MX2007016038A - Derivados de oxindol. - Google Patents

Derivados de oxindol.

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MX2007016038A
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Kin-Chun Luk
Jing Zhang
Sung-Sau So
Zhuming Zhang
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La invencion describe compuestos de la formula general I-A (ver formula general I-A) o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde R1, R2, R4 y R5 tienen los significados definidos en la descripcion, un proceso para su obtencion, medicamentos que los contienen asi como el uso de estos compuestos como agentes farmaceuticamente activos. Estos compuestos presentan actividad como agentes antiproliferativos y pueden ser especialmente utiles para el tratamiento de cancer.

Description

DERIVADOS DE OXI3TOO, DESCRIPCIÓN DE LA INVENC?QM La p53 es una proteína supresora tumoral que desempeña un papel fundamental en la protección contra el desarrollo del cáncer. Guarda la integridad celular e impide la propagación de clones permanentemente dañados de las células por inducción del paro de su crecimiento o apoptosis . A nivel molecular, la p53 es un factor de transcripción que puede activar un abanico de genes implicados -en la regulación del ciclo celular y en la apoptosis. La p53 es un potente inhibidor de ciclo celular, que está estrechamente regulado por la MDM2 a nivel celular. La MDM2 y la p53 forman un ciclo de control de realimentación. La MDM2 puede fijar la p53 e inhibir su capacidad de transactivar los genes regulados por la p53. Además, la MDM2 interviene en la degradación de la p52, dependiente de la ubiquitina. La p53 puede activar la expresión del gen de la MDM2, aumentando de este modo el nivel celular de la proteína MDM2. Este ciclo de control de realimentación asegura que tanto la MDM2 como la p53 se mantienen a un nivel bajo en las células que proliferan normalmente. La MDM2 es además un cofactor de la E2F, que desempeña un papel central en la regulación del ciclo celular. La proporción entre la MDM2 y la p53 (E2F) queda desregulada en muchos tipos de cáncer. Se ha constatado que Ref. 188587 los defectos moleculares que aparecen con frecuencia en el lugar pl6lNK4/pl9ARF, por ejemplo, afectan la degradación de la proteína MDM2. La inhibición de la interacción MDM2-p53 en células tumorales de p53 de tipo silvestre podría conducir a la acumulación de la p53, paro del ciclo celular y/o apoptosis. Por lo tanto, los antagonistas de la DM2 pueden ofrecer una nueva estrategia de terapia del cáncer en forma de agentes individuales o en combinación con un amplio espectro de otras terapias antitumorales. La viabilidad de esta estrategia se ha puesto de manifiesto con el uso de diferentes herramientas macromoleculares para la inhibición de la interacción MDM2-p53 (por ejemplo, anticuerpos, oligonucleótidos antisentido, péptidos) . La MDM2 se fija también sobre la E2F en la región de fijación conservada, al igual que la p53, y activa la transcripción de la ciclina A, dependiente de la E2F, lo cual sugiere que los antagonistas de la MDM2 pueden tener efectos en las células mutantes de p53. La presente invención proporciona derivados de oxindol que son inhibidores de molécula pequeña de la interacción MDM2-p53. En los ensayos sin células y en los basados en células se observa que los compuestos de la presente invención inhiben la interacción -de la proteína MDM2 con un péptido similar a la p53. En los ensayos basados en células, estos compuestos despliegan actividad mecánica. La incubación de células cancerosas con la p53 de tipo silvestre conduce a la acumulación de la proteína p53, la inducción del gen p21 regulado por la p53 y la interrupción del ciclo celular en la fase Gl y G2 , traduciéndose en una potente actividad antiproliferante contra las células p53 de tipo silvestre in vi tro . En cambio, estas actividades no se observan en las células cancerosas con el mutante p53 en concentraciones equiparables de compuesto. Por lo tanto, la actividad de los antagonistas de la MDM2 es probable que esté asociada a este mecanismo de acción. Estos compuestos pueden ser agentes anticancerosos potentes y selectivos . La presente invención proporciona por lo menos un compuesto de la fórmula I-A o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, N02, metiisulfonilo y sulfonamida; R2 se selecciona entre el grupo formado por arilo, arilo sustituidlo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido; R4 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o un grupo - (CH2)n-X-R3, en donde R3 tiene el significado de R2; R5 es hidrógeno o -(CH2)n-R6; R6 es fenilo, que está sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno; X es un enlace, O o ; y n es 1-3. En modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde X es un enlace, O o N; R1 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, N02, metiisulfonilo y sulfonamida; R2 y R3 se seleccionan entre el grupo formado por arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido y alquilo inferior y n es 1-3. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula I o I-A, en las que R1 es halógeno, R2 es arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido o heterociclo sustituido, R3 es arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido o heterociclo sustituido, n es 1 y X es un enlace. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula I o I-A, en las que R1 es halógeno, R2 es arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido o heterociclo sustituido, R3 es un fenilo sustituido por halógeno en posición meta, n es 1 y X es un enlace. En otra modalidad preferida más, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula I o I-A, en las que R1 es halógeno o trifluorometilo; R2 es fenilo, bencilo, naftilo o un hidrocarburo monocíclico de 5-7 miembros, saturado, insaturado o aromático, en donde 1, 2 ó 3 átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de nitrógeno y cada uno de los grupos recién mencionados está sin sustituir o sustituido 1, 2 ó 3 veces por un sustituyente, elegido con independencia entre oxo; halógeno; alquilo de C?-6; alcoxi de Ci-ß; -NH-alquilo de C?-6; -N (alquilo de C?-6)2; -C(0)O- (alquilo de C?-6) ; -C(0)- (alquilo de C?-6) ; -C (0) -NH- (alquilo de C?-6) , dicho alquilo está opcionalmente sustituido por halógeno; bencilo o un grupo -C(0)-R7; en donde R7 es alquilo de C?-6; alcoxi de C?-6; un hidrocarburo monocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado, insaturado o aromático, en donde 1 ó 2 átomos de carbono se han reemplazado por nitrógeno y/u oxígeno y cada uno de estos grupos puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de Ci-6/ -CH2-C(0) -morfolinilo, y -C (O) O-alquilo de C?-6," o -NHR8, en donde R8 se selecciona entre fenilo, piridinilo o piridazinilo, que están sin sustituir o sustituidos 1, 2 ó 3 veces por alquilo de Ci-e, alcoxi de C?-6, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, halógeno, -N(alquilo de C?-6)2/ NH-alquilo de C?-6, -C(0)0-alquilo de C?-6, -C(0)0H, -C(0)-NH2, -CN, -N02, -NH2, -N-C(O)-alquilo de C?-6, -C<0) -alquilo de C?-6, -S-alquilo de C?-6, -S (O) -alquilo de C?-6, -S(0)2-alquilo de C?-6, pirrol-2, 5-dion-1-ilo; un hidrocarburo monocíclico saturado de 5, 6 ó 7 miembros; o alquilo de C?-6, que está sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno; R4 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o un grupo -CH2-fenilo o -CH2-piridinilo, dicho grupo fenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido 1, 2 ó 3 veces por un sustituyente seleccionado de halógeno, alcoxi de C?-6, ciano, trifluorometilo y alquilo de C?_6; y R5 es hidrógeno o bencilo, dicho bencilo está opcionalmente sustituido 1, 2 ó 3 veces por halógeno. En otra modalidad preferida más, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula I o I-A, en las que R1 es halógeno o trifluorometilo; R2 es alquilo de C?-6, sin sustituir o sustituido una vez por ciclopentilo, fenilo o fenilo, que está sustituido 1, 2 0 3 veces por halógeno; y un hidrocarburo mono- o bicíclico, aromático o no aromático, de 6 a 10 miembros, en donde 1 ó 2 átomos de carbono pueden haberse reemplazado por átomos de nitrógeno y que puede estar ein sustituir o sustituido 1, 2 ó 3 veces por alcoxi de C?-6, alquilo de C?-6, halógeno, oxo, -N(alquilo de Ci-e / -NH-alquilo de C?-6, o -C (O) -O-alquilo de C?-6; R4 es -CH2-piridinilo o bencilo, ambos están sin sustituir o sustituidos 1, 2 ó 3 veces por halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, ciano o trifluorometilo; o halógeno; y R5 es hidrógeno . En otra modalidad preferida más, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula I o I-A, en las que R1 es halógeno; R4 es bencilo, que está sustituido por halógeno; R5 es hidrógeno; y el hidrocarburo mono- o bicíclico, aromático o no aromático, de 6 a 10 miembros de R2 se selecciona entre fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, pirazolilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, pirrolidinilo, azepanilo o 1, 2, 3, 4-tetrahidro-piridinilo. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula I-B en donde R7 es -alquilo de C?-6; -alcoxi de Ci-ß; un hidrocarburo monocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado, insaturado o aromático, en donde 1 ó 2 átomos de carbono se han reemplazado por nitrógeno u oxígeno, dicho hidrocarburo monocíclico está sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de Ci-e, -CH2-C(0) -morfolinilo, y -C (0) O-alquilo de C?-6; o -NHR8, y R8 se selecciona entre ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, fenilo, piridinilo o piridazinilo, que están sin sustituir o sustituidos 1, 2 ó 3 veces por un sustituyente, elegido con independencia entre alcoxi de C?-6, alquilo de C?-6, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, halógeno, -N (alquilo de C?_6)2, NH-aljuilo de C?-6, -C(0)0-alquilo de C?-6, -C(0)-OH, -C(0)-NH2, ciano, -N02/ -NH2, -N-C(0) -alquilo de C?-6, -C (O) -alquilo de C?-6, -S-alquilo de C?_6, -S (O) -alquilo de C?-6, -S (O) 2-alquilo de C?-6, pirrol-2, 5-dion-1-ilo; o alquilo de C?-6, que está sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula I-B, en donde R7 es -alquilo de C?-6; -alcoxi de C?-6; o pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piridinilo y piridazinilo, que están sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno, -CH2-C(0)-morfolinilo y -C(0) O-alquilo de C?-6. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula I-B, en donde R7 es -NH-fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido 1, 2 ó 3 veces por un sustituyente, elegido con independencia entre alcoxi de C?-6, alquilo de C?-6, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, halógeno, -N(alquilo de C?-6)2, NH-alquilo de C?-6, -C (O) O-alquilo de C?_6, -C<O)-0H, -C(0)-NH2, ciano, -N02, -NH2, -N-C (O) -alquilo de C?-6, -C^O) -alquilo de C?-6, -S-alquilo de C?_6, -S (O) -alquilo de C?-6, -S (O) 2-alquilo de C?-6, pirrol-2, 5-dion-l-ilo. En otra modalidad preferida más, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula I o I-A, en donde R1 es halógeno o trifluorometilo; R2 es un hidrocarburo mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros, saturado, insaturado o aromático, del -que 1 ó 2 átomos de carbono se han reemplazado opcionalmente por átomos de nitrógeno y que está sin sustituir o sustituido 1, 2 ó 3 veces por un sustituyente, elegido con independencia entre alcoxi de C?-6, alquilo de C?-6, halógeno o -C(0) -O-alquilo de alquilo de C?-6, que está sin sustituir o sustituido por ciclopentilo; R4 es hidrógeno o hidroxi; y R5 es hidrógeno . Son también preferidos los compuestos, en los que R1 es halógeno, R2 es arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido o heterociclo sustituido, R3 es arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido o heterociclo sustituido, n es 1 y X es un enlace. Son preferidos además los compuestos, en los que R1 es halógeno, R2 es arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido o heterociclo sustituido, R3 es un fenilo sustituido por halógeno en posición meta, n es 1 y X es un enlace. Son especialmente preferidos los compuestos : rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; rac-3- (l-acetil-piperidin-4-il) -6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; metilamida del ácido rac-4- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; rac-3- (3-bromo-bencil) -6-cloro-3- (3-metoxi-fenil) - 1, 3-dihidro-indol-2-ona; rac-6-cloro-3- (3-fluoro-bencil) -3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-ciclohexil-l, 3-dihidro-indol-2-ona; rac-5- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -3, 4-dihidro-2H-piridina-l-carboxilato de ter-butilo; rac-6-cloro-3- (2 , 6-dicloro-piridin-4-ilmetil) -3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo; rac-5- [6-cloro-3- (2 , 6-dicloro-piridin-4-ilmetil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -3 , 4-dihidro-2H-piridina-l-carboxilato de ter-butilo; 3- (l-acetil-piperidin-3-il) -6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; 6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- [l--(pirrolidina-l-carbonil) -piperidin-3-il] -1, 3-dihidro-indol-2-ona; metilamida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) - 2-oxo-2 , 3-dihidro-1H-indol-3-il] -piperidina-1-carboxí1ico; 6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- [l- morfolina-4-carbonil) -piperidin-3-il] -1, 3-dihidro-indol-2-ona; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (2, 6-dimetoxi-pirimidin-4-il) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (3-oxo-ciclohexil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; etilamida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; propilamida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; ter-butilamida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (2-cloro-etil) -amida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; fenilamida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; isopropilamida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; rac-6-cloro-3- (3-cloro-4-fluoro-bencil) -3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; ciclohexilamida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piridin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; (3-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [-ß-cloro-3-(3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (4-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3-(3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3-(3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (4-cloro-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3-(3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxí1ico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxí1ico; piridin-3-il-amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-naftalen-2-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-{l- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazina-1-carbonil] -piperidina-3-il}-l, 3-dihidro-indol-2-ona; rac-3- (l-butil-piperidin-4-il) -6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-{l- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazina-1-carbonil] -piperidina-4-il}-l, 3-dihidro-indol-2-ona; (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxí1ico; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (3 , 4-dimetil-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (4-isopropil-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; (4-dimetilamino-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; rac-4- ( {3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-ÍH-indol-3-il] -piperidina-1-carboni1} -amino) -benzoato de etilo; (4-butoxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (4-trifluorometoxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; piridin-4-ilamida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3- cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (2, 6-dicloro-piridin-4-il) -amida del ácido rac-3-[6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (4-dimetilamino-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; rac-4- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -azepano-1-carboxilato de ter-butilo; (6-metoxi-piridin-3-il) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; rac-4- ( (3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil} -amino) -benzoato de metilo; ácido rac-4- ( {3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil} -amino) -benzoico; rac-3-azepan-1-il-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -1,3-dihidro-indol-2-ona; rac-3- (l-bencil-piperidin-3-il) -€-cloro-3- (3-cloro-bencil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; (6-cloro-piridin-3-il) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; fenilamida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; rac-3- ( (3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil} -amino) —benzoato de metilo; ácido rac-3- ( {3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil} -amino) -benzoico; (4-fluoro-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (6-metil-piridin-3-il) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-{l- (piridina-4-carbonil) -piperidin-4-il}-l, 3-dihidro-indol-2-ona; rae-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-{l- (piridazina-4-carbonil) -piperidin-4-il}-l, 3-dihidro-indol-2-ona; piridazin-4-ilamida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-OXO-2 , 3-dihidro- lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo; (4-ciano-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3-(3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (4-nitro-fenil) -amida del ácido rac-3- [ -cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (4-amino-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3-(3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (4-acetilamino-fenil) -amida del ácido rac-3-{6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (4-hidroxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3-(3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (4-acetil-fenil) -amida del ácido rac-3- [€-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxí1ico; (4-metilsulfanil-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (4-metanosulfinil-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (4-mentansulfonil-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; rac-5- ( {3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil} -amino) -piridina-2-carboxilato de metilo, ácido rac-5- ( (3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil} -amino) -piridina-2-carboxílico, [4- (2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-pirrol-l-il) -fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílice- ácido 4- ( {3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil} -amino) -benzoico; rac-5- {3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil} -piridina-2-carboxilato de metilo, (4-acetil-fenil) -amida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico, (4-mentansulfonil-fenil) -amida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (3-oxo- cicloheptil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona, rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-ciclopentilmetil-1, 3-dihidro-indol-2-ona, rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (3 , 3-dimetil-butil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona y rac-3-bencil-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona. Otro objeto de la presente invención es una preparación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I o I-A junto con excipientes farmacéuticamente aceptables . Otro objeto de la presente invención es un compuesto de la fórmula I o I-A para el tratamiento de trastornos de proliferación celular, en particular el cáncer, muy en especial los tumores sólidos . Otro objeto más de la presente invención es un compuesto de la fórmula I o I-A para el tratamiento de tumores de mama, de colon, de pulmón o de próstata. Otro objeto más de la presente invención es el uso de un compuesto de la fórmula I o I-A para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de trastornos de proliferación celular, en particular el cáncer. Otro objeto más de la presente invención es el uso de un compuesto de la fórmula I o I-A para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de tumores sólidos.
Otro objeto más de la presente invención es el uso de un compuesto de la fórmula I o I-A para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de tumores de mama, de colon, de pulmón o de próstata. "Farmacéuticamente aceptable", por ejemplo vehículo, excipiente farmacéuticamente aceptable, etc., significa que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto, al que se administra un compuesto concreto. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales convencionales de adición de ácido o de adición de base, que conserva la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de la presente invención y se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o de bases orgánicas o inorgánicas, no tóxicos, idóneos. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico y las derivadas de ácidos orgánicos, tales como el ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético y similares. Los ejemplos de sales de adición de base incluyen las derivadas de hidróxidos amónico, potásico, sódico y de amonio cuaternario, como son el hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, un fármaco) para formar una sal es una técnica bien conocida de los químicos farmacéuticos, cuando se pretende mejorar la estabilidad física y química, el carácter higroscópico, la fluidez y la solubilidad de los compuestos. Véase, por ejemplo, Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a ed. 1995) en las pp. 196 y 1456-1457; o Richard J. Bastin, Michael J. Bowker y Bryan J. Slater, Organic Process Research & Development 4, 427-435, 2000. Los compuestos de la fórmula I o I-A así como sus sales tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico y, por ello, pueden estar presentes en forma de mezclas racémicas o de estereoisómeros diferentes. Los distintos isómeros pueden aislarse por métodos conocidos de separación, por ejemplo, cromatografía. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o control de trastornos de proliferación celular, en particular los trastornos oncológicos. Estos compuestos y las formulaciones que contienen dichos compuestos pueden ser útiles para el tratamiento o control de tumores sólidos, por ejemplo, los tumores de mama, de colon, de pulmón y de próstata. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según esta invención significa una cantidad del compuesto que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz es incumbencia de los expertos en la materia. La cantidad o dosis ' terapéuticamente eficaz de un compuesto según esta invención puede variar dentro de amplios límites y puede determinarse de manera ya conocida en la técnica. Tal dosificación deberá ajustarse a las peculiaridades individuales de cada caso concreto, incluidos el o los compuestos específicos a administrar, la vía de administración, el estado patológico a tratar, así como el paciente en cuestión. En general, en el caso de administración oral o parenteral a humanos adultos, que pesen aproximadamente 70 kg, podría ser adecuada una dosis diaria de 10 mg a 10.000 mg, con preferencia de 200 mg a 1.000 mg, aunque el límite superior podrá rebasarse, si se considera indicado. La dosis diaria puede administrar en forma de dosis única o dividirse en varias subdosis o, para la administración parenteral, puede administrarse en forma de infusión continua. La "cantidad eficaz" significa una cantidad que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de una enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto tratado.
