JP2002517393A - スルホン酸またはスルホニルアミノn−(ヘテロアラルキル)−アザヘテロシクリルアミド化合物 - Google Patents

スルホン酸またはスルホニルアミノn−(ヘテロアラルキル)−アザヘテロシクリルアミド化合物

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Abstract

(57)【要約】 本明細書中の式(I)の化合物は、有用な薬理活性を示し、したがって医薬組成物に組み込まれ、そしてある種の医学的な疾患にかかっている患者の治療に利用される。より詳しくは、それは第Xa因子の活性の阻害剤である。本発明は、式(I)の化合物、式(I)の化合物を含む組成物、および第Xa因子の活性の阻害剤の投与によって改善できる生理学的な状態にかかっているかまたはかかりやすい患者を治療するためのその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の分野】
式Iの化合物は有用な薬理活性示し、このため医薬組成物に組み込まれ、そし
てある種の医学的な疾患にかかっている患者の治療に使用される。さらに具体的
には、それは第Xa因子阻害剤である。本発明は、式Iの化合物、式Iの化合物
を含む組成物、および第Xa因子の阻害剤の投与によって改善できる容態にかか
っているかまたはかかりやすい患者を治療するためのその使用に関する。
【0002】 第Xa因子は、凝固カスケードの最後から2番目の酵素である。遊離第Xa因
子およびプロトロンビナーゼ複合体(第Xa因子、第Va因子、カルシウムおよ
びリン脂質)に集められた第Xa因子は、いずれも式Iの化合物により阻害され
る。第Xa因子の阻害は、阻害剤と酵素との間で直接錯体を形成することによっ
て得られ、したがって血漿の共同因子アンチトロンビンIIIからは独立している
。有効な第Xa因子の阻害は、第Xa因子がプロトロンビンからトロンビンの形
成を誘発するのを防ぐという所望の効果を得るため、経口投与、持続点滴静脈内
注射、ボーラス静脈内投与または他の任意の非経口経路のいずれかによって化合
物を投与することにより達成される。
【0003】 抗凝血療法は、静脈および動脈の血管の様々な血栓症の状態の治療および予防
に指示されている。動脈系では、病的な血栓形成は、主に冠状動脈、大脳および
末梢血管系の動脈と関連がある。これらの血管の血栓症の閉塞と関連する疾患に
は、主に急性心筋梗塞症(AMI)、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法
および経皮経管冠動脈形成術(PTCA)と関連する急性の血管閉鎖、一過性脳
虚血発作、卒中、間欠性跛行および冠状動脈または末梢動脈のバイパス移植(C
ABG)が含まれる。長期にわたる抗凝血療法は、PTCAおよびCABGの後
にしばしば生じる血管腔狭窄症(再狭窄)を防ぐ際に、および長期の血液透析患
者の血管進路開通性の維持に有益でありうる。静脈血管系に関して、病的な血栓
形成は、腹部、膝および股関節部の手術の後の下肢静脈においてしばしば生じる
(深部静脈血栓症、DVT)。さらにDVTでは、患者は肺血栓塞栓症のリスク
の素因がより高くなる。全身に広がった血管内の凝固障害(DIC)は、一般に
敗血症性ショック、ある種のウイルス性感染症および癌の際に両方の血管系で生
じる。この状態は、凝固因子およびその血漿阻害剤の急速な消耗を特徴としてお
り、いくつかの臓器系の微小血管系の全体にわたって生命を危うくする凝血塊の
形成が起こる。上で論議される適応症には、抗凝血療法が許可される可能性のあ
る臨床状況のいくつかが含まれているが、すべてではない。この分野の経験があ
る者は、急性のまたは長期的な予防の抗凝血療法のいずれもが必要とされている
状況をよく知っている。
【0004】
【発明の概要】
本発明は、下の式I:
【化41】 [式中、
【化42】 は、少なくとも一つの窒素原子を含む単環式ヘテロアリール基またはZに付いた
第1の近位の環および前記第1の環より遠位の環(前記遠位の環は少なくとも一
つの窒素原子を含む)からなる二環式ヘテロアリール基であり、 Zは、アルキレニル、−(CH2)rC(O)NR″(CH2)s−、−(CH2)sR″N
C(O)(CH2)r−、−(CH2)rNR″(CH2)s−または−(CH2)sNR″(CH2 )r−であり、 R1は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケ
ニル、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアラルキ
ル、R′O(CH2)x−、R′O2C(CH2)x−、R′C(O)(CH2)x−、Y12 NC(O)(CH2)x−またはY12N(CH2)x−であり、
【0005】 R′およびR″は、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合によ
り置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換
されたアラルケニル、場合により置換されたヘテロアラルケニル、場合により置
換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであり、 R2は、水素、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテ
ロアラルキル、場合により置換されたアラルケニル、場合により置換されたヘテ
ロアラルケニル、R34NC(O)(CH2)x−、R3S(O)p−またはR34NS(
O)p−であり、 R3は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロ
アルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリー
ル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル、
場合により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたアラルケニルま
たは場合により置換されたヘテロアラルケニルであるか、 またはR1およびR3は、R1およびR3が結合している−N−S(O)p−部分ま
たは−N−S(O)p−NR4−部分と一緒になって5〜7員の場合により置換され
たヘテロシクリルを形成し、 そしてR4は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換された
シクロアルキルまたは場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘ
テロアリール、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘ
テロアラルキルであるか、 またはR3およびR4は、R3およびR4が付いている窒素と一緒になって場合に
より置換された4〜7員のヘテロシクリルを形成し、 X1およびX1aは、独立してH、場合により置換されたアルキル、場合により
置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換された
ヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアラルキルから選ばれるか、 またはX1およびX1aは、一緒になってオキソを形成し、 X2およびX2aは、Hであるか、または一緒になってオキソを形成し、
【0006】 X3は、H、ヒドロキシ、場合により置換されたアルキル、場合により置換さ
れたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたア
ラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、またはX3
らびにX1およびX1aの一つは、一緒になって4〜7員のシクロアルキルを形成
し、 X4は、H、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラルキ
ルまたはヒドロキシアルキルであり、 X5、X5aおよびX5bは、独立してH、R56N−、(ヒドロキシ)HN−、
(アルコキシ)HN−または(アミノ)HN−、R7O−、R56NCO−、R56NSO2−、R7CO−、ハロ、シアノ、ニトロおよびR8(O)C(CH2)q−か
ら選ばれ、 そして
【化43】 は、二環式のヘテロアリール基であり、 X5、X5aおよびX5bの一つは、
【化44】 の前記遠位の環の窒素に対してαにある置換基であり、
【0007】 H、ヒドロキシおよびH2N−(場合により置換された低級アルキル)HN(
ヒドロキシ)HN−、(アルコキシ)HN−または(アミノ)HN−からなる群
より選ばれ、置換基 Y1およびY2は、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により
置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換さ
れたアラルキル、または場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、 またはY1およびY2はY1およびY2が結合しているNと一緒になって4〜7員
のヘテロシクリルを形成し、 R5およびR6は、独立してHまたは場合により置換された低級アルキルである
か、 またはR5およびR6の一方はHであり、そしてR5およびR6の他方はR8(O)
CCH2−または低級アシルであり、 R7は、H、場合により置換された低級アルキル、低級アシルまたはR8(O)C
CH2−であり、 R8は、H、場合により置換された低級アルキル、アルコキシまたはヒドロキ
シであり、 mは、0、1、2または3であり、 pおよびrは、独立して1または2であり、 qは0または1であり、 sは0、1または2であり、 およびxは1、2、3、4または5である] の化合物またはその医薬上許容しうる塩、そのN−オキシド、その水和物もしく
はその溶媒和物、および第Xa因子の活動を阻害することによって調節できる生
理学的な疾患にかかっている患者を治療するための医薬の使用に関する。
【0008】
【発明の詳述】
上記および本発明の説明の全体にわたって使用しているように、特記しない限
り、以下の用語は以下の意味を有すると理解されるものとする。
【0009】 定義 「患者」には、ヒトおよびその他の哺乳動物が含まれる。 「アルキル」は、鎖中に約1〜約20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
でありうる脂肪族炭化水素基のことである。好ましいアルキル基は、鎖中に1〜
約12個の炭素原子を有する。分枝状というのは、メチル、エチルまたはプロピ
ルのような一つまたはそれ以上の低級アルキル基が線状アルキル鎖に付いている
ことを示す。「低級アルキル」は、直鎖状または分枝状でありうる鎖中に約1〜
約4個の炭素原子を有するアルキル基のことである。アルキル基は、一つまたは
それ以上の「アルキル基の置換基」で置換されていてもよく、これは同じかまた
は異なっていてもよく、そしてハロ、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アロイルア
ミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテ
ロアラルキルオキシカルボニルまたはR910NCO−(ここでR9およびR10
、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリー
ル、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラル
キルであるか、またはR9およびR10は、R9およびR10が結合しているNと一緒
になって4〜7員のヘテロシクリルを形成する)が含まれる。アルキル基の例と
しては、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル
メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−
ペンチル、3−ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボ
ニルエチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、ピリジルメチルオキシカルボニ
ルメチルが含まれる。
【0010】 「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基のことであり
、これは鎖中に約2〜約15個の炭素原子を有し、直鎖状または分枝状であって
もよい。好ましいアルケニル基は、鎖中に約2〜約12個の炭素原子、さらに好
ましくは、鎖中に約2〜約4個の炭素原子を有する。分枝状というのは、メチル
、エチルまたはプロピルのような一つまたはそれ以上の低級アルキル基が線状ア
ルキル鎖に付いていることを示す。「低級アルケニル」は、直鎖状または分枝状
でありうる鎖中に約2〜約4個の炭素原子を有することを意味する。アルケニル
基は、一つまたはそれ以上のハロまたはシクロアルキル基により置換されていて
もよい。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、i
−ブテニル、3−メチルブタ−2−エニル、n−ペンテニル、ヘプテニル、オク
テニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルが含まれる。
【0011】 「シクロアルキル」は、約3〜約10個の炭素原子の芳香族でない単環式また
は多環式の環構造のことである。単環式シクロアルキル環の例としては、シクロ
ペンチル、フルオロシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含
まれる。シクロアルキル基は、場合により部分的に不飽和であるかまたは場合に
より一つまたはそれ以上のハロ、メチレン(H2C=)、アルキル、縮合アリー
ルまたは縮合ヘテロアリールにより置換されている。多環式シクロアルキル環の
例としては、1−デカリン、アダマント−(1−または2−)イルおよびノルボ
ルニルが含まれる。
【0012】 「ヘテロシクリル」は、約3〜約10個の環原子の芳香族でない単環式または
多環式環構造のことである。好ましい環には、約5〜約6個の環原子が含まれ、
環原子の一つは、酸素、窒素または硫黄である。ヘテロシクリルは、場合により
部分的に不飽和であるかまたは場合により一つまたはそれ以上のアルキル、ハロ
、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールにより置
換されている。単環式ヘテロシクリル環構造の例としては、ピロリジル、ピペリ
ジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロチオピ
ラニルが含まれる。また、ヘテロシクリルのチオまたは窒素部分は、場合により
対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化できる。
多環式ヘテロシクリル環構造の例としては、1,4−ジアザビシクロ−[2,2,
2]オクタンおよび1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物が含まれる。
【0013】 「アリール」は、6〜10員の芳香族単環式または多環式炭化水素環構造のこ
とである。アリールの例としては、フェニルまたはナフチルが含まれ、これらは
いずれも、同じかまたは異なっていてもよい一つまたはそれ以上の環構造置換基
で置換されていてもよく、ここで「環構造置換基」は、本明細書中で定義された
通りである。
【0014】 「環構造置換基」とは、芳香族または芳香族でない環構造に付いた置換基のこ
とであり、そして水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘ
テロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキ
シ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ア
シルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテ
ロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロ
アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ア
ラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリ
ル、アリールアゾ、ヘテロアリールアゾ、R910N−、R910NCO−または
910NSO2−(ここで、R9およびR10は、独立して水素、場合により置換
されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラル
キルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、またはR9および
10は、R9およびR10が結合しているNと一緒になって4〜7員のヘテロシク
リルを形成する)が含まれる。環構造が飽和または部分的に飽和している場合、
「環構造置換基」には、さらにメチレン(CH2=)、オキソ(O=)またはチ
オ(S=)が含まれる。好ましい環構造置換基には、水素、アルキル、ヒドロキ
シ、アシル、アリールアロイル、アリールオキシ、ハロ、ニトロ、アルコキシ、
シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、R910N−、
910NCO−およびR910NSO2−(ここで、R9およびR10は、独立して
場合により置換されたアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル
である)が含まれる。特に、好ましいフェニル置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン
、アルキルおよびアミノである。
【0015】 「ヘテロアリール」は、環構造の炭素原子の一つまたはそれ以上が炭素以外の
元素、例えば窒素、酸素または硫黄である、約5〜約10員の芳香族単環式また
は多環式炭化水素環構造のことである。環構造の窒素原子は、場合によりN−オ
キシドに酸化できる。ヘテロアリールが多環式炭化水素環構造である場合、前記
環構造の一つは、場合により部分的にまたは完全に飽和している。また、「ヘテ
ロアリール」は、上述の「環構造置換基」の一つまたはそれ以上により置換され
ていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピラジニル、フラニル、チエニ
ル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾ[2,1−b]
チアゾリル、チオノ[3,2−b]ピリジル、チエノ[2,3−b]ピリジル、ベ
ンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチ
エニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピ
リミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニルおよび1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリニルが含まれる。ヘテロアリールが多環式炭化水素
環構造である場合、可能ならばその環構造のいずれかの原子によって、分子の残
りに結合できる。R1置換基の好ましいヘテロアリール基にはベンゾチエニル、
チエニル、チエノピリジル、イソキノリニルおよびキノリニルが含まれ、これら
はすべて場合により置換されていてもよい。好ましい
【化45】 二環式ヘテロアリール基には、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾチエニル、
イソキノリニル、イソキナゾリニル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピ
リミジル、ピロロピリジル、(1,2−または2,3−)ベンゾジアジニルおよび
イミダゾピリジルが含まれる。好ましい
【化46】 単環式ヘテロアリール基には、ピリジルが含まれる。R3置換基の好ましいヘテ
ロアリール基には、ベンゾチエニル、チエノ[3,2−b]ピリジル、ナフチル
またはチエノ[2,3−b]ピリジルが含まれる。
【0016】 「アラルキル」は、アリール−アルキル−基(ここで、アリールおよびアルキ
ルは前記の通りである)のことである。好ましいアラルキルは、低級アルキル部
分を含む。アラルキル基の例としては、ベンジル、2−フェネチルおよびナフタ
レンメチルが含まれる。
【0017】 「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基(ここで、ヘテロア
リールおよびアルキルは前記の通りである)のことである。好ましいヘテロアラ
ルキルには、低級アルキル部分が含まれる。ヘテロアラルキル基の例としては、
チエニルアルキル、ピリジルアルキル、イミダゾリルアルキル、ピラジニルアル
キル、ベンズイミダゾリルメチル、インドリルメチル、ピラゾリルメチルおよび
チアゾリルメチルが含まれる。 「アラルケニル」は、アリール−アルケニル−基(ここで、アリールおよびア
ルケニルは前記の通りである)のことである。好ましいアラルケニルには、低級
アルケニル部分が含まれる。アラルケニル基の例は、2−フェネテニルである。
【0018】 「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル−基(ここで、ヘテ
ロアリールおよびアルケニルは前記の通りである)のことである。好ましいヘテ
ロアラルケニルには、低級アルケニル部分が含まれる。ヘテロアラルケニル基の
例としては、チエニルアリル、チエニル−2−エテニル、ピリジル−2−エテニ
ル、イミダゾリル−2−エテニルおよびピラジニル−2−エテニル、チエニルプ
ロペニル、ピリジルプロペニル、イミダゾリルプロペニルならびにピラジニル−
プロペニルが含まれる。
【0019】 「ヒドロキシアルキル」は、HO−アルキル−基(ここで、アルキルは前に定
義した通りである)のことである。好ましいヒドロキシアルキルには、低級アル
キルが含まれる。ヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシメチルおよび
1−ヒドロキシエチルが含まれる。
【0020】 「アシル」は、H−CO−またはアルキル−CO−基(ここで、アルキル基は
前記の通りである)のことである。好ましいアシルには、低級アルキルが含まれ
る。アシル基の例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、2−メチルプ
ロパノイル、ブタノイルおよびパルミトイルが含まれる。
【0021】 「アロイル」は、アリール−CO−基、(ここでアリール基は前記の通りであ
る)のことである。アロイル基の例としては、ベンゾイルならびに1−および2
−ナフトイルが含まれる。 「アルコキシ」は、アルキル−O−基(ここで、アルキル基は前記の通りであ
る)のことである。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロ
ポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、ヘプトキシおよびt−ブトキシが含ま
れる。
【0022】 「アリールオキシ」は、アリール−O−基(ここで、アリール基は前記の通り
である)のことである。アリールオキシ基の例としては、フェノキシおよびナフ
トキシが含まれる。 「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−O−基(ここで、ヘテロアリ
ール基は前記の通りである)のことである。ヘテロアリールオキシ基の例として
は、チエニルオキシが含まれる。
【0023】 「アラルキルオキシ」は、アラルキル−O−基(ここで、アラルキル基は前記
の通りである)のことである。アラルキルオキシ基の例としては、ベンジルオキ
シおよび1−または2−ナフチルメトキシが含まれる。 「アルキルチオ」は、アルキル−S−基(ここで、アルキル基は前記の通りで
ある)のことである。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、
i−プロピルチオおよびヘプチルチオが含まれる。
【0024】 「アリールチオ」は、アリール−S−基(ここで、アリール基は前記の通りで
ある)のことである。アリールチオ基の例としては、フェニルチオおよびナフチ
ルチオが含まれる。 「アラルキルチオ」は、アラルキル−S−基(ここで、アラルキル基は前記の
通りである)のことである。アラルキルチオ基の例は、ベンジルチオである。
【0025】 「R910N−」(ここで、R9およびR10は前記の通りである)は、置換され
たまたは未置換のアミノ基のことである。アミノ基の例としては、アミノ(H2
N−)、メチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
、ピロリジノおよびピペリジノが含まれる。
【0026】 「アルコキシカルボニル」は、アルキル−O−CO−基(ここで、アルキルは
本明細書中で定義された通りである)のことである。アルコキシカルボニル基の
例としては、(メトキシ−、エトキシ−およびt−ブトキシ)カルボニルが含ま
れる。
【0027】 「アリールオキシカルボニル」は、アリール−O−CO−基(ここで、アリー
ルは本明細書中で定義された通りである)のことである。アリールオキシカルボ
ニルの例としては、フェノキシ−およびナフトキシカルボニルが含まれる。 「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−O−CO−基(ここで、アラル
キルは本明細書中で定義された通りである)のことである。アラルコキシカルボ
ニル基の例は、ベンジルオキシカルボニルである。
【0028】 「R910NCO−」(ここで、R9およびR10は、前記の通りである)は、置
換されたまたは未置換のカルバモイル基のことである。カルバモイル基の例は、
カルバモイル(H2NCO−)およびジメチルカルバモイル(Me2NCO−)で
ある。
【0029】 「R910NSO2−」(ここで、R9およびR10は、前記の通りである)は、
置換されたまたは未置換のスルファモイル基のことである。スルファモイル基の
例は、スルファモイル(H2NSO2−)およびジメチルスルファモイル(Me2
NSO2−)である。 「アシルアミノ」は、アシル−NH−基(ここで、アシルは本明細書中で定義
された通りである)である。
【0030】 「アロイルアミノ」は、アロイル−NH−基(ここで、アロイルは、本明細書
中で定義された通りである)である。 「アルキルスルホニル」は、アルキル−SO2−基(ここで、アルキルは本明
細書中で定義された通りである)のことである。好ましい基は、アルキル基が低
級アルキルであるものである。
【0031】 「アリールスルホニル」は、アリール−SO2−基(ここで、アリールは本明
細書中で定義された通りである)のことである。 「アルキレニル」は、例えばメチレニル、エチレニルまたはプロピレニル基の
ことである。 「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードのことである。好ましい
のはフルオロ、クロロまたはブロモであり、そしてさらに好ましいのはフルオロ
またはクロロである。
【0032】 好ましい実施態様 本発明の好適な実施態様は、式Iの化合物の治療上有効な量を投与して第Xa
因子の活性を阻害することによって、調節できる生理学的な疾患にかかっている
患者を治療するための方法である。
【0033】 本発明の好ましい化合物の態様は、R1がH、場合により置換されたヘテロア
ラルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアラルキル
または場合により置換されたアルキルである、式Iの化合物である。 本発明の別の好ましい化合物の態様は、R2がR3S(O)p−であり、そしてさ
らに好ましくはR3S(O)p−(ここで、pは2である)である、式Iの化合物で
ある。
【0034】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、R2が水素、場合により置換されたア
ラルキル、場合により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたアラ
ルケニル、場合により置換されたヘテロアラルケニルまたはR34NC(O)(C
2)x−である、式 の化合物である。本発明の別の好ましい化合物の態様は、
3が水素、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチル、
場合により置換されたチエニル、場合により置換されたベンゾチエニル、場合に
より置換されたチエノピリジル、場合により置換されたキノリニルまたは場合に
より置換されたイソキノリニルである、式Iの化合物であり、さらに好ましいR 3 は、場合により置換されたナフチル、場合により置換されたチエニル、場合に
より置換されたベンゾチエニル、および場合により置換されたチエノピリジルか
ら選ばれる。
【0035】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、R2
【化47】
【0036】
【化48】
【0037】
【化49】
【0038】
【化50】
【0039】
【化51】
【0040】
【化52】 からなる群より選ばれる式Iの化合物である。
【0041】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、R2
【化53】 からなる群より選ばれる式Iの化合物である。
【0042】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、R2
【化54】 であり、Raが、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Y12N−、ハロ
ゲン、−CO2d、−C(O)NY12、−(CH2)xORd、−(CH2)xNY12
または−CNであり、 RbおよびRcが、独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、Y12N−、ハロ
ゲン、−CO2d、−C(O)NY12、−(CH2)xORd、−(CH2)xNY12
、−CN、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキ
ル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場
合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル、場合に
より置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたアラルケニルまたは場
合により置換されたヘテロアラルケニルから選ばれるか、 またはRbおよびRcがそれらが結合している炭素原子と一緒になって場合によ
り置換された5〜7員の縮合シクロアルキルまたは場合により置換された5〜7
員の縮合ヘテロシクリル環または場合により置換された6員の縮合アリールまた
は場合により置換された5〜6員の縮合ヘテロアリール環を形成し、 Rdが、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラル
キルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであり、 Y1およびY2が、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により
置換されたアリール、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換さ
れたヘテロアラルキルであるか、 またはY1およびY2が、Y1およびY2が結合しているNと一緒になって4〜7
員のヘテロシクリルを形成し、 Z1がSまたは−CH=CH−であり、 そしてxが1、2、3、4または5である、式Iの化合物である。
【0043】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、R3が、場合により置換されたアラル
ケニルまたは場合により置換されたヘテロアラルケニル、より好ましくは、場合
により置換されたヘテロアラルケニルである式Iの化合物である。 本発明の別の好ましい化合物の態様は、R3が場合により置換されたアラルケ
ニルまたは場合により置換されたヘテロアラルケニルであるときに、そのアルケ
ニル部分が、式
【化55】 である、式Iの化合物である。
【0044】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、R3が場合により置換されたアラルケ
ニルまたは場合により置換されたヘテロアラルケニルであるときに、そのアルケ
ニル部分が、式
【化56】 [式中、Q1およびQ2の一方が、水素、低級アルキル(より好ましくは、メチル
)またはハロ(より好ましくは、フルオロまたはクロロ)であり、そしてQ1
よびQ2の他方が、低級アルキル(より好ましくは、メチル)またはハロ(より
好ましくは、フルオロまたはクロロ)である]である、式Iの化合物である。
【0045】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、R3が、場合により置換されたアラル
ケニルである時そのアリール部分が、ハロ置換されたフェニルである、より好ま
しくは、クロロ置換されたフェニルである、式Iの化合物である。 本発明の別の好ましい化合物の態様は、R3が、場合により置換されたヘテロ
アラルケニルである時、そのヘテロアリール部分が、ハロ置換されたチエニル、
より好ましくは、2−クロロチエン−5−イルである、式Iの化合物である。 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Zがメチレニルである、式Iの化合物
である。
【0046】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、
【化57】 が、
【化58】 からなる群より選ばれる、式Iの化合物である。
【0047】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、
【化59】 が、
【化60】 からなる群より選ばれる、式Iの化合物である。
【0048】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Z1が−CH=CH−であり、そして
bおよびRcが、RbおよびRcが結合している炭素原子と一緒になって好ましく
は少なくとも一つのヘテロ原子(それは、好ましくはNである)を含む、場合に
より置換された5または6員のヘテロアリール環または場合により置換された6
員のアリール環を形成し、そして前記任意の置換基が、好ましくはクロロ、ヒド
ロキシおよびアミノから選ばれる、式Iの化合物である。
【0049】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Z1が−CH=CH−であり、Rbが水
素であり、そしてRcが、場合により置換されたヘテロアリール環、好ましくは
5または6員のヘテロアリール環、より好ましくは少なくとも一つのヘテロ原子
(これは好ましくはNまたはSである)を含むもの、または場合により置換され
た6員のアリール環であり、そして前記任意の置換基が、好ましくはクロロ、ヒ
ドロキシまたはアミノである、式Iの化合物である。
【0050】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Z1がS(硫黄)である、式Iの化合
物である。 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Z1がS(硫黄)であり、そしてRb
よびRcが、RbおよびRcが結合している炭素原子と一緒になって好ましくは少
なくとも一つのヘテロ原子(それは、好ましくはNである)を含む、場合により
置換された5または6員のヘテロアリール環または場合により置換された6員の
アリール環を形成し、そして前記任意の置換基が、好ましくはクロロ、ヒドロキ
シまたはアミノである、式Iの化合物である。
【0051】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Z1がS(硫黄)であり、Rbが水素で
あり、そしてRcが、場合により置換されたヘテロアリール環、好ましくは5ま
たは6員のヘテロアリール環、好ましくは少なくとも一つのヘテロ原子(これは
好ましくはNまたはSである)を含むもの、または場合により置換された6員の
アリール環であり、そして前記任意の置換基が、好ましくはクロロ、ヒドロキシ
またはアミノである、式Iの化合物である。
【0052】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、Zがメチレニルであり、そしてmが1
である、式Iの化合物である。 本発明の別の好ましい化合物の態様は、X2およびX2aが、一緒になってオキ
ソである、式Iの化合物である。 本発明の別の好ましい化合物の態様は、X1、X1a、X3およびX4の各々がH
である、式Iの化合物である。
【0053】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、
【化61】 が、場合により置換されたイソキノリニルであり、さらに好ましくは、イソキノ
リニルがその7−位でZに付いている、式Iの化合物である。
【0054】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、
【化62】 が、場合により置換されたキノリニルであり、さらに好ましくは、キノリニルが
その7−位でZに付いている、式Iの化合物である。
【0055】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、
【化63】 が、場合により置換されたキナゾリニルであり、さらに好ましくは、キナゾリニ
ルがその7-位でZに付いている、式Iの化合物である。
【0056】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、
【化64】 が、式
【化65】 の場合により置換された部分であり、そしてWが、S、OまたはNR11(ここで
、R11は、H、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはR8(O)C(CH 2 )q−である)であり、そしてAは独立してCHまたはNであり、より好ましく
は、部分がWを含む環によって、Zに結合しており、そしてさらに好ましくは、
部分がその2−位で、Wを含む環によって、Zに結合している、式Iの化合物で
ある。
【0057】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、X5、X5aおよびX5bの一つは、H、
ヒドロキシまたはアミノであり、より好ましくはZが付いている近位の環の位置
に隣接した位置で、
【化66】 の近位の環上でヒドロキシまたはアミノ置換された、式Iの化合物である。
【0058】 本発明の別の好ましい化合物の態様は、X5、X5aおよびX5bの一つが、
【化67】 の遠位の環において、その窒素に対してα位で、H、H2N−、(場合により置
換された低級アルキル)HN−、(ヒドロキシ)HN−および(アミノ)HN−
から選ばれた置換基である、式Iの化合物である。
【0059】 本発明の好ましい種は、 3−[[1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(R)−イル]−(5−クロロ−1H−インドール−2−イルメチル)
アミノ)プロピオン酸メチルエステル、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(R)−[(5−クロロ
−1H−インドール−2−イルメチル)−(3−エチルブチル)アミノ]ピロリ
ジン−2−オン、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(R)−[ベンジル−(
5−クロロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オ
ン、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(R)−[(5−クロロ
−1H−インドール−2−イルメチル)チアゾール−5−イルメチルアミノ]ピ
ロリジン−2−オン、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(R)−[(5−クロロ
−1H−インドール−2−イルメチル)−(2H−ピラゾール−3−イルメチル)
アミノ]ピロリジン−2−オン、 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(6−クロ
ロベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オン、 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(6−クロ
ロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−
オン、 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(1H−ピロ
ロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オン、
【0060】 3−{[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリ
ジン−3−(S)−イルアミノ]メチル}−1H−キノリン−2−オン、 1−(7−アミノチエノ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−3−(
R)−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジ
ン−2−オン、 2−(5−クロロチオフェン−2−イル)エテンスルホン酸[2−オキソ−1
−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−
(R)−イル]アミド、 {[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)エテンスルホニル]−[2−オ
キソ−1−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)ピロリジ
ン−3−(R)−イル]アミノ}酢酸イソプロピルエステル、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(R)−[(5−クロロ
−1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オン、 5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−スルホン酸[1−(4−アミノ
キノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R)−イル]アミ
ド、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノリン−
7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(R,S)−イル]アミドト
リフルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノリン−
7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミド塩酸塩、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノリン−
7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフ
ルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノリン−
7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(R)−イル]アミドトリフ
ルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−ヒドロキシイソキノリ
ン−7イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R,S)−イル]アミド、
【0061】 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノリン−
7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R,S)−イル]メチルアミ
ドトリフルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノリン−
7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]メチルアミドト
リフルオロアセテート、 ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノリン−
7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフル
オロアセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイ
ソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]ア
ミドトリフルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−アミノ−6−メトキシ
イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]
アミド塩酸塩、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(6−メトキシイソキノリン
−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフ
ルオロアセテート、 4−(2−クロロ−6−ニトフェノキシ)ベンゼンスルホン酸[1−(1−ア
ミノ−6−メトキシイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−
3−(S)−イル]アミドトリフルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1,6−ジアミノイソキノ
リン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)イル]アミドトリ
フルオロアセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(1,6−ジア
ミノイソキノリン−7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−
イル]アミドトリフルオロアセテート、
【0062】 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−アミノキノリン−7−
イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフルオロ
アセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(2−アミノキ
ノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミド
トリフルオロアセテート、 ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(2−アミノキノリン−7−
イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフルオロ
アセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−アミノキノリン−7−
イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]メチルアミドトリフ
ルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−ヒドロキシキノリン−
7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]メチルアミド、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−アミノキノリン−5−
イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフルオロ
アセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−アミノキノリン−5−
イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]メチルアミドトリフ
ルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−ヒドロキシキノリン−
5−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]メチルアミド、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−アミノキノリン−6−
イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミド、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−ヒドロキシキノリン−
6−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミド、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1H−ベンズイミダゾール
−5−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフ
ルオロアセテート、
【0063】 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[2−(1H−ベンズイミダゾール
−5−イルエチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフ
ルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−アミノキナゾリン−6
−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]メチルアミドトリ
フルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−アミノチエノ[2,3
−d]ピリミジン−6−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−
イル]アミドトリフルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[2−(6−アミノチエノ[2,3
−d]ピリミジン−6−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−
イル]アミドトリフルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(7−アミノチエノ[2,3
−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イ
ル]アミドトリフルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(7−ヒドロキシチエノ[2
,3−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリジン3−(S)−
イル]アミドトリフルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−アミノチエノ[3,2
−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(R,S)
−イル]アミドトリフルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−ヒドロキシチエノ[3
,2−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(R,S)
−イル]アミドトリフルオロアセテート、 ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノチエノ[3,2
−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(R,S)
−イル]アミドトリフルオロアセテート、
【0064】 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1−アミノ−イソキ
ノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]−ア
ミド、 チエノ[2,3−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1−アミノ−イソキ
ノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]−ア
ミド、 4−ピリジン−3−イル−チオフェン2−スルホン酸[1−(1−アミノ−イ
ソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]
−アミド、 5′クロロ−[2,2′−ビチオフェニル−5−スルホン酸[2−オキソ−1
−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−3
(S)−イル]−アミド、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[2−オキソ
−1−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン
−3−(S)−イル]アミド、 5′−クロロ−[2,2′−ビチオフェニル−5−スルホン酸[1−(1−ア
ミノ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)
−イル]−アミド、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−(1−
アミノイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)
−イル]−アミド、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ−
キナゾリン−6−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]
アミドトリフルオロアセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノチ
エノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−
3−(S)−イル]アミドトリフルオロアセテート、
【0065】 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ−
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン
−3−(S)−イル]アミドトリフルオロアセテート、 5′−クロロ−[2,2′]−ビチオフェニル−5−2−スルホン酸[1−(
4−アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イル−メチル)−2−オキ
ソピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフルオロアセテート、 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1,6−ジアミノ−イ
ソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]
−アミド、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−(1−
アミノ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)
−イル]−アミド、 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸[1−(1−ア
ミノ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−
イル]−アミド、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[2−オキソ
−1−(1H―ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン
−3−(S)−イル]アミド、 3−(R)−5クロロチオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−(4
−アミノキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イル]−
アミドトリフルオロアセテート、 2−(S)−[[1−(4−アミノ−キノリン−7−イルメチル)2−オキソ
ピロリジン−3−イル]−(6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホ
ニル)−アミノ]−酢酸メチルエステル,トリフルオロアセテート、 2−(S)−6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4
−アミノ−キノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イル)
−アミド,トリフルオロアセテート、 2−(s)−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1
−(4−アミノ−キノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−
イル]−アミド,トリフルオロアセテート、
【0066】 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ−キノリ
ン−6−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]−アミド
,ジトリフルオロアセテート、 N−(3−アミノ−ピリジン−4−イル]−2−[3−(7−メトキシ−ナフ
タレン−2−スルホニルアミノ)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−アセ
トアミド、 2−[3−(7−メトキシ−ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−2−オキ
ソ−ピロリジン−1−イル]−N−ピリジン−4−イル−アセトアミド、 6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸{2−オキソ−1−[2
−(ピリジン−4−イル−アミノ)エチル]−ピロリジン−3−(S)−イル}
−アミドトリフルオロアセテート、 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸{2−オキソ−
1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル}
−アミド、 6−クロロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−2−スルホン酸{2−オキソ−
1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル}
−アミドトリフルオロアセテート、 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸{2−オキソ−1−[2−(
ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル}−アミドジト
リフルオロアセテート、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸{2−オキソ
−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル}
−アミド、 (S) −5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル −5−スルホン酸{1
−[2−(2−アミノ−3−クロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−
2−オキソ−ピロリジン−3−イル}−アミドジトリフルオロアセテート、 (S)−6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン −2−スルホン酸{1−[2
−(2−アミノ−3−クロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−2−オ
キソ−ピロリジン−3−イル}−アミドジトリフルオロアセテート、
【0067】 ((6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−{2−オキソ
−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3(−イ
ル}−アミノ)−酢酸メチルエステル、 ((6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−{2−オキソ
−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル}
−アミノ)−酢酸トリフルオロアセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アリル−{2−オキソ
−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル}
−アミド、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸メチル−{2−オキソ
−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル)−ピロリジン−3−イル}
−アミド、 (S) −2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸{
1−[2−(2−アミノ−3−クロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]
−2−オキソ−ピロリジン−3−イル}−アミドトリフルオロアセテート、 (S) −チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸{1−[2−(2−
アミノ−3−クロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−2−オキソ−ピ
ロリジン−3−イル}−アミドジトリフルオロアセテート、 ([2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホニル]−{2
−オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−
3−イル}−アミノ)−酢酸メチルエステル、 ([2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホニル]−{2
−オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−
3−イル}−アミノ)−酢酸イソプロピルエステル、 ([2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホニル]−{2
−オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−
3−イル}−アミノ)−酢酸トリフルオロアセテート、
【0068】 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸(2−メトキ
シ−エチル)−{2−オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチ
ル]−ピロリジン−3−イル}−アミドトリフルオロアセテート、 ([2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)エテンスルホニル]−{2−
オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3
−イル}−アミノ)−酢酸エチルエステルトリフルオロアセテート、 3−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−N−{2−オキソ−1−[2−
(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル}−アクリル
アミドトリフルオロアセテート、 1−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(S)−イル]−3−(4−クロロフェニル)尿素トリフルオロアセテ
ート、 N−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(S)−イル]− 2−(5−クロロチオフェン−2−イルオキシ)ア
セトアミドトリフルオロアセテート、 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(5−クロ
ロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オントリフ
ルオロアセテート、 1−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン
−3−(S)−イル]−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)尿素トリフル
オロアセテートおよび5−クロロチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−アミ
ノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]
アミドトリフルオロアセテート、 {[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジ
ン−3−(S)−イル]−[3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アクリロ
イル]アミノ}酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノキナ
ゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R)−イル]アミド
トリフルオロアセテート、
【0069】 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノ
リン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R)−イル]アミドト
リフルオロアセテート、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(5−クロロ
−1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オントリフル
オロアセテート、 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)−[3−(5−
クロロチオフェン−2−イル)アリルアミノ]ピロリジン−2−オントリフルオ
ロアセテート、 N−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(S)−イル]−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アクリルア
ミドトリフルオロアセテート、 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(5−クロ
ロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オ
ントリフルオロアセテート、 {[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン
−3−(S)−イル][2−(5−クロロチオフェン−2−イル)エテンスルホ
ニル)アミノ}酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 {[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン
−3−(S)−イル](5−クロロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミ
ノ]酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 {[1−(アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3
−(S)−イル][3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アリル]アミノ}
酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 {1−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリ
ジン−3−(S)−イル]−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)ウレイド
}酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
【0070】 N−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(R)−イル]−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アクリルア
ミドトリフルオロアセテート、 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(R)−[(5−クロ
ロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オントリフ
ルオロアセテート、 1−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン
−3−(R)−イル]−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)尿素トリフル
オロアセテートおよび5−クロロチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−アミ
ノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R)−イル]
アミドトリフルオロアセテート、 {[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン
−3−(R)−イル](5−クロロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミ
ノ]酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(5−クロロ
−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オン
トリフルオロアセテート、 5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ−
キナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]
−アミドトリフルオロアセテート、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−(4−
アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピ
ロリジン−3(S)−イル]−アミド、 7−メトキシ−ナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ−キナゾリン
−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]−アミドト
リフルオロアセテート、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−(4−
アミノ−キナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)
−イル]−アミドトリフルオロアセテート、
【0071】 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ−
キナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]
−アミドトリフルオロアセテート、 5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(S)−[1−(4−
アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキソ−ピ
ロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸(S)−[1−(4−アミノ
−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジ
ン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(S)−[1−(4−
アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキソ−ピ
ロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸(S)−[1−
(4−アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキ
ソ−ピロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸(S)−[1
−(4−アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オ
キソ−ピロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[(S)−1−(4−
アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピ
ロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[(S)−1−(4−
アミノ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキソ−ピ
ロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸[(S)−1−
(4−アミノ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキ
ソ−ピロリジン−3−イル}アミドトリフルオロアセテート、
【0072】 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[(S)−1−(4−アミノ
チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン
−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[(S)−1−(4−
アミノ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキソ−ピ
ロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸[1−(4−ア
ミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロ
リジン−3−(S)−イル]アミドトリフルオロアセテート、 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ−チエノ
[3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−
(S)−イル]アミドトリフルオロアセテート、および 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[(S)−1−(4−
アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピ
ロリジン−3−イル]−アミド からなる群より選ばれる。
【0073】 本発明のさらに好ましい種は、 3−[[1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(R)−イル]−(5−クロロ−1H−インドール−2−イルメチル)
アミノ]プロピオン酸メチルエステル、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(R)−[(5−クロロ
−1H−インドール−2−イルメチル)−(3−エチルブチル)アミノ]ピロリ
ジン−2−オン、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(R)−[ベンジル−(
5−クロロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オ
ン、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(R)−[(5−クロロ
−1H−インドール−2−イルメチル)チアゾール−5−イルメチルアミノ]ピ
ロリジン−2−オン、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(R)−[(5−クロロ−
1H−インドール−2−イルメチル)−(2H−ピラゾール−3−イルメチル))
アミノ]ピロリジン−2−オン、 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)[(6−クロロ
ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オン、 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)[(6−クロロ
チエノ[2,3−b]ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オ
ン、 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(1H−ピロ
ロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オン、 3−{[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリ
ジン−3−(S)−イルアミノ]メチル}−1H−キノリン−2−オン、 1−(7−アミノチエノ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−3(R)
−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−
2−オン、
【0074】 2−(5−クロロチオフェン−2−イル)エテンスルホン酸[2−オキソ−1
−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−
(R)−イル]アミド、 {[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)エテンスルホニル]−{2−オ
キソ−1−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)ピロリジ
ン−3−(R)−イル]アミノ)酢酸イソプロピルエステル、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(R)−[(5−クロロ
−1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オン、 5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−スルホン酸[1−(4−アミノ
キノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R)−イル]アミ
ド、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノリン−
7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフル
オロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノリン−
7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R)−イル]アミドトリフル
オロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸−[1−(1−アミノイソキノリン
−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]メチルアミド
トリフルオロアセテート、 ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノリン−
7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフル
オロアセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイ
ソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]ア
ミドトリフルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸−[1−(1,6−ジアミノイソキ
ノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミド
トリフルオロアセテート、
【0075】 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(1,6−ジア
ミノイソキノリン−7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−
イル]アミドトリフルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−アミノキノリン−7−
イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフルオロ
アセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(2−アミノキ
ノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミ
ドトリフルオロアセテート、 ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(2−アミノキノリン−7−
イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフルオロ
アセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−アミノチエノ[3,2
−c]ピリジン−2−イルメチル)−2−オキソ−3−イル]アミドトリフルオ
ロアセテート、 ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノチエノ[3,2
−c]ピリジン−2−イルメチル)−2−オキソ−3−イル]−アミドトリフル
オロアセテート、 5−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−スルホン酸−[1−(1−アミノ
イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]
アミドトリフルオロアセテート、 5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−スルホン酸−[1−(1−アミノ
イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]
−アミドトリフルオロアセテート、
【0076】 ベンゾチオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノキノリン−6−イルメ
チル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミドトリフルオロアセ
テート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[2−オキソ−1−(
1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−3−(
S)−イル]アミド、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[2−オキソ−1−(1H−ピロロ
[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−3−(S)−イル]
アミドトリフルオロアセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[2−オキソ−1−(
1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−3−(
S)−イル]アミドトリフルオロアセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[2−オキソ−1−(
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−(S)
−イル]アミドトリフルオロアセテート、 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[2−オキソ−1−(1H−
ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−3−(S)−
イル]アミドジトリフルオロアセテート、 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1−アミノ−イソキ
ノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]アミ
ド、 5′クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸[2−オキソ−1
−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−3
−(S)−イル]−アミド、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ−
チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル−メチル)−2−オキソピロリジン
−3−(S)−イル]アミドトリフルオロアセテート、
【0077】 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ−
チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン
−3−(S)−イル]アミドトリフルオロアセテート、 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−2−スルホン酸[1−(4
−アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イル−メチル)−2−オキソ
ピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフルオロアセテート、 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1,6−ジアミノ−イ
ソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)イル]−
アミド、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−(1−
アミノ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)
−イル]アミド、 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸[1−(1−ア
ミノ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)
−イル]アミド、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[2−オキソ
−1−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン
−3−(S)−イル]アミド、 3−(R)−5クロロチオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−(4
−アミノキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イル]−
アミドトリフルオロアセテート、 2−(S)−[[1−(4−アミノ−キノリン−7−イルメチル)−2−オキ
ソ−ピロリジン−3−イル]−(6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−ス
ルホニル)−アミノ]−酢酸メチルエステル,トリフルオロアセテート、 2−(S)−6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(
4−アミノ−キノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イル
]−アミド,トリフルオロアセテート、 2−(s)−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1
−(4−アミノ−キノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−
イル]−アミド,トリフルオロアセテート、
【0078】 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ−キノリ
ン−6−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]アミド,
ジトリフルオロアセテート、 N−(3−アミノピリジン−4−イル)−2−[3−(7−メトキシ−ナフタ
レン−2−スルホニルアミノ)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−アセト
アミド、 2−[3−(7−メトキシ−ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−2−オキ
ソ−ピロリジン−1−イル]−N−ピリジン−4−イル−アセトアミド、 6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸{2−オキソ−1−[2
−(ピリジン−4−イル−アミノ)エチル]−ピロリジン−3−(S)−イル}
−アミドトリフルオロアセテート、 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸{2−オキソ−
1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル}
−アミド、 6−クロロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−2−スルホン酸{2−オキソ−
1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル}
−アミドトリフルオロアセテート、 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸{2−オキソ−1−[2−(
ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル}−アミドジト
リフルオロアセテート、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸{2−オキソ
−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル}
−アミド、 (S)−5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸{1−
[2−(2−アミノ−3−クロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−エチル−2−
オキソ−ピロリジン−3−イル}−アミドジトリフルオロアセテート、 (S)−6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸{1−[2−
(2−アミノ−3−クロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−2−オキ
ソ−ピロリジン−3−イル}−アミドジトリフルオロアセテート、
【0079】 ((6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−{2−オキソ
−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−(−
