KR20080022117A - 옥신돌 유도체 - Google Patents

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KR20080022117A
KR20080022117A KR1020077030158A KR20077030158A KR20080022117A KR 20080022117 A KR20080022117 A KR 20080022117A KR 1020077030158 A KR1020077030158 A KR 1020077030158A KR 20077030158 A KR20077030158 A KR 20077030158A KR 20080022117 A KR20080022117 A KR 20080022117A
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Abstract

본 발명은 일반식 (I-A) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 제조 방법, 이들을 함유한 약제 및 이들 화합물들의 약학적으로 활성인 제제로서의 용도를 기술한다:
Figure 112007092680736-PCT00159
{식 중, R1, R2, R4 및 R5 는 본원에 기재되어 있음}. 상기 화합물들은 항증식성 제제로서의 활성을 나타내며, 특히 암의 치료에 유용할 수 있다.
옥신돌 유도체, 세포 증식성 장애, 고형 종양

Description

옥신돌 유도체 {OXINDOLE DERIVATIVES}
p53 은 암의 발달에 대항한 보호에 있어서 중추적인 역할을 하는 종양 억제 단백질이다. 이는 세포 보전을 수호하며, 성장 정지 또는 세포자멸 (apoptosis) 의 유도에 의해 영구 손상된 세포 클론들의 증식을 방지한다. 분자 수준에서, p53 은 세포 주기 및 세포자멸의 조절에 연루된 일단의 유전자들을 활성화할 수 있는 전사 인자이다. p53 은 세포 수준에서 MDM2 에 의해 강력히 조절되는 유력한 세포 주기 저해제이다. MDM2 및 p53 은 피드백 제어 루프를 형성한다. MDM2 는 p53 에 결합하여, 그의 p53 에 의해 조절되는 유전자들을 트랜스활성화 (transactivation) 하는 능력을 저해한다. 부가적으로, MDM2 는 p53 의 유비퀴틴-의존성 분해를 매개한다. p53 은 MDM2 유전자의 발현을 활성화할 수 있어, MDM2 단백질의 세포 수준을 증가시킨다. 상기 피드백 제어 루프는 정상 증식 세포에서 MDM2 및 p53 이 모두 낮은 수준으로 유지되도록 보장한다. MDM2 는 또한 세포 주기 조절에서 중추적 역할을 하는 E2F 에 대한 보조인자이다.
MDM2 대 p53 (E2F) 의 비는 다수의 암에서 이상조절되어 있다. 예를 들어 p16INK4/p19ARF 좌위에서 흔히 발생하는 분자적 결함은 MDM2 단백질 분해에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 야생형 p53 를 가진 종양 세포에서 MDM2-p53 상 호작용의 저해는, p53 의 축적, 세포 주기 정지 및/또는 세포자멸로 이어진다. 따라서, MDM2 길항제는 단일 작용제로서 또는 광범위한 다른 항종양 요법과 병행한 상태로 암 치료에 대한 신규한 접근법을 제공할 수 있다. 상기 전략의 실행가능성은 MDM2-p53 상호작용의 저해를 위한 상이한 고분자 수단 (예컨대 항체, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 펩티드) 의 사용에 의해 나타났다. MDM2 는 또한 p53 에서와 같이 보존된 결합 영역을 통해 E2F 에 결합하여, 사이클린 A (cyclin A) 의 E2F-의존성 전사를 활성화하는데, 이는 MDM2 길항제가 p53 돌연변이 세포에서 효력을 나타낼 수 있음을 시사한다.
본 발명은 MDM2-p53 상호작용에 대한 소분자 저해제인 옥신돌 유도체를 제공한다. 무세포 및 세포-기반 검정에서, 본 발명의 화합물들은 MDM2 단백질과 p53-유사 펩티드와의 상호작용을 저해하는 것으로 나타난다. 세포-기반 검정에서, 이들 화합물은 기계적 활성을 나타낸다. 야생형 p53 을 가진 암 세포를 인큐베이션하면 p53 단백질의 축적, p53-조절성 p21 유전자의 유도, 및 G1 및 G2 기에서의 세포 주기 정지로 이어져, 시험관내에서 야생형 p53 세포에 대항한 유력한 항증식성 활성이 야기된다. 반대로, 이들 활성은 유사한 화합물 농도에서 돌연변이 p53 을 가진 암 세포에서는 관찰되지 않았다. 따라서, MDM2 길항제의 활성은 그의 작용 기작에 연결된 것으로 보인다. 이들 화합물은 유력한 선택적 항암제일 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 화학식 I-A 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112007092680736-PCT00001
{식 중,
R1 은 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, NO2, 메틸 술포닐 및 술폰아미드로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R4 는 수소, 히드록시, 할로겐 또는 기 -(CH2)n-X-R3 이고, 이 때, R3 은 R2 의 의미를 가지며;
R5 는 수소 또는 -(CH2)n-R6 이고;
R6 은 비치환이거나 또는 할로겐으로 1 회 또는 수회 치환된 페닐이고;
X 는 결합, O 또는 N 이고;
n 은 1-3 이다}.
한 가지 바람직한 구현예에서 본 발명은 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112007092680736-PCT00002
{식 중,
X 는 결합, O 또는 N 이고;
R1 은 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, NO2, 메틸 술포닐 및 술폰아미드로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 및 R3 은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클 및 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
n 은 1-3 이다}.
또 다른 바람직한 구현예에서 본 발명은, 식 중, R1 이 할로겐이고, R2 가 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클이고, R3 이 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클이고, n 이 1 이고 X 가 결합인 화학식 I 또는 I-A 의 화합물을 제공한다.
또 다른 바람직한 구현예에서 본 발명은, 식 중, R1 이 할로겐이고, R2 가 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클이고, R3 이 메타 할로겐 치환된 페닐이고, n 이 1 이고 X 는 결합인 화학식 I 또는 I-A 의 화합물을 제공한다.
또 다른 바람직한 구현예에서 본 발명은 하기인 화학식 I 또는 I-A 의 화합물을 제공한다: 식 중,
R1 은 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
R2 는 페닐, 벤질, 나프틸 또는 포화, 불포화 또는 방향족 5-7 원 모노시클릭 탄화수소이고, 이 때 1, 2 또는 3 개의 탄소-원자가 질소-원자로 대체될 수 있고, 상기 언급한 기들 각각은 비치환이거나 또는 옥소; 할로겐; C1 -6 알킬; C1 -6 알콕시; -NH-C1-6알킬; -N(C1 - 6알킬)2; -C(O)O-(C1 - 6알킬); -C(O)-(C1 - 6알킬); -C(O)-NH-(C1 -6알킬) (이 때, 알킬은 임의로는 할로겐으로 치환됨); 벤질 또는 기 -C(O)-R7 에서 독립적으로 선택된 치환기로 1, 2 또는 3 회 치환되고; 이 때,
R7 은 C1 -6 알킬;
C1 -6 알콕시;
포화, 불포화 또는 방향족 5 또는 6-원 모노시클릭 탄화수소 (이 때, 1 또는 2 개의 탄소-원자가 질소 및/또는 산소로 대체되고, 이들 기 각각은 비치환이거나 또는 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, -CH2-C(O)-모르폴리닐, 및 -C(O)O-C1-6 알킬로 1 회 또는 수회 치환될 수 있음); 또는
-NHR8 (이 때, R8 은 하기에서 선택됨: 비치환이거나 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 할로겐, -N(C1 -6 알킬)2, NH-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -C(O)OH, -C(O)-NH2, -CN, -NO2, -NH2, -N-C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)-C1 -6 알킬, -S-C1 -6 알킬, -S(O)-C1 -6 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬, 피롤-2,5-디온-1-일로 1, 2 또는 3 회 치환된 페닐, 피리디닐 또는 피리다지닐; 5, 6 또는 7-원의 포화, 모노시클릭 탄화수소; 또는 비치환이거나 또는 할로겐으로 1 회 또는 수회 치환된 C1 -6 알킬) 이고;
R4 는 수소, 히드록시, 할로겐 또는 기 -CH2-페닐 또는 -CH2-피리디닐 (이 때, 페닐 또는 피리디닐은 임의로는 할로겐, C1 -6 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 C1 -6 알킬에서 선택되는 치환기로 1, 2 또는 3 회 치환됨) 이고;
R5 는 수소, 또는 할로겐으로 1, 2 또는 3 회 임의 치환된 벤질임.
또 다른 바람직한 구현예에서 본 발명은 하기인 화학식 I 또는 I-A 의 화합물을 제공한다: 식 중,
R1 은 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
R2 는, 비치환이거나 또는 시클로펜틸, 페닐, 또는 할로겐으로 1, 2 또는 3 회 치환된 페닐로 1 회 치환된 C1 -6 알킬; 및
1 또는 2 개의 탄소-원자가 질소-원자로 대체될 수 있고, 비치환이거나 또는 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 할로겐, 옥소, -N(C1 -6　알킬)2, -NH-C1 -6 알킬, 또는 -C(O)-O-C1-6 알킬로 1, 2 또는 3 회 치환될 수 있는 방향족 또는 비-방향족, 6 내지 10-원, 모노 또는 바이시클릭 탄화수소이고;
R4 는, 둘 다 비치환이거나 또는 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 1, 2 또는 3 회 치환된 -CH2-피리디닐 또는 벤질; 또는
할로겐이고;
R5 는 수소임.
또 다른 바람직한 구현예에서 본 발명은 하기인 화학식 I 또는 I-A 의 화합물을 제공한다: 식 중,
R1 은 할로겐이고;
R4 는 할로겐으로 치환된 벤질이고;
R5 는 수소이고;
R2 내의 방향족 또는 비-방향족 6 내지 10-원, 모노 또는 바이시클릭 탄화수소는 페닐, 피리디닐, 나프틸, 피리미디닐, 피라졸릴, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 피롤리디닐, 아제파닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로-피리디닐에서 선택됨.
또 다른 바람직한 구현예에서 본 발명은 화학식 I-B 의 화합물을 제공한다:
Figure 112007092680736-PCT00003
{식 중,
R7 은 -C1 -6 알킬;
-C1 -6 알콕시;
1 또는 2 개의 탄소-원자가 독립적으로 질소 또는 산소로 대체되는 포화, 불포화 또는 방향족 5 또는 6-원 모노시클릭 탄화수소로서, 비치환이거나 또는 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, -CH2-C(O)-모르폴리닐, 및 -C(O)O-C1 -6 알킬로 1 회 또는 수회 치환된 모노시클릭 탄화수소; 또는
-NHR8 (이 때, R8 은 하기에서 선택됨: 비치환이거나 또는 C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 할로겐, -N(C1 -6 알킬)2, NH-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -C(O)-OH, -C(O)-NH2, 시아노, -NO2, -NH2, -N-C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -S-C1 -6 알킬, -S(O)-C1 -6 알킬, -S(O)2-C1 -6 알킬, 피롤-2,5-디온-1-일에서 독립적으로 선택되는 치환기로 1, 2 또는 3 회 치환된 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 피리디닐 또는 피리다지닐; 또는 비치환이거나 또는 할로겐으로 1 회 또는 수회 치환된 C1 -6 알킬) 이다}.
또 다른 바람직한 구현예에서 본 발명은 하기인 화학식 I-B 의 화합물을 제공한다: 식 중,
R7 이 -C1 -6 알킬;
-C1 -6 알콕시; 또는
비치환이거나 또는 할로겐, -CH2-C(O)-모르폴리닐 및 -C(O)O-C1 -6 알킬로 1 회 또는 수회 치환된 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피리디닐 및 피리다지닐임.
또 다른 바람직한 구현예에서 본 발명은 하기인 화학식 I-B 의 화합물을 제공한다: 식 중,
R7 이 -NH-페닐이고, 이 때 페닐은 비치환이거나 또는 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 할로겐, -N(C1 -6 알킬)2, NH-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -C(O)-OH, -C(O)-NH2, 시아노, -NO2, -NH2, -N-C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)-C1 -6 알킬, -S-C1 -6 알킬, -S(O)-C1 -6 알킬, -S(O)2-C1 -6 알킬, 피롤-2,5-디온-1-일에서 독립적으로 선택된 치환기로 1, 2 또는 3 회 치환됨.
또 다른 바람직한 구현예에서 본 발명은 하기인 화학식 I 또는 I-A 의 화합물을 제공한다: 식 중,
R1 은 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
R2 는, 1 또는 2 개의 탄소-원자가 질소-원자로 임의로 대체된 것으로서 비치환이거나 또는 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 할로겐 또는 -C(O)-O-C1 -6 알킬에서 독립적으로 선택된 치환기로 1, 2 또는 3 회 치환된 5 내지 10 원의 포화, 불포화 또는 방향족 모노- 또는 바이시클릭 탄화수소; 또는
비치환이거나 시클로펜틸로 치환된 C1 -6 알킬이고;
R4 는 수소 또는 히드록시이고;
R5 는 수소임.
또한 바람직한 것은, R1 이 할로겐이고, R2 가 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클이고, R3 이 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클이고, n 이 1 이고 X 가 결합인 화합물이다.
추가로 바람직한 것은, R1 이 할로겐이고, R2 가 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클이고, R3 이 메타 할로겐 치환된 페닐이고, n 이 1 이고, X 가 결합인 화합물이다.
특별히 바람직한 것은 하기 화합물들이다:
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온;
rac-3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온;
rac-4-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드;
rac-3-(3-브로모-벤질)-6-클로로-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온;
rac-6-클로로-3-(3-플루오로-벤질)-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온;
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-시클로헥실-1,3-디히드로-인돌-2-온;
rac-5-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
rac-6-클로로-3-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온;
3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
rac-5-[6-클로로-3-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
3-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온;
6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-[1-(피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-3-일]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드;
6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(2,6-디메톡시-피리미딘-4-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온, rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3-옥소-시클로헥실)-1,3-디히드로-인돌-2-온,
3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 에틸아미드,
3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 프로필아미드,
3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸아미드,
3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (2-클로로-에틸)-아미드,
3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드,
3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필아미드,
rac-6-클로로-3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온,
3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 시클로헥실아미드,
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온,
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (2-메톡시-페닐)-아미드,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 피리딘-3-일-아미드,
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-나프탈렌-2-일-1,3-디히드로-인돌-2-온,
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-{1-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-피페리딘-3-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온,
rac -3-(1-부틸-피페리딘-4-일)-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온,
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-{1-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (3,4,5-트리메톡시-페닐)-아미드,
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3,4-디메틸-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온,
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(4-이소프로필-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-디오메틸아미노-페닐)-아미드,
rac-4-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산 에틸 에스테르,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-부톡시-페닐)-아미드,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 피리딘-4-일아미드,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (2,6-디클로로-피리딘-4-일)-아미드,
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(4-디메틸아미노-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온,
rac-4-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일)-아미드,
rac-4-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산 메틸 에스테르,
rac-4-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산,
rac-3-아제판-1-일-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온,
rac-3-(1-벤질-피페리딘-3-일)-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (6-클로로-피리딘-3-일)-아미드,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-카르바모일-페닐)-아미드,
3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드,
rac-3-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산 메틸 에스테르,
rac-3-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (6-메틸-피리딘-3-일)-아미드,
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-{1-(피리딘-4-카르보닐)-피페리딘-4-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온,
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-{1-(피리다진-4-카르보닐)-피페리딘-4-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 피리다진-4-일아미드,
3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-시아노-페닐)-아미드,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-니트로-페닐)-아미드,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-아미노-페닐)-아미드,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-아세틸아미노-페닐)-아미드,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-히드록시-페닐)-아미드,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-아세틸-페닐)-아미드,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메틸술파닐-페닐)-아미드,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메탄술피닐-페닐)-아미드,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메탄술포닐-페닐)-아미드,
rac-5-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르,
rac-5-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-피리딘-2-카르복실산,
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 [4-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일)-페닐)-아미드,
4-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산,
rac-5-{3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르,
3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-아세틸-페닐)-아미드,
3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메탄술포닐-페닐)-아미드,
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3-옥소-시클로헵틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온,
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-시클로펜틸메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온,
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3,3-디메틸-부틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 및
rac-3-벤질-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온.
본 발명의 추가적인 목적은 화학식 I 또는 I-A 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 함유한 약학 제제이다.
본 발명의 또 다른 목적은 세포 증식성 장애, 특히 암, 더욱 특히는 고형 종양의 치료를 위한 화학식 I 또는 I-A 의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료를 위한 화학식 I 또는 I-A 의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 목적은 세포 증식성 장애, 특히 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I 또는 I-A 의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 목적은 고형 종양의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I 또는 I-A 의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I 또는 I-A 의 화합물의 용도이다.