"IC50" indica la concentración de un compuesto particular, que se requiere para inhibir en un 50% una actividad específica medida. La IC50 puede medirse, entre otros, del modo descrito a continuación. Un "éster farmacéuticamente aceptable" indica un compuesto de la fórmula I esterificado convencionalmente, dicho éster conserva la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de la fórmula I y se descomponen in vivo (en el organismo) dando lugar al correspondiente ácido carboxílico o alcohol activos, según el caso. En la descripción se indican varios grupos que pueden sustituirse con 1-5 sustituyentes o, con preferencia, 1-3 que se seleccionan con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileño inferior (formando por ejemplo, un grupo benzodioxilo) , halógeno, hidroxi, ciano, -CF3, -NH2, NH(alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, alquilo inferior-aminocarbonilo, heterociclocarbonilo, alquilaminocarbonilo, (alquilamino sustituido) -carbonilo, arilamino-carbonilo, cicloalquilamino-carbonilo, (heterociclo sustituido) -carbonilo, (arilamino sustituido) -carbonilo, heteroarilamino-carbonilo, (heteroarilamino sustituido) -carbonilo, bencilo, bencilo sustituido, alquiltio, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, oxo, aminocarbonilo, carboxi, N02, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsufonilo inferior, aminosulfonilo, (alquilo inferior) -carbonilo, (alquilo inferior) -carboniloxi, (alcoxi inferior) -carbonilo, (alquilo inferior) -carbonil-NH, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, (alcoxi inferior) -carbonil-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, NH (alquilo inferior) -alcoxi inferior, N(alquilo inferior) 2-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, aminosulfonilo mono- o di-sustituido por alquilo inferior y alquilo inferior que está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, NH2, NH (alquilo inferior) o (alquilo inferior) 2. Para el arilo y heteroarilo, los sustituyentes preferidos son el halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior y amino. "Alquilo" significa un hidrocarburo alifático saturado, de cadena lineal o ramificada. Alquilo denota con preferencia un grupo alquilo inferior, es decir, un grupo alquilo de C1-C6 e incluye al metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 2-butilo, pentilo, hexilo y similares. En general, alquilo inferior es con preferencia alquilo de C1-C4 y con preferencia especial alquilo de C1-C3. El término "cicloalquilo" indica un hidrocarburo saturado, mono- o bicíclico, que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, con preferencia de 3 a 7. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo. El término "alquenilo" empleado aquí significa un grupo hidrocarburo alifático insaturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene un doble enlace y tiene de 2 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4. Son ejemplos de "grupo alquenilo" el vinilo (etenilo) , alilo, isopropenilo, 1-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo. El término "alquinilo" empleado en esta descripción significa un grupo hidrocarburo alifático insaturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene un triple enlace y tiene de 2 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4. Los ejemplos tales grupos "alquinilo" son el etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo. Tal como se emplean aquí, los términos "heterocicloalquilo" o "heterocicloalquenilo", indican cualquier sietema de anillo estable, monocíclico o policíclico, formado por átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo, en particular por lo menos un heteroátomo elegido con independencia entre el grupo formado por N, O y S, un anillo de este tipo puede ser totalmente saturado y parcialmente insaturado, respectivamente. Los grupos heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo pueden unirse a través de uno de sus átomos del anillo, que puede ser un átomo de carbono ("heterocicloalquilo unido mediante C" y "heterocicloalquenilo unido mediante C", respectivamente), o puede ser un átomo de nitrógeno ("heterocicloalquilo unido mediante N" y "heterocicloalquenilo unido mediante N" , respectivamente) . Los heteroátomos, por ejemplo nitrógeno y azufre, pueden estar opcionalmente oxidados en forma de sus N-óxidos o sulfóxidos y sulfonas, respectivamente. En ciertas formas de ejecución, un nitrógeno del heterociclo puede estar cuaternizado. En ciertas formas de ejecución, cuando el número total de átomos de S y O del heterociclo es superior a 1, entonces estos heteroátomos no tienen que ser necesariamente adyacentes el uno del otro. En formas concretas de ejecución, el número total de átomos de S del heterociclo es no es superior a 1. Los ejemplos de heterocicloalquilos y heterocicloalquenilos (incluidas las variantes sustituidas de los mismos) incluyen, pero no se limitan a: 2-pirrolidonilo, 2H, 6H-ditiazinilo, 4-piperidonilo, decahidroquinolinilo, dihidrofuro [2, 3-b] tetrahidrofurano, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolilo, indolinilo, morfolinilo, octahidroisoquinolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidroquinolinilo . El término "alquilsulfonilo" empleado en esta descripción indica un grupo alquil-S(0)2-, en donde el alquilo tiene el significado definido anteriormente. El término "halógeno" empleado en las definiciones significa flúor, cloro o bromo, con preferencia flúor y cloro. "Arilo" significa un resto de hidrocarburo carbocíclico aromático, monocíclico o bicíclico, monovalente, que tiene con preferencia un sistema de anillo aromático de 6-10 miembros. Los grupos arilo preferidos incluyen, pero no se limitan a: fenilo, naftilo, tolilo y xililo. "Heteroátomo" significa un átomo seleccionado de N, O y S. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo heterocíclico aromático que puede contener hasta dos anillos. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen, pero no se limitan a: tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, piridina, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazol y tetrazolilo. En el caso de que arilo o heteroarilo sean bicíclicos, se da por supuesto que un anillo puede ser arilo, mientras que el otro es heteroarilo y ambos están sustituidos o sin sustituir.
"Heterociclo" significa un hidrocarburo aromático o no aromático, mono- o bicíclico, de 5 a 8 miembros, sustituido o sin sustituir, en donde de 1 a 3 átomos de carbono se han reemplazado por un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos incluyen al pirrolidin-2-ilo; pirrolidin-3-ilo; imidazol-4-ilo; pirazol-3-ilo; morfolin-4-ilo y similares. "Alcoxi" o "alcoxi inferior" significa uno cualquiera de los anteriores grupos alquilo inferior unido a un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi inferior típicos incluyen el metoxi, etoxi, isopropoxi o propoxi, butiloxi y similares. Se incluyen también dentro de la definición de alcoxi las cadenas laterales alcoxi múltiples, por ejemplo, etoxi-etoxi, metoxi-etoxi, metoxi-etoxi-etoxi y similares y las cadenas laterales alcoxi sustituidas, por ejemplo, dimetilamino-etoxi, dietilamino-etoxi, dimetoxi-fosforil-metoxi y similares. Los compuestos de esta invención pueden sintetizarse de acuerdo a los siguientes esquemas de reacción 1-7. Si no se indica explícitamente lo contrario, el término "Y" es un grupo saliente idóneo, por ejemplo el Cl, Br, I, OMs, Ots, Otf y similares, "X" es un átomo de halógeno. Los términos generales "reactivo acilante", "base" o "receptor de Michael" ya son conocidos de los expertos en la materia y se ilustran en los ejemplos de trabajo que siguen. Aunque el sustituyente R1 se fija a una posición preferida según la presente invención en los esquemas de reacción siguientes, se da por supuesto que dicho sustituyente R1 puede ocupar igualmente cualquier otra de las posiciones sustituibles restantes del grupo fenilo, por ejemplo tal como se ha representado en la anterior fórmula I-A. Los demás sustituyentes, por ejemplo, R2 y R3, tienen los significados definidos anteriormente. Los materiales de partida, oxindol sustituido en posición 6 e isatina, son productos comerciales o son compuestos que pueden obtenerse a partir del correspondiente 2-nitro-fluoro- o cloro-benceno sustituido en posición 4 de acuerdo al método de Kraynack, E. A.; Dal.gard, J. E.; Gaeta, F.C.A., Tetrahedron Letters 39., 7679 - 7682, 1998. La 1, 3-dihidro-indol-2-ona monosustituida en posición 3 puede sintetizarse por diversos métodos. Estos incluyen, entre otros, los métodos de Hewawasam, P.; Erway, M. ; Moon, S.L.; Knipe, J.; Weiner, H.; Boissard, C.G.; Post-Munson, D.J.; Gao, Q.; Huang, S . ; Gribkoff, V.K. ; Meanwell, N.A.; en J. Med. Chem. 45, 1487 - 1499, 2002 (esquema 1); o de Elliott, I.W.; Rivers, P.; en J. Org. Chem. 29, 2438 -2440, 1964; y Andreani , A.; Rambaldi, M. ; Locatelli, A. ; Bossa, R.; Galatulas, I.; Ninci, M. ; en Eur. J. Med. Chem. 25, 187 - 190, 1990 (esquema de reacción 2).
Esquema de Reacción 1 Esquema de Reacción 2 La conversión de la correspondiente 1,3-dihidro-indol-2-ona monosustituida en los compuestos de esta invención puede llevarse a cabo por reacción con agentes alquilantes apropiados. Una alquilación de este tipo se ilustra en el procedimiento de Dimalta, A.; García, G.; Roux, R. ; Schoentjes, B.; Serradeil-Le Gal, C; Tonnerre, B.; Wagnon, J.; en WO 03/008407 A2, publicada el 30 de enero de 2003. Estos productos alquilados pueden seguir modificándose por procedimientos ya conocidos, para compuestos adicionales de esta invención. Esquema de Reacción 4 en donde Y es un grupo saliente apropiado, por ejemplo el Cl, Br, I, OMs, Ots, Otf y similares. Esquema de Reacción 5 en donde Y es un grupo saliente adecuado, por ejemplo el Cl, Br, I, OMs, Ots, Otf y similares; y W ee un sustituyente del tipo definido anteriormente.
Esquema de Reacción 6 en donde A es un átomo de carbono o un heteroátomo, con preferencia nitrógeno, y W es un sustituyente ya definido anteriormente . Esquema de Reacción 7 en donde Pg es un grupo protector idóneo para N, bien conocido de los expertos en la materia, por ejemplo el Boc, acetilo y similaree; y w ee un sustituyente ya descrito anteriormente . Ejemplo® Los eiguientee ejemploe ee facilitan para ayudar a la comprensión de la preeente invención, cuyo verdadero alcance ee define en las reivindicaciones adjuntas. Ejemplo la rac-5-cloro-3-hidroxi-3- (4-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 289.72 C?5H?2ClN03 En atmósfera de argón se añade por goteo una solución de bromuro de 4-metoxifenil-magnesio en tetrahidrofurano (0.5 M, 50 ml, 25 mmoles) (Aldrich) a una euspensión de 5-cloroisatina (1.82 g, 10 mmoles) (Avocado) en tetrahidrofurano (20 ml) enfriando en un baño a -25°C y agitando con un agitador magnético a una velocidad tal -que la temperatura de la mezcla de reacción ee mantenga por debajo de -10°C (aproximadamente 30 minutoe) . Deepuée ee retira el baño de enfriamiento y se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente. Despuée de agitar durante 1 hora más se añade una eolución acuosa de cloruro amónico al 15% (50 mi) y se extrae la mezcla con acetato de etilo (2 X 75 ml) . A continuación se lavan lae fases de acetato de etilo con agua (75 ml) , salmuera (75 ml) , se combinan, se secan <MgS0) , se filtran y se concentran. Se agita el residuo en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtra, obteniéndoee la rac-5-cloro-3-hidroxi-3- (4-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en bruto, en forma de polvo blanco. (Rendimiento: 2.57 g, 88.7%). EM-HR (ES") m/z, calculado para C?SH?2ClN03 - H [ (M-H)"]: 288,0433; encontrado: 288,0432. Ejemplo Ib rac-5-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 273,72 C?5H?2ClN02 Se calienta a 100°C durante 24 horas una suspensión de rac-5-cloro-3-hidroxi-3- (4-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (1,0 g, 3,45 mmoles) (del anterior ejemplo la) en una mezcla de trietilsilano (2 ml, 12.5 mmoles) (Aldrich) y ácido trifluoroacético (5 ml, 65 mmoles) . Después de enfriar la mezcla, se diluye con tolueno y ee concentra hasta casi sequedad. Se disuelve el residuo en diclorometano y se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (Biotage 40M, empleando como disolvente acetato de etilo del 5% al 10% en diclorometano) . Se combinan lae fraccionee que contienen producto y ee concentran. Se recristaliza el reeiduo en diclorometano - hexanoe en doe coeechae, obteniéndose la rac-5-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de agujas blancae. (Rendimiento: 0.60 g, 63.5%). EM-HR (EI+) m/z, calculado para d5H?2ClN02 {M+] 273,0557; encontrado: 273,0555. Ejemplo le rac-3-bencil-5-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 363.85 C22H?8ClN02 Se calienta a 60°C durante 20 horae una mezcla de rac-5-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (0.15 g, 0.55 mmolee) (del anterior ejemplo lb) , bromuro de bencilo (113 mg, 0.65 mmoles), yoduro potásico (108 mg, 0.65 mmoles) y carbonato potásico (163 mg, 1.18 mmoles) en acetona (5 ml) .
Después de enfriar la mezcla, ee diluye con acetato de etilo (50 ml) y se extrae con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) . Se lavan de nuevo las fasee acuoeae con acetato de etilo (50 ml) . Se combinan lae faeee orgánicas, se secan (MgS0 ) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (Biotage 40S, empleando como disolvente el diclorometano) , obteniéndose dos productos. Se recristaliza el compuesto de Rf menor en acetato de etilo - hexanos, obteniéndoee la rac-3-bencil-5-cloro-3- (4-metoxi-f.enil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de crietalee blancoe. (Rendimiento: 58 mg, 29.1%). EM-HR (EI+) m/z, calculado para C22H?8ClN02 [M+] 363,1026; encontrado: 363,1020. Ejemplo 1& rac-1, 3-dibencil-5-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 453.97 C29H2C1N02 Se recrietaliza la fracción del ejemplo anterior (anterior ejemplo lc) que eluye en primer lugar en diclorometano - hexanoe, obteniéndose la rac-1, 3-dibencil-5-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de prismas blancos. (Rendimiento: 40 mg, 16.1%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C29H2 C1N02 + H [(M+H)+] : 454.1569; encontrado: 454.1569.
Ejemplo 2 €-cloro-3 , 3-bie- (3-cloro-bencil) -1, 3-dihidro-indol- 2-ona PM = 416.74 C22H?6Cl3NO En un tubo eellado se calienta a 60°C durante 20 horas una mezcla de 6-clorooxindol (0.42 g, 2.5 mmoles) (Creecent) , bromuro de 3-cloro-bencilo (1.13 g, 5.5 mmoles) (Aldrich), yoduro potáeico (1.04 g, 6.25 mmolee) y carbonato potásico (1.04 g, 7.5 mmoles) en acetona (10 ml) . Despuée de enfriar la mezcla, ee diluye con acetato de etilo (50 ml) y ee extrae con agua (50 ml) y ealmuera (50 ml) . Se lavan de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (50 ml) . Se combinan las fasee orgánicae, ee secan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se recristaliza el residuo en acetato de etilo - hexanos, obteniéndose la 6-cloro-3 , 3-bis- (3-cloro-bencil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de agujas blancas. (Rendi-miento: 0.31 g, 29.8%). EM-HR (ES+ ) m/z , calculado para C22H?6Cl3NO + H [ (M+H) +] : 416 . 0370 ; encontrado : 416 .0370 .
Ejemplo 3a rac-6-cloro-3-ciclopentil-3-hidroxi-l, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 251.72 C13H14C1N02 En atmósfera de argón se añade por goteo una solución de bromuro de ciclopentil-magneeio en éter (2.0 M, 12.5 ml, 25 mmoles) (Aldrich) a una suepensión de 6-cloroisatina (1.82 g, 10 mmoles) (obtenida de acuerdo al procedimiento de Kraynack, E. A. y col., lugar citado) en tetrahidrofurano (40 ml) enfriando en un baño a -25°C y agitando con agitador magnético, a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción se mantenga por debajo de -10°C (aproximadamente 30 minutos) . Después se retira el baño de enfriamiento y se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente. Despuée de agitar durante 1 hora máe ee añade una solución acuosa de cloruro amónico al 15% (50 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo { 2 X 75 ml) . A continuación se lavan las fases de acetato de etilo con agua (75 ml) , salmuera (75 ml) , ee combinan, ee eecan (MgS04) , ee filtran y ee concentran. Se agita el residuo en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos y ee filtra, obteniéndose la rac-6-cloro-3-ciclopentil-3-hidroxi- 1, 3-dihidro-indol-2-ona en bruto, en forma de polvo blanco. (Rendimiento: 0.62 g, 24.6%). Ejemplo 3b rac-6-cloro-3-ciclopentil-l, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 235.72 C13H14C1NO En un baño a 100°C se calienta durante 48 horas una suspensión de la rac-6-cloro-3-ciclopentil-3-hidroxi-l, 3-dihidro-indol-2-ona (1.0 g, 4 mmoles) (del anterior ejemplo 3a) en una mezcla de trietilsilano (2 ml, 12.5 mmoles) (Aldrich) y ácido trifluoroacético (5 ml, 65 mmoles) . Despuée de enfriar a temperatura ambiente ee diluye la mezcla con acetato de etilo (50 ml) . Se añade carbonato potásico sólido y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtra la mezcla y se concentra. Se disuelve de nuevo el residuo en acetato de etilo y se adsorbe sobre gel de sílice (10 g) . Se elimina el disolvente por evaporación. Se purifica el material por cromatografía de vaporización instantánea (Biotage 40 M, empleando como disolvente el acetato de etilo al 5% y deepuée al 10% en diclorometano) . Se recogen las fracciones principales de producto y ee concentran, obteniéndose la rac-6-cloro-3-ciclopentil-l, 3-dihidro-indol- 2-ona en forma de sólido de color púrpura oscura, (Rendimiento: 0,24 g, 25,6%). EM-HR (EI+) m/z, calculado para C?3H?ClNO [M+] : 235,0764; encontrado: 235,0764. Ejemplo 3c rac-3-bencil-6-cloro-3-ciclopentil-l, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 325.84 C20H20C1NO En un tubo de presión cerrado con tapón se calienta a 60°C durante 13 días una mezcla de rac-6-cloro-3-ciclopentil-1, 3-dihidro-indol-2-ona (0.24 g, 1 mmoles) (del anterior ejemplo 3b), bromuro de bencilo (0.21 g, 1.2 mmoles), yoduro potásico (0.20 g, 1.2 mmoles) y carbonato potásico (0.3 g, 2,2 mmoles) en acetona (6 ml) . Después de enfriar la mezcla, se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se extrae con agua (2 X 50 ml) y ealmuera (50 ml) . Se lavan de nuevo las faeee acuoeas con acetato de etilo (50 ml) . Se combinan las fases orgánicas, se secan (MgS0) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (Biotage 40S, empleando como disolvente el diclorometano, después acetato de etilo al 3% en diclorometano), obteniéndose dos productos. Se recristaliza el compueeto de Rf más bajo en diclorometano-hexanoe, obteniéndoee la rac-3-bencil-6-cloro-3-ciclopentil-1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de priemas blancos. (Rendimiento: 0.13 g, 39.2%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C20H20C1NO + H [(M+H)+]: 326,1306; encontrado: 326,1307. Ejemplo 3á rac-1, 3-dibencil-6-cloro-3-ciclopentil-l, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 415.97 C27H26C1NO Se recristaliza la fracción del ejemplo anterior (anterior ejemplo 3c) que eluye en primer lugar en diclorometano - hexanos, obteniéndose la rac-1, 3-dibencil-6-cloro-3-ciclopentil-l, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de prismae blancoe . (Rendimiento: 0.05 g, 11.8%). EM-HR (ES+) m/ z , calculado para C27H2JSC1NO + H [ (M+H) +] : 416 , 1776 ; encontrado : 416 , 1778 .
Ejemplo 4a rac-6-cloro-3-hidroxi-3- (4-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 289.72 C15H12C1N03 En atmósfera de argón se añade hidruro sódico (al 60% en aceite, 0.3 g, 7.5 mmoles) (Aldrich) a una suspensión de 6-cloroisatina (1.82 g, 10 mmolee) en tetrahidrofurano (30 ml) enfriando en un baño a -25°C y agitando con agitador magnético. Pasados 10 minutos se añade por goteo una eolución de bromuro de 4-metoxifeni1-magneeio en tetrahidrofurano (0.5 M, 40 ml, 20 mmolee) (Aldrich) a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción ee mantenga por debajo de -10°C (aproximadamente 30 minutos) . Después se retira el baño de enfriamiento y se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente. Despuée de agitar durante 2 horas más se añaden una solución acuosa de cloruro amónico al 15% (25 ml) y agua (50 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo (2 X 75 ml) . A continuación se lavan las fases de acetato de etilo con agua (75 ml) , salmuera (75 ml), se combinan, se secan (MgS04) , se filtran y ee concentran. Se agita el reeiduo en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 15 minutos y se filtra, obteniéndose la rac-6-cloro- 3-hidroxi-3- (4-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en bruto, en forma de polvo blanquecino. Eete ee emplea sin más purificación para el paso siguiente. Ejemplo 4b rac-6-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 273.72 C15H12C1N02 Se suspende la rac-6-cloro-3-hidroxi-3- (4-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (del anterior ejemplo 4a) en una mezcla de trietilsilano (5 ml, 31.3 mmoles) (Aldrich) y ácido trifluoroacético (12.5 ml) y ee calienta en un baño de aceite a 90°C durante 17 horas. Despuée de enfriar a temperatura ambiente ee diluye la mezcla con acetato de etilo (100 ml) y ee trata con carbonato sódico sólido (10.5 g) . Se agita la mezcla durante 30 minutos, se extrae con agua (2 X 100 ml) y salmuera (100 ml) . Se lavan de nuevo las fasee acuosae con acetato de etilo (100 ml) . Se combinan las fases orgánicas, se secan (MgS0 ) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (Biotage 40M, empleando como disolvente diclorometano y después acetato de etilo al 10% en diclorometano) . Se combinan las fracciones que contienen producto, ee concentran y ee recrietalizan en diclorometano -hexanoe, obteniéndoee la rac-6-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de agujas blancas. (Rendimiento: 2,26 g, 82,6% en conjunto de los dos pasos). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C?5H?2ClN02 + H [(M+H)+]: 274,0630; encontrado: 274,0629. Ejemplo 4c rac-3-bencil-6-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 363.85 C22H18C1N02 En un tubo de presión cerrado con tapón se calienta a 60°C durante 23 horas una mezcla de rac-6-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (0.16 g, 0.6 mmoles) (del anterior ejemplo 4b), bromuro de bencilo (0.12 g, 0.7 mmoles) (Aldrich), yoduro potásico (0.12 g, 0.71 mmoles) y carbonato potásico (0.18 g, 1.3 mmoles) en acetona (5 ml) . Después de enfriar la mezcla, se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se extrae con agua (2 X 50 ml) y ealmuera (50 ml) .
