, ЗН), Мас-спектър FAB, m/z: 820 (M + H) + , 644 (M - C2H2O2CI3)4·; [a]2^D -45.6° (c 1.00, MeOH). (2,2,2-трихлороетокси)карбонил защитната група на последното производно се отстранява по следния начин: Производното (645 мг, 0.79 ммола) се разтваря в 1N НО/диоксан (1:2, 6 мл). Към разтвора се прибавя метален цинк на прах (6.45 г). Сместа се обработва с ултразвук при стайна температура в продължение на 4.5 часа. Прибавя се наситен воден разтвор на ИаНСОз. Суспендираната цинкова сол се събира върху филтър и се промива няколкократно с EtOAc. Органичната фаза от филтрата се отделя и се промива с наситен воден разтвор на ИаНСОз (двукратно), солев разтвор (двукратно), суши се (MgSO4) и се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства хроматографски (S1O2, елюиращ агент: MeOH-EtOAc, 3:97), за да даде съединението от заглавието под формата на твърд бял продукт; ^Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) (около 1.5:1 смес от ротамери) δ 7.38 - 7.22 (m, 5Н), 6.77 и 6.64 (2d, J = 8.5Hz, 8.5 Hz, 1 Η), 6.27 и 6.23 (2s, 1 Η), 6.05 и 5.18 (q, J = 6.6Hz, 6.6Hz, 1H),
5.40 - 5.25 (m, 2H), 4.65 - 4.45 (m, 1H), 4.45 - 4.18 (m, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 1H), 3.70 -
3.40 (m, 1H), 3.40 - 3.10 (m, 3H), 3.10 - 2.50 (m, 5H), 2.94, 2.88, 2.91, 2.83 (4s, 6H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.59 и 1.38 (2d, J = 6.8 Hz, 6.8Hz, 3H ротамери), 1.73 - 1.05 (m, 12H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.00 -0.75 (m, 2H); Мас-спектър FAB, m/z: 644 (M + H) + , 628 (M - Me)+; [α]25ο -
58.80 (C too, MeOH).
* » Ч · в · ·- * · · * <* ' · «» » » • · · · * V «»·· · « « *· •Qi· · · · · * ♦· ▼· ·· ·· · · · ···
Съответно, съединението от заглавието беше получено по следния начин:
3-{4-Т рет-бутокси-4-оксо-2(П)-{{2-[ (2,2,2-трихлороетокси)-карбониламино]-4-тиазолил}метил}бутил}-4-(в)-(1-метилетил)-2-оксазолидинон (5.78 г,
10.1 ммола), т.е. продукта от раздел (е) на този пример, се разтваря в смес от ТфК (трифлуорооцетна киселина)/СН2С12 (1:1, 50 мл). Разтворът се разбърква при 0°С в продължение на 1 час и след това при стайна температура в продължение на 2.5 часа. След което разтворът се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в ДМФ (51 мл). Към ДМф-разтвора, при 0°С, се прибавят последователно DIPEA (2.1 мл, 12.2 ммола), BOP.PFe (5.37 г, 12.2 ммола) и (8)-1Ч,М-диметил-2[(1-фенилетил)амино]-ацетамид (2.40 г, 11.6 ммола). pH на разтвора се довежда до 8.5 с DIPEA. Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 30 мин и след това при стайна температура в продължение на 3.5 часа. Сместа се разрежда с EtOAc. Органичната фаза се промива с 1N HCI (еднократно), наситен воден разтвор на №НСОз (двукратно), солев разтвор (двукратно), суши се (МдвОд) и се концентрира до сухо. Остатъкът се пречиства хроматографски (S1O2, елюиращ агент: хексанСНС1з-МеОН, 5.5:3.5:1), за да се получи желания хирален ацилоксазолидинонов синтон (резонансно съединение) на 4-{[2-(диметиламино)-2оксоетил)]-{ 1 (8)-фенилетил]-амино}-4-оксо-2(Р)-{{2-{ (2,2,2-трихлороетокси)карбониламино]-4-тиазолил}-метил}-бутанова киселина (4.84 г, 68%).
Хиралният ацилоксазолидинов синтон се превръща в желания синтон по следния начин: Разтвор на хиралния оксазолидинонов синтон (4.22 г, 6.0 ммола) в ТХф (90 мл) и Н2О (30 мл) се охлажда до 0°С. Към така охладения разтвор се прибавят последователно 30% воден разтвор на Н2О2 (4.9 г, 48.0 ммола Н2О2) и литиев хидроокис монохидрат (0.54 мг, 12.0 ммола). Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 30 мин и след това при стайна температура в продължение на 2.5 часа. Излишъкът от Н2О2 се отстранява с прибавянето на твърд ИагвОз. Получената смес се разрежда с вода и се подкиселява с 1N HCI и се екстрахира с EtOAc (трикратно). Събраните EtOAc• · · · • * fig:. .: · : .: ··:· · ·. . екстракти се промиват с 1N HCI (еднократно), солов разтвор (двукратно), сушат се (МдвОд) и се концентрират до сухо, за да се получи желаната амидокиселина, т.е. 4-{[2-(диметиламино)-2-оксоетил)]-[ 1 (в)-фенилетил)амино}-4-оксо-2(Я)-{{2-{(2,2,2-трихлороетокси)карбониламино]-4-тиазолил}метил}-бутанова киселина. Амидокиселината се използува в последващия етап на свързване без допълнително пречистване.
Получената по-горе амидокиселина (6.0 ммола) се разтваря в ДМф (48 мл). Към разтвора се прибавя DIPEA (1.6 мл, 9.0 ммола) и BOP.PFg (3.2 г, 7.2 ммола). Получената смес се разбърква при 0°С в продължение на 30 мин. След това към охладения разтвор се прибавя 2(8)-амино-1-циклохексил-6метил-3(Н),4(8)-хептандиол хидрохлорид (2.0 г, 7.2 ммола). pH на разтвора се довежда до 8.5 с DIPEA. Сместа се темперира до стайна температура за период от 4.5 часа. След това се разрежда с EtOAc (1 л). Органичната фаза се промива с 1 N HCI (еднократно), наситен воден разтвор на ИаНСОз (двукратно), солев разтвор (двукратно), суши се (МдвОд) и се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства с флеш хроматография (S1O2, елюиращ агент: EtOAc-хексан-етанол, 6:3:1), за да се получи, след стриване с хексан/Е12О (1:1), N-{ 2-((2,2,2-трихлороетокси)карбонил)]} производното на съединението от заглавието на този пример (3.2 г, 65%), идентично на съответното производно от раздел (з) на този пример. (2,2,2-трихлоретокси)карбонилната защитна група на последното производно се отстранява по същия начин, както е описано в раздел (з), за да се получи съединението от заглавието.
Пример.3
Получаване на М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-{ 1 (8)-фенилетил]-М-|[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Н),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Я)-(1 Нимидазол-4-илметил)-бутандиамид (аУ,Ъ(трифеииАметил)-1Н-имидазол-4-пррпандва киселина;
Триетиламин (26.73 г, 36.8 мл, 0.26 мола) се прибавя на капки към разтвор на метилов естер на 1Н-имидазол-4-пропанова киселина [32.58 г, 0.21 мола, описан от J. Altman et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 59 (1984)] и β · * «е * ♦ · β · « « · - * · «< » е • * * · · ·*>«··· · * « •О*у · · · * * <&ΰ ·· »· · ·· ··· трифенилметилхлорид (64.80 г, 0.23 ммола) в CH2CI2 при стайна температура. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 63 часа, разрежда се CH2CI2 (до общ обем 900 мл), промива се с вода (двукратно), наситен воден разтвор на NaHCO3 (еднократно), суши се (МдвОд) и се концентрира до сухо под понижено налягане. Остатъкът се разтваря в смес от ТХФ/Н2О (630 : 210 мл). Към разтвора се прибавя литиев хидроокис монохидрат (22.03 г, 0.52 мола). Сместа се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура. По-голямото количество от ТХф се отстранява чрез дестилиране под понижено налягане. Остатъкът се излива във вода (1 л). pH на получената смес се довежда до 2 чрез прибавяне на 10% (об.) воден разтвор на лимонена киселина. Сместа се екстрахира с CH2CI2 (трикратно). CH2CI2екстракта се промива с 10% (об.) воден разтвор на лимонена киселина, солев разтвор, суши се (МдвОд) и се концентрира под понижено налягане. Остатъкът се стрива с Et20, за да даде желаната киселина под формата на бял, твърд продукт (77.14 г 96%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1 Η), 7.41 -
7.34 (m, 9H), 7.13 - 7.08 (m, 6H), 6.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.82 -
2.76 (m, 2H).
(б) 4(5)-Д.1--метилетил)-3-{1 -qkcd-3-{ 1 - (три фенилм етил)-1 Н-имидазол-4ид] пропил}-2-оксазолидинон:
Следвайки процедурата от Пример 2, раздел (б) и с използуването на получения продукт от раздел (а) на този пример (11.5 г, 30.1 ммола), се получава съответния смесен анхидрид, който от своя страна взаимодействува с (8)-4-(1-метилетил)-2-оксазолидинон (3.53 г, 27.3 ммола) и се получава желаният продукт под формата на бледожълто твърдо вещество. (11.38 г, 84%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7.36 - 7.29 (m, 10Н), 7.17 - 7.10 (m, 6Н), 6.58 (d, J = 0.7 Hz, 1H),
4.40 (td, J = 3.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.33 (хепт d, J = 3.8 Hz, 6.9 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J =
6.9 Hz, 3H).
(в) 3-(1,4-диокрр-4т(фе±1идметокси)-2(Н):{и-(трифенилме1ИА)-1Н-имидазол-4ил]метил}бутил}-4(8)-(1-метилетил)-2-оксазолидинон:
• ·
Следвайки процедурата от Пример (2), раздел (е), но замествайки продукта от раздел (д) на този пример с 4(8)-(1-метилетил)-3-{1-оксо-3-{1(трифенилметил)-1Н-имидазол-4-ил]пропил}-2-оксазолидинон на раздел (б) на този пример и замествайки трет-бутилов 2-бромоацетат с бензил-2бромоацетат, се получава 3-{1,4-диоксо-4-(фенилметокси)-2-{[1(трифенилметил) -1 Н-имидазол-4-ил] метил }бутил}-4 (S) - (1 -метилетил) -2-оксазолидинон като смес от 2(R)- и 2(8)-епимерите в тегловно отношение 8 към 1. Разделянето на епимерите с флеш-хроматография (S1O2, елюиращ агент: хексан/ЕЮАс, 1:2) дава желаният 2(R) епимер (Rf = 0.25, елюент: хексан/ЕЮАс, 1:2). 1Н ЯМР (CDCI3) на 2(Я)-епимера показва δ 7.34 - 7.28 (m, 15Н), 7.13 - 7.08 (m, 6Н), 6.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.55 - 4.45 (m, 1H),
4.38 (td, J = 3.9 Hz, 5.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 10.3 Hz, 16.9 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 6.3 Hz, 14.3 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 7.0 Hz, 14.3 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 4.4 Hz, 16.9 Hz, 1H), 2.32 (хепт, d, J = 3.9 Hz, 7.0 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(г) бензилов естер, на _4-Д1(8)-(циклохексилметил)-2(Я),3(8)-дихидрокси-5ме1ИЛхексид1амино}-4-оксо-3(Я)-{[ (1-(трифенилметил)-1 Н-имидазол-4ил]метил}бутанова киселина:
30%-воден разтвор на Н2О2 (4.70 мл, 41.6 ммола) и литиев хидроокис, монохидрат (436 мг, 10.4 ммола) се прибавят последователно към охладен разтвор (0°С) на продукта от предишния раздел (в) (6.67 г, 10.4 ммола) в ТХФ/Н2О (156 мл : 52 мл). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 2 часа и след това при стайна температура в продължение на още 2 часа. Излишният прекис се отстранява при 0°С с 1.5 N воден разтвор на Na2SO3· ТХф се отстранява чрез дестилиране под понижено налягане. Концентратът се излива във вода (500 мл). Сместа се подкиселява с прибавянето на 10% (об.) воден разтвор на лимонена киселина и след това се екстрахира с EtOAc. Екстрактът се промива със солев разтвор, суши се (МдЗОд) и се изпарява до сухо под понижено налягане за получаването на желаната монозащитена дикарбонова киселина, т.е. 4-(фенилметил) естер на
2(Р)-{[1-(трифенилметил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}-бутан дикарбонова киселина. Монозащитената дикарбонова киселина се използува в последващата операция на свързване без по-нататъшно пречистване.