약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등과 같이, "약학적으로 허용가능한"이란 약리학적으로 허용가능하고 상기 특정 화합물이 투여되는 대상에 실질적으로 비독성인 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하며 적당한 비독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상적인 산-부가염 또는 염기-부가염을 지칭한다. 표본 산-부가염에는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기 산에서 유래한 것, 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 트리플루오로 아세트산 등과 같은 유기 산에서 유래한 것이 포함된다. 표본 염기-부가염에는, 암모늄, 칼륨, 나트륨 및, 예를 들어, 테트라메틸암모늄 히드록시드와 같은 4차 암모늄 히드록시드로부터 유래한 것이 포함된다. 약학적 화합물 (즉 약물) 의 염으로의 화학적 변형은, 화합물의 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 향상시키는, 약학 화학자들에 익히 공지된 기술이다. 예컨대, 문헌 [Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (제 6 판, 1995), pp. 196 및 1456-1457]; 또는 [Richard J. Bastin, Michael J. Bowker 및 Bryan J. Slater, Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435] 참조.
화학식 I 또는 I-A 의 화합물 및 이들의 염은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지며, 따라서 라세미 혼합물 또는 상이한 입체이성질체로서 존재할 수도 있다. 다양한 이성질체들은 공지의 분리 방법, 예컨대 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 세포 증식성 장애, 특히 종양학적 장애의 치료 또는 제어에 유용하다. 이들 화합물 및 상기 화합물들을 함유한 제형물은 예를 들어, 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양과 같은 고형 종양의 치료 또는 제어에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료상의 유효량이란 질병의 증상을 예방, 경감 또는 개선하거나 치료 대상의 생존을 연장하기에 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료상의 유효량의 결정은 당업계의 기술에 속한다.
본 발명에 따른 화합물의 치료상의 유효량 또는 투여량은 넓은 범위 내에서 다양할 수 있는데, 당업계에 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료되는 상태, 및 치료되는 환자를 비롯한 각 특정 경우에서의 개별적인 요구조건에 따라 조절될 것이다. 일반적으로, 체중이 대략 70 Kg 인 성인에의 경구 또는 비경구 투여의 경우, 1일 투여량은 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 인 것이 적절할 것이나, 지시된 경우 상기 상한을 초과할 수도 있다. 상기 1일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있거나, 또는 비경구 투여에 있어서, 이는 계속적 주입으로 제공될 수도 있다.
"유효량"이란, 질병의 증상을 예방, 경감 또는 개선하거나 또는 치료 대상의 생존을 연장시키는 데 효과적인 양을 의미한다. "IC50"은 특정 측정 활성의 50%를 저해하기 위해 필요한 특정 화합물의 농도를 지칭한다. IC50 은 특히 후술되는 바와 같이 측정될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르"란, 카르복실기 또는 히드록시기를 가진 통상적으로 에스테르화된 화학식 I 의 화합물로서, 에스테르류가 화학식 I 의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하며 생체내에서 (유기체 내에서) 절단되어 각각 대응 활성 카르복실산 또는 알콜로 되는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 표시된 경우, 다양한 기들은 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1-5 개 또는, 바람직하게는, 1-3 개의 치환기로 치환될 수 있다: 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌 (예컨대 벤조디옥실기를 형성하는 것), 할로겐, 히드록시, 시아노, -CF3, -NH2, NH(저급-알킬), N(저급-알킬)2, 저급-알킬-아미노카르보닐, 헤테로시클로카르보닐, 알킬아미노-카르보닐, 치환된 알킬아미노-카르보닐, 아릴아미노-카르보닐, 시클로알킬아미노-카르보닐, 치환된 헤테로시클로카르보닐, 치환된 아릴아미노-카르보닐, 헤테로아릴아미노-카르보닐, 치환된 헤테로아릴아미노-카르보닐, 벤질, 치환된 벤질, 알킬티오, 알킬술폭시드, 알킬술폰, 옥소, 아미노카르보닐, 카르복시, -NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노-술포닐, 및 할로겐, 히드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2.로 임의 치환될 수 있는 저급-알킬.
아릴 및 헤테로아릴에 있어서, 바람직한 치환기는 할로겐, 저급-알콕시, 저급 알킬 및 아미노이다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소를 나타낸다. 바람직하게는, 알킬은 저급 알킬기 즉, C1-C6 알킬기를 나타내며, 이에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실, 등이 포함된다. 일반적으로, 저급 알킬은 바람직하게는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C3 알킬이다.
용어 "시클로알킬"은 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 7 의 포화, 모노- 또는 바이시클릭 탄화수소를 나타낸다. 시클로알킬기의 예로서는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 1 개의 이중 결합을 포함하며 탄소수가 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4 인 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기를 의미한다. 이러한 "알케닐기"의 예는 비닐 (에테닐), 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐이다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 1 개의 삼중 결합을 포함하며, 탄소수가 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4 인 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기를 의미한다. 이러한 "알키닐기"의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐이다.
본원에 사용된 바, 용어 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클로알케닐"은 각각 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자, 특히 N, O 및 S 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자로 이루어진 임의의 안정한 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템으로서, 그 중 임의의 고리가 완전히 포화이거나 부분적으로 불포화인 것을 지칭하는 것으로 의도하였다. 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐기는 탄소 원자인 고리 원자를 통해 연결될 수 있고(각각 "C-연결 헤테로시클로알킬" 및 "C-연결 헤테로시클로알케닐"), 또는 질소 원자인 고리 원자를 통해 연결될 수 있다(각각, "N-연결 헤테로시클로알킬" 및 "N-연결 헤테로시클로알케닐"). 질소 및 황과 같은 헤테로원자는 임의로는 산화되어 각각 N-옥시드 또는 술폭시드 및 술폰을 형성할 수도 있다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클 내의 질소는 4차화될 수 있다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총 수가 1 초과이면, 이들 헤테로원자들은 서로 인접해 있을 필요가 없다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클 내의 S 원자의 총 수는 1 이하이다.
헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐 (이들의 치환된 변형체 포함) 의 예로서는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 2-피롤리도닐, 2H,6H 디티아지닐, 4-피페리도닐, 데카히드로퀴놀리닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 모르폴리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 또는 테트라히드로퀴놀리닐이 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬술포닐"은 알킬-S(O)2- 기 (이 때, 알킬은 상기와 같이 정의됨) 를 의미한다.
본 정의들에서 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소 또는 브롬을 의미하며, 바람직하게는 불소 및 염소이다.
"아릴"은 1가의, 모노시클릭 또는 바이시클릭, 방향족 카르보시클릭 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 6-10 원의 방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴기로서는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 페닐, 나프틸, 톨릴 및 자일릴이 있다.
"헤테로 원자"는 N, O 및 S 로부터 선택되는 원자를 의미한다.
"헤테로아릴"은 2 개 이하의 고리를 가진 방향족 헤테로시클릭 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴기로서는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리딘, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸 및 테트라졸릴이 있다.
바이시클릭인 아릴 또는 헤테로아릴의 경우, 고리 하나는 아릴인 한편 다른 하나는 헤테로아릴일 수 있고, 둘 다 치환되어 있거나 또는 비치환일 수 있음이 이해되어야 한다.
"헤테로사이클"은 치환된 또는 비치환된 5 내지 8 원의, 모노- 또는 바이시클릭, 방향족 또는 비-방향족 탄화수소로서, 1 내지 3 개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 원자에서 선택된 헤테로 원자로 대체된 것을 의미한다. 예로서는 피롤리딘-2-일; 피롤리딘-3-일; 이미다졸-4-일; 피라졸-3-일; 모르폴린-4-일 등이 있다.
"알콕시" 또는 "저급 알콕시"는 산소 원자에 부착된 임의의 상기 저급 알킬기를 지칭한다. 전형적인 저급 알콕시기에는, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 프로폭시, 부틸옥시 등이 있다. 또한 하기도 알콕시의 의미에 추가로 속한다: 복수의 알콕시 측쇄, 예컨대 에톡시 에톡시, 메톡시 에톡시, 메톡시 에톡시 에톡시 등, 및 치환된 알콕시 측쇄, 예컨대, 디메틸아미노 에톡시, 디에틸아미노 에톡시, 디메톡시-포스포릴 메톡시 등.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1-7 에 따라 합성될 수 있다. 명백히 다르게 언급되어 있지 않다면, 용어 "Y"는 Cl, Br, I, OMs, Ots, Otf 등과 같은 적절한 이탈기이고, "X"는 할로겐 원자이다.
일반적인 용어 "아실화 시약", "염기" 또는 "Michael 수용체"는 당업계의 통상의 지식을 가진 자에 공지되어 있고, 또한, 동반된 실시예들에 상술되어 있다. 하기 반응식들에서 치환기 R1 이 본 발명에 따른 바람직한 위치에 고정되어 있지만, 상기 치환기 R1 이 또한 예를 들어 상기 화학식 I-A 로 표시되는 바와 같이 페닐 부분의 남아있는 치환가능한 위치 중 임의의 위치에 존재할 수도 있음은 물론이다. 예컨대 R2 및 R3 과 같은 남아있는 모든 치환기들은 상기 주어진 의미를 갖는다.
6-치환된 옥신돌 및 이사틴 출발 물질은 또한 시중에서 구매하거나 또는 문헌 [Kraynack, E. A.; Dalgard, J. E.; Gaeta, F. C. A. Tetrahedron Letters, 1998, 39, 7679 - 7682] 에 따라 대응 4-치환된 2-니트로-플루오로 또는 클로로벤젠으로부터 제조하였다.
3-모노-치환된 1,3-디히드로-인돌-2-온은 복수의 방법으로 합성가능하다. 이들에는, 특히, 문헌 [Hewawasam, P.; Erway, M.; Moon, S. L.; Knipe, J.; Weiner, H.; Boissard, C. G.; Post-Munson, D. J.; Gao, Q.; Huang, S.; Gribkoff, V. K.; Meanwell, N. A. J. Med . Chem . 2002, 45, 1487 - 1499] (반응식 1) 또는 [Elliott, I. W.; Rivers, P. J. Org . Chem . 1964, 29, 2438 - 2440 및 Andreani, A.; Rambaldi, M.; Locatelli, A.; Bossa, R.; Galatulas, I.; Ninci, M. Eur . J. Med . Chem . 1990, 25, 187 - 190] (반응식 2) 의 방법들이 있다.
반응식 1
Figure 112007092680736-PCT00004
반응식 2
Figure 112007092680736-PCT00005
반응식 3
Figure 112007092680736-PCT00006
대응 모노-치환된 1,3-디히드로-인돌-2-온의 본 발명의 화합물로의 전환은 적절한 알킬화제와의 반응을 통해 성취될 수 있다. 이러한 한 가지 알킬화의 예는 문헌 [Dimalta, A.; Garcia, G.; Roux, R.; Schoentjes, B.; Serradeil-Le Gal, C.; Tonnerre, B.; Wagnon, J., WO 03/008407 A2, 2003 년 1 월 30 일 공개] 의 절차이다. 이들 알킬화 생성물을 공지의 절차에 의해 추가로 변형시켜 부가적인 본 발명의 화합물을 형성시킬 수 있다.
반응식 4
Figure 112007092680736-PCT00007
{식 중, Y 는 Cl, Br, I, OMs, Ots, Otf 등과 같은 적절한 이탈기이다}.
반응식 5
Figure 112007092680736-PCT00008
{식 중, Y 는 Cl, Br, I, OMs, Ots, Otf 등과 같은 적절한 이탈기이고; W 는 상기 정의된 바와 같은 치환기이다}.
반응식 6
Figure 112007092680736-PCT00009
{식 중, A 는 탄소- 또는 헤테로원자, 바람직하게는 질소이고, W 는 상기 기재된 바와 같은 치환기이다}.
반응식 7
Figure 112007092680736-PCT00010
{식 중, Pg 는 숙련된 당업자에 익히 공지된 Boc, 아세틸 등과 같은 적당한 N-보호기이고; W 는 상기 기재된 바와 같은 치환기이다}.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되는 것이며, 본 발명의 진정한 영역은 첨부된 청구항에 개시되어 있다.
실시예 1a
rac-5-클로로-3-히드록시-3-(4-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00011
4-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 중의 용액 (0.5 M, 50 mL, 25 mmol) (Aldrich) 을 -25 ℃ 조 (bath) 에서 냉각시키고 반응 온도를 -10 ℃ 이하로 유지시키는 속도로 자석 교반하면서 (대략 30 분) 아르곤 하에서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 5-클로로이사틴의 현탁액 (1.82 g, 10 mmol) (Avocado) 에 적가하였다. 그 후 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 추가로 1 시간 동안 교반한 후, 15% 염화암모늄 수용액 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 75 mL) 로 추출하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 층을 물 (75 mL), 염수 (75 mL) 로 세정하고, 수합한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에서 실온에서 30 분간 교반하고, 여과하여, 조 rac-5-클로로-3-히드록시-3-(4-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 분말로서 수득하였다. (수율 2.57 g, 88.7%).
HRMS(ES-) m/z C15H12ClNO3 - H [(M-H)-] 에 대한 계산치: 288.0433. 실측치: 288.0432.
실시예 1b
rac-5-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00012
트리에틸실란 (2 mL, 12.5 mmol) (Aldrich) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL, 65 mmol) 의 혼합물 중의 rac-5-클로로-3-히드록시-3-(4-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.0 g, 3.45 mmol) (상기 실시예 1a 로부터의 것) 의 현탁액을 100 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 거의 건조 상태로 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40M, 용매로서 디클로로메탄 중의 5% 그 후 10% 에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획들을 수합하고 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 2 개 군으로 재결정화하여, rac-5-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 침상 결정체로서 수득하였다. (수율 0.60 g, 63.5%).
HRMS(EI+) m/z C15H12ClNO2 [M+] 에 대한 계산치: 273.0557. 실측치: 273.0555.
실시예 1c
rac-3-벤질-5-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00013
아세톤 (5 mL) 중의 rac-5-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2- 온 (0.15 g, 0.55 mmol) (상기 실시예 1b 로부터의 것), 벤질 브로마이드 (113 mg, 0.65 mmol), 요오드화칼륨 (108 mg, 0.65 mmol) 및 탄산칼륨 (163 mg, 1.18 mmol) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 20 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 역세정하였다. 유기 층을 수합하고, 건조한 후(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40S, 용매로서 디클로로-메탄) 로 정제하여 2 개의 생성물을 수득하였다. 하부 Rf 시료를 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-3-벤질-5-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 결정으로서 수득하였다. (수율 58 mg, 29.1%).
HRMS(EI+) m/z C22H18ClNO2 [M+] 에 대한 계산치: 363.1026. 실측치: 363.1020.
실시예 1d
rac-1,3-디벤질-5-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00014
상기 실시예 (상기 실시예 1c) 로부터의 보다 빨리 용출된 분획을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-1,3-디벤질-5-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 프리즘으로서 수득하였다. (수율 40 mg, 16.1%).
HRMS(ES+) m/z C29H24ClNO2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 454.1569. 실측치: 454.1569.
실시예 2
6-클로로-3,3-비스-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00015
아세톤 (10 mL) 중의 6-클로로옥신돌 (0.42 g, 2.5 mmol) (Crescent), 3-클로로벤질 브로마이드 (1.13 g, 5.5 mmol) (Aldrich), 요오드화칼륨 (1.04 g, 6.25 mmol) 및 탄산칼륨 (1.04 g, 7.5 mmol) 의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 60 ℃ 에서 20 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 역세정하였다. 유기 층을 수합하고, 건조시킨 후(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 재결정화하여, 6-클로로-3,3-비스-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 침상 결정체로서 수득하였다. (수율 0.31 g, 29.8%).
HRMS(ES+) m/z C22H16Cl3NO + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 416.0370. 실측치: 416.0370.
실시예 3a
rac-6-클로로-3-시클로펜틸-3-히드록시-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00016
시클로펜틸 마그네슘 브로마이드의 에테르 중의 용액 (2.0 M, 12.5 mL, 25 mmol) (Aldrich) 을 -25 ℃ 조에서 냉각시키고 및 반응 온도를 -10 ℃ 이하로 유지시키는 속도로 자석 교반하면서 (대략 30 분) 아르곤 하에서 테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 6-클로로이사틴 (1.82 g, 10 mmol) (상기 Kraynack, E. A. 등의 절차에 따라 제조됨) 의 현탁액에 적가하였다. 그 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 추가로 1 시간 동안 교반한 후, 15% 염화암모늄 수용액 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 75 mL) 로 추출하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 층을 물 (75 mL), 염수 (75 mL) 로 세정하고, 수합한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에서 실온에서 30 분간 교반하고, 여과하여 조 rac-6-클로로-3-시클로펜틸-3-히드록시-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 분말로서 수득하였다. (수율 0.62 g, 24.6%).
