CN111153889A - 2-吲哚酮-三唑类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

2-吲哚酮-三唑类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN111153889A CN202010004680.XA CN202010004680A CN111153889A CN 111153889 A CN111153889 A CN 111153889A CN 202010004680 A CN202010004680 A CN 202010004680A CN 111153889 A CN111153889 A CN 111153889A
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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一类具有抗肿瘤活性的特定化学结构的化合物，具体为具有1,2,3‑三唑结构的2‑吲哚酮类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。所述的2‑吲哚酮‑三唑类抗肿瘤化合物的结构通式具体如下：

Description

2-吲哚酮-三唑类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一类具有抗肿瘤活性的特定化学结构的化合物，具体为具有2-吲哚酮-三唑类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病，抗肿瘤药物的研发任重而道远。近年来，针对肿瘤细胞内特异性靶点设计靶向抗肿瘤药物已成为新一代抗肿瘤药物研发的趋势。许多研究证实，酪氨酸激酶在肿瘤的发生发展过程中发挥着极其重要的作用，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生，并与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。近年来研发的绝大多数靶向抗肿瘤药物为酪氨酸激酶抑制剂，目前小分子酪氨酸激酶抑制剂已成为药物研发的一个热点领域。
根据目前已上市或正在研究的小分子酪氨酸激酶抑制剂的化学结构和核心骨架分类，2-吲哚酮类是一类重要的小分子酪氨酸激酶抑制剂。其主要作用于血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)，通过抑制肿瘤相关血管新生和阻断刺激肿瘤细胞生长作用，最终可以达到抑制肿瘤生长增殖、转移的目的。代表药物有司马沙尼(Semaxanib)，舒尼替尼(Sunitinib)和Toceranib等。
Figure BDA0002354794260000011
本发明根据2-吲哚酮类小分子酪氨酸激酶抑制剂的结构特点，在2-吲哚酮核心骨架上创新性引入1,2,3-三唑结构，以期得到抗肿瘤活性更好的全新化合物，现有技术中并未见到相关结构的报道。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是提供一种2-吲哚酮-三唑类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用，此类化合物具有良好抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案。
一种2-吲哚酮-三唑类抗肿瘤化合物，其结构通式I如下：
Figure BDA0002354794260000021
其中：
吲哚环上5位R2取代基团可以为氢原子或氟原子；
苯环上R1取代基团可以为氢原子、4-氯-3-氟甲基或邻位、间位或对位取代的甲基、氟原子、氯原子、氰基。
所述的2-吲哚酮-三唑类抗肿瘤化合物，其特征在于，所述的通式Ⅰ的化合物为下述任意一种：
(Z)-3-(4-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A1)；
(Z)-3-(4-(1-(邻甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A2)；
(Z)-3-(4-(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A3)；
(Z)-3-(4-(1-(对甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A4)；
(Z)-3-(4-(1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A5)；
(Z)-3-(4-(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A6)；
(Z)-3-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A7)；
(Z)-3-(4-(1-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A8)；
(Z)-3-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A9)；
(Z)-3-(4-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A10)；
(Z)-2-(4-(4-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈(A11)；
(Z)-3-(4-(4-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈(A12)；
(Z)-4-(4-(4-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈(A13)；
(Z)-3-(4-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A14)；
(Z)-5-氟-3-(4-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B1)；
(Z)-5-氟-3-(4-(1-(邻甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B2)；
(Z)-5-氟-3-(4-(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B3)；
(Z)-5-氟-3-(4-(1-(对甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B4)；
(Z)-5-氟-3-(4-(1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B5)；
(Z)-5-氟-3-(4-(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B6)；
(Z)-5-氟-3-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B7)；
(Z)-5-氟-3-(4-(1-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B8)；
(Z)-5-氟-3-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B9)；
(Z)-5-氟-3-(4-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B10)；；
(Z)-2-(4-(4-((5-氟-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈(B11)；
(Z)-3-(4-(4-((5-氟-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈(B12)；
(Z)-4-(4-(4-((5-氟-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈(B13)；
(Z)-5-氟-3-(4-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B14)；