2(в)-амино-1 -циклохексил-б-метил-З(П) ,4(8)-хептандиол хидрохлорид (2.91 г, 10.4 ммола), DIPEA (3.62 г, 28.0 ммола) и BOP.PFg (4.82 г, 10.9 ммола) се прибавят към охладен разтвор (0°С) на получената по-горе монозащитена дикарбонова киселина в ДМф (диметилформамид) (42 мл). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа. След това сместа се разрежда с EtOAc. Органичната фаза се промива с 10% (об.) воден разтвор на лимонена киселина (двукратно), Н2О (еднократно), наситен воден разтвор на ИаНСОз и солов разтвор, суши се (МдвОд) и се концентрира до сухо под понижено налягане. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография (S1O2, елюиращ агент: хексан - изопропанол, 8:1) за получаването на желаната защитена амидокиселина под формата на твърд бял продукт. (6.08 г, 77%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7.42 (d, J = 1.2 Hz, 1 Η), 7.37 - 7.30 (m, 14H), 7.12 - 7.05 (m, 6H), 6.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.45 (широк d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.30 - 2.64 (m, 6H), 2.37 (dd, J = 4.8 Hz, 15.6 Hz, 1H), 1.92 - 0.73 (m, 16H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(д) Nj-j 1 (8)-(циклохексилметил-2(Н),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-М4-[2(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[ 1 (8)-фенилетил]-2(Н)-{[ 1-(трифенилметл)-1 Нимидазол-4-ил]метил}-бутандиамид·.
Смес от защитената амидокиселина от раздел (г) на този пример (6.08 г, 8.04 ммола) и 10% паладий върху въглен (600 мг) в етанол (80 мл) се разбърква под водородна атмосфера с налягане 1 атм в продължение на 2.5 часа. Сместа се филтрува и филтратът се концентрира до сухо под понижено налягане за получаването на желаната амидо киселина, т.е. 4-{[1(8)-(циклохексилметил)2(R) ,3(S) ,-дихидрокси-5-метилхексил]-aMHHO}-3(R)-{[ 1-(трифенилметил)-1 Нимидазол-4-ил]метил}-4-оксобутанова киселина, под формата на бяло твърдо вещество (5.30 г, 99%). Без допълнително пречистване, последната
амидокиселина се разтваря в ДМФ (32 мл) и се охлажда до 0°С. Към охладения разтвор се прибавят (8)-М,1Ч-диметил-2-[(1-фенилетил)амино]ацетамид [1.66г, 8.07 ммола, описан в Пример 1, раздел (a)], DIPEA (1.42 г, 10.98 ммола) и BOP.PFg (3.00 г, 6.78 ммола). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 15 мин и след това при стайна температура в продължение на 5 часа. След това сместа се разрежда с EtOAc, промива се последователно с 10% (об.) воден разтвор на лимонена киселина, вода, наситен воден разтвор на ИаНСОз и солев разтвор, суши се (МдБОд) и се концентрира до сухо под понижено налягане. Остатъкът се пречиства с флешхроматография (S1O2, елюиращ агент: EtOAc-MeOH, 10:1) за получаване на желания продукт под формата на твърдо жълто вещество (3.60 г, 65%); 1Н ЯМР (CDCI3) (около 1:1 смес от ротамери) δ 7.46 и 7.23 (2d, J = 1.1Hz, 1.1Hz, 1Н), 7.40 - 7.20 (m, 14Н), 7.15 - 7.00 (m, 6Н), 6.84 - 6.69 (m, 1 Η), 6.71 и 6.64 (2d, J = 1.1Hz,
1.1 Hz, 1H), 6.01 и 5.19 (2q, J = 6.9 Hz, 6.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.18 (m, 1H), 4.33, 3.14 и 3.84 (2d и qAB, dn = 21.5Hz, J = 16.2Hz, 16.2 Hz, 17.8 Hz, 2H), 3.42 - 2.57 (m, 7H), 2.96, 2.88 и 2.82 (4s, 6H), 1.96 -1.03 (m, 16H), 1.56 и 1.35 (2d, J = 6.9 Hz, 6.9 Hz, 3H), 0.89, 0.88, 0.83 и 0.74 (4d, J = 6.6Hz, 6.7 Hz, 6.5 Hz, 6.5 Hz, 6H).
(s) Съединението qt заглавието;
Смес от продукта от раздел (д) на този пример (3.60 г, 4.21 ммола) и 10% (об.) паладиев хидроокис върху въглен (1.44 г) в етанол (50 мл) се разклащат под водородна атмосфера (50 psi) в хидрогениращ апарат на Пар в продължение на 2 дни. Сместа се филтрува. филтратът се концентрира под понижено налягане. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография (SiOg, елюиращ агент: EtOAc-MeOH, 10:1), за да даде съединението от заглавието под форма на бял твърд продукт; 1Н ЯМР l(CD3)2SO] (1.5:1.0 смес от ротамери) δ
7.72 и 7.61 (2d, J = 8.4 Hz, 8.8 Hz, 1 Η), 7.54 и 7.50 (2 широк s, 1Н), 7.41 - 7.21 (т, 5Н), 6.83 и 6.77 (2 широк S, 1Н), 5.76 и 5.15 (2q, J = 7.2 Hz, 6.8 Hz, 1 Η), 4.24, 4.12,
3.78 и 3.43 (4d, J = 16.1 Hz, 18.0Hz, 18.0Hz, 16.1 Hz, 2H), 4.08 (широк s, 1H), 3.20 2.95 (m, 2H), 2.94 - 2.68 (m, 2H), 2.87, 2.82, 2.77 и 2.74 (4s, 6H), 2.67 - 2.46 (m, 2H),
2.34 (d, J = 6.9Hz, 1H), 1.83 - 0.98 (m, 16H), 1.45 и 1.31 (2d, J = 6.8Hz, 7.2 Hz, 3H),
0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.4 Hz, ЗН), Мас-спектър FAB, m/z: 612 (M + H)+, 634 (M + Na)+ [a]25D. 59.10 (C 1.02, MeOH).
Пример 4
Получаване на И4-(2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[ 1 (8)-Φθηηλθτμλ]-Νι-[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(Я),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Я)-(4-тиазолилметил)-бутандиамид (а) 4(8)-(1-ме1илетил)гЗ-[1-оксо:3-.(4-триазолил)-пропил]-2-оксазолидинон:
Към разбъркван разтвор на бромокетона от Пример 2, раздел (в) (7.12 г,
23.3 ммола) в ТХф (120 мл) се прибавя тиоформамид (8.52 гр 0.14 мола). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа. След това сместа се разрежда с EtgO, промива се с 105 (об.) воден разтвор на №НСОз и след това с вода, суши се (MgSO4) и се концентрира до сухо под понижено налягане за получаването на 4(8)-(1-метилетил)-3-[1-оксо-3-(4тиазолил)-пропил]-2-оксазолидинон (3.8 г, 61%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 8.75 (s, 1 Η), 7.05 (S, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1 Η), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.46 -3.36 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.45 - 2.28 (m, 1H), 0.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(б) 3-{4-трет-бутокси-1.4-диоксо-2(Я)-(4-тиазолил-метил)бутил]-4(8)-(1-метилетил)-2-оксазолидинон:
Продуктът от предишнша раздел на този пример (825 мг, 3.07 ммола) се алкилира стереоселективно с трет-бутил-2-бромоацетат, съгласно процедурата описана в раздел В (д) от този пример, за да се получи смес от желания 3-[4-трет-6утокси-1,4-диоксо-2(Я)-(4-тиазолилметил)бутил]-4(8)-(1-метилетил)2-оксазолидинон (Rf = 0.25, елюиращ агент: EtOAc-хексан, 1:2) и съответствуващият му 2(8)-епимер (Rf = 0.41, елюиращ агент: EtOAc-хексан 1:2) в отношение 7:1. флеш-хроматографията (SiC>2. елюиращ агент: EtOAc-хексан 1:2) дава желаното съединение в чист вид под формата на твърд бял продукт (882 мг, 75%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 8.75 (s, 1Н), 7.14 (s, 1Н), 4.62 - 4.5 (m, 1 Η), 4.50 -
4.40 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 6.4 Hz, 14.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 7.5 Hz, 14.2 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 9.8 Hz, 16.6 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 4.7 Hz, 16.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 7.0 Η, 3H).
• ·
(в) Трет-бутилов естер на 4-{I1(S)-(циклохексилметил)-2(R). 3(5)-дихидрокси-5:
метилхексиА]амино}-4-оксо-3(НН4-тиазолилметид) -бутанова киселина;
Полученият 2-оксазолидинон от предишната глава (4.02 г, 10.5 ммола) взаимодействува с литиев хидроокис - водороден прекис, съгласно процедурата от Пример 2 (ж) за получаването на монозащитената дикарбонова киселина с формула (2), т.е. 4-трет-бутилов естер на 2(Я)-(4-тиазолилметил)бутан дикарбонова киселина. Последващото свързване на последното съединение (2.83 г, 10,4 ммола) с 2(3)-амино-1-циклохексил-6-метил-3(П),4(в)хептандиол хидрохлорид (3.21 г, 11.5 ммола), съгласно процедурата на свързване от Пример 2, дава желаната защитена амидокиселина под формата на твърд бял продукт (3.75 г, 72%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 8.70 (s, 1Н), 7.10 (s, 1 Η),
5.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 3.40 - 2.70 (m, 6H), 2.40 (dd, J = 4.4Hz,
16.8 Hz, 1H), 1.95 -1.10 (m, 17H), 1.40 (s, 9H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.80 (d, J =
6.4 Hz, 3H).
(г) Съединението от заглавието:
Под азотна атмосфера, към охладен разтвор (0°С) на продукта от раздел (в) на този пример (3.7 гр 7.45 ммола) в CH2CI2 (30 мл), се прибавя ТфК (6 мл). След приключване на прибавянето, реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 5.5 часа. Прибавя се нова порция ТфК (6 мл) към реакционната смес при 0°С. Сместа се разбърква при стайна температура още 3 часа. След това сместа се разрежда с Et20 и се концентрира до сухо, под понижено налягане, за да се получи съответната деблокирана амидокиселина (4.70 г).
Последното съединение се използува в последващата операция на свързване без допълнително пречистване. Последното съединение (1.50 г, 3.40 ммола) се разтваря в ДМф (18 мл). Към разтвора се прибавят последователно ΒΟΡ.ΡΡθ (1.80 г, 4.08 ммола), (в)-М,М-диметил-2-{(1-фенилетил)амино]ацетамид [0.98 г, 4.76 ммола, описан в Пример 1, раздел (а)] и DIPEA (1.78 мл, 10.2 ммола). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. След това сместа се разрежда с етилацетат, промива се с наситен воден разтвор на NaHC03, Н2О и след това със солов разтвор, суши се (МдвОд) и се концентрира под понижено налягане. Остатъкът се пречиства с флешхроматография (S1O2. елюиращ агент: EtOH-EtOAc-хексан, 1:5:5), за да се получи съединението от заглавието под формата на твърд бял продукт (857 мг, 40%); ЯМР (400 MHz, CDCI3) (приблизително 1:1 смес от ротамери) δ 8.79 и
8.76 (2s, 1Н), 7.37 -7.18 (m, 6Н), 7.07 (широк d, J = 8 Hz, 1 Η), 6.05 и 5.12 (2q, J = 7.0 Hz, 7.0 Hz, 1H), 4.40 и 4.20 (2m, 1H), 4.37, 3.24 и 3.85, 3.73 (4d, J = 16.2 Hz, 16.2 Hz, 17.9 Hz, 2H), 3.50 - 3.10 (m, 5H), 2.93, 2.92, 2.90 и 2.87 (4s, 6H), 2.67 (dd, J = 10.2 Hz, 17 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 4.8 Hz, 17 Hz, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.85 1.50 (m, 1H), 1.58 и 1.36 (2d, J = 6.9 Hz, 7.1 Hz, 3H), 1.45 -1.10 (m, 8H), 0.93 (d, J =
6.7 Hz, 3H), 0.91 и 0.84 (2d, J = 6.5 Hz, 6.6 Hz, ЗН); Мас-спектър FAB, m/z: 629 (M + H) + , 651 (M + Na) + ; [a]25D -55.30 (C too, MeOH).
Пример^ Получаване на Щ-(циклохексилметил)-М4-(2-морфолино-2-оксоетил)-1Ч1-{ 1 (S)(циклохексилметил)-2(Н),3(3)-дихидрокси-5-метилхексил]-2-(А)-(циклопропилметил)-бутандиамид (а)^-(3-цикло.пропил-1-оксопропил)-4(5)-(1-метилетил)-2-оксазолидинон
Приготвя се разтвор от смесен анхидрид чрез прибавяне под азотна атмосфера на пивалоил хлорид (14.8 мл, 120 ммол) в продължение на 5 мин към охладен разтвор (0°С) на 4-пентенова киселина (12.3 мл, 120 ммола) и Nметилморфолин (15.4 мл 140 ммола). Сместа се разбърква в продължение на 30 мин при 0°С. Междувременно, приготвя се втори разтвор, чрез прибавяне на капки, под азотна атмосфера на 1.4 М разтвор на бутиллитий в хексан (71 мл, 100 ммола) към разбъркван охладен разтвор (-78°С) на (8)-4-(1-метилетил)2-оксазолидинон (12.9 г, 100 ммола) в сух ТХф (300 мл) в продължение на 45 минути. (Забележка: разбъркването се извършва с висяща бъркалка). След разбъркване в продължение на 15 мин при -78°С, последният разтвор се прибавя през тръбичка към разбърквания разтвор от смесен анхидрид при 78°С в продължение на 20 мин. Получената смес се разбърква още 30 мин при същата температура. Прибавя се наситен воден разтвор на NH4CI (50 мл) и • · · · • · · · * · · » · « » 9 · * · · * * «·« »»···· ·»» · *4€Г’··* *..· : .....· сместа се темперира до стайна температура. Сместа се разрежда с вода (300 мл). Органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с EtOAc (трикратно). Събраните органични фази се сушат (NagSO^ и се изпаряват до сухо под понижено налягане за получаването на маслен остатък [т.е. 4(S)-(1метилетил)-3-(1 -оксо-4-пентенил)-2-оксазолидинон].