Se lavan de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (50 ml) . Se combinan las fases orgánicas, se secan <MgS0 ) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (Biotage 40S, empleando como disolvente diclorometano, después acetato de etilo al 5% en diclorometano), obteniéndose el producto. Los intentos de recristalizar el producto fracasan. Se concentra la muestra, obteniéndose rac-3-bencil-6-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de vidrio incoloro. (Rendimiento: 0.17 g, 77.9%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C22H?8ClN02 + H [(M+H)+]: 364,1099; encontrado: 364,1099. Ejemplo 5a rac-6-cloro-3- (3-cloro-fenil) -3-hidroxi-l, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 294.14 C14H9C12N02 En atmósfera de argón ee añade por goteo y agitando con un agitador magnético una solución de bromuro de 3-clorofenil-magneeio en tetrahidrofurano (0.5 M, 50 ml, 25 mmoles) (Aldrich) a una suspensión de 6-cloroisatina (1.82 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) , enfriando con un baño a -25°C, a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción se mantenga por debajo de -10°C (aproximadamente 30 minutoe) . Deepuée ee retira el baño de enfriamiento y se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas más se añaden una solución acuosa de cloruro amónico al 15% (25 ml) y agua (50 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo (2 X 75 ml) . A continuación se lavan las fasee de acetato de etilo con agua (75 ml), ealmuera (75 ml) , ee combinan, ee secan ^MgS0) , se filtran y se concentran. Se agita el residuo en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 15 minutos y ee filtra, obteniéndose la rac-6-cloro-3- (3-cloro-fenil) -3-hidroxi-l, 3-dihidro-indol-2-ona en bruto, en forma de polvo blanquecino. Este ee emplea ein máe purificación para el paeo eiguiente. Ejemplo 5b rac-6-cloro-3- (3-cloro-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 278.14 C14H9C12NO Se euspende la rac-6-cloro-3- (3-cloro-fenil) -3-hidroxi-1, 3-dihidro-indol-2-ona (del anterior ejemplo 5a) en una mezcla de trietilsilano (5 ml, 31.3 mmoles) (Aldrich) y ácido trifluoroacético (12.5 ml) y se calienta en un baño de aceite a 90fiC durante 17 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluye la mezcla con acetato de etilo (100 ml) y se trata con carbonato sódico sólido (10,5 g) . Se agita la mezcla durante 30 minutos, se extrae con agua (2 X 100 ml) y salmuera (100 ml) . Se lavan de nuevo las fases acuoeas con acetato de etilo (100 ml) . Se combinan las fases orgánicas, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (Biotage 40M, empleando como disolvente el diclorometano y despuée acetato de etilo al 7.5% en diclorometano) . Se combinan las fracciones que contienen producto, se concentran y se recristalizan en diclorometano -hexanos, obteniéndose la rac-6-cloro-3- (3-cloro-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de agujas blancas. (Rendimiento: 2.03 g, 73.0% a lo largo de los dos pasos). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C?H9Cl2NO + H [(M+H)+]: 278,0134; encontrado: 278,0134. Ejemplo 5c rac-3-bencil-6-cloro-3- (3-cloro-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 368.27 C21H15C12NO En un tubo de presión cerrado con tapón se calienta a 60°C durante 5 horas una mezcla de rac-6-cloro-3- (3-cloro-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (0.17 g, 0.6 mmoles) (del anterior ejemplo 5b), bromuro de bencilo (0.12 g, 0.7 mmoles) (Aldrich), yoduro potáeico (0.12 g, 0.71 mmolee) y carbonato potáeico (0.18 g, 1.3 mmolee) en acetona (5 ml) . Deepuée de enfriar la mezcla, se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se extrae con agua (2 X 50 ml) y ealmuera (50 ml) . Se lavan de nuevo las faeee acuoeae con acetato de etilo (50 ml) . Se combinan lae faeee orgánicas, se secan (MgS0 ) , se filtran y se concentran. Se purifica el reeiduo por cromatografía de vaporización inetantánea (Biotage 4OS, empleando como disolvente diclorometano, despuée acetato de etilo al 5% en diclorometano), obteniéndoee doe productoe. Se recristaliza el producto de Rf más bajo en diclorometano - hexanos, obteniéndose la rac-3-bencil-6-cloro-3- (3-cloro-f.enil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de agujas blancae. (Rendimiento: 0.17 g, 76.9%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C2?H?5Cl2NO + H [(M+H)+]: 368,0604; encontrado: 368,0605. Ejemplo 6a rac-6-cloro-3-hidroxi-3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 289.72 C15H12C1N03 En atmóefera de argón ee añade por goteo y agitando con un agitador magnético una eolución de bromuro de 3-metoxifenil-magneeio en tetrahidrofurano (1.0 M, 25 ml, 25 mmoles) (Aldrich) a una suspeneión de 6-cloroisatina (1.82 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml) enfriando con un baño a -25°C, a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción se mantenga por debajo de -10°C (aproximadamente 30 minutos) . Despuée se retira el baño de enfriamiento y se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente. Despuée de agitar durante 2 horae máe ee añaden una eolución acuosa de cloruro amónico al 15% (25 ml) y agua (50 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo (2 X 75 ml) . A continuación se lavan las fasee de acetato de etilo con agua (75 ml) , ealmuera (75 ml) , se combinan, se secan ^MgS0) , se filtran y se concentran. Se agita el residuo en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 15 minutos y se filtra, obteniéndose la rac-6-cloro-3-hidroxi-3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en bruto, en forma de polvo blanquecino. Este se emplea sin más purificación para el paso siguiente. Ejemplo 6b rac-6-cloro-3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 273.72 C15H12C1N02 Se suepende la rac-6-cloro-3-hidroxi-3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en bruto (del anterior ejemplo 6a) en una mezcla de trietilsilano (5 ml, 31.3 mmoles) (Aldrich) y ácido trifluoroacético (12.5 ml) y ee calienta en un baño de aceite a 90SC durante 17 horas. Despuée de enfriar a temperatura ambiente, se diluye la mezcla con acetato de etilo (100 ml) y ee trata con carbonato eódico eólido (10.5 g) . Se agita la mezcla durante 30 minutos, se extrae con agua (2 X 100 ml) y salmuera (100 ml) . Se lavan de nuevo las faeee acuosas con acetato de etilo (100 ml) . Se combinan las fases orgánicas, se eecan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se recristaliza el residuo en diclorometano - hexanos, obteniéndose la rac-6-cloro-3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de prismae de color blanquecino. (Rendimiento: 2.12 g, 77.4% de loe dos pasos). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C?5H?2ClN02 + H [(M+H)+]: 274,0630; encontrado: 274,0629. Ejemplo 6c rac-3-bencil-6-cloro-3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 363.85 C22H18C1N02 En un tubo de presión cerrado con un tapón se calienta a 60°C durante 23 horas una mezcla de rac-6-cloro-3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (0.16 g, 0.6 mmoles) (del anterior ejemplo 6b), bromuro de bencilo (0.12 g, 0.7 mmoles) (Aldrich), yoduro potásico (0.12 g, 0.71 mmoles) y carbonato potásico (0.18 g, 1.3 mmoles) en acetona (5 ml) . Despuée de enfriar la mezcla, ee diluye con acetato de etilo (50 ml) y ee extrae con agua (2 X 50 ml) y salmuera (50 ml) . Se lavan de nuevo las fases acuosae con acetato de etilo (50 ml) . Se combinan lae faees orgánicas, se eecan <MgS04) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (Biotage 40S, empleando como disolvente diclorome ano, después acetato de etilo al 5% en diclorometano), obteniéndose dos productos. Se recristaliza el producto de Rf menor en diclorometano -hexanos, obteniéndose la rac-3-bencil-6-cloro-3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de agujae blancas.
(Rendimiento: 0.16 g, 73.3%). EM-HR (ES+ ) m/z , calculado para C22H?8ClN02 + H [ (M+H) +] : 364 , 1099 ; encontrado : 364 , 1100 . Ejemplo 7a rac-6-cloro-3- ( 4-cloro-fenil ) -3 -hidroxi-l , 3 -dihidro-indol-2 -ona PM = 294.14 C14H9C12N02 En atmósfera de argón se añade por goteo y agitando con un agitador magnético una solución de bromuro de 4- clorofenil-magnesio en éter de dietilo (1.0 M, 25 ml, 25 mmoles) (Aldrich) a una suspensión de 6-cloroisatina (1.82 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml) , enfriando con un baño a -25°C, a una velocidad tal, que la mezcla de reacción se mantenga por debajo de -10°C (aproximadamente 30 minutos) . Después se retira el baño de enfriamiento y se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas máe ee añaden una eolución acuoea de cloruro amónico al 15% (25 ml) y agua (50 ml) y ee extrae la mezcla con acetato de etilo (2 X 75 ml) . A continuación se lavan las fases de acetato de etilo con agua (75 ml), salmuera (75 ml) , se combinan, se eecan (MgS0 ) , ee filtran y ee concentran. Se agita el residuo en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 15 minutos y se filtra, obteniéndose la rac-6-cloro-3- (4-cloro-fenil) -3-hidroxi-l, 3-dihidro-indol-2-ona en bruto, en forma de polvo blanquecino. Este se emplea sin más purificación para el paso siguiente. Ejemplo 7b rac-6-cloro-3- (4-cloro-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2- PM = 278.14 C14H9C12NO Se suspende la rac-6-cloro-3-<4-cloro-fenil) -3- hidroxi-1, 3-dihidro-indol-2-ona (del anterior ejemplo 7a) en una mezcla de trietilsilano (5 ml, 31.3 mmolee) (Aldrich) y ácido trifluoroacético (12.5 ml) y ee calienta en un baño de aceite a 90BC durante 17 horae. Después de enfriar a temperatura ambiente se diluye la mezcla con acetato de etilo (100 ml) y se trata con carbonato sódico sólido (10.5 g) . Se agita la mezcla durante 30 minutoe, se extrae con agua (2 X 100 ml) y salmuera (100 ml) . Se lavan de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (100 ml) . Se combinan las fases orgánicas, se secan (MgS0 ) , se filtran y se concentran. Se recristaliza el residuo en acetato de etilo - hexanos, obteniéndose la rac-6-cloro-3- (4-cloro-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de agujas blancas. (Rendimiento: 2.20 g, 79.1% de doe paeoe) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C?H9C?2NO + H [(M+H)+]: 278,0134; encontrado: 278,0134. Ejemplo 7c rac-3-bencil-6-cloro-3- (4-cloro-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 368.27 C21H15C12NO En un tubo de preeión cerrado con tapón ee calienta a 60°C durante 5 horas una mezcla de rac-6-cloro-3- (4-cloro- fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (0.17 g, 0.6 mmoles) (del anterior ejemplo 7b), bromuro de bencilo (0.12 g, 0.7 mmoles) (Aldrich), yoduro potásico (0.12 g, 0.71 mmoles) y carbonato potásico (0.18 g, 1.3 mmoles) en acetona (5 ml) . A continuación se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se extrae con agua (2 X 50 ml) y salmuera (50 ml) . Se lavan de nuevo las fasee acuoeas con acetato de etilo (50 ml) . Se combinan las fasee orgánicas, se secan (MgS0 ) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (Biotage 40S, empleando como disolvente diclorometano, despuée acetato de etilo al 5% en diclorometano), obteniéndose dos productoe. Se recristaliza el producto de Rf menor en acetato de etilo - hexanos, obteniéndose la rac-3-bencil-6-cloro-3- (4-cloro-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de placas blancas. (Rendimiento: 0.16 g, 72.4%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C2?H15C?2NO + H [(M+H)+]: 368,0604; encontrado: 368,0604.
Ejemplo 8 rac-6-cloro-3- (4-cloro-bencil) -3- (3-metoxi-fenil) - 1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 398.29 C22H17C12N02 En un tubo de presión cerrado con tapón ee calienta a 60°C durante 6 horae una mezcla de rac-6-cloro-3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (0.16 g, 0.6 mmolee) (del anterior ejemplo 6b), bromuro de 4-cloro-bencilo (0.15 g, 0.7 mmoles) (Lancaster), yoduro potásico (0.12 g, 0.71 mmoles) y carbonato potáeico (0.18 g, 1.3 mmolee) en acetona (5 ml) .
Después de enfriar la mezcla, se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se extrae con agua (2 X 50 ml) y salmuera (50 ml) .
Se lavan de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (50 ml) . Se combinan las fasee orgánicas, se secan <MgS0) , se filtran y se concentran. Se recristaliza el reeiduo en diclorometano - hexanoe, obteniéndoee la rac-6-cloro-3- (4-cloro-bencil) -3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de cristales blancos. (Rendimiento: 0.18 g, 75.3%). EM-HR (ES+ ) m/ z , calculado para C22H?7Cl2N02 + H [ (M+H) +] : 398 , 0709 ; encontrado : 398 , 0714 .
Ejemplo 9 rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 398.29 C22H17C12N02 En un tubo de presión cerrado con tapón se calienta a 60SC durante 4 horas una mezcla de 6-cloro-3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (0.16 g, 0.6 mmolee) (del anterior ejemplo 6b), bromuro de 3-cloro-bencilo (0.15 g, 0.7 mmolee) (Aldrich), yoduro potásico (0.12 g, 0.71 mmoles) y carbonato potásico (0.18 g, 1.3 mmoles) en acetona (5 ml) .
Deepués de enfriar la mezcla ee diluye con acetato de etilo (50 ml) y ee extrae con agua (2 X 50 ml) y ealmuera (50 ml) .
Se lavan de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (50 ml) . Se combinan las fases orgánicae, ee eecan (MgS04) , ee filtran y ee concentran. Se recrietaliza el reeiduo en diclorometano - hexanoe, obteniéndoee la rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de agujae blancae . (Rendimiento: 0.18 g, 75.3%). EM-HR ( ES+ ) m/ z , calculado para C22Hi7Cl2N02 + H [ (M+H) +] : 398 , 0709 ; encontrado : 398 , 0709 .
Ejemplo 10 rac-6-cloro-3- (4-metoxi-bencil) -3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 393.87 C23H20C1NO3 En un tubo de presión cerrado con tapón se calienta a 60aC durante 4 horae una mezcla de rac-6-cloro-3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (0.16 g, 0.6 mmolee) (del anterior ejemplo 6b), cloruro de 4-metoxibencilo (0.15 g, 0.7 mmoles) (Aldrich), yoduro potáeico (0.12 g, 0.71 mmoles) y carbonato potásico (0.18 g, 1.3 mmolee) en acetona (5 ml) .
Después de enfriar la mezcla, se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se extrae con agua (2 X 50 ml) y salmuera (50 ml) .
Se lavan de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (50 ml) . Se combinan las fasee orgánicae, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se recristaliza el residuo en diclorometano - hexanos, obteniéndose la rac-6-cloro-3- (4-metoxi-bencil) -3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de agujas blancas. (Rendimiento: 0.19 g, 80.4%). EM-HR (ES+) m/z , calculado para C23H20ClNO3 + H [ (M+H) +] : 394 , 1205 ; encontrado : 394 , 1207 .
Ejemplo 11 rac-6-cloro-3- (3-metoxi-bencil) -3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 393.87 C23H20C1NO3 En un tubo de presión cerrado con tapón se calienta a 60aC durante 4 horas una mezcla de rac-6-cloro-3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (0.16 g, 0.6 mmolee) (del anterior ejemplo 6b), bromuro de 3-metoxibencilo (0.15 g, 0.7 mmolee) (Aldrich), yoduro potáeico (0.12 g, 0.71 mmoles) y carbonato potásico (0.18 g, 1.3 mmoles) en acetona (5 ml) .
Después de enfriar la mezcla, se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se extrae con agua (2 X 50 ml) y salmuera (50 ml) .
Se lavan de nuevo las fasee acuoeae con acetato de etilo (50 ml) . Se combinan lae fases orgánicas, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se recristaliza el residuo en diclorometano - hexanos, obteniéndose la rac-6-cloro-3-(3-metoxi-bencil) -3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de plaquitas anaranjadas. (Rendimiento: 0.19 g, 80.4%). EM-HR ( ES+ ) m/ z , calculado para C23H20ClNO3 + H [ (M+H) +] : 394 , 1205 ; encontrado : 394 , 1204 .
Ejemplo 12a 4- (6-cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilideno) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo PM = 348.83 C18H21C1N203 Se calienta a 100°C durante 2 días una suspensión de 6-clorooxindol (1.68 g, 10 mmoles) (Crescent Chem.), 1-BOC-4-piperidona (2.20 g, 11.0 mmoles) (Fluka), y -piperidina (85 mg, 1 mmoles) (Aldrich) en 2-propanol (30 ml) . Se añade agua caliente (30 ml) a la mezcla de reacción caliente y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se deja en reposo en el frigorífico durante 2 horas, se recoge el material cristalino y se lava con metanol acuoso frío, obteniéndose el 4- (6-cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilideno) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo en forma de material cristalino amarillo. (Rendimiento: 2.88 g, 82.4%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C?8H2?ClN203 + Na [(M+Na)+]: 371,1133; encontrado: 371,1135.
Ejemplo 12b rac-4- (6-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo PM = 350.85 C18H23C1N203 Se añade el borohidruro sódico (0.38 g, 10 mmoles) (Aldrich) en pequeñas porciones a una solución de 4-(6-cloro-2-oxo-1 , 2-dihidro-indol-3-i1ideno) -piperidina-1-carboxil o de ter-butilo (0.35 g, 1 mmoles) (del anterior ejemplo 12a) en metanol (25 ml) y agua (3 ml), a una velocidad tal, que el desprendimiento de gae no sea demasiado vigoroso. Una vez finalizada la adición se calienta la mezcla a 40°C durante 1 hora. Deepuée de enfriar, ee diluye la mezcla lentamente con agua. Se recoge el precipitado formado por filtración y ee lava con metanol acuoeo frío, obteniéndose el rac-4- (6-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il) -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo en forma de material cristalino blanco. (Rendimiento: 0.33 g, 94.0%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C?8H23ClN203 + Na [(M+Na)+]: 373,1289; encontrado: 373,1290.
Ejemplo 12c rac-4- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo PM = 475.42 C25H28C12N203 En un tubo de presión cerrado con tapón de calienta a 60fiC durante 8 horas una mezcla de rac-4- <6-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il) -piperidina-1-carboxilato de terbutilo (0.21 g, 0.6 mmoles) (del anterior ejemplo 12b), bromuro de 3-cloro-bencilo (0.15 g, 0.7 mmolee) (Aldrich), yoduro potáeico (0.12 g, 0.71 mmoles) y carbonato potásico (0.18 g, 1.3 mmoles) en acetona (5 ml) . Después de enfriar la mezcla, ee diluye con acetato de etilo (50 ml) y se extrae con agua (2 X 50 ml) y salmuera (50 ml) . Se lavan de nuevo lae faeee acuosas con acetato de etilo (50 ml) . Se combinan las fases orgánicas, ee eecan (MgS0 ) , ee filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (Biotage 40S, empleando como disolvente el acetato de etilo al 3% y después al 10% en diclorometano) . Se combinan las fracciones y se recristalizan en diclorometano - hexanos, obteniéndose el rac-4- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina- 1-carboxilato de ter-butilo en forma de cristales blancos. (Rendimiento: 0.14 g, 49.1%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C25H28C12N203 + Na [(M+Na)+] : 497,1369; encontrado: 497,1371. Ejemplo 12d rac-4- [6-cloro-l, 3-bis- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo PM = 599.99 C32H33C13N2C3 Se recrietaliza la fracción del ejemplo anterior que eluye en primer lugar (anterior ejemplo 12c) en diclorometano - hexanos, obteniéndose el rac-4- [6-cloro-l, 3-bie- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo en forma de cristales blancos. (Rendimiento: 0.09 g, 25.0%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C32H33C13N203 + Na [(M+Na)+]: 621,1449; encontrado: 621,1447.
