CN101157687A - 2-吲哚酮类化合物、制备及其用途 - Google Patents
2-吲哚酮类化合物、制备及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101157687A CN101157687A CNA2007101704524A CN200710170452A CN101157687A CN 101157687 A CN101157687 A CN 101157687A CN A2007101704524 A CNA2007101704524 A CN A2007101704524A CN 200710170452 A CN200710170452 A CN 200710170452A CN 101157687 A CN101157687 A CN 101157687A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- indolone
- benzyl
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一类新的2-吲哚酮类化合物,以及制备这些化合物的制备方法和用途。本发明提供的吲哚酮新衍生物通式为上式,制备时是在2-吲哚酮3位及5位分别引入酰胺及胺甲酰甲基砜基结构得到一类新的衍生物。本发明所涉及的2-吲哚酮类化合物具有良好的抑制肿瘤细胞生长的活性。
Description
技术领域
本发明涉及一类新的2-吲哚酮类化合物,以及制备这些化合物的制备方法和用途。更具体的说,本发明涉及在2-吲哚酮3位及5位分别引入酰胺及胺甲酰甲基砜基结构得到一类新的衍生物,以及它们的制备方法,和这些化合物在抑制肿瘤细胞生长中的应用,属于化学合成与应用技术领域。
发明背景
恶性肿瘤是世界上人类第二大死因,肿瘤化疗是恶性肿瘤治疗的一个重要手段。其中酪氨酸蛋白激酶抑制剂类抗肿瘤药物是一类新型靶向抗癌药物,由于其避免了传统化疗药物对人体正常细胞和组织的损害,具有疗效高、毒副作用低的优点,因而得到迅速发展。
2一吲哚酮骨架模拟腺嘌呤结构和ATP竞争结合于多种生长因子受体的酪氨酸激酶域,抑制酪氨酸激酶自动磷酸化阻断细胞增殖信号的传导,导致肿瘤细胞生长停滞和凋亡,大量的构效关系研究表明,当在2-吲哚酮的3位引入吡咯环时,具有化合物(1)结构时,具有较好的抗癌活性,具体的结构如下所示,化合物1:
其中化合物sunitinib已作为抗肿瘤药物在临床上应用。
但是由于此类化合物为PTKs的ATP竞争性抑制剂,但细胞内尤其肿瘤细胞内的ATP浓度能达到5mmol/L以上,因而此类ATP竞争性抑制剂的浓度至少应达到毫摩尔级水平才能表现出有效的抑制作用,活性浓度尚不能令人满意;因此需要发明疗效更好的吲哚酮新衍生物。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一类新型的具有良好的抑制肿瘤细胞生长的活性的吲哚酮类化合物。
本发明的目的之二在于提供发明目的一所述的吲哚酮类化合物的制备方法。
本发明的目的之三在于提供发明目的一所述的吲哚酮类化合物的用途。
本发明关于吲哚酮新衍生物,这些化合物为吲哚酮5位胺甲酰甲基砜基取代和3位吡咯亚甲基取代的化合物,它们具有良好的抗肿瘤活性。
本发明提供的2-吲哚酮类化合物的具体结构式通式为:
其中:
R1为H,C1~C6的直链或含有支链的烷基,苯基,苄基或者胺基取代的烷基,其中胺为伯胺、仲胺或芳香胺,R1也可以通过4-5个碳原子成环;
R2为H,C1~C6的直链或含有支链的烷基,苯基,苄基或者胺基取代的烷基,其中胺为伯胺、仲胺或芳香胺,R2也可以通过4-5个碳原子成环;
R3为H或者甲基;
R4为H,乙氧甲酰基,或者N取代(其中取代基为苯基,苄基,4或5个碳构成的环,以及胺基取代的烷基)的胺甲酰基。
具体的化合物可归纳为以下四类:
第一类化合物为3-吡咯亚甲基-5-胺甲酰甲基砜基吲哚酮的衍生物,具有如下结构(结构通式A),以及这些化合物的制备方法。
其中R1,R2为H,烷基,胺基取代的烷基,苯基或苄基;R1,R2也可以通过4-5个碳原子成环。
第二类化合物为吲哚酮3-(3,5二甲基)-吡咯亚甲基和5-胺甲酰甲基砜基取代的衍生物,具有以下结构(结构通式B),以及它们的制备方法;
其中R1,R2为H,烷基,胺基取代的烷基,苯基或苄基,R1 R2也可以通过4-5个碳原子成环;
