MXPA99008724A - Nuevos derivados de 2-(iminometil)-aminofenilo, su preparacion, su aplicacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen - Google Patents

Nuevos derivados de 2-(iminometil)-aminofenilo, su preparacion, su aplicacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen

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MXPA99008724A
MXPA99008724A MXPA/A/1999/008724A MX9908724A MXPA99008724A MX PA99008724 A MXPA99008724 A MX PA99008724A MX 9908724 A MX9908724 A MX 9908724A MX PA99008724 A MXPA99008724 A MX PA99008724A
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dimethylethyl
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methyl
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MXPA/A/1999/008724A
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Bigg Dennis
Chabrier De Lassauniere Pierreetienne
Auvin Serge
Auguet Michel
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Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Scras
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Abstract

Las presente invención se refiere a nuevos derivados de 2-(iminometil)-aminofenilo, a su preparación, a su aplicación como medicamentos y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE 2- (IMIÑOMETIL) -AMINOFENILO, SU PREPARACIÓN, SU APLICACIÓN COMO MEDICAMENTOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de 2- (imino etil) -aminofenilo que tienen una actividad inhibitoria sobre enzimas productoras de monóxido de nitrógeno (o NO-sintetasas) y/o una actividad que atrapa especies reactivas con oxigeno (ROS) . La presente invención se refiere a derivados que corresponden a la Fórmula General (I) que se define más adelante, a métodos para su preparación, a preparaciones farmacéuticas que las contienen y a su uso para propósitos terapéuticos, en particular su uso como inhibidores de NO-sintetasa y trampas selectivas o no selectivas para especies reactivas con oxígeno. Dada la función potencial del NO y de las ROS en la fisiopatología, los nuevos derivados descritos que corresponden a la Fórmula General (I) pueden producir efectos benéficos o favorables en el tratamiento de patologías en las que estas especies químicas están involucradas. En particular: • Trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares incluyendo por ejemplo aterosclerosis, migraña, REF.: 31364 hipertensión arterial, choque séptico, infarto cardiaco isquémico o hemorrágico o infarto cerebral, isquemias y trombosis. Trastornos del sistema nervioso central o periférico, tales como por ejemplo enfermedades neurodegenerativas, de las que se pueden mencionar en particular infartos cerebrales, hemorragia subaracnoidea, envejecimiento, demencia senil incluyendo enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeld Jacob y enfermedades por priones, esclerosis lateral amiotrófica; pero también dolor, trauma cerebral y de la médula ósea, adicción a los opiáceos, alcohol y substancias adictivas, trastornos de la erección y reproductivos, trastornos cognoscitivos, encefalopatías, encefalopatías de origen viral o tóxico. Trastornos del músculo esquelético y de las articulaciones neuromusculares ( iopatía, miosis) así como enfermedades cutáneas . Enfermedades proliferativas e inflamatorias tales como por ejemplo aterosclerosis, hipertensión pulmonar, dificultad respiratoria, glomerulonefritis, hipertensión portal, psoriasis, artrosis y artritis reumatoide, fibrosis, amiloidosis, inflamaciones del sistema gastrointestinal (colitis, enfermedad de Crohn) o del sistema pulmonar y vías respiratorias (asma, sinusitis, rinitis) . • Transplantes de órganos . • Enfermedades autoinmunitarias y virales tales como por ejemplo lupus, SIDA, infecciones parasitarias y virales, diabetes, esclerosis múltiple. • Cáncer. • Enfermedades neurológicas asociadas con intoxicaciones (envenenamiento por cadmio, inhalación de n-hexano, pesticidas, herbicidas) , asociadas con tratamientos (radioterapia) o trastornos de origen genético (enfermedad de ilson) . • Todas las patologías caracterizadas por una producción excesiva o disfunción del NO y/o de las ROS. En todas estas patologías, existe evidencia experimental que demuestra la participación del NO o de las ROS («7. Med. Chem. (1995) 38, 4343-4362; Free Radie. Biol . Med. (1996) 20, 675-705; The Neuroscientist (1997) 3, 327-333) . Además, los inhibidores de la NO-sintetasa, su uso y más recientemente la combinación de estos inhibidores con productos que tienen propiedades antioxidantes o antirradiculares, ya han sido descritos en patentes previas (respectivamente, Patente Norteamericana No. 5,081,148; Patente Norteamericana No. 5,360,925 y una Solicitud de Patente no Publicada) . Un objeto de la presente invención son los derivados de 2- (iminometil) -aminofenilo, su preparación y su uso terapéutico. Los compuestos de la presente invención corresponden a la Fórmula General (I) : (I) en donde: A representa: ya sea un radical en donde Ri y R2 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo OH, un radical alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COR4, R4 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien, un radical en donde indicado anteriormente, o un radical en donde R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo OH o un radical alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; B representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical arilo carboxílico o heterocíclico con 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de O, S, N y en particular los radicales tiofeno, furano, pirrol o tiazol, estando el radical arilo opcionalmente substituido con uno o más grupos que se seleccionan del grupo que consiste de radical alquilo, alquenilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; X representa un grupo -Z_-, -Z?~C0, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z1-NR3-SO2- o un enlace simple; Y representa un radical que se selecciona del grupo que consiste de -Z2-Q, piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2, 5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SO2-NR3-Z2-, -0-Z2-Q, -O-CO-Z2-Q-, O -S-Z2-Q-, en donde Q representa un enlace simple, un radical 0-Z3, R3-N-Z3 o S-Z3; z?» z2 y Z3 representan independientemente un enlace simple o un radical alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia, Zi, Z2 y 3 representan un radical -(CH2)m~ en donde m es un número entero comprendido entre 0 y 6; Rd representa un átomo de hidrógeno o un grupo OH; o sales de estos últimos. Los compuestos de la Fórmula General (I) que contienen un centro asimétrico, son de forma isomérica. Las formas racémicas y enantioméricas de estos compuestos también forman parte de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden existir en estado de base o de sales de adición, en particular con ácidos orgánicos o inorgánicos o con bases, y en particular en el estado de hidratos, clorhidratos, diclorhidratos, fumaratos o hemifumaratos. El término radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono" significa en particular un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo, pentilo, neopentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo. El término "radical alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono" significa radicales en los cuales el grupo alquilo tiene el significado indicado anteriormente. El término "halógeno" significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Un objeto particular de la presente invención son los siguientes compuestos de la Fórmula General (I) descritos en los Ejemplos (en forma de sales, en ciertos casos) : 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N-{4- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil}-benzamida; 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N-{4- [ [ (2-tienil- (imino) -metilamino] -fenil] -metil}-benzamida; 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-{4- [ [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil] -metil}-benzamida; 3, 5-dimetoxi-4-hidroxi-N-{4- [ [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil] -metil}-benzamida; 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N-{4- [2- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil] -etil}-benzamida; 4-acetoxi-3, 5-dimetoxi-N- {4- [2- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil] -etil}-benzamida; 3, 5-dimetoxi-4-hidroxi-N-{4- [2- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil] -etil}-benzamida; 3,4,5-trihidroxi-N-{4-[2-[ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil] -etil}-benzamida; N-{4- [4- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxibenzoil] - 1-piperazinil] -fenil}-2-tiofenocarboximidamida; N-{4- [4- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxibenzil] -1-piperazinil] -fenil }-2-tiofenocarboximidamida; N- 4- [4- [3, 5-dimetoxi-4-hidroxibenzoil] -1-piperazinil] -fenil }-2-tiofenocarboximidamida; 3, 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-N-{4- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil}-2H-l-benzopiran-2-carboxamida, N-{4-[4-[ (3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1-piperazinil] -fenil }-2-tiofenocarboximidamida; N-{4-[4-[ (5-metoxi-lH-indol-3-il)-metilcarbonil]-l-piperazinil] -fenil }-2-tiofenocarboximidamida; N- [4- [4- [ {3- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]-l-oxo-2-propenil}-l-piperazinil]-fenil] ] -2-tiofenocarboximidamida; 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N-í 3- [ [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil] -metil}-benzamida; N- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N' -{ {4- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil} -metil}-urea; N- [5- [ {3- (3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil) -1-oxo-2-propenil}-amino] -2-hidroxifenil] -2-tiofenocarboximidamida; N- [3- [ {3- (3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil) -1-oxo-2-propenil} -amino] -4-hidroxifenil] -2-tiofenocarboximidamida; N-{4- [4- [3, 4, 5-trihidroxibenzoil] -1-piperazinil] -fenil }-2-tiofenocarboximidamida; N- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N'-{ {4- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil}-carbonilamino}-urea; N- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N' -{ {4- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil}-metil }-tiourea; N- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N'-{2-{4- [2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil}-etil}-urea; N- (4-{4- [ (3, 4-dihidro-6-metoxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H- l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1-piperazinil}-fenil) -2- tiofenocarboximidamida; N- [4-{4- [ (3, 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H- l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1H-1, 4-diazepin-l-il}- fenil] -2-tiofenocarboximidamida; (R)-N-{4-[4-[ (3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8- tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1- piperazinil] -fenil}-2-tiofenocarboximidamida; (S)-N-{4-[4-[ (3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8- tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1- piperazinil] -fenil}-2-tiofenocarboximidamida; 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N-í2- [3- [ (2- tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil] -etil}-benzamida; N-(4- (4- [2- (3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil) - 1-oxo-etil] -1-piperazinil) -fenil}-2- tiofenocarboximidamida; 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxibenzoato de 2-{4- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil}-etilo; - 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxibenzoato de 2-{3- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil}-etilo; 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxibenzoato de 2-Í2- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil}-etilo; así como sus sales, en particular sus clorhidratos, dihidroclorhidratos, fumaratos o he ifumaratos .
En general, se preferirán los compuestos de la Fórmula General (I) en los cuales: X representa un radical alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y Y representa un radical piperazina, homopiperazina, 2- metilpiperazina, 2, 5-dimetilpiperazina, 4- aminopiperidina, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, ó -NR3-O-Z2-; X representa un radical -Z_.-CO- o -CH=CH-CO- y Y representa un radical piperazina, homopiperazina, 2- metilpiperazina, 2, 5-dimetilpierazina, 4- aminopiperidina, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-/ -0-Z2-Q- o un radical -NR3-CO-Q'-, en donde Q' = R3-N-Z3; o X representa un radical -Z1-NR3-CO- y Y representa un radical -Z2-Q-, -NH-Z2-Q-, -NH-CO-Z2-Q' ' - en donde Q" = 0-Z3-, R3-N-Z3- o S-Z3-, o Y representa un radical - NR3-SO2-NR3-Z2- o -0-Z2-Q-; X representa un radical -Z__-NH-CO- y Y representa un radical piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2, 5-dimetilpierazina, 4-aminopiperidina, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2- ó -NR3-O-Z2-; X representa un radical -Z1-NR3-SO2- y Y representa un radical -Z2-Q"-, en donde Q" = 0-Z3-, R3-N-Z3- o S-Z3-, o Y representa -NR3-Z2-Q-; X representa un radical -Z?~ y Y representa un radical -0-C0-Z2-Q-; o X representa un radical -Z1-NR3-CS- y Y representa un radical -NH-Z2-Q- o piperazina, homopiperazina, 2- metilpiperazina, 2, 5-dimetilpiperazina, 4- aminopiperidina, -NR3-Z2-Q-, -NH-NH-Z2- o -NR3-O-Z2-; X representa un enlace y Y representa un radical -O-Z2-NH-, -S-Z2-NH-. Además, el grupo X-Y de preferencia será seleccionado del grupo que consiste de los siguientes radicales : en donde T representa un enlace simple, el radical -NR3- o un radical -CO-NR3-, o en donde Rp representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo, o en donde U representa un radical -Z2-, -NR3-C0-, -CO-Z2-0-, -CO-, -NR3- o un átomo de oxígeno, o o o en donde los radicales Z_., Z2 y R3 tienen el significado indicado anteriormente. De manera preferencial, los compuestos de conformidad con la presente invención serán uno de los siguientes compuestos: 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N-{4- [2- [ (2- tienil- (imino) -metil.) -amino] -fenil] -etil}-benzamida; 3, 4, 5-trihidroxi-N-{4- [2- [ (2-tienil- (imino) -metil) - amino] -fenil] -etil}-benzamida; - N- {4- [4- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxibenzoil] - 1-piperazinil] -fenil}-2-tiofenocarboximidamida; N-{4- [4- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxibencil] -1- piperazinil] -fenil}-2-tiofenocarboximidamida; 3, 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5, 1 , 8-tetrametil-N-4- [ (2- tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil}-2H-l-benzopiran-2- carboxamida; N-{ 4- [4- [ (3, 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5,7, 8-tetrametil-2H- l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1-piperazinil] -fenil}-2- tiofenocarboximidamida; N-{4-[4-[ (5-metoxi-lH-indol-3-il) -metilcarbonil] -1- piperazinil] -fenil) -2-tiofenocarboximidamida; - 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N-{ 3- [[ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil] -metil}-benzamida; N- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N' -{ í 4- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil}-metil}-urea; N-[5- [ Í3- (3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil) -1- oxo-2-propenil}-amino] -2-hidroxifenil] -2- tiofenocarboximidamida; N- [3- [ 3- (3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil) -1- oxo-2-propenil}-amino] -4-hidroxifenil] -2- tiofenocarboximidamida; - N-{4- [4- [3, 4, 5-trihidroxibenzoil] -1-piperazinil] - fenil}-2-tiofenocarboximidamida; N- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N' -í {4- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil}- carbonilamino}-urea; o una sal de alguna de las anteriores, en particular un clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o hemifumarato de una de las anteriores. Otros compuestos preferidos de la presente invención serán los siguientes compuestos: - 4-acetoxi-3, 5-dimetoxi-N-{4- [2-[ (2-tienil- (imino) - metil) -amino] -fenil] -etil}-benzamida; 3, 5-dimetoxi-4-hidroxi-N-{4-[2-[ (2-tienil- (imino) - metil) -amino] -fenil] -etil}-benzamida; o una sal de una de las mismas, en particular un clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o he ifumarato de una de las mismas. Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención serán los siguientes : N- {4- [4- [ (3, 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H- l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1-piperazinil] -fenil}-2- tiofenocarboximidamida; (R)-N-{4-[4-[ (3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8- tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1- piperazinil] -fenil}-2-tiofenocarboximidamida; - (S)-N-{4-[4-[ (3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8- tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1- piperazinil] -fenil}-2-tiofenocarboximidamida; o una sal de uno de los mismos, en particular un clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o hemifumarato de uno de estos últimos. Finalmente, serán particularmente preferidos para la invención, los compuestos de la Fórmula (I) que presentan las siguientes características: ya sea: - A representa un radical: - X representa un radical -CO- o -NH-CO-; y Y representa un radical -NH-Z2-Q- o piperazina, en donde Q representa un enlace simple o un radical 0-Z3, R3-N-Z3 o S-Z3, y Z2 y Z3 representan independientemente un enlace o un radical alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. o bien: Re es un grupo OH. Un objeto de la presente invención también son los compuestos de la Fórmula General (I) previamente descritos o sus sales farmacéuticamente aceptables como medicamentos. También se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables y al uso de estos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables para producir medicamentos con la intención de inhibir la NO-sintetasa neuronal o NO-sintetasa inducible, para inhibir la peroxidación lipídica o para proporcionar la doble función de inhibición de la NO-sintetasa y de la peroxidación lipídica. El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa en particular sales de adición de ácidos inorgánicos tales como clorhidratos, sulfatos, fosfatos, difosfatos, bromhidratos y nitratos; o de ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metansulfonato, p-toluensulfonato, pamoato, oxalato y estearato. Las sales formadas con bases tales hidróxido de sodio o de potasio, también quedan dentro de los alcances de la presente invención, cuando puedan ser utilizadas. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, favor de referirse a "Pharmaceutical salts", ". Pharm. Sci . 66: 1 (1977) . La composición farmacéutica puede estar en forma de un sólido, por ejemplo polvos, granulos, tabletas, cápsulas, liposomas o supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato .de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidina y cera. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención, también pueden presentarse en forma de un líquido, por ejemplo soluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos tales como glicerol o glicoles, así como mezclas de los mismos, en proporciones variables, en agua. Un medicamento de conformidad con la presente invención se puede administrar por vía tópica, oral o parenteral, por inyección intramuscular, etc. La dosis administrada prevista para el medicamento de conformidad con la presente invención, está comprendida entre 0.1 mg y 10 mg, de acuerdo con el tipo de compuesto activo utilizado. La presente invención también ofrece, como nuevos productos industriales, los intermediarios sintéticos de los productos de la Fórmula General (I) , principalmente los productos de la Fórmula General (II)A: (II)A en donde: W representa un radical amino o nitro, A representa: ya sea un radical en donde Ri y R2 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical halógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COR4, R4 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical en donde R3 tiene el significado indicado anteriormente, o un radical en donde R5 representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; X representa un radical -Z?~, -Zj-CO-, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3-CO-. Z3.-NR3-CS-, Z?-NR3-S02- o un enlace simple; Y representa un radical que se selecciona del grupo que consiste de -Z -Q, piperazina homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2, 5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, -NR3-Z2-Q-, -NR3-C0-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-0-Z2-, -NR3-S02-NR3-Z2-, -0-Z2-Q-, -0-CO-Z2-Q- o -S-Z2-Q-, en donde Q representa un enlace simple, un radical O-Z3, R3-N-Z3 o S-Z3; Zi, Z2 y Z3 representan independientemente un enlace simple o un radical alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; de preferencia, Zl7 Z2 y Z3 representan un radical -(CH2)m, siendo m un número entero comprendido entre 0 y 6; R? representa un átomo de hidrógeno o un grupo OH; con excepción, sin embargo, de la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- (4-nitrofenil) -benzamida; o las sales de los mismos. Además, la presente invención ofrece en particular, como nuevos productos industriales los siguientes compuestos que son intermediarios sintéticos de los productos de la Fórmula General (I) : 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- (4-aminofenil) - benzamida; 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [ (4-nitrofenil) - metil] -benzamida; - 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [ (4-aminofenil) - metil] -benzamida; 4-acetoxi-3, 5-dimetoxi-N- [ (4-nitrofenil) -metil] - benzamida; 4-acetoxi-3, 5-dimetoxi-N- [ (4-aminofenil) -metil] - benzamida; 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [2- (4- nitrofenil) -etil] -benzamida; 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [2- (4- aminofenil) -etil] -benzamida; - 4-acetoxi-3, 5-dimetoxi-N- [2- (4-nitrofenil) -etil]- benzamida; 4-acetoxi-3, 5-dimetoxi-N- [2- (4-aminofenil) -etil] - benzamida; -_ 3,4, 5-trihidroxi-N- [2- (4-nitrofenil) -etil] -benzamida; - 3,4, 5-trihidroxi-N- [2- (4-aminofenil) -etil] -benzamida; 2, 6-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-{ [4- (4-nitrofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-fenol; 2, 6-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-{ [4- (4-aminofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-fenol; 2, 6-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-í [4- (4-nitrofenil) -1-piperazinil] -metil}-fenol; 2, 6-bis- (1, 1-dimetiletil) -4- { [4- (4-aminofenil) -1-piperazinil] -metil}-fenol; 2, 6-dimetoxi-4-í [4- (4-nitrofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-fenol; 2, 6-dimetoxi-4-í [4- (4-aminofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-fenol; 3, 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5,7, 8-tetrametil-N- (4-nitrofenil) -2H-l-benzopiran-2-carboxamida; 3, 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5,7, 8-tetrametil-N- (4-a inofenil) -2H-l-benzopiran-2-carboxamida; 3, 4-dihidro-2, 5, 7, 8-tetrametil-2-(4- [ (4-nitrofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-2H-l-benzopiran-6-ol; 3, 4-dihidro-2, 5, 7, 8-tetrametil-2-{4- [ (4-aminofenil) -1-piperazinil] -carbonil }-2H-l-benzopiran-6-ol; 1- [ (5-metoxi-lH-indol-3-il) -metilcarbonil] -4- (4-nitrofenil) -piperazina; 1- [ (5-metoxi-lH-indol-3-il) -metilcarbonil] -4- (4-aminofenil) -piperazina; 2, 6-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-{3- [4- (4-nitrofenil) -1-piperazinil] -3-oxo-2-propenil}-fenol; 2, 6-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-{3- [4- (4-aminofenil) -1-piperazinil] -3-oxo-2-propenil}-fenol; 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [ (3-nitrofenil) -metil] -benzamida; 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [ (3-aminofenil) -metil] -benzamida; N- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N' - [ (4-nitrofenil) -metil] -urea; N- [ (4-aminofenil) -metil] -N' - [3, 5-bis- (1,1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -urea; 3- [ (3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N- (4-hidroxi-3-nitrofenil) -2-propenamida; 3- [ (3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifeni1] -N- (4-hidroxi-3-aminofenil) -2-propenamida; 3- [ (3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N- (2-hidroxi-5-nitrofenil) -2-propenamida; 3- [ (3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N- (2-hidroxi-5-aminofenil) -2-propenamida; 5-í [4- (4-nitrofenil) -1-piperazinil] -carbonil }-benceno- 1,2, 3-triol; 5-{ [4- (4-aminofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-benceno- 1,2,3-triol; N- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N' - [ (4-nitrofenil) -carbonilamino] -urea; N- [ (4-aminofenil) -carbonilamino] -N' -3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -urea; N- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N' - [ (4-nitrofenil) -metil] -tiourea; N- [ (4-aminofenil) -metil] -N' - [3, 5-bis- (1,1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -tiourea; N- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N' - [2- (4-nitrofenil) -etil] -urea; N- [2- ( -aminofenil) -etil] -N' - [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -urea; l-{ [3,4-dihidro-6-metoxi-2, 5,7, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il] -carbonil}-4- (4-nitrofenil) -piperazina; l-{ [3, 4-dihidro-6-metoxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il] -carbonil}-4- (4-aminofenil) -piperazina; hexahidro-4- (4-nitrofenil) -1H-1, 4-diazepina; 1- [ (3, 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5,7, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] -hexahidro-4- (4-nitrofenil) - 1H-1, -diazepina; 1- (4-aminofenil) -4- [ (3, 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] -hexahidro- 1H-1, 4-diazepina; clorhidrato de N- [4-Í4- [ (3, 4-dihidro-6-hidroxi- 2,5,7, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1H- 1, 4-diazepin-l-il-fenil] -2-tiofenocarboximidamida; (R)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[ (4- nitrofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-2H-l-benzopiran- 6-ol; - (J?)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[ (4- aminofenil) -1-piperazinil] -carbonil }-2H-l-benzopiran- 6-ol; (S)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[ (4- nitrofenil) -1-piperazinil] -carbonil} -2H-l-benzopiran- 6-ol; (S)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[ (4- a inofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-2H-l-benzopiran- 6-ol; 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [2- (3- nitrofenil) -etil] -benzamida; 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [2- (3- amino-fenil) -etil] -benzamida; 2- (4-nitrofenil) -etil-3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4- hidroxibenzoato; - 2- (4-aminofenil) -etil-3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4- hidroxibenzoato; o sus sales. Finalmente, la presente invención ofrece procesos para la preparación de compuestos de la Fórmula General (I) tales como los anteriormente definidos y que consisten, por ejemplo, de la reacción en un alcohol inferior tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico o t-butanol, de preferencia en alcohol isopropílico, a una temperatura comprendida entre 20 y 90°C, por ejemplo a 50°C y durante 1 a 48 horas, de preferencia de 15 a 25 horas, opcionalmente en presencia de dimetilformamida (DMF) , de un compuesto de la Fórmula General (III) tal como la anteriormente definida con un compuesto de la Fórmula General (IV) (IV) en donde el compuesto de la Fórmula General (IV) opcionalmente es salificado con un ácido mineral G, teniendo B el significado anteriormente indicado y L representa un grupo saliente, en particular un grupo alcoxi, tioalquilo, ácido sulfónico, halogenuro, arilalcohol o tosilo (otros grupos salientes conocidos para los técnicos en la materia y que se pueden, opcionalmente, utilizar para la presente invención, se describen en el siguiente documento: Advanced Organic Chemistry, J. March, 3a edición (1985), Me Graw-Hill, p. 315). De preferencia, G representa HCl, HBr o Hl. Se pueden prever otros procesos de producción y pueden ser consultados en la literatura científica, por ejemplo: The Chemistry of amidines and imidates, Vol. 2, Saúl PATAI y Zvi RAPPORPORT, John Wiley & Sons, 1991) . De conformidad con la presente invención, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar por el proceso que a continuación se describe. Prepaxación de compuestos de la Fórmula General (I) : Los compuestos de la Fórmula General (I) se pueden preparar a partir de intermediarios de la Fórmula General (II), de conformidad con el Diagrama 1. La reducción de la función nitro de los intermediarios de la Fórmula General (II), por lo general se lleva a cabo por hidrogenación catalítica en etanol, en presencia de Pd/C, excepto cuando X = -CH=CH-C0- o Y = -0-CH2-, el grupo nitro se reduce selectivamente utilizando, por ejemplo, SnCl2 (J. Heterocyciic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25, (8), 839-842) . Después, la reacción se lleva a cabo calentando la mezcla a aproximadamente 70°C durante cuando menos tres horas, en acetato de etilo, a veces añadiendo etanol. Los derivados de anilina de la Fórmula General (III) así obtenidos, se pueden condensar en derivados de la Fórmula General (IV), por ejemplo derivados del tipo O-alquiltioimidato o del tipo S-alquiltioimidato, con el fin de producir los compuestos finales de la f (I) (cf. Diagrama 1) . Por ejemplo, para B = tiofeno, los derivados de la Fórmula General (III) se pueden condensar en yodhidrato de S-metiltiofenotiocarboxamida, prepara de conformidad con un método de la literatura científica (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). La condensación se puede llevar a cabo calentando en un alcohol (por ejemplo en metanol o isopropanol) , opcionalmente en presencia de DMF a una temperatura comprendida entre 50 y 100°C, por un tiempo generalmente comprendido entre unas cuantas horas y toda una noche. Diagrama 1: (i) Preparación de intermediarios de la Fórmula (II) : Los intermediarios de la Fórmula (II) se pueden preparar por diferentes procesos, dependiendo de las funciones químicas que se preparen: aminas, carboxamidas, ureas, tioureas, sulfonamidas, aminosulfonilureas, sulfamidas, carbamatos, éteres, esteres, tioéteres, acilureas, etc. : En donde: X = un radical alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y Y = un radical piperazina, homopiperazina, 2- metilpiperazina, 2, 5-dimetilpiperazina, 4- aminopiperidina, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z-, -NR3-O-Z2-. Las aminas de la Fórmula General (II), Diagrama 2, en donde A, X, Y y Rß son como los anteriormente definidos, se pueden obtener por substitución nucleofílica de los derivados halogenados de la Fórmula General (VI), por una amina de la Fórmula General (VII) . La reacción se lleva a cabo, por ejemplo, en DMF en presencia de K2CO3 a °C. Los derivados halogenados de la Fórmula General (VI) pueden ser preparados, por ejemplo, por bromación de los alcoholes primarios de la Fórmula General (V) utilizando PBr3 a 0°C, en tetrahidrofurano (THF) anhidro. Los alcoholes de la Fórmula General (V) que no están disponibles en el comercio, se pueden preparar de conformidad con los métodos descritos en la literatura científica { Tetrahedron Lett . (1983), 24, (24), 2495-2496).
