KR20130131775A - 인자 ＸＩａ 억제 활성을 갖는 다이펩타이드 유도체 - Google Patents

인자 ＸＩａ 억제 활성을 갖는 다이펩타이드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인자 XIa (Factor XIa, FXIa)에 대해 억제 활성을 가지는 약리학적 유효량의 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 다이펩타이드 유도체 및 이의 제조방법과, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 및 프로드럭을 유효성분으로 함유하는 혈액 응고 예방 및 각종 혈전증의 치료를 위한 조성물에 관한 것이다.
Figure pat00107
(1)
상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4 및 n은 본 명세서에 정의된 바와 동일하다.

Description

인자 ＸＩａ 억제 활성을 갖는 다이펩타이드 유도체 {Dipeptide Derivatives Having Inhibition Activity to Factor XIa}
본 발명은 인자 XIa (Factor XIa, FXIa)에 대해 억제 활성을 가지는 신규한 다이펩타이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 혈액 응고 예방 및 각종 혈전증의 치료를 위한 약제 조성물에 관한 것이다.
정상 상태의 혈액은 혈관 내부에서 액체 상태로 있어야 하고, 혈관의 상처 부위가 생겼을 경우 빨리 응고하여 손상된 혈관으로부터의 혈액 손실을 중단하게 하여 항상성을 유지해야 한다. 이러한 혈액내의 혈전 생성과 용해 기전의 균형이 깨어지게 되면 정상 지혈기전의 병리적 현상이 나타나게 되는데 이를 혈전증(thrombosis)라고 한다.
이러한 혈전증을 일으키는 혈전은 뇌경색, 뇌졸중 등의 뇌혈관 질환, 급성 심근 경색증, 폐색전증 등의 심혈관계 질환의 원인이 되며, 혈전증에 의한 혈관질환들은 현대인의 사망률과 발병률에 있어 1위를 차지하는 매우 위험한 질환이다.
혈액 응고 과정은 많은 세린(Serine)계 단백질 분해효소들과 공인자(cofactor)들이 관여하고 있다. 인자 XIa (FXIa)는 혈액 응고 기전의 내인성 경로(intrinsic pathway) 개시의 초기에 작동하는 효소이다. 혈액 응고 기전의 내인성 경로는 접촉 활성화(contact activation)로 불리는 과정을 통해 개시된다. 이에 의해 활성화된 인자 XIIa가 인자 XI을 인자 XIa로 활성화 시키고 이를 기점으로 인자 IXa, 인자 Xa가 연쇄적인 반응에 의해 활성화 된다. 인자 Xa 는 혈액 응고 기전의 외인성 경로(extrinsic pathway)와의 교차점으로 이후 트롬빈(thrombin, FIIa)의 생성을 거쳐 최종 지혈성 응괴(clot)가 생성되게 된다. 인자 XIa가 관여하는 내인성 경로는 혈액 응고 과정의 증폭 단계(amplification phase)를 담당하여 상처가 난 부위에 외인성 경로에 의해 지혈성 응괴가 만들어지면 이 응괴를 좀 더 튼튼하게 만들어 주는 역할을 담당한다.
인자 XIa를 억제하는 경우, 기존의 많은 선행 연구가 발표된 트롬빈 억제제나 인자 Xa (FXa) 억제제들에 비해 혈전 생성을 방지하면서 항혈전제의 가장 큰 부작용인 출혈 부작용에서 매우 안전함이 보고되었다. 실제로 토끼를 대상으로 한 실험에서 인자 XI에 대한 항체를 처리하였을 때 혈전의 양은 현저히 감소하나 출혈 시간(bleeding time)은 영향을 받지 않는 결과가 발표되었다 (J Thromb Haemost 2006, 4, 1496).
이와 같은 이유로 인자 XIa 억제제의 필요성이 점차 대두되고 있고 세계적인 연구기관들에 의해 인자 XIa 억제제의 개발 연구가 진행되고 있다. 하지만 아직까지는 임상 실험을 수행 중인 저분자 화합물의 인자 XIa 억제제는 보고되지 않았다.
이와 관련하여, BMS(Bristol Myers Squibb)사에서 개발중인 하기 구조의 BMS262084는 Ki 2.8 nM인 인자 XIa 억제제이나 적응증을 항알레르기 분야로 연구 중이고, 분자의 베타 락탐고리와 인자 XIa가 공유결합을 형성하는 비가역적(irreversible) 억제제이다.
Figure pat00001
DAIAMED 사에서 보고한 하기 펩타이드 구조의 인자 XIa 억제제 (J. Med . Chem ., 2006, 49, 7781)는 in vitro 효능(Ki 6 nM)이 뛰어나고 랫드(rat)의 동물 혈전 모델에서도 우수한 약효를 보여 주었다. 하지만 BMS262084와 마찬가지로 인자 XIa와 공유 결합을 형성하는 비가역적 억제제이다.
Figure pat00002
따라서, 본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점과 과거로부터 요청되어온 기술적 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 심도있는 연구와 다양한 실험을 계속한 끝에, 이후 설명하는 바와 같이, 화학식 1로 표시되는 신규한 다이펩타이드 유도체들이 인자 XIa (Factor XIa, FXIa)에 대해 우수한 억제 활성이 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
구체적으로, 본 발명의 첫 번째 목적은 항혈전 효과를 가지는 새로운 구조의 인자 XIa 억제 화합물인 다이펩타이드 유도체들을 제공하는 것이다.
본 발명의 두 번째 목적은 이러한 신규 화합물인 다이펩타이드 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 세 번째 목적은 활성성분으로서 이러한 신규 화합물을 약리학적 유효량으로 포함하는 항혈전 약제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 다이펩타이드 유도체, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭을 제공한다.
Figure pat00003
(1)
상기 식 1에서,
R1은 수소, C1-C20 알킬, 아릴알킬, 페닐, 독립적으로 선택된 치환기를 1개 또는 2개 가진 페닐, 피리딘, 피롤, 퓨란, 싸이오펜, 옥사졸, 아이소옥사졸, 이미다졸, 피라졸, 싸이아졸, 아이소싸이아졸, 피리다진(=1,2-다이아진), 피리미딘, 피라진(=1,4-다이아진), 나프탈렌, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 벤조퓨란, 벤조싸이오펜, 인돌 및
Figure pat00004
로 이루어진 군에서 선택되고,
여기서, 상기 독립적으로 선택된 치환기는 C1-C4 알킬, 페닐, 페녹시, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -NO2, -OR, -CO2R, -NHR 및 -B(OR)2 (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되며,
R5는 수소, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -NO2, -CH2OH, -OR, -CO2R 및 -NHR (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되고,
R6와 R7은 독립적으로 수소, -F 및 -Me로 이루어진 군에서 선택되며;
R2는 수소, C1-C20 알킬, 아릴알킬, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 아다만탄메틸, 페닐, 벤질, 페네틸, 독립적으로 선택된 치환기를 1개 또는 2개 가진 페닐, 피리딘 및 나프탈렌,
Figure pat00005
Figure pat00006
로 이루어진 군에서 선택되며,
여기서, 상기 독립적으로 선택된 치환기는 C1-C4 알킬, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -OR, -CO2R 및 -NHR (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되고,
R8 과 R9은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, C1-C20 알킬, 아릴알킬, 페닐, 벤질, 독립적으로 선택된 치환기를 1개 또는 2개 가진 페닐, 피리딘, 피롤, 퓨란, 싸이오펜, 옥사졸, 아이소옥사졸, 이미다졸, 피라졸, 싸이아졸, 아이소싸이아졸, 피리다진(=1,2-다이아진), 피리미딘, 피라진(=1,4-다이아진), 나프탈렌, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 벤조퓨란, 벤조싸이오펜 및 인돌로 이루어진 군에서 선택되고,
여기서, 상기 독립적으로 선택된 치환기는 C1-C4 알킬, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -OR, -CO2R 및 -NHR (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되며;
R4는 오르쏘(ortho), 메타(meta), 또는 파라(para) 위치에 하기 구조를 포함하며,
Figure pat00007
여기서, R10은 H, -OH 및 -C(O)R11 (R11 = 알킬, 페닐)로 이루어진 군에서 선택되고;
n은 0, 1 또는 2 이다.
특별히 다르게 언급하지 않는 한, 용어 "알킬″은 바람직하게는 선형 또는 측쇄일 수 있는 탄소수가 1 내지 6의 비환식 포화된 탄화수소 잔기, (C2~C6)-알케닐 및 (C2~C6)-알키닐 등의 선형 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 2 내지 6의 비환식 불포화된 탄화수소 잔기 및 환 탄소수가 3 내지 8인 사이클릭 알킬 그룹을 포함한다.
또한, 화학식 1의 정의에서 기술된 알킬 그룹에 결합된 특정 치환체에 무관하게 알킬 그룹은 일반적으로 치환되지 않거나, 1개 이상, 예를 들어 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 치환된 알킬 잔기에 존재하는 특정 치환체는 치환이 불안정한 분자를 유도하지 않는 한 목적한 위치에 존재할 수 있다. 특정 종류의 치환체의 예는 할로겐 원자, 하이드록시, 카복시 그룹 등을 포함한다.
특별히 다르게 언급하지 않은 한, 용어 "아릴알킬″은 특정 아릴 그룹을 포함하는 선형 또는 측쇄일 수 있는 탄소수가 1 내지 6의 비환식 포화된 탄화수소 잔기를 포함한다. 특정 아릴 그룹의 예는 페닐, 독립적으로 선택된 치환기를 1개 또는 2개를 가진 페닐, 피리딘, 피롤, 퓨란, 싸이오펜, 옥사졸, 아이소옥사졸, 이미다졸, 피라졸, 싸이아졸, 아이소싸이아졸, 피리다진(=1,2-다이아진), 피리미딘, 피라진(=1,4-다이아진), 나프탈렌, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 벤조퓨란, 벤조싸이오펜, 인돌 등을 포함한다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 치료제의 활성성분으로서 화학식 1의 화합물에는, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 프로드럭이 모두 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서는 화학식 1의 화합물로 간단히 약칭하기도 한다.
