TW201522303A - 用於治療眼科疾病及病症之經取代３－苯基丙基胺衍生物 - Google Patents

用於治療眼科疾病及病症之經取代３－苯基丙基胺衍生物 Download PDF

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Feng Hong
Ryo Kubota
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Abstract

本發明概言之係關於用於治療神經變性疾病及病症、尤其眼科疾病及病症之組合物及方法。本文提供經取代3-苯基丙基胺衍生化合物及包含該等化合物之醫藥組合物。該等標的組合物可用於治療及預防眼科疾病及病症，包括年齡相關性黃斑變性(AMD)及斯特格氏病(Stargardt's Disease)。

Description

用於治療眼科疾病及病症之經取代3-苯基丙基胺衍生物 交叉參考
本申請案主張於2013年3月12日申請之美國臨時申請案第61/777,903號之權益，其全部內容以引用方式併入本文中。
諸如青光眼、黃斑變性及阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)等神經變性疾病影響全世界數百萬患者。由於與該等疾病相關之生活品質降低顯著，因此該領域中之藥物研究及研發至關重要。
業內需要用於治療導致眼科功能障礙之眼科疾病或病症(包括彼等上文所述者)之有效療法。具體而言，迫切需要用於治療斯特格氏病(Stargardt's disease)及年齡相關性黃斑變性(AMD)之組合物及方法，而不會造成進一步不欲之副效應，例如漸進性視網膜、LCA樣病況、夜盲症或全身性維生素A缺乏。業內亦需要用於不利地影響視網膜之其他眼科疾病及病症之有效治療。
一個實施例提供式(C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中，A係選自-O-或-CH2-；Y係或；RA係OH，RB係H；或視情況，RA與RB一起形成側氧基；R1及R2各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、-C(=O)R3；且R3係選自烷基、烷氧基或-OCH2OC(O)R4，其中R4係烷基或烷氧基。
一個實施例提供式(C1)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中，A係選自-O-或-CH2-；Y係選自雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；RA係OH，RB係H；或視情況，RA與RB一起形成側氧基；R1及R2各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、-C(=O)R3；且R3係選自烷基、烷氧基或-OCH2OC(O)R4，其中R4係烷基或烷氧基。
在又一實施例中係選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽：(R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇； (1R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；(1R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-噻喃-3-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-4-((3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物；3-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物；(R)-1-(4-((3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)乙酮；(R)-3-胺基-1-(3-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；(1R)-3-胺基-1-(3-((2,3-二氫苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；(1R)-3-胺基-1-(3-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-(六氫吡啶-4-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-4-((3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯；(R)-3-胺基-1-(3-(嘧啶-5-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；(1R)-3-胺基-1-(3-(-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-4-((3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)四氫-2H-噻喃1-氧化物；(R)-3-胺基-1-(3-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-((S)-吡咯啶-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)丙-1-醇； 3-胺基-1-(3-(((1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)丙-1-酮；3-胺基-1-(3-(((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)磺醯基)苯基)丙-1-酮；3-胺基-1-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)丙-1-酮；3-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-2-酮；(R)-3-胺基-1-(3-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-(噻吩-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-4-((3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯；(E)-3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-胺；3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-胺；(R)-3-(甲基胺基)-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；1-((S)-2-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙酮；5-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-2-酮；4-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-2-酮；6-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)-1-甲基六氫吡啶-2-酮；5-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)吡咯啶-2-酮；5-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)-1-甲基吡咯啶-2-酮；N-(3-(3-胺基-1-羥丙基)苯基)-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺；3-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(R)-1-(3-((1H-吡咯-2-基)甲氧基)苯基)-3-胺基丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-(呋喃-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)苯基)丙- 1-醇；(R)-1-(3-(((1H-吲哚-6-基)甲基)胺基)苯基)-3-胺基丙-1-醇；(R)-1-(3-((1H-吲哚-6-基)甲氧基)苯基)-3-胺基丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-(苯并呋喃-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-胺；3-胺基-1-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙-1-醇；3-胺基-1-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)丙-1-醇；3-胺基-1-(3-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)苯基)丙-1-醇；3-胺基-1-(3-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯基)丙-1-醇；3-胺基-1-(3-(2-(噻吩-3-基)乙基)苯基)丙-1-醇；(E)-1-(3-(3-胺基-1-羥丙基)苯乙烯基)吡咯啶-2-酮；1-(3-(3-胺基-1-羥丙基)苯乙基)吡咯啶-2-酮；3-胺基-1-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯基)丙-1-醇；(E)-1-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙烯基)苯基)-3-胺基丙-1-醇；1-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)-3-胺基丙-1-醇；(E)-3-胺基-1-(3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙-1-醇；3-胺基-1-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇；(E)-3-胺基-1-(3-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基)苯基)丙-1-醇；及3-胺基-1-(3-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)苯基)丙-1-醇。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之載劑及式(C)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之載劑及式(C1)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之載劑及表1中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
一個實施例提供治療個體之眼科疾病或病症之方法，其包含向 該個體投與包含式(C)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。另一實施例提供治療個體之眼科疾病或病症之方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與包含式(C1)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。另一實施例提供治療個體之眼科疾病或病症之方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與包含表1中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。另一實施例提供治療個體之眼科疾病或病症之方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
本說明書中所提及之所有公開申請案、專利及專利申請案均以引用方式併入本文中，其併入程度如同明確地且個別地指示將每一個別公開申請案、專利或專利申請案以引用方式併入。
本發明之新穎特徵詳細陳述於所附申請專利範圍中。將參考陳述其中利用本發明原理之說明性實施例的以下詳細說明及附圖來獲得對本發明之特徵及優點之更好理解：圖1提供如生物評估實例2中所述之關於活體內異構酶抑制之時程實驗的匯總；圖2(a)及圖2(b)提供3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)與3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)之間之劑量反應實驗比較的匯總；圖3(a)及圖3(b)提供3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)與3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)之間之劑量反應實驗比較的匯總；且 圖4(a)及圖4(b)提供3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)與3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)之間之時程實驗比較的匯總。
除非上下文另外明確規定，否則本文及隨附申請專利範圍中所用單數形式「一(a、an)」及「該」包括複數個指示物。因此，例如，在提及「一種試劑」時包含複數種此試劑，且在提及「細胞」時包括提及熟習此項技術者已知之一或多個細胞(或複數個細胞)及其等效物。在本文中針對物理性質(例如分子量)或化學性質(例如化學式)使用範圍時，意欲包括其中之範圍及具體實施例之所有組合及次組合。在提及數量或數值範圍時，術語「約」意指所提及之數量或數值範圍係實驗可變性內(或統計學實驗誤差內)之近似值，且由此數量或數值範圍之變化可為該數量或數值範圍之1%至15%。術語「包含(comprising)」(及諸如「包含(comprise或comprises)」或「具有(having)」或「包括(including)」等相關術語)並不意欲排除以下情形：例如，在其他某些實施例中，本文所闡述的任一物質組成、組合物、方法或製程或諸如此類之實施例可「由所述特徵組成」或「基本上由所述特徵組成」。
定義
除非說明相反之情形，否則說明書及隨附申請專利範圍中所用之以下術語具有下文所指示之含義。
除非上下文另外明確規定，否則本文及隨附申請專利範圍中所用單數形式「一(a、an)」及「該」包括複數個指示物。因此，例如，在提及「一種化合物」時包含複數種此化合物，且在提及「細胞」時包括提及熟習此項技術者已知之一或多個細胞(或複數個細胞)及其等效物。在本文中針對物理性質(例如分子量)或化學性質(例如化學式) 使用範圍時，意欲包括其中之範圍及具體實施例之所有組合及次組合。在提及數量或數值範圍時，術語「約」意指所提及之數量或數值範圍係實驗可變性內(或統計學實驗誤差內)之近似值，且由此數量或數值範圍之變化可為該數量或數值範圍之1%對15%。術語「包含(comprising)」(及諸如「包含(comprise或comprises)」或「具有(having)」或「包括(including)」等相關術語)並不意欲排除以下情形：例如，在其他某些實施例中，本文所闡述的任一物質組成、組合物、方法或製程或諸如此類之實施例可「由所述特徵組成」或「基本上由所述特徵組成」。
「胺基」係指-NH2基團。
「氰基」係指-CN基團。
「硝基」係指-NO2基團。
「氧雜」係指-O-基團。
「側氧基」係指=O基團。
「側硫基(thioxo)」係指=S基團。
「亞胺基」係指=N-H基團。
「肼基」係指=N-NH2基團。
「烷基」係指僅由碳及氫原子組成、不含不飽和、具有1至15個碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈基團(例如，C1-C15烷基)。在某些實施例中，烷基包含1至13個碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些實施例中，烷基包含1至8個碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他實施例中，烷基包含5至15個碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他實施例中，烷基包含5至8個碳原子(例如，C5-C8烷基)。烷基藉由單鍵連接至分子之其他部分，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基及諸如此類。除非在說明書中另外明確說明，否則烷基視情況由下列 取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)及-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中每一Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「烯基」係指僅由碳及氫原子組成、含有至少一個雙鍵且具有2至12個碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，烯基包含2至8個碳原子。在其他實施例中，烯基包含2至4個碳原子。烯基藉由單鍵連接至分子之其他部分，例如，乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及諸如此類。除非在說明書中另外明確說明，否則烯基視情況由下列取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、側硫基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)及-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中每一Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「炔基」係指僅由碳及氫原子組成、含有至少一個三鍵、具有2至12個碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，炔基包含2至8個碳原子。在其他實施例中，炔基具有2至4個碳原子。炔基藉由單鍵連接至分子之其他部分，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及諸如此類。除非在說明書中另外明確說明，否則炔基視情況由下列取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、 側硫基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)及-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中每一Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指將分子之其他部分連接至基團、僅由碳及氫組成、不含不飽和且具有1至12個碳原子之直鏈或具支鏈二價烴鏈，例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及諸如此類。伸烷基鏈藉助單鍵連接至分子之其他部分且藉助單鍵連接至基團。伸烷基鏈與分子之其他部分及基團之連接點可為伸烷基鏈中之一個碳或鏈內之任兩個碳。除非在說明書中另外明確說明，否則伸烷基視情況由下列取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、側氧基、側硫基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)及-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中每一Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指將分子之其他部分連接至基團、僅由碳及氫組成、含有至少一個雙鍵且具有2至12個碳原子之直鏈或具支鏈二價烴鏈，例如，伸乙烯基、伸丙烯基、伸正丁烯基及諸如此類。伸烯基鏈藉助雙鍵或單鍵連接至分子之其他部分且藉助雙鍵或單鍵連接至基團。伸烯基鏈與分子之其他部分及基團之的連接點可為鏈內之一個碳或任兩個碳。除非在說明書中另外明確說明，否則伸烯基鏈視情況由下列取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、 芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、側氧基、側硫基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)及-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中每一Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中除非另外表明，否則上述取代基中之每一者皆經取代。
「芳基」係指在芳香族單環或多環烴環系統中藉由從環碳原子去除氫原子衍生之基團。芳基單環或多環烴環系統僅含有氫及來自6至18個碳原子之碳，其中環系統中之至少一個環完全不飽和，即，根據休克爾理論(Hückel theory)其含有環狀、離域(4n+2)π-電子系統。芳基包括但不限於諸如苯基、茀基及萘基等基團。除非在說明書中另外明確說明，否則術語「芳基」或前綴「ar-」(例如在「芳烷基」中)意欲包括視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t為1或2)及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中每一Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，每一Rb獨立地為直 接鍵或直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc為直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外表明，否則上述取代基中之每一者皆經取代。
「芳烷基」係指式-Rc-芳基(其中Rc為如上文所定義之伸烷基鏈)之基團，例如，苄基、二苯基甲基及諸如此類。芳烷基之伸烷基鏈部分視情況如上文針對伸烷基鏈所述經取代。芳烷基之芳基部分視情況如上文針對芳基所述經取代。
「芳烯基」係指式-Rd-芳基之基團，其中Rd為如上文所定義之伸烯基鏈。芳烯基之芳基部分視情況如上文針對芳基所述經取代。芳烯基之伸烯基鏈部分視情況如上文針對伸烯基所定義經取代。
「芳炔基」係指式-Re-芳基之基團，其中Re為如上文所定義之伸炔基鏈。芳炔基之芳基部分視情況如上文針對芳基所述經取代。芳炔基之伸炔基鏈部分視情況如上文針對伸炔基鏈所定義經取代。
「碳環基」係指僅由碳及氫原子組成之穩定非芳族單環或多環烴基團，其可包括具有3至15之個碳原子之稠合或橋接環系統。在某些實施例中，碳環基包含3至10個碳原子。在其他實施例中，碳環基包含5至7個碳原子。碳環基藉由單鍵連接至分子之其他部分。碳環基可為飽和(即，僅含有C-C單鍵)或不飽和(即，含有一或多個雙鍵或三鍵)。完全飽和之碳環基亦稱為「環烷基」。單環環烷基之實例包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。不飽和碳環基亦稱為「環烯基」。單環環烯基之實例包括(例如)環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。多環碳環基包括(例如)金剛烷基、降莰基(即，雙環[2.2.1]庚烷基)、降莰烯基、萘烷基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷基及諸如此類。除非在說明書中另外明確說明，否則術語「碳環基」意欲包含視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之碳環基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、側硫基、 氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t為1或2)及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中每一Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，每一Rb獨立地為直接鍵或直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc為直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外表明，否則上述取代基中之每一者皆經取代。
「碳環基烷基」係指式-Rc-碳環基之基團，其中Rc為如上文所定義之伸烷基鏈。伸烷基鏈及碳環基視情況如上文所定義經取代。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘取代基。
「氟烷基」係指經一或多個如上文所定義之氟基團取代之如上文所定義之烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及諸如此類。氟烷基之烷基部分可視情況如上文針對烷基所定義經取代。
「雜環基」係指包含2至12個碳原子及1至6個選自氮、氧及硫之雜原子之穩定3-至18元非芳族環基團。除非在說明書中另外明確說明，否則雜環基為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合或橋接環系統。雜環基中之雜原子可視情況經氧化。一或多個氮原子(若存在)視情況經四級銨化。雜環基部分地或完全飽和。雜環基可藉助環中任一原子連接至分子之其他部分。此等雜環基之實例包括但不 限於二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、4-六氫吡啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻、四氫吡喃基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl、thiamorpholinyl)、1-側氧基-硫代嗎啉基及1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。除非在說明書中另外明確說明，否則術語「雜環基」意欲包括視情況經一或多個選自以下之取代基取代之如上文所定義之雜環基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、側硫基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t為1或2)及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中每一Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，每一Rb獨立地為直接鍵或直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc為直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外表明，否則上述取代基中之每一者皆經取代。
「N-雜環基」或「N-連接雜環基」係指含有至少一個氮且雜環基與分子其他部分之連接點為雜環基中之氮原子之如上文所定義之雜環基。N-雜環基視情況如上文針對雜環基所述經取代。此等N-雜環基之實例包括但不限於1-嗎啉基、1-六氫吡啶基、1-六氫吡嗪基、1-吡 咯啶基、吡唑啶基、咪唑啉基及咪唑啶基。
「C-雜環基」或「C-連接雜環基」係指含有至少一個雜原子且雜環基與分子其他部分之連接點為雜環基中之碳原子之如上文所定義之雜環基。C-雜環基視情況如上文針對雜環基所述經取代。此等C-雜環基之實例包括但不限於2-嗎啉基、2-或3-或4-六氫吡啶基、2-六氫吡嗪基、2-或3-吡咯啶基及諸如此類。
「雜環基烷基」係指式-Rc-雜環基之基團，其中Rc為如上文所定義之伸烷基鏈。若雜環基為含氮雜環基，則雜環基視情況在氮原子處連接至烷基。雜環基烷基之伸烷基鏈視情況如上文針對伸烷基鏈所定義經取代。雜環基烷基之雜環基部分視情況如上文針對雜環基所定義經取代。
「雜芳基」係指包含2至17個碳原子及1至6個選自氮、氧及硫之雜原子之衍生自3至18元芳基環基團之基團。本文所用雜芳基可為單環、雙環、三環或四環系統，其中環系統中之至少一個環為完全不飽和，即，根據休克爾理論其含有環狀、離域(4n+2)π-電子系統。雜芳基包括稠合或橋接環系統。雜芳基中之雜原子視情況經氧化。一或多個氮原子(若存在)視情況經四級銨化。雜芳基藉助環之任一原子連接至分子之其他部分。雜芳基之實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二氧雜環己基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl、benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、環戊[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯并[h]喹 唑啉基、5,6-二氫苯并[h]噌啉基、6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚[1,2-c]噠嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃並[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]噠嗪基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲嗪基、異噁唑基、5,8-甲醇-5,6,7,8-四氫喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基、噁唑基、環氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呔嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,5-c]噠嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基及苯硫基(thiophenyl、thienyl)。除非在說明書中另外明確說明，否則術語「雜芳基」意欲包括視情況經一或多個選自以下之取代基取代之如上文所定義之雜芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、鹵基烯基、鹵基炔基、側氧基、側硫基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、- Rb-S(O)tORa(其中t為1或2)及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)，其中每一Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，每一Rb獨立地為直接鍵或直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc為直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外表明，否則上述取代基中之每一者皆經取代。
「N-雜芳基」係指含有至少一個氮且雜芳基與分子其他部分之連接點為雜芳基中之氮原子之如上文所定義之雜芳基。N-雜芳基視情況如上文針對雜芳基所述經取代。
「C-雜芳基」係指如上文所定義且雜芳基與分子之其他部分之連接點為雜芳基中之碳原子之雜芳基。C-雜芳基視情況如上文針對雜芳基所述經取代。
「雜芳烷基」係指式-Rc-雜芳基之基團，其中Rc為如上文所定義之伸烷基鏈。若雜芳基為含氮雜芳基，則雜芳基視情況在氮原子處連接至烷基。雜芳烷基之伸烷基鏈視情況如上文針對伸烷基鏈所定義經取代。雜芳基烷基之雜芳基部分視情況如上文針對雜芳基所定義經取代。
本文所揭示之化合物可含有一或多個不對稱中心且可由此產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構物形式，該等形式可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-。除非另有說明，否則意欲本發明涵蓋本文所揭示化合物之所有立體異構物形式。當本文所述化合物含有烯烴雙鍵時，且除非另有指明，否則意欲本發明包括E幾何異構物與Z幾何異構物(例如，順式或反式)二者。同樣，亦意欲包括所有可能異構物以及其外消旋及光學純形式及所有互變異構物形式。術語「幾何異構物」係指烯烴雙鍵之E或Z幾何異構物(例如，順式或反式)。術語「位置異構物」係指圍繞中心環之結構異構物，例如圍繞苯環之鄰 -、間-及對-異構物。
本文所呈現之化合物可以互變異構物形式存在。「互變異構物」係指伴有毗鄰雙鍵之異構化的自一分子之一個原子至同一分子之另一原子之質子位移。在可能發生互變異構化之鍵結排列中，將存在互變異構物之化學平衡。涵蓋本文所揭示化合物之所有互變異構物形式。互變異構物之確切比率取決於若干因素，包括溫度、溶劑及pH。互變異構物相互轉換之一些實例包括：
「可選」或「視情況」意指隨後闡述之事件或情況可能發生或可能不發生，且該闡述包括該事件或情況發生之情形及該事件或情況不發生之情形。例如，「視情況經取代之芳基」意指芳基可經取代或可不經取代，且該闡述包括經取代芳基及無取代芳基二者。
「醫藥上可接受之鹽」包括酸加成鹽與鹼加成鹽二者。如本文所述之任一3-苯基丙基胺衍生化合物之醫藥上可接受之鹽意欲涵蓋任何及所有醫藥上適宜之鹽形式。本文所述化合物之較佳醫藥上可接受之鹽係醫藥上可接受之酸加成鹽及醫藥上可接受之鹼加成鹽。
「醫藥上可接受之酸加成鹽」係指彼等保持生物游離鹼之有效性及性質之鹽，其不會在生物學上或其他方面不合意，且其係利用諸如以下等無機酸形成：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸及諸如此類。亦包括利用諸如以下等有機酸形成之鹽：脂肪族單羧酸及二羧酸、經苯基取代烷酸、羥基烷酸、烷二酸、 芳香酸、脂肪族及芳香族磺酸等，且包括(例如)乙酸、三氟乙酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及諸如此類。因此實例性鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、酸式硫酸鹽、亞硫酸鹽、酸性亞硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽及諸如此類。亦涵蓋胺基酸鹽(例如精胺酸鹽)、葡萄糖酸鹽及半乳糖醛酸鹽(例如，參見Berge S.M.等人，「Pharmaceutical Salts,」Journal of Pharmaceutical Science,66：1-19(1997)，其全文以引用方式併入本文中)。鹼性化合物之酸加成鹽可藉由根據熟習此項技術者所熟悉之方法及技術使游離鹼形式與足量之期望酸接觸以產生鹽來製備。
「醫藥上可接受之鹼加成鹽」係指彼等不會在生物學上或其他方面不合意且保持游離酸之生物有效性及性質之鹽。該等鹽係使無機鹼或有機鹼加成至游離酸來製備。醫藥上可接受之鹼加成鹽可利用金屬或胺(例如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺)形成。衍生自無機鹼之鹽包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、錳鹽、鋁鹽及諸如此類。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於一級胺、二級胺及三級胺、經取代胺(包括天然經取代胺)、環狀胺及鹼性離子交換樹脂之鹽，例如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組氨酸、咖啡因、普羅卡因(procaine)、N,N-二苄基 乙二胺、氯普羅卡因(chloroprocaine)、哈胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、乙二苯胺、N-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、六氫吡嗪、六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、聚胺樹脂及諸如此類之鹽。參見Berge等人，見上文。
「非類視色素化合物」係指不為類視色素之任何化合物。類視色素係具有二萜骨架之化合物，該二萜骨架具有三甲基環己烯基環及以極性端基封端之多烯鏈。類視色素之實例包括視黃醛及衍生之亞胺/醯肼/肟、視黃醇及任何衍生之酯、視黃基胺及任何衍生之醯胺、視黃酸及任何衍生之酯或醯胺。非類視色素化合物可包含但不要求內部環狀基團(例如，芳香族基團)。非類視色素化合物可含有但不要求烷氧基苯基連接之胺基。
本文所用「治療(treatment或treating」)或「舒緩」或「改善」在本文中可換用。該等術語係指用於獲得有益或期望結果(包括但不限於治療益處及/或預防益處)之方法。「治療益處」意指根除或改善所治療之潛在病症。亦可藉由以下方式來達成治療益處：根除或改善一或多種與潛在病症相關之生理症狀，使得在患者中觀察到改良，儘管該患者可能仍受到潛在病症之折磨。對於預防益處而言，即使可能尚未作出對疾病之診斷，仍可向具有發生特定疾病之風險之患者或向報告疾病之一或多種生理症狀之患者投與組合物。
「前藥」意指可在生理條件下或藉由溶劑分解轉化成本文所述生物活性化合物之化合物。因此，術語「前藥」係指醫藥上可接受之生理活性化合物之前體。當向個體投與時，前藥可為非活性的，但例如藉由消解在活體內轉化成活性化合物。前藥化合物經常在哺乳動物生物體中提供溶解性、組織相容性或延遲釋放之優點(例如，參見Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985)，第7-9頁，21-24(Elsevier,Amsterdam)。
關於前藥之論述提供於以下文獻中：T.等人，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems,」A.C.S.Symposium Series，第14卷及Bioreversible Carriers in Drug Design，編輯Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，該兩篇文獻目皆以引用方式全部併入本文中。
術語「前藥」亦意欲包括任何共價鍵結之載劑，當向哺乳動物個體投與此前藥時，該等載劑在活體內釋放活性化合物。如本文所述活性化合物之前藥可藉由以下列方式對存在於活性化合物中之官能基改質來製備：在常規操作中或在活體內將改質物解離成母體活性化合物。前藥包括其中羥基、胺基或巰基鍵結至任何基團之化合物，當向哺乳動物個體投與活性化合物之前藥時，該基團解離而分別形成游離羥基、游離胺基或游離巰基。前藥之實例包括但不限於活性化合物中之醇或胺官能基之乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物及諸如此類。
本文闡述抑制類視色素循環之異構化步驟之經取代3-苯基丙基胺衍生化合物。該等化合物及包含該等化合物之組合物可用於抑制視網膜細胞或用於增強視網膜細胞存活。因此，本文所述化合物可用於治療眼科疾病及病症，包括視網膜疾病或病症，例如年齡相關性黃斑變性及斯特格氏病。
經取代3-苯基丙基胺衍生化合物
