ES2246582T3 - Compuestos de acido sulfonico o sulfonilamino-n-(heteroaralquil)-azaheterociclilamida. - Google Patents

Compuestos de acido sulfonico o sulfonilamino-n-(heteroaralquil)-azaheterociclilamida.

Info

Publication number
ES2246582T3
ES2246582T3 ES99955266T ES99955266T ES2246582T3 ES 2246582 T3 ES2246582 T3 ES 2246582T3 ES 99955266 T ES99955266 T ES 99955266T ES 99955266 T ES99955266 T ES 99955266T ES 2246582 T3 ES2246582 T3 ES 2246582T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
compound
oxo
formula
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99955266T
Other languages
English (en)
Inventor
Yong Mi Choi-Sledeski
Heinz W. Pauls
Jeffrey N. Barton
William R. Ewing
Daniel M. Green
Michael R. Becker
Yong Gong
Julian Levell
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2246582T3 publication Critical patent/ES2246582T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I en la que R1 es hidrógeno o R¿O2C(CH2)x-; R2 se selecciona del grupo que consiste en ; ; y ; se selecciona del grupo que consiste en R¿ y R¿¿ son independientemente hidrógeno o alquilo que tiene 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de X1, X1a, X3 y X4 es H X2 y X2a tomados juntos son oxo m es 1; y x es 1, 2, 3, 4, o 5, a condición de que R2 no sea, sies el residuo o o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un N-óxido de los mismos, un hidrato de los mismos o un solvato de los mismos.

Description

Compuestos de ácido sulfónico o sulfonilamino-N-(heteroaralquil)-azaheterociclilamida.
Campo de la invención
Los compuestos de fórmula I exhiben actividad farmacológica útil y por consiguiente se incorporan en composiciones farmacéuticas y se utilizan en el tratamiento de pacientes que padecen de ciertos trastornos médicos. Más específicamente, son inhibidores del Factor Xa. La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula I, composiciones que contienen compuestos de fórmula I, y su uso para tratar a pacientes que padecen de, o sometidos a, afecciones que se pueden mejorar mediante la administración de un inhibidor del Factor Xa.
El Factor Xa es la penúltima enzima en la cascada de la coagulación. Tanto el factor Xa libre como el factor Xa ligado en el complejo protrombinasa (Factor Xa, Factor Va, calcio y fosfolípidos) se inhiben por los compuestos de fórmula I. La inhibición del Factor Xa se obtiene mediante formación directa del complejo entre el inhibidor y la enzima, y por lo tanto es independiente del cofactor plasmático antitrombina III. La inhibición eficaz del factor Xa se logra administrando los compuestos mediante administración oral, infusión intravenosa continua, administración intravenosa en embolada o cualquier otra ruta parenteral de forma que alcance el efecto deseado de prevenir la formación inducida por el factor Xa de trombina a partir de protrombina.
El tratamiento anticoagulante está indicado para el tratamiento y profilaxis de diversas enfermedades trombóticas tanto de la vasculatura venosa como de la arterial. En el sistema arterial, la formación anormal de trombos se asocia principalmente con las arterias de la vasculatura coronaria, cerebral y periférica. Las enfermedades asociadas con la oclusión trombótica de estos vasos incluyen principalmente el infarto agudo de miocardio (AMI), angina inestable, tromboembolismo, cierre agudo del vaso asociado con tratamiento trombolítico y angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), ataques isquémicos transitorios, accidente cerebrovascular, y claudicación intermitente e injerto de derivación de las arterias coronarias (CABG) o periféricas. El tratamiento anticoagulante crónico también puede ser beneficioso para prevenir el estrechamiento luminal del vaso (reestenosis) que ocurre a menudo a continuación de PTCA y CABG, y en el mantenimiento de la permeabilidad del acceso vascular en pacientes de hemodiálisis de larga duración. Con respecto a la vasculatura venosa, la formación patológica de trombos ocurre frecuentemente en las venas de las extremidades inferiores a continuación de cirugía abdominal, de rodilla y cadera (trombosis venosa profunda, DVT). La DVT predispone además al paciente a un riesgo más alto de tromboembolismo pulmonar. Una coagulopatía intravascular diseminada (DIC) sistémica ocurre frecuentemente en ambos sistemas vasculares durante el choque septicémico, ciertas infecciones virales y cáncer. Esta enfermedad se caracteriza por un rápido consumo de los factores de coagulación y sus inhibidores plasmáticos dando como resultado la formación de coágulos potencialmente mortales a través de la microvasculatura de varios sistemas de órganos. Las indicaciones discutidas más arriba incluyen algunas, pero no todas, de las situaciones clínicas posibles en las que está justificado el tratamiento anticoagulante. Los expertos en este campo están bien enterados de las circunstancias que requieren tratamiento anticoagulante profiláctico agudo o crónico.
Compendio de la invención
Esta invención está dirigida a los compuestos de fórmula I de más abajo así como al uso farmacéutico para tratar a un paciente que padece un trastorno fisiológico capaz de ser modulado inhibiendo la actividad del Factor Xa:
1
en la que
R_{1} es hidrógeno o R'O_{2}C(CH_{2})_{x}-;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en
2 
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4 se selecciona del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
5
100
R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo que tiene 1 a 12 átomos de carbono;
cada uno de X_{1}, X_{1a}, X_{3} y X_{4} es H
X_{2} y X_{2a} tomados juntos son oxo
m es 1; y
x es 1, 2, 3, 4, ó 5, a condición de que
R_{2} no sea 6 si 7 es el residuo
8 una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un N-óxido de los mismos, un hidrato de los mismos o un solvato de los mismos.
Descripción detallada de la invención
Según se utiliza más arriba, y en toda la descripción de la invención, se entenderá que los términos siguientes, a menos que se indique lo contrario, tienen los significados siguientes:
Definiciones
"Paciente" incluye tanto seres humanos como otros mamíferos.
"Alquil" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Ramificada significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquílica lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo alquilo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser lineal o ramificada. Los grupos alquilo de ejemplo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo.
Realizaciones preferida
Una realización preferida de la invención es un método para tratar a un paciente que padece un trastorno fisiológico capaz de ser modulado inhibiendo una actividad del Factor Xa administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
El aspecto del compuesto preferido de la invención es el compuesto de fórmula I en la que R_{1} es H,
R_{1} es hidrógeno o R'O_{2}C(CH_{2})_{x}-;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
11 se selecciona del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
12
120
R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo que tiene 1 a 12 átomos de carbono;
cada uno de X_{1}, X_{1a}, X_{3} y X_{4} es H
X_{2} y X_{2a} tomados juntos son oxo
m es 1; y
x es 1, 2, 3, 4, ó 5, a condición de que
R_{2} no sea 13, si 14 es el residuo
15 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un N-óxido del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo.
Las especies preferidas según la invención se seleccionan del grupo que consiste en:
[1-(1,6-diamino-isoquinolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il]-amida del ácido tieno[3,2-b]piridin-2-sulfónico,
éster metílico del ácido 2-(S)-[[1-(4-amino-quinolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-(6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-amino]-acético,
[1-(4-amino-quinolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-amida del ácido 2-(S)-(5-cloro-tiofen-2-il)-etenosulfónico,
[1-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il]-amida del ácido 2-(5-cloro-tiofen-2-il)-etenosulfónico,
[1-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il]-amida del ácido 6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfónico,
(S)-[1-(4-amino-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-amida del ácido 6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfónico y
[(S)-1-(4-amino-tieno[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-amida del ácido 6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfónico.
Esta invención también abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invención indicados en la presente memoria.
Un compuesto de fórmula I se puede preparar por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por lo cual se quiere decir métodos utilizados hasta este momento o descritos en la bibliografía.
Una realización preparativa según la invención para preparar un compuesto de fórmula I en la que Ar_{1}, R_{1}, R_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{5a}, X_{5b}, Z y m son como se definen más arriba, X_{1} y X_{1a} son H y X_{2} y X_{2a}, tomados juntos, forman oxo, se puede preparar uniendo un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{3}, X_{4} y m son como se define más arriba, X1 y X_{1a} son H, X_{2} y X_{2a} tomados juntos forman oxo, y P_{1} es un carbamato de (alquilo, aralquilo o arilo) con un compuesto de fórmula III
17
en la que Ar_{1} es heteroarilo bicíclico, X_{5}, X_{5a}, X_{5b} y Z son como se define más arriba, y uno de , X_{5}, X_{5a}, X_{5b} es H, cloro, bromo, o ariloxi en la posición alfa al nitrógeno del anillo distal de Ar_{1}, y L es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, o alquil inferior-sulfoniloxi opcionalmente sustituido o arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, para dar un compuesto de fórmula IV
18
Un compuesto de fórmula IV se convierte en un compuesto de fórmula I por los métodos descritos en la presente memoria.
Un compuesto de fórmula III se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V,
19
en la que X_{5c} es H, R_{5}R_{6}N-, R_{7}O-, R_{5}R_{6}NCO-, R_{5}R_{6}NSO_{2}-, R_{7}CO-, halo, ciano, nitro o R_{8}(O)C(CH_{2})_{q}-, y en la que uno de sus grupos amino o hidroxi está adecuadamente protegido por un grupo protector de amino o hidroxi, n es 0 a 2, y Ar_{2} es un anillo arílico o heteroarílico monocíclico, con un ácido malónico apropiado en un disolvente polar tal como piridina o etanol y una base tal como piperidina o piridina a reflujo para dar un compuesto de fórmula VI
20
en la que R_{12} es H, X_{5c} unido al resto carboximetilideno es H, X_{5c} unido a 21, n y 21 son como se describen más arriba. Alternativamente, un compuesto de fórmula V se puede hacer reaccionar con un reactivo de Wittig adecuado en un disolvente inerte tal como THF para dar un compuesto de fórmula VI en la que R_{12} es alquilo inferior, 21, n y 22 X_{5c} unido al resto carboximetilideno o 21 son como se definen más arriba. Cuando R_{12} es alquilo inferior, el éster se hidroliza al correspondiente ácido carboxílico, en el que R_{12} es H, mediante un ácido fuerte o base alcalina apropiados. El ácido correspondiente se convierte en el cloruro de ácido utilizando métodos estándar tales como cloruro de tionilo o se convierte en el anhídrido mixto en un disolvente polar tal como acetona o THF para formar un compuesto de acilo activado. A continuación el compuesto de acilo activado se trata con una disolución de NaN_{3} en agua de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 25ºC para rendir la acil-azida correspondiente. Después el compuesto de acil-azida se calienta lentamente en un disolvente inerte tal como benceno o tolueno de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 110ºC a continuación se concentra a vacío y se calienta en un disolvente inerte de alto punto de ebullición tal como 1,2-diclorobenceno o fenil éter de aproximadamente 180ºC a aproximadamente 240ºC con un catalizador tal como yodo o tributilamina para obtener un compuesto de fórmula VII,
23
en la que X_{5c} es H, R_{5}R_{6}N-, R_{7}O-, R_{5}R_{6}NCO-, R_{5}R_{6}NSO_{2}-, R_{7}CO-, halo, ciano, nitro o R_{8}(O)C(CH_{2})_{q}-, y en la que uno de sus grupos amino o hidroxi está adecuadamente protegido por un grupo protector de amino o hidroxi, n es 0, 1 o 2, y Ar_{2} es un anillo arílico o heteroarílico monocíclico. Alternativamente se puede añadir directamente el compuesto de acil-azida al disolvente inerte de alto punto de ebullición tal como fenil éter de aproximadamente 190ºC a aproxi-
madamente 240ºC con un catalizador tal como yodo o tributilamina para obtener el compuesto de fórmula VII.
