MXPA00012561A

MXPA00012561A - Compuestos biciclicos de piperidina y piperacina que tienen afinidad por el receptor 5-ht6.

Info

Publication number: MXPA00012561A
Application number: MXPA00012561A
Authority: MX
Inventors: Shawn Maddaford
Original assignee: Nps Allelix Corp
Priority date: 1998-06-15
Filing date: 1999-06-10
Publication date: 2002-04-24
Also published as: DK1105393T3; DE69911798D1; EP1105393B1; AU765256B2; ATE251163T1; DE69911798T2; JP2003523922A; JP4505773B2; ES2209525T3; CA2335285A1; US6251893B1; EP1105393A1; WO1999065906A1; AU4253199A; CA2335285C

Abstract

En la presente se describen compuestos con afinidad por el receptor 5-HT6 que tienen la formula general en (I), en donde R1, R2, R3, R4, se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H, halo, C-H, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 atomos de carbono, y otros, R5, se selecciona a partir del grupo que consiste de S02AR, C(0)Ar, Ar, y CH2Ar, R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido y bencilo opcionalmente sustituido ---- representa un enlace sencillo o doble, n se selecciona a partir de un entero de 1-3; X se selecciona a partir del grupo que consiste de CR17 y N; Z se selecciona a partir del grupo que consiste de C, CH, y N, con la condicion de que cuando ---- sea un enlace doble, Z sea C, y cuando ---- sea un enlace sencillo, Z se seleccione a partir de CH y N, Ar es un grupo aromatico opcionalmente sustituido, seleccionado a partir de l grupo que consiste de fenilo, piridilo, tienilo, furanilo naftilo, quinolilo e isoquinolilo; R16 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono y bencilo. Tambien se describe el uso de estos compuestos como productos farmaceuticos para tratar indicaciones en donde esta implicada la inhibicion del P E N D I E N T E F A L T A CAPTURAR LA SEGUNDA HOJA.

Description

COMPUESTOS BICICLICOS DE PIPERIDINA Y PIPERAZINA QUE TIENEN AFINIDAD POR EL RECEPTOR 5-HT6 Esta invención se relaciona con compuestos de indol que tienen afinidad por el receptor 5-HTs de serotonina, con composiciones farmacéuticas que los contienen, y con su uso médico, particularmente en el diagnóstico y tratamiento de condiciones del CNS. De conformidad con un aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la Fórmula I y una sal, solvato o hidrato de los mismos: en donde : R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H, halo, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiltio de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halo, alquiltio de I a 6 'átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 7 átomos de carbono, nitro, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, feniloxi opcionalmente sustituido, NR8R9, C(0)NR8R9, S02NR8R9, CH2S02NR8R9, C02R10, NHC(0)Rn, NHC (NR12) R11, C (NR13) NR14R15, C(0)R16, OC(0)R?e, SCF3, S02CF3, formilo, CF3 y CF30; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de S02Ar, C(0)Ar, CH2Ar y Ar; R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido y bencilo opcionalmente sustituido; R7 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido y benciloxi opcionalmente sustituido; representa un enlace sencillo o doble, con la condición de que únicamente haya un enlace doble en el anillo a la vez; n se selecciona a partir de un entero de 1-3; X se selecciona a partir del grupo que consiste de CR17 y N; Z se selecciona a partir del grupo que consiste de C, CH, y N, con la condición de que cuando sea un enlace doble, Z sea C, y cuando sea un enlace sencillo, Z se seleccione a partir de CH y N Ar es un grupo aromático opcionalmente sustituido, seleccionado a partir del grupo que consiste de fenilo, 10 piridilo, tienilo, furanilo, naftilo, quinolilo e isoquinolilo, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente a partir de 1-4 miembros del grupo que consiste de halo, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 15 6 átomos de carbono, CF3 y CF30; R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y fenilo ó R8 y R9 pueden formar una cadena de alquileno, - (CH2)n-, en donde n = 3-6, para formar, junto con el nitrógeno 20 al cual están unidos, un anillo de 4 a 7 miembros; R11 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenoxi, NH2, alquilamino, dialquilamino, bencilo y benciloxi; 25 R12 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R14 y R15 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o uno de R14 y R15, junto con R13, forma una cadena de alquileno, - (CH2)n_, en donde n = 2 ó 3, puenteando los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos; R16 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, y naftilo opcionalmente sustituido; y R17 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y bencilo. Es un aspecto de la invención proporcionar compuestos que se enlacen al receptor 5-HTß. De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, en una cantidad efectiva para antagonizar al receptor 5-HT6, y un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto de la invención se proporcionan composiciones que contienen un compuesto de la Fórmula I, en cantidades para uso farmacéutico, para tratar condiciones del CNS, en donde se indica un antagonista del 5-HT6, por ejemplo, para el tratamiento o prevención de alteraciones del sistema nervioso central tales como psicosis, esquizofrenia, depresión maniaca, depresión, alteraciones neurológicas, alteraciones de la memoria, Parkisonismo, esclerosis lateral amilotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos útiles como intermediarios en la preparación del compuesto de la fórmula I, y que tienen una estructura general de conformidad con la Fórmula II: en donde : R5 es H y Rx-R4, R6-R17, X, Z, n y son como se definieron en la Fórmula I, y una sal, solvato o hidrato de los mismos.

Posteriormente en la presente se describen con mayor detalle éstos y otros aspectos de la presente invención, Descripción Detallada y Modalidades Preferidas El término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" como se usa en la presente significa radicales de alquilo de cadena recta y ramificada, que contienen de uno a seis átomos de carbono e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo y similares. El término "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" como se usa en la presente significa radicales de alcoxi de cadena recta y ramificada, que contienen de uno a seis átomos de carbono e incluye metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, t-butoxi y similares. El término "alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono" como se usa en la presente significa radicales de alquenilo de cadena recta y ramificada, que contienen de dos a cuatro átomos de carbono e incluye etenilo, 1-propenilo, 1-butenilo y similares. El término "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono" como se usa en la presente significa radicales de alquinilo de cadena recta y ramificada, que contienen de dos a seis átomos de carbono e incluye 1-propinilo (propargilo) , 1-butinilo y similares . El término "cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono" como se usa en la presente significa radicales carbociclicos saturados, que contienen 3-7 átomos de carbono e incluye ciclopropilo, ciciohexilo, y similares. El término "cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono" como se usa en la presente significa radicales de carbociclo-oxi saturados, que contienen 3-7 átomos de carbono e incluye ciclopropiloxi, ciclohexiloxi, y similares. El término "cicloalquiltio de 3 a 7 átomos de carbono" como se usa en la presente significa radicales de carbocicloalquiltio saturados, que contienen 3-7 átomos de carbono e incluye ciclopropiltio, ciclohexiltio, y similares.

El término "alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono" como se usa en la presente significa radicales de alcanoilo de cadena recta y ramificada (-C (O) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , que contienen 2-7 átomos de carbono e incluye acetilo, propionilo, butirilo, y similares. El término "alcanoiloxi de 2 a 7 átomos de carbono" como se usa en la presente significa radicales de alcanoiloxi de cadena recta y ramificada (-OC (O) alquilo de 1 a ß átomos de carbono) , que contienen 2-7 átomos de carbono e incluye acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, y similares. El término "cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono" como se usa en la presente significa radicales carbociclicos que contienen 4-7 átomos de carbono, y 1 unidad de insaturación, e incluye ciclopent-1-enilo, ciclohex-1-enilo, y similares.

El término "fenilo opcionalmente sustituido" como se usa en la presente significa un radical de fenilo insustituido, o un radical de fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, CF3 y CF30. El término "piridilo opcionalmente sustituido" como se usa en la presente significa un radical de piridilo insustituido, o un radical de piridilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, CF3 y CF30. El término "naftilo opcionalmente sustituido" como se usa en la presente significa un radical de naftilo insustituido, o un radical de naftilo sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, CF3 y CF30. El término "fenoxi opcionalmente sustituido" como se usa en la presente significa un radical de fenoxi insustituido, o un radical _ de fenoxi sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, CF3 y CF30. El término "tienilo opcionalmente sustituido" como se usa en la presente significa un radical de tienilo insustituido, o un radical de tienilo sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, CF3 y CF30. El término "furanilo opcionalmente sustituido" como se usa en la presente significa un radical de furanilo insustituido, o un radical de furanilo sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, CF3 y CF30. El término "bencilo opcionalmente sustituido" como se usa en la presente significa un radical de bencilo insustituido, o un radical de bencilo sustituido en el anillo de fenilo con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, CF3 y CF30. El término "benciloxi opcionalmente sustituido" como se usa en la presente significa un radical de benciloxi insustituido, o un radical de benciloxi sustituido en el anillo de fenilo con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, CF3 y CF30. El término "alquilamino" como se usa en la presente significa un radical de amino que se monosustituye con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. El término "dialquilamino" como se usa en la presente significa un radical de amino que se disustituye con grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde cada grupo alquilo puede ser el mismo o diferente. El término halo como se usa en la presente significa halógeno, e incluye fluoro, cloro, bromo, yodo y similares, en las formas tanto radioactiva como no radioactiva. El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa ya sea una sal de adición acida o una sal de adición básica, que es compatible con el tratamiento de pacientes. Una "sal de adición acida farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal de adición acida, no tóxica, orgánica o inorgánica, de los compuestos base representados mediante las fórmulas I y II. Los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácido clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico y fosfórico y sales de metal acidas tales como ortofosfato de monohidrógeno de sodio y sulfato de hidrógeno de potasio. Los ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen los ácidos mono-, di- y tricarboxilico. Los ilustrativos de esos ácidos son, por ejemplo, ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succinico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxíbenzoico, fenilacético, cinámico, salicilico, 2-fenoxibenzoico, p-toluensulfónico y otros ácidos sulfónicos tales como ácido metansulfónico y ácido 2-hidroxietansulfónico. Se pueden formar sales mono- o diácidas, y esas sales pueden existir en una forma ya sea hidratada, solvatada o sustancialmente anhidra. En general, las sales de adición acidas de un compuesto de la Fórmula 1 ó 2 son más solubles en agua y diferentes solventes orgánicos hidrofilicos, y generalmente demuestran puntos de fusión más elevados en comparación con sus formas de base libre. Un experto en la técnica conocerá los criterios de selección para la sal apropiada. Se pueden usar otras sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, oxalatos, por ejemplo, en el aislamiento de los compuestos de las Fórmulas I y II para uso de laboratorio, o para la conversión subsecuente a una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. Se debe notar que los compuestos de las Fórmulas I y II, en donde Z es N no son estables en la presencia de un ácido fuerte (por ejemplo, ÍN HCl), por lo tanto, cuando se preparan las sales de adición acidas de esos compuestos, se debe tener cuidado de seleccionar un ácido apropiadamente suave, por ejemplo, ácido cítrico. Una "sal de adición básica farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal de adición básica, no tóxica, orgánica o inorgánica de los compuestos ácidos representados mediante las Fórmulas I y II. Las bases inorgánicas ilustrativas que forman sales adecuadas incluyen hidróxidos de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio o bario. Las bases orgánicas ilustrativas que forman sales adecuadas incluyen aminas orgánicas alifáticas, aliciclicas o aromáticas tales como metilamina, trimetilamina, y picolina o amoniaco. Aquellos expertos en la técnica notarán que la selección de la sal apropiada puede ser importante, de tal manera que no se hidroliza ninguna funcionalidad éster en la molécula. "Solvato" significa un compuesto de la Fórmula I ó II, o la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I ó II, en donde se incorporan las moléculas de un solvente adecuado en una celosía de cristal. Un solvente adecuado es fisiológicamente tolerable a la dosis administrada como el solvato. Los ejemplos de solventes adecuados son etanol, agua y similares. Cuando el solvente es agua, se hace referencia a la molécula como un hidrato. El término "estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de las moléculas individuales que difieren únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio.