본 명세서에서 사용된 용어에 대해 간략히 설명한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염″은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 제형을 의미한다. 용어 "수화물″, "용매화물″, "이성질체″, "프로드럭″ 역시 상기와 같은 의미를 가진다. 상기 약제학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
용어 "수화물(hydrate)″은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 양의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
용어 "용매화물(solvate)″은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)″는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성질체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체가 모두 포함된다. 이들 모든 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "프로드럭(prodrug)″은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포에서는 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르("프로드럭″)로서 투여되는 화합물일 것이다. 프로드럭의 또다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노산)일 수 있다.
기타 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
하나의 바람직한 예에서,
R1은 수소, C1-C20 알킬, 아릴알킬, 페닐, 독립적으로 선택된 치환기를 1개 또는 2개를 가진 페닐, 피리딘, 피롤, 퓨란, 싸이오펜, 옥사졸, 아이소옥사졸, 싸이아졸, 아이소싸이아졸, 피리다진(=1,2-다이아진), 피리미딘, 피라진(=1,4-다이아진), 나프탈렌, 벤조퓨란, 벤조싸이오펜 및 인돌,
Figure pat00008
로 이루어진 군에서 선택되고,
여기서, 상기 독립적으로 선택된 치환기는 C1-C4 알킬, 페닐, 페녹시, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -NO2, -OR, -CO2R, -NHR, 및 -B(OR)2 (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되며,
R5는 수소, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -NO2, -CH2OH, -OR, -CO2R, 및 -NHR (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되고,
R6 및 R7은 독립적으로 수소, -F 및 -Me로 이루어진 군에서 선택되며;
R2는 수소, C1-C20 알킬, 아릴알킬, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 아다만탄메틸, 페닐, 벤질, 페네틸, 독립적으로 선택된 치환기를 1개 또는 2개를 가진 페닐, 나프탈렌 및
Figure pat00009
Figure pat00010
로 이루어진 군에서 선택되고,
여기서, 상기 독립적으로 선택된 치환기는 C1-C4 알킬, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -OR, -CO2R, 및 -NHR (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되며,
R8 및 R9은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되고;
R3는 수소, C1-C20 알킬, 아릴알킬, 페닐, 독립적으로 선택된 치환기를 1개 또는 2개를 가진 페닐, 피리딘, 싸이오펜, 옥사졸, 피라졸, 싸이아졸, 나프탈렌, 및 인돌로 이루어진 군에서 선택되며,
여기서, 상기 독립적으로 선택된 치환기는 C1-C4 알킬, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -OR, -CO2R, 및 -NHR (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 독립적으로 메타 또는 파라 위치에 하기 구조를 포함하며,
Figure pat00011
여기서, R10은 수소, -OH, 및 -C(O)R11 (R11 = 알킬, 페닐)로 이루어진 군에서 선택되며;
n은 0 또는 1이다.
또 다른 바람직한 예에서,
R1은 수소, C1-C20 알킬, 아릴알킬, 페닐, 독립적으로 선택된 치환기를 1개 또는 2개를 가진 페닐, 피리딘, 싸이오펜, 옥사졸, 피라졸, 싸이아졸, 나프탈렌, 벤조퓨란 및 인돌,
Figure pat00012
로 이루어진 군에서 선택되고,
여기서, 상기 독립적으로 선택된 치환기는 C1-C4 알킬, 페닐, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -NO2, -OR, -CO2R, -NHR, 및 -B(OR)2 (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되며,
R5는 수소, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -NO2, -CH2OH, -OR, -CO2R, 및 -NHR (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되고,
R6 및 R7은 독립적으로 수소, -F 및 -Me로 이루어진 군에서 선택되며;
R2는 수소, C1-C20 알킬, 아릴알킬, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 아다만탄메틸, 페닐, 벤질, 페네틸, 독립적으로 선택된 치환기를 1개 또는 2개를 가진 페닐 및 나프탈렌,
Figure pat00013
Figure pat00014
로 이루어진 군에서 선택되고,
여기서, 상기 독립적으로 선택된 치환기는 C1-C4 알킬, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -OR, -CO2R, 및 -NHR (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되며,
R8 과 R9은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 수소, C1-C20 알킬, 아릴알킬, 페닐, 독립적으로 선택된 치환기를 1개 또는 2개를 가진 페닐, 피리딘, 및 싸이오펜으로 이루어진 군에서 선택되며,
여기서, 상기 독립적으로 선택된 치환기는 C1-C4 알킬, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -OR, -CO2R, 및 -NHR (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 독립적으로 메타 또는 파라 위치에 하기 구조를 포함하며;
Figure pat00015
R10 = 수소 또는 -OH이고; 및
n은 0이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 신규한 다이펩타이드 유도체들 중 대표적인 화합물로는 다음과 같은 것을 들 수 있으나, 하기의 화합물들이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021
Figure pat00022
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
본 발명은 또한 화학식 1의 다이펩타이드 유도체를 제조하는 방법으로서,
(a) 카르복시산 화합물, 아민 화합물, 알데히드 화합물 및 아이소시아나이드(isocyanide)화합물의 우기(Ugi)반응을 통한 다이펩타이드 골격의 중간체를 제조하는 단계;
(b) 상기 다이펩타이드 골격의 중간체와 하이드록실아민의 첨가 반응을 통해 아미독심 화합물을 제조하는 단계; 및
(c) 상기 아미독심 화합물의 환원(reduction)반응으로 최종생성물을 제조하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자("당업자″)라면, 화학식 1의 구조를 바탕으로 그 치환체의 종류에 따라 상기의 제조방법뿐만 아니라, 다양한 방법에 의해 화합물의 제조가 가능하다. 따라서, 다이펩타이드 유도체들은 특정의 치환체에 따라 제조방법이 당업자에 의해 용이하게 변형될 수 있음이 자명하므로, 상기 제조방법이 본 발명에 따른 다이펩타이드 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니다.
하나의 바람직한 예로서 상기 정의된 화학식 1의 화합물은 그 구조에 따라 하기 반응식 1에 도시한 바와 같은 과정을 거쳐서 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pat00027
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물 중 다이펩타이드 골격의 화합물 [2]는 레트로합성(retrosynthesis)적으로 전구물질인 아미독심(amidoxime) 화합물 [3]의 환원 반응을 통해 합성되며, 화합물 [3]은 화합물 [4]와 하이드록실아민의 첨가 반응을 통해 제조할 수 있다. 화합물 [4]는 카복시산 화합물 [5], 1차 아민 [6], 알데히드 [7] 그리고 아이소시아나이드(isocyanide) [8]의 우기(Ugi) 반응을 통해 합성될 수 있다. 화합물 [5], [6], [7] 및 [8]은 상업적으로 구매하거나 상업적으로 구매가능한 화합물을 몇가지 단위 조작과정을 거쳐서 얻을 수 있다.
상기한 본 발명에 따른 반응이 완결된 후에 일반적인 혼합물의 분리는 통상적인 후처리 방법, 예를 들어 관크로마토그래피, 재결정, HPLC등을 통해 분리할 수 있다.
보다 자세한 내용은 이후 설명하는 다수의 제조예 및 실시예들에서 설명한다.
본 발명은 또한 (a) 약리학적 유효량의 화학식 1의 다이펩타이드 유도체, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합;을 포함하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 혈액 응고 예방 및 혈전증 치료용 약제 조성물을 제공한다.
용어 "약제 조성물(pharmaceutical composition)″은 본 발명의 화합물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다. 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 약제 조성물은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.