第三类化合物为吲哚酮3-(3,5二甲基-4-乙氧甲酰基)-吡咯亚甲基和5-胺甲酰甲基砜基取代的衍生物,具有以下结构(结构通式C),以及它们的制备方法。
其中R1,R2为H,烷基,胺基取代的烷基,苯基或苄基,R1 R2也可以通过4-5个碳原子成环;
第四类化合物为吲哚酮3-(3,5二甲基-4-N取代胺甲酰基)-吡咯亚甲基和5-胺甲酰甲基砜基取代的衍生物,具有以下结构(结构通式D),以及它们的制备方法。
其中R1、R2、R3、R4为H,烷基,胺基取代的烷基,苯基或苄基,R1 R2,R3 R4也可以通过4-5个碳原子成环;
上述四类化合物可优化为以下具体化合物:
第-类如结构通式(A)所示,
化合物1中,R1=H,R2=(CH3)2N(CH2)2-
化合物2中,R1=H,R2=(C2H5)2N(CH2)2-
化合物3中,R1=H,R2=(CH3)2N(CH2)3-
化合物4中,R1=H,R2=(C2H5)2N(CH2)3-
化合物5中,R1,R2=(CH2 CH2)2-
化合物6中,R1,R2=CH2(CH2 CH2)2-
化合物7中,R1=H,R2=PhCH2-
化合物8中,R1=H,R2=Ph-
第二类如结构通式(B)所示,
化合物9中,R1=H,R2=(CH3)2N(CH2)2-
化合物10中,R1=H,R2=(C2H5)2N(CH2)2-
化合物11中,R1=H,R2=(CH3)2N(CH2)3-
化合物12中,R1=H,R2=(C2H5)2N(CH2)3-
化合物13中,R1,R2=(CH2 CH2)2-
化合物14中,R1,R2=CH2(CH2 CH2)2-
化合物15中,R1=H,R2=PhCH2-
化合物16中,R1=H,R2=Ph-
第三类如结构通式(C)所示,
化合物17中,R1=H,R2=(CH3)2N(CH2)2-
化合物18中,R1=H,R2=(C2H5)2N(CH2)2-
化合物19中,R1=H,R2=(CH3)2N(CH2)3-
化合物20中,R1=H,R2=(C2H5)2N(CH2)3-
化合物21中,R1,R2=(CH2 CH2)2-
化合物22中,R1,R2=CH2(CH2 CH2)2-
化合物23中,R1=H,R2=PhCH2-
化合物24中,R1=H,R2=Ph-
第三类如结构通式(C)所示,
化合物17中,R1=H,R2=(CH3)2N(CH2)2-
化合物18中,R1=H,R2=(C2H5)2N(CH2)2-
化合物19中,R1=H,R2=(CH3)2N(CH2)3-
化合物20中,R1=H,R2=(C2H5)2N(CH2)3-
化合物21中,R1,R2=(CH2 CH2)2-
化合物22中,R1,R2=CH2(CH2 CH2)2-
化合物23中,R1=H,R2=PhCH2-
化合物24中,R1=H,R2=Ph-
第四类如结构通式(D)所示,
化合物25中,R1=H,R2=(CH3)2N(CH2)2-
化合物26中,R1=H,R2=(C2H5)2N(CH2)2-
化合物27中,R1=H,R2=(CH3)2N(CH2)3-
化合物28中,R1=H,R2=(C2H5)2N(CH2)3-
化合物29中,R1,R2=(CH2 CH2)2-
化合物30中,R1,R2=CH2(CH2 CH2)2-
化合物31中,R1=H,R2=PhCH2-
化合物32中,R1=H,R2=Ph-
本发明制备方法可通过下列反应制得:
3与氯磺酸反应生成5-氯磺酰基-2-吲哚酮(4);用亚硫酸钠还原4得5-羟基亚磺酰基-2-吲哚酮(5);5在中性条件下与氯乙酸反应得5-乙酸磺酰基-2-吲哚酮(6);6与(取代)吡咯甲醛在碱性条件下发生缩和反应,得到化合物7a-d;化合物7a-d在CDI的帮助下,与胺缩合得目标化合物。
本发明所涉及的化合物具有良好的抑制肿瘤细胞生长的活性。
本发明测试了这些化合物的体外活性,活性数据显示:部分化合物对HCT-116人结肠癌细胞的生长抑制率非常高,表现出了很好的抗肿瘤活性。
具体实施方式
本发明的衍生物和制备方法在如下实施例中更详细地叙述,但实施例不构成对本发明的限制。
实施例1
5-氯磺酰基-2-吲哚酮
将2g化合物3分批加到冰浴冷却下5ml的氯磺酸中搅拌,体系成黑色粘稠状。加料完毕后,体系缓慢升温至60℃搅拌反应2小时。停止加热后,冷却至室温。将反应液倒入200g碎冰中继续搅拌2小时。抽滤,水洗至中性,真空烘干得2.3g淡黄色粉末(4),收率约66%。。
实施例2
5-羟亚磺酰基-吲哚-2-酮