但不仅限于以上化合物，只要化合物结构满足结构通式，均为本发明的限定范围。
一种2-吲哚酮-三唑类抗肿瘤化合物的制备方法，具体包括以下步骤。
(1)以R取代苯胺为起始原料，经重氮化，叠氮化钠取代，制得R取代叠氮苯。
(2)R取代叠氮苯与4-乙炔基苯乙酮经亚铜催化的Husigen-Click环加成反应，制得重要中间体4-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛。
(3)2-吲哚酮或5-氟吲哚-2-酮与4-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛经Claisen-Schmidt缩合反应，制得通式I所示的目标化合物。
一种药物组合物包括任一所述的2-吲哚酮-三唑类抗肿瘤化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和药学上可接受的载体。
所述的2-吲哚酮-三唑类抗肿瘤化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
所述的抗肿瘤药物为抑制人VEGFR-2酶活性和抑制人肺癌H460细胞增殖的药物。
与现有技术比，本发明的有益效果如下。
本发明的化合物在体外抗肿瘤活性试验中具有显著效果。为今后的肿瘤药物的深入研究和开发，开辟了新的途径。在合成过程中，简化了合成步骤，优化了反应条件，对未来工业生产提供可能。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。
实施例1(Z)-3-(4-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A1)的制备。
a.叠氮苯的制备。
于250mL反应瓶中加入苯胺(2g，21.48mmol)，适量二氯甲烷作溶剂，再加入亚硝酸钠(1.63g，23.62mmol)的水溶液25mL，冰浴条件下缓慢滴加36％浓盐酸(2.61g，25.77mmol)稀释的水溶液20mL，滴加完毕后，反应1小时左右，再缓慢滴加叠氮化钠(1.81g，27.92mmol)的水溶液20mL，产生大量气泡，滴加完毕后继续反应3小时左右。薄层色谱监控反应进程，反应完毕后，分液得有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经柱层析(洗脱剂为石油醚)纯化得淡黄色油状液体1.37g，收率：53％。
b.4-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛的制备。
于100mL反应瓶中加入叠氮苯(0.6g，5.04mmol)，DMF 20mL,将维生素C(0.2g)和五水硫酸铜(0.2g)溶解于4mL水中加入其中，摇匀后再加入4-乙炔基苯甲醛(0.59g，4.53mmol)和碘化钾(0.3g)，于50℃搅拌反应8小时，薄层色谱监控反应进程。反应完毕后，将反应液缓慢加入150mL水中并不断搅拌，乙酸乙酯萃取，经硅藻土抽滤除去乳化，分液得有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:2)纯化得4-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛0.8g，为黄色固体，收率：63％。
c.(Z)-3-(4-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮的制备。
于100mL反应瓶中加入2-吲哚酮(0.3g，2.25mmol)，乙醇15mL，哌啶5滴和4-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.56g，2.25mmol)，80℃回流反应过夜。反应完毕后，将反应液静置冷却至室温，抽滤得滤饼，用适量乙醇洗涤，干燥得目标化合物，为黄色固体，收率：67％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),9.43(s,1H),8.10(d,J＝7.8Hz,2H),7.98(d,J＝7.7Hz,2H),7.86(d,J＝7.7Hz,2H),7.68–7.62(m,4H),7.54(t,J＝7.2Hz,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(t,J＝7.8Hz,2H).ESI-HRMS calcd for C23H17N4O[M+H]+365.1397,found:365.1398。
实施例2(Z)-3-(4-(1-(邻甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A2)的制备。
以邻甲基苯胺为原料，按照实施例1a步骤制得1-叠氮基-2-甲基苯，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1b步骤制得4-(1-(邻甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛，以2-吲哚酮为原料，按照实施例1c步骤制得(Z)-3-(4-(1-(邻甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A2)，棕色固体，收率：71％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),9.08(s,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,2H),7.85(d,J＝7.7Hz,2H),7.67(s,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.55–7.50(m,3H),7.46(d,J＝4.0Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(dd,J＝13.3,7.3Hz,2H),2.24(s,3H).ESI-HRMScalcd forC24H19N4O[M+H]+379.1553,found:379.1560。
实施例3(Z)-3-(4-(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A3)的制备。
以间甲基苯胺为原料，按照实施例1b步骤制得1-叠氮基-3-甲基苯，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得4-(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛，以2-吲哚酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-3-(4-(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A3)，黄色固体，收率：68％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),9.39(s,1H),8.09(d,J＝7.2Hz,2H),7.85(d,J＝7.3Hz,2H),7.81(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.51(t,J＝7.4Hz,1H),7.33(d,J＝7.0Hz,1H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H),6.88(t,J＝8.3Hz,2H),2.44(s,3H).ESI-HRMS calcd for C24H19N4O[M+H]+379.1553,found:379.1550。
实施例4(Z)-3-(4-(1-(对甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A4)的制备。