Ejemplo 13 (S) -6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (3-metoxi-fenil) - 1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 398.29 C22H17C12N02 Se separa una muestra de la rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (100 mg) (del anterior ejemplo 9) por cromatografía a través de una columna quiral (columna Daicel OD, empleando como disolvente una mezcla 4/6 de hexanos/etanol) en tres operaciones, obteniéndose dos componentes . Se combinan y se concentran las fraccionee correepondientes a los dos componentes de las cromatografías. Se recristalizan los materiales resultantes en diclorometano - hexanos, obteniéndoee la (S) -6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de cristalee blancos del componente eluido en primer lugar. (Rendimiento: 34.6 mg, 34.6%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C22H?7Cl2N02 + H [(M+H)+]: 398,0709; encontrado: 398,0710.
Ejemplo 14a rac-6-cloro-3-hidroxi-3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 263.69 C12H10C1N3O2 Se obtiene el 4-bromo-l-metil-lH-pirazol de acuerdo al procedimiento de Dusza, J. P. y col., patente US-6 511 974 Bl, publicada con fecha 28 de enero de 2003. A una solución de 4-bromo-l-metil-lH-pirazol (0.98 g, 6.0 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añade por goteo a -78SC el n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 2.76 ml, 6.90 mmoles) (Aldrich). Se agita la mezcla a -78°C durante 10 minutos. A la solución parduzca resultante se le añade una solución de 6-cloroisatina (0.5 g, 2.76 mmoles) (Crescent) en tetrahidrofurano (5 ml) . Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas . Se interrumpe la reacción con la adición de una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, tres veces. Se combinan las faeee orgánicae, ee lavan con agua, salmuera, se secan con Na2S0 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (acetato de etilo : diclorometano, 1:1 V/V), obteniéndose la rac-6-cloro-3-hidroxi-3- (1-metil-lH-pirazol- 4-il) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de eólido amarillo. (Rendimiento: 0.22 g, 30%). Ejemplo 14b rac-6-cloro-3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 247.69 C12H10C1N3O Se euepende la rac-6-cloro-3-hidroxi-3- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (0.22 g, 0.84 mmolee) (del anterior ejemplo 14a) en una mezcla de trietilsilano (0.40 ml, 2.52 mmoles) (Aldrich) y ácido trifluoroacético (1.2 ml, 12.5 mmoles) (Aldrich) y ee calienta en un baño de aceite a 909C durante 17 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluye la mezcla con acetato de etilo (10 ml) y se trata con carbonato sódico sólido (1.0 g) . Se agita la mezcla durante 30 minutos, se extrae con agua y salmuera. Se lavan de nuevo las fases acuosae con acetato de etilo. Se combinan lae fases orgánicas, se secan (Na2S0) , se filtran y se concentran. Se tritura el residuo con diclorometano - hexanos, obteniéndose la rac-6-cloro-3-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 0.1 g, 50%).
Ejemplo 14c rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 372.257 C?9H?SCl2N30 En un tubo de preeión cerrado con tapón se calienta a 60SC durante 4 horas una mezcla de rac-6-cloro-3- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (0.1 g, 0.4 mmoles) (del anterior ejemplo 14b), bromuro de 3-cloro-bencilo (0.098 g, 0.48 mmoles) (Aldrich), yoduro potásico (0.08 g, 0.481 mmolee) y carbonato potásico (0.12 g, 0.87 mmoles) en acetona (4 ml) . Despuée de enfriar, se diluye la mezcla con acetato de etilo y se extrae con agua y salmuera. Se lavan de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (acetato de etilo: diclorometano, 1:1 V/V), obteniéndose la rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- [l-metil-lH-pirazol-4-il] -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 0.05 g, 33%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C?9H?5Cl2N3O + H [(M+H)+]: 372,0665; encontrado: 372,0665.
Ejemplo 15a rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-4-il-1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 375.301 C20H20C12N2O Se añade ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución de rac-4- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxilato de ter-butils (0.24 g, 0.5 mmoles) (del anterior ejemplo 12c) en diclorometano (5 ml) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evapora el disolvente con vacío. Al reeiduo ee le añade una eolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con Na2S0 y ee concentran, obteniéndose la rac-6-cloro-3- (3-clorobencil) -3-piperidin-4-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 0.18 g, 95%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C20H20Cl2N2O + H [(M+H)+]: 375,1026; encontrado: 375,1025.
Ejemplo 15b rac-3- (l-acetil-piperidin-4-il) -6-cloro-3- (3-clorobencil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 417.339 C22H22C12N202 A una solución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-4-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (35 mg, 0.09 mmoles) (del anterior ejemplo 15a) en tetrahidrofurano (3 ml) ee le añade trietilamina (14.1 mg, 0.139 mmoles) y después se le añade cloruro de acetilo (8.7 mg, 0.11 mmoles) (Aldrich). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuosa con otras dos porciones de acetato de etilo. Se combinan las fasee orgánicae, ee lavan con agua, ealmuera, se secan con Na2S04 y se concentran, obteniéndose la rac-3- (1-acetil-piperidin-4-il) -6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -1, 3-dihi-dro-indol-2-ona en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 25 mg, 65%) . Por purificación ulterior mediante precipitación en un co-disolvente de diclorometano y hexanos se obtiene el producto en forma de sólido blanco. (18 mg) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C22H22C12N2O2 + H [(M+H)+]: 417,1131; encontrado: 417,1129.
Ejemplo 16 Metilamida del ácido rac-4- [6-cloro-3- (3-clorobencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 432.354 C22H23C12N302 A una solución de la rac-6-cloro-3- (3-clorobencil) - 3-piperidin-4-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (30 mg, 0.O8 mmoles) (del anterior ejemplo 15a) en cloroformo (2 ml) se le añade el isocianatometano (5.4 mg, 0.096 mmolee) (Chem. Service). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horae. Se evapora el disolvente y se recristaliza el material resultante en diclorometano - hexanoe, obteniéndose metilamida del ácido rac-4- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 5 mg, 14.5%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C22H23C12N302 + H [(M+H)+]: 432,1240; encontrado: 432,1241.
Ejemplo 17 rac-3- (3-bromo-bencil) -6-cloro-3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 442.743 C22H17BrClN02 En un tubo de presión cerrado con tapón se calienta a 60SC durante 16 horas una mezcla de rac-6-cloro-3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (40 mg, 0.15 mmoles) (del anterior ejemplo 6b) , l-bromo-3-bromometil-benceno (43 mg, 0.17 mmoles) (Aldrich), yoduro potáeico (29 mg, 0.17 mmolee) y carbonato potáeico (43 mg, 0.31 mmoles) en acetona (2 ml) . Despuée de enfriar la mezcla, se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua y salmuera. Se lavan de nuevo lae faeee acuoeae con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se secan tNa2S04) , se filtran y se concentran. Se recristaliza el residuo en diclorometano - hexanos, obteniéndose la rac-3- (3-bromo-bencil) -6-cloro-3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido blanco.
(Rendimiento: 28 mg, 43%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C22H?7BrClN02 + H [(M+H)+]: 442,0204; encontrado: 442,0204.
Ejemplo 8 rac-6-cloro-3- (3-fluoro-bencil) -3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 381.838 C22H17C1FN02 En un tubo de preeión cerrado con tapón se calienta a 609C durante 3 horas una mezcla de rac-6-cloro-3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (50 mg, 0.18 mmolee) (del anterior ejemplo 6b) , l-bromometil-3-fluormetil-benceno (41 mg, 0.21 mmolee) (Aldrich), yoduro potáeico (36 mg, 0.21 mmolee) y carbonato potásico (54 mg, 0.39 mmoles) en acetona (2 ml) . Deepués de enfriar la mezcla, se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua y salmuera. Se lavan de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se secan (Na2S0) , se filtran y se concentran. Se recristaliza el residuo en diclorometano - hexanos, obteniéndose la rac-6-cloro-3- (3-fluoro-bencil) -3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido blanco.
(Rendimiento: 25 mg, 36%) . EM-HR (ES+ ) m/z , calculado para C22H?7ClFN02 + H [ (M+H) +] : 382 , 1005 ; encontrado : 382 , 1006 .
Ejemplo 19a rac-6-cloro-3-ciclohexil-3-hidroxi-l, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 265.74 C14H16C1N02 Se añade por goteo una solución de bromuro de ciclohexil-magnesio en éter (2.0 M, 3.10 ml, 6.25 mmoles) (Aldrich) a una suspeneión de 6-cloroisatina (0.45 g, 2.5 mmoles) (Crescent) en tetrahidrofurano (12.5 ml) enfriando en un baño a -25°C y agitando con un agitador magnético, a una velocidad tal, que la mezcla de reacción ee mantenga por debajo de -10°C. Después se retira el baño de enfriamiento y se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas máe, se añade una eolución acuoea de cloruro amónico al 15% (12.5 ml) y ee extrae la mezcla con acetato de etilo. A continuación ee lavan lae fasee de acetato de etilo con agua, ealmuera, se combinan, se secan (Na2S0 ) , se filtran y se concentran. Se agita el residuo en diclorometano a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtra, obteniéndose la rac-6-cloro-3-ciclohexil-3-hidroxi-1, 3-dihidro-indol-2-ona en bruto, en forma de polvo blanquecino. (Rendimiento: 0.28 g, 43%).
Ejemplo 19b rac-6-cloro-3-ciclohexil-l, 3-dihidro-indol-2-ona Cl ( PM = 249.74 C HigCl O Se calienta en un baño a 90°C durante 48 horas una suspensión de rac-6-cloro-3-ciclohexil-3-hidroxi-l, 3-dihidro-indol-2-ona (0.14 g, 0.52 mmoles) {del anterior ejemplo 19a) en una mezcla de trietilsilano (0.25 ml, 1.58 ptnoles) (Aldrich) y ácido trifluoroacético (0.77 g, 7.6 mmoles) (Aldrich) . Después de enfriar a temperatura ambiente se diluye la mezcla con acetato de etilo. Se añade carbonato potásico sólido y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtra la mezcla y se concentra. Se disuelve de nuevo el residuo en acetato de etilo y se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S0) , se filtra y se concentra. Se recristaliza el residuo en diclorometano -hexanos, obteniéndose la rac-6-cloro-3-ciclohexil-l, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido gris. (Rendimiento: 0.11 g, 84%) .
Ejemplo 19c rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-ciclohexil-l, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 374.314 C21H21C12NO En un tubo de presión cerrado con tapón se calienta a 60aC durante 2 días una mezcla de rac-6-cloro-3-ciclohexil-l,3-dihidro-indol-2-ona (0.11 g, 0.44 mmoles) (del anterior ejemplo 19b), bromuro de 3-cloro—bencilo (0.11 g, 0.53 mmoles) (Aldrich), yoduro potásico (87 mg, 0.53 mmoles) y carbonato potásico (0.13 g, 0.95 mmoles) en acetona (3 ml) . Deepuée de enfriar la mezcla se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua y salmuera. Se lavan de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo. Se combinan las fasee orgánicas, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (acetato de etilo -diclorometano, 5:95, V/V), obteniéndoee la rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-ciclohexil-l, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de eólido blanco. (Rendimiento: 30 mg, 18%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C2?H2?Cl2NO + H [(M+H)+]: 374,1073; encontrado: 374,1074.
Ejemplo 20a rac-5- [6-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] - 3, 4-dihidro-2H-piridina- carboxilato de ter-butilo Se calienta a 90°C durante 2 díae una suspensión de 6-clorooxindol (1.91 g, 11.4 mmoles) (Crescent Chem.), 1-BOC-3-piperidona (2.5 g, 12.5 mmolee) (Matrix Scientific) y pirrolidina (0.1 g, 1.14 mmolee) (Aldrich) en 2-propanol (30 ml) . Se evapora el disolvente con vacío y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuosa repetidamente con acetato de etilo. Se eeparan las fasee orgánicas, se combinan, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (acetato de etilo - diclorometano, 1 : 9, V/V), obteniéndoee la rac-5- [6-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il ] -3 , 4-dihidro-2H-piridina-carboxilato de ter-butilo en forma de sólido marrón.
(Rendimiento: 2.6 g, 67%).
Ejemplo 20b rac-5- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -3 , 4-dihidro-2H-piridina-l-carboxilato de ter-butilo PM = 473.404 C25H26C12N203 En un tubo de presión cerrado con tapón se calienta a 60aC durante 12 horas una mezcla de 5- [6-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -3, 4-dihidro-2H-piridina-carboxilato de ter-butilo (1.4 g, 4.00 mmoles) (del anterior ejemplo 20a), bromuro de 3-cloro-bencilo (0.97 g, 4.67 mmoles) (Aldrich), yoduro potásico (0.79 g, 4.73 mmoles) y carbonato potásico (1.2 g, 8.60 mmoles) en acetona (30 ml) . Después de enfriar la mezcla, se diluye con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Se lavan de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se secan con Na2S0 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (acetato de etilo - diclorometano, 1 : 9, V/V), obteniéndose rac-5- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-ÍH-indol-3-il] -3 , -dihidro-2H-piridina-carboxilato de ter-butilo en forma de sólido marrón. (Rendimiento: 1.5 g, 79%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C25H26C1N203 + Na [(M+Na)+]: 495,1212; encontrado: 495,1212.
Ejemplo 21 rac-6-cloro-3- (2, 6-dicloro-piridin-4-ilmetil) -3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 433.725 C21H15C13N202 En un tubo de presión cerrado con tapón se calienta a 60aC durante 3 horae una mezcla de rac-3- (3-metoxi-fenil) -6-cloro-l, 3-dihidro-indol-2-ona (82 mg, 0.3 mmolee) (del anterior ejemplo 6b), 4-bromometil-2, 6-dicloro-piridina (85.3 mg, 0.35 mmolee) (Maybridge), yoduro potáeico (59.2 mg, 0.35 mmolee) y carbonato potáeico (89.2 mg, 0.645 mmoles) en acetona (3 ml) . Deepuée de enfriar la mezcla, se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua y salmuera. Se lavan de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se recristaliza el residuo en diclorometano -hexanos, obteniéndose la rac-6-cloro-3- (2, 6-dicloro-piridin-4-ilmetil) -3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido ligeramente marrón. (Rendimiento: 60 mg, 45%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C2?H?5Cl3N202 + H [(M+H)+]: 433,0272; encontrado: 433,0273.
Ejemplo 22 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo PM = 475.420 C25H28C12N203 Se añade cianoborohidruro sódico (0.714 g, 11.4 mmoles) (Aldrich) a una eolución de rac-5- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -3 , 4-dihidro-2H-piridina-carboxilato de ter-butilo <0.54 g, 1.14 mmoles) (del anterior ejemplo 20b) en ácido acético (10 ml) . Se calienta la mezcla a 60°C durante 16 horas. Despuée de enfriar, se evapora el disolvente con vacío. Al residuo se le añade una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se separan las fases orgánicas, ee combinan, ee eecan con Na2S0 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (acetato de etilo -diclorometano, 1 : 9, V/V), obteniéndose el rac-5- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -3 , 4-dihi-dro-2H-piperidina-carboxilato de ter-butilo en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 0.2 g, 37%). Por la purificación ulterior mediante recristalización en diclorometano - hexanoe se obtiene el producto en forma de sólido blanco.
(Rendimiento: 0.05 g) . EM-HR (ES+ ) m/z , calculado para C25H2eCl2N203 + H [ (M+H) +] : 475 , 1550 ; encontrado : 475 , 1552 . Ejemplo 23 rac-5- [6-cloro-3- (2 , 6-dicloro-piridin-4-ilmetil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -3 , 4-dihidro-2H-piridina-l-carboxilato de ter-butilo PM = 508.836 C24H24C13N303 En un tubo de presión cerrado con tapón se calienta a 60SC durante 2 horas una mezcla de 5- [6-cloro-2-?2ea-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -3 , 4-dihidro-2H-piridina-carboxilato de ter-butilo (0.32 g, 0.9 mmolee) (del anterior ejemplo 20a), 4-bromometil-2, 6-dicloro-piridina (0.26 g, 1.08 mmoles) (Maybridge), yoduro potásico (0.18 g, 1.08 mmoles) y carbonato potáeico (0.27 g, 1.97 mmoles) en acetona {3 ml) . Después de enfriar la mezcla, se diluye con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Se lavan de nuevo las fases acuosae con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (acetato de etilo - diclorometano, 25 : 75, V/V), obteniéndose el rac-5- [6-cloro-3- (2, 6-dicloro-piridin-4-ilmetil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -3 , 4- dihidro-2H-piridina-l-carboxilato de ter-butilo en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 0.28 g, 60%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C2H24C13N303 + H [(M+H)+]: 508,0956; encontrado: 508,0957. Ejemplo 24 rac-3- [6-cloro-3- (2 , 6-dicloro-piridin-4-ilmetil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo PM = 510.852 C24H26C13N303 Se añade el cianoborohidruro sódico (0.37 g, 5.89 mmoles) a una solución de rac-5- [6-cloro-3- (2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil) -2-OXO-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -3 , 4-dihidro-2H-piridina-l-carboxilato de ter-butilo (0.3 g, 0.589 mmoles) (del anterior ejemplo 23) en ácido acético (6 ml) . Se calienta la mezcla a 60°C durante 16 horas. Después de enfriar, se evapora el disolvente con vacío. Al residuo se le añade una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se separan las fases orgánicas, ee combinan, ee eecan con Na2S0 y ee concentran. Se purifica el reeiduo por cromatografía (acetato de etilo -diclorometano, 1 : 9, V/V), obteniéndose el rac-5- [6-cloro-3- (2, 6-dicloro-piridin-4-ilmetil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3- il] -piridina-1-carboxilato de ter-butilo en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 0.2 g, 67%). Por purificación ulterior mediante recristalización en diclorometano - hexanos se obtiene el producto en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 0.075 g) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C24H26C13N303 + H [(M+H)+]: 510,1113; encontrado: 510,1117. Ejemplo 25a rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 375.301 C20H20C12N2O Se obtiene eete compuesto de acuerdo al procedimiento deecrito en el anterior ejemplo 15a. Ejemplo 25b 3- (l-acetil-piperidin-3-il) -6-cloro-3- (3-clorobencil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 417.339 C22H22C12N2C2 A una eolución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (80 mg, 0.20 mmolee) (del anterior ejemplo 25a) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añade trietilamina (32 mg, 0.3 mmoles) (Aldrich) y después se le añade cloruro de acetilo (20 mg, 0.24 mmoles) (Aldrich). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuosa con otras doe porcionee de acetato de etilo. Se combinan lae faees orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con Na2S0 y se concentran, obteniéndose la rac-3- (1-acetil-piperidin-3-il) -6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -1, 3-di-hidro-indol-2-ona en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 58 mg, 66%) . Por purificación ulterior mediante precipitación en diclorometano - hexanos ee obtiene el producto en forma de eólido blanco. (Rendimiento: 45 mg) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C22H22C12N202 + H [(M+H)+]: 417,1131; encontrado: 417,1132. Ejemplo 26 rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- [1- (pirrolidina-1-carbonil) -piperidin-3-il] -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 472.419 C25H27C12N302 A una solución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-1, 3-dihidro-indol-2-ona (80 g, 0.20 mmoles) (del anterior ejemplo 25a) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añade trietilamina (32 mg, 0.3 mmoles) (Aldrich) y deepuée ee le añade el cloruro de 1-pirrolidinacarbonilo (34 mg, 0.24 mmolee) (Aldrich) . Se agita la mezcla a 50°C durante 1 hora, luego ee enfría a temperatura ambiente. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se extrae la faee acuosa con otras dos porciones de acetato de etilo. Se combinan las fasee orgánicae, ee lavan con agua, salmuera, ee eecan con Na2S0 y ee concentran. Se tritura el residuo con diclorometano - hexanos, obteniéndose la rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- [1- (pirrolidina-1-carbonil) -piperidin-3-il] -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 50 mg, 50%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C25H27C12N302 + Na [(M+Na)+]: 494,1372; encontrado: 494,1377. Ejemplo 27 metilamida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-clorobencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-ÍH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 432.354 C22H23C12N302 A una solución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (80 mg, 0.2 mmoles) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (2 ml) ee le añade trietilamina (32.4 mg, 0.3 mmoles) (Aldrich) y despuée ee le añade ieocianatometano (14.6 mg, 0.24 mmoles) (Chem.