Este incluye isómeros de imagen de espejo (enantiómeros), isómeros geométricos (cis/trans) e isómeros de compuestos con más de un centro quiral, que no son imágenes de espejo unos de otros (diaestereómeros) . El término "tratar" o "tratamiento" significa aliviar síntomas, eliminar la causa de los síntomas ya sea sobre una base temporal o permanente, o evitar o retardar la aparición de síntomas del desorden o condición nombrados. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad del compuesto que es efectiva para tratar el desorden o condición nombrados. El término "portador farmacéuticamente aceptable" significa un solvente, dispersante, excipiente, adyuvante, u otro material no tóxico, que se mezcla con el ingrediente activo con el objeto de permitir la formación de una composición farmacéutica, es decir, una forma de dosis que se pueda administrar al paciente. Un ejemplo de ese portador es un aceite farmacéuticamente aceptable que se usa tipicamente para administración parenteral. El término "esquizofrenia" significa esquizofrenia, desorden esquizofreniforme, desorden esquizoafectivo, y desorden psicótico, en donde el término "psicótico" se refiere a delirio, alucinaciones prominentes, habla desorganizada o comportamiento desorganizado o catatónico. Ver el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, cuarta edición, American Psychiatric Association, Washington, D.C. La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de la Fórmula I. En general, esos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de la Fórmula I, que se pueden convertir rápidamente in vivo al compuesto requerido de la Fórmula I. Los procedimientos generales para la selección y la preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. En las modalidades de la invención, los compuestos de la Fórmula I incluyen aquellos en los que R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H, halo, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiltio de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 7 átomos de carbono, nitro, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, feniloxi opcionalmente sustituido, NR8R9, C(0)NR8R9, S02NR8R9, CH2S02NR8R9, C02R10, NHC(0)Rn, NHC (NR12) R11, C (NR13) NR14R15, C(0)R16, OC(0)R16, SCF3, S02CF3, formilo, CF3 y CF30. En otras modalidades de la invención tres de R1-R4 son H y cualquiera de R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H, halo, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiltio de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 7 átomos de carbono, nitro, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, feniloxi opcionalmente sustituido, NR8R9, C(0)NR8R9, S02NR8R9, CH2S02NR8R9, C02R10, NHC(0)Rn, NHC (NR12) R11, C (NR13) NR14R15, C(0)R16, ÓC(0)R16, SCF3, S02CF3, formilo, CF3 y CF30. En las modalidades especificas, son R1, R y R los que son todos H. En otras modalidades especificas, los compuestos de la invención incluyen aquellos en los que ya sea: (a) R^R son todos H; (b) R1 y R3 son H, y R2 y R4 se seleccionan a partir de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, CF3 y CF30; (c) R^R3 son todos H y R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o (d) R1, R3 y R4 son todos H y R2 se selecciona a partir de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, CF3 y CF30 y cicloalcoxi de 3 a 7 átomos de carbono. En modalidades más especificas, los compuestos de la invención incluyen aquellos en los que ya sea; (a) R^R4 son todos H; (b) R1 y R3 son H, y R2 y R4 son ambos fluoro; (c) R1, R3 y R4 son H y R2 se selecciona a partir de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y ciclohexiloxi; y (d) R^R3 son todos H y R4 es metilo. En las modalidades más especificas, los compuestos de la invención incluyen aquellos en donde R1, R3 y R4 son H y R2 se selecciona a partir de fluoro, metilo y metoxi. En modalidades adicionales, cuando uno o más de R1-R4 se seleccionan a partir de NR8R9, C(0)NR8R9, S02NR8R9, CH2S02NR8R9, y C02R10 en los compuestos de la Fórmula I, R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y fenilo ó R8 y R9 pueden formar una cadena de alquileno, -(CH2)n-, en donde n = 3-6, para formar, junto con el nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 4 a 7 miembros. En modalidades especificas, R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó R8 y R9 pueden formar una cadena de alquileno, - (CH2)n-, en donde n = 4-5, para formar, junto con el nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5 a 6 miembros. En modalidades más especificas, R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H, y metilo, ó R8 y R9 pueden formar una cadena de alquileno, - (CH2)n-, en donde n = 4-5, para formar, junto con el nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 5 a 6 miembros. En otras modalidades, cuando uno o más de R1-R4 se seleccionan a partir de NHC(0)R1:l, NHC(NR12)Rn en los compuestos de la Fórmula I, R11 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenoxi, NH2, alquilamino, dialquilamino, bencilo y benciloxi, y R12 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En modalidades especificas, R11 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi, NH2, alquilamino, dialquilamino, bencilo y benciloxi, y R12 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En modalidades más especificas, R11 se selecciona a partir de metilo, metoxi, fenilo, fenoxi, NH2, alquilamino, dialquilamino, bencilo y benciloxi, y R12 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y metilo. Además, cuando uno o más de R1-R4 es C (NR13) NR14R15 en los compuestos de la Fórmula I, R13 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R14 y R15 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o uno de R14 y R15, junto con R13, forma una cadena de alquileno, (CH2)n-, en donde n = 2 ó 3, puenteando los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos. En modalidades especificas, R13 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R14 y R15 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o uno de R14 y R15, junto con R13, forma una cadena de alquileno, (CH2)n-/ en donde n = 2 ó 3, puenteando los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos. En modalidades más especificas, R13 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y metilo, y R14 y R15 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y metilo, o uno de R14 y R15, junto con R13, forma una cadena de alquileno, -(CH2)n-, en donde n = 3, puenteando los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos. Finalmente, cuando uno o más de R1-R4 se selecciona a partir de C(0)R16, y 0C(0)R16en los compuestos de la Fórmula I, R16 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, y naftilo opcionalmente sustituido. Específicamente, R16 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo opcionalmente sustituido, y naftilo opcionalmente sustituido. Más específicamente, R16 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo insustituido, y naftilo insustituido. En otra modalidad de la invención, los compuestos de la Fórmula I incluyen aquellos en los que R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido y bencilo opcionalmente sustituido, y R7 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, 'fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido y benciloxi opcionalmente sustituido. En modalidades especificas, R6 se selecciona a partir de H, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R7 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono. En modalidades más especificas, R6 y R7 son ambos H. Los compuestos de la Fórmula I también incluyen aquellos en los que X se selecciona a partir del grupo que consiste de CR17 y N, en donde R17 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y bencilo. En modalidades especificas, X se selecciona a partir de CR17 y N, en donde R17 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En modalidades más especificas, X es CH. En otra modalidad de la invención, Z se selecciona a partir del grupo que consiste de C, CH, y N, representa un enlace sencillo o doble (con la condición de que únicamente haya un • enlace doble en el anillo a la vez), y n es un entero de 1 a 3. En modalidades especificas, Z e selecciona a partir del grupo que consiste de C, CH, y N, - representa un enlace sencillo o doble, y n es un entero de 1 a 2. En modalidades más especificas, Z, , y n se seleccionan para formar un sistema de anillo seleccionado a partir de 1, 4-diaza [4.3.0] biciclononano, 1, 4-diaza [4.4.0] -biciclododecano, 1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidroindolizina, 1,2,3,5, 6, 8a-hexahidroindolizina y octahidroindolizina. En las modalidades más especificas, Z, , y n se seleccionan para formar un sistema de anillo seleccionado a partir de 1,4-diaza [4.4.0] -biciclododecano, 1,2,3,5,8, 8a-hexahidroindolizi-na y octahidroindolizina. Los compuestos de la invención también incluyen aquellos en los que R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de S02Ar, C(0)Ar, CH2Ar y Ar, en donde Ar es un grupo aromático opcionalmente sustituido, seleccionado a partir del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, naftilo, quinolilo e isoquinolilo, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente a partir de 1-4 miembros del grupo que consiste de halo, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, CF3 y CF30. En modalidades especificas de la invención, R5 se selecciona a partir de S02Ar, C(0)Ar, CH2Ar y Ar, más específicamente S02Ar, en donde Ar se selecciona a partir de fenilo y naftilo. Cuando Ar es fenilo, éste está específicamente insustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes opcionalmente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando Ar es naftilo, éste es naftilo específicamente insustituido. Más específicamente, cuando Ar es fenilo, éste es ya sea insustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y halo. Más específicamente Ar se selecciona a partir de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-halofenilo, 4- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) fenilo, 4- (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) fenilo, 2, 5-dihalofenilo, 2-halofenilo, 3- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) fenilo, 2, 6-dihalofenilo y 2, 4, 6-tri- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) fenilo. Aún más específicamente, Ar se selecciona a partir de fenilo, 4-halofenilo, 4- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) fenilo, 4- (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. Más específicamente, Ar se selecciona a partir de fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. En una modalidad adicional de la invención, los compuestos de la Fórmula I abarcan aquellos en los que el halo se selecciona a partir de halo no radioactivo y halo radioactivo. Cuando el halo es halo radioactivo, éste pudiera ser, por ejemplo, yodo radioactivo. Los compuestos específicos de la Fórmula I incluyen: 3-[ (6-R,S) -1, 4-Diaza [4.3.0] biciclonon-4-il) ] -1- (2-naftalensulfonil) indol; 3-[ (6-R,S) -1,4-Diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -1- (1-naftalen-sulfonil) indol; 1- (4-Bromofenilsulfonil) -3- [ (6-R, S) -1, 4-diaza [4.3.0]biciclo-non-4-il] indol; l-(4-t-Butilfenilsulfonil)-3-[ ( 6-R, S) -1, 4-diaza [4.3.0] bici--clonon-4-il] indol; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -3-[ (6-R,S) -1, 4-diaza [4.3.0] biciclo-non-4-il] indol; 3-[ (6-R,S) -1, 4-Diaza [4.3.0] iciclonon-4-il] -1- (4-fluorofenil-sulfonil) indol; 3-[ (6-R,S) -1, 4-Diaza[4.3.0]biciclonon-4-il] -1- (4-metoxifenil-sulfonil) indol; 3- [ (6-R, S) -1, 4-Diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -1- (2, 5-diclorofe-nilsulfonil) indol; 1- (2-Bromofenilsulfonil) -3- [ ( 6-R, S) -1, 4-diaza [4.3.0] biciclo-non-4-il] indol; 3- [ (6-R, S) -1, 4-Diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -1- (fenilsulfonil) indol; 3-[ (6-R,S)-l,4-Diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -1- (4-metilfenilsulfonil) indol; 3-[ (6-R,S) -1, 4-Diaza [4.4.0] biciclododecan-4-il] -1- (2-nafta-lensulfonil) indol; 3-[ (6-R,S)-l,4-Diaza [4.4.0] biciclododecan-4-il] -1- (1-nafta-lensulfonil) indol; 1- (4-Bromofenilsulfonil) -3-[(6-R,S)-l, 4-diaza [4.4.0]biciclo-dodecan-4-il] indol; 1- (4-t-Butilfenilsulfonil).-3- [ (6-R, S) -1, 4-diaza [4.4.0]bici-clo-dodecan-4-il] indol; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -3- [ (6-R, S) -1, 4-diaza [4.4.0]biciclo-dodecan-4-il] indol; 3- [ (6-R, S) -1, 4-Diaza [4.4.0] biciclododecan-4-il] -1- (4-fluoro-fenilsulfonil) indol; 3-[ (6-R, S) -1,4-Diaza [4.4.0] biciclododecan-4-il] -1- (4-metoxi-fenilsulfonil) indol; 3-[ (6-R,S) -l,4-Diaza[4.4.0]biciclododecan-4-il]-l- (2, 5-diclo-rofenilsulfonil) indol; 1- (2-Bromofenilsulfonil) -3- [ (6-R, S) -1, 4-diaza [4.4. O]biciclo-dodecan-4-il] indol; 3-[ (6-R,S) -1,4-Diaza [4.4.0] biciclododecan-4-il] -1- (fenilsulfonil) indol; 3-[ (6-R, S) -1, 4-Diaza [4.4.0] biciclododecan-4-il] -1- (4-metil-fenilsulfonil) indol; 3- [ (6-R, S) -1, 4-Diaza [ .4.0] biciclododecan-4-il] -1- (2,4, 6-tri-metilfenilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3-[ (8a-R,S) -1,2,3,5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-fenilsulfonilindol; 5-Fluoro-3-[ (8a-R,S) -1,2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1- (1-naftalensulfonil) indol; 5-Fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1- (2-naftalensulfonil) indol; 5-Fluoro-l- (4-fluorofenilsulfonil) -3- [ (8a-R,S) -1,2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] indol; 1- (4-Bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] indol; 1- (2-Bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] indol; 5-Fluoro-3-[ (8a-R,S) -1,2,3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1- (4-metilfenilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3-[ (8a-R, S)-l,2,3,5,8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1- (4-metoxifenilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1- (2,4, 6-trimetilfenilsulfonil) indol; l-(4-t-Butilfenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] indol; 1- (2,5-Diclorofenilsulfonil) -5-fluorb-3- [ (8a-R,S) -1,2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] indol; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R, S)-l,2,3,5,8,8a-hexahidro-7-indolizinil] indol; 3- [ (6-R, S) -1, 4-Diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -1- (4-metilfenilsulfonil) indazol; 3- [ (6-R, S) -1, 4-Diaza [4.4.0] biciclododecan-4-il] -1- (4-metilfe-nilsulfonil) indazol; 5,7-Difluoro -3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -1-fenilsulfonilindol; 5,7-Difluoro -3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -1-naftalensulfonilindol; 5,7-Difluoro -3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -2-naftalensulfonilindol; 5-Metoxi-3-[ (8a-R,S) -1,2,3,5,8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-feni1sulfonilindol; 5-Metoxi-3- [ (8a-R, S) -1,2,3,5,8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-naftalensulfonilindol; 5-Metoxi-3-[ (8a-R,S) -1,2, 3, 5,8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -2-naftalensulfonilindol; 5-Metil-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-fenilsulfonilindol; 5-Metil-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-naftalensulfonilindol; 5-Metil-3- [ (8a-R, S) -1,2,3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -2-naftalensulfonilindol; 7-Metil-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-fenilsulfonilindol ; 7-Metil-3-[ (8a-R,S)-l,2, 3,5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-naftalensulfonilindol; 7-Metil-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -2-naftalensulfonilindol; 5-Fluoro-3- (1,2,3,5,8, 8a-hexahidro-7-indolizinil) -1- (3-metil-fenil) indol; 5-Fluoro-3- [ (7-R, S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil] -1- (3-me-tilfenil) indol; 5-Fluoro-3-[ (7-R,S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil] -1- (3-metilfenil) indol; 5-Fluoro-3- [ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidrohidro-7-indolizinil] 1- (2-naftalensulfonil) indol, Isómero I; 5-Fluoro-3-[ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidrohidro-7-indolizinil] 1- (2-naftalensulfonil) indol, Isómero II; 5-Fluoro-3-[ (7R ó 7S) ( 8a-R, S) -octahidrohidro-7-indolizinil] 1-fenilsulfonilindol, Isómero I; 5-Fluoro-3-[ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidrohidro-7-indolizinil] 1-fenilsulfonilindol, Isómero II; 5-Fluoro-3- [ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidrohidro-7-indolizinil] -1- (1-naftalensulfonilindol) , Isómero I; 5-Fluoro-3-[ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidrohidro-7-indolizinil] - 1- (1-naftalensulfonilindol) , Isómero II; 5-Fluoro-3-[ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidrohidro-7-indolizinil] -1- (2, 6-diclorobenzoil) indol, Isómero I; l-Bencil-5-fluoro-3-[ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidrohidro-7-indo-lizinil] indol, Isómero I; 5-Ciclohexiloxi -3- [(8a-R,S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidrohidro-7-indolizinil] -1-fenilsulfonilindol; 1- (2, 5-Diclorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (7R ó 7S) (8a-R,S)-octahidrohidro-7-indolizinil] indol, Isómero I; 5-Fluoro-l- (3-metilfenilsulfonil) -3- [ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octa-hidrohidro-7-indolizinil] indol, Isómero I; 1- (2-Clorobenzoil) -5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahi-dro-7-indolizinil] indol; 5-Fluoro-l-[l- (2-naftil) metil] -3- [ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahi-dro-7-indolizinil] indol, Isómero I; 5-Fluoro-l-(l-naftoil) -3- [ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidro-7-indo-lizinil] indol, Isómero I; y 5-Fluoro-l-[l- (1-naftil) metil] -3- [ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahi-dro-7-indolizinil] indol, Isómero I. En las modalidades especificas de la invención, los compuestos de la Fórmula I incluyen: 3-[ (6-R,S) -1,4-Diaza [4.3.0] biciclonon-4-il) ] -1- (2-naftalen-sulfonil) indol; 3-[ (6-R,S) -1,4-Diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -1- ( 1-naftalensulfonil) indol; 1- (4-Bromofenilsulfonil) -3- [ (6-R, S) -1, 4-diaza [4.3.0] biciclo-non-4-il] indol; l-(4-t-Butilfenilsulfonil)-3-[ (6-R, S) -1, 4-diaza [4.3.0] bici-clonon-4-il] indol; 3-[ (6-R,S) -l,4-Diaza[4.3.0]biciclonon-4-il]-l- (4-metoxifenilsulfonil) indol; 3- [ (6-R, S) -1, 4-Diaza [4.3.0]biciclonon-4-il] -1- (fenilsulfonil) indol; 3- [ (6-R, S) -1, 4-Diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -1- ( 4-metilfenilsulfonil) indol; 3-[ (6-R, S) -1, 4-Diaza [4.4.0] biciclododecan-4-il] -1- (2-nafta-lensulfonil) indol; 3-[ (6-R,S)-l,4-Diaza [4.4.0] biciclododecan-4-il] -1- (1-naftalensulfonil) indol; 1- (4-Bromofenilsulfonil) -3- [ (6-R, S) -1, 4-diaza [4.4.0]biciclo-dodecan-4-il] indol; 1- ( -Clorofenilsulfonil) -3-[ (6-R,S) -1, 4-diaza [ .4.0] biciclo-dodecan-4-il] indol; 3-[ (6-R, S) -1, 4-Diaza [4.4.0] biciclododecan-4-il] -1- (fenilsulfonil) indol; 3-[ (6-R, S) -1, 4-Diaza [4.4.0] biciclododecan-4-il] -1- (4-metil-fenilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-fenilsulfonilindol; 5-Fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1- (1-naftalensulfonil) indol; 5-Fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1- (2-naftalensulfonil) indol; 5-Fluoro-l- (4-fluorofenilsulfonil) -3- [ (8a-R,S) -1,2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] indol; 1- (4-Bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] indol; 1- (2-Bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8 , 8a-hexahidro-7-indolizinil] indol; 5-Fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1- (4-metilfenilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-(4-metoxifenilsulfonil) indol; 1- (4-t-Butilfenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] indol; 1- (2, 5-Diclorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] indol; 1- ( 4-Clorofenilsulfonil) -5-fluoro-3-[ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8,8a-hexahidro-7-indolizinil] indol; 5,7-Difluoro -3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -1-fenilsulfonilindol; 5,7-Difluoro -3- [ (8a-R, S) -1 , 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -1-naftalensulfonilindol; 5,7-Difluoro -3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -2-naftalensulfonilindol; 5-Metoxi-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-fenilsulfonilindol ; 5-Metoxi-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-naftalensulfonilindol; 5-Metoxi-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidrs-7-indolizinil] -2-naftalensulfonilindol ; 5-Metil-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-fenilsulfonilindol; 5-Metil-3- [ (8a-R, S)'-l,2, 3,5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-naftalensulfonilindol; 5-Metil-3-[ (8a-R,S) -1,2, 3,5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -2-naftalensulfonilindol; 7-Metil-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-fenilsulfonilindol; 7-Metil-3- [ (8a-R, S) -1,2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-naftalensulfonilindol; 5-Fluoro-3- [ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidrohidro-7-indolizinil] -1- (2-naftalensulfonil) indol, Isómero II; y 5-Fluoro-3-[ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidrohidro-7-indolizinil] - 1- (1-naftalensulfonil) indol, Isómero II. En las modalidades más especificas de la invención, los compuestos de la Fórmula I incluyen: 3- [ (6-R, S) -1, 4-Diaza [4.4.0] biciclododecan-4-il] -1- ( 1-nafta-lensulfonil) indol; 5-Fluoro-3- [ (8a-R,S) -1,2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-feni1sulfonilindol; 5-Fluoro-3-[ (8a-R,S) -1,2, 3,5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1- (2-naftalensulfonil) indol; 5,7-Difluoro -3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7~indoliz.-nil] -2-naftalensulfonilindol; 5-Metoxi-3--[ (8a-R,S) -1,2,3, 5,8, 8a-hexahidro-7-indoIizin?l] -1-fenilsulfonilindol; 5-Metoxi-3- [ (8a-R, S) -1, 2 , 3, 5, 8 , 8a-hexahidro-7-indoiizinil] -1-naftalensulfonilindol; 5-Metoxi-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil ] -2-naftalensulfonilindol; 5-Metil-3-[ (8a-R, S) -1,2,3, 5,8, 8a-hexahidro- -indoli inii ] -1-fenilsulfonilindol; 5-Metil-3- [ (8a-R, S) -1,2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro -7-indo1 ízinii j - linaftalensulfonilindol; 5-Metil-3-[ (8a-R,S)-l,2,3,5,8,8a-hexahidro-7-indoi?zinilj -2-naftalensulfonilindol; 5,7-Difluoro -3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidrc-7-indolizi-nil] -l-fenilsulfonilindol; y 5-F.lucro-3- [ (7R ó 7S) (8a-R, S) -üct.ahidrohidro-7-ir.doli zinil] - 1- (2-naftalensulfonil) indol , Isómero II. Todos los compuestos de las Fórmulas I y II tienen cuando menos un centro asimétrico. En donde los compuestos de conformidad con la invención tengan un centro asimétrico, éstos pueden existir como enantiómeros. En donde los compuestos de conformidad con la invención posean dos o más centros asimétricos, éstos pueden existir adicionalmente como diaestereómeros. Se entenderá que todos esos isómeros, y las mezclas de los mismos en cualquier proporción, están abarcados dentro del alcance de la presente invención. La conversión de una sal de compuesto dada a una sal de compuesto deseada se consigue mediante la aplicación de técnicas estándares, en las que se trata una solución acuosa de la sal dada con ya sea una solución de una base, por ejemplo, carbonato de sodio o hidróxido de potasio, o un ácido, por ejemplo, HCl (precaución cuando Z = N) , para liberar el compuesto neutro que después se extrae a un solvente apropiado, tal co o éter. Después se separa el compuesto neutro de la porción acuosa, se seca, y se trata con el ácido o la base requeridos para dar la sal deseada. También se incluyen dentro del alcance de la invenciór los solvatos de la invención. La formación del solvato variará dependiendo del compuesto y del solvente que se use. En general, los solvatos se forman por medio de disolver el compuesto en el solvente apropiado, y aislando el solvato mediante enfriamiento, o usando u antisolvente. El solvato tipicamente se seca o se hace azeotrópicc bajo condiciones ambientales.