以对甲基苯胺为原料，按照实施例1b步骤制得1-叠氮基-4-甲基苯，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得4-(1-(对甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛，以2-吲哚酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-3-(4-(1-(对甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A4)，黄色固体，收率：65％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),9.35(s,1H),8.53(d,J＝8.2Hz,2H),8.03(d,J＝8.2Hz,2H),7.85(d,J＝7.3Hz,3H),7.73(d,J＝7.4Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,2H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝7.7Hz,1H),2.41(s,3H).ESI-HRMS calcdfor C24H19N4O[M+H]+379.1553,found:379.1550。
实施例5(Z)-3-(4-(1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A5)的制备。
以2-氟苯胺为原料，按照实施例1b步骤制得1-叠氮基-2-氟苯，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得4-(1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛，以2-吲哚酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-3-(4-(1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A5)，黄色固体，收率：72％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),9.19(s,1H),8.12(d,J＝7.8Hz,2H),7.93(t,J＝7.7Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,2H),7.66(s,1H),7.65–7.58(m,3H),7.48(t,J＝7.4Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(dd,J＝13.1,7.5Hz,2H).ESI-HRMS calcd forC23H16FN4O[M+H]+383.1303,found:383.1307。
实施例6(Z)-3-(4-(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A6)的制备。
以3-氟苯胺为原料，按照实施例1b步骤制得1-叠氮基-3-氟苯，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得4-(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛，以2-吲哚酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-3-(4-(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A6)，黄色固体，收率：58％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.45(s,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,2H),8.02(d,J＝7.9Hz,2H),7.90–7.81(m,3H),7.70(dd,J＝19.4,7.4Hz,2H),7.38(t,J＝8.3Hz,1H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(t,J＝7.4Hz,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H).ESI-HRMScalcd forC23H16FN4O[M+H]+383.1303,found:383.1301。
实施例7(Z)-3-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A7)的制备。
以4-氟苯胺为原料，按照实施例1b步骤制得1-叠氮基-4-氟苯，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得4-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛，以2-吲哚酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-3-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A7)，黄色固体，收率：64％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.35(s,1H),8.52(d,J＝7.7Hz,2H),8.01(d,J＝7.6Hz,4H),7.81(s,1H),7.71(d,J＝7.1Hz,1H),7.49(t,J＝8.1Hz,2H),7.21(t,J＝7.1Hz,1H),6.99(t,J＝7.1Hz,1H),6.83(d,J＝7.3Hz,1H).ESI-HRMS calcd for C23H16FN4O[M+H]+383.1303,found:383.1313。
实施例8(Z)-3-(4-(1-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A8)的制备。
以2-氯苯胺为原料，按照实施例1b步骤制得1-叠氮基-2-氯苯，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得4-(1-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛，以2-吲哚酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-3-(4-(1-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A8)，黄色固体，收率：75％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),9.17(s,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,2H),7.87–7.79(m,4H),7.66(dt,J＝17.2,7.9Hz,4H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(t,J＝9.0Hz,2H).ESI-HRMS calcd for C23H16ClN4O[M+H]+399.1007,found:399.1011。
实施例9(Z)-3-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A9)的制备。
以3-氯苯胺为原料，按照实施例1b步骤制得1-叠氮基-3-氯苯，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得4-(1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛，以2-吲哚酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-3-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A9)，橘黄色固体，收率：57％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.48(s,1H),8.53(d,J＝7.8Hz,2H),8.10(s,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,2H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.72(d,J＝7.4Hz,1H),7.68(t,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(t,J＝7.4Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H).ESI-HRMS calcd for C23H16ClN4O[M+H]+399.1007,found:399.1000。
