JP2002517393A - スルホン酸またはスルホニルアミノｎ−（ヘテロアラルキル）−アザヘテロシクリルアミド化合物 - Google Patents

スルホン酸またはスルホニルアミノｎ−（ヘテロアラルキル）−アザヘテロシクリルアミド化合物

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Abstract

(57)【要約】 本明細書中の式(Ｉ)の化合物は、有用な薬理活性を示し、したがって医薬組成物に組み込まれ、そしてある種の医学的な疾患にかかっている患者の治療に利用される。より詳しくは、それは第Ｘａ因子の活性の阻害剤である。本発明は、式(Ｉ)の化合物、式(Ｉ)の化合物を含む組成物、および第Ｘａ因子の活性の阻害剤の投与によって改善できる生理学的な状態にかかっているかまたはかかりやすい患者を治療するためのその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
式Ｉの化合物は有用な薬理活性示し、このため医薬組成物に組み込まれ、そし
てある種の医学的な疾患にかかっている患者の治療に使用される。さらに具体的
には、それは第Ｘａ因子阻害剤である。本発明は、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物
を含む組成物、および第Ｘａ因子の阻害剤の投与によって改善できる容態にかか
っているかまたはかかりやすい患者を治療するためのその使用に関する。
【０００２】 第Ｘａ因子は、凝固カスケードの最後から２番目の酵素である。遊離第Ｘａ因
子およびプロトロンビナーゼ複合体（第Ｘａ因子、第Ｖａ因子、カルシウムおよ
びリン脂質）に集められた第Ｘａ因子は、いずれも式Ｉの化合物により阻害され
る。第Ｘａ因子の阻害は、阻害剤と酵素との間で直接錯体を形成することによっ
て得られ、したがって血漿の共同因子アンチトロンビンIIIからは独立している
。有効な第Ｘａ因子の阻害は、第Ｘａ因子がプロトロンビンからトロンビンの形
成を誘発するのを防ぐという所望の効果を得るため、経口投与、持続点滴静脈内
注射、ボーラス静脈内投与または他の任意の非経口経路のいずれかによって化合
物を投与することにより達成される。
【０００３】 抗凝血療法は、静脈および動脈の血管の様々な血栓症の状態の治療および予防
に指示されている。動脈系では、病的な血栓形成は、主に冠状動脈、大脳および
末梢血管系の動脈と関連がある。これらの血管の血栓症の閉塞と関連する疾患に
は、主に急性心筋梗塞症（ＡＭＩ）、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法
および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）と関連する急性の血管閉鎖、一過性脳
虚血発作、卒中、間欠性跛行および冠状動脈または末梢動脈のバイパス移植（Ｃ
ＡＢＧ）が含まれる。長期にわたる抗凝血療法は、ＰＴＣＡおよびＣＡＢＧの後
にしばしば生じる血管腔狭窄症（再狭窄）を防ぐ際に、および長期の血液透析患
者の血管進路開通性の維持に有益でありうる。静脈血管系に関して、病的な血栓
形成は、腹部、膝および股関節部の手術の後の下肢静脈においてしばしば生じる
（深部静脈血栓症、ＤＶＴ)。さらにＤＶＴでは、患者は肺血栓塞栓症のリスク
の素因がより高くなる。全身に広がった血管内の凝固障害（ＤＩＣ）は、一般に
敗血症性ショック、ある種のウイルス性感染症および癌の際に両方の血管系で生
じる。この状態は、凝固因子およびその血漿阻害剤の急速な消耗を特徴としてお
り、いくつかの臓器系の微小血管系の全体にわたって生命を危うくする凝血塊の
形成が起こる。上で論議される適応症には、抗凝血療法が許可される可能性のあ
る臨床状況のいくつかが含まれているが、すべてではない。この分野の経験があ
る者は、急性のまたは長期的な予防の抗凝血療法のいずれもが必要とされている
状況をよく知っている。
【０００４】
【発明の概要】
本発明は、下の式Ｉ：
【化４１】 ［式中、
【化４２】 は、少なくとも一つの窒素原子を含む単環式ヘテロアリール基またはＺに付いた
第１の近位の環および前記第１の環より遠位の環（前記遠位の環は少なくとも一
つの窒素原子を含む）からなる二環式ヘテロアリール基であり、 Ｚは、アルキレニル、−(ＣＨ2)rＣ(Ｏ)ＮＲ″(ＣＨ2)s−、−(ＣＨ2)sＲ″Ｎ
Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)r−、−(ＣＨ2)rＮＲ″(ＣＨ2)s−または−(ＣＨ2)sＮＲ″(ＣＨ2 )r−であり、 Ｒ1は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケ
ニル、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアラルキ
ル、Ｒ′Ｏ(ＣＨ2)x−、Ｒ′Ｏ2Ｃ(ＣＨ2)x−、Ｒ′Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)x−、Ｙ1 Ｙ2 ＮＣ(Ｏ)(ＣＨ2)x−またはＹ1Ｙ2Ｎ(ＣＨ2)x−であり、
【０００５】 Ｒ′およびＲ″は、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合によ
り置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換
されたアラルケニル、場合により置換されたヘテロアラルケニル、場合により置
換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであり、 Ｒ2は、水素、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテ
ロアラルキル、場合により置換されたアラルケニル、場合により置換されたヘテ
ロアラルケニル、Ｒ3Ｒ4ＮＣ(Ｏ)(ＣＨ2)x−、Ｒ3Ｓ(Ｏ)p−またはＲ3Ｒ4ＮＳ(
Ｏ)p−であり、 Ｒ3は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロ
アルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリー
ル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル、
場合により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたアラルケニルま
たは場合により置換されたヘテロアラルケニルであるか、 またはＲ1およびＲ3は、Ｒ1およびＲ3が結合している−Ｎ−Ｓ(Ｏ)p−部分ま
たは−Ｎ−Ｓ(Ｏ)p−ＮＲ4−部分と一緒になって５〜７員の場合により置換され
たヘテロシクリルを形成し、 そしてＲ4は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換された
シクロアルキルまたは場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘ
テロアリール、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘ
テロアラルキルであるか、 またはＲ3およびＲ4は、Ｒ3およびＲ4が付いている窒素と一緒になって場合に
より置換された４〜７員のヘテロシクリルを形成し、 Ｘ1およびＸ1aは、独立してＨ、場合により置換されたアルキル、場合により
置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換された
ヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアラルキルから選ばれるか、 またはＸ1およびＸ1aは、一緒になってオキソを形成し、 Ｘ2およびＸ2aは、Ｈであるか、または一緒になってオキソを形成し、
【０００６】 Ｘ3は、Ｈ、ヒドロキシ、場合により置換されたアルキル、場合により置換さ
れたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたア
ラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、またはＸ3な
らびにＸ1およびＸ1aの一つは、一緒になって４〜７員のシクロアルキルを形成
し、 Ｘ4は、Ｈ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラルキ
ルまたはヒドロキシアルキルであり、 Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bは、独立してＨ、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、（ヒドロキシ）ＨＮ−、
（アルコキシ）ＨＮ−または（アミノ）ＨＮ−、Ｒ7Ｏ−、Ｒ5Ｒ6ＮＣＯ−、Ｒ5 Ｒ6ＮＳＯ2−、Ｒ7ＣＯ−、ハロ、シアノ、ニトロおよびＲ8(Ｏ)Ｃ(ＣＨ2)q−か
ら選ばれ、 そして
【化４３】 は、二環式のヘテロアリール基であり、 Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、
【化４４】 の前記遠位の環の窒素に対してαにある置換基であり、
【０００７】 Ｈ、ヒドロキシおよびＨ2Ｎ−（場合により置換された低級アルキル）ＨＮ（
ヒドロキシ）ＨＮ−、(アルコキシ）ＨＮ−または（アミノ）ＨＮ−からなる群
より選ばれ、置換基 Ｙ1およびＹ2は、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により
置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換さ
れたアラルキル、または場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、 またはＹ1およびＹ2はＹ1およびＹ2が結合しているＮと一緒になって４〜７員
のヘテロシクリルを形成し、 Ｒ5およびＲ6は、独立してＨまたは場合により置換された低級アルキルである
か、 またはＲ5およびＲ6の一方はＨであり、そしてＲ5およびＲ6の他方はＲ8(Ｏ)
ＣＣＨ2−または低級アシルであり、 Ｒ7は、Ｈ、場合により置換された低級アルキル、低級アシルまたはＲ8(Ｏ)Ｃ
ＣＨ2−であり、 Ｒ8は、Ｈ、場合により置換された低級アルキル、アルコキシまたはヒドロキ
シであり、 ｍは、０、１、２または３であり、 ｐおよびｒは、独立して１または２であり、 ｑは０または１であり、 ｓは０、１または２であり、 およびｘは１、２、３、４または５である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩、そのＮ−オキシド、その水和物もしく
はその溶媒和物、および第Ｘａ因子の活動を阻害することによって調節できる生
理学的な疾患にかかっている患者を治療するための医薬の使用に関する。
【０００８】
【発明の詳述】
上記および本発明の説明の全体にわたって使用しているように、特記しない限
り、以下の用語は以下の意味を有すると理解されるものとする。
【０００９】 定義 「患者」には、ヒトおよびその他の哺乳動物が含まれる。 「アルキル」は、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
でありうる脂肪族炭化水素基のことである。好ましいアルキル基は、鎖中に１〜
約１２個の炭素原子を有する。分枝状というのは、メチル、エチルまたはプロピ
ルのような一つまたはそれ以上の低級アルキル基が線状アルキル鎖に付いている
ことを示す。「低級アルキル」は、直鎖状または分枝状でありうる鎖中に約１〜
約４個の炭素原子を有するアルキル基のことである。アルキル基は、一つまたは
それ以上の「アルキル基の置換基」で置換されていてもよく、これは同じかまた
は異なっていてもよく、そしてハロ、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アロイルア
ミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテ
ロアラルキルオキシカルボニルまたはＲ9Ｒ10ＮＣＯ−（ここでＲ9およびＲ10は
、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリー
ル、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラル
キルであるか、またはＲ9およびＲ10は、Ｒ9およびＲ10が結合しているＮと一緒
になって４〜７員のヘテロシクリルを形成する）が含まれる。アルキル基の例と
しては、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、３−ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボ
ニルエチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、ピリジルメチルオキシカルボニ
ルメチルが含まれる。
【００１０】 「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基のことであり
、これは鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を有し、直鎖状または分枝状であって
もよい。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子、さらに好
ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状というのは、メチル
、エチルまたはプロピルのような一つまたはそれ以上の低級アルキル基が線状ア
ルキル鎖に付いていることを示す。「低級アルケニル」は、直鎖状または分枝状
でありうる鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有することを意味する。アルケニル
基は、一つまたはそれ以上のハロまたはシクロアルキル基により置換されていて
もよい。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ
−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オク
テニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルが含まれる。
【００１１】 「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子の芳香族でない単環式また
は多環式の環構造のことである。単環式シクロアルキル環の例としては、シクロ
ペンチル、フルオロシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含
まれる。シクロアルキル基は、場合により部分的に不飽和であるかまたは場合に
より一つまたはそれ以上のハロ、メチレン（Ｈ2Ｃ＝）、アルキル、縮合アリー
ルまたは縮合ヘテロアリールにより置換されている。多環式シクロアルキル環の
例としては、１−デカリン、アダマント−（１−または２−）イルおよびノルボ
ルニルが含まれる。
【００１２】 「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子の芳香族でない単環式または
多環式環構造のことである。好ましい環には、約５〜約６個の環原子が含まれ、
環原子の一つは、酸素、窒素または硫黄である。ヘテロシクリルは、場合により
部分的に不飽和であるかまたは場合により一つまたはそれ以上のアルキル、ハロ
、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールにより置
換されている。単環式ヘテロシクリル環構造の例としては、ピロリジル、ピペリ
ジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロチオピ
ラニルが含まれる。また、ヘテロシクリルのチオまたは窒素部分は、場合により
対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドに酸化できる。
多環式ヘテロシクリル環構造の例としては、１,４−ジアザビシクロ−［２,２,
２］オクタンおよび１,２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物が含まれる。
【００１３】 「アリール」は、６〜１０員の芳香族単環式または多環式炭化水素環構造のこ
とである。アリールの例としては、フェニルまたはナフチルが含まれ、これらは
いずれも、同じかまたは異なっていてもよい一つまたはそれ以上の環構造置換基
で置換されていてもよく、ここで「環構造置換基」は、本明細書中で定義された
通りである。
【００１４】 「環構造置換基」とは、芳香族または芳香族でない環構造に付いた置換基のこ
とであり、そして水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘ
テロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキ
シ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ア
シルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテ
ロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロ
アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ア
ラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリ
ル、アリールアゾ、ヘテロアリールアゾ、Ｒ9Ｒ10Ｎ−、Ｒ9Ｒ10ＮＣＯ−または
Ｒ9Ｒ10ＮＳＯ2−（ここで、Ｒ9およびＲ10は、独立して水素、場合により置換
されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラル
キルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、またはＲ9および
Ｒ10は、Ｒ9およびＲ10が結合しているＮと一緒になって４〜７員のヘテロシク
リルを形成する）が含まれる。環構造が飽和または部分的に飽和している場合、
「環構造置換基」には、さらにメチレン（ＣＨ2＝）、オキソ（Ｏ＝）またはチ
オ（Ｓ＝）が含まれる。好ましい環構造置換基には、水素、アルキル、ヒドロキ
シ、アシル、アリールアロイル、アリールオキシ、ハロ、ニトロ、アルコキシ、
シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、Ｒ9Ｒ10Ｎ−、
Ｒ9Ｒ10ＮＣＯ−およびＲ9Ｒ10ＮＳＯ2−（ここで、Ｒ9およびＲ10は、独立して
場合により置換されたアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル
である）が含まれる。特に、好ましいフェニル置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン
、アルキルおよびアミノである。
【００１５】 「ヘテロアリール」は、環構造の炭素原子の一つまたはそれ以上が炭素以外の
元素、例えば窒素、酸素または硫黄である、約５〜約１０員の芳香族単環式また
は多環式炭化水素環構造のことである。環構造の窒素原子は、場合によりＮ−オ
キシドに酸化できる。ヘテロアリールが多環式炭化水素環構造である場合、前記
環構造の一つは、場合により部分的にまたは完全に飽和している。また、「ヘテ
ロアリール」は、上述の「環構造置換基」の一つまたはそれ以上により置換され
ていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピラジニル、フラニル、チエニ
ル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾ［２,１−ｂ］
チアゾリル、チオノ［３,２−ｂ］ピリジル、チエノ［２,３−ｂ］ピリジル、ベ
ンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチ
エニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピ
リミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニルおよび1,２,３,
４−テトラヒドロイソキノリニルが含まれる。ヘテロアリールが多環式炭化水素
環構造である場合、可能ならばその環構造のいずれかの原子によって、分子の残
りに結合できる。Ｒ1置換基の好ましいヘテロアリール基にはベンゾチエニル、
チエニル、チエノピリジル、イソキノリニルおよびキノリニルが含まれ、これら
はすべて場合により置換されていてもよい。好ましい
【化４５】 二環式ヘテロアリール基には、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾチエニル、
イソキノリニル、イソキナゾリニル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピ
リミジル、ピロロピリジル、（1,２−または２,３−）ベンゾジアジニルおよび
イミダゾピリジルが含まれる。好ましい
【化４６】 単環式ヘテロアリール基には、ピリジルが含まれる。Ｒ3置換基の好ましいヘテ
ロアリール基には、ベンゾチエニル、チエノ［３,２−ｂ］ピリジル、ナフチル
またはチエノ［２,３−ｂ］ピリジルが含まれる。
【００１６】 「アラルキル」は、アリール−アルキル−基（ここで、アリールおよびアルキ
ルは前記の通りである）のことである。好ましいアラルキルは、低級アルキル部
分を含む。アラルキル基の例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタ
レンメチルが含まれる。
【００１７】 「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基（ここで、ヘテロア
リールおよびアルキルは前記の通りである）のことである。好ましいヘテロアラ
ルキルには、低級アルキル部分が含まれる。ヘテロアラルキル基の例としては、
チエニルアルキル、ピリジルアルキル、イミダゾリルアルキル、ピラジニルアル
キル、ベンズイミダゾリルメチル、インドリルメチル、ピラゾリルメチルおよび
チアゾリルメチルが含まれる。 「アラルケニル」は、アリール−アルケニル−基（ここで、アリールおよびア
ルケニルは前記の通りである）のことである。好ましいアラルケニルには、低級
アルケニル部分が含まれる。アラルケニル基の例は、２−フェネテニルである。
【００１８】 「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル−基（ここで、ヘテ
ロアリールおよびアルケニルは前記の通りである）のことである。好ましいヘテ
ロアラルケニルには、低級アルケニル部分が含まれる。ヘテロアラルケニル基の
例としては、チエニルアリル、チエニル−２−エテニル、ピリジル−２−エテニ
ル、イミダゾリル−２−エテニルおよびピラジニル−２−エテニル、チエニルプ
ロペニル、ピリジルプロペニル、イミダゾリルプロペニルならびにピラジニル−
プロペニルが含まれる。
【００１９】 「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基（ここで、アルキルは前に定
義した通りである）のことである。好ましいヒドロキシアルキルには、低級アル
キルが含まれる。ヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシメチルおよび
１−ヒドロキシエチルが含まれる。
【００２０】 「アシル」は、Ｈ−ＣＯ−またはアルキル−ＣＯ−基（ここで、アルキル基は
前記の通りである）のことである。好ましいアシルには、低級アルキルが含まれ
る。アシル基の例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプ
ロパノイル、ブタノイルおよびパルミトイルが含まれる。
【００２１】 「アロイル」は、アリール−ＣＯ−基、（ここでアリール基は前記の通りであ
る）のことである。アロイル基の例としては、ベンゾイルならびに１−および２
−ナフトイルが含まれる。 「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基（ここで、アルキル基は前記の通りであ
る）のことである。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ヘプトキシおよびｔ−ブトキシが含ま
れる。
【００２２】 「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基（ここで、アリール基は前記の通り
である）のことである。アリールオキシ基の例としては、フェノキシおよびナフ
トキシが含まれる。 「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−基（ここで、ヘテロアリ
ール基は前記の通りである）のことである。ヘテロアリールオキシ基の例として
は、チエニルオキシが含まれる。
【００２３】 「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基（ここで、アラルキル基は前記
の通りである）のことである。アラルキルオキシ基の例としては、ベンジルオキ
シおよび１−または２−ナフチルメトキシが含まれる。 「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基（ここで、アルキル基は前記の通りで
ある）のことである。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、
ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが含まれる。
【００２４】 「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基（ここで、アリール基は前記の通りで
ある）のことである。アリールチオ基の例としては、フェニルチオおよびナフチ
ルチオが含まれる。 「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基（ここで、アラルキル基は前記の
通りである）のことである。アラルキルチオ基の例は、ベンジルチオである。
【００２５】 「Ｒ9Ｒ10Ｎ−」（ここで、Ｒ9およびＲ10は前記の通りである）は、置換され
たまたは未置換のアミノ基のことである。アミノ基の例としては、アミノ（Ｈ2
Ｎ−）、メチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
、ピロリジノおよびピペリジノが含まれる。
【００２６】 「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基（ここで、アルキルは
本明細書中で定義された通りである）のことである。アルコキシカルボニル基の
例としては、（メトキシ−、エトキシ−およびｔ−ブトキシ）カルボニルが含ま
れる。
【００２７】 「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−ＣＯ−基（ここで、アリー
ルは本明細書中で定義された通りである）のことである。アリールオキシカルボ
ニルの例としては、フェノキシ−およびナフトキシカルボニルが含まれる。 「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−ＣＯ−基（ここで、アラル
キルは本明細書中で定義された通りである）のことである。アラルコキシカルボ
ニル基の例は、ベンジルオキシカルボニルである。
【００２８】 「Ｒ9Ｒ10ＮＣＯ−」（ここで、Ｒ9およびＲ10は、前記の通りである）は、置
換されたまたは未置換のカルバモイル基のことである。カルバモイル基の例は、
カルバモイル（Ｈ2ＮＣＯ−）およびジメチルカルバモイル（Ｍｅ2ＮＣＯ−）で
ある。
【００２９】 「Ｒ9Ｒ10ＮＳＯ2−」（ここで、Ｒ9およびＲ10は、前記の通りである）は、
置換されたまたは未置換のスルファモイル基のことである。スルファモイル基の
例は、スルファモイル（Ｈ2ＮＳＯ2−）およびジメチルスルファモイル（Ｍｅ2
ＮＳＯ2−）である。 「アシルアミノ」は、アシル−ＮＨ−基（ここで、アシルは本明細書中で定義
された通りである）である。
【００３０】 「アロイルアミノ」は、アロイル−ＮＨ−基（ここで、アロイルは、本明細書
中で定義された通りである）である。 「アルキルスルホニル」は、アルキル−ＳＯ2−基（ここで、アルキルは本明
細書中で定義された通りである）のことである。好ましい基は、アルキル基が低
級アルキルであるものである。
【００３１】 「アリールスルホニル」は、アリール−ＳＯ2−基（ここで、アリールは本明
細書中で定義された通りである）のことである。 「アルキレニル」は、例えばメチレニル、エチレニルまたはプロピレニル基の
ことである。 「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードのことである。好ましい
のはフルオロ、クロロまたはブロモであり、そしてさらに好ましいのはフルオロ
またはクロロである。
【００３２】 好ましい実施態様 本発明の好適な実施態様は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与して第Ｘａ
因子の活性を阻害することによって、調節できる生理学的な疾患にかかっている
患者を治療するための方法である。
【００３３】 本発明の好ましい化合物の態様は、Ｒ1がＨ、場合により置換されたヘテロア
ラルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアラルキル
または場合により置換されたアルキルである、式Ｉの化合物である。 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｒ2がＲ3Ｓ(Ｏ)p−であり、そしてさ
らに好ましくはＲ3Ｓ(Ｏ)p−（ここで、ｐは２である）である、式Ｉの化合物で
ある。
【００３４】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｒ2が水素、場合により置換されたア
ラルキル、場合により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたアラ
ルケニル、場合により置換されたヘテロアラルケニルまたはＲ3Ｒ4ＮＣ(Ｏ)(Ｃ
Ｈ2)x−である、式 の化合物である。本発明の別の好ましい化合物の態様は、
Ｒ3が水素、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチル、
場合により置換されたチエニル、場合により置換されたベンゾチエニル、場合に
より置換されたチエノピリジル、場合により置換されたキノリニルまたは場合に
より置換されたイソキノリニルである、式Ｉの化合物であり、さらに好ましいＲ 3 は、場合により置換されたナフチル、場合により置換されたチエニル、場合に
より置換されたベンゾチエニル、および場合により置換されたチエノピリジルか
ら選ばれる。
【００３５】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｒ2が
【化４７】
【００３６】
【化４８】
【００３７】
【化４９】
【００３８】
【化５０】
【００３９】
【化５１】
【００４０】
【化５２】 からなる群より選ばれる式Ｉの化合物である。
【００４１】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｒ2が
【化５３】 からなる群より選ばれる式Ｉの化合物である。
【００４２】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｒ2が
【化５４】 であり、Ｒaが、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、ハロ
ゲン、−ＣＯ2Ｒd、−Ｃ(Ｏ)ＮＹ1Ｙ2、−(ＣＨ2)xＯＲd、−(ＣＨ2)xＮＹ1Ｙ2
または−ＣＮであり、 ＲbおよびＲcが、独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、ハロ
ゲン、−ＣＯ2Ｒd、−Ｃ(Ｏ)ＮＹ1Ｙ2、−(ＣＨ2)xＯＲd、−(ＣＨ2)xＮＹ1Ｙ2
、−ＣＮ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキ
ル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場
合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル、場合に
より置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたアラルケニルまたは場
合により置換されたヘテロアラルケニルから選ばれるか、 またはＲbおよびＲcがそれらが結合している炭素原子と一緒になって場合によ
り置換された５〜７員の縮合シクロアルキルまたは場合により置換された５〜７
員の縮合ヘテロシクリル環または場合により置換された６員の縮合アリールまた
は場合により置換された５〜６員の縮合ヘテロアリール環を形成し、 Ｒdが、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラル
キルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであり、 Ｙ1およびＹ2が、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により
置換されたアリール、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換さ
れたヘテロアラルキルであるか、 またはＹ1およびＹ2が、Ｙ1およびＹ2が結合しているＮと一緒になって４〜７
員のヘテロシクリルを形成し、 Ｚ1がＳまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、 そしてｘが１、２、３、４または５である、式Ｉの化合物である。
【００４３】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｒ3が、場合により置換されたアラル
ケニルまたは場合により置換されたヘテロアラルケニル、より好ましくは、場合
により置換されたヘテロアラルケニルである式Ｉの化合物である。 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｒ3が場合により置換されたアラルケ
ニルまたは場合により置換されたヘテロアラルケニルであるときに、そのアルケ
ニル部分が、式
【化５５】 である、式Ｉの化合物である。
【００４４】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｒ3が場合により置換されたアラルケ
ニルまたは場合により置換されたヘテロアラルケニルであるときに、そのアルケ
ニル部分が、式
【化５６】 ［式中、Ｑ1およびＱ2の一方が、水素、低級アルキル（より好ましくは、メチル
）またはハロ（より好ましくは、フルオロまたはクロロ）であり、そしてＱ1お
よびＱ2の他方が、低級アルキル（より好ましくは、メチル）またはハロ（より
好ましくは、フルオロまたはクロロ）である］である、式Ｉの化合物である。
【００４５】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｒ3が、場合により置換されたアラル
ケニルである時そのアリール部分が、ハロ置換されたフェニルである、より好ま
しくは、クロロ置換されたフェニルである、式Ｉの化合物である。 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｒ3が、場合により置換されたヘテロ
アラルケニルである時、そのヘテロアリール部分が、ハロ置換されたチエニル、
より好ましくは、２−クロロチエン−５−イルである、式Ｉの化合物である。 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｚがメチレニルである、式Ｉの化合物
である。
【００４６】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、
【化５７】 が、
【化５８】 からなる群より選ばれる、式Ｉの化合物である。
【００４７】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、
【化５９】 が、
【化６０】 からなる群より選ばれる、式Ｉの化合物である。
【００４８】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｚ1が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そして
ＲbおよびＲcが、ＲbおよびＲcが結合している炭素原子と一緒になって好ましく
は少なくとも一つのヘテロ原子（それは、好ましくはＮである）を含む、場合に
より置換された５または６員のヘテロアリール環または場合により置換された６
員のアリール環を形成し、そして前記任意の置換基が、好ましくはクロロ、ヒド
ロキシおよびアミノから選ばれる、式Ｉの化合物である。
【００４９】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｚ1が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒbが水
素であり、そしてＲcが、場合により置換されたヘテロアリール環、好ましくは
５または６員のヘテロアリール環、より好ましくは少なくとも一つのヘテロ原子
（これは好ましくはＮまたはＳである）を含むもの、または場合により置換され
た６員のアリール環であり、そして前記任意の置換基が、好ましくはクロロ、ヒ
ドロキシまたはアミノである、式Ｉの化合物である。
【００５０】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｚ1がＳ（硫黄）である、式Ｉの化合
物である。 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｚ1がＳ（硫黄）であり、そしてＲbお
よびＲcが、ＲbおよびＲcが結合している炭素原子と一緒になって好ましくは少
なくとも一つのヘテロ原子（それは、好ましくはＮである）を含む、場合により
置換された５または６員のヘテロアリール環または場合により置換された６員の
アリール環を形成し、そして前記任意の置換基が、好ましくはクロロ、ヒドロキ
シまたはアミノである、式Ｉの化合物である。
【００５１】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｚ1がＳ（硫黄）であり、Ｒbが水素で
あり、そしてＲcが、場合により置換されたヘテロアリール環、好ましくは５ま
たは６員のヘテロアリール環、好ましくは少なくとも一つのヘテロ原子（これは
好ましくはＮまたはＳである）を含むもの、または場合により置換された６員の
アリール環であり、そして前記任意の置換基が、好ましくはクロロ、ヒドロキシ
またはアミノである、式Ｉの化合物である。
【００５２】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｚがメチレニルであり、そしてｍが１
である、式Ｉの化合物である。 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｘ2およびＸ2aが、一緒になってオキ
ソである、式Ｉの化合物である。 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｘ1、Ｘ1a、Ｘ3およびＸ4の各々がＨ
である、式Ｉの化合物である。
【００５３】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、
【化６１】 が、場合により置換されたイソキノリニルであり、さらに好ましくは、イソキノ
リニルがその７−位でＺに付いている、式Ｉの化合物である。
【００５４】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、
【化６２】 が、場合により置換されたキノリニルであり、さらに好ましくは、キノリニルが
その７−位でＺに付いている、式Ｉの化合物である。
【００５５】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、
【化６３】 が、場合により置換されたキナゾリニルであり、さらに好ましくは、キナゾリニ
ルがその７-位でＺに付いている、式Ｉの化合物である。
【００５６】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、
【化６４】 が、式
【化６５】 の場合により置換された部分であり、そしてＷが、Ｓ、ＯまたはＮＲ11（ここで
、Ｒ11は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはＲ8(Ｏ)Ｃ(ＣＨ 2 )q−である）であり、そしてＡは独立してＣＨまたはＮであり、より好ましく
は、部分がＷを含む環によって、Ｚに結合しており、そしてさらに好ましくは、
部分がその２−位で、Ｗを含む環によって、Ｚに結合している、式Ｉの化合物で
ある。
【００５７】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、Ｈ、
ヒドロキシまたはアミノであり、より好ましくはＺが付いている近位の環の位置
に隣接した位置で、
【化６６】 の近位の環上でヒドロキシまたはアミノ置換された、式Ｉの化合物である。
【００５８】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つが、
【化６７】 の遠位の環において、その窒素に対してα位で、Ｈ、Ｈ2Ｎ−、（場合により置
換された低級アルキル）ＨＮ−、（ヒドロキシ）ＨＮ−および（アミノ）ＨＮ−
から選ばれた置換基である、式Ｉの化合物である。
【００５９】 本発明の好ましい種は、 ３−［［１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｒ）−イル］−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）
アミノ）プロピオン酸メチルエステル、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ
−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−（３−エチルブチル）アミノ］ピロリ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［ベンジル−（
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ
−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］ピ
ロリジン−２−オン、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ
−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−(２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)
アミノ］ピロリジン−２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（６−クロ
ロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（６−クロ
ロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−
オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−[(１Ｈ−ピロ
ロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン、
【００６０】 ３−｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリ
ジン−３−（Ｓ）−イルアミノ］メチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、 １−（７−アミノチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−３−（
Ｒ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジ
ン−２−オン、 ２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホン酸［２−オキソ−１
−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−
（Ｒ）−イル］アミド、 ｛［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−［２−オ
キソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジ
ン−３−（Ｒ）−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルエステル、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ
−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン、 ５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−スルホン酸［１−（４−アミノ
キノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミ
ド、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−
７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ,Ｓ）−イル］アミドト
リフルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−
７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］アミド塩酸塩、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−
７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフ
ルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−
７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミドトリフ
ルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−ヒドロキシイソキノリ
ン−７イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ,Ｓ）−イル］アミド、
【００６１】 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−
７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ,Ｓ）−イル］メチルアミ
ドトリフルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−
７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドト
リフルオロアセテート、 ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−
７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフル
オロアセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイ
ソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ア
ミドトリフルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−６−メトキシ
イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
アミド塩酸塩、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（６−メトキシイソキノリン
−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフ
ルオロアセテート、 ４−（２−クロロ−６−ニトフェノキシ）ベンゼンスルホン酸［１−（１−ア
ミノ−６−メトキシイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−
３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジアミノイソキノ
リン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）イル］アミドトリ
フルオロアセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジア
ミノイソキノリン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−
イル］アミドトリフルオロアセテート、
【００６２】 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−７−
イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロ
アセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキ
ノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
トリフルオロアセテート、 ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−７−
イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロ
アセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−７−
イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドトリフ
ルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−ヒドロキシキノリン−
７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミド、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−５−
イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロ
アセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−５−
イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドトリフ
ルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−ヒドロキシキノリン−
５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミド、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−６−
イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−ヒドロキシキノリン−
６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフ
ルオロアセテート、
【００６３】 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−イルエチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフ
ルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノキナゾリン−６
−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドトリ
フルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノチエノ［２,３
−ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−
イル］アミドトリフルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［２−（６−アミノチエノ［２,３
−ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−
イル］アミドトリフルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（７−アミノチエノ［２,３
−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イ
ル］アミドトリフルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（７−ヒドロキシチエノ［２
,３−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン３−（Ｓ）−
イル］アミドトリフルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノチエノ［３,２
−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ，Ｓ）
−イル］アミドトリフルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−ヒドロキシチエノ［３
,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｒ,Ｓ)
−イル］アミドトリフルオロアセテート、 ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノチエノ［３,２
−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ,Ｓ）
−イル］アミドトリフルオロアセテート、
【００６４】 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキ
ノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−ア
ミド、 チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキ
ノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−ア
ミド、 ４−ピリジン−３−イル−チオフェン２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イ
ソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
−アミド、 ５′クロロ−［２,２′−ビチオフェニル−５−スルホン酸［２−オキソ−１
−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３
（Ｓ）−イル］−アミド、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［２−オキソ
−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン
−３−（Ｓ）−イル］アミド、 ５′−クロロ−［２,２′−ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（１−ア
ミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）
−イル］−アミド、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（１−
アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）
−イル］−アミド、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−
キナゾリン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
アミドトリフルオロアセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノチ
エノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−
３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
【００６５】 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−
チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン
−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、 ５′−クロロ−［２,２′］−ビチオフェニル−５−２−スルホン酸［１−（
４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル−メチル）−２−オキ
ソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジアミノ−イ
ソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
−アミド、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（１−
アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−(Ｓ)
−イル］−アミド、 ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（１−ア
ミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−
イル］−アミド、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［２−オキソ
−１−（１Ｈ―ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン
−３−（Ｓ）−イル］アミド、 ３−（Ｒ）−５クロロチオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４
−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−
アミドトリフルオロアセテート、 ２−（Ｓ）−［［１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）２−オキソ
ピロリジン−３−イル］−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホ
ニル)−アミノ］−酢酸メチルエステル，トリフルオロアセテート、 ２−（Ｓ）−６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４
−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）
−アミド，トリフルオロアセテート、 ２−（ｓ）−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１
−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−
イル］−アミド，トリフルオロアセテート、
【００６６】 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−キノリ
ン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
，ジトリフルオロアセテート、 Ｎ−（３−アミノ−ピリジン−４−イル］−２−［３−（７−メトキシ−ナフ
タレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−アセ
トアミド、 ２−［３−（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキ
ソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド、 ６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２
−（ピリジン−４−イル−アミノ）エチル］−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝
−アミドトリフルオロアセテート、 ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸｛２−オキソ−
１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝
−アミド、 ６−クロロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛２−オキソ−
１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝
−アミドトリフルオロアセテート、 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（
ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドジト
リフルオロアセテート、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸｛２−オキソ
−１−［２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］−ピロリジン−３−イル｝
−アミド、 （Ｓ） −５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル −５−スルホン酸｛１
−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−
２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミドジトリフルオロアセテート、 （Ｓ）−６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン −２−スルホン酸｛１−［２
−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−２−オ
キソ−ピロリジン−３−イル｝−アミドジトリフルオロアセテート、
【００６７】 （（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−｛２−オキソ
−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３（−イ
ル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、 （（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−｛２−オキソ
−１−［２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］−ピロリジン−３−イル｝
−アミノ）−酢酸トリフルオロアセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アリル−｛２−オキソ
−１−［２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］−ピロリジン−３−イル｝
−アミド、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸メチル−｛２−オキソ
−１−［２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル）−ピロリジン−３−イル｝
−アミド、 （Ｓ） −２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸｛
１−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］
−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート、 （Ｓ） −チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛１−［２−（２−
アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イル｝−アミドジトリフルオロアセテート、 （［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２
−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−
３−イル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、 （［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２
−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−
３−イル｝−アミノ）−酢酸イソプロピルエステル、 （［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２
−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−
３−イル｝−アミノ）−酢酸トリフルオロアセテート、
【００６８】 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸（２−メトキ
シ−エチル）−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチ
ル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート、 （［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−｛２−
オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３
−イル｝−アミノ）−酢酸エチルエステルトリフルオロアセテート、 ３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［２−
（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アクリル
アミドトリフルオロアセテート、 １−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｓ）−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素トリフルオロアセテ
ート、 Ｎ−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｓ）−イル］− ２−（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）ア
セトアミドトリフルオロアセテート、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロ
ロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オントリフ
ルオロアセテート、 １−［１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−２−オキソピロリジン
−３−（Ｓ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）尿素トリフル
オロアセテートおよび５−クロロチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−アミ
ノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
アミドトリフルオロアセテート、 ｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジ
ン−３−（Ｓ）−イル］−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロ
イル］アミノ｝酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 ６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノキナ
ゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミド
トリフルオロアセテート、
【００６９】 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノ
リン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミドト
リフルオロアセテート、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロロ
−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オントリフル
オロアセテート、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［３−（５−
クロロチオフェン−２−イル）アリルアミノ］ピロリジン−２−オントリフルオ
ロアセテート、 Ｎ−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｓ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリルア
ミドトリフルオロアセテート、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロ
ロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オ
ントリフルオロアセテート、 ｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン
−３−（Ｓ）−イル］［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホ
ニル）アミノ｝酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 ｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン
−３−（Ｓ）−イル］（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミ
ノ］酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 ｛［１−（アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３
−（Ｓ）−イル］［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アリル］アミノ｝
酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 ｛１−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリ
ジン−３−（Ｓ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）ウレイド
｝酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
【００７０】 Ｎ−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｒ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリルア
ミドトリフルオロアセテート、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロ
ロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オントリフ
ルオロアセテート、 １−［１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−２−オキソピロリジン
−３−（Ｒ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）尿素トリフル
オロアセテートおよび５−クロロチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−アミ
ノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］
アミドトリフルオロアセテート、 ｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン
−３−（Ｒ）−イル］（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミ
ノ］酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロロ
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン
トリフルオロアセテート、 ５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−
キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
−アミドトリフルオロアセテート、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−
アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピ
ロリジン−３（Ｓ）−イル］−アミド、 ７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−キナゾリン
−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドト
リフルオロアセテート、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−
アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）
−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
【００７１】 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−
キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
−アミドトリフルオロアセテート、 ５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（Ｓ）−［１−（４−
アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸（Ｓ）−［１−（４−アミノ
−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジ
ン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（Ｓ）−［１−（４−
アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸（Ｓ）−［１−
（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキ
ソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸（Ｓ）−［１
−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オ
キソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−
アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−
アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［（Ｓ）−１−
（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキ
ソ−ピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
【００７２】 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−アミノ
チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン
−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−
アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（４−ア
ミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロ
リジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ
［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−
（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、および ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−
アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イル］−アミド からなる群より選ばれる。
【００７３】 本発明のさらに好ましい種は、 ３−［［１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｒ）−イル］−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）
アミノ］プロピオン酸メチルエステル、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ
−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−（３−エチルブチル）アミノ］ピロリ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［ベンジル−（
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ
−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］ピ
ロリジン−２−オン、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−[(５−クロロ−
１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−(２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）)
アミノ］ピロリジン−２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）［（６−クロロ
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）［（６−クロロ
チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オ
ン、 １−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−３−（Ｓ）−［（１Ｈ−ピロ
ロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン、 ３−｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリ
ジン−３−（Ｓ）−イルアミノ］メチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、 １−（７−アミノチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−３（Ｒ)
−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−
２−オン、
【００７４】 ２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホン酸［２−オキソ−１
−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−
（Ｒ）−イル］アミド、 ｛［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−｛２−オ
キソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジ
ン−３−（Ｒ）−イル］アミノ）酢酸イソプロピルエステル、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ
−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン、 ５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−スルホン酸［１−（４−アミノ
キノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミ
ド、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−
７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフル
オロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−
７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミドトリフル
オロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（１−アミノイソキノリン
−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミド
トリフルオロアセテート、 ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−
７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフル
オロアセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイ
ソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ア
ミドトリフルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（１,６−ジアミノイソキ
ノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
トリフルオロアセテート、
【００７５】 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジア
ミノイソキノリン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−
イル］アミドトリフルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−７−
イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロ
アセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキ
ノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミ
ドトリフルオロアセテート、 ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−７−
イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロ
アセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノチエノ［３,２
−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソ−３−イル］アミドトリフルオ
ロアセテート、 ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノチエノ［３,２
−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソ−３−イル］−アミドトリフル
オロアセテート、 ５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホン酸−［１−（１−アミノ
イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
アミドトリフルオロアセテート、 ５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸−［１−（１−アミノ
イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
−アミドトリフルオロアセテート、
【００７６】 ベンゾチオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノキノリン−６−イルメ
チル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドトリフルオロアセ
テート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（
１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（
Ｓ）−イル］アミド、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ
［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
アミドトリフルオロアセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（
１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（
Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（
１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−（Ｓ)
−イル］アミドトリフルオロアセテート、 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−
ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−
イル］アミドジトリフルオロアセテート、 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキ
ノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミ
ド、 ５′クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［２−オキソ−１
−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３
−（Ｓ）−イル］−アミド、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−
チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン
−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
【００７７】 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−
チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン
−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、 ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−２−スルホン酸［１−（４
−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル−メチル）−２−オキソ
ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジアミノ−イ
ソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）イル］−
アミド、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（１−
アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−(Ｓ)
−イル］アミド、 ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（１−ア
ミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）
−イル］アミド、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［２−オキソ
−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン
−３−（Ｓ）−イル］アミド、 ３−（Ｒ）−５クロロチオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４
−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−
アミドトリフルオロアセテート、 ２−（Ｓ）−［［１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキ
ソ−ピロリジン−３−イル］−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス
ルホニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル，トリフルオロアセテート、 ２−（Ｓ）−６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（
