CN103313970A - 新型二环式化合物或其盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种具有HSP90抑制作用、且具有癌细胞增殖抑制效果的新型的二环式化合物。下述通式（I）所示的化合物或其盐，式中，X1、X2、X3和X4至少1个为N或N氧化物，其他的相同或不同，表示C－R2；Y1、Y2、Y3和Y4任意1个或2个为C－R4，其他相同或不同，表示CH或N；R1表示可以具有取代基且具有1～4个选自N、S和O中的杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基；R2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基等；R3表示－CO－R5等；R4表示氢原子、－N（R7）（R8）等；R5表示羟基、氨基等；R7和R8相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基等。

Description

新型二环式化合物或其盐
技术领域
本发明涉及二环式化合物或其盐和含有其的医药品，特别涉及基于HSP90抑制作用的癌症等的预防剂和／或治疗剂。
背景技术
被称为分子伴侣的一类蛋白质发挥着促进或保持其他蛋白质的功能性结构的形成、促进正确的缔合、抑制不必要的凝集、保护不受分解、促进分泌等多方面的功能（非专利文献1）。HSP90是占细胞内总可溶性蛋白质的约1～2％的丰富存在的分子伴侣，但与其他伴侣蛋白质不同，在大部分多肽的生物合成中并不需要（非专利文献1）。作为与HSP90相互作用而使其结构形成和稳定性受到控制的主要的客户蛋白，已知有信号传导相关因子（例如ERBB1／EGFR、ERBB2／HER2、MET、IGF1R、KDR／VEGFR、FLT3、ZAP70、KIT、CHUK／IKK、BRAF、RAF1、SRC、AKT）、细胞周期控制因子（例如CDK4、CDK6、Cyclin D、PLK1、BIRC5）、转录控制因子（例如HIF－1α、p53、雄激素受体（androgen receptor）、雌激素受体（estrogen receptor）、孕激素受体（progesterone receptor）（非专利文献2、3）。HSP90通过维持这些蛋白质的正常的功能而与细胞的增殖、生存密切相关。而且，引起癌化或癌的恶化的突变型或者嵌合型的因子（例如BCR－ABL、NPM－ALK）由于其正常的功能需要HSP90，所以特别是在癌化、癌的生存、增殖、恶化-转移这样的过程中显示出HSP90的重要性（非专利文献2）。
当用格尔德霉素（Geldanamycin）等特异性的抑制剂抑制HSP90的伴侣功能时，发生客户蛋白的非活化以及不稳定化和分解，作为其结果，诱导出细胞的增殖停止或细胞凋亡（非专利文献4）。由于在HSP90的生理功能上，HSP90抑制剂具有能够同时抑制与癌的生存、增殖相关的多个信号传导路径的特征，所以HSP90抑制剂能够成为具有广泛且有效的抗癌作用的药剂。另外，从源自癌细胞的HSP90相比于源自正常细胞的HSP90的活性高，对于ATP、抑制剂的亲和性高的见解出发，HSP90抑制剂可期待成为癌选择性高的药剂（非专利文献5）。
现在，作为抗癌剂进行着多种HSP90抑制剂的临床开发，最先进行的格尔德霉素的衍生物17-allylamino-17-desmethoxygeldanamycin（17－AAG）除了以单剂的开发以外，还实施了与各种抗癌剂的并用试验（非专利文献3、4）。然而，17－AAG也被指出了难溶性、在溶液中的不稳定性、口服吸收率低、肝毒性等问题（非专利文献4、5），需要新型的HSP90抑制剂。此外，HSP90抑制剂不仅报告了抗癌作用，还报告了能够成为对于自身免疫疾病、炎症性疾病、帕金森病-阿尔茨海默氏病-亨廷顿氏病这样的中枢神经系统疾病、病毒感染性疾病、循环器官疾病等的治疗剂（非专利文献2、非专利文献6）。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO2007／035620号公报
专利文献2：国际公开WO2008／024978号公报
非专利文献
非专利文献1：Nature Reviews Cancer5,761－772（2005）
非专利文献2：TRENDS in Molecular Medicine6,17－27（2004）
非专利文献3：Clin Can Res15,9－14（2009）
非专利文献4：Current Opinion in Pharmacology8,370－374（2008）
非专利文献5：Drug Resistance Updates12,17－27（2009）
非专利文献6：BMC Neuroscience9（Suppl2）,2008
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于提供一种具有HSP90抑制作用、且具有癌细胞增殖抑制效果的新型的二环式化合物。另外本发明的另一个课题在于基于HSP90抑制作用，提供一种在该HSP90相关的疾病、特别是在癌症的预防和／或治疗中有用的医药品。
用于解决课题的方法
本发明的发明者们对于具有HSP90抑制作用的化合物进行了深入研究，结果发现通式（I）中的R1具有单环性或二环性的不饱和杂环基的下述通式（I）所示的新型化合物对于HSP90具有极为优异的抑制作用，而且对于癌细胞具有优异的增殖抑制效果，作为HSP90相关的疾病的预防或治疗药物、特别是作为抗癌剂有用，从而完成了本发明。
即，本发明提供下述通式（I）所示的化合物或其盐，
Figure BDA00003479674200031
（式中，X1、X2、X3和X4至少1个为N或N氧化物，其他的相同或不同，表示C－R2；
Y1、Y2、Y3和Y4任意1个或2个为C－R4，其他的相同或不同，表示CH或N；
R1表示可以具有取代基且具有1～4个选自N、S和O中的杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基；
R2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数2～6烯基；
R3表示氢原子、卤原子、氰基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－CO－R5；
R4表示卤原子、氰基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－CO－R6、－N（R7）（R8）或－S－R9；
R5表示羟基、氨基或可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基；
R6表示羟基、可以具有羟基的氨基或可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基；
