KR20200118008A - 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 제조방법, 약학조성물 및 용도 - Google Patents

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왕리우강
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Abstract

본 발명은 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 제조방법, 약학조성물 및 용도를 개시하였다. 본 발명의 테트라하이드로피롤계 화합물은 일반식（I）으로 표시된 바와 같다. 본 발명의 테트라하이드로피롤계 화합물은 정신분열증의 양성증상에 대해 보다 우수한 억제효과를 가지며, 그 작용강도는 양성약물 올란자핀과 동등하거나, 또는 약간 더 강하다. 그 외에, 본 발명의 화합물은 D2 수용체 및 DAT 수용체에 대해 이중억제효과를 가지며, 정신분열증을 효과적으로 치료할 수 있고 또한 음성증상 및 인지기능을 개선하면서 동시에 척추체 부작용 및 프롤락틴 분비를 감소시킬 수 있다.

Description

테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 제조방법, 약학조성물 및 용도
본 출원은 출원일이 2017년 12월 26일인 중국특허출원 CN201711435683.3의 우선권을 요청한다. 본 출원은 상기 중국특허출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 제조방법, 약학조성물 및 용도에 관한 것이다.
정신분열증（Schizophrenic disorder）은 극도로 심각한 정신질환으로, 이는 현실과의 연결이 부족하고, 환각, 망상 및 비정상적 사고가 존재하며 사회적 기능이 현저히 손상되는 것으로 나타난다. 정신분열증은 세계적인 공중보건문제이며 이의 전세계 총 유병율은 약 0.8 내지 1%이다.
정신분열증의 최고 발병 연령은 남성의 경우 18 내지 25세이고, 여성의 경우 26 내지 45세이다. 그러나 어린이 또는 청소년 및 말년에 발병하는 환자도 적지 않다. 환자마다 그 증상의 심각한 정도와 임상 양상이 서로 다르다. 정신분열 장애는 양성증상, 음성증상 및 인지장애 세 가지 유형으로 분류될 수 있다.
양성증상（Positive symptoms）은, 환각 및 망상, 불안, 편집증, 사고장애 및 비정상적인 행동으로 나타나고; 음성증상（Negative Symptoms）은 정서적둔화, 언어의 빈곤, 흥미결여, 즐거움 결여 및 외롭고 비사교적인 행동으로 나타나며; 인지장애（Cognitive Deficits）는, 집중력부족, 심한 기억력 저하, 계획대로 행동할 수 있는 능력이 없는 것으로 나타난다.
정신분열증 환자는 상기 한 군의 증상 또는 모든 증상을 가질 수 있으며, 이러한 증상은 늘 비교적 심각하며, 환자의 업무, 대인관계 및 개인의 생활에도 분명히 영향을 미친다. 정신분열증 치료의 전반적인 목적은 증상을 완화하고, 재발을 피하며, 기능적 결함을 복원하고, 가능한 회복을 촉진하는 것이다.
지금까지 정신분열증의 발병 메카니즘에 대한 많은 가설이 있으며, 그 중에서 뇌 도파민 신경계의 과잉행동에 대한 가설은 정신분열증의 전통적인 가설이며, 발병의 원인은 뇌에서 도파민의 기능 장애와 관련이 있다고 인식되고 있다. 도파민（DA）은 G 단백질 결합 수용체（GPCR）에 의해 생물학적 활성이 매개되는 카테콜아민 신경전달물질이다. 인체에서 이미 5종의 도파민 수용체 아형 D1 내지 D5가 발견되었다. 도파민 수송체（dopamine transporter, DAT）는 도파민 뉴런의 시냅스 전방 막에 위치한 당단백질로, 시냅스 공간에서 도파민을 전방 막으로 재흡수하며, 도파민의 생리적 효과를 종결시키는 주요 방법이다.
도파민은 뇌 안에 몇 가지 경로가 있으며 그중 중뇌변연계 경로（Mesolimbic Pathway） 및 중간피질 경로（Nigtostriatal Pathway）가 정신적, 정서적, 정서적 행동과 관련이 있다. 세 번째는 뇌하수체 누두경로（Hypophyseal-Infundibular）이며, 뇌하수체 전엽의 내분비 기능을 담당한다. 네 번째는 흑질선상체 경로（Nigro-Striatal）이고, 추체외계에 속하며, 운동을 조정한다.
중뇌변연계 경로에서 도파민 수용체를 억제할 때 항정신분열증 양성증상을 생성할 수 있으며; 흑질선상체 경로에서 도파민 수용체를 억제할 경우, 추체외계 부작용을 생성하고; 대뇌피질 시스템에서 도파민 수용체의 봉쇄는 음성증상을 생성할 수 있으며; 뇌하수체 누두경로에서 도파민의 경로를 차단하면 내분비 변화를 일으킬 수 있다.
1세대 항정신분열증 약물은 전형적인 항정신병 약으로도 불리며, 이 약물은 주로 선택적 도파민 D2 수용체 억제제를 포함하지만, 흔히 더 심각한 추체외계 부작용을 동반한다. 2세대 항정신분열증 약물은 비전형 항정신병 약으로도 불리며, 주로 세로토닌 5-HT2A/5-HT2C 수용체 차단제와 도파민 D2 수용체 억제제로 구성되며, 정신분열증 양성증상에 대한 치료효과는 1세대 항 정신분열증 약물과 유사하지만 추체외계 부작용은 상당히 적다.
현재 임상적으로 사용되고 있는 1세대 및 2세대 정신분열증 치료 약물은 정신분열증의 양성증상에 대해 상대적으로 우수한 치료 효과를 가지며, 망상, 환각 및 사고장애와 같은 증상을 줄이거나 제거할 수 있다. 급성 증상을 제거한 후, 항 정신병 약물을 계속 사용하면 재발 가능성을 줄일 수 있다. 그러나, 거의 대부분 임상 약물은 정신분열증의 음성증상, 인지결핍 및 기억 장애에 대한 치료 효과가 유의하지 않으며, 이는 환자의 삶의 질을 감소시킨다.
Kulagowski 등（J. Med. Chem. 1996, 39, 1941-1942）은 4-페닐기 및 4-하이드록시기 치환을 갖는 피페리딘계 화합물 L741626을 도파민 D2의 수용체 길항제로서 활성을 보고했지만, DAT 억제활성에 대한 보고는 없었다. Sikazwe 등（Bioorg. Med. Chem. 17 (2009) 1716-1723）은 3-페닐기 및 3-하이드록시기 치환을 갖는 테트라하이드로피롤계 화합물 4가 중간 정도의 D4 수용제 길항작용을 보였으나, 기본적으로 D2 수용체에 대한 길항효과는 없었다. 화합물 L741626 및 화합물 4의 구조는 하기와 같다：
Figure pct00001
지금까지 유사한 구조를 갖는 다른 화합물이 D2 수용체 및 DAT 수용체의 이중길항제 또는 억제제로서 보고된 바가 없다.
본 발명은 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 제조방법, 약학조성물 및 용도를 제공하였다. 본 발명의 테트라하이드로피롤계 화합물은 정신분열증의 양성증상에 대해 보다 우수한 억제효과를 가지며, 그 작용강도는 양성약물 올란자핀과 동등하거나, 약간 더 강하다. 그 외에, 본 발명의 화합물은 D2 수용체 및 DAT 수용체에 대해 이중억제효과를 가지며, 정신분열증을 효과적으로 치료할 수 있고 또한 음성증상 및 인지기능을 개선하면서 동시에 척추체 부작용 및 프롤락틴 분비를 감소시킬 수 있다.
본 발명은 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 동위원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 약용 에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하였다：
Figure pct00002
식 중：
A1은 C-R1 또는 N이고;
A2는 C-R1a 또는 N이며;
A3은 C-R1b 또는 N이고;
A4는 C-R1c 또는 N이며;
A5는 C-R1d 또는 N이고;
A1, A2, A3, A4 및 A5에서 3개이하의 질소원자를 가지며;
R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
이며,
혹은, 인접한 두 개의 R1, R1a; 또는 R1a, R1b; 또는 R1b, R1c; 또는 R1c, R1d은 그와 서로 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고; 상기 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기에 있어서 헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택되고, 헤테로 원자수는 1 내지 3이며, 헤테로 원자수가 2 또는 3일 경우, 헤테로 원자는 동일하거나 상이하며; 상기 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기는 포화 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기 또는 불포화 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기이며, 고리 원자는 C, N, O 및 S 중의 2개, 3개 또는 4개에서 선택되고, 고리 원자가 C 또는 S일 경우, C 또는 S는 산소와 함께
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
을 형성할 수 있으며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록실기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
이고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기, 하이드록실기 또는
Figure pct00016
이며;
R2c는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고;
R2d 및 R2e는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기,
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이고;
R4a는 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C4인 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C4인 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기 또는
Figure pct00019
이며;
R4b, R4c, R4d 및 R4e는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고;
R6은 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
이며;
R6a, R6b, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, 아미노기, 하이드록실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고;
R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 수소원자, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이며;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고;
B1은 수소원자, 시아노기, 할로겐, 머캅토기, 카르복실기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
B2, B3, B4, B5, B6 및 B7은 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 시아노기, 할로겐, 머캅토기, 카르복실기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
L 및 K는 각각 독립적으로 C1 내지 C4인 알킬렌기, 직접결합, C2 내지C4인 알케닐렌기,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
이고;
R11은 수소원자, 하이드록실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기 또는
Figure pct00028
이며;
R11a는 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고;
Z는 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이며;
상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기（R1, R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R6, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, R9, R10, B1, B2, B3, R11 또는 R11a）, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알콕시기（R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, B2 또는 B3）, 상기 치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기（R1, R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R6, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, R9, R10, B1, B2, B3, R11 또는 R11a）, 상기 C6 내지 C14인 아릴기（R1, R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R6, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, R9, R10, R11 또는 R11a）, 상기 C2 내지 C10인 헤테로아릴기（R1, R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R6, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, R9, R10, R11, R11a 또는 Z）, 상기 치환된 C2 내지 C4인 알케닐기（R4a）, 상기 치환된 C2 내지 C4인 알키닐기（R4a） 및 상기 치환된 C2 내지 C8인 헤테로 사이클릴기에서의 치환기는 각자 독립적으로 C1 내지 C4인 알킬기, 헬로겐 및/또는 하이드록실기에 의해 치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 머캅토기 또는 카르복실기 중의 하나 또는 다수이며; 상기 치환기가 다수일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며;
상기 C2 내지 C10인 헤테로아릴기에서 헤테로원자는 O, N 및 S에서 선택되고, 헤테로원자수는 1 내지 3개이며, 헤테로원자수는 동일하거나 상이하며;
*로 표시된 탄소는 S 배치 카이랄탄소, R 배치 카이랄탄소 또는 비카이랄탄소를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 치환기가 C1 내지 C4인 알킬기일 경우, 상기 C1 내지 C4인 알킬기는 바람직하게 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 치환기가 할로겐 및/또는 하이드록실기에 의해 치환된 C1 내지 C4인 알킬기일 경우, 상기 할로겐 및/또는 하이드록실기에 의해 치환된 C1 내지 C4인 알킬기는 바람직하게 C1 내지 C4인 알킬기 중의 하나 또는 다수의 수소가 할로겐 및/또는 하이드록실기에 의해 치환된다. 상기 할로겐 및/또는 하이드록실기에 의해 치환된 C1 내지 C4인 알킬기는 바람직하게
Figure pct00029
,
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 치환기가 할로겐일 경우, 상기 할로겐은 바람직하게 F, Cl, Br 또는 I이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기（R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R6, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, R9, R10, B1, B2, B3, R11 및 R11a중）, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알콕시기（R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, B2 및 B3중）, 상기 치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기（R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R6, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, R9, R10, B1, B2, B3, R11 및 R11a중）, 상기 C6 내지 C14인 아릴기（R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R6, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, R9, R10, R11, R11a 및 Z중）, 상기 C2 내지 C10인 헤테로아릴기（R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R6, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, R9, R10, R11, R11a 및 Z중）, 상기 치환된 C2 내지 C4인 알케닐기（R4a）, 상기 치환된 C2 내지 C4인 알키닐기（R4a） 및 상기 치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기 중의 치환기는 각자 독립적으로 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, 시아노기 또는 머캅토기 중의 하나 또는 다수이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기（R1, R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R6, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, R9, R10, B1, B2, B3, R11 및 R11a중）, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알콕시기（R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, B2 및 B3중）, 상기 치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기（R1, R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R6, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, R9, R10, B1, B2, B3, R11 및 R11a중）, 상기 C6 내지 C14인 아릴기（R1, R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R6, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, R9, R10, R11 및 R11a중）, 상기 C2 내지 C10인 헤테로아릴기（R1, R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R6, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, R9, R10, R11, R11a 및 Z중）, 상기 치환된 C2 내지 C4인 알케닐기（R4a）, 상기 치환된 C2 내지 C4인 알키닐기（R4a） 및 상기 치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기 중의 치환기는 각자 독립적으로 C1 내지 C4인 알킬기, C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, 시아노기 또는 머캅토기 중의 하나 또는 다수이다.
R1, R1a, R1b, R1c, R1d, B1, B2, B3, B4, B5, B6 및 B7에 있어서, 상기 할로겐은 바람직하게 F, Cl, Br 또는 I이다.
R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R6, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, R9, R10, B1, B2, B3, R11 및 R11a에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기중에서 C1 내지 C4인 알킬기는 바람직하게 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기이며; 상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기 중의 치환기는 바람직하게 할로겐, 하이드록실기 또는 C3 내지 C8인 사이클로알킬기 중의 하나 또는 다수이며; 상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기는 바람직하게
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
또는
Figure pct00038
이다.
R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, B2 및 B3에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기중에서 C1 내지 C4인 알콕시기는 바람직하게 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기 또는 tert-부톡시기이다.
R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R6, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, R9, R10, B1, B2, B3, R11 및 R11a에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기중에서 C3 내지 C8인 사이클로알킬기는 바람직하게 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기 또는 사이클로옥틸기이다. R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R6, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, R9, R10, R11 및 R11a에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기 중의 C6 내지 C14인 아릴기는 바람직하게 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기 또는 페난트레닐기이다.
R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R6, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, R9, R10, R11, R11a 및 Z에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기중에서 C2 내지 C10인 헤테로아릴기는 바람직하게 C2 내지 C8인 헤테로아릴기이며, 상기 C2 내지 C8인 헤테로아릴기는 바람직하게 헤테로원자 O, N 및 S에서 선택되고, 헤테로원자수는 1 내지 2개이며, 예를 들어 피리딜기（예를 들어
Figure pct00039
,
Figure pct00040
또는
Figure pct00041
）, 푸라닐기（예를 들어
Figure pct00042
）, 티에닐기（예를 들어
Figure pct00043
）, 티아졸릴기（예를 들어
Figure pct00044
,
Figure pct00045
또는
Figure pct00046
）, 이소티아졸릴기（
Figure pct00047
,
Figure pct00048
또는
Figure pct00049
）, 옥사졸릴기（예를 들어
Figure pct00050
,
Figure pct00051
또는
Figure pct00052
）, 이속사졸릴기（예를 들어
Figure pct00053
,
Figure pct00054
또는
Figure pct00055
）, 피롤릴기（예를 들어
Figure pct00056
）, 이미다졸릴기（예를 들어
Figure pct00057
）, 피라졸릴기（예를 들어
Figure pct00058
,
Figure pct00059
또는
Figure pct00060
）, 인돌릴기（예를 들어
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
또는
Figure pct00067
）, 4-아자인돌릴기（예를 들어
Figure pct00068
）, 5-아자인돌릴기（예를 들어
Figure pct00069
）, 6-아자인돌릴기（예를 들어
Figure pct00070
）, 7-아자인돌릴기（예를 들어
Figure pct00071
）, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 시놀리닐기, 1,5-나프티리딜기, 1,6-나프티리디닐기, 1,7-나프티리디닐기, 1,8-나프티리디닐기, 퓨리닐기, 인다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티에닐기（예를 들어
Figure pct00072
）, 벤조푸라닐기（예를 들어
Figure pct00073
）, 벤조트리아졸릴기, 벤조피라졸릴기（예를 들어
Figure pct00074
）, 벤조옥사졸릴기, 벤즈이속사졸릴기（예를 들어
Figure pct00075
）, 벤조티아졸릴기 또는 벤조이소티아졸릴기이며; 상기 치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기에 있어서 치환기는 바람직하게 할로겐 또는 C1 내지 C4인 알킬기 중의 하나 또는 다수이고; 상기 치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기는 바람직하게
Figure pct00076
,
Figure pct00077
또는
Figure pct00078
이다.
인접한 두 개의 R1, R1a; 또는 R1a, R1b; 또는 R1b, R1c; 또는 R1c, R1d은 그와 서로 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기를 형성할 경우, 상기 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 상기 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 상기 C2 내지 C10인 헤테로아릴기의 정의는 모두 상기에 기재된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 인접한 두 개의 R1, R1a; 또는 R1a, R1b; 또는 R1b, R1c; 또는 R1c, R1d은 그와 서로 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기를 형성할 경우, 또한 환원원자가 C 또는 S일 경우, C는 산소와 함께
Figure pct00079
를 형성하거나, 혹은 S는 산소와 함께
Figure pct00080
또는
Figure pct00081
를 형성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 인접한 두 개의 R1, R1a; 또는 R1a, R1b; 또는 R1b, R1c; 또는 R1c, R1d은 그와 서로 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기를 형성할 경우, 상기 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기는 바람직하게 C2 내지 C6인 헤테로사이클릴기이다. 상기 C2 내지 C6에서의 헤테로원자는 바람직하게 N, O 및 S이고, 헤테로원자수는 2 내지 4개이며, 바람직하게 2 내지 3개이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 인접한 두 개의 R1, R1a; 또는 R1a, R1b; 또는 R1b, R1c; 또는 R1c, R1d은 그와 서로 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기를 형성할 경우, 상기 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기는 바람직하게
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
또는
Figure pct00091
이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중, 1개 또는 2개 이하의 질소원자를 갖는다.
본 발명의 다른 한 바람직한 실시형태에 있어서,
A1은 C-R1; A2는 C-R1a; A3은 C-R1b 또는 N이고; A4는 C-R1c 또는 N; 및 A5는 C-R1d 또는 N이며;
혹은, A1은 CH; A2는 CH; A3은 C-R1b 또는 N이고; A4는 C-R1c 또는 N; 및 A5C-R1d 또는 N이며;
혹은 A1은 C-R1; A2는 C-R1a; A3은 C-R1b; A4는 C-R1c 및 A5는 C-R1d이고;
혹은 A1은 C-R1; A2는 CH; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5는 CH이며;
혹은 A1은 CH; A2는 C-R1a; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5는 CH이고;
혹은 A1은 CH; A2는 CH; A3은 C-R1b; A4는 C-R1c 및 A5는 CH이며;
혹은 A1은 CH; A2는 CH; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5C-R1d이고; 또는 R1c, R1d은 그와 서로 연결된 C와 함께 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8의 헤테로사이클릴기를 형성하며;
혹은 A1은 CH; A2는 CH; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5는 CH이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
, 혹은, 인접한 두 개의 R1, R1a; 또는 R1a, R1b; 또는 R1b, R1c; 또는 R1c, R1d 및 그와 서로 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기를 형성하며; 바람직하게, R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
이거나, 혹은, 인접한 두 개의 R1, R1a; 또는 R1a, R1b; 또는 R1b, R1c; 또는 R1c, R1d은 그와 서로 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기를 형성하고; 더한층 바람직하게, R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
또는
Figure pct00114
이고, 또는 인접한 두 개의 R1, R1a; 또는 R1a, R1b; R1c, R1d은 그와 서로 연결된 원자와 함께 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기를 형성한다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록실기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
또는
Figure pct00117
이고, 바람직하게 R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록실기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기,
Figure pct00118
또는
Figure pct00119
이고; 더 바람직하게 R2 및 R3에서 하나는 수소, 다른 하나는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기,
Figure pct00120
또는
Figure pct00121
이며; 혹은 R2 및 R3은 동시에 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이고; R2 및 R3에서 하나는 수소이고, 다른 하나는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기,
Figure pct00122
또는
Figure pct00123
이거나, 혹은 R2 및 R3은 동시에 C1 내지 C4인 알킬기이다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기 치환 또는
Figure pct00124
이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에 있어서, R2a는 수소원자, 혹은, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이며, 바람직하게 R2a는 C1 내지 C4인 알킬기이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, R2c는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고; 바람직하게, R2c는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, C3 내지 C8인 사이클로알킬기 또는 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, R2c에서, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기 중의 치환기는 바람직하게 할로겐 및 C3 내지 C8인 사이클로알킬기 중의 하나 또는 다수에서 선택된다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에 있어서, R2d 및 R2e는 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기,
Figure pct00125
또는
Figure pct00126
（예를 들어 아미노기）이며; 바람직하게, R4는 수소원자 또는
Figure pct00127
이고; R5는 수소원자이다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, R4a는 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기 또는
Figure pct00128
이며, 바람직하게 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이고, 더한층 바람직하게 수소원자 C1 내지 C4인 알킬기이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, R4b, R4c, R4d 및 R4e는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, R4는
Figure pct00129
일 수도 있으며, 그 중 Rp1 및 Rp2는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이고, 바람직하게 독립적으로 C1 내지 C4인 알킬기이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, R6은 수소원자, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
또는
Figure pct00132
이며; 바람직하게
Figure pct00133
또는
Figure pct00134
이다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소원자, 아미노기, 하이드록실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며, 더 바람직하게 각각 독립적으로 수소원자, 아미노기, 하이드록실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이고, 더한층 바람직하게 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며; 더한층 바람직하게 독립적으로 수소원자 또는 C1 내지 C4인 알킬기이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에 있어서, R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며, 바람직하게 R6c 및 R6d는 H이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, 아미노기, 하이드록실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이고, 바람직하게 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며, 더 바람직하게 독립적으로 수소원자 또는 C1 내지 C4인 알킬기이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, R9는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에 있어서, R10은 C1 내지 C4인 알킬기이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