４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル
］−アミド，トリフルオロアセテート、 ２−（ｓ）−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１
−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−
イル］−アミド，トリフルオロアセテート、
【００７８】 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−キノリ
ン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド，
ジトリフルオロアセテート、 Ｎ−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−［３−（７−メトキシ−ナフタ
レン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−アセト
アミド、 ２−［３−（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキ
ソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド、 ６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２
−（ピリジン−４−イル−アミノ）エチル］−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝
−アミドトリフルオロアセテート、 ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸｛２−オキソ−
１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝
−アミド、 ６−クロロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛２−オキソ−
１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝
−アミドトリフルオロアセテート、 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（
ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドジト
リフルオロアセテート、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸｛２−オキソ
−１−［２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］−ピロリジン−３−イル｝
−アミド、 （Ｓ）−５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸｛１−
［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル−２−
オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミドジトリフルオロアセテート、 （Ｓ）−６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛１−［２−
（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−２−オキ
ソ−ピロリジン−３−イル｝−アミドジトリフルオロアセテート、
【００７９】 （（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−｛２−オキソ
−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−（−
イル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、 （（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−｛２−オキソ
−１−［２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］−ピロリジン−３−イル｝
−アミノ）−酢酸トリフルオロアセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アリル−｛２−オキソ
−１−［２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］−ピロリジン−３−イル｝
−アミド、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸メチル｛２−オキソ−
１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝
−アミド、 （Ｓ）−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸｛１
−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−
２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート、 （Ｓ）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛１−［２−（２−
アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イル｝−アミドジトリフルオロアセテート、 （［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２
−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル−３−ピロリジン
−３−イル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、 （［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２
−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−
３−イル｝−アミノ）−酢酸イソプロピルエステル、 （［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２
−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−
３−イル｝−アミノ）−酢酸トリフルオロアセテート、
【００８０】 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸（２−メトキ
シ−エチル）−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチ
ル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート、 （［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２
−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−
３−イル｝−アミノ）−酢酸エチルエステルトリフルオロアセテート、 ３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［２−
（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アクリル
アミドトリフルオロアセテート、 １−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｓ）−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素トリフルオロアセテ
ート、 Ｎ−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｓ）−イル］−２−（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）アセ
トアミドトリフルオロアセテート、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロ
ロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オントリフ
ルオロアセテート、 １−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｓ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）尿素トリフ
ルオロアセテートおよび５−クロロチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ア
ミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）イル］
アミドトリフルオロアセテート、 ｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジ
ン−３−（Ｓ）−イル］−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロ
イル］アミノ｝酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 ６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノキナ
ゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミド
トリフルオロアセテート、
【００８１】 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノ
リン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミドト
リフルオロアセテート、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロロ
−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オントリフル
オロアセテート、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［３−（５−
クロロチオフェン−２−イル）アリルアミノ］ピロリジン−２−オントリフルオ
ロアセテート、 Ｎ−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｓ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリルア
ミドトリフルオロアセテート、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロ
ロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オ
ントリフルオロアセテート、 ｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン
−３−（Ｓ）−イル］［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホ
ニル］アミノ）酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 ｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン
−３−（Ｓ）−イル］（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミ
ノ］酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 ｛［１−（アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３
−（Ｓ）−イル］［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アリル］アミノ｝
酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 ｛１−［１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｓ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）ウレイド｝
酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
【００８２】 Ｎ−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｒ）−イル］−３−（クロロチオフェン−２−イル）アクリルアミド
トリフルオロアセテート、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロ
ロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オントリフ
ルオロアセテート、 １−［１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−２−オキソピロリジン
−３−（Ｒ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）尿素トリフル
オロアセテートおよび５−クロロチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−アミ
ノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］
アミドトリフルオロアセテート、 ｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン
−３−（Ｒ）−イル］（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミ
ノ］酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロロ
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン
トリフルオロアセテート、 ５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノキ
ナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−
アミドトリフルオロアセテート、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−
アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、 ７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−キナゾリン
−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドト
リフルオロアセテート、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−
アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）
−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
【００８３】 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−
キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
アミドトリフルオロアセテート、 ５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（Ｓ）−［１−（４−
アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸（Ｓ）−［１−（４−アミノ
−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジ
ン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（Ｓ）−［１−（４−
アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸（Ｓ）−［１−
（４−アミノチエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ
ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸（Ｓ）−［１
−（４−アミノチエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキ
ソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−
アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−
アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［（Ｓ）−１−
（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキ
ソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、
【００８４】 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−アミノ
−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジ
ン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−
アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（４−ア
ミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロ
リジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ
［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−
（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、および ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−
アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イル］−アミド からなる群より選ばれる。
【００８５】 本発明のなおさらに好ましい種は、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（６−メトキシイソキノリン
−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）イル］アミドトリフル
オロアセテート、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（５−クロロ
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン
トリフルオロアセテート、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［２−オキソ
−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−
３−（Ｓ）−イル］アミド、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−
アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）
−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸（Ｓ）−［１
−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オ
キソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノ
リン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミドト
リフルオロアセテート、 ６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２
−（ピリジン−４−イル−アミノ）エチル］−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝
−アミドトリフルオロアセテート、
【００８６】 （（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−｛２−オキソ
−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３（−イ
ル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−
ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−
イル］アミドジトリフルオロアセテート、 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキ
ノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）イル］アミド
トリフルオロアセテート、 ２（Ｓ）−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−
（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−(Ｓ)
−イル］−アミドトリフルオロアセテート、および ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジア
ミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）
−イル］−アミドビストリフルオロアセテート からなる群より選ばれる。
【００８７】 また、本発明は、本明細書中で注目した本発明の好ましい態様の全ての組合せ
を包含する。 式Ｉの化合物は、知られている方法を適用または適合させることによって製造
することができ、それはこれまで使用されたかまたは文献に記載されている方法
のことである。
【００８８】 式Ｉ（式中、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ5a、Ｘ5b、Ｚおよびｍは、
上記定義された通りであり、Ｘ1およびＸ1aはＨであり、そしてＸ2およびＸ2aは
一緒になってオキソを形成する）の化合物を製造するための本発明による製造実
施態様は、式II
【化６８】 （式中、Ｘ3、Ｘ4およびｍは、上記定義された通りであり、Ｘ1およびＸ1aは、
Ｈであり、Ｘ2およびＸ2aは、一緒になってオキソを形成し、そしてＰ1は、（ア
ルキル、アラルキルまたはアリール）カルバメートである）の化合物を、式III
【化６９】 （式中、Ａｒ1は、二環式のヘテロアリールであり、Ｘ5、Ｘ5a、Ｘ5bおよびＺは
、上記定義された通りであり、そしてＸ5、Ｘ5a、Ｘ5bの一つは、Ａｒ1の遠位の
環の窒素に対してα位でＨ、クロロ、ブロモまたはアリールオキシであり、そし
てＬは脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨードまたは場合により置換された低級
アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシである）の化合物と
結合させて、式IV
【化７０】 の化合物を得ることによって製造できる。 式IVの化合物は、本明細書中に記載した方法によって、式Ｉの化合物に転化さ
れる。
【００８９】 式IIIの化合物は、極性溶媒、例えばピリジンまたはエタノールおよび塩基、
例えばピペリジンまたはピリジン中、還流下で、式Ｖ、
【化７１】 （式中、Ｘ5cはＨ、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、Ｒ7Ｏ−、Ｒ5Ｒ6ＮＣＯ−、Ｒ5Ｒ6ＮＳＯ2−、
Ｒ7ＣＯ−、ハロ、シアノ、ニトロまたはＲ8(Ｏ)Ｃ(ＣＨ2)q−であり、そしてそ
のアミノまたはヒドロキシ基は、アミノまたはヒドロキシ保護基によって、適切
に保護されており、ｎは、０〜２であり、そしてＡｒ2は、単環式アリールまた
はヘテロアリール環である）の化合物を、適切なマロン酸と反応させて式VI
【００９０】
【化７２】 （式中、Ｒ12は、Ｈであり、カルボキシメチリデン部分に付いているＸ5cは、Ｈ
であり、Ｘ5cは、
【化７３】 に付いており、ｎおよび
【化７４】 は、上記した通りである）の化合物を得ることによって製造できる。あるいは、
式Ｖの化合物は、ＴＨＦのような不活性溶媒中で適切なウィッティヒ試薬と反応
させて式VI
【００９１】
【化７５】 （式中、Ｒ12は低級アルキルであり、
【化７６】 ｎおよびカルボキシメチリデン部分または
【化７７】 に付いているＸ5cは、上記の通りである）の化合物を得ることができる。Ｒ12が
低級アルキルである時は、エステルは適切な強酸またはアルカリ塩基によって、
対応するカルボン酸(ここで、Ｒ12はＨである)に加水分解される。対応する酸は
、標準的な方法、例えば塩化チオニルを使用して酸塩化物に転化されるか、また
は極性溶媒、例えばアセトンまたはＴＨＦ中で混合無水物に転化され、活性化ア
シル化合物が形成される。次いで、活性化アシル化合物を約−１０℃〜約２５℃
で水中のＮａＮ3の溶液で処理すると対応するアシルアジドが得られる。次いで
、アシルアジ化物化合物は、不活性溶媒、例えばベンゼンまたはトルエン中で、
約６０℃〜約１１０℃でゆっくりと加熱し、次いで真空下で濃縮し、そして触媒
、例えばヨウ素またはトリブチルアミンと共により高沸点の不活性溶媒、例えば
１,２−ジクロロベンゼンまたはフェニルエーテル中で約１８０℃〜約２４０℃
で加熱すると式VII
【化７８】 （式中、Ｘ5cは、Ｈ、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、Ｒ7Ｏ−、Ｒ5Ｒ6ＮＣＯ−、Ｒ5Ｒ6ＮＳＯ2−
、Ｒ7ＣＯ−、ハロ、シアノ、ニトロまたはＲ8(Ｏ)Ｃ(ＣＨ2)q−であり、そして
そのアミノまたはヒドロキシ基は、アミノまたはヒドロキシ保護基によって、適
切に保護されており、ｎは０、１または２であり、そしてＡｒ2は単環式アリー
ルまたはヘテロアリール環である）の化合物が得られる。別法として、アシルア
ジ化物化合物を、約１９０℃〜約２４０℃で触媒、例えばヨウ素またはトリブチ
ルアミンと共に、高沸点不活性溶媒、例えばフェニルエーテルに直接加えて式VI
Iの化合物を得ることができる。
【００９２】 Syn., 739 (1975)（これは参照により本明細書に組み込まれている）に記載さ
れたように製造される、式VIIIの化合物、
【化７９】 （式中、Ｘ5cは、Ｈ、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、Ｒ7Ｏ−、Ｒ5ＲbＮＣＯ−、Ｒ5Ｒ6ＮＳＯ2−
、Ｒ7ＣＯ−、ハロ、シアノ、ニトロまたはＲ8(Ｏ)Ｃ(ＣＨ2)q−であり、そして
そのアミノまたはヒドロキシ基はアミノまたはヒドロキシ保護基によって、適切
に保護されており、ｎは、０、１または２であり、そしてＡｒ2は、単環式アリ
ールまたはヘテロアリール環である）、または上式VIIもしくはアミノまたはヒ
ドロキシ部分が、アミノまたはヒドロキシ保護基によって、適切に保護されてい
るそれらの化合物は、標準的な方法、例えばＰＯＣｌ3またはＰＯＣｌ3／ＰＣｌ 5 を用いて塩素化して、以下の対応する塩素化中間体、例えば式（IX）および（
Ｘ）の化合物、
【化８０】 （式中、Ｘ5c、ｎおよびＡｒ2は、上記定義された通りである）を得ることがで
きる。
【００９３】 さらに、式IXおよび式Ｘの化合物（ここで、Ｘ5cは保護されたアミノ部分であ
り、保護は、酸に不安定な基、例えばアシルまたはジベンジリデンについて実施
される）は、標準的な方法、例えばアルコール性溶媒、例えばエタノールまたは
極性溶媒、例えば酢酸エチル中で強酸を用いて脱保護して遊離アミンを得ること
ができ、次いでこれを上記のようにして塩素化できる。あるいは、遊離のアミン
は、ＰＯＣｌ3の作用によって遊離できるが、いずれの場合も遊離のアミンは、
適切な保護基例えばジベンジリデンを用いて再保護できる。
【００９４】 式XI
【化８１】 （式中、Ａｒ1、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bは、上記定義された通りであり、そしてＸ 5 、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、Ａｒ1の遠位の環の窒素に対してα位でクロロであ
る）の化合物、例えば式IXおよびＸの化合物は、Ａｒ1が二環式で、メチル部分
がＡｒ1の近位の環に付いている時は、ＮａＢｒまたはアリールヒドロキシ化合
物、例えばフェノールおよび水酸化カリウムを用いて処理して式XIの化合物（こ
こで、Ａｒ1の遠位の環の窒素に対してα位のクロロは、その位置でブロモまた
はアリールオキシにより置換される）を得ることができる。
【００９５】 式XIの化合物（式中、Ａｒ1、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bは、上記定義された通りで
あるが、但しＸ5、Ｘ5aおよびＸ5bがヒドロキシまたは水素を有するアミノであ
る場合、ヒドロキシおよびアミノは、適切なヒドロキシおよび／またはアミノ保
護基により保護されている）のメチル部分は、標準的な条件、例えば四塩化炭素
のような不活性溶媒中のＮ−ハロスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルを使用
してハロゲン化して、式III（式中、Ｌはブロモ、クロロまたはヨードであり、
そしてＸ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、Ａｒ1の遠位の環の窒素に対してα位でク
ロロ、ブロモまたはアリールオキシである）の対応するハロメチル化合物を得る
ことができる。
【００９６】 別法として、式III（式中、
【化８２】 は
【化８３】 であり、ＡはＣＨであり、ＷはＮＨであり、そしてＺはメチレニルであり、Ｌは
ハロであり、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、
【化８４】 の５−員環上にあり、上記定義した置換基であるか、またはアミノまたはヒドロ
キシ部分が適切に保護されたものであり、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bのもう一方は、
【化８５】 の６−員環上にあり、上記定義した置換基であるか、またはアミノまたはヒドロ
キシ部分が適切に保護されたものであり、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bのさらにもう一
方は、水素、クロロ、ブロモまたはアリールオキシであって、
【化８６】 の６−員環の窒素に対して、α置換されている）の化合物は、式XII、式XIIIま
たは式XIIIa
【００９７】
【化８７】 （式中、ＷはＮＨであり、そしてＸ6はＨである）の化合物（J. Het. Chem., 29
359 (1992); Bull. Soc. Chim. Belg. 301 (1970); and J. Med. Chem 33 2087
（1990）に記載されているように製造され、これらはいずれも参照により、本明
細書に組み込まれている）を、上記の通りＰＯＣｌ3またはＰＯＣｌ3／ＰＣｌ5
と反応させて、対応するクロロ化合物を得ることによって製造できる。式XIIま
たは式XIII（式中、ＷはＮＨであり、そしてＸ7はＨである）の化合物は、標準
的な方法、例えば塩化ベンゼンスルホニルを用いてハロゲン化溶媒、例えばジク
ロロメタン中、相間移動触媒、例えばテトラブチルアンモニウムクロリドの存在
下で強塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて保護して、式XIIまたは式XIII（
式中、ＷはＮ−ＳＯ2Ｐｈであり、そしてＸ7はＨである）の化合物を得ることが
できる。これらを、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジメチル
ホルムアミド中、約−７８℃〜約２５℃で、強塩基、例えば水素化ナトリウム、
リチウムヘキサメチルジシリルアジドまたはリチウムジイソプロピルアミンで処
理し、続いてクロロギ酸エチルを添加して式XIIまたは式XIII（式中、ＷはＮ−
ＳＯ2Ｐｈであり、そしてＸ7は−ＣＯ2低級アルキルである）の化合物を得、こ
れを標準的な水素化物還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いて適切
な有機溶媒、例えばジエチルエーテル中、約−１０℃〜約２５℃で、順に式XII
または式XIII（式中、ＷはＮ−ＳＯ2Ｐｈであり、そしてＸ7は−ＣＨ2ＯＨであ
る）の化合物に転化できる。次いで、式XIIまたは式XIII（式中、ＷはＮ−ＳＯ2 Ｐｈであり、そしてＸ7は−ＣＨ2ＯＨである）の化合物は、標準的な条件、例え
ばＰＢｒ3を用いて有機溶媒、例えばジエチルエーテル中でハロゲン化して、上
記定義された式IIIの化合物を得ることができる。
【００９８】 別法として、式IIIの化合物は、式XIVまたはXV
【化８８】 （式中、ＷおよびＸ7は本明細書中で定義された通りである）の適切なβ−アリ
ールまたはβ−ヘテロアリールアミノ酸を、塩基性条件下で水素化ナトリウムま
たは別の同等の強い塩基を使用して金試薬を用いて縮合し、続いて酸性処理をす
ることによって製造できる。次いで、得られた化合物を上記の通りに処理すると
式IIIの化合物が得られる。
【００９９】 上記定義された式IIの化合物を不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフランま
たはジメチルホルムアミド中、約−７８℃〜約２５℃で強塩基、例えば水素化ナ
トリウム、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムジイソプロピルアミ
ンを用いて処理し、続いて上記の式III（式中、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、
【化８９】 の遠位の環の窒素に対してαで置換されており、水素、クロロ、ブロモまたはア
リールオキシであり、そしてＬは良好な脱離基、例えばクロロ、ブロモまたはヨ
ードである）の化合物を添加すると、上記の式IVの化合物が得られる。
【０１００】 別法として、式IV（式中、
【化９０】 は
【化９１】 であり、ＡはＣＨであり、ＷはＮＨであり、そしてＺはメチレニルであり、Ｌは
ハロであり、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、
【化９２】 の５−員環上にあり、上記定義された置換基であるか、またはそのアミノまたは
ヒドロキシ部分が適切に保護されたものであり、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bのもう一
つは、
【化９３】 の６−員環上にあり、上記定義された置換基であるか、またはそのアミノまたは
ヒドロキシ部分が適切に保護されたものであり、そしてＸ5、Ｘ5aおよびＸ5bの
もう一つは、水素、クロロ、ブロモまたはアリールオキシであり、
【０１０１】
【化９４】 の６−員環の窒素に対してαで置換されている）の化合物は、塩基、例えば水素
化ナトリウムの存在下で臭化プロパルギルを用いて（２−オキソピロリジン−３
−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸アルキルまたはアラルキルエステルをアルキル
化することによって製造できる。得られたアルキンを、密閉された容器中で適切
な溶媒、例えばアセトニトリルまたはＤＭＦ中で、場合によりヒドロキシ、アル
コキシカルボニルアミノまたはスルフヒドリルで置換されたハロピリジン、触媒
、例えばＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2、ヨウ化第一銅およびトリエチルアミンと共に、
２〜２０時間加熱する（１００〜１２０℃）。ピリジンが、ヒドロキシル部分で
置換されている時は、フロピリジンを直接単離し、ピリジンがアルコキシカルボ
ニルアミノ部分で置換されている場合、ＤＭＦ中約６０℃でＤＢＵを用いて追加
処理するとピロロピリジンが得られる。次の脱保護により、所望の２−（３−（
Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−フロピリジンまたは
ピロロピリジン−（１−カルボン酸アルキルエステルが得られる。これらの化合
物は、通常のやり方（アレーンスルホニルクロリドおよび塩基、例えばトリエチ
ルアミンを使用して）でスルホニル化し、そして精製された（ＨＰＬＣ）フロピ
リジンの場合、一般にＴＦＡ塩としてアレーンスルホン酸［２−オキソ−１−（
フロピリジニル−メチル）ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドが得られる
。ピロロピリジンの場合、追加の脱保護工程（例えばＢＯＣ保護基のための酸）
により、対応するアレーンスルホン酸［２−オキソ−１−（ピロロピリジニル−
メチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドが得られる。
【０１０２】 次いで、式IVの化合物のＰ1部分を、カルバメートについて知られている適切
な脱保護手段、例えば強酸、強塩基または触媒水素化によって除去すると、式XV
I
【化９５】 （式中、Ａｒ1、Ｘ5、Ｘ5a、Ｘ5b、Ｚおよびｍは、上記定義した通りである）の
化合物が得られる。次いで、Ｐ1の除去により遊離された式XVIの化合物のアミン
を、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテルまたは
アセトニトリル中、活性化剤、例えばジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存
在下でまたは非存在下で塩基、例えばトリアルキルアミンを用いて約０℃〜約１
００℃で、式XVIIIまたはXVIII Ｒ3Ｓ(Ｏ)pハロ または Ｒ3Ｒ4ＮＳ(Ｏ)pハロ (XVIII) (XVIII) （式中、Ｒ3、Ｒ4およびｐは、上記定義された通りであり、そしてハロはハロゲ
ン原子、例えばクロロである）の化合物に結合させると、式XIX
【化９６】 （式中、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ1a、Ｘ2、Ｘ2a、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ5a
、Ｘ5b、Ｚおよびｍは、上記定義された通りである）の化合物が得られる。
【０１０３】 式XIX（式中Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つが、
【化９７】 の遠位の環の窒素に対してαで置換されており、ブロモまたはクロロである）に
より表される化合物は、７０℃〜約１２０℃で、アリールヒドロキシ化合物、例
えばフェノールおよび強アルカリ塩基、例えば水酸化カリウムとの反応によって
、対応するアリールオキシドに転化できる。次いで、アリールオキシド中間体（
Ｙ＝ＡｒＯ−）を、約９０℃〜１８０℃で、アンモニウム塩、例えば酢酸アンモ
ニウムで処理すると式Ｉ（式中、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ1a、Ｘ2、Ｘ2a 、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ5a、Ｘ5b、Ｚおよびｍは、上記定義された通りであり、そ
してＸ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、
【化９８】 の遠位の環の窒素に対してαで置換されており、ＮＨ2である）の化合物が得ら
れる。
【０１０４】 別法として、式XIX（式中、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bは、
【化９９】 の遠位の環の窒素に対してαで置換されており、ブロモまたはクロロである）の
化合物は、約９０℃〜１８０℃でアリールヒドロキシ、例えばフェノールおよび
アンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムを用いて処理して式Ｉ（式中、Ａｒ1
、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ1a、Ｘ2、Ｘ2a、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ5a、Ｘ5b、Ｚおよ
びｍは、上記定義された通りであり、そしてＸ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、
【化１００】 の遠位の環の窒素に対してαで置換されており、ＮＨ2である）により表される
化合物が得られる。
【０１０５】 別法として、式Ｉの化合物は、式XX
【化１０１】 （式中、Ｘ3、Ｘ4、Ｐ1およびｍは、上記定義された通りであり、そしてＰ2はア
ルキル、アラルキルまたはアリールである）の化合物を用いて出発し、アルコー
ル性溶媒、例えばメタノールおよびイミン還元剤、例えばナトリウムシアノボロ
ヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリド中、約０℃〜約１００℃
で、式XXI
【化１０２】 （式中、Ａｒ1、Ｘ5、Ｘ5a、Ｘ5bおよびＺは、上記定義された通りである）の（
ヘテロアリール）アルキルアミンを用いた還元アミノ化によって、式IVにより表
される環状構造を得、次いでこれを上記のようにして式 の化合物に転化して製
造できる。
【０１０６】 上記還元アミノ化に使用する式XXIの化合物は、式III（式中、Ｘ5、Ｘ5aおよ
びＸ5bの一つは、Ａｒ1の遠位の環の窒素に対してα位でＨまたはアリールオキ
シであり、そしてＬが脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード等である）の化合
物を、アジ化ナトリウムで処理し、続いて標準的な還元方法、例えば溶媒、例え
ば水／テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィンまたは触媒還元を用いた
還元によって製造できる。
【０１０７】 Ｒ1がＨ以外である式Ｉの化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ1はＨである）の化合物を
用いて出発し、それを約０℃〜約１００℃で不活性有機溶媒、例えばテトラヒド
ロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中に溶解することによって製
造できる。得られた溶液に、塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム
および式XXII Ｒ1−ハロ XXII （式中、Ｒ1がＨでないことを除いては、Ｒ1は上記定義された通りであり、そし
てハロはハロゲン、例えばブロモまたはクロロである）の化合物を加える。
【０１０８】 一つまたはそれ以上の窒素環原子、好ましくはイミン（＝Ｎ−）を含むヘテロ
アリール基を含む式Ｉの化合物は、約室温から還流温度で、好ましくは高められ
た温度で好ましくは過酸、例えば酢酸中の過酢酸またはジクロロメタンのような
不活性溶媒中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いて反応することによって、
対応する化合物（ここで、ヘテロアリール部分の一つまたはそれ以上の窒素環原
子は、Ｎ-オキシドに酸化されている）に転化できる。
【０１０９】 本発明の化合物は、遊離塩基または酸の形態のまたはその医薬上許容しうる塩
の形態に有用である。全ての形態は、本発明の範囲内である。 本発明の化合物が塩基性の部分で置換される場合、酸添加塩が形成され、そし
てこれは単純に使用のためにより便利な形態であり、そして実際には、塩形態の
使用は、本質的に遊離の塩基形態の使用に等しい。酸付加塩を製造するために用
いることができる酸は、好ましくは遊離塩基と合わせた時に、医薬上許容しうる
塩、すなわちアニオンが塩の医薬用量において、患者に対して非毒性であり、遊
離塩基に固有の第Ｘａ因子の活性上の有益な阻害作用がアニオンに起因する副作
用によって損なわれないような塩を製造するものが含まれる。前記塩基性の化合
物の医薬上許容しうる塩が好ましいが、特定の塩それ自体が中間生成物としての
み所望される場合、例えば塩が精製および同定だけのために形成される時、また
はイオン交換手法によって医薬上許容しうる塩を製造する際の中間体として使用
される時でも全ての酸付加塩は、遊離塩基形態の源として有用である。本発明の
範囲内の医薬上許容しうる塩は、以下の酸：無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸
およびスルファミン酸、および有機酸、例えば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、
マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸等から誘導されるも
のである。対応する酸付加塩には、それぞれ、以下：ハロゲン化水素、例えば塩
酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、
プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−Ｂ
−ヒドロキシナフトエート、ゲンチシン酸塩、メシラート、イソチオネートおよ
びジ−ｐ−トルオイルタータレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート
、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファ
ミン酸塩およびキニン酸塩が含まれる。
【０１１０】 本発明のさらなる特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩は、知られている
方法を適用または適合させることにより遊離塩基と適切な酸との反応により製造
される。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、水性もしくは水性−アルコール
性溶液または適当な酸を含む他の適切な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶液を蒸発
させて塩を単離させるか、または有機溶媒中で遊離の塩基および酸を反応させる
ことにより製造され、ここで塩を直接分離する場合は、または溶液の濃縮によっ
て得ることができる。
【０１１１】 本発明の化合物は、知られている方法を適用または適合させることによって、
酸付加塩から再生できる。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ、例えば水性
重炭酸ナトリウム溶液またはアンモニア水溶液を用いた処理によってそれらの酸
付加塩から再生できる。
【０１１２】 本発明の化合物が酸性部分で置換される場合、塩基付加塩を形成することがで
き、これは単純に使用のためより都合のよい形態であり、そして実際には、塩形
態の使用は、本質的に遊離の酸性形態の使用に等しい。塩基付加塩を製造するた
めに用いることができる塩基は、好ましくは遊離酸と合わせた時に、医薬上許容
しうる塩、すなわちカチオンが塩の医薬用量において、動物の生体に対して非毒
性であり、遊離酸に固有の第Ｘａ因子の活性上の有益な阻害作用がカチオンに起
因する副作用によって損なわれないような塩を製造するものが含まれる。本発明
の範囲内で、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩を含めた医薬上許容しう
る塩は、以下の塩基：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム
、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシ
ン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ′-ジベンジルエチレンジアミン、
クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチル
アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド等から誘導されるものである。
【０１１３】 本発明の化合物の金属塩は、選択された金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩ま
たは同様の反応性化合物を、水性または有機溶媒中で化合物の遊離酸形態と接触
させることによって得ることができる。使用する水性溶媒は水であってもよく、
または水と有機溶媒、好ましくはアルコール、例えばメタノールまたはエタノー
ル、ケトン、例えばアセトン、脂肪族エーテル、例えばテトラヒドロフランまた
はエステル、例えば酢酸エチルとの混合物であってもよい。このような反応は周
囲温度で通常実施されるが、しかし所望により、加熱しながら実施できる。
【０１１４】 本発明の化合物のアミン塩は、水性または有機溶媒中のアミンを化合物の遊離
酸形態と接触させることによって得ることができる。適切な水性溶媒には、水お
よび水とアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、エーテル、例えばテ
トラヒドロフラン、ニトリル、例えばアセトニトリルまたはケトン、例えばアセ
トンとの混合物が含まれる。アミノ酸塩は、同様に製造できる。
【０１１５】 本発明の化合物の塩基付加塩は、知られている方法を適用または適合させるこ
とよって塩から再生できる。例えば、本発明の親化合物は、酸、例えば塩酸を用
いた処理によってそれらの塩基付加塩から再生できる。 また、本発明の塩形態には、四級化された窒素を有する化合物が含まれる。四
級化された塩は、化合物のｓｐ3またはｓｐ2混成された窒素のアルキル化による
ような方法により形成される。
【０１１６】 当業者に自明であるように、本発明のいくつかの化合物は、安定な塩を形成し
ない。しかし、酸付加塩は、窒素-含有ヘテロアリール基を有するおよび／また
は置換基としてアミノ基を備えている本発明の化合物により形成されることが最
も多い。本発明の化合物の好ましい酸付加塩は、酸に不安定な基がないものであ
る。
【０１１７】 活性化合物としてそれ自体が有用なだけでなく、本発明の化合物の塩は、当業
者に良く知られた技術によって、例えば塩と親化合物、副生成物および／または
出発物質との間の溶解度の違いを利用することによる化合物の精製の目的に有用
である。
【０１１８】 本発明の化合物は、不斉中心を含むことができる。これらの不斉中心は、(Ｒ)
または（Ｓ）配置のいずれかで独立して存在できる。また、式Ｉのある種の化合
物が、幾何異性を示すことができることは当業者にとって明らかであると考えら
れる。幾何異性体には、アルケニル部分を有する本発明の化合物のシスおよびト
ランス型が含まれる。本発明は、個々の幾何異性体および立体異性体およびその
混合物を包含する。
【０１１９】 このような異性体は、知られている方法、例えばクロマトグラフィ技術および
再結晶技術を適用または適合させることによってそれらの混合物から分離できる
か、またはそれらは、例えば本明細書中に記載された方法を適用または適合させ
ることによってそれらの中間体の適切な異性体から別々に製造される。 出発物質および中間体は、知られている方法、例えば参照実施例またはそれら
と明らかに化学的に同等なものに記載されているような方法を適用または適合さ
せることにより製造される。
【０１２０】 本発明をさらに例を挙げて説明するが、本発明の化合物の製造を説明する以下
の実施例により制限されるものではない。 核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）では、化学シフトはテトラメチルシランに対
するｐｐｍで表した。
【０１２１】 略語は、以下の意味を有する： ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｍ＝マルチプレット
、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｄｄ＝ダブレットのダブレットのダブレッ
ト、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ｂ＝ブロード、ｂｓ＝ブロードシングレ
ット、ｑ＝カルテット、ＡＢ＝ＡＢパターン。
【０１２２】
【実施例】
実施例１ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（１−アミ
ノイソキノリン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３(Ｒ,Ｓ)−イ
ル］−アミド Ａ．３−ｐ−トリル−アクリロイルクロリド チオニルクロリド（９.４４ml，１２９.５ミリモル）を０℃のベンゼン（５０
ml）中の３−ｐ−トリル−アクリル酸（２０ｇ，１２３.３ミリモル）の溶液に
滴加する。得られた溶液を室温に戻し、２時間還流下に加熱する。混合物をロト
バップ上で濃縮乾固し、得られた粗生成物（２２.３ｇ，１２３.３ミリモル）を
次の段階に付す。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.80(d, 1H), 7.50(d, 2H), 7.26(d, 2H), 6.58(
d, 1H), 2.40(s, 3H)。
【０１２３】 Ｂ．３−ｐ−トリル−アクロイルアジド ジオキサン（５０ml）中の３−ｐ−トリル−アクリロイルクロリド（２２.３
ｇ，１２３.３ミリモル）を水／ジオキサン（５０ml，１／１，ｖ／ｖ）中のア
ジ化ナトリウム（１６ｇ，２４６.６ミリモル）の氷冷溶液に温度が５〜１０℃
に維持されるようにゆっくり添加する。混合物を１.５時間攪拌し、次に氷３０
０ｇに注ぎ込んだ。得られた白色固体を濾過し、更に水で洗浄した。固体（２０
.７２ｇ，１１０.７ミリモル）を真空下Ｐ2Ｏ5上に乾燥し、更に精製することな
く次段階に使用した。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.73(d, 1H), 7.45(d, 2H), 7.21(d, 2H), 6.38(
d, 1H), 2.38(s, 3H)。EI MS, [M]+＝187。
【０１２４】 Ｃ．１−（２−イソシアナート−ビニル）−４−メチル−ベンゼン ベンゼン（１００ml）中の３−ｐ−トリル−アクロイルアジド（２０.７２ｇ
，１１０.７ミリモル）を３.５時間７５℃にゆっくり加熱し、次に濃縮して茶色
の油状物（約２０ｇ）を得る。この物質を更に精製することなく次段階に使用し
た。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.18(d, 2H), 7.12(d, 2H), 6.53(d, 1H), 6.40(
d, 1H), 2.32(s, 3H)。EI MS, [M]+＝159。
【０１２５】 Ｄ．７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ヨウ素（０.６３ｇ，２.５１ミリモル）をＯ−ジクロロベンゼン（１２５ml）
の１−（２−イソシアナト−ビニル）−４−メチル−ベンゼン（約２０ｇ，１２
５.６ミリモル）の溶液に添加し，次に，一夜還流下に加熱する（１８０℃）。
混合物を室温に冷却し、次に濃縮乾固させる。残存物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物（６.２３ｇ
，３９.１ミリモル）を褐色固体として得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 12.25(bs, 1H), 8.21(s, 1H), 7.42(bs, 2H), 7.
14(d, 1H), 6.50(d, 1H), 2.46(s, 3H)。EI MS, [M]+＝159。
【０１２６】 Ｅ．１−クロロ−７−メチルイソキノリン オキシ塩化リン（３０ml）中の７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（
２.１ｇ，１３.２ミリモル）を１３時間還流下に加熱する。混合物を室温に冷却
し、次に濃縮して少量とする。残存物を氷水で稀釈し、１０ＮのＮａＯＨをゆっ
くり添加することによりpHを約８に調節する。水溶液を塩化メチレン（４×２０
ml）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し
、濃縮する。得られた暗色の油状物を２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とす
るカラムクロマトグラフィーで精製し、明黄色の固体として生成物（１.６ｇ，
９ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.18(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.55(
m, 2H), 7.55(s, 3H)。EI MS，[M]+＝177, 179, Clパターン。
【０１２７】 Ｆ．７−ブロモメチル−１−クロロ−イソキノリン Ｎ−ブロモスクシンイミド（１.１０ｇ，６.１９ミリモル）および過酸化ベン
ゾイル（０.３９ｇ，１.１３ミリモル）を四塩化炭素（７０ml）中の１−クロロ
−７−メチルイソキノリン（１ｇ，５.６３ミリモル）の溶液に添加する。得ら
れた混合物を６時間還流下に加熱し、次に室温に冷却し，塩化メチレンで稀釈す
る。有機層を１Ｎ ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾
過し濃縮する。残存物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成
物（１.４ｇ，５.４６ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.31(s, 1H), 8.28(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.77(
dd, 1H), 7.58(d, 1H), 4.69(s, 2H)。EI MS, [M]+＝255, 257, Cl, Brパターン
。
【０１２８】 Ｇ．（２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエス
テル (Ｓ)−Ｂｏｃ−ジアミノ酪酸（２５ｇ，１１５ミリモル）、トリエチルアミン
（３５ｇ，３４４ミリモル）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１９.３ｇ
，１４３ミリモル）をＴＨＦ（３００ml）に溶解する。塩酸１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２７.４ｇ，１４３ミリモル）
を溶液に添加する。溶液を１５分かけて６０℃に加熱する。白色沈殿が形成し、
溶液を４時間６０℃に維持する。その後、溶液を濾過し、集めた液体を濃縮する
。粗生成物を１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離
によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標題化合物（１
９.６ｇ，９８ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 6.17(bs, 1H), 5.08(bs, 1H), 4.12(m, 1H), 3.3
3(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.42(s, 9H)。
【０１２９】 Ｈ．［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリ
ジン−３(Ｓ)−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 水素化ナトリウム（０.２４ｇ，６.０５ミリモル、６０％鉱油中懸濁液）をＴ
ＨＦ／ＤＭＦ（６２ml，９／１，ｖ／ｖ）０℃中の［２−オキソピロリジン−３
(Ｓ)−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１.１８ｇ，５.８９ミリモル
）の溶液に添加する。混合物を２分間攪拌し、次にＴＨＦ（１０ml）中の７−ブ
ロモメチル−１−クロロ−イソキノリン（１.４ｇ，５.４６ミリモル）の溶液を
カニューレを用いて滴加する。得られた黄色の溶液を１時間０℃で、次に３時間
室温で攪拌する。
【０１３０】 飽和塩化アンモニウム溶液を用いて反応混合物をクエンチングし、次にＥｔＯ
Ａｃで稀釈する。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過
し濃縮する。残存物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、泡状の白色固体として
生成物（１.６７ｇ，４.４４ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.25(d, 1H), 8.12(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.68(
dd, 1H), 7.58(d, 1H), 5.55(bs, 1H), 4.71(AB, 2H), 4.30(m, 1H), 3.26(m, 2
H), 2.60(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.46(s, 9H)。EI MS, [M＋H]+＝376, 378, Cl
パターン。
【０１３１】 Ｉ．塩酸３−(Ｓ)−アミノ−１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル
）−ピロリジン−２−オン ０℃のＥｔＯＡｃ（１７０ml）中の［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−
イルメチル）−２−オキソピロリジン−３(Ｓ)−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチ
ルエステル（２.１ｇ，５.６ミリモル）の溶液に、５分間ＨＣｌガスをバブリン
グする。溶液を１５分間０℃で攪拌し、アイスバスを外し、溶液を室温に戻す。
室温で４時間の後、溶液を濃縮し、残存する固体をエーテルで洗浄し、淡黄色の
固体として標題化合物（１.７４ｇ，５.６ミリモル）を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.64(d, 3H), 8.31(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.1
0(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.80(d, 1H), 4.71(AB, 2H), 4.10(m, 1H), 3.30(m, 2
H), 2.41(m, 1H), 1.98(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝276。
【０１３２】 Ｊ．７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリド 水／エタノール（１５０ml，２：１）中の７−ヒドロキシナフタレン−２−ス
ルホン酸ナトリウム塩（１５ｇ，６０.９ミリモル）の懸濁液に、室温で固体の
ＮａＯＨ（２.６８ｇ，６７ミリモル）を添加する。混合物を均質な溶液が形成
するまで攪拌し、次に硫酸ジメチル（６.３４ml，６７ミリモル）を添加する。
沈殿がゆっくり形成し、混合物を１６時間かけて攪拌する。粗製の混合物を真空
下に濃縮し、残存物を２時間スラリーとして無水ＥｔＯＨ（１００ml）中で攪拌
する。沈殿を濾過し、乾燥する。固体を２時間９５％ＥｔＯＨ（１００ml）中で
還流下に加熱し、室温に戻し、濾過し，乾燥して粗製の７−メトキシナフタレン
−２−スルホン酸ナトリウム塩１２.６ｇを得る。オキシ塩化リン（２０ml）中
のスルホン酸ナトリウム塩（１２.６ｇ，４８.６ミリモル）および四塩化リン（
１３.２ｇ，６３.２ミリモル）の混合物を均質な溶液が形成するまで６０℃まで
ゆっくり加熱し、次に４時間１２０℃で加熱する。得られた混合物をアイスバス
で冷却し、氷／氷水の混合物を攪拌しながらゆっくり添加する。混合物を水で稀
釈し、ＣＨＣｌ3（２×１００ml）で抽出する。合わせた有機層を水、ＮａＨＣ
Ｏ3飽和溶液、および飽和ＮａＣｌで順次洗浄する。有機相を無水ＭｇＳＯ4上に
乾燥し、濾過し、濃縮して粗製の油状物１０ｇを得る。粗生成物を５％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、白色結晶固体として標題化合物（３.８ｇ，１４.８ミリモル
）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.49(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.85(d, 2H), 7.39(
dd, 1H), 7.29(d, 1H), 3.99(s, 3H)。EI MS, [M]+＝256。
【０１３３】 Ｋ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリ
ン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−アミド 塩酸３−(Ｓ)−アミノ−１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）
−ピロリジン−２−オン（１.７４ｇ，５.６ミリモル）をＣＨ3ＣＮ（１２０ml
）中に懸濁する。この溶液に，トリエチルアミン（２.３５ml，１６.９ミリモル
）次いで７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリド（１.５２ｇ，５.９
３ミリモル）を添加する。混合物を一夜攪拌し、濃縮乾固する。粗生成物を２％
ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、明黄色の固体として標題化合物（２.７ｇ，５.４
ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.35(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.08(s, 1H), 7.91(
d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.56(s, 1H), 7.51(d, 1H)
, 7.30(dd, 1H), 7.24(d, 1H), 5.42(d, 1H), 4.63(AB, 2H), 3.95(s, 3H), 3.7
8(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.08(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝496, 4
98, Clパターン。
【０１３４】 Ｌ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−フェノキシ−イソキ
ノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｒ,Ｓ)−イル］−ア
ミド フェノール（６.８１ｇ，７２.４ミリモル）および水酸化カリウム（０.４１
ｇ，７.３１ミリモル）を７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１
−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)
−イル］−アミド（１.８ｇ，３.６ミリモル）に添加し、均質な混合物が得られ
るまで９０℃に加熱する。混合物を９０℃で一夜攪拌し、次に室温に冷却し、塩
化メチレン（１００ml）および水で稀釈する。水層を１Ｎ ＨＣｌでpH７まで中
和し、２層に分離させ、水層をさらに塩化メチレンで抽出する。合わせた有機層
を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し濃縮する。残存物を３０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマ
トグラフィーで精製し、白色固体として生成物（１.６６ｇ，３ミリモル）を得
る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.40(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.82(
d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.51(dd, 1H), 7.40(m, 2H), 7.15-7.30(m
, 7H), 5.80(bs, 1H), 4.60(AB, 2H), 3.98(s, 3H), 3.82(m, 1H), 3.20(m, 2H)
, 2.52(m, 1H), 2.04(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝554。
【０１３５】 Ｍ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−ア
キノイソキノリン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｒ,Ｓ)
−イル］−アミド 水凝縮器のついた丸底フラスコ中で、７−メトキシナフタレン−２−スルホン
酸［１−（１−フェノキシ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロ
リジン−３−(Ｓ)−イル］−アミド（０.３１８ｇ，０.５７４ミリモル）および
酢酸アンモニウム（５ｇ，６５ミリモル）を１６０℃に加熱する。約６時間後、
均質な混合物を室温に冷却し、混合物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦ
Ａ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適
切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標題のラセミ化合物（０.１５７ｇ，０.
２６６ミリモル）を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.95(bs, 2H), 8.39(s, 1H), 8.23-8.29(m, 2H
), 8.02(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.6
5(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.24(d, 1H), 4.56(AB, 2H), 4.20(m,
1H), 3.89(s, 3H), 3.15(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.60(m, 1H), FAB MS, [M＋H]+ ＝477。
【０１３６】 実施例２ 塩酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン
−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−アミド コールドフィンガー凝縮器のついた丸底フラスコ中、フェノール（０.５６９
ｇ，６ミリモル）および７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−
クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−
イル］−アミド（０.２ｇ，０.４ミリモル）を７０℃で溶融させる。混合物を５
分間攪拌し，次に酢酸アンモニウム（０.４６２ｇ，６ミリモル）を添加し、２
時間１１５℃に加熱する。その後、更に酢酸アンモニウム（０.４６２ｇ，６ミ
リモル）を添加する。２時間後，反応混合物を室温に冷却し、次にＥｔＯＡｃと
０.５Ｎ ＮａＯＨとの間に分配する。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、
次にＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し，濃縮する。得られた残存物を１０％ＣＨ3
ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−Ｈ
ＰＬＣにより部分的に精製する。適切な画分を真空下に濃縮する。溶液から析出
した固体を濾過し，乾燥し、再度５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラ
ムクロマトグラフィーで精製する。次にこの生成物を冷ＭｅＯＨで磨砕し、集め
た固体をＭｅＯＨに懸濁し、０℃に冷却する。ＨＣｌ(ｇ)を数分間スラリーにバ
ブリングし、その間全固体は溶解して溶液となる。溶媒を真空下に除去し、標題
生成物（０.１１ｇ，０.２１４ミリモル）をエーテルで洗浄し、乾燥する。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 13.30(bs, 1H), 9.18(bs, 2H), 8.32(s, 1H),
8.25(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.85-7.91(m, 2H), 7.60-7.80(m, 3H), 7.50(s, 1H
), 7.25(dd, 1H), 7.18(d, 1H), 4.51(AB, 2H), 4.23(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.
12(m, 2H), 1.95(m, 1H), 1.65(m, 1H), FAB MS, [M＋H]+＝477。融点：187-192
℃。 分析用Chiralpak AD逆相ＨＰＬＣにより測定したエナンチオマー純度は８８％
eeであった。
【０１３７】 実施例３ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ
イソキノリン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］
−アミド Chiralpak AD ＨＰＬＣカラム（５５％ＥｔＯＨ／ヘプタン（０.１％ＴＦＡ）
を用いた実施例１、Part Ｍに記載したラセミ化合物の分割により標題化合物を
製造する。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.95(bs, 2H), 8.39(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.
23(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.74(dd,
1H), 7.65(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.24(d, 1H), 4.56(AB, 2H),
4.20(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.15(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.60(m, 1H)。FAB MS,
[M＋H]+＝477。 分析用Chiralpak AD逆相HPLCにより測定したエナンチオマー純度は96.3％eeで
あった。 [a]D＋3.16°(MeOH)。
【０１３８】 実施例４ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ
イソキノリン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｒ)−イル］
−アミド Chiralpak AD ＨＰＬＣカラム（５５％ＥｔＯＨ／ヘプタン（０.１％ＴＦＡ）
を用いた実施例１、Part Ｍに記載したラセミ化合物の分割により標題化合物を
製造する。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.95(bs, 2H), 8.39(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.
23(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.74(dd,
1H), 7.65(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.24(d, 1H), 4.56(AB, 2H),
4.20(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.15(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.60(m, 1H)。FAB MS,
[M＋H]+＝477。 分析用Chiralpak AD逆相HPLCにより測定したエナンチオマー純度は90.7％eeで
あった。 [a]D−3.89°(MeOH)。
【０１３９】 実施例５ ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−ヒドロキシイソキノリン
−７イルメチル）−２−オキソピロリジン−３(Ｒ,Ｓ)−イル］−アミド 実施例１、Part Ｋに記載した通り製造した７−メトキシナフタレン−２−ス
ルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピ
ロリジン−３−(Ｓ)−イル］−アミド（０.０７ｇ，０.１４ミリモル）をジオキ
サン（１ml）および１０％ＮａＯＨ水溶液（３ml）で処理し、４８時間還流下に
加熱する。反応混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出す
る。有機層を分離し、乾燥し、濃縮する。残存物を２.５％ＭｅＯＨ／ ＣＨ2Ｃ
ｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物の画分を
収集し、濃縮し、希ＨＣｌ／エーテルで沈殿させ、標題化合物（０.０４１ｇ，
０.０８６ミリモル）を得る。 1H NMR（CD3OD, 300MHz）δ 8.41(s, 1H), 8.25(d, 1H), 8.06(bs, 1H), 7.93
(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.58(AB, 2H), 7.39(s, 1H), 7.24(dd, 1
H), 7.17(d, 1H), 6.66(bs, 1H), 4.55(AB, 2H), 4.20(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3
.19(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.70(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝478
。 1.6モルのH2Oと一緒にした元素分析計算値：C＝58.42％, H＝4.71％, N＝8.18
％；実測値：C＝59.30％, H＝5.04％, N＝7.96％。
【０１４０】 実施例６ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（１−アミ
ノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｒ,Ｓ)−
イル］−メチルアミド Ａ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリ
ン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−メチルアミ
ド アセトン（２０ml）中の７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１
−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)
−イル］−アミド（０.１５１ｇ，０.３０４ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム
（０.０８４ｇ，０.６０８ミリモル）次いでヨウ化メチル（０.１２ml，１.９３
ミリモル）を添加する。得られた混合物を一夜還流下に加熱し、次に室温に冷却
し、塩化メチレンで稀釈する。溶液をＮａＨＣＯ3飽和溶液、水および塩水で洗
浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し濃縮する。残存物を５％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状物
として生成物（０.０９３mg，０.１８ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.41(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.23-8.26(m, 2H),
8.07(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.77(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.58(dd
, 1H), 7.28(m, 1H), 5.02(m, 1H), 4.63(AB, 2H), 3.92(s, 3H), 3.24(m, 2H),
2.82(s, 3H), 2.32(m, 1H), 2.05(m, 1H)。
【０１４１】 Ｂ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−フェノキシ−イソキ
ノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｒ,Ｓ)−イル］−メ
チルアミド ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン
−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドの代
わりに７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノ
リン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチル
アミドを使用し、実施例１、Part Ｌに記載の通り標題化合物を製造する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.45(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.81(
d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.38-7.45(m, 3H), 7.14-7
.30(m, 6H), 5.00(m, 1H), 4.62(AB, 2H), 3.88(s, 3H), 3.25(m, 2H), 2.81(s,
3H), 2.30(m, 1H), 2.01(m, 1H)。
【０１４２】 Ｃ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−ア
ミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｒ,Ｓ)
−イル］−メチルアミド ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−フェノキシ−イソキノ
リン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｒ,Ｓ)−イル］−アミ
ドの代わりに７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−フェノキシ
−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｒ,Ｓ)−イ
ル］−メチル−アミドを使用し、実施例１、Part Ｍに記載の通り標題化合物を
製造する。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.00(bs, 2H), 8.40(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.
04(d, 1H), 7.90-7.95(m, 2H), 7.79(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 7.5
6(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.21(d, 1H), 4.95(m, 1H), 4.54(AB, 2H), 3.86(s, 3
H), 3.20(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.00(m, 1H), 1.75(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+
＝491。 １.５モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝53.25％, H＝4.79％, N＝
8.87％；実測値：C＝53.43％, H＝4.50％, N＝8.58％。
【０１４３】 実施例７ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ
−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル
］−メチルアミド Chiralpak AD 逆相ＨＰＬＣカラム（５５％ＥｔＯＨ／ヘプタン（０.１％ＴＦ
Ａ）を用いた実施例６、Part Ｃに記載したラセミ化合物の分割により標題化合
物を製造する。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 13.5(bs, 1H), 9.20(bs, 2H), 8.40(s, 1H), 8
.26(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.90-8.00(m, 2H), 7.79(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.
65(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.23(d, 1H), 4.98(m, 1H), 4.54(AB,
2H), 3.86(s, 3H), 3.20(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.05(m, 1H), 1.80(m, 1H)。F
AB MS, [M＋H]+＝491。 分析用Chiralpak AD逆相ＨＰＬＣにより測定したエナンチオマー純度は９２.
６％eeであった。
【０１４４】 実施例８ トリフルオロ酢酸ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−
イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
−アミド Ａ．ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリド −７８℃のＴＨＦ（４００ml）中のチアナフタレン（１１.８ｇ，８８.１ミリ
モル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ溶液５５ml，８８.１ミリモ
ル）を添加する。１５分後、溶液をＴＨＦ（１００ml）中のＳＯ2（２００ｇ）
の予備冷却（−７８℃）溶液にカニューレで添加する。添加後、溶液を周囲温度
に戻す。０.５時間後、溶液を濃縮する。残存物をヘキサン（４００ml）に懸濁
し、０℃に冷却する。溶液にＳＯ2Ｃｌ2（１２.５ｇ，９２.５ミリモル）を添加
する。１５分間攪拌した後、溶液を濃縮する。残存物をＥｔＯＡｃに溶解する。
有機溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ（水性）、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ（水性）で洗浄す
る。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2
に溶解し、シリカゲル充填物を通して濾過する。次に有機溶液を濃縮する。得ら
れた固体をヘキサンで磨砕し、標題化合物（１２.１ｇ，３８ミリモル）を得る
。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.16(s, 1H), 7.97(m, 2H), 7.57(m, 2H)。
【０１４５】 Ｂ．べンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキノリン
−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドの変わりにベンゾ[ｂ]チオ
フェン−２−スルホニルクロリドを用いて実施例１、Part Ｋに記載の通り標題
化合物を製造する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.29(d, 1H), 8.12(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.84-
7.92(m, 2H), 7.82(d, 1H), 7.54-7.62(m, 2H), 7.46-7.52(m, 2H), 5.50(d, 1H
), 4.66(AB, 2H), 3.95(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.15(m, 1H)。 FAB MS, [M＋H]+＝472, 474, Clパターン。
【０１４６】 Ｃ．トリフルオロ酢酸べンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミ
ノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イ
ル］−アミド 出発物質としてべンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−
イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
−アミドをもちいて実施例２に記載の通り標題化合物を製造した。抽出による後
処理は行なわない。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１
００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。適切な画分を凍
結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.00(bs, 2H), 8.65(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.