R7和R8相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或可以具有取代基的不饱和杂环基，或者R7和R8可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
R9表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基。）
另外，本发明提供含有上述通式（I）所示的化合物或其盐的医药品。
另外，本发明提供含有上述通式（I）所示的化合物或其盐和药学上可接受的载体的医药组合物。
另外，本发明提供用于预防或治疗HSP90相关的疾病、特别是预防或治疗癌症的上述通式（I）所示的化合物或其盐。
另外，本发明提供上述通式（I）所示的化合物或其盐在HSP90相关的疾病、特别是在癌症的预防或治疗药物的制造中的使用。
此外，本发明提供HSP90相关的疾病、特别是癌症的预防或治疗方法，其特征在于，投与有效量的上述通式（I）所示的化合物或其盐。
发明的效果
如果根据本发明，就能够提供作为HSP90抑制剂有用的上述通式（I）所示的新型化合物或其盐。
明确了本发明化合物或其盐具有优异的HSP90抑制活性，且显示对于癌细胞的增殖抑制效果。因此，本发明化合物或其盐，基于其优异的HSP90抑制作用，作为HSP90相关的疾病、例如癌症的预防剂和／或治疗剂有用。
具体实施方式
本发明的上述通式（I）所示的化合物是以在喹啉、喹唑啉等的骨架的8位、在异喹啉等的骨架的5位具有单环性或二环性的不饱和杂环基为特征的二环式化合物，是在上述任何一篇现有技术文献等中都没有记载的新型的化合物。
在本申请说明书中，作为“取代基”，例如，可以列举卤原子、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、羧基、氨基甲酰基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、饱和杂环基、不饱和杂环基、芳香族烃基、卤代烷基、芳烷基、不饱和杂环烷基、烷基氨基、酰氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷基氧基、氨基酰氧基、不饱和杂环酰氧基、烷基不饱和杂环基等，在该取代基存在的情况下，其个数典型地为1～3个。
在上述的取代基中，作为卤原子，可以列举氯原子、溴原子、氟原子、碘原子。
在上述的取代基中，作为烷基，优选表示碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
在上述的取代基中，作为环烷基，优选表示碳原子数3～7的环烷基，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
在上述的取代基中，作为烯基，表示包含碳－碳双键、优选碳原子数2～6的烯基，可以列举乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
在上述的取代基中，作为炔基，表示包含碳－碳三键、优选碳原子数2～6的炔基，可以列举乙炔基、炔丙基等。
在上述的取代基中，作为烷氧基，优选表示碳原子数1～6的直链状或支链状的烷氧基，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
在上述的取代基中，作为酰基，优选表示碳原子数1～6的烷酰基或碳原子数7～12的芳酰基，可以列举甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、苯甲酰基等。
在上述的取代基中，作为酰氧基，表示由上述酰基所取代的氧基，优选为由碳原子数1～6的烷酰基或碳原子数7～12的芳酰基所取代的氧基，例如，可以列举甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基、苯甲酰氧基等。
在上述的取代基中，作为烷氧基羰基，表示由上述的烷氧基所取代的羰基，优选为由碳原子数1～6的烷氧基所取代的羰基，例如，可以列举甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
在上述的取代基中，作为饱和杂环基，优选表示具有1～4个N、S、O中的任意杂原子的单环性或二环性的5～10元的饱和杂环基，例如，可以列举吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚胺基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基、二氢苯并呋喃基等。
在上述的取代基中，作为不饱和杂环基，优选表示具有1～4个N、S、O中的任意杂原子的单环性或二环性的5～10元的不饱和杂环基，例如，可以列举咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等。
在上述的取代基中，作为芳香族烃基，优选表示碳原子数6～14的芳香族烃基，例如，可以列举苯基、萘基等。
在上述的取代基中，作为卤代烷基，表示上述的烷基的1个～全部氢原子被上述卤原子所取代的基团，优选为上述的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基的1个～全部氢原子被上述卤原子所取代的基团，例如可以列举二氟甲基、三氟甲基等。
在上述的取代基中，作为芳烷基，优选表示由碳原子数6～14的芳香族烃基所取代的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，例如可以列举苯甲基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基等。
在上述取代基中，作为饱和杂环烷基，表示由上述的饱和杂环所取代的上述烷基，优选为由具有1个或2个N、S、O中的任意杂原子的单环性的5～7元的不饱和杂环基所取代的上述碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，例如可以列举吗啉代甲基、哌啶基乙基等。
在上述的取代基中，作为烷基氨基，表示由上述的烷基单取代或二所取代的氨基，优选为由碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基单取代或二所取代的氨基，例如可以列举甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、环丁基甲基氨基、二甲基氨基甲基、2－羟基乙基（甲基）氨基甲基等。
在上述的取代基中，作为酰氨基，表示由上述酰基所取代的氨基，优选为由碳原子数1～6的烷酰基或碳原子数7～12的芳酰基所取代的氨基，例如可以列举甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、2－甲基丙酰氨基、新戊酰氨基、戊酰氨基、3－甲基丁酰氨基、己酰氨基等。