Los profármacos de los compuestos de la Fórmula I pueden ser esteres convencionales con grupos hidróxilo (o tiol) o carboxilo disponibles. Por ejemplo, cuando uno de R1-R7 es, o contiene un grupo hidróxilo en un compuesto de la Fórmula I, éste se puede acilar usando un ácido activado en la presencia de una base y, opcionalmente, en solvente inerte (por ejemplo, un ácido clorhídrico en piridina). Además, cuando uno de R1-R4 es C02R10 en un compuesto de la Fórmula I, en donde R10 es H, se puede formar un éster mediante la activación del grupo hidróxilo del ácido, y el tratamiento cpn el alcohol apropiado, en la presencia de una base en un solvente inerte. Algunos esteres comunes que se han utilizado como profármacos son los esteres de fenilo, los esteres alifáticos (de 1 a 24 átomos de carbono) , los esteres de aciloximetilo, los carbamatos y los esteres de aminoácido. Los profármacos de los compuestos de la Fórmula I también se pueden formar mediante la derivatización funcional de sustituyentes que contengan un grupo NH acidico, por ejemplo, compuestos de la Fórmula I en donde uno de R^R4 sea C(0)NR8R9, S02NR8R9, NHC (NR12) R11, ó C (NR13) NR1R15, y uno de los grupos unidos a un nitrógeno sea H. Algunos profármacos comunes para amidas, imidas y otros compuestos acidicos de NH son las bases de N-Mannich, los derivados de N-hidroximetilo, los derivados de N-aciloxialquilo, y los derivados de N-acilo.

De conformidad con otros aspectos de la invención, los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante procesos análogos a aquellos establecidos en la técnica. Por ejemplo, como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de la Fórmula I, en donde R5 se selecciona a partir de S02Ar, C(0)Ar, y CH2Ar, se pueden preparar por medio de primeramente tratar los compuestos de la Fórmula II, en donde R1-R4, R5 es H, R6, R7, n, , X y Z son como se definieron en la Fórmula I, con una base adecuada, seguida por la adición de un reactivo de la Fórmula ya sea B, C, o D, en donde Ar es como se definió en la Fórmula I e Y es un grupo de partida adecuado tal como halo, arilsulfoniloxi o alquilsulfoniloxi, de preferencia bromo o cloro, para proporcionar compuestos de la Fórmula I en donde R5 sea C(0)Ar, S02Ar, ó CH2Ar, respectivamente. Por lo tanto, por ejemplo, el tratamiento de los compuestos de la Fórmula A con una base fuerte tal como diisopropilamida de litio, n-butilitio o bis (trimetilsilil) amida de sodio en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, o hexanos a una temperatura en el rango de -100 a 30°C ó, alternativamente una amina orgánica, en la presencia de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) , en un solvente inerte tal como cloruro de metileno o cloroformo, a una temperatura en el rango de 0-60°C, seguido por la adición de los reactivos de la Fórmula B, C ó D, proporciona compuestos de la Fórmula I, en donde R5 es C(0)Ar, S02Ar, ó CH2Ar, respectivamente. Las condiciones preferidas son bis (trimetilsilil) amida de sodio en tetrahidrofurano a temperaturas en el rango de 0°C a la temperatura ambiente, o trietilamina y DMAP en cloruro de metileno a la temperatura ambiente. Los reactivos B, C, D están comercialmente disponibles o se pueden preparar usando métodos estándares conocidos para aquellos expertos en la técnica. A continuación se describe la preparación de los compuestos de la Fórmula II.

Esquema 1 R5 =; COAr, SOjAr or CH2Ar Como se muestra en el Esquema 2, los compuestos de la Fórmula I en donde R5 es Ar se pueden preparar mediante el tratamiento de los compuestos de la Fórmula I, en donde R1-R4, R5 es H, R6, R7, n, , X y Z son como se definieron en la Fórmula I, con un arilhaluro de la Fórmula E, en donde Ar es como se definió en la Fórmula I, y Hal se selecciona a partir de I, Br, y Cl, bajo condiciones de arilación de Ullmann estándares, por ejemplo, en la presencia de una base tal como carbonato de potasio y un catalizador tal como cobre, yoduro de cobre (I) , o bromuro de cobre (I) , o mezclas de los mismos, en un solvente inerte tal como N-metilpirrolidinona (NMP) , dimetilformamida (DFM) , hexametilfosfora ida (HMPA) , o dimetiisulfóxido (DMSO) a temperaturas en el rango de 150-200°C. Las condiciones preferidas son bromuro de cobre (I) y cobre en NMP a temperaturas en el rango de 160-170°C.

Esquema 2 Los compuestos de la Fórmula II están disponibles por medio de desproteger los compuestos de la Fórmula F, en donde R7, n, , X y Z son como se definieron en la Fórmula I, y PG es un grupo protector adecuado, usando condiciones de desprotección estándares como se muestra en el Esquema 3. Cuando X es CR17, PG es de preferencia acetato, el cual se puede hidrolizar bajo condiciones básicas o acidicas, de preferencia básicas, por ejemplo, hidróxido de sodio en metanol a temperaturas en el rango de -20-100°C, adecuadamente -10-80°C. Cuando X es N, PG es de preferencia tosilo, el cual se puede remover bajo condiciones acidicas, por ejemplo, HBr en ácido acético. Se debe entender que los criterios para la selección de un grupo protector- adecuado serian conocidas para una persona experta en la técnica, como se describe en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. McOmie, J.F.W. Plenum Press, 1973; y Greene, T.W, & Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.

Esquema 3 Los compuestos de la Fórmula F, en donde R2-R4, R6, R7, y n son como se definieron en la Fórmula I, X es CR17, en donde R17 es como se definió en la Fórmula I, es un enlace ya sea sencillo o doble, Z es C ó CH y PG es un grupo protector adecuado (Fórmulas F(a) y F(b)), se pueden preparar como se muestra en el Esquema 4. Un compuesto de la Fórmula G, en donde R1-R4 sean como se definió en la Fórmula I, se puede condensar con un reactivo de la Fórmula H, en donde R6, R7, y n sean como se definió en la Fórmula I, ya sea en condiciones acidicas o básicas, en un solvente adecuado, a temperaturas en el rango de 25-100°C, de preferencia de 60-90°C, para proporcionar los compuestos de la Fórmula F(a) y F(a)', en donde en donde Rx-R4, R6, R7, y n sean como se definieron en la Fórmula I. Las condiciones básicas adecuadas incluyen aminas orgánicas tales como pirrolidina o trietilamina en solventes tales como metanol, etanol, y similares. Las condiciones básicas preferidas son pirrolidina en etanol a una temperatura de reflujo. Las condiciones acidicas adecuadas incluyen, por ejemplo, ácido trifluoroacético en ácido acético, a una temperatura en el rango de 90-120°C, de preferencia alrededor, de 110°C. Cuando la reacción del compuesto G con el compuesto H se realiza en condiciones básicas, tipicamente el regioisómero que corresponde a F(a) es- el único producto aislado. Bajo condiciones acidicas, se pueden aislar ambos alquenos regioisoméricos, F(a) y F(a)', cuya proporción variará dependiendo de las condiciones de reacción y de la identidad y posición de R6. Cuando R6 es H, esta proporción tipicamente es de 1:1. Los compuestos de la Fórmula F(a) y F(a)', en donde R1-R4, R6, R7, y n sean como se definieron en la Fórmula I, se pueden reducir usando condiciones de hidrogenación estándares, o usando reactivos de reducción de hidruro de metal, para proporcionar los compuestos de la Fórmula F(b), en donde R1-R4, R6, R7, y n son como se definieron en la Fórmula I, como se muestra en el Esquema 4. Se prefiere la reducción mediante hidrogenación, usando un catalizador adecuado tal como paladio o platino o carbono en metanol o etanol, a la temperatura ambiente. Se debe notar que, en la serie de reacciones descritas anteriormente, no siempre es necesaria la presencia del grupo protector PG, por lo tanto, los compuestos de la Fórmula II se pueden obtener directamente a partir de los compuestos de la Fórmula G, en donde PG se reemplaza con H.

Esquema 4 reducción Los compuestos de la Fórmula F, en donde R1-R4, R6, R7, y n son como se definieron en la Fórmula I, es un enlace ya sea sencillo o .doble, Z es C y X es N (Fórmulas F(c) y F(d)), se pueden preparar como se muestra en el Esquema 5. Un compuesto de la Fórmula J, en donde R^R4 son como se definió en la Fórmula I, PG es un grupo protector adecuado, tal como tosilato, e Y es un grupo de partida tal como halo, de preferencia cloro, se puede hacer reaccionar bajo condiciones estándares de acoplamiento transversal, catalizadas por paladio, con, por ejemplo, compuestos de la Fórmula K y K' , en donde R6, R7, y n son como se definieron en la Fórmula I, y R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, para proporcionar compuestos de la Fórmula F(c) y F(c)', en donde R^R , R6, R7, y n sean como se definieron en la Fórmula I. Se notará que se pueden usar otros reactivos de acoplamiento de metal en lugar del estanano, por ejemplo, ácido borónico, zinc de cloro y similares. "Las condiciones de acoplamiento , preferidas incluyen poner al reflujo el indazol y el reactivo de metal heterociclico en un solvente inerte tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o tolueno, en la presencia de tetraquis (trifenilfosfin) paladio (O). Los compuestos de la Fórmula F(c) y F(c)', en donde R1-R4, R6, R7, y n sean como se definieron en la Fórmula I, se pueden reducir usando condiciones de hidrogenación estándares, o usando reactivos de reducción de hidruro de metal como se describió anteriormente, para proporcionar los compuestos de la Fórmula F(d), en donde R-^-R4, R6, R7, y n sean como se definieron en la Fórmula I .

Esquema 5 F{ y reducción P(d) Los compuestos de la Fórmula F, en donde R1-R4, R6, R7 y n son como se definen en la Fórmula I, X es CR17, en donde R17 es como se define en la Fórmula ¡ , Z es N y es un enlace sencillo (Fórmula F(e)), se pueden preparar como se muestra en el Esquema 6. Un compuesto de la Fórmula M o un compuesto de la Fórmula N, en donde R1-R4 son como se define en la Fórmula I y PG es un grupo protector adecuado tal como acetato o tosilo, se pueden hacer reaccionar con una piperazina de la Fórmula O, en donde R6, R7 y n son como se definen en la Fórmula I, en la presencia de, una cantidad catalítica de un ácido, tal como ácido p-toluensulfónico o ácido canforsulfónico, en un solvente inerte tal como tolueno o benceno, a temperaturas en el rango de 25-120 °C, pra proporcionar los compuestos de la Fórmula F(e), en donde R1-R4, R6, R7 y n son como se definen en la Fórmula I y PG es un grupo protector adecuado. Las condiciones preferidas son el ácido p-toluensulfónico en tolueno a una temperatura de reflujo.

Esquema 6 "Los compuestos de la Fórmula F, en donde Rx-R4, R6, R7 y n son como se definen en la Fórmula I, Z y X son los dos N y es un enlace sencillo (Fórmula F(f)), se pueden preparar como se muestra en el Esquema 7. Los compuestos de la Fórmula J, en donde R1-R4 son como se define en la Fórmula I, Y es un grupo de residuo tal como halo, de preferencia cloro, y PG es un grupo protector apropiado tal como acetato o tosilo, de preferencia tosilo, se pueden hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula 0, en donde R6, R7 y n son como se definen en la Fórmula I, ya sea puros o en un solvente inerte a temperaturas en el rango de 25-150 °C. La reacción se conduce de preferencia sin mezclar a una temperatura en el rango de 1Q0-130°C.

Esquema 7 Los compuestos de la Fórmula I, eñ donde X es CR17, en donde R17 se selecciona a partir de alquilo y bencilo de 1 a 6 átomos de carbono, se pueden preparar por medio de tratar los compuestos de la Fórmula I o la Fórmula F, en donde X es CR17 y R17 es H, con una base fuerte, tal como n-butilitio, en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura en el rango de -100 - 0°C (de preferencia, -78°C), seguido por la adición de un reactivo de la Fórmula R17-Y, en donde R17 se selecciona a partir de alquilo y bencilo de 1 a 4 átomos de carbono y Y es un grupo de residuo adecuado tal como bromo, seguido por el calentamiento a la temperatura ambiente. Los compuestos de la Fórmula G, en donde R1-R4 son como se define en la Fórmula I y X es CR17, en donde R17 es como se define en la Fórmula I, están disponibles comercialmente o se pueden preparar usando los procedimientos estándares. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula G se pueden preparar usando el bien conocido método de indolización de Fischer (ver March, J, Advanced Organic Chemistry, John Wiley e Hijos, 1985, páginas 1032-1033, y las referencias que se encuentran en el mismo) , o usando el procedimiento que se muestra en el Esquema 8. Las anilinas sustituidas en 4 de la Fórmula P, en donde Rx-R4 son como se define en la Fórmula I, se pueden tratar con reactivos de la Fórmula Q, en donde X es CR17 y R17 es como se define en la Fórmula I, en la presencia de una base tal como bicarbonato de sodio o carbonato de potasio en un solvente alcohólico a temperaturas en el rango de 60-100°C, para proporcionar los intermediarios de la Fórmula S. Las condiciones preferidas son bicarbonato de sodio en etanol a aproximadamente 80°C. Los intermediarios de la Fórmula S se pueden pasar por un ciclo en la presencia de los reactivos de la Fórmula T, en donde R es, por ejemplo, metilo o trifluorometilo (el cual se prefiere) a temperaturas en el rango de 60-100°C, para proporcionar Índoles de la Fórmula U. Las condiciones preferidas son anhídrido trifluoroacético y ácido trifluoro-acético a temperaturas de reflujo. Finalmente, los compuestos de la Fórmula U se pueden tratar bajo condiciones de desprotección estándares, por ejemplo hidróxidos alcalinos en un solvente alcohólico, para proporcionar "los Índoles de la Fórmula G, en donde R1-R4 son como se define en la Fórmula I y X es CR17, en donde R17 es como se define en la Fórmula I. Las condiciones preferidas para eta reacción- son hidróxido de potasio en etanol a la temperatura ambiente. Los reactivos de las Fórmulas P y Q, están disponibles comercialmente o se pueden preparar usando procesos análogos a aquellos que se establecen en la técnica.

Esquema 8 RC(0)-0-C(0)-R/ RC02H T u Los compuestos de la Fórmula J, en donde Rx-R4 son como se define en la Fórmula I, Y es un grupo de residuo adecuado y PG es un grupo protector adecuado, se pueden preparar a partir del compuesto V desprotegido correspondiente, usando los procedimientos del grupo protector estándares, como se muestra más delante en el Esquema 9. Por ejemplo, la introducción del grupo tosilo se realiza de manera conveniente usando cloruro de tosilo en la presencia de una base tal como tietilamina en un solvente inerte tal como cloruro de metileno, a temperaturas en el rango de 0-60 °C, de preferencia a la temperatura ambiente.