또는
Figure pct00142
이며, 그 중：
R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d에 있어서, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기 중의 치환기는 하이드록실기 및 할로겐 중의 하나 또는 다수에서 선택되며;
R2 및 R3에서 하나는 수소이고, 다른 하나는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기,
Figure pct00143
또는
Figure pct00144
이며, 혹은 R2 및 R3은 동시에 C1 내지 C4인 알킬기이며; R2a는 C1 내지 C4인 알킬기이고; R2c는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, C3 내지 C8인 사이클로알킬기 혹은 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이며, R2c에 있어서, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기 중의 치환기는 할로겐 및 C3 내지 C8인 사이클로알킬기 중의 하나 또는 다수에서 선택되며;
R4는 수소원자,
Figure pct00145
또는
Figure pct00146
이고; R4a는 수소원자 또는 C1 내지 C4인 알킬기이며; Rp1 및 Rp2는 독립적으로 C1 내지 C4인 알킬기이고;
R5는 수소원자이며;
R6은
Figure pct00147
또는
Figure pct00148
이고; R6a 및 R6b는 수소원자 또는 C1 내지 C4인 알킬기이고; R6은 H이며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1 내지 C4인 알킬기이고;
R9는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이며; 및
R10은 C1 내지 C4인 알킬기이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
또는
Figure pct00157
이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서,
Figure pct00158
는 바람직하게
Figure pct00159
,
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
또는
Figure pct00174
이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서,
Figure pct00175
는 바람직하게
Figure pct00176
,
Figure pct00177
Figure pct00178
또는
Figure pct00179
일 수도 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, B1은 수소원자, 시아노기, 할로겐, 머캅토기, 아미노기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이고, 바람직하게 수소원자, 시아노기, 할로겐, 혹은, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이며; 바람직하게 B1은 수소원자이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, B2, B3, B4, B5, B6 및 B7은 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록실기, C1 내지 C4인 알콕시기, 시아노기, 할로겐, 머캅토기, 카르복실기, 아미노기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기; 바람직하게 B2, B3, B4, B5, B6 및 B7은 수소원자이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, B1, B2, B3, B4, B5, B6 및 B7은 모두 H이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, L 및 K는 각각 독립적으로 C1 내지 C4인 알킬렌기, 직접결합,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
또는
Figure pct00183
이며, 바람직하게
Figure pct00184
, 직접결합,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
또는
Figure pct00188
이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, L은 직접결합이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, K는
Figure pct00189
이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, R11은 수소원자, 하이드록실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기 또는
Figure pct00190
이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, R11a는 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, Z는 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고, 바람직하게 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 C6 내지 C8인 헤테로아릴기이며; 더 바람직하게 헤테로원자는 N, O 및 S에서 선택되고, 헤테로원자수는 1 또는 2개의 치환 또는 비치환된 C6 내지 C8인 헤테로아릴기이며; 상기 C6 내지 C8인 헤테로아릴기는 바람직하게 이중고리 융합 헤테로아릴기이며, 더 바람직하게 헤테로방향족고리 융합 방향족고리 헤테로아릴기이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, Z에서, 상기 치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기 중의 치환기는 할로겐 또는 C1 내지 C4인 알킬기 중의 하나 또는 다수에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서, Z는 바람직하게
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
또는
Figure pct00195
이다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에 있어서,
A1은 C-R1; A2는 C-R1a; A3은 C-R1b 또는 N이고; A4는 C-R1c 또는 N; 및 A5C-R1d 또는 N이며;
R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
이거나, 혹은, 인접한 두 개의 R1, R1a; 또는 R1a, R1b; 또는 R1b, R1c; 또는 R1c, R1d은 그와 서로 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기를 형성하며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록실기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
또는
Figure pct00206
이며;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기치환 또는
Figure pct00207
이고;
R2a는 수소원자, 혹은, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이며;
R2c는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고;
R2d 및 R2e는 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기,
Figure pct00208
또는
Figure pct00209
（예를 들어 아미노기）이며;
R4a는 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기 또는
Figure pct00210
이고;
R4b, R4c, R4d 및 R4e는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
R6은 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
또는
Figure pct00213
이고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소원자, 아미노기, 하이드록실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, 아미노기, 하이드록실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고;
B1은 수소원자, 시아노기, 할로겐, 머캅토기, 아미노기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이며;
B2, B3, B4, B5, B6 및 B7은 독립적으로 수소원자, 하이드록실기, C1 내지 C4인 알콕시기, 시아노기, 할로겐, 머캅토기, 카르복실기, 아미노기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이고;
L 및 K는 각각 독립적으로 C1 내지 C4인 알킬렌기, 직접결합,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
또는
Figure pct00217
이며, 바람직하게
Figure pct00218
, 직접결합,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
또는
Figure pct00222
이며;
R11은 수소원자, 하이드록실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기 또는
Figure pct00223
이고;
R11a는 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
및 Z는 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서,
A1은 CH; A2는 CH; A3은 C-R1b 또는 N이고; A4는 C-R1c 또는 N; 및 A5C-R1d 또는 N이며;
혹은 A1은 C-R1a; A2는 C-R1a; A3은 C-R1b; A4는 C-R1c 및 A5는 C-R1d이고;
R1a, R1b; 또는 R1b, R1c; 또는 R1c, R1d은 그와 서로 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기를 형성하며; 바람직하게, R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, C1 내지 C4인 알콕시기,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
이며; 혹은, 인접한 두 개의 R1, R1a; 또는 R1a, R1b; 또는 R1b, R1c; 또는 R1c, R1d은 그와 서로 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기를 형성하고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록실기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기,
Figure pct00231
또는
Figure pct00232
이며;
R2a는 수소원자, 혹은, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이고;
R2c는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 또는, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이며;
R4는 수소원자 또는
Figure pct00233
이고;
R5는 수소원자이며;
R6은 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
또는
Figure pct00236
이고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소원자, 아미노기, 하이드록실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이며;
B1, B2, B3, B4, B5, B6 및 B7은 수소원자이고;
L 및 K는 각각 독립적으로
Figure pct00237
, 직접결합,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
또는
Figure pct00241
이며;
및 Z는 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고; 상기 치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기에서의 치환기는 할로겐 또는 C1 내지 C4인 알킬기 중의 하나 또는 다수에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에 있어서,
A1은 C-R1; A2는 CH; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5는 CH이고;
혹은 A1은 CH; A2는 C-R1a; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5는 CH이며;
혹은 A1은 CH; A2는 CH; A3은 C-R1b; A4는 C-R1c 및 A5는 CH이며;
혹은 A1은 CH; A2는 CH; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5C-R1d; 혹은 R1c, R1d은 그와 연결된 C와 함께 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기를 형성하며;
혹은 A1은 CH; A2는 CH; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5는 CH이고;
R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, C1 내지 C4인 알콕시기,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
이며;
R2 및 R3에서 하나는 수소이고, 다른 하나는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기,
Figure pct00249
또는
Figure pct00250
이고; 혹은 R2 및 R3는 동시에 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이며;
R2a는 수소원자, 혹은, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이고;
R2c는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이며;
R4 및 R5는 수소원자이고;
R6은 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
또는
Figure pct00253
이며;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이며;
B1은 수소원자이고;
B2, B3, B4, B5, B6 및 B7은 수소원자이며;
L은 직접결합이고;
K는
Figure pct00254
이며;
및 Z는 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고; 상기 치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기 중의 치환기는 할로겐 또는 C1 내지 C4인 알킬기 중의 하나 또는 다수에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서,
A1은 C-R1; A2는 CH; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5는 CH이고;
혹은 A1은 CH; A2는 C-R1a; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5는 CH이며;
혹은 A1은 CH; A2는 CH; A3은 C-R1b; A4는 C-R1c 및 A5는 CH이고;
혹은 A1은 CH; A2는 CH; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5C-R1d; 혹은 R1c, R1d은 그와 연결된 C와 함께 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기를 형성하며;
혹은 A1은 CH; A2는 CH; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5는 CH이고;
R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
또는
Figure pct00262
이며, 그 중：
R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d에 있어서, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기 중의 치환기는 하이드록실기 및 할로겐 중의 하나 또는 다수에서 선택되며;
R2 및 R3에서 하나는 수소이고, 다른 하나는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기,
Figure pct00263
또는
Figure pct00264
이거나, 혹은 R2 및 R3은 동시에 C1 내지 C4인 알킬기이며; R2a는 C1 내지 C4인 알킬기; R2c는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, C3 내지 C8인 사이클로알킬기 또는 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이며, R2c에서, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기 중의 치환기는 할로겐 및 C3 내지 C8인 사이클로알킬기 중의 하나 또는 다수에서 선택되며;
R4는 수소원자,
Figure pct00265
또는
Figure pct00266
이며; R4a는 수소원자 또는 C1 내지 C4인 알킬기이며; Rp1 및 Rp2는 독립적으로 C1 내지 C4인 알킬기이며;
R5는 수소원자이고;
R6은
Figure pct00267
또는
Figure pct00268
이며; R6a 및 R6b는 수소원자 또는 C1 내지 C4인 알킬기이며; R6은 H이며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1 내지 C4인 알킬기이고;
R9는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이며;
R10은 C1 내지 C4인 알킬기이고;
B1, B2, B3, B4, B5, B6 및 B7은 수소원자이며;
L은 직접결합이고;
K는
Figure pct00269
이며;
및 Z는 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고; 상기 치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기 중의 치환기는 할로겐 또는 C1 내지 C4인 알킬기 중의 하나 또는 다수에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서,
A1은 CH; A2는 C-R1a; A3은 CH; A4는 CH 및 A5는 CH이고;
R1a는 하이드록실기 또는
Figure pct00270
이며;
R2 및 R3에서 하나는 수소이고, 다른 하나는
Figure pct00271
또는
Figure pct00272
이며, R2a는 C1 내지 C4인 알킬기이고; R2c는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기 또는 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이며, R2c에 있어서, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기 중의 치환기는 할로겐 중의 하나 또는 다수에 의해 치환되며;
B1, B2, B3, B4, B5, B6 및 B7은 수소원자이고;
L은 직접결합이며;
K는
Figure pct00273
이고;
및 Z는 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이며; 상기 치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기 중의 치환기는 할로겐 또는 C1 내지 C4인 알킬기 중의 하나 또는 다수에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에서,
A1은 C-R1; A2는 C-R1a; A3은 C-R1b; A4는 C-R1c 및 A5는 C-R1d이고;
R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐 또는
Figure pct00274
이거나, 혹은 인접한 두 개의 R1, R1a; 또는 R1a, R1b; 또는 R1b, R1c; 또는 R1c, R1d은 그와 서로 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기를 형성하며;
R4는 수소원자 또는
Figure pct00275
이고, 그 중 Rp1 및 Rp2는 독립적으로 C1 내지 C4인 알킬기이고;
B1, B2, B3, B4, B5, B6 및 B7은 수소원자이며;
L은 직접결합이고;
K는
Figure pct00276
이며
및 Z는 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고; 상기 치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기 중의 치환기는 할로겐 또는 C1 내지 C4인 알킬기 중의 하나 또는 다수에서 선택된다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 동위원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 약용에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 임의의 화합물이다：
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
식 중, *표시된 탄소는 S-배치 카이랄탄소, R-배치 카이랄탄소 또는 비카이랄탄소를 나타낸다.
본 발명은 하기 화합물의 S-배치 또는 R-배치를 더 제공하였다：
Figure pct00296
이는 상기 화합물의 카이랄 HPLC 분리에 의해 수득되었다. 그 중, 상기 카이랄 HPLC의 분리방법은 당업계에서 이러한 화합물의 카이랄 HPLC 분리를 위한 통상적인 방법 및 조건일 수 있다. 본 발명은 바람직하게 하기 방법 및 조건을 선택한다.
방법（i）HPLC 분석; 조건은 바람직하게 하기와 같다：분석컬럼은 CHIRALCE OJ-H(OJH0CE-VD046)（0.46 cm I.D.×25 cm L）（Chiralpak AD-3R (4.6 mm × 150 mm) 또는 CHIRALPAK AD-RH (4.6 mm × 150 mm) 또는 Chiradex（5 μm, 4.0 × 250 mm） 또는 Ultron ES-OVM 4.6 × 250 mm）이고, 이동상은 MeOH/DEA（또는 MeOH/포름산암모늄 또는 MeOH/아세트산암모늄 또는 MeOH/암모니아수）=100/0.1 (V/V)（등용매용리）이고; 유속은 1.0 ml/min; 주입량은 10.0 uL; 검출파장은 UV 254 nm（또는 UV 214 nm）; 컬럼온도는 35℃（실제 필요에 따라, 30℃ 내지 40℃범위의 컬럼온도를 선택）이며; 여기서 유지시간을 6.17분으로 하여 첫 번째 배치 화합물을 얻었고, 유지시간을 8.74분으로 하여 두 번째 배치 화합물을 얻었으며（그 중 첫 번째 배치 화합물의 선광도는 [α]D 20=+34 (c 0.5, CH3OH), 두 번째 배치 화합물의 선광도는 [α]D 20=-32 (c 0.5, CH3OH)）이며;
방법（ii）분취용 HPLC; 조건은 바람직하게 하기와 같다：분취용 컬럼 CHIRALCE OJ（5.0 cm I.D.×25 cm L）, 이동상은 MeOH/DEA（또는 MeOH/포름산암모늄 또는 MeOH/아세트산암모늄 또는 MeOH/암모니아수）=100/0.1 (V/V)이고; 유속은 60.0 mL/min; 검출파장은 UV 214 nm（또는 UV 254 nm）이며; 컬럼온도는 35℃（실제 필요에 따라, 30℃ 내지 40℃범위의 컬럼온도를 선택）이다.
본 발명에 있어서, 상기 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물의 S 배치 또는 R 배치는 모두 상기 HPLC 분리방법을 참조하여 얻을 수 있다.
본 발명은 상기 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물의 S 배치 또는 R 배치의 분리방법을 더 제공하고, 이는 하기 단계를 포함한다：상기 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물은 분석 HPLC 분리 혹은 분취용 HPLC 분리방법을 사용한다.
상기 분석 HPLC의 방법 및 상기 분취용 HPLC의 방법에 있어서, 상기 이동상은 바람직하게 알코올계 용매 및 유기아민의 혼합용액이다. 상기 알코올계 용매는 바람직하게 메탄올이고, 상기 유기아민은 바람직하게 디에탄올아민, 포름산암모늄, 아세트산암모늄 및 암모니아수 중의 하나 또는 다수이다. 상기 혼합용액에 있어서, 알코올계 용매 및 유기아민의 체적비는 바람직하게 1000:1이다. 상기 분석 HPLC의 방법은 바람직하게 등용매용리법이다.
상기 분석 HPLC의 방법에 있어서, 이동상 외에, 기타 크로마토그래피 조건은 모두 당업계의 분석 HPLC의 방법에서의 통상적인 조건일 수 있으며, 본 발명에서는 바람직하게 하기와 같다：
HPLC 크로마토그래피는 바람직하게 Shimadzu LC-20AD 크로마토그래피, CP-HPLC-05 크로마토그래피, Agilent 1200/1260 크로마토그래피 또는 Waters E2695 크로마토그래피이다. 분석컬럼은 바람직하게 CHIRALCE OJ-H(OJH0CE-VD046)（0.46 cm I.D.×25 cm L）, Chiralpak AD-3R (4.6 mm × 150 mm), CHIRALPAK AD-RH (4.6 mm × 150 mm), Chiradex（4.0 × 250 mm） 또는 Ultron ES-OVM 4.6 × 250 mm이다. 유속은 바람직하게 0.5 내지 1.5 ml/min이고, 더 바람직하게 1.0 ml/min이다. 주입량은 바람직하게 5 내지 20 uL이고, 더 바람직하게 10.0 uL이다. 검출파장은 UV 254 nm이다. 컬럼온도는 바람직하게 30 내지 40℃이고, 더 바람직하게 35℃이다.
상기 분취용 HPLC의 방법에 있어서, 이동상 외에, 기타 크로마토그래피 조건은 모두 당업계의 분취용 HPLC의 방법에서의 통상적인 조건일 수 있으며, 본 발명은 바람직하게 하기와 같다：
분취용 컬럼은 바람직하게 CHIRALCE OJ（5.0 cm I.D.×25 cm L）, HIRALPAK　AD-RH （20 mm × 150 mm）, 또는 Ultron ES-OVM （20 × 250 mm）이다. 유속은 바람직하게 50.0 mL/min 내지 100.0 mL/min이고, 더 바람직하게 60.0 mL/min이다. 검출파장은 UV 214 nm 또는 UV 214 nm이다. 컬럼온도는 바람직하게 30 내지 40℃이고, 더 바람직하게 35℃이다.
분취용 HPLC의 크로마토그래피는 바람직하게 Agilent 1200/1260 Infinity II 분취용 액상 크로마토그래피, Shimadzu Prominence LC-20AP 크로마토그래피 또는 Waters 2545 크로마토그래피이다. 주입량은 구체적으로 제한하지 않고, 일반적으로 실제 선택된 분취용 컬럼에 따라 선택한다.
본 발명은 상기 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물의 제조방법을 더 제공한다.
일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에 있어서, L은 직접 결합이고, K가
Figure pct00297
일 경우, 이는 하기 방법 1로 제조하고, 방법 1은 하기 단계를 포함한다：화합물 I-M 및
Figure pct00298
는 하기에 기재된 환원아민화반응을 수행하여, 화합물I-A를 얻으며;
Figure pct00299
그 중 B1 내지 B7, A1 내지 A5, Z 및 *의 정의는 모두 상기에 기재된 바와 같다.
예를 들어 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에 있어서, L은 직접결합이고, K가
Figure pct00300
일 경우, 하기 합성 경로 1 및 2로 제조한다：
경로 1：
Figure pct00301
그 중 A1 내지 A5 및 Z의 정의는 모두 상기에 기재된 바와 같다; 치환된 알데하이드기 M-1은 Wittig 반응으로 M-2를 수득하고, 다시 치환된 벤질아민과 σ-1,3 부가반응을 통해 5원고리 M-3을 구축하고, 벤질기를 제거하여 M-4를 얻은 후, 상응하는 아릴포름알데히드와 환원아민화를 통해 생성물을 얻는다.
경로 2：
Figure pct00302
그 중 A1 내지 A5 및 Z의 정의는 모두 상기에 기재된 바와 같다; 치환된 브로마이드 T1 및 T2는 Suzuki 반응을 수행하여 T3을 얻고, 수소화하여 T4를 얻으며, Boc를 제거하고 다시 상응하는 아릴 포름알데히드와 환원아민화를 통해 생성물을 얻는다.
일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에 있어서, Z가 적어도 하나의 N을 함유한 질소원자로 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기일 경우, 하기 방법 2를 사용하여 제조하며, 방법 2는 하기 단계를 포함한다：화합물I-Ma을 하기에 기재된 탈아미노기 보호기의 반응을 수행하여, 상기 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물을 얻는다;
Figure pct00303
그 중, L, Z, K, B1 내지 B7, A1 내지 A5, Z 및 *의 정의는 모두 상기에 기재된 바와 같고; 화합물I-Ma에 있어서, G는 탈아미노기보호기이고, 그 중 G는 Z 중의 질소원자와 연결되어 있다.
예를 들어 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물에 있어서, 하기 합성경로를 이용하여 제조할 수 있다：
Figure pct00304
그 중 R2a는 위에서 정의한 바와 같고, X는 염소, 브롬, 요오드이고, Y는 아미노기 보호기이다.
할로겐 치환 페닐테트라하이드로피롤 P-1은 질화작용을 통해 메타질화생성물P-2를 얻으며, 다시 N으로 보호된 인돌포름알데히드 P-3과 환원아민화반응하여 P-4를 얻으며, 니트로기를 수소화 환원시키는 동시에 할로겐을 제거하여 P-5를 수득하고, 상응하는 아실클로라이드 P-6과 반응하여 상응하는 아미드 P-7을 수득한 다음 보호기를 제거하여 생성물을 수득한다.
본 발명은 약학조성물을 더 제공하며, 이는 상기 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 동위원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 약용 에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
본 발명은 약학조성물을 더 제공하며, 이는 상기 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 동위원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 약용 에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 및 기타 치료약물을 포함한다. 상기 기타 치료약물은 도파민 수용체, 도파민 수송체 기능장애와 관련된 병변 및 중추신경계 질환을 치료 또는 예방하는데 사용되는 약물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 도파민 수용체, 도파민 수송체 기능장애와 관련된 병변 및 중추신경계 질환에는 정신분열증, 정신분열증 관련 양성, 음성, 인지장애, 분열정동장애, 양극성 정신병, 조증, 우울증, 불안장애, 치매, 기억력 결핍 및 편집증 및/또는 망상과 관련된 기타 정신병이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학조성물은 예를 들어 정제, 캡슐제, 수성현탁액제, 유성현탁액제, 분산성분말제, 과립제, 정제, 유제, 시럽제, 크림제, 연고제, 좌제 또는 주사제와 같은 임의의 광범위한 제형으로 만들어질 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 경구, 국소(구강흡수 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수강내, 경막외, 비강 내, 및 국소적인 치료가 필요한 경우, 병변내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단으로 투여될 수 있다. 비경구주입은 근육내, 정맥내, 동맥내 및 피하투여를 포함한다.
본 발명은 D2 수용체 및 DAT 수용체 억제제를 제조하는데 있어서 상기 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 동위원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 약용 에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 정신분열증 또는 그와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 약물을 제조하는데 있어서 상기 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 동위원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 약용 에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 더 제공한다. 상기 정신분열증과 관련된 질환은 바람직하게 정신분열증, 정신분열증 관련 양성, 음성, 인지장애이며; 분열정동장애, 양극성 정신병, 조증, 우울증, 불안장애, 치매, 기억력 결핍 및 편집증 및/또는 망상과 관련된 기타 정신병이다.
본 발명에 있어서 상기 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 바람직하게 그의 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 포름산염, 아세트산염, 글리콜산염, 글루콘산염, 젖산, 피루빈산염, 옥살산염, 말론산염, 아스파르트산염, 아스코르브산염, 글루탐산염, 계피산염, 벤조산염, 페닐아세트산염, 만델산염, 트리플루오로 아세트산염, 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 타르타르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 말린산염, 구연산염, 시트르산염 또는 실리실산염이다.
