ES2246582T3 - Compuestos de acido sulfonico o sulfonilamino-n-(heteroaralquil)-azaheterociclilamida. - Google Patents
Compuestos de acido sulfonico o sulfonilamino-n-(heteroaralquil)-azaheterociclilamida.Info
- Publication number
- ES2246582T3 ES2246582T3 ES99955266T ES99955266T ES2246582T3 ES 2246582 T3 ES2246582 T3 ES 2246582T3 ES 99955266 T ES99955266 T ES 99955266T ES 99955266 T ES99955266 T ES 99955266T ES 2246582 T3 ES2246582 T3 ES 2246582T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- compound
- oxo
- formula
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula I en la que R1 es hidrógeno o R¿O2C(CH2)x-; R2 se selecciona del grupo que consiste en ; ; y ; se selecciona del grupo que consiste en R¿ y R¿¿ son independientemente hidrógeno o alquilo que tiene 1 a 12 átomos de carbono; cada uno de X1, X1a, X3 y X4 es H X2 y X2a tomados juntos son oxo m es 1; y x es 1, 2, 3, 4, o 5, a condición de que R2 no sea, sies el residuo o o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un N-óxido de los mismos, un hidrato de los mismos o un solvato de los mismos.
Description
Compuestos de ácido sulfónico o
sulfonilamino-N-(heteroaralquil)-azaheterociclilamida.
Los compuestos de fórmula I exhiben actividad
farmacológica útil y por consiguiente se incorporan en
composiciones farmacéuticas y se utilizan en el tratamiento de
pacientes que padecen de ciertos trastornos médicos. Más
específicamente, son inhibidores del Factor Xa. La presente
invención está dirigida a compuestos de fórmula I, composiciones que
contienen compuestos de fórmula I, y su uso para tratar a pacientes
que padecen de, o sometidos a, afecciones que se pueden mejorar
mediante la administración de un inhibidor del Factor Xa.
El Factor Xa es la penúltima enzima en la cascada
de la coagulación. Tanto el factor Xa libre como el factor Xa
ligado en el complejo protrombinasa (Factor Xa, Factor Va, calcio y
fosfolípidos) se inhiben por los compuestos de fórmula I. La
inhibición del Factor Xa se obtiene mediante formación directa del
complejo entre el inhibidor y la enzima, y por lo tanto es
independiente del cofactor plasmático antitrombina III. La
inhibición eficaz del factor Xa se logra administrando los
compuestos mediante administración oral, infusión intravenosa
continua, administración intravenosa en embolada o cualquier otra
ruta parenteral de forma que alcance el efecto deseado de prevenir
la formación inducida por el factor Xa de trombina a partir de
protrombina.
El tratamiento anticoagulante está indicado para
el tratamiento y profilaxis de diversas enfermedades trombóticas
tanto de la vasculatura venosa como de la arterial. En el sistema
arterial, la formación anormal de trombos se asocia principalmente
con las arterias de la vasculatura coronaria, cerebral y
periférica. Las enfermedades asociadas con la oclusión trombótica
de estos vasos incluyen principalmente el infarto agudo de
miocardio (AMI), angina inestable, tromboembolismo, cierre agudo del
vaso asociado con tratamiento trombolítico y angioplastia coronaria
transluminal percutánea (PTCA), ataques isquémicos transitorios,
accidente cerebrovascular, y claudicación intermitente e injerto de
derivación de las arterias coronarias (CABG) o periféricas. El
tratamiento anticoagulante crónico también puede ser beneficioso
para prevenir el estrechamiento luminal del vaso (reestenosis) que
ocurre a menudo a continuación de PTCA y CABG, y en el
mantenimiento de la permeabilidad del acceso vascular en pacientes
de hemodiálisis de larga duración. Con respecto a la vasculatura
venosa, la formación patológica de trombos ocurre frecuentemente en
las venas de las extremidades inferiores a continuación de cirugía
abdominal, de rodilla y cadera (trombosis venosa profunda, DVT). La
DVT predispone además al paciente a un riesgo más alto de
tromboembolismo pulmonar. Una coagulopatía intravascular diseminada
(DIC) sistémica ocurre frecuentemente en ambos sistemas vasculares
durante el choque septicémico, ciertas infecciones virales y cáncer.
Esta enfermedad se caracteriza por un rápido consumo de los
factores de coagulación y sus inhibidores plasmáticos dando como
resultado la formación de coágulos potencialmente mortales a través
de la microvasculatura de varios sistemas de órganos. Las
indicaciones discutidas más arriba incluyen algunas, pero no todas,
de las situaciones clínicas posibles en las que está justificado el
tratamiento anticoagulante. Los expertos en este campo están bien
enterados de las circunstancias que requieren tratamiento
anticoagulante profiláctico agudo o crónico.
Esta invención está dirigida a los compuestos de
fórmula I de más abajo así como al uso farmacéutico para tratar a
un paciente que padece un trastorno fisiológico capaz de ser
modulado inhibiendo la actividad del Factor Xa:
en la
que
R_{1} es hidrógeno o
R'O_{2}C(CH_{2})_{x}-;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste
en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R' y R'' son independientemente
hidrógeno o alquilo que tiene 1 a 12 átomos de
carbono;
cada uno de X_{1}, X_{1a}, X_{3} y X_{4}
es H
X_{2} y X_{2a} tomados juntos son oxo
m es 1; y
x es 1, 2, 3, 4, ó 5, a condición de que
R_{2} no sea 6 si
7 es el residuo
8 una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, un N-óxido de los mismos,
un hidrato de los mismos o un solvato de los mismos.
Según se utiliza más arriba, y en toda la
descripción de la invención, se entenderá que los términos
siguientes, a menos que se indique lo contrario, tienen los
significados siguientes:
"Paciente" incluye tanto seres humanos como
otros mamíferos.
"Alquil" significa un grupo hidrocarbonado
alifático que puede ser de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a
12 átomos de carbono en la cadena. Ramificada significa que uno o
más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo
están unidos a una cadena alquílica lineal. "Alquilo inferior"
significa un grupo alquilo que tiene aproximadamente 1 a
aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser
lineal o ramificada. Los grupos alquilo de ejemplo incluyen metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo,
t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo.
Una realización preferida de la invención es un
método para tratar a un paciente que padece un trastorno
fisiológico capaz de ser modulado inhibiendo una actividad del
Factor Xa administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula I.
El aspecto del compuesto preferido de la
invención es el compuesto de fórmula I en la que R_{1} es H,
R_{1} es hidrógeno o
R'O_{2}C(CH_{2})_{x}-;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste
en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R' y R'' son independientemente
hidrógeno o alquilo que tiene 1 a 12 átomos de
carbono;
cada uno de X_{1}, X_{1a}, X_{3} y X_{4}
es H
X_{2} y X_{2a} tomados juntos son oxo
m es 1; y
x es 1, 2, 3, 4, ó 5, a condición de que
R_{2} no sea 13 , si
14 es el residuo
15 una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, un N-óxido del mismo, un
hidrato del mismo o un solvato del mismo.
Las especies preferidas según la invención se
seleccionan del grupo que consiste en:
[1-(1,6-diamino-isoquinolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il]-amida
del ácido
tieno[3,2-b]piridin-2-sulfónico,
éster metílico del ácido
2-(S)-[[1-(4-amino-quinolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-(6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-amino]-acético,
[1-(4-amino-quinolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-amida
del ácido
2-(S)-(5-cloro-tiofen-2-il)-etenosulfónico,
[1-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il]-amida
del ácido
2-(5-cloro-tiofen-2-il)-etenosulfónico,
[1-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il]-amida
del ácido
6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfónico,
(S)-[1-(4-amino-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-amida
del ácido
6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfónico
y
[(S)-1-(4-amino-tieno[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-amida
del ácido
6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfónico.
Esta invención también abarca todas las
combinaciones de aspectos preferidos de la invención indicados en
la presente memoria.
Un compuesto de fórmula I se puede preparar por
la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por lo cual se
quiere decir métodos utilizados hasta este momento o descritos en
la bibliografía.
Una realización preparativa según la invención
para preparar un compuesto de fórmula I en la que Ar_{1},
R_{1}, R_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{5a}, X_{5b}, Z
y m son como se definen más arriba, X_{1} y X_{1a} son H y
X_{2} y X_{2a}, tomados juntos, forman oxo, se puede preparar
uniendo un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{3}, X_{4} y m son
como se define más arriba, X1 y X_{1a} son H, X_{2} y X_{2a}
tomados juntos forman oxo, y P_{1} es un carbamato de (alquilo,
aralquilo o arilo) con un compuesto de fórmula
III
en la que Ar_{1} es heteroarilo
bicíclico, X_{5}, X_{5a}, X_{5b} y Z son como se define más
arriba, y uno de , X_{5}, X_{5a}, X_{5b} es H, cloro, bromo, o
ariloxi en la posición alfa al nitrógeno del anillo distal de
Ar_{1}, y L es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, o
alquil inferior-sulfoniloxi opcionalmente sustituido
o arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, para dar un compuesto
de fórmula
IV
Un compuesto de fórmula IV se convierte en un
compuesto de fórmula I por los métodos descritos en la presente
memoria.
Un compuesto de fórmula III se puede preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V,
en la que X_{5c} es H,
R_{5}R_{6}N-, R_{7}O-, R_{5}R_{6}NCO-,
R_{5}R_{6}NSO_{2}-, R_{7}CO-, halo, ciano, nitro o
R_{8}(O)C(CH_{2})_{q}-, y en la
que uno de sus grupos amino o hidroxi está adecuadamente protegido
por un grupo protector de amino o hidroxi, n es 0 a 2, y Ar_{2}
es un anillo arílico o heteroarílico monocíclico, con un ácido
malónico apropiado en un disolvente polar tal como piridina o
etanol y una base tal como piperidina o piridina a reflujo para dar
un compuesto de fórmula
VI
en la que R_{12} es H, X_{5c}
unido al resto carboximetilideno es H, X_{5c} unido a
21 , n y 21 son como se describen más
arriba. Alternativamente, un compuesto de fórmula V se puede hacer
reaccionar con un reactivo de Wittig adecuado en un disolvente
inerte tal como THF para dar un compuesto de fórmula VI en la que
R_{12} es alquilo inferior, 21 , n y
22 X_{5c} unido al resto carboximetilideno o
21 son como se definen más arriba. Cuando R_{12}
es alquilo inferior, el éster se hidroliza al correspondiente ácido
carboxílico, en el que R_{12} es H, mediante un ácido fuerte o
base alcalina apropiados. El ácido correspondiente se convierte en
el cloruro de ácido utilizando métodos estándar tales como cloruro
de tionilo o se convierte en el anhídrido mixto en un disolvente
polar tal como acetona o THF para formar un compuesto de acilo
activado. A continuación el compuesto de acilo activado se trata
con una disolución de NaN_{3} en agua de aproximadamente -10ºC a
aproximadamente 25ºC para rendir la acil-azida
correspondiente. Después el compuesto de acil-azida
se calienta lentamente en un disolvente inerte tal como benceno o
tolueno de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 110ºC a
continuación se concentra a vacío y se calienta en un disolvente
inerte de alto punto de ebullición tal como
1,2-diclorobenceno o fenil éter de aproximadamente
180ºC a aproximadamente 240ºC con un catalizador tal como yodo o
tributilamina para obtener un compuesto de fórmula
VII,
en la que X_{5c} es H,
R_{5}R_{6}N-, R_{7}O-, R_{5}R_{6}NCO-,
R_{5}R_{6}NSO_{2}-, R_{7}CO-, halo, ciano, nitro o
R_{8}(O)C(CH_{2})_{q}-, y en la
que uno de sus grupos amino o hidroxi está adecuadamente protegido
por un grupo protector de amino o hidroxi, n es 0, 1 o 2, y
Ar_{2} es un anillo arílico o heteroarílico monocíclico.
