FI77449C - 5-nitro-4 - [(2-phenylethyl) amino] pyridine derivative. - Google Patents
5-nitro-4 - [(2-phenylethyl) amino] pyridine derivative. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77449C FI77449C FI864832A FI864832A FI77449C FI 77449 C FI77449 C FI 77449C FI 864832 A FI864832 A FI 864832A FI 864832 A FI864832 A FI 864832A FI 77449 C FI77449 C FI 77449C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- amino
- lower alkyl
- compound
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 77449 5-nitro-4-/(2-fenyylietyyli)amino/pyridiinijohdannaisia Jakamalla erotettu hakemuksesta 820982 (patentti 75567) Tämä keksintö koskee uusia 5-nitro-4-/j2-fenyylietyyli)-amino7pyridiinijohdannaisia, joita voidaan käyttää välituotteina 1,2-dihydropyrido/3,4-b7pyratsiinien (tunnetaan myös l-deatsa-7,8-dihydropteridiineinä) valmistuksessa.This invention relates to novel 5-nitro-4- ([2-phenylethyl) amino] pyridine derivatives which can be used as intermediates in the preparation of 1,2-nitro-4 - [(2-phenylethyl) amino] pyridine derivatives which are separated from application 820982 (patent 75567). -dihydropyrido / 3,4-b7pyrazines (also known as 1-deaza-7,8-dihydropteridines).
Antinitoottiset kemialliset aineet, joita yleisesti kutsutaan värttinärayrkyiksi ovat kasvituotteita, joista parhaiten tunnettuja ovat kolkkisiini, podofyllotoksiini ja talvio-alkaloidit. /L. Wilson, J.R. Bamburg, S.B. Mizel, L.M.Antinitotic chemicals commonly referred to as spindle creams are plant products, the best known of which are colchicine, podophyllotoxin, and winter alkaloids. / L. Wilson, J.R. Bamburg, S.B. Mizel, L.M.
Grisham ja K.M. Creswell, Federation Proceedings, 3J3> 158 (1974j_7· Kahta viimeisen ryhmän jäsentä, vinkristiiniä ja vinblastiinia käytetään tavallisesti kliinisesti kasvaimien käsittelyyn. Vaikka näillä yhdisteillä on lukuisia biokemiallisia vaikutuksia, kuten makromolekyylisten synteesien estäminen, on niiden pääasiallinen vaikutus kuitenkin mitoosin estäminen sekaantumalla mikrohuokosten toimintaan, jotka mikrohuokoset ovat tuloksena solujen kerääntymästä metafaa-sissa. Lisäksi on esitetty lukuisia bentsimidatsol-2-yyli-karbamaatteja sienimyrkkyinä, matolääkkeinä ja kasvainten vastaisina aineina. /L.C. Davidise ja W. Flach, J. Cell Biol., 72.» 174 (1977_)_/. Nämä yhdisteet estävät myös mitoosia ja niiden biologinen vaikutus voi todennäköisesti johtua niiden sekaantumisesta mikrohuokosten muodostamiseen tai niiden toimimiseen.Grisham and K.M. Creswell, Federation Proceedings, 3J3> 158 (1974j_7 · The last two members of the group, vincristine and vinblastine, are commonly used clinically for the treatment of tumors. micropores are the result of cell accumulation in metaphase, and numerous benzimidazol-2-yl carbamates have been reported as antifungals, anthelmintics, and antitumor agents./ LC Davidise and W. Flach, J. Cell Biol., 72. »174 (1977) These compounds also inhibit mitosis and their biological effect is likely due to their interference with micropore formation or function.
1-deatsapteridiinien valmistusmenetelmien kehityksestä on raportoinut J.A. Montgomery ja N.F. Wood, J. Org. Chem., 29, 734 (1964); R.D. Elliott, C. Temple, Jr. ja J.A. Montgo-mety, J. Org. Chem., 21» 533 (1968); R.D. Elliott, C. Temple, Jr., J.L. Frye ja J.A. Montgomery, J. Org. Chem., 21» 2818 (1971); ja R.D. Elliott, C. Temple, Jr. ja J.A. Montgomery, J. Med. Chem., 12/ 553 (1974). Nämä viitejulkaisut käsittä- 2 77449 vät lukuisien 1,2-dihydro/3,4-b7pyratsiinijohdannaisten valmistuksen ja käytön. Täten viitejulkaisu J. Org. Chem. vuodelta 1964 käsittää yhdisteet: nhco2c2h5 C2H5°2CHN ?The development of methods for the preparation of 1-deazapapteridines has been reported by J.A. Montgomery and N.F. Wood, J. Org. Chem., 29, 734 (1964); R.D. Elliott, C. Temple, Jr., and J.A. Montgo-mety, J. Org. Chem., 21, 533 (1968); R.D. Elliott, C. Temple, Jr., J.L. Frye and J.A. Montgomery, J. Org. Chem., 21, 2818 (1971); and R.D. Elliott, C. Temple, Jr., and J.A. Montgomery, J. Med. Chem., 12/553 (1974). These references include the preparation and use of numerous 1,2-dihydro / 3,4-b7-pyrazine derivatives. Thus, reference J. Org. Chem. from 1964 comprises compounds: nhco2c2h5 C2H5 ° 2CHN?
HB
ja nhco2k KO,CKN ^and nhco2k KO, CKN ^
HB
Vuoden 1968 J. Org. Chem.-viite käsittää yhdisteen: NHC0oCoHc I 225 ch3 N ^γΟΗ2Νε6Η5 C2H5°2CHN'X^^Ns'n ^The 1968 J. Org. Chem. Reference comprises the compound: NHCO0CoHc I 225 ch3 N ^ γΟΗ2Νε6Η5 C2H5 ° 2CHN'X ^^ Ns'n ^
HB
Vuoden 1971 J. Org. Chem.-viite käsittää yhdisteet: Γ2 “3_ /~v_ N ifNY™2" C°2CH3 c2h5o2chn/^AN?^The 1971 J. Org. Chem. Reference comprises the compounds: Γ2 “3_ / ~ v_ N ifNY ™ 2" C ° 2CH3 c2h5o2chn / ^ AN? ^
HB
NH2 /- CHjNH -<^Jh-C02C2H5NH2 / - CH2NH - <^ Jh-CO2C2H5
C2H502CHtr^/JNSvNC2H502CHtr ^ / JNSvN
HB
li 3 77449li 3 77449
Viitteessä J. Med. Chem. on esitetty, että 1-deatsa-metotrek-eaatin dihydro-l-deatsa-pteridiini-esituotteella on leukemian L1210 vastaista aktiviteettia hiirissä. Tiivistelmä, joka esitettiin 2Θ. Amerikan Kemiallisen Seuran Kaakkoisalueko-koukeesea Gaitinburg'asa, Tennesseessä lokakuun 27-29 päivänä 1976, paljasti, että yhdisteellä nh2 CH3 /-\ -ft V)-C02CH3In J. Med. Chem. it has been shown that the dihydro-1-deaza-pteridine precursor of 1-deaza-methotrexate has anti-leukemic L1210 activity in mice. Abstract presented in 2Θ. The Southeastern Area of the American Chemical Society in Gaitinburg, Tennessee, October 27-29, 1976, revealed that the compound nh2 CH3 / - \ -ft V) -CO2CH3
g2H5°2CHNg2H5 ° 2CHN
HB
oli eolumyrkyl1 isyyttä KB-soluvi1jelmäseulonta-analyysiseä ja aktiviteettia leukemiaa L1210 vastaan hiirissä.had eolumotoxicity against KB cell culture screening assay and activity against leukemia L1210 in mice.
Kantahakemuksen 820982 (patentti 75567) kohteena on menetelmä tiettyjen 1,2-dihydropyrido/3,4-b/pyratsiinien valmistamiseksi, joita ei ole esitetty edellä esitetyissä julkaisuissa, ja jotka omaavat sienienvastais ia ja eyövänvastais ia ominaisuuksia sekä joilla on kaava ( R2 ) χ R102CHNX’\^Ss' r4 r3 jossa x on 1, 2 tai 3; R^ on alempi alkyyliryhmä, kuten metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, jne.; R3 ja R4 ovat joko molemmat vetyjä tai toinen on vety ja toinen on alempi alkyy-liryhmä ja R2 on vety, alempi alkyyliryhmä; halogeeni, esim. kloori, fluori, bromi tai jodi, edellyttäen, että kun x on 1 ja R2 on para-asemassa ja R3 ja R4 ovat molemmat vetyjä, R2 ei ole kloori; hydroksyyliryhmä; aminoryhmä; alempi alkoksiryhmä; , 77449 tai tr ifluorimetyyliryhmä tai otettuna yhdessä aromaattisen renkaan kanssa, johon se on kiinnittynyt, naftyylirengae.The main application 820982 (patent 75567) relates to a process for the preparation of certain 1,2-dihydropyrido [3,4-b] pyrazines, which are not disclosed in the above publications and which have antifungal and anti-cancer properties and have the formula (R2) χ R102CHNX '\ ^ Ss' r4 r3 wherein x is 1, 2 or 3; R 1 is a lower alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, butyl, etc .; R 3 and R 4 are either both hydrogen or one is hydrogen and the other is a lower alkyl group and R 2 is hydrogen, a lower alkyl group; halogen, e.g. chlorine, fluorine, bromine or iodine, provided that when x is 1 and R 2 is in the para position and R 3 and R 4 are both hydrogen, R 2 is not chlorine; a hydroxyl group; amino group; lower alkoxy group; , 77449 or a trifluoromethyl group or, taken together with the aromatic ring to which it is attached, a naphthyl ring.
Esillä oleva keksintö koskee uusia 5-nitro-4-£72-fenyylietyy-1i>amino7pyridiini-johdannaisia, joita voidaan käyttää välituotteina kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.The present invention relates to novel 5-nitro-4- [72-phenylethyl] amino] pyridine derivatives which can be used as intermediates in the preparation of compounds of formula I.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on jokin eeuraavista kaavoista nh2The compounds of the invention have one of the following formulas nh2
o2 ^OHo2 ^ OH
Λα ?av*2’* r1o2chn ^NHCHC—( y R4 H”,?Α? Av * 2 ’* r1o2chn ^ NHCHC— (y R4 H”,
NOF
I I H ,-. (R2>x VI1 r1o2chn y : r3 OH \=-/ nh2 Ν'^Αγ--' n02I I H, -. (R2> x VI1 r1o2chn y: r3 OH \ = - / nh2 Ν '^ Αγ--' n02
L 11 *3 0 /-y/<><2>* V' VAL 11 * 3 0 / -y / <> <2> * V 'VA
R102CHN/A^\icHi joissa kaavoissa x on 1, 2 tai 3, Rj^ on alempi alkyyliryh-mä, Rg ja R^ ovat joko molemmat vetyjä tai toinen on vety ja toinen on alempi alkyyliryhmä ja R2 on vety, alempi alkyyli-ryhmä, halogeeni, edellyttäen, että kun x on 1 ja R2 on para-asemassa ja Rg ja R^ ovat molemmat vetyjä, R2 ei ole kloori; hydrokeyy1i-, amino-, nitro-, alempi alkoksi- tai trifluori- 5 77449 metyyliryhmä tai otettuna yhdeeeä aromaattisen renkaan kanssa, johon se on kiinnittynyt, naftyy1irengas.R 10 2 CHN / Al 2 H 1 wherein x is 1, 2 or 3, R 1 is a lower alkyl group, R 8 and R 2 are either both hydrogen or one is hydrogen and the other is a lower alkyl group and R 2 is hydrogen, a lower alkyl group , halogen, provided that when x is 1 and R 2 is in the para position and R 8 and R 6 are both hydrogen, R 2 is not chlorine; a hydroxyl, amino, nitro, lower alkoxy or trifluoromethyl group or, taken together with the aromatic ring to which it is attached, a naphthyl ring.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus ja niiden käyttökelpoisuus välituotteina kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käy ilmi seuraavasta kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksen kuvauksesta.The preparation of the compounds of the invention and their utility as intermediates for the preparation of the compounds of formula I will become apparent from the following description of the preparation of the compounds of formula I.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti: a) Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joissa Rg on vety, aminoidaan 6-amino-4-kloori-5-nitro-pyridin-2-yylikarbamaatin alempialkyyliesteri, jonka kaava on: NH2Compounds of formula I may be prepared as follows: a) To form compounds of formula I wherein R 9 is hydrogen, a lower alkyl ester of 6-amino-4-chloro-5-nitro-pyridin-2-ylcarbamate of formula: NH 2 is aminated.