实施例10(Z)-3-(4-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A10)的制备。
以4-氯苯胺为原料，按照实施例1b步骤制得1-叠氮基-4-氯苯，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得4-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛，以2-吲哚酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-3-(4-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A10)，黄色固体，收率：62％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.45(s,1H),8.53(d,J＝7.9Hz,2H),8.02(t,J＝8.4Hz,4H),7.84(s,1H),7.74(d,J＝7.7Hz,3H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),7.01(t,J＝7.4Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H).ESI-HRMS calcd for C23H16ClN4O[M+H]+399.1007,found:399.1018。
实施例11(Z)-2-(4-(4-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈(A11)的制备。
以2-氨基苯甲腈为原料，按照实施例1b步骤制得2-叠氮基苯甲腈，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得2-(4-(4-甲酰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈，以2-吲哚酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-2-(4-(4-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈(A11)，黄色固体，收率：68％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),9.35(s,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),8.11(d,J＝7.7Hz,2H),8.04–7.97(m,2H),7.87(d,J＝7.7Hz,2H),7.81(t,J＝7.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(t,J＝8.2Hz,2H).ESI-HRMScalcd forC24H16N5O[M+H]+390.1349,found:390.1349。
实施例12(Z)-3-(4-(4-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈(A12)的制备。
以3-氨基苯甲腈为原料，按照实施例1b步骤制得3-叠氮基苯甲腈，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得3-(4-(4-甲酰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈，以2-吲哚酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-3-(4-(4-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈(A12)，黄色固体，收率：54％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),9.52(s,1H),8.49(s,1H),8.35(d,J＝8.1Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,2H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.87(d,J＝7.3Hz,3H),7.66(s,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(t,J＝7.9Hz,2H).ESI-HRMScalcd forC24H16N5O[M+H]+390.1349,found:390.1355。
实施例13(Z)-4-(4-(4-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈(A13)的制备。
以4-氨基苯甲腈为原料，按照实施例1b步骤制得4-叠氮基苯甲腈，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得4-(4-(4-甲酰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈，以2-吲哚酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-4-(4-(4-((2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈(A13)，黄色固体，收率：72％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),9.56(s,0.3H),9.53(s,0.7H),8.52(d,J＝7.8Hz,1.3H),8.20(d,J＝7.7Hz,2H),8.14(d,J＝8.3Hz,2H),8.08(d,J＝7.7Hz,0.7H),8.02(d,J＝7.8Hz,1.3H),7.86(d,J＝7.7Hz,0.7H),7.82(s,0.7H),7.71(d,J＝7.5Hz,0.7H),7.65(s,0.3H),7.61(d,J＝7.6Hz,0.3H),7.23(dd,J＝17.2,9.3Hz,1H),7.00(t,J＝7.4Hz,0.7H),6.88(t,J＝8.1Hz,0.7H),6.84(d,J＝7.7Hz,0.7H).ESI-HRMS calcd forC24H16N5O[M+H]+390.1349,found:390.1349。
实施例14(Z)-3-(4-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A11)的制备。
以4-氯-3-(三氟甲基)苯胺为原料，按照实施例1b步骤制得1-叠氮基-4-氯-3-(三氟甲基)苯，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得4-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛，以2-吲哚酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-3-(4-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(A11)，白色固体，收率：68％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.59(d,J＝2.1Hz,1H),8.53(d,J＝6.6Hz,2H),8.43(s,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(t,J＝7.5Hz,3H),7.84(s,1H),7.72(d,J＝6.5Hz,1H),7.22(t,J＝6.5Hz,1H),7.00(t,J＝6.4Hz,1H),6.83(d,J＝6.1Hz,1H).ESI-HRMS calcdfor C24H15ClF3N4O[M+H]+467.0881,found:467.0887。
实施例15(Z)-5-氟-3-(4-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B1)的制备。