Alternativamente se puede añadir directamente el compuesto de
acil-azida al disolvente inerte de alto punto de
ebullición tal como fenil éter de aproximadamente 190ºC a
aproxi-
madamente 240ºC con un catalizador tal como yodo o tributilamina para obtener el compuesto de fórmula VII.
madamente 240ºC con un catalizador tal como yodo o tributilamina para obtener el compuesto de fórmula VII.
Un compuesto de fórmula VIII,
preparado como se describe en Syn.,
739 (1975) que se incorpora en la presente memoria como referencia,
en el que X_{5c} es H, R_{5}R_{6}N-, R_{7}O-,
R_{5}R_{6}NCO-, R_{5}R_{6}NSO_{2}-, R_{7}CO-, halo,
ciano, nitro o
R_{8}(O)C(CH_{2})_{q}-, y en la
que uno de sus grupos amino o hidroxi está adecuadamente protegido
por un grupo protector de amino o hidroxi, n es 0, 1 ó 2, y
Ar_{2} es un anillo arílico o heteroarílico monocíclico, o la
fórmula VII de más arriba, o los compuestos en los que sus restos
amino o hidroxi están adecuadamente protegidos por un grupo
protector de amino o hidroxi, se pueden clorar utilizando métodos
estándar tales como POCl_{3} o POCl_{3}/PCl_{5} para obtener
los intermedios clorados correspondientes siguientes tales como los
compuestos de fórmula (IX) y (X), en los que X_{5c}, n y Ar_{2}
son como se definen más
arriba.
Además, un compuesto de fórmula IX y fórmula X en
las que X5c es un resto amino protegido en el que la protección se
efectúa con un grupo ácido lábil tal como acilo o dibencilideno se
puede desproteger utilizando métodos estándar tales como un ácido
fuerte en un disolvente alcohólico tal como etanol o un disolvente
polar tal como acetato de etilo para rendir la amina libre que a
continuación se puede clorar como se dice más arriba.
Alternativamente se puede liberar la amina libre por la acción del
POCl_{3}, pero en cualquier caso la amina libre se puede proteger
nuevamente con un grupo protector adecuado tal como
dibencilideno.
Un compuesto de fórmula XI,
tal como los compuestos de fórmulas
IX y X, en la que Ar_{1}, X_{5}, X_{5a} y X_{5b} son como
se definen más arriba, y uno de X_{5}, X_{5a} y X_{5b} es
cloro en la posición alfa respecto al nitrógeno del anillo distal de
Ar_{1} cuando Ar_{1} es bicíclico, y el resto metilo está unido
al anillo proximal del Ar_{1}, se puede tratar con NaBr o un
compuesto arilhidroxi tal como fenol e hidróxido potásico para
proporcionar un compuesto de fórmula XI en la que el cloro en la
posición alfa respecto al nitrógeno del anillo distal de Ar_{1}
se reemplaza por bromo o ariloxi en esa
posición.
El resto metilo de un compuesto de fórmula XI, en
la que Ar_{1}, X_{5}, X_{5a} y X_{5b} son como se definen
más arriba, a condición de que en la que X_{5}, X_{5a} y
X_{5b} es hidroxi o amino que portan un hidrógeno entonces el
hidroxi y amino están protegidos mediante grupos protectores de
hidroxi y/o amino apropiados, se puede halogenar utilizando
condiciones estándar tales como N-halosuccinimida y
peróxido de benzoilo en un disolvente inerte tal como tetracloruro
de carbono para dar el correspondiente compuesto de halometilo de
fórmula III en el que L es bromo, cloro, o yodo, y uno de X_{5},
X_{5a} y X_{5b} es cloro, bromo o ariloxi en la posición alfa
respecto el nitrógeno del anillo distal de Ar_{1}.
Alternativamente, un compuesto de fórmula III en
la que 27 es
A es CH, W es NH y Z es metilenilo, L es halo,
uno de X_{5}, X_{5a} y X_{5b} está en el anillo de 5 miembros
del 27 y es un sustituyente como se define más arriba
o uno en el que sus restos amino o hidroxi están protegidos
adecuadamente, otro de X_{5}, X_{5a} y X_{5b} está en el
anillo de 6 miembros del 27 y es un sustituyente como
se define más arriba o uno en el que sus restos amino o hidroxi
están protegidos adecuadamente, y el otro de X_{5}, X_{5a} y
X_{5b} es hidrógeno, cloro, bromo o ariloxi y es sustituido alfa
respecto al nitrógeno en el anillo de 6 miembros de
27 , se puede preparar haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula XII, fórmula XIII o fórmula XIIIa
(preparados como se describe en J.
Het. Chem., 29, 359 (1992); Bull. Soc. Chim. Belg. 301
(1970); y J. Med. Chem. 33, 2087 (1990), el contenido de
todos los cuales por la presente se incorporan en la presente
memoria como referencia) en las que W es NH y X_{6} es H, con
POCl_{3} o POCl_{3}/PCl_{5} como se describe más arriba para
obtener el cloro compuesto correspondiente. Un compuesto de fórmula
XII o fórmula XIII en las que W es NH y X_{7} es H se puede
proteger utilizando métodos estándar tales como con cloruro de
bencenosulfonilo utilizando una base fuerte tal como hidróxido
sódico en un disolvente halogenado tal como diclorometano en
presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como
cloruro de tetrabutilamonio para rendir un compuesto de fórmula XII
o fórmula XIII en las que W es N-SO_{2}Ph y
X_{7} es H. Estos se tratan con una base fuerte tal como hidruro
sódico, hexametildisililazida de litio, o diisopropil amiduro de
litio en un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano o
dimetilformamida desde aproximadamente -78ºC a aproximadamente 25ºC,
seguido por la adición de cloroformiato de etilo para rendir un
compuesto de fórmula XII o fórmula XIII en las que W es
N-SO_{2}Ph y X_{7} es -CO_{2}alquil inferior,
que a su vez se puede convertir en un compuesto de fórmula XII o
fórmula XIII en las que W es N-SO_{2}Ph y X_{7}
es -CH_{2}OH utilizando agentes de hidruro reductores estándar
tales como hidruro de litio y aluminio en un disolvente orgánico
apropiado tal como éter dietílico desde aproximadamente -10ºC a
aproximadamente 25ºC. A continuación un compuesto de fórmula XII o
fórmula XIII en las que W es N-SO_{2}Ph y X_{7}
es -CH_{2}OH se puede halogenar utilizando condiciones estándar
tales como PBr_{3} en un disolvente orgánico tal como éter
dietílico para dar un compuesto de fórmula III como se define más
arriba.
Alternativamente, un compuesto de fórmula III se
puede preparar condensando un beta-aril- o
beta-heteroaril-aminoácido de
fórmulas XIV o XV,
en las que W y X_{7} son como se
definen en la presente memoria, con reactivo de Gold bajo
condiciones básicas utilizando hidruro sódico u otra base
igualmente fuerte seguida por una elaboración ácida. A continuación
el compuesto resultante se procesa como se describe más arriba para
rendir un compuesto de fórmula
III.
Un compuesto de fórmula II como se define más
arriba se trata con una base fuerte tal como hidruro de sodio,
hexametildisililazida de litio, o diisopropil amiduro de litio en
un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano o
dimetilformamida de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 25ºC
seguido por la adición de un compuesto de fórmula III antedicha en
la que X_{5}, X_{5a} y X_{5b} es sustituido alfa respecto a
un nitrógeno del anillo distal del 27 y es hidrógeno,
cloro, bromo o ariloxi, y L es un buen grupo saliente tal como
cloro, bromo, o yodo, para dar un compuesto de fórmula IV
anteriormente mencionada.
Alternativamente un compuesto de fórmula IV en la
que 27 es
A es CH, W es NH y Z es metilenilo, L es halo,
uno de X_{5}, X_{5a} y X_{5b} está en el anillo de 5 miembros
del 27 y es un sustituyente como se define más arriba
o uno en el que sus restos amino o hidroxi están protegidos
adecuadamente, otro de X_{5}, X_{5a} y X_{5b} está en el
anillo de 6 miembros del 27 y es un sustituyente como
se define más arriba o uno en el que sus restos amino o hidroxi
están protegidos adecuadamente, y el otro de X_{5}, X_{5a} y
X_{5b} es hidrógeno, cloro, bromo o ariloxi y es sustituido alfa
respecto al nitrógeno en el anillo de 6 miembros de
27 , se puede preparar por alquilación de un éster de
alquilo o aralquilo del ácido
(2-oxopirrolidin-3-(S)-il)-carbámico
con bromuro de propargilo en presencia de una base tal como hidruro
de sodio. El alquino que se obtiene se calienta
(100-120ºC) con una halopiridina opcionalmente
sustituida con hidroxi, alcoxicarbonilamino, o sulfhidrilo, un
catalizador tal como Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2},
yoduro de cobre y trietilamina en un disolvente adecuado tal como
acetonitrilo en un recipiente sellado o en DMF, durante
2-20 horas. Cuando la piridina está sustituida con
un resto hidroxilo se aíslan directamente furopiridinas, si la
piridina está sustituida con un resto alcoxicarbonilamino, el
tratamiento adicional con DBU a aproximadamente 60ºC en DMF rinde
pirrolopiridinas. La posterior desprotección rinde los ésteres de
alquilo de los ácidos
2-(3-(S)-amino-2-oxopirrolidin-1-ilmetil)-furopiridin-
o pirrolopiridin-1-carboxílicos
deseados. Estos compuestos se sulfonilan de la manera normal
(utilizando cloruros de areno sulfonilo y base tal como la
trietilamina) y en el caso de las furopiridinas se purifican (HPLC)
para obtener
[2-oxo-1-(furopiridinil-metil)pirrolidin-3-(S)-il]-amidas
del ácido arenosulfónico generalmente como sales de TFA. En el caso
de las pirrolopiridinas una etapa de desprotección adicional (tal
como ácido para grupos protectores BOC) rinde las correspondientes
[2-oxo-1-(pirrolopiridinil-metil)-pirrolidin-3-(S)-il]-amidas
del ácido arenosulfónico.