I il III il II
Rj^OgCHNR ^ OgCHN
ai fa-aminoketonin oksiimilla, jonka kaava on:ai fa-aminoketone oxime of the formula:
Ϊ /~V<R2>XΪ / ~ V <R2> X
h2nchc-t y IIIh2nchc-t y III
6-amino-5-nitro-4-£?2-oksoetyyli)amino7pyridin-2-yylikarba-maattioksiimin alemman alkyyliesterin muodostamiseksi, jonka kaava on: «26-Amino-5-nitro-4 - [(2-oxoethyl) amino] pyridin-2-ylcarbamate oxime to form a lower alkyl ester of the formula: «2
Ν<^ν_Ν02 ^OHΝ <^ ν_Ν02 ^ OH
XJk ϊ /Πκ™ >2 xXJk ϊ / Πκ ™> 2 x
Rj^OjCHN ^ NHCHC—(/ ) IVRj ^ OjCHN ^ NHCHC - (/) IV
R4 jossa R^, R2, R^ ja x tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin R2 voi olla myös nitroryhmä, kaavan IV mukainen yhdiste 6 77449 hydrolysoidaan, esim. happohydrolyysillä vastaavan ketonin muodostamiseksi, jonka kaava on: nh2 N iTN°2R 4 wherein R 1, R 2, R 2 and x are as defined above, wherein R 2 may also be a nitro group, the compound of formula IV 6 77449 is hydrolysed, e.g. by acid hydrolysis to form the corresponding ketone of formula: nh 2 N iTN ° 2
Ϊ /“^<R2>XΪ / “^ <R2> X
R102CHN NHCHC—C y VR102CHN NHCHC-C y V
R4 jossa Rj, R2, R4 ja x tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin R2 voi olla myös nitroryhmä ja kaavan V mukainen yhdiste muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi katalyyttihydrauk-sella. Välituotteella, joka muodostuu hydrauksen aikana, on kaava: NH2 L jl y / r2}xR 4 wherein R 1, R 2, R 4 and x are as defined above, wherein R 2 may also be a nitro group and the compound of formula V is converted to the compound of formula I by catalyst hydrogenation. The intermediate formed during the hydrogenation has the formula: NH2 L jl y / r2} x
RiO^CHN^^^NHCHC—V VIRiO ^ CHN ^^^ NHCHC — V VI
i4 \=/ jossa R^ , R2, R4 ja x tarkoittavat samaa kuin edellä.i4 \ = / wherein R1, R2, R4 and x have the same meaning as above.
b) Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joissa R3 on vety, hydrataan kaavan IV mukainen yhdiste ka-talyyttisesti.b) To form compounds of formula I wherein R 3 is hydrogen, the compound of formula IV is catalytically hydrogenated.
c) Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joissa R4 on vety, aminoidaan kaavan II mukainen yhdiste alfa-aminoalkoholilla, jonka kaava on: /—pr^’xc) To form compounds of formula I wherein R 4 is hydrogen, the compound of formula II is aminated with an alpha-amino alcohol of formula:
HNCHjCH-T '\ II IAHNCHjCH-T '\ II IA
r3 oh Vr=y sellaisen yhdisteen aikaansaamiseksi, jonka kaava on: li 7 77449 NH2 n^Ono2 r1o2chn xnch2c—r \\ vii r3 oh hapetetaan kaavan VII mukainen yhdiste sellaisen ketonin muodostamiseksi, jonka kaava on: nh2 » ΓΎ™2'*r3 oh Vr = y to give a compound of formula: li 7 77449 NH2 n ^ Ono2 r1o2chn xnch2c — r \\ vii r3 oh oxidizing a compound of formula VII to form a ketone of formula: nh2 »ΓΎ ™ 2 '*
R,0,CHN ^»CH,C—(' VAR, CH, CH, C— ('VA
R3 \=/ jossa R^, R2, R3 ja x tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin R2 voi olla nitroryhmä, ja kaavan VA mukainen yhdiste muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi katalyyttisella hydraukeella.R 3 = = wherein R 1, R 2, R 3 and x are as defined above, wherein R 2 may be a nitro group and the compound of formula VA is converted to the compound of formula I by catalytic hydrogenation.
6-amino-4-k100ri-5-ni tropyr idin-2-yy1ikarbamaat in parhaimpana pidetty alempialkyyliesteri on etyyliesteri, so. etyyli-6-amino-4-kloori-5-nitropyridin-2-yylikarbamaatti. Tämä yhdiste valmistetaan R.D. Elliot'in, C. Temple Jr:n ja J.A. Montgome-ry'n julkaisussa J. Org. Chem., 3L1# 1890 (1966) kuvaaman menettelyn mukaisesti.The preferred lower alkyl ester of 6-amino-4-chloro-5-yltropyridin-2-ylcarbamate is the ethyl ester, i. ethyl 6-amino-4-chloro-5-nitro-pyridin-2-ylcarbamate. This compound is prepared by R.D. Elliot, C. Temple Jr., and J.A. In Montgome, J. Org. Chem., 3L1 # 1890 (1966).
8 774498 77449
Alfa-aminoketonien oksiimeja, so. kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa ennalta tunnetun alan menettelyiden mukaisesti. Täten niitä voidaan valmistaa antamalla vastaavan alfa-bromiasetofenonin reagoida heksametyleenitetra-miinin kanssa vastaavan ammoniumsuolan aikaansaamiseksi, joka hydrolysoidaan etanolihydrokloridihapolla vastaavan alfa-aminoasetofenonihydrokloridin aikaansaamiseksi /L.M. Long ja H.D. Troutman, J. Amer. Chem. Soc., 71y 2473 (1949); ja A.B. Sen ja D.D. Mukerji, J. Indian Chem. Soc., 28_, 401 (1951J_/. Näiden alfa-aminoketonien kondensaatio hydroksyyli-amiinihydrokloridin kanssa pyridiinin ja etanolin palautus-jäähdytysseoksessa antaa tuloksena oksiimijohdannaisia /R.D. Elliott, C. Temple, Jr. ja J.A. Montgomery, J. Org.Oximes of alpha-aminoketones, i. compounds of formula III may be prepared according to procedures known in the art. Thus, they can be prepared by reacting the corresponding alpha-bromoacetophenone with hexamethylenetetramine to give the corresponding ammonium salt, which is hydrolyzed with ethanol hydrochloric acid to give the corresponding alpha-aminoacetophenone hydrochloride. Long and H.D. Troutman, J. Amer. Chem. Soc., 71y 2473 (1949); and A.B. Sen and D.D. Mukerji, J. Indian Chem. Soc., 28_, 401 (1951J_). Condensation of these alpha-aminoketones with hydroxylamine hydrochloride in a reflux mixture of pyridine and ethanol gives oxime derivatives (R.D. Elliott, C. Temple, Jr. and J.A. Montgomery, J. Org.
Chem., 35, 1676 (1970_)7·Chem., 35, 1676 (1970).
Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös ftaali-imidin alkylaation kautta vastaavan alfa-bromiasetofenonin kanssa, käsittelemällä alfa-(ftaali-imido)-asetofenonituotet-ta /G.C. Schweiker, Dissertation Abstracts, 21, 464 (1953J_7 hydroksyyliamiinilla ja poistamalla ftaloyylisuojaryhmä tuloksena olevasta oksiimista hydratsiinilla /R.D. Elliott, C. Temple, Jr. ja J.A. Montgomery, J. Org. Chem., 3J5, 1676 (1970^7.Compounds of formula III may also be prepared by alkylation of a phthalimide with the corresponding alpha-bromoacetophenone by treatment of the alpha- (phthalimido) acetophenone product /G.C. Schweiker, Dissertation Abstracts, 21, 464 (1953J_7 with hydroxylamine and removing the phthaloyl protecting group from the resulting oxime with hydrazine /R.D. Elliott, C. Temple, Jr. and J.A. Montgomery, J. Org. Chem., 3J5, 1676 (1970-7.
Seuraavassa esitetään esimerkkejä näistä kahdesta menettelytavasta kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi:The following are examples of these two procedures for the preparation of compounds of formula III:
Menetelmä I. a-amino-2,4-diklooriasetofenonioksiimi a,2,4-triklooriasetofenonia (15 g, 67 mmoolia) lisättiin sekoittaen kaliumftaali-imidin ( 16 g, 86 mmoolia) suspensioon N,N-dimetyyliformamidissa (68 ml) 5°C:n lämpötilassa.Method I. α-Amino-2,4-dichloroacetophenone oxime α, 2,4-trichloroacetophenone (15 g, 67 mmol) was added with stirring to a suspension of potassium phthalimide (16 g, 86 mmol) in N, N-dimethylformamide (68 mL) at 5 °. At a temperature of C.