Esquema 9 V Los compuestos de la Fórmula V, en donde R1-R4 son como se define en la Fórmula I y Y es un grupo de residuo adecuado, están disponibles comercialmente o se pueden preparar usando los procedimientos de síntesis de indazol estándares, como se describe en Organi c Synthesis , ed. Horning, E.C. John Wiley e Hijos, 1955, volumen 3, páginas 475-479; o Baker, R. y colaboradores, EP 494,774. Un procedimiento alternativo para la preparación de los compuestos de la Fórmula I, en donde X es N, se muestra en el Esquema 10 y es análogo al procedimiento que se describe con detalle en Baker, R. y colaboradores, EP 494,774. Los compuestos de la Fórmula W, en donde R1-R4, R6, R7, n, y Z son como se define en la Fórmula I, y D es un grupo que se puede desplazar fácilmente, tal como un grupo alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono (de manera adecuada, acetoxi) , o un grupo arilsulfoxi (de manera adecuada tosilo) , se pueden pasar por un ciclo en un solvente orgánico adecuado a una temperatura elevada, por ejemplo una mezcla de xileno y 2,6-lutidina a aproximadamente 140°C, o en una fusión, la cual requiere una temperatura de aproximadamente 170 °C, para proporcionar los compuestos de la Fórmula X, en donde R1-R4, R6, R7, n, y Z son como se define en la Fórmula I. Los compuestos de la Fórmula I están disponibles de esta manera a partir de los compuestos de la Fórmula X mediante la reacción ya sea con un reactivo de la Fórmula B, C, D o E, usando los procedimientos que se describieron previamente.

Esquema 10 En donde D es acetoxi, los compuestos de la Fórmula W, en donde R1-R4, R6, R7, n, y Z son como se define en la Fórmula I, se pueden preparar por medio de tratar los compuestos de carbonilo correspondientes de la Fórmula Y, en donde R1-R4, R6, R7, n, y Z son como se define en la Fórmula I, o un derivado protegido de la misma, con hidrocloruro de hidroxilamina, ventajosamente en piridina a una temperatura de reflujo, seguido por acilación con anhídrido acético, adecuadamente en la presencia de 4-dimetilaminopiridina en cloruro de metileno a la temperatura ambiente, como se muestra en el Esquema 11.

Esquema 11 10 Como se muestra en el Esquema 12, el derivado protegido de N-formilo de los compuestos de la Fórmula Y, en donde R1- R4, R6, R7, n, Z y , son como se definen en la Fórmula I, se pueden preparar mediante oxonólisis de un indol de la Fórmula AA, en donde R1-R4, R6, R7, n, Z y , son como se definen en la Fórmula I y X es CH, (disponible a partir de, por ejemplo, compuestos de la Fórmula F, en donde R1-R4, R6, R7, n, Z y , son como se definen en la Fórmula I y X es CH, mediante la remoción del grupo protector) , seguido por estimulación reductora, usando de preferencia dimetilsulfuro.

Esquema 12 Las piperidinonas bicíclicas H y las piperazinas O, en donde R6, R7 y n son como se definen en la Fórmula I, están disponibles comercialmente o se pueden preparar usando los procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las piperidinonas bicíclicas de la Fórmula H se pueden preparar de conformidad con los procedimientos que se describen en King, F.D., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1986:447-453 y las piperacinas de la Fórmula O se pueden preparar de conformidad con los procedimientos que se describen en Power, P. y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,576,314; Saleh, M.A. y colaboradores J. Org. Chem. 58, 1993:690-695; Urban, F.J. Heterocyclic Chem. 32, 1995:2311-2320; y Botre, C. y colaboradores, J. Med. Chem. 29, 1986:1814-1820. La piperidina bicíclica se puede preparar a partir de la piperidinona H, usando procesos químicos estándares, por ejemplo, por medio de hacer reaccionar la acetona con una base, tal como diisopropilamida o trietilamina de litio, y un agente para obtener triflato, tal como la N-feniltriflimida o el anhídrido tríflico, y convertir el triflato resultante en un compuesto de la Fórmula K mediante el tratamiento con, por ejemplo, un catalizador de paladio y una bis (trialquiltina) . De manera alternativa, la piperidina bicíclica K se puede preparar mediante la formación de la tosilhidrazona de un compuesto de la Fórmula H y usando las condiciones de Shapiro estándares, y atrapar el anión de vinilo con un reactivo adecuado como el cloruro de tributiltino. Se deberá notar que alguien experto en la técnica se dará cuenta de que se puede cambiar la secuencia de reacciones que se describió anteriormente para la preparación de los compuestos de la Fórmula I. Por ejemplo, el grupo R5 se puede incorporar dentro de la molécula antes de la adición del grupo en la posición 3 del indol o el indazol. Además, se puede convertir un compuesto de la Fórmula I en otro compuesto de la Fórmula I usando los procesos químicos conocidos, por ejemplo, alquilación, arilación, oxidación/ reducción y acilación, para obtener la sustitución deseada en Rx-R4. En algunos casos, pudiera ser que se tuvieran que modificar los procesos químicos que se describieron anteriormente, por ejemplo mediante el uso de grupos protectores, para evitar reacciones laterales debido a los grupos reactivos, tales como los grupos reactivos que se unen como sustituyentes. Esto se puede conseguir por medio de grupos protectores convencionales, como se describe en Protective Groups in Organi c Chemistry, ed. McOmie, J.F.W. Plentum Press, 1973; y Greene, T.W. & Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley e Hijos, 1991. En otro de sus aspectos, la presente invención proporciona compuestos, útiles como intermediarios en la preparación de los compuestos de la Fórmula I y que tiene la Fórmula general II: en donde R5 es H y R^R4, R6, R17, X, Z, n, y , son como se definen en la Fórmula I (y una sal, solvato, o hidrato de la misma) y en donde las modalidades de los compuestos de la Fórmula II son como se describieron anteriormente para la Fórmula I (exceptuando R5) . Los compuestos específicos de la Fórmula II incluyen: 5- Fluoro -3- [ (8a-R,S) -1,2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -lH-indol; 3- [ (6-R, S) -1, 4-Diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -lH-indol; 3- [ (6-R, S) -1, 4-Diaza [4.4.0] bicicoldecan-4-il] -lH-indol; 5-Metoxi-3- [(8a-R,S) -1, 2, 3, 5, 8 , 8a-hexahidro-7-indolizinil ] -lH-indol; 5-Metil-3-[ (8a-R,S) -1,2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil ] -1H-indol; 7-Metil-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1H-indol; 5,7-Difluoro-3- [(8a-R,S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizi-nil]-lH-indol; 5- Fluoro -3- [(7-R,S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil) -1H-indol; 5-Fluoro- 3- [ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil] -1H-indol, Isómero I; 5-Fluoro- 3- [ (7R ó 7S) ( 8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil] -1H-indol, Isómero II; 5-Metoxi- 3- [(7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil] -1H-indol, Isómero I; 5-Metoxi- 3- [ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil] -1H-indol, Isómero II; 5,7-Difluoro- 3- [ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil] -lH-indol, Isómero I; y 5,7-Difluoro- 3- [ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil] - IH-indol, Isómero II. En un aspecto adicional de la presente invención, los compuestos de la Fórmula I, específicamente los compuestos de la Fórmula I en donde R5 se selecciona a partir de CH2Ar, S02Ar, y C(0)Ar, son útiles como intermediarios en la preparación de los compuestos de la Fórmula II, los cuales se pueden usar como agentes anti-migraña como se describe en la solicitud copendiente que se presentó en una fecha pareja con la misma y el contenido de la cual se incorpora a la presente como referencia. En otra modalidad de la invención, los compuestos de la Fórmula I se pueden usar para distinguir los receptores de 5-HT6 de otros subtipos de receptores, por ejemplo glutamato o receptores opioides, dentro de una población de receptores, y en particular para distinguir entre el 5-HT6 y otros subtipos de receptores. Esto último se puede conseguir por medio de incubar las preparaciones del receptor de 5-HT6 y uno de los otros subtipos de receptores de 5-HT6 (por ejemplo 5-HT2A) con un compuesto selectivo de 5-HT6 de la invención y después incubar la preparación resultante con un ligando del receptor de serotonina radioetiquetado, por ejemplo [3H] -serotonina . Después, se distinguen los receptores de 5-HTß mediante la determinación de la diferencia en la actividad del enlace de membrana, exhibiendo el receptor de 5-HTd menos radioactividad que el otro subtipo de receptores de 5-HT6. En otra modalidad de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula I en forma etiquetada, tal como la forma radioetiquetada, por ejemplo etiquetada mediante la incorporación dentro de su estructura H ó 14H o mediante la conjugación en 125I . En otro aspecto de la invención, los compuestos en forma etiquetada se pueden usar para identificar los ligandos del receptor de 5-HT6 mediante las técnicas comunes en la técnica. Esto se puede conseguir por medio de incubar el receptor o tejido en la presencia de un candidato ligando y después incubar la preparación resultante con una cantidad equimolar del compuesto radioetiquetado de la invención, tal como [I123] -1- (4-yodofenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2,3,5,8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] indol. Los ligandos del receptor de 5-HTe se revelan de esta manera como aquellos que no se desplazan de manera significativa mediante el compuesto radioetiquetado de la presente invención. De manera alternativa, los candidatos del ligando del receptor de 5-HT6 se pueden identificar por medio de incubar primero una forma radioetiquetada de un compuesto de la invención, después incubar la preparación resultante en la presencia del ligando del candidato. Un ligando del receptor de 5-HTß más potente desplazará, en la concentración equimolar, el compuesto radioetiquetado de la invención. Se puede preparar un compuesto radioetiquetado de la Fórmula I usando los métodos estándares que se conocen en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I, en donde una de Rx-R4 es yodo radioactivo o Ar se sustituye con un grupo de yodo radioactivo, se puede preparar a partir de del derivado de trialquiltino (de manera adecuada, timetiltino) correspondiente, usando condiciones de yodonización estándares, tal como yoduro de sodio [125I] en la presencia de cloramina T en un solvente adecuado, tal como dimetilformamida. El compuesto de trialquiltino se puede preparar a partir del halo no radioactivo correspondiente, por ejemplo el hexametilditino en la presencia de paladio de tetraquis (trifenilfosfina) (0) en un solvente inerte, tal como dioxano, y a temperaturas elevadas, de manera adecuada 50-100°C. De manera alternativa, se puede incorporar tritio dentro de un compuesto de la Fórmula I, usando técnicas estándares, por ejemplo mediante la hidrogenación de un precursor a un compuesto de la Fórmula I usando gas de tritio y un catalizador. Los compuestos de la Fórmula I son útiles como farmacéuticos para el tratamiento de diferentes condiciones en las cuales se indica el uso de un antagonista de 5-HT6, tal como psicosis, esquizofrenia, depresión maníaca, depresión, desórdenes neurológicos, desórdenes de memoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amilotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington. En otro de sus aspectos, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles para tratar condiciones médicas relacionadas con el 5-HT6, en las cuales se presenta un compuesto de la Fórmula I en una cantidad efectiva para antagonizar la estimulación del receptor de 5-HT6, junto con un portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto relacionado, la invención proporciona un método para tratar las condiciones médicas para las cuales se indica el antagonista del receptor de 5-HTß, el cual comprende el paso de administrar al paciente una cantidad de un compuesto de la Fórmula I efectiva para antagonizar la estimulación del receptor de 5-HTe, y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo. Para su uso en medicina, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una_ composición farmacéutica estándar. La presente invención proporciona por lo tanto, en un aspecto adicional, composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Fórmula I o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de las mismas, en una cantidad efectiva para tratar la indicación objetivo. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante cualquier ruta conveniente, por ejemplo, administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal, en parche, por bomba o transdérmica y las composiciones farmacéuticas que se formularon de conformidad con lo anterior. Los compuestos de la Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables las cuales son activas cuando se dan de manera oral, se pueden formular como líquidos, por ejemplo jarabes, suspensiones o emulsiones, o como formas sólidas tales como tabletas, cápsulas o pastillas. Una formulación líquida generalmente consistirá de una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un portador liquido farmacéuticamente adecuado por ejemplo, etanol, glicerina, solvente no acuoso, por ejemplo glicol, aceites, o agua con un agente de suspensión, preservativo, y agente saborizante o colorante. Una composición en la forma de una tableta se puede preparar usando cualquier portador farmacéuticamente adecuado que se usa de manera rutinaria para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de estos portadores incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa. Se puede preparar una composición en la forma de una cápsula, usando procedimientos de encapsulación de rutina. Por ejemplo, las pildoras que contienen el ingrediente activo se pueden preparar usando portadores estándares y después vaciarse dentro de una cápsula de gelatina; de manera alternativa, se puede preparar una dispersión o suspensión usando cualquier portador farmacéuticamente adecuado, por ejemplo gomas acuosas, silicatos o aceites y la dispersión o suspensión llenarse dentro de una cápsula de gelatina suave. Las composiciones parenterales típicas consisten de una solución o suspensión del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un portador acuoso estéril o aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo glicol de polietileno, pirrolidona de polivinilo, lecitina, aceites de arachís o aceite de ajonjoli. De manera alternativa, la solución se puede liofilizar y después reconstituirse con un solvente adecuado justamente antes de la administración. Las composiciones para administración nasal se pueden formular de manera conveniente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol tipicamente comprenden una solución de suspensión fina de la sustancia activa en un solvente acuoso o no acuoso fisiológicamente aceptable y se presentan usualmente en cantidades únicas o de múltiples dosis o relleno para usarse con un dispositivo atomizador. De manera alternativa, el recipiente sellado puede ser un dispositivo administrador unitario tal como un inhalador nasal de una sola dosis o un administrador en aerosol que se ajusta con una válvula de medición que se propone para desecharlo después de usarlo. En donde la forma de dosificación comprenda un administrador en aerosol, contendrá un propulsor el cual puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un propulsor orgánico tal como el fluoroclorohidrocarburo . Las formas de dosificación en aerosol también pueden tomar la forma de una bomba-atomizador. Las composiciones adecuadas para la administración bucal o sublingual incluyen tabletas y pastillas, en donde el ingrediente activo se formula con un portador tal como azúcar, acacia, tragacanto, o gelatina y glicerina. Las composiciones de para la administración rectal están convenientemente en la forma de supositorios que contienen una base de supositorio convencional, tal como mantequilla de cacao. De preferencia, la composición está en forma de dosis unitaria tal como tableta, cápsula o ampolleta. Las dosis de unidad adecuadas, es decir, las cantidades terapéuticamente efectivas, se pueden determinar durante las pruebas clínicas que se designan de manera apropiada para cada una de las condiciones , para cuya administración se indica de un compuesto seleccionado y variarán desde luego, dependiendo del punto final clínico deseado. Cada unidad de dosis para la administración oral puede contener de 0.1 a 50 miligramos) de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se calcula como la base libre, y se administrará en una frecuencia apropiada para los tratamientos iniciales y de mantenimiento. Para el uso de laboratorio, los presentes compuestos se pueden almacenar en forma empaquetada para reconstitución y uso.

Ejemplos Experimentales Ejemplo 1 (a) : l-Acet.il-3- [ (6-R, S) -1 , 4-diaza [4.3.0]bicicl6n-4- il] indol Se puso al reflujo una solución de l-acetoxi-3-indolona (300 miligramos, 1.88 mmol), 1, 4-diaza [4.3.0] biciclononano (475 miligramos, 3.77 mmol) y ácido p-toluensulfónico (20 miligramos) en tolueno seco (15 mililitros) , a través de un sifón de Dean-Stark durante 24 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se filtró a través de sílice y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (metanol al 7.5 por ciento en cloruro de metileno), para dar el compuesto del título como un aceite café (140 miligramos, 26 por ciento); aH NMR (CDC13) d: 8.46 (br s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.33 (t, 1H) , 7.25 (t, 1H), 6.79 (br s, 1H) , 5.65 (m, 1H) , 3.52 (m, 1H) , 3.13 (m, 2H) , 2.85 (m, 1H) , 2.57 (s, 3H) , .2.53-1.44 (m, 8H) ; 13C NMR (CDC13) d: 168.1, 136.9, 135.5, 126.2, 125.5, 123.1, 119.3, 117.0, 109.4, 62.3, 56.4, 53.5, 51.2, 27.5, 24.2, 21.3. De igual manera, se preparó el siguiente compuesto adicional: (b) l-Acetil-3 [ (6-R,S) -1 , 4-diaza [4.4.0]biciclodecan-4-il] indol: a partir de 1, 4-diaza [4.4.0] biciclodecan, 27 por ciento, aceite café; XH NMR (CDC13) d: 8.44 (br s, 1H) , 7.54 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.23 (t, 1H) , 6.74 (br s, 1H) , 3.48 (m, 1H), 3.32 ( , 1H) , 2.80-2.82 (m, 4H) , 2.55 (s, 3H) , 2.53-1.20 (m, 9H) ; 13C NMR (CDCI3) d: 168.1, 136.7, 135.5, 125.5, 123.1, 119.3, 116.9, 109.2, 60.9, 57.7, 55.6, 54.8, 51.7, 29.7, 25.6, 24.2, 23.9.