실시예 3b
rac-6-클로로-3-시클로펜틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00017
트리에틸실란 (2 mL, 12.5 mmol) (Aldrich) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL, 65 mmol) 의 혼합물 중의 rac-6-클로로-3-시클로펜틸-3-히드록시-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.0 g, 4 mmol) (상기 실시예 3a 로부터의 것) 의 현탁액을 100 ℃ 조에서 48 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석하였다. 고체 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 실리카 겔 (10 g) 상에 흡착시켰다. 용매를 증발 제거하였다. 물질을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40 M, 용매로서 디클로로메탄 중의 5% 그 후 10 % 에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 주된 생성물 분획들을 수집하고 농축하여, rac-6-클로로-3-시클로펜틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 암자색 고체로서 수득하였다. (수율 0.24 g, 25.6%).
HRMS(EI+) m/z C13H14ClNO [M+] 에 대한 계산치: 235.0764. 실측치: 235.0764.
실시예 3c
rac-3-벤질-6-클로로-3-시클로펜틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00018
아세톤 (6 mL) 중의 rac-6-클로로-3-시클로펜틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.24 g, 1 mmol) (상기 실시예 3b 로부터의 것), 벤질 브로마이드 (0.21 g, 1.2 mmol), 요오드화칼륨 (0.20 g, 1.2 mmol) 및 탄산칼륨 (0.3 g, 2.2 mmol) 의 혼합물을 캡이 씌워진 압력 튜브에서 13 일간 60 ℃ 로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석하고, 물 (2 X 50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 역세정하였다. 유기 층을 수합하고, 건조시킨 후(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40S, 용매로서 디클로로메탄, 그 후 디클로로메탄 중의 3% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 2 개의 생성물을 수득하였다. 보다 하부의 Rf 시료를 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-3-벤질-6-클로로-3-시클로펜틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 프리즘으로서 수득하였다. (수율 0.13 g, 39.2%).
HRMS(ES+) m/z C20H20ClNO + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 326.1306. 실측치: 326.1307.
실시예 3d
rac-1,3-디벤질-6-클로로-3-시클로펜틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00019
상기 실시예로부터의 보다 빨리 용출되는 분획 (상기 실시예 3c 로부터의 것) 을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-1,3-디벤질-6-클로로-3-시클로펜틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 프리즘으로서 수득하였다. (수율 0.05 g, 11.8%).
HRMS(ES+) m/z C27H26ClNO + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 416.1776. 실측치: 416.1778.
실시예 4a
rac-6-클로로-3-히드록시-3-(4-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00020
수소화나트륨 (오일 중 60%, 0.3 g, 7.5 mmol) (Aldrich) 을 -25℃ 조에서 냉각 및 자석 교반하면서 아르곤 하에 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 6-클로로이사틴 (1.82 g, 10 mmol) 의 현탁액에 첨가하였다. 10 분 후, 테트라히드로푸란 중 4-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드의 용액 (0.5 M, 40 mL, 20 mmol) (Aldrich) 을, 반응 온도가 -10℃ 미만으로 유지되는 속도로 적가하였다 (대략 30 분). 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 추가로 2 시간 동안 교반한 후, 15% 염화암모늄 수용액 (25 mL) 및 물 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 75 mL) 로 추출하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 물 (75 mL), 염수 (75 mL) 로 세정하고, 수합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 디클로로메탄 (100 mL) 중에 15 분간 교반하고 여과하여, 조 rac-6-클로로-3-히드록시-3-(4-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 회백색 분말로 수득하였다. 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 4b
rac-6-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00021
rac-6-클로로-3-히드록시-3-(4-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (상기 실시예 4a 로부터의 것) 을 트리에틸실란 (5 mL, 31.3 mmol) (Aldrich) 및 트리플루오로아세트산 (12.5 mL) 의 혼합물 중에 현탁시키고, 90℃ 오일조에서 17 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석시키고, 고체 탄산나트륨 (10.5 g) 으로 처리하였다. 30 분간 교반한 후, 혼합물을 물 (2 X 100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40M, 용매로서, 디클로로메탄, 이어서, 디클로로메탄 중 10% 에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수합하고, 농축시키고, 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-6-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 침상 결정체로 수득하였다. (수율: 2.26 g, 2 단계에 걸쳐 82.6%).
HRMS(ES+) m/z C15H12ClNO2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 274.0630. 실측치: 274.0629.
실시예 4c
rac-3-벤질-6-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00022
Figure 112007092680736-PCT00023
아세톤 (5 mL) 중 rac-6-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.16 g, 0.6 mmol) (상기 실시예 4b 로부터의 것), 벤질 브로마이드 (0.12 g, 0.7 mmol) (Aldrich), 요오드화칼륨 (0.12 g, 0.71 mmol) 및 탄산칼륨 (0.18 g, 1.3 mmol) 의 혼합물을, 캡을 씌운 압력 튜브 내에서 60℃ 에서 23 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석시키고, 물 (2 X 50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40S, 용매로서, 디클로로메탄, 이어서, 디클로로메탄 중 5% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물을 재결정화하기 위한 시도는 실패하였다. 시료를 농축시켜, rac-3-벤질-6-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 무색 유리로 수득하였다. (수율: 0.17 g, 77.9%).
HRMS(ES+) m/z C22H18ClNO2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 364.1099. 실측치: 364.1099.
실시예 5a
rac-6-클로로-3-(3-클로로-페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00024
테트라히드로푸란 중 3-클로로페닐 마그네슘 브로마이드의 용액 (0.5 M, 50 mL, 25 mmol) (Aldrich) 을 -25℃ 조에서 냉각시키면서 아르곤 하에 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 6-클로로이사틴 (1.82 g, 10 mmol) 의 현탁액에 자석 교반하면서, 반응 온도가 -10℃ 미만으로 유지되는 속도로 (대략 30 분) 적가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 추가로 2 시간 동안 교반한 후, 15% 염화암모늄 수용액 (25 mL) 및 물 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 75 mL) 로 추출하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 물 (75 mL), 염수 (75 mL) 로 세정하고, 수합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 디클로로메탄 (100 mL) 중에 15 분간 교반하고 여과하여, 조 rac-6-클로로-3-(3-클로로-페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-인돌-2-온을 회백색 분말로 수득하였다. 이를 추가적 정제 없이 다음 단계에 사용하였 다.
실시예 5b
rac-6-클로로-3-(3-클로로-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00025
조 rac-6-클로로-3-(3-클로로-페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-인돌-2-온 (상기 실시예 5a 로부터의 것) 을 트리에틸실란 (5 mL, 31.3 mmol) (Aldrich) 및 트리플루오로아세트산 (12.5 mL) 의 혼합물 중에 현탁시키고, 90℃ 오일조에서 17 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석시키고, 고체 탄산나트륨 (10.5 g) 으로 처리하였다. 30 분간 교반한 후, 혼합물을 물 (2 X 100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40M, 용매로서, 디클로로메탄, 이어서, 디클로로메탄 중 7.5% 에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수합하고, 농축시키고, 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-6-클로로-3-(3-클로로-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 침상 결정체로 수득하였다. (수율: 2.03 g, 2 단계에 걸쳐 73.0%).
HRMS(ES+) m/z C14H9Cl2NO + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 278.0134. 실측 치: 278.0134.
실시예 5c
rac-3-벤질-6-클로로-3-(3-클로로-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00026
아세톤 (5 mL) 중 rac-6-클로로-3-(3-클로로-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.17 g, 0.6 mmol) (상기 실시예 5b 로부터의 것), 벤질 브로마이드 (0.12 g, 0.7 mmol) (Aldrich), 요오드화칼륨 (0.12 g, 0.71 mmol) 및 탄산칼륨 (0.18 g, 1.3 mmol) 의 혼합물을, 캡을 씌운 압력 튜브 내에서 60℃ 에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석시키고, 물 (2 X 50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40S, 용매로서, 디클로로메탄, 이어서, 디클로로메탄 중 5% 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 두 가지 생성물을 수득하였다. 보다 하부의 Rf 시료를 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-3-벤질-6-클로로-3-(3-클로로-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 침상 결정체로 수득하였다. (수율: 0.17 g, 76.9%).
HRMS(ES+) m/z C21H15Cl2NO + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 368.0604. 실측치: 368.0605.
실시예 6a
rac-6-클로로-3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00027
테트라히드로푸란 중 3-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드의 용액 (1.0 M, 25 mL, 25 mmol) (Aldrich) 을 -25℃ 조에서 냉각시키면서 아르곤 하에 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 6-클로로이사틴 (1.82 g, 10 mmol) 의 현탁액에 자석 교반하면서, 반응 온도가 -10℃ 미만으로 유지되는 속도로 (대략 30 분) 적가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 추가로 2 시간 동안 교반한 후, 15% 염화암모늄 수용액 (25 mL) 및 물 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 75 mL) 로 추출하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 물 (75 mL), 염수 (75 mL) 로 세정하고, 수합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 디클로로메탄 (100 mL) 중에 15 분간 교반하고 여과하여, 조 rac-6-클로로-3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 회백색 분말로 수득하였다. 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였 다.
실시예 6b
rac-6-클로로-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00028
조 rac-6-클로로-3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (상기 실시예 6a 로부터의 것) 를 트리에틸실란 (5 mL, 31.3 mmol) (Aldrich) 및 트리플루오로아세트산 (12.5 mL) 의 혼합물 중에 현탁시키고, 90℃ 오일조에서 17 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석시키고, 고체 탄산나트륨 (10.5 g) 으로 처리하였다. 30 분간 교반한 후, 혼합물을 물 (2 X 100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-6-클로로-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 회백색 프리즘으로 수득하였다. (수율: 2.12 g, 2 단계에 걸쳐 77.4%).
HRMS(ES+) m/z C15H12ClNO2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 274.0630. 실측치: 274.0629.
실시예 6c
rac-3-벤질-6-클로로-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00029
아세톤 (5 mL) 중 rac-6-클로로-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.16 g, 0.6 mmol) (상기 실시예 6b 로부터의 것), 벤질 브로마이드 (0.12 g, 0.7 mmol) (Aldrich), 요오드화칼륨 (0.12 g, 0.71 mmol) 및 탄산칼륨 (0.18 g, 1.3 mmol) 의 혼합물을, 캡을 씌운 압력 튜브 내에서 60℃ 에서 23 시간 동안 가열하엿다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석시키고, 물 (2 X 50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40S, 용매로서, 디클로로메탄, 이어서, 디클로로메탄 중 5% 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 두 가지 생성물을 수득하였다. 보다 하부의 Rf 시료를 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-3-벤질-6-클로로-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 침상 결정체로 수득하였다. (수율: 0.16 g, 73.3%).
HRMS(ES+) m/z C22H18ClNO2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 364.1099. 실측 치: 364.1100.
실시예 7a
rac-6-클로로-3-(4-클로로-페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00030
Figure 112007092680736-PCT00031
디에틸 에테르 중 4-클로로페닐 마그네슘 브로마이드의 용액 (1.0 M, 25 mL, 25 mmol) (Aldrich) 을 -25℃ 조에서 냉각시키면서 아르곤 하에 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 6-클로로이사틴 (1.82 g, 10 mmol) 의 현탁액에 자석 교반하면서, 반응 온도가 -10℃ 미만으로 유지되는 속도로 (대략 30 분) 적가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 추가로 2 시간 동안 교반한 후, 15% 염화암모늄 수용액 (25 mL) 및 물 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 75 mL) 로 추출하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 물 (75 mL), 염수 (75 mL) 로 세정하고, 수합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 디클로로메탄 (100 mL) 중에 15 분간 교반하고 여과하여, 조 rac-6-클로로-3-(4-클로로-페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-인돌-2-온을 회백색 분말로 수득하였다. 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 7b
rac-6-클로로-3-(4-클로로-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00032
조 rac-6-클로로-3-(4-클로로-페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-인돌-2-온 (상기 실시예 7a 로부터의 것) 을 트리에틸실란 (5 mL, 31.3 mmol) (Aldrich) 및 트리플루오로아세트산 (12.5 mL) 의 혼합물 중에 현탁시키고, 90℃ 오일조에서 17 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석시키고, 고체 탄산나트륨 (10.5 g) 으로 처리하였다. 30 분간 교반한 후, 혼합물을 물 (2 X 100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-6-클로로-3-(4-클로로-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 침상 결정체로 수득하였다. (수율: 2.20 g, 2 단계에 걸쳐 79.1%).
HRMS(ES+) m/z C14H9Cl2NO + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 278.0134. 실측치: 278.0134.
실시예 7c
rac-3-벤질-6-클로로-3-(4-클로로-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00033
아세톤 (5 mL) 중 rac-6-클로로-3-(4-클로로-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.17 g, 0.6 mmol) (상기 실시예 7b 로부터의 것), 벤질 브로마이드 (0.12 g, 0.7 mmol) (Aldrich), 요오드화칼륨 (0.12 g, 0.71 mmol) 및 탄산칼륨 (0.18 g, 1.3 mmol) 의 혼합물을, 캡을 씌운 압력 튜브 내에서 60℃ 에서 5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 이어서, 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석시키고, 물 (2 X 50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40S, 용매로서, 디클로로메탄, 이어서, 디클로로메탄 중 5% 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 두 가지 생성물을 수득하였다. 보다 하부의 Rf 시료를 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-3-벤질-6-클로로-3-(4-클로로-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 플레이트로 수득하였다. (수율: 0.16 g, 72.4%).
HRMS(ES+) m/z C21H15Cl2NO + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 368.0604. 실측치: 368.0604.
실시예 8
rac-6-클로로-3-(4-클로로-벤질)-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00034
아세톤 (5 mL) 중 rac-6-클로로-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.16 g, 0.6 mmol) (상기 실시예 6b 로부터의 것), 4-클로로벤질 브로마이드 (0.15 g, 0.7 mmol) (Lancaster), 요오드화칼륨 (0.12 g, 0.71 mmol) 및 탄산칼륨 (0.18 g, 1.3 mmol) 의 혼합물을, 캡을 씌운 압력 튜브 내에서 60℃ 에서 6 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석시키고, 물 (2 X 50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-6-클로로-3-(4-클로로-벤질)-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 결정으로 수득하였다. (수율: 0.18 g, 75.3%).
HRMS(ES+) m/z C22H17Cl2NO2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 398.0709. 실측치: 398.0714.
실시예 9
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00035
아세톤 (5 mL) 중 6-클로로-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.16 g, 0.6 mmol) (상기 실시예 6b 로부터의 것), 3-클로로벤질 브로마이드 (0.15 g, 0.7 mmol) (Aldrich), 요오드화칼륨 (0.12 g, 0.71 mmol) 및 탄산칼륨 (0.18 g, 1.3 mmol) 의 혼합물을, 캡을 씌운 압력 튜브 내에서 60℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석시키고, 물 (2 X 50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 침상 결정체로 수득하였다. (수율: 0.18 g, 75.3%).
HRMS(ES+) m/z C22H17Cl2NO2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 398.0709. 실측치: 398.0709.
실시예 10
rac-6-클로로-3-(4-메톡시-벤질)-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00036
아세톤 (5 mL) 중 rac-6-클로로-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.16 g, 0.6 mmol) (상기 실시예 6b 로부터의 것), 4-메톡시벤질 클로라이드 (0.15 g, 0.7 mmol) (Aldrich), 요오드화칼륨 (0.12 g, 0.71 mmol) 및 탄산칼륨 (0.18 g, 1.3 mmol) 의 혼합물을, 캡을 씌운 압력 튜브 내에서 60℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석시키고, 물 (2 X 50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-6-클로로-3-(4-메톡시-벤질)-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 침상 결정체로 수득하였다. (수율: 0.19 g, 80.4%).
HRMS(ES+) m/z C23H20ClNO3 + H[(M+H)+] 에 대한 계산치: 394.1205. 실측치: 394.1207.
실시예 11
rac-6-클로로-3-(3-메톡시-벤질)-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00037
아세톤 (5 mL) 중 rac-6-클로로-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.16 g, 0.6 mmol) (상기 실시예 6b 로부터의 것), 3-메톡시벤질 브로마이드 (0.15 g, 0.7 mmol) (Aldrich), 요오드화칼륨 (0.12 g, 0.71 mmol) 및 탄산칼륨 (0.18 g, 1.3 mmol) 의 혼합물을, 캡을 씌운 압력 튜브 내에서 60℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석시키고, 물 (2 X 50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-6-클로로-3-(3-메톡시-벤질)-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 오렌지색 플레이트로 수득하였다. (수율: 0.19 g, 80.4%).
HRMS(ES+) m/z C23H20ClNO3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 394.1205. 실측치: 394.1204.