용어 "약리학적 유효량(therapeutically effective amount)″은 투여되는 화합물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 줄이거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 양을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키는 효과, (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 및/또는 (3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 양을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 질병에 대한 공지된 생체내(in vivo) 및 생체외(in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
용어 "담체(carrier)″는 세포 또는 조직내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 다이메틸설폭사이드 (DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
용어 "희석제(diluent)″는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제 조성물로서 투여될 수 있다. 본 응용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences,″ Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990에서 확인할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀션화, 캡슐화, 트래핑화 또는 동결건조 과정들의 수단에 의해 공지 방식으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약제 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수도 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 따라 좌우된다. 공지 기술들은, 담체 및 부형제들 중의 어느 것이라도 적합하게 그리고 당해 분야, 예를 들어, 앞서 설명한 Remingston's Pharmaceutical Sciences에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 1의 화합물을 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
주사를 위해서, 본 발명의 성분들은 액상 용액으로, 바람직하게는 Hank 용액, Ringer 용액, 또는 생리 식염수 용액과 같은 약리학적으로 맞는 버퍼로 제형될 수 있다. 점막 투과 투여를 위해서 통과할 배리어에 적합한 비침투성제가 제형에 사용된다. 그러한 비침투성제들은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여를 위해서 화합물들은 당업계에 공지된 약리학적으로 허용되는 담체들을 활성 화합물들과 조합함으로써 용이하게 제형될 수 있다. 이러한 담체들은 본 발명의 화합물들이 정제, 알약, 산제, 입제, 당제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있도록 하여 준다. 바람직하게는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 경구 사용을 위한 약제 준비는 본 발명의 하나 또는 둘 이상의 화합물들과 하나 또는 둘 이상의 부형제를 혼합하고, 경우에 따라서는 이러한 혼합물을 분쇄하고, 필요하다면 적절한 보조제를 투과한 이후 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당체 코어를 얻을 수 있다. 적절한 부형제들은 락토스, 수크로즈, 만니톨, 또는 소르비톨과 같은 필러; 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 겔라틴, 검 트래거켄스, 메틸 셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로우즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 셀룰루오즈계 물질 등이다. 필요하다면, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 우뭇가사리, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그것의 염 등의 디스인터그레이팅 에이전트와 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 결합제 등과 같은 담체가 첨가될 수도 있다.
경구에 사용될 수 있는 제약 준비물은, 겔라틴 및 글리콜 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 부드러운 밀봉 캡슐뿐만 아니라, 겔라틴으로 만들어진 밀어 고정하는 캡슐을 포함할 수도 있다. 밀어 고정하는 캡슐은 락토오스와 같은 필러, 녹말과 같은 바인더, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활제와의 혼합물로서, 활성 성분들을 포함할 수도 있다. 연질 캡슐에서 활성 화합물들은 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 용체에 용해 또는 분산될 수도 있다. 또한 안정화제가 포함될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 조제들은 그러한 투여에 적합한 함량으로 되어 있어야 한다.
화합물들은 주사에 의해, 예를 들어 큰 환약 주사나 연속적인 주입에 의해, 비경구 투입용으로 제형화될 수도 있다. 주사용 제형은, 예를 들어 방부제를 부가한 앰플 또는 멀티-도스 용기로서 단위 용량 형태로 제공될 수도 있다. 조성물은 유성 또는 액상 비히클상의 현탁액, 용액, 에멀션과 같은 형태를 취할 수도 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형용 성분들을 포함할 수도 있다.
또한, 활성 성분은, 사용전에 멸균 무 발열물질의 물과 같은 적절한 비히클과의 구성을 위해 분말의 형태일 수도 있다.
화합물들은 예를 들어, 코코아 버터나 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 포함하고 있는 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 투여 조성물로 제형될 수도 있다.
본 발명에서 사용에 적합한 약제 조성물에는, 활성 성분들이 그것의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유되어 있는 조성물이 포함된다. 더욱 구체적으로 치료적 유효량은 치료될 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위내에 있다.
단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 활성성분으로서 화학식 1의 화합물은 약 0.1 내지 1,000 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 화학식 1의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 1000 mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 500 mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 유효량으로 사용하여, 혈전증 관련 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. "혈전증 관련 질병″ 이란, 정상 지혈 기전의 병리적 현상으로서, 예를 들어 뇌경색, 뇌졸중, 심부 정맥성 혈전증, 폐색전증, 급성 심근경색증 등을 들 수 있지만 그것만으로 한정되는 것은 아니다. 상기 "치료″란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, 상기 "예방″이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
본 발명의 바람직한 화학식 1의 화합물의 활성은 당해 기술 분야에 공지된 검정 방법으로 측정된 인자 XIa 억제에 대한 Ki가 10 μM 이하, 특히 바람직하게는 1 μM 이하이다.
본 발명의 화합물을 임상적으로 투여하여 목적하는 항응혈효과 및 혈전용해효과를 얻고자 하는 경우에, 화학식 1의 활성화합물은 혈전용해제 및 혈소판 활성억제제중에서 선택된 1 종 이상의 성분과 동시에 투여할 수 있다. 이러한 방식으로 본 발명의 화합물과 혼합하여 투여될 수 있는 혈전용해제로는 티피에이(t-PA), 유로키나아제(Urokinase), 스트렙토키나아제(Streptokinase) 등을 들 수 있고, 혈소판활성억제제로는 아스피린, 티클로피딘(Ticlopidin), 클로피드로겔(Clopidogrel), 7E3 단일항체 등을 들 수 있다.
그러나, 혈전의 치료 및 예방을 목적으로 하는 본 발명에 따른 화합물 함유제제는 상술된 것으로 제한되는 것은 아니며, 혈전의 치료 및 예방에 유용한 제제라면 어떠한 것도 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 다이펩타이드 유도체들은 신규한 화합물로서, 비교적 손쉬운 방법으로 용이하게 제조될 수 있으며, 인자 XIa (Factor XIa, FXIa)에 대해 우수한 억제 활성 효과를 발휘하므로, 각종 혈액 응고 예방 및 혈전증 치료용 약제 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 하기 제조예, 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나, 이들 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것 일뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
하기 제조예 및 실시예에서 자주 사용되는 시약은 아래와 같이 약어로 기술하고자 한다.
AcOH: 아세트산
DCM: 다이클로로메테인
DMF: 다이메틸폼아마이드
DMSO: 다이메틸설폭사이드
THF: 테트라하이드로퓨란
TEA: 트라이에틸아민
EDC·HCl: 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이마이드 하이드로클로라이드
MeOH: 메탄올
EtOH: 에탄올
< 제조예 1> 4- 아이소시아노벤조나이트릴의 제조
Figure pat00028
제조예 1-1) N -(4- 시아노페닐 ) 포름아마이드의 제조