Ejemplo 2 (a) : 3- [ (6-R,S) -1 , 4-Diaza[ .3.03biciclonon-4-il] -1H- indol Se agregó hidróxido de sodio (26 miligramos, 0.65 mmol) a una solución de l-acetil-3- [ ( 6-R, S) -1, 4-diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -lH-indol (Ejemplo 1 (a) , 122 miligramos, 0.43 mmol), en metanol (10 mililitros) y la solución resultante se puso al reflujo durante 15 minutos. Después se vació la mezcla de reacción en acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina y se secó la capa orgánica (Na2S0 ) , se filtró y se concentró para dar los compuestos del titulo como un aceite amarillo (102 miligramos, 100 por ciento) ; 1H NMR (CDC13) d: 8.01, (br s, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.28 (d, 7H) , 7.17 (t, 1H) , 7.07 (t, 1H) , 6.72 (d, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 2.90 (m, 4H), 2.65-1.25 (m, 9H) ; 13C NMR (CDC13) d: 135.7, 132.2, 122.2, 119.1, 118.8, 111.4, 110.6, 62.7, 57.4, 53.5, 52.0, 51.8, 27.5, 21.3. De manera similar, se preparó el siguiente compuesto adicional : (b) 3-[ (6-R,S)-l,4-Diaza[4.4.0]-biciclodecan-4-il]-lH-indol: a partir de l-acetil-3- [ (6-R, S) -1, 4-diaza [4.4.0] biciclodecan-4-il] -IH-indol (Ejemplo lb) , 88 por ciento, aceite amarillo; XH NMR (CDCI3) d: 7.89 (br s, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 7.17 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.70 (d, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 3.36 (m, 1H), 2.90 (m, 4H) , 2.65-1.24 (m, 9H) ; 13C NMR (CDC13) d: 135.7, 132.3, 122.1, 119.1, 118.8, 111.4, 110.3, 61.3, 58.8, 55.6, 55.2, 52.6, 29.8, 25.7, 24.0.

Ejemplo 3: 3-Cloro-l- (4-metilfenilsulfonil) indazol Se agregó trietilamina (1.4 mililitros, 9.83 mmol) a cloruro de p-toluensulfonilo (750 miligramos, 3.93 mmol) en cloruro de metileno y se agitó la solución resultante a la temperatura ambiente durante toda la noche. Se concentró la reacción y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo al 20 por ciento en hexanos) , para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (890 miligramos, 89 por ciento) .

Ejemplo 4 (a) : 5-Fluoro-3- [ (8a-R,S) -1 ,2 , 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -lH-indol Se mezclaron 5-fluoro-lH-indol (1.0 miligramos, 7.4 mmoles), octahidroindolicín-7-ona (King, F.D., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1986:447-453, 1.03 gramos, 7.4 mmoles) y pirrolidina (6.6 mililitros, 74 mmoles) en etanol (10 mililitros) y sé pusieron al reflujo durante 72 horas, El sólido resultante, que se recolectó mediante filtración, se lavó con metanol y se secó para proporcionar el compuesto del título (1.48 gramos, 78 por ciento). De igual manera, se prepararon los siguientes compuestos adicionales: (b) 5-Metoxi-3- [ (8a-R, S) -1 , 2 , 3 , 5 , 8 , 8a-hexahidro-7-indolizi-nil-lH-indol : a partir de 5-metoxi-lH-indol, 63 por ciento. (c) 5-Metil-3-[ (8a-R,S) -1,2 ,3,5,8, 8a-hexahidro-7-indolizi-nil-lH-indol : a partir de 5-metil-lH-indol, 21 por ciento. (d) 7-Metil-3- [ (8a-R, S) -1 , 2 , 3 , 5 , 8 , 8a-hexahidro-7-indolizi-nil-lH-indol : a partir de 7-metil-lH-indol, 24 por ciento. (e) 5, 7-Difluoro-3-[ (8a-R,S) -1,2 , 3,5,8, 8a-hexa idro-7-indoli-zinil-lH-indol : a partir de 5, 7-difluoro-lH-indol, 65 por ciento .

Ejemplo 5 (a): 5-Fluoro-3- [ (7-R o S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil) -lH-indol (diaestereómero principal) y (b) 5-Fluoro-3- [ (7-R o S) ( 8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil ) -lH-indol (diaestereómero menor) Se hicieron reaccionar 5-Fluoro-3- [ (8a-R, S) -1,2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil-lH-indol (Ejemplo 4a, 500 miligramos, 1.95 mmol) y Pd/C al 10 por ciento (250 miligramos) en etanol (5 mililitros) bajo una atmósfera de H2 a la temperatura ambiente durante toda la noche. Se filtró la solución resultante y se purificó usando cromatografía de gel de sílice. Se obtuvieron dos diaestereómeros. Se levigó el diaestereómero principal (300 miligramos, 59 por ciento) con amoníaco/metanol al 2 por ciento en diclorometano, y el diaestereómero menor (88 miligramos, 17 por ciento) se levigó con amoníaco/metanol al 10 por ciento en diclorometano.

Ejemplo 6 (a) : 3- [ (6-R,S) -1,4-Diaza[4.3.0]biciclonon-4-il] -1-(2-naftalensulfonil) indol A una solución de 3- [ (6-R, S) -1, 4-diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -lH-indol (Ejemplo 2a, 3 miligramos, 0.012 mmol) en THF (5 mililitros) que se enfrió a 0sC bajo argón, se le agregó bis (trimetilsilil) amida de sodio (1M solución en THF, 40µl, 0.040 mmol) y se agitó la solución resultante durante 5 minutos. Después se agregó cloruro de 2-naftalensulfonilo (5 miligramos, 0.022 mmol) y se agitó la solución durante 2 horas. Después se agregaron gel de sílice (2 gramos) y 2 gotas de agua para enfriar la reacción y se aplicó la lechada resultante a una columna de gel de silice. La levigación con metanol al 5 por ciento en diclorometano proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo.

De manera similar, se prepararon los siguientes compuestos adicionales : (b) 3-[ (6-R,S) -l,4-Diaza[4.3.Ó]biciclonon-4-il] -1- (naftalensulfonil) indol : a partir de cloruro de 1-naftalensulfonilo y 3- [ (6-R, S) -1, 4-diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -lH-indol (Ejemplo 2a) , aceite amarillo; (c) 1- (4-t-Butilfenilsulfonil) -3- [ (6-R,S) -1 ,4-diaza[4.3.0]bi-ciclonón-4-il] -1-indol : a partir de cloruro de 4-bromofenil-sulfonilo y 3- [ ( 6-R, S) -1, 4-diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -1H-indol (Ejemplo 2a), aceite amarillo; (d) 1- (4-t-Butilfenilsulfonil) -3- [ (6-R, S) -1 , 4-diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -lH-indol: a partir de cloruro de 4-t-butilfenilsulfonilo y 3- [ ( 6-R, S) -1, 4-diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -lH-indol (Ejemplo 2a), aceite amarillo; (e) 1- (4-Clorofenilsulfonil) -3- [ (6-R, S)-l,4-diaza [4.3.0] bi-ciclonón-4-il] -lH-indol : a partir de cloruro de 4-clorofenil-sulfonilo y 3- [ (6-R, S) -1, 4-diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -1H-indol (Ejemplo 2a), aceite amarillo; (f) 3- [ (6-R, S) -1 , 4-Diaza [ .3.0]biciclonon-4-il] -1- (4-fluoro-fenilsulfonil) indol : a partir de cloruro de 4-fluorofenilsul-fonilo y 3 [ (6-R,S) -1, 4-diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -lH-indol (Ejemplo 2a) , aceite amarillo; (g) 3-[ (6-R,S) -l,4-Diaza[4.3.0]biciclonon-4-il] -1- (4-metoxi- enilsulfonil) indol : a partir de cloruro de 4-metoxifenilsul-fonilo y 3 [ (6-R,S) -1, 4-diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -lH-indol (Ejemplo 2a) , aceite amarillo; (h) 3-[ (6-R,S) -l,4-Diaza[4.3.0]biciclonon-4-il] -1- (4-dicloro-fenilsulfonil) indol : a partir de cloruro de 2,5-dicloro-fenilsulfonilo y 3 [ (6-R, S) -1, 4-diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -lH-indol (Ejemplo 2a), aceite amarillo; (i) 1- (2-Bromofenilsulfonil) -3-[ (6-R,S) -1, 4-diaza[4.3.0]bici-clonón-4-il] indol : a partir de cloruro de 2-bromofenilsul-fonilo y 3[ (6-R,S) -1, 4-diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -lH-indol (Ejemplo 2a) , aceite amarillo; (j) 3- [ (6-R, S) -1 , 4-Diaza [4.3.0]biciclonon-4-il] -1- (4-fenilsulfonil) indol : a partir de cloruro de fenilsulfonilo y 3[(6-R, S) -1, 4-diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -lH-indol (Ejemplo 2a), aceite amarillo; (k) 3- [ (6-R,S) -l,4-Diaza[4.3.0]biciclonon-4-il] -1- (4-metil-fenilsulfonil) indol: a partir de cloruro de 4-metilfenilsul-fonilo y 3 [ (6-R,S) -1, 4-diaza[4.3.0] biciclonon-4-il] -lH-indol (Ejemplo 2a), aceite amarillo; (1) 3- [ (6-R,S) -1 , 4-Diaza[4.4.0]biciclodecan-4-il] -1- (2-naf alensulfonil) indol : a partir de cloruro de 2-naftalensulfonilo y 3[(6-R,S)- 1,4- diaza[4.4.0] biciclodecan-4-il] -lH-indol (Ejemplo 2b) , aceite amarillo; (m) 3- [ (6-R,S) -l,4-Diaza[4.4.0]biciclodecan-4-il] -1- (1-naftalensulfonil) indol: a partir de cloruro de 1-naftalensulfonilo y 3 [(6-R,S)- 1,4- diaza[4.4.0] biciclodecan-4-il] -lH-indol (Ejemplo 2b) , aceite amarillo; (n) 1- (4-Bromofenilsulfonil) -3- [ (6-R,S) -1,4-diaza [4.4.0]bici-clodecan-4-il] indol: a partir de cloruro de 4-bromofenilsul-fonilo y 3[ (6-R,S)-l,4- diaza[4.4.0] biciclodecan-4-il] -1H-indol (Ejemplo 2b) , aceite amarillo; (o) 1- (4-t-Butilfenilsulfonil) -3- [ (6-R, S) -1 , 4-diaza [4.4.0]bi-ciclodecan-4-il] indol: a partir de cloruro de 4-t-butilfenil-sulfonilo y 3 [ (6-R, S) -1, 4-diaza [4. .0] biciclodecan-4-il] -1H-indol (Ejemplo 2b), aceite amarillo; (p) 1- (4-Clorofenilsulfonil) -3- [ (6-R,S) -1 , 4-diaza [4.4.0]bici-clodecan-4-il] indol: a partir de cloruro de 4-clorofenilsul-fonilo y 3[ (6-R,S) -1, 4-diaza[4.4.0] biciclodecan-4-il] -1H-indol (Ejemplo 2b), aceite amarillo; (q) 3-[ (6-R,S) -1, 4-Diaza [4.4.0]biciclodßcan-4-il] -1- (4-fluorofenilsulfonil] indol: a partir de cloruro de 4-fluorofenil-sulfonilo y 3 [ ( 6-R, S) -1, 4-diaza [4.4.0] biciclodecan-4-il] -1H-indol (Ejemplo 2b), aceite amarillo; (r) 3- [ (6-R, S) -1 , 4-Diaza[4.4.0]biciclodecan-4-il] -1- (4-meto-xifenilsulfonil] indol : a partir de cloruro de 4-metoxifenil-sulfonilo y 3 [ (6-R, S) -1, 4-diaza [4.4.0] biciclodecan-4-il] -1H-indol (Ejemplo 2b) , aceite amarillo; (s) 3-[ (6-R,S) -l,4-Diazat4.4.0]biciclodecan-4-il]-l- (2, 5-di-clorofenilsulfonil] indol : a partir de cloruro de 2,5-dicloro-fenilsulfonilo y 3 [ ( 6-R, S) -1 , 4-diaza [4.4.0] iciclodecan-4-il] -lH-indol (Ejemplo 2b), aceite amarillo; (t) 1- (2-Bromofenilsulfonil) -3- [ (6-R,S) -1 , 4-diaza[4.4.0]bici-clodecan-4-il] indol: a partir de cloruro de 4-bromofenil-sulfonilo 'y 3 [ ( 6-R, S) -1, 4-diaza [4.4.0] biciclo-decan-4-il] -1H-indol (Ejemplo 2b), aceite amarillo; (u) 3-[ (6-R,S) -l,4-Diaza[4.4.0]biciclodecan-4-il]-l- (4-fenil-sulfonil] indol: a partir de cloruro de fenilsulfonilo y 3[(6-R,S)- 1,4- diaza[4.4.0] biciclodecan-4-il] -IH-indol (Ejemplo 2b) , aceite amarillo; (v) 3-[ (6-R,S) -l,4-Diaza[4.4.0]biciclodecan-4-il]-l-(4-metil-fenilsulfonil] indol: a partir de cloruro de 4-metilfenil-sulfonilo y 3 [ ( 6-R, S) -1, 4-diaza [4.4.0] biciclodecan-4-il] -1H-indol (Ejemplo 2b), aceite amarillo; ( ) 3- [ (6-R, S) -1 , 4-Diaza [4.4.0]biciclodecan-4-il] -1- (2,4,6-trimetilfenilsul onil] indol : a partir de cloruro de 2,4,6-trimetilfenilsulfonilo y 3 [ (6-R, S) -1, 4-diaza [4.4.0] biciclo-decan-4-il] -lH-indol (Ejemplo 2b), aceite amarillo; (x) 5-Fluoro-3- [ (8a-R, S) -1 , 2 , 3 , 5 , 8 , 8a-7-indolizinil] -1-f enilsulf onilindol : a partir de 5-f luoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-7-indolizinil] -lH-indol (Ejemplo 4a) y cloruro de bencensul-f onilo, 48.2 por ciento; HRMS-FAB MH* para C22H2:LN2F02S : calculado: 397.1386; encontrado: 397.14242. (y) 5-Fluoro-3-[ (8a-R,S) -1,2 , 3,5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -1- (1-naf talensulf onil) indol: a partir de 5-fluoro-3-[ (8a-R, S) -1,2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7- indolizinil] -lH-indol (Ejemplo 4a) y cloruro de 1-naftalensulfonilo, 56.6 por ciento; HRMS-FAB MH* para C26H23N2F02S : calculado: 447.15425; encontrado: 447.15366. (z) 5-Fluoro-3- [ (8a-R,S) -1,2,3,5,8, 8a- exahidro-7-indolizi-nil] -1- (2-naf alensulfonil) indol : a partir de 5-fluoro-3-[ (8a-R, S) -1,2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7- indolizinil] -lH-indol (Ejemplo 4a) y cloruro de 2-naftalensulfonilo, 33 por ciento; HRMS-FAB MH* para C26H23N2F02S : calculado: 447.15425; encontrado: 447.15054. (aa) 5-Fluoro-l- (4-fluorofenilsulfonil) -3- [ (8a-R, S) -1 , 2 , 3 , 5 , 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] indol : a partir de 5-fluoro-3-[ (8a-R,S)-l,2,3,5, 8,8a- hexahidro- 7-indolizinil] -lH-indol (Ejemplo 4a) y cloruro de 4-fluorobencensulfonilo, 97 por ciento; HRMS-FAB MH* para C22H20N2F2O2S : calculado: 415.12918; encontrado: 415.13216. (bb) 1- (4-Bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R,S) -1,2, 3, 5, 8,8a-hexahidro-7-indolizinil]indol: a partir de 5-fluoro-3-[ (8a-R,S) -1,2, 3, 5, 8, 8a- hexahidro-7- indolizinil] -lH-indol (Ejemplo 4a) y cloruro de 4-bromobencensulfonilo, 35 por ciento; HRMS-FAB MH* para C22H20N2BrFO2S : calculado: 475.04911; encontrado: 475-.04536. (ce) 1- (2-Bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3-t (8a-R,S) -1,2,3,5, 8, 8a- exa idro-7-indolizinil] indol: a partir de 5-fluoro-3-[ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a- hexahidro-7- indolizinil] -lH-indol (Ejemplo 4a) y cloruro de 2-bromobencensulfonilo, 85 por ciento; HRMS-FAB MH* para C22H20N2BrFO2S : calculado: 475.04911; encontrado: 475.04807. (dd) 5-Fluoro-3- [ (8a-R, S) -1 , 2 , 3 , 5 , 8 , 8a-hexahidro-7-indolizi-nil]indol: a partir de 5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-he-xahidro-7-indolizinil] -lH-indol (Ejemplo 4a) y cloruro de p-toluensulfonilo, 96 por ciento; HRMS-FAB MH* para C23H23N2F02S : calculado: 411.15425; encontrado: 411.1568. (ee) 5-Fluoro-3-[ (8a-R,S) -1,2, 3,5,8, 8a-hexahidro-7-indolizi-nil]indol: a partir de 5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-he-xahidro-7-indolizinil] -lH-indol (Ejemplo 4a) y cloruro de 4-metoxibencensulfonilo, 57 por ciento; HRMS-FAB MH* para C23H23N2F02S : calculado: 427.14916; encontrado: 427.14701. (ff) 5-Fluoro-3-[ (8a-R,S) -1,2 ,3,5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -1- (2 ,4, 6-trimetilfenilsulfonil) indol: a partir de 5-fluoro-3-[ (8a-R,S) -1,2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1H-indol (Ejemplo 4a) y cloruro de 2, 4, 6-trimetilbencensul-fonilo, 47 por ciento; HRMS-FAB MH* para C25H27N2F02S : calculado: 439.18555; encontrado: 439.18681. (gg) " (4-Butilfenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1 , 2 , 3 , 5 , 8,8a-hexa idro-7-indolizinil]indol: a partir de 5-fluoro-3-[ (8a-R,S) -1,2,3,5,8,8a- hexahidro-7- indolizinil] -lH-indol (Ej emplo 4a) y cloruro de 4 -tert-butilf enilsulf onilo, 83 por ciento; HRMS-FAB MH* para C26H29N2F02S : calculado : 453.20120 ; encontrado : 453. 20313. (hh) 1- (2, 5-Dicloro enilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R,S) -1,2,3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] indol : a partir de 5-fluoro-3-[ (8a-R, S) -1,2, 3, 5, 8, 8a- hexahidro-7- indolizinil ] -IH-indol (Ejemplo 4a) y cloruro de 2, 5-diclorofenilbencensulfonilo, 72 por ciento; HRMS-FAB MH* para C22H?9N2Cl2F02S : calculado: 465.06065; encontrado: 465.05986. (ii) 1- (4-Clorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1,2,3,5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] indol : a partir de 5-fiuoro-3-[(8a-R,S)- 1,2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro- 7-indol izinil] -IH-indol (Ejemplo 4a) y cloruro de 4-clorofenilsulfonilo, 46.4 por ciento; HRMS-FAB MH* para C22H?9N2Cl2F02S : - calculado: 431.099964; encontrado: 431.09809.