以苯胺为原料，按照实施例1b步骤制得叠氮苯，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得4-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛，以5-氟吲哚-2-酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-5-氟-3-(4-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B1)，橘黄色固体，收率：75％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),9.43(d,J＝9.1Hz,1H),8.54(d,J＝8.1Hz,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(d,J＝7.7Hz,2H),7.92(s,0.5H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(s,0.5H),7.65(t,J＝7.7Hz,2.5H),7.53(t,J＝7.4Hz,1H),7.33(d,J＝9.3Hz,0.5H),7.11(t,J＝8.8Hz,1H),7.05(t,J＝9.0Hz,1H),6.88(dd,J＝8.4,4.6Hz,0.5H),6.81(dd,J＝8.3,4.3Hz,0.5H).ESI-HRMS calcd for C23H16FN4O[M+H]+383.1303,found:383.1313。
实施例16(Z)-5-氟-3-(4-(1-(邻甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B2)的制备。
以邻甲苯胺为原料，按照实施例1b步骤制得1-叠氮基-2-甲基苯，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得4-(1-(邻甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛，以5-氟吲哚-2-酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-5-氟-3-(4-(1-(邻甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B2)，橘黄色固体，收率：72％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),9.09(d,J＝1.1Hz,1H),8.54(d,J＝8.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(s,0.4H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(s,0.6H),7.67(d,J＝9.0Hz,0.4H),7.56–7.51(m,3H),7.48–7.43(m,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,0.6H),7.10(t,J＝8.9Hz,0.6H),7.04(t,J＝9.0Hz,0.4H),6.88(dd,J＝8.0,4.7Hz,0.6H),6.81(dd,J＝7.8,4.4Hz,0.4H),2.24(s,3H).ESI-HRMS calcd forC24H18FN4O[M+H]+397.1459,found:397.1463。
实施例17(Z)-5-氟-3-(4-(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B3)的制备。
以间甲基苯胺为原料，按照实施例1b步骤制得1-叠氮基-3-甲基苯，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得4-(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛，以5-氟吲哚-2-酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-5-氟-3-(4-(1-(间甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B3)，橘黄色固体，收率：76％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.40(s,1H),8.54(d,J＝8.1Hz,2H),8.05(d,J＝8.0Hz,2H),7.92(s,1H),7.81(s,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(t,J＝8.7Hz,1H),6.81(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),2.45(s,3H).ESI-HRMS calcd for C24H18FN4O[M+H]+397.1459,found:397.1460。
实施例18(Z)-5-氟-3-(4-(1-(对甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B4)的制备。
以对甲基苯胺为原料，按照实施例1b步骤制得1-叠氮基-4-甲基苯，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得4-(1-(对甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛，以5-氟吲哚-2-酮为原料，按照实施例(Z)-5-氟-3-(4-(1-(对甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B4)，橘黄色固体，收率：70％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.36(s,1H),8.54(d,J＝7.9Hz,2H),8.05(d,J＝7.8Hz,2H),7.92(s,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,2H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,2H),7.05(t,J＝9.1Hz,1H),6.81(dd,J＝7.8,4.2Hz,1H),2.40(s,3H).ESI-HRMScalcd forC24H18FN4O[M+H]+397.1459,found:397.1464。
实施例19(Z)-5-氟-3-(4-(1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B5)的制备。
以2-氟苯胺苯胺为原料，按照实施例1b步骤制得1-叠氮基-2-氟苯，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得4-(1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛，以5-氟吲哚-2-酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-5-氟-3-(4-(1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B5)，黄色固体，收率：67％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.21(s,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,2H),7.93(t,J＝7.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,2H),7.73(s,1H),7.62(dd,J＝19.6,9.9Hz,2H),7.48(t,J＝7.3Hz,1H),7.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.09(t,J＝8.6Hz,1H),6.87(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H).ESI-HRMS calcd for C23H15F2N4O[M+H]+401.1208,found:401.1201。