Diagrama 2: (V) (VI) Las aminas de las Fórmula General (VII) en donde Y representa homopiperazina, 2, 5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina o más generalmente -NR3-Z2-NR3-, se sintetizan en tres etapas, partiendo de las correspondientes diaminas comerciales . Las diaminas son monoprotegidas selectivamente en forma de carbamato {Synthesis (1984), (12), 1032-1033; Synth. Commun. (1990), 20, (16), 2559-2564) antes de reaccionar por substitución nucleofílica en un fluoronitrobenceno, en particular 4-fluoronitrobenceno . Las aminas, previamente protegidas, se liberan en la última etapa de conformidad con los métodos descritos en la literatura científica (T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición (Wiley-Interscience, 1991) ) , con el fin de producir los intermediarios de la Fórmula General (VII) . En donde: X = -Zi-CO-, -CH=CH-CO- y Y = piperazina, homopiperazina, 2- etilpiperazina, 2, 5-dimetilpiperazina, 4- aminopiperidina, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-0-Z2-. Las carboxamidas de la Fórmula General (II) , Diagrama 3, en donde A, X, Y y Re son como los anteriormente definidos, se preparan por condensación de los ácidos carboxílicos comerciales de la Fórmula General (VIII) en donde X = -Z..-C0- y de la Fórmula General (IX) en donde X = -CH=CH-C0- con aminas de la Fórmula General (VII) . Los ácidos no comerciales se pueden sintetizar de conformidad con métodos similares a los descritos en la literatura científica (J. Org. Chem. (1984), 39 (2), 219-222; J. Amer. Chem. Soc. (1957), 79, 5019-5023, y CHIMIA (1991), 45 (4), 121-123, en donde A representa un radical 6-alcoxi-2, 5, 7, 8-tetrametilcromano) . Las aminas de la Fórmula General (VII) en donde Y representa un radical homopiperazina, 2, 5-dimetilpiperazina, 4-aminopipierdina o más generalmente -NR3-Z2-NR3-, se preparan de conformidad a métodos similares a aquellos descritos en el párrafo anterior. Los enlaces carboxamida se forman bajo las condiciones normales para síntesis de péptidos (M. Bodanszky y A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) en THF, diclorometano o DMF, en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) , 1/1'-carbonildiimidazol (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) ó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC o WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)). Diagrama 3 : X= -Z?-NR3-CO- Y=-Z_-Q- En donde : X -Z1-NR3-CO- y Y = -Z2-Q-. Las carboxamidas de la Fórmula General (II) en donde A, X, Y y Re son como los anteriormente definidos, también se pueden preparar como en el Diagrama 4, por condensación peptídica de una amina de la Fórmula General (X) con un ácido comercial de la Fórmula General (XI) . Cuando X = -NR3-CO- y R3 = H, los compuestos de la Fórmula General (XI) son anilinas que se obtienen por hidrogenación, en presencia de una cantidad catalítica de Pd/C, de los correspondientes derivados nitrobenceno, los cuales son sintetizados de conformidad con un método descrito en la literatura científica (J". Org. Chem. (1968), 33 (1), 223-226). Cuando X = -NR3-C0- y R3 es un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, las monoalquilaminas se pueden obtener de conformidad con un proceso descrito en la literatura científica (Patentes Norteamericanas Nos. 3,208,859 y 2,962,531). Los ácidos carboxílicos no comerciales de la Fórmula General (XI) se pueden preparar utilizando métodos descritos en la literatura (Acta Chem. Scand. (1983) , 37, 911-916; Synth. Commun. (1986), 16 (4), 479-483; Phosphorusr Sulphur Silicon Relat. Elem. (1991), 62, 269-273) . Diagrama 4 : (X) (XI) En donde: X = -Z_.-NR3-CO- y Y = -NH-Z2-Q-, -NH-CO-Z2-Q en donde Q = 0-Z3-, R3-N-Z3- o S-Z3-. Las ureas de las Fórmula General (II) , Diagrama 5, en donde A, X, Y y Rß son como los anteriormente definidos, se preparan mediante la adición de una amina de la Fórmula General (X) en un isocianato de la Fórmula General (XII) , (XIII) o (XIV) en un disolvente tal como cloroformo a 20°C. La síntesis de los isocianatos no comerciales de la Fórmula General (XII) se describe en la literatura científica (J. Med. Chem. (1992), 35 (21), 3745-3754) . Las ureas halogenadas intermediarias de las Fórmulas (XV) y (XVII), posteriormente, son substituidas con un derivado de la Fórmula General (XVI) , en donde Q representa un radical O-Z3-, R3-N-Z3-, o S-Z3-, en presencia de una base tal como, por ejemplo, K2CO3 o NaH, en un disolvente aprótico tal como THF o DMF, con el fin de obtener finalmente las ureas de la Fórmula General (II) .
Diagrama 5: (ID (II) En donde: X = -Z?-NH-CO- y Y = piperazina, homopiperazina, 2- metilpiperazina/ 2, 5-dimetilpiperazina, 4- aminopiperidina, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-C0-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-. Las ureas de la Fórmula General (II), Diagrama 6, en donde A, X, Y y Re son como los anteriormente definidos, se preparan mediante la adición de una amina de la Fórmula General (VII), previamente descrita, en un isocianato de la Fórmula General (XVIII) en presencia de una base tal como diisopropiletilamina. Los isocianatos de la Fórmula General (XVIII) se sintetizan a partir de la aminas primarias de la Fórmula General (X) , descritas previamente, trifosgeno y un amina terciaria (J. Org. Chem. (1994), 59 (7), 1937-1938). Las aminas de la Fórmula General (VII) en done Y = -NH-0- se preparan de conformidad con un método descrito en la literatura científica (J". Org. Chem. (1984), 49 (8), 1348-1352) . Diagrama 6 : (VII) A—Z_-NH2- A—Z1-N=C=O (ID (X) (XVIII) En donde: X -Z1-NR3-CO- y Y = -NR3-S02-NR3-Z2-. Las aminosulfonilureas de la Fórmula General (II), Diagrama 7, en donde A, X, Y y R? son como los anteriormente definidos, se preparan mediante la adición de aminas de la Fórmula General (X) , previamente descritas, en isocianato de clorosulfonilo (J. Med. Chem. (1996), 39 (6), 1243-1252) . Después, la clorosulfonilurea intermediaria de la Fórmula (XIX) se condensa en una amina de la Fórmula General (VII), previamente descrita, con el fin de producir las aminosulfonilureas de la Fórmula General (II), las cuales, opcionalmente, se pueden alquilar mediante un derivado halogenado en presencia de una base tal como, por ejemplo, NaH, con el fin de producir los derivados de la Fórmula (II) .
Diagrama 7 : En donde: X = -Z?-NR3-S0- y Y = Z2-Q-, en donde Q = 0-Z3-, R3-N-Z3- o S-Z3-. Las sulfonamidas de la Fórmula General (II), Diagrama 8, en donde A, X, Y y Re son como los anteriormente definidos, se preparan mediante la adición de 'aminas de la Fórmula General (X) , previamente descritas, en cloruros de halogenoalquilsulfonilo de la Fórmula General (XX) . Las halogenoalquilsulfonamidas de la Fórmula General (XXI), obtenidas como intermediarios, posteriormente se condensan en un alcohol, una amina o un tiol de la Fórmula General (XVI) , en presencia de una base tal como por ejemplo K2C03 o NaH, en un disolvente polar tal como, por ejemplo, acetonitrilo o DMF. Diagrama 8 : ,R3 (X) A— Z, — N a-SO2 — Zj— Hal (XX) H (XXI) A — Zx -N - IS02— Zj— Hal R3 (II) En donde: X = -Zx-NR3-S?2- y Y - -NR3-Z2-Q-. Las sulfamidas de la Fórmula General (II) , Diagrama 9, en donde A, X, Y y Re son como los anteriormente definidos, se preparan en tres etapas a partir de aminas de la Fórmula General (X) e isocianato de clorosulfonilo. La reacción de un alcohol tal como tBuOH, sobre la función isocianato del isocianato de clorosulfonilo ( Tetrahedron Lett . (1991), 32 (45), 6545-6546) produce un intermediario de tipo carbamato de clorosulfonilo, el cual reacciona en presencia de una amina de la Fórmula General (X) para producir un derivado de tipo carboxisulfamida de la Fórmula General (XXII) . El tratamiento de este intermediario en un medio ácido fuerte produce el derivado sulfamida de la Fórmula General (XXIII) . La alquilación de los compuestos de la Fórmula General (XXIII) mediante los derivados halogenados de la Fórmula General (XIV) en presencia de una base tal como por ejemplo NaH, en un disolvente polar aprótico, permite la obtención de los derivados de sulfamida de " la Fórmula General (II) .
Diagrama 9 : (XXIII) A — Z, -N — S02— NH2 I R* En donde : X = -Z3 -NR3-CO- y Y = -0-Z2-Q- . . Los carbamatos de la Fórmula General (II) , Diagrama 10, en donde A, X, Y y RQ son como los anteriormente definidos, se preparan mediante la reacción de aminas de la Fórmula General (X) , previamente descritas, con derivados cloroformiato de la Fórmula General (XXV) preparados de conformidad con un método descrito en la literatura científica ( Tetrahedron Lett. (1993), 34 (44), 7129-7132) . Diagrama 10: (X) (XXV) En donde: X = -Z.-CO-, -CH=CH-CO- y Y - -0-Z2-Q-. Los esteres de la Fórmula General (II), Diagrama 11, en' donde A, X, Y y Rß son como los anteriormente definidos, se preparan mediante la reacción de ácidos de la Fórmula General (VIII) o (IX) con alcoholes de la Fórmula General (XXIV) , en presencia de diciclohexilcarbodiimida y de una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina, en un disolvente tal como por ejemplo THF o DMF, a 20°C.
Diagrama 11; (VIII) A—Z.-CO2H En donde; X - -Zi- y Y = -O-CO-Z2-Q-. Los esteres de la Fórmula General (II) , Diagrama 12, en donde A, X, Y y Rß son como los anteriormente definidos, también se pueden preparar mediante la reacción de ácidos de la Fórmula General (XI) , previamente descritos, con alcoholes de la Fórmula General (V) bajo las condiciones previamente descritas . Diagrama 12 : En donde: X = -Z__-NR3-CS- y Y = -NH-Z2-Q-. piperazina, homopiperazina, 2- metilpiperazina, 2, 5-dimetilpiperazina, 4- aminopiperidina, -NR3-Z2-Q-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-. Las tioureas de la Fórmula General (II) en A, X, Y y R. son como los anteriormente definidos, se preparan a partir de las ureas previamente descritas utilizando el reactivo de Lawesson, siguiendo un protocolo experimental descrito en la literatura científica (J. Med. Chem. (1995) , 38 (18), 3558-3565) . En donde: X = representa un enlace Y = -O-Z2-Q-, -S-Z2-Q- y Q = -HN-. Los eteróxidos o tioeteróxidos de la Fórmula General (II) , Diagrama 13, en donde A, X, Y y R$ son como los anteriormente definidos, se preparan a partir de dihidroquinonas de la Fórmula General (XXVII) (J. Chem.