Това масло се разтваря в 175 мл 0.4 М EtgO разтвор на диазометан. Полученият разтвор се охлажда до 0°С. Към охладения разтвор се прибавя паладиев(П) ацетат (112 мг, 0.5 ммола). От разтвора енергично се отделят газове. След затихване отделянето на газове, се прибавя допълнителен паладиев(П) ацетат (112 мг, 0.5 ммола) и EtgO разтвор на диазометан (175 мл) и последвалото газоотделяне се оставя да затихне. Последната операция се повтаря още два пъти. (Общото количество прибавен разтвор на диазометан е 700 мл). Сместа се филтрува през инфузорна пръст, филтратът се концентрира под понижено налягане. Остатъчното масло се пречиства хроматографски (SiO2, елюиращ агент: EtOAc-хексан, 1:4), последвано от дестилиране (100°С при 0.05 мм жив.ст.) за получаването на желаното N-(3циклопропил-1-оксопропил)-2-оксазолидинон-ово производно (20.0 г, 89%); 1н ЯМР (CDCI3) δ 4.41 (сложен т, 1Н), 4.28 (d, J = 9.1 Hz, 1 Η), 4.20 (dd, J = 3.4 Hz,
8.8 Hz, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.55 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 (m, 1H), 0.43 (m, 2H), 0.08 (m, 2H).
(6),. Щ4-трет-бутокси-1Лдйоксо-2(Н)-(циклопропилметил)бутил1-4(5Н1-метилетид)-2-оксазолидинон:
1.4 M разтвор на бутиллитий в хексан (70.0 мл, 97.6 ммола) се прибавя, в продължение на 20 мин, към охладен разтвор (0°С) на диизопропиламин (15.0 мл, 106 ммола) в сух ТХф (150 мл). След разбъркване при 0°С в продължение на 15 мин, разтворът се охлажда до -78°С. Към охладения разтвор, в продължение на 45 мин, се прибавя разтвор на продукта от раздел (а) (20.0 г,
88.8 ммола) в ТХФ (45 мл). Сместа се разбърква в продължение на 1 час при 78°С. Към сместа се прибавя 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2(1Н)-пиримидинон (23.6 мл, 195 ммола), последвано от прибавянето на разтвор на трет • · · · • · бутил-2-бромоацетат (15.1 мл, 93.2 ммола) в ТХф (20 мл) в продължение на 10 мин. След това сместа се разбърква в продължение на 1.5 часа при -78°С. Реакционната смес се закалява с наситен воден разтвор на на NH4CI и след това се темперира до стайна температура. Сместа се разрежда с EtOAc (250 мл). Органичният слой се отделя, промива с 5% (об.) воден разтвор на оцетна киселина (трикратно), наситен воден разтвор на ИаНСОз (двукратно) и солов разтвор, суши се (ИагвОд) и се концентрира до сухо под понижено налягане. Остатъчното масло се прекристализира из EtOAc/хексан, за да даде желаното оксазолидиново производно под формата на безцветни кристали (21.7 г, 72%); т.т 104 -105°С; [а]23о + 52.8° (с 1.02, CHCI3).
(в) Защитен......амид^ трет-бутилов астер на 3(Н)-(циклопропилматил)-4-{[1(8)(циклохексилме.тил)-2(В),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]амино}-бутанова киселина:
Следвайки процедурата от раздел (ж) на Пример 2, продуктът от раздел (б) на този пример (10.2 г, 30 ммола) взаимодействува с литиев хидроокис водороден прекис, за да даде желаната монозащитена дикарбонова киселина,т.е. 4-трет-бутилов естер на 2(В)-(циклопропилметил)-бутандикарбонова киселина, под формата на безцветно масло (6.65 г, 97%); [а]23о +16.1° (с 2.61, CHCI3).
Последното съединение (2.39 г, 10.5 ммола) се свързва с еквивалентно количество 2(8)-амино-1-циклохексил-6-метил-3(В), 4(8)-хертандиол хидрохлорид, съгласно процедурата на свързване от раздел (ж) на Пример 2, за да се получи желаната амидокиселина под формата на бял кристален материал (3.74 г, 78%) след прекристализация из етилацетат-хексан; т.т. 138 - 139°С, 1Н ЯМР (CDCI3) δ 5.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.41 (широк s, 1 Η), 4.323 (dt, J = 4.4 Hz,
9.1 Hz, 1H), 3.22 (широк s, 2H), 2.68 - 2.39 (m, 2H), 2.00 - 1.10 (комплексен m, 22H), 1.44 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.75 - 0.65 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.08 (широк m, 1H).
(г) Съединението от заглавието:
·· · · · ···· * · · · « 4 * t * * · « » * - « « · * * · · * -«·»·· ·»« « • · · · · ·· ·> · .. ...
Продуктът от предишния раздел (в) (329 мг, 0.72 ммола) се деблокира в разтвор на ТХф (1.2 мл) в безводен CH2CI2 (2.4 мл), който се оставя да престои при 0°С за 10 минути и след това при стайна температура в продължение на 1.5 часа, за да даде, след изпаряване на летливите фракции под понижено налягане), суров продукт (369 мг). Суровият продукт се стрива няколко пъти с Et20, за да се получи 3(Я)-(циклопропилметил)-4-{[1(8)(циклохексилметил)-2(Я), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]амино}-4-оксобутанова киселина под формата на бял твърд продукт (193 мг, 67%).
Последното съединение (125 мг, 0.31 ммола), 4-{2{(циклохексилметил)амино]-1-оксоетил}морфолин (94.5 г, 0.39 ммола), описано в Пример 1 и DIPEA (69.1 мг, 0.53 ммола) се разтварят в ДМф (1.6 мл). Към разтвора се прибавя BOP.PF6 (153 мг, 0.35 ммола). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 100 мин. След това тя се разрежда с EtOAc, промива се последователно с 1N HCI, вода, наситен воден разтвор на ИаНСОз и солев разтвор, суши се (MgSO^ и се концентрира до сухо под понижено налягане. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография (SiOg. елюиращ агент: EtOAc), за да се получи съединението от заглавието под формата на бял, твърд продукт (175 мг, 90%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ (> 4:1 смес от ротамери) по-голямото количество ротамер: 6.42 (широк d, J = 8.2 Hz, 1Н),
4.32 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 1 Η), 3.85 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 4H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.32 - 3.11 (m, 4H), 2.97 - 2.81 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 1.99 - 0.97 (m, 29H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J =
6.5 Hz, 3H), 0.77 - 0.62 (m, 1H), 0.53 - 0.41 (m, 2H), 0.16 - 0.04 (m, 2H); Масспектър FAB m/z: 620 (M + H)+, 642 (M + Na)+; [01]% -22.8° (c 1.00, MeOH).
Чрез използуване на съответните междинни съединения, последователните свързвания и процедури на деблокиране, илюстрирани в Примерите
2, 3, 4 и 5, могат да бъдат използувани за получаване на други съединения с формула (1), като тези, дадени в таблицата след следващия пример.
□ример_6
Анализ с плазмен ренин
43··..’ ·.. .
Способността на съединенията с формула (1) да инхибират човешкия ренин може да бъде демонстрирана в опита с пламен ренин. Анализът се провежда по следния начин: Тестовото съединение (т.е. инхибитора) се разтваря в диметилсулфоксид (1 тМ щоков разтвор) и се разрежда с воден буферен разтвор от 270 тМ 2-(М-морфолино)-етансулфонова киселина и 1 % човешки серумен албумин (pH 5.85, съдържащ също така димеркапрол и 8хидроксихинолин сулфат в съгласие с инструкциите на комплекта RIA, дадени по-долу), за да се получи аналитична смес, в която крайното съдържание на диметилсулфоксид е 1% (об.).
Като източник, както на субстрата (ангиотензиноген), така и на ензима (ренин), се използува събрана човешка плазма. Реакцията се инициализира с прибавянето на 50 мкл човешка плазма към 50 мкл инхибитор с различни концентрации в 1% буфер на диметилсулфоксид. Активността на плазмения ренин се измерва с количеството ангиотензин I, генерирано при pH 6.0, след двучасова инкубация при 37°С.
Количественото определяне на ангиотензин I се извършва по радиоимунния метод (RIA-комплект от фирмата New England Nuclear-Dupont, Mississauga, ON, Canada). Ензимната активност на ренина се изразява в нанограма (нг) от генерирания ангиотензин I (/мл/2ч). Степента на инхибиране на реакцията се определя от количеството произведен ангиотензин I, в сравнение с контролен препарат без инхибитор. За изчисление на стойностите IC50, т.е. молната концентрация на тестваното съединение, необходима да предизвика 50% инхибиране на активността на ензима, е използуван нелинеен регресивен анализ.
При този анализ, съединенията с формула (1), показаха Юзд-стойности в диапазона от 10*θ до 10’9 мола. В таблицата, дадена по-долу са представени резултатите, получени за съединенията с формула (1).
• · · · • « * · · ♦ · f « · « · ί» . » * · · » · ··· »*···· » « · ·
| СЪЕДИНЕНИЯ С ФОРМУЛА (1) | Масспектър (М+Н) + | Ιθ50 (пМ) | |
| 1 | Ν4-6θη3ΜΛ-Ν4-(2-μορΦοληηο-2-οκοοθτηλ]-Νι[1(8)-(циклохексилметил)-2(Я),3(8)-дихидрокси5-метилхексил]-2(Я)-(циклопропилметил)бутандиамид, | 614 | 94 |
| 2 | М4-бензил-М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]Νι Ч1 (8)-(циклохексилметил)-2(Я) ,3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Я)-(циклопропилметил)-бутандиамид, | 572 | 56 |
| 3 | М4Ч2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-(2Φθημλθτηλ)-Νι4 1 (8)-(циклохексилметил)2(Я),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Я)(циклопропилметил)-бутандиамид, | 586 | 59 |
| 4 | И4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-(3φθΗΗΛπροππΛ)-Ν-|41 (8)-(циклохексилметил)-2(Я), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Я)(циклопропилметил)-бутандиамид, | 600 | 220 |
| 5 | Ν4-6θη3ηλ-Ν4-{2-[ метил-(1,1 диметилетил)амино]-2-оксоетил}-Ь11-{ 1 (S)(циклохексилметил)-2(Я),3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Я)- (циклопропилметил)-бутандиамид, | 614 | 290 |
| 6 | Ν4-6θη3ηλ-Ν44 2- (метилам и но) -2-оксоетил] -Ν f [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Я),3(8)-дихидрокси5-метилхексил]-2(Я)-(циклопропилметил)бутандиамид, | 558 | 350 |
| 7 | Ν4-(2-3μηηο-2-οκοοθτηλ)-Ν4-6θη3πλ-Νι-[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(Я), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Я)-(циклопропилметил)бутандиамид | 544 | 395 |
• · · ·
• · · ·
| Съединения с формула (1) | Масспектър (М + Н)+ | (θ50 (пМ) | |
| 8 | Н4-бензил-М4-(2-[(метокси)метиламино]-2οκοοθτηλ}-Νι-[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(П), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(П)(циклопропилметил)-бутандиамид, | 588 | 66 |
| 9 | N4-12-(диметиламино)-2-оксоетил] -Ν4-(1 нафтилметил)-1Ч-|-{ 1 (8)-(циклохексилметил)2(Н),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(П)циклопропилметил)-бутандиамид, | 622 | 66 |