Service) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutoe. A continuación ee reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se extrae la faee acuoea con otrae doe porciones de acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, ee secan con Na2S04 y se concentran. Se tritura el residuo con diclorometano -hexanos, obteniéndose la metilamida del ácido rac-3- [6-cloro- 3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de eólido blanco.
(Rendimiento: 35 mg, 50%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C22H23C12N302 + H [(M+H)+]: 432,1240; encontrado: 432,1242. Ejemplo 28 rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- [1- (morfolina-4-carbonil) -piperidin-3-il] -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 488.418 C25H27C12N303 A una solución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (80 mg, 0.20 mmoles) (del anterior ejemplo 25a) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añade trietilamina (32 mg, 0.3 mmoles) y deepuée ee le añade cloruro de morfolina-4-carbonilo (38 mg, 0.24 mmoles) (Aldrich) . Se agita la mezcla a 45°C durante 3 horas, después se enfría a temperatura ambiente. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se extrae la faee acuosa con otrae dos porciones de acetato de etilo. Se combinan las fasee orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con Na2S0 y se concentran. Se tritura el residuo con diclorometano -hexanoe, obteniéndoee la rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- [1-(morfolina-4-carbonil) -piperidin-3-il] -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 60 mg, 60%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C25H27C12N303 + Na [(M+Na)+]: 510,1321; encontrado: 510,1322. Ejemplo 29a rac-6-cloro-3- (2 , 6-dimetoxi-pirimidin-4-il) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 305.72 C14H12C1N303 A una suepeneión de 6-clorooxindol (0.94 g, 5.34 mmolee) (Creecent Chem.) en N,N-dimetilformamida (20 ml) ee le añade a temperatura ambiente hidruro de litio (86 mg, 10.7 mmolee) (Aldrich) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos, deepuée ee le añade 6-cloro-2, 4-dimetoxi- pirimidina (0.93 g, 5.34 mmolee) (Aldrich). Se calienta la mezcla de reacción a 110°C durante 3 horae. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se le añade agua (100 ml) y ee extrae la mezcla con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Se eeparan lae fases orgánicas, se combinan, se lavan con agua, salmuera, se eecan con Na2S0 y ee concentran. Se purifica el reeiduo por cromatografía (acetato de etilo) , obteniéndose la rac-6-cloro-3- (2 , 6-dimetoxi-pirimidin-4-il) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido marrón. (Rendimiento: 0.23 g, 14%) . Ejemplo 29b rae-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (2, 6-dimetoxi-pirimidin-4-il) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 430.294 C21H17C12N303 Se calienta a 80°C durante 30 minutoe una mezcla de rac-6-cloro-3- (2, 6-dimetoxi-pirimidin-4-il) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (0.23 g, 0.75 mmolee) (del anterior ejemplo 2Sa) , bromuro de 3-cloro-bencilo (0.19 g, 0.9 mmoles) (Aldrich), yoduro potásico (0.15 g, 0.9 mmoles) y carbonato potásico (0.23 g, 1.66 mmoles) en acetona (20 ml) . Deepués de enfriar la mezcla, se diluye con acetato de etilo y se lava con agua y ealmuera. Se lavan de nuevo lae faees acuosae con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se secan con Na2S0 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (acetato de etilo - hexanos, 1 : 6, V/V), obteniéndoee la rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (2, 6-dimetoxi-pirimidin-4-il) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de eólido anaranjado.
(Rendimiento: 0.21 g, 65%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C2?H?7Cl2N303 + H [(M+H)+]: 430,0720; encontrado: 430,0720. Ejemplo 30a E/Z-6-cloro-3- (3-cloro-bencilideno) -1, 3-dihidroindol-2-ona PM = 290.15 C15H9C12NO A una mezcla de 6-clorooxindol (16.2 g, 92 mmolee) (Creecent) y 3-clorobenzaldehído (12.9 g, 92 mmolee) (Aldrich) en metanol (109 ml) se le añade por goteo pirrolidina (6.55 g, 92 mmoles) (Aldrich). Después se calienta la mezcla a 70°C durante 3 horas. Despuée de enfriar a 4°C se recoge el precipitado reeultante y se seca, obteniéndose la E/Z-6-cloro-3- (3-cloro-bencilideno) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante. (Rendimiento: 25.2 g, 95%).
Ejemplo 30b rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 292.17 C15H11C12NO Se añade el borohidruro sódico (12.4 g, 328 mmoles) (Aldrich) en pequeñas porciones a una suspensión de E/Z—6-cloro-3- (3-cloro-bencilideno) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (25 g, 86 mmoles) (del anterior ejemplo 30a) en metanol (400 ml) a una velocidad tal, que el desprendimiento de gas no eea demaeiado vigoroso. Una vez finalizada la adición se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas . Se evapora el disolvente a presión reducida y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuosa con otras dos porciones de acetato de etilo. Se combinan las fasee orgánicas, se lavan con agua, salmuera, ee secan con Na2S0 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (acetato de etilo - diclorometano, 1 : 2, V/V). Se recristaliza el sólido amarillo resultante en acetato de etilo, obteniéndose la rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo pálido. (Rendimiento: 10 g, 40%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C?5HuCl2NO + H [(M+H)+]: 292,0291; encontrado: 292,0288. Ejemplo 30c rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (3-oxo-ciclohexil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 388.297 C21H19C12N02 Se calienta a 60°C durante 2 horas una mezcla de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (0.125 g, 0.49 mmoles) (del anterior ejemplo 30b), 2-ciclohexen-l-ona (0.047 g, 0.49 mmoles) (Aldrich), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno {0.37 g, 2.4 mmoles) {Fluka AG) en metanol (20 ml) . Despuée de enfriar se concentra la mezcla, ee diluye con agua, ee extrae con acetato de etilo (2 X 100 ml) . Se separan las fasee orgánicae y ee lavan con agua y salmuera. Se lavan de nuevo las fasee acuosas con acetato de etilo. Se combinan las faeee orgánicae, ee secan con Na2S0 y ee concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (acetato de etilo - hexanos, 2 : 3, V/V), obteniéndose la rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (3-oxo-ciclohexil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 0.057 g, 30%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C2?H?9Cl2N02 + Na [(M+Na)+]: 410,0685; encontrado: 410,0683.
Ejemplo 31 etilamida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 446.381 C23H25C12N302 Se obtiene este compueeto de acuerdo al procedimiento deecrito en el anterior ejemplo 26. EM-HR (ES+) m/z, calculado para C23H25C12N302 + H [(M+H)+]: 446,1397; encontrado: 446,1398. Ejemplo 32 Propilamida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-clorobencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 460.408 C24H27C12N302 Se obtiene este compuesto de acuerdo al procedimiento descrito en el anterior ejemplo 26. EM-HR (ES+) m/z, calculado para C24H27C12N302 + H [(M+H)+]: 460,1553; encontrado: 460,1554.
Ejemplo 33 Ter-butilamida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-clorobencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 474.435 C25H29C12N302 Se obtiene este compuesto de acuerdo al procedimiento descrito en el anterior ejemplo 26. EM-HR (ES+) m/z, calculado para C25H29C12N302 + H [(M+H)+]: 474,1710; encontrado: 474,1713. Ejemplo 34 (2-cloro-etil) -amida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 480.826 C23H24C13N302 Se obtiene este compuesto de acuerdo al procedimiento deecrito en el anterior ejemplo 26. EM-HR (ES+) m/z, calculado para C23H2C13N302 + H [(M+H)+]: 480,1007; encontrado: 480,1009.
Ejemplo 35 fenilamida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) - 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 494.425 C27H25C12N3C2 Se obtiene eete compueeto de acuerdo al procedimiento deecrito en el anterior ejemplo 26. EM-HR (ES+) m/z, calculado para C27H2sCl2N302 + H [(M+H)+]: 494,1397; encontrado: 494,1398. Ejemplo 36 Ieopropilamida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-clorobencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 460.408 C24H27C12N302 Se obtiene eete compueeto de acuerdo al procedimiento deecrito en el anterior ejemplo 26. EM-HR (ES+) m/z, calculado para C24H27C12N302 + H [(M+H)+]: 460,1553; encontrado: 460,1552.
Ejemplo 37 rac-6-cloro-3- (3-cloro-4-fluoro-bencil) -3- (3-metoxifenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 416.283 C22H16C12FN02 Se obtiene eete compueeto de acuerdo al procedimiento deecrito en el anterior ejemplo 6c. EM-HR (ES+) m/z, calculado para C22H?6Cl2FN02 + H [(M+H)+]: 416,0615; encontrado: 416,0617. Ejemplo 3S Ciclohexilamida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-clorobencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 500.473 C27H31C12N302 Se obtiene eete compuesto de acuerdo al procedimiento descrito en el anterior ejemplo 26. EM-HR (ES+) m/z, calculado para C27H3?Cl2N302 + H [(M+H)+]: 500,1866; encontrado: 500,1863.
Ejemplo 39a rac-6-cloro-3-hidroxi-3-piridin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 260.68 C13H9C1N202 A una solución de n-butil-litio (2.0 M en hexanos, 3.45 ml, 7.5 mmoles) (Aldrich) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añade por goteo a -78 aC una solución de 3-bromo-piridina (0.96 g, 8.1 mmoles) (Aldrich) en tetrahidrofurano (6 ml) . Despuée de la adición, se agita la solución oscura resultante durante 15 minutoe máe. Se añade por goteo una solución de 6-cloroisatina (0.5 g, 2.76 mmoles) (Crescent) en tetrahidrofurano (5 ml), se calienta el producto en bruto a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas . Se interrumpe la reacción con la adición de agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo, tres veces. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la rac-6-cloro-3-hidroxi-3-piridin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo. (Rendimiento: 0.27 g, 37%).
Ejemplo 39b rac-6-cloro-3-piridin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 244.68 C13H9C1N20 Se euepende la rac-6-cloro-3-hidroxi-3-piridin-3-il-1, 3-dihidro-indol-2-ona (0.27 g, 1.0 mmolee) (del anterior ejemplo 39a) en una mezcla de trietilsilano (0.49 ml, 3.0 mmolee) (Aldrich) y ácido trifluoroacético (1.77 g, 15.0 mmolee) (Aldrich) y se calienta en un baño -de aceite a 78°C durante un fin de semana. Deepués de enfriar a temperatura ambiente, se diluye la mezcla con acetato de etilo y se trata con carbonato sódico sólido (1.0 g) . Se agita la mezcla durante 30 minutos, se extrae con agua y salmuera. Se lavan de nuevo las fasee acuosas con acetato de etilo. Se combinan las fasee orgánicae, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran, obteniéndose la rac-6-cloro-3-piridin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (rendimiento: 0.1 g, 40%) en forma de aceite amarillo, que se utiliza para el paso eiguiente ein más purificación.
Ejemplo 39c rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piridin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 369.25 C20H14C12N2O En un tubo de presión cerrado con tapón se calienta a 67 aC durante 2 horas una mezcla de rac-6-cloro-3-piridin-3-il-l,3-dihidro-indol-2-ona (0.081 g, 0.33 mmoles) (del anterior ejemplo 39b), bromuro de 3-cloro-bencilo (0.080 g, 0,39 mmolee) (Aldrich), yoduro potásico {0.065 g, 0.39 mmoles) y carbonato potásico (0.098 g, 0.72 mmoles) en acetona (3 ml) . Despuée de enfriar, ee diluye la mezcla con acetato de etilo y ee extrae con agua y ealmuera. Se lavan de nuevo lae fasee acuoeae con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se secan (Na2S0) , ee filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndoee rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piridin-3-il-1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido blanquecino.
(Rendimiento: 0.05 g, 42%). EM-HR ( ES+ ) m/z , calculado para C20H?4Cl2N2O + H [ (M+H) +] : 369 , 0556 ; encontrado : 369 , 0556 .
Ejemplo 40a rac-6-cloro-3- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -3-hidroxi-l, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 319.75 C16H14C1N04 En atmósfera de argón ee añade por goteo y agitando con un agitador magnético una eolución de bromuro de 3,5-dimetoxifeni1-magneeio en tetrahidrofurano (1.0 M, 6.9 mmoles) (Aldrich) a una suepeneión de 6-cloroieatina (0.5 g, 2.76 mmolee) en tetrahidrofurano (14 ml), enfriando con un baño a -25°C, a una velocidad tal, que la mezcla de reacción ee mantenga por debajo de -10°C. Deepuée ee retira el baño de enfriamiento y ee deja calentar la mezcla a temperatura ambiente. Deepuée de agitar durante 2 horae máe ee añaden una solución acuoea de cloruro amónico al 15% y agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. A continuación se lavan las fasee de acetato de etilo con agua, ealmuera, ee combinan, ee eecan (Na2S0 ) , ee filtran y ee concentran. Se agita el reeiduo en diclorometano a temperatura ambiente durante 15 minutoe y ee filtra, obteniéndoee la rac-6-cloro-3- (3, 5-dimetoxi-fenil) -3-hidroxi-1, 3-dihidro-indol-2-ona en bruto, en forma de polvo blanquecino. Este se emplea sin más purificación para el paso siguiente.
Ejemplo 40b rac-6-cloro-3- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 303.75 C16H14C1N03 Se suspende la rac-6-cloro-3- (3 ,5-dimetoxi-fenil) - 3-hidroxi-l, 3-dihidro-indol-2-ona en bruto (0.3 g, 0.94 mmolee) (del anterior ejemplo 40a) en una mezcla de trietileilano (0.45 ml, 2.82 mmolee) (Aldrich) y ácido trifluoroacético (1.38 g, 14.1 mmolee) y ee calienta en un baño de aceite a 90SC durante 17 horae. Deepuée de enfriar a temperatura ambiente, ee diluye la mezcla con acetato de etilo y ee trata con carbonato sódico sólido (1 g) . Se agita la mezcla durante 30 minutos, se extrae con agua y salmuera.
Se lavan de nuevo las fasee acuoeae con acetato de etilo. Se combinan lae faeee orgánicae, ee secan (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se recristaliza el reeiduo en diclorometano -hexanos, obteniéndose la rac-6-cloro-3- (3 ,5-dimetoxi-fenil) - 1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de eólido amarillo.
(Rendimiento: 0.2 g, 71%) Ejemplo 40c rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 428.32 C23H19C12N03 Se calienta a 60°C durante 2 horas una mezcla de rac-6-cloro-3- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (0.1 g, 0.33 mmoles) (del anterior ejemplo 40b), bromuro de 3-cloro-bencilo (0.080 g, 0.38 mmoles) (Aldrich), yoduro potásico (0.065 g, 0.38 mmoles) y carbonato potásico (0.098 g, 0.71 mmoles) en acetona (5 ml) . Después de enfriar, se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (3, 5-dimetoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de eólido blanco. (Rendimiento: 0.1 g, 71.4%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C23H?9Cl2N03+ H [(M+H)+]: 428,0815; encontrado: 428,0813.
Ejemplo 41 (3-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3-(3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 524.45 C28H27C12N303 A una solución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (50 mg, 0.13 mmoles) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (3 ml) se le añade trietilamina (20 mg, 0.19 mmoles) (Aldrich) y después se le añade isocianato de 3-metoxifenilo (24 mg, 0.16 mmoles) (Aldrich) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se combinan las fasee orgánicae, ee lavan con agua, salmuera, se secan con Na2S0 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la (3-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 45 mg, 64%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C28H27C12N303+ H [(M+H)+]: 524,1502; encontrado: 524,1503.
Ejemplo 42 (4-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3-(3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 524.45 C28H27C12N303 A una solución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (50 mg, 0.13 mmoles) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (3 ml) se le añade la trietilamina (20 mg, 0.19 mmoles) {Aldrich) y después se le añade isocianato de 4-metoxifenilo (24 mg, 0.16 mmoles) (Aldrich) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua, ealmuera, se secan con Na2S0 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndoee la (4-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de eólido blanco. (Rendimiento: 35 mg, 50%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C28H27C12N303+ H [(M+H)+]: 524,1502; encontrado: 524,1503.
Ejemplo 43 (2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3-(3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 524.45 C28H27C12N303 A una solución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (50 mg, 0.13 mmoles) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (3 ml) se le añade trietilamina (20 mg, 0,19 mmoles) (Aldrich) y deepués se le añade isocianato de 2-metoxifenilo (24 mg, 0.16 mmoles) (Aldrich) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se combinan las fasee orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la (2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 45 mg, 64%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C28H27C12N3O3+ H [(M+H)+]: 524,1502; encontrado: 524,1503.
Ejemplo 44 (4-cloro-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3-(3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 528.86 C27H24C13N302 A una solución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (50 mg, 0.13 mmoles) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (3 ml) se le añade trietilamina (20 mg, 0.19 mmoles) (Aldrich) y después se le añade isocianato de 4-cloro-fenilo (24 mg, 0.16 mmoles) (Aldrich) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se combinan las fasee orgánicae, ee lavan con agua, salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el reeiduo por cromatografía, obteniéndose la (4-cloro-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 42 mg, 60%) . EM-HR ( ES+ ) m/ z , calculado para C2 H2 C13N302+ H [ (M+H) +] : 528 , 1007 ; encontrado : 528 , 1008 .
Ejemplo 45 (3-cloro-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3-(3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 528.86 C27H24C13N302 A una solución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (50 mg, 0.13 mmoles) (del anterior ejemplo 25a) en diclorornetaño (3 ml) se le añade trietilamina (20 mg, 0,19 mmoles) (Aldrich) y después se le añade ieocianato de 3-cloro-fenilo (24 mg, 0.16 mmolee) (Aldrich) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase acuoea con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la (3-cloro-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 32 mg, 46%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C27H24C13N302+ Na [(M+Na)+]: 550,0826; encontrado: 550,0832.
Ejemplo 46 Piridin-3-il-amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 495.41 C26H24C12N402 A una solución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (50 mg, 0.13 mmoles) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (3 ml) se le añade trietilamina (20 mg, 0.19 mmoles) (Aldrich) y después se le añade 3-ieocianato-piridina (19 mg, 0.16 mmolee) (Oakwood) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la piridin-3-il-amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de eólido blanco. (Rendimiento: 30 mg, 45%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C26H24C12N402+ H [(M+H)+]: 495,1349; encontrado: 495,1348.
Ejemplo 47a rac-6-cloro-3-hidroxi-3-naftalen-2-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 309.75 C18H12C1N02 Agitando con un agitador magnético ee añade por goteo una eolución de bromuro de 2-naftilmagneeio en tetrahidrofurano (0.5 M, 8.26 ml, 4.13 mmolee) (Aldrich) a una suspensión de 6-cloroisatina (0.3 g, 1.67 mmolee) en tetrahidrofurano (10 ml) enfriando con un baño a -25°C, a una velocidad tal, que la mezcla de reacción ee mantenga por debajo de -10°C. Después se retira el baño de enfriamiento y se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente. Deepuée de agitar durante 4 horae máe se añade una solución acuosa de cloruro amónico al 15% y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se combinan las faeee orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se combinan, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se agita el residuo en diclorometano a temperatura ambiente durante 15 minutos y se filtran, obteniéndose la rac-6-cloro-3-hidroxi-3-naftalen-2-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona en bruto, en forma de sólido rojo. Este se emplea sin más purificación para el paso siguiente.