在上述的取代基中，作为烷氧基羰基氨基，表示由上述的烷氧基羰基所取代的氨基，优选为由碳原子数1～6的烷氧基结合的羰基所取代的氨基，例如可以列举甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等。
在上述的取代基中，作为芳烷基氧基，表示具有上述的芳烷基的氧基，优选为由碳原子数6～14的芳香族烃基结合的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基所取代的氧基，例如可以列举苯甲基氧基、苯乙基氧基、苯丙基氧基、萘甲基氧基、萘乙基氧基等。
在上述的取代基中，作为氨基酰氧基，表示由氨基结合的上述酰基所取代的氧基，优选为由氨基结合的上述碳原子数1～6的烷酰基或碳原子数7～12的芳酰基所取代的氧基，例如可以列举氨基乙酰氧基、2－氨基丙酰氧基、2－氨基－4－甲基戊酰基氧基等。
在上述的取代基中，作为饱和杂环酰氧基，表示由上述的饱和杂环基结合的上述酰基所取代的氧基，优选为由上述的具有1～4个N、S、O中的任意杂原子的单环性或二环性的5～10元的饱和杂环基结合的上述的碳原子数1～6的烷酰基或碳原子数7～12的芳酰基所取代的氧基，例如可以列举吗啉代乙酰氧基等。
通式（I）中，X1、X2、X3和X4的至少1个为N或N氧化物，其他的相同或不同，为C－R2，优选通式（I）中，X2为C－R2，X1、X3和X4的至少1个为N或N氧化物，其他为CH。根据这些X1～X4的定义，作为通式（I）中的二环骨架的例子，可以列举如下的结构。
Figure BDA00003479674200081
（式中，R1和R2与上述相同）
这些骨架中，优选（A－1）、（A－2）、（A－3）、（A－8）、（A－9）、（A－10）、（A－15），特别优选（A－1）、（A－2）、（A－3）。
通式（I）中，作为R1所示的“可以具有取代基且具有1～4个选自N、S和O中的杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基”的“具有1～4个选自N、S和O中的杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基”，优选具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环性或二环性的5～10元的不饱和杂环基，更优选具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基、或具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基。作为该不饱和杂环基，可以列举咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吡咯并吡啶基、吲唑基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等。优选为咪唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶并吡嗪基、喹啉基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基，更优选为喹啉基、咪唑并吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶基、咪唑基、吡咯并吡啶基、嘧啶基，更加优选为喹啉基、咪唑并吡啶基、吡啶基、咪唑基、吡咯并吡啶基，特别优选为喹啉基、吡啶基、咪唑基。
通式（I）中，作为R1所示的上述的不饱和杂环基的“取代基”，可以例示上述的取代基，其个数为1～3个。优选为卤原子、氨基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷氧基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基、可以具有取代基的碳原子数1～6的酰基、可以具有取代基的氨基甲酰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的酰氨基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的不饱和杂环基、可以具有取代基的饱和杂环基。
更优选为卤原子；氨基；可以具有选自羟基、氨基、碳原子数1～6的烷氧基羰基氨基和饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷氧基；可以具有碳原子数3～7的环烷基的碳原子数1～6的烷基氨基；碳原子数1～6的酰基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基、可以取代有碳原子数1～6的烷基的饱和杂环基和芳香族烃基中的取代基的氨基甲酰基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰氨基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的卤代烷基中的取代基的不饱和杂环基；芳香族烃基。
更优选为卤原子；氨基；具有羟基的碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷氧基；碳原子数1～6的烷基氨基；碳原子数1～6的酰基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰氨基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的卤代烷基中的取代基的不饱和杂环基；芳香族烃基。
更加优选为碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷基氨基；碳原子数1～6的酰基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰氨基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基中的取代基的不饱和杂环基。
作为R1所示的能够在不饱和杂环上取代的卤原子，可以例示上述的卤原子，优选为溴原子。
作为R1所示的能够在不饱和杂环上取代的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基”，可以例示可以具有上述取代基的上述的碳原子数1～6的烷基，优选为可以具有选自羟基、氨基、碳原子数1～6的烷氧基羰基氨基、饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基。更具体而言，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基甲基、氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基乙基、吗啉代甲基等。