イル}−アミノ)−酢酸メチルエステル、 ((6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−{2−オキソ
−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル}
−アミノ)−酢酸トリフルオロアセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アリル−{2−オキソ
−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル}
−アミド、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸メチル{2−オキソ−
1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル}
−アミド、 (S)−2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸{1
−[2−(2−アミノ−3−クロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−
2−オキソ−ピロリジン−3−イル}アミドトリフルオロアセテート、 (S)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸{1−[2−(2−
アミノ−3−クロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−2−オキソ−ピ
ロリジン−3−イル}−アミドジトリフルオロアセテート、 ([2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホニル]−{2
−オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル−3−ピロリジン
−3−イル}−アミノ)−酢酸メチルエステル、 ([2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホニル]−{2
−オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−
3−イル}−アミノ)−酢酸イソプロピルエステル、 ([2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホニル]−{2
−オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−
3−イル}−アミノ)−酢酸トリフルオロアセテート、
【0080】 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸(2−メトキ
シ−エチル)−{2−オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチ
ル]−ピロリジン−3−イル}−アミドトリフルオロアセテート、 ([2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホニル]−{2
−オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−
3−イル}−アミノ)−酢酸エチルエステルトリフルオロアセテート、 3−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−N−{2−オキソ−1−[2−
(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル}−アクリル
アミドトリフルオロアセテート、 1−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(S)−イル]−3−(4−クロロフェニル)尿素トリフルオロアセテ
ート、 N−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(S)−イル]−2−(5−クロロチオフェン−2−イルオキシ)アセ
トアミドトリフルオロアセテート、 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(5−クロ
ロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オントリフ
ルオロアセテート、 1−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(S)−イル]−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)尿素トリフ
ルオロアセテートおよび5−クロロチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ア
ミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)イル]
アミドトリフルオロアセテート、 {[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジ
ン−3−(S)−イル]−[3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アクリロ
イル]アミノ}酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノキナ
ゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R)−イル]アミド
トリフルオロアセテート、
【0081】 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノ
リン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R)−イル]アミドト
リフルオロアセテート、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(5−クロロ
−1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オントリフル
オロアセテート、 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)−[3−(5−
クロロチオフェン−2−イル)アリルアミノ]ピロリジン−2−オントリフルオ
ロアセテート、 N−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(S)−イル]−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アクリルア
ミドトリフルオロアセテート、 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(5−クロ
ロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オ
ントリフルオロアセテート、 {[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン
−3−(S)−イル][2−(5−クロロチオフェン−2−イル)エテンスルホ
ニル]アミノ)酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 {[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン
−3−(S)−イル](5−クロロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミ
ノ]酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 {[1−(アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3
−(S)−イル][3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アリル]アミノ}
酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 {1−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(S)−イル]−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)ウレイド}
酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
【0082】 N−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(R)−イル]−3−(クロロチオフェン−2−イル)アクリルアミド
トリフルオロアセテート、 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(R)−[(5−クロ
ロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オントリフ
ルオロアセテート、 1−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン
−3−(R)−イル]−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)尿素トリフル
オロアセテートおよび5−クロロチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−アミ
ノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R)−イル]
アミドトリフルオロアセテート、 {[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン
−3−(R)−イル](5−クロロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミ
ノ]酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(5−クロロ
−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オン
トリフルオロアセテート、 5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノキ
ナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]−
アミドトリフルオロアセテート、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−(4−
アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピ
ロリジン−3−(S)−イル]アミド、 7−メトキシ−ナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ−キナゾリン
−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]−アミドト
リフルオロアセテート、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−(4−
アミノ−キナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)
−イル]−アミドトリフルオロアセテート、
【0083】 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ−
キナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]
アミドトリフルオロアセテート、 5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(S)−[1−(4−
アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキソ−ピ
ロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸(S)−[1−(4−アミノ
−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジ
ン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(S)−[1−(4−
アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキソ−ピ
ロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸(S)−[1−
(4−アミノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキソ
ピロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸(S)−[1
−(4−アミノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキ
ソ−ピロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[(S)−1−(4−
アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピ
ロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[(S)−1−(4−
アミノ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキソ−ピ
ロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸[(S)−1−
(4−アミノ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキ
ソ−ピロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、
【0084】 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[(S)−1−(4−アミノ
−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジ
ン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[(S)−1−(4−
アミノ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキソ−ピ
ロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸[1−(4−ア
ミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロ
リジン−3−(S)−イル]アミドトリフルオロアセテート、 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ−チエノ
[3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−
(S)−イル]アミドトリフルオロアセテート、および 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[(S)−1−(4−
アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピ
ロリジン−3−イル]−アミド からなる群より選ばれる。
【0085】 本発明のなおさらに好ましい種は、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(6−メトキシイソキノリン
−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)イル]アミドトリフル
オロアセテート、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(5−クロロ
−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オン
トリフルオロアセテート、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[2−オキソ
−1−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−
3−(S)−イル]アミド、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−(4−
アミノ−キナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)
−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸(S)−[1
−(4−アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オ
キソ−ピロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノ
リン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R)−イル]アミドト
リフルオロアセテート、 6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸{2−オキソ−1−[2
−(ピリジン−4−イル−アミノ)エチル]−ピロリジン−3−(S)−イル}
−アミドトリフルオロアセテート、
【0086】 ((6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−{2−オキソ
−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3(−イ
ル}−アミノ)−酢酸メチルエステル、 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[2−オキソ−1−(1H−
ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−3−(S)−
イル]アミドジトリフルオロアセテート、 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1−アミノ−イソキ
ノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)イル]アミド
トリフルオロアセテート、 2(S)−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−
(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)
−イル]−アミドトリフルオロアセテート、および 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(1,6−ジア
ミノ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)
−イル]−アミドビストリフルオロアセテート からなる群より選ばれる。
【0087】 また、本発明は、本明細書中で注目した本発明の好ましい態様の全ての組合せ
を包含する。 式Iの化合物は、知られている方法を適用または適合させることによって製造
することができ、それはこれまで使用されたかまたは文献に記載されている方法
のことである。
【0088】 式I(式中、Ar1、R1、R2、X3、X4、X5、X5a、X5b、Zおよびmは、
上記定義された通りであり、X1およびX1aはHであり、そしてX2およびX2a
一緒になってオキソを形成する)の化合物を製造するための本発明による製造実
施態様は、式II
【化68】 (式中、X3、X4およびmは、上記定義された通りであり、X1およびX1aは、
Hであり、X2およびX2aは、一緒になってオキソを形成し、そしてP1は、(ア
ルキル、アラルキルまたはアリール)カルバメートである)の化合物を、式III
【化69】 (式中、Ar1は、二環式のヘテロアリールであり、X5、X5a、X5bおよびZは
、上記定義された通りであり、そしてX5、X5a、X5bの一つは、Ar1の遠位の
環の窒素に対してα位でH、クロロ、ブロモまたはアリールオキシであり、そし
てLは脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨードまたは場合により置換された低級
アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシである)の化合物と
結合させて、式IV
【化70】 の化合物を得ることによって製造できる。 式IVの化合物は、本明細書中に記載した方法によって、式Iの化合物に転化さ
れる。
【0089】 式IIIの化合物は、極性溶媒、例えばピリジンまたはエタノールおよび塩基、
例えばピペリジンまたはピリジン中、還流下で、式V、
【化71】 (式中、X5cはH、R56N−、R7O−、R56NCO−、R56NSO2−、
7CO−、ハロ、シアノ、ニトロまたはR8(O)C(CH2)q−であり、そしてそ
のアミノまたはヒドロキシ基は、アミノまたはヒドロキシ保護基によって、適切
に保護されており、nは、0〜2であり、そしてAr2は、単環式アリールまた
はヘテロアリール環である)の化合物を、適切なマロン酸と反応させて式VI
【0090】
【化72】 (式中、R12は、Hであり、カルボキシメチリデン部分に付いているX5cは、H
であり、X5cは、
【化73】 に付いており、nおよび
【化74】 は、上記した通りである)の化合物を得ることによって製造できる。あるいは、
式Vの化合物は、THFのような不活性溶媒中で適切なウィッティヒ試薬と反応
させて式VI
【0091】
【化75】 (式中、R12は低級アルキルであり、
【化76】 nおよびカルボキシメチリデン部分または
【化77】 に付いているX5cは、上記の通りである)の化合物を得ることができる。R12
低級アルキルである時は、エステルは適切な強酸またはアルカリ塩基によって、
対応するカルボン酸(ここで、R12はHである)に加水分解される。対応する酸は
、標準的な方法、例えば塩化チオニルを使用して酸塩化物に転化されるか、また
は極性溶媒、例えばアセトンまたはTHF中で混合無水物に転化され、活性化ア
シル化合物が形成される。次いで、活性化アシル化合物を約−10℃〜約25℃
で水中のNaN3の溶液で処理すると対応するアシルアジドが得られる。次いで
、アシルアジ化物化合物は、不活性溶媒、例えばベンゼンまたはトルエン中で、
約60℃〜約110℃でゆっくりと加熱し、次いで真空下で濃縮し、そして触媒
、例えばヨウ素またはトリブチルアミンと共により高沸点の不活性溶媒、例えば
1,2−ジクロロベンゼンまたはフェニルエーテル中で約180℃〜約240℃
で加熱すると式VII
【化78】 (式中、X5cは、H、R56N−、R7O−、R56NCO−、R56NSO2
、R7CO−、ハロ、シアノ、ニトロまたはR8(O)C(CH2)q−であり、そして
そのアミノまたはヒドロキシ基は、アミノまたはヒドロキシ保護基によって、適
切に保護されており、nは0、1または2であり、そしてAr2は単環式アリー
ルまたはヘテロアリール環である)の化合物が得られる。別法として、アシルア
ジ化物化合物を、約190℃〜約240℃で触媒、例えばヨウ素またはトリブチ
ルアミンと共に、高沸点不活性溶媒、例えばフェニルエーテルに直接加えて式VI
Iの化合物を得ることができる。
【0092】 Syn., 739 (1975)(これは参照により本明細書に組み込まれている)に記載さ
れたように製造される、式VIIIの化合物、
【化79】 (式中、X5cは、H、R56N−、R7O−、R5bNCO−、R56NSO2
、R7CO−、ハロ、シアノ、ニトロまたはR8(O)C(CH2)q−であり、そして
そのアミノまたはヒドロキシ基はアミノまたはヒドロキシ保護基によって、適切
に保護されており、nは、0、1または2であり、そしてAr2は、単環式アリ
ールまたはヘテロアリール環である)、または上式VIIもしくはアミノまたはヒ
ドロキシ部分が、アミノまたはヒドロキシ保護基によって、適切に保護されてい
るそれらの化合物は、標準的な方法、例えばPOCl3またはPOCl3/PCl 5 を用いて塩素化して、以下の対応する塩素化中間体、例えば式(IX)および(
X)の化合物、
【化80】 (式中、X5c、nおよびAr2は、上記定義された通りである)を得ることがで
きる。
【0093】 さらに、式IXおよび式Xの化合物(ここで、X5cは保護されたアミノ部分であ
り、保護は、酸に不安定な基、例えばアシルまたはジベンジリデンについて実施
される)は、標準的な方法、例えばアルコール性溶媒、例えばエタノールまたは
極性溶媒、例えば酢酸エチル中で強酸を用いて脱保護して遊離アミンを得ること
ができ、次いでこれを上記のようにして塩素化できる。あるいは、遊離のアミン
は、POCl3の作用によって遊離できるが、いずれの場合も遊離のアミンは、
適切な保護基例えばジベンジリデンを用いて再保護できる。
【0094】 式XI
【化81】 (式中、Ar1、X5、X5aおよびX5bは、上記定義された通りであり、そしてX 5 、X5aおよびX5bの一つは、Ar1の遠位の環の窒素に対してα位でクロロであ
る)の化合物、例えば式IXおよびXの化合物は、Ar1が二環式で、メチル部分
がAr1の近位の環に付いている時は、NaBrまたはアリールヒドロキシ化合
物、例えばフェノールおよび水酸化カリウムを用いて処理して式XIの化合物(こ
こで、Ar1の遠位の環の窒素に対してα位のクロロは、その位置でブロモまた
はアリールオキシにより置換される)を得ることができる。
【0095】 式XIの化合物(式中、Ar1、X5、X5aおよびX5bは、上記定義された通りで
あるが、但しX5、X5aおよびX5bがヒドロキシまたは水素を有するアミノであ
る場合、ヒドロキシおよびアミノは、適切なヒドロキシおよび/またはアミノ保
護基により保護されている)のメチル部分は、標準的な条件、例えば四塩化炭素
のような不活性溶媒中のN−ハロスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルを使用
してハロゲン化して、式III(式中、Lはブロモ、クロロまたはヨードであり、
そしてX5、X5aおよびX5bの一つは、Ar1の遠位の環の窒素に対してα位でク
ロロ、ブロモまたはアリールオキシである)の対応するハロメチル化合物を得る
ことができる。
【0096】 別法として、式III(式中、
【化82】
【化83】 であり、AはCHであり、WはNHであり、そしてZはメチレニルであり、Lは
ハロであり、X5、X5aおよびX5bの一つは、
【化84】 の5−員環上にあり、上記定義した置換基であるか、またはアミノまたはヒドロ
キシ部分が適切に保護されたものであり、X5、X5aおよびX5bのもう一方は、
【化85】 の6−員環上にあり、上記定義した置換基であるか、またはアミノまたはヒドロ
キシ部分が適切に保護されたものであり、X5、X5aおよびX5bのさらにもう一
方は、水素、クロロ、ブロモまたはアリールオキシであって、
【化86】 の6−員環の窒素に対して、α置換されている)の化合物は、式XII、式XIIIま
たは式XIIIa
【0097】
【化87】 (式中、WはNHであり、そしてX6はHである)の化合物(J. Het. Chem., 29
359 (1992); Bull. Soc. Chim. Belg. 301 (1970); and J. Med. Chem 33 2087
(1990)に記載されているように製造され、これらはいずれも参照により、本明
細書に組み込まれている)を、上記の通りPOCl3またはPOCl3/PCl5
と反応させて、対応するクロロ化合物を得ることによって製造できる。式XIIま
たは式XIII(式中、WはNHであり、そしてX7はHである)の化合物は、標準
的な方法、例えば塩化ベンゼンスルホニルを用いてハロゲン化溶媒、例えばジク
ロロメタン中、相間移動触媒、例えばテトラブチルアンモニウムクロリドの存在
下で強塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて保護して、式XIIまたは式XIII(
式中、WはN−SO2Phであり、そしてX7はHである)の化合物を得ることが
できる。これらを、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジメチル
ホルムアミド中、約−78℃〜約25℃で、強塩基、例えば水素化ナトリウム、
リチウムヘキサメチルジシリルアジドまたはリチウムジイソプロピルアミンで処
理し、続いてクロロギ酸エチルを添加して式XIIまたは式XIII(式中、WはN−
SO2Phであり、そしてX7は−CO2低級アルキルである)の化合物を得、こ
れを標準的な水素化物還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いて適切
な有機溶媒、例えばジエチルエーテル中、約−10℃〜約25℃で、順に式XII
または式XIII(式中、WはN−SO2Phであり、そしてX7は−CH2OHであ
る)の化合物に転化できる。次いで、式XIIまたは式XIII(式中、WはN−SO2 Phであり、そしてX7は−CH2OHである)の化合物は、標準的な条件、例え
ばPBr3を用いて有機溶媒、例えばジエチルエーテル中でハロゲン化して、上
記定義された式IIIの化合物を得ることができる。
【0098】 別法として、式IIIの化合物は、式XIVまたはXV
【化88】 (式中、WおよびX7は本明細書中で定義された通りである)の適切なβ−アリ
ールまたはβ−ヘテロアリールアミノ酸を、塩基性条件下で水素化ナトリウムま
たは別の同等の強い塩基を使用して金試薬を用いて縮合し、続いて酸性処理をす
ることによって製造できる。次いで、得られた化合物を上記の通りに処理すると
式IIIの化合物が得られる。
【0099】 上記定義された式IIの化合物を不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフランま
たはジメチルホルムアミド中、約−78℃〜約25℃で強塩基、例えば水素化ナ
トリウム、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムジイソプロピルアミ
ンを用いて処理し、続いて上記の式III(式中、X5、X5aおよびX5bの一つは、
【化89】 の遠位の環の窒素に対してαで置換されており、水素、クロロ、ブロモまたはア
リールオキシであり、そしてLは良好な脱離基、例えばクロロ、ブロモまたはヨ
ードである)の化合物を添加すると、上記の式IVの化合物が得られる。
【0100】 別法として、式IV(式中、
【化90】
【化91】 であり、AはCHであり、WはNHであり、そしてZはメチレニルであり、Lは
ハロであり、X5、X5aおよびX5bの一つは、
【化92】 の5−員環上にあり、上記定義された置換基であるか、またはそのアミノまたは
ヒドロキシ部分が適切に保護されたものであり、X5、X5aおよびX5bのもう一
つは、
【化93】 の6−員環上にあり、上記定義された置換基であるか、またはそのアミノまたは
ヒドロキシ部分が適切に保護されたものであり、そしてX5、X5aおよびX5b
もう一つは、水素、クロロ、ブロモまたはアリールオキシであり、
【0101】
【化94】 の6−員環の窒素に対してαで置換されている)の化合物は、塩基、例えば水素
化ナトリウムの存在下で臭化プロパルギルを用いて(2−オキソピロリジン−3
−(S)−イル)−カルバミン酸アルキルまたはアラルキルエステルをアルキル
化することによって製造できる。得られたアルキンを、密閉された容器中で適切
な溶媒、例えばアセトニトリルまたはDMF中で、場合によりヒドロキシ、アル
コキシカルボニルアミノまたはスルフヒドリルで置換されたハロピリジン、触媒
、例えばPd(PPh3)2Cl2、ヨウ化第一銅およびトリエチルアミンと共に、
2〜20時間加熱する(100〜120℃)。ピリジンが、ヒドロキシル部分で
置換されている時は、フロピリジンを直接単離し、ピリジンがアルコキシカルボ
ニルアミノ部分で置換されている場合、DMF中約60℃でDBUを用いて追加
処理するとピロロピリジンが得られる。次の脱保護により、所望の2−(3−(
S)−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イルメチル)−フロピリジンまたは
ピロロピリジン−(1−カルボン酸アルキルエステルが得られる。これらの化合
物は、通常のやり方(アレーンスルホニルクロリドおよび塩基、例えばトリエチ
ルアミンを使用して)でスルホニル化し、そして精製された(HPLC)フロピ
リジンの場合、一般にTFA塩としてアレーンスルホン酸[2−オキソ−1−(
フロピリジニル−メチル)ピロリジン−3−(S)−イル]−アミドが得られる
。ピロロピリジンの場合、追加の脱保護工程(例えばBOC保護基のための酸)
により、対応するアレーンスルホン酸[2−オキソ−1−(ピロロピリジニル−
メチル)−ピロリジン−3−(S)−イル]−アミドが得られる。
【0102】 次いで、式IVの化合物のP1部分を、カルバメートについて知られている適切
な脱保護手段、例えば強酸、強塩基または触媒水素化によって除去すると、式XV
I
【化95】 (式中、Ar1、X5、X5a、X5b、Zおよびmは、上記定義した通りである)の
化合物が得られる。次いで、P1の除去により遊離された式XVIの化合物のアミン
を、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテルまたは
アセトニトリル中、活性化剤、例えばジメチルアミノピリジン(DMAP)の存
在下でまたは非存在下で塩基、例えばトリアルキルアミンを用いて約0℃〜約1
00℃で、式XVIIIまたはXVIII R3S(O)pハロ または R34NS(O)pハロ (XVIII) (XVIII) (式中、R3、R4およびpは、上記定義された通りであり、そしてハロはハロゲ
ン原子、例えばクロロである)の化合物に結合させると、式XIX
【化96】 (式中、Ar1、R1、R3、R4、X1、X1a、X2、X2a、X3、X4、X5、X5a
、X5b、Zおよびmは、上記定義された通りである)の化合物が得られる。
【0103】 式XIX(式中X5、X5aおよびX5bの一つが、
【化97】 の遠位の環の窒素に対してαで置換されており、ブロモまたはクロロである)に
より表される化合物は、70℃〜約120℃で、アリールヒドロキシ化合物、例
えばフェノールおよび強アルカリ塩基、例えば水酸化カリウムとの反応によって
、対応するアリールオキシドに転化できる。次いで、アリールオキシド中間体(
Y=ArO−)を、約90℃〜180℃で、アンモニウム塩、例えば酢酸アンモ
ニウムで処理すると式I(式中、Ar1、R1、R3、R4、X1、X1a、X2、X2a 、X3、X4、X5、X5a、X5b、Zおよびmは、上記定義された通りであり、そ
してX5、X5aおよびX5bの一つは、
【化98】 の遠位の環の窒素に対してαで置換されており、NH2である)の化合物が得ら
れる。
【0104】 別法として、式XIX(式中、X5、X5aおよびX5bは、
【化99】 の遠位の環の窒素に対してαで置換されており、ブロモまたはクロロである)の
化合物は、約90℃〜180℃でアリールヒドロキシ、例えばフェノールおよび
アンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムを用いて処理して式I(式中、Ar1
、R1、R3、R4、X1、X1a、X2、X2a、X3、X4、X5、X5a、X5b、Zおよ
びmは、上記定義された通りであり、そしてX5、X5aおよびX5bの一つは、
【化100】 の遠位の環の窒素に対してαで置換されており、NH2である)により表される
化合物が得られる。
【0105】 別法として、式Iの化合物は、式XX
【化101】 (式中、X3、X4、P1およびmは、上記定義された通りであり、そしてP2はア
ルキル、アラルキルまたはアリールである)の化合物を用いて出発し、アルコー
ル性溶媒、例えばメタノールおよびイミン還元剤、例えばナトリウムシアノボロ
ヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリド中、約0℃〜約100℃
で、式XXI
【化102】 (式中、Ar1、X5、X5a、X5bおよびZは、上記定義された通りである)の(
ヘテロアリール)アルキルアミンを用いた還元アミノ化によって、式IVにより表
される環状構造を得、次いでこれを上記のようにして式 の化合物に転化して製
造できる。
【0106】 上記還元アミノ化に使用する式XXIの化合物は、式III(式中、X5、X5aおよ
びX5bの一つは、Ar1の遠位の環の窒素に対してα位でHまたはアリールオキ
シであり、そしてLが脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード等である)の化合
物を、アジ化ナトリウムで処理し、続いて標準的な還元方法、例えば溶媒、例え
ば水/テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィンまたは触媒還元を用いた
還元によって製造できる。
【0107】 R1がH以外である式Iの化合物は、式I(式中、R1はHである)の化合物を
用いて出発し、それを約0℃〜約100℃で不活性有機溶媒、例えばテトラヒド
ロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中に溶解することによって製
造できる。得られた溶液に、塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム
および式XXII R1−ハロ XXII (式中、R1がHでないことを除いては、R1は上記定義された通りであり、そし
てハロはハロゲン、例えばブロモまたはクロロである)の化合物を加える。
【0108】 一つまたはそれ以上の窒素環原子、好ましくはイミン(=N−)を含むヘテロ
アリール基を含む式Iの化合物は、約室温から還流温度で、好ましくは高められ
た温度で好ましくは過酸、例えば酢酸中の過酢酸またはジクロロメタンのような
不活性溶媒中のm−クロロペルオキシ安息香酸を用いて反応することによって、
対応する化合物(ここで、ヘテロアリール部分の一つまたはそれ以上の窒素環原
子は、N-オキシドに酸化されている)に転化できる。
【0109】 本発明の化合物は、遊離塩基または酸の形態のまたはその医薬上許容しうる塩
の形態に有用である。全ての形態は、本発明の範囲内である。 本発明の化合物が塩基性の部分で置換される場合、酸添加塩が形成され、そし
てこれは単純に使用のためにより便利な形態であり、そして実際には、塩形態の
使用は、本質的に遊離の塩基形態の使用に等しい。酸付加塩を製造するために用
いることができる酸は、好ましくは遊離塩基と合わせた時に、医薬上許容しうる
塩、すなわちアニオンが塩の医薬用量において、患者に対して非毒性であり、遊
離塩基に固有の第Xa因子の活性上の有益な阻害作用がアニオンに起因する副作
用によって損なわれないような塩を製造するものが含まれる。前記塩基性の化合
物の医薬上許容しうる塩が好ましいが、特定の塩それ自体が中間生成物としての
み所望される場合、例えば塩が精製および同定だけのために形成される時、また
はイオン交換手法によって医薬上許容しうる塩を製造する際の中間体として使用
される時でも全ての酸付加塩は、遊離塩基形態の源として有用である。本発明の
範囲内の医薬上許容しうる塩は、以下の酸:無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸
およびスルファミン酸、および有機酸、例えば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、
マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−ト
ルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸等から誘導されるも
のである。対応する酸付加塩には、それぞれ、以下:ハロゲン化水素、例えば塩
酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、
プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−B
−ヒドロキシナフトエート、ゲンチシン酸塩、メシラート、イソチオネートおよ
びジ−p−トルオイルタータレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート
、ベンゼンスルホネート、p−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファ
ミン酸塩およびキニン酸塩が含まれる。
【0110】 本発明のさらなる特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩は、知られている
方法を適用または適合させることにより遊離塩基と適切な酸との反応により製造
される。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、水性もしくは水性−アルコール
性溶液または適当な酸を含む他の適切な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶液を蒸発
させて塩を単離させるか、または有機溶媒中で遊離の塩基および酸を反応させる
ことにより製造され、ここで塩を直接分離する場合は、または溶液の濃縮によっ
て得ることができる。
【0111】 本発明の化合物は、知られている方法を適用または適合させることによって、
酸付加塩から再生できる。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ、例えば水性
重炭酸ナトリウム溶液またはアンモニア水溶液を用いた処理によってそれらの酸
付加塩から再生できる。
【0112】 本発明の化合物が酸性部分で置換される場合、塩基付加塩を形成することがで
き、これは単純に使用のためより都合のよい形態であり、そして実際には、塩形
態の使用は、本質的に遊離の酸性形態の使用に等しい。塩基付加塩を製造するた
めに用いることができる塩基は、好ましくは遊離酸と合わせた時に、医薬上許容
しうる塩、すなわちカチオンが塩の医薬用量において、動物の生体に対して非毒
性であり、遊離酸に固有の第Xa因子の活性上の有益な阻害作用がカチオンに起
因する副作用によって損なわれないような塩を製造するものが含まれる。本発明
の範囲内で、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩を含めた医薬上許容しう
る塩は、以下の塩基:水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム
、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、リシ
ン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N′-ジベンジルエチレンジアミン、
クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチル
アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタ
ン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド等から誘導されるものである。
【0113】 本発明の化合物の金属塩は、選択された金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩ま
たは同様の反応性化合物を、水性または有機溶媒中で化合物の遊離酸形態と接触
させることによって得ることができる。使用する水性溶媒は水であってもよく、
または水と有機溶媒、好ましくはアルコール、例えばメタノールまたはエタノー
ル、ケトン、例えばアセトン、脂肪族エーテル、例えばテトラヒドロフランまた
はエステル、例えば酢酸エチルとの混合物であってもよい。このような反応は周
囲温度で通常実施されるが、しかし所望により、加熱しながら実施できる。
【0114】 本発明の化合物のアミン塩は、水性または有機溶媒中のアミンを化合物の遊離
酸形態と接触させることによって得ることができる。適切な水性溶媒には、水お
よび水とアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、エーテル、例えばテ
トラヒドロフラン、ニトリル、例えばアセトニトリルまたはケトン、例えばアセ
トンとの混合物が含まれる。アミノ酸塩は、同様に製造できる。
【0115】 本発明の化合物の塩基付加塩は、知られている方法を適用または適合させるこ
とよって塩から再生できる。例えば、本発明の親化合物は、酸、例えば塩酸を用
いた処理によってそれらの塩基付加塩から再生できる。 また、本発明の塩形態には、四級化された窒素を有する化合物が含まれる。四
級化された塩は、化合物のsp3またはsp2混成された窒素のアルキル化による
ような方法により形成される。
【0116】 当業者に自明であるように、本発明のいくつかの化合物は、安定な塩を形成し
ない。しかし、酸付加塩は、窒素-含有ヘテロアリール基を有するおよび/また
は置換基としてアミノ基を備えている本発明の化合物により形成されることが最
も多い。本発明の化合物の好ましい酸付加塩は、酸に不安定な基がないものであ
る。
【0117】 活性化合物としてそれ自体が有用なだけでなく、本発明の化合物の塩は、当業
者に良く知られた技術によって、例えば塩と親化合物、副生成物および/または
出発物質との間の溶解度の違いを利用することによる化合物の精製の目的に有用
である。
【0118】 本発明の化合物は、不斉中心を含むことができる。これらの不斉中心は、(R)
または(S)配置のいずれかで独立して存在できる。また、式Iのある種の化合
物が、幾何異性を示すことができることは当業者にとって明らかであると考えら
れる。幾何異性体には、アルケニル部分を有する本発明の化合物のシスおよびト
ランス型が含まれる。本発明は、個々の幾何異性体および立体異性体およびその
混合物を包含する。
【0119】 このような異性体は、知られている方法、例えばクロマトグラフィ技術および
再結晶技術を適用または適合させることによってそれらの混合物から分離できる
か、またはそれらは、例えば本明細書中に記載された方法を適用または適合させ
ることによってそれらの中間体の適切な異性体から別々に製造される。 出発物質および中間体は、知られている方法、例えば参照実施例またはそれら
と明らかに化学的に同等なものに記載されているような方法を適用または適合さ
せることにより製造される。
【0120】 本発明をさらに例を挙げて説明するが、本発明の化合物の製造を説明する以下
の実施例により制限されるものではない。 核磁気共鳴スペクトル(NMR)では、化学シフトはテトラメチルシランに対
するppmで表した。
【0121】 略語は、以下の意味を有する: s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、m=マルチプレット
、dd=ダブレットのダブレット、ddd=ダブレットのダブレットのダブレッ
ト、dt=トリプレットのダブレット、b=ブロード、bs=ブロードシングレ
ット、q=カルテット、AB=ABパターン。
【0122】
【実施例】
実施例1 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸−[1−(1−アミ
ノイソキノリン−7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3(R,S)−イ
ル]−アミド A.3−p−トリル−アクリロイルクロリド チオニルクロリド(9.44ml,129.5ミリモル)を0℃のベンゼン(50
ml)中の3−p−トリル−アクリル酸(20g,123.3ミリモル)の溶液に
滴加する。得られた溶液を室温に戻し、2時間還流下に加熱する。混合物をロト
バップ上で濃縮乾固し、得られた粗生成物(22.3g,123.3ミリモル)を
次の段階に付す。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.80(d, 1H), 7.50(d, 2H), 7.26(d, 2H), 6.58(
d, 1H), 2.40(s, 3H)。
【0123】 B.3−p−トリル−アクロイルアジド ジオキサン(50ml)中の3−p−トリル−アクリロイルクロリド(22.3
g,123.3ミリモル)を水/ジオキサン(50ml,1/1,v/v)中のア
ジ化ナトリウム(16g,246.6ミリモル)の氷冷溶液に温度が5〜10℃
に維持されるようにゆっくり添加する。混合物を1.5時間攪拌し、次に氷30
0gに注ぎ込んだ。得られた白色固体を濾過し、更に水で洗浄した。固体(20
.72g,110.7ミリモル)を真空下P25上に乾燥し、更に精製することな
く次段階に使用した。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.73(d, 1H), 7.45(d, 2H), 7.21(d, 2H), 6.38(
d, 1H), 2.38(s, 3H)。EI MS, [M]+=187。
【0124】 C.1−(2−イソシアナート−ビニル)−4−メチル−ベンゼン ベンゼン(100ml)中の3−p−トリル−アクロイルアジド(20.72g
,110.7ミリモル)を3.5時間75℃にゆっくり加熱し、次に濃縮して茶色
の油状物(約20g)を得る。この物質を更に精製することなく次段階に使用し
た。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.18(d, 2H), 7.12(d, 2H), 6.53(d, 1H), 6.40(
d, 1H), 2.32(s, 3H)。EI MS, [M]+=159。
【0125】 D.7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン ヨウ素(0.63g,2.51ミリモル)をO−ジクロロベンゼン(125ml)
の1−(2−イソシアナト−ビニル)−4−メチル−ベンゼン(約20g,12
5.6ミリモル)の溶液に添加し,次に,一夜還流下に加熱する(180℃)。
混合物を室温に冷却し、次に濃縮乾固させる。残存物を40%EtOAc/ヘキ
サンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物(6.23g
,39.1ミリモル)を褐色固体として得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 12.25(bs, 1H), 8.21(s, 1H), 7.42(bs, 2H), 7.
14(d, 1H), 6.50(d, 1H), 2.46(s, 3H)。EI MS, [M]+=159。
【0126】 E.1−クロロ−7−メチルイソキノリン オキシ塩化リン(30ml)中の7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン(
2.1g,13.2ミリモル)を13時間還流下に加熱する。混合物を室温に冷却
し、次に濃縮して少量とする。残存物を氷水で稀釈し、10NのNaOHをゆっ
くり添加することによりpHを約8に調節する。水溶液を塩化メチレン(4×20
ml)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し
、濃縮する。得られた暗色の油状物を25%EtOAc/ヘキサンを溶離剤とす
るカラムクロマトグラフィーで精製し、明黄色の固体として生成物(1.6g,
9ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.18(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.55(
m, 2H), 7.55(s, 3H)。EI MS,[M]+=177, 179, Clパターン。
【0127】 F.7−ブロモメチル−1−クロロ−イソキノリン N−ブロモスクシンイミド(1.10g,6.19ミリモル)および過酸化ベン
ゾイル(0.39g,1.13ミリモル)を四塩化炭素(70ml)中の1−クロロ
−7−メチルイソキノリン(1g,5.63ミリモル)の溶液に添加する。得ら
れた混合物を6時間還流下に加熱し、次に室温に冷却し,塩化メチレンで稀釈す
る。有機層を1N NaOHおよび塩水で洗浄し、次にMgSO4上に乾燥し、濾
過し濃縮する。残存物を10%EtOAc/ヘキサン〜25%EtOAc/ヘキ
サンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成
物(1.4g,5.46ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.31(s, 1H), 8.28(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.77(
dd, 1H), 7.58(d, 1H), 4.69(s, 2H)。EI MS, [M]+=255, 257, Cl, Brパターン
【0128】 G.(2−オキソピロリジン−3−(S)−イル)−カルバミン酸t−ブチルエス
テル (S)−Boc−ジアミノ酪酸(25g,115ミリモル)、トリエチルアミン
(35g,344ミリモル)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(19.3g
,143ミリモル)をTHF(300ml)に溶解する。塩酸1−(3−ジメチル
アミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(27.4g,143ミリモル)
を溶液に添加する。溶液を15分かけて60℃に加熱する。白色沈殿が形成し、
溶液を4時間60℃に維持する。その後、溶液を濾過し、集めた液体を濃縮する
。粗生成物を1%MeOH/CH2Cl2〜3%MeOH/CH2Cl2の勾配溶離
によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標題化合物(1
9.6g,98ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 6.17(bs, 1H), 5.08(bs, 1H), 4.12(m, 1H), 3.3
3(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.42(s, 9H)。
【0129】 H.[1−(1−クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリ
ジン−3(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステル 水素化ナトリウム(0.24g,6.05ミリモル、60%鉱油中懸濁液)をT
HF/DMF(62ml,9/1,v/v)0℃中の[2−オキソピロリジン−3
(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(1.18g,5.89ミリモル
)の溶液に添加する。混合物を2分間攪拌し、次にTHF(10ml)中の7−ブ
ロモメチル−1−クロロ−イソキノリン(1.4g,5.46ミリモル)の溶液を
カニューレを用いて滴加する。得られた黄色の溶液を1時間0℃で、次に3時間
室温で攪拌する。
【0130】 飽和塩化アンモニウム溶液を用いて反応混合物をクエンチングし、次にEtO
Acで稀釈する。有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過
し濃縮する。残存物を50%EtOAc/ヘキサン〜70%EtOAc/ヘキサ
ンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、泡状の白色固体として
生成物(1.67g,4.44ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.25(d, 1H), 8.12(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.68(
dd, 1H), 7.58(d, 1H), 5.55(bs, 1H), 4.71(AB, 2H), 4.30(m, 1H), 3.26(m, 2
H), 2.60(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.46(s, 9H)。EI MS, [M+H]+=376, 378, Cl
パターン。
【0131】 I.塩酸3−(S)−アミノ−1−(1−クロロ−イソキノリン−7−イルメチル
)−ピロリジン−2−オン 0℃のEtOAc(170ml)中の[1−(1−クロロ−イソキノリン−7−
イルメチル)−2−オキソピロリジン−3(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチ
ルエステル(2.1g,5.6ミリモル)の溶液に、5分間HClガスをバブリン
グする。溶液を15分間0℃で攪拌し、アイスバスを外し、溶液を室温に戻す。
室温で4時間の後、溶液を濃縮し、残存する固体をエーテルで洗浄し、淡黄色の
固体として標題化合物(1.74g,5.6ミリモル)を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.64(d, 3H), 8.31(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.1
0(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.80(d, 1H), 4.71(AB, 2H), 4.10(m, 1H), 3.30(m, 2
H), 2.41(m, 1H), 1.98(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=276。
【0132】 J.7−メトキシナフタレン−2−スルホニルクロリド 水/エタノール(150ml,2:1)中の7−ヒドロキシナフタレン−2−ス
ルホン酸ナトリウム塩(15g,60.9ミリモル)の懸濁液に、室温で固体の
NaOH(2.68g,67ミリモル)を添加する。混合物を均質な溶液が形成
するまで攪拌し、次に硫酸ジメチル(6.34ml,67ミリモル)を添加する。
沈殿がゆっくり形成し、混合物を16時間かけて攪拌する。粗製の混合物を真空
下に濃縮し、残存物を2時間スラリーとして無水EtOH(100ml)中で攪拌
する。沈殿を濾過し、乾燥する。固体を2時間95%EtOH(100ml)中で
還流下に加熱し、室温に戻し、濾過し,乾燥して粗製の7−メトキシナフタレン
−2−スルホン酸ナトリウム塩12.6gを得る。オキシ塩化リン(20ml)中
のスルホン酸ナトリウム塩(12.6g,48.6ミリモル)および四塩化リン(
13.2g,63.2ミリモル)の混合物を均質な溶液が形成するまで60℃まで
ゆっくり加熱し、次に4時間120℃で加熱する。得られた混合物をアイスバス
で冷却し、氷/氷水の混合物を攪拌しながらゆっくり添加する。混合物を水で稀
釈し、CHCl3(2×100ml)で抽出する。合わせた有機層を水、NaHC
3飽和溶液、および飽和NaClで順次洗浄する。有機相を無水MgSO4上に
乾燥し、濾過し、濃縮して粗製の油状物10gを得る。粗生成物を5%EtOA
c/ヘキサン〜30%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、白色結晶固体として標題化合物(3.8g,14.8ミリモル
)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.49(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.85(d, 2H), 7.39(
dd, 1H), 7.29(d, 1H), 3.99(s, 3H)。EI MS, [M]+=256。
【0133】 K.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−クロロ−イソキノリ
ン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミド 塩酸3−(S)−アミノ−1−(1−クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)
−ピロリジン−2−オン(1.74g,5.6ミリモル)をCH3CN(120ml
)中に懸濁する。この溶液に,トリエチルアミン(2.35ml,16.9ミリモル
)次いで7−メトキシナフタレン−2−スルホニルクロリド(1.52g,5.9
3ミリモル)を添加する。混合物を一夜攪拌し、濃縮乾固する。粗生成物を2%
MeOH/CH2Cl2〜5%MeOH/CH2Cl2の勾配溶離によるカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、明黄色の固体として標題化合物(2.7g,5.4
ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.35(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.08(s, 1H), 7.91(
d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.56(s, 1H), 7.51(d, 1H)
, 7.30(dd, 1H), 7.24(d, 1H), 5.42(d, 1H), 4.63(AB, 2H), 3.95(s, 3H), 3.7
8(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.08(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=496, 4
98, Clパターン。
【0134】 L.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−フェノキシ−イソキ
ノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R,S)−イル]−ア
ミド フェノール(6.81g,72.4ミリモル)および水酸化カリウム(0.41
g,7.31ミリモル)を7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1
−クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)
−イル]−アミド(1.8g,3.6ミリモル)に添加し、均質な混合物が得られ
るまで90℃に加熱する。混合物を90℃で一夜攪拌し、次に室温に冷却し、塩
化メチレン(100ml)および水で稀釈する。水層を1N HClでpH7まで中
和し、2層に分離させ、水層をさらに塩化メチレンで抽出する。合わせた有機層
を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し濃縮する。残存物を30%Et
OAc/ヘキサン〜60%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマ
トグラフィーで精製し、白色固体として生成物(1.66g,3ミリモル)を得
る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.40(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.82(
d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.51(dd, 1H), 7.40(m, 2H), 7.15-7.30(m
, 7H), 5.80(bs, 1H), 4.60(AB, 2H), 3.98(s, 3H), 3.82(m, 1H), 3.20(m, 2H)
, 2.52(m, 1H), 2.04(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=554。
【0135】 M.トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−ア
キノイソキノリン−7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(R,S)
−イル]−アミド 水凝縮器のついた丸底フラスコ中で、7−メトキシナフタレン−2−スルホン
酸[1−(1−フェノキシ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロ
リジン−3−(S)−イル]−アミド(0.318g,0.574ミリモル)および
酢酸アンモニウム(5g,65ミリモル)を160℃に加熱する。約6時間後、
均質な混合物を室温に冷却し、混合物を10%CH3CN/H2O(0.1%TF
A)〜100%CH3CNの勾配溶離によるRP−HPLCにより精製する。適
切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標題のラセミ化合物(0.157g,0.
266ミリモル)を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.95(bs, 2H), 8.39(s, 1H), 8.23-8.29(m, 2H
), 8.02(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.6
5(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.24(d, 1H), 4.56(AB, 2H), 4.20(m,
1H), 3.89(s, 3H), 3.15(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.60(m, 1H), FAB MS, [M+H]+ =477。
【0136】 実施例2 塩酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノリン
−7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミド コールドフィンガー凝縮器のついた丸底フラスコ中、フェノール(0.569
g,6ミリモル)および7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−
クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−
イル]−アミド(0.2g,0.4ミリモル)を70℃で溶融させる。混合物を5
分間攪拌し,次に酢酸アンモニウム(0.462g,6ミリモル)を添加し、2
時間115℃に加熱する。その後、更に酢酸アンモニウム(0.462g,6ミ
リモル)を添加する。2時間後,反応混合物を室温に冷却し、次にEtOAcと
0.5N NaOHとの間に分配する。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、
次にNa2SO4上に乾燥し、濾過し,濃縮する。得られた残存物を10%CH3
CN/H2O(0.1%TFA)〜100%CH3CNの勾配溶離によるRP−H
PLCにより部分的に精製する。適切な画分を真空下に濃縮する。溶液から析出
した固体を濾過し,乾燥し、再度5%MeOH/CH2Cl2を溶離剤とするカラ
ムクロマトグラフィーで精製する。次にこの生成物を冷MeOHで磨砕し、集め
た固体をMeOHに懸濁し、0℃に冷却する。HCl(g)を数分間スラリーにバ
ブリングし、その間全固体は溶解して溶液となる。溶媒を真空下に除去し、標題
生成物(0.11g,0.214ミリモル)をエーテルで洗浄し、乾燥する。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 13.30(bs, 1H), 9.18(bs, 2H), 8.32(s, 1H),
8.25(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.85-7.91(m, 2H), 7.60-7.80(m, 3H), 7.50(s, 1H
), 7.25(dd, 1H), 7.18(d, 1H), 4.51(AB, 2H), 4.23(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.
12(m, 2H), 1.95(m, 1H), 1.65(m, 1H), FAB MS, [M+H]+=477。融点:187-192
℃。 分析用Chiralpak AD逆相HPLCにより測定したエナンチオマー純度は88%
eeであった。
【0137】 実施例3 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−アミノ
イソキノリン−7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]
−アミド Chiralpak AD HPLCカラム(55%EtOH/ヘプタン(0.1%TFA)
を用いた実施例1、Part Mに記載したラセミ化合物の分割により標題化合物を
製造する。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.95(bs, 2H), 8.39(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.
23(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.74(dd,
1H), 7.65(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.24(d, 1H), 4.56(AB, 2H),
4.20(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.15(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.60(m, 1H)。FAB MS,
[M+H]+=477。 分析用Chiralpak AD逆相HPLCにより測定したエナンチオマー純度は96.3%eeで
あった。 [a]D+3.16°(MeOH)。
【0138】 実施例4 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−アミノ
イソキノリン−7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(R)−イル]
−アミド Chiralpak AD HPLCカラム(55%EtOH/ヘプタン(0.1%TFA)
を用いた実施例1、Part Mに記載したラセミ化合物の分割により標題化合物を
製造する。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.95(bs, 2H), 8.39(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.
23(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.74(dd,
1H), 7.65(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.24(d, 1H), 4.56(AB, 2H),
4.20(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.15(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.60(m, 1H)。FAB MS,
[M+H]+=477。 分析用Chiralpak AD逆相HPLCにより測定したエナンチオマー純度は90.7%eeで
あった。 [a]D−3.89°(MeOH)。
【0139】 実施例5 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−ヒドロキシイソキノリン
−7イルメチル)−2−オキソピロリジン−3(R,S)−イル]−アミド 実施例1、Part Kに記載した通り製造した7−メトキシナフタレン−2−ス
ルホン酸[1−(1−クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピ
ロリジン−3−(S)−イル]−アミド(0.07g,0.14ミリモル)をジオキ
サン(1ml)および10%NaOH水溶液(3ml)で処理し、48時間還流下に
加熱する。反応混合物を冷却し、1N HClで酸性化し、CH2Cl2で抽出す
る。有機層を分離し、乾燥し、濃縮する。残存物を2.5%MeOH/ CH2
2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物の画分を
収集し、濃縮し、希HCl/エーテルで沈殿させ、標題化合物(0.041g,
0.086ミリモル)を得る。 1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ 8.41(s, 1H), 8.25(d, 1H), 8.06(bs, 1H), 7.93
(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.58(AB, 2H), 7.39(s, 1H), 7.24(dd, 1
H), 7.17(d, 1H), 6.66(bs, 1H), 4.55(AB, 2H), 4.20(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3
.19(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.70(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=478
。 1.6モルのH2Oと一緒にした元素分析計算値:C=58.42%, H=4.71%, N=8.18
%;実測値:C=59.30%, H=5.04%, N=7.96%。
【0140】 実施例6 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸−[1−(1−アミ
ノ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R,S)−
イル]−メチルアミド A.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−クロロ−イソキノリ
ン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−メチルアミ
ド アセトン(20ml)中の7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1
−クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)
−イル]−アミド(0.151g,0.304ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム
(0.084g,0.608ミリモル)次いでヨウ化メチル(0.12ml,1.93
ミリモル)を添加する。得られた混合物を一夜還流下に加熱し、次に室温に冷却
し、塩化メチレンで稀釈する。溶液をNaHCO3飽和溶液、水および塩水で洗
浄する。有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し濃縮する。残存物を5%MeO
H/CH2Cl2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状物
として生成物(0.093mg,0.18ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.41(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.23-8.26(m, 2H),
8.07(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.77(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.58(dd
, 1H), 7.28(m, 1H), 5.02(m, 1H), 4.63(AB, 2H), 3.92(s, 3H), 3.24(m, 2H),
2.82(s, 3H), 2.32(m, 1H), 2.05(m, 1H)。
【0141】 B.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−フェノキシ−イソキ
ノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R,S)−イル]−メ
チルアミド 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−クロロ−イソキノリン
−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミドの代
わりに7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−クロロ−イソキノ
リン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−メチル
アミドを使用し、実施例1、Part Lに記載の通り標題化合物を製造する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.45(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.81(
d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.38-7.45(m, 3H), 7.14-7
.30(m, 6H), 5.00(m, 1H), 4.62(AB, 2H), 3.88(s, 3H), 3.25(m, 2H), 2.81(s,
3H), 2.30(m, 1H), 2.01(m, 1H)。
【0142】 C.トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−ア
ミノ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R,S)
−イル]−メチルアミド 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−フェノキシ−イソキノ
リン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R,S)−イル]−アミ
ドの代わりに7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−フェノキシ
−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R,S)−イ
ル]−メチル−アミドを使用し、実施例1、Part Mに記載の通り標題化合物を
製造する。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.00(bs, 2H), 8.40(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.
04(d, 1H), 7.90-7.95(m, 2H), 7.79(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 7.5
6(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.21(d, 1H), 4.95(m, 1H), 4.54(AB, 2H), 3.86(s, 3
H), 3.20(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.00(m, 1H), 1.75(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+
=491。 1.5モルのH2Oと一緒にした元素分析計算値:C=53.25%, H=4.79%, N=
8.87%;実測値:C=53.43%, H=4.50%, N=8.58%。
【0143】 実施例7 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−アミノ
−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル
]−メチルアミド Chiralpak AD 逆相HPLCカラム(55%EtOH/ヘプタン(0.1%TF
A)を用いた実施例6、Part Cに記載したラセミ化合物の分割により標題化合
物を製造する。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 13.5(bs, 1H), 9.20(bs, 2H), 8.40(s, 1H), 8
.26(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.90-8.00(m, 2H), 7.79(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.
65(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.23(d, 1H), 4.98(m, 1H), 4.54(AB,
2H), 3.86(s, 3H), 3.20(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.05(m, 1H), 1.80(m, 1H)。F
AB MS, [M+H]+=491。 分析用Chiralpak AD逆相HPLCにより測定したエナンチオマー純度は92.
6%eeであった。
【0144】 実施例8 トリフルオロ酢酸ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(1−アミノ−
イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]
−アミド A.ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド −78℃のTHF(400ml)中のチアナフタレン(11.8g,88.1ミリ
モル)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M溶液55ml,88.1ミリモ
ル)を添加する。15分後、溶液をTHF(100ml)中のSO2(200g)
の予備冷却(−78℃)溶液にカニューレで添加する。添加後、溶液を周囲温度
に戻す。0.5時間後、溶液を濃縮する。残存物をヘキサン(400ml)に懸濁
し、0℃に冷却する。溶液にSO2Cl2(12.5g,92.5ミリモル)を添加
する。15分間攪拌した後、溶液を濃縮する。残存物をEtOAcに溶解する。
有機溶液を飽和NH4Cl(水性)、H2Oおよび飽和NaCl(水性)で洗浄す
る。有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をCH2Cl2
に溶解し、シリカゲル充填物を通して濾過する。次に有機溶液を濃縮する。得ら
れた固体をヘキサンで磨砕し、標題化合物(12.1g,38ミリモル)を得る
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.16(s, 1H), 7.97(m, 2H), 7.57(m, 2H)。
【0145】 B.べンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(1−クロロ−イソキノリン
−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミド 7−メトキシナフタレン−2−スルホニルクロリドの変わりにベンゾ[b]チオ
フェン−2−スルホニルクロリドを用いて実施例1、Part Kに記載の通り標題
化合物を製造する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.29(d, 1H), 8.12(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.84-
7.92(m, 2H), 7.82(d, 1H), 7.54-7.62(m, 2H), 7.46-7.52(m, 2H), 5.50(d, 1H
), 4.66(AB, 2H), 3.95(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.15(m, 1H)。 FAB MS, [M+H]+=472, 474, Clパターン。
【0146】 C.トリフルオロ酢酸べンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(1−アミ
ノ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イ
ル]−アミド 出発物質としてべンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(1−クロロ−
イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]
−アミドをもちいて実施例2に記載の通り標題化合物を製造した。抽出による後
処理は行なわない。粗生成物を10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜1
00%CH3CNの勾配溶離によるRP−HPLCで精製する。適切な画分を凍
結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.00(bs, 2H), 8.65(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.
07-8.15(m, 3H), 8.05(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.45
-7.58(m, 2H), 7.22(d, 1H), 4.55(AB, 2H), 4.31(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.20(
m, 1H), 1.73(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=453。
【0147】 実施例9 トリフルオロ酢酸6−クロロ−べンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(
1−アミノ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(
S)−イル]−アミド A.1−クロロ−3−(2,2−ジメトキシ−エチル−スルファニル)−ベンゼ
ン 0℃のTHF(200ml)中の3−クロロチオフェノール(2.4g,16.6
ミリモル)の溶液に、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(2.8g,
16.6ミリモル)を添加する。この溶液に水素化ナトリウム(0.70g,17
.4ミリモル,鉱物油中60%分散液)を添加する。反応混合物を16時間攪拌
した後、飽和NH4Cl(水性)を添加することによりクエンチングする。溶液
をEtOAcで稀釈する。有機層を飽和NaCl(水性)で洗浄する。有機層を
MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をヘキサンを溶離剤とした
カラムクロマトグラフィーにより精製する。油状物として標題化合物(3.7g
,15.9ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.32(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.12(m, 1H), 4.47(
m, 1H), 3.07(s, 3H), 3.02(s, 3H)。
【0148】 B.4−クロロ−ベンゾ[b]−チオフェンおよび6−クロロ−ベンゾ[b]−チオ
フェン ポリリン酸(8g)およびクロロベンゼン(50ml)を含む溶液を還流下に加
熱する。クロロベンゼン(5ml)中の1−クロロ−3−(2,2−ジメトキシ−
エチル−スルファニル)−ベンゼン(2.7g,11.6ミリモル)を含む溶液を
還流中のポリリン酸溶液に滴加する。6時間後、溶液を周囲温度に冷却する。溶
液をCH2Cl2で稀釈し、水および飽和NaCl(水性)で洗浄する。有機層を
MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をヘキサンを溶離剤とする
カラムクロマトグラフィーにより精製し、1:1の異性体混合物として標題化合
物(2.4g,9ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.88(m, 1H), 7.75(m, 2H), 7.42(m, 2H)。EI MS
, [M]+=168, 170, Clパターン。
【0149】 C.6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド 4−クロロ−ベンゾ[b]チオフェンおよび6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン
混合物をチアナフタレンと置き換えて、実施例8のPart Aに記載の通り標題化
合物を製造する。粗生成物をヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィー
により精製し、白色固体として標題化合物および4−クロロベンゾ[b]チオフェ
ン−2−スルホニルクロリドを得る。
【0150】 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.11(s, 1H), 7.88(m, 2H), 7.50(m, 1H)。 4−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.32(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.53(m, 2H)。
【0151】 D.6−クロロ−べンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(1−クロロ−
イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]
−アミド 7−メトキシナフタレン−2−スルホニルクロリドの代わりに6−クロロ−ベ
ンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリドを用いて実施例1、Part Kに記
載のとおり標題化合物を製造する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.29(d, 1H), 8.12(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.87(
m, 1H), 7.83(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.42(dd, 1H
), 5.50(d, 1H), 4.65(AB, 2H), 3.95(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.1
5(m, 1H)。 FAB MS, [M+H]+=506, 508, Clパターン。
【0152】 E.トリフルオロ酢酸6−クロロ−べンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1
−(1−アミノ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3
−(S)−イル]−アミド 出発物質として6−クロロ−べンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(
1−クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(
S)−イル]−アミドを用いて実施例2に記載の通り標題化合物を製造する。抽
出による後処理は行なわない。粗生成物を10%CH3CN/H2O(0.1%T
FA)〜100%CH3CNの勾配溶離によるRP−HPLCで精製する。適切
な画分を凍結乾燥し、固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.00(bs, 2H), 8.71(d, 1H), 8.29(bs, 2H), 8
.05(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.55(dd,
1H), 7.21(d, 1H), 4.58(AB, 2H), 4.30(m, 1H), 3.20(m, 2H), 2.20(m, 1H),
1.75(m, 1H)。 FAB MS, [M+H]+=487, 489, Clパターン。
【0153】 実施例10 塩酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−アミノ−6−メトキ
シイソキノリン−7イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]
−アミド A.6−メトキシ−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン 3−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)プロペン酸(5.33g,27.7
ミリモル)(J. Med. Chem., 1991, 34, 1662-1668に記載の通り製造)をベンゼン
(30ml)に懸濁し0℃でチオニルクロリド(2.22ml,30.5ミリモル)を
滴加して処理する。反応混合物を還流下に加熱し、これを1時間維持する。揮発
性物質を真空下に除去し、得られた固体をジオキサンに溶解し、0℃の水/ジオ
キサン(30ml,1:5)中のアジ化ナトリウム(3.6g,55.4ミリモル)
の混合物に滴加する。1時間攪拌した後、溶液を氷水上に注ぎ込み、沈殿を採取
し、水で洗浄する。固体をP25上真空下に乾燥し(24時間)、ベンゼン(3
0ml)に溶解し、約4時間に渡り徐々に還流下に加熱する。ベンゼンを除去して
茶色の油状物として2−(3−メトキシ−4−メチル−フェニル)ビニルイソシ
アネートを得る。油状物をo−ジクロロベンゼン中に溶解し、ヨウ素で処理し、
3.5時間還流下に加熱する。揮発性物質を除去し、残存物を2.5%MeOH/
CH2Cl2(10ml)と混合し、次に一夜室温で放置する。得られた固体を収集
し,ヘキサンおよびエーテルで洗浄し、乾燥して標題化合物(2.67g,14.
1ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 11.80(bs, 1H), 8.18(s, 1H), 7.16(d, 1H), 6.8
6(s, 1H), 6.51(d, 1H), 3.94(s, 3H), 2.35(s, 3H)。EL MS, [M]+=189。
【0154】 B.7−ブロモメチル−1−クロロ−6−メトキシ−イソキノリン 実施例1、Part Eに記載の方法により6−メトキシ−7−メチル−2H−イ
ソキノリン−1−オン(2.6g,13.7ミリモル)を6−メトキシ−7−メチ
ル−2−クロロイソキノリン(2.45g,11.8ミリモル)に変換する。この
物質の一部(1.20g,5.8ミリモル)を実施例1、Part Fに記載の方法に
より7−ブロモメチル−1−クロロ−6−メトキシ−イソキノリン(0.8g,
2.8ミリモル)に変換する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.30(s, 1H), 8.22(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.10(
s, 1H), 4.70(s, 2H), 4.06(s, 3H)。EL MS, [M]+=285, 287, Clパターン。
【0155】 C.[1−(1−クロロ−6−メトキシイソキノリン−7イルメチル)−2−オ
キソピロリジン−3−(S)−イル]−カルバミン酸tブチルエステル 水素化ナトリウム(0.057g,1.4ミリモル、鉱物油中60%分散液)を
無水THF(5ml)に懸濁し、THF/DMF(10ml,6:1)中の(2−オ
キソピロリジン−3−(S)−イル)−カルバミン酸−t−ブチルエステル(0
.223g,1.1ミリモル)および7−ブロモメチル−1−クロロ−6−メトキ
シ−イソキノリン(0.32g,1.1ミリモル)の溶液で処理する。反応混合物
を周囲温度に加温し、3時間攪拌し、飽和NH4Clを添加することによりクエ
ンチングし、EtOAcで稀釈する。層を分離させる。有機層を飽和NaClで
洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体を得る。固体を収集
し、少量のEtOAcおよび大量のEt2Oで洗浄し、標題化合物(0.18g,
0.47ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.22(d, 1H), 8.06(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.11(
s, 1H), 5.20(bs, 1H), 4.68(AB, 2H), 4.23(m, 1H), 3.98(s, 3H), 3.21(m, 2H
), 2.65(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.46(s, 9H)。FAB MS, [M+H]+=387。
【0156】 D.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−クロロ−6−メトキ
シイソキノリン−7イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]
−アミド 実施例1、Part IおよびKに記載の方法により[1−(1−クロロ−6−メ
トキシイソキノリン−7イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イ
ル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(0.15g,0.37ミリモル)を7−
メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−クロロ−6−メトキシイソキ
ノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミ
ド(0.08g,0.15ミリモル)に変換する。 1H NMR(CDCl3/CD3OD, 300MHz)δ 8.40(s, 1H), 8.14(d, 1H), 7.99(s, 1H)
, 7.95(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.28(s, 1H), 7.13(
s, 1H), 4.62(s, 2H), 4.0(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.89(dd, 1H), 3.2-3.4(m, 2
H), 2.52(m, 1H), 2.07(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=526。
【0157】 E.塩酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−アミノ−6−メ
トキシイソキノリン−7イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イ
ル]−アミド 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−クロロ−6−メトキシ
イソキノリン−7イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−
アミド(0.080g,0.15ミリモル)およびフェノール(0.430g,4.
6ミリモル)を5分間70℃で攪拌しながら共に溶融する。酢酸アンモニウム(
0.354g,4.6ミリモル)を添加し、反応混合物を約5時間115℃に加熱
する。更に酢酸アンモニウム(0.177g,2.3ミリモル)を添加し、更に3
時間反応混合物を加熱する。反応混合物を冷却し、0.5N NaOHとCH2
2との間に分配する。有機層をNa2SO4上に乾燥し、濃縮する。残存物を5
%MeOH/CH2Cl2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製する。
生成物の画分を収集し、濃縮して少量とし、残存物を1N HCl/エーテルで
酸性化し、ベージュ色の固体(0.046g,0.095ミリモル)を得る。 1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ 8.38(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.80(
d, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.44(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.23(dd, 1H
), 7.07(d, 1H), 4.53(AB, 2H), 4.23(t, 1H), 3.98(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.3
0(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1.89(m, 1H)。FAB MS。[M+H]+=478。 1.4モルのH2Oと一緒にした元素分析計算値:C=54.96%, H=5.29%, N=
9.86%;実測値:C=54.81%, H=5.12%, N=9.71%。
【0158】 実施例11 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(6−メトキ
シイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル
]−アミド メタノール/CH2Cl2(35ml,6:1)中の7−メトキシナフタレン−2
−スルホン酸[1−(1−クロロ−6−メトキシイソキノリン−7−イルメチル
)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミドの懸濁液をTHF(5
ml)、AoOH(5ml)および10%Pd/C(0.04g)で処理する。懸濁
液を7時間水素雰囲気下に攪拌する。懸濁液を濾過し、次に濾液を濃縮し、残存
物を10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜90%CH3CN/H2O(0.
1%TFA)の勾配溶離によるRP−HPLCで精製する。適切な生成物画分を
凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る(0.325g,0.66ミリモル
)。 1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ 9.37(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.38(d, 1H), 8.23(
d, 1H), 8.15(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.66(s, 1H)
, 7.35(s, 1H), 7.27(dd, 1H), 4.66(AB, 2H), 4.28(t, 1H), 4.12(s, 3H), 3.9
2(s, 3H), 3.40(m, 2H), 2.35(m, 1H), 1.92(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=492。 1.2モルのH2Oと一緒にした元素分析計算値:C=53.66%, H=4.57%, N=
6.70%;実測値:C=53.62%, H=4.38%, N=6.67%。
【0159】 実施例12 トリフルオロ酢酸4−(2−クロロ−6−ニトフェノキシ)ベンゼンスルホン酸
[1−(1−アミノ−6−メトキシイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキ
ソピロリジン−3−(S)−イル]−アミド 実施例10、part Eに記載の方法により、[1−(1−クロロ−6−メトキ
シイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル
]−カルバミン酸t−ブチルエステル(0.845g,2ミリモル)を[1−(
1−アミノ−6−メトキシイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリ
ジン−3−(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(0.314g,
0.081ミリモル)に変換する。この物質の一部(0.285g,0.7ミリモ
ル)を実施例1、Part Iに記載の通り脱保護して2塩酸[1−(1−アミノ−
6−メトキシイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(
S)−イル]−アミン(0.28g,0.78ミリモル)とし、実施例1、Part
Kに記載の通り4−(2−クロロ−6−ニトフェノキシ)ベンゼンスルホニルク
ロリド(0.35g,1ミリモル)とカップリングさせる。抽出による後処理と
カラムクロマトグラフィーにより得られた物質を更にRP−HPLCにより精製
し、標題化合物(0.04g,0.067ミリモル)を得る。 1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ 8.14(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.92-7.98(m, 3H),
7.53-7.60(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.18(d, 1H), 7.05(d, 2H), 4.63(AB, 2H), 4
.18(t, 1H), 4.06(s, 3H), 3.36(m, 2H), 2.32(m, 1H), 1.87(m, 1H)。FAB MS,
[M+H]+=598, 600, Clパターン。 1.5モルのH2Oと一緒にした元素分析計算値:C=47.13%, H=3.82%, N=
9.48%;実測値:C=47.07%, H=3.66%, N=9.24%。
【0160】 実施例13 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1,6−ジ
アミノ−イソキノリン−7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S
)−イル]−アミド A.3−(3−アセトアミド−4−メチルフェニル)プロペン酸 ピリジン(210ml)中の3−アセトアミド−4−メチルベンズアルデヒド(
14g,79ミリモル)の溶液に、ピペリジン(3.9ml,39.4ミリモル)お
よびマロン酸(15.26g,146.6ミリモル)を添加する。混合物を4時間
100℃に加熱し、次に一夜室温で攪拌する。溶液を真空下に濃縮し、次に水で
稀釈する。冷1N HClをpHが約4となるまでスラリーに添加する。固体の生
成物(16.178g,73.8ミリモル)を収集し、大量の水で洗浄する。次に
標題化合物(16.178g,73.8ミリモル)を一夜真空下P25上に乾燥し
、白色固体を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 12.30(bs, 1H), 9.30(bs, 1H), 7.65(s, 1H),
7.51(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.25(d, 1H), 6.42(d, 1H), 2.25(s, 3H), 2.09(s,
3H)。EI MS, [M+H]+=220。
【0161】 B.3−(3−アセチルアミノ−4−メチル−フェニル)−アクロイルアジド 0℃のアセトン(450ml)中の3−(3−アセトアミド−4−メチルフェニ
ル)プロペン酸(20.11g,91.7ミリモル)のスラリーにトリエチルアミ
ン(12.8ml,91.8ミリモル)を添加し、次に10分間かけてエチルクロロ
ホルメート(11.8ml,123ミリモル)を滴加する。得られた黄色のスラリ
ーを1.5時間メカニカルスターラーを用いて攪拌し、次に水(25ml)中のア
ジ化ナトリウム(8.94g,138ミリモル)の溶液を温度が5℃未満に維持
されるようにゆっくり添加する。濃厚な混合物を1時間0℃で攪拌し,次にアイ
スバスを外し、反応混合物を室温に戻す。懸濁液を水(800ml)に注ぎ込み、
次に濾過する。残存する固体を大量の水で洗浄し、一夜真空下P25上に乾燥し
、淡黄色の固体として生成物(21.40g,87.6ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.10(s, 1H), 6.71(d, 1H), 7.22(m, 2H), 6.95(
bs, 1H), 6.38(d, 1H), 2.29(s, 3H), 2.21(s, 3H)。EI MS, [M]+=244。
【0162】 C.N−(7−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イ
ル)−アセトアミド 220〜240℃のジフェニルエーテル(250ml)およびトリブチルアミン
(11.9ml,49.9ミリモル)の溶液にジフェニルエーテル中の3−(3−ア
セチルアミノ−4−メチル−フェニル)−アクロイルアジド(12.2g,49.
9ミリモル)のスラリーを添加する。2時間後、黄色の溶液を室温に冷却し、ヘ
キサン(800ml)上に注ぎ込む。茶色の固体が析出し、DMF/MeOHから
再結晶させることにより標題生成物(3.56g,16.5ミリモル)が明黄色固
体として得られる。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 11.0(bs, 1H), 9.35(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.
89(s, 1H), 7.05(m, 1H), 6.45(d, 1H), 2.32(s, 3H), 2.12(s, 3H)。EI MS, [M
]+=216。
【0163】 D.6−アミノ−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン N−(7−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル
)−アセトアミド(0.366g,1.69ミリモル)および濃HCl(0.5ml
)をEtOH(0.84ml)中で還流下に加熱する。6時間後、混合物を蒸発乾
固させ、次に水で稀釈し、pHが約10となるまで1N NaOHで塩基性化する
。水溶液を塩化メチレン(4×50ml)で抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄
し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を3%MeOH/CH2 Cl2〜5% MeOH/CH2Cl2の勾配溶離を用いたカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、白色固体として標題化合物(0.200g,1.15ミリモル)
を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.90(bs, 1H), 8.06(s, 1H), 6.90(m, 1H), 6.65
(s, 1H), 6.28(d, 1H), 4.05(bs, 2H), 2.20(s, 3H)。EI MS, [M]+=174。
【0164】 E.1−クロロ−7−メチル−イソキノリン−6−イルアミン 出発物質として6−アミノ−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オンを用
いて実施例1、Part Eに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を5%M
eOH/CH2Cl2〜10% MeOH/CH2Cl2の勾配溶離を用いたカラム
クロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.05(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.30(d, 1H), 6.90(
s, 1H), 4.25(bs, 2H), 2.40(s, 3H)。EI MS, [M]+=192, 194, Clパターン。
【0165】 F.ベンズヒドリリデン−(1−クロロ−7−メチル−イソキノリン−6−イル
)−アミン 0℃のMeOH(5ml)中の1−クロロ−7−メチル−イソキノリン−6−イ
ルアミン(0.1g,0.52ミリモル)の溶液に、1分間HClガスをバブリン
グし、次に溶媒を真空下に除去する。残存する白色固体を1,2−ジクロロエタ
ンで稀釈し、ベンゾフェノンイミン(0.15ml,0.89ミリモル)を添加する
。得られた懸濁液を48時間還流下に加熱し、室温に冷却し、濃縮乾固させる。
粗製の物質をCH2Cl2で稀釈し、飽和NaHCO3溶液および塩水で洗浄する
。有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を溶離剤として
10%EtOAc/ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、
黄色の油状物として標題化合物(0.159g,0.45ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.05(m, 2H), 7.80(m, 2H), 7.45-7.55(m, 4H),
7.20-7.30(m, 3H), 7.10(m, 2H), 6.75(s, 1H), 2.50(s, 3H)。FAB MS, [M+H]+ =357, 359, Clパターン。
【0166】 G.ベンズヒドリリデン−(7−ブロモメチル−1−クロロ−イソキノリン−6
−イル)−アミン 出発物質としてベンズヒドリリデン−(1−クロロ−7−メチル−イソキノリ
ン−6−イル)−アミンを用い、実施例1、Part Fに記載の通り標題化合物を
製造する。標題化合物は油状物として得られる。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.33(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.84(m, 2H), 7.41(
m, 4H), 7.32(m, 4H), 7.20(d, 1H), 6.66(s, 1H), 4.79(s, 2H)。FAB MS, [M+
H]+=435, 437, Cl, Brパターン。
【0167】 H.{1−[6−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−1−クロロ−イソキノリン
−7−イルメチル]−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル}−カルバミン
酸t−ブチルエステル 7−ブロモメチル−1−クロロイソキノリンの代わりにベンズヒドリリデン−
(7−ブロモメチル−1−クロロ−イソキノリン−6−イル)−アミンを用いて
実施例1、Part Hに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を10%Et
OAc/ヘキサン〜30%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマ
トグラフィーで精製し、泡状の黄色の固体として生成物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.09(d, 1H), 8.01(s, 1H), 7.80(m, 2H), 7.20-
7.45(m, 9H), 6.70(s, 1H), 5.30(d, 1H), 4.65(AB, 2H), 4.21(m, 1H), 3.32(m
, 2H), 2.70(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.46(s, 9H)。FAB MS, [M+H]+=555, 557,
Clパターン。
【0168】 I.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(6−アミノ−1−クロロ
−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル
]−アミド {1−[6−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−1−クロロ−イソキノリン−
7−イルメチル]−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル}−カルバミン酸
t−ブチルエステルを実施例1、Part Iに記載の通り脱保護して塩酸3−(S
)−アミノ−1−(6−アミノ−1−クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)
−ピロリジン−2−オンとし、実施例1、Part Iに記載の通り7−メトキシナ
フタレン−2−スルホニルクロリドとカップリングさせる。抽出による後処理に
より得られた物質を30%EtOAc/ヘキサン〜60%EtOAc/ヘキサン
の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.34(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.93(s, 1H), 7.87(
d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.26(d, 1H), 7.25(s, 1H
), 6.77(s, 1H), 5.61(bs, 1H), 4.93(bs, 2H), 4.49(AB, 2H), 3.92(s, 3H), 3
.85(m, 1H), 3.20(m, 2H), 2.52(m, 1H), 2.05(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M
+H]+=511, 513, Clパターン。
【0169】 J.トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1,6
−ジアミノ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(
S)−イル]−アミド 出発物質として7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(6−アミノ
−1−クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−
(S)−イル]−アミドをもちいて実施例2に記載の通り標題化合物を製造する
。抽出による後処理は行なわない。粗生成物を10%CH3CN/H2O(0.1
%TFA)〜100%CH3CNの勾配溶離によるRP−HPLCで精製する。
適切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 12.25(bs, 1H), 8.34-8.38(d, 2H), 8.24(d, 1
H), 7.95(d, 1H), 7.90-7.93(d, 2H), 7.68(dd, 1H), 7.53(d, 1H), 7.38(d, 1H
), 7.30(dd, 1H), 6.83(d, 1H), 6.78(s, 1H), 6.49(bs, 2H), 4.26(AB, 2H), 4
.20(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.06(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.60(m, 1H)。FAB MS,
[M+H]+=492。
【0170】 実施例14 トリフルオロ酢酸6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(
1,6−ジアミノ−イソキノリン−7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン
−3−(S)−イル]−アミド A.6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(6−アミノ−
1−クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(
S)−イル]−アミド {1−[6−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−1−クロロ−イソキノリン−7
−イルメチル]−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル}−カルバミン酸t−
ブチルエステルを実施例1、Part Iに記載の通り脱保護し、塩酸3−(S)−
アミノ−1−(6−アミノ−1−クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−ピ
ロリジン−2−オンとし、実施例1、Part Kに記載の通り6−クロロ−ベンゾ[
b]チオフェン−2−スルホニルクロリドとカップリングさせる。抽出による後
処理により得られた物質を20%EtOAc/ヘキサン〜60%EtOAc/ヘ
キサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.05(d, 1H), 8.02(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.89(
s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.44(dd, 1H), 6.82(s, 1H), 5.40(d, 1H)
, 4.90(bs, 2H), 5.42(AB, 2H), 3.95(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.0
5(m, 1H)。 イオンスプレー MS, [M+H]+=521, 523, Clパターン。
【0171】 B.トリフルオロ酢酸6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1
−(1,6−ジアミノ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(S)−イル]−アミド 出発物質として6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(
6−アミノ−1−クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリ
ジン−3−(S)−イル]−アミドを用いて実施例2に記載の通り標題化合物を
製造する。抽出による後処理は行なわない。粗生成物を10%CH3CN/H2
(0.1%TFA)〜100%CH3CN/H2Oの勾配溶離によるRP−HPL
Cで精製する。適切な画分を凍結乾燥し、褐色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 12.05(bs, 1H), 8.70(d, 1H), 8.35(bs, 2H),
8.20(s, 1H), 8.00-8.05(m, 2H), 7.94(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.38(m, 1H), 6.
71-6.80(m, 2H), 6.51(bs, 2H), 4.30(m, 3H), 3.20(m, 2H), 2.15(m, 1H), 1.7
1(m, 1H)。 イオンスプレー MS, [M+H]+=502, 504, Clパターン。
【0172】 実施例15 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−アミノ
キノリン7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミ
ド A.7−メチル−1H−キノリン−2−オンおよび5−メチル−1H−キノリン
−2−オン Synthesis 1975, 739に記載の操作法に従ってm−トルイジンおよびシンナモ
イルクロリドから標題化合物を製造する。得られた粗製の固体残存物をEt2
/ヘキサンで磨砕し、濾過し、ベージュ色の固体として7−メチル−1H−キノ
リン−2−オンの5−メチル−1H−キノリン−2−オンに対する比が1.5:
1の生成物異性体混合物を得る。メタノール中の分別結晶による精製を数回行な
ったが、2:1の比に上昇した異性体混合物が得られたのみであり、これを次の
工程に用いる。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 7.85(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.09(s, 1H), 7.0
1(d, 1H), 6.42(d, 1H), 2.38(s, 3H) 主要な異性体(7−メチル)について;
およびδ 8.03(d, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.17(s, 1H), 7.01(d, 1H), 6.51(d, 1H
), 2.50(s, 3H) 副次的な異性体(5−メチル)について:
【0173】 B.2−クロロ−7−メチル−キノリンおよび2−クロロ−5−メチル−キノリ
ン 7−メチル−2H−イソキノリン−1−オンの代わりに7−メチル−1H−キ
ノリン−2−オンおよび5−メチル−1H−キノリン−2−オンの2:1混合物
を用いて実施例1、Part Eに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を5
%EtOAc/CH2Cl2〜10%EtOAc/CH2Cl2の勾配溶離によるカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、2−クロロ−7−メチル−キノリンおよび2
−クロロ−5−メチル−キノリンの2:1混合物をベージュ色の固体として得る
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.02(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.39(
m, 1H), 7.30(d, 1H), 2.56(s, 3H) 主要な異性体(7−メチル)について;お
よびδ 8.25(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.39(m, 2H), 2.65(s, 3H)
副次的な異性体(5−メチル)について:
【0174】 C.7−ブロモメチル−2−クロロ−キノリンおよび5−ブロモメチル−2−ク
ロロ−キノリン 1−クロロ−7−メチル−イソキノリンの代わりに2−クロロ−7−メチル−
キノリンおよび2−クロロ−5−メチル−キノリンの2:1混合物を用いて実施
例1、Part Fに記載の通り標題化合物を製造する。得られた異性体の粗製の混
合物をEtOAc/ヘキサン中で磨砕することにより部分的に精製し、ベージュ
色の固体として7−ブロモメチル−2−クロロ−キノリン(7.4g,38%)
を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.10(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.60(
d, 1H), 4.67(s, 2H)。
【0175】 Et2O/ヘキサン/EtOAc中の分別再結晶により、濃縮濾液から5−ブ
ロモメチル−2−クロロ−キノリンおよび7−ブロモメチル−2−クロロ−キノ
リンの比率が2:1に上昇した混合物をベージュ色の固体(6.8g)として単
離する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.43(d, 1H), 8.09(dd, 1H), 8.03(m, 1H), 7.68
(m, 1H), 7.50(d, 1H), 4.88(s, 2H) 主要な異性体(5−ブロモメチル)につい
て:
【0176】 D.[1−(2−クロロ−キノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン
−3−(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステル 7−ブロモメチル−1−クロロ−イソキノリンの代わりに7−ブロモメチル−
2−クロロ−キノリンを用いて実施例1、Part Hに記載の通り、(2−オキソ
ピロリジン−3−(S)−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステルから標題化
合物を製造する。粗生成物を20%EtOAc/ヘキサンで磨砕し、濾過し、ベ
ージュ色の固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.10(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.46(
d, 1H), 7.40(d, 1H), 5.17(bs, 1H), 4.68(AB, 2H), 4.25(m, 1H), 3.26(m, 2H
), 2.64(m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.46(s, 9H)。
【0177】 E.塩酸7−(3−(S)−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イルメチル)
−2−クロロ−キノリン 出発物質として[1−(2−クロロ−キノリン−7−イルメチル)−2−オキ
ソピロリジン−3−(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステルを用いて
実施例1、Part Iに記載の通り、標題化合物を製造する。標題化合物は白色固
体として得られる。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.75(bs, 2H), 8.47(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.
86(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.58(d, 1H), 4.69(AB, 2H), 4.15(m, 1H), 3.35(m,
2H), 2.43(m, 1H), 2.04(m, 1H)。
【0178】 F.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−クロロ−キノリン−
7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミド 塩酸7−(3−(S)−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イルメチル)−
1−クロロイソキノリンの代わりに塩酸7−(3−(S)−アミノ−2−オキソ
ピロリジン−1−イルメチル)−2−クロロ−キノリン、および、実施例1、Pa
rt Jに記載の通り、製造した7−メトキシナフタレン−2−スルホニルクロリ
ドを用いて実施例1、Part Kに記載の通り、CH3CNの代わりにCH2Cl2
で標題化合物を製造する。粗生成物を20%EtOAc/ヘキサン中で磨砕し、
濾過し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.38(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.81(
d, 1H), 7.76(m, 3H), 7.38(d, 1H), 7.36(dd, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.25(m, 1H
), 5.44(s, 1H), 4.61(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.78(m, 1H), 3,23(m, 2H), 2.60
(m, 1H), 2.10(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=496, 498, Clパターン。 元素分析計算値:C=60.54%, H=4.47%, N=8.47%, Cl=7.15%;実測値:
C=60.44%, H=4.18%, N=8.45%, Cl=7.19%。
【0179】 G.トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−ア
ミノキノリン7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−
アミド 実施例2に記載の通り125℃で加熱することにより7−メトキシナフタレン
−2−スルホン酸[1−(2−クロロ−キノリン−7−イルメチル)−2−オキ
ソピロリジン−3−(S)−イル]−アミドを標題化合物に変換する。粗生成物
を10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜60% CH3CN/H2O(0.
1%TFA)の勾配溶離によるRP−HPLCにより部分的に精製し、適切な生
成物画分を真空下に濃縮し、濾過し、前述の通りMeOHで磨砕し、白色固体と
して標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.62(bs, 2H), 8.38(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.
25(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.55(s, 1
H), 7.43(s, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.27(d, 1H), 7.01(d, 1H), 4.50(AB, 2H), 4
.11(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.09(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.58(m, 1H), イオンス
プレー MS, [M+H]+=477。 元素分析計算値:C=54.93%, H=4.27%, N=9.49%;実測値:C=54.69%,
H=4.24%, N=9.30%。 分析用Chiralpak AS RP-HPLCにより測定したエナンチオマー純度は81.9%e
eである。
【0180】 実施例16 トリフルオロ酢酸6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(
2−アミノキノリン7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イ
ル]−アミド A.6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(2−クロロ−
キノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−ア
ミド 7−メトキシナフタレン−2−スルホニルクロリドの代わりに実施例9、Part A、BおよびCにおいて製造した6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−ス
ルホニルクロリドを用いて実施例1、Part Kに記載の通り、塩酸7−(3−(
S)−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イルメチル)−2−クロロ−キノリ
ンからCH3CNではなくCH2Cl2中で標題化合物を製造する。粗生成物をE
tOAc/ヘキサンから磨砕し、ベージュ色の固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.77(d, 1H), 8.42(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.0
7(s, 1H), 8.04(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.52(dd, 1
H), 7.48(d, 1H), 4.55(AB, 2H), 4.28(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.18(m, 1H), 1.
71(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M+H]+=506, 508, Clパターン。
【0181】 B.トリフルオロ酢酸6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1
−(2−アミノキノリン7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)
−イル]−アミド 実施例2に記載の通り120℃で加熱することにより6−クロロ−ベンゾ[b]
チオフェン−2−スルホン酸[1−(2−クロロ−キノリン−7−イルメチル)
−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミドを標題化合物に変換する
。粗生成物を10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜80%CH3CN/H 2 O(0.1%TFA)の勾配溶離によるRP−HPLCにより精製し、適切な生
成物画分を凍結乾燥して褐色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 500MHz)δ 8.73(d, 1H), 8.34(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.07(
s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 7.47(s, 1H)
, 7.31(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.53(AB, 2H), 4.22
(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.18(m, 1H), 1.72(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=487。
【0182】 実施例17 トリフルオロ酢酸ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(2−アミノキ
ノリン7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミド A.ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(2−クロロ−キノリン−7
−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミド 7−メトキシナフタレン−2−スルホニルクロリドの代わりに実施例8、Part
Aにおいて製造したベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリドを用いて
実施例1、Part Kに記載の通り、塩酸7−(3−(S)−アミノ−2−オキソ
ピロリジン−1−イルメチル)−2−クロロ−キノリンからCH3CNではなく
CH2Cl3中で標題化合物を製造する。粗生成物をCH2Cl2から磨砕し、ベー
ジュ色の固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.08(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.88(m, 2H), 7.99(
d, 1H), 7.76(s, 1H), 7.49(m, 2H), 7.39(m, 2H), 5.62(s, 1H), 4.64(s, 2H),
3.95(m, 1H), 3.27(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.16(m, 1H)。
【0183】 B.トリフルオロ酢酸ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(2−アミ
ノキノリン7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−ア
ミド 実施例2に記載の通り130℃で加熱することによりベンゾ[b]チオフェン−
2−スルホン酸[1−(2−クロロ−キノリン−7−イルメチル)−2−オキソ
ピロリジン−3−(S)−イル]−アミドを標題化合物に変換する。粗生成物を
10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜60%CH3CN/H2O(0.1%
TFA)の勾配溶離によるRP−HPLCにより精製し、適切な生成物画分を凍
結乾燥して褐色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 500MHz)δ 8.68(d, 1H), 8.35(d, 1H), 8.09(dd, 1H), 8.
06(s, 1H), 8.02(dd, 1H), 7.90(d, 1H), 7.52(m, 2H), 7.45(s, 1H), 7.32(d,
1H), 7.04(d, 1H), 4.53(AB, 2H), 4.22(m, 1H), 3.17(m, 2H), 2.18(m, 1H), 1
.72(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M+H]+=453。
【0184】 実施例18および19 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−アミノ
キノリン7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−メチ
ルアミドおよび7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸メチル−[2−オキソ
−1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−7−イルメチル)−ピロリ
ジン−3−(S)−イル]−アミド A.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−クロロ−キノリン−
7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−メチルアミド 実施例15、Part Fに記載の通り製造した7−メトキシナフタレン−2−ス
ルホン酸[1−(2−クロロ−キノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリ
ジン−3−(S)−イル]−アミド(0.4g,0.81ミリモル)をDMF(2
0ml)に溶解し、0℃に冷却する。この溶液にヨウ化メチル(0.28g,2.0
1ミリモル)および水素化ナトリウム(34mg,0.85ミリモル、鉱物油中6
0%分散液)を添加する。氷水バスを外し、混合物を3時間室温で攪拌する。得
られた溶液を分液漏斗に注ぎ込み、EtOAc(100ml)で稀釈する。有機層
を1N HCl、H2Oおよび飽和NaClで洗浄する。次に有機相をMgSO4
上に乾燥し、濾過し濃縮する。粗製の残存物を10%EtOAc/CH2Cl2
溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物(0.
36g,0.71ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.44(s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.82(
dd, 1H), 7.78(m, 3H), 7.42(dd, 1H), 7.40(d, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.26(s, 1
H), 5.00(m, 1H), 4.62(AB, 2H), 3.94(s, 3H), 3.23(m, 2H), 2.84(s, 3H), 2.
33(m, 1H), 2.03(m, 1H)。
【0185】 B.トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−ア
ミノキノリン7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−
メチルアミドおよび7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸メチル−[2−オ
キソ−1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−7−イルメチル)−ピ
ロリジン−3−(S)−イル]−アミド 実施例2に記載の通り125℃で加熱することにより7−メトキシナフタレン
−2−スルホン酸[1−(2−クロロ−キノリン−7−イルメチル)−2−オキ
ソピロリジン−3−(S)−イル]−メチルアミドを標題化合物に変換する。生
成物の粗製の混合物を10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜80%CH3 CN/H2O(0.1%TFA)の勾配溶離によるRP−HPLCにより精製し、
適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体としてトリフルオロ酢酸7−メトキシ
ナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−アミノキノリン7−イルメチル)−2
−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−メチルアミドを得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.42(s, 1H), 8.33(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.9
6(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.58(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.35(dd,
1H), 7.31(d, 1H), 7.02(d, 1H), 4.93(m, 1H), 4.51(AB, 2H), 3.89(s, 3H), 3
.18(m, 2H), 2.70(s, 3H), 2.02(m, 1H), 1.78(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M
+H]+=491。 1.8モルのH2Oと一緒にした元素分析計算値:C=52.79%, H=4.84%, N=
8.80%;実測値:C=52.80%, H=4.35%, N=8.55%。
【0186】 副生成物として反応混合物から7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸メチ
ル−[2−オキソ−1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−7−イル
メチル)−ピロリジン−3−(S)−イル]−アミドも単離される。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.42(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.8
5(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.04(s, 1
H), 6.98(d, 1H), 6.45(d, 1H), 4.90(m, 1H), 4.40(AB, 2H), 3.89(s, 3H), 3.
15(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.01(m, 1H), 1.76(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M
+H]+=492。
【0187】 実施例20 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−アミノ
キノリン5−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミ
ド A.[1−(2−クロロ−キノリン−5−イルメチル)−2−オキソピロリジン
−3−(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステル 7−ブロモメチル−1−クロロ−イソキノリンの代わりに実施例15、Part
Cにおいて製造した5−ブロモメチル−2−クロロ−キノリンと7−ブロモメチ
ル−2−クロロ−キノリンの2:1混合物を用いて実施例1、Part Hに記載の
通り、(2−オキソピロリジン−3−(S)−イル)−カルバミン酸t−ブチル
エステルから標題化合物を製造する。25%EtOAc/CH2Cl2中1%Me
OHを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ベージ
ュ色の固体として標題化合物を主生成物として得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.53(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.69(dd, 1H), 7.50
(d, 1H), 7.41(d, 1H), 5.59(d, 1H), 4.89(AB, 2H), 4.22(m, 1H), 3.19(m, 1H
), 3.12(m, 1H), 2.51(m, 1H), 1.86(m, 1H), 1.45(s, 9H)。
【0188】 B.塩酸5−(3−(S)−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イルメチル)
−2−クロロ−キノリン 出発物質として[1−(2−クロロ−キノリン−5−イルメチル)−2−オキ
ソピロリジン−3−(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステルを用いて
実施例1、Part Iに記載の通り、標題化合物を製造する。標題化合物を白色の
固体として得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.63(d, 1H), 8.59(bs, 3H), 7.94(d, 1H), 7.
81(m, 1H), 7.65(m, 2H), 4.89(s, 2H), 4.08(m, 1H), 3.24(m, 2H), 2.34(m, 1
H), 1.94(m, 1H)。
【0189】 C.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−クロロ−キノリン−
5−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミド 塩酸7−(3−(S)−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イルメチル)−
1−クロロ−イソキノリンの代わりの塩酸5−(3−(S)−アミノ−2−オキ
ソピロリジン−1−イルメチル)−2−クロロ−キノリンおよび実施例1、Part
Jに記載の通り製造した7−メトキシナフタレン−2−スルホニルクロリドを
用いて実施例1、Part Kに記載の通り、CH3CNではなくCH2Cl2中で標題
化合物を製造する。粗生成物を25%EtOAc/ CH2Cl2を溶離剤とする
カラムクロマトグラフィーにより明黄色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.36(d, 1H), 8.33(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.91(
d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.66(m, 1H), 7.42(d, 1H), 7.35(d, 1H),
7.30(dd, 1H), 7.25(dd, 1H), 5.40(s, 1H), 4.82(AB, 2H), 3.94(s, 3H), 3.7
1(m, 1H), 3.12(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.50(m, 1H), 1.98(m, 1H)。EI MS, [M] + =495, 497, Clパターン。 元素分析計算値:C=60.54%, H=4.47%, N=8.47%, Cl=7.15%;実測値:
C=59.79%, H=4.70%, N=7.88%, Cl=7.21%。
【0190】 D.トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−ア
ミノキノリン−5−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]
−アミド 実施例2に記載の通り125℃で加熱することにより7−メトキシナフタレン
−2−スルホン酸[1−(2−クロロ−キノリン−5−イルメチル)−2−オキ
ソピロリジン−3−(S)−イル]−アミドを標題化合物に変換する。粗生成物
を10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜80%CH3CN/H2O(0.1
%TFA)の勾配溶離によるRP−HPLCにより部分的に精製し、適切な生成
物画分を真空下に濃縮し、濾過し、MeOHで磨砕し、次に1%MeOH/CH 2 Cl2〜3%MeOH/CH2Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィー
で更に精製し、淡黄色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.48(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.23(d, 1H), 8.0
3(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.72(m, 1H), 7.69(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.55(s, 1H
), 7.33(m, 2H), 7.07(d, 1H), 4.71(AB, 2H), 4.11(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.0
0(m, 2H), 1.94(m, 1H), 1.48(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=477。 2.5モルのH2Oと一緒にした元素分析計算値:C=50.98%, H=4.14%, N=
8.38%;実測値:C=50.96%, H=4.14%, N=8.38%。分析用Chiralpak AS RP-
HPLCにより測定したエナンチオマー純度は84.5%eeであった。
【0191】 実施例21および22 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−アミノ
キノリン−5−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−メ
チルアミドおよび7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸メチル−[2−オキ
ソ−1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イルメチル)−ピロ
リジン−3−(S)−イル]−アミド A.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−クロロ−キノリン−
5−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−メチルアミド 出発物質として7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−クロロ
−キノリン−5−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−
アミドを用いて実施例18および19、Part Aに記載の通り、標題化合物を製
造する。50%EtOAc/ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィー
により粗生成物を精製し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.42(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.91(
d, 1H), 7.78(m, 2H), 7.66(dd, 1H), 7.43(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.25(m, 2H)
, 4.92(m, 1H), 4.80(AB, 2H), 3.92(s, 3H), 3.08(m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.22
(m, 1H), 1.80(m, 1H)。
【0192】 B.トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−ア
ミノキノリン−5−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]
−メチルアミドおよび7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸メチル−[2−
オキソ−1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イルメチル)−
ピロリジン−3−(S)−イル]−アミド 実施例2に記載の通り120℃で加熱することにより7−メトキシナフタレン
−2−スルホン酸[1−(2−クロロ−キノリン−5−イルメチル)−2−オキ
ソピロリジン−3−(S)−イル]−メチルアミドを標題化合物に変換する。粗
生成物を10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜80%CH3CN/H2
(0.1%TFA)の勾配溶離によるRP−HPLCにより精製し、適切な生成
物画分を凍結乾燥して白色固体としてトリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン
−2−スルホン酸[1−(2−アミノキノリン−5−イルメチル)−2−オキソ
ピロリジン−3−(S)−イル]−メチルアミドを得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.46(d, 1H), 8.39(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.96(
d, 1H), 7.70(m, 2H), 7.60(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.36(dd, 1H), 7.34(d, 1H)
, 7.06(d, 1H), 4.90(m, 1H), 4.71(AB, 2H), 3.89(s, 3H), 3.11(m, 1H), 3.00
(m, 1H), 2.63(s, 3H), 1.95(m, 1H), 1.68(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=491。
【0193】 副生成物として反応混合物から7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸メチ
ル−[2−オキソ−1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル
メチル)−ピロリジン−3−(S)−イル]−アミドも単離される。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.39(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.9
4(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42(m, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.25(d, 1
H), 7.05(d, 1H), 6.46(d, 1H), 4.88(m, 1H), 4.60(AB, 2H), 3.89(s, 3H), 3.
08(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.63(s, 3H), 1.96(m, 1H), 1.65(m, 1H)。FAB MS, [
M+H]+=492。
【0194】 実施例23および24 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−アミノキノリン6−イル
メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミドおよび7−メト
キシナフタレン−2−スルホン酸[2−オキソ−1−(2−オキソ−1,2−ジ
ヒドロ−キノリン−6−イルメチル)−ピロリジン−3−(S)−イル]−アミ
ド A.6−メチル−1H−キノリン−2−オン Synthesis 1975, 739に記載の操作法に従ってp−トルイジンおよびシンナモ
イルクロリドから標題化合物を製造する。得られた粗生成物をEt2O/ヘキサ
ンで磨砕し、濾過し、ベージュ色の固体として得られた標題化合物を次の工程に
用いる。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 11.60(bs, 1H), 7.82(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7
.30(d, 1H), 7.18(d, 1H), 6.45(d, 1H), 2.30(s, 3H)。
【0195】 B.2−クロロ−6−メチル−キノリン 7−メチル−2H−イソキノリン−1−オンの代わりに6−メチル−1H−キ
ノリン−2−オンを用いて実施例1、Part Eに記載の通り標題化合物を製造す
る。水性の後処理液の中和の間に粗生成物が析出し、固体を濾過して乾燥する。
粗生成物をMeOHから再結晶させ、ベージュ色の固体として標題化合物を得る
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.02(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.58(
d, 1H), 7.33(d, 1H), 2.53(s, 3H)。
【0196】 C.6−ブロモメチル−2−クロロ−キノリン 1−クロロ−7−メチル−イソキノリンの代わりに2−クロロ−6−メチル−
キノリンを使用して実施例1、Part Fに記載の通り、標題化合物を製造する。
得られた粗製の残存物を50%EtOAc/ヘキサンから再結晶させてベージュ
色の固体として6−ブロモメチル−2−クロロ−キノリン7.4g(38%)を
得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.08(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.77(
dd, 1H), 7.40(d, 1H), 4.65(s, 2H)。EI MS, [M]+=256, 258, Clパターン。
【0197】 D.[1−(2−クロロ−キノリン−6−イルメチル)−2−オキソピロリジン
−3−(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステル 7−ブロモメチル−1−クロロ−イソキノリンの代わりに6−ブロモメチル−
2−クロロ−キノリンを用いて実施例1、Part Hに記載の通り、(2−オキソ
ピロリジン−3−(S)−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステルから標題化
合物を製造する。粗生成物を2%MeOH/CH2Cl2〜4%MeOH/CH2
Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、ベージゅ色の固体
として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.08(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.61(
dd, 1H), 7.40(d, 1H), 5.23(bs, 1H), 4.67(AB, 2H), 4.25(m, 1H), 3.26(m, 2
H), 2.63(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.46(s, 9H)。
【0198】 E.塩酸6−(3−(S)−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イルメチル)
−2−クロロ−キノリン 出発物質として[1−(2−クロロ−キノリン−6−イルメチル)−2−オキ
ソピロリジン−3−(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステルを用いて
実施例1、Part Iに記載の通り、標題化合物を製造する。標題化合物を白色固
体として得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.74(bs, 3H), 8.48(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.
95(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.60(d, 1H), 4.64(AB, 2H), 4.11(m, 1H), 3.35(m,
2H), 2.42(m, 1H), 2.09(m, 1H)。
【0199】 F.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−クロロ−キノリン−
6−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミド 出発物質として塩酸6−(3−(S)−アミノ−2−オキソピロリジン−1−
イルメチル)−2−クロロ−キノリンおよび7−メトキシナフタレン−2−スル
ホニルクロリドを用いて実施例1、Part Kに記載の通り、CH3CNではなくC
2Cl2中で標題化合物を製造する。粗生成物をCH2Cl2で磨砕し、濾過し、
白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.36(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.91(
d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.60(s, 1H), 7.51(dd, 1H), 7.37(d, 1H
), 7.29(dd, 1H), 7.25(dd, 1H), 5.43(s, 1H), 4.58(AB, 2H), 3.94(s, 3H), 3
.76(m, 1H), 3.22(m, 2H), 2.59(m, 1H), 2.09(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=496,
498, Clパターン。 元素分析計算値:C=60.54%, H=4.47%, N=8.47%, Cl=7.15%;実測値:
C=60.43%, H=4.17%, N=8.37%, Cl=7.06%。
【0200】 G.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−アミノキノリン6−
イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミドおよび7−
メトキシナフタレン−2−スルホン酸[2−オキソ−1−(2−オキソ−1,2
−ジヒドロ−キノリン−6−イルメチル)−ピロリジン−3−(S)−イル]−
アミド 実施例2に記載の通り130℃で加熱して7−メトキシナフタレン−2−スル
ホン酸[1−(2−クロロ−キノリン−6−イルメチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(S)−イル]−メチルアミドを標題化合物に変換する。生成物の粗製
の混合物を10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜60%CH3CN/H2
O(0.1%TFA)の勾配溶離によるRP−HPLCにより精製し、適切な生
成物画分を真空下に濃縮し、次に5%MeOH/CH2Cl2を溶離剤とするカラ
ムクロマトグラフィーにより更に精製し、褐色の固体として7−メトキシナフタ
レン−2−スルホン酸[1−(2−アミノキノリン6−イルメチル)−2−オキ
ソピロリジン−3−(S)−イル]−アミドを得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.38(s, 1H), 8.23(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.9
3(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.38(d, 1H
), 7.32(dd, 1H), 7.25(d, 1H), 6.73(d, 1H), 6.43(bs, 2H), 4.37(AB, 2H), 4
.10(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.04(m, 2H), 1.96(m, 1H), 1.51(m, 1H)。FAB MS,
[M+H]+=477。 0.6モルのH2Oと一緒にした元素分析計算値:C=61.58%, H=5.22%, N=
11.49%;実測値:C=61.59%, H=5.08%, N=11.14%。 分析用Chiralpak AS RP-HPLCにより測定したエナンチオマー純度は87.0%e
eであった。
【0201】 少量の副生成物として反応混合物から7−メトキシナフタレン−2−スルホン
酸[2−オキソ−1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−6−イルメ
チル)−ピロリジン−3−(S)−イル]−アミドも単離される。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 11.70(bs, 1H), 8.37(s, 1H), 8.21(d, 1H), 8.0
1(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.45(s, 1H
), 7.32(m, 2H), 7.25(m, 1H), 6.47(d, 1H), 4.35(s, 2H), 4.12(m, 1H), 3.89
(s, 3H), 3.06(m, 2H), 1.97(m, 1H), 1.53(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=478。
【0202】 実施例25 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1H−ベン
ゾイミダゾル−5−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]
−アミド A.[1−(4−ニトロベンジル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル
]−カルバミン酸t−ブチルエステル 7−ブロモメチル−1−クロロ−イソキノリンの代わりに4−ニトロベンジル
ブロミドを用いて実施例1、Part Hに記載の通り、(2−オキソピロリジン−
3−(S)−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステルから標題化合物を製造す
る。粗生成物を10%EtOAc/CH2Cl2〜25%EtOAc/CH2Cl2 の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として標題化合
物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.20(d, 2H), 7.43(d, 2H), 5.18(bs, 1H), 4.58
(AB, 2H), 4.22(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.65(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.46(s, 9H
)。
【0203】 B.塩酸3−(S)−アミノ−1−(4−ニトロベンジル)−ピロリジン−2−
オン 出発物質として[1−(4−ニトロベンジル)−2−オキソピロリジン−3−
(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステルを用いて実施例1、Part I
に記載の通り、標題化合物を製造する。標題化合物を白色固体として得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.65(bs, 3H), 8.22(d, 2H), 7.57(d, 2H), 4.
59(AB, 2H), 4.10(m, 1H), 3.32(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.03(m, 1H)。
【0204】 C.2,2,2−トリフルオロ−N−[1−(4−ニトロベンジル)−2−オキソ
ピロリジン−3−(S)−イル]−アセトアミド 出発物質としての塩酸3−(S)−アミノ−1−(4−ニトロベンジル)−ピ
ロリジン−2−オンおよび7−メトキシナフタレン−2−スルホニルクロリドの
代わりに無水トリフルオロ酢酸を用いて実施例1、Part Kに記載の通り、CH3 CNではなくCH2Cl2中で標題化合物を製造する。粗生成物を真空下に濃縮し
、そのまま次の工程に使用する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.24(d, 2H), 7.43(d, 2H), 7.25(bs, 1H), 4.60
(AB, 2H), 4.44(m, 1H), 3.35(m, 2H), 2.80(m, 1H), 2.01(m, 1H)。
【0205】 D.N−[1−(4−アセチルアミノ−3−ニトロベンジル)−2−オキソピロ
リジン−3−(S)−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド AcOH(12ml)中の2,2,2−トリフルオロ−N−[1−(4−ニトロベ
ンジル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アセトアミド(0.7
5g,2.27ミリモル)の溶液に、無水酢酸(1ml)および触媒量の10%P
d/活性炭を添加する。不均質な混合物を70psiの水素圧力下、Parr装置上で
室温で水素化する。4.5時間後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、CH2 Cl2次いでMeOHで洗浄する。粗生成物を真空下に濃縮し、残存物(HOA
c湿潤)として粗製のN−[1−(4−アセチルアミノ−ベンジル)−2−オキ
ソピロリジン−3−(S)−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド1.
2gを得る。AcOH(12ml)中の粗製のN−[1−(4−アセチルアミノ−
ベンジル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−2,2,2−トリフル
オロアセトアミド(1.2g,AcOH湿潤)の溶液を0℃に冷却し、無水酢酸
(1ml)を添加する。得られた混合物を触媒量のNaNO2で処理し、次いで発
煙HNO3(3.8ml)を滴加する。反応混合物を1.5時間0℃で、次いで1.5
時間室温で攪拌する。0℃に再冷却し、氷/氷水の混合物を攪拌しながらゆっく
り添加する。混合物を水で更に稀釈し、EtOAc(3×50ml)で抽出する。
合わせた有機層を水で2回洗浄する。有機相をMgSO4上に乾燥し、濾過し濃
縮する。粗生成物を25%EtOAc/CH2Cl2〜50%EtOAc/CH2
Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、ベージュ色の固体
として標題化合物(0.65g,1.67ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 10.27(s, 1H), 8.77(d, 1H), 8.08(s, 1H), 7.54
(m, 1H), 7.40(bs, 1H), 4.51(AB, 2H), 4.46(m, 1H), 3.34(m, 2H), 2.78(m, 1
H), 2.31(s, 3H), 1.98(m, 1H) ロータマーの混合物の主要な成分として。
【0206】 E.3−(S)−アミノ−1−(4−アミノ−3−ニトロベンジル)−ピロリジ
ン−2−オン EtOH(4ml)中のN−[1−(4−アセチルアミノ−3−ニトロベンジル
)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−2,2,2−トリフルオロアセ
トアミド(0.65g,1.67ミリモル)の溶液に1N NaOH溶液(6ml)
を添加する。黄色の混合物を3時間50℃で加熱し、その間茶色の溶液が形成す
る。反応混合物を冷却し、真空下に濃縮する。粗製の残存物を水および1N N
aOH(10ml)で稀釈し、水相をCHCl3(4×50ml)で抽出する。合わ
せた有機層を無水Na2SO4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の固体として得
られた標題化合物(0.22g、0.88ミリモル)をそのまま次の工程に使用す
る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.98(s, 1H), 7.30(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 6.12
(bs, 2H), 4.36(AB, 2H), 3.67(m, 1H), 3.19(m, 2H), 2.43(m, 1H), 1.71(m, 1
H)。
【0207】 F.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ−3−ニトロ
ベンジル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミド 塩酸7−(3−(S)−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イルメチル)−
1−クロロイソキノリンの代わりに3−(S)−アミノ−1−(4−アミノ−3
−ニトロベンジル)−ピロリジン−2−オンおよび実施例1、Part Jに記載の
通り製造した7−メトキシナフタレン−2−スルホニルクロリドを用いて実施例
1、Part Kに記載の通り、CH3CNではなくCH2Cl2中で標題化合物を製造
する。粗生成物を20%EtOAc/CH2Cl2〜50%EtOAc/CH2
2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し淡黄色の固体として標
題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.37(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.82(
d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.19(dd, 1H), 6.77(d,
1H), 6.12(bs, 2H), 5.38(bs, 1H), 4.30(AB, 2H), 3.94(s, 3H), 3.73(m, 1H),
3.18(m, 2H), 2.58(m, 1H), 2.05(m, 1H)。
【0208】 G.トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1H−
ベンゾイミダゾール−5−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−
イル]−アミド 88%HCO2H(15ml)中の7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[
1−(4−アミノ−3−ニトロベンジル)−2−オキソピロリジン−3−(S)
−イル]−アミド(0.38g,0.82ミリモル)の溶液に、触媒量の10%P
d/活性炭を添加する。不均質な混合物を1時間70psiの水素圧力下、Parr装
置上で室温で水素化する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、EtOAおよ
びMeOHで洗浄し、濾液を真空下に濃縮する。粗生成物を10%CH3CN/
2O(0.1%TFA)〜80%CH3CN/H2O(0.1%TFA)の勾配溶
離によるRP−HPLCにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し,白色固
体として標題化合物(0.17g,0.30ミリモル)を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.38(bs, 1H), 8.38(s, 1H), 8.25(d, 1H), 8.