| 10 | N4-12-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[ (4метоксифенил) метил]-Ν(-[ 1 (БНциклохексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]2(Р)-циклопропилметил)-бутандиамид1 | 602 | 440 |
| 11 | Щ-бензил-Щ-] 2- (диетилам и но) -2-оксоетил] -Ν1 [1(8)-(циклохексилметил)-2(Н), 3(8)-дихидрокси5-метилхексил]-2(Я)-циклопропилметил)бутандиамид, | 600 | 140 |
| 12 | М4-бензил-М4-{2-(метил-{2-(2пиридинил)етил]амино}-2-оксоетил}-М-|-{ 1 (З)-(циклохексилметил)-2(Я), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]2(П)-(циклопропилметил)'бутандиамид, | 663 | 34 |
| 13 | И4-{2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-(2пиридинилметил)-М(-{ 1 (8)-(циклохексилметил)2(R), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)циклопропил-метил)-бутандиамид, | 573 | 120 |
| 14 | М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-(3пиридинилметил)-М1-[1(8)-(циклохексилметил)2(R), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Н)циклопропилметил)-бутандиамид, | 573 | 350 |
• · • · · · * ··»*·· · · <* ······» » • · · · ·· · ·····
| Съединения с формула (1) | Масспектър (М +Н) + | IC50 (пМ) | |
| 15 | М4-{2-{метил{2[метил(морфолинокарбонил)амино]етил}амино-2-оксоетил}-М4-[ 1 (S)фенилетил]-^ ( 1 (3)-(циклохексилметил)-2(Р), 3(в)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Н)-[(2-амино4-тиазолил)метил]-бутандиамид, | 800 | 0.5 |
| 16 | М4-{2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-{1-(А)φθΗΗΛθτπΛ]-Νι-{ 1 (А)-(циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Я)-(циклопропилметил)-бутандиамид, | 586 | 460 |
| 17 | Щ-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-{ 1 (S)Φθημλθτηλ]-Νι-{ 1 (8)-циклохексилметил]2(Н),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)циклопропилметил)-бутандиамид, | 586 | 34 |
| 18 | И4-{2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[ 1 (S)-(1 нафтилетил)]-М-(-{ 1 (8)-(циклохексилметил)2(R) ,3(8)-дихидрокси-5-метилхексил] -2(R) циклопропилметил)-бутандиамид, | 636 | 170 |
| 19 | М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[2(Р)фенилпропил]-М-|-(1(8)-(циклохексилметил)]2(R), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)циклопропилметил)-бутандиамид, | 600 | 69 |
| 20 | N4-{ 2- (диметилами но) -2-оксоетил] -N4-12(S) фенилпропил] -N1 -[ 2(8)-(циклохексилметил)-2(А), 3(S) дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-циклопропилметил)-бутандиамид, | 600 | 37 |
| 21 | N4-! 2- (диметилам и но)-2-оксоетил] -N4- (2-метил2-фенилпропил)-М-|-[1(8)-(циклохексилметил)2(R), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)циклопропилметил)-бутандиамид, | 614 | 150 |
| 22 | Щ-] 1 (3)-фенилетил]-М4-{2-{метил[2-(2пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-!Ч-|-[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(А)-(циклопропилметил)бутандиамид, | 677 | 20 |
| 23 | N4-{2-{[ 2-(диметиламино)етил] метиламино}-2οκοοθτηλ}-Ν4·{ 1 (З)-фенилетил] -Ν ι -{1 (S)-(upikaoхексилметил)-2(Н),3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Н)-(циклопропилметил)бутандиамид, | 643 | 26 |
| 24 | М4-{2-{[2-(диетиламино)етил]метиламино}-2οκοοθτμλ}-Ν4·{ 1 (8)-фенилетил]-М-|-{ 1 (S)-(lihkaoхексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-циклопропилметил)-бутандиамид, | 671 | 161 |
| 25 | Щ-[ 2-(диметиламино)-2-оксоетил] - N441 (S)фенилетил] -N1 -{1 (S) - (ци клохексилметил) -2 (R), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)пропилметил-бутандиамид, | 574 | 34 |
| 26 | М4-бензил-М4-{2-{метил[2-(2-пиридинил)етил]амино}-2-оксоетил}-!М-|-[1(8)-(циклохексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]2(Р)-пропил-бутандиамид, | 651 | 29 |
| 27 | N44 2-(диметилаллино)-2-оксоетил]-М4-{ 1 (S)φθΗΗΛθτπΛ]-Νι-{ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Н), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-(1Нимидазол-4-илметил)-бутандиамид, | 612 | 6 |
| 28 | Щ-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-{ 1 (S)фенилетил]-М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(Н)| 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-[(2-амино4-тиазолил) метил] -бутандиами д, | 644 | 1.3 |
• · · · • · • · • · · · • β ··· ft#·*·· * · Ь: » • · · · · й * fr · • · ·· ·· · ·····
| 29 | М4-бензил-М4-{2-{метил[2-(4-пиридинил)етил]амино}-2-оксоетил}*М1-{ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]2(А)-(циклопропилметил)-бутандиамид, | 663 | 68 |
| 30 | М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[ 1 (S)фенилетил]-М1-{1(8)-(циклохексилметил)-2(А), 3(S) -дихи дрокси-5-метилхексил] -2(R) - (4тиазолилметил)-бутандиамид, | 629 | 2.5 |
| 31 | М4-(циклохексилметил)-М4-{2-(диметиламино)-2οκοοθτηλ]-Ν·|-{ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)(циклопропилметил)-бутандиамид, | 578 | 13 |
| 32 | М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-{ 1 (S)Φθηηλθ™λ]-ΝΗ 1 (8)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(8)(2-тиенилметил)-бутандиамид, | 628 | 13 |
| 33 | 1 (8)-фенилвтил]-М4-(2’Морфолино-2оксоетил] -Ν1 -(1 (S) (циклохексилметил)2(A) ,3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(A)(циклопропилметил)-бутандиамид, | 628 | 120 |
| 34 | М4-бензил-М4-{2-{метил[2-(2-пиридинил)етил]амино}-2-оксоетил}-М1-{1(8)-(циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(8)-(2-тиенилметил)-бутандиамид, | 705 | 13 |
| 35 | М4-(циклохексилметил)-М4-(2-морфолино-2оксоетил) -N ( { 1 (S) - (циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)(циклопропилметил)-бутандиамид, | 620 | 8 |
• · * ·
| 36 | М4-(циклохексилметил)-М4-{2-(диметиламино)-2οκοοθτηλ]-Ν·|-[ 1(3)-(циклохексилметил)-2(И), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-(4тиазолилметил)-бутандиамид, | 621 | 1.5 |
| 37 | М4-(циклохексилметил)-М4-[2-(диметиламино)-2οκοοθτηλ]-Νι-{ 1 (8)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(8)-(2тиазолилметил)-бутандиамид, | 621 | 1.6 |
| 38 | N4! 1 (8)-циклохексилетил]-М4-{ 2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(И), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]2(Р)-(циклопропилметил)-бутандиамид, | 592 | 8.3 |
| 39 | Ν4-(ΐ4πκΑθΧθκθΜΛΜθΤΗΛ)-Ν4-(2-ινιορφθΛΠΗθ-2οκοοθτηλ)-Ν·|4 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Р), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(8)-(2тиазолилметил)-бутандиамид, | 663 | 1.6 |
| 40 | М4-(2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[2(8)фенилпропил]-М-|-[1(8)-(циклохексилметил)-2(Р)) 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(8)-(2тиазолилметил)-бутандиамид | 643 | 6.7 |
| 41 | М4-бензил-М4-{2-{метил[2-(2-пиридинил)етил]амино}-2-оксоетил}-М-|41 (8)-(циклохексилметил)-2(Р), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]2(8)-(2-тиазолидматил)-бутандиамид | 706 | 3.5 |
| 42 | М4-{2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[ 1 (S)· фенилетил]-М-|-{1(8)-(циклохексилметил)-2(8)хидрокси-2-(1,5,5-триметил-2-оксопиролидин3(8)-ил)етил]-2(Р)-(циклопропилметил)бутандиамид, | 625 | 55 |
| 43 | М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[ 1 (S)фенилетил]-Ν ί Т1 (S) - (циклохексилметил)-2(R), 3(8)-дихидрокси-(3-циклопропилпропил)]-2(А)[(2амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид, | 628 | 6.8 |
| 44 | И4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[1(8)φβΗΗΛθΤΜΛ]-Νι-[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(8)хидрокси-2-(1,5,5-триметил-2-оксопиролидин3(8)-ил)етил]-2(А)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]бутандиамид, | 683 | 2.4 |
| 45 | Щ-{2-(диметиАамино)-2-оксоетил]-М4-{ 1 (S)Φθημλθτμλ]-Νι-{ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(А)хидрокси-3-(1-метилетокси)-3-оксопропил]-2(А)[(2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид, | 644 | 16 |
| 46 | Ν4-(απκΛθχθκθΗΛΜθΤΜΛ)-Ν4-{2-{ΜθΤΗΛ-[2-(2пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-1Ч1-[ 1 (S)(цикло-хексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Н)-(циклопропилметил)бутандиамид, | 669 | 12 |
| 47 | М4-(циклохексилметил)-М4-{2-диметиламино)-2оксоетил]-М1Т1(8)-(циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил] -2(R)-[ (2-метил4-тиазолил) метил] -бутандиамид, | 635 | 18.5 |
| 48 | М4-(циклохексилметил)-М4-[2-(диметиламино)-2οκοοθτηλ]-Νι-{ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-[(2-амино4-тиазолил) метил]-бутандиамид, | 636 | 0.9 |
| 49 | Ν4-(ΐ4ΗΚΛΟΧΘΚΟΗΛΜΘΤΗΛ)-Ν4-(2-ΜθρφθΛΗΗΟ-2оксоетил)-М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]- 2(R)-{ (2-амино-4-тиазолил) метил] -бутандиамид, | 678 | 1.5 |
• · • · · · • · • · · ·
| 50 | Ν4-(ι4πκλοχθκοηλμθτηλ)-Ν4-{2-{μθτηλ [2-(2пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М-|-[1(8)(циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Р)-{(2-амино-4-тиазолил)метил]бутандиамид, | 727 | 2.2 |
| 51 | М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[2-(2пиридинил)-етил]-М-|-[ 1 (8)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)(циклопропилметил)-бутандиамид | 587 | 145 |
| 52 | М4-бензил-М4-{2-(диметиламино)-2-оксоетил]МН1(8)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-{(2-амино-4тиазолил)метил]-бутандиамид | 630 | 3 |
| 53 | М4-бензил-М4-{2-{метил[2-(2-пиридинил)етил]амино}-2-оксоетил}-М-|-{ 1 (З)-(циклохексилметил) -2(S) -д ихидрокси-5-метилхексил] -2 (R) - (4тиазолилметил)-бутандиамид, | 706 | 2.5 |
| 54 | М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[1(8)фенилетил]-М-|-[ 1 (8)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(2тиазолилметил)-бутандиамид, | 629 | 4 |
| 55 | М4-(циклохексилметил)-М4-[2-(диметиламино)-2оксоетил] -N1 -[ 1 (S) - (циклохексилметил) -2(R), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(фенилметил)-бутандиамид, | 614 | 16 |
| 56 | N4-{{1(S), 2(R), 4(S) и 1 (R), 2(S), 4(A){бицикло[ 2.2.1 ]χθπτ-2-ηλ}μθτηλ}-Ν4-{ 2(диметиламино)-2-оксоетил]-М-|-[1(8)-(циклохексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-(4-тиазолилметил)-бутандиамид, | 633 | 2 |
• ·
5?