5 minuutin kuluttua annettiin tuloksena olevan liuoksen lämmetä huoneen lämpötilaan, jota seurasi kuumennus 50°C:en 15 min ajan. Sen jälkeen liuos sekoitettiin CHCl-^sn (103 ml) ja H20:n (341 ml) kanssa ja vesifaasi erotettiin ja uutettiin lisämäärällä CHC^sa (3 x 46 ml). Yhdistetyt CHCl^-After 5 minutes, the resulting solution was allowed to warm to room temperature, followed by heating to 50 ° C for 15 min. The solution was then stirred with CHCl 3 (103 mL) and H 2 O (341 mL) and the aqueous phase was separated and extracted with additional CHCl 3 (3 x 46 mL). Combined CHCl 3 -
IIII
9 77449 uutteet pestiin 2 %:sella natriumhydroksidillä (57 ml) ja vedellä (57 ml) ja ne haihdutettiin pieneen tilavuuteen tyhjössä (40°C). Jäännös laimennettiin kylmällä vedellä (225 ml) ja seos jäähdytettiin puolikiinteäksi, joka puoli-kiinteä osa erotettiin dekantoimalla. Jäännös pestiin etyylialkoholilla ja dietyylieetterillä ja kuivattiin fenasyyli-ftaali-inidin aikaansaamiseksi: saanto 9,2 g. Tämän kiinteän aineen (28 mmoolia) ja hydroksyyliamiinihydrokloridin (2,9 g, 41 mmoolia) liuos pyridiinin (28ml) ja etyylialkoholin (117 ml) seoksessa sekoitettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin pois tyhjössä ja tuloksena saatu öljymäinen ketonioksiimi pestiin vedellä.: massa-spektrissä saatiin m/e 348 (M+). Oksiimin liuosta etanolissa (332 ml) 70°C:ssa käsiteltiin tipottain 20 min ajan 95 %:sella hydratsiiniliuoksella (2,0 g) etanolissa (25 ml). Tuloksena saatua liuosta kuumennettiin 40°C:ssa 22 tunnin ajan ja jäähdytettyä reaktioseosta käsiteltiin 1 N:11a kloorivetyhapolla (30 ml). Sen jälkeen, kun seosta oli sekoitettu jäähauteessa 1 tunnin ajan poistettiin saostunut ftaalihydratsiini suodattamalla ja pestiin 1:1 etanoli-vedellä (36 ml). Yhdistetty suodos ja pesuneste haihdutettiin kuiviin tyhjössä (40°C), jäännös uutettiin lämpimällä vedellä (120 ml) ja suodos käsiteltiin konsentroidulla ammonium-hydroksidilla (2 ml) tuotteen saostamiseksi: saanto 3,2 g.The extracts were washed with 2% sodium hydroxide (57 ml) and water (57 ml) and evaporated to a small volume in vacuo (40 ° C). The residue was diluted with cold water (225 ml) and the mixture was cooled to semi-solid, which semi-solid was separated by decantation. The residue was washed with ethyl alcohol and diethyl ether and dried to give phenacyl phthalimide: yield 9.2 g. A solution of this solid (28 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (2.9 g, 41 mmol) in a mixture of pyridine (28 mL) and ethyl alcohol (117 mL) was stirred at reflux for 1.5 h. The solvent was evaporated off in vacuo and the resulting oily ketone oxime was washed with water .: m / e 348 (M +) was obtained in the mass spectrum. A solution of the oxime in ethanol (332 ml) at 70 ° C was treated dropwise over 20 min with a 95% solution of hydrazine (2.0 g) in ethanol (25 ml). The resulting solution was heated at 40 ° C for 22 hours and the cooled reaction mixture was treated with 1 N hydrochloric acid (30 mL). After the mixture was stirred in an ice bath for 1 hour, the precipitated phthalic hydrazine was removed by filtration and washed with 1: 1 ethanol-water (36 ml). The combined filtrate and washings were evaporated to dryness in vacuo (40 ° C), the residue was extracted with warm water (120 ml) and the filtrate was treated with concentrated ammonium hydroxide (2 ml) to precipitate the product: yield 3.2 g.
Menetelmä II, a-amino-p-nitroasetofenonioksiimi a-bromi-p-nitroasetofenonin (20 g, 82 mmoolia) ja heksamety-leenitetramiinin (12 g, 86 mmoolia) liuosta kloroformissa (300 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan. Kvaternäärinen suola (34 g) kerättiin suodattamalla ja sekoitettiin etanolin (175 ml) ja konsentroidun kloorivety-hapon (55 ml) seokseen 19 tunnin ajan hydrokloridisuolan aikaansaamiseksi: saanto 9,0 g. Tämän tuotteen ja hydroksyyliamiinihydrokloridin (10 g) suspensiota 1:1 etanoli-pyridii-nissä (135 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 2 tunnin ajan, haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja tuloksena 10 77449 saatu jäännös liuotettiin veteen ja sitä käsiteltiin 50 %; sella natriumhydroksidilla tuotteen saostamiseksi: saanto 3,2 g.Method II, α-Amino-p-nitroacetophenone oxime A solution of α-bromo-p-nitroacetophenone (20 g, 82 mmol) and hexamethylenetetramine (12 g, 86 mmol) in chloroform (300 mL) was stirred at room temperature for 24 h. The quaternary salt (34 g) was collected by filtration and stirred in a mixture of ethanol (175 ml) and concentrated hydrochloric acid (55 ml) for 19 hours to give the hydrochloride salt: yield 9.0 g. A suspension of this product and hydroxylamine hydrochloride (10 g) in 1: 1 ethanol-pyridine (135 ml) was refluxed with stirring for 2 hours, evaporated to dryness in vacuo and the resulting residue dissolved in water and treated with 50%; with sodium hydroxide to precipitate the product: yield 3.2 g.
Taulukossa I annettuja oksiimeja valmistettiin menetelmällä I ja menetelmällä II, kuten on merkitty taulukkoon I. Taulukon I ensimmäinen palsta esittää ryhmän -CT' rakenteen kaavassa III. Tunnettuja yhdisteitä on merkitty yläindeksikirjaimilla taulukossa I.The oximes given in Table I were prepared by Method I and Method II as indicated in Table I. The first column of Table I shows the structure of the group -CT 'in Formula III. Known compounds are indicated by superscript letters in Table I.
Il 11 77449 00 ΓΜ tn CN I—I (T CN CO _? in o· o m <Ti ro cn i—i oo l!Il 11 77449 00 ΓΜ tn CN I — I (T CN CO _? In o · o m <Ti ro cn i — i oo l!
SI*.». - *. ». v ~ CU · ISI*.". - *. ». v ~ CU · I
CO VO TP (N CN CN H O CN -U CO ·» -HCO VO TP (N CN CN H O CN -U CO · »-H
c*p r-H (—I rH r-HrH rHi-HCNrH j* ,*—* iHc * p r-H (—I rH r-HrH rHi-HCNrH j *, * - * iH
O " + <d ^O "+ <d ^
- -M c 2 «J VO- -M c 2 «J VO
3 , U"> 00 N" N· CN CN O rH CO C O 4-» rH3, U "> 00 N" N · CN CN O rH CO C O 4- »rH
4-1 K | 00 Ν' rH 00 00 O rH N· rH O Cfl »H4-1 K | 00 Ν 'rH 00 00 O rH N · rH O Cfl »H
(0 P· "· - - ' ·*-- Ό M O H CU(0 P · "· - - '· * - Ό M O H CU
nj vo r~ r-» roro vo *cr n> Cco \ to ·- O rH V gnj vo r ~ r- »roro vo * cr n> Cco \ to · - O rH V g
r» Co ro Cr »Co ro C
vo <li I—· -h -^rco rH oo m <j o m m » \ *p .·.vo <li I— · -h - ^ rco rH oo m <j o m m »\ * p. ·.
a vo (H m ro oo m oo rH ro , g n Λ . U I *. *" * ». — — — — — r | ?< ro in (Ti roro oo n1 σι ^ ν_, ri vo vo m rp o· o· m «τ rr co i * λ rH CTl| · ·* rH '— <TJ CO O ΐΉa vo (H m ro oo m oo rH ro, gn Λ. UI *. * "*». - - - - - r |? <ro in (Ti roro oo n1 σι ^ ν_, ri vo vo m rp o · o · m «τ rr co i * λ rH CTl | · · * rH '- <TJ CO O ΐΉ
C - O OC - O O
< Λ ID O O (Tl O rH UO 'T<Λ ID O O (Tl O rH UO 'T
VO ^ vor^ (η CO VO G 00 o> (NVO ^ vor ^ (η CO VO G 00 o> (N
2| ** ·* *> v κ «» κ κ κ 0"> Q) I ^2 | ** · * *> v κ «» κ κ κ 0 "> Q) I ^
dP CO VO cn CS CN (N rH O CN H.CVO<^<DdP CO VO cn CS CN (N rH O CN H.CVO <^ <D
H H H H H H H CN Η ΟΓ^Η \H H H H H H H CN Η ΟΓ ^ Η \
v · Ev · E
3 M * 3 · e3 M * 3 · e
4-i O) Q) U> U4-i O) Q) U> U
4-> CQ 4-1 CU O ·* <u rH r- rH 0000 00 O LO VO O Qj CO Ν'4-> CQ 4-1 CU O · * <u rH r- rH 0000 00 O LO VO O Qj CO Ν '
; SI r- in ro r- vo rHcninrH .h.hS; SI r- in ro r- vo rHcninrH .h.hS
w vo r*'* roro vo vo ^ £-PW·^ cd <U Ή (U 6 t-4 x; r—i -h cu » U :m XS rH | co n· eri in vo n o oo n > ·- U cn| , σ ro m cn co vo σ in - -rl r— 4-1 CJ| » «* «. *. *· V K V V HJ + 1 » •H ro m ct roro co n· vo σ CC -h 2 Sh ro e VOVO in N N N m N N e C· m aw vo r * '* roro vo vo ^ £ -PW · ^ cd <U Ή (U 6 t-4 x; r — i -h cu »U: m XS rH | co n · eri in vo no oo n> · - U cn |, σ ro m cn co vo σ in - -rl r— 4-1 CJ | »« * «. *. * · VKVV HJ + 1» • H ro m ct roro co n · vo σ CC -h 2 Sh ro e VOVO in NNN m NN e C · ma
•H *· -H E CT• H * · -H E CT
•h i—i i co <r '—t• h i — i i co <r '—t
H W CU -H VOH W CU -H VO
44 4J rH H · W44 4J rH H · W
O O X3 (0 h) 4-> ® ·η υ cd o) u «C -H +J \ ** (0 do oo eme·^O O X3 (0 h) 4-> ® · η υ cd o) u «C -H + J \ ** (0 do oo eme · ^
D 4-1 _ _ CM Jp ϋ tr ί Q +JD 4-1 _ _ CM Jp ϋ tr ί Q + J
DO) Qr, . Qj 2 o · cn X ffiÖffi ooUrH ·»·· K 43DO) Qr,. Qj 2 o · cn X ffiÖffi ooUrH · »·· K 43
Eho cn S £ -vou - — oo <Eho cn S £ -vou - - oo <
C U N rH O rH S O + OC U N rH O rH S O + O
•H _ no VO *· · _- 53 4-> 2 Ή e β ε § "1 o' ? ϋ ? - e — 3 0 3 (rt o 144 O O -n 35 NO £ <2 “ S -rl I crt · O O A CN CN CN . o · O ¾ C Cd 00 rH 4-> 4-> ö k O O <N cn O 2 2 0 0 cn ro cn cn o in h m| 3 cd CN CN 2 2 CN CN CN 04 CN 2 022 CN WrH 0 4-> 22 n n 2 rH rH 2 2 vo ro ro cn 2 .J „ ^ Γ O CN rH rH E U U CN CN rH 2 Ch rH iN M m ~ £ n»• H _ no VO * · · _- 53 4-> 2 Ή e β ε § "1 o '? Ϋ? - e - 3 0 3 (rt o 144 OO -n 35 NO £ <2“ S -rl I crt · OOA CN CN CN. o · O ¾ C Cd 00 rH 4-> 4-> ö k OO <N cn O 2 2 0 0 cn ro cn cn o in hm | 3 cd CN CN 2 2 CN CN CN 04 CN 2 022 CN WrH 0 4-> 22 nn 2 rH rH 2 2 vo ro ro cn 2 .J „^ Γ O CN rH rH EUU CN CN rH 2 Ch rH iN M m ~ £ n»
rH rH K K CT 00 00 rH rH K CTCTK iH m OJ CN EH CUrH rH K K CT 00 00 rH rH K CTCTK iH m OJ CN EH CU
S® O O ® ® ® ® ® rH®® CN® C \ VO (0 OOCTrHrHCOCOOO<Ti<TirHCOCTrH<T! O E OI it mS® O O ® ® ® ® ® rH®® CN® C \ VO (0 OOCTrHrHCOCOOO <Ti <TirHCOCTrH <T! O E OI it m
UOUUUUUUUUUUUU ^MH rHT-1-HUOUUUUUUUUUU ^ MH rHT-1-H
O QO Q
iH 44 ·» · ·iH 44 · »· ·
o o ct oo ro o r- σ t" en o o Λ >ι Ή So o ct oo ro o r- σ t "en o o Λ> ι Ή S
O rH CN CN roro -n O··O rH CN CN roro -n O ··
• rH · ·* rH W iJ CJ• rH · · * rH W iJ CJ
Dj II (UI 1110)1 I I 110) .Dj II (UI 1110) 1 I I 110).