Soc. , Perkin Trans. 1 , (1981), 303-306) o de tiofenoles de la Fórmula General (XXVIII) (Bio. Med. Chem. Letters, (1993), 3 (12), 2827-2830) y un electrófilo (E+) tal como, por ejemplo, bromoacetonitrilo o 4-nitrofeniloxazolinona, en presencia de K2CO3 (J. Heterocyciic Chem. , (1994), 31, 1439-1443) . Los nitritos deben ser reducidos (con hidruro de litio o una halogenación catalítica) con el fin de producir los intermediarios de la Fórmula General (XXIX) o (XXX) . La apertura de las nitrofeniloxazolinonas, preparadas mediante la reacción de las correspondientes nitroanilinas con cloroformiato de cloroetilo tal como se describe en la literatura científica (J". Am. Chem. Soc. , (1953), 75, 4596), por fenoles o tiofenoles, produce directamente los compuestos de las Fórmulas Generales (XXIX) o (XXX) , los cuales posteriormente son condensados en fluoronitrobenceno con el fin de producir los intermediarios de la Fórmula General (II) . Diagrama 13: (XXVII) A-OH A—SH (XXVIII) (XXIX) AO-Z2-NH2 AS—Zj—NH2 (XXX) (II) (H) En donde: X - -Z_-CO- o -CHCH-CO- Y = -NR3-CO-Q- y Q = R3-N-Z3. Las acilureas de la Fórmula General (II) , Diagrama 14, en donde A, X, Y y Rß son como los anteriormente definidos, se preparan mediante la condensación de ácidos de la Fórmula General (VIII) o (IX), Diagrama 3, con ureas de la Fórmula General (XXXI) en presencia de un agente acoplador normalmente utilizado en síntesis de péptidos, tal como se describió previamente, en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano o DMF. Las ureas de la Fórmula General (XXXI) se preparan a partir de isocianatos de la Fórmula General (XII), Diagrama 5, de conformidad con un método en la literatura científica ( J. Chem. Soc , Perkin Trans . 1 , (1985), (1), 75-79). Diagrama 14: A—Z,—CC_H (vpi) ^—CO2H (IX) A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que normalmente entendería un especialista ordinario en el campo al que pertenece la presente invención. De manera similar, " todas las publicaciones,- Solicitudes de Patente, Patentes y otras referencias mencionadas en la presente, se incorporan como referencia. Se presentan los siguientes Ejemplos para ilustrar los procedimientos anteriores y de ninguna manera se debe considerar que restringen los alcances de la presente invención. EJEMPLOS Ejemplo 1: Clorhidrato 3,5-bis- (1,1-dimetiletil) -4- hidroxi-N-{4- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] - fenil}-benzaiaida: 1 1.1) 3,5-bis- (1 ,1-dimetiletil) - -hidroxi-N- (4- nitrofenil) -benzamida: Se introducen 1.38 g (10 mmol) de 4-nitroanilina, 2.5 g (10 mmol) de ácido 3, 5-di-tert-butil-4-hidroxibenzoico y 2.26 g (11 mmol) de diciclohexilcarbodiimida, en un matraz de 250 ml conteniendo 20 ml de tetrahidrofurano (THF) . El medio de reacción se agita durante 15 horas a temperatura ambiente y el precipitado que aparece se filtra y se enjuaga con acetato de etilo. Después de que la solución se concentra a presión reducida, el residuo se diluye en 20 ml de acetato de etilo y la parte insoluble se elimina por filtración. El disolvente se elimina al vacío y el residuo se precipita en éter dietílico. El sólido se recupera por filtración, se enjuaga con éter dietílico en abundancia con el fin de producir un polvo blanco con un rendimiento del 65%. Punto de fusión: 277-278°C. RMN XH ( 100 MHz, DMSO d6, d) : 10. 72 ( s, 1H, CONH) ; 8 : 30 (m, 4H, Ph-N02 ) ; 7 , 80 (s, 2H, Ph) ; 1 . 60 ( s, 18H, 2x tBu) . 1.2) 3,5-bis- (1,1-dimetiletil) - -hidroxi-N- (4- amino enil) -benzamida: En un matraz de Parr de 250 ml, se disuelven 2.4 g (6.5 mmol) de 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- (4-nitrofenil) -benzamida en 50 ml de una mezcla de etanol absoluto/diclorometano (1:1) en presencia de Pd/C al 10%. La mezcla se agita bajo 20 psi de hidrógeno, a 30°C, durante una hora. Después de filtrar en celita, el filtrado se concentra al vacío. La evaporación del residuo se recoge con 25 ml de una solución de HCl 1 M. El precipitado formado se filtra y se enjuaga con 50 ml de éter dietílico seguido por 50 ml de acetato de etilo. La amina se libera de su sal mediante agitación en una mezcla de 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de NaOH 1 M. Después de decantar, la fase orgánica se lava con 25 ml de NaOH 1 M y 25 ml de salmuera. La solución orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, se enjuaga y se concentra a sequedad a presión reducida, para producir 1.09 g (49%) de un polvo blanco. Punto de fusión: 220-221°C. . RMN í (100 MHz, DMSO d6, d) : 9.80 (s, 1H, CONH); 7.78 (s, 2H, Ph) ; 7.05 (m, 4H, Ph-NH2) ; 5.02 (s, 2H, OH); 1.60 (s, 18H, 2 x tBu) . 1.3) Clorhidrato de 3,5-bis- (1,1-dimetiletil) -4-hidroxi- N-{4- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil}- benzamida: 1 Se introducen 880 mg (3.08 mmol) de clorhidrato S-metil-2-tiofenotiocarboximida (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337) en un matraz de 100 ml conteniendo una solución de 1.05 g (3.08 mmol) de 3, 5-bis (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N-(4-aminofenil) -benzamida en 20 ml de propanol. Después de calentar a 50°C durante 15 horas, la mezcla de reacción se concentró a sequedad al vacío. El residuo se recogió con 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de una solución saturada de carbonato de sodio. Después de decantar, la fase orgánica se lava sucesivamente con 50 ml de una solución saturada de carbonato de sodio, 50 ml de agua y 50 ml de saTLmuera. La solución orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora a presión reducida. Los cristales obtenidos se recogen con éter dietílico, se filtran y se lavan sucesivamente con acetato de etilo y con acetona. Se obtuvieron 0.77 g de una base con un rendimiento del 58%. El clorhidrato se prepara a partir de 0.77 g (1.71 mmol) de la base disuelta en 60 ml de metanol y se salifica en presencia de 3.42 ml (3.42 mmol) de una solución molar de HCl en éter dietílico anhidro. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, el disolvente se evapora al vacío y el residuo se precipita en presencia de éter dietílico. Los cristales obtenidos se filtran y se enjuagan con éter dietílico en abundancia con el fin de producir finalmente, después del secado, 0.65 g (43%) de un polvo de color amarillo claro. Punto de fusión: 290.291°C. RMN ^ (100 MHz, DMSO d6, d) : 11.55 (s, 1H, NH+) ; 10.40 (s, 1H, CONH); 9.83 (s, 1H, NH+) ; 8.85 (s, 1H, NH+) ; 8.21 (m, 2H, tiofeno); 7.70 (s, 2H, Ph} ; 7.67 (m, 4H, Ph-NH) ; 7.60 (s, 1H, OH); 7.40 (m, 1H, tiofeno); 1.42 (s, 18H, 2x tBu) . IR: VQK : 3624 cirf , 3430 cm- ; Vc=o (amida) : 1653 cm ..-lo"; VC=N (amidina) : 1587 cm -i Ejemplo 2: Clorhidrato de 3,5-bis- (1,1-dimetiletil) -4- hidroxi-N-{4- [ [ (2-tienil- (imino) -metil) - amino] -feni1] -meti1}-benzamida: 2 2.1) 3,5-bis- (1,1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [ (4- nitrofenil) -metil] -benzamida: Se introducen 1.88 g (10 mmol) de clorhidrato de p-nitrobencilamina, 2.5 g (10 mmol) de ácido 3,5-di-tert-butil-4-hidroxibenzoico, 1.38 ml (10 mmol) de trietilamina y 2.26 g (11 mmol) de diciclohexilcarbodiimida, en un matraz de 250 ml conteniendo 25 ml de THF. El medio de reacción se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente, el precipitado que aparece se filtra y se enjuaga con una cantidad mínima de acetato de etilo. Después de concentrar la solución a presión reducida, el residuo se precipita en una mezcla de acetato de etilo/éter dietílico (1:4) y se filtra. Los cristales se lavan con éter dietílico en abundancia con el fin de producir finalmente, después del secado, un polvo blanco con un rendimiento del 74% (2.85 g) . Punto de fusión: 230-231°C. RMN E (100 MHz, DMSO d6, d) : 7.85 (m, 4H, Ph- N02) ; 7.69 (s, 2H, Ph) ; 6.82 (m, 1H, NHCO) ; 5.67 (s, 1H, OH); 4.75 (d, 2H, CH2-NHCO, J - 6.5 Hz) ; 1.49 (s, 18H, 2x tBu) . 2.2) 3,5-bis- (1,1-dimetiletil) -4-hidroxi-N-[ (4- aminofenil) -metil] -benzamida: En un matraz de Parr de 250 ml, se disuelven 2.85 g (7.4 mmol) de 3, 5-bis- (1, 1-dimetilétil) -4-hidroxi-N- [ (4-nitrofenil) -metil] -benzamida en 30 ml de una mezcla de etanol absoluto/diclorometano (1:1) en presencia de Pd/C al 10%. La mezcla se agita bajo 20 psi de hidrógeno, a 30°C, durante una hora. Después de filtrar en celita, el filtrado se concentra al vacío. La evaporación del residuo cristaliza espontáneamente. Éste se deja en reposo durante una noche, los cristales se filtran y se enjuagan con una mezcla de éter dietílico (45 ml) y acetona (5 ml) . Se obtuvieron 1.63 g (62%) de un polvo blanco. Punto de fusión: 188-189°C. RMN XH (100 MHz, DMSO d6, d) : 7.62 (s, 2H, Ph) ; 6.95 (m, 4H, Ph-NH2) ; 6.20 (m, 1H, NHCO) ; 5.58 (s, 1H; OH); 4.50 (d, 2H, CH2-NHCO, J = 6.5 Hz) ; 3.70 (amplia s, 2H, NH2); 1.47 (s, 18H, 2x tBu). 2.3) Clorhidrato de 3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi- N-{4-[ [ (2-tienil- (imino) ) -metil) -amino] -fenil] - metil}-benzamida: 2 Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el compuesto 1, en donde la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [ (4-aminofenil) -metil] -benzamida reemplaza a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- (4-aminofenol) -benzamida. Después de salificar con una solución molar de HCl en éter dietílico anhidro, se obtuvo polvo blanco con un rendimiento del 56%. Punto de fusión: 218-219°C. RMN XH (100 MHz, DMSO d6, d) : 11.60 (s, 1H, NH+) ; 9.02 (s, 1H, CONH); 8.90 (s, 1H, NH+) ; 8.18 (m, 2H, tiofeno); 7.70 (s, 2H, Ph) ; 7.42 (m, 6H, tiofeno, Ph-NH, OH); 4.50 (d, 2H, CH2-NHCO, J = 5.7 Hz) ; 1.40 (s, 18H, 2x tBu) . IR: vOH: 3624 cm-1, 3424 cm-1; vc=o (amida) : 1644 . Ejemplo 3: 4-acetox?-3,5-dimetoxi-N-{a- [ [ (2-tienil- (imino) - metil) -amino] -fenil] -metil}-benzamida: 3 3.1) ácido 4-acetoxi-3,5-dimetoxibenzoico En un matraz de 100 ml bajo una atmósfera de nitrógeno, se disuelven 1.50 g (7.57 mmol) de ácido siríngico en 15 ml de piridina anhidra. Se añaden por goteo 0.86 ml (9.08 mmol) de anhídrido acético y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La piridina se evapora a presión reducida, el residuo se recoge con 25 de diclorometano y se lava con 10 ml de una solución molar de HCl, y después con 2 x 10 ml de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora al vacío. Se obtuvieron 1.72 g (95%) de un polvo de color beige. Punto de fusión: 181-183°C. RMN 1H (100 MHz, DMSO d6, d) : 8.15 (s, 1H, C02H) ; 7.40 (s, 2H; Ph) ; 3.90 (s, 6H, 2x OCH3) ; 2.40 (s, 3H, CH3) . 3.2) 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N- [ (4-nitrofenil) -metil] - benzamida Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el intermediario 2.1, en donde el ácido 4-acetoxi-3, 5-dimetoxibenzoico reemplazó al ácido 3,5-di-tert-butil-4-hidroxibenzoico. Se obtuvo un aceite incoloro con un rendimiento del 28%. RMN 1H (100 MHz, DMSO d6, d) : 9.26 (t, 1H, NHCO, J = 6.0 Hz); 7.91 (m, 4H, Ph-N02) ; 7.31 (s, 2H, Ph) ; 4.65 (d, 2H, CH2 J = 6.0 Hz) ; 3.83 (s, 6H, 2x 0CH3) ; 2.28 (s, 3H, CH3) . 3.3) 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N- [ ( -aminofenil) -metil] - benzamida: Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el intermediario 2.2, en donde la 4-acetoxi-3, 5-dimetoxi-N- [ (4-nitrofenil) -metil] -benzamida reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [ (4-nitrofenil) -metil] -benzamida. Se obtuvo un aceite incoloro con un rendimiento del 82%. El producto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. 3.4) 4-acetoxi-3,5-dime oxi-N-{4-[ [ (2-tienil- (imino) - metil) -amino] -fenil] -metil}-benzamida: 3 Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el compuesto 1, en donde la 4-acetoxi-3, 5-dimetoxi-N- [ (4-aminofenil) -metil] -benzamida reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- (4-aminofenil) -benzamida. Se obtuvo la base del compuesto 3 en forma de un polvo beige con un rendimiento del 65% . Punto de fusión: 47-48°C. RMN 2H (100 MHz, DMSO d6, d) : 9.08 (amplia s, 1H, CONH); 7.75 (m, 1H, tiofeno); 7.62 (m, 1H, tiofeno); 7.30 (s, 2H, Ph) ; 7.10 (m, 1H, tiofeno); 7.07 (m, 4H, Ph-N) ; 6.48 (amplia s, 2H, NH2) ; 4.50 (d, 2H, CH2, J = 4.6 Hz) ; 3.80 (s, 6H, 2x 0CH3) ; 2.30 (s, 3H, CH3) .
IR: vc=o (éster) : 1760 cm~ ; vc=o (amida) : 1630 c ~ ; VC=N (ai idina) : 1540 cam . Ejemplo 4 : 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-{4- [ [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil] -metil} -benzamida: 4 En un matraz de 50 ml, se introdujo por goteo 1 ml (2 mmol) de ácido clorhídrico 2 N en una solución de 0.59 g (1 mmol) del compuesto 3 en 5 ml de etanol. El medio de reacción se agitó durante 18 horas a 50°C. Los disolventes se evaporaron a sequedad, el residuo se recogió con diclorometano (5 ml) y se lavó con una solución de sosa molar (3 x 5 ml) . Después de secar la fase orgánica, ésta se filtró y se concentró a sequedad y el aceite obtenido se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol, 9:1). Las fracciones puras se colectaron y después de evaporar al vacío se obtuvo un polvo de color beige con un rendimiento del 60%. Punto de fusión: 55-58°C. RMN XH (400 MHz, DMSO d6, d) : 8.92 (s, 1H, OH); 8.84 (m, 1H, CONH); 7.75 (m, 1H, tiofeno); 7.63 (m, 1H, tiofeno); 7.26 (s, 2H, Ph) ; 7.10 (m, 1H, tiofeno); 7.05 (m, 4H, Ph-N), 6.50 (s, 2H, NH2; 4.45 (d, 2H, CH2, J = 5.7 Hz) ; 3.81 (s, 6H, 2x 0CH3) . IR: OH: 3300 cm ; v=o (amida) 1630 can VC=N (amidina) : 1590 c ~ . Ejemplo 5: Yodhidrato de 3,5-bis- (1,1-dimetiletil) -4- hidroxi-N-'4- [2- [ (2-tienil- (imino) -metil) - amino] -fenil] -etil}-benzamida: 5 5.1) 3,5-bis- (1,1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [2- (4- nitro enil) -etil] -benzamida: Se introdujeron 2.02 g (10 paTiol) de clorhidrato de 4-nitrofeniletilamina, 2.5 g (10 mmol) de ácido 3,5-di-tert-butil-4-hidroxibenzoico, 1.38 ml (10 mmol) de trietilamina y 2,26 g (11 mmol) de diciclohexilcarbodiimida, en donde el matraz contenía 20 ml de THF. El medio de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, el precipitado que apareció se filtró y se enjuagó con acetato de etilo. Después de concentrar el filtrado a presión reducida, el residuo se precipitó en éter dietílico. El sólido se recuperó por filtración y se enjuagó con éter dietílico. Se obtuvo un polvo blanco con un rendimiento del 73%. Punto de fusión: 204-206°C. RMN XH (100 MHz, CDC13, d) : 7.52 (s, 2H, Ph) ; 6.85 (m, 4H, Ph-N02) ; 6.02 (m, 1H, NHCO) ; 3.62 (m, 2H, CH2-NHCO) ; 2.82 (m, 2H, CH2-Ph-N02) ; 1.48 (s, 18H, 2x tBu). .2) 3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [2- (4- amino enil) -etil] -benzamida: Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el intermediario del inciso 2.2, en donde la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [2, (4-nitrofenil) -etil] -benzamida reemplazó a la 3, 5-bis-81, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [2- (4-aminofenil) -etil] -benzamida. Se obtuvo un polvo blanco con un rendimiento del 76%. Punto de fusión: 193-195°C. RMN XH (100 MHz, CDC13, d) : 7.80 (m, 4H, Ph-NH) ; 7.55 (s, 2H, Ph) ; 6.10 (m, 1H, NHCO) ; 5.55 (s, 1H, OH); 3.75 (m, 2H, CH2-NHCO) ; 3.10 (m, 2H, CH2-Ph-NH2) ; 1.50 (s, 18H, 2x tBu) . 5.3) Yodhidrato de 3,5-bis- (1,1-dimetiletil) - -hidroxi- N-'4- [2- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil] - etil}-benzamida: 5 Se introdujeron 0.78 g (2.74 mmol) de yodhidrato de S-metil-2-tiofenocarboximida (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337) en un matraz de 50 ml conteniendo 1.01 g (2.74 mmol) de 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [2- (4-aminofenil) -etil] -benzamida disuelta en 20 ml de 2-propanol. El medio de reacción se calentó a 40°C durante cuatro horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se precipitó en presencia de 50 ml de una mezcla de agua/acetato de etilo (1:1). Los cristales formados se filtraron y se lavaron sucesivamente con acetato de etilo y con éter dietílico.
Después de secar, se obtuvo un polvo de color amarillo claro con un rendimiento del 68%. Punto de fusión: 185-186°C. RMN 1H (400 MHz, DMSO d6, d) : 9.80 (s, 1H, NH+) ; 8.88 (s, 1H, NH+) ; 8.40 (s, 1H, CONH); 8.12 (m, 2H, tiofeno); 7.60 (s, 2H, Ph) ; 7.42 (m, 6H, tiofeno, Ph-NH, OH); 3.52 (d, 2H, CH2-NHCO, J = 5.9 Hz) ; 2.90 ( , 2H, CH2-Ph-NH) ; 1.40 (s, 18H, 2x tBu) . IR: OH¡ 3624 cm 1, 3423 cm-1, 3423 cm ; vc=o (amida) 1636 cm ; VC=N (amidina) : 1569 cm . Ejemplo 6: Fumarato de 4-acetoxi-3,5-dime oxi-N-{4- [2- t (2-tienil- (imino) -metil) -amino]-fenil] -etil}- benzamida: 6 6.1) 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N- [2- (4-ni rofenil) -etil] - benzamida: Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el intermediario del inciso 5.1, en donde el ácido 4-acetoxi-3, 5-dimetoxibenzoico (intermediario 3.1) reemplazó al ácido 3, 5-di-tert-butil-4-hidroxibenzoico. Se obtuvo un aceite incoloro con un rendimiento del 70%. Se utilizó el producto directamente en la siguiente etapa. 6.2) 5-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-[2-(4-aminofenil)-etil]- benzamida: Se utilizó el mismo protocolo experimental gue el descrito para el intermediario del inciso 2.2, en donde la 4-acetoxi-3, 5-dimetoxi-N- [2- (4-nitrofenil) -etil] -benzamida reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [ (4-nitrofenil) -metil] -benzamida.. Se obtuvo un aceite incoloro con un rendimiento cuantitativo. Se utilizó el producto directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. 6.3) Fumarato de 4-acetoxi-3,5-dimetoxi-N-{4-[2-[ (2- tienil- (irnino) -metil) -amino] -fenil] -etil}- benzamida: 6 Se utilizó el mismo protocolo experimental para producir la base libre gue el descrito para la síntesis del compuesto 1, en donde la 4-acetoxi-3, 5-dimetoxi-N- [2- (4-aminofenil) -etil] -benzamida reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- (4-aminofenil) -benzamida. El producto de la reacción se salificó en presencia de una cantidad equimolar de ácido fumárico en etanol, a reflujo. El compuesto 6 se obtuvo en forma de un polvo de color beige con un rendimiento del 74%. Punto de fusión: 178-180°C. RMN XE (400 MHz, DMSO d6, d) : 8.60 (m, 1H, CONH); 7.75 (m, 1H, tiofeno); 7.64 (d, 1H, tiofeno, J = 5.0 Hz) ; 7.20 (s, 2H, Ph) ; 7.11 (t, 1H, tiofeno, J - 9.0 Hz) ; 7.02 ( , 4H, Ph-N); 6.61 (s, 2H, CH=CH fumarato); 3.81 (s, 6H; 2x 0CH3) ; 3.50 (q, 2H, CH2-N, J = 6.5 Hz) ; 2.82 (t, CH2-Ph, J = 7.0 Hz) ; 2.27 (s, 3H, CH3) .
