FI77449C - 5-nitro-4-/(2-fenyletyl)amino/ pyridinderivat. - Google Patents

Description

1 77449 5-nitro-4-/(2-fenyylietyyli)amino/pyridiinijohdannaisia Jakamalla erotettu hakemuksesta 820982 (patentti 75567) Tämä keksintö koskee uusia 5-nitro-4-/j2-fenyylietyyli)-amino7pyridiinijohdannaisia, joita voidaan käyttää välituotteina 1,2-dihydropyrido/3,4-b7pyratsiinien (tunnetaan myös l-deatsa-7,8-dihydropteridiineinä) valmistuksessa.

Antinitoottiset kemialliset aineet, joita yleisesti kutsutaan värttinärayrkyiksi ovat kasvituotteita, joista parhaiten tunnettuja ovat kolkkisiini, podofyllotoksiini ja talvio-alkaloidit. /L. Wilson, J.R. Bamburg, S.B. Mizel, L.M.

Grisham ja K.M. Creswell, Federation Proceedings, 3J3> 158 (1974j_7· Kahta viimeisen ryhmän jäsentä, vinkristiiniä ja vinblastiinia käytetään tavallisesti kliinisesti kasvaimien käsittelyyn. Vaikka näillä yhdisteillä on lukuisia biokemiallisia vaikutuksia, kuten makromolekyylisten synteesien estäminen, on niiden pääasiallinen vaikutus kuitenkin mitoosin estäminen sekaantumalla mikrohuokosten toimintaan, jotka mikrohuokoset ovat tuloksena solujen kerääntymästä metafaa-sissa. Lisäksi on esitetty lukuisia bentsimidatsol-2-yyli-karbamaatteja sienimyrkkyinä, matolääkkeinä ja kasvainten vastaisina aineina. /L.C. Davidise ja W. Flach, J. Cell Biol., 72.» 174 (1977_)_/. Nämä yhdisteet estävät myös mitoosia ja niiden biologinen vaikutus voi todennäköisesti johtua niiden sekaantumisesta mikrohuokosten muodostamiseen tai niiden toimimiseen.

1-deatsapteridiinien valmistusmenetelmien kehityksestä on raportoinut J.A. Montgomery ja N.F. Wood, J. Org. Chem., 29, 734 (1964); R.D. Elliott, C. Temple, Jr. ja J.A. Montgo-mety, J. Org. Chem., 21» 533 (1968); R.D. Elliott, C. Temple, Jr., J.L. Frye ja J.A. Montgomery, J. Org. Chem., 21» 2818 (1971); ja R.D. Elliott, C. Temple, Jr. ja J.A. Montgomery, J. Med. Chem., 12/ 553 (1974). Nämä viitejulkaisut käsittä- 2 77449 vät lukuisien 1,2-dihydro/3,4-b7pyratsiinijohdannaisten valmistuksen ja käytön. Täten viitejulkaisu J. Org. Chem. vuodelta 1964 käsittää yhdisteet: nhco2c2h5 C2H5°2CHN ?

H

ja nhco2k KO,CKN ^

H

Vuoden 1968 J. Org. Chem.-viite käsittää yhdisteen: NHC0oCoHc I 225 ch3 N ^γΟΗ2Νε6Η5 C2H5°2CHN'X^^Ns'n ^

H

Vuoden 1971 J. Org. Chem.-viite käsittää yhdisteet: Γ2 “3_ /~v_ N ifNY™2" C°2CH3 c2h5o2chn/^AN?^

H

NH2 /- CHjNH -<^Jh-C02C2H5

C2H502CHtr^/JNSvN

H

li 3 77449

Viitteessä J. Med. Chem. on esitetty, että 1-deatsa-metotrek-eaatin dihydro-l-deatsa-pteridiini-esituotteella on leukemian L1210 vastaista aktiviteettia hiirissä. Tiivistelmä, joka esitettiin 2Θ. Amerikan Kemiallisen Seuran Kaakkoisalueko-koukeesea Gaitinburg'asa, Tennesseessä lokakuun 27-29 päivänä 1976, paljasti, että yhdisteellä nh2 CH3 /-\ -ft V)-C02CH3

g2H5°2CHN

H

oli eolumyrkyl1 isyyttä KB-soluvi1jelmäseulonta-analyysiseä ja aktiviteettia leukemiaa L1210 vastaan hiirissä.

Kantahakemuksen 820982 (patentti 75567) kohteena on menetelmä tiettyjen 1,2-dihydropyrido/3,4-b/pyratsiinien valmistamiseksi, joita ei ole esitetty edellä esitetyissä julkaisuissa, ja jotka omaavat sienienvastais ia ja eyövänvastais ia ominaisuuksia sekä joilla on kaava ( R2 ) χ R102CHNX’\^Ss' r4 r3 jossa x on 1, 2 tai 3; R^ on alempi alkyyliryhmä, kuten metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, jne.; R3 ja R4 ovat joko molemmat vetyjä tai toinen on vety ja toinen on alempi alkyy-liryhmä ja R2 on vety, alempi alkyyliryhmä; halogeeni, esim. kloori, fluori, bromi tai jodi, edellyttäen, että kun x on 1 ja R2 on para-asemassa ja R3 ja R4 ovat molemmat vetyjä, R2 ei ole kloori; hydroksyyliryhmä; aminoryhmä; alempi alkoksiryhmä; , 77449 tai tr ifluorimetyyliryhmä tai otettuna yhdessä aromaattisen renkaan kanssa, johon se on kiinnittynyt, naftyylirengae.