Un compuesto de fórmula VIII,
24
preparado como se describe en Syn., 739 (1975) que se incorpora en la presente memoria como referencia, en el que X_{5c} es H, R_{5}R_{6}N-, R_{7}O-, R_{5}R_{6}NCO-, R_{5}R_{6}NSO_{2}-, R_{7}CO-, halo, ciano, nitro o R_{8}(O)C(CH_{2})_{q}-, y en la que uno de sus grupos amino o hidroxi está adecuadamente protegido por un grupo protector de amino o hidroxi, n es 0, 1 ó 2, y Ar_{2} es un anillo arílico o heteroarílico monocíclico, o la fórmula VII de más arriba, o los compuestos en los que sus restos amino o hidroxi están adecuadamente protegidos por un grupo protector de amino o hidroxi, se pueden clorar utilizando métodos estándar tales como POCl_{3} o POCl_{3}/PCl_{5} para obtener los intermedios clorados correspondientes siguientes tales como los compuestos de fórmula (IX) y (X), en los que X_{5c}, n y Ar_{2} son como se definen más arriba.
25
Además, un compuesto de fórmula IX y fórmula X en las que X5c es un resto amino protegido en el que la protección se efectúa con un grupo ácido lábil tal como acilo o dibencilideno se puede desproteger utilizando métodos estándar tales como un ácido fuerte en un disolvente alcohólico tal como etanol o un disolvente polar tal como acetato de etilo para rendir la amina libre que a continuación se puede clorar como se dice más arriba. Alternativamente se puede liberar la amina libre por la acción del POCl_{3}, pero en cualquier caso la amina libre se puede proteger nuevamente con un grupo protector adecuado tal como dibencilideno.
Un compuesto de fórmula XI,
26
tal como los compuestos de fórmulas IX y X, en la que Ar_{1}, X_{5}, X_{5a} y X_{5b} son como se definen más arriba, y uno de X_{5}, X_{5a} y X_{5b} es cloro en la posición alfa respecto al nitrógeno del anillo distal de Ar_{1} cuando Ar_{1} es bicíclico, y el resto metilo está unido al anillo proximal del Ar_{1}, se puede tratar con NaBr o un compuesto arilhidroxi tal como fenol e hidróxido potásico para proporcionar un compuesto de fórmula XI en la que el cloro en la posición alfa respecto al nitrógeno del anillo distal de Ar_{1} se reemplaza por bromo o ariloxi en esa posición.
El resto metilo de un compuesto de fórmula XI, en la que Ar_{1}, X_{5}, X_{5a} y X_{5b} son como se definen más arriba, a condición de que en la que X_{5}, X_{5a} y X_{5b} es hidroxi o amino que portan un hidrógeno entonces el hidroxi y amino están protegidos mediante grupos protectores de hidroxi y/o amino apropiados, se puede halogenar utilizando condiciones estándar tales como N-halosuccinimida y peróxido de benzoilo en un disolvente inerte tal como tetracloruro de carbono para dar el correspondiente compuesto de halometilo de fórmula III en el que L es bromo, cloro, o yodo, y uno de X_{5}, X_{5a} y X_{5b} es cloro, bromo o ariloxi en la posición alfa respecto el nitrógeno del anillo distal de Ar_{1}.
Alternativamente, un compuesto de fórmula III en la que 27 es
28
A es CH, W es NH y Z es metilenilo, L es halo, uno de X_{5}, X_{5a} y X_{5b} está en el anillo de 5 miembros del 27 y es un sustituyente como se define más arriba o uno en el que sus restos amino o hidroxi están protegidos adecuadamente, otro de X_{5}, X_{5a} y X_{5b} está en el anillo de 6 miembros del 27 y es un sustituyente como se define más arriba o uno en el que sus restos amino o hidroxi están protegidos adecuadamente, y el otro de X_{5}, X_{5a} y X_{5b} es hidrógeno, cloro, bromo o ariloxi y es sustituido alfa respecto al nitrógeno en el anillo de 6 miembros de 27, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XII, fórmula XIII o fórmula XIIIa
29
(preparados como se describe en J. Het. Chem., 29, 359 (1992); Bull. Soc. Chim. Belg. 301 (1970); y J. Med. Chem. 33, 2087 (1990), el contenido de todos los cuales por la presente se incorporan en la presente memoria como referencia) en las que W es NH y X_{6} es H, con POCl_{3} o POCl_{3}/PCl_{5} como se describe más arriba para obtener el cloro compuesto correspondiente. Un compuesto de fórmula XII o fórmula XIII en las que W es NH y X_{7} es H se puede proteger utilizando métodos estándar tales como con cloruro de bencenosulfonilo utilizando una base fuerte tal como hidróxido sódico en un disolvente halogenado tal como diclorometano en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como cloruro de tetrabutilamonio para rendir un compuesto de fórmula XII o fórmula XIII en las que W es N-SO_{2}Ph y X_{7} es H. Estos se tratan con una base fuerte tal como hidruro sódico, hexametildisililazida de litio, o diisopropil amiduro de litio en un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida desde aproximadamente -78ºC a aproximadamente 25ºC, seguido por la adición de cloroformiato de etilo para rendir un compuesto de fórmula XII o fórmula XIII en las que W es N-SO_{2}Ph y X_{7} es -CO_{2}alquil inferior, que a su vez se puede convertir en un compuesto de fórmula XII o fórmula XIII en las que W es N-SO_{2}Ph y X_{7} es -CH_{2}OH utilizando agentes de hidruro reductores estándar tales como hidruro de litio y aluminio en un disolvente orgánico apropiado tal como éter dietílico desde aproximadamente -10ºC a aproximadamente 25ºC. A continuación un compuesto de fórmula XII o fórmula XIII en las que W es N-SO_{2}Ph y X_{7} es -CH_{2}OH se puede halogenar utilizando condiciones estándar tales como PBr_{3} en un disolvente orgánico tal como éter dietílico para dar un compuesto de fórmula III como se define más arriba.
Alternativamente, un compuesto de fórmula III se puede preparar condensando un beta-aril- o beta-heteroaril-aminoácido de fórmulas XIV o XV,
30
en las que W y X_{7} son como se definen en la presente memoria, con reactivo de Gold bajo condiciones básicas utilizando hidruro sódico u otra base igualmente fuerte seguida por una elaboración ácida. A continuación el compuesto resultante se procesa como se describe más arriba para rendir un compuesto de fórmula III.
Un compuesto de fórmula II como se define más arriba se trata con una base fuerte tal como hidruro de sodio, hexametildisililazida de litio, o diisopropil amiduro de litio en un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 25ºC seguido por la adición de un compuesto de fórmula III antedicha en la que X_{5}, X_{5a} y X_{5b} es sustituido alfa respecto a un nitrógeno del anillo distal del 27 y es hidrógeno, cloro, bromo o ariloxi, y L es un buen grupo saliente tal como cloro, bromo, o yodo, para dar un compuesto de fórmula IV anteriormente mencionada.
Alternativamente un compuesto de fórmula IV en la que 27 es
31
A es CH, W es NH y Z es metilenilo, L es halo, uno de X_{5}, X_{5a} y X_{5b} está en el anillo de 5 miembros del 27 y es un sustituyente como se define más arriba o uno en el que sus restos amino o hidroxi están protegidos adecuadamente, otro de X_{5}, X_{5a} y X_{5b} está en el anillo de 6 miembros del 27 y es un sustituyente como se define más arriba o uno en el que sus restos amino o hidroxi están protegidos adecuadamente, y el otro de X_{5}, X_{5a} y X_{5b} es hidrógeno, cloro, bromo o ariloxi y es sustituido alfa respecto al nitrógeno en el anillo de 6 miembros de 27, se puede preparar por alquilación de un éster de alquilo o aralquilo del ácido (2-oxopirrolidin-3-(S)-il)-carbámico con bromuro de propargilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio. El alquino que se obtiene se calienta (100-120ºC) con una halopiridina opcionalmente sustituida con hidroxi, alcoxicarbonilamino, o sulfhidrilo, un catalizador tal como Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, yoduro de cobre y trietilamina en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo en un recipiente sellado o en DMF, durante 2-20 horas. Cuando la piridina está sustituida con un resto hidroxilo se aíslan directamente furopiridinas, si la piridina está sustituida con un resto alcoxicarbonilamino, el tratamiento adicional con DBU a aproximadamente 60ºC en DMF rinde pirrolopiridinas. La posterior desprotección rinde los ésteres de alquilo de los ácidos 2-(3-(S)-amino-2-oxopirrolidin-1-ilmetil)-furopiridin- o pirrolopiridin-1-carboxílicos deseados. Estos compuestos se sulfonilan de la manera normal (utilizando cloruros de areno sulfonilo y base tal como la trietilamina) y en el caso de las furopiridinas se purifican (HPLC) para obtener [2-oxo-1-(furopiridinil-metil)pirrolidin-3-(S)-il]-amidas del ácido arenosulfónico generalmente como sales de TFA. En el caso de las pirrolopiridinas una etapa de desprotección adicional (tal como ácido para grupos protectores BOC) rinde las correspondientes [2-oxo-1-(pirrolopiridinil-metil)-pirrolidin-3-(S)-il]-amidas del ácido arenosulfónico.
A continuación el resto P_{1} del compuesto de fórmula IV se elimina mediante los procedimientos de desprotección apropiados conocidos para carbamatos tales como ácido fuerte, base fuerte o hidrogenación catalítica para dar un compuesto de fórmula XVI, en la que Ar_{1}, X_{5}, X_{5a}, X_{5b}, Z y m son como se definen más arriba.