7.2gNa2HPO4.H2O和5.0gNa2SO3溶于30℃ 40ml水中完全溶解后,将4.6g化合物4分批加入搅拌。升温至60℃,搅拌4小时。停止加热,冷却至室温。冰浴冷却下,用9N H2SO4调PH至1-2,析出大量淡黄色固体。抽滤,真空烘干得2.83g淡黄色化合物5,PE打浆纯化,甲醇洗涤,浓缩,收率约72%。
实施例3
5-羧基甲磺酰基-吲哚-2-酮
3g化合物5用20ml水溶解,5.8g氯乙酸溶于20ml水中,分别用30%NaOH水溶液调至PH=7-8.两者混合,搅拌,升温至95℃,用0.5N NaOH水溶液控制反应体系PH值在7-8间,反应4小时。停止加热,冷却至室温。用3N HCl溶液调PH至1,有大量固体析出淡黄色。抽滤,烘干得2.4g淡黄色粉末(6),PE打浆纯化,收率约62%。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):11.2(1H,s),10.85(1H,d),7.71(2H,t),6.98(1H,d),4.33(2H,s),1.89(1H,s)。
实施例4
1)3-(吡咯-2-基)亚甲基-5-羧基甲磺酰基-吲哚-2-酮(化合物7a)
将0.24gNaOH溶于30ml水中,加入10ml乙醇,加入1.5g化合物6,搅拌溶解后,再加入0.6g吡咯甲醛,室温下搅拌3小时。用3N HCl水溶液调PH值至1-2,析出大量黄色固体。抽滤,烘干得1.6g黄绿色粉末,EA打浆纯化,收率81.6%。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):13.19(1H,s),11.24(1H,s),8.14(1H,s),7.94(1H,s),7.67(1H,t),7.42(1H,s),6.95-7.02(2H,m),6.40(1H,d),3.98(2H,d),2.08(1H,s)。
2)3-(3,5-二甲基-吡咯-2-基)亚甲基-5-羧基甲磺酰基-吲哚-2-酮(化合物7b)
方法同上,投入2.0g(7.8mmol)化合物6和1.1g 3,5-二甲基吡咯甲醛(9.0mmol),得到目标物1.34g,收率48%。1HNMR(DMSO-d6)(ppm):13.19(1H,s),11.24(1H,s),8.14(1H,s),7.94(1H,s),7.67(1H,t),7.42(1H,s),6.95-7.02(2H,m),6.40(1H,d),3.98(2H,d),2.08(1H,s)。
3)3-(3,5-二甲基-4-乙氧甲酰基-吡咯-2-基)亚甲基-5-羧基甲磺酰基-吲哚-2-酮(化合物7c)
方法同上,投入2.04g(8mmol)化合物6和1.72g 3,5-二甲基-4-乙氧甲酰基吡咯甲醛(9.0mmol),得到目标物1.7g,收率约50%。
4)3-(3,5-二甲基-4-羧基-吡咯-2-基)亚甲基-5-羧基甲磺酰基-吲哚-2-酮(化合物7d)
方法同上,投入2.04g(8mmol)化合物6和1.5g(9.0mmol)3,5-二甲基-4-羧基吡咯甲醛,得到目标物2.0g,收率约65%。
实施例5
3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-(N,N-二甲胺基乙胺基)甲酰基甲磺酰基-2-吲哚酮(化合物1)
将0.2g化合物7a溶于20mlTHF中,加入0.2gCDI,室温下搅拌1小时后,加入0.086mlN,N-二甲基乙二胺,搅拌过夜,约十二小时。体系混浊,抽滤,滤液硅胶拌样,(MeOH∶CH2Cl2=1∶10)洗脱得45mg橘黄色粉末。1HNMR(DMSO-d6):13.17(1H,s),8.11(1H,s),8.01(2H,s),7.63(1H,t),7.45(2H,s),4.85(1H,s),7.07(1H,s),6.98(1H,s),6.41(1H,s),4.22(2H,s),3.09(2H,s),2.10(6H,s)。
实施例6至实施例12
化合物2-化合物8合成方法同上。
实施例13
3-[3,5-二甲基-吡咯-2-基]-5-(N,N-二甲胺基乙胺基)甲酰基甲磺酰基-2-吲哚酮(化合物13)