07-8.15(m, 3H), 8.05(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.45
-7.58(m, 2H), 7.22(d, 1H), 4.55(AB, 2H), 4.31(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.20(
m, 1H), 1.73(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝453。
【０１４７】 実施例９ トリフルオロ酢酸６−クロロ−べンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（
１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（
Ｓ）−イル］−アミド Ａ．１−クロロ−３−（２,２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベンゼ
ン ０℃のＴＨＦ（２００ml）中の３−クロロチオフェノール（２.４ｇ，１６.６
ミリモル）の溶液に、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（２.８ｇ，
１６.６ミリモル）を添加する。この溶液に水素化ナトリウム（０.７０ｇ，１７
.４ミリモル，鉱物油中６０％分散液）を添加する。反応混合物を１６時間攪拌
した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（水性）を添加することによりクエンチングする。溶液
をＥｔＯＡｃで稀釈する。有機層を飽和ＮａＣｌ（水性）で洗浄する。有機層を
ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をヘキサンを溶離剤とした
カラムクロマトグラフィーにより精製する。油状物として標題化合物（３.７ｇ
，１５.９ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.32(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.12(m, 1H), 4.47(
m, 1H), 3.07(s, 3H), 3.02(s, 3H)。
【０１４８】 Ｂ．４−クロロ−ベンゾ[ｂ]−チオフェンおよび６−クロロ−ベンゾ[ｂ]−チオ
フェン ポリリン酸（８ｇ）およびクロロベンゼン（５０ml）を含む溶液を還流下に加
熱する。クロロベンゼン（５ml）中の１−クロロ−３−（２,２−ジメトキシ−
エチル−スルファニル）−ベンゼン（２.７ｇ，１１.６ミリモル）を含む溶液を
還流中のポリリン酸溶液に滴加する。６時間後、溶液を周囲温度に冷却する。溶
液をＣＨ2Ｃｌ2で稀釈し、水および飽和ＮａＣｌ（水性）で洗浄する。有機層を
ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をヘキサンを溶離剤とする
カラムクロマトグラフィーにより精製し、１：１の異性体混合物として標題化合
物（２.４ｇ，９ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.88(m, 1H), 7.75(m, 2H), 7.42(m, 2H)。EI MS
, [M]+＝168, 170, Clパターン。
【０１４９】 Ｃ．６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリド ４−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェンおよび６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン
混合物をチアナフタレンと置き換えて、実施例８のPart Ａに記載の通り標題化
合物を製造する。粗生成物をヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィー
により精製し、白色固体として標題化合物および４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェ
ン−２−スルホニルクロリドを得る。
【０１５０】 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.11(s, 1H), 7.88(m, 2H), 7.50(m, 1H)。 ４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.32(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.53(m, 2H)。
【０１５１】 Ｄ．６−クロロ−べンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−
イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
−アミド ７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドの代わりに６−クロロ−ベ
ンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリドを用いて実施例１、Part Ｋに記
載のとおり標題化合物を製造する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.29(d, 1H), 8.12(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.87(
m, 1H), 7.83(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.42(dd, 1H
), 5.50(d, 1H), 4.65(AB, 2H), 3.95(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.1
5(m, 1H)。 FAB MS, [M＋H]+＝506, 508, Clパターン。
【０１５２】 Ｅ．トリフルオロ酢酸６−クロロ−べンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１
−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３
−（Ｓ）−イル］−アミド 出発物質として６−クロロ−べンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（
１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（
Ｓ）−イル］−アミドを用いて実施例２に記載の通り標題化合物を製造する。抽
出による後処理は行なわない。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％Ｔ
ＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。適切
な画分を凍結乾燥し、固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.00(bs, 2H), 8.71(d, 1H), 8.29(bs, 2H), 8
.05(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.55(dd,
1H), 7.21(d, 1H), 4.58(AB, 2H), 4.30(m, 1H), 3.20(m, 2H), 2.20(m, 1H),
1.75(m, 1H)。 FAB MS, [M＋H]+＝487, 489, Clパターン。
【０１５３】 実施例１０ 塩酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−６−メトキ
シイソキノリン−７イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
−アミド Ａ．６−メトキシ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）プロペン酸（５.３３ｇ，２７.７
ミリモル)(J. Med. Chem., 1991, 34, 1662-1668に記載の通り製造）をベンゼン
（３０ml）に懸濁し０℃でチオニルクロリド（２.２２ml，３０.５ミリモル）を
滴加して処理する。反応混合物を還流下に加熱し、これを１時間維持する。揮発
性物質を真空下に除去し、得られた固体をジオキサンに溶解し、０℃の水／ジオ
キサン（３０ml，１：５）中のアジ化ナトリウム（３.６ｇ，５５.４ミリモル）
の混合物に滴加する。１時間攪拌した後、溶液を氷水上に注ぎ込み、沈殿を採取
し、水で洗浄する。固体をＰ2Ｏ5上真空下に乾燥し（２４時間）、ベンゼン（３
０ml）に溶解し、約４時間に渡り徐々に還流下に加熱する。ベンゼンを除去して
茶色の油状物として２−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）ビニルイソシ
アネートを得る。油状物をｏ−ジクロロベンゼン中に溶解し、ヨウ素で処理し、
３.５時間還流下に加熱する。揮発性物質を除去し、残存物を２.５％ＭｅＯＨ／
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）と混合し、次に一夜室温で放置する。得られた固体を収集
し，ヘキサンおよびエーテルで洗浄し、乾燥して標題化合物（２.６７ｇ，１４.
１ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 11.80(bs, 1H), 8.18(s, 1H), 7.16(d, 1H), 6.8
6(s, 1H), 6.51(d, 1H), 3.94(s, 3H), 2.35(s, 3H)。EL MS, [M]+＝189。
【０１５４】 Ｂ．７−ブロモメチル−１−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン 実施例１、Part Ｅに記載の方法により６−メトキシ−７−メチル−２Ｈ−イ
ソキノリン−１−オン（２.６ｇ，１３.７ミリモル）を６−メトキシ−７−メチ
ル−２−クロロイソキノリン（２.４５ｇ，１１.８ミリモル）に変換する。この
物質の一部（１.２０ｇ，５.８ミリモル）を実施例１、Part Ｆに記載の方法に
より７−ブロモメチル−１−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン（０.８ｇ，
２.８ミリモル）に変換する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.30(s, 1H), 8.22(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.10(
s, 1H), 4.70(s, 2H), 4.06(s, 3H)。EL MS, [M]+＝285, 287, Clパターン。
【０１５５】 Ｃ．［１−（１−クロロ−６−メトキシイソキノリン−７イルメチル）−２−オ
キソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔブチルエステル 水素化ナトリウム（０.０５７ｇ，１.４ミリモル、鉱物油中６０％分散液）を
無水ＴＨＦ（５ml）に懸濁し、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１０ml，６：１）中の（２−オ
キソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（０
.２２３ｇ，１.１ミリモル）および７−ブロモメチル−１−クロロ−６−メトキ
シ−イソキノリン（０.３２ｇ，１.１ミリモル）の溶液で処理する。反応混合物
を周囲温度に加温し、３時間攪拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌを添加することによりクエ
ンチングし、ＥｔＯＡｃで稀釈する。層を分離させる。有機層を飽和ＮａＣｌで
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体を得る。固体を収集
し、少量のＥｔＯＡｃおよび大量のＥｔ2Ｏで洗浄し、標題化合物（０.１８ｇ，
０.４７ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.22(d, 1H), 8.06(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.11(
s, 1H), 5.20(bs, 1H), 4.68(AB, 2H), 4.23(m, 1H), 3.98(s, 3H), 3.21(m, 2H
), 2.65(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.46(s, 9H)。FAB MS, [M＋H]+＝387。
【０１５６】 Ｄ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−６−メトキ
シイソキノリン−７イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
−アミド 実施例１、Part ＩおよびＫに記載の方法により［１−（１−クロロ−６−メ
トキシイソキノリン−７イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イ
ル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.１５ｇ，０.３７ミリモル）を７−
メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−６−メトキシイソキ
ノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミ
ド（０.０８ｇ，０.１５ミリモル）に変換する。 1H NMR（CDCl3／CD3OD, 300MHz）δ 8.40(s, 1H), 8.14(d, 1H), 7.99(s, 1H)
, 7.95(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.28(s, 1H), 7.13(
s, 1H), 4.62(s, 2H), 4.0(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.89(dd, 1H), 3.2-3.4(m, 2
H), 2.52(m, 1H), 2.07(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝526。
【０１５７】 Ｅ．塩酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−６−メ
トキシイソキノリン−７イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イ
ル］−アミド ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−６−メトキシ
イソキノリン−７イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−
アミド（０.０８０ｇ，０.１５ミリモル）およびフェノール（０.４３０ｇ，４.
６ミリモル）を５分間７０℃で攪拌しながら共に溶融する。酢酸アンモニウム（
０.３５４ｇ，４.６ミリモル）を添加し、反応混合物を約５時間１１５℃に加熱
する。更に酢酸アンモニウム（０.１７７ｇ，２.３ミリモル）を添加し、更に３
時間反応混合物を加熱する。反応混合物を冷却し、０.５Ｎ ＮａＯＨとＣＨ2Ｃ
ｌ2との間に分配する。有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮する。残存物を５
％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製する。
生成物の画分を収集し、濃縮して少量とし、残存物を１Ｎ ＨＣｌ／エーテルで
酸性化し、ベージュ色の固体（０.０４６ｇ，０.０９５ミリモル）を得る。 1H NMR（CD3OD, 300MHz）δ 8.38(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.80(
d, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.44(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.23(dd, 1H
), 7.07(d, 1H), 4.53(AB, 2H), 4.23(t, 1H), 3.98(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.3
0(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1.89(m, 1H)。FAB MS。[M＋H]+＝478。 １.４モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝54.96％, H＝5.29％, N＝
9.86％；実測値：C＝54.81％, H＝5.12％, N＝9.71％。
【０１５８】 実施例１１ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（６−メトキ
シイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル
］−アミド メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2（３５ml，６：１）中の７−メトキシナフタレン−２
−スルホン酸［１−（１−クロロ−６−メトキシイソキノリン−７−イルメチル
）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドの懸濁液をＴＨＦ（５
ml）、ＡｏＯＨ（５ml）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０４ｇ）で処理する。懸濁
液を７時間水素雰囲気下に攪拌する。懸濁液を濾過し、次に濾液を濃縮し、残存
物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.
１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。適切な生成物画分を
凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る（０.３２５ｇ，０.６６ミリモル
）。 1H NMR（CD3OD, 300MHz）δ 9.37(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.38(d, 1H), 8.23(
d, 1H), 8.15(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.66(s, 1H)
, 7.35(s, 1H), 7.27(dd, 1H), 4.66(AB, 2H), 4.28(t, 1H), 4.12(s, 3H), 3.9
2(s, 3H), 3.40(m, 2H), 2.35(m, 1H), 1.92(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝492。 １.２モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝53.66％, H＝4.57％, N＝
6.70％；実測値：C＝53.62％, H＝4.38％, N＝6.67％。
【０１５９】 実施例１２ トリフルオロ酢酸４−（２−クロロ−６−ニトフェノキシ）ベンゼンスルホン酸
［１−（１−アミノ−６−メトキシイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキ
ソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド 実施例１０、part Ｅに記載の方法により、［１−（１−クロロ−６−メトキ
シイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル
］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.８４５ｇ，２ミリモル）を［１−（
１−アミノ−６−メトキシイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリ
ジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.３１４ｇ，
０.０８１ミリモル）に変換する。この物質の一部（０.２８５ｇ，０.７ミリモ
ル）を実施例１、Part Ｉに記載の通り脱保護して２塩酸［１−（１−アミノ−
６−メトキシイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（
Ｓ）−イル］−アミン（０.２８ｇ，０.７８ミリモル）とし、実施例１、Part
Ｋに記載の通り４−（２−クロロ−６−ニトフェノキシ）ベンゼンスルホニルク
ロリド（０.３５ｇ，１ミリモル）とカップリングさせる。抽出による後処理と
カラムクロマトグラフィーにより得られた物質を更にＲＰ−ＨＰＬＣにより精製
し、標題化合物（０.０４ｇ，０.０６７ミリモル）を得る。 1H NMR（CD3OD, 300MHz）δ 8.14(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.92-7.98(m, 3H),
7.53-7.60(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.18(d, 1H), 7.05(d, 2H), 4.63(AB, 2H), 4
.18(t, 1H), 4.06(s, 3H), 3.36(m, 2H), 2.32(m, 1H), 1.87(m, 1H)。FAB MS,
[M＋H]+＝598, 600, Clパターン。 １.５モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝47.13％, H＝3.82％, N＝
9.48％；実測値：C＝47.07％, H＝3.66％, N＝9.24％。
【０１６０】 実施例１３ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジ
アミノ−イソキノリン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ
）−イル］−アミド Ａ．３−（３−アセトアミド−４−メチルフェニル）プロペン酸 ピリジン（２１０ml）中の３−アセトアミド−４−メチルベンズアルデヒド（
１４ｇ，７９ミリモル）の溶液に、ピペリジン（３.９ml，３９.４ミリモル）お
よびマロン酸（１５.２６ｇ，１４６.６ミリモル）を添加する。混合物を４時間
１００℃に加熱し、次に一夜室温で攪拌する。溶液を真空下に濃縮し、次に水で
稀釈する。冷１Ｎ ＨＣｌをpHが約４となるまでスラリーに添加する。固体の生
成物（１６.１７８ｇ，７３.８ミリモル）を収集し、大量の水で洗浄する。次に
標題化合物（１６.１７８ｇ，７３.８ミリモル）を一夜真空下Ｐ2Ｏ5上に乾燥し
、白色固体を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 12.30(bs, 1H), 9.30(bs, 1H), 7.65(s, 1H),
7.51(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.25(d, 1H), 6.42(d, 1H), 2.25(s, 3H), 2.09(s,
3H)。EI MS, [M＋H]+＝220。
【０１６１】 Ｂ．３−（３−アセチルアミノ−４−メチル−フェニル）−アクロイルアジド ０℃のアセトン（４５０ml）中の３−（３−アセトアミド−４−メチルフェニ
ル）プロペン酸（２０.１１ｇ，９１.７ミリモル）のスラリーにトリエチルアミ
ン（１２.８ml，９１.８ミリモル）を添加し、次に１０分間かけてエチルクロロ
ホルメート（１１.８ml，１２３ミリモル）を滴加する。得られた黄色のスラリ
ーを１.５時間メカニカルスターラーを用いて攪拌し、次に水（２５ml）中のア
ジ化ナトリウム（８.９４ｇ，１３８ミリモル）の溶液を温度が５℃未満に維持
されるようにゆっくり添加する。濃厚な混合物を１時間０℃で攪拌し，次にアイ
スバスを外し、反応混合物を室温に戻す。懸濁液を水（８００ml）に注ぎ込み、
次に濾過する。残存する固体を大量の水で洗浄し、一夜真空下Ｐ2Ｏ5上に乾燥し
、淡黄色の固体として生成物（２１.４０ｇ，８７.６ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.10(s, 1H), 6.71(d, 1H), 7.22(m, 2H), 6.95(
bs, 1H), 6.38(d, 1H), 2.29(s, 3H), 2.21(s, 3H)。EI MS, [M]+＝244。
【０１６２】 Ｃ．Ｎ−（７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イ
ル）−アセトアミド ２２０〜２４０℃のジフェニルエーテル（２５０ml）およびトリブチルアミン
（１１.９ml，４９.９ミリモル）の溶液にジフェニルエーテル中の３−（３−ア
セチルアミノ−４−メチル−フェニル）−アクロイルアジド（１２.２ｇ，４９.
９ミリモル）のスラリーを添加する。２時間後、黄色の溶液を室温に冷却し、ヘ
キサン（８００ml）上に注ぎ込む。茶色の固体が析出し、ＤＭＦ／ＭｅＯＨから
再結晶させることにより標題生成物（３.５６ｇ，１６.５ミリモル）が明黄色固
体として得られる。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 11.0(bs, 1H), 9.35(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.
89(s, 1H), 7.05(m, 1H), 6.45(d, 1H), 2.32(s, 3H), 2.12(s, 3H)。EI MS, [M
]+＝216。
【０１６３】 Ｄ．６−アミノ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン Ｎ−（７−メチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル
）−アセトアミド（０.３６６ｇ，１.６９ミリモル）および濃ＨＣｌ（０.５ml
）をＥｔＯＨ（０.８４ml）中で還流下に加熱する。６時間後、混合物を蒸発乾
固させ、次に水で稀釈し、pHが約１０となるまで１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化する
。水溶液を塩化メチレン（４×５０ml）で抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離を用いたカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、白色固体として標題化合物（０.２００ｇ，１.１５ミリモル）
を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.90(bs, 1H), 8.06(s, 1H), 6.90(m, 1H), 6.65
(s, 1H), 6.28(d, 1H), 4.05(bs, 2H), 2.20(s, 3H)。EI MS, [M]+＝174。
【０１６４】 Ｅ．１−クロロ−７−メチル−イソキノリン−６−イルアミン 出発物質として６−アミノ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用
いて実施例１、Part Ｅに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離を用いたカラム
クロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.05(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.30(d, 1H), 6.90(
s, 1H), 4.25(bs, 2H), 2.40(s, 3H)。EI MS, [M]+＝192, 194, Clパターン。
【０１６５】 Ｆ．ベンズヒドリリデン−（１−クロロ−７−メチル−イソキノリン−６−イル
）−アミン ０℃のＭｅＯＨ（５ml）中の１−クロロ−７−メチル−イソキノリン−６−イ
ルアミン（０.１ｇ，０.５２ミリモル）の溶液に、１分間ＨＣｌガスをバブリン
グし、次に溶媒を真空下に除去する。残存する白色固体を１,２−ジクロロエタ
ンで稀釈し、ベンゾフェノンイミン（０.１５ml，０.８９ミリモル）を添加する
。得られた懸濁液を４８時間還流下に加熱し、室温に冷却し、濃縮乾固させる。
粗製の物質をＣＨ2Ｃｌ2で稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄する
。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を溶離剤として
１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、
黄色の油状物として標題化合物（０.１５９ｇ，０.４５ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.05(m, 2H), 7.80(m, 2H), 7.45-7.55(m, 4H),
7.20-7.30(m, 3H), 7.10(m, 2H), 6.75(s, 1H), 2.50(s, 3H)。FAB MS, [M＋H]+ ＝357, 359, Clパターン。
【０１６６】 Ｇ．ベンズヒドリリデン−（７−ブロモメチル−１−クロロ−イソキノリン−６
−イル）−アミン 出発物質としてベンズヒドリリデン−（１−クロロ−７−メチル−イソキノリ
ン−６−イル）−アミンを用い、実施例１、Part Ｆに記載の通り標題化合物を
製造する。標題化合物は油状物として得られる。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.33(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.84(m, 2H), 7.41(
m, 4H), 7.32(m, 4H), 7.20(d, 1H), 6.66(s, 1H), 4.79(s, 2H)。FAB MS, [M＋
H]+＝435, 437, Cl, Brパターン。
【０１６７】 Ｈ．｛１−［６−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−１−クロロ−イソキノリン
−７−イルメチル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−カルバミン
酸ｔ−ブチルエステル ７−ブロモメチル−１−クロロイソキノリンの代わりにベンズヒドリリデン−
（７−ブロモメチル−１−クロロ−イソキノリン−６−イル）−アミンを用いて
実施例１、Part Ｈに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を１０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマ
トグラフィーで精製し、泡状の黄色の固体として生成物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.09(d, 1H), 8.01(s, 1H), 7.80(m, 2H), 7.20-
7.45(m, 9H), 6.70(s, 1H), 5.30(d, 1H), 4.65(AB, 2H), 4.21(m, 1H), 3.32(m
, 2H), 2.70(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.46(s, 9H)。FAB MS, [M＋H]+＝555, 557,
Clパターン。
【０１６８】 Ｉ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（６−アミノ−１−クロロ
−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル
］−アミド ｛１−［６−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−１−クロロ−イソキノリン−
７−イルメチル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−カルバミン酸
ｔ−ブチルエステルを実施例１、Part Ｉに記載の通り脱保護して塩酸３−（Ｓ
）−アミノ−１−（６−アミノ−１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）
−ピロリジン−２−オンとし、実施例１、Part Ｉに記載の通り７−メトキシナ
フタレン−２−スルホニルクロリドとカップリングさせる。抽出による後処理に
より得られた物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.34(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.93(s, 1H), 7.87(
d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.26(d, 1H), 7.25(s, 1H
), 6.77(s, 1H), 5.61(bs, 1H), 4.93(bs, 2H), 4.49(AB, 2H), 3.92(s, 3H), 3
.85(m, 1H), 3.20(m, 2H), 2.52(m, 1H), 2.05(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M
＋H]+＝511, 513, Clパターン。
【０１６９】 Ｊ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１,６
−ジアミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（
Ｓ）−イル］−アミド 出発物質として７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（６−アミノ
−１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−
（Ｓ）−イル］−アミドをもちいて実施例２に記載の通り標題化合物を製造する
。抽出による後処理は行なわない。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１
％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。
適切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 12.25(bs, 1H), 8.34-8.38(d, 2H), 8.24(d, 1
H), 7.95(d, 1H), 7.90-7.93(d, 2H), 7.68(dd, 1H), 7.53(d, 1H), 7.38(d, 1H
), 7.30(dd, 1H), 6.83(d, 1H), 6.78(s, 1H), 6.49(bs, 2H), 4.26(AB, 2H), 4
.20(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.06(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.60(m, 1H)。FAB MS,
[M＋H]+＝492。
【０１７０】 実施例１４ トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（
１,６−ジアミノ−イソキノリン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン
−３−（Ｓ）−イル］−アミド Ａ．６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（６−アミノ−
１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（
Ｓ）−イル］−アミド ｛１−［６−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−１−クロロ−イソキノリン−７
−イルメチル］−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル｝−カルバミン酸ｔ−
ブチルエステルを実施例１、Part Ｉに記載の通り脱保護し、塩酸３−（Ｓ）−
アミノ−１−（６−アミノ−１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピ
ロリジン−２−オンとし、実施例１、Part Ｋに記載の通り６−クロロ−ベンゾ[
ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリドとカップリングさせる。抽出による後
処理により得られた物質を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.05(d, 1H), 8.02(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.89(
s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.44(dd, 1H), 6.82(s, 1H), 5.40(d, 1H)
, 4.90(bs, 2H), 5.42(AB, 2H), 3.95(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.0
5(m, 1H)。 イオンスプレー MS, [M＋H]+＝521, 523, Clパターン。
【０１７１】 Ｂ．トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１
−（１,６−ジアミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｓ）−イル］−アミド 出発物質として６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（
６−アミノ−１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリ
ジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを用いて実施例２に記載の通り標題化合物を
製造する。抽出による後処理は行なわない。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ
（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬ
Ｃで精製する。適切な画分を凍結乾燥し、褐色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 12.05(bs, 1H), 8.70(d, 1H), 8.35(bs, 2H),
8.20(s, 1H), 8.00-8.05(m, 2H), 7.94(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.38(m, 1H), 6.
71-6.80(m, 2H), 6.51(bs, 2H), 4.30(m, 3H), 3.20(m, 2H), 2.15(m, 1H), 1.7
1(m, 1H)。 イオンスプレー MS, [M＋H]+＝502, 504, Clパターン。
【０１７２】 実施例１５ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ
キノリン７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミ
ド Ａ．７−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび５−メチル−１Ｈ−キノリン
−２−オン Synthesis 1975, 739に記載の操作法に従ってｍ−トルイジンおよびシンナモ
イルクロリドから標題化合物を製造する。得られた粗製の固体残存物をＥｔ2Ｏ
／ヘキサンで磨砕し、濾過し、ベージュ色の固体として７−メチル−１Ｈ−キノ
リン−２−オンの５−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンに対する比が１.５：
１の生成物異性体混合物を得る。メタノール中の分別結晶による精製を数回行な
ったが、２：１の比に上昇した異性体混合物が得られたのみであり、これを次の
工程に用いる。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 7.85(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.09(s, 1H), 7.0
1(d, 1H), 6.42(d, 1H), 2.38(s, 3H) 主要な異性体（７−メチル）について；
およびδ 8.03(d, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.17(s, 1H), 7.01(d, 1H), 6.51(d, 1H
), 2.50(s, 3H) 副次的な異性体（５−メチル）について：
【０１７３】 Ｂ．２−クロロ−７−メチル−キノリンおよび２−クロロ−５−メチル−キノリ
ン ７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに７−メチル−１Ｈ−キ
ノリン−２−オンおよび５−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの２：１混合物
を用いて実施例１、Part Ｅに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を５
％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、２−クロロ−７−メチル−キノリンおよび２
−クロロ−５−メチル−キノリンの２：１混合物をベージュ色の固体として得る
。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.02(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.39(
m, 1H), 7.30(d, 1H), 2.56(s, 3H) 主要な異性体（７−メチル）について；お
よびδ 8.25(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.39(m, 2H), 2.65(s, 3H)
副次的な異性体（５−メチル）について：
【０１７４】 Ｃ．７−ブロモメチル−２−クロロ−キノリンおよび５−ブロモメチル−２−ク
ロロ−キノリン １−クロロ−７−メチル−イソキノリンの代わりに２−クロロ−７−メチル−
キノリンおよび２−クロロ−５−メチル−キノリンの２：１混合物を用いて実施
例１、Part Ｆに記載の通り標題化合物を製造する。得られた異性体の粗製の混
合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で磨砕することにより部分的に精製し、ベージュ
色の固体として７−ブロモメチル−２−クロロ−キノリン（７.４ｇ，３８％）
を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.10(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.60(
d, 1H), 4.67(s, 2H)。
【０１７５】 Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中の分別再結晶により、濃縮濾液から５−ブ
ロモメチル−２−クロロ−キノリンおよび７−ブロモメチル−２−クロロ−キノ
リンの比率が２：１に上昇した混合物をベージュ色の固体（６.８ｇ）として単
離する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.43(d, 1H), 8.09(dd, 1H), 8.03(m, 1H), 7.68
(m, 1H), 7.50(d, 1H), 4.88(s, 2H) 主要な異性体（５−ブロモメチル）につい
て：
【０１７６】 Ｄ．［１−（２−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン
−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ７−ブロモメチル−１−クロロ−イソキノリンの代わりに７−ブロモメチル−
２−クロロ−キノリンを用いて実施例１、Part Ｈに記載の通り、（２−オキソ
ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから標題化
合物を製造する。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで磨砕し、濾過し、ベ
ージュ色の固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.10(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.46(
d, 1H), 7.40(d, 1H), 5.17(bs, 1H), 4.68(AB, 2H), 4.25(m, 1H), 3.26(m, 2H
), 2.64(m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.46(s, 9H)。
【０１７７】 Ｅ．塩酸７−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）
−２−クロロ−キノリン 出発物質として［１−（２−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキ
ソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて
実施例１、Part Ｉに記載の通り、標題化合物を製造する。標題化合物は白色固
体として得られる。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.75(bs, 2H), 8.47(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.
86(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.58(d, 1H), 4.69(AB, 2H), 4.15(m, 1H), 3.35(m,
2H), 2.43(m, 1H), 2.04(m, 1H)。
【０１７８】 Ｆ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−
７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド 塩酸７−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−
１−クロロイソキノリンの代わりに塩酸７−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ
ピロリジン−１−イルメチル）−２−クロロ−キノリン、および、実施例１、Pa
rt Ｊに記載の通り、製造した７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリ
ドを用いて実施例１、Part Ｋに記載の通り、ＣＨ3ＣＮの代わりにＣＨ2Ｃｌ2中
で標題化合物を製造する。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で磨砕し、
濾過し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.38(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.81(
d, 1H), 7.76(m, 3H), 7.38(d, 1H), 7.36(dd, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.25(m, 1H
), 5.44(s, 1H), 4.61(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.78(m, 1H), 3,23(m, 2H), 2.60
(m, 1H), 2.10(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝496, 498, Clパターン。 元素分析計算値：C＝60.54％, H＝4.47％, N＝8.47％, Cl＝7.15％；実測値：
C＝60.44％, H＝4.18％, N＝8.45％, Cl＝7.19％。
【０１７９】 Ｇ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−ア
ミノキノリン７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−
アミド 実施例２に記載の通り１２５℃で加熱することにより７−メトキシナフタレン
−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキ
ソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを標題化合物に変換する。粗生成物
を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜６０％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.
１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより部分的に精製し、適切な生
成物画分を真空下に濃縮し、濾過し、前述の通りＭｅＯＨで磨砕し、白色固体と
して標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.62(bs, 2H), 8.38(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.
25(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.55(s, 1
H), 7.43(s, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.27(d, 1H), 7.01(d, 1H), 4.50(AB, 2H), 4
.11(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.09(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.58(m, 1H), イオンス
プレー MS, [M＋H]+＝477。 元素分析計算値：C＝54.93％, H＝4.27％, N＝9.49％；実測値：C＝54.69％,
H＝4.24％, N＝9.30％。 分析用Chiralpak AS RP-HPLCにより測定したエナンチオマー純度は８１.９％e
eである。
【０１８０】 実施例１６ トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（
２−アミノキノリン７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イ
ル］−アミド Ａ．６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−
キノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−ア
ミド ７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドの代わりに実施例９、Part Ａ、ＢおよびＣにおいて製造した６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ス
ルホニルクロリドを用いて実施例１、Part Ｋに記載の通り、塩酸７−（３−（
Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−２−クロロ−キノリ
ンからＣＨ3ＣＮではなくＣＨ2Ｃｌ2中で標題化合物を製造する。粗生成物をＥ
ｔＯＡｃ／ヘキサンから磨砕し、ベージュ色の固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.77(d, 1H), 8.42(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.0
7(s, 1H), 8.04(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.52(dd, 1
H), 7.48(d, 1H), 4.55(AB, 2H), 4.28(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.18(m, 1H), 1.
71(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝506, 508, Clパターン。
【０１８１】 Ｂ．トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１
−（２−アミノキノリン７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）
−イル］−アミド 実施例２に記載の通り１２０℃で加熱することにより６−クロロ−ベンゾ[ｂ]
チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−７−イルメチル）
−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを標題化合物に変換する
。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ 2 Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生
成物画分を凍結乾燥して褐色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 500MHz)δ 8.73(d, 1H), 8.34(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.07(
s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 7.47(s, 1H)
, 7.31(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.53(AB, 2H), 4.22
(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.18(m, 1H), 1.72(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝487。
【０１８２】 実施例１７ トリフルオロ酢酸ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキ
ノリン７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−アミド Ａ．ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−７
−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドの代わりに実施例８、Part
Ａにおいて製造したベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリドを用いて
実施例１、Part Ｋに記載の通り、塩酸７−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ
ピロリジン−１−イルメチル）−２−クロロ−キノリンからＣＨ3ＣＮではなく
ＣＨ2Ｃｌ3中で標題化合物を製造する。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2から磨砕し、ベー
ジュ色の固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.08(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.88(m, 2H), 7.99(
d, 1H), 7.76(s, 1H), 7.49(m, 2H), 7.39(m, 2H), 5.62(s, 1H), 4.64(s, 2H),
3.95(m, 1H), 3.27(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.16(m, 1H)。
【０１８３】 Ｂ．トリフルオロ酢酸ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−アミ
ノキノリン７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−ア
ミド 実施例２に記載の通り１３０℃で加熱することによりベンゾ[ｂ]チオフェン−
２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ
ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを標題化合物に変換する。粗生成物を
１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％
ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍
結乾燥して褐色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 500MHz）δ 8.68(d, 1H), 8.35(d, 1H), 8.09(dd, 1H), 8.
06(s, 1H), 8.02(dd, 1H), 7.90(d, 1H), 7.52(m, 2H), 7.45(s, 1H), 7.32(d,
1H), 7.04(d, 1H), 4.53(AB, 2H), 4.22(m, 1H), 3.17(m, 2H), 2.18(m, 1H), 1
.72(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝453。
【０１８４】 実施例１８および１９ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ
キノリン７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチ
ルアミドおよび７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸メチル−［２−オキソ
−１−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−７−イルメチル）−ピロリ
ジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド Ａ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−
７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−メチルアミド 実施例１５、Part Ｆに記載の通り製造した７−メトキシナフタレン−２−ス
ルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリ
ジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド（０.４ｇ，０.８１ミリモル）をＤＭＦ（２
０ml）に溶解し、０℃に冷却する。この溶液にヨウ化メチル（０.２８ｇ，２.０
１ミリモル）および水素化ナトリウム（３４mg，０.８５ミリモル、鉱物油中６
０％分散液）を添加する。氷水バスを外し、混合物を３時間室温で攪拌する。得
られた溶液を分液漏斗に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１００ml）で稀釈する。有機層
を１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄する。次に有機相をＭｇＳＯ4
上に乾燥し、濾過し濃縮する。粗製の残存物を１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を
溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物（０.
３６ｇ，０.７１ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.44(s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.82(
dd, 1H), 7.78(m, 3H), 7.42(dd, 1H), 7.40(d, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.26(s, 1
H), 5.00(m, 1H), 4.62(AB, 2H), 3.94(s, 3H), 3.23(m, 2H), 2.84(s, 3H), 2.
33(m, 1H), 2.03(m, 1H)。
【０１８５】 Ｂ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−ア
ミノキノリン７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−
メチルアミドおよび７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸メチル−［２−オ
キソ−１−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−７−イルメチル）−ピ
ロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド 実施例２に記載の通り１２５℃で加熱することにより７−メトキシナフタレン
−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキ
ソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドを標題化合物に変換する。生
成物の粗製の混合物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、
適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体としてトリフルオロ酢酸７−メトキシ
ナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン７−イルメチル）−２
−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドを得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.42(s, 1H), 8.33(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.9
6(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.58(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.35(dd,
1H), 7.31(d, 1H), 7.02(d, 1H), 4.93(m, 1H), 4.51(AB, 2H), 3.89(s, 3H), 3
.18(m, 2H), 2.70(s, 3H), 2.02(m, 1H), 1.78(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M
＋H]+＝491。 １.８モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝52.79％, H＝4.84％, N＝
8.80％；実測値：C＝52.80％, H＝4.35％, N＝8.55％。
【０１８６】 副生成物として反応混合物から７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸メチ
ル−［２−オキソ−１−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−７−イル
メチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドも単離される。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.42(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.8
5(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.04(s, 1
H), 6.98(d, 1H), 6.45(d, 1H), 4.90(m, 1H), 4.40(AB, 2H), 3.89(s, 3H), 3.
15(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.01(m, 1H), 1.76(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M
＋H]+＝492。
【０１８７】 実施例２０ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ
キノリン５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミ
ド Ａ．［１−（２−クロロ−キノリン−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン
−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ７−ブロモメチル−１−クロロ−イソキノリンの代わりに実施例１５、Part
Ｃにおいて製造した５−ブロモメチル−２−クロロ−キノリンと７−ブロモメチ
ル−２−クロロ−キノリンの２：１混合物を用いて実施例１、Part Ｈに記載の
通り、（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチル
エステルから標題化合物を製造する。２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2中１％Ｍｅ
ＯＨを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ベージ
ュ色の固体として標題化合物を主生成物として得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.53(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.69(dd, 1H), 7.50
(d, 1H), 7.41(d, 1H), 5.59(d, 1H), 4.89(AB, 2H), 4.22(m, 1H), 3.19(m, 1H
), 3.12(m, 1H), 2.51(m, 1H), 1.86(m, 1H), 1.45(s, 9H)。
【０１８８】 Ｂ．塩酸５−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）
−２−クロロ−キノリン 出発物質として［１−（２−クロロ−キノリン−５−イルメチル）−２−オキ
ソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて
実施例１、Part Ｉに記載の通り、標題化合物を製造する。標題化合物を白色の
固体として得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.63(d, 1H), 8.59(bs, 3H), 7.94(d, 1H), 7.
81(m, 1H), 7.65(m, 2H), 4.89(s, 2H), 4.08(m, 1H), 3.24(m, 2H), 2.34(m, 1
H), 1.94(m, 1H)。
【０１８９】 Ｃ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−
５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド 塩酸７−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−
１−クロロ−イソキノリンの代わりの塩酸５−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキ
ソピロリジン−１−イルメチル）−２−クロロ−キノリンおよび実施例１、Part
Ｊに記載の通り製造した７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドを
用いて実施例１、Part Ｋに記載の通り、ＣＨ3ＣＮではなくＣＨ2Ｃｌ2中で標題
化合物を製造する。粗生成物を２５％ＥｔＯＡｃ／ ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とする
カラムクロマトグラフィーにより明黄色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.36(d, 1H), 8.33(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.91(
d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.66(m, 1H), 7.42(d, 1H), 7.35(d, 1H),
7.30(dd, 1H), 7.25(dd, 1H), 5.40(s, 1H), 4.82(AB, 2H), 3.94(s, 3H), 3.7
1(m, 1H), 3.12(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.50(m, 1H), 1.98(m, 1H)。EI MS, [M] + ＝495, 497, Clパターン。 元素分析計算値：C＝60.54％, H＝4.47％, N＝8.47％, Cl＝7.15％；実測値：
C＝59.79％, H＝4.70％, N＝7.88％, Cl＝7.21％。
【０１９０】 Ｄ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−ア
ミノキノリン−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
−アミド 実施例２に記載の通り１２５℃で加熱することにより７−メトキシナフタレン
−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−５−イルメチル）−２−オキ
ソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを標題化合物に変換する。粗生成物
を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１
％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより部分的に精製し、適切な生成
物画分を真空下に濃縮し、濾過し、ＭｅＯＨで磨砕し、次に１％ＭｅＯＨ／ＣＨ 2 Ｃｌ2〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィー
で更に精製し、淡黄色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.48(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.23(d, 1H), 8.0
3(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.72(m, 1H), 7.69(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.55(s, 1H
), 7.33(m, 2H), 7.07(d, 1H), 4.71(AB, 2H), 4.11(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.0
0(m, 2H), 1.94(m, 1H), 1.48(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝477。 ２.５モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝50.98％, H＝4.14％, N＝
8.38％；実測値：C＝50.96％, H＝4.14％, N＝8.38％。分析用Chiralpak AS RP-
HPLCにより測定したエナンチオマー純度は８４.５％eeであった。
【０１９１】 実施例２１および２２ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ
キノリン−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メ
チルアミドおよび７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸メチル−［２−オキ
ソ−１−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−５−イルメチル）−ピロ
リジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド Ａ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−
５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−メチルアミド 出発物質として７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ
−キノリン−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−
アミドを用いて実施例１８および１９、Part Ａに記載の通り、標題化合物を製
造する。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィー
により粗生成物を精製し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.42(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.91(
d, 1H), 7.78(m, 2H), 7.66(dd, 1H), 7.43(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.25(m, 2H)
, 4.92(m, 1H), 4.80(AB, 2H), 3.92(s, 3H), 3.08(m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.22
(m, 1H), 1.80(m, 1H)。
【０１９２】 Ｂ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−ア
ミノキノリン−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
−メチルアミドおよび７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸メチル−［２−
オキソ−１−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−５−イルメチル）−
ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド 実施例２に記載の通り１２０℃で加熱することにより７−メトキシナフタレン
−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−５−イルメチル）−２−オキ
ソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドを標題化合物に変換する。粗
生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ
（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成
物画分を凍結乾燥して白色固体としてトリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン
−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−５−イルメチル）−２−オキソ
ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドを得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.46(d, 1H), 8.39(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.96(
d, 1H), 7.70(m, 2H), 7.60(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.36(dd, 1H), 7.34(d, 1H)
, 7.06(d, 1H), 4.90(m, 1H), 4.71(AB, 2H), 3.89(s, 3H), 3.11(m, 1H), 3.00
(m, 1H), 2.63(s, 3H), 1.95(m, 1H), 1.68(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝491。
【０１９３】 副生成物として反応混合物から７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸メチ
ル−［２−オキソ−１−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−５−イル
メチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドも単離される。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.39(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.9
4(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42(m, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.25(d, 1
H), 7.05(d, 1H), 6.46(d, 1H), 4.88(m, 1H), 4.60(AB, 2H), 3.89(s, 3H), 3.
08(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.63(s, 3H), 1.96(m, 1H), 1.65(m, 1H)。FAB MS, [
M＋H]+＝492。
【０１９４】 実施例２３および２４ ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン６−イル
メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドおよび７−メト
キシナフタレン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（２−オキソ−１,２−ジ
ヒドロ−キノリン−６−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミ
ド Ａ．６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン Synthesis 1975, 739に記載の操作法に従ってｐ−トルイジンおよびシンナモ
イルクロリドから標題化合物を製造する。得られた粗生成物をＥｔ2Ｏ／ヘキサ
ンで磨砕し、濾過し、ベージュ色の固体として得られた標題化合物を次の工程に
用いる。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 11.60(bs, 1H), 7.82(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7
.30(d, 1H), 7.18(d, 1H), 6.45(d, 1H), 2.30(s, 3H)。
【０１９５】 Ｂ．２−クロロ−６−メチル−キノリン ７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに６−メチル−１Ｈ−キ
ノリン−２−オンを用いて実施例１、Part Ｅに記載の通り標題化合物を製造す
る。水性の後処理液の中和の間に粗生成物が析出し、固体を濾過して乾燥する。
粗生成物をＭｅＯＨから再結晶させ、ベージュ色の固体として標題化合物を得る
。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.02(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.58(
d, 1H), 7.33(d, 1H), 2.53(s, 3H)。
【０１９６】 Ｃ．６−ブロモメチル−２−クロロ−キノリン １−クロロ−７−メチル−イソキノリンの代わりに２−クロロ−６−メチル−
キノリンを使用して実施例１、Part Ｆに記載の通り、標題化合物を製造する。
得られた粗製の残存物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させてベージュ
色の固体として６−ブロモメチル−２−クロロ−キノリン７.４ｇ（３８％）を
得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.08(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.77(
dd, 1H), 7.40(d, 1H), 4.65(s, 2H)。EI MS, [M]+＝256, 258, Clパターン。
【０１９７】 Ｄ．［１−（２−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン
−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ７−ブロモメチル−１−クロロ−イソキノリンの代わりに６−ブロモメチル−
２−クロロ−キノリンを用いて実施例１、Part Ｈに記載の通り、（２−オキソ
ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから標題化
合物を製造する。粗生成物を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2
Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、ベージゅ色の固体
として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.08(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.61(
dd, 1H), 7.40(d, 1H), 5.23(bs, 1H), 4.67(AB, 2H), 4.25(m, 1H), 3.26(m, 2
H), 2.63(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.46(s, 9H)。
【０１９８】 Ｅ．塩酸６−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）
−２−クロロ−キノリン 出発物質として［１−（２−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−２−オキ
ソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて
実施例１、Part Ｉに記載の通り、標題化合物を製造する。標題化合物を白色固
体として得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.74(bs, 3H), 8.48(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.
95(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.60(d, 1H), 4.64(AB, 2H), 4.11(m, 1H), 3.35(m,
2H), 2.42(m, 1H), 2.09(m, 1H)。
【０１９９】 Ｆ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−
６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド 出発物質として塩酸６−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−
イルメチル）−２−クロロ−キノリンおよび７−メトキシナフタレン−２−スル
ホニルクロリドを用いて実施例１、Part Ｋに記載の通り、ＣＨ3ＣＮではなくＣ
Ｈ2Ｃｌ2中で標題化合物を製造する。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2で磨砕し、濾過し、
白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.36(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.91(
d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.60(s, 1H), 7.51(dd, 1H), 7.37(d, 1H
), 7.29(dd, 1H), 7.25(dd, 1H), 5.43(s, 1H), 4.58(AB, 2H), 3.94(s, 3H), 3
.76(m, 1H), 3.22(m, 2H), 2.59(m, 1H), 2.09(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝496,
498, Clパターン。 元素分析計算値：C＝60.54％, H＝4.47％, N＝8.47％, Cl＝7.15％；実測値：
C＝60.43％, H＝4.17％, N＝8.37％, Cl＝7.06％。
【０２００】 Ｇ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン６−
イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドおよび７−
メトキシナフタレン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（２−オキソ−１,２
−ジヒドロ−キノリン−６−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−
アミド 実施例２に記載の通り１３０℃で加熱して７−メトキシナフタレン−２−スル
ホン酸［１−（２−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドを標題化合物に変換する。生成物の粗製
の混合物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2
Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生
成物画分を真空下に濃縮し、次に５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラ
ムクロマトグラフィーにより更に精製し、褐色の固体として７−メトキシナフタ
レン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン６−イルメチル）−２−オキ
ソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドを得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.38(s, 1H), 8.23(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.9
3(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.38(d, 1H
), 7.32(dd, 1H), 7.25(d, 1H), 6.73(d, 1H), 6.43(bs, 2H), 4.37(AB, 2H), 4
.10(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.04(m, 2H), 1.96(m, 1H), 1.51(m, 1H)。FAB MS,
[M＋H]+＝477。 ０.６モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝61.58％, H＝5.22％, N＝
11.49％；実測値：C＝61.59％, H＝5.08％, N＝11.14％。 分析用Chiralpak AS RP-HPLCにより測定したエナンチオマー純度は８７.０％e
eであった。
【０２０１】 少量の副生成物として反応混合物から７−メトキシナフタレン−２−スルホン
酸［２−オキソ−１−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イルメ
チル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドも単離される。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 11.70(bs, 1H), 8.37(s, 1H), 8.21(d, 1H), 8.0
1(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.45(s, 1H
), 7.32(m, 2H), 7.25(m, 1H), 6.47(d, 1H), 4.35(s, 2H), 4.12(m, 1H), 3.89
(s, 3H), 3.06(m, 2H), 1.97(m, 1H), 1.53(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝478。
【０２０２】 実施例２５ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１Ｈ−ベン
ゾイミダゾル−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
−アミド Ａ．［１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル
］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ７−ブロモメチル−１−クロロ−イソキノリンの代わりに４−ニトロベンジル
ブロミドを用いて実施例１、Part Ｈに記載の通り、（２−オキソピロリジン−
３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから標題化合物を製造す
る。粗生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2 の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として標題化合
物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.20(d, 2H), 7.43(d, 2H), 5.18(bs, 1H), 4.58
(AB, 2H), 4.22(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.65(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.46(s, 9H
)。
【０２０３】 Ｂ．塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−ニトロベンジル）−ピロリジン−２−
オン 出発物質として［１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−
（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて実施例１、Part Ｉ
に記載の通り、標題化合物を製造する。標題化合物を白色固体として得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.65(bs, 3H), 8.22(d, 2H), 7.57(d, 2H), 4.
59(AB, 2H), 4.10(m, 1H), 3.32(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.03(m, 1H)。
【０２０４】 Ｃ．２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソ
ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アセトアミド 出発物質としての塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−ニトロベンジル）−ピ
ロリジン−２−オンおよび７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドの
代わりに無水トリフルオロ酢酸を用いて実施例１、Part Ｋに記載の通り、ＣＨ3 ＣＮではなくＣＨ2Ｃｌ2中で標題化合物を製造する。粗生成物を真空下に濃縮し
、そのまま次の工程に使用する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.24(d, 2H), 7.43(d, 2H), 7.25(bs, 1H), 4.60
(AB, 2H), 4.44(m, 1H), 3.35(m, 2H), 2.80(m, 1H), 2.01(m, 1H)。
【０２０５】 Ｄ．Ｎ−［１−（４−アセチルアミノ−３−ニトロベンジル）−２−オキソピロ
リジン−３−（Ｓ）−イル］−２,２,２−トリフルオロアセトアミド ＡｃＯＨ（１２ml）中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［１−（４−ニトロベ
ンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アセトアミド（０.７
５ｇ，２.２７ミリモル）の溶液に、無水酢酸（１ml）および触媒量の１０％Ｐ
ｄ／活性炭を添加する。不均質な混合物を７０psiの水素圧力下、Parr装置上で
室温で水素化する。４.５時間後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＣＨ2 Ｃｌ2次いでＭｅＯＨで洗浄する。粗生成物を真空下に濃縮し、残存物（ＨＯＡ
ｃ湿潤）として粗製のＮ−［１−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−２−オキ
ソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−２,２,２−トリフルオロアセトアミド１.
２ｇを得る。ＡｃＯＨ（１２ml）中の粗製のＮ−［１−（４−アセチルアミノ−
ベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−２,２,２−トリフル
オロアセトアミド（１.２ｇ，ＡｃＯＨ湿潤）の溶液を０℃に冷却し、無水酢酸
（１ml）を添加する。得られた混合物を触媒量のＮａＮＯ2で処理し、次いで発
煙ＨＮＯ3（３.８ml）を滴加する。反応混合物を１.５時間０℃で、次いで１.５
時間室温で攪拌する。０℃に再冷却し、氷／氷水の混合物を攪拌しながらゆっく
り添加する。混合物を水で更に稀釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出する。
合わせた有機層を水で２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し濃
縮する。粗生成物を２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2
Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、ベージュ色の固体
として標題化合物（０.６５ｇ，１.６７ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 10.27(s, 1H), 8.77(d, 1H), 8.08(s, 1H), 7.54
(m, 1H), 7.40(bs, 1H), 4.51(AB, 2H), 4.46(m, 1H), 3.34(m, 2H), 2.78(m, 1
H), 2.31(s, 3H), 1.98(m, 1H) ロータマーの混合物の主要な成分として。
【０２０６】 Ｅ．３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノ−３−ニトロベンジル）−ピロリジ
ン−２−オン ＥｔＯＨ（４ml）中のＮ−［１−（４−アセチルアミノ−３−ニトロベンジル
）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−２,２,２−トリフルオロアセ
トアミド（０.６５ｇ，１.６７ミリモル）の溶液に１Ｎ ＮａＯＨ溶液（６ml）
を添加する。黄色の混合物を３時間５０℃で加熱し、その間茶色の溶液が形成す
る。反応混合物を冷却し、真空下に濃縮する。粗製の残存物を水および１Ｎ Ｎ
ａＯＨ（１０ml）で稀釈し、水相をＣＨＣｌ3（４×５０ml）で抽出する。合わ
せた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の固体として得
られた標題化合物（０.２２ｇ、０.８８ミリモル）をそのまま次の工程に使用す
る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.98(s, 1H), 7.30(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 6.12
(bs, 2H), 4.36(AB, 2H), 3.67(m, 1H), 3.19(m, 2H), 2.43(m, 1H), 1.71(m, 1
H)。
【０２０７】 Ｆ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−３−ニトロ
ベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド 塩酸７−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−
１−クロロイソキノリンの代わりに３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノ−３
−ニトロベンジル）−ピロリジン−２−オンおよび実施例１、Part Ｊに記載の
通り製造した７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドを用いて実施例
１、Part Ｋに記載の通り、ＣＨ3ＣＮではなくＣＨ2Ｃｌ2中で標題化合物を製造
する。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し淡黄色の固体として標
題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.37(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.82(
d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.19(dd, 1H), 6.77(d,
1H), 6.12(bs, 2H), 5.38(bs, 1H), 4.30(AB, 2H), 3.94(s, 3H), 3.73(m, 1H),
3.18(m, 2H), 2.58(m, 1H), 2.05(m, 1H)。
【０２０８】 Ｇ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−
イル］−アミド ８８％ＨＣＯ2Ｈ（１５ml）中の７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［
１−（４−アミノ−３−ニトロベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）
−イル］−アミド（０.３８ｇ，０.８２ミリモル）の溶液に、触媒量の１０％Ｐ
ｄ／活性炭を添加する。不均質な混合物を１時間７０psiの水素圧力下、Parr装
置上で室温で水素化する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡおよ
びＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空下に濃縮する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／
Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶
離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し，白色固
体として標題化合物（０.１７ｇ，０.３０ミリモル）を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.38(bs, 1H), 8.38(s, 1H), 8.25(d, 1H), 8.