32 
\vskip1.000000\baselineskip
Después la amina del compuesto de fórmula XVI liberada por la eliminación de P_{1} se acopla a un compuesto de fórmulas XVII o XVIII
R_{3}S(O)_{p}Halo
\hskip0.3cm
(XVIII) 
\hskip1cm
o 
\hskip1cm
R_{3}R_{4}NS(O)_{p}Halo; 
\hskip0.3cm
(XVIII)
en las que R_{3}, R_{4}, y p son como se definen más arriba, y Halo es un átomo de halógeno tal como cloro, utilizando una base tal como una trialquilamina en un disolvente inerte tal como diclorometano, tetrahidrofurano, éter o acetonitrilo entre aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC en presencia o ausencia de un agente activante tal como dimetil-aminopiridina (DMAP) para dar un compuesto de fórmula XIX
33
en la que Ar_{1}, R_{1}, R_{3}, R_{4}, X_{1}, X_{1a}, X_{2}, X_{2a}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{5a}, X_{5b}, Z y m son como se definen más arriba.
Los compuestos de fórmula XIX en la que uno de X_{5}, X_{5a} y X_{5b} es sustituido alfa respecto a un nitrógeno del anillo distal de 27 y es bromo o cloro, se puede convertir en el arilóxido correspondiente por reacción con un compuesto arilhidroxi tal como fenol, y una base alcalina fuerte tal como hidróxido potásico entre 70ºC a aproximadamente 120ºC. A continuación el intermedio arilóxido (Y = ArO-) se trata con una sal de amonio tal como el acetato amónico entre aproximadamente 90ºC a 180ºC para dar un compuesto de fórmula I en la que Ar_{1}, R_{1}, R_{3}, R_{4}, X_{1}, X_{1a}, X_{2}, X_{2a}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{5a}, X_{5b}, Z y m son como se definen más arriba, y en la que uno de X_{5}, X_{5a} y X_{5b} es sustituido alfa respecto a un nitrógeno del anillo distal de 27 y es NH_{2}.
\newpage
Alternativamente, un compuesto de fórmula XIX en la que uno de X_{5}, X_{5a} y X_{5b} es sustituido alfa respecto a un nitrógeno del anillo distal de 27 y es bromo o cloro, se puede tratar con un arilhidroxi tal como el fenol y una sal de amonio tal como el acetato amónico de aproximadamente 90ºC a 180ºC para dar compuestos representados por la fórmula I en la que Ar_{1}, R_{1}, R_{3}, R_{4}, X_{1}, X_{1a}, X_{2}, X_{2a}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{5a}, X_{5b}, Z y m son como se definen más arriba, y en la que uno de X_{5}, X_{5a} y X_{5b} es sustituido alfa respecto a un nitrógeno del anillo distal de 27 y es NH_{2}.
Alternativamente, un compuesto de fórmula I se puede preparar comenzando con un compuesto de fórmula XX.
\vskip1.000000\baselineskip
34
en la que X_{3}, X_{4}, P_{1} y m son como se definen más arriba, y P_{2} es alquilo, aralquilo o arilo, por aminación reductora utilizando una (heteroaril)alquilamina de fórmula XXI
35
en la que Ar_{1}, X_{5}, X_{5a}, X_{5b}, Z son como se definen más arriba, en un disolvente alcohólico tal como metanol y un reactivo reductor de imina tal como cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico entre aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC para dar la estructura cíclica representada por la fórmula IV que a continuación se convierte en un compuesto de fórmula I como se describe más arriba.
Un compuesto de fórmula XXI utilizado en la aminación reductora descrita anteriormente se puede preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula III en la que uno de X_{5}, X_{5a}, X_{5b} es H o ariloxi en la posición alfa respecto del nitrógeno del anillo distal de Ar_{1}, y L es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo o similar, con azida sódica seguido por reducción utilizando métodos estándar tales como trifenilfosfina en disolventes tales como agua/tetrahidrofurano o reducción catalítica.
Un compuesto de fórmula I en la que R_{1} es distinto de H se puede preparar comenzando con un compuesto de fórmula I en la que R_{1} es H disolviéndolo en un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano, dioxano, o dimetil formamida entre aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. A la disolución resultante se le añade una base tal como hidruro sódico o carbonato potásico y un compuesto de fórmula XXII.
XXIIR_{1}-Halo
en la que R_{1} es como se define más arriba excepto que R_{1} no es H, y Halo es un halógeno tal como bromo o cloro.
Un compuesto de fórmula I que incluye un grupo heteroarilo que contiene uno o más átomos de nitrógeno en el anillo, preferentemente imina (=N-), se puede convertir en el correspondiente compuesto en el que uno o más átomos de nitrógeno del anillo del resto heteroarilo se oxidan a un N-óxido, preferentemente por reacción con un perácido, por ejemplo ácido peracético en ácido acético o ácido m-cloroperoxibenzoico en un disolvente inerte tal como diclorometano, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo, preferentemente a una temperatura elevada.
Los compuestos de la presente invención son útiles en la forma de ácido o base libres o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable del los mismos. Todas las formas están dentro del alcance de la invención.
Cuando un compuesto de la presente invención está sustituido con un resto básico, se forman las sales de adición de ácido y son simplemente una forma más conveniente para el uso; y en la práctica, se usan intrínsicamente cantidades de la forma salina para usar la forma de base libre. Los ácidos que se pueden utilizar para preparar las sales de adición de ácido incluyen preferentemente aquellos que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones no son tóxicos para el paciente en las dosis farmacéuticas de las sales, para que los efectos inhibitorios beneficiosos sobre la actividad del Factor Xa inherente en la base libre no estén viciados por efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos, todas las sales de adición de ácido son útiles como fuentes de la forma de base libre incluso si la sal particular, per se, se desea solamente como un producto intermedio como, por ejemplo, cuando la sal se forma solamente con propósitos de purificación, e identificación, o cuando se utiliza como intermedio en la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable mediante procedimientos de intercambio de ion. Las sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención son las derivadas de los siguientes ácidos: ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido sulfámico; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido quínico, y similares. Las sales de adición de ácido correspondientes incluyen las siguientes; hidrohaluros, por ejemplo hidrocloruro e hidrobromuro, sulfato, fosfato, nitrato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, malonato, oxalato, salicilato, propionato, succinato, fumarato, maleato, metilen-bis-B-hidroxinaftoatos, gentisatos, mesilatos, isotionatos y di-p-toluoiltartratos, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato, respectivamente.
Según una característica adicional de la invención, las sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención se preparan por reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención se preparan o disolviendo la base libre en disolución acuosa o acuosa-alcohólica u otros disolventes adecuados que contiene el ácido apropiado y aislando la sal evaporando la disolución, o haciendo reaccionar la base libre y el ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o se puede obtener por concentración de la disolución.
Los compuestos de esta invención se pueden regenerar a partir de las sales de adición de ácido mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos precursores de la invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición de ácido por tratamiento con un álcali, por ejemplo disolución acuosa de bicarbonato sódico o disolución acuosa de amoniaco.
Cuando un compuesto de la invención está sustituido con un resto ácido, se pueden formar sales de adición de base y son simplemente una forma más conveniente para el uso; y en la práctica, se usan intrínsicamente cantidades de la forma salina para usar la forma de ácido libre. Las bases que se pueden utilizar para preparar las sales de adición de base incluyen preferentemente aquellas que producen, cuando se combinan con el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos cationes no son tóxicos para el organismo animal en las dosis farmacéuticas de las sales, para que los efectos inhibitorios beneficiosos sobre la actividad del Factor Xa inherente en el ácido libre no estén viciados por efectos secundarios atribuibles a los cationes. Las sales farmacéuticamente aceptables, que incluyen por ejemplo sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, dentro del alcance de la invención son las derivadas de las bases siguientes: hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de cinc, amoniaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, y
similares.
Los compuestos de sales metálicas de la presente invención se pueden obtener poniendo en contacto un hidruro, hidróxido, carbonato o compuesto reactivo similar del metal elegido, en un disolvente acuoso u orgánico, con la forma de ácido libre del compuesto. El disolvente acuoso empleado puede ser agua o puede ser una mezcla de agua con un disolvente orgánico, preferentemente un alcohol tal como metanol o etanol, una cetona tal como acetona, un éter alifático tal como tetrahidrofurano, o un éster tal como acetato de etilo. Tales reacciones normalmente se realizan a temperatura ambiente pero se pueden llevar a cabo, si se desea, con calefacción.
Las sales de amina de los compuestos de la presente invención se pueden obtener poniendo en contacto una amina en un disolvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del compuesto. Disolventes acuosos adecuados incluyen agua y mezclas de agua con alcoholes tales como metanol o etanol, éteres tales como tetrahidrofurano, nitrilos tales como acetonitrilo, o cetonas tales como acetona. Las sales de aminoácido se pueden preparar de manera similar.
Las sales de adición de base de los compuestos de esta invención se pueden regenerar a partir de sales mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos precursores de la invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición de base por tratamiento con un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico.
Las formas salinas de acuerdo con la invención también incluyen compuestos que tienen un nitrógeno cuaternizado. Las sales cuaternizadas se forman por métodos tales como por alquilación de un nitrógeno con hibridación sp^{3} o sp^{2} en los compuestos.
Como será evidente por si mismo para los expertos en la técnica, alguno de los compuestos de esta invención no forman sales estables. Sin embargo, las sales de adición de ácido se van a formar muy probablemente por los compuestos de esta invención que tienen un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno y/o que poseen un grupo amino como un sustituyente. Las sales de adición de ácido preferidas de los compuestos de la invención son aquellas en las que no hay un grupo lábil a los ácidos.
Siendo útiles por si mismos como compuestos activos, las sales de los compuestos de la invención también son útiles para los propósitos de purificación de los compuestos, por ejemplo por la explotación de las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos precursores, productos secundarios y/o productos de partida mediante técnicas bien conocidas por los expertos en la materia.
Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden estar independientemente en la configuración (R) o (S). También resultará obvio para los expertos en la técnica que ciertos compuestos de fórmula I pueden exhibir isomería geométrica. Los isómeros geométricos incluyen las formas cis y trans de los compuestos de la invención que tienen un resto alquenilo. La presente invención comprende los isómeros geométricos y estereoisómeros individuales y sus mezclas.
Tales isómeros se pueden separar de sus mezclas, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o se preparan de manera separada a partir de los isómeros apropiados de sus intermedios, por ejemplo por la aplicación o adaptación de métodos descritos en la presente memoria.
Los productos de partida e intermedios se preparar mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo los métodos descritos en los Ejemplos de Referencia o sus obvios equivalentes químicos.