作为R1所示的能够在不饱和杂环上取代的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷氧基”，可以例示可以具有上述取代基的上述碳原子数1～6的烷氧基，优选为无取代的碳原子数1～6的烷氧基。更具体而言，优选甲氧基、乙氧基。
作为R1所示的能够在不饱和杂环上取代的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基”，可以例示可以具有上述取代基的上述碳原子数1～6的烷基氨基，优选为可以具有碳原子数3～7的环烷基的碳原子数1～6的烷基氨基。更具体而言，优选甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、环丁基甲基氨基等。
作为R1所示的能够在不饱和杂环上取代的“可以具有取代基的酰基”，可以例示可以具有上述取代基的上述碳原子数1～6的酰基，优选为无取代的碳原子数1～6的酰基。更具体而言优选甲酰基、乙酰基、丙酰基等。
作为R1所示的能够在不饱和杂环上取代的“可以具有取代基的氨基甲酰基”，可以例示可以具有上述取代基的上述氨基甲酰基，优选为可以具有选自碳原子数1～6的烷基、可以取代有碳原子数1～6的烷基的饱和杂环基和芳香族烃基中的取代基的氨基甲酰基。更具体而言，优选甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、（1－甲基哌啶－4－基）氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基等。
作为R1所示的能够在不饱和杂环上取代的“可以具有取代基的碳原子数1～6的酰氨基”，可以例示可以具有上述取代基的上述碳原子数1～6的酰氨基，优选为可以具有羟基的碳原子数1～6的酰氨基。更具体而言，优选乙酰基氨基、2－羟基乙酰基氨基、丙酰基氨基。
作为R1所示的能够在不饱和杂环上取代的“可以具有取代基的不饱和杂环基”，可以例示可以具有上述取代基的上述不饱和杂环基，优选为可以具有选自碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的卤代烷基中的取代基的不饱和杂环基。更具体而言，优选1－甲基－1H－吡唑－4－基、1－乙基－1H－吡唑－4－基、1－异丙基－1H－吡唑－4－基、1－异丁基－1H－吡唑－4－基、1－二氟甲基－1H－吡唑－4－基、1－氧化吡啶－3－基、吡啶－3－基、吡啶－4－基、6－甲基吡啶－3－基。
作为R1所示的能够在不饱和杂环上取代的“可以具有取代基的芳香族烃基”，可以例示可以具有上述取代基的上述的芳香族烃基，优选为无取代的芳香族烃基。更具体而言，优选苯基、萘基等。
作为R1，优选可以具有取代基且具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环性或二环性的5～10元的不饱和杂环基；
更加优选卤原子、氨基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷氧基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基、可以具有取代基的碳原子数1～6的酰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的酰氨基、可以具有取代基的氨基甲酰基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有选自可以具有取代基的不饱和杂环基和可以具有取代基的饱和杂环基中的取代基且具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环性或二环性的5～10元的不饱和杂环基。
其中，更加优选卤原子；氨基；可以具有选自羟基、氨基、碳原子数1～6的烷氧基羰基氨基和饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷氧基；可以具有碳原子数3～7的环烷基的碳原子数1～6的烷基氨基；碳原子数1～6的酰基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基、可以取代有碳原子数1～6的烷基的饱和杂环基和芳香族烃基中的取代基的氨基甲酰基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰氨基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的卤代烷基中的取代基的不饱和杂环基；以及可以具有选自芳香族烃基的取代基且具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基或具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基。
另外，作为R1，更加优选卤原子；氨基；可以具有选自羟基、氨基、碳原子数1～6的烷氧基羰基氨基和饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷氧基；可以具有碳原子数3～7的环烷基的碳原子数1～6的烷基氨基；碳原子数1～6的酰基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基、可以取代有碳原子数1～6的烷基的饱和杂环基和芳香族烃基中的取代基的氨基甲酰基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰氨基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基中的取代基的不饱和杂环基；以及可以具有选自芳香族烃基的取代基且具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基；可以具有选自可以具有饱和杂环基的碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的酰基中的取代基且具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基。
此外，作为R1，更优选卤原子；氨基；可以具有选自羟基、氨基和碳原子数1～6的烷氧基羰基氨基中的取代基的碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷氧基；可以具有碳原子数3～7的环烷基的碳原子数1～6的烷基氨基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰氨基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的卤代烷基中的取代基的不饱和杂环基；以及可以具有选自芳香族烃基中的取代基且具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基；或可以具有选自可以具有饱和杂环基的碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的酰基的取代基且具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基。