03(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.66(bs, 1H), 7.56(s,
1H), 7.35(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 4.48(AB, 2H), 4.09(m, 1H), 3.88(s, 3H),
3.06(m, 2H), 1.96(m, 1H), 1.53(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝451。 １.２モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝51.19％, H＝4.37％, N＝
9.55％；実測値：C＝51.19％, H＝3.95％, N＝9.36％。
【０２０９】 実施例２６ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−５−イルエチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル
］−アミド Ａ．Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ(Ｈ)−ＯＢｎ Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ−ＯＢｎ（１５ｇ，４６.４ミリモル）をＴＨＦ（５０ml
）に溶解し、−１０℃に冷却する。溶液をＮ−メチルモルホリン（４.９ｇ，４
８.７ミリモル）で処理し、５分間攪拌する。溶液にイソブチルクロロホルメー
ト（６.３ｇ，４６.４ミリモル）を滴加する。添加終了後、混合物を１分間攪拌
し、セライトパッドで濾過する。濾液を−１０℃に冷却する。この溶液に対し、
水（５０ml）に予め溶解しておいたナトリウムボロハイドライド（２.６３ｇ，
７０ミリモル）を添加する。得られた溶液を２分間攪拌する。溶液を分液漏斗に
注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（８００ml）で稀釈する。有機層を水および飽和ＮａＣｌ
で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。残存
物を−７８℃のＣＨ2Ｃｌ2（２５０ml）中のオキサリルクロリド（３０ml，６０
ミリモル、ＣＨ2Ｃｌ2中２Ｍ溶液）およびメチルスルホキシド（７.２５ｇ，９
２.８ミリモル）の溶液に添加する。混合物を４０分間−７８℃で攪拌し、次に
トリエチルアミン（１４ｇ，１４０ミリモル）を添加する。反応混合物を１時間
−７８℃で攪拌し、次に３０分間室温で攪拌する。溶液を２０％クエン酸／水（
２００ml）の溶液に注ぎ込む。得られた混合物を分液漏斗に注ぎ込み、層を分離
させる。有機相を水および飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上に乾
燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、油
状物として標題化合物（１２.０ｇ，３９ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 9.68(s, 1H), 7.32(m, 4H), 5.42(bs, 1H), 5.16
(s, 2H), 4.62(m, 2H), 3.05(ddd, 2H), 1.40(s, 9H)。
【０２１０】 Ｂ．｛１−［２−（４−ニトロフェニル）−エチル］−２−オキソピロリジン−
３−（Ｓ）−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル メタノール（５０ml）中に溶解したＢｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ(Ｈ)−ＯＢｎ（３.３
ｇ，１０.７ミリモル）の溶液に、４Åのモレキュラーシーブ、塩酸４−ニトロ
フェネチルアミン（４.３５ｇ，２１.５ミリモル）およびトリエチルアミン（２
.２５ｇ，２２.２ミリモル）を添加する。溶液を４５分間室温で攪拌し、次に混
合物をナトリウムシアノボロハイドライド（０.７２ｇ，１１.５ミリモル）で処
理する。反応混合物を１６時間室温で攪拌する。この後、１Ｎ ＮａＯＨ（１０m
l）ついで水（２５ml）を添加する。得られた混合物を３０分間攪拌し、次に真
空下に濃縮して少量とする。溶液をＥｔＯＡｃ（２５０ml）で稀釈し、セライト
パッドで濾過し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄する。溶液を分液ロートに注ぎ込み
、層を分離させる。水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣ
ｌ、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機相をＭｇ
ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物を５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体として標
題化合物（１.４６ｇ，４.１８ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.17(d, 2H), 7.39(d, 2H), 5.12(bs, 1H), 4.09
(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.25(m, 2H), 2.99(t, 2H), 2.62(m, 1H), 1.83(m, 1H)
, 1.44(s, 9H)。
【０２１１】 Ｃ．塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）−エチル］−
ピロリジン−２−オン 出発物質として｛１−［２−（４−ニトロフェニル）−エチル］−２−オキソ
ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて実
施例１、Part Ｉに記載の通り、標題化合物を製造する。標題化合物はベージュ
色の固体として得られる。 1H NMR（CDCl3／CD3OD, 300MHz）δ 8.77(bs, 1H), 8.72(bs, 1H), 8.16(d, 2
H), 7.45(d, 2H), 4.15(m, 1H), 3.59(t, 2H), 3.38(m, 2H), 2.98(t, 2H), 2.5
8(m, 1H), 2.37(m, 1H)。
【０２１２】 Ｄ．２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［２−（４−ニトロフェニル）−エチ
ル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アセトアミド 出発物質として塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）
−エチル］−ピロリジン−２−オンおよび７−メトキシナフタレン−２−スルホ
ニルクロリドの代わりに無水トリフルオロ酢酸を用いて実施例１、Part Ｋに記
載の通り、ＣＨ3ＣＮではなくＣＨ2Ｃｌ2中で標題化合物を製造する。粗生成物
を真空下に濃縮し、そのまま次の工程で使用する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.17(d, 2H), 8.15(bs, 1H), 7.39(d, 2H), 4.40
(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.34(m, 2H), 2.99(t, 2H), 2.68(m, 1H)
, 1.96(m, 1H)。
【０２１３】 Ｅ．Ｎ−｛１−［２−（４−アセチルアミノ−３−ニトロフェニル）−エチル］
−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−２,２,２−トリフルオロアセト
アミド 出発物質として２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［２−（４−ニトロフェ
ニル）−エチル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アセトアミド
を用い、実施例２５、Part Ｄに記載の通り、標題化合物を製造する。粗製の中
間体を真空下に濃縮し、残存物（ＨＯＡｃ湿潤）として得られたＮ−｛１−［２
−（４−アセチルアミノフェニル）−エチル］−２−オキソピロリジン−３−（
Ｓ）−イル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを直接ニトロ化工程に使用
する。硝酸反応混合物を室温に戻し、１８時間攪拌する。粗生成物を２５％Ｅｔ
ＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムク
ロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 10.24(s, 1H), 8.70(d, 1H), 7.98(bs, 1H), 7.4
0(d, 1H), 7.26(bs, 1H), 4.43(m, 1H), 3.58(m, 2H), 3.38(m, 2H), 2.94(m, 2
H), 2.66(m, 1H), 2.06(s, 3H), 1.98(m, 1H) ロータマーの混合物の主要な成分
として
【０２１４】 Ｆ．３−（Ｓ）−アミノ−１−［２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−エ
チル］−ピロリジン−２−オン 出発物質としてＮ−｛１−［２−（４−アセチルアミノ−３−ニトロフェニル
）−エチル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−２,２,２−トリフ
ルオロアセトアミドを用いて実施例２５、Part Ｆに記載の通り、標題化合物を
製造する。反応混合物を１８時間室温で攪拌する。同様の後処理の後、有機相を
真空下に濃縮し、黄色固体として得られた標題化合物をそのまま次の工程に使用
する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.90(s, 1H), 7.25(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.24(
bs, 1H), 3.48(m, 3H), 3.26(m, 2H), 2.77(t, 1H), 2.40(m, 1H), 2.25(bs, 3H
), 1.69(m, 1H)。
【０２１５】 Ｇ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［２−（４−アミノ−３−
ニトロフェニル）−エチル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−ア
ミド 塩酸７−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−
１−クロロ−イソキノリンの代わりに３−（Ｓ）−アミノ−１−［２−（４−ア
ミノ−３−ニトロフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンおよび実施例１
、Part Ｊに記載の通り製造した７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロ
リドを用いて実施例１、Part Ｋに記載の通り、ＣＨ3ＣＮではなくＣＨ2Ｃｌ2中
で標題化合物を製造する。同様の後処理の後、有機相を真空下に濃縮し、淡黄色
の固体として得られた標題化合物をそのまま次の工程に使用する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.36(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.77(
d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.22(s, 1H), 7.13(dd, 1H), 6.68(d, 1
H), 6.04(bs, 2H), 5.33(bs, 1H), 3.93(s, 3H), 3.68(m, 1H), 3.44(m, 2H), 3
.20(m, 2H), 2.68(t, 2H), 2.49(m, 1H), 1.98(m, 1H)。
【０２１６】 Ｈ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［２−（
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−エチル］−２−オキソピロリジン−３
−（Ｓ）−イル｝−アミド 実施例２５、Part Ｈに記載の通り、７−メトキシナフタレン−２−スルホン
酸｛１−［２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−エチル］−２−オキソピ
ロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドを標題化合物に変換する。粗生成物を１
０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％Ｔ
ＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結
乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.38(bs, 1H), 8.35(s, 1H), 8.13(d, 1H), 8.02
(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.55(s, 1H)
, 7.38(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 3.90(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.39(m, 2H), 3.11
(m, 2H), 2.88(t, 2H), 1.94(m, 1H), 1.47(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝465。 １.４モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝51.68％, H＝4.65％, N＝
9.27％；実測値：C＝51.68％, H＝4.25％, N＝8.93％。
【０２１７】 実施例２７ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸アセチル−［２−オ
キソ−１−（２−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−イルエチル）−ピロリジ
ン−３−（Ｓ）−イル］−アミド Ａ．１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン Tetrahedron 1993, 2885に記載の操作法にしたがって３−ピコリン−Ｎ−オキ
シドから標題化合物を製造する。得られた粗生成物をＥｔＯＨに溶解し、脱色用
炭素を添加する。混合物をＳｉＯ2ゲルの大型カラムに通し、ＥｔＯＨで溶離さ
せ、ベージュ色の固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 10.92(bs, 1H), 8.98(s, 1H), 8.31(d, 1H), 7.3
6(d, 1H), 7.32(d, 1H), 6.66(d, 1H)。
【０２１８】 Ｂ．ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル−酢酸ｔ−ブチルエステル ヨウ化メチルの代わりにｔ−ブチルブロモアセテートを用いて実施例１８およ
び１９、Part Ａに記載の通り、１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジンから標題化
合物を製造する。粗生成物を３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ2
Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物として標題
化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.93(s, 1H), 8.34(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.12(
d, 1H), 6.65(d, 1H), 4.75(s, 2H), 1.45(s, 9H)。
【０２１９】 Ｃ．ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル−酢酸 ０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）中のピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル−
酢酸ｔ−ブチルエステル（０.４４ｇ，１.８９ミリモル））の溶液に、トリフル
オロ酢酸（１ml）を添加する。１５分後、溶液を室温にもどし、１８時間攪拌す
る。反応混合物を真空下に濃縮し、次にトルエンと共沸させて残存物（過剰ＴＦ
Ａ湿潤）として得られた標題化合物０.５ｇをそのまま次の工程に用いる。 1H NMR（CDCl3＋CD3OD, 300MHz）δ 9.09(s, 1H), 8.34(d, 1H), 7.91(d, 1H)
, 7.71(d, 1H), 7.08(d, 1H), 5.18(s, 2H)。
【０２２０】 Ｄ．２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２−ピロロ［３,２
−ｃ］ピリジン−１−イル−アセチルアミノ）−酪酸メチルエステル ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル−酢酸（０.５０ｇ，１.８９ミリモ
ル）、２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−アミノ酪酸メチルエ
ステルトリフルオロアセテート（０.９３ｇ，２.４５ミリモル）、４−メチルモ
ルホリン（０.７５ｇ，７.４１ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（０.３６ｇ，２.６５ミリモル）をＤＭＦ（１１ml）に溶解し、得ら
れた混合物を０℃に冷却する。塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド（０.８０ｇ，４.１７ミリモル））を溶液に添加する。ア
イスバスを外し、反応混合物を室温で攪拌する。１８時間後、溶液をＮＨ4Ｃｌ
の飽和溶液で稀釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層をＨ2Ｏ、飽
和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上に乾燥し、
濾過し、真空下に濃縮する。粗生成物を３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、固体と
して標題化合物（０.３３ｇ，０.７８ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.95(s, 1H), 8.35(d, 1H), 7.34(m, 3H), 7.27(
m, 3H), 7.17(d, 1H), 6.73(d, 1H), 6.44(bs, 1H), 5.45(d, 1H), 4.93(s, 2H)
, 4.78(s, 2H), 4.08(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.67(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.03(
m, 1H), 1.58(m, 1H)。
【０２２１】 Ｅ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸アセチル−［２
−オキソ−１−（２−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−イルエチル）−ピロ
リジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ＴＨＦ（５ml）中の２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２
−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル−アセチルアミノ）−酪酸メチルエ
ステル（０.５１ｇ，１.２０ミリモル）の溶液に、ジボラン（５ml、０.５００
ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加する。得られた混合物を４時間室温で攪拌
し、次に真空下に濃縮する。残存物をＥｔＯＡｃ（１０ml）に懸濁し、Ｈ2Ｏ １
０滴、１Ｎ ＮａＯＨ ５滴で処理し、更にＮＨ4Ｃｌの飽和溶液でクエンチング
する。混合物を真空下に濃縮して約１／２の容量とし、ＥｔＯＡｃと１０％Ｎａ 2 ＣＯ3溶液との間に分配し、層を分離させる。水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合
わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下
に濃縮する。得られた粗生成物を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ＭｅＯＨ／
ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで部分的に精製し、［２
−オキソ−１−（２−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル）−ピ
ロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ベンジルエステルを得る。FAB MS
, [M+H]+＝379。ＭｅＯＨ（１０ml）およびＡｃＯＨ（３ml）中のこの粗製の［
２−オキソ−１−（２−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−イル−エチル）−
ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ベンジルエステルの溶液に、触
媒量の１０％Ｐｄ／活性炭を添加する。不均質な混合物を１８時間Ｈ2バルーン
下室温で攪拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨ（×３）で
洗浄する。粗生成物を真空下に濃縮し、トルエンと共沸し、残存物（過剰ＨＯＡ
ｃ湿潤）として酢酸３−（Ｓ）− アミノ−１−（２−ピロロ［３,２−Ｃ］ピ
リジン−１−イル−エチル）−ピロリジン−２−オンを得る。FAB MS, [M+H]+＝
245。塩酸７−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル
）−１−クロロ−イソキノリンの代わりに上記酢酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（
２−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル）−ピロリジン−２−オ
ンをそして実施例１、Part Ｊに記載の通り製造した７−メトキシナフタレン−
２−スルホニルクロリドを用いて実施例１、Part Ｋに記載の通り、ＣＨ3ＣＮで
はなくＣＨ2Ｃｌ2中で標題化合物を製造する。粗生成物を３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2
Ｃｌ2〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィー
により部分的に精製する。得られた残存物を更に、１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０
.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲ
Ｐ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して白色固体として標
題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.24(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.48(d, 1H), 8.2
0(d, 1H), 8.08(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.98(s, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.61(s, 1
H), 7.42(dd, 1H), 7.03(d, 1H), 4.87(m, 1H), 4.56(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.
63(m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.15(s, 3H), 2.04(m, 1H)。FAB MS, [
M＋H]+＝507。
【０２２２】 実施例２８ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ
−キナゾリン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル
］−メチルアミド Ａ．６−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 水素化ナトリウム（２.６ｇ，６５ミリモル，鉱物油中６０％分散液）を０℃
でジオキサン（１００ml）に添加する。溶液に、２−アミノ−５−メチル安息香
酸（７.６ｇ，５０ミリモル）次いで［３−（ジメチルアミノ）−２−アゾプロ
パ−２−エン−１−イリデン］ジメチルアンモニウムクロリド（９.９ｇ，６０
ミリモル）を添加する。添加後、溶液を還流下に加熱する。還流を１６時間継続
する。反応混合物を周囲温度に冷却し、メタノール（３ml）を添加し、次いでＡ
ｃＯＨ（１０ml）を添加する。次に溶液を３時間還流する。溶液を周囲温度に冷
却する。溶液を濃縮する。得られた固体を水（６０ml）で稀釈する。得られた溶
液のpHを７に調節する。溶液を濾過する。得られた固体を真空下に乾燥し、標題
化合物（６.０ｇ，３８ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.03(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.57(m, 2H), 2.41(
s, 3H)。EI MS, [M＋H]+＝507。
【０２２３】 Ｂ．４−クロロ−６−メチル−キナゾリン ６−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１.１ｇ，６.９ミリモル）をトル
エン（７０ml）中に溶解する。溶液にトリエチルアミン（１.８２ｇ，１８ミリ
モル）およびＰ(Ｏ)Ｃｌ3（１.０６ｇ，６.９ミリモル）を添加する。溶液を還
流下に加熱する。３時間後、溶液を水（１００ml）に注ぎ込む。溶液をＥｔＯＡ
ｃ（２００ml）で稀釈する。層を分離させる。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ3（
水性）および飽和ＮａＣｌ（水性）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し
、濾過し、濃縮する。油状物として標題化合物（０.７５ｇ，４.２ミリモル）を
得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.98(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.82(
d, 1H), 2.62(s, 3H)。
【０２２４】 Ｃ．６−ブロモメチル−４−クロロ−キナゾリン ４−クロロ−６−メチル−キナゾリンと１−クロロ−７−メチルイソキノリン
を置き換え、実施例１、Part Ｆに記載の通り、標題化合物を製造する。粗生成
物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離による
カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 9.08(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.00(dd, 2H), 4.68
(s, 2H)。
【０２２５】 Ｄ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸（２−オキソピロリジン−３−（
Ｓ）−イル）−アミド ０℃のトリフルオロ酢酸／ＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）の溶液に、実施例１、Part
Ｇに記載の通り製造した（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバ
ミン酸ｔ−ブチルエステル（０.４ｇ，２ミリモル）を添加する。得られた溶液
を周囲温度に戻し、１２時間攪拌する。次に溶液を濃縮する。得られた油状物を
トルエンから再濃縮する。次に油状物をＣＨ3ＣＮ（６ml）に溶解する。この溶
液にＣＨ2Ｃｌ2（６ml）を添加する。得られた溶液を０℃に冷却し、トリエチル
アミン（０.６７ｇ，６.６ミリモル）次いで実施例１、Part Ｊに記載の通り製
造した７−メトキシナフタレンスルホニルクロリド（０.６４ｇ，２.５ミリモル
）を添加する。溶液を６時間攪拌する。その後溶液を濃縮する。得られた粗製の
固体をＥｔＯＡｃで磨砕する。次に粗製の固体を更に２.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで
精製し、白色泡状物として標題化合物(０.４０ｇ，１.２５ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.35(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.28(
m, 2H), 5.65(bs, 1H), 5.34(bs, 1H), 3.94(s, 3H), 3.67(m, 1H), 3.32(m, 2H
), 2.62(m, 1H), 2.21(m, 1H)。
【０２２６】 Ｅ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸メチル−（２−オキソピロリジン
−３−（Ｓ）−イル）−アミド ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ
）−イル）−アミドと７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−ク
ロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−
イル］−アミドを置き換え、実施例６、Part Ａに記載の通り、標題化合物を製
造する。粗生成物を４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2
Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標
題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.39(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.76(m, 2H), 7.28(
m, 2H), 6.42(bs, 1H), 4.82(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.32(m, 2H), 2.80(s, 3H)
, 2.31(m, 1H), 2.05(m, 1H)。
【０２２７】 Ｆ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−キナゾリン
−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミ
ド ０℃のＴＨＦ（７ml）中の７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸メチル−
（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−アミド（０.３５ｇ，１.０４ミ
リモル）の溶液に、ＬｉＮ(ＳｉＭｅ3)2（１ml，１ミリモル，ＴＨＦ中１Ｍ溶液
）を添加する。溶液を４０分間０℃で攪拌する。その後、６−ブロモメチル−４
−クロロ−キナゾリン（０.２４ｇ，０.９４ミリモル）を添加する。得られた溶
液を４時間攪拌する。ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液を添加することにより反応混合物をク
エンチングする。溶液をＥｔＯＡｃおよび水で稀釈する。層を分離させる。有機
層を水および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮す
る。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2 の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合
物（０.２５ｇ，０.４９ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 9.03(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.03(m, 2H), 7.89(
d, 1H), 7.81(m, 3H), 7.28(m, 2H), 5.00(m, 1H), 4.75(AB, 1H), 4.50(AB, 1H
), 3.92(s, 3H), 3.22(m, 2H), 2.87(s, 3H), 2.38(m, 1H), 2.03(m, 1H)。FAB
MS, [M＋H]+＝511。
【０２２８】 Ｇ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−ア
ミノ−キナゾリン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−
イル］−メチルアミド ＥｔＯＨ（１０ml）に懸濁した７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１
−（４−クロロ−キナゾリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−
（Ｓ）−イル］−メチルアミド（０.０５ｇ，０.１ミリモル）にトリエチルアミ
ン（０.０２ｇ，０.２ミリモル）および酢酸アンモニウム（０.０８ｇ，１ミリ
モル）を添加する。反応混合物を８０℃に加熱する。溶液を濃縮する。残存物を
１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％
ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適当な生成物画分を凍
結乾燥させて白色固体として標題化合物（０.０３ｇ，０.０５ミリモル）を得る
。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.78(bs, 2H), 8.78(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.
11(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.68(m, 2H), 7.56(s, 1
H), 7.49(s, 1H), 7.32(dd, 1H), 4.93(m, 1H), 4.50(AB, 2H), 3.82(s, 3H), 3
.15(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.02(m, 1H), 1.78(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝492
。
【０２２９】 実施例２９ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ
−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｓ）−イル］アミド Ａ．２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルエステル ＤＭＦ（２５ml）中のメチルシアノアセテート（１９.８ｇ，２００ミリモル
）の溶液に、トリエチルアミン（１０.９ｇ，１０８ミリモル）を添加する。溶
液にイオウ（６.４ｇ，２００ミリモル）を添加する。溶液を６０℃に加熱する
。２０分かけてプロピオンアルデヒド（１１.６ｇ，２００ミリモル）を滴加す
る。添加後、溶液を１時間かけて周囲温度に戻す。溶液を１６時間攪拌する。反
応混合物を水（３００ml）に注ぎ込む。得られた溶液をＥｔ2Ｏ（２×２００ml
）で抽出する。合わせたＥｔ2Ｏ抽出液を水および飽和ＮａＣｌ（水性）で洗浄
する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた粗生成物を
ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2から再結晶させ黄色固体として標題化合物（１３.７ｇ，
８０ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 6.58(s, 1H), 5.78(bs, 2H), 3.78(s, 3H), 2.28
(s, 3H)。
【０２３０】 Ｂ．２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸 ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＨＦ（４００ml，１：１：１）中の２−アミノ−５−メ
チルチオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（１３.７ｍｇ，８０ミリモル
）の溶液にＬｉＯＨ Ｈ2Ｏ(１６ｇ，４００ミリモル)を添加する。溶液を５０℃
に加熱する。４時間後、溶液を濃縮する。得られた残存物を水に溶解する。溶液
のpHを１Ｎ ＨＣｌで５〜６に合わせる。沈殿を濾取し、少量の水で洗浄し、真
空下に乾燥する。黄色固体として標題化合物（１２ｇ，７６ミリモル）を得る。 EI MS, [M]+＝157。
【０２３１】 Ｃ．６−メチル−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−オール ２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸と２−アミノ−５−メチ
ル安息香酸とを置き換え、実施例２８、Part Ａに記載の通り標題化合物を製造
する。粗生成物を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配
溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物を得る。 EI MS, [M]+＝165。
【０２３２】 Ｄ．４−クロロ−６−メチル−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン ６−メチル−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−オールと６−メチル−３
Ｈ−キナゾリン−４−オンとを置き換え、実施例２８、Part Ｂに記載の通り標
題化合物を製造する。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾
配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物を得る
。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.84(s, 1H), 7.42(s, 1H), 2.68(s, 3H)。
【０２３３】 Ｅ．６−ブロモメチル−４−クロロ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン ４−クロロ−６−メチル−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジンと１−クロロ−７
−メチルイソキノリンとを置き換え、実施例１、Part Ｆに記載の通り標題化合
物を製造する。粗生成物を７０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン〜１００％ＣＨ2Ｃｌ2の
勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標題化
合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.84(s, 1H), 7.42(s, 1H), 4.72(s, 2H)。
【０２３４】 Ｆ．［１−（４−クロロ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）
−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステ
ル ６−ブロモメチル−４−クロロ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジンと７−ブロ
モメチル−１−クロロイソキノリンとを置き換え、実施例１、Part Ｈに記載の
通り標題化合物を製造する。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜３０％
ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、
白色泡状物として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.80(s, 1H), 7.31(s, 1H), 5.15(bs, 1H), 4.75
(AB, 2H), 4.18(m, 1H), 3.36(m, 2H), 2.62(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.42(s, 9H
)。
【０２３５】 Ｇ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−チエノ［２
,３−ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ
）−イル］アミド ［１−（４−クロロ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−
２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
と［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルとを置き換え、実施
例１、Part Ｉに記載の通り標題化合物を製造する。次に得られた生成物を実施
例１、Part Ｋに記載の通り直接使用する。粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2〜４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.80(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.76(
m, 2H), 7.24(m, 3H), 5.51(bs, 1H), 4.68(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.78(m, 1H)
, 3.32(m, 2H), 2.62(m, 1H), 2.12(m, 1H)。
【０２３６】 Ｈ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−ア
ミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オキソピロ
リジン−３−（Ｓ）−イル］アミド ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−チエノ［２,
３−ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）
−イル］アミドと７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ
−キナゾリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
メチルアミドとを置き換え、実施例２８、Part Ｇに記載の通り標題化合物を製
造する。残存物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ
／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切
な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.33(m, 2H), 8.21(d, 1H), 8.02(m, 2H), 7.9
1(d, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.52(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.30(dd, 1H), 4.58(AB,
2H), 4.05(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.17(m, 2H), 1.98(m, 1H), 1.55(m, 1H)。F
AB MS, [M＋H]+＝484。
【０２３７】 実施例３０ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［２−（６−アミノ
−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｓ）−イル］アミド Ａ．４−クロロ−７−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ７−メチル−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−オールと６−メチル−３
Ｈ−キナゾリン−４−オンとを置き換え、実施例２８、Part Ｂに記載の通り標
題化合物を製造する。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の
勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物を得
る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 9.02(s, 1H), 7.68(s, 1H), 2.51(s, 3H)。
【０２３８】 Ｂ．７−ブロモメチル−４−クロロ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン ４−クロロ−７−メチル−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジンと１−クロロ−７
−メチルイソキノリンとを置き換え、実施例１、Part Ｆに記載の通り標題化合
物を製造する。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題
化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 9.04(s, 1H), 8.08(s, 1H), 4.77(s, 2H)。
【０２３９】 Ｃ．［１−（４−クロロ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）
−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステ
ル ７−ブロモメチル−４−クロロ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジンと７−ブロ
モメチル−１−クロロイソキノリンとを置き換え、実施例１、Part Ｈに記載の
通り標題化合物を製造する。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜３０％
ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、
白色泡状物として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.95(s, 1H), 8.06(s, 1H), 5.18(bs, 1H), 4.76
(AB, 2H), 4.13(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.37(m, 1H), 2.64(m, 1H), 1.92(m, 1H
), 1.42(s, 9H)。
【０２４０】 Ｄ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−チエノ［３
,２−ｄ］ピリミジン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ
）−イル］アミド ［１−（４−クロロ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−
２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
と［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルとを置き換え、実施
例１、Part Ｉに記載の通り標題化合物を製造する。次に得られた生成物を実施
例１、Part Ｋに記載の通り直接使用する。粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2〜４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.92(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.86(
d, 1H), 7.74(m, 2H), 7.28(d, 1H), 7.19(d, 1H), 5.64(bs, 1H), 4.71(AB, 2H
), 3.93(s, 3H), 3.72(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.32(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.05
(m, 1H)。
【０２４１】 Ｅ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［２−（４−ア
ミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル−メチル）−２−オキソピロ
リジン−３−（Ｓ）−イル］アミド ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−チエノ［３,
２−ｄ］ピリミジン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）
−イル］アミドと７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ
−キナゾリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
メチルアミドとを置き換え、実施例２８、Part Ｇに記載の通り標題化合物を製
造する。残存物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ
／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切
な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.55(s, 1H), 8.35(bs, 3H), 8.14(d, 1H), 8.
00(m, 2H), 7.93(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.32(dd, 1H), 4.49(AB,
2H), 4.09(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.18(m, 2H), 1.96(m, 1H), 1.54(m, 1H)。F
AB MS, [M＋H]+＝483。 １.５モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝44.75％, H＝3.83％, N＝
10.44％；実測値：C＝44.75％, H＝3.77％, N＝11.12％。
【０２４２】 実施例３１ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（７−アミノ
−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン
−３−（Ｓ）−イル］アミド Ａ．３−ブロモメチル−７−クロロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン ７−クロロ−３−メチル−チエノ［２,３−ｃ］ピリジンと１−クロロ−７−
メチルイソキノリンを置き換え、実施例１、Part Ｆに記載の通り標題化合物を
製造する。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合
物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.38(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.71(d, 1H), 4.72(
s, 2H)。
【０２４３】 Ｂ．［１−（７−クロロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−
２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ３−ブロモメチル−７−クロロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジンと７−ブロモ
メチル−１−クロロイソキノリンとを置き換え、実施例１、Part Ｈに記載の通
り標題化合物を製造する。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜４０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白
色泡状物として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.28(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.64(s, 1H), 5.18(
bs, 1H), 4.68(AB, 2H), 4.17(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.54(m, 1H), 1.86(m, 1H
), 1.42(s, 9H)。
【０２４４】 Ｃ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（７−クロロ−チエノ［２
,３−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）
−イル］アミド ［１−（７−クロロ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−２
−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルと
［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン
−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルとを置き換え、実施例
１、Part Ｉに記載の通り標題化合物を製造する。次に得られた生成物を実施例
１、Part Ｋに記載の通り直接使用する。粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2〜４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.33(s, 1H), 8.30(d, 1H), 8.16(d, 1H), 8.0
7(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.51(d, 1H
), 7.28(dd, 1H), 4.58(AB, 2H), 4.08(m, 1H), 3.88(s, 2H), 1.89(m, 1H), 1.
48(m, 1H)。
【０２４５】 Ｄ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（７−ア
ミノ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリ
ジン−３−（Ｓ）−イル］アミド ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（７−クロロ−チエノ［２,
３−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−
イル］アミドと７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−
キナゾリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メ
チルアミドとを置き換え、実施例２８、Part Ｇに記載の通り標題化合物を製造
する。残存物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／
Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な
生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.90(bs, 3H), 8.34(s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.
90(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.34(m, 3H), 7.23(dd,
1H), 4.64(AB, 2H), 4.08(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.09(m, 2H), 2.11(m, 1H), 1
.60(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝483。
【０２４６】 実施例３２ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（７−ヒドロ
キシ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリ
ジン−３−（Ｓ）−イル］アミド Ａ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（７−ヒ
ドロキシ−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピ
ロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（７−クロロ−チエノ［２,
３−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−
イル］アミドと７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−
キナゾリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ア
ミドとを置き換え、実施例２８、Part Ｇに記載の通り標題化合物を製造する。
残存物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ
（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成
物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.36(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.9
2(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.28(m, 3H), 6.62(d, 1H
), 4.42(AB, 2H), 4.00(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.04(m, 2H), 1.89(m, 1H), 1.4
4(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝484。
【０２４７】 実施例３３ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ
−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン
−３−（Ｓ）−イル］アミド Ａ．３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−アクリル酸メチルエステル ＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）中の５−メチル−チオフェン−２−カルボキシアルデ
ヒド（５ｇ，４０ミリモル）にメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテ
ート（１３.３ｇ，４０ミリモル）を添加する。溶液を７２時間攪拌する。その
後溶液を濃縮する。残存物をＥｔ2Ｏ中のスラリーとする。溶液をセライトベッ
ドを通して濾過する。収集した液を濃縮する。残存物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィー
で精製し、油状物として標題化合物（４.５ｇ，２５ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.69(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.11(
d, 1H), 3.79(s, 3H), 2.49(s, 3H)。
【０２４８】 Ｂ．３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−アクリル酸 ３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−アクリル酸メチルエステルと２
−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルとを置き換え
、実施例２８、Part Ｂに記載の通り標題化合物を製造する。濾過することによ
り白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.58(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.82(d, 1H), 5.98(
d, 1H), 2.46(s, 3H)。
【０２４９】 Ｃ．２−メチル−５Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−４−オン ３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−アクリル酸と３−ｐ−トリル−
アクリル酸とを置き換え、実施例１、Part Ａに記載の通り標題化合物を製造す
る。次に生成物を実施例１、Part Ｂ、ＣおよびＤに記載の通り処理する。粗生
成物を１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 11.72(bs, 1H), 7.31(s, 1H), 7.18(d, 1H), 6.6
8(d, 1H), 2.58(s, 3H)。EI MS, [M]+＝165。
【０２５０】 Ｄ．４−クロロ−２−メチル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン ２−メチル−５Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−４−オンと７−メチル−
２Ｈ−イソキノリン−１−オンとを置き換え、実施例１、Part Ｅに記載の通り
標題化合物を製造する。粗生成物を７０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン〜１００％ＣＨ 2 Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標
題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.13(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.16(d, 1H), 2.61(
s, 3H)。
【０２５１】 Ｅ．２−ブロモメチル−４−クロロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン ４−クロロ−２−メチル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジンと１−クロロ−７−
メチルイソキノリンとを置き換え、実施例１、Part Ｆに記載の通り標題化合物
を製造する。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化
合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.21(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.49(s, 1H), 4.80(
s, 2H)。
【０２５２】 Ｆ．［１−（４−クロロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−
２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ２−ブロモメチル−４−クロロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジンと７−ブロモ
メチル−１−クロロイソキノリンとを置き換え、実施例１、Part Ｈに記載の通
り標題化合物を製造する。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜３０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白
色泡状物として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.22(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.39(s, 1H), 5.13(
bs, 1H), 4.78(AB, 2H), 4.21(m, 1H), 3.33(m, 2H), 2.62(m, 1H), 1.90(m, 1H
), 1.42(s, 9H)。
【０２５３】 Ｇ．塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−クロロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジ
ン−２−イル−メチル）−ピロリジン−２−オン １−（４−クロロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−
オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルと［１
−（１−クロロイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−
（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルとを置き換え、実施例１、Pa
rt Ｉに記載の通り標題化合物を製造する。白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.50(bs, 3H), 8.22(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.
51(s, 1H), 4.81(AB, 2H), 4.04(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.31(m, 1H), 1.96(m,
1H)。
【０２５４】 Ｈ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−チエノ［３
,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）
−イル］アミド ３−アミノ−１−（４−クロロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメ
チル）−ピロリジン−２−オンと塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−クロロイ
ソキノリン−７−イルメチル）−ピロリジン−２−オンとを置き換え、実施例１
、Part Ｋに記載の通り標題化合物を製造する。白色固体として標題化合物を得
る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.36(s, 1H), 8.28(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.0
2(m, 2H), 7.91(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.42(s, 1H), 7.29(dd, 1
H), 4.66(AB, 2H), 4.10(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.14(m, 2H), 1.97(m, 1H), 1.
58(m, 1H)。
【０２５５】 Ｉ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−ア
ミノ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリ
ジン−３−（Ｓ）−イル］アミド ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−チエノ［３,
２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−
イル］アミドと７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−
イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
−アミドとを置き換え、実施例１、Part Ｌに記載の通り標題化合物を製造する
。次に得られた生成物を実施例１、Part Ｍに記載の通り処理する。残存物を１
０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％Ｔ
ＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結
乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.58(bs, 3H), 8.32(s, 1H), 8.26(d, 1H), 8.
02(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.69(m, 2H), 7.49(dd, 1H), 7.28(dd,
1H), 4.62(AB, 2H), 4.02(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.13(m, 2H), 1.96(m, 1H),
1.58(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝483。
【０２５６】 実施例３４ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−ヒドロ
キシ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリ
ジン−３−（Ｓ）−イル］アミド Ａ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−ヒ
ドロキシ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピ
ロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−チエノ［３,
２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−
イル］アミドと７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−
イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
−アミドとを置き換え、実施例１、Part Ｌに記載の通り標題化合物を製造する
。次に得られた生成物を実施例１、Part Ｍに記載の通り処理する。残存物を１
０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％Ｔ
ＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結
乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 11.32(bs, 1H), 8.33(s, 1H), 8.20(d, 1H), 8
.02(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.46(s, 1H), 7.30(m,
2H), 7.19(m, 1H), 6.71(d, 1H), 4.52(AB, 2H), 4.06(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3
.10(m, 2H), 1.90(m, 1H), 1.50(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝484。
【０２５７】 実施例３５ トリフルオロ酢酸ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ
−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン
−３−（Ｓ）−イル］アミド Ａ．ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−チエノ［３
,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）
−イル］アミド ３−アミノ−１−（４−クロロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメ
チル）−ピロリジン−２−オンと塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−クロロ−
イソキノリン−７−イルメチル）−ピロリジン−２−オンとそしてベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−スルホニルクロリドと７−メトキシナフタレン−２−スルホニ
ルクロリドを置き換え、実施例１、Part Ｋに記載の通り標題化合物を製造する
。白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.21(d, 1H), 7.96(s, 1H), 7.90(m, 2H), 7.64(
d, 1H), 7.49(m, 2H), 7.39(s, 1H), 5.58(bs, 1H), 4.76(s, 2H), 3.97(m, 1H)
, 3.38(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.18(m, 1H)。
【０２５８】 Ｃ．トリフルオロ酢酸ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−ア
ミノ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリ
ジン−３−（Ｓ）−イル］アミド ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−チエノ［３,
２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−
イル］アミドと７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−
イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
−アミドとを置き換え、実施例１、Part Ｌに記載の通り標題化合物を製造する
。次に得られた生成物を実施例１、Part Ｍに記載の通り処理する。残存物を１
０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％Ｔ
ＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結
乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.70(d, 1H), 8.55(bs, 2H), 8.07(m, 3H), 7.
78(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.49(m, 3H), 4.66(AB, 2H), 4.16(m, 1H), 3.24(m,
2H), 2.12(m, 1H), 1.72(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝459。
【０２５９】 実施例３６ トリフルオロ酢酸５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−
（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（
Ｓ）−イル］−アミド Ａ．４−チオフェン−２−イル−ピリジン コンデンサー、蓋付きのジエチルエーテル（７０ml）中のマグネシウム（２ｇ
， ８２.３ミリモル）の入った炎熱真空乾燥した三首丸底フラスコに２−ブロ
モチオフェン（７.６ml，７８.５ミリモル）を添加する。得られた灰色の溶液を
１.５時間還流下に攪拌する。この間以下の方法で塩酸４−ブロモピリジンを遊
離の塩基に変換する。塩酸４−ブロモピリジン（１５.３ｇ，７８.７ミリモル）
を水（１００ml）に溶解し、アイスバスで冷却する。１当量の１Ｎ ＮａＯＨ（
約１００ml）をpHが〜５.６になるまで滴加する。氷冷した水性溶液をヘキサン
（３×１５０ml）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過する
。アイスバスで冷却しながら約３０mlの容量になるまでヘキサンを真空下（１１
mmHg）除去する。得られた無色透明な液体をＮ2下ＴＨＦ（１５０ml）で希釈す
る。次にグリニャール試薬を室温に冷却し、カニューレを介してＴＨＦ中のＮｉ
Ｃｌ2ｄｐｐｐ（０.５４ｇ，１ミリモル）および４−ブロモピリジンの溶液に添
加する。得られた暗色の溶液を一夜還流する。次に反応混合物に飽和ＮＨ4Ｃｌ
溶液を注ぎ込み、ジエチルエーテル（３×２００ml）で抽出する。合わせたエー
テル層を２Ｎ ＨＣｌ（３００ml）で酸性化し、水層をジエチルエーテルで洗浄
する。次に水層をアイスバスで冷却し、重炭酸ナトリウムで中和する。水層を酢
酸エチル（３×２００ml）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、
濾過し、濃縮し、茶色固体を得る。粗製の固体を熱ヘキサンに溶解し、不溶の黒
色固体から黄色溶液を分離する。ヘキサン溶液を濃縮し、上記操作法を繰り返す
。ヘキサン溶液を冷却することにより、黄色固体沈殿物が形成する。黄色固体を
収集し、標題化合物（８.９９ｇ，５５.８ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.60(d, 2H), 7.51(m, 1H), 7.49(d, 2H), 7.42(
dd, 1H), 7.14(dd, 1H)。EI MS, [M]+＝161。
【０２６０】 Ｂ．５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリド −７８℃のＴＨＦ（１３７ml）中の４−チオフェン−２−イル−ピリジン（３
.３３ｇ，２０.７ミリモル）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５Ｍ溶液８.
７ml，２１.７ミリモル）を添加する。１５分間攪拌後、３０分間溶液にＳＯ2ガ
スをバブリングする。次に溶液を加温して室温に戻し一夜攪拌する。溶液を濃縮
乾固し、得られた固体をヘキサン（１００ml）に懸濁する。氷冷した溶液にスル
フリルクロリド（１.７ml，２１.７ミリモル）を添加する。アイスバスを除去し
、懸濁液を２時間攪拌する。次に混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルで希釈し、飽
和ＮａＨＣＯ3（水性）、水および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥
し、濾過し、濃縮し、標題生成物（３.３９ｇ，１３.１ミリモル）として得られ
た黄色固体をさらに精製することなく次工程に使用する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.75(d, 2H), 8.60(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.51(
d, 2H)。EI, [M]+＝259, 261, Clパターン。
【０２６１】 Ｃ．５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ
−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル
］−アミド ５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリドをピリジン（
２ml）中の塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イ
ルメチル）−ピロリジン−２−オン（０.１２ｇ，０.３８ミルモル）の溶液に添
加する。得られた混合物を一夜攪拌し、濃縮乾固する。残存物を塩化メチレンで
稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾
燥し、濾過し、濃縮して１０５mgの粗製の固体を得る。粗生成物を５％ＭｅＯＨ
／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体とし
て標題化合物（０.０２６ｇ，０.０５２ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.67(d, 2H), 8.30(d, 1H), 8.14(s, 1H), 7.83(
d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.57-7.61(m, 2H), 7.48-7.46(m, 3H), 5.60(bs, 1H), 4
.67(AB, 2H), 3.98(m, 1H), 3.29(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.15(m, 1H)。APCI MS
, [M＋H]+＝499, 501, Clパターン。
【０２６２】 Ｄ．トリフルオロ酢酸５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホン酸［
１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３
−（Ｓ）−イル］−アミド 酢酸アンモニウム（０.１２ｇ，１.５６ミリモル）、フェノール（０.０４９
ｇ，０.５２ミリモル）、および５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−ス
ルホン酸−［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ
ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド（０.０２６ｇ，０.０５２ミリモル）
を９０℃に６時間加熱し、次に室温に冷却する。生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離に
よるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体と
して標題化合物（０.００５ｇ，０.００７ミリモル）を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 13.0(bs, 1H), 9.0(bs, 1H), 8.60-8.70(m, 3H
), 8.29(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.71-7.80(m, 4H), 7.66(d, 1H),
7.23(d, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝480。
【０２６３】 実施例３７ トリフルオロ酢酸５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−
（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（
Ｓ）−イル］−アミド Ａ．３−チオフェン−２−イル−ピリジン 塩酸４−ブロモピリジンの代わりに３−ブロモピリジンを用いて実施例３６、
Part Ａに記載の通り、標題化合物を製造する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.89(dd, 1H), 8.52(dd, 1H), 7.87(ddd, 1H), 7
.38(s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.31(m, 1H), 7.12(dd, 1H)。EI, [M]+＝161。
【０２６４】 Ｂ．５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリド ４−チオフェン−２−イル−ピリジンの代わりに３−チオフェン−２−イル−
ピリジンを用いて実施例３６、Part Ｂに記載の通り、標題化合物を製造する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.95(bs, 1H), 8.70(bs, 1H), 7.95(d, 1H), 7.9
0(d, 1H), 7.45(bs, 1H), 7.44(d, 1H)。EI, [M]+＝259, 261, Clパターン。
【０２６５】 Ｃ．５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ
−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル
］−アミド トリエチルアミン（０.３５ml，２.５ミリモル）をＣＨ3ＣＮ（５ml）中の５
−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（０.２２ｇ，０.
８５ミリモル）および塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−クロロ−イソキノリ
ン−７−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（０.２２ｇ，０.７１ミルモル）
の溶液に滴加する。懸濁液を室温で一夜攪拌し、濃縮乾固する。残存物を塩化メ
チレンで稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳ
Ｏ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＭｅＯＨ／
ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体とし
て生成物（０.２３ｇ，０.４５ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.89(d, 1H), 8.63(dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.13
(d, 1H), 7.82-7.89(m, 2H), 7.70(d, 1H), 7.57-7.68(m, 2H), 7.33-7.40(m, 2
H), 5.45(d, 1H), 4.67(AB, 2H), 3.95(m, 1H), 3.28(m, 2H), 2.75(m, 1H), 2.
10(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝499, 501, Clパターン。
【０２６６】 Ｄ．トリフルオロ酢酸５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［
１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３
−（Ｓ）−イル］−アミド ５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−
イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
−アミドの代わりに５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１
−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３
−（Ｓ）−イル］−アミドを用いて実施例３６、Part Ｄに記載の通り、標題化
合物を製造し、１００℃で一夜加熱する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（
０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精
製する。適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 12.95(bs, 1H), 8.90-9.05(m, 2H), 8.55-8.65
(m, 2H), 8.31(s, 1H), 8.17(m, 1H), 8.96(d, 1H), 8.82(d, 1H), 7.70-7.72(m
, 2H), 7.65(d, 1H), 7.53(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 4.60(AB, 2H), 4.30(m, 1H)
, 3.25(m, 2H), 2.29(m, 1H), 1.78(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝480。
【０２６７】 実施例３８ トリフルオロ酢酸ベンゾチオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノキノリ
ン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド Ａ．４−クロロ−６−メチルキノリン オキシ塩化リン２０ml中の６−メチル−（１Ｈ）−キノリン−４−オン（１.
５７ｇ，９.７ミリモル）を１１０℃で４時間加熱する。混合物を室温に冷却し
、次に氷水（〜２００ml）で希釈し、１０Ｎ ＮａＯＨをゆっくり添加してpHを
約１０とする。水溶液を塩化メチレン（４×２５０ml）で抽出し、あわせた有機
層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物を
３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルで濾過し、黄色固体として標題
化合物（１.０５ｇ，５.９ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.69(d, 1H), 8.0(m, 2H), 7.58(dd, 1H), 7.44(
d, 1H), 2.58(s, 3H)。EI MS, [M]+＝177, 179, Clパターン。
【０２６８】 Ｂ．６−ブロモメチル−４−クロロキノリン Ｎ−ブロモスクシンイミド（１.１ｇ，６.１９ミリモル）および７０％過酸化
ベンゾイル（０.２１５ｇ，０.６２ミリモル）を四塩化炭素３５ml中の４−クロ
ロ−６−メチルキノリン（１.０５ｇ，５.９３ミリモル）の溶液に添加する。得
られた混合物を一夜還流下に加熱し、次に室温に冷却し、塩化メチレンで希釈す
る。有機層を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮す
る。残存物を３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、白色固体として生成物（０.９１５ｇ，３.５７ミリモル）を得る
。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.73(d, 1H), 8.13(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.74(
dd, 1H), 7.42(d, 1H), 4.67(s, 2H)。イオンスプレー, [M＋H]+＝256, 258, 26
0, Cl, Brパターン。
【０２６９】 Ｃ．塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−クロロキノリン−６−イルメチル）−
ピロリジン−２−オン ０℃のＴＨＦ １５ml中の［２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カ
ルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.４ｇ，２ミリモル）の溶液に、水素化ナト
リウム（０.０９６ｇ，２.４ミリモル，６０重量％）を添加する。混合物を３０
分間攪拌し、次にＴＨＦ １５ml中の６−ブロモメチル−４−クロロキノリン（
０.５１３ｇ，２ミリモル）の溶液をゆっくり添加する。得られた溶液を４時間
かけて室温まで加温する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチン
グし、次にＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残存物を酢酸エチル（５０ml）に溶解し、０℃
のＨＣｌガスで飽和させる。溶液を０℃で１５分間攪拌し、次に溶液を室温に加
温する。室温で４時間後、沈殿した固体を収集し、エーテルで洗浄し、淡黄色固
体として標題化合物（０.４４５ｇ，１.４３ミリモル）を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.05(d, 1H), 8.78(bs, 3H), 8.27(d, 1H), 8.