Ejemplo 47b rac-6-cloro-3-naftalen-2-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona Se suspende la rac-6-cloro-3-hidroxi-3-naftalen-2-il-l , 3-dihidro-indol-2-ona en bruto (0.15 g, 0.48 mmoles) (del anterior ejemplo 47a) en una mezcla de trietilsilano (0.23 ml , 1.44 mmoles) (Aldrich) y ácido trifluoroacético (0.83 g, 7.2 mmoles) y se calienta en un baño de aceite a 90ßC durante 17 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente ee diluye la mezcla con acetato de etilo y se trata con carbonato sódico sólido (1 g) . Se agita la mezcla durante 30 minutoe, se extrae con agua y salmuera. Se lavan de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo. Se combinan las fasee orgánicas, se secan (MgS0 ), se filtran y se concentran. Se recristaliza el residuo en diclorometano - hexanoe, obteniéndose la rac-6-cloro-3-naf talen-2-il-l , 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido marrón. (Rendimiento: 0.08 g, 56%) Ejemplo 47c rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-naftalen-2-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 418.33 C25H17C12NO Se calienta a 65°C durante 2 horas una mezcla de rac-6-cloro-3-naftalen-2-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (0.07 g, 0.24 mmoles) (del anterior ejemplo 47b), bromuro de 3-clorobencilo (0.053 g, 0.28 mmolee) (Aldrich), yoduro potáeico (0.047 g, 0.28 mmoles) y carbonato potásico (0.071 g, 0.52 mmoles) en acetona (3 ml) . Despuée de enfriar ee reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, tree veces. Se combinan las fasee orgánicae, se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S0) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la rac-6-cloro-3- (3-clorobencil) -3-naftalen-2-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de eólido marrón. (Rendimiento: 0.02 g, 20.2%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C2sH17Cl2NO+ H [(M+H)+]: 418,0760; encontrado: 418,0762. (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) - PM = 275.74 C11H18C1N303 A una solución de l-morfolin-4-il-2-piperazin-l-il- etanona (0.5 g, 2.34 mmoles) (Oakwood) en diclorometano (15 ml) se le añade una solución saturada de bicarbonato sódico (15 ml) . Se enfría la mezcla de reacción a 0°C y se le añade por goteo fosgeno (al 20% en tolueno, 2.22 ml, 4.21 mmoles) .
Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Despuée de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutoe se extrae la mezcla de reacción con diclorometano, tres veces. Se combinan las faeee orgánicas, se lavan con agua y ealmuera, ee eecan (Na2S04) , se filtran y se concentran, obteniéndose el cloruro de 4- {2-morfolin-4-il-2- oxo-etil) -piperazina-1-carbonilo en bruto, en forma de aceite amarillo, que se utiliza para el paso siguiente sin máe purificación.
Ejemplo 48b rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-{l- [4- (2-morfolin-4-Í1-2-oxo-etil) -piperazina-1-carbonil] -pi?eridina-3-il}-l, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 614.58 C31H37C12N5O4 A una solución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona {90 mg, 0.24 mmoles) (del anterior ejemplo 25a) en tetrahidrofurano (3 ml) ee le añade trietil-amina (60 mg, 0.60 mmolee) (Aldrich) y después ee le añade el cloruro de 4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-pi-perazina-1-carbonilo (99 mg, 0.36 mmolee) (del anterior ejemplo 48a) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuoea con acetato de etilo. Se combinan lae faeee orgánicae, se lavan con agua, salmuera, se eecan con Na2S0 y ee concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-{l- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazina-1-carbonil] -piperidina-3-il}-l, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido blanco. {Rendimiento: 70 mg, 47.6%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C3?H37Cl2N504+H [(M+H)+]: 614,2296; encontrado: 614,2295. Ejemplo 49 rac-3- (l-butil-piperidin-4-il) -6-cloro-3- (3-clorobencil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 460.402 C24H27C12N302 A una solución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-4-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (71 mg, 0.19 mmoles) (del anterior ejemplo 15a) en diclorometano (3 ml) se le añade trietilamina (28 mg, 0.29 mmoles) (Aldrich) y después se le añade 1-isocianato-propano (19 mg, 0.23 mmoles) (Aldrich) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutoe. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua, ealmuera, ee eecan con Na2S0 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la rac-3- (l-butil-piperidin-4-il) -6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 35 mg, 40%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C2H2C12N302+ H [(M+H)+]: 460,1553; encontrado: 460,1555.
Ejemplo 50 rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-{l- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazina-1-carbonil] -piperidina-4-il}-l, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 614.58 C31H37C12N504 A una solución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona {0.15 g, 0.4 mmoles) (del anterior ejemplo 15a) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añade trietil-amina (0.14 g, 1 mmoles) (Aldrich) y despuée se le añade el cloruro de 4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazina-1-carbonilo (0.17 g, 0.6 mmolee) (del anterior ejemplo 48a) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutoe. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se combinan las fasee orgánicae, ee lavan con agua, salmuera, se eecan con Na2S04 y ee concentran. Se purifica el reeiduo por cromatografía, obteniéndose la rac-6-cloro-3- (3-clorobencil) -3-{l- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazina-1-carbonil] -piperidina-4-il}-l, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de eólido blanco. (Rendimiento: 0.12 g, 50.8%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C3?H37Cl2N504+H [(M+H)+]: 614,2296; encontrado: 614,2296. Ejemplo 51 (3 , 4, 5-trimetoxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 584.497 C30H31C12N3O5 A una eolución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (50 mg, 0.13 mmoles) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (3 ml) se le añade trietilamina (20 mg, 0.20 mmoles) (Aldrich) y después se le añade 5-isocianato-1, 2, 3-trimetoxi-benceno (33 mg, 0.16 mmolee) (Aldrich) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutoe. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se combinan las faeee orgánicae, ee lavan con agua, salmuera, se eecan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la (3 , 4,5-trimetoxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihi-dro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico. (Rendimiento: 35 mg, 44,9%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C3oH3?Cl2N3Os+ H [{M+H)+]: 584,1714; encontrado: 584,1717.
Ejemplo 52a rac-6-cloro-3- (3 , 4-dimetil-fenil) -3-hidroxi-l, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 287.75 C16H14C1N02 Se añade por goteo y agitando con un agitador magnético una solución de bromuro de 3, 4-dimetilfenil-magnesio en tetrahidrofurano (0.5 M, 3.3 ml, 1.65 mmolee) (Aldrich) a una euepeneión de 6-cloroisatina (0.2 g, 1.1 mmolee) en tetrahidrofurano (5 ml) enfriando en un baño a -25°C. Deepuée se retira el baño de enfriamiento y se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente. Deepuée de agitar durante 3 horae más se añade una solución acuosa de cloruro amónico al 15% y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se combinan, se eecan (Na2S04) , ee filtran y se concentran. Se agita el residuo en diclorometano a temperatura ambiente durante 15 minutos y se filtran, obteniéndose la rac-6-cloro-3- (3 , 4-dimetil-fenil) -3-hidroxi-l, 3-dihidro-indol-2-ona en bruto, en forma de sólido amarillo. Eete se emplea sin máe purificación para el paso siguiente.
Ejemplo 52b rac-6-cloro-3- (3 , 4-dimetil-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 271.75 C16H14C1NO Se suspende la rac-6-cloro-3- (3 , 4-dimetil-feni ) -3-hidroxi-1, 3-dihidro-indol-2-ona (0.25 g, 0.87 mmoles) (del anterior ejemplo 52a) en una mezcla de trietilsilano (0.41 ml, 2.61 mmoles) (Aldrich) y ácido trifluoroacético (1.48 g, 13.1 mmoles) y ee calienta en un baño de aceite a 80°C durante 17 horae . Después de enfriar a temperatura ambiente se diluye la mezcla con acetato de etilo y se trata con carbonato sódico sólido (1 g) . Se agita la mezcla durante 30 minutos, se extrae con agua y salmuera. Se lavan de nuevo las fasee acuoeae con acetato de etilo. Se combinan las fasee orgánicas, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se recristaliza el residuo en diclorometano - hexanos, obteniéndose la rac-6-cloro-3- (3 , 4-dimetil-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido marrón. (Rendimiento: 0.18 g, 78%).
Ejemplo 52c rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (3 , 4-dimetil-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 396.32 C23H19C12NO Se calienta a 70°C durante 4 horas una mezcla de rac-6-cloro-3- (3, 4-dimetil-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (0.18 g, 0.66 mmoles) (del anterior ejemplo 52b), bromuro de 3-cloro-bencilo (0.16 g, 0.77 mmoles) (Aldrich), yoduro potásico (0.13 g, 0.78 mmoles) y carbonato potásico (0.197 g, 1.42 mmolee) en acetona (5 ml) . Deepuée de enfriar, ee reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se extrae la faee acuoea con acetato de etilo, tree veces. Se combinan las fasee orgánicas, se lavan con agua y salmuera, ee secan (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (3 , 4-dimetil-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo. (Rendimiento: 0.08 g, 30.8%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C23H?9Cl2NO + H [(M+H)+]: 396,0917; encontrado: 396,0918.
Ejemplo 53a rac-6-cloro-3-hidroxi-3- (4-ieopropil-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 301.78 C17H16C1N02 Se añade por goteo y agitando con un agitador magnético una eolución de bromuro de 4-isopropil-fenil-magneeio en tetrahidrofurano (0.5 M, 3.3 ml, 1.65 mmolee) (Aldrich) a una suspeneión de 6-cloroieatina (0.2 g, 1.1 mmolee) en tetrahidrofurano (5 ml) enfriando con un baño a -25°C. Deepués se retira el baño de enfriamiento y se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas máe ee añade una eolución acuoea de cloruro amónico al 15% y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se combinan las fasee orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se combinan, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se agita el residuo en diclorometano a temperatura ambiente durante 15 minutos y se filtra, obteniéndoee la rac-6-cloro-3-hidroxi-3- (4-isopropil-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en bruto, en forma de sólido amarillo pálido. Este ee emplea ein máe purificación para el paso siguiente.
Ejemplo 53b rac-6-cloro-3- (4-isopropil-f nil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 285.78 C17H16C1NO Se euepende la rac-6-cloro-3-hidroxi-3- (4-ieopropil-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en bruto (0.13 g, 0.43 mmoles) (del anterior ejemplo 53a) en una mezcla de trietilsilano (0.15 g, 1.29 mmoles) (Aldrich) y ácido trifluoroacético (0.73 g, 6.48 mmoles) y se calienta en un baño de aceite a 80°C durante 17 horae. Deepués de enfriar a temperatura ambiente, ee diluye la mezcla con acetato de etilo y se trata con carbonato sódico sólido (1 g) . Se agita la mezcla durante 30 minutos, se extrae con agua y salmuera. Se lavan de nuevo las faeee acuoeae con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se secan (Na2S0 ) , se filtran y se concentran. Se recristaliza el residuo en diclorometano -hexanos, obteniéndose la rac-6-cloro-3- (4-ieopropil-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo pálido. (Rendimiento: 0.11 g, 91%).
Ejemplo 53c rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (4-isopropil-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 410.342 C24H21C12NO Se calienta a 70°C durante 3 horas una mezcla de rac-6-cloro-3- (4-ieopropil-fenil) -1 , 3-dihidro-indol-2-ona (0.11 g, 0.38 mmolee) (del anterior ejemplo 53b), bromuro de 3-cloro-bencilo (0.093 g, 0.454 mmolee) (Aldrich), yoduro potáeico (0.0762 g, 0.44 mmolee) y carbonato potásico (0.114 g, 0.82 mmoles) en acetona (3 ml) . Después de enfriar, se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, tres vecee. Se combinan lae faeee orgánicae, ee lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S0) , se filtran y se concentran. Se purifica el reeiduo por cromatografía, obteniéndoee la rac-6-cloro-3- (3-clorobencil) -3- (4-ieopropil-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de eólido marrón. (Rendimiento: 0.09 g, 56.9%). EM-HR (ES+ ) m/z , calculado para C2 H2?Cl2NO + H [ (M+H) +] : 410 , 1073 ; encontrado : 410 , 1074 .
Ejemplo 54 (4-dimetilamino-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 537.488 C29H30C12N4O2 A una eolución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (80 mg, 0.22 mmoles) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (3 ml) se le añade trietilamina (74.3 µl, 0.53 mmoles) {Aldrich) y deepués se le añade (4-isocianato-fenil ) -dimetil-amina (42 mg, 0.26 mmolee) (Aldrich) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose (4-dimetilamino-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 60 mg, 52.6%). EM-HR ( ES+ ) m/ z , calculado para C29H30Cl2N4O2+ H [ (M+H) +] : 537 , 1819 ; encontrado : 537 , 1819 .
Ejemplo 55 rac-4- ( {3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil} -amino) -benzoato de etilo PM = 566.482 C30H29C12N3O4 A una solución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (0.15 g, 0.40 mmoles) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (3 ml) se le añade la trietilamina (0.139 µl, 1.0 mmoles) (Aldrich) y después se le añade 4-isocianato-benzoato de etilo (92.0 mg, 0.48 mmoles) (Aldrich). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con Na2S0 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose el rac-4- ( {3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lHindol-3-il] -pi-peridina-1-carbonil} -amino) -benzoato de etilo en forma de eólido blanco. (Rendimiento: 0.14 g, 60.8%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C30H29Cl2N3O4+ H [(M+H)+]: 566,1608; encontrado: 566,1616.
Ejemplo 56 (4-butoxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3-(3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 566.526 C31H33C12N303 A una solución de la rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (80 mg, 0.21 mmoles) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (3 ml) se le añade trietilamina (74.3 µl, 0.53 mmoles) (Aldrich) y despuée se le añade l-butoxi-4-isocianato-beneeno (49.0 mg, 0.26 mmoles) (Aldrich). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se combinan las fasee orgánicae, ee lavan con agua, ealmuera, ee eecan con Na2S0 y ee concentran. Se purifica el reeiduo por cromatografía, obteniéndoee (4-butoxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de eólido blanco. (Rendimiento: 0.05 g, 41.7%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C3?H33Cl2N303+ H [(M+H)+]: 566,1972; .encon rado: 566,1975.
Ejemplo 57 (4-trifluorometoxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 578.416 C28H24C12F3N303 A una solución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (80 mg, 0.21 mmoles) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (3 ml) se le añade trietilamina (74.3 µl, 0.53 mmoles) {Aldrich) y después se le añade l-isocianato-4-trifluorometoxi-benceno (52.0 mg, 0.26 mmolee) (Aldrich). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con Na2S0 y ee concentran. Se purifica el reeiduo por cromatografía, obteniéndoee la (4-trifluorometoxi-fenil) -amida del ácido rac-3-[6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de eólido blanco. (Rendimiento: 82 mg, 66.7%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C28H2C12F3N303+ H [(M+H)+]: 578,1220; encontrado: 578,1221.
Ejemplo 58a 4-ieocianato-piridina N ^- =0 PM = 120.11 C6H4N20 A una euepeneión de ácido ieonicotínico (0.369 g, 3 mmoles) (Aldrich) en tolueno (15 ml) se le añade la difenilfosforil-azida (0.958 g, 3.5 mmoles) (Aldrich) y despuée ee le añade trietilamina (0.35 g, 3.6 mmoles) (Aldrich) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y la mezcla se vuelve transparente. Se calienta la mezcla a 80°C durante 2 horae. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, obteniéndoee la 4-ieocianato-piridina en bruto, en forma de eolución 0.2 M en tolueno, que se utiliza para el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 58b piridin-4-ilamida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 495 . 408 C26H24C12N402 A una solución de rac- 6-cloro-3 - ( 3 -cloro-bencil ) -3 -piperidin-3 -il-l , 3 -dihidro-indol-2-ona (80 mg, 0 .21 mmoles ) (del anterior ejemplo 25a ) en diclorometano ( 3 ml ) se le añade trietilamina (74.3 µl, 0.53 mmolee) (Aldrich) y despuée ee le añade una solución de la 4-isocianato-piridina (1.28 ml, 0.26 mmoles) en tolueno (del anterior ejemplo 58a). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, ee lavan con agua, ealmuera, ee eecan con Na2S04 y ee concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndoee la piridin-4-ilamida del ácido rac-3- {6-cloro-3-(3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 23 mg, 21.9%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C26H2C12N402+ H t(M+H)+]: 495,1349; encontrado: 495,1351. Ejemplo 59 (2, 6-dicloro-piridin-4-il) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 564 .298 C26H22Cl4 4?2 A una eolución de rac-6-cloro-3 - ( 3 -cloro-bencil ) -3 -piperidin-3 -il-l , 3 -dihidro- indol -2 -ona ( 80 mg, 0 .21 mmoles ) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (3 ml ) se le añade trietilamina (53.9 mg, 0.53 mmolee) (Aldrich) y deepués se le añade 2,6-dicloro-4-ieocianato-piridina (49.0 mg, 0.26 mmolee) (Acroe) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se combinan lae fasee orgánicae, ee lavan con agua, salmuera, se eecan con Na2S04 y ee concentran. Se purifica el reeiduo por cromatografía, obteniéndoee la (2, 6-dicloro-piridin-4-il) - amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3- dihidro-lH-indol-3-il] -?iperidina-1-carboxílico en forma de eólido blanco. (Rendimiento: 0.055 g, 45.9%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C26H22C14N402+ H [(M+H)+]: 563,0570; encontrado: 563,0574. Ejemplo 60a rac-3-bromo-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -1, 3-dihidro- indol-2-ona PM = 371.06 C?5H?oBrCl2NO Se añade el perbromuro de bromuro de piridinio (0.659 g, 2.06 mmolee) (Aldrich) en una porción a una eolución de 6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (0.5 g, 1.72 mmolee) (del anterior ejemplo 30b) en t-BuOH (16.2 ml) y H20 (74 µl) a temperatura ambiente, con agitación. Deepuée de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas se diluye el producto en bruto con agua y se extrae con acetato de etilo, tres veces. Se combinan las faees orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con MgS0. Después de la filtración se elimina el disolvente, obteniéndose la rac-3-bromo-6-cloro-3-(3-cloro-bencil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de eólido amarillo pálido (rendimiento: 0.64 g, 84%). Ejemplo 60b rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (4-dimetilaminófenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 411.33 C23H20Cl2N2O A una euspensión de carbonato de cesio (0.147 g, 0.45 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (2 ml) se le añade la N,N-dimetilanilina (27.4 mg, 0.23 mmoles) (Aldrich) y después se le añade la 3-bromo-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -1, 3- dihidro-indol-2-ona (70 mg, 0.19 mmoles) (del anterior ejemplo 60a) en diclorometano (2 ml) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se interrumpe la reacción con la adición de agua y se extrae con diclorometano, tres veces. Se combinan las fasee orgánicas, se lavan con agua, salmuera y se secan con MgS0. Después de la filtración se elimina el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndoee la rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (4-dimetilamino-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de eólido blanco. (Rendimiento: 35 mg, 45%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C23H20Cl2N2O + H [(M+H)+]: 411,1026; encontrado: 411,1027. Ejemplo 61a 4- (6-cloro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilideno) -azepano-1-carboxilato de ter-butilo PM = 362.86 C?9H23ClN203 Se calienta a 90°C durante 2 díae una euspensión de 6-clorooxindol (0.71 g, 4.24 mmoles) (Crescent Chem.), (3-oxo-butil) -propil-carbamato de ter-butilo (1 g, 4.69 mmoles) (Tyger Sci.) y pirrolidina (0.1 g) (Aldrich) en 2-propanol (15 ml) . Se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose el 4- (6-cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilideno) -azepano-1-carboxilato de ter-butilo en forma de sólido marrón. (Rendimiento: 1.36 g, 88%).
Ejemplo 61 b rac-4- (6-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il) -azepano-1-carboxilato de ter-butilo PM = 364.88 C?9H25ClN203 Se añade el borohidruro eódico (1.42 g, 37.5 mmolee) (Aldrich) en pequeñae porcionee a una solución del rac-4- ( 6-cloro-2-oxo-l , 2-dihidro-indol-3-ilideno) -azepano-1-carboxilato de ter-butilo (1.36 g, 3.75 mmoles) (del anterior ejemplo 61a) en metanol (25 ml ) y agua (0.5 ml ) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos se concentra la mezcla de reacción. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, tres veces. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua, ealmuera, ee eecan con Na2S0 y se concentran, obteniéndose el rac-4- (6-cloro-2-oxo-2, 3 -dihidro- lH-indol-3-il ) -azepano- 1-carboxilato de ter-butilo en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 1.37 g, 100%).
Ejemplo 61c rac-4- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -azepano-1-carboxilato de ter-butilo PM = 489.44 C26H3oCl2N2O3 Se calienta a 50°C durante una noche una mezcla de rac-4- (6-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il) -azepano-1-carboxilato de ter-butilo (0.3 g, 0.82 mmoles) (del anterior ejemplo 61b), bromuro de 3-cloro-bencilo (0.20 g, 0.97 mmoles) (Aldrich), yoduro potásico (0.16 g, 0.98 mmoles) y carbonato potásico (0.24 g, 1.77 mmoles) en acetona (5 ml) . Se elimina el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose el rac-4-{6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -azepano-1-carboxilato de ter-butilo en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 50 mg, 12.5%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C26H30C12N203 + H [(M+H)+]: 489,1706; encontrado: 489,1707.