在一個實施例中係式(A)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中，X係選自*-O-C(R9)2-、*-O-C(=O)-、*-S-C(R9)2-、*-S(O)-C(R9)2-、*-S(O)2-C(R9)2-、*-SO2(NR9)-、*-NR9-C(R9)2-、*-NR9- C(=O)-、*-NR9-S(O)2-、-C(R9)2-C(R9)2-、*-C(=O)-C(R9)2-、*-C(R9)2-C(=O)-、-C(R9)=C(R9)-、*-C(=O)-N(R9)-、*-C(=O)-O-、*-C(R9)2-O-及*-C(R9)2-NR9-；其中*指示連接至伸苯基環之連接點；Y係選自雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；Z係-C(R1)(R2)-；R1及R2各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟烷基、-OR9、-NR10R11或碳環基；或R1與R2形成側氧基；或視情況，R1與R3一起形成直接鍵以提供雙鍵；或視情況，R1與R3一起形成直接鍵，且R2與R4一起形成直接鍵以提供三鍵；R3及R4各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟烷基、-OR9或-NR10R11；或R3與R4一起形成側氧基；R5及R6各自獨立地選自氫、烷基、烯基、氟烷基、芳基、雜芳基、碳環基或C連接之雜環基；或R5及R6與其所連接之碳原子一起形成碳環基或雜環基；或R5與R6一起形成亞胺基；R7及R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或R7及R8與其所連接之氮原子一起形成N-雜環基；每一R9獨立地為氫或烷基；每一R10及R11獨立地選自氫、烷基、碳環基、雜環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或R10及R11與其所連接之氮原子一起形成N-雜環基；每一R13獨立地選自烷基、雜烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳環基、雜芳基或雜環基；且每一R33獨立地選自鹵素、OR9、烷基或氟烷基，且n係0、1、2、3或4， 前提為該化合物不為、、、、或
在一個實施例中，R3及R4皆為氫。在另一實施例中，R5及R6皆為氫。在另一實施例中，R3、R4、R5及R6係氫。在另一實施例中，R1及R2皆為氫。在另一實施例中，R1係氫且R2係-OH。在另一實施例中，R1與R2一起形成側氧基。在另一實施例中，R7及R8皆為氫。在另一實施例中，R7係氫且R8係-C(=O)R13或CO2R13。在又一實施例中，R13係 烷基。在另一實施例中，其中R8係CO2R13且R13係。
在另一實施例中，R1、R3及R4皆為氫，且R2係-OH。在另一實施例中，R3、R4、R7及R8皆為氫。在另一實施例中，R1、R7及R8皆為氫，且R2係-OH。在另一實施例中，R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8皆為氫，且R2係-OH。
在另一實施例中，Y係選自：
其中R34係選自氫、烷基、碳環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；每一R35獨立地選自氫、鹵素、OR9、烷基或氟烷基；每一R10及R11獨立地選自氫、烷基、碳環基、雜環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或R10及R11與其所連接之氮原子一起形成N-雜環基；每一R13獨立地選自烷基、雜烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳環基、雜芳基或雜環基。
在另一實施例中，Y係選自：
在另一實施例中，Y係選自： 其中R34係選自氫、烷基、碳環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11，每一R10及R11獨立地選自氫、烷基、碳環基、雜環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或R10及R11與其所連接之氮原子一起形成N-雜環基；每一R13獨立地選自烷基、雜烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳環基、雜芳基或雜環基。
在另一實施例中，Y係選自： 其中R34係選自氫、烷基、碳環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11，每一R10及R11獨立地選自氫、烷基、碳環基、雜環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或R10及R11與其所連接之氮原子一起形成N-雜環基；每一R13獨立地選自烷基、雜烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳環基、雜芳基或雜環基。
在另一實施例中，X係選自*-O-C(R9)2-、*-S(O)2-C(R9)2-、*-SO2(NR9)-、*-NR9-C(R9)2-、*-NR9-C(=O)-及*-NR9-S(O)2-。
在另一實施例中，X係選自-C(R9)2-C(R9)2-、-C(R9)=C(R9)-、*-C(=O)-N(R9)-、*-C(R9)2-O-及*-C(R9)2-NR9-。
在另一實施例中，X係選自*-O-C(R9)2-或-C(R9)2-C(R9)2-。
在又一實施例中係式(A1)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中， X係選自*-O-C(R9)2-、*-O-C(=O)-、*-S-C(R9)2-、*-S(O)-C(R9)2-、*-S(O)2-C(R9)2-、*-SO2(NR9)-、*-NR9-C(R9)2-、*-NR9-C(=O)-、*-NR9-S(O)2-、-C(R9)2-C(R9)2-、*-C(=O)-C(R9)2-、*-C(R9)2-C(=O)-、-C(R9)=C(R9)-、*-C(=O)-N(R9)-、*-C(=O)-O-、*-C(R9)2-O-及*-C(R9)2-NR9-；其中*指示連接至伸苯基環之連接點；Y係選自雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，前提為Y不為、或；Z係-C(R1)(R2)-；R1及R2各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟烷基、-OR9、-NR10R11或碳環基；或R1與R2形成側氧基；或視情況，R1與R3一起形成直接鍵以提供雙鍵；或視情況，R1與R3一起形成直接鍵，且R2與R4一起形成直接鍵以提供三鍵；R3及R4各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟烷基、-OR9或-NR10R11；或R3與R4一起形成側氧基；R5及R6各自獨立地選自氫、烷基、烯基、氟烷基、芳基、雜芳基、碳環基或C連接之雜環基；或R5及R6與其所連接之碳原子一起形成碳環基或雜環基；或R5與R6一起形成亞胺基；R7及R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或R7及R8與其所連接之氮原子一起形成N-雜環基；每一R9獨立地為氫或烷基；每一R10及R11獨立地選自氫、烷基、碳環基、雜環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或R10及R11與其所連接之氮原子一起形成N-雜環基；每一R13獨立地選自烷基、雜烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳環 基、雜芳基或雜環基；且每一R33獨立地選自鹵素、OR9、烷基或氟烷基，且n係0、1、2、3或4。
在一個實施例中，R3及R4皆為氫。在另一實施例中，R5及R6皆為氫。在另一實施例中，R3、R4、R5及R6係氫。在另一實施例中，R1及R2皆為氫。在另一實施例中，R1係氫且R2係-OH。在另一實施例中，R1與R2一起形成側氧基。在另一實施例中，R7及R8皆為氫。在另一實施例中，R7係氫且R8係-C(=O)R13或CO2R13。在又一實施例中，R13係烷基。在另一實施例中，其中R8係CO2R13且R13係。
在另一實施例中，R1、R3及R4皆為氫，且R2係-OH。在另一實施例中，R3、R4、R7及R8皆為氫。在另一實施例中，R1、R7及R8皆為氫，且R2係-OH。在另一實施例中，R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8皆為氫，且R2係-OH。
在另一實施例中，Y係選自： 其中R34係選自氫、烷基、碳環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；每一R35獨立地選自氫、鹵素、OR9、烷基或氟烷基；每一R10及R11獨立地選自氫、烷基、碳環基、雜環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或R10及R11與其所連接之氮原子一起形成N-雜環基；每一R13獨立地選自烷基、雜烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳環基、雜芳基或雜環基。
在另一實施例中，Y係選自：
在另一實施例中，Y係選自： 其中R34係選自氫、烷基、碳環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11，每一R10及R11獨立地選自氫、烷基、碳環基、雜環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或R10及R11與其所連接之氮原子一起形成N-雜環基；每一R13獨立地選自烷基、雜烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳環基、雜芳基或雜環基。
在另一實施例中，Y係選自： 其中R34係選自氫、烷基、碳環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11，每一R10及R11獨立地選自氫、烷基、碳環基、雜環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或R10及R11與其所連接之氮原子一起形成N-雜環基；每一R13獨立地選自烷基、雜烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳環基、雜芳基或雜環基。
在另一實施例中，X係選自*-O-C(R9)2-、*-S(O)2-C(R9)2-、*-SO2(NR9)-、*-NR9-C(R9)2-、*-NR9-C(=O)-及*-NR9-S(O)2-。
在另一實施例中，X係選自*-C(R9)2-C(R9)2-、-C(R9)=C(R9)-、*-C(=O)-N(R9)-、*-C(R9)2-O-及*-C(R9)2-NR9-。
在另一實施例中，X係選自*-O-C(R9)2-或-C(R9)2-C(R9)2-。
在又一實施例中係式(A2)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中，X係選自*-O-C(R9)2-、*-O-C(=O)-、*-S-C(R9)2-、*-S(O)-C(R9)2-、*-S(O)2-C(R9)2-、*-SO2(NR9)-、*-NR9-C(R9)2-、*-NR9-C(=O)-、*-NR9-S(O)2-、-C(R9)2-C(R9)2-、*-C(=O)-C(R9)2-、*-C(R9)2-C(=O)-、-C(R9)=C(R9)-、*-C(=O)-N(R9)-、*-C(=O)-O-、*-C(R9)2-O-及*-C(R9)2-NR9-；其中*指示連接至伸苯基環之連接點；Y係選自雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；Z係-O-；R3及R4各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟烷基、-OR9或-NR10R11；或R3與R4一起形成側氧基；R5及R6各自獨立地選自氫、烷基、烯基、氟烷基、芳基、雜芳基、碳環基或C連接之雜環基；或R5及R6與其所連接之碳原子一起形成碳環基或雜環基；或R5與R6一起形成亞胺基；R7及R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或R7及R8與其所連接之氮原子一起形成N-雜環基；每一R9獨立地為氫或烷基；每一R10及R11獨立地選自氫、烷基、碳環基、雜環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或R10及R11與其所連接之氮原子一起形成N-雜環基；每一R13獨立地選自烷基、雜烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳環基、雜芳基或雜環基；且每一R33獨立地選自鹵素、OR9、烷基或氟烷基，且n係0、1、2、3或4， 前提為該化合物不為、、 、、或
在一個實施例中，R3及R4皆為氫。在另一實施例中，R5及R6皆為氫。在另一實施例中，R3、R4、R5及R6係氫。在另一實施例中，R7及R8皆為氫。在另一實施例中，R7係氫且R8係-C(=O)R13或CO2R13。在又一實施例中，R13係烷基。在又一實施例中，R8係CO2R13且R13係
在另一實施例中，R3、R4、R7及R8皆為氫。在另一實施例中，R3、R4、R5、R6、R7及R8皆為氫。
在另一實施例中，Y係選自：
其中R34係選自氫、烷基、碳環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；每一R35獨立地選自氫、鹵素、OR9、烷基或氟烷基；每一R10及R11獨立地選自氫、烷基、碳環基、雜環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或R10及R11與其所連接之氮原子一起形成N-雜環基；每一R13獨立地選自烷基、雜烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳環基、雜芳基或雜環基。
在另一實施例中，Y係選自：
在另一實施例中，Y係選自： 其中R34係選自氫、烷基、碳環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11，每一R10及R11獨立地選自氫、烷基、碳環基、雜環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或R10及R11與其所連接之氮原子一起形成N-雜環基；每一R13獨立地選自烷基、雜烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳環基、雜芳基或雜環基。
在另一實施例中，Y係選自： 其中R34係選自氫、烷基、碳環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11，每一R10及R11獨立地選自氫、烷基、碳環基、雜環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或R10及R11與其所連接之氮原子一起形成N-雜環基；每一R13獨立地選自烷基、雜烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳環基、雜芳基或雜環基。
在另一實施例中，X係選自*-O-C(R9)2-、*-S(O)2-C(R9)2-、*-SO2(NR9)-、*-NR9-C(R9)2-、*-NR9-C(=O)-及*-NR9-S(O)2-。
在另一實施例中，X係選自-C(R9)2-C(R9)2-、-C(R9)=C(R9)-、*-C(=O)-N(R9)-、*-C(R9)2-O-及*-C(R9)2-NR9-。
在另一實施例中，X係選自*-O-C(R9)2-或-C(R9)2-C(R9)2-。
在又一實施例中係式(A3)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中， X係選自*-O-C(R9)2-、*-O-C(=O)-、*-S-C(R9)2-、*-S(O)-C(R9)2-、*-S(O)2-C(R9)2-、*-SO2(NR9)-、*-NR9-C(R9)2-、*-NR9-C(=O)-、*-NR9-S(O)2-、-C(R9)2-C(R9)2-、*-C(=O)-C(R9)2-、*-C(R9)2-C(=O)-、-C(R9)=C(R9)-、*-C(=O)-N(R9)-、*-C(=O)-O-、*-C(R9)2-O-及*-C(R9)2-NR9-；其中*指示連接至伸苯基環之連接點； Y係或；Z係-C(R1)(R2)-或-O-；R1及R2各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟烷基、-OR9、-NR10R11或碳環基；或R1與R2形成側氧基；或視情況，R1與R3一起形成直接鍵以提供雙鍵；或視情況，R1與R3一起形成直接鍵，且R2與R4一起形成直接鍵以提供三鍵；R3及R4各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟烷基、-OR9或-NR10R11；或R3與R4一起形成側氧基；R5及R6各自獨立地選自氫、烷基、烯基、氟烷基、芳基、雜芳基、碳環基或C連接之雜環基；或R5及R6與其所連接之碳原子一起形成碳環基或雜環基；或R5與R6一起形成亞胺基；R7及R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或R7及R8與其所連接之氮原子一起形成N-雜環基；每一R9獨立地為氫或烷基；每一R10及R11獨立地選自氫、烷基、碳環基、雜環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或R10及R11與其所連接之氮原子一起形成N-雜環基；每一R13獨立地選自烷基、雜烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳環基、雜芳基或雜環基；且 每一R33獨立地選自鹵素、OR9、烷基或氟烷基，且n係0、1、2、3或4。
在一個實施例中，R3及R4皆為氫。在另一實施例中，R5及R6皆為氫。在另一實施例中，R3、R4、R5及R6係氫。在另一實施例中，R7及R8皆為氫。在另一實施例中，R7係氫且R8係-C(=O)R13或CO2R13。在又一實施例中，R13係烷基。在又一實施例中，R8係CO2R13且R13係
在另一實施例中，R3、R4、R7及R8皆為氫。
在另一實施例中，R3、R4、R5、R6、R7及R8皆為氫。
在另一實施例中，X係選自*-O-C(R9)2-、*-S(O)2-C(R9)2-、*-SO2(NR9)-、*-NR9-C(R9)2-、*-NR9-C(=O)-及*-NR9-S(O)2-。
在另一實施例中，X係選自-C(R9)2-C(R9)2-、-C(R9)=C(R9)-、*-C(=O)-N(R9)-、*-C(R9)2-O-及*-C(R9)2-NR9-。
在另一實施例中，X係選自*-O-C(R9)2-或-C(R9)2-C(R9)2-。
在又一實施例中係式(A4)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中，X係選自*-O-C(R9)2-、*-O-C(=O)-、*-S-C(R9)2-、*-S(O)-C(R9)2-、*-S(O)2-C(R9)2-、*-SO2(NR9)-、*-NR9-C(R9)2-、*-NR9-C(=O)-、*-NR9-S(O)2-、-C(R9)2-C(R9)2-、*-C(=O)-C(R9)2-、*-C(R9)2-C(=O)-、-C(R9)=C(R9)-、*-C(=O)-N(R9)-、*-C(=O)-O-、*-C(R9)2-O-及*-C(R9)2-NR9-；其中*指示連接至伸苯基環之連接點； Y係； Z係-C(R1)(R2)-或-O-；R1及R2各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟烷基、-OR9、-NR10R11或碳環基；或R1與R2形成側氧基；或視情況，R1與R3一起形成直接鍵以提供雙鍵；或視情況，R1與R3一起形成直接鍵，且R2與R4一起形成直接鍵以提供三鍵；R3及R4各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟烷基、-OR9或-NR10R11；或R3與R4一起形成側氧基；R5及R6各自獨立地選自氫、烷基、烯基、氟烷基、芳基、雜芳基、碳環基或C連接之雜環基；或R5及R6與其所連接之碳原子一起形成碳環基或雜環基；或R5與R6一起形成亞胺基；R7及R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或R7及R8與其所連接之氮原子一起形成N-雜環基；每一R9獨立地為氫或烷基；每一R10及R11獨立地選自氫、烷基、碳環基、雜環基、-C(=O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或R10及R11與其所連接之氮原子一起形成N-雜環基；每一R13獨立地選自烷基、雜烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳環基、雜芳基或雜環基；且每一R33獨立地選自鹵素、OR9、烷基或氟烷基，且n係0、1、2、3或4。
在一個實施例中，R3及R4皆為氫。在另一實施例中，R5及R6皆為氫。在另一實施例中，R3、R4、R5及R6係氫。在另一實施例中，R7及R8皆為氫。在另一實施例中，R7係氫且R8係-C(=O)R13或CO2R13。在又一實施例中，R13係烷基。在又一實施例中，R8係CO2R13且R13係
在另一實施例中，R3、R4、R7及R8皆為氫。
在另一實施例中，R3、R4、R5、R6、R7及R8皆為氫。
在另一實施例中，X係選自*-O-C(R9)2-、*-S(O)2-C(R9)2-、*-SO2(NR9)-、*-NR9-C(R9)2-、*-NR9-C(=O)-及*-NR9-S(O)2-。
在另一實施例中，X係選自-C(R9)2-C(R9)2-、-C(R9)=C(R9)-、*-C(=O)-N(R9)-、*-C(R9)2-O-及*-C(R9)2-NR9-。
在另一實施例中，X係選自*-O-C(R9)2-或-C(R9)2-C(R9)2-。
一個實施例提供式(B)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中，X係選自*-O-CH2-、*-S-CH2-、*-S(O)-CH2-、*-S(O)2-CH2-、*-NH-CH2-、*-NH-C(=O)-、-CH2-CH2-或-CH=CH-；其中*指示連接至伸苯基環之連接點；Y係選自雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；Z係-C(H)(H)-C(H)(H)-、*-C(H)(OH)-C(H)(H)-、*-C(=O)-C(H)(H)-、-CH=CH-、-C≡C-；其中*指示連接至伸苯基環之連接點；R1及R2各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、-C(=O)R3；R3係選自烷基、烷氧基或-OCH2OC(O)R4，其中R4係烷基或烷氧基； 前提為該化合物不為、、 、、或
另一實施例提供式(B)化合物，其中Z係-C(H)(OH)-C(H)(H)-。另一實施例提供式(B)化合物，其中R1及R2皆為氫。另一實施例提供式(B)化合物，其中R1係氫且R2係C1-C4烷基。另一實施例提供式(B)化合物，其中R1係氫且R2係-C(=O)R3。另一實施例提供式(B)化合物，其中X係選自*-O-CH2-、-CH2-CH2-或-CH=CH-。另一實施例提供式(B)化合物，其中X係選自*-O-CH2-或-CH2-CH2-。另一實施例提供式(B)化合物，其中X係*-O-CH2-。
另一實施例提供式(B)化合物，其中Y係選自：
另一實施例提供式(B)化合物，其中Y係選自：
另一實施例提供式(B)化合物，其中Y係選自：
另一實施例提供式(B)化合物，其中Y係選自：
另一實施例提供式(B)化合物，其中Y係選自：
一個實施例提供式(B1)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中，X係選自*-O-CH2-、*-S-CH2-、*-S(O)-CH2-、*-S(O)2-CH2-、*-NH-CH2-、*-NH-C(=O)-、-CH2-CH2-或-CH=CH-；其中*指示連接至伸苯基環之連接點；Y係選自雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；Z係-C(H)(H)-C(H)(H)-、*-C(H)(OH)-C(H)(H)-、*-C(=O)-C(H)(H)-、-CH=CH-、-C≡C-；其中*指示連接至伸苯基環之連接點；R1及R2各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、-C(=O)R3； R3係選自烷基、烷氧基或-OCH2OC(O)R4，其中R4係烷基或烷氧基； 前提為Y不為、或。
另一實施例提供式(B1)化合物，其中Z係-C(H)(OH)-C(H)(H)-。另一實施例提供式(B1)化合物，其中R1及R2皆為氫。另一實施例提供式(B1)化合物，其中R1係氫且R2係C1-C4烷基。另一實施例提供式(B1)化合物，其中R1係氫且R2係-C(=O)R3。另一實施例提供式(B1)化合物，其中X係選自*-O-CH2-、-CH2-CH2-或-CH=CH-。另一實施例提供式(B1)化合物，其中X係選自*-O-CH2-或-CH2-CH2-。另一實施例提供式(B1)化合物，其中X係*-O-CH2-。
另一實施例提供式(B1)化合物，其中Y係選自：
另一實施例提供式(B1)化合物，其中Y係選自：
另一實施例提供式(B1)化合物，其中Y係選自：
另一實施例提供式(B1)化合物，其中Y係選自：
另一實施例提供式(B1)化合物，其中Y係選自：
一個實施例提供式(B2)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中，X係選自*-O-CH2-、*-S-CH2-、*-S(O)-CH2-、*-S(O)2-CH2-、*-NH-CH2-、*-NH-C(=O)-、-CH2-CH2-或-CH=CH-；其中*指示連接至伸苯基環之連接點； Y係或；Z係-C(H)(H)-C(H)(H)-、*-C(H)(OH)-C(H)(H)-、*-C(=O)-C(H)(H)-、-CH=CH-、-C≡C-；其中*指示連接至伸苯基環之連接點；R1及R2各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、-C(=O)R3；且 R3係選自烷基、烷氧基或-OCH2OC(O)R4，其中R4係烷基或烷氧基。
另一實施例提供式(B2)化合物，其中Z係-C(H)(OH)-C(H)(H)-。另一實施例提供式(B2)化合物，其中R1及R2皆為氫。另一實施例提供式(B2)化合物，其中R1係氫且R2係C1-C4烷基。另一實施例提供式(B2)化合物，其中R1係氫且R2係-C(=O)R3。另一實施例提供式(B2)化合物，其中X係選自*-O-CH2-、-CH2-CH2-或-CH=CH-。另一實施例提供式(B2)化合物，其中X係選自*-O-CH2-或-CH2-CH2-。另一實施例提供式(B2)化合物，其中X係*-O-CH2-。另一實施例提供式(B2)化合 物，其中Y係。另一實施例提供式(B2)化合物，其中Y係
一個實施例提供式(B3)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中，X係選自*-O-CH2-、*-S-CH2-、*-S(O)-CH2-、*-S(O)2-CH2-、*-NH-CH2-、*-NH-C(=O)-、-CH2-CH2-或-CH=CH-；其中*指示連接至伸苯基環之連接點； Y係；Z係-C(H)(H)-C(H)(H)-、*-C(H)(OH)-C(H)(H)-、*-C(=O)-C(H)(H)-、-CH=CH-、-C≡C-；其中*指示連接至伸苯基環之連接點；R1及R2各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、-C(=O)R3；且 R3係選自烷基、烷氧基或-OCH2OC(O)R4，其中R4係烷基或烷氧基。
另一實施例提供式(B3)化合物，其中Z係*-C(H)(OH)-C(H)(H)-。另一實施例提供式(B3)化合物，其中R1及R2皆為氫。另一實施例提供式(B3)化合物，其中R1係氫且R2係C1-C4烷基。另一實施例提供式(B3)化合物，其中R1係氫且R2係-C(=O)R3。另一實施例提供式(B3)化合物，其中X係選自*-O-CH2-、-CH2-CH2-或-CH=CH-。另一實施例提供式(B3)化合物，其中X係選自*-O-CH2-或-CH2-CH2-。另一實施例提供式(B3)化合物，其中X係*-O-CH2-。
一個實施例提供式(C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中，A係選自-O-或-CH2-； Y係或；RA係OH，RB係H；或視情況，RA與RB一起形成側氧基；R1及R2各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、-C(=O)R3；且R3係選自烷基、烷氧基或-OCH2OC(O)R4，其中R4係烷基或烷氧基。
另一實施例提供式(C)化合物，其中A係-O-。另一實施例提供式(C)化合物，其中A係-CH2-。另一實施例提供式(C)化合物，其中RA係OH且RB係H。另一實施例提供式(C)化合物，其中R1及R2皆為氫。另一實施例提供式(C)化合物，其中R1係氫且R2係C1-C4烷基。另一實施例提供式(C)化合物，其中R1係氫且R2係-C(=O)R3。另一實施例提供 式(C)化合物，其中Y係。另一實施例提供式(C)化合物，其中Y 係。另一實施例提供式(C)化合物，其中Y係，且R1及R2 皆為氫。另一實施例提供式(C)化合物，其中Y係，A係-O-，且 R1及R2皆為氫。另一實施例提供式(C)化合物，其中Y係，A係-O-，RA係OH，RB係H，且R1及R2皆為氫。
一個實施例提供式(C1)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中，A係選自-O-或-CH2-；Y係選自雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；RA係OH，RB係H；或視情況，RA與RB一起形成側氧基；R1及R2各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、-C(=O)R3；且R3係選自烷基、烷氧基或-OCH2OC(O)R4，其中R4係烷基或烷氧基。
另一實施例提供式(C1)化合物，其中A係-O-。另一實施例提供式(C1)化合物，其中A係-CH2-。另一實施例提供式(C1)化合物，其中RA係OH且RB係H。另一實施例提供式(C1)化合物，其中R1及R2皆為氫。另一實施例提供式(C1)化合物，其中R1係氫且R2係C1-C4烷基。另一實施例提供式(C1)化合物，其中R1係氫且R2係-C(=O)R3。
另一實施例提供式(C1)化合物，其中Y係選自：
另一實施例提供式(C1)化合物，其中Y係選自：
另一實施例提供式(C1)化合物，其中Y係選自：
另一實施例提供式(C1)化合物，其中Y係選自：
另一實施例提供式(C1)化合物，其中Y係選自：
另一實施例提供式(C1)化合物，其中Y係。
另一實施例提供式(C1)化合物，其中A係-O-，且R1及R2皆為氫。另一實施例提供式(C1)化合物，其中A係-O-，RA係OH，RB係H，且R1及R2皆為氫。另一實施例提供式(C1)化合物，其中A係-O-， RA係OH，RB係H，R1及R2皆為氫，且Y係。
本文所揭示之某些化合物具有表1中所示之結構。實例編號在本文中係指闡述具有所示結構及名稱之化合物之製備的特定化學合成實例。
經取代3-苯基丙基胺衍生化合物之製備
本文所述反應中所用化合物係根據彼等熟習此項技術者已知之有機合成技術自市售化學品及/或自化學文獻中所述之化合物製得。 「市售化學品」係自標準商業來源獲得，包括Acros Organics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI，包括Sigma Chemical and Fluka)、Apin Chemicals有限公司(Milton Park UK)、Avocado Research(Lancashire U.K.)、BDH公司(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice公司(West Chester PA)、Crescent Chemical公司(Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals,Eastman Kodak公司(Rochester NY)、Fisher Scientific公司(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、ICN Biomedicals公司(Costa Mesa CA)、Key Organics(Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical有限公司(Cornwall U.K.)、Parish Chemical公司(Orem UT)、Pfaltz & Bauer公司(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical公司(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product公司(New Brunswick,NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals公司(Rockville MD)及Wako Chemicals USA公司(Richmond VA)。
熟習此項技術者已知之方法係藉助各種參考書及數據庫來鑑 別。詳細說明可用於製備本文所述化合物之反應物之合成或向闡述該製備之文章提供參考文獻的適宜參考書及論文包括例如「Synthetic Organic Chemistry「，John Wiley & Sons公司，New York；S.R.Sandler等人，「Organic Functional Group Preparations」，第2版，Academic Press,New York,1983；H.O.House,「Modern Synthetic Reactions」，第2版，W.A.Benjamin公司Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,「Heterocyclic Chemistry」，第2版，John Wiley & Sons,New York,1992；J.March,「Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms and Structure」，第4版，Wiley-Interscience,New York,1992。詳細說明可用於製備本文所述化合物之反應物之合成或向闡述該製備之文章提供參考文獻的其他適宜參考書及論文包括例如Fuhrhop,J.及Penzlin G.「Organic Synthesis：Concepts,Methods,Starting Materials」，第二修訂及增補版(1994)John Wiley & Sons ISBN：3-527-29074-5；Hoffman,R.V.「Organic Chemistry,An Intermediate Text」(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations」，第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN：0-471-19031-4；March,J.「Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure」，第4版(1992)John Wiley & Sons,ISBN：0-471-60180-2；Otera,J.(編輯)「Modern Carbonyl Chemistry」(2000)Wiley-VCH,ISBN：3-527-29871-1；Patai,S.「Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」(1992)Interscience ISBN：0-471-93022-9；Quin,L.D.等人，「A Guide to Organophosphorus Chemistry」(2000)Wiley-Interscience,ISBN：0-471-31824-8；Solomons,T.W.G.「Organic Chemistry」，第7版(2000)John Wiley & Sons,ISBN：0-471-19095-0；Stowell,J.C., 「Intermediate Organic Chemistry」，第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN：0-471-57456-2；「Industrial Organic Chemicals：Starting Materials and Intermediates：An Ullmann's Encyclopedia」(1999)John Wiley & Sons,ISBN：3-527-29645-X，8卷；「Organic Reactions」(1942-2000)John Wiley & Sons，超過55卷；及「Chemistry of Functional Groups」John Wiley & Sons，73卷。
特定及類似反應物亦可藉助由Chemical Abstract Service of the American Chemical Society製備之已知化學品索引(其可在多數公共及大學圖書館獲取)以及藉助在線數據庫(更多細節可聯繫the American Chemical Society,Washington,D.C.)來鑑別。已知但未以目錄形式市售之化學品可由定製化學合成公司製備，其中許多標準化學供應公司(例如，彼等上文所列示者)提供定製合成服務。用於製備及選擇如本文所述3-苯基丙基胺衍生化合物之醫藥鹽的參考文獻係P.H.Stahl及C.G.Wermuth「Handbook of Pharmaceutical Salts」,Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002。
醫藥組合物
在某些實施例中，如本文所述之3-苯基丙基胺衍生化合物可作為純化學品投與。在其他實施例中，3-苯基丙基胺衍生化合物可與基於所選投與途徑及如例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro，第21版，Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005)，其全部揭示內容以引用方式併入本文中)中所述之標準醫藥實踐選擇之醫藥上適宜或可接受之載劑(在本文中亦稱作醫藥上適宜(或可接受之)賦形劑、生理上可適宜(或可接受之)賦形劑或生理上適宜(或可接受之)載劑)組合。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之載劑及式(A)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之載劑及式(A1)化合物或其醫 藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之載劑及式(A2)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之載劑及式(A3)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之載劑及式(A4)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之載劑及式(B)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之載劑及式(B1)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之載劑及式(B2)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之載劑及式(B3)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之載劑及式(C)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之載劑及式(C1)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
一個實施例提供包含醫藥上可接受之載劑及表1中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
因此，本文提供醫藥組合物，其包含一或多種3-苯基丙基胺衍生化合物或其立體異構物、前藥、醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或N-氧化物連同一或多種醫藥上可接受之載劑及視情況其他治療及/或預防成份。若載劑與組合物之其他成份相容且對組合物之受體(即，個體)無害，則載劑(或賦形劑)係可接受或適宜 的。醫藥上可接受或適宜之組合物包括眼科上適宜或可接受之組合物。
在另一實施例中係醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及任一本文所揭示之化合物或其互變異構物、立體異構物、幾何異構物或醫藥上可接受之溶劑合物、水合物、鹽或N-氧化物。
醫藥組合物(例如，用於經口投與或藉由注射或組合裝置遞送，或作為滴眼劑施用)可呈液體或固體形式。液體醫藥組合物可包括例如以下中之一或多者：無菌稀釋劑，例如注射用水、鹽水溶液(較佳生理鹽水)、林格氏溶液(Ringer's solution)、等滲氯化鈉、可用作溶劑或懸浮介質之不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶劑；抗細菌劑；氧化劑；螯合劑；緩衝劑；及用於調節張力之試劑，例如氯化鈉或右旋糖。非經腸製劑可封裝於由玻璃或塑膠製成之安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。生理鹽水通常用作賦形劑，且可注射醫藥組合物或經眼遞送之組合物較佳無菌。
可向人類或其他非人類脊椎動物至少投與3-苯基丙基胺衍生化合物。在某些實施例中，化合物係實質上純的，此乃因其含有小於約5%或小於約1%或小於約0.1%之其他有機小分子，例如(例如)在合成方法之一或多個步驟產生之污染性中間體或副產物。在其他實施例中，可投與一或多種3-苯基丙基胺衍生化合物之組合。
3-苯基丙基胺衍生化合物可藉由任何適宜手段遞送個體，包括例如經口、非經腸、眼內、靜脈內、腹膜內、鼻內(或向例如鼻、喉及支氣管之黏膜之其他遞送方法)或藉由向眼局部投與或藉由眼內或眼周裝置來遞送。局部投與模式可包括例如滴眼劑、眼內注射或眼周注射。眼周注射通常涉及將合成異構化抑制劑(即如本文所述之3-苯基丙基胺衍生化合物)注射於結膜下面或德濃氏腔(Tennon's space)(上覆於眼上之纖維組織下方)之中。眼內注射通常涉及將如本文所述之3- 苯基丙基胺衍生化合物注射至玻璃體中。在某些實施例中，投與係非侵襲性的，例如藉由滴眼劑或經口劑型或作為組合裝置投與。
3-苯基丙基胺衍生化合物可使用醫藥上可接受(適宜之)載劑或媒劑以及業內常用技術調配用於投與。醫藥上可接受或適宜之載劑包括眼科上適宜或可接受之載劑。載劑係根據如本文所述之3-苯基丙基胺衍生化合物之溶解性來選擇。適宜眼科組合物包括彼等可例如藉由滴眼劑、注射或諸如此類局部投與眼者。在滴眼劑之情況下，調配物亦可視情況包括例如眼科相容劑，例如等滲劑，例如氯化鈉、濃縮甘油及諸如此類；緩衝劑，例如磷酸鈉、乙酸鈉及諸如此類；表面活性劑，例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(亦稱作聚山梨糖醇酯80)、聚氧乙烯硬脂酸酯40、聚氧乙烯氫化篦蔴油及諸如此類；穩定化劑，例如檸檬酸鈉、依地酸鈉及諸如此類；防腐劑，例如氯化苄二甲烴銨(benzalkonium chloride)、對羥基苯甲酸酯及諸如此類；及其他成份。可例如以約0.001%重量/體積至約1.0%重量/體積之量採用防腐劑。調配物之pH通常在眼科調配物可接受之範圍內，例如在約pH 4至8範圍內。
對於注射而言，3-苯基丙基胺衍生化合物可以注射級鹽水溶液、以可注射之脂質體溶液形式、緩釋聚合物系統形式或諸如此類提供。眼內及眼周注射為彼等熟習此項技術者已知且闡述於多個出版物中，包括例如Spaeth編輯Ophthalmic Surgery：Principles of Practice,W.B.Sanders公司，Philadelphia,Pa.,85-87,1990。
對於經由黏膜途徑遞送(包括遞送至鼻道、喉及氣道)包含至少一種本文所述化合物之組合物而言，該組合物可以氣溶膠形式遞送。化合物可呈用於黏膜內遞送之液體或粉末形式。例如，組合物可經由加壓氣溶膠容器利用適宜推進劑(例如烴推進劑，例如，丙烷、丁烷、異丁烯)遞送。組合物可經由未加壓之遞送系統(例如噴霧器或霧化器) 遞送。
適宜經口劑型包括例如錠劑、丸劑、囊劑或硬質或軟質明膠、甲基纖維素或容易溶解於消化道中之另一適宜材料之膠囊。可使用適宜之無毒固體載劑，其包括例如醫藥級甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂及諸如此類。(例如，參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro，第21版，Mack Pub.公司，Easton,PA.(2005))。
本文所述之3-苯基丙基胺衍生化合物可經調配用於持續釋放或緩釋。此等組合物通常可使用習知技術製備且藉由例如經口、眼周、眼內、直腸或皮下植入或藉由在期望靶部位植入來投與。緩釋調配物可含有分散於載劑基質中及/或含於由速率控制膜包圍之儲庫內之藥劑。用於此等調配物內之賦形劑係生物相容的，且亦可生物降解；較佳地，該調配物提供相對恆定之活性組份釋放速率。含於緩釋調配物內之活性化合物之量取決於植入部位、釋放之速率及預計持續時間以及欲治療或預防之病況之性質。
經由眼部途徑投與之藥物或組合物之全身性藥物吸收為彼等熟習此項技術者已知(例如，參見Lee等人，Int.J.Pharm.233：1-18(2002))。在一個實施例中，3-苯基丙基胺衍生化合物係藉由局部眼部遞送方法來遞送(例如，參見Curr.Drug Metab.4：213-22(2003))。組合物可呈滴眼劑、油膏或軟膏或諸如此類之形式，例如水性滴眼劑、水性眼科懸浮液、非水性滴眼劑及非水性眼科懸浮液、凝膠、眼科軟膏等。對於凝膠之製備而言，例如，可使用羧基乙烯基聚合物、甲基纖維素、海藻酸內、羥丙基纖維素、乙烯馬來酸酐聚合物及諸如此類。
包含至少一種本文所述3-苯基丙基胺衍生化合物之組合物之劑量可有所不同，此取決於患者(例如，人類)之病況(亦即，疾病之階 段)、總體健康狀況、年齡及熟習醫學技術者將用於測定劑量之其他因素。當使用組合物作為滴眼劑時，例如，每單位劑量1至數滴，較佳1或2滴(每1滴約50μl)，可每天施用約1至約6次。
醫藥組合物可以適於如由熟習醫學技術者所確定所欲治療(或預防)之疾病之方式投與。適當劑量及適宜持續時間及投與頻率將藉由諸如此患者之病況、患者疾病之類型及嚴重程度、活性成份之具體形式及投與方法等因素來確定。一般而言，適當劑量及治療方案以足以提供治療及/或預防益處(例如，改良之臨床結果，例如更頻繁之完全或部分緩解、或更長之無疾病及/或總體存活、或症狀嚴重程度之減輕)之量提供組合物。對於預防用途而言，劑量應足以預防、延遲與視網膜神經元細胞神經變性及/或其他成熟視網膜細胞(例如RPE細胞)變性相關之疾病之發作或降低其嚴重程度。最佳劑量一般可使用實驗模型及/或臨床試驗來確定。最佳劑量可取決於患者之體重、重量或血容量。
3-苯基丙基胺衍生化合物之劑量可根據個體之臨床狀態、病況及年齡、劑型及諸如此類適宜地選擇。在滴眼劑之情況下，可投與例如每單次劑量約0.01mg、約0.1mg或約1mg至約25mg、至約50mg、至約90mg之3-苯基丙基胺衍生化合物。滴眼劑可視需要每天投與一或多個次。在注射之情況下，適宜劑量可為例如約0.0001mg、約0.001mg、約0.01mg或約0.1mg至約10mg、至約25mg、至約50mg或至約90mg之如本文所述之3-苯基丙基胺衍生化合物，每週1至7次。在其他實施例中，約1.0至約30mg 3-苯基丙基胺衍生化合物可每週投與1至7次。
經口劑量通常可在1.0mg至1000mg範圍內，每天1至4次或更多次。用於經口投與之實例性配量範圍係10mg至250mg，每天1至3次。若組合物係液體調配物，則組合物每單位體積載劑以特定質量或 重量(例如，1.0mg至1000mg)包含至少0.1%(例如，約2%至約60%)活性化合物。
在某些實施例中，至少一種本文所述之3-苯基丙基胺衍生化合物可在一定條件下且於抑制或預防桿狀光感受器細胞之暗適應之時間投與。在某些實施例中，在睡眠前至少30分鐘(半小時)、60分鐘(1小時)、90分鐘(1.5小時)或120分鐘(2小時)向個體投與化合物。在某些實施例中，可在夜晚個體睡眠前投與化合物。在其他實施例中，在白天期間或在正常光條件下可藉由將個體置於去除光之環境中(例如將個體置於暗室中或藉由在個體之眼上施加眼罩)來阻斷或去除光刺激。當以此一方式或藉由業內所涵蓋之其他手段去除光刺激時，可在睡眠前投與藥劑。
可投與以預防或抑制桿狀光感受器細胞之暗適應之化合物之劑量可根據個體之臨床狀態、病況及年齡、劑型及諸如此類適宜地選擇。在滴眼劑之情況下，可投與每單次劑量例如約0.01mg、約0.1mg或約1mg、至約25mg、至約50mg、至約90mg之化合物(或包含該化合物之組合物)。在注射之情況下，適宜劑量可為例如約0.0001mg、約0.001mg、約0.01mg或約0.1mg至約10mg、至約25mg、至約50mg或至約90mg之化合物，該化合物係以每週1天至7天之間之任何數量之天數在睡眠前或在從所有光源移除個體前投與。在某些其他實施例中，對於藉由滴眼劑或注射投與化合物而言，劑量為1-10mg(化合物)/kg(個體體重)(即，例如，對於重80kg之個體，每劑量總共80-800mg)。在其他實施例中，約1.0至約30mg化合物可每週投與1至7次。經口劑量通常可在約1.0mg至約1000mg範圍內，其係以每週1天至7天之間之任何數量之天數投與。用於經口投與之實例性配量範圍係約10mg至約800mg，每天在睡眠前1次。在其他實施例中，組合物可藉由玻璃體內投與來遞送。
亦提供製造本文所述之化合物及醫藥組合物之方法。包含醫藥上可接受之賦形劑或載劑及至少一種本文所述之3-苯基丙基胺衍生化合物之組合物可藉由根據任一本文所述或業內實踐之方法合成化合物且然後用醫藥上可接受之載劑調配該化合物來製備。該組合物之調配物將適當且取決於若干因素，包括但不限於化合物之遞送途徑、劑量及穩定性。
眼科疾病及病症之治療
年齡相關性黃斑變性(AMD)影響美國1000萬與1500萬之間個患者，且其係全世界老年群體之主要致盲原因。AMD影響中央視覺且引起視網膜中心區域(稱作黃斑)之光感受器細胞損失。黃斑變性可分類為兩種類型：乾型及濕型。乾型比濕型更常見；有約90%之年齡相關性黃斑變性患者經診斷為乾型。該疾病之濕型及地圖狀萎縮(其係乾型AMD之末期表型)引起最嚴重之視覺喪失。相信所有發生濕型AMD之患者皆先前已發生乾型AMD達延長時段。AMD之確切原因仍未知。乾型AMD可源於與黃斑視網膜色素上皮中色素之沈積相關之黃斑組織的衰老及變薄。在濕型AMD中，新血管在視網膜下面生長，形成瘢痕組織，出血並洩漏流體。上覆視網膜可嚴重受損，從而在中央視覺中形成「盲」區。
對於絕大多數患有乾型AMD之患者而言，尚無可用之有效治療。由於乾型AMD在濕型AMD發展之前，因此進行治療干擾以預防或延遲乾型AMD之疾病進展將有益於乾型AMD患者且可降低濕型AMD之發生率。
患者所注意到之視覺下降或由眼科醫師在常規眼部檢查期間檢測到之特徵性特徵可為AMD之首個指標。黃斑之視網膜色素上皮下面形成「隱結」或膜性碎片經常為正在發生AMD之首個身體體徵。後期症狀包括感知之直線扭曲，且在晚期情況下，在視覺中央出現黑 暗模糊區域或具有失神視覺(absent vision)之區域；及/或可能存在顏色感知變化。
不同形式之遺傳關聯性黃斑變性亦可發生於年輕患者。在其他黃斑病變中，疾病中之因素係遺傳、營養、創傷、感染或其他生態因素。
神經元細胞死亡可能為視網膜疾病之病理學基礎。遺憾的是，已被發現之增強視網膜神經細胞存活、尤其光感受器細胞存活之組合物及方法極少。因此需要鑑別及研發可用於治療及預防多種視網膜疾病及病症之組合物，該等疾病及病症具有神經元細胞死亡作為其發病機理中之主要或相關要素。
在脊椎動物光感受器細胞中，光子之輻照導致11-順式-亞視黃基發色團異構化成全反式亞視黃基及自視覺視蛋白受體之去偶合。此光異構化觸發視蛋白之構象變化，進而起始稱為光轉導之生物化學反應鏈(Filipek等人，Annu.Rev.Physiol.65：851-79(2003))。視色素之再生要求在統稱為類視色素(視覺)循環之過程中將發色團轉化回11-順式-組態(例如，參見McBee等人，Prog.Retin.Eye Res.20：469-52(2001))。首先，發色團自視蛋白釋放且在光受體中由視黃醇去氫酶還原。產物全反式視黃醇以於稱作視黃體(retinosome)之亞細胞結構中之不溶性脂肪酸酯形式捕獲於毗鄰視網膜色素上皮(RPE)上(Imanishi等人，J.Cell Biol.164：373-87(2004))。
在斯特格氏病(Allikmets等人，Nat.Genet.15：236-46(1997))(一種與用作翻轉酶之ABCR運輸蛋白之突變相關的疾病)中，全反式視網醛之累積可導致脂褐質色素A2E形成，此對視網膜色素上皮細胞有毒且導致漸進性視網膜變性及因此視覺喪失(Mata等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：7154-59(2000)；Weng等人，Cell 98：13-23(1999))。已將用視黃醇去氫酶抑制劑13-順式-RA(異維甲酸， Accutane®,Roche)治療患者視為可預防或減緩A2E形成且可具有維持正常視覺之保護性質之療法(Radu等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100：4742-47(2003))。13-順式-RA已用於藉由抑制11-順式-RDH減緩11-順式-視黃醛合成(Law等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.161：825-9(1989))，但其用途亦可與嚴重夜盲症相關。其他人已提出，13-順式-RA用於藉由結合眼中異構化過程必不可少之蛋白質RPE65而阻止發色團再生(Gollapalli等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101：10030-35(2004))。Gollapalli等人報導13-順式-RA阻斷A2E形成，且提議此治療可抑制脂褐質累積，且因此延遲斯特格氏病或年齡相關性黃斑變性中視覺喪失之開始，該等疾病皆與視網膜色素相關性脂褐質累積相關。然而，阻斷類視色素循環及形成未配體化視蛋白可導致更嚴重之後果及患者預後之惡化(例如，參見Van Hooser等人，J.Biol.Chem.277：19173-82(2002)；Woodruff等人，Nat.Genet.35：158-164(2003))。發色團無法形成可導致漸進性視網膜且可產生類似於萊伯氏先天性黑矇(Leber Congenital Amaurosis)(LCA，此係在出生後不久影響兒童之極罕見之遺傳病況)之表型。
在另一實施例中係治療個體之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與任一本文所揭示之化合物或其互變異構物、立體異構物、幾何異構物或醫藥上可接受之溶劑合物、水合物、鹽或N-氧化物。
在又一實施例中係如本文所述治療個體之眼科疾病或病症之方法，其可減少個體眼中之脂褐質色素累積。在又一實施例中係如本文所述治療個體之眼科疾病或病症之方法，其可減少個體眼中之脂褐質色素累積，其中該脂褐質色素係N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。在另一實施例中係減少個體視網膜中脂褐質色素累積之方法，其中該脂褐質係N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。在另一實 施例中係抑制或減少個體視網膜中脂褐質色素累積之方法，其包含向該個體投與包含醫藥上可接受之載劑及本文所述化合物之醫藥組合物。在另一實施例中係減少個體視網膜中脂褐質色素累積之方法，其包含向該個體投與包含醫藥上可接受之載劑及任一本文所揭示化合物或其互變異構物、立體異構物、幾何異構物或醫藥上可接受之溶劑合物、水合物、鹽或N-氧化物之醫藥組合物。
在又一實施例中係如本文所述治療個體之眼科疾病或病症之方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與式(A)化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與式(A1)化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與式(A2)化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與式(A3)化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之眼科疾病或病症之方法，其包含向 該個體投與式(A4)化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與式(B)化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與式(B1)化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與式(B2)化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與式(B3)化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與式(C)化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與式(C1)化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑 營養不良。
一個實施例提供治療個體之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與表1中所述之化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之至少部分地源於脂褐質累積之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與式(A)化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之至少部分地源於脂褐質累積之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與式(A1)化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之至少部分地源於脂褐質累積之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與式(A2)化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之至少部分地源於脂褐質累積之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與式(A3)化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之至少部分地源於脂褐質累積之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與式(A4)化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之至少部分地源於脂褐質累積之眼科 疾病或病症之方法，其包含向該個體投與式(B)化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之至少部分地源於脂褐質累積之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與式(B1)化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之至少部分地源於脂褐質累積之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與式(B2)化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之至少部分地源於脂褐質累積之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與式(B3)化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之至少部分地源於脂褐質累積之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與式(C)化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之至少部分地源於脂褐質累積之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與式(C1)化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
一個實施例提供治療個體之至少部分地源於脂褐質累積之眼科疾病或病症之方法，其包含向該個體投與表1中所述之化合物、醫藥上可接受之溶劑合物。又一實施例係方法，其中該眼科疾病或病症係 年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良。
如本文所詳細闡述之3-苯基丙基胺衍生化合物可用於治療眼科疾病或病症。本文所述之化合物可抑制、阻斷或以某一方式干擾視覺週期中之異構化步驟、尤其反式-順式異構酶(亦包括視覺週期反式-順式異構水解酶)之活性。在特定實施例中，該化合物抑制全反式視黃基酯之異構化；在某些實施例中，全反式視黃基酯係全反式視黃醇之脂肪酸酯，且該化合物抑制全反式視黃醇異構化成11-順式-視黃醇。該化合物可與至少一種視覺週期異構酶(其在本文中及業內亦可稱作視黃醛異構酶或異構水解酶)結合或以某一方式交互作用並抑制其異構酶活性。該化合物可阻斷或抑制全反式視黃基酯受質與異構酶之結合。或者或另外，該化合物可結合異構酶之催化部位或區域，由此抑制該酶催化全反式視黃基酯受質異構化之能力。基於迄今為止之科學數據，相信至少一種催化全反式視黃基酯異構化之異構酶位於RPE細胞之細胞質中。如本文所論述，視覺週期之每一步驟、酶、受質、中間體及產物皆尚未闡明(例如，參見Moiseyev等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：12413-18(2004)；Chen等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：1177-84(2006)；Lamb等人，見上文)。
確定化合物對異構酶活性之效應之方法係如本文中及業內所述在活體外實施(Stecher等人，J Biol Chem 274：8577-85(1999)；亦參見Golczak等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：8162-67(2005))。自動物(例如牛科動物、豬科動物、人類)分離之視網膜色素上皮(RPE)微粒體膜可用作異構酶之來源。3-苯基丙基胺衍生化合物抑制異構酶之能力亦可藉由活體內鼠類異構酶分析來確定。已知眼短暫暴露於強光(視色素之「光漂白」或簡稱「漂白」)使視網膜中之幾乎所有11-順式-視黃醛光異構化。可使用11-順式-視黃醛在漂白後之恢復來估計異構酶之活體內活性(例如，參見Maeda等人，J.Neurochem 85：944-956 (2003)；Van Hooser等人，J Biol Chem 277：19173-82,2002)。視網膜電圖(ERG)記錄可如先前所述實施(Haeseleer等人，Nat.Neurosci.7：1079-87(2004)；Sugitomo等人，J.Toxicol.Sci.22增刊2：315-25(1997)；Keating等人，Documenta Ophthalmologica 100：77-92(2000))。亦參見Deigner等人，Science,244：968-971(1989)；Gollapalli等人，Biochim Biophys Acta.1651：93-101(2003)；Parish等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：14609-13(1998)；Radu，等人，Proc Natl Acad Sci USA 101：5928-33(2004))。在某些實施例中，可用於治療已具有或正具有發生任一本文所述眼科及視網膜疾病或病症之風險之個體的化合物具有小於約1μM之IC50值(抑制50%異構酶活性之化合物濃度)，如在本文所述或業內已知之異構酶分析中所量測；在其他實施例中，所測定之IC50值小於約10nM；在其他實施例中，所測定之IC50值小於約50nM；在某些其他實施例中，所測定之IC50值小於約100nM；在其他某些實施例中，所測定之IC50值小於約10μM；在其他實施例中，所測定之IC50值小於約50μM；在其他某些實施例中，所測定之IC50值小於約100μM或約500μM；在其他實施例中，所測定之IC50值在約1μM與10μM之間；在其他實施例中，所測定之IC50值在約1nM與10nM之間。當向個體投與時，一或多種本發明化合物展現約5mg/kg或更小之ED50值，如藉由導致產生11-順式視黃醇之異構酶反應之抑制所確定。在一些實施例中，當向個體投與時，本發明化合物具有約1mg/kg之ED50值。在其他實施例中，當向個體投與時，本發明化合物具有約0.1mg/kg之ED50值。ED50值可在向個體投與3-苯基丙基胺衍生化合物或其醫藥組合物後約2小時、4小時、6小時、8小時或更長時間後量測。
本文所述之3-苯基丙基胺衍生化合物可用於治療患有眼科疾病或病症、尤其視網膜疾病或病症(例如年齡相關性黃斑變性或斯特格氏 黃斑營養不良)之個體。在一個實施例中，本文所述化合物可抑制(即，預防、減少、減緩、消除或最小化)眼中脂褐質色素及脂褐質有關及/或相關分子之累積。在另一實施例中，該等化合物可抑制(即，預防、減少、減緩、消除或最小化)眼中N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺(A2E)之累積。眼科疾病可至少部分地源於眼中脂褐質色素之累積及/或A2E之累積。因此，在某些實施例中，提供抑制或預防個體眼中脂褐質色素及/或A2E累積之方法。該等方法包含向個體投與包含醫藥上可接受或適宜之賦形劑(即，醫藥上可接受或適宜之載劑)及如本文所詳細闡述之3-苯基丙基胺衍生化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物。
已將視網膜色素上皮(RPE)細胞中脂褐質色素之累積與導致失明之視網膜疾病(包括年齡相關性黃斑變性)之進展相關聯(De Laey等人，Retina 15：399-406(1995))。脂褐質顆粒係自體螢光溶酶體殘餘體(亦稱為老年色素)。脂褐質之主要螢光物質係A2E(發橙色螢光團)，其係由全反式視黃醛與磷脂醯基乙醇胺(2：1比率)形成之帶正電希夫(Schiff)鹼縮合產物(例如，參見Eldred等人，Nature 361：724-6(1993)；亦參見Sparrow,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100：4353-54(2003))。相信許多不可消化之脂褐質色素起源於光感受器細胞；RPE中發生沈積之原因在於RPE將光感受器細胞每天丟棄之膜性碎片內在化。相信A2E之形成並非藉由任何酶之催化而發生，而是此化合物藉由自發性環化反應來形成。另外，A2E具有一旦形成即不可能酶促降解之吡啶鎓雙類視色素結構。脂褐質及因此A2E隨著人眼衰老而累積且亦在稱為斯特格氏病之幼年型黃斑變性中及若干其他先天性視網膜營養不良中累積。
A2E可經由若干不同機理誘導對視網膜之損害。在低濃度下，A2E抑制溶酶體中之正常蛋白質水解(Holz等人，Invest.Ophthalmol. Vis.Sci.40：737-43(1999))。在較高之足夠濃度下，A2E可用作溶解細胞膜之帶正電之向溶酶體清潔劑，且可改變溶酶體功能，自粒線體釋放促凋亡蛋白質，並最終殺死RPE細胞(例如，參見Eldred等人，見上文；Sparrow等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.40：2988-95(1999)；Holz等人，見上文；Finneman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99：3842-347(2002)；Suter等人，J.Biol.Chem.275：39625-30(2000))。A2E具有光毒性且起始RPE細胞之由藍光誘導之凋亡(例如，參見Sparrow等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.43：1222-27(2002))。在暴露於藍光後，形成損害細胞大分子(包括DNA)之A2E光氧化產物(例如，環氧化物)(Sparrow等人，J.Biol.Chem.278(20)：18207-13(2003))。A2E自產生於碳-碳雙鍵處與A2E反應而產生環氧化物之單態氧(Sparrow等人，見上文)。A2E在受到光激發後產生氧反應性物質造成對細胞之氧化損害，經常會導致細胞死亡。業內已對藉由抑制A2E之直接前體全反式視黃醛之生物合成來阻斷A2E形成之間接方法進行闡述(參見美國專利申請公開案第2003/0032078號)。然而，由於全反式視黃醛之產生係視覺週期之重要組成部分，因此本文所述方法之有用性受到限制。所述其它療法包括藉由使用超氧化物-歧化酶模擬物中和由氧化性自由基物質造成之損害(例如，參見美國專利申請公開案第2004/0116403號)及抑制具有帶正電磷脂之視網膜細胞中由A2E誘導之細胞色素C氧化酶(例如，參見美國專利申請公開案第2003/0050283號)。
本文所述之3-苯基丙基胺衍生化合物可用於預防、減少、抑制或降低RPE中A2E分子及A2E相關分子及/或A2E衍生分子之累積(即，沈積)。不希望受限於理論，由於RPE對於光感受器細胞之完整性之維持至關重要，因此預防、減少或抑制對RPE之損害可抑制視網膜神經元細胞、尤其光感受器細胞之變性(即，增強存活或增加或延長細胞 活力)。與A2E分子、A2E相關分子及/或A2E衍生分子特異性結合或交互作用或影響A2E形成或累積之化合物亦可減少、抑制、預防或降低A2E分子或A2E相關分子及/或A2E衍生分子之一或多種毒性效應，該等毒性效應導致視網膜神經元細胞(包括光感受器細胞)損害、損失或神經變性或以某一方式降低視網膜神經元細胞活力。此等毒性效應包括誘導凋亡、自產生單態氧及產生氧反應性物質；自產生單態氧以形成誘導DNA損傷之A2E-環氧化物，由此損害細胞DNA並誘導細胞損害；溶解細胞膜；改變溶酶體功能；及實現促凋亡蛋白質自粒線體之釋放。
視黃基酯可藉由梯度HPLC根據業內所實踐之方法分析(例如，參見Mata等人，Neuron 36：69-80(2002)；Trevino等人J.Exp.Biol.208：4151-57(2005))。為了量測11-順式及全反式視黃醛，可藉由甲醛法(例如，參見Suzuki等人，Vis.Res.28：1061-70(1988)；Okajima及Pepperberg，Exp.Eye Res.65：331-40(1997))或藉由羥胺法(例如，參見Groenendijk等人，Biochim.Biophys.Acta.617：430-38(1980))提取類視色素，然後在等度HPLC上進行分析(例如，參見Trevino等人，見上文)。類視色素可藉由分光光度法監測(例如，參見Maeda等人，J.Neurochem.85：944-956(2003)；Van Hooser等人，J.Biol.Chem.277：19173-82(2002))。
需要此治療之個體可為人類或可為已發生眼科疾病或病症之症狀或具有發生眼科疾病或病症之風險之非人類靈長類動物或其他動物(即，獸醫用途)。非人類靈長類動物及其他動物之實例包括但不限於農場動物、寵物及動物園動物(例如，馬、母牛、水牛、駱馬、山羊、兔、貓、狗、黑猩猩、紅毛猩猩、大猩猩、猴、象、熊、大型貓科動物(large cat)等)。
眼科疾病可至少部分地源於眼中脂褐質色素之累積及/或N-亞視 黃基-N-視黃基乙醇胺(A2E)之累積。因此，在某些實施例中，提供抑制或預防個體眼中脂褐質色素及/或A2E之累積之方法。該等方法包含向個體投與包含醫藥上可接受之載劑及如本文所詳細闡述之3-苯基丙基胺衍生化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物。
可向具有眼中之過量類視色素(例如，過量11-順式-視黃醇或11-順式-視黃醛)、全反式視黃醛再循環中之過量類視色素廢物或中間體或諸如此類的個體投與3-苯基丙基胺衍生化合物。本文所述及業內所實踐之方法可用於確定在投與任一本文所述化合物期間或之後個體中之一或多種內源性類視色素之含量是否改變(以統計學顯著或生物學顯著之方式增加或降低)。由視蛋白及視黃醛(維生素A形式)構成之視紫質位於眼視網膜中光感受器細胞之膜中且催化視覺中之唯一光敏步驟。11-順式-視黃醛發色團位於該蛋白質之口袋(pocket)中且在吸收光時異構化成全反式視黃醛。視黃醛之異構化導致視紫質之形狀變化，此觸發導致神經衝動之反應級聯，該神經衝動由視神經發送至腦。
確定脊椎動物眼中內源性類視色素含量及此等類視色素之過量或缺乏之方法揭示於例如美國專利申請公開案第2005/0159662號(其全部揭示內容以引用方式併入本文中)中。確定個體中內源性類視色素含量之其他方法(其可用於確定此等類視色素之含量是否高於正常範圍)包括例如藉由高壓液相層析(HPLC)分析來自個體之生物試樣中之類視色素。例如，可在為來自個體之血液試樣(其包括血清或血漿)之生物試樣中確定類視色素含量。生物試樣亦可包括玻璃體液、房水、眼內液、視網膜下液或淚水。
例如，可自個體獲得血液試樣，且可藉由正相高壓液相層析(HPLC)(例如，利用HP1100 HPLC及Beckman,Ultrasphere-Si,4.6mm×250mm管柱，使用10%乙酸乙酯/90%己烷，以1.4ml/分鐘之流速) 分離試樣中之不同類視色素化合物並分析一或多種類視色素化合物之含量。類視色素可藉由例如使用二極體陣列檢測器及HP Chemstation A.03.03軟體在325nm下檢測來檢測。類視色素之過量可例如藉由比較試樣與來自正常個體之試樣中類視色素之輪廓(即，定性，例如，特定化合物之特性；及定量，例如，每一特定化合物之含量)來確定。熟悉此等分析及技術之熟習此項技術者將容易理解包括適當對照。
本文所用內源性類視色素(例如11-順式-視黃醇或11-順式-視黃醛)之增加或過量之含量係指內源性類視色素高於彼等在同一物種之年幼脊椎動物之健康眼中發現者之含量。投與3-苯基丙基胺衍生化合物可減少或消除對內源性類視色素之需要。在某些實施例中，可比較向個體投與任何一或多個劑量之3-苯基丙基胺衍生化合物之前及之後內源性類視色素之含量，以確定該化合物對個體之內源性類視色素含量之效應。
生物試樣可為來自個體或生物來源之血液試樣(可自其製備血清或血漿)、生檢樣本、體液(例如，玻璃體液、房水、眼內液、視網膜下液或淚水)、組織外植體、器官培養物或任何其他組織或細胞製劑。試樣可進一步指已破壞形態完整性或物理狀態之組織或細胞製劑，該破壞例如藉由解剖、離解、溶解、分級分離、均質化、生物化學或化學提取、粉碎、凍乾、音波處理或用於處理源自個體或生物來源之試樣之任何其他手段達成。個體或生物來源可為人類或非人類動物、原代細胞培養物(例如，視網膜細胞培養物)或培養適應細胞系，包括但不限於可含有染色體完整或游離型重組核酸序列之遺傳改造細胞系、永生化或可永生化細胞系、體細胞雜交細胞系、經分化或可分化細胞系、經轉化細胞系及諸如此類。成熟視網膜細胞(包括視網膜神經元細胞、RPE細胞及Müller神經膠質細胞)可存在於如本文所述的 生物試樣中或自其分離。例如，成熟視網膜細胞可自原代或長期細胞培養物獲得或可存在於自個體(人類或非人類動物)獲得之生物試樣中或自其分離。
確定化合物之治療有效性之活體內及活體外方法
在一個實施例中，提供使用本文所述化合物增強或延長視網膜細胞存活(包括視網膜神經元細胞存活及RPE細胞存活)之方法。本文亦提供使用本文所述化合物抑制或預防視網膜細胞變性之方法，該視網膜細胞包括視網膜神經元細胞(例如，光感受器細胞、無軸突神經細胞、水平細胞、雙極細胞及神經節細胞)及其他成熟視網膜細胞，例如視網膜色素上皮細胞及Müller神經膠質細胞。在某些實施例中，此等方法包含投與如本文所述之3-苯基丙基胺衍生化合物。此一化合物可用於增強視網膜細胞存活，包括光感受器細胞存活及視網膜色素上皮存活，抑制或減緩視網膜細胞變性，且因此增加視網膜細胞活力，此可減緩或終止本文所述眼科疾病或病症或視網膜損傷之進展。
3-苯基丙基胺衍生化合物對視網膜細胞存活(及/或視網膜細胞變性)之效應可藉由使用細胞培養物模型、動物模型及本文所述及熟習此項技術者所實踐之其他方法確定。舉例而言且不受限制，此等方法及分析包括彼等闡述於以下文獻中者：Oglivie等人，Exp.Neurol.161：675-856(2000)；美國專利第6,406,840號；WO 01/81551；WO 98/12303；美國專利公開案第2002/0009713號；WO 00/40699；美國專利第6,117,675號；美國專利第5,736,516號；WO 99/29279；WO 01/83714；WO 01/42784；美國專利第6,183,735號；美國專利第6,090,624號；WO 01/09327；美國專利第5,641,750號；美國專利申請公開案第2004/0147019號；及美國專利申請公開案第2005/0059148號。
可用於治療眼科疾病或病症(包括視網膜疾病或病症)之本文所述 化合物可抑制、阻斷、損害或以某一方式干擾視覺週期(在本文及業內亦稱為類視色素循環)中之一或多個步驟。不希望受限於特定理論，3-苯基丙基胺衍生化合物可抑制或阻斷視覺週期中之異構化步驟，例如，藉由抑制或阻斷視覺週期反式-順式異構酶之功能活性來達成。本文所述化合物可直接或間接抑制全反式視黃醇異構化成11-順式-視黃醇。該等化合物可與視網膜細胞中之至少一種異構酶結合或以某一方式交互作用並抑制其異構酶活性。任一本文所述化合物亦可直接或間接抑制或降低參與視覺週期之異構酶之活性。該化合物可阻斷或抑制異構酶結合一或多種受質(包括但不限於全反式視黃基酯受質或全反式視黃醇)之能力。或者或另外，該化合物可結合異構酶之催化部位或區域，由此抑制該酶催化至少一種受質之異構化之能力。基於迄今為止之科學數據，相信至少一種在視覺週期期間催化受質異構化之異構酶位於RPE細胞之細胞質中。如本文所論述，視覺週期之每一步驟、酶、受質、中間體及產物皆尚未闡明。儘管假設稱為RPE65之多肽(其已在結合於RPE細胞中之細胞質及膜中發現)具有異構酶活性(且亦已在業內稱作具有異構水解酶活性)(例如，參見Moiseyev等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：12413-18(2004)；Chen等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：1177-84(2006))，但其他熟習此項技術者相信RPE65主要用作全反式視黃基酯之伴護蛋白(例如，參見Lamb等人，見上文)。
本文中闡述了且熟習此項技術者實踐了確定在任一本文所述3-苯基丙基胺衍生化合物存在下視覺週期異構酶之酶促活性程度的實例性方法。降低異構酶活性之化合物可用於治療眼科疾病或病症。因此，本文提供檢測異構酶活性之抑制之方法，其包含接觸(即，混合、組合化合物及異構酶或以某一方式允許其交互作用)包含異構酶及如本文所述之3-苯基丙基胺衍生化合物之生物試樣及隨後測定該異構酶之 酶促活性程度。熟習此項技術者將瞭解，作為對照，可確定在已知不改變異構酶之酶促活性之化合物不存在下或在該化合物存在下異構酶之活性程度並將其與在該化合物存在下之活性程度進行比較。該化合物不存在下之異構酶活性程度相較於該化合物不存在下之異構酶活性程度降低指示該化合物可用於治療眼科疾病或病症，例如年齡相關性黃斑變性或斯特格氏病。
可使用動物模型可來表徵及鑑別可用於治療視網膜疾病及病症之化合物。可用於評估用於黃斑變性之治療之最近研發之動物模型已闡述於Ambati等人(Nat.Med.9：1390-97(2003)；於2003年10月19電子出版)中。此動物模型係目前可用於評估用於治療(包括預防)視網膜疾病或病症之進展或發展之化合物或任一分子的僅有的少數實例性動物模型之一。可使用動物模型(其中編碼位於光感受器外段盤邊緣之ATP-結合框運輸蛋白之ABCR基因)來評估化合物之效應。ABCR基因之突變與斯特格氏病相關，且ABCR中之異質結合突變與AMD相關。因此，已產生ABCR功能部分或完全損失之動物且可使用其來表徵本文所述之3-苯基丙基胺衍生化合物。(例如，參見Mata等人，Invest.Ophthalmol.Sci.42：1685-90(2001)；Weng等人，Cell 98：13-23(1999)；Mata等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：7154-49(2000)；US 2003/0032078；美國專利第6,713,300號)。其他動物模型包括使用突變ELOVL4轉基因小鼠來確定脂褐質累積、電生理學及光感受器變性或其預防或抑制(例如，參見Karan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：4164-69(2005))。
確定化合物對異構酶活性之效應之方法可如本文及業內所述在活體外實施(Stecher等人，J.Biol.Chem.274：8577-85(1999)；亦參見Golczak等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：8162-67(2005))。自動物(例如牛科動物、豬科動物、人類)分離之視網膜色素上皮(RPE)微 粒體膜可用作異構酶之來源。3-苯基丙基胺衍生化合物抑制異構酶之能力亦可藉由活體內鼠類異構酶分析來確定。已知眼短暫暴露於強光(視色素之「光漂白」或簡稱「漂白」)使視網膜中之幾乎所有11-順式-視黃醛光異構化。可使用11-順式-視黃醛在漂白後之恢復來估計異構酶之活體內活性(例如，參見Maeda等人，J.Neurochem 85：944-956(2003)；Van Hooser等人，J.Biol.Chem.277：19173-82,2002)。視網膜電圖(ERG)記錄可如先前所述實施(Haeseleer等人，Nat.Neurosci.7：1079-87(2004)；Sugitomo等人，J.Toxicol.Sci.22增刊2：315-25(1997)；Keating等人，Documenta Ophthalmologica 100：77-92(2000))。亦參見Deigner等人，Science,244：968-971(1989)；Gollapalli等人，Biochim.Biophys.Acta 1651：93-101(2003)；Parish,等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：14609-13(1998)；Radu等人，Proc Natl Acad Sci USA 101：5928-33(2004)。
在脊椎動物眼(例如，哺乳動物眼)中，A2E之形成係光依賴性過程且其累積導致眼中之多種負效應。該等包括視網膜色素上皮(RPE)膜之去穩定化、細胞對藍光損害之敏化及受損之磷脂降解。分子氧(環氧乙烷)對A2E(及A2E相關分子)之氧化產物顯示誘導經培養RPE細胞中之DNA損害。所有該等因素皆導致視敏度之逐漸降低並最終導致視覺喪失。若可減少視覺過程期間之視黃醛形成，則此減少將導致眼中A2E之量降低。不希望受限於理論，A2E之累積減少可減少或延遲RPE及視網膜中之變性過程且因此可減緩或預防乾性AMD及斯特格氏病中之視覺喪失。
在另一實施例中，個體正接受斯特格氏病或斯特格氏黃斑變性治療。在與ABCA4(亦稱為ABCR)運輸蛋白之突變相關之斯特格氏病中，已提出全反式視黃醛之累積導致形成對視網膜細胞有毒並引起視網膜變性及因此視覺喪失之脂褐質色素A2E。
在再一實施例中，個體正在接受年齡相關性黃斑變性(AMD)治療。在一些實施例中，AMD可為乾型。在其他實施例中，AMD病況係與地圖狀萎縮相關之乾型AMD。在AMD中，視覺喪失主要發生於疾病中之晚期併發症引起黃斑中生長新血管或黃斑萎縮時。不欲受限於任何特定理論，已提出全反式視黃醛之累積導致形成脂褐質色素、N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺(A2E)及A2E相關分子，該等物質對RPE及視網膜細胞有毒並引起視網膜變性及因此視覺喪失。
可使用本文所述化合物及方法治療、治癒、預防、改善症狀或減緩、抑制或終止進展之神經變性視網膜疾病或病症係導致或特徵在於為視覺缺陷之原因之視網膜神經元細胞損失之疾病或病症。此一疾病或病症包括但不限於年齡相關性黃斑變性(包括乾型黃斑變性)及斯特格氏黃斑營養不良。
如本文所述之年齡相關性黃斑變性係影響黃斑(視網膜之中央區)並導致中央視覺之下降及喪失之病症。年齡相關性黃斑變性通常發生於年齡超過55歲之個體。年齡相關性黃斑變性之病因可包括環境影響及遺傳組份兩者(例如，參見Lyengar等人，Am.J.Hum.Genet.74：20-39(2004)(於2003年12月19日電子出版)；Kenealy等人，Mol.Vis.10：57-61(2004)；Gorin等人，Mol.Vis.5：29(1999))。更罕見地，黃斑變性發生於更年輕之個體，包括兒童及嬰兒，且通常地，該等病症源於遺傳突變。幼年型黃斑變性之類型包括斯特格氏病(例如，參見Glazer等人，Ophthalmol.Clin.North Am.15：93-100,viii(2002)；Weng等人，Cell 98：13-23(1999))；多英氏蜂窩狀視網膜營養不良(Doyne’s honeycomb retinal dystrophy)(例如，參見Kermani等人，Hum.Genet.104：77-82(1999))；索斯比氏眼底營養不良(Sorsby’s fundus dystrophy)、莫拉蒂致拉分提那斯(Malattia Levintinese)、黃點狀眼底及體染色體顯性出血性黃斑營養不良(亦參見Seddon等人， Ophthalmology 108：2060-67(2001)；Yates等人，J.Med.Genet.37：83-7(2000)；Jaakson等人，Hum.Mutat.22：395-403(2003))。RPE之地圖狀萎縮係非新生血管性乾型年齡相關性黃斑變性之晚期形式，且與脈絡膜毛細血管(choriocapillaris)、RPE及視網膜之萎縮相關。
斯特格氏黃斑變性(一種隱性遺傳疾病)係兒童之遺傳性致盲疾病。斯特格氏病之主要病理性缺陷亦係諸如A2E等毒性脂褐質色素於視網膜色素上皮(RPE)細胞中之累積。此累積似乎導致在斯特格氏患者中發現之光感受器死亡及嚴重視覺喪失。本文所述化合物可藉由抑制視覺週期中之異構酶來減緩11-順式-視黃醛(11cRAL或視網膜)之合成及視紫質之再生。視紫質之光活化導致其釋放構成A2E生物合成中之第一反應物之全反式視黃醛。利用3-苯基丙基胺衍生化合物治療可抑制脂褐質累積且因此延遲斯特格氏及AMD患者之視覺喪失之發作，而沒有會阻礙利用3-苯基丙基胺衍生化合物治療之毒性效應。本文所述化合物可用於有效治療與脂褐質累積相關之其他形式之視網膜或黃斑變性。
向個體投與3-苯基丙基胺衍生化合物可預防形成對視網膜細胞有毒且引起視網膜變性之脂褐質色素A2E(及A2E相關分子)。在某些實施例中，投與3-苯基丙基胺衍生化合物可減少廢物(例如，脂褐質色素A2E(及A2E相關分子))之產生，改善AMD(例如，乾型)及斯特格氏病之發展，且隨後減少或減緩視覺喪失(例如，脈絡膜新血管形成及/或脈絡膜視網膜萎縮)。在先前研究中，已向患者投與13-順式-視黃酸(Accutane®或異維甲酸)(常用於治療座瘡之藥物及11-順式-視黃醇去氫酶之抑制劑)以預防RPE中之A2E累積。然而，此提出之治療之主要缺點在於13-順式-視黃酸可容易地異構化成全反式視黃酸。全反式視黃酸係不利地影響細胞增殖及發育之極有效之致畸性化合物。視黃酸亦累積於肝中且可能係肝病之促成因素。
在再一實施例中，向諸如眼中有ABCA4運輸蛋白突變之人類等個體投與3-苯基丙基胺衍生化合物。亦可向老年個體投與3-苯基丙基胺衍生化合物。如本文所用，老年人類個體通常係至少45年或至少50年或至少60年或至少65年。在與ABCA4運輸蛋白之突變相關之斯特格氏病中，已提出全反式視黃醛之累積導致形成對視網膜細胞有毒並引起視網膜變性及因此視覺喪失之脂褐質色素A2E(及A2E相關分子)。不希望受限於理論，本文所述3-苯基丙基胺衍生化合物可為參與視覺週期之異構酶之強抑制劑。利用如本文所述3-苯基丙基胺衍生化合物治療患者可預防或減緩A2E(及A2E相關分子)之形成且可對正常視覺具有保護性質。
如本文所用，患者(或個體)可為可能患有神經變性疾病或病況(包括眼科疾病或病症)或受其折磨或可能無可檢測疾病之任何哺乳動物，包括人類。因此，可向患有現有疾病之個體投與該治療或可向具有產生該疾病或病況之風險之個體預防性地投與該治療。治療(treating或treatment)係指成功治療或改善損傷、病理或病況之任何指標，包括任何客觀或主觀參數，例如，減輕；緩解；減少症狀或使患者更耐受該損傷、病理或病況；減緩退化或衰退速率；使退化終點較少地減弱；或改良個體之身體或精神健康狀態。
症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數；包括身體檢查結果。因此，術語「治療」包括投與本文所述化合物或藥劑以治療疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛或傷害感受性事件及預防或延遲、緩和或阻止或抑制與疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛、傷害感受性事件或其他病症相關之症狀或病況之發展。術語「治療效應」係指減少、消除或預防個體之疾病、疾病症狀或疾病後遺症。治療亦包括恢復或改良脊椎動物視覺系統中之視網膜神經元細胞功能(包括光感受器功能)，例如，視敏度及視野測試等，如隨時間而量測(例如，如以週或月量 測)。治療亦包括使疾病進展穩定(即，減緩、最小化或終止眼科疾病及相關症狀之進展)及使脊椎動物視覺系統之額外變性最小化。治療亦包括預防且係指向個體投與3-苯基丙基胺衍生化合物以預防個體之脊椎動物視覺系統之變性或進一步變性或惡化或進一步惡化及預防或抑制疾病及/或相關症狀及後遺症之發展。
由熟習醫學及眼科技術者實施以確定並評估疾病狀態及/或監測並評價治療方案之各種方法及技術包括例如螢光素血管造影、眼底照相術、脈絡膜循環系統之靛青綠染料示蹤、檢眼鏡檢查(opthalmoscopy)、光同調斷層掃瞄(OCT)及視敏度測試。
螢光素血管造影涉及經靜脈內注射螢光素染料且然後觀察當染料循環經過眼時其任何洩漏。靜脈內注射靛青綠染料亦可用於確定眼中尤其正好位於視網膜後面之脈絡膜循環系統中之血管是否受損。眼底照相術可用於檢查視神經、黃斑、血管、視網膜及玻璃體。微動脈瘤係糖尿病性視網膜病變中可在疾病早期於數位眼底影像中檢測到之可見病灶(例如，參見美國專利申請公開案第2007/0002275號)。可使用檢眼鏡來檢查視網膜及玻璃體。檢眼鏡檢查通常係利用瞳孔散大來實施，以允許在眼內進行最佳觀察。可使用兩種類型之檢眼鏡：直接型及間接型。直接檢眼鏡通常用於觀察視神經及中央視網膜。周邊或整個視網膜可藉由使用間接檢眼鏡來觀察。光同調斷層掃瞄(OCT)產生身體組織之高解析度、高速度、非侵入性、剖面影像。OCT係非侵入性的且提供組織中之顯微早期破壞體徵之檢測。
個體或患者係指可投與本文所述組合物之任何脊椎動物或哺乳動物患者或個體。術語「脊椎動物」或「哺乳動物」包括人類及非人類靈長類動物，以及實驗動物，例如兔、大鼠及小鼠及其他動物，例如家養寵物(例如貓、狗、馬)、農場動物及動物園動物。需要使用本文所述方法治療之個體可根據醫學領域內接受之篩選方法來鑑別，該 等篩選方法用於確定與本文所述眼科疾病或病況相關之風險因素或症狀或確定個體之現有眼科疾病或病況之狀態。該等及其他常規方法允許臨床醫師選擇需要使用本文所述方法及調配物治療之患者。
熟習此項技術者根據本發明將明瞭其他實施例及用途。以下實例僅提供用於闡釋各實施例且不應視為以任何方式限制本發明。
實例 I.化學合成
除非另有說明，否則試劑及溶劑按自商業供應商接收時狀態使用。
使用無水溶劑及烘乾玻璃器皿進行對水分及/或氧敏感之合成轉化。產率未經最佳化。反應時間係近似時間且未經最佳化。除非另有說明，否則在矽膠上實施急驟管柱層析及薄層層析(TLC)。利用Varian VnmrJ 400在400MHz(對於質子而言)及100MHz(對於碳而言)下獲得質子核磁共振譜及碳核磁共振頻譜。頻譜係以ppm(δ)給出且偶合常數J係以赫茲報告。對於質子頻譜而言，使用溶劑峰作為參考峰。對於碳頻譜而言，使用溶劑峰作為參考。使用以下方法實施HPLC/LC-MS：Agilent HP 1100系統，且在Phenomenex Gemini 4.6×150mm 5μ管柱上在220nm下進行二極體陣列檢測，流動相為0.05% TFA CH3CN/H2O梯度，且使用電噴霧電離(ES+)模式進行質譜檢測。
中間體I - (R)-(3-羥基-3-(3-羥基苯基)丙基)-胺基甲酸第三丁基酯之製備
依照方案1中所示之方法製備(R)-(3-羥基-3-(3-羥基苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯：
步驟1：將K2CO3(66.8g,0.48mol)添加至3-羥基苯甲酸乙酯(1)(40.0g,0.24mol)及(氯甲基)苯(33.5g,0.26mol)於DMF(256mL)中之攪拌溶液中並在90℃下將反應混合物加熱3h。經由矽藻土過濾將反應混合物，用水(500mL)稀釋濾液，用EtOAc(500mL)萃取。用鹽水(500mL)洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且在減低壓力下濃縮，得到呈無色液體之3-(苄氧基)苯甲酸乙酯(2)。產率(61.0g,98%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.56-7.53(m,2H),7.47-7.44(m,3H),7.39(t,J=7.2Hz,2H),7.35-7.29(m,2H),5.17(s,2H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟2：在-78℃下將n-BuLi(1.6M於己烷中，146mL,234mmol)逐滴添加至CH3CN(10.39mL,199mmol)於THF(600mL)中之溶液中且將反應混合物攪拌30min。添加酯(2)(30.0g,117mmol)於THF(50mL)中之溶液且在-78℃下將混合物進一步攪拌30min。在-78℃下藉由添加NH4Cl水溶液(200mL)使反應混合物驟冷，用EtOAc(500mL)稀釋，經無水Na2SO4將有機層乾燥且在減低壓力下濃縮，得到呈淺黃色固體之3-(3-(苄氧基)苯基)-3-側氧基丙腈(3)。產率(25.0g,85%)；1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ 7.53(s,1H),7.48-7.36(m,6H),7.35-7.33(m,1H),7.27-7.26(m,1H),5.12(s,2H),4.05(s,2H)。
步驟3：將HCOOH(30.75mL,795mmol)逐滴添加至Et3N(41.0 mL,318mmol)於EtOAc(400mL)中之冷卻(0℃)溶液中，同時維持溫度在0℃。將(R,R)-RuCl-TsDPEN(對異丙基甲苯)(100mg,0.2mol%)添加至反應混合物中，之後添加側氧基腈(3)(40.0g,159mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌24h。添加NaHCO3(10%,500mL)並用EtOAc(500mL)萃取混合物。經無水Na2SO4乾燥有機層且在減低壓力下濃縮，得到呈淺黃色固體之(R)-3-(3-(苄氧基)苯基)-3-羥基丙腈(4)。產率(38.0g,95%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.46-7.44(m,2H),7.41-7.37(m,2H),7.33(t,J=7.2Hz,1H),7.26(t,J=8.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.99(d,J=7.6Hz,1H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),5.95(d,J=4.4Hz,1H),5.09(s,2H),4.86(d,J=5.2Hz,1H),2.90(dd,J=16.8,4.8Hz,1H),2.80(dd,J=16.8,6.8Hz,1H)。
步驟4：將BH3-Me2S複合物(35.5mL,355.7mmol)添加至(R)-羥基腈(4)(30.0g,118.6mmol)於THF(150mL)中之溶液中且在70℃下在回流下將反應混合物加熱18h。用MeOH(50mL)將反應混合物驟冷，添加二噁烷/HCl(30mL)且在回流下將反應混合物進一步加熱1h。在減低壓力下濃縮反應混合物，得到呈白色固體之(R)-3-胺基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙-1-醇鹽酸鹽(5)。產率(31.0g,89%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.87(bs,3H),7.45(d,J=7.2Hz,2H),7.39(t,J=7.2Hz,2H),7.34-7.31(m,1H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),7.0(s,1H),6.92-6.88(m,2H),5.56(d,J=4.4Hz,1H),5.09(s,2H),4.66(q,J=4.0Hz,1H),3.56(s,2H),2.87-2.82(m,2H),1.89-1.76(m,2H)。
步驟5：在0℃下將Et3N(24.27mL,174.84mmol)添加至胺(5)(30g,116.6mmol)及CH2Cl2(150mL)之混合物中且將所得混合物攪拌1h。將Boc2O(32.13mL,139.9mmol)添加至反應混合物中且在rt下將後者進一步攪拌18h。用H2O(100mL)稀釋反應混合物，用CH2Cl2(500mL)萃取，經無水Na2SO4乾燥有機層且在減低壓力下濃縮，得到呈無 色油狀物之(R)-3-(3-(苄氧基)苯基)-3-羥丙基胺基甲酸第三丁基酯(6)。產率(41.0g,98%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.45(d,J=7.2Hz,2H),7.39(t,J=7.2Hz,2H),7.34-7.30(m,1H),7.21(t,J=8.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.90-6.84(m,2H),6.76(s,1H),5.20(d,J=4.8Hz,1H),5.11(s,2H),4.53-4.49(m,1H),2.99-2.94(m,2H),1.67(q,J=6.8Hz,2H),1.37(s,9H)。
步驟6：藉由施加真空一次將胺基甲酸酯(6)(41.0g,115mmol)於EtOH(500mL)中之溶液脫氣。添加Pd/C(10% wt,20.0g)且藉由使真空/H2交替三次將混合物脫氣。在50psi之H2壓力下將反應混合物攪拌4h。經由矽藻土將反應混合物過濾，在真空中濃縮濾液且藉由結晶將殘餘物純化(於己烷中之10%EtOAc)，得到呈白色固體之(R)-3-羥基-3-(3-羥基苯基)丙基胺基甲酸第三丁基酯(中間體I)。產率(24.0g,78%)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.25(s,1H),7.07(t,J=7.6Hz,1H),6.75-6.69(m,3H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),5.11(d,J=4.0Hz,1H),4.46-4.42(m,1H),2.96(t,J=6.8Hz,2H),1.66-1.61(m,2H),1.36(s,9H)；RP-HPLC：tR=1.51min,98.13%(AUC)；ESI MS m/z 266.28[M-H]+；對掌性HPLC 97.5%(R)-異構物。
中間體I之立體化學相關性-自中間體I製備(R)-3-胺基-1-苯基丙-1-醇
依照下文所示方法製備(R)-3-胺基-1-苯基丙-1-醇：
步驟1：將Et3N(1.5mL,10.76mmol)添加至中間體I(1.00g,3.74 mmol)於無水CH2Cl2(20mL)中之懸浮液中，並得到澄清溶液。在N2下將反應混合物冷卻至0℃且經由注射器緩慢地添加Tf2O(0.7mL,4.14mmol)。將反應混合物攪拌2h，添加水且用CH2Cl2將混合物萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層且在減低壓力下濃縮。藉由急驟層析(10%-50% EtOAc-己烷梯度)純化得到呈無色油狀物之三氟甲磺酸(R)-3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-羥丙基)苯基酯。產率(1.10g,74%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ7.45-7.52(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.33-7.38(m,1H),7.27-7.32(m,1H),6.72(br.t,1H),5.45(d,J=4.7Hz,1H),4.56-4.66(m,1H),2.86-3.2(m,2H),1.60-1.70(m,2H),1.33(s,9H)。
步驟2：將Et3N(2.0mL,14.35mmol)及HCOOH(0.4mL,10.60mmol)添加至三氟甲磺酸(R)-3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-羥丙基)苯基酯(1.05g,2.63mmol)之溶液中且使Ar鼓泡經過該混合物達1分鐘。將1,3-雙(二苯基膦鍩)丙烷(1,3-dppp)(0.080g,0.194mmol)及Pd(OAc)2(0.050g,0.223mmol)添加至反應混合物中且藉由施加真空/Ar循環三次將後者脫氣。在+60℃下將反應混合物加熱5h且在減低壓力下濃縮。將NH4Cl水溶液(25%)添加至殘餘物中且用MTBE將混合物萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層且在減低壓力下濃縮。藉由急驟層析(10%-50% EtOAc-己烷梯度)純化得到呈無色油狀物之(R)-(3-羥基-3-苯基丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產率(0.64g,97%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.22-7.30(m,4H),7.14-7.21(m,1H),6.72(br.t,1H),5.14(d,J=4.4Hz,1H),4.51(dd,J=6.5,10.9Hz,1H),2.87-2.98(m,2H),1.60-1.70(m,2H),1.33(s,9H)。
步驟3：依照實例1中所用方法(方法2，步驟2)將(R)-(3-羥基-3-苯基丙基)胺基甲酸第三丁基酯去保護得到(R)-3-胺基-1-苯基丙-1-醇鹽酸鹽。將該鹽溶解於MeOH中並用7N NH3/MeOH處理。在減低壓力下 濃縮混合物。藉由急驟層析(4%-20% 4N NH3/MeOH-CH2Cl2梯度)純化得到(R)-3-胺基-1-苯基丙-1-醇。產率(0.18g,47%)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26-7.38(m,4H),7.18-7.25(m,1H),4.71(dd,J=5.4,8.3Hz,1H),2.65-2.77(m,2H),1.77-1.94(m,2H)；[α]D=+43.3°(23℃,c=1.6g/100mL於EtOH中，1.0dm路徑，589nM)。文獻(Mitchell,D.；Koenig,T.M.Synthetic Communications,1995,25(8),1231-1238.)：+40.5°。結論：(R)-3-胺基-1-苯基丙-1-醇之旋光度匹配文獻中報告之值，因此中間體I及實例1具有(R)-組態。
實例1 -藉由方法1製備(R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-丙-1-醇
依照方案2中所示之方法製備(R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇：
步驟1：在0℃下將四氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(5.0g,34.7mmol)添加至LiAlH4(4.0g,104mmol)於THF(100mL)中之攪拌溶液中且將反應混合物攪拌1h。將乙酸乙酯(20mL)逐滴添加至反應混合物中，之後添加10% NaOH水溶液並將所得混合物再攪拌30min。經由矽藻土 將反應物質過濾且在減低壓力下濃縮濾液，得到呈無色油狀物之(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇(9)。產率(3.9g,96%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.46(bs,1H),3.82(dd,J=10.8,8.0Hz,2H),3.25-3.22(m,4H),1.62-1.52(m,3H),1.18-1.04(m,1H)。
步驟2：在0℃下將TsCl(7.22g,37.9mmol)逐份添加至醇(9)(4.0g,34.44mmol)、Et3N(7.0g,69mmol)及DMAP(0.05g,0.35mmol)於無水DCM(50mL)中之溶液中。使反應混合物升溫至室溫且進一步攪拌1h。用水稀釋反應混合物，用EtOAc萃取，經無水Na2SO4乾燥且在減低壓力下濃縮，得到呈白色固體之4-甲基苯磺酸(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酯(10)。產率(8.5g,91%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.48(d,J=8.0Hz,2H),3.87(d,J=6.4Hz,2H),3.78(dd,J=11.2,4.2Hz,2H),3.22(dt,J=11.6,1.6Hz,2H),2.42(s,3H),1.88-1.79(m,1H),1.46(dd,J=12.8,1.6Hz,2H),1.18-1.07(m,2H)。
步驟3：將K2CO3(8.2g,59.2mmol)添加至3-羥基苯甲酸甲酯(11)(3.0g,19.72mmol)、磺酸酯(10)(5.33g,19.72mmol)於DMF(30mL)中之攪拌溶液中且在90℃下將反應混合物攪拌16h。在減低壓力下濃縮反應混合物。藉由管柱層析(100-200二氧化矽網目，於己烷中之30% EtOAc)純化得到呈淡黃色固體之3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(12)。產率(4.8g,97%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.44-7.40(m,2H),7.22(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),3.88-3.82(m,7H),3.32(t,J=1.2Hz,2H),2.02-1.96(m,1H),1.69-1.66(m,2H),1.38-1.28(m,2H)。
步驟4：在-78℃下將CH3CN(0.37g,8.9mmol)於THF(40mL)中之溶液添加至n-BuLi(1.6M於己烷中，0.58g,8.9mmol)中且將反應混合物攪拌30min。將酯(12)(1.5g,5.9mmol)於THF(10mL)中之溶 液添加至反應混合物中且將所得溶液進一步攪拌30min。藉由添加NH4Cl水溶液(200mL)使反應混合物驟冷並用EtOAc(100mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥並在減低壓力下濃縮得到3-側氧基-3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙腈(13)。產率(1.5g,96%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.43-7.37(m,3H),7.26-7.21(m,1H),4.75(bs,2H),3.89-3.83(m,4H),3.32(t,J=11.6Hz,2H),2.03-1.98(m,1H),1.69-1.66(m,2H),1.38-1.28(m,2H)。
步驟5：將Et3N(0.78g,7.6mmol)於EtOAc(50mL)中之溶液冷卻至0℃並保持15min。將HCOOH(0.88g,19mmol)逐滴添加至反應混合物中且在相同溫度下將溶液攪拌20min。將0.2mol%(R,R)RuCl-TsDPEN(對異丙基甲苯)(10mg)於EtOAc中之溶液添加至反應混合物中，之後在0℃下添加於EtOAc中之酮腈(13)(1.0g,3.8mmol)。在rt下將反應混合物攪拌18h。在完成反應(如藉由TLC所監測)後，用水稀釋反應混合物，用EtOAc萃取，經無水Na2SO4乾燥，且在減低壓力下濃縮。藉由管柱層析(100-200二氧化矽網目，於己烷中之20-25% EtOAc)純化得到呈白色固體之(R)-3-羥基-3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙腈(14)。產率(0.75g,75%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.24(t,J=8.0Hz,1H),6.98-6.95(m,2H),6.83(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),5.92(d,J=4.8Hz,1H),4.85(dd,J=11.2,4.8Hz,1H),3.89-3.81(m,4H),3.35-3.30(m,2H),2.84(dq,J=16.8,4.8Hz,2H),2.04-1.96(m,1H),1.69-1.66(m,2H),1.37-1.27(m,2H)。
步驟6：將BH3-DMS(0.56g,7.4mmol)逐滴添加至羥基腈(14)(0.65g,2.4mmol)於無水THF(50mL)中之溶液中。使反應混合物在65℃下回流18h。在完成反應(如藉由TLC所監測)後，將MeOH(15mL)添加至反應混合物中，在rt下將該反應混合物再攪拌1h。然後在減低壓力下濃縮該混合物，之後藉由管柱層析(100-200二氧化矽網 目，於DCM中之4-6% MeOH)純化，得到呈白色固體之實例1。產率(0.75g,99%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.80(bs,3H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),6.89-6.87(m,2H),6.82-6.80(m,1H),5.54(bs,1H),4.65(bs,1H),3.87(dd,J=11.4,2.8Hz,2H),3.81(d,J=6.4Hz,2H),3.37-3.30(m,2H),2.87-2.79(m,2H),2.02-1.96(m,1H),1.88-1.80(m,2H),1.69-1.65(m,2H),1.34-1.27(m,2H)；RP HPLC tR=1.10min,94.5%(AUC)；ESI MS m/z 266.27[M+H]+。
實例1 -藉由方法2製備(R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-丙-1-醇
依照下文所示之方法製備(R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：將Cs2CO3(2.34g,7.18mmol)添加至甲磺酸(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基酯(1.05g,5.41mmol)及中間體I(1.13g,4.23mmol)於無水DMF(11mL)中之溶液中並在+70℃下在Ar下將反應混合物加熱22hr。添加NH4Cl水溶液(25%)且用MTBE將反應混合物萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，在減低壓力下濃縮。藉由急驟層析(25%-100% EtOAc-己烷梯度)純化得到呈無色油狀物之(R)-(3-羥基-3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產率(0.47g,30%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.18(t,J=8.0Hz,1H),6.85-6.84(m,2H),6.76-6.74(m,2H),5.15(d,J=4.4Hz,1H),4.49(q,J =4.4Hz,1H),3.88-3.84(m,2H),3.79(d,J=6.4Hz,2H),2.94(q,J=6.4Hz,2H),1.70-1.62(m,4H),1.38-1.26(m,11H)。
步驟2：將HCl/i-PrOH(5.5M,3mL)添加至(R)-(3-羥基-3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(0.45g,1.23mmol)於EtOAc(5mL)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌5.5hr，在減低壓力下濃縮。將殘餘物溶解於沸騰之25% i-PrOH/EtOAc中，冷卻至室溫並實施音波處理。藉由過濾收集白色沈澱，用EtOAc及己烷洗滌，乾燥，得到呈白色固體之實例1鹽酸鹽。產率(0.244g,66%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,3H),7.20(t,J=7.8Hz,1H),6.82-6.90(m,2H),6.75-6.80(m,1H),5.49(d,J=4.4Hz,1H),4.62(m,1H),3.84(dd,J=3.0,11.3Hz,2H),3.78(d,J=6.3Hz,2H),3.24-3.35(m,2H),2.78(br.s,2H),1.90-2.05(m,1H),1.74-1.88(m,2H),1.60-1.68(m,2H),1.23-1.35(m,2H)；[α]D=+30.9°(23℃,c=1.5g/100mL in EtOH,1.0dm路徑，589nM)。
實例2 - 3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇之製備
依照實例1中所用方法1製備3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇：
步驟1：將BH3-Me2S(0.43g,5.8mmol)逐滴添加至酮腈(13)(0.5g,1.9mmol)於THF(50mL)中之溶液中。在65℃下在回流下將反應混合物加熱18h。在完成反應(如藉由TLC所監測)後，藉由MeOH(15mL)使反應混合物驟冷且在rt下再攪拌1h。將反應混合物濃縮且藉由管柱層析(100-200二氧化矽網目，於DCM中之4-6% MeOH)純化得到呈淺黃色半固體之實例2。產率(0.48g,96%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.80(bs,3H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),6.89-6.87(m,2H), 6.82-6.80(m,1H),5.54(bs,1H),4.65(bs,1H),3.87(dd,J=11.4,2.8Hz,2H),3.81(d,J=6.4Hz,2H),3.37-3.30(m,2H),2.87-2.79(m,2H),2.02-1.96(m,1H),1.88-1.80(m,2H),1.69-1.65(m,2H),1.34-1.27(m,2H)；RP HPLC：tR=3.89min,95%(AUC)；ESI MS m/z 266.27[M+H]+。
實例3 - (1R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇之製備
依照實例1中所用方法製備(1R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇：
步驟1：依照實例1中所用方法實施4-甲基苯磺酸(四氫-2H-吡喃-3-基)甲酯與苯酚(11)之間之反應得到呈白色固體之3-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲氧基)苯甲酸甲酯。產率(88%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.44-7.38(m,2H),7.22(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),3.91-3.86(m,3H),3.84(s,3H),3.75-3.71(m,1H),3.38-3.35(m,1H),3.29-3.24(m,1H),2.00-1.99(m,1H),1.85-1.82(m,1H),1.60-1.58(m,1H),1.52-1.49(m,1H),1.41-1.38(m,1H)。
步驟2：依照實例1中所用方法實施3-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲氧基)苯甲酸甲酯與CH3CN之間之反應得到呈白色固體之3-側氧基-3-(3-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲氧基)苯基)丙腈。產率(84%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.52-7.45(m,2H),7.43(s,1H),7.29-7.26(m,1H),4.75(s,2H),3.93-3.87(m,3H),3.75-3.71(m,1H),3.39-3.36(m,1H),3.28-3.25(m,1H),2.01-1.98(m,1H),1.86-1.83(m,1H),1.60-1.58(m,1H),1.53-1.49(m,1H),1.42-1.39(m,1H)。
步驟3：依照實例1中所用方法將3-側氧基-3-(3-((四氫-2H-吡喃- 3-基)甲氧基)苯基)丙腈還原得到呈白色固體之非鏡像異構物混合物之實例3。產率(81%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.73(bs,3H),7.24(t,J=7.6Hz,1H),6.89-6.88(m,2H),6.81(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),5.54(bs,1H),4.85(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),3.89-3.81(m,3H),3.75-3.72(m,1H),3.38-3.35(m,1H),3.28-3.23(m,1H),2.85-2.80(m,2H),1.98(bs,1H),1.86-1.80(m,3H),1.59-1.52(m,2H),1.40-1.37(m,1H)；RP HPLC：tR=1.31min,98.8%(AUC)；ESI MS m/z 266.31[M+H]+。
實例4 - (R)-3-胺基-1-(3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)丙-1-醇之製備
依照方案3中所示方法製備(R)-3-胺基-1-(3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)丙-1-醇：
步驟1：將4-(溴甲基)吡啶(298mg,1.17mmol)及K2CO3(774mg,5.61mmol)添加至苯酚(7，中間體I)(300mg,1.12mmol)於丙酮(20mL)中之溶液中。在環境溫度下將反應混合物攪拌過夜，用EtOAc及水稀釋。用5% NaOH水溶液洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且在減低壓力下濃縮。藉由急驟層析(50% EtOAc：己烷)純化得到呈深棕色固體之(R)-(3-羥基-3-(3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(15)。產率(0.183g,46%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.61(d,J=5.2Hz,2H),7.36(d,J=5.2Hz,2H),7.28-7.24(m,1H),7.03(s,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.85-6.83(m,1H),5.10(s,2H),4.86 (bs,1H),4.74-4.71(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.39(bs,1H),3.19-3.12(m,1H),1.86-1.77(m,2H),1.45(s,9H)；MS：m/z 359.19[M+H]+。
步驟2：在0℃下將HCl/二噁烷(4M,3mL)添加至胺基甲酸酯(15)(0.16g,0.44mmol)於甲醇(5mL)中之溶液中並在環境溫度下將反應混合物攪拌2h。在減低壓力下濃縮反應混合物，在二乙醚中研磨後得到呈白色固體之實例4鹽酸鹽。產率(0.130g,98%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.83(d,J=6.0Hz,2H),7.89-7.85(m,5H),7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.97-6.91(m,2H),5.39(s,2H),4.69-4.66(m,1H),2.83(bs,2H),1.92-1.79(m,2H)；MS：m/z 259.22[M+H]+。
實例5 - (R)-3-胺基-1-(3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇之製備
依照實例4中所用方法製備(R)-3-胺基-1-(3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇：
步驟1：依照實例4中所用方法實施3-(溴甲基)吡啶與苯酚(7，中間體I)之間反應，在藉由急驟層析(50% EtOAc：己烷)純化後得到呈淺黃色固體之(R)-(3-羥基-3-(3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產率(0.17g,41%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.68(s,1H),8.58(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.04(s,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.88-6.85(m,1H),5.09(s,2H),4.86(bs,1H),4.73-4.71(m,1H),3.50-3.49(m,1H),3.32(bs,1H),3.20-3.12(m,1H),1.87-1.82(m,2H),1.45(s,9H)；MS：m/z 359.26[M+H]+。
步驟2：依照實例4中所用方法將(R)-(3-羥基-3-(3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯去保護，得到呈黃色半固體之實例 5鹽酸鹽。產率(0.12g,98%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.80(s,1H),8.68(d,J=6.0Hz,1H),8.14(bs,1H),7.72(br.s.,4H),7.29(t,J=1.6Hz,1H),7.02(s,1H),6.94(d,J=8.0Hz,2H),5.21(s,2H),4.68-4.65(m,1H),2.84(br.s.,2H),1.86-1.80(m,2H)；MS：m/z 259.26[M+H]+。
實例6 - (R)-3-胺基-1-(3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇之製備
依照實例4中所用方法製備(R)-3-胺基-1-(3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇：
步驟1：依照實例4中所用方法實施2-(溴甲基)吡啶與苯酚(7，中間體I)之間之反應，在藉由急驟層析(40% EtOAc：己烷)純化後得到呈淺黃色固體之(R)-(3-羥基-3-(3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產率(0.26g,88%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.59(d,J=4.8Hz,1H),7.71(t,J=7.6,1.6Hz,1H),7.52(d,J=7.6Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),7.03(s,1H),6.96(d,J=10.4Hz,1H),6.87(d,J=5.6Hz,1H),5.21(s,2H),4.87(bs,1H),4.73-4.70(m,1H),3.50-3.48(m,1H),3.21-3.11(m,1H),1.84-1.61(m,2H),1.45(s,9H)；MS：m/z 359.26[M+H]+。
步驟2：依照實例4中所用方法將(R)-(3-羥基-3-(3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯去保護，在藉由急驟層析(5% MeOH：CH2Cl2)純化、之後在二乙醚中研磨後得到呈白色固體之實例5鹽酸鹽。產率(0.25g,96%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.64(d,J=4.8Hz,1H),7.96(t,J=8.4Hz,1H),7.75(s,3H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.44(m,1H),7.27(t,J=8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.94-6.90(m,2H),5.22(s,2H),4.67-4.64(m,1H),2.83(bs,2H),1.87- 1.80(m,2H)；MS：m/z 259.26[M+H]+。
實例7 - (1R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-噻喃-3-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇之製備
依照以下方法製備(1R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-噻喃-3-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：將K2CO3(0.72g,5.24mmol)及苯酚(7，中間體I)(0.3g,1.05mmol)添加至4-甲基苯磺酸(四氫-2H-噻喃-3-基)甲酯(0.29g,1.10mmol)於DMF(10mL)中之溶液中。在100℃下在回流下將反應混合物加熱過夜且然後冷卻。用EtOAc萃取反應混合物，經無水Na2SO4乾燥有機層且在減低壓力下濃縮。藉由急驟層析(EtOAc：己烷10-40%梯度)純化得到呈淡綠色固體之((3R)-3-羥基-3-(3-((四氫-2H-噻喃-3-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產率(0.21g,52%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.24(t,J=8.0Hz,1H),6.91(d,J=8.0Hz,2H),6.78(d,1H),4.87(bs,1H),4.71(bs,1H),3.84-3.80(m,2H),3.49(bs,1H),3.21-3.13(m,2H),2.82-2.77(m,1H),2.62-2.47(m,3H),2.18(bs,1H),2.08-2.04(m,1H),1.91-1.74(m,4H),1.45(s,9H),1.30-1.20(m,3H)；MS：m/z 382.2[M+H]+。
步驟2：在0℃下將HCl/二噁烷(4M,2mL)添加至((3R)-3-羥基-3-(3-((四氫-2H-噻喃-3-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(0.20g,0.52mmol)於CH2Cl2(10mL)中之溶液中且在室溫下將反應混合物攪拌2h。在完成反應(如藉由TLC所監測)後，在真空下去除溶劑。在二乙醚中研磨殘餘物，得到呈白色固體之非鏡像異構物混合物之實例10鹽酸鹽。產率(0.15g,78%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.64(bs,2H),7.26-7.23(m,1H),6.88(d,J=12.0Hz,2H),6.82(d,J=8.0 Hz,1H),5.55-5.54(s,1H),4.63(bs,1H),3.86-3.82(m,2H),2.83(m,2H),2.67(m,1H),2.5(m,2H),2.07-1.97(m,3H),1.83-1.81(m,3H),1.62-1.56(m,1H),1.24-1.19(m,1H)；MS：m/z 282.14[M+H]+。
實例8 - (R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇之製備
依照實例7中所用方法製備(R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇：
步驟1：在0℃下將吡啶(7.6mL,98.4mmol)添加至(四氫-2H-噻喃-4-基)甲醇(1.3g,9.84mmol)於CH2Cl2(20mL)中之溶液中，之後添加TsCl(2.0g,10.83mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌18h，用H2O(200mL)稀釋且用CH2Cl2(200mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥，之後在真空中濃縮得到呈灰白色固體之4-甲基苯磺酸(四氫-2H-噻喃-4-基)甲酯。粗製物不經進一步純化即繼續用於下一步驟。產率(0.75g,30%)。
步驟2：依照實例7中所用方法實施4-甲基苯磺酸(四氫-2H-噻喃-4-基)甲酯與苯酚(7，中間體I)之間之反應，在藉由急驟層析(40%乙酸乙酯/己烷)純化後得到呈棕色油狀物之(R)-(3-羥基-3-(3-((四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產率(58%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.20(t,J=8.0Hz,1H),6.86(d,J=8.0Hz,2H),6.78-6.76(m,1H),5.20-5.17(m,1H),4.50-4.49(bs,1H),4.05-3.98(m,2H),2.96-2.89(m,3H),2.80-2.75(m,1H),2.62-2.61(m,1H),2.26-2.25(m,1H),2.16-2.11(m,1H),1.86-1.77(m,2H),1.67-1.64(m,2H),1.36(s,9H)。
步驟3：依照實例7中所用方法將(R)-(3-羥基-3-(3-((四氫-2H-噻喃 -4-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯去保護得到呈白色固體之實例8鹽酸鹽。產率(92%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.79(bs,2H),7.26-7.21(m,1H),6.89(d,J=4.0Hz,2H),6.83-6.79(m,1H),5.5(s,1H),4.65(bs,1H),4.02-3.99(m,2H),3.78(d,J=6.4Hz,1H),2.93-2.89(m,1H),2.84-2.80(m,3H),2.66-2.61(m,1H),2.20-2.35(m,1H),2.14-2.10(m,1H),1.88-1.79(m,4H),1.60-1.57(m,1H)。
實例9 - (R)-4-((3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物之製備
依照實例7中所用方法製備(R)-4-((3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物：
步驟1：依照實例7中所用方法實施4-甲基苯磺酸(1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)甲酯與苯酚(7，中間體I)之間之反應得到無色油狀物之(R)-(3-(3-((1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產率(58%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.20(t,J=8.0Hz,1H),6.87(d,J=8.0Hz,2H),6.78(d,J=4.0Hz,1H),5.19(d,J=4.4Hz,1H),4.51-4.49(bs,1H),3.87-3.85(d,J=8.0Hz,1H),3.22-3.15(m,2H),3.08-3.05(m,2H),2.96-2.94(m,2H),2.15-2.11(m,3H),1.79-1.74(m,2H),1.67-1.65(m,2H),1.36(s,9H)。
步驟2：依照實例7中所用方法將(R)-(3-(3-((1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯去保護得到呈白色固體之實例9鹽酸鹽。產率(86%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.66(bs,2H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),6.90-6.88(m,2H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),5.55(d,J=4.0Hz,1H),4.64(bs,1H),3.85(d, J=4.0Hz,2H),3.19-3.16(m,2H),3.09-3.06(m,2H),2.85-2.80(m,2H),2.14-2.11(m,3H),1.85-1.74(m,4H)。
實例10 - 3-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物之製備
依照實例7中所用方法製備3-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物：
步驟1：依照實例7中所用方法實施甲基3-(溴甲基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物與苯酚(7，中間體I)之間之反應得到呈淡粉色半固體之((3R)-3-(3-((1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-3-基)甲氧基)苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產率(0.43g,65%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.24(t,J=8.0Hz,1H),6.93(d,J=8.0Hz,2H),6.77-6.75(m,1H),4.86(bs,1H),4.72-4.70(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.90-3.88(m,1H),3.38(s,1H),3.26-3.22(m,1H),3.18-3.13(m,1H),3.06(d,J=4.0Hz 1H),2.97-2.88(m,2H),2.65(bs,1H),2.20-2.04(m,2H),1.99-1.95(m,1H),1.84-1.81(m,2H),1.45(s,9H)。MS：m/z 414.43[M+H]+。
步驟2：依照實例7中所用方法將((3R)-3-(3-((1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-3-基)甲氧基)苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯去保護得到呈白色固體之非鏡像異構物混合物之實例10鹽酸鹽。產率(0.36g,99%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.79(bs,2H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),6.91-6.90(m,2H),6.84-6.81(m,1H),5.57(bs,J=12.0Hz,1H),4.65(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),3.96-3.84(m,2H),3.18-3.15(m,1H),3.11-3.02(m,3H),2.84-2.81(m,2H),2.38(bs,1H),2.10-2.07(dd,J=10.8,3.6Hz,1H),1.86-1.79(m,4H)；MS：m/z 314[M+H]+。
實例11 - (R)-1-(4-((3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)乙酮之製備
依照以下方法製備(R)-1-(4-((3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)乙酮。
步驟1：將Et3N(0.16g,1.60mmol)及DMAP(0.39g,0.32mmol)添加至4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯(1.0g,3.20mmol)於DCM(20mL)中之溶液中。將反應混合物冷卻至0℃並添加TsCl(0.73g,3.80mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h，用EtOAc稀釋，用水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減低壓力下濃縮。藉由急驟層析(50% EtOAc：己烷)純化得到呈淺黃色半固體之4-甲基苯磺酸(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)甲酯。產率(1.2g,63%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=7.6Hz,2H),4.64(d,J=14.4Hz,2H),3.92(dd,J=6.0,2.4Hz,2H),3.84(t,J=3.2Hz,4H),3.02(d,J=13.6Hz,2H),2.54-2.49(m,2H),2.45(s,3H),1.72-1.62(m,1H),1.16(dt,J=12.4,3.6Hz,1H)；MS：m/z 312.05[M+H]+。
步驟2：將苯酚(7，中間體I)(0.850g,3.20mmol)及K2CO3(1.32g,9.60mmol)添加至4-甲基苯磺酸(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)甲酯(1.0g,3.20mmol)於DMF(10mL)中之溶液中。在90℃下將反應混合物攪拌過夜。用EtOAc稀釋反應混合物且用水及鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層且在減低壓力下濃縮，在藉由管柱層析純化後，得到呈無色半固體之(R)-(3-(3-((1-乙醯基六氫吡啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產率(600mg,46%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ 7.18(d,J=4.0Hz,1H),6.93(s,1H),6.86(d,J=7.6Hz, 1H),6.76(d,J=6.0Hz,1H),5.17(d,J=4.4Hz,1H),4.50(d,J=4.8Hz,1H),4.39(d,J=11.6Hz,1H),3.81(d,J=6.4Hz,2H),3.06-2.94(m,4H),1.99(s,3H),1.78(t,J=14Hz,2H),1.65(t,J=7.2,2H),1.36(s,9H),1.23(s,3H),1.55-0.88(m,1H)；MS：m/z 407.05[M+H]+。
步驟3：在0℃下將HCl/二噁烷(4M,2mL)添加至(R)-(3-(3-((1-乙醯基六氫吡啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯(0.60g,1.40mmol)於CH2Cl2(10mL)中之溶液中且在室溫下將反應混合物攪拌2h。在減低壓力下濃縮反應混合物，在藉由在二乙醚中研磨純化後得到呈白色固體之實例11鹽酸鹽。產率(0.40g,88%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ 7.18(t,J=7.8Hz,1H),6.84(d,J=7.6Hz,2H),6.75(d,J=7.6Hz,1H),4.60(t,J=6.4Hz,1H),4.38(d,J=14.8Hz,1H),4.11(s,2H),3.79(d,J=6Hz,3H),3.02(t,J=11.2,1H),2.64(d,J=3.2Hz,2H),2.54(s,1H),1.97(s,4H),1.76(t,J=16.0Hz,2H),1.66-1.61(m,2H),1.26-1.04(m,2H)；MS：m/z 307.01[M+H]+。
實例12 - (R)-3-胺基-1-(3-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇之製備
依照以下所述方法製備(R)-3-胺基-1-(3-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：苯酚(7，中間體I)(0.50g,1.87mmol)及K2CO3(1.29g,9.35mmol)添加至甲磺酸(6-甲基吡啶-2-基)甲酯(412mg,2.05mmol)於DMF(20mL)中之溶液中並在回流下在90℃下將反應混合物加熱18h。用EtOAc稀釋反應混合物且用水及鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥 且在減低壓力下濃縮得到呈淺黃色液體之(R)-(3-羥基-3-(3-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產率(200mg,72%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 7.59(t,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=7.2Hz,1H),7.23(s,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),7.03(s,1H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),6.87(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),5.17(s,2H),4.86(bs,1H),4.71(bs,1H),3.49-3.48(m,1H),3.19-3.11(m,2H),2.57(s,3H),1.88-1.82(m,2H),1.45(s,9H)；MS：m/z 373.20[M+H]+。
步驟2：在0℃下將HCl/二噁烷(4M,2mL)添加至(R)-(3-羥基-3-(3-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(200mg,0.54mmol)於MeOH(3mL)中之溶液中且在室溫下將反應混合物攪拌2h。在減低壓力下濃縮反應混合物，在藉由在二乙醚中研磨純化後，得到呈白色固體之實例12鹽酸鹽。產率(0.15g,52%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.92(bs,1H),7.74(bs,3H),7.47(bs,1H),7.40(bs,1H),7.28(t,J=8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.95-6.90(m,2H),5.20(s,2H),4.68-4.65(m,1H),2.84(bs,2H),2.56(s,3H),1.88-1.83(m,2H)；MS：m/z 273.20[M+H]+。
實例13 - (1R)-3-胺基-1-(3-((2,3-二氫苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇之製備
依照實例12中所用方法製備(1R)-3-胺基-1-(3-((2,3-二氫苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：依照實例12中所用方法實施4-甲基苯磺酸((2,3-二氫苯并呋喃-2-基)甲酯與苯酚(7，中間體I)之間之反應得到呈白色固體之((3R)-3-(3-((2,3-二氫苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸 第三丁基酯。產率(65%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.24-7.18(m,2H),7.12(t,J=8Hz,1H),6.94(t,J=8.4Hz,2H),6.88-6.81(m,3H),5.16-5.13(m,1H),4.87(s,1H),4.71(s,1H),4.20(dd,J=10.0,6.8Hzm,1H),4.10(dd,J=6.0,4.8Hz,1H),3.41(s,1H),3.39-3.35(m,1H),3.25(s,1H),3.17-3.11(m,2H),1.85-1.80(m,2H),1.45(s,9H)；MS：m/z 400[M+H]+。
步驟2：依照實例12中所用方法將((3R)-3-(3-((2,3-二氫苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯去保護得到呈白色固體之非鏡像異構物混合物之實例13鹽酸鹽。產率(91%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.81(s,3H),7.27-7.24(m,2H),7.09(t,J=7.6Hz,1H),6.91(d,J=7.2Hz,2H),6.82-6.81(m,2H),6.77(d,J=8Hz,1H),5.54(d,J=12Hz,1H),5.31(t,J=3.6Hzm,1H),4.65(t,J=3.6Hz,1H),4.20-4.10(m,2H),3.07(dd,J=16.0,7.6Hz,1H),2.81(s,2H),1.88-1.81(m,2H)；MS：m/z 300[M+H]+。
實例14 - (1R)-3-胺基-1-(3-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇之製備
依照實例12中所用方法製備(1R)-3-胺基-1-(3-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：藉由依照實例12中所用方法(以下例外)實施在+100℃下使4-甲基苯磺酸下外消旋-(四氫呋喃-2-基)甲酯與苯酚(7，中間體I)之間之反應來製備((3R)-3-羥基-3-(3-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。在反應完成(如藉由TLC所判斷)後，用EtOAc稀釋反應混合物，經無水Na2SO4乾燥且在減低壓力下濃縮。藉由急驟層析(EtOAc：己烷10-40%梯度)純化得到呈灰白色半固體之產 物。產率(0.36g,66%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.23(t,J=8.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),6.82(d,1H),4.88(bs,1H),4.71(bs,1H),4.28-4.25(m,1H),3.96-3.90(m,3H),3.85-3.82(m,1H),3.49(bs,1H),3.19-3.13(m,2H),1.97-1.92(m,2H),1.83-1.74(m,3H),1.60(s,1H),1.45(s,9H)；MS：m/z 352.8[M+H]+。
步驟2：在0℃下將HCl/二噁烷(4M,2.5mL)添加至((3R)-3-羥基-3-(3-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(0.25g,0.71mmol)於DCM(10mL)中之溶液中且在室溫下將反應混合物攪拌2h。在完成反應後，在減低壓力下去除溶劑。藉由管柱層析(MeOH：DCM(具有1% NH4OH水溶液)，1-10%梯度)純化得到呈灰白色半固體之非鏡像異構物混合物之實例14。產率(0.22g,95%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.20(t,J=8.0Hz,1H),6.87(d,J=8.0Hz,2H),6.78-6.76(m,1H),4.64-4.61(m,1H),4.15-4.11(dd,1H),3.93-3.87(m,2H),3.78-3.75(m,1H),3.70-3.64(m,1H),2.69-2.66(m,2H),2.01-1.95(m,1H),1.88-1.79(m,2H),1.70-1.65(dd,J=6.8Hz,3H)；MS：m/z 252.14[M+H]+。
實例15 - (R)-3-胺基-1-(3-(六氫吡啶-4-基甲氧基)苯基)丙-1-醇之製備
依照實例11中所用方法製備(R)-3-胺基-1-(3-(六氫吡啶-4-基甲氧基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：依照實例11中所用方法實施苯酚(7，中間體I)與4-((甲苯磺醯基氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之間之反應得到呈無色油狀物之(R)-4-((3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。產率(53%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.49(d,J=2.0Hz,2H),2.69(t,J=11.6Hz,2H),1.72(s, 2H),1.70(d,J=14.0Hz,1H),1.51-1.49(m,2H),1.44(s,9H),1.13(dq,J=4.40,8.0Hz,2H)；MS：m/z 317.18[M+H]+。
步驟2：依照實例11中所用方法將(R)-4-((3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯去保護得到呈白色固體之實例15二鹽酸鹽。產率(98%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ 8.74(d,J=20.8Hz,1H),8.58(d,J=35Hz,2H),7.79(s,2H),7.25(t,J=8Hz,1H),6.89(d,J=7.2Hz,1H),6.82(d,J=7.2Hz,1H),5.53(d,J=4.4Hz,1H),4.65(t,J=4.4Hz,1H),3.84(d,J=6.4Hz,1H),3.25(s,3H),3.16-2.83(m,4H),2.65(s,1H),1.98-1.75(m,3H),1.52-1.44(m,1H),1.36-1.14(s,1H)；MS：m/z 265.05[M+H]+。
實例16 - (R)-3-胺基-1-(3-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇之製備
依照實例11中所用方法製備(R)-3-胺基-1-(3-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：依照實例11中所用方法將4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯甲苯磺醯基化得到呈無色油狀物之4-((甲苯磺醯基氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。產率(1.5g,88%)。
步驟2：依照實例11中所用方法利用4-((甲苯磺醯基氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯將苯酚(7，中間體I)烷基化得到呈無色油狀物之(R)-4-((3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。產率(0.70g,80%)。
步驟3：在0℃下將(R)-4-((3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.70g,1.50mmol)添加 至LiAlH4(0.171g,4.5mmol)於無水THF(10mL)中之懸浮液中並在室溫下將反應混合物攪拌1h。在反應完成(如藉由TLC所判斷)後，利用EtOAc(10mL)及10% NaOH水溶液使反應混合物驟冷，經由矽藻土過濾，經無水Na2SO4乾燥且在減低壓力下濃縮。藉由管柱層析(CH2Cl2-10% MeOH：CH2Cl2，0-5%梯度)純化得到呈淺黃色半固體之(R)-(3-羥基-3-(3-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產率(0.50g,87%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.22(t,J=4.40Hz,1H),6.92(s,2H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),4.31(s,1H),3.85(d,J=5.6Hz,2H),3.69(s,1H),3.27(d,J=6.8Hz,2H),2.58(s,2H),2.46(s,2H),2.04-1.91(m,4H),1.84(t,J=5.20Hz,4H),1.70-1.67(m,1H),1.45(s,9H)；MS：m/z 379.28[M+H]+。
步驟4：依照實例11中所用方法將(R)-(3-羥基-3-(3-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯去保護得到呈白色固體之實例16鹽酸鹽。產率(0.40g,97%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.99(bs,2H),7.24(t,J=7.6Hz,1H),6.89(d,J=7.6Hz,2H),6.81(d,J=7.60Hz,1H),4.65(dd,J=7.2,4.4Hz,1H),3.82(d,J=6Hz,2H),3.38(t,J=7.2Hz,2H),3.09(s,2H),2.81(s,2H),2.45(s,3H),1.84(d,J=10Hz,5H),1.86(d,J=10.8Hz,2H),1.08(t,J=7.2Hz,1H)。
實例17 - (R)-4-((3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯之製備
依照實例16及11中所用方法製備(R)-4-((3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯。
步驟4：依照實例11中所用方法將(R)-4-((3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯去保護得到呈白色固體之實例17鹽酸鹽。產率(89%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.18(t,J=8.0Hz,1H),6.86(d,J=7.6Hz,2H),6.75(d,J=7.2Hz,1H),4.62(t,J=6.0Hz,1H),4.00(s,2H),3.80(d,J=6.4Hz,2H),3.58(s,3H),2.80(s,2H),2.66-2.60(m,2H),1.92(s,1H),1.76(d,J=13.2Hz,2H),1.62(dd,J=12.4,6.4Hz,2H),1.16(dd,J=20.4,8.8Hz,2H)；MS：m/z 323.13[M+H]+。
實例18 - (R)-3-胺基-1-(3-(嘧啶-5-基甲氧基)苯基)丙-1-醇之製備
依照下文及實例6中所述之方法製備(R)-3-胺基-1-(3-(嘧啶-5-基甲氧基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：將嘧啶-5-基甲醇(1.0g,9.08mmol)於DCM(20mL)中之溶液冷卻至0℃。將PPh3(2.61g,9.99mmol)及CBr4(3.3g,9.99mmol)添加至反應混合物中並在室溫下將後者攪拌1h。用EtOAc萃取反應混合物，經無水Na2SO4乾燥且在減低壓力下濃縮。藉由急驟層析(於己烷中之80% EtOAc)純化得到呈淺黃色液體之5-(溴甲基)嘧啶。產率(1.2g,60%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ 9.13(s,1H),8.92(s,2H),4.74(s,2H)。
步驟2：依照實例6中所用方法利用5-(溴甲基)嘧啶將苯酚(7，中間體I)烷基化，在藉由急驟層析(於己烷中之50-60% EtOAc梯度)純化後，得到呈黃色半固體之(R)-(3-羥基-3-(3-(嘧啶-5-基甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產率(1.4g,63%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21(s,1H),8.83(s,2H),7.28(m,1H),7.05(s,1H),6.98(d,J=7.6Hz,1H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),5.09(s,2H),4.88(bs,1H), 4.74(d,J=6.0Hz,1H),3.52(bs,2H),3.19-3.14(m,1H),1.86-1.81(m,2H),1.45(s,9H)。
步驟3：依照實例6中所用方法將(R)-(3-羥基-3-(3-(嘧啶-5-基甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯去保護，在二乙醚中研磨後得到呈白色固體之實例18鹽酸鹽。產率(0.36g,100%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.92(s,2H),7.73(bs,3H),7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.94(d,J=8.0Hz,2H),5.18(s,2H),4.67(s,1H),2.84(bs,2H),1.86-1.81(m,2H)。
實例19 - (1R)-3-胺基-1-(3-(-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇之製備
依照實例12中所用方法製備(1R)-3-胺基-1-(3-(-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：依照實例12中所用方法利用4-甲基苯磺酸-3-基甲酯將苯酚(7，中間體I)烷基化得到呈無色油狀物之((3R)-3-(3-(-3-基甲氧基)苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產率(71%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.21(t,J=7.6Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),6.91(s,1H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),6.85-6.83(m,1H),6.81-6.79(m,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),5.19(d,J=4.8Hz,1H),4.53-4.48(m,1H),4.31-4.28(m,1H),3.99-3.91(m,2H),2.98-2.93(m,2H),2.92-2.90(m,1H),2.71-2.69(m,2H),1.66(q,J=6.8Hz,2H),1.36(s,9H)。
步驟2：依照實例12中所用方法將((3R)-3-(3-(-3-基甲氧基)苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯去保護得到呈白色固體之非鏡像異構物混合物之實例19鹽酸鹽。產率(99%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.66(bs,3H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),7.09(t,J=7.2Hz,1H), 7.05(s,1H),6.93-6.89(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),5.53(d,J=4.4Hz,1H),4.66-4.64(m,1H),4.29(d,J=10.4Hz,1H),4.05-3.92(m,3H),2.96-2.95(m,1H),2.92-2.81(m,2H),2.73-2.65(m,2H),1.87-1.80(m,2H)。
實例20 - (R)-4-((3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)四氫-2H-噻喃1-氧化物之製備
依照實例8中所用方法製備(R)-4-((3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)四氫-2H-噻喃-1-氧化物。
步驟1：在室溫下將FeCl3(3.0mg,0.023mmol)添加至(R)-(3-羥基-3-(3-((四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(0.22g,0.576mmol)於CH3CN(3mL)中之攪拌溶液中，之後添加HIO4(0.132g,0.691mmol)。將反應混合物攪拌2min，藉由添加硫代硫酸鈉水溶液(20%,5mL)驟冷，用EtOAc(50mL)萃取並經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮得到呈淺黃色半固體之(R)-(3-羥基-3-(3-((1-氧負離子基四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產率：(0.13g,57%)。粗製產物不經純化即繼續用於下一步驟。
步驟2：在0℃下將HCl/二噁烷(4M,1mL)添加至(R)-第三丁基(3-羥基-3-(3-((1-氧負離子基四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸酯(0.12g,0.30mmol)於CH2Cl2(2mL)中之溶液中並在室溫下將反應混合物攪拌30min。在完成反應(如藉由TLC所判斷)後，在真空中去除溶劑。藉由製備型HPLC純化化合物，得到呈無色半固體之實例20。產率(70.7mg,77%)；MS：m/z 298.14[M+H]+。
實例21 - (R)-3-胺基-1-(3-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇之製備
依照以下所述方法製備(R)-3-胺基-1-(3-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：在+45℃下將(S)-2-((甲苯磺醯基氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.6g,5.4mmol)、苯酚(7，中間體I)(0.8g,2.9mmol)、t-BuO-K+(0.5g,4.5mmol)於無水DMF(5mL)中之混合物加熱16hr。在減低壓力下濃縮反應混合物，使其在EtOAc與5% NaOH之間分配，經無水Na2SO4乾燥有機層，在減低壓力下濃縮。藉由管柱層析純化得到呈淡黃色油狀物之(S)-2-((3-((R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-羥丙基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯。產率(0.8g,59%)。
步驟2：將無水THF(5mL)冷卻至0℃並添加LiAlH4(0.016g,0.44mmol)。將(S)-2-((3-((R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-羥丙基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(0.1g,0.22mmol)緩慢地添加至反應混合物中且然後在室溫下保持4hr。在反應完成(如藉由TLC(10% MeOH/CH2Cl2)所判斷)後，依次用EtOAc、飽和Na2SO4使反應混合物驟冷，用EtOAc萃取且在減低壓力下濃縮有機層，得到呈淡黃色油狀物之((R)-3-羥基-3-(3-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯，其不進一步純化即用於下一步驟中。產率(0.060g,75%)。
步驟3：在0℃下向((R)-3-羥基-3-(3-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(0.32g,0.87mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(4mL)且在rt下將反應混合物攪拌2h。在完成反應後，在真空中去除溶劑。藉由製備型HPLC純化化合物，獲得呈黃色半固體之(R)-3-胺基-1-(3-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲 氧基)苯基)丙-1-醇(實例21)。產率(0.18g,68%)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.01-6.97(m,2H),6.89-6.87(m,1H),4.82-4.80(m,1H),4.10-4.04(m,2H),3.10-3.02(m,3H),2.68(s,3H),2.65-2.58(m,1H),2.18-2.15(m,1H),2.03-2.01(m,2H),1.99-1.94(m,3H),1.84-1.77(m,1H)。MS：m/z 265.22[M+H]+。
實例22 - (R)-3-胺基-1-(3-((S)-吡咯啶-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇鹽酸鹽之製備
依照實例21及下文中所用方法製備(R)-3-胺基-1-(3-((S)-吡咯啶-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：在0℃下向(S)-2-((3-((R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-羥丙基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(0.3g,0.66mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(3mL)且在rt下將反應混合物攪拌2h。在完成反應後，去除在真空中溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-3-胺基-1-(3-((S)-吡咯啶-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇(實例22)。產率(0.18g,89%)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.31(t,J=8.0Hz,1H),7.07(s,1H),7.03(d,J=7.6Hz,1H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),4.83-4.82(m,1H),4.35(dd,J=10.4,3.2Hz,1H),4.17-4.12(m,1H),4.05-4.03(m,1H),3.39-3.36(m,2H),3.14-3.01(m,2H),2.32-2.18(m,1H),2.16-2.08(m,2H),2.06-1.87(m,3H)。MS：m/z=251.28[M+H]+。
實例23 - (R)-3-胺基-1-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)丙-1- 醇之製備
依照以下方法製備(R)-3-胺基-1-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：在0℃下將CH3COOH(1mL)添加至四氫-2H-吡喃-4-甲醛(0.7g,6.12mmol)及(R)-3-(3-胺基苯基)-3-羥基丙腈(1.0g,6.12mmol)於CH2Cl2(20mL)中之溶液中，之後添加Na(OAc)3BH(3.89g,18.34mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。用NaHCO3(50mL)稀釋反應混合物，用EtOAc(200mL)萃取，經無水Na2SO4乾燥有機層並在減低壓力下濃縮。藉由急驟層析(50% EtOAc：己烷)純化得到呈淺黃色液體之(R)-3-羥基-3-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)丙腈。產率(1.0g,63%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.02(t,J=8.0Hz,1H),6.62(s,1H),6.51(d,J=7.2Hz,1H),6.47(d,J=7.6Hz,1H),5.77(d,J=4.4Hz,1H),5.68(t,J=5.2Hz,1H),4.73(dd,J=10.8,4.8Hz,1H),3.85(dd,J=10.8,2.8Hz,2H),3.26(t,J=11.2Hz,2H),2.89(t,J=6.0Hz,2H),2.82(dd,J=16.8,4.8Hz,1H),2.73(dd,J=16.8,6.8Hz,1H),1.81-1.75(m,1H),1.66(d,J=12.8Hz,2H),1.23-1.19(m,2H)。
步驟2：將BH3-Me2S複合物(0.4mL)添加至(R)-3-羥基-3-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)丙腈(0.5g,1.92mmol)於THF(20mL)中之溶液中。在80℃下在回流下將反應混合物加熱18h。依次用MeOH(10mL)、HCl/二噁烷(4N,0.5mL)使反應混合物驟冷。在60℃下將混合物加熱1h且在減低壓力下濃縮，得到呈淺黃色油狀物之實例23鹽酸鹽。產率(0.4g,80%)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.59-7.51(m,3H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),4.93-4.91(m,2H),3.97(dd,J=11.2, 3.6Hz,2H),3.42(t,J=10.4Hz,2H),3.33-3.29(m,2H),3.12(q,J=6.8Hz,2H),2.11-2.03(m,2H),2.01-1.93(m,1H),1.75(d,J=13.2Hz,1H),1.43(dq,J=12.0,4.4Hz,2H)。
中間體II - S-(3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)苯基)苯甲酸硫醇酯之製備
依照方案4中所示方法製備S-(3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)苯基)苯甲酸硫醇酯：
步驟1：在氬氣氛下在0℃下將分子篩(20.0g)及PCC(28.0g,127mmol)逐份添加至(3-羥基-3-(3-碘苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(16)(40.0g,106mmol)於無水CH2Cl2(500mL)中之攪拌溶液中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20min。在減低壓力下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於水(300mL)中，用EtOAc(2×300mL)萃取，用鹽水洗滌(300mL)，經無水Na2SO4乾燥且在減低壓力下濃縮。藉由急驟層析(100-200二氧化矽網目，15-20% EtOAc-己烷)純化得到呈淺黃色油狀物之(3-(3-碘苯基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁基酯(17)。產率(21.0g,54%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27(s,1H),7.95-7.91(m,2H),7.21(t,J=8.0Hz,1H),3.57-3.51(m,2H),3.18-3.12(m,2H),1.83-1.76(m,1H),1.45(s,9H)；MS：m/z 378.12[M+H]+。
步驟2：將BzSH(8.84g,63.9mmol)、1,10-啡啉(1.92g,10.7mmol)及i-Pr2NEt(13.8g,106mmol)添加至芳基碘(17)(20.0g,53.3mmol)於甲苯(200mL)中之攪拌溶液中且藉由使氬鼓泡10min將反應 混合物脫氣。將CuI(1.0g,5.3mmol)添加至所得反應混合物中且在110℃下將混合物加熱18h。在反應完成(藉由TLC監測)後，在減低壓力下濃縮反應混合物。藉由管柱層析(100-200二氧化矽網目，10-20% EtOAc-己烷)純化得到呈灰白色固體之S-(3-(3-((第三丁氧基羰基)-胺基)丙醯基)苯基)苯甲酸硫醇酯(18，中間體II)。產率(18.0g,87%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.07-8.05(m,2H),8.01-7.99(m,2H),7.81-7.74(m,2H),7.69-7.60(m,3H),6.82(bs,1H),3.31-3.27(m,2H),3.20-3.17(m,2H),1.35(s,9H)；MS：m/z 385.66[M+H]+。
實例24 - 3-胺基-1-(3-(((1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)丙-1-酮之製備
依照實例8、中間體II及下文中所用方法製備3-胺基-1-(3-(((1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)丙-1-酮。
步驟1：在0℃下將K2CO3(1.61g,11.67mmol)添加至硫酯(18，中間體II)(1.5g,3.89mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中，之後添加NaBH4(222mg,5.84mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌30min。在減低壓力下去除溶劑。將殘餘物溶解於DMF(10mL)中，添加K2CO3(1.16g,11.67mmol)、NaBH4(222mg,5.84mmol)及4-甲基苯磺酸(四氫-2H-噻喃-4-基)甲酯(1.15g,4.27mmol)且在90℃下在回流下將所得混合物加熱過夜。用EtOAc稀釋反應混合物且用水及鹽水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減低壓力下濃縮。藉由管柱層析(40% EtOAc-己烷)純化得到呈深棕色液體之(3-羥基-3-(3-(((四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產率(0.67g,45%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.32(m,1H),7.23-7.22(m,1H),7.20(s,1H),7.17-7.14(m,1H),4.71(s,1H),4.65(s,1H),3.48- 3.46(m,1H),3.38(s,1H),3.18-3.15(m,1H),2.84-2.81(m,2H),2.22-2.19(m,2H),2.09-2.04(m,2H),1.85-1.80(m,2H),1.57(s,1H),1.45(s,9H),1.41-1.37(m,2H),1.37-1.27(m,2H)；MS：m/z 398.16[M+H]+。
步驟2：在0℃下將鉬酸銨(0.99g,0.50mmol)添加至(3-羥基-3-(3-(((四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(670mg,1.68mmol)於EtOH(10mL)中之溶液中，之後添加過氧化氫(0.2mL)且在rt下將反應混合物攪拌2h。在減低壓力下濃縮反應混合物，在藉由管柱層析(50-60% EtOAc-己烷)純化後，得到呈淺黃色液體之(3-(3-(((1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產率(0.65g,97%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(s,1H),7.79(d,J=7.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.58-7.53(s,1H),4.86-4.82(m,2H),4.29(s,1H),3.65-3.52(m,1H),3.29-3.20(m,2H),2.91-2.79(m,1H),2.36(m,4H),2.04(s,3H),1.84(bs,1H),1.75-1.72(m,1H),1.46(s,9H),1.42(s,1H),1.31-1.25(m,1H)；MS：m/z 462.03[M+H]+。
步驟3：將氯鉻酸吡啶鎓(218mg,1.01mmol)及分子篩添加至(3-(3-(((1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯(650mg,1.40mmol)於CH2Cl2(20mL)中之溶液中且在室溫下將反應混合物攪拌2h。經由矽藻土將反應混合物過濾，用EtOAc稀釋濾液，經無水Na2SO4乾燥且在減低壓力下濃縮。藉由急驟層析(60% EtOAc-己烷梯度)純化得到呈無色液體之(3-(3-(((1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產率(0.438g,67%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.36(s,1H),8.28(d,J=7.6Hz,1H),8.16(d,J=7.6Hz,1H),7.83(t,J=8.0Hz,1H),6.87(s,1H),3.51(d,J=6.4Hz,2H),3.32-3.28(m,4H), 3.28-3.23(m,2H),3.20-3.13(m,1H),3.04-3.01(m,1H),2.32(bs,1H),2.17-2.14(m,2H),1.85-1.76(m,2H),1.35(s,9H)；MS：m/z 460.23[M+H]+。
步驟4：在0℃下將HCl/二噁烷(4N,5mL)添加至(3-(3-(((1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁基酯(0.40g,0.87mmol)於CH2Cl2(10mL)中之溶液中且在室溫下將反應混合物攪拌2h。在減低壓力下濃縮反應混合物，在藉由製備型HPLC純化後得到呈白色固體之實例24。產率(200mg,50%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.39(s,1H),8.31(d,J=7.6Hz,1H),8.20(d,J=7.6Hz,1H),7.88(m,4H),3.56-3.52(m,2H),3.50-3.47(m,2H),3.20-3.17(m,4H),3.05-3.02(m,2H),2.31(bs,1H),2.17-2.14(m,2H),1.85-1.77(m,2H)；MS：m/z 360.18[M+H]+。
實例25 - 3-胺基-1-(3-(((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)磺醯基)苯基)丙-1-酮之製備
依照實例24及下文中所用方法製備3-胺基-1-(3-(((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)磺醯基)苯基)丙-1-酮。
步驟1：依照實例24中所用方法實施4-甲基苯磺酸(四氫-2H-吡喃-3-基)甲酯與硫酯(18，中間體II)之間之反應，在藉由使用50%-60% EtOAc-己烷進行急驟層析純化後，得到呈淺黃色液體之(3-羥基-3-(3-(((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)硫基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產率(512mg,35%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(s,1H),7.34(s,1H),7.23(s,1H),7.21(s,1H),7.19-7.14(m,1H),4.90(s,1H),4.75(s,1H),3.95(s,1H),3.83-3.80(m,1H),3.41-3.38(m,3H),3.24-3.11(m,2H),2.82(d,J=8.0Hz,2H),2.02(m,1H),1.84-1.80(m,1H), 1.64-1.55(m,2H),1.45(s,9H),1.36-1.34(m,2H)；MS：m/z 382.18[M+H]+。
步驟2：依照實例24中所用方法將(3-羥基-3-(3-(((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)硫基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯氧化，在藉由使用60%-70% EtOAc-己烷進行急驟層析純化後，得到呈淺黃色固體之(3-羥基-3-(3-(((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)磺醯基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產率(0.42g,83%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91(s,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=4.0Hz,1H),7.56-7.54(m,1H),2.26(bs,2H),1.98-1.96(m,2H),1.86-1.82(m,2H),1.76-1.72(m,2H),1.60-1.58(m,2H),1.58-1.57(m,2H),1.45(s,9H),1.39(m,2H),1.33(m,1H),1.30(s,1H),1.28-1.25(m,2H)；MS：m/z 414.10[M+H]+。
步驟3：依照實例24中所用方法將(3-羥基-3-(3-(((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)磺醯基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯氧化，在藉由使用60% EtOAc-己烷進行急驟層析純化後，得到呈無色油狀物之(3-側氧基-3-(3-(((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)磺醯基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產率(0.18g,42%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.36(s,1H),8.28(d,J=8.4Hz,1H),8.16(d,J=7.6Hz,1H),7.83(t,J=4.0Hz,1H),6.86(s,1H),3.79-3.75(m,1H),3.67-3.64(m,1H),3.27-3.23(m,5H),3.18-3.13(m,1H),2.08(s,1H),1.82(bs,1H),1.61(s,1H),1.55-1.51(m,1H),1.44-1.42(m,1H),1.35(s,9H),1.27-1.24(m,2H)；MS：m/z 412.01[M+H]+。
步驟4：依照實例24中所用方法將(3-側氧基-3-(3-(((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)磺醯基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯去保護得到呈淺黃色固體之實例25。產率(0.150g,83%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.38(s,1H),8.31(d,J=8.0Hz,1H),8.21(d,J=7.6Hz,1H),7.88(t,J=7.6Hz,2H),7.82(bs,2H),3.77(m,2H),3.67-3.63(m,1H), 3.49-3.46(m,2H),3.37-3.31(m,3H),3.18-3.16(m,3H),1.98-1.93(m,1H),1.84-1.81(m,1H),1.53-1.51(m,1H),1.45-1.35(m,1H)；MS：m/z 312.28[M+H]+。
實例26 - 3-胺基-1-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)丙-1-酮之製備
依照實例24及下文中所用方法製備3-胺基-1-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)丙-1-酮。
步驟1：將甲磺酸(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酯(0.33g,1.7mmol)、硫酯(18，中間體II)(0.65g,1.65mmol)及Cs2CO3(1.40g,4.2mmol)於DMF(10ml)及MeOH(5ml)中之混合物脫氣並用氬飽和。在65℃下在氬下將所得混合物攪拌18hr。在真空下濃縮反應混合物，使其在H2O與EtOAc之間分配。經無水Na2SO4乾燥有機層且在減低壓力下濃縮，得到(3-側氧基-3-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯，其不進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟2：依照實例24中所用方法(只是實施過夜反應)使用鉬酸銨及H2O2將(3-側氧基-3-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯氧化，以定量產率得到(3-側氧基-3-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產物不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：依照實例24中所述方法將(3-側氧基-3-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯去保護，得到呈白色固體之實例26。產率(0.48g,84%)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.51(s,1H),8.36(d,J=7.6Hz,1H),8.22(d,J=8.0Hz,1H),7.84(t,J=7.6Hz,1H),3.91-3.84(m,2H),3.53(t,J=6.0Hz,2H),3.44-3.34 (m,4H),3.26(t,J=6.4Hz,2H),2.24-2.14(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.51-1.39(m,2H)；MS：m/z 312.1[M+H]+。
實例27 - 3-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-2-酮之製備
依照以下方法製備3-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-2-酮。
步驟1：在0℃將於DCM(5ml)中之6-(羥基甲基)六氫吡啶-2-酮(1.0g,7.8mmol)及Et3N(1.1ml,7.8mmol)添加至於DCM(20ml)中之甲磺醯氯(0.88g,7.8mmol)中。在室溫下將反應混合物攪拌15min。用1N HCl(20ml)及鹽水(40ml)洗滌反應混合物，經無水Na2SO4乾燥且在減低壓力下濃縮，得到甲磺酸(6-側氧基六氫吡啶-2-基)甲酯，其不進一步純化即用於下一步驟中。產率(定量)。
步驟2：向甲磺酸(6-側氧基六氫吡啶-2-基)甲酯(0.44g,2.2mmol)於DMF(15ml)中之混合物中添加Cs2CO3(3.5g,11mmol)及苯酚(中間體I)(0.88g,3.3mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌40小時且使其在水與乙酸乙酯之間分配。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且在減低壓力下濃縮。藉由急驟層析(20% MeOH-EtOAc)純化得到呈黃色油狀物之((3R)-3-羥基-3-(3-((6-側氧基六氫吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產率(0.17g,20%)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.24(t,J=8.0Hz,1H),6.97-6.93(m,2H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),4.64(t,J=7.2Hz,1H),4.06-4.02(m,1H),3.94-3.90(m,1H),3.86-3.76(m,1H),3.15-3.06(m,2H),2.37-2.30(m,2H),2.05-1.92(m,3H),1.86-1.75(m,3H),1.43(s,9H)。
步驟3：向((3R)-3-羥基-3-(3-((6-側氧基六氫吡啶-2-基)甲氧基)苯 基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(0.08g,0.21mmol)於EtOAc(2ml)中之溶液中添加HCl/i-PrOH(5.5M,27.5mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，且在減低壓力下濃縮。將己烷添加至殘餘物中且對所得混合物實施音波處理並傾析。在減低壓力下乾燥殘餘物，得到呈無色油狀物之實例27。產率(0.04g,60%)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.01-6.97(m,2H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),4.85-4.80(m,1H),4.09-4.05(m,1H),3.95(t,J=6.8Hz,1H),3.90-3.82(m,1H),3.12-3.0(m,2H),2.44-2.36(m,2H),2.06-1.94(m,4H),1.86-1.66(m,2H)；MS：m/z 279.2[M+H]+。
實例28 - (R)-3-胺基-1-(3-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇之製備
依照以下方法製備(R)-3-胺基-1-(3-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：依照實例4中所用方法利用2-(溴甲基)噻吩將苯酚(1)烷基化，在急驟管柱層析後得到呈無色油狀物之3-(噻吩-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯。產率(2.80g,97%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.66(d,J=1.2Hz,2H),7.35-7.33(m,2H),7.18-7.02(m,2H),7.01(d,J=4.0Hz,1H),5.26(s,2H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)；MS：m/z 247[M+H]+。
步驟2：依照苯酚(中間體I)之製備中所用方法實施3-(噻吩-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯與乙腈之間之縮合，在急驟管柱層析後得到呈無色油狀物之3-側氧基-3-(3-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)丙腈。產率(2.80g,95%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.53(d,J=2.0Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),7.35(d,J=4.8Hz,1H),7.28(d,J=1.6Hz,1H),7.14(d,J=3.2Hz,1H),7.02(dd,J=4.8,1.2Hz,1H),5.28(s,1H),4.05(s, 1H)；MS：m/z 258.06[M+H]+。
步驟3：依照苯酚(7，中間體I)之製備中所用方法將3-側氧基-3-(3-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)丙腈對掌性還原，在急驟管柱層析後得到呈白色固體之(R)-3-羥基-3-(3-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)丙腈。產率(2.6g,82%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.55(d,J=4.8Hz,1H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=3.2Hz,1H),7.06-6.99(m,3H),6.94(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),5.95(d,J=4.4Hz,1H),5.27(s,2H),4.85(dd,J=11.2,4.8Hz,1H),2.92-2.77(m,2H)。產率(2.6g,92%)；MS：m/z 260.06[M+H]+。
步驟4：將硼烷-二甲基硫醚(1.0mL,10.5mmol)添加至(R)-3-羥基-3-(3-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)丙腈(1.00g,3.856mmol)於無水THF(10mL)中之攪拌溶液中且在回流下在+80℃下將反應混合物攪拌1小時，然後在室溫下攪拌16hr，然後再次在+80℃下攪拌2h。將MeOH添加至反應混合物中，之後添加HCl/MeOH(1.25M,5mL)。在回流下在+80℃下將混合物攪拌1h，然後在減低壓力下濃縮。使殘餘物在EtOAc與1N NaOH之間分配，用鹽水洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥且在減低壓力下濃縮。藉由急驟層析(5%-20%之20% 7N NH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2梯度)純化得到呈無色油狀物之實例44。產率(0.76g,75%)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.38(d,J=5.10Hz,1H),7.23(t,J=8.02Hz,1H),7.12(m,1H),6.97-7.02(m,2H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),6.85-6.90(m,1H),5.25(s,2H),4.69(t,J=7.2Hz,1H),2.65-2.78(m,2H),1.76-1.90(m,2H)；MS：m/z 264.1[M+H]+。
實例29 - (R)-3-胺基-1-(3-(噻吩-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇之製備
依照實例28中所用方法製備(R)-3-胺基-1-(3-(噻吩-3-基甲氧基)苯 基)丙-1-醇。
步驟1：利用3-(溴甲基)噻吩將苯酚(1)烷基化，在急驟管柱層析後，得到呈淺黃色蠟狀固體之3-(噻吩-3-基甲氧基)苯甲酸乙酯。產率(3.0g,96%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.66-7.64(m,2H),7.36-7.26(m,3H),7.17-7.14(m,2H),5.11(s,2H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),1.41-1.36(m,3H)；MS：m/z 247.09。
步驟2：3-(噻吩-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯與乙腈之間之縮合在急驟管柱層析後得到呈淺黃色固體之3-側氧基-3-(3-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)丙腈。產率(2.60g,83H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.52(s,1H),7.48-7.41(m,2H),3.73(d,J=3.2Hz,2H),7.27(s,1H),7.15(d,J=4.8Hz,1H),5.13(s,2H),4.05(s,2H)；MS：m/z 258.0。
步驟3：3-側氧基-3-(3-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)丙腈之對掌性還原在急驟管柱層析後得到呈白色固體之(R)-3-羥基-3-(3-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)丙腈。產率(1.7g,80%)；：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.58(s,2H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.18(s,1H),6.98(d,J=17.6Hz,1H),6.92(d,J=7.6Hz,2H),5.94(s,1H),5.07(s,2H),4.86(s,1H),2.90-2.77(m,2H)；MS：m/z 260.25。
步驟4：依照實例28中所用方法將(R)-3-羥基-3-(3-(噻吩-3-基甲氧基)苯基)丙腈還原得到呈無色油狀物之實例29。產率(0.45g,74%)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.37-7.42(m,2H),7.23(t,J=7.83Hz,1H),7.11-7.16(m,1H),7.01(s,1H),6.93(d,J=7.63Hz,1H),6.84-6.89(m,1H),5.09(s,2H),4.69(t,J=7.24Hz,1H),2.64-2.76(m,2H),1.76-1.92(m,2H)；MS：m/z 264.1[M+H]+。
實例30 - (R)-4-((3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之製備
依照以下方法製備(R)-4-((3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。
步驟1：在惰性氫氧中在+80℃下將4-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.91g,6.51mmol)、苯酚(11)(1.25g,8.22mmol)、K2CO3(1.11g,8.03mmol)於無水DMF(10mL)中之混合物攪拌18hr。使反應混合物在25%水溶液NH4Cl與EtOAc之間分配。用EtOAc萃取水層且用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，且在減低壓力下濃縮，得到呈淡黃色油狀物之4-((3-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。產率(2.02g,89%)。
步驟2：在Ar下將CH3CN(0.25mL,4.79mmol)添加至t-BuO-K+於THF(1M,5.0mL,5.0mmol)中之冷(-78℃)溶液中且將反應混合物攪拌5min。將4-((3-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.01g,2.86mmol)於無水THF(7mL)中之溶液添加至反應混合物中且在-78℃下將所得混合物攪拌10min，然後經30min升溫至室溫。利用5% NaHSO4水溶液使反應混合物驟冷且用第三丁基甲基醚萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層且在減低壓力下濃縮。藉由急驟層析(20%-80% EtOAc-己烷梯度)純化得到呈白色固體之4-((3-(2-氰基乙醯基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。產率(0.55g,54%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.39-7.51(m,3H),7.23-7.28(m,1H),4.73(s,2H),3.84-4.00(m,2H),3.90(d,J=6.26Hz,2H),2.60-2.80(m,2H),1.86-1.97(m,1H),1.70-1.78(m,2H),1.38(s,9H),1.08-1.23(m,2H)。
步驟3：依照實例1中所用方法使用於EtOH(4.1M)中之HCOOH．Et3N混合物將於EtOH(10mL)中之4-((3-(2-氰基乙醯基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯對掌性氫化，在急驟層析純化(25%-100% EtOAc-己烷梯度)後得到呈淡棕色油狀物之(R)-4-((3-(2-氰基-1-羥基乙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。產率(0.47g,94%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.23(t,J=7.83Hz,1H),6.92-6.98(m,2H),6.79-6.84(m,1H),5.89(m,1H),4.83(m,1H),3.66-4.00(m,2H),3.81(d,J=6.26Hz,2H),2.60-2.90(m,4H),1.84-1.96(m,1H),1.68-1.78(m,2H),1.38(s,9H),1.08-1.18(m,2H)。
步驟4：依照實例28中所用方法進行(R)-4-((3-(2-氰基-1-羥基乙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之還原。在反應完成後，添加10% NaHCO3使其驟冷。經3天攪拌混合物且用MTBE萃取。用鹽水洗滌有機層，在減低壓力下濃縮。急驟層析純化(10%-50%之20% 7N NH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2梯度)得到呈游離鹼之實例30。將HCl/i-PrOH(5.5N)添加至實例30於EtOAc(5mL)中之溶液中，在減低壓力下濃縮混合物，利用EtOAc再次蒸發並添加一些EtOAc。對混合物實施音波處理直至形成白色沈澱；藉由過濾收集後者，用EtOAc、己烷洗滌並在過濾器上乾燥，得到呈白色固體之實例30鹽酸鹽。產率(0.187g,39%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.22(t,J=7.43Hz,1H),6.84-6.90(m,2H),6.76-6.81(m,1H),4.63(dd,J=4.50,7.63Hz,1H),3.90-4.00(m,2H),3.80(d,J=6.26Hz,2H),2.60-2.85(m,4H),1.77-1.95(m,3H),1.68-1.77(m,2H),1.38(s,9H),1.07-1.20(m,2H)；MS：m/z 365.3[M+H]+。
實例31 - (E)-3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-胺之製備
依照以下方法製備(E)-3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-胺。
步驟1：依照苯酚(7，中間體I)之製備中所用方法利用甲磺酸(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酯將3-溴苯酚烷基化，得到呈白色固體之4-((3-溴苯氧基)甲基)四氫-2H-吡喃，其不進一步純化即用於下一步驟中。產率(定量)。
步驟2：藉由使Ar鼓泡至少5min、然後施加真空/Ar一次將4-((3-溴苯氧基)甲基)四氫-2H-吡喃(1.86g,6.86mmol)、N-烯丙基-2,2,2-三氟乙醯胺(1.14g,7.45mmol)、P(o-Tol)3(0.31g,1.02mmol)、Pd(OAc)2(0.12g,0.534mmol)、Et3N(2.0mL,14.35mmol)及無水DMF(10mL)之混合物脫氣。在Ar下在+90℃下將反應混合物加熱20hr，然後在減低壓力下濃縮。將NH4Cl水溶液添加至殘餘物中並用EtOAc萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，用活化炭處理並經無水MgSO4乾燥且在減低壓力下濃縮。藉由急驟層析(20%-50% EtOAc-己烷梯度)純化得到呈淡黃色油狀物之(E)-2,2,2-三氟-N-(3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)烯丙基)乙醯胺。產率(2.01g,85%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.70(m,1H),7.21(t,J=7.63Hz,1H),6.94-7.00(m,2H),6.78-6.83(m,1H),6.48(d,J=15.85Hz,1H),6.25(dt,J=15.85,5.87Hz,1H),3.90-4.00(m,2H),3.75-3.90(m,4H),3.31(t,J=11.74Hz,2H),1.90-2.04(m,1H),1.60-1.70(m,2H),1.24-1.37(m,2H)。
步驟3：在室溫下經3天攪拌(E)-2,2,2-三氟-N-(3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)烯丙基)乙醯胺(1.05g,3.06mmol)、K2CO3(1.51g,10.93mmol)、MeOH(25mL)及H2O(10mL)之混合物，然後在減低 壓力下濃縮。添加水並用MTBE將混合物萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4乾燥，在減低壓力下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中並添加HCl/i-PrOH(5.5M,0.7mL)。藉由過濾收集沈澱，用EtOAc洗滌並乾燥，得到呈白色固體之實例31鹽酸鹽。產率(0.604g,70%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.17(br.s,3H),7.26(t,J=7.83Hz,1H),6.93-7.00(m,2H),6.83-6.88(m,1H),6.68(d,J=16.04Hz,1H),6.28(dt,J=16.04,6.06Hz,1H),3.80-3.90(m,4H),3.54-3.60(m,2H),3.27-3.36(m,2H),1.97(m,1H),1.62-1.70(m,2H),1.25-1.38(m,2H)；MS：m/z 231.2[M-NH3]+。
實例32 - 3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-胺之製備
依照以下方法製備3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-胺。
步驟1：在1atm H2壓力下使用Pd/C(10% wt,0.020g)觸媒在EtOH(純的，脫氣，20mL)中將實例31((E)-3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-胺鹽酸鹽)氫化1.5hr，在經由矽藻土過濾且在減低壓力下濃縮濾液後得到呈白色固體之實例32鹽酸鹽。產率(0.150g,73%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98(br.s,3H),7.18(t,J=7.83Hz,1H),6.72-6.80(m,3H),3.750-3.90(m,4H),3.26-3.36(m,2H),2.72(t,J=7.24Hz,2H),2.59(t,J=7.43Hz,1H),1.96(m,1H),1.78-1.88(m,2H),1.61-1.69(m,2H),1.24-1.36(m,2H)；MS：m/z 250.2[M+H]+。
實例33 - (R)-3-(甲基胺基)-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇之製備
依照以下方法製備(R)-3-(甲基胺基)-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：在室溫下將(Boc)2O(0.22g,3.80mmol)添加至(R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(實例1)(1.0g,3.80mmol)於DCM(20mL)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌18hr，且在減低壓力下濃縮。藉由急驟層析(60% EtOAc-己烷)純化得到呈無色油狀物之(3-羥基-3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。產率(1.1g,80%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ 7.18(t,J=8.0Hz,1H),6.85-6.84(m,2H),6.76-6.74(m,2H),5.15(d,J=4.4Hz,1H),4.49(q,J=4.4Hz,1H),3.88-3.84(m,2H),3.79(d,J=6.4Hz,2H),2.94(q,J=6.4Hz,2H),1.70-1.62(m,4H),1.38-1.26(m,11H)。
步驟2：在室溫下將LiAlH4(1M於THF中，7.50mmol)添加至(3-羥基-3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(1.1g,3.00mmol)於無水THF(20mL)中之溶液中。在65℃下將反應混合物攪拌18小時且冷卻至室溫。藉由緩慢添加飽和Na2SO4使反應混合物驟冷。添加MTBE且將混合物攪拌30min。分離各層並經無水Na2SO4乾燥有機部分且在減低壓力下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(10ml)中並添加HCl/MeOH(1.25M,3.75mmol)，在減低壓力下濃縮該混合物。將EtOAc添加至殘餘物中且對混合物實施音波處理，得到白色固體，藉由過濾將其收集且在真空中乾燥，得到呈白色固體之實例33。產率(0.65g,6%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ 7.26(t,J=8.0Hz,1H),6.95-6.93(m,2H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),4.82-4.79(m,1H),4.0-3.86(m,2H),3.84(d,J=6.4Hz,2H),3.49-3.46(m,2H),3.20- 3.04(m,2H),2.70(s,3H),2.12-1.96(m,3H),1.77-1.74(m,2H),1.50-1.38(m,2H)；MS：m/z 280.2[M+H]+。
實例34 - 1-((S)-2-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙酮之製備
依照實例11中所用方法製備1-((S)-2-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙酮。
步驟1：利用TsCl將(S)-1-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)乙酮磺化得到(S)-4-甲基苯磺酸(1-乙醯基吡咯啶-2-基)甲酯。
步驟2：利用(S)-4-甲基苯磺酸(1-乙醯基吡咯啶-2-基)甲酯將苯酚(7，中間體I)烷基化得到((R)-3-(3-(((S)-1-乙醯基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟3：((R)-3-(3-(((S)-1-乙醯基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸酯之去保護得到實例34。
實例35 - 5-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-2-酮之製備
依照實例27中所用方法製備5-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-2-酮。
步驟1：利用MsCl將5-(羥基甲基)六氫吡啶-2-酮磺化得到甲磺酸(6-側氧基六氫吡啶-3-基)甲酯。
步驟2：利用甲磺酸(6-側氧基六氫吡啶-3-基)甲酯將苯酚(7，中間體I)烷基化得到((3R)-3-羥基-3-(3-((6-側氧基六氫吡啶-3-基)甲氧基) 苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟3：((3R)-3-羥基-3-(3-((6-側氧基六氫吡啶-3-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之去保護得到實例35。
實例36 - 4-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-2-酮之製備
依照實例27中所用方法製備4-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-2-酮。
步驟1：利用MsCl將4-(羥基甲基)六氫吡啶-2-酮磺化得到甲磺酸(2-側氧基六氫吡啶-4-基)甲酯。
步驟2：利用甲磺酸(2-側氧基六氫吡啶-4-基)甲酯將苯酚(7，中間體I)烷基化得到((3R)-3-羥基-3-(3-((2-側氧基六氫吡啶-4-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟3：((3R)-3-羥基-3-(3-((2-側氧基六氫吡啶-4-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之去保護得到實例36。
實例37 - 6-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)-1-甲基六氫吡啶-2-酮之製備
依照實例27中所用方法製備6-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)-1-甲基六氫吡啶-2-酮。
步驟1：利用MsCl將6-(羥基甲基)-1-甲基六氫吡啶-2-酮磺化得到甲磺酸(1-甲基-6-側氧基六氫吡啶-2-基)甲酯。
步驟2：利用甲磺酸(1-甲基-6-側氧基六氫吡啶-2-基)甲酯將苯酚(7，中間體I)烷基化得到((3R)-3-羥基-3-(3-((1-甲基-6-側氧基六氫吡 啶-2-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟3：((3R)-3-羥基-3-(3-((1-甲基-6-側氧基六氫吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之去保護得到實例37。
實例38 - 5-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)吡咯啶-2-酮之製備
依照實例27中所用方法製備5-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)吡咯啶-2-酮。
步驟1：利用甲磺酸(5-側氧基吡咯啶-2-基)甲酯將苯酚(7，中間體I)烷基化得到((3R)-3-羥基-3-(3-((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟2：((3R)-3-羥基-3-(3-((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之去保護得到實例38。
實例39 - 5-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)-1-甲基吡咯啶-2-酮之製備
依照實例38中所用方法製備5-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)-1-甲基吡咯啶-2-酮。
步驟1：利用甲磺酸(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲酯將苯酚(7，中間體I)烷基化得到((3R)-3-羥基-3-(3-((1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟2：((3R)-3-羥基-3-(3-((1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之去保護得到實例39。
實例40 - N-(3-(3-胺基-1-羥丙基)苯基)-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺之製備
依照以下方法製備N-(3-(3-胺基-1-羥丙基)苯基)-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺。
步驟1：6-側氧基六氫吡啶-3-甲酸與(3-(3-胺基苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯之間之縮合得到(3-羥基-3-(3-(6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟2：(3-羥基-3-(3-(6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之去保護得到實例40。
實例41 - 3-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物之製備
依照實例27中所用方法製備3-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物。
步驟1：利用MsCl將3-(羥基甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物磺化得到甲磺酸(1,1-二氧離子基-1,2-噻嗪烷-3-基)甲酯。
步驟2：利用甲磺酸(1,1-二氧離子基-1,2-噻嗪烷-3-基)甲酯將苯酚(7，中間體I)烷基化得到((3R)-3-(3-((1,1-二氧離子基-1,2-噻嗪烷-3-基)甲氧基)苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟3：((3R)-3-(3-((1,1-二氧離子基-1,2-噻嗪烷-3-基)甲氧基)苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯之去保護得到實例41。
實例42 - (R)-1-(3-((1H-吡咯-2-基)甲氧基)苯基)-3-胺基丙-1-醇之製備
依照實例15中所用方法製備(R)-1-(3-((1H-吡咯-2-基)甲氧基)苯 基)-3-胺基丙-1-醇。
步驟1：利用2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-1H-吡咯-1-甲酸第三丁基酯將苯酚(7，中間體I)烷基化得到(R)-2-((3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-羥丙基)苯氧基)甲基)-1H-吡咯-1-甲酸第三丁基酯。
步驟2：(R)-2-((3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-羥丙基)苯氧基)甲基)-1H-吡咯-1-甲酸第三丁基酯之去保護得到實例42。
實例43 - (R)-3-胺基-1-(3-(呋喃-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇之製備
依照實例27中所用方法製備(R)-3-胺基-1-(3-(呋喃-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：利用甲磺酸呋喃-2-基甲酯將苯酚(7，中間體I)烷基化得到(R)-(3-(3-(呋喃-2-基甲氧基)苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟2：(R)-(3-(3-(呋喃-2-基甲氧基)苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯之去保護得到實例43。
實例44 - (R)-3-胺基-1-(3-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇之製備
依照實例4中所用方法製備(R)-3-胺基-1-(3-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：甲磺酸(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲酯與苯酚(7，中間體I)之間之反應得到(R)-(3-羥基-3-(3-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟2：(R)-(3-羥基-3-(3-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之去保護得到實例44。
實例45 - (R)-1-(3-(((1H-吲哚-6-基)甲基)胺基)苯基)-3-胺基丙-1-醇之製備
依照實例23中所用方法製備(R)-1-(3-(((1H-吲哚-6-基)甲基)胺基)苯基)-3-胺基丙-1-醇。
步驟1：1H-吲哚-6-甲醛與(R)-3-(3-胺基苯基)-3-羥基丙腈之間之反應得到(R)-3-(3-(((1H-吲哚-6-基)甲基)胺基)苯基)-3-羥基丙腈。
步驟2：(R)-3-(3-(((1H-吲哚-6-基)甲基)胺基)苯基)-3-羥基丙腈之還原得到實例45。
實例46 - (R)-1-(3-((1H-吲哚-6-基)甲氧基)苯基)-3-胺基丙-1-醇之製備
依照實例42中所用方法製備(R)-1-(3-((1H-吲哚-6-基)甲氧基)苯基)-3-胺基丙-1-醇。
步驟1：利用甲磺醯氯將6-(羥基甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯磺化得到6-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯。
步驟2：利用6-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯將苯酚(7，中間體I)烷基化得到(R)-6-((3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-羥丙基)苯氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯。
步驟3：(R)-6-((3-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-羥丙基)苯氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯之去保護得到實例46。
實例47 - (R)-3-胺基-1-(3-(苯并呋喃-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇之製備
依照實例13中所用方法製備(R)-3-胺基-1-(3-(苯并呋喃-2-基甲氧 基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：利用甲磺醯氯將苯并呋喃-2-基甲醇磺化得到甲磺酸苯并呋喃-2-基甲酯。
步驟2：利用甲磺酸苯并呋喃-2-基甲酯將苯酚(7，中間體I)烷基化得到(R)-(3-(3-(苯并呋喃-2-基甲氧基)苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟3：(R)-(3-(3-(苯并呋喃-2-基甲氧基)苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯之去保護得到實例47。
實例48 - 3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-胺之製備
依照以下方法製備3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-胺。
步驟1：4-((3-溴苯氧基)甲基)四氫-2H-吡喃與丙-2-炔-1-基胺基甲酸第三丁基酯之間之Sonogashira偶合得到(3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟2：(3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁基酯之去保護得到實例48。
實例49 - 3-胺基-1-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙-1-醇之製備
依照實例26及下文中所用方法製備3-胺基-1-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：利用NaBH4將(3-側氧基-3-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯還原得到(3-羥基-3-(3-(((四氫- 2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟2：(3-羥基-3-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之去保護得到實例49。
實例50 - 3-胺基-1-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)丙-1-醇之製備
依照實例24、26及下文中所用方法製備3-胺基-1-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：依照實例40中所用方法將(3-羥基-3-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯氧化得到(3-羥基-3-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟2：(3-羥基-3-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之去保護得到實例50。
實例51 - 3-胺基-1-(3-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)苯基)丙-1-醇之製備
依照以下方法製備3-胺基-1-(3-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：4-乙炔基四氫-2H-吡喃與(3-(3-溴苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯之間之Sonogashira偶合得到(3-羥基-3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)乙炔基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟2：(3-羥基-3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)乙炔基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之去保護得到3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)乙 炔基)苯基)丙-1-醇。
步驟3：3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)乙炔基)苯基)丙-1-醇之氫化得到實例51。
實例52 - 3-胺基-1-(3-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯基)丙-1-醇之製備
依照以下方法製備3-胺基-1-(3-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：3-乙炔基吡啶與(3-(3-溴苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯之間之Sonogashira偶合得到(3-羥基-3-(3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟2：(3-羥基-3-(3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之去保護得到3-胺基-1-(3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)丙-1-醇。
步驟3：3-胺基-1-(3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)丙-1-醇之氫化得到實例71。
實例53 - 3-胺基-1-(3-(2-(噻吩-3-基)乙基)苯基)丙-1-醇之製備
依照以下方法製備3-胺基-1-(3-(2-(噻吩-3-基)乙基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：3-乙炔基噻吩與(3-(3-溴苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯之間之Sonogashira偶合得到(3-羥基-3-(3-(噻吩-3-基乙炔基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟2：(3-羥基-3-(3-(噻吩-3-基乙炔基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之去保護得到3-胺基-1-(3-(噻吩-3-基乙炔基)苯基)丙-1-醇。
步驟3：3-胺基-1-(3-(噻吩-3-基乙炔基)苯基)丙-1-醇之氫化得到 實例53。
實例54 - (E)-1-(3-(3-胺基-1-羥丙基)苯乙烯基)吡咯啶-2-酮之製備
依照實例31及下文中所用方法製備(E)-1-(3-(3-胺基-1-羥丙基)苯乙烯基)吡咯啶-2-酮。
步驟1：1-乙烯基吡咯啶-2-酮與(3-(3-溴苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯之間之Heck偶合得到(E)-(3-羥基-3-(3-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙烯基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟2：(E)-(3-羥基-3-(3-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙烯基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之去保護得到實例54。
實例55 - 1-(3-(3-胺基-1-羥丙基)苯乙基)吡咯啶-2-酮之製備
依照以下方法製備1-(3-(3-胺基-1-羥丙基)苯乙基)吡咯啶-2-酮。
步驟1：1-乙烯基吡咯啶-2-酮與(3-(3-溴苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯之間之Heck偶合得到(E)-(3-羥基-3-(3-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙烯基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟2：(E)-(3-羥基-3-(3-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙烯基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之去保護得到(E)-1-(3-(3-胺基-1-羥丙基)苯乙烯基)吡咯啶-2-酮。
步驟3：(E)-1-(3-(3-胺基-1-羥丙基)苯乙烯基)吡咯啶-2-酮之氫化得到實例55。
實例56 - 3-胺基-1-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯基)丙-1-醇之製備
依照實例55及下文中所用方法製備3-胺基-1-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：利用適當還原劑將實例55還原得到實例56。
實例57 - (E)-1-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙烯基)苯基)-3-胺基丙-1-醇之製備
依照以下方法製備(E)-1-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙烯基)苯基)-3-胺基丙-1-醇。
步驟1：1-乙烯基-1H-咪唑與(3-(3-溴苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯之間之偶合得到(E)-(3-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙烯基)苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟2：(E)-(3-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙烯基)苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯之去保護得到實例57。
實例58 - 1-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)-3-胺基丙-1-醇之製備
依照以下方法製備1-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)-3-胺基丙-1-醇。
步驟1：實例57之氫化得到實例58。
實例59 - (E)-3-胺基-1-(3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙-1-醇之製備
依照以下方法製備(E)-3-胺基-1-(3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：2-乙烯基吡啶與(3-(3-溴苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁 基酯之間之偶合得到(E)-(3-羥基-3-(3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟2：(E)-(3-羥基-3-(3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之去保護得到實例59。
實例60 - 3-胺基-1-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇之製備
依照以下方法製備3-胺基-1-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：實例59之氫化得到實例60。
實例61 - (E)-3-胺基-1-(3-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基)苯基)丙-1-醇之製備
依照以下方法製備(E)-3-胺基-1-(3-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：4-乙烯基四氫-2H-吡喃與(3-(3-溴苯基)-3-羥丙基)胺基甲酸第三丁基酯之間之偶合得到(E)-(3-羥基-3-(3-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟2：(E)-(3-羥基-3-(3-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基)苯基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之去保護得到實例61。
實例62 - 3-胺基-1-(3-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)苯基)丙-1-醇之製備
依照以下方法製備3-胺基-1-(3-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)苯基)丙-1-醇。
步驟1：實例61之氫化得到實例62。
II.生物學評估 實例1-活體外異構酶抑制
確定本文所揭示化合物抑制視覺週期異構酶之活性之能力。具體而言，基本上如Golczak等人Proc.Natl.Acad.Sci.(2005)102,8162-8167及Imanishi等人J.Cell Biol.(2004),164,373-383中實施人類活體外異構酶分析。
人類脫輔基細胞視黃醛-結合蛋白(CRALBP)之分離
根據標準分子生物學方法選殖並表現重組人類脫輔基細胞視黃醛-結合蛋白(CRALBP)(參見Crabb等人，Protein Science 7：746-57(1998)；Crabb等人，J.Biol.Chem.263：18688-92(1988))。簡言之，自鋪滿之ARPE19細胞(American Type Culture Collection,Manassas,VA)製備總RNA，使用寡(dT)12-18引子合成cDNA，且然後藉由兩次依序聚合酶鏈式反應擴增編碼CRALBP之DNA(參見Crabb等人，J.Biol.Chem.263：18688-92(1988)；Intres等人，J.Biol.Chem.269：25411-18(1994)；GenBank登錄號為L34219.1)。根據製造商方案(Invitrogen公司，Carlsbad,CA；目錄編號為K4400-01)將PCR產物亞選殖至pTrcHis2-TOPO TA載體中，且然後根據標準核苷酸定序技術確認該序列。在One Shot TOP 10化學感受態大腸桿菌(E.coli)細胞(Invitrogen)中表現帶6×His-標籤之重組人類CRALBP，且藉由鎳親和層析使用用於HPLC之鎳(Ni)Sepharose XK16-20管柱(Amersham Bioscience,Pittsburgh,PA；目錄編號為17-5268-02)自大腸桿菌細胞溶解酶分離重組多肽。用10mM bis-tris-丙烷(BTP)透析帶6×His-標籤之經純化人類CRALBP並藉由SDS-PAGE分析。重組人類CRALBP之分子量為約39kDal。
異構酶分析
將本文所揭示化合物及對照化合物在乙醇中重構至0.1M。製備 每一化合物於乙醇中之10倍連續稀釋物(10-2、10-3、10-4、10-5、10-6M)以供在異構酶分析中進行分析。
共表現重組人類RPE65及LRAT之HEK293細胞純系均質物係視覺酶來源，且使用外源性全反式視黃醇(約20μM)作為受質。添加重組人類CRALBP(約80ug/mL)以促進11-順式-視黃醛之形成。200μL基於Bis-Tris磷酸鹽緩衝液(10mM,pH 7.2)之反應混合物亦含有0.5% BSA及1mM NaPPi。在此分析中，在37℃下一式兩份實施反應1小時且藉由添加300μL甲醇使其終止。在對反應混合物進行庚烷萃取後，藉由HPLC分析量測反應產物11-順式-視黃醇之量。記錄HPLC層析圖中對應於11-順式-視黃醇之峰面積單位(PAU)且藉由GraphPad Prism針對IC50值分析濃度依賴曲線。對本文所揭示化合物抑制異構化反應之能力進行定量並確定各別IC50值。下表2提供藉由上述方法所確定本文所揭示各種化合物之IC50值。在本文所述人類活體外異構酶抑制分析中，化合物(R)-3-胺基-1-(3-(環己基甲氧基)苯基)丙-1-醇(闡述於美國專利申請公開案US 2009/0326074中)具有4.4nM之IC50，化合物3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(闡述於美國專利申請公開案US 2009/0326074中)具有24nM之IC50，且化合物(R)-3-胺基-1-(3-(環己基甲基胺基)苯基)丙-1-醇(闡述於美國專利申請公開案US 2010/0113539中)具有6.3nM之IC50。
實例2-活體內鼠類異構酶分析
藉由活體內鼠類異構酶分析確定本文所述化合物抑制異構酶之能力。已知眼短暫暴露於強光(視色素之「光漂白」或簡稱「漂白」)使視網膜中之幾乎所有11-順式-視黃醛光異構化。可使用11-順式-視黃醛在漂白後之恢複來估計異構酶在活體內之活性。如藉由較低11-順式-視黃醛肟濃度代表之延遲恢復指示異構化反應之抑制。基本上如由Golczak等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：8162-67(2005)所述來實施程序。亦參見Deigner等人，Science,244：968-71(1989)；Gollapalli等人，Biochim Biophys Acta.1651：93-101(2003)；Parish等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,14609-13(1998)；Radu，等人，Proc Natl Acad Sci USA 101：5928-33(2004)。
對六週齡暗適應CD-1(白化體)雄性小鼠經口管飼溶解於100μl含有10%乙醇之玉米油中之化合物(0.03-3mg/kg)(5只動物/組)。對小鼠管飼測試化合物。在黑暗中2-24小時後，使小鼠暴露於5,000lux白光之光漂白達10分鐘。使小鼠在黑暗中恢復2小時。然後藉由二氧化碳吸入將動物處死。自眼提取類視色素並以各時間間隔評價11-順式-視黃醛之再生。
眼類視色素提取
在具有最低紅光照明(視需要有低光暗室光及過濾紅光之閃光用於點照明)之黑暗中實施所有步驟(例如，參見Maeda等人，J.Neurochem 85：944-956,2003；Van Hooser等人，J Biol Chem 277：19173-82,2002)。在將小鼠處死後，立即移除眼並將其置於液氮中以供儲存。
將眼置於500μL bis-tris丙烷緩衝液(10mM，pH約7.3)及20μL 0.8M羥胺(pH約7.3)中。利用小虹膜剪將眼切成小段且然後在管中利用機械均質器(Polytron PT 1300 D)以30000rpm充分地均質化直至無 可見組織殘留。將500μL甲醇及500μL庚烷添加至各管中。將各管附接至漩渦震盪器，以在室溫下將內含物充分地混合15分鐘。藉由以13Krpm及4℃離心10min將有機相與水相分開。使用玻璃吸管將來自頂層(有機相)之240μL溶液移出並轉移至HPLC小瓶中之300μl清潔玻璃插入物中且將小瓶緊緊地壓接關閉(crimped shut)。
在具有以下正相管柱之Agilent 1100 HPLC系統上分析試樣：SILICA(Beckman Coutlier,dp 5μm,4.6mM×250mM)。運行方法具有1.5ml/min之流速；溶劑組份係15%溶劑1(於乙酸乙酯中之1%異丙醇)及85%溶劑2(100%己烷)。各試樣之加載體積係100μl；檢測波長係360nm。藉由Agilent Chemstation軟體計算11-順式視黃醛肟之曲線下面積且以手工方式記錄。使用Prizm軟體實施數據處理。來自活體內鼠類異構酶分析之結果提供於表3中。
將陽性對照小鼠(未投與化合物)在完全暗適應之狀態下處死，並分析眼類視色素。將光(漂白)對照小鼠(未投與化合物)處死且在光處理後立即分離類視色素並分析。
實施時程研究以確定測試化合物之異構酶抑制活性。雄性Balb/c小鼠(4只/組)藉由管飼經口接受測試化合物。然後於給藥後2小時、4小時、8小時、16小時及24小時將動物「光漂白」(5000Lux白光達10分鐘)，且返回至黑暗以允許恢複眼之11-順式-視黃醛含量。在漂白後2小時處死小鼠，摘出眼，並藉由HPLC分析類視色素含量。圖1提供時程實驗結果之一個實例。在圖1中，化合物A係(R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(如本文所述之實例1)，化合物B係(R)-3-胺基-1-(3-(環己基甲氧基)苯基)丙-1-醇(闡述於美國專利申請公開案US 2009/0326074中)，且化合物C係3-胺基-1-(3-((4,4-二氟環己基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(闡述於美國專利申請公開案US 2009/0326074中)。時程實驗之其他實例提供於表3中。
對恢複對照小鼠(僅媒劑治療)進行光處理且在黑暗中恢復2小時，然後處死並分析。在光漂白後立即處死光對照小鼠(僅媒劑治療)以供分析。
利用測試化合物實施活體內劑量反應異構酶抑制研究。向雄性Balb/c小鼠(8只/組)經口給予0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg及3mg/kg作為溶液之於無菌水中之測試化合物，且在給藥後2小時進行光漂白。如上文所述實施恢複及類視色素分析。對暗對照小鼠進行僅媒劑之處理，將其在無光處理之完全暗適應狀態下處死，並進行分析。恢複對照小鼠及光對照小鼠包括在依照初始階段之研究中。劑量反應實驗之實例提供於表3中。
在另一實驗中，如上文所述向雄性Balb/c小鼠給予測試化合物，但給藥每天重複兩次，連續7天。在最後一次給藥後4小時將動物光漂白。依照初始階段進行恢複及類視色素分析並估計ED50。
在本文所述之活體內異構酶抑制分析中，化合物(R)-3-胺基-1-(3-(環己基甲氧基)苯基)丙-1-醇(闡述於美國專利申請公開案US 2009/0326074中)在1mg/kg濃度及4h時間點下具有98-100%抑制，化合物3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(闡述於美國專利申請公開案US 2009/0326074中)在1mg/kg濃度及4h時間點下具有57%抑制，且化合物(R)-3-胺基-1-(3-(環己基甲基胺基)苯基)丙-1-醇(闡述於美國專利申請公開案US 2010/0113539)在1mg/kg濃度及4h時間點下具有96%抑制。
表3提供本文所揭示各種化合物之活體內抑制數據。
比較性活體內鼠類異構酶分析-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇與3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇之劑量反應比較
前言
光對於視覺至關重要，但亦可對視網膜產生光化學損害(Boulton等人，2001)。當視紫質再生因RPE65(視覺週期中之類視色素發色團11-順式-視黃醛再生所必需之蛋白質)突變而減少時，觀察到針對光損害之保護效應(Grimm等人，2000)。同樣，預計抑制11-順式視黃醛再 生之藥物將具有針對光介導之視網膜損害及變性病症之保護效應。 11-順式-視黃醛係藉由視網膜色素上皮(RPE)中11-順式視黃醇之氧化 來產生。自全反式視黃基酯形成11-順式-視黃醇之異構化反應係視覺週期中之限速反應且可預計抑制此反應之化合物將限制11-順式-視黃醛之產生且因此在治療光介導之視網膜變性病症方面具有治療潛力。11-順式-視黃醛之再生速率將影響自漂白光恢複功能光感受器之速率。使用11-順式-視黃醛在漂白後之再生來篩選活性週期調節物。
目的
此研究意欲在BALB/c小鼠中評價在經口給予0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、9.5mg/kg、1mg/kg及3mg/kg後2小時多劑量量之3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇及3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇對視黃醛異構酶活性之效應。
材料及方法
測試化合物係3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(本文所述之化合物A及實例1)及3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D且闡述於美國專利申請公開案US 2009/0326074中)。所有測試化合物皆乾燥儲存於室溫下。
在劑量投與前一天，將化合物A及化合物D稱量至新的空玻璃小瓶中。將該等化合物以0.833mg/mL化合物A及0.892mg/mL化合物D之濃度溶解於去離子水中，連續稀釋成各種濃度，且在4℃下儲存過夜。
此研究使用了56只雄性BALB/c小鼠(Charles River Laboratories)。給藥開始時，小鼠為約8週齡，平均體重為24克。
分析
在劑量投與前一天，將56只BALB/c小鼠置於暗室中且在劑量投與前暗適應最少12小時。將小鼠維持在黑暗中達研究持續時間。
將各動物自其籠中移出且根據表4(參見下文)中之研究設計給 藥。使用配備有23號經口管飼針之1mL注射器經由經口管飼向各動物投與0.1mL適當化合物或媒劑。在劑量投與後2小時，將動物自暗中移出且暴露於5000Lux白光達10分鐘以將其眼光漂白。在完成光漂白後，將動物返回暗中達2小時以允許眼中之11-順式-視黃醛之再生。在光漂白後2小時，在黑暗中在紅光下將利用二氧化碳、之後實施頸椎脫位術將各動物無痛致死。在光漂白後立即將光對照組無痛致死。在頸椎脫位術後，立即將各動物之兩眼移除並轉移至單獨的管中，快速冷凍在液氮中且儲存在黑暗中-80℃下直至處理及分析。
眼試樣分析
根據表5(參見下文)中所列示之方法處理各動物之右眼。所有試樣處理程序皆在黑暗中在紅光下實施。
使用Agilent 1100 HPLC系統根據表6(參見下文)中所概述之程序分析經提取試樣
數據分析
眼之HPLC分析量測110cis-Ral-Oxime_syn.Signal之峰面積單位。
使用峰面積單位實施抑制%(藥物對恢複對照)、對照%(藥物對光對照)及單向ANOVA(之後進行杜凱氏多重比較(Tukey’s Multiple Comparison))之數據分析且藉由Prism軟體實施。將數據表示為平均及標準偏差。
結果
在經口投與0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg及3mg/kg劑量後2小時，3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)對11-順式-視黃醛之抑制%列示於表7(參見下文)中。對於0.3mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg及3mg/kg劑量量而言，與恢複對照組有統計學顯著差異，P<0.001(參見表9)。
在經口投與0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg及3mg/kg劑量後2小時，3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)對11-順式-視黃醛之抑制%亦列示於表7(參見下文)中。對於1mg/kg及3mg/kg劑量量而言，與恢複對照組有統計學顯著差異，P<0.001。
結論
在單次經口劑量後3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)在0.3mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg及3mg/kg劑量量下對11-順式-視黃醛之恢複具有顯著抑制效應，參見圖2(a)。
在單次經口劑量後3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)在1mg/kg及3mg/kg劑量量下對11-順式-視黃醛之恢複具有顯著抑制效應，參見圖2(b)。
將11-順式-視黃醛恢複抑制50%之劑量係0.17mg/kg(對於3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)而言)及0.59mg/kg(對於3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)而言)(參見圖3(a)及(b))。
在此劑量反應實驗中，3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)具有0.17mg/kg之IC50，且3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)具有0.59mg/kg之IC50。因此，在此參數內，3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基) 丙-1-醇(化合物A)之活性係3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)之約3至4倍。
在此相同劑量反應實驗中，3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)在0.5mg/kg之劑量下顯示接近100%抑制，而3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)需要3.0mg/kg之劑量來顯示相同抑制程度。因此，在此參數內，3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)之活性係3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)之6倍。
在此相同劑量反應實驗中，3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)在0.3mg/kg之劑量下顯示大於90%之抑制，而3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)在此相同劑量下不顯示抑制。因此，在此參數內，3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)之活性係3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)之10倍以上。
0.3mg/kg之3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(實例1，化合物A)及3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)在BALB/c小鼠之活體內異構酶分析中之單劑量時程
前言
光對於視覺至關重要，但亦可對視網膜產生光化學損害(Boulton等人，2001)。當視紫質再生因RPE65(視覺週期中之類視色素發色團11-順式-視黃醛再生所必需之蛋白質)突變而減少時，觀察到針對光損害之保護效應(Grimm等人，2000)。同樣，預計抑制11-順式視黃醛再生之藥物將具有針對光介導之視網膜損害及變性病症之保護效應。11-順式-視黃醛係藉由視網膜色素上皮(RPE)中11-順式視黃醇之氧化來產生。自全反式視黃基酯形成11-順式-視黃醇之異構化反應係視覺週期中之限速反應且可預計抑制此反應之化合物將限制11-順式-視黃醛之產生且因此在治療光介導之視網膜變性病症方面具有治療潛力。11-順式-視黃醛之再生速率將影響自漂白光恢複功能光感受器之速率。使用11-順式-視黃醛在漂白後之再生來篩選活性週期調節物。
目的
此研究之目的係評價3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)及3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)在以0.3mg/kg單次經口劑量給予BALB/c小鼠後隨時間對11-順式-視黃醛之再生的效應。
材料及方法
測試化合物係3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A，實例1)及3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯 基)丙-1-醇(化合物D且闡述於美國專利申請公開案US 2009/0326074中)。所有測試化合物皆乾燥儲存於室溫下。
在劑量投與前一天，將3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)及3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)稱量至新的空玻璃小瓶中。將該等化合物以0.068mg/mL之濃度溶解於去離子水中且在4℃下儲存過夜。
此研究使用了52只雄性BALB/c小鼠(Charles River Laboratories)。給藥開始時，小鼠為約8週齡，平均體重為23克。
分析
在劑量投與前一天，將52只BALB/c小鼠置於暗室中且在劑量投與前暗適應最少12小時。將小鼠維持在黑暗中達研究持續時間。
將各動物自其籠中移出且根據表10(參見下文)中之研究設計給藥。使用配備有23號經口管飼針之1mL注射器向各動物經口投與0.1mL之適當測試物件或媒劑。在劑量投與後2小時、4小時、6小時、8小時、16小時、24小時，將動物自暗中移出且暴露於5000Lux白光達10分鐘以將其眼光漂白。在完成光漂白後，將動物返回暗中達2小時以允許眼中之11-順式-視黃醛之再生。在光漂白後2小時，在黑暗中在紅光下將利用二氧化碳、之後實施頸椎脫位術將各動物無痛致死。在光漂白後立即將光對照組無痛致死。在頸椎脫位術後，立即將各動物之兩眼移除並轉移至單獨的管中，快速冷凍在液氮中且儲存在黑暗中-80℃下直至處理及分析。
眼試樣分析
根據表11(參見下文)中所列示之方法處理各動物之右眼。所有試樣處理程序皆在黑暗中在紅光下實施。
使用Agilent 1100 HPLC系統根據表12(參見下文)中所概述之程序分析經提取試樣
數據分析
眼之HPLC分析量測110cis-Ral-Oxime_syn.Signal之峰面積單位。
使用峰面積單位實施抑制%(藥物對恢複對照)、對照%(藥物對光對照)及單向ANOVA(之後進行杜凱氏多重比較)之數據分析且藉由Prism軟體實施。將數據表示為平均及標準偏差。
結果
在經口投與0.3mg/kg劑量後2小時、4小時、6小時、8小時、16小時及24小時，3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)對11-順式-視黃醛之抑制%列示於表13(參見下文)中。對於2小時、4小時及6小時時間點而言，與恢複對照組有統計學顯著差異，P<0.001(參見表15)。對於8小時、16小時及24小時時間點而言，與恢複對照組沒有統計學顯著差異，P>0.05。
在經口投與0.3mg/kg劑量後2小時、4小時、6小時、8小時、16小時及24小時，3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)對11-順式-視黃醛之抑制%列示於表16(參見下文)中。對於任何時間點而言，與恢複對照組皆沒有統計學顯著差異，P>0.05。(參見表18)
結論
在以0.3mg/kg之劑量量單次劑量投與後於2小時、4小時及6小時，3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)對11-順式-視黃醛之恢複具有顯著抑制效應。於8小時、16小時及24小時時間點對11-順式-視黃醛之恢複沒有顯著效應，參見圖4(a)。
在以0.3mg/kg之劑量量單次劑量投與後於任何時間點，3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)對11-順式-視黃醛之恢複皆不具有顯著抑制效應，參見圖4(b)。
恢複對照及光對照數據與兩種實驗之歷史數據一致。
在此時程實驗中，在給予0.3mg/kg之量後2小時、4小時、6小時、8小時、16小時及24小時進行測定。於2小時、4小時及6小時時間點，3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)之活性相對於對照組在統計學上顯著，而3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)於任何時間點皆不展現與對照組之顯著差異。因此在該等參數內，3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)之活性係3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)之10倍以上。
實例3-A2E累積模型
此研究之目的係評價在91天連續給藥後測試化合物抑制abca4-/-、RPE65 Leu450Leu小鼠(ABCR)之眼中之A2E累積之能力。
將測試化合物(R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-丙-1-醇(實例1)儲存於冷藏裝置中以維持在約-20℃下。
在給藥前一天且每週一次達13週，將測試物件稱量至新的空玻璃閃爍小瓶中。將化合物溶解於乙醇(10%最終體積)中且然後用去離子水(90%總最終體積)稀釋，使得濃度為0.2mg/mL。將此給藥溶液投 與至高劑量組(1mg/kg)。對於低劑量組(0.1mg/kg)而言，藉由用媒劑(10%乙醇90%水)稀釋至適當濃度來製備0.2mg/mL給藥溶液。將給藥溶液儲存於冷凍裝置中以維持在2至8℃之間且用於每天一次劑量投與達一週。用於給藥對照組之媒劑係10%乙醇90%去離子水。
此研究使用了雄性及雌性abca4-/-及RPE65 Leu450Leu小鼠(Charles River Laboratories)。給藥開始時，小鼠係約8-12週齡，初始平均體重為19克(對於雌性而言)及27克(對於雄性而言)。
在第一天給藥時，利用二氧化碳、之後進行頸椎脫位術將組1動物(A2E累積之時間0)無痛致死。在頸椎脫位術後，立即將動物之兩眼移除並轉移至單獨的管中，快速冷凍在液氮中且儲存在黑暗中-80℃下直至處理及分析。
對剩餘組(2-4)每天給藥一次達13週。當給藥時，使用配備有20號經口管飼針之1mL注射器經由經口管飼向各動物投與5mL/kg劑量之適當測試化合物或媒劑。在完成研究後，利用二氧化碳、之後進行頸椎脫位術將動物無痛致死。在頸椎脫位術後，立即將動物之兩眼移除並轉移至單獨的管中，快速冷凍在液氮中且儲存在黑暗中-80℃下直至處理及分析A2E濃度。
分析各動物之左眼之A2E濃度且根據表20(參見下文)中所列示之 方法進行處理。所有試樣處理程序皆在黑暗中在紅光下實施。
使用Agilent 1100 HPLC系統根據表21(參見下文)中所概述之程序分析經提取試樣
對眼之HPLC分析呈現為在如上文所述提取後存在於眼中之A2E之峰面積單位。
使用峰面積單位實施抑制%(藥物對恢複對照)、對照%(藥物對光對照)及單向ANOVA(之後進行杜凱氏多重比較)之數據分析且藉由Prism軟體實施。將數據表示為平均及標準偏差。經收集數據之匯總提供於表22中。
在0.1mg/kg之劑量量下，(R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-丙-1-醇(實例1)在每天經口投與達91天後以46.4%(sd 12.7)抑制A2E累積。與媒劑對照組有統計學顯著差異，P<0.001。
在1mg/kg之劑量量下，(R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-丙-1-醇(實例1)在每天經口投與達91天後以65.0%(sd 11.2)抑制A2E累積。與媒劑對照組有統計學顯著差異，P<0.001。
結論
在以0.1mg/kg及1.0mg/kg經口給予91天後，(R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-丙-1-醇(實例1)對A2E之累積具有統計學顯著抑制效應。在此分析中，媒劑對照及0時A2E數據與A2E累積之歷史數據一致。
實例4-活體內光小鼠模型
此實例在活體內光損害小鼠模型中闡述本文所揭示化合物之效應。
眼暴露於強白光可引起對視網膜之光損害。可藉由量測眼中之細胞質組蛋白相關DNA-片段(單-及寡核小體)含量來評估光處理後之損害程度(例如，參見Wenzel等人，Prog.Retin.Eye Res.24：275-306(2005))。
向暗適應雄性Balb/c(白化體，10只/組)小鼠管飼各種劑量(0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg及3mg/kg)之測試化合物或僅投與媒劑。在給藥後6小時，使動物經受光處理(8,000lux白光達1小時)。在黑暗中恢複40小時後處死小鼠，並解剖視網膜。根據製造商說明書(ROCHE APPLIED SCIENCE,Cell Death Detection ELISA plus Kit)實施細胞死亡檢測ELISA分析。量測視網膜中之片段化DNA之含量以估計測試化合物之視網膜保護活性。
實例5-視網膜電圖(ERG)研究
使用兩種性別之11-16週齡BALB/c小鼠實施ERG實驗(n=5)。所有研究皆涉及暗適應(適暗性，以視桿細胞為主)及光適應(適光性，以視錐細胞為主)ERG反應之藥效動力學評價。使用測試化合物實施實驗。所有記錄程序皆根據相同方案且利用相同設備實施。聚集個別研究之數據以產生匯總圖表。
將來自4項獨立研究之結果組合以在測試化合物之投與與在單次經口投與測試化合物(溶解於玉米油中)後4小時適暗性b-波(0.01 cd.s/m2)之幅度變化之間建立劑量反應函數。
基於在適光條件下對ERG b-波強度-反應函數之記錄及量測來估計對視錐系統之效應。在此等研究中，通常評估兩個參數：以微伏量測之最大反應(Vmax)及以cd.s/m2量測之半飽和常數(k)。
將來自三項獨立研究之結果組合以估計單次給予測試化合物對適光性ERG之效應(兩種性別之11-16週齡BALB/c小鼠，n=5)。
III.劑型之製備 實例1：非經腸組合物
為了製備適於藉由注射投與之經非腸醫藥組合物，將100mg如本文所述3-苯基丙基胺衍生化合物(例如(R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(實例1))之水溶性鹽溶解於無菌水中且然後與10mL 0.9%無菌鹽水混合。將混合物納入適於藉由注射投與之劑量單位形式中。
實例2：經口組合物
為了製備用於經口遞送之醫藥組合物，將100mg如本文所述3-苯基丙基胺衍生化合物(例如(R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(實例1))與750mg澱粉混合。將混合物納入適於經口投與之諸如硬質明膠膠囊等經口劑量單位中。
實例3：眼部溶液組合物
為了製備醫藥眼部溶液組合物，將100mg如本文所述3-苯基丙基胺衍生化合物((R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(實例1))與於100mL純化水中之0.9g NaCl混合並使用0.2微米過濾器過濾。然後將所得等滲溶液納入適於經眼投與之眼部遞送單元(例如滴眼劑容器)中。
Ⅳ.臨床試驗 實例1-安全性及藥效動力學效應之1A期研究
實施單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照之劑量升級1A期研究以測定單次經口劑量之如本文所述化合物(例如(R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(實例1))之安全性及藥效動力學效應，如藉由暗適應視網膜電圖(ERG)所量測。研究參與者係兩種性別、年齡為55-80歲、體重在50kg與110kg之間之健康志願者。主要排除準則包括其他眼部病況(例如白內障、青光眼、葡萄膜炎、糖尿病性視網膜病變、活動性結膜炎)、前28天內長期處方藥劑之變化、在最後一年內用類視色素化合物治療、在最後一週內用檸檬酸西地那非(sildenafil citrate)、他達拉非(tadalafil)或檸檬酸伐地那非(vardenafil citrate)治療或用安眠藥、抗抑鬱劑、精神作用性物質、毛地黃糖苷、L-DOPA、氯奎寧、羥氯奎寧、全身性皮質類固醇、局部抗青光眼藥劑或用於治療濕型AMD之藥劑伴隨治療。將8個小組隨機分成5：1/藥物：安慰劑且分配至2mg、7mg、10mg、20mg、40mg、60mg及75mg之劑量小組。隨時間測定血漿濃度。將測定所有劑量之峰血漿濃度(Cmax)、峰值血漿濃度時間(Tmax)及平均末端消除半衰期(t1/2)。
在給藥前、給藥後4-6小時(第1天之ERG)、給藥後24小時(第2天之ERG)、第4天及第7天實施ERG研究。對於給予安慰劑之患者而言，將針對使得反應在約20分鐘內恢復90%之快速幅度上升來監測ERG讀出值。對於給予測試化合物(例如(R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(實例1))之患者而言，將針對恢復速率之明顯劑量相關性減緩(即恢復函數之斜率隨著劑量增加而變得較慢)來監測ERG讀出值。
實例2-乾型年齡相關性黃斑變性之治療
用5mg經口劑量之如本文所述化合物(例如(R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(實例1))治療診斷有乾型年齡相 關性黃斑變性之個體。在第2天、第4天、第6天、第8天、第12天、第18天、第24天及第30天使個體經受視網膜電圖測定以評估治療反應且針對延遲暗適應及色盲情況以及系統性不良效應監測個體。
在本文中針對物理性質(例如分子量)或化學性質(例如化學式)使用範圍時，意欲包括其中之範圍及具體實施例之所有組合及次組合。
本文中所述各實施例可經組合以提供其他實施例。本說明書中所提及及/或申請案數據清單中所列示之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利出版物之全部內容皆以引用方式併入本文中。
自上文應瞭解，儘管本文已出於說明目的對具體實施例進行闡述，但可作出各種修改。熟習此項技術者僅使用常規實驗即可認識或能夠確定本文所述具體實施例之許多等效內容。此等等效內容皆意欲涵蓋在下文申請專利範圍內。一般而言，在下文申請專利範圍中，所用術語不應理解為將申請專利範圍限於說明書及申請專利範圍中所揭示之具體實施例，而應理解為包括所有可能實施例以及此申請專利範圍所賦予之等效內容之全部範圍。因此，申請專利範圍並不限於本揭示內容。
儘管已在本文中顯示並闡述了本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將明瞭，此等實施例僅係作為實例提供。熟習此項技術者現將構想出許多變更、變化及替代，此並不背離本發明。應理解，可在實施本發明中採用本文所述本發明實施例之各種替代形式。下文申請專利範圍意欲界定本發明範圍且由此覆蓋該等申請專利範圍及其等效內容範圍內之方法及結構。

Claims (23)

  1. 一種式(C)化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中，A係選自-O-或-CH2-； Y係或；RA係OH，RB係H；或視情況，RA與RB一起形成側氧基；R1及R2各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、-C(=O)R3；且R3係選自烷基、烷氧基或-OCH2OC(O)R4，其中R4係烷基或烷氧基。
  2. 一種式(C1)化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中，A係選自-O-或-CH2-；Y係選自雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；RA係OH，RB係H；或視情況，RA與RB一起形成側氧基；R1及R2各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、-C(=O)R3；且R3係選自烷基、烷氧基或-OCH2OC(O)R4，其中R4係烷基或烷氧基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中A係-O-。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中A係-CH2-。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中RA係OH且RB係H。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R1及R2皆為氫。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R1係氫且R2係C1-C4烷基。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R1係氫且R2係-C(=O)R3。
  9. 如請求項1之化合物，其中Y係。
  10. 如請求項1之化合物，其中Y係。
  11. 如請求項2之化合物，其中Y係選自：
  12. 如請求項2之化合物，其中Y係選自：
  13. 如請求項2之化合物，其中Y係選自：
  14. 如請求項2之化合物，其中Y係選自：
  15. 如請求項2之化合物，其中Y係選自：
  16. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：(R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇； 3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；(1R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；(1R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-噻喃-3-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-((四氫-2H-噻喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-4-((3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物；3-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物；(R)-1-(4-((3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)乙酮；(R)-3-胺基-1-(3-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；(1R)-3-胺基-1-(3-((2,3-二氫苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；(1R)-3-胺基-1-(3-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-(六氫吡啶-4-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-4-((3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸甲酯；(R)-3-胺基-1-(3-(嘧啶-5-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；(1R)-3-胺基-1-(3-(-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-4-((3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)四氫-2H-噻喃1-氧化物； (R)-3-胺基-1-(3-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-((S)-吡咯啶-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)丙-1-醇；3-胺基-1-(3-(((1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)丙-1-酮；3-胺基-1-(3-(((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)磺醯基)苯基)丙-1-酮；3-胺基-1-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)丙-1-酮；3-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-2-酮；(R)-3-胺基-1-(3-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-(噻吩-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-4-((3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯；(E)-3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-胺；3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-胺；(R)-3-(甲基胺基)-1-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；1-((S)-2-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙酮；5-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-2-酮；4-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)六氫吡啶-2-酮；6-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)-1-甲基六氫吡啶-2-酮； 5-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)吡咯啶-2-酮；5-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)-1-甲基吡咯啶-2-酮；N-(3-(3-胺基-1-羥丙基)苯基)-6-側氧基六氫吡啶-3-甲醯胺；3-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(R)-1-(3-((1H-吡咯-2-基)甲氧基)苯基)-3-胺基丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-(呋喃-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；(R)-1-(3-(((1H-吲哚-6-基)甲基)胺基)苯基)-3-胺基丙-1-醇；(R)-1-(3-((1H-吲哚-6-基)甲氧基)苯基)-3-胺基丙-1-醇；(R)-3-胺基-1-(3-(苯并呋喃-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；3-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-胺；3-胺基-1-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙-1-醇；3-胺基-1-(3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)丙-1-醇；3-胺基-1-(3-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)苯基)丙-1-醇；3-胺基-1-(3-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯基)丙-1-醇；3-胺基-1-(3-(2-(噻吩-3-基)乙基)苯基)丙-1-醇；(E)-1-(3-(3-胺基-1-羥丙基)苯乙烯基)吡咯啶-2-酮；1-(3-(3-胺基-1-羥丙基)苯乙基)吡咯啶-2-酮；3-胺基-1-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯基)丙-1-醇；(E)-1-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙烯基)苯基)-3-胺基丙-1-醇；1-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)-3-胺基丙-1-醇；(E)-3-胺基-1-(3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙-1-醇； 3-胺基-1-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇；(E)-3-胺基-1-(3-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基)苯基)丙-1-醇；及3-胺基-1-(3-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)苯基)丙-1-醇。
  17. 一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及如請求項1之式(C)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  18. 一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及如請求項2之式(C1)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  19. 一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及如請求項16之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  20. 一種包含如請求項1之式(C)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物的用途，其用於製造用以治療個體之眼科疾病或病症之藥劑。
  21. 一種包含如請求項2之式(C1)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物的用途，其用於製造用以治療個體之眼科疾病或病症之藥劑。
  22. 一種包含如請求項16之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物的用途，其用於製造用以治療個體之眼科疾病或病症之藥劑。
  23. 如請求項20、21或22之用途，其中該眼科疾病或病症係年齡相關性黃斑變性或斯特格氏黃斑營養不良(Stargardt’s macular dystrophy)。
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