此外，作为R1，更优选碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷基氨基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰氨基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰氨基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基中的取代基且具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基、或可以具有选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的酰基中的取代基且具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基。
此外，作为R1，优选卤原子；氨基；可以具有选自羟基、氨基、碳原子数1～6的烷氧基羰基氨基和饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷氧基；可以具有碳原子数3～7的环烷基的碳原子数1～6的烷基氨基；碳原子数1～6的酰基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基、可以取代有碳原子数1～6的烷基的饱和杂环基和芳香族烃基中的取代基的氨基甲酰基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰氨基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的卤代烷基中的取代基的不饱和杂环基；以及可以具有选自芳香族烃基的取代基且具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基或具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基，并且该单环性或二环性的不饱和杂环基优选为咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吡咯并吡啶基、吲唑基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。
此外，作为R1，优选卤原子；氨基；可以具有选自羟基、氨基、碳原子数1～6的烷氧基羰基氨基和饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷氧基；可以具有碳原子数3～7的环烷基的碳原子数1～6的烷基氨基；碳原子数1～6的酰基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基、可以取代有碳原子数1～6的烷基的饱和杂环基和芳香族烃基中的取代基的氨基甲酰基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰氨基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基中的取代基的不饱和杂环基；以及可以具有选自芳香族烃基的取代基且具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基；或可以具有选自可以具有饱和杂环基的碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的酰基中的取代基且具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基，并且该单环性或二环性的不饱和杂环基优选为咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吡咯并吡啶基、吲唑基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。
此外，作为R1，优选卤原子；氨基；可以具有选自羟基、氨基和碳原子数1～6的烷氧基羰基氨基中的取代基的碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷氧基；可以具有碳原子数3～7的环烷基的碳原子数1～6的烷基氨基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰氨基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的卤代烷基中的取代基的不饱和杂环基；以及可以具有选自芳香族烃基中的取代基且具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基；或可以具有选自可以具有饱和杂环基的碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的酰基中的取代基且具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基，并且该单环性或二环性的不饱和杂环基优选为咪唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶并吡嗪基、喹啉基、咪唑并吡啶基或吡咯并吡啶基。
此外，作为R1，更优选碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷基氨基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰氨基；可以具有取代基的选自咪唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基的不饱和杂环基，其中，上述取代基选自可以具有选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基的取代基的不饱和杂环基；或者可以具有取代基的选自吡啶并吡嗪基、喹啉基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基的不饱和杂环基，其中，上述取代基选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的酰基。