( J) 5,7-Difluoro-3-[ (8a-R,S) -1 ,2 , 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indo-lizinil] -1-fenilsulfonilindol : a partir de 5, 7-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3,5,8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -lH-indol (Ejemplo 4e) y cloruro de bencensul fonilo, 56 por ciento. (kk) 5 , 7-Difluoro-3- [ (8a-R, S) -1 ,2 , 3 , 5 , 8 , 8a-hexahidro-7-indo-lizinil] -1-naftalensulfonilindol: a partir de 5, 7-fluoro-3- [ (8a-R,S) -1,2,3, 5,8, 8a- hexahidro-7- indolizinil] -lH-indol (Ejemplo 4e) y cloruro de 1-naftalensulfonilo, 45 por ciento. (11) 5 , 7-Difluoro-3- [ (8a-R, S) -1 , 2 , 3 , 5 , 8 , 8a-hexahidro-7-indo-lizinil] -2-naftalensulfonilindol: a partir de 5, 7-fluoro-3- [ (8a-R,S)-l,2,3,5,8,8a- hexahidro-7- indolizinil] -lH-indol (Ejemplo 4e) y cloruro de 2-naftalensulfonilo, 4 por ciento. (mm) 5- etoxi-3-[ (8a-R,S) -1,2 ,3,5, 8,8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -1-fenilsulfonilindol : a partir de 5-metoxi-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexah?dro-7-indolizinil] -lH-indol (Ejemplo 4b) y cloruro de 2-bencensulfonilo, 69 por ciento. (nn) 5-Metoxi-3- [ (8a-R, S) -1 ,2 , 3 , 5 , 8 , 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -1-naftalensulfonilindol: a jpartir de 5-metoxi-3- [ (8a-R, S) -1, 2,3,5,8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -lH-indol (Ejemplo 4b) y cloruro de 1-naftalensulfonilo, 61 por ciento. (oo) 5-Metoxi-3- [ (8a-R, S) -1 , 2 , 3 , 5 , 8 , 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -2-naftalensulfonilindol: a partir de 5-metoxi-3- [ (8a-R, S) -1,2, 3,5,8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -lH-indol (Ejemplo 4b) y cloruro de 2-naftalensulfonilo, 83 por ciento. (pp) 5-Metil-3-[ (8a-R,S) -1 ,2 ,3,5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -1-fenilsulfonilindol: a partir de 5-metil-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -IH-indol (Ejemplo 4c) y cloruro de bencensulfonilo, 57 por ciento. (qq) 5-Metil-3-[ (8a-R,S) -1 ,2 ,3,5,8 , 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -1-naf alensul onilindol : a partir de 5-metil-3- [ ( 8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -lH-indol (Ejemplo 4c) y cloruro de 1-naftalensulfonilo, 56 por ciento. (rr) 5-Metil-3-[ (8a-R,S) -1,2 ,3,5, 8,8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -2-naftalensulfonilindol : a partir de 5-metil-3- [ (8a-R, S)-l,2,3,5,8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1H-indol (Ejemplo 4c) y cloruro de 2-naftalensulfonilo, 68 por ciento. (ss) 7- etil-3-[ (8a-R,S) -1 ,2 , 3, 5 , 8 , 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -1-fenilsulfonilindol: a partir de 7-metil-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -IH-indol (Ejemplo 4d) y cloruro de bencensulfonilo, 32 por ciento. (tt) 7- etil-3-[ (8a-R,S) -1 ,2 , 3,5 , 8 , 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -1-naftalensulfonilindol: a partir de 7-metil-3- [ ( 8a-R, S) -1, 2,3,5,8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -lH-indol (Ejemplo 4d) y cloruro de 1-naftalensulfonilo, 26 por ciento. (uu) 7-Metil-3- [ (8a-R, S) -1 , 2 , 3 , 5 , 8 , 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -2-naf alensulfonilindol: a partir de 7-metil-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -lH-indol (Ejemplo 4d) y cloruro de 2-naftalensulfonilo, 33 por ciento.

Ejemplo 7 (a) : 3- [ (6-R,S) -1, 4-Diaza[4.3.0]biciclonon-4-il] -1-(4-metilfenilsulfonil) indazol Se mezclaron 3-Cloro-l- (4-metilfenilsulfonil) indazol (Ejemplo 3, 100 miligramos, 0.23 mmol) y 1,4-diaza [4.3.0] biciclononano (1 mililitro) y se agitaron a 120°C durante toda la noche. Se aplicó la mezcla de reacción a una columna de gel de sílice y se levigó con metanol al 5 por ciento en cloruro de metileno, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (129 miligramos, 31 por ciento) De manera similar, se preparó el siguiente compuesto de adición: (b) 3-[ (6-R,S) -l,4-Diaza[4.3.0]biciclodecan-4-il]-l-(4-metil-fenilsulfonil) indazol : a partir de 1, 4-diaza [4.4.0] biciclo-decano, aceite amarillo claro, 38 por ciento.

Ejemplo 8: 5-fluoro-3- (1 ,2 , 3,5,8, 8a-hexahidrohidro-7-indolizinil) -1- (3-metilfenil) indol Se mezclaron 5-fluoro-3- (1, 2, 3, 5, 8 , 8a-hexahidrohidro-7-indolizinil) -lH-indol (Ejemplo 4a, 50 miligramos, 0.20 mmol) y 3-yodotolueno (65.4 miligramos, 0.30 mmol), con K2C03 (41.4 miligramos, 0.30 mmol), CuBr (17.2 miligramos, 0.12 mmol) y polvo de Cu (7.8 miligramos, 0.12 mmol) en NMP (1 mililitro) y se calentó a 160-170°C durante 15 horas. Se enfrió la reacción mediante adición de agua y el sólido resultante se recolectó mediante filtración. Se volvió a disolver el sólido en diclorometano, se filtró a través de sílice diatomácea y se evaporó el sólido. El producto se purificó usando cromatografía de gel de sílice (amoníaco/ metanol al 2 por ciento en diclorometano) , para proporcionar el compuesto del título (41 miligramos, 60.7 por ciento) Ejemplo 9 (a) : 5-Fluoro-3- [ (7-R,S) -octahidro-7-indolizinil] -1-(3-metilfenil) indol Se hicieron reaccionar 5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1- (3-metilfenil) indol (Ejemplo 8, 35 miligramos, 0.10 mmol) y Pd/C al 10 por ciento (50 miligramos) en etanol (2 mililitros) bajo una atmósfera de H2 a la temperatura ambiente durante toda la noche. Se filtró la solución resultante, se evaporó y se purificó el producto mediante cromatografía de gel de silice usando 2M de amoníaco/metanol al 2 por ciento en diclorometano como el levigador, para proporcionar el compuesto del título (3.3. miligramos, 9.4 por ciento). De igual manera, se prepararon los siguientes compuestos adicionales: (b) 5-Fluoro-[ (7R o 7S) (8a-R,S) -octahidro-7-indolizinil] -1H-indol, Isómero I (300 miligramos, 59 por ciento) y (c) 5-Fluoro-[(7R o 7S) (8a-R,S) -octahidro-7-indolizinil] -lH-indol, Isómero II " (88 miligramos, 17 por ciento) : a partir de 5-fluoro-3-[ (8a-R, S) -1,2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil-lH-indol (Ejemplo 4a, 500 miligramos, 1.95 mmol) y Pd/C al 10 por ciento (250 miligramos) en etanol (5 mililitros) bajo H2 a la temperatura ambiente. (c) 5-Metoxi-3-[ (7R o 7S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil [-lH-indol, Isómero I y (d) 5-Metoxi-3- [ (7R o 7S)(8a-R,S)-octahidro-7-indolizinil]-ÍH-indol, Isómero II (47.1 miligramos, 18.1 por ciento): a partir de 5-metoxi-3- [ (8a-R, S) -1, 2,3,5,8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -lH-indol (Ejemplo 4b, 258.2 miligramos, 0.962 mmol) y Pd/C al 10 por ciento (200 miligramos) en etanol (3 mililitros) bajo H2 a la temperatura ambiente. (e) 5,7-Difluoro-3-[ (7R o 7S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizi-nil]-lH-indol, Isómero I (94.7 miligramos, 33 por ciento) y (f) 5,7-Difluoro-3-[ (7R o 7S) (8a-R,S) -octahidro-7-indolizi-nil] -lH-indol, Isómero II (19.8 miligramos, 7 por ciento): a partir de 5, 7-difluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8 , 8a-hexahidro-7-indolizinil-lH-indol (Ejemplo 4e, 289.2 miligramos, 1.05 mmol) y Pd/C al 10 por ciento (200 miligramos) en etanol (3 mililitros) bajo H2 a la temperatura ambiente.