实施例20(Z)-5-氟-3-(4-(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B6)的制备。
以3-氟苯胺为原料，按照实施例1b步骤制得1-叠氮基-3-氟苯，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得4-(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛，以5-氟吲哚-2-酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-5-氟-3-(4-(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B6)，棕色固体，收率：64％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),9.45(s,1H),8.53(d,J＝8.1Hz,2H),8.03(d,J＝8.2Hz,2H),7.88(dd,J＝21.6,7.7Hz,3H),7.70(dd,J＝15.1,7.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),7.39(t,J＝8.4Hz,1H),7.04(t,J＝8.9Hz,1H),6.81(dd,J＝8.1,4.4Hz,1H).ESI-HRMScalcd for C23H15F2N4O[M+H]+401.1208,found:401.1212。
实施例21(Z)-5-氟-3-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B7)的制备。
以4-氟苯胺为原料，按照实施例1b步骤制得1-叠氮基-4-氟苯，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得4-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛，以5-氟吲哚-2-酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-5-氟-3-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B7)，橘黄色固体，收率：62％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.36(s,1H),8.52(d,J＝8.1Hz,2H),8.04–7.97(m,4H),7.88(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(t,J＝8.5Hz,2H),7.03(t,J＝8.8Hz,1H),6.80(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H).ESI-HRMS calcd for C23H15F2N4O[M+H]+401.1208,found:401.1215。
实施例22(Z)-5-氟-3-(4-(1-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B8)的制备。
以2-氯苯胺为原料，按照实施例1b步骤制得1-叠氮基-2-氯苯，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得4-(1-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛，以5-氟吲哚-2-酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-5-氟-3-(4-(1-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B8)，黄色固体，收率：75％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),9.19(s,1H),8.13(d,J＝7.8Hz,2H),7.85(d,J＝7.9Hz,2H),7.81(t,J＝7.9Hz,2H),7.74(s,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝9.1Hz,1H),7.10(t,J＝8.7Hz,1H),6.88(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H).ESI-HRMScalcd for C23H15ClFN4O[M+H]+417.0913,found:417.0921。
实施例23(Z)-5-氟-3-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B9)的制备。
以3-氯苯胺为原料，按照实施例1b步骤制得1-叠氮基-3-氯苯，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得4-(1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛，以5-氟吲哚-2-酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-5-氟-3-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B9)，橘黄色固体，收率：58％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.47(s,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,2H),8.08(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.66(dd,J＝14.8,7.9Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(t,J＝9.0Hz,1H),6.80(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H).ESI-HRMS calcdfor C23H15ClFN4O[M+H]+417.0913,found:417.0914。
实施例24(Z)-5-氟-3-(4-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B10)的制备。
以4-氯苯胺为原料，按照实施例1b步骤制得1-叠氮基-4-氯苯，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得4-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛，以5-氟吲哚-2-酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-5-氟-3-(4-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮(B10)，橘黄色固体，收率：77％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),9.45(d,J＝11.2Hz,1H),8.53(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),8.05–7.99(m,3H),7.91(s,0.5H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝7.4Hz,2.5H),7.66(d,J＝8.8Hz,0.5H),7.31(d,J＝9.2Hz,0.5H),7.11(t,J＝8.8Hz,0.5H),7.03(d,J＝9.0Hz,0.5H),6.88(dd,J＝8.4,4.6Hz,0.5H),6.81(dd,J＝8.3,4.3Hz,0.5H).ESI-HRMS calcd for C23H15ClFN4O[M+H]+417.0913,found:417.0917。
实施例25(Z)-2-(4-(4-((5-氟-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈(B11)的制备。