03(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.66(bs, 1H), 7.56(s,
1H), 7.35(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 4.48(AB, 2H), 4.09(m, 1H), 3.88(s, 3H),
3.06(m, 2H), 1.96(m, 1H), 1.53(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=451。 1.2モルのH2Oと一緒にした元素分析計算値:C=51.19%, H=4.37%, N=
9.55%;実測値:C=51.19%, H=3.95%, N=9.36%。
【0209】 実施例26 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[2−(1H−ベン
ゾイミダゾール−5−イルエチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル
]−アミド A.Boc−L−Asp(H)−OBn Boc−L−Asp−OBn(15g,46.4ミリモル)をTHF(50ml
)に溶解し、−10℃に冷却する。溶液をN−メチルモルホリン(4.9g,4
8.7ミリモル)で処理し、5分間攪拌する。溶液にイソブチルクロロホルメー
ト(6.3g,46.4ミリモル)を滴加する。添加終了後、混合物を1分間攪拌
し、セライトパッドで濾過する。濾液を−10℃に冷却する。この溶液に対し、
水(50ml)に予め溶解しておいたナトリウムボロハイドライド(2.63g,
70ミリモル)を添加する。得られた溶液を2分間攪拌する。溶液を分液漏斗に
注ぎ込み、EtOAc(800ml)で稀釈する。有機層を水および飽和NaCl
で洗浄する。有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。残存
物を−78℃のCH2Cl2(250ml)中のオキサリルクロリド(30ml,60
ミリモル、CH2Cl2中2M溶液)およびメチルスルホキシド(7.25g,9
2.8ミリモル)の溶液に添加する。混合物を40分間−78℃で攪拌し、次に
トリエチルアミン(14g,140ミリモル)を添加する。反応混合物を1時間
−78℃で攪拌し、次に30分間室温で攪拌する。溶液を20%クエン酸/水(
200ml)の溶液に注ぎ込む。得られた混合物を分液漏斗に注ぎ込み、層を分離
させる。有機相を水および飽和NaClで洗浄する。有機相をMgSO4上に乾
燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物を10%EtOAc/ヘキサン〜30%
EtOAc/ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、油
状物として標題化合物(12.0g,39ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 9.68(s, 1H), 7.32(m, 4H), 5.42(bs, 1H), 5.16
(s, 2H), 4.62(m, 2H), 3.05(ddd, 2H), 1.40(s, 9H)。
【0210】 B.{1−[2−(4−ニトロフェニル)−エチル]−2−オキソピロリジン−
3−(S)−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル メタノール(50ml)中に溶解したBoc−L−Asp(H)−OBn(3.3
g,10.7ミリモル)の溶液に、4Åのモレキュラーシーブ、塩酸4−ニトロ
フェネチルアミン(4.35g,21.5ミリモル)およびトリエチルアミン(2
.25g,22.2ミリモル)を添加する。溶液を45分間室温で攪拌し、次に混
合物をナトリウムシアノボロハイドライド(0.72g,11.5ミリモル)で処
理する。反応混合物を16時間室温で攪拌する。この後、1N NaOH(10m
l)ついで水(25ml)を添加する。得られた混合物を30分間攪拌し、次に真
空下に濃縮して少量とする。溶液をEtOAc(250ml)で稀釈し、セライト
パッドで濾過し、水およびEtOAcで洗浄する。溶液を分液ロートに注ぎ込み
、層を分離させる。水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を1N HC
l、H2O、飽和NaHCO3溶液および飽和NaClで洗浄する。有機相をMg
SO4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物を50%EtOAc/CH2 Cl2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体として標
題化合物(1.46g,4.18ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.17(d, 2H), 7.39(d, 2H), 5.12(bs, 1H), 4.09
(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.25(m, 2H), 2.99(t, 2H), 2.62(m, 1H), 1.83(m, 1H)
, 1.44(s, 9H)。
【0211】 C.塩酸3−(S)−アミノ−1−[2−(4−ニトロフェニル)−エチル]−
ピロリジン−2−オン 出発物質として{1−[2−(4−ニトロフェニル)−エチル]−2−オキソ
ピロリジン−3−(S)−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステルを用いて実
施例1、Part Iに記載の通り、標題化合物を製造する。標題化合物はベージュ
色の固体として得られる。 1H NMR(CDCl3/CD3OD, 300MHz)δ 8.77(bs, 1H), 8.72(bs, 1H), 8.16(d, 2
H), 7.45(d, 2H), 4.15(m, 1H), 3.59(t, 2H), 3.38(m, 2H), 2.98(t, 2H), 2.5
8(m, 1H), 2.37(m, 1H)。
【0212】 D.2,2,2−トリフルオロ−N−{1−[2−(4−ニトロフェニル)−エチ
ル]−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル}−アセトアミド 出発物質として塩酸3−(S)−アミノ−1−[2−(4−ニトロフェニル)
−エチル]−ピロリジン−2−オンおよび7−メトキシナフタレン−2−スルホ
ニルクロリドの代わりに無水トリフルオロ酢酸を用いて実施例1、Part Kに記
載の通り、CH3CNではなくCH2Cl2中で標題化合物を製造する。粗生成物
を真空下に濃縮し、そのまま次の工程で使用する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.17(d, 2H), 8.15(bs, 1H), 7.39(d, 2H), 4.40
(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.34(m, 2H), 2.99(t, 2H), 2.68(m, 1H)
, 1.96(m, 1H)。
【0213】 E.N−{1−[2−(4−アセチルアミノ−3−ニトロフェニル)−エチル]
−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル}−2,2,2−トリフルオロアセト
アミド 出発物質として2,2,2−トリフルオロ−N−{1−[2−(4−ニトロフェ
ニル)−エチル]−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル}−アセトアミド
を用い、実施例25、Part Dに記載の通り、標題化合物を製造する。粗製の中
間体を真空下に濃縮し、残存物(HOAc湿潤)として得られたN−{1−[2
−(4−アセチルアミノフェニル)−エチル]−2−オキソピロリジン−3−(
S)−イル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミドを直接ニトロ化工程に使用
する。硝酸反応混合物を室温に戻し、18時間攪拌する。粗生成物を25%Et
OAc/CH2Cl2〜50%EtOAc/CH2Cl2の勾配溶離によるカラムク
ロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 10.24(s, 1H), 8.70(d, 1H), 7.98(bs, 1H), 7.4
0(d, 1H), 7.26(bs, 1H), 4.43(m, 1H), 3.58(m, 2H), 3.38(m, 2H), 2.94(m, 2
H), 2.66(m, 1H), 2.06(s, 3H), 1.98(m, 1H) ロータマーの混合物の主要な成分
として
【0214】 F.3−(S)−アミノ−1−[2−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−エ
チル]−ピロリジン−2−オン 出発物質としてN−{1−[2−(4−アセチルアミノ−3−ニトロフェニル
)−エチル]−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル}−2,2,2−トリフ
ルオロアセトアミドを用いて実施例25、Part Fに記載の通り、標題化合物を
製造する。反応混合物を18時間室温で攪拌する。同様の後処理の後、有機相を
真空下に濃縮し、黄色固体として得られた標題化合物をそのまま次の工程に使用
する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.90(s, 1H), 7.25(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.24(
bs, 1H), 3.48(m, 3H), 3.26(m, 2H), 2.77(t, 1H), 2.40(m, 1H), 2.25(bs, 3H
), 1.69(m, 1H)。
【0215】 G.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸{1−[2−(4−アミノ−3−
ニトロフェニル)−エチル]−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル}−ア
ミド 塩酸7−(3−(S)−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イルメチル)−
1−クロロ−イソキノリンの代わりに3−(S)−アミノ−1−[2−(4−ア
ミノ−3−ニトロフェニル)−エチル]−ピロリジン−2−オンおよび実施例1
、Part Jに記載の通り製造した7−メトキシナフタレン−2−スルホニルクロ
リドを用いて実施例1、Part Kに記載の通り、CH3CNではなくCH2Cl2
で標題化合物を製造する。同様の後処理の後、有機相を真空下に濃縮し、淡黄色
の固体として得られた標題化合物をそのまま次の工程に使用する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.36(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.77(
d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.22(s, 1H), 7.13(dd, 1H), 6.68(d, 1
H), 6.04(bs, 2H), 5.33(bs, 1H), 3.93(s, 3H), 3.68(m, 1H), 3.44(m, 2H), 3
.20(m, 2H), 2.68(t, 2H), 2.49(m, 1H), 1.98(m, 1H)。
【0216】 H.トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸{1−[2−(
1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−エチル]−2−オキソピロリジン−3
−(S)−イル}−アミド 実施例25、Part Hに記載の通り、7−メトキシナフタレン−2−スルホン
酸{1−[2−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−エチル]−2−オキソピ
ロリジン−3−(S)−イル}−アミドを標題化合物に変換する。粗生成物を1
0%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜60%CH3CN/H2O(0.1%T
FA)の勾配溶離によるRP−HPLCにより精製し、適切な生成物画分を凍結
乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.38(bs, 1H), 8.35(s, 1H), 8.13(d, 1H), 8.02
(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.55(s, 1H)
, 7.38(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 3.90(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.39(m, 2H), 3.11
(m, 2H), 2.88(t, 2H), 1.94(m, 1H), 1.47(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=465。 1.4モルのH2Oと一緒にした元素分析計算値:C=51.68%, H=4.65%, N=
9.27%;実測値:C=51.68%, H=4.25%, N=8.93%。
【0217】 実施例27 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸アセチル−[2−オ
キソ−1−(2−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルエチル)−ピロリジ
ン−3−(S)−イル]−アミド A.1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン Tetrahedron 1993, 2885に記載の操作法にしたがって3−ピコリン−N−オキ
シドから標題化合物を製造する。得られた粗生成物をEtOHに溶解し、脱色用
炭素を添加する。混合物をSiO2ゲルの大型カラムに通し、EtOHで溶離さ
せ、ベージュ色の固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 10.92(bs, 1H), 8.98(s, 1H), 8.31(d, 1H), 7.3
6(d, 1H), 7.32(d, 1H), 6.66(d, 1H)。
【0218】 B.ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル−酢酸t−ブチルエステル ヨウ化メチルの代わりにt−ブチルブロモアセテートを用いて実施例18およ
び19、Part Aに記載の通り、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジンから標題化
合物を製造する。粗生成物を3%MeOH/CH2Cl2〜6%MeOH/CH2
Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物として標題
化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.93(s, 1H), 8.34(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.12(
d, 1H), 6.65(d, 1H), 4.75(s, 2H), 1.45(s, 9H)。
【0219】 C.ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル−酢酸 0℃のCH2Cl2(10ml)中のピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル−
酢酸t−ブチルエステル(0.44g,1.89ミリモル))の溶液に、トリフル
オロ酢酸(1ml)を添加する。15分後、溶液を室温にもどし、18時間攪拌す
る。反応混合物を真空下に濃縮し、次にトルエンと共沸させて残存物(過剰TF
A湿潤)として得られた標題化合物0.5gをそのまま次の工程に用いる。 1H NMR(CDCl3+CD3OD, 300MHz)δ 9.09(s, 1H), 8.34(d, 1H), 7.91(d, 1H)
, 7.71(d, 1H), 7.08(d, 1H), 5.18(s, 2H)。
【0220】 D.2−(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−(2−ピロロ[3,2
−c]ピリジン−1−イル−アセチルアミノ)−酪酸メチルエステル ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル−酢酸(0.50g,1.89ミリモ
ル)、2−(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−アミノ酪酸メチルエ
ステルトリフルオロアセテート(0.93g,2.45ミリモル)、4−メチルモ
ルホリン(0.75g,7.41ミリモル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物(0.36g,2.65ミリモル)をDMF(11ml)に溶解し、得ら
れた混合物を0℃に冷却する。塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−
エチルカルボジイミド(0.80g,4.17ミリモル))を溶液に添加する。ア
イスバスを外し、反応混合物を室温で攪拌する。18時間後、溶液をNH4Cl
の飽和溶液で稀釈し、EtOAcで2回抽出する。合わせた有機層をH2O、飽
和NaHCO3および飽和NaClで洗浄する。有機相をMgSO4上に乾燥し、
濾過し、真空下に濃縮する。粗生成物を3%MeOH/CH2Cl2〜10%Me
OH/CH2Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、固体と
して標題化合物(0.33g,0.78ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.95(s, 1H), 8.35(d, 1H), 7.34(m, 3H), 7.27(
m, 3H), 7.17(d, 1H), 6.73(d, 1H), 6.44(bs, 1H), 5.45(d, 1H), 4.93(s, 2H)
, 4.78(s, 2H), 4.08(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.67(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.03(
m, 1H), 1.58(m, 1H)。
【0221】 E.トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸アセチル−[2
−オキソ−1−(2−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルエチル)−ピロ
リジン−3−(S)−イル]−アミド THF(5ml)中の2−(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−(2
−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル−アセチルアミノ)−酪酸メチルエ
ステル(0.51g,1.20ミリモル)の溶液に、ジボラン(5ml、0.500
ミリモル、THF中1M溶液)を添加する。得られた混合物を4時間室温で攪拌
し、次に真空下に濃縮する。残存物をEtOAc(10ml)に懸濁し、H2O 1
0滴、1N NaOH 5滴で処理し、更にNH4Clの飽和溶液でクエンチング
する。混合物を真空下に濃縮して約1/2の容量とし、EtOAcと10%Na 2 CO3溶液との間に分配し、層を分離させる。水層をEtOAcで抽出する。合
わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、真空下
に濃縮する。得られた粗生成物を2%MeOH/CH2Cl2〜10%MeOH/
CH2Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで部分的に精製し、[2
−オキソ−1−(2−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル−エチル)−ピ
ロリジン−3−(S)−イル]−カルバミン酸ベンジルエステルを得る。FAB MS
, [M+H]+=379。MeOH(10ml)およびAcOH(3ml)中のこの粗製の[
2−オキソ−1−(2−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル−エチル)−
ピロリジン−3−(S)−イル]−カルバミン酸ベンジルエステルの溶液に、触
媒量の10%Pd/活性炭を添加する。不均質な混合物を18時間H2バルーン
下室温で攪拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、MeOH(×3)で
洗浄する。粗生成物を真空下に濃縮し、トルエンと共沸し、残存物(過剰HOA
c湿潤)として酢酸3−(S)− アミノ−1−(2−ピロロ[3,2−C]ピ
リジン−1−イル−エチル)−ピロリジン−2−オンを得る。FAB MS, [M+H]+
245。塩酸7−(3−(S)−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イルメチル
)−1−クロロ−イソキノリンの代わりに上記酢酸3−(S)−アミノ−1−(
2−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル−エチル)−ピロリジン−2−オ
ンをそして実施例1、Part Jに記載の通り製造した7−メトキシナフタレン−
2−スルホニルクロリドを用いて実施例1、Part Kに記載の通り、CH3CNで
はなくCH2Cl2中で標題化合物を製造する。粗生成物を3%MeOH/CH2
Cl2〜5%MeOH/CH2Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィー
により部分的に精製する。得られた残存物を更に、10%CH3CN/H2O(0
.1%TFA)〜80%CH3CN/H2O(0.1%TFA)の勾配溶離によるR
P−HPLCにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して白色固体として標
題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.24(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.48(d, 1H), 8.2
0(d, 1H), 8.08(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.98(s, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.61(s, 1
H), 7.42(dd, 1H), 7.03(d, 1H), 4.87(m, 1H), 4.56(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.
63(m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.15(s, 3H), 2.04(m, 1H)。FAB MS, [
M+H]+=507。
【0222】 実施例28 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ
−キナゾリン−6−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル
]−メチルアミド A.6−メチル−3H−キナゾリン−4−オン 水素化ナトリウム(2.6g,65ミリモル,鉱物油中60%分散液)を0℃
でジオキサン(100ml)に添加する。溶液に、2−アミノ−5−メチル安息香
酸(7.6g,50ミリモル)次いで[3−(ジメチルアミノ)−2−アゾプロ
パ−2−エン−1−イリデン]ジメチルアンモニウムクロリド(9.9g,60
ミリモル)を添加する。添加後、溶液を還流下に加熱する。還流を16時間継続
する。反応混合物を周囲温度に冷却し、メタノール(3ml)を添加し、次いでA
cOH(10ml)を添加する。次に溶液を3時間還流する。溶液を周囲温度に冷
却する。溶液を濃縮する。得られた固体を水(60ml)で稀釈する。得られた溶
液のpHを7に調節する。溶液を濾過する。得られた固体を真空下に乾燥し、標題
化合物(6.0g,38ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.03(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.57(m, 2H), 2.41(
s, 3H)。EI MS, [M+H]+=507。
【0223】 B.4−クロロ−6−メチル−キナゾリン 6−メチル−3H−キナゾリン−4−オン(1.1g,6.9ミリモル)をトル
エン(70ml)中に溶解する。溶液にトリエチルアミン(1.82g,18ミリ
モル)およびP(O)Cl3(1.06g,6.9ミリモル)を添加する。溶液を還
流下に加熱する。3時間後、溶液を水(100ml)に注ぎ込む。溶液をEtOA
c(200ml)で稀釈する。層を分離させる。有機層を水、飽和NaHCO3
水性)および飽和NaCl(水性)で洗浄する。有機層をMgSO4上に乾燥し
、濾過し、濃縮する。油状物として標題化合物(0.75g,4.2ミリモル)を
得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.98(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.82(
d, 1H), 2.62(s, 3H)。
【0224】 C.6−ブロモメチル−4−クロロ−キナゾリン 4−クロロ−6−メチル−キナゾリンと1−クロロ−7−メチルイソキノリン
を置き換え、実施例1、Part Fに記載の通り、標題化合物を製造する。粗生成
物を5%EtOAc/ヘキサン〜10%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離による
カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 9.08(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.00(dd, 2H), 4.68
(s, 2H)。
【0225】 D.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸(2−オキソピロリジン−3−(
S)−イル)−アミド 0℃のトリフルオロ酢酸/CH2Cl2(20ml)の溶液に、実施例1、Part
Gに記載の通り製造した(2−オキソピロリジン−3−(S)−イル)−カルバ
ミン酸t−ブチルエステル(0.4g,2ミリモル)を添加する。得られた溶液
を周囲温度に戻し、12時間攪拌する。次に溶液を濃縮する。得られた油状物を
トルエンから再濃縮する。次に油状物をCH3CN(6ml)に溶解する。この溶
液にCH2Cl2(6ml)を添加する。得られた溶液を0℃に冷却し、トリエチル
アミン(0.67g,6.6ミリモル)次いで実施例1、Part Jに記載の通り製
造した7−メトキシナフタレンスルホニルクロリド(0.64g,2.5ミリモル
)を添加する。溶液を6時間攪拌する。その後溶液を濃縮する。得られた粗製の
固体をEtOAcで磨砕する。次に粗製の固体を更に2.5%MeOH/CH2
2〜5%MeOH/CH2Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで
精製し、白色泡状物として標題化合物(0.40g,1.25ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.35(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.28(
m, 2H), 5.65(bs, 1H), 5.34(bs, 1H), 3.94(s, 3H), 3.67(m, 1H), 3.32(m, 2H
), 2.62(m, 1H), 2.21(m, 1H)。
【0226】 E.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸メチル−(2−オキソピロリジン
−3−(S)−イル)−アミド 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸(2−オキソピロリジン−3−(S
)−イル)−アミドと7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−ク
ロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−
イル]−アミドを置き換え、実施例6、Part Aに記載の通り、標題化合物を製
造する。粗生成物を40%EtOAc/CH2Cl2〜60%EtOAc/CH2
Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標
題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.39(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.76(m, 2H), 7.28(
m, 2H), 6.42(bs, 1H), 4.82(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.32(m, 2H), 2.80(s, 3H)
, 2.31(m, 1H), 2.05(m, 1H)。
【0227】 F.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−クロロ−キナゾリン
−6−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−メチルアミ
ド 0℃のTHF(7ml)中の7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸メチル−
(2−オキソピロリジン−3−(S)−イル)−アミド(0.35g,1.04ミ
リモル)の溶液に、LiN(SiMe3)2(1ml,1ミリモル,THF中1M溶液
)を添加する。溶液を40分間0℃で攪拌する。その後、6−ブロモメチル−4
−クロロ−キナゾリン(0.24g,0.94ミリモル)を添加する。得られた溶
液を4時間攪拌する。NH4Cl飽和溶液を添加することにより反応混合物をク
エンチングする。溶液をEtOAcおよび水で稀釈する。層を分離させる。有機
層を水および塩水で洗浄する。有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮す
る。粗生成物を20%EtOAc/CH2Cl2〜40%EtOAc/CH2Cl2 の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合
物(0.25g,0.49ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 9.03(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.03(m, 2H), 7.89(
d, 1H), 7.81(m, 3H), 7.28(m, 2H), 5.00(m, 1H), 4.75(AB, 1H), 4.50(AB, 1H
), 3.92(s, 3H), 3.22(m, 2H), 2.87(s, 3H), 2.38(m, 1H), 2.03(m, 1H)。FAB
MS, [M+H]+=511。
【0228】 G.トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−ア
ミノ−キナゾリン−6−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−
イル]−メチルアミド EtOH(10ml)に懸濁した7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1
−(4−クロロ−キナゾリン−6−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−
(S)−イル]−メチルアミド(0.05g,0.1ミリモル)にトリエチルアミ
ン(0.02g,0.2ミリモル)および酢酸アンモニウム(0.08g,1ミリ
モル)を添加する。反応混合物を80℃に加熱する。溶液を濃縮する。残存物を
10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜80%CH3CN/H2O(0.1%
TFA)の勾配溶離によるRP−HPLCにより精製し、適当な生成物画分を凍
結乾燥させて白色固体として標題化合物(0.03g,0.05ミリモル)を得る
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.78(bs, 2H), 8.78(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.
11(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.68(m, 2H), 7.56(s, 1
H), 7.49(s, 1H), 7.32(dd, 1H), 4.93(m, 1H), 4.50(AB, 2H), 3.82(s, 3H), 3
.15(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.02(m, 1H), 1.78(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=492
【0229】 実施例29 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ
−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル−メチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(S)−イル]アミド A.2−アミノ−5−メチルチオフェン−3−カルボン酸メチルエステル DMF(25ml)中のメチルシアノアセテート(19.8g,200ミリモル
)の溶液に、トリエチルアミン(10.9g,108ミリモル)を添加する。溶
液にイオウ(6.4g,200ミリモル)を添加する。溶液を60℃に加熱する
。20分かけてプロピオンアルデヒド(11.6g,200ミリモル)を滴加す
る。添加後、溶液を1時間かけて周囲温度に戻す。溶液を16時間攪拌する。反
応混合物を水(300ml)に注ぎ込む。得られた溶液をEt2O(2×200ml
)で抽出する。合わせたEt2O抽出液を水および飽和NaCl(水性)で洗浄
する。有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた粗生成物を
MeOH/CH2Cl2から再結晶させ黄色固体として標題化合物(13.7g,
80ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 6.58(s, 1H), 5.78(bs, 2H), 3.78(s, 3H), 2.28
(s, 3H)。
【0230】 B.2−アミノ−5−メチルチオフェン−3−カルボン酸 MeOH/H2O/THF(400ml,1:1:1)中の2−アミノ−5−メ
チルチオフェン−3−カルボン酸メチルエステル(13.7mg,80ミリモル
)の溶液にLiOH H2O(16g,400ミリモル)を添加する。溶液を50℃
に加熱する。4時間後、溶液を濃縮する。得られた残存物を水に溶解する。溶液
のpHを1N HClで5〜6に合わせる。沈殿を濾取し、少量の水で洗浄し、真
空下に乾燥する。黄色固体として標題化合物(12g,76ミリモル)を得る。 EI MS, [M]+=157。
【0231】 C.6−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オール 2−アミノ−5−メチルチオフェン−3−カルボン酸と2−アミノ−5−メチ
ル安息香酸とを置き換え、実施例28、Part Aに記載の通り標題化合物を製造
する。粗生成物を2%MeOH/CH2Cl2〜6%MeOH/CH2Cl2の勾配
溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物を得る。 EI MS, [M]+=165。
【0232】 D.4−クロロ−6−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン 6−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オールと6−メチル−3
H−キナゾリン−4−オンとを置き換え、実施例28、Part Bに記載の通り標
題化合物を製造する。粗生成物をCH2Cl2〜5%EtOAc/CH2Cl2の勾
配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物を得る
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.84(s, 1H), 7.42(s, 1H), 2.68(s, 3H)。
【0233】 E.6−ブロモメチル−4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン 4−クロロ−6−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジンと1−クロロ−7
−メチルイソキノリンとを置き換え、実施例1、Part Fに記載の通り標題化合
物を製造する。粗生成物を70%CH2Cl2/ヘキサン〜100%CH2Cl2
勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標題化
合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.84(s, 1H), 7.42(s, 1H), 4.72(s, 2H)。
【0234】 F.[1−(4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)
−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステ
ル 6−ブロモメチル−4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジンと7−ブロ
モメチル−1−クロロイソキノリンとを置き換え、実施例1、Part Hに記載の
通り標題化合物を製造する。粗生成物を20%EtOAc/CH2Cl2〜30%
EtOAc/CH2Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、
白色泡状物として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.80(s, 1H), 7.31(s, 1H), 5.15(bs, 1H), 4.75
(AB, 2H), 4.18(m, 1H), 3.36(m, 2H), 2.62(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.42(s, 9H
)。
【0235】 G.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−クロロ−チエノ[2
,3−d]ピリミジン−6−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S
)−イル]アミド [1−(4−クロロ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−
2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステル
と[1−(1−クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステルとを置き換え、実施
例1、Part Iに記載の通り標題化合物を製造する。次に得られた生成物を実施
例1、Part Kに記載の通り直接使用する。粗生成物を30%EtOAc/CH2 Cl2〜40%EtOAc/CH2Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.80(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.76(
m, 2H), 7.24(m, 3H), 5.51(bs, 1H), 4.68(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.78(m, 1H)
, 3.32(m, 2H), 2.62(m, 1H), 2.12(m, 1H)。
【0236】 H.トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−ア
ミノ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル−メチル)−2−オキソピロ
リジン−3−(S)−イル]アミド 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−クロロ−チエノ[2,
3−d]ピリミジン−6−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)
−イル]アミドと7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−クロロ
−キナゾリン−6−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]
メチルアミドとを置き換え、実施例28、Part Gに記載の通り標題化合物を製
造する。残存物を10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜80%CH3CN
/H2O(0.1%TFA)の勾配溶離によるRP−HPLCにより精製し、適切
な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.33(m, 2H), 8.21(d, 1H), 8.02(m, 2H), 7.9
1(d, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.52(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.30(dd, 1H), 4.58(AB,
2H), 4.05(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.17(m, 2H), 1.98(m, 1H), 1.55(m, 1H)。F
AB MS, [M+H]+=484。
【0237】 実施例30 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[2−(6−アミノ
−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル−メチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(S)−イル]アミド A.4−クロロ−7−メチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン 7−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オールと6−メチル−3
H−キナゾリン−4−オンとを置き換え、実施例28、Part Bに記載の通り標
題化合物を製造する。粗生成物をCH2Cl2〜10%EtOAc/CH2Cl2
勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物を得
る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 9.02(s, 1H), 7.68(s, 1H), 2.51(s, 3H)。
【0238】 B.7−ブロモメチル−4−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン 4−クロロ−7−メチル−チエノ[3,2−d]ピリミジンと1−クロロ−7
−メチルイソキノリンとを置き換え、実施例1、Part Fに記載の通り標題化合
物を製造する。粗生成物を5%EtOAc/ヘキサン〜10%EtOAc/ヘキ
サンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題
化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 9.04(s, 1H), 8.08(s, 1H), 4.77(s, 2H)。
【0239】 C.[1−(4−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)
−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステ
ル 7−ブロモメチル−4−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジンと7−ブロ
モメチル−1−クロロイソキノリンとを置き換え、実施例1、Part Hに記載の
通り標題化合物を製造する。粗生成物を20%EtOAc/CH2Cl2〜30%
EtOAc/CH2Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、
白色泡状物として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.95(s, 1H), 8.06(s, 1H), 5.18(bs, 1H), 4.76
(AB, 2H), 4.13(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.37(m, 1H), 2.64(m, 1H), 1.92(m, 1H
), 1.42(s, 9H)。
【0240】 D.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−クロロ−チエノ[3
,2−d]ピリミジン−7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S
)−イル]アミド [1−(4−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)−
2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステル
と[1−(1−クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステルとを置き換え、実施
例1、Part Iに記載の通り標題化合物を製造する。次に得られた生成物を実施
例1、Part Kに記載の通り直接使用する。粗生成物を30%EtOAc/CH2 Cl2〜40%EtOAc/CH2Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.92(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.86(
d, 1H), 7.74(m, 2H), 7.28(d, 1H), 7.19(d, 1H), 5.64(bs, 1H), 4.71(AB, 2H
), 3.93(s, 3H), 3.72(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.32(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.05
(m, 1H)。
【0241】 E.トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[2−(4−ア
ミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イル−メチル)−2−オキソピロ
リジン−3−(S)−イル]アミド 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−クロロ−チエノ[3,
2−d]ピリミジン−7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)
−イル]アミドと7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−クロロ
−キナゾリン−6−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]
メチルアミドとを置き換え、実施例28、Part Gに記載の通り標題化合物を製
造する。残存物を10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜80%CH3CN
/H2O(0.1%TFA)の勾配溶離によるRP−HPLCにより精製し、適切
な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.55(s, 1H), 8.35(bs, 3H), 8.14(d, 1H), 8.
00(m, 2H), 7.93(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.32(dd, 1H), 4.49(AB,
2H), 4.09(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.18(m, 2H), 1.96(m, 1H), 1.54(m, 1H)。F
AB MS, [M+H]+=483。 1.5モルのH2Oと一緒にした元素分析計算値:C=44.75%, H=3.83%, N=
10.44%;実測値:C=44.75%, H=3.77%, N=11.12%。
【0242】 実施例31 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(7−アミノ
−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリジン
−3−(S)−イル]アミド A.3−ブロモメチル−7−クロロ−チエノ[2,3−c]ピリジン 7−クロロ−3−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジンと1−クロロ−7−
メチルイソキノリンを置き換え、実施例1、Part Fに記載の通り標題化合物を
製造する。粗生成物を5%EtOAc/ヘキサン〜10%EtOAc/ヘキサン
の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合
物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.38(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.71(d, 1H), 4.72(
s, 2H)。
【0243】 B.[1−(7−クロロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イルメチル)−
2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステル 3−ブロモメチル−7−クロロ−チエノ[2,3−c]ピリジンと7−ブロモ
メチル−1−クロロイソキノリンとを置き換え、実施例1、Part Hに記載の通
り標題化合物を製造する。粗生成物を20%EtOAc/CH2Cl2〜40%E
tOAc/CH2Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白
色泡状物として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.28(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.64(s, 1H), 5.18(
bs, 1H), 4.68(AB, 2H), 4.17(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.54(m, 1H), 1.86(m, 1H
), 1.42(s, 9H)。
【0244】 C.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(7−クロロ−チエノ[2
,3−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)
−イル]アミド [1−(7−クロロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イルメチル)−2
−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステルと
[1−(1−クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン
−3−(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステルとを置き換え、実施例
1、Part Iに記載の通り標題化合物を製造する。次に得られた生成物を実施例
1、Part Kに記載の通り直接使用する。粗生成物を30%EtOAc/CH2
2〜40%EtOAc/CH2Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.33(s, 1H), 8.30(d, 1H), 8.16(d, 1H), 8.0
7(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.51(d, 1H
), 7.28(dd, 1H), 4.58(AB, 2H), 4.08(m, 1H), 3.88(s, 2H), 1.89(m, 1H), 1.
48(m, 1H)。
【0245】 D.トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(7−ア
ミノ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリ
ジン−3−(S)−イル]アミド 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(7−クロロ−チエノ[2,
3−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−
イル]アミドと7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−クロロ−
キナゾリン−6−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]メ
チルアミドとを置き換え、実施例28、Part Gに記載の通り標題化合物を製造
する。残存物を10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜80%CH3CN/
2O(0.1%TFA)の勾配溶離によるRP−HPLCにより精製し、適切な
生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.90(bs, 3H), 8.34(s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.
90(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.34(m, 3H), 7.23(dd,
1H), 4.64(AB, 2H), 4.08(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.09(m, 2H), 2.11(m, 1H), 1
.60(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=483。
【0246】 実施例32 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(7−ヒドロ
キシ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリ
ジン−3−(S)−イル]アミド A.トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(7−ヒ
ドロキシ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピ
ロリジン−3−(S)−イル]アミド 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(7−クロロ−チエノ[2,
3−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−
イル]アミドと7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−クロロ−
キナゾリン−6−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]ア
ミドとを置き換え、実施例28、Part Gに記載の通り標題化合物を製造する。
残存物を10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜80%CH3CN/H2
(0.1%TFA)の勾配溶離によるRP−HPLCにより精製し、適切な生成
物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.36(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.9
2(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.28(m, 3H), 6.62(d, 1H
), 4.42(AB, 2H), 4.00(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.04(m, 2H), 1.89(m, 1H), 1.4
4(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=484。
【0247】 実施例33 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ
−チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリジン
−3−(S)−イル]アミド A.3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−アクリル酸メチルエステル CH2Cl2(100ml)中の5−メチル−チオフェン−2−カルボキシアルデ
ヒド(5g,40ミリモル)にメチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテ
ート(13.3g,40ミリモル)を添加する。溶液を72時間攪拌する。その
後溶液を濃縮する。残存物をEt2O中のスラリーとする。溶液をセライトベッ
ドを通して濾過する。収集した液を濃縮する。残存物を50%EtOAc/ヘキ
サン〜60%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィー
で精製し、油状物として標題化合物(4.5g,25ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.69(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.11(
d, 1H), 3.79(s, 3H), 2.49(s, 3H)。
【0248】 B.3−(5−メチルチオフェン−2−イル)−アクリル酸 3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−アクリル酸メチルエステルと2
−アミノ−5−メチルチオフェン−3−カルボン酸メチルエステルとを置き換え
、実施例28、Part Bに記載の通り標題化合物を製造する。濾過することによ
り白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.58(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.82(d, 1H), 5.98(
d, 1H), 2.46(s, 3H)。
【0249】 C.2−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン 3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−アクリル酸と3−p−トリル−
アクリル酸とを置き換え、実施例1、Part Aに記載の通り標題化合物を製造す
る。次に生成物を実施例1、Part B、CおよびDに記載の通り処理する。粗生
成物を1%MeOH/CH2Cl2〜5%MeOH/CH2Cl2を溶離剤とするカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 11.72(bs, 1H), 7.31(s, 1H), 7.18(d, 1H), 6.6
8(d, 1H), 2.58(s, 3H)。EI MS, [M]+=165。
【0250】 D.4−クロロ−2−メチル−チエノ[3,2−c]ピリジン 2−メチル−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オンと7−メチル−
2H−イソキノリン−1−オンとを置き換え、実施例1、Part Eに記載の通り
標題化合物を製造する。粗生成物を70%CH2Cl2/ヘキサン〜100%CH 2 Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標
題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.13(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.16(d, 1H), 2.61(
s, 3H)。
【0251】 E.2−ブロモメチル−4−クロロ−チエノ[3,2−c]ピリジン 4−クロロ−2−メチル−チエノ[3,2−c]ピリジンと1−クロロ−7−
メチルイソキノリンとを置き換え、実施例1、Part Fに記載の通り標題化合物
を製造する。粗生成物を5%EtOAc/ヘキサン〜10%EtOAc/ヘキサ
ンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化
合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.21(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.49(s, 1H), 4.80(
s, 2H)。
【0252】 F.[1−(4−クロロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−
2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステル 2−ブロモメチル−4−クロロ−チエノ[3,2−c]ピリジンと7−ブロモ
メチル−1−クロロイソキノリンとを置き換え、実施例1、Part Hに記載の通
り標題化合物を製造する。粗生成物を20%EtOAc/CH2Cl2〜30%E
tOAc/CH2Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白
色泡状物として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.22(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.39(s, 1H), 5.13(
bs, 1H), 4.78(AB, 2H), 4.21(m, 1H), 3.33(m, 2H), 2.62(m, 1H), 1.90(m, 1H
), 1.42(s, 9H)。
【0253】 G.塩酸3−(S)−アミノ−1−(4−クロロ−チエノ[3,2−c]ピリジ
ン−2−イル−メチル)−ピロリジン−2−オン 1−(4−クロロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−2−
オキソピロリジン−3−(S)−イル]カルバミン酸t−ブチルエステルと[1
−(1−クロロイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−
(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステルとを置き換え、実施例1、Pa
rt Iに記載の通り標題化合物を製造する。白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.50(bs, 3H), 8.22(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.
51(s, 1H), 4.81(AB, 2H), 4.04(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.31(m, 1H), 1.96(m,
1H)。
【0254】 H.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−クロロ−チエノ[3
,2−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)
−イル]アミド 3−アミノ−1−(4−クロロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イルメ
チル)−ピロリジン−2−オンと塩酸3−(S)−アミノ−1−(1−クロロイ
ソキノリン−7−イルメチル)−ピロリジン−2−オンとを置き換え、実施例1
、Part Kに記載の通り標題化合物を製造する。白色固体として標題化合物を得
る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.36(s, 1H), 8.28(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.0
2(m, 2H), 7.91(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.42(s, 1H), 7.29(dd, 1
H), 4.66(AB, 2H), 4.10(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.14(m, 2H), 1.97(m, 1H), 1.
58(m, 1H)。
【0255】 I.トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−ア
ミノ−チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリ
ジン−3−(S)−イル]アミド 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−クロロ−チエノ[3,
2−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−
イル]アミドと7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−クロロ−
イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]
−アミドとを置き換え、実施例1、Part Lに記載の通り標題化合物を製造する
。次に得られた生成物を実施例1、Part Mに記載の通り処理する。残存物を1
0%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜80%CH3CN/H2O(0.1%T
FA)の勾配溶離によるRP−HPLCにより精製し、適切な生成物画分を凍結
乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.58(bs, 3H), 8.32(s, 1H), 8.26(d, 1H), 8.
02(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.69(m, 2H), 7.49(dd, 1H), 7.28(dd,
1H), 4.62(AB, 2H), 4.02(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.13(m, 2H), 1.96(m, 1H),
1.58(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=483。
【0256】 実施例34 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−ヒドロ
キシ−チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリ
ジン−3−(S)−イル]アミド A.トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−ヒ
ドロキシ−チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピ
ロリジン−3−(S)−イル]アミド 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−クロロ−チエノ[3,
2−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−
イル]アミドと7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−クロロ−
イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]
−アミドとを置き換え、実施例1、Part Lに記載の通り標題化合物を製造する
。次に得られた生成物を実施例1、Part Mに記載の通り処理する。残存物を1
0%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜80%CH3CN/H2O(0.1%T
FA)の勾配溶離によるRP−HPLCにより精製し、適切な生成物画分を凍結
乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 11.32(bs, 1H), 8.33(s, 1H), 8.20(d, 1H), 8
.02(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.46(s, 1H), 7.30(m,
2H), 7.19(m, 1H), 6.71(d, 1H), 4.52(AB, 2H), 4.06(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3
.10(m, 2H), 1.90(m, 1H), 1.50(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=484。
【0257】 実施例35 トリフルオロ酢酸ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ
−チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリジン
−3−(S)−イル]アミド A.ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−クロロ−チエノ[3
,2−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)
−イル]アミド 3−アミノ−1−(4−クロロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イルメ
チル)−ピロリジン−2−オンと塩酸3−(S)−アミノ−1−(1−クロロ−
イソキノリン−7−イルメチル)−ピロリジン−2−オンとそしてベンゾ[b]
チオフェン−2−スルホニルクロリドと7−メトキシナフタレン−2−スルホニ
ルクロリドを置き換え、実施例1、Part Kに記載の通り標題化合物を製造する
。白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.21(d, 1H), 7.96(s, 1H), 7.90(m, 2H), 7.64(
d, 1H), 7.49(m, 2H), 7.39(s, 1H), 5.58(bs, 1H), 4.76(s, 2H), 3.97(m, 1H)
, 3.38(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.18(m, 1H)。
【0258】 C.トリフルオロ酢酸ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−ア
ミノ−チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリ
ジン−3−(S)−イル]アミド ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−クロロ−チエノ[3,
2−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−
イル]アミドと7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−クロロ−
イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]
−アミドとを置き換え、実施例1、Part Lに記載の通り標題化合物を製造する
。次に得られた生成物を実施例1、Part Mに記載の通り処理する。残存物を1
0%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜80%CH3CN/H2O(0.1%T
FA)の勾配溶離によるRP−HPLCにより精製し、適切な生成物画分を凍結
乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.70(d, 1H), 8.55(bs, 2H), 8.07(m, 3H), 7.
78(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.49(m, 3H), 4.66(AB, 2H), 4.16(m, 1H), 3.24(m,
2H), 2.12(m, 1H), 1.72(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=459。
【0259】 実施例36 トリフルオロ酢酸5−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−スルホン酸[1−
(1−アミノイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(
S)−イル]−アミド A.4−チオフェン−2−イル−ピリジン コンデンサー、蓋付きのジエチルエーテル(70ml)中のマグネシウム(2g
, 82.3ミリモル)の入った炎熱真空乾燥した三首丸底フラスコに2−ブロ
モチオフェン(7.6ml,78.5ミリモル)を添加する。得られた灰色の溶液を
1.5時間還流下に攪拌する。この間以下の方法で塩酸4−ブロモピリジンを遊
離の塩基に変換する。塩酸4−ブロモピリジン(15.3g,78.7ミリモル)
を水(100ml)に溶解し、アイスバスで冷却する。1当量の1N NaOH(
約100ml)をpHが〜5.6になるまで滴加する。氷冷した水性溶液をヘキサン
(3×150ml)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過する
。アイスバスで冷却しながら約30mlの容量になるまでヘキサンを真空下(11
mmHg)除去する。得られた無色透明な液体をN2下THF(150ml)で希釈す
る。次にグリニャール試薬を室温に冷却し、カニューレを介してTHF中のNi
Cl2dppp(0.54g,1ミリモル)および4−ブロモピリジンの溶液に添
加する。得られた暗色の溶液を一夜還流する。次に反応混合物に飽和NH4Cl
溶液を注ぎ込み、ジエチルエーテル(3×200ml)で抽出する。合わせたエー
テル層を2N HCl(300ml)で酸性化し、水層をジエチルエーテルで洗浄
する。次に水層をアイスバスで冷却し、重炭酸ナトリウムで中和する。水層を酢
酸エチル(3×200ml)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4上に乾燥し、
濾過し、濃縮し、茶色固体を得る。粗製の固体を熱ヘキサンに溶解し、不溶の黒
色固体から黄色溶液を分離する。ヘキサン溶液を濃縮し、上記操作法を繰り返す
。ヘキサン溶液を冷却することにより、黄色固体沈殿物が形成する。黄色固体を
収集し、標題化合物(8.99g,55.8ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.60(d, 2H), 7.51(m, 1H), 7.49(d, 2H), 7.42(
dd, 1H), 7.14(dd, 1H)。EI MS, [M]+=161。
【0260】 B.5−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−スルホニルクロリド −78℃のTHF(137ml)中の4−チオフェン−2−イル−ピリジン(3
.33g,20.7ミリモル)の溶液にn−BuLi(ヘキサン中2.5M溶液8.
7ml,21.7ミリモル)を添加する。15分間攪拌後、30分間溶液にSO2
スをバブリングする。次に溶液を加温して室温に戻し一夜攪拌する。溶液を濃縮
乾固し、得られた固体をヘキサン(100ml)に懸濁する。氷冷した溶液にスル
フリルクロリド(1.7ml,21.7ミリモル)を添加する。アイスバスを除去し
、懸濁液を2時間攪拌する。次に混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルで希釈し、飽
和NaHCO3(水性)、水および塩水で洗浄する。有機層をMgSO4上に乾燥
し、濾過し、濃縮し、標題生成物(3.39g,13.1ミリモル)として得られ
た黄色固体をさらに精製することなく次工程に使用する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.75(d, 2H), 8.60(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.51(
d, 2H)。EI, [M]+=259, 261, Clパターン。
【0261】 C.5−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−スルホン酸[1−(1−クロロ
−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル
]−アミド 5−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−スルホニルクロリドをピリジン(
2ml)中の塩酸3−(S)−アミノ−1−(1−クロロ−イソキノリン−7−イ
ルメチル)−ピロリジン−2−オン(0.12g,0.38ミルモル)の溶液に添
加する。得られた混合物を一夜攪拌し、濃縮乾固する。残存物を塩化メチレンで
稀釈し、飽和NaHCO3溶液および塩水で洗浄する。有機層をMgSO4上に乾
燥し、濾過し、濃縮して105mgの粗製の固体を得る。粗生成物を5%MeOH
/CH2Cl2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体とし
て標題化合物(0.026g,0.052ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.67(d, 2H), 8.30(d, 1H), 8.14(s, 1H), 7.83(
d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.57-7.61(m, 2H), 7.48-7.46(m, 3H), 5.60(bs, 1H), 4
.67(AB, 2H), 3.98(m, 1H), 3.29(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.15(m, 1H)。APCI MS
, [M+H]+=499, 501, Clパターン。
【0262】 D.トリフルオロ酢酸5−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−スルホン酸[
1−(1−アミノイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3
−(S)−イル]−アミド 酢酸アンモニウム(0.12g,1.56ミリモル)、フェノール(0.049
g,0.52ミリモル)、および5−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−ス
ルホン酸−[1−(1−クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ
ピロリジン−3−(S)−イル]−アミド(0.026g,0.052ミリモル)
を90℃に6時間加熱し、次に室温に冷却する。生成物を10%CH3CN/H2 O(0.1%TFA)〜80%CH3CN/H2O(0.1%TFA)の勾配溶離に
よるRP−HPLCにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体と
して標題化合物(0.005g,0.007ミリモル)を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 13.0(bs, 1H), 9.0(bs, 1H), 8.60-8.70(m, 3H
), 8.29(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.71-7.80(m, 4H), 7.66(d, 1H),
7.23(d, 1H)。FAB MS, [M+H]+=480。
【0263】 実施例37 トリフルオロ酢酸5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−スルホン酸[1−
(1−アミノイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(
S)−イル]−アミド A.3−チオフェン−2−イル−ピリジン 塩酸4−ブロモピリジンの代わりに3−ブロモピリジンを用いて実施例36、
Part Aに記載の通り、標題化合物を製造する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.89(dd, 1H), 8.52(dd, 1H), 7.87(ddd, 1H), 7
.38(s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.31(m, 1H), 7.12(dd, 1H)。EI, [M]+=161。
【0264】 B.5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−スルホニルクロリド 4−チオフェン−2−イル−ピリジンの代わりに3−チオフェン−2−イル−
ピリジンを用いて実施例36、Part Bに記載の通り、標題化合物を製造する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.95(bs, 1H), 8.70(bs, 1H), 7.95(d, 1H), 7.9
0(d, 1H), 7.45(bs, 1H), 7.44(d, 1H)。EI, [M]+=259, 261, Clパターン。
【0265】 C.5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−スルホン酸[1−(1−クロロ
−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル
]−アミド トリエチルアミン(0.35ml,2.5ミリモル)をCH3CN(5ml)中の5
−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(0.22g,0.
85ミリモル)および塩酸3−(S)−アミノ−1−(1−クロロ−イソキノリ
ン−7−イルメチル)−ピロリジン−2−オン(0.22g,0.71ミルモル)
の溶液に滴加する。懸濁液を室温で一夜攪拌し、濃縮乾固する。残存物を塩化メ
チレンで稀釈し、飽和NaHCO3溶液および塩水で洗浄する。有機層をMgS
4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、1%MeOH/CH2Cl2〜5%MeOH/
CH2Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体とし
て生成物(0.23g,0.45ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.89(d, 1H), 8.63(dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.13
(d, 1H), 7.82-7.89(m, 2H), 7.70(d, 1H), 7.57-7.68(m, 2H), 7.33-7.40(m, 2
H), 5.45(d, 1H), 4.67(AB, 2H), 3.95(m, 1H), 3.28(m, 2H), 2.75(m, 1H), 2.
10(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M+H]+=499, 501, Clパターン。
【0266】 D.トリフルオロ酢酸5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−スルホン酸[
1−(1−アミノイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3
−(S)−イル]−アミド 5−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−スルホン酸[1−(1−クロロ−
イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]
−アミドの代わりに5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−スルホン酸[1
−(1−クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3
−(S)−イル]−アミドを用いて実施例36、Part Dに記載の通り、標題化
合物を製造し、100℃で一夜加熱する。粗生成物を10%CH3CN/H2O(
0.1%TFA)〜100%CH3CNの勾配溶離によるRP−HPLCにより精
製する。適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 12.95(bs, 1H), 8.90-9.05(m, 2H), 8.55-8.65
(m, 2H), 8.31(s, 1H), 8.17(m, 1H), 8.96(d, 1H), 8.82(d, 1H), 7.70-7.72(m
, 2H), 7.65(d, 1H), 7.53(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 4.60(AB, 2H), 4.30(m, 1H)
, 3.25(m, 2H), 2.29(m, 1H), 1.78(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=480。
【0267】 実施例38 トリフルオロ酢酸ベンゾチオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノキノリ
ン−6−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミド A.4−クロロ−6−メチルキノリン オキシ塩化リン20ml中の6−メチル−(1H)−キノリン−4−オン(1.
57g,9.7ミリモル)を110℃で4時間加熱する。混合物を室温に冷却し
、次に氷水(〜200ml)で希釈し、10N NaOHをゆっくり添加してpHを
約10とする。水溶液を塩化メチレン(4×250ml)で抽出し、あわせた有機
層を塩水で洗浄し、Na2SO4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物を
33%EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルで濾過し、黄色固体として標題
化合物(1.05g,5.9ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.69(d, 1H), 8.0(m, 2H), 7.58(dd, 1H), 7.44(
d, 1H), 2.58(s, 3H)。EI MS, [M]+=177, 179, Clパターン。
【0268】 B.6−ブロモメチル−4−クロロキノリン N−ブロモスクシンイミド(1.1g,6.19ミリモル)および70%過酸化
ベンゾイル(0.215g,0.62ミリモル)を四塩化炭素35ml中の4−クロ
ロ−6−メチルキノリン(1.05g,5.93ミリモル)の溶液に添加する。得
られた混合物を一夜還流下に加熱し、次に室温に冷却し、塩化メチレンで希釈す
る。有機層を1N NaOHで洗浄し、Na2SO4上に乾燥し、濾過し、濃縮す
る。残存物を33%EtOAc/ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、白色固体として生成物(0.915g,3.57ミリモル)を得る
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.73(d, 1H), 8.13(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.74(
dd, 1H), 7.42(d, 1H), 4.67(s, 2H)。イオンスプレー, [M+H]+=256, 258, 26
0, Cl, Brパターン。
【0269】 C.塩酸3−(S)−アミノ−1−(4−クロロキノリン−6−イルメチル)−
ピロリジン−2−オン 0℃のTHF 15ml中の[2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−カ
ルバミン酸t−ブチルエステル(0.4g,2ミリモル)の溶液に、水素化ナト
リウム(0.096g,2.4ミリモル,60重量%)を添加する。混合物を30
分間攪拌し、次にTHF 15ml中の6−ブロモメチル−4−クロロキノリン(
0.513g,2ミリモル)の溶液をゆっくり添加する。得られた溶液を4時間
かけて室温まで加温する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチン
グし、次にEtOAcで希釈する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4 上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残存物を酢酸エチル(50ml)に溶解し、0℃
のHClガスで飽和させる。溶液を0℃で15分間攪拌し、次に溶液を室温に加
温する。室温で4時間後、沈殿した固体を収集し、エーテルで洗浄し、淡黄色固
体として標題化合物(0.445g,1.43ミリモル)を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.05(d, 1H), 8.78(bs, 3H), 8.27(d, 1H), 8.