Ejemplo 10 (a) : 5-Fluoro-3- [ (7R o 7S) (8a-R,S) -octahidrohidro-7-indolizinil] -1- (2-naftalensulfonil) indol, Isómero I A una solución de 5-fluoro-3- [ (7R o 7S) (8a-R,S)-octahidro-7-indolizinil] -IH-indol, Isómero I (Ejemplo 9b, 20 miligramos, 0.077 mmol) en THF (1 mililitro) a la temperatura ambiente, se le agregó bis (trimetilsilil) amida de sodio (1 M solución en THF, 200 µl, 0.020 mmol) y la solución resultante se agitó durante 5' minutos. Después se agregó cloruro de 2-naftalensulfonilo (35 miligramos, 0.154 mmol) y se agitó la solución durante 2 horas. Después se agregaron gel de silice (2 gramos) y 2 gotas de agua para enfriar la reacción y se purificó el producto mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (27.1 miligramos, 78 por ciento) . (b) 5-Fluoro-3-[ (7R o 7S) (8a-R,S) -octahidrohidro-7-indolizi-nil] -l-(2-naftalensulfonil) indol, Isómero II: (11.6 miligramos, 67 por ciento) a partir de 5-fluoro-3- [ (7R o 7S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil] -lH-indol, Isómero II (Ejemplo 9c, 10 miligramos, 0.039 mmoles) y cloruro de 2-naftalensulfonilo (18 miligramos, 0.079 mmol) con 1M bis (tri-metil-silil) amida de sodio (100 µl, 0.10 mmol) en THF (1 mililitro) a la temperatura ambiente. (c) 5-Fluoro-3-[ (7R o 7S) (8a-R,S) -octahidrohidro-7-indolizi-nil] -1-fenilnsulfonilindol, Isómero I: (25.6 miligramos, 83 por ciento) a partir de 5-fluoro-3- [ (7R o 7S) (8a-R,S)-octahidro-7-indolizinil] -lH-indol, Isómero I (Ejemplo 9b, 20 miligramos, 0.077 mmoles) y cloruro de bencensulfonilo (20 miligramos, 0.016 mmol) con 1M bis (trimetilsilil) amida de sodio (200 µl, 0.20 mmol) en THF (1 mililitro) a la temperatura ambiente. (d) 5-Fluoro-3-[ (7R o 7S) (8a-R,S) -octahidrohidro-7-indolizinil] -1-fenilnsulfonilindol, Isómero II: (9.0 miligramos, 58 por ciento) a partir de 5-fluoro-3- [ (7R o 7S) (8a-R,S)-octahidro-7-indolizinil] -lH-indol, Isómero II (Ejemplo 9c, 10 miligramos, 0.039 mmoles) y cloruro de bencensulfonilo (20 µl, 0.016 mmol) con 1M bis (trimetilsilil) amida de sodio (100 µl, 0.10 mmol) en THF (1 mililitro) a la temperatura ambiente. (e) 5-Fluoro-3- [ (7R o 7S) (8a-R, S) -octahidrohidro-7-indolizi-nil]-l-(l-naftalensulfonil) indol, Isómero I: (31.2 miligramos, 90 por ciento) a partir de 5-fluoro-3- [ (7R o 7S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil] -lH-indol, Isómero I (Ejemplo 9b, 20 miligramos, 0.077 mmoles) y cloruro de 1-naftalensulfonilo (35 miligramos, 0.154 mmol) con 1M bis (trimetilsilil) amida de sodio (200 µl, 0.20 mmol) en THF (1 mililitro) a la temperatura ambiente. (f) 5-Fluoro-3-[ (7R o 7S) (8a-R, S) -octahidrohidro-7-indolizi-nil] -1- (1-naftalensulfonil) indol, Isómero II: (13.4 miligramos, 77 por ciento) a partir de 5-fluoro-3- [ (7R o 7S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil] -lH-indol, Isómero II (Ejemplo 9c, 10 miligramos, 0.039 mmoles) y cloruro de 1-naftalensulfonilo (18 miligramos, 0.079 mmol) con 1M bis (trimetilsilil) amida de sodio (100 µl, 0.10 mmol) en THF (1 mililitro) a la temperatura ambiente. (g) 5-Fluoro-3-[ (7R o 7S) (8a-R,S) -octahidro idro-7-indolizi-nil] -1- (2 , 6-diclorobenzoil) indol, Isómero I: (29.8 miligramos, 90 por ciento) a partir de 5-fluoro-3- [ (7R o 7S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil] -lH-indol, Isómero I (Ejemplo 9b, 20 miligramos, 0.078 mmoles) y cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (32.4 miligramos, 0.154 mmol) con 1M bis (trimetilsilil) amida de sodio (100 µl, 0.10 mmol) en THF (1 mililitro) a la temperatura ambiente. (h) l-Bencil-5-fluoro-3-[ (7R o 7S) (8a-R,S) -octahidrohidro-7-indolizinil] indol, Isómero I: (17.4 miligramos, 65 por ciento) a partir de 5-fluoro-3- [ (7R o 7S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil] -lH-indol, Isómero I (Ejemplo 9b, 20 miligramos, 0.078 mmoles) y bromuro de bencilo (26 miligramos, 0.152 mmol) con 1M bis (trimetilsilil) amida de sodio (200 µl, 0.20 mmol) en THF (1 mililitro) a la temperatura ambiente. (i) 5-Ciclohexiloxi-3-[ (8a-R,S) -1,2 ,3,5 , 8 , 8a-hexahidrohidro-7-indolizinil] -1-fenilsulfonilindol: (11.2 miligramos, 40 por ciento) a partir de 5-ciclohexiloxi-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8 , 8a-hexahidrohidro-7-indolizinil] -lH-indol (20 miligramos, 0.0594 mmol) y cloruro de bencensulfonilo (1.6 µl, 0.118 mmol) con 1M bis (trimetilsilil) amida de sodio (200 µl, 0.20 mmol) en THF (1 mililitro) a la temperatura ambiente. (j) 1- (2, 5-Dicloro enilsulfonil) -5-fluoro-3-[ (7R o 7S) (8a-R,S) -octahidrohidro-7-indolizinil] indol, Isómero I: (17.4 miligramos, 65 por ciento) a partir de 5-fluoro-3- [ (7R o 7S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil] -lH-indol, Isómero I (E-jemplo 9b, 20 miligramos, 0.077 mmoles) y cloruro de 2,5-diclorobencensulfonilo (20 miligramos, 0.081 mmol) con 1M bis (trimetilsilil) amida de sodio (200 µl, 0.20 mmol) en THF (1 mililitro) a la temperatura ambiente. (k) 5-Fluoro-l-(3-metilfenilsulfonil)-3-t (7R o 7S)(8a-R,S)-octahidrohidro-7-indolizinil] indol, Isómero I: (5.7 mili-gramos, 18 por ciento) a partir de 5-fluoro-3- [ (7R o 7S) (8a-R,S) -octahidro-7-indolizinil] -IH-indol, Isómero I (Ejemplo 9b, 20 miligramos, 0.077 mmoles) y cloruro de 3-metilbencensulfonilo (30 miligramos, 0.157 mmol) con 1M bis (trimetilsilil) amida de sodio (200 µl, 0.20 mmol) en THF (1 mililitro) a la temperatura ambiente. (1) 1 (2-Clorobenzoil) -5-fluoro- [ (8a-R, S) -1,2,3,5,8, 8a-hexa-hidro-7-indolizinil) indol (17 miligramos, 55 por ciento): a partir de 5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indo-lizinil-lH-indol (Ejemplo 4a, 20 miligramos, 0.078 mmol) y cloruro de benzoilo (27 miligramos, 0.154 mmol) con 1M bis (trimetilsilil) amida de sodio (200 µl, 0.20 mmol) en THF (1 mililitro) a la temperatura ambiente. (m) 5-Fluoro-l-[l-(2-naftil)metil]-3-[ (7R o 7S)(8a-R,S)-octahidro-7-indolizinil) indol, Isómero I (4.5 miligramos, 15 por ciento): a partir de 5-fluoro-3- [ (7R o 7S) (8a-R,S)-octahidro-7-indolizinil] -lH-indol, Isómero I (Ejemplo 9b, 20 miligramos, 0.077 mmoles) y 2- (bromometil) naftaleno (35 miligramos, 0.158 mmol) con 1M bis (trimetilsilil) amida de sodio (200 µl, 0.20 mmol) en THF (1 mililitro) a la temperatura ambiente. (n) 5-Fluoro-l-(naftoil)-3-[(7R o 7S) (8a-R,S) -octahidro-7- indolizinil) indol, Isómero I (9.3 miligramos, 29 por ciento): a partir de 5-fluoro-3- [ (7R o 7S) (8a-R, S) -octahidro-7- indolizinil] -lH-indol, Isómero I (Ejemplo 9b, 20 miligramos, 0.077 mmoles) y cloruro de naftoilo (29 miligramos, 0.153 mmol) con 1M bis (trimetilsilil) amida de sodio (200 µl, 0.20 mmol) en THF (1 mililitro) a la temperatura ambiente. (o) 5-Fluoro-l-tl-(l-naftilil)metil]-3-[ (7R o 7S)(8a-R,S)- octahidro-7-indolizinil] indol, Isómero I (27.6 miligramos, 89 por ciento): a partir de 5-fluoro-3- (octahidro-7-indolizi- nil) -lH-indol, Isómero I (Ejemplo 9b, 20 miligramos, 0.077 mmoles) y 1- (clorometil) naftaleno (27 miligramos, 0.153 mmol) con 1M bis (trimetilsilil) amida de sodio (200 µl, 0.20 mmol) en THF (1 mililitro) a la temperatura ambiente.

Resumen de los Compuestos Ejemplificados de la Fórmula I 'sgl = enlace sencillo; dbl = enlace doble Ejemplo 11: Afinidad de Fijación para el Receptor 5-HT6 Todos los compuestos de la invención se evaluaron usando tipos de células receptivos específicamente para el receptor 5-HT6 (para la clonación y caracterización del receptor 5-HT6 humano, ver Kohen y colaboradores, Neurochemistry, 66, 1996: 47-56) . El protocolo de ensayo generalmente vincula la incubación de la membrana que se preparó a partir de las células que expresan el receptor 5-HT6 con 3H-LSD (2 nM) . Los niveles aumentantes del compuesto de prueba se incubaron con el radioligando y los homogenatos de la membrana que se preparó a partir de las células recombinantes. Después de una incubación de 60 minutos a 37 °C, se terminó la incubación mediante filtración al vacío. Se lavaron los filtros con regulador del pH y se contaron los filtros por la radioactividad, usando espectrometría de destello liquida. Se determinó la afinidad del compuesto de prueba por el receptor 5-HTe mediante el análisis asistido por computadora de los datos y la determinación de la cantidad del compuesto necesaria para inhibir el 50 por ciento de la fijación del radioligando al receptor. Se evaluaron las concentraciones que fluctuaron de 10"11 M a 10"5 M del compuesto de prueba. Para la comparación, se usó la afinidad de la clozapina (Ki = 3 nM) por el receptor 5-HT6 como un estándar. La afinidad por el receptor 5-HT6 se expresa como la cantidad (en porcentaje) de fijación del radioligando que se inhibe en la presencia de 100 nM del compuesto de prueba. Un porcentaje de inhibición mayor indica una mayor afinidad para el receptor 5-HT6. Los compuestos de la invención que se seleccionaron, mostraron un porcentaje de inhibición de más del 50 por ciento para el receptor 5-HT6. Los compuestos específicos de la invención, por ejemplo aquellos de los ejemplos 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 6g, 6h, 6i, 6j , 6k, 61, 6m, 6n, 6p, 6u, 6v, 6x, 6y, 6z, 6aa, 6bb, 6cc, 6dd, 6ee, 6gg, 6hh, 6ii, 6jj, 6kk, 611, 6mm, 6nn, 6oo, 6pp, 6qq, 6rr, 6ss, 6tt, 6jj, 6kk, 7a, 7b, 9a, 10a, 10b, 10c, lOd, lOe, lOf, lOh, 10Í, 10J y lOk, mostraron un porcentaje de inhibición de más del 80 por ciento para el receptor 5-H 6- Los compuestos más específicos de la invención, por ejemplo aquellos de los ejemplos 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 6g, 6g, 6h, 6i, 6j , 6k, 61, 6m, 6v, 6x, 6y, 6z, 6aa, 6bb, 6cc, 6dd, 6ii, 6jj, 6kk, 6mm, 6nn, 600, 6pp, 6qq, 6rr, 6jj, 6kk, 7a, 9a, lOe, lOf y lOi, mostraron un porcentaje de inhibición de más del 95 por ciento para el receptor 5-HT6. En términos de selectividad, los compuestos de la invención que se seleccionaron, mostraron un porcentaje de inhibición de más del 50 por ciento para el receptor 5-HT6 y también tuvieron un porcentaje de inhibición menor del 50 por ciento para otros receptores de serotonina, específicamente los receptores 5-HT2ft, 5-HT2c y 5-HT7. Los compuestos específicos, por ejemplo aquellos de los ejemplos 6a, 6b, 6c, 6d, 6g, 6j , 61, 6m, 6n, 6p, 6u, 6x, 6y, 6z, 6aa, 6bb, 6cc, 6dd, 6ee, 6gg, 6hh, 6ii, 611, 6mm, 6nn, 600, 6pp, 6qq, 6rr, 6ss, 6tt, 6jj, 6kk, lOf y 10b, mostraron un porcentaje de inhibición de más del 80 por ciento para el receptor 5-HT6 y menos del 20 por ciento para los receptores 5-HT2A, 5-HT2c y 5-HT7. Los compuestos más específicos, por ejemplo aquellos de los ejemplos 6m, 6x, 6z, 611, 6mm, 6nn, 600, 6pp, 6qq, 6rr, 6jj y 10b, mostraron un porcentaje de inhibición de más del 90 por ciento para el receptor 5-HT6 y menos del 10 por ciento para los receptores 5-HT2A, 5-HT2c y Ejemplo 12 : Ensayo Funcional El receptor 5-HTß responde a la serotonina y a otros agonistas mediante el incremento de la producción mediada por ciclasa de adenilo del 7AMP cíclico. Los compuestos de prueba particulares se sometieron a ensayo por su efecto sobre la actividad de la ciclasa de adenilo, usando el procedimiento que se describió anteriormente. Los compuestos que actuaron como antagonistas en el receptor 5-HT6, antagonizarán el efecto agonista de la serotonina y de esta manera, bloquearán el incremento inducido por serotonina en la actividad de la ciclasa de adenilo. Las células HEK 293 que expresan de manera estable el receptor 5-HT6 humano, se platearon en placas de 6 cavidades en medio de DMEM (Dulbecco' s Modified Eagle Médium) /F12 (Mezcla Nutritiva F12 - Ham) con FCS (suero de becerro fetal) al 10 por ciento y G418 (Disulfato Geneticen, 500 ug/ml), y se incubaron a 37 °C en un incubador de C02. Se permitió que las células crecieran hasta aproximadamente una confluencia del 70 por ciento antes de usarse en el ensayo. Se removió el medio de cultivo de cada cavidad, y se lavaron ls cavidades una vez con medio libre de suero. Después se agregaron 2 mililitros de medio de SFM+IBMX (SFM con 0.5 mM IB X, 3-isobutil-l-metilxantina, ácido ascórbico al 0.1 por ciento y 10 mM pargilina) a cada cavidad y se incubaron las cavidades a 37 °C durante 10 minutos. Después de la incubación, se removió el medio de SFM+IBMX de cada cavidad y se agregó medio de SFM+IBMX fresco a las cavidades de manera separada con uno de a) serotonina (1 µM concentración final); b) compuesto de prueba (100 nM y 10 µM, para probar la actividad agonista) ; y c) compuesto de prueba (100 nM y 10 µM) junto con serotonina (µM concentración final, para probar la actividad antagonista) . Se determinó la actividad de la ciclasa de adenilo basal a partir de las cavidades a las que se les agregó solamente medio de SFM-IBMX. Después se incubaron las células a 37 °C durante 30 minutos en un incubador de C02. Después de la incubación, se removió el medio de cada cavidad. Se lavaron las cavidades una vez con 1 mililitro de PBS (suero regulado con fosfato) . Después se trató cada cavidad con 1 mililitro de etanol frió al 95 por ciento: 5mM EDTA (2:1) a 4°C durante 1 hora. Después se rasparon las células de cada cavidad y se transfirieron dentro de tubos de Eppendorf individuales. Los tubos se sometieron a centrifugación durante 5 minutos a 4°C, y se transfirieron los sobrenadantes a tubos de Eppendorf nuevos y se almacenaron a 4°C. Se desecharon las pildoras y se almacenaron los sobrenadantes a 4°C hasta que se sometieron a ensayo por la concentración de AMPc. Se determinó el contenido de AMPc para cada extracto por duplicado mediante EIA (inmunoensayo de enzima) , usando el equipo de EIA cAMP de Amersham Biotrak (Amersham RPN 225) . Los resultados finales se expresaron como el porcentaje de respuesta basal pra los agonistas y el porcentaje de inversión de la respuesta de serotonina para los antagonistas. La estimulación total de la ciclasa de adenilo mediante la serotonina (Ss) se determinó como la diferencia en la concentración del AMPc en las células tratadas con serotonina (Cd) y las células tratadas básales (Cf) .

S0 — Cf - Cd La estimulación neta (S) de la ciclasa de adenilo basal mediante un compuesto de prueba agonista, se determinó como la diferencia en la concentración del AMPc en la célula tratada con el fármaco (C) y las células tratadas básales (Cf) . s - cf - c La estimulación neta (Ss) de la ciclasa de adenilo basal mediante la serotonina en la presencia de un compuesto de prueba antagonista, se determinó como la diferencia en la concentración del AMPc en las células tratadas con el fármaco de serotonina (Cs) y las células tratadas básales (Cf) .

Ss = Cf La capacidad del compuesto de prueba antagonista para invertir la estimulación de la serotonina de la actividad de la ciclasa de adenilo (porcentaje de inversión, %R) , se determinó mediante la fórmula: %R = (1 - Ss/S0) x 100 Los compuestos seleccionados de la invención, por ejemplo aquellos de los Ejemplos 6x, 6y, 10c, lOe, lOd, lOf, 10b, 6b y 6j , pudieron invertir la estimulación de la serotonina de la ciclasa de adenilo y por lo tanto se mostró que se comportaron como un antagonista del receptor 5-HT6.

Claims

REIVINDICACIONES

1. ün compuesto de conformidad con la Fórmula I y una sal, solvato o hidrato del mismo: en donde : R , R , R y R se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H, halo, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiltio de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 7 átomos de carbono, nitro, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, feniloxi opcionalmente sustituido, NR8R9, C(0)NR8R9, S02NR8R9, CH2S02NR8R9, C02R10, NHC(0)R , NHC (NR12) R11, C (NR13) NR14R15, C(0)R16, OC(0)R16, SCF3, S02CF3, formilo, CF3 y CF30; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de S02Ar, C(0)Ar, CH2Ar y Ar; R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido y bencilo opcionalmente sustituido; R7 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido y benciloxi opcionalmente sustituido; representa un enlace sencillo o doble; n se selecciona a partir de un entero de 1-3; X se selecciona a partir del grupo que consiste de CR17 y N;

Z se selecciona a partir del grupo que consiste de C, CH, y

N, con la condición de que cuando sea un enlace doble, Z sea C, y cuando sea un enlace sencillo, Z se seleccione a partir de CH y N; Ar es un grupo aromático opcionalmente sustituido, seleccionado a partir del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, naftilo, quinolilo e isoquinolilo, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente a partir de 1-4 miembros del grupo que consiste de halo, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, CF3 y CF30; R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo de l-a 6 átomos de carbono, y fenilo ó R8 y R9 pueden formar una cadena de alquileno, - (CH2)n-, en donde n = 3-6, para formar, junto con el nitrógeno al cual están unidos, un anillo de 4 a 7 miembros; R11 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenoxi, NH2, alquilamino, dialquilamino, bencilo y benciloxi; R12 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R14 y R15 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o uno de R14 y R15, junto con R13, forma una cadena de alquileno, -(CH2)n-, en donde n = 2 ó 3, puenteando los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos;

R16 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, y naftilo opcionalmente sustituido; y R17 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y bencilo. 2. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1, R3 y R4 son todos H. 3. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 y R3 son ambos H, y R2 y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, CF3 y CF30. 4. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 3, en donde R4 es H.

5. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 4, en donde R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de H, fluoro, metilo y metoxi.

6. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 3, en donde R2 y R4 son ambos fluoro.

7. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 3, en donde R2 es H y R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

8. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 3, en donde R4 es metilo.

9. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación

I, en donde R1-R4 son todos H. 10. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 3, en donde R6 y R7 son ambos H.

11. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 3, en donde X se selecciona a partir de CH y N.

12. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación II, en donde X es CH.

13. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 3, en donde Z, , y n se seleccionan para formar sistemas de anillos seleccionados a partir de 1, 4-diaza [4.3.0] -biciclononano, 1, 4-diaza [4.4.0] -biciclododecano, 1,2,3,5,8, 8a-hexahidroindolizina, y octahidroindolizina.

14. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 13, en donde R6 y R7 son ambos H.

15. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 3, en donde R6 se selecciona a partir de S02Ar, y Ar, en donde Ar es un grupo aromático opcionalmente sustituido, seleccionado a partir del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, naftilo, quinolilo e isoquinolilo, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente a partir de 1-3 miembros del grupo que consiste de halo, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, CF3 y CF30.

16. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 15, en donde R6 es S02Ar.

17. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 16, en donde Ar es un grupo aromático opcionalmente sustituido, seleccionado a partir de fenilo y naftilo, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente a partir de 1-3 miembros del grupo que consiste de halo, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, CF3 y CF30.

18. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 17, en donde Ar es naftilo insustituido.

19. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 18, en donde Ar se selecciona a partir de 1-naftilo y 2-naftilo.

20. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 17, en donde Ar se selecciona a partir de fenilo insustituido y fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados opcionalmente a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.

21. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 20, en donde Ar se selecciona a partir de fenilo, 4-bromofenilo, 4-t-butilfenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 2, 5-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 4-metilfenilo, y 2, 4, 6-trimetilfenilo.

22. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, el cual se selecciona a partir del grupo que consiste de: 3-[ (6-R,S)-l,4-Diaza [4.3.0] biciclonon-4-il) ] -1- (2-naftalensulfonil) indol; 3-[ (6-R,S)-l,4-Diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -1- (1-naftalensulfonil) indol; 1- (4-Bromofenilsulfonil) -3- [ (6-R, S) -1, 4-diaza [ .3.0] biciclo-non-4-il] indol; l-(4-t-Butilfenilsulfonil)-3-[ (6-R, S) -1, 4-diaza [4.3.0] bici-clonon-4-il] indol; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -3- [ (6-R, S) -1, 4-diaza [4.3.0] biciclo-non-4-il] indol; 3- [ (6-R, S) -1, 4-Diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -1- (4-fluorofenilsulfonil) indol; 3- [ (6-R,S) -1, 4-Diaza[4.3.0] biciclonon-4-ií] -1- (4-metoxifenilsulfonil) indol; 3- [ (6-R, S) -1, 4-Diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -1- (2, 5-diclorofe-nilsulfonil) indol; 1- (2-Bromofenilsulfonil) -3- [ ( 6-R, S) -1, 4-diaza [4.3.0] biciclo-non-4-il] indol; 3- [ (6-R, S) -1, 4-Diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -1- (fenilsulfonil) indol; 3- [ (6-R, S) -1, 4-Diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -1- (4-metilfenilsulfonil) indol; 3-[ (6-R,S) -1, 4-Diaza [4.4.0] biciclododecan-4-il] -1- (2-nafta-lensulfonil) indol; 3-[ (6-R,S)-l,4-Diaza [4.4.0] biciclododecan-4-il] -1- (1-nafta-lensulfonil) indol; 1- (4-Bromofenilsulfonil) -3- [ (6-R, S) -1, 4-diaza [4.4.0]biciclo-dodecan-4-il] indol; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -3- [ (6-R, S) -1,4-diaza [4.4.0] biciclo-dodecan-4-il] indol; 3- [ (6-R, S) -1, 4-Diaza [4.4.0] biciclododecan-4-il] -1- (4-fluoro-fenilsulfonil) indol; 3-[ (6-R,S)-l,4-Diaza [4.4.0] biciclododecan-4-il] -1- (4-metoxi-fenilsulfonil) indol; 3-[ (6-R,S) -1, 4-Diaza[4.4.0]biciclododecan-4-il] -l-(2, 5-diclo-rofenilsulfonil) indol; 1- (2-Bromofenilsulfonil) -3- [ (6-R,S) -1, 4-diaza [4.4.0]biciclo-dodecan-4-il] indol; 3-[ (6-R, S) -1, 4-Diaza [4.4.0] biciclododecan-4-il] -1- (fenilsulfonil) indol; 3-[ (6-R,S)-l,4-Diaza [4.4.0] biciclododecan-4-il] -1- (4-metil-fenilsulfonil) indol; 3-[ (6-R,S)-l,4-Diaza[4.4.0]biciclododecan-4-il]-l-(2,4, 6-tri-metilfenilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3- [ (8a-R, S) -1,2,3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-fenilsulfonilindol; 5-Fluoro-3- [ (8a-R, S) -1,2,3,5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-(1-naftalensulfonil) indol; 5-Fluoro-3- [ (8a-R, S) -1,2,3,5,8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1- (2-naftalensulfonil) indol; 5-Fluoro-l- (4-fluorofenilsulfonil) -3- [ (8a-R,S) -1, 2, 3, 5,8, 8a- hexahidro-7-indolizinil] indol; 1- (4-Bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a- hexahidro-7-indolizinil] indol; 1- (2-Bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a- hexahidro-7-indolizinil] indol; 5-Fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1- (4-metilfenilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8 , 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1- (4-metoxifenilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3- [ (8a-R, S) -1,2,3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1- (2, 4, 6-trimetilfenilsulfonil) indol; 1- (4-t-Butilfenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a- hexahidro-7-indoli-zinil] indol; 1- (2, 5-Diclorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R,S) -1,2,3,5,8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] indol; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8 , 8a- hexahidro-7-indolizinil] indol; 3-[ (6-R,S) -1, 4-Diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -1- (4-metilfenilsulfonil) indazol; 3-[ (6-R,S) -l,4-Diaza[4.4.0]biciclododecan-4-il] -1- ( 4-metilfe- nilsulfonil) indazol; ^5,7-Difluoro -3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8 , 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -1-fenilsulfonilindol; 5,7-Difluoro -3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -1-naftalensulfonilindol; 5,7-Difluoro -3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8 , 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -2-naftalensulfonilindol; 5-Metoxi-3- [ (8a-R, S)-l,2,3,5,8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-fenilsulfonilindol; 5-Metoxi-3-[ (8a-R,S) -1,2,3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-naftalensulfonilindol; 5-Metoxi-3- [ (8a-R, S) -1,2,3,5,8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -2-naftalensulfonilindol; 5-Metil-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-fenilsulfonilindol; 5-Metil-3-[ (8a-R,S) -1,2, 3", 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-naftalensulfonilindol; 5-Metil-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -2-naftalensulfonilindol; 7-Metil-3- [ (8a-R,S) -1,2,3,5,8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-fenilsulfonilindol; 7-Metil-3- [ (8a-R,S) -1,2,3,5,8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-naftalensulfonilindol; 7-Metil-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -2-naftalensulfonilindol; 5-Fluoro-3- (1,2,3,5,8, 8a-hexahidro-7-indolizinil) -1- (3-metil-fenil) indol; 5-Fluoro-3- [ (7-R, S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil] -1- (3-me-tilfenil) indol; 5-Fluoro-3-[ (7-R,S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil] -1- (3-me-tilfenil) indol; 5-Fluoro-3-[ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidrohidro-7-indolizinil] 1- (2-naftalensulfonil) indol, Isómero I; 5-Fluoro-3-[ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidrohidro-7-indolizinil] 1- (2-naftalensulfonil) indol, Isómero II; 5-Fluoro-3-[ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidrohidro-7-indolizinil] 1-fenilsulfonilindol, Isómero I; 5-Fluoro-3-[ (7R ó ' 7S) (8a-R, S) -octahidrohidro-7-indolizinil] 1-fenilsulfonilindol, Isómero II; 5-Fluoro-3-[ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidrohidro-7-indolizinil] 1- (1-naftalensulfonilindol) , Isómero I; 5-Fluoro-3-[ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidrohidro-7-indolizinil] 1- (1-naftalensulfonilindol) , Isómero II; 5-Fluoro-3- [ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidrohidro-7-indolizinil] 1- (2, 6-diclorobenzoil) indol, Isómero I; l-Bencil-5-fluoro-3-[ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidrohidro-7-indo lizinil] indol, Isómero I; 5-Ciclohexiloxi -3- [(8a-R,S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidrohidro-7 indolizinil] -1-fenilsulfonilindol ; l-(2, 5-Diclorofenilsulfonil)-5-fluoro-3-[ (7R ó 7S) (8a-R,S) octahidrohidro-7-indolizinil] indol, Isómero I; 5-Fluoro-l-(3-metilfenilsulfonil)-3-[ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octa hidrohidro-7-indolizinil] indol, Isómero I; l-(2-Clorobenzoil) -5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahi-dro-7-indolizinil] indol; 5-Fluoro-l-[l- (2-naftil) metil] -3- [ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahi-dro-7-indolizinil] indol, Isómero I; 5-Fluoro-l- (1-naftoil) -3- [ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidro-7-indo-lizinil] indol, Isómero I; y 5-Fluoro-l- [1- (1-naftil) metil] -3- [ ( 7R ó 7S) ( 8a-R, S) -octahi-dro-7-indolizinil] indol, Isómero I.

23. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 22, el cual se selecciona a partir del grupo que consiste de: 3-[ (6-R,S)-l,4-Diaza [4.3.0] biciclonon-4-il) ] -1- (2-naftalen-sulfonil) indol; 3-[ (6-R,S) -1,4-Diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -1- (1-naftalen-sulfonil) indol; 1- (4-Bromofenilsulfonil) -3- [ (6-R, S) -1, 4-diaza [4.3.0] biciclo-non-4-il] indol; 1- (4-t-Butilfenilsulfonil) -3- [ (6-R,S) -1, 4-diaza [4.3.0] bici-clonon-4-il] indol; 3-[ (6-R, S) -1,4-Diaza[4.3.0] biciclonon-4-il] -1- (4-metoxifenilsulfonil) indol; 3- [ (6-R, S) -1, 4-Diaza [4.3.0] biciclonon-4-il] -1- (fenilsulfonil) indol; 3-[ (6-R, S)-1,4-Diaza [4.3.0] iciclonon-4-il] -1- (4-metilfenil-sulfonil) indol; 3-[ (6-R, S)-1,4-Diaza [4.4.0] biciclododecan-4-il] -1- (2-nafta-lensulfonil) indol; 3-[ (6-R, S)-1,4-Diaza [4.4.0] biciclododecan-4-il] -1- (1-nafta-lensulfonil) indol; l-(4-Bromofenilsulfonil)-3-[ (6-R, S) -1, 4-diaza [4.4.0] biciclo-dodecan-4-il] indol; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -3- [ ( 6-R, S) -1, 4-diaza [4.4.0]biciclo-dodecan-4-il] indol; 3- [ (6-R, S) -1, 4-Diaza [4.4.0]biciclododecan-4-il] -1- (fenilsul-fonil) indol; 3-[ (6-R,S)-l,4-Diaza [4.4.0] biciclododecan-4-il] -1- (4- etil-fenilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-fenilsulfonilindol; 5-Fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1- (1-naftalensulfonil) indol; 5-Fluoro-3-[ (8a-R,S) -1,2,3, 5, 8 , 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1- (2-naftalensulfonil) indol; 5-Fluoro-l- (4-fluorofenilsulfonil) -3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] indol; 1- (4-Bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] indol; 1- (2-Bromofenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8 , 8a-hexahidro-7-indolizinil] indol; 5-Fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1- (4-metilfenilsulfonil) indol; 5-Fluoro-3-[ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5,8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1- (4-metoxifenilsulfonil) indol; 1- ( 4-t-Butilfenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R, S)-l,2,3,5,8,8a-hexahidro-7-indolizinil] indol; 1- (2, 5-Diclorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R,S) -1,2,3,5,8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] indol; 1- (4-Clorofenilsulfonil) -5-fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] indol; 5,7-Difluoro -3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8 , 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -1-fenilsulfonilindol; 5,7-Difluoro -3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -1-naftalensulfonilindol; 5,7-Difluoro -3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8 , 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -2-naftalensulfonilindol; 5-Metoxi-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-fenilsulfonilindol; 5-Metoxi-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-naftalensulfonilindol; 5-Metoxi-3-[ (8a-R,S) -1,2,3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -2-naftalensulfonilindol; 5-Metil-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-fenilsulfonilindol; 5-Metil-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8 , 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-naftalensulfonilindol; 5-Metil-3- [ (8a-R, S) -1,2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -2-naftalensulfonilindol; 7-Metil-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-fenilsulfonilindol; 7-Metil-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-naftalensulfonilindol; 5-Fluoro-3-[ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidrohidro-7-indolizinil] - 1- (2-naftalensulfonil) indol, Isómero II; y 5-Fluoro-3-[ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidrohidro-7-indolizinil] -1- (1-naftalensulfonil) indol, Isómero II.

24. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 23, el cual se selecciona a partir del grupo que consiste de: 3-[ (6-R,S) -1,4-Diaza [4.4.0] biciclododecan-4-il] -1- (1-nafta-lensulfonil) indol; 5-Fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8 , 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-fenilsulfonilindol; 5-Fluoro-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1- (2-naftalensulfonil) indol; 5,7-Difluoro -3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -2-naftalensulfonilindol; 5-Metoxi-3- [ (8a-R, S) -1,2,3, 5, 8 , 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-fenilsulfonilindol; 5-Metoxi-3-[ (8a-R, S) -1,2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-naftalensulfonilindol; 5-Metoxi-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -2-naftalensulfonilindol; 5-Metil-3-[ (8a-R,S) -1,2, 3,5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-fenilsulfonilindol; 5-Metil-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1-naftalensulfonilindol; 5-Metil-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -2-naftalensulfonilindol; 5,7-Difluoro -3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8 , 8a-hexahidro-7-indolizi-nil] -1-fenilsulfonilindol; y 5-Fluoro-3-[ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidrohidro-7-indolizinil] - 1- (2-naftalensulfonil) indol, Isómero II.

25. Un compuesto de conformidad con la Fórmula II y una sal, solvato o hidrato del mismo: en donde: R5 es H y Rx-R4, R6-R17, X, Z, n y son como se definieron en la Fórmula I .

26. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 25, en donde R1-R4 son todos H.

27. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 25, en donde R1 y R3 son ambos H, y R2 y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, CF3 y CF30.

28. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 27, en donde R4 es fl.

29. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 27, en donde R2 es H.

30. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 27, en donde R6 y R7 son ambos H.

31. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 30, en donde n se selecciona a partir de un entero de 1-2.

32. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 27, en donde éste se selecciona a partir del grupo que consiste'de: 5- Fluoro -3-[ (8a-R,S) -1,2, 3,5,8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] - IH-indol; 3-[ (6-R,S)-l,4-Diaza [4.3.0] biciclonon-4-il) ] -IH-indol; 3-[ (6-R,S) -1,4-Diaza [4.3.0] biciclododecan-4-il) ] -lH-indol; 5-Metoxi-3- [(8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8 , 8a-hexahidro-7-indolizinil] - ;&* ?* IH-indol ; 5-Metil-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1H- indol ; 7-Metil-3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidro-7-indolizinil] -1H- 5 indol; 5,7- Difluoro -3- [ (8a-R, S) -1, 2, 3, 5, 8 , 8a-hexahidro-7-indolizi- nil] -lH-indol; 5-Fluoro -3- [(7-R,S) (8a-R,S) -octahidro-7-indolizinil] -1H- indol; 10 5-Fluoro-3- [ (7R ó 7S) ( 8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil] -1H- indol, Isómero I; 5-Fluoro-3-[ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil] -1H- indol, Isómero II; 5-Metoxi-3-[ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil] -1H- 15 indol, Isómero I; 5-Metoxi-3-[ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil] -1H- indol, Isómero II; 5,7-Difluoro-3-[ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil] - lH-indol, Isómero I; y 20 5,7-Difluoro-3-[ (7R ó 7S) (8a-R, S) -octahidro-7-indolizinil] - IH-indol, Isómero II.

33. Una composición farmacéutica, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, en una cantidad efectiva para antagonizar el receptor 5-HT6, un compuesto de 25 la Fórmula I.

34. Una composición farmacéutica, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, en una cantidad efectiva para antagonizar el receptor 5-HT6, un compuesto de conformidad con la reivindicación 3.

35. Una composición farmacéutica, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, en una cantidad efectiva para antagonizar el receptor 5-HT6, un compuesto de conformidad con la reivindicación 10.

36. Una composición farmacéutica, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, en una cantidad efectiva para antagonizar el receptor 5-HT6, un compuesto de conformidad con la reivindicación 22.