Esillä oleva keksintö koskee uusia 5-nitro-4-£72-fenyylietyy-1i>amino7pyridiini-johdannaisia, joita voidaan käyttää välituotteina kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on jokin eeuraavista kaavoista nh2

o2 ^OH

Λα ?av*2’* r1o2chn ^NHCHC—( y R4 H”,

N

I I H ,-. (R2>x VI1 r1o2chn y : r3 OH \=-/ nh2 Ν'^Αγ--' n02

L 11 *3 0 /-y/<><2>* V' VA

R102CHN/A^\icHi joissa kaavoissa x on 1, 2 tai 3, Rj^ on alempi alkyyliryh-mä, Rg ja R^ ovat joko molemmat vetyjä tai toinen on vety ja toinen on alempi alkyyliryhmä ja R2 on vety, alempi alkyyli-ryhmä, halogeeni, edellyttäen, että kun x on 1 ja R2 on para-asemassa ja Rg ja R^ ovat molemmat vetyjä, R2 ei ole kloori; hydrokeyy1i-, amino-, nitro-, alempi alkoksi- tai trifluori- 5 77449 metyyliryhmä tai otettuna yhdeeeä aromaattisen renkaan kanssa, johon se on kiinnittynyt, naftyy1irengas.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus ja niiden käyttökelpoisuus välituotteina kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käy ilmi seuraavasta kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksen kuvauksesta.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti: a) Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joissa Rg on vety, aminoidaan 6-amino-4-kloori-5-nitro-pyridin-2-yylikarbamaatin alempialkyyliesteri, jonka kaava on: NH2

I il II

Rj^OgCHN

ai fa-aminoketonin oksiimilla, jonka kaava on:

Ϊ /~V<R2>X

h2nchc-t y III

6-amino-5-nitro-4-£?2-oksoetyyli)amino7pyridin-2-yylikarba-maattioksiimin alemman alkyyliesterin muodostamiseksi, jonka kaava on: «2

Ν<^ν_Ν02 ^OH

XJk ϊ /Πκ™ >2 x

Rj^OjCHN ^ NHCHC—(/ ) IV

R4 jossa R^, R2, R^ ja x tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin R2 voi olla myös nitroryhmä, kaavan IV mukainen yhdiste 6 77449 hydrolysoidaan, esim. happohydrolyysillä vastaavan ketonin muodostamiseksi, jonka kaava on: nh2 N iTN°2

Ϊ /“^<R2>X

R102CHN NHCHC—C y V

R4 jossa Rj, R2, R4 ja x tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin R2 voi olla myös nitroryhmä ja kaavan V mukainen yhdiste muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi katalyyttihydrauk-sella. Välituotteella, joka muodostuu hydrauksen aikana, on kaava: NH2 L jl y / r2}x

RiO^CHN^^^NHCHC—V VI

i4 \=/ jossa R^ , R2, R4 ja x tarkoittavat samaa kuin edellä.

b) Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joissa R3 on vety, hydrataan kaavan IV mukainen yhdiste ka-talyyttisesti.

c) Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joissa R4 on vety, aminoidaan kaavan II mukainen yhdiste alfa-aminoalkoholilla, jonka kaava on: /—pr^’x

HNCHjCH-T '\ II IA

r3 oh Vr=y sellaisen yhdisteen aikaansaamiseksi, jonka kaava on: li 7 77449 NH2 n^Ono2 r1o2chn xnch2c—r \\ vii r3 oh hapetetaan kaavan VII mukainen yhdiste sellaisen ketonin muodostamiseksi, jonka kaava on: nh2 » ΓΎ™2'*

R,0,CHN ^»CH,C—(' VA

R3 \=/ jossa R^, R2, R3 ja x tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin R2 voi olla nitroryhmä, ja kaavan VA mukainen yhdiste muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi katalyyttisella hydraukeella.

6-amino-4-k100ri-5-ni tropyr idin-2-yy1ikarbamaat in parhaimpana pidetty alempialkyyliesteri on etyyliesteri, so. etyyli-6-amino-4-kloori-5-nitropyridin-2-yylikarbamaatti. Tämä yhdiste valmistetaan R.D. Elliot'in, C. Temple Jr:n ja J.A. Montgome-ry'n julkaisussa J. Org. Chem., 3L1# 1890 (1966) kuvaaman menettelyn mukaisesti.

8 77449

Alfa-aminoketonien oksiimeja, so. kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa ennalta tunnetun alan menettelyiden mukaisesti. Täten niitä voidaan valmistaa antamalla vastaavan alfa-bromiasetofenonin reagoida heksametyleenitetra-miinin kanssa vastaavan ammoniumsuolan aikaansaamiseksi, joka hydrolysoidaan etanolihydrokloridihapolla vastaavan alfa-aminoasetofenonihydrokloridin aikaansaamiseksi /L.M. Long ja H.D. Troutman, J. Amer. Chem. Soc., 71y 2473 (1949); ja A.B. Sen ja D.D. Mukerji, J. Indian Chem. Soc., 28_, 401 (1951J_/. Näiden alfa-aminoketonien kondensaatio hydroksyyli-amiinihydrokloridin kanssa pyridiinin ja etanolin palautus-jäähdytysseoksessa antaa tuloksena oksiimijohdannaisia /R.D. Elliott, C. Temple, Jr. ja J.A. Montgomery, J. Org.

Chem., 35, 1676 (1970_)7·

Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös ftaali-imidin alkylaation kautta vastaavan alfa-bromiasetofenonin kanssa, käsittelemällä alfa-(ftaali-imido)-asetofenonituotet-ta /G.C. Schweiker, Dissertation Abstracts, 21, 464 (1953J_7 hydroksyyliamiinilla ja poistamalla ftaloyylisuojaryhmä tuloksena olevasta oksiimista hydratsiinilla /R.D. Elliott, C. Temple, Jr. ja J.A. Montgomery, J. Org. Chem., 3J5, 1676 (1970^7.

Seuraavassa esitetään esimerkkejä näistä kahdesta menettelytavasta kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi:

Menetelmä I. a-amino-2,4-diklooriasetofenonioksiimi a,2,4-triklooriasetofenonia (15 g, 67 mmoolia) lisättiin sekoittaen kaliumftaali-imidin ( 16 g, 86 mmoolia) suspensioon N,N-dimetyyliformamidissa (68 ml) 5°C:n lämpötilassa.

5 minuutin kuluttua annettiin tuloksena olevan liuoksen lämmetä huoneen lämpötilaan, jota seurasi kuumennus 50°C:en 15 min ajan. Sen jälkeen liuos sekoitettiin CHCl-^sn (103 ml) ja H20:n (341 ml) kanssa ja vesifaasi erotettiin ja uutettiin lisämäärällä CHC^sa (3 x 46 ml). Yhdistetyt CHCl^-