Oy vo r~ tn cn in ro γ- n n cr m Γν ηι ,ήOy vo r ~ tn cn in ro γ- n n cr m Γν ηι, ή
CT CN rH N* rH CN COCOCNCNCN ^ <U * ' DCT CN rH N * rH CN COCOCNCNCN ^ <U * 'D
* H H H H H H H H H H 4-J ctT** H H H H H H H H H H 4-J ctT *
SO) ·' Vh CSO) · 'Vh C
4J <N Cd O Sh C XI ONNNOCNrHr-lOOCTrHOOOO N· r . 1 m rodPNrovororHCNCTr^ r^rnroervo Γ] n „ M Jh (rt y o H rC· oi :<d ^ ή ad - · o) 0) i -cd ε gh u ϊ4J <N Cd O Sh C XI ONNNOCNrHr-100CTrHOOOO N · r. 1 m rodPNrovororHCNCTr ^ r ^ rnroervo Γ] n „M Jh (rt y o H rC · oi: <d ^ ή ad - · o) 0) i -cd ε gh u ϊ
Oj'gHHHHHHMHI-HHHHI-HH -Ή 2f5Oj'gHHHHHHMHI-HHHHI-HH -Ή 2f5
g X H H M M HM C - tJ Ug X H H M M HM C - tJ U
ffl 0) 0) · 4J Wffl 0) 0) · 4J W
2 -P 4J O EH Ή2 -P 4J O EH Ή
rv. 3 · rHrv. 3 · rH
jjT1 3 2jjT1 3 2
vn e H > 4Jvn e H> 4J
ro ro U . - -rl Oro ro U. - -rl O
»® ro ro ro O -H )h 44 C 3 (rt vovo®® r-. ro (U 0) d o hj (Il U U vovo o ® m J 11 Vj»® ro ro ro O -H) h 44 C 3 (rt vovo®® r-. Ro (U 0) d o hj (Il U U vovo o ® m J 11 Vj
Ä TJ CN CN u O NN ~ro44 rH Ö d Ti m IIÄ TJ CN CN u O NN ~ ro44 rH Ö d Ti m II
+> vp r-v —^ (N CN ® ffi ® vp N1 n rH . C 0) 1-H+> vp r-v - ^ (N CN ® ffi ® vp N1 n rH. C 0) 1-H
W ® ro ro rl “vo VO ö ^ K V 0) g 0) 44 :3 rl VO®® Ν' rH rH U U ’—' VO VO ® S E O > s „ sh S 5 <% a a «t, % Λ ö “o - ? θ I 5 | · S iti U S 4 4 5 B m",» \ . “ | 3 +~ voi *· η i ^TTT vo OS . 3 3 E 2 U^t'tNroN'CNroroTpro^i'O'CNU cd ® -n 44 -h —· 12 77449W ® ro ro rl “vo VO ö ^ KV 0) g 0) 44: 3 rl VO®® Ν 'rH rH UU' - 'VO VO ® SEO> s„ sh S 5 <% aa «t,% Λ ö “O -? θ I 5 | · S iti US 4 4 5 B m ",» \. “| 3 + ~ or * · η i ^ TTT or OS. 3 3 E 2 U ^ t'tNroN'CNroroTpro ^ i'O'CNU cd ® -n 44 -h - · 12 77449
Kaavan IIIA mukainen a-aminoalkoholi, jossa R2 on vety ja Rj on metyyliryhmä valmistettiin menettelytavan mukaan, joka on kuvattu julkaisussa S.P. McManus, C.A. Larson ja R.A. Hearn, Synthetic Commun., 3^, 177 (1973). Tuote, jonka empiirinen kaava on CgH13NO, m/e 151 (M+) ja jonka sulamispiste on 75-77°C saatiin 52 %:n kokonaissaaliilla.An α-amino alcohol of formula IIIA wherein R 2 is hydrogen and R 1 is a methyl group was prepared according to the procedure described in S.P. McManus, C.A. Larson and R.A. Hearn, Synthetic Commun., 3, 177 (1973). The product with the empirical formula CgH13NO, m / e 151 (M +) and a melting point of 75-77 ° C was obtained with a total yield of 52%.
Kaavan II mukainen yhdiste aminoitiin kaavan III mukaisella yhdisteellä typpi-ilmakehässä palautusjäähdyttäen etanolissa, joka sisälsi trietyyliamiinia happoakseptorina kaavan IV mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi. Esimerkki tästä menettelytavasta on seuraava:A compound of formula II was aminated with a compound of formula III under reflux in ethanol containing triethylamine as an acid acceptor to provide a compound of formula IV. An example of this procedure is as follows:
Esimerkki 1Example 1
Etyyli-6-amino-5-nitro-4-/(2-okso-2-fenyylietyyli)amino/-pyridin-2-yylikarbamaattioksiimi (IV: ri=C2H5' R2=H' R4=H)Ethyl 6-amino-5-nitro-4 - [(2-oxo-2-phenylethyl) amino] pyridin-2-ylcarbamate oxime (IV: ri = C2H5 'R2 = H' R4 = H)
Etyyli-6-amino-4-kloori-5-nitropyridin-2-yylikarbamaatin (14,0 g, 53,8 m moolia), alfa-aminoasetofenonioksiimin (8,07 g, 53,8 mmoolia) ja trietyyliamiinin (5,43 g, 53,8 mmoolia) liuosta etyylialkoholissa (300 ml) keitettiin palautus jäähdyttäen typpi-ilmakehässä sekoittaen 8 h ajan. Kiinteä aine, joka saostui jäähdytetystä reaktioseoksesta, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä fosforipentok-sidilla: saanto oli 10,4 g. Ominaisuudet on annettu taulukossa II.Ethyl 6-amino-4-chloro-5-nitropyridin-2-ylcarbamate (14.0 g, 53.8 mol), alpha-aminoacetophenone oxime (8.07 g, 53.8 mmol) and triethylamine (5.43 g, 53.8 mmol) in ethyl alcohol (300 mL) was refluxed under nitrogen with stirring for 8 h. The solid which precipitated from the cooled reaction mixture was collected by filtration and dried in vacuo over phosphorus pentoxide: yield 10.4 g. The properties are given in Table II.
Valmistettiin iruitayhdisteitä samalla tavoin, joissa yhdisteissä alfa-aminoasetofenönioksiimi korvattiin substituoi-duilla alfa-aminoasetofenonioksiimeilla. Näiden yhdisteiden ominaisuudet annetaan taulukossa II. Taulukon II ensimmäinen palsta esittää ryhmän: ,D \ rakenteen lähtöaineena toimivassa alfa-aminoasetofenoni-oksiimissa ja lopputuotteessa, jonka kaava näkyy taulukossa II.Excipients were prepared in a similar manner in which alpha-aminoacetophenone oxime was replaced with substituted alpha-aminoacetophenone oximes. The properties of these compounds are given in Table II. The first column of Table II shows the structure of the group:, D \ in the starting alpha-aminoacetophenone oxime and in the final product, the formula of which is shown in Table II.
Il 13 77449 OOrOt— rOr-CMCOint-VOrOrH t— rocucriairHaiooinaococo mIl 13 77449 OOrOt— rOr-CMCOint-VOrOrH t— rocucriairHaiooinaococo m
Zl — — «. S S »i — (N*—ioo»HcocO!—i o r— co ao hZl - - «. S S »i - (N * —ioo» HcocO! —I o r— co ao h
OP (SCMCMCMCM·—Ir-HCVI CNrHCNrH_<NOP (SCMCMCMCM · —Ir-HCVI CNrHCNrH_ <N
- MCOr4H(Ji(Jlffin rH CO ΓΟ U0 VO- MCOr4H (Ji (Jlffin rH CO ΓΟ U0 VO
p ,ΟΓΝοοΓ'ίΗοοιηο σι (M co n v ·· ·. * v ^ inminms'coinins'ins'ro ro roaiscooi-Hiovo cm oo cm co vo •H ,ηΐιησνσίΓΟΓ- corn av ro o r— av (/] ζ_) V ^ ^ ^ *.p, ΟΓΝοοΓ'ίΗοοιηο σι (M co nv ·· ·. * v ^ inminms'coinins'ins'ro ro roaiscooi-Hiovo cm oo cm co vo • H, ηΐιησνσίΓΟΓ- corn av ro or— av (/] ζ_) V ^ ^ ^ *.