• · · 9 • * « if · · « ·..·.·»·· · ♦ · * ♦ · ♦ * * ·
| 57 | М4-бензил-М4-{2-{метил[2-(2-пиридинил)етил]амино}-2-оксоетил}-М-|-[ 1 (З)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]2(А)-{(2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид, | 721 | 1 |
| 58 | М4-(цикдохексилметил)-Н4-[2-(диметиламино)-2οκοοθτηλ]-Νι·{ 1 (8)-(циклохексилметил)2(R), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-3пиридинилметил)-бутандиамид, | 615 | 10 |
| 59 | Н4-(циклохексилметил)-М4-(2-морфолино-2οκοοθτηλ)-Νι -[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(3пиридинилметил)-бутандиамид, | 658 | 10 |
| 60 | М4-{2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-(2фенилетил)-М-|-[1(8)-(циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-[(2-амино4-тиазолил) метил] -бутандиамид, | 644 | 5 |
| 61 | N4! 2-(диметиламино)-2-оксоетил] -Щ! 2(S) φθΗΗΛπροππΛ]-Ν·|-{ 1 (8)-(циклохексилметил)2(R), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-[(2амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид, | 658 | 3.5 |
| 62 | И4-{2-{4-(метоксиметокси)пиперидинил]-2оксоетилУ-ЩЦциклохексилметил)-!^! 1 (S)(циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5метилхекс ил] -2(R) -{(2-ами но-4-тиазол ил) метил] бутандиамид | 736 | 3 |
| 63 | Щ-[1(8)-циклохексилетил]-М4-{2-{метил[2-(2пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М1-{1(8)(циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(А)-{(2-амино-4-тиазолил)метил]бутандиамид, | 741 | 1 |
• ·
| 64 | N44 2- (диметиламино) -2-оксоетил] -N4- (2пиридинилметил)-М-|41(8)-(циклохексилметил)2(R), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)4(2амино-4-тиазолил) метил]-бутандиамид, | 631 | 10 |
| 65 | М4-(циклохексилметил)^4-{2-{метил [ 2-(2пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М-|-{1(8)(циклохексилметил)-2(А)-хидрокси-34 (1 -метил1 Н-тетразол-5-ил)тио] пропил}-2(А)4 (2-амино-4тиазолил) метил]-бутандиамид, | 769 | 45 |
| 66 | М4-(циклохексилметил)-М4-{2-{метил[2-(2пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М-|41 (S)· (циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(А)-(3-пиридинилметил)-бутандиамид, ' | 706 | 10 |
| 67 | М4-(циклохексилметил)-М4-(2-морфолино-2οκοοθτηλ)-Νι 41 (8)-(циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(2-пиридинилметил)-бутандиамид, | 657 | 4 |
| 68 | М4-(циклохексилметил)^442-(диметиламино)-2оксоетил] -Nf 41 (8)-(циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(2пиридинилметил)-бутандиамид, | 615 | 4 |
| 69 | Н4-(циклопентилметил)-Н442-(диметиламино)-2оксоетил]-М-|41(8)-(циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(3пиридинилметил)-бутандиамид, | 601 | 32 |
| 70 | М4-(циклохептилметил)-М442-(диметиламино)-2оксоетил]-Ь1141 (8)-(циклохексилметил)-2(А), 3(S) -д ихи д рокс и-5-метилхе кс ил] -2(A) - (3пиридинилметил)-бутандиамид, | 630 | 7 |
54:
• · · · • 9 · • * в ь • · · · ·
| 71 | Ν4-(ι4μκλοπθητηλμθτηλ)-Ν4-{2·{μθτηλ [2-(2пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М-|-[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(Р), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(8)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]бутандиамид, | 713 | 1 |
| 72 | М4-{2-{метил[2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2οκοοθτηλ}-Ν4-(2-τηθηηλμθτηλ)-Ν·| ·{ 1 (S)(циклохексилметил)-2(Н), 3(в)-дихидрокси-5метилхексил]-2(8)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]бутандиамид, | 727 | 2 |
| 73 | М4-{2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-{ (3,5диметилфенил)метил]-М-|-[ 1 (З)-(циклохексилметил) -2(R), 3(S) -дихидрокси-5-метилхексил] 2(R) -[ (2-ам и но-4-тиазолил) метил] -бутандиамид, | 658 | 3 |
| 74 | Ν4-(ι4ηκλοχθκοηλμθτηλ)-Ν4-{2-{μθτηλ [2-(2пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М-|-{ 1 (S)(циклохексилметил)-2(Р)-хидрокси-3-(1метилетокси-3-оксопропил]-2(Н)-[(2-амино-4тиазолил) метил]-бутандиамид, | 727 | 18 |
| 75 | М4-{2-{метил[2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2оксоетил}-^! 1 (8)-φθΗΗΛθτπΛ]-Νι-[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(Р), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(8)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]бутандиамид, | 735 | 1 |
| 76 | ^-(циклохексилметил)-М4-{2-{метил [ 2-(3пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М-|-[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(8), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Р)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]бутандиамид, | 727 | 0.4 |
• · · ·
| 77 | М4-(циклохексилметил)-М4-{2-{метил [2-(2пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М-|-[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-5-метилхексил]-2(А)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]бутандиамид, | 711 | 36 |
| 78 | М4-(циклохептилметил)-М4-[2-(диметиламино)-2οκοοθτμλ]-Ν·|-[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-[(2-амино4-тиазолил) метил]-бутандиамид, | 650 | 0.6 |
| 79 | Н4-(2-фуранилметил)-М4-{2-{метил[2-(2пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-НН 1 (S)(циклохексилметил)-2(Н)-хидрокси-5-метилхексил]-2(Н)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]бутандиамид, | 711 | 1 |
| 80 | Ν4-(ιιπκΛ0ΠθΗΤΗΛΜθτπΛ)-Ν4-(2-Μ0ρφ0ΛΗΗ0-2оксоетил)-М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(Н)1 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил] -2(R)-[ (2-амино4-тиазолил) метил] -бутандиамид, | 664 | 2 |
| 81 | Ν4-(ι4ηκλοχθπτηλμθτηλ)-Ν4-{2-{μθτηλ[2-(2пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М-|-[1(8)(циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил] -2(R) -{(2-амино-4-тиазолил) метил] бутандиамид, | 742 | 1 |
| 82 | N4-1 (2-флуорофенил)метил]-М4-{2-[метил [2-(2пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М1-[1(8)(циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(А)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]бутандиамид, | 739 | 3 |
• · · ·
| 83 | Ν4-(απκΛθΧθκοπΛΜθΤΗΛ)-Ν4-{2-{ΜθΤΜΛ {2-{ метил(морфолинокарбонил)-амино]етил}амино}-2οκοοθτηλ}-Νι ·{ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(И), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил] -2(R)-{ (2-амино4-тиазолил)метил]-бутандиамид, | 792 | 0.35 |
| 84 | Ν4’(2-θτηλ6υτηλ)-Ν4-{2-{μθτηλ [ 2-(2пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-!\1-|-[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(Р), 3(8)-хидрокси-5метилхексил]-2(Р)-{ (2-амино-4-тиазолил) метил] бутандиамид, | 715 | 3 |
| 85 | М4-(циклопентилметил)-М4-{2-(диметиламино)-2οκοοθτηλ]-Νι-{ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Р), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)Н[(2-амино4-тиазолил) метил] -бутандиамид, | 622 | 6 |
| 86 | Н4-(2-{метил[2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2οκοοθτηλ}-Ν4-(2-τη330ληλμθτηλ)-Νι-{ 1 (S)(циклохексилметил)-2(Р), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Р)-{(2-амино-4-тиазолил)метил]бутандиамид, | 728 | 6 |
| 87 | Ν4-(2-ιιηκλοπθητηλθτηλ)-Ν4-{2-{μθτηλ[2-(2пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М(-{1(8)(циклохексилметил)-2(Р), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Р)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]бутандиамид, | 727 | 2 |
| 88 | М4-{2-{метил[2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2οκοοθτηλ}-Ν4-{(3-μθτπλ-2-™θηπλ)μθτπλ]-Νι[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Р), 3(8)-дихидрокси5-метилхекс ил] -2 (R) ·{ (2-ам и но-4-тиазол ил) метил]-бутандиамид, | 741 | 4 |
• · · · • · • · · ·
| 89 | ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------,---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- М4-(3-фуранилметил)-М4-{2-{метил[2-(2пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М1-{ 1 (S)(циклохексилметил)-2(П), 3(в)-дихидрокси-5метилхексил]-2(В)4(2-амино-4-тиазолил)-метил]бутандиамид, | 711 | 3 |
| 90 | Ν4-(ί4ΠΚΛθΧθΚ0ΠΛΜθΤΗΛ)-Ν4-{2-[ΜθΤΠΛ-(2морфолиноетил)амино]-2-оксоетил}-М-|-[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(В), 3(в)-дихидрокси-5метилхексил] -2(R)4 (2-амино-4-тиазолил)-метил) бутандиамид, | 735 | 0.5 |
| 91 | М4-{2-{метил[2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2οκοοθτπΛ}-Ν4-(1-προππΛ6γτπΛ)-Νι-[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(В), 3(в)-дихидрокси-5метилхексил]-2(В)4(2-амино-4-тиазолил)-метил]бутандиамид, | ||
| 92 | М4-{2-{метил[2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2οκοοθτπΛ}·Ν4-(2-προππΛΠθΗΤΗΛ)-Νι-{ 1 (S)(циклохексилметил)-2(Н), 3(в)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Н)4(2-амино-4-тиазолил)-метил]бутандиамид, | 744 | 5 |
| 93 | N4- {24 метил- (2-морфолиноетил) -ами но] -2оксоетил}-Мд41 (8)-Φθηηλθτηλ]-Νι4 1 (S)(циклохексилметил)-2(Н), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(П)4(2-амино-4-тиазолил)-метил]бутандиамид, | 743 | 2 |
Други съединения с формула (1) включват:
Ν4-(2-θτηλ-2-μθτηλ6υτηλ)-Ν4-{2-{μθτηλ [2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2οκοοθτηλ}-Νι-{ 1 (в)-(циклохексилметил)-2(Н) ,3(в)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(В)-(4-тиазолилметил)-бутандиамид • · • * * · Λ > V · ·♦»<*«. · • ♦ ·· « · · ·····
М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[ (1 (8)-фенилетил)]-М-|-[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(4тиазолилметил)-бутандиамид
И4-{2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-{ 1 (8)-фенилетил]-Мг{ 1 (S)(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-5-метилхексил]-2(8)-(2-тиазолилметил-бутандиамид
М4-(циклохексилматил)-М4-{2-(диметиламино-2-оксоетил]Nl41 (в)-(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-2-(1,5,5-триметил-2оксопиролидин-3(8)-ил)етил]-2(А)-[(2-амино-4-тиазолилметил)бутандиамид
М4-(циклохексилметил)-М4-(2-морфолино-2-оксоетил)
NH1 (8)-(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-2-(1,5,5-триметил-2оксопиролидин-3(8)-ил)етил]-2(А)-(4-тиазолилметил)-бутандиамид
М4-(циклохексилметил)-М4-{2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М-|-[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-3-циклопропилпропил]-2(8)-(2тиазолилметил)-бутандиамид
М4-(циклохексилметил)-М4-{2-{метил-[2-(2-пиридинил)етил]амино}2οκοοθτηλ}-Ν-|-{ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-3циклопропилпропил]-2(Я)4 (2-амино-4-тиазолил) метил]-бутандиамид
М4-(2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[ 1 (8)-фенилетил]-1Ч1-{ 1 (S)(циклохексилметил)-2(А)-хидрокси-4-метилпентил]-2(А)-(4тиазолилметил)-бутандиамид
Ν4-(ΗΠΚΛθΧθκθΗΛΜθΤΗΛ)-Ν4-(2-ΜθρφθΛΠΗθ-2-οκοοθΤΗΛ)-Νι-[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-4-метилпентил]-2(8)-(2тиазолилметил)-бутандиамид и
М4-(циклохексилметил)-М4-(2-морфолино-2-оксоетил)-Н1-[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(А)-хидрокси-3-(1-метилетокси)-3-оксопропил]-2(А)(4-тиазол илметил) -бутандиам и д ft ft ft ft • ft • ft
М4-(циклохексилметил)-М4-{2-{метил-{2-(2-пиридинил)етил]амино}-2οκοοθτμλ}-Νι -(1 (8)-(циклохексилметил)-2(Р)-хидрокси-3-(1 -метилетокси)-
3-оксопропил]-2(8)-(2-тиазолилметил)-бутандиамид
М4-бензил-М4-{2-(4-(метоксиметокси)-1-пиперидинил]-2-оксоетил}-М1[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Р)13(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-{ (2амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид
М4-{2-{метил(2-(3-пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М4-[1(8)φθΗΗΛθτπΛ]-Νι-[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Н) ,3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-(2-амино-4-тиазолилметил)-бутандиамид
Ν4-{2-{ метил (2-пиридинилметил)-амино]-2-οκοοθτηλ}-Ν4-[ 1(S)фенилетил]-М(-{1(8)-(фенилетил)-2(Р)|3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]2 (R) ·{ (2-ам и но-4-тиазолил) метил] -бутандиам ид
М4-{2-{метил[3-(2-пиридинил)пропил]-амино}-2-оксоетил}-М4-( 1 (S)φθκπΛθτπΛ]-Νι -{1 (8)-(фенилетил)-2(Р) ,3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]2 (R) -{(2-ам и но-4-тиазол ил) метил] -бутандиам ид
М4-{2-(метил[2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М4-(2пиридинилметил)-М-| -[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Р) ,3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Р)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид
Ν4-{2-{μθτηλ [2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М4-(3пиридинилметил)-^-] 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Р), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Р)-{(2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид
Н4-{(1-метилциклохексил)метил]-М4-{2-{метил [2-(2-пиридинил)етил]амино}-2-оксоетил}-М-|-{ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Р), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Р)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид
N4 -(2-(4-хидрокси-1-пиперидинил)-2-оксоетил]-М4-(циклохексил-метил)И1-(1(8)-(циклохексилметил)-2(Р), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)[ (2-амино-4-тиазолил) метил] -бутандиамид
М4-{2-{метил(3-морфолино-3-оксопропил)амино]-2-оксоетил}-М4-[1(8)фенилетил]-М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(Я)13(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Я)-{(2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид
Ν4-{2-{μθτμλ [2-(4-метил-1-пиперазинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-Щ[ 1 (8)-φβΗΠΛθΤΜΛ]-Νι-{ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Я),3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Я)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид
Claims (9)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Съединение с формула 1А - N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O) - В (1) в която А е R3R4NC(O)CH2, където (а) R3 е водород или нисш алкил, Яд е водород, нисш алкил, или нисш алкил монозаместен с нисш циклоалкил, фенил или хетероциклен пръстен, (по нататък обозначаван като Het1), който е незаместен, монозаместен или дизаместен 5- или 6-атомен пръстен, съдържаш един или два хетероатома, подбрани от групата N, 0 или S, където всеки заместител е независимо подбран от групата, съставена от нисш алкил, нисш алкокси, халоген, хидрокси, амино или нисш алкиламино или (б) Яз е нисш алкил и Яд е RsRgN - Aik, където R5 и Яб са поотделно водород или нисш алкил, a Aik е двувалентен алкилов радикал, получен чрез отнемането на два водородни атома от неразклонена или разклонена въглеводородна верига, съдържаща от 1 до 6 атома въглерод или (в) R3 е нисш алкил, а Яд е R5AR6ANCH2CH2, където R5A е нисш алкил и ЯбА е пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил, пиперазинокарбонил или 4-(нисш алкил)-1-пиперазинилкарбонил или (г) R3 е нисш алкил и Яд е QC(O)(CH2)m· където Q е пиперидино, морфолино, тиоморфорфолино, пиперазино или 4-(нисш алкил)-1-пиперазинил, a m е цяло число 1 или 2 или (д) R3 е нисш алкил и Яд е нисш алкокси или (е) Яз и Яд образуват заедно с азотния атом, с който са свързани, пиролидино, пиперидино, 4-хидрокси-1-пиперидинил, 44 (нисш алкоккси)-(нисш алкокси)]-1-пиперидинил, морфолино, тиоморфолино или 4-(нисш алкил)-1пиперазинил;Ri е (1-8С)алкил или нисш алкил монозаместен с нисш циклоалкил, 1-(нисш алкил)-(нисш циклоалкил), бицикло[2.2.1]хепт-2-ил, фенил, 2-(нисш алкил)- • · · · ♦ * ·ί ♦ · · * t .♦ * · · · · *··»·· · * ‘ · if ·· ·· ······ фенил, 2-(нисш алкокси)фенил, 2-халофенил, 4-(нисш алкил)фенил, 4-(нисш алкокси)фенил, 4-халофенил, 3,5-ди(нисш алкил)фенил, 3,4-метилендиоксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил или Het, където Het дефиниран е по-горе;R2 е нисш алкил, (нисш циклоалкил)метил, бензил или Het - СН2, където Het е дефиниран по-горе иВ е NHCH(R7)CH(OH) - Z, където R7 е нисш алкил, (нисш циклоалкил)метил, бензил, [4-(нисш алкил)фенил]метил, [4-(нисш алкокси)фенил]метил или (4халофенил) метил и Ζ е нисш алкил, нисш циклоалкил, (нисш циклоалкил)метил, C(O)ORg, където Rs е нисш алкил, радикал с формула (2):Ro (2) в която Rg е нисш алкил, a R^q и R^ са поотделно водород или нисш алкил, [(1метил-1Н-тетразол-5-ил)тио] метил или CH(OH)R-|2> където R12 ® нисш алкил или нисш циклоалкил, с предпоставките, че:(1) асиметричният въглероден атом, свързан с R7 е с (З)-конфигурация, (2) когато Z е нисш алкил, нисш циклоалкил, (нисш циклоалкил)метил или радикал с формула (2), както е дефинирана по-горе, тогава асиметричният въглероден атом, носещ хидроксилна група в радикала NHCH(R7)CH(OH) е с (З)-конфигурация, (3) когато Z е C(O)ORs, където Rg е нисш алкил или когато Z е [(1-метил-1Н тетразол-5-ил)тио] метил, тогава асиметричният въглероден атом, носещ хидроксилната група в радикала NHCH(R7)CH(OH) е с (П)-конфигурация, (4) когато Z е CH(OH)Rf2> където R12 θ нисш алкил или нисш циклоалкил, асиметричният въглероден атом, носещ хидроксилните групи в NHCH(R7)CH(OH) и в Z-радикалите е съответно с (R)- и с (8)-конфигурация и с допълнителната предпоставка, че когато: въглеродният атом, свързан с R2 е с (Р)-конфигурация, с изключение на случаите, когато R2 е CH2-Het, и Het • · • · · · * ♦ ···· · · · «< * w · « :« » « · *> - «* * <* * · » ►«»»·* • o· · *· \j · · · ·· притежава азотен атом в мястото на свързването и/или притежава серен атом съседен на атома (С или N) в мястото на свързването на Het с метиленовата група (СНг), тогава, в случай на такова изключение, въглеродният атом, свързан с R2 е с (З)-конфигурация; или терапевтично приемливата киселинна адитивна сол на тези съединения.