본 발명에 있어서 상기 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 일반식（I）의 화합물과 유기 또는 무기염으로 형성된 부가염일 수 있다. 상기 유기 또는 무기염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 알루미늄, 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히바민, 콜린, 베타인, 글루코사민, 메틸글루코사민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-메틸피페라진, N-에틸피페라진, 하이드록시에틸피페라진, 테트라하이드로피롤 또는 모르폴린이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 있어서 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물의 거울상 이성질체는 시스 및 트랜스 이성질체, （-）- 및 （+）-거울상 이성질체, （R）- 및 （S）-거울상 이성질체를 포함한다.
본 발명에 있어서 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물의 동위원소 화합물은 일반식（I）의 화합물 중의 화학원소가 하나 또는 다수의 동위원소로 대체되는 화합물을 나타낸다. 예를 들어, 본 발명의 구조를 갖고 있으며, "중수소" 또는 "삼중수소"로 수소를 대체하거나, 또는 18F 동위원소로 불소를 대체하거나, 혹은 11C, 13C, 14C 동위원소로 탄소를 대체하며, 18O 동위원소로 산소의 화합물을 대체하는 화합물이 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 화합물은 예를 들어 생물학적 분석에서 분석도구 또는 프로브로서 사용될 수 있거나, 혹은 질환의 생체 내 진단영상을 위한 추적자로 사용되고, 혹은 약력학, 약동학 또는 수용체 연구를 위한 추적자이다.
본 발명의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모체화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있다. 생체 내에서 본 발명의 모체화합물을 생성할 수 있는 대사적으로 불안정한 유도체도 본 발명의 범위 내에 있으며 약학적으로 허용 가능한 프로드러그 및 약용에스테르를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 형태의 프로드러그"는 수용자에게 약물을 투여할 때, 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 대사산물 또는 잔여물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 무독성 염, 에스테르, 에스테르염 및 기타 유도체를 지칭한다.
용어 "약용에스테르"는 본 발명의 화합물에서 카르복실기를 에스테르로 전환시키거나 하이드록실기를 기타 무기 또는 유기산으로 형성된 에스테르의 유도체로 전환시키는 것을 지칭하며 무기 또는 유기산은 질산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 말산, 구연산 또는 시트르산을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "부형제"는 식품의약국(National Food and Drug Administration)에서 승인된 인간 또는 가축에 사용할 수 있는 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 분산제, 희석제, 방부제, 현탁제, 안정제, 염료/착색제, 향미증강제, 계면활성제, 습윤제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 있어서, 용어 사이클로알킬기는 바람직하게 C3 내지 C8인 사이클로알킬기에서 선택된다. 사이클로알킬기의 실예는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기 및 사이클로옥틸기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 있어서, 용어 헤테로사이클릴기는 헤테로원자는 O, N 및 S에서 선택되고, 헤테로원자수가 1, 2, 3 또는 4개인 C2 내지 C8인 비방향족고리이다. 헤테로사이클릴기의 실예는 테트라하이드로피라닐기, 아제티딘기, 1,4-디옥사닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 디히드로푸라닐기, 디히드로이미다졸릴기, 디히드로인돌릴기, 디히드로이속사졸릴기, 디히드로이소티아졸릴기, 디히드로옥사디아졸릴기, 디히드로옥사졸릴기, 디히드로피라지닐기, 디히드로피라졸릴기, 디하이드로피리딜기, 디히드로피리미디닐기, 디히드로피롤릴기, 디히드로퀴놀리닐기, 디히드로테트라졸릴기, 디히드로티아디아졸릴기, 디히드로티아졸릴기, 디히드로티에닐기, 디히드로트리아졸릴기, 디히드로아제티디닐기, 메틸렌디옥시벤조일기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로티에닐기,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
또는
Figure pct00314
을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 있어서, 용어 아릴기는 바람직하게 C6 내지 C14인 아릴기이며, 더 바람직하게 C6 내지 C10인 아릴기이다. 아릴기의 실예는 페닐기, 나프틸기, 테트라히드로나프틸기, 2,3-디히드로인데닐기, 비페닐기, 페난트레닐기, 안트라세닐기 및 아세나프틸기（acenaphthyl）를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 있어서, 용어 헤테로아릴기는 바람직하게 헤테로원자가 O, N 및 S에서 선택되고, 헤테로원자수가 1, 2, 3 또는 4개인 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고, 더한층 바람직하게 헤테로원자가 O, N 및 S에서 선택되고, 헤테로원자수가 1, 2, 3 또는 4개인 C2 내지 C8인 헤테로아릴기이다. 헤테로아릴기의 실예는 피리딜기（예를 들어
Figure pct00315
,
Figure pct00316
또는
Figure pct00317
）, 푸라닐기（예를 들어
Figure pct00318
）, 티에닐기（예를 들어
Figure pct00319
）, 티아졸릴기（예를 들어
Figure pct00320
,
Figure pct00321
또는
Figure pct00322
）, 이소티아졸릴기（
Figure pct00323
,
Figure pct00324
또는
Figure pct00325
）, 옥사졸릴기（예를 들어
Figure pct00326
,
Figure pct00327
또는
Figure pct00328
）, 이속사졸릴기（예를 들어
Figure pct00329
,
Figure pct00330
또는
Figure pct00331
）, 피롤릴기（예를 들어
Figure pct00332
）, 이미다졸릴기（예를 들어
Figure pct00333
）, 피라졸릴기（예를 들어
Figure pct00334
,
Figure pct00335
또는
Figure pct00336
）, 인돌릴기（예를 들어
Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
또는
Figure pct00343
）, 4-아자인돌릴기（예를 들어
Figure pct00344
）, 5-아자인돌릴기（예를 들어
Figure pct00345
）, 6-아자인돌릴기（예를 들어
Figure pct00346
）, 7-아자인돌릴기（예를 들어
Figure pct00347
）, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 시놀리닐기, 1,5-나프티리딜기, 1,6-나프티리디닐기, 1,7-나프티리디닐기, 1,8-나프티리디닐기, 퓨리닐기, 인다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티에닐기（예를 들어
Figure pct00348
）, 벤조푸라닐기（예를 들어
Figure pct00349
）, 벤조트리아졸릴기, 벤조피라졸릴기（예를 들어
Figure pct00350
）, 벤조옥사졸릴기, 벤즈이속사졸릴기（예를 들어
Figure pct00351
）, 벤조티아졸릴기 또는 벤즈이소티아졸릴기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 있어서, 용어 할로겐은 바람직하게 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
본 발명에 있어서, 용어 알킬기는 바람직하게 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기이다.
본 발명에 있어서, 용어 알콕시기는 산소 가교에 의해 연결된 상기 탄소원자수를 갖고 있는 고리형 혹은 비고리형 알킬기를 나타낸다. 따라서, 알콕시기는 상기 알킬기 및 사이클로알킬기의 정의를 포함한다. 본 발명에 있어서 알콕시기는 바람직하게 C1 내지 C4 알콕시기이며, 더 바람직하게 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 또는 tert-부톡시기이다. 당업계의 상식을 위반하지 않는 기초상에서, 상기 각 바람직한 조건은 임의로 조합할 수 있으며, 본 발명의 각각의 바람직한 실예를 얻는다.
본 발명에 있어서, 실온은 10 내지 30℃를 지칭한다. 하룻밤은 8 내지 15시간을 지칭한다.
본 발명에 사용된 시약 및 원료는 모두 시판중에서 얻을 수 있다.
본 발명의 긍정적인 효과는 하기와 같다：
본 발명의 테트라하이드로피롤계 화합물은 정신분열증의 양성증상에 대해 보다 우수한 억제효과를 가지며, 그의 작용강도는 양성약물 올란자핀과 동등하거나 약간 더 강하다. 또한, 본 발명의 화합물은 D2 수용체 및 DAT 수용체에 대한 이중 억제 효과를 가지며, 정신분열증을 효과적으로 치료하고 음성증상 및 인지기능을 개선시키는 동시에 척추체 부작용 및 프로락틴 분비를 감소시킬 수 있다.
하기 실시예에서, 실온은 10 내지 30℃를 의미한다. 특정온도를 한정하지 않은 온도는 모두 실온 （예를 들어10 내지 30℃）조건 하에서 수행함을 의미한다. 하룻밤은 8 내지 15시간을 의미한다. 화합물의 순도는 고성능 액상 크로마토그래피（HPLC）로 순도 점검을 수행한다. Min은 분간을 의미한다.
실시예 1
1-(인돌-3-메틸)-3-(3-히드록시페닐)피롤리딘（MDC-161502-002）
단계 1
1-벤질-3-(3-메톡시페닐)피롤리딘의 합성
Figure pct00352
3-메톡시비닐벤젠(10 g, 74.5 mmol, 10.34 mL, 1 eq)을 디클로로메탄（250 mL）에 용해시킨 후, 트리플루오로아세테이트(0.85 g, 7.45 mmol, 552 uL, 0.1 eq)를 가하고, 0℃에서 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민(35.4 g, 149 mmol, 2 eq)을 30분에 걸쳐 드롭하였다. 반응을 실온까지 승온시키고 48시간 동안 교반하고, 반응액을 디클로로메탄（250 mL）으로 희석한 후 물（300 mL）을 추가하여 3번 세척하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축하며, 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피（용리제는 석유에테르:에틸아세테이트=10:1 내지 1:1）로 정제하여 담황색의 고체(13 g, 수율 65%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.08 (m, 6H), 6.80-6.75 (m, 2H), 6.70-6.60 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.32-3.20 (m, 1H), 2.93 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.43 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H).
단계 2
3-(3-메톡시페닐)피롤리딘의 합성
Figure pct00353
1-벤질-3-(3-메톡시페닐)피롤리딘(13.0 g, 48.6 mmol, 1 eq)을 메탄올（150 mL）에 용해시킨 후, Pd(OH)2 (20%, 3.41 g, 4.86 mmol, 0.1 eq)를 가하고, 질소 가스로 3번 하였으며, 수소 가스 환경하에(50Psi) 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 여과하고, 여과액을 증발 건조시켜 회백색고체(7.0 g, 수율 81%)를 얻었으며, 조질의 생성물은 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 3
1-(인돌-3-메틸)-3-(3-메톡시페닐)피롤리딘（MDC-161502-001）의 합성
Figure pct00354
3-(3-메톡시페닐)피롤리딘(4.91 g, 33.8 mmol, 1　eq) 및 3-인돌포름알데히드를 테트라하이드로푸란（120 mL）에 용해시킨 후, NaBH(OAc)3 (14.35 g, 67.7 mmol, 2eq)을 가하고, 실온 하에 5시간 동안 교반하였다. 빙욕 하에 염화암모늄 포화수용액（50 mL）을 추가하여 ??칭시키고, 에틸아세테이트（200 mL）로 3회 추출하였으며, 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과하고, 농축하고, 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피（용리제는 디클로로메탄：메탄올=100:1 내지 20:1）로 정제하여 담황색 고체(5.5 g, 수율 51%, 순도 96%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.05 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 6.85-6.25 (m, 3H), 4.22 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.57-3.42 (m, 2H), 3.30-3.12 (m, 2H), 3.30-2.90 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H); 13C NMR (200 MHz, CDCl3): δ160.12, 136.17, 130.11, 128.15, 127.18, 122.68, 120.74, 119.36, 117.48, 113.18, 112.95, 112.48, 58.33, 58.30, 55.47, 49.39, 42.82; 고분해능 질량분석법 HRMS (ESI)：C20H23N2O+ [M+H]+계산값：307.1810, 실측값:　307.1802; HPLC 순도: 96.4%.
단계 4
1-(인돌-3-메틸)-3-(3-히드록시페닐)피롤리딘（MDC-161502-002）의 합성
Figure pct00355
화합물 1-(인돌-3-메틸)-3-(3-메톡시페닐)피롤리딘(700 mg, 2.28 mmol)을 반응플라스크에 넣고, 아르곤 가스로 3번 치환하며, 무수 디클로로메탄（20 mL）을 가하여, -20℃까지 냉각하였다. 이어서 천천히 삼브롬화붕소의 디클로로메탄용액(삼브롬화붕소함량 17%, 3.23 mL, 5.70 mmol)을 추가하고, 온도를 유지하면서 30분 동안 교반하였다. 그다음 반응액을 실온까지 승온시키고 하룻밤동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후 반응계의 온도를 -20℃까지 낮추고, 천천히 메탄올（3 mL）을 드롭하여 반응을 ??칭시키고, 유기층은 이어서 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL)으로 3회 세척한 다음, 수층 및 유기층을 전부 농축한 후 메탄올을 가하여 용해시켰고, 흡입여과하여 무기염을 제거한 후 실리카겔컬럼（디클로로메탄:메탄올=19：1）으로 정제하여, 표적화합물(480 mg, 수율 72%)을 얻었다. 1H NMR (800 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=10.9, 3.8 Hz, 2H), 7.11 (ddd, J=28.3, 11.7, 4.3 Hz, 2H), 6.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.99 (dd, J=16.9, 7.5 Hz, 1H), 2.93 (dt, J=14.7, 7.4 Hz, 1H), 2.70 (t, J=9.2 Hz, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H); HRMS (ESI) C19H21N2O [M+H]+ 계산값 293.1654, 실측값: 293.1653; HPLC 순도: 97.5%.
상기 수득된 라세미체는 하기 방법으로 카이랄 HPLC 분리를 수행할 수 있다
분석방법：
Figure pct00356
피크1（MDC-161502-010）：RT=6.17 min, [α]D 20=+34 (c 0.5, CH3OH); 피크2（MDC-161502-011）：RT=8.74 min, [α]D 20=-32 (c 0.5, CH3OH).
제조 조건：
Figure pct00357
실시예 1에 기재된 방법을 참조하여, 상이하게 치환된 스티렌을 원료로 사용하여 표 1에 열거된 화합물을 제조할 수 있다.
표 1
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
표 2와 같이 페놀성 히드록실 치환을 갖는 화합물은 알킬 산무수물과 반응하여 에스테르로 제조될 수 있다：
표 2
Figure pct00362
실시예 2
1-(인돌-3-메틸)-3-(3-아세틸아미노페닐)피롤리딘（MDC-161502-003）
단계 1
3-(2-클로로-5-니트로페닐)피롤리딘의 합성
Figure pct00363
3-(2-클로로페닐)피롤리딘히드로클로라이드(900 mg, 4.12 mmol)를 농황산（15 mL）에 용해시킨 후, -15℃에서 발연질산（1.0 mL）을 드롭하고, 저온을 유지하면서 1시간 동안 교반하였다. 빙욕 하에 반응액을 빙수（150 mL）에 드롭하고, 1N NaOH용액으로 pH가 8 내지 9가 되게끔 조정하며, 에틸아세테이트（200 mL）로 3회 추출하고, 유기층은 염화나트륨 포화용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축하여 황색 오일상 액체(900 mg, 조제수율 96%)를 얻었으며, 조질의 생성물은 직접 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (800 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.83 (p, J=8.2 Hz, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.04 (dd, J=11.0, 8.1 Hz, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H). 13C NMR (200 MHz, CDCl3) δ 146.89, 142.44, 141.06, 130.56, 122.59, 122.45, 52.33, 46.58, 41.37, 32.44; HRMS(ESI) C10H12ClN2O2 + [M+H]+ 계산값：227.0582,　실측값:　227.0583.
단계 2
1-(1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸)-3-(2-클로로-5-니트로페닐)피롤리딘의 합성
Figure pct00364
3-(2-클로로-5-니트로페닐)피롤리딘(900 mg, 3.97 mmol), 1-tert-부톡시카르보닐 3-인돌포름알데히드(1.2 g, 4.8 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란（30 mL）에 용해시킨 후, 실온 하에 아세트산(240 mg, 4 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (2.5 g, 12 mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압농축하고, 잔여물은 에틸아세테이트（50 mL）로 용해시킨 후, 탄산수소나트륨 포화용액（30 mL）으로 1회 세척하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축하며, 잔여물은 실리카겔 컬럼（석유에테르:에틸아세테이트=3：1）으로 정제하여, 황색 오일상 액체（1.4 g, 수율 77%）를 얻었다. HRMS(ESI) C24H27ClN3O4 + [M+H]+ 계산값：456.1685, 실측값：456.1674.
단계 3
1-(1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸)-3-(3-아미노페닐)피롤리딘의 합성
Figure pct00365
1-(1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸)-3-(2-클로로-5-니트로페닐)피롤리딘(1.4 g, 3.07 mmol)을 메탄올（40 mL）에 용해시킨 후, 팔라듐카본(1.4 g, 10%)을 가하고, 수소 가스 환경하에（20Psi） 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고, 여과액을 농축하여 갈색 오일상 액체（1.1 g, 조제수율 92%）를 얻었고, 조질의 생성물은 직접 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (800 MHz, Methanol-d 4) δ 8.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.35 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.62 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 2H), 4.56 (ABq, 2H), 3.73 (dd, J=11.2, 8.1 Hz, 1H), 3.60-3.45 (m, 3H), 3.28 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.70 (s, 9H). HRMS(ESI) C24H30N3O2 + [M+H]+계산값：392.2333, 실측값：392.2334.
단계 4
1-(1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸)-3-(3-아세틸아미노페닐)피롤리딘의 합성
Figure pct00366
1-(1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸)-3-(3-아미노페닐)피롤리딘(100 mg, 0.25 mmol), 트리에틸아민(80 mg, 0.78 mmol), DMAP (5 mg, 0.04 mmol)를 디클로로메탄（5 mL）에 용해시킨 후, 아세틸클로라이드(30 mg, 0.38 mmol)를 드롭하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고, 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피（디클로로메탄/메탄올=10:1）로 정제하여 무색의 오일상 액체(90 mg, 수율80%）를 얻었다. HRMS(ESI) C26H32N3O3 + [M+H]+계산값：434.2438, 실측값：434.2424.
단계 5
1-(인돌-3-메틸)-3-(3-아세틸아미노페닐)피롤리딘（MDC-161502-003）의 합성
Figure pct00367
1-(1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸)-3-(3-아세틸아미노페닐)피롤리딘(90 mg, 0.2 mmol)을 디클로로메탄（5 mL）에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산（2.0 mL）을 드롭하고, 실온 하에 4시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고, 잔여물은 분취용 HPLC로 정제하여 백색의 고체(35 mg, 수율 50%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.22 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.67 (ABq, J=22.4 Hz, 6.4 Hz, 2H), 3.83 (dd, J=11.5, 8.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.21 (q, J=7.3 Hz, 1H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.19 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H); HRMS(ESI) C21H24N3O+ [M+H]+ 계산값：334.1914, 실측값：334.1925; HPLC 순도: 97.7%（RT=13.82 min, λ=254 nm）.
분취용 액체 크로마토그래피 정제조건: Shim-pack GIST C18컬럼 (250 × 20 mm, 입자크기 5 μM); 물（0.05% 트리플루오로아세트산 함유）/메탄올（0.05% 트리플루오로아세트산 함유）구배용리; 유속 10.0 mL/min.
실시예 3
1-（인돌-3-메틸）-3-（3-메탄술폰아미도페닐）피롤리딘（MDC-161502-005）
단계 1
1-(1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸)-3-(3-메탄술폰아미도페닐)피롤리딘의 합성
Figure pct00368
1-(1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸)-3-(3-아미노페닐)피롤리딘(100 mg, 0.25 mmol), 피리딘(65 mg, 0.78 mmol), DMAP (5 mg, 0.04 mmol)를 디클로로메탄（5 mL）에 용해시킨 후, 메탄술포닐클로라이드(30 mg, 0.26 mmol)를 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고, 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피（디클로로메탄/메탄올=10:1）로 정제하여 오일상 액체（70 mg, 수율 60%）를 얻었다. HRMS(ESI) C25H32N3O4S+ [M+H]+계산값：470.2108, 실측값：470.2111.
단계 2
1-(인돌-3-메틸)-3-(3-메탄술폰아미도페닐)피롤리딘（MDC-161502-005）의 합성
Figure pct00369
1-(1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸)-3-(3-메탄술폰아미도페닐)피롤리딘(70 mg, 0.15 mmol)을 디클로로메탄（5 mL）에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산（2.0 mL）를 드롭하고, 실온 하에 4시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고, 잔여물은 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체（25 mg, 수율 45%）를 얻었다. 1H NMR (800 MHz, Methanol-d 4) δ 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.67 (ABq, J=22.4 Hz, 13.6 Hz, 2H), 3.84 (dd, J=11.6, 8.1 Hz, 1H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.37 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H); HRMS(ESI) C20H24N3O2S+ [M+H]+계산값：370.1584, 실측값：370.1590; HPLC 순도: 95.7%（RT=13.42 min, λ=280 nm）.
분취용 액체 크로마토그래피 정제조건: Shim-pack GIST C18 컬럼 (250 × 20 mm, 입자크기 5 μM); 물（0.05% 트리플루오로아세트산 함유）/메탄올（0.05% 트리플루오로아세트산 함유）구배용리; 유속 10.0 mL/min.
실시예 4
1-(인돌-3-메틸)-3-(3-트리플루오로에탄술폰아미도페닐)피롤리딘（MDC-161502-006）
단계 1
1-(1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸)-3-(3-트리플루오로에탄술폰아미도페닐)피롤리딘의 합성
Figure pct00370
1-(1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸)-3-(3-아미노페닐)피롤리딘(90 mg, 0.23 mmol), 피리딘(65 mg, 0.78 mmol), DMAP (5 mg, 0.04 mmol)를 디클로로메탄（5 mL）에 용해시킨 후, 트리플루오로에탄술포닐클로라이드(45 mg, 0.25 mmol)를 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고, 잔여물은 실리카겔 컬럼（디클로로메탄/메탄올=10:1）으로 정제하여 무색의 오일상 액체(70 mg, 수율 57%)를 얻었다. HRMS(ESI) C26H31F3N3O4S+ [M+H]+ 계산값：538.1982, 실측값：538.1969.
단계 2
1-(인돌-3-메틸)-3-(3-트리플루오로에탄술폰아미도페닐)피롤리딘（MDC-161502-006）의 합성
Figure pct00371
1-(1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸)-3-(3-트리플루오로에탄술폰아미도페닐)피롤리딘(70 mg, 0.13 mmol)을 디클로로메탄（5 mL）에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산（2.0 mL）를 드롭하고, 실온 하에 4시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고, 잔여물은 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체(35 mg, 수율 62%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.86 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.67 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.46 (q, J=10.8 Hz, 2H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.91 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.71 (q, J=8.1 Hz, 1H), 2.57 (q, J=8.5 Hz, 1H), 2.36 (t, J=8.3 Hz, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H); HRMS(ESI) C21H23F3N3O2S+ [M+H]+ 계산값：438.1458, 실측값：438.1454; HPLC 순도: 98.6%（RT=15.34 min, λ=254 nm）.
분취용 액체 크로마토그래피 정제조건: Shim-pack GIST C18컬럼 (250 × 20 mm, 입자크기 5 μM); 물（0.05% 트리플루오로아세트산 함유）/메탄올（0.05% 트리플루오로아세트산 함유）구배용리; 유속 10.0 mL/min.
실시예 5
1-(인돌-3-메틸)-3-[3-(2-티오펜술폰아미도)페닐]피롤리딘（MDC-161502-008）
단계 1
1-(1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸)-3-[3-(2-티오펜술폰아미도)페닐]피롤리딘의 합성
Figure pct00372
1-(1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸)-3-(3-아미노페닐)피롤리딘(90 mg, 0.23 mmol), 피리딘(5 mL), DMAP (5 mg, 0.04 mmol)을 디클로로메탄（5 mL）에 용해시킨 후, 2-티오펜술포닐클로라이드(70 mg, 0.38 mmol)를 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고, 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피（디클로로메탄/메탄올=10:1）로 정제하여 무색의 오일상 액체(90 mg, 수율 67%)를 얻었다. HRMS(ESI) C28H32N3O4S2 + [M+H]+계산값：538.1829, 실측값：538.1834.
단계 2
1-(인돌-3-메틸)-3-[3-(2-티오펜술폰아미도)페닐]피롤리딘（MDC-161502-008）의 합성
Figure pct00373
1-(1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸)-3-[3-(2-티오펜술폰아미도)페닐]피롤리딘(90 mg, 0.17 mmol)을 디클로로메탄（5 mL）에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산（2.0 mL）를 드롭하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고, 잔여물은 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체(45 mg, 수율 60%)를 얻었다. 1H NMR (800 MHz, Methanol-d 4) δ 7.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.11 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.09 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.26 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.13 (t, J=9.8 Hz, 1H), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.47 (t, J=9.4 Hz, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H); HRMS(ESI) C23H24N3O2S2 + [M+H]+계산값：438.1304, 실측값：438.1309; HPLC 순도: 95.3%（RT=15.55 min, λ=254 nm）.
분취용 액체 크로마토그래피 정제조건: Shim-pack GIST C18컬럼 (250 × 20 mm, 입자크기 5 μM); 물（0.05% 트리플루오로아세트산 함유）/메탄올（0.05% 트리플루오로아세트산 함유）구배용리; 유속 10.0 mL/min.
실시예 6
1-(인돌-3-메틸)-3-(3-에탄술포닐아미도페닐)피롤리딘（MDC-161502-009）
단계 1
1-(1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸)-3-(3-에탄술포닐아미도페닐)피롤리딘의 합성
Figure pct00374
1-(1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸)-3-(3-아미노페닐)피롤리딘(100 mg, 0.25 mmol), 피리딘(65 mg, 0.78 mmol), DMAP (5 mg, 0.04 mmol)를 디클로로메탄（5 mL）에 용해시킨 후, 에탄술포닐클로라이드(50 mg, 0.38 mmol)를 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고, 잔여물은 실리카겔 컬럼（디클로로메탄/메탄올=10:1）으로 정제하여 무색의 오일상 액체(70 mg, 수율 58%)를 얻었다. HRMS(ESI) C26H34N3O4S+ [M+H]+ 계산값：484.2265, 실측값：484.2263.
단계 2
1-(인돌-3-메틸)-3-(3-에탄술포닐아미도페닐)피롤리딘（MDC-161502-009）의 합성
Figure pct00375
1-(1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸)-3-(3-에탄술포닐아미도페닐)피롤리딘(70 mg, 0.14 mmol)을 디클로로메탄（5 mL）에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산（2 mL）을 드롭하고, 실온 하에 4시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고, 잔여물은 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체(40 mg, 수율 74%)를 얻었다. 1H NMR (800 MHz, Methanol-d 4) δ 7.66 (d, J=7.9, 1H), 7.35 (d, J=8.1, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.10 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.93 (ABq, J=16.8, 12.8 Hz, 2H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.18 (dd, J=9.8, 8.1 Hz, 1H), 3.03 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.82 (td, J=9.2, 6.3 Hz, 1H), 2.58 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.26 (t, J=7.4 Hz, 3H); HRMS(ESI) C21H26N3O2S+ [M+H]+ 계산값：384.1740, 실측값：384.1730; HPLC 순도: 95.7%（RT=14.06 min, λ=280 nm）.