IR: vc=o (éster) : 1750 cm 1; vc=o (amida) : 1640 cm ; VC=N (amidina) : 1550 crrf . Ejemplo 7: Clorhidrato de 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-{4- [2- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil] -etil}- benzamida: 7 En un matraz de 50 ml, se agregó por goteo una solución de 1.40 ml (2.80 mmol) de ácido clorhídrico 2 N a una solución de 0.64 g (1.37 mmol) del compuesto 6 en forma de base libre en 5 ml de etanol. El medio de reacción se agitó durante 18 horas a 50°C. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo de evaporación se precipitó en una mezcla de 5 ml de una solución de sosa 2 N y 10 ml de diclorometano. Después de la filtración, el sólido se recogió con etanol clorhídrico (4 N) . El precipitado ligero se eliminó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se recogió en acetona. El producto 7 se precipitó en forma de clorhidrato con un rendimiento del 58%. Punto de fusión: 164-167°C. RMN XH (400 MHz, DMSO d6, d) : 9.80 (amplia s, 1H, NH+) ; 8.90 (s, 2H, NH+, OH); 8.54 (m, 1H, CONH); 8.18 (s, 1H, tiofeno); 8.16 (s, 1H, tiofeno); 7.40 (m, 4H, Ph-N) ; 7.21 (s, 2H; Ph) ; 7.11 (m, 1H, tiofeno); 3.81 (s, 6H, 2x 0CH3) ; 3.51 (q, 2H, CH2-N, J - 7.0 Hz) ; 2.92 (t, CH2-Ph, J = 7.0 Hz) . -i IR: v0H: 3300 cm Voo (amida) 1620 c ' -i VC=N (amidina) : 1560 cm i Ejemplo 8: Hemifumarato de 3,4,5-trihidroxi-N-{4-[2-t (2- tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil] -etil}- benzamida: 8 8.1) 3,4 ,5-trihidroxi-N- [2- (4-nitrofenil) -etil] - benzamida: Se introdujeron 2 g (11.5 mmol) de ácido gálico, 2.5 g (11.5 mmol) de clorhidrato de 4-nitrofenetilamina, 1,8 g (11.5 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol hidratado, 2.25 g (11.5 mmol) de clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida y 3.3 ml (23 mmol) de trietilamina en un matraz de 100 ml conteniendo 30 ml de DMF anhidra. La solución de color anaranjado se obtuvo agitando a 20°C durante 20 horas y se diluyó en una mezcla de diclorometano (50 ml) y agua (30 ml) . Después de decantar, la fase orgánica se lavó con una solución molar de ácido clorhídrico (20 ml) y con agua (3 x 20 ml) hasta que se lograra la neutralidad. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol, 9:1). El producto esperado se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 42% (1.57 g) . RMN XH (100 MHz, DMSO d6, d) : 8.95 ( , 3H, 3x OH); 7.85 (m, 4H, Ph-N02) ; 6.80 (s, 2H; Ph) ; 3.36 (m, 2H, CH2-N) ; 2.97 (t, 2H, CH2-Ph, J = 6.0 Hz) . 8.2) 3,4,5-txihid_:oxi-N-[2-(4-aminofenil)-etil]- benzamida: Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el intermediario del inciso 2.2, en donde la 3,4, 5-trihidroxi-N- [2- (4-nitrofenil) -etil] -benzamida reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [ (4-nitrofenil) -metil] -benzamida. Se obtuvo un polvo de color beige con un rendimiento del 89%. Punto de fusión: 167-169°C. RMN ^? (100 MHz, DMSO d6, d) : 8.80 (m, 3H, OH); 8.07 (t, 1H, NHCO, J - 5.0 Hz) ; 6.81 (s, 2H, Ph) ; 6.68 ( , 4H, Ph-NH2) ; 3.28 (m, 2H, CH2-N) ; 2.60 (t, 2H, CH2-Ph; J = 7.0 Hz) . 8.3) Hemifumarato de 3,4,5-trihidroxi-N-{4-[2-[ (2- tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil] -etil}- benzamida: 8 Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el compuesto 1, en donde la 3, 4, 5-trihidroxi- N- [2- (4-aminofenil) -etil] -benzamida reemplazó a la 3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- (4-aminofenil) -benzamida. La base del compuesto 8 se obtuvo en forma de un polvo, el cual fue salificado calentando a reflujo con etanol en presencia de un equivalente de ácido fumárico. La sal cristaliza espontáneamente a 20°C. Después de filtrar y lavar con etanol, se obtuvo el producto esperado en forma de un polvo de color beige con un rendimiento del 53%. Punto de fusión: 245-246°C. RMN XH (400 MHz, DMSO ?6, d) : 8.85 ( , 3H, 3x OH); 8.14 (t, 1H, NHCO, J = 5.0 Hz); 7.73 (s, 1H, tiofeno); 7.60 (d, 1H, tiofeno, J= 5.0 Hz) ; 7.16 (s, 2H; Ph) ; 7.09 (t, 1H, tiofeno, J = 4.0 Hz) ; 6.80 (m, 4H, Ph-N) ; 6.59 (amplia s, 2H, l/2-CH=CH, NH) ; 3.41 (m, 3H, CH2-N+NH) ; 2.76 (t, 2H, CH2, J = 7.5 Hz) IR: V0H: 3300 cm vc=o (amida) : 1620 cm ; VC=N (a idina) : 1590 c "i1 Ejemplo 9: Clorhidrato de N-{4- [4- [3,5-bis- (1,1- dimetiletil) -4-hidroxibenzoil] -1-piperazinil] - fenil}-2-tiofenocarboximidamid : 9 9.1) 2,6-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-{ [4- (4-nitrofenil) -1- piperazinil-carbonil}-fenol : Se introdujeron 2.07 g (10 mmol) de l-(4-nitrofenil) -piperazina, 2.5 g (10 mmol) de ácido 3,5-di-tert-butil-4-hidroxibenzoico y 2.26 g (11 mmol) de diciclohexilcarbodiimida en un matraz de 100 ml conteniendo 25 ml de DMF. El medio de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, en donde el precipitado que apareció se filtró y en enjuagó con acetato de etilo. Después de concentrar el filtrado a presión reducida, el residuo se diluyó en 20 ml de acetato de etilo y el nuevo precipitado insoluble se eliminó por filtración. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se precipitó en éter dietílico. El sólido se filtró, se enjuagó con 2 x 20 ml de acetato de etilo con el fin de obtener un polvo amarillo con un rendimiento del 89%. Punto de fusión: 159.5-160.5°C. RMN XH (100 MHz, CDC13, d) : 7.58 ( , 4H, Ph-N02) ; 7.30 (s, 2H, Ph) ; 5.50 (s, 1H, OH); 3.85 (m, 4H; piperazina); 3.55 (m, 4H, piperazina); 1.46 (s, 18H, 2x tBu). 9.2) 2,6-bis- (1,1-dimetiletil) -4-{ [4- (4-aminofenil) -1- piperazinil] -carbonil}- enol : En un matraz de Parr de 250 ml, se disolvieron 2.19 g (5.0 mmol) del intermediario del inciso 9.1, en 50 ml de etanol absoluto en presencia de Pd/C al 10%. La mezcla se agitó bajo 20 psi de hidrógeno a 30°C durante una hora. Después de filtrar en celita, el filtrado se concentró al vacío. El residuo de la evaporación se recogió con 25. ml de éter dietílico, e filtró y se enjuagó con 2 x 20 ml de éter dietílico. Se obtuvo un polvo de color rosa claro con un rendimiento del 82%. Punto de fusión: 221-222°C. RMN XH (100 MHz, CDCI3, d) : 7.30 (s, 2H, Ph) ; 6.75 (m, 4H, Ph-NH2) ; 5.45 (s, 1H, OH); 3.80 (m, 4H, piperazina; 3.10 (m, 4H, piperazina); 1.49 (s, 18H, 2x tBu). 9.3) Clorhidrato de N-{4- [4- [3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) - 4-hidroxibenzoil] -1-piperazinil] -fenil} -2- tiofenocarboximidamida: 9 Se utilizó el mismo protocolo experimental gue el descrito para el compuesto 1, en donde el 2, 6-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-í [4- (4-aminofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-fenol reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N-(4-aminofenil) -benzamida. Después de un tratamiento con una solución molar de HCl en éter dietílico anhidro, se obtuvo un polvo de color beige con un rendimiento del 75%. Punto de fusión: 235-236°C. RMN XH (400 MHz, DMSO d6, d) : 11.45 (s, 1H, NH+) ; 9.78 (s, 1H, NH+); 8.75 (s, 1H, NH+) ; 8.19 (m, 2H, tiofeno); 7.29 (m, 5H, Ph-N, tiofeno); 7.10 (s, 2H, Ph) ; 6.50 (amplia s, 1H, OH); 3.70 (m, 4H, piperazina); 3.30 (m, 4H, piperazina); Í.40 (s, 18H, 2x tBu). IR: VOH= 3633 cm-1, 3433 cm- ; vc=o (amida) : , 1617 cm-1, VC=N (amidina) : 1590 cm Ejemplo 10: Clorhidrato de N-{4-[4-t3,5-bis-(l,l- dimetiletil) -4-hidroxibencil] -1-piperazinil] - fenil}-2-tiofenocarvoxirr darpida: 10 10.1) 2, 6-bis- (1,1-dimetiletil) - -bromómetilfnol: en un matraz de tres cuellos de 250 ml bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvieron 2.36 g (10 mmol) de alcohol 3, 5-di-tert-butil-4-hidroxibencílico en 25 ml de THF anhidro. La solución se enfrió utilizando un baño de hielo antes de añadir por goteo 0.95 ml (10 mmol) de tribromuro de fósforo diluido en 25 ml de THF anhidro. Después de 15 minutos de agitación a 0°C, la solución se diluyó con 100 ml de diclorometano y se lavó con 3 x 3 ml de agua, seguido por 30 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío, para obtener un aceite de color café el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa. 10.2) 2,6-bis- (1,1-dimetiletil) -4-{ [4- (4-nitrofenil)-l- piperazinil] -metil}-fenol : En un matraz de 100 ml conteniendo una solución de 2.99 g (10 mmol) de 2, 6-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-bromometilfenol en 30 ml de DMF, se agregaron sucesivamente 1.38 g (10 mmol) de carbonato de potasio y 2.07 g (10 mmol) de 1- (4-nitrofenil) -piperazina. Después de agitar durante dos horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluyó con 150 ml de diclorometano y se lavó sucesivamente con 3 x 40 ml de agua seguidos por 40 ml de salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo de color café obtenido se purificó en una columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo (p.e. 40-70°C) /acetato de etilo, 8:2). Después de concentrar las fracciones puras, se obtuvieron 2.31 g (54%) de un polvo de color marrón. Punto de fusión: 177.5-178.5°C. RMN ^? (100 MHz, CDC13, d) : 7.50 (m, 4H, Ph-N02) ; 7.12 (s, 2H, Ph) ; 5.19 (s, 1H, OH); 3.50 (s, 2H, CH2-Ph) ; 3.49 (m, 4H, piperazina); 2.60 ( , 4H, piperazina); 1.49 (s, 18H, 2x tBu) . 10.3) 2,6-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-{ [4- (4-aminofenil) -1- piperazinil] -metil}-fenol : Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para intermediario del inciso 9.2, en donde el 2, 6-bis- (1, 1-dimetiletil) -4- [ [4- (4-nitrofenil) -1-piperazinil] -carbonil] -metil}-fenol reemplazó al 2,6-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-{ [4- (4-nitrofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-fenol. Se obtuvo un polvo de color rosa claro con un rendimiento del 75%. Punto de fusión: 152-154°C. RMN ^ (100 MHz, CDCl3/ d) : 7.12 (s, 2H, Ph) ; 6.78 (m, 4H, Ph-NH2) ; 3.59 (s, 2H, CH2-Ph) ; 3.18 (m, 4H, piperazina); 2.70 (m, 4H, piperazina); 1.47 (s, 18H, 2x tBu). 10.4) Clorhidrato de N-{4-[4-[3,5-bis-(l,l-dimetiletil)- 4-hidroxibenzil] -1-piperazinil] -fenil}-2- tiofenocuarboximidamida: 10 Se introdujeron 0.43 g (1.5 mmol) de clorhidrato de S-metil-2-tiofenotiocarboximida (Ann. Chi . (1962, 7, 303-337) en un matraz de 100 ml conteniendo 0.59 g (1.5 mmol) del intermediario del inciso 10.3 en 20 ml de 2-propanol. Después de calentar a reflujo durante 15 horas, el medio de reacción se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/etanol, 90:10). Las fracciones puras se concentraron al vacío y el residuo de evaporación se salificó en presencia de una solución molar de HCl en éter d etílico anhidro. Se obtuvo de color amarillo claro con un rendimiento del 40%. Punto de fusión: 234-236°C.
RMN ^? (400 MHz, DMSO d6, d) : 11.60 (s, 1H, NH+) ; 11.40 (s, 1H, NH+) ; 9.75 (s, 1H, NH+) ; 8.70 (s, 1H, NH+) ; 8.17 ( , 2H, tiofeno); 7.39 (s, 2H, Ph) ; 7.38 (m, 1H, tiofeno); 7.24 (m, 5H, Ph-N, OH), 4.26 (d, 2H, CH2-Ph, J = 4.6 Hz) ; 3.90 (m, 2H, piperazina); 3.35 (m, 4H, piperazina); 3.15 ( , 2H, piperazina); 1.41 (s, 18H, 2x tBu). IR: V0H 3624 cm" , 3418 cm" ; VC=N (amidina) : 1610 cm-1. Ejemplo 11: Clorhidrato de N-{4-[4-[3,5-dimetoxi-4- hidroxibenzoil] -1-piperazi il] -fenil}-2- tiofenocarboxiraicLa-rnida: 11 11.1) 2 , 6-dimetoxi-4-{ [4- (4-ni rofenil) -1-piperazinil] - carbonil}-fenol : En un matraz de 100 ml, se disolvieron 0.99 g (5 mmol) de ácido siríngico, 0.74 g (5.5 mmol) de hidroxibenzotriazol, 1.10 g (5.5 mmol) de diciclohexilcarbodiimida y 1.04 g (5 mmol) de l-(4-nitrofenil) -piperazina en 10 ml de DMF. Después de agitar a temperatura ambiente durante siete horas, la mezcla se filtró y el precipitado se enjuagó con 20 ml de DMF seguido por 100 ml de cloroformo. Se obtuvieron 2 g de un polvo amarillo conteniendo aproximadamente 20% de diciclohexilurea. El producto se utilizó tal cual en la siguiente etapa. RMN ^? (100 MHz, DMSO d6, d) : 7.69 (m, 4H, Ph-N02) ; 6.88 (s, 2H, Ph) ; 5.72 (m, 1H, OH), 3.91 (s, 6H, 2x 0CH3) ; 3.75 (m, 4H, piperazina); 3.49 m, 4H, piperazina). 11.2) 2,6-dimetoxi-4-{ [4- (4-aminofenil) -1-piperazinil]- carbonil}-fenol : En un matraz de Parr de 250 ml, se disolvieron 2 g del intermediario del inciso 11.1 en 40 ml de etanol absoluto/DMSO (1:3) en presencia de Pd/C al 10%. La mezcla se agitó a psi de hidrógeno a 25°C durante 15 horas. Después de filtrar en celita, el filtrado se concentró al vacío. El residuo de color café de la evaporación se recogió con 50 ml de acetato de etilo, el precipitado formado se eliminó por filtración, se enjuagó con 20 ml de acetato de etilo y el filtrado se sometió a extracción con 2 x 25 ml de una solución molar de HCl. La fase acuosa se alcalinizó mediante la adición de carbonato de sodio en polvo y se sometió a extracción con 2 x 50 ml de acetato de etilo. La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El polvo obtenido se recogió con 20 ml de éter dietílico conteniendo 3 ml de metanol, se filtró y se enjuagó utilizando éter dietílico. Se obtuvieron 400 mg (22% en las dos etapas) de cristales de color marrón. Punto de fusión: 182-183°C. RMN XH (100 MHz, DMSO d6, d) : 6.80 (s, 2H, Ph) ; 6.74 (m, 4H, Ph-NH) ; 4.80 (m, 2H, NH2) ; 3.91 (s, 6H, 2x OCH3) ; 3.77 (m, 4H, piperazina); 3.08 (m, 4H, piperazina). 11.3) Clorhidrato de N-{4-[4-[3,5-dimetoxi-4- hidroxibenzoil] -1-piperazinil] -f nil}2- tiofenocarboximidamida: 11 Se introdujeron 0.32 g (1.13 mmol) de yodhidrato de S-metil-2-tiofenotiocarboximida (Ann. chim. (1962), 7, 303-337) en un matraz de 100 ml conteniendo una solución de 0.4 g (1.13 mmol) del intermediario del inciso 11.2 en 10 ml de 2-propanol. Después de calentar a 50°C' durante 15 horas, el medio de reacción se concentró a seguedad al vacío. El residuo de la evaporación se recogió con 100 ml de una mezcla de acetato de etilo/solución saturada de carbonato de sodio (1:1). Apareció un precipitado el cual se filtró y se enjuagó sucesivamente con 20 ml de agua, 20 ml de acetato de etilo y 50 ml de éter. La base obtenida se salificó en presencia de una solución molar de HCl en éter dietílico anhidro. Después de filtrar, enjuagar con 10 ml de acetona y de secar, se obtuvieron 0.12 g (20%) de un polvo de color amarillo claro. Punto de fusión: 184-185°C. RMN XH )400 MHz, DMSO d6, d) : 11.47 (s, 1H, NH+) ; 9.78 (s, 1H, NH+) ; 8.76 (s, 1H, NH+) ; 8.18 (m, 2H, tiofeno); 7.37 ( , 1H, tiofeno); 7.28 (m, 4H, Ph-N) ; 6.74 (s, 2H, Ph) ; 4.27 (amplia s, 1H, OH); 3.80 (s, 6H, 2x OCH3) ; 3.70 (m, 4H, piperazina); 3.33 (m, 4H, piperazina). IR: V0H: 3423 cm" ; v=o (amida) : 1610 cm" ; VC=N (amida) : 1587 cm"1. Ejemplo 12: Clorhidrato de 3,4-dihidro-6-hidorxi-2,5,7,8- tetrameti-N- (4-nitrofenil) -2H-l-benzopiran-2- carboxamid : 12 12.1) 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-N- (4- nitrofenil) -2H-l-benzopiran-2-carboxamida: En un matraz de 100 ml, se agregaron' 1.62 g (10 mmol) de 1, 1' -carbonildiimidazol a una solución de 2.5 g (10 mmol) de Trolox® en 25 ml de THF. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, se añadió una solución de 4-nitroanilina en 20 ml de THF, por goteo. La agitación se continuó durante 15 horas y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se diluyó en 50 ml de diclorometano y se lavó sucesivamente con 25 ml de una solución molar de ácido clorhídrico, 25 ml de agua y 25 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El aceite obtenido se purificó en una columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo (p.e. 40-70°C) /acetato de etilo, 7:3). Después de concentrar las fracciones puras, se obtuvo un polvo de color amarillo claro con un rendimiento del 77%. Punto de fusión: 150-151°C. RMN XH (100 MHz, CDC13, d) : 8.68 (s, 1H, CONH); 7.91 (m, 4H, Ph); 4.59 (s, 1H, OH); 2.95-0.87 ( , 16H, Trolox®) . 12.2) 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7 ,8-tetrametil-N- (4- aminofeni1) -2H-1-benzopiran-2-carboxamida: Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el intermediario del inciso 9.2, en donde la 3, 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-N- (4-nitrofenil) -2H-l-benzopiran-2-carboxamida reemplazó al 2, 6-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-í [4- (4-nitrofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-fenol. El producto de la reacción se purificó en una columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo (p.e. 40-70°C) /acetato de etilo, 6:4). Se colectaron las fracciones puras y el disolvente se evaporó al vacío, obteniéndose un aceite incoloro con un rendimiento del 45%.
RMN ^? (100 MHz, CDCl3, d) : 8.19 (s, 1H, CONH); 7.00 (m, 4H, Ph) ; 4.59 (s, 1H, OH); 3.65 (amplia s, 2H, NH2) ; 2.95- 0.87 (Trolox®) . 12.3) Clorhidrato de 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8- tetra—?etil-N-{4- [2-tienil- (iminometil) -amino] - fenil}-2H-l-benzopiran-2-carboxamida: 12 Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el compuesto 1, en donde la 3, 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-N- (4-aminofenil) -2H-1-benzopiran-2-carboxamida reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- (4-aminofenil) -benzamida. Punto de fusión: 279-280°C. RMN ^? (400 MHz, DMSO d6, d) : 9.80 (s, 1H, NH+; 9.50 (s, 1H; NH+) ; 8.73 (s, 1H, NHCO) ; 8.18 ( , 2H, tiofeno); 7.60 (s, 1H, OH); 7.59 (m, 4H, Ph) ; 7.36 (m, 1H, tiofeno); 2.60-1.57 ( , 16H, Trolox®) .
IR: V0H 3236 cm" ; v=o (amida) : 1683 cm" ; V =N (amidina) : 1577 cm" . Ejemplo 13: Clorhidrato de N-{4- [4-[ (3,4-dihidro-6- hidroxi-2 ,5 , 7 , 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2- il) -carbonil] -1-piperazinil] -fenil}-2- tiofenocarboximidamida: 13 13.1) 3,4-dihidro-2,5/7,8-tetram til-2-{4-t (4- nitrofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-2H-1- benzopiran-6-ol : En un matraz de 100 ml se agregaron 1.62 g (10 mmol) de 1, l'-carbonildiimidazol a una solución de 2.5 g (10 mmol) de Trolox® en 25 ml de THF. Después de agitar durante una hora a temperatura ambiente, se añadió por goteo una solución de 1- (4-nitrofenil) -piperazina en 10 ml de DMF. La agitación se continuó durante 15 horas, posteriormente la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo de la evaporación se disolvió en 50 ml de diclorometano y se lavó sucesivamente con 3 x 25 ml de agua y 25 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre el sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El aceite obtenido se precipitó en 30 ml de una mezcla (95:5) de acetato de etilo/metanol, el sólido se filtró y se lavó con 2 x 20 ml de acetato de etilo. Se obtuvo un polvo de color amarillo claro con un rendimiento del 79%. Punto de fusión: 199-200°C. RMN XH (100 MHz, CDCl3, d) : 7.45 (m, 4H, Ph) ; 4.41-3.35 (m, 8H, piperazina); 2.95-1.25 (m, 16H, Trolox ) . 13.2) 3,4-dihidro-2,5/7,8-tetrametil-2-{4-[(4- aminofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-2H-1- benzopiran-6-ol : Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el intermediario del inciso 2.2, en donde el 3, 4-dihidro-2, 5, 7, 8-tetra etil-2-{4- [ (4-nitrofenil) -1-piperazinil] -carbonil }-2H-l-benzopiran-6-ol reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [ (4-nitrofenil) -metil] -benzamida. El producto de la reacción se purificó en una columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol, 9:1). Las fracciones puras se colectaron para producir, después de la evaporación del disolvente al vacío, un aceite de color marrón con un rendimiento del 66%. RMN XH (100 MHz, CDC13, 6) : 6.70 (m, 4H, Ph) ; 4.15-2.97 (m, 8H, piperazina); 2.80-0.90 (m, 18H, Trolox®). 13.3) Clorhidrato de N-'4-[4-[ (3,4-dihidro-6-hidroxi- 2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] - 1-piperazinil] -fenil}-2-tiofenocarboximidamida: 13 Se utilizó el mismo protocolo experimental gue el descrito para el compuesto 1, en donde la 3,4-dihidro-2, 5, 7, 8-tetrametil-2-{4- [ (4-aminofenil) -1-piperazinil] -carbonil }-2H-l-benzopiran-6-ol reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- (4-aminofenil) -benzamida. Sin embargo, la reacción es más lenta y requiere 15 horas de calentamiento. La base obtenida después de la extracción se purificó en una columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo (p.e. 40-70°C) /acetato de etilo, 3:7).