II

9 77449 uutteet pestiin 2 %:sella natriumhydroksidillä (57 ml) ja vedellä (57 ml) ja ne haihdutettiin pieneen tilavuuteen tyhjössä (40°C). Jäännös laimennettiin kylmällä vedellä (225 ml) ja seos jäähdytettiin puolikiinteäksi, joka puoli-kiinteä osa erotettiin dekantoimalla. Jäännös pestiin etyylialkoholilla ja dietyylieetterillä ja kuivattiin fenasyyli-ftaali-inidin aikaansaamiseksi: saanto 9,2 g. Tämän kiinteän aineen (28 mmoolia) ja hydroksyyliamiinihydrokloridin (2,9 g, 41 mmoolia) liuos pyridiinin (28ml) ja etyylialkoholin (117 ml) seoksessa sekoitettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin pois tyhjössä ja tuloksena saatu öljymäinen ketonioksiimi pestiin vedellä.: massa-spektrissä saatiin m/e 348 (M+). Oksiimin liuosta etanolissa (332 ml) 70°C:ssa käsiteltiin tipottain 20 min ajan 95 %:sella hydratsiiniliuoksella (2,0 g) etanolissa (25 ml). Tuloksena saatua liuosta kuumennettiin 40°C:ssa 22 tunnin ajan ja jäähdytettyä reaktioseosta käsiteltiin 1 N:11a kloorivetyhapolla (30 ml). Sen jälkeen, kun seosta oli sekoitettu jäähauteessa 1 tunnin ajan poistettiin saostunut ftaalihydratsiini suodattamalla ja pestiin 1:1 etanoli-vedellä (36 ml). Yhdistetty suodos ja pesuneste haihdutettiin kuiviin tyhjössä (40°C), jäännös uutettiin lämpimällä vedellä (120 ml) ja suodos käsiteltiin konsentroidulla ammonium-hydroksidilla (2 ml) tuotteen saostamiseksi: saanto 3,2 g.

Menetelmä II, a-amino-p-nitroasetofenonioksiimi a-bromi-p-nitroasetofenonin (20 g, 82 mmoolia) ja heksamety-leenitetramiinin (12 g, 86 mmoolia) liuosta kloroformissa (300 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan. Kvaternäärinen suola (34 g) kerättiin suodattamalla ja sekoitettiin etanolin (175 ml) ja konsentroidun kloorivety-hapon (55 ml) seokseen 19 tunnin ajan hydrokloridisuolan aikaansaamiseksi: saanto 9,0 g. Tämän tuotteen ja hydroksyyliamiinihydrokloridin (10 g) suspensiota 1:1 etanoli-pyridii-nissä (135 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 2 tunnin ajan, haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja tuloksena 10 77449 saatu jäännös liuotettiin veteen ja sitä käsiteltiin 50 %; sella natriumhydroksidilla tuotteen saostamiseksi: saanto 3,2 g.

Taulukossa I annettuja oksiimeja valmistettiin menetelmällä I ja menetelmällä II, kuten on merkitty taulukkoon I. Taulukon I ensimmäinen palsta esittää ryhmän -CT' rakenteen kaavassa III. Tunnettuja yhdisteitä on merkitty yläindeksikirjaimilla taulukossa I.

Il 11 77449 00 ΓΜ tn CN I—I (T CN CO _? in o· o m <Ti ro cn i—i oo l!

SI*.». - *. ». v ~ CU · I

CO VO TP (N CN CN H O CN -U CO ·» -H

c*p r-H (—I rH r-HrH rHi-HCNrH j* ,*—* iH

O " + <d ^

- -M c 2 «J VO

3 , U"> 00 N" N· CN CN O rH CO C O 4-» rH

4-1 K | 00 Ν' rH 00 00 O rH N· rH O Cfl »H

(0 P· "· - - ' ·*-- Ό M O H CU

nj vo r~ r-» roro vo *cr n> Cco \ to ·- O rH V g

r» Co ro C

vo <li I—· -h -^rco rH oo m <j o m m » \ *p .·.

a vo (H m ro oo m oo rH ro , g n Λ . U I *. *" * ». — — — — — r | ?< ro in (Ti roro oo n1 σι ^ ν_, ri vo vo m rp o· o· m «τ rr co i * λ rH CTl| · ·* rH '— <TJ CO O ΐΉ

C - O O

< Λ ID O O (Tl O rH UO 'T

VO ^ vor^ (η CO VO G 00 o> (N

2| ** ·* *> v κ «» κ κ κ 0"> Q) I ^

dP CO VO cn CS CN (N rH O CN H.CVO<^<D

H H H H H H H CN Η ΟΓ^Η \

v · E

3 M * 3 · e

4-i O) Q) U> U

4-> CQ 4-1 CU O ·* <u rH r- rH 0000 00 O LO VO O Qj CO Ν'

; SI r- in ro r- vo rHcninrH .h.hS

w vo r*'* roro vo vo ^ £-PW·^ cd <U Ή (U 6 t-4 x; r—i -h cu » U :m XS rH | co n· eri in vo n o oo n > ·- U cn| , σ ro m cn co vo σ in - -rl r— 4-1 CJ| » «* «. *. *· V K V V HJ + 1 » •H ro m ct roro co n· vo σ CC -h 2 Sh ro e VOVO in N N N m N N e C· m a

•H *· -H E CT

•h i—i i co <r '—t

H W CU -H VO

44 4J rH H · W

O O X3 (0 h) 4-> ® ·η υ cd o) u «C -H +J \ ** (0 do oo eme·^

D 4-1 _ _ CM Jp ϋ tr ί Q +J

DO) Qr, . Qj 2 o · cn X ffiÖffi ooUrH ·»·· K 43

Eho cn S £ -vou - — oo <

C U N rH O rH S O + O

•H _ no VO *· · _- 53 4-> 2 Ή e β ε § "1 o' ? ϋ ? - e — 3 0 3 (rt o 144 O O -n 35 NO £ <2 “ S -rl I crt · O O A CN CN CN . o · O ¾ C Cd 00 rH 4-> 4-> ö k O O <N cn O 2 2 0 0 cn ro cn cn o in h m| 3 cd CN CN 2 2 CN CN CN 04 CN 2 022 CN WrH 0 4-> 22 n n 2 rH rH 2 2 vo ro ro cn 2 .J „ ^ Γ O CN rH rH E U U CN CN rH 2 Ch rH iN M m ~ £ n»

rH rH K K CT 00 00 rH rH K CTCTK iH m OJ CN EH CU

S® O O ® ® ® ® ® rH®® CN® C \ VO (0 OOCTrHrHCOCOOO<Ti<TirHCOCTrH<T! O E OI it m

UOUUUUUUUUUUUU ^MH rHT-1-H

O Q

iH 44 ·» · ·

o o ct oo ro o r- σ t" en o o Λ >ι Ή S

O rH CN CN roro -n O··

• rH · ·* rH W iJ CJ

Dj II (UI 1110)1 I I 110) .