분취용 액체 크로마토그래피 정제조건: Shim-pack GIST C18컬럼 (250 × 20 mm, 입자크기 5 μM); 물（0.05% 트리플루오로아세트산 함유）/메탄올（0.05% 트리플루오로아세트산 함유）구배용리; 유속 10.0 mL/min.
실시예 2 내지 실시예 6의 방법을 참조하여 하기 표 3에 열거된 화합물을 제조할 수도 있다：
표 3
Figure pct00376
Figure pct00377
실시예 7
1-(인돌-3-메틸)-3-(3-하이드록시-4-클로로페닐)피롤리딘（MDC-161502-013）의 합성
단계 1
1-tert-부톡시카르보닐-3-(3-하이드록시-4-클로로페닐)-2,5-디하이드로피롤의 합성
Figure pct00378
2-클로로-5-브로모페놀(253 mg, 1.22 mmol, 1.2 eq), 1-tert-부톡시카르보닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-보론산피나콜에스테르(300 mg, 1.02 mmol, 1 eq), K2CO3 (564 mg, 4.08 mmol, 4 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (75 mg, 0.103 mmol, 0.1 eq)를 DMF(6 mL)와 혼합하여, 질소 가스 보호 하에 100℃에서 하룻밤 교반하고 반응이 완료된 후 에틸아세테이트（400 mL）를 가하고, 순차적으로 물（50 mL × 2）, 포화 염화나트륨 용액（50 mL × 3）으로 세척하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 조질의 생성물은 컬럼 크로마토그래피（석유에테르/에틸아세테이트=10/1）로 정제하여 담황색 고체（230 mg, 수율 76%）를 얻었다. LCMS(ESI) [M-56+H]+: 240.0.
단계 2
1-tert-부톡시카르보닐-3-(3-하이드록시-4-클로로페닐)-피롤리딘의 합성
Figure pct00379
1-tert-부톡시카르보닐-3-(3-하이드록시-4-클로로페닐)-2,5-디하이드로피롤（200 mg, 0.676 mmol, 1eq）을 에틸아세테이트（50 mL）에 용해시킨 후, Pd/C（40 mg, 10%）를 넣어, H2（20Psi）조건 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 여과하여 Pd/C를 제거하며, 여과액은 감압하여 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피（석유에테르/에틸아세테이트=10/1-5/1）로 정제하여, 담황색 고체（130 mg, 수율 65%）를 얻었다. LCMS(ESI) [M-56+H]+: 242.0.
단계 3
3-(3-하이드록시-4-클로로페닐)-피롤리딘의 합성
Figure pct00380
1-tert-부톡시카르보닐-3-(3-하이드록시-4-클로로페닐)-피롤리딘（130 mg, 0.437 mmol, 1eq）을 디클로로메탄（3 mL） 및 트리플루오로아세트산（3 mL）에 용해시킨 후, 실온 하에 2시간 동안 교반한 후, 감압하여 용매를 제거하여 조질의 생성물을 얻었으며, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS(ESI) [M+H]+: 198.0.
단계 4
1-(인돌-3-메틸)-3-(3-하이드록시-4-클로로페닐)피롤리딘（MDC-161502-013）의 합성
Figure pct00381
이전 단계의 조질의 생성물 및 3-인돌포름알데히드（76 mg, 0.524 mmol, 1.2eq）를 건조 테트라하이드로푸란（5 mL）에 용해시킨 후, 아세트산（0.2 mL）을 가하고, 실온 하에 2시간 동안 교반시킨 다음, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드（400 mg, 1.89 mmol, 4eq）를 추가하고, 실온에서 계속하여 3시간동안 교반하며, 반응액을 농축한 후 분취용 TLC（디클로로메탄/메탄올=8/1）로 정제하고, 다시 컬럼 크로마토그래피（디클로로메탄/메탄올=20/1）로 정제하여 백색에 근접하는 고체（80 mg, 수율 56.0%）를 얻었다. LCMS(ESI) [M+H]+: 327.0. HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.44 (bs, 1 H), 10.17 (bs, 1 H), 7.82 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.07-7.21 (m, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 6.79 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.50-3.75 (m, 2 H), 3.05-3.21 (m, 1 H), 2.27-2.42 (m, 1 H), 1.85-2.13 (m, 1 H).
실시예 8
1-(인돌-3-메틸)-3-(2-클로로-3-하이드록시페닐)피롤리딘（MDC-161502-014）의 합성
단계 1
1-tert-부톡시카르보닐-3-(2-클로로-3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로피롤의 합성
Figure pct00382
2-클로로-3-브로모페놀(338 mg, 1.63 mmol, 1.2 eq), 1-tert-부톡시카르보닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-보론산피나콜에스테르(400 mg, 1.36 mmol, 1 eq), K2CO3 (770 mg, 5.57 mmol, 4 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 0.137 mmol, 0.1 eq)를 DMF (10 mL)에 혼합하여, 질소 가스 보호 하에 100℃에서 하룻밤 동안 교반하고 반응이 완료된 후 에틸아세테이트（400 mL）를 가하고, 순차적으로 물（50 mL × 2）, 포화 염화나트륨 용액（50 mL × 3）으로 세척하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 조질의 생성물은 컬럼 크로마토그래피（석유에테르/에틸아세테이트=10/1）로 정제하여, 담황색의 고체（350 mg, 수율 87%）를 얻었다. LCMS(ESI) [M-56+H]+: 240.0.
단계 2
1-tert-부톡시카르보닐-3-(2-클로로-3-하이드록시페닐)-피롤리딘의 합성
Figure pct00383
1-tert-부톡시카르보닐-3-(2-클로로-3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로피롤（220 mg, 0.744 mmol, 1 eq）을 에틸아세테이트（10 mL）에 용해시킨 후, Pd/C（50 mg, 10%）를 가하고, H2（20Psi）조건 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였으며 여과하여 Pd/C를 제거하고, 여과액을 감압하여 용매를 제거하며, 컬럼 크로마토그래피（석유에테르/에틸아세테이트=10/1-5/1）로 정제하여, 담황색 고체（180 mg, 수율 81%）를 얻었다. LCMS(ESI) [M-56+H]+: 242.0.
단계 3
3-(2-클로로-3-하이드록시페닐)-피롤리딘의 합성
Figure pct00384
1-tert-부톡시카르보닐-3-(2-클로로-3-하이드록시페닐)-피롤리딘（90 mg, 0.302 mmol, 1 eq）을 디클로로메탄（3 mL） 및 트리플루오로아세트산（3 mL）에 용해시키고, 실온 하에 2시간 동안 교반한 후, 감압하여 용매를 제거하고 조질의 생성물을 얻었으며, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS(ESI) [M+H]+: 198.0.
단계 4
1-(인돌-3-메틸)-3-(2-클로로-3-하이드록시페닐)피롤리딘（MDC-161502-014）의 합성
Figure pct00385
이전 단계의 조질의 생성물 및 3-인돌포름알데히드（50 mg, 0.344 mmol, 1.2 eq）를 건조 테트라하이드로푸란（5 mL）에 용해시킨 후, 아세트산（0.1 mL）을 넣어, 실온 하에 2시간 동안 교반한 후, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드（300 mg, 1.42 mmol）를 넣고, 실온에서 계속하여 3시간동안 교반하며, 반응액을 농축한 후 분취용 TLC（디클로로메탄/메탄올=8/1）로 정제하여, 다시 컬럼 크로마토그래피（디클로로메탄/메탄올=20/1）로 정제하여 백색에 근접한 고체（45 mg, 수율 46%）를 얻었다. LCMS(ESI) [M+H]+: 327.0. HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.43 (bs, 1 H), 10.23 (s, 1 H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.07-7.19 (m, 3 H), 6.95 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 3.79-4.06 (m, 1 H), 3.61-3.76 (m, 1 H), 3.38-3.57 (m, 1 H), 3.15-3.27 (m, 1 H), 2.30-2.42 (m, 1 H), 1.94-2.12 (m, 1 h).
실시예 9
1-(인돌-3-메틸)-3-(3-사이클로프로필술폰아미도페닐)피롤리딘（MDC-161502-015）
단계 1
3-니트로비닐벤젠의 합성
Figure pct00386
메틸트리페닐포스포늄요오다이드（64.2 g, 158.8 mmol, 1.2 eq）를 1,4-디옥산（500 ml）에 용해시킨 후, 질소 가스 보호 하에 탄산칼슘（27.4 g, 198.5 mmol, 1.5 eq）을 넣어, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 3-니트로벤즈알데히드（20 g, 132.3 mmol, 1.0 eq）를 반응계에 첨가하였다. 질소 가스 보호 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 감압하여 용매를 제거하고, 에틸아세테이트（200 ml）, 물（80 ml × 3）로 세척하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축하며, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피（n-헥산）로 정제하여 황색 오일상 액체(17.8 g, 수율 90%)를 얻었다. HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (t, 1 H), 8.08 (dt, J=8.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J 1=17.2 Hz, J 2=10.8 Hz, 1 H), 5.88 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 5.43 (d, J=10.8 Hz, 1 H).
단계 2
1-벤질-3-(3-니트로페닐)피롤리딘의 합성
Figure pct00387
3-니트로비닐벤젠(13.2 g, 88.4 mmol, 1 eq)을 디클로로메탄（90 mL）에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(1.0 g, 8.84 mmol, 0.1 eq)을 넣었으며, 0℃에서 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민(45.7 g, 192.5 mmol, 2.1 eq)을 30분에 걸쳐 드롭하였다. 반응을 실온까지 승온시키고 16시간 동안 교반하며, 감압하여 용매를 제거하고, 잔여물은 디클로로메탄（250 mL）으로 희석한 후 물（100 mL）을 넣어 3번 세척하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축하며, 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피（디클로로메탄：메탄올=100:1）로 정제하여 담황색 오일상 액체(21.5 g, 수율 86%)를 얻었다. LCMS(ESI) [M+H]+: 283.1.
단계 3
1-벤질-3-(3-아미노페닐)피롤리딘의 합성
Figure pct00388
1-벤질-3-(3-니트로페닐)피롤리딘(19.82 g, 70.2 mmol, 1 eq)을 물（50 mL） 및 에탄올（300 mL）에 용해시킨 후, 환원 철분(31.35 g, 561.6 mmol, 8 eq), NH4Cl (30.04 g, 561.6 mmol, 8 eq)을 넣고, 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하여, 여과액을 감압농축하고, 잔여물에 에틸아세테이트(300 mL)를 넣어 용해시키며, 포화 탄산수소나트륨 용액(100 mL) 및 포화식염수(100 mL)로 한번씩 세척하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하고, 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피（디클로로메탄：메탄올=30:1,10:1）로 정제하여 담황색 오일상 액체(13.8 g, 수율 78%)를 얻었다. LCMS(ESI) [M+H]+: 253.0.
단계 4
1-벤질-3-(3-아미노페닐)피롤리딘의 합성
Figure pct00389
1-벤질-3-(3-아미노페닐)피롤리딘（190 mg, 0.79 mmol, 1 eq）, DMAP（10 mg, 0.08 mmol, 0.1 eq）, 피리딘（1 mL）을 디클로로메탄（3 mL）에 용해시킨 후, 교반 하에 사이클로프로필술포닐클로라이드（127 mg, 0. 90 mmol, 1.1 eq）를 넣고, 실온에서 16시간 동안 반응시키며, 반응이 완료된 후, 감압하여 용매를 제거하여, 에틸아세테이트（100 mL）를 넣고, 순차적으로 물（20 mL × 2）, 포화 염화나트륨 용액（20 mL）으로 세척하고, 유기층은 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 후 컬럼 크로마토그래피（디클로로메탄/메탄올=50/1）로 정제하여 무색의 오일상 액체(190 mg, 수율 71%)를 얻었다.
단계 5
3-(3-아미노페닐)피롤리딘의 합성
Figure pct00390
1-벤질-3-(3-사이클로프로필술폰아미도페닐)피롤리딘（140 mg, 0.39 mmol, 1 eq）, 포름산암모늄（247 mg, 3.9 mmol, 10 eq）, Pd/C（20 mg, 10%）를 메탄올（3 mL） 및 암모니아/메탄올용액（3 mL, 2 mol/L）에 혼합하고, 70℃ 조건 하에 16시간 동안 교반하고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하며, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피（디클로로메탄/메탄올=20/1, 10/1）로 정제하여 백색의 고체（50 mg, 수율 48%）를 얻었다.
단계 6
1-(인돌-3-메틸)-3-(3-사이클로프로필술폰아미도페닐)피롤리딘（MDC-161502-015）의 합성
Figure pct00391
3-(3-사이클로프로필술폰아미도페닐)피롤리딘（50 mg, 0.19 mmol, 1 eq） 및 3-인돌포름알데히드（30 mg, 0.21 mmol, 1.1 eq）를 건조 테트라하이드로푸란（3 mL）에 용해시킨 후, 아세트산（0.1 mL）을 넣어, 실온 하에 2시간 동안 교반하며, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드（162 mg, 0.77 mmol, 4 eq）를 넣어, 실온 하에 계속하여 2시간 동안 교반하고, 반응액을 농축한 후 컬럼 크로마토그래피（디클로로메탄/메탄올=20/1）로 정제하여 백색고체（25 mg, 수율 34%）를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 4H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.79 (dd, J=12, 8.0 Hz, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 3H), 2.53-2.49 (m, 2H), 2.48-2.16 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 1H), 1.02-0.94 (m, 2H), 0.93-0.89 (m, 2H); LCMS(ESI) [M+H]+: 396.2.
실시예 10
1-(인돌-3-메틸)-3-(3-사이클로부틸메틸술폰아미도페닐)피롤리딘（MDC-161502-017）
단계 1
1-벤질-3-(3-사이클로부틸메틸술폰아미도페닐)피롤리딘의 합성
Figure pct00392
1-벤질-3-(3-아미노페닐)피롤리딘（200 mg, 0.793 mmol, 1 eq）, DMAP（10 mg, 0.0820 mmol, 0.1 eq）, 피리딘（1 mL）을 혼합하여 디클로로메탄（3 mL）에 혼합시키고, 교반 하에 사이클로부틸메탄술포닐클로라이드（150 mg, 0.890 mmol, 1.1 eq）를 추가하여, 실온에서 하룻밤 동안 반응시키며, 반응이 완료된 후, 감압하여 용매를 제거하고, 에틸아세테이트（100 mL）를 가하며, 순차적으로 물（20 mL × 2）, 포화 염화나트륨 용액（20 mL）으로 세척하고, 유기층은 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 후 컬럼 크로마토그래피（디클로로메탄/메탄올=50/1）로 정제하여 담황색 고체(160 mg, 수율 53%)를 얻었다. LCMS(ESI) [M+H]+: 385.0.
단계 2
3-(3-사이클로부틸메틸술폰아미도페닐)피롤리딘의 합성
Figure pct00393
1-벤질-3-(3-사이클로부틸메틸술폰아미도페닐)피롤리딘（62 mg, 0.161 mmol, 1 eq）, 포름산암모늄（82 mg, 1.30 mmol, 8 eq）, Pd/C（10 mg, 10%）을 메탄올（5 mL）에 혼합하고, 70℃ 조건 하에 3시간 동안 교반하며, 여과하고, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피（디클로로메탄/메탄올=20/1, 10/1）로 정제하여 백색고체（40 mg, 수율 85%）를 얻었다. LCMS(ESI) [M+H]+: 295.0.
단계 3
1-(인돌-3-메틸)-3-(3-사이클로부틸메틸술폰아미도페닐)피롤리딘（MDC-161502-017）의 합성
Figure pct00394
3-(3-사이클로부틸메틸술폰아미도페닐)피롤리딘（40 mg, 0.136 mmol, 1 eq） 및 3-인돌포름알데히드（25 mg, 0.172 mmol, 1.2 eq）를 건조 테트라하이드로푸란（5 mL）에 용해시킨 후, 아세트산（0.1 mL）을 넣어, 실온 하에 2시간 동안 교반하며, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드（120 mg, 0.566 mmol, 4 eq）를 가하고, 실온 하에 계속하여 2시간 동안 교반하며, 반응액을 농축한 후 컬럼 크로마토그래피（디클로로메탄/메탄올=20/1）로 정제하여 백색고체（28 mg, 수율 49%）를 얻었다. LCMS(ESI) [M+H]+: 424.0; HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.43 (bs, 1 H), 9.75 (s, 1 H), 7.82 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.30 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.05-7.10 (m, 4 H), 4.58 (s, 2 H), 3.37-3.81 (m, 3 H), 3.07-3.25 (m, 3 H), 2.61-2.72 (m, 1 H), 2.31-2.43 (m, 1 H), 1.94-2.11 (m, 3 h), 1.67-1.87 (m, 4 H).
실시예 11
1-（3-인돌릴메틸）-3-（3-디에톡시포스포릴옥시페닐）피롤리딘（MDC-161502-030）
Figure pct00395
3-(3-하이드록시페닐)피롤리딘（1.65 g, 10.1 mmol） 및 1-tert-부톡시카르보닐 3-인돌포름알데히드（2.75 g, 11.2 mmol）를 건조 테트라하이드로푸란（40 mL）에 용해시킨 후, 아세트산（2 mL）을 가하고, 실온 하에 2시간 동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨트리아세테이트（8.60 g, 40.6 mmol）를 추가하며, 계속하여 실온 조건하에 16시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트（450 mL）로 반응계를 희석하고, 시스템은 순차적으로 포화 탄산수소나트륨 용액（100 mL × 3）, 포화식염수（100 mL2）로 세척하고, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고. 여과하여 건조제를 제거하며, 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피（디클로로메탄/메탄올=8/1）로 정제하여, 담황색 고체（3.5 g, 수율 76%）를 얻었다. LCMS: m/z=393 [M+H]+.
Figure pct00396
1-（1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸）-3-（3-하이드록시페닐）피롤리딘（400 mg, 1.02 mmol）을 건조 아세토니트릴（20 mL）에 용해시킨 후, 영하 10℃까지 냉각시키고, 순차적으로 디이소프로필에틸아민（264 mg, 2.04 mmol）, N, N-디메틸피리딘（13 mg, 0.106 mmol）, 사염화탄소（786 mg, 5.11 mmol）, 및 디에틸포스파이트（212 mg, 1.54 mmol）를 추가한 후, 실온 조건 하에 16시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트（300 mL）를 가하여 반응계를 희석하며, 순차적으로 물（80 mL × 2）, 포화식염수（80 mL × 2）, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하며, 감압하여 용매를 제거하고 , 플래시 실리카겔 컬럼으로 정제（석유에테르/에틸아세테이트/에탄올=12/3/1-4/3/1）하여, 담황색 고체（360 mg, 수율 67%）를 얻었다. LCMS: m/z=529 [M+H]+.
Figure pct00397
1-（1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸）-3-（3-디에톡시포스포릴옥시페닐）피롤리딘（300 mg, 0.568 mmol）을 건조된 디클로로메탄（10 mL）에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산（8 mL）를 가하고, 실온 조건 하에 3시간 동안 교반하며, 감압하여 용매를 제거하여, 트리에틸아민 알칼리화계를 넣고, 다시 감압하여 용매를 제거하며, 분취용 액체 크로마토그래피로 정제（아세토니트릴-물-아세트산）하여, 담황색 점성고체（180 mg, 수율 74%）를 얻었다. LCMS: m/z=429 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1 H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.12 (td, J 1=8.0 Hz, J 2=0.5 Hz, 1 H), 7.03-7.08 (m, 2 H), 4.09-4.23 (m, 6 H), 3.73 (m, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 1.87 (m, 1 H), 1.25 (m, 3 H), 1.13 (m, 1 H).
실시예 12（MDC-161502-031）
단계 1
Figure pct00398
1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리돈(15 g, 80.98 mmol, 1.0 eq)을 1L의 삼구 반응플라스크에 넣고, 질소 가스로 3번 치환하였으며, 무수 테트라하이드로푸란(200 mL)을 가하고, 온도를 -78℃까지 낮추었다. 이어서 천천히 리튬비스트리메틸실릴아민（121 ml, 1M）의 테트라하이드로푸란 용액을 넣고, 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반하였다. 다음 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)（43.4 g, 121.5 mmol, 1.5 eq）를 （80 ml）테트라하이드로푸란 용액에 용해시킨 후, 천천히 반응계에 첨가한 후, 반응액을 실온까지 승온시키고, 하룻밤 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액(100 ml)을 넣고, 에틸아세테이트(80 ml)로 3회 추출하며, 유기층을 합병한 후 포화식염수(80 ml)로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과, 농축하여, 황색의 조질의 생성물 60 g을 얻었다. LCMS: m/z=318[M+H]+.
단계 2
Figure pct00399
tert-부틸 3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-2H-피롤-1(5H)-카르복실레이트 조질의 생성물（6 g）, 피나콜보론산염(2.45 g, 9.64 mmol, 1.2 eq), 칼륨아세테이트(1.32 g, 16.1 mmol, 2 eq) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 디클로로메탄 복합체（131 mg, 0.16 mmol. 0.02 eq）를 1, 4-디옥산(60 ml)에 용해시켰다. 질소 가스로 3번 치환하고, 95℃까지 승온시키고, 온도를 유지하면서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 물（80 ml）을 넣고, 에틸아세테이트(80 ml)로 3번 추출하여, 유기층을 합병한 후, 매 번 포화식염수(80 ml)로 3 번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축하여, 흑색의 조질의 생성물을 얻었다. LCMS: m/z=296[M+H]+.
단계 3
Figure pct00400
1-tert-부톡시카르보닐-2, 5-디하이드로-1H-피롤-3-피나콜보레이트(1220 mg, 5.08 mmol, 1.0eq), 5-브로모-2-플루오로페놀（970 mg, 5.08 mmol, 1.0 eq), 탄산칼슘(2.11 g, 15.24 mmol, 3eq) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 디클로로메탄 복합체（82 mg, 0.1 mmol. 0.02 eq）를 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)에 용해시킨 후, 질소 가스로 3번 치환하였으며, 90℃까지 승온시키고, 하룻밤 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(50 ml)을 넣고, 에틸아세테이트(30 ml)로 3번 추출하며, 유기층을 합병한 후, 매 번 포화식염수(30 ml)로 3회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축한 후 실리카겔 컬럼（디클로로메탄：메탄올=19：1）으로 정제하여, 백색의 표적화합물(500 mg, 1.79 mmol, 35%）을 얻었다. LCMS: m/z=280[M+H]+.
단계 4
Figure pct00401
1-tert-부톡시카르보닐-3-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤리딘(500 mg, 1.79 mmol）을 메탄올（30 ml）에 용해시킨 후, 팔라듐카본(200 mg)을 가하고, 수소 가스 환경하에 (15Psi) 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하여, 여과액을 농축하며 백색의 고체(450 mg, 1.60 mmol, 89.3% yield)를 얻었다. 조질의 생성물은 직접 다음 단계에 사용하였다. LCMS: m/z=282[M+H]+.
단계 5
Figure pct00402
1-tert-부톡시카르보닐-3-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)피롤리딘(450 mg, 1.6 mmol)을 디클로로메탄(5 ml)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(5 ml)을 드롭하고, 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여 백색의 고체(280 mg, 1.54 mmol, yield: 96.6%)를 얻었다. LCMS: m/z=182[M+H]+.
단계 6
Figure pct00403
3-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)피롤리딘(170 mg, 0.939 mmol), 1-tert-부톡시카르보닐-3-인돌포름알데히드(230 mg, 0.94 mmol, 1.0 eq)를 무수테트라하이드로푸란（10 ml）에 용해시킨 후, 실온 하에 아세트산(60 mg, 1 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (795 mg, 3.75 mmol)을 넣고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여, 잔여물은 에틸아세테이트（50 ml）에 용해시킨 후, 탄산수소나트륨（30 ml）포화용액으로 세척하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축하며, 잔여물은 실리카겔 컬럼（디클로로메탄/메탄올=10:1）으로 정제하여, 백색의 고체(150 mg, 0.37 mmol, yield: 38.9%)를 얻었다. LCMS: m/z=411[M+H]+.
단계 7
Figure pct00404
1-（1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸）-3-（4-플루오로-3-하이드록시페닐）피롤리딘(150 mg, 0.37 mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(5 ml)을 드롭하고, 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고, 잔여물은 prep-HPLC 정제하여 백색의 고체(70 mg, 0.23 mmol, yield: 62%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.18 (s, 1H), 9.81 (brs, 1H), 7.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.40(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.88 (dd, J 1=2.0 Hz, J 2=8.5 Hz,1H), 6.71-6.68 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.34-3.32 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 3H), 2.82-2.80 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 1H). LCMS: m/z=311[M+H]+; Prep-HPLC method: Shim-pack GIST C18 column (250 × 50 mm, particle size 5 μM); 0.1% CH3COOH in H2O/0.1% CH3COOH in ACN gradient eluting system; flow rate=40.0 mL/min.
실시예 13 （MDC-161502-032）
단계 1
Figure pct00405
1-tert-부톡시카르보닐-2, 5-디하이드로-1H-피롤-3-피나콜보레이트(584 mg, 2.43 mmol, 1.0 eq), 3-디플루오로메틸브로모벤젠（500 mg, 2.43 mmol, 1.0 eq), 탄산칼륨(1 g, 7.25 mmol, 3 eq) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 디클로로메탄 복합체（40 mg, 0.05 mmol. 0.02 eq）를 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)에 용해시킨 후, 질소 가스로 3번 치환하였으며, 90℃까지 승온시키고, 하룻밤 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(50 ml)을 추가하고, 에틸아세테이트(30 ml)로 3번 추출하며, 유기층을 합병한 후, 매 번 포화식염수 (30 ml)로 3회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축한 후 실리카겔 컬럼（디클로로메탄：메탄올=19：1）으로 정제하여, 표적화합물(500 mg, 1.69 mmol, 69.5%）을 얻었다. LCMS: m/z=296[M+H]+;
단계 2
Figure pct00406
1-tert-부톡시카르보닐-3-（3-디플루오로메틸페닐）-2,5-디하이드로-1H-피롤리딘(400 mg, 1.35 mmol）을 메탄올(30 ml)에 용해시킨 후, 팔라듐카본(200 mg)을 첨가하여, 수소 가스 환경하에(15Psi) 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하고, 여과액을 농축하여 백색의 고체(370 mg, 1.24 mmol, 91.8% yield)를 얻었으며, 조질의 생성물은 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS: m/z=298[M+H]+;
단계 3
Figure pct00407
1-tert-부톡시카르보닐-3-（3-디플루오로메틸페닐）피롤리딘(370 mg, 1.25 mmol)을 디클로로메탄(5 ml)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(5 ml)을 드롭하고, 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여 갈색의 오일상 물질(245 mg, 1.24 mmol, yield: 99.2%)을 얻었다. LCMS: m/z=198[M+H]+;
단계 4
Figure pct00408
3-（3-디플루오로메틸페닐）피롤리딘(245 mg, 1.24 mmol), 1-tert-부톡시카르보닐 3-인돌포름알데히드(304 mg, 1.24 mmol, 1.0 eq)를 무수 테트라하이드로푸란(10 ml)용액에 용해시킨 후, 실온 하에 아세트산(72 mg, 1.2 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (1.04 g, 4.96 mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고, 잔여물은 에틸아세테이트(50 ml)로 용해시킨 후, 탄산수소나트륨 포화용액(30 ml)으로 세척하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축하며, 잔여물은 실리카겔 컬럼（디클로로메탄/메탄올=10:1）으로 정제하여, 백색의 고체(280 mg, 0.66 mmol, yield: 53.2%)를 얻었다. LCMS: m/z=427[M+H]+.
단계 5
Figure pct00409
1-（1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸）-3-（3-디플루오로메틸페닐）피롤리딘(280 mg, 0.66 mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(5 ml)을 드롭하고, 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고, 잔여물은 prep-HPLC로 정제하여 백색의 고체(150 mg, 0.46 mmol, yield: 70%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.38 (s, 1H), 10.09 (brs, 1H),7.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.57-7.43 (m, 5H), 7.15 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.95 (d, J=55.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.54-3.53 (m, 3H), 3.32-3.31 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.01-2.00 (m, 1H). LCMS: m/z=327[M+H]+; Prep-HPLC method: Shim-pack GIST C18 column (250 × 50 mm, particle size 5 μM); 0.1% CH3COOH in H2O/0.1% CH3COOH in ACN gradient eluting system; flow rate=40.0 mL/min.