실시예 12a
4-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부 틸 에스테르
Figure 112007092680736-PCT00038
2-프로판올 (30 mL) 중 6-클로로옥신돌 (1.68 g, 10 mmol) (Cresent Chem.), 1-BOC-4-피페리돈 (2.20 g, 11.0 mmol) (Fluka), 및 피페리딘 (85 mg, 1 mmol) (Aldrich) 의 현탁액을 100℃ 에서 2 일 동안 가열하였다. 뜨거운 물 (30 mL) 을 상기 뜨거운 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 2 시간 동안 냉장고 안에 둔 후, 결정성 물질을 수집하고, 차가운 수성 메탄올로 세정하여 4-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 결정성 물질로 수득하였다. (수율: 2.88 g, 82.4%).
HRMS(ES+) m/z C18H21ClN2O3 + Na [(M+Na)+] 에 대한 계산치: 371.1133. 실측치: 371.1135.
실시예 12b
rac-4-(6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007092680736-PCT00039
수소화붕소나트륨 (0.38 g, 10 mmol) (Aldrich) 을 메탄올 (25 mL) 및 물 (3 mL) 중 4-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.35 g, 1 mmol) (상기 실시예 12a 로부터의 것) 의 용액에, 가스 방출이 너무 격렬히 일어나지 않는 속도로 조금씩 나누어 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 40℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 서서히 물로 희석시켰다. 형성된 침전을 여과에 의해 수집하고, 차가운 수성 메탄올로 세정하여 rac-4-(6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 결정성 물질로 수득하였다. (수율: 0.33 g, 94.0%).
HRMS(ES+) m/z C18H23ClN2O3 + Na [(M+Na)+] 에 대한 계산치: 373.1289. 실측치: 373.1290.
실시예 12c
rac-4-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007092680736-PCT00040
아세톤 (5 mL) 중 rac-4-(6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.21 g, 0.6 mmol) (상기 실시예 12b 로부터의 것), 3-클로로벤질 브로마이드 (0.15 g, 0.7 mmol) (Aldrich), 요오드화칼륨 (0.12 g, 0.71 mmol) 및 탄산칼륨 (0.18 g, 1.3 mmol) 의 혼합물을, 캡을 씌운 압력 튜브 내에서 60℃ 에서 8 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석시키고, 물 (2 X 50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40S, 용매로서 디클로로메탄 중 3%, 이어서 10% 에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 수합된 분획을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-4-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 결정으로 수득하였다. (수율: 0.14 g, 49.1%).
HRMS(ES+) m/z C25H28Cl2N2O3 + Na [(M+Na)+] 에 대한 계산치: 497.1369. 실측치: 497.1371.
실시예 12d
rac-4-[6-클로로-1,3-비스-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007092680736-PCT00041
상기 실시예 (상기 실시예 12c) 의 보다 빠르게 용출된 분획을 디클로로-메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-4-[6-클로로-1,3-비스-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 결정으로 수득하였다. (수율: 0.09 g, 25.0%).
HRMS(ES+) m/z C32H33Cl3N2O3 + Na [(M+Na)+] 에 대한 계산치: 621.1449. 실측치: 621.1447.
실시예 13
(S)-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00042
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (100 mg) (상기 실시예 9 로부터의 것) 의 시료를, 키랄 컬럼 크로마토그래피 (Daicel OD 컬럼, 용매로서 헥산 - 에탄올 4:6) 를 3 회 가동시켜 분리하여, 두 가지 성분을 수득하였다. 3 회 가동 중 두 가지 성분의 각 분획을 수합하고 농축시켰다. 생성된 물질을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, 첫번째 용출된 성분으로부터 (S)-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 결정으로 수득하였다. (수율: 34.6 mg, 34.6%).
HRMS(ES+) m/z C22H17Cl2NO2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 398.0709. 실측치: 398.0710.
실시예 14a
rac-6-클로로-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00043
2003 년 1 월 28 일자로 공고된 US 특허 6,511974 B1 (Dusza, J. P. 등) 의 절차에 따라, 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 제조하였다.
-78℃ 에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸 (0.98 g, 6.0 mmol) 의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 2.76 mL, 6.90 mmol) (Aldrich) 을 적가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 10 분간 교반하였다. 수득된 갈색빛 용액을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 6-클로로이사틴 (0.5 g, 2.76 mmol) (Crescent) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭 (quenching) 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 디클로로메탄, 1:1 V/V) 로 정제하여, rac-6-클로로-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 황색 고체로 수득하였다. (수율: 0.22 g, 30%).
실시예 14b
rac-6-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00044
rac-6-클로로-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-인돌-2- 온 (0.22 g, 0.84 mmol) (상기 실시예 14a 로부터의 것) 을 트리에틸실란 (0.40 mL, 2.52 mmol) (Aldrich) 및 트리플루오로아세트산 (1.2 mL, 12.5 mmol) (Aldrich) 의 혼합물 중에 현탁시키고, 90℃ 오일조에서 17 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 희석시키고, 고체 탄산나트륨 (1.0 g) 으로 처리하였다. 30 분간 교반한 후, 혼합물을 물 및 염수로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로 트리터레이션 (trituration) 하여, rac-6-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 고체로 수득하였다. (수율: 0.1 g, 50%).
실시예 14c
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00045
아세톤 (4 mL) 중 rac-6-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.1 g, 0.4 mmol) (상기 실시예 14b 로부터의 것), 3-클로로벤질 브로마이드 (0.098 g, 0.48 mmol) (Aldrich), 요오드화칼륨 (0.08 g, 0.481 mmol) 및 탄산칼륨 (0.12 g, 0.87 mmol) 의 혼합물을, 캡을 씌운 압력 튜브 내에서 60℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 디클로로메탄, 1:1 V/V) 로 정제하여, rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-[1-메틸-1H-피라졸-4-일]-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 고체로 수득하였다. (수율: 0.05 g, 33%).
HRMS(ES+) m/z C19H15Cl2N3O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 372.0665. 실측치: 372.0665.
실시예 15a
rac -6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00046
트리플루오로아세트산 (5 mL) 을 디클로로메탄 (5 mL) 중 rac-4-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.24 g, 0.5 mmol) (상기 실시예 12c 로부터의 것) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 수합하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜, rac -6-클로로-3-(3-클로로벤질)-3-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 고체로 수득하였다. (수율: 0.18 g, 95%).
HRMS(ES+) m/z C20H20Cl2N2O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 375.1026. 실측치: 375.1025.
실시예 15b
rac-3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00047
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 rac -6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (35 mg, 0.09 mmol) (상기 실시예 15a 로부터의 것) 의 용액에 트리에틸아민 (14.1 mg, 0.139 mmol) 을 첨가한 후, 아세틸 클로라이드 (8.7 mg, 0.11 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물은 에틸 아세테이트와 물로 분할되었다. 수층을 또다른 2 회 분량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 염수로 세정하 고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜, rac-3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 고체로 수득하였다. (수율: 25 mg, 65%). 디클로로메탄 및 헥산의 공용매 중에 침전시킴으로써 추가 정제하여, 생성물을 백색 고체로 수득하였다. (18 mg).
HRMS(ES+) m/z C22H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 417.1131. 실측치: 417.1129.
실시예 16
rac-4-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드
Figure 112007092680736-PCT00048
Figure 112007092680736-PCT00049
클로로포름 (2 mL) 중 rac -6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (30 mg, 0.08 mmol) (상기 실시예 15a 로부터의 것) 의 용액에 이소시아나토메탄 (5.4 mg, 0.096 mmol) (Chem. Service) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 물질을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-4-[6-클로로-3-(3-클로로-벤 질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드를 백색 고체로 수득하였다. (수율: 5 mg, 14.5 %).
HRMS(ES+) m/z C22H23Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 432.1240. 실측치: 432.1241.
실시예 17
rac-3-(3-브로모-벤질)-6-클로로-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00050
아세톤 (2 mL) 중 rac-6-클로로-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (40 mg, 0.15 mmol) (상기 실시예 6b 로부터의 것), 1-브로모-3-브로모메틸-벤젠 (43 mg, 0.17 mmol) (Aldrich), 요오드화칼륨 (29 mg, 0.17 mmol) 및 탄산칼륨 (43 mg, 0.31 mmol) 의 혼합물을, 캡을 씌운 압력 튜브 내에서 60℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-3-(3-브로모-벤질)-6-클로로-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 고체로 수득하였다. (수율: 28 mg, 43%).
HRMS(ES+) m/z C22H17BrClNO2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 442.0204. 실측치: 442.0204.
실시예 18
rac-6-클로로-3-(3-플루오로-벤질)-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00051
아세톤 (2 mL) 중 rac-6-클로로-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (50 mg, 0.18 mmol) (상기 실시예 6b 로부터의 것), 1-브로모메틸-3-플루오로메틸-벤젠 (41 mg, 0.21 mmol) (Aldrich), 요오드화칼륨 (36 mg, 0.21 mmol) 및 탄산칼륨 (54 mg, 0.39 mmol) 의 혼합물을, 캡을 씌운 압력 튜브 내에서 60℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-6-클로로-3-(3-플루오로-벤질)-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 고체로 수득하였다. (수율: 25 mg, 36%).
HRMS(ES+) m/z C22H17ClFNO2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 382.1005. 실측치: 382.1006.
실시예 19a
rac-6-클로로-3-시클로헥실-3-히드록시-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00052
에테르 중 시클로헥실 마그네슘 브로마이드의 용액 (2.0 M, 3.10 mL, 6.25 mmol) (Aldrich) 을 -25℃ 조 내에서 냉각 및 자석 교반하면서, 반응 온도가 -10℃미만으로 유지되는 속도로 테트라히드로푸란 (12.5 mL) 중 6-클로로이사틴 (0.45 g, 2.5 mmol) (Crescent) 의 현탁액에 적가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 추가로 2 시간 동안 교반한 후, 15% 염화암모늄 수용액 (12.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 물, 염수로 세정하고, 수합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 디클로로메탄 중에 30 분간 교반하고 여과하여, 조 rac-6-클로로-3-시클로헥실-3-히드록시-1,3-디히드로-인돌-2-온을 회백색 분말로 수득하였다. (수율: 0.28 g, 43 %).
실시예 19b
rac-6-클로로-3-시클로헥실-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00053
트리에틸실란 (0.25 mL, 1.58 mmol) (Aldrich) 및 트리플루오로아세트산 (0.77 g, 7.6 mmol) (Aldrich) 의 혼합물 중 rac -6-클로로-3-시클로헥실-3-히드록시-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.14 g, 0.52 mmol) (상기 실시예 19a 로부터의 것) 의 현탁액을 90℃ 조 내에서 48 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 고체 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-6-클로로-3-시클로헥실-1,3-디히드로-인돌-2-온을 회색 고체로 수득하였다. (수율: 0.11 g, 84%).
실시예 19c
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-시클로헥실-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00054
아세톤 (3 mL) 중 rac-6-클로로-3-시클로헥실-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.11 g, 0.44 mmol) (상기 실시예 19b 로부터의 것), 3-클로로벤질 브로마이드 (0.11 g, 0.53 mmol) (Aldrich), 요오드화칼륨 (87 mg, 0.53 mmol) 및 탄산칼륨 (0.13 g, 0.95 mmol) 의 혼합물을, 캡을 씌운 압력 튜브 내에서 60℃ 에서 2 일 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 - 디클로로메탄, 5 : 95, V/V) 로 정제하여, rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-시클로헥실-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 고체로 수득하였다. (수율: 30 mg, 18 %).
HRMS(ES+) m/z C21H21Cl2NO + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 374.1073. 실측치: 374.1074.
실시예 20a
rac-5-[6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-3,4-디히드로-2H-피리딘-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007092680736-PCT00055
2-프로판올 (30 mL) 중 6-클로로옥신돌 (1.91 g, 11.4 mmol) (Cresent Chem), 1-BOC-3-피페리돈 (2.5 g, 12.5 mmol) (Martix Scientific), 및 피롤리딘 (0.1 g, 1.14 mmol) (Aldrich) 의 현탁액을 90℃ 에서 2 일 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시켰고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 물로 분할되었다. 수층을 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 유기층을 분리해내고, 수합하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 - 디클로로메탄, 1 : 9, V/V) 로 정제하여, rac-5-[6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-3,4-디히드로-2H-피리딘-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 갈색 고체로 수득하였다. (수율: 2.6 g, 67%).
실시예 20b
rac-5-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007092680736-PCT00056
아세톤 (30 mL) 중 5-[6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-3,4-디히드로-2H-피리딘-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.4 g, 4.00 mmol) (상기 실시예 20a 로부터의 것), 3-클로로벤질 브로마이드 (0.97 g, 4.67 mmol) (Aldrich), 요오드화칼륨 (0.79 g, 4.73 mmol) 및 탄산칼륨 (1.2 g, 8.60 mmol) 의 혼합물을, 캡을 씌운 압력 튜브 내에서 60℃ 에서 12 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세정하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 - 디클로로메탄, 1 : 9, V/V) 로 정제하여, rac-5-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-3,4-디히드로-2H-피리딘-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 갈색 고체로 수득하였다. (수율: 1.5 g, 79%).
HRMS(ES+) m/z C25H26Cl2N2O3 + Na [(M+Na)+] 에 대한 계산치: 495.1212. 실측치: 495.1212.
실시예 21
rac-6-클로로-3-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00057
아세톤 (3 mL) 중 rac-3-(3-메톡시-페닐)-6-클로로-1,3-디히드로-인돌-2-온 (82 mg, 0.3 mmol) (상기 실시예 6b 로부터의 것), 4-브로모메틸-2,6-디클로로-피리딘 (85.3 mg, 0.35 mmol) (Maybridge), 요오드화칼륨 (59.2 mg, 0.35 mmol) 및 탄산칼륨 (89.2 mg, 0.645 mmol) 의 혼합물을, 캡을 씌운 압력 튜브 내에서 60℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-6-클로로-3-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 담갈색 고체로 수득하였다. (수율: 60 mg, 45%).
HRMS(ES+) m/z C21H15Cl3N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 433.0272. 실측치: 433.0273.
실시예 22
3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007092680736-PCT00058
나트륨 시아노보로히드리드 (0.714 g, 11.4 mmol) (Aldrich) 를 아세트산 (10 mL) 중 rac-5-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-3,4-디히드로-2H-피리딘-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.54 g, 1.14 mmol) (상기 실시예 20b 로부터의 것) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 분리해내고, 수합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 - 디클로로메탄, 1 : 9, V/V) 로 정제하여, rac-5-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-3,4-디히드로-2H-피페리딘-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로 수득하였다. (수율: 0.2 g, 37%). 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화함으로써 추가 정제하여, 생성물을 백색 고체로 수득하였다. (수율: 0.05 g).
HRMS(ES+) m/z C25H28Cl2N2O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 475.1550. 실측치: 475.1552.
실시예 23
rac-5-[6-클로로-3-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007092680736-PCT00059
아세톤 (30 mL) 중 5-[6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-3,4-디히드로-2H-피리딘-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.32 g, 0.9 mmol) (상기 실시 예 20a 로부터의 것), 4-브로모메틸-2,6-디클로로-피리딘 (0.26 g, 1.08 mmol) (Maybridge), 요오드화칼륨 (0.18 g, 1.08 mmol) 및 탄산칼륨 (0.27 g, 1.97 mmol) 의 혼합물을, 캡을 씌운 압력 튜브 내에서 60℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세정하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 - 디클로로메탄, 25 : 75, V/V) 로 정제하여, rac-5-[6-클로로-3-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로 수득하였다. (수율: 0.28 g, 60%).
HRMS(ES+) m/z C24H24Cl3N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 508.0956. 실측치: 508.0957.
실시예 24
rac-3-[6-클로로-3-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007092680736-PCT00060
나트륨 시아노보로히드리드 (0.37 g, 5.89 mmol) 를 아세트산 (6 mL) 중 rac-5-[6-클로로-3-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.589 mmol) (상기 실시예 23 으로부터의 것) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 분리해내고, 수합하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 - 디클로로메탄, 1 : 9, V/V) 로 정제하여, rac-5-[6-클로로-3-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로 수득하였다. (수율: 0.2 g, 67%). 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화함으로써 추가 정제하여, 생성물을 백색 고체로 수득하였다. (수율: 0.075 g).
HRMS(ES+) m/z C24H26Cl3N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 510.1113. 실측치: 510.1117.
실시예 25a
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00061
이는 상기 실시예 15a 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.
실시예 25b
3-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00062
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (80 mg, 0.20 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 의 용액에 트리에틸아민 (32 mg, 0.3 mmol) (Aldrich) 을 첨가한 후, 아세틸 클로라이드 (20 mg, 0.24 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물은 에틸 아세테이트와 물로 분할되었다. 수층을 또다른 2 회 분량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜, rac-3-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 고체로 수득하였다. (수율: 58 mg, 66%). 디클로로메탄 - 헥산으로부터 침전시킴으로써 추가 정제하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다. (수율: 45 mg).