以2-氨基苯甲腈为原料，按照实施例1b步骤制得2-叠氮基苯甲腈，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得2-(4-(4-甲酰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈，以5-氟吲哚-2-酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-2-(4-(4-((5-氟-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈(B11)，黄色固体，收率：68％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.34(s,1H),8.55(d,J＝7.4Hz,1.7H),8.19(d,J＝7.1Hz,1H),8.13(d,J＝7.4Hz,0.3H),8.07(d,J＝7.0Hz,1.7H),8.00(dd,J＝20.1,7.0Hz,2H),7.92(s,0.8H),7.87(d,J＝6.7Hz,0.3H),7.82(d,J＝6.8Hz,1H),7.75(s,0.2H),7.66(d,J＝8.7Hz,0.8H),7.32(d,J＝9.6Hz,0.2H),7.11(t,J＝8.9Hz,0.2H),7.05(t,J＝8.7Hz,0.8H),6.88(s,0.2H),6.82(d,J＝3.4Hz,0.8H).ESI-HRMS calcd forC24H15FN5O[M+H]+408.1255,found:408.1260。
实施例26(Z)-3-(4-(4-((5-氟-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈(B12)的制备。
以3-氨基苯甲腈为原料，按照实施例1b步骤制得3-叠氮基苯甲腈，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得3-(4-(4-甲酰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈，以5-氟吲哚-2-酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-3-(4-(4-((5-氟-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈(B12)，黄色固体，收率：70％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),9.53(s,1H),8.54(d,J＝7.9Hz,2H),8.49(s,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(t,J＝7.6Hz,3H),7.92(s,1H),7.87(t,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(t,J＝9.0Hz,1H),6.81(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H).ESI-HRMScalcd forC24H15FN5O[M+H]+408.1255,found:408.1265。
实施例27(Z)-4-(4-(4-((5-氟-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈(B13)的制备。
以4-氨基苯甲腈为原料，按照实施例1b步骤制得4-叠氮基苯甲腈，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得4-(4-(4-甲酰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈，以5-氟吲哚-2-酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-4-(4-(4-((5-氟-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲腈(B13)，黄色固体，收率：72％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),9.10(s,1H),8.54(d,J＝8.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(s,0.4H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(s,0.6H),7.67(d,J＝8.8Hz,0.4H),7.56–7.49(m,3H),7.46(s,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,0.6H),7.11(t,J＝8.8Hz,0.6H),7.05(t,J＝8.9Hz,0.4H),6.91–6.85(m,0.6H),6.81(dd,J＝8.3,4.3Hz,0.4H).ESI-HRMS calcd for C24H15FN5O[M+H]+408.1255,found:408.1259。
实施例28(Z)-5-氟-3-(4-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮的制备。
以4-氯-3-(三氟甲基)苯胺为原料，按照实施例1b步骤制得1-叠氮基-4-氯-3-(三氟甲基)苯，以4-乙炔基苯甲醛为原料，按照实施例1c步骤制得4-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛，以5-氟吲哚-2-酮为原料，按照实施例1d步骤制得(Z)-5-氟-3-(4-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亚苄基)二氢吲哚-2-酮，橘黄色固体，收率：74％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H,N-H),9.58(s,1H),8.52(d,J＝7.5Hz,2H),8.41(s,1H),8.31(d,J＝8.7Hz,1H),8.01(d,J＝6.9Hz,3H),7.89(s,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.03(t,J＝8.8Hz,1H),6.80(s,1H).ESI-HRMS calcd for C24H14ClF4N4O[M+H]+485.0787,found:485.0793。
实施例29抑制酶活性与抗肿瘤细胞增殖实验。
(1)对本发明的化合物进行了酶活抑制实验，选择Sunitinib为阳性对照药。
使用ATP-Glo试剂盒(Promega，美国)测定进行VEGFR-2激酶测定。一般步骤如下：将VEGFR-2激酶(Invitrogen，美国)，底物，ATP和受试化合物混合，并在96孔板中的总体积为30μL的最终缓冲液中孵育。包含底物和不含化合物的激酶的孔用作总反应对照。将测定板在黑暗中于30℃孵育1小时。用全波长多功能酶标仪进行检测以获得荧光值，该荧光值可进一步用于计算IC50值。
(2)对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制实验，试验方法采用常规的MTT法。
肿瘤细胞的培养：细胞株选用H460(人肺癌细胞)，以RPMI1640+10％FBS+双抗(青霉素100单位/mL，链霉素100μg/mL)的培养液培养。
样品配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成1000μg/mL的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(-)稀释。最终浓度分别为：5μM、2.5μM、1.25μM、0.625μM、0.3125μM。以Sunitinib作为对照。