실시예 14（MDC-161502-033）
Figure pct00410
3-브로모페놀（13.6 g, 78.6 mmol）, 1-tert-부톡시카르보닐-2, 5-디하이드로-1H-피롤-3-피나콜보레이트（16.8 g, 57.1 mmol）, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드（2.1 g, 2.87 mmol） 및 탄산칼슘（23.7 g, 172 mmol）을 N, N-디메틸포름아미드（100 mL）에 용해시킨 후, 질소 가스로 치환하여 산소를 제거하고, 이어서 95℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응계는 에틸아세테이트（300 mL）로 희석하고, 순차적으로 물（300 mL × 2）, 포화식염수（200 mL × 5）로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고. 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 농축하여 용매를 제거하였다, 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르/에틸아세테이트=3/1, 2/1, 에틸아세테이트）하여, 담황색의 고체（3.1 g, 수율 21%）를 얻었다. LCMS: m/z=262 [M+H]+.
Figure pct00411
1-tert-부톡시카르보닐- 3-（3-하이드록시페닐）-2,5-디하이드로-1H-피롤리딘（400 mg, 1.53 mmol）을 메탄올（40 mL）에 용해시킨 후, 팔라듐카본（80 mg）을 첨가하며, 수소 가스（1atm）조건 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 여과하여 팔라듐카본을 제거하며, 여과액을 감압 농축하여 담황색의 고체（402 mg, 수율>99%）를 얻었다. LCMS: m/z=208 [M-56+H]+.
Figure pct00412
1-tert-부톡시카르보닐-3-（3-하이드록시페닐）피롤리딘（380 mg, 1.44 mmol）을 건조된 디클로로메탄（15 mL）에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산（10 mL）을 가하고, 실온 하에 3시간 동안 교반한 후, 감압농축하며 디클로로메탄 및 과량의 트리플루오로아세트산을 제거하여, 연갈색의 점성 오일상 물질을 얻었다. LCMS: m/z=164 [M+H]+.
Figure pct00413
3-（3-하이드록시페닐）피롤리딘 조질의 생성물（375 mg, 1.44 mmol） 및 1H-인다졸-3-카르바르데히드（220 mg, 1.51 mmol）를 건조 테트라하이드로푸란（20 mL）에 용해시킨 후, 아세트산을 첨가하여（0.3 mL）, 실온 하에 4시간 동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨 트리아세테이트（1.50 g, 7.08 mmol）를 넣고, 계속하여 실온 하에 16시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트（300 mL）를 넣어 반응계를 희석하고, 시스템을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척（50 mL × 3）하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하며, 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 순차적으로 분취용 실리카겔플레이트（디클로로메탄/메탄올=9/1） 및 분취용 액체 크로마토그래피로 정제（아세토니트릴-물-아세트산）하여, 백색의 고체（80 mg, 수율 19%）를 얻었다. LCMS: m/z=294 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (bs, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.33 (ddd, J 1=8.0 Hz, J 2=7.0 Hz, J 3=1.0 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.04 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.65-6.68 (m, 2 H), 6.55 (ddd, J 1=8.0 Hz, J 2=2.0 Hz, J 3=1.0 Hz, 1 H), 4.03 (s, 2 H), 3.22 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.72-2.81 (m, 2 H), 2.54 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H), 1.74 (m, 1 H).
실시예 15（MDC-161502-034）
Figure pct00414
3-（3-하이드록시페닐）피롤리딘 조질의 생성물（210 mg, 0.759 mmol） 및 1H-피롤로[2,3-B]피리딘-3-카르브알데히드（115 mg, 0.787 mmol）를 건조 테트라하이드로푸란（10 mL）용액에 용해시킨 후, 아세트산（0.2 mL）을 가하고, 실온 하에 4시간 동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨트리아세테이트（805 mg, 3.80 mmol）를 넣고, 계속하여 실온 조건 하에 16시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트（300 mL）를 넣어 반응계를 희석하고, 시스템을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척（50 mL × 3）하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 순차적으로 분취용 실리카겔 플레이트（디클로로메탄/메탄올=8/1） 및 분취용 액체 크로마토그래피로 정제（아세토니트릴-물-아세트산）하여, 백색의 고체（60 mg, 수율 27%）를 얻었다. LCMS: m/z=294 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 8.22 (dd, J 1=4.5 Hz, J 2=1.5 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.08 (dd, J 1=8.0 Hz, J 2=4.5 Hz, 1 H), 7.06 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.68 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J 1=7.0 Hz, J 2=1.5 Hz, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 3.14 (m, 1 H), 2.92 (m, 2 H), 2.70 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.81 (m, 1 H).
실시예 16（MDC-161502-035）
단계 1
Figure pct00415
1-tert-부톡시카르보닐-2, 5-디하이드로-1H-피롤-3-피나콜보레이트(584 mg, 2.43 mmol, 1.0 eq), 2-하이드록시-5-브로모피리딘（500 mg, 2.43 mmol, 1.0 eq), 탄산칼륨(1 g, 7.25 mmol, 3.0 eq) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 디클로로메탄 복합체（40 mg, 0.05 mmol. 0.02 eq）를 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)에 용해시킨 후, 질소 가스로 3번 치환하였으며, 90℃까지 승온시키고, 하룻밤 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(50 ml)을 넣고, 에틸아세테이트(30 ml)로 3번 추출하며, 유기층을 합병한 후, 포화식염수(30 ml)로 3번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축한 후 실리카겔 컬럼（디클로로메탄：메탄올=19：1）으로 정제하여, 표적화합물(350 mg, 1.34 mmol, 54.9%)을 얻었다. LCMS: m/z=262[M+H]+.
단계 2
Figure pct00416
1-tert-부톡시카르보닐-3-（6-하이드록시-3-피리딘）-2,5-디하이드로-1H-피롤리딘(370 mg, 1.34 mmol）을 메탄올(30 ml)에 용해시킨 후, 팔라듐카본(180 mg)을 가하고, 수소 가스 환경하에(15Psi) 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하고, 여과액을 농축하여 백색의 고체(350 mg, 1.33 mmol, 98.8% yield)를 얻었으며, 조질의 생성물은 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS: m/z=264[M+H]+.
단계 3
Figure pct00417
1-tert-부톡시카르보닐-3-（6-하이드록시-3-피리딘）피롤리딘(350 mg, 1.33 mmol)을 디클로로메탄(5 ml)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(5 ml)를 드롭하고, 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여 갈색의 오일상(210 mg, 1.28 mmol, yield: 96.2%)물질을 얻었다. LCMS: m/z=164[M+H]+.
단계 4
Figure pct00418
3-（6-하이드록시-3-피리딘）피롤리딘(210 mg, 1.28 mmol), 1-tert-부톡시카르보닐 3-인돌포름알데히드(313 mg, 1.28 mmol, 1.0 eq)를 무수 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해시킨 후, 실온 하에 아세트산(90 mg, 1.5 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (1.08 g, 5.12 mmol)을 넣어, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고, 잔여물은 에틸아세테이트(50 ml)로 용해시킨 후, 탄산수소나트륨 포화용액(30 ml)으로 세척하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축하며, 잔여물은 실리카겔 컬럼（디클로로메탄/메탄올=10:1）으로 정제하여, 백색의 고체(120 mg, 0.31 mmol, yield: 24.2%)를 얻었다. LCMS: m/z=394[M+H]+.
단계 5
Figure pct00419
1-（1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸）-3-（6-하이드록시-3-피리딘）피롤리딘(120 mg, 0.31 mmol)을 디클로로메탄(5 ml)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(5 ml)을 드롭하고, 실온 하에 1시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고, 잔여물은 prep-HPLC로 정제하여 백색의 고체(60 mg, 0.204 mmol, yield: 84.6%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.49-11.48 (m, 1H), 10.13-10.08 (m, 2H), 8.07-7.04 (m, 2H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26-7.06 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.79-3.54 (m, 3H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.17-1.95 (m, 1H). LCMS: m/z=294[M+H]+; Prep-HPLC method: Shim-pack GIST C18 column (250 × 50 mm, particle size 5 μM); 0.1% CH3COOH in H2O/0.1% CH3COOH in ACN gradient eluting system; flow rate=40.0 mL/min.
실시예 17（MDC-161502-036）
단계 1
Figure pct00420
1-tert-부톡시카르보닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-보론산피나콜에스테르(610 mg, 2.54 mmol, 1.0 eq), 6-브로모인다졸（500 mg, 2.54 mmol, 1.0 eq), 탄산칼륨(1.05 g, 7.61 mmol, 3.0 eq) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 디클로로메탄 복합체（40 mg, 0.05 mmol. 0.02 eq）를 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)에 용해시킨 후, 질소 가스로 3번 치환하며, 90℃까지 승온시키고, 하룻밤 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(50 ml)을 넣고, 에틸아세테이트(30 ml)로 3번 추출하며, 유기층을 합병한 후, 포화식염수(30 ml)로 3회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축한 후 실리카겔 컬럼（디클로로메탄：메탄올=19：1)로 정제하여, 표적화합물(320 mg, 1.12 mmol, 44%)을 얻었다. LCMS: m/z=286[M+H]+;
단계 2
Figure pct00421
1-tert-부톡시카르보닐-3-（6-인다졸릴）-2,5-디하이드로-1H-피롤리딘(320 mg, 1.12 mmol）을 메탄올(30 ml)에 용해시킨 후, 팔라듐카본(160 mg)을 가하고, 수소 가스 환경 하에 (15Psi) 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하여, 여과액을 농축하여 백색의 고체(260 mg, 0.91 mmol, 80.9% yield)를 얻었으며, 조질의 생성물은 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS: m/z=288[M+H]+;
단계 3
Figure pct00422
1-tert-부톡시카르보닐-3-（6-인다졸릴）피롤리딘(260 mg, 0.91 mmol)을 디클로로메탄(5 ml)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(5 ml)를 드롭하고, 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여 갈색의 오일상 물질(160 mg, 0.85 mmol, yield: 93.5%)을 얻었다. LCMS: m/z=188[M+H]+;
단계 4
Figure pct00423
3-（6-인다졸릴）피롤리딘(160 mg, 0.85 mmol), 1-tert-부톡시카르보닐 3-인돌포름알데히드(209 mg, 0.85 mmol, 1.0 eq)를 무수 테트라하이드로푸란(10 ml)에 용해시킨 후, 실온 하에 아세트산(60 mg, 1.0 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (724 mg, 3.42 mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고, 잔여물은 에틸아세테이트(50 ml)로 용해시킨 후, 탄산수소나트륨 포화용액(30 ml)으로 세척하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축하며, 잔여물은 실리카겔 컬럼（디클로로메탄/메탄올=9:1）으로 정제하여, 백색의 고체(200 mg, 0.48 mmol, yield: 56.4%)를 얻었다. LCMS: m/z=417[M+H]+;
단계 5
Figure pct00424
1-（1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸）-3-（6-인다졸릴）피롤리딘(200 mg, 0.47 mmol)을 디클로로메탄(5 ml)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(5 ml)를 드롭하고, 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 감압농축하고, 잔여물은 prep-HPLC로 정제하여 백색의 고체(120 mg, 0.378 mmol, yield: 80.5%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.05 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, J 1=7.5Hz, 1H), 7.73 (d, J 1=8.5Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45-7.44 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 3.78-3.55 (m, 4H), 3.34-3.33 (m, 1H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 1H). LCMS: m/z=317[M+H]+; Prep-HPLC method: Shim-pack GIST C18 column (250 × 50 mm, particle size 5 μM); 0.1% CH3COOH in H2O/0.1% CH3COOH in ACN gradient eluting system; flow rate=40.0 mL/min.
실시예 18（MDC-161502-037）
단계 1
Figure pct00425
1-tert-부톡시카르보닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-보론산피나콜에스테르(610 mg, 2.54 mmol, 1.0 eq), 5-브로모-1H-벤즈이미다졸（500 mg, 2.54 mmol, 1.0 eq), 탄산칼륨(1.05 g, 7.61 mmol, 3eq) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 디클로로메탄 복합체（40 mg, 0.05 mmol. 0.02 eq）를 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)에 용해시킨 후, 질소 가스로 3번 치환하였으며, 90℃까지 승온시키고, 하룻밤 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(50 ml)을 넣고, 에틸아세테이트(30 ml)로 3번 추출하며, 유기층을 합병한 후, 포화식염수(30 ml)로 3회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축한 후 실리카겔 컬럼（디클로로메탄：메탄올=19：1）으로 정제하여, 표적화합물(100 mg, 0.35 mmol, 13.8%）을 얻었다. LCMS: m/z=286[M+H]+;
단계 2
Figure pct00426
1-tert-부톡시카르보닐-3-（6-벤즈이미다졸릴）-2,5-디하이드로-1H-피롤리딘(320 mg, 1.12 mmol）을 메탄올(30 ml)에 용해시킨 후, 팔라듐카본(160 mg)을 가하고, 수소 가스 환경 하에 (15Psi) 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하고, 여과액을 농축하여 백색의 고체(260 mg,0.91 mmol, 80.9% yield)를 얻었으며, 조질의 생성물은 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS: m/z=288[M+H]+;
단계 3
Figure pct00427
1-tert-부톡시카르보닐-3-（6-벤즈이다졸릴）피롤리딘(260 mg, 0.91 mmol)을 디클로로메탄(5 ml)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(5 ml)을 드롭하고, 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여 갈색의 오일상 물질(160 mg, 0.85 mmol, yield: 93.5%)을 얻었다. LCMS: m/z=188[M+H]+;
단계 4
Figure pct00428
3-（6-벤즈이미다졸릴）피롤리딘(160 mg, 0.85 mmol), 1-tert-부톡시카르보닐-3-인돌포름알데히드(209 mg, 0.85 mmol, 1.0 eq)를 무수 테트라하이드로푸란(10 ml)용액에 용해시킨 후, 실온 하에 아세트산(60 mg, 1.0 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (724 mg, 3.42 mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고, 잔여물은 에틸아세테이트(50 ml)로 용해시킨 후, 탄산수소나트륨 포화용액(30 ml)으로 세척하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축하며, 잔여물은 실리카겔 컬럼（디클로로메탄/메탄올=10:1）으로 정제하여, 백색의 고체(200 mg, 0.48 mmol, yield: 56.4%)를 얻었다. LCMS: m/z=417[M+H]+;
단계 5
Figure pct00429
1-（1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸）-3-（6-벤즈이미다졸릴）피롤리딘(200 mg, 0.47 mmol)을 디클로로메탄(5 ml)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(5 ml)를 드롭하고, 실온 하에 1시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고, 잔여물은 prep-HPLC로 정제하여 백색의 고체(120 mg, 0.378 mmol, yield: 80.5%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.28 (s, 1H), 10.91 (brs, 1H), 8.13 (s, 1H),7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.49-7.48 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.0 Hz,1H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.00 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 1H). LCMS: m/z=317[M+H]+; Prep-HPLC method: Shim-pack GIST C18 column (250 × 50 mm, particle size 5 μM); 0.1% CH3COOH in H2O/0.1% CH3COOH in ACN gradient eluting system; flow rate=40.0 mL/min.
실시예 19（MDC-161502-038）
Figure pct00430
4-브로모-1H-인다졸（421 g, 2.14 mmol）, 1-tert-부톡시카르보닐-2, 5-디하이드로-1H-피롤-3-피나콜보레이트（630 mg, 2.13 mmol）, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드（157 mg, 0.215 mmol） 및 탄산칼슘（890 mg, 6.44 mmol）을 N, N-디메틸포름아미드（20 mL）에 혼합하고, 질소 가스로 치환하여 산소를 제거한 후, 110℃까지 가열하여 7시간 동안 반응시켰다. 반응계는 에틸아세테이트（500 mL）로 희석하고, 순차적으로 물（200 mL）, 포화식염수（100 mL × 5）로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 농축하여 용매를 제거하며, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르/에틸아세테이트/에탄올=40/3/1-16/3/1-3/3/1）하여, 담황색의 고체（450 mg, 수율 33%）을 얻었다. LCMS: m/z=286 [M+H]+;
Figure pct00431
1-（1-tert-부톡시카르보닐）-3-（4-인다졸릴）-2,5-디하이드로-1H-피롤리딘（300 mg, 1.05 mmol）을 메탄올（30 mL）에 용해시킨 후, 팔라듐카본（60 mg）을 가하고, 수소 가스（1atm）조건 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하여 팔라듐카본을 제거하고, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하여, 담황색의 고체（301 mg, 수율 97%）를 얻었다. LCMS: m/z=288 [M+H]+;
Figure pct00432
1-（1-tert-부톡시카르보닐）-3-（4-인다졸릴）피롤리딘（301 mg, 1.05 mmol）을 건조된 디클로로메탄（10 mL）에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산（10 mL）용해시킨 후, 실온 조건 하에 1시간 동안 교반하였으며, 감압하여 용매를 제거하며, 잔여물을 건조 테트라하이드로푸란（15 mL）에 용해시킨 후, 1-tert-부톡시카르보닐 3-인돌포름알데히드（260 mg, 1.06 mmol）, 아세트산（0.2 mL）을 가하고, 실온 하에 2시간 동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨트리아세테이트（1.12 mg, 5.28 mmol）를 넣고, 계속하여 실온 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트（300 mL）를 추가하여 반응계를 희석하고, 시스템은 순차적으로 포화 탄산수소나트륨 용액（100 mL）, 포화식염수（100 mL × 2）로 세척하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고. 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 분취용 플레이트로 정제（디클로로메탄/메탄올=12/1）하여, 담황색의 고체（180 mg, 수율 41%）를 얻었다. LCMS: m/z=417 [M+H]+.
Figure pct00433
1-（1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸）-3-（4-인다졸릴）피롤리딘（150 mg, 0.360 mmol）을 건조 디클로로메탄（8 mL）에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산（8 mL）을 넣어, 실온 하에 1시간 동안 교반하며, 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물은 디클로로메탄에 용해시킨 후, 암모니아의 메탄올 용액 알칼리화계에 추가하고, 다시 감압하여 용매를 제거한 다음, 분취용 액체 크로마토그래피로 정제（아세토니트릴-물-아세트산）하여, 백색의 고체（30 mg, 수율 26%）를 얻었다. LCMS: m/z=317 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1 H), 11.09 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.73 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.25 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.04 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 3.80 (m, 1 H0, 3.14 (m, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H).
실시예 20（MDC-161502-039）
Figure pct00434
4-브로모-1H-벤즈이미다졸（1.20 g, 6.09 mmol）, 1-tert-부톡시카르보닐-2, 5-디하이드로-1H-피롤-3-피나콜보레이트（1.77 g, 6.00 mmol）, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드（230 mg, 0.314 mmol） 및 탄산칼륨（2.49 g, 18.0 mmol）을 N, N-디메틸포름아미드（30 mL）에 혼합하고, 질소 가스로 치환하여 산소를 제거한 다음, 100℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응계는 에틸아세테이트（300 mL）로 희석하고, 유기층은 순차적으로 물（100 mL）, 포화식염수（100 mL × 5）로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 농축하여 용매를 제거하며, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르/에틸아세테이트/에탄올=40/3/1-3/3/1）하여, 담황색 고체（450 mg, 수율 26%）를 얻었다. LCMS: m/z=286 [M+H]+;
Figure pct00435
1-（1-tert-부톡시카르보닐）-3-（4-벤즈이미다졸릴）-2,5-2하이드로-1H-피롤리딘（450 mg, 1.58 mmol）을 메탄올（30 mL）에 용해시킨 후, 팔라듐카본（90 mg）을 가하고, 수소 가스（1atm）조건 하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 여과하여 팔라듐카본을 제거하고, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하며, 플래시 실리카겔 컬럼으로 정제（디클로로메탄/메탄올=20/1）하여, 연갈색의 고체（210 mg, 수율 44%）를 얻었다. LCMS: m/z=288 [M+H]+;
Figure pct00436
1-（1-tert-부톡시카르보닐）-3-（4-벤즈이미다졸릴）피롤리딘（210 mg, 0.731 mmol）을 건조한 디클로로메탄（10 mL）에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산（8 mL）에 가하고, 실온 조건 하에 2시간 동안 교반하며, 감압하여 용매를 제거하고, 잔여물을 건조 테트라하이드로푸란（10 mL）에 용해시킨 후, 1-tert-부톡시카르보닐 3-인돌포름알데히드（180 mg, 0.734 mmol）, 아세트산（0.2 mL）을 추가하고, 실온 하에 3시간 동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨트리아세테이트（620 mg, 2.93 mmol）를 넣고, 계속하여 실온 조건 하에 3시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트（300 mL）를 추가하여 반응계를 희석하고, 시스템은 순차적으로 포화 탄산수소나트륨 용액（100 mL × 2）, 포화식염수（100 mL × 2）로 세척하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고. 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 분취용 플레이트로 정제（디클로로메탄/메탄올=20/1）하여, 담황색의 고체（47 mg, 수율 15%）를 얻었다. LCMS: m/z=417 [M+H]+.
Figure pct00437
1-（1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸）-3-（4-벤즈이미다졸릴）피롤리딘（35 mg, 0.0840 mmol）을 건조된 디클로로메탄（10 mL）에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산（8 mL）에 가하고, 실온 하에 2시간 동안 교반하고, 감압하여 용매를 제거하며, 잔여물을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 암모니아의 메탄올용액 알칼리화계에 넣고, 다시 감압하여 용매를 제거한 후, 분취용 액체 크로마토그래피로 정제（아세토니트릴-물-아세트산）하여, 백색의 고체（14 mg, 수율 54%）를 얻었다. LCMS: m/z=317 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.77 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.37-7.42 (m, 3 H), 7.05-7.14 (m, 4 H), 4.16 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 4.04 (d, J=13.0 Hz, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 h), 2.88 (m, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 1.95 (m, 2 H).
실시예 21（MDC-161502-040）
Figure pct00438
5-브로모-1H-벤조트리아졸（423 g, 2.14 mmol）, 1-tert-부톡시카르보닐-2, 5-디하이드로-1H-피롤-3-피나콜보레이트（630 mg, 2.13 mmol）, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드（157 mg, 0.215 mmol） 및 탄산칼륨（890 mg, 6.44 mmol）을 N, N-디메틸포름아미드（20 mL）에 혼합하고, 질소 가스로 치환하여 산소를 제거한 후, 96℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응계는 에틸아세테이트（400 mL）로 희석하고, 순차적으로 물（100 mL）, 포화식염수（100 mL5）로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 농축하여 용매를 제거하며, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르/에틸아세테이트/에탄올=16/3/1-3/3/1）하여, 담황색의 고체（100 mg, 수율 11%）를 얻었다. LCMS: m/z=287 [M+H]+;
Figure pct00439
1-（1-tert-부톡시카르보닐）-3-（5-벤조트리아졸릴）-2,5-2하이드로-1H-피롤리딘（96 mg, 0.335 mmol）을 메탄올（20 mL）에 용해시킨 후, 팔라듐카본（20 mg）을 가하고, 수소 가스（1atm）조건 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하여 팔라듐카본을 제거하고, 여과액을 감압농축하며 용매를 제거하여, 담황색의 고체（96 mg, 수율 97%）를 얻었다. LCMS: m/z=289 [M+H]+;
Figure pct00440
1-（1-tert-부톡시카르보닐）-3-（5-벤조트리아졸릴）피롤리딘（96.0 mg, 0.335 mmol）을 건조된 디클로로메탄（6 mL）에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산（6 mL）를 넣어, 실온 조건 하에 1시간 동안 교반하였고, 감압하여 용매를 제거하며, 잔여물을 건조 테트라하이드로푸란（10 mL）에 용해시킨 후, 1-tert-부톡시카르보닐 3-인돌포름알데히드（85 mg, 0.347 mmol）, 아세트산（0.1 mL）을 가하고, 실온 하에 2시간 동안 교반한 다음, 수소화붕소나트륨트리아세테이트（360 mg, 1.70 mmol）를 넣어, 계속하여 실온 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트（150 mL）를 넣어 반응계를 희석하고, 시스템은 순차적으로 포화 탄산수소나트륨 용액（60 mL）, 포화식염수（50 mL × 2）로 세척하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 분취용 플레이트로 정제（디클로로메탄/메탄올=12/1）하여, 담황색 고체（65 mg, 수율 46%）를 얻었다. LCMS: m/z=418 [M+H]+.
Figure pct00441