23(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.96(d, 1H), 4.67(AB, 2H), 4.12(m, 1H), 3.35(m,
2H), 2.43(m, 1H)。2.09(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M+H]+=276, 278。
【0270】 D.ベンゾチオフェン−2−スルホン酸[1−(4−クロロキノリン−6−イル
メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミド 塩酸3−(S)−アミノ−1−(4−クロロキノリン−6−イルメチル)−ピ
ロリジン−2−オン(0.12g,0.38ミリモル)をCH3CN 15ml中に懸
濁する。この溶液に、トリエチルアミン(110ml,0.79ミリモル)次いで
ベンゾチオフェン−2−スルホニルクロリド(0.094g,0.40ミリモル)
を添加する。混合物を室温で一夜攪拌し、水性の後処理に付し、次に濃縮乾固す
る。粗生成物を2〜10%MeOH/CH2Cl2を溶離剤とするカラムクロマト
グラフィーで精製し、オフホワイトの固体として標題化合物(0.11g,0.2
3ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.77(d, 1H), 8.08(d, 1H), 8.04(s, 1H), 7.97(
s, 1H), 7.88(m, 2H), 7.58(dd, 1H), 7.49(m, 3H), 6.01(bs, 1H), 4.67(AB, 2
H), 4.03(t, 1H), 3.27(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.16(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+
=472, 474, Clパターン。
【0271】 E.トリフルオロ酢酸ベンゾチオフェン−2−スルホン酸[1−(4−クロロキ
ノリン6−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミド 前述の通り、110℃でベンソチオフェン−2−スルホン酸[1−(4−クロ
ロキノリン−6−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]ア
ミド(0.11g,0.23ミリモル)をフェノール(1g)と酢酸アンモニウム
(0.22g,2.8ミリモル)で処理する。5時間後、混合物を室温に冷却し、
塩化メチレン100mlで希釈する。有機溶液を1N NaOH(2×)および塩
水で洗浄し、Na2SO4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残存物を30分に渡り
、水中10〜100%CH3CN/0.1%TFAの勾配溶離によるRP−HPL
Cにより精製する。純粋な生成物を含む画分を凍結乾燥し、白色固体として標題
化合物(0.02g,0.044ミリモル)を得る。 1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ 8.25(d, 1H), 8.13(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.85(
m, 2H), 7.80(AB, 2H), 7.48(m, 2H), 6.80(d, 1H), 4.64(s, 2H), 4.35(t, 1H)
, 3.31(m, 2H), 2.48(m, 1H), 1.89(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M+H]+=453
【0272】 実施例39 トリフルオロ酢酸6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−
(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−
(S)−イル]−アミド A.1−フェノキシ−6−ブロモメチル−イソキノリン 6−メチル−2H−イソキノリン−1−オンと7−メチル−2H−イソキノリ
ン−1−オンとを置き換え、実施例1、Part Eに記載の通り製造した1−クロ
ロ−6−メチル−イソキノリンにフェノール20gを添加する。溶液を80℃に
加熱し、KOH(3.73g,66.4ミリモル)を添加する。添加後、溶液を攪
拌し、140℃に加熱する。24時間後、溶液を周囲温度に冷却し、CH2Cl2 に溶解する。有機溶液をH2Oで洗浄する。有機層を1N NaOHと飽和NaC
lで洗浄する。有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残
存物をCCL4 50mlに溶解し、得られた溶液にNBS(2.01g,11.27
ミリモル)と過酸化ベンゾイル(0.6g,1.73ミリモル)を添加する。溶液
を還流下に加熱する。16時間後、溶液をCH2Cl2で希釈する。有機層を10
%Na2CO3および飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4上に乾燥し、
濾過し、濃縮する。残存物を5%EtOAc/ヘキサンおよび10%EtOAc
/ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製する。 MS, [M]+=313, 315, Brパターン。
【0273】 B.[1−(1−クロロ−イソキノリン−6−イルメチル)−2−オキソピロリ
ジン−3−(S)−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル 0℃の10:1 THF:DMF 6ml中の(2−オキソピロリジン−3−(S
)−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(0.15g,0.64ミリモル)の
溶液に60%NaH分散液(0.03g,0.71ミリモル)、次いで1−フェノ
キシ−6−ブロモメチル−イソキノリン(0.2g,0.64ミリモル)を添加す
る。16時間後、溶液を飽和NH4Cl 10mlで処理する。溶液をCH2Cl2
希釈する。有機層をH2Oと飽和NaClで洗浄する。得られた生成物をNH4
Ac 5g中で懸濁し、120℃まで加熱する。36時間後、溶液を周囲温度ま
で冷却する。溶液をH2OとCH2Cl2で希釈する。有機層をH2Oと飽和NaC
lで洗浄する。有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残存物を5
%MeOH/CH2Cl2〜10%MeOH/CH2Cl2を溶離剤とするカラムク
ロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成物(0.043g,0.11ミリ
モル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.41(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.42(
m, 3H), 7.32(m, 4H), 7.22(m, 5H), 5.40(bs, 1H), 5.14(s, 2H), 4.64(AB, 2H
), 4.30(m, 1H), 3.24(m, 2H), 2.66(m, 1H), 1.92(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+
391。
【0274】 C.トリフルオロ酢酸6−クロロ−べンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[
1−(1−アミノ−イソキノリン−6−イルメチル)−2−オキソピロリジン−
3−(S)−イル]−アミド MeOH 4ml中の[1−(1−クロロ−イソキノリン−6−イルメチル)−
2−オキソピロリジン−3(S)−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル(0
.043g,0.11ミリモル)の溶液に10重量%Pd/C(0.02g)を添
加する。反応混合物上部の雰囲気を水素で置換する。16時間後、溶液をセライ
トを通して濾過し、セライトをMeOHで洗浄する。収集した溶液を濃縮する。
得られた残存物をCH2Cl2:EtOH(2:1)3mlに溶解する。溶液にEt 3 N(0.01g,0.11ミリモル)および6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェ
ンスルホニルクロリド(0.03g,0.11ミリモル)を添加する。4時間後、
溶液を濃縮する。残存物を10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜80%
CH3CN/H2O(0.1%TFA)の勾配溶離によるRP−HPLCにより精
製する。適切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.95(bs, 3H), 8.71(d, 1H), 8.46(d, 1H), 8.
24(s, 1H), 8.04(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.52(m, 2H), 7.12(d, 1
H), 4.52(AB, 2H), 4.28(m, 1H), 3.17(m, 2H), 2.12(m, 1H), 1.67(m, 1H)。FA
B MS, [M+H]+=487, 489, Clパターン。
【0275】 実施例40 トリフルオロ酢酸6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[2−
オキソ−1−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルメチル)
−ピロリジン−3−(S)−イル]−アミド A.[1−(1−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルメチ
ル)−2−オキソピロリジン−3(S)−イル]カルバミン酸t−ブチルエステ
ル AcOH:MeOH(1:1)50ml中の[1−(1−クロロ−イソキノリン
−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3(S)−イル]カルバミン酸t
−ブチルエステル(0.48g,1.28ミリモル)の溶液に5重量%PtO2
C(0.1g)を添加する。反応混合物上部の雰囲気を水素で置換する。16時
間後、溶液をセライトを通して濾過し、セライトをMeOHで洗浄する。有機溶
液を濃縮し、白色泡状物として生成物を得る。 MS, [M+H]+=346。
【0276】 B.7−(3−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−オキソピロリジン−1−イ
ルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸ベンジル
エステル CH2Cl2 50ml中の[1−(1−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノ
リン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3(S)−イル]カルバミン
酸t−ブチルエステル(0.54g,1.58ミリモル)の溶液にトリエチルアミ
ン(0.66ml,4.73ミリモル)およびベンジルクロロホルメート(0.39m
l,1.89ミリモル)を添加する。溶液を16時間攪拌する。その後、溶液をC
2Cl2で希釈する。有機溶液をH2Oと飽和NaClで洗浄する。残存物を2
0%EtOAc/CH2Cl2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製す
る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.35(m, 5H), 7.08(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.95(
s, 1H), 5.14(s, 2H), 5.10(m, 1H), 4.58(s, 2H), 4.38(m, 2H), 4.16(m, 1H),
3.68(m, 2H), 3.18(dd, 2H), 2.78(m, 2H), 2.59(m, 1H), 1.81(m, 1H), 1.42(
s, 9H)。 FAB MS, [M+H]+=480。
【0277】 C.7−[3−(6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ
)−2−オキソピロリジン−1−イルメチル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソ
キノリン−2−カルボン酸ベンジルエステル CH2Cl2 8ml中の7−(3−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−オキソ
ピロリジン−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−
カルボン酸ベンジルエステル(0.347g,0.72ミリモル)の溶液にTFA 2mlを添加する。4時間後、溶液を濃縮する。残存物をCH2Cl2に溶解し、
Et3N(0.30ml,2.17ミリモル)および6−クロロベンゾ[b]チオフ
ェンスルホニルクロリド(0.23g,0.87ミリモル)を添加する。16時間
後、溶液を濃縮するる。残存物を10%EtOAc/CH2Cl2を溶離剤とする
カラムクロマトグラフィーで精製する。白色固体として生成物(0.25g,0.
51ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.91(s, 1H), 7.80(m, 2H), 7.42(d, 1H), 7.34(
m, 5H), 7.08(d, 1H), 6.96(d, 1H), 6.88(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.58(s, 2H),
4.34(s, 2H), 3.88(m, 1H), 3.68(m, 2H), 3.18(m, 2H), 2.77(m, 2H), 2.59(m
, 1H), 2.08(m, 1H)。
【0278】 D.トリフルオロ酢酸6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[
2−オキソ−1−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルメチ
ル)−ピロリジン−3−(S)−イル]−アミド 0℃の30%HBr/AcOH 5mlに7−[3−(6−クロロ−ベンゾ[b
]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イルメチ
ル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸ベンジルエステ
ル(0.25g,0.51ミリモル)を添加する。溶液を30分間攪拌する。その
後、Et2O 30mlを添加する。得られた固体を濾過して収集する。粗製の固体
を10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜80%CH3CN/H2O(0.1
%TFA)の勾配溶離によるRP−HPLCにより精製する。適切な画分を凍結
乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.95(bs, 2H), 8.68(d, 1H), 8.24(s, 1H), 8.
00(m, 2H), 7.51(dd, 1H), 7.16(d, 1H), 7.06(m, 1H), 6.96(s, 1H), 4.27(s,
2H), 4.16(m, 3H), 3.30(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.92(m, 2H), 2.08(m, 1H), 1.
60(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=476, 478, 塩素パターン。
【0279】 実施例41 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−クロロ−1
H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−2−オキソピロリジン
−3−(S)−イル]−アミド A.1−ベンゼンスルホニル−4−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジ
ン CH2Cl2中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.53g,1.56ミリ
モル)、水酸化ナトリウム(1.56g,38.9ミリモル)および4−クロロ−
1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(2.38g,15.6ミリモル)(Rasmussen
, M. J. Het. Chem, 1992, 29, 359に従って製造)の溶液にベンゼンスルホニル
クロリド(3ml,23.5ミリモル)を滴加する。混合物を室温で4時間攪拌し
、CH2Cl2で希釈し、飽和NH4Cl溶液と塩水で洗浄する。有機層をMgS
4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を1%MeOH/CH2Cl2〜2
%MeOH/CH2Cl2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白
色固体として標題生成物(3.21g,11ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.25(d, 1H), 7.92(m, 1H), 7.90(d, 1H), 7.83(
dd, 1H), 7.60-7.66(m, 2H), 7.51(m, 2H), 6.80(dd, 1H)。EI MS, [M]+=292,
294, Clパターン。
【0280】 B.1−ベンゼンスルホニル−4−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジ
ン−2−カルボン酸エチルエステル THF(13ml)中のテトラメチルエチレンジアミン(0.71ml,4.75ミ
リモル)および1−ベンゼンスルホニル−4−クロロ−1H−ピロロ[3,2−
c]ピリジン(1g,3.42ミリモル)の溶液にリチウムジイソプロピルアミ
ド(THF中の1.5M溶液3.2ml,4.80ミリモル)を添加する。得られた
黄色溶液を−78℃で1時間攪拌し、次にエチルクロロホルメート(0.78ml
,8.16ミリモル)を滴加する。混合物を3.5時間かけてゆっくり室温に戻す
。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチングし、次に酢酸エチルで希釈す
る。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物と
して得られた明茶色固体(1.46g)をさらに精製することなく次工程に使用
する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.30(d, 1H), 8.12(d, 2H), 8.03(d, 1H), 7.70(
m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.30(s, 1H), 4.45(q, 2H), 1.46(t, 3H)。FAB MS, [M+
H]+=365, 367, Clパターン。
【0281】 C.1−ベンゼンスルホニル−4−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジ
ン−2−イル)−メタノール 0℃のTHF(27ml)中の1−ベンゼンスルホニル−4−クロロ−1H−ピ
ロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(1.46g,3.
42ミリモル)の溶液に水素化リチウムアルミニウム(THF中の1M溶液3.
4ml)を滴加する。0℃で1.5時間攪拌し、反応混合物をH2Oでクエンチング
し、酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和NH4Cl溶液と塩水で洗浄し、次に
MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を1%MeOH/CH2Cl 2 〜3%MeOH/CH2Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精
製し、白色固体として標題生成物(0.78g,2.42ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.25(d, 1H), 8.85-8.95(m, 3H), 7.64(m, 1H),
7.51(m, 2H), 6.80(s, 1H), 4.97(d, 2H), 2.85(t, 1H)。EI MS, [M]+=322, 32
4, Clパターン。
【0282】 D.1−ベンゼンスルホニル−2−ブロモメチル−4−クロロ−1H−ピロロ[
3,2−c]ピリジン 0℃のCH2Cl2(12ml)中のトリフェニルホスフィン(1.485g,5.
66ミリモル)および1−ベンゼンスルホニル−4−クロロ−1H−ピロロ[3
,2−c]ピリジン−2−イル)−メタノール(0.914g,2.83ミリモル
)の溶液に四臭化炭素(0.939g,2.83ミリモル)を添加する。得られた
黄色溶液を0℃で1時間攪拌し、次に1時間かけて室温に加温する。反応混合物
を濃縮し、次に1%MeOH/CH2Cl2を溶離剤とするカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、白色固体として標題生成物(0.760g,1.97ミリモル)を
得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.27(d, 1H), 7.91-8.00(m, 3H), 7.67(m, 1H),
7.51(m, 2H), 6.95(s, 1H), 4.94(s, 2H)。FAB MS, [M+H]+=385, 387, 389, B
r, Clパターン。
【0283】 E.[1−(1−ベンゼンスルホニル−4−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c
]ピリジン−2−イルメチル)−2−オキソピロリド−3−(S)−イル]−カ
ルバミン酸t−ブチルエステル 0℃のDMF(5ml)中の[2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]カル
バミン酸t−ブチルエステル(0.404g,2.02ミリモル)の溶液に水素化
ナトリウム(0.081g,2.02ミリモル,鉱物油中60%分散液)を添加す
る。混合物を10分間攪拌し、次に0℃のDMF(10ml)中の1−ベンゼンス
ルホニル−2−ブロモメチル−4−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジ
ンを(0.74g,1.92ミリモル)の溶液にカニューレで滴加する。得られた
黄色溶液を0℃で1時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、
EtOAcで希釈する。有機層を水および塩水で洗浄し、次にMgSO4上に乾
燥し、濾過し、濃縮する。固体生成物(0.94g,1.86ミリモル)をさらに精
製することなく次工程に使用する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.25(d, 1H), 7.98(m, 2H), 7.83(d, 1H), 7.68(
m, 1H), 7.50(m, 2H), 6.70(s, 1H), 4.95(AB, 2H), 4.20(m, 1H), 3.55(m, 2H)
, 2.65(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.45(s, 9H)。FAB MS, [M+H]+=505, 507, Clパ
ターン。
【0284】 F.塩酸3−(S)−アミノ−1−(1−ベンゼンスルホニル−4−クロロ−1
H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−2−オン [1−(1−クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
ン−3(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステルの代わりに[1−(1
−ベンゼンスルホニル−4−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2
−イルメチル)−2−オキソピロリド−3−(S)−イル]−カルバミン酸t−
ブチルエステルを使用し、実施例1、Part Iに記載の通り標題化合物を製造し
、室温まで加温することなく0℃で2時間攪拌する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.50(d, 1H), 8.28(d, 1H), 8.04(m, 2H), 7.82(
m, 1H), 7.65(m, 2H), 6.83(s, 1H), 4.93(s, 2H), 4.20(m, 1H), 3.51(m, 2H),
2.41(m, 1H), 2.01(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=405, 407, Clパターン。
【0285】 G.6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(1−ベンゼ
ンスルホニル−4−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメ
チル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミド 出発物質として6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリ
ドと塩酸3−アミノ−1−(1−ベンゼンスルホニル−4−クロロ−1H−ピロ
ロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−2−オンを使用し
、実施例1、Part Kに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を1%Me
OH/CH2Cl2〜3%MeOH/CH2Cl2の勾配溶離によるカラムクロマト
グラフィーで精製し、白色固体として生成物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.23(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.70-
7.78(m, 3H), 7.55-7.61(m, 2H), 7.40-7.50(m, 3H), 6.51(s, 1H), 5.45(bs, 1
H), 4.86(s, 2H), 3.98(m, 1H), 3.41(m, 2H), 2.70(m, 1H), 2.18(m, 1H)。 FAB MS, [M+H]+=635, 637, Clパターン。
【0286】 H.6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−クロロ
−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−2−オキソピロリ
ジン−3−(S)−イル]−アミド MeOH(10ml)中の6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン
酸[1−(1−ベンゼンスルホニル−4−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]
ピリジン−2−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−ア
ミド(0.14g,0.22ミリモル)の溶液に、5分間アンモニアガスをバブリ
ングする。溶液を一夜還流し、次に濃縮乾固する。粗生成物を5%MeOH/C
2Cl2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生
成物(0.065g,0.13ミリモル)を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 11.95(bs, 1H), 8.71(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8
.05(m, 1H), 7.91(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.35(d, 1H), 6.40(s, 1H), 4.50(AB,
2H), 4.23(m, 1H), 3.23(m, 2H), 2.41(m, 1H), 1.78(m, 1H)。イオンスプレー
MS, [M+H]+=495, 497, Clパターン。
【0287】 実施例42 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[2−オキソ−1−(1
H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−3−(S
)−イル]−アミド 95%エタノール(5ml)中の6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−ス
ルホン酸[1−(4−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル
メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミドの溶液にPd/
C(0.01g)を添加し、H2ガスでチャージする。混合物を65℃で一夜加熱
し、次に室温に冷却し、セライトを通して濾過する。溶媒を除去し、粗生成物を
10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜100%CH3CNの勾配溶離によ
るRP−HPLCにより精製する。適切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標
題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 14.60(bs, 1H), 12.70(bs, 1H), 9.15(s, 1H),
8.71(d, 1H), 8.38(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.85(d
, 1H), 7.52(dd, 1H), 6.88(s, 1H), 4.63(AB, 2H), 4.21(m, 1H), 3.25(m, 2H)
, 2.10(m, 1H), 1.75(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M+H]+=461, 463, Clパタ
ーン。
【0288】 実施例43 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[2−オキソ−1−
(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−3−
(S)−イル]−アミド A.5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン ピロロ[3,2−b]ピリド−5−オン(J. Med. Chem, 1990, 33, 2087に記
載の操作法に従って製造)(1.33g,9.91ミリモル)およびオキシ塩化リン
20mlを密封高圧ステンレス鋼パー容器内で180℃で2.5時間加熱する。冷
却後、過剰のオキシ塩化リンを真空下に除去する。残存物をアイスバスで冷却し
、氷水でクエンチングする。得られた混合物を飽和NaHCO3溶液を添加して
中和し、EtOAc(3×)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4上に乾燥
し、濾過し、真空下濃縮する。粗生成物(1.07g,7.01ミリモル)をさら
に精製することなく次工程に使用する。 1H NMR(CDCl3+CD3OD, 300MHz)δ 7.71(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.10(d, 1H)
, 6.59(d, 1H)。EI MS, [M]+=152, 154, Clパターン。
【0289】 B.1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジ
ン 実施例41、Part Aに記載の通り標題化合物を5−クロロ−1H−ピロ
ロ[3,2−b]ピリジンから製造する。粗生成物を10%EtOAc/ヘキサ
ン〜20%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで
精製し、固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.23(d, 1H), 7.87(d, 2H), 7.81(d, 1H), 7.62(
m, 1H), 7.49(m, 2H), 7.26(d, 1H), 6.81(d, 1H)。
【0290】 C.1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジ
ン−2−カルボン酸エチルエステル 実施例41、Part Bに記載の通り標題化合物を1−ベンゼンスルホニル−5
−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジンから製造する。粗生成物を10
%EtOAc/ヘキサン〜33%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離によるカラム
クロマトグラフィーで精製し、固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.41(d, 1H), 8.04(d, 2H), 7.66(m, 1H), 7.55(
m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.21(s, 1H), 4.41(q, 2H), 1.40(t, 3H)。EI MS, [M]+
=364, 366, Clパターン。
【0291】 D.(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリ
ジン−2−イル)−メタノール 実施例41、Part Cに記載の通り標題化合物を1−ベンゼンスルホニル−5
−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステ
ルから製造する。粗生成物を20%EtOAc/ヘキサン〜50%EtOAc/
ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として標題
化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.30(d, 1H), 7.81(d, 2H), 7.63(m, 1H), 7.50(
m, 2H), 7.25(d, 1H), 6.80(s, 1H), 4.97(s, 2H), 2.99(bs, 1H)。EI MS, [M]+ =322, 324, Clパターン。
【0292】 E.1−ベンゼンスルホニル−2−ブロモメチル−5−クロロ−1H−ピロロ[
3,2−b]ピリジン 0℃のEt2O/CH2Cl2(1:1)4ml中の(1−ベンゼンスルホニル−
5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−メタノール(
0.16g,0.50ミリモル)の溶液に三臭化リン(0.023ml,0.25ミリ
モル)を滴加する。反応容器を暗所に保管し、0℃で1時間、次に室温で2時間
攪拌する。混合物を水およびEtOAcで希釈し、層を分離する。水層をEtO
Acで抽出する。合わせた有機層を水、飽和NaHCO3溶液、および飽和Na
Cl溶液で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物(0.1
6g,0.41ミリモル)をさらに精製することなく次工程に使用する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.33(d, 1H), 7.87(d, 2H), 7.64(m, 1H), 7.50(
m, 2H), 7.28(d, 1H), 6.93(s, 1H), 4.96(s, 2H)。
【0293】 F.[1−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b
]ピリジン−2−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−
カルバミン酸t−ブチルエステル 7−ブロモメチル−1−クロロ−イソキノリンの代わりに1−ベンゼンスルホ
ニル−2−ブロモメチル−5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジンを
使用し、実施例1、Part Hに記載の通り(2−オキソピロリジン−3−(S)
−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステルから標題化合物を製造する。粗生成
物を15%EtOAc/ヘキサン〜50%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離によ
るカラムクロマトグラフィーで精製し、ベージュ色の固体として標題化合物を得
る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.36(d, 1H), 7.80(d, 2H), 7.64(m, 1H), 7.50(
m, 2H), 7.25(s, 1H), 6.58(s, 1H), 5.13(bs, 1H), 4.93(AB, 2H), 4.22(m, 1H
), 3.39(m, 2H), 2.66(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.46(s, 9H)。
【0294】 G.塩酸3−(S)−アミノ−1−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H
−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−2−オン 出発物質として[1−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ
[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S
)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステルを使用し、実施例1、Part Iに
記載の通り標題化合物を製造する。白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.51(bs, 2H), 8.42(d, 1H), 8.00(d, 2H), 7.
78(m, 1H), 7.64(m, 2H), 7.41(d, 1H), 6.96(s, 1H), 4.90(AB, 2H), 4.16(m,
1H), 3.49(m, 2H), 2.47(m, 1H), 2.10(m, 1H)。
【0295】 H.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−ベンゼンスルホニル
−5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−2−
オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミド 出発物質として7−メトキシナフタレン−2−スルホニルクロリドと塩酸3−
(S)−アミノ−1−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[
3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−2−オンを使用し、実
施例1、Part Kに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物をさらに精製す
ることなく次工程に使用する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.37(s, 1H), 8.34(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.79(
m, 2H), 7.72(m, 2H), 7.58(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.31(dd, 1H), 7.24(m, 2H)
, 6.48(s, 1H), 5.42(s, 1H), 4.85(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.76(m, 1H), 3.34(
m, 2H), 2.63(m, 1H), 2.10(m, 1H)。
【0296】 I.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(5−クロロ−1H−ピロ
ロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(
S)−イル]−アミド 実施例41、Part Hに記載の通り7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸
[1−(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピ
リジン−2−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミ
ドから標題化合物を製造する。粗生成物を1%MeOH/CH2Cl2〜6%Me
OH/CH2Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、固体と
して標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 9.73(bs, 1H), 8.35(s, 1H), 7.70(m, 3H), 7.49
(d, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.20(m, 1H), 6.99(d, 1H), 6.75(bs, 1H), 6.48(s, 1
H), 4.58(m, 2H), 3.93(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.35(m, 2H), 2.48(m, 1H), 2.0
8(m, 1H)。
【0297】 J.トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[2−オキソ−
1−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−
3−(S)−イル]−アミド EtOH溶媒の代わりにMeOH/ベンゼン(1:1)中の触媒量のKOHを
使用し、室温で実施例42に記載の通り7−メトキシナフタレン−2−スルホン
酸[1−(5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル
)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミドから標題化合物を製造
する。粗生成物を10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜70%CH3CN
/H2O(0.1%TFA)の勾配溶離によるRP−HPLCにより精製し、適切
な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 12.65(bs, 1H), 8.60(bs, 1H), 8.43(d, 1H),
8.39(s, 1H), 8.26(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.56(m
, 2H), 7.32(dd, 1H), 6.80(s, 1H), 4.66(AB, 2H), 4.17(m, 1H), 3.88(s, 3H)
, 3.20(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.60(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=451。
【0298】 実施例44 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(1−フロ[3,2−b
]ピリジン−2−イルメチル−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル)−ア
ミド A.(2−オキソ−1−プロパ−2−イニル−ピロリジン−3−(S)−イル)
−カルバミン酸t−ブチルエステル 7−ブロモメチル−1−クロロ−イソキノリンの代わりに臭化プロパルギルを
使用し、実施例1、Part Hに記載の通り(2−オキソピロリジン−3−(S)
−イル)カルバミン酸t−ブチルエステルから標題化合物を製造する。粗生成物
をEt2O/ヘキサンで磨砕し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 5.09(bs, 1H), 4.19(m, 1H), 4.15(m, 2H), 3.45
(m, 2H), 2.69(m, 1H), 2.29(t, 1H), 1.91(m, 1H), 1.48(s, 9H)。
【0299】 B.(1−フロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル−2−オキソピロリジン
−3−(S)−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル アセトニトリル3ml中の2−ヨード−3−ヒドロキシ−ピリジン(0.44g
,2ミリモル)、(2−オキソ−1−プロパ−2−イニル−ピロリジン−3−(
S)−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(0.6g,2.5ミリモル)、
ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)クロリド(Pd(PPh3)2 Cl2)(50mg)、ヨウ化銅(25mg)およびトリエチルアミン(3ml)の混合
物を密封試験管内で120℃で2時間加熱する。冷却後、反応混合物を水および
EtOAcで希釈し、層を分離する。水層をEtOAcで抽出する。合わせた有
機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、次にMgSO4上に乾燥し、濾過し
、濃縮する。粗生成物を25%EtOAc/CH2Cl2〜90%EtOAc/C
2Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として
標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.53(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.21(dd, 1H), 6.8
6(s, 1H), 5.15(bs, 1H), 4.69(AB, 2H), 4.23(m, 1H), 3.38(m, 2H), 2.66(m,
1H), 1.91(m, 1H), 1.45(s, 9H)。
【0300】 C.塩酸3−(S)−アミノ−1−(フロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメ
チル)−ピロリジン−2−オン 出発物質として(1−フロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル−2−オ
キソピロリジン−3−(S)−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステルを使用
し、実施例1、Part Iに記載の通り標題化合物を製造する。褐色固体として標
題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.70(bs, 2H), 8.65(d, 1H), 8.35(d, 1H), 7.
58(dd, 1H), 7.28(s, 1H), 4.77(s, 2H), 4.10(m, 1H), 3.47(m, 2H), 2.41(m,
1H), 2.09(m, 1H)。
【0301】 D.6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(1−フロ[3,2
−b]ピリジン−2−イルメチル−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル)
−アミド 出発物質として6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリ
ドおよび塩酸3−(S)−アミノ−1−(フロ[3,2−b]ピリジン−2−イ
ルメチル)−ピロリジン−2−オンを使用し、実施例1、Part Kに記載の通り
標題化合物を製造する。粗生成物を25%EtOAc/CH2Cl2〜90%Et
OAc/CH2Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色
固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3+CD3OD, 300MHz)δ 8.49(bs, 1H), 7.92(s, 1H), 7.85(s, 1H
), 7.81(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.24(m, 1H), 6.85(s, 1H), 4.6
3(AB, 2H), 4.03(m, 1H), 3.41(m, 2H), 2.63(m, 1H), 2.16(m, 1H)。FAB MS, [
M+H]+=462, 464, Clパターン。
【0302】 実施例45 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(1−フロ[3,2−b
]ピリジン−2−イルメチル−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル)−ア
ミド A.1−フルオロ−3−(2,2−ジメトキシ−エチル−スルファニル)−ベン
ゼン 3−フルオロチオフェノールと3−クロロチオフェノールとを置き換え、実施
例9、Part Aに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物をヘキサン〜10
%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、
油状物として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.21(m, 1H), 7.09(m, 2H), 6.82(m, 2H), 4.51(
m, 1H), 3.09(s, 31H), 3.07(s, 3H)。
【0303】 B.6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン 1−フルオロ−3−(2,2−ジメトキシ−エチル−スルファニル)−ベンゼ
ンと1−クロロ−3−(2,2−ジメトキシ−エチル−スルファニル)−ベンゼ
ンとを置き換え、実施例9、Part Bに記載の通り標題化合物を製造する。粗生
成物をヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体と
して標題化合物を得る。 EI MS, [M]+=152。
【0304】 C.6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド 6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェンとチアナフタレンとを置き換え、実施
例8、Part Aに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物をヘキサンを溶離
剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.08(s, 1H), 7.94(dd, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.2
3(dt, 1H)。
【0305】 D.6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(1−フロ[3,
2−b]ピリジン−2−イルメチル−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル
)−アミド 出発物質として6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロ
リドおよび塩酸3−(S)−アミノ−1−(1−フロ[3,2−b]ピリジン−
2−イルメチル)−ピロリジン−2−オンを使用し、実施例1、Part Kに記載
の通り標題化合物を製造する。粗生成物を66%EtOAc/CH2Cl2を溶離
剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.46(m, 1H), 7.96(s, 1H), 7.91(m, 1H), 7.77(
d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.44(s, 1H), 7.29(m, 2H), 6.86(s, 1H), 4.65(s, 2H),
4.14(m, 1H), 3.42(m, 2H), 2.58(m, 1H), 2.09(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=44
6。
【0306】 実施例46 トリフルオロ酢酸6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[2−
オキソ−1−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−ピロ
リジン−3−(S)−イル]−アミド A.2−ヨード−3−ニトロ−ピリジン 0℃に冷却した6N HCl 60ml中の2−アミノ−3−ニトロ−ピリジン(
8g,57.5ミリモル)の溶液に、水40ml中の亜硝酸ナトリウム(6.35g
,92ミリモル)の溶液を滴加する。混合物を0℃で1.5時間攪拌する。次に
水40ml中のヨウ化カリウム(22.9g,138ミリモル)の溶液を黄色溶液
に滴加する。得られた赤色の混合物を0℃で30分攪拌し、次に60℃で45分
間加熱する。冷却後、混合物に3N NaOHを慎重に添加し、塩基性とする。
水層をCH2Cl2(4×)で抽出し、合わせた有機層を1N HClで洗浄し、
Na2SO3および水で希釈する。有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、真空
下濃縮する。粗生成物(2.72g,10.9ミリモル)をさらに精製することな
く次工程に使用する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.65(d, 1H), 8.25(dd, 1H), 7.48(m, 1H)。IS M
S, [M+H]+=251。
【0307】 B.3−アミノ−2−ヨード−ピリジン 濃HCl 10ml中の2−ヨード−3−ニトロ−ピリジン(2.72g,10.
9ミリモル)の溶液に濃HCl 12ml中の塩化スズ(II)2水和物(10.3g
,45.7ミリモル)の溶液を滴加する。混合物を90℃で15分間加熱する。
得られた赤色の混合物を0℃に冷却し、2時間攪拌し、その間沈殿が形成する。
固体を濾過し、水に溶解し、1N NaOHを添加して塩基性とする。水層をC
2Cl2(4×)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、
真空下濃縮する。粗生成物(1.5g,6.82ミリモル)をさらに精製すること
なく次工程に使用する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.81(m, 1H), 7.07(m, 2H), 4.05(bs, 2H)。IS M
S, [M+H]+=221。
【0308】 C.(2−ヨード−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸エチルエステル 0℃に冷却したピリジン15ml中の3−アミノ−2−ヨード−ピリジン(1.
4g,6.36ミリモル)の溶液にエチルクロロホルメート(0.91ml,9.5
ミリモル)を添加する。混合物を0℃で2時間攪拌し、ゆっくり室温に戻す。こ
の時、過剰なピリジンを真空下に除去する。残存物をEtOAcで希釈し、水、
1N HCl、および飽和NaHCO3で洗浄する。有機層をMgSO4上に乾燥
し、濾過し、真空下濃縮する。粗生成物を30%EtOAc/ヘキサンを溶離剤
とするカラムクロマトグラフィーで精製し、ベージュ色の固体として標題化合物
(1.2g,4.11ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.51(d, 1H), 8.07(dd, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.1
6(bs, 1H), 4.28(q, 2H), 1.38(t, 3H)。
【0309】 D.2−(3−(S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−オキソピロリジン
−1−イルメチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボン酸エチルエ
ステル アセトニトリル4ml中の(2−ヨード−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸
エチルエステル(0.6g,2.05ミリモル)、(2−オキソ−1−プロパ−2
−イニル−ピロリジン−3−(S)−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
(0.49g,2.05ミリモル)、Pd(PPh3)2Cl2(72mg)、ヨウ化銅
(12mg)およびトリエチルアミン(1.1ml)の混合物を密封試験管内で10
0℃で18時間加熱する。冷却後、反応混合物をMeOHで希釈し、セライトパ
ッドを通して濾過する。濾液を真空下濃縮する。残存物をEtOAcで希釈し、
水(×4)で洗浄する。合わせた水層をEtOAc(×2)で抽出する。合わせ
た有機層を水で洗浄し、次にMgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の中
間体である結合したアセチレンを得る。IS MS, [M+H]+=403。粗製のアセチレン
中間体をDMF 16mlに溶解し、1,8−ジアザ−ビシクロ[5.4.0]ウンデ
カ−7エン(DBU)(0.58ml,4.1ミリモル)で処理する。混合物を60℃
で2時間加熱する。冷却後、得られた混合物を水およびEtOAcで希釈し、層
を分離する。有機層を水で洗浄し、次にMgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮す
る。粗生成物を90%EtOAc/CH2Cl2を溶離剤とするカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、ベージュ色の固体として標題化合物(0.07g,0.22ミ
リモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.51(d, 1H), 8.35(d, 1H), 7.21(dd, 1H), 6.60
(s, 1H), 5.34(bs, 1H), 4.95(AB, 2H), 4.55(q, 2H), 4.30(m, 1H), 3.48(m, 2
H), 2.70(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.50(t, 3H), 1.46(s, 9H)。IS MS, [M+H]+
403。
【0310】 E.塩酸2−(3−(S)−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イルメチル)
−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボン酸エチルエステル 出発物質として2−(3−(S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−オキ
ソピロリジン−1−イルメチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボ
ン酸エチルエステルを使用し、実施例1、Part Iに記載の通り標題化合物を製
造する。ベージュ色の固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.70(m, 1H), 8.58(m, 4H), 7.50(m, 1H), 6.9
1(s, 1H), 4.91(m, 2H), 4.51(q, 2H), 4.01(m, 1H), 3.50(m, 2H), 2.48(m, 1H
), 2.10(m, 1H), 1.43(t, 3H)。
【0311】 F.2−[3−(S)−(6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニ
ルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イルメチル]−ピロロ[3,2−b]
ピリジン−1−カルボン酸エチルエステル 出発物質として6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリ
ドと塩酸2−(3−(S)−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イルメチル)
−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボン酸エチルエステルを使用し、実
施例1、Part Kに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を60%EtO
Ac/CH2Cl2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、固体とし
て標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.49(d, 1H), 8.30(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.78(
s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.20(dd, 1H), 6.88(bs, 1H), 6.49(s, 1
H), 4.81(AB, 2H), 4.49(q, 2H), 4.13(m, 1H), 3.39(m, 2H), 2.61(m, 1H), 2.
13(m, 1H), 1.45(t, 3H)。
【0312】 G.トリフルオロ酢酸6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[
2−オキソ−1−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−
ピロリジン−3−(S)−イル]−アミド MeOH 3ml中の2−[3−(S)−(6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェ
ン−2−スルホニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イルメチル]−ピロ
ロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボン酸エチルエステル(0.03g,0.0
6ミリモル)の溶液に10N NaOH溶液を4滴添加する。混合物を室温で1
時間攪拌する。粗製の混合物を10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜8
0%CH3CN/H2O(0.1%TFA)の勾配溶離によるRP−HPLCによ
り精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物(0.0
15g,0.026ミリモル)を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.72(d, 1H), 8.58(bs, 1H), 8.41(d, 1H), 8.
27(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.55(m, 2H), 6.69(bs, 1H), 4.68(AB,
2H), 4.25(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.73(m, 1H)。IS MS, [M+H]+ =461, 463, Clパターン。 1.6モルのH2Oと一緒にした元素分析計算値:C=43.76%, H=3.54%, N=
9.28%;実測値:C=43.76%, H=2.98%, N=8.95%。
【0313】 実施例47 トリフルオロ酢酸6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[2−
オキソ−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロ
リジン−3−(S)−イル]−アミド A.塩酸3−(S)−アミノ−1−プロパ−2−イニル−ピロリジン−2−オン 出発物質として(2−オキソ−1−プロパ−2−イニル−ピロリジン−3−(
S)−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステルを使用し、実施例1、Part I
に記載の通り標題化合物を製造する。ベージュ色の固体として標題化合物が得ら
れる。 1H NMR(CDCl3+DMSO-d6, 300MHz)δ 8.75(bs, 3H), 4.15(AB, 2H), 3.90(m,
1H), 3.53(m, 2H), 2.76(t, 1H), 2.59(m, 1H), 2.19(m, 1H)。
【0314】 B.6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(2−オキソ−1−
プロパ−2−イニル−ピロリジン−3−(S)−イル)−アミド 出発物質として6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリ
ドと塩酸3−(S)−アミノ−1−プロパ−2−イニル−ピロリジン−2−オン
を使用し、実施例1、Part Kに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を
ベージュ色の泡状物として単離し、さらに精製することなく次工程に使用する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.90(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.41(
dd, 1H), 5.53(bs, 1H), 4.11(AB, 2H), 3.91(m, 1H), 3.42(m, 2H), 2.70(m, 1
H), 2.27(t, 1H), 2.15(m, 1H)。
【0315】 C.(4−ヨード−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル −78℃のTHF 20ml中の(ピリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブ
チルエステル(Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9003に記載の操作法に従って製造
)(2.2g,11.3ミリモル)の溶液にt−BuLi(ペンタン中の1.7M溶
液15.4ml,26ミリモル)を滴加する。15分後、溶液を3時間かけて−1
0℃まで加温する。混合物を−78℃まで冷却し、THF 20ml中のヨウ素(
5.7g,22.4ミリモル)の溶液をシリンジを介して添加する。得られた混合
物を−78℃で1時間攪拌し、次に加温して室温に戻し、飽和NH4Cl溶液で
クエンチングする。水層をEtOAc(×2)で抽出する。合わせた有機層を1
N HCl、水、希Na223、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄す
る。有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を5%EtO
Ac/CH2Cl2〜20%EtOAc/CH2Cl2の勾配溶離によるカラムクロ
マトグラフィーで精製し、茶色固体として標題化合物(1.3g,4.06ミリモ
ル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 9.17(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.70(d, 1H), 6.69(
bs, 1H), 1.58(s, 9H)。EI MS, [M]+=320。
【0316】 D.2−[3−(S)−(6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニ
ルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イルメチル−ピロロ[2,3−c]ピ
リジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル DMF 8ml中の(4−ヨード−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブ
チルエステル(0.85g,2.65ミリモル)、6−クロロ−ベンゾ[b]チオ
フェン−2−スルホン酸(2−オキソ−1−プロパ−2−イニル−ピロリジン−
3−(S)−イル)−アミド(0.98g,2.65ミリモル)、Pd(PPh3)2 Cl2(95mg)、ヨウ化銅(18mg)およびトリエチルアミン(1.45ml)の
混合物を100℃で1.5時間加熱する。反応混合物を50℃まで冷却し、DB
Uを添加する。得られた混合物を50℃で1.5時間加熱する。冷却後、粗製の
混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl溶液、水、飽和NaClで洗浄す
る。有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を1%MeO
H/CH2Cl2〜4%MeOH/CH2Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、褐色固体として標題化合物(0.73g,1.3ミリモル)を
得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 9.28(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.88(m, 2H), 7.68(
d, 1H), 7.46(m, 3H), 6.31(s, 1H), 4.93(AB, 2H), 4.00(m, 1H), 3.49(m, 2H)
, 2.76(m, 1H), 2.26(m, 1H), 1.60(s, 9H)。IS MS, [M]+=561, 563, Clパター
ン。
【0317】 E.トリフルオロ酢酸6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[
2−オキソ−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−
ピロリジン−3−(S)−イル]−アミド 実施例27、Part Cに記載の通り2−[3−(S)−(6−クロロ−ベンゾ
[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル
メチル−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルか
ら標題化合物を製造する。粗生成物を10%CH3CN/H2O(0.1%TFA
)〜80%CH3CN/H2O(0.1%TFA)の勾配溶離によるRP−HPL
Cにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を
得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 13.07(bs, 1H), 9.07(s, 1H), 8.74(d, 1H), 8
.29(s, 1H), 8.27(d, 1H), 8.03(m, 3H), 7.52(dd, 1H), 6.79(s, 1H), 4.71(AB
, 2H), 4.27(m, 1H), 3.29(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.77(m, 1H)。FAB MS, [M+H
]+=461, 463, Clパターン。 0.7モルのH2Oと一緒にした元素分析計算値:C=44.94%, H=3.33%, N=
9.53%;実測値:C=44.92%, H=2.91%, N=8.91%。
【0318】 実施例48 ジトリフルオロ酢酸チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[2−オキ
ソ−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジ
ン−3−(S)−イル]−アミド A.チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホニルクロリド チアナフタレンの代わりにチエノ[3,2−b]ピリジン(J. Heterocyclic C
hem. 1984, 21, 785に記載の操作法に従って製造)を使用し、実施例8、Part
Aに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物をさらに精製することなく次工
程に使用する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.93(dd, 1H), 8.39(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.59
(m, 1H)。EI MS, [M]+=233, 235, Clパターン。
【0319】 B.チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸(2−オキソ−1−プロパ
−2−イニル−ピロリジン−3−(S)−イル)−アミド 出発物質としてチエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホニルクロリドと塩
酸3−(S)−アミノ−1−プロパ−2−イニル−ピロリジン−2−オンを使用
し、実施例1、Part Kに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を白色固
体として単離し、さらに精製することなく次工程に使用する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.81(d, 1H), 8.22(d, 1H), 8.13(s, 1H), 7.41(
m, 1H), 6.05(bs, 1H), 4.10(AB, 2H), 3.98(m, 1H), 3.48(m, 2H), 2.70(m, 1H
), 2.27(t, 1H), 2.17(m, 1H)。
【0320】 C.ジトリフルオロ酢酸チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[2−
オキソ−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロ
リジン−3−(S)−イル]−アミド 実施例47、Part Dに記載の通りチエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホ
ン酸(2−オキソ−1−プロパ−2−イニル−ピロリジン−3−(S)−イル)
−アミドから標題化合物を製造する。粗混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH 4 Cl溶液、水および飽和NaClで洗浄する。水層を真空下濃縮し、残存物を
得る。塩の混合物をMeOHとCH2Cl2で処理し、濾過し、CH2Cl2/Me
OHで洗浄し、黄色の濾液を濃縮する。粗生成物を10%CH3CN/H2O(0
.1%TFA)〜50%CH3CN/H2O(0.1%TFA)の勾配溶離によるR
P−HPLCにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、ベージュ色の固体
として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 13.00(bs, 1H), 9.06(s, 1H), 8.88(d, 1H), 8
.77(m, 1H), 8.60(d, 1H), 8.26(d, 1H), 8.12(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.52(m,
1H), 6.80(s, 1H), 4.71(AB, 2H), 4.35(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1
.78(m, 1H)。IS MS, [M+H]+=428。 1.9モルのH2Oと一緒にした元素分析計算値:C=40.05%, H=3.33%, N=
10.15%;実測値:C=40.06%, H=2.82%, N=9.87%。
【0321】 実施例49 トリフルオロ酢酸ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(2−オキソ−1−
チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル−ピロリジン−3−(S)−イ
ル)−アミド A.1−(チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−2−オキソピロ
リジン−3−(S)−イル]カルバミン酸t−ブチルエステル MeOH 20ml中の実施例33、Part Fに記載の通り製造した1−(4−ク
ロロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(S)−イル]カルバミン酸t−ブチルエステル(0.46g,1.2ミ
リモル)の溶液に10重量%Pd/C(0.1g)およびKOH(0.13g,2
.4ミリモル)を添加する。反応混合物上部の雰囲気を水素で置換し、溶液を5
0℃に加熱する。16時間後、溶液をセライトで濾過し、セライトをMeOHで
洗浄する。粗製の物質を30%EtOAc/CH2Cl2〜40%EtOAc/C
2Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体(0.
2g,0.7ミリモル)として生成物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 9.00(s, 1H), 8.44(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.31(
s, 1H), 5.12(bs, 1H), 4.72(AB, 2H), 4.18(m, 1H), 3.32(m, 2H), 2.62(m, 1H
), 1.88(m, 1H), 1.42(s, 9H)。FAB MS, [M+H]+=348。
【0322】 B.トリフルオロ酢酸ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(2−オキソ−
1−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル−ピロリジン−3−(S)
−イル)−アミド CH2Cl2 4ml中の1−(チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)
−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]カルバミン酸t−ブチルエステル
(0.1g,0.35ミリモル)の溶液にEt3N(0.08g,0.78ミリモル
)およびベンゾ[b]チオフェンスルホニルクロリド(0.08g,0.35ミリ
モル)を添加する。6時間後、溶液をCH2Cl2で希釈し、10%Na2CO3
よび飽和NaClで洗浄する。残存物を10%CH3CN/H2O(0.1%TF
A)〜80%CH3CN/H2O(0.1%TFA)の勾配溶離によるRP−HP
LCにより精製する。適切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得
る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.25(bs, 1H), 8.63(d, 1H), 8.50(m, 1H), 8.