A continuación el resto P_{1} del compuesto de
fórmula IV se elimina mediante los procedimientos de desprotección
apropiados conocidos para carbamatos tales como ácido fuerte, base
fuerte o hidrogenación catalítica para dar un compuesto de fórmula
XVI, en la que Ar_{1}, X_{5}, X_{5a}, X_{5b}, Z y m son como
se definen más arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
Después la amina del compuesto de fórmula XVI
liberada por la eliminación de P_{1} se acopla a un compuesto de
fórmulas XVII o XVIII
R_{3}S(O)_{p}Halo
\hskip0.3cm(XVIII)
\hskip1cmo
\hskip1cmR_{3}R_{4}NS(O)_{p}Halo;
\hskip0.3cm(XVIII)
en las que R_{3}, R_{4}, y p
son como se definen más arriba, y Halo es un átomo de halógeno tal
como cloro, utilizando una base tal como una trialquilamina en un
disolvente inerte tal como diclorometano, tetrahidrofurano, éter o
acetonitrilo entre aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC en
presencia o ausencia de un agente activante tal como
dimetil-aminopiridina (DMAP) para dar un compuesto
de fórmula
XIX
en la que Ar_{1}, R_{1},
R_{3}, R_{4}, X_{1}, X_{1a}, X_{2}, X_{2a}, X_{3},
X_{4}, X_{5}, X_{5a}, X_{5b}, Z y m son como se definen más
arriba.
Los compuestos de fórmula XIX en la que uno de
X_{5}, X_{5a} y X_{5b} es sustituido alfa respecto a un
nitrógeno del anillo distal de 27 y es bromo o cloro,
se puede convertir en el arilóxido correspondiente por reacción con
un compuesto arilhidroxi tal como fenol, y una base alcalina fuerte
tal como hidróxido potásico entre 70ºC a aproximadamente 120ºC. A
continuación el intermedio arilóxido (Y = ArO-) se trata con una
sal de amonio tal como el acetato amónico entre aproximadamente 90ºC
a 180ºC para dar un compuesto de fórmula I en la que Ar_{1},
R_{1}, R_{3}, R_{4}, X_{1}, X_{1a}, X_{2}, X_{2a},
X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{5a}, X_{5b}, Z y m son como se
definen más arriba, y en la que uno de X_{5}, X_{5a} y X_{5b}
es sustituido alfa respecto a un nitrógeno del anillo distal de
27 y es NH_{2}.
\newpage
Alternativamente, un compuesto de fórmula XIX en
la que uno de X_{5}, X_{5a} y X_{5b} es sustituido alfa
respecto a un nitrógeno del anillo distal de 27 y es
bromo o cloro, se puede tratar con un arilhidroxi tal como el fenol
y una sal de amonio tal como el acetato amónico de aproximadamente
90ºC a 180ºC para dar compuestos representados por la fórmula I en
la que Ar_{1}, R_{1}, R_{3}, R_{4}, X_{1}, X_{1a},
X_{2}, X_{2a}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{5a}, X_{5b}, Z
y m son como se definen más arriba, y en la que uno de X_{5},
X_{5a} y X_{5b} es sustituido alfa respecto a un nitrógeno del
anillo distal de 27 y es NH_{2}.
Alternativamente, un compuesto de fórmula I se
puede preparar comenzando con un compuesto de fórmula XX.
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{3}, X_{4}, P_{1}
y m son como se definen más arriba, y P_{2} es alquilo, aralquilo
o arilo, por aminación reductora utilizando una
(heteroaril)alquilamina de fórmula
XXI
en la que Ar_{1}, X_{5},
X_{5a}, X_{5b}, Z son como se definen más arriba, en un
disolvente alcohólico tal como metanol y un reactivo reductor de
imina tal como cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro
sódico entre aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC para dar la
estructura cíclica representada por la fórmula IV que a continuación
se convierte en un compuesto de fórmula I como se describe más
arriba.
Un compuesto de fórmula XXI utilizado en la
aminación reductora descrita anteriormente se puede preparar por
tratamiento de un compuesto de fórmula III en la que uno de
X_{5}, X_{5a}, X_{5b} es H o ariloxi en la posición alfa
respecto del nitrógeno del anillo distal de Ar_{1}, y L es un
grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo o similar, con azida
sódica seguido por reducción utilizando métodos estándar tales como
trifenilfosfina en disolventes tales como agua/tetrahidrofurano o
reducción catalítica.
Un compuesto de fórmula I en la que R_{1} es
distinto de H se puede preparar comenzando con un compuesto de
fórmula I en la que R_{1} es H disolviéndolo en un disolvente
orgánico inerte tal como tetrahidrofurano, dioxano, o dimetil
formamida entre aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. A la
disolución resultante se le añade una base tal como hidruro sódico o
carbonato potásico y un compuesto de fórmula XXII.
XXIIR_{1}-Halo
en la que R_{1} es como se define
más arriba excepto que R_{1} no es H, y Halo es un halógeno tal
como bromo o
cloro.
Un compuesto de fórmula I que incluye un grupo
heteroarilo que contiene uno o más átomos de nitrógeno en el
anillo, preferentemente imina (=N-), se puede convertir en el
correspondiente compuesto en el que uno o más átomos de nitrógeno
del anillo del resto heteroarilo se oxidan a un N-óxido,
preferentemente por reacción con un perácido, por ejemplo ácido
peracético en ácido acético o ácido
m-cloroperoxibenzoico en un disolvente inerte tal
como diclorometano, a una temperatura desde aproximadamente
temperatura ambiente hasta reflujo, preferentemente a una
temperatura elevada.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en la forma de ácido o base libres o en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable del los mismos. Todas las formas están
dentro del alcance de la invención.
Cuando un compuesto de la presente invención está
sustituido con un resto básico, se forman las sales de adición de
ácido y son simplemente una forma más conveniente para el uso; y en
la práctica, se usan intrínsicamente cantidades de la forma salina
para usar la forma de base libre. Los ácidos que se pueden utilizar
para preparar las sales de adición de ácido incluyen
preferentemente aquellos que producen, cuando se combinan con la
base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales
cuyos aniones no son tóxicos para el paciente en las dosis
farmacéuticas de las sales, para que los efectos inhibitorios
beneficiosos sobre la actividad del Factor Xa inherente en la base
libre no estén viciados por efectos secundarios atribuibles a los
aniones. Aunque se prefieren sales farmacéuticamente aceptables de
dichos compuestos básicos, todas las sales de adición de ácido son
útiles como fuentes de la forma de base libre incluso si la sal
particular, per se, se desea solamente como un producto intermedio
como, por ejemplo, cuando la sal se forma solamente con propósitos
de purificación, e identificación, o cuando se utiliza como
intermedio en la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable
mediante procedimientos de intercambio de ion. Las sales
farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención son
las derivadas de los siguientes ácidos: ácidos minerales tales como
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido
sulfámico; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido
quínico, y similares. Las sales de adición de ácido
correspondientes incluyen las siguientes; hidrohaluros, por ejemplo
hidrocloruro e hidrobromuro, sulfato, fosfato, nitrato, sulfamato,
acetato, citrato, lactato, tartrato, malonato, oxalato, salicilato,
propionato, succinato, fumarato, maleato,
metilen-bis-B-hidroxinaftoatos,
gentisatos, mesilatos, isotionatos y
di-p-toluoiltartratos,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluensulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato,
respectivamente.
Según una característica adicional de la
invención, las sales de adición de ácido de los compuestos de esta
invención se preparan por reacción de la base libre con el ácido
apropiado, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos.
Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los compuestos de
esta invención se preparan o disolviendo la base libre en disolución
acuosa o acuosa-alcohólica u otros disolventes
adecuados que contiene el ácido apropiado y aislando la sal
evaporando la disolución, o haciendo reaccionar la base libre y el
ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa
directamente o se puede obtener por concentración de la
disolución.
Los compuestos de esta invención se pueden
regenerar a partir de las sales de adición de ácido mediante la
aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los
compuestos precursores de la invención se pueden regenerar a partir
de sus sales de adición de ácido por tratamiento con un álcali, por
ejemplo disolución acuosa de bicarbonato sódico o disolución acuosa
de amoniaco.
Cuando un compuesto de la invención está
sustituido con un resto ácido, se pueden formar sales de adición de
base y son simplemente una forma más conveniente para el uso; y en
la práctica, se usan intrínsicamente cantidades de la forma salina
para usar la forma de ácido libre. Las bases que se pueden utilizar
para preparar las sales de adición de base incluyen preferentemente
aquellas que producen, cuando se combinan con el ácido libre, sales
farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos cationes no son
tóxicos para el organismo animal en las dosis farmacéuticas de las
sales, para que los efectos inhibitorios beneficiosos sobre la
actividad del Factor Xa inherente en el ácido libre no estén
viciados por efectos secundarios atribuibles a los cationes. Las
sales farmacéuticamente aceptables, que incluyen por ejemplo sales
de metales alcalinos y alcalinotérreos, dentro del alcance de la
invención son las derivadas de las bases siguientes: hidruro
sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico,
hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio,
hidróxido de cinc, amoniaco, etilendiamina,
N-metil-glucamina, lisina, arginina,
ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina,
cloroprocaína, dietanolamina, procaína,
N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina,
tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de
tetrametilamonio, y
similares.
similares.
Los compuestos de sales metálicas de la presente
invención se pueden obtener poniendo en contacto un hidruro,
hidróxido, carbonato o compuesto reactivo similar del metal
elegido, en un disolvente acuoso u orgánico, con la forma de ácido
libre del compuesto. El disolvente acuoso empleado puede ser agua o
puede ser una mezcla de agua con un disolvente orgánico,
preferentemente un alcohol tal como metanol o etanol, una cetona tal
como acetona, un éter alifático tal como tetrahidrofurano, o un
éster tal como acetato de etilo. Tales reacciones normalmente se
realizan a temperatura ambiente pero se pueden llevar a cabo, si se
desea, con calefacción.
Las sales de amina de los compuestos de la
presente invención se pueden obtener poniendo en contacto una amina
en un disolvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del
compuesto. Disolventes acuosos adecuados incluyen agua y mezclas de
agua con alcoholes tales como metanol o etanol, éteres tales como
tetrahidrofurano, nitrilos tales como acetonitrilo, o cetonas tales
como acetona. Las sales de aminoácido se pueden preparar de manera
similar.
Las sales de adición de base de los compuestos de
esta invención se pueden regenerar a partir de sales mediante la
aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los
compuestos precursores de la invención se pueden regenerar a partir
de sus sales de adición de base por tratamiento con un ácido, por
ejemplo ácido clorhídrico.
Las formas salinas de acuerdo con la invención
también incluyen compuestos que tienen un nitrógeno cuaternizado.
Las sales cuaternizadas se forman por métodos tales como por
alquilación de un nitrógeno con hibridación sp^{3} o sp^{2} en
los compuestos.
Como será evidente por si mismo para los expertos
en la técnica, alguno de los compuestos de esta invención no forman
sales estables. Sin embargo, las sales de adición de ácido se van a
formar muy probablemente por los compuestos de esta invención que
tienen un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno y/o que poseen
un grupo amino como un sustituyente. Las sales de adición de ácido
preferidas de los compuestos de la invención son aquellas en las
que no hay un grupo lábil a los ácidos.
Siendo útiles por si mismos como compuestos
activos, las sales de los compuestos de la invención también son
útiles para los propósitos de purificación de los compuestos, por
ejemplo por la explotación de las diferencias de solubilidad entre
las sales y los compuestos precursores, productos secundarios y/o
productos de partida mediante técnicas bien conocidas por los
expertos en la materia.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden
estar independientemente en la configuración (R) o (S). También
resultará obvio para los expertos en la técnica que ciertos
compuestos de fórmula I pueden exhibir isomería geométrica. Los
isómeros geométricos incluyen las formas cis y trans de los
compuestos de la invención que tienen un resto alquenilo. La
presente invención comprende los isómeros geométricos y
estereoisómeros individuales y sus mezclas.