此外，作为R1，更优选碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷基氨基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰氨基；可以具有取代基的咪唑基或吡啶基，其中，上述取代基选自可以具有选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基的取代基的不饱和杂环基；或者可以具有取代基的喹啉基，其中，上述取代基选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的酰基。
作为具体优选的R1，可以列举噻唑－5－基、2－苯基噻唑－5－基、5－苯基－1,3,4－噁二唑－2－基、5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基、4－溴－1H－咪唑－1－基、4－乙酰基－1H－咪唑－1－基、4－苯基－1H－咪唑－1－基、4－（吡啶－3－基）－1H－咪唑－1－基、4－（吡啶－4－基）－1H－咪唑－1－基、4－（1－氧化吡啶－3－基）－1H－咪唑－1－基、4－（6－甲基吡啶－3－基）－1H－咪唑－1－基、4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基、4－（1－乙基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基、4－（1－异丙基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基、4－（1－异丁基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基、4－（1－二氟甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基、5－（6－乙基氨基）吡嗪－2－基、吡啶－3－基、5－氨基吡啶－3－基、5－（羟基甲基）吡啶－3－基、5－（2－氨基乙基）吡啶－3－基、5－（叔丁氧基羰基氨基乙基）吡啶－3－基、5－（吗啉代甲基）吡啶－3－基、5－甲氧基吡啶－3－基、6－甲氧基吡啶－3－基、5－（甲基氨基）吡啶－3－基、5－（丙基氨基）吡啶－3－基、5－（环丁基甲基氨基）吡啶－3－基、5－乙酰胺吡啶－3－基、5－（2－羟基乙酰胺）吡啶－3－基、6－甲基氨基甲酰基－吡啶－3－基、4－丙基氨基甲酰基－吡啶－3－基、5－（1－甲基哌啶－4－基）氨基甲酰基－吡啶－3－基、6－苯基氨基甲酰基－吡啶－3－基嘧啶－5－基、6－甲氧基哒嗪－3－基、喹啉－3－基、6－甲基喹啉－3－基、7－甲基喹啉－3－基、6－（吗啉代甲基）喹啉－3－基、7－甲酰基喹啉－3－基、1H－咪唑并［4,5－b］吡啶－6－基、2－甲基－1H－咪唑并［4,5－b］吡啶－6－基、2－乙基－1H－咪唑并［4,5－b］吡啶－6－基、7－甲基－1H－咪唑并［4,5－b］吡啶－6－基、1H－吡咯并［2,3－b］吡啶－5－基、1H－吡咯并［3,2－b］吡啶－6－基、吡啶并［2,3－b］吡嗪－7－基，更优选为4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基、喹啉－3－基、4－（吡啶－3－基）－1H－咪唑－1－基、4－（6－甲基吡啶－3－基）－1H－咪唑－1－基、4－（1－二氟甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基、4－（吡啶－4－基）－1H－咪唑－1－基、4－苯基－1H－咪唑－1－基、4－（1－乙基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基，特别优选为4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基、喹啉－3－基、4－（吡啶－3－基）－1H－咪唑－1－基。
通式（I）中，作为R2所示的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基”，可以例示可以具有上述取代基的上述碳原子数1～6的烷基，优选为可以具有选自卤原子和饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基。更具体而言，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、吗啉代甲基。
通式（I）中，作为R2所示的“可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基”，可以例示可以具有上述取代基的上述碳原子数3～7的环烷基，优选为无取代的碳原子数3～7的环烷基。更具体而言，优选环丙基。
通式（I）中，作为R2所示的“可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基”，可以例示可以具有上述取代基的上述碳原子数2～6的烯基，优选为无取代的碳原子数2～6的烯基。更具体而言，优选乙烯基。
作为R2，优选氢原子、可以具有选自卤原子和饱和杂环基的取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基，更优选氢原子、可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基。
Y1、Y2、Y3和Y4中任意1个或2个为C－R4，其他的相同或不同，表示CH或N。其中，优选Y4为C－R4或N、Y1～Y3为CH的情况和Y2～Y4为CH、Y1为C－R4的情况。如果用结构式表示这些优选的方式，则如下所示。
Figure BDA00003479674200161
（式中，R3和R4与上述相同）
上述之中，更优选（b1）和（b2）的结构的情况，特别优选（b1）的结构的情况。
通式（I）中，作为R3所示的“卤原子”，可以例示上述的卤原子，优选为溴原子。
通式（I）中，作为R3所示的“碳原子数1～6的烷基”，可以例示上述的烷基，优选为甲基。
通式（I）中，作为R3所示的“碳原子数1～6的烷氧基”，可以例示上述的烷氧基，优选为甲氧基。
作为R3，优选氢原子、氰基、碳原子数1～6的烷氧基或－CO－R5，更优选氰基或－CO－R5，更加优选－CO－R5。
通式（I）中，作为R5所示的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基”，可以例示可以具有上述取代基的上述碳原子数1～6的烷基氨基，优选为可以具有碳原子数1～6的烷基氨基（在烷基部分可以取代有羟基）的碳原子数1～6的烷基氨基。更具体而言，优选2－羟基乙基甲基氨基甲基氨基、二甲基氨基甲基氨基。
作为R5，更优选氨基、可以具有碳原子数1～6的烷基氨基（在烷基部分可以取代有羟基）的碳原子数1～6的烷基氨基，特别优选氨基。
通式（I）中，作为R4所示的“卤原子”，可以例示上述的卤原子，优选为氯原子或氟原子。
通式（I）中，作为R4所示的“碳原子数1～6的烷基”，可以例示上述的碳原子数1～6的烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