39(m, 1H), 7.99(m, 4H), 7.61(s, 1H), 7.46(m, 2H), 4.70(s, 2H), 4.14(m, 1
H), 3.11(m, 2H), 2.08(m, 1H), 1.62(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=444。
【0323】 実施例50 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1H−イミ
ダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−
(S)−イル]アミド A.塩酸[3−(S)−アミノ−2−オキソ−シクロペンチル]−酢酸ベンジル
エステル 0℃のTHF(30ml)中の[2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−
カルバミン酸t−ブチルエステル(0.6g,3ミリモル)の溶液に水素化ナト
リウム(0.13g,3.3ミリモル,60重量%)を添加する。混合物を30分
間攪拌し、次にベンジル2−ブロモ−アセテート(0.76g,3.3ミリモル)
を添加する。得られた溶液を室温まで加温し、1.5時間攪拌する。反応混合物
を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、次に塩化メチレンで希釈する。
有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残
存物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜3%MeOH/CH2Cl2)で精製
し、単離した物質を酢酸エチル中にHClガスで処理し(実施例1、Part Iに
記載の通り)、淡黄色固体として標題化合物(0.55g,1.9ミリモル)を得
る。 1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ 7.32(m, 5H), 5.17(s, 2H), 4.15(d, 2H), 4.08(
m, 1H), 3.54(m, 2H), 2.54(m, 1H), 2.03(m, 1H)。EI MS, [M]+=248。
【0324】 B.3−(S)−(7−メトキシ−ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−2−
オキソピロリジン−1−イル]酢酸 CH3CN(20ml)中に塩酸[3−(S)−アミノ−2−オキソ−シクロペ
ンチル]−酢酸ベンジルエステル(0.34g,1.2ミリモル)を懸濁する。こ
の混合物にトリエチルアミン(0.36g,3.6ミリモル)次いで7−メトキシ
−ナフタレン−2−スルホニルクロリド(0.31g,1.2ミリモル)を添加す
る。混合物を一夜室温で攪拌し、水性の後処理に付し、次に濃縮乾固する。粗製
の物質をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%MeOH/CH2Cl2)で精
製する。その後の1.5時間25psiで5%Pd/Cを用いたMeOH/CH2
2中の水素化分解により白色固体として標題化合物(0.40g,1ミリモル)
が得られた。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.33(s, 1H), 7.80(m, 3H), 7.23(m, 2H), 5.90(
br, 1H), 3.95(m, 6H), 3.38(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.07(m, 1H)。イオンスプ
レー MS, [M+H]+=379。
【0325】 C.N−(3−アミノ−ピリジン−4−イル)−2−[3−(S)−(7−メト
キシ−ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル
]アセトアミド −10℃のTHF(15ml)中の[3−(S)−(7−メトキシ−ナフタレン
−2−スルホニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル]酢酸(0.5g
,1.3ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(0.13g,1.3ミリモル)お
よびイソブチルクロロホルメート(0.18g,1.3ミリモル)を添加する。混
合物を20分間攪拌し、次にDMF(5ml)中の3,4−ジアミノ−ピリジン(
0.16g,1.5ミリモル)の溶液で処理する。得られた混合物を室温に加温し
、3時間攪拌する。反応混合物を真空下濃縮し、次に塩化メチレンで希釈する。
有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残存物をフ
ラッシュクロマトグラフィー(5〜8%MeOH/CH2Cl2)で精製し、固体
として標題化合物(0.27g,0.58ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.88(br, 1H), 8.30(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.85
(d, 1H), 7.70(m, 3H), 7.40(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.12(s, 1H), 5.28(s, 2H)
, 4.07(m, 4H), 3.88(m, 3H), 3.34(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1.90(m, 1H)。イオ
ンスプレー MS, [M+H]+=470。
【0326】 D.トリフルオロ酢酸7−メトキシ−ナフタレン−2−スルホン酸[1−(1H
−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチル−2−オキソピロリジン−
3−(S)−イル]−アミド 酢酸(15ml)中のN−(3−アミノ−ピリジン−4−イル)−2−[3−(
7−メトキシ−ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−2−オキソピロリジン−
1−イル]アセトアミド(0.22g,0.47ミリモル)を110℃で一夜加熱
する。得られた溶液を濃縮乾固する。残存物を30分間水中の10〜100%C
3CN/0.1%TFAの勾配溶離によるHPLCにより精製する。純粋な生成
物を含む画分を凍結乾燥し、白色の固体(0.24g,0.42ミリモル)として
標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 9.30(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.28(s, 1H), 7.95(
d, 1H), 7.70(m, 3H), 7.40(m, 1H), 7.20(m, 2H), 7.14(s, 1H), 4.92(m, 2H),
4.46(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.38(m, 2H), 2.20(m, 1H), 2.03(m, 1H)。イオン
スプレー MS, [M+H]+=452。
【0327】 実施例51 トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−アミノ
−3H−ベンゾイミダゾール−5−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S
)−イル]アミド A.7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(3,4−ジアミノベンジ
ル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミド 窒素雰囲気下MeOH(40ml)およびCHCl3(3ml)中の7−メトキシ
−ナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ−3−ニトロベンジル)−2
−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミド(0.22g,0.5ミリモル
)(実施例25,Part Fに記載の通りに製造)の溶液に10%Pd/C(0.08
g)を添加する。5時間47p.s.iの水素下、パー装置上、室温で不均質な混合
物を水素化する。触媒を濾過し、tlcでチェックした濾液が出発物質のないこ
とを示す。濾液を真空下濃縮し、さらに精製することなく次工程に使用する。 1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ 8.41(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.73(
d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.02(d, 1H), 6.89(s, 1H), 6.79(dd, 1H
), 4.30(s, 2H), 4.13(t, 1H), 3.95(s, 3H), 3.13(m, 2H), 2.14(m, 1H), 1.70
(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M+H]+=441。
【0328】 B.トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−ア
ミノ−3H−ベンゾイミダゾール−5−メチル)−2−オキソピロリジン−3−
(S)−イル]アミド 窒素下MeOH(8ml)中の7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−
(3,4−ジアミノベンジル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]ア
ミド(0.205g,0.47ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(0.063
ml,0.45ミリモル)を添加する。0℃の反応混合物に臭化シアン(3M溶
液0.19ml,0.56ミリモル)を滴加する。0℃で5分間攪拌した後、反応混
合物を室温に戻し、一夜攪拌する。次に透明な溶液を真空下濃縮し、粗製の残存
物を9%MeOH/CH2Cl2〜50%MeOH/CH2Cl2の勾配溶離による
カラムクロマトグラフィーで精製し、56%の収率で生成物を得る。生成物をア
セトニトリル/TFA−水中で凍結乾燥しオフホワイトの固体として標題化合物
を得る。 1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ 8.40(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.75(
d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.15(d, 1H), 7.11(d, 1H), 6.92(dd, 1H
), 4.41(AB, 2H), 4.15(t, 1H), 3.91(s, 3H), 3.10(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1.6
4(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M+H]+=466。
【0329】 実施例52 塩酸3−(S)−アミノ−1−(1−アミノイソキノリン−7−イルメチル)−
ピロリジン−2−オン A.7−メチル−1−フェノキシイソキノリン 出発物質として1−クロロ−7−メチルイソキノリンを使用し、実施例1、Pa
rt Lに記載の通り標題化合物を製造する。粗製の物質を20%EtOAc/ヘ
キサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油状物として
標題生成物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.22(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.68-7.60(m, 1H),
7.60-7.52(m, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 7.30-7.20(m, 4H), 2.57(s, 3H)。
【0330】 B.7−ブロモメチル−1−フェノキシイソキノリン 出発物質として7−メチル−1−フェノキシイソキノリンを使用し、実施例1
、Part Fに記載の通り標題化合物を製造する。粗製の生成物を10%EtOA
c/ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、透明油状物と
して標題生成物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.40(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.80-7.65(m, 2H),
7.50-7.40(m, 2H), 7.30-7.20(m, 4H), 4.65(s, 2H)。
【0331】 C.[1−(1−フェノキシイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロ
リジン−3−(S)−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル 出発物質として7−ブロモメチル−1−フェノキシイソキノリンおよび[2−
オキソピロリジン−3−(S)−イル]カルバミン酸ベンジルエステルを使用し
、実施例1、Part Hに記載の通り標題化合物を製造する。粗製の生成物を70
%EtOAc/ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、透
明油状物として標題生成物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.25(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.60(
d, 1H), 7.48-7.40(m, 2H), 7.38-7.20(m, 9H), 5.40(bs, 1H), 5.15(s, 2H), 4
.75(AB, 2H), 4.30(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.67(m, 1H), 1.90(m, 1H)。
【0332】 D.[1−(1−アミノイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(S)−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル 出発物質として[1−(1−フェノキシイソキノリン−7−イルメチル)−2
−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−カルバミン酸ベンジルエステルを使
用し、実施例1、Part Mに記載の通り標題化合物を製造する。反応混合物を塩
化メチレンで希釈し、3N NaOHおよび塩水で洗浄する。有機層をMgSO4 上に乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。粗製の生成物を10%MeOH/CH2
Cl2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、泡状の黄色固体とし
て標題生成物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.95-7.87(m, 2H), 7.70(d, 1H), 7.45(d, 1H),
7.40-7.30(m, 5H), 7.00(d, 1H), 5.75-5.55(m, 3H), 5.20-5.15(m, 4H), 4.3-4
.1(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.55(m, 1H), 2.27(m, 1H)。
【0333】 E.塩酸3−(S)−アミノ−1−(1−アミノイソキノリン−7−イルメチル
)−ピロリジン−2−オン エタノール中の[1−(1−アミノイソキノリン−7−イルメチル)−2−オ
キソピロリジン−3−(S)−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル(0.3
3g,0.84ミリモル)の溶液に10%Pd/C(0.089g)を添加する。
3時間45p.s.iの水素下、パー装置上、室温で不均質な混合物を水素化する。
反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を真空
下濃縮し、泡状の固体として生成物(0.2g,0.78ミリモル)を得る。生成
物をジエチルエーテルに溶解し、0℃に冷却する。溶液に塩化水素ガスをバブリ
ングし、塩酸塩として生成物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)d 8.95-8.50(b, 2H), 8.05(s, 1H), 7.75-7.70(m,
2H), 7.53(d, 1H), 7.30-7.10(b, 2H), 6.93(d, 1H), 4.57(AB, 2H), 3.40(m,
1H), 3.15(m, 1H), 2.37(m, 1H), 2.02(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=257。
【0334】 F.トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−ア
ミノイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−
イル]−アミド 出発物質として塩酸3−(S)−アミノ−1−(1−アミノイソキノリン−7
−イルメチル)−ピロリジン−2−オンおよび7−メトキシナフタレン−2−ス
ルホニルクロリドを使用し、実施例1、Part Kに記載の通り別の経路で標題化
合物を製造する。
【0335】 実施例53 6−クロロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−スルホニルクロリド A.2−ブロモ−6−クロロチエノ[2,3−b]ピリジン J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1981, 1531に記載の通りの操作方法に従い
2−ブロモ−5−アセチルチオフェンから標題化合物を製造する。粗生成物を2
%EtOAc/ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白
色固体を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.89(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.27(d, 1H)。
【0336】 B.6−クロロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−スルホニルクロリド チアナフタレンの代わりに2−ブロモ−6−クロロチエノ[2,3−b]ピリ
ジンを使用し、実施例1、Part Dに記載の通り標題化合物を製造する。白色固
体として粗生成物を得て、次工程に使用するのに十分の純度を有している。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.22(d, 1H), 8.09(s, 1H), 7.52(d, 1H)。EI MS
, [M]+=267, 269, Clパターン。
【0337】 実施例54 6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド 3−クロロチオフェノールの代わりに3−フルオロチオフェノールを用いて実
施例9、Parts A−Cに記載の通り標題化合物を製造する。
【0338】 実施例55 6−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホニルクロリド チアナフタレンの代わりに6−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン(J. Hete
rocyclic Chem. 1984, 21, 785に記載の操作法に従って製造)を用いて実施例4
8、Part Aに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を更に精製すること
なく次工程に用いる。
【0339】 上記した操作法にしたがって製造される他の化合物は以下の式に包含される化
合物である。
【0340】
【化103】 式中
【化104】 は下記式:
【化105】 よりなる式の群から選択され、 ここでR1、X5、WおよびAは前述の通り定義され、そして、R2は下記式:
【0341】
【化106】
【0342】
【化107】
【0343】
【化108】
【0344】
【化109】
【0345】
【化110】 よりなる式の群から選択される。
【0346】 実施例56 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1−アミノ−イソキノ
リン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]−アミ
ド A.チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1−クロロ−イソ
キノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]−
アミド CH3CN(2.5ml)に懸濁した塩酸3−(S)−アミノ−1−(1−クロロ
−イソキノリン7−イルメチル)−ピロリジン−2−オン(0.15g,0.48
ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(0.23ml,1.6ミリモル)次いでチ
エノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホニルクロリド(0.14g,0.55ミ
リモル)を添加する。混合物を一夜攪拌し、次に濃縮する。残存物をCH2Cl2 で稀釈し、飽和NaHCO3および塩水で洗浄する。有機層をMgSO4上に乾燥
し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物を5%MeOH/CH2Cl2を溶離剤とす
るカラムクロマトグラフィーで精製し明黄色の固体として標題化合物(0.07
6g,0.16ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.85(d, 1H), 8.32(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.15(
s, 2H), 7.85(d, 1H), 7.58-7.65(m, 2H), 7.45(dd, 1H), 5.60(bs, 1H), 4.68(
AB, 2H), 4.00(m, 1H), 3.31(m, 2H), 2.72(m, 1H), 2.20(m, 1H)。EI MS, [M]+ =472。
【0347】 B.チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1−アミノ−イソ
キノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]−
アミド チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1−クロロ−イソキ
ノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミ
ド(1.36g,2.88ミリモル)およびフェノール(2.22g,23.6ミリ
モル)を5分間70℃で攪拌しながら共に溶融する。酢酸アンモニウム(2.7
1g,28.8ミリモル)を添加し、反応混合物を90℃に加熱し、一夜攪拌す
る。更に酢酸アンモニウム(0.50g,5.31ミリモル)を添加し、反応混合
物を更に20時間加熱する。反応混合物を冷却し、残存物を10%CH3CN/
2O(0.1%TFA)〜100%CH3CNの勾配溶離によるRP−HPLC
により精製する。適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を
得る。 分析用Chiralpak AS RP-HPLCにより測定したエナンチオマー純度は90.5%eeで
あった。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 12.90(bs, 1H), 9.00(bs, 1H), 8.88(d, 1H),
8.79(dd, 1H), 8.60(dd, 1H), 8.30(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.79(
dd, 1H), 7.65(d, 1H), 7.53(dd, 1H), 7.23(d, 1H), 4.50(AB, 2H), 4.38(m, 1
H), 3.21(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.81(m, 1H)。イオンスプレー, [M+H]+=454
【0348】 実施例57 チエノ[2,3−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1−アミノ−イソキノ
リン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]−アミ
ド A.チエノ[2,3−b]ピリジン−2−スルホニルクロリド n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液6.0ml,9.6ミリモル)を−
78℃のTHF(30ml)中のチエノ[2,3−b]ピリジン(1.18g,8.
7ミリモル)(J. Org. Chem. 1969, 34(2), 347)の溶液に添加する。40分後、
溶液をカニューレを用いてEt2O(30ml)中のSO2(約6ml)の予備冷却(
−78℃)溶液に添加する。添加後、溶液を30分間攪拌し、次に周囲温度に戻
す。2時間後、溶液を濃縮して茶色の固体とする。残存物をヘキサン(30ml)
中に懸濁し、SO2Cl2(0.6ml,7.5ミリモル)を室温で滴加する。1時間
攪拌した後、溶液を濃縮し、次いで塩化メチレンおよび飽和NaHCO3溶液で
希釈する。有機層を分離し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成
物を20%EtOAc/ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精
製し、標題生成物を白色固体として得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.81(dd, 1H), 8.30(dd, 1H), 8.12(s, 1H), 7.5
0(dd, 1H)。EI MS, [M]+=233, 235, Clパターン。
【0349】 B.チエノ[2,3−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1−クロロ−イソ
キノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]−
アミド チエノ[2,3−b]ピリジン−2−スルホニルクロリドおよび塩酸3−(S
)−アミノ−1−(1−クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−ピロリジン
−2−オンを出発物質として実施例56、Part Aに記載の通り標題化合物を製
造する。粗生成物を5%MeOH/CH2Cl2を溶離剤とするカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.72(dd, 1H), 8.31(d, 1H), 8.22(dd, 1H), 8.1
3(d, 1H), 7.92(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.43(dd, 1
H), 5.89(d, 1H), 4.70(AB, 2H), 4.05(m, 1H), 3.31(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.
13(m, 1H)。イオンスプレー, [M+H]+=473, 475, Clパターン。
【0350】 C.チエノ[2,3−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1−アミノ−イソ
キノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]−
アミド チエノ[2,3−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1−クロロ−イソキ
ノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]−ア
ミドを出発物質として実施例56、Part Bに記載の通り標題化合物を製造する
。粗生成物を10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜100%CH3CNの
勾配溶離によるRP−HPLCにより精製する。適切な画分を凍結乾燥し、白色
固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 12.90(bs, 1H), 9.00(bs, 1H), 8.80(d, 1H),
8.72(dd, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.27(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.79(
d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 4.50(AB, 2H), 4.35(m, 1H
), 3.25(m, 2H), 2.21(m, 1H), 1.80(m, 1H)。イオンスプレー, [M+H]+=454。
【0351】 実施例58 4−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−スルホン酸[1−(1−アミノ−イ
ソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]
−アミド A.4−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−スルホニルクロリド チエノ[2,3−b]ピリジンの代わりに2−ブロモ−4−ピリジン−3−イ
ル−チオフェン(J. Het. Chem. 1995, 32, 435)を用い、−78℃ではなく−
100℃で反応を行なうことにより実施例57、Part Aに記載の通り標題化合
物を製造する。粗生成物を10%EtOAc/ヘキサン〜20%EtOAc/ヘ
キサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体を得
る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.87(dd, 1H), 8.65(dd, 1H), 8.3(d, 1H), 7.98
(d, 1H), 7.90(m, 1H), 7.42(m, 1H)。EI MS, [M]+=259, 261, Clパターン。
【0352】 B.4−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−スルホン酸[1−(1−クロロ
−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イ
ル]−アミド 4−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−スルホニルクロリドおよび塩酸3
−(S)−アミノ−1−(1−クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−ピロ
リジン−2−オンを出発物質として実施例56、Part Aに記載の通り標題化合
物を製造する。粗生成物を2%MeOH/CH2Cl2〜4%MeOH/CH2
2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として
標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.88(d, 1H), 8.60(dd, 1H), 8.31(d, 1H), 8.14
(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.88(m, 1H), 7.82(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.55-7.60(m
, 2H), 7.38(m, 1H), 5.45(d, 1H), 4.63(AB, 2H), 3.95(m, 1H), 3.29(m, 2H),
2.68(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.6(s, 9H)。イオンスプレー, [M+H]+=499, 501
【0353】 C.4−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−スルホン酸[1−(1−アミノ
−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イ
ル]−アミド 出発物質として4−ピリジン−3−イル−チオフェン−スルホン酸[1−(1
−クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(
S)−イル]−アミドを用いて実施例56、Part Bに記載の通り標題化合物を
製造する。粗生成物を10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜100%C
3CNの勾配溶離によるRP−HPLCにより精製する。適切な画分を凍結乾
燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 12.98(bs, 1H), 9.00(bs, 2H), 8.48-8.57(m,
2H), 8.39(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.15-8.21(m, 2H), 7.92(d, 1H), 7.78(d, 1H
), 7.61(d, 1H), 7.48(m, 1H), 7.21(d, 1H), 4.56(AB, 2H), 4.39(m, 1H), 3.2
0(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.73(m, 1H)。イオンスプレー, [M+H]+=480。
【0354】 実施例59 5′クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸[2−オキソ−1−
(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−3(
S)−イル]−アミド A.4−アミノ−3−ヨード−ピリジン 水(77ml)中のヨウ化カリウム(19.48g,117.4ミリモル)および
ヨウ素(18.37g,72.3ミリモル)の溶液を水(35ml)中の4−アミノ
ピリジン(9.21g,97.8ミリモル)および炭酸ナトリウム(6.12g,
57.7ミリモル)の還流溶液に添加漏斗を用いて滴加する。添加終了後混合物
を2時間還流下に攪拌し、次に室温で冷却し、酢酸エチルで抽出する。合わせた
有機層をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液(×3)および塩水で洗浄し、MgSO 4 上に乾燥し、濾過し、濃縮し、標題化合物(8.37g,38.0ミリモル)お
よび痕跡量のジヨード化合物を黄色/オレンジ色の固体として得る。この物質を
更に精製することなく次工程に使用する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.70(s, 1H), 8.10(d, 1H), 6.55(d, 1H), 4.60(
bs, 2H)。
【0355】 B.(3−ヨード−ピリジン−4−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル ジ−t−ブチルジカーボネート(20.7g,94.8ミリモル)をTHF(8
6ml)中の4−アミノ−3−ヨード−ピリジン(19.0g、86.4ミリモル)
の溶液に添加する。得られた溶液を室温で2時間攪拌し、濃縮乾固する。残存物
を酢酸エチルで稀釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄する。有機
層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固させる。残存物を1%EtOAc
/CH2Cl2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物お
よび少量のBOC−保護ジヨード化合物を得る。エーテル/ヘキサンで混合物を
磨砕し、望ましくない化合物を除去することにより溶液として標題生成物を得る
。固体を濾過し、濾液を濃縮し、標題生成物(18.95g,59.2ミリモル)
を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.75(s, 1H), 8.35(d, 1H), 8.1(d, 1H), 7.0(bs
, 1H), 1.55(s, 9H)。
【0356】 C.(2−オキソ−1−プロパ−2−イニル−ピロリジン−3−(S)−イル)
−カルバミン酸ベンジルエステル 水素化ナトリウム(1.11g,27.7ミリモル,鉱物油中60%分散液)を
0℃のTHF/DMF(88ml,3/1 v/v)中の[2−オキソピロリジン
−3−(S)−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(6.20g,26.4ミ
リモル)の溶液に添加する。混合物を5分間攪拌し、プロパルギルブロミド(4
.4ml,49.4ミリモル)を滴加する。得られた溶液を1時間攪拌し、次に室温
に戻し、2時間攪拌する。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチン
グし、次に酢酸エチルで稀釈し、水(×4)および塩水で洗浄する。有機層をM
gSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。残存物を5%MeOH/CH2Cl 2 を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成物(
7.20g,26.4ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.35(m, 5H), 5.30(bs, 1H), 5.12(s, 2H), 4.21
(m, 1H), 4.13(s, 2H), 3.43(m, 2H), 2.73(m, H), 2.25(s, 1H), 1.95(m, 1H)
【0357】 D.2−[3−(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−オキソ−ピロリ
ジン−1−イルメチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸t−
ブチルエステル Pd(PPh3)2Cl2(0.49g,0.70ミリモル)、CuI(0.08g,
0.42ミリモル)次いでトリエチルアミン(7.8ml,56.0ミリモル)を室
温のDMF(50ml)中の(2−オキソ−1−プロパ−2−イニル−ピロリジン
−3−(S)−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(3.81g,13.9ミ
リモル)および(3−ヨード−ピリジン−4−イル)−カルバミン酸t−ブチル
エステル(4.48g,14.0ミリモル)の溶液に添加する。混合物を100℃
に加熱し、1.5時間攪拌する。次に反応混合物を50℃に冷却し、DBU(4.
2ml,28.1ミリモル)を添加する。30分後、溶液を室温に冷却し、酢酸エ
チルで稀釈し、飽和塩化アンモニウム、水および塩水で洗浄する。有機層をMg
SO4上に乾燥し、濾過し、真空下濃縮乾固する。残存する固体を2%MeOH
/CH2Cl2〜5%MeOH/CH2Cl2の勾配溶離によるカラムクロマトグラ
フィーで精製し、白色固体として生成物(4.79g,10.3ミリモル)を得る
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.88(s, 1H), 8.48(d, 1H), 7.90(d, 1H), 6.51(
s, 1H), 7.39(m, 5H), 5.45(d, 1H), 5.19(s, 2H), 4.90(AB, 2H), 4.30(m, 1H)
, 3.49(m, 2H), 2.75(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.78(s, 9H)。イオンスプレー MS,
[M+H]+=465。
【0358】 E.2−[3−(S)−アミノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−
ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル HCO2H/MeOH(30ml,4.4%溶液)中の2−[3−(S)−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロ
ロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.8g,6.
0ミリモル)を水(1ml)中のパラジウム黒(2.0g,18.8ミリモル)の溶
液にカニューレを用いて急速に添加する。約40分の後、触媒をセライトで濾過
し重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性とする。濾液を真空下に濃縮してメタノー
ルを除去し、次に得られた溶液を塩化メチレンで抽出する。有機層を塩水で洗浄
し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。得られた白色固体を更に精
製することなく次工程に使用する。標題化合物を以下の通り精製し、集中的なス
ルホンアミドのライブラリを製造した。粗製の固体を10%CH3CN/H2O(
0.1%TFA)〜100%CH3CNの勾配溶離によるRP−HPLCにより精
製した。適切な画分を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和溶液で中和し、次に濃縮し
てCH3CNを除去する。水層を塩化メチレン(×4)で抽出し、有機層を塩水
で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体として標題化合物
を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.80(s, 1H), 8.43(d, 1H), 7.90(d, 1H), 6.41(
s, 1H), 4.88(AB, 2H), 3.65(m, 1H), 3.45(m, 2H), 2.55(m, 1H), 1.90(m, 1H)
, 1.75(s, 9H)。イオンスプレー MS, [M+H]+=331。
【0359】 F.5−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル Bull. Chem. Soc. Japan, 1979, 1126に記載の操作法に従って2−クロロ−チ
オフェンから標題化合物を製造する。粗生成物を5%EtOAc/ヘキサン〜1
0%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し
、白色固体を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.24(m, 1H), 7.11(d, 1H), 7.03(dd, 1H), 6.94
(d, 1H), 6.83(d, 1H)。EI MS, [M]+=200, 202, Clパターン。
【0360】 G.5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホニルクロリド チエノ[2,3−b]ピリジンの代わりに5−クロロ−[2,2′]ビチオフェ
ニルを用いて実施例57、Part Aに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成
物を5%EtOAc/ヘキサン〜10%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離による
カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.76(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.92(
d, 1H)。EI MS, [M]+=298, 300, Clパターン。
【0361】 H.2−[3−(S)−(5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−ス
ルホニルアミノ)−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル]ピロロ[3,2
−c]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホニルクロリドおよび
2−[3−(S)−アミノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロ
ロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを出発物質とし
て実施例56、Part Aに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を5%M
eOH/CH2Cl2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、白
色固体として標題化合物を得るか、または、水性の後処理後に更に精製すること
なく次工程に使用する。 イオンスプレー MS, [M+H]+=593, 595, Clパターン。
【0362】 I.5′クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸[2−オキソ−
1−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−
3(S)−イル]−アミド トリフルオロ酢酸(1.0ml,13.0ミリモル)を0℃のCH2Cl2(2ml)
中の2−[3−(S)−(5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−ス
ルホニルアミノ)−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル]ピロロ[3,2
−c]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.13g,0.22ミリ
モル)のスラリーに滴加する。30分後アイスバスを外し、溶液を4時間室温で
攪拌する。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物を10%CH3CN/H2O(0.
1%TFA)〜100%CH3CNの勾配溶離によるRP−HPLCにより精製
する。適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 14.60(bs, 1H), 12.78(s, 1H), 9.18(s, 1H),
8.55(d, 1H), 8.40(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.36(d,
1H), 7.21(d, 1H), 6.91(s, 1H), 4.70(AB, 2H), 4.21(m, 1H), 3.30(m, 2H),
2.25(m, 1H), 1.75(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M+H]+=493, 495, Clパター
ン。
【0363】 実施例60 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[2−オキソ−
1−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−
3(S)−イル]−アミド A.2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸エチルエス
テル n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液1.6ml、4.0ミリモル)をT
HF(15ml)中の−78℃のTetrahedron, 1987, 43(21), 5125に記載の通り
製造したエチルジエチルホスホリルメタンスルホネート(1.0g,3.8ミリモ
ル)の溶液に滴加する。混合物を20分間攪拌し、次に5−クロロ−2−チオフ
ェンカルボキシアルデヒド(0.45ml,4.2ミリモル)をゆっくり添加する。
黄色の混合物を1時間−78℃で攪拌し、次に一夜室温に戻す。溶媒の大部分を
蒸発させ、残存物を水(2ml)で処理し、CH2Cl2で抽出する。有機層を塩水
で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をCH2Cl2
溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体として標題化合物
を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.55(d, 1H), 7.11(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.41(
d, 1H), 4.20(q, 2H), 1.39(t, 3H)。イオンスプレー MS, [M+H]+=253。
【0364】 B.スルホン酸2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンテトラ−n
−ブチルアンモニウム アセトン(16ml)中の2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテン
スルホン酸エチルエステル(0.92g,3.2ミリモル)をヨウ化テトラブチル
アンモニウム(1.3g,3.5ミリモル)で処理し、19時間還流下に加熱する
。混合物を濃縮乾固し、次にCH2Cl2で稀釈し、水および塩水で洗浄する。有
機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた油状物/固体を更に精
製することなく次工程に用いる。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.28(d, 1H), 6.81(d, 1H), 6.77(d, 1H), 6.73(
d, 1H), 3.29(t, 8H), 1.65(m, 8H), 1.45(m, 8H), 1.00(t, 12H)。
【0365】 C.2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−エテンスルホニルクロリド スルフリルクロリド(0.61ml,7.6ミリモル)を0℃のCH2Cl2(8.
6ml)中のトリフェニルホスフィン(1.8g,6.9ミリモル)の溶液に添加す
る。アイスバスを外し、CH2Cl2(17ml)中のスルホン酸2−(5−クロロ
−チオフェン−2−イル)−エテンテトラ−n−ブチルアンモニウム(1.6g
,3.4ミリモル)をカニューレで反応混合物に添加する。得られた黄色の溶液
を1.5時間攪拌し、次に溶液の白濁が無くなり2層が形成するまでヘキサン/
エーテル(1:1,v/v,200ml)を添加する。溶液を傾瀉し、下層の油層
を廃棄する。溶液を濃縮乾固し、CH2Cl2を溶離剤とするカラムクロマトグラ
フィーにより生成物を精製し、淡黄色の固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.71(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.91(
d, 1H)。EI MS, [M]+=242, 244, 246, Clパターン。
【0366】 D.2−{3−(S)−[2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテン
スルホニルアミノ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−ピロロ[3
,2−c]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホニルクロリドおよ
び2−{3−(S)−アミノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−ピ
ロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを出発物質と
して用いて実施例56、Part Aに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物
を5%MeOH/CH2Cl2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し
、白色固体として標題化合物を得るか、または、水性の後処理の後に更に精製す
ることなく次工程に使用する。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.75(s, 1H), 8.46(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.48(
d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.85(d, 1H), 6.67(d, 1H), 6.40(s, 1H), 4.90(AB, 2H)
, 4.15(m, 1H), 3.49(m, 2H), 2.71(m, 1H), 2.21(m, 1H), 1.7(s, 9H)。イオン
スプレー MS, [M+H]+=537, 539, Clパターン。
【0367】 E.2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[2−オキ
ソ−1−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジ
ン−3(S)−イル]−アミド 2−{3−(S)−[2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンス
ルホニルアミノ]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−ピロロ[3,
2−c]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを出発物質として用い実
施例59、Part Iに記載の通り標題化合物を製造する。粗生成物を10%CH3 CN/H2O(0.1%TFA)〜100%CH3CNの勾配溶離によるRP−H
PLCにより精製する。適切な画分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を
得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.19(s, 1H), 8.48(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.8
8(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.90(s, 1H
), 4.71(AB, 2H), 4.12(m, 1H), 3.21(m, 2H), 2.42(m, 1H), 1.85(m, 1H)。EI
MS, [M]+=436, 438, Clパターン。
【0368】 実施例61 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸[1−(1−アミ
ノ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−
イル]−アミド A.5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸[1−(1−
クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S
)−イル]−アミド 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホニルクロリドおよび
塩酸3−(S)−アミノ−1−(1−クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)
−ピロリジン−2−オンを出発物質として用いて実施例56、Part Aに記載の
通り標題化合物を製造する。粗生成物を5%MeOH/CH2Cl2を溶離剤とす
るカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.30(d, 1H), 8.15(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.52-
7.60(m, 3H), 7.01-7.09(m, 2H), 6.88(d, 1H), 5.41(s, 1H), 4.68(AB, 2H), 3
.90(m, 1H), 3.29(m, 2H), 2.61(m, 1H), 2.11(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M
+H]+=538, 540, Clパターン。
【0369】 B.5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸[1−(1−
アミノ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S
)−イル]−アミド 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸[1−(1−ク
ロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)
−イル]−アミドを出発物質として使用し実施例56、Part Bに記載の通り標
題化合物を製造する。粗生成物を10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜
100%CH3CNの勾配溶離によるRP−HPLCにより精製する。適切な画
分を凍結乾燥し、白色固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.03(bs, 2H), 8.58(d, 1H), 8.31(s, 1H), 7.
95(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.30-7.41(m, 2H), 7.29
-7.25(m, 2H), 4.60(AB, 2H), 4.25(m, 1H), 3.23(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.75(
m, 1H)。イオンスプレー MS, [M+H]+=519, 521, Clパターン。
【0370】 実施例62 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−(1−ア
ミノ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)
−イル]−アミド 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−(1−
クロロ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S
)−イル]−アミドを出発物質として用い実施例56、Part Bに記載の通り標
題化合物を製造する。粗生成物を10%CH3CN/H2O(0.1%TFA)〜
100%CH3CNの勾配溶離によるRP−HPLCにより精製する。適切な画
分を凍結乾燥し、淡桃色の固体として標題化合物を得る。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.00(bs, 2H), 8.32(s, 1H), 7.90-7.98(m, 2H
), 7.80(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.18
(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.73(d, 1H), 4.52(AB, 2H), 4.20(m, 1H), 3.23(m, 2H
), 2.48(m, 1H), 1.88(m, 1H)。イオンスプレー MS, [M+H]+=463, 465, Clパ
ターン。
【0371】 実施例63 トリフルオロ酢酸6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−
(4−アミノ−イソキノリン−6−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3
−(S)−イル]−アミド 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリドを用いて実施
例28、Parts E、F、Gに記載の通り標題化合物を製造する。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.83(bs, 2H), 8.86(m, 2H), 8.25(s, 1H), 8.
11(s, 1H), 8.00(m, 3H), 7.85(m, 2H), 7.55(m, 1H), 4.50(AB, 2H), 4.15(m,
1H), 3.14(m, 2H), 2.17(m, 1H), 1.72(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=488, 490, C
lパターン。
【0372】 実施例64 トリフルオロ酢酸6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−
(4−アミノ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル−メチル)−2−オ
キソピロリジン−3−(S)−イル]−アミド 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリドを用いて実施
例29、Parts F、GおよびHに記載の通り標題化合物を製造する。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.78(m, 2H), 8.28(m, 2H), 8.04(m, 2H), 7.8
2(m, 2H), 7.51(d, 1H), 7.40(s, 1H), 4.58(AB, 2H), 4.13(m, 1H), 3.19(m, 2
H), 2.17(m, 1H), 1.68(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=494, 496, Clパターン。
【0373】 実施例65 トリフルオロ酢酸6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−
(4−アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イル−メチル)−2−オ
キソピロリジン−3−(S)−イル]−アミド 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリドを用いて実施
例30、Parts D、Eに記載の通り標題化合物を製造する。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.52(m, 2H), 8.20(m, 1H), 8.11(s, 1H), 7.9
1(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.42(m, 1H), 7.30(m, 2H), 4.58(AB, 2H), 4.15(m, 1
H), 3.21(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.72(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=494, 496, Cl
パターン。
【0374】 実施例66 トリフルオロ酢酸5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−2−スルホ
ン酸[1−(4−アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イル−メチル
)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−アミド 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホニルクロリドを用い
て実施例30、Parts D、Eに記載の通り標題化合物を製造する。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.30(m, 2H), 8.70(m, 1H), 8.44(m, 1H), 8.2
0(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.21(m, 2H), 7.00(m, 1H), 4.57(AB, 2H), 4.15(m, 1
H), 3.20(m, 2H), 2.19(m, 1H), 1.70(m, 1H)。FAB MS, [M+H]+=526, 528, Cl
パターン。
【0375】 実施例67 2−(3−(S)−アミノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロ
ロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル A.(2−ブロモ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル THF(15ml)中の3−アミノ−2−ブロモピリジン(1.5g,8.7ミリ
モル)およびジ−t−ブチルジカーボネート(2.0g,9.2ミリモル)の溶液
に、0℃のTHF中1.0Mのナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1
8ml,18ミリモル)を添加する。混合物を4時間室温で攪拌し、次に濃縮し、
飽和NH4Clでクエンチングし、EtOAcで稀釈し、水で洗浄する。有機層
をMgSO4上に乾燥し、チャコールで処理し、濾過し、濃縮乾固する。明黄色
の固体として標題化合物を得る(2.1g,7.7ミリモル)。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.44(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.20(m, 1H), 7.02(
bs, 1H), 1.50(s, 9H)。EI MS, [M+H]+=273, 275。
【0376】 B.2−(3−(S)−アミノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−
ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル 実施例59、Parts C、DおよびEに記載の方法の通り、(2−ブロモ−ピリ
ジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(1.6g,5.9ミリモル
)および(2−オキソ−1−プロパ−2−イニル−ピロリジン−3−(S)−イ
ルカルバミン酸ベンジルエステル(1.6g,5.9ミリモル)から標題化合物を
製造する。標題化合物を白色固体として得る(0.29g,0.88ミリモル)。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.45(d, 1H), 8.27(d, 1H), 7.18(dd, 1H), 6.50
(s, 1H), 4.90(AB, 2H), 3.64(m, 1H), 3.45(m, 2H), 2.52(m, 1H), 1.85(m, 1H
), 1.70(s, 9H)。EI MS, [M+H]+=331。
【0377】 実施例68 6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−スルホニルクロリド 4−クロロ−1,2−フェニレンジアミン(4.3g,30ミリモル)、水酸化
カリウム(1.9g,34ミリモル)、2硫化炭素(2.1ml,34ミリモル)、
エタノール(30ml)および水(4.5ml)の混合物を3時間還流下に加熱する
。Noritを添加し、混合物を10分間還流し、次に濾過する。温濾液を水(30m
l,50〜75℃)ついで水性酢酸(7.5ml,33%)で攪拌しながら稀釈する
。茶色の固体が形成し、混合物をアイスバスで冷却する。6−クロロ−1H−ベ
ンズイミダゾール−2−チオール(4.2g,2.3ミリモル)を収集し、水で洗
浄し、真空乾燥する。 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 12.6(d, 2H), 7.1(s, 3H)。EI MS, [M]+=184,
186。 20%AcOH(30ml)中の6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−チ
オール(1.0g,5.4ミリモル)の懸濁液をアイスバス中で冷却し、Cl2
スを混合物に40分間バブリングする。得られた固体を濾取し、H2Oで洗浄し
、風乾し、明茶色の固体として標題化合物を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.75(m, 2H), 7.50(d, 1H)。
【0378】 実施例69 チエノ[2,3−b]ピリジン−2−スルホニルクロリド チエノ[2,3−b]ピリジン(1.18g,8.7ミリモル)を実施例8、Par
t Aに記載の3工程の過程に付す。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(
20%EtOAc/ヘキサン)に付し、標題化合物(0.59g,2.5ミリモル
)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.78(dd, 1H), 8.26(dd, 1H), 8.10(s, 1H), 7.4
7(dd, 1H)。EI MS, [M]+=233, 235。
【0379】 実施例70 6−クロロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−2−スルホニルクロリド 6−クロロ−チエノ[2,3−b]ピリジン(0.73g,4.3ミリモル)を
実施例8、Part Aに記載の3工程の過程に付す。粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)に付し、標題化合物(0.75g
,2.8ミリモル)を得る。 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.19(d, 1H), 8.07(s, 1H), 7.47(d, 1H)。EI MS
, [M]+=267, 269, 271。 実施例71〜74の化合物は本明細書中に記載の方法および試薬と類似のもの
を用いて合成する。
【0380】 実施例71 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1,6−ジアミノ−イソ
キノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]−
アミド EI MS, [M]+=469。
【0381】 実施例72 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−(1−ア
ミノ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)
−イル]−アミド ESI MS, [M+H]+=463, 465(Clパターン)。
【0382】 実施例73 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸[1−(1−アミ
ノ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−
イル]−アミド EI MS, [M+H]+=519, 521(Clパターン)。
【0383】 実施例74 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[2−オキソ−
1−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−
3(S)−イル]−アミド EI MS, [M+H]+=436, 438(Clパターン)。
【0384】 実施例75 トリフルオロ酢酸3−(R)−5クロロチオフェン−2−イル)−エテンスルホ
ン酸[1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン
−3−イル]−アミド part A.7−メチルオキシカルボニル−4−クロロキノリン 80%H2SO4 100ml中の4−クロロ−7−トリフルオロメチルキノリン
(5.0g,21.6ミリモル)を密封した試験管中24時間200℃で加熱する
。溶液を冷却し水に注ぎ込み、pH3〜4となるまで水酸化ナトリウムで中和する
。沈殿した固体を収集し、水で洗浄し、2Nの水酸化ナトリウムに溶解する。水
溶液を酢酸エチルで洗浄し、次にpH3〜4まで酸性化する。沈殿を収集し、水で
洗浄し、一夜オーブン内で真空下に乾燥し、固体として7−カルボキシ−4−ク
ロロキノリン(5.1g,24.6ミリモル)を得る。この物質の一部(2.0g
,9.6ミリモル)を無水のTHF(200ml)およびDMF(2ml)および塩
化メチレン中2Mのオキサリルクロリド(14.5ml,29ミリモル)で処理す
る。得られた懸濁液を2時間室温で攪拌し、メタノール(10ml)で処理する。
30分間攪拌した後、溶液を濃縮し、残存物を塩化メチレンに溶解する。溶液を
飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して固体とし
て標題化合物(2.1g,9.5ミリモル)を得る。 MS m/z:M+=221;1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.6(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.
9(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.45(s, 1H), 3.95(s, 3H)。
【0385】 Part B.7−ヒドロキシメチル−4−クロロキノリン 7−メチルオキシカルボニル−4−クロロキノリン(2.1g,9.5ミリモル
)を無水THF(25ml)および無水エーテル(200ml)に溶解する。溶液を
乾燥氷/アセトンバス中で冷却し、THF中1Mのリチウムアルミニウムハイド
ライド(11.0ml,11ミリモル)で処理する。溶液を20分間加温(約−4
5℃)し、酢酸エチルでクエンチングする。溶液をエーテル(100ml)で稀釈
し、水(36ml)、15%NaOH(36ml)および水(3×36ml)で順次処
理する。混合物を濾過し、蒸発させて、残存物として得られた標題化合物(2.
0g,9.7ミリモル)を真空下に乾燥し、更に精製することなく使用する。 MS m/z:M+=193;1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 0.00, 8.65(d, 1H), 8.15(d,
1H), 8.0(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.45(d, 1H), 4.8(s, 2H)。
【0386】 Part C.7−ブロモメチル−4−クロロキノリン 7−ヒドロキシメチル−4−クロロキノリン(0.2g,0.97ミリモル)を
48%HBrで処理し、1時間120℃に加熱する。得られた溶液を氷で冷却し
、水で稀釈し、pH試験紙で塩基性となるまで酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム
で処理する。層を分離させ、有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮
し、7−ブロモメチル−4−クロロキノリン(0.23g,0.9ミリモル)を得
る。 MS m/z:M+=255;1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.75(d, 1H), 8.25(d, 1H),
8.1(s, 1H), 7.7(d, 1H), 7.5(d, 1H), 4.7(s, 2H)。
【0387】 Part D.塩酸3−アミノ−1−(4−クロロ−キノリン−7−イルメチル)−
2−オキソ−ピロリジノン 3−(R)−(t−ブチルカルバミル)−2−オキソ−ピロリジノン(1.0
g,5.0ミリモル)をTHF(70ml)に溶解し、アイスバス中で冷却し、ヨ
ウ化テトラブチルアンモニウム(0.18g)および60%水素化ナトリウム(
0.24g,6.0ミリモル)で処理する。反応混合物を30分間0℃で攪拌し、
THF(50ml)中の7−ブロモメチル−4−クロロキノリン(1.3g,5.1
ミリモル)の溶液で滴加処理する。得られた溶液を2時間0℃で攪拌し、次に塩
化アンモニウム溶液でクエンチングし、濃縮する。酢酸エチルで稀釈し、水で洗
浄し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。残存物をクロマトグラフ
ィー(3%メタノール/塩化メチレン)に付し、3−(R)−(t−ブチルカル
バミル)−1−(4−クロロ−キノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロ
リジノン(1.3g,3.3ミリモル)を得る。この物質を酢酸エチル中塩化水素
の飽和溶液で処理し、室温で2時間攪拌する。固体を濾過し、エチルエーテルで
洗浄し、風乾し、標題化合物(0.95g,3.0ミリモル)を得る。 MS m/z:M+=;1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ 9.0(d, 1H), 8.5(d, 1H), 8.15(
s, 1H), 8.0(d, 1H), 7.9(d, 1H), 4.9(q, 2H), 4.2(t, 1H), 3.4(m, 2H), 2.65
(m, 1H), 2.1(m, 1H)。
【0388】 Part E.3−(R)−5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン
酸[1−(4−クロロ−キノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン
−3−イル]−アミド 塩酸3−アミノ−1−(4−クロロ−キノリン−7−イルメチル)−2−オキ
ソ−ピロリジノン(40.0mg,0.12ミリモル)をDMF(2ml)、アセトニ
トリル(8ml)、トリエチルアミン(1.2ml、8.4ミリモル)およびアセトニ
トリル(2.0ml)中の5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホニ
ルクロリド(30.0mg,0.12ミリモル)の溶液で0℃で処理する。2時間後
、溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上に乾燥し、濃縮し、標題化合物(28mg,0.5ミリモル)を得る。 MS m/z:481 [M+1]+1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.8(d, 1H), 8.15(d, 1H
), 7.9(d, 2H), 7.85(s, 1H), 7.4-7.5(m, 2H), 6.7(d, 1H), 6.6(d, 1H), 6.5(
d, 1H), 5.8-5.9(m, 1H), 4.75(q, 2H), 4.2(t, 1H), 3.3-3.4(m, 2H), 2.6(m,
1H), 2.0(m, 1H)。
【0389】 Part F.トリフルオロ酢酸3−(R)−5−クロロ−チオフェン−2−イル)
−エテンスルホン酸[1−(4−アミノ−キノリン−7−イルメチル)−2−オ
キソ−ピロリジン−3−イル]−アミド 3−(R)−5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−
(4−クロロ−キノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イ
ル]−アミド(20mg)、酢酸アンモニウム(0.5g)およびフェノール(1.
0g)を1.5時間120℃で密封試験管中加熱する。反応容器の内容物を酢酸
エチルで稀釈し、1N NaOH(4×100ml)、水で洗浄し、濃縮し、HP
LC(0.1%水性TFA中20%アセトニトリル〜100%アセトニトリル)
で精製し、凍結乾燥し、標題化合物2.0mgを得る。 MS m/z:463 [M+H] 1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ 8.3(m, 1H), 7.7(s, 1H),
7.6(d, 1H), 7.5(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.0(s, 1H), 6.9(d, 1H), 6.8(d, 1H),
4.9(q, 2H), 4.25(t, 1H), 3.5(m, 2H), 2.6(m, 1H), 2.05(m, 1H)。 本明細書に記載される方法および試薬と類似のものにより実施例76〜81の
化合物を合成する。
【0390】 実施例76 トリフルオロ酢酸2−(S)−[[1−(4−アミノ−キノリン−7−イルメチ
ル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イル]−(6−クロロ−ベンゾ[b]チオ
フェン−2−スルホニル)−アミノ]−酢酸メチルエステル ESI MS, [M+H]+=559, 561。
【0391】 実施例77 トリフルオロ酢酸2−(S)−6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スル
ホン酸[1−(4−アミノ−キノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリ
ジン−3−イル]−アミド ESI MS, [M+H]+=487, 489。
【0392】 実施例78 トリフルオロ酢酸2−(S)−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテン
スルホン酸[1−(4−アミノ−キノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピ
ロリジン−3−イル]−アミド ESI MS, [M+H]+=463, 465。
【0393】 実施例79 ジトリフルオロ酢酸チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(4
−アミノ−キノリン−6−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)
−イル]−アミド ESI MS, [M+H]+=454。
【0394】 実施例80 N−(3−アミノ−ピリジン−4−イル)−2−[3−(7−メトキシ−ナフタ
レン−2−スルホニルアミノ)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−アセト
アミド MS, [M+H]+=470。
【0395】 実施例81 2−[3−(7−メトキシ−ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−2−オキソ
−ピロリジン−1−イル]−N−ピリジン−4−イル−アセトアミド MS, [M+H]+=455。
【0396】 実施例82 トリフルオロ酢酸6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸{2−オ
キソ−1−[2−(ピリジン−4−イル−アミノ)エチル]−ピロリジン−3−
(S)−イル}−アミド Part A.[1−(2−アミノ−エチル)−2−オキソ−ピロリジン−3(S)
−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステル [2−オキソ−ピロリジン−3(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエス
テル(4.0g,20ミリモル)をTHF(150ml)に溶解し、アイスバス中
で冷却し、60%水素化ナトリウム(0.95g,24ミリモル)で処理する。
反応混合物を30分間攪拌し、次にヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.16
g,0.44ミリモル)およびブロモアセトニトリル(1.7ml,24ミリモル)
で処理する。3時間後反応混合物を水でクエンチングし、濃縮して少量とし、塩
化メチレン(×4)で抽出する。合わせた有機抽出液を濃縮し、残存物をクロマ
トグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2)に付し、[1−シアノメチル−2−
オキソ−ピロリジン−3(S)−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(3
.4g,14ミリモル)を得る。 EI MS m/z:244, [M+1]+1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 5.08(br, 1H), 4.27
(m, 2H), 4.15(m, 1H), 3.47(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.45(s, 9H)
【0397】 この物質(3.0g,12.6ミリモル)をエタノール(80ml)に溶解し、2
4時間50psiの水素ガス下に酸化白金(0.8g)で処理する。触媒を濾去し、
溶液を濃縮して標題化合物(2.9g,12ミリモル)を得る。 EI MS m/z:244, [M+1]+1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 5.13(br, 1H), 4.13
(m, 1H), 3.34(m, 5H), 2.85(t, 1H), 2.60(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.40(s, 9H)
【0398】 Part B.{2−オキソ−1−[2−(2,3,5,6−テトラクロロ−ピリジン−
4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3(S)−イル}−カルバミン酸t
−ブチルエステル [1−(2−アミノ−エチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イル]−カル
バミン酸t−ブチルエステル(2.7g,11ミリモル)を塩化メチレン(10
0ml)に溶解し、4−ニトロ−2,3,5,6−テトラクロロ−ピリジン(3.2g
,12ミリモル)およびN−メチルモルホリン(2.6ml,24ミリモル)で処
理する。反応混合物を5時間攪拌し、濃縮し、残存物をクロマトグラフィー(5
0〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.2g,7.0ミリ
モル)を得る。 EI MS m/z:456, 458, 460, 462 [M]+1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 5.6(br,
1H), 5.07(br, 1H), 4.15(m, 1H), 3.94(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.36(m, 2H),
2.65(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.44(s, 9H)。
【0399】 Part C.3−(S)−アミノ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エ
チル]−ピロリジン−2−オン {2−オキソ−1−[2−(2,3,5,6−テトラクロロ−ピリジン−4−イ
ルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3(S)−イル}−カルバミン酸t−ブチ
ルエステル(0.42g,0.92ミリモル)をメタノール(16ml)に溶解し、
メタノール中0.5Mのナトリウムメトキシド(18ml,8ミリモル)で処理す
る。溶液を10%Pd/Cで処理し、16時間60psiの水素ガス下で攪拌する
。溶媒を除去し、残存物を飽和NH4Cl、次に飽和NaHCO3で処理する。水
溶液を塩化メチレン(×8)で抽出する。塩化メチレン層を乾燥(MgSO4
し、濃縮して白色泡状物(0.19g,5.9ミリモル)を得る。 EI MS m/z:321, [M+1]+1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.20(d, 2H), 6.45(
d, 2H), 5.1(br, 1H), 5.1(br, 1H), 4.9(br, 1H), 4.1(m, 1H), 3.7(m, 1H), 3
.4(m, 5H), 2.57(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.46(s, 9H)。
【0400】 この物質(0.14g,0.44ミリモル)を2時間周囲温度で塩化メチレン中
20%のトリフルオロ酢酸(10ml)で処理する。溶液を濃縮することによりT
FA塩の形態で清浄な生成物が得られる。TFA塩をシリカゲルカラムに適用し
、NH4OH/MeOH/CH2Cl2(1:10:70)で溶離することにより
遊離の塩基(0.072g,0.33ミリモル)が得られる。 APCI MS m/z:221, [M+1]+1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.17(d, 2H), 6.4
0(d, 2H), 4.90(br, 1H), 3.55(m, 3H), 3.34(m, 4H), 2.42(m, 1H), 1.80(m, 1
H)。
【0401】 Part D.トリフルオロ酢酸6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン
酸{2−オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イル−アミノ)−エチル]−ピロ
リジン−3(S)−イル}−アミド 3−(S)−アミノ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−
ピロリジン−2−オン(0.12ミリモル)をMeCN(5ml)に溶解し、4−
メチルモルホリン(0.035ml,0.32ミリモル)で処理する。MeCN(1
ml)中の6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリド(0.0
33g,0.12ミリモル)を滴加する。反応混合物を2時間室温で攪拌し、次
にHPLC精製に付し、白色固体として標題化合物(0.060g,0.11ミリ
モル)を得る。 MS m/z:451, 453 [M+1]+1H NMR(CD3OD, 300MHz)δ 8.15(d, 1H), 8.05
(s, 1H), 8.0(m, 2H), 7.03(d, 1H), 6.96(dd, 1H), 6.82(dd, 1H), 4.05(t, 1H
), 3.60-3.35(m, 6H), 2.37(m, 1H), 1.83(m, 1H)。 本明細書に記載される方法および試薬と類似のものにより実施例83〜88の
化合物を合成する。
【0402】 実施例83 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸{2−オキソ−1
−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル]−
アミド MS, [M+H]+=483, 485。
【0403】 実施例84 トリフルオロ酢酸6−クロロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−2−スルホン酸
{2−オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジ
ン−3−イル]−アミド MS, [M+H]+=452, 454。
【0404】 実施例85 ジトリフルオロ酢酸チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸{2−オキ
ソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イ
ル]−アミド MS, [M+H]+=418。
【0405】 実施例86 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸{2−オキソ−
1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル]
−アミド MS, [M+H]+=427, 429。
【0406】 実施例87 ジトリフルオロ酢酸(S)−5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−
スルホン酸{1−[2−(2−アミノ−3−クロロ−ピリジン−4−イルアミノ
)−エチル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イル]−アミド MS, [M+H]+=532, 534, 536。
【0407】 実施例88 ジトリフルオロ酢酸(S)−6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン
酸{1−[2−(2−アミノ−3−クロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−エチ
ル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イル]−アミド MS, [M+H]+=500, 502, 504。
【0408】 実施例89 ((6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−{2−オキソ−
1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3(−イル
}−アミノ)−酢酸メチルエステル 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸のDMF溶液(2ml)
に{2−オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イル−アミノ)−エチル]−ピロ
リジン−(S)−イル}−アミド(0.030g,0.066ミリモル)およびK 2 CO3(0.027g,0.2ミリモル)を添加する。10分間室温で攪拌した後
、メチルブロモアセテート(0.01ml,0.1ミリモル)を添加し、混合物を3
時間攪拌する。溶媒を除去し、残存物をNH4OH/MeOH/CH2Cl2(1
:5:95)を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製する。白色固体とし
て標題化合物(0.011g,0.021ミリモル)を得る。 MS m/z 523, 525 [M+1]+1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.15(d, 2H), 7.98(
s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.41(d, 1H), 6.35(d, 2H), 4.72(br, 1H)
, 4.55(t, 1H), 4.18(d, 1H), 3.85(d, 1H), 3.70(s, 3H), 2.55(m, 1H), 3.4(m
, 5H), 2.60(m, 1H), 2.35(m, 1H)。 実施例90〜100の化合物は本明細書に記載した方法および試薬と類似のも
のを用いて合成される。
【0409】 実施例90 トリフルオロ酢酸((6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)
−{2−オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリ
ジン−3−イル}−アミノ)−酢酸 MS, [M+H]+=509, 511。
【0410】 実施例91 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アリル−{2−オキソ−
1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル}
−アミド MS, [M+H]+=491, 493。
【0411】 実施例92 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸メチル−{2−オキソ−
1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル}
−アミド MS, [M+H]+=465, 467。
【0412】 実施例93 トリフルオロ酢酸(S)−2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテン
スルホン酸{1−[2−(2−アミノ−3−クロロ−ピリジン−4−イルアミノ
)−エチル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イル]−アミド MS, [M+H]+=476, 478, 480。
【0413】 実施例94 ジトリフルオロ酢酸(S)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸{
1−[2−(2−アミノ−3−クロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]
−2−オキソ−ピロリジン−3−イル]−アミド MS, [M+H]+=467, 469。
【0414】 実施例95 ([2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホニル]−{2−
オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3
−イル}−アミノ)−酢酸メチルエステル MS, [M+H]+=499, 501。
【0415】 実施例96 ([2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホニル]−{2−
オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3
−イル}−アミノ)−酢酸イソプロピルエステル MS, [M+H]+=527, 529。
【0416】 実施例97 トリフルオロ酢酸([2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスル
ホニル]−{2−オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]
−ピロリジン−3−イル}−アミノ)−酢酸 MS, [M+H]+=485, 487。
【0417】 実施例98 トリフルオロ酢酸2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン
酸(2−メトキシ−エチル)−{2−オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イル
アミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル}−アミド MS, [M+H]+=485, 487。
【0418】 実施例99 トリフルオロ酢酸([2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスル
ホニル]−{2−オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]
−ピロリジン−3−イル}−アミノ)−酢酸エチルエステル MS, [M+H]+=513, 515。
【0419】 実施例100 トリフルオロ酢酸3−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−N−{2−オキ
ソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イ
ル}−アクリルアミド MS, [M+H]+=390, 392。
【0420】 実施例101 トリフルオロ酢酸1−[1−(4−アミノキナゾリン−7イルメチル)−2−オ
キソピロリジン−3−(S)−イル]−3−(4−クロロフェニル)尿素 A.(2−オキソピロリジン−3−(S)−イル)カルバミン酸t−ブチルエス
テル N−a−(S)−t−ブトキシカルボニル−α,γ−ジアミノ酪酸(20g,
92ミリモル)をTHF(360ml)に懸濁/溶解し、1−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物(15.5g,100ミリモル)を添加し、次いでトリエチル
アミン(28g,280ミリモル)を添加する。懸濁液を窒素下15分間室温で
攪拌し、その後塩酸1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカル
ボジイミド(22g,115ミリモル)を添加する。反応混合物を22時間60
℃で加熱し、冷却し、固体をシリカの充填物で濾去する。TLCにより濾液に生
成物が検出されなくなるまで、固体とシリカをTHFで洗浄する。合わせた濾液
を濃縮し、残存する黄色の粘稠な固体を1夜高真空下に放置する。残存する物質
を酢酸エチル(100ml)で磨砕し、濾去し、酢酸エチルおよびエチルエーテル
で洗浄し、次に高真空下に乾燥する。生成物を微細な無色の針状物として単離す
る(12.2g,61ミリモル)。 1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ 6.18(m, 1H), 5.11(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.35(
m, 2H), 2.70(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.45(s, 9H)。ESI MS, [M+H]+=201。
【0421】 B.2−ベンジリデンアミノ−4−メチルベンゾニトリル ベンズアルデヒド(8.9g,84ミリモル)をヘプタン(250ml)中の2
−アミノ−4−メチルベンゾニトリル(10.0g,76ミリモル)の懸濁液に
添加し、混合物を一夜窒素下に還流する。熱溶液を予備加温したフラスコに傾瀉
し、不溶の茶色の油状の物質を残し、酢酸エチル(2ml)を添加した後に溶液を
室温に冷却する。得られた固体を濾去し、ヘプタン:酢酸エチル=100:1(
2×25ml)で洗浄し、高真空下に乾燥し、ベージュ色の粉末(12.54g,
57ミリモル)を得る。 1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.46(H, s), 7.95(dd, 2H), 7.50(m, 4H), 7.07(
dd, 1H), 6.97(s, 1H), 2.43(s, 3H)。
【0422】 C.2−アミノ−4−(ブロモメチル)ベンゾニトリル 2,2′−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)(1.31g,8ミリモル)
を四塩化炭素(250ml)中のN−ブロモスクシンイミド(6.87g,38ミ
リモル)および2−ベンジリデンアミノ−4−メチルベンゾニトリル(7g,3
1.8ミリモル)の溶液に添加し、反応混合物を一夜窒素下に還流する。反応混
合物を冷却しセライトの充填物で濾過し、セライトを四塩化炭素(100ml)で
洗浄する。合わせた濾液を1N HCl、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、M
gSO4上に乾燥し、真空下に濃縮する。粗生成物を10〜20%酢酸エチル/
ヘキサンを溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製する。合わ
せた生成物画分を濃縮し、得られた粘着性のある固体を酢酸エチル/ヘキサンで
洗浄し、淡黄色の固体として生成物(3.26g,15ミリモル)を得る。 1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.36(d, 1H), 6.75(m, 2H), 4.45(br s, 2H), 4.