Oy vo r~ tn cn in ro γ- n n cr m Γν ηι ,ή

CT CN rH N* rH CN COCOCNCNCN ^ <U * ' D

* H H H H H H H H H H 4-J ctT*

SO) ·' Vh C

4J <N Cd O Sh C XI ONNNOCNrHr-lOOCTrHOOOO N· r . 1 m rodPNrovororHCNCTr^ r^rnroervo Γ] n „ M Jh (rt y o H rC· oi :<d ^ ή ad - · o) 0) i -cd ε gh u ϊ

Oj'gHHHHHHMHI-HHHHI-HH -Ή 2f5

g X H H M M HM C - tJ U

ffl 0) 0) · 4J W

2 -P 4J O EH Ή

rv. 3 · rH

jjT1 3 2

vn e H > 4J

ro ro U . - -rl O

»® ro ro ro O -H )h 44 C 3 (rt vovo®® r-. ro (U 0) d o hj (Il U U vovo o ® m J 11 Vj

Ä TJ CN CN u O NN ~ro44 rH Ö d Ti m II

+> vp r-v —^ (N CN ® ffi ® vp N1 n rH . C 0) 1-H

W ® ro ro rl “vo VO ö ^ K V 0) g 0) 44 :3 rl VO®® Ν' rH rH U U ’—' VO VO ® S E O > s „ sh S 5 <% a a «t, % Λ ö “o - ? θ I 5 | · S iti U S 4 4 5 B m",» \ . “ | 3 +~ voi *· η i ^TTT vo OS . 3 3 E 2 U^t'tNroN'CNroroTpro^i'O'CNU cd ® -n 44 -h —· 12 77449

Kaavan IIIA mukainen a-aminoalkoholi, jossa R2 on vety ja Rj on metyyliryhmä valmistettiin menettelytavan mukaan, joka on kuvattu julkaisussa S.P. McManus, C.A. Larson ja R.A. Hearn, Synthetic Commun., 3^, 177 (1973). Tuote, jonka empiirinen kaava on CgH13NO, m/e 151 (M+) ja jonka sulamispiste on 75-77°C saatiin 52 %:n kokonaissaaliilla.

Kaavan II mukainen yhdiste aminoitiin kaavan III mukaisella yhdisteellä typpi-ilmakehässä palautusjäähdyttäen etanolissa, joka sisälsi trietyyliamiinia happoakseptorina kaavan IV mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi. Esimerkki tästä menettelytavasta on seuraava:

Esimerkki 1

Etyyli-6-amino-5-nitro-4-/(2-okso-2-fenyylietyyli)amino/-pyridin-2-yylikarbamaattioksiimi (IV: ri=C2H5' R2=H' R4=H)

Etyyli-6-amino-4-kloori-5-nitropyridin-2-yylikarbamaatin (14,0 g, 53,8 m moolia), alfa-aminoasetofenonioksiimin (8,07 g, 53,8 mmoolia) ja trietyyliamiinin (5,43 g, 53,8 mmoolia) liuosta etyylialkoholissa (300 ml) keitettiin palautus jäähdyttäen typpi-ilmakehässä sekoittaen 8 h ajan. Kiinteä aine, joka saostui jäähdytetystä reaktioseoksesta, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä fosforipentok-sidilla: saanto oli 10,4 g. Ominaisuudet on annettu taulukossa II.

Valmistettiin iruitayhdisteitä samalla tavoin, joissa yhdisteissä alfa-aminoasetofenönioksiimi korvattiin substituoi-duilla alfa-aminoasetofenonioksiimeilla. Näiden yhdisteiden ominaisuudet annetaan taulukossa II. Taulukon II ensimmäinen palsta esittää ryhmän: ,D \ rakenteen lähtöaineena toimivassa alfa-aminoasetofenoni-oksiimissa ja lopputuotteessa, jonka kaava näkyy taulukossa II.

Il 13 77449 OOrOt— rOr-CMCOint-VOrOrH t— rocucriairHaiooinaococo m

Zl — — «. S S »i — (N*—ioo»HcocO!—i o r— co ao h

OP (SCMCMCMCM·—Ir-HCVI CNrHCNrH_<N

- MCOr4H(Ji(Jlffin rH CO ΓΟ U0 VO

p ,ΟΓΝοοΓ'ίΗοοιηο σι (M co n v ·· ·. * v ^ inminms'coinins'ins'ro ro roaiscooi-Hiovo cm oo cm co vo •H ,ηΐιησνσίΓΟΓ- corn av ro o r— av (/] ζ_) V ^ ^ ^ *.

> rHiHCOtNOOrOrOO Oi 00 CD LO i—I

>1 i/iLni/ii/)ni'fvi|i/i'f<i,if'i m Ίβ mocomvovorooovocNooo ro c s’CNooiOrHavot— mcocoo s· rt« 2:1 - — — — — — — — — — - — ·» (Nr—(oOi—icoooo o t— ro av i-h

- CMCNCNCMCNrHrHCM CNi—l<NiH (N

P -—--- +J insr-ir-insocn r- t— co r- r- 4J .oOrHinmrovOr-tavavrHooo i-h φ J2 s ^ ^ ^ % l .g's'inmins'cos's's'ins'ro in •H ^9 roororooLnooav s r— ro vo co •Η .roint— i-Hsror— s· av ro co I—I o s« CJI — — - — - iHiHuorooororooavootnvo cm ry ini/ii/ii/i’ivfiiiivfvi'f'f uo d) H rvj t 5 C -P °vo

<1) -h A^\ K

«W E \\ il _, ™

Λ-H £ L j rH OU ^ rH

,_, ™ 5 —N ./ u m tn m y rH rH

h i w O k s: ro - S y u

H o Ai ^)1 (M I/O rH O (M Ϊ K

UI O v. | d CM CM - . rH CM rH

n Λί ή 7—r) r> - »o m ro - - - ^£-.(0 o O. OO 00 m o •S 9 t! fi—rt* ci · . m vo vo · o Λ X I +j cm vj—a χ m in m m o Z Z vo vo 00 1— vo m in