Las fracciones puras se concentraron al vacío y el residuo de la evaporación se salificó en presencia de una solución molar de HCl en éter dietílico anhidro. Se obtuvo un polvo de color amarillo claro con un rendimiento del 40%. Punto de fusión: 210-211°C. RMN ^? (100 MHz, DMSO d6, d) : 11.50 (s, 1H, NH+) ; 9.79 (s, 1H, NH+) ; 8.69 (s, 1H, NH+) ; 8.19 (m, 2H, tiofeno); 7.38 (m, 1H, tiofeno); 7.20 (m, 4H, Ph) ; 4.58 (amplia s, 1H, OH); 4.11 ( , 2H, piperazina); 3.61 (m, 2H, piperazina); 3.19 (m, 4H, piperazina); 2.62-1.55 (m, 16H, Trolox®).
IR: V0H: 3410 cm ; vc=o (amida) : 1642 cm ; VC=N (am dina) : 1613 cm . Ejemplo 14: N-{4-[4-[ (5-metoxi-lH-indol-3-il) - metilcarbonil] -1-piperazinil] -fenil}-2- tiofenocarboximidamida: 14 14.1) 1- [ (5-metoxi-lH-indol-3-il) -metilcarbonil] -4- (4- nitrofenil) -piperazina: En un matraz de 100 ml, se agregaron 1.62 g (10 mmol) de 1, 1' -carbonildiimidazol a una solución de 2.05 g (10 mmol) de ácido 5-metoxindol-3-acético en 10 ml de THF. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, se agregó por goteo una solución de 1- (4-nitrofenil) -piperazina en 10 ml de DMF. La agitación se continuó durante 15 horas. El medio de reacción posteriormente se concentró al vacío y el residuo de la evaporación se precipitó en 50 ml de una mezcla de acetato de etilo/agua (1:1). Después de filtrar, el sólido se enjuagó sucesivamente con 50 ml de agua, 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de diclorometano. Después de secar al vacío se obtuvo un polvo de color amarillo con un rendimiento del 91%. Punto de fusión: 239-240°C. RMN aH (100 MHz, DMSO d6, d) : 10.90 ( , 1H, NH) ; 6.63 (m, 4H, Ph-N02) ; 7.40-7.15 ( , 3H, indol); 6.87 (dd, 1H indol, Jorto = 8.7 Hz, Jmeta = 2.8 Hz) ; 3.90 (s, 2H, CH2-C0) ; 3.88 (s, 3H, OCH3) ; 3.79 (m, 4H, piperazina); 3.50 (m, 4H, piperazina) . 14.2) 1- [ (5-metoxi-lH-indol-3-il) -metilcarbonil] -4- (4- aminofenil) -piperazina: En un matraz de Parr de 250 ml, se disolvieron 1 g (2.53 mmol) del intermediario del inciso 14.1 en 30 ml de DMSO en presencia de Pd/C al 10%. La mezcla se agitó bajo 20 psi de hidrógeno, a 25°C durante siete horas. Después de filtrar en celita, el filtrado se concentró al vacío. El residuo de la evaporación se diluyó en 50 ml de acetato de etilo y se lavó con 3 x 50 ml de agua. Posteriormente, la fase orgánica se sometió a extracción con 2 x 25 ml de una solución molar de HCl . Después de que la solución acida se lavó con 2 x 25 ml de acetato de etilo, se alcalinizó utilizando carbonato de sodio en polvo. Una vez que el producto fue reextraido utilizando 2 x 50 ml de acetato de etilo, la solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol, 98:2). Las fracciones puras se colectaron y después de evaporar el disolvente a presión reducida, se obtuvieron 0.39 g de un polvo de color amarillo claro con un rendimiento del 46%. Punto de fusión: 119-120°C. RMN 1H (100 MHz, CDC13, d) : 8.32 (s, 1H, NH indólico) ; 7.27-6.80 (m, 4H, indol); 6.69 (m, 4H, Ph-NH2) ; 3.82 (s, 3H, OCH3) ; 3.80 (s, 2H, CH2-CO) ; 3.80 (m, 2H, piperazina); 3.62 (m, 2H, piperazina); 3.48 (s, 2H, NH2) ; 2.90 (m, 4H, piperazina) . 14.3) N-'4- [4- [ (5-metoxi-lH-indol-3-il) -metilcarbonil] -1- piperazinil] -fenil}-2-tiofenocarboximidamida: 14 Se utilizó el mismo protocolo experimental eme el descrito para el compuesto 1, en donde la 1- [ (5-metoxi-lH-indol-3-il) -metilcarbonil] -4- (4-aminofenil) -piperazina reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- (4-aminofenil) -benzamida. El producto esperado se aisló en forma de la base libre con un rendimiento del 20% (polvo de color amarillo claro) . Punto de fusión: 221-222°C.
RMN 1H (400 MHz, DMSO d6, d) : 10.78 (s, 1H, NH indólico) ; 7.72 (m, 1H, tiofeno); 7.59 (m, 1H, tiofeno); 7.22 (d, 1H, indol, J = 8.7 Hz) ; 7.19 ( , 1H, tiofeno); 7.09 (m, 2H, indol); 6.82 ( , 4H, Ph) ; 6.72 (m, 1H indol); 6.35 (s, 2H, NH2) ; 3.80 (s, 2H, CH2) ; 3.73 (s, 3H, CH3) ; 3.62 (m, 4H, piperazina); 2.95 (m, 4H, piperazina). IR: V0H 3414 cm ; vc=o (amida) : 1628 cm ; V=N (amidina) : 1590 cm-I Ejemplo 15: Fumarato de N- [4- [4- [{3- [3,5-bis- (1,1- dimetiletil) - -hidroxifenil] -l-oxo-2- propenil}-l-piperazinil] -fenil] ] -2- teio enocarboximidamida: 15 15.1) 2, 6-bis- (1 ,1-dimetiletil) -4-{3- [4- (4-nitrofenil) -1- piperazinil] -3-oxo-2-propenil}-fenol : Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el intermediario del inciso 11.1, en donde el ácido 3, 5-di-tert-butil-4-hidroxicinámico reemplazó al ácido siríngico. Se obtuvo un aceite con un rendimiento del 60%. : RMN XH (100 MHz, CDC13, d) : 7.71 (d, 1H, C=CH, J = 15.0 Hz); 7.51 (m, 4H, Ph-N02) ; 7.38 (s, 2H, Ph) ; 6.69 (d, 1H, HC=C, J = 15.0 Hz); 5.50 (s, 1H, OH); 3.88 (m, 4H, piperazina); 3.53 (m, 4H, piperazina); 1.47 (s, 18 H, 2x tBu) . 15.2) 2, 6-bis- (1,1-dimetiletil) -4-{3- [4- (4-aminofenil) -1- piperazinil] -3-oxo-2-propenil}-fenol : En un matraz de 50 ml equipado con un refrigerante, se disolvieron 0.5 g (1 mmol) del intermediario del inciso 15.1 en 5 ml de ácido clorhídrico concentrado y 5 ml de etanol absoluto. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadieron 1.69 g (7.5 mmol) de cloruro de estaño (dihidratado) en varias porciones. Después de esta adición, el medio de reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos. Posteriormente los disolventes se evaporaron al vacío, el residuo se recogió con 15 ml de agua, se neutralizó con sosa 2 N y se diluyó con 20 ml de diclorometano. El precipitado obtenido se filtró en celita y el filtrado se decantó. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, para producir 0.3 g (67%) de un aceite amarillo. RMN XH (100 MHz, CDC13, d) : 7.66 (d, 1H, C=CH; J = 15.0 Hz); 7.37 (s, 2H, Ph) ; 6.75 (m, 4H, Ph-NH2) ; 6.30 (d, 1H; HC=C, J = 15.0 Hz); 5.46 (s, 1H; OH); 3."80 (m, 4H; piperazina); 3.06 (m, 4H, piperazina); 1.46 (s, 18 H, 2x tBu) . 15.3) Fumarato de N- [4- [4- [{3- [3,5-bis- (1,1-dimetiletil) - 4-hidroxifenil] -l-oxo-2-propenil}-1-piperazinil] - fenil] ] -2-tiofenocarboximidamida: 15 Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el compuesto 1, en donde 2, 6-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-{3- [4- (4-aminofenil) -1-piperazinil] -3-oxo-2-propenil}-fenol reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- (4-aminofenil) -benzamida. El producto de la reacción fue salificado en presencia de una cantidad equimolar de ácido fumárico en etanol, a reflujo. Se obtuvo el compuesto 15 en forma de un polvo amarillo con un rendimiento del 22%. Punto de fusión: 170.5-173°C. RMN XH (400 MHz, DMSO d6, d) : 7.77 (s, 1H, tiofeno); 7.67 (d, 1H, tiofeno, J = 5.0 Hz) ; 7.48 (d, 1H, C=CH, J = 15.0 Hz); 7.39 (s, 2H, Ph) ; 7.34 (amplia s, 1H, OH); 7.13 (t, 1H, tiofeno, J = 4.0 Hz) ; 7.05 (d, 1H, HC=C, J = 15.0 Hz) ; 6.92 (m, 4H, Ph-N) ; 6.60 (s, 2H, CH=CH fumarato); 3.78 ( , 4H, piperazina); 3.13 (m, 4H, piperazina); 1.41 (s, 18 H, 2x tBu) . IR: v0H: 3619 cm"1, 3300 cm"1; vc=o (amida) : 1640 cm"1; v=c: 1600 cm" ; V=N (amidina) : 1570 cm" . Ejemplo 16: Clorhidrato de 3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4- hidroxi-N-{3- [ [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino- feni1] -meti1}-benzamida: 16 16.1) 3,5-bis-(l,l-dimetiletil) -4-hidroxi-N-[ (3- nitrofenil) -metil] -benzamida: Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el intermediario del inciso 2.1, en donde el clorhidrato de 3-nitrobencilamina reemplazó al clorhidrato de 4-nitrobencilamina. Se obtuvo un polvo blanco con un rendimiento del 63%. Punto de fusión: 210-211°C. RMN XH (100 MHz, DMSO, d) : 9.12 (m, 1H, NH) ; 8.25 ( , 2H, Ph-N02); 7.80 (m, 4H, Ph-N02 + Ph-OH) ; 7.60 (amplia s, 1H, OH); 4.68 (d, 2H, CH2, J = 6 Hz) ; 1.55 (s, 18H, 2 x tBu). 16.2) 3,5-bis-(l,l-dimetiletil)-4-hidroxi-N-[{3- aminofenil) -metil] -benzart-ida: En un matraz de Parr de 250 ml, se disolvieron 2.40 g (6.2 mmol) de 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [ (3-nitrofenil) -metil] -benzamida en 45 ml de una mezcla de etanol absoluto/THF (1:2), en presencia de Pd/C al 10%. La mezcla se agitó bajo 20 psi de hidrógeno, a 30°C durante tres horas. Después de filtrar en celita, el filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo, 60:40) . Las fracciones puras se colectaron y se concentraron a presión reducida para obtener 0.94 g (45%) de un polvo blanco. Punto de fusión: 171-172°C. RMN ^ (100 MHz, CDC13, d) : 7.20 (m, 2H, Ph-NH2) ; 6.70 (m, 4H, Ph-NH2 + Ph-OH); 6.34 (m, 1H, NH) ; 5.55 (s, 1H, OH); 4.56 (d, 2H; CH2, J = 6 Hz) ; 3.70 (amplia s, 2H, NH2) ; 1.49 (s, 18H, 2 x tBu) . 16.3) Clorhidrato de 3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi- N-{3- [ [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil] - meti1}-benzamida: 16 Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el compuesto 1, en donde la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -hidroxi-N- [ (3-aminofenil) -metil] -benzamida reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- (4-aminofenil) -benzamida. Después de salificar con una solución molar de HCl en una mezcla de acetona/metanol anhidro, se obtuvo un polvo de color amarillo claro con un rendimiento del 50%. Punto de fusión: 226-227°C. RMN XH (400 MHz, DMSO d6, d) : 11.71 (s, 1H, NH+) ; 9.93 (s, 1H, NH+) ; 9.10 (s, 1H, CONH); 9.00 (s, 1H, NH+) ; 8.18 (m, 2H, tiofeno); 7.70 (s, 2H, Ph) ; 7.42 (m, 6H, tiofeno, Ph— NH, OH); 4.50 (d, 2H, CH2-NHC0, J = 5.4 Hz) ; 1.40 (s, 18H, 2 x tBu) . -1 -1 IR: VQH 3420 cm ; v =ob ( amida) : 1639 cm ; VC=N (amidina) : 1578 cm . Ejemplo 17: Clorhidrato de N- [3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4- hidroxifenil] -N' -{ {4- [ (2-tienil- (imino) - metil) -amino] -fenil}-metil}-urea: 17 17.1) 4-amino-2, 6-bis- (1 , 1-dimetiletil) -fenol : En un matraz de Parr de 250 ml, se disolvieron 3, 6 g (14 mmol) de 4-nitro-2, 6-bis- (1, 1-dimetiletil) -fenol (J. Org. Chem. (1968), 33, (1), 223-226) en 60 ml de una mezcla (2:1) de etanol y diclorometano, en presencia de una cantidad catalítica de Pd/C al 10%. La mezcla se agitó durante dos horas a 20°C, bajo 20 psi de hidrógeno. Después de filtrar en celita, el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El polvo de color marrón rojizo obtenido se suspendió en heptano (30 ml) , se filtró y se enjuagó con un volumen igual de heptano. El producto esperado se obtuvo en forma de un polvo de color salmón rosado, con un rendimiento del 50% (1.56 g) . Punto de fusión: 123-124°C. RMN XH (100 MHz, CDC13/ d) : 6.60 (s, 2H, Ph) ; 4.65 (amplia s, 1H, OH); 3.15 (amplia s, 2H, NH2) ; 1.42 (s, 18H, 2 x tBu) . 17.2) Cloruro de ácido 4-nitrofenilacético: Se agregaron 3.75 ml (7.5 mmol) de una solución 2 molar de cloruro de oxalilo en diclorometano, a 20°C, a una solución de 0.9 g (5 mmol) de ácido 4-nitrofenilacético en una mezcla compuesta por 10 ml de diclorometano y 0.5 ml de DMF. Después de agitar durante 30 minutos, la solución se concentró al vacío. El aceite amarillo obtenido se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. 17.3) Isocianato de 4-nitrobencilo: El cloruro de ácido 4-nitrofenilacético disuelto en acetona anhidra (7.5 ml) se agregó lentamente a una solución acuosa de 0.75 g (11.5 mmol) de azida de sodio y se enfrió a 0°C. La agitación del medio de reacción se mantuvo durante una hora después de concluida la adición, a 0-5°C. El medio de reacción se diluyó con 30 ml de cloroformo, se decantó y la fase orgánica se lavó con agua (20 ml) seguido por una solución saturada de cloruro de sodio (20 ml) . Después de secar en sulfato de sodio, la fase orgánica se filtró y se concentró parcialmente al vacío (~ 20 ml) . Esta solución de acilazida en cloroformo se calentó a reflujo durante una hora. El isocianato obtenido se utilizó directamente, en solución, en la siguiente etapa. 17.4) N- [3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N' - [ (4-nitrofenil) -metil] -urea: Se agregaron 1.1 g (5 mmol) de 4-amino-2, 6-bis- (1, 1-dimetiletil) -fenol, en una sola porción, a la solución de isocianato (intermediario del inciso 17.3) (teóricamente 5 mmol) en 20 ml de cloroformo. Después de agitar durante dos horas a 20°C, el precipitado que apareció se filtró y se enjuagó con cloroformo (2 x 20 ml) . Se obtuvo un polvo amarillo con un rendimiento del 72%. Punto de fusión: 240-241°C. RMN XH (100 MHz, DMSO d6, d) : 8.60 (s, 1H, NH-Ph) ; 8.01 (m, 4H, Ph-N02) ; 7.30 (s, 2H, Ph-OH); 6.77 (m, 1H, NH-CH2) i 6.71 (s, 1H, OH); 4.52 (d, 2H, CH2, J - 5.5 Hz) ; 1.49 (s, 18H, 2x tBu) . 17.5) N-t(4-aminofel)-metil]-N'-[3,5-bis-(l,l- dim tiletil) - -hidroxifenil] -urea: En un matraz de 100 ml de se disolvieron 0.55 g (1.38 mmol) de N- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4- hidroxifenil] -N' -[ (4-nitrofenil) -metil] -urea en una mezcla 2:1 de etanol y acetato de etilo, en presencia de Pd/C al 10%. Después de hidrogenar durante una hora y media a 20°C, bajo 2p psi, la mezcla se filtró en celita y el filtrado se concentró al vacío. El residuo de la evaporación se diluyó en 20 ml de éter dietílico y el producto esperado cristalizó espontáneamente. Los cristales se filtraron y se enjuagaron con 20 ml de éter dietílico. Se obtuvo un polvo blanco con un rendimiento del 60% (0.31 g) . Punto de fusión: 194-195°C. RMN XH (100 MHz, CDC13, d) : 7.08 (s, 2H, Ph-OH) ; 6.87 (m, 4H, Ph-NH2); 6.15 (s, 1H, NH-Ph) ; 5.14 (s, 1H, OH); 4.89 (m, 1H, NH-CH2); 4.41 (d, 2H, CH2, J = 5.5" Hz) ; 3.65 (amplia s, 2H, NH2) ; 1.40 (s, 18H, 2x tBu). " 17.6) Clorhidrato de N- [3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4- hidroxifenil] -N' -{ {4- [2-tienil- (iminometil) -amino] - feni1}-meti1} rea: 17 Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el compuesto 1, en donde la N-[(4-aminofenil) -metil] -N' - [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]-urea reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- (4-aminofenil) -benzamida. Después de salificar con una solución molar de HCl en éter dietílico anhidro, se obtuvo un polvo blanco con un rendimiento del 45%. Punto de fusión: 236-237°C. RMN XH (400 MHz, DMSO d6, d) : 11.42 (amplia s, 1H, NH+) ; 9.77 (amplia s, 1H, NH+) ; 8.92 (amplia s, 1H, NH+) ; 8.54 (s, 1H, NH-Ph) ; 8.11 (m, 2H, tiofeno); 7.42 (m, 5H, Ph-N, tiofeno); 7.19 (s, 2H, Ph) ; 6.70 (m, 1H, NH-CH2) ; 6.60 (s, 1H, OH); 4.35 (d, 2H, CH2, J = 5.5 Hz); 1.34 (s, 18H, 2x tBu) . IR: V0H 3624 cm"1; vc=o (urea) : 1644 cm"1; VC=N (amidina) : 1569 cm"1. Ejemplo 18: Clorhidrato de N- [5- [{3- (3,5-bis- (1,1- dimetiletil) -4-hidroxif nil) -l-oxo-2- propenil}-amino] -2-hidroxifenil] -2- tiofenocarboxiinidamida: 18 18.1) 3- [ (3,5-bis- (1 , 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N- (4- hidroxi-3-nitrofenil) -2-propenamida: Se introdujeron en un matraz de 50 ml conteniendo 10 ml de THF, 1.78 g (6.4 mmol) de ácido 3, 5-di-tert-butil-4-hidroxicinámico 0.99 g (6.4 mmol) de 4-amino-2-nitrofenol previamente diluido en 10 ml de DMF, 0.86 g (6.4 mmol) de hidroxibenzotriazol y 1.32 g (6.4 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. El medio de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, el precipitado que apareció se filtró y se enjuagó con acetato de etilo. Después de concentrar la solución a presión reducida, el residuo se diluyó con 20 ml de acetato de etilo y la parte insoluble se filtró nuevamente. El filtrado se lavó con 20 ml de una solución saturada de carbonato de sodio, seguido por 20 ml de agua y 20 ml de una solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de sodio, la solución orgánica se filtró y se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo, 8:2) . Las fracciones puras se colectaron y se concentraron al vacío para obtener 1.95 g (47%) del compuesto esperado en forma de un polvo de color amarillo-anaranjado. Punto de fusión: 231-232°C. RMN XH (100 MHz, CDCl3, d) : 10.45 (s, 1H, NH) ; 8.45 (d, 1H, Ph-N02, J = 1-7 Hz); 7.98 (dd, 1H, Ph-N02, J = 1.7 Hz y J = 6.8 Hz) ; 7.78 (d, 1H,-CH=CH-, J = 10.5 Hz) ; 7.75 (s, 1H, OH); 7.40 (s, 2H, Ph-OH); 7.20 (d, 1H, Ph-N02) ; 6.48 (d, 1H, -CH=CH) ; 5.51 (s, 1H, OH); 1.50 (s, 18H, 2 x tBu). 18.2) 3- [ (3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) - -hidroxifenil] -N- (4- hidroxi-3-aminofenil) -2-propenamida: En un matraz de 100 ml equipado con un refrigerante, se disolvieron 0.9 g (2.18 mmol) de 3- [(3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N- (4-hidroxi-3-nitrofenil) -2-propenamida en 20 ml de acetato de etilo, se agregaron 2.46 g (10.9 mmol) de cloruro de estaño (dihidratado) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante tres horas. Después de regresar a la temperatura ambiente, el medio de reacción se vació en una solución agitada de bicarbonato de sodio (0.1 M) , formándose un precipitado el cual se eliminó por filtración en celita. El filtrado se decantó y la fase acuosa se sometió a extracción con 20 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se colectaron y el combinado se lavó con 20 ml de agua seguido por 20 ml de una solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de sodio y filtrar, la solución orgánica se concentró a sequedad bajo un vacío parcial. El residuo de la evaporación se suspendió en una mezcla de heptano/acetato de etilo (1:1) y se filtró para producir un polvo de color amarillento con un rendimiento del 53%. El producto se utilizó tal cual en la siguiente etapa. 18.3) Clorhidrato de N- [5- [{3- (3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) - 4-hidroxifenil) -1-oxo-2-propeni1}-amino] -2- hidroxifenil] -2-tiofenocarboximida_nida: 18 Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el compuesto 1, en donde la 3- [ (3, 5-bis- (1,1) -di etiletil) -4-hidroxifenil] -N- (4-hidroxi-3-aminofenil) -2-propenamida reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- (4-aminofenil) -benzamida. La base libre se purificó en una columna de gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo, 35:65). Las fracciones puras se colectaron y se concentraron a presión reducida. El residuo de la evaporación se diluyó con 10 ml de acetona y se salificó con una solución molar de HCl en éter anhidro, como se describió ya previamente. Se obtuvieron 0.35 g (62%) de un polvo amarillo. Punto de fusión: 199-200°C. RMN XH (400 MHz, DMSO, d) : 11.11 (s, 1H, NH+) ; 10.29 (s, 1H, NH+) ; 10.17 (s, 1H, NH+) ; 9.71 (s, 1H, CONH); 8.61 (amplia s, 1H, OH); 8.14 (m, 2H, tiofeno); 7.70 (s, 1H, Ph-N) ; 7.53 (m, 1H, Ph-N) ; 7.48 (d, 1H, -CH=CH-, J = 14.7 Hz) ; 7.37 (m, 4H; Ph-tBu + OH + Ph-N); 7.05 (m, 1H, tiofeno); 6.68 (d, 1H, -CH=CH-); 1.41 (s, 18H, 2 x tBu). ' IR: VOH 3624 c "1, 3415 cm"1; vc=o (amida) : 1656 cm"1; vC-=c: 1616 cm"1; V =N (amidina) : 1587 cm"1. Ejemplo 19: Clorhidrato de N-[3- [ {3- (3,5-bis- (1,1- dimetiletil) -4-hidroxifenil) -l-oxo-2- propenil}-amino] -4-hidroxifenil] -2- tiofenocarboximidamida: 19 19.1) 3- [ (3,5-bis- (1 , 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N- (2- hidroxi-5-nitrofenil) -2-propenamida: Se utilizó el mismo protocolo experimental cjue el descrito para el intermediario del inciso 18.1, en donde el 2-amino-4-nitrofenol reemplazó al 4-amino-2-nitrofenol. Se obtuvo un polvo de color amarillo claro con un rendimiento del 25%. Punto de fusión: 256-257 °C. RMN aH (400 MHz, DMSO, d) : 11.79 (amplia s, 1H, OH); 9.59 (s, 1H, NH) ; 9.21 (amplia s, 1H, Ph-N02) ; 7.90 (resolución deficiente dd, 1H, Ph-N02, J = 8.1 Hz) ; 7.52 (d, 1H, -CH=CH-, J = 15.5 Hz); 7.47 (s, 1H, OH); 7.42 (s, 2H, Ph-OH); 7.15 (d, 1H, -CH=CH-); 7.04 (d, 1H, Ph-N02) ; 1.42 (s, 18H, 2 x tBu) . 19.2) 3-[ (3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N- (2- hidroxi-5-ámino enil) -2-propenamida: Se utilizó el mismo protocolo experimental e e el descrito para el intermediario del inciso 18.2, en donde la 3-[ (3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N-(2-hidroxi-5-nitrofenil) -2-propenamida reemplazó a la 3-[(3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N- (4-hidorxi-3-nitrofenil) -2-propenamida. Se obtuvo un polvo de color amarillo con un rendimiento del 74%. El producto se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. 19.3) Clorhidrato de N- [5- [{3- (3,5-bis- (1,1-dimetiletil) - 4-hidroxifenil) -l-oxo-2-propenil}-amino] -2- hidroxifenil] -2-tiofenocarboximidamida: 19 Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el compuesto 1, en donde la 3- [ (3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N- (2-hidroxi-5-aminofenil) -2-propenamida reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- (4-aminofenil) -benzamida. Después de salificar con una solución molar de HCl en éter dietílico anhidro, se obtuvo un polvo amarillo con un rendimiento del 54%. Punto de fusión: 256-257°C. RMN XH (400 MHz, DMSO d6, d) : 11.32 (s, 1H, NH+) ; 10.67 (s, 1H, NH+) ; 9.69 (s, 1H, NH+) ; 9.55 (s, 1H, CONH); 8.70 (amplia s, 1H, OH); 8.19 (m, 2H, tiofeno); 7.48 (d, 1H, -CH=CH-, J = 15.5 Hz) ; 7.40 (s, 2H, Ph-tBu) ; 7.37 (m, 2H, Ph-N); 7.34 (s, 1H, OH); 7.13 (d, 1H, -CH=CH-) ; 7.10 (m, 1H, Ph-N); 6.99 (m, 1H, tiofeno); 1.41 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: vOH: 3623 cm"1, 3410 c "1; vc=o (amida) : 1652 cm"1; vc=c: 1616 cm ; VC=N (amidina) : 1587 cm . Ejemplo 20: Clorhidrato de N-{4- [4- [3,4 ,5- trihidroxibenzoil] -1-piperazinil] - enil}-2- tiofenocarboximidamida: 20 20.1) 5-{ [4- (4-nitrofenil) -1-piperazinil] -carbonil}- benceno-1 ,2 ,3-triol : Se utilizó el mismo protocolo experimental gue el descrito para el intermediario del inciso 8.1, en donde la 1- (4-nitrofenil) -piperazina reemplazó a la 4-nitrofenetilamina. Se obtuvo un polvo amarillo gue todavía contenía trazas de impurezas, con un rendimiento del 43%.