> rHiHCOtNOOrOrOO Oi 00 CD LO i—I> rHiHCOtNOOrOrOO Oi 00 CD LO i — I
>1 i/iLni/ii/)ni'fvi|i/i'f<i,if'i m Ίβ mocomvovorooovocNooo ro c s’CNooiOrHavot— mcocoo s· rt« 2:1 - — — — — — — — — — - — ·» (Nr—(oOi—icoooo o t— ro av i-h> 1 i / iLni / ii /) ni'fvi | i / i'f <i, if'i m Ίβ mocomvovorooovocNooo ro c s'CNooiOrHavot— mcocoo s · rt «2: 1 - - - - - - - - - - - - · »(Nr— (oOi — icoooo ot— ro av ih
- CMCNCNCMCNrHrHCM CNi—l<NiH (N- CMCNCNCMCNrHrHCM CNi-l <NiH (N
P -—--- +J insr-ir-insocn r- t— co r- r- 4J .oOrHinmrovOr-tavavrHooo i-h φ J2 s ^ ^ ^ % l .g's'inmins'cos's's'ins'ro in •H ^9 roororooLnooav s r— ro vo co •Η .roint— i-Hsror— s· av ro co I—I o s« CJI — — - — - iHiHuorooororooavootnvo cm ry ini/ii/ii/i’ivfiiiivfvi'f'f uo d) H rvj t 5 C -P °voP -—--- + J insr-ir-insocn r- t— co r- r- 4J .oOrHinmrovOr-tavavrHooo ih φ J2 s ^ ^ ^% l .g's'inmins'cos's's'ins'ro in • H ^ 9 roororooLnooav sr— ro vo co • Η .roint— i-Hsror— s · av ro co I — I os «CJI - - - - - iHiHuorooororooavootnvo cm ry ini / ii / ii / i'ivfiiiivfvi'f'f uo d ) H rvj t 5 C -P ° vo
<1) -h A^\ K<1) -h A ^ \ K
«W E \\ il _, ™«W E \\ il _, ™
Λ-H £ L j rH OU ^ rHΛ-H £ L j rH OU ^ rH
,_, ™ 5 —N ./ u m tn m y rH rH, _, ™ 5 —N ./ u m tn m y rH rH
h i w O k s: ro - S y uh i w O k s: ro - S y u
H o Ai ^)1 (M I/O rH O (M Ϊ KH o Ai ^) 1 (M I / O rH O (M Ϊ K
UI O v. | d CM CM - . rH CM rHUI O v. | d CM CM -. rH CM rH
n Λί ή 7—r) r> - »o m ro - - - ^£-.(0 o O. OO 00 m o •S 9 t! fi—rt* ci · . m vo vo · o Λ X I +j cm vj—a χ m in m m o Z Z vo vo 00 1— vo m inn Λί ή 7 — r) r> - »om ro - - - ^ £ -. (0 o O. OO 00 mo • S 9 t! fi — rt * ci ·. m vo vo · o Λ XI + j cm vj — a χ m in mmo ZZ vo vo 00 1— vo m in
3 N « O π: OOOO vocmcnOOOOZOO3 N «O π: OOOO vocmcnOOOOZOO
1-11-- ci z Z VO VO VO VO z H rH vo vo vo 1— ro vo vo1-11-- ci z Z VO VO VO VO z H rH vo vo vo 1— ro vo vo
3 \|E v / ZZZzEUUZZZZfcZZ3 \ | E v / ZZZzEUUZZZZfcZZ
C , 15 \ / coocmcmi— vovooosr-r— 00C, 15 \ / coocmcmi— vovooosr-r— 00
S ' 5 \-( rH (N CM (MrHrHrHCNCNCNrHrHCMCMS '5 \ - (rH (N CM (MrHrHrHCNCNCNrHrHCMCM
^ ^ -P S* /——\ KZKaCZKKtCKffitriKtCK^ ^ -P S * / —— \ KZKaCZKKtCKffitriKtCK
l P E / \ loi—cooovovovor— r— aivot— or—l P E / \ loi — cooovovovor— r— brain— or—
0 Ci 2 \\ /> rHi-ti-Hi-Hi-Hr—li—Ir—trHrHrHrHCMrH0 Ci 2 \\ /> rHi-ti-Hi-Hi-Hr — li — Ir — trHrHrHrHCMrH
£ χ V // UUUUUUUUUOCJCJUU£ χ V // UUUUUUUUUOCJCJUU
P Ή Z-< •H »H \ C>i ·· · · ····# 1 >i 52 *m *m *n> -m -r-> *m ·γ-> «r-> · u oujS'S§'S 5 .3 .2 .2 .S .S -c 0 I η) »voini-it— cMOivot— aioooomavoo —-P Ή Z- <• H »H \ C> i ·· · · ···· # 1> i 52 * m * m * n> -m -r-> * m · γ->« r-> · u oujS'S§'S 5 .3 .2 .2 .S .S -c 0 I η) »voini-it— cMOivot— aioooomavoo —-
CC O D. I I I I I I I I I I I I I ICC O D. I I I I I I I I I I I I I
•h h in coins'coiooi— Nrcocomt— s’vovo s<• h h in coins'coiooi— Nrcocomt— s’vovo s <
Crrl S' CO Ui CO S' t— 1—I (N 1—I O O CM 1—II— CMCrrl S 'CO Ui CO S' t— 1 — I (N 1 — I O O CM 1 — II— CM
jg.^ CMCNrHCMCMi—ICMCMCMCMCMCMCMrH S' 1 JH U η φ VO >1 +3 I O) C cmc— oocMvoins,voinr— s*i— ανι-i g radPinoorHoooos'voininros'S'S'co Λ H Oi ä >iC £ 3h-H & +> E L -ί W <0 .3 Λ ω +J v in in m -h X CJ CO (N (N - CM - - COS’rHCSCNrHCN ^ (0 X rH (N rH :3 m — ^ . )p p ffi X ro ro ro g •P vovoKSC r- mjg. ^ CMCNrHCMCMi — ICMCMCMCMCMCMCMrH S '1 JH U η φ VO> 1 +3 IO) C cmc— oocMvoins, voinr— s * i— ανι-ig radPinoorHoooos'voininros'S'S'co Λ H Oi ä> i O> +> EL -ί W <0 .3 Λ ω + J v in in m -h X CJ CO (N (N - CM - - COS'rHCSCNrHCN ^ (0 X rH (N rH: 3 m - ^.) Pp ffi X ro ro ro g • P vovoKSC r- m
tn UU vo vo O K -Htn UU vo vo O K -H
•rt (N es U U s· s ro Π q)• rt (N es U U s · s ro Π q)
rrt S· r~· — (N CM ro Z K S S II rHrrt S · r ~ · - (N CM ro Z K S S II rH
5 ΕΠ co ro — r- vo vo D ® K s rH5 ΕΠ co ro - r- vo vo D ® K s rH
g vop3tCs*HHyyw vo vo t— K Φ n o^öuKuuooiyu® ro — —- vd * —- roroinz ro o - ac ΐ? 11 ¥ 11 ? 9 fp f€g vop3tCs * HHyyw vo vo t— K Φ n o ^ öuKuuooiyu® ro - —- vd * —- roroinz ro o - ac ΐ? 11 ¥ 11? 9 fp f €
Us'CMrosCMcoros'ros'S'tN U ci 14 77449Us'CMrosCMcoros'ros'S'tN U ci 14 77449
Kaavan IV mukaisen yhdisteen käsittely 1:1 seoksella, joka koostui 1 N kloorivetyhaposta ja dioksaanista 60°C:ssa hydrolysoi oksiimiryhmän kaavan V mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi. Esimerkki tästä menettelytavasta on seuraavassa.Treatment of a compound of formula IV with a 1: 1 mixture of 1 N hydrochloric acid and dioxane at 60 ° C hydrolyzes the oxime group to give a compound of formula V. An example of this procedure is as follows.
Esimerkki 2Example 2
Etyyli-6-amino-5-nitro-4-/(2-okso-2-fenyylietyyli)amino7~ pyridin-2-yylikarbamaattidioksanaatti (V: R1=C2H5; R2 = H; R4=H).Ethyl 6-amino-5-nitro-4 - [(2-oxo-2-phenylethyl) amino] pyridin-2-ylcarbamate dioxanoate (V: R1 = C2H5; R2 = H; R4 = H).
Etyyli-6-amino-5-nitro-4-/T2-okso-2-fenyylietyyli)amino7” pyridin-2-yylikarbamaattioksiimia (472 g, 12,6 mmoolia) 1:1 IN HCl-dioksaani-liuoksessa (170 ml) kuumennettiin sekoittaen 60°C:ssa kahden tunnin ajan. Keltainen kiintoaine, joka saostui jäähdytetystä liuoksesta, kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin 1:1 H20-dioksaani-seoksesta (1 litra): saanto oli 3,13 g. Täten saadun yhdisteen ominaisuudet on annettu taulukossa III.Ethyl 6-amino-5-nitro-4- (2-oxo-2-phenylethyl) amino] pyridin-2-ylcarbamate oxime (472 g, 12.6 mmol) in 1: 1 HCl-dioxane solution (170 mL) heated with stirring at 60 ° C for two hours. The yellow solid which precipitated from the cooled solution was collected by filtration and recrystallized from 1: 1 H 2 O-dioxane (1 L): yield 3.13 g. The properties of the compound thus obtained are given in Table III.
Muita yhdisteitä valmistettiin samalla tavoin, jolloin oksii-mi-lähtöaine korvattiin substituoidulla etyyli-6-amino-5-nitro-4-/T2-okso-2-fenyylietyyli)amino7pyridin-2-yylikarba-maattioksiimeilla. Näiden yhdisteiden ominaisuudet on annettu taulukossa III. Taulukon III ensimmäinen palsta esittää ryhmän ,f\'**'* rakenteen lähtöaineena käytetyssä oksiimissa, jonka kaava on nähtävissä taulukossa II ja lopputuotteessa, jonka kaava on nähtävissä taulukossa III.Other compounds were prepared in a similar manner, substituting substituted ethyl 6-amino-5-nitro-4- (2-oxo-2-phenylethyl) amino] pyridin-2-ylcarbamate oxime for the oxime starting material. The properties of these compounds are given in Table III. The first column of Table III shows the structure of the group, f \ '**' *, in the oxime used as starting material, the formula of which is shown in Table II, and in the final product, the formula of which is shown in Table III.
Il 15 77449 on ib o\ n lo m co co m m o vo r·' o vo vo in vo o o ovovo 231 r ^ v ^ ^ ^ ^ k s vo oo co co m r" *a· oo 't vo voIl 15 77449 on ib o \ n lo m co co m m o vo r · 'o vo vo in vo o o ovovo 231 r ^ v ^ ^ ^ ^ k s vo oo co co m r "* a · oo' t vo vo
I—I rH rH i—1 (—li—I rH rH '—I rH i—IrHI — I rH rH i — 1 (—li — I rH rH '—I rH i — IrH
<#> «. o ro r*** m o o cm co in h· σν cm 3 , ^ h vo ^ vo oo o tn rr vo oo vo 4—) J3 | ^ «s» V ^ ^ ^ «. «· « « jj m un m rr ro m in ^ h· m co vo σ m r·» vo r—i oo in in ^ o<#> «. o ro r *** m o o cm co in h · σν cm 3, ^ h vo ^ vo oo o tn rr vo oo vo 4—) J3 | ^ «S» V ^ ^ ^ «. «·« «Jj m un m rr ro m in ^ h · m co vo σ m r ·» vo r — i oo in in ^ o
H CM Γ* O U0 CM Γ' f' ro ^ MH CM Γ * O U0 CM Γ 'f' ro ^ M
•H QJ «- «SS. «. « — — «s « s s M ro σν in iH in o (N vo ι-t oo oo cm in in m m ^ in in ^ in in c (N νοοονοσν^σννο cm rH^vo <3 vo r^oinmcoovo co h r-- vo 23 I v «S'. s s s s s. V s s vo oo oo oo in r-' r·" *j· co vo vo• H QJ «-« SS. «. «- -« s «ss M ro σν in iH in o (N vo ι-t oo oo cm in in mm ^ in in ^ in in c (N νοοονοσν ^ σννο cm rH ^ vo <3 vo r ^ oinmcoovo co h r-- vo 23 I v «S '. ssss s. V ss vo oo oo oo in r-' r ·" * j · co vo vo
c#> r—I i—I —I rH rH rH i—I i—I I—I f—I i—I i—Ic #> r — I i — I —I rH rH rH i — I i — I I — I f — I i — I i — I
l 5 VO ro vo r- rH t cm f—i n» co h _ +j co m h* cm co H σι h H o r~ vo (]) 53 | *i H S ki »K «. V >. ·» ^ K «, , M m m in ^ ro m m nr in^rm iH enl 5 VO ro vo r- rH t cm f — i n »co h _ + j co m h * cm co H σι h H o r ~ vo (]) 53 | * i H S ki »K«. V>. · »^ K«,, M m m in ^ ro m m nr in ^ rm iH en
£ S£ S
"t! v vo CTii-Hcomr-^o oo co λ n »J Λ cm vo co σι m1 m m· oo oo coinco"t! v vo CTii-Hcomr- ^ o oo co λ n» J Λ cm vo co σι m1 m m · oo oo coinco
H ' ' UI** «"S'- «. -S—.-. S. «. S SH '' UI ** «" "S'-«. -S —.-. S. «. S S
rH CM CO TTinomOCMVO rH 00 00 CMrH CM CO TTinomOCMVO rH 00 00 CM
>, (X m ιηιηιη^τιηιητί ^ ^ m in >1 “>, (X m ιηιηιη ^ τιηιητί ^ ^ m in> 1 “
e Ve V
<1) \ CM CM<1) \ CM CM
Ή W\ O O cm h I v*\ il co oo o h 7 Lm -* \· o ό a? 0 K K sf aT f J· .Ή W \ O O cm h I v * \ il co oo o h 7 Lm - * \ · o ό a? 0 K K sf aT f J ·.