3 N « O π: OOOO vocmcnOOOOZOO

1-11-- ci z Z VO VO VO VO z H rH vo vo vo 1— ro vo vo

3 \|E v / ZZZzEUUZZZZfcZZ

C , 15 \ / coocmcmi— vovooosr-r— 00

S ' 5 \-( rH (N CM (MrHrHrHCNCNCNrHrHCMCM

^ ^ -P S* /——\ KZKaCZKKtCKffitriKtCK

l P E / \ loi—cooovovovor— r— aivot— or—

0 Ci 2 \\ /> rHi-ti-Hi-Hi-Hr—li—Ir—trHrHrHrHCMrH

£ χ V // UUUUUUUUUOCJCJUU

P Ή Z-< •H »H \ C>i ·· · · ····# 1 >i 52 *m *m *n> -m -r-> *m ·γ-> «r-> · u oujS'S§'S 5 .3 .2 .2 .S .S -c 0 I η) »voini-it— cMOivot— aioooomavoo —-

CC O D. I I I I I I I I I I I I I I

•h h in coins'coiooi— Nrcocomt— s’vovo s<

Crrl S' CO Ui CO S' t— 1—I (N 1—I O O CM 1—II— CM

jg.^ CMCNrHCMCMi—ICMCMCMCMCMCMCMrH S' 1 JH U η φ VO >1 +3 I O) C cmc— oocMvoins,voinr— s*i— ανι-i g radPinoorHoooos'voininros'S'S'co Λ H Oi ä >iC £ 3h-H & +> E L -ί W <0 .3 Λ ω +J v in in m -h X CJ CO (N (N - CM - - COS’rHCSCNrHCN ^ (0 X rH (N rH :3 m — ^ . )p p ffi X ro ro ro g •P vovoKSC r- m

tn UU vo vo O K -H

•rt (N es U U s· s ro Π q)

rrt S· r~· — (N CM ro Z K S S II rH

5 ΕΠ co ro — r- vo vo D ® K s rH

g vop3tCs*HHyyw vo vo t— K Φ n o^öuKuuooiyu® ro — —- vd * —- roroinz ro o - ac ΐ? 11 ¥ 11 ? 9 fp f€

Us'CMrosCMcoros'ros'S'tN U ci 14 77449

Kaavan IV mukaisen yhdisteen käsittely 1:1 seoksella, joka koostui 1 N kloorivetyhaposta ja dioksaanista 60°C:ssa hydrolysoi oksiimiryhmän kaavan V mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi. Esimerkki tästä menettelytavasta on seuraavassa.

Esimerkki 2

Etyyli-6-amino-5-nitro-4-/(2-okso-2-fenyylietyyli)amino7~ pyridin-2-yylikarbamaattidioksanaatti (V: R1=C2H5; R2 = H; R4=H).

Etyyli-6-amino-5-nitro-4-/T2-okso-2-fenyylietyyli)amino7” pyridin-2-yylikarbamaattioksiimia (472 g, 12,6 mmoolia) 1:1 IN HCl-dioksaani-liuoksessa (170 ml) kuumennettiin sekoittaen 60°C:ssa kahden tunnin ajan. Keltainen kiintoaine, joka saostui jäähdytetystä liuoksesta, kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin 1:1 H20-dioksaani-seoksesta (1 litra): saanto oli 3,13 g. Täten saadun yhdisteen ominaisuudet on annettu taulukossa III.

Muita yhdisteitä valmistettiin samalla tavoin, jolloin oksii-mi-lähtöaine korvattiin substituoidulla etyyli-6-amino-5-nitro-4-/T2-okso-2-fenyylietyyli)amino7pyridin-2-yylikarba-maattioksiimeilla. Näiden yhdisteiden ominaisuudet on annettu taulukossa III. Taulukon III ensimmäinen palsta esittää ryhmän ,f\'**'* rakenteen lähtöaineena käytetyssä oksiimissa, jonka kaava on nähtävissä taulukossa II ja lopputuotteessa, jonka kaava on nähtävissä taulukossa III.

Il 15 77449 on ib o\ n lo m co co m m o vo r·' o vo vo in vo o o ovovo 231 r ^ v ^ ^ ^ ^ k s vo oo co co m r" *a· oo 't vo vo

I—I rH rH i—1 (—li—I rH rH '—I rH i—IrH

<#> «. o ro r*** m o o cm co in h· σν cm 3 , ^ h vo ^ vo oo o tn rr vo oo vo 4—) J3 | ^ «s» V ^ ^ ^ «. «· « « jj m un m rr ro m in ^ h· m co vo σ m r·» vo r—i oo in in ^ o

H CM Γ* O U0 CM Γ' f' ro ^ M

•H QJ «- «SS. «. « — — «s « s s M ro σν in iH in o (N vo ι-t oo oo cm in in m m ^ in in ^ in in c (N νοοονοσν^σννο cm rH^vo <3 vo r^oinmcoovo co h r-- vo 23 I v «S'. s s s s s. V s s vo oo oo oo in r-' r·" *j· co vo vo

c#> r—I i—I —I rH rH rH i—I i—I I—I f—I i—I i—I

l 5 VO ro vo r- rH t cm f—i n» co h _ +j co m h* cm co H σι h H o r~ vo (]) 53 | *i H S ki »K «. V >. ·» ^ K «, , M m m in ^ ro m m nr in^rm iH en

£ S

"t! v vo CTii-Hcomr-^o oo co λ n »J Λ cm vo co σι m1 m m· oo oo coinco

H ' ' UI** «"S'- «. -S—.-. S. «. S S

rH CM CO TTinomOCMVO rH 00 00 CM

>, (X m ιηιηιη^τιηιητί ^ ^ m in >1 “

e V

<1) \ CM CM

Ή W\ O O cm h I v*\ il co oo o h 7 Lm -* \· o ό a? 0 K K sf aT f J· .

O w T VO CN 00 <N H rH O

^ ^ j_J f *>> ·* * *· O · *>*04 M O -n O—O O _ ° ° M S un ok rilli *1-1—1 · in·· · · O ·· 3 1 +; ~ -j* m inino in vo vo oo n cm in in cm

rH cm 3 CM CJ-K o OO m O O O O cm o 2 O O O O

3 h— ro O K 3 in _ in in z in m in in o vo co oo m m oo 3\|G 2 2 > 2 O 2 2 E 2 2 22 oo 2 Cu K 2 2 2Γ

Cj| 5 v / 3 r-CMOVrHVDCN ΟΛ <Xl CO 2 VO VO M· OI Dl <T

r ' ΰ \ / m rH K rHCMf-HrH rHrHCM^rHrHO rHrHO

7 f cm >—( « a vo a a a υ a a a u a a in a a m 1 ri a· / — \ vo rH n-oovom r-- r^ovrH vo r— r-* o i" oo