HRMS(ES+) m/z C22H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 417.1131. 실측치: 417.1132.
실시예 26
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-[1-(피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-3-일]-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00063
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (80 mg, 0.20 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 의 용액에 트리에틸아민 (32 mg, 0.3 mmol) (Aldrich) 을 첨가한 후, 1-피롤리딘카르보닐 클로라이드 (34 mg, 0.24 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물은 에틸 아세테이트와 물로 분할되었다. 수층을 또다른 2 회 분량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로 트리터레이션하여, rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-[1-(피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-3-일]-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 고체로 수득하였다. (수율: 50 mg, 50 %).
HRMS(ES+) m/z C25H27Cl2N3O2 + Na [(M+Na)+] 에 대한 계산치: 494.1372. 실측치: 494.1377.
실시예 27
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드
Figure 112007092680736-PCT00064
디클로로메탄 (2 mL) 중 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (80 mg, 0.2 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 의 용액에 트리에틸아민 (32.4 mg, 0.3 mmol) (Aldrich) 을 첨가한 후, 이소시아나토메탄 (14.6mg, 0.24 mmol) (Chem Service) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 혼합물은 에틸 아세테이트와 물로 분할되었다. 수층을 또다른 2 회 분량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로 트리터레이션하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드를 백색 고체로 수득하였다. (수율: 35 mg, 50 %).
HRMS(ES+) m/z C22H23Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 432.1240. 실측치: 432.1242.
실시예 28
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00065
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (80 mg, 0.20 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 의 용액에 트리에틸아민 (32 mg, 0.3 mmol) 을 첨가한 후, 모르폴린-4-카르보닐 클로라이드 (38 mg, 0.24 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 혼합물을 45℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물은 에틸 아세테이트와 물로 분할되었다. 수층을 또다른 2 회 분량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로 트리터레이션하여, rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 고체로 수득하였다. (수율: 60 mg, 60 %).
HRMS(ES+) m/z C25H27Cl2N3O3 + Na [(M+Na)+] 에 대한 계산치: 510.1321. 실측치: 510.1322.
실시예 29a
rac-6-클로로-3-(2,6-디메톡시-피리미딘-4-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00066
실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 6-클로로옥신돌 (0.94 g, 5.34 mmol) (Cresent Chem.) 의 현탁액에 수소화리튬 (86 mg, 10.7 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 이어서, 6-클로로-2,4-디메톡시-피리미딘 (0.93 g, 5.34 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL) 로 추출하였다. 유기층을 분리해내고, 수합하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, rac-6-클로로-3-(2,6-디메톡시-피리미딘-4-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 갈색 고체로 수득하였다. (수율: 0.23 g, 14%).
실시예 29b
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(2,6-디메톡시-피리미딘-4-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00067
아세톤 (20 mL) 중 rac-6-클로로-3-(2,6-디메톡시-피리미딘-4-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.23 g, 0.75 mmol) (상기 실시예 29a 로부터의 것), 3-클로로벤질 브로마이드 (0.19 g, 0.9 mmol) (Aldrich), 요오드화칼륨 (0.15 g, 0.9 mmol) 및 탄산칼륨 (0.23 g, 1.66 mmol) 의 혼합물을 80℃ 에서 30 분간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세정하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 - 헥산, 1 : 6, V/V) 로 정제하여, rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(2,6-디메톡시-피리미딘-4-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 오렌지색 고체로 수득하였다. (수율: 0.21 g, 65%).
HRMS(ES+) m/z C21H17Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 430.0720. 실측치: 430.0720.
실시예 30a
E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00068
메탄올 (109 mL) 중 6-클로로옥신돌 (16.2 g, 92 mmol) (Crescent) 및 3-클로로벤즈알데히드 (12.9 g, 92 mmol) (Aldrich) 의 혼합물에 피롤리딘 (6.55 g, 92 mmol) (Aldrich) 을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 4℃ 로 냉각시킨 후, 생성된 침전물을 수집하고, 건조시켜, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 밝은 황색 고체로 수득하였다. (수율: 25.2 g, 95%).
실시예 30b
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00069
수소화붕소나트륨 (12.4 g, 328 mmol) (Aldrich) 을 메탄올 (400 mL) 중 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (25 g, 86 mmol) (상기 실시예 30a 로부터의 것) 의 현탁액에, 가스 방출이 너무 격렬하게 일어나지 않 는 속도로 조금씩 나누어 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 물로 분할되었다. 수층을 또다른 2 회 분량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 - 디클로로메탄, 1 : 2, V/V) 로 정제하였다. 생성된 황색 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 담황색 고체로 수득하였다. (수율: 10 g, 40%).
HRMS(ES+) m/z C15H11Cl2NO + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 292.0291. 실측치: 292.0288.
실시예 30c
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3-옥소-시클로헥실)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00070
메탄올 (20 mL) 중 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.125 g, 0.49 mmol) (상기 실시예 30b 로부터의 것), 2-시클로헥센-1-온 (0.047 g, 0.49 mmol) (Aldrich), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.37 g, 2.4 mmol) (Fluka AG) 의 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL) 로 추출하였다. 유기층을 분리해내고, 물 및 염수로 세정하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 - 헥산, 2 : 3, V/V) 로 정제하여, rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3-옥소-시클로헥실)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 고체로 수득하였다. (수율: 0.057 g, 30%).
HRMS(ES+) m/z C21H19Cl2NO2 + Na [(M+Na)+] 에 대한 계산치: 410.0685. 실측치: 410.0683.
실시예 31
3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 에틸아미드
Figure 112007092680736-PCT00071
이는, 상기 실시예 26 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.
HRMS(ES+) m/z C23H25Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 446.1397. 실측치: 446.1398.
실시예 32
3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 프로필아미드
Figure 112007092680736-PCT00072
이는, 상기 실시예 26 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.
HRMS(ES+) m/z C24H27Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 460.1553. 실측치: 460.1554.
실시예 33
3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸아미드
Figure 112007092680736-PCT00073
이는, 상기 실시예 26 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.
HRMS(ES+) m/z C25H29Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 474.1710. 실측치: 474.1713.
실시예 34
3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (2-클로로-에틸)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00074
이는, 상기 실시예 26 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.
HRMS(ES+) m/z C23H24Cl3N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 480.1007. 실측치: 480.1009.
실시예 35
3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드
Figure 112007092680736-PCT00075
이는, 상기 실시예 26 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.
HRMS(ES+) m/z C27H25Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 494.1397. 실측치: 494.1398.
실시예 36
3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필아미드
Figure 112007092680736-PCT00076
이는, 상기 실시예 26 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.
HRMS(ES+) m/z C24H27Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 460.1553. 실측치: 460.1552.
실시예 37
rac-6-클로로-3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00077
이는, 상기 실시예 6c 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.
HRMS(ES+) m/z C22H16Cl2FNO2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 416.0615. 실 측치: 416.0617.
실시예 38
3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 시클로헥실아미드
Figure 112007092680736-PCT00078
이는, 상기 실시예 26 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.
HRMS(ES+) m/z C27H31Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 500.1866. 실측치: 500.1863.
실시예 39a
rac-6-클로로-3-히드록시-3-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00079
-78℃ 에서 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 n-부틸리튬 (헥산 중 2.0 M, 3.45 mL, 7.5 mmol) (Aldrich) 의 용액에 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 3-브로모-피리딘 (0.96 g, 8.1 mmol) (Aldrich) 의 용액을 적가하였다. 상기 첨가 후, 생성된 어두운색 용액을 추가로 15 분간 교반하였다. 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 6-클로로이사틴 (0.5 g, 2.76 mmol) (Crescent) 의 용액을 적가하고, 조 물질을 실온으로 가온시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-6-클로로-3-히드록시-3-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온을 황색 고체로 수득하였다. (수율: 0.27 g, 37%).
실시예 39b
rac-6-클로로-3-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00080
rac-6-클로로-3-히드록시-3-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.27 g, 1.0 mmol) (상기 실시예 39a 로부터의 것) 를 트리에틸실란 (0.49 mL, 3.0 mmol) (Aldrich) 및 트리플루오로아세트산 (1.77 g, 15.0 mmol) (Aldrich) 의 혼합물 중에 현탁시키고, 78℃ 오일조에서 주말 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 고체 탄산나트륨 (1.0 g) 로 처리하였다. 30 분간 교반한 후, 혼합물을 물 및 염수로 추출하였다. 수층을 에 틸 아세테이트로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켜, rac-6-클로로-3-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (수율: 0.1 g, 40%) 을 황색 오일로 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 39c
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00081
아세톤 (3 mL) 중 rac-6-클로로-3-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.081 g, 0.33 mmol) (상기 실시예 39b 로부터의 것), 3-클로로벤질 브로마이드 (0.080 g, 0.39 mmol) (Aldrich), 요오드화칼륨 (0.065 g, 0.39 mmol) 및 탄산칼륨 (0.098 g, 0.72 mmol) 의 혼합물을, 캡을 씌운 압력 튜브 내에서 67℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온을 회백색 고체로 수득하였다. (수율: 0.05 g, 42%).
HRMS(ES+) m/z C20H14Cl2N2O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 369.0556. 실측 치: 369.0556.
실시예 40a
rac-6-클로로-3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00082
테트라히드로푸란 중 3,5-디메톡시페닐 마그네슘 브로마이드의 용액 (1.0 M, 6.9 mmol) (Aldrich) 을 -25℃ 조에서 냉각시키면서 아르곤 하에 테트라히드로푸란 (14 mL) 중 6-클로로이사틴 (0.5 g, 2.76 mmol) 의 현탁액에 자석 교반하면서, 반응 온도가 -10℃ 미만으로 유지되는 속도로 적가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 추가로 2 시간 동안 교반한 후, 15% 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 에틸 아세테이트층을 물, 염수로 세정하고, 수합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 디클로로메탄 중에 15 분간 교반하고 여과하여, 조 rac-6-클로로-3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-인돌-2-온을 회백색 분말로 수득하였다. 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 40b
rac-6-클로로-3-(3,5-디메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00083
조 rac-6-클로로-3-(3,5-디메톡시-페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.3 g, 0.94 mmol) (상기 실시예 40a 로부터의 것) 을 트리에틸실란 (0.45 mL, 2.82 mmol) (Aldrich) 및 트리플루오로아세트산 (1.38 g, 14.1 mmol) 의 혼합물 중에 현탁시키고, 90℃ 오일조에서 17 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 고체 탄산나트륨 (1g) 으로 처리하였다. 30 분간 교반한 후, 혼합물을 물 및 염수로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-6-클로로-3-(3,5-디메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 황색 고체로 수득하였다. (수율: 0.2 g, 71%)
실시예 40c
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00084
아세톤 (5 mL) 중 rac-6-클로로-3-(3,5-디메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.1 g, 0.33 mmol) (상기 실시예 40b 로부터의 것), 3-클로로벤질 브로마이드 (0.080 g, 0.38 mmol) (Aldrich), 요오드화칼륨 (0.065 g, 0.38 mmol) 및 탄산칼륨 (0.098 g, 0.71 mmol) 의 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물은 에틸 아세테이트 및 물로 분할되었다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 고체로 수득하였다. (수율: 0.1 g, 71.4%).
HRMS(ES+) m/z C23H19Cl2NO3+ H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 428.0815. 실측치: 428.0813.
실시예 41
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00085
디클로로메탄 (3 mL) 중 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (50 mg, 0.13 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 의 용액에 트리에틸아민 (20 mg, 0.19 mmol) (Aldrich) 을 첨가한 후, 3-메톡시페닐 이소시아네이트 (24 mg, 0.16 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드를 백색 고체로 수득하였다. (수율: 45 mg, 64 %).
HRMS(ES+) m/z C28H27Cl2N3O3+ H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 524.1502. 실측치: 524.1503.
실시예 42
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00086
디클로로메탄 (3 mL) 중 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (50 mg, 0.13 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 의 용액에 트리에틸아민 (20 mg, 0.19 mmol) (Aldrich) 을 첨가한 후, 4-메톡시페닐 이소시아네이트 (24 mg, 0.16 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드를 백색 고체로 수득하였다. (수율: 35 mg, 50 %).
HRMS(ES+) m/z C28H27Cl2N3O3+ H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 524.1502. 실측치: 524.1503.
실시예 43
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (2-메톡시-페닐)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00087
디클로로메탄 (3 mL) 중 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (50 mg, 0.13 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 의 용액에 트리에틸아민 (20 mg, 0.19 mmol) (Aldrich) 을 첨가한 후, 2-메톡시페닐 이소시아네이트 (24 mg, 0.16 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (2-메톡시-페닐)-아미드를 백색 고체로 수득하였다. (수율: 45 mg, 64 %).
HRMS(ES+) m/z C28H27Cl2N3O3+ H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 524.1502. 실측치: 524.1503.
실시예 44
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-클로로-페닐)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00088
디클로로메탄 (3 mL) 중 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (50 mg, 0.13 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 의 용액에 트리에틸아민 (20 mg, 0.19 mmol) (Aldrich) 을 첨가한 후, 4-클로로-페닐 이소시아네이트 (24 mg, 0.16 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-클로로-페닐)-아미드를 백색 고체로 수득하였다. (수율: 42 mg, 60 %).
HRMS(ES+) m/z C27H24Cl3N3O2+ H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 528.1007. 실측치: 528.1008.
실시예 45
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00089
디클로로메탄 (3 mL) 중 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (50 mg, 0.13 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 의 용액에 트리에틸아민 (20 mg, 0.19 mmol) (Aldrich) 을 첨가한 후, 3-클로로-페닐 이소시아네이트 (24 mg, 0.16 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드를 백색 고체로 수득하였다. (수율: 32 mg, 46 %).
HRMS(ES+) m/z C27H24Cl3N3O2+ Na [(M+Na)+] 에 대한 계산치: 550.0826. 실측치: 550.0832.
실시예 46
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 피리딘-3-일-아미드
Figure 112007092680736-PCT00090
디클로로메탄 (3 mL) 중 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (50 mg, 0.13 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 의 용액에 트리에틸아민 (20 mg, 0.19 mmol) (Aldrich) 을 첨가한 후, 3-이소시아나토-피리딘 (19 mg, 0.16 mmol) (Oakwood) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 피리딘-3-일-아미드를 백색 고체로 수득하였다. (수율: 30 mg, 45 %).
HRMS(ES+) m/z C26H24Cl2N4O2+ H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 495.1349. 실측치: 495.1348.
실시예 47a
rac-6-클로로-3-히드록시-3-나프탈렌-2-일-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00091
테트라히드로푸란 중 2-나프틸마그네슘 브로마이드의 용액 (0.5 M, 8.26 mL, 4.13 mmol) (Aldrich) 을 -25℃ 조 내에서 냉각시키면서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 6-클로로이사틴 (0.3 g, 1.67 mmol) 의 현탁액에 자석 교반하면서, 반응 온도가 -10℃ 미만으로 유지되는 속도로 적가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 추가로 4 시간 동안 교반한 후, 15% 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 수합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, 수합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 디클로로메탄 중에 15 분간 교반하고, 여과하여, 조 rac-6-클로로-3-히드록시-3-나프탈렌-2-일-1,3-디히드로-인돌-2-온을 적색 고체로 수득하였다. 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 47b
rac-6-클로로-3-나프탈렌-2-일-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00092
조 rac-6-클로로-3-히드록시-3-나프탈렌-2-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.15 g, 0.48 mmol) (상기 실시예 47a 로부터의 것) 을 트리에틸실란 (0.23 mL, 1.44 mmol) (Aldrich) 및 트리플루오로아세트산 (0.83 g, 7.2 mmol) 의 혼합물 중에 현탁시키고, 90℃ 오일조에서 17 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 고체 탄산나트륨 (1 g) 으로 처리하였다. 30 분간 교반한 후, 혼합물을 물 및 염수로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 역세정하였다. 유기층을 수합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-6-클로로-3-나프탈렌-2-일-1,3-디히드로-인돌-2-온을 갈색 고체로 수득하였다. (수율: 0.08 g, 56%).
실시예 47c
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-나프탈렌-2-일-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00093
아세톤 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-나프탈렌-2-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.07 g, 0.24 mmol) (상기 실시예 47b 로부터의 것), 3-클로로벤질 브로마이드 (0.053 g, 0.28 mmol) (Aldrich), 요오드화칼륨 (0.047 g, 0.28 mmol) 및 탄산칼륨 (0.071 g, 0.52 mmol) 의 혼합물을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물이 에틸 아세테이트 및 물로 분할되었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 수합된 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-나프탈렌-2-일-1,3-디히드로-인돌-2-온을 갈색 고체로서 수득하였다. (수율 0.02 g, 20.2 %).