23(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.96(d, 1H), 4.67(AB, 2H), 4.12(m, 1H), 3.35(m,
2H), 2.43(m, 1H)。2.09(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝276, 278。
【０２７０】 Ｄ．ベンゾチオフェン−２−スルホン酸［１−（４−クロロキノリン−６−イル
メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド 塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−クロロキノリン−６−イルメチル）−ピ
ロリジン−２−オン（０.１２ｇ，０.３８ミリモル）をＣＨ3ＣＮ １５ml中に懸
濁する。この溶液に、トリエチルアミン（１１０ml，０.７９ミリモル）次いで
ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリド（０.０９４ｇ，０.４０ミリモル）
を添加する。混合物を室温で一夜攪拌し、水性の後処理に付し、次に濃縮乾固す
る。粗生成物を２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマト
グラフィーで精製し、オフホワイトの固体として標題化合物（０.１１ｇ，０.２
３ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.77(d, 1H), 8.08(d, 1H), 8.04(s, 1H), 7.97(
s, 1H), 7.88(m, 2H), 7.58(dd, 1H), 7.49(m, 3H), 6.01(bs, 1H), 4.67(AB, 2
H), 4.03(t, 1H), 3.27(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.16(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+
＝472, 474, Clパターン。
【０２７１】 Ｅ．トリフルオロ酢酸ベンゾチオフェン−２−スルホン酸［１−（４−クロロキ
ノリン６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］−アミド 前述の通り、１１０℃でベンソチオフェン−２−スルホン酸［１−（４−クロ
ロキノリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ア
ミド（０.１１ｇ，０.２３ミリモル）をフェノール（１ｇ）と酢酸アンモニウム
（０.２２ｇ，２.８ミリモル）で処理する。５時間後、混合物を室温に冷却し、
塩化メチレン１００mlで希釈する。有機溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（２×）および塩
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残存物を３０分に渡り
、水中１０〜１００％ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬ
Ｃにより精製する。純粋な生成物を含む画分を凍結乾燥し、白色固体として標題
化合物（０.０２ｇ，０.０４４ミリモル）を得る。 1H NMR（CD3OD, 300MHz）δ 8.25(d, 1H), 8.13(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.85(
m, 2H), 7.80(AB, 2H), 7.48(m, 2H), 6.80(d, 1H), 4.64(s, 2H), 4.35(t, 1H)
, 3.31(m, 2H), 2.48(m, 1H), 1.89(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝453
。
【０２７２】 実施例３９ トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−
（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−
（Ｓ）−イル］−アミド Ａ．１−フェノキシ−６−ブロモメチル−イソキノリン ６−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンと７−メチル−２Ｈ−イソキノリ
ン−１−オンとを置き換え、実施例１、Part Ｅに記載の通り製造した１−クロ
ロ−６−メチル−イソキノリンにフェノール２０ｇを添加する。溶液を８０℃に
加熱し、ＫＯＨ（３.７３ｇ，６６.４ミリモル）を添加する。添加後、溶液を攪
拌し、１４０℃に加熱する。２４時間後、溶液を周囲温度に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2 に溶解する。有機溶液をＨ2Ｏで洗浄する。有機層を１Ｎ ＮａＯＨと飽和ＮａＣ
ｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残
存物をＣＣＬ4 ５０mlに溶解し、得られた溶液にＮＢＳ（２.０１ｇ，１１.２７
ミリモル）と過酸化ベンゾイル（０.６ｇ，１.７３ミリモル）を添加する。溶液
を還流下に加熱する。１６時間後、溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈する。有機層を１０
％Ｎａ2ＣＯ3および飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、
濾過し、濃縮する。残存物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび１０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製する。 MS, [M]+＝313, 315, Brパターン。
【０２７３】 Ｂ．［１−（１−クロロ−イソキノリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリ
ジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル ０℃の１０：１ ＴＨＦ：ＤＭＦ ６ml中の（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ
）−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０.１５ｇ，０.６４ミリモル）の
溶液に６０％ＮａＨ分散液（０.０３ｇ，０.７１ミリモル）、次いで１−フェノ
キシ−６−ブロモメチル−イソキノリン（０.２ｇ，０.６４ミリモル）を添加す
る。１６時間後、溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ １０mlで処理する。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で
希釈する。有機層をＨ2Ｏと飽和ＮａＣｌで洗浄する。得られた生成物をＮＨ4Ｏ
Ａｃ ５ｇ中で懸濁し、１２０℃まで加熱する。３６時間後、溶液を周囲温度ま
で冷却する。溶液をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2で希釈する。有機層をＨ2Ｏと飽和ＮａＣ
ｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残存物を５
％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムク
ロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成物（０.０４３ｇ，０.１１ミリ
モル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.41(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.42(
m, 3H), 7.32(m, 4H), 7.22(m, 5H), 5.40(bs, 1H), 5.14(s, 2H), 4.64(AB, 2H
), 4.30(m, 1H), 3.24(m, 2H), 2.66(m, 1H), 1.92(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝
391。
【０２７４】 Ｃ．トリフルオロ酢酸６−クロロ−べンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［
１−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−
３−（Ｓ）−イル］−アミド ＭｅＯＨ ４ml中の［１−（１−クロロ−イソキノリン−６−イルメチル）−
２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０
.０４３ｇ，０.１１ミリモル）の溶液に１０重量％Ｐｄ／Ｃ（０.０２ｇ）を添
加する。反応混合物上部の雰囲気を水素で置換する。１６時間後、溶液をセライ
トを通して濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄する。収集した溶液を濃縮する。
得られた残存物をＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＨ（２：１）３mlに溶解する。溶液にＥｔ 3 Ｎ（０.０１ｇ，０.１１ミリモル）および６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェ
ンスルホニルクロリド（０.０３ｇ，０.１１ミリモル）を添加する。４時間後、
溶液を濃縮する。残存物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％
ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精
製する。適切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.95(bs, 3H), 8.71(d, 1H), 8.46(d, 1H), 8.
24(s, 1H), 8.04(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.52(m, 2H), 7.12(d, 1
H), 4.52(AB, 2H), 4.28(m, 1H), 3.17(m, 2H), 2.12(m, 1H), 1.67(m, 1H)。FA
B MS, [M＋H]+＝487, 489, Clパターン。
【０２７５】 実施例４０ トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−
オキソ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルメチル）
−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド Ａ．［１−（１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルメチ
ル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステ
ル ＡｃＯＨ：ＭｅＯＨ（１：１）５０ml中の［１−（１−クロロ−イソキノリン
−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ
−ブチルエステル（０.４８ｇ，１.２８ミリモル）の溶液に５重量％ＰｔＯ2／
Ｃ（０.１ｇ）を添加する。反応混合物上部の雰囲気を水素で置換する。１６時
間後、溶液をセライトを通して濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄する。有機溶
液を濃縮し、白色泡状物として生成物を得る。 MS, [M＋H]+＝346。
【０２７６】 Ｂ．７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イ
ルメチル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジル
エステル ＣＨ2Ｃｌ2 ５０ml中の［１−（１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノ
リン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル］カルバミン
酸ｔ−ブチルエステル（０.５４ｇ，１.５８ミリモル）の溶液にトリエチルアミ
ン（０.６６ml，４.７３ミリモル）およびベンジルクロロホルメート（０.３９m
l，１.８９ミリモル）を添加する。溶液を１６時間攪拌する。その後、溶液をＣ
Ｈ2Ｃｌ2で希釈する。有機溶液をＨ2Ｏと飽和ＮａＣｌで洗浄する。残存物を２
０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製す
る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.35(m, 5H), 7.08(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.95(
s, 1H), 5.14(s, 2H), 5.10(m, 1H), 4.58(s, 2H), 4.38(m, 2H), 4.16(m, 1H),
3.68(m, 2H), 3.18(dd, 2H), 2.78(m, 2H), 2.59(m, 1H), 1.81(m, 1H), 1.42(
s, 9H)。 FAB MS, [M＋H]+＝480。
【０２７７】 Ｃ．７−［３−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ
）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
キノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル ＣＨ2Ｃｌ2 ８ml中の７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ
ピロリジン−１−イルメチル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−
カルボン酸ベンジルエステル（０.３４７ｇ，０.７２ミリモル）の溶液にＴＦＡ ２mlを添加する。４時間後、溶液を濃縮する。残存物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、
Ｅｔ3Ｎ（０.３０ml，２.１７ミリモル）および６−クロロベンゾ［ｂ］チオフ
ェンスルホニルクロリド（０.２３ｇ，０.８７ミリモル）を添加する。１６時間
後、溶液を濃縮するる。残存物を１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とする
カラムクロマトグラフィーで精製する。白色固体として生成物（０.２５ｇ，０.
５１ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.91(s, 1H), 7.80(m, 2H), 7.42(d, 1H), 7.34(
m, 5H), 7.08(d, 1H), 6.96(d, 1H), 6.88(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.58(s, 2H),
4.34(s, 2H), 3.88(m, 1H), 3.68(m, 2H), 3.18(m, 2H), 2.77(m, 2H), 2.59(m
, 1H), 2.08(m, 1H)。
【０２７８】 Ｄ．トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［
２−オキソ−１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルメチ
ル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ０℃の３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ ５mlに７−［３−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ
］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチ
ル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステ
ル（０.２５ｇ，０.５１ミリモル）を添加する。溶液を３０分間攪拌する。その
後、Ｅｔ2Ｏ ３０mlを添加する。得られた固体を濾過して収集する。粗製の固体
を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１
％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切な画分を凍結
乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.95(bs, 2H), 8.68(d, 1H), 8.24(s, 1H), 8.
00(m, 2H), 7.51(dd, 1H), 7.16(d, 1H), 7.06(m, 1H), 6.96(s, 1H), 4.27(s,
2H), 4.16(m, 3H), 3.30(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.92(m, 2H), 2.08(m, 1H), 1.
60(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝476, 478, 塩素パターン。
【０２７９】 実施例４１ ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ−１
Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン
−３−（Ｓ）−イル］−アミド Ａ．１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジ
ン ＣＨ2Ｃｌ2中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０.５３ｇ，１.５６ミリ
モル）、水酸化ナトリウム（１.５６ｇ，３８.９ミリモル）および４−クロロ−
１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン（２.３８ｇ，１５.６ミリモル)(Rasmussen
, M. J. Het. Chem, 1992, 29, 359に従って製造）の溶液にベンゼンスルホニル
クロリド（３ml，２３.５ミリモル）を滴加する。混合物を室温で４時間攪拌し
、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液と塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳ
Ｏ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜２
％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白
色固体として標題生成物（３.２１ｇ，１１ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.25(d, 1H), 7.92(m, 1H), 7.90(d, 1H), 7.83(
dd, 1H), 7.60-7.66(m, 2H), 7.51(m, 2H), 6.80(dd, 1H)。EI MS, [M]+＝292,
294, Clパターン。
【０２８０】 Ｂ．１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジ
ン−２−カルボン酸エチルエステル ＴＨＦ（１３ml）中のテトラメチルエチレンジアミン（０.７１ml，４.７５ミ
リモル）および１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−
ｃ］ピリジン（１ｇ，３.４２ミリモル）の溶液にリチウムジイソプロピルアミ
ド（ＴＨＦ中の１.５Ｍ溶液３.２ml，４.８０ミリモル）を添加する。得られた
黄色溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次にエチルクロロホルメート（０.７８ml
，８.１６ミリモル）を滴加する。混合物を３.５時間かけてゆっくり室温に戻す
。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチングし、次に酢酸エチルで希釈す
る。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物と
して得られた明茶色固体（１.４６ｇ）をさらに精製することなく次工程に使用
する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.30(d, 1H), 8.12(d, 2H), 8.03(d, 1H), 7.70(
m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.30(s, 1H), 4.45(q, 2H), 1.46(t, 3H)。FAB MS, [M＋
H]+＝365, 367, Clパターン。
【０２８１】 Ｃ．１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジ
ン−２−イル）−メタノール ０℃のＴＨＦ（２７ml）中の１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピ
ロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１.４６ｇ，３.
４２ミリモル）の溶液に水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液３.
４ml）を滴加する。０℃で１.５時間攪拌し、反応混合物をＨ2Ｏでクエンチング
し、酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液と塩水で洗浄し、次に
ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ 2 〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精
製し、白色固体として標題生成物（０.７８ｇ，２.４２ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.25(d, 1H), 8.85-8.95(m, 3H), 7.64(m, 1H),
7.51(m, 2H), 6.80(s, 1H), 4.97(d, 2H), 2.85(t, 1H)。EI MS, [M]+＝322, 32
4, Clパターン。
【０２８２】 Ｄ．１−ベンゼンスルホニル−２−ブロモメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［
３,２−ｃ］ピリジン ０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１２ml）中のトリフェニルホスフィン（１.４８５ｇ，５.
６６ミリモル）および１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３
,２−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノール（０.９１４ｇ，２.８３ミリモル
）の溶液に四臭化炭素（０.９３９ｇ，２.８３ミリモル）を添加する。得られた
黄色溶液を０℃で１時間攪拌し、次に１時間かけて室温に加温する。反応混合物
を濃縮し、次に１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、白色固体として標題生成物（０.７６０ｇ，１.９７ミリモル）を
得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.27(d, 1H), 7.91-8.00(m, 3H), 7.67(m, 1H),
7.51(m, 2H), 6.95(s, 1H), 4.94(s, 2H)。FAB MS, [M＋H]+＝385, 387, 389, B
r, Clパターン。
【０２８３】 Ｅ．［１−（１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ
］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリド−３−（Ｓ）−イル］−カ
ルバミン酸ｔ−ブチルエステル ０℃のＤＭＦ（５ml）中の［２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カル
バミン酸ｔ−ブチルエステル（０.４０４ｇ，２.０２ミリモル）の溶液に水素化
ナトリウム（０.０８１ｇ，２.０２ミリモル，鉱物油中６０％分散液）を添加す
る。混合物を１０分間攪拌し、次に０℃のＤＭＦ（１０ml）中の１−ベンゼンス
ルホニル−２−ブロモメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジ
ンを（０.７４ｇ，１.９２ミリモル）の溶液にカニューレで滴加する。得られた
黄色溶液を０℃で１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、
ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を水および塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ4上に乾
燥し、濾過し、濃縮する。固体生成物(０.９４ｇ，１.８６ミリモル)をさらに精
製することなく次工程に使用する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.25(d, 1H), 7.98(m, 2H), 7.83(d, 1H), 7.68(
m, 1H), 7.50(m, 2H), 6.70(s, 1H), 4.95(AB, 2H), 4.20(m, 1H), 3.55(m, 2H)
, 2.65(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.45(s, 9H)。FAB MS, [M＋H]+＝505, 507, Clパ
ターン。
【０２８４】 Ｆ．塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１
Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オン ［１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
ン−３（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに［１−（１
−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２
−イルメチル）−２−オキソピロリド−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−
ブチルエステルを使用し、実施例１、Part Ｉに記載の通り標題化合物を製造し
、室温まで加温することなく０℃で２時間攪拌する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.50(d, 1H), 8.28(d, 1H), 8.04(m, 2H), 7.82(
m, 1H), 7.65(m, 2H), 6.83(s, 1H), 4.93(s, 2H), 4.20(m, 1H), 3.51(m, 2H),
2.41(m, 1H), 2.01(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝405, 407, Clパターン。
【０２８５】 Ｇ．６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−ベンゼ
ンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメ
チル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド 出発物質として６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリ
ドと塩酸３−アミノ−１−（１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロ
ロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オンを使用し
、実施例１、Part Ｋに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を１％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマト
グラフィーで精製し、白色固体として生成物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.23(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.70-
7.78(m, 3H), 7.55-7.61(m, 2H), 7.40-7.50(m, 3H), 6.51(s, 1H), 5.45(bs, 1
H), 4.86(s, 2H), 3.98(m, 1H), 3.41(m, 2H), 2.70(m, 1H), 2.18(m, 1H)。 FAB MS, [M＋H]+＝635, 637, Clパターン。
【０２８６】 Ｈ．６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−クロロ
−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリ
ジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ＭｅＯＨ（１０ml）中の６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン
酸［１−（１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］
ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−ア
ミド（０.１４ｇ，０.２２ミリモル）の溶液に、５分間アンモニアガスをバブリ
ングする。溶液を一夜還流し、次に濃縮乾固する。粗生成物を５％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生
成物（０.０６５ｇ，０.１３ミリモル）を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 11.95(bs, 1H), 8.71(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8
.05(m, 1H), 7.91(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.35(d, 1H), 6.40(s, 1H), 4.50(AB,
2H), 4.23(m, 1H), 3.23(m, 2H), 2.41(m, 1H), 1.78(m, 1H)。イオンスプレー
MS, [M＋H]+＝495, 497, Clパターン。
【０２８７】 実施例４２ ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（１
Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ
）−イル］−アミド ９５％エタノール（５ml）中の６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス
ルホン酸［１−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イル
メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドの溶液にＰｄ／
Ｃ（０.０１ｇ）を添加し、Ｈ2ガスでチャージする。混合物を６５℃で一夜加熱
し、次に室温に冷却し、セライトを通して濾過する。溶媒を除去し、粗生成物を
１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によ
るＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標
題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 14.60(bs, 1H), 12.70(bs, 1H), 9.15(s, 1H),
8.71(d, 1H), 8.38(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.85(d
, 1H), 7.52(dd, 1H), 6.88(s, 1H), 4.63(AB, 2H), 4.21(m, 1H), 3.25(m, 2H)
, 2.10(m, 1H), 1.75(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝461, 463, Clパタ
ーン。
【０２８８】 実施例４３ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−
（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−
（Ｓ）−イル］−アミド Ａ．５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン ピロロ［３,２−ｂ］ピリド−５−オン（J. Med. Chem, 1990, 33, 2087に記
載の操作法に従って製造)(１.３３ｇ，９.９１ミリモル）およびオキシ塩化リン
２０mlを密封高圧ステンレス鋼パー容器内で１８０℃で２.５時間加熱する。冷
却後、過剰のオキシ塩化リンを真空下に除去する。残存物をアイスバスで冷却し
、氷水でクエンチングする。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加して
中和し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥
し、濾過し、真空下濃縮する。粗生成物（１.０７ｇ，７.０１ミリモル）をさら
に精製することなく次工程に使用する。 1H NMR（CDCl3＋CD3OD, 300MHz）δ 7.71(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.10(d, 1H)
, 6.59(d, 1H)。EI MS, [M]+＝152, 154, Clパターン。
【０２８９】 Ｂ．１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジ
ン 実施例４１、Ｐａｒｔ Ａに記載の通り標題化合物を５−クロロ−１Ｈ−ピロ
ロ［３,２−ｂ］ピリジンから製造する。粗生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで
精製し、固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.23(d, 1H), 7.87(d, 2H), 7.81(d, 1H), 7.62(
m, 1H), 7.49(m, 2H), 7.26(d, 1H), 6.81(d, 1H)。
【０２９０】 Ｃ．１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジ
ン−２−カルボン酸エチルエステル 実施例４１、Part Ｂに記載の通り標題化合物を１−ベンゼンスルホニル−５
−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジンから製造する。粗生成物を１０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラム
クロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.41(d, 1H), 8.04(d, 2H), 7.66(m, 1H), 7.55(
m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.21(s, 1H), 4.41(q, 2H), 1.40(t, 3H)。EI MS, [M]+
＝364, 366, Clパターン。
【０２９１】 Ｄ．（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリ
ジン−２−イル）−メタノール 実施例４１、Part Ｃに記載の通り標題化合物を１−ベンゼンスルホニル−５
−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステ
ルから製造する。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として標題
化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.30(d, 1H), 7.81(d, 2H), 7.63(m, 1H), 7.50(
m, 2H), 7.25(d, 1H), 6.80(s, 1H), 4.97(s, 2H), 2.99(bs, 1H)。EI MS, [M]+ ＝322, 324, Clパターン。
【０２９２】 Ｅ．１−ベンゼンスルホニル−２−ブロモメチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［
３,２−ｂ］ピリジン ０℃のＥｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）４ml中の（１−ベンゼンスルホニル−
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノール（
０.１６ｇ，０.５０ミリモル）の溶液に三臭化リン（０.０２３ml，０.２５ミリ
モル）を滴加する。反応容器を暗所に保管し、０℃で１時間、次に室温で２時間
攪拌する。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離する。水層をＥｔＯ
Ａｃで抽出する。合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、および飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物（０.１
６ｇ，０.４１ミリモル）をさらに精製することなく次工程に使用する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.33(d, 1H), 7.87(d, 2H), 7.64(m, 1H), 7.50(
m, 2H), 7.28(d, 1H), 6.93(s, 1H), 4.96(s, 2H)。
【０２９３】 Ｆ．［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ
］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−
カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ７−ブロモメチル−１−クロロ−イソキノリンの代わりに１−ベンゼンスルホ
ニル−２−ブロモメチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジンを
使用し、実施例１、Part Ｈに記載の通り（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）
−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから標題化合物を製造する。粗生成
物を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によ
るカラムクロマトグラフィーで精製し、ベージュ色の固体として標題化合物を得
る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.36(d, 1H), 7.80(d, 2H), 7.64(m, 1H), 7.50(
m, 2H), 7.25(s, 1H), 6.58(s, 1H), 5.13(bs, 1H), 4.93(AB, 2H), 4.22(m, 1H
), 3.39(m, 2H), 2.66(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.46(s, 9H)。
【０２９４】 Ｇ．塩酸３−(Ｓ)−アミノ−１−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ
−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オン 出発物質として［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ
［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ
）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを使用し、実施例１、Part Ｉに
記載の通り標題化合物を製造する。白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.51(bs, 2H), 8.42(d, 1H), 8.00(d, 2H), 7.
78(m, 1H), 7.64(m, 2H), 7.41(d, 1H), 6.96(s, 1H), 4.90(AB, 2H), 4.16(m,
1H), 3.49(m, 2H), 2.47(m, 1H), 2.10(m, 1H)。
【０２９５】 Ｈ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−ベンゼンスルホニル
−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−２−
オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド 出発物質として７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドと塩酸３−
（Ｓ）−アミノ−１−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［
３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オンを使用し、実
施例１、Part Ｋに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物をさらに精製す
ることなく次工程に使用する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.37(s, 1H), 8.34(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.79(
m, 2H), 7.72(m, 2H), 7.58(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.31(dd, 1H), 7.24(m, 2H)
, 6.48(s, 1H), 5.42(s, 1H), 4.85(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.76(m, 1H), 3.34(
m, 2H), 2.63(m, 1H), 2.10(m, 1H)。
【０２９６】 Ｉ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−クロロ−１Ｈ−ピロ
ロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（
Ｓ）−イル］−アミド 実施例４１、Part Ｈに記載の通り７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸
［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピ
リジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミ
ドから標題化合物を製造する。粗生成物を１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜６％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、固体と
して標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 9.73(bs, 1H), 8.35(s, 1H), 7.70(m, 3H), 7.49
(d, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.20(m, 1H), 6.99(d, 1H), 6.75(bs, 1H), 6.48(s, 1
H), 4.58(m, 2H), 3.93(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.35(m, 2H), 2.48(m, 1H), 2.0
8(m, 1H)。
【０２９７】 Ｊ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［２−オキソ−
１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−
３−（Ｓ）−イル］−アミド ＥｔＯＨ溶媒の代わりにＭｅＯＨ／ベンゼン（１：１）中の触媒量のＫＯＨを
使用し、室温で実施例４２に記載の通り７−メトキシナフタレン−２−スルホン
酸［１−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル
）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドから標題化合物を製造
する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜７０％ＣＨ3ＣＮ
／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切
な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 12.65(bs, 1H), 8.60(bs, 1H), 8.43(d, 1H),
8.39(s, 1H), 8.26(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.56(m
, 2H), 7.32(dd, 1H), 6.80(s, 1H), 4.66(AB, 2H), 4.17(m, 1H), 3.88(s, 3H)
, 3.20(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.60(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝451。
【０２９８】 実施例４４ ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（１−フロ［３,２−ｂ
］ピリジン−２−イルメチル−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−ア
ミド Ａ．（２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）
−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ７−ブロモメチル−１−クロロ−イソキノリンの代わりに臭化プロパルギルを
使用し、実施例１、Part Ｈに記載の通り（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）
−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから標題化合物を製造する。粗生成物
をＥｔ2Ｏ／ヘキサンで磨砕し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 5.09(bs, 1H), 4.19(m, 1H), 4.15(m, 2H), 3.45
(m, 2H), 2.69(m, 1H), 2.29(t, 1H), 1.91(m, 1H), 1.48(s, 9H)。
【０２９９】 Ｂ.（１−フロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル−２−オキソピロリジン
−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル アセトニトリル３ml中の２−ヨード−３−ヒドロキシ−ピリジン（０.４４ｇ
，２ミリモル）、（２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−（
Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.６ｇ，２.５ミリモル）、
ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）クロリド（Ｐｄ(ＰＰｈ3)2 Ｃｌ2)(５０mg）、ヨウ化銅（２５mg）およびトリエチルアミン（３ml）の混合
物を密封試験管内で１２０℃で２時間加熱する。冷却後、反応混合物を水および
ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有
機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し
、濃縮する。粗生成物を２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜９０％ＥｔＯＡｃ／Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として
標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.53(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.21(dd, 1H), 6.8
6(s, 1H), 5.15(bs, 1H), 4.69(AB, 2H), 4.23(m, 1H), 3.38(m, 2H), 2.66(m,
1H), 1.91(m, 1H), 1.45(s, 9H)。
【０３００】 Ｃ．塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（フロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメ
チル）−ピロリジン−２−オン 出発物質として（１−フロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル−２−オ
キソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを使用
し、実施例１、Part Ｉに記載の通り標題化合物を製造する。褐色固体として標
題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.70(bs, 2H), 8.65(d, 1H), 8.35(d, 1H), 7.
58(dd, 1H), 7.28(s, 1H), 4.77(s, 2H), 4.10(m, 1H), 3.47(m, 2H), 2.41(m,
1H), 2.09(m, 1H)。
【０３０１】 Ｄ．６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（１−フロ［３,２
−ｂ］ピリジン−２−イルメチル−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）
−アミド 出発物質として６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリ
ドおよび塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（フロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イ
ルメチル）−ピロリジン−２−オンを使用し、実施例１、Part Ｋに記載の通り
標題化合物を製造する。粗生成物を２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜９０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色
固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3＋CD3OD, 300MHz）δ 8.49(bs, 1H), 7.92(s, 1H), 7.85(s, 1H
), 7.81(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.24(m, 1H), 6.85(s, 1H), 4.6
3(AB, 2H), 4.03(m, 1H), 3.41(m, 2H), 2.63(m, 1H), 2.16(m, 1H)。FAB MS, [
M＋H]+＝462, 464, Clパターン。
【０３０２】 実施例４５ ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（１−フロ［３,２−ｂ
］ピリジン−２−イルメチル−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−ア
ミド Ａ．１−フルオロ−３−（２,２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベン
ゼン ３−フルオロチオフェノールと３−クロロチオフェノールとを置き換え、実施
例９、Part Ａに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物をヘキサン〜１０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、
油状物として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.21(m, 1H), 7.09(m, 2H), 6.82(m, 2H), 4.51(
m, 1H), 3.09(s, 31H), 3.07(s, 3H)。
【０３０３】 Ｂ．６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン １−フルオロ−３−（２,２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベンゼ
ンと１−クロロ−３−（２,２−ジメトキシ−エチル−スルファニル）−ベンゼ
ンとを置き換え、実施例９、Part Ｂに記載の通り標題化合物を製造する。粗生
成物をヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体と
して標題化合物を得る。 EI MS, [M]+＝152。
【０３０４】 Ｃ．６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド ６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェンとチアナフタレンとを置き換え、実施
例８、Part Ａに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物をヘキサンを溶離
剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る
。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.08(s, 1H), 7.94(dd, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.2
3(dt, 1H)。
【０３０５】 Ｄ．６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（１−フロ［３,
２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル
）−アミド 出発物質として６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロ
リドおよび塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−フロ［３,２−ｂ］ピリジン−
２−イルメチル）−ピロリジン−２−オンを使用し、実施例１、Part Ｋに記載
の通り標題化合物を製造する。粗生成物を６６％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離
剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る
。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.46(m, 1H), 7.96(s, 1H), 7.91(m, 1H), 7.77(
d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.44(s, 1H), 7.29(m, 2H), 6.86(s, 1H), 4.65(s, 2H),
4.14(m, 1H), 3.42(m, 2H), 2.58(m, 1H), 2.09(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝44
6。
【０３０６】 実施例４６ トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−
オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロ
リジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド Ａ．２−ヨード−３−ニトロ−ピリジン ０℃に冷却した６Ｎ ＨＣｌ ６０ml中の２−アミノ−３−ニトロ−ピリジン（
８ｇ，５７.５ミリモル）の溶液に、水４０ml中の亜硝酸ナトリウム（６.３５ｇ
，９２ミリモル）の溶液を滴加する。混合物を０℃で１.５時間攪拌する。次に
水４０ml中のヨウ化カリウム（２２.９ｇ，１３８ミリモル）の溶液を黄色溶液
に滴加する。得られた赤色の混合物を０℃で３０分攪拌し、次に６０℃で４５分
間加熱する。冷却後、混合物に３Ｎ ＮａＯＨを慎重に添加し、塩基性とする。
水層をＣＨ2Ｃｌ2（４×）で抽出し、合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ3および水で希釈する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空
下濃縮する。粗生成物（２.７２ｇ，１０.９ミリモル）をさらに精製することな
く次工程に使用する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.65(d, 1H), 8.25(dd, 1H), 7.48(m, 1H)。IS M
S, [M＋H]+＝251。
【０３０７】 Ｂ．３−アミノ−２−ヨード−ピリジン 濃ＨＣｌ １０ml中の２−ヨード−３−ニトロ−ピリジン（２.７２ｇ，１０.
９ミリモル）の溶液に濃ＨＣｌ １２ml中の塩化スズ（II）２水和物（１０.３ｇ
，４５.７ミリモル）の溶液を滴加する。混合物を９０℃で１５分間加熱する。
得られた赤色の混合物を０℃に冷却し、２時間攪拌し、その間沈殿が形成する。
固体を濾過し、水に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨを添加して塩基性とする。水層をＣ
Ｈ2Ｃｌ2（４×）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、
真空下濃縮する。粗生成物（１.５ｇ，６.８２ミリモル）をさらに精製すること
なく次工程に使用する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.81(m, 1H), 7.07(m, 2H), 4.05(bs, 2H)。IS M
S, [M＋H]+＝221。
【０３０８】 Ｃ．（２−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸エチルエステル ０℃に冷却したピリジン１５ml中の３−アミノ−２−ヨード−ピリジン（１.
４ｇ，６.３６ミリモル）の溶液にエチルクロロホルメート（０.９１ml，９.５
ミリモル）を添加する。混合物を０℃で２時間攪拌し、ゆっくり室温に戻す。こ
の時、過剰なピリジンを真空下に除去する。残存物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、
１Ｎ ＨＣｌ、および飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥
し、濾過し、真空下濃縮する。粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤
とするカラムクロマトグラフィーで精製し、ベージュ色の固体として標題化合物
（１.２ｇ，４.１１ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.51(d, 1H), 8.07(dd, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.1
6(bs, 1H), 4.28(q, 2H), 1.38(t, 3H)。
【０３０９】 Ｄ．２−（３−（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン
−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸エチルエ
ステル アセトニトリル４ml中の（２−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸
エチルエステル（０.６ｇ，２.０５ミリモル）、（２−オキソ−１−プロパ−２
−イニル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（０.４９ｇ，２.０５ミリモル）、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（７２mg）、ヨウ化銅
（１２mg）およびトリエチルアミン（１.１ml）の混合物を密封試験管内で１０
０℃で１８時間加熱する。冷却後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライトパ
ッドを通して濾過する。濾液を真空下濃縮する。残存物をＥｔＯＡｃで希釈し、
水（×４）で洗浄する。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出する。合わせ
た有機層を水で洗浄し、次にＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の中
間体である結合したアセチレンを得る。IS MS, [M+H]+＝403。粗製のアセチレン
中間体をＤＭＦ １６mlに溶解し、１,８−ジアザ−ビシクロ［５.４.０］ウンデ
カ−７エン（ＤＢＵ)(０.５８ml，４.１ミリモル）で処理する。混合物を６０℃
で２時間加熱する。冷却後、得られた混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、層
を分離する。有機層を水で洗浄し、次にＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮す
る。粗生成物を９０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、ベージュ色の固体として標題化合物（０.０７ｇ，０.２２ミ
リモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.51(d, 1H), 8.35(d, 1H), 7.21(dd, 1H), 6.60
(s, 1H), 5.34(bs, 1H), 4.95(AB, 2H), 4.55(q, 2H), 4.30(m, 1H), 3.48(m, 2
H), 2.70(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.50(t, 3H), 1.46(s, 9H)。IS MS, [M＋H]+＝
403。
【０３１０】 Ｅ．塩酸２−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）
−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル 出発物質として２−（３−（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキ
ソピロリジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−カルボ
ン酸エチルエステルを使用し、実施例１、Part Ｉに記載の通り標題化合物を製
造する。ベージュ色の固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.70(m, 1H), 8.58(m, 4H), 7.50(m, 1H), 6.9
1(s, 1H), 4.91(m, 2H), 4.51(q, 2H), 4.01(m, 1H), 3.50(m, 2H), 2.48(m, 1H
), 2.10(m, 1H), 1.43(t, 3H)。
【０３１１】 Ｆ．２−［３−（Ｓ）−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニ
ルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］−ピロロ［３,２−ｂ］
ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル 出発物質として６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリ
ドと塩酸２−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）
−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸エチルエステルを使用し、実
施例１、Part Ｋに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を６０％ＥｔＯ
Ａｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、固体とし
て標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.49(d, 1H), 8.30(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.78(
s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.20(dd, 1H), 6.88(bs, 1H), 6.49(s, 1
H), 4.81(AB, 2H), 4.49(q, 2H), 4.13(m, 1H), 3.39(m, 2H), 2.61(m, 1H), 2.
13(m, 1H), 1.45(t, 3H)。
【０３１２】 Ｇ．トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［
２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−
ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ＭｅＯＨ ３ml中の２−［３−（Ｓ）−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］−ピロ
ロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル（０.０３ｇ，０.０
６ミリモル）の溶液に１０Ｎ ＮａＯＨ溶液を４滴添加する。混合物を室温で１
時間攪拌する。粗製の混合物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８
０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣによ
り精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物（０.０
１５ｇ，０.０２６ミリモル）を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.72(d, 1H), 8.58(bs, 1H), 8.41(d, 1H), 8.
27(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.55(m, 2H), 6.69(bs, 1H), 4.68(AB,
2H), 4.25(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.73(m, 1H)。IS MS, [M＋H]+ ＝461, 463, Clパターン。 １.６モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝43.76％, H＝3.54％, N＝
9.28％；実測値：C＝43.76％, H＝2.98％, N＝8.95％。
【０３１３】 実施例４７ トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−
オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロ
リジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド Ａ．塩酸３−(Ｓ)−アミノ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−２−オン 出発物質として（２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−（
Ｓ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを使用し、実施例１、Part Ｉ
に記載の通り標題化合物を製造する。ベージュ色の固体として標題化合物が得ら
れる。 1H NMR（CDCl3＋DMSO-d6, 300MHz）δ 8.75(bs, 3H), 4.15(AB, 2H), 3.90(m,
1H), 3.53(m, 2H), 2.76(t, 1H), 2.59(m, 1H), 2.19(m, 1H)。
【０３１４】 Ｂ．６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−オキソ−１−
プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−アミド 出発物質として６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリ
ドと塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−２−オン
を使用し、実施例１、Part Ｋに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を
ベージュ色の泡状物として単離し、さらに精製することなく次工程に使用する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.90(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.41(
dd, 1H), 5.53(bs, 1H), 4.11(AB, 2H), 3.91(m, 1H), 3.42(m, 2H), 2.70(m, 1
H), 2.27(t, 1H), 2.15(m, 1H)。
【０３１５】 Ｃ．（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル −７８℃のＴＨＦ ２０ml中の（ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブ
チルエステル（Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9003に記載の操作法に従って製造
)(２.２ｇ，１１.３ミリモル）の溶液にｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中の１.７Ｍ溶
液１５.４ml，２６ミリモル）を滴加する。１５分後、溶液を３時間かけて−１
０℃まで加温する。混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ ２０ml中のヨウ素（
５.７ｇ，２２.４ミリモル）の溶液をシリンジを介して添加する。得られた混合
物を−７８℃で１時間攪拌し、次に加温して室温に戻し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で
クエンチングする。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出する。合わせた有機層を１
Ｎ ＨＣｌ、水、希Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌで洗浄す
る。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を５％ＥｔＯ
Ａｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロ
マトグラフィーで精製し、茶色固体として標題化合物（１.３ｇ，４.０６ミリモ
ル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 9.17(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.70(d, 1H), 6.69(
bs, 1H), 1.58(s, 9H)。EI MS, [M]+＝320。
【０３１６】 Ｄ．２−［３−（Ｓ）−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニ
ルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル−ピロロ［２,３−ｃ］ピ
リジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ＤＭＦ ８ml中の（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブ
チルエステル（０.８５ｇ，２.６５ミリモル）、６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−スルホン酸（２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−
３−（Ｓ）−イル）−アミド（０.９８ｇ，２.６５ミリモル）、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2 Ｃｌ2（９５mg）、ヨウ化銅（１８mg）およびトリエチルアミン（１.４５ml）の
混合物を１００℃で１.５時間加熱する。反応混合物を５０℃まで冷却し、ＤＢ
Ｕを添加する。得られた混合物を５０℃で１.５時間加熱する。冷却後、粗製の
混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液、水、飽和ＮａＣｌで洗浄す
る。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を１％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ2Ｃｌ2〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、褐色固体として標題化合物（０.７３ｇ，１.３ミリモル）を
得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 9.28(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.88(m, 2H), 7.68(
d, 1H), 7.46(m, 3H), 6.31(s, 1H), 4.93(AB, 2H), 4.00(m, 1H), 3.49(m, 2H)
, 2.76(m, 1H), 2.26(m, 1H), 1.60(s, 9H)。IS MS, [M]+＝561, 563, Clパター
ン。
【０３１７】 Ｅ．トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［
２−オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−
ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド 実施例２７、Part Ｃに記載の通り２−［３−（Ｓ）−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル
メチル−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルか
ら標題化合物を製造する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ
）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬ
Ｃにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を
得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 13.07(bs, 1H), 9.07(s, 1H), 8.74(d, 1H), 8
.29(s, 1H), 8.27(d, 1H), 8.03(m, 3H), 7.52(dd, 1H), 6.79(s, 1H), 4.71(AB
, 2H), 4.27(m, 1H), 3.29(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.77(m, 1H)。FAB MS, [M＋H
]+＝461, 463, Clパターン。 ０.７モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝44.94％, H＝3.33％, N＝
9.53％；実測値：C＝44.92％, H＝2.91％, N＝8.91％。
【０３１８】 実施例４８ ジトリフルオロ酢酸チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［２−オキ
ソ−１−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジ
ン−３−（Ｓ）−イル］−アミド Ａ．チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリド チアナフタレンの代わりにチエノ［３,２−ｂ］ピリジン（J. Heterocyclic C
hem. 1984, 21, 785に記載の操作法に従って製造）を使用し、実施例８、Part
Ａに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物をさらに精製することなく次工
程に使用する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.93(dd, 1H), 8.39(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.59
(m, 1H)。EI MS, [M]+＝233, 235, Clパターン。
【０３１９】 Ｂ．チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸（２−オキソ−１−プロパ
−２−イニル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−アミド 出発物質としてチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリドと塩
酸３−（Ｓ）−アミノ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−２−オンを使用
し、実施例１、Part Ｋに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を白色固
体として単離し、さらに精製することなく次工程に使用する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.81(d, 1H), 8.22(d, 1H), 8.13(s, 1H), 7.41(
m, 1H), 6.05(bs, 1H), 4.10(AB, 2H), 3.98(m, 1H), 3.48(m, 2H), 2.70(m, 1H
), 2.27(t, 1H), 2.17(m, 1H)。
【０３２０】 Ｃ．ジトリフルオロ酢酸チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［２−
オキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロ
リジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド 実施例４７、Part Ｄに記載の通りチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホ
ン酸（２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）
−アミドから標題化合物を製造する。粗混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ 4 Ｃｌ溶液、水および飽和ＮａＣｌで洗浄する。水層を真空下濃縮し、残存物を
得る。塩の混合物をＭｅＯＨとＣＨ2Ｃｌ2で処理し、濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍｅ
ＯＨで洗浄し、黄色の濾液を濃縮する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０
.１％ＴＦＡ）〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲ
Ｐ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、ベージュ色の固体
として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 13.00(bs, 1H), 9.06(s, 1H), 8.88(d, 1H), 8
.77(m, 1H), 8.60(d, 1H), 8.26(d, 1H), 8.12(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.52(m,
1H), 6.80(s, 1H), 4.71(AB, 2H), 4.35(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1
.78(m, 1H)。IS MS, [M＋H]+＝428。 １.９モルのＨ2Ｏと一緒にした元素分析計算値：C＝40.05％, H＝3.33％, N＝
10.15％；実測値：C＝40.06％, H＝2.82％, N＝9.87％。
【０３２１】 実施例４９ トリフルオロ酢酸ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−オキソ−１−
チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イ
ル）−アミド Ａ．１−（チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロ
リジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ＭｅＯＨ ２０ml中の実施例３３、Part Ｆに記載の通り製造した１−（４−ク
ロロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.４６ｇ，１.２ミ
リモル）の溶液に１０重量％Ｐｄ／Ｃ（０.１ｇ）およびＫＯＨ（０.１３ｇ，２
.４ミリモル）を添加する。反応混合物上部の雰囲気を水素で置換し、溶液を５
０℃に加熱する。１６時間後、溶液をセライトで濾過し、セライトをＭｅＯＨで
洗浄する。粗製の物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体（０.
２ｇ，０.７ミリモル）として生成物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 9.00(s, 1H), 8.44(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.31(
s, 1H), 5.12(bs, 1H), 4.72(AB, 2H), 4.18(m, 1H), 3.32(m, 2H), 2.62(m, 1H
), 1.88(m, 1H), 1.42(s, 9H)。FAB MS, [M＋H]+＝348。
【０３２２】 Ｂ．トリフルオロ酢酸ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−オキソ−
１−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−（Ｓ）
−イル）−アミド ＣＨ2Ｃｌ2 ４ml中の１−（チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）
−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（０.１ｇ，０.３５ミリモル）の溶液にＥｔ3Ｎ（０.０８ｇ，０.７８ミリモル
）およびベンゾ［ｂ］チオフェンスルホニルクロリド（０.０８ｇ，０.３５ミリ
モル）を添加する。６時間後、溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１０％Ｎａ2ＣＯ3お
よび飽和ＮａＣｌで洗浄する。残存物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦ
Ａ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰ
ＬＣにより精製する。適切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得
る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.25(bs, 1H), 8.63(d, 1H), 8.50(m, 1H), 8.