1-（1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸）-3-（5-벤조트리아졸릴）피롤리딘（60 mg, 0.144 mmol）을 건조된 디클로로메탄（5 mL）에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산（5 mL）을 가하고, 실온 하에 1시간 동안 교반하고, 감압하여 용매를 제거하며, 잔여물을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 암모니아의 메탄올용액 알칼리화계에 추가하며, 다시 감압하여 용매를 제거한 후, 분취용 액체 크로마토그래피로 정제（아세토니트릴-물-아세트산）하여, 백색의 고체（18 mg, 수율 39%）를 얻었다. LCMS: m/z=318 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1 H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J 1=9.0 Hz, J 2=1.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.07 (td, J 1=7.5 Hz, J 2=1.0 Hz, 1 H), 7.00 (td, J 1=7.5 Hz, J 2=1.0 Hz, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 3.50 (m, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H0, 1.84 (m, 1 H).
실시예 22（MDC-161502-041）
단계 1
Figure pct00442
1-tert-부톡시카르보닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-보론산피나콜에스테르 (452 mg, 2 mmol, 1.2 eq), 2,3-디카르보닐-4-브로모인돌 (491 mg, 1.67 mmol, 1.0 eq), 탄산칼륨(690 mg, 5 mmol, 3 eq) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 디클로로메탄 복합체（25 mg, 0.03 mmol. 0.02 eq）를 N,N-디메틸포름아미드(15 ml)에 용해시킨 후, 질소 가스로 3번 치환하였으며, 90℃까지 승온시키고, 하룻밤 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(50 ml)을 넣고, 에틸아세테이트(30 ml)로 3번 추출하며, 유기층을 합병한 후, 매 번 포화식염수(30 ml)로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축한 후 실리카겔 컬럼（디클로로메탄：메탄올=19：1）으로 정제하여, 표적화합물(150 mg, 0.477 mmol, 28.6%)을 얻었다. LCMS: m/z=315[M+H]+;
단계 2
Figure pct00443
1-tert-부톡시카르보닐-3-[4-（2,3-디카르보닐인돌릴）]-2,5 디하이드로-1H-피롤리딘(150 mg, 0.477 mmol）을 메탄올(30 ml)에 용해시킨 후, 팔라듐카본(80 mg)을 넣어, 수소 가스 환경하에 (15Psi) 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하고, 여과액을 농축하여 황색의 고체(90 mg, 0.284 mmol, 59.7% yield)를 얻었으며, 조질의 생성물은 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. LCMS: m/z=263[M-56]+;
단계 3
Figure pct00444
1-tert-부톡시카르보닐-3-[4-（2-카르보닐-3-히드록시인돌릴）]피롤리딘(90 mg, 0.284 mmol)을 디클로로메탄(5 ml)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(5 ml)을 드롭하고, 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여 갈색의 오일상 물질(50 mg, 0.23 mmol, yield: 80.7%)을 얻었다. LCMS: m/z=219[M+H]+;
단계 4
Figure pct00445
3-[4-（2-카르보닐-3-히드록시인돌릴）]피롤리딘(50 mg, 0.23 mmol), 1-tert-부톡시카르보닐-3-인돌포름알데히드(56 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq)를 무수테트라하이드로푸란(10 ml)에 용해시킨 후, 실온 하에 아세트산(20 mg, 0.3 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (194 mg, 0.92 mmol)를 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고, 잔여물은 에틸아세테이트(50 ml)로 용해시킨 후, 탄산수소나트륨 포화용액(30 ml)으로 세척하고, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과, 농축하고, 잔여물은 실리카겔 컬럼（디클로로메탄/메탄올=10:1）으로 정제하여, 황색의 고체(50 mg, 0.11 mmol, yield: 48.6%)를 얻었다. LCMS: m/z=448[M+H]+;
단계 5
Figure pct00446
1-(1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸)-3-[4-(2-카르보닐-3-히드록시인돌릴）]피롤리딘(50 mg, 0.11 mmol)을 디클로로메탄(8 ml)에 용해시킨 후, 데스마틴시약（73 mg, 0.167 mmol, 1.5 eq)을 가하고, 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 포화 탄산수소나트륨용액(20 ml)을 추가하고, 이어서 에틸아세테이트(20 ml)로 용해하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축하며, 잔여물은 TLC플레이트（디클로로메탄/메탄올=9:1）로 정제하여 황색의 고체(30 mg, 0.07 mmol, yield: 61.2%)를 얻었다. LCMS: m/z=446[M+H]+;
단계 6
Figure pct00447
1-（1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸）-3-[4-（2,3-디카르보닐인돌릴）]피롤리딘(30 mg, 0.07 mmol)을 디클로로메탄(2 ml)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(2 ml)를 드롭하고, 실온 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 감압농축하고, 잔여물은 prep-HPLC로 정제하여 황색의 고체(20 mg, 0.06 mmol, yield: 82.5%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.98 (brs, 1H), 10.87 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.99-6.96(m, 1H), 6.69-6.67 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 1H).LCMS: m/z=346[M+H] +; Prep-HPLC method: Shim-pack GIST C18 column (250 × 50 mm, particle size 5 μM); 0.1% CH3COOH in H2O/0.1% CH3COOH in ACN gradient eluting system; flow rate=40.0 mL/min.
실시예 23（MDC-161502-042）
Figure pct00448
6-브로모인디고（540 mg, 2.39 mmol）, 1-tert-부톡시카르보닐-2, 5-디하이드로-1H-피롤-3-피나콜보레이트（700 mg, 2.37 mmol）, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드（180 mg, 0.246 mmol） 및 탄산칼슘（1.53 g, 7.21 mmol）을 N, N-디메틸포름아미드（20 mL）에 혼합하고, 질소 가스로 치환하여 산소를 제거한 후, 93℃까지 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응계는 에틸아세테이트（500 mL）로 희석하고, 순차적으로 물（200 mL）, 포화식염수（100 mL × 5）로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고. 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 농축하여 용매를 제거하며, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르/에틸아세테이트=4/1-1/1）하여, 담황색의 고체（106 mg, 수율 14%）를 얻었다. LCMS: m/z=315 [M+H]+;
Figure pct00449
1-tert-부톡시카르보닐-3-[6-（2,3-디카르보닐인돌릴）]-2,5 디하이드로-1H-피롤리딘（106 mg, 0.337 mmol）을 메탄올（20 mL）에 용해시킨 후, 팔라듐카본（21 mg）을 넣어, 수소 가스（1atm）조건 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하여 팔라듐카본을 제거하고, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하여, 담황색의 고체（100 mg, 수율 93%）를 얻었다. LCMS: m/z=319 [M+H]+;
Figure pct00450
1-tert-부톡시카르보닐-3-[6-（2-카르보닐-3-히드록시인돌릴）]피롤리딘（301 mg, 1.05 mmol）을 건조한 디클로로메탄（10 mL）에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산（8 mL）를 가하고, 실온 하에 1시간 동안 교반하고, 감압하여 용매를 제거하며, 잔여물을 건조한 테트라하이드로푸란（15 mL）에 용해시킨 후, 1-tert-부톡시카르보닐-3-인돌포름알데히드（80 mg, 0.326 mmol）, 아세트산（0.1 mL）을 추가하고, 실온 하에 2시간 동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨트리아세테이트（333 mg, 1.57 mmol）를 넣어, 계속하여 실온 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트（300 mL）를 추가하여 반응계를 희석하고, 시스템은 순차적으로 포화 탄산수소나트륨 용액（50 mL）, 포화식염수（50 mL × 2）로 세척하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 농축하여 용매를 제거하며, 잔여물은 건조된 디클로로메탄에 용해시킨 후, 노출 조건 하에 실온에서 16시간 동안 교반하며, 감압하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 분취용 플레이트로 정제（디클로로메탄/메탄올=12/1）하여, 담황색의 고체（50 mg, 수율 36%）를 얻었다. LCMS: m/z=446 [M+H]+.
Figure pct00451
1-（1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸）-3-[6-（2-카르보닐-3-히드록시인돌릴）]피롤리딘（50 mg, 0.112 mmol）을 건조된 디클로로메탄（5 mL）에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산（3 mL）를 가하고, 실온 하에 2시간 동안 교반하고, 감압하여 용매를 제거하며, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 트리에틸아민 알칼리화계에 추가하여, 다시 감압하여 용매를 제거한 후, 분취용 액체 크로마토그래피로 정제（아세토니트릴-물-아세트산）하여, 담황색의 고체（6 mg, 수율 15%）를 얻었다. LCMS: m/z=346 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (bs, 1 H), 10.89 (s, 1 H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.06 (td, J 1=7.5 Hz, J 2=1.0 Hz, 1 H), 7.00 (td, J 1=7.5 Hz, J 2=1.0 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J 1=7.5 Hz, J 2=1.5 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 3.78 (m, 2 H), 3.34 (m, 1 H), 2.76-2.84 (m, 2 H), 2.59 (m, 1 h), 2.53 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 1.72 (m, 1 H).
실시예 24（MDC-161502-043）
Figure pct00452
5-브로모-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온（1.30 g, 6.10 mmol）, 1-tert-부톡시카르보닐-2, 5-디하이드로-1H-피롤-3-피나콜보레이트（1.77 g, 6.00 mmol）, 1,1'-비스（디페닐포스피노）페로센팔라듐디클로라이드（230 mg, 0.314 mmol） 및 탄산칼륨（2.49 g, 18.0 mmol）을 N, N-디메틸포름아미드（30 mL）에 혼합하고, 질소 가스로 치환하여 산소를 제거한 후, 100℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응계는 에틸아세테이트（300 mL）로 희석하고, 유기층은 순차적으로 물（100 mL × 2）, 포화식염수（100 mL × 5）로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 농축하여 용매를 제거하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르/에틸아세테이트/에탄올=12/3/1, 3/3/1）하여, 담황색의 고체（300 mg, 수율 17%）를 얻었다. LCMS: m/z=302 [M+H]+.
Figure pct00453
1-tert-부톡시카르보닐-3-[5-（1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온）]-2,5 디하이드로-1H-피롤리딘（300 mg, 0.996 mmol）을 메탄올（30 mL）에 용해시킨 후, 팔라듐카본（60 mg）을 가하고, 수소 가스（1atm）조건 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하여 팔라듐카본을 제거하고, 여과액을 감압 농축하여 담황색의 고체（300 mg, 수율>99%）를 얻었다. LCMS: m/z=304 [M+H]+.
Figure pct00454
1-tert-부톡시카르보닐-3-[5-（1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온）]피롤리딘（120 mg, 0.396 mmol）을 건조 디클로로메탄（10 mL）에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산（8 mL）을 가하고, 실온 조건 하에 2시간 동안 교반하고, 감압하여 용매를 제거하며, 잔여물을 건조 테트라하이드로푸란（10 mL）에 용해시킨 후, 1-tert-부톡시카르보닐-3-인돌포름알데히드（100 mg, 0.408 mmol）, 아세트산（0.2 mL）을 추가하며, 실온 하에 3시간 동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨트리아세테이트（420 mg, 1.98 mmol）를 가하고, 계속하여 실온 조건 하에 16시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트（300 mL）를 넣어 반응계를 희석하고, 시스템은 순차적으로 포화 탄산수소나트륨 용액（50 mL × 3）, 물（100 mL） 및 포화식염수（100 mL × 2）로 세척하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 플레이트로 정제（디클로로메탄/메탄올=20/1）하여, 담황색의 고체（60 mg, 수율 35%）를 얻었다. LCMS: m/z=433 [M+H]+.
Figure pct00455
1-（1-tert-부톡시카르보닐인돌-3-메틸）-3-[5-（1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온）]피롤리딘（60 mg, 0.139 mmol）을 건조된 디클로로메탄（5 mL）에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산（5 mL）을 가하고, 실온 하에 2시간 동안 교반하고, 감압하여 용매를 제거하며, 잔류물은 디클로로메탄에 용해시켜, 트리에틸아민 알칼리화계에 추가하며, 다시 감압하여 용매를 제거한 후, 분취용 액체 크로마토그래피로 정제（아세토니트릴-물-아세트산）하여, 백색의 고체（20 mg, 수율43%）를 얻었다. LCMS: m/z=333 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.08 (td, J 1=7.5 Hz, J 2=1.0 Hz, 1 H), 7.00 (td, J 1=7.5 Hz, J 2=1.0 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.82 (dd, J 1=8.0 Hz, J 2=1.0 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 3.28 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 2.76 (m, 2 H), 2.23 (m, 1 H), 1.74 (m, 1 H).
생물학적 활성 시험
I, D2 수용체 친화도 시험： D2 수용체에 대한 상기 화합물의 친화도는 방사성 리간드 경쟁 시험을 통해 측정하였고 D2 수용체를 HEK293 세포주에 클로닝하여 발현시켰다.
II, D2 수용체 기능 시험： D2 수용체를 길항하는 상기 화합물의 능력은 칼슘 흐름시험（FLIPR）을 통해 측정하였다.
III, DAT 수용체 기능 시험： DAT를 억제하는 상기 화합물의 능력은 신경전달 물질 수송체 흡수 실험을 사용하여 측정하였다.
I, D2 수용체 친화도 시험
1, 실험재료
1.1, 시약 및 화합물
3H-7-OH-DPAT (PerkinElmer)
Tris base (Sigma, Cat: T1503-1KG), 1M 용액으로 구성, pH7.4로 조정
PEI (Sigma- P3143)
Microscint 20 cocktail 섬광액 (PerkinElmer- 6013329)
7-OH-DPAT (Sigma)
드로페리돌 (Droperidol, Sigma)
1.2, 기기 및 소모품
Unifilter-96 GF/C 마이크로플레이트（Perkin Elmer-6005174)
96웰 폴리프로필렌플레이트 (Agilent-5042-1385)
TopSeal-A 밀봉필름 (Perkin Elmer-6005250)
MicroBeta2 마이크로플레이트 검출기 플랫폼 (PerkinElmer)
세포계수기 (Perkin Elmer)
2, 실험단계
2.1, 버퍼 조제：
실험 버퍼：50mM Tris-HCl, pH 7.4, 5mM MgCl2
세척버퍼：50mM Tris-HCl pH 7.4, 사용을 위해 4℃에 보관.
2.2, 화합물 준비：
화합물 및 양성대조군 7-OH-DPAT를 DMSO로 구배희석하고, 초기농도는 각각 2mM이며, 10개 농도는 4배 연속 희석하였다. 1 μL를 96웰 플레이트의 지정된 위치로 옮겼다.
1μL 드로페리돌을 양성대조군 웰에 첨가하였다（최종농도 10μM）. 1μL DMSO를 음성대조군 웰에 첨가하였다.
2.3, 세포막 조제：
수용체 세포막은 상응하는 실험 버퍼로 10μg/웰, 웰당 100μL 세포막이 되게끔 희석하였다.
2.4, 동위원소 조제：
3H-7-OH-DPAT를 상응하는 실험 버퍼로 2nM 되게금 희석하고, 최종농도는 1nM이었다.
2.5, 실험단계
100μL의 세포막 및 동위원소를 각각 첨가한 후, D2 수용체의 반응 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. GF/C 필터 플레이트를 0.3%의 PEI 용액에 반시간 이상 담그었다. 반응이 완료된 후, 세포막을 세포계수기로 GF/C 필터 플레이트에 수집하고, 차가운 세척 버퍼로 4회 세척한 다음 50℃ 오븐에서 1시간 동안 건조시켰다. 건조된 GF/C 필터 플레이트의 바닥을 밀봉하고, 각 웰에 50μL의 섬광액을 첨가하여, 밀봉하였다. MicroBeta로 판독하여, 데이터를 GraphPad Prism 5.0으로 분석하였다.
3, 프로젝트데이터 계산 공식：
%억제율=100×[1-（샘플웰 판독값-음성 대조웰 판독값）/（양성 대조웰 판독값-음성 대조웰 판독값）]
Ki=IC50/(1+동위원소 농도/Kd)
II, D2 수용체 기능성 시험
1, 실험재료
1.1, 세포주 및 배지
세포주：HEK293
DMEM 배지(Invitrogen)
태아소혈청(FBS, Invitrogen)
L-Glutamine(Invitrogen) G418 (Invitrogen)
블라스티사이딘(Invitrogen)
1.2, 시약
Fluo-4 Direct 키트(Invitrogen)
1.3, 기기
384 웰 폴리리신으로 코팅된 세포 플레이트(Greiner)
384웰 화합물 플레이트(Greiner)
FLIPR 기기(Molecular Device)
POD810 기기(Labcyte）
세포계수기(Beckman, Vi-cell XR)
마이크로시약 디스펜서(Thermo)
1.4, 참조화합물
Amisulpride (Sigma)
2, 실험방법
2.1, 시약 준비
250mM Probenecid 용액 조제：키트의 조작설명서에 따라, 77mg probenecid에 1 mL FLIPR 완충식염 용액을 첨가하며, 사용할 때 바로 만들었다.
2X (8μM) Fluo-4 Direct TM 로딩버퍼 조제： 미리 실험용 튜브수 Fluo-4 Direct TM을 녹이고, 각 튜브에 10ml FLIPR 완충식염 용액을 첨가하며, 0.2mL 250mM Probenecid 용액을 가하고, 빛을 피하여 5분 이상 볼텍스하며, 사용할 때 바로 만들었다.
2.2, 세포 조제
a) 액체 질소탱크에서 세포튜브 1개를 꺼내어 빠르게 37℃ 수조에서 용해시켰다.
b) 세포현탁액을 미리 예열된 20 ml 배지가 담긴 튜브에 첨가하였다.
c) 실온 하에 1000rpm으로 5분 동안 원심분리하였다.
d) 침전된 세포에 영향을 미치지 않게끔 상청액을 천천히 버렸다.
e) 10 내지 30 ml의 배지로 세포를 재현탁시키고, 피펫으로 세포를 부드럽게 피펫팅하였다.
f) 세포계수기로 세포의 생존력 및 세포수를 계산하였다.
g) 배지로 세포를 1×105 cells/ml 되게끔 희석하고, 384 웰 폴리라이신으로 코팅된 세포 플레이트에 20μL/웰로 접종하였다.
h) 5% CO2, 37℃ 인큐베이터에서 16 내지 20시간 동안 인큐베이션하였다.
2.3, FLIPR 시험
a) 화합물 용량곡선 플레이트：시험화합물의 초기농도는 2mM이고 100% DMSO에서 Bravo를 사용하여 10개 포인트로 4배 구배 희석한 후, 900nL의 Echo를 화합물 플레이트에 옮겼다.
b) 상응하는 화합물 플레이트에 30μL FLIPR 완충식염 용액을 첨가하여, 준비하였다.
c) 전날 준비해 놓은 세포 플레이트를 인큐베이터에서 꺼내어, 각 웰에 20μL 2X Fluo-4 Direct TM 버퍼를 첨가하고, 5% CO2, 37℃ 인큐베이터에서 50분 동안 인큐베이션하고, 실온에 10분 동안 방치하였다.
d) 화합물 플레이트를 꺼내어, 팁을 잘 놓은 후, FLIPR에서 실행하였다.
e) FLIPR 기기 소프트웨어를 실행하고, 설정된 프로그램에 따라, 10μL의 실험용 완충식염 용액을 세포 플레이트에 추가하고, 형광신호를 읽었다. 주어진 농도의 작용제 기준화합물 10μL를 세포 플레이트에 첨가하고, 형광신호를 읽었다. 수치를 읽은 후, 소프트웨어에서 "Max-Min", "Read 90 to Maximum allowed" 방법을 사용하여 데이터를 내보내고, 해당 세포주의 EC80을 계산한 후, 6 X EC80 농도의 기준화합물을 준비하였다.
f) FLIPR 기기 소프트웨어를 설정된 프로그램에 따라 실행하고, 10μL의 미리 결정된 농도의 검출화합물 및 기준화합물을 세포 플레이트에 추가하여, 형광 신호를 읽었다. 다시 6 X EC80 농도의 기준화합물의 작용제 10μL를 세포 플레이트에 추가하고, 형광신호를 읽었다.
g) 데이터분석
프로젝트데이터 계산 공식：
억제제%생존력=100-(웰당 신호값-억제제 고용량 대조군 평균값)/(DMSO 대조군 평균값-억제제 고용량 대조군 평균값)*100%.
III, DAT 수송체 시험
1, 실험재료
1.1, 시약 및 소모품
신경전달물질 수송단백질 재흡수측정키트 (Molecular devices)
HEPES, Invitrogen (Cat# 15630130)
HBSS, Invitrogen (Cat#14025126)
BSA, Sigma (Cat#7030)
1.2, 검출 버퍼
HBSS 1X, HEPES 20mM.
1.3, BSA를 함유한 검출 버퍼
HBSS1X, HEPES 20mM, BSA 0.1%.
1.4, 염료용액
Lyophilized fluorescent dye 1 vial, Assay buffer 10mL.
1.5, 기준화합물
BTCP - hydrochloride (Sigma)
1.6, 장비
384 웰 폴리리신으로 코팅된 세포 플레이트 (Greiner)
Vi-cell XR 세포생존력 분석기 (Beckman Coulter)
인큐베이터 (Thermo)
Flexstation 다기능 마이크로플레이트 리더 (Molecular devices)
2, 실험단계
2.1, 세포준비
a) 미리 37℃ 수조에서 배지를 예열하며, 예열시간은 30분 이상으로 준비하였다.
b) 예열된 배지를 꺼내어, 75% 알코올로 멸균하여, 생물학적 안전 캐비닛에 넣었다.
c) 인큐베이터에서 배양된 세포를 꺼내어, 진공펌프로 배지를 흡인하고, 1X DPBS를 추가하여, 잠시 동안 인큐베이션하며, 진공펌프로 흡인하고, 적당량의 0.05% trypsin-EDTA를 첨가하여 세포소화를 수행하며, 10% FBS 배지로 소화를 중단하고, 세포를 흩어뜨렸다.
d) 피펫으로 흩어진 세포를 50 mL 원심분리튜브에 흡입하여 넣고, 800rpm/분으로, 5분동안 원심분리하며, 배지로 재현탁시키고, 흩어뜨려, 계수하였다.
e) 배지로 세포를 1 × 106cells/mL로 희석하고, 384-웰 폴리리신-코팅된 세포 플레이트에 20μL/웰 되게끔 접종하였다.
2.2, DAT 수송체 시험
a) 0.1% BSA를 함유한 검출 버퍼로 기준화합물을 1:3의 비율로 10개 농도구배로 희석하고, 그 중에서 최고농도는 2μM이다. 시험화합물은 0.1% BSA를 함유한 검사버퍼로 20uM이 되게끔 희석하였다.
b) 원심분리기（750 rpm, 15s）로 세포배양 플레이트의 배양액을 스핀드라이하고, 단계 1의 화합물 용액을 세포배양 플레이트(25uL/웰)로 옮겼다.
HC (High control): 25μL의 0.2% DMSO를 함유한 0.1% BSA 검출버퍼.
LC (Low control): 25μL의 2μM 양성 길항제를 함유한 버퍼.
c) 300 rpm으로 15초 동안 원심 분리한 후, 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 화합물을 인큐베이션 한 후 염료용액(25μL/웰)을 넣고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션 하였다. 인큐베이션 완료 후 Flexstation에서 값을 읽었다.
매개 변수는 표 4를 참조：
표 4
Figure pct00456
d) 데이터분석
프로젝트 데이터의 계산 공식：
억제제% 생존력=100-(웰 당 신호 값-LC웰의 평균값)/(H웰의 평균값-LC웰의 평균값)*100%.
본 발명의 화합물은 D2 수용체 및 DAT의 이중조절제이며, 하기 표 5에 나타낸 바와 같다. 실시예는 상기 분석에서 시험되었고, 약 10nM 내지 1μM의 Ki（D2） 및 100nM 내지 1μM의 Ki（DAT）를 갖는 것으로 발견되었다.
표 5
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
IV, "정신분열증"이 있는 마우스의 활성에 대한 상기 화합물의 치료활성검사
1. 펜시클리딘（PCP）으로 유도된 마우스의 높은 자발적인 운동활성（Locomotor activity, LMA）에 대한 영향을 검사하였다.
시험화합물 MDC는 유백색 분말로서, 서늘한 곳에 보관하였다（사용하기 전에 1% DMSO로 신선한 상태로 준비）. 올란자핀（Olanzapine）은 Adamas에서 구매한 담황색의 분말（사용하기 전에 1% DMSO로 신선한 상태로 준비）이다. 펜시클리딘（PCP）은 Sigma Aldrich에서 구매한 회백색의 분말（사용하기 전에 생리식염수로 준비）이다. 1% DMSO는 순수한 DMSO（순도>99.5, Sigma-Aldrich에서 구매）를 생리식염수로 희석하였다.
ICR 마우스, 몸무게 22±2 g, 수컷, 8마리/케이지 사육, 12/12시간 명/암 주기조정, 온도 23±1℃, 습도 50 내지 60%에서 자유롭게 먹고 마시게 하였다.
시험화합물 및 올란자핀은 DMSO로 조제하고, 시험화합물의 용량은 5 mg, 10 mg, 20 mg이다. 올란자핀의 용량은 5 mg/kg이다. 투여량은 0.1ml/10g 무게; PCP는 생리식염수로 조제하고, 용량은 5 mg/kg으로 하였다.
시험화합물 MDC, 올란자핀의 투여방식은 경구투여이고, PCP는 피하주사로 하였다.
적응성 사육 1주일 후, 마우스를 몸무게에 따라 무작위로 음성대조군, 모델군, 양성대조군, 시험약 소용량군, 중간용량군 및 고용량군 6개 군으로 나누었고 군 당 동물은 8 내지 10마리로 하였다.
제1군：음성대조군：생리식염수（s.c.）+ 1% DMSO（10.0 ml/kg, p.o.）;
제2군：모델군：PCP（5.0 mg/kg, s.c.）+ 1% DMSO（10.0 ml/kg, p.o.）;
제3군：양성대조군：PCP（5.0 mg/kg, s.c.）+ 올란자핀（5 mg/kg, p.o.）;
제4군：MDC 소용량군：PCP（5.0 mg/kg, s.c.）+ MDC（5 mg/kg, p.o.）;
제5군：MDC 중간용량군：PCP（5.0 mg/kg, s.c.）+ MDC（10 mg/kg, p.o.）;
제6군：MDC 고용량군：PCP（5.0 mg/kg, s.c.）+ MDC（20 mg/kg, p.o.）.
마우스에서 PCP（5.0 mg/kg, s.c.） 또는 생리식염수 피하주사 30분 후, DMSO, 소, 중, 고용량의 MDC 또는 올란자핀을 경구투여하였다.
경구투여 후, 동물을 바로 자발적인 운동활성 박스 내에 넣고, 상하이 질리안 (Shanghai Jiliang) 동물비디오 분석시스템으로 기록하며, 기록 시간은 1시간으로 하였다.
실험 완료 후, 상하이 질리안 동물비디오 분석시스템의 궤적분석 소프트웨어는 1시간 이내의 동물의 활성상황을 분석하여 총 활동 거리를 얻었다.
실험결과
표 6
Figure pct00461
** P< 0.01（ANNOVA followed by Dunnett's t test, 음성대조군의 해당 시간 값과 비교）;
## P< 0.01（ANNOVA followed by Dunnett's t test, 모델군의 상응한 시간 값과 비교）;
# P< 0.05（ANNOVA followed by Dunnett's t test, 모델군의 상응한 시간 값과 비교）;
PCP（5.0 mg/kg, s.c.）의 피하주사는 마우스의 자발적인 운동활성을 유의하게 증가시켰다（P<0.01）. 화합물 MDC-161502-002, MDC-161502-006, 및 MDC-161502-008（5, 10, 20 mg/kg, p.o.）은 모두 다양한 정도로 PCP로 유도된 마우스의 높은 자발적인 운동활성（P<0.05 내지 0.01）을 억제하였고, 이 효과는 PCP로 유도된 마우스의 높은 자발적인 운동활성에 대한 양성약물 올란자핀의 효과와 동일하며, 그 중에서 PCP로 유도된 높은 자발적인 운동활성에 대한 MDC-161502-002의 억제효과는 올란자핀보다 더 우수하였다.
결론：화합물 MDC의 경구투여는 마우스에서 PCP로 유도된 높은 자발적인 운동활성을 효과적으로 억제하여, 이러한 부류의 화합물이 정신분열증의 양성증상에 대해 보다 우수한 억제효과를 나타낼 수 있음을 보여주었다. 그의 작용 강도는 양성약물 올란자핀과 동등하거나 약간 더 강하다.
V, 마우스에서 Amphetamine으로 유도된 높은 자발적인 운동활성（Locomotor activity, LMA）에 대한 대표적인 실시예의 효과
시험화합물 MDC는 유백색의 분말이며, 서늘한 곳에 보관（사용하기 전에 1% DMSO로 준비）하였다. 올란자핀（Olanzapine）은 Adamas에서 구매한 황색의 분말（사용하기 전에 1% DMSO로 준비）이다. Amphetamine, Sigma-Aldrich에서 구매한 백색의 분말（사용하기 전에 생리식염수로 조제）이다. 1% DMSO는 순수DMSO（순도>99.5, Sigma사에서 구매）를 생리식염수로 희석하였다.
ICR 마우스, 몸무게 22±2 g, 수컷, 8마리/케이지 사육, 12/12시간 명/암 주기 조정, 온도 23±1℃, 습도 50 내지 60%, 자유롭게 먹게 마시게 하였다.
시험화합물 및 올란자핀은 DMSO로 새롭게 조제하고, 시험화합물 MDC의 용량은 5 mg, 10 mg, 20 mg이며, 경구투여하였다. 올란자핀의 용량은 5 mg/kg이고, 경구투여하였다. 투여량은 0.1ml/10g 무게; Amphetamine는 생리식염수로 새롭게 조제하고, 용량은 1.0 mg/kg으로, 피하 투여하였다.
적응성 사육 1주일 후, 마우스를 몸무게에 따라 무작위로 6개 군, 즉 음성대조군, 모델군, 양성대조군, 및 시험약 소용량군, 중간용량군 및 고용량군으로 나누었고 군 당 동물은 8 내지 10마리로 하였다.
제1군：음성대조군：생리식염수（s.c.）+ 1% DMSO（10.0 ml/kg, p.o.）;
제2군：모델군：Amphetamine（1.0 mg/kg, s.c.）+ 1% DMSO（10.0 ml/kg, p.o.）;
제3군：양성대조군：Amphetamine（1.0 mg/kg, s.c.）+ 올란자핀（5 mg/kg, p.o.）;
제4군：MDC 소용량군：Amphetamine（1.0 mg/kg, s.c.）+ MDC（5 mg/kg, p.o.）;
제5군：MDC 중간용량군：Amphetamine（1.0 mg/kg, s.c.）+ MDC（10 mg/kg, p.o.）;
제6군：MDC 고용량군：Amphetamine（1.0 mg/kg, s.c.）+ MDC（20 mg/kg, p.o.）.
마우스에서 Amphetamine（1.0 mg/kg, s.c.）, 또는 생리식염수를 피하주사 30분 후, DMSO, 및 소, 중, 고용량의 MDC 또는 양성약물 올란자핀을 경구투여하였다.
약물 투여 후, 동물을 바로 자발적인 운동활성 박스 내에 넣고, 상하이 질리안 동물비디오 분석시스템으로 기록하며, 기록 시간은 1시간으로 하였다.
실험 완료 후, 상하이 질리안 동물비디오 분석시스템의 궤적분석 소프트웨어는 1시간 이내의 동물의 활동상황을 분석하여 총 활동 거리를 얻었다.
실험결과는 표 7에 나와 있다.
표 7
Figure pct00462
** P< 0.01（ANNOVA followed by Dunnett's t test, 음성대조군의 해당 시간 값과 비교）
## P< 0.01（ANNOVA followed by Dunnett's t test, 모델군의 상응한 시간 값과 비교）
# P< 0.05（ANNOVA followed by Dunnett's t test, 모델군의 상응한 시간 값과 비교）
Amphetamine（1.0 mg/kg, s.c.）은 마우스의 자발적인 운동활성（P<0.01）을 유의하게 증가시켰다. 화합물 MDC-161502-002, MDC-161502-006 및 MDC-161502-008（5, 10, 20 mg/kg, p.o.）은 Amphetamine（1.0 mg/kg, s.c.）으로 유도된 마우스의 높은 자발적인 운동활성을 유의하게 억제（P<0.05 내지 0.01）하였고, 이 억제효과는 올란자핀（5.0 mg/kg, p.o.）과 동등하며, 그 중에서 Amphetamine으로 유도된 높은 자발적인 운동활성에 대한 MDC-161502-002의 억제효과는 올란자핀보다 더 우수하였다.
실험결과에서, 본 발명 화합물의 경구투여는 Amphetamine으로 유도된 마우스의 높은 자발적인 운동활성을 효과적으로 억제함을 나타내었고, 이 류의 화합물은 정신 분열증의 양성증상에 대해 비교적 우수한 억제효과가 있음을 보여주었다. 그의 작용강도는 양성약물 올란자핀과 동등하거나, 또는 약간 더 강하다.
상기에서, 본 발명의 구체적인 실시형태를 설명하였지만, 당업자는 이들이 단지 예일뿐이고, 본 발명의 원리 및 본질을 벗어나지 않으면서 이들 실시예에 대한 다양한 변경 또는 수정이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.