4-아미노벤조나이트릴(2 g, 10.3 mmol)을 다이클로로메테인(20 mL)에 녹이고 포믹 에시드(0.59 mL, 15.45 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이마이드 하이드로클로라이드(2.4 g, 15.45 mmol) 그리고 4-다이메틸아미노피리딘(252 mg, 2.06 mmol)을 가한 후 질소 대기하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액(10 mL)에 가한 후 다이클로로메테인(20 mL x 2)로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과후 감압 농축하고 다이에틸 에테르(30 mL)에서 재결정하여 표제화합물(2.08 g, 91％)을 흰색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); LCMS (m/z): 147.15 (M+H+).
제조예 1-2) 4- 아이소시아노벤조나이트릴의 제조
제조예 1-1에서 수득한 화합물(300 mg, 1.35 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹이고 포스포릴클로라이드(0.19 mL, 2.02 mmol)와 트라이에틸아민 (0.94 mL, 6.75 mmol)을 가한 후 질소 대기하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 소듐바이카보네이트 수용액(5 mL)에 가한 후 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과후 감압 농축하고 다이에틸 에테르(5 mL)에서 재결정하여 표제화합물(254 mg, 93％)을 흰색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); LCMS (m/z): 128.04 (M+H+).
< 제조예 2> ( Z )- N -( 사이클로헥실메틸 )- N -(1-(4-( N ' - 하이드록시카밤이미도일 ) 페닐아미노 )-1- 옥소프로판 -2-일) 벤즈아마이드의 제조
Figure pat00029
제조예 2-1) N -(1-(4- 시아노페닐아미노 )-1- 옥소프로판 -2-일)- N -( 사이클로헥실 메틸 ) 벤즈아마이드의 제조
벤조익에시드(50 mg, 0.409 mmol), 사이클로헥실메탄아민(46 mg, 0.409 mmol), 아세트알데히드(5 μg, 0.409 mmol), 그리고 4-아이소시아노벤조나이트릴 (52 mg, 0.409 mmol)을 메탄올(3 mL)에 녹인 후 질소 대기하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액(5 mL)에 가한 후 에틸 아세테이트(5 mL x 2)로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과후 감압 농축하고 다이에틸 에테르(5 mL)에서 재결정하여 표제화합물(22 mg, 13％)을 흰색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.05-7.99 (m, 4 H), 7.76-7.52 (m, 5 H), 4.30 (m, 1 H), 3.23 (m, 2 H), 2.06-1.49 (m, 14 H).; LCMS (m/z): 390.49 (M+H+).
제조예 2-2) ( Z )- N -( 사이클로헥실메틸 )- N -(1-(4-( N ' - 하이드록시카밤이미도일 ) 페닐아미노 )-1- 옥소프로판 -2-일) 벤즈아마이드의 제조
제조예 2-1에서 얻은 화합물(20 mg, 0.05 mmol)을 에탄올/물(4/1, 3 mL)에 녹이고 탄산나트륨(34 mg, 0.25 mmol)과 하이드록실아민 염산염(17 mg, 0.25 mmol)을 가한 후 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 용매를 감압 농축 하고 포화 식염수(3 mL)를 가한 후 에틸 아세테이트(3 mL x 2)로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과후 감압 농축하고 다이에틸 에테르 (3 mL)에서 재결정하여 표제화합물(21 mg, 95％)을 흰색의 고체로 수득하였다.
LCMS (m/z): 423.52 (M+H+).
실시예 1) N -(1-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-1- 옥소프로판 -2-일)- N -(사이클로 헥실메틸 ) 벤즈아마이드의 제조
Figure pat00030
제조예 2-2에서 얻은 화합물(21 mg, 0.05 mmol)을 메탄올(3 mL)에 녹이고 아세트산(9 mg, 0.15 mmol)과 팔라듐/차콜(3 mg)을 넣은 후 상온, 수소 풍선하에서 15 시간동안 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 반응 용액을 여과한 후 모인 여과액을 감압 농축하였다. 다이에틸에테르(3 mL)에서 재결정하여 표제화합물의 아세트산염(20 mg, 87％)을 흰색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.12-7.90 (m, 2 H), 7.81-7.51 (m, 5 H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.71 (m, 1 H), 3.20 (m, 2 H), 2.12-1.41 (m, 14 H).; LCMS (m/z): 407.34 (M+H+).
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 합성하였다.
실시예 2) 3-((2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )( 사이클로헥실메틸 ) 카바모일 ) 페닐보로닉에시드의 제조
Figure pat00031
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.12 (brs, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.67 (s, 2 H), 3.59 (brs, 2 H); LCMS (m/z): 400.03 (M+H+).
실시예 3) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N - 페네틸벤즈아마이드 의 제조
Figure pat00032
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.14 (m, 3 H), 7.03 (m, 4 H), 6.81 (m, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2 H); LCMS (m/z): 401.13 (M+H+).
실시예 4) ( S )-4-( N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 ) 벤즈 아미도)-2- 하 이드록시부타노익에시드의 제조
Figure pat00033
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.47 (m, 5 H), 4.88 (s, 2 H), 4.36 (brs, 1 H), 3.59 (m, 2 H), 2.2 (m, 2 H); LCMS (m/z): 413.25 (M+H+).
실시예 5) N -(1-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-1-옥소-3- 페닐프로판 -2-일)- N -( 사이클 로헥실메틸) 벤즈아마이드의 제조
Figure pat00034
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.66 (m, 1 H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.28-7.11 (m, 5 H), 7.03 (m, 3 H), 6.80 (m, 1 H), 4.18 (brs, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.40 (s, 2 H), 2.06-1.49 (m, 11 H); LCMS (m/z): 483.53 (M+H+).
실시예 6) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -((1- 하이드록시 사이클로 헥실 ) 메틸 ) 벤즈아마이드의 제조
Figure pat00035
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.4 Hz, 4 H), 7.31 (m, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 1.48-1.05 (m, 10 H); LCMS (m/z): 409.23 (M+H+).
실시예 7) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 펜틸메틸 ) 벤즈아마이드의 제조
Figure pat00036
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.48 (m, 3 H), 7.41 (m, 3 H), 4.20 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 1.48-1.05 (m, 11 H); LCMS (m/z): 379.34 (M+H+).
실시예 8) N -((1- 아세틸피페리딘 -2-일) 메틸 )- N -(2-(4- 카밤이미도일페닐 아미노)-2-옥소에틸) 벤즈아마이드의 제조
Figure pat00037
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.81 (s, 2 H), 7.42 (s, 2 H), 7.30 (m, 3 H), 7.21 (m, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 4.23 (m, 2 H), 4.14 (m, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 2.11 (s, 2 H), 1.62-1.05 (m, 6 H); LCMS (m/z): 436.94 (M+H+).
실시예 9) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(2,3- 다이하이드록시 프로필) 벤즈아마이드의 제조
Figure pat00038
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.53 (m, 3 H), 7.46 (m, 3 H), 4.52 (m, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H); LCMS (m/z): 371.29 (M+H+).
실시예 10) N -((1- 벤조일피페리딘 -4-일) 메틸 )- N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2-옥소에틸) 벤즈아마이드의 제조
Figure pat00039
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 7.86-7.66 (m, 4 H), 7.43-7.23 (m, 10 H), 4.28 (s, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 7.69-7.38 (m, 4 H), 1.99-1.93 (m, 1 H), 1.59-1.42 (m, 4 H); LCMS (m/z): 498.13 (M+H+).