通式（I）中，作为R4所示的“碳原子数1～6的烷氧基”，可以例示上述的碳原子数1～6的烷氧基，优选为甲氧基。
作为R4，优选氢原子、卤原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基或－N（R7）（R8），更加优选卤原子、碳原子数1～6的烷基或－N（R7）（R8），特别优选－N（R7）（R8）。
通式（I）中，作为R6所示的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基”，可以例示可以具有上述取代基的上述碳原子数1～6的烷基氨基。
作为R6，优选氨基、碳原子数1～6的烷基氨基，特别优选氨基。
通式（I）中，作为R7、R8所示的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基”，可以例示可以具有上述取代基的上述碳原子数1～6的烷基，优选为可以具有选自碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数3～7的环烷基、饱和杂环基和不饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基。更具体而言，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基甲基、2－甲氧基乙基、2－异丙氧基乙基、四氢呋喃甲基、2－吡啶基乙基。
通式（I）中，作为R7、R8所示的“可以具有取代基的碳原子数的3～7环烷基”，可以例示可以具有上述取代基的上述碳原子数3～7的环烷基，优选为可以具有选自羟基、氨基、氨基酰氧基和不饱和杂环酰氧基中的取代基的碳原子数3～7的环烷基。更具体而言，优选4－羟基环己基、环庚基、4－（氨基乙酰氧基）环己基、4－（2－氨基丙酰基氧基）环己基、4－（2－氨基－4－甲基戊酰氧基）环己基、4－（吗啉代乙酰氧基）环己基。
通式（I）中，作为R7、R8所示的“可以具有取代基的芳香族烃基”，可以例示可以具有上述取代基的上述碳原子数6～14的芳香族烃基。
通式（I）中，作为R7、R8所示的“可以具有取代基的饱和杂环基”，可以例示可以具有上述取代基的上述饱和杂环基，优选为可以具有碳原子数1～6的烷基的饱和杂环基。更具体而言，优选1－甲基哌啶－4－基等。
通式（I）中，作为R7、R8所示的“可以具有取代基的不饱和杂环基”，可以例示可以具有上述取代基的上述不饱和杂环基。
通式（I）中，R7、R8可以与它们所结合的氮原子一起形成的“饱和杂环基”，表示优选具有1～4个氧原子、氮原子、硫原子中的任意原子的单环性或二环性的饱和杂环基，例如表示吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚胺基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。
通式（I）中，作为R7和R8的组合，优选R7为氢原子；R8为氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、或可以具有取代基且具有1～4个选自N、S和O中的杂原子的单环性或二环性的饱和杂环基的情况。优选R7为氢原子；R8为氢原子、可以具有选自碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数3～7的环烷基、饱和杂环基和不饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有选自羟基、氨基、氨基酰氧基和饱和杂环酰氧基中的取代基的碳原子数3～7的环烷基、或可以具有碳原子数1～6的烷基且具有1～4个选自N、S和O中的杂原子的单环性或二环性的饱和杂环基的情况。更加优选R7为氢原子；R8为氢原子、可以具有选自碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数3～7的环烷基、饱和杂环基和不饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有选自羟基、氨基、氨基酰氧基和饱和杂环酰氧基中的取代基的碳原子数3～7的环烷基的情况。
通式（I）中，作为R9所示的“可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基”，可以例示可以具有上述取代基的上述碳原子数3～7的环烷基。
通式（I）中，作为R9所示的“可以具有取代基的芳香族烃基”的“芳香族烃基”，可以例示可以具有上述取代基的上述碳原子数6～14的芳香族烃基。
作为R9，优选可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基。
作为本发明化合物，优选为如下化合物，其中，通式（I）中，X2为C－R2，X1、X3和X4中的至少1个为N或N氧化物，其他的为CH，Y4为C－R4或N、Y1～Y3为CH，或者Y2～Y4为CH、Y1为C－R4，R1为可以具有取代基且具有1～4个选自N、S和O中的杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基，R2为氢原子、可以具有选自卤原子或饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基，R3为氰基或－CO－R5，R5为氨基、可以具有碳原子数1～6的烷基氨基（在烷基部分可以取代有羟基）的碳原子数1～6的烷基氨基，R4为氢原子、卤原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基或－N（R7）（R8），R7为氢原子，R8为氢原子、可以具有选自碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数3～7的环烷基、饱和杂环基、不饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有选自羟基、氨基、氨基酰氧基或饱和杂环酰氧基中的取代基的碳原子数3～7的环烷基、或可以具有碳原子数1～6的烷基且具有1～4个选自N、S和O中的杂原子的单环性或二环性的饱和杂环基。
更优选为如下化合物，其中，通式（I）中，X2为C－R2，X4为CH，X1和X3中的至少1个为N或N氧化物，其他的为CH，Y4为C－R4或N、Y1～Y3为CH，或者Y2～Y4为CH、Y1为C－R4，R1为可以具有取代基且具有1～4个选自N、S和O中的杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基，R2为氢原子、可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基，R3为－CO－R5，R5为氨基，R4为卤原子、碳原子数1～6的烷基或－N（R7）（R8），R7为氢原子，R8为氢原子、可以具有选自碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数3～7的环烷基、饱和杂环基、不饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有选自羟基、氨基、氨基酰氧基或饱和杂环酰氧基中的取代基的碳原子数3～7的环烷基。