Ejemplo 62a 5-isocianato-2-metoxi-piridina PM = 150.14 C7H6N202 A una euepeneión del ácido -metoxi-nicotínico (0.459 g, 3 mmolee) (Matrix) en tolueno (15 ml) se le añade la difenilfosforil-azida (0.958 g, 3.5 mmoles) (Aldrich) y después se le añade la trietilamina (0.35 g, 3.6 mmoles) (Aldrich) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y la mezcla ee vuelve traneparente. Se calienta la mezcla a 80°C durante 2 horas. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, obteniéndose la 5-ieocianato-2-metoxi-piridina en bruto, en forma de una eolución 0.2 M en tolueno, que ee utiliza para el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 62b (6-metoxi-piridin-3-il) -amida del ácido rac-3- {6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 525 . 44 C27H26C12N403 A una solución de rac-6-cloro-3 - ( 3 -cloro-bencil ) -3-piperidin-3 -il-l , 3 -dihidro-indol-2-ona ( 80 mg, 0 .21 mmoles ) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (3 ml) se le añade trietilamina (74.3 µl, 0.53 mmoles) (Aldrich) y después se le añade una eolución de 5-ieocianato-2-metoxi-piridina (1.28 ml, 0.26 mmolee) en tolueno (del anterior ejemplo 62a). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos . Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se combinan las fasee orgánicas, ee lavan con agua, salmuera, se secan con Na2S04 y ee concentran. Se purifica el reeiduo por cromatografía, obteniéndoee la (6-metoxi-piridin-3-il) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de eólido blanco. (Rendimiento: 55 mg, 49.1%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C27H26C12N403+ H [(M+H)+]: 525,1455; encontrado: 525,1456. Ejemplo 63 rac-4- ( {3- [6-cloro-3- (3-cloro— encil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil} -amino) -benzoato de metilo PM = 552 . 455 C29H27C12N30 A una solución de rac-6-cloro-3 - ( 3 -cloro-bencil ) -3 -piperidin-3-il-l , 3 -dihidro-indol-2-ona (0 . 25 g, 0 . 67 mmoles ) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (3 ml) se le añade trietilamina (0.168 g, 1.67 mmoles) (Aldrich) y después se le añade 4-isocianato-benzoato de metilo (0.142 g, 0.80 mmoles) (Aldrich) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutoe. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose el rac-4- ( {3- [6-cloro-3- (3-clorobencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil} -amino) -benzoato de metilo en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 0.3 g, 82%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C29H27Cl2 3?4+ H [(M+H)+]: 552,1452; encontrado: 552,1447. Ejemplo 64 ácido rac-4- ( {3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil} -amino) -benzoico PM = 538 . 428 C28H25C12N304 A una solución del rac-4- ( { 3 - [ 6-cloro-3- ( 3 -cloro-bencil ) -2-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-indol-3 -il ] -piperidina-1- carbonil}-amino) -benzoato de metilo (0.24 g, 0.44 mmoles) (del anterior ejemplo 63) en tetrahidrofurano (2.5 ml) se le añade una suspensión de hidróxido de litio monohidratado (0.18 g, 4.4 mmoles) (Aldrich). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se acidifica la fase acuosa hasta pH<5 con HCl diluido, se extrae con acetato de etilo, variae vecee. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS0 y se concentran, obteniéndoee el ácido rac-4- ( {3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil} -amino) -benzoico en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 0.2 g, 85.8%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C28H25C12N304+ H [(M+H)+] : 538,1295; encontrado: 538,1298. Ejemplo 65 rac-3- (l-bencil-piperidin-3-il) -6-cloro-3- (3-clorobencil) -1, 3 -dihidro- indol -2 -ona PM = 465.421 C2 H26C12N20 A una solución de la rac-6-cloro-3- (3 -clorobencil) 3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (0.1 g, 0.27 mmoles) (del anterior ejemplo 25a) en acetona (3 ml) se le añade el carbonato potásico (92 mg, 0.68 mmoles) (Aldrich) y después se le añade bromometil-benceno (54.7 mg, 0.32 mmoles) (Aldrich) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se elimina el dieolvente y ee reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuoea con acetato de etilo. Se combinan lae fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, ee eecan con Na2S04 y ee concentran. Se purifica el reeiduo por cromatografía, obteniéndoee la rac-3- (l-bencil-piperidin-3-il) -6-cloro-3- (3 -cloro-bencil) -1, 3-di-hidro-indol-2-ona en forma de eólido blanco. (Rendimiento: 45 mg, 36.3%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C27H26C12N20+ H [(M+H)+]: 465,1495; encontrado: 465,1491. Ejemplo 66a 2-cloro-5-ieocianato-piridina PM = 154.56 C6H3ClN20 A una euepeneión del ácido 6-cloro-nicotínico (0.468 g, 3 mmolee) (Aldrich) en tolueno (15 ml) ee le añade la difenilfosforil-azida (0.958 g, 3.5 mmoles) (Aldrich) y despuée ee le añade trietilamina (0.35 g, 3.6 mmoles) (Aldrich) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y la mezcla se vuelve transparente. Se calienta la mezcla a 80°C durante 2 horae. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, obteniéndoee la 2-cloro-5-isocianato-piridina en bruto, en forma de solución 0.2 M en tolueno, que se utiliza para el paso eiguiente ein máe purificación. Ejemplo 66b (6-cloro-piridin-3-il) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 529.853 C26H23C13N402 A una eolución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (80 mg, 0.21 mmolee) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (3 ml) ee le añade trietilamina (74.3 µl, 0.53 mmolee) (Aldrich) y después se le añade una eolución de la 2-cloro-5-ieocianato-piridina (1.28 ml, 0.26 mmolee) en tolueno (del anterior ejemplo 66a). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano . Se combinan lae fases orgánicas, ee lavan con agua, ealmuera, ee eecan con Na2S0 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose (6-cloro-piridin-3-il) -amida del ácido rac-3- [6- cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 32 mg, 28.3%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C26H23C13N402+ H [(M+H)+]: 529,0960; encontrado: 529,0959. Ejemplo 67 (4-carbamoil-fenil ) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil ) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina- 1 -carboxí lico PM = 537.444 C28H26C12N403 A una eolución del ácido rac-4- ( {3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil} -amino) -benzoico (50 mg, 0.093 mmolee) (del anterior ejemplo 64) en DMF (1.5 ml) ee le añade la diisopropiletilamina (48.0 mg, 0.37 mmoles) (Aldrich) y despuée ee le añaden el clorhidrato de la N- (3-dimetilaminopropil) -N'-etilcarbodiimida (35.5 mg, 0.18 mmoles) (Aldrich), 1-hidroxibenzotriazol (25.0 mg, 0.18 mmoles) (Aldrich) y cloruro amónico (9.8 mg, 0.18 mmoles) (Aldrich). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y después se calienta a 60°C durante 2 horas. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se combinan las fasee orgánicae, se lavan con agua, salmuera, se eecan con MgS04 y ee concentran. Se purifica el reeiduo por cromatografía, obteniéndoee la (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de eólido blanco. (Rendimiento: 25 mg, 50%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C28H26C12N403+ H [(M+H)+]: 537,1455; encontrado: 537,1449. Ejemplo 68 rac-3- ( {3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-ÍH-indol-3-il] -piperidina-1-carboni1} -amino) -benzoato de metilo PM = 552.455 C29H27C12N304 A una solución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (70 mg, 0.19 mmoles) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (3 ml) se le añade la trietilamina (64.9 µl, 0.48 mmoles) (Aldrich) y después se le añade el 3-isocianato-benzoato de metilo (39.7 mg, 0.22 mmoles) (Aldrich). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutoe. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la faee acuoea con diclorometano. Se combinan lae fases orgánicas, se lavan con agua, ealmuera, ee eecan con MgS04 y ee concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose el rac-3- ( (3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil} -amino) -benzoato de metilo en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 70 mg, 68%) . EM-HR (ES+) m/ z , calculado para C29H27C12N30 + H [ (M+H) +] : 552 , 1452 ; encontrado : 552 , 1450 . Ejemplo 69 ácido rac-3- ( {3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil} -amino) -benzoico PM = 538.428 C28H25C12N304 A una solución del rac-3- ( (3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil}-amino) -benzoato de metilo (50 mg, 0.090 mmoles) (del anterior ejemplo 68) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añade una suepeneión de hidróxido de litio monohidratado (38 mg, 0.9 mmoles) (Aldrich). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días. Se elimina el disolvente y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se acidifica la fase acuoea haeta pH<5 con HCl diluido y ee extrae con acetato de etilo, variae veces. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS0 y se concentran. Se tritura el residuo con diclorometano-hexano, obteniéndose el ácido rac-3- ( {3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil} -amino) -benzoico en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 40 mg, 81.6%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C28H25C12N304+ H [(M+H)+]: 538,1295; encontrado: 538,1290. Ejemplo 70 (4-fluoro-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 512.41 C27H24C12FN302 A una eolución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (50 mg, 0.13 mmolee) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (3 ml) se le añade trietilamina (33.6 mg, 0.33 mmoles) (Aldrich) y después se le añade l-fluoro-4-isocianato-benceno (39.7 mg, 0.22 mmolee) (Aldrich) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutoe. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase acuoea con diclorometano. Se combinan las fasee orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS0 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la (4-fluoro-fenil ) -amida del ácido rac-3- [ 6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina- 1-carboxílico en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 40 mg, 59%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C27H24C12FN302+ H [(M+H)+]: 512,1303; encontrado: 512,1298. Ejemplo 71a 5-isocianato-2 -metil -piridina PM = 134.14 C7H6N20 A una suspensión del ácido 6-metil-nicotínico (0.41 g, 3 mmoles) (Aldrich) en tolueno (15 ml) se le añade la difenilfosforil-azida (0.958 g, 3.5 mmoles) (Aldrich) y después se le añade trietilamina (0.35 g, 3.6 mmoles) (Aldrich). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y la mezcla se vuelve transparente. Se calienta la mezcla a 80°C durante 2 horae. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, obteniéndoee la 5-ieocianato-2-metil-piridina en bruto, en forma de una eolución 0.2 M en tolueno, que se utiliza para el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 71b (6-metil-piridin-3-il) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 509.434 C27H26C12N02 A una eolución de la rac-6-cloro-3- (3-clorobencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (80 mg, 0.21 mmolee) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (3 ml) ee le añade la trietilamina (74.3 µl, 0.53 mmoles) (Aldrich) y deepuée se le añade una solución de 5-isocianato-2-metilpiridina (1.26 ml, 0.25 mmolee) en tolueno (del anterior ejemplo 71a) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutoe. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la faee acuoea con diclorometano. Se combinan lae fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS0 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la (6-metil-piridin-3-il) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de eólido blanco. (Rendimiento: 52 mg, 48.1%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C27H2€Cl2 4?2+ H [(M+H)+]: 509,1506; encontrado: 509,1502.
Ejemplo 72 rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-{l- (piridina-4-carbonil) -piperidin-4-il}-l, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 480.393 C26H23C12N302 A una eolución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (50 mg, 0.13 mmolee) (del anterior ejemplo 25a) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añade la trietil-amina (20.2 mg, 0.19 mmoles) (Aldrich) y despuée ee le añade cloruro de ieonicotinoilo (28,5 mg, 0,16 mmolee) (Aldrich) . Se calienta la mezcla a 60°C durante 14 horae y deepués ee enfría a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente y se reparte el reeiduo entre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se combinan las fasee orgánicae, ee lavan con agua, ealmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndoee la rac-6-cloro-3- (3-cloro-ben-cil) -3-{l- (piridina-4-carbonil) -piperidin-4-il}-l, 3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 31 mg, 48.4%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C26H23C12N302+H [(M+H)+]: 480,1240; encontrado: 480,1235.
Ejemplo 73 rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-{l- (piridazina-4-carbonil) -piperidin-4-il}-l, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 481 . 381 C25H22C12N402 Ejemplo 7 piridazin-4-ilamida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 496.40 C25H23C12N502 A una euepensión del ácido piridazina-4-carboxílico (0.37 g, 3 mmoles) (Aldrich) en tolueno (15 ml) se le añade la difenilfosforil azida (0.958 g, 3.5 mmoles) (Aldrich) y después se le añade la trietilamina (0.35 g, 3.6 mmoles) (Aldrich) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y la mezcla se vuelve transparente. Se calienta la mezcla a 80°C durante 2 horas. Despuée de enfriar a temperatura ambiente, ee añade el producto en bruto (0.8 ml, 0.16 mmolee) a una solución de rac-6-cloro-3- (3-clorobencil) - 3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (50 mg, 0.13 mmoles) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (3 ml) y después se le añade trietilamina (46 µl, 0.32 mmolee) (Aldrich). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase, acuosa con diclorometano. Se combinan las fasee orgánicae, ee lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el reeiduo por cromatografía, obteniéndose la rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-{l-(piridazina-4-carbonil) -piperidin-4-il}-l, 3-dihidro-indol-2-ona como fracción uno, en forma de eólido blanco. (Rendimiento: 32 mg, 50%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C25H22C12N402+ H [(M+H)+]: 481,1193; encontrado: 481,1192. Se obtiene la piridazin-4-ilamida del ácido rac-3-[6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico como fracción doe, en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 30 mg, 45.4%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C25H23C12N502+ H [(M+H)+]: 496,1302; encontrado: 496,1303.
Ejemplo 75 (4-ciano-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3-(3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 519.43 C28H24Cl2N402 A una solución de rac-6-cloro-3- (3-cloro—bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (50 mg, 0.13 mmoles) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (3 ml) se le añade trietilamina (33.6 mg, 0.33 mmoles) (Aldrich) y después se le añade l-ciano-4-isocianato-benceno (23.0 mg, 0.16 mmolee) (Aldrich) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutoe. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la faee acuosa con diclorometano. Se combinan las fasee orgánicae, ee lavan con agua, ealmuera, ee eecan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose (4-ciano-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-ÍH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 40 mg, 58%) . EM-HR (ES+) m/z calculado para C28H24C12N02+ H [(M+H)+]: 519,1349; encontrado: 519,1351.
Ejemplo 76a (4-nitro-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3-(3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 539.42 C27H2C12N4O4 A una solución de rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (0.2 g, 0.54 mmoles) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (3 ml) se le añade trietilamina (0.135 g, 1.34 mmolee) (Aldrich) y deepués se le añade l-nitro-4-isocianato-benceno (0.105 g, 0.64 mmolee) (Aldrich) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutoe. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se extrae la faee acuoea con acetato de etilo. Se combinan lae faees orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran, obteniéndose la (4-nitrofenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de sólido amarillo. (Rendimiento: 0.19 g, 68%) .
Ejemplo 76b (4-amino-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3-(3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 509.434 C27H26C12N402 A una suepeneión de (4-nitro-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico (0.15 g, 0.28 mmolee) (del anterior ejemplo 76a) en etanol (15 ml) ee le añade níquel Raney y deepuée ee le añade hidracina (35 mg, 0.84 mmoles) (Aldrich) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se filtra el producto en bruto a travée de un lecho de Celite. Se concentra el líquido filtrado y ee purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la (4-amino-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de sólido blanco (Rendimiento: 90 mg, 64%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C2H26C12N402+ H [(M+H)+]: 509,1506; encontrado: 509,1505.
Ejemplo 77 (4-acetilamino-f enil ) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil ) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina- 1 -carboxí lico PM = 551.471 C29H28C12N403 A una solución de la (4-amino-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico (55 mg, 0.11 mmoles) (del anterior ejemplo 76b) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añade trietilamina (16 mg, 0.16 mmoles) (Aldrich) y deápuée ee le añade cloruro de acetilo (10 mg, 0.13 mmoles) (Aldrich) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se interrumpe la reacción con agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se combinan lae faeee orgánicae, ee lavan con agua, ealmuera, ee secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la (4-acetilamino-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 30 mg, 50%) . RMS(ES+) m/z, calculado para C29H28C12N403+ H [(M+H)+]: 551,1611; encontrado: 551.1611.