39(m, 1H), 7.99(m, 4H), 7.61(s, 1H), 7.46(m, 2H), 4.70(s, 2H), 4.14(m, 1
H), 3.11(m, 2H), 2.08(m, 1H), 1.62(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝444。
【０３２３】 実施例５０ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１Ｈ−イミ
ダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−
（Ｓ）−イル］アミド Ａ．塩酸［３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−シクロペンチル］−酢酸ベンジル
エステル ０℃のＴＨＦ（３０ml）中の［２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−
カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.６ｇ，３ミリモル）の溶液に水素化ナト
リウム（０.１３ｇ，３.３ミリモル，６０重量％）を添加する。混合物を３０分
間攪拌し、次にベンジル２−ブロモ−アセテート（０.７６ｇ，３.３ミリモル）
を添加する。得られた溶液を室温まで加温し、１.５時間攪拌する。反応混合物
を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、次に塩化メチレンで希釈する。
有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残
存物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製
し、単離した物質を酢酸エチル中にＨＣｌガスで処理し（実施例１、Part Ｉに
記載の通り）、淡黄色固体として標題化合物（０.５５ｇ，１.９ミリモル）を得
る。 1H NMR（CD3OD, 300MHz）δ 7.32(m, 5H), 5.17(s, 2H), 4.15(d, 2H), 4.08(
m, 1H), 3.54(m, 2H), 2.54(m, 1H), 2.03(m, 1H)。EI MS, [M]+＝248。
【０３２４】 Ｂ．３−（Ｓ）−（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−
オキソピロリジン−１−イル］酢酸 ＣＨ3ＣＮ（２０ml）中に塩酸［３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−シクロペ
ンチル］−酢酸ベンジルエステル(０.３４ｇ，１.２ミリモル）を懸濁する。こ
の混合物にトリエチルアミン（０.３６ｇ，３.６ミリモル）次いで７−メトキシ
−ナフタレン−２−スルホニルクロリド（０.３１ｇ，１.２ミリモル）を添加す
る。混合物を一夜室温で攪拌し、水性の後処理に付し、次に濃縮乾固する。粗製
の物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精
製する。その後の１.５時間２５psiで５％Ｐｄ／Ｃを用いたＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2中の水素化分解により白色固体として標題化合物（０.４０ｇ，１ミリモル）
が得られた。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.33(s, 1H), 7.80(m, 3H), 7.23(m, 2H), 5.90(
br, 1H), 3.95(m, 6H), 3.38(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.07(m, 1H)。イオンスプ
レー MS, [M＋H]+＝379。
【０３２５】 Ｃ．Ｎ−（３−アミノ−ピリジン−４−イル）−２−［３−（Ｓ）−（７−メト
キシ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル
］アセトアミド −１０℃のＴＨＦ（１５ml）中の［３−（Ｓ）−（７−メトキシ−ナフタレン
−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］酢酸（０.５ｇ
，１.３ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（０.１３ｇ，１.３ミリモル）お
よびイソブチルクロロホルメート（０.１８ｇ，１.３ミリモル）を添加する。混
合物を２０分間攪拌し、次にＤＭＦ（５ml）中の３,４−ジアミノ−ピリジン（
０.１６ｇ，１.５ミリモル）の溶液で処理する。得られた混合物を室温に加温し
、３時間攪拌する。反応混合物を真空下濃縮し、次に塩化メチレンで希釈する。
有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残存物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（５〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、固体
として標題化合物（０.２７ｇ，０.５８ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.88(br, 1H), 8.30(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.85
(d, 1H), 7.70(m, 3H), 7.40(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.12(s, 1H), 5.28(s, 2H)
, 4.07(m, 4H), 3.88(m, 3H), 3.34(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1.90(m, 1H)。イオ
ンスプレー MS, [M＋H]+＝470。
【０３２６】 Ｄ．トリフルオロ酢酸７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホン酸［１−（１Ｈ
−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル−２−オキソピロリジン−
３−（Ｓ）−イル］−アミド 酢酸（１５ml）中のＮ−（３−アミノ−ピリジン−４−イル）−２−［３−（
７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−
１−イル］アセトアミド（０.２２ｇ，０.４７ミリモル）を１１０℃で一夜加熱
する。得られた溶液を濃縮乾固する。残存物を３０分間水中の１０〜１００％Ｃ
Ｈ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡの勾配溶離によるＨＰＬＣにより精製する。純粋な生成
物を含む画分を凍結乾燥し、白色の固体（０.２４ｇ，０.４２ミリモル）として
標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 9.30(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.28(s, 1H), 7.95(
d, 1H), 7.70(m, 3H), 7.40(m, 1H), 7.20(m, 2H), 7.14(s, 1H), 4.92(m, 2H),
4.46(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.38(m, 2H), 2.20(m, 1H), 2.03(m, 1H)。イオン
スプレー MS, [M＋H]+＝452。
【０３２７】 実施例５１ トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ
−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ
）−イル］アミド Ａ．７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３,４−ジアミノベンジ
ル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド 窒素雰囲気下ＭｅＯＨ（４０ml）およびＣＨＣｌ3（３ml）中の７−メトキシ
−ナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−３−ニトロベンジル）−２
−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド（０.２２ｇ，０.５ミリモル
)(実施例２５，Part Ｆに記載の通りに製造）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０８
ｇ）を添加する。５時間４７p.s.iの水素下、パー装置上、室温で不均質な混合
物を水素化する。触媒を濾過し、ｔｌｃでチェックした濾液が出発物質のないこ
とを示す。濾液を真空下濃縮し、さらに精製することなく次工程に使用する。 1H NMR（CD3OD, 300MHz）δ 8.41(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.73(
d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.02(d, 1H), 6.89(s, 1H), 6.79(dd, 1H
), 4.30(s, 2H), 4.13(t, 1H), 3.95(s, 3H), 3.13(m, 2H), 2.14(m, 1H), 1.70
(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝441。
【０３２８】 Ｂ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−ア
ミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−メチル）−２−オキソピロリジン−３−
（Ｓ）−イル］アミド 窒素下ＭｅＯＨ（８ml）中の７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−
（３,４−ジアミノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ア
ミド（０.２０５ｇ，０.４７ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（０.０６３
ｍｌ，０.４５ミリモル）を添加する。０℃の反応混合物に臭化シアン（３Ｍ溶
液０.１９ml，０.５６ミリモル）を滴加する。０℃で５分間攪拌した後、反応混
合物を室温に戻し、一夜攪拌する。次に透明な溶液を真空下濃縮し、粗製の残存
物を９％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離による
カラムクロマトグラフィーで精製し、５６％の収率で生成物を得る。生成物をア
セトニトリル／ＴＦＡ−水中で凍結乾燥しオフホワイトの固体として標題化合物
を得る。 1H NMR（CD3OD, 300MHz）δ 8.40(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.75(
d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.15(d, 1H), 7.11(d, 1H), 6.92(dd, 1H
), 4.41(AB, 2H), 4.15(t, 1H), 3.91(s, 3H), 3.10(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1.6
4(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝466。
【０３２９】 実施例５２ 塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−
ピロリジン−２−オン Ａ．７−メチル−１−フェノキシイソキノリン 出発物質として１−クロロ−７−メチルイソキノリンを使用し、実施例１、Pa
rt Ｌに記載の通り標題化合物を製造する。粗製の物質を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油状物として
標題生成物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.22(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.68-7.60(m, 1H),
7.60-7.52(m, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 7.30-7.20(m, 4H), 2.57(s, 3H)。
【０３３０】 Ｂ．７−ブロモメチル−１−フェノキシイソキノリン 出発物質として７−メチル−１−フェノキシイソキノリンを使用し、実施例１
、Part Ｆに記載の通り標題化合物を製造する。粗製の生成物を１０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、透明油状物と
して標題生成物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.40(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.80-7.65(m, 2H),
7.50-7.40(m, 2H), 7.30-7.20(m, 4H), 4.65(s, 2H)。
【０３３１】 Ｃ．［１−（１−フェノキシイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロ
リジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル 出発物質として７−ブロモメチル−１−フェノキシイソキノリンおよび［２−
オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸ベンジルエステルを使用し
、実施例１、Part Ｈに記載の通り標題化合物を製造する。粗製の生成物を７０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、透
明油状物として標題生成物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.25(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.60(
d, 1H), 7.48-7.40(m, 2H), 7.38-7.20(m, 9H), 5.40(bs, 1H), 5.15(s, 2H), 4
.75(AB, 2H), 4.30(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.67(m, 1H), 1.90(m, 1H)。
【０３３２】 Ｄ．［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル 出発物質として［１−（１−フェノキシイソキノリン−７−イルメチル）−２
−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ベンジルエステルを使
用し、実施例１、Part Ｍに記載の通り標題化合物を製造する。反応混合物を塩
化メチレンで希釈し、３Ｎ ＮａＯＨおよび塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4 上に乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。粗製の生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2
Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、泡状の黄色固体とし
て標題生成物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.95-7.87(m, 2H), 7.70(d, 1H), 7.45(d, 1H),
7.40-7.30(m, 5H), 7.00(d, 1H), 5.75-5.55(m, 3H), 5.20-5.15(m, 4H), 4.3-4
.1(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.55(m, 1H), 2.27(m, 1H)。
【０３３３】 Ｅ．塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル
）−ピロリジン−２−オン エタノール中の［１−（１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オ
キソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０.３
３ｇ，０.８４ミリモル）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０８９ｇ）を添加する。
３時間４５p.s.iの水素下、パー装置上、室温で不均質な混合物を水素化する。
反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を真空
下濃縮し、泡状の固体として生成物（０.２ｇ，０.７８ミリモル）を得る。生成
物をジエチルエーテルに溶解し、０℃に冷却する。溶液に塩化水素ガスをバブリ
ングし、塩酸塩として生成物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）d 8.95-8.50(b, 2H), 8.05(s, 1H), 7.75-7.70(m,
2H), 7.53(d, 1H), 7.30-7.10(b, 2H), 6.93(d, 1H), 4.57(AB, 2H), 3.40(m,
1H), 3.15(m, 1H), 2.37(m, 1H), 2.02(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝257。
【０３３４】 Ｆ．トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−ア
ミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−
イル］−アミド 出発物質として塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−アミノイソキノリン−７
−イルメチル）−ピロリジン−２−オンおよび７−メトキシナフタレン−２−ス
ルホニルクロリドを使用し、実施例１、Part Ｋに記載の通り別の経路で標題化
合物を製造する。
【０３３５】 実施例５３ ６−クロロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリド Ａ．２−ブロモ−６−クロロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1981, 1531に記載の通りの操作方法に従い
２−ブロモ−５−アセチルチオフェンから標題化合物を製造する。粗生成物を２
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白
色固体を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.89(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.27(d, 1H)。
【０３３６】 Ｂ．６−クロロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリド チアナフタレンの代わりに２−ブロモ−６−クロロチエノ［２,３−ｂ］ピリ
ジンを使用し、実施例１、Part Ｄに記載の通り標題化合物を製造する。白色固
体として粗生成物を得て、次工程に使用するのに十分の純度を有している。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.22(d, 1H), 8.09(s, 1H), 7.52(d, 1H)。EI MS
, [M]+＝267, 269, Clパターン。
【０３３７】 実施例５４ ６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド ３−クロロチオフェノールの代わりに３−フルオロチオフェノールを用いて実
施例９、Parts Ａ−Ｃに記載の通り標題化合物を製造する。
【０３３８】 実施例５５ ６−クロロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリド チアナフタレンの代わりに６−クロロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン（J. Hete
rocyclic Chem. 1984, 21, 785に記載の操作法に従って製造）を用いて実施例４
８、Part Ａに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を更に精製すること
なく次工程に用いる。
【０３３９】 上記した操作法にしたがって製造される他の化合物は以下の式に包含される化
合物である。
【０３４０】
【化１０３】 式中
【化１０４】 は下記式：
【化１０５】 よりなる式の群から選択され、 ここでＲ1、Ｘ5、ＷおよびＡは前述の通り定義され、そして、Ｒ2は下記式：
【０３４１】
【化１０６】
【０３４２】
【化１０７】
【０３４３】
【化１０８】
【０３４４】
【化１０９】
【０３４５】
【化１１０】 よりなる式の群から選択される。
【０３４６】 実施例５６ チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノ
リン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミ
ド Ａ．チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソ
キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−
アミド ＣＨ3ＣＮ（２.５ml）に懸濁した塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−クロロ
−イソキノリン７−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（０.１５ｇ，０.４８
ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０.２３ml，１.６ミリモル）次いでチ
エノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリド（０.１４ｇ，０.５５ミ
リモル）を添加する。混合物を一夜攪拌し、次に濃縮する。残存物をＣＨ2Ｃｌ2 で稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥
し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とす
るカラムクロマトグラフィーで精製し明黄色の固体として標題化合物（０.０７
６ｇ，０.１６ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.85(d, 1H), 8.32(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.15(
s, 2H), 7.85(d, 1H), 7.58-7.65(m, 2H), 7.45(dd, 1H), 5.60(bs, 1H), 4.68(
AB, 2H), 4.00(m, 1H), 3.31(m, 2H), 2.72(m, 1H), 2.20(m, 1H)。EI MS, [M]+ ＝472。
【０３４７】 Ｂ．チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソ
キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−
アミド チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキ
ノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミ
ド（１.３６ｇ，２.８８ミリモル）およびフェノール（２.２２ｇ，２３.６ミリ
モル）を５分間７０℃で攪拌しながら共に溶融する。酢酸アンモニウム（２.７
１ｇ，２８.８ミリモル）を添加し、反応混合物を９０℃に加熱し、一夜攪拌す
る。更に酢酸アンモニウム（０.５０ｇ，５.３１ミリモル）を添加し、反応混合
物を更に２０時間加熱する。反応混合物を冷却し、残存物を１０％ＣＨ3ＣＮ／
Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣ
により精製する。適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を
得る。 分析用Chiralpak AS RP-HPLCにより測定したエナンチオマー純度は90.5％eeで
あった。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 12.90(bs, 1H), 9.00(bs, 1H), 8.88(d, 1H),
8.79(dd, 1H), 8.60(dd, 1H), 8.30(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.79(
dd, 1H), 7.65(d, 1H), 7.53(dd, 1H), 7.23(d, 1H), 4.50(AB, 2H), 4.38(m, 1
H), 3.21(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.81(m, 1H)。イオンスプレー, [M＋H]+＝454
。
【０３４８】 実施例５７ チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキノ
リン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミ
ド Ａ．チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリド ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ溶液６.０ml，９.６ミリモル）を−
７８℃のＴＨＦ（３０ml）中のチエノ［２,３−ｂ］ピリジン（１.１８ｇ，８.
７ミリモル)(J. Org. Chem. 1969, 34(2), 347）の溶液に添加する。４０分後、
溶液をカニューレを用いてＥｔ2Ｏ（３０ml）中のＳＯ2（約６ml）の予備冷却（
−７８℃）溶液に添加する。添加後、溶液を３０分間攪拌し、次に周囲温度に戻
す。２時間後、溶液を濃縮して茶色の固体とする。残存物をヘキサン（３０ml）
中に懸濁し、ＳＯ2Ｃｌ2（０.６ml，７.５ミリモル）を室温で滴加する。１時間
攪拌した後、溶液を濃縮し、次いで塩化メチレンおよび飽和ＮａＨＣＯ3溶液で
希釈する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成
物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精
製し、標題生成物を白色固体として得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.81(dd, 1H), 8.30(dd, 1H), 8.12(s, 1H), 7.5
0(dd, 1H)。EI MS, [M]+＝233, 235, Clパターン。
【０３４９】 Ｂ．チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソ
キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−
アミド チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリドおよび塩酸３−（Ｓ
）−アミノ−１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピロリジン
−２−オンを出発物質として実施例５６、Part Ａに記載の通り標題化合物を製
造する。粗生成物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.72(dd, 1H), 8.31(d, 1H), 8.22(dd, 1H), 8.1
3(d, 1H), 7.92(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.43(dd, 1
H), 5.89(d, 1H), 4.70(AB, 2H), 4.05(m, 1H), 3.31(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.
13(m, 1H)。イオンスプレー, [M＋H]+＝473, 475, Clパターン。
【０３５０】 Ｃ．チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソ
キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−
アミド チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ−イソキ
ノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−ア
ミドを出発物質として実施例５６、Part Ｂに記載の通り標題化合物を製造する
。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの
勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切な画分を凍結乾燥し、白色
固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 12.90(bs, 1H), 9.00(bs, 1H), 8.80(d, 1H),
8.72(dd, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.27(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.79(
d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 4.50(AB, 2H), 4.35(m, 1H
), 3.25(m, 2H), 2.21(m, 1H), 1.80(m, 1H)。イオンスプレー, [M＋H]+＝454。
【０３５１】 実施例５８ ４−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イ
ソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
−アミド Ａ．４−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリド チエノ［２,３−ｂ］ピリジンの代わりに２−ブロモ−４−ピリジン−３−イ
ル−チオフェン（J. Het. Chem. 1995, 32, 435）を用い、−７８℃ではなく−
１００℃で反応を行なうことにより実施例５７、Part Ａに記載の通り標題化合
物を製造する。粗生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体を得
る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.87(dd, 1H), 8.65(dd, 1H), 8.3(d, 1H), 7.98
(d, 1H), 7.90(m, 1H), 7.42(m, 1H)。EI MS, [M]+＝259, 261, Clパターン。
【０３５２】 Ｂ．４−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−クロロ
−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イ
ル］−アミド ４−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリドおよび塩酸３
−（Ｓ）−アミノ−１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピロ
リジン−２−オンを出発物質として実施例５６、Part Ａに記載の通り標題化合
物を製造する。粗生成物を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として
標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.88(d, 1H), 8.60(dd, 1H), 8.31(d, 1H), 8.14
(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.88(m, 1H), 7.82(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.55-7.60(m
, 2H), 7.38(m, 1H), 5.45(d, 1H), 4.63(AB, 2H), 3.95(m, 1H), 3.29(m, 2H),
2.68(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.6(s, 9H)。イオンスプレー, [M＋H]+＝499, 501
。
【０３５３】 Ｃ．４−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ
−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イ
ル］−アミド 出発物質として４−ピリジン−３−イル−チオフェン−スルホン酸［１−（１
−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（
Ｓ）−イル］−アミドを用いて実施例５６、Part Ｂに記載の通り標題化合物を
製造する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％Ｃ
Ｈ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切な画分を凍結乾
燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 12.98(bs, 1H), 9.00(bs, 2H), 8.48-8.57(m,
2H), 8.39(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.15-8.21(m, 2H), 7.92(d, 1H), 7.78(d, 1H
), 7.61(d, 1H), 7.48(m, 1H), 7.21(d, 1H), 4.56(AB, 2H), 4.39(m, 1H), 3.2
0(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.73(m, 1H)。イオンスプレー, [M＋H]+＝480。
【０３５４】 実施例５９ ５′クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［２−オキソ−１−
（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３（
Ｓ）−イル］−アミド Ａ．４−アミノ−３−ヨード−ピリジン 水（７７ml）中のヨウ化カリウム（１９.４８ｇ，１１７.４ミリモル）および
ヨウ素（１８.３７ｇ，７２.３ミリモル）の溶液を水（３５ml）中の４−アミノ
ピリジン（９.２１ｇ，９７.８ミリモル）および炭酸ナトリウム（６.１２ｇ，
５７.７ミリモル）の還流溶液に添加漏斗を用いて滴加する。添加終了後混合物
を２時間還流下に攪拌し、次に室温で冷却し、酢酸エチルで抽出する。合わせた
有機層をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（×３）および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ 4 上に乾燥し、濾過し、濃縮し、標題化合物（８.３７ｇ，３８.０ミリモル）お
よび痕跡量のジヨード化合物を黄色／オレンジ色の固体として得る。この物質を
更に精製することなく次工程に使用する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.70(s, 1H), 8.10(d, 1H), 6.55(d, 1H), 4.60(
bs, 2H)。
【０３５５】 Ｂ．（３−ヨード−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２０.７ｇ，９４.８ミリモル）をＴＨＦ（８
６ml）中の４−アミノ−３−ヨード−ピリジン（１９.０ｇ、８６.４ミリモル）
の溶液に添加する。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮乾固する。残存物
を酢酸エチルで稀釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄する。有機
層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固させる。残存物を１％ＥｔＯＡｃ
／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物お
よび少量のＢＯＣ−保護ジヨード化合物を得る。エーテル／ヘキサンで混合物を
磨砕し、望ましくない化合物を除去することにより溶液として標題生成物を得る
。固体を濾過し、濾液を濃縮し、標題生成物（１８.９５ｇ，５９.２ミリモル）
を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.75(s, 1H), 8.35(d, 1H), 8.1(d, 1H), 7.0(bs
, 1H), 1.55(s, 9H)。
【０３５６】 Ｃ．（２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル）
−カルバミン酸ベンジルエステル 水素化ナトリウム（１.１１ｇ，２７.７ミリモル，鉱物油中６０％分散液）を
０℃のＴＨＦ／ＤＭＦ（８８ml，３／１ ｖ／ｖ）中の［２−オキソピロリジン
−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（６.２０ｇ，２６.４ミ
リモル）の溶液に添加する。混合物を５分間攪拌し、プロパルギルブロミド（４
.４ml，４９.４ミリモル）を滴加する。得られた溶液を１時間攪拌し、次に室温
に戻し、２時間攪拌する。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチン
グし、次に酢酸エチルで稀釈し、水（×４）および塩水で洗浄する。有機層をＭ
ｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。残存物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ 2 を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成物（
７.２０ｇ，２６.４ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.35(m, 5H), 5.30(bs, 1H), 5.12(s, 2H), 4.21
(m, 1H), 4.13(s, 2H), 3.43(m, 2H), 2.73(m, H), 2.25(s, 1H), 1.95(m, 1H)
。
【０３５７】 Ｄ．２−［３−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−ピロリ
ジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−
ブチルエステル Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（０.４９ｇ，０.７０ミリモル）、ＣｕＩ（０.０８ｇ，
０.４２ミリモル）次いでトリエチルアミン（７.８ml，５６.０ミリモル）を室
温のＤＭＦ（５０ml）中の（２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン
−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（３.８１ｇ，１３.９ミ
リモル）および（３−ヨード−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチル
エステル（４.４８ｇ，１４.０ミリモル）の溶液に添加する。混合物を１００℃
に加熱し、１.５時間攪拌する。次に反応混合物を５０℃に冷却し、ＤＢＵ（４.
２ml，２８.１ミリモル）を添加する。３０分後、溶液を室温に冷却し、酢酸エ
チルで稀釈し、飽和塩化アンモニウム、水および塩水で洗浄する。有機層をＭｇ
ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下濃縮乾固する。残存する固体を２％ＭｅＯＨ
／ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラ
フィーで精製し、白色固体として生成物（４.７９ｇ，１０.３ミリモル）を得る
。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.88(s, 1H), 8.48(d, 1H), 7.90(d, 1H), 6.51(
s, 1H), 7.39(m, 5H), 5.45(d, 1H), 5.19(s, 2H), 4.90(AB, 2H), 4.30(m, 1H)
, 3.49(m, 2H), 2.75(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.78(s, 9H)。イオンスプレー MS,
[M＋H]+＝465。
【０３５８】 Ｅ．２−［３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−
ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ＨＣＯ2Ｈ／ＭｅＯＨ（３０ml，４.４％溶液）中の２−［３−（Ｓ）−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロ
ロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２.８ｇ，６.
０ミリモル）を水（１ml）中のパラジウム黒（２.０ｇ，１８.８ミリモル）の溶
液にカニューレを用いて急速に添加する。約４０分の後、触媒をセライトで濾過
し重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性とする。濾液を真空下に濃縮してメタノー
ルを除去し、次に得られた溶液を塩化メチレンで抽出する。有機層を塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。得られた白色固体を更に精
製することなく次工程に使用する。標題化合物を以下の通り精製し、集中的なス
ルホンアミドのライブラリを製造した。粗製の固体を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（
０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精
製した。適切な画分を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和溶液で中和し、次に濃縮し
てＣＨ3ＣＮを除去する。水層を塩化メチレン（×４）で抽出し、有機層を塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体として標題化合物
を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.80(s, 1H), 8.43(d, 1H), 7.90(d, 1H), 6.41(
s, 1H), 4.88(AB, 2H), 3.65(m, 1H), 3.45(m, 2H), 2.55(m, 1H), 1.90(m, 1H)
, 1.75(s, 9H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝331。
【０３５９】 Ｆ．５−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル Bull. Chem. Soc. Japan, 1979, 1126に記載の操作法に従って２−クロロ−チ
オフェンから標題化合物を製造する。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し
、白色固体を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.24(m, 1H), 7.11(d, 1H), 7.03(dd, 1H), 6.94
(d, 1H), 6.83(d, 1H)。EI MS, [M]+＝200, 202, Clパターン。
【０３６０】 Ｇ．５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホニルクロリド チエノ［２,３−ｂ］ピリジンの代わりに５−クロロ−［２,２′］ビチオフェ
ニルを用いて実施例５７、Part Ａに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成
物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離による
カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.76(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.92(
d, 1H)。EI MS, [M]+＝298, 300, Clパターン。
【０３６１】 Ｈ．２−［３−（Ｓ）−（５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−ス
ルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ピロロ［３,２
−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホニルクロリドおよび
２−［３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロ
ロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを出発物質とし
て実施例５６、Part Ａに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、白
色固体として標題化合物を得るか、または、水性の後処理後に更に精製すること
なく次工程に使用する。 イオンスプレー MS, [M＋H]+＝593, 595, Clパターン。
【０３６２】 Ｉ．５′クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［２−オキソ−
１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−
３（Ｓ）−イル］−アミド トリフルオロ酢酸（１.０ml，１３.０ミリモル）を０℃のＣＨ2Ｃｌ2（２ml）
中の２−［３−（Ｓ）−（５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−ス
ルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］ピロロ［３,２
−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.１３ｇ，０.２２ミリ
モル）のスラリーに滴加する。３０分後アイスバスを外し、溶液を４時間室温で
攪拌する。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.
１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製
する。適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 14.60(bs, 1H), 12.78(s, 1H), 9.18(s, 1H),
8.55(d, 1H), 8.40(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.36(d,
1H), 7.21(d, 1H), 6.91(s, 1H), 4.70(AB, 2H), 4.21(m, 1H), 3.30(m, 2H),
2.25(m, 1H), 1.75(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝493, 495, Clパター
ン。
【０３６３】 実施例６０ ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［２−オキソ−
１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−
３（Ｓ）−イル］−アミド Ａ．２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸エチルエス
テル ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ溶液１.６ml、４.０ミリモル）をＴ
ＨＦ（１５ml）中の−７８℃のTetrahedron, 1987, 43(21), 5125に記載の通り
製造したエチルジエチルホスホリルメタンスルホネート（１.０ｇ，３.８ミリモ
ル）の溶液に滴加する。混合物を２０分間攪拌し、次に５−クロロ−２−チオフ
ェンカルボキシアルデヒド（０.４５ml，４.２ミリモル）をゆっくり添加する。
黄色の混合物を１時間−７８℃で攪拌し、次に一夜室温に戻す。溶媒の大部分を
蒸発させ、残存物を水（２ml）で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機層を塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2を
溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体として標題化合物
を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.55(d, 1H), 7.11(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.41(
d, 1H), 4.20(q, 2H), 1.39(t, 3H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝253。
【０３６４】 Ｂ．スルホン酸２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンテトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム アセトン（１６ml）中の２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテン
スルホン酸エチルエステル（０.９２ｇ，３.２ミリモル）をヨウ化テトラブチル
アンモニウム（１.３ｇ，３.５ミリモル）で処理し、１９時間還流下に加熱する
。混合物を濃縮乾固し、次にＣＨ2Ｃｌ2で稀釈し、水および塩水で洗浄する。有
機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた油状物／固体を更に精
製することなく次工程に用いる。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.28(d, 1H), 6.81(d, 1H), 6.77(d, 1H), 6.73(
d, 1H), 3.29(t, 8H), 1.65(m, 8H), 1.45(m, 8H), 1.00(t, 12H)。
【０３６５】 Ｃ．２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−エテンスルホニルクロリド スルフリルクロリド（０.６１ml，７.６ミリモル）を０℃のＣＨ2Ｃｌ2（８.
６ml）中のトリフェニルホスフィン（１.８ｇ，６.９ミリモル）の溶液に添加す
る。アイスバスを外し、ＣＨ2Ｃｌ2（１７ml）中のスルホン酸２−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−エテンテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１.６ｇ
，３.４ミリモル）をカニューレで反応混合物に添加する。得られた黄色の溶液
を１.５時間攪拌し、次に溶液の白濁が無くなり２層が形成するまでヘキサン／
エーテル（１：１，ｖ／ｖ，２００ml）を添加する。溶液を傾瀉し、下層の油層
を廃棄する。溶液を濃縮乾固し、ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラ
フィーにより生成物を精製し、淡黄色の固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.71(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.91(
d, 1H)。EI MS, [M]+＝242, 244, 246, Clパターン。
【０３６６】 Ｄ．２−｛３−（Ｓ）−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテン
スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−ピロロ［３
,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニルクロリドおよ
び２−｛３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−ピ
ロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを出発物質と
して用いて実施例５６、Part Ａに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物
を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し
、白色固体として標題化合物を得るか、または、水性の後処理の後に更に精製す
ることなく次工程に使用する。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.75(s, 1H), 8.46(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.48(
d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.85(d, 1H), 6.67(d, 1H), 6.40(s, 1H), 4.90(AB, 2H)
, 4.15(m, 1H), 3.49(m, 2H), 2.71(m, 1H), 2.21(m, 1H), 1.7(s, 9H)。イオン
スプレー MS, [M＋H]+＝537, 539, Clパターン。
【０３６７】 Ｅ．２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［２−オキ
ソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジ
ン−３（Ｓ）−イル］−アミド ２−｛３−（Ｓ）−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンス
ルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−ピロロ［３,
２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを出発物質として用い実
施例５９、Part Ｉに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を１０％ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−Ｈ
ＰＬＣにより精製する。適切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を
得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.19(s, 1H), 8.48(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.8
8(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.90(s, 1H
), 4.71(AB, 2H), 4.12(m, 1H), 3.21(m, 2H), 2.42(m, 1H), 1.85(m, 1H)。EI
MS, [M]+＝436, 438, Clパターン。
【０３６８】 実施例６１ ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（１−アミ
ノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−
イル］−アミド Ａ．５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（１−
クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ
）−イル］−アミド ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホニルクロリドおよび
塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）
−ピロリジン−２−オンを出発物質として用いて実施例５６、Part Ａに記載の
通り標題化合物を製造する。粗生成物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とす
るカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.30(d, 1H), 8.15(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.52-
7.60(m, 3H), 7.01-7.09(m, 2H), 6.88(d, 1H), 5.41(s, 1H), 4.68(AB, 2H), 3
.90(m, 1H), 3.29(m, 2H), 2.61(m, 1H), 2.11(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M
＋H]+＝538, 540, Clパターン。
【０３６９】 Ｂ．５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（１−
アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ
）−イル］−アミド ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（１−ク
ロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）
−イル］−アミドを出発物質として使用し実施例５６、Part Ｂに記載の通り標
題化合物を製造する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜
１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切な画
分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.03(bs, 2H), 8.58(d, 1H), 8.31(s, 1H), 7.
95(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.30-7.41(m, 2H), 7.29
-7.25(m, 2H), 4.60(AB, 2H), 4.25(m, 1H), 3.23(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.75(
m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝519, 521, Clパターン。
【０３７０】 実施例６２ ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（１−ア
ミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）
−イル］−アミド ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（１−
クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ
）−イル］−アミドを出発物質として用い実施例５６、Part Ｂに記載の通り標
題化合物を製造する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜
１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切な画
分を凍結乾燥し、淡桃色の固体として標題化合物を得る。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.00(bs, 2H), 8.32(s, 1H), 7.90-7.98(m, 2H
), 7.80(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.18
(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.73(d, 1H), 4.52(AB, 2H), 4.20(m, 1H), 3.23(m, 2H
), 2.48(m, 1H), 1.88(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M＋H]+＝463, 465, Clパ
ターン。
【０３７１】 実施例６３ トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−
（４−アミノ−イソキノリン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３
−（Ｓ）−イル］−アミド ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを用いて実施
例２８、Parts Ｅ、Ｆ、Ｇに記載の通り標題化合物を製造する。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.83(bs, 2H), 8.86(m, 2H), 8.25(s, 1H), 8.
11(s, 1H), 8.00(m, 3H), 7.85(m, 2H), 7.55(m, 1H), 4.50(AB, 2H), 4.15(m,
1H), 3.14(m, 2H), 2.17(m, 1H), 1.72(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝488, 490, C
lパターン。
【０３７２】 実施例６４ トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−
（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オ
キソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを用いて実施
例２９、Parts Ｆ、ＧおよびＨに記載の通り標題化合物を製造する。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.78(m, 2H), 8.28(m, 2H), 8.04(m, 2H), 7.8
2(m, 2H), 7.51(d, 1H), 7.40(s, 1H), 4.58(AB, 2H), 4.13(m, 1H), 3.19(m, 2
H), 2.17(m, 1H), 1.68(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝494, 496, Clパターン。
【０３７３】 実施例６５ トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−
（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル−メチル）−２−オ
キソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを用いて実施
例３０、Parts Ｄ、Ｅに記載の通り標題化合物を製造する。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.52(m, 2H), 8.20(m, 1H), 8.11(s, 1H), 7.9
1(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.42(m, 1H), 7.30(m, 2H), 4.58(AB, 2H), 4.15(m, 1
H), 3.21(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.72(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝494, 496, Cl
パターン。
【０３７４】 実施例６６ トリフルオロ酢酸５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−２−スルホ
ン酸［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル−メチル
）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホニルクロリドを用い
て実施例３０、Parts Ｄ、Ｅに記載の通り標題化合物を製造する。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.30(m, 2H), 8.70(m, 1H), 8.44(m, 1H), 8.2
0(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.21(m, 2H), 7.00(m, 1H), 4.57(AB, 2H), 4.15(m, 1
H), 3.20(m, 2H), 2.19(m, 1H), 1.70(m, 1H)。FAB MS, [M＋H]+＝526, 528, Cl
パターン。
【０３７５】 実施例６７ ２−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロ
ロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル Ａ．（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ＴＨＦ（１５ml）中の３−アミノ−２−ブロモピリジン（１.５ｇ，８.７ミリ
モル）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２.０ｇ，９.２ミリモル）の溶液
に、０℃のＴＨＦ中１.０Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１
８ml，１８ミリモル）を添加する。混合物を４時間室温で攪拌し、次に濃縮し、
飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチングし、ＥｔＯＡｃで稀釈し、水で洗浄する。有機層
をＭｇＳＯ4上に乾燥し、チャコールで処理し、濾過し、濃縮乾固する。明黄色
の固体として標題化合物を得る（２.１ｇ，７.７ミリモル）。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.44(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.20(m, 1H), 7.02(
bs, 1H), 1.50(s, 9H)。EI MS, [M＋H]+＝273, 275。
【０３７６】 Ｂ．２−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−
ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 実施例５９、Parts Ｃ、ＤおよびＥに記載の方法の通り、（２−ブロモ−ピリ
ジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１.６ｇ，５.９ミリモル
）および（２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イ
ルカルバミン酸ベンジルエステル（１.６ｇ，５.９ミリモル）から標題化合物を
製造する。標題化合物を白色固体として得る（０.２９ｇ，０.８８ミリモル）。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.45(d, 1H), 8.27(d, 1H), 7.18(dd, 1H), 6.50
(s, 1H), 4.90(AB, 2H), 3.64(m, 1H), 3.45(m, 2H), 2.52(m, 1H), 1.85(m, 1H
), 1.70(s, 9H)。EI MS, [M＋H]+＝331。
【０３７７】 実施例６８ ６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−スルホニルクロリド ４−クロロ−１,２−フェニレンジアミン（４.３ｇ，３０ミリモル）、水酸化
カリウム（１.９ｇ，３４ミリモル）、２硫化炭素（２.１ml，３４ミリモル）、
エタノール（３０ml）および水（４.５ml）の混合物を３時間還流下に加熱する
。Noritを添加し、混合物を１０分間還流し、次に濾過する。温濾液を水（３０m
l，５０〜７５℃）ついで水性酢酸（７.５ml，３３％）で攪拌しながら稀釈する
。茶色の固体が形成し、混合物をアイスバスで冷却する。６−クロロ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−チオール（４.２ｇ，２.３ミリモル）を収集し、水で洗
浄し、真空乾燥する。 1H NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 12.6(d, 2H), 7.1(s, 3H)。EI MS, [M]+＝184,
186。 ２０％ＡｃＯＨ（３０ml）中の６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チ
オール（１.０ｇ，５.４ミリモル）の懸濁液をアイスバス中で冷却し、Ｃｌ2ガ
スを混合物に４０分間バブリングする。得られた固体を濾取し、Ｈ2Ｏで洗浄し
、風乾し、明茶色の固体として標題化合物を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.75(m, 2H), 7.50(d, 1H)。
【０３７８】 実施例６９ チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリド チエノ［２,３−ｂ］ピリジン（１.１８ｇ，８.７ミリモル）を実施例８、Par
t Ａに記載の３工程の過程に付す。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（
２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、標題化合物（０.５９ｇ，２.５ミリモル
）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.78(dd, 1H), 8.26(dd, 1H), 8.10(s, 1H), 7.4
7(dd, 1H)。EI MS, [M]+＝233, 235。
【０３７９】 実施例７０ ６−クロロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリド ６−クロロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン（０.７３ｇ，４.３ミリモル）を
実施例８、Part Ａに記載の３工程の過程に付す。粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、標題化合物（０.７５ｇ
，２.８ミリモル）を得る。 1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.19(d, 1H), 8.07(s, 1H), 7.47(d, 1H)。EI MS
, [M]+＝267, 269, 271。 実施例７１〜７４の化合物は本明細書中に記載の方法および試薬と類似のもの
を用いて合成する。
【０３８０】 実施例７１ チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジアミノ−イソ
キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−
アミド EI MS, [M]+＝469。
【０３８１】 実施例７２ ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（１−ア
ミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）
−イル］−アミド ESI MS, [M＋H]+＝463, 465(Clパターン)。
【０３８２】 実施例７３ ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（１−アミ
ノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−
イル］−アミド EI MS, [M＋H]+＝519, 521(Clパターン)。
【０３８３】 実施例７４ ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［２−オキソ−
１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−
３（Ｓ）−イル］−アミド EI MS, [M＋H]+＝436, 438(Clパターン)。
【０３８４】 実施例７５ トリフルオロ酢酸３−（Ｒ）−５クロロチオフェン−２−イル）−エテンスルホ
ン酸［１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン
−３−イル］−アミド part Ａ．７−メチルオキシカルボニル−４−クロロキノリン ８０％Ｈ2ＳＯ4 １００ml中の４−クロロ−７−トリフルオロメチルキノリン
（５.０ｇ，２１.６ミリモル）を密封した試験管中２４時間２００℃で加熱する
。溶液を冷却し水に注ぎ込み、pH３〜４となるまで水酸化ナトリウムで中和する
。沈殿した固体を収集し、水で洗浄し、２Ｎの水酸化ナトリウムに溶解する。水
溶液を酢酸エチルで洗浄し、次にpH３〜４まで酸性化する。沈殿を収集し、水で
洗浄し、一夜オーブン内で真空下に乾燥し、固体として７−カルボキシ−４−ク
ロロキノリン（５.１ｇ，２４.６ミリモル）を得る。この物質の一部（２.０ｇ
，９.６ミリモル）を無水のＴＨＦ（２００ml）およびＤＭＦ（２ml）および塩
化メチレン中２Ｍのオキサリルクロリド（１４.５ml，２９ミリモル）で処理す
る。得られた懸濁液を２時間室温で攪拌し、メタノール（１０ml）で処理する。
３０分間攪拌した後、溶液を濃縮し、残存物を塩化メチレンに溶解する。溶液を
飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して固体とし
て標題化合物（２.１ｇ，９.５ミリモル）を得る。 MS m／z：M+＝221；1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.6(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.
9(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.45(s, 1H), 3.95(s, 3H)。
【０３８５】 Part Ｂ．７−ヒドロキシメチル−４−クロロキノリン ７−メチルオキシカルボニル−４−クロロキノリン（２.１ｇ，９.５ミリモル
）を無水ＴＨＦ（２５ml）および無水エーテル（２００ml）に溶解する。溶液を
乾燥氷／アセトンバス中で冷却し、ＴＨＦ中１Ｍのリチウムアルミニウムハイド
ライド（１１.０ml，１１ミリモル）で処理する。溶液を２０分間加温（約−４
５℃）し、酢酸エチルでクエンチングする。溶液をエーテル（１００ml）で稀釈
し、水（３６ml）、１５％ＮａＯＨ（３６ml）および水（３×３６ml）で順次処
理する。混合物を濾過し、蒸発させて、残存物として得られた標題化合物（２.
０ｇ，９.７ミリモル）を真空下に乾燥し、更に精製することなく使用する。 MS m／z：M+＝193；1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 0.00, 8.65(d, 1H), 8.15(d,
1H), 8.0(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.45(d, 1H), 4.8(s, 2H)。
【０３８６】 Part Ｃ．７−ブロモメチル−４−クロロキノリン ７−ヒドロキシメチル−４−クロロキノリン（０.２ｇ，０.９７ミリモル）を
４８％ＨＢｒで処理し、１時間１２０℃に加熱する。得られた溶液を氷で冷却し
、水で稀釈し、pH試験紙で塩基性となるまで酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム
で処理する。層を分離させ、有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮
し、７−ブロモメチル−４−クロロキノリン（０.２３ｇ，０.９ミリモル）を得
る。 MS m／z：M+＝255；1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.75(d, 1H), 8.25(d, 1H),
8.1(s, 1H), 7.7(d, 1H), 7.5(d, 1H), 4.7(s, 2H)。
【０３８７】 Part Ｄ．塩酸３−アミノ−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−
２−オキソ−ピロリジノン ３−（Ｒ）−（ｔ−ブチルカルバミル）−２−オキソ−ピロリジノン（１.０
ｇ，５.０ミリモル）をＴＨＦ（７０ml）に溶解し、アイスバス中で冷却し、ヨ
ウ化テトラブチルアンモニウム（０.１８ｇ）および６０％水素化ナトリウム（
０.２４ｇ，６.０ミリモル）で処理する。反応混合物を３０分間０℃で攪拌し、
ＴＨＦ（５０ml）中の７−ブロモメチル−４−クロロキノリン（１.３ｇ，５.１
ミリモル）の溶液で滴加処理する。得られた溶液を２時間０℃で攪拌し、次に塩
化アンモニウム溶液でクエンチングし、濃縮する。酢酸エチルで稀釈し、水で洗
浄し、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残存物をクロマトグラフ
ィー（３％メタノール／塩化メチレン）に付し、３−（Ｒ）−（ｔ−ブチルカル
バミル）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロ
リジノン（１.３ｇ，３.３ミリモル）を得る。この物質を酢酸エチル中塩化水素
の飽和溶液で処理し、室温で２時間攪拌する。固体を濾過し、エチルエーテルで
洗浄し、風乾し、標題化合物（０.９５ｇ，３.０ミリモル）を得る。 MS m／z：M+＝；1H NMR（CD3OD, 300MHz）δ 9.0(d, 1H), 8.5(d, 1H), 8.15(
s, 1H), 8.0(d, 1H), 7.9(d, 1H), 4.9(q, 2H), 4.2(t, 1H), 3.4(m, 2H), 2.65
(m, 1H), 2.1(m, 1H)。
【０３８８】 Part Ｅ．３−（Ｒ）−５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン
酸［１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン
−３−イル］−アミド 塩酸３−アミノ−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキ
ソ−ピロリジノン（４０.０mg，０.１２ミリモル）をＤＭＦ（２ml）、アセトニ
トリル（８ml）、トリエチルアミン（１.２ml、８.４ミリモル）およびアセトニ
トリル（２.０ml）中の５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニ
ルクロリド（３０.０mg，０.１２ミリモル）の溶液で０℃で処理する。２時間後
、溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上に乾燥し、濃縮し、標題化合物（２８mg，０.５ミリモル）を得る。 MS m／z：481 [M＋1]+；1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.8(d, 1H), 8.15(d, 1H
), 7.9(d, 2H), 7.85(s, 1H), 7.4-7.5(m, 2H), 6.7(d, 1H), 6.6(d, 1H), 6.5(
d, 1H), 5.8-5.9(m, 1H), 4.75(q, 2H), 4.2(t, 1H), 3.3-3.4(m, 2H), 2.6(m,
1H), 2.0(m, 1H)。
【０３８９】 Part Ｆ．トリフルオロ酢酸３−（Ｒ）−５−クロロ−チオフェン−２−イル）
−エテンスルホン酸［１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−２−オ
キソ−ピロリジン−３−イル］−アミド ３−（Ｒ）−５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−
（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イ
ル］−アミド（２０mg）、酢酸アンモニウム（０.５ｇ）およびフェノール（１.
０ｇ）を１.５時間１２０℃で密封試験管中加熱する。反応容器の内容物を酢酸
エチルで稀釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（４×１００ml）、水で洗浄し、濃縮し、ＨＰ
ＬＣ（０.１％水性ＴＦＡ中２０％アセトニトリル〜１００％アセトニトリル）
で精製し、凍結乾燥し、標題化合物２.０mgを得る。 MS m／z：463 [M＋H] 1H NMR（CD3OD, 300MHz）δ 8.3(m, 1H), 7.7(s, 1H),
7.6(d, 1H), 7.5(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.0(s, 1H), 6.9(d, 1H), 6.8(d, 1H),
4.9(q, 2H), 4.25(t, 1H), 3.5(m, 2H), 2.6(m, 1H), 2.05(m, 1H)。 本明細書に記載される方法および試薬と類似のものにより実施例７６〜８１の
化合物を合成する。
【０３９０】 実施例７６ トリフルオロ酢酸２−（Ｓ）−［［１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチ
ル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−スルホニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル ESI MS, [M＋H]+＝559, 561。
【０３９１】 実施例７７ トリフルオロ酢酸２−（Ｓ）−６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スル
ホン酸［１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリ
ジン−３−イル］−アミド ESI MS, [M＋H]+＝487, 489。
【０３９２】 実施例７８ トリフルオロ酢酸２−（Ｓ）−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテン
スルホン酸［１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イル］−アミド ESI MS, [M＋H]+＝463, 465。
【０３９３】 実施例７９ ジトリフルオロ酢酸チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（４
−アミノ−キノリン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）
−イル］−アミド ESI MS, [M＋H]+＝454。
【０３９４】 実施例８０ Ｎ−（３−アミノ−ピリジン−４−イル）−２−［３−（７−メトキシ−ナフタ
レン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−アセト
アミド MS, [M＋H]+＝470。
【０３９５】 実施例８１ ２−［３−（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ
−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド MS, [M＋H]+＝455。
【０３９６】 実施例８２ トリフルオロ酢酸６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛２−オ
キソ−１−［２−（ピリジン−４−イル−アミノ）エチル］−ピロリジン−３−
（Ｓ）−イル｝−アミド Part Ａ．［１−（２−アミノ−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−３（Ｓ）
−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ［２−オキソ−ピロリジン−３（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエス
テル（４.０ｇ，２０ミリモル）をＴＨＦ（１５０ml）に溶解し、アイスバス中
で冷却し、６０％水素化ナトリウム（０.９５ｇ，２４ミリモル）で処理する。
反応混合物を３０分間攪拌し、次にヨウ化テトラブチルアンモニウム（０.１６
ｇ，０.４４ミリモル）およびブロモアセトニトリル（１.７ml，２４ミリモル）
で処理する。３時間後反応混合物を水でクエンチングし、濃縮して少量とし、塩
化メチレン（×４）で抽出する。合わせた有機抽出液を濃縮し、残存物をクロマ
トグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に付し、［１−シアノメチル−２−
オキソ−ピロリジン−３（Ｓ）−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３
.４ｇ，１４ミリモル）を得る。 EI MS m／z：244, [M＋1]+；1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 5.08(br, 1H), 4.27
(m, 2H), 4.15(m, 1H), 3.47(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.45(s, 9H)
。
【０３９７】 この物質（３.０ｇ，１２.６ミリモル）をエタノール（８０ml）に溶解し、２
４時間５０psiの水素ガス下に酸化白金（０.８ｇ）で処理する。触媒を濾去し、
溶液を濃縮して標題化合物（２.９ｇ，１２ミリモル）を得る。 EI MS m／z：244, [M＋1]+；1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 5.13(br, 1H), 4.13
(m, 1H), 3.34(m, 5H), 2.85(t, 1H), 2.60(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.40(s, 9H)
。
【０３９８】 Part Ｂ．｛２−オキソ−１−［２−（２,３,５,６−テトラクロロ−ピリジン−
４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３（Ｓ）−イル｝−カルバミン酸ｔ
−ブチルエステル ［１−（２−アミノ−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−カル
バミン酸ｔ−ブチルエステル（２.７ｇ，１１ミリモル）を塩化メチレン（１０
０ml）に溶解し、４−ニトロ−２,３,５,６−テトラクロロ−ピリジン（３.２ｇ
，１２ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（２.６ml，２４ミリモル）で処
理する。反応混合物を５時間攪拌し、濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（５
０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（３.２ｇ，７.０ミリ
モル）を得る。 EI MS m／z：456, 458, 460, 462 [M]+；1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 5.6(br,
1H), 5.07(br, 1H), 4.15(m, 1H), 3.94(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.36(m, 2H),
2.65(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.44(s, 9H)。
【０３９９】 Part Ｃ．３−（Ｓ）−アミノ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エ
チル］−ピロリジン−２−オン ｛２−オキソ−１−［２−（２,３,５,６−テトラクロロ−ピリジン−４−イ
ルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３（Ｓ）−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチ
ルエステル（０.４２ｇ，０.９２ミリモル）をメタノール（１６ml）に溶解し、
メタノール中０.５Ｍのナトリウムメトキシド（１８ml，８ミリモル）で処理す
る。溶液を１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、１６時間６０psiの水素ガス下で攪拌する
。溶媒を除去し、残存物を飽和ＮＨ4Ｃｌ、次に飽和ＮａＨＣＯ3で処理する。水
溶液を塩化メチレン（×８）で抽出する。塩化メチレン層を乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、濃縮して白色泡状物（０.１９ｇ，５.９ミリモル）を得る。 EI MS m／z：321, [M＋1]+；1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.20(d, 2H), 6.45(
d, 2H), 5.1(br, 1H), 5.1(br, 1H), 4.9(br, 1H), 4.1(m, 1H), 3.7(m, 1H), 3
.4(m, 5H), 2.57(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.46(s, 9H)。
【０４００】 この物質（０.１４ｇ，０.４４ミリモル）を２時間周囲温度で塩化メチレン中
２０％のトリフルオロ酢酸（１０ml）で処理する。溶液を濃縮することによりＴ
ＦＡ塩の形態で清浄な生成物が得られる。ＴＦＡ塩をシリカゲルカラムに適用し
、ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１０：７０）で溶離することにより
遊離の塩基（０.０７２ｇ，０.３３ミリモル）が得られる。 APCI MS m／z：221, [M＋1]+；1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.17(d, 2H), 6.4
0(d, 2H), 4.90(br, 1H), 3.55(m, 3H), 3.34(m, 4H), 2.42(m, 1H), 1.80(m, 1
H)。
【０４０１】 Part Ｄ．トリフルオロ酢酸６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン
酸｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イル−アミノ）−エチル］−ピロ
リジン−３（Ｓ）−イル｝−アミド ３−（Ｓ）−アミノ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−
ピロリジン−２−オン（０.１２ミリモル）をＭｅＣＮ（５ml）に溶解し、４−
メチルモルホリン（０.０３５ml，０.３２ミリモル）で処理する。ＭｅＣＮ（１
ml）中の６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（０.０
３３ｇ，０.１２ミリモル）を滴加する。反応混合物を２時間室温で攪拌し、次
にＨＰＬＣ精製に付し、白色固体として標題化合物（０.０６０ｇ，０.１１ミリ
モル）を得る。 MS m／z：451, 453 [M＋1]+；1H NMR（CD3OD, 300MHz）δ 8.15(d, 1H), 8.05
(s, 1H), 8.0(m, 2H), 7.03(d, 1H), 6.96(dd, 1H), 6.82(dd, 1H), 4.05(t, 1H
), 3.60-3.35(m, 6H), 2.37(m, 1H), 1.83(m, 1H)。 本明細書に記載される方法および試薬と類似のものにより実施例８３〜８８の
化合物を合成する。
【０４０２】 実施例８３ ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸｛２−オキソ−１
−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル］−
アミド MS, [M＋H]+＝483, 485。
【０４０３】 実施例８４ トリフルオロ酢酸６−クロロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸
｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジ
ン−３−イル］−アミド MS, [M＋H]+＝452, 454。
【０４０４】 実施例８５ ジトリフルオロ酢酸チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛２−オキ
ソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イ
ル］−アミド MS, [M＋H]+＝418。
【０４０５】 実施例８６ ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸｛２−オキソ−
１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル］
−アミド MS, [M＋H]+＝427, 429。
【０４０６】 実施例８７ ジトリフルオロ酢酸（Ｓ）−５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−
スルホン酸｛１−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ
）−エチル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド MS, [M＋H]+＝532, 534, 536。
【０４０７】 実施例８８ ジトリフルオロ酢酸（Ｓ）−６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン
酸｛１−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチ
ル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド MS, [M＋H]+＝500, 502, 504。
【０４０８】 実施例８９ （（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−｛２−オキソ−
１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３（−イル
｝−アミノ）−酢酸メチルエステル ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸のＤＭＦ溶液（２ml）
に｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イル−アミノ）−エチル］−ピロ
リジン−（Ｓ）−イル｝−アミド（０.０３０ｇ，０.０６６ミリモル）およびＫ 2 ＣＯ3（０.０２７ｇ，０.２ミリモル）を添加する。１０分間室温で攪拌した後
、メチルブロモアセテート（０.０１ml，０.１ミリモル）を添加し、混合物を３
時間攪拌する。溶媒を除去し、残存物をＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１
：５：９５）を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製する。白色固体とし
て標題化合物（０.０１１ｇ，０.０２１ミリモル）を得る。 MS m／z 523, 525 [M＋1]+；1H NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.15(d, 2H), 7.98(
s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.41(d, 1H), 6.35(d, 2H), 4.72(br, 1H)
, 4.55(t, 1H), 4.18(d, 1H), 3.85(d, 1H), 3.70(s, 3H), 2.55(m, 1H), 3.4(m
, 5H), 2.60(m, 1H), 2.35(m, 1H)。 実施例９０〜１００の化合物は本明細書に記載した方法および試薬と類似のも
のを用いて合成される。
【０４０９】 実施例９０ トリフルオロ酢酸（（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）
−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリ
ジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸 MS, [M＋H]+＝509, 511。
【０４１０】 実施例９１ ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アリル−｛２−オキソ−
１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝
−アミド MS, [M＋H]+＝491, 493。
【０４１１】 実施例９２ ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸メチル−｛２−オキソ−
１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝
−アミド MS, [M＋H]+＝465, 467。
【０４１２】 実施例９３ トリフルオロ酢酸（Ｓ）−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテン
スルホン酸｛１−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ
）−エチル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド MS, [M＋H]+＝476, 478, 480。
【０４１３】 実施例９４ ジトリフルオロ酢酸（Ｓ）−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛
１−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］
−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド MS, [M＋H]+＝467, 469。
【０４１４】 実施例９５ （［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２−
オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３
−イル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル MS, [M＋H]+＝499, 501。
【０４１５】 実施例９６ （［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２−
オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３
−イル｝−アミノ）−酢酸イソプロピルエステル MS, [M＋H]+＝527, 529。
【０４１６】 実施例９７ トリフルオロ酢酸（［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスル
ホニル］−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］
−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸 MS, [M＋H]+＝485, 487。
【０４１７】 実施例９８ トリフルオロ酢酸２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン
酸（２−メトキシ−エチル）−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イル
アミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド MS, [M＋H]+＝485, 487。
【０４１８】 実施例９９ トリフルオロ酢酸（［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスル
ホニル］−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］
−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル MS, [M＋H]+＝513, 515。
【０４１９】 実施例１００ トリフルオロ酢酸３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−Ｎ−｛２−オキ
ソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イ
ル｝−アクリルアミド MS, [M＋H]+＝390, 392。
【０４２０】 実施例１０１ トリフルオロ酢酸１−［１−（４−アミノキナゾリン−７イルメチル）−２−オ
キソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素 Ａ．（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエス
テル Ｎ−ａ−（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニル−α,γ−ジアミノ酪酸（２０ｇ，
９２ミリモル）をＴＨＦ（３６０ml）に懸濁／溶解し、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（１５.５ｇ，１００ミリモル）を添加し、次いでトリエチル
アミン（２８ｇ，２８０ミリモル）を添加する。懸濁液を窒素下１５分間室温で
攪拌し、その後塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカル
ボジイミド（２２ｇ，１１５ミリモル）を添加する。反応混合物を２２時間６０
℃で加熱し、冷却し、固体をシリカの充填物で濾去する。ＴＬＣにより濾液に生
成物が検出されなくなるまで、固体とシリカをＴＨＦで洗浄する。合わせた濾液
を濃縮し、残存する黄色の粘稠な固体を１夜高真空下に放置する。残存する物質
を酢酸エチル（１００ml）で磨砕し、濾去し、酢酸エチルおよびエチルエーテル
で洗浄し、次に高真空下に乾燥する。生成物を微細な無色の針状物として単離す
る（１２.２ｇ，６１ミリモル）。 1H-NMR（CDCl3, 300MHz）δ 6.18(m, 1H), 5.11(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.35(
m, 2H), 2.70(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.45(s, 9H)。ESI MS, [M＋H]+＝201。
【０４２１】 Ｂ．２−ベンジリデンアミノ−４−メチルベンゾニトリル ベンズアルデヒド（８.９ｇ，８４ミリモル）をヘプタン（２５０ml）中の２
−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（１０.０ｇ，７６ミリモル）の懸濁液に
添加し、混合物を一夜窒素下に還流する。熱溶液を予備加温したフラスコに傾瀉
し、不溶の茶色の油状の物質を残し、酢酸エチル（２ml）を添加した後に溶液を
室温に冷却する。得られた固体を濾去し、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：１（
２×２５ml）で洗浄し、高真空下に乾燥し、ベージュ色の粉末（１２.５４ｇ，
５７ミリモル）を得る。 1H-NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.46(H, s), 7.95(dd, 2H), 7.50(m, 4H), 7.07(
dd, 1H), 6.97(s, 1H), 2.43(s, 3H)。
【０４２２】 Ｃ．２−アミノ−４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル ２,２′−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ)(１.３１ｇ，８ミリモル）
を四塩化炭素（２５０ml）中のＮ−ブロモスクシンイミド（６.８７ｇ，３８ミ
リモル）および２−ベンジリデンアミノ−４−メチルベンゾニトリル（７ｇ，３
１.８ミリモル）の溶液に添加し、反応混合物を一夜窒素下に還流する。反応混
合物を冷却しセライトの充填物で濾過し、セライトを四塩化炭素（１００ml）で
洗浄する。合わせた濾液を１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮する。粗生成物を１０〜２０％酢酸エチル／
ヘキサンを溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製する。合わ
せた生成物画分を濃縮し、得られた粘着性のある固体を酢酸エチル／ヘキサンで
洗浄し、淡黄色の固体として生成物（３.２６ｇ，１５ミリモル）を得る。 1H-NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.36(d, 1H), 6.75(m, 2H), 4.45(br s, 2H), 4.