Tales isómeros se pueden separar de sus mezclas,
mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por
ejemplo técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o
se preparan de manera separada a partir de los isómeros apropiados
de sus intermedios, por ejemplo por la aplicación o adaptación de
métodos descritos en la presente memoria.
Los productos de partida e intermedios se
preparar mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos,
por ejemplo los métodos descritos en los Ejemplos de Referencia o
sus obvios equivalentes químicos.
La presente invención está adicionalmente
ejemplificada pero no limitada por los ejemplos siguientes que
ilustran la preparación de los compuestos según la invención.
En los espectros de resonancia magnética nuclear
(RMN) el desplazamiento químico se expresa en ppm relativas al
tetrametilsilano. Las abreviaturas tienen el significado siguiente:
s = singlete; d = doblete; t = triplete; m = multiplete, dd =
doblete de dobletes; ddd = doblete de dobletes de dobletes; dt =
doblete de tripletes, a = ancha, sa = singlete ancho; c = cuartete,
AB = patrón AB.
A una disolución de hidrocloruro de
3-(S)-amino-1-(1-cloro-isoquinolin-7-ilmetil)-pirrolidin-2-ona
(0,15 g, 0,48 mmol) suspendida en CH_{3}CN (2,5 mL) se añade
trietilamina (0,23 mL, 1,6 mmol) seguido por cloruro de
tieno[3,2-b]piridin-2-sulfonilo
(0,14 g, 0,55 mmol). La mezcla se agita durante toda la noche,
después se concentra. El residuo se diluye con CH_{2}Cl_{2} y
se lava con NaHCO_{3} saturado y salmuera. La capa orgánica se
seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a sequedad. El
producto bruto se purifica por cromatografía en columna eluyendo con
MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% para dar el compuesto del título (0,076
g, 0,16 mmol) como un sólido amarillo claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,85
(d,1H), 8,32 (d, 1H), 8,27 (d,1H), 8,15 (s, 2H), 7,85 (d,1H),
7,587,65 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 5,60 (sa, 1H), 4,68 (AB, 2H), 4,00
(m, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,72(m, 1H), 2,20 (m,1H). EI MS,
[M]^{+}= 472.
La
[1-(1-cloro-isoquinolin-7-ilmetil)-2-oxopirrolidin-3-(S)-il]-amida
del ácido
tieno[3,2-b]piridin-2-sulfónico
(1,36 g, 2,88 mmol) y fenol (2,22 g, 23,6 mmol) se funden juntos con agitación a 70ºC durante 5 minutos. Se añade acetato amónico (2,71 g, 28,8 mmol) y se calienta la mezcla de reacción a 90ºC y se agita durante toda la noche. Se añade acetato amónico adicional (0,50 g, 5,31 mmol) y la reacción se calienta durante 20 horas más. La reacción se enfría y el residuo se purifica por RP-HPLC eluyendo en un gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA) al 10% a CH_{3}CN 100%. Las fracciones apropiadas del producto se liofilizan para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. La pureza enantiomérica es 90,5% de ee según se determina mediante RP-HPLC analítica con Chiralpak AS.
(1,36 g, 2,88 mmol) y fenol (2,22 g, 23,6 mmol) se funden juntos con agitación a 70ºC durante 5 minutos. Se añade acetato amónico (2,71 g, 28,8 mmol) y se calienta la mezcla de reacción a 90ºC y se agita durante toda la noche. Se añade acetato amónico adicional (0,50 g, 5,31 mmol) y la reacción se calienta durante 20 horas más. La reacción se enfría y el residuo se purifica por RP-HPLC eluyendo en un gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA) al 10% a CH_{3}CN 100%. Las fracciones apropiadas del producto se liofilizan para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. La pureza enantiomérica es 90,5% de ee según se determina mediante RP-HPLC analítica con Chiralpak AS.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},300
MHz) \delta 12,90 (sa, 1H), 9,00 (sa, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,79
(dd, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (d, 1H),
7,79 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,50 (AB,
2H), 4,38 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,81(m, 1H).
Electronebulización asistida, [M+H]^{+}= 454.
Se añade n-butil litio (6,0 mL de
una disolución 1,6 M en hexano, 9,6 mmol) a una disolución de
tieno[2,3-b]piridina (1,18 g, 8,7
mmol) (J. Org. Chem. 1969, 34(2), 347) en THF
(30 mL) a -78ºC. Después de 40 minutos, la disolución se añade a una
disolución preenfriada (-78ºC) de SO_{2} (aprox. 6 mL) en
Et_{2}O (30 mL) vía cánula. Después de la adición, la disolución
se agita durante 30 minutos, a continuación se la deja calentar
hasta temperatura ambiente. Después de 2 h, la disolución se
concentra para dar un sólido marrón. El residuo se suspende en
hexano (30 mL) y se añade SO_{2}Cl_{2} (0,6 mL, 7,5 mmol) gota a
gota a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, la
disolución se concentra, a continuación se diluye con cloruro de
metileno y disolución saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se
separa y se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El
producto bruto se purifica por cromatografía en columna eluyendo
con EtOAc/hexanos al 20% para dar un sólido blanco como el producto
del título.
^{1}H RMN (CDCI_{3}, 300 MHz) \delta 8,81
(dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H). EI MS,
[M]^{+}= 233, 235, patrón de Cl.
El compuesto del título se prepara como se
describe en el Ejemplo 56, Parte A utilizando cloruro de
tieno[2,3-b]piridin-2-sulfonilo
e hidrocloruro de
3-(S)-amino-1-(1-cloro-isoquinolin-7-ilmetil)-pirrolidin-2-ona
como productos de partida. El producto bruto se purifica por
cromatografía en columna eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%
para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,72
(dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,92 (s, 1H),
7,81 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 5,89 (d,
1H), 4,70 (AB, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,13
(m, 1H). Electronebulización asistida, [M+H]^{+}= 473,
475, patrón de Cl.
El compuesto del título se prepara como se
describe en el Ejemplo 56, Parte B utilizando
[1-(1-cloro-isoquinolin-7-ilmetil)-2-oxopirrolidin-3-(S)-il]-amida
del ácido
tieno[2,3-b]piridin-2-sulfónico
como material de partida. El producto bruto se purifica por
RP-HPLC eluyendo con un gradiente de
CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA) al 10% a CH_{3}CN al 100%. Las
fracciones apropiadas se liofilizan para proporcionar el compuesto
del título como un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 12,90 (sa, 1H), 9,00 (sa, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,72
(dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (d, 1H),
7,79 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 4,50 (AB,
2H), 4,35 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,80 (m, 1H).
Electronebulización asistida, [M+H]^{+}= 454.
Se añade gota a gota vía un embudo de adición una
disolución de yoduro potásico (19,48 g, 117,4 mmol) y yodo (18,37 g,
72,3 mmol) en agua (77 mL) a una disolución a reflujo de
4-aminopiridina (9,21 g, 97,8 mmol) y carbonato
sódico (6,12 g, 57,7 mmol) en agua (35 mL). Tras terminar la
adición la mezcla se agita durante 2 h a reflujo y a continuación
se enfría a temperatura ambiente y se extrae con acetato de etilo.
Las capas orgánicas combinadas se lavan con disolución saturada de
tiosulfato sódico (x3) y salmuera luego se secan sobre MgSO_{4},
se filtran y se concentran para dar el producto del título (8,37 g,
38,0 mmol) y una traza del di-yodo compuesto como
un sólido amarillo/naranja. Este producto se utiliza en la etapa
siguiente sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,70
(s, 1H), 8,10 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,60 (sa, 2H).
Se añade dicarbonato de di-terc-butilo
(20,7 g, 94,8 mmol) a una disolución de
4-amino-3-yodo-piridina
(19,0 g, 86,4 mmol) en THF (86 mL). La disolución resultante se
agita durante 2 h a temperatura ambiente y a continuación se
concentra a sequedad. El residuo se diluye con acetato de etilo y se
lava con disolución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La
capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a
sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna
eluyendo con EtOAc/CH_{2}Cl_{2} al 1% para dar el producto del
título y una pequeña cantidad de di-yodo compuesto
protegido con BOC. La trituración de la mezcla con éter/hexano
quita el compuesto indeseado dejando al producto del título en
disolución. La filtración del sólido y la concentración del
filtrado rinde el producto del título (18,95 g, 59,2 mmol).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,75
(s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,0 (sa, 1H), 1,55 (s, 9H).
Se añade hidruro sódico (1,11 g, 27,7 mmol,
dispersión al 60% en aceite mineral) a una disolución de éster
bencílico del ácido
[2-oxopirrolidin-3-(S)-il]-carbámico
(6,20 g, 26,4 mmol) en THF/DMF (88 mL, 3/1 v/v) a 0ºC. La mezcla se
agita durante 5 min y a continuación se añade gota a gota bromuro
de propargilo (4,4 mL, 49,4 mmol). La disolución resultante se agita
durante 1 h y después se lleva a temperatura ambiente y se agita
durante 2 h. La reacción se detiene con disolución saturada de
cloruro amónico, a continuación se diluye con acetato de etilo y se
lava con agua (x4) y salmuera. La capa orgánica se seca sobre
MgSO_{4}, se filtra y se concentra a sequedad. El residuo se
purifica por cromatografía en columna eluyendo con
MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% para dar el producto del título (7,20 g,
26,4 mmol) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,35
(m, 5H), 5,30 (sa, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,13 (s, 2H),
3,43 (m, 2H), 2,73 (m, H), 2,25 (s, 1H), 1,95 (m, 1H).
Se añade
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,49 g, 0,70 mmol), Cul
(0,08 g, 0,42 mmol) seguido por trietilamina (7,8 mL, 56,0 mmol) a
una disolución de éster bencílico del ácido
(2-oxo-1-prop-2-inil-pirrolidin-3-(S)-il)-carbámico
(3,81 g, 13,9 mmol) y éster terc-butílico del ácido
(3-yodo-piridin-4-il)-carbámico
(4,48 g, 14,0 mmol) en DMF (50 mL) a temperatura ambiente. La mezcla
se calienta a 100ºC y se agita durante 1,5 h. A continuación la
mezcla de reacción se enfría a 50ºC y se añade DBU (4,2 mL, 28,1
mmol). Después de 30 min. la disolución se enfría a temperatura
ambiente, se diluye con acetato de etilo y se lava con disolución
saturada de cloruro amónico, agua y salmuera. La capa orgánica se
seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a sequedad a vacío.
El sólido resultante se purifica por cromatografía en columna
eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% para dar el producto del
título (4,79 g, 10,3 mmol) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,80
(s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,90 (d,1H), 6,51 (s,1H), 7,39 (m,5H), 5,45
(d,1H), 5,19 (s, 2H), 4,90 (AB, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,49 (m, 2H),
2,75 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,78 (s, 9H). Electronebulización
asistida MS, [M+H]^{+} = 465.
Se añade rápidamente vía cánula el éster
terc-butílico del ácido
2-[3-(S)-benciloxicarbonilamino-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-carboxílico
(2,8 g, 6,0 mmol) en HCO_{2}H/MeOH (30 mL, disolución al 4%) a una
disolución de negro de paladio (2,0 g, 18,8 mmol) en agua (1 mL).