将0.2g化合物7b溶于20mlTHF中,加入0.2gCDI,室温下搅拌1小时后,加入0.2mlN,N-二甲基乙二胺,搅拌过夜。加入100ml水,EA萃取(40ml*3),饱和食盐水洗,MgSO4干燥,抽滤,硅胶拌样,(MeOH∶CH2Cl2=1∶20)洗脱得35mg红色粉末。13.37(1H,s),11.31(1H,s),8.31(1H,s),7.82(1H,s),7.58(1H,d),7.06(1H,d),6.09(1H,d),4.26(2H,s),3.17(1H,d),2.63(2,d),2.50(6H,t),2.36(6H,d)。
实施例14至实施例20
化合物14-化合物20合成方法同上。
实施例21
3-[3,5-二甲基-4-乙氧甲酰基-吡咯-2-基]-5-(N,N-二甲胺基乙胺基)甲酰基甲磺酰基-2-吲哚酮(化合物21)
将0.2g化合物7c溶于10mlTHF中,加入0.2gCDI,室温下搅拌1小时后,加入0.1mlN,N-二乙基乙二胺,搅拌6小时。加入100ml水,EA萃取(40ml*3),饱和食盐水洗,MgSO4干燥,得产品80mg。13.37(1H,s),11.41(1H,s),8.48(1H,s),8.02(1H,t),7.98(1H,s),7.60(1H,d),7.02(1H,d),4.26(4H,m),3.12(2H,t),2.63(6H,d),2.20(2H,t),2.06(6H,s),1.30(3H,t)。
实施例22至实施例28
化合物22-化合物28合成方法同上。
实施例29
3-[(3,5-二甲基-4-(N,N-二甲胺基乙胺基)-甲酰基-吡咯-2-基)亚甲基]-5-(N,N-二甲胺基乙胺基)甲酰基甲磺酰基-2-吲哚酮(化合物29)
将0.2g化合物7d溶于10mlDMF中,加入0.4gCDI,室温下搅拌1小时后,加入0.2mlN,N-二甲基乙二胺,搅拌12小时。加入50ml水,CH2Cl2萃取(50ml*3),饱和食盐水洗,MgSO4干燥,浓缩,硅胶拌样,(MeOH∶CH2Cl2=1∶20)洗脱得16mg产品。
实施例30至实施例36
化合物30-化合物36合成方法同上。
实施例37抗肿瘤活性
(实验方法)
i)细胞培养:将HCT-116人结肠癌细胞于37℃、5%CO2的培养箱中培养,细胞贴满培养瓶约80%时,以PBS清洗,胰蛋白酶消化、离心、传代。
ii)铺板:取生长良好的指数生长期的细胞,以PBS清洗,胰蛋白酶消化,收集于15ml离心管中,1000rpm离心5min,去上清,用细胞培养液重悬后以细胞计数板计数,以细胞培养液调整细胞密度至2500个/ml的细胞悬液,按100μl/孔加入96孔细胞培养板中,于CO2培养24小时。
iii)样品配制:将每个样品以滤除细菌的DMSO稀释至1mg/ml,然后以细胞培养液稀释至50.00μg/ml、16.67μg/ml、5.56μg/ml、1.85μg/ml、0.62μg/ml、0.21μg/ml。
iv)加样:将样品加入96孔细胞培养板中,每个浓度的样品加3个复孔,每孔25ul;加样后,将培养板于CO2培养箱中培养48小时。
v)cck-8试剂用细胞培养液稀释2倍,在各孔中加入20μl/孔,于CO2培养箱中培养3.5小时。
vi)检测:酶标仪检测各孔在波长490nm下的吸光值,计算出各样品的IC50。
(实验结果)
上述实施实例中制得的物质的抗肿瘤活性实验结果见表-1。
表-1:对HCT-116人结肠癌细胞生长抑制率%
样品编号 | 浓度(μg/ml) | IC50(μg/ml) | |||||
10 | 3.33 | 1.11 | 0.37 | 0.12 | 0.04 | ||
细胞存活率(%) | |||||||
化合物11化合物12化合物16化合物17化合物19化合物21化合物22化合物23化合物24化合物29化合物30化合物31化合物32 | 37.330.946.241.97.15.55.119.74.117.96.16.85.5 | 88.061.956.086.489.855.85.07.78.453.816.328.98.2 | 93.288.585.197.6103.598.75.527.256.898.250.245.957.9 | 102.0102.885.3105.577.0102.971.048.698.5107.788.974.796.3 | 104.2105.689.3104.486.6103.492.077.195.6107.6105.6100.8101.5 | 109.3105.981.383.0102.898.874.274.798.2106.2107.0104.9102.7 | 7.94±0.675.20±0.498.27±6.208.48±1.275.52±1.373.62±0.120.49±0.100.41±0.061.25±0.063.91±0.321.18±0.081.13±0.101.27±0.04 |
Sunitibib | 5.2 | 45.5 | 72.6 | 91.2 | 99.3 | 101.2 | 2.47±0.15 |
本发明着重研究了本类化合物抗肿瘤细胞的体外活性,从表1的数据可以看出化合物22,23对HCT-116人结肠癌细胞的抑制活性要远远好于Sunitinib。
Claims (9)
2.如权利要求1所述的2-吲哚酮类化合物,其特征在于R1或者R2为直链或含有支链的C1~C6的烷基,或者通过4-5个碳原子成环。
3.如权利要求1所述的2-吲哚酮类化合物,其特征在于当R1或者R2为胺基取代的烷基时,其中胺为伯胺、仲胺或芳香胺。
7.如权利要求1所述的2-吲哚酮类化合物,指吲哚酮3-(3,5二甲基-4-N取代胺甲酰基)-吡咯亚甲基和5-胺甲酰甲基砜基取代的衍生物,其特征在于通式如下:
其中R1、R2、R3、R4为H、烷基、胺基取代的烷基、苯基或苄基。
8.如权利要求1至5所述的2-吲哚酮类化合物的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
第一步:对羟基吲哚(3)进行氯磺化得到5-氯磺酰基-2-吲哚酮(4);
第二步:5-氯磺酰基-2-吲哚酮(4)经亚硫酸钠还原得5-羟基亚磺酰基-2-吲哚酮(5);
第三步:5-羟基亚磺酰基-2-引哚酮(5)与氯乙酸发生取代反应得5-乙酸磺酰基-2-吲哚酮(6);
第四步:5-乙酸磺酰基-2-吲哚酮(6)与(取代)吡咯甲醛在碱性条件下发生缩和反应得到化合物(7);
第五步:化合物(7)在CDI的帮助下,与胺缩合得目标化合物(8)。
9.如权利要求1所述的2-吲哚酮类化合物用于制备预防、治疗肿瘤的药物的用途。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNA2007101704524A CN101157687A (zh) | 2007-11-15 | 2007-11-15 | 2-吲哚酮类化合物、制备及其用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNA2007101704524A CN101157687A (zh) | 2007-11-15 | 2007-11-15 | 2-吲哚酮类化合物、制备及其用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101157687A true CN101157687A (zh) | 2008-04-09 |
Family
ID=39305935
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2007101704524A Pending CN101157687A (zh) | 2007-11-15 | 2007-11-15 | 2-吲哚酮类化合物、制备及其用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101157687A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106749214A (zh) * | 2016-11-01 | 2017-05-31 | 上海大学 | 含1,3‑苯并噁唑二氟亚甲基吲哚酮类化合物及其制备方法 |
CN114213396A (zh) * | 2022-01-27 | 2022-03-22 | 深圳市乐土生物医药有限公司 | 一种吲哚-2-酮类化合物及其制备方法与用途 |
-
2007
- 2007-11-15 CN CNA2007101704524A patent/CN101157687A/zh active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106749214A (zh) * | 2016-11-01 | 2017-05-31 | 上海大学 | 含1,3‑苯并噁唑二氟亚甲基吲哚酮类化合物及其制备方法 |
CN106749214B (zh) * | 2016-11-01 | 2020-01-17 | 上海大学 | 含1,3-苯并噁唑二氟亚甲基吲哚酮类化合物及其制备方法 |
CN114213396A (zh) * | 2022-01-27 | 2022-03-22 | 深圳市乐土生物医药有限公司 | 一种吲哚-2-酮类化合物及其制备方法与用途 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11358955B2 (en) | 1-(arylmethyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-diones as PARP inhibitors and the use thereof | |
CA2135768C (en) | Indolocarbazole imides and the use thereof | |
CN106831730B (zh) | 一种取代的二氨基嘧啶类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 | |
HUE029275T2 (en) | Phthalazinone ketone derivative, method of preparation and therapeutic use | |
TW386991B (en) | Indoloylguanidine derivatives | |
CN104125957A (zh) | 取代的苄基吡唑 | |
CN101903387A (zh) | 8-苯氨基咪唑并吡啶和它们作为抗癌剂和/或抗炎剂的用途 | |
CN102137843A (zh) | 作为mek激酶抑制剂的异吲哚酮衍生物及其使用方法 | |
CN103804292A (zh) | Hdm2和hdmx双重抑制剂3-腈基喹啉衍生物及其制备方法与应用 | |
CN102898402B (zh) | 一种苯并异硒唑酮修饰的吡咯甲酸酯取代的吲哚酮类化合物及其应用 | |
EP1713474A1 (en) | Indirubin derivatives having anticancer property against human cancer cell me | |
CN105143228A (zh) | [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶类衍生物,其制备方法或其在医药上的应用 | |
CN101550136B (zh) | 双芳基脲类衍生物及其用于制备抗肿瘤药物的用途 | |
CN101157687A (zh) | 2-吲哚酮类化合物、制备及其用途 | |
CN102325773A (zh) | 6-环氨基-2,3-二吡啶基咪唑并[1,2-b]-哒嗪衍生物及其制备和治疗应用 | |
CN110655505B (zh) | 6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物 | |
CN113966331B (zh) | 含脲结构的三芳环化合物及其应用 | |
CN113880816A (zh) | 一种含哌嗪类的氨基嘧啶衍生物及应用 | |
CN112851667B (zh) | 含氮并杂环类化合物及其药用组合物和应用 | |
CN108727370A (zh) | 一类羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物和医药用途 | |
CN110483531A (zh) | 一种水溶性卟啉烯衍生物、制备方法、抗肿瘤药物和应用 | |
CN113880813B (zh) | 一种2-氨基嘧啶类杂环化合物及应用 | |
WO2005054203A1 (fr) | Derives de quinoline substitues par des groupes amino aliphatiques et preparation et utilisation pharmaceutique de ces derives | |
CN113880814B (zh) | 一种嘧啶胺类化合物及应用 | |
CN106188007B (zh) | 一种3-哌啶基-4-吲哚马来酰亚胺类化合物及其制备和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080409 |