- 2. Съединение, както заявеното в претенция 1, в което А е R3R4NC(O)CH2, където (а) R3 е нисш алкил и R4 е нисш алкил или нисш алкил монозаместен с фенил или Het, където Het е дефиниран в претенция 1;(б) R3 е нисш алкил и R4 е RgRgN - Aik, където R5 и Rg поотделно са нисш алкил и Aik е дефиниран в претенция 1;(в) R3 е нисш алкил и R4 е ЯблИбА^СНгСНг, където R5A е нисш алкил и R6A θ пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил или 4-метил-1-пиперазинилкарбонил или (г) R3 е нисш алкил и R4 е 2-морфолино-2-оксоетил, З-морфолино-Зоксопропил или 3-(4-метил-1-пиперазинил)-3-оксопропил или (д) R3 е нисш алкил и R4 е нисш алкокси или (е) R3 и R4 заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват пиролидино, пиперидино, 4-(метоксиметокси)-1-пиперидинил, морфолино, тиоморфолино или 4-метил-1-пиперазинил илиRi е (1-8С)алкил или нисш алкил монозаместен с нисш циклоалкил, 1-(нисш алкил)-(нисш алкил), бицикло[2.2.1]хепт-2-ил, фенил, 2-метилфенил, 2флуорофенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил, 4-хлорофенил, 4- флуорофенил,
- 3,5-диметилфенил, 3,4-метилен-ди-оксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил или Het, където Het дефиниран е по-горе;R2® нисш алкил, (нисш циклоалкил)метил, бензил, 1Н-имидазол-2-илметил, 1Нимидазол-4-илметил, (1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил, 2-тиенилметил, 2-оксазолилметил, 4-оксазолилметил, 2-тиазолилметил, 4-тиазолилметил, (2-метил-4тиазолил)метил, (2-амино-4-тиазолил)метил, [2-(метиламино)-4-тиазолил]метил, 2-пиридинилметил или З-пиридинилметил иВ е както дефинираното в Претенция 1 или терапевтично приемливата им киселинна адитивна сол.3. Съединение, както заявеното в Претенция 2, в което А е R3R4NC(O)CH2, където R3 е метил, етил или пропил, a R4 е метил, етил, пропил, 1,1-диметилетил, 2-(диметиламино)етил, 2-(диетилеамино)етил или Het(СН2)п> където Het е 2-пиролил, 2-фуранил, 2-тиенил, 1Н-имидазол-2-ил, 1Н имидазол-4-ил, 2-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 2-амино-4-тиазолил, 2пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, морфолино, 4-метил-1-пиперазинил или2-пиримидинил, а η е цяло число 1,2 или 3, или R3 е метил и R4 е 2-{метил(морфолинокарбонил)-амино]етил или 2-{метил[ (4-метил-1-пиперазилин)карбонил]амино}етил, или R3 е метил и R4 е З-морфолино-З-оксопропил или 3(4-метил-1-пиперазинил)-3-оксопропил; или R3 е метил, a R4 е метокси; или R3 и R4 образуват заедно с азотния атом, с който са свързани, пиролидино, пиперидино, 4-хидрокси-1-пиперидинил, 4-(метокси-метокси)-1-пиперидинил, морфолино, тиоморфолино или 4-(метил)-1-пиперазинил;Rj е 2-метилпропил, 2-етилбутил, 1-пропилбутил, 2-пропилпентил, циклопентилметил, 2-циклопентилетил, циклохексилметил, (8)-1-циклохексилетил, 2циклохексилетил, циклохептилметил, (1-метилциклохексил)метил, (1метилциклохептил)метил, бицикло[2.2.1]хепт-2-ил)метил, бензил, (S)-1фенилетил, 2-фенилетил, (R или 8)-2-фенилпропил, 2-метил-2-фенилпропил, 3фенилпропил, (2-флуоро-фенил)метил, (2-метилфенил)метил, (4-метоксифенил)метил, 4-(хлорофенил)метил, 4-(флуорофенил)метил, (3,5-диметилфенил)метил, 1-нафтилметил, (8)-ί1-(ΗθφτΗΛ)θΤΜΛ], 2-нафтилметил, 2пиролилметил, 1Н-имидазол-2-илметил, 1Н-имидазол-4-илметил, 2-пиридинметил, 3-пиридинилметил, 2-фуранилметил, З-фуранилметил, 2-тиенилметил, (3метил-2-тиенил)метил, 2-оксазолилметил, 4-оксазолилметил, 2-тиазолилметил, или (2-амино-4-тиазолил)метил;R2 е пропил, 2-метилпропил, циклопропилметил, циклопентилметил, циклохексилметил, бензил, 1Н-имидазол-2-илметил, 1Н-имидазол-4-илметил, (1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил, 2-тиенилметил, 2 оксазолилметил, 4-оксазолилметил, 2-тиазолйлметил, 4-тиазолилметил, (2-метил-4-тиазолил)метил, (2амино-4-тиазолил)метил, [2-(метиламино)-4-тиазолил]-метил, 2-пиридинилметил или З-пиридинилметил иВ е [1(8)-(2-метилпропил)-2(8)-хидрокси-5-метилхексил] амино, (1(S)(циклохексилметил)-2-(8)-хидрокси-5-метилхексил] амино, {1 (S)-{ (4-метоксифенил) метил]-2(8)-хидрокси-5-метилхексил}амино, [ 1 (З)-(циклохексилметил)2(8)-хидрокси-4-метилпентил] амино, [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси(3-циклопропилпропил)] амино, [1(8)-(2-метилпропил)-2(Н),3(8)-дихидрокси-5метилхексил] амино, [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метил-
хексил] амино, {1 (S)-[ (4-метоксифенил)метил]-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метил- хексил}амино, [ 1 (8)-(2-метилпропил)-2(Р),3(8)-дихидрокси-(3-циклопропил- пропил)]амино, [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-(3-цикло- пропилпропил)] амино, [ 1 (8)-(фенилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-(3-циклопропилпропил)]амино, {1 (S)-( (4-метоксифенил)метил]-2(Р),3(8)-дихидрокси-(3 циклопропилпропил)}амино, [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(А)-хидрокси-3-(1метилетокси)-3-оксопропил] амино, [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-2(1,5,5-триметил-2-оксопиролидин-3(8)-ил)етил]амино или {1 (8)-(циклохексилметил)-2(А)-хидрокси-3-[ (1-метил-1 Н-тетразол-5-ил)тио]пропил}амино или фармацевтично приемливата им киселинна адитивна сол. - 4. Съединение, както заявеното в Претенция 3, в което А е R3R4NC(O)CH2, където R3 е метил и R4 е метил, 2-(диметиламино)етил, 2-(2 фуранил)етил, 2-(1Н-имидазол-2-им)етил, 2-(1Н-имидазол-4-ил)етил, 2-(2тиазолил)етил, 2-морфолиноетил, 2-(2-пиридинил)етил, 2-(3-пиридинил)етил, 2(4-пиридинил)етил или 2-(2-пиримидинил)етил или R3 е метил, a R4 е 2[метил(морфолинокарбонил)аминоетил); или R3 е метил, a R4 е метокси или R3 и R4, заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват пиролидино, пиперидино, 4-хидрокси-1 -пипепидинил, 4-(метоксиметокси)-1 -пиперидинил, морфолино или 4-метил-1-пиперазинил;R-Ι е 2-етилбутил, 1-пропилбутил, 2-пропилпентил, циклопентилметил, 2 циклопентилетил, циклохексилметил, (8)-1-циклохексилетил, циклохептил метил, бицикло[2.2.1]хепт-2-ил)метил, бензил, (в)-1-фенилетил, 2-фенилетил, (8)-2-фенилпропил, (Н)-2-фенилпропил, (2-флуорофенил)метил, (2-метилфенил)метил, (3,5-диметилфенил)метил, 1-нафтилметил, 2-фуранилметил, 3фуранилметил, 2-тиенилметил, (З-метил-2-тиенил)метил или 2-тиазолилметил;R2 е пропил, циклопропилметил, 1Н-имидазол-4-илметил, (1-метил-1Нимидазол-4-ил)метил, 2-тиенилметил, 2-оксазолилметил, 4-оксазолилметил, 2тиазолилметил, 4-тиазолилметил, (2-метил-4-тиазолил)метил или (2-амино-4тиазолил)метил иВ е [1(8)-(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-5-метилхексил]-амино, [1(S)(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-(3-циклопропилпропил)]амино, [ 1 (S)-(uhkaoхексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси-(3-циклопропилпропил)]амино, [ 1 (S)(циклохексилметил)-2(И), (8)-дихидрокси-5-метилхексил]амино,[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(Р)-хидрокси-3-(1-метилетокси)-3-оксопрпил]амино или [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-2-(1,5,5-триметил-2-оксопиролидин3(8)-ил)етил]амино или терапевтично приемливата им киселинна адитивна сол.