Ejemplo 78a 4-isocianato-fenol PM = 135.12 C7H5N02 A una eolución agitada de foegeno (al 20% en tolueno, 24 ml, 45.9 mmoles) (Aldrich) en acetato de etilo (25 ml) se le añade a 0°C el aminofenol (0.5 g, 4.59 mmoles) (Aldrich) . Se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos y después se calienta a 80°C durante 3 horas. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, obteniéndose el 4-ieocianato-fenol en bruto, en forma de eolución 0.18 M en tolueno, que ee utiliza para el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 78b (4-hidroxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 510 . 418 C27H25C12N303 A una solución de rac-6-cloro-3- (3 -cloro-bencil ) -3-piperidin-3 -il-l , 3-dihidro-indol-2-ona (0 . 1 g, 0 .27 mmoles ) (del anterior ejemplo 25a ) en diclorometano (2 ml ) se le añade trietil-amina (67.5 mg, 0.68 mmolee) (Aldrich) y deepuée ee le añade una eolución de 4-isocianato-fenol (1.8 ml, 0.32 mmoles) en tolueno (del anterior ejemplo 78a). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS0 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la (4-hidroxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 15 mg, 11%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C27H25C12N303+ H [(M+H)+]: 510,1346; encontrado: 510,1343. Ejemplo 79 (4-acetil-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 536 . 456 C29H27C12N303 A una solución de la rac-6-cloro-3 - ( 3 -clorobencil ) -3 -piperidin-3 -il-l , 3 -dihidro- indol -2 -ona ( 80 mg, 0 . 21 inmoles ) (del anterior ej emplo 25a) en diclorometano ( 2 ml ) se le añade la trietilamina (53.8 mg, 0.525 mmolee) (Aldrich) y deepuée ee le añade la 1- (4-ieocianato-fenil) -etanona (41.2 mg, 0.25 mmolee) (Aldrich). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutoe. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la faee acuoea con diclorometano. Se combinan lae faees orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndoee la (4-acetil-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-clorobencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de eólido blanco. (Rendimiento: 45 mg, 39%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C29H27C12N303+ H [(M+H)+]: 536,1502; encontrado: 536,1500. Ejemplo 80 (4-metilsulfanil-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 540 . 512 C28H27C12N302S A una solución de rac-6-cloro-3- ( 3 -cloro-bencil ) -3-piperidin-3 -il-l , 3 -dihidro-indol-2 -ona ( 112 mg, 0 . 3 mmoles ) (del anterior ejemplo 25a ) en diclorometano (3 ml ) se le añade la trietilamina (45.5 mg, 0.45 mmoles) {Aldrich) y despuée ee le añade el l-ieocianato-4-metilsulfanil-benceno (59.4 mg, 0.36 mmoles) (Aldrich). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutoe. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua, ealmuera, se secan con MgS0 y se concentran. Se purifica el reeiduo por cromatografía, obteniéndoee la (4-metileulfanil-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de eólido blanco. (Rendimiento: 0.13 g, 80%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C28H27C12N302S + H [(M+H)+]: 540,1274; encontrado: 540,1271. Ejemplo 81 (4-metanoeulfinil-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 556 . 511 C28H27C12N303S A una suspensión de la ( 4-metilsulfanil-fenil ) -amida del ácido rac-3 - [ 6-cloro-3 - ( 3 -cloro-bencil ) -2-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-indol-3 -il ] -piperidina-1-carboxílico ( 0 . 28 g, 0 .52 mmolee) (del anterior ejemplo 80) en diclorometano (5 ml) se le añade una suspeneión del ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (133 mg, 0.78 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (2 ml) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se combinan las faeee orgánicae, se lavan con una eolución de eulfito sódico al 10%, una solución eaturada de bicarbonato eódico, salmuera, ee secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la (4-metanoeulfinil-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de sólido gris. (Rendimiento: 0.16 g, 57%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C28H27C12N303S + H [(M+H)+]: 556,1223; encontrado: 556,1224. Ejemplo 82 (4-mentansulfonil-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 572 . 51 C28H27C12N30 S A una solución de la ( 4-metanoeulf inil-f enil ) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico (85 mg, 0.15 mmolee) (del anterior ejemplo 81) en diclorometano (4 ml) ee le añade el ácido 3-cloro-bencenocarboperoxoico (52.6 mg, 0.3 mmolee) (Aldrich) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la faee acuoea con diclorometano. Se combinan lae faeee orgánicas, se lavan con una solución de sulfito sódico al 2%, una solución saturada de bicarbonato eódico, ealmuera, ee eecan con MgS0 y ee concentran. Se purifica el reeiduo por cromatografía, obteniéndose la (4-mentansulfonilfenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de sólido amarillo pálido. (Rendimiento: 81 mg, 93%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C28H27C12N304S + H [(M+H)+]: 572,1172; encontrado: 572,1172. Ejemplo 83a éster 2-metílico del ácido piridina-2 , 5-dicarboxílico PM = 181.15 C8H7N0 A una suspensión del ácido piridina-2,5-dicarboxílico (4.2 g, 25.1 mmoles) (Aldrich) en metanol (50 ml) se le añade ácido sulfúrico concentrado (1.5 g, 15.3 mmolee) (Aldrich) . Se calienta la mezcla a reflujo durante 2 horae. Se enfría el producto en bruto a temperatura ambiente y ee vierte eobre agua (250 ml) . Se recoge el precipitado formado y se lava con metanol, obteniéndose el éster 2-metílico del ácido piridina-2, 5-dicarboxílico en forma de sólido gris. (Rendimiento: 1.5 g, 33%). Ejemplo 83b 5-azidocarbonil-piridina-2-carboxilato de metilo PM = 206.16 C8H6N403 A una solución del éster 2-metílico del ácido piridina-2, 5-dicarboxílico (0.5 g, 2.76 mmoles) {del anterior ejemplo 83a) en acetona (9.16 ml) a -10fiC se le añade la trietilamina (0.385 ml, 2.76 mmoles) (Aldrich) y después se le añade cloroformiato de etilo (0.265 ml, 2.7-6 mmoles) (Aldrich) . Deepuée ee agita la mezcla a -10°C durante 30 minutos y se le añade una eolución acuoea de azida sódica (0.53 g, 8.28 mmolee) en agua (10 ml) . Se calienta la mezcla y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se concentra hasta la mitad de su volumen y se extrae con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, ee lavan con agua, ealmuera, ee eecan con MgS04 y ee concentran, obteniéndose el 5-azidocarbonil-piridina-2-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco (Rendimiento: 0.47 g, 83%). Ejemplo 83c 5-isocianato-piridina-2-carboxilato de metilo PM = 178.15 C8H6N203 Se calienta a 100°C durante 2.5 horas una solución de 5-azidocarbonil-piridina-2-carboxilato de metilo {100 mg, 0.32 mmoles) (del anterior ejemplo 83b) en tolueno (2 ml) . Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, obteniéndose el 5-ieocianato-piridina-2-carboxilato de metilo en bruto, que ee utiliza para el paeo eiguiente ein más purificación. Ejemplo 83? rac-5- ( {3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil} -amino) -piridina-2-carboxilato de metilo PM = 553 . 433 C28H26C12N404 A una solución de la rac-6-cloro-3 - ( 3-cloro-bencil ) -3 -piperidin-3 -il-l , 3 -dihidro-indol-2-ona ( 100 mg, 0 .27 mmoles ) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano ( 3 ml) se le añade trietilamina (67.8 mg, 0.67 mmoles) (Aldrich) y despuée ee le añade una eolución de 5-isocianato-piridina-2-carboxilato de metilo en tolueno (del anterior ejemplo 83 c) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutoe. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la faee acuosa con diclorometano. Se combinan las faees orgánicae, ee lavan con agua, salmuera, se secan con MgS0 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose el rac-5- ( {3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil} -amino) -piridina-2-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 83 mg, 56.1%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C28H26Cl2N4?4+ H [(M+H)+]: 553,1404; encontrado: 553,1399. Ejemplo 84 ácido rac-5- ( {3- [ 6-cloro-3- ( 3 -cloro-bencil ) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il ] -piperidina-1-carbonil} -amino) -piridina- 2 -carboxí lico PM = 539 . 417 C27H24C12N40 A una solución del rac-5- ( { 3 - [ 6-cloro-3 - { 3 -clorobencil ) -2-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-indol-3 -il ] -piperidina-1-carbonil } -amino) -piridina-2 -carboxilato de metilo (67 mg, 0.12 mmolee) (del ejemplo 83d) en tetrahidrofurano (2 ml) ee le añade una euepensión de hidróxido de litio monohidratado (51 mg, 1.2 mmoles) (Aldrich) en agua (2 ml) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente y se reparte el reeiduo entre acetato de etilo y agua. Se acidifica la faee acuosa haeta pH < 5 con HCl diluido, deepués se extrae con acetato de etilo, varias veces. Se combinan lae faeee orgánicae, ee lavan con agua, ealmuera, ee eecan con MgS0 y ee concentran, obteniéndose el ácido rac-5- ( (3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil}-amino) -piridina-2-carboxílico en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 45 mg, 69.2%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C27H24Cl.2N4?4+ H [(M+H)+]: 539,1248; encontrado: 539,1242. Ejemplo 85 [4- (2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-pirrol-l-il) -fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico PM = 589 . 476 C3?H26Cl2N404 A una solución de la rac-6-cloro-3 - ( 3 -clorobencil ) - 3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (80 mg, 0.21 mmolee) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (3 ml) ee le añade trietilamina (32.4 mg, 0.32 mmoles) (Aldrich) y despuée ee le añade 1- (4-ieocianato-fenil) -pirrol-2, 5-diona (50 mg, 0.23 mmoles) (Fluka). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0.5 horas . Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se combinan lae faees orgánicas, se lavan con agua, salmuera, ee eecan con MgS0 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la [4-(2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-pirrol-l-il) -fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-ÍH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico en forma de sólido blanco. (Rendimiento: 35 mg, 28%) . EM-HR (ES+) m/z, calculado para C3?H26Cl2N404 + H [(M+H)+]: 589,1404; encontrado: 589,1401. Ejemplo 86 rac-5- {3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil} -piridina-2-carboxilato de metilo PM = 538 . 428 C28H25C12N30 A una suspensión del éster 2 -metílico del ácido piridina-2, 5-dicarboxílico (0.54 g, 3.0 mmolee) (del ejemplo 83a) en tolueno (15 ml) ee le añade la difenilfoeforil-azida (0.958 g, 3.5 mmolee) (Aldrich) y deepuée ee le añade la trietilamina (0.35 g, 3.6 mmoles) (Aldrich). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0.5 horas y la mezcla ee vuelve traneparente. Se calienta la mezcla a 80°C durante 2 horae. Deepuée de enfriar a temperatura ambiente, ee añade el producto en bruto (0.21 ml, 0.38 mmoles) a una solución de la rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piperidin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (120 mg, 0.32 mmoles) (del anterior ejemplo 25a) en diclorometano (3 ml) y despuée se le añade trietilamina (0.11 ml, 0.80 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0.5 horae. Se reparte la mezcla entre diclorometano y agua. Se extrae la faee acuoea con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose el rac-5- (3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-l-carbonil}-piridina-2-carboxilato de metilo en forma de eólido blanco. (Rendimiento: 65 mg, 36.5%). EM-HR <ES+) m/z, calculado para C2sH25Cl2N3?4+ H [(M+H)+]: 538,1295; encontrado: 538,1292.
Ejemplo 87 rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil ) -3- ( 3-oxo-cicloheptil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona PM = 402.32 C22H2?Cl2N02 Se calienta a 100°C durante 0,5 horas una mezcla de rae-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (0.23 g, 0.90 inmoles) (del anterior ejemplo 30b), 2-ciclohept-2-enona (0.25 g, 1.80 mmoles) (Aldrich), 1, 8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (0.68 g, 4.48 mmoles) (Fluka AG) en metanol (20 ml) . Despuée de enfriar se concentra la mezcla, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se separan las fasee orgánicae, se secan con Na2S04 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:2, V/V), obteniéndose la rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (3-oxo-cicloheptil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona. (Rendimiento: 0.31 g, 97%). EM-HR (ES+) m/z, calculado para C22H2?Cl2N02 + Na [(M+Na)+]: 424,0841; encontrado: 424,0844. Ejemplo 88 Ensayo in vi tro En un ensayo basado en células se determina la capacidad de los compuestos para inhibir la interacción entre las proteínas p53 y MDM2. Se mide la capacidad de loe compueetoe para inhibir la interacción entre lae proteínae p53 y MDM2 mediante eneayo de HTRF (fluorescencia resuelta en el tiempo homogénea) , en donde la MDM2 recombinante, marcada con GST, se fija sobre un péptido que es similar a la región de interacción de la p53 con la MDM2 (Lañe y col.). La fijación de la proteína GST-MDM2 y el péptido p53 (bioteñido en su extremo terminado en N) se registra mediante un eneayo FRET (transferencia de energía de resonancia de fluorescencia) entre el anticuerpo anti-GST marcado con europio (Eu) y la aloficocianina (APC) conjugada con estreptavidina. El ensayo se lleva a cabo en placas de 384 cavidades de fondo plano negro (Costar) , en un volumen total de 40 µl que contienen: 90 nM de péptido bioteñido, 160 ng/ml de GST-MDM2, 20 nM de eetreptavidina-APC (PerkinElmerWallac) , 2 nM anticuerpo anti-GST marcado con Eu (PerkinElmerWallac) , 0.2% de albúmina de euero bovino (BSA), 1 mM ditiotreitol (DTT) y 20 M de regulador de pH Trie-borato-ealino (TBS) , del modo eiguiente: ee añaden 10 µl de CST-MDM2 (640 ng/ml de solución de trabajo) en regulador de pH de reacción a cada cavidad. Se añaden 10 µl de los compueetoe diluidoe (dilución 1:5 en el regulador de pH de reacción) a cada cavidad, ee mezclan por agitación. Se añaden 20 µl de péptido p53 bioteñido (180 nM solución de trabajo) en regulador de pH de reacción a cada cavidad y se mezclan en el agitador. Se incuba a 37°C durante 1 h. Se añaden 20 µl de una mezcla de estreptavidina-APC y anticuerpo anti-GST marcado con Eu (6 nM anti-GST marcado con Eu y 60 nM de eolución de trabajo de eetreptavidina-APC) en regulador de pH TBS con un 0.2% de BSA, ee agita a temperatura ambiente durante 30 minutoe y ee lee el reeultado con un aparato lector de placas idóneo para la TRF entre 665 y 615 nm (Víctor 5, Perkin ElmerWallac) . Si no se eepecifica otra coea, loe reactivos se adquieren a Sigma Chemical Co. Resultadoe: Ejemplo ICS0 (µM) 3C 5.38 6C 9.49 9 0.46 13 0.28 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Un compuesto de la fórmula I-A 0 t A o las ealee farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque R1 es halógeno; R2 es arilo sustituido, heteroarilo sustituido, (- :icloalquilo euetituido, heterociclo sustituido; R4 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o un grupo -(CH2)n-X-R3, en donde R3 es arilo sustituido, heteroarilo sustituido, ricloalquilo sustituido, o heterociclo sustituido; 0 R5 es hidrógeno o -(CH2)n-R6¡ R6 es fenilo, que está ein sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno; X es un enlace; y n es 1. c 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es halógeno, R2 es arilo euetituido, heteroarilo euetituido, cicloalquilo euetituido o heterociclo sustituido, R3 es un fenilo euetituido con halógeno meta, n ee 1 y X ee un enlace. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 ee halógeno, R2 ee bencilo, que está sustituido por halógeno; R5 es hidrógeno; y el hidrocarburo mono o bicíclico de 6 a 10 miembros aromático o no aromático en R2 se selecciona de fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, pirazolilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, pirrolidinilo, azepanili o 1,2,3, 4-tetrahidro-piridinilo . 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I-B caracterizado porque R es alquilo de C 1-6- alcoxi de Ci-ß; un hidrocarburo monocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado, ineaturado o aromático, en donde 1 ó 2 átomoe de carbono ee han reemplazado independientemente por nitrógeno u oxígeno, el hidrocarburo monocíclico ein sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, -CH2-C(0) -morfolinilo, y -C(0) O-alquilo de Ci- -NHR8, y R8 se eelecciona de ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, fenilo, piridinilo o piridazinilo que eetán ein eustituir o 1, 2 ó 3 vecee suetituidos por un sustituyente, independientemente seleccionado de alcoxi de C?-6, alquilo de C?-6, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, halógeno, N(alquilo de C?-6)2/ NH-alquilo de C?_6, -C (O) O-alquilo de C?-6, -C(0)OH, -C(0)-NH2, ciano, -N02, -NH2, -N-C (O) -alquilo de C?-6, -C (O) -alquilo de C?_6, -S-alquilo de C?-6, -S (O) -alquilo de Ci-6, -S (0)2-alquilo de C?-6, pirrol-2, 5-diona-l-ilo; o alquilo de C?-6, que está sin suetituir o euetituido una o varias veces por halógeno. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R7 es alquilo de C?-6, ; alcoxi de Ci-ß; pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piridinilo y piridazinilo que están no suetituidoe o euetituidoe una o variae veces por halógeno, -CH2-C(0)- morfolinilo y -C{0) O-alquilo de C?-6' 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R7 es -NH-fenilo, cuyo fenilo está ein eustituir o 1, 2, o 3 veces sustituido por un suetituyente independientemente eeleccionado de alcoxi de C?-6, alquilo de C?-6 trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, halógeno, -N(alquilo de C?-6)2. NH-alquilo de C?-6, -C(0) O-alquilo de C?_6. -C(O)0H, -C(O)-NH2, ciano, -N02, -NH2, -N-C (O) -alquilo de C?-6, -C (O) -alquilo de C?-6, -S-alquilo de C?-6, -S{0) -alquilo de C?-6, -S (O) 2-alquilo de C?-6, o pirrol-2, 5-diona-l-ilo. 7. - El compueeto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ee eelecciona del grupo que coneiete de: rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -1 , 3-dihidro-indol-2-ona; rac-3- (l-acetil-piperidin-4-il) -6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -1 , 3-dihidro-indol-2-ona; metilamida del ácido rac-4- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; rac-3- (3-bromo-bencil) -6-cloro-3- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; rac-6-cloro-3- (3-fluoro-bencil) -3- (3-metoxi-fenil) - 1, 3-dihidro-indol-2-ona; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-ciclohexil-l, 3-dihidro-indol-2-ona; rac-5- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -3 , 4-dihidro-2H-piridina-l-carboxilato de ter-butilo; y rac-6-cloro-3- (2, 6-dicloro-piridin-4-ilmetil) -3-(3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona. 8. - El compueeto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ee eelecciona del grupo que coneiete de: 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo; rac-5- [6-cloro-3- (2 , 6-dicloro-piridin-4-ilmetil) -2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-3,4-dihidro-2H-piridina-l-carboxilato de ter-butilo; 3- (l-acetil-piperidin-3-il) -6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -1 , 3-dihidro-indol-2-ona; 6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- [1- (pirrolidina-1-carbonil) -piperidin-3-il] -1, 3-dihidro-indol-2-ona; metilamida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; 6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- [1- (morfolina-4-carbonil) -piperidin-3-il] -1, 3-dihidro-indol-2-ona; rae-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (2, 6-dimetoxi- pirimidin-4-il) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (3-oxo-ciclohexil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; etilamida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; propilamida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; ter-butilamida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (2-cloro-etil) -amida del ácido 3- [6-cloro-3-(3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; fenilamida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) - 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; isopropilamida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; rac-6-cloro-3- (3-cloro-4-fluoro-bencil) -3- (3-metoxi -fenil) -1 , 3-dihidro-indol-2-ona; y ciclohexilamida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que coneiete de: rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-piridin-3-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; (3-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3-(3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxí1ico; (4-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (2-metoxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (4-cloro-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (3-cloro-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxí1ico; piridin-3-il-amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-naftalen-2-il-l, 3- dihidro-indol-2-ona; y rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-{l- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazina-1-carbonil] -piperidina-3-il}-l , 3-dihidro-indol-2-ona. 10.- El compueeto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ee selecciona del grupo que consiete de: rac-3- (l-butil-piperidin-4-il) -6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-{l- [4- (2-morfolin- 4-il-2-oxo-etil) -piperazina-1-carbonil] -piperidina-4-il}-l, 3-dihidro-indol-2-ona; (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (3, -dimetil-fenil) -1 , 3-dihidro-indol-2-ona; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (4-ieopropil-fenil) -1 , 3-dihidro-indol-2-ona; (4-dimetilamino-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; rac-4- ( (3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil} -amino) -benzoato de etilo; (4-butoxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3-(3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; y (4-trifluorometoxi-fenil) -amida del ácido rac-3-(6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico . 11.- El compueeto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: piridin-4-ilamida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (2, 6-dicloro-piridin-4-il) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (4-dimetilamino-fenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; rac-4- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -azepano-1-carboxilato de ter-butilo; (6-metoxi-piridin-3-il) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; rac-4- ( {3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carbonil} -amino) -benzoato de metilo; ácido rac-4- ( {3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-l-carbonil} -amino) -benzoico; rac-3-azepan-l-il-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; rac-3- (l-bencil-piperidin-3-il) -6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; y (6-cloro-piridin-3-il) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico. 12. - El compueeto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiete de: (4-carbamoil-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-piperidina-1-carboxí1ico; fenilamida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; rac-3- ( {3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-l-carbonil} -amino) -benzoato de metilo; ácido rac-3- ( {3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-l-carbonil} -amino) -benzoico; (4-fluoro-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (6-metil-piridin-3-il) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-{l- (piridina-4-carbonil) -piperidin-4-il}-l, 3-dihidro-indol-2-ona; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- {1- (piridazina-4-carboni1) -piperidin-4-il}-l,3-dihidro-indol-2-ona; piridazin-4-ilamida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; y 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxilato de ter-butilo. 13. - El compueeto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que coneiete de: (4-ciano-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (4-nitro-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (4-amino-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-
1-carboxílico; (4-acetilamino-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -
2-oxo-2 ,
3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (
4-hidroxi-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxí1ico; (4-acetil-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (4-metileulfanil-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; (4-metanoeulfinil-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico,• (4-mentansulfonil-fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; y rac-
5- ( {3- [
6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-l-carbonil} -amino) -piridina-2-carboxilato de metilo. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: ácido rac-5- ( {3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-l-carbonil} -amino) -piridina-2-carboxílico, [4- (2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-pirrol-l-il) -fenil) -amida del ácido rac-3- [6-cloro-3- (3-.cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico; ácido 4- ( (3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-ÍH-indol-3-il] -piperidina-1-carboni1} -amino) -benzoico; rac-5- (3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-il] -piperidina-1-carboni1} -piridina-2-carboxilato de metilo, (4-acetil-fenil) -amida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxílico, (4-mentansulfonil-fenil) -amida del ácido 3- [6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il] -piperidina-1-carboxí1ico; rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (3-oxo-cicloheptil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona, rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3-ciclopentilmetil-1 , 3-dihidro-indol-2-ona, rac-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -3- (3 , 3-dimetilbutil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona y rac-3-bencil-6-cloro-3- (3-cloro-bencil) -1,3- dihidro- indol -2 -ona . 15. - Una preparación farmacéutica caracterizada porque contiene un compueeto de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee de 1 a 14 , junto con excipientes farmacéuticamente aceptables . 16 . - El uso de un compues to de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de tras tornoe de proli feración celular , en particular cánceres . 17.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14 para la preparación de medicamentoe destinados al tratamiento de tumores sólidos. 18.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicacionee de 1 a 14 para la preparación de medicamentoe deetinados al tratamiento de tumores de mama, de colon, de pulmón o de próstata. 19.- Un proceso para la obtención de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es un grupo -CH2-R3, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula III en preeencia de un compueeto de la fórmula R3-CH-Y, Kl y K2C03, para dar el correepondiente compueeto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y ee un grupo funcional activador idóneo; y R1, R2 y R3 tienen loe significados definidos en la reivindicación 1. 20.- Un proceeo para la obtención de un compueeto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R4 es hidrógeno o hidroxi, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula A, en preeencia de un compuesto de la fórmula R2MgX, para dar el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es hidroxi (compuesto de la fórmula B) y el compueeto de la fórmula B además se hace reaccionar en presencia de Et3SiH para dar el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es hidrógeno (compuesto de la fórmula C) (C), en donde X ee halógeno; y R1 y R2 tienen loe eignificadoe definidoe en la reivindicación 1.
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