Claims (17)

  1. 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 동위원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 약용 에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염：
    Figure pct00463

    그 중：
    A1은 C-R1 또는 N이고;
    A2는 C-R1a 또는 N이며;
    A3은 C-R1b 또는 N이고;
    A4는 C-R1c 또는 N이며;
    A5는 C-R1d 또는 N이고;
    A1, A2, A3, A4 및 A5에 있어서 3개 이하의 질소원자를 가지며;
    R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기,
    Figure pct00464
    ,
    Figure pct00465
    ,
    Figure pct00466
    ,
    Figure pct00467
    ,
    Figure pct00468
    ,
    Figure pct00469
    ,
    Figure pct00470
    또는
    Figure pct00471
    이고,
    혹은, 인접한 두 개의 R1, R1a; 또는 R1a, R1b; 또는 R1b, R1c; 또는 R1c, R1d은 그와 서로 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기를 형성하며; 상기 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기에 있어서 헤테로 원자는 N, O 및 S에서 선택되고, 헤테로 원자수는 1 내지 3이며, 헤테로 원자수가 2 또는 3일 경우, 헤테로 원자는 동일하거나 상이하며; 상기 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기는 포화 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기 또는 불포화 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기이며, 고리원자는 C, N, O 및 S 중의 2개, 3개 또는 4개에서 선택되며, 고리원자가 C 또는 S일 경우, C 또는 S는 산소와 함께
    Figure pct00472
    ,
    Figure pct00473
    또는
    Figure pct00474
    를 형성하며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록실기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기,
    Figure pct00475
    ,
    Figure pct00476
    또는
    Figure pct00477
    이고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기, 하이드록실기 또는
    Figure pct00478
    이며;
    R2c는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고;
    R2d 및 R2e는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기,
    Figure pct00479
    또는
    Figure pct00480
    이고; R4는
    Figure pct00481
    일 수도 있으며, 그 중 Rp1 및 Rp2는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이고;
    R4a는 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C4인 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C4인 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기 또는
    Figure pct00482
    이며;
    R4b, R4c, R4d 및 R4e는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고;
    R6은 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기,
    Figure pct00483
    ,
    Figure pct00484
    또는
    Figure pct00485
    이며;
    R6a, R6b, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, 아미노기, 하이드록실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고;
    R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 수소원자, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이며;
    R9 및 R10는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고;
    B1은 수소원자, 시아노기, 할로겐, 머캅토기, 카르복실기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
    B2, B3, B4, B5, B6 및 B7은 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 시아노기, 할로겐, 머캅토기, 카르복실기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
    L 및 K는 각각 독립적으로 C1 내지 C4인 알킬렌기, 직접결합, C2 내지 C4인 알케닐렌기,
    Figure pct00486
    ,
    Figure pct00487
    ,
    Figure pct00488
    ,
    Figure pct00489
    또는
    Figure pct00490
    이며;
    R11은 수소원자, 하이드록실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기 또는
    Figure pct00491
    이고;
    R11a는 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이며;
    Z는 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고;
    상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 상기 치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 상기 C6 내지 C14인 아릴기, 상기 치환된 C2 내지 C4인 알케닐기, 상기 치환된 C2 내지 C4인 알키닐기 및 상기 치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기 중의 치환기는 각자 독립적으로 C1 내지 C4인 알킬기, 헬로겐 및/또는 하이드록실기에 의해 치환된 C1 내지 C4인 알킬기, C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 머캅토기 또는 카르복실기 중의 하나 또는 다수이며; 상기 치환기가 다수일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며;
    상기 C2 내지 C10인 헤테로아릴기 중의 헤테로원자는 O, N 및 S에서 선택되고, 헤테로원자수는 1 내지 3개이며, 헤테로원자수는 동일하거나 상이하며;
    *로 표시된 탄소는 S배치 카이랄탄소, R배치 카이랄탄소 또는 비카이랄탄소를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서
    상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 상기 치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 상기 C6 내지 C14인 아릴기, 상기 치환된 C2 내지 C4인 알케닐기, 상기 치환된 C2 내지 C4인 알키닐기 및 상기 치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기 중의 치환기가 C1 내지 C4인 알킬기일 경우, 상기 C1 내지 C4인 알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기이며;
    및/또는, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 상기 치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 상기 C6 내지 C14인 아릴기, 상기 치환된 C2 내지 C4인 알케닐기, 상기 치환된 C2 내지 C4인 알키닐기 및 상기 치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기 중의 치환기가 할로겐 및/또는 하이드록실기에 의해 치환된 C1 내지 C4인 알킬기일 경우, 상기 할로겐 및/또는 하이드록실기에 의해 치환된 C1 내지 C4인 알킬기는 C1 내지 C4인 알킬기 중의 하나 또는 다수의 수소가 할로겐 및/또는 하이드록실기에 의해 치환되고; 상기 할로겐 및/또는 하이드록실기에 의해 치환된 C1 내지 C4인 알킬기는 바람직하게
    Figure pct00492
    ,
    Figure pct00493
    또는
    Figure pct00494
    이며;
    및/또는, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 상기 치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 상기 C6 내지 C14인 아릴기, 상기 치환된 C2 내지 C4인 알케닐기, 상기 치환된 C2 내지 C4인 알키닐기 및 상기 치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기 중의 치환기가 C3 내지 C8인 사이클로알킬기일 경우, 상기 C3 내지 C8 사이클로알킬기는 바람직하게 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기 또는 사이클로옥틸기이며;
    및/또는, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 상기 치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 상기 C6 내지 C14인 아릴기, 상기 치환된 C2 내지 C4인 알케닐기, 상기 치환된 C2 내지 C4인 알키닐기 및 상기 치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기 중의 치환기가 할로겐일 경우, 상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I인 것을 특징으로 하는 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 동위원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 약용 에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 상기 치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 상기 C6 내지 C14인 아릴기, 상기 C2 내지 C10인 헤테로아릴기, 상기 치환된 C2 내지 C4인 알케닐기, 상기 치환된 C2 내지 C4인 알키닐기 및 상기 치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기 중의 치환기는 각자 독립적으로 C1 내지 C4인 알킬기, C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, 시아노기 또는 머캅토기 중의 하나 또는 다수이며; 상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기 중의 치환기는 바람직하게 할로겐, 하이드록실기 또는 C3 내지 C8인 사이클로알킬기 중의 하나 또는 다수이며; 상기 치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기 중의 치환기는 바람직하게 하기 할로겐 또는 C1 내지 C4인 알킬기 중의 하나 또는 다수이며; 더 바람직하게, R2c에 있어서, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기 중의 치환기는 할로겐 및 C3 내지 C8인 사이클로알킬기기 중의 하나 또는 다수에서 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 일반식（I）으로 표시하는 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 동위원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 약용 에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항의 적어도 어느 한 항에 있어서,
    R1, R1a, R1b, R1c, R1d, B1, B2, B3, B4, B5, B6 및 B7에 있어서, 상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이고;
    및/또는, R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R6, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, R9, R10, B1, B2, B3, R11, R11a, Rp1 및 Rp2에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기 중의 C1 내지 C4인 알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기이며;
    및/또는, R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, B2 및 B3에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기 중의 C1 내지 C4인 알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기 또는 tert-부톡시기이고;
    및/또는, R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R6, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, R9, R10, B1, B2, B3, R11 및 R11a에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기 중의 C3 내지 C8인 사이클로알킬기는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기 또는 사이클로옥틸기이며;
    및/또는, R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R6, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, R9, R10, R11 및 R11a에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기 중의 C6 내지 C14인 아릴기는 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기 또는 페난트레닐기이고;
    및/또는, R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R6, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, R9, R10, R11, R11a 및 Z에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기 중의 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이며; 및 인접한 두 개의 R1, R1a; 또는 R1a, R1b; 또는 R1b, R1c; 또는 R1c, R1d은 그와 서로 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기를 형성할 경우, 상기 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기 중의 C2 내지 C10인 헤테로아릴기는 C2 내지 C8인 헤테로아릴기이고, 상기 C2 내지 C8인 헤테로아릴기는 바람직하게 헤테로원자가 O, N 및 S에서 선택되고, 헤테로원자수는 1 내지 2개이며, 상기 C2 내지 C10인 헤테로아릴기는 더한층 바람직하게 피리딜기, 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 인돌릴기, 4-아자인돌릴기, 5-아자인돌릴기, 6-아자인돌릴기, 7-아자인돌릴기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 시놀리닐기, 1,5-나프티리딜기, 1,6-나프티리디닐기, 1,7-나프티리디닐기, 1,8-나프티리디닐기, 퓨리닐기, 인다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티에닐기, 벤조푸라닐기, 벤조트리아졸릴기, 벤조피라졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤즈이속사졸릴기, 벤조티아졸릴기 또는 벤즈이소티아졸릴기이며;
    및/또는, 인접한 두 개의 R1, R1a; 또는 R1a, R1b; 또는 R1b, R1c; 또는 R1c, R1d은 그와 서로 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기를 형성할 경우, 상기 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기 중의 C3 내지 C8인 사이클로알킬기는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기 또는 사이클로옥틸기이고;
    및/또는, 인접한 두 개의 R1, R1a; 또는 R1a, R1b; 또는 R1b, R1c; 또는 R1c, R1d은 그와 서로 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기를 형성할 경우, 상기 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기 중의 C6 내지 C14인 아릴기는 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기 또는 페난트레닐기이며;
    및/또는, 인접한 두 개의 R1, R1a; 또는 R1a, R1b; 또는 R1b, R1c; 또는 R1c, R1d은 그와 서로 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기를 형성할 경우, 상기 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기는 C2 내지 C6인 헤테로사이클릴기이고; 상기 C2 내지 C6은 바람직하게 헤테로원자가 N, O 및 S에서 선택되고, 헤테로원자수는 2 내지 4개이며; 상기 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기는 더한층 바람직하게 테트라히드로피라닐기, 아제티딘기, 1,4-디옥사닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 디히드로푸라닐기, 디히드로이미다졸릴기, 디히드로인돌릴기, 디히드로이속사졸릴기, 디히드로이소티아졸릴기, 디히드로옥사디아졸릴기, 디히드로옥사졸릴기, 디히드로피라지닐기, 디히드로피라졸릴기, 디히드로피리디닐기, 디히드로피리미디닐기, 디히드로피롤릴기, 디히드로퀴놀리닐기, 디히드로테트라졸릴기, 디히드로티아디아졸릴기, 디히드로티아졸릴기, 디히드로티에닐기, 디히드로트리아졸릴기, 디히드로아제티디닐기, 메틸렌디옥시벤조일기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로티에닐기,
    Figure pct00495
    ,
    Figure pct00496
    ,
    Figure pct00497
    ,
    Figure pct00498
    ,
    Figure pct00499
    ,
    Figure pct00500
    ,
    Figure pct00501
    ,
    Figure pct00502
    ,
    Figure pct00503
    또는
    Figure pct00504
    이며, 더 바람직하게
    Figure pct00505
    ,
    Figure pct00506
    ,
    Figure pct00507
    ,
    Figure pct00508
    ,
    Figure pct00509
    ,
    Figure pct00510
    ,
    Figure pct00511
    ,
    Figure pct00512
    ,
    Figure pct00513
    또는
    Figure pct00514
    인 것을 특징으로 하는 상기 일반식（I）으로 표시하는 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 동위원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 약용 에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1 내지 4항의 적어도 어느 한 항에 있어서,
    R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R4, R5, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R6, R6a, R6b, R7, R8, R6c, R6d, R9, R10, B1, B2, B3, R11, R11a, Rp1 및 Rp2에서, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기는
    Figure pct00515
    ,
    Figure pct00516
    ,
    Figure pct00517
    ,
    Figure pct00518
    ,
    Figure pct00519
    ,
    Figure pct00520
    또는
    Figure pct00521
    이고;
    및/또는, 상기 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기 중의 C2 내지 C10인 헤테로아릴기는
    Figure pct00522
    Figure pct00523
    Figure pct00524
    Figure pct00525
    Figure pct00526
    또는
    Figure pct00527
    이며;
    및/또는, 상기 치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기는
    Figure pct00528
    ,
    Figure pct00529
    또는
    Figure pct00530
    이고;
    및/또는, 인접한 두 개의 R1, R1a; 또는 R1a, R1b; 또는 R1b, R1c; 또는 R1c, R1d은 그와 서로 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기를 형성할 경우, 상기 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기는
    Figure pct00531
    ,
    Figure pct00532
    ,
    Figure pct00533
    ,
    Figure pct00534
    ,
    Figure pct00535
    ,
    Figure pct00536
    ,
    Figure pct00537
    ,
    Figure pct00538
    ,
    Figure pct00539
    또는
    Figure pct00540
    인 것을 특징으로 하는 상기 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 동위원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 약용 에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항의 적어도 어느 한 항에 있어서,
    A1, A2, A3, A4 및 A5에서, 1개 또는 2개 이하는 질소원자이고;
    혹은, A1은 C-R1; A2는 C-R1a; A3은 C-R1b 또는 N; A4는 C-R1c 또는 N; 및 A5C-R1d 또는 N이며;
    혹은, A1은 CH; A2는 CH; A3은 C-R1b 또는 N; A4는 C-R1c 또는 N; 및 A5C-R1d 또는 N이고;
    혹은 A1은 C-R1; A2는 C-R1a; A3은 C-R1b; A4는 C-R1c 및 A5는 C-R1d이며;
    혹은 A1은 C-R1; A2는 CH; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5는 CH이고;
    혹은 A1은 CH; A2는 C-R1a; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5는 CH이며;
    혹은 A1은 CH; A2는 CH; A3은 C-R1b; A4는 C-R1c 및 A5는 CH이고;
    혹은 A1은 CH; A2는 CH; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5C-R1d; 또는 R1c, R1d은 이와 연결된 C와 함께 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기를 형성하며;
    혹은 A1은 CH; A2는 CH; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5는 CH인 것을 특징으로 하는 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 동위원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 약용 에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항의 적어도 어느 한 항에 있어서,
    R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기,
    Figure pct00541
    ,
    Figure pct00542
    ,
    Figure pct00543
    ,
    Figure pct00544
    ,
    Figure pct00545
    ,
    Figure pct00546
    ,
    Figure pct00547
    ,
    Figure pct00548
    이거나; 또는 인접한 두 개의 R1, R1a; 또는 R1a, R1b; 또는 R1b, R1c; 또는 R1c, R1d은 그와 서로 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기를 형성하며;
    및/또는, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록실기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기,
    Figure pct00549
    ,
    Figure pct00550
    또는
    Figure pct00551
    이고;
    및/또는, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기 또는
    Figure pct00552
    이며;
    및/또는, R2c는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기; 바람직하게, R2c는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, C3 내지 C8인 사이클로알킬기 또는 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고;
    및/또는, R2d 및 R2e는 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
    및/또는, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기,
    Figure pct00553
    또는
    Figure pct00554
    이고; R4는
    Figure pct00555
    일 수 있으며, 그 중 Rp1 및 Rp2는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이고;
    및/또는, R4a는 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기 또는
    Figure pct00556
    이며;
    및/또는, R4b, R4c, R4d 및 R4e는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
    및/또는, R6은 수소원자, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기,
    Figure pct00557
    ,
    Figure pct00558
    또는
    Figure pct00559
    이고;
    및/또는, R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소원자, 아미노기, 하이드록실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
    및/또는, R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
    및/또는, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, 아미노기, 하이드록실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
    및/또는, R9 및 R10는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 또는, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기; 바람직하게 R9는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기; R10은 C1 내지 C4인 알킬기이고;
    및/또는, B1은 수소원자, 시아노기, 할로겐, 머캅토기, 아미노기, 또는, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이고, 바람직하게 수소원자, 시아노기, 할로겐, 혹은, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이며;
    및/또는, B2, B3, B4, B5, B6 및 B7은 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록실기, C1 내지 C4인 알콕시기, 시아노기, 할로겐, 머캅토기, 카르복실기, 아미노기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이고;
    및/또는, L 및 K는 각각 독립적으로 C1 내지 C4인 알킬렌기, 직접결합,
    Figure pct00560
    ,
    Figure pct00561
    ,
    Figure pct00562
    또는
    Figure pct00563
    이며;
    및/또는, R11은 수소원자, 하이드록실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기 또는
    Figure pct00564
    이고;
    및/또는, R11a는 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
    및/또는, Z는 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기인것을 특징으로 하는 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 동위원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 약용 에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항의 적어도 어느 한 항에 있어서,
    R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기,
    Figure pct00565
    ,
    Figure pct00566
    ,
    Figure pct00567
    ,
    Figure pct00568
    ,
    Figure pct00569
    ,
    Figure pct00570
    ,
    Figure pct00571
    이거나; 또는 인접한 두 개의 R1, R1a; 또는 R1a, R1b; 또는 R1b, R1c; 또는 R1c, R1d은 그와 서로 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기를 형성하고; 바람직하게, 인접한 두 개의 R1, R1a; 또는 R1a, R1b; R1c, R1d은 이와 연결된 원자와 함께 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기를 형성하며;
    및/또는, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록실기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기,
    Figure pct00572
    또는
    Figure pct00573
    이고; 바람직하게 R2 및 R3에서 하나는 수소, 다른 하나는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기,
    Figure pct00574
    또는
    Figure pct00575
    ; 또는 R2 및 R3가 동시에 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이며; 제일 바람직하게, R2 및 R3에서 하나는 수소, 다른 하나는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기,
    Figure pct00576
    또는
    Figure pct00577
    , 혹은 R2 및 R3가 동시에 C1 내지 C4인 알킬기이며;
    및/또는, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기 또는
    Figure pct00578
    이고; 바람직하게 R2a는 수소원자, 혹은, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이며; 더 바람직하게 R2a는 C1 내지 C4인 알킬기이며;
    및/또는, R4는 수소원자,
    Figure pct00579
    Figure pct00580
    또는
    Figure pct00581
    이고; R5는 수소원자이며; Rp1 및 Rp2는 독립적으로 C1 내지 C4인 알킬기이고;
    및/또는, R4a는 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 바람직하게 수소원자 또는 C1 내지 C4인 알킬기이며;
    및/또는, R6은
    Figure pct00582
    또는
    Figure pct00583
    이고;
    및/또는, R6a 및 R6b은 각각 독립적으로 수소원자, 아미노기, 하이드록실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며; 바람직하게 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며; 더한층 바람직하게 독립적으로 수소원자 또는 C1 내지 C4인 알킬기이고;
    및/또는, R6c 및 R6d는 H이며;
    및/또는, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며; 바람직하게 독립적으로 수소원자 또는 C1 내지 C4인 알킬기이고;
    및/또는, B1은 수소원자, 시아노기, 할로겐, 또는, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이고; 바람직하게 B1은 수소원자이며;
    및/또는, B2, B3, B4, B5, B6 및 B7은 수소원자이고;
    및/또는, L은
    Figure pct00584
    , 직접결합,
    Figure pct00585
    ,
    Figure pct00586
    ,
    Figure pct00587
    또는
    Figure pct00588
    ; 바람직하게 직접결합이며;
    및/또는, K는
    Figure pct00589
    이고;
    및/또는, Z는 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 C6 내지 C8인 헤테로아릴기이고, 상기 C6 내지 C8인 헤테로아릴기는 이중고리 융합 헤테로아릴기인것을 특징으로 하는 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 동위원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 약용 에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항의 적어도 어느 한 항에 있어서,
    R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로
    Figure pct00590
    Figure pct00591
    Figure pct00592
    Figure pct00593
    Figure pct00594
    Figure pct00595
    Figure pct00596
    Figure pct00597
    또는
    Figure pct00598
    이고;
    및/또는,
    Figure pct00599
    은
    Figure pct00600
    Figure pct00601
    Figure pct00602
    Figure pct00603
    Figure pct00604
    Figure pct00605
    Figure pct00606
    Figure pct00607
    Figure pct00608
    Figure pct00609
    Figure pct00610
    Figure pct00611
    Figure pct00612
    Figure pct00613
    Figure pct00614
    Figure pct00615
    또는
    Figure pct00616
    이며;
    및/또는, Z는
    Figure pct00617
    Figure pct00618
    Figure pct00619
    또는
    Figure pct00620
    인 것을 특징으로 하는 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 동위원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 약용 에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항의 적어도 어느 한 항에 있어서,
    A1은 CH; A2는 CH; A3은 C-R1b 또는 N; A4는 C-R1c 또는 N; 및 A5C-R1d 또는 N; 혹은 A1은 C-R1; A2는 C-R1a; A3은 C-R1b; A4는 C-R1c 및 A5는 C-R1d이며; 그 중 R1, R1a; R1a, R1b; 또는 R1b, R1c; 또는 R1c, R1d은 그와 서로 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기를 형성하며; 바람직하게, R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, C1 내지 C4인 알콕시기,
    Figure pct00621
    ,
    Figure pct00622
    ,
    Figure pct00623
    ,
    Figure pct00624
    ,
    Figure pct00625
    ,
    Figure pct00626
    ,
    Figure pct00627
    , 또는 인접한 두 개의 R1, R1a; 또는 R1a, R1b; 또는 R1b, R1c; 또는 R1c, R1d은 그와 서로 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14인 아릴기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기를 형성하며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록실기, 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, C1 내지 C4인 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기,
    Figure pct00628
    또는
    Figure pct00629
    이고;
    R2a는 수소원자, 혹은, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이며;
    R2c는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 또는, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고;
    R4는 수소원자 또는
    Figure pct00630
    이며;
    R5는 수소원자이고;
    R6는 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기,
    Figure pct00631
    ,
    Figure pct00632
    또는
    Figure pct00633
    이며;
    R6a 및 R6b 각각 독립적으로 수소원자, 아미노기, 하이드록실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
    R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
    R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 또는, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고;
    B1, B2, B3, B4, B5, B6 및 B7은 수소원자이며;
    L 및 K는 각각 독립적으로
    Figure pct00634
    , 직접결합,
    Figure pct00635
    ,
    Figure pct00636
    ,
    Figure pct00637
    또는
    Figure pct00638
    이고;
    및 Z는 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기인것을 특징으로 하는 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 동위원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 약용 에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1 내지 10항의 적어도 어느 한 항에 있어서,
    A1은 C-R1; A2는 CH; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5는 CH; 혹은 A1은 CH; A2는 C-R1a; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5는 CH; 혹은 A1은 CH; A2는 CH; A3은 C-R1b; A4는 C-R1c 및 A5는 CH; 혹은 A1은 CH; A2는 CH; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5C-R1d; 또는 R1c, R1d은 이와 연결된 탄소와 함께 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기를 형성하며; 혹은 A1은 CH; A2는 CH; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5는 CH이고; 그 중, R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, C1 내지 C4인 알콕시기,
    Figure pct00639
    ,
    Figure pct00640
    ,
    Figure pct00641
    ,
    Figure pct00642
    ,
    Figure pct00643
    ,
    Figure pct00644
    ,
    Figure pct00645
    이며;
    R2 및 R3에서 하나는 수소, 다른 하나는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기,
    Figure pct00646
    또는
    Figure pct00647
    이고; 또는 R2 및 R3는 동시에 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이고;
    R2a는 수소원자, 혹은, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기이며;
    R2c는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 또는, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고;
    R4 및 R5는 수소원자이며;
    R6은 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기,
    Figure pct00648
    ,
    Figure pct00649
    또는
    Figure pct00650
    이고;
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
    R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
    R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 혹은, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기이며;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8인 사이클로알킬기, 또는, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고;
    B1은 수소원자이며;
    B2, B3, B4, B5, B6 및 B7은 수소원자이고;
    L은 직접결합이며;
    K는
    Figure pct00651
    이고;
    및 Z는 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고; 상기 치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기 중의 치환기는 할로겐 또는 C1 내지 C4인 알킬기 중의 하나 또는 다수에서 선택되며;
    혹은;
    A1은 C-R1; A2는 CH; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5는 CH이고;
    혹은 A1은 CH; A2는 C-R1a; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5는 CH이며;
    혹은 A1은 CH; A2는 CH; A3은 C-R1b; A4는 C-R1c 및 A5는 CH이고;
    혹은 A1은 CH; A2는 CH; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5C-R1d; 또는 R1c, R1d은 이와 연결된 C와 함께 치환 또는 비치환된 C2 내지 C8인 헤테로사이클릴기를 형성하며;
    혹은 A1은 CH; A2는 CH; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5는 CH이고;
    R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기,
    Figure pct00652
    ,
    Figure pct00653
    ,
    Figure pct00654
    ,
    Figure pct00655
    ,
    Figure pct00656
    ,
    Figure pct00657
    ,
    Figure pct00658
    또는
    Figure pct00659
    이며, 그 중：
    R1, R1a, R1b, R1c 및 R1d에서, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기 중의 치환기는 하이드록실기 및 할로겐 중의 하나 또는 다수에서 선택되고;
    R2 및 R3에서 하나는 수소, 다른 하나는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기,
    Figure pct00660
    또는
    Figure pct00661
    , 혹은 R2 및 R3는 동시에 C1 내지 C4인 알킬기이고; R2a는 C1 내지 C4인 알킬기이며; R2c는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기, C3 내지 C8인 사이클로알킬기 또는 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고, R2c에서, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기 중의 치환기는 할로겐 및 C3 내지 C8인 사이클로알킬기 중의 하나 또는 다수에서 선택되며;
    R4는 수소원자,
    Figure pct00662
    또는
    Figure pct00663
    이고; R4a는 수소원자 또는 C1 내지 C4인 알킬기이며; Rp1 및 Rp2는 독립적으로 C1 내지 C4인 알킬기이고;
    R5는 수소원자이며;
    R6은
    Figure pct00664
    또는
    Figure pct00665
    ;이고 R6a 및 R6b는 수소원자 또는 C1 내지 C4인 알킬기이며; R6은 H이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1 내지 C4인 알킬기이며;
    R9는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기; 및
    R10은 C1 내지 C4인 알킬기이고;
    B1은 수소원자이며;
    B2, B3, B4, B5, B6 및 B7은 수소원자이고;
    L은 직접결합이며;
    K는
    Figure pct00666
    이고;
    및 Z는 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기; 상기 치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기 중의 치환기는 할로겐 또는 C1 내지 C4인 알킬기 중의 하나 또는 다수에서 선택되며;
    혹은;
    A1은 CH; A2는 C-R1a; A3은 CH; A4는 C-R1c 및 A5는 CH이고;
    R1a은 하이드록실기 또는
    Figure pct00667
    이며;
    R2 및 R3에서 하나는 수소이고, 다른 하나는
    Figure pct00668
    또는
    Figure pct00669
    이며, R2a는 C1 내지 C4인 알킬기; R2c는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C4인 알킬기 또는 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고, R2c에서, 상기 치환된 C1 내지 C4인 알킬기 중의 치환기는 할로겐 중의 하나 또는 다수에 의해 치환되고;
    B1, B2, B3, B4, B5, B6 및 B7은 수소원자이며;
    L은 직접결합이고;
    K는
    Figure pct00670
    이며;
    및 Z는 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기이고; 상기 치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기 중의 치환기는 할로겐 또는 C1 내지 C4인 알킬기 중의 하나 또는 다수에서 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 동위원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 약용 에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항의 적어도 한 항에 있어서,
    상기 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물은 하기 임의의 화합물이며：
    Figure pct00671