O w T VO CN 00 <N H rH OO w T VO CN 00 <N H rH O
^ ^ j_J f *>> ·* * *· O · *>*04 M O -n O—O O _ ° ° M S un ok rilli *1-1—1 · in·· · · O ·· 3 1 +; ~ -j* m inino in vo vo oo n cm in in cm^ ^ j_J f * >> · * * * · O · *> * 04 M O -n O — O O _ ° ° M S and ok Rilli * 1-1—1 · in ·· · · O ·· 3 1 +; ~ -j * m inino in vo vo oo n cm in in cm
rH cm 3 CM CJ-K o OO m O O O O cm o 2 O O O OrH cm 3 CM CJ-K o OO m O O O O cm o 2 O O O O
3 h— ro O K 3 in _ in in z in m in in o vo co oo m m oo 3\|G 2 2 > 2 O 2 2 E 2 2 22 oo 2 Cu K 2 2 2Γ3 h— ro O K 3 in _ in in z in m in in o vo co oo m m oo 3 \ | G 2 2> 2 O 2 2 E 2 2 22 oo 2 Cu K 2 2 2Γ
Cj| 5 v / 3 r-CMOVrHVDCN ΟΛ <Xl CO 2 VO VO M· OI Dl <TCj | 5 v / 3 r-CMOVrHVDCN ΟΛ <Xl CO 2 VO VO M · OI Dl <T
r ' ΰ \ / m rH K rHCMf-HrH rHrHCM^rHrHO rHrHOr 'ΰ \ / m rH K rHCMf-HrH rHrHCM ^ rHrHO rHrHO
7 f cm >—( « a vo a a a υ a a a u a a in a a m 1 ri a· / — \ vo rH n-oovom r-- r^ovrH vo r— r-* o i" oo7 f cm> - («a vo a a a υ a a a u a a in a a m 1 ri a · / - \ vo rH n-oovom r-- r ^ ovrH vo r— r- * o i" oo
0 «pF_/ \ H * H H H r—I H H H * H H * (N H0 «pF_ / \ H * H H H r — I H H H * H H * (N H
U M z—\\ // UOUUUÄUOCJOUUOUU OU M z - \\ // UOUUUÄUOCJOUUOUU O
HM Z-f 3HM Z-f 3
•H M —^ · O• H M - ^ · O
C PH \ ·Γ0 *ro *ro -ro 1 >1 2 ro (0 · ig to m m i B .e j2-r-ii2JCr L*? o co m r in cm cm ^ ro m V -m* 2 ' ,-Γ1 · l tiili i im «nr-r CC O aer M· vo *t H rH TT ΓΜ Ή* || -h-H m co I r- oo σι o σι r-~ σ oi o vo oo ooC PH \ · Γ0 * ro * ro -ro 1> 1 2 ro (0 · ig to mmi B .e j2-r-ii2JCr L *? O co mr in cm cm ^ ro m V -m * 2 ', - Γ1 · l brick i im «nr-r CC O aer M · vo * t H rH TT ΓΜ Ή * || -hH m co I r- oo σι o σι r- ~ σ oi o vo oo oo
ΕΌ a Ή r_|1_|CMrHrHrHrH N VO σ VOΕΌ a Ή r_ | 1_ | CMrHrHrHrH N VO σ VO
3 *H CM A rH rH rH3 * H CM A rH rH rH
I U O QI U O Q
MO >1 ϋ ij>1 l a G σι co o oo σι m ro o in m vo oo ti -h|\ ro öp m rr oo vo oo in oo vo co vo σι τιMO> 1 ϋ ij> 1 l a G σι co o oo σι m ro o in m vo oo ti -h | \ ro öp m rr oo vo oo in oo vo co vo σι τι
rH O! β SrH O! β S
>1 C ·* H> 1 C · * H
>ι·Η I )H> ι · Η I) H
u e 6 :2 M H -H [fl w u *P ·* in e Λ H) Ä N Cl M· M* vo in O - TJI (N rr rr —u e 6: 2 M H -H [fl w u * P · * in e Λ H) Ä N Cl M · M * vo in O - TJI (N rr rr -
ro ^ CM CM CM CM Sro ^ CM CM CM CM S
β ro tj CM 2 a g vo e co u ro a co co ·3 2 Wvo o pT 3 m cm U τη co Öd I a^^o rT1 «vo *vo S a91 a" \ * s ¢- t ^ ? ή ^ ^ ^ % / CJ TT CO M* CO CO TT CO TT 131 CM CJ 10 77449 16β ro tj CM 2 ag vo e co u ro a co co · 3 2 Wvo o pT 3 m cm U τη co Öd I a ^^ o rT1 «vo * vo S a91 a" \ * s ¢ - t ^? ή ^ ^ ^% / CJ TT CO M * CO CO TT CO TT 131 CM CJ 10 77449 16
Kaavan II mukaisen yhdisteen aminointi kaavan IIIA mukaisella yhdisteellä aikaansaa palautusjäähdytettäessä etanolissa, joka sisältää trietyyliamiinia happoakseptorina, kaavan VII mukaisen yhdisteen. Kaavan VII mukaisen yhdisteen hapettaminen antaa tuloksena kaavan VA mukaisen ketonin. Esimerkki tästä menettelystä on annettu seuraavassa.Amination of a compound of formula II with a compound of formula IIIA under reflux in ethanol containing triethylamine as an acid acceptor provides a compound of formula VII. Oxidation of a compound of formula VII results in a ketone of formula VA. An example of this procedure is given below.
Esimerkki 3 A. Etyyli-6-amino-4-/(N-(2-hydroksi-2-fenyylietyyli-N-me-tyyli)amino/-5-nitropyridin-2-yylikarbamaatti (VII: R1=C2H5; R2=H; R3= CH3)Example 3 A. Ethyl 6-amino-4 - [(N- (2-hydroxy-2-phenylethyl-N-methyl) amino] -5-nitropyridin-2-ylcarbamate (VII: R1 = C2H5; R2 = H; R3 = CH3)
Etyyli-6-amino-4-kloori-5-nitropyridin-2-yylikarbamaatin (3,40 g, 13,1 mmoolia), 2-(metyyliamino)-1-fenyylietanolin (2,17 g, 14,4 mmoolia) ja trietyyliamiinin (1,32 g, 13,1 mmoolia) liuosta etanolissa (75 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen suojaten kuivatusputkella 2 tunnin ajan ja seos haihdutettiin tämän jälkeen kuiviin tyhjössä. Jäännöstä sekoitettiin 1 N HCl:n kanssa 1 tunnin ajan, jota seurasi neutralointi (pH 7) IN NaOH:lla. Tuote kerättiin suodattamalla ja käytettiin sitä enempää puhdistamatta: saanto oli 4,81 g; sp. 108-110°C. Kaava C17H21N503 m/e 375 (M+) .Ethyl 6-amino-4-chloro-5-nitropyridin-2-ylcarbamate (3.40 g, 13.1 mmol), 2- (methylamino) -1-phenylethanol (2.17 g, 14.4 mmol) and a solution of triethylamine (1.32 g, 13.1 mmol) in ethanol (75 ml) was refluxed under protection with a drying tube for 2 hours and the mixture was then evaporated to dryness in vacuo. The residue was stirred with 1 N HCl for 1 h, followed by neutralization (pH 7) with 1N NaOH. The product was collected by filtration and used without further purification: yield 4.81 g; mp. 108-110 ° C. Formula C17H21N5O3 m / e 375 (M +).
B. Etyyli-6-amino-4-/(N-metyyli-N-2-okso-2-fenyylietyyli)-amino7-5-nitro-pyridin-2-yylikarbamaatti (VA: R1=C2H5; R2=H; R3=CH3)B. Ethyl 6-amino-4 - [(N-methyl-N-2-oxo-2-phenylethyl) amino] -5-nitropyridin-2-ylcarbamate (VA: R1 = C2H5; R2 = H; R3 = CH 3)
Pyridiinin (8,70 g, 110 mmoolia) liuokseen CH2Cl2:ssa (131 ml), jota suojasi kuivausputki lisättiin sekoittaen kromi(VI)oksidia (5,52 g, 55,2 mmoolia). 15 min kuluttua lisättiin etyyli-6-amino-/7TN-(2-hydroksi-2-fenyylietyyli)-N-metyyli/amino7-5-nitropyridin-2-yylikarbamaatin (3,45 g, 9,20 mmoolia) liuosta CH2Cl2:ssa (35 ml). Jäännös erotettiin, kun oli kulunut vielä 20 min, dekantoimalla ja pestiin dietyy-lieetterillä (242 ml). Yhdistetty dekantoimisliuos ja pesu-liuos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin dietyyli-eetteriin (1700 ml) ja liuos pestiin 5 %:sella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (200 ml), vedellä (200 ml) ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (200 ml). Dietyyli-To a solution of pyridine (8.70 g, 110 mmol) in CH 2 Cl 2 (131 mL) protected by a drying tube was added chromium (VI) oxide (5.52 g, 55.2 mmol) with stirring. After 15 min, a solution of ethyl 6-amino- [N- (2-hydroxy-2-phenylethyl) -N-methyl] amino] -5-nitropyridin-2-ylcarbamate (3.45 g, 9.20 mmol) in CH 2 Cl 2 was added: in (35 mL). The residue was separated after a further 20 min by decantation and washed with diethyl ether (242 ml). The combined decantation solution and washings were evaporated to dryness, the residue was dissolved in diethyl ether (1700 ml) and the solution was washed with 5% aqueous sodium bicarbonate solution (200 ml), water (200 ml) and saturated sodium chloride solution (200 ml). diethyl
IIII
17 77449 eetteriliuoksen konsentroiminen pieneen tilavuuteen, jota seurasi jäähdyttäminen jäähauteessa, antoi tuotteen: saanto 1,99 g? sp. 139-140°C; Analyysi laskettu kaavalle C17H19N5°5: C 54'69' H 5'13; N 18,76. Saatu: C 54,88; 5,49; N 18,50.17 77449 Concentration of the ether solution to a small volume followed by cooling in an ice bath gave the product: yield 1.99 g? mp. 139-140 ° C; Analysis calculated for C 17 H 19 N 5 O 5: C 54'69 'H 5'13; N 18.76. Found: C, 54.88; 5.49; N 18.50.
Kaavan V tai VA mukaisten yhdisteen katalyyttinen hydraus kolminkertaisen määrän kanssa Raney-nikkeliä suuressa etano-litilavuudessa (so. enemmän kuin 1/g) normaalipaineessa huoneen lämpötilassa lämmittäen välillä (esim. korkeintaan 60°C:en) vesikylvyssä antaa tuloksena kaavan VI mukaisen välituoteyhdisteen, joka syklisoidaan in situ, jolloin ne luovuttavat vettä kaavan I mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi. Tällainen reaktio esitetään esimerkissä 4. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös suoraan kaavan IV mukaisia yhdisteitä hydraamalla Raney-nikkelin läsnäollessa, kuten on esitetty esimerkissä 5.Catalytic hydrogenation of a compound of formula V or VA with three times the volume of Raney nickel in a large volume of ethanol (i.e. more than 1 / g) at normal pressure at room temperature with heating (e.g. up to 60 ° C) in a water bath gives an intermediate of formula VI, which are cyclized in situ to give water to give a compound of formula I. Such a reaction is shown in Example 4. Compounds of formula I can also be prepared directly by hydrogenation of compounds of formula IV in the presence of Raney nickel as shown in Example 5.