0 «pF_/ \ H * H H H r—I H H H * H H * (N H

U M z—\\ // UOUUUÄUOCJOUUOUU O

HM Z-f 3

•H M —^ · O

C PH \ ·Γ0 *ro *ro -ro 1 >1 2 ro (0 · ig to m m i B .e j2-r-ii2JCr L*? o co m r in cm cm ^ ro m V -m* 2 ' ,-Γ1 · l tiili i im «nr-r CC O aer M· vo *t H rH TT ΓΜ Ή* || -h-H m co I r- oo σι o σι r-~ σ oi o vo oo oo

ΕΌ a Ή r_|1_|CMrHrHrHrH N VO σ VO

3 *H CM A rH rH rH

I U O Q

MO >1 ϋ ij>1 l a G σι co o oo σι m ro o in m vo oo ti -h|\ ro öp m rr oo vo oo in oo vo co vo σι τι

rH O! β S

>1 C ·* H

>ι·Η I )H

u e 6 :2 M H -H [fl w u *P ·* in e Λ H) Ä N Cl M· M* vo in O - TJI (N rr rr —

ro ^ CM CM CM CM S

β ro tj CM 2 a g vo e co u ro a co co ·3 2 Wvo o pT 3 m cm U τη co Öd I a^^o rT1 «vo *vo S a91 a" \ * s ¢- t ^ ? ή ^ ^ ^ % / CJ TT CO M* CO CO TT CO TT 131 CM CJ 10 77449 16

Kaavan II mukaisen yhdisteen aminointi kaavan IIIA mukaisella yhdisteellä aikaansaa palautusjäähdytettäessä etanolissa, joka sisältää trietyyliamiinia happoakseptorina, kaavan VII mukaisen yhdisteen. Kaavan VII mukaisen yhdisteen hapettaminen antaa tuloksena kaavan VA mukaisen ketonin. Esimerkki tästä menettelystä on annettu seuraavassa.

Esimerkki 3 A. Etyyli-6-amino-4-/(N-(2-hydroksi-2-fenyylietyyli-N-me-tyyli)amino/-5-nitropyridin-2-yylikarbamaatti (VII: R1=C2H5; R2=H; R3= CH3)

Etyyli-6-amino-4-kloori-5-nitropyridin-2-yylikarbamaatin (3,40 g, 13,1 mmoolia), 2-(metyyliamino)-1-fenyylietanolin (2,17 g, 14,4 mmoolia) ja trietyyliamiinin (1,32 g, 13,1 mmoolia) liuosta etanolissa (75 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen suojaten kuivatusputkella 2 tunnin ajan ja seos haihdutettiin tämän jälkeen kuiviin tyhjössä. Jäännöstä sekoitettiin 1 N HCl:n kanssa 1 tunnin ajan, jota seurasi neutralointi (pH 7) IN NaOH:lla. Tuote kerättiin suodattamalla ja käytettiin sitä enempää puhdistamatta: saanto oli 4,81 g; sp. 108-110°C. Kaava C17H21N503 m/e 375 (M+) .

B. Etyyli-6-amino-4-/(N-metyyli-N-2-okso-2-fenyylietyyli)-amino7-5-nitro-pyridin-2-yylikarbamaatti (VA: R1=C2H5; R2=H; R3=CH3)

Pyridiinin (8,70 g, 110 mmoolia) liuokseen CH2Cl2:ssa (131 ml), jota suojasi kuivausputki lisättiin sekoittaen kromi(VI)oksidia (5,52 g, 55,2 mmoolia). 15 min kuluttua lisättiin etyyli-6-amino-/7TN-(2-hydroksi-2-fenyylietyyli)-N-metyyli/amino7-5-nitropyridin-2-yylikarbamaatin (3,45 g, 9,20 mmoolia) liuosta CH2Cl2:ssa (35 ml). Jäännös erotettiin, kun oli kulunut vielä 20 min, dekantoimalla ja pestiin dietyy-lieetterillä (242 ml). Yhdistetty dekantoimisliuos ja pesu-liuos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin dietyyli-eetteriin (1700 ml) ja liuos pestiin 5 %:sella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (200 ml), vedellä (200 ml) ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (200 ml). Dietyyli-

II

17 77449 eetteriliuoksen konsentroiminen pieneen tilavuuteen, jota seurasi jäähdyttäminen jäähauteessa, antoi tuotteen: saanto 1,99 g? sp. 139-140°C; Analyysi laskettu kaavalle C17H19N5°5: C 54'69' H 5'13; N 18,76. Saatu: C 54,88; 5,49; N 18,50.

Kaavan V tai VA mukaisten yhdisteen katalyyttinen hydraus kolminkertaisen määrän kanssa Raney-nikkeliä suuressa etano-litilavuudessa (so. enemmän kuin 1/g) normaalipaineessa huoneen lämpötilassa lämmittäen välillä (esim. korkeintaan 60°C:en) vesikylvyssä antaa tuloksena kaavan VI mukaisen välituoteyhdisteen, joka syklisoidaan in situ, jolloin ne luovuttavat vettä kaavan I mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi. Tällainen reaktio esitetään esimerkissä 4. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös suoraan kaavan IV mukaisia yhdisteitä hydraamalla Raney-nikkelin läsnäollessa, kuten on esitetty esimerkissä 5.

Esimerkki 4

Etyyli-5-amino-l,2-dihydro-3-fenyylipyrido/T,4-b7pyratsin-7-yylikarbamaatti (I: R2=H; R3=H' R4=H)

Etyyli-6-amino-5-nitro-4-/T2-oksofenyyli-2-etyyli)amino7“ - pyridin-2-yylikarbamaattidioksanaattia (10:7), jota saatiin esimerkissä 2 (3,10 g, 7,25 mmoolia) liuoksena etyylialkoholissa (4 1) hydrattiin Raney-nikkelin läsnäollessa (9 g, punnittuna märkänä etyylialkoholilla pesun jälkeen) ilmakehän paineessa lämmittäen välillä vesikylvyssä. Kuuden tunnin kuluttua katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin tyhjössä (<40οΟ) 1/16 tilavuuteen. Kiinteä aine, joka saostui jäähdytetystä seoksesta, kerättiin suodattamalla ja kuivatettiin tyhjössä fosforipentoksidilla: saanto oli 1,82 g. Suodoksesta saatiin toinen erä: saanto 0,17 g. Kokonaissaanto oli 1,99 g. Ominaisuudet on esitetty taulukossa IV.