Después de aproximadamente 40 min. se filtra el catalizador a
través de Celita y se basifica con disolución saturada de
bicarbonato sódico. El filtrado se concentra a vacío para eliminar
el metanol y a continuación la disolución resultante se extrae con
cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca
sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a sequedad. El sólido
blanco resultante se puede utilizar en la etapa siguiente sin
purificación adicional. El compuesto del título se purificó de la
siguiente manera para preparar una biblioteca centrada en
sulfonamidas. El sólido bruto se purificó por
RP-HPLC eluyendo con un gradiente de
CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA) al 10% a CH_{3}CN al 100%. Las
fracciones apropiadas se combinan y neutralizan con disolución
saturada de bicarbonato sódico y a continuación se concentran para
eliminar el CH_{3}CN. La capa acuosa se extrae con cloruro de
metileno (x4) y las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan
sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran a sequedad para dar el
compuesto del título como un sólido
blanco.
blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,80
(s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,88 (AB, 2H),
3,65 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,75 (s,
9H). Electronebulización asistida MS, [M+H]^{+}= 331.
El compuesto del título se prepara a partir del
2-cloro-tiofeno según el
procedimiento descrito en Bull. Chem. Soc. Japan,
1979,1126. El producto bruto se purifica por cromatografía
en columna eluyendo con una gradiente de EtOAc/hexanos al 5% a
EtOAc/hexanos al 10% para proporcionar un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,24
(m, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,83 (d, 1H).
EI MS, [M]^{+} = 200, 202, patrón de Cl.
El compuesto del título se prepara como se
describe en el Ejemplo 57, Parte A utilizando
5-cloro-[2,2']bitiofenilo en lugar de
tieno[2,3-b]piridina. El producto
bruto se purifica por cromatografía en columna eluyendo con una
gradiente de EtOAc/hexanos al 5% a EtOAc/hexanos al 10% para dar un
sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,76
(d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,92 (d, 1H). EI MS,
[M]^{+}= 298, 300, patrón de Cl.
El compuesto del título se prepara como se
describe en el Ejemplo 56, Parte A utilizando Cloruro de
5'-cloro-[2,2']bitiofenil-5-sulfonilo
y éster terc-butílico del ácido
2-[3-(S)-amino-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-carboxílico
como productos de partida. El producto bruto se puede purificar por
cromatografía en columna eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%
para dar el producto del título como un sólido blanco o se puede
utilizar en la etapa siguiente después de una elaboración acuosa sin
purificación adicional.
Electronebulización asistida MS,
[M+H]^{+} = 593, 595, patrón de Cl.
Se añade gota a gota ácido trifluoroacético (1,0
mL, 13,0 mmol) a una suspensión de éster terc-butílico del
ácido
2-[3-(S)-(5'-cloro-[2,2']bitiofenil-5-sulfonilamino)-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil]pirrolo[3,2-c]piridin-1-carboxílico
(0,13 g, 0,22 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) a 0ºC. Después de 30
min., se quita el baño de hielo y la disolución se agita a
temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentra
a sequedad y el producto bruto se purifica por
RP-HPLC eluyendo con un gradiente de
CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA) al 10% a CH_{3}CN al 100%. Las
fracciones apropiadas del producto se liofilizan para proporcionar
el compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 14,60 (sa, 1H), 12,78 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,55 (d,
1H), 8,40 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,36
(d, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,70 (AB, 2H), 4,21 (m, 1H),
3,30 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,75 (m, 1H). Electronebulización
asistida MS, [M+H]^{+} = 493, 495, patrón de Cl.
Se añade gota a gota n-butil
litio (1,6 mL de una disolución 2,5 M en hexano, 4,0 mmol) a una
disolución de dietilfosforilmetanosulfonato de etilo (1,0 g, 3,8
mmol), preparada como se describe en Tetrahedron,
1987, 43(21), 5125, a -78ºC en THF (15 mL). La mezcla
se agitó durante 20 min. y a continuación se añadió lentamente
5-cloro-2-tiofenocarboxialdehído
(0,45 mL, 4,2 mmol). La mezcla amarilla se agita a -78ºC durante 1
h y a continuación se dejó calentar hasta temperatura ambiente
durante toda la noche. La mayoría de los disolventes se evaporan y
el residuo se trata con agua (2 mL) y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca
sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El producto bruto se
purifica por cromatografía en columna eluyendo con CH_{2}Cl_{2}
para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,55
(d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 4,20 (c, 2H),
1,39 (t, 3H). ). Electronebulización asistida MS,
[M+H]^{+} = 253.
El éster etílico del ácido
2-(5-cloro-tiofen-2-il)-etenosulfónico
(0,92 g, 3,2 mmol) en acetona (16 mL) se trata con yoduro de
tetrabutilamonio (1,3 g, 3,5 mmol) y se calienta a reflujo durante
19 h. La mezcla se concentra a sequedad y a continuación se diluye
con CH_{2}Cl_{2} y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica
se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra para dar un
aceite/sólido que se lleva a la etapa siguiente sin purificación
adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,28
(d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 3,29 (t, 8H),
1,65 (m, 8H), 1,45 (m, 8H), 1,00 (t, 12H).
Se añade cloruro de sulfurilo (0,16 mL, 7,6 mmol)
a una disolución de trifenilfosfina (1,8 g, 6,9 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (8,6 mL) a 0ºC. Se quita el baño de hielo y se
añade
2-(5-cloro-tiofen-2-il)-etenosulfonato
de tetra-n-butilamonio (1,6 g, 3,4
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (17 mL) a la mezcla de reacción vía
cánula. La disolución amarilla resultante se agita durante 1,5 h y
a continuación se añade hexano/éter (1:1 v/v, 200 mL) hasta que la
disolución ya no es turbia y forma dos capas. La disolución se
decanta y el la capa oleosa inferior se descarta. La disolución se
concentra a sequedad y el producto se purifica por cromatografía en
columna eluyendo con CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto del
título como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,71
(d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,91 (d, 1H). EI MS,
[M]^{+} = 242, 244, 246, patrón de Cl.
El compuesto del título se prepara como se
describe en el Ejemplo 56, Parte A utilizando cloruro de
2-(5-clorotiofen-2-il)-etenosulfonilo
y éster terc-butílico del ácido
2-[3-(S)-amino-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil]-pirrolo[3,2-c]piridin-1-carboxílico
como productos de partida. El producto bruto se puede purificar por
cromatografía en columna eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%
para dar el compuesto del título como un sólido blanco o se puede
utilizar en la etapa siguiente después de una elaboración acuosa sin
purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,75
(s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,05 (d, 1H),
6,85 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,40 (s,1H), 4,90 (AB, 2H), 4,15 (m,
1H), 3,49 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,7 (s, 9H).
Electronebulización asistida MS, [M+H]^{+} = 537, 539,
patrón de Cl.
El compuesto del título se prepara como se
describe en el Ejemplo 59, Parte I utilizando éster
terc-butílico del ácido
2-{3-(S)[2-(5-cloro-tiofen-2-il)-etenosulfonilamino]-2-oxo-pirrolidin-1-
ilmetil}-pirrolo[3,2-c]piridin-1-carboxílico
como producto de partida. El producto bruto se purifica por
RP-HPLC eluyendo con un gradiente de
CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA) al 10% a CH_{3}CN al 100%. Las
fracciones apropiadas se liofilizan para proporcionar el compuesto
del título como un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 9,19 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,88 (d,
1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,90
s, 1H), 4,71 (AB, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,42 (m, 1H),
1,85 (m, 1H). EI MS, [M]^{+} = 436, 438, patrón de Cl.
Los compuestos siguientes se sintetizan
utilizando métodos y reactivos análogos a los descritos en la
presente memoria.
EI MS, [M]^{+} = 469.
ESI MS, [M+H]^{+}= 559, 561.
ESI MS, [M+H]^{+} = 463, 465.
El hidrocloruro de
3-(S)-amino-1-(4-aminoquinazolin-7-ilmetil)pirrolidin-2-ona
(40 mg, 0,12 mmol) y carbonato potásico en polvo (80 mg, 0,58 mmol)
se disuelven/suspenden en DMF (1 mL), y a esta disolución se añade
2-bromometil-1-terc-butoxicarbonil-5-cloroindol
(41 mg, 0,12 mmol) como una disolución en DMF (1 mL). La mezcla de
reacción se sonica durante 10 minutos, a continuación se agita a
temperatura ambiente durante toda la noche. Se elimina la
dimetilformamida a 45ºC/1,72 bar (25 psi) en un calefactor de aire
tipo vortex, y se extrae el residuo en metanol (2x10 mL). Se diluye
el filtrado con metanol (30 mL), y se enfría a 0ºC mientras se
burbujea HCl_{(g)} seco a través de la disolución hasta que se
satura. La mezcla de reacción se deja durante toda la noche a
temperatura ambiente. La disolución roja resultante se concentra a
vacío y se extrae en acetonitrilo (2 mL), se diluye con agua (con
1% de ácido trifluoroacético) y los sólidos insolubles se filtran
antes de la purificación del producto bruto por HPLC preparativa en
fase reversa con el gradiente de elución acetonitrilo/agua (con 1%
de ácido trifluoroacético) 20-60%. Las fracciones
del producto se combinan, el acetonitrilo se elimina a vacío, y la
disolución acuosa se liofiliza para dar el producto como un polvo
blanquecino (12 mg, 0,022 mmol).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 11,43 (s, 1H); 9,61 (sa, 3H); 8,78 (s, 1H); 8 36 (d,
1 H); 7,67 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,59 (dd, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,13
(dd,1 H); 6,64 (d, 1H); 4,70 (d, 1H); 4,63 (d,1H); 4,51 (m, 2H);
4,19 (m,1H); 3,34 (m, 2H); 2,45 (m, 1H); 2,07 (m,1H). ESI MS,
[M+H]^{+} = 421.
El mismo procedimiento que en el Ejemplo 103,
pero utilizando hidrocloruro de hidrocloruro de
3-(S)-amino-1-(4-aminoquinolin-7-ilmetil)pirrolidin-2-ona
como producto de partida en vez de hidrocloruro de
3-(S)-amino-1-(4-aminoquinazolin-7-ilmetil)pirrolidin-2-ona;
y una mezcla de
2-clorometil-1-terc-butoxicarbonil-5-clorobencimidazol
y
2-clorometil-1-terc-butoxicarbonil-6-clorobencimidazol
en vez de
2-bromometil-1-terc-butoxicarbonil-5-cloroindol.
ESI MS, [M+H]^{+} = 421.
Los compuestos siguientes se sintetizan
utilizando métodos y reactivos análogos a los descritos en la
presente memoria.
ESI MS, [M+H]^{+} = 464, 466, patrón de
Cl.
ESI MS, [M+H]^{+} = 488, 490, patrón de
Cl.
ESI MS, [M+H]^{+} = 493, 495, patrón de
Cl.
ESI MS, [M+H]^{+} = 493, 495, patrón de
Cl.
Las moléculas descritas en la presente memoria
inhiben la coagulación de la sangre en virtud de su capacidad para
inhibir la penúltima enzima en la cascada de la coagulación,
controlando la actividad del Factor Xa. Tanto la actividad del
Factor Xa libre como del factor Xa ligado en el complejo
protrombinasa (Factor Xa, Factor Va, calcio y fosfolípidos) se
inhiben por los compuestos de fórmula I. La inhibición de la
actividad del Factor Xa se obtiene mediante formación directa del
complejo entre el inhibidor y la enzima y por lo tanto es
independiente del cofactor plasmático antitrombina III. La
inhibición eficaz de la actividad del Factor Xa se logra
administrando los compuestos mediante administración oral, infusión
intravenosa continua, administración intravenosa en embolada o
cualquier otra ruta parenteral de forma que alcance el efecto
deseado de prevenir la formación inducida por el factor Xa de
trombina a partir de protrombina.