RMN XH (100 MHz, DMSO, d) : 9.17 (amplia s, 2H, 2x -OH); 8.55 (amplia s, 1H, -OH); 7.57 (m, 4H, Ph-N02) ; 6.40 (s, 2H, Ph-OH); 3.59 (resolución deficiente m, 8 H, piperazina) . 20.2) 5-{ [4- (4-amino enil) -1-piperazinil] -sarbonil}- benceno-1,2 ,3-triol : Se utilizó el mismo protocolo experimental gue el descrito para el intermediario del inciso 2.2, en donde el 5-{ [4- (4-nitrofenil) -1-piperazinil] -carbonil }-benceno- 1,2,3-triol reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N-[ (4-nitrofenil) -metil] -benzamida. Se obtuvo un polvo de color beige con un rendimiento del 61%. Éste se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN XH (100 MHz, DMSO, d) : 9.12 (amplia s, 2H, 2x -OH); 8.55 (amplia s, 1H, -OH); 6.61 (m, 4H, Ph-NH2) ; 6.34 (s, 2H, Ph-OH); 3.59 (m, 4H, piperazina); 2.89 (m, 4H, piperazina) . .3) Clorhidrato de N-{4-[4-[3,4,5-trihidroxibenzoil]-l- piperazinil] -fenil}-2-tiofenocarboxiraida_aida: 20 Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el compuesto 1, en donde el 5-{[4-(4-aminofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-benceno-l, 2, 3-triol reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- (4-aminofenil) -benzamida. Después de un tratamiento con una solución molar de HCl en éter dietílico anhidro, se obtuvo un polvo de color marrón con un rendimiento del 25%. Punto de fusión: 198-205°C. RMN XH (400 MHz, DMSO d6, d) : 11.38 (s, 1H, NH+) ; 9.75 (s, 1H, NH+) ; 9.00 (amplia s, 1H, OH); 8.75 (s, 1H, NH+) ; 8.15 (m, 2H, tiofeno); 7.39 ( , 1H, tiofeno); 7.22 (m, 4H, Ph-N) ; 6.40 (s, 2H, Ph) ; 5.11 (amplia s, 2H, 2 x OH); 3.65 ( , 4H, piperazina); 3.29 (m, 4H, piperazina). IR: 399 cm -1; vc=o (amida) : 1696 cm—1 V0H: 3 ; VC=N (amidina) : 1588 cm" . Ejemplo 21: Clorhidrato de N- [3,5-bis- (1,1-climetiletil) -4- hidro ifenil] -N' -{ {4- [ (2-tienil- (imino) - metil) -amino] -fenil}-carbonilamino}-urea: 21 21.1) N- [3,5-bis- (1 ,1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N' - [ (4-nitrofenil) -carbonilamino] -urea: Se disolvieron 0.22 g (0.73 mmol) de trifosgeno a 20°C, en un matraz de 50 ml de tres cuellos equipado con un embudo de adición, bajo una atmósfera de argón. Después de una hora, se añadió por goteo una solución de 0.44 g (2 mmol) de 4-amino-2, 6-bis- (1, 1-dimetiletil) -fenol (intermediario del inciso 17.1) y 0.38 ml (2.2 mmol) de diisopropiletilamina en 7 ml de diclorometano anhidro. Cinco minutos después de concluir esta adición, se añadió en una sola porción una solución de 0.36 g (2 mmol) de 4-nitrobenzoilhidrazida y 0.38 ml (2.2 mmol) de diisopropiletilamina en 4 ml de DMF anhidra. Después de agitar durante cuatro horas a 20°C, el medio de reacción se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo de la evaporación se diluyó en 40 ml de acetato de etilo y la solución orgánica se lavó sucesivamente con tres porciones de 20 ml de agua y con 20 ml de una solución saturada de cloruro de sodio. Después secar sobre sulfato de sodio, la solución orgánica se filtró y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en heptano, se agitó y se filtró para obtener un polvo amarillo con un rendimiento del 86%. Punto de fusión: 163-164°C. RMN 1H (100 MHz, DMSO d6, d) : 10.65 (amplia s, 1H, NH amida); 8.72 (s, 1H, NH-Ph) ; 8.38 (m, 4H, Ph-N0 ) ; 8.20 (s, 1H, CO-NH-NH) ; 7.36 (s, 2H, Ph-OH); 6.78 (s, 1H, OH); 1.50 (s, 18H, 2 x tBu) . 21.2) N- [ ( -aminofenil) -carbonilamino] -N' - [3,5-bis- (1,1- dimetiletil) -4-hidroxifenil] -urea: En un matraz de Parr de 250 ml, se disolvieron 0.72 g (1.68 mmol) de N- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N'- [ (4-nitrofenil) -carbonilamino] -urea en 30 ml de etanol absoluto en presencia de Pd/C al 10%. La mezcla se agitó bajo psi de hidrógeno a 30°C, durante dos horas. Después de filtrar en celita, el filtrado se concentró al vacío. Residuo de la evaporación se suspendió en éter dietílico (20 ml) , se agitó y se filtró para obtener un polvo de color amarillo claro con un rendimiento del 75%. Punto de fusión: 245-246°C. RMN XH (100 MHz, DMSO d6, d) : 9.84 (amplia s, 1H, NH amida); 8.56 (s, 1H, NH-Ph) ; 7.85 (m, 2H, Ph-NH2) ; 7.74 (s, 1H, CO-NH-NH) ; 7.38 (s, 2H, Ph-OH); 6.78 (s, 1H, OH); 6.60 (m, 2H, Ph-NH2); 5.80 (amplia s, 2H, NH2) ; 1.50 (s, 18H, 2 x tBu) . 21.3) Clorhidrato de N- [3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4- hidroxifenil] -N' -{ {4- [ (2-tienil- (imino) -metil) - amino] -fenil} -carbonilamino}-urea: 21 Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el compuesto 1, en donde la N-[(4-aminofenil) -carbonilamino] -N' - [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -urea reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil)-4-hidroxi-N- (4-aminofenil) -benzamida. La base libre se purificó en una columna de gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo, 1:1) . Las fracciones puras se colectaron y el combinado se concentró a presión reducida. El residuo de la evaporación se diluyó con 15 ml de acetona y se salificó con una solución molar de HCl en éter anhidro, de la manera previamente descrita. Se obtuvieron 0.40 (58%) de un polvo amarillo. Punto de fusión: 254-255°C. RMN 1H (400 MHz, DMSO, d) : 11.68 (amplia s, 1H, NH+) ; .32 (s, 1H, NH amida); 9.94 (amplia s, 1H, NH+) ; 9.13 (amplia s, 1H, NH+) ; 8.68 (s, 1H, NH-CO) ; 8.18 (m, 2H, tiofeno); 8.07 (m, 3H, CO-NH-NH + Ph-NH) ; 7.58 ( , 2H, Ph-NH) ; 7.39 (m, 1H, tiofeno); 7.22 (s, 2H, Ph-OH); 6.60 (s, 1H, OH); 1.36 (s, 18H, 2 x tBu). IR: vOH: 3627 c "1; vc=o (amida) , vc=o (urea) : 1654 cm" ; 1602 cm" ; VC=N (amidina) : 1559 cm" . Ejemplo 22: Clorhidrato de N-[3,5-bis-(l, 1-dimetiletil) -4- hidroxifenil] -N' -{ {4- [ (2-tienil- (imino) - metil) -amino] -fenil}-metil}-tiourea: 22 22.1) N- [3,5-bis- (1 , 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N' - [ (4-nitrofenil) -metil] -tiourea: Se obtuvo el compuesto del inciso 22.1 mediante la acción del reactivo de Lawesson sobre el intermediario del inciso 17.4, de conformidad con un protocolo experimental descrito en la literatura científica ( J. Med. Chem. (1995), 38 (18), 3558-3565). Se obtuvo un polvo de color amarillo claro con un rendimiento del 80%. Punto de fusión: 218-220°C. RMN X (100 MHz, CDC13, d) : 7.85 (m, 4H, Ph-N02) ; 7.70 (s, 1H, NH-Ph); 7.05 (s, 2H, Ph-OH); 6.21 (m, 1H, NH-CH2) ; 5.40 (s, 1H, OH); 5.00 (d, 2H, CH2, J = 6.5 Hz) ; 1.41 (s, 18H, 2 x tBu) . 22.2) N- [(4-aminofenil) -metil] -N' - [3,5-bis- (1,1- dimetiletil) -4-hidroxi enil] -tiourea: Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el intermediario del inciso 18.2, en donde el intermediario del inciso 22.1 reemplazó a la 3-[(3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N- (4-hidroxi-3-nitrofenil) -2-propenamida. Se obtuvo un polvo de color beige con un rendimiento del 70%. Punto de fusión: 167- 169°C. RMN ?R (100 MHz, CDCI3, d) : 7.48 (amplia s, 1H, NH-Ph); 6.95 (s, 2H, Ph-OH); 6.81 (m, 4H, Ph-NH ) ; 5.98 (m, 1H, NH-CH2) ; 5.28 (s, 1H, OH); 4.69 (d, 2H, CH2, J = 5.5 Hz) ; 3.62 (amplia s, 2H, NH2) ; 1.40 (s, 18H, 2 x tBu). 22.3) Clorhidrato de N- [3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4- hidroxifenil] -N' -{ {4- [ (2-tienil- (imino) -metil) - amino] - enil}-metil} -tiourea: 22 Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el intermediario del inciso 17.6, en donde el intermediario del inciso 22.2 reemplazó a la N-[(4-aminofenil) -metil] -N' - [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]-urea. Se obtuvo un polvo de color amarillo pálido con un rendimiento del 15%. Punto de fusión: 203-205°C. RMN XH (400 MHz, DMSO d6, d) : 11.52 (amplia s, 1H, NH+) ; 9.86 (amplia s, 1H, NH+) ; 8.98 (amplia s, 1H, NH+) ; 8.39 (s, 1H, NH-Ph); 8.16 (m, 2H, tiofeno); 7.46 (m, 6H, Ph-N, tiofeno, NH-CH2); 7.18 (s, 2H, Ph) ; 6.92 (s, 1H, OH); 4.80 (amplia s, 2H, CH2) ; 1.35 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: V0H: 3630 cm ; vc=o (urea) : 1649 cm ; VC=N (amidina) : 1600 cm"1. Ejemplo 23: Clorhidrato de N- [3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4- hidroxifenil] -W -{2-'4- [ (2-tienil- (imino) - metil) -amino] -fenil}-etil}-urea: 23 23.1 N-[3,5-bis-(l,l-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N'-[2- (4-ni rofenil) -etil] -urea: Se utilizó el mismo protocolo experimental e e el descrito para el intermediario del inciso 21.1, en donde la 4-nitrofenetilamina reemplazó a la 4-nitrobenzoilhidrazida.
Se obtuvo un polvo de color beige con un rendimiento del 80%. Punto de fusión: 185-186°C. RMN XH (100 MHz, CDC13, d) : 7.75 (m, 4H, Ph-N02) ; 7.00 (s, 2H, Ph-OH) ; 6.05 (s, 1H, OH); 5.18 (s, 1H, NH) ; 4.68 (m, 1H, NH-CH2); 3.50 (m, 2H, NH-CH2) ; 2.92 (m, 2H, CH2) ; 1.40 (s, 18H, 2 x tBu) . 23.2 N- [2- (4-aminofenil) -etil] -N' - [3,5 , -bis- (1 , 1- dimetiletil) -4-hidroxifenil] -urea: Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el intermediario del inciso 22.1, en donde el intermediario del inciso 23.1 reemplazó a la N-[3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N' - [ (4-nitrofenil) -carbonilamino] -urea. Se obtuvo un polvo blanco con un rendimiento del 56%. Punto de fusión: 192-194°C. RMN XH (100 MHz, DMSO d6, d) : 8.25 (amplia s, 1H, Ph-NH-CO) ; 7.22 (s, 2H, Ph-OH); 6.79 (m, 4H, Ph-NH2) ; 6.65 (s, 1H, OH); 5.92 (m, 1H, NH-CH ) ; 4.98 (amplia s, 2H, -NH2) ; 3.31 (m, 2H, NH-CH ) ; 2.65 (m, 2H, CH2) ; 1.48 (s, 18H, 2 x tBu) . 23.3 Clorhidrato de N- [3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4- hidroxifenil] -N' {2-{4- [ (2-tienil- (imino) -metil) - amino] -fenil}-etil}-urea: 23 Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el compuesto 1, en donde el intermediario del inciso 23.2 reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- (4-aminofenil) -benzamida. La base libre se purificó en una columna de gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo, 1:1). Las fracciones puras se colectaron y se concentraron a presión reducida. El residuo de la evaporación se diluyó con 15 ml de acetona y se salificó con una solución molar de HCl en éter anhidro, de la manera previamente descrita. Finalmente, se obtuvieron 0.25 g (24%) de un polvo de color amarillo claro. Punto de fusión: 207-210°C. RMN XH (400 MHz, DMSO d6, d) : 11.48 (amplia s, 1H, NH+) ; 9.83 (amplia s, 1H, NH+) ; 8.95 (amplia s, 1H, NH+) ; 8.50 (s, 1H, NH-CO); 8.18 (m, 2H, tiofeno); 7.38 (m, 5H, Ph-NH + tiofeno); 7.18 (s, 2H, Ph-OH) ; 6.55 (s, 1H, OH); 6.21 (m, 1H, CO-NH-CH2) ; 3.35 (m, 2H, NH-CH2) ; 2.78 (m, 2H, CH ) ; 1.36 8s, 18H, 2 x tBu) . —1 -1 -1 IR: V0H 3631 cm ; Vc=o (urea) : 1654 cm , 1600 cm ; VC=N (amidina) : 1560 cm" . Ejemplo 24 : Clorhidrato de N- (4-{4- [ (3,4-dihidro-6-metoxi- 2,5,7, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) - carbonil ] -1 -piperazinil } -fenil) -2- tiof enoesarboxirr-idamida : 24 24.1) l-{ [3,4-dihidLro-6-metoxi-2,5,7 ,8-tetrametil-2H-l- benzopiran-2-il] -carbonil}-4- (4 -nitrofenil) - piperazina: El protocolo experimental fue idéntico al descrito para el intermediario del inciso 13.1, en donde el ácido (±)-3,4-dihidro-6-metoxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-caroxílico (preparado de conformidad con CHIMIA (1991), 45 (4), 121-3), reemplazó al (±) Trolox®. Se obtuvo un polvo amarillo. RMN ''? (100 MHz, CDC13, d) : 7.45 (m, 4H, Ph) ; 3.60 (s, 3H, CH3O) ; ®3.40 (m, 4H, piperazma) ; 3.00 (m, 4H, piperazina); 2.50-1.60 (m, 16H, Trolox ) . 24.2) l-{ [3,4-dihidro-6-metoxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l- benzopiran-2-il] -carbonil}-4- (4-amino enil) - piperazina: El protocolo experimental fue idéntico al descrito para el intermediario del inciso 13.2, en donde el intermediario del inciso 24.1 reemplazó al 3,4-dihidro-2, 5, 7, 8-tetrametil-2-{4- [ (4-nitrofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-2H-l-benzopiran-6-ol. Se obtuvo un aceite, el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa. RMN XE (100 MHz, CDCI3, d) : 6.70 (m, 4H, Ph) ; 3.90 (amplia d, 4H, piperazina); 3.60 (s, 3H, CH3O) ; 3.45 (amplia s, 2H, NH2) ; 2.90 (m, 4H, piperazina); 2.60-1.60 (m, 18H, Trolox®) . 24.3) Clorhidrato de N-(4-{4-[ (3,4-dihidro-6-metoxi- 2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] - 1-piperazinil}-fenil) -2-tiofenocarboximidamida: 24 Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el compuesto 13, en donde el intermediario del inciso 24.2 reemplazó al 3, -dihidro-2, 5, 7, 8-tetrametil-2-{4- [ (4-aminofenil) -1-piperazinil] -carbonil }-2H-benzopiran-6-ol. Se obtuvo un polvo de color amarillo claro. Punto de fusión: 190-195°C. RMN 2H (400 MHz, DMSO, d) : 11.35 (amplia s, 1H, NH+) ; 9.70 (amplia s, 1H, NH+) ; 8.70 (amplia s, 1H, NH+) ; 8.15 (amplia s, 2H, tiofeno); 7.35 (amplia s, 1H, tiofeno); 7.17 (m, 4H, Ph) ; 3.90 (amplia d, 4H, piperazina); 3.50 (s, 3H, CH30) ; 3.15 (m, 4H, piperazina); 2.55-1.55 (m, 16H, Trolox ®).
IR: vc=o (amida) : 1642 cm" ; VC=N (amidina) : 1618 cm~ . Ejemplo 25: Clorhidrato de N-[4-{4- [ (3,4-dihidro-6- hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2- il) -carbonil] -1H-1,4-diazepin-l-il}-fenil] -2- tiofenocarboxirnidarnida: 25 25.1) hexahidro-4-(4-nitrofenil) -lH-l,4-diazepina: Se agregaron 3.37 g (24.4 mmol) de carbonato de potasio y 1.89 g (13.4 mmol) de 4-nitrofluorobenceno a una solución de 2.44 g (12.2 mmol) de etilhexahidro-lH-1, 4- diazepin-1-carbolitao de (1, 1-dimetil) -etilo en 50 ml de DMF. El medio de reacción se calentó a 100°C durante 16 horas. Después de enfriar, se añadieron 25 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua. La solución orgánica se decantó y la fase acuosa se sometió a extracción con 3 porciones de 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. Se obtuvieron 3.7 g de un sólido de color amarillo brillante con un rendimiento del 95%. Posteriormente, este sólido se disolvió en 100 ml de una mezcla de disolventes (diclorometano/acetato de etilo, 1:1) a la cual se le añadieron por goteo 20 ml de una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico, a 0°C. Después de una agitación vigorosa a 20°C durante 1 hora, el medio de reacción se decantó. La fase acuosa se alcalinizó a pH = 11 con sosa 4 N y se sometió a extracción con 3 porciones de 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se colectaron y el combinado se lavó con 50 ml de agua seguido por 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y finalmente se filtró y se concentró al vacío. Se obtuvieron 1.78 g de un polvo amarillo brillante don un rendimiento del 66%. El • producto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN XH (100 MHz, CDC13, d) : 8.10 ( , 2H, Ph) ; 6.65 (m, 2H, Ph) ; 3.70 (q, 4H, CH2N, j = 5.2 Hz) ; 3.10 (t, 2H, CH2N) ; 2.85 (t, 2H, CH2N) ; 1.95 (q, 2H, C-CH2-C) ; 1.65 (amplia s, 1H NH) . 25.2) l-[ (3,4-dihicro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l- benzopiran-2-il) -carbonil] -hexahidro-4- (4- nitrofenil) -1H-1 ,4-diazepina: En un matraz de 50 ml, se agregaron 0.71 g (4.4 mmol) de 1, l'-carbonilimidazol a una solución de 1.07 g (4.3 mmol) de (±) -Trolox® en 8 ml de THF anhidro. Después de agitar durante una hora a 20°C, se añadió por goteo una solución de 0.95 g (4.3 mmol) del intermediario del inciso 25.1 en 4 ml de DMF. El medio de reacción se agitó durante 16 horas a 20°C. Después de evaporar los disolventes al vacío, el residuo se recogió con 30 ml de una mezcla de disolventes (diclorometano/agua, 1:2) . Después de decantar, la fase orgánica se lavó con 2 porciones de 20 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Se obtuvo un polvo de color amarillo claro con un rendimiento bruto del 97%. El producto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN ^ (100 MHz, CDC13, d) : 8.10 (m, 2H, Ph) ; 6.60 (m, 2H, Ph) ; 4.40 (amplia s, 1H, OH); 3.50 (m, 8H, CH2N) ; 2.50-1.50 (m, 18H, Trolox + CH2) 25.3) l-(4-aminofenil)-4-[ (3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8- tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] - hexahidro-lH-1,4-diazepina: Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el intermediario del inciso 13.2, en donde el intermediario del inciso 25.2 reemplazó al 3,4-dihidro-2, 5, 7, 8-tetrametil-2-{4- [ (4-nitrofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-2H-l-benzopiran-6-ol. El producto de reacción se purificó en una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo, 3:2) . Se obtuvo un aceite con un rendimiento del 57%. 25.4) Clorhidrato de N- [4-{4- [ (3,4-dihidro-6-hidroxi- 2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] - 1H-1,4-diazepin-l-il}- enil] -2- tiofenocarboxi-Tiidamida: Se calentó una mezcla de 0.52 g (1.22 mmol) del intermediario del inciso 25.3 y 0.35 g (1.22 mmol) de yodhidrato de S. metil-2-tiofenotiocarboximida en 4 ml de isopropanol, a 50°C durante 40 horas. El medio de reacción se filtró y el sólido obtenido se recogió con 4 ml de una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y 4 ml de acetato de etilo. La mezcla se calentó a 50°C durante 30 minutos y después se decantó. La fase orgánica se lavó dos veces con 10 ml de agua seguido por 10 ml de salmuera. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se purificó en una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo, 5:1). Se obtuvieron 0.5 g del producto con un rendimiento del 77%. Posteriormente, 0.15 g (0.29 mmol) de este producto, se disolvieron en 2 ml de acetona. Posteriormente, se agregaron por goteo 3.84 ml (0.84 mmol) de una solución de ácido clorhídrico 1 N en éter etílico anhidro. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se formó un precipitado amarillo el cual se filtró. El precipitado se trituró y se lavó sucesivamente con 3 porciones de 5 ml de éter etílico y 5 ml de acetona. El polvo de color amarillo obscuro se secó al vacío a 70°C durante 48 horas. El rendimiento obtenido fue del 80%. Punto de fusión: 180-185°C. RMN 1H (400 MHz, DMSO, d) : 1.15 (amplia s, 1H, NH+) ; 9.60 (amplia s, 1H, NH+) ; 8.55 (amplia s, 1H, NH+) ; 8.10 (amplia s, 2H, tiofeno); 7.35 (amplia s, 1H, tiofeno); 7.02 (m, 4H, Ph) ; 4.80 (amplia s, 1H, OH); 3.70 (m, 8H, CH2N) ; 2.50-1.40 (m, 18H, Trolox + CH2) IR: VOH 3412 cm ; Vc=o (amida) : 1613 cm ; VC=N (amidina) : 1613 cm" . Ejemplo 26: Clorhidrato de (R) -N-{4-[4-[ (3,4-dihidro-6- hidroxi-2 ,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2- il) -carbonil ] -1-piperazinil ] -fenil } -2- tio enociarboxiraidarnida : 26 6.1) (R)-3,4-c_hidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4- nitrofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-2H-1- benzopiran-6-ol : Se utilizó el mismo protocolo experimental gue el descrito para el compuesto del inciso 13.1, en donde el (R) -Trolox® reemplazó al (±) -Trolox®. Se obtuvo un polvo de color amarillo brillante con un rendimiento del 98%.
Punto de fusión: 102-105°C. 26.2) (_*)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[ (4- aminofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-2H-1- benzopiran-6-ol: Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el intermediario del inciso 2.2, en donde el intermediario del inciso 26.1 reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [ (4-nitrofenil) -metil] -benzamida. Se obtuvo un polvo de color rosa con un rendimiento del -HO- 75%. El producto se utilizó tal cual en la siguiente etapa. Punto de fusión: 103-105°C. 26.3) Clorhidrato de (R) -N-{4-[4-[ (3,4-dihidro-6-hidroxi- 2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] - 1-piperazinil] -fenil}-2-tiofenociarboximidamida: 26 Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el compuesto 13, en donde el intermediario del inciso 26.2 reemplazó al 3, 4-dihidro-2, 5, 7, 8-tetrametil-2-{4- [ (4-aminofenil) -1-piperazinil] -carbonil }-2H-l-benzopiran-6-ol. El producto se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo claro, el cual se hidrata con el aire. Punto de fusión: 195-197°C. Los análisis de RMN e IR son idénticos a los compuesto 13. [a]20D = -43.5° (c = 0.11; dimetilsulfóxido) .
Ejemplo 27: Diclorhidrato de (S) -N-{4- [4- [ (3,4-dihidro-6- hidroxi-2 ,5,7, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2- il) -carbonil] -1-piperazinil] -fenil}-2- tiofenocarboximidamida: 27 27.1) (S)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4- nitrof nil) -1-piperazinil] -carbonil}-2H-l- benzopiran-6-ol : Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito por el compuesto del inciso 13.1, en donde el (S)- Trolox (§) reemplazó al ±Trolox®. Se obtuvo un polvo amarillo con un rendimiento de 73%. Punto de fusión: 110-11°C. 27.2) (s;-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[(4- amino enil) -1-piperazinil] -carbonil}-2H-l- benzopiran-6-ol : Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito por el intermediario del inciso 2.2, en donde el intermediario del inciso 27.1 reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [ (4-nitrofenil) -metil] -benzamida. Después de purificar en una columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo, 2:8), las fracciones puras se colectaron y evaporaron al vacío obteniéndose un polvo de color beige con un rendimiento del 54%. Punto de fusión: 109-111°C. 27.3) Diclorhidrato de fs - - [4- [4- [ (3,4-dihidro-6- hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) - carbonil] -1-piperazinil] -fenil}-2- tio enoc^rboxiiriidairiida: 27 Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito por el compuesto 13, en donde el intermediario del inciso 27.2 reemplazó al 3, 4-dihidro-2, 5,7, 8-tetrametil-2-{4- t (4-aminofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-2H-l-benzopiran-6-ol. Se obtuvo un producto en forma de un polvo amarillo claro el cual se hidrata con el aire. Punto de fusión: 210.6-211.8°C.
Los análisis de RMN e IR son idénticos a los del compuesto 13. [a]20D = -43.5° (c=0.11; DMSO) Alternativamente, el compuesto 27 se puede preparar de conformidad con el siguiente protocolo: 27.4) 2-tiofeno carboximidato de metilo: Se introdujeron 10.91 g (0.1 mol) de 2-tiofeno carbonitrilo, 100 ml de éter etílico anhidro y 4.5 ml (0.11 mol) de metanol en un matraz erlenmeyer de 250 ml purgado con argón. La solución se enfrió a 0°C utilizando un baño de hielo y se saturó con una corriente de HCl gaseoso anhidro durante 45 minutos. El medio de reacción se agitó durante 1 hora adicional a 0°C y durante una noche a 20°C. El precipitado formado se filtró, se lavó con éter etílico y se secó. El clorhidrato obtenido se sometió a extracción por partición en una mezcla de 100 ml de agua y 150 ml de éter etílico. El medio se neutralizó agregando 8.4 g (0.1 mol) de aHC?3 anhidro. Después de decantar y separar, la fase orgánica se lavó sucesivamente con 2 x 30 ml de agua y 30 ml de salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la solución orgánica se filtró y se concentró al vacío. Se obtuvo un aceite incoloro con un rendimiento del 66%. RMN XH (400 MHz, CDC13/ d) : 7.58 (amplia s, 1H, =N-H) ; 7.42 (m, 1H, tiofeno); 7.37 (m, 1H, tiofeno); 7.01 (m, 1H, tiofeno); 3.86 (s, 3H, OCH3) .
IR: VC=N (carboximidato) : 1630 cm . 27.5) Diclorhidrato de (S) -N-{4- [4-[ (3,4-dihidro-6- hidroxi-2 ,5,7, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) - carbonil] -1-piperazinil] -fenil} -2- tiofenocarboximidamida: 27 En un matraz erlenmeyer de 150 ml bajo una corriente de argón, se disolvieron 8.2 g (20 mmol) de ( S) ~ 3,4-dihidro-2, ,5,7, 8-tetrametil-2-{4- [ (4-aminofenil) -1-piperazinil] -carbonil }-2H-l-benzopiran-6-ol (obtenido como el intermediario del inciso 13.2, pero a partir de (S) - Trolox ), en 60 ml de metanol y se agregaron 4.2 g (30 mmol) de 2-tiofenocarboximidato de metilo. El medio de reacción se calentó durante 18 horas a reflujo. El metanol se evaporó al vacío y el residuo oleoso de color café se purificó en una columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/etanol, 95:5). Las fracciones puras se colectaron y el combinado se concentró al vacío para producir un aceite color café con un rendimiento del 68%. Este aceite se recogió con 22 ml de una solución etanólica de HCl (1.3N) y se diluyó con 180 ml de acetona anhidra.
El medio de reacción se agitó durante 1 hora a 0°C. El precipitado formado se filtró y se lavó sucesivamente con acetona y con éter etílico. Después de secar, se obtuvo el diclorhidrato en forma de un polvo de color amarillo claro con un rendimiento del 53% . Ejemplo 28: Clorhidrato de 3,5-bis- (1,1-dimetiletil) -4- hidroxi-N-{2- [3- [ (2-tienil (imino)metil) amino] - fenil] -etil}-benzamida: 28 28.1) 3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [2- (3- nitrofenil) -etil] -benzamida. Se utilizó el mismo protocolo experimental gue el descrito para el intermediario del inciso 5.1, en donde la 3-nitrofenetilamina (J. Med. Chem. (1968), 11 (1), 21-26), reemplazó a la 4-nitrofenetilamina. Se obtuvo un polvo blanco con un rendimiento del 50%. Punto de fusión: 195-197°C. RMN XH (100 MHz, CDC13, d) : 7.86 (m, 4H, Ph-N02) ; 7.50 (s, 2H, Ph); 6.10 (m, 1H, NHCO) ; 5.54 (s, 1H, OH); 3.75 ( , 2H, CH2-NHCO) ; 3.08 (m, 2H, CH2-Ph-N02) ; 1.42 (s, 18H, 2 x tBu) . 28.2) 3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [2- (3- amino enil)etil] -benzamida: Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito por el intermediario del inciso 5.2, en donde el intermediario del inciso 28.1 reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [2- (4-nitrofenil) etil] -benzamida. Se obtuvo un polvo blanco (rendimiento del 40%) , el cual estaba suficientemente puro como para ser utilizado directamente en la siguiente etapa. 28.3) Clorhidrato de 3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi- N-{2-[3-[ (2-tienil (imino) -metil) -amino] -fenil] - eti1}-benzamida: 28 Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el intermediario del inciso 1.3, en donde el intermediario del inciso 28.2 reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- (4-aminofenil) -benzamida. Se obtuvo un polvo de color amarillo claro con un rendimiento del 35%. Punto de fusión: 205-207°C. RMN XH (400 MHz, DMSO d6, d) : 11.59 (amplia s, 1H, NH+) ; 9.89 (s, 1H, NH+) ; 8.95 (s, 1H, NH+) ; 8.46 (s, 1H, CONH); 8.17 (m, 2H, tiofenol (, 7.54 (s, 2H, Ph-OH); 7.39 (m, 6H, tiofenol, Ph-NH, OH); 3.51 (m, 2H, CH2-NHCO) ; 2.89 (m, 2H, CH2-Ph-NH) ; 1.38 (s, 18H, 2 x tBu). : -i -1 IR VOH- 3624 cm • vc=o (amida) : 1631 cm VC=N (amidina) : 1577 cm . Ejemplo 29: Clorhidrato de N-{4- (4-[2- (3,5-bis- (1,1- dimetiletil) -4-hidroxifenil) -1-oxoetil] -1- piperazinil) -fenil}-2-tiofenocarboximidamida: 29 Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el compuesto 9, en donde el ácido 3,5-di-tert-butil-4-hidroxifenilacético reemplazó al ácido 3,5-di-tert-butil-4-hidroxibenzoico en la primera etapa de síntesis. Se obtuvo un polvo amarillo. Punto de fusión: 176-180°C. RMN E (400 MHz, DMSO d6, d) : 11.30 (amplia s, 1H, NH+) ; 9.70 (amplia s, 1H, NH+) ; 8.65 (amplia s, 1H, NH+) ; 8.10 (amplia s, 2H, tiofeno); 7.35 (amplia s, 1H, tiófeno) ; 7.12 (m, 4H, Ph-N); 6.95 (s, 2H, Ph-OH); 6.80 (amplia s, 1H, OH); 3.60 (amplia s, 6H, piperazina, CH2CO) ; 3.10 (m, 4H, piperazina); 1.35 (s, 18H, 2x tBu). IR: VOH: 3620 cm vC-o (éster) 1638 cm~ ; VC=N (amidina) : 1612 c . Ejemplo 30: Clorhidrato de 3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4- hidroxibenzoato de 2-{4- [ (2-tienil (imino) - metil) -amino] -f nil}-etilo: 30 30.1) 3,5-bis- (1,1-dimetiletil) -4-hidroxibenzoato de 2- (4- nitrofenil) -etilo: En un matraz de 250 ml conteniendo 80 ml de THF, bajo una atmósfera de argón, se introdujeron sucesivamente 2.45 g (9.8 mmol) de ácido 3, 5-di-tert-butil-4-hidroxibenzoico, 1.8 g (10.8 mmol) de 4-nitrobencenoetanol y 2.2 g (10.8 mmol) de diciclohexilcarbodiimida, en agitación. El medio de reacción se agitó durante 15 h a °C y el precipitado que apareció se filtró. El filtrado se lavó con 2 x 30 ml de una solución saturada de NaCl, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo posteriormente se cristalizó utilizando éter diisopropílico. El sólido se recuperó por filtración, obteniéndose 2.4 g (62%) de cristales blancos después del secado. Punto de fusión: 123.5-124.5°C. RMN XH (100 MHz, CDC13, d) : 7.85 (m, 4H, Ph-N02) ; 7.80 (s, 2H, Ph-OH); 5.70 (s, 1H, OH); 4.50 (m, 2H, 0-CH2) ; 3.20 (m, 2H, CH2); 1.40 (s, 18H, 2x tBu). .2) 3,5-bis- (1,1-dimetiletil) -4-hidroxibenzoato de 2- (4- aminofenil) -etilo: El protocolo experimental fue el mismo que el descrito para el intermediario del inciso 2.2, en donde el intermediario del inciso 30.1 reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [ (4-nitrofenil) -metil] -benzamida. Se obtuvo un polvo blanco con un rendimiento del 50%. Punto de fusión: 135-136°C. RMN XR (400 MHz, DMSO d6, d) : 7.75 (s, 2H, Ph-OH); 6.70 (m, 4H, Ph-N); 4.90 (amplia s, 1H, OH); 4.25 ( , 2H, O-CH2); 3.30 (amplia s, 2H, Nh2) ; 2.80 ( , 2H, CH2) ; 1.40 (s, 18H, 2 x tBu) . 30.3) Clorhidrato de 3,5-bis- (1,1-dimetiletil) -4- hidroxibenzoato de 2-{4-[ (2-tienil (imino)metil) - amino] -fenil}-etilo: 30 Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito por el intermediario del inciso 1.3, en donde el intermediario del inciso 30.2 reemplazó a la 3, 5-bis- (1, 1-di etiletil) -4-hidroxi-N- (4-aminofenil) -benzamida. Se obtuvo un sólido blanco con un rendimiento del 26%. Punto de fusión: 145-150°C. RMN E (400 MHz, DMSO d6, d) : 11.50 (amplia s, 1H, NH+) ; 9.80 (amplia s, 1H, NH+) ; 8.90 (amplia s, 1H, NH+) ; 8.20 (amplia s, 2H, tiofeno); 7.85 (s, 1H, OH); 7.75 (s, 2H, Ph-OH); 7.47 (m, 5H, Ph-N; tiofeno); 4.41 (m, 2H, 0-CH2) ; 3.08 (m, 2H, CH2) ; 1.40 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: vc=o (éster) : 1700 cm"1; VC=N (amidina) : 1592 citf . Ejemplo 31: Clorhidrato de 3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4- hidroxibenzoato de 2-{3- [ (2-tienil (imino) - metil) -amino] -fenil}-etilo: 31 Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito para el compuesto 30, en donde el 3-nitrobencenoetanol reemplazó al 4-nitrobencenoetanol en la primera etapa de la síntesis. Se obtuvo un polvo de color amarillo claro. Punto de fusión: 145-148°C. RMN XH (400 MHz, DMSO d6, d) : 11.50 (amplia s, 1H, NH+) ; 9.82 (amplia s, 1H, NH+) ; 8.99 (amplia s, 1H, NH+) ; 8.15 (m, 2H, tiofeno); 7.81 (s, 1H, OH); 7.75 (s, 2H, Ph-OH); 7.41 (m, 5H, Ph-N, tiofeno); 4.41 ( , 2H, 0-CH2) ; 3.08 (m, 2H, CH2) ; 1.38 (s, 18H, 2 x tBu).
IR: VOH: 3620 cm vc=o (éster) 1707 cm VC=N (amidina) : 1654 cm-l Ejemplo 32: Clorhidrato de 3,5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4- hidroxibenzoato de 2-{2- [ (2-tienil (imino) - metil) -amino] -fenil}-etilo: 32 Se utilizó el mismo protocolo experimental que el descrito por el compuesto 30, en donde el 2-nitrobencenoetanol reemplazó al 4-nitrobencenoetanol en la primera etapa de la síntesis. Se obtuvo un polvo de color beige. Punto de fusión: 139-145°C. RMN 1H (400 MHz, DMSO d6, d) : 11.50 (amplia s, 1H, NH+) ; 9.80 (amplia s, 1H, NH+) ; 8.65 (amplia s, 1H, NH+) ; 8.15 (m, 2H, tiofeno); 7.80 (s, 1H, OH); 7.70 (s, 2H, Ph-OH); 7.60 (m, 1H, Ph) ; 7.45 (m, 3H, Ph) ; 7.35 (s, 1H, tiofeno); 4.40 ( , 2H, 0-CH2) ; 3.00 (m, 2H, CH2) ; 1.35 (s, 18H, 2 x tBu) . IR: vc=o (éster) : 1728 cm"1; vc=N (amidina) : 1649 c "1.
Estudio farmacológico de los productos de la presente invención Estudio de los efectos sobre la NO-sintetasa neuronal constitutiva de cerebelo de rata La actividad inhibitoria de los productos de la presente invención se determina midiendo sus efectos sobre la transformación, por parte de la NO-sintetasa, de la [ 3H]L-argmina en [3H] L-citrulina de acuerdo con el método modificado de Bredt y Snyder (Proc. Nati . Acad. Sci . USA, (1990) 87: 682-685) . Se removieron rápidamente los cerebelos de ratas de raza Sprague-Dawley (300 g, Charles River), se disecaron a 4°C y se homogeneizaron en un volumen de solución reguladora de extracción (HEPES 50 mM, AEDT 1 mM, pH 7.4, pepstatina A 10 mg/ml, leupeptina 10 mg/ml) . Después, los homogeneizados se centrifugaron a 21,000 g durante 15 min a 4°C. La dosificación se llevó a cabo en tubos de ensayo de vidrio en los cuales se habían distribuido 100 µl de solución reguladora de incubación conteniendo HEPES 100 mM ( pH 7.4 ) , AEDT 2 mM, CaCl2 2.5 mM, ditiotreitol 2 mM, NADPH reducida 2 mM y 10 µg/ml de calmodulina. Se agregaron 25 µl de una solución conteniendo [3H] L-arginina 100 nM (actividad específica: 56.4 Ci/ mol, Amersham) y L-arginina 40 µM no radiactiva. La reacción inició agregando 50 µl del homogeneizado, siendo el volumen final de 200 µl (los 25 µl faltantes son ya sea de agua o del producto de prueba) . Después de 15 min, la reacción se detiene agregando 2 ml de solución de paro (HEPES 20 mM, pH 5.5, AEDT 2 mM) . Después de colocar las muestras en una columna de 1 ml de resina DOWEX, la radioactividad fue cuantificada en un espectrómetro de centelleo líguido. Los compuestos de los ejemplos 6, 7, 13 y 14 anteriormente descritos, muestran una IC50 menor de 3.5 µM. Estudio de los efectos sobre la peroxidación lipídica en corteza cerebral de ratas La actividad inhibidora de los productos de la presente invención se determinan midiendo sus efectos sobre el grado de peroxidación lipídica, el cual se determina mediante la concentración de malondialdehído (MDA) . El MDA producido por la peroxidación de ácidos grasos insaturados, es una buena indicación de la peroxidación lipídica (H Esterbauer y KE Cheese an, Meth . Enzymol . (1990) 186: 407-421) . Se sacrificaron por decapitación ratas macho de raza Sprague Dawley de 200 a 250 g de peso (Charles River) . Se extirpó la corteza cerebral y después se homogeneizó utilizando una vasija de Thomas en solución reguladora Tris-HCl 20 mM, pH = 7.4. El homogeneizado se centrifugó dos veces a 50000 g durante 10 minutos a 4°C. La pella se mantuvo a -80°C. El día del experimento, la pella fue resuspendida a una concentración de 1 g/15 ml y centrifugada a 515 g durante 10 min a 4°C. El sobrenadante se utilizó inmediatamente para determinar la peroxidación lipídica. El homogeneizado de corteza cerebral de rata (500 µl) se incubó a 37°C durante 15 min en presencia de los compuestos a ser probados o de un disolvente (10 µl) . La reacción de peroxidación lipídica fue iniciada agregando 50 µl de FeCl2 1 mM, AEDT 1 mM y ácido ascórbico 4 mM. Después de 30 minutos de incubación a 37°C, la radiación fue detenida añadiendo 50 µl de una solución -de di-tert-tiobutil tolueno (BHT, 0.2%) hidroxilado. El MDA se cuantificó utilizando una prueba colorimétrica, haciendo reaccionar un reactivo cromogénico (R) , N-metil-2-fenilindol (650 µl) con 200 µl del homogeneizado durante 1 hora a 45°C. La condensación de una molécula de MDA con dos moléculas del reactivo R, produce un cromóforo estable cuya longitud de onda de absorbancia máxima es igual a 586 nm. (Caldwell et al. European J. Pharmacol . (1995) 285, 203-206) . Los compuestos de los ejemplos 5, 8, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 26 y 27 anteriormente descritos, todos muestran una IC50 menor de 30 µM. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el ejue resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un producto caracterizado porgue corresponde a la Fórmula General (I) (I) en donde: A representa: ya sea un radical: en donde: Ri Y R2 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo OH, un radical alguilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada gue tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COR4, R4 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o bien, un radical en donde R3 tiene el significado indicado anteriormente, o un radical en donde R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo OH o un radical alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;; B representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical arilo carboxílico o heterocíclico con 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos «que se seleccionan del grupo que consiste de 0, S, N y en particular los radicales tiofeno, furano, pirrol o tiazol, estando el radical arilo opcionalmente substituido con uno o más grupos gue se seleccionan del grupo gue consiste de radicales alquilo, alquenilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada eme tienen de 1 a 6 átomos de carbono; X representa un grupo -Z?~, -Z.-CO, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z1-NR3-SO2-/ o un enlace simple; Y representa un radical gue se selecciona del grupo gue consiste de -Z2-Q, piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2, 5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-/ -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-/ -NR3-SO2-NR3-Z2-, -0-Z2-Q, -0-C0-Z2-Q-, O -S-Z2-Q-, en donde Q representa un enlace simple, un radical 0-Z3, R3-N-Z3 o S-Z3; zir Z2 y Z3 representan independientemente un enlace simple o un radical alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia, Zi, Z2 y Z3 representan un radical -(CH2)m-f en donde m es un número entero comprendido entre 0 y 6; Re representa un átomo de hidrógeno o un grupo OH; o una sal de un producto de la Fórmula General con excepción del compuesto de la siguiente fórmula:
2. Un producto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se trata de uno de los siguientes compuestos: 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N-{4- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil}-benzamida; 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N-í4- [ [ (2-tienil- (imino) -metilamino] -fenil] -metil}-benzamida; - 4-acetoxi-3, 5-dimetoxi-N-{4- [ [ (2-tienil- (imino) - metil) -amino] -fenil] -metil}-benzamida; 3, 5-dimetoxi-4-hidroxi-N-{4- [ [ (2-tienil- (imino) - •metil) -amino] -fenil] -metil}-benzamida; 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- {4- [2- [ (2- tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil] -etil}-benzamida; - 4-acetoxi-3, 5-dimetoxi-N-{4- [2- [ (2-tienil- (imino) - metil) -amino] -fenil] -etil}-benzamida; 3, 5-dimetoxi-4-hidroxi-N-{4- [2- [ (2-tienil- (imino) - metil) -amino] -fenil] -etil}-benzamida; - 3,4,5-trihidroxi-N-{4-[2-[ (2-tienil- (imino) -metil-amino] -fenil] -etil}-benzamida; N-í4- [4- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxibenzoil] -1-piperazinil] -fenil}-2-tiofenocarboximidamida; N-{4- [4- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxibenzil] -1-piperazinil] -fenil }-2-tiofenocarboximidamida; N-í4- [4- [3, 5-dimetoxi-4-hidroxibenzoil] -1-piperazinil] -fenil}-2-tiofenocarboximidamida; 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-N-{4-[ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil }-2H-l-benzopiran-2-carboxamida, N-í4- [4- [ (3, 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1-piperazinil] -fenil}-2-tiofenocarboximidamida; N-(4-[4-[ (5-metoxi-lH-indol-3-il) -metilcarbonil] -1-piperazinil] -fenil}-2-tiofenocarboximidamida; N- [4- [4- [ í3- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]-l-oxo-2-propenil}-l-piperazinil]-fenil] ] -2-tiofenocarboximidamida; 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N-{3- [ [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil] -metil}-benzamida; N- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N' - { {4- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil}-metil}-urea; N- [5- [ {3- (3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil) -1-oxo-2-propenil}-amino] -2-hidroxifenil] -2-tiofenocarboximidamida; N- [3- [ {3- (3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil) -1-oxo-2-propeni1}-amino] -4-hidroxifenil] -2-tiofenocarboximidamida; N-{4-[4-[3, 4, 5-trihidroxibenzoil]-l-piperazinil] -fenil}-2-tiofenocarboximidamida; N- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N' -{ {4- t (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil }-carbonilamino}-urea; N- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N' -{ {4-[ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil }-metil}-tiourea; N- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N' -{2-{ 4- [2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil}-etil}-urea; N- (4-(4- [ (3, 4-dihidro-6-metoxi-2, 5, 1 , 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1-piperazinil}-fenil) -2-tiofenocarboximidamida; N- [4- í4- [ (3, 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1H-1, 4-diazepin-l-il}-fenil] -2-tiofenocarboximidamida; (R) -N-í4- [4- [ (3, 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5,7, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1-piperazinil] -fenil}-2-tiofenocarboximidamida; (S) -N-í4- [4- [ (3, 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1-piperazinil] -fenil}-2-tiofenocarboximidamida;
3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N-{2- [3- [ (2- tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil] -etil}-benzamida; N-{4- (4- [2- (3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil) - 1-oxo-etil] -1-piperazinil) -fenil}-2- tiofenocarboximidamida; 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxibenzoato de 2-{4- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil }-etilo; 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxibenzoato de 2-{3- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil}-etilo; - 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxibenzoato de 2-{2- t (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil}-etilo; o una sal de los anteriores, en particular una sal clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o hemifumarato de los mismos. 3. Un producto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: X representa un radical alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y Y representa un radical piperazina, homopiperazina, 2- metilpiperazina, 2, 5-dimetilpiperazina, 4- aminopiperidina, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, ó -NR3-O-Z2-; X representa un radical -Z3-CO- o -CH=CH-CO- y Y representa un radical piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2, 5-dimetilpierazina, 4-amino-piperidina, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-0-Z2-, -0-Z2-Q- o un radical -NR3-CO-Q'-, en donde Q' = R3-N-Z3; X representa un radical -Z1-NR3-CO- y Y representa un radical -Z2-Q-, -NH-Z2-Q-, -NH-C0-Z2-Q" - en donde Q" = 0-Z3-, R3-N-Z3- o S-Z3-, o bien Y representa un radical -NR3-SO2-NR3-Z2- o -0-Z2-Q-; X representa un radical -Z_.-NH-C0- y Y representa un radical piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2, 5-dimetilpierazina, 4-aminopiperidina, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2- ó -NR3-0-Z2-; X representa un radical -Z?-NR3~S02- y Y representa un radical -Z2-Q''-, en donde Q' ' = 0-Z3-, R3-N-Z3-o S-Z3-, o Y representa -NR3~Z2-Q-; X representa un radical -Zj- y Y representa un radical -0-CO-Z2-Q-; X representa un radical -Z1-NR3-CS- y Y representa un radical -NH-Z2-Q- o un radical piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2,5- dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, -NR3-Z2-Q-, -NH- NH-Z2- o -NR3-0-Z2-; o X representa un enlace y Y representa un radical -0-Z2-NH-, -S-Z2-NH-.
4. Un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque: A representa un radical: X representa un radical -CO- o -NH-CO-; y Y representa un radical -NH-Z2-Q- o piperazina, en donde Q representa un enlace simple o un radical O-Z3, R3-N-Z3 o S-Z3, y Z2 y Z3 representan independientemente un enlace o un radical alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alejuilo de cadena lineal o ramificada eme tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
5. Un producto de conformidad con cualcjuiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porejue se trata de uno de los siguientes compuestos: 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N-í4- [2- [ (2- tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil] -etil}-benzamida; 3, , 5-trihidroxi-N-{4- [2- [ (2-tienil- (imino) -metil) - amino] -fenil] -etil}-benzamida; - N-{ 4- [4- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxibenzoil] - 1-piperazinil] -fenil}-2-tiofenocarboximidamida; N-í4- [4- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxibencil] -1- piperazinil] -fenil }-2-tiofenocarboximidamida; 3, 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-N-4- [ (2- tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil}-2H-l-benzopiran-2- carboxamida; N-í4- [4- [ (3, 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H- l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1-piperazinil] -fenil }-2- tiofenocarboximidamida; - N-Í4- [4- [ (5-metoxi-lH-indol-3-il) -metilcarbonil] -1- piperazinil] -fenil) -2-tiofenocarboximidamida; 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- { 3- [[ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil] -metil}-benzamida; N- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N' -( {4- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil}-metil}-urea; N- [5- [ {3- (3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil) -1- oxo-2-propenil}-amino] -2-hidroxifenil] -2- tiofenocarboximidamida; N- [3- [ {3- (3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil) -1- oxo-2-propenil}-amino] -4-hidroxifenil] -2- tiofenocarboximidamida; N-í4- [4- [3, 4,5-trihidroxibenzoil]-l-piperazinil]- fenil}-2-tiofenocarboximidamida; N- [3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] -N' -{ í4- [ (2-tienil- (imino) -metil) -amino] -fenil}- carbonilamino}-urea; (R)-N-{4-[4-[ (3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8- tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1- piperazinil] -fenil}-2-tiofenocarboximidamida; - (S)-N-{4-[4-[ (3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8- tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1- piperazinil] -fenil }-2-tiofenocarboximidamida; o una sal de los mismos, en particular una sal clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o hemifumarato de los mismos.
6. Un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque se trata de uno de los siguientes compuestos: 4-acetoxi-3, 5-dimetoxi-N-{4- [2- [ (2-tienil- (imino) - metil) -amino] -fenil] -etil}-benzamida; 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-N-{4- [2- [ (2-tienil- (imino) - metil) -amino] -fenil] -etil}-benzamida; o una sal de los mismos, en particular una sal clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o hemifumarato de los mismos .
7. Un producto de conformidad con cual?juiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porcjue se trata del siguiente compuesto: N- { 4- [4- [ (3, 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H- l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1-piperazinil] -fenil}-2- tiofenocarboximidamida; o una sal del mismo, en particular una sal clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o hemifumarato del mismo.
8. Un producto de conformidad con cualguiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porgue se trata de uno de los siguientes compuestos : N-Í4- [4- [ (3, 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H- l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1-piperazinil] -fenil}-2- tiofenocarboximidamida; (R) -N-{4- [4- [ (3, 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5, 7, 8- tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1- piperazinil] -fenil}-2-tiofenocarboximidamida; (S)-N-í4-[4-[ (3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8- tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1- piperazinil] -fenil}-2-tiofenocarboximidamida; o una sal de los mismos, en particular una sal clorhidrato, diclorhidrato, fumarato o hemifumarato de los mismos .
9. Un producto industrial novedoso caracterizado porque se trata de uno de los siguientes compuestos: l-{ [3,4-dihidro-6-metoxi-2, 5,7, 8-tetrametil-2H-l- benzopiran-2-il] -carbonil}-4- (4-nitrofenil) - piperazina; l-{ [3,4-dihidro-6-metoxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H-l- benzopiran-2-il] -carbonil}-4- (4-aminofenil) - piperazina; - hexahidro-4- (4-nitrofenil) -1H-1, 4-diazepina; - l-[ (3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l- benzopiran-2-il) -carbonil] -hexahidro-4- (4-nitrofenil) - 1H-1, 4-diazepina; 1- (4-aminofenil) -4- [ (3, 4-dihidro-6-hidroxi-2, 5, 7, 8- tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] -hexahidro- lH-l,4-diazepina; clorhidrato de N- [4-{4- [ (3, 4-dihidro-6-hidroxi- 2,5,7, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il) -carbonil] -1H- 1, 4-diazepin-l-il-fenil] -2-tiofenocarboximidamida; ( )-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-í4-[ (4- nitrofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-2H-l-benzopiran- 6-ol; (R)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[ (4- aminofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-2H-l-benzopiran- 6-ol; - (S)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[ (4- nitrofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-2H-l-benzopiran- 6-0I; (S)-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2-{4-[ (4- aminofenil) -1-piperazinil] -carbonil}-2H-l-benzopiran- 6-0I; 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [2- (3- nitrofenil) -etil] -benzamida; 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- [2- (3- aminofenil) -etil] -benzamida; - 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxibenzoato de 2-(4- nitrofenil) -etilo; - 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxibenzoato de 2-(4- aminofenil) -etilo; o una sal de los mismos.
10. Un producto industrial . novedoso caracterizado porque responde a la Fórmula General (II)A: (II)A en donde: W representa un radical amino o nitro, A representa: ya sea un radical en donde Ri y R2 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical halógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COR4, R4 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical en donde R3 tiene el significado indicado anteriormente; o un radical en donde R5 representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada eme tiene de 1 a 6 átomos de carbono; X representa un radical -Z?~, -Z_.-CO-, -CH=CH-CO-, -Z1-NR3-CO-, Z3.-NR3-CS-, Z1-NR3-SO2- o un enlace simple; Y representa un radical que se selecciona del grupo gue consiste de -Z2-Q, piperazina homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2, 5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-. -NH-NH-Z2-, -NR3-0-Z2-, -NR3-S02-NR3-Z2-, -0-Z2-Q-, -0-C0-Z2-Q- o -S-Z2-Q-, en donde Q representa un enlace simple, un radical 0-Z3 R3-N-Z3 o S-Z3; zi/ Z2 y Z3 representan independientemente un enlace simple o un radical alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; de preferencia, Zi, Z2 y Z3 representan un radical -(CH2)m, siendo m un número entero comprendido entre 0 y 6; Rß representa un átomo de hidrógeno o un grupo OH; con excepción, sin embargo, de la 3, 5-bis- (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-N- (4-nitrofenil) -benzamida; o una sal de un producto de la Fórmula General (IDA, con excepción de los compuestos que corresponden a las siguientes Fórmulas:
11. Un proceso para la preparación de un producto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se hacen reaccionar, en un alcohol inferior tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico o t-butanol, de preferencia en alcohol isopropílico, un compuesto de la Fórmula General (III) (III) con un compuesto de la Fórmula General (IV) (IV) en donde el compuesto de la Fórmula General (IV) opcionalmente es salificado con un ácido mineral G, de preferencia HCl, HBr o Hl, en donde los compuestos de las Fórmulas Generales (III) y (IV) son tales que: A representa: ya sea un radical en donde Ri y R2 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo OH, un radical alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical -alquilo de cadena lineal o ramificada gue tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical -COR4, R4 representa un radical alguilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o bien, un radical en donde indicado anteriormente, o un radical en donde R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo OH o un radical alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; B representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical arilo carboxílico o heterocíclico con 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de O, S, N y en particular los radicales tiofeno, furano, pirrol o tiazol, estando el radical arilo opcionalmente substituido con uno o más grupos que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo, alquenilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; L representa un grupo saliente, principalmente un radical tioalquilo, ácido sulfónico, ácido trifluorometansulfónico, halogenuro, alcohol arílico o tosilo; X representa un grupo -Z?~, -Z..-CO, -CH=CH-CO-, -Z?-NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z?-NR3-S02- o un enlace simple; Y representa un radical que se selecciona del grupo que consiste de -Z2-Q, piperazina, homopiperazina, 2-metilpiperazina, 2, 5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-S02-NR3-Z2-/ ~0-Z2-Q, -0-CO-Z2-Q-, O -S-Z2-Q-, en donde Q representa un enlace simple, un radical 0-Z3/ R3-N-Z3 o S-Z3; Zi/ Z2 y Z3 representan independientemente un enlace simple o un radical alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; Rß representa un átomo de hidrógeno o un grupo OH.
12. Como medicamento, un producto de la Fórmula General (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Una composición farmacéutica caracterizada porcjue contiene como principio activo cuando menos un producto de conformidad con la reivindicación 12.
14. El uso de un producto de la Fórmula General (I) de conformidad con cualguiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un medicamento destinado a inhibir la enzima NO-sintetasa neuronal.
15. El uso de un producto de la Fórmula General (I) de conformidad con cualguiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un medicamento destinado a inhibir la enzima NO-sintetasa inducible.
16. El uso de un producto de la Fórmula General (I) de conformidad con cualqjuiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un medicamento destinado a inhibir la peroxidación lipídica.
17. El uso de un producto de la Fórmula General (I) de conformidad con cualcjuiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un medicamento que tiene a la vez actividad de inhibición de la enzima NO-sintetasa y de inhibición de la peroxidación lipídica.
MXPA/A/1999/008724A 1997-03-24 1999-09-23 Nuevos derivados de 2-(iminometil)-aminofenilo, su preparacion, su aplicacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen MXPA99008724A (es)

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