35(s, 2H)。EI MS, [M＋H]+＝212。
【０４２３】 Ｄ．［１−（３−アミノ−４−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−
（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル （２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステ
ル（１ｇ，５ミリモル）を窒素下ＴＨＦ（１００ml）に溶解し、０℃に冷却する
。激しく攪拌している溶液にカリウムｔ−ブトキシド（０.６２ｇ，５.５ミリモ
ル）を一回で入れ、その後、１８−クラウン−６（１０mg，０.０３８ミリモル
）を添加し、反応混合物を室温に戻し、１時間攪拌する。溶液を０℃に冷却し，
２−アミノ−４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１.１６ｇ，５.５ミリモル
）をＴＨＦ（１０ml）中の溶液として滴加し、その後、反応混合物を室温に戻し
、一夜攪拌する。反応混合物を０.２５Ｍ ＨＣｌ（２０ml）でクエンチングし、
次にＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で中和し、塩水を添加する。溶液を酢酸エチルで
抽出し、有機相をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濃縮し、０.５〜５％メタノール／ジク
ロロメタンを用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成
物画分を合わせ、濃縮し、半固体の油状の残存物をヘキサン／ジクロロメタン＝
１００／１（２５ml）で磨砕する。生成物を淡黄色の粉末として単離する（１.
２４ｇ，３.７５ミリモル）。 1H-NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.35(d, 1H), 6.64(d, 1H), 6.58(dd, 1H), 5.15
(br s, 1H), 4.40(m, 4H), 4.19(m, 1H), 3.24(m, 2H), 2.60(m, 1H), 1.90(m,
1H), 1.45(s, 9H)。ESI MS, [M＋H]+＝331。
【０４２４】 Ｅ．［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン
−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ［１−（３−アミノ−４−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（
Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（８９０mg，２.６９ミリモル）
および１,３,５−トリアジン（６５０ミリモル，８ミリモル）をエタノール（４
０ml）中で合わせ、酢酸（４８０mg，８ミリモル）を添加する。反応混合物を一
夜窒素下に還流し、冷却し、シリカに直接吸着させる。生成物を５〜２０％メタ
ノール／ジクロロメタン（水酸化アンモニウムの２８％水溶液を０.５％含有）
を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物画分を合
わせて濃縮し、残存物を一夜高真空下に放置する。生成物を淡黄色の粉末として
単離する（０.５０ｇ，１.４ミリモル）。 1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.90(br s, 2H), 8.35(s, 1H), 8.16(d, 1H),
7.49(d, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.22(br d, 1H), 4.57(d, 1H), 4.44(d, 1H), 4.2
0(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.23(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.39(s, 9H)。ESI MS, [M
＋H]+＝358。
【０４２５】 Ｆ．塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）
ピロリジン−２−オン ［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−
３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１.７０ｇ，５.１５ミリ
モル）をメタノール（１００ml）に溶解し、飽和（白濁）するまで溶液にＨＣｌ
（ｇ）をバブリングしながら０℃で攪拌する。反応混合物を１０分間室温に放置
し、次に真空下に濃縮する。残存物を酢酸エチルおよびエーテルで洗浄し、高真
空下に乾燥し、淡黄色の粉末として生成物（１.３３ｇ，４ミリモル）を得る。 1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.81(s, 1H), 8.73(br s, 2H), 8.57(d, 1H),
7.87(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 6.68(br s, 2H), 4.73(d, 1H), 4.60(d, 1H), 4.1
3(m, 1H), 3.35(m, 2H), 2.43(m, 1H), 2.10(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝258。
【０４２６】 Ｇ．トリフルオロ酢酸１−［１−（４−アミノキナゾリン−７イルメチル）−２
−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素 ジメチルホルムアミド（３ml）中の塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミ
ノキナゾリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オン（５０mg，０.１５ミリ
モル）およびトリエチルアミン（４０mg，０.４０ミリモル）を３０分間室温で
攪拌し、４−クロロフェニルイソシアネート（２５mg，０.１６ミリモル）をＤ
ＭＦ（２ml）中の溶液として添加する。１時間室温で放置し、次に空気渦流噴射
器上４５℃／２５psiでジメチルホルムアミドを除去する。残存物を３０％アセ
トニトリル／水（２％トリフルオロ酢酸）中に溶解し、１５〜４５％アセトニト
リル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣで精
製する。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを真空下に除去し、水溶液を凍結
乾燥してオフホワイトの粉末として得られた生成物をアセトニトリル（２ml）で
洗浄し、白色粉末として純粋な生成物（４５mg，０.０８６ミリモル）を得る。 1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.60(br s, 2H), 8.87(s, 1H), 8.80(s, 1H),
8.37(d, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 7.43(d, 2H), 7.25(d, 2H), 6.65(d
, 1H), 4.64(m, 2H), 4.36(m, 1H), 3.28(m, 2H), 2.40(m, 1H), 1.91(m, 1H)。
ESI MS, [M＋H]+＝411。
【０４２７】 実施例１０２ トリフルオロ酢酸Ｎ−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−
オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−２−（５−クロロチオフェン−２−イ
ルオキシ）アセトアミド ジメチルホルムアミド（１ml）中の塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミ
ノキナゾリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オン（４０mg，０.１２ミリ
モル）およびジイソプロピルエチルアミン（１３０mg、１ミリモル）を室温で１
５分間攪拌する。上記した溶液を、添加に先立って予め５分間室温で攪拌してお
いた、ジメチルホルムアミド（１ml）中の２−（５−クロロチオフェン−２−イ
ルオキシ）酢酸（２３mg，０.１２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（
２０mg，０.１６ミリモル）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル
）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ)
(３９mg、０.１２ミリモル）の溶液に添加する。反応混合物を週末中室温で攪拌
放置する。ジメチルホルムアミドを空気渦流噴射器上４５℃／２５psiで除去し
、残存物を２０％アセトニトリル／水（２％トリフルオロ酢酸）に溶解し、１５
〜４５％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分
取逆相ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを真空下
に除去し、水溶液を凍結乾燥してオフホワイトの粉末として生成物（３４mg，０
.０６２ミリモル）を得る。 1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.62(br s, 2H), 8.80(s, 1H), 8.64(d, 1H),
8.34(d, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.60(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.28(d, 1H), 4.59(m
, 5H), 3.27(m, 2H), 2.32(m, 1H), 1.97(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝432。
【０４２８】 実施例１０３ トリフルオロ酢酸１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）
−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−
２−オン 塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピ
ロリジン−２−オン（４０mg，０.１２ミリモル）および粉末炭酸カリウム（８
０mg，０.５８ミリモル）をＤＭＦ（１ml）に溶解／懸濁し、この溶液にＤＭＦ
（１ml）中の溶液として２−ブロモメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−
クロロインドール（４１mg，０.１２ミリモル）を添加する。反応混合物を１０
分間超音波処理し、次に一夜室温で攪拌する。ジメチルホルムアミドを空気渦流
噴射器上４５℃／２５psiで除去し、残存物をメタノール（２×１０ml）中に抽
出する。濾液をメタノール（３０ml）で稀釈し、飽和するまで溶液にＨＣｌ（ｇ
）をバブリングしながら０℃に冷却する。反応混合物を一夜室温で攪拌する。得
られた赤色の溶液を真空下に濃縮し、アセトニトリル（２ml）中に抽出し、水（
１％トリフルオロ酢酸）で稀釈し、不溶の固体を濾去した後、粗製の物質を２０
〜６０％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分
取逆相ＨＰＬＣで精製する。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを真空下に除
去し、水溶液を凍結乾燥し、オフホワイトの粉末として生成物（１２mg，０.０
２２ミリモル）を得る。 1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 11.43(s, 1H), 9.61(br s, 3H), 8.78(s, 1H),
8.36(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.46(d, 1H), 7.13(
dd, 1H), 6.64(d, 1H), 4.70(d, 1H), 4.63(d, 1H), 4.51(m, 2H), 4.19(m, 1H)
, 3.34(m, 2H), 2.45(m, 1H), 2.07(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝421。
【０４２９】 実施例１０４ トリフルオロ酢酸１−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−
オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イ
ル）尿素およびトリフルオロ酢酸５−クロロチオフェン−２−カルボン酸［１−
（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ
）−イル］アミド 塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピ
ロリジン−２−オン（４０mg，０.１２ミリモル）およびジイソプロピルエチル
アミンをＤＭＦ（１ml）に溶解し、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸アジ
ド（２３mg，０.１２ミリモル）に添加する。反応混合物を２０分間１００℃に
加熱し、室温に冷却し、ジメチルホルムアミドを空気渦流噴射器上４５℃／２５
psiで除去する。残存物を３０％アセトニトリル／水（２％トリフルオロ酢酸）
に溶解し、１５〜３０％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾
配溶離による分取逆相ＨＰＬＣにより精製する。２つの異なる生成物の画分を別
々に合わせ、アセトニトリルを真空下に除去し、水溶液を凍結乾燥してオフホワ
イトの粉末として生成物である尿素（９mg，０.０１７ミリモル）およびアミド
（２２mg，０.０４３ミリモル）を得る。 尿素：1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.98(s, 1H), 9.59(br s, 2H), 8.80(s,
1H), 8.38(d, 1H), 7.59(m, 2H), 6.88(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.24(d, 1H), 4
.67(d, 1H), 4.59(d, 1H), 4.39(m, 1H), 3.27(m, 2H), 2.40(m, 1H), 1.94(m,
1H)。ESI MS, [M＋H]+＝421。 アミド：1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.73(br s, 2H), 9.02(d, 1H), 8.82(
s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.65(m, 3H), 7.21(d, 1H), 4.68(m, 3H), 3.31(m, 2H),
2.37(m, 1H), 2.06(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝421。
【０４３０】 実施例１０５ トリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オ
キソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−［３−（５−クロロチオフェン−２−
イル）アクリロイル］アミノ｝酢酸メチルエステル Ａ．３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピロ
リジン−２−オン 塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピ
ロリジン−２−オン（６００mg，１.８２ミリモル）を１２％メタノール／２％
水酸化アンモニウム（２８％水溶液）／８６％ジクロロメタンを用いてシリカ上
でクロマトグラフィーに付し、生成物画分を合わせ、濃縮し、淡黄色の粉末とし
て遊離の塩基（３６０mg，１.４ミリモル）を得る。 1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.35(s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.74(br s, 2H),
7.47(d, 1H), 7.29(dd, 1H), 4.55(d, 1H), 4.49(d, 1H), 3.95(br d, 2H), 3.5
5(t, 1H), 3.18(m, 2H), 2.27(m, 1H), 1.69(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝258。
【０４３１】 Ｂ．トリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２
−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミノ｝酢酸ｔ−ブチルエステル ジメチルホルムアミド（５ml）中のｔ−ブチルブロモアセテート（２４７mg，
１.２６７ミリモル）を室温で攪拌しているジメチルホルムアミド中の３−（Ｓ
）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−
オン（３２６mg，１.２６７ミリモル）およびピリジン（１００mg，１.２６７ミ
リモル）の溶液に滴加する。９０分後ジメチルホルムアミド（２ml）中のピリジ
ン（１００mg，１.２６７ミリモル）更に１当量を添加し、その後、ジメチルホ
ルムアミド（５ml）中のｔ−ブチルブロモアセテート（２４７mg，１.２６７ミ
リモル）を再度１当量滴加する。反応混合物を１８０分室温で放置し、ジクロロ
メタン（１５０ml）で稀釈し、ニートなジクロロメタン、次いで２０％メタノー
ル／５％水酸化アンモニウム（２８％水溶液）／７５％ジクロロメタンを用いて
シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーに付す。粗生成物画分を合わせ、濃縮
し、得られた純度の低い黄色の固体を、１５％アセトニトリル／水（２％トリフ
ルオロ酢酸）中に溶解し、１０〜５０％アセトニトリル／水（０.１％トリフル
オロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣで精製する。生成物画分を合わせ
、溶媒を真空下に除去し、残存物を一夜高真空下に放置する。淡桃色の粉末とし
て生成物（３００mg，０.８０８ミリモル）を単離する。 1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.76(br s, 3H), 8.82(s, 1H), 8.39(d, 1H),
7.68(d, 1H), 7.61(dd, 1H), 4.64(m, 2H), 4.11(m, 3H), 3.33(m, 2H), 2.40(m
, 1H), 2.04(m, 1H), 1.47(s, 9H)。ESI MS, [M＋H]+＝372。
【０４３２】 Ｃ．トリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２
−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−［３−（５−クロロチオフェン−
２−イル）アクリロイル］アミノ｝酢酸メチルエステル カップリングする物質がトリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−
７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミノ｝酢酸
ｔ−ブチルエステルおよび３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリル酸
であることを除き実施例１０２に記載のカップリング法を用いる。反応混合物を
濃縮して得られた残存物を４０％アセトニトリル／水（２％トリフルオロ酢酸）
に溶解し、３０〜１００％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の
勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣで精製する。生成物画分を合わせ、溶媒を真空
下に除去し、白色粉末としてｔ−ブチルエステル中間体を得る。中間体をメタノ
ールに溶解し、溶液が飽和するまでＨＣｌ（ｇ）をバブリングしながら０℃に冷
却する。反応混合物を一夜室温で放置し、次に真空下に濃縮し、残存物を２０％
アセトニトリル／水（２％トリフルオロ酢酸）に溶解し、１０〜１００％アセト
ニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣ
で精製する。生成物画分を合わせ，アセトニトリルを真空下に除去し、水溶液を
凍結乾燥して白色粉末として生成物（９mg，０.０１５ミリモル）を得る。 1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）測定されたロータマー：δ 9.78(br s, 2H), 8.82
, 8.83(2s, 1H), 7.62(m, 3H), 7.36(m, 1H), 7.15(m, 1H), 6.88, 6.73(2d, 1H
), 5.28, 4.17(2t, 1H), 4.40(m, 3H), 3.64, 3.59(2s, 3H), 3.28(m, 2H), 2.3
7(m, 1H), 2.10(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝500。
【０４３３】 実施例１０６ トリフルオロ酢酸６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（
４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）
−イル］アミド Ａ．（２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエス
テル （Ｓ）配置ではなく（Ｒ）配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例１０
１Ａと同様の操作法を用いる。 1H-NMR（CDCl3, 300MHz）δ 6.18(m, 1H), 5.11(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.35(
m, 2H), 2.70(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.45(s, 9H)。ESI MS, [M＋H]+＝201。
【０４３４】 Ｂ．［１−（３−アミノ−４−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−
（Ｒ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル （Ｓ）配置ではなく（Ｒ）配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例１０
１Ｄと同様の操作法を用いる。 1H-NMR（CDCl3, 300MHz）δ 7.35(d, 1H), 6.64(d, 1H), 6.58(dd, 1H), 5.15
(br s, 1H), 4.40(m, 4H), 4.19(m, 1H), 3.24(m, 2H), 2.60(m, 1H), 1.90(m,
1H), 1.45(s, 9H)。ESI MS, [M＋H]+＝331。
【０４３５】 Ｃ．［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン
−３−（Ｒ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル （Ｓ）配置ではなく（Ｒ）配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例１０
１Ｅと同様の操作法を用いる。 1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.90(br s, 2H), 8.35(s, 1H), 8.16(d, 1H),
7.49(d, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.22(br d, 1H), 4.57(d, 1H), 4.44(d, 1H), 4.2
0(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.23(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.39(s, 9H)。ESI MS, [M
＋H]+＝358。
【０４３６】 Ｄ．３−（Ｒ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピロ
リジン−２−オン 各々（Ｓ）配置ではなく（Ｒ）配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例
１０１Ｆ次いで実施例１０５Ａと同様の操作法を用いる。 1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.81(s, 1H), 8.73(br s, 2H), 8.57(d, 1H),
7.87(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 6.68(br s, 2H), 4.73(d, 1H), 4.60(d, 1H), 4.1
3(m, 1H), 3.35(m, 2H), 2.43(m, 1H), 2.10(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝258。
【０４３７】 Ｅ．トリフルオロ酢酸６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１
−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（
Ｒ）−イル］アミド ３−（Ｒ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピロリ
ジン−２−オン（３６mg，０.１４ミリモル）および６−クロロチオフェン−２
−スルホニルクロリド（４０mg，０.１５ミリモル）をジクロロメタン（２ml）
およびＤＭＦ（１ml）に溶解し、トリエチルアミン（３６mg，０.３５ミリモル
）を添加する。反応混合物を室温で一夜攪拌放置し、その後、空気渦流噴射器上
４５℃／２５psiで濃縮する。残存物を３０％アセトニトリル／水（２％トリフ
ルオロ酢酸）に溶解し、２０〜６０％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオ
ロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣで精製する。生成物画分を合わせ、
アセトニトリルを真空下に除去し、水溶液を凍結乾燥して白色粉末として生成物
（９mg，０.０１５ミリモル）を得る。 1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.61(br s, 2H), 8.75(m, 2H), 8.34(d, 1H),
8.27(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.55(m, 3H), 4.55(m, 2H), 4.25(m,
1H), 2.99(m, 2H), 2.18(m, 1H), 1.73(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝488。
【０４３８】 実施例１０７ トリフルオロ酢酸チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−
アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−
イル］アミド Ａ．［１−（１−クロロイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｒ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル （２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステ
ル（３１２mg，１.５６ミリモル）および７−ブロモメチル−１−クロロイソキ
ノリン（４４０mg，１.７２ミリモル）を出発物質とし、実施例１０１Ｄに記載
の操作法を用いる。粗生成物を５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシ
リカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物画分を合わせ、濃縮
し、淡黄色の粉末として生成物（４７１mg，１.２５ミリモル）を得る。 1H-NMR（CDCl3, 300MHz）δ 8.28(d, 1H), 8.14(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.67(
dd, 1H), 7.55(d, 1H), 5.50(br s, 1H), 4.77(d, 1H), 4.65(d, 1H), 4.31(m,
1H), 3.27(m, 2H), 2.60(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.47(s, 9H)。ESI MS, [M＋H]+ ＝376。
【０４３９】 Ｂ．トリフルオロ酢酸３−（Ｒ）−アミノ−１−（１−アミノイソキノリン−７
−イルメチル）ピロリジン−２−オン ［１−（１−クロロイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン
−３−（Ｒ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３８４mg，１.０２ミ
リモル）、フェノール（９６２mg，１０.２ミリモル）、および無水酢酸アンモ
ニウム（１.５７６ｇ，２０.４ミリモル）を密封試験管内で合わせ、一夜１００
℃に加熱する。冷却し、アセトニトリル（２０ml）および水（２０ml）を添加し
、相を分離させる。水相を酢酸エチルで洗浄し、濃縮乾固させる。濃縮して得ら
れた残存物をメタノールに抽出し、固体を濾去し、濾液を濃縮する。残存物を１
０％アセトニトリル／水（２％トリフルオロ酢酸）に溶解し、１０〜３０％アセ
トニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬ
Ｃで精製する。生成物画分を合わせ、溶媒を真空下に除去し、生成物を高真空下
に乾燥する。白色粉末として単離する（８８mg，０.２３８ミリモル）。 1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.11(br s, 2H), 8.43(br s, 2H), 8.37(s, 1H
), 7.98(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.69(d, 1H), 7.24(d, 1H), 4.66(d, 1H), 4.5
9(d, 1H), 4.09(m, 1H), 3.34(m, 2H), 2.38(m, 1H), 1.96(m, 1H)。ESI MS, [M
＋H]+＝257。
【０４４０】 Ｃ．トリフルオロ酢酸チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（
１−アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ
）−イル］アミド トリフルオロ酢酸３−（Ｒ）−アミノ−１−（１−アミノイソキノリン−７−
イルメチル）ピロリジン−２−オン（８０mg，０.２１６ミリモル）およびジイ
ソプロピルアミン（１４０mg，１.０８ミリモル）をアセトニトリル（１２ml）
に溶解し、１５分間室温で攪拌した後、アセトニトリル（８ml）中の溶液として
チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリドを滴加する。反応混合
物を一夜室温で放置し、水（４ml）を添加し、溶液を真空下に濃縮してアセトニ
トリル（溶液約４ml）を除去する。７５％アセトニトリル／水（４ml）を添加し
、生成物を１０〜４０％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾
配溶離による分取逆相ＨＰＬＣで精製する。生成物画分を合わせ、アセトニトリ
ルを真空下に除去し、水溶液を凍結乾燥して白色粉末として生成物（５２mg，０
.０９２ミリモル）を得る。 1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.12(br s, 2H), 8.86(d, 1H), 8.77(br d, 1H
), 8.59(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.6
5(d, 1H), 7.51(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 4.61(d, 1H), 4.47(d, 1H), 4.36(m, 1
H), 3.19(m, 2H), 2.21(m, 1H), 1.74(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+＝454。
【０４４１】 実施例１０８ トリフルオロ酢酸１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−
［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２
−オン Ａ．［１−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−
３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 親電子物質として７−ブロモメチル−４−クロロキノリンを用い、実施例１０
１Ｄに記載の操作法を用いる。粗生成物を１〜２０％メタノール／酢酸エチルを
用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物画分を合わせ、
濃縮し、得られた半固体／油状物をエーテルで磨砕して白色粉末として生成物を
得る。 1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 8.83(d, 1H), 8.17(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.7
4(d, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.22(d, 1H), 4.66(d, 1H), 4.57(d, 1H), 3.20(m, 2
H), 2.23(m, 1H), 1.83(m, 1H), 1.39(s, 9H)。ESI MS, [M＋H]+＝376。
【０４４２】 Ｂ．塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）ピ
ロリジン−２−オン ［１−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３
−（Ｓ）−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２５０mg，０.６６５ミリ
モル）、フェノール（６２６mg，６.６５ミリモル）および無水酢酸アンモニウ
ム（５１３mg，６.６５ミリモル）を合わせ、一夜窒素下還流装置を用いて１０
０℃に加熱する。室温に冷却し、アセトニトリル（２０ml）および水（２０ml）
を添加する。溶液を２層（両者とも生成物を含有）に分離し、これを濃縮乾固し
、そして２０〜４０％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配
溶離による分取逆相ＨＰＬＣで個々に精製する。各生成物画分を合わせ、溶媒を
真空下に除去し、残存物を一夜高真空下に乾燥する。［１−（４−アミノキノリ
ン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン
酸ｔ−ブチルエステル中間体をメタノールに溶解し、溶液が飽和するまで乾燥Ｈ
Ｃｌ（ｇ）をバブリングしながら０℃に冷却する。反応混合物を２時間室温で放
置し、真空下に濃縮する。残存物をエーテルで洗浄し、無色の粉末として純粋な
生成物（１７０mg，０.５１６ミリモル）を得る。 1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.15(br s, 2H), 8.75(br s, 2H), 8.50(d, 1H
), 8.35(d, 1H), 7.96(s, 1H), 7.53(d, 1H), 6.79(d, 1H), 4.71(d, 1H), 4.58
(d, 1H), 4.11(m, 1H), 3.11(m, 2H), 2.45(m, 1H), 2.13(m, 1H)。ESI MS, [M
＋H]+＝257。
【０４４３】 Ｃ．トリフルオロ酢酸１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ
）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン
−２−オン 塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピ
ロリジン−２−オンの代わりに塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキノ
リン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オンを出発物質として用いるほかは、
実施例１０３と同様に操作する。 1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 11.39(s, 1H), 9.73(br s, 1H), 8.97(br s, 2
H), 8.38(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.1
3(dd, 1H), 6.75(d, 1H), 6.64(s, 1H), 4.65(m, 2H), 4.54(d, 1H), 4.46(d, 1
H), 4.15(m, 1H), 3.32(m, 2H), 2.46(m, 1H), 2.05(m, 1H)。ESI MS, [M＋H]+
＝420。
【０４４４】 実施例１０９ トリフルオロ酢酸１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）
−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アリルアミノ］ピロリジン−２−
オン 塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピ
ロリジン−２−オン（４０mg，０.１２ミリモル）および粉末炭酸カリウム（８
０mg、０.５８ミリモル）をＤＭＦ（１ml）に溶解／懸濁し、この溶液にＤＭＦ
（１ml）中の溶液として３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アリルブロミ
ド（３０mg，０.１２６ミリモル））を添加する。反応混合物を１０分間超音波
処理し、次に一夜室温で攪拌する。ジメチルホルムアミドを空気渦流噴射器上４
５℃／２５psiで除去し、残存物をメタノール（２×１０ml）に抽出し、固体を
濾去する。濾液を濃縮し、粗製の物質を２０〜６０％アセトニトリル／水（０.
１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣで精製する。生成物
画分を合わせ、アセトニトリルを真空下に除去し、そして水溶液を凍結乾燥して
オフホワイトの粉末として生成物（１５mg，０.０２８ミリモル）を得る。 1H-NMR（DMSO-d6, 300MHz）δ 9.64(br s, 3H), 8.79(s, H), 7.68(d, H), 7.
59(dd, 1H), 7.08(d, H), 6.95(d, H), 5.96(m, H), 4.71(d, J), 4.64(d, H),
4.25(t, H), 3.87(d, H), 3.37(m, 2H), 2.47(m, H), 2.05(m, H)。ESI MS, [M
＋H]+＝414。
【０４４５】 実施例１１０ トリフルオロ酢酸Ｎ−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−
オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イ
ル）アクリルアミド ２−（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）酢酸の代わりに３−（５−ク
ロロチオフェン−２−イル）アクリル酸を用いるほかは、実施例１０２と同様に
操作する。 ESI MS, [M＋H]+＝428。
【０４４６】 実施例１１１ トリフルオロ酢酸１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）
−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ピロ
リジン−２−オン ２−クロロメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−クロロベンズイミダゾ
ールおよび２−クロロメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−６−クロロベンズ
イミダゾールの混合物を２−ブロモメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−
クロロインドールの代わりに用いるほかは、実施例１０３と同様に操作する。 ESI MS, [M＋H]+＝422。
【０４４７】 実施例１１２ トリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オ
キソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］［２−（５−クロロチオフェン−２−イル
）エテンスルホニル］アミノ｝酢酸メチルエステル ３−（Ｒ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピリジ
ン−２−オンの代わりにトリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７
−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミノ｝酢酸ｔ−
ブチルエステルを、そして、６−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリドの
代わりに２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニルクロリドを
用いるほかは実施例１０６Ｅと同様の操作を行なう。中間体のｔ−ブチルエステ
ルを１０〜１００％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶
離による分取逆相ＨＰＬＣで単離する。生成物画分を合わせ、溶媒を真空下に除
去し、中間体を高真空下一夜乾燥する。乾燥した物質をメタノールに溶解し、飽
和するまで溶液にＨＣｌ（ｇ）をバブリングしながら０℃に冷却する。一夜室温
で撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮乾固し、残存物を２０％アセトニト
リル／水（２％トリフルオロ酢酸）に溶解し、２０〜１００％アセトニトリル／
水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣで精製する
。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを真空下に除去し、水溶液を凍結乾燥し
、白色粉末として生成物を得る。 ESI MS, [M＋H]+＝536。
【０４４８】 実施例１１３ トリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オ
キソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イ
ルメチル）アミノ］酢酸メチルエステル 塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピ
ロリジン−２−オンの代わりにトリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリ
ン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミノ｝酢
酸ｔ−ブチルエステルを用いるほかは実施例１０３と同様に操作する。 ESI MS, [M＋H]+＝493。
【０４４９】 実施例１１４ トリフルオロ酢酸｛［１−（アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ
ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）ア
リル］アミノ｝酢酸メチルエステル 塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピ
ロリジン−２−オンの代わりにトリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリ
ン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミノ｝酢
酸ｔ−ブチルエステルを、そして、添加した２−ブロモメチル−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−５−クロロインドールの代わりに３−（５−クロロチオフェン−
２−イル）アリルブロミドを用いるほかは実施例１０３と同様の操作を行なう。 ESI MS, [M＋H]+＝486。
【０４５０】 実施例１１５ トリフルオロ酢酸｛１−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２
−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−
イル）ウレイド｝酢酸メチルエステル ３−（Ｒ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピリジ
ン−２−オンの代わりにトリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７
−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミノ｝酢酸ｔ−
ブチルエステルを用いるほかは実施例１０４と同様の最初の操作を行なう。尿素
のみが認められ、アミドは認められない。中間体のｔ−ブチルエステルを１０〜
１００％アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸）の勾配溶離による分
取逆相ＨＰＬＣで単離する。生成物画分を合わせ、溶媒を真空下に除去し中間体
を高真空下一夜乾燥する。乾燥した物質をメタノールに溶解し、飽和するまで溶
液にＨＣｌ（ｇ）をバブリングしながら０℃に冷却する。一夜室温で撹拌放置す
る。反応混合物を真空下に濃縮乾固し、残存物を２０％アセトニトリル／水（２
％トリフルオロ酢酸）に溶解し、２０〜６０％アセトニトリル／水（０.１％ト
リフルオロ酢酸）の勾配溶離による分取逆相ＨＰＬＣで精製する。生成物画分を
合わせ、アセトニトリルを真空下に除去し、水溶液を凍結乾燥し、白色粉末とし
て生成物を得る。 ESI MS, [M＋H]+＝489。
【０４５１】 実施例１１６ トリフルオロ酢酸Ｎ−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−
オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イ
ル）アクリルアミド （Ｓ）配置ではなく（Ｒ）配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例１１
０と同様の操作法を用いる。 ESI MS, [M＋H]+＝428。
【０４５２】 実施例１１７ トリフルオロ酢酸１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）
−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−
２−オン （Ｓ）配置ではなく（Ｒ）配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例１０
３と同様の操作法を用いる。 ESI MS, [M＋H]+＝421。
【０４５３】 実施例１１８ トリフルオロ酢酸１−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−
オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イ
ル）尿素およびトリフルオロ酢酸５−クロロチオフェン−２−カルボン酸［１−
（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ
）−イル］アミド （Ｓ）配置ではなく（Ｒ）配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例１０
４と同様の操作法を用いる。 尿素：ESI MS, [M＋H]+＝417。アミド：ESI MS, [M＋H]+＝402。
【０４５４】 実施例１１９ トリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オ
キソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］(５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イ
ルメチル）アミノ］酢酸メチルエステル Ａ．｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｒ）−イル］アミノ｝酢酸ｔ−ブチルエステル （Ｓ）配置ではなく（Ｒ）配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例１０
５Ｂと同様の最初の操作法を用いる。カラムクロマトグラフィーで純粋な物質が
得られるためＨＰＬＣ精製は行なう必要は無い。生成物は遊離の塩基として単離
する。 ESI MS, [M＋H]+＝372。
【０４５５】 Ｂ．トリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２
−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２
−イルメチル）アミノ］酢酸メチルエステル 出発物質としてトリフルオロ酢酸｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イル
メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミノ］酢酸ｔ−ブチル
エステルの代わりに｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−
オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミノ］酢酸ｔ−ブチルエステルを用い
たほかは実施例１１３と同様に操作する。 ESI MS, [M＋H]+＝493。
【０４５６】 実施例１２０ トリフルオロ酢酸１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−
［（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ピロリ
ジン−２−オン 塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピ
ロリジン−２−オンの代わりに出発物質として塩酸３−（Ｓ）−アミノ−１−（
４−アミノキノリン−７−イルメチル）ピロリジン−２−オンを用い、そして、
２−ブロモメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−クロロインドールの代わ
りに２−クロロメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−クロロベンズイミダ
ゾールおよび２−クロロメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−６−クロロベン
ズイミダゾールの混合物を用いるほかは実施例１０３と同様の操作を行なう。 ESI MS, [M＋H]+＝421。 実施例１２１〜１３８の化合物は本明細書に記載した方法および試薬と類似の
ものを用いて合成される。
【０４５７】 実施例１２１ トリフルオロ酢酸５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−
（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−
（Ｓ）−イル］−アミド ESI MS, [M＋H]+＝487, 489, Clパターン。
【０４５８】 実施例１２２ ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−ア
ミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロ
リジン−３（Ｓ）−イル］−アミド ESI MS, [M＋H]+＝470, 472, Clパターン。
【０４５９】 実施例１２３ トリフルオロ酢酸７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミ
ノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イ
ル］−アミド ESI MS, [M＋H]+＝477。
【０４６０】 実施例１２４ トリフルオロ酢酸２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン
酸［１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジ
ン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ESI MS, [M＋H]+＝464, 466, Clパターン。
【０４６１】 実施例１２５ トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−
（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−
（Ｓ）−イル］−アミド ESI MS, [M＋H]+＝488, 490, Clパターン。
【０４６２】 実施例１２６ トリフルオロ酢酸５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（Ｓ）
−［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−
２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド ESI MS, [M＋H]+＝493, 395, Clパターン。
【０４６３】 実施例１２７ トリフルオロ酢酸チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸（Ｓ）−［１
−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オ
キソ−ピロリジン−３−イル］−アミド ESI MS, [M＋H]+＝460。
【０４６４】 実施例１２８ トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（Ｓ）
−［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−
２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド ESI MS, [M＋H]+＝493, 495, Clパターン。
【０４６５】 実施例１２９ トリフルオロ酢酸５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸
（Ｓ）−［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチ
ル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド ESI MS, [M＋H]+＝525, 527, Clパターン。
【０４６６】 実施例１３０ トリフルオロ酢酸２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン
酸（Ｓ）−［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメ
チル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド ESI MS, [M＋H]+＝469, 471, Clパターン。
【０４６７】 実施例１３１ トリフルオロ酢酸５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｓ
）−１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−
２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド ESI MS, [M＋H]+＝493, 495, Clパターン。
【０４６８】 実施例１３２ トリフルオロ酢酸５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［(Ｓ)
−１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２
−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド ESI MS, [M＋H]+＝493, 495, Clパターン。
【０４６９】 実施例１３３ トリフルオロ酢酸５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸
［(Ｓ)−１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル
）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド ESI MS, [M＋H]+＝525, 527, Clパターン。
【０４７０】 実施例１３４ トリフルオロ酢酸チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［(Ｓ)−１−
（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキ
ソ−ピロリジン−３−イル］−アミド ESI MS, [M＋H]+＝460。
【０４７１】 実施例１３５ トリフルオロ酢酸６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［(Ｓ)
−１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２
−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド ESI MS, [M＋H]+＝493, 495, Clパターン。
【０４７２】 実施例１３６ トリフルオロ酢酸５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸
［１−（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２
−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ESI MS, [M＋H]+＝525, 527, Clパターン。
【０４７３】 実施例１３７ トリフルオロ酢酸チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（４−
アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド ESI MS, [M＋H]+＝460。
【０４７４】 実施例１３８ ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［(Ｓ)−１−（４−アミ
ノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリ
ジン−３−イル］−アミド ESI MS, [M＋H]+＝493, 495, Clパターン。
【０４７５】 同様にして以下の化合物を本明細書に記載の方法および試薬と類似のものを用
いて合成する。 ３−［［１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
ン−３−（Ｒ）−イル］−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）
アミノ］プロピオン酸メチルエステル； １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ
−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−（３−エチルブチル）アミノ］ピロリ
ジン−２−オン； １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［ベンジル−（
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オ
ン； １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ
−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］ピ
ロリジン−２−オン； １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［（５−クロロ
−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−（ピラゾール−３−イルメチル））ア
ミノ］ピロリジン−２−オン； １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−(Ｓ)−［（６−クロロ
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン； １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［（６−クロ
ロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−
オン； １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−(Ｓ)−［（１Ｈ−ピロ
ロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン； ３−｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリ
ジン−３−（Ｓ）−イルアミノ］メチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン； １−（７−アミノチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−３−（
Ｒ）−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジ
ン−２−オン； ２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホン酸［２−オキソ−１
−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−
（Ｒ）−イル］アミド； ｛［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−［２−オ
キソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジ
ン−３−（Ｒ）−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルエステル； １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−(Ｒ)−［（５−クロロ−
１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン；および ５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−スルホン酸［１−（４−アミノ
キノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミ
ド。
【０４７６】 製造例１
【化１１１】 反応容器に４−ヒドロキシ−２,３,５,６−テトラフルオロベンズアミドメチ
ル−コポリ（スチレン−１％−ジビニルベンゼン）−樹脂（０.２０ｇ，０.１５
ミリモル）を入れる。各容器を塩化メチレン（２ml）で１０分間、次いで芳香族
スルホニルクロリド（０.４５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（
０.１０４ml，０.６０ミリモル）で処理する。容器を密封し、約１６時間攪拌す
る。反応混合物を個別に濾過し、順次、２０％ＤＭＦ水溶液（１０×）、ＴＨＦ
（５×）およびジクロロメタン（５×）で洗浄し、つぎに一夜周囲温度で真空下
に乾燥する。例えば６−クロロベンゾチオフェン−２−スルホニル）オキシ−２
,３,５,６−テトラフルオロベンズアミドメチル−コポリ（スチレン−１％−ジ
ビニルベンゼン）−樹脂のデータは以下の通りである。 19F-NMR d -144.572, -145.608; IR(cm-1) 1684 (C=O ストレッチ), 1391 (不
斉 SO2 ストレッチ) 1195, 1177(対称 SO2 ストレッチ)。 (p156 data)
【０４７７】
【化１１２】
【０４７８】 反応容器に上記したとおり製造したアリールスルホニルオキシ−２,３,５,６
−テトラフルオロベンズアミドメチル−コポリ（スチレン−１％−ジビニルベン
ゼン）−樹脂（０.０２４ｇ，０.０１２ミリモル）を入れる。樹脂をＤＭＦで膨
潤させ、つぎにＤＭＦ中アミンの０.０１Ｍ溶液（１ml，０.０１ミリモル）で処
理する。容器をアルミホイルで覆い、７２時間攪拌する。反応の進行はＴＬＣで
モニタリングし、反応が遅い場合は１,５,７−トリアザビシクロ［４.４.０］デ
カ−５−エン樹脂を添加する。反応混合物を個々に濾過し、樹脂をメタノールで
洗浄する。濾液を窒素気流下に濃縮する。残存物をメタノールに再溶解し、更に
２回濃縮する。得られた残存物を塩化メチレン中２０％トリフルオロ酢酸（１ml
）で処理し、一夜攪拌する。反応混合物を窒素気流下に濃縮する。塩化メチレン
（１ml）を添加し、窒素気流下に濃縮する。メタノール（１ml）を添加し、窒素
気流下に濃縮する。最終的な残存物をＬＣ／質量スペクトルで分析し、所望の生
成物の証拠が各場合とも得られた。例えば、６−クロロベンゾチオフェン−２−
スルホニル）オキシ−２,３,５,６−テトラフルオロベンズアミドメチル−コポ
リ（スチレン−１％−ジビニルベンゼン）−樹脂と２−（３−(Ｓ)−アミノ−２
−オキソピロリジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２-ｂ］ピリジン−１−カ
ルボン酸ｔ−ブチルエステルの反応、次いで、塩化メチレン中２０％ＴＦＡを用
いた脱保護より得られる生成物のデータはＭ＋Ｈ＝４６１である。この物質は５
００nM未満の第Ｘａ因子に対するＩＣ50値を有していた。
【０４７９】 本製造例に記載の方法により、２−（３−(Ｓ)−アミノ−２−オキソピロリジ
ン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブ
チルエステル、２−（３−(Ｓ)−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチ
ル）−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよ
び２−（３−(Ｓ)−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−ピロロ
［２,３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを１４種のアリー
ルスルホニルオキシ−２,３,５,６−テトラフルオロベンズアミドメチル−コポ
リ（スチレン−１％−ジビニルベンゼン）−樹脂と反応させ、脱保護の後、以下
の式に包含される化合物が得られる。
【０４８０】
【化１１３】 式中、
【化１１４】 Ｒ1はＨであり；そしてＲ2は下記式：
【化１１５】 よりなる式の群から選択されるか；
【０４８１】 または
【化１１６】 Ｒ1はＨであり；そしてＲ2は下記式：
【化１１７】 よりなる式の群から選択されるか；
【０４８２】 または、
【化１１８】 Ｒ1はＨであり；そしてＲ2は下記式：
【化１１９】 よりなる式の群から選択される。
【０４８３】 本明細書に記載の方法により、以下の式に包含される化合物が得られる。
【化１２０】 式中、
【化１２１】 から選択され； Ｒ1はＨであり；そしてＲ2は下記式：
【化１２２】 よりなる式の群から選択される。
【０４８４】 本明細書に記載の方法により、以下の式に包含される化合物が得られる。
【化１２３】 式中、
【化１２４】 Ｒ1はＨであり；そしてＲ2は下記式：
【化１２５】 よりなる式の群から選択される。
【０４８５】 本明細書に記載の分子は第Ｘａ因子の活性を制御する凝固カスケードにおける
最後から２番目の酵素を阻害する能力を有するため、血液の凝固を抑制する。遊
離の第Ｘａ因子およびプロトロンビナーゼ複合体（第Ｘａ因子、第Ｖａ因子、カ
ルシウムおよびリン脂質）に組み込まれた第Ｘａ因子の活性の双方が式Ｉの化合
物により阻害される。第Ｘａ因子の活性の阻害は、阻害剤と酵素の間の直接の複
合体形成により可能となり、このため、血漿中のコファクターであるアンチトロ
ンビンIIIとは無関係である。第Ｘａ因子の活性の効果的な阻害は、化合物を経
口投与、連続静注、単回静脈内投与、または他の何れかの非経腸経路により、プ
ロトロンビンからの第Ｘａ因子誘発トロンビン形成を妨害する所望の作用が得ら
れるように投与することにより達成される。
【０４８６】 抗凝固療法は静脈および動脈の血管の双方の種々の血栓状態の治療および予防
を意図している。動脈系においては、異常な血栓の形成は主に冠動脈、脳血管お
よび末梢血管に関わっている。これらの血管の血栓による閉塞に関わる疾患は主
に急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、不安定アンギナ、血栓塞栓症、血栓溶解剤投与に伴
う急性の血管閉塞、および、経皮経管冠動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）、一過性の
虚血発作、卒中、間欠的跛行および冠動脈または末梢動脈のバイパス移植（ＣＡ
ＧＢ）である。長期の抗凝固剤投与はＰＣＴＡおよびＣＡＢＧの後に起こる場合
が多い血管の管腔狭窄（再狭窄）の防止において、および、長期の血液透析患者
における血管の確保開通性の維持において有益である。静脈血管に関しては、病
理学的な血栓の形成は腹部、膝および臀部の手術後の下肢の静脈において起こる
場合が多い（深静脈血栓、ＤＶＴ）。ＤＶＴは更に患者の肺血栓塞栓形成の危険
性を高める。全身性の散在性血管内凝固症（ＤＩＣ）は敗血症性ショック、特定
のウイルス感染症および癌の間に双方の血管系に共通して起こる。この症状は幾
つかの臓器系の微小血管構造全体に渡る致命的なトロンビンの形成をもたらす凝
固因子とその血漿中の阻害剤の急速な消費を特徴とする。上記した適応症には抗
凝固剤療法が必要な臨床状況の一部も包含する。急性または慢性の予防的な抗凝
固剤療法の何れかが必要な状況は当業者の知るとおりである。
【０４８７】 本発明の化合物は単独で、または、他の診断約、抗凝固剤、抗血小板剤または
フィブリン溶解剤と組合せて使用してよい。例えば、第Ｘａ因子の活性の阻害剤
を標準的なヘパリン、低分子量ヘパリン、直接トロンビン阻害剤（即ちヒルジン
）、アスピリン、フィブリノーゲン受容体拮抗剤、ストレプトキナーゼ、ウロキ
ナーゼ、および／または、組織プラスミノーゲン活性化剤と組合せて投与するこ
とは、より大きい抗血栓または血栓溶解の作用または効力をもたらす。本明細書
に記載する化合物はヒトを含む霊長類のような種々の動物において血栓による合
併症を治療するために投与してよい。第Ｘａ因子の阻害は血栓症状を有する個体
の抗凝固剤療法において有用であるのみならず、貯留された全血の凝固を防止し
たり、試験または保存用の生体試料中の凝固を防止する等、血液の凝固の防止が
必要な如何なる場合においても有用である。即ち、第Ｘａ因子活性の阻害剤は第
Ｘａ因子を含有するか、またはそれが疑われ、そして、血液凝固を抑制すること
が望ましい如何なる媒体にも添加したりこれと接触させることができる。
【０４８８】 抗凝固剤としての用途に加えて、第Ｘａ因子の活性の阻害剤はトロンビンの発
生が病理学的役割を演じていると考えられる他の生理学的状態の治療または防止
において利用できる。例えば、トロンビンは、細胞表面のトロンビン受容体の特
異的解離および活性化を介して多くの異なる細胞型を調節する能力を有すること
から、関節炎、癌、アテローム性動脈硬化症、冠動脈血管形成術後の再狭窄、お
よびアルツハイマー病のような慢性および変性性の疾患の罹患率および死亡率に
寄与すると考えられている。第Ｘａ因子活性の阻害はトロンビンの生成を効果的
にブロックし、これにより種々の細胞型に対するトロンビンの如何なる病理学的
作用をも中和する。
【０４８９】 本発明の更に別の特徴によれば、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含有する
組成物の治療有効量を患者に投与することを包含する、第Ｘａ因子活性の阻害剤
の投与により軽減することのできる生理学的状態、例えば前述した症状に罹患し
ているか、その可能性のあるヒトまたは動物の患者の治療方法を提供する。「有
効量」とは第Ｘａ因子の活性を阻害し、これにより所望の治療作用をもたらすの
に有効な、本発明の化合物の量を意味する。
【０４９０】 本発明はまた、製薬上許容しうる担体またはコーティングと共に式Ｉの化合物
少なくとも１種を含有する医薬組成物も包含する。 実際には本発明の化合物は一般的に非経腸、静脈内、皮下、筋肉内、結腸内、
鼻内、腹腔内、肛門内または経口投与してよい。
【０４９１】 本発明の生成物は最も適する経路により投与可能な形態で存在してよく、本発
明はヒトまたは獣医用薬剤として使用するのに適する本発明の生成物少なくとも
１種を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物は１種以上の製薬上許容し
うる補助剤または賦形剤を用いて慣用的な方法に従って製造してよい。補助剤に
は特に稀釈剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性の有機溶媒が包含される。組成
物は錠剤、丸薬、顆粒、坐薬、粉末、水性の溶液または懸濁液、注射溶液、エリ
キシルまたはシロップの形態で存在してよく、製薬上許容しうる製造物を得るた
めに甘味料、フレーバー、着色料または安定化剤よりなる群から選択される１種
以上の物質を含有することができる。
【０４９２】 ビヒクルおよびビヒクル中の活性物質の含有量の選択は一般的に生成物の溶解
度および化学特性、特定の投与様式および薬学的慣行で観察されるべき条件によ
り決定される。例えば、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸２
カルシウムのような賦形剤、および澱粉、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩
類のような錠剤崩壊剤をステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムお
よびタルクのような潤滑剤と組合せて錠剤の製造に用いてよい。カプセルを製造
するためには、乳糖と高分子量ポリエチレングリコールを使用することが好都合
である。水性懸濁液を使用する場合は、それらは乳化剤または懸濁を促進する物
質を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール
、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムまたはこれらの混合
物のような希釈剤も使用してよい。
【０４９３】 非経腸投与のためには植物油、例えばゴマ油、グラウンドナッツ油またはオリ
ーブ油、水およびプロピレングリコールのような水性−有機性の溶液、オレイン
酸エチルのような注射用有機エステル並びに製薬上許容しうる塩の滅菌水溶液中
の本発明の生成物の乳液、懸濁液または溶液を使用する。本発明の生成物の塩の
溶液は筋肉内または皮下への注射による投与のために特に適している。純粋な蒸
留水中の塩の溶液も含む水溶液は、そのpHが適切に調節されており、適宜緩衝さ
れており、十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムで等張化されており、そ
して加熱、照射またはマイクロ濾過により滅菌されている限り、静脈内投与のた
めに使用してよい。
【０４９４】 本発明の化合物を含有する適当な組成物は従来の方法で製造してよい。例えば
、本発明の化合物をネブライザーまたは懸濁液または溶液のエアロゾル中で使用
するのに適する担体中に溶解または懸濁するか、または、乾燥粉末吸入器で使用
するために適する固体担体に吸収または吸着させてよい。 直腸投与に適する固体組成物は知られた方法に従って製剤され式Ｉの化合物少
なくとも１種を含有する坐薬を包含する。
【０４９５】 本発明の組成物中の活性成分のパーセントは変化してよく、適当な用量が得ら
れるような比率を構成できなければならない。当然ながら、ほぼ同時に数単位の
剤形を投与してよい。使用される用量は医師が決め、所望の治療効果、投与経路
および治療期間、および、患者の症状に応じて変化する。大人の場合は用量は一
般的に吸入では一日当たり約０.０１〜約１００、好ましくは約０.０１〜約１０
mg／kg体重、経口投与の場合は一日当たり約０.０１〜約１００、好ましくは０.