    Figure pct00672

    Figure pct00673

    Figure pct00674

    Figure pct00675

    Figure pct00676

    Figure pct00677

    Figure pct00678

    Figure pct00679

    Figure pct00680

    Figure pct00681

    Figure pct00682

    Figure pct00683

    Figure pct00684

    Figure pct00685

    Figure pct00686

    Figure pct00687

    Figure pct00688

    Figure pct00689

    그 중, *표시된 탄소는 S-배치 카이랄탄소, R-배치 카이랄탄소 또는 비카이랄탄소를 나타내는 것을 특징으로 하는 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 동위원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 약용 에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. L은 직접결합, K는
    Figure pct00690
    일 경우, 하기 방법 1로 제조하며, 방법 1은 하기 화합물 I-M 및
    Figure pct00691
    으로 하기에 기재된 환원아민화반응을 수행하여, 화합물 I-A를 얻는 단계를 포함하며;
    Figure pct00692

    그 중 B1 내지 B7, A1 내지 A5, Z 및 *의 정의는 모두 청구항1 내지 12의 어느 한 항에 기재된 바와 같고;
    Z가 적어도 하나의 N 질소원자를 함유한 치환 또는 비치환된 C2 내지 C10인 헤테로아릴기일 경우, 하기 방법2로 제조하며, 방법 2는 화합물I-Ma으로 하기 상기 탈 아미노기 보호기의 반응을 수행하여, 상기 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물을 제조하는 단계를 포함하며;
    Figure pct00693

    그 중, L, Z, K, B1 내지 B7, A1 내지 A5, Z 및 *의 정의는 모두 제1항 내지 제12항 중의 임의의 한 항에 기재된 바와 같으며, 화합물 I-Ma에서, G는 아미노기 보호기이고, 그 중 G는 Z 중의 질소원자와 연결된 제1항 내지 제12항의 적어도 한 항에 기재된 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물의 제조방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중의 적어도 한 항에 기재된 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 동위원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 약용 에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학조성물.
  15. 제1항 내지 제12항 중의 적어도 한 항에 기재된 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 동위원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 약용 에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 및 기타 치료약물을 포함하고; 상기 기타 치료약물은 도파민 수용체, 도파민 수송체 기능장애와 관련된 병변 및 중추신경계 질환을 치료 또는 예방하는데 사용되는 약물이며; 상기 도파민 수용체, 도파민 수송체 기능장애와 관련된 병변 및 중추신경계 질환은 바람직하게 정신분열증, 정신분열증 관련 양성, 음성, 인지장애, 분열정동장애, 양극성 정신병, 조증, 우울증, 불안장애, 치매, 기억력 결핍 및 편집증 및/또는 망상과 관련된 정신병중의 하나 또는 다수인 약학조성물.
  16. D2 수용체 및 DAT 수용체의 억제제를 제조함에 있어서의 제1항 내지 제12항 중의 적어도 한 항에 기재된 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 동위원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 약용 에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  17. 정신분열증 또는 이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 약물을 제조하는데 있어서의, 제1항 내지 제12항 중의 적어도 한 항에 기재된 일반식（I）으로 표시되는 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 동위원소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 프로드러그, 약용 에스테르 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용도: 상기 정신분열증과 관련된 질환은 바람직하게 정신분열증 관련 양성, 음성, 인지장애, 분열정동장애, 양극성 정신병, 조증, 우울증, 불안장애, 치매, 기억력 결핍 및 편집증 및/또는 망상과 관련된 정신병 중의 하나 또는 다수이다.
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