La presente invención está adicionalmente ejemplificada pero no limitada por los ejemplos siguientes que ilustran la preparación de los compuestos según la invención.
En los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) el desplazamiento químico se expresa en ppm relativas al tetrametilsilano. Las abreviaturas tienen el significado siguiente: s = singlete; d = doblete; t = triplete; m = multiplete, dd = doblete de dobletes; ddd = doblete de dobletes de dobletes; dt = doblete de tripletes, a = ancha, sa = singlete ancho; c = cuartete, AB = patrón AB.
Ejemplo 56 [1-(1-Amino-isoquinolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il]-amida del ácido tieno[3,2-b]piridin-2-sulfónico A. [1-(1-Cloro-isoquinolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il]-amida del ácido tieno[3,2-b]piridin-2-sulfónico
A una disolución de hidrocloruro de 3-(S)-amino-1-(1-cloro-isoquinolin-7-ilmetil)-pirrolidin-2-ona (0,15 g, 0,48 mmol) suspendida en CH_{3}CN (2,5 mL) se añade trietilamina (0,23 mL, 1,6 mmol) seguido por cloruro de tieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilo (0,14 g, 0,55 mmol). La mezcla se agita durante toda la noche, después se concentra. El residuo se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se lava con NaHCO_{3} saturado y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a sequedad. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% para dar el compuesto del título (0,076 g, 0,16 mmol) como un sólido amarillo claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,85 (d,1H), 8,32 (d, 1H), 8,27 (d,1H), 8,15 (s, 2H), 7,85 (d,1H), 7,587,65 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 5,60 (sa, 1H), 4,68 (AB, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,72(m, 1H), 2,20 (m,1H). EI MS, [M]^{+}= 472.
B. [1-(1-Amino-isoquinolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il]-amida del ácido tieno[3,2-b]piridin-2-sulfónico
La [1-(1-cloro-isoquinolin-7-ilmetil)-2-oxopirrolidin-3-(S)-il]-amida del ácido tieno[3,2-b]piridin-2-sulfónico
(1,36 g, 2,88 mmol) y fenol (2,22 g, 23,6 mmol) se funden juntos con agitación a 70ºC durante 5 minutos. Se añade acetato amónico (2,71 g, 28,8 mmol) y se calienta la mezcla de reacción a 90ºC y se agita durante toda la noche. Se añade acetato amónico adicional (0,50 g, 5,31 mmol) y la reacción se calienta durante 20 horas más. La reacción se enfría y el residuo se purifica por RP-HPLC eluyendo en un gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA) al 10% a CH_{3}CN 100%. Las fracciones apropiadas del producto se liofilizan para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. La pureza enantiomérica es 90,5% de ee según se determina mediante RP-HPLC analítica con Chiralpak AS.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},300 MHz) \delta 12,90 (sa, 1H), 9,00 (sa, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,79 (dd, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,50 (AB, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,81(m, 1H). Electronebulización asistida, [M+H]^{+}= 454.
Ejemplo 57 [1-(1-Amino-isoquinolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il]-amida Del ácido tieno[2,3-b]piridin-2-sulfónico A. Cloruro de tieno[2,3-b]piridin-2-sulfonilo
Se añade n-butil litio (6,0 mL de una disolución 1,6 M en hexano, 9,6 mmol) a una disolución de tieno[2,3-b]piridina (1,18 g, 8,7 mmol) (J. Org. Chem. 1969, 34(2), 347) en THF (30 mL) a -78ºC. Después de 40 minutos, la disolución se añade a una disolución preenfriada (-78ºC) de SO_{2} (aprox. 6 mL) en Et_{2}O (30 mL) vía cánula. Después de la adición, la disolución se agita durante 30 minutos, a continuación se la deja calentar hasta temperatura ambiente. Después de 2 h, la disolución se concentra para dar un sólido marrón. El residuo se suspende en hexano (30 mL) y se añade SO_{2}Cl_{2} (0,6 mL, 7,5 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, la disolución se concentra, a continuación se diluye con cloruro de metileno y disolución saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se separa y se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/hexanos al 20% para dar un sólido blanco como el producto del título.
^{1}H RMN (CDCI_{3}, 300 MHz) \delta 8,81 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H). EI MS, [M]^{+}= 233, 235, patrón de Cl.
B. [1-(1-Cloro-isoquinolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il]-amida del ácido tieno[2,3-b]piridin-2-sulfónico
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 56, Parte A utilizando cloruro de tieno[2,3-b]piridin-2-sulfonilo e hidrocloruro de 3-(S)-amino-1-(1-cloro-isoquinolin-7-ilmetil)-pirrolidin-2-ona como productos de partida. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,72 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 5,89 (d, 1H), 4,70 (AB, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,13 (m, 1H). Electronebulización asistida, [M+H]^{+}= 473, 475, patrón de Cl.
C. [1-(1-Amino-isoquinolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il]-amida del ácido tieno[2,3-b]piridin-2-sulfónico
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 56, Parte B utilizando [1-(1-cloro-isoquinolin-7-ilmetil)-2-oxopirrolidin-3-(S)-il]-amida del ácido tieno[2,3-b]piridin-2-sulfónico como material de partida. El producto bruto se purifica por RP-HPLC eluyendo con un gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA) al 10% a CH_{3}CN al 100%. Las fracciones apropiadas se liofilizan para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 12,90 (sa, 1H), 9,00 (sa, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 4,50 (AB, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,80 (m, 1H). Electronebulización asistida, [M+H]^{+}= 454.
Ejemplo 59 [2-Oxo-1-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-pirrolidin-3(S)-il]-amida del ácido 5'-cloro-[2,2]bitiofenil-5-sulfónico A. 4-Amino-3-yodo-piridina
Se añade gota a gota vía un embudo de adición una disolución de yoduro potásico (19,48 g, 117,4 mmol) y yodo (18,37 g, 72,3 mmol) en agua (77 mL) a una disolución a reflujo de 4-aminopiridina (9,21 g, 97,8 mmol) y carbonato sódico (6,12 g, 57,7 mmol) en agua (35 mL). Tras terminar la adición la mezcla se agita durante 2 h a reflujo y a continuación se enfría a temperatura ambiente y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con disolución saturada de tiosulfato sódico (x3) y salmuera luego se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran para dar el producto del título (8,37 g, 38,0 mmol) y una traza del di-yodo compuesto como un sólido amarillo/naranja. Este producto se utiliza en la etapa siguiente sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,70 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,60 (sa, 2H).
B.terc-Butil éster del ácido (3-yodo-piridin-4-il)-carbámico
Se añade dicarbonato de di-terc-butilo (20,7 g, 94,8 mmol) a una disolución de 4-amino-3-yodo-piridina (19,0 g, 86,4 mmol) en THF (86 mL). La disolución resultante se agita durante 2 h a temperatura ambiente y a continuación se concentra a sequedad. El residuo se diluye con acetato de etilo y se lava con disolución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/CH_{2}Cl_{2} al 1% para dar el producto del título y una pequeña cantidad de di-yodo compuesto protegido con BOC. La trituración de la mezcla con éter/hexano quita el compuesto indeseado dejando al producto del título en disolución. La filtración del sólido y la concentración del filtrado rinde el producto del título (18,95 g, 59,2 mmol).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,75 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,0 (sa, 1H), 1,55 (s, 9H).
C. Éster bencílico del ácido (2-oxo-1-prop-2-inil-pirrolidin-3-(S)-il)-carbámico
Se añade hidruro sódico (1,11 g, 27,7 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) a una disolución de éster bencílico del ácido [2-oxopirrolidin-3-(S)-il]-carbámico (6,20 g, 26,4 mmol) en THF/DMF (88 mL, 3/1 v/v) a 0ºC. La mezcla se agita durante 5 min y a continuación se añade gota a gota bromuro de propargilo (4,4 mL, 49,4 mmol). La disolución resultante se agita durante 1 h y después se lleva a temperatura ambiente y se agita durante 2 h. La reacción se detiene con disolución saturada de cloruro amónico, a continuación se diluye con acetato de etilo y se lava con agua (x4) y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% para dar el producto del título (7,20 g, 26,4 mmol) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,35 (m, 5H), 5,30 (sa, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,73 (m, H), 2,25 (s, 1H), 1,95 (m, 1H).
D. Éster terc-butílico del ácido 2-[3-(S)-benciloxicarbonilamino-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-carboxílico
Se añade Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,49 g, 0,70 mmol), Cul (0,08 g, 0,42 mmol) seguido por trietilamina (7,8 mL, 56,0 mmol) a una disolución de éster bencílico del ácido (2-oxo-1-prop-2-inil-pirrolidin-3-(S)-il)-carbámico (3,81 g, 13,9 mmol) y éster terc-butílico del ácido (3-yodo-piridin-4-il)-carbámico (4,48 g, 14,0 mmol) en DMF (50 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 100ºC y se agita durante 1,5 h. A continuación la mezcla de reacción se enfría a 50ºC y se añade DBU (4,2 mL, 28,1 mmol). Después de 30 min. la disolución se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se lava con disolución saturada de cloruro amónico, agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a sequedad a vacío. El sólido resultante se purifica por cromatografía en columna eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% para dar el producto del título (4,79 g, 10,3 mmol) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,80 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,90 (d,1H), 6,51 (s,1H), 7,39 (m,5H), 5,45 (d,1H), 5,19 (s, 2H), 4,90 (AB, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,78 (s, 9H). Electronebulización asistida MS, [M+H]^{+} = 465.
E. Éster terc-butílico del ácido 2-[3-(S)-amino-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-carboxílico
Se añade rápidamente vía cánula el éster terc-butílico del ácido 2-[3-(S)-benciloxicarbonilamino-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-carboxílico (2,8 g, 6,0 mmol) en HCO_{2}H/MeOH (30 mL, disolución al 4%) a una disolución de negro de paladio (2,0 g, 18,8 mmol) en agua (1 mL). Después de aproximadamente 40 min. se filtra el catalizador a través de Celita y se basifica con disolución saturada de bicarbonato sódico. El filtrado se concentra a vacío para eliminar el metanol y a continuación la disolución resultante se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a sequedad. El sólido blanco resultante se puede utilizar en la etapa siguiente sin purificación adicional. El compuesto del título se purificó de la siguiente manera para preparar una biblioteca centrada en sulfonamidas. El sólido bruto se purificó por RP-HPLC eluyendo con un gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA) al 10% a CH_{3}CN al 100%. Las fracciones apropiadas se combinan y neutralizan con disolución saturada de bicarbonato sódico y a continuación se concentran para eliminar el CH_{3}CN. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (x4) y las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran a sequedad para dar el compuesto del título como un sólido
blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,80 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,88 (AB, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,75 (s, 9H). Electronebulización asistida MS, [M+H]^{+}= 331.