Esimerkki 4Example 4
Etyyli-5-amino-l,2-dihydro-3-fenyylipyrido/T,4-b7pyratsin-7-yylikarbamaatti (I: R2=H; R3=H' R4=H)Ethyl 5-amino-1,2-dihydro-3-phenylpyrido [1,4-b] pyrazin-7-ylcarbamate (I: R2 = H; R3 = H 'R4 = H)
Etyyli-6-amino-5-nitro-4-/T2-oksofenyyli-2-etyyli)amino7“ - pyridin-2-yylikarbamaattidioksanaattia (10:7), jota saatiin esimerkissä 2 (3,10 g, 7,25 mmoolia) liuoksena etyylialkoholissa (4 1) hydrattiin Raney-nikkelin läsnäollessa (9 g, punnittuna märkänä etyylialkoholilla pesun jälkeen) ilmakehän paineessa lämmittäen välillä vesikylvyssä. Kuuden tunnin kuluttua katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin tyhjössä (<40οΟ) 1/16 tilavuuteen. Kiinteä aine, joka saostui jäähdytetystä seoksesta, kerättiin suodattamalla ja kuivatettiin tyhjössä fosforipentoksidilla: saanto oli 1,82 g. Suodoksesta saatiin toinen erä: saanto 0,17 g. Kokonaissaanto oli 1,99 g. Ominaisuudet on esitetty taulukossa IV.Ethyl 6-amino-5-nitro-4- ([2-oxophenyl-2-ethyl) amino] pyridin-2-ylcarbamate dioxanate (10: 7) obtained in Example 2 (3.10 g, 7.25 mmol) as a solution in ethyl alcohol (4 L) was hydrogenated in the presence of Raney nickel (9 g, weighed wet after washing with ethyl alcohol) at atmospheric pressure with occasional heating in a water bath. After 6 hours, the catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo (<40οΟ) to 1/16 volume. The solid which precipitated from the cooled mixture was collected by filtration and dried in vacuo over phosphorus pentoxide: yield 1.82 g. A second crop of filtrate was obtained: yield 0.17 g. The total yield was 1.99 g. The properties are shown in Table IV.
18 7744918 77449
Esimerkki 5Example 5
Etyyli-amino-5-nitro-4-/-’/-2-/4 ' - (trifluorimetyyli) fenyy-li/-2-oksoetyyli/-amino/-aminopyridiini-2-karbamaattioksii-min hydraus_Hydrogenation of ethylamino-5-nitro-4 - ['- [2- (4' - (trifluoromethyl) phenyl] -2-oxoethyl] amino] aminopyridine-2-carbamate oxime
Oksiimin (0,5 g) liuos etanolissa (1000 ml) sisältäen Raney-nikkeliä (1,5 g märkäpainona ja pestynä peräkkäin vedellä ja etanolilla) hydrattiin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa 7 h ajan. Katalyytti poistettiin suodat-tamalla"Celite":n läpi typpi-ilmakehässä ja suodos konsentroitiin tyhjössä 1/20 tilavuuteen etyyli-5-amino-l,2-dihyd-ro-3-/4'-(trifluorimetyyli)fenyyli7pyrido/3,4-b7pyratsin-7-yylikarbamaatin saostamiseksi. Tuote kerättiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja liuotettiin lämmittäen etanolin (35 ml) ja 1 N HCl:n (15 ml) seokseen. "Celite":n läpi suodattamisen jälkeen suodos neutraloitiin 1 N NaOH:lla ja konsentroitiin tyhjössä tuotteen saostamiseksi: Saanto 0,20 g. (47 %).A solution of oxime (0.5 g) in ethanol (1000 ml) containing Raney nickel (1.5 g wet weight and washed successively with water and ethanol) was hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure for 7 h. The catalyst was removed by filtration through Celite under nitrogen and the filtrate was concentrated in vacuo to 1/20 volume of ethyl 5-amino-1,2-dihydro-3- [4 '- (trifluoromethyl) phenyl] pyrido / 3.4 to precipitate -b7pyrazin-7-ylcarbamate. The product was collected by filtration, washed with ether and dissolved with heating in a mixture of ethanol (35 mL) and 1 N HCl (15 mL). After filtration through "Celite", the filtrate was neutralized with 1 N NaOH and concentrated in vacuo to precipitate the product: Yield 0.20 g. (47%).
Tämä materiaali identifioitiin ohutlevykromatografiän avulla vertaamalla tuotteeseen, joka oli valmistettu hydraamalla vastaavaa ketonia.This material was identified by thin layer chromatography compared to the product prepared by hydrogenation of the corresponding ketone.
Taulukossa IV esitetyt yhdisteet valmistettiin esimerkin 4 'tai esimerkin 5 menettelytavan mukaisesti, kuten on merkitty taulukossa IV. Näiden yhdisteiden ominaisuudet on esitetty taulukossa IV. Taulukon IV ensimmäinen palsta esittää ryhmän ,_v / (r2)v rakenteen lähtöaineessa, jonka lähtöaineen kaava on esitetty taulukossa II tai III (lukuunottamatta niitä kohtia, jotka on erikseen merkitty) ja lopputuotteessa, jonka kaava on esitetty taulukossa IV.The compounds shown in Table IV were prepared according to the procedure of Example 4 'or Example 5, as indicated in Table IV. The properties of these compounds are shown in Table IV. The first column of Table IV shows the structure of the group, _v / (r2) v, in the starting material, the starting material formula of which is shown in Table II or III (except for those items marked separately) and in the final product, the formula of which is shown in Table IV.
Il 19 77449Il 19 77449
Η Η <Τ O 00 VO Γ' (N OΗ Η <Τ O 00 VO Γ '(N O
mmm r" m Γ" en md cm [2JI * k «k ^ ^ k. «k »k n Η m oo rH r-~ lt» σ> r-»mmm r "m Γ" en md cm [2JI * k «k ^ ^ k.« k »k n Η m oo rH r- ~ lt» σ> r- »
CN CN rH rH (N f—I rH rH rHCN CN rH rH (N f — I rH rH rH
<#> -ίππο r* o di m cm vo<#> -ίππο r * o di m cm vo
3 , h H O (Tl O (Ti m .H3, h H O (Tl O (Ti m .H
-P X ·* - *· ·> - - - ro m vo vo i" •'j1 *vr tj· vo vo VO VO O VO (N LO (Ti rH 00 00 Oi VJ (Ti VO 'T rH Γ' « « ^ kk ^ « "k k, kk-PX · * - * · ·> - - - ro m vo vo i "• 'j1 * vr tj · vo vo VO VO O VO (N LO (Ti rH 00 00 Oi VJ (Ti VO' T rH Γ '« «^ Kk ^« "kk, kk
Ui rH (N O (N 00 CO (Tl σι Π •<h vovovo vo m •«a* m m tn ^ o (N ri* rr r'·^ rH (N n r-π m in n oo <n n- o m r-n (rt ^ \ ^ ^ k ·* ^ c zl n H oi oo rH r- vo en r~-Ui rH (NO (N 00 CO (Tl σι Π • <h vovovo vo m • «a * mm tn ^ o (N ri * rr r '· ^ rH (N n r-π m in n oo <n n- om rn (rt ^ \ ^ ^ k · * ^ c zl n H oi oo rH r- en r ~ -
< (N (N rH rH (N rH rH rH rH<(N (N rH rH (N rH rH rH rH
HP ** 3 P o σν r- m o m rH vo oo •P in oo m oo σι γη σι o\ vo I O) X » ·> » *k kk kk kk k. k.HP ** 3 P o σν r- m o m rH vo oo • P in oo m oo σι γη σι o \ vo I O) X »·>» * k kk kk kk k. K.
.J a: m m vo vo ·π· *3< vn vo tn -Dl ro.J a: m m vo vo · π · * 3 <vn vo tn -Dl ro
| MCNLnoO Oi 1/1 Oi rr (N rH| MCNLnoO Oi 1/1 Oi rr (N rH
Γ^Γ-'Γονοηνο'τσνΓ·' , ' UlrHCNOCNOOOOOiOOn |oo^ vovovo vo ιη·«τ in in 0Γ ^ Γ-'Γονοηνο'τσνΓ · ',' UlrHCNOCNOOOOOiOOn | oo ^ vovovo vo ιη · «τ in in 0
S OS O
£ o Xs£ o Xs
>1 · · (N rH> 1 · · (N rH
Or „ (N CN KOr „(N CN K
rH V O O O rH rs (NrH V O O O rH rs (N
_j Λ r(N. cm m mu· ' · - T '“'k (N (N (N K (N 02 Z X m o m_j Λ r (N. cm m mu · '· - T' “'k (N (N (N K (N 02 Z X m o m
> >i cn 0 0 0*0 LO rsi cm ro O · O O>> i cn 0 0 0 * 0 LO rsi cm ro O · O O
h >i o$ 3 Tinmo inoZrH rH * m o m voh> i o $ 3 Tinmo inoZrH rH * m o m vo
C ^ >222 vo z vo h U U o 2 so Z XC ^> 222 vo z vo h U U o 2 so Z X
nm \ ro r- σι >—ι x <-t 2 vono n* σι χ σι <nnm \ ro r- σι> —ι x <-t 2 von n * σι χ σι <n
M ιΛ rö rHrHCNCN(N(NrHrH(Nr-HO rHCNrHUM ιΛ rö rHrHCNCN (N (NrHrH (Nr-HO rHCNrHU
'O 7 «XXXUXUXXXXvoXUX'* ± · f n I vor-'cor-ioor^ioiocovoxr^mr-'io 3 ro I I t—| r—| r—| k, r—I kk rH '—I k. ,—4 VO t—I kk r—I kk'O 7 «XXXUXUXXXXvoXUX' * ± · f n I vor-'cor-ioor ^ ioiocovoxr ^ mr-'io 3 ro I I t— | r | r | k, r — I kk rH '—I k., —4 VO t — I kk r — I kk
rH | k '1 UUUOUOUUOUUUOUOrH | k '1 UUUOUOUUOUUUOUO
3 O -P 7 3 P H C / E-· ’ϋ -P V / · ·η ti · >i 3 // \ · -η · ro · ro -n 51 -\_r °äJ= 5 o? 5 53 O -P 7 3 P H C / E- · 'ϋ -P V / · · η ti ·> i 3 // \ · -η · ro · ro -n 51 - \ _ r ° äJ = 5 o? 5 5
, n <N )-( Dr O VO O O VO O, n <N) - (Dr O VO O O VO O
1 7 x / \ Co o oo i γη mm m i1 7 x / \ Co o oo i γη mm m i
m p g_/ \ oo i oo I li I rHm p g_ / \ oo i oo I li I rH
*· to ^ \\ /) rH o in o vom as γ- /\* · To ^ \\ /) rH o in o vom as γ- / \
V \' // Λ r* H (Ti Oi O Oi rHV \ '// Λ r * H (Ti Oi O Oi rH
73 £ «» rH CN CN 04 C >i e (Ti m i— m oo^r r- o m •h>i s Höpoooooo oo r~ vo m r- r~ e I w m H u- s 7 -S °cn t 3 3 Kcn 3 * 7 7 u Λί rq vo in in m m»» o in vo £2 13-= P >i « <0 W Dr ,73 £ «» rH CN CN 04 C> ie (Ti mi— m oo ^ r r- om • h> is Höpoooooo oo r ~ vo m r- r ~ e I wm H u- s 7 -S ° cn t 3 3 Kcn 3 * 7 7 u Λί rq vo in in mm »» o in vo £ 2 13- = P> i «<0 W Dr,
4.o S4.o S
•P Pr · ro m ί § J ^ ^ m ^ Tr in rr tji m* S N» g SH il e m m _ X X m m to vo vo x a ω u u vo vo• P Pr · ro m ί § J ^ ^ m ^ Tr in rr tji m * S N »g SH il e m m _ X X m m to vo vo x a ω u u vo vo
P CN (N U U TTP CN (N U U TT
<3 ^ 7U (ΝΓΗΧΧ •H x m m —· ,— vo vo . .<3 ^ 7U (ΝΓΗΧΧ • H x m m - ·, - vo vo.