HRMS(ES+) m/z C25H17Cl2NO+ H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 418.0760. 실측치: 418.0762.
실시예 48a
4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐 클로라이드
Figure 112007092680736-PCT00094
디클로로메탄 (15 mL) 중의 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에탄온 (0.5 g, 2.34 mmol) (Oakwood) 의 용액에 포화 중탄산나트륨 용액 (15 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 포스겐 (톨루엔 중 20%, 2.22 mL, 4.21 mmol) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 수합된 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 여과 및 농축하여, 조 4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐 클로라이드를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 48b
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-{1-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-피페리딘-3-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00095
테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (90 mg, 0.24 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 의 용액에 트리에틸 아민 (60 mg, 0.60 mmol) (Aldrich) 을 첨가하고, 이어서 4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐 클로라이드 (99 mg, 0.36 mmol) (상기 실시예 48a 로부터의 것) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물이 에틸 아세테이트 및 물로 분할되었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-{1-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-피페리딘-3-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. (수율 70 mg, 47.6 %).
HRMS(ES+) m/z C31H37Cl2N5O4+H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 614.2296. 실측치: 614.2295.
실시예 49
rac -3-(1-부틸-피페리딘-4-일)-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00096
디클로로메탄 (3 mL) 중의 rac -6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-4-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (71 mg, 0.19 mmol) (상기 실시예 15a 로부터의 것) 의 용액에 트리에틸아민 (28 mg, 0.29 mmol) (Aldrich) 을 첨가한 후, 1-이소시아나토-프로판 (19 mg, 0.23 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-(1-부틸-피페리딘-4-일)-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. (수율 35 mg, 40 %).
HRMS(ES+) m/z C24H27Cl2N3O2+ H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 460.1553. 실측치: 460.1555.
실시예 50
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-{1-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00097
테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.15 g, 0.4 mmol) (상기 실시예 15a 로부터의 것) 의 용액에 트리에틸 아민 (0.14 g, 1 mmol) (Aldrich) 을 첨가한 후, 4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐 클로라이드 (0.17 g, 0.6 mmol) (상기 실시예 48a 로부터의 것) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물이 에틸 아세테이트 및 물로 분할되었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-{1-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. (수율 0.12 g, 50.8 %).
HRMS(ES+) m/z C31H37Cl2N5O4+H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 614.2296. 실측치: 614.2296.
실시예 51
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (3,4,5-트리메톡시-페닐)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00098
디클로로메탄 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (50 mg, 0.13 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 의 용액에 트리에틸아민 (20 mg, 0.20 mmol) (Aldrich) 을 첨가한 후, 5-이소시아나토-1,2,3-트리메톡시-벤젠 (33 mg, 0.16 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (3,4,5-트리메톡시-페닐)-아미드를 수득하였다(수율 35 mg, 44.9 %).
HRMS(ES+) m/z C30H31Cl2N3O5+ H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 584.1714. 실측치: 584.1717.
실시예 52a
rac-6-클로로-3-(3,4-디메틸-페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00099
테트라히드로푸란 중의 3,4-디메틸페닐 마그네슘 브로마이드의 용액 (0.5 M, 3.3 mL, 1.65 mmol) (Aldrich) 을 -25 ℃ 조에서 냉각시키면서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 6-클로로이사틴 (0.2 g, 1.1 mmol) 현탁액에 자석 교반하면서 적가하였다. 그 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 추가로 3 시간 동안 교반한 후, 15% 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기 층을 그 후 물, 염수로 세정하고, 수합하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에서 실온에서 15 분간 교반하고 여과하여, 조 rac-6-클로로-3-(3,4-디메틸-페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-인돌-2-온을 황색 고체로서 수득하였다. 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 52b
rac-6-클로로-3-(3,4-디메틸-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00100
조 rac-6-클로로-3-(3,4-디메틸-페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.25 g, 0.87 mmol) (상기 실시예 52a 로부터의 것) 을 트리에틸실란 (0.41 mL, 2.61 mmol) (Aldrich) 및 트리플루오로아세트산 (1.48 g, 13.1 mmol) 의 혼합물에 현탁시키고, 80 ℃ 오일조에서 17 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 고체 탄산나트륨 (1 g) 으로 처리하였다. 30 분간 교반한 후, 혼합물을 물 및 염수로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 역세정하였다. 유기 층을 수합하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-6-클로로-3-(3,4-디메틸-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 갈색 고체로서 수득하였다. (수율 0.18 g, 78%)
실시예 52c
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3,4-디메틸-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00101
아세톤 (5 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3,4-디메틸-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.18 g, 0.66 mmol) (상기 실시예 52b 로부터의 것), 3-클로로벤질 브로마이드 (0.16 g, 0.77 mmol) (Aldrich), 요오드화칼륨 (0.13 g, 0.78 mmol) 및 탄산칼륨 (0.197 g, 1.42 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물이 에틸 아세테이트 및 물로 분할되었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 수합된 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3,4-디메틸-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 황색 고체로서 수득하였다. (수율 0.08 g, 30.8 %).
HRMS(ES+) m/z C23H19Cl2NO + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 396.0917. 실측치: 396.0918.
실시예 53a
rac-6-클로로-3-히드록시-3-(4-이소프로필-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00102
테트라히드로푸란 중의 4-이소프로필-페닐 마그네슘 브로마이드의 용액 (0.5 M, 3.3 mL, 1.65 mmol) (Aldrich) 을 -25 ℃ 조에서 냉각시키면서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 6-클로로이사틴 (0.2 g, 1.1 mmol) 의 현탁액에 자석 교반하면서 적가하였다. 그 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 추가로 3 시간 동안 교반한 후, 15% 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기 층을 그 후 물, 염수로 세정하고, 수합하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에서 실온에서 15 분간 교반하고 여과하여, 조 rac-6-클로로-3-히드록시-3-(4-이소프로필-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 담황색 고체로서 수득하였다. 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 53b
rac-6-클로로-3-(4-이소프로필-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00103
조 rac-6-클로로-3-히드록시-3-(4-이소프로필-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.13 g, 0.43 mmol) (상기 실시예 53a 로부터의 것) 을 트리에틸실란 (0.15 g, 1.29 mmol) (Aldrich) 및 트리플루오로아세트산 (0.73 g, 6.48 mmol) 의 혼합물에 현탁시키고, 80 ℃ 오일조에서 17 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 고체 탄산나트륨 (1 g) 으로 처리하였다. 30 분간 교반한 후, 혼합물을 물 및 염수로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 역세정하였다. 유기 층을 수합하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, rac-6-클로로-3-(4-이소프로필-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 담황색 고체로서 수득하였다. (수율 0.11 g, 91%)
실시예 53c
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(4-이소프로필-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00104
아세톤 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(4-이소프로필-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.11 g, 0.38 mmol) (상기 실시예 53b 로부터의 것), 3-클로로벤질 브로마이드 (0.093 g, 0.454 mmol) (Aldrich), 요오드화칼륨 (0.0762 g, 0.44 mmol) 및 탄산칼륨 (0.114 g, 0.82 mmol) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물이 에틸 아세테이트 및 물로 분할되었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 수합된 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(4-이소프로필-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 갈색 고체로서 수득하였다. (수율 0.09 g, 56.9 %).
HRMS(ES+) m/z C24H21Cl2NO + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 410.1073. 실측치: 410.1074.
실시예 54
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-카르복실산 (4-디오메틸아미노-페닐)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00105
디클로로메탄 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (80 mg, 0.22 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 의 용액에 트리에틸아민 (74.3 ul, 0.53 mmol) (Aldrich) 을 첨가한 후, 4-이소시아나토-페닐)-디메틸-아민 (42 mg, 0.26 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-디오메틸아미노-페닐)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. (수율 60 mg, 52.6 %).
HRMS(ES+) m/z C29H30Cl2N4O2+ H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 537.1819. 실측치: 537.1819.
실시예 55
rac-4-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페 리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산 에틸 에스테르
Figure 112007092680736-PCT00106
디클로로메탄 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.15 g, 0.40 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 의 용액에 트리에틸아민 (0.139 ul, 1.0 mmol) (Aldrich) 을 첨가한 후, 4-이소시아나토-벤조산 에틸 에스테르 (92.0 mg, 0.48 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-4-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. (수율 0.14 g, 60.8 %).
HRMS(ES+) m/z C30H29Cl2N3O4+ H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 566.1608. 실측치: 566.1616.
실시예 56
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-카르복실산 (4-부톡시-페닐)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00107
디클로로메탄 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (80 mg, 0.21 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 의 용액에 트리에틸아민 (74.3 ul, 0.53 mmol) (Aldrich) 을 첨가한 후, 1-부톡시-4-이소시아나토-벤젠 (49.0 mg, 0.26 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-부톡시-페닐)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
(수율 0.05 g, 41.7 %).
HRMS(ES+) m/z C31H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 566.1972. 실측치: 566.1975.
실시예 57
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-카르복실산 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00108
디클로로메탄 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (80 mg, 0.21 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 의 용액에 트리에틸아민 (74.3 ul, 0.53 mmol) (Aldrich) 을 첨가한 후, 1-이소시아나토-4-트리플루오로메톡시-벤젠 (52.0 mg, 0.26 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. (수율 82 mg, 66.7 %).
HRMS(ES+) m/z C28H24Cl2F3N3O3+ H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 578.1220. 실측치: 578.1221.
실시예 58a
4-이소시아나토-피리딘
Figure 112007092680736-PCT00109
톨루엔 (15 mL) 중의 이소니코틴산 (0.369 g, 3 mmol) (Aldrich) 의 현탁액에 디페닐포스포릴 아지드 (0.958 g, 3.5 mmol) (Aldrich) 를 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.35 g, 3.6 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하자, 혼합물이 투명해졌다. 그 후, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 조 4-이소시아나토-피리딘을 톨루엔의 0.2 M 용액으로서 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 58b
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 피리딘-4-일아미드
Figure 112007092680736-PCT00110
디클로로메탄 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (80 mg, 0.21 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 의 용액에 트리에틸아민 (74.3 ul, 0.53 mmol) (Aldrich) 을 첨가한 후, 톨루엔 중의 4-이소시아나토-피리딘 (1.28 mL, 0.26 mmol) 의 용액 (상기 실시예 58a 로부터의 것) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 피리딘-4-일아미드를 백색 고체로서 수득하였다. (수율 23 mg, 21.9 %).
HRMS(ES+) m/z C26H24Cl2N4O2+ H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 495.1349. 실측치: 495.1351.
실시예 59
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (2,6-디클로로-피리딘-4-일)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00111
디클로로메탄 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (80 mg, 0.21 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 의 용액에 트리에틸아민 (53.9 mg, 0.53 mmol) (Aldrich) 을 첨가한 후, 2,6-디클로로 -4-이소시아나토-피리딘 (49.0 mg, 0.26 mmol) (Acros) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인도-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (2,6-디클로로-피리딘-4-일)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. (수율 0.055 g, 45.9 %).
HRMS(ES+) m/z C26H22Cl4N4O2+ H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 563.0570 실측치: 563.0574.
실시예 60a
rac-3-브로모-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00112
피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 (0.659 g, 2.06 mmol) (Aldrich) 를 일부씩 t-BuOH (16.2 mL) 및 H2O (74 uL) 중의 6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.5 g, 1.72 mmol) (상기 실시예 30b 로부터의 것) 의 용액에 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 상기 조 물질 을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 수합된 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하여, rac-3-브로모-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 담황색 고체로서 수득하였다(수율: 0.64 g, 84% ).
실시예 60b
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(4-디메틸아미노-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00113
디클로로메탄 (2 mL) 중의 탄산세슘 (0.147 g, 0.45 mmol) (Aldrich) 의 현탁액에 N,N-디메틸아닐린 (27.4 mg, 0.23 mmol) (Aldrich) 을 첨가한 후, 디클로로메탄 (2 mL) 중의 3-브로모-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (70 mg, 0.19 mmol) (상기 실시예 60a 로부터의 것) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(4-디메틸아미노-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 35 mg, 45%).
HRMS(ES+) m/z C23H20Cl2N2O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 411.1026 실측치: 411.1027.
실시예 61a
4-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007092680736-PCT00114
2-프로판올 (15 mL) 중의 6-클로로옥신돌 (0.71 g, 4.24 mmol) (Cresent Chem.), (3-옥소-부틸)-프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 4.69 mmol) (Tyger Sci.), 및 피롤리딘 (0.1 g) (Aldrich) 의 현탁액을 90 ℃ 에서 2 일간 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되게 하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, 4-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 갈색 고체로서 수득하였다. (수율: 1.36 g, 88%).
실시예 61 b
rac-4-(6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)-아제판-1-카르복실산 tert-부 틸 에스테르
Figure 112007092680736-PCT00115
수소화붕소나트륨 (1.42 g, 37.5 mmol) (Aldrich) 을 메탄올 (25 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 rac-4-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.36 g, 3.75 mmol) (상기 실시예 61a 로부터의 것) 용액에 소량씩 나누어 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물이 에틸 아세테이트 및 물로 분할되었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 으로 건조시킨 후, 농축하여, rac-4-(6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 1.37 g, 100 %).
실시예 61c
rac-4-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007092680736-PCT00116
아세톤 (5 mL) 중의 rac-4-(6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.82 mmol) (상기 실시예 61b 로부터의 것), 3-클로로벤질 브로마이드 (0.20 g, 0.97 mmol) (Aldrich), 요오드화칼륨 (0.16 g, 0.98 mmol) 및 탄산칼륨 (0.24 g, 1.77 mmol) 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-4-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 50 mg, 12.5 %).
HRMS(ES+) m/z C26H30Cl2N2O3 + H [(M+H)+]에 대한 계산치: 489.1706. 실측치: 489.1707.
실시예 62a
5-이소시아나토-2-메톡시-피리딘
Figure 112007092680736-PCT00117
톨루엔 (15 mL) 중의 6-메톡시-니코틴산 (0.459 g, 3 mmol) (Matrix) 현탁액에 디페닐포스포릴 아지드 (0.958 g, 3.5 mmol) (Aldrich) 를 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.35 g, 3.6 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하자, 혼합물이 투명해졌다. 그 후, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 조 5-이소시아나토-2-메톡시-피리딘을 톨루엔의 0.2 M 용액으로서 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 62b
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00118
디클로로메탄 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일 -1,3-디히드로-인돌-2-온 (80 mg, 0.21 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 용액에 트리에틸아민 (74.3 ul, 0.53 mmol) (Aldrich) 에 이어 톨루엔 중의 5-이소시아나토-2-메톡시-피리딘 (1.28 mL, 0.26 mmol) 용액 (상기 실시예 62a 로부터의 것) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. (수율 55 mg, 49.1 %).
HRMS(ES+) m/z C27H26Cl2N4O3+ H [(M+H)+]에 대한 계산치: 525.1455. 실측치: 525.1456.
실시예 63
rac-4-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007092680736-PCT00119
디클로로메탄 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.25 g, 0.67 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 용액에 트리에틸아민 (0.168 g, 1.67 mmol) (Aldrich) 에 이어 4-이소시아나토-벤조산 메틸 에스테르 (0.142 g, 0.80 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-4-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. (수율 0.3 g, 82 %).
HRMS(ES+) m/z C29H27Cl2N3O4+ H [(M+H)+]에 대한 계산치: 552.1452. 실측치: 552.1447.
실시예 64
rac-4-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산
Figure 112007092680736-PCT00120
테트라히드로 푸란 (2.5 mL) 중의 rac-4-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (0.24 g, 0.44 mmol) (상기 실시예 63 로부터의 것) 용액에 리튬 히드록시드 1수화물 (0.18 g, 4.4 mmol) (Aldrich) 의 현탁액을 첨가하엿다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하자, 잔류물이 에틸 아세테이트 및 물로 분할되었다. 수성 층을 묽은 HCl 을 이용하여 pH<5 로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 수차례 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 으로 건조시킨 후, 농축하여, rac-4-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.2 g, 85.8 %).
HRMS(ES+) m/z C28H25Cl2N3O4+ H [(M+H)+]에 대한 계산치: 538.1295. 실측치: 538.1298.
실시예 65
rac-3-(1-벤질-피페리딘-3-일)-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2- 온
Figure 112007092680736-PCT00121
아세톤 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.1 g, 0.27 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 용액에 탄산칼륨 (92 mg, 0.68 mmol) (Aldrich) 에 이어 브로모메틸-벤젠 (54.7 mg, 0.32 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 제거하자, 잔류물이 에틸 아세테이트 및 물로 분할되었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-(1-벤질-피페리딘-3-일)-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 45 mg, 36.3%).