细胞增殖抑制的测试方法：96孔板每孔加入浓度为4～5×104个/mL的细胞悬液100μL，置37℃，5％CO2培养箱内。24小时后，分别加入样品液和对照品液，10μL/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用24小时。每孔加入5mg/mL的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑翁溴化物)溶液15μL，作用4小时后加入溶解液DMSO，100μL/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测490nm OD值，计算抑制率，实验结果见表1。
表1样品对VEGFR-2激酶抑制活性和人肺癌细胞(H460)的体外增殖抑制活性IC50值
Figure BDA0002354794260000151
以上实验数据显示，本发明中2-吲哚酮-三唑类抗肿瘤化合物具有较好的体外抗肿瘤活性，具有深入研究和开发新的抗肿瘤药物的价值，也为新药研发提供了更开阔的思路。

Claims (6)

1.一种2-吲哚酮-三唑类抗肿瘤化合物，其特征在于，所述的2-吲哚酮-三唑类抗肿瘤化合物的结构通式I具体如下：
Figure 164360DEST_PATH_IMAGE001
其中：
吲哚环上5位R2取代基团可以为氢原子或氟原子；
苯环上R1取代基团可以为氢原子、4-氯-3-氟甲基或邻位、间位或对位取代的甲基、氟原子、氯原子、氰基。
2.如权利要求1所述的2-吲哚酮-三唑类抗肿瘤化合物，其特征在于，所述通式I的化合物为下述任意一种：
（Z）-3-（4-（1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基）亚苄基）二氢吲哚-2-酮；
（Z）-3-（4-（1-（邻甲苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）亚苄基）二氢吲哚-2-酮；
（Z）-3-（4-（1-（间甲苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）亚苄基）二氢吲哚-2-酮；
（Z）-3-（4-（1-（对甲苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）亚苄基）二氢吲哚-2-酮；
（Z）-3-（4-（1-（2-氟苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）亚苄基）二氢吲哚-2-酮；
（Z）-3-（4-（1-（3-氟苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）亚苄基）二氢吲哚-2-酮；
（Z）-3-（4-（1-（4-氟苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）亚苄基）二氢吲哚-2-酮；
（Z）-3-（4-（1-（2-氯苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）亚苄基）二氢吲哚-2-酮；
（Z）-3-（4-（1-（3-氯苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）亚苄基）二氢吲哚-2-酮；
（Z）-3-（4-（1-（4-氯苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）亚苄基）二氢吲哚-2-酮；
（Z）-2-（4-（4- （（2-氧代二氢吲哚-3-亚基）甲基）苯基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯甲腈；
（Z）-3-（4-（4- （（2-氧代二氢吲哚-3-亚基）甲基）苯基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯甲腈；
（Z）-4-（4-（4- （（2-氧代二氢吲哚-3-亚基）甲基）苯基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯甲腈；
（Z）-3-（4-（1-（4-氯-3-（三氟甲基）苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）亚苄基）二氢吲哚-2-酮；
（Z）-5-氟-3-（4-（1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基）亚苄基）二氢吲哚-2-酮；
（Z）-5-氟-3-（4-（1-（邻甲苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）亚苄基）二氢吲哚-2-酮；
（Z）-5-氟-3-（4-（1-（间甲苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）亚苄基）二氢吲哚-2-酮；
（Z）-5-氟-3-（4-（1-（对甲苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）亚苄基）二氢吲哚-2-酮；
（Z）-5-氟-3-（4-（1-（2-氟苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）亚苄基）二氢吲哚-2-酮；
（Z）-5-氟-3-（4-（1-（3-氟苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）亚苄基）二氢吲哚-2-酮；
（Z）-5-氟-3-（4-（1-（4-氟苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）亚苄基）二氢吲哚-2-酮；
（Z）-5-氟-3-（4-（1-（2-氯苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）亚苄基）二氢吲哚-2-酮；
（Z）-5-氟-3-（4-（1-（3-氯苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）亚苄基）二氢吲哚-2-酮；
（Z）-5-氟-3-（4-（1-（4-氯苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）亚苄基）二氢吲哚-2-酮；
（Z）-2-（4-（4- （（5-氟-2-氧代二氢吲哚-3-亚基）甲基）苯基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯甲腈；
（Z）-3-（4-（4- （（5-氟-2-氧代二氢吲哚-3-亚基）甲基）苯基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯甲腈；
（Z）-4-（4-（4- （（5-氟-2-氧代二氢吲哚-3-亚基）甲基）苯基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯甲腈；
（Z）-5-氟-3-（4-（1-（4-氯-3-（三氟甲基）苯基）-1H-1,2,3-三唑-4-基）亚苄基）二氢吲哚-2-酮。
3.一种2-吲哚酮-三唑类抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
（1）以R取代苯胺为起始原料，经重氮化，叠氮化钠取代，制得R取代叠氮苯；
（2）R取代叠氮苯与4-乙炔基苯乙酮经亚铜催化的Husigen-Click环加成反应，制得重要中间体4-（1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基）苯甲醛；
（3）2-吲哚酮 或5-氟吲哚-2-酮与4-（1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基）苯甲醛经Claisen-Schmidt缩合反应，制得通式I所示的目标化合物。
4.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括权利要求1所述的（2-吲哚酮-三唑类抗肿瘤化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，及药学上可接受的载体。
5.权利要求1所述的2-吲哚酮-三唑类抗肿瘤化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.如权利要求5所述的2-吲哚酮-三唑类抗肿瘤化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为抑制人肺癌细胞H460癌细胞的抗肿瘤药物。
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