35(s, 2H)。EI MS, [M+H]+=212。
【0423】 D.[1−(3−アミノ−4−シアノベンジル)−2−オキソピロリジン−3−
(S)−イル]カルバミン酸t−ブチルエステル (2−オキソピロリジン−3−(S)−イル)カルバミン酸t−ブチルエステ
ル(1g,5ミリモル)を窒素下THF(100ml)に溶解し、0℃に冷却する
。激しく攪拌している溶液にカリウムt−ブトキシド(0.62g,5.5ミリモ
ル)を一回で入れ、その後、18−クラウン−6(10mg,0.038ミリモル
)を添加し、反応混合物を室温に戻し、1時間攪拌する。溶液を0℃に冷却し,
2−アミノ−4−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(1.16g,5.5ミリモル
)をTHF(10ml)中の溶液として滴加し、その後、反応混合物を室温に戻し
、一夜攪拌する。反応混合物を0.25M HCl(20ml)でクエンチングし、
次にNaHCO3の飽和水溶液で中和し、塩水を添加する。溶液を酢酸エチルで
抽出し、有機相をMgSO4上に乾燥し、濃縮し、0.5〜5%メタノール/ジク
ロロメタンを用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成
物画分を合わせ、濃縮し、半固体の油状の残存物をヘキサン/ジクロロメタン=
100/1(25ml)で磨砕する。生成物を淡黄色の粉末として単離する(1.
24g,3.75ミリモル)。 1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.35(d, 1H), 6.64(d, 1H), 6.58(dd, 1H), 5.15
(br s, 1H), 4.40(m, 4H), 4.19(m, 1H), 3.24(m, 2H), 2.60(m, 1H), 1.90(m,
1H), 1.45(s, 9H)。ESI MS, [M+H]+=331。
【0424】 E.[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン
−3−(S)−イル]カルバミン酸t−ブチルエステル [1−(3−アミノ−4−シアノベンジル)−2−オキソピロリジン−3−(
S)−イル]カルバミン酸t−ブチルエステル(890mg,2.69ミリモル)
および1,3,5−トリアジン(650ミリモル,8ミリモル)をエタノール(4
0ml)中で合わせ、酢酸(480mg,8ミリモル)を添加する。反応混合物を一
夜窒素下に還流し、冷却し、シリカに直接吸着させる。生成物を5〜20%メタ
ノール/ジクロロメタン(水酸化アンモニウムの28%水溶液を0.5%含有)
を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物画分を合
わせて濃縮し、残存物を一夜高真空下に放置する。生成物を淡黄色の粉末として
単離する(0.50g,1.4ミリモル)。 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.90(br s, 2H), 8.35(s, 1H), 8.16(d, 1H),
7.49(d, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.22(br d, 1H), 4.57(d, 1H), 4.44(d, 1H), 4.2
0(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.23(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.39(s, 9H)。ESI MS, [M
+H]+=358。
【0425】 F.塩酸3−(S)−アミノ−1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)
ピロリジン−2−オン [1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−
3−(S)−イル]カルバミン酸t−ブチルエステル(1.70g,5.15ミリ
モル)をメタノール(100ml)に溶解し、飽和(白濁)するまで溶液にHCl
(g)をバブリングしながら0℃で攪拌する。反応混合物を10分間室温に放置
し、次に真空下に濃縮する。残存物を酢酸エチルおよびエーテルで洗浄し、高真
空下に乾燥し、淡黄色の粉末として生成物(1.33g,4ミリモル)を得る。 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.81(s, 1H), 8.73(br s, 2H), 8.57(d, 1H),
7.87(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 6.68(br s, 2H), 4.73(d, 1H), 4.60(d, 1H), 4.1
3(m, 1H), 3.35(m, 2H), 2.43(m, 1H), 2.10(m, 1H)。ESI MS, [M+H]+=258。
【0426】 G.トリフルオロ酢酸1−[1−(4−アミノキナゾリン−7イルメチル)−2
−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−3−(4−クロロフェニル)尿素 ジメチルホルムアミド(3ml)中の塩酸3−(S)−アミノ−1−(4−アミ
ノキナゾリン−7−イルメチル)ピロリジン−2−オン(50mg,0.15ミリ
モル)およびトリエチルアミン(40mg,0.40ミリモル)を30分間室温で
攪拌し、4−クロロフェニルイソシアネート(25mg,0.16ミリモル)をD
MF(2ml)中の溶液として添加する。1時間室温で放置し、次に空気渦流噴射
器上45℃/25psiでジメチルホルムアミドを除去する。残存物を30%アセ
トニトリル/水(2%トリフルオロ酢酸)中に溶解し、15〜45%アセトニト
リル/水(0.1%トリフルオロ酢酸)の勾配溶離による分取逆相HPLCで精
製する。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを真空下に除去し、水溶液を凍結
乾燥してオフホワイトの粉末として得られた生成物をアセトニトリル(2ml)で
洗浄し、白色粉末として純粋な生成物(45mg,0.086ミリモル)を得る。 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.60(br s, 2H), 8.87(s, 1H), 8.80(s, 1H),
8.37(d, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 7.43(d, 2H), 7.25(d, 2H), 6.65(d
, 1H), 4.64(m, 2H), 4.36(m, 1H), 3.28(m, 2H), 2.40(m, 1H), 1.91(m, 1H)。
ESI MS, [M+H]+=411。
【0427】 実施例102 トリフルオロ酢酸N−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−
オキソピロリジン−3−(S)−イル]−2−(5−クロロチオフェン−2−イ
ルオキシ)アセトアミド ジメチルホルムアミド(1ml)中の塩酸3−(S)−アミノ−1−(4−アミ
ノキナゾリン−7−イルメチル)ピロリジン−2−オン(40mg,0.12ミリ
モル)およびジイソプロピルエチルアミン(130mg、1ミリモル)を室温で1
5分間攪拌する。上記した溶液を、添加に先立って予め5分間室温で攪拌してお
いた、ジメチルホルムアミド(1ml)中の2−(5−クロロチオフェン−2−イ
ルオキシ)酢酸(23mg,0.12ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(
20mg,0.16ミリモル)および2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル
)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)
(39mg、0.12ミリモル)の溶液に添加する。反応混合物を週末中室温で攪拌
放置する。ジメチルホルムアミドを空気渦流噴射器上45℃/25psiで除去し
、残存物を20%アセトニトリル/水(2%トリフルオロ酢酸)に溶解し、15
〜45%アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸)の勾配溶離による分
取逆相HPLCにより精製する。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを真空下
に除去し、水溶液を凍結乾燥してオフホワイトの粉末として生成物(34mg,0
.062ミリモル)を得る。 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.62(br s, 2H), 8.80(s, 1H), 8.64(d, 1H),
8.34(d, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.60(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.28(d, 1H), 4.59(m
, 5H), 3.27(m, 2H), 2.32(m, 1H), 1.97(m, 1H)。ESI MS, [M+H]+=432。
【0428】 実施例103 トリフルオロ酢酸1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)
−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−
2−オン 塩酸3−(S)−アミノ−1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)ピ
ロリジン−2−オン(40mg,0.12ミリモル)および粉末炭酸カリウム(8
0mg,0.58ミリモル)をDMF(1ml)に溶解/懸濁し、この溶液にDMF
(1ml)中の溶液として2−ブロモメチル−1−t−ブトキシカルボニル−5−
クロロインドール(41mg,0.12ミリモル)を添加する。反応混合物を10
分間超音波処理し、次に一夜室温で攪拌する。ジメチルホルムアミドを空気渦流
噴射器上45℃/25psiで除去し、残存物をメタノール(2×10ml)中に抽
出する。濾液をメタノール(30ml)で稀釈し、飽和するまで溶液にHCl(g
)をバブリングしながら0℃に冷却する。反応混合物を一夜室温で攪拌する。得
られた赤色の溶液を真空下に濃縮し、アセトニトリル(2ml)中に抽出し、水(
1%トリフルオロ酢酸)で稀釈し、不溶の固体を濾去した後、粗製の物質を20
〜60%アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸)の勾配溶離による分
取逆相HPLCで精製する。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを真空下に除
去し、水溶液を凍結乾燥し、オフホワイトの粉末として生成物(12mg,0.0
22ミリモル)を得る。 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 11.43(s, 1H), 9.61(br s, 3H), 8.78(s, 1H),
8.36(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.46(d, 1H), 7.13(
dd, 1H), 6.64(d, 1H), 4.70(d, 1H), 4.63(d, 1H), 4.51(m, 2H), 4.19(m, 1H)
, 3.34(m, 2H), 2.45(m, 1H), 2.07(m, 1H)。ESI MS, [M+H]+=421。
【0429】 実施例104 トリフルオロ酢酸1−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−
オキソピロリジン−3−(S)−イル]−3−(5−クロロチオフェン−2−イ
ル)尿素およびトリフルオロ酢酸5−クロロチオフェン−2−カルボン酸[1−
(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S
)−イル]アミド 塩酸3−(S)−アミノ−1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)ピ
ロリジン−2−オン(40mg,0.12ミリモル)およびジイソプロピルエチル
アミンをDMF(1ml)に溶解し、5−クロロチオフェン−2−カルボン酸アジ
ド(23mg,0.12ミリモル)に添加する。反応混合物を20分間100℃に
加熱し、室温に冷却し、ジメチルホルムアミドを空気渦流噴射器上45℃/25
psiで除去する。残存物を30%アセトニトリル/水(2%トリフルオロ酢酸)
に溶解し、15〜30%アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸)の勾
配溶離による分取逆相HPLCにより精製する。2つの異なる生成物の画分を別
々に合わせ、アセトニトリルを真空下に除去し、水溶液を凍結乾燥してオフホワ
イトの粉末として生成物である尿素(9mg,0.017ミリモル)およびアミド
(22mg,0.043ミリモル)を得る。 尿素:1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.98(s, 1H), 9.59(br s, 2H), 8.80(s,
1H), 8.38(d, 1H), 7.59(m, 2H), 6.88(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.24(d, 1H), 4
.67(d, 1H), 4.59(d, 1H), 4.39(m, 1H), 3.27(m, 2H), 2.40(m, 1H), 1.94(m,
1H)。ESI MS, [M+H]+=421。 アミド:1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.73(br s, 2H), 9.02(d, 1H), 8.82(
s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.65(m, 3H), 7.21(d, 1H), 4.68(m, 3H), 3.31(m, 2H),
2.37(m, 1H), 2.06(m, 1H)。ESI MS, [M+H]+=421。
【0430】 実施例105 トリフルオロ酢酸{[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オ
キソ−ピロリジン−3−(S)−イル]−[3−(5−クロロチオフェン−2−
イル)アクリロイル]アミノ}酢酸メチルエステル A.3−(S)−アミノ−1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)ピロ
リジン−2−オン 塩酸3−(S)−アミノ−1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)ピ
ロリジン−2−オン(600mg,1.82ミリモル)を12%メタノール/2%
水酸化アンモニウム(28%水溶液)/86%ジクロロメタンを用いてシリカ上
でクロマトグラフィーに付し、生成物画分を合わせ、濃縮し、淡黄色の粉末とし
て遊離の塩基(360mg,1.4ミリモル)を得る。 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.35(s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.74(br s, 2H),
7.47(d, 1H), 7.29(dd, 1H), 4.55(d, 1H), 4.49(d, 1H), 3.95(br d, 2H), 3.5
5(t, 1H), 3.18(m, 2H), 2.27(m, 1H), 1.69(m, 1H)。ESI MS, [M+H]+=258。
【0431】 B.トリフルオロ酢酸{[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2
−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミノ}酢酸t−ブチルエステル ジメチルホルムアミド(5ml)中のt−ブチルブロモアセテート(247mg,
1.267ミリモル)を室温で攪拌しているジメチルホルムアミド中の3−(S
)−アミノ−1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)ピロリジン−2−
オン(326mg,1.267ミリモル)およびピリジン(100mg,1.267ミ
リモル)の溶液に滴加する。90分後ジメチルホルムアミド(2ml)中のピリジ
ン(100mg,1.267ミリモル)更に1当量を添加し、その後、ジメチルホ
ルムアミド(5ml)中のt−ブチルブロモアセテート(247mg,1.267ミ
リモル)を再度1当量滴加する。反応混合物を180分室温で放置し、ジクロロ
メタン(150ml)で稀釈し、ニートなジクロロメタン、次いで20%メタノー
ル/5%水酸化アンモニウム(28%水溶液)/75%ジクロロメタンを用いて
シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーに付す。粗生成物画分を合わせ、濃縮
し、得られた純度の低い黄色の固体を、15%アセトニトリル/水(2%トリフ
ルオロ酢酸)中に溶解し、10〜50%アセトニトリル/水(0.1%トリフル
オロ酢酸)の勾配溶離による分取逆相HPLCで精製する。生成物画分を合わせ
、溶媒を真空下に除去し、残存物を一夜高真空下に放置する。淡桃色の粉末とし
て生成物(300mg,0.808ミリモル)を単離する。 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.76(br s, 3H), 8.82(s, 1H), 8.39(d, 1H),
7.68(d, 1H), 7.61(dd, 1H), 4.64(m, 2H), 4.11(m, 3H), 3.33(m, 2H), 2.40(m
, 1H), 2.04(m, 1H), 1.47(s, 9H)。ESI MS, [M+H]+=372。
【0432】 C.トリフルオロ酢酸{[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2
−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]−[3−(5−クロロチオフェン−
2−イル)アクリロイル]アミノ}酢酸メチルエステル カップリングする物質がトリフルオロ酢酸{[1−(4−アミノキナゾリン−
7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]アミノ}酢酸
t−ブチルエステルおよび3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アクリル酸
であることを除き実施例102に記載のカップリング法を用いる。反応混合物を
濃縮して得られた残存物を40%アセトニトリル/水(2%トリフルオロ酢酸)
に溶解し、30〜100%アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸)の
勾配溶離による分取逆相HPLCで精製する。生成物画分を合わせ、溶媒を真空
下に除去し、白色粉末としてt−ブチルエステル中間体を得る。中間体をメタノ
ールに溶解し、溶液が飽和するまでHCl(g)をバブリングしながら0℃に冷
却する。反応混合物を一夜室温で放置し、次に真空下に濃縮し、残存物を20%
アセトニトリル/水(2%トリフルオロ酢酸)に溶解し、10〜100%アセト
ニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸)の勾配溶離による分取逆相HPLC
で精製する。生成物画分を合わせ,アセトニトリルを真空下に除去し、水溶液を
凍結乾燥して白色粉末として生成物(9mg,0.015ミリモル)を得る。 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)測定されたロータマー:δ 9.78(br s, 2H), 8.82
, 8.83(2s, 1H), 7.62(m, 3H), 7.36(m, 1H), 7.15(m, 1H), 6.88, 6.73(2d, 1H
), 5.28, 4.17(2t, 1H), 4.40(m, 3H), 3.64, 3.59(2s, 3H), 3.28(m, 2H), 2.3
7(m, 1H), 2.10(m, 1H)。ESI MS, [M+H]+=500。
【0433】 実施例106 トリフルオロ酢酸6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(
4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R)
−イル]アミド A.(2−オキソピロリジン−3−(R)−イル)カルバミン酸t−ブチルエス
テル (S)配置ではなく(R)配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例10
1Aと同様の操作法を用いる。 1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ 6.18(m, 1H), 5.11(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.35(
m, 2H), 2.70(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.45(s, 9H)。ESI MS, [M+H]+=201。
【0434】 B.[1−(3−アミノ−4−シアノベンジル)−2−オキソピロリジン−3−
(R)−イル]カルバミン酸t−ブチルエステル (S)配置ではなく(R)配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例10
1Dと同様の操作法を用いる。 1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.35(d, 1H), 6.64(d, 1H), 6.58(dd, 1H), 5.15
(br s, 1H), 4.40(m, 4H), 4.19(m, 1H), 3.24(m, 2H), 2.60(m, 1H), 1.90(m,
1H), 1.45(s, 9H)。ESI MS, [M+H]+=331。
【0435】 C.[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン
−3−(R)−イル]カルバミン酸t−ブチルエステル (S)配置ではなく(R)配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例10
1Eと同様の操作法を用いる。 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.90(br s, 2H), 8.35(s, 1H), 8.16(d, 1H),
7.49(d, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.22(br d, 1H), 4.57(d, 1H), 4.44(d, 1H), 4.2
0(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.23(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.39(s, 9H)。ESI MS, [M
+H]+=358。
【0436】 D.3−(R)−アミノ−1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)ピロ
リジン−2−オン 各々(S)配置ではなく(R)配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例
101F次いで実施例105Aと同様の操作法を用いる。 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.81(s, 1H), 8.73(br s, 2H), 8.57(d, 1H),
7.87(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 6.68(br s, 2H), 4.73(d, 1H), 4.60(d, 1H), 4.1
3(m, 1H), 3.35(m, 2H), 2.43(m, 1H), 2.10(m, 1H)。ESI MS, [M+H]+=258。
【0437】 E.トリフルオロ酢酸6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1
−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(
R)−イル]アミド 3−(R)−アミノ−1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)ピロリ
ジン−2−オン(36mg,0.14ミリモル)および6−クロロチオフェン−2
−スルホニルクロリド(40mg,0.15ミリモル)をジクロロメタン(2ml)
およびDMF(1ml)に溶解し、トリエチルアミン(36mg,0.35ミリモル
)を添加する。反応混合物を室温で一夜攪拌放置し、その後、空気渦流噴射器上
45℃/25psiで濃縮する。残存物を30%アセトニトリル/水(2%トリフ
ルオロ酢酸)に溶解し、20〜60%アセトニトリル/水(0.1%トリフルオ
ロ酢酸)の勾配溶離による分取逆相HPLCで精製する。生成物画分を合わせ、
アセトニトリルを真空下に除去し、水溶液を凍結乾燥して白色粉末として生成物
(9mg,0.015ミリモル)を得る。 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.61(br s, 2H), 8.75(m, 2H), 8.34(d, 1H),
8.27(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.55(m, 3H), 4.55(m, 2H), 4.25(m,
1H), 2.99(m, 2H), 2.18(m, 1H), 1.73(m, 1H)。ESI MS, [M+H]+=488。
【0438】 実施例107 トリフルオロ酢酸チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1−
アミノイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R)−
イル]アミド A.[1−(1−クロロイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(R)−イル]カルバミン酸t−ブチルエステル (2−オキソピロリジン−3−(R)−イル)カルバミン酸t−ブチルエステ
ル(312mg,1.56ミリモル)および7−ブロモメチル−1−クロロイソキ
ノリン(440mg,1.72ミリモル)を出発物質とし、実施例101Dに記載
の操作法を用いる。粗生成物を50〜100%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシ
リカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物画分を合わせ、濃縮
し、淡黄色の粉末として生成物(471mg,1.25ミリモル)を得る。 1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.28(d, 1H), 8.14(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.67(
dd, 1H), 7.55(d, 1H), 5.50(br s, 1H), 4.77(d, 1H), 4.65(d, 1H), 4.31(m,
1H), 3.27(m, 2H), 2.60(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.47(s, 9H)。ESI MS, [M+H]+ =376。
【0439】 B.トリフルオロ酢酸3−(R)−アミノ−1−(1−アミノイソキノリン−7
−イルメチル)ピロリジン−2−オン [1−(1−クロロイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン
−3−(R)−イル]カルバミン酸t−ブチルエステル(384mg,1.02ミ
リモル)、フェノール(962mg,10.2ミリモル)、および無水酢酸アンモ
ニウム(1.576g,20.4ミリモル)を密封試験管内で合わせ、一夜100
℃に加熱する。冷却し、アセトニトリル(20ml)および水(20ml)を添加し
、相を分離させる。水相を酢酸エチルで洗浄し、濃縮乾固させる。濃縮して得ら
れた残存物をメタノールに抽出し、固体を濾去し、濾液を濃縮する。残存物を1
0%アセトニトリル/水(2%トリフルオロ酢酸)に溶解し、10〜30%アセ
トニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸)の勾配溶離による分取逆相HPL
Cで精製する。生成物画分を合わせ、溶媒を真空下に除去し、生成物を高真空下
に乾燥する。白色粉末として単離する(88mg,0.238ミリモル)。 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.11(br s, 2H), 8.43(br s, 2H), 8.37(s, 1H
), 7.98(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.69(d, 1H), 7.24(d, 1H), 4.66(d, 1H), 4.5
9(d, 1H), 4.09(m, 1H), 3.34(m, 2H), 2.38(m, 1H), 1.96(m, 1H)。ESI MS, [M
+H]+=257。
【0440】 C.トリフルオロ酢酸チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(
1−アミノイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R
)−イル]アミド トリフルオロ酢酸3−(R)−アミノ−1−(1−アミノイソキノリン−7−
イルメチル)ピロリジン−2−オン(80mg,0.216ミリモル)およびジイ
ソプロピルアミン(140mg,1.08ミリモル)をアセトニトリル(12ml)
に溶解し、15分間室温で攪拌した後、アセトニトリル(8ml)中の溶液として
チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホニルクロリドを滴加する。反応混合
物を一夜室温で放置し、水(4ml)を添加し、溶液を真空下に濃縮してアセトニ
トリル(溶液約4ml)を除去する。75%アセトニトリル/水(4ml)を添加し
、生成物を10〜40%アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸)の勾
配溶離による分取逆相HPLCで精製する。生成物画分を合わせ、アセトニトリ
ルを真空下に除去し、水溶液を凍結乾燥して白色粉末として生成物(52mg,0
.092ミリモル)を得る。 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.12(br s, 2H), 8.86(d, 1H), 8.77(br d, 1H
), 8.59(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.6
5(d, 1H), 7.51(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 4.61(d, 1H), 4.47(d, 1H), 4.36(m, 1
H), 3.19(m, 2H), 2.21(m, 1H), 1.74(m, 1H)。ESI MS, [M+H]+=454。
【0441】 実施例108 トリフルオロ酢酸1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(S)−
[(5−クロロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2
−オン A.[1−(4−クロロキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−
3−(S)−イル]カルバミン酸t−ブチルエステル 親電子物質として7−ブロモメチル−4−クロロキノリンを用い、実施例10
1Dに記載の操作法を用いる。粗生成物を1〜20%メタノール/酢酸エチルを
用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物画分を合わせ、
濃縮し、得られた半固体/油状物をエーテルで磨砕して白色粉末として生成物を
得る。 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 8.83(d, 1H), 8.17(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.7
4(d, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.22(d, 1H), 4.66(d, 1H), 4.57(d, 1H), 3.20(m, 2
H), 2.23(m, 1H), 1.83(m, 1H), 1.39(s, 9H)。ESI MS, [M+H]+=376。
【0442】 B.塩酸3−(S)−アミノ−1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)ピ
ロリジン−2−オン [1−(4−クロロキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3
−(S)−イル]カルバミン酸t−ブチルエステル(250mg,0.665ミリ
モル)、フェノール(626mg,6.65ミリモル)および無水酢酸アンモニウ
ム(513mg,6.65ミリモル)を合わせ、一夜窒素下還流装置を用いて10
0℃に加熱する。室温に冷却し、アセトニトリル(20ml)および水(20ml)
を添加する。溶液を2層(両者とも生成物を含有)に分離し、これを濃縮乾固し
、そして20〜40%アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸)の勾配
溶離による分取逆相HPLCで個々に精製する。各生成物画分を合わせ、溶媒を
真空下に除去し、残存物を一夜高真空下に乾燥する。[1−(4−アミノキノリ
ン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]カルバミン
酸t−ブチルエステル中間体をメタノールに溶解し、溶液が飽和するまで乾燥H
Cl(g)をバブリングしながら0℃に冷却する。反応混合物を2時間室温で放
置し、真空下に濃縮する。残存物をエーテルで洗浄し、無色の粉末として純粋な
生成物(170mg,0.516ミリモル)を得る。 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.15(br s, 2H), 8.75(br s, 2H), 8.50(d, 1H
), 8.35(d, 1H), 7.96(s, 1H), 7.53(d, 1H), 6.79(d, 1H), 4.71(d, 1H), 4.58
(d, 1H), 4.11(m, 1H), 3.11(m, 2H), 2.45(m, 1H), 2.13(m, 1H)。ESI MS, [M
+H]+=257。
【0443】 C.トリフルオロ酢酸1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(S
)−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン
−2−オン 塩酸3−(S)−アミノ−1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)ピ
ロリジン−2−オンの代わりに塩酸3−(S)−アミノ−1−(4−アミノキノ
リン−7−イルメチル)ピロリジン−2−オンを出発物質として用いるほかは、
実施例103と同様に操作する。 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 11.39(s, 1H), 9.73(br s, 1H), 8.97(br s, 2
H), 8.38(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.1
3(dd, 1H), 6.75(d, 1H), 6.64(s, 1H), 4.65(m, 2H), 4.54(d, 1H), 4.46(d, 1
H), 4.15(m, 1H), 3.32(m, 2H), 2.46(m, 1H), 2.05(m, 1H)。ESI MS, [M+H]+
=420。
【0444】 実施例109 トリフルオロ酢酸1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)
−[3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アリルアミノ]ピロリジン−2−
オン 塩酸3−(S)−アミノ−1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)ピ
ロリジン−2−オン(40mg,0.12ミリモル)および粉末炭酸カリウム(8
0mg、0.58ミリモル)をDMF(1ml)に溶解/懸濁し、この溶液にDMF
(1ml)中の溶液として3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アリルブロミ
ド(30mg,0.126ミリモル))を添加する。反応混合物を10分間超音波
処理し、次に一夜室温で攪拌する。ジメチルホルムアミドを空気渦流噴射器上4
5℃/25psiで除去し、残存物をメタノール(2×10ml)に抽出し、固体を
濾去する。濾液を濃縮し、粗製の物質を20〜60%アセトニトリル/水(0.
1%トリフルオロ酢酸)の勾配溶離による分取逆相HPLCで精製する。生成物
画分を合わせ、アセトニトリルを真空下に除去し、そして水溶液を凍結乾燥して
オフホワイトの粉末として生成物(15mg,0.028ミリモル)を得る。 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ 9.64(br s, 3H), 8.79(s, H), 7.68(d, H), 7.
59(dd, 1H), 7.08(d, H), 6.95(d, H), 5.96(m, H), 4.71(d, J), 4.64(d, H),
4.25(t, H), 3.87(d, H), 3.37(m, 2H), 2.47(m, H), 2.05(m, H)。ESI MS, [M
+H]+=414。
【0445】 実施例110 トリフルオロ酢酸N−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−
オキソピロリジン−3−(S)−イル]−3−(5−クロロチオフェン−2−イ
ル)アクリルアミド 2−(5−クロロチオフェン−2−イルオキシ)酢酸の代わりに3−(5−ク
ロロチオフェン−2−イル)アクリル酸を用いるほかは、実施例102と同様に
操作する。 ESI MS, [M+H]+=428。
【0446】 実施例111 トリフルオロ酢酸1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)
−[(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)アミノ]ピロ
リジン−2−オン 2−クロロメチル−1−t−ブトキシカルボニル−5−クロロベンズイミダゾ
ールおよび2−クロロメチル−1−t−ブトキシカルボニル−6−クロロベンズ
イミダゾールの混合物を2−ブロモメチル−1−t−ブトキシカルボニル−5−
クロロインドールの代わりに用いるほかは、実施例103と同様に操作する。 ESI MS, [M+H]+=422。
【0447】 実施例112 トリフルオロ酢酸{[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オ
キソピロリジン−3−(S)−イル][2−(5−クロロチオフェン−2−イル
)エテンスルホニル]アミノ}酢酸メチルエステル 3−(R)−アミノ−1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)ピリジ
ン−2−オンの代わりにトリフルオロ酢酸{[1−(4−アミノキナゾリン−7
−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミノ}酢酸t−
ブチルエステルを、そして、6−クロロチオフェン−2−スルホニルクロリドの
代わりに2−(5−クロロチオフェン−2−イル)エテンスルホニルクロリドを
用いるほかは実施例106Eと同様の操作を行なう。中間体のt−ブチルエステ
ルを10〜100%アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸)の勾配溶
離による分取逆相HPLCで単離する。生成物画分を合わせ、溶媒を真空下に除
去し、中間体を高真空下一夜乾燥する。乾燥した物質をメタノールに溶解し、飽
和するまで溶液にHCl(g)をバブリングしながら0℃に冷却する。一夜室温
で撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮乾固し、残存物を20%アセトニト
リル/水(2%トリフルオロ酢酸)に溶解し、20〜100%アセトニトリル/
水(0.1%トリフルオロ酢酸)の勾配溶離による分取逆相HPLCで精製する
。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを真空下に除去し、水溶液を凍結乾燥し
、白色粉末として生成物を得る。 ESI MS, [M+H]+=536。
【0448】 実施例113 トリフルオロ酢酸{[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オ
キソピロリジン−3−(S)−イル](5−クロロ−1H−インドール−2−イ
ルメチル)アミノ]酢酸メチルエステル 塩酸3−(S)−アミノ−1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)ピ
ロリジン−2−オンの代わりにトリフルオロ酢酸{[1−(4−アミノキナゾリ
ン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミノ}酢
酸t−ブチルエステルを用いるほかは実施例103と同様に操作する。 ESI MS, [M+H]+=493。
【0449】 実施例114 トリフルオロ酢酸{[1−(アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソ
ピロリジン−3−(S)−イル][3−(5−クロロチオフェン−2−イル)ア
リル]アミノ}酢酸メチルエステル 塩酸3−(S)−アミノ−1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)ピ
ロリジン−2−オンの代わりにトリフルオロ酢酸{[1−(4−アミノキナゾリ
ン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミノ}酢
酸t−ブチルエステルを、そして、添加した2−ブロモメチル−1−t−ブトキ
シカルボニル−5−クロロインドールの代わりに3−(5−クロロチオフェン−
2−イル)アリルブロミドを用いるほかは実施例103と同様の操作を行なう。 ESI MS, [M+H]+=486。
【0450】 実施例115 トリフルオロ酢酸{1−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2
−オキソピロリジン−3−(S)−イル]−3−(5−クロロチオフェン−2−
イル)ウレイド}酢酸メチルエステル 3−(R)−アミノ−1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)ピリジ
ン−2−オンの代わりにトリフルオロ酢酸{[1−(4−アミノキナゾリン−7
−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミノ}酢酸t−
ブチルエステルを用いるほかは実施例104と同様の最初の操作を行なう。尿素
のみが認められ、アミドは認められない。中間体のt−ブチルエステルを10〜
100%アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸)の勾配溶離による分
取逆相HPLCで単離する。生成物画分を合わせ、溶媒を真空下に除去し中間体
を高真空下一夜乾燥する。乾燥した物質をメタノールに溶解し、飽和するまで溶
液にHCl(g)をバブリングしながら0℃に冷却する。一夜室温で撹拌放置す
る。反応混合物を真空下に濃縮乾固し、残存物を20%アセトニトリル/水(2
%トリフルオロ酢酸)に溶解し、20〜60%アセトニトリル/水(0.1%ト
リフルオロ酢酸)の勾配溶離による分取逆相HPLCで精製する。生成物画分を
合わせ、アセトニトリルを真空下に除去し、水溶液を凍結乾燥し、白色粉末とし
て生成物を得る。 ESI MS, [M+H]+=489。
【0451】 実施例116 トリフルオロ酢酸N−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−
オキソピロリジン−3−(R)−イル]−3−(5−クロロチオフェン−2−イ
ル)アクリルアミド (S)配置ではなく(R)配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例11
0と同様の操作法を用いる。 ESI MS, [M+H]+=428。
【0452】 実施例117 トリフルオロ酢酸1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(R)
−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−
2−オン (S)配置ではなく(R)配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例10
3と同様の操作法を用いる。 ESI MS, [M+H]+=421。
【0453】 実施例118 トリフルオロ酢酸1−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−
オキソピロリジン−3−(R)−イル]−3−(5−クロロチオフェン−2−イ
ル)尿素およびトリフルオロ酢酸5−クロロチオフェン−2−カルボン酸[1−
(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R
)−イル]アミド (S)配置ではなく(R)配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例10
4と同様の操作法を用いる。 尿素:ESI MS, [M+H]+=417。アミド:ESI MS, [M+H]+=402。
【0454】 実施例119 トリフルオロ酢酸{[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オ
キソピロリジン−3−(R)−イル](5−クロロ−1H−インドール−2−イ
ルメチル)アミノ]酢酸メチルエステル A.{[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(R)−イル]アミノ}酢酸t−ブチルエステル (S)配置ではなく(R)配置のエナンチオマーを出発物質とし、実施例10
5Bと同様の最初の操作法を用いる。カラムクロマトグラフィーで純粋な物質が
得られるためHPLC精製は行なう必要は無い。生成物は遊離の塩基として単離
する。 ESI MS, [M+H]+=372。
【0455】 B.トリフルオロ酢酸{[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2
−オキソピロリジン−3−(R)−イル](5−クロロ−1H−インドール−2
−イルメチル)アミノ]酢酸メチルエステル 出発物質としてトリフルオロ酢酸{[1−(4−アミノキナゾリン−7−イル
メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミノ]酢酸t−ブチル
エステルの代わりに{[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−
オキソピロリジン−3−(R)−イル]アミノ]酢酸t−ブチルエステルを用い
たほかは実施例113と同様に操作する。 ESI MS, [M+H]+=493。
【0456】 実施例120 トリフルオロ酢酸1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(S)−
[(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)アミノ]ピロリ
ジン−2−オン 塩酸3−(S)−アミノ−1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)ピ
ロリジン−2−オンの代わりに出発物質として塩酸3−(S)−アミノ−1−(
4−アミノキノリン−7−イルメチル)ピロリジン−2−オンを用い、そして、
2−ブロモメチル−1−t−ブトキシカルボニル−5−クロロインドールの代わ
りに2−クロロメチル−1−t−ブトキシカルボニル−5−クロロベンズイミダ
ゾールおよび2−クロロメチル−1−t−ブトキシカルボニル−6−クロロベン
ズイミダゾールの混合物を用いるほかは実施例103と同様の操作を行なう。 ESI MS, [M+H]+=421。 実施例121〜138の化合物は本明細書に記載した方法および試薬と類似の
ものを用いて合成される。
【0457】 実施例121 トリフルオロ酢酸5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−
(4−アミノ−キナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−
(S)−イル]−アミド ESI MS, [M+H]+=487, 489, Clパターン。
【0458】 実施例122 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−(4−ア
ミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロ
リジン−3(S)−イル]−アミド ESI MS, [M+H]+=470, 472, Clパターン。
【0459】 実施例123 トリフルオロ酢酸7−メトキシ−ナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−アミ
ノ−キナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イ
ル]−アミド ESI MS, [M+H]+=477。
【0460】 実施例124 トリフルオロ酢酸2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン
酸[1−(4−アミノ−キナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジ
ン−3−(S)−イル]−アミド ESI MS, [M+H]+=464, 466, Clパターン。
【0461】 実施例125 トリフルオロ酢酸6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−
(4−アミノ−キナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−
(S)−イル]−アミド ESI MS, [M+H]+=488, 490, Clパターン。
【0462】 実施例126 トリフルオロ酢酸5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(S)
−[1−(4−アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−
2−オキソ−ピロリジン−3−イル]−アミド ESI MS, [M+H]+=493, 395, Clパターン。
【0463】 実施例127 トリフルオロ酢酸チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸(S)−[1
−(4−アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オ
キソ−ピロリジン−3−イル]−アミド ESI MS, [M+H]+=460。
【0464】 実施例128 トリフルオロ酢酸6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(S)
−[1−(4−アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−
2−オキソ−ピロリジン−3−イル]−アミド ESI MS, [M+H]+=493, 495, Clパターン。
【0465】 実施例129 トリフルオロ酢酸5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸
(S)−[1−(4−アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチ
ル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イル]−アミド ESI MS, [M+H]+=525, 527, Clパターン。
【0466】 実施例130 トリフルオロ酢酸2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン
酸(S)−[1−(4−アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメ
チル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イル]−アミド ESI MS, [M+H]+=469, 471, Clパターン。
【0467】 実施例131 トリフルオロ酢酸5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[(S
)−1−(4−アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)−
2−オキソ−ピロリジン−3−イル]−アミド ESI MS, [M+H]+=493, 495, Clパターン。
【0468】 実施例132 トリフルオロ酢酸5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[(S)
−1−(4−アミノ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2
−オキソ−ピロリジン−3−イル]−アミド ESI MS, [M+H]+=493, 495, Clパターン。
【0469】 実施例133 トリフルオロ酢酸5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸
[(S)−1−(4−アミノ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル
)−2−オキソ−ピロリジン−3−イル]−アミド ESI MS, [M+H]+=525, 527, Clパターン。
【0470】 実施例134 トリフルオロ酢酸チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[(S)−1−
(4−アミノ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキ
ソ−ピロリジン−3−イル]−アミド ESI MS, [M+H]+=460。
【0471】 実施例135 トリフルオロ酢酸6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[(S)
−1−(4−アミノ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2
−オキソ−ピロリジン−3−イル]−アミド ESI MS, [M+H]+=493, 495, Clパターン。
【0472】 実施例136 トリフルオロ酢酸5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸
[1−(4−アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)−2
−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]−アミド ESI MS, [M+H]+=525, 527, Clパターン。
【0473】 実施例137 トリフルオロ酢酸チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(4−
アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピ
ロリジン−3−(S)−イル]−アミド ESI MS, [M+H]+=460。
【0474】 実施例138 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[(S)−1−(4−アミ
ノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリ
ジン−3−イル]−アミド ESI MS, [M+H]+=493, 495, Clパターン。
【0475】 同様にして以下の化合物を本明細書に記載の方法および試薬と類似のものを用
いて合成する。 3−[[1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
ン−3−(R)−イル]−(5−クロロ−1H−インドール−2−イルメチル)
アミノ]プロピオン酸メチルエステル; 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(R)−[(5−クロロ
−1H−インドール−2−イルメチル)−(3−エチルブチル)アミノ]ピロリ
ジン−2−オン; 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(R)−[ベンジル−(
5−クロロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オ
ン; 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(R)−[(5−クロロ
−1H−インドール−2−イルメチル)チアゾール−5−イルメチルアミノ]ピ
ロリジン−2−オン; 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(R)−[(5−クロロ
−1H−インドール−2−イルメチル)−(ピラゾール−3−イルメチル))ア
ミノ]ピロリジン−2−オン; 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(6−クロロ
ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オン; 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(6−クロ
ロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−
オン; 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(1H−ピロ
ロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オン; 3−{[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリ
ジン−3−(S)−イルアミノ]メチル}−1H−キノリン−2−オン; 1−(7−アミノチエノ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−3−(
R)−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジ
ン−2−オン; 2−(5−クロロチオフェン−2−イル)エテンスルホン酸[2−オキソ−1
−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−
(R)−イル]アミド; {[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)エテンスルホニル]−[2−オ
キソ−1−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)ピロリジ
ン−3−(R)−イル]アミノ}酢酸イソプロピルエステル; 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(R)−[(5−クロロ−
1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オン;および 5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−スルホン酸[1−(4−アミノ
キノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R)−イル]アミ
ド。
【0476】 製造例1
【化111】 反応容器に4−ヒドロキシ−2,3,5,6−テトラフルオロベンズアミドメチ
ル−コポリ(スチレン−1%−ジビニルベンゼン)−樹脂(0.20g,0.15
ミリモル)を入れる。各容器を塩化メチレン(2ml)で10分間、次いで芳香族
スルホニルクロリド(0.45ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(
0.104ml,0.60ミリモル)で処理する。容器を密封し、約16時間攪拌す
る。反応混合物を個別に濾過し、順次、20%DMF水溶液(10×)、THF
(5×)およびジクロロメタン(5×)で洗浄し、つぎに一夜周囲温度で真空下
に乾燥する。例えば6−クロロベンゾチオフェン−2−スルホニル)オキシ−2
,3,5,6−テトラフルオロベンズアミドメチル−コポリ(スチレン−1%−ジ
ビニルベンゼン)−樹脂のデータは以下の通りである。 19F-NMR d -144.572, -145.608; IR(cm-1) 1684 (C=O ストレッチ), 1391 (不
斉 SO2 ストレッチ) 1195, 1177(対称 SO2 ストレッチ)。 (p156 data)
【0477】
【化112】
【0478】 反応容器に上記したとおり製造したアリールスルホニルオキシ−2,3,5,6
−テトラフルオロベンズアミドメチル−コポリ(スチレン−1%−ジビニルベン
ゼン)−樹脂(0.024g,0.012ミリモル)を入れる。樹脂をDMFで膨
潤させ、つぎにDMF中アミンの0.01M溶液(1ml,0.01ミリモル)で処
理する。容器をアルミホイルで覆い、72時間攪拌する。反応の進行はTLCで
モニタリングし、反応が遅い場合は1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デ
カ−5−エン樹脂を添加する。反応混合物を個々に濾過し、樹脂をメタノールで
洗浄する。濾液を窒素気流下に濃縮する。残存物をメタノールに再溶解し、更に
2回濃縮する。得られた残存物を塩化メチレン中20%トリフルオロ酢酸(1ml
)で処理し、一夜攪拌する。反応混合物を窒素気流下に濃縮する。塩化メチレン
(1ml)を添加し、窒素気流下に濃縮する。メタノール(1ml)を添加し、窒素
気流下に濃縮する。最終的な残存物をLC/質量スペクトルで分析し、所望の生
成物の証拠が各場合とも得られた。例えば、6−クロロベンゾチオフェン−2−
スルホニル)オキシ−2,3,5,6−テトラフルオロベンズアミドメチル−コポ
リ(スチレン−1%−ジビニルベンゼン)−樹脂と2−(3−(S)−アミノ−2
−オキソピロリジン−1−イルメチル)−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−カ
ルボン酸t−ブチルエステルの反応、次いで、塩化メチレン中20%TFAを用
いた脱保護より得られる生成物のデータはM+H=461である。この物質は5
00nM未満の第Xa因子に対するIC50値を有していた。
【0479】 本製造例に記載の方法により、2−(3−(S)−アミノ−2−オキソピロリジ
ン−1−イルメチル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボン酸t−ブ
チルエステル、2−(3−(S)−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イルメチ
ル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよ
び2−(3−(S)−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イルメチル)−ピロロ
[2,3−c]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを14種のアリー
ルスルホニルオキシ−2,3,5,6−テトラフルオロベンズアミドメチル−コポ
リ(スチレン−1%−ジビニルベンゼン)−樹脂と反応させ、脱保護の後、以下
の式に包含される化合物が得られる。
【0480】
【化113】 式中、
【化114】 1はHであり;そしてR2は下記式:
【化115】 よりなる式の群から選択されるか;
【0481】 または
【化116】 1はHであり;そしてR2は下記式:
【化117】 よりなる式の群から選択されるか;
【0482】 または、
【化118】 1はHであり;そしてR2は下記式:
【化119】 よりなる式の群から選択される。
【0483】 本明細書に記載の方法により、以下の式に包含される化合物が得られる。
【化120】 式中、
【化121】 から選択され; R1はHであり;そしてR2は下記式:
【化122】 よりなる式の群から選択される。
【0484】 本明細書に記載の方法により、以下の式に包含される化合物が得られる。
【化123】 式中、
【化124】 1はHであり;そしてR2は下記式:
【化125】 よりなる式の群から選択される。
【0485】 本明細書に記載の分子は第Xa因子の活性を制御する凝固カスケードにおける
最後から2番目の酵素を阻害する能力を有するため、血液の凝固を抑制する。遊
離の第Xa因子およびプロトロンビナーゼ複合体(第Xa因子、第Va因子、カ
ルシウムおよびリン脂質)に組み込まれた第Xa因子の活性の双方が式Iの化合
物により阻害される。第Xa因子の活性の阻害は、阻害剤と酵素の間の直接の複
合体形成により可能となり、このため、血漿中のコファクターであるアンチトロ
ンビンIIIとは無関係である。第Xa因子の活性の効果的な阻害は、化合物を経
口投与、連続静注、単回静脈内投与、または他の何れかの非経腸経路により、プ
ロトロンビンからの第Xa因子誘発トロンビン形成を妨害する所望の作用が得ら
れるように投与することにより達成される。
【0486】 抗凝固療法は静脈および動脈の血管の双方の種々の血栓状態の治療および予防
を意図している。動脈系においては、異常な血栓の形成は主に冠動脈、脳血管お
よび末梢血管に関わっている。これらの血管の血栓による閉塞に関わる疾患は主
に急性心筋梗塞(AMI)、不安定アンギナ、血栓塞栓症、血栓溶解剤投与に伴
う急性の血管閉塞、および、経皮経管冠動脈血管形成術(PTCA)、一過性の
虚血発作、卒中、間欠的跛行および冠動脈または末梢動脈のバイパス移植(CA
GB)である。長期の抗凝固剤投与はPCTAおよびCABGの後に起こる場合
が多い血管の管腔狭窄(再狭窄)の防止において、および、長期の血液透析患者
における血管の確保開通性の維持において有益である。静脈血管に関しては、病
理学的な血栓の形成は腹部、膝および臀部の手術後の下肢の静脈において起こる
場合が多い(深静脈血栓、DVT)。DVTは更に患者の肺血栓塞栓形成の危険
性を高める。全身性の散在性血管内凝固症(DIC)は敗血症性ショック、特定
のウイルス感染症および癌の間に双方の血管系に共通して起こる。この症状は幾
つかの臓器系の微小血管構造全体に渡る致命的なトロンビンの形成をもたらす凝
固因子とその血漿中の阻害剤の急速な消費を特徴とする。上記した適応症には抗
凝固剤療法が必要な臨床状況の一部も包含する。急性または慢性の予防的な抗凝
固剤療法の何れかが必要な状況は当業者の知るとおりである。
【0487】 本発明の化合物は単独で、または、他の診断約、抗凝固剤、抗血小板剤または
フィブリン溶解剤と組合せて使用してよい。例えば、第Xa因子の活性の阻害剤
を標準的なヘパリン、低分子量ヘパリン、直接トロンビン阻害剤(即ちヒルジン
)、アスピリン、フィブリノーゲン受容体拮抗剤、ストレプトキナーゼ、ウロキ
ナーゼ、および/または、組織プラスミノーゲン活性化剤と組合せて投与するこ
とは、より大きい抗血栓または血栓溶解の作用または効力をもたらす。本明細書
に記載する化合物はヒトを含む霊長類のような種々の動物において血栓による合
併症を治療するために投与してよい。第Xa因子の阻害は血栓症状を有する個体
の抗凝固剤療法において有用であるのみならず、貯留された全血の凝固を防止し
たり、試験または保存用の生体試料中の凝固を防止する等、血液の凝固の防止が
必要な如何なる場合においても有用である。即ち、第Xa因子活性の阻害剤は第
Xa因子を含有するか、またはそれが疑われ、そして、血液凝固を抑制すること
が望ましい如何なる媒体にも添加したりこれと接触させることができる。
【0488】 抗凝固剤としての用途に加えて、第Xa因子の活性の阻害剤はトロンビンの発
生が病理学的役割を演じていると考えられる他の生理学的状態の治療または防止
において利用できる。例えば、トロンビンは、細胞表面のトロンビン受容体の特
異的解離および活性化を介して多くの異なる細胞型を調節する能力を有すること
から、関節炎、癌、アテローム性動脈硬化症、冠動脈血管形成術後の再狭窄、お
よびアルツハイマー病のような慢性および変性性の疾患の罹患率および死亡率に
寄与すると考えられている。第Xa因子活性の阻害はトロンビンの生成を効果的
にブロックし、これにより種々の細胞型に対するトロンビンの如何なる病理学的
作用をも中和する。
【0489】 本発明の更に別の特徴によれば、式Iの化合物または式Iの化合物を含有する
組成物の治療有効量を患者に投与することを包含する、第Xa因子活性の阻害剤
の投与により軽減することのできる生理学的状態、例えば前述した症状に罹患し
ているか、その可能性のあるヒトまたは動物の患者の治療方法を提供する。「有
効量」とは第Xa因子の活性を阻害し、これにより所望の治療作用をもたらすの
に有効な、本発明の化合物の量を意味する。
【0490】 本発明はまた、製薬上許容しうる担体またはコーティングと共に式Iの化合物
少なくとも1種を含有する医薬組成物も包含する。 実際には本発明の化合物は一般的に非経腸、静脈内、皮下、筋肉内、結腸内、
鼻内、腹腔内、肛門内または経口投与してよい。
【0491】 本発明の生成物は最も適する経路により投与可能な形態で存在してよく、本発
明はヒトまたは獣医用薬剤として使用するのに適する本発明の生成物少なくとも
1種を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物は1種以上の製薬上許容し
うる補助剤または賦形剤を用いて慣用的な方法に従って製造してよい。補助剤に
は特に稀釈剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性の有機溶媒が包含される。組成
物は錠剤、丸薬、顆粒、坐薬、粉末、水性の溶液または懸濁液、注射溶液、エリ
キシルまたはシロップの形態で存在してよく、製薬上許容しうる製造物を得るた
めに甘味料、フレーバー、着色料または安定化剤よりなる群から選択される1種
以上の物質を含有することができる。
【0492】 ビヒクルおよびビヒクル中の活性物質の含有量の選択は一般的に生成物の溶解
度および化学特性、特定の投与様式および薬学的慣行で観察されるべき条件によ
り決定される。例えば、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸2
カルシウムのような賦形剤、および澱粉、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩
類のような錠剤崩壊剤をステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムお
よびタルクのような潤滑剤と組合せて錠剤の製造に用いてよい。カプセルを製造
するためには、乳糖と高分子量ポリエチレングリコールを使用することが好都合
である。水性懸濁液を使用する場合は、それらは乳化剤または懸濁を促進する物
質を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール
、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムまたはこれらの混合
物のような希釈剤も使用してよい。
【0493】 非経腸投与のためには植物油、例えばゴマ油、グラウンドナッツ油またはオリ
ーブ油、水およびプロピレングリコールのような水性−有機性の溶液、オレイン
酸エチルのような注射用有機エステル並びに製薬上許容しうる塩の滅菌水溶液中
の本発明の生成物の乳液、懸濁液または溶液を使用する。本発明の生成物の塩の
溶液は筋肉内または皮下への注射による投与のために特に適している。純粋な蒸
留水中の塩の溶液も含む水溶液は、そのpHが適切に調節されており、適宜緩衝さ
れており、十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムで等張化されており、そ
して加熱、照射またはマイクロ濾過により滅菌されている限り、静脈内投与のた
めに使用してよい。
【0494】 本発明の化合物を含有する適当な組成物は従来の方法で製造してよい。例えば
、本発明の化合物をネブライザーまたは懸濁液または溶液のエアロゾル中で使用
するのに適する担体中に溶解または懸濁するか、または、乾燥粉末吸入器で使用
するために適する固体担体に吸収または吸着させてよい。 直腸投与に適する固体組成物は知られた方法に従って製剤され式Iの化合物少
なくとも1種を含有する坐薬を包含する。
【0495】 本発明の組成物中の活性成分のパーセントは変化してよく、適当な用量が得ら
れるような比率を構成できなければならない。当然ながら、ほぼ同時に数単位の
剤形を投与してよい。使用される用量は医師が決め、所望の治療効果、投与経路
および治療期間、および、患者の症状に応じて変化する。大人の場合は用量は一
般的に吸入では一日当たり約0.01〜約100、好ましくは約0.01〜約10
mg/kg体重、経口投与の場合は一日当たり約0.01〜約100、好ましくは0.