HRMS(ES+) m/z C27H26Cl2N2O+ H [(M+H)+]에 대한 계산치: 465.1495. 실측치: 465.1491.
실시예 66a
2-클로로-5-이소시아나토-피리딘
Figure 112007092680736-PCT00122
톨루엔 (15 mL) 중의 6-클로로-니코틴산 (0.468 g, 3 mmol) (Aldrich) 현탁액에 디페닐포스포릴 아지드 (0.958 g, 3.5 mmol) (Aldrich) 에 이어 트리에틸아민 (0.35 g, 3.6 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하자, 혼합물이 투명해졌다. 그 후, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 조 2-클로로-5-이소시아나토-피리딘을 톨루엔의 0.2 M 용액으로서 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 66b
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (6-클로로-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00123
디클로로메탄 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일 -1,3-디히드로-인돌-2-온 (80 mg, 0.21 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 용액에 트리에틸아민 (74.3 ul, 0.53 mmol) (Aldrich) 에 이어 톨루엔 중의 2-클로로-5-이소시아나토-피리딘(1.28 mL, 0.26 mmol) (상기 실시예 66a 로부터의 것) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (6-클로로-피리딘-3-일)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 32 mg, 28.3 %).
HRMS(ES+) m/z C26H23Cl3N4O2+ H [(M+H)+]에 대한 계산치: 529.0960. 실측치: 529.0959.
실시예 67
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-카르바모일-페닐)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00124
DMF (1.5 mL) 중의 rac-4-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산 (50 mg, 0.093 mmol) (상기 실시예 64 로부터의 것) 용액에 디이소프로필 에틸아민 (48.0 mg, 0.37 mmol) (Aldrich) 에 이어 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (35.5 mg, 0.18 mmol) (Aldrich), 1-히드록시벤조트리아졸 (25.0 mg, 0.18 mmol) (Aldrich) 및 염화암모늄 (9.8 mg, 0.18 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 60 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물이 에틸 아세테이트 및 물로 분할되었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-카르바모일-페닐)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. (수율 25 mg,
50 %).
HRMS(ES+) m/z C28H26Cl2N4O3+ H [(M+H)+]에 대한 계산치: 537.1455. 실측치: 537.1449.
실시예 68
rac-3-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007092680736-PCT00125
디클로로메탄 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (70 mg, 0.19 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 용액에 트리에틸아민 (64.9 uL, 0.48 mmol) (Aldrich) 에 이어 3-이소시아나토-벤조산 메틸 에스테르 (39.7 mg, 0.22 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. (수율 70 mg, 68 %).
HRMS(ES+) m/z C29H27Cl2N3O4+ H [(M+H)+]에 대한 계산치: 552.1452. 실측치: 552.1450.
실시예 69
rac-3-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페 리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산
Figure 112007092680736-PCT00126
테트라히드로 푸란 (2 mL) 중의 rac-3-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.090 mmol) (상기 실시예 68 로부터의 것) 용액에 수산화리튬 1수화물 (38 mg, 0.9 mmol) (Aldrich) 현탁액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 용매를 제거하자, 잔류물이 에틸 아세테이트 및 물로 분할되었다. 수성 층을 묽은 HCl 을 이용하여 pH<5 로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 수차례 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄-헥산으로 트리터레이션하여 rac-3-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산을 백색 고체로서 수득하였다. (수율 40 mg, 81.6 %).
HRMS(ES+) m/z C28H25Cl2N3O4+ H [(M+H)+]에 대한 계산치: 538.1295. 실측치: 538.1290.
실시예 70
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00127
디클로로메탄 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (50 mg, 0.13 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 용액에 트리에틸아민 (33.6 mg, 0.33 mmol) (Aldrich) 에 이어 1-플루오로-4-이소시아나토-벤젠 (39.7 mg, 0.22 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 40 mg, 59%).
HRMS(ES+) m/z C27H24Cl2FN3O2+ H [(M+H)+]에 대한 계산치: 512.1303. 실측치: 512.1298.
실시예 71a
5-이소시아나토-2-메틸-피리딘
Figure 112007092680736-PCT00128
톨루엔 (15 mL) 중의 6-메틸-니코틴산 (0.41 g, 3 mmol) (Aldrich) 현탁액에 디페닐포스포릴 아지드 (0.958 g, 3.5 mmol) (Aldrich) 에 이어 트리에틸아민 (0.35 g, 3.6 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하자, 혼합물이 투명해졌다. 그 후, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 조 5-이소시아나토2-메틸-피리딘을 톨루엔의 0.2 M 용액으로서 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 71b
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (6-메틸-피리딘-3-일)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00129
디클로로메탄 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (80 mg, 0.21 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 용액에 트리에틸아민 (74.3 ul, 0.53 mmol) (Aldrich) 에 이어 톨루엔 중의 5-이소시아나토-2-메틸-피리딘 (1.26 mL, 0.25 mmol) (상기 실시예 71a 로부터의 것) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (6-메틸-피리딘-3-일)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. (수율 52 mg, 48.1 %).
HRMS(ES+) m/z C27H26Cl2N4O2+ H [(M+H)+]에 대한 계산치: 509.1506. 실측치: 509.1502.
실시예 72
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-{1-(피리딘-4-카르보닐)-피페리딘-4-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00130
테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (50 mg, 0.13 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 용액에 트리에틸 아민 (20.2 mg, 0.19 mmol) (Aldrich) 에 이어 이소니코티노일 클로라이드 (28.5 mg, 0.16 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 14 시간 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 용매를 제거하자, 잔류물이 에틸 아세테이트 및 물로 분할되었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-{1-(피리딘-4-카르보닐)-피페리딘-4-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. (수율 31 mg, 48.4 %).
HRMS(ES+) m/z C26H23Cl2N3O2+H [(M+H)+]에 대한 계산치: 480.1240. 실측치: 480.1235.
실시예 73
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-{1-(피리다진-4-카르보닐)-피페리딘-4-일}-1,3- 디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00131
실시예 74
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 피리다진-4-일아미드
Figure 112007092680736-PCT00132
톨루엔 (15 mL) 중의 피리다진-4-카르복실산 (0.37 g, 3 mmol) (Aldrich) 현탁액에 디페닐포스포릴 아지드 (0.958 g, 3.5 mmol) (Aldrich) 에 이어 트리에틸아민 (0.35 g, 3.6 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하자, 혼합물이 투명해졌다. 그 후, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 물질 (0.8 mL, 0.16 mmol) 을 디클로로메탄 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (50 mg, 0.13 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 용액에 첨가한 후, 트리에틸아민 (46 ul, 0.32 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 농축하였다.
잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-{1-(피리다진-4-카르보닐)-피페리딘-4-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온을 제 1 분획 및 백색 고체로서 수득하였다. (수율 32 mg, 50 %).
HRMS(ES+) m/z C25H22Cl2N4O2+ H [(M+H)+]에 대한 계산치: 481.1193. 실측치: 481.1192.
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 피리다진-4-일아미드를 제 2 분획 및 백색 고체로서 수득하였다. (수율 30 mg, 45.4 %).
HRMS(ES+) m/z C25H23Cl2N5O2+ H [(M+H)+]에 대한 계산치: 496.1302. 실측치: 496.1303.
실시예 75
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-시아노-페닐)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00133
디클로로메탄 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (50 mg, 0.13 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 용액에 트리에틸아민 (33.6 mg, 0.33 mmol) (Aldrich) 에 이어 1-시아노-4-이소시아나토-벤젠 (23.0 mg, 0.16 mmol) (Aldrich) 을 첨가하엿다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-시아노-페닐)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 40 mg, 58%).
HRMS(ES+) m/z C28H24Cl2N4O2+ H [(M+H)+]에 대한 계산치: 519.1349. 실측치: 519.1351.
실시예 76a
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]- 피페리딘-1-카르복실산 (4-니트로-페닐)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00134
디클로로메탄 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.2 g, 0.54 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 용액에 트리에틸아민 (0.135 g, 1.34 mmol) (Aldrich) 에 이어 1-니트로-4-이소시아나토-벤젠 (0.105 g, 0.64 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물이 에틸 아세테이트 및 물로 분할되었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 농축하여 rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-니트로-페닐)-아미드를 황색 고체로서 수득하였다 (수율 0.19 g, 68% ).
실시예 76b
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-아미노-페닐)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00135
에탄올 (15 mL) 중의 rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-니트로-페닐)-아미드 (0.15 g, 0.28 mmol) (상기 실시예 76a 로부터의 것) 현탁액에 라니-니켈에 이어 히드라진 (35 mg, 0.84 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 조 물질을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-아미노-페닐)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 90 mg, 64 %).
HRMS(ES+) m/z C27H26Cl2N4O2+ H[(M+H)+]에 대한 계산치: 509.1506. 실측치: 509.1505.
실시예 77
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-아세틸아미노-페닐)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00136
테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-아미노-페닐)-아미드 (55 mg, 0.11 mmol) (상기 실시예 76b 로부터의 것) 용액에 트리에틸아민 (16 mg, 0.16 mmol) (Aldrich) 에 이어 아세틸 클로라이드 (10 mg, 0.13 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 조 물질을 물로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-아세틸아미노-페닐)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 30 mg, 50%).
RMS(ES+) m/z C29H28Cl2N4O3+ H [(M+H)+]에 대한 계산치: 551.1611. 실측치: 551.1611.
실시예 78a
4-이소시아나토-페놀
Figure 112007092680736-PCT00137
0℃ 의 에틸 아세테이트 (25 mL) 중 포스겐 (톨루엔 중 20%, 24 mL, 45.9 mmol) (Aldrich) 의 교반 용액에 아미노페놀 (0.5 g, 4.59 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분간 교반한 후 80 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 조 4-이소시아나토-페놀을 톨루엔 중의 0.18 M 용액으로서 수득하였고 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 78b
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-히드록시-페닐)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00138
디클로로메탄 (2 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.1 g, 0.27 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 용액에 트리에틸 아민 (67.5 mg, 0.68 mmol) (Aldrich) 에 이어 톨루엔 중의 4-이소시 아나토-페놀 (1.8 mL, 0.32 mmol) (상기 실시예 78a 로부터의 것) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-히드록시-페닐)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. (수율 15 mg, 11 %).
HRMS(ES+) m/z C27H25Cl2N3O3+ H [(M+H)+]에 대한 계산치: 510.1346. 실측치: 510.1343.
실시예 79
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-아세틸-페닐)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00139
디클로로메탄 (2 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (80 mg, 0.21 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 용액에 트리에틸아민 (53.8 mg, 0.525 mmol) (Aldrich) 에 이어 1-(4 -이소시아나토-페 닐)-에탄온 (41.2 mg, 0.25 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-아세틸-페닐)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 45 mg, 39%).
HRMS(ES+) m/z C29H27Cl2N3O3+ H [(M+H)+]에 대한 계산치: 536.1502. 실측치: 536.1500.
실시예 80
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메틸술파닐-페닐)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00140
Figure 112007092680736-PCT00141
디클로로메탄 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (112 mg, 0.3 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 용액에 트리에틸아민 (45.5 mg, 0.45 mmol) (Aldrich) 에 이어 1-이소시아나토-4-메틸 술파닐-벤젠 (59.4 mg, 0.36 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메틸술파닐-페닐)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.13 g, 80%).
HRMS(ES+) m/z C28H27Cl2N3O2S + H [(M+H)+]에 대한 계산치: 540.1274. 실측치: 540.1271.
실시예 81
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메탄술피닐-페닐)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00142
디클로로메탄 (5 mL) 중의 rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메틸술파닐-페닐)-아미드 (0.28 g, 0.52 mmol) (상기 실시예 80 로부터의 것) 현탁액에 디클로로메탄 (2 mL) 중의 3-클로로-벤젠카르보퍼옥소산 (133 mg, 0.78 mmol) (Aldrich) 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 10% 의 아황산나트륨 용액, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메탄술피닐-페닐)-아미드를 회색 고체로서 수득하였다 (수율 0.16 g, 57%).
HRMS(ES+) m/z C28H27Cl2N3O3S + H [(M+H)+]에 대한 계산치: 556.1223. 실측치: 556.1224.
실시예 82
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메탄술포닐-페닐)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00143
디클로로메탄 (4 mL) 중의 rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메탄술피닐-페닐)-아미드 (85 mg, 0.15 mmol) (상기 실시예 81 로부터의 것) 용액에 3-클로로-벤젠카르보퍼옥소산 (52.6 mg, 0.3 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 2% 의 아황산나트륨 용액, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메탄술포닐-페닐)-아미드를 담황색 고체로서 수득하였다. (수율 81 mg, 93%).
HRMS(ES+) m/z C28H27Cl2N3O4S + H [(M+H)+]에 대한 계산치: 572.1172. 실측치: 572.1172.
실시예 83a
피리딘-2,5-디카르복실산-2-메틸 에스테르
Figure 112007092680736-PCT00144
메탄올 (50 mL) 중의 피리딘-2,5-디카르복실산 (4.2 g, 25.1 mmol) (Aldrich) 현탁액에 진한 황산 (1.5 g, 15.3 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 환류하며 가열하였다. 조 물질을 실온으로 냉각시키고 물 (250 mL) 에 부었다. 형성된 침전물을 수집하고 메탄올로 세정하여, 피리딘-2,5-디카르복실산-2-메틸 에스테르를 회색 고체로서 수득하였다. (수율 1.5 g, 33 %).
실시예 83b
5-아지도카르보닐-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007092680736-PCT00145
-10 ℃ 에서 아세톤 (9.16 mL) 중의 피리딘-2,5-디카르복실산-2-메틸 에스테르 (0.5 g, 2.76 mmol) (상기 실시예 83 a 로부터의 것) 용액에, 트리에틸아민 (0.385 mL, 2.76 mmol) (Aldrich) 에 이어 에틸 클로로포르메이트 (0.265 mL, 2.76 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 물 (10 mL) 중의 소듐 아지드 (0.53 g, 8.28 mmol) 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 가온시키고 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 절반 부피로 농축하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 농축하여, 5-아지도카르보닐-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.47 g, 83%).
실시예 83c
5-이소시아나토-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007092680736-PCT00146
톨루엔 (2 mL) 중의 5-아지도카르보닐-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.32 mmol) (상기 실시예 83b 로부터의 것) 용액을 100 ℃ 에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 조 5-이소시아나토-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였고 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 83d
rac-5-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007092680736-PCT00147
디클로로메탄 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (100 mg, 0.27 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 용액에 트리에틸아민 (67.8 mg, 0.67 mmol) (Aldrich) 에 이어 톨루엔 중의 5-이소시 아나토-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 용액 (상기 실시예 83c 로부터의 것) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다.
수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-5-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. (수율 83 mg, 56.1 %).
HRMS(ES+) m/z C28H26Cl2N4O4+ H [(M+H)+]에 대한 계산치: 553.1404. 실측치: 553.1399.
실시예 84
rac-5-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-피리딘-2-카르복실산
Figure 112007092680736-PCT00148
테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 rac-5-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥 소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (67 mg, 0.12 mmol) (상기 실시예 83d 로부터의 것) 용액에, 물 (2 mL) 중의 수산화리튬 1수화물 (51 mg, 1.2 mmol) (Aldrich) 현탁액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하자, 잔류물이 에틸 아세테이트 및 물로 분할되었다. 수성 층을 묽은 HCl 을 이용하여 "pH"< 5 로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 수차례 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 농축하여, rac-5-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-피리딘-2-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다. (수율 45 mg, 69.2 %).
HRMS(ES+) m/z C27H24Cl2N4O4+ H [(M+H)+]에 대한 계산치: 539.1248. 실측치: 539.1242.
실시예 85
rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 [4-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일)-페닐)-아미드
Figure 112007092680736-PCT00149
디클로로메탄 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일 -1,3-디히드로-인돌-2-온 (80 mg, 0.21 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 용액에 트리에틸아민 (32.4 mg, 0.32 mmol) (Aldrich) 에 이어 1-(4-이소시아나토-페닐)-피롤-2,5-디온 (50 mg, 0.23 mmol) (Fluka) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하엿다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 [4-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일)-페닐)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (수율 35 mg, 28%).
HRMS(ES+) m/z C31H26Cl2N4O4 + H [(M+H)+]에 대한 계산치: 589.1404. 실측치: 589.1401.