18 77449

Esimerkki 5

Etyyli-amino-5-nitro-4-/-’/-2-/4 ' - (trifluorimetyyli) fenyy-li/-2-oksoetyyli/-amino/-aminopyridiini-2-karbamaattioksii-min hydraus_

Oksiimin (0,5 g) liuos etanolissa (1000 ml) sisältäen Raney-nikkeliä (1,5 g märkäpainona ja pestynä peräkkäin vedellä ja etanolilla) hydrattiin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa 7 h ajan. Katalyytti poistettiin suodat-tamalla"Celite":n läpi typpi-ilmakehässä ja suodos konsentroitiin tyhjössä 1/20 tilavuuteen etyyli-5-amino-l,2-dihyd-ro-3-/4'-(trifluorimetyyli)fenyyli7pyrido/3,4-b7pyratsin-7-yylikarbamaatin saostamiseksi. Tuote kerättiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja liuotettiin lämmittäen etanolin (35 ml) ja 1 N HCl:n (15 ml) seokseen. "Celite":n läpi suodattamisen jälkeen suodos neutraloitiin 1 N NaOH:lla ja konsentroitiin tyhjössä tuotteen saostamiseksi: Saanto 0,20 g. (47 %).

Tämä materiaali identifioitiin ohutlevykromatografiän avulla vertaamalla tuotteeseen, joka oli valmistettu hydraamalla vastaavaa ketonia.

Taulukossa IV esitetyt yhdisteet valmistettiin esimerkin 4 'tai esimerkin 5 menettelytavan mukaisesti, kuten on merkitty taulukossa IV. Näiden yhdisteiden ominaisuudet on esitetty taulukossa IV. Taulukon IV ensimmäinen palsta esittää ryhmän ,_v / (r2)v rakenteen lähtöaineessa, jonka lähtöaineen kaava on esitetty taulukossa II tai III (lukuunottamatta niitä kohtia, jotka on erikseen merkitty) ja lopputuotteessa, jonka kaava on esitetty taulukossa IV.

Il 19 77449

Η Η <Τ O 00 VO Γ' (N O

mmm r" m Γ" en md cm [2JI * k «k ^ ^ k. «k »k n Η m oo rH r-~ lt» σ> r-»

CN CN rH rH (N f—I rH rH rH

<#> -ίππο r* o di m cm vo

3 , h H O (Tl O (Ti m .H

-P X ·* - *· ·> - - - ro m vo vo i" •'j1 *vr tj· vo vo VO VO O VO (N LO (Ti rH 00 00 Oi VJ (Ti VO 'T rH Γ' « « ^ kk ^ « "k k, kk

Ui rH (N O (N 00 CO (Tl σι Π •<h vovovo vo m •«a* m m tn ^ o (N ri* rr r'·^ rH (N n r-π m in n oo <n n- o m r-n (rt ^ \ ^ ^ k ·* ^ c zl n H oi oo rH r- vo en r~-

< (N (N rH rH (N rH rH rH rH

HP ** 3 P o σν r- m o m rH vo oo •P in oo m oo σι γη σι o\ vo I O) X » ·> » *k kk kk kk k. k.

.J a: m m vo vo ·π· *3< vn vo tn -Dl ro

| MCNLnoO Oi 1/1 Oi rr (N rH

Γ^Γ-'Γονοηνο'τσνΓ·' , ' UlrHCNOCNOOOOOiOOn |oo^ vovovo vo ιη·«τ in in 0

S O

£ o Xs

>1 · · (N rH

Or „ (N CN K

rH V O O O rH rs (N

_j Λ r(N. cm m mu· ' · - T '“'k (N (N (N K (N 02 Z X m o m

> >i cn 0 0 0*0 LO rsi cm ro O · O O

h >i o$ 3 Tinmo inoZrH rH * m o m vo

C ^ >222 vo z vo h U U o 2 so Z X

nm \ ro r- σι >—ι x <-t 2 vono n* σι χ σι <n

M ιΛ rö rHrHCNCN(N(NrHrH(Nr-HO rHCNrHU

'O 7 «XXXUXUXXXXvoXUX'* ± · f n I vor-'cor-ioor^ioiocovoxr^mr-'io 3 ro I I t—| r—| r—| k, r—I kk rH '—I k. ,—4 VO t—I kk r—I kk

rH | k '1 UUUOUOUUOUUUOUO

3 O -P 7 3 P H C / E-· ’ϋ -P V / · ·η ti · >i 3 // \ · -η · ro · ro -n 51 -\_r °äJ= 5 o? 5 5

, n <N )-( Dr O VO O O VO O

1 7 x / \ Co o oo i γη mm m i

m p g_/ \ oo i oo I li I rH

*· to ^ \\ /) rH o in o vom as γ- /\

V \' // Λ r* H (Ti Oi O Oi rH

73 £ «» rH CN CN 04 C >i e (Ti m i— m oo^r r- o m •h>i s Höpoooooo oo r~ vo m r- r~ e I w m H u- s 7 -S °cn t 3 3 Kcn 3 * 7 7 u Λί rq vo in in m m»» o in vo £2 13-= P >i « <0 W Dr ,

4.o S

•P Pr · ro m ί § J ^ ^ m ^ Tr in rr tji m* S N» g SH il e m m _ X X m m to vo vo x a ω u u vo vo

P CN (N U U TT

<3 ^ 7U (ΝΓΗΧΧ •H x m m —· ,— vo vo . .

Ivysssfadya §

>< „ Jp 7 w ,V° w w m m M

K δ ’i 4 kr 4 4« 6 B ro VO i ** ·*> | «r ». T I *n U 'r cn m "vj* (N m m rr ^ 20 77449 •*r ro n o ["· oj

vo ro o m oo iH

21*· * - » - ^ m m oo m r-- ,_i

PP Ή rH rH iH i—I (N

3 rH r- (N U0 ro CM :5 •P m rs cm r- ro ro tl

rt SI - * * ^ * «k A

ra m m m· m io id :ra ro

ϋ C

in r—I ID fM VO r-1 -rj

•<H , i-h t— vo in «" ro - M

ω UI * * » «· * «. >«5·Μ >Ί Γ—I VO rM 00 M1 CS| SCO)

>1 m m1 m m m io voE

oj U -H

e r-· oo cm o t" cm Z «n < _, vo o o m oo i—i cm<d

<#> Z! - - ·. - - - O

m <n oo m r" rH i 3

r-Hi-ltHi-trH CM M*-P

. 4J -P

I -P rr oo m in o ro -H <u Γ>, U VO ^ tN 00 rH O r-H 4-1 f1 % ffil in in ^ in vo" uT 0 “ ** Ά rae