Ivysssfadya §Ivysssfadya §
>< „ Jp 7 w ,V° w w m m M> <„Jp 7 w, V ° w w m m M
K δ ’i 4 kr 4 4« 6 B ro VO i ** ·*> | «r ». T I *n U 'r cn m "vj* (N m m rr ^ 20 77449 •*r ro n o ["· ojK δ 'i 4 kr 4 4 «6 B ro VO i ** · *> | «R». T I * n U 'r cn m "vj * (N m m rr ^ 20 77449 • * r ro n o [" · oj
vo ro o m oo iHvo ro o m oo iH
21*· * - » - ^ m m oo m r-- ,_i21 * · * - »- ^ m m oo m r--, _i
PP Ή rH rH iH i—I (NPP Ή rH rH iH i — I (N
3 rH r- (N U0 ro CM :5 •P m rs cm r- ro ro tl3 rH r- (N U0 ro CM: 5 • P m rs cm r- ro ro tl
rt SI - * * ^ * «k Art SI - * * ^ * «k A
ra m m m· m io id :ra rora m m m · m io id: ra ro
ϋ Cϋ C
in r—I ID fM VO r-1 -rjin r — I ID fM VO r-1 -rj
•<H , i-h t— vo in «" ro - M• <H, i-h t— vo in «" ro - M
ω UI * * » «· * «. >«5·Μ >Ί Γ—I VO rM 00 M1 CS| SCO)ω UI * * »« · * «. > «5 · Μ> Ί Γ — I VO rM 00 M1 CS | SCO)
>1 m m1 m m m io voE> 1 m m1 m m m io voE
oj U -Hoj U -H
e r-· oo cm o t" cm Z «n < _, vo o o m oo i—i cm<de r- · oo cm o t "cm Z« n <_, vo o o m oo i — i cm <d
<#> Z! - - ·. - - - O<#> Z! - - ·. - - - O
m <n oo m r" rH i 3m <n oo m r "rH i 3
r-Hi-ltHi-trH CM M*-Pr-Hi-ltHi-trH CM M * -P
. 4J -P. 4J -P
I -P rr oo m in o ro -H <u Γ>, U VO ^ tN 00 rH O r-H 4-1 f1 % ffil in in ^ in vo" uT 0 “ ** Ά raeI -P rr oo m in o ro -H <u Γ>, U VO ^ tN 00 rH O r-H 4-1 f1% ffil in in ^ in vo "uT 0“ ** Ά rae
. - C/l rH. - C / l rH
|ro vd m ^j· i m* en tn ra \ m° ^ 1/1 t" m -H >| ro vd m ^ j · i m * en tn ra \ m ° ^ 1/1 t "m -H>
,¾ i—i vo rM oo ^ r\i TJ, ¾ i — i vo rM oo ^ r \ i TJ
y mimmin io ra -h •r1 ra ήy mimmin io ra -h • r1 ra ή
p -HOp -HO
** >1 · <Q £u rl A am o -H . ^ °vo -P ·* >* Ti Hm h® . rao P >i O - . U rsi r-π g -n ra >1 ffi <N CM 33 U O :0 •ro ra * O m ·!5 · jjro in tN m rH cn im · (N tl jT***> 1 · <Q £ u rl A am o -H. ^ ° vo -P · *> * Ti Hm h®. rao P> i O -. U rsi r-π g -n ra> 1 ffi <N CM 33 U O: 0 • ro ra * O m ·! 5 · jjro in tN m rH cn im · (N tl jT *
rao O Z-O OO OO . *p > m vo o ro o m in vo Ln vo :ra Urao O Z-O OO OO. * p> m vo o ro o m in vo Ln vo: ra U
> i raz_zvofeiZr-jZ®oz® h n H ro raroOooffivoOo^yovrMrMcnrM ro I -H jH u ® rH U M Oi /o n 4J ® ® ® O SS ffi K n S ro i se c H “ j mm voin cm o cm r-~ in ι^-rH § _ •^4p*p Hv ^ ,rara ·* Ό -P U o CJ o CJ OO-HCJOOUO >Ί·Γ0 3 >i ra ^ h x: ra ^ 2 ? io n -ro -ro -ro ra ra >11> i raz_zvofeiZr-jZ®oz® hn H ro raroOooffivoOo ^ yovrMrMcnrM ro I -H jH u ® rH UM Oi / on 4J ® ® ® O SS ffi K n S ro i se c H “j mm butter cm o cm r- ~ in ι ^ -rH § _ • ^ 4p * p Hv ^, rara · * Ό -PU o CJ o CJ OO-HCJOOUO> Ί · Γ0 3> i ra ^ hx: ra ^ 2? io n -ro -ro -ro ra ra> 11
ΒΛ·2 # 2 2 2 2 * 5 SeTΒΛ · 2 # 2 2 2 2 * 5 SeT
v (rt · O π ^ £ & ld o o v£> tt tn t: , ·* W| I O O I 1 | Μι o ro ro rH ro ro njm O ή in a a m ro r-- > asv (rt · O π ^ £ & ld o o v £> tt tn t:, · * W | I O O I 1 | Μι o ro ro rH ro ro njm O ή in a a m ro r--> as
C >. «N rM esi -H £| <NC>. «N rM esi -H £ | <n
•H >1 CJ• H> 1 CJ
§ * Q ·- Il§ * Q · - Il
ra r-~ -P o io <h o m >i «Hra r- ~ -P o io <h o m> i «H
li e <#> rH m vo r~ ro Kli e <#> rH m vo r ~ ro K
in C ra o * Tj $ <u ra •h ui J jj tnin C ra o * Tj $ <u ra • h ui J jj tn
Tl tl L -h wTl tl L -h w
>1 « Q PO> 1 «Q PO
4J - ;ra -m w α i S ^ ^ ^ ^ 00 m g .4J -; ra -m w α i S ^ ^ ^ ^ 00 m g.
k ra e > rak ra e> ra
I -P <UI -P <U
4j 3 -P4j 3 -P
p ra e 3 ra P Ch · ra ε -h ejraEraM· "9· tt Ό issl ® ·>.p ra e 3 ra P Ch · ra ε -h ejraEraM · "9 · tt Ό issl ® ·>.
C H -HC H -H
% Uro o Φ o •P rao ro ro% Uro o Φ o • P rao ro ro
M O ® K SS -H -HM O ® K SS -H -H
zl *jp ~r 0 Ö II rl -p 13 n n n ra m ί-UWW *r ro eriini >jw io vo r- o; o; ^ ra Q)zl * jp ~ r 0 Ö II rl -p 13 n n n ra m ί-UWW * r ro eriini> jw io vo r- o; No; ^ ra Q)
| CJ U w ^ ui Ή B| CJ U w ^ ui Ή B
in )έ fro o ^ -ro M "Hin) έ fro o ^ -ro M "H
3^ h r r1 in «ura ^ * T Y “vo “vo pP£ 3 roM<*<rcNU U πΓ g g3 ^ h r r1 in «ura ^ * T Y“ vo “vo pP £ 3 roM <* <rcNU U πΓ g g
IIII
21 7744921 77449
Kaavan I mukaisten 1,2-dihydropyrido£3,4-fe7pyratsiinien far-makologosia ominaisuuksia on lähemmin selostettu kantahakemuk-sessa 820982 (patentti 75567).The pharmacological properties of the 1,2-dihydropyrido [3,4-f] pyrazines of the formula I are described in more detail in parent application 820982 (patent 75567).
Claims (11)
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24715881A | 1981-03-24 | 1981-03-24 | |
US24715881 | 1981-03-24 | ||
US06/354,164 US4450160A (en) | 1981-12-07 | 1982-03-03 | 1,2-Dihydropyrido[3,4-b]-pyrazines and method and intermediates for preparing same |
US35416482 | 1982-03-03 | ||
FI820982A FI75567C (en) | 1981-03-24 | 1982-03-22 | FRUIT PROCESSING OF PHARMACOLOGICAL ACTIVATED 1,2-DIHYDROPYRIDO / 3,4-B / PYRAZINER. |
FI820982 | 1982-03-22 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI864832A0 FI864832A0 (en) | 1986-11-27 |
FI864832A FI864832A (en) | 1986-11-27 |
FI77449B FI77449B (en) | 1988-11-30 |
FI77449C true FI77449C (en) | 1989-03-10 |
Family
ID=27241063
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI864832A FI77449C (en) | 1981-03-24 | 1986-11-27 | 5-nitro-4 - [(2-phenylethyl) amino] pyridine derivative. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI77449C (en) |
-
1986
- 1986-11-27 FI FI864832A patent/FI77449C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI864832A0 (en) | 1986-11-27 |
FI864832A (en) | 1986-11-27 |
FI77449B (en) | 1988-11-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR900006834B1 (en) | Process for the preparation of hydantoins | |
EP0330137B1 (en) | Intermediate compounds for the preparation of 1,2,4-triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-sulfonamides | |
US3917624A (en) | Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates | |
JPH0339508B2 (en) | ||
EP0537611A1 (en) | Process for the preparation of substituted N-(aryl)-1,2,4-triazolopyrimidine-2-sulfonamides | |
US3935258A (en) | Process for making N-arylurea compounds and herbicidal compositions containing same | |
FI77449C (en) | 5-nitro-4 - [(2-phenylethyl) amino] pyridine derivative. | |
US3325271A (en) | Herbicidal composition and method employing substituted benzimidazoles | |
Vaughan et al. | Triazolo and imidiazopyridines | |
Holdrege et al. | Synthesis of Trifluoromethylated Compounds Possessing Diuretic Activity1 | |
US3862191A (en) | Pyrido{8 2,3-d{9 pyrimidin-4(3H)-one | |
JPH02255657A (en) | 2-anilino-cyanopyridine and bactericide containing same | |
US3813407A (en) | Process for the preparation of 1-hydroxy-2-(1,1-difluoroalkyl)benzimidazoles and 1-hydroxy-2-(1,1-difluoroalkyl)-1h-imidazo(4,5-b)pyridines | |
IL32156A (en) | Pyrido(1,2-a)-s-triazine-diones,their preparation and herbicidal compositions containing them | |
US3752816A (en) | Certain 3-substituted-pyrido(3,2-d)pyrimidine 2,4-(1h,3h)-diones | |
DE69128176T2 (en) | Production of fluorophenols, fluorohalophenols, N-azylfluoranilines and N-azylfluorhaloanilines | |
DE69012881T2 (en) | Preparation of N- (3 - (((aryl) amino) sulfonyl) -1H-1,2,4-triazol-5-yl) amines. | |
FI82239C (en) | FRAMSTAELLNING AV AMINDERIVAT. | |
US3901910A (en) | 5-trifluoromethyl-7-aminobenzimidazoles | |
JPH029854A (en) | Production of 3-amino-acrylonitrile | |
US4537888A (en) | Substituted benzoxazine derivatives and fungicidal use | |
NZ200181A (en) | Indane and tetralin derivatives and herbicidal compositions | |
EP0601288B1 (en) | Substituted 2,3-dicarboxypyridinium nitrates | |
DK161069B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING ANY HALOGENED ANILIN DERIVATIVES BY AMMONOLYSIS OF HALOGENERED BENZENE COMPOUNDS | |
US11780824B2 (en) | Process for preparing osimertinib or a salt thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: SOUTHERN RESEARCH INSTITUTE |