실시예 86
rac-5-{3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007092680736-PCT00150
톨루엔 (15 mL) 중의 피리딘-2,5-디카르복실산-2-메틸 에스테르 (0.54 g, 3.0 mmol) (실시예 83a 로부터의 것) 현탁액에 디페닐포스포릴 아지드 (0.958 g, 3.5 mmol) (Aldrich) 에 이어 트리에틸아민 (0.35 g, 3.6 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5 시간 교반하자 혼합물이 투명해졌다. 이어서 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 물질 (0.21 mL, 0.38 mmol) 을 디클로로메탄 (3 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피페리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 (120 mg, 0.32 mmol) (상기 실시예 25a 로부터의 것) 용액에 첨가한 다음, 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.80 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 분할되었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합한 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, rac-5-{3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. (수율 65 mg, 36.5 %).
HRMS(ES+) m/z C28H25Cl2N3O4+ H [(M+H)+]에 대한 계산치: 538.1295. 실측치: 538.1292.
실시예 87
rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3-옥소-시클로헵틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온
Figure 112007092680736-PCT00151
메탄올 (20 mL) 중의 rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.23 g, 0.90 mmol) (상기 실시예 30b 로부터의 것), 2-시클로헵트-2-에논 (0.25 g, 1.80 mmol) (Aldrich), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.68 g, 4.48 mmol) (Fluka AG) 의 혼합물을 100 ℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 이를 농축하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:2, V/V) 로 정제하여, rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3-옥소-시클로헵틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 수득하였다(수율 0.31 g, 97%).
HRMS(ES+) m/z C22H21Cl2NO2 + Na [(M+Na)+]에 대한 계산치: 424.0841. 실측치: 424.0844.
실시예 88
시험관내 검정
세포 기반 검정에서, p53 및 MDM2 단백질 간의 상호작용을 저해하는 화합물의 능력을 측정하였다.
p53 및 MDM2 단백질 간의 상호작용을 저해하는 화합물의 능력은, 재조합 GST-태그 MDM2 가 p53 의 MDM2-상호작용 영역을 닮은 펩티드에 결합하는 HTRF (homogeneous time-resolved fluorescence: 균질 시간-분해 형광 측정) 검정법에 의해 측정하였다 (Lane 등). GST-MDM2 단백질과 p53-펩티드 (그 N-말단이 바이오티닐화됨) 의 결합은 유로퓸 (Eu)-표지 항-GST 항체 및 스트렙타비딘-접합 알로파이코사이아닌 (APC) 사이의 FRET (fluorescence resonance energy transfer: 형광 공명 에너지 전달) 에 의해 기록된다.
시험은 흑색 편평-바닥의 384-웰 플레이트 (Costar) 에서 90 nM 비오티닐레이트 펩티드, 160 ng/ml GST-MDM2, 20 nM 스트렙타비딘-APC (PerkinElmerWallac), 2 nM Eu-표지 항-GST-항체 (PerkinElmerWallac), 0.2% 소 혈청 알부민 (BSA), 1 mM 디티오트레이톨 (DTT) 및 20 mM 트리스-붕산염 식염수 (TBS) 완충액을 함유한 총 부피 40 uL 중에서 다음과 같이 수행하였다: 반응 완충액 중의 GST-MDM2 (640 ng/ml 작업 용액) 10 uL 를 각 웰에 가한다. 10 uL 의 희석 화합물 (반응 완충액에 1:5 로 희석) 을 각 웰에 가하고 진탕하여 혼합한다. 반응 완충액 중의 비오티닐화 p53 펩티드 (180 nM 작업 용액) 20 uL 를 각 웰에 가하고 진탕기로 혼합한다. 37℃ 에서 1 시간 인큐베이션한다. 0.2% BSA 포함 TBS 완충액 중의 Eu-항-GST 항체 및 스트렙타비딘-APC 20 uL 혼합물 (6 nM Eu-항-GST 및 60 nM 스트렙타비딘-APC 작업 용액) 을 가하고, 실온에서 30 분간 진탕하고, TRF-가능 플 레이트 판독기를 이용하여 665 및 615 nm 에서 판독한다 (Victor 5, Perkin ElmerWallac). 명시되지 않은 경우, 시약은 Sigma Chemical Co. 에서 구입한 것이다.
결과:
실시예 IC50 (μM)
3C 5.38
6C 9.49
9 0.46
13 0.28

Claims (30)

  1. 화학식 I-A 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007092680736-PCT00152
    {식 중,
    R1 은 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, NO2, 메틸 술포닐 및 술폰아미드로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2 는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4 는 수소, 히드록시, 할로겐 또는 기 -(CH2)n-X-R3 이고, 이 때, R3 은 R2 의 의미를 가지며;
    R5 는 수소 또는 -(CH2)n-R6 이고;
    R6 은 비치환이거나 또는 할로겐으로 1 회 또는 수회 치환된 페닐이고;
    X 는 결합, O 또는 N 이고;
    n 은 1-3 이다}.
  2. 제 1 항에 있어서, 식 중, R1 이 할로겐이고, R2 가 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클이고, R3 이 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클이고, n 이 1 이고, X 가 결합인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 식 중, R1 이 할로겐이고, R2 가 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클이고, R3 이 메타 할로겐 치환된 페닐이고, n 이 1 이고, X 가 결합인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007092680736-PCT00153
    {식 중,
    X 는 결합, O 또는 N 이고;
    R1 은 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, NO2, 메틸 술포닐 및 술폰아미드로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2 및 R3 은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클 및 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    n 은 1-3 이다}.
  5. 제 1 항에 있어서, 식 중
    R1 이 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
    R2 는 페닐, 벤질, 나프틸 또는 포화, 불포화 또는 방향족 5-7 원 모노시클릭 탄화수소이고, 이 때 1, 2 또는 3 개의 탄소-원자가 질소-원자로 대체될 수 있고, 상기 언급한 기들 각각은 비치환이거나 또는 옥소; 할로겐; C1 -6 알킬; C1 -6 알콕시; -NH-C1-6알킬; -N(C1 - 6알킬)2; -C(O)O-(C1 - 6알킬); -C(O)-(C1 - 6알킬); -C(O)-NH-(C1 -6알킬) (이 때, 알킬은 임의로는 할로겐으로 치환됨); 벤질 또는 기 -C(O)-R7 에서 독립적으로 선택된 치환기로 1, 2 또는 3 회 치환되고; 이 때,
    R7 은 C1 -6 알킬;
    C1 -6 알콕시;
    포화, 불포화 또는 방향족 5 또는 6-원 모노시클릭 탄화수소 (이 때, 1 또는 2 개의 탄소-원자가 질소 및/또는 산소로 대체되고, 이들 기 각각 비치환이거나 또는 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, -CH2-C(O)-모르폴리닐 및 -C(O)O-C1-6 알킬로 1 회 또는 수회 치환될 수 있음); 또는
    -NHR8 (이 때, R8 은, 비치환이거나 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 할로겐, -N(C1 -6 알킬)2, NH-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -C(O)OH, -C(O)-NH2, -CN, -NO2, -NH2, -N-C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -S-C1 -6 알킬, -S(O)-C1 -6 알킬, -S(O)2-C1 -6 알킬, 피롤-2,5-디온-1-일로 1, 2 또는 3 회 치환된 페닐, 피리디닐 또는 피리다지닐; 5, 6 또는 7-원의 포화, 모노시클릭 탄화수소; 또는 비치환이거나 또는 할로겐으로 1 회 또는 수회 치환된 C1 -6 알킬임) 이고;
    R4 는 수소, 히드록시, 할로겐 또는 기 -CH2-페닐 또는 -CH2-피리디닐 (이 때, 페닐 또는 피리디닐은 임의로는 할로겐, C1 -6 알콕시, 시아노, 트리플루오로메 틸 및 C1 -6 알킬에서 선택되는 치환기로 1, 2 또는 3 회 치환됨) 이고;
    R5 는 수소, 또는 할로겐으로 1, 2 또는 3 회 임의 치환된 벤질인 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, 식 중,
    R1 은 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
    R2 는, 비치환이거나 또는 시클로펜틸, 페닐, 또는 할로겐으로 1, 2 또는 3 회 치환된 페닐로 1 회 치환된 C1 -6 알킬; 및
    1 또는 2 개의 탄소-원자가 질소-원자로 대체될 수 있고, 비치환이거나 또는 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 할로겐, 옥소, -N(C1 -6　알킬)2, -NH-C1 -6 알킬, 또는 -C(O)-O-C1-6 알킬로 1, 2 또는 3 회 치환될 수 있는 방향족 또는 비-방향족, 6 내지 10-원, 모노 또는 바이시클릭 탄화수소이고;
    R4 는, 둘 다 비치환이거나 또는 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 1, 2 또는 3 회 치환된 -CH2-피리디닐 또는 벤질; 또는
    할로겐이고;
    R5 는 수소인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, 식 중,
    R1 은 할로겐이고;
    R4 는 할로겐으로 치환된 벤질이고;
    R5 는 수소이고;
    R2 내의 방향족 또는 비-방향족 6 내지 10-원, 모노 또는 바이시클릭 탄화수소는 페닐, 피리디닐, 나프틸, 피리미디닐, 피라졸릴, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 피롤리디닐, 아제파닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로-피리디닐에서 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, 화학식 I-B 의 화합물:
    Figure 112007092680736-PCT00154
    {식 중,
    R7 은 -C1 -6 알킬;
    -C1 -6 알콕시;
    1 또는 2 개의 탄소-원자가 독립적으로 질소 또는 산소로 대체되는 포화, 불포화 또는 방향족 5 또는 6-원 모노시클릭 탄화수소로서, 비치환이거나 또는 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, -CH2-C(O)-모르폴리닐 및 -C(O)O-C1 -6 알킬로 1 회 또는 수회 치환된 모노시클릭 탄화수소; 또는
    -NHR8 (이 때, R8 은 하기에서 선택됨: 비치환이거나 또는 C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 할로겐, -N(C1 -6 알킬)2, NH-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -C(O)-OH, -C(O)-NH2, 시아노, -NO2, -NH2, -N-C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1 -6 알킬, -S-C1 -6 알킬, -S(O)-C1 -6 알킬, -S(O)2-C1 -6 알킬, 피롤-2,5-디온-1-일에서 독립적으로 선택되는 치환기로 1, 2 또는 3 회 치환된 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 피리디닐 또는 피리다지닐; 또는 비치환이거나 또는 할로겐으로 1 회 또는 수회 치환된 C1 -6 알킬) 이다}.
  9. 제 8 항에 있어서, 식 중,
    R7 이 -C1 -6 알킬;
    -C1 -6 알콕시; 또는
    비치환이거나 또는 할로겐, -CH2-C(O)-모르폴리닐 및 -C(O)O-C1 -6 알킬로 1 회 또는 수회 치환된 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피리디닐 및 피리 다지닐인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, 식 중,
    R7 이 -NH-페닐이고, 이 때 페닐은 비치환이거나 또는 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 할로겐, -N(C1 -6 알킬)2, NH-C1-6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -C(O)-OH, -C(O)-NH2, 시아노, -NO2, -NH2, -N-C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)-C1 -6 알킬, -S-C1 -6 알킬, -S(O)-C1 -6 알킬, -S(O)2-C1 -6 알킬 또는 피롤-2,5-디온-1-일에서 독립적으로 선택된 치환기로 1, 2 또는 3 회 치환된 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 식 중
    R1 은 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
    R2 는, 1 또는 2 개의 탄소-원자가 질소-원자로 임의로 대체된 것으로서 비치환이거나 또는 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 할로겐 또는 -C(O)-O-C1 -6 알킬에서 독립적으로 선택된 치환기로 1, 2 또는 3 회 치환된 5 내지 10 원의 포화, 불포화 또는 방향족 모노- 또는 바이시클릭 탄화수소; 또는
    비치환이거나 시클로펜틸로 치환된 C1 -6 알킬이고;
    R4 는 수소 또는 히드록시이고;
    R5 는 수소인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    rac-3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    rac-4-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드;
    rac-3-(3-브로모-벤질)-6-클로로-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    rac-6-클로로-3-(3-플루오로-벤질)-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-시클로헥실-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    rac-5-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및
    rac-6-클로로-3-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온.
  13. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    rac-5-[6-클로로-3-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    3-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-[1-(피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-3-일]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸아미드;
    6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-[1-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(2,6-디메톡시-피리미딘-4-일)-1,3-디히드로-인돌-2-온, rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3-옥소-시클로헥실)-1,3-디히드로-인돌-2-온,
    3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 에틸아미드,
    3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 프로필아미드,
    3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸아미드,
    3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (2-클로로-에틸)-아미드,
    3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드,
    3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필아미드,
    rac-6-클로로-3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-3-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온, 및
    3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 시클로헥실아미드.
  14. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온,
    rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3,5-디메톡시-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피 페리딘-1-카르복실산 (4-메톡시-페닐)-아미드,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (2-메톡시-페닐)-아미드,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (3-클로로-페닐)-아미드,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 피리딘-3-일-아미드,
    rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-나프탈렌-2-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 및
    rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-{1-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-피페리딘-3-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온.
  15. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    rac -3-(1-부틸-피페리딘-4-일)-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온,
    rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-{1-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피 페리딘-1-카르복실산 (3,4,5-트리메톡시-페닐)-아미드,
    rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3,4-디메틸-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온,
    rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(4-이소프로필-페닐)-1,3-디히드로-인돌-2-온,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-디오메틸아미노-페닐)-아미드,
    rac-4-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산 에틸 에스테르,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-부톡시-페닐)-아미드 및
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드.
  16. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 피리딘-4-일아미드,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (2,6-디클로로-피리딘-4-일)-아미드,
    rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(4-디메틸아미노-페닐)-1,3-디히드로-인 돌-2-온,
    rac-4-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일)-아미드,
    rac-4-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-4-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산,
    rac-3-아제판-1-일-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온,
    rac-3-(1-벤질-피페리딘-3-일)-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온 및
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (6-클로로-피리딘-3-일)-아미드.
  17. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-카르바모일-페닐)-아미드,
    3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드,
    rac-3-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산 메틸 에스테르,
    rac-3-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (6-메틸-피리딘-3-일)-아미드,
    rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-{1-(피리딘-4-카르보닐)-피페리딘-4-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온,
    rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-{1-(피리다진-4-카르보닐)-피페리딘-4-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 피리다진-4-일아미드 및
    3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
  18. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-시아노-페닐)-아미드,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-니트로-페닐)-아미드,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-아미노-페닐)-아미드,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-아세틸아미노-페닐)-아미드,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-히드록시-페닐)-아미드,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-아세틸-페닐)-아미드,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메틸술파닐-페닐)-아미드,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메탄술피닐-페닐)-아미드,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메탄술포닐-페닐)-아미드 및
    rac-5-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르.
  19. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    rac-5-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-피리딘-2-카르복실산,
    rac-3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 [4-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일)-페닐)-아미드,
    4-({3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-벤조산,
    rac-5-{3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르보닐}-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르,
    3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-아세틸-페닐)-아미드,
    3-[6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 (4-메탄술포닐-페닐)-아미드,
    rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3-옥소-시클로헵틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온,
    rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-시클로펜틸메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온,
    rac-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-3-(3,3-디메틸-부틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 및
    rac-3-벤질-6-클로로-3-(3-클로로-벤질)-1,3-디히드로-인돌-2-온.
  20. 세포 증식성 장애를 특징으로 하는 질병을 가진 환자를 치료하는 방법으로 서, 치료상의 유효량의 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 치료되는 세포 증식성 장애가 암인 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 함유한 약학 제제.
  23. 세포 증식성 장애, 특히 암, 더욱 특히는 고형 종양의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  24. 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  25. 세포 증식성 장애, 특히 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 고형 종양의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  28. R4 가 기 -CH2-R3 인 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 III 의 화합물:
    Figure 112007092680736-PCT00155
    을 식 R3-CH-Y 의 화합물, KI 및 K2CO3 의 존재하에서 반응시켜 제 1 항에 따른 각 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하고, 이 때, Y 는 적당한 활성화 작용기이고, R1, R2 및 R3 은 제 1 항에서 제시된 의미를 갖는 방법.
  29. R4 가 수소 또는 히드록시인 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 A 의 화합물:
    Figure 112007092680736-PCT00156
    을 식 R2MgX 의 화합물의 존재하에서 반응시켜, R4 가 히드록시인 제 1 항에 따른 화합물 (화학식 B 의 화합물):
    Figure 112007092680736-PCT00157
    을 수득하고, 상기 화학식 B 의 화합물을 Et3SiH 의 존재 하에서 추가로 반응시켜, R4 가 수소인 제 1 항에 따른 화합물 (화학식 C 의 화합물):
    Figure 112007092680736-PCT00158
    을 수득하는 것을 특징으로 하고, 이 때, X 는 할로겐이고, R1 및 R2 는 제 1 항에서 제시된 의미를 갖는 방법.
  30. 실질적으로 본원에 기재된 바와 같은 신규한 화합물, 중간체, 공정, 방법 및 용도.
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