El tratamiento anticoagulante está indicado para
el tratamiento y profilaxis de diversas enfermedades trombóticas
tanto de la vasculatura venosa como de la arterial. En el sistema
arterial, la formación anormal de trombos se asocia principalmente
con las arterias de la vasculatura coronaria, cerebral y
periférica. Las enfermedades asociadas con la oclusión trombótica
de estos vasos incluyen principalmente el infarto agudo de
miocardio (AMI), angina inestable, tromboembolismo, cierre agudo del
vaso asociado con tratamiento trombolítico y angioplastia coronaria
transluminal percutánea (PTCA), ataques isquémicos transitorios,
accidente cerebrovascular, claudicación intermitente e injerto de
derivación de las arterias coronarias (CABG) o periféricas. El
tratamiento anticoagulante crónico también puede ser beneficioso
para prevenir el estrechamiento luminal del vaso (reestenosis) que
ocurre a menudo a continuación de PTCA y CABG, y en el
mantenimiento de la permeabilidad del acceso vascular en pacientes
de hemodiálisis de larga duración. Con respecto a la vasculatura
venosa, la formación patológica de trombos ocurre frecuentemente en
las venas de las extremidades inferiores a continuación de cirugía
abdominal, de rodilla y cadera (trombosis venosa profunda, DVT). La
DVT predispone además al paciente a un riesgo más alto de
tromboembolismo pulmonar. Una coagulopatía intravascular diseminada
(DIC) sistémica ocurre frecuentemente en ambos sistemas vasculares
durante el choque septicémico, ciertas infecciones virales y cáncer.
Esta enfermedad se caracteriza por un rápido consumo de los
factores de coagulación y sus inhibidores plasmáticos dando como
resultado la formación de coágulos potencialmente mortales a través
de la microvasculatura de varios sistemas de órganos. Las
indicaciones discutidas más arriba incluyen algunas, pero no todas,
de las situaciones clínicas posibles en las que está justificado el
tratamiento anticoagulante. Los expertos en este campo están bien
enterados de las circunstancias que requieren tratamiento
anticoagulante profiláctico agudo o crónico.
Los compuestos de esta invención se pueden usar
solos o en combinación con otros agentes de diagnóstico,
anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios o fibrinolíticos. Por
ejemplo la administración conjunta de inhibidores de la actividad
del Factor Xa con heparina estándar, heparina de bajo peso
molecular, inhibidores directos de trombina (es decir hirudina),
aspirina, antagonistas del receptor de fibrinógeno, estreptocinasa,
urocinasa y/o activador tisular del plasminógeno puede dar como
resultado mayor eficiencia o eficacia antitrombótica o trombolítica.
Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden
administrar para tratar complicaciones trombóticas en diversos
animales tales como los primates, incluyendo los seres humanos. La
inhibición del factor Xa es útil no solo en el tratamiento
anticoagulante de individuos que tienen enfermedades trombóticas
sino que también es útil siempre que se requiere la inhibición de
la coagulación de la sangre por ejemplo para prevenir la
coagulación de sangre total almacenada y para prevenir la
coagulación en otras muestras biológicas para el análisis o el
almacenaje. Así, cualquier inhibidor de la actividad del Factor Xa
se puede añadir a o poner en contacto con cualquier medio que
contenga o se sospeche que contenga Factor Xa y en el que se desee
que se inhiba la coagulación de la sangre.
Además de su uso en el tratamiento
anticoagulante, los inhibidores de la actividad del Factor Xa
pueden encontrar utilidad en el tratamiento o prevención de otras
enfermedades fisiológicas en las que ha estado implicada la
generación de trombina jugando un papel patológico. Por ejemplo, se
ha propuesto que la trombina contribuye a la morbilidad y
mortalidad de enfermedades crónicas y degenerativas tales como
artritis, cáncer, ateroesclerosis, reestenosis pos angioplastia
coronaria y enfermedad de Alzheimer en virtud de su capacidad para
regular muchos tipos de células diferentes a través de la escisión
y activación específicas de un receptor de trombina de la superficie
celular. La inhibición de la actividad del factor Xa bloqueará
eficazmente la generación de trombina y por lo tanto neutraliza
cualquier efecto patológico de la trombina sobre diversos tipos de
células.
Según una característica adicional de la
invención se proporciona un método para el tratamiento de un
paciente humano o animal que padece de, o sometido a, una enfermedad
fisiológica que se puede mejorar mediante la administración al
paciente de un inhibidor de la actividad del Factor Xa, por ejemplo
enfermedades como las descritas anteriormente en la presente
memoria, que comprende la administración al paciente de una
cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I o una
composición que contiene un compuesto de fórmula I. "Cantidad
eficaz" significa describir una cantidad del compuesto de la
presente invención eficaz para inhibir la actividad del Factor Xa y
así producir el efecto terapéutico deseado.
La presente invención también incluye dentro de
su alcance las formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo
menos uno de los compuestos de fórmula I conjuntamente con un
vehículo o recubrimiento farmacéuticamente aceptable.
En la práctica los compuestos de la presente
invención generalmente se pueden administrar de forma parenteral,
intravenosa, subcutánea, intramuscular, a través del colon, nasal,
intraperitoneal, rectal u oral.
Los productos según la invención se pueden
presentar en formas que permiten la administración por la ruta más
adecuada y la invención también se refiere a las composiciones
farmacéuticas que contienen por lo menos un producto según la
invención que son adecuadas para uso en medicina humana o
veterinaria. Estas composiciones se pueden preparar según los
métodos habituales, utilizando uno o más adyuvantes o excipientes
farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre
otros, diluyentes, medios acuosos estériles y diversos disolventes
orgánicos no tóxicos. Las composiciones se pueden presentar en la
forma de comprimidos, píldoras, gránulos, supositorios, polvos,
disoluciones o suspensiones acuosas, disoluciones inyectables,
elixires o jarabes, y pueden contener uno o más agentes elegidos
del grupo que comprende edulcorantes, aromatizantes, colorantes, o
estabilizantes para obtener preparaciones farmacéuticamente
aceptables.
La elección del vehículo y el contenido de la
sustancia activa en el vehículo generalmente se determinan de
acuerdo con la solubilidad y las propiedades químicas del producto,
el modo particular de administración y las previsiones que se
observan en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, para preparar
comprimidos se pueden utilizar excipientes tales como lactosa,
citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y agentes
disgregantes tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos
silicatos complejos combinados con lubricantes tales como estearato
magnésico, lauril sulfato sódico y talco. Para preparar una
cápsula, es ventajoso utilizar lactosa y polietilenglicoles de alto
peso molecular. Cuando se utilizan suspensiones acuosas pueden
contener agentes emulsionantes o agentes que faciliten la
suspensión. También se pueden utilizar diluyentes tales como
sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y
cloroformo o sus mezclas.
Para la administración parenteral se utilizan
emulsiones, suspensiones o disoluciones de los productos según la
invención en aceite vegetal, por ejemplo de sésamo, aceite de
cacahuete o aceite de oliva, o disoluciones orgánicas acuosas tales
como agua y propilenglicol, ésteres orgánicos inyectables tales
como oleato de etilo, así como disoluciones acuosas estériles de
las sales farmacéuticamente aceptables. Las disoluciones de las
sales de los productos según la invención son especialmente útiles
para la administración mediante inyección intramuscular o
subcutánea. Las disoluciones acuosas, que también comprenden
disoluciones de las sales en agua destilada pura, se pueden utilizar
para la administración intravenosa a condición de que su pH esté
adecuadamente ajustado, que estén juiciosamente tamponadas y hechas
isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro sódico y
que estén esterilizadas por calor, irradiación o
microfiltración.
Las composiciones adecuadas que contienen los
compuestos de la invención se pueden preparar por los medios
convencionales. Por ejemplo, los compuestos de la invención se
pueden disolver o suspender en un vehículo adecuado para el uso en
un nebulizador o un aerosol de suspensión o disolución, o se puede
absorber o adsorber sobre un vehículo sólido adecuado para el uso
en un inhalador de polvo seco.
Las composiciones sólidas para administración
rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con los métodos
conocidos y contienen por lo menos un compuesto de fórmula I.
El porcentaje de principio activo en las
composiciones de la invención se puede variar, siendo necesario que
deba constituir una proporción tal que se obtenga una dosificación
adecuada. Obviamente, se pueden administrar a aproximadamente la
misma vez, varias formas farmacéuticas unitarias. La dosis empleada
será determinada por el médico, y depende del efecto del efecto
terapéutico deseado, la ruta de administración y la duración del
tratamiento, y la afección del paciente. En el adulto, las dosis
son generalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100,
preferentemente 0,1 a 70, más especialmente 0,5 a 10, mg/kg de peso
corporal por día para la administración oral, y de aproximadamente
0,01 a aproximadamente 50, preferentemente 0,01 a 10, mg/kg de peso
corporal por día para la administración intravenosa. En cada caso
particular, las dosis se determinarán de acuerdo con los factores
distintivos del sujeto a ser tratado, tales como edad, peso, estado
general de salud y otras características que pueden influir la
eficacia del medicamento.
Los productos según la invención se pueden
administrar tan frecuentemente como sea necesario para obtener el
efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder
rápidamente a una dosis más alta o más baja y pueden encontrar
adecuadas dosis de mantenimiento mucho más débiles. Para otros
pacientes, puede ser necesario tener tratamientos a largo plazo a la
proporción de 1 a 4 dosis por día, de acuerdo con los
requerimientos fisiológicos de cada paciente particular.
Generalmente, el producto activo se puede administrar oralmente 1 a
4 veces por día. Es evidente que, para otros pacientes, será
necesario prescribir no más de una o dos dosis por día.
Los compuestos dentro del alcance de la presente
invención exhiben actividades farmacológicas marcadas según las
pruebas descritas en la bibliografía, los resultados de las pruebas
se cree que correlacionan la actividad farmacológica en seres
humanos y otros mamíferos. Los resultados de las pruebas
farmacológicas siguientes son características típicas de los
compuestos de la presente invención.
La capacidad de los compuestos en la presente
invención para actuar como inhibidores del factor Xa, trombina,
tripsina, activador del plasminógeno tisular
(t-PA), activador del plasminógeno tipo urocinasa
(u-PA), plasmina y proteína C activada se evalúa
determinando la concentración de inhibidor que dio como resultado
una pérdida del 50% en la actividad enzimática (IC_{50})
utilizando enzimas purificadas.