. - C/l rH

|ro vd m ^j· i m* en tn ra \ m° ^ 1/1 t" m -H >

,¾ i—i vo rM oo ^ r\i TJ

y mimmin io ra -h •r1 ra ή

p -HO

** >1 · <Q £u rl A am o -H . ^ °vo -P ·* >* Ti Hm h® . rao P >i O - . U rsi r-π g -n ra >1 ffi <N CM 33 U O :0 •ro ra * O m ·!5 · jjro in tN m rH cn im · (N tl jT*

rao O Z-O OO OO . *p > m vo o ro o m in vo Ln vo :ra U

> i raz_zvofeiZr-jZ®oz® h n H ro raroOooffivoOo^yovrMrMcnrM ro I -H jH u ® rH U M Oi /o n 4J ® ® ® O SS ffi K n S ro i se c H “ j mm voin cm o cm r-~ in ι^-rH § _ •^4p*p Hv ^ ,rara ·* Ό -P U o CJ o CJ OO-HCJOOUO >Ί·Γ0 3 >i ra ^ h x: ra ^ 2 ? io n -ro -ro -ro ra ra >11

ΒΛ·2 # 2 2 2 2 * 5 SeT

v (rt · O π ^ £ & ld o o v£> tt tn t: , ·* W| I O O I 1 | Μι o ro ro rH ro ro njm O ή in a a m ro r-- > as

C >. «N rM esi -H £| <N

•H >1 CJ

§ * Q ·- Il

ra r-~ -P o io <h o m >i «H

li e <#> rH m vo r~ ro K

in C ra o * Tj $ <u ra •h ui J jj tn

Tl tl L -h w

>1 « Q PO

4J - ;ra -m w α i S ^ ^ ^ ^ 00 m g .

k ra e > ra

I -P <U

4j 3 -P

p ra e 3 ra P Ch · ra ε -h ejraEraM· "9· tt Ό issl ® ·>.

C H -H

% Uro o Φ o •P rao ro ro

M O ® K SS -H -H

zl *jp ~r 0 Ö II rl -p 13 n n n ra m ί-UWW *r ro eriini >jw io vo r- o; o; ^ ra Q)

| CJ U w ^ ui Ή B

in )έ fro o ^ -ro M "H

3^ h r r1 in «ura ^ * T Y “vo “vo pP£ 3 roM<*<rcNU U πΓ g g

II

21 77449

Kaavan I mukaisten 1,2-dihydropyrido£3,4-fe7pyratsiinien far-makologosia ominaisuuksia on lähemmin selostettu kantahakemuk-sessa 820982 (patentti 75567).

Claims (11)

77449 22

1. Yhdiste, jonka kaava on: tra2 Ν^γ”°2 R102CHN ^ NHCHC—( y R4 ~ jossa x on 1, 2 tai 3, on alempi alkyyliryhmä, R^ on vety tai alempi alkyyliryhmä ja R2 on vety, alempi alkyyliryhmä, halogeeni, edellyttäen että kun x on 1 ja R2 on para-asemassa ja R^ on vety, R2 ei ole kloori; hydrok-syyli-, amino-, nitro-, alempi alkoksi- tai trifluorime-tyyliryhmä tai otettuna yhdessä aromaattisen renkaan kanssa, johon se on kiinnittynyt, naftyylirengas.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnet-t u siitä, että R^ on etyyli.

3- CH3OC6H4, 4-CH3OC6H4, 3,4,5-(CH30) -jC^, 4-02NCgH4,

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R^ on vety ja että ryhmä ry'*2'* on C6H5, 4-CH3C6H4, 2,4-(CH3)2C6H3, 3,4-(CH3)2C6H3,

4- CF3C6H4 tai 2-C10H7.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R2 on vety ja R4 on metyyli. Il 23 7 7 4 4 9

4-CH3OC6H4, 3,4,5-(CH30)3C6H2, 4-02NC6H4, 4-CF3C6H4 tai 2-C^qH^.

4-FC6H4, 2,4-(Cl)2C6H3, 3,4-(Cl)2C6H3, 3-CH3OC6H4,

5. Yhdiste, jonka kaava on: NB2 NO, U T H 2>X R^jCHN-^X/V NCH I // * \ *3 2άΛ=/ jossa x on 1, 2 tai 3, on alempi alkyyliryhmä, R^ on vety tai alempi alkyyliryhmä ja R2 on vety, alempi alkyyliryhmä, halogeeni, edellyttäen että kun x on 1 ja R2 on para-asemassa ja R^ on vety, R2 ei ole kloori; hydroksyyli-, amino-, nitro-, alempi alkoksi- tai trifluorimetyyliryhmä tai otettuna yhdessä aromaattisen renkaan kanssa, johon se on kiinnittynyt, naftyylirengas.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, tunnet-t u siitä, että R^ on etyyli, R2 on vety ja R^ on metyyli.

7. Yhdiste, jonka kaava on: Ψι ?3 ” /~X(R2’X R102CHlf N NCHC—Γ A\ *4 jossa x on 1, 2 tai 3, R^ on alempi alkyyliryhmä, R^ ja R^ ovat joko molemmat vetyjä tai toinen on vety ja toinen on alempi alkyyliryhmä ja R2 on vety, alempi alkyyliryhmä, halogeeni, edellyttäen, että kun x on 1 ja R2 on para-asemassa ja R^ ja R^ ovat molemmat vetyjä, R2 ei ole kloori; hydroksyyli-, amino-, nitro-, alempi alkoksi- tai trifluo-rimetyyliryhmä tai otettuna yhdessä aromaattisen renkaan kanssa, johon se on kiinnittynyt, naftyylirengas. 24 7 7 4 4 9

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen yhdiste, tunnet-t u siitä, että on etyyli.

9. Patenttivaatimuksen 7 tai 8 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että ja R^ ovat molemmat vetyjä ja että ryhmä ___ / (R0) on C6H5, 4-CH3C6H4, 3,4-(CH3)2C6H3, 4-FC6H4, 3,4-(Cl)2C6H3,

10. Patenttivaatimuksen 7 tai 8 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R2 ja R^ ovat molemmat vetyjä ja R3 on metyyli.

11. Patenttivaatimuksen 7 tai 8 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R2 ja R3 ovat molemmat vetyjä ja R4 on metyyli. Il 25 77449