- 5. Съединение, както заявеното в Претенция 1, подбрано от групата, съставена от:Ν4-6θΗ3ΠΛ-Ν4-(2-ΜορφθΛΗΗθ-2-οκοοθΤΗΛ)-Νι-{ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(И) ,3(S)дихидрокси-5-метилхексил]-2(П)-(циклопропилметил)-бутандиамид,М4-бензил-Щ-{2-(диметиламино)-2-оксоетил)]-М1-[1(8)-(циклохексилметил)2(Р),3(8)-дихи-дрокси-5-метилхексил]-2(Р)-(циклопропил-метил)-бутандиамид,И4-{2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-(2-фенилетил)-М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(П),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-циклопропилметил)бутандиамид,М4-(2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-(3-фенилпропил)-М1-{1(8)-(циклохексилметил)-2(И), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(П)-(циклопропилметил)-бутандиамид,Ν4-6θη3ηλ-Ν4-{2-{ метил-(1,1-диметилетил)амино]-2-оксоетил}-М-|-[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(П),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Н)(циклопропилметил)-бутандиамид,Ν4-66Η3ΗΛ-Ν4·{2-(ΜΘΤΠΛ8ΜΜΗ0)-2-0Κ00ΘΤΠΛ]-Νι-[1(8)-(αΠΚΛ0ΧΘΚ0Ι4ΛΜΘΤΠΛ)2(Н),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(П)-(циклопропилметил)-бутандиамид1М4-(2-амино-2-оксоетил)-М4-бензил-М1-{1(8)-(циклохексилметил)-2(Р)13(8)дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-(циклопропилметил)-бутандиамидΝ4-6θη3ηλ-Ν4-{2-{ (метокси)метиламино]-2-оксоетил}-М-|-[ 1 (S)-(uhkaoхексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метидхексил]-2(Р)-(циклопропилметил)бутандиамид,Щ-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-(1-нафтилметил)-М-|-{1(8)-(циклохексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-циклопропилметил)бутандиамид,М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[ (4-метоксифенил)метил]-Мт{ 1 (S)(циклохексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)циклопропилметил)-бутандиамид,М4-бензил-М4-(2-(диетиламико)-2-оксоетил]-М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(Р)1 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-циклопропилметил)-бутандиамид,М4-бензил-М4-{2-{метил-(2-(2пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М1-(1(8)(циклохексил-метил)-2(Н),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-(циклопропилметил)-бутандиамид,М4-{2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-(2-пиридикилметиА)-М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексид]-2(Р)-циклопропил-метил)бутандиамид,М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-(3-пиридинилметил)-М1-[1(8)(циклохексилметил)-2(П),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(П)-циклопропилметил)-бутандиамид,М4-{2-{метил{2-[метил(морфолинокарбонил)-амино]етил}амино-2-оксоетил}N4-[ 1 (8)-фенилетил]-М-|-( 1 (8)-(циклохексилметил)-2(П), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Р)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид, «* ···· · · · · · · · · · « « ♦ - ♦ ' ♦ * · # * * · · · • ♦ · · · * »*♦· · · » * ·N4-12-(диметиламино)х2-оксоетил]-М4*1^(Ь>-фен1ллеткгл]-N-i^f i (9)(циклохексилметил)-2(П),3(5)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(П)-(циклопропилметил)-бутандиамид,М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-{ 1 (8)-фенилетил]-М-|-{ 1 (б)-циклохексилметил]-2(П),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Н)-циклопропилметил)бутандиамид,Н4-[2-(диметиламико)-2-оксоетил]-М4-{1(8)-(1-нафтил)етил]-М1-{1(8)(циклохексилметил)-2(В),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(П)циклопропилметил)-бутандиамид,И4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[2(П)-фенилпропил]-М1-[1(8)(циклохексилметил)]-2(Н),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Н)-циклопропилметил)-бутандиамид,М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-Н4-{2(8)-фенилпропил]-М-|-[2(8)(циклохексилметил)-2(В),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Н)-циклопропилметил)-бутандиамид,N4-( 2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-(2-метил-2-фенилпропил)-М-|-[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(Н),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Я)циклопропилметил)-бутандиамид,Ν4-[1(8)-Φθηηλθτμλ]-Ν4-{2-{μθτμλ[2-(2-πηρηλμημλ)θτηλ]-3μμηο}-2-οκοοθτμλ}-Ν1[1(8)-(циклохексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(В)(циклопропилметилЬбутандиамид,М4-{2-{[2-(диметиламино)етил]метиламино}-2-оксоетил}-М4-[1(8)-фенилетил]М1-[1(8)-(цикло-хексилметил)-2(Р)13(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)циклопропилметил)-бутандиамид, ^4'{2-{[2-(диетиламино)етил]метиламино}-2-оксоетил}-М4-[1(8)-фенилетил]-М1(1(8)-(цикло-хексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метил-хексил]-2(Р)(циклопропилметил)-бутандиамид,И4-[2-(диметиламино)-2-оксоетиА]-М4-[1(8)-фенилетил]-М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(Н), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(П)-пропил-бутандиамид,М4-бензил-М4-{2-{метил[2-(4-пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М1-[1(8)(циклохексил-метил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(П)-циклопропилметил-бутандиамид,М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[ 1 (8)-Φθηηλθτι/ιλ]-Νι-{ 1 (8)-(циклохексилΜΘΤΗΛ)-2(Α),3(8)-ΑΜΧΠΑρθΚ0Η-5-ΐνΐβΤΠΛΧΘΚ0ΠΛ]-2(Π)-(1Η-ΜΐνΐΗΑ33ΟΛ-4-ΜΑΜβΤΠΛ)бутандиамид,М4-(циклохексилметил)-М4-(2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М1-{1(8)(циклохексилметил)-2(Н),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(циклопропилметил)-бутандиамид,М412-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-{ 1 (8)-фенилетил]-М1-[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(8)-(2-тиенилметил)бутандиамид,Ν411 (8)-φθΗΠΛθτπΑ]-Ν4-(2-ΜορφθΛΜΗθ-2-οκοοθτπΛ]-Ν1-{ 1 (З)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Н)-(циклопропилметил)бутандиамид,М4-бензил-М4-{2-{метил[2-(4-пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М1-{1(3)(цикло-хексилметил)-2(П),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(8)-(2тиенилметил)-бутандиамид,М4-(циклохексилметил)-М4-(2-морфолино-2-оксоетил)-М-|-[1(8)-(циклохексилметил)-2(Н),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(И)-(циклопропилметил)бутандиамид,М4-(циклохексилметил)-М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетиА]-М1-[1(3)-(циклохексилметил)-2(П),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(П)-(4-тиазолилметил)бутандиамид,ЩЦциклохексилметил)-^-! 2-(диметиламино)-2-оксоетил]-1Ч-|-[ 1 (S)-(uhkaoхексилметил)-2(П),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(8)-(2-тиазолилметил)бутандиамид,М4-{1(8)-циклохексилетил]-М4-[2-(диметил-амино)-2-оксоетил]-М1-[1(8)(циклохексилметил)-2(П),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(П)(циклопропилметил)-бутандиамид, • · • » · » *- » « · · • . · · · Μ ««··>·· ··** ·4Λ· · · · · * €· bW · · ·· ······М4-(циклохексилметил)-М4-(2-морфолино-2-оксоетил)-М-|-( 1 (S)(циклохексилметил)-2(П),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(8)-(2тиазолилметил)-бутанд иам ид,И4-{2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[2(8)-фенилпропил]-М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(Я),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(8)-(2-тиазолилметил)бутандиамидМ4-бензил-М4-{2-{метил[2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М-|-[1(8)(циклохексилметил)-2(Я),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(8)-(2-тиазолилметил)-бутандиамидМ4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[1(8)-фенилетил]-М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-2-(1,5,5-триметил-2-оксопиролидин-3(8)-ил)етил]-2(Я)(циклопропилметил)-бутандиамид,Ν4-{ 2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[ 1 (8)-фенилетил]-М-|-( 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Я),3(8)-дихидрокси-(3-циклопропилпропил)]-2(Я)-[(2-амино-4тиазолил) метил]-бутандиамид,И4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[1(8)-фенилетил]-М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-2-(1,5,5-триметил-2-оксопиролидин-3(8)-ил)етил]-2(Я)-[(2амино-4-тиазолил) метил]-бутандиамид,И4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[1(8)-фенилетил]-М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(П)-хидрокси-3-(1-метилетокси)-3-оксопропил]-2(Я)-[(2-амино-4тиазолил)метил]-бутандиамид,М4-(циклохексилметил)-М4-{2-{метил[2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2οκοοθτηλ}-Νι-[ 1 (8)-(цикло-хексилметил)-2(Я), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]2(Я)-(циклопропилметил)-бутандиамид,М4-(циклохексилметил)-М4-{2-диметиламино)-2-оксоетил]-М1-{1(8)-(циклохексилметил)-2(Я),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Я)-{(2-метил-4тиазолил)метил]-бутандиамид, • · · · • ·М4-(циклохексилметил)-М4-{2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(А), 3(в)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-[(2-амино-4тиазолил)метил]-бутандиамид,М4-(циклохексилметил)-М4-(2-морфолино-2-оксоетил)-М-|-[1(8)-(циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]бутандиамид,М4-(циклохексилметил)-М4-{2-{метил[2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2οκοοθτηλ}-Νι-{1 (8)-(циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил] -2(R) -[ (2-ам ино-4-тиазолил) метил] -бутанд иам и д,М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[2-(2-пиридинил)-етил]-М1-[1(8)(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)(циклопропилметил)-бутандиамидМ4-бензил-М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М-|-{1(8)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]бутандиамидМ4-бензил-1Ч4-{2-{метил[2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-Ь1-|-[1(8)(циклохексил-метил)-2(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(4-тиазолилметил)бутандиамид,М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-{1 (8)-фенилетил]-М1-[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(2-тиазолилметил)бутандиамид,М4-(циклохексилметил)-М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М1-{1(8)(циклохексилметил)-2(А), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(фенил-метил)бутандиамид,N4-{{1(S), 2(R), 4(S) и 1(R), 2(S), 4(А)-{бицикло[2.2.1]хелт-2-ил}метил}-М4-{2(диметиламино)-2-оксоетил]-М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси5-метил-хексил]-2(А)-(4-тиазолилметил)-бутандиамид,М4-бензил-М4-{2-{метил[2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М-|-[1(8)(циклохексил-метил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-[(2-амино-4• · · · • · · · тиазолил) метил]-бутандиамид,М4-(циклохексилметил)-М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М1-[1(3)-(циклохексилметил)-2(Н),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Н)-3-пиридинилметил)бутандиамид,М4-(циклохексилметил)-М4-(2-морфолино-2-оксоетил)-М-|-[1(8)-(циклохексилметил)-2(Н),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Н)-(3-пиридинилметил)бутандиамид,М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-(2-фенилетиА)-М1-[1(8)-(циклохексиАметил)-2(П), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(П)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]бутандиамид,М4-{2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-[2(8)-фенилпропил]-М1-[1(3)(циклохексилметил)-2(П), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-[(2-амино-4тиазолил)метил]-бутандиамид,М4-{2-{4-(метоксиметокси)пиперидинил]-2-оксоетил}-М4-(циклохексилметил)ΝιΤ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(П),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-{ (2амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамидЩ-[1(3)-циклохексилетил]-М4-{2-{метил[2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2оксоетил}-^ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(П), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]2(R) -[ (2-ам и но-4-тиазол ил) метил] -бутандиамид,М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-(2-г1иридинилметил)-М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(Р), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-[(2-амино-4тиазолил)метил]-бутандиамид,М4-(циклохексилметил)-М4-{2-{метил-[2-(2-пиридикил)етил]-амино}-2οκοοθτηλ}-Ν1-{1 (8)-(циклохексилметил)-2(Р)-хидрокси-3-[ (1 -метил-1 Нтетразол-5-ил)тио]пропил}-2(Р)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид|М4-(циклохексилметил)-М4-{2-{метил-[2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2оксоетил}-М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(Р), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Р)-(3-пиридинилметил)-бутан-диамид, • · · · t ·9 · * * · « * « - » · · * * ··* *»««·· · * * ·М4-(циклохексилметил)-М4-(2-морфоли1-$-2-оксоетйл)-Й1-{1(8)-(ййклохексилметил)-2(В),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(В)-(2-пиридинилметил)бутандиамид,М4-(циклохексилметил)-М4-[2-(димвтидамино)-2-оксоетил]-М1-[1(8)(циклохексилметил)-2(В),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(В)-(2пиридинилметил)-бутандиамид,М4-(циклопентилметил)-М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М1-{1(8)(циклохексилметил)-2(В),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(В)-(3пиридинилметил)-бутандиамид,М4-(циклохептилметил)-М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М-|-{ 1 (S)(циклохексилметил)-2(В),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(В)-(3пиридинилметил)-бутандиамид,М4-(циклопентилметил)-М4-{2-{метил[2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2οκοοθτηλΙ-Ν^ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(В), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(В)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид,М4-{2-{метил [2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М4-(2-тиенилметил)-М1[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(В), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(В)-[ (2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид,М4-{2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М4-{(3,5-диметилфенил)метил]-М1-{1(8)(циклохексил-метил)-2(В), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(В)-{(2-амино-4тиазолил) метил]-бутандиамид,М4-(циклохексилметил)-М4-{2-{метил[2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2оксоетил}-М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(Н)-хидрокси-3-(1-метилетокси-3оксопропил]-2(В)-{(2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид1Ν4-{2-{μθτηλ [2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М4-[1(8)-фенилетил]М-|-[1(8)-(циклохексилметил)-2(В),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(В)-[(2амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид,М4-(циклохексилметил)-М4-{2-{метил[2-(3-пиридинил)етил]-амино}-2οκοοθτηλ}-Ν·|-[1 (8)-(циклохексилметил)-2(Н), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(В)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид,М4-(циклохексилметил}^4-{2-{метил[ 2-1^-пиридинил)етил] -амино}-2оксоетил}-М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-5-метил-хексил]-2(Я)[(2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид,М4-(циклохептилметил)-М4-{2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М1-{1(8)(циклохексилметил)-2(Я), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-[(2-амино-4тиазолил)метил]-бутандиамид,М4-(2-фуранилметил)-М4-{2-{метил [2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}NH1 (8)-(циклохексилметил)-2(Н),3(8)-дихидрокси-5-метил-хексил]-2(П)-[ (2амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид,М4-(циклопентилметил)-М4-(2-морфолино-2-оксоетил)-М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(Я), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Я)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]бутандиамид,М4-(циклохептилметил)-1М4-{2-{метил[2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2оксоетил}-М-|-[1(8)-(циклохексиАметил)-2(Я), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Я)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид,N4-[ (2-флуорофенил) метил]-Ν4-{2-{μθτηλ [2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2оксоетил}-!^ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Я), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Я)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид,М4-(циклохексилметил)-М4-{2-{метил{2-[метил-(морфолинокарбонил)амино]етил}амино}-2-оксоетил}-М-|-[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Я), 3(S)дихидрокси-5-метилхексил]-2(Я)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид,М4-(2-етилбутил)-М4-{2-{метил [2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-Мг [1(8)-(циклохексилметил)-2(Я), 3(8)-хидрокси-5-метилхексил]-2(Я)-[(2-амино-4тиазолил)метил]-бутандиамид,М4-(циклопентилметил)-М4-(2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М1-{1(8)(циклохексилметил)-2(Я), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Я)-[ (2-амино-4тиазолил)метил]-бутандиамид,Ν4-{2-{μθτηλ [2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М4-(2-тиазолилметил)ΝΗ1 (8)-(циклохексилметил)-2(Я),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Я)-{ (2амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид, • J · · ♦ · · · ·М4-(2-циклопентилетил)-М4-{2-{метил[2-(2-г1йрид|Ф1ил)6тил]-с1мИМо}-2οκοοθτηλ}-Ν·|-{1 (8)-(циклохексилметил)-2(Н), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Н)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид,М4-{2-{метил(2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М4-[(3-метил-2тиенил)метил]-М1-{1(8)-(циклохексилметил)-2(Р), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Р)-[(2-амино-4-тиазолил)-метил]-бутандиамид,М4-(3-фуранилметил)-М4-{2-{метил [2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}Νι41(8)-(ι4μκλοχθκοηαμθτηλ)-2(Ρ),3(8)-ληχηλροκοη-5-μθτηλχθκοηλ]-2(Ρ)4(2амино-4-тиазолил)-метил]-бутандиамид,Н4-(циклохексилметил)-М4-{2Чметил-(2-морфолиноетил)амино]-2-оксоетил}Ni41(S)’(uMKAOxeKCMAMeTHA)-2(R),3(S)-flMXMflpoKCM-5-ivieTHAxeKCHA]2(R)4(2амино-4-тиазолил)-метил]-бутандиамид,Ν4-{2-{μθτηλ [2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М4-(1-пропилбутил)-М1[1(8)-(циклохексилметил)-2(Р), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-[(2-амино4-тиазолил)-метил]-бутандиамид,Ν4-{2-{μθτηλ [2-(2-пиридинил)етил]-амино}-2-оксоетил}-М4-(1-пропилпентил)ΝΗ1 (8)-(циклохексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)Ч (2амино-4-тиазолил)-метил]-бутандиамид,Ν4-{2-{ метил-(2-морфолиноетил)-амино]-2-оксоетил}-М4-[ 1 (8)-Φθηηλθτηλ]-Νι[1(8)-(циклохексилметил)-2(Р), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-[(2-амино4-тиазолил)-метил]-бутандиамид,
- 6. Фармацевтичен състав, включващ съединение, заявено в някоя от претенциите от 1 до 5, или терапевтично приемливата му киселинна адитивна сол и фармацевтично приемлив носител.