F. 5-Cloro-[2,2']bitiofenilo
El compuesto del título se prepara a partir del 2-cloro-tiofeno según el procedimiento descrito en Bull. Chem. Soc. Japan, 1979,1126. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna eluyendo con una gradiente de EtOAc/hexanos al 5% a EtOAc/hexanos al 10% para proporcionar un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,24 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,83 (d, 1H). EI MS, [M]^{+} = 200, 202, patrón de Cl.
G. Cloruro de 5'-cloro-[2,2']bitiofenil-5-sulfonilo
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 57, Parte A utilizando 5-cloro-[2,2']bitiofenilo en lugar de tieno[2,3-b]piridina. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna eluyendo con una gradiente de EtOAc/hexanos al 5% a EtOAc/hexanos al 10% para dar un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,76 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,92 (d, 1H). EI MS, [M]^{+}= 298, 300, patrón de Cl.
H. Éster terc-butílico del ácido 2-[3-(S)-(5'-cloro-[2,2']bitiofenil-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil]pi- rrolo[3,2-c]piridin-1-carboxílico
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 56, Parte A utilizando Cloruro de 5'-cloro-[2,2']bitiofenil-5-sulfonilo y éster terc-butílico del ácido 2-[3-(S)-amino-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-carboxílico como productos de partida. El producto bruto se puede purificar por cromatografía en columna eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% para dar el producto del título como un sólido blanco o se puede utilizar en la etapa siguiente después de una elaboración acuosa sin purificación adicional.
Electronebulización asistida MS, [M+H]^{+} = 593, 595, patrón de Cl.
I. [2-oxo-1-H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-pirrolidin-3(S)-il]-amida del ácido 5'-cloro-[2,2']bitiofenil-5-sulfónico
Se añade gota a gota ácido trifluoroacético (1,0 mL, 13,0 mmol) a una suspensión de éster terc-butílico del ácido 2-[3-(S)-(5'-cloro-[2,2']bitiofenil-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil]pirrolo[3,2-c]piridin-1-carboxílico (0,13 g, 0,22 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) a 0ºC. Después de 30 min., se quita el baño de hielo y la disolución se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y el producto bruto se purifica por RP-HPLC eluyendo con un gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA) al 10% a CH_{3}CN al 100%. Las fracciones apropiadas del producto se liofilizan para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 14,60 (sa, 1H), 12,78 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,70 (AB, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,75 (m, 1H). Electronebulización asistida MS, [M+H]^{+} = 493, 495, patrón de Cl.
Ejemplo 60 [2-oxo-1-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-metil)pirrolidin-3-(S)-il]-amida del ácido 2-(5-cloro-tiofen-2-il)-etenosulfónico A. Éster etílico del ácido 2-(5-Cloro-tiofen-2-il)-etenosulfónico
Se añade gota a gota n-butil litio (1,6 mL de una disolución 2,5 M en hexano, 4,0 mmol) a una disolución de dietilfosforilmetanosulfonato de etilo (1,0 g, 3,8 mmol), preparada como se describe en Tetrahedron, 1987, 43(21), 5125, a -78ºC en THF (15 mL). La mezcla se agitó durante 20 min. y a continuación se añadió lentamente 5-cloro-2-tiofenocarboxialdehído (0,45 mL, 4,2 mmol). La mezcla amarilla se agita a -78ºC durante 1 h y a continuación se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La mayoría de los disolventes se evaporan y el residuo se trata con agua (2 mL) y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna eluyendo con CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,55 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 4,20 (c, 2H), 1,39 (t, 3H). ). Electronebulización asistida MS, [M+H]^{+} = 253.
B. 2-(5-Cloro-tiofen-2-il)-etenosulfonato de tetra-n-butilamonio
El éster etílico del ácido 2-(5-cloro-tiofen-2-il)-etenosulfónico (0,92 g, 3,2 mmol) en acetona (16 mL) se trata con yoduro de tetrabutilamonio (1,3 g, 3,5 mmol) y se calienta a reflujo durante 19 h. La mezcla se concentra a sequedad y a continuación se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra para dar un aceite/sólido que se lleva a la etapa siguiente sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,28 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 3,29 (t, 8H), 1,65 (m, 8H), 1,45 (m, 8H), 1,00 (t, 12H).
C. Cloruro de 2-(5-clorotiofen-2-il)-etenosulfonilo
Se añade cloruro de sulfurilo (0,16 mL, 7,6 mmol) a una disolución de trifenilfosfina (1,8 g, 6,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8,6 mL) a 0ºC. Se quita el baño de hielo y se añade 2-(5-cloro-tiofen-2-il)-etenosulfonato de tetra-n-butilamonio (1,6 g, 3,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (17 mL) a la mezcla de reacción vía cánula. La disolución amarilla resultante se agita durante 1,5 h y a continuación se añade hexano/éter (1:1 v/v, 200 mL) hasta que la disolución ya no es turbia y forma dos capas. La disolución se decanta y el la capa oleosa inferior se descarta. La disolución se concentra a sequedad y el producto se purifica por cromatografía en columna eluyendo con CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,71 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,91 (d, 1H). EI MS, [M]^{+} = 242, 244, 246, patrón de Cl.
D. Éster terc-butílico del ácido 2-{3-(S)[2-(5-cloro-tiofen-2-il)- etenosulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil}-pirrolo[3,2-c]piridin-1- carboxílico
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 56, Parte A utilizando cloruro de 2-(5-clorotiofen-2-il)-etenosulfonilo y éster terc-butílico del ácido 2-[3-(S)-amino-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil]-pirrolo[3,2-c]piridin-1-carboxílico como productos de partida. El producto bruto se puede purificar por cromatografía en columna eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% para dar el compuesto del título como un sólido blanco o se puede utilizar en la etapa siguiente después de una elaboración acuosa sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,75 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,40 (s,1H), 4,90 (AB, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,7 (s, 9H). Electronebulización asistida MS, [M+H]^{+} = 537, 539, patrón de Cl.
E. [2-Oxo-1-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pirrolidin-3-(S)-il]-amida del ácido 2-(5-cloro-tiofen-2-il)-etenosulfónico
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 59, Parte I utilizando éster terc-butílico del ácido 2-{3-(S)[2-(5-cloro-tiofen-2-il)-etenosulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin-1- ilmetil}-pirrolo[3,2-c]piridin-1-carboxílico como producto de partida. El producto bruto se purifica por RP-HPLC eluyendo con un gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA) al 10% a CH_{3}CN al 100%. Las fracciones apropiadas se liofilizan para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 9,19 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,90 s, 1H), 4,71 (AB, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,85 (m, 1H). EI MS, [M]^{+} = 436, 438, patrón de Cl.
Los compuestos siguientes se sintetizan utilizando métodos y reactivos análogos a los descritos en la presente memoria.
Ejemplo 71 [1-(1,6-diamino-isoquinolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il]-amida del ácido tieno[3,2-b]piridin-2-sulfónico
EI MS, [M]^{+} = 469.
Ejemplo 76 Trifluoroacetato del éster metílico del ácido 2-(S)-[[1-(4-Amino-quinolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-(6-cloro- benzo[b]tiofeno-sulfonil)-amino]-acético
ESI MS, [M+H]^{+}= 559, 561.
Ejemplo 78 Trifluoroacetato de la [1-(4-amino-quinolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-amida del ácido 2-(s)-(5-cloro-tiofen-2-il)-etenosulfónico
ESI MS, [M+H]^{+} = 463, 465.
Ejemplo 103 Trifluoroacetato de la 1-(4-aminoquinazolin-7-ilmetil)-3-(S)-[(5-cloro-1H- indol-2-ilmetil)amino]pirrolidin-2-ona
El hidrocloruro de 3-(S)-amino-1-(4-aminoquinazolin-7-ilmetil)pirrolidin-2-ona (40 mg, 0,12 mmol) y carbonato potásico en polvo (80 mg, 0,58 mmol) se disuelven/suspenden en DMF (1 mL), y a esta disolución se añade 2-bromometil-1-terc-butoxicarbonil-5-cloroindol (41 mg, 0,12 mmol) como una disolución en DMF (1 mL). La mezcla de reacción se sonica durante 10 minutos, a continuación se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se elimina la dimetilformamida a 45ºC/1,72 bar (25 psi) en un calefactor de aire tipo vortex, y se extrae el residuo en metanol (2x10 mL). Se diluye el filtrado con metanol (30 mL), y se enfría a 0ºC mientras se burbujea HCl_{(g)} seco a través de la disolución hasta que se satura. La mezcla de reacción se deja durante toda la noche a temperatura ambiente. La disolución roja resultante se concentra a vacío y se extrae en acetonitrilo (2 mL), se diluye con agua (con 1% de ácido trifluoroacético) y los sólidos insolubles se filtran antes de la purificación del producto bruto por HPLC preparativa en fase reversa con el gradiente de elución acetonitrilo/agua (con 1% de ácido trifluoroacético) 20-60%. Las fracciones del producto se combinan, el acetonitrilo se elimina a vacío, y la disolución acuosa se liofiliza para dar el producto como un polvo blanquecino (12 mg, 0,022 mmol).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,43 (s, 1H); 9,61 (sa, 3H); 8,78 (s, 1H); 8 36 (d, 1 H); 7,67 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,59 (dd, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,13 (dd,1 H); 6,64 (d, 1H); 4,70 (d, 1H); 4,63 (d,1H); 4,51 (m, 2H); 4,19 (m,1H); 3,34 (m, 2H); 2,45 (m, 1H); 2,07 (m,1H). ESI MS, [M+H]^{+} = 421.
Ejemplo 120 Trifluoroacetato de la 1-(4-aminoquinolin-7-ilmetil)-3-(S)-[(5-cloro-1H- bencimidazol-2-ilmetil)amino]pirrolidin-2-ona
El mismo procedimiento que en el Ejemplo 103, pero utilizando hidrocloruro de hidrocloruro de 3-(S)-amino-1-(4-aminoquinolin-7-ilmetil)pirrolidin-2-ona como producto de partida en vez de hidrocloruro de 3-(S)-amino-1-(4-aminoquinazolin-7-ilmetil)pirrolidin-2-ona; y una mezcla de 2-clorometil-1-terc-butoxicarbonil-5-clorobencimidazol y 2-clorometil-1-terc-butoxicarbonil-6-clorobencimidazol en vez de 2-bromometil-1-terc-butoxicarbonil-5-cloroindol.
ESI MS, [M+H]^{+} = 421.
Los compuestos siguientes se sintetizan utilizando métodos y reactivos análogos a los descritos en la presente memoria.
Ejemplo 124 Trifluoroacetato de la [1-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il]-amida del ácido 2-(5-cloro-tiofen-2-il)-etenosulfónico
ESI MS, [M+H]^{+} = 464, 466, patrón de Cl.
Ejemplo 125 Trifluoroacetato de la [1-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il]-amida del ácido 6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfónico
ESI MS, [M+H]^{+} = 488, 490, patrón de Cl.
Ejemplo 128 Trifluoroacetato de la (S)-[1-(4-amino-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-2-oxo- pirrolidin-3-il]-amida del ácido 6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfónico
ESI MS, [M+H]^{+} = 493, 495, patrón de Cl.
Ejemplo 138 [(S)-1-(4-amino-tieno[3,2-d]pirimidin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-amida del ácido 6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfónico
ESI MS, [M+H]^{+} = 493, 495, patrón de Cl.
Las moléculas descritas en la presente memoria inhiben la coagulación de la sangre en virtud de su capacidad para inhibir la penúltima enzima en la cascada de la coagulación, controlando la actividad del Factor Xa. Tanto la actividad del Factor Xa libre como del factor Xa ligado en el complejo protrombinasa (Factor Xa, Factor Va, calcio y fosfolípidos) se inhiben por los compuestos de fórmula I. La inhibición de la actividad del Factor Xa se obtiene mediante formación directa del complejo entre el inhibidor y la enzima y por lo tanto es independiente del cofactor plasmático antitrombina III. La inhibición eficaz de la actividad del Factor Xa se logra administrando los compuestos mediante administración oral, infusión intravenosa continua, administración intravenosa en embolada o cualquier otra ruta parenteral de forma que alcance el efecto deseado de prevenir la formación inducida por el factor Xa de trombina a partir de protrombina.
El tratamiento anticoagulante está indicado para el tratamiento y profilaxis de diversas enfermedades trombóticas tanto de la vasculatura venosa como de la arterial. En el sistema arterial, la formación anormal de trombos se asocia principalmente con las arterias de la vasculatura coronaria, cerebral y periférica. Las enfermedades asociadas con la oclusión trombótica de estos vasos incluyen principalmente el infarto agudo de miocardio (AMI), angina inestable, tromboembolismo, cierre agudo del vaso asociado con tratamiento trombolítico y angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), ataques isquémicos transitorios, accidente cerebrovascular, claudicación intermitente e injerto de derivación de las arterias coronarias (CABG) o periféricas. El tratamiento anticoagulante crónico también puede ser beneficioso para prevenir el estrechamiento luminal del vaso (reestenosis) que ocurre a menudo a continuación de PTCA y CABG, y en el mantenimiento de la permeabilidad del acceso vascular en pacientes de hemodiálisis de larga duración. Con respecto a la vasculatura venosa, la formación patológica de trombos ocurre frecuentemente en las venas de las extremidades inferiores a continuación de cirugía abdominal, de rodilla y cadera (trombosis venosa profunda, DVT). La DVT predispone además al paciente a un riesgo más alto de tromboembolismo pulmonar. Una coagulopatía intravascular diseminada (DIC) sistémica ocurre frecuentemente en ambos sistemas vasculares durante el choque septicémico, ciertas infecciones virales y cáncer. Esta enfermedad se caracteriza por un rápido consumo de los factores de coagulación y sus inhibidores plasmáticos dando como resultado la formación de coágulos potencialmente mortales a través de la microvasculatura de varios sistemas de órganos. Las indicaciones discutidas más arriba incluyen algunas, pero no todas, de las situaciones clínicas posibles en las que está justificado el tratamiento anticoagulante. Los expertos en este campo están bien enterados de las circunstancias que requieren tratamiento anticoagulante profiláctico agudo o crónico.
Los compuestos de esta invención se pueden usar solos o en combinación con otros agentes de diagnóstico, anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios o fibrinolíticos. Por ejemplo la administración conjunta de inhibidores de la actividad del Factor Xa con heparina estándar, heparina de bajo peso molecular, inhibidores directos de trombina (es decir hirudina), aspirina, antagonistas del receptor de fibrinógeno, estreptocinasa, urocinasa y/o activador tisular del plasminógeno puede dar como resultado mayor eficiencia o eficacia antitrombótica o trombolítica. Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden administrar para tratar complicaciones trombóticas en diversos animales tales como los primates, incluyendo los seres humanos. La inhibición del factor Xa es útil no solo en el tratamiento anticoagulante de individuos que tienen enfermedades trombóticas sino que también es útil siempre que se requiere la inhibición de la coagulación de la sangre por ejemplo para prevenir la coagulación de sangre total almacenada y para prevenir la coagulación en otras muestras biológicas para el análisis o el almacenaje. Así, cualquier inhibidor de la actividad del Factor Xa se puede añadir a o poner en contacto con cualquier medio que contenga o se sospeche que contenga Factor Xa y en el que se desee que se inhiba la coagulación de la sangre.
Además de su uso en el tratamiento anticoagulante, los inhibidores de la actividad del Factor Xa pueden encontrar utilidad en el tratamiento o prevención de otras enfermedades fisiológicas en las que ha estado implicada la generación de trombina jugando un papel patológico. Por ejemplo, se ha propuesto que la trombina contribuye a la morbilidad y mortalidad de enfermedades crónicas y degenerativas tales como artritis, cáncer, ateroesclerosis, reestenosis pos angioplastia coronaria y enfermedad de Alzheimer en virtud de su capacidad para regular muchos tipos de células diferentes a través de la escisión y activación específicas de un receptor de trombina de la superficie celular. La inhibición de la actividad del factor Xa bloqueará eficazmente la generación de trombina y por lo tanto neutraliza cualquier efecto patológico de la trombina sobre diversos tipos de células.
Según una característica adicional de la invención se proporciona un método para el tratamiento de un paciente humano o animal que padece de, o sometido a, una enfermedad fisiológica que se puede mejorar mediante la administración al paciente de un inhibidor de la actividad del Factor Xa, por ejemplo enfermedades como las descritas anteriormente en la presente memoria, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I o una composición que contiene un compuesto de fórmula I. "Cantidad eficaz" significa describir una cantidad del compuesto de la presente invención eficaz para inhibir la actividad del Factor Xa y así producir el efecto terapéutico deseado.
La presente invención también incluye dentro de su alcance las formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos uno de los compuestos de fórmula I conjuntamente con un vehículo o recubrimiento farmacéuticamente aceptable.
En la práctica los compuestos de la presente invención generalmente se pueden administrar de forma parenteral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, a través del colon, nasal, intraperitoneal, rectal u oral.
Los productos según la invención se pueden presentar en formas que permiten la administración por la ruta más adecuada y la invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un producto según la invención que son adecuadas para uso en medicina humana o veterinaria. Estas composiciones se pueden preparar según los métodos habituales, utilizando uno o más adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones se pueden presentar en la forma de comprimidos, píldoras, gránulos, supositorios, polvos, disoluciones o suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires o jarabes, y pueden contener uno o más agentes elegidos del grupo que comprende edulcorantes, aromatizantes, colorantes, o estabilizantes para obtener preparaciones farmacéuticamente aceptables.
La elección del vehículo y el contenido de la sustancia activa en el vehículo generalmente se determinan de acuerdo con la solubilidad y las propiedades químicas del producto, el modo particular de administración y las previsiones que se observan en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, para preparar comprimidos se pueden utilizar excipientes tales como lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y agentes disgregantes tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes tales como estearato magnésico, lauril sulfato sódico y talco. Para preparar una cápsula, es ventajoso utilizar lactosa y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se utilizan suspensiones acuosas pueden contener agentes emulsionantes o agentes que faciliten la suspensión. También se pueden utilizar diluyentes tales como sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo o sus mezclas.
Para la administración parenteral se utilizan emulsiones, suspensiones o disoluciones de los productos según la invención en aceite vegetal, por ejemplo de sésamo, aceite de cacahuete o aceite de oliva, o disoluciones orgánicas acuosas tales como agua y propilenglicol, ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, así como disoluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente aceptables. Las disoluciones de las sales de los productos según la invención son especialmente útiles para la administración mediante inyección intramuscular o subcutánea. Las disoluciones acuosas, que también comprenden disoluciones de las sales en agua destilada pura, se pueden utilizar para la administración intravenosa a condición de que su pH esté adecuadamente ajustado, que estén juiciosamente tamponadas y hechas isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro sódico y que estén esterilizadas por calor, irradiación o microfiltración.
Las composiciones adecuadas que contienen los compuestos de la invención se pueden preparar por los medios convencionales. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden disolver o suspender en un vehículo adecuado para el uso en un nebulizador o un aerosol de suspensión o disolución, o se puede absorber o adsorber sobre un vehículo sólido adecuado para el uso en un inhalador de polvo seco.
Las composiciones sólidas para administración rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con los métodos conocidos y contienen por lo menos un compuesto de fórmula I.
El porcentaje de principio activo en las composiciones de la invención se puede variar, siendo necesario que deba constituir una proporción tal que se obtenga una dosificación adecuada. Obviamente, se pueden administrar a aproximadamente la misma vez, varias formas farmacéuticas unitarias. La dosis empleada será determinada por el médico, y depende del efecto del efecto terapéutico deseado, la ruta de administración y la duración del tratamiento, y la afección del paciente. En el adulto, las dosis son generalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, preferentemente 0,1 a 70, más especialmente 0,5 a 10, mg/kg de peso corporal por día para la administración oral, y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50, preferentemente 0,01 a 10, mg/kg de peso corporal por día para la administración intravenosa. En cada caso particular, las dosis se determinarán de acuerdo con los factores distintivos del sujeto a ser tratado, tales como edad, peso, estado general de salud y otras características que pueden influir la eficacia del medicamento.
Los productos según la invención se pueden administrar tan frecuentemente como sea necesario para obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis más alta o más baja y pueden encontrar adecuadas dosis de mantenimiento mucho más débiles. Para otros pacientes, puede ser necesario tener tratamientos a largo plazo a la proporción de 1 a 4 dosis por día, de acuerdo con los requerimientos fisiológicos de cada paciente particular. Generalmente, el producto activo se puede administrar oralmente 1 a 4 veces por día. Es evidente que, para otros pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis por día.
Los compuestos dentro del alcance de la presente invención exhiben actividades farmacológicas marcadas según las pruebas descritas en la bibliografía, los resultados de las pruebas se cree que correlacionan la actividad farmacológica en seres humanos y otros mamíferos. Los resultados de las pruebas farmacológicas siguientes son características típicas de los compuestos de la presente invención.
Análisis Enzimáticos
La capacidad de los compuestos en la presente invención para actuar como inhibidores del factor Xa, trombina, tripsina, activador del plasminógeno tisular (t-PA), activador del plasminógeno tipo urocinasa (u-PA), plasmina y proteína C activada se evalúa determinando la concentración de inhibidor que dio como resultado una pérdida del 50% en la actividad enzimática (IC_{50}) utilizando enzimas purificadas.
Todos los análisis enzimáticos se llevan a cabo a temperatura ambiente en placas de microvaloración de 96 pocillos utilizando una concentración final de enzima de 1 nM. Las concentraciones de factor Xa y trombina se determinan mediante la valoración de los sitios activos y las concentraciones de las demás enzimas se basa en la concentración de proteína suministrada por el fabricante. Los compuestos según la invención se disuelven en DMSO, se diluyen con sus respectivos tampones y se analizan a una concentración de DMSO final máxima de 1,25%. Se añaden las diluciones de los compuestos a los pocillos que contienen tampón y enzima y se pre-equilibran durante entre 5 y 30 minutos. Las reacciones enzimáticas se inician por la adición del sustrato y se controla continuamente el color desarrollado a partir de la hidrólisis de los sustratos de péptido-p-nitroanilida durante 5 minutos a 405 nm en un lector de microplacas Vmax (Molecular Devices). Bajo estas condiciones, menos del 10% del sustrato se utiliza en todos los análisis. Las medidas de velocidades iniciales se utilizan para calcular la cantidad de inhibidor que da como resultado una reducción del 50% de la velocidad control (IC_{50}). A continuación se determinan los valores de Ki aparente según la ecuación de Cheng-Prusoff (IC50 = Ki\cdot[1+[S](Km]) que asume cinéticas de inhibición competitiva.
A modo de ejemplo, el trifluoroacetato de la [1-(1,6-diaminoisoquinolin-7-ilmetil)-2-oxopirrolidin-3-(S)-il]-amida del ácido 7-metoxinaftalen-2-sulfónico tiene un valor de Ki de 80 nM.
Se puede utilizar un análisis in vitro adicional para evaluar la potencia de los compuestos según la invención en plasma humano normal. El tiempo de tromboplastina parcial activada es un análisis de coagulación basado en el plasma que depende de la generación in situ del factor Xa, su unión en el complejo de protrombinasa y la generación posterior de trombina y fibrina que por último da lugar a la formación de un coágulo punto final del ensayo. Este análisis en la actualidad se utiliza clínicamente para supervisar los efectos ex vivo del fármaco anticoagulante comúnmente utilizado heparina así como para los agentes de antitrombina de acción directa que experimentan evaluación clínica. Por lo tanto, la actividad en este análisis in vitro se considera como un marcador sustituto para la actividad anticoagulante in vivo.
Análisis de Coagulación Basado en Plasma Humano
Los tiempos de coagulación de tromboplastina parcial activada se determinan por duplicado en un instrumento MLA Electra 800. Se añade un volumen de 100 ml de mezcla de plasma humano normal citratado (George King Biomedical) a una cubeta que contiene 100 ml de un compuesto según la invención en tampón Tris/NaCl (pH 7,5) y puestos en el instrumento. Después de un periodo de calentamiento de 3 minutos el instrumento automáticamente añade 100 ml de reactivo de cefaloplastina activada (Actin, Dade) seguido por 100 ml de CaCl_{2} 0,035 M para iniciar la reacción de coagulación. La formación del coágulo se determina espectrofotométricamente y se mide en segundos. La potencia del compuesto se cuantifica como la concentración requerida para doblar un tiempo de coagulación control medido con plasma humano en ausencia del compuesto según la invención.
También se puede evaluar la eficacia antitrombótica in vivo de los compuestos según la invención, en dos modelos experimentales animales bien establecidos de trombosis vascular aguda. Se utilizan un modelo de conejo de trombosis de la vena yugular y un modelo de rata de trombosis de arteria carótida para demostrar la actividad antitrombótica de estos compuestos en distintos paradigmas de modelo animal de la trombosis venosa y la trombosis arterial humanas, respectivamente.
Modelo Experimental de Conejo de Trombosis Venosa In Vivo
Este es un modelo bien caracterizado de trombosis venosa rica en fibrina que está validado en la bibliografía y muestra ser sensible a varios fármacos anticoagulantes que incluyen la heparina (Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI1-161) in Experimental Venous Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang, P. B. Ostergaard, J. G. L. Petersen, G. Nielsen y U. Hedner. Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219 (1994)). El propósito de utilizar este modelo animal es evaluar la capacidad de los compuestos para prevenir la formación de trombos venosos (coágulos) in vivo generados en un sitio de lesión y la estasis parcial en el vena yugular.
Se anestesian conejos blancos de Nueva Zelanda machos y hembras que pesan 1,5-2 kg con 35 mg/kg de ketamina y 5 mg/kg de xilazina en un volumen de 1 ml/kg (i.m.). Se canula la vena yugular derecha para la infusión del anestésico (ketamina/xilazina 17/2,5 mg/kg/hr a una velocidad de aproximadamente 0,5 ml/hr) y la administración de las sustancias de prueba. Se canula la arteria carótida derecha para registrar la presión sanguínea arterial y recoger muestras de sangre. La temperatura corporal se mantiene a 39ºC con una bomba térmica GAYMAR T-PUMP. Se aísla la vena yugular izquierda y todas la ramas laterales a lo largo de 2-3 cm expuestos de vaso se atan. Se canula la vena yugular interna, justo por encima de la bifurcación de la yugular común, y se avanza la punta de la cánula hasta la proximidad de la vena yugular común. Se aísla un segmento de 1 cm de la vena con pinzas vasculares no traumáticas y se forma una estenosis relativa atando una ligadura alrededor de la vena con una aguja 18G justo por debajo de la pinza más distal. Esto crea una región de caudal reducido y estasis parcial en el sitio de la lesión. El segmento aislado se enjuaga con cuidado con solución salina 2-3 veces vía la cánula en la yugular interna. Después de eso el segmento aislado se llena con 0,5 ml de éter polioxietilénico (W-1) durante 5 minutos. W-1 es un detergente que interrumpe el revestimiento celular endotelial del segmento, proporcionando así una superficie trombógena para iniciar la formación del coágulo. Después de 5 minutos se retira el W-1 del segmento, y el segmento se enjuaga de nuevo con cuidado con suero salino 2-3 veces. A continuación se quitan las pinzas vasculares, restaurando el flujo sanguíneo a través de esta porción del vaso. La formación del coágulo se deja que se forme y crezca durante 30 minutos después de lo cual se corta la vena justo por debajo de la ligadura estenótica y se inspecciona respecto al flujo sanguíneo (la ausencia de flujo sanguíneo se registra como oclusión total). A continuación el segmento aislado entero de la vena se liga y el coágulo formado se elimina y se pesa (peso húmedo). El efecto de los agentes de prueba sobre los pesos finales del coágulo se utiliza como el criterio de valoración principal. Los animales se mantienen durante treinta minutos más para obtener una medida farmacodinámica final de anticoagulación. La administración del fármaco se inicia 15 minutos antes de la lesión vascular con W-1 y se continúa a lo largo del periodo de formación y maduración del coágulo. Se obtienen tres muestras de sangre (3 ml cada una) para la evaluación de los parámetros hemostáticos: una justo antes de la administración de W-1; una segunda 30 minutos después de quitar las pinzas vasculares y una tercera al final del experimento. La eficacia antitrombótica se expresa como una reducción en el peso final del coágulo en las preparaciones tratadas con un compuesto según la invención relativa a los animales de control tratados con el vehículo.
Modelo Experimental de Rata de Trombosis Arterial In Vivo
La eficacia antitrombótica de los inhibidores del factor Xa contra la trombosis arterial rica en plaquetas se puede evaluar utilizando un modelo bien caracterizado de trombosis inducida por FeCl_{2} de arteria carótida de rata (Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W. A. Schumacher, C. L. Heran, T. E. Steinbacher, S. Youssef y M. L. Ogletree. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22,526-533 (1993); Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, K. D. Kurtz, B. W. Main, y G. E. Sandusky. Thrombosis Research, 60, 269-280 (1990); The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model, R. J. Broersma, L. W. Kutcher y E. F. Heminger. Thrombosis Research, 64, 405-412 (1991)). Este modelo es ampliamente utilizado para evaluar el potencial antitrombótico de una variedad de agentes que incluyen la heparina y los inhibidores de trombina de acción directa.
Se anestesian ratas Sprague Dawley que pesan 375-450 g con pentobarbital sódico (50 mg/kg i.p.). Tras alcanzar un nivel aceptable de anestesia, se afeita la superficie ventral del cuello y se prepara para cirugía aséptica. Se conectan los electrodos del electrocardiograma y la pista II se supervisa durante todo el experimento. Se canulan la vena y arteria femorales derechas con tubo PE-50 para la administración de un compuesto según la invención y para obtener muestras de sangre y controlar la presión sanguínea, respectivamente. Se hace una incisión en la línea media en la superficie ventral del cuello. Se expone la traquea y se entuba con tubo PE-240 para asegurar el mantenimiento de la permeabilidad de la vía aérea. Se aísla la arteria carótida derecha y se colocan dos suturas de seda de 4-0 alrededor del vaso para facilitar la instrumentación. Se coloca una sonda electromagnética de flujo (lumen de 0,95-1 mm) alrededor del baso para medir el flujo sanguíneo. Se coloca distal a la sonda una tira de 4x4 mm de parafilm bajo el vaso para aislarlo del lecho de músculo circundante. Después de que se hacen las medidas de referencia del flujo, se coloca una tira de 2x5 mm de papel de filtro previamente saturado en FeCl_{2} al 35% encima del vaso corriente debajo de la sonda durante diez minutos y a continuación se quita. El FeCl_{2} está pensado para difundirse en el segmento de arteria subyacente y causar desendotelialización que da como resultado la formación aguda de trombo. A continuación de la aplicación del papel de filtro empapado con FeCl_{2}, se supervisaron la presión sanguínea, el flujo sanguíneo de la arteria carótida y el ritmo cardiaco durante un periodo de observación de 60 minutos. Después de la oclusión del vaso (definida como el logro del flujo sanguíneo cero), o 60 minutos después de la aplicación del papel de filtro si la permeabilidad se mantiene, la arteria se liga proximal y distal al área de la lesión y el vaso se escinde. Se quita el trombo y se pesa inmediatamente y se registra como el criterio principal de valoración del estudio.
Después de la instrumentación quirúrgica se extrae una muestra control de sangre (B1). Todas las muestras de sangre se recogen desde el catéter arterial y se mezclan con citrato sódico para prevenir la coagulación. Después de cada muestra de sangre, el catéter se lava con 0,5 ml de solución salina al 0,9%. Se administra un compuesto según la invención por vía intravenosa (i.v.) comenzando 5 minutos antes de la aplicación de FeCl_{2}. El tiempo entre la aplicación de FeCl_{2} y el tiempo al cual el flujo de sangre de la carótida alcanza el cero se registra como tiempo hasta la oclusión (TTO). Para los vasos que no se ocluyeron en 60 minutos, al TTO se le asigna un valor de 60 minutos. Cinco minutos después de la aplicación de FeCl_{2}, se extrae una segunda muestra de sangre (B2). Después de 10 minutos de la exposición al FeCl_{2}, se quita el papel de filtro del vaso y se supervisa el animal durante el resto del experimento. Tras alcanzar la sangre el flujo sanguíneo cero se extrae una tercera muestra de sangre (B3) y el coágulo se retira y se pesa. Las medidas del tiempo de sangrado patrón se llevan a cabo en las yemas de los dedos del pie de la extremidad delantera al mismo tiempo que se obtienen las muestras de sangre. En todas las muestras de sangre se realizaron los perfiles de coagulación que consisten en el tiempo de tromboplastina parcial (APTT) y el tiempo de protrombina (PT). En algunos casos un compuesto según la invención se puede administrar oralmente. Las ratas se inmovilizan manualmente utilizando técnicas estándar y los compuestos se administran por alimentación forzada intragástrica utilizando una aguja de dosificación curvada de calibre 18 (volumen de 5 ml/kg). Quince minutos después de la dosificación intragástrica, se anestesia al animal y se instrumentaliza según lo descrito previamente. A continuación se llevan a cabo los experimentos según el protocolo descrito más arriba.

Claims (6)

1. Un compuesto de fórmula I
36
en la que
R_{1} es hidrógeno o R'O_{2}C(CH_{2})_{x}-;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en
37 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
39 se selecciona del grupo que consiste en
40
R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo que tiene 1 a 12 átomos decarbono;
cada uno de X_{1}, X_{1a}, X_{3} y X_{4} es H
X_{2} y X_{2a} tomados juntos son oxo
m es 1; y
x es 1, 2, 3, 4, o 5, a condición de que
R_{2} no sea 41, si 42 es el residuo
43 una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un N-óxido de los mismos, un hidrato de los mismos o un solvato de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de
[1-(1,6-diamino-isoquinolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il]-amida del ácido tieno[3,2-b]piridin-2-sulfónico,
éster metílico del ácido 2-(S)-[[1-(4-amino-quinolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-(6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-amino]-acético,
[1-(4-amino-quinolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-amida del ácido 2-(S)-(5-cloro-tiofen-2-il)-etenosulfónico,
[1-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il]-amida del ácido 2-(5-cloro-tiofen-2-il)-etenosulfónico,
[1-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il]-amida del ácido 6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfónico,
(S)-[1-(4-amino-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-amida del ácido 6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfónico y
[(S)-1-(4-amino-tieno[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-amida del ácido 6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfónico.
3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la formación anormal de trombos, infarto agudo de miocardio, angina inestable, tromboembolismo, cierre agudo del vaso asociado con tratamiento trombolítico o angioplastia coronaria transluminal percutánea, ataques isquémicos transitorios, accidente cerebrovascular, formación patológica de trombos que ocurre en las venas de las extremidades inferiores después de cirugía abdominal, de rodilla y cadera, un riesgo de tromboembolismo pulmonar, o coagulopatía intravascular diseminada sistémica ocurre en los sistemas vasculares durante el choque septicémico, ciertas infecciones virales o cáncer.
5. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la formación anormal de trombos, infarto agudo de miocardio, angina inestable, tromboembolismo, cierre agudo del vaso asociado con tratamiento trombolítico, ataques isquémicos transitorios, reestenosis pos angioplastia coronaria o venosa, formación patológica de trombos que ocurre en las venas de las extremidades inferiores después de cirugía abdominal, de rodilla y cadera o un riesgo de tromboembolismo pulmonar.
6. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del accidente cerebrovascular, estrechamiento luminal del vaso, o coagulopatía intravascular diseminada sistémica ocurre en los sistemas vasculares durante el choque septicémico, ciertas infecciones virales o cáncer.
ES99955266T 1998-06-03 1999-06-03 Compuestos de acido sulfonico o sulfonilamino-n-(heteroaralquil)-azaheterociclilamida. Expired - Lifetime ES2246582T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90492 1998-06-03
US09/090,492 US6602864B1 (en) 1996-12-13 1998-06-03 Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2246582T3 true ES2246582T3 (es) 2006-02-16

Family

ID=22223007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99955266T Expired - Lifetime ES2246582T3 (es) 1998-06-03 1999-06-03 Compuestos de acido sulfonico o sulfonilamino-n-(heteroaralquil)-azaheterociclilamida.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6602864B1 (es)
EP (1) EP1086099B1 (es)
JP (1) JP4504564B2 (es)
KR (1) KR20010052501A (es)
AT (1) ATE305469T1 (es)
AU (1) AU758642B2 (es)
BR (1) BR9910899A (es)
CA (1) CA2333994A1 (es)
DE (1) DE69927497T2 (es)
ES (1) ES2246582T3 (es)
NO (1) NO20005912L (es)
WO (1) WO1999062904A1 (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6281227B1 (en) * 1996-12-13 2001-08-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonic acid sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
KR20010042042A (ko) 1998-03-19 2001-05-25 에가시라 구니오 아미노이소퀴놀린 유도체
JP2001294572A (ja) * 2000-02-09 2001-10-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 新規スルホニル誘導体
US6506754B1 (en) 2000-04-14 2003-01-14 Corvas International, Inc. Non-covalent thrombin inhibitors
CA2408913A1 (en) * 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
US6790845B2 (en) 2001-04-09 2004-09-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Fused heterocyclic inhibitors of factor Xa
GB0114005D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0114004D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0127568D0 (en) 2001-11-16 2002-01-09 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2543588T3 (es) 2002-12-03 2015-08-20 Pharmacyclics Llc Derivados de 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina como inhibidores del factor VIIa
GB0228533D0 (en) * 2002-12-06 2003-01-15 Glaxo Group Ltd Crystalline form
GB0228552D0 (en) * 2002-12-06 2003-01-15 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2004071449A2 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Lactams as modulators of chemokine receptor activity
US20070161627A1 (en) * 2004-08-09 2007-07-12 Miller William H Antibacterial agents
US7511035B2 (en) 2005-01-25 2009-03-31 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2007029629A1 (ja) * 2005-09-06 2007-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体
EP2205258B1 (en) 2007-09-28 2017-05-24 Janssen Biotech, Inc. Methods and structural conformations of antibody preparations with increased resistance to proteases
EP2494061B1 (en) 2009-10-29 2017-01-25 Janssen Biotech, Inc. Antibody glycosylation variants
EP2606893A1 (en) 2011-12-21 2013-06-26 Sanofi Sulphonylaminopyrrolidinone derivatives, their preparation and their therapeutic application

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4121947A1 (de) * 1991-07-03 1993-01-07 Basf Ag 2-(3-(4-amidino-phenyl))-propionsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung
US5731315A (en) * 1995-06-07 1998-03-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted sulfonic acid n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclamide compounds
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
ATE211741T1 (de) * 1996-05-31 2002-01-15 C & C Res Lab Aromatische amidinderivate als selektive thrombininhibitoren
CA2262117A1 (en) * 1996-08-16 1998-02-19 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
US6281227B1 (en) * 1996-12-13 2001-08-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonic acid sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
AU726637B2 (en) * 1996-12-13 2000-11-16 Aventis Pharmaceuticals Inc. Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
IL123986A (en) * 1997-04-24 2011-10-31 Organon Nv Medicinal compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20005912D0 (no) 2000-11-22
BR9910899A (pt) 2001-10-09
US6602864B1 (en) 2003-08-05
EP1086099A1 (en) 2001-03-28
DE69927497D1 (de) 2006-02-09
JP4504564B2 (ja) 2010-07-14
AU4329899A (en) 1999-12-20
AU758642B2 (en) 2003-03-27
CA2333994A1 (en) 1999-12-09
EP1086099B1 (en) 2005-09-28
JP2002517393A (ja) 2002-06-18
ATE305469T1 (de) 2005-10-15
WO1999062904A1 (en) 1999-12-09
DE69927497T2 (de) 2006-06-29
NO20005912L (no) 2001-01-31
KR20010052501A (ko) 2001-06-25
EP1086099A4 (en) 2002-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2246582T3 (es) Compuestos de acido sulfonico o sulfonilamino-n-(heteroaralquil)-azaheterociclilamida.
ES2335825T3 (es) N-(aminoiminometil o aminometil)fenil-propilamidas sustituidas.
EP1051176B1 (en) SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS
ES2219894T3 (es) Derivados heterociclicos que inhiben el factor xa.
JP4053597B2 (ja) 置換ｎ―［（アミノイミノメチル又はアミノメチル）フェニル］プロピルアミド
US6281227B1 (en) Sulfonic acid sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
NO310457B1 (no) Substituerte (sulfinsyre, sulfonsyre, sulfonylamino eller sulfinylamino)-N-[(aminoiminometyl)fenylalkyl]azaheterocyklylamidforbindelser
EP0944386B1 (en) Sulfonic acid or sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
EA001739B1 (ru) Замещенные n-[(аминоиминометил)фенилалкил]азагетероцикламиды сульфоновых кислот
JP3173792B2 (ja) フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト
RU2712268C2 (ru) ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА XIa
JP2001502674A (ja) 選択的Ｘａ因子阻害物質
ES2234133T3 (es) Derivados de (hetero)aril-sulfonamida, su preparacion y su uso como inhibidores del factor xa.
US5821241A (en) Fibrinogen receptor antagonists
MXPA99005483A (es) Compuestos de acido sulfonico o sulfonilamino-n-(heteroaralquil)-azaheterociclilamida
ES2242086T3 (es) Ciertos derivados de glicina como inhibidores del factor xa para el tratamiento de trastornos tromboticos.
CZ211599A3 (cs) Sulfonové nebo sulfonylaminové N- (heteroaralkyl)-azaheterocyklylamidové sloučeniny
CZ20004497A3 (en) Sulfonyl- or sulfonylamino-N-(heteroaralkyl)azaheterocyclylamide derivatives and pharmaceutical preparation containing thereof
CZ20002070A3 (cs) Nové sloučeniny