Todos los análisis enzimáticos se llevan a cabo a
temperatura ambiente en placas de microvaloración de 96 pocillos
utilizando una concentración final de enzima de 1 nM. Las
concentraciones de factor Xa y trombina se determinan mediante la
valoración de los sitios activos y las concentraciones de las demás
enzimas se basa en la concentración de proteína suministrada por el
fabricante. Los compuestos según la invención se disuelven en DMSO,
se diluyen con sus respectivos tampones y se analizan a una
concentración de DMSO final máxima de 1,25%. Se añaden las
diluciones de los compuestos a los pocillos que contienen tampón y
enzima y se pre-equilibran durante entre 5 y 30
minutos. Las reacciones enzimáticas se inician por la adición del
sustrato y se controla continuamente el color desarrollado a partir
de la hidrólisis de los sustratos de
péptido-p-nitroanilida durante 5
minutos a 405 nm en un lector de microplacas Vmax (Molecular
Devices). Bajo estas condiciones, menos del 10% del sustrato se
utiliza en todos los análisis. Las medidas de velocidades iniciales
se utilizan para calcular la cantidad de inhibidor que da como
resultado una reducción del 50% de la velocidad control (IC_{50}).
A continuación se determinan los valores de Ki aparente según la
ecuación de Cheng-Prusoff (IC50 =
Ki\cdot[1+[S](Km]) que asume cinéticas de inhibición
competitiva.
A modo de ejemplo, el trifluoroacetato de la
[1-(1,6-diaminoisoquinolin-7-ilmetil)-2-oxopirrolidin-3-(S)-il]-amida
del ácido
7-metoxinaftalen-2-sulfónico
tiene un valor de Ki de 80 nM.
Se puede utilizar un análisis in vitro
adicional para evaluar la potencia de los compuestos según la
invención en plasma humano normal. El tiempo de tromboplastina
parcial activada es un análisis de coagulación basado en el plasma
que depende de la generación in situ del factor Xa, su unión
en el complejo de protrombinasa y la generación posterior de
trombina y fibrina que por último da lugar a la formación de un
coágulo punto final del ensayo. Este análisis en la actualidad se
utiliza clínicamente para supervisar los efectos ex vivo del
fármaco anticoagulante comúnmente utilizado heparina así como para
los agentes de antitrombina de acción directa que experimentan
evaluación clínica. Por lo tanto, la actividad en este análisis
in vitro se considera como un marcador sustituto para la
actividad anticoagulante in vivo.
Los tiempos de coagulación de tromboplastina
parcial activada se determinan por duplicado en un instrumento MLA
Electra 800. Se añade un volumen de 100 ml de mezcla de plasma
humano normal citratado (George King Biomedical) a una cubeta que
contiene 100 ml de un compuesto según la invención en tampón
Tris/NaCl (pH 7,5) y puestos en el instrumento. Después de un
periodo de calentamiento de 3 minutos el instrumento automáticamente
añade 100 ml de reactivo de cefaloplastina activada (Actin, Dade)
seguido por 100 ml de CaCl_{2} 0,035 M para iniciar la reacción
de coagulación. La formación del coágulo se determina
espectrofotométricamente y se mide en segundos. La potencia del
compuesto se cuantifica como la concentración requerida para doblar
un tiempo de coagulación control medido con plasma humano en
ausencia del compuesto según la invención.
También se puede evaluar la eficacia
antitrombótica in vivo de los compuestos según la invención,
en dos modelos experimentales animales bien establecidos de
trombosis vascular aguda. Se utilizan un modelo de conejo de
trombosis de la vena yugular y un modelo de rata de trombosis de
arteria carótida para demostrar la actividad antitrombótica de estos
compuestos en distintos paradigmas de modelo animal de la trombosis
venosa y la trombosis arterial humanas, respectivamente.
Este es un modelo bien caracterizado de trombosis
venosa rica en fibrina que está validado en la bibliografía y
muestra ser sensible a varios fármacos anticoagulantes que incluyen
la heparina (Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue
Factor Pathway Inhibitor (TFPI1-161) in Experimental
Venous Thrombosis-a Comparison with Low Molecular
Weight Heparin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang,
P. B. Ostergaard, J. G. L. Petersen, G. Nielsen y U. Hedner.
Thrombosis and Haemostasis, 71,
214-219 (1994)). El propósito de utilizar este
modelo animal es evaluar la capacidad de los compuestos para
prevenir la formación de trombos venosos (coágulos) in vivo
generados en un sitio de lesión y la estasis parcial en el vena
yugular.
Se anestesian conejos blancos de Nueva Zelanda
machos y hembras que pesan 1,5-2 kg con 35 mg/kg de
ketamina y 5 mg/kg de xilazina en un volumen de 1 ml/kg (i.m.). Se
canula la vena yugular derecha para la infusión del anestésico
(ketamina/xilazina 17/2,5 mg/kg/hr a una velocidad de
aproximadamente 0,5 ml/hr) y la administración de las sustancias de
prueba. Se canula la arteria carótida derecha para registrar la
presión sanguínea arterial y recoger muestras de sangre. La
temperatura corporal se mantiene a 39ºC con una bomba térmica GAYMAR
T-PUMP. Se aísla la vena yugular izquierda y todas
la ramas laterales a lo largo de 2-3 cm expuestos
de vaso se atan. Se canula la vena yugular interna, justo por encima
de la bifurcación de la yugular común, y se avanza la punta de la
cánula hasta la proximidad de la vena yugular común. Se aísla un
segmento de 1 cm de la vena con pinzas vasculares no traumáticas y
se forma una estenosis relativa atando una ligadura alrededor de la
vena con una aguja 18G justo por debajo de la pinza más distal. Esto
crea una región de caudal reducido y estasis parcial en el sitio de
la lesión. El segmento aislado se enjuaga con cuidado con solución
salina 2-3 veces vía la cánula en la yugular
interna. Después de eso el segmento aislado se llena con 0,5 ml de
éter polioxietilénico (W-1) durante 5 minutos.
W-1 es un detergente que interrumpe el revestimiento
celular endotelial del segmento, proporcionando así una superficie
trombógena para iniciar la formación del coágulo. Después de 5
minutos se retira el W-1 del segmento, y el segmento
se enjuaga de nuevo con cuidado con suero salino 2-3
veces. A continuación se quitan las pinzas vasculares, restaurando
el flujo sanguíneo a través de esta porción del vaso. La formación
del coágulo se deja que se forme y crezca durante 30 minutos
después de lo cual se corta la vena justo por debajo de la ligadura
estenótica y se inspecciona respecto al flujo sanguíneo (la ausencia
de flujo sanguíneo se registra como oclusión total). A continuación
el segmento aislado entero de la vena se liga y el coágulo formado
se elimina y se pesa (peso húmedo). El efecto de los agentes de
prueba sobre los pesos finales del coágulo se utiliza como el
criterio de valoración principal. Los animales se mantienen durante
treinta minutos más para obtener una medida farmacodinámica final
de anticoagulación. La administración del fármaco se inicia 15
minutos antes de la lesión vascular con W-1 y se
continúa a lo largo del periodo de formación y maduración del
coágulo. Se obtienen tres muestras de sangre (3 ml cada una) para
la evaluación de los parámetros hemostáticos: una justo antes de la
administración de W-1; una segunda 30 minutos
después de quitar las pinzas vasculares y una tercera al final del
experimento. La eficacia antitrombótica se expresa como una
reducción en el peso final del coágulo en las preparaciones
tratadas con un compuesto según la invención relativa a los animales
de control tratados con el vehículo.
La eficacia antitrombótica de los inhibidores del
factor Xa contra la trombosis arterial rica en plaquetas se puede
evaluar utilizando un modelo bien caracterizado de trombosis
inducida por FeCl_{2} de arteria carótida de rata (Superior
Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with
Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W. A.
Schumacher, C. L. Heran, T. E. Steinbacher, S. Youssef y M. L.
Ogletree. Journal of Cardiovascular Pharmacology,
22,526-533 (1993); Rat Model of Arterial
Thrombosis Induced by Ferric Chloride, K. D. Kurtz, B. W. Main, y
G. E. Sandusky. Thrombosis Research, 60,
269-280 (1990); The Effect of Thrombin Inhibition
in a Rat Arterial Thrombosis Model, R. J. Broersma, L. W. Kutcher y
E. F. Heminger. Thrombosis Research, 64,
405-412 (1991)). Este modelo es ampliamente
utilizado para evaluar el potencial antitrombótico de una variedad
de agentes que incluyen la heparina y los inhibidores de trombina de
acción directa.
Se anestesian ratas Sprague Dawley que pesan
375-450 g con pentobarbital sódico (50 mg/kg i.p.).
Tras alcanzar un nivel aceptable de anestesia, se afeita la
superficie ventral del cuello y se prepara para cirugía aséptica. Se
conectan los electrodos del electrocardiograma y la pista II se
supervisa durante todo el experimento. Se canulan la vena y arteria
femorales derechas con tubo PE-50 para la
administración de un compuesto según la invención y para obtener
muestras de sangre y controlar la presión sanguínea,
respectivamente. Se hace una incisión en la línea media en la
superficie ventral del cuello. Se expone la traquea y se entuba con
tubo PE-240 para asegurar el mantenimiento de la
permeabilidad de la vía aérea. Se aísla la arteria carótida derecha
y se colocan dos suturas de seda de 4-0 alrededor
del vaso para facilitar la instrumentación. Se coloca una sonda
electromagnética de flujo (lumen de 0,95-1 mm)
alrededor del baso para medir el flujo sanguíneo. Se coloca distal
a la sonda una tira de 4x4 mm de parafilm bajo el vaso para aislarlo
del lecho de músculo circundante. Después de que se hacen las
medidas de referencia del flujo, se coloca una tira de 2x5 mm de
papel de filtro previamente saturado en FeCl_{2} al 35% encima
del vaso corriente debajo de la sonda durante diez minutos y a
continuación se quita. El FeCl_{2} está pensado para difundirse en
el segmento de arteria subyacente y causar desendotelialización que
da como resultado la formación aguda de trombo. A continuación de la
aplicación del papel de filtro empapado con FeCl_{2}, se
supervisaron la presión sanguínea, el flujo sanguíneo de la arteria
carótida y el ritmo cardiaco durante un periodo de observación de
60 minutos. Después de la oclusión del vaso (definida como el logro
del flujo sanguíneo cero), o 60 minutos después de la aplicación
del papel de filtro si la permeabilidad se mantiene, la arteria se
liga proximal y distal al área de la lesión y el vaso se escinde. Se
quita el trombo y se pesa inmediatamente y se registra como el
criterio principal de valoración del estudio.
Después de la instrumentación quirúrgica se
extrae una muestra control de sangre (B1). Todas las muestras de
sangre se recogen desde el catéter arterial y se mezclan con
citrato sódico para prevenir la coagulación. Después de cada muestra
de sangre, el catéter se lava con 0,5 ml de solución salina al
0,9%. Se administra un compuesto según la invención por vía
intravenosa (i.v.) comenzando 5 minutos antes de la aplicación de
FeCl_{2}. El tiempo entre la aplicación de FeCl_{2} y el tiempo
al cual el flujo de sangre de la carótida alcanza el cero se
registra como tiempo hasta la oclusión (TTO). Para los vasos que no
se ocluyeron en 60 minutos, al TTO se le asigna un valor de 60
minutos. Cinco minutos después de la aplicación de FeCl_{2}, se
extrae una segunda muestra de sangre (B2). Después de 10 minutos de
la exposición al FeCl_{2}, se quita el papel de filtro del vaso y
se supervisa el animal durante el resto del experimento. Tras
alcanzar la sangre el flujo sanguíneo cero se extrae una tercera
muestra de sangre (B3) y el coágulo se retira y se pesa. Las
medidas del tiempo de sangrado patrón se llevan a cabo en las yemas
de los dedos del pie de la extremidad delantera al mismo tiempo que
se obtienen las muestras de sangre. En todas las muestras de sangre
se realizaron los perfiles de coagulación que consisten en el tiempo
de tromboplastina parcial (APTT) y el tiempo de protrombina (PT). En
algunos casos un compuesto según la invención se puede administrar
oralmente. Las ratas se inmovilizan manualmente utilizando técnicas
estándar y los compuestos se administran por alimentación forzada
intragástrica utilizando una aguja de dosificación curvada de
calibre 18 (volumen de 5 ml/kg). Quince minutos después de la
dosificación intragástrica, se anestesia al animal y se
instrumentaliza según lo descrito previamente. A continuación se
llevan a cabo los experimentos según el protocolo descrito más
arriba.
Claims (6)
1. Un compuesto de fórmula I
en la
que
R_{1} es hidrógeno o
R'O_{2}C(CH_{2})_{x}-;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste
en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo que tiene 1 a 12 átomos decarbono;
cada uno de X_{1}, X_{1a}, X_{3} y X_{4}
es H
X_{2} y X_{2a} tomados juntos son oxo
m es 1; y
x es 1, 2, 3, 4, o 5, a condición de que
R_{2} no sea 41 , si
42 es el residuo
43 una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, un N-óxido de los mismos,
un hidrato de los mismos o un solvato de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que se
selecciona de
[1-(1,6-diamino-isoquinolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il]-amida
del ácido
tieno[3,2-b]piridin-2-sulfónico,
éster metílico del ácido
2-(S)-[[1-(4-amino-quinolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-(6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-amino]-acético,
[1-(4-amino-quinolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-amida
del ácido
2-(S)-(5-cloro-tiofen-2-il)-etenosulfónico,
[1-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il]-amida
del ácido
2-(5-cloro-tiofen-2-il)-etenosulfónico,
[1-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il]-amida
del ácido
6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfónico,
(S)-[1-(4-amino-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-amida
del ácido
6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfónico
y
[(S)-1-(4-amino-tieno[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-amida
del ácido
6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfónico.
3. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto según la
reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. El uso de un compuesto de la fórmula I según
la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la formación anormal de trombos, infarto agudo de
miocardio, angina inestable, tromboembolismo, cierre agudo del vaso
asociado con tratamiento trombolítico o angioplastia coronaria
transluminal percutánea, ataques isquémicos transitorios, accidente
cerebrovascular, formación patológica de trombos que ocurre en las
venas de las extremidades inferiores después de cirugía abdominal,
de rodilla y cadera, un riesgo de tromboembolismo pulmonar, o
coagulopatía intravascular diseminada sistémica ocurre en los
sistemas vasculares durante el choque septicémico, ciertas
infecciones virales o cáncer.
5. El uso de un compuesto de la fórmula I según
la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la formación anormal de trombos, infarto agudo de
miocardio, angina inestable, tromboembolismo, cierre agudo del vaso
asociado con tratamiento trombolítico, ataques isquémicos
transitorios, reestenosis pos angioplastia coronaria o venosa,
formación patológica de trombos que ocurre en las venas de las
extremidades inferiores después de cirugía abdominal, de rodilla y
cadera o un riesgo de tromboembolismo pulmonar.
6. El uso de un compuesto de la fórmula I según
la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento del accidente cerebrovascular, estrechamiento luminal
del vaso, o coagulopatía intravascular diseminada sistémica ocurre
en los sistemas vasculares durante el choque septicémico, ciertas
infecciones virales o cáncer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/090,492 US6602864B1 (en) | 1996-12-13 | 1998-06-03 | Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds |
US90492 | 1998-06-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2246582T3 true ES2246582T3 (es) | 2006-02-16 |
Family
ID=22223007
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES99955266T Expired - Lifetime ES2246582T3 (es) | 1998-06-03 | 1999-06-03 | Compuestos de acido sulfonico o sulfonilamino-n-(heteroaralquil)-azaheterociclilamida. |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6602864B1 (es) |
EP (1) | EP1086099B1 (es) |
JP (1) | JP4504564B2 (es) |
KR (1) | KR20010052501A (es) |
AT (1) | ATE305469T1 (es) |
AU (1) | AU758642B2 (es) |
BR (1) | BR9910899A (es) |
CA (1) | CA2333994A1 (es) |
DE (1) | DE69927497T2 (es) |
ES (1) | ES2246582T3 (es) |
NO (1) | NO20005912L (es) |
WO (1) | WO1999062904A1 (es) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6281227B1 (en) * | 1996-12-13 | 2001-08-28 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Sulfonic acid sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds |
CA2324153A1 (en) | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Aminoisoquinoline derivatives |
JP2001294572A (ja) * | 2000-02-09 | 2001-10-23 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 新規スルホニル誘導体 |
US6506754B1 (en) | 2000-04-14 | 2003-01-14 | Corvas International, Inc. | Non-covalent thrombin inhibitors |
US7229986B2 (en) * | 2000-05-16 | 2007-06-12 | Takeda Pharmaceutical Company Ltd. | Melanin-concentrating hormone antagonist |
WO2002080853A2 (en) | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic inhibitors of factor xa |
GB0114005D0 (en) | 2001-06-08 | 2001-08-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0114004D0 (en) | 2001-06-08 | 2001-08-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0127568D0 (en) * | 2001-11-16 | 2002-01-09 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
HUE025683T2 (hu) | 2002-12-03 | 2016-04-28 | Pharmacyclics Llc | VIIA faktor inhibitor 2-(2-hidroxi-bifenil-3-il)-1H-benzoimidazol-5-karboxamidin-származékok |
GB0228552D0 (en) * | 2002-12-06 | 2003-01-15 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0228533D0 (en) * | 2002-12-06 | 2003-01-15 | Glaxo Group Ltd | Crystalline form |
US7338975B2 (en) | 2003-02-12 | 2008-03-04 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactams as modulators of chemokine receptor activity |
US20070161627A1 (en) * | 2004-08-09 | 2007-07-12 | Miller William H | Antibacterial agents |
EP1846411A4 (en) | 2005-01-25 | 2010-08-04 | Glaxo Group Ltd | ANTIBACTERIAL ACTIVE SUBSTANCES |
WO2007029629A1 (ja) * | 2005-09-06 | 2007-03-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Pgd2受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体 |
US20100260751A1 (en) | 2007-09-28 | 2010-10-14 | Raju T Shantha | Methods and Structural Conformations of Antibody Preparations with Increased Resistance to Proteases |
AU2010318542B2 (en) | 2009-10-29 | 2015-08-27 | Janssen Biotech Inc. | Antibody glycosylation variants |
EP2606893A1 (en) | 2011-12-21 | 2013-06-26 | Sanofi | Sulphonylaminopyrrolidinone derivatives, their preparation and their therapeutic application |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4121947A1 (de) * | 1991-07-03 | 1993-01-07 | Basf Ag | 2-(3-(4-amidino-phenyl))-propionsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung |
US5731315A (en) * | 1995-06-07 | 1998-03-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted sulfonic acid n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclamide compounds |
US5612353A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds |
EP0918768B1 (en) * | 1996-05-31 | 2002-01-09 | C & C Research Laboratories | Aromatic amidine derivatives useful as selective thrombin inhibitors |
CA2262117A1 (en) * | 1996-08-16 | 1998-02-19 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof |
EP0944386B1 (en) * | 1996-12-13 | 2002-09-18 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Sulfonic acid or sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds |
US6281227B1 (en) * | 1996-12-13 | 2001-08-28 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Sulfonic acid sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds |
IL123986A (en) * | 1997-04-24 | 2011-10-31 | Organon Nv | Medicinal compounds |
-
1998
- 1998-06-03 US US09/090,492 patent/US6602864B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-06-03 ES ES99955266T patent/ES2246582T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-03 KR KR1020007013635A patent/KR20010052501A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-06-03 WO PCT/US1999/012312 patent/WO1999062904A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-03 JP JP2000552115A patent/JP4504564B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-03 DE DE69927497T patent/DE69927497T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-03 AT AT99955266T patent/ATE305469T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-03 EP EP99955266A patent/EP1086099B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-03 BR BR9910899-2A patent/BR9910899A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-03 CA CA002333994A patent/CA2333994A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-03 AU AU43298/99A patent/AU758642B2/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-11-22 NO NO20005912A patent/NO20005912L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69927497T2 (de) | 2006-06-29 |
DE69927497D1 (de) | 2006-02-09 |
NO20005912D0 (no) | 2000-11-22 |
WO1999062904A1 (en) | 1999-12-09 |
NO20005912L (no) | 2001-01-31 |
KR20010052501A (ko) | 2001-06-25 |
EP1086099B1 (en) | 2005-09-28 |
AU758642B2 (en) | 2003-03-27 |
JP2002517393A (ja) | 2002-06-18 |
EP1086099A4 (en) | 2002-01-02 |
EP1086099A1 (en) | 2001-03-28 |
JP4504564B2 (ja) | 2010-07-14 |
CA2333994A1 (en) | 1999-12-09 |
AU4329899A (en) | 1999-12-20 |
BR9910899A (pt) | 2001-10-09 |
ATE305469T1 (de) | 2005-10-15 |
US6602864B1 (en) | 2003-08-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2246582T3 (es) | Compuestos de acido sulfonico o sulfonilamino-n-(heteroaralquil)-azaheterociclilamida. | |
ES2335825T3 (es) | N-(aminoiminometil o aminometil)fenil-propilamidas sustituidas. | |
EP1051176B1 (en) | SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS | |
ES2219894T3 (es) | Derivados heterociclicos que inhiben el factor xa. | |
JP4053597B2 (ja) | 置換n―[(アミノイミノメチル又はアミノメチル)フェニル]プロピルアミド | |
US6281227B1 (en) | Sulfonic acid sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds | |
NO310457B1 (no) | Substituerte (sulfinsyre, sulfonsyre, sulfonylamino eller sulfinylamino)-N-[(aminoiminometyl)fenylalkyl]azaheterocyklylamidforbindelser | |
EP0944386B1 (en) | Sulfonic acid or sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds | |
EA001739B1 (ru) | Замещенные n-[(аминоиминометил)фенилалкил]азагетероцикламиды сульфоновых кислот | |
JP3173792B2 (ja) | フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト | |
RU2712268C2 (ru) | ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА XIa | |
JP2001502674A (ja) | 選択的Xa因子阻害物質 | |
ES2234133T3 (es) | Derivados de (hetero)aril-sulfonamida, su preparacion y su uso como inhibidores del factor xa. | |
US5821241A (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
MXPA99005483A (es) | Compuestos de acido sulfonico o sulfonilamino-n-(heteroaralquil)-azaheterociclilamida | |
ES2242086T3 (es) | Ciertos derivados de glicina como inhibidores del factor xa para el tratamiento de trastornos tromboticos. | |
CZ211599A3 (cs) | Sulfonové nebo sulfonylaminové N- (heteroaralkyl)-azaheterocyklylamidové sloučeniny | |
CZ20004497A3 (en) | Sulfonyl- or sulfonylamino-N-(heteroaralkyl)azaheterocyclylamide derivatives and pharmaceutical preparation containing thereof | |
CZ20002070A3 (cs) | Nové sloučeniny |