- 7. Използуване на съединение, както заявеното в някоя от претенциите от 1 до 5 или терапевтично приемливата му киселинна адитивна сол за лечение на ренин-обусловена хипертония при млекопитаещите.
- 8. Използуване на съединение, както заявеното в някоя от претенциите от 1 до 5 или терапевтично приемливата му киселинна адитивна сол за лечение на конгестивни сърдечни смущения при млекопитаещи.·._· ··« ·*···· · · *« ·ΐκ· · · · · · *· ir ·· ·· ······
- 9. Метод за получаване на съединение с формула 1, както заявеното в претенция 1 или терапевтичната му киселинна адитивна сол, характеризиращ се с това, че включва поетапно свързване на съответни фрагменти, в които конкуриращи се активни възли, ако са налице, се защитават (блокират) с подходяща защитна група, като споменатия метод включва:(I) свързване на монозащитена дикарбонова киселина с формула (2):W1 - С(О) - CH2CH(R2)C(O)OH(2) в която е карбокси-защитена група, a R2 е дефиниран в претенция 1 с амин с формула Н - В, в която В е дефиниран в претенция 1 за получаването на съответната защитена амидо-киселина с формула (3):W1 - С(О) - CH2CH(R2)C(O) - В(3) в която Wi, R2 и В са както дефинираните в тази претенция, взаимодействие на последното съединение с формула 3 с деблокиращ агент, за да се получи съответната амидо-киселина с формула (4):НО - С(О) - CH^HiR^CiO) - В(4) в която R2 и В са дефинирани в тази претенция и свързване на последната амидо-киселина с амин с формула ANH(R-|),b която А и R-| са дефинирани в претенция 1;и, ако се изисква, елиминиране от междинния продукт на всички защитни групи, за да се получат съответните съединения с формула (1); или (II) свързване на амин с формула ANH(R-|), в която А и R-| са както дефинираните в тази претенция, с монозащитена дикарбонова киселина с формула (5):НО - С(О)СН2СНС(О) - W2 (5) в която R2 е както дефинираното в тази претенция, a W2 е карбокси-защитна група, за да се получи съответната защитена амидокиселина с ормула (6):А - N(Ri)C(O)CH2CHC(O) - W2 (6) в която A, Rf, R2 и W2 са както дефинираните в тази претенция;взаимодействие на последното съединение с деблокиращ агент за получаването на съответната амидо-киселина с формула (7):(7) • · · · · · • · « • · ·A - N(Ri)e(0)CH2CHC(0) -$Н *’ * и « »·*«· · · · в която A, R-| и R2 са както дефинираните в тази претенция и свързване на последната амидо-киселина с амин с формула Н - В, в която В е дефиниран в тази претенция; и, ако е желателно, елиминиране на всички защитни групи от получения продукт, за да се получи съответното съединение с формула (1);и ако се изисква, превръщане на съединението с формула (1) в терапевтично приемливата му киселинна адитивна сол.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95147892A | 1992-09-25 | 1992-09-25 | |
| PCT/CA1993/000380 WO1994007846A1 (en) | 1992-09-25 | 1993-09-15 | Renin inhibiting n-(2-amino-2-oxoethyl)butanediamide derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG99542A true BG99542A (bg) | 1995-12-29 |
Family
ID=25491725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG99542A BG99542A (bg) | 1992-09-25 | 1995-04-03 | Ренининхибиращи n-(2-амино-2-оксоетил)бутандиамидни производни |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5541163A (bg) |
| EP (1) | EP0589445B1 (bg) |
| JP (1) | JP3490442B2 (bg) |
| KR (1) | KR950703520A (bg) |
| CN (1) | CN1090278A (bg) |
| AT (1) | ATE147720T1 (bg) |
| AU (1) | AU680829B2 (bg) |
| BG (1) | BG99542A (bg) |
| BR (1) | BR9307110A (bg) |
| CA (1) | CA2143300C (bg) |
| CO (1) | CO4560549A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ74895A3 (bg) |
| DE (1) | DE69307446T2 (bg) |
| EE (1) | EE03083B1 (bg) |
| FI (1) | FI951398A0 (bg) |
| HU (2) | HUT70432A (bg) |
| IL (1) | IL107092A (bg) |
| LT (1) | LT3072B (bg) |
| LV (1) | LV10945B (bg) |
| MX (1) | MX9305918A (bg) |
| NO (1) | NO951133L (bg) |
| NZ (1) | NZ255301A (bg) |
| PH (1) | PH30881A (bg) |
| PL (1) | PL174454B1 (bg) |
| RU (1) | RU95113586A (bg) |
| SK (1) | SK37695A3 (bg) |
| TW (1) | TW239117B (bg) |
| WO (1) | WO1994007846A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA937079B (bg) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL174487B1 (pl) * | 1992-09-25 | 1998-08-31 | Boehringer Ingelheim Canada | Nowe związki, pochodne N-(hydroksyetylo)butanodiamidu i sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(hydroksyetylo)butanodiamidu |
| CA2165996C (en) * | 1995-12-22 | 2002-01-29 | Murray Douglas Bailey | Stereoselective preparation of 2-substituted succinic derivatives |
| US6096759A (en) * | 1997-09-19 | 2000-08-01 | Georgetown University | Method for treating essential hypertension |
| US20050209141A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-09-22 | Silver Randi B | Mast cell-derived renin |
| US10517839B2 (en) * | 2008-06-09 | 2019-12-31 | Cornell University | Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5142056A (en) | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| US5006511A (en) * | 1981-10-14 | 1991-04-09 | Merck & Co., Inc. | Di- or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restriction in achpa |
| EP0278158A3 (en) | 1986-11-12 | 1990-05-23 | Merck & Co. Inc. | Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements |
| US4839357A (en) | 1987-10-02 | 1989-06-13 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements |
| US5001113A (en) | 1987-10-14 | 1991-03-19 | Merck & Co., Inc. | Di- or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restriction in ACHPA |
| EP0312283A3 (en) * | 1987-10-14 | 1990-05-09 | Merck & Co. Inc. | Di-or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restrictions in achpa |
| US5055466A (en) * | 1987-11-23 | 1991-10-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents |
| CA1329680C (en) * | 1987-11-23 | 1994-05-17 | Harold Norris Weller, Iii | N-heterocyclic alcohol derivatives |
| NO892728L (no) * | 1988-07-01 | 1990-01-02 | Searle & Co | Aminoalkyl-aminokarbonyl-aminodiolaminosyre derivater somanti-hypertensive midler. |
| IE902446A1 (en) * | 1989-07-26 | 1991-02-13 | Abbott Lab | Peptidyl aminodiol renin inhibitors |
| US5063208A (en) * | 1989-07-26 | 1991-11-05 | Abbott Laboratories | Peptidyl aminodiol renin inhibitors |
| EP0417698B1 (de) * | 1989-09-12 | 1996-03-13 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosäurederivate mit reninhemmenden Eigenschaften, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
| JPH0532602A (ja) * | 1991-07-26 | 1993-02-09 | Terumo Corp | ナフチルメチルアミン誘導体及びこれを含有するレニン阻害剤 |
-
1993
- 1993-09-15 RU RU95113586/04A patent/RU95113586A/ru unknown
- 1993-09-15 KR KR1019950701149A patent/KR950703520A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-09-15 HU HU9500871A patent/HUT70432A/hu unknown
- 1993-09-15 BR BR9307110A patent/BR9307110A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-09-15 PL PL93308180A patent/PL174454B1/pl unknown
- 1993-09-15 NZ NZ255301A patent/NZ255301A/en unknown
- 1993-09-15 CZ CZ95748A patent/CZ74895A3/cs unknown
- 1993-09-15 CA CA002143300A patent/CA2143300C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-15 JP JP50854294A patent/JP3490442B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-15 SK SK376-95A patent/SK37695A3/sk unknown
- 1993-09-15 WO PCT/CA1993/000380 patent/WO1994007846A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-09-15 AU AU49403/93A patent/AU680829B2/en not_active Ceased
- 1993-09-17 US US08/122,280 patent/US5541163A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-23 IL IL107092A patent/IL107092A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 AT AT93115326T patent/ATE147720T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 DE DE69307446T patent/DE69307446T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-23 LT LTIP1092A patent/LT3072B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 EP EP93115326A patent/EP0589445B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-23 PH PH46946A patent/PH30881A/en unknown
- 1993-09-24 ZA ZA937079A patent/ZA937079B/xx unknown
- 1993-09-24 MX MX9305918A patent/MX9305918A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 TW TW082107871A patent/TW239117B/zh active
- 1993-09-24 CO CO93410100A patent/CO4560549A1/es unknown
- 1993-09-25 CN CN93117983A patent/CN1090278A/zh active Pending
-
1994
- 1994-11-23 EE EE9400334A patent/EE03083B1/xx unknown
-
1995
- 1995-03-24 NO NO951133A patent/NO951133L/no unknown
- 1995-03-24 FI FI951398A patent/FI951398A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-04-03 BG BG99542A patent/BG99542A/bg unknown
- 1995-04-25 LV LVP-95-107A patent/LV10945B/en unknown
- 1995-06-23 HU HU95P/P00428P patent/HU211315A9/hu unknown
-
1996
- 1996-02-01 US US08/595,327 patent/US5693619A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101634656B1 (ko) | 피롤리딘 유도체 | |
| EP0400290A1 (de) | 5-Amino-4-Hydroxyvalerylderivate, als Zwischenprodukte in der Herstellung von Renin-Hemmern benutzbar | |
| EA004792B1 (ru) | Непептидные ингибиторы vla-4-зависимого клеточного связывания, полезные в лечении воспалительных, аутоиммунных и респираторных заболеваний | |
| EP0602069A1 (en) | Retroviral protease inhibitors | |
| US5459131A (en) | Renin inhibitors | |
| BG99542A (bg) | Ренининхибиращи n-(2-амино-2-оксоетил)бутандиамидни производни | |
| BG99541A (bg) | Ренининхибиращи n-(хидроксиетил)-бутандиамидни производни | |
| US5268361A (en) | Hydroxyazido derivatives and related compounds as renin inhibitors | |
| US5389647A (en) | Renin inhibitors | |
| US6001855A (en) | Thiazole derivatives | |
| RU2070195C1 (ru) | Аминокислотные производные или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе |