BR112014030966B1 - Composto derivado de éster de ácido heteroarilcarboxílico como inibidor hiperglicêmico tendo uma ação inibitória de serina protease e como droga profilática ou terapêutica para diabetes, composição farmacêutica, e, uso do composto ou sal - Google Patents

Composto derivado de éster de ácido heteroarilcarboxílico como inibidor hiperglicêmico tendo uma ação inibitória de serina protease e como droga profilática ou terapêutica para diabetes, composição farmacêutica, e, uso do composto ou sal Download PDF

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Koji Ohsumi
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USOS DO COMPOSTO OU SAL PARA MANUFATURA DE UM MEDICAMENTO PARA INIBIR SERINA PROTEASE, PARA INIBIR TRIPSINA E ENTEROPEPTIDASE, PARA TRATAR HIPERGLICEMIA, PARA PROFILAXIA OU TRATAMENTO DA DIABETES, PARA MELHORAR A SENSIBILIDADE À INSULINA E PARA PROFILAXIA OU TRATAMENTO DA OBESIDADE, HIPERLIPIDEMIA, UMA COMPLICAÇÃO DIABÉTICA OU SÍNDROME METABÓLICA. Compostos representados pela seguinte fórmula (I) em que cada símbolo é como definido no relatório, são utilizáveis como inibidores hiperglicêmicos tendo uma ação inibitória de serina protease e como drogas profiláticos ou terapêuticos para diabetes.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a novos compostos, derivados de éster de ácido heteroarilcarboxílico, que exibem uma atividade inibitória de serina protease (particularmente tripsina e enteropeptidase). A presente invenção também se refere às composições farmacêuticas que contém tais compostos e drogas para o tratamento ou profilaxia da diabetes. A presente invenção ainda refere-se aos métodos para o tratamento e/ou profilaxia da diabetes por administração de tal derivado de éster de ácido heteroarilcarboxílico.
DISCUSSÃO DOS FUNDAMENTOS
[002] Atualmente, secretagogos de insulina (sulfoniluréias), inibidores de absorção de glicose (inibidores de a-glucosidase), sensibilizadores de insulina (biguanida, derivados de tiazolidina), e similares são clinicamente usados como drogas terapêuticas para diabetes. No entanto, porque todos estão acompanhados por efeitos colaterais como hipoglicemia, diarreia, acidose láctica, edema, e similares; mostram um efeito insuficiente; e similares, é ainda demandado um medicamento satisfazendo às necessidades clínicas.
[003] Em anos recentes, um éster de ácido benzoico tendo uma atividade inibitória da protease, que é representado pelo seguinte composto, foi relatado como mostrando uma ação supressora da elevação da glicose no sangue em um modelo animal de diabetes (ver WO 2006/057152, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade). O seguinte composto é considerado para mostrar uma atividade inibitória da enzima em tripsina, trombina, pancreática, e calicreínas plasmáticas, plasmina e similares, e uma ação antagonísticas de receptor de leucotrieno. Além disso, uma atividade inibitória de enteropeptidase do seguinte composto também foi relatada (ver Biomedical Research (2001), 22(5) 257-260, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade). No entanto, muitos pontos não esclarecidos permanecem na relação entre tais ações e a ação supressora da elevação da glicose no sangue.
Figure img0001
[004] Por outro lado, como para estruturas de éster de ácido heteroarilcarboxílico, JP-A-55-161385, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade, descreve um composto como uma droga terapêutica para pancreatite. Neste documento, apenas os compostos de éster de ácido heteroarilcarboxílico em que o substituinte da porção de ácido heteroarilcarboxílico é um grupo metila ou um grupo metóxi ou compostos não substuídos são descritos, como representado pela seguinte fórmula. Enquanto estes compostos são descritos como mostrando uma atividade inibitória em tripsina, quimotripsina e trombina, nenhuma descrição é dada como para a atividade inibitória enteropeptidase e ação supressora da elevação da glicose no sangue.
Figure img0002
[005] Além disso, Advances in Experimental Medicine and Biology (1989), 247B (Kinins 5, Pt. B), 271-6, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade, também descreve um éster de ácido heteroarilcarboxílico tendo uma atividade inibitória da protease, que é representado pela seguinte fórmula. No entanto, apenas os compostos em que a porção heteroarila não é substituída são descritos, e nenhuma descrição é dada com relação à atividade inibitória enteropeptidase e ação supressora da elevação da glicose no sangue destes compostos.
Figure img0003
[006] Além disso, WO 99/41231, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade, descreve um composto representado pela seguinte fórmula. No entanto, tem uma estrutura em que um grupo arila substituído por um grupo carboxila é diretamente ligado na porção heteroarila, que é completamente diferente do composto da presente invenção. O documento descreve uma atividade inibitória contra o fator de coagulação do sangue VIIa; no entanto, nenhuma descrição é dada com relação à atividade inibitória de enteropeptidase e a ação supressora da elevação da glicose no sangue.
Figure img0004
[007] Por outro lado, tripsina é uma das serina proteases intestinais e é produzida por degradação de tripsinogênio inativo por enteropeptidase. A tripsina é conhecida por ativar várias enzimas digestivas por agir sobre quimotripsinogênio, proelastase, procarboxilesterase, procolipase e pro sucrase-isomaltase, e similares. Assim, é considerado que um inibidor de enteropeptidase e tripsina abaixa a capacidade digestiva para proteína, lipídeo, e carboidrato, sendo eficaz como uma droga para o tratamento ou profilaxia da obesidade e hiperlipidemia.
[008] WO2006/050999, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade, descreve que um medicamento que inibe ambos enteropeptidase e tripsina é interessante como um agente redutor de gordura do corpo. Além disso, WO2009/071601, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade relata um composto que tem uma atividade inibitória contra enteropeptidase, tripsina, plasmina, calicreína, e similares, como uma droga antiobesidade. No entanto, nenhuma destas publicações descreve a supressão de elevação da glicose no sangue e efeito hipoglicêmico dado por inibição simultânea de enteropeptidase e tripsina, e o inibidor da protease descrito aí tem uma estrutura completamente diferente da do composto da presente invenção.
[009] Consequentemente, permanece uma necessidade de compostos que sejam utilizáveis para o tratamento ou a profilaxia da diabetes. Assim, para ainda satisfazer as necessidades clínicas a partir dos aspectos de efeito, segurança e similares, um inibidor hiperglicêmico tendo uma ação inibitória de serina protease, que é uma droga nova para o tratamento ou profilaxia da diabetes, é desejado.
SUMÁRIO
[0010] Consequentemente, é um objeto da presente invenção prover compostos novos que são utilizáveis para o tratamento ou profilaxia da diabetes.
[0011] É outro objeto da presente invenção prover compostos novos que exibem uma ação inibitória serina protease.
[0012] É outro objeto da presente invenção prover novos inibidores de serina protease (particularmente tripsina e enteropeptidase).
[0013] É outro objeto da presente invenção prover novos inibidores de protease intestinal (particularmente tripsina e enteropeptidase).
[0014] É outro objeto da presente invenção prover inibidores hiperglicêmicos novos ou agentes hipoglicêmicos, e similares, drogas para o tratamento e/ou profilaxia de qualquer das diabetes, obesidade, hiperlipidemia, complicação diabética, e síndrome metabólica.
[0015] É outro objeto da presente invenção prover métodos novos para o tratamento e/ou profilaxia de qualquer das diabetes, obesidade, hiperlipidemia, complicação diabética, e síndrome metabólica.
[0016] É outro objeto da presente invenção prover métodos novos para melhorar a sensibilidade à insulina.
[0017] Estes e outros objetos, que devem se tornar evidentes através da seguinte descrição detalhada, foram obtidos pela descoberta dos inventores que os derivados de éster de ácido heteroarilcarboxílico descritos abaixo têm atividade inibitória de serina protease e são utilizáveis para o tratamento e/ou profilaxia de qualquer das diabetes, obesidade, hiperlipidemia, complicação diabética, e síndrome metabólica.
[0018] Assim, em vista da situação atual acima mencionada, os presentes inventores conduziram estudos intensivos e consideraram que a inibição simultânea de tripsina e enteropeptidase é particularmente eficaz para a supressão da elevação da glicose no sangue. Eles sintetizaram vários derivados de éster de ácido heteroarilcarboxílicos, que são compostos novos, tripsina avaliada e atividade inibitória enteropeptidase, e verificaram que certos derivados de éster de ácido heteroarilcarboxílicos são inibidores da protease que simultaneamente inibem os mesmos. Além disso, eles também verificaram que tais compostos representativos mostram o efeito supressor da elevação da glicose no sangue diabetes modelo animal.
[0019] Consequentemente, a presente invenção provê um composto representado pela fórmula (I):
Figure img0005
(I) em que: R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um grupo C1-4 alquila ou um grupo C2-4 alquenila, ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel C3-8 cicloalcano; X é -OR3, -NR4R5 ou um grupo representado pela fórmula (II):
Figure img0006
em que: R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila; R4, R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila, um grupo carboxil C1-8 alquila ou um grupo C3-8 alquenila, ou R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um C2-9 heterociclo, em que dito grupo C1-8 alquila, dito grupo carboxil C1-8 alquila, dito grupo C3-8 alquenila e dito C2-9 heterociclo podem ser substituídos com um ou mais substituintes; Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila, um grupo carboxil C1-8 alquila, um grupo carboxila, um grupo arila, um grupo C3-6 heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo de O, N e S, ou um grupo C3-8 cicloalquila, ou Ra e Rb juntos com o(s) átomo(s) aos quais eles são ligados formam um anel C3-8 cicloalcano, ou um C3-9 heterociclo contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo de O, N e S, em que dito grupo C1-8 alquila, dito grupo carboxil C1-8 alquila, dito grupo arila, dito grupo C3-6 heterocíclico, dito grupo C3-8 cicloalquila, dito anel C3-8 cicloalcano e dito C3-9 heterociclo podem ser substituídos com um ou mais substituintes; o anel A é um areno, um C3-6 heterociclo contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo de O, N e S, um anel C3-8 cicloalcano ou um anel C3-8 cicloalqueno, em que dito C3-6 heterociclo, dito anel C3-8 cicloalcano e dito anel C3-8 cicloalqueno podem ser ainda substituídos com um grupo oxo, além de Ya e Yb; Ya é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo C1-3 alcóxi-carbonila, um grupo carboxil C1-3 alquila ou um grupo sulfo; Yb é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo C1-3 alcóxi-carbonila, um grupo carboxil C1-3 alquila, um grupo nitro, um grupo ciano ou um grupo C1-3 alcoxila; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; q é 0 ou 1; e R7 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo nitro; com a condição de que quando R1 e R2 são ambos grupos metila, então X não é um grupo representado pela fórmula:
Figure img0007
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0020] Além disso, a presente invenção provê um composto representado pela fórmula (I):
Figure img0008
em que: R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um grupo C1-4 alquila ou um grupo C2-4 alquenila, ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel C3-8 cicloalcano; X é -OR3, -NR4R5 ou um grupo representado pela fórmula (II):
Figure img0009
em que: R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila; R4, R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila, um grupo carboxil C1-8 alquila ou um grupo C3-8 alquenila, ou R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um C3-9 heterociclo, em que dito grupo C1-8 alquila, dito grupo C3-8 alquenila e dito C3-9 heterociclo podem ser substituídos com um ou mais substituintes; Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila, um grupo carboxil C1-8 alquila, um grupo carboxila, um grupo arila, um grupo C3-6 heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo de O, N e S, ou um grupo C3-8 cicloalquila, ou Ra e Rb juntos com o(s) átomo(s) aos quais eles são ligados formam um anel C3-8 cicloalcano ou um C3-9 heterociclo contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo de O, N e S, em que dito grupo C1-8 alquila, dito grupo arila, dito grupo C3-8 cicloalquila, dito anel C3-8 cicloalcano e dito C3-9 heterociclo podem ser substituídos com um ou mais substituintes; anel A é um areno, um C3-6 heterociclo contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo de O, N e S, ou um anel C3-8 cicloalcano; Ya é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo carbonila, um grupo carboxil C1-3 alquila ou um grupo sulfo; Yb é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo carbonila, um grupo carboxil C1-3 alquila, um grupo nitro, um grupo ciano ou um grupo C1-3 alcoxila; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; q é 0 ou 1; e R7 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo nitro; com a condição de que quando R1 e R2 são ambos grupos metila, então nenhum de R4 nem R5 é um grupo etila substituído com dois grupos carboxila, e quando R1 e R2 são ambos grupos metila, então o grupo representado pela fórmula (II) não é um grupo representado pela fórmula:
Figure img0010
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0021] A presente invenção também provê um composto representado pela fórmula (I) acima mencionada, em que X é -NR4R5 ou o grupo representado pela fórmula (II), em que R4, R5 e R6 são cada independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-8 alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0022] A presente invenção também provê um composto representado pela fórmula (I) acima mencionada, em que X é -NR4R5, em que R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um C2-9 heterociclo substituído por um átomo de halogênio, um grupo carboxila, um grupo carboxil C1-3 alquila ou um grupo hidroxila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0023] A presente invenção também provê o composto representado pela fórmula (I) acima mencionada, em que X é o grupo representado pela fórmula (II), em que p = 1 ou 2, e q = 0, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0024] A presente invenção também provê o composto representado pela fórmula (I) acima mencionada, em que X é o grupo representado pela fórmula (II), em que p = 0 e q = 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0025] A presente invenção também provê o composto representado pela fórmula (I) acima mencionada, em que X é o grupo representado pela fórmula (II), em que p = 1, q = 1, e Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-8 alquila, ou Ra e Rb juntos com o(s) átomo(s) aos quais eles são ligados formam um anel C3-8 cicloalcano, em que dito grupo C1-8 alquila e dito anel C3-8 cicloalcano pode ser substituído com um grupo selecionado dentre um grupo carboxila, um grupo carbamoíla, um grupo hidroxila, um grupo fenila e um grupo C3-8 cicloalquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0026] A presente invenção também provê o composto representado pela fórmula (I) acima mencionada, em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um grupo metila, um grupo etila ou um grupo propila, ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel ciclobutano ou um anel ciclopentano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0027] A presente invenção também provê o composto representado pela fórmula (I) acima mencionada, em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um grupo metila, um grupo etila ou um grupo propila, ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel ciclobutano ou um anel ciclopentano, e X é -OH, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0028] A presente invenção também provê o composto representado pela fórmula (I) acima mencionada, em que X é o grupo representado pela fórmula (II), em que q = 1, e o anel A é um anel benzeno, um anel piridina, um anel 1,2-dihidropiridina, ou um C3-6 heterociclo contendo de 1 a 4 átomos de oxigênio, em que dito anel 1,2-dihidropiridina e dito C3-6 heterociclo contendo de 1 a 4 átomos de oxigênio podem ser ainda substituídos com um grupo oxo, além de Ya e Yb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0029] A presente invenção também provê o composto representado pela fórmula (I) acima mencionada, em que X é o grupo representado pela fórmula (II), em que q = 1, Ya é um átomo de halogênio, um grupo carboxila, um grupo carboxil C1-3 alquila, um grupo hidroxila, um grupo sulfo ou um grupo C1-3 alcóxi-carbonila, e Yb é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo carboxila ou um grupo hidroxila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0030] A presente invenção também provê o composto representado pela fórmula (I) acima mencionada, em que X é -NR4R5, em que quando R4 ou R5 tem substituinte(s), dito substituinte é selecionado dentre um átomo de halogênio, um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo carboxil C1-3 alquila, um grupo C3-8 alquenila, um grupo carbamoíla, um grupo fenila, um grupo amino, um grupo sulfo, um grupo ciano, um grupo C3-8 cicloalquila, e um grupo C1-8 heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo consistindo de O, N e S, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0031] A presente invenção também provê o composto representado pela fórmula (I) acima mencionada, em que X é o grupo representado pela fórmula (II), em que, quando Ra ou Rb tem substituinte(s), dito substituinte é selecionado dentre um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo fenila, um grupo amino, um grupo metiltio, um grupo sulfanila, um grupo carbamoíla, um grupo guanidino, um grupo C3-8 cicloalquila, e um grupo C1-8 heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo consistindo de O, N e S, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0032] A presente invenção também provê o composto representado pela fórmula (I) acima mencionada, em que R4 é (1) um grupo carboxil C1-8 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo hidroxila, (b) um grupo arila, (c) um grupo C3-8 cicloalquila, (d) um grupo carbamoíla, (e) um grupo amino, (f) um grupo arila opcionalmente substituído por um grupo hidroxila, (g) um grupo C1-3 alquilcarbamoíla opcionalmente substituído por um grupo carboxila, e (h) um grupo C1-8 heterocíclico, ou (2) um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo sulfo, (b) um grupo ciano, (c) um grupo C1-8 heterocíclico, e (d) um grupo arila opcionalmente substituído por um grupo carboxila, e R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3 alquila opcionalmente substituído por um grupo C3-8 cicloalquila, ou um grupo C3-8 alquenila; ou R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um C2-9 heterociclo substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo hidroxila, (3) um grupo carboxila, e (4) um grupo carboxil C1-3 alquila; R6 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3 alquila opcionalmente substituído por um grupo C3-8 cicloalquila, ou um grupo C3-8 alquenila; e Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada é independentemente (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo arila, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo carbamoíla, e (d) um grupo C1-8 heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (3) um grupo carboxil C1-8 alquila, (4) um grupo arila opcionalmente substituído por um grupo hidroxila, (5) um grupo C3-6 heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo de O, N e S, ou (6) um grupo C3-8 cicloalquila, ou Ra e Rb juntos com o(s) átomo(s) aos quais eles são ligados formam um anel C3-8 cicloalcano, ou um C3-9 heterociclo contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo de O, N e S, cada de que é opcionalmente substituído por um grupo oxo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0033] A presente invenção também provê o composto representado pela fórmula (I) acima mencionada, em que X é -OR3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0034] A presente invenção também provê o composto representado pela fórmula (I) acima mencionada, em que X é -OH, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0035] A presente invenção também provê o composto representado pela fórmula (I) acima mencionada, em que X é -OH, -NR4R5 ou o grupo representado pela fórmula (II), e cada de -NR4R5 e o grupo representado pela fórmula (II) têm um grupo carboxila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0036] Além disso, a presente invenção provê o composto representado pela fórmula (I), em que: R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um grupo C1-4 alquila ou um grupo C2-4 alquenila, ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel C3-8 cicloalcano; X é -OR3 ou -NR8R9; em que: R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila; R8 é um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente substituído, um grupo C3-6 heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo C3-8 cicloalquila opcionalmente substituído, ou um grupo C3-8 cicloalquenila opcionalmente substituído, e R9 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3-8 alquenila opcionalmente substituído; ou R8 e R9 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um C2-9 heterociclo opcionalmente substituído; e R7 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo nitro; com a condição de que quando R1 e R2 são ambos grupos metila, então X não é um grupo representado pela fórmula:
Figure img0011
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0037] A presente invenção também provê o composto representado pela fórmula (I) acima mencionada, em que R8 é: (1) um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo carboxila, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo arila opcionalmente substituído por um grupo carboxila ou um grupo hidroxila, (d) um grupo sulfo, (e) um grupo C3-8 cicloalquila, (f) um grupo carbamoíla, (g) um grupo amino, (h) um grupo ciano, (i) um grupo C1-8 heterocíclico, e (j) um grupo C1-3 alquilcarbamoíla opcionalmente substituído por um grupo carboxila, (2) um grupo arila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo carboxila, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo C1-3 alquila opcionalmente substituído por um grupo carboxila, (d) um grupo C1-3 alcóxi-carbonila, e (e) um grupo sulfo, (3) um grupo C3-6 heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo C1-3 alcoxila, e (c) um átomo de halogênio, (4) um grupo C3-8 cicloalquila opcionalmente substituído por um grupo carboxila, ou (5) um grupo C3-8 cicloalquenila opcionalmente substituído por um grupo carboxila, e R9 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por um grupo C3-8 cicloalquila, ou um grupo C3-8 alquenila; ou R8 a R9 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um C2-9 heterociclo opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (1) um grupo carboxila, (2) um grupo C1-3 alquila opcionalmente substituído por um grupo carboxila, (3) um átomo de halogênio, e (4) um grupo hidroxila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0038] A presente invenção também provê o composto representado pela fórmula (I) acima mencionada, em que X é -OH ou -NR8’R9’, em que R8’ é um grupo C1-8 alquila substituído, um grupo arila substituído, um grupo C3-6 heterocíclico substituído, um grupo C3-8 cicloalquila substituído, ou um grupo C3-8 cicloalquenila substituído, cada de que tem um grupo carboxila, e R9’ é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído que não tem nenhum grupo carboxila, ou um grupo C3-8 alquenila opcionalmente substituído que não tem nenhum grupo carboxila; ou R8’ e R9’ juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um C2-9 heterociclo substituído que tem um grupo carboxila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0039] A presente invenção também provê o composto representado pela fórmula (I) acima mencionada, em que R8' é: (1) um grupo C1-8 alquila substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo carboxila, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo arila opcionalmente substituído por um grupo carboxila ou um grupo hidroxila, (d) um grupo sulfo, (e) um grupo C3-8 cicloalquila, (f) um grupo carbamoíla, (g) um grupo amino, (h) um grupo ciano, (i) um grupo C1-8 heterocíclico, e (j) um grupo C1-3 alquilcarbamoíla opcionalmente substituído por um grupo carboxila, desde que dito grupo C1-8 alquila substituído tenha um grupo carboxila, (2) um grupo arila substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo carboxila, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo C1-3 alquila opcionalmente substituído por um grupo carboxila, (d) um grupo C1-3 alcóxi-carbonila, e (e) um grupo sulfo, desde que dito grupo arila substituído tenha um grupo carboxila, (3) um grupo C3-8 cicloalquila substituído por um grupo carboxila, ou (4) um grupo C3-8 cicloalquenila substituído por um grupo carboxila, e R9’ é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por um grupo C3-8 cicloalquila, ou um grupo C3-8 alquenila; ou R8’ e R9’ juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um C2-9 heterociclo substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (1) um grupo carboxila, (2) um grupo C1-3 alquila opcionalmente substituído por um grupo carboxila, (3) um átomo de halogênio, e (4) um grupo hidroxila, desde que dito C2-9 heterociclo substituído formado por R8’ e R9’ tenha um grupo carboxila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0040] A presente invenção também provê o composto representado pela fórmula (I) acima mencionada, em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um grupo C1-3 alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0041] A presente invenção também provê o composto representado pela fórmula (I) acima mencionada, em que R7 é um átomo de halogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0042] Além disso, a presente invenção provê um composto representado por qualquer uma das seguintes fórmulas:
Figure img0012
ou um sal farmaceuticamente aceitável de dito composto.
[0043]Além disso, a presente invenção provê um composto representado por qualquer uma das seguintes fórmulas:
Figure img0013
ou um sal farmaceuticamente aceitável de dito composto.
[0044] Além disso, a presente invenção provê uma composição farmacêutica, compreendendo o composto acima mencionado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável ou excipiente.
[0045] Além disso, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo o composto acima mencionado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[0046] A presente invenção também provê um método de inibir serina protease, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto acima mencionado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[0047] A presente invenção também provê um método de inibir serina protease intestinal, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto acima mencionado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[0048] A presente invenção também provê um método para inibir tripsina e enteropeptidase, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto acima mencionado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[0049] A presente invenção também provê um método para tratar hiperglicemia, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto acima mencionado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[0050] A presente invenção também provê um método para a profilaxia ou tratamento da diabetes, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto acima mencionado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[0051] A presente invenção também provê um método para melhorar a sensibilidade à insulina, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto acima mencionado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[0052] A presente invenção também provê um método para a profilaxia ou tratamento da obesidade, hiperlipidemia, uma complicação diabética ou síndrome metabólica, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto acima mencionado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[0053] A presente invenção também provê um inibidor intestinal da serina protease, compreendendo o composto acima mencionado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[0054] A presente invenção também provê um inibidor duplo de tripsina e enteropeptidase, compreendendo o composto acima mencionado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[0055] A presente invenção também provê um inibidor hiperglicêmico ou agente hipoglicêmico, compreendendo o composto acima mencionado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[0056] A presente invenção também provê uma droga profilática ou terapêutica para diabetes, compreendendo o composto acima mencionado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[0057] A presente invenção também provê um sensibilizador de insulina compreendendo o composto acima mencionado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[0058] A presente invenção também provê uma droga profilática ou terapêutica para a obesidade, hiperlipidemia, complicação diabética ou síndrome metabólica, compreendendo o composto acima mencionado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[0059] A presente invenção também provê o uso do composto acima mencionado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a profilaxia ou tratamento da diabetes.
[0060] A presente invenção também provê o uso do composto acima mencionado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a melhora da resistência à insulina.
[0061] A presente invenção também provê o uso do composto acima mencionado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a profilaxia ou tratamento da obesidade, hiperlipidemia, complicação diabética ou síndrome metabólica.
[0062] O composto da presente invenção tem uma ação supressora da elevação da glicose no sangue e pode ser preferivelmente usado como uma droga para o tratamento ou profilaxia da diabetes.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0063] A Figura 1 mostra os níveis de glicose no sangue em 0, 2, 4, e 8 horas após dosagem dos compostos de No. 10 e 87, e o veículo à dose de 3 mg /kg em KK-Ay/JCL camundongos.
[0064] A Figura 2 mostra os níveis de glicose no sangue em 0, 2, 4, e 8 horas após dosagem dos compostos de No. 19 e 69, e o veículo à dose de 3 mg /kg em KK-Ay/JCL camundongos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS
[0065] A presente invenção é explicada em detalhes no seguinte.
[0066] No presente relatório, a frase “pode ser substituído” ou “opcionalmente tendo substituinte(s)” significa “ser substituído ou não substituído”. Salvo indicado em contrário, a posição e o número dos substituintes pode ser qualquer, e não são particularmente limitados. Quando substituído por dois ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Exemplos do substituinte incluem um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo sulfanila, um grupo amino, um grupo guanidino, um grupo formila, um grupo fenila, um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, um grupo acila inferior, um grupo carboxila, um grupo sulfo, um grupo fosfono, um grupo alcoxila inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilamino inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo carbamoíla, um grupo alquilcarbamoíla inferior, um grupo alquilsulfonilamino inferior, um grupo sulfamoíla e similares.
[0067] No presente relatório, exemplos do substituinte do “grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s)” e “grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s)” incluem um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo sulfanila, um grupo amino, um grupo guanidino, um grupo formila, um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, um grupo acila inferior, um grupo carboxila, um grupo sulfo, um grupo fosfono, um grupo alcoxila inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilamino inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo carbamoíla, um grupo alquilcarbamoíla inferior, um grupo alquilsulfonilamino inferior, um grupo sulfamoíla e similares.
[0068] O "grupo amino cíclico” no presente relatório é um grupo amino cíclico saturado ou insaturado tendo um número de carbono de 2 a 7, que pode conter um ou mais heteroátomos o anel, como um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e similares. Por exemplo, um grupo pirrolidinila, um grupo pirrolinila, um grupo piperidila, um grupo morfolinila, um grupo piperazinila, um grupo tiomorfolinila, um grupo piperidinonila, um grupo piperazinonila e similares podem ser mencionados.
[0069] O termo “inferior" em, por exemplo, um grupo alquila inferior no presente relatório indica que o grupo tem de 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 4 átomos de carbono, e mais preferivelmente, 1 a 3 átomos de carbono, salvo indicado em contrário.
[0070] O "grupo alquila” é um grupo alquila linear ou ramificado ou cíclico (em particular, um grupo alquila linear ou ramificado), preferivelmente, tendo um número de carbono de 1 a 10, mais preferivelmente, tendo um número de carbono de 1 a 8 (isto é, a "alquila C18”). Por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo n-butila, um grupo n-pentila, um grupo n-hexila, um grupo isopropila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo isopentila, um grupo terc-pentila, um grupo neopentila, um grupo 2-pentila, um grupo 3-pentila, um grupo 2-hexila, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclohexila e similares podem ser mencionados. Exemplos do " grupo C1-4 alquila” incluem um grupo alquila com 1 a 4 átomos de carbono, dentre o grupo alquila acima mencionado. Exemplos do "grupo C1-3 alquila” incluem um grupo alquila com 1 a 3 átomos de carbono, dentre o grupo alquila acima mencionado. Exemplos do "grupo C3-4 alquila” incluem um grupo alquila com 3 ou 4 átomos de carbono, dentre o grupo alquila acima mencionado.
[0071] O "grupo carboxil C1-8 alquila” é a C1-8 alquila substituída por um ou mais (por exemplo, 1 a 3, preferivelmente de 1 ou 2, mais preferivelmente um) grupos carboxila. O "carboxil C1-3 alquila” é o grupo C1-3 alquila substituído por um ou mais (por exemplo, 1 a 3, preferivelmente de 1 ou 2, mais preferivelmente um) grupos carboxila.
[0072] O "grupo cicloalquila” é um grupo alquila cíclico, preferivelmente, tendo um número de carbono de 3 a 10. Exemplos da "cicloalquila” incluem um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclohexila e similares. Exemplos do "grupo C3-8 cicloalquila” incluem um grupo cicloalquila com 3 a 8 átomos de carbono, dentre o grupo cicloalquila acima mencionado.
[0073] O "anel cicloalcano” é uma porção de anel em um grupo cicloalquila, preferivelmente, tendo um número de carbono de 3 a 10. Exemplos do "anel cicloalcano” incluem um anel ciclopropano, um anel ciclobutano, um anel ciclopentano, um anel ciclohexano e similares. Exemplos do "anel C3-8 cicloalcano” incluem um anel cicloalcano com 3 a 8 átomos de carbono, dentre o anel cicloalcano acima mencionado. Exemplos do "anel C3-5 cicloalcano” incluem um anel cicloalcano com 3 a 5 átomos de carbono, dentre o anel cicloalcano acima mencionado.
[0074] O "grupo alquenila” é um grupo alquenila linear ou ramificado, preferivelmente, tendo um número de carbono de 2 a 10, que inclui cada isômero. Por exemplo, um grupo vinila, um grupo alila, um grupo propenila, um grupo butenila, um grupo pentenila, um grupo hexenila e similares podem ser mencionados. Exemplos do "grupo C3-8 alquenila” incluem um grupo alquenila com 3 a 8 átomos de carbono, dentre o grupo alquenila acima mencionado. Exemplos do "grupo C2-4 alquenila” incluem um grupo alquenila com 2 a 4 átomos de carbono, dentre o grupo alquenila acima mencionado.
[0075] O "grupo cicloalquenila” é um grupo alquenila cíclico preferivelmente, tendo um número de carbono de 3 a 10. Por exemplo, um grupo ciclopropenila, um grupo ciclobutenila, um grupo ciclopentenila, um grupo ciclohexenila e similares podem ser mencionados. Exemplos do "grupo C3-8 cicloalquenila” incluem um grupo cicloalquenila com 3 a 8 átomos de carbono, dentre o grupo cicloalquenila acima mencionado.
[0076] O "anel C3-8 cicloalqueno” é uma porção de anel em um grupo alquenila cíclico tendo um número de carbono de 3 a 8. Por exemplo, um anel ciclopropeno, um anel ciclobuteno, um anel ciclopenteno, um anel ciclohexeno e similares podem ser mencionados.
[0077] O "grupo alquinila” é um grupo alquinila linear ou ramificado tendo um número de carbono de 2 a 10, que inclui cada isômero. Por exemplo, um grupo etinila, um grupo 1-propinila, um grupo 2-propinila, um grupo 2-butinila, um grupo 3-butinila, um grupo pentinila e similares podem ser mencionados.
[0078] Exemplos do "átomo de halogênio” incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo e similares.
[0079] O "grupo acila” é um grupo acila tendo um grupo alquila linear ou ramificado ou cíclico ou um grupo alquenila tendo um número de carbono de 1 a 10, preferivelmente, 1 a 8, mais preferivelmente, 1 a 6. Por exemplo, um grupo acetila, um grupo propionila, um grupo butirila, um grupo isobutirila, um grupo valerila, um grupo isovalerila, um grupo pivaloíla, um grupo hexanoíla, um grupo acriloíla, um grupo metacriloíla, um grupo crotonoíla, um grupo isocrotonoíla, um grupo ciclopropanoíla, um grupo ciclobutanoíla, um grupo ciclopentanoíla, um grupo ciclohexanoíla e similares podem ser mencionados.
[0080] O "grupo alcoxila” é um grupo alcoxila tendo um grupo alquila linear ou ramificado ou cíclico tendo um número de carbono de 1 a 10, preferivelmente, 1 a 8, mais preferivelmente, 1 a 6, e ainda mais preferivelmente de 1 a 3 (isto é, o "grupo C1-3 alcoxila”). Por exemplo, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo n-butóxi, um grupo n-pentilóxi, um grupo n-hexilóxi, um grupo isopropóxi, um grupo isobutóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo ciclopropilóxi, um grupo ciclobutilóxi, um grupo ciclopentilóxi e um grupo ciclohexilóxi podem ser mencionados. Exemplos de “grupo C1-3 alcoxila” incluem um grupo alcoxila com 1 a 3 átomos de carbono, dentre o grupo alcoxila acima mencionado.
[0081] O "grupo alquiltio” é um grupo alquiltio tendo um grupo alquila linear ou ramificado ou cíclico tendo um número de carbono de 1 a 10, preferivelmente, 1 a 8, mais preferivelmente, 1 a 6. Por exemplo, um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo n-propiltio, um grupo isopropiltio, um grupo n-butiltio, um grupo isobutiltio, um grupo sec-butiltio, um grupo terc- butiltio, um grupo ciclopropiltio, um grupo ciclobutiltio, um grupo ciclopentiltio, um grupo ciclobutltio e similares podem ser mencionados.
[0082] O "grupo alquilamino” é um grupo amino mono ou di- substituído pelo “grupo alquila” acima mencionado, preferivelmente, “grupo alquila inferior”. Por exemplo, um grupo metilamino, um grupo etilamino, um grupo propilamino, um grupo isopropilamino, um grupo dimetilamino, um grupo dietilamino, um grupo dipropilamino, um grupo diisopropilamino, um grupo etilmetilamino e similares podem ser mencionados.
[0083] O "grupo acilóxi” é um grupo em que um átomo de oxigênio é ligado ao carbono da porção carbonila do “grupo acila” acima mencionado, preferivelmente, “grupo acila inferior”. Por exemplo, um grupo acetilóxi, um grupo propionilóxi, um grupo butirilóxi, um grupo isobutirilóxi, um grupo valerilóxi, um grupo isovalerilóxi, um grupo pivaloilóxi, um grupo hexanoilóxi, um grupo acriloilóxi, um grupo metacriloilóxi, um grupo crotonoilóxi, um grupo isocrotonoilóxi e similares podem ser mencionados.
[0084] O "grupo acilamino” é um grupo em que um átomo de nitrogênio é ligado ao carbono da porção carbonila do “grupo acila” acima mencionado, preferivelmente, “grupo acila inferior”. Por exemplo, um grupo acetilamino, um grupo propionilamino, um grupo butirilamino, um grupo isobutirilamino, um grupo valerilamino, um grupo isovalerilamino, um grupo pivaloilamino, um grupo hexanoilamino, um grupo acriloilamino, um grupo metacriloilamino, um grupo crotonoilamino, um grupo isocrotonoilamino e similares podem ser mencionados.
[0085] O "grupo alcoxicarbonila” é um grupo carbonila tendo o “grupo alcoxila” acima mencionado, preferivelmente, “grupo alcoxila inferior” como grupo C1-3 alcoxila. Por exemplo, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo propoxicarbonila, um grupo isopropoxicarbonila, um grupo n-butoxicarbonila, um grupo isobutoxicarbonila, um grupo sec-butoxicarbonila, um grupo terc- butoxicarbonila e similares podem ser mencionados. Exemplos do "grupo C1-3 alcóxi-carbonila” incluem um grupo carbonila com o grupo C1-3 alcoxila acima mencionado, dentre o grupo alcoxicarbonila acima mencionado.
[0086] O "grupo alquilcarbamoíla” é um grupo em que um átomo de nitrogênio do “grupo alquilamino” ou “grupo amino cíclico” acima mencionado, e um átomo de carbono do grupo carbonila são ligados. Por exemplo, um grupo N-metilcarbamoíla, um grupo N-etilcarbamoíla, um grupo N,N-dimetilcarbamoíla, um grupo 1-pirrolidinilcarbonila, um grupo 1- piperidilcarbonila, um grupo 4-morfolinilcarbonila, e similares podem ser mencionados. Exemplos do "grupo C1-3 alquil-carbamoíla” incluem um grupo alquilcarbamoíla com 1 a 3 átomos de carbono no "grupo alquilamino” ou o "grupo amino cíclico”, dentre o grupo alquilcarbamoíla acima mencionado.
[0087] O "grupo alquilsulfonilamino” é um grupo em que um átomo de nitrogênio é ligado a um grupo sulfonila em que o “grupo alquila” acima mencionado, preferivelmente, “grupo alquila inferior” é ligado a um átomo de enxofre. Por exemplo, um grupo metilsulfonilamino, um grupo etilsulfonilamino, um grupo propilsulfonilamino, um grupo isopropilsulfonilamino, um grupo butilsulfonilamino, um grupo isobutilsulfonilamino e similares podem ser mencionados.
[0088] O "grupo arilsulfonilamino” é um grupo em que um átomo de nitrogênio é ligado a um átomo de enxofre de um grupo sulfonila substituído por um grupo arila. Por exemplo, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo naftilsulfonilamino e similares podem ser mencionados.
[0089] Exemplos do "grupo arila” incluem um grupo arila tendo um número de carbono de 6 a 14 como um grupo fenila, um grupo naftila e similares, preferivelmente, um grupo fenila.
[0090] O "areno” é uma porção de anel em o grupo arila tendo um número de carbono de 6 a 14. Exemplos de “areno” incluem um anel benzeno, um anel naftaleno e similares, preferivelmente, um anel benzeno.
[0091] O "grupo heterocíclico” é um grupo heterocíclico monocíclico a tricíclico de 3 a 14 membros contendo, como um átomo no anel, 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio. Qualquer átomo de carbono como um átomo no anel pode ser substituído por um grupo oxo, e um átomo de enxofre ou um átomo de nitrogênio pode ser oxidado para formar um óxido. Além disso, pode ser condensado com um anel benzeno. Por exemplo, um grupo piridila, um grupo piridazinila, um grupo pirimidinila, um grupo pirazinila, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo isoxazolila, um grupo oxazolila, um grupo isotiazolila, um grupo tiazolila, um grupo pirazolila, um grupo imidazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo benzofuranila, um grupo benzotienila, um grupo indolila, um grupo isoindolila, um grupo benzoxazolila (= um grupo benzooxazolila), um grupo benzotiazolila, um grupo benzimidazolila (= um grupo benzoimidazolila), um grupo indazolila, um grupo benzisoxazolila, um grupo benzisotiazolila, um grupo benzofurazanila, um grupo benzotiadiazolila, um grupo purinila, um grupo quinolinila, um grupo isoquinolila, um grupo cinnolinila, um grupo ftalazinila, um grupo quinazolinila, um grupo quinoxalinila, um grupo pteridinila, um grupo imidazooxazolila, um grupo imidazotiazolila, um grupo imidazoimidazolila, um grupo dibenzofurila, um grupo dibenzotienila, um grupo carbazolila, um grupo acridinila, um grupo pirrolidinila, um grupo pirazolidinila, um grupo imidazolidinila, um grupo pirrolinila, um grupo pirazolinila, um grupo imidazolinila, um grupo tetrahidrofurila, um grupo tetrahidrotiofenila, um grupo tiazolidinila, um grupo piperidila, um grupo piperazinila, um grupo quinuclidinila, um grupo tetrahidropiranila, um grupo tetrahidrotiopiranila, um grupo morfolinila, um grupo tiomorfolinila, um grupo dioxolanila, um grupo homopiperidila, um grupo homopiperazinila, um grupo indolinila, um grupo isoindolinila, um grupo cromanila, um grupo isocromanila, um grupo tetrahidronaftiridinila, um grupo azaindolila, um grupo tetrahidroisoquinolinila, um grupo aziridinila, um grupo azetidinila, um grupo dihidropiridila e similares podem ser mencionados. Preferivelmente, um grupo tiadiazolila, um grupo imidazolila, um grupo 1H-tetrazolila, um grupo piperidila, um grupo piperazinila, um grupo tiazolidinila, um grupo tetrahidroisoquinolinila, um grupo aziridinila, um grupo azetidinila, um grupo tetrahidrofurila, um grupo dihidropiridila e similares podem ser mencionados. Exemplos do "grupo C3-8 heterocíclico” incluem um grupo heterocíclico com 3 a 8 átomos de carbono como um átomo no anel, dentre o grupo heterocíclico acima mencionado. Exemplos do "grupo C3-6 heterocíclico” incluem um grupo heterocíclico com 3 a 6 átomos de carbono como um átomo no anel, dentre o grupo heterocíclico acima mencionado. Exemplos do "C1-8 grupo heterocíclico” incluem um grupo heterocíclico com 1 a 8 átomos de carbono como um átomo no anel, dentre o grupo heterocíclico acima mencionado.
[0092] O "heterociclo” é um heterociclo monocíclico para tricíclico de 3 a 14 membros contendo, como um átomo no anel, 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio. Qualquer átomo de carbono como um átomo no anel pode ser substituído por um grupo oxo, e um átomo de enxofre ou um átomo de nitrogênio pode ser oxidado para formar um óxido. Além disso, pode ser condensado com um anel benzeno. Por exemplo, um anel piridina, um anel piridazina, um anel pirimidina, um anel pirazina, um anel furano, um anel tiofeno, um anel pirrol, um anel isoxazol, um anel oxazol, um anel isotiazol, um anel tiazol, um anel pirazol, um anel imidazol, um anel oxadiazol, um anel tiadiazol, um anel triazol, um anel tetrazol, um anel benzofurano, um anel benzotiofeno, um anel indol, um anel isoindol, um anel benzoxazol (= um anel benzooxazol), um anel benzotiazol, um anel benzimidazol (= um anel benzoimidazol), um anel indazol, um anel benzisoxazol, um anel benzisotiazol, um anel benzofurazano, um anel benzotiadiazol, um anel purina, um anel quinolina, um anel isoquinolina, um anel cinolina, um anel ftalazina, um anel quinazolina, um anel quinoxalina, um anel pteridina, um anel imidazooxazol, um anel imidazotiazol, um anel imidazoimidazol, um anel dibenzofurano, um anel dibenzotiofeno, um anel carbazol, um anel acridina, um anel pirrolidina, um anel pirazolidina, um anel imidazolidina, um anel pirrolina, um anel pirazolina, um anel imidazolina, um anel tetrahidrofurano, um anel tetrahidrotiofeno, um anel tiazolidina, um anel piperidina, um anel piperazina, um anel quinuclidina, um anel tetrahidropirano, um anel tetrahidrotiopirano, um anel morfolina, um anel tiomorfolina, um anel dioxolano, um anel homopiperidina, um anel homopiperazina, um anel indolina, um anel isoindolina, um anel cromano, um anel isocromano, um anel tetrahidronaftiridina, um anel azaindol, um anel tetrahidroisoquinolina, um anel aziridina, um anel azetidina, um anel dihidropiridina e similares podem ser mencionados. Preferivelmente, um anel tiadiazol, um anel imidazol, um anel tetrazol, um anel piperidina, um anel piperazina, um anel tiazolidina, um anel tetrahidroisoquinolina, um anel aziridina, um anel azetidina, um anel tetrahidrofurano, um anel dihidropiridina e similares podem ser mencionados. Exemplos do "C2-9 heterociclo” incluem um heterociclo com 2 a 9 átomos de carbono como um átomo no anel, dentre o heterociclo acima mencionado. Exemplos do "C3-9 heterociclo" incluem um heterociclo com 3 a 9 átomos de carbono como um átomo no anel, dentre o heterociclo acima mencionado. Exemplos do "C3-6 heterociclo" incluem um heterociclo com 3 a 6 átomos de carbono como um átomo no anel, dentre o heterociclo acima mencionado. Exemplos do "C1-6 heterociclo" incluem um heterociclo com 1 a 6 átomos de carbono como um átomo no anel, dentre o heterociclo acima mencionado.
[0093] A "serina protease” no presente relatório é uma protease tendo, como um resíduo catalítico, um resíduo serina tendo nucleofilicidade. Por exemplo, tripsina, quimotripsina, elastase, enteropeptidase, calicreína, trombina, fator Xa, e triptase, e similares podem ser mencionados. Além disso, o termo “inibição de serina protease” no presente relatório significa uma diminuição ou desaparecimento da atividade serina protease acima mencionada. Preferivelmente, é uma inibição da atividade intestinal de serina protease como tripsina, enteropeptidase, quimotripsina, elastase e similares, particularmente preferivelmente inibição de tripsina e atividades enteropeptidase.
[0094] O inibidor de serina protease da presente invenção é um inibidor duplo que simultaneamente inibe pelo menos tripsina e enteropeptidase.
[0095] O diabetes no presente relatório significa diabete melito tipo 1 e diabete melito tipo II, com preferência dada para diabete melito tipo II.
[0096] Na presente invenção, o composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é preferivelmente como a seguir.
[0097] Na fórmula (I), R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um grupo C1-4 alquila ou um grupo C2-4 alquenila, ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel C3-8 cicloalcano. Preferivelmente, R1 e R2 são iguais ou diferentes dentre cada outro e cada é independentemente um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado (especificamente, um grupo metila, um grupo etila e similares), ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel C35 cicloalcano (especificamente, um anel ciclobutano, um anel ciclopentano e similares). Mais preferivelmente R1 e R2 são independentemente um grupo C13 alquila (especificamente, um grupo metila, um grupo etila e similares), particularmente extremamente preferivelmente um grupo metila e um grupo etila e similares.
[0098] Em outro aspecto, também é preferível que R1 e R2 são iguais.
[0099] Em outro aspecto, R1 e R2 são, preferivelmente, ambos um grupo metila ou um grupo etila. Em outro aspecto, R1 e R2 são, preferivelmente, ambos grupos metila. Em outro aspecto, R1 e R2 são, preferivelmente, ambos os grupos etila.
[00100] Em outro aspecto, R1 e R2 são, preferivelmente, iguais ou diferentes e cada é independentemente um grupo metila, um grupo etila ou um grupo propila, ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel ciclobutano ou um anel ciclopentano.
[00101] Na fórmula (I), X é -OR3, -NR4R5 ou um grupo representado pela fórmula (II):
Figure img0014
(II)
[00102] Preferivelmente, -NR4R5 ou o grupo representado pela fórmula (II), mais preferivelmente, o grupo representado pela fórmula (II). Em outro aspecto, X é mais preferivelmente -NR4R5. Em outro aspecto, X é preferivelmente -OR3, mais preferivelmente -OH.
[00103] Em outro aspecto, X é preferivelmente -OH, -NR4R5 ou o grupo representado pela fórmula (II), e cada de -NR4R5 e o grupo representado pela fórmula (II) tem um grupo carboxila, particularmente, X é - OH, a partir do aspecto de estabilidade e poucos efeitos laterais.
[00104] No grupo -OR3, R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila, preferivelmente um átomo de hidrogênio (isto é, -OR3 é preferivelmente -OH).
[00105] No grupo -NR4R5, R4 e R5 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila, um grupo carboxil C1-8 alquila ou um grupo C3-8 alquenila, ou R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um C3-9 heterociclo, em que dito grupo C1-8 alquila, dito grupo C3-8 alquenila e dito C3-9 heterociclo podem ser substituídos com um ou mais substituintes.
[00106] Em outro aspecto, no grupo -NR4R5, R4 e R5 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C18 alquila, um grupo carboxil C1-8 alquila ou um grupo C3-8 alquenila, ou R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um C2-9 heterociclo, em que dito grupo C1-8 alquila, dito grupo carboxil C1-8 alquila, dito grupo C3-8 alquenila e dito C2-9 heterociclo podem ser substituídos com um ou mais substituintes.
[00107] Preferivelmente R4 e R5 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila, um grupo carboxil C1-8 alquila ou um grupo C3-8 alquenila, em que dito grupo C1-8 alquila, dito grupo carboxil C1-8 alquila e dito C3-8 grupo alquenila podem ser substituídos com um ou mais substituintes.
[00108] Mais preferivelmente, R4 e R5 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3 alquila ou um grupo carboxil C1-3 alquila, em que dito grupo C1-3 alquila e dito grupo carboxil C1-3 alquila podem ser substituídos com um ou mais substituintes.
[00109] Em outro aspecto, preferivelmente, R4 é (1) um grupo carboxil C1-8 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo hidroxila, (b) um grupo arila (especificamente, um grupo fenila e similares), (c) um grupo C3-8 cicloalquila (especificamente, um grupo ciclohexila e similares), (d) um grupo carbamoíla, (e) um grupo amino, (f) um grupo arila (especificamente, um grupo fenila e similares) opcionalmente substituído por um grupo hidroxila, (g) um grupo C1-3 alquil-carbamoíla (especificamente, um grupo N-metilcarbamoíla e similares) opcionalmente substituído por um grupo carboxila, e (h) um grupo C1-8 heterocíclico (especificamente, um grupo 1H-tetrazolila e similares), ou (2) um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo sulfo, (b) um grupo ciano, (c) um grupo C1-8 heterocíclico (especificamente, um grupo 1H-tetrazolila e similares), e (d) um grupo arila (especificamente, um grupo fenila e similares) opcionalmente substituído por um grupo carboxila, e R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3 alquila opcionalmente substituído por um grupo C3-8 cicloalquila (especificamente, um grupo ciclopropila e similares), ou um grupo C3-8 alquenila; ou R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um C2-9 heterociclo substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio (especificamente, um átomo de flúor e similares), (2) um grupo hidroxila, (3) um grupo carboxila, e (4) um grupo carboxil C1-3 alquila (especificamente, um grupo carboxilmetila e similares).
[00110] Mais preferivelmente, R4 é (1) um grupo carboxil C1-8 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo hidroxila, (b) um grupo arila (especificamente, um grupo fenila e similares), (c) um grupo C3-8 cicloalquila (especificamente, um grupo ciclohexila e similares), (d) um grupo carbamoíla, (e) um grupo amino, (f) um grupo arila (especificamente, um grupo fenila e similares) opcionalmente substituído por um grupo carboxila ou um grupo hidroxila, (g) um grupo C1-3 alquil-carbamoíla (especificamente, um grupo N-metilcarbamoíla e similares) opcionalmente substituído por um grupo carboxila, e (h) um grupo C1-8 heterocíclico (especificamente, um grupo 1H-tetrazolila e similares), ou (2) um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo sulfo, (b) um grupo ciano, e (c) um grupo C1-8 heterocíclico (especificamente, um grupo 1H-tetrazolila e similares), e R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3 alquila opcionalmente substituído por um grupo C3-8 cicloalquila (especificamente, um grupo ciclopropila e similares), ou um grupo C3-8 alquenila.
[00111] Em outro aspecto, preferivelmente, R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila ou um grupo propenila, e R5 é um grupo C3-4 alquila tendo 1 ou 2 substituinte(s) selecionados dentre um grupo carboxila e hidroxila.
[00112] Em outro aspecto, preferivelmente, R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila ou um grupo propenila, e R5 é um grupo C1-6 alquila tendo 1 ou 2 substituinte(s) selecionados dentre o grupo de um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo amino e um grupo carbamoíla.
[00113] Em outro aspecto, preferivelmente, R4 e R5 são cada independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-8 alquila.
[00114] Em outro aspecto, preferivelmente, R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um C2-9 heterociclo substituído por um átomo de halogênio (especificamente, um átomo de flúor e similares), um grupo carboxila, um grupo carboxil C1-3 alquila (especificamente, um grupo carboxilmetila e similares) ou um grupo hidroxila.
[00115] Como o grupo C1-8 alquila ou o grupo C1-3 alquila para R4 e R5, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila e similares podem ser mencionados.
[00116] Como o carboxil C1-8 alquila para R4 e R5, um grupo carboxil C1-8 alquila linear ou ramificado como um grupo 1,2-dicarboxiletila, um grupo carboxilmetila, um grupo 1-carboxil-1-metiletila, um grupo 1-carboxil- 2-metilpropila, um grupo 2-carboxiletila, um grupo 1-carboxiletila, um grupo 1,3-dicarboxilpropila, um grupo 1-carboxilpropila, um grupo 1-carboxilbutila, um grupo 3-carboxilpropila, um grupo 1-(carboxilmetil)-2-metilpropila, um grupo 4-carboxilbutila, um grupo 1,1-bis(2-carboxiletil)-3-carboxilpropila e um grupo 5-carboxilpentila; e um grupo carboxil C3-8 alquila cíclico como um grupo 1-carboxilciclopropila, um grupo 1-carboxilciclobutila, um grupo 2- carboxilciclohexila e um grupo 3-carboxilciclohexila podem ser mencionados.
[00117] Como o carboxil C1-3 alquila para R4 e R5, um grupo carboxil C1-3 alquila linear ou ramificado como um grupo 1,2-dicarboxiletila, um grupo carboxilmetila, um grupo 1-carboxil-1-metiletila, um grupo 2- carboxiletila, um grupo 1-carboxiletila, um grupo 1,3-dicarboxilpropila, um grupo 1-carboxilpropila e um grupo 3-carboxilpropila; e um grupo 1- carboxilciclopropila podem ser mencionados.
[00118] Como o grupo C3-8 alquenila para R4 e R5, um grupo alila e similares podem ser mencionados.
[00119] Em um aspecto, quando o grupo C1-8 alquila, o grupo carboxil C1-8 alquila, o grupo C3-8 alquenila, o grupo C1-3 alquila ou o grupo carboxil C1-3 alquila para R4 ou R5 tem um ou mais substituintes, salvo indicado em contrário, exemplos do substituinte incluem um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo sulfanila, um grupo amino, um grupo guanidino, um grupo formila, um grupo acila inferior, um grupo carboxila, um grupo sulfo, um grupo fosfono, um grupo alcoxila inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilamino inferior, um grupo acilóxi inferior, um grupo acilamino inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo carbamoíla, um grupo alquilcarbamoíla inferior, um grupo alquilsulfonilamino inferior, um grupo arilsulfonilamino opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo ariltio opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo aralquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo aralquilóxi opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo aralquiltio opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo heterociclilóxi opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo heterocicliltio opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo oxo e similares. Um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo sulfo, um grupo ciano, um grupo fosfono, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo oxo, e similares são preferíveis, e um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo sulfo, um grupo alcoxicarbonila inferior, e similares são particularmente preferíveis. Um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo carboxil C1-3 alquila, um grupo C3-8 alquenila, um átomo de halogênio, um grupo carbamoíla, um grupo fenila, um grupo amino, um grupo sulfo, um grupo ciano, um grupo C3-8 cicloalquila, e um grupo C1-8 heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo consistindo de O, N e S, e similares também são preferíveis. Como para o grupo C1-8 heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos, um grupo 1H-tetrazolila, um grupo 2,4-dioxo-1,3-tiazolidinila, e similares podem ser preferivelmente mencionados. O número dos substituintes é preferivelmente de 1 a 3, mais preferivelmente de 1 ou 2.
[00120] Em outro aspecto, quando o grupo C1-8 alquila, o grupo carboxil C1-8 alquila, o grupo C3-8 alquenila, o grupo C1-3 alquila ou o grupo carboxil C1-3 alquila para R4 ou R5 tem um ou mais substituinte, salvo indicado em contrário, exemplos do substituinte incluem um grupo alquilcarbamoíla inferior opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo hidroxila, um grupo sulfo, um grupo cicloalquila, um grupo carbamoíla, um grupo amino, um grupo ciano, um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo C1-8 heterocíclico e similares. Exemplos preferíveis do substituinte incluem um grupo C1-3 alquil-carbamoíla (especificamente, um grupo N-metilcarbamoíla e similares) opcionalmente substituído por um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo sulfo, um grupo C3-8 cicloalquila (especificamente, um grupo ciclopropila, um grupo ciclohexila e similares), um grupo carbamoíla, um grupo amino, um grupo ciano, um grupo arila (especificamente, um grupo fenila e similares) opcionalmente substituído por um grupo carboxila ou um grupo hidroxila, um grupo C1-8 heterocíclico (especificamente, um grupo 1H-tetrazolila e similares) e similares. O número dos substituintes é preferivelmente de 1 a 3, mais preferivelmente de 1 ou 2.
[00121] Como o C2-9 heterociclo ou o C3-9 heterociclo (isto é, um grupo amino cíclico) formado por R4 e R5 ligado em cada outro, um anel aziridina, um anel azetidina, um anel pirrolidina, um anel piperidina, um anel tetrahidroisoquinolina e similares são preferíveis.
[00122] Em uma modalidade, quando o C2-9 heterociclo ou o C3-9 heterociclo formado por R4 e R5 ligado em cada outro tem um ou mais substituintes, salvo indicado em contrário, exemplos do substituinte incluem um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo sulfanila, um grupo amino, um grupo guanidino, um grupo formila, um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, um grupo acila inferior, um grupo carboxila, um grupo sulfo, um grupo fosfono, um grupo alcoxila inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilamino inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo carbamoíla, um grupo alquilcarbamoíla inferior, um grupo alquilsulfonilamino inferior, um grupo sulfamoíla, um grupo oxo, e similares. Um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo carboxil C1-3 alquila, um grupo C3-8 alquenila, um átomo de halogênio, um grupo carbamoíla, um grupo fenila, um grupo amino, um grupo sulfo, e um grupo C1-8 heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo consistindo de O, N e S, e similares são preferíveis. Um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo sulfo, um grupo fosfono, um grupo alcoxicarbonila inferior, e similares também são preferíveis. O número dos substituintes é preferivelmente de 1 a 3, mais preferivelmente de 1 ou 2. Como para o grupo C1-8 heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos, um grupo 1H-tetrazolila, um grupo 2,4-dioxo-1,3-tiazolidinila, e similares podem ser preferivelmente mencionados.
[00123] Em outro aspecto, quando o C2-9 heterociclo ou o C3-9 heterociclo formado por R4 e R5 ligado em cada outro tem um ou mais substituintes, salvo indicado em contrário, exemplos do substituinte incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila inferior opcionalmente tendo substituinte(s) e similares. Exemplos preferíveis do substituinte incluem um átomo de halogênio (especificamente, um átomo de flúor e similares), um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo carboxil C1-3 alquila (especificamente, um grupo carboxilmetila e similares) e similares. O número dos substituintes é preferivelmente de 1 a 3, mais preferivelmente de 1 ou 2.
[00124] Na fórmula (II), R6 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila, um grupo carboxil C1-8 alquila ou um grupo C3-8 alquenila, em que dito grupo C1-8 alquila, dito carboxil C1-8 alquila e dito grupo C3-8 alquenila podem ser substituídos com um ou mais substituintes.
[00125] Em outro aspecto, na fórmula (II), R6 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila, um grupo carboxil C1-8 alquila ou um grupo C3-8 alquenila, em que dito grupo C1-8 alquila e dito C3-8 grupo alquenila podem ser substituídos com um ou mais substituintes.
[00126] Preferivelmente, R6 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila ou um grupo C3-8 alquenila, em que dito grupo C1-8 alquila e dito C3-8 grupo alquenila podem ser substituídos com um ou mais substituintes.
[00127] Mais preferivelmente, R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-3 alquila, em que dito grupo C1-3 alquila pode ser substituído com um ou mais substituintes.
[00128] Em outro aspecto, preferivelmente, R6 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3 alquila opcionalmente substituído por um grupo C38 cicloalquila (especificamente, um grupo ciclopropila e similares), ou um grupo C3-8 alquenila.
[00129] Em outro aspecto, preferivelmente, R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-8 alquila.
[00130] Como o grupo C1-3 alquila ou o grupo C1-8 alquila para R6, um grupo metila, um grupo propila e similares podem ser mencionados. Como o grupo C3-8 alquenila para R6, um grupo alila e similares podem ser mencionados.
[00131] Quando o grupo C3-8 alquenila, o grupo C1-3 alquila, o grupo C1-8 alquila ou o grupo carboxil C1-8 alquila para R6 tem um ou mais substituintes, salvo indicado em contrário, exemplos do substituinte incluem um grupo cicloalquila. Exemplos preferíveis do substituinte incluem um grupo C3-8 cicloalquila (especificamente, um grupo ciclopropila e similares).
[00132] Na fórmula (II), Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila, um grupo carboxil C1-8 alquila, um grupo carboxila, um grupo arila, um grupo C3-6 heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo de O, N e S, ou um grupo C3-8 cicloalquila, ou Ra e Rb juntos com o(s) átomo(s) aos quais eles são ligados formam um anel C3-8 cicloalcano ou um C3-9 heterociclo contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo de O, N e S, em que dito grupo C1-8 alquila, dito grupo arila, dito grupo C3-8 cicloalquila, dito anel C3-8 cicloalcano e dito C3-9 heterociclo podem ser substituídos com um ou mais substituintes.
[00133] Em outro aspecto, na fórmula (II), Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C18 alquila, um grupo carboxil C1-8 alquila, um grupo carboxila, um grupo arila, um grupo C3-6 heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo de O, N e S, ou um grupo C3-8 cicloalquila, ou Ra e Rb juntos com o(s) átomo(s) aos quais eles são ligados formam um anel C3-8 cicloalcano ou um C3-9 heterociclo contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo de O, N e S, em que dito grupo C1-8 alquila, dito grupo carboxil C1-8 alquila, dito grupo arila, dito grupo C3-6 heterocíclico, dito grupo C3-8 cicloalquila, dito anel C3-8 cicloalcano e dito C3-9 heterociclo podem ser substituídos com um ou mais substituintes.
[00134] Na fórmula (II), quando Ra e Rb não formam anel, preferivelmente, Ra e Rb são iguais ou diferentes dentre cada outro e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo fenila, um grupo C1-8 alquila, um grupo carboxila ou um grupo carboxil C1-8 alquila, em que dito grupo fenila, dito grupo C1-8 alquila e dito grupo carboxil C1-8 alquila podem ser substituídos com um ou mais substituintes.
[00135] Na fórmula (II), quando Ra e Rb não formam anel, mais preferivelmente, Ra e Rb são iguais ou diferentes dentre cada outro e cada é independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-3 alquila, em que dito grupo C1-3 alquila podem ser substituídos com um ou mais substituintes.
[00136] Na fórmula (II), quando Ra e Rb formam anel, dito anel é preferivelmente, um anel C3-8 cicloalcano que pode ter um ou mais substituintes, mais preferivelmente um anel ciclopropano, um anel ciclobutano ou um anel ciclopentano, que pode ter um ou mais substituintes.
[00137] Em outro aspecto, preferivelmente, Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-8 alquila, ou Ra e Rb juntos com o(s) átomo(s) aos quais eles são ligados formam um anel C3-8 cicloalcano, em que dito grupo C1-8 alquila e dito anel C3-8 cicloalcano pode ser substituído com um grupo selecionado dentre um grupo carboxila, um grupo carbamoíla, um grupo hidroxila, um grupo fenila e um grupo C3-8 cicloalquila.
[00138] Em outro aspecto, preferivelmente, Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada é independentemente (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo arila (especificamente, um grupo fenila), (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo carbamoíla, e (d) um grupo C1-8 heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S (especificamente, um grupo 1H-tetrazolila), (3) um grupo carboxil C1-8 alquila, (4) um grupo arila opcionalmente substituído por um grupo hidroxila, (5) um grupo C3-6 heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo de O, N e S, ou (6) um grupo C3-8 cicloalquila, ou Ra e Rb juntos com o(s) átomo(s) aos quais eles são ligados formam um anel C3-8 cicloalcano, ou um C3-9 heterociclo contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo de O, N e S, cada de que é opcionalmente substituído por um grupo oxo.
[00139] Como o grupo C1-8 alquila ou o grupo C1-3 alquila para Ra e Rb, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo sec-butila e similares podem ser mencionados.
[00140] Como o grupo carboxil C1-8 alquila para Ra e Rb, um grupo carboxilmetila, um grupo 2-carboxiletila, e similares podem ser mencionados. Como o grupo arila para Ra e Rb, um grupo fenila e similares podem ser mencionados. Como o grupo C3-6 heterocíclico para Ra e Rb, um grupo 1H- tetrazolila e similares podem ser mencionados. Como o grupo C3-8 cicloalquila para Ra e Rb, um grupo ciclohexila e similares podem ser mencionados.
[00141] Quando o grupo C1-8 alquila, o grupo C1-3 alquila, o grupo carboxil C1-8 alquila, o grupo arila, o grupo C3-6 heterocíclico ou o grupo C3-8 cicloalquila para Ra ou Rb tem um ou mais substituintes, salvo indicado em contrário, exemplos do substituinte incluem um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo sulfanila, um grupo amino, um grupo guanidino, um grupo formila, um grupo acila inferior, um grupo carboxila, um grupo sulfo, um grupo fosfono, um grupo alcoxila inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilamino inferior, um grupo acilóxi inferior, um grupo acilamino inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo carbamoíla, um grupo alquilcarbamoíla inferior, um grupo alquilsulfonilamino inferior, um grupo arilsulfonilamino opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo cicloalquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo ariltio opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo aralquila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo aralquilóxi opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo aralquiltio opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo heterociclilóxi opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo heterocicliltio opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo oxo, e similares. Um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo fenila, um grupo amino, um grupo alquiltio inferior, um grupo sulfanila, um grupo carbamoíla, um grupo guanidino, um grupo C3-8 cicloalquila, um grupo C1-8 heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, e similares são preferíveis, e um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo sulfo, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo 1H-tetrazolila, e similares são particularmente preferíveis.
[00142] Em outro aspecto, quando o grupo C1-8 alquila, o grupo C1-3 alquila, o grupo carboxil C1-8 alquila, o grupo arila, o grupo C3-6 heterocíclico ou o grupo C3-8 cicloalquila para Ra ou Rb tem um ou mais substituintes, salvo indicado em contrário, exemplos do substituinte incluem (a) um grupo arila (especificamente, um grupo fenila), (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo carbamoíla, e (d) um grupo C1-8 heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S (especificamente, um grupo 1H-tetrazolila) são particularmente preferíveis.
[00143] Em outro aspecto, quando Ra ou Rb tem substituinte(s), salvo indicado em contrário, dito substituinte é selecionado dentre um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo fenila, um grupo amino, um grupo metiltio, um grupo sulfanila, um grupo carbamoíla, um grupo guanidino, um grupo C3-8 cicloalquila, e um grupo C1-8 heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo consistindo de O, N e S.
[00144] Como o anel C3-8 cicloalcano formado por Ra e Rb ligado em cada outro, um anel ciclopropano, um anel ciclobutano, um anel ciclopentano e similares podem ser mencionados, um anel ciclopropano e um anel ciclobutano são preferíveis.
[00145] Como o anel C3-9 heterociclo formado por Ra e Rb ligado em cada outro, um anel tetraidrofurano, um anel pirrolidina e similares podem ser mencionados, um anel tetraidrofurano é preferível.
[00146] Quando o anel C3-8 cicloalcano, o C3-9 heterociclo, o anel ciclopropano, o anel ciclobutano ou o anel ciclopentano formado por Ra e Rb ligado em cada outro tem um ou mais substituintes, salvo indicado em contrário, exemplos do substituinte incluem um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo sulfanila, um grupo amino, um grupo guanidino, um grupo formila, um grupo alquila inferior, um grupo alquenila inferior, um grupo alquinila inferior, um grupo acila inferior, um grupo carboxila, um grupo sulfo, um grupo fosfono, um grupo alcoxila inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilamino inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior, um grupo carbamoíla, um grupo alquilcarbamoíla inferior, um grupo alquilsulfonilamino inferior, um grupo sulfamoíla, um grupo oxo, e similares. Um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo fenila, um grupo amino, um grupo alquiltio inferior, um grupo sulfanila, um grupo carbamoíla, um grupo guanidino, um grupo C3-8 heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, um grupo C3-8 cicloalquila, e similares são preferíveis, um grupo oxo é mais preferivel. O número dos substituintes é preferivelmente de 1 a 3, mais preferivelmente de 1 ou 2, particularmente preferivelmente de 1.
[00147] Na fórmula (II), anel A é um areno (especificamente, um anel benzeno e similares), um C3-6 heterociclo contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo de O, N e S (especificamente, um anel piridina e similares), ou um anel C3-8 cicloalcano (especificamente, um anel ciclohexano e similares).
[00148] Em outro aspecto, na fórmula (II), anel A é um areno (especificamente, um anel benzeno e similares), um C3-6 heterociclo contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo de O, N e S (especificamente, um anel piridina, um anel 1,2-dihidropiridina, um anel tetraidrofurano e similares), um anel C3-8 cicloalcano (especificamente, um anel ciclohexano e similares) ou um anel C3-8 cicloalqueno (especificamente, um anel ciclohexeno e similares), em que dito C3-6 heterociclo, dito anel C3-8 cicloalcano e dito anel C3-8 cicloalqueno (preferivelmente, dito C3-6 heterociclo) podem ser ainda substituídos com um grupo oxo, além de Ya e Yb.
[00149] Na fórmula (II), o anel A é, preferivelmente, um anel benzeno, um anel piridina, um anel 1,2-dihidropiridina, ou um C3-6 heterociclo contendo de 1 a 4 átomos de oxigênio (especificamente, um anel tetraidrofurano e similares), mais preferivelmente, um anel benzeno, um anel piridina ou um C3-6 heterociclo contendo 1 a 4 átomos de oxigênio (especificamente, um anel tetraidrofurano e similares), ainda mais preferivelmente, um anel benzeno ou um anel piridina, o mais preferivelmente, um anel benzeno, em que dito anel 1,2-dihidropiridina e dito C3-6 heterociclo contendo de 1 a 4 átomos de oxigênio podem ser ainda substituídos com um grupo oxo, além de Ya e Yb.
[00150] Na fórmula (II), Ya é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo carbonila (por exemplo, um grupo C1-3 alcóxi-carbonila), um grupo carboxil C1-3 alquila ou um grupo sulfo.
[00151] Em outro aspecto, na fórmula (II), Ya é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo C1-3 alcóxi-carbonila, um grupo carboxil C1-3 alquila ou um grupo sulfo.
[00152] Na fórmula (II), Ya é, preferivelmente um grupo carboxila, um grupo carboxil C1-3 alquila, um grupo hidroxila, um grupo sulfo, um átomo de halogênio ou um grupo C1-3 alcóxi-carbonila, mais preferivelmente, um grupo carboxila, um grupo carboxil C1-3 alquila, um grupo hidroxila ou um átomo de halogênio, ainda mais preferivelmente, um grupo carboxila ou um grupo carboxil C1-3 alquila.
[00153] Como o átomo de halogênio para Ya, um átomo de flúor e similares podem ser mencionados. Como o grupo carboxil C1-3 alquila para Ya, um grupo carboxilmetila e similares podem ser mencionados. Como o grupo C1-3 alcóxi-carbonila para Ya, um metoxicarbonila e similares podem ser mencionados.
[00154] Na fórmula (II), Yb é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo carbonila (por exemplo, um grupo C1-3 alcóxi-carbonila), um grupo carboxil C1-3 alquila, um grupo nitro, um grupo ciano ou um grupo C1-3 alcoxila.
[00155] Em outro aspecto, na fórmula (II), Yb é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo C1-3 alcóxi-carbonila, um grupo carboxil C1-3 alquila, um grupo nitro, um grupo ciano ou um grupo C1-3 alcoxila.
[00156] Na fórmula (II), Yb é, preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3 alcoxicarboxila, um grupo hidroxila ou um átomo de halogênio, mais preferivelmente, um grupo carboxila ou um grupo hidroxila.
[00157] Em outro aspecto, na fórmula (II), Yb é preferivelmente, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo carboxila ou um grupo hidroxila.
[00158] Em outro aspecto, na fórmula (II), Yb é preferivelmente, um átomo de hidrogênio, um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo C1-3 alcóxi-carbonila ou um grupo C1-3 alcoxila.
[00159] Como o grupo C1-3 alcóxi-carbonila para Yb, um grupo metoxicarbonila e similares podem ser mencionados. Como o grupo C1-3 alcoxila para Yb, um grupo metóxi e similares podem ser mencionados.
[00160] Na fórmula (II), p é 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente, 0, 1, 2 ou 3, mais preferivelmente, 0, 1 ou 2.
[00161] Na fórmula (II), q é 0 ou 1, preferivelmente, 1.
[00162] Na fórmula (II), combinações preferíveis de p e q são quando p = 1 ou 2, e q = 0, e quando p = 0 ou 1, e q = 1, outras combinações preferíveis são quando p = 1 ou 2, e q = 0, ou quando p = 0 e q = 1.
[00163] Na fórmula (I), R7 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo nitro, preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio como um átomo de flúor ou um átomo de cloro, mais preferivelmente, um átomo de halogênio como um átomo de flúor ou um átomo de cloro, ainda mais preferivelmente, um átomo de flúor. A relação estrutura-atividade para a variação sobre este substituinte é bem suportado pelo pedido anterior dos presentes inventores, WO 2011/071048, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
[00164] Em outra modalidade preferível, na fórmula (I), X é -OR3 ou - NR8R9, preferivelmente -OR3, mais preferivelmente -OH.
[00165] R8 é um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente substituído, um grupo C3-6 heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo C3-8 cicloalquila opcionalmente substituído, ou um grupo C3-8 cicloalquenila opcionalmente substituído, e R9 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído ou um grupo C3-8 alquenila opcionalmente substituído; ou R8 e R9 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um C2-9 heterociclo opcionalmente substituído.
[00166] Preferivelmente, R8 é (1) um grupo C1-8 alquila (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, um grupo pentila, um grupo 1,2-dimetilbutila, um grupo 1,1- dietilpropila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo carboxila, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo arila (por exemplo, um grupo fenila) opcionalmente substituído por um grupo carboxila ou um grupo hidroxila, (d) um grupo sulfo, (e) um grupo C3-8 cicloalquila (por exemplo, um grupo ciclohexila), (f) um grupo carbamoíla, (g) um grupo amino, (h) um grupo ciano, (i) um grupo C1-8 heterocíclico (por exemplo, um grupo 1H- tetrazolila), e (j) um grupo C1-3 alquil-carbamoíla (por exemplo, um grupo N-metilcarbamoíla) opcionalmente substituído por um grupo carboxila, (2) um grupo arila (por exemplo, um grupo fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo carboxila, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo C1-3 alquila (por exemplo, um grupo metila) opcionalmente substituído por um grupo carboxila, (d) um grupo C1-3 alcóxi-carbonila (por exemplo, um grupo metoxicarbonila), e (e) um grupo sulfo, (3) um grupo C3-6 heterocíclico (por exemplo, um grupo tetrahidrofurila, um grupo piridila, um grupo 1,2-dihidropiridila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo C1-3 alcoxila (por exemplo, um grupo metóxi), e (c) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (4) um grupo C3-8 cicloalquila (por exemplo, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclohexila) opcionalmente substituído por um grupo carboxila, ou (5) um grupo C3-8 cicloalquenila (por exemplo, um grupo ciclohexenila) opcionalmente substituído por um grupo carboxila, e R9 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila (por exemplo, um grupo metila, um grupo propila) opcionalmente substituído por um grupo C3-8 cicloalquila (por exemplo, um grupo ciclopropila), ou um grupo C3-8 alquenila (por exemplo, um grupo alila); ou R8 e R9 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um C2-9 heterociclo (por exemplo, um anel aziridina, um anel azetidina, um anel pirrolidina, um anel piperidina, um anel tetrahidroisoquinolina) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (1) um grupo carboxila, (2) um grupo C1-3 alquila (por exemplo, um grupo metila) opcionalmente substituído por um grupo carboxila, (3) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (4) um grupo hidroxila.
[00167] Na modalidade mais preferível, X é preferivelmente -OH ou - NR8’R9’, mais preferivelmente -OH, a partir do aspecto de estabilidade e poucos efeitos laterais.
[00168] R8’ é um grupo C1-8 alquila substituído, um grupo arila substituído, um grupo C3-6 heterocíclico substituído, um grupo C3-8 cicloalquila substituído, ou um grupo C3-8 cicloalquenila substituído, cada de que tem um grupo carboxila, e R9’ é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído que não tem nenhum grupo carboxila, ou um grupo C3-8 alquenila opcionalmente substituído que não tem nenhum grupo carboxila; ou R8’ e R9’ juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um C2-9 heterociclo substituído que tem um grupo carboxila.
[00169] Preferivelmente, R8' é (1) um grupo C1-8 alquila (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, um grupo pentila, um grupo 1,2-dimetilbutila, um grupo 1,1- dietilpropila) substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo carboxila, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo arila (por exemplo, um grupo fenila) opcionalmente substituído por um grupo carboxila ou um grupo hidroxila, (d) um grupo sulfo, (e) um grupo C3-8 cicloalquila (por exemplo, um grupo ciclohexila), (f) um grupo carbamoíla, (g) um grupo amino, (h) um grupo ciano, (i) um grupo C1-8 heterocíclico (por exemplo, um grupo 1H- tetrazolila), e (j) um grupo C1-3 alquil-carbamoíla (por exemplo, um grupo N-metilcarbamoíla) opcionalmente substituído por um grupo carboxila, desde que dito grupo C1-8 alquila substituído tenha um grupo carboxila, (2) um grupo arila (por exemplo, um grupo fenila) substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo carboxila, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo C1-3 alquila (por exemplo, um grupo metila) opcionalmente substituído por um grupo carboxila, (d) um grupo C1-3 alcóxi-carbonila (por exemplo, um grupo metoxicarbonila), e (e) um grupo sulfo, desde que dito grupo arila substituído tenha um grupo carboxila, (3) um grupo C3-8 cicloalquila (por exemplo, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclohexila) substituído por um grupo carboxila, ou (4) um grupo C3-8 cicloalquenila (por exemplo, um grupo ciclohexenila) substituídos por um grupo carboxila, e R9’ é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila (por exemplo, um grupo metila, um grupo propila) opcionalmente substituído por um grupo C3-8 cicloalquila (por exemplo, um grupo ciclopropila), ou um grupo C3-8 alquenila (por exemplo, um grupo alila); ou R8’ e R9’ juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um C2-9 heterociclo (por exemplo, um anel aziridina, um anel azetidina, um anel pirrolidina, um anel piperidina, um anel tetrahidroisoquinolina) substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (1) um grupo carboxila, (2) um grupo C1-3 alquila (por exemplo, um grupo metila) opcionalmente substituído por um grupo carboxila, (3) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (4) um grupo hidroxila, desde que dito C2-9 heterociclo substituído formado por R8’ e R9’ tenha um grupo carboxila.
[00170] Mais preferivelmente, R8' é (1) um grupo C1-8 alquila (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, um grupo pentila, um grupo 1,2-dimetilbutila) substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo carboxila, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo arila (por exemplo, um grupo fenila) opcionalmente substituído por um grupo carboxila ou um grupo hidroxila, (d) um grupo C3-8 cicloalquila (por exemplo, um grupo ciclohexila), (e) um grupo carbamoíla, (f) um grupo amino, (g) um grupo C1-8 heterocíclico (por exemplo, um grupo 1H- tetrazolila), e (h) um grupo C1-3 alquil-carbamoíla (por exemplo, um grupo N-metilcarbamoíla) opcionalmente substituído por um grupo carboxila, desde que dito grupo C1-8 alquila substituído tenha um grupo carboxila, (2) um grupo arila (por exemplo, um grupo fenila) substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo carboxila, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo C1-3 alquila (por exemplo, um grupo metila) opcionalmente substituído por um grupo carboxila, e (d) um grupo C1-3 alcóxi-carbonila (por exemplo, um grupo metoxicarbonila), desde que dito grupo arila substituído tenha um grupo carboxila, (3) um grupo C3-8 cicloalquila (por exemplo, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclohexila) substituído por um grupo carboxila, ou (4) um grupo C3-8 cicloalquenila (por exemplo, um grupo ciclohexenila) substituídos por um grupo carboxila, e (5) é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila (por exemplo, um grupo metila, um grupo propila) opcionalmente substituído por um grupo C3-8 cicloalquila (por exemplo, um grupo ciclopropila), ou um grupo C3-8 alquenila (por exemplo, um grupo alila); ou (6) e R9’ juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um C2-9 heterociclo (por exemplo, um anel aziridina, um anel azetidina, um anel pirrolidina, um anel piperidina, um anel tetrahidroisoquinolina) substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (1) um grupo carboxila, (2) um grupo C1-3 alquila (por exemplo, um grupo metila) opcionalmente substituído por um grupo carboxila, e (3) um grupo hidroxila, desde que dito C2-9 heterociclo substituído formado por R8’ e R9’ tenha um grupo carboxila.
[00171] Na fórmula (I), quando R1 e R2 são ambos grupos metila, então nenhum de R4 nem R5 é um grupo etila substituído com dois grupos carboxila, e quando R1 e R2 são ambos grupos metila, então o grupo representado pela fórmula (II) não é um grupo representado pela fórmula:
Figure img0015
[00172] Em outro aspecto, na fórmula (I), quando R1 e R2 são ambos grupos metila, então X não é um grupo representado pela fórmula:
Figure img0016
[00173] Como as modalidades preferíveis do composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o seguinte também pode ser mencionado; desde que, no entanto, que quando R1 e R2 são ambos grupos metila, então X não é um grupo representado pela fórmula:
Figure img0017
na fórmula (I). Composto 1-A.
[00174] O composto representado pela fórmula (I) em que, R1 e R2 são ambos grupos metila, X é -NR4R5, em que R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila ou um grupo propenila, R5 é um grupo C3-4 alquila tendo 1 ou 2 substituinte(s) selecionados dentre o grupo de um grupo carboxila e um grupo hidroxila, e R7 é um átomo de flúor, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Composto 1-B.
[00175] O composto representado pela fórmula (I) em que, R1 e R2 são ambos grupos etila, X é -NR4R5, em que R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila ou um grupo propenila, R5 é um grupo C1-6 alquila tendo 1 ou 2 substituinte(s) selecionados dentre o grupo de um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo amino e um grupo carbamoíla, e R7 é um átomo de flúor, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Composto 1-C.
[00176] O composto representado pela fórmula (I) em que, R1 e R2 são ambos grupos metila ou um grupo etila, X é o grupo representado pela fórmula (II) em que, R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, R7 é um átomo de flúor, p = 0, q = 1, anel A é um grupo fenila, um grupo 3-piridila ou um grupo 4- piridila, Ya é um grupo hidrogênio, um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo metóxi, um grupo carboxilmetila, um grupo oxo ou um átomo de halogênio, Yb é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Composto 2-A.
[00177] O composto representado pela fórmula (I) em que: R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um grupo C1-4 alquila ou um grupo C2-4 alquenila, ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel C3-8 cicloalcano; X é -OR3, -NR4R5 ou o grupo representado pela fórmula (II) em que, R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila; R4 é (1) um grupo carboxil C1-8 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo hidroxila, (b) um grupo arila, (c) um grupo C3-8 cicloalquila, (d) um grupo carbamoíla, (e) um grupo amino, (f) um grupo arila opcionalmente substituído por um grupo hidroxila, (g) um grupo C1-3 alquilcarbamoíla opcionalmente substituído por um grupo carboxila, e (h) um grupo C1-8 heterocíclico, ou (2) um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo sulfo, (b) um grupo ciano, (c) um grupo C1-8 heterocíclico, e (d) um grupo arila opcionalmente substituído por um grupo carboxila, e R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3 alquila opcionalmente substituído por um grupo C3-8 cicloalquila, ou um grupo C3-8 alquenila; ou R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um C2-9 heterociclo substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo hidroxila, (3) um grupo carboxila, e (4) um grupo carboxil C1-3 alquila; R6 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3 alquila opcionalmente substituído por um grupo C3-8 cicloalquila, ou um grupo C3-8 alquenila; e Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada é independentemente (3) um átomo de hidrogênio, (4) um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo arila, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo carbamoíla, e (d) um grupo C1-8 heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (5) um grupo carboxil C1-8 alquila, (6) um grupo arila opcionalmente substituído por um grupo hidroxila, (7) um grupo C3-6 heterocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo de O, N e S, ou (8) um grupo C3-8 cicloalquila, ou Ra e Rb juntos com o(s) átomo(s) aos quais eles são ligados formam um anel C3-8 cicloalcano, ou um C3-9 heterociclo contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo de O, N e S, cada de que é opcionalmente substituído por um grupo oxo; anel A é um areno, um C3-6 heterociclo contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre o grupo de O, N e S, um anel C3-8 cicloalcano ou um anel C3-8 cicloalqueno, em que dito C3-6 heterociclo, dito anel C3-8 cicloalcano e dito anel C3-8 cicloalqueno podem ser ainda substituídos com um grupo oxo, além de Ya e Yb; Ya é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo C1-3 alcóxi-carbonila, um grupo carboxil C1-3 alquila ou um grupo sulfo; Yb é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo C1-3 alcóxi-carbonila, um grupo carboxil C1-3 alquila, um grupo nitro, um grupo ciano ou um grupo C1-3 alcoxila; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; q é 0 ou 1; e R7 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo nitro, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Composto 2-B.
[00178] O composto representado pela fórmula (I) em que: R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um grupo C1-4 alquila ou um grupo C2-4 alquenila, ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel C3-8 cicloalcano; X é -OR3, em que R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila; e R7 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo nitro, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Composto 2-C.
[00179] O composto representado pela fórmula (I) em que: R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um grupo C1-4 alquila ou um grupo C2-4 alquenila, ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel C3-8 cicloalcano; X é -OH, e R7 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo nitro, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Composto 2-A’.
[00180] O composto representado pela fórmula (I) em que: R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um grupo C1-4 alquila ou um grupo C2-4 alquenila, ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel C3-8 cicloalcano; X é -OR3 ou -NR8R9; em que R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila; R8 é (1) um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo carboxila, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo arila opcionalmente substituído por um grupo carboxila ou um grupo hidroxila, (d) um grupo sulfo, (e) um grupo C3-8 cicloalquila, (f) um grupo carbamoíla, (g) um grupo amino, (h) um grupo ciano, (i) um grupo C1-8 heterocíclico, e (j) um grupo C1-3 alquilcarbamoíla opcionalmente substituído por um grupo carboxila, (2) um grupo arila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo carboxila, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo C1-3 alquila opcionalmente substituído por um grupo carboxila, (d) um grupo C1-3 alcóxi-carbonila, e (e) um grupo sulfo, (3) um grupo C3-6 heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo C1-3 alcoxila, e (c) um átomo de halogênio, (4) um grupo C3-8 cicloalquila opcionalmente substituído por um grupo carboxila, ou (5) um grupo C3-8 cicloalquenila opcionalmente substituído por um grupo carboxila, e R9 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por um grupo C3-8 cicloalquila, ou um grupo C3-8 alquenila; ou R8 e R9 juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um C2-9 heterociclo opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (1) um grupo carboxila, (2) um grupo C1-3 alquila opcionalmente substituído por um grupo carboxila, (3) um átomo de halogênio, e (4) um grupo hidroxila; e R7 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo nitro, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Composto 2-B’
[00181] O composto representado pela fórmula (I) em que: R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um grupo C1-4 alquila ou um grupo C2-4 alquenila, ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono aos quais eles são ligados formam um anel C3-8 cicloalcano; X é -OH ou -NR8’R9’, em que R8' é (1) um grupo C1-8 alquila substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo carboxila, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo arila opcionalmente substituído por um grupo carboxila ou um grupo hidroxila, (d) um grupo sulfo, (e) um grupo C3-8 cicloalquila, (f) um grupo carbamoíla, (g) um grupo amino, (h) um grupo ciano, (i) um grupo C1-8 heterocíclico, e (j) um grupo C1-3 alquilcarbamoíla opcionalmente substituído por um grupo carboxila, desde que dito grupo C1-8 alquila substituído tenha um grupo carboxila, (2) um grupo arila substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo carboxila, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo C1-3 alquila opcionalmente substituído por um grupo carboxila, (d) um grupo C1-3 alcóxi-carbonila, e (e) um grupo sulfo, desde que dito grupo arila substituído tenha um grupo carboxila, (3) um grupo C3-8 cicloalquila substituído por um grupo carboxila, ou (4) um grupo C3-8 cicloalquenila substituído por um grupo carboxila, e R9’ é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por um grupo C3-8 cicloalquila, ou um grupo C3-8 alquenila; ou R8’ e R9’ juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um C2-9 heterociclo substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre (1) um grupo carboxila, (2) um grupo C1-3 alquila opcionalmente substituído por um grupo carboxila, (3) um átomo de halogênio, e (4) um grupo hidroxila, desde que dito C2-9 heterociclo substituído formado por R8’ e R9’ tenha um grupo carboxila; e R7 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo nitro, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Composto 3-A
[00182] Um composto representado por qualquer uma das seguintes fórmulas;
Figure img0018
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Composto 3-B
[00183] Um composto representado por qualquer uma das seguintes fórmulas;
Figure img0019
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00184] Como a atividade inibitória de serina protease, uma atividade de simultaneamente inibir tripsina e enteropeptidase é preferível.
[00185] Quando o composto da presente invenção pode formar um sal, um sal farmaceuticamente aceitável é preferível. Exemplos de tais sais farmaceuticamente aceitáveis para um composto tendo um grupo acídico como um grupo carboxila e similares incluem um sal de amônio, sais com metais alcalinos como sódio, potássio, e similares, sais com metais alcalino terrosos como cálcio, magnésio, e similares, um sal de alumínio, um sal de zinco, sais com umas aminas orgânicas como trietilamina, etanolamina, morfolina, pirrolidina, piperidina, piperazina, diciclohexilamina, e similares, e sais com um aminoácido básico como arginina, lisina, e similares. Exemplos de tais sais farmaceuticamente aceitáveis para um composto tendo um grupo básico incluem sais com um ácido inorgânico como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido bromídrico, e similares, sais com um ácido carboxílico orgânico como ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido sucínico, ácido tânico, ácido butírico, ácido pamoico, ácido enântico, ácido decanóico, ácido salicílico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido mandélico, ácido málico, e similares, e sais com um ácido sulfônico orgânico como ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, e similares.
[00186] O composto da presente invenção também engloba todos os isômeros ópticos, estereoisômeros, tautômeros, rotâmeros, e misturas dos mesmos em razões opcionais. Estes podem ser obtidos cada como um produto único de acordo com um método de síntese e método de separação conhecido por si. Por exemplo, um isômero óptico pode ser obtido por usar um intermediário de síntese opticamente ativo ou resolução óptica de um racemato de um intermediário de síntese ou produto final por um método convencional.
[00187] O composto da presente invenção também inclui solvatos do composto como hidratos, adutos álcool, e similares.
[00188] O composto da presente invenção pode ser convertido para um pró-droga. O pró-droga da presente invenção significa um composto que é convertido no corpo para produzir o composto da presente invenção. Por exemplo, quando uma forma ativa contém um grupo carboxila ou um grupo de ácido fosfórico, um éster do mesmo, amida do mesmo, e similares podem ser mencionados. Quando uma forma ativa contém um grupo carboxila, um grupo para ser convertido para um grupo carboxila por metabolismo oxidativo, como um grupo hidroximetila e similares podem ser mencionados. Além disso, quando a forma ativa contém um grupo amino, exemplos dos mesmos incluem uma amida do mesmo, um carbamato do mesmo, e similares. Quando a forma ativa contém um grupo hidroxila, exemplos dos mesmos incluem ésteres dos mesmos, carbonatos dos mesmos, carbamatos dos mesmos, e similares. Quando o composto da presente invenção é convertido para um pró-droga, pode ser ligado a um aminoácido ou sacarídeo.
[00189] A presente invenção também engloba um metabólito do composto da presente invenção. O metabólito do composto da presente invenção significa um composto resultante da conversão do composto da presente invenção por uma enzima metabólica e similares no corpo. Por exemplo, um composto em que um grupo hidroxila é introduzido sobre o anel benzeno do composto da presente invenção devido ao metabolismo, um composto em que ácido glucurônico, glicose, ou um aminoácido é ligado na porção de ácido carboxílico do composto da presente invenção ou um grupo hidroxila é adicionado pelo metabolismo, e similares podem ser mencionados.
[00190] O composto da presente invenção e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo têm uma ação superior supressora da elevação da glicose no sangue para mamíferos como humanos, bovinos, cavalos, cães, camundongo, ratos, gatos, e similares, e podem ser usados como um medicamento, que é administrado como é ou como uma composição farmacêutica contendo o mesmo misturado com um veículo farmaceuticamente aceitável de acordo com um método conhecido por si. Enquanto a administração oral geralmente é preferível, administração parenteral também pode ser empregada (por exemplo, vias como administrações intravenosa, subcutânea, intramuscular, supositório, enema, pomada, curativo adesivo, sublingual, colírio, inalação, e similares). Enquanto a dose usada para os objetos acima mencionados é determinada de acordo com o efeito de tratamento desejado, método de administração, duração de tratamento, idade, peso do corpo, e similares, uma dose diária de 1 μg a 10 g para administração oral e 0,01 μg a 1 g, preferivelmente 0,1 μg a 1 g, para administração parenteral é usado, que é geralmente administrado para um adulto por uma via oral ou parenteral em uma para várias porções por dia. Além disso, o teor do composto da presente invenção na composição farmacêutica acima mencionada é cerca de 0,01% em peso a 100% em peso da composição total.
[00191] Exemplos do veículo farmaceuticamente aceitável para a composição farmacêutica da presente invenção incluem várias substâncias de veículo orgânico ou inorgânico convencionalmente usadas como materiais de preparação. Por exemplo, um excipiente, lubrificante, aglutinante, desintegrante, polímero solúvel em água, e sal inorgânico básico em uma preparação sólida; um solvente, agentes solubilizantes, agente de suspensão, agente de isotonicidade, agente tampão, e agente calmante em uma preparação líquida, e similares podem ser mencionados. Quando necessário, aditivos gerais como um conservante, antioxidante, colorante, agente adoçante, agente acidulante, agente efervescente, aromatizante, e similares também podem ser usados.
[00192] A forma de dosagem de tal composição farmacêutica pode ser um comprimido, pó, pílula, grânulo, cápsula, supositório, solução, agente revestido de açúcar, depósito, xarope, suspensão, emulsão, trocisco, agente sublingual, preparação adesiva, desintegrante oral (comprimido), inalante, enema, pomada, curativo adesivo, fita, ou colírio, e esta pode ser produzida usando auxiliares de formulação convencionais e de acordo com um método convencional.
[00193] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser produzida de acordo com um método convencional usado no campo técnico de formulação farmacêutica, por exemplo, o método descrito na Farmacopeia Japonesa, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade, e similares. Métodos de produção específicos da preparação são explicados em detalhe no seguinte.
[00194] Por exemplo, quando o composto da presente invenção é preparado como uma preparação oral, um excipiente e, onde necessário, um aglutinante, disintegrante, lubrificante, colorante, agente aromatizante, e similares são ainda adicionados, e a mistura é processada para dar, por exemplo, um comprimido, pó, pílula, grânulo, cápsula, supositório, solução, agente revestido de açúcar, depósito, xarope, e similares de acordo com um método convencional. Exemplos do excipiente incluem lactose, amido de milho, sacarose, glicose, sorbitol, celulose cristalina, e similares. Exemplos do aglutinante incluem álcool polivinílico, éter polivinílico, etilcelulose, metilcelulose, goma arábica, tragacanto, gelatina, goma shellac, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilamido, polivinilpirrolidona, e similares. Exemplos do desintegrante incluem amido, ágar, pó de gelatina, celulose cristalina, carbonato de cálcio, carbonato de hidrogênio de sódio, citrato de cálcio, dextrano, pectina, e similares. Exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, talco, polietileno glicol, sílica, óleo vegetal hidrogenado, e similares. Como o colorante, é usado um aceitável para adicionar um produto farmacêutico, e como o agente aromatizante, pó de cacau, mentol, ácido aromático, óleo de hortelã-pimenta, borneol, casca de canela em pó, e similares são usados. Onde necessário, estes comprimidos e grânulos são aplicados com um revestimento como apropriado como um revestimento de açúcar, revestimento de gelatina, e similares.
[00195] Quando uma injeção é para ser preparada, um ajustador de pH, agente tampão, estabilizador, conservante, e similares são adicionados quando necessário, e a mistura é processada para dar injeção subcutânea, intramuscular, ou intravenosa de acordo com um método convencional.
[00196] Enquanto o composto da presente invenção pode ser usado como um agente para o tratamento ou profilaxia da diabetes como mencionado acima, também pode ser usado em combinação com outros agentes terapêuticos para diabetes e agentes para o tratamento ou profilaxia de complicações diabéticas, que são usados geralmente. Exemplos dos agentes terapêuticos para diabetes e agentes para o tratamento ou profilaxia de complicações diabéticas, que são usados geralmente, incluem combinações e misturas de um ou mais tipos de uma preparação de insulina, derivado de insulina, agente de tipo insulina, secretagogo de insulina, sensibilizador de insulina, biguanida, inibidor de gluconeogênese, inibidor de absorção de glicose, inibidor de reabsorção de glicose renal, agonista de adrenoceptor β3, peptídeo 1 semelhante ao glucagon (7-37), análogos de peptídeo 1 semelhante ao glucagon (7-37), agonista de receptor de peptídeo 1 semelhante ao glucagon, inibidor de dipeptidil peptidase IV, inibidor de aldose reductase, inibidor de formação de produto terminal de glicação avançada, inibidor de glicogênio sintase quinase-3, inibidor de glicogênio fosforilase, droga antihiperlipidêmica, agente anorético, inibidor de lipase, agente antihipertensivo, agente melhorador da circulação periférica, antioxidante, um droga terapêutica para a neuropatia diabética, e similares.
[00197] Um medicamento para ser usado em combinação com o composto da presente invenção pode ser misturado para dar um agente único ou cada pode ser formulado em preparações separadas, ou preparado em uma preparação em combinação (conjunto, kit ou pacote) obtido por embalagem cada das preparações separadamente formuladas em um recipiente.
[00198] A forma de administração de uso combinado não é particularmente limitada e, por exemplo, (1) administração como uma preparação única, (2) administração simultânea de preparações separadas pela mesma via de administração, (3) administração de preparações separadas em um modo escalonado pela mesma via de administração, (4) administração simultânea de preparações separadas por vias de administração diferentes, (5) administração de preparações separadas em um modo escalonado por vias de administração diferentes, e similares podem ser mencionados.
[00199] Além disso, o composto da presente invenção também é utilizável mesmo quando contido em alimento.
[00200] Uma composição alimentícia contendo o composto da presente invenção é utilizável como um alimento para o tratamento ou profilaxia da diabetes.
[00201] O " alimento” da presente invenção significa alimentos gerais, que inclui alimentos para usos dietéticos especificados e alimentos com função nutriente definidos por Food with Health Claims of Consumer Affairs Agency, Government of Japan, além de alimentos gerais incluindo os assim chamados alimentos saudáveis, e ainda englobando suplementos dietéticos.
[00202] A forma da composição alimentícia da presente invenção não é particularmente limitada, e a composição pode tomar qualquer formar desde que possa ser oralmente ingerida.
[00203] Exemplos da mesma incluem um pó, grânulo, comprimido, cápsulas duras, cápsula mole, líquido (bebidas, bebidas gelatinosas, e similares), doces, chocolate, e similares, todos podendo ser produzidos de acordo com um método conhecido por si no campo técnico.
[00204] O teor do composto da presente invenção na composição alimentícia é apropriadamente determinado para dar uma dose apropriada within a faixa indicada.
[00205] A composição alimentícia da presente invenção pode usar outros aditivos alimentícios, como necessário. Exemplos de tais aditivos alimentícios incluem os geralmente usados como componentes de alimentos saudáveis, como um suco de frutas, dextrina, oligossacarídeo cíclico, sacarídeos (monosacarídeos como frutose, glicose, e similares, e polissacarídeos), acidulante, aromatizantes, chá verde em pó, e similares, que são usados para controlar e melhorar o gosto, emulsificador, colágeno, leite em pó total, espessador de polissacarídeo, ágar, e similares, que são usados para melhorar a textura, e outras, vitaminas, cálcio de casca de ovo, pantotenato de cálcio, os outros minerais, geléia real, própolis, mel, fibra dietética, Agaricus, quitina, quitosana, flavonóides, carotenóides, luteína, medicina fitoterapia japonesa tradicional, condroitina, vários aminoácidos, e similares.
[00206] Um método de produção do composto representativo dos derivados de éster de ácido heteroarilcarboxílicos representado pela fórmula (I), que é o composto da presente invenção, é mostrado abaixo.
[00207] Derivado de éster de ácido heteroarilcarboxílico (H) representado pela fórmula (I) em que X é -OR3, e R3 é como previamente definido, pode ser produzido como a seguir.
Figure img0020
em que E1 é um grupo de proteção como um grupo metila, um grupo etila, um grupo terc-butila, um grupo benzila, e similares, E2 é similar para R3, e R1, R2 e R7 são como previamente definidos.
[00208] Derivado de alquenileno (C) pode ser sintetizado por reagir aldeído (A) com reagente de wittig (B) em, por exemplo, um solvente que não influencia adversamente a reação, como tetraidrofurano, N,N- dimetilformamida e similares, na presença de, por exemplo, uma base como hidreto de sódio e similares. Derivado de alquenileno (C) pode ser convertido em derivado de alquileno (D) por hidrogenação na presença de um catalisador, por exemplo, 10% de paládio/carbono, hidróxido de paládio/carbono, e similares sob uma atmosfera de hidrogênio em um solvente que não influencia adversamente a reação, como acetato de etila, metanol, tetraidrofurano, diclorometano, clorofórmio e similares.
[00209] Após converter derivado de alquileno (D) no enolato com uma base como lítio bis(trimetilsilil)azanida, diisopropilamida de lítio, e similares em um solvente, por exemplo tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida, e similares, em temperatura baixa, pode ser reagido com R2-Z (em que Z é um grupo de saída como um átomo de iodo, um átomo de bromo e similares) pode levar para derivado de dialquila (E).
[00210] Derivado de ácido carboxílico (F) pode ser obtido por desproteção do derivado de dialquila (E) por, por exemplo, hidrólise com uma base como hidróxido de sódio e similares, hidrólise com um ácido como ácido clorídrico, ácido trifluoroacético e similares ou tratar com, por exemplo, 10% de paládio/carbono e similares sob uma atmosfera de hidrogênio.
[00211] Derivado de éster de ácido heteroarilcarboxílico (H) pode ser produzido por esterificar o derivado de ácido carboxílico (F) com derivado amidinofenol (G).
[00212] A reação de esterificação pode ser realizada por um método conhecido que é, por exemplo, (1) um método usando um halogeneto ácido, (2) um método usando um agente de condensação e similares. (1) O método usando um halogeneto ácido é realizado, por exemplo, por reagir um cloreto de ácido obtido por reação com cloreto de tionila, cloreto de oxalila, e similares em um solvente que não influencia adversamente a reação, como diclorometano, N-metilpirrolidona, e similares, ou sem solvente na presença ou ausência de, por exemplo, um catalisador como N,N- dimetilformamida e similares, com o álcool em um solvente que não influencia adversamente a reação como diclorometano, tetraidrofurano, e similares na presença de uma base como piridina and trietilamina. (2) O método usando um agente de condensação é realizado, por exemplo, por reagir o ácido carboxílico com o álcool em, por exemplo, um solvente que não influencia adversamente a reação como tetraidrofurano, N,N- dimetilformamida, diclorometano, 1,2-dicloloetano, piridina, e similares em, por exemplo, a presença ou ausência de uma base como piridina, trietilamina, e similares, por usar um agente de condensação como 1-etil-3-(3’- dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), 1,3-diciclohexilcarbodiimida, e similares.
Figure img0021
em que, cada símbolo é como previamente definido, desde que, no entanto, que X é diferente de -OR3.
[00213]Derivado de éster de ácido heteroarilcarboxílico (H) pode ser convertido reação de heteroarilcarboxílico (I) pode ser produzido por amidação de derivado de ácido carboxílico (i) com amina (J) ou (K). H-NR8R9 ou H-NR8’R9’ em que cada símbolo é como previamente definido, pode ser ao invés de amina (J) ou (K). A reação de amidação do derivado de ácido carboxílico é realizada usando a amina correspondente ao invés de um álcool e no mesmo modo como na reação de esterificação acima mencionada.
[00214] Derivado de dialquila (E) também pode ser sintetizado por reagir ácido alfa-dialquila carboxílico (L) com halogeneto de alquila (M) (em que Z é um grupo de saída como um átomo de cloro, um átomo de bromo e similares).
Figure img0022
em que cada símbolo é como previamente definido.
[00215] Após converter ácido alfa-dialquila carboxílico (L) no enolato com uma base como bis(trimetilsilil)azanida lítio, diisopropilamida de lítio, e similares em um solvente, por exemplo tetraidrofurano, N,N- dimetilformamida, e similares, em temperatura baixa, pode ser reagido com halogeneto de alquila (M) e levar ao derivado de dialquila (E’).
[00216] Derivado de dialquila (E’) pode ser convertido em derivado de éster de ácido heteroarilcarboxílico (I) no mesmo modo como na proteção, desproteção, esterificação, e amidação acima mencionada.
[00217] Aminas (J) ou (K) podem ser obtidas de acordo com os seguintes exemplos ou quaisquer métodos conhecidos.
[00218] Outras características da invenção serão evidentes no curso das seguintes descrições de modalidades exemplares que são dadas para ilustração da invenção e não são destinadas a serem limitativas dos mesmos.
EXEMPLOS
[00219] Exemplo 1. Síntese de sal de ácido trifluoroacético de ácido N- [1-{5-(4-amidino-2-fluorofenoxicarbonil) tiofen-2-ilmetil} ciclobutilcarbonil]-L-aspártico (composto 1). Etapa 1. Síntese de cloridrato de 3-fluoro-4-hidroxilbenzamidina.
[00220] A 3-fluoro-4-hidroxibenzonitrila (7,56 g, 55,2 mmol) foram adicionados etanol (20 mL) e 4N de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (100 mL), e a mistura agitada em temperatura ambiente. Após 5 dias, a mistura foi concentrada e secada com uma bomba de vácuo. Então, a mistura foi dissolvida em etanol (100 mL), carbonato de amônio (11,0 g, 115 mmol) foi adicionado, e a mistura agitada em temperatura ambiente. Após 12 horas, o solvente foi evaporado, e o resíduo dissolvido em água (100 mL). A mistura foi liofilizada para dar o composto titular (11,2 g, quantitativo).
[00221] 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) δ 11,28 (1H, br s), 9,19 (2H, br s), 9,02 (2H, br s), 7,75 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 7,59 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J = 8,4, 8,7 Hz). MS(ESI) m/z 155 (M+H)+. Etapa 2. Síntese de terc-butil éster de ácido 5-formil-2-tiofencarboxílico.
[00222] A uma solução de ácido 5-formil-2-tiofencarboxílico (25 g, 0,16 mol) em terc-butil álcool (200 mL) e diclorometano (100 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (41g, 0,19 mol), N,N- dimetilaminopiridina (2,0 g, 0,016 mol), e piridina (5 mL), e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado a acetato de etila e 0,5N de solução de ácido clorídrico, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 0,5 N de solução de hidróxido de sódio e salmoura, e secadas sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente do filtrado após filtração foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto titular (32,1 g, 0,15 mol, 94%).
[00223] 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ 9,95 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 4.0Hz), 7,70 (1H, d, J = 4,0Hz), 1,59(9H, s). Etapa 3. Síntese de terc-butil éster de ácido 5-clorometil-2-tiofencarboxílico.
[00224] A uma solução de terc-butil éster de ácido 5-formil-2- tiofencarboxílico (5 g, 23,6 mmol) emn tetraidrofurano (50 mL) e metanol (5 mL), foi adicionado borohidreto de sódio (0,50 g, 13,0 mmol) a 0OC, e a mistura agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e 0,5N de solução de ácido clorídrico. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi dissolvido em diclorometano (100 mL), cloreto de metanossulfonila (1,9 ml, 24 mmol) e diisopropiletilamina (5,7 ml, 33 mmol) foram adicionados a 0oC, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, 0,5N de solução de ácido clorídrico foi adicionado a o resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para dar o composto titular (5,3 g, 23 mmol).
[00225] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 3,8 Hz), 4,75 (2H, s), 1,57 (9H, s). Etapa 4. Síntese de ácido 1-{5-(terc-butoxicarbonila) tiofen-2-ilmetil} ciclobutilcarboxílico.
[00226] A uma solução de diisopropilamina (905 μL, 6,44 mmol) em tetraidrofurano (0,5 mL), foi adicionado n-butillítio (3,9 mL, 1,65 M em hexano) a -78°C. Após agitação a 0°C durante 25 minutos, uma mistura foi resfriada a -78°C. Ácido ciclobutilcarboxílico (372 μL, 3,58 mmol) foi adicionado na mistura de reação, e agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Após resfriado a -78°C, terc-butil éster de ácido 5-clorometil-2- tiofencarboxílico obtido na etapa 3 (333 mg, 1,43 mmol) em tetraidrofurano (0,5 mL) foi adicionado na mistura de reação. Após agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e 1N de solução de ácido clorídrico. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (água-acetonitrila, cada contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para dar o composto titular (60 mg, 0,201 mmol, 14%).
[00227] 1H-RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,53 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,79 (1H, d, J = 3,7 Hz), 3,30 (2H, s), 2,63-2,47 (2H, m), 2,18-2,05 (2H, m), 2,051,88 (2H, m), 1,53 (9H, s).
[00228] MS(ESI) m/z 297 (M+H)+. Etapa 5. Síntese de dimetil éster de ácido N-{1-(5-carboxiltiofen-2-ilmetil) ciclobutilcarbonila}-L-aspártico.
[00229] Ácido 3-{5-(terc-butilcarboxil)tiofen-2-il}-2-ciclobutil propanoico (50 mg, 0,169mmol) foi resolvido em cloreto de sulfonila (0,5 mL), e agitado a 60oC durante 30 minutos. Depois o solvente foi removido sob pressão reduzida, para uma solução do produto obtido na etapa 4 em diclorometano (0,3 mL) foi adicionado dimetil éster de ácido L-aspártico (50 mg, 0,253 mmol), e piridina (0,3 mL). Depois a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, WSC cloridrato (60 mg, 0,338 mmol) foi adicionado e agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Depois o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi resolvido em ácido trifluoroacético (0,5 mL). Depois a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (água-acetonitrila, cada contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para dar o composto titular (32 mg, 0,093 mmol, 55%).
[00230] 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,52 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,85 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,72-4,53 (1H, m), 3,61 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,28 (2H, s), 2,84 (1H, dd, J = 16,2, 6,2 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 16,2, 7,9 Hz), 2,39-2,20 (2H, m), 2.01-1.78 (3H, m), 1.77-1.63 (1H, m).
[00231] MS (ESI) m/z 384 (M+H)+. Etapa 6. Síntese de sal de ácido trifluoroacético de ácido N-[1-{5-(4-amidino- 2-fluorofenoxicarbonil) tiofen-2-ilmetil} ciclobutilcarbonil]-L-aspártico (composto 1).
[00232] A uma solução de dimetil éster de ácido N-{3-(5- carboxiltiofen-2-il)-2-ciclobutilpropanoil}-L-aspártico (30 mg, 0,087 mmol) em piridina (1,0 mL), foi adicionado cloridrato de 3-fluoro-4- hidroxilbenzamidina (25 mg, 0,131 mmol) e WSC cloridrato (34 mg, 0,175 mmol), e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite. Depois o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi dissolvido em 4N de cloreto de hidrogêno em 1,4-dioxano (0,6 mL) e água (0,2 mL). Depos a mistura de reação foi agitada a 60°C durante 9 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (água-acetonitrila, cada contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para dar o composto titular (18 mg, 0,030 mmol, 34%).
[00233] 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (2H, br s), 9,09 (2H, br s), 8,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,99-7,83 (2H, m), 7,92-7,82 (1H, m), 7,79-7,69 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 3,9 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 13,9, 7.6 Hz), 3,48 (2H, s), 2,74 (1H, dd, J = 16,4, 6,0 Hz), 2,64-2,49 (1H, m), 2,40-2,25 (2H, m), 2,05-1,83 (3H, m), 1,80-1,69 (1H, m).
[00234] MS(ESI) m/z 492 (M+H)+ Exemplo 2. Síntese de sal de ácido trifluoroacético de ácido N-{1-[5-(4- amidino-2-fluorofenoxicarbonil) tiofen-2-ilmetil] ciclopentilcarbonil}-L- aspártico (composto 2).
[00235] O composto 2 foi sintetizado por uma operação no mesmo modo como no exemplo 1 acima mencionado.
[00236] 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,36 (2H, br s), 9,08 (2H, br s), 7,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,89 - 7,80 (2H, m), 7,72 - 7,63 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 3,9 Hz), 4,49 (2H, dt, J = 12,9, 6,4 Hz), 3,17 (2H, s), 2,69 (1H, dd, J = 16,4, 6,0 Hz), 2,57 - 2,45 (2H, m), 2,02 - 1,81 (2H, m), 1,63 - 1,37 (6H, m).
[00237] MS(ESI) m/z 506 (M+H)+ Exemplo 3. Síntese de cloridrato de N-{3-[5-(4-amidino-2- fluorofenoxicarbonil) tiofen-2-il]-2,2-dimetilpropionil}-L-valina (composto 9). Etapa 1. Síntese de metil éster de ácido 2-(dietilfosfono) propanoico.
[00238] 2-Bromopropionato de metila (100 g, 0,60 mol) e trietilfosfito (109 g, 0,66 mol) foram misturados, e a mistura agitada a 110oC durante 2 dias. A mistura de reação foi secada sob pressão reduzida para dar o composto titular. Etapa 2. Síntese de terc-butil éster de ácido 5-[(1E)-2-(metoxicarbonil)-prop- 1-en-1-il] tiofeno-2-carboxílico.
[00239] Metil éster de ácido 2-(dietilfosfono) propanoico (23,0 g, 0,103 mol) foi dissolvido em tetraidrofurano (150 mL), 60% de hidreto de sódio (2,4 g, 0,06 mol) foi adicionado a 0oC, e a mistura agitada durante 30 minutos. Na mistura de reação foi adicionado uma solução de terc-butil éster de ácido 5-formil-2-tiofenecarboxílico obtido no exemplo 1, etapa 2 (11,0 g, 0,052 mol) em tetraidrofurano (10 mL), e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e 1N de solução de ácido clorídrico, e lavado sucessivamente com água e salmoura. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para dar o composto titular (13,1 g, 0,047 mol, 90%).
[00240] 1H-RMN (400MHz, CDCi3) δ 7,89 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,82 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1,59 (9H, s). Etapa 3. Síntese de terc-butil éster de ácido 5-(2-metoxicarbonilpropil) tiofeno-2-carboxílico.
[00241] Terc-butil éster de ácido 5-[(1E)-2-(metoxicarbonil)-prop-1- en-1-il] tiofeno-2-carboxílico (13,77 g, 0,049 mol) foi dissolvido em acetato de etila (60 mL), metanol (20 mL), e clorofórmio (10 mL), hidróxido de paládio (2,8 g) foi adicionado, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio. Após completar a reação, hidróxido de paládio foi removido por filtração celite, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto titular (13,14 g, 0,046 mol, 94%).
[00242] 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ 7,53 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,77 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,67 (3H, s), 3,18 (1H, dd, J = 14,4, 7,2 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 14,4, 7,2 Hz), 2,77 (1H, m), 1,56 (9H, s), 1,21 (3H, d, J = 7,2 Hz). Etapa 4. Síntese de terc-butil éster de ácido 5-(2-metil-2- metoxicarbonilpropil) tiofeno-2-carboxílico.
[00243] Terc-butil éster de ácido 5-(2-metoxicarbonilpropil) tiofeno-2- carboxílico (13,14 g, 46,3 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (250 mL), 1,09 M de uma solução de bis(trimetilsilil)azanida lítio / tetraidrofurano (65 mL, 70,9 mmol) foi adicionado em gotas a -78OC, e a mistura agitada durante 2 horas. Na mistura de reação foi adicionado iodeto de metila (11,7 g, 82,4 mmol) a -78OC, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado a acetato de etila e 0,5N de solução de ácido clorídrico, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução de tiossulfato de sódio e salmoura, e secadas sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente do filtrado após filtração foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para dar o composto titular (12,36 g, 41,4 mmol, 89%).
[00244] 1H-RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,53 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,73 (1H, d, J = 3,6 Hz), 3,71 (3H, s), 3,05 (2H, s), 1,56 (9H, s), 1,23 (6H, s). Etapa 5. Síntese de sal de ácido trifluoroacético de ácido 3-[5-(4-amidino-2- fluorofenoxicarbonil) tiofen-2-il] -2,2-dimetilpropanoico.
[00245] A terc-butil éster de ácido 5-(2-metil-2-metoxicarbonilpropil) tiofeno-2-carboxílico (5,0 g, 16,8 mmol) foi adicionado ácido trifluoroacético (20 mL), e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi evaporado, e o resíduo dissolvido em piridina (30 mL), cloridrato de 3-fluoro-4-hidroxibenzamidina (3,2 g, 16,8 mmol) e WSC cloridrato (3,8 g, 19,8 mmol) foram adicionados, e a mistura agitada a 50oC durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, 4N de solução de ácido clorídrico (10 mL) e 4N de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (10 mL) foram adicionados no resíduo obtido, e a mistura agitada a 80oC durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (água- acetonitrila, cada contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para dar o composto titular (2,8 g, 5,86 mmol, 35%).
[00246] 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (2H, br s), 9,10 (2H, br s), 7,96 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,80-7,70 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,14 (2H, s), 1,16 (6H, s).
[00247] MS(ESI) m/z 365(M+H)+ Etapa 6. Síntese de cloridrato de N-{3-[5-(4-amidino-2-fluorofenoxicarbonil) tiofen-2-il]-2,2-dimetilpropionil}-L-valina (composto 9).
[00248] Sal de ácido trifluoroacético de ácido 3-[5-(4-amidino-2- fluorofenoxicarbonil) tiofen-2-il]-2,2-dimetilpropanoico obtido na etapa 5 (53 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionila (3 mL), e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Cloreto de tionila foi evaporado sob pressão reduzida para dar o cloreto de ácido. O cloreto de ácido obtido foi dissolvido em diclorometano (3 mL), cloridrato de terc-butil éster de L-valina (25 mg, 0,12 mmol) e piridina (0,1 mL) foram adicionados ao mesmo, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após a evaporação do solvente, ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado, e a mistura agitada em temperatura ambiente 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (água-acetonitrila, cada contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para dar o sal de ácido trifluoroacético do composto titular.
[00249] Para o sal de ácido trifluoroacético obtido foi adicionado 0,05N de solução de ácido clorídrico (10 mL), e a mistura foi liofilizada para dar o composto titular (40 mg, 0,80 mmol, 80%).
[00250] 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (2H, br s), 9,10 (2H, br s), 8,00-7,89(2H, m), 7,80-7,70 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,08 (1H, s), 4,13 (1H, m), 3,21 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,15 (1H, d, J = 16,0 Hz), 2,152,05 (1H, m), 1,76-1,50 (4H, m), 0,90 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,86-0,75 (6H, m).
[00251] MS(ESI) m/z 464 (M+H)+ Exemplo 4. Síntese de cloridrato de N-{3-[5-(4-amidino-2- fluorofenoxicarbonil) tiofen-2-il]-2,2-dimetilpropionil}-N-propilglicina (composto 10). Etapa 1. Síntese de cloridrato de éster benzílico de N-alilglicina.
[00252] A uma solução de cloridrato de alilamina (5,0 g, 53,4 mmol) em tetraidrofurano (100 mL) foi adicionado diisopropiletilamina (10 mL) e éster benzílico de ácido bromoacético (3,06 g, 13,3 mmol) a 0OC e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado acetato de etila e 1 N de solução ácido clorídrico, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução de tiossulfato de sódio e salmoura, e secadas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, e para o óleo obtido foi adicionado 4N de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (3,5 mL). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e liofilizada para dar o composto titular (2,12 g, 8,79 mmol, 66%).
[00253] 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ 7,40-7,35 (5H, m), 6,12-6,02 (1H, m), 5,49-5,43 (2H, m), 5,22 (2H, s), 3,82 (2H, s), 3,78 (2H, d, J = 7,2 Hz).
[00254] MS(ESI) m/z 206(M+H)+ Etapa 2. Síntese de sal de ácido trifluoroacético de éster benzílico de N-{3-[5- (4-amidino-2-fluorofenoxicarbonil) tiofen-2-il]-2,2-dimetilpropionil}-N- alilglicina.
[00255] Sal de ácido trifluoroacético de ácido 3-[5-(4-amidino-2- fluorofenoxicarbonil) tiofen-2-il]-2,2-dimetilpropanoico (100 mg, 0,20 mmol) obtido no exemplo 3, etapa 5 foi dissolvido em cloreto de tionila (3 mL), e a mistura agitada a 60OC durante 20 minutos. Cloreto de tionila foi evaporado sob pressão reduzida para dar o cloreto de ácido. O cloreto de ácido obtido foi dissolvido em diclorometano (5 mL), cloridrato de éster benzílico de N- alilglicina obtido na etapa 1 (51 mg, 0,21 mmol) e piridina (0,1 mL) foram adicionados ao mesmo, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (água-acetonitrila, cada contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para dar o composto titular. (37 mg, 0,056 mmol, 28%).
[00256] 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (2H, br s), 9,05 (2H, br s), 7,90 (2H, m), 7,72 (2H, m), 7,38-7,28 (5H, m), 7,11 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,86-5,73 (1H, m), 5,25-5,15 (2H, m), 5,12 (2H, s), 4,28-4,18 (2H, m), 4,014,91 (2H, m), 3,19 (2H, s), 1,23(6H, s).
[00257] MS(ESI) m/z 552 (M+H)+ Etapa 3. Síntese de cloridrato de N-{3-[5-(4-amidino-2-fluorofenoxicarbonil) tiofen-2-il]-2,2-dimetilpropionil}-N-propilglicina (composto 10).
[00258] Sal de éster benzílico N-{3-[5-(4-amidino-2- fluorofenoxicarbonil) tiofen-2-il]-2,2-dimetilpropionil}-N-alilglicina (1,94 g, 2,91 mmol) foi dissolvido em etanol (40 mL) e água (10 mL), hidróxido de paládio (0,4 g) foi adicionado, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 6 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Para o resíduo obtido foi adicionado 0,01N de solução de ácido clorídrico (250 mL), e a mistura foi liofilizada para dar o composto titular (1,19 g, 2,02 mmol, 70%).
[00259] 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (2H, br s), 9,05 (2H, br s), 7,93 (2H, m), 7,74 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 3,6 Hz), 3,75-3,65 (2H, m), 3,18 (2H, s), 1,58-1,48 (2H, m), 1,25 (6H, br s), 0,84 (3H, m).
[00260] MS(ESI) m/z 464 (M+H)+ Exemplo 5. Síntese de sal de ácido trifluoroacético de ácido 3-[5-(4-amidino- 2-fluorofenoxicarbonil) tiofen-2-il]-2,2-dietilpropanoico (composto 18). Etapa 1. Síntese de metil éster de ácido 2-(dietilfosfono) butírico.
[00261] 2-Bromobutanoato de metila (92 g, 0,508 mol) e trietilfosfito (95 g, 0,57 mol) foram misturados, e a mistura agitada a 110OC durante 3 dias. A mistura de reação foi secada sob pressão reduzida para dar o composto titular.
[00262] 1H-RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,20-4,05 (4H, m), 3,76 (3H, s), 2,88 (1H, ddd, J = 22,4, 10,4, 4,0 Hz), 2,18-1,98(2H, m), 1,35-1,30 (6H, m), 1,19 (3H, t, J = 8,0 Hz). Etapa 2. Síntese de terc-butil éster de ácido 5-[(1E)-2-(metoxicarbonil)-but-1- en-1-il] tiofeno-2-carboxílico.
[00263] Metil éster de ácido 2-(dietilfosfono) butírico (46 g, 0,193 mol) foi dissolvido em tetraidrofurano (300 mL), 60% de hidreto de sódio (6,6 g, 0,165 mol) foi adicionado a 0OC, e a mistura agitada durante 30 minutos. Na mistura de reação foi adicionado uma solução de terc-butil éster de ácido 5-formil-2-tiofenocarboxílico obtido no exemplo 1, etapa 2 (32,1 g, 0,15 mol) em tetraidrofurano (10 mL), e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e 1N de solução de ácido clorídrico, e lavado sucessivamente com água e salmoura. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para dar o composto titular (35,6 g, 0,12 mol, 80%).
[00264] 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ 7,71 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,17 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,82 (3H, s), 2,73 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,56 (9H, s), 1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz). Etapa 3. Síntese de ácido (E)-3-(5-terc-butoxicarboniltiofen-2-il)-2- etilpropenóico.
[00265] Terc-butil éster de ácido 5-[(1E)-2-(metoxicarbonil)-but-1-en- 1-il] tiofeno-2-carboxílico (34,6 g, 120 mol) foi dissolvido em tetraidrofurano (150 mL), e metanol (60 mL), 1 N de uma solução de hidróxido de lítio (144 mL, 144 mmol) foi adicionado, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0,5 N de solução de ácido clorídrico e acetato de etila foram adicionados no resíduo obtido, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, e secadas sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtração, o solvente do filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto titular (32,2 g, 114 mmol, 95%).
[00266] 1H-RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,82 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,21 (1H, d, J = 4,0 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,59 (9H, s), 1 21 (3H, t, J = 7,6 Hz). Etapa 4. Síntese de ácido 2-((5-terc-butoxicarboniltiofen-2-il) metil) butanoico.
[00267] Ácido (E)-3-(5-terc-butoxicarboniltiofen-2-il)-2-etilpropenóico (20,43 g, 72,4 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (300 mL), metanol (20 mL) e clorofórmio (10 mL), hidróxido de paládio (2,0 g) foi adicionado, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio. Após completar a reação, hidróxido de paládio foi removido por filtração de celite, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto titular (20,6 g, quantitativo). Etapa 5. Síntese de terc-butil éster de ácido 5-(2-benziloxicarbonilbutil) tiofeno-2-carboxílico.
[00268] Ácido 2-(5-terc-butoxicarboniltiofen-2-il) metil-butanoico (20,6 g, 72,2 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (100 mL), carbonato de potássio (10,4 g, 75,3 mmol) e brometo de benzila (13,0 g, 76,0 mmol) foram adicionados, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0,5 N de solução de ácido clorídrico eacetato de etila foram adicionados no resíduo obtido, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, e secadas sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtração, o solvente do filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para dar o composto titular (27,0 g, 72,1 mmol, 96%).
[00269] 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ 7,49 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,35 7,25 (5H, m), 6,71 (1H, d, J = 3,6 Hz), 5,11 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,07 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 14,8, 8,8 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 14,8, 6,0 Hz), 2,72 (1H, m), 1,73-1,60 (2H, m), 1,56 (9H, s), 0,92 (3H, t, J = 7,6 Hz). Etapa 6. Síntese de terc-butil éster de ácido 5-(2-benziloxicarbonil-2-etilbutil) tiofeno-2-carboxílico.
[00270] Terc-butil éster de ácido 5-(2-benziloxicarbonilbutil)tiofeno-2- carboxílico (29,5 g, 78,8 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (200 mL), solução de 1,09 M bis(trimetilsilil)azanida lítio / tetraidrofurano (94 mL, 102 mmol) foi adicionado em gotas a -78OC, e a mistura agitada durante 2 horas. Na mistura de reação foi adicionado iodeto de etila (12,3 g, 156 mmol) a - 78OC, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado a acetato de etila e 0,5 N de solução de ácido clorídrico, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução de tiossulfato de sódio e salmoura, e secadas sobre sulfato de magnésio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para dar o composto titular (24,9 g, 61,9 mmol, 78%).
[00271] 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ 7,49 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,40 7,30 (5H, m), 6,67 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,15 (2H, s), 3,11 (2H, s), 1,70-1,59 (4H, m), 1,56 (9H, s), 0,85 (6H, t, J = 7,6 Hz). Etapa 7. Síntese de ácido 5-(2-benziloxicarbonil-2-etil-butil) tiofeno-2- carboxílico.
[00272] Para terc-butil éster de ácido 5-(2-benziloxicarbonil-2-etilbutil) tiofeno-2-carboxílico (24,9 g, 61,9 mmol) foi adicionado ácido trifluoroacético (20 mL), e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado para dar o composto titular (quantitativo). Etapa 8. Síntese de sal de ácido trifluoroacético de éster benzílico de ácido 3- [5-(4-amidino-2-fluorofenoxicarbonil)tiofen-2-il]-2,2-dietilpropanoico.
[00273] Ácido 5-(2-benziloxicarbonil-2-etil-butil) tiofeno-2- carboxílico (5,0 g, 14,4 mmol) foi dissolvido em N-metilpirrolidona (5 mL), e diclorometano (5 mL), cloreto de tionila (1,27 mL, 17,6 mmol) foi adicionado a 0OC, e a mistura agitada durante 15 minutos a 0OC. Cloridrato de 3-fluoro-4- hidroxibenzamidina (2,7 g, 14,2 mmol) e piridina (7 mL) foram adicionados na mistura de reação, e a mistura agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (água-acetonitrila, cada contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para dar o composto titular (4,3 g, 7,21 mmol, 51%).
[00274] MS(ESI) m/z 483(M+H)+ Etapa 9. Síntese de sal de ácido trifluoroacético de ácido 3-[5-(4-amidino-2- fluorofenoxicarbonil)tiofen-2-il]-2,2-dietilpropanoico (composto 18).
[00275] Sal de ácido trifluoroacético de éster benzílico de ácido 3-[5- (4-amidino-2-fluorofenoxicarbonil) tiofen-2-il]-2,2-dietilpropanoico (4,3 g, 7,21 mmol) foi dissolvido em 2-propanol (160 mL) e água (40 mL), hidróxido de paládio (0,9 g) foi adicionado, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Água e acetonitrila foram adicionadas no resíduo, a mistura foi liofilizada para dar o composto titular (3,61 g, 7,12 mmol, 99%).
[00276] 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (2H, br s), 9,24 (2H, br s), 7,97 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,94 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,80-7,70 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,15 (2H, s), 1,60-1,40 (4H, m), 0,85 (6H, t, J = 7,6 Hz).
[00277] MS(ESI) m/z 393(M+H)+ Exemplo 6. Síntese de cloridrato de N-{3-[5-(4-amidino-2- fluorofenoxicarbonil)tiofen-2-il]-2,2-dietilpropionil}-L-serina (composto 11).
[00278] Sal de ácido trifluoroacético de ácido 3-[5-(4-amidino-2- fluorofenoxicarbonil)tiofen-2-il]-2,2-dietilpropanoico (composto 18) (616 mg, 1,2 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionila (6 mL), e a mistura agitada a 60OC durante 20 minutos. Cloreto de tionila foi evaporado sob pressão reduzida para dar o cloreto de ácido. O cloreto de ácido obtido foi dissolvido em diclorometano (20 mL), cloridrato de terc-butil éter de O-terc-butil-L- serina (334 mg, 1,32 mmol) e piridina (0,5 mL) foram adicionados ao mesmo, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após a evaporação do solvente, ácido trifluoroacético (5 mL) foi adicionado, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (água-acetonitrila, cada contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para dar o sal do ácido trifluoroacético do composto titular.
[00279] Ao sal de ácido trifluoroacético obtido foi adicionado 0,05 N de solução de ácido clorídrico (30 mL), e a mistura foi liofilizada para dar o composto titular (513 mg, 0,99 mmol, 83%).
[00280] 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (2H, br s), 9,10 (2H, br s), 7,95-7,90 (2H, m), 7,78-7,72 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,34 (1H, m), 3,75-3,64 (1H, m), 3,64-3,56 (1H, m), 3,16 (2H, s), 1,62-1,46 (4H, m), 0,88-0,78 (6H, m).
[00281] MS(ESI) m/z 480 (M+H)+. Exemplo 7. Síntese de cloridrato de N-{3-[5-(4-amidino-2- fluorofenoxicarbonil)tiofen-2-il]-2,2-dietilpropionil}-sarcosina (composto 21). Etapa 1. Síntese de sal de ácido trifluoroacético de éster benzílico de ácido N- {3-[5-(4-amidino-2-fluorofenoxicarbonil)tiofen-2-il]-2,2-dietilpropionil}- sarcosina.
[00282] Sal de ácido trifluoroacético de ácido 3-[5-(4-amidino-2- fluorofenoxicarbonil)tiofen-2-il]-2,2-dietilpropanoico (composto 18) (100 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionila (2 mL), e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Cloreto de tionila foi evaporado sob pressão reduzida para dar o cloreto de ácido. O cloreto de ácido obtido foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (5 mL), cloridrato de éster benzílico de sarcosina (47 mg, 0,22 mmol) e piridina (0,2 mL) foram adicionados ao mesmo, e a mistura agitada a 60OC durante 5 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (água-acetonitrila, cada contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para dar o composto titular (83 mg, 0,12 mmol, 62%). Etapa 2. Síntese de cloridrato de N-{3-[5-(4-amidino-2- fluorofenoxicarbonil)tiofen-2-il]-2,2-dietilpropionil}-sarcosina (composto 21).
[00283] Sal de ácido trifluoroacético de éster benzílico N-{3-[5-(4- amidino-2-fluorofenoxicarbonil)tiofen-2-il]-2,2-dietilpropionil}-sarcosina (83 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em 2-propanol (5 mL) e água (5 mL), hidróxido de paládio (50 mg) foi adicionado, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (água-acetonitrila, cada contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para dar o sal do ácido trifluoroacético do composto titular. Ao sal de ácido trifluoroacético obtido foram adicionados 0,01N de solução ácido clorídrico (30 mL), e a mistura foi liofilizada para dar o composto titular (32 mg, 0,064 mmol, 53%).
[00284] 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,35 (2H, br s), 9,22 (2H, br s), 7,90-7,85 (2H, m), 7,70-7,65 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 3,6Hz), 3,92 (2H, m), 3,15 (3H, s), 3,12 (2H, br s), 1,70-1,60 (2H, m), 1,60-1,50 (2H, m), 0,76 (6H, t, J = 7,2Hz).
[00285] MS(ESI) m/z 464 (M+H)+. Exemplo 8. Síntese de N-alil-N-{3-[5-(4-amidino-2-fluorofenoxicarbonil) - tiofen-2-il]-2,2-dimetilpropionil}taurina (composto 23). Etapa 1. Síntese de éster isopropílico de N-aliltaurina.
[00286] Cloreto de 2-cloroetilsulfonila (2 g, 12,3 mmol) foi dissolvido em 2-propanol (20 mL), piridina (2,7 mL) foi adicionada, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Cloridrato de alilamina (1,15 g, 12,3 mmol) e diisopropiletilamina (6,4 mL) foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, solução de bicarbonato de sódio a 5% foi adicionada no resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para dar o composto titular (0,5 g, 2.4 mmol, 20%).
[00287] 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ 6,55 (1H, dd, J = 10,0, 16,8 Hz), 6,39 (1H, d, J = 16,8 Hz), 6,07 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,81 (1H, sep, J = 6,3 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,3 Hz).
[00288] MS(ESI) m/z 208 (M+H)+ Etapa 2. Síntese de N-alil-N-{3-[5-(4-amidino-2-fluorofenoxicarbonil) tiofen- 2-il]-2,2-dimetilpropionil}taurina (composto 23).
[00289] Sal de ácido trifluoroacétido de ácido 3-[5-(4-amidino-2- fluorofenoxicarbonil)tiofen-2-il]-2,2-dimetilpropanoico (200 mg, 0,40 mmol) obtido no exemplo 3, etapa 5 foi dissolvido em cloreto de tionila (4 mL), e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Cloreto de tionila foi evaporado sob pressão reduzida para dar o cloreto de ácido. O cloreto de ácido obtido foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (10 mL), éster isopropílico de N-aliltaurina obtido na etapa 1 (88 mg, 0,43 mmol) e piridina (0,4 mL) foram adicionados ao mesmo, e a mistura agitada a 50OC durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (água-acetonitrila, cada contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para dar o éster isopropílico do composto titular. O sólido obtido foi dissolvido em 0,01 N solução de ácido clorídrico aquoso (20 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 5 horas, e o sólido precipitado foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com água e secado para dar o composto titular (47 mg, 0,092 mmol, 23%).
[00290] 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (2H, br s), 9,02 (2H, br s), 7,95-7,88 (2H, m), 7,81-7,70 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 3,6Hz), 5,76 (1H, m), 5,20-5,05 (2H, m), 4,15-3,85 (2H, m), 3,70-3,45 (2H, m), 3,21 (2H, s), 2,67 (2H, m), 1,26 (6H, s).
[00291] MS(ESI) m/z 512 (M+H)+. Exemplo 9. Síntese de cloridrato de N-{3-[5-(4-amidino-2- fluorofenoxicarbonil)tiofen-2-il]-2,2-dietilpropionil}-beta-homoisoleucina (composto 49).
[00292] O composto 18 (76 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionila (1,5 mL), e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Cloreto de tionila foi evaporado sob pressão reduzida para dar o cloreto de ácido. O cloreto de ácido obtido foi dissolvido em diclorometano (1,5 mL), cloridrato de éster metílico beta-homoisoleucina (44 mg, 0,225 mmol) e piridina (0,2 mL) foram adicionados ao mesmo, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após a evaporação do solvente, ácido trifluoroacético (5 mL) foi adicionado, e a mistura agitada a 60oC durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Após a evaporação do solvente, 4 N de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (2 mL) e água (1 mL) foram adicionados, e a mistura agitada a 80oC 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (água-acetonitrila, cada contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para dar o sal do ácido trifluoroacético do composto titular.
[00293] Ao sal de ácido trifluoroacético obtido foi adicionado 0,1 N solução de ácido clorídrico (10 mL), e a mistura foi liofilizada para dar o composto titular (35,6 mg, 0,064 mmol, 43%).
[00294] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (1H, s), 9,44 (2H, s), 9,17 (2H, s), 7,98 - 7,91 (2H, m), 7,78 - 7,72 (2H, m), 7,37 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,06 (1H, d, J = 3,8 Hz), 4,19 - 4,09 (1H, m), 3,17 - 3,06 (2H, m), 2,43 - 2,30 (2H, m), 1,63 - 1,44 (4H, m), 1,40 - 1,27 (1H, m), 1,11 - 0,98 (1H, m), 0,89 - 0,73 (10H, m).
[00295] MS(ESI) m/z 520 (M+H)+
[00296] Os compostos 39, 40, 45, 46, 51, 55, 63, 64, 65, 68, 81 e 89 mostrados na seguinte tabela 1 foram cada sintetizados usando o composto 16 ou o composto obtido no Exemplo 3, etapa 5 e reagentes comercialmente disponíveis e por uma operação no mesmo modo como no exemplo 4 acima mencionado, etapa 2.
[00297] Os compostos 3, 4, 6, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 34, 42, 43, 44, 52, 58, 83 e 87 mostrados na seguinte tabela 1 foram cada sintetizados usando o composto 16 ou o composto obtido no Exemplo 3, etapa 5 e reagentes comercialmente disponíveis e por uma operação no mesmo modo como no exemplo 6 acima mencionado.
[00298] Os compostos 7, 8, 17, 20, 22, 26, 32, 33, 41, 48, 56, 57, 62, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 84, 85, 86, 88, 90, 91, 92 e 93 mostrados na seguinte tabela 1 foram cada sintetizados usando o composto 16 ou o composto obtido no Exemplo 3, etapa 5 e reagentes comercialmente disponíveis e por uma operação no mesmo modo como no exemplo 7 acima mencionado 7.
[00299] Os compostos 5, 35, 36, 37, 38, 47, 50, 53, 54, 59, 60, 61, 72, 74, 82 e 94 mostrados na seguinte tabela 1 foram cada sintetizados usando o composto 16 ou o composto obtido no Exemplo 3, etapa 5 e reagentes comercialmente disponíveis e por uma operação no mesmo modo como no exemplo 9 acima mencionado. Tabela 1-1.
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Exemplo experimental 1. Medição de atividade inibitória de tripsina.
[00300] Usando uma placa de 96 cavidades (#3915, Costar), um composto de teste (25 μL) foi misturado com 20 μM de substrato de enzima fluorescência (Boc-Phe-Ser-Arg-AMC, 50 μL) misturado com 200 mM de tampão Tris-HCl (pH 8,0), e tripsina humana (Sigma, 25 μL) foi adicionado. Usando um leitor de placa de fluorescência fmax (Molecular Devices, Inc.), a taxa reação foi medida a partir das mudanças de tempo-curso no comprimento de onda de excitação 355 nm e comprimento de onda de fluorescência 460 nm. O valor Ki foi calculado a partir da concentração do composto de teste, recíproca da taxa de reação, e valor Km do substrato de enzima, e usando gráfico de Dixon. Os resultados são mostrados na Tabela 2. Exemplo experimental 2. Medição de atividade inibitória enteropeptidase.
[00301] Usando uma placa de 96 cavidades (#3915, Costar), um composto de teste (25 μL), 400 mM de tampão Tris-HCl (pH 8,0, 25 μL) e 0,5 mg/mL de substrato de enzima fluorescência (Gly-Asp-Asp-Asp-Asp- Lys-β-Naftilamida, 25 μL) foram misturados, e enteropeptidase humana recombinante (R&D Systems, Inc., 25 μL) foi adicionada. Usando um leitor de placa de fluorescência fmax (Molecular Devices, Inc.), a taxa de reação foi medida a partir das mudanças de tempo-curso no comprimento de onda de excitação 320 nm and comprimento de onda de fluorescência 405 nm. O valor Ki foi calculado a partir da concentração do composto de teste, recíproca da taxa de reação, e valor Km do substrato de enzima, e usando gráfico de Dixon. Os resultados são mostrados na Tabela 2. Tabela 2-1.
Figure img0033
Figure img0034
Figure img0035
[00302] Assim, o composto da presente invenção foi confirmado como mostrando atividade inibitória enteropeptidase superior e atividade inibitória de tripsina superior. Assim, foi demonstrado que o composto da presente invenção tendo uma atividade inibitória em enteropeptidase e tripsina diminui a capacidade digestiva para proteína, lipídeo, e carboidratos, e é eficaz como uma droga terapêutica ou profilática para obesidade e hiperlipidemia. Exemplo experimental 3. Avaliação de ação antidiabética.
[00303] A ação antidiabética do composto ou sal farmaceuticamente do mesmo da presente invenção pode ser confirmada por, por exemplo, o seguinte procedimento: Camundongo KK-Ay/JCL (macho, 5 a 7 semanas de idade, CLEA Japão, Inc.) conhecidos como desenvolvendo espontaneamente diabete tipo 2 de obesidade são adquiridos e, após uma semana de período de criação preliminar, aleatoriamente designados aos grupos (6 por grupo) com o peso do corpo e níveis não em jejum de glicose no sangue como índices. Os animais são individualmente alojados em uma gaiola de policarbonato e deixados beber água livremente a partir de um frasco. Durante o período de teste, eles são deixados ingerir livremente uma mistura de um composto de teste, que pode estar na forma de sal do mesmo (5,6 mg/100 g ou 16,8 mg/100 g, por exemplo) e ração em pó CRF-1 (Oriental Yeast Co., Ltd.). CRF-1 apenase é dada para o grupo de controle. Após uma semana de período de dosagem, um aspirado do sangue (6 μL) é coletado a partir da veia do rabo, e o nível de glicose no sangue é determinado por ACCU-CHEK Aviva (Roche Diagnostics K.K.). Exemplo experimental 4. Avaliação de ação hipoglicêmica.
[00304] A ação hipoglicêmica de alguns compostos foi confirmada por, por exemplo, o seguinte procedimento: Ratos Zucker Fatty (macho, 11 a 19 semanas de idade, Charles River Japão, Inc.) conhecidos como desenvolvendo espontaneamente hiperglicemia foram aleatoriamente designados aos grupos (6 por grupo). Os animais foram individualmente alojados em uma gaiola de policarbonato e deixados beber água livremente a partir de um frasco. Os animais nos grupos compostos foram tratados com sonda com composto No. 10, 87, 19, ou 69 a dose de 3 mg /kg. Estes compostos foram usados como uma forma de sal de HCl do mesmo, convertidos pelo método de acordo com Exemplo 3, etapa 6 da forma de sal de TFA do mesmo mediante necessidade. Os animais no grupo de controle foram apenas tratados com o veículo (0,5% de metilcelulose). Os animais foram deixados ter livre acesso a ração (CRF-1, Oriental Yeast Co., Ltd.) durante o experimento. Um aspirado do sangue (6 μL) foi coletado da veia do rabo no ponto de tempo de imediatamente antes da dosagem (tempo 0) assim como 2, 4, e 8 horas após dosagem. Os níveis de glicose no sangue foram determinados com ACCU-CHEK Aviva (Roche Diagnostics K.K.). Mudanças em série de níveis de glicose no sangue nos animais foram mostradas na Figura 1 e 2. Os níveis de glicose no sangue no grupo composto foram significantemente diminuídos em comparação com os do grupo de veículo 2 ou 4 horas após a dosagem.
[00305] Assim, os compostos de teste foram confirmados como mostrando uma ação hipoglicêmica significante. O composto da presente invenção tendo uma atividade inibitória de enteropeptidase e a atividade inibitória de tripsina é mostrado como tendo uma ação supressora da elevação da glicose no sangue ou ação hipoglicêmica. Além disso, também pode ser mostrado que o composto da presente invenção mostra uma atividade de sensibilização a insulina e também é utilizável como um agente profilático ou terapêutico para obesidade, complicações diabéticas, ou síndrome metabólica, porque ele mostra uma ação supressora da elevação da glicose no sangue ou ação hipoglicêmica.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[00306] A tripsina e o composto inibitório de enteropeptidase relacionados com a presente invenção podem ser usados como um ingrediente ativo de uma droga terapêutica ou profilática de diabetes ou complicação diabéticas.
[00307] Onde um limite numérico ou faixa é descrito aqui, os pontos finais estão incluídos. Também, todos os valores e subfaixas dentro de um limite numérico ou faixa são especificamente incluídos como se explicitamente descritos.
[00308] Obviamente, numerosas modificações e variações da presente invenção são possíveis à luz dos ensinamentos acima. Assim, deve ser entendido que, dentro do escopo das reivindicações anexas, a invenção pode ser praticada de uma forma diferente da especificamente descrita aqui.
[00309] Todas as patentes e outras referências mencionadas acima são incorporadas em sua totalidade aqui por esta referência, o mesmo como se especificadas por extenso.
[00310] Este pedido é baseado no pedido de patente No. 13/517.805 depositado em U.S.A., cujos conteúdos são englobados totalmente aqui.

Claims (20)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (I): em que:
Figure img0036
R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um grupo C1-4 alquila; X é -OH ou um grupo representado pela fórmula (II): em que:
Figure img0037
R6 é um átomo de hidrogênio; Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo carboxil C1-8 alquila, ou um grupo carboxila; anel A é um anel benzeno, um anel piridina, um anel 1,2- dihidropiridina, um anel tetrahidrofurano, um anel tetrazol, um anel C3-8 cicloalcano ou um anel C3-8 cicloalqueno, em que dito anel 1,2- dihidropiridina, dito anel tetrahidrofurano, dito anel C3-8 cicloalcano e dito anel C3-8 cicloalqueno podem ser ainda substituídos com um grupo oxo, além de Ya e Yb; Ya é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo C1-3 alcóxi-carbonila, um grupo carboxil C1-3 alquila ou um grupo sulfo; Yb é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo C1-3 alcóxi-carbonila, um grupo carboxil C1-3 alquila, ou um grupo C1-3 alcoxila; p é 0 ou 1; q é 1; e R7 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (I):
Figure img0038
em que: R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um grupo C1-4 alquila; X é -OH ou um grupo representado pela fórmula (II):
Figure img0039
em que: R6 é um átomo de hidrogênio; Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo carboxil C1-8 alquila, ou um grupo carboxila; anel A é um anel benzeno, um anel piridina, um anel 1,2- dihidropiridina, um anel tetrahidrofurano, um anel tetrazol, ou um anel C3-8 cicloalcano; Ya é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo carboxil C1-3 alquila ou um grupo sulfo; Yb é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo carboxila, um grupo hidroxila, um grupo carboxil C1-3 alquila ou um grupo C1-3 alcoxila; p é 0 ou 1; q é 1; e R7 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X é o grupo representado pela fórmula (II), em que R6 é um átomo de hidrogênio.
4. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X é o grupo representado pela fórmula (II), em que p = 0.
5. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X é o grupo representado pela fórmula (II), em que p = 1, e Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada é independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-8 alquila substituído com um grupo carboxila.
6. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um grupo metila, um grupo etila ou um grupo propila.
7. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um grupo metila, um grupo etila ou um grupo propila e X é -OH.
8. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é o grupo representado pela fórmula (II), em que o anel A é um anel benzeno, um anel piridina, um anel 1,2- dihidropiridina, ou um anel tetrahidrofurano, em que dito anel 1,2- dihidropiridina e dito anel tetrahidrofurano podem ser ainda substituídos com um grupo oxo, além de Ya e Yb.
9. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é o grupo representado pela fórmula (II), em que Ya é um átomo de halogênio, um grupo carboxila, um grupo carboxil C1-3 alquila, um grupo hidroxila, um grupo sulfo ou um grupo C1-3 alcóxi- carbonila, e Yb é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo carboxila ou um grupo hidroxila.
10. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R6 é um átomo de hidrogênio; e Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada é independentemente (1) um átomo de hidrogênio, ou (2) um grupo carboxil C1-8 alquila,
11. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X é -OH.
12. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e 8 a 11, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é independentemente um grupo C1-3 alquila.
13. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R7 é um átomo de halogênio.
14. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado por qualquer uma das seguintes fórmulas:
Figure img0040
ou um sal farmaceuticamente aceitável de dito composto.
15. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado por qualquer uma das seguintes fórmulas:
Figure img0041
ou um sal farmaceuticamente aceitável de dito composto.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender o composto ou sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável ou excipiente.
17. Uso de um composto ou sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser para manufatura de um medicamento para tratar hiperglicemia.
18. Uso de um composto ou sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser para manufatura de um medicamento para profilaxia ou tratamento da diabetes.
19. Uso de um composto ou sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser para manufatura de um medicamento para melhorar a sensibilidade à insulina.
20. Uso de um composto ou sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser para manufatura de um medicamento para profilaxia ou tratamento da obesidade, hiperlipidemia, uma complicação diabética ou síndrome metabólica.
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