１〜７０、より好ましくは０.５〜１０mg／kg体重、そして、静脈内投与の場合
は一日当たり約０.０１〜約５０、好ましくは約０.０１〜約１０mg／kg体重であ
る。特定の場合各々において、年齢、体重、一般的健康状態および医薬品の効果
に影響する他の特性のような、治療対象に特有の要因に応じて決定される。
【０４９６】 本発明の生成物は所望の治療効果を得るために必要な頻度で投与してよい。患
者の一部はより高用量または低用量に対して急速に応答する場合があり、より少
ない維持用量で十分である場合もある。また患者によっては、特定の各患者の生
理学的要求性に従って一日当たり１〜４回の投与比率でより長期間の投与を必要
とする場合もある。一般的に活性生成物は一日当たり１〜４回経口投与してよい
。当然ながら患者によっては一日当たり１または２回以下を処方する必要がある
場合もある。 本発明に包含される化合物は、ヒトおよび他の哺乳類において試験結果が薬理
学的活性に相関すると考えられる文献記載の試験に従って顕著な薬理学的活性を
示す。以下の薬理学的試験の結果は本発明の化合物の典型的な特性である。
【０４９７】 酵素検定 本発明の化合物が第Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、組織プラスミノーゲ
ン活性剤（ｔ−ＰＡ）、ウロキナーゼ−プラスミノーゲン活性化剤（ｕ−ＰＡ）
、プラスミンおよび活性化蛋白質Ｃの阻害剤として作用する能力は精製された酵
素を用いて酵素活性を５０％失わせる阻害剤の濃度（ＩＣ50）を測定することに
より評価する。
【０４９８】 全ての酵素検定は１nMの最終酵素濃度を用いて９６穴のマイクロタイタープレ
ート中室温で行う。第Ｘａ因子およびトロンビンの濃度は活性部位の滴定により
測定し、全ての他の酵素の濃度は製造元により供給された蛋白質濃度に基づく。
本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解し、対応する緩衝液で希釈し、最大最終ＤＭＳ
Ｏ濃度１.２５％で検定する。緩衝液と酵素が入っており５〜３０分間予備平衡
化したウエルに化合物の希釈液を添加する。基質を添加することにより酵素反応
を開始し、ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質の加水分解による呈色をＶmaxマ
イクロプレートリーダー（Molecular Devices）上で４０５nmで５分間連続して
モニタリングする。上記条件下では１０％未満の基質が全ての検定で利用される
。測定された初期速度を用いて対照速度の５０％低下をもたらす阻害剤の量（Ｉ
Ｃ50）を計算する。つぎに競合的阻害の速度論的過程を想定してCheng-Prusoff
の式（ＩＣ50＝Ｋｉ[１＋[Ｓ]／Km］）に従って見かけのＫｉ値を求める。
【０４９９】 例えば、トリフルオロ酢酸７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（
１,６−ジアミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３
−(Ｓ)−イル］アミドは８０nMのＫｉ値を有している。 別のin vitroの検定を用いて正常ヒト血漿中の本発明の化合物の力価を評価す
る。活性化部分トロンボプラスチン時間は第Ｘａ因子のin situの発生、そのプ
ロトロンビナーゼ複合体への組込みおよびその後のトロンビンおよびフィブリン
の発生に続く最終的な検定終点としての凝固塊の形成に依存する血漿系の凝固検
定である。この検定は一般的に使用されている抗凝固剤ヘパリン並びに臨床試験
中の直接作用性抗トロンビン剤ex vivoの作用をモニタリングするために現在臨
床で用いられている。従って、in vitro検定での活性はin vivoの抗凝固活性の
代理マーカーと考えられる。
【０５００】 ヒト血漿系凝固検定 活性化部分トロンボプラスチン凝固時間はMLA Electra 800装置で２連で測定
する。クエン酸塩化正常ヒトプール血漿（George King Biomedical）１００mlを
Tris／ＮａＣｌ緩衝液（pH７.５）中の本発明の化合物１００mlの入ったキュベ
ットに入れ、装置に装着する。３分加温の後、装置は自動的に活性化セファロプ
ラスチン試薬（Actin, Dade）１００ml次いで０.０３５Ｍ ＣａＣｌ2 １００ml
を添加し凝固反応を開始する。凝固塊の形成は分光光度計により秒単位で測定す
る。化合物の力価は本発明の化合物の不存在下ヒト血漿で測定した対照凝固時間
の２倍となるために必要な濃度として定量する。
【０５０１】 本発明の化合物はまた急性血管血栓の２種の十分確立された動物実験モデルに
おいてin vivoの抗血栓作用について評価される。頸静脈血栓のウサギモデルお
よび頚動脈血栓のラットモデルを用いて、それぞれヒト静脈血栓および動脈血栓
の個別の動物モデルの理論的枠組において上記化合物の抗血栓活性を明らかにす
る。
【０５０２】 実験的in vivoウサギ静脈血栓モデル これは文献で確認されており、ヘパリンを含む数種の抗凝固剤に対して感受性
のあることがわかっているフィブリンを豊富に含む静脈血栓の十分特性化された
モデルである（Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Factor Path
way Inhibitor (TFPI 1-161) in Experimental Venous Thrombosis-a Compariso
n with Low Molecular Weight Haprin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist,
O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen, and U. Hedne
r. Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219(1994)。このモデルを使用する目
的は頸静脈の損傷および部分的止血部位においてin vivoで発生した静脈血栓（
凝固塊）の形成を防止する化合物の能力を評価することである。
【０５０３】 雌雄のニュージーランド白ウサギ、体重１.５〜２kgを、１mg／kg（i.m.）の
容量でケタミン３５mg／kgおよび５mg／kgキシラジンで麻酔する。右側の頸静脈
を麻酔薬注入（ケタミン／キシラジン１７／２.５mg／kg／時、速度約０.５ml／
時）および被験物質投与のために挿管する。動脈血圧の記録および採血のために
右頚動脈に挿管する。体温はＧＡＹＭＡＲＴ−ＰＵＭＰを用いて３９℃に維持す
る。左の外部の頸静脈を単離し、曝露した２〜３cmの血管に沿って全ての分岐血
管を結紮する。内部の頸静脈を総頸静脈の分岐部のすぐ上で挿管し、カニューレ
の先端を総頸静脈に最も近接するまで進める。静脈の１cm断片を非傷害性血管ク
ランプで単離し、最も遠位のクランプのすぐ下で１８Ｇの針を用いて静脈周囲に
結紮糸を結びつけることにより相対的な狭窄を形成する。これにより傷害部位に
血流低下と止血の部位が形成される。単離した断片を内部頸静脈内のカニューレ
を介して食塩水で２〜３回穏やかにすすぐ。その後、単離した断片に５分間０.
５％ポリオキシエチレンエーテル（Ｗ−１）０.５mlを充填する。Ｗ−１は断片
の内皮細胞の内張りを破壊する洗剤であり、これにより凝固塊形成を開始するた
めの血栓形成性の表面が得られる。５分後、Ｗ−１を断片から除去し、断片を再
度穏やかに食塩水で２〜３回すすぐ。次に血管クランプを外し、血管のこの部分
を通る血流を再開させる。凝固塊の形成は３０分間行なわせ、その後狭窄結紮部
位のすぐ下で静脈を切断し、血流を観察する（血流が無い場合は完全閉塞と記録
する）。次に単離した静脈断片全体を結紮し、形成した凝固塊を取り出して計量
する（湿重量）。最終凝固塊の重量に対する試験薬剤の作用を１時終点として用
いる。動物は更に３０分間維持し、抗凝固の最終的な薬力学的測定を行なう。薬
剤の投与はＷ−１による血管傷害の１５分前に開始し、凝固塊の形成と成熟の期
間を通じて継続する。３種の血液試料（各々３ml）を採取して、１つはＷ−１投
与直前、２つ目は血管クランプを外した３０分後、そして３つ目は実験終了時の
止血パラメータの評価に供する。抗血栓作用はビヒクル投与対照動物と比較した
場合の本発明の化合物を投与したプレパレ−ション中の最終凝固塊重量の減少と
して表す。
【０５０４】 実験的in vivoラット動脈血栓モデル 血小板を豊富に含む動脈血栓に対する第Ｘａ因子阻害剤の抗血栓作用を十分特
性化されたラット頚動脈ＦｅＣｌ2誘発血栓モデルを用いて評価する（Superior
Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Asepirin
in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W.A. Schumacher, C.L. H
eran, T.E. Steinbacher, S. Youssef and M.l. Ogletree, Journal of Cardiov
ascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Rat Models of Arterial Thrombo
sis Induced by Ferric Chloride, K.D. Kurtz, B.W. Main, and G.e. Sandusky
. Thrombosis Research, 60, 269-280 (1990); The Effect of Thrombin in a R
at Arterial Thrombosis Model, R.J. Broersma, L.W. Kutcher and E.F. Hemin
ger. Thrombosis Research 64, 405-412 (1991)。このモデルはヘパリンおよび
直接作用性のトロンビン阻害剤を含む種々の薬剤の抗血栓能力を評価するために
広く用いられている。
【０５０５】 体重３７５〜４５０ｇのSprague Dawleyラットをナトリウムペントバルビター
ル（５０mg／kg，i.p.）で麻酔する。麻酔が十分なレベルに達した後、頸部の腹
側面を剃毛し、無菌的手術のために準備する。心電図の電極を接続し、第II誘導
を実験期間中を通じてモニタリングする。本発明の化合物の投与のため、および
、採血および血圧測定のために、それぞれ、右大腿部の静脈および動脈にＰＥ−
５０管を挿管する。頸部の腹側面に正中切開を行なう。気管を露出し、ＰＥ−２
４０管を挿管して気道の開存性を確保する。右頚動脈を単離し、２本の４−０絹
糸を血管に捲きつけて操作を容易にする。電磁血流プローブ（０.９５−１mm管
腔）を血管に捲きつけて血流を測定する。プローブの遠位に４×４mmのパラフィ
ルム片を血管下に置き、周囲の筋肉床から単離させる。ベースライン血流の測定
の後、予め３５％ＦｅＣｌ2で飽和させておいた２×５mmの濾紙片を１０分間プ
ローブから下流の血管の上端に置き、その後取り外す。ＦｅＣｌ2は下にある動
脈断片内に拡散し、脱内皮化を誘発し、急性の血栓の形成を起こすと考えられる
。ＦｅＣｌ2浸漬濾紙適用後、血圧、頚動脈血流および心拍数を６０分間の観察
期間モニタリングする。血管閉塞後（血流ゼロ達成として定義）または開存性が
維持されている場合は濾紙適用後６０分に、傷害の近位および遠位で動脈を結紮
し、血管を切開する。血栓を取り出し、即座に計量し、試験の一次終点として記
録する。
【０５０６】 外科的操作の後、対照の血液試料（Ｂ１）を採取する。全ての血液試料は動脈
カテーテルから採取し、クエン酸ナトリウムと混合して凝固を防止する。各採血
の後、カテーテルを０.９％食塩水０.５mlでフラッシュする。本発明の化合物の
静脈内（ｉ.ｖ）投与はＦｅＣｌ2の適用前５分に開始する。ＦｅＣｌ2の適用と
頚動脈血流ゼロ達成時との間の時間を閉塞までの時間（ＴＴＯ）として記録する
。６０分以内に閉塞しなかった血管については、ＴＴＯの値は６０分とする。Ｆ
ｅＣｌ2の適用５分後に、第２の採血を行なう（Ｂ２）。ＦｅＣｌ2の適用１０分
後に、濾紙を血管から外し、動物は残りの実験期間中モニタリングする。血流ゼ
ロに達した後、第３の採血を行ない（Ｂ３）、凝固塊を取り出して計量する。テ
ンプレート出血時間の測定は採血と同時に前肢脚指パッド上で行なう。活性化部
分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）およびプロトロンビン時間（ＰＴ）より
なる凝固の特性は全血液試料で調べる。場合により本発明の化合物を経口投与す
る。ラットは標準的な方法で手作業により拘束し、１８ゲージの屈曲した投与ニ
ードルを用いて胃内チューブ法により化合物を投与する（５mg／kgの容量）。胃
内投与１５分後、動物を麻酔し、前述の通り操作する。次に上記したプロトコル
に従って実験を行なう。 本発明はその精神と本質的な属性から逸脱することなく他の特定の形態におい
て実施してよい。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年７月２５日（２０００．７．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、
【化２】 は、Ｚに付いた第１の近位の環および前記第１の環より遠位の環（前記遠位の環
は少なくとも一つの窒素原子を含む）からなる二環式ヘテロアリール基であり、 Ｚは、アルキレニルであり、 Ｒ1は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラル
キル、場合により置換されたヘテロアラルキル、Ｒ′Ｏ(ＣＨ2)x−、Ｒ′Ｏ2Ｃ(
ＣＨ2)x−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ(Ｏ)(ＣＨ2)x−またはＹ1Ｙ2Ｎ(ＣＨ2)x−であり、 Ｒ′は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラル
キルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであり、 Ｒ2は、Ｒ3Ｓ(Ｏ)p−またはＲ3Ｒ4ＮＳ(Ｏ)p−であり、 Ｒ3は、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキ
ル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場
合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル、場合に
より置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたアラルケニルまたは場
合により置換されたヘテロアラルケニルであるか、またはＲ1およびＲ3は、Ｒ1
およびＲ3が結合している−Ｎ−Ｓ(Ｏ)p−部分または−Ｎ−Ｓ(Ｏ)p−ＮＲ4−部
分と一緒になって５〜７員の場合により置換されたヘテロシクリルを形成し、 そしてＲ4は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換された
シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロ
アリール、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘテロ
アラルキルであるか、またはＲ3およびＲ4は、Ｒ3およびＲ4が付いている窒素と
一緒になって場合により置換された４〜７員のヘテロシクリルを形成し、 Ｘ1およびＸ1aは、独立してＨ、場合により置換されたアルキル、場合により
置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換された
ヘテロアリールおよび場合により置換されたヘテロアラルキルから選ばれるか、
またはＸ1およびＸ1aは、一緒になってオキソを形成し、 Ｘ2およびＸ2aは、それぞれＨであるか、または一緒になってオキソを形成し
、 Ｘ3は、Ｈ、ヒドロキシ、場合により置換されたアルキル、場合により置換さ
れたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたア
ラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、またはＸ3な
らびにＸ1およびＸ1aの一つは、一緒になって４〜７員のシクロアルキルを形成
し、 Ｘ4は、Ｈ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラルキ
ルまたはヒドロキシアルキルであり、 Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bは、独立してＨ、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、（ヒドロキシ、アルコキ
シまたはアミノ）ＨＮ−、Ｒ7Ｏ−、Ｒ5Ｒ6ＮＣＯ−、Ｒ5Ｒ6ＮＳＯ2−、Ｒ7Ｃ
Ｏ−、ハロ、シアノ、ニトロおよびＲ8(Ｏ)Ｃ(ＣＨ2)q−から選ばれ、またはＸ5 、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、
【化３】 の前記遠位の環の窒素に対してαにある置換基であり、Ｈ、 ヒドロキシ、Ｈ2Ｎ
−（場合により置換された低級アルキル）ＨＮ（ヒドロキシ）ＨＮ−、(アルコ
キシ）ＨＮ−および（アミノ）ＨＮ−からなる群より選ばれ、 Ｙ1およびＹ2は、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により
置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、または場合により置換
されたヘテロアラルキルであるか、またはＹ1およびＹ2はＹ1およびＹ2が結合し
ているＮと一緒になって４〜７員のヘテロシクリルを形成し、 Ｒ5およびＲ6は、独立してＨまたは場合により置換された低級アルキルである
か、またはＲ5およびＲ6の一方はＨであり、そしてＲ5およびＲ6の他方はＲ8(Ｏ
)ＣＣＨ2−または低級アシルであり、 Ｒ7は、Ｈ、場合により置換された低級アルキル、低級アシルまたはＲ8(Ｏ)Ｃ
ＣＨ2−であり、 Ｒ8は、Ｈ、場合により置換された低級アルキル、アルコキシまたはヒドロキ
シであり、 ｍは、０、１、２または３であり、 ｐは、１または２であり、 ｑは０または１であり、および ｘは１、２、３、４または５である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩、そのＮ−オキシド、その水和物もしく
はその溶媒和物。
【化４】 からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物。
【化５】 が
【化６】 からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物。
【化７】 が場合により置換されたイソキノリニルである請求項１に記載の化合物。
【化８】 が、場合により置換されたキノリニルである請求項１に記載の化合物。
【化９】 が式
【化１０】 の場合により置換された部分であり、そしてＷがＳ、ＯまたはＮＲ11（ここで、
Ｒ11がＨ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｒ8(Ｏ)Ｃ(ＣＨ2)q−で
ある）であり、そして ＡがＣＨまたはＮである請求項１に記載の化合物。
【化１１】 の近位の環上で、Ｚが
【化１２】 に付いているところに対してα位の位置にある置換基であり、Ｈ、ヒドロキシお
よびアミノからなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物。
【化１３】 の遠位の環をその窒素に対してα位で置換しているＸ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つ
が、Ｈまたは（Ｈ、場合により置換された低級アルキル、ヒドロキシまたはアミ
ノ）ＨＮ−である、請求項１に記載の化合物。
【化１４】 （式中、
【化１５】 が、
【化１６】 からなる群より選ばれる基であり、 Ｗが、Ｓ、ＯまたはＮＲ11（ここで、Ｒ11が、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘ
テロアラルキルまたはＲ8(Ｏ)Ｃ(ＣＨ2)q−である）であり、 ＡがＣＨまたはＮであり、 およびＲ2が、
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】 からなる群より選ばれる基である請求項１に記載の化合物。
【化２２】 （式中、
【化２３】 が、
【化２４】 であり、 Ｒ1がＨであり、そしてＲ2が、
【化２５】 からなる群より選ばれる基であるか、または
【化２６】 が、
【化２７】 であり、 Ｒ1がＨであり、そしてＲ2が、
【化２８】 からなる群より選ばれる基であるか、または
【化２９】 が、
【化３０】 であり、 Ｒ1がＨであり、そしてＲ2が、
【化３１】 からなる群より選ばれる基であるか、または
【化３２】 が、
【化３３】 であり、 Ｒ1がＨであり、そしてＲ2が、
【化３４】 からなる群より選ばれる基である、請求項１に記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/444 31/444 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 31/517 31/517 31/519 31/519 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/02 9/02 9/04 9/04 9/08 9/08 9/10 9/10 31/12 31/12 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 403/06 403/06 403/14 403/14 409/14 409/14 417/14 417/14 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ １０７ １０７Ｚ 491/048 491/048 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ １０５Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ハインズ・ダブルユー・ポールズ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19426． カレッジビル．ワージングトンサークル 3770 (72)発明者 ジェフリー・エヌ・バートン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19106− 4118．フィラデルフィア．エス・ワシント ンスクエア602 (72)発明者 ウィリアム・アール・ユーイング アメリカ合衆国ペンシルベニア州19335． ダウニングタウン．グレイストーンレーン 805 (72)発明者 ダニエル・エム・グリーン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19002． アムブラー．ベッツィレーン49 (72)発明者 マイクル・アール・ベッカー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19401． ノリスタウン．チャーチロード62 (72)発明者 ユーン・ゴーン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19403． ノリスタウン．イーグルストリームドライ ブ108．アパートメント・ピー61 (72)発明者 ジュリアン・レヴェル アメリカ合衆国ペンシルベニア州19468． ロイアーズフォード．フォックスメドウサ ークル2016 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB07 CC16 EE01 FF02 GG01 HH04 4C063 AA01 AA03 BB03 BB09 CC14 CC22 CC62 CC94 CC95 DD03 DD06 DD31 EE01 4C065 AA05 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 KK05 PP06 PP19 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 DD12 EE13 FF05 FF06 GG05 HH17 JJ05 LL01 4C086 AA03 BB03 BC07 BC13 BC17 BC28 BC30 BC36 BC37 BC46 BC82 CB05 CB22 CB26 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA54 ZB26 ZB33

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 【化２】 は、少なくとも一つの窒素原子を含む単環式ヘテロアリール基またはＺに付いた
    第１の近位の環および前記第１の環より遠位の環（前記遠位の環は少なくとも一
    つの窒素原子を含む）からなる二環式ヘテロアリール基であり、 Ｚは、アルキレニル、−（ＣＨ2）rＣ(Ｏ)ＮＲ″(ＣＨ2)s−、−(ＣＨ2)sＲ″
    ＮＣ(Ｏ)(ＣＨ2)r−、−(ＣＨ2)rＮＲ″(ＣＨ2)s−または−(ＣＨ2)sＮＲ″(Ｃ
    Ｈ2)r−であり、 Ｒ1は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケ
    ニル、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアラルキ
    ル、Ｒ′Ｏ(ＣＨ2)x−、Ｒ′Ｏ2Ｃ(ＣＨ2)x−、Ｒ′Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)x−、Ｙ1Ｙ2
    ＮＣ(Ｏ)(ＣＨ2)x−またはＹ1Ｙ2Ｎ(ＣＨ2)x−であり、 Ｒ′およびＲ″は、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合によ
    り置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換
    されたアラルケニル、場合により置換されたヘテロアラルケニル、場合により置
    換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであり、 Ｒ2は、水素、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテ
    ロアラルキル、場合により置換されたアラルケニル、場合により置換されたヘテ
    ロアラルケニル、Ｒ3Ｒ4ＮＣ(Ｏ)(ＣＨ2)x−、Ｒ3Ｓ(Ｏ)p−またはＲ3Ｒ4ＮＳ(
    Ｏ)p−であり、 Ｒ3は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロ
    アルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリー
    ル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル、
    場合により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたアラルケニルま
    たは場合により置換されたヘテロアラルケニルであるか、またはＲ1およびＲ3は
    、Ｒ1およびＲ3が結合している−Ｎ−Ｓ(Ｏ)p−部分または−Ｎ−Ｓ(Ｏ)p−ＮＲ 4 −部分と一緒になって５〜７員の場合により置換されたヘテロシクリルを形成
    し、 そしてＲ4は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換された
    シクロアルキルまたは場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘ
    テロアリール、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘ
    テロアラルキルであるか、またはＲ3およびＲ4は、Ｒ3およびＲ4が付いている窒
    素と一緒になって場合により置換された４〜７員のヘテロシクリルを形成し、 Ｘ1およびＸ1aは、独立してＨ、場合により置換されたアルキル、場合により
    置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換された
    ヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアラルキルから選ばれるか、また
    はＸ1およびＸ1aは、一緒になってオキソを形成し、 Ｘ2およびＸ2aは、Ｈであるか、または一緒になってオキソを形成し、 Ｘ3は、Ｈ、ヒドロキシ、場合により置換されたアルキル、場合により置換さ
    れたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたア
    ラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、またはＸ3な
    らびにＸ1およびＸ1aの一つは、一緒になって４〜７員のシクロアルキルを形成
    し、 Ｘ4は、Ｈ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラルキ
    ルまたはヒドロキシアルキルであり、 Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bは、独立してＨ、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、（ヒドロキシ）ＨＮ−、
    （アルコキシ）ＨＮ−または（アミノ）ＨＮ−、Ｒ7Ｏ−、Ｒ5Ｒ6ＮＣＯ−、Ｒ5 Ｒ6ＮＳＯ2−、Ｒ7ＣＯ−、ハロ、シアノ、ニトロおよびＲ8(Ｏ)Ｃ(ＣＨ2)q−か
    ら選ばれ、 そして 【化３】 は、二環式のヘテロアリール基であり、Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、 【化４】 の前記遠位の環の窒素に対してαにある置換基であり、Ｈ、 ヒドロキシおよび
    Ｈ2Ｎ−、（場合により置換された低級アルキル）ＨＮ(ヒドロキシ)ＨＮ−、(ア
    ルコキシ）ＨＮ−または（アミノ）ＨＮ−からなる群より選ばれ、置換基Ｙ1お
    よびＹ2は、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換さ
    れたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたア
    ラルキル、または場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、またはＹ1
    およびＹ2はＹ1およびＹ2が結合しているＮと一緒になって４〜７員のヘテロシ
    クリルを形成し、 Ｒ5およびＲ6は、独立してＨまたは場合により置換された低級アルキルである
    か、またはＲ5およびＲ6の一方はＨであり、そしてＲ5およびＲ6の他方はＲ8(Ｏ
    )ＣＣＨ2−または低級アシルであり、 Ｒ7は、Ｈ、場合により置換された低級アルキル、低級アシルまたはＲ8(Ｏ)Ｃ
    ＣＨ2−であり、 Ｒ8は、Ｈ、場合により置換された低級アルキル、アルコキシまたはヒドロキ
    シであり、 ｍは、０、１、２または３であり、 ｐおよびｒは、独立して１または２であり、 ｑは０または１であり、 ｓは０、１または２であり、および ｘは１、２、３、４または５である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩、そのＮ−オキシド、その水和物もしく
    はその溶媒和物。
  2. 【請求項２】 式Ｉ： 【化５】 ［式中、 【化６】 は、Ｚに付いた第１の近位の環および前記第１の環より遠位の環（前記遠位の環
    は少なくとも一つの窒素原子を含む）からなる二環式ヘテロアリール基であり、 Ｚは、アルキレニルであり、 Ｒ1は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラル
    キル、場合により置換されたヘテロアラルキル、Ｒ′Ｏ(ＣＨ2)x−、Ｒ′Ｏ2Ｃ(
    ＣＨ2)x−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ(Ｏ)(ＣＨ2)x−またはＹ1Ｙ2Ｎ(ＣＨ2)x−であり、 Ｒ′は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラル
    キルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであり、 Ｒ2は、Ｒ3Ｓ(Ｏ)p−またはＲ3Ｒ4ＮＳ(Ｏ)p−であり、 Ｒ3は、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキ
    ル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場
    合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル、場合に
    より置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたアラルケニルまたは場
    合により置換されたヘテロアラルケニルであるか、またはＲ1およびＲ3は、Ｒ1
    およびＲ3が結合している−Ｎ−Ｓ(Ｏ)p−部分または−Ｎ−Ｓ(Ｏ)p−ＮＲ4−部
    分と一緒になって５〜７員の場合により置換されたヘテロシクリルを形成し、 そしてＲ4は、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロ
    アルキルまたは場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロア
    リール、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘテロア
    ラルキルであるか、またはＲ3およびＲ4は、Ｒ3およびＲ4が付いている窒素と一
    緒になって場合により置換された４〜７員のヘテロシクリルを形成し、 Ｘ1およびＸ1aは、独立してＨ、場合により置換されたアルキル、場合により
    置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換された
    ヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアラルキルから選ばれるか、また
    はＸ1およびＸ1aは、一緒になってオキソを形成し、 Ｘ2およびＸ2aは、Ｈであるか、または一緒になってオキソを形成し、 Ｘ3は、Ｈ、ヒドロキシ、場合により置換されたアルキル、場合により置換さ
    れたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたア
    ラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、またはＸ3な
    らびにＸ1およびＸ1aの一つは、一緒になって４〜７員のシクロアルキルを形成
    し、 Ｘ4は、Ｈ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラルキ
    ルまたはヒドロキシアルキルであり、 Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bは、独立してＨ、Ｒ5Ｒ6Ｎ−、（ヒドロキシ、アルコキ
    シまたはアミノ）ＨＮ−、Ｒ7Ｏ−、Ｒ5Ｒ6ＮＣＯ−、Ｒ5Ｒ6ＮＳＯ2−、Ｒ7Ｃ
    Ｏ−、ハロ、シアノ、ニトロまたはＲ8(Ｏ)Ｃ(ＣＨ2)q−から選ばれ、そしてＸ5 、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、 【化７】 の前記遠位の環の窒素に対してαにある置換基であり、Ｈ、 ヒドロキシまたは
    Ｈ2Ｎ−（場合により置換された低級アルキル）ＨＮ（ヒドロキシ）ＨＮ−、(ア
    ルコキシ）ＨＮ−または（アミノ）ＨＮ−からなる群より選ばれ、 Ｙ1およびＹ2は、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により
    置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、または場合により置換
    されたヘテロアラルキルであるか、またはＹ1およびＹ2はＹ1およびＹ2が結合し
    ているＮと一緒になって４〜７員のヘテロシクリルを形成し、 Ｒ5およびＲ6は、独立してＨまたは場合により置換された低級アルキルである
    か、またはＲ5およびＲ6の一方はＨであり、そしてＲ5およびＲ6の他方はＲ8(Ｏ
    )ＣＣＨ2−または低級アシルであり、 Ｒ7は、Ｈ、場合により置換された低級アルキル、低級アシルまたはＲ8(Ｏ)Ｃ
    ＣＨ2−であり、 Ｒ8は、Ｈ、場合により置換された低級アルキル、アルコキシまたはヒドロキ
    シであり、 ｍは、０、１、２または３であり、 ｐは、１または２であり、 ｑは０または１であり、および ｘは１、２、３、４または５である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩、そのＮ−オキシド、その水和物もしく
    はその溶媒和物。
  3. 【請求項３】 【化８】 が、少なくとも一つの窒素原子を含む単環式ヘテロアリール基である請求項１に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｚが、アルキレニル、−(ＣＨ2)rＣ(Ｏ)ＮＲ″(ＣＨ2)s−、
    −(ＣＨ2)sＲ″ＮＣ(Ｏ)(ＣＨ2)r−、−(ＣＨ2)rＮＲ″(ＣＨ2)s−または−(Ｃ
    Ｈ2)sＮＲ″(ＣＨ2)r−である請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が、水素、場合により置換されたアルキル、場合により
    置換されたアルケニル、場合により置換されたアラルキル、場合により置換され
    たヘテロアラルキル、Ｒ′Ｏ(ＣＨ2)x−、Ｒ′Ｏ2Ｃ(ＣＨ2)x−、Ｒ′Ｃ(Ｏ)(Ｃ
    Ｈ2)x−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ(Ｏ)(ＣＨ2)x−またはＹ1Ｙ2Ｎ(ＣＨ2)x−である請求項１
    に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2が、 【化９】 からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 【化１０】 が 【化１１】 からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1が、Ｈ、場合により置換されたヘテロアラルキル、場合
    により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたアルキルである請求項
    １に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ2が、Ｒ3Ｓ(Ｏ)p−である請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ｐが２である請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ3が、場合により置換されたフェニル、場合により置換
    されたナフチル、場合により置換されたチエニル、場合により置換されたベンゾ
    チエニル、場合により置換されたチエニオピリジル、場合により置換されたキノ
    リニルまたは場合により置換されたイソキノリニルである請求項９に記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】 Ｚがメチレニルであり、そしてｍが１である請求項１に記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｘ2およびＸ2aが、一緒になってオキソである請求項１に
    記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｘ1、Ｘ1a、Ｘ3およびＸ4の各々がＨである請求項１に記
    載の化合物。
  15. 【請求項１５】 【化１２】 が場合により置換されたイソキノリニルである請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｚが、イソキノリニルにその７−位で付いている請求項１
    ５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 【化１３】 が、場合により置換されたキノリニルである請求項１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｚが、キノリニルにその７−位で付いている請求項１７に
    記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 【化１４】 が場合により置換されたキナゾリニルである請求項１に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｚは、キナゾリニルにその７−位で付いている請求項１９
    に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 【化１５】 が式 【化１６】 の場合により置換された部分であり、そしてＷがＳ、ＯまたはＮＲ11（ここで、
    Ｒ11がＨ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｒ8(Ｏ)Ｃ(ＣＨ2)q−で
    ある）であり、そして ＡがＣＨまたはＮである請求項１に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｚが５員環によって前記部分に結合している請求項２１に
    記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つが、二環式の 【化１７】 の近位の環上で、Ｚが 【化１８】 に付いているところに対してα位の位置にある置換基であり、Ｈ、ヒドロキシお
    よびアミノからなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｘ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つは、ヒドロキシまたはアミノ
    である請求項２３に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 【化１９】 の遠位の環をその窒素に対してα位で置換しているＸ5、Ｘ5aおよびＸ5bの一つ
    が、Ｈまたは（Ｈ、場合により置換された低級アルキル、ヒドロキシまたはアミ
    ノ）ＨＮ−である、請求項１に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 ３−［［１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−
    ２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］−（５−クロロ−１Ｈ−インドール
    −２−イルメチル）アミノ）プロピオン酸メチルエステル、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−[（５−クロロ
    −１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−（３−エチルブチル）アミノ］ピロリ
    ジン−２−オン、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−［ベンジル−（
    ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オ
    ン、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−[（５−クロロ
    −１Ｈ−インドール−２−イルメチル）チアゾール−５−イルメチルアミノ］ピ
    ロリジン−２−オン、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−[（５−クロロ
    −１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−（２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル
    ））アミノ］ピロリジン−２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−[（６−クロ
    ロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−[（６−クロ
    ロチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−
    オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−[（１Ｈ−ピ
    ロロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン
    、 ３−｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリ
    ジン−３−（Ｓ）−イルアミノ］メチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、 １−（７−アミノチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−３−（
    Ｒ）−[（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジ
    ン−２−オン、 ２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホン酸［２−オキソ−１
    −（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−
    （Ｒ）−イル］アミド、 ｛［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−［２−オ
    キソ−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジ
    ン−３−（Ｒ）−イル］アミノ｝酢酸イソプロピルエステル、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−[（５−クロロ
    −１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン、 ５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−スルホン酸［１−（４−アミノ
    キノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミ
    ド、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−
    ７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ,Ｓ）イル］アミドトリ
    フルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−
    ７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−(Ｓ)−イル］アミド塩酸塩、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−
    ７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフ
    ルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−
    ７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミドトリフ
    ルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−ヒドロキシイソキノリ
    ン−７イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ,Ｓ）−イル］アミド、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−
    ７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ,Ｓ）−イル］メチルアミ
    ドトリフルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−
    ７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドト
    リフルオロアセテート、 ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノリン−
    ７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフル
    オロアセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイ
    ソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ア
    ミドトリフルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−６−メトキシ
    イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
    アミド塩酸塩、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（６−メトキシイソキノリン
    −７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフ
    ルオロアセテート、 ４−（２−クロロ−６−ニトフェノキシ）ベンゼンスルホン酸［１−（１−ア
    ミノ−６−メトキシイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−
    ３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジアミノイソキノ
    リン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）イル］アミドト
    リフルオロアセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジア
    ミノイソキノリン−７−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−
    イル］アミドトリフルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−７−
    イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロ
    アセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキ
    ノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
    トリフルオロアセテート、 ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−７−
    イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロ
    アセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−７−
    イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドトリフ
    ルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−ヒドロキシキノリン−
    ７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミド、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−５−
    イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロ
    アセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−５−
    イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドトリフ
    ルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−ヒドロキシキノリン−
    ５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミド、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノキノリン−６−
    イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−ヒドロキシキノリン−
    ６−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール
    −５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフ
    ルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール
    −５−イルエチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフ
    ルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノキナゾリン−６
    −イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドトリ
    フルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノチエノ［２,３
    −ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−
    イル］アミドトリフルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［２−（６−アミノチエノ［２,３
    −ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−
    イル］アミドトリフルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（７−アミノチエノ［２,３
    −ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イ
    ル］アミドトリフルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（７−ヒドロキシチエノ［２
    ,３−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン３−（Ｓ）−
    イル］アミドトリフルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノチエノ［３,２
    −ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ,Ｓ）
    −イル］アミドトリフルオロアセテート、 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−ヒドロキシチエノ［３
    ,２−ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ,Ｓ
    ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、 ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノチエノ［３,２
    −ｃ］ピリジン−３−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ,Ｓ）
    −イル］アミドトリフルオロアセテート、 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノ
    リン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミ
    ド、 チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノ
    リン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミ
    ド、 ４−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイ
    ソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
    −アミド、 ５′クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［２−オキソ−１
    −（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３
    （Ｓ）−イル］−アミド、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［２−オキソ
    −１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン
    −３−（Ｓ）−イル］アミド、 ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（１−ア
    ミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）
    −イル］−アミド、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（１−
    アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ
    ）−イル］−アミド、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−
    キナゾリン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
    アミドトリフルオロアセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−
    チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル−メチル）−２−オキソピロリジン
    −３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−
    チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−
    ３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、 ５′−クロロ−［２,２′］−ビチオフェニル−５−２−スルホン酸［１−（
    ４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イル−メチル）−２−オキ
    ソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１,６−ジアミノ−イ
    ソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
    −アミド、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（１−
    アミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）
    −イル］−アミド、 ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（１−ア
    ミノイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−
    イル］−アミド、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［２−オキソ
    −１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン
    −３−（Ｓ）−イル］アミド、 ３−（Ｒ）−５クロロチオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４
    −アミノキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−
    アミドトリフルオロアセテート、 ２−（Ｓ）−[[１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ
    −ピロリジン−３−イル］−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホ
    ニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル，トリフルオロアセテート、 ２−（Ｓ）−６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（
    ４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル
    ］−アミド，トリフルオロアセテート、 ２−（ｓ）−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１
    −（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−
    イル］−アミド，トリフルオロアセテート、 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−キノリ
    ン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
    ，ジトリフルオロアセテート、 Ｎ−（３−アミノ−ピリジン−４−イル］−２−［３−（７−メトキシ−ナフ
    タレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−アセ
    トアミド、 ２−［３−（７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキ
    ソ−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド、 ６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２
    −（ピリジン−４−イル−アミノ）エチル］−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝
    −アミドトリフルオロアセテート、 ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸｛２−オキソ−
    １−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝
    −アミド、 ６−クロロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛２−オキソ−
    １−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝
    −アミドトリフルオロアセテート、 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２−（
    ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドジト
    リフルオロアセテート、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸｛２−オキソ
    −１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル
    ｝−アミド、 （Ｓ）−５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル −５−スルホン酸｛１−
    ［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−２
    −オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミドジトリフルオロアセテート、 （Ｓ）−６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン −２−スルホン酸｛１−［２
    −（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−２−オ
    キソ−ピロリジン−３−イル｝−アミドジトリフルオロアセテート、 （（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−｛２−オキソ
    −１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３（−イ
    ル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、 （（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−｛２−オキソ
    −１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル
    ｝−アミノ）−酢酸トリフルオロアセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アリル−｛２−オキソ
    −１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル
    ｝−アミド、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸メチル−｛２−オキソ
    −１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル）−ピロリジン−３−イル
    ｝−アミド、 （Ｓ） −２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸｛
    １−［２−（２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］
    −２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート、 （Ｓ） −チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸｛１−［２−（２
    −アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−２−オキソ−
    ピロリジン−３−イル｝−アミドジトリフルオロアセテート、 （［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２
    −オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−
    ３−イル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、 （［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２
    −オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−
    ３−イル｝−アミノ）−酢酸イソプロピルエステル、 （［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−｛２
    −オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−
    ３−イル｝−アミノ）−酢酸トリフルオロアセテート： ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸（２−メトキ
    シ−エチル）−｛２−オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチ
    ル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート、 （［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）エテンスルホニル］−｛２−
    オキソ−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３
    −イル｝−アミノ）−酢酸エチルエステルトリフルオロアセテート、 ３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［２−
    （ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−アクリル
    アミドトリフルオロアセテート： １−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
    ン−３−（Ｓ）−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素トリフルオロアセテ
    ート、 Ｎ−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
    ン−３−（Ｓ）−イル］− ２−（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）ア
    セトアミドトリフルオロアセテート、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−[（５−クロ
    ロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オントリフ
    ルオロアセテート、 １−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
    ン−３−（Ｓ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）尿素トリフ
    ルオロアセテートおよび５−クロロチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ア
    ミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル
    ］アミドトリフルオロアセテート、 ｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジ
    ン−３−（Ｓ）−イル］−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロ
    イル］アミノ｝酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 ６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノキナ
    ゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミド
    トリフルオロアセテート、 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノ
    リン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミドト
    リフルオロアセテート、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−[（５−クロロ
    −１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オントリフル
    オロアセテート、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−［３−（５−
    クロロチオフェン−２−イル）アリルアミノ］ピロリジン−２−オントリフルオ
    ロアセテート、 Ｎ−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
    ン−３−（Ｓ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリルア
    ミドトリフルオロアセテート、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−[（５−クロ
    ロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オ
    ントリフルオロアセテート、 ｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン
    −３−（Ｓ）−イル］［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテンスルホ
    ニル）アミノ｝酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 ｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン
    −３−（Ｓ）−イル］（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミ
    ノ］酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 ｛［１−（アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３
    −（Ｓ）−イル］［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アリル］アミノ｝
    酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 ｛１−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリ
    ジン−３−（Ｓ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）ウレイド
    ｝酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 Ｎ−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
    ン−３−（Ｒ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリルア
    ミドトリフルオロアセテート、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｒ）−[（５−クロ
    ロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オントリフ
    ルオロアセテート、 １−［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジ
    ン−３−（Ｒ）−イル］−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）尿素トリフ
    ルオロアセテートおよび５−クロロチオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ア
    ミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル
    ］アミドトリフルオロアセテート： ｛［１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン
    −３−（Ｒ）−イル］（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミ
    ノ］酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−[（５−クロロ
    −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン
    トリフルオロアセテート、 ５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−
    キナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］
    −アミドトリフルオロアセテート、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−
    アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピ
    ロリジン−３（Ｓ）−イル］−アミド、 ７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−アミノキナゾリン−
    ７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミドトリ
    フルオロアセテート、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−
    アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−
    イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−アミノキ
    ナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−
    アミドトリフルオロアセテート、 ５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（Ｓ）−［１−（４−
    アミノチエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロ
    リジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸（Ｓ）−［１−（４−アミノ
    −チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジ
    ン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（Ｓ）−［１−（４−
    アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピ
    ロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸（Ｓ）−［１−
    （４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキ
    ソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸（Ｓ）−［１
    −（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オ
    キソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−
    アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピ
    ロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−
    アミノチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロ
    リジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［（Ｓ）−１−
    （４−アミノチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ
    −ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート： チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−アミノ
    チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン
    −３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−
    アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オキソ−ピ
    ロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホン酸［１−（４−ア
    ミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロ
    リジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート： チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（４−アミノ−チエノ
    ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−
    （Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、および ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［（Ｓ）−１−（４−
    アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピ
    ロリジン−３−イル］−アミド から選ばれる請求項１に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（６−メ
    トキシイソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−
    イル］アミドトリフルオロアセテート、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−[（５−クロロ
    −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−２−オン
    トリフルオロアセテート、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［２−オキソ
    −１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−
    ３−（Ｓ）−イル］アミド、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−（４−
    アミノキナゾリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−
    イル］−アミドトリフルオロアセテート、 ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸（Ｓ）−［１
    −（４−アミノ−チエノ［３,２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−２−オ
    キソ−ピロリジン−３−イル］−アミドトリフルオロアセテート、 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノイソキノ
    リン−７−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル］アミドト
    リフルオロアセテート： ６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛２−オキソ−１−［２
    −（ピリジン−４−イル−アミノ）エチル］−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝
    −アミドトリフルオロアセテート、 （（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−｛２−オキソ
    −１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−３（−イ
    ル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［２−オキソ−１−（１Ｈ−
    ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−
    イル］アミドジトリフルオロアセテート、 チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−２−スルホン酸［１−（１−アミノ−イソキ
    ノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミ
    ドトリフルオロアセテート、 ２（Ｓ）−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸［１−
    （４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−(
    Ｓ)−イル］−アミドトリフルオロアセテート、および ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（1,６−ジアミ
    ノ−イソキノリン−７−イルメチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−
    イル］−アミドビストリフルオロアセテート から選ばれる請求項１に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 式 【化２０】 （式中、 【化２１】 が、 【化２２】 からなる群より選ばれる基であり、 Ｗが、Ｓ、ＯまたはＮＲ11（ここで、Ｒ11が、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘ
    テロアラルキルまたはＲ8(Ｏ)Ｃ(ＣＨ2)q−である）であり、 ＡがＣＨまたはＮであり、 およびＲ2が、 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 からなる群より選ばれる基である請求項１に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 式 【化２８】 （式中、 【化２９】 が、 【化３０】 であり、 Ｒ1がＨであり、そしてＲ2が、 【化３１】 からなる群より選ばれる基であるか、または 【化３２】 が、 【化３３】 であり、 Ｒ1がＨであり、そしてＲ2が、 【化３４】 からなる群より選ばれる基であるか、または 【化３５】 が、 【化３６】 であり、 Ｒ1がＨであり、そしてＲ2が、 【化３７】 からなる群より選ばれる基であるか、または 【化３８】 が、 【化３９】 であり、 Ｒ1がＨであり、そしてＲ2が、 【化４０】 からなる群より選ばれる基である、請求項１に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 医薬上許容しうる量の請求項１に記載の化合物および医薬
    上許容しうる担体からなる医薬組成物。
  31. 【請求項３１】 治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与す
    ることからなる、第Ｘａ因子の活性を阻害することによって調節できる生理学的
    な疾患にかかっている患者を治療するための方法。
  32. 【請求項３２】 生理学的な疾患が、異常な血栓形成、急性心筋梗塞症、不
    安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法または経皮経管冠動脈形成術と関連した
    急性の血管閉鎖、一過性脳虚血発作、卒中、腹、膝および股関節部の手術後下肢
    静脈に生じる病的な血栓形成、肺血栓塞栓症のリスク、または敗血症性ショック
    の際に血管系に生じる散在性の全身の血管内の凝固障害、ある種のウイルス性感
    染症または癌である請求項３１に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 生理学的な疾患が、異常な血栓形成、急性心筋梗塞症、不
    安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法と関連した急性の血管閉鎖、一過性脳虚
    血発作、冠状動脈または静脈の血管形成術後の再狭窄、腹、膝および股関節部の
    手術後下肢静脈に生じる病的な血栓形成または肺血栓塞栓症の危険性である請求
    項３１に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 生理学的な疾患が、卒中、血管腔の狭窄症、または敗血症
    性ショックの際に血管系において生じる散在性の全身の血管内の凝固障害、ある
    種のウイルス性感染症または癌である請求項３１に記載の方法。
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