1〜70、より好ましくは0.5〜10mg/kg体重、そして、静脈内投与の場合
は一日当たり約0.01〜約50、好ましくは約0.01〜約10mg/kg体重であ
る。特定の場合各々において、年齢、体重、一般的健康状態および医薬品の効果
に影響する他の特性のような、治療対象に特有の要因に応じて決定される。
【0496】 本発明の生成物は所望の治療効果を得るために必要な頻度で投与してよい。患
者の一部はより高用量または低用量に対して急速に応答する場合があり、より少
ない維持用量で十分である場合もある。また患者によっては、特定の各患者の生
理学的要求性に従って一日当たり1〜4回の投与比率でより長期間の投与を必要
とする場合もある。一般的に活性生成物は一日当たり1〜4回経口投与してよい
。当然ながら患者によっては一日当たり1または2回以下を処方する必要がある
場合もある。 本発明に包含される化合物は、ヒトおよび他の哺乳類において試験結果が薬理
学的活性に相関すると考えられる文献記載の試験に従って顕著な薬理学的活性を
示す。以下の薬理学的試験の結果は本発明の化合物の典型的な特性である。
【0497】 酵素検定 本発明の化合物が第Xa因子、トロンビン、トリプシン、組織プラスミノーゲ
ン活性剤(t−PA)、ウロキナーゼ−プラスミノーゲン活性化剤(u−PA)
、プラスミンおよび活性化蛋白質Cの阻害剤として作用する能力は精製された酵
素を用いて酵素活性を50%失わせる阻害剤の濃度(IC50)を測定することに
より評価する。
【0498】 全ての酵素検定は1nMの最終酵素濃度を用いて96穴のマイクロタイタープレ
ート中室温で行う。第Xa因子およびトロンビンの濃度は活性部位の滴定により
測定し、全ての他の酵素の濃度は製造元により供給された蛋白質濃度に基づく。
本発明の化合物をDMSOに溶解し、対応する緩衝液で希釈し、最大最終DMS
O濃度1.25%で検定する。緩衝液と酵素が入っており5〜30分間予備平衡
化したウエルに化合物の希釈液を添加する。基質を添加することにより酵素反応
を開始し、ペプチド−p−ニトロアニリド基質の加水分解による呈色をVmaxマ
イクロプレートリーダー(Molecular Devices)上で405nmで5分間連続して
モニタリングする。上記条件下では10%未満の基質が全ての検定で利用される
。測定された初期速度を用いて対照速度の50%低下をもたらす阻害剤の量(I
50)を計算する。つぎに競合的阻害の速度論的過程を想定してCheng-Prusoff
の式(IC50=Ki[1+[S]/Km])に従って見かけのKi値を求める。
【0499】 例えば、トリフルオロ酢酸7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(
1,6−ジアミノイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3
−(S)−イル]アミドは80nMのKi値を有している。 別のin vitroの検定を用いて正常ヒト血漿中の本発明の化合物の力価を評価す
る。活性化部分トロンボプラスチン時間は第Xa因子のin situの発生、そのプ
ロトロンビナーゼ複合体への組込みおよびその後のトロンビンおよびフィブリン
の発生に続く最終的な検定終点としての凝固塊の形成に依存する血漿系の凝固検
定である。この検定は一般的に使用されている抗凝固剤ヘパリン並びに臨床試験
中の直接作用性抗トロンビン剤ex vivoの作用をモニタリングするために現在臨
床で用いられている。従って、in vitro検定での活性はin vivoの抗凝固活性の
代理マーカーと考えられる。
【0500】 ヒト血漿系凝固検定 活性化部分トロンボプラスチン凝固時間はMLA Electra 800装置で2連で測定
する。クエン酸塩化正常ヒトプール血漿(George King Biomedical)100mlを
Tris/NaCl緩衝液(pH7.5)中の本発明の化合物100mlの入ったキュベ
ットに入れ、装置に装着する。3分加温の後、装置は自動的に活性化セファロプ
ラスチン試薬(Actin, Dade)100ml次いで0.035M CaCl2 100ml
を添加し凝固反応を開始する。凝固塊の形成は分光光度計により秒単位で測定す
る。化合物の力価は本発明の化合物の不存在下ヒト血漿で測定した対照凝固時間
の2倍となるために必要な濃度として定量する。
【0501】 本発明の化合物はまた急性血管血栓の2種の十分確立された動物実験モデルに
おいてin vivoの抗血栓作用について評価される。頸静脈血栓のウサギモデルお
よび頚動脈血栓のラットモデルを用いて、それぞれヒト静脈血栓および動脈血栓
の個別の動物モデルの理論的枠組において上記化合物の抗血栓活性を明らかにす
る。
【0502】 実験的in vivoウサギ静脈血栓モデル これは文献で確認されており、ヘパリンを含む数種の抗凝固剤に対して感受性
のあることがわかっているフィブリンを豊富に含む静脈血栓の十分特性化された
モデルである(Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Factor Path
way Inhibitor (TFPI 1-161) in Experimental Venous Thrombosis-a Compariso
n with Low Molecular Weight Haprin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist,
O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen, and U. Hedne
r. Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219(1994)。このモデルを使用する目
的は頸静脈の損傷および部分的止血部位においてin vivoで発生した静脈血栓(
凝固塊)の形成を防止する化合物の能力を評価することである。
【0503】 雌雄のニュージーランド白ウサギ、体重1.5〜2kgを、1mg/kg(i.m.)の
容量でケタミン35mg/kgおよび5mg/kgキシラジンで麻酔する。右側の頸静脈
を麻酔薬注入(ケタミン/キシラジン17/2.5mg/kg/時、速度約0.5ml/
時)および被験物質投与のために挿管する。動脈血圧の記録および採血のために
右頚動脈に挿管する。体温はGAYMART−PUMPを用いて39℃に維持す
る。左の外部の頸静脈を単離し、曝露した2〜3cmの血管に沿って全ての分岐血
管を結紮する。内部の頸静脈を総頸静脈の分岐部のすぐ上で挿管し、カニューレ
の先端を総頸静脈に最も近接するまで進める。静脈の1cm断片を非傷害性血管ク
ランプで単離し、最も遠位のクランプのすぐ下で18Gの針を用いて静脈周囲に
結紮糸を結びつけることにより相対的な狭窄を形成する。これにより傷害部位に
血流低下と止血の部位が形成される。単離した断片を内部頸静脈内のカニューレ
を介して食塩水で2〜3回穏やかにすすぐ。その後、単離した断片に5分間0.
5%ポリオキシエチレンエーテル(W−1)0.5mlを充填する。W−1は断片
の内皮細胞の内張りを破壊する洗剤であり、これにより凝固塊形成を開始するた
めの血栓形成性の表面が得られる。5分後、W−1を断片から除去し、断片を再
度穏やかに食塩水で2〜3回すすぐ。次に血管クランプを外し、血管のこの部分
を通る血流を再開させる。凝固塊の形成は30分間行なわせ、その後狭窄結紮部
位のすぐ下で静脈を切断し、血流を観察する(血流が無い場合は完全閉塞と記録
する)。次に単離した静脈断片全体を結紮し、形成した凝固塊を取り出して計量
する(湿重量)。最終凝固塊の重量に対する試験薬剤の作用を1時終点として用
いる。動物は更に30分間維持し、抗凝固の最終的な薬力学的測定を行なう。薬
剤の投与はW−1による血管傷害の15分前に開始し、凝固塊の形成と成熟の期
間を通じて継続する。3種の血液試料(各々3ml)を採取して、1つはW−1投
与直前、2つ目は血管クランプを外した30分後、そして3つ目は実験終了時の
止血パラメータの評価に供する。抗血栓作用はビヒクル投与対照動物と比較した
場合の本発明の化合物を投与したプレパレ−ション中の最終凝固塊重量の減少と
して表す。
【0504】 実験的in vivoラット動脈血栓モデル 血小板を豊富に含む動脈血栓に対する第Xa因子阻害剤の抗血栓作用を十分特
性化されたラット頚動脈FeCl2誘発血栓モデルを用いて評価する(Superior
Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Asepirin
in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W.A. Schumacher, C.L. H
eran, T.E. Steinbacher, S. Youssef and M.l. Ogletree, Journal of Cardiov
ascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Rat Models of Arterial Thrombo
sis Induced by Ferric Chloride, K.D. Kurtz, B.W. Main, and G.e. Sandusky
. Thrombosis Research, 60, 269-280 (1990); The Effect of Thrombin in a R
at Arterial Thrombosis Model, R.J. Broersma, L.W. Kutcher and E.F. Hemin
ger. Thrombosis Research 64, 405-412 (1991)。このモデルはヘパリンおよび
直接作用性のトロンビン阻害剤を含む種々の薬剤の抗血栓能力を評価するために
広く用いられている。
【0505】 体重375〜450gのSprague Dawleyラットをナトリウムペントバルビター
ル(50mg/kg,i.p.)で麻酔する。麻酔が十分なレベルに達した後、頸部の腹
側面を剃毛し、無菌的手術のために準備する。心電図の電極を接続し、第II誘導
を実験期間中を通じてモニタリングする。本発明の化合物の投与のため、および
、採血および血圧測定のために、それぞれ、右大腿部の静脈および動脈にPE−
50管を挿管する。頸部の腹側面に正中切開を行なう。気管を露出し、PE−2
40管を挿管して気道の開存性を確保する。右頚動脈を単離し、2本の4−0絹
糸を血管に捲きつけて操作を容易にする。電磁血流プローブ(0.95−1mm管
腔)を血管に捲きつけて血流を測定する。プローブの遠位に4×4mmのパラフィ
ルム片を血管下に置き、周囲の筋肉床から単離させる。ベースライン血流の測定
の後、予め35%FeCl2で飽和させておいた2×5mmの濾紙片を10分間プ
ローブから下流の血管の上端に置き、その後取り外す。FeCl2は下にある動
脈断片内に拡散し、脱内皮化を誘発し、急性の血栓の形成を起こすと考えられる
。FeCl2浸漬濾紙適用後、血圧、頚動脈血流および心拍数を60分間の観察
期間モニタリングする。血管閉塞後(血流ゼロ達成として定義)または開存性が
維持されている場合は濾紙適用後60分に、傷害の近位および遠位で動脈を結紮
し、血管を切開する。血栓を取り出し、即座に計量し、試験の一次終点として記
録する。
【0506】 外科的操作の後、対照の血液試料(B1)を採取する。全ての血液試料は動脈
カテーテルから採取し、クエン酸ナトリウムと混合して凝固を防止する。各採血
の後、カテーテルを0.9%食塩水0.5mlでフラッシュする。本発明の化合物の
静脈内(i.v)投与はFeCl2の適用前5分に開始する。FeCl2の適用と
頚動脈血流ゼロ達成時との間の時間を閉塞までの時間(TTO)として記録する
。60分以内に閉塞しなかった血管については、TTOの値は60分とする。F
eCl2の適用5分後に、第2の採血を行なう(B2)。FeCl2の適用10分
後に、濾紙を血管から外し、動物は残りの実験期間中モニタリングする。血流ゼ
ロに達した後、第3の採血を行ない(B3)、凝固塊を取り出して計量する。テ
ンプレート出血時間の測定は採血と同時に前肢脚指パッド上で行なう。活性化部
分トロンボプラスチン時間(APTT)およびプロトロンビン時間(PT)より
なる凝固の特性は全血液試料で調べる。場合により本発明の化合物を経口投与す
る。ラットは標準的な方法で手作業により拘束し、18ゲージの屈曲した投与ニ
ードルを用いて胃内チューブ法により化合物を投与する(5mg/kgの容量)。胃
内投与15分後、動物を麻酔し、前述の通り操作する。次に上記したプロトコル
に従って実験を行なう。 本発明はその精神と本質的な属性から逸脱することなく他の特定の形態におい
て実施してよい。
【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成12年7月25日(2000.7.25)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化1】 [式中、
【化2】 は、Zに付いた第1の近位の環および前記第1の環より遠位の環(前記遠位の環
は少なくとも一つの窒素原子を含む)からなる二環式ヘテロアリール基であり、 Zは、アルキレニルであり、 R1は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラル
キル、場合により置換されたヘテロアラルキル、R′O(CH2)x−、R′O2C(
CH2)x−、Y12NC(O)(CH2)x−またはY12N(CH2)x−であり、 R′は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラル
キルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであり、 R2は、R3S(O)p−またはR34NS(O)p−であり、 R3は、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキ
ル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場
合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル、場合に
より置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたアラルケニルまたは場
合により置換されたヘテロアラルケニルであるか、またはR1およびR3は、R1
およびR3が結合している−N−S(O)p−部分または−N−S(O)p−NR4−部
分と一緒になって5〜7員の場合により置換されたヘテロシクリルを形成し、 そしてR4は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換された
シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロ
アリール、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘテロ
アラルキルであるか、またはR3およびR4は、R3およびR4が付いている窒素と
一緒になって場合により置換された4〜7員のヘテロシクリルを形成し、 X1およびX1aは、独立してH、場合により置換されたアルキル、場合により
置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換された
ヘテロアリールおよび場合により置換されたヘテロアラルキルから選ばれるか、
またはX1およびX1aは、一緒になってオキソを形成し、 X2およびX2aは、それぞれHであるか、または一緒になってオキソを形成し
、 X3は、H、ヒドロキシ、場合により置換されたアルキル、場合により置換さ
れたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたア
ラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、またはX3
らびにX1およびX1aの一つは、一緒になって4〜7員のシクロアルキルを形成
し、 X4は、H、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラルキ
ルまたはヒドロキシアルキルであり、 X5、X5aおよびX5bは、独立してH、R56N−、(ヒドロキシ、アルコキ
シまたはアミノ)HN−、R7O−、R56NCO−、R56NSO2−、R7
O−、ハロ、シアノ、ニトロおよびR8(O)C(CH2)q−から選ばれ、またはX5 、X5aおよびX5bの一つは、
【化3】 の前記遠位の環の窒素に対してαにある置換基であり、H、 ヒドロキシ、H2
−(場合により置換された低級アルキル)HN(ヒドロキシ)HN−、(アルコ
キシ)HN−および(アミノ)HN−からなる群より選ばれ、 Y1およびY2は、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により
置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、または場合により置換
されたヘテロアラルキルであるか、またはY1およびY2はY1およびY2が結合し
ているNと一緒になって4〜7員のヘテロシクリルを形成し、 R5およびR6は、独立してHまたは場合により置換された低級アルキルである
か、またはR5およびR6の一方はHであり、そしてR5およびR6の他方はR8(O
)CCH2−または低級アシルであり、 R7は、H、場合により置換された低級アルキル、低級アシルまたはR8(O)C
CH2−であり、 R8は、H、場合により置換された低級アルキル、アルコキシまたはヒドロキ
シであり、 mは、0、1、2または3であり、 pは、1または2であり、 qは0または1であり、および xは1、2、3、4または5である] の化合物またはその医薬上許容しうる塩、そのN−オキシド、その水和物もしく
はその溶媒和物。
【化4】 からなる群より選ばれる請求項1に記載の化合物。
【化5】
【化6】 からなる群より選ばれる請求項1に記載の化合物。
【化7】 が場合により置換されたイソキノリニルである請求項1に記載の化合物。
【化8】 が、場合により置換されたキノリニルである請求項1に記載の化合物。
【化9】 が式
【化10】 の場合により置換された部分であり、そしてWがS、OまたはNR11(ここで、
11がH、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、R8(O)C(CH2)q−で
ある)であり、そして AがCHまたはNである請求項1に記載の化合物。
【化11】 の近位の環上で、Zが
【化12】 に付いているところに対してα位の位置にある置換基であり、H、ヒドロキシお
よびアミノからなる群より選ばれる請求項1に記載の化合物。
【化13】 の遠位の環をその窒素に対してα位で置換しているX5、X5aおよびX5bの一つ
が、Hまたは(H、場合により置換された低級アルキル、ヒドロキシまたはアミ
ノ)HN−である、請求項1に記載の化合物。
【化14】 (式中、
【化15】 が、
【化16】 からなる群より選ばれる基であり、 Wが、S、OまたはNR11(ここで、R11が、H、アルキル、アラルキル、ヘ
テロアラルキルまたはR8(O)C(CH2)q−である)であり、 AがCHまたはNであり、 およびR2が、
【化17】
【化18】
【化19】
【化20】
【化21】 からなる群より選ばれる基である請求項1に記載の化合物。
【化22】 (式中、
【化23】 が、
【化24】 であり、 R1がHであり、そしてR2が、
【化25】 からなる群より選ばれる基であるか、または
【化26】 が、
【化27】 であり、 R1がHであり、そしてR2が、
【化28】 からなる群より選ばれる基であるか、または
【化29】 が、
【化30】 であり、 R1がHであり、そしてR2が、
【化31】 からなる群より選ばれる基であるか、または
【化32】 が、
【化33】 であり、 R1がHであり、そしてR2が、
【化34】 からなる群より選ばれる基である、請求項1に記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/4439 A61K 31/4439 31/444 31/444 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 31/517 31/517 31/519 31/519 A61P 7/02 A61P 7/02 9/02 9/02 9/04 9/04 9/08 9/08 9/10 9/10 31/12 31/12 35/00 35/00 C07D 401/14 C07D 401/14 403/06 403/06 403/14 403/14 409/14 409/14 417/14 417/14 471/04 104 471/04 104Z 107 107Z 491/048 491/048 495/04 105 495/04 105A 105Z (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,UG,ZW),E A(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ ,TM),AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB ,BG,BR,BY,CA,CN,CU,CZ,DE, DK,EE,ES,FI,GB,GE,GH,HU,I L,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC ,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MD,MG, MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,PT,R O,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ ,TM,TR,TT,UA,UG,US,UZ,VN, YU,ZW (72)発明者 ハインズ・ダブルユー・ポールズ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19426. カレッジビル.ワージングトンサークル 3770 (72)発明者 ジェフリー・エヌ・バートン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19106− 4118.フィラデルフィア.エス・ワシント ンスクエア602 (72)発明者 ウィリアム・アール・ユーイング アメリカ合衆国ペンシルベニア州19335. ダウニングタウン.グレイストーンレーン 805 (72)発明者 ダニエル・エム・グリーン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19002. アムブラー.ベッツィレーン49 (72)発明者 マイクル・アール・ベッカー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19401. ノリスタウン.チャーチロード62 (72)発明者 ユーン・ゴーン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19403. ノリスタウン.イーグルストリームドライ ブ108.アパートメント・ピー61 (72)発明者 ジュリアン・レヴェル アメリカ合衆国ペンシルベニア州19468. ロイアーズフォード.フォックスメドウサ ークル2016 Fターム(参考) 4C050 AA01 BB07 CC16 EE01 FF02 GG01 HH04 4C063 AA01 AA03 BB03 BB09 CC14 CC22 CC62 CC94 CC95 DD03 DD06 DD31 EE01 4C065 AA05 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 KK05 PP06 PP19 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 DD12 EE13 FF05 FF06 GG05 HH17 JJ05 LL01 4C086 AA03 BB03 BC07 BC13 BC17 BC28 BC30 BC36 BC37 BC46 BC82 CB05 CB22 CB26 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA54 ZB26 ZB33

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式I: 【化1】 [式中、 【化2】 は、少なくとも一つの窒素原子を含む単環式ヘテロアリール基またはZに付いた
    第1の近位の環および前記第1の環より遠位の環(前記遠位の環は少なくとも一
    つの窒素原子を含む)からなる二環式ヘテロアリール基であり、 Zは、アルキレニル、−(CH2rC(O)NR″(CH2)s−、−(CH2)sR″
    NC(O)(CH2)r−、−(CH2)rNR″(CH2)s−または−(CH2)sNR″(C
    2)r−であり、 R1は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケ
    ニル、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアラルキ
    ル、R′O(CH2)x−、R′O2C(CH2)x−、R′C(O)(CH2)x−、Y12
    NC(O)(CH2)x−またはY12N(CH2)x−であり、 R′およびR″は、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合によ
    り置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換
    されたアラルケニル、場合により置換されたヘテロアラルケニル、場合により置
    換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであり、 R2は、水素、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテ
    ロアラルキル、場合により置換されたアラルケニル、場合により置換されたヘテ
    ロアラルケニル、R34NC(O)(CH2)x−、R3S(O)p−またはR34NS(
    O)p−であり、 R3は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロ
    アルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリー
    ル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル、
    場合により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたアラルケニルま
    たは場合により置換されたヘテロアラルケニルであるか、またはR1およびR3
    、R1およびR3が結合している−N−S(O)p−部分または−N−S(O)p−NR 4 −部分と一緒になって5〜7員の場合により置換されたヘテロシクリルを形成
    し、 そしてR4は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換された
    シクロアルキルまたは場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘ
    テロアリール、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘ
    テロアラルキルであるか、またはR3およびR4は、R3およびR4が付いている窒
    素と一緒になって場合により置換された4〜7員のヘテロシクリルを形成し、 X1およびX1aは、独立してH、場合により置換されたアルキル、場合により
    置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換された
    ヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアラルキルから選ばれるか、また
    はX1およびX1aは、一緒になってオキソを形成し、 X2およびX2aは、Hであるか、または一緒になってオキソを形成し、 X3は、H、ヒドロキシ、場合により置換されたアルキル、場合により置換さ
    れたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたア
    ラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、またはX3
    らびにX1およびX1aの一つは、一緒になって4〜7員のシクロアルキルを形成
    し、 X4は、H、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラルキ
    ルまたはヒドロキシアルキルであり、 X5、X5aおよびX5bは、独立してH、R56N−、(ヒドロキシ)HN−、
    (アルコキシ)HN−または(アミノ)HN−、R7O−、R56NCO−、R56NSO2−、R7CO−、ハロ、シアノ、ニトロおよびR8(O)C(CH2)q−か
    ら選ばれ、 そして 【化3】 は、二環式のヘテロアリール基であり、X5、X5aおよびX5bの一つは、 【化4】 の前記遠位の環の窒素に対してαにある置換基であり、H、 ヒドロキシおよび
    2N−、(場合により置換された低級アルキル)HN(ヒドロキシ)HN−、(ア
    ルコキシ)HN−または(アミノ)HN−からなる群より選ばれ、置換基Y1
    よびY2は、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換さ
    れたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたア
    ラルキル、または場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、またはY1
    およびY2はY1およびY2が結合しているNと一緒になって4〜7員のヘテロシ
    クリルを形成し、 R5およびR6は、独立してHまたは場合により置換された低級アルキルである
    か、またはR5およびR6の一方はHであり、そしてR5およびR6の他方はR8(O
    )CCH2−または低級アシルであり、 R7は、H、場合により置換された低級アルキル、低級アシルまたはR8(O)C
    CH2−であり、 R8は、H、場合により置換された低級アルキル、アルコキシまたはヒドロキ
    シであり、 mは、0、1、2または3であり、 pおよびrは、独立して1または2であり、 qは0または1であり、 sは0、1または2であり、および xは1、2、3、4または5である] の化合物またはその医薬上許容しうる塩、そのN−オキシド、その水和物もしく
    はその溶媒和物。
  2. 【請求項2】 式I: 【化5】 [式中、 【化6】 は、Zに付いた第1の近位の環および前記第1の環より遠位の環(前記遠位の環
    は少なくとも一つの窒素原子を含む)からなる二環式ヘテロアリール基であり、 Zは、アルキレニルであり、 R1は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラル
    キル、場合により置換されたヘテロアラルキル、R′O(CH2)x−、R′O2C(
    CH2)x−、Y12NC(O)(CH2)x−またはY12N(CH2)x−であり、 R′は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラル
    キルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであり、 R2は、R3S(O)p−またはR34NS(O)p−であり、 R3は、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキ
    ル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場
    合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル、場合に
    より置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたアラルケニルまたは場
    合により置換されたヘテロアラルケニルであるか、またはR1およびR3は、R1
    およびR3が結合している−N−S(O)p−部分または−N−S(O)p−NR4−部
    分と一緒になって5〜7員の場合により置換されたヘテロシクリルを形成し、 そしてR4は、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロ
    アルキルまたは場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロア
    リール、場合により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたヘテロア
    ラルキルであるか、またはR3およびR4は、R3およびR4が付いている窒素と一
    緒になって場合により置換された4〜7員のヘテロシクリルを形成し、 X1およびX1aは、独立してH、場合により置換されたアルキル、場合により
    置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換された
    ヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアラルキルから選ばれるか、また
    はX1およびX1aは、一緒になってオキソを形成し、 X2およびX2aは、Hであるか、または一緒になってオキソを形成し、 X3は、H、ヒドロキシ、場合により置換されたアルキル、場合により置換さ
    れたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたア
    ラルキルまたは場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、またはX3
    らびにX1およびX1aの一つは、一緒になって4〜7員のシクロアルキルを形成
    し、 X4は、H、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアラルキ
    ルまたはヒドロキシアルキルであり、 X5、X5aおよびX5bは、独立してH、R56N−、(ヒドロキシ、アルコキ
    シまたはアミノ)HN−、R7O−、R56NCO−、R56NSO2−、R7
    O−、ハロ、シアノ、ニトロまたはR8(O)C(CH2)q−から選ばれ、そしてX5 、X5aおよびX5bの一つは、 【化7】 の前記遠位の環の窒素に対してαにある置換基であり、H、 ヒドロキシまたは
    2N−(場合により置換された低級アルキル)HN(ヒドロキシ)HN−、(ア
    ルコキシ)HN−または(アミノ)HN−からなる群より選ばれ、 Y1およびY2は、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により
    置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、または場合により置換
    されたヘテロアラルキルであるか、またはY1およびY2はY1およびY2が結合し
    ているNと一緒になって4〜7員のヘテロシクリルを形成し、 R5およびR6は、独立してHまたは場合により置換された低級アルキルである
    か、またはR5およびR6の一方はHであり、そしてR5およびR6の他方はR8(O
    )CCH2−または低級アシルであり、 R7は、H、場合により置換された低級アルキル、低級アシルまたはR8(O)C
    CH2−であり、 R8は、H、場合により置換された低級アルキル、アルコキシまたはヒドロキ
    シであり、 mは、0、1、2または3であり、 pは、1または2であり、 qは0または1であり、および xは1、2、3、4または5である] の化合物またはその医薬上許容しうる塩、そのN−オキシド、その水和物もしく
    はその溶媒和物。
  3. 【請求項3】 【化8】 が、少なくとも一つの窒素原子を含む単環式ヘテロアリール基である請求項1に
    記載の化合物。
  4. 【請求項4】 Zが、アルキレニル、−(CH2)rC(O)NR″(CH2)s−、
    −(CH2)sR″NC(O)(CH2)r−、−(CH2)rNR″(CH2)s−または−(C
    2)sNR″(CH2)r−である請求項1に記載の化合物。
  5. 【請求項5】 R1が、水素、場合により置換されたアルキル、場合により
    置換されたアルケニル、場合により置換されたアラルキル、場合により置換され
    たヘテロアラルキル、R′O(CH2)x−、R′O2C(CH2)x−、R′C(O)(C
    2)x−、Y12NC(O)(CH2)x−またはY12N(CH2)x−である請求項1
    に記載の化合物。
  6. 【請求項6】 R2が、 【化9】 からなる群より選ばれる請求項1に記載の化合物。
  7. 【請求項7】 【化10】 が 【化11】 からなる群より選ばれる請求項1に記載の化合物。
  8. 【請求項8】 R1が、H、場合により置換されたヘテロアラルキル、場合
    により置換されたアラルキルまたは場合により置換されたアルキルである請求項
    1に記載の化合物。
  9. 【請求項9】 R2が、R3S(O)p−である請求項1に記載の化合物。
  10. 【請求項10】 pが2である請求項9に記載の化合物。
  11. 【請求項11】 R3が、場合により置換されたフェニル、場合により置換
    されたナフチル、場合により置換されたチエニル、場合により置換されたベンゾ
    チエニル、場合により置換されたチエニオピリジル、場合により置換されたキノ
    リニルまたは場合により置換されたイソキノリニルである請求項9に記載の化合
    物。
  12. 【請求項12】 Zがメチレニルであり、そしてmが1である請求項1に記
    載の化合物。
  13. 【請求項13】 X2およびX2aが、一緒になってオキソである請求項1に
    記載の化合物。
  14. 【請求項14】 X1、X1a、X3およびX4の各々がHである請求項1に記
    載の化合物。
  15. 【請求項15】 【化12】 が場合により置換されたイソキノリニルである請求項1に記載の化合物。
  16. 【請求項16】 Zが、イソキノリニルにその7−位で付いている請求項1
    5に記載の化合物。
  17. 【請求項17】 【化13】 が、場合により置換されたキノリニルである請求項1に記載の化合物。
  18. 【請求項18】 Zが、キノリニルにその7−位で付いている請求項17に
    記載の化合物。
  19. 【請求項19】 【化14】 が場合により置換されたキナゾリニルである請求項1に記載の化合物。
  20. 【請求項20】 Zは、キナゾリニルにその7−位で付いている請求項19
    に記載の化合物。
  21. 【請求項21】 【化15】 が式 【化16】 の場合により置換された部分であり、そしてWがS、OまたはNR11(ここで、
    11がH、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、R8(O)C(CH2)q−で
    ある)であり、そして AがCHまたはNである請求項1に記載の化合物。
  22. 【請求項22】 Zが5員環によって前記部分に結合している請求項21に
    記載の化合物。
  23. 【請求項23】 X5、X5aおよびX5bの一つが、二環式の 【化17】 の近位の環上で、Zが 【化18】 に付いているところに対してα位の位置にある置換基であり、H、ヒドロキシお
    よびアミノからなる群より選ばれる請求項1に記載の化合物。
  24. 【請求項24】 X5、X5aおよびX5bの一つは、ヒドロキシまたはアミノ
    である請求項23に記載の化合物。
  25. 【請求項25】 【化19】 の遠位の環をその窒素に対してα位で置換しているX5、X5aおよびX5bの一つ
    が、Hまたは(H、場合により置換された低級アルキル、ヒドロキシまたはアミ
    ノ)HN−である、請求項1に記載の化合物。
  26. 【請求項26】 3−[[1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−
    2−オキソピロリジン−3−(R)−イル]−(5−クロロ−1H−インドール
    −2−イルメチル)アミノ)プロピオン酸メチルエステル、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(R)−[(5−クロロ
    −1H−インドール−2−イルメチル)−(3−エチルブチル)アミノ]ピロリ
    ジン−2−オン、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(R)−[ベンジル−(
    5−クロロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オ
    ン、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(R)−[(5−クロロ
    −1H−インドール−2−イルメチル)チアゾール−5−イルメチルアミノ]ピ
    ロリジン−2−オン、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(R)−[(5−クロロ
    −1H−インドール−2−イルメチル)−(2H−ピラゾール−3−イルメチル
    ))アミノ]ピロリジン−2−オン、 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(6−クロ
    ロベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オン、 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(6−クロ
    ロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−
    オン、 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(1H−ピ
    ロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オン
    、 3−{[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリ
    ジン−3−(S)−イルアミノ]メチル}−1H−キノリン−2−オン、 1−(7−アミノチエノ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−3−(
    R)−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジ
    ン−2−オン、 2−(5−クロロチオフェン−2−イル)エテンスルホン酸[2−オキソ−1
    −(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−
    (R)−イル]アミド、 {[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)エテンスルホニル]−[2−オ
    キソ−1−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)ピロリジ
    ン−3−(R)−イル]アミノ}酢酸イソプロピルエステル、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(R)−[(5−クロロ
    −1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オン、 5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−スルホン酸[1−(4−アミノ
    キノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R)−イル]アミ
    ド、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノリン−
    7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(R,S)イル]アミドトリ
    フルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノリン−
    7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミド塩酸塩、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノリン−
    7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフ
    ルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノリン−
    7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(R)−イル]アミドトリフ
    ルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−ヒドロキシイソキノリ
    ン−7イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R,S)−イル]アミド、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノリン−
    7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R,S)−イル]メチルアミ
    ドトリフルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノリン−
    7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]メチルアミドト
    リフルオロアセテート、 ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノリン−
    7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフル
    オロアセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイ
    ソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]ア
    ミドトリフルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1−アミノ−6−メトキシ
    イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]
    アミド塩酸塩、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(6−メトキシイソキノリン
    −7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフ
    ルオロアセテート、 4−(2−クロロ−6−ニトフェノキシ)ベンゼンスルホン酸[1−(1−ア
    ミノ−6−メトキシイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−
    3−(S)−イル]アミドトリフルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1,6−ジアミノイソキノ
    リン−7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)イル]アミドト
    リフルオロアセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(1,6−ジア
    ミノイソキノリン−7−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−
    イル]アミドトリフルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−アミノキノリン−7−
    イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフルオロ
    アセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(2−アミノキ
    ノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミド
    トリフルオロアセテート、 ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(2−アミノキノリン−7−
    イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフルオロ
    アセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−アミノキノリン−7−
    イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]メチルアミドトリフ
    ルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−ヒドロキシキノリン−
    7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]メチルアミド、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−アミノキノリン−5−
    イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフルオロ
    アセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−アミノキノリン−5−
    イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]メチルアミドトリフ
    ルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−ヒドロキシキノリン−
    5−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]メチルアミド、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−アミノキノリン−6−
    イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミド、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(2−ヒドロキシキノリン−
    6−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミド、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(1H−ベンズイミダゾール
    −5−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフ
    ルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[2−(1H−ベンズイミダゾール
    −5−イルエチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフ
    ルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−アミノキナゾリン−6
    −イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]メチルアミドトリ
    フルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−アミノチエノ[2,3
    −d]ピリミジン−6−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−
    イル]アミドトリフルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[2−(6−アミノチエノ[2,3
    −d]ピリミジン−6−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−
    イル]アミドトリフルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(7−アミノチエノ[2,3
    −c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イ
    ル]アミドトリフルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(7−ヒドロキシチエノ[2
    ,3−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリジン3−(S)−
    イル]アミドトリフルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−アミノチエノ[3,2
    −c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(R,S)
    −イル]アミドトリフルオロアセテート、 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−ヒドロキシチエノ[3
    ,2−c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(R,S
    )−イル]アミドトリフルオロアセテート、 ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノチエノ[3,2
    −c]ピリジン−3−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(R,S)
    −イル]アミドトリフルオロアセテート、 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノ
    リン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]−アミ
    ド、 チエノ[2,3−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノ
    リン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]−アミ
    ド、 4−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイ
    ソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]
    −アミド、 5′クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸[2−オキソ−1
    −(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−3
    (S)−イル]−アミド、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[2−オキソ
    −1−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン
    −3−(S)−イル]アミド、 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸[1−(1−ア
    ミノ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)
    −イル]−アミド、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−(1−
    アミノ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S
    )−イル]−アミド、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ−
    キナゾリン−6−イル−メチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル]
    アミドトリフルオロアセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ−
    チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル−メチル)−2−オキソピロリジン
    −3−(S)−イル]アミドトリフルオロアセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ−
    チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−
    3−(S)−イル]アミドトリフルオロアセテート、 5′−クロロ−[2,2′]−ビチオフェニル−5−2−スルホン酸[1−(
    4−アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イル−メチル)−2−オキ
    ソピロリジン−3−(S)−イル]アミドトリフルオロアセテート、 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1,6−ジアミノ−イ
    ソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]
    −アミド、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−(1−
    アミノイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)
    −イル]−アミド、 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸[1−(1−ア
    ミノイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−
    イル]−アミド、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[2−オキソ
    −1−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン
    −3−(S)−イル]アミド、 3−(R)−5クロロチオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−(4
    −アミノキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イル]−
    アミドトリフルオロアセテート、 2−(S)−[[1−(4−アミノ−キノリン−7−イルメチル)−2−オキソ
    −ピロリジン−3−イル]−(6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホ
    ニル)−アミノ]−酢酸メチルエステル,トリフルオロアセテート、 2−(S)−6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(
    4−アミノ−キノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イル
    ]−アミド,トリフルオロアセテート、 2−(s)−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1
    −(4−アミノ−キノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−
    イル]−アミド,トリフルオロアセテート、 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ−キノリ
    ン−6−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]−アミド
    ,ジトリフルオロアセテート、 N−(3−アミノ−ピリジン−4−イル]−2−[3−(7−メトキシ−ナフ
    タレン−2−スルホニルアミノ)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−アセ
    トアミド、 2−[3−(7−メトキシ−ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−2−オキ
    ソ−ピロリジン−1−イル]−N−ピリジン−4−イル−アセトアミド、 6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸{2−オキソ−1−[2
    −(ピリジン−4−イル−アミノ)エチル]−ピロリジン−3−(S)−イル}
    −アミドトリフルオロアセテート、 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸{2−オキソ−
    1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル}
    −アミド、 6−クロロ−チエノ[2,3−b]ピリジン−2−スルホン酸{2−オキソ−
    1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル}
    −アミドトリフルオロアセテート、 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸{2−オキソ−1−[2−(
    ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル}−アミドジト
    リフルオロアセテート、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸{2−オキソ
    −1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル
    }−アミド、 (S)−5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル −5−スルホン酸{1−
    [2−(2−アミノ−3−クロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−2
    −オキソ−ピロリジン−3−イル}−アミドジトリフルオロアセテート、 (S)−6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン −2−スルホン酸{1−[2
    −(2−アミノ−3−クロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−2−オ
    キソ−ピロリジン−3−イル}−アミドジトリフルオロアセテート、 ((6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−{2−オキソ
    −1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3(−イ
    ル}−アミノ)−酢酸メチルエステル、 ((6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−{2−オキソ
    −1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル
    }−アミノ)−酢酸トリフルオロアセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸アリル−{2−オキソ
    −1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル
    }−アミド、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸メチル−{2−オキソ
    −1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル)−ピロリジン−3−イル
    }−アミド、 (S) −2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸{
    1−[2−(2−アミノ−3−クロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]
    −2−オキソ−ピロリジン−3−イル}−アミドトリフルオロアセテート、 (S) −チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸{1−[2−(2
    −アミノ−3−クロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−2−オキソ−
    ピロリジン−3−イル}−アミドジトリフルオロアセテート、 ([2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホニル]−{2
    −オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−
    3−イル}−アミノ)−酢酸メチルエステル、 ([2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホニル]−{2
    −オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−
    3−イル}−アミノ)−酢酸イソプロピルエステル、 ([2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホニル]−{2
    −オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−
    3−イル}−アミノ)−酢酸トリフルオロアセテート: 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸(2−メトキ
    シ−エチル)−{2−オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチ
    ル]−ピロリジン−3−イル}−アミドトリフルオロアセテート、 ([2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)エテンスルホニル]−{2−
    オキソ−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3
    −イル}−アミノ)−酢酸エチルエステルトリフルオロアセテート、 3−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−N−{2−オキソ−1−[2−
    (ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−イル}−アクリル
    アミドトリフルオロアセテート: 1−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
    ン−3−(S)−イル]−3−(4−クロロフェニル)尿素トリフルオロアセテ
    ート、 N−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
    ン−3−(S)−イル]− 2−(5−クロロチオフェン−2−イルオキシ)ア
    セトアミドトリフルオロアセテート、 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(5−クロ
    ロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オントリフ
    ルオロアセテート、 1−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
    ン−3−(S)−イル]−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)尿素トリフ
    ルオロアセテートおよび5−クロロチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ア
    ミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−イル
    ]アミドトリフルオロアセテート、 {[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジ
    ン−3−(S)−イル]−[3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アクリロ
    イル]アミノ}酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノキナ
    ゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R)−イル]アミド
    トリフルオロアセテート、 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノ
    リン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R)−イル]アミドト
    リフルオロアセテート、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(5−クロロ
    −1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オントリフル
    オロアセテート、 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)−[3−(5−
    クロロチオフェン−2−イル)アリルアミノ]ピロリジン−2−オントリフルオ
    ロアセテート、 N−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
    ン−3−(S)−イル]−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アクリルア
    ミドトリフルオロアセテート、 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(5−クロ
    ロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オ
    ントリフルオロアセテート、 {[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン
    −3−(S)−イル][2−(5−クロロチオフェン−2−イル)エテンスルホ
    ニル)アミノ}酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 {[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン
    −3−(S)−イル](5−クロロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミ
    ノ]酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 {[1−(アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3
    −(S)−イル][3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アリル]アミノ}
    酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 {1−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリ
    ジン−3−(S)−イル]−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)ウレイド
    }酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 N−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
    ン−3−(R)−イル]−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)アクリルア
    ミドトリフルオロアセテート、 1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−3−(R)−[(5−クロ
    ロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オントリフ
    ルオロアセテート、 1−[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジ
    ン−3−(R)−イル]−3−(5−クロロチオフェン−2−イル)尿素トリフ
    ルオロアセテートおよび5−クロロチオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ア
    ミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R)−イル
    ]アミドトリフルオロアセテート: {[1−(4−アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン
    −3−(R)−イル](5−クロロ−1H−インドール−2−イルメチル)アミ
    ノ]酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(5−クロロ
    −1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オン
    トリフルオロアセテート、 5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ−
    キナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]
    −アミドトリフルオロアセテート、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−(4−
    アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピ
    ロリジン−3(S)−イル]−アミド、 7−メトキシ−ナフタレン−2−スルホン酸[1−(4−アミノキナゾリン−
    7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]−アミドトリ
    フルオロアセテート、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−(4−
    アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−
    イル]−アミドトリフルオロアセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(4−アミノキ
    ナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]−
    アミドトリフルオロアセテート、 5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(S)−[1−(4−
    アミノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキソ−ピロ
    リジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸(S)−[1−(4−アミノ
    −チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジ
    ン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(S)−[1−(4−
    アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキソ−ピ
    ロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸(S)−[1−
    (4−アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキ
    ソ−ピロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸(S)−[1
    −(4−アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オ
    キソ−ピロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[(S)−1−(4−
    アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピ
    ロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[(S)−1−(4−
    アミノチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキソ−ピロ
    リジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸[(S)−1−
    (4−アミノチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキソ
    −ピロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート: チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[(S)−1−(4−アミノ
    チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン
    −3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[(S)−1−(4−
    アミノ−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オキソ−ピ
    ロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−5−スルホン酸[1−(4−ア
    ミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロ
    リジン−3−(S)−イル]アミドトリフルオロアセテート: チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(4−アミノ−チエノ
    [3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−
    (S)−イル]アミドトリフルオロアセテート、および 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[(S)−1−(4−
    アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピ
    ロリジン−3−イル]−アミド から選ばれる請求項1に記載の化合物。
  27. 【請求項27】 7−メトキシナフタレン−2−スルホン酸[1−(6−メ
    トキシイソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(S)−
    イル]アミドトリフルオロアセテート、 1−(4−アミノキノリン−7−イルメチル)−3−(S)−[(5−クロロ
    −1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−2−オン
    トリフルオロアセテート、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[2−オキソ
    −1−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−
    3−(S)−イル]アミド、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−(4−
    アミノキナゾリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−
    イル]−アミドトリフルオロアセテート、 2−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸(S)−[1
    −(4−アミノ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−2−オ
    キソ−ピロリジン−3−イル]−アミドトリフルオロアセテート、 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1−アミノイソキノ
    リン−7−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−(R)−イル]アミドト
    リフルオロアセテート: 6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸{2−オキソ−1−[2
    −(ピリジン−4−イル−アミノ)エチル]−ピロリジン−3−(S)−イル}
    −アミドトリフルオロアセテート、 ((6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−{2−オキソ
    −1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3(−イ
    ル}−アミノ)−酢酸メチルエステル、 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[2−オキソ−1−(1H−
    ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−3−(S)−
    イル]アミドジトリフルオロアセテート、 チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸[1−(1−アミノ−イソキ
    ノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−イル]アミ
    ドトリフルオロアセテート、 2(S)−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−エテンスルホン酸[1−
    (4−アミノ−キノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(
    S)−イル]−アミドトリフルオロアセテート、および 6−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[1−(1,6−ジアミ
    ノ−イソキノリン−7−イルメチル)−2−オキソ−ピロリジン−3−(S)−
    イル]−アミドビストリフルオロアセテート から選ばれる請求項1に記載の化合物。
  28. 【請求項28】 式 【化20】 (式中、 【化21】 が、 【化22】 からなる群より選ばれる基であり、 Wが、S、OまたはNR11(ここで、R11が、H、アルキル、アラルキル、ヘ
    テロアラルキルまたはR8(O)C(CH2)q−である)であり、 AがCHまたはNであり、 およびR2が、 【化23】 【化24】 【化25】 【化26】 【化27】 からなる群より選ばれる基である請求項1に記載の化合物。
  29. 【請求項29】 式 【化28】 (式中、 【化29】 が、 【化30】 であり、 R1がHであり、そしてR2が、 【化31】 からなる群より選ばれる基であるか、または 【化32】 が、 【化33】 であり、 R1がHであり、そしてR2が、 【化34】 からなる群より選ばれる基であるか、または 【化35】 が、 【化36】 であり、 R1がHであり、そしてR2が、 【化37】 からなる群より選ばれる基であるか、または 【化38】 が、 【化39】 であり、 R1がHであり、そしてR2が、 【化40】 からなる群より選ばれる基である、請求項1に記載の化合物。
  30. 【請求項30】 医薬上許容しうる量の請求項1に記載の化合物および医薬
    上許容しうる担体からなる医薬組成物。
  31. 【請求項31】 治療上有効な量の請求項1に記載の化合物を患者に投与す
    ることからなる、第Xa因子の活性を阻害することによって調節できる生理学的
    な疾患にかかっている患者を治療するための方法。
  32. 【請求項32】 生理学的な疾患が、異常な血栓形成、急性心筋梗塞症、不
    安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法または経皮経管冠動脈形成術と関連した
    急性の血管閉鎖、一過性脳虚血発作、卒中、腹、膝および股関節部の手術後下肢
    静脈に生じる病的な血栓形成、肺血栓塞栓症のリスク、または敗血症性ショック
    の際に血管系に生じる散在性の全身の血管内の凝固障害、ある種のウイルス性感
    染症または癌である請求項31に記載の方法。
  33. 【請求項33】 生理学的な疾患が、異常な血栓形成、急性心筋梗塞症、不
    安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法と関連した急性の血管閉鎖、一過性脳虚
    血発作、冠状動脈または静脈の血管形成術後の再狭窄、腹、膝および股関節部の
    手術後下肢静脈に生じる病的な血栓形成または肺血栓塞栓症の危険性である請求
    項31に記載の方法。
  34. 【請求項34】 生理学的な疾患が、卒中、血管腔の狭窄症、または敗血症
    性ショックの際に血管系において生じる散在性の全身の血管内の凝固障害、ある
    種のウイルス性感染症または癌である請求項31に記載の方法。
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