실시예 11) N -((1 R ,5 S )- 바이사이클로[3.3.1]노난 -3- 일메틸 )- N -(2-(4- 카밤이미도일 페닐아미노)-2- 옥소에틸 ) 벤즈아마이드의 제조
Figure pat00040
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 7.79-7.67 (m, 4 H), 7.46-7.36 (m, 5 H), 4.31 (s, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 1.72-1.61 (m, 15 H); LCMS (m/z): 445.12 (M+H+).
실시예 12) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸)-4- 페녹시벤즈아마이드의 제조
Figure pat00041
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (m, 3 H), 7.66 (m, 1 H), 7.40 (m, 4 H), 7.20 (m, 1 H), 7.07 (m, 2 H), 6.99 (m, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.21 (m, 2 H), 1.82 (m, 5 H), 1.33 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 485.45 (M+H+).
실시예 13) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸)-2- 하이드록시 -2- 페닐아세트아마이드의 제조
Figure pat00042
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (m, 3 H), 7.55 (m, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.30 (m, 3 H), 7.17 (m, 2 H), 5.23 (m, 1 H), 3.59 (s, 2 H), 3.10 (m, 2 H), 1.82 (m, 5 H), 1.33 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 423.54 (M+H+).
실시예 14) 2-( 벤조[1,3]다이옥솔 -5-일)- N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2-옥소 에틸)- N -( 사이클로헥실메틸 ) 아세트아마이드의 제조
Figure pat00043
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 7.86-7.78 (m, 4 H), 6.82-6.72 (m, 3 H), 5.93 (s, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.34 (s, 2 H), 2.21-2.14 (m, 1 H), 1.79-1.67 (m, 6 H), 1.34-1.21 (m, 4 H); LCMS (m/z): 451.16 (M+H+).
실시예 15) 2-( 벤질옥시 )-N-(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )-N-( 사이클 로헥실메틸) 아세트아마이드의 제조
Figure pat00044
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (m, 3 H), 7.61 (m, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.28 (m, 3 H), 4.53 (s, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 1.82 (m, 5 H), 1.33 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 437.21 (M+H+).
실시예 16) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -( 사이클로헥실메틸 ) -2-(4-(하 이드록 시메틸) 페닐 ) 아세트아마이드의 제조
Figure pat00045
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 7.75-7.71 (m, 2 H), 7.55-7.50 (m, 2 H), 7.25-7.15 (m, 5 H), 6.56-6.51 (m, 2 H), 5.58 (s, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 1.65-1.51 (m, 11 H); LCMS (m/z): 437.18 (M+H+).
실시예 17) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸 )바이페닐-4- 카복시아마이드의 제조
Figure pat00046
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (m, 7 H), 7.46 (m, 6 H), 4.30 (s, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 1.82 (m, 5 H), 1.33 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 469.53 (M+H+).
실시예 18) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure pat00047
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (m, 8 H), 5.53 (m, 1 H), 3.53 (m, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 1.82 (m, 5 H), 1.33 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 435.12 (M+H+).
실시예 19) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸)-3- 페녹시벤즈아마이드의 제조
Figure pat00048
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (m, 3 H), 7.66 (m, 1 H), 7.40 (m, 4 H), 7.20 (m, 1 H), 7.07 (m, 2 H), 6.88 (m, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 1.56 (m, 5 H), 1.33 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 485.44 (M+H+).
실시예 20) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸)-2-(2- 플로로페닐 ) 아세트아마이드의 제조
Figure pat00049
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (m, 4 H), 7.29 (m, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 1.70 (m, 5 H), 1.24 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 425.31 (M+H+).
실시예 21) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -사이클로 헥실벤즈 아 마이드의 제조
Figure pat00050
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (m, 3 H), 7.47 (m, 2 H), 7.36 (m, 3 H), 4.32 (s, 2 H), 1.78 (m, 5 H), 1.45 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 479.57 (M+H+).
실시예 22) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸)-2,3- 다이하이드로벤조[1,4]다이옥신 -6- 카복시아마이드의 제조
Figure pat00051
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (m, 7 H), 4.32 (m, 6 H), 3.15 (m, 2 H), 1.78 (m, 5 H), 1.45 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 451.44 (M+H+).
실시예 23) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸)-2-옥소-2- 페닐아세트아마이드의 제조
Figure pat00052
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (m, 2 H), 7.92 (m, 1 H), 7.83(m, 2 H), 7.63 (m, 4 H), 4.37 (s, 2 H), 3.07 (m, 2 H), 1.77 (m, 5 H), 1.33 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 421.26 (M+H+).
실시예 24) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸)-1 H -인돌-3- 카복시아마이드의 제조
Figure pat00053
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (m, 3 H), 7.73(m, 2 H), 7.43(m, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 3.41 (m, 2 H), 1.74 (m, 5 H), 1.23 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 432.58 (M+H+).
실시예 25) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N - 몰포리노 벤즈 아마이 드의 제조
Figure pat00054
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (m, 4 H), 7.53(m, 2 H), 7.40(m, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.79 (m, 4 H), 2.83 (m, 4 H); LCMS (m/z): 382.26 (M+H+).
실시예 26) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸)-3,4- 다이하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure pat00055
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (m, 4 H), 6.74 (m, 3 H), 4.18 (s, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 1.70 (m, 5 H), 1.24 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H).
실시예 27) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸)-1 H - 벤조[1,2,3]트리아졸 -5- 카복시아마이드의 제조
Figure pat00056
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (m, 5 H), 7.22 (m, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 3.23 (s, 2 H), 1.70 (m, 5 H), 1.24 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H).
실시예 28) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸 )싸이아졸-4- 카복시아마이드의 제조
Figure pat00057
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (m, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 7.73 (m, 4 H), 4.28 (s, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 1.56 (m, 5 H), 1.33 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 400.47 (M+H+).
실시예 29) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸)-2- 페닐아세트아마이드의 제조
Figure pat00058
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (m, 5 H), 7.26 (m, 4 H), 4.11 (s, 2 H), 3.63 (m, 2 H), 3.28 (m, 2 H), 1.56 (m, 5 H), 1.33 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 485.56 (M+H+).
실시예 30) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸 )벤조[ 1,3]다이옥솔 -5- 카복시아마이드의 제조
Figure pat00059
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (m, 4 H), 6.86 (m, 3 H), 6.09 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 3.20 (m, 2 H), 1.56 (m, 5 H), 1.33 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 437.63 (M+H+).
실시예 31) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸 )벤조퓨란-2- 카복시아마이드의 제조
Figure pat00060
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (m, 5 H), 7.49 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 1.56 (m, 5 H), 1.33 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 433.29 (M+H+).
실시예 32) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸)-2-(피리딘-2-일) 아세트아마이드의 제조
Figure pat00061
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (m, 1 H), 7.81 (m, 5 H), 7.46 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 1.56 (m, 5 H), 1.33 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 408.42 (M+H+).
실시예 33) ( E )-4-((2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )(사이클로 헥실 메 틸)아미노)-4-옥소-2- 부타노익에시드의 제조
Figure pat00062
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 7.85-7.82 (m, 2 H), 7.79-7.67 (m, 2 H), 7.58 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 3.42-3.41 (m, 2 H), 2.04-2.01 (m, 1 H), 1.78-1.59 (m, 10 H); LCMS (m/z): 378.30 (M+H+).
실시예 34) 4-아미노- N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실메틸)-3- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure pat00063
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.83 (m, 4 H), 6.74 (m, 3 H), 4.27 (s, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 1.65 (m, 5 H), 1.24 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 424.26 (M+H+).
실시예 35) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -( 사이클로헥실 메틸)-1 H -인돌-2- 카복시아마이드의 제조
Figure pat00064
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.87 (m, 3 H), 7.80 (m, 4 H), 7.44 (m, 2 H), 3.64 (s, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 1.81 (m, 5 H), 1.24 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 432.35 (M+H+).
실시예 36) 4-((2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )( 사이클로헥실 메틸 ) 카 바모일) 벤조익에시드의 제조
Figure pat00065
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.86 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 1.62-1.05 (m, 11 H); LCMS (m/z): 437.12 (M+H+).
실시예 37) 3-((2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )( 사이클로헥실 메틸 ) 카 바모일) 벤조익에시드의 제조
Figure pat00066
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.07 (m, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 4.35 (s, 1 H), 4.20 (s, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 1.62-1.05 (m, 11 H); LCMS (m/z): 437.29 (M+H+).
실시예 38) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸)-1 H -인돌-6- 카복시아마이드의 제조
Figure pat00067
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.84 (m, 5 H), 7.64 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.47 (m, 2 H), 1.82 (m, 5 H), 1.33 (m, 4 H), 1.20 (s, 12 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 432.33 (M+H+).
실시예 39) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸)-5- 하이드록시 -1 H -인돌-2- 카복시아마이드의 제조
Figure pat00068
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.91 (m, 3 H), 7.45(m, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 3.21 (m, 2 H), 1.72 (m, 5 H), 1.43 (m, 4 H), 1.20 (s, 12 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 448.45 (M+H+).
실시예 40) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸)-4- 하이드록시 -3- 나이트로벤즈아마이드의 제조
Figure pat00069
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.82 (m, 5 H), 7.41 (m, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.48 (m, 2 H), 1.62-1.05 (m, 11 H); LCMS (m/z): 454.32 (M+H+).
실시예 41) 3-아미노- N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실메틸)-4- 하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure pat00070
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.81 (m, 3 H), 7.72 (m, 2 H), 7.63 (m, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 1.56 (m, 5 H), 1.33 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 425.27 (M+H+).
실시예 42) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸)-3- 하이드록시 -4- 메틸벤즈아마이드의 제조
Figure pat00071
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.87 (m , 2 H), 7.80 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.65 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.82 (m, 5 H), 1.33 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H).; LCMS (m/z): 423.36 (M+H+).
실시예 43) N -(4- 카밤이미도일페닐 )-2-(1,2- 다이벤조일하이드라진일 ) 아세트 아마 이드의 제조
Figure pat00072
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.62 (m, 3 H), 7.55 (m, 1 H), 7.42 (m, 5 H), 3.65 (s, 2 H); LCMS (m/z): 416.56 (M+H+).
실시예 44) 2- 벤조일 -2-(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N - 페닐 하이드 라진카복사마이드의 제조
Figure pat00073
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.96 (m, 2 H), 7.72 (m, 3 H), 7.57 (m, 2 H), 7.45 (m, 4 H), 7.29 (m, 2 H), 7.01 (m, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 3.47 (m, 2 H); LCMS (m/z): 519.54 (M+H+).
실시예 45) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸)-2-(1 H - 이미다졸 -4-일) 아세트아마이드의 제조
Figure pat00074
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.85 (m, 2 H), 7.80 (m, 4 H), 3.67 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 1.82 (m, 5 H), 1.33 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 397.55 (M+H+).
실시예 46) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸)-3- 페닐프로피올아마이드의 제조
Figure pat00075
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (m, 2 H), 7.80 (m, 1 H), 7.60 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.65 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.82 (m, 5 H), 1.33 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 417.21 (M+H+).
실시예 47) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸)-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일) 벤즈아마이드의 제조
Figure pat00076
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.88 (m, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.76 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 3.47 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.82 (m, 5 H), 1.33 (m, 4 H), 1.20 (s, 12 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 519.12 (M+H+).
실시예 48) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )- N -(사이클로 헥실 메틸)-3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일) 벤즈아마이드의 제조
Figure pat00077
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.88 (m, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.76 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 3.47 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.82 (m, 5 H), 1.33 (m, 4 H), 1.20 (s, 12 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 519.42 (M+H+).
실시예 49) 4-((2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )( 사이클로헥실메틸 ) 카 바모일) 페닐보로닉에시드의 제조
Figure pat00078
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.87 (m, 1 H), 7.81 (m, 2 H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.47 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.82 (m, 5 H), 1.33 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 437.56 (M+H+).
실시예 50) 3-((2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )( 사이클로헥실 메틸 ) 카 바모일) 페닐보로닉에시드의 제조
Figure pat00079
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.85 (m, 1 H), 7.81 (m, 2 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.33 (m, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.47 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.82 (m, 5 H), 1.33 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H); LCMS (m/z): 437.22 (M+H+).
실시예 51) 2-( N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2- 옥소에틸 )-2- 페닐아세트아미도 )아세틱에시드의 제조
Figure pat00080
LCMS (m/z): 368.39 (M+H+).
실시예 52) N -(2-(4- 카밤이미도일페닐아미노 )-2-옥소-1- 페닐에틸 )- N -(사이클로 헥 실메틸) 벤즈아마이드의 제조
Figure pat00081
LCMS (m/z): 483.62 (M+H+).
< 실험예 > 인자 XIa 억제능력 분석
1) 시약(reagent)및 재료( material )
인자 XIa 활성 측정에 필요한 발색성 기질(chromogenic substrate)인 S-2366(PyroGlu-Pro-Arg-pNA.HCl)는 크로모제닉스(Chromogenics)에서 구입하여 사용하였다. 인자 XIa는 엔자임 리서치 레보러토리즈(Enzyme Research Laboratories)에서 구입하여 사용하였다. 그외 활성 측정에 사용한 시약은 모두 시약등급의 것을 사용하였다. 96-웰(well) 미세역가 플레이트는 코스타(Costar)에서 구입하였다.
2) 인자 XIa 억제 활성
하기 설명하는 바에 따라 본 발명에 따른 화합물의 인자 XIa에 대한 억제 능력을 측정하였다. 96-웰(well) 플레이트에 150 mM NaCl, 0.1％ PEG8000(폴리에틸렌글리콜, 분자량 약 8,000)가 함유되어 있는 100 mM 트리스 완충용액(pH 7.8)에 본 발명에 따른 억제제 화합물을 다이메틸설폭사이드(DMSO)로 10 mM이 되게 용해시킨 후 3차 증류수로 희석시켜 pH 7.8의 500 μM 용액 (최종 10％ DMSO 용액)으로 만들어 10 μL씩 가하였고, 3 차 증류수에 0.8 mM 농도로 용해한 S-2366 발색성 기질을 20 μL씩 첨가하였다. 그리고 100 mM 트리스 완충용액(pH 7.8)에 용해된 3.75 nM 인자 XIa 용액을 20 μL씩 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응은 37 ℃에서 30 분간 수행하였고, 이 반응의 반응속도론적(kinetic) 분석은 반응속도론적 플레이트 판독기(Molecular Devices, Spectramax 190)을 37 ℃에서 2 분간 수행하여 반응에 의해 생성되는 파라-나이트로아닐리드의 양을 405 nm에서 흡광도의 변화로 모니터링하였다.
3) 실험결과 분석 방법
화학식 1의 화합물의 인자 XIa에 대한 억제능력을 측정하고자 할 때 효소 활성을 50％ 억제하는 화학식 1의 화합물의 농도, 즉 IC50값(이는 억제 상수 Ki와 관계가 있다)을 측정하여 평가할 수 있다. 가수분해의 상대속도(억제되지 않은 대조군과 비교) 대 화학식 1의 화합물의 농도의 로그를 플로팅한 후, 기질 가수 분해의 속도를 50％ 감소시키는 억제제의 농도를 선형 회귀분석에 의해 판정하였다. 억제 상수 Ki를 계산하는 경우, IC50값을 수학식 Ki=IC50/{1+(기질농도/Km)}(여기서, Km은 미하엘리스-멘텐(Michaelis-Menten)상수이다) [참조문헌: Chen and Prusoff, Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3099-3108; 이는 본원에 참조로 인용된다]을 이용하여 기질과의 경쟁에 대하여 보정하였다.
실험결과, 하기와 같은 인자 XIa에 대한 억제상수 Ki (FXIa)가 확인되었다.
[표 1] 선택된 억제제의 인자 XIa에 대한 억제 능력
Figure pat00082
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로, 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1 로 표시되는 다이펩타이드 유도체, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭:
    Figure pat00083
    (1)
    상기 식 1에서,
    R1은 수소, C1-C20 알킬, 아릴알킬, 페닐, 독립적으로 선택된 치환기를 1개 또는 2개 가진 페닐, 피리딘, 피롤, 퓨란, 싸이오펜, 옥사졸, 아이소옥사졸, 이미다졸, 피라졸, 싸이아졸, 아이소싸이아졸, 피리다진(=1,2-다이아진), 피리미딘, 피라진(=1,4-다이아진), 나프탈렌, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 벤조퓨란, 벤조싸이오펜 및 인돌,
    Figure pat00084

    로 이루어진 군에서 선택되고,
    여기서, 상기 독립적으로 선택된 치환기는 C1-C4 알킬, 페닐, 페녹시, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -NO2, -OR, -CO2R, -NHR 및 -B(OR)2 (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되며,
    R5는 수소, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -NO2, -CH2OH, -OR, -CO2R 및 -NHR (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되고,
    R6와 R7은 독립적으로 수소, -F 및 -Me로 이루어진 군에서 선택되며;
    R2는 수소, C1-C20 알킬, 아릴알킬, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 아다만탄메틸, 페닐, 벤질, 페네틸, 독립적으로 선택된 치환기를 1개 또는 2개 가진 페닐, 피리딘 및 나프탈렌,
    Figure pat00085

    Figure pat00086

    로 이루어진 군에서 선택되며,
    여기서, 상기 독립적으로 선택된 치환기는 C1-C4 알킬, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -OR, -CO2R 및 -NHR (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되고,
    R8 과 R9은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되며;
    R3은 수소, C1-C20 알킬, 아릴알킬, 페닐, 벤질, 독립적으로 선택된 치환기를 1개 또는 2개 가진 페닐, 피리딘, 피롤, 퓨란, 싸이오펜, 옥사졸, 아이소옥사졸, 이미다졸, 피라졸, 싸이아졸, 아이소싸이아졸, 피리다진(=1,2-다이아진), 피리미딘, 피라진(=1,4-다이아진), 나프탈렌, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 벤조퓨란, 벤조싸이오펜 및 인돌로 이루어진 군에서 선택되고,
    여기서, 상기 독립적으로 선택된 치환기는 C1-C4 알킬, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -OR, -CO2R 및 -NHR (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되며;
    R4는 오르쏘(ortho), 메타(meta), 또는 파라(para) 위치에 하기 구조를 포함하며,
    Figure pat00087

    여기서, R10은 H, -OH 및 -C(O)R11 (R11 = 알킬, 페닐)로 이루어진 군에서 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2 이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소, C1-C20 알킬, 아릴알킬, 페닐, 독립적으로 선택된 치환기를 1개 또는 2개를 가진 페닐, 피리딘, 피롤, 퓨란, 싸이오펜, 옥사졸, 아이소옥사졸, 싸이아졸, 아이소싸이아졸, 피리다진(=1,2-다이아진), 피리미딘, 피라진(=1,4-다이아진), 나프탈렌, 벤조퓨란, 벤조싸이오펜 및 인돌,
    Figure pat00088

    로 이루어진 군에서 선택되고,
    여기서, 상기 독립적으로 선택된 치환기는 C1-C4 알킬, 페닐, 페녹시, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -NO2, -OR, -CO2R, -NHR, 및 -B(OR)2 (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되며,
    R5는 수소, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -NO2, -CH2OH, -OR, -CO2R, 및 -NHR (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되고,
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, -F 및 -Me로 이루어진 군에서 선택되며;
    R2는 수소, C1-C20 알킬, 아릴알킬, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 아다만탄메틸, 페닐, 벤질, 페네틸, 독립적으로 선택된 치환기를 1개 또는 2개를 가진 페닐, 나프탈렌 및
    Figure pat00089

    Figure pat00090

    로 이루어진 군에서 선택되고,
    여기서, 상기 독립적으로 선택된 치환기는 C1-C4 알킬, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -OR, -CO2R, 및 -NHR (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되며,
    R8 및 R9은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3는 수소, C1-C20 알킬, 아릴알킬, 페닐, 독립적으로 선택된 치환기를 1개 또는 2개를 가진 페닐, 피리딘, 싸이오펜, 옥사졸, 피라졸, 싸이아졸, 나프탈렌, 및 인돌로 이루어진 군에서 선택되며,
    여기서, 상기 독립적으로 선택된 치환기는 C1-C4 알킬, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -OR, -CO2R, 및 -NHR (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4는 독립적으로 메타 또는 파라 위치에 하기 구조를 포함하며,
    Figure pat00091

    여기서, R10은 수소, -OH, 및 -C(O)R11 (R11 = 알킬, 페닐)로 이루어진 군에서 선택되며;
    n은 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 다이펩타이드 유도체, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소, C1-C20 알킬, 아릴알킬, 페닐, 독립적으로 선택된 치환기를 1개 또는 2개를 가진 페닐, 피리딘, 싸이오펜, 옥사졸, 피라졸, 싸이아졸, 나프탈렌, 벤조퓨란 및 인돌,
    Figure pat00092

    로 이루어진 군에서 선택되고,
    여기서, 상기 독립적으로 선택된 치환기는 C1-C4 알킬, 페닐, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -NO2, -OR, -CO2R, -NHR, 및 -B(OR)2 (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되며,
    R5는 수소, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -NO2, -CH2OH, -OR, -CO2R, 및 -NHR (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되고,
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, -F 및 -Me로 이루어진 군에서 선택되며;
    R2는 수소, C1-C20 알킬, 아릴알킬, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 아다만탄메틸, 페닐, 벤질, 페네틸, 독립적으로 선택된 치환기를 1개 또는 2개를 가진 페닐, 및 나프탈렌,
    Figure pat00093

    Figure pat00094

    로 이루어진 군에서 선택되고,
    여기서, 상기 독립적으로 선택된 치환기는 C1-C4 알킬, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -OR, -CO2R, 및 -NHR (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되며,
    R8 과 R9은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3은 수소, C1-C20 알킬, 아릴알킬, 페닐, 독립적으로 선택된 치환기를 1개 또는 2개를 가진 페닐, 피리딘, 및 싸이오펜으로 이루어진 군에서 선택되며,
    여기서, 상기 독립적으로 선택된 치환기는 C1-C4 알킬, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CF3, -OR, -CO2R, 및 -NHR (R = 수소, C1-C4 알킬)로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4는 독립적으로 메타 또는 파라 위치에 하기 구조를 포함하며;
    Figure pat00095

    R10 = 수소 또는 -OH이고; 및
    n은 0인 것을 특징으로 하는 다이펩타이드 유도체, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 다이펩타이드 유도체들은 하기 화합물들 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 다이펩타이드 유도체, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭:
    Figure pat00096

    Figure pat00097

    Figure pat00098

    Figure pat00099

    Figure pat00100

    Figure pat00101

    Figure pat00102

    Figure pat00103

    Figure pat00104

    Figure pat00105

    Figure pat00106
  5. 제 1 항에 따른 화학식 1의 다이펩타이드 유도체를 제조하는 방법으로서,
    (a) 카르복시산 화합물, 아민 화합물, 알데히드 화합물 및 아이소시아나이드(isocyanide)화합물의 우기(Ugi)반응을 통한 다이펩타이드 골격의 중간체를 제조하는 단계;
    (b) 상기 다이펩타이드 골격의 중간체와 하이드록실아민의 첨가 반응을 통해 아미독심 화합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 아미독심 화합물의 환원(reduction)반응으로 최종생성물을 제조하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 다이펩타이드 유도체, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭.
  6. (a) 약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 1의 다이펩타이드 유도체, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭; 및
    (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합;
    을 포함하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 혈액 응고 예방 및 혈전증 치료용 약제 조성물.
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