特别优选为如下化合物，其中，通式（I）中，X2为C－R2，X4为CH，X1和X3中的至少1个为N或N氧化物，其他的为CH，Y4为C－R4或N、Y1～Y3为CH，或者Y2～Y4为CH、Y1为C－R4，R1为可以具有取代基且具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基，其中，上述取代基选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷基氨基、可以具有羟基的碳原子数1～6的酰氨基、可以具有选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基中的取代基的不饱和杂环基，或R1为可以具有选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的酰基中的取代基且具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基，R2为氢原子、可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基，R3为－CO－R5，R5为氨基，R4为卤原子、碳原子数1～6的烷基或－N（R7）（R8），R7为氢原子，R8为氢原子、可以具有选自碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数3～7的环烷基、饱和杂环基、不饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有选自羟基、氨基、氨基酰氧基或饱和杂环酰氧基中的取代基的碳原子数3～7的环烷基。
本发明的化合物，例如能够按照下述反应工序式制造。
反应工序式1
Figure BDA00003479674200211
在上述反应工序式1中，Z1、Z2表示卤原子，R1、R2的意义与上述相同。
＜工序1＞
该工序为使氧化剂与能够容易获得的通式（1）、（5）所示的化合物反应，制造通式（2）、（X）所示的异喹啉氧化物化合物的工序。作为氧化剂可以例示过氧化氢、间氯过氧苯甲酸等，优选为间氯过氧苯甲酸，优选使用1～5当量。作为反应温度优选0℃～溶剂的沸点，反应时间优选30分钟～50小时。作为反应溶剂，能够使用氯仿、二氯甲烷等卤素系溶剂、己烷、庚烷、甲苯等烃系溶剂或乙二醇二甲醚、四氢呋喃等醚系溶剂或这些溶剂的混合溶剂。
＜工序2＞
该工序为在通式（2）所示的化合物中通过使硼酸类、卤素化合物反应的Suzuki偶联法或通过使用唑类的偶联法而导入R1，制造通式（3）所示的异喹啉化合物的工序。
Suzuki偶联法能够按照Chemical Review,1995,95,2457－2483.中记载的方法进行。反应中能够使用四-三苯基膦钯（Pd(PPh3)4）、［1－1’－双（二苯基膦）二茂铁］二氯钯（PdCl2dppf）、Pd2dba3＝三-二亚苄基丙酮二钯等钯配位化合物。另外，也能够使用钯和各种膦配位体的组合。与R1对应的硼酸或硼酸酯能够利用通常公知的方法合成。
使用唑类的偶联法，能够在碱的存在下，使用1～10当量的唑类，作为反应温度从室温到溶剂的沸点实施。作为碱，能够使用碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾、氢化钠等，作为唑类，能够使用咪唑、吡唑、三唑、噻唑、噁唑等。反应时间能够以30分钟～50小时实施。另外，也能够添加钯、铜等金属进行反应。
作为所使用的溶剂，只要是对本反应惰性的溶剂就没有特别限定，例如能够使用四氢呋喃、1,2－二甲氧基乙烷、二噁烷等醚类、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子性高极性溶剂、或这些溶剂的混合溶剂。另外，在能够容易获得与R1对应的卤素化合物的情况下，能够将通式（2）所示的化合物的Z1设为二羟基硼或二烷氧基硼之后，同样操作，利用Suzuki偶联法或使用唑类的偶联法制造通式（3）所示的异喹啉化合物。
＜工序3＞
该工序为使卤化剂与通式（2）、（3）、（8）所示的化合物反应而导入Z2，制造通式（4）、（5）所示的异喹啉化合物的工序。
作为卤化剂，可以例示氧氯化磷、氧溴化磷、亚硫酰氯、四丁基溴化铵等，优选为氧氯化磷，优选使用1～5当量。作为反应温度优选0℃～溶剂的沸点，反应时间优选30分钟～50小时。作为反应溶剂，能够使用氯仿、二氯甲烷等卤素系溶剂、己烷、庚烷、甲苯等烃系溶剂、或乙二醇二甲醚、四氢呋喃等醚系溶剂或这些溶剂的混合溶剂。
＜工序4＞
该工序为使苯甲醇与通式（5）所示的化合物反应而在Z2中导入烷氧基，制造通式（6）所示的异喹啉化合物的工序。
作为碱，能够将氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠单独使用或使用多种，优选使用1～5当量。作为添加物，能够使用TDA、PEG，优选使用0.1～1当量。作为反应温度优选0℃～溶剂的沸点，反应时间优选30分钟～50小时。作为反应溶剂，能够使用己烷、庚烷、甲苯等烃系溶剂、或乙二醇二甲醚、四氢呋喃等醚系溶剂或这些溶剂的混合溶剂。
＜工序5＞
该工序为在通式（6）所示的化合物中通过使硼酸类、卤素化合物反应的Suzuki偶联法或使用唑类的偶联法导入R1，制造通式（7）所示的杂环化合物的工序。
本工序能够与＜工序2＞同样操作制造。
＜工序6＞
该工序为将通式（7）所示的化合物氢化，将苯甲基脱保护，制造通式（8）所示的杂环化合物的工序。
作为氢源，可以例示氢、环己烯等，优选为环己烯，优选使用1～100当量。作为反应温度优选0℃～溶剂的沸点，反应时间优选30分钟～50小时。作为反应溶剂，能够使用乙醇、甲醇等醇性溶剂。
反应工序式2
Figure BDA00003479674200231
在上述反应工序式2中，Z1、Z2、R2、R3、Y1、Y2、Y3和Y4与上述意义相同。
＜工序7＞
该工序为在通式（5）所示的化合物中通过使硼酸类、卤素化合物反应的Suzuki偶联法或使用唑类的偶联法制造（11）所示的异喹啉化合物的工序。
本工序能够与＜工序2＞同样操作制造。
＜工序8＞
该工序为利用氧化反应由通式（11）所示的化合物制造（12）所示的异喹啉化合物的工序。
本工序能够与＜工序1＞同样操作制造。
反应工序式3
Figure BDA00003479674200241
在上述反应工序式3中，Z1、R2和X4与上述意义相同。
＜工序9＞
该工序为使通式（13）所示的化合物与β-酮酯、β-甲酰基酯或烷氧基亚甲基取代麦尔酮酸（Meldrum's acid）反应而环化，制造通式（14）所示的杂环化合物的工序。
作为促进环化的酸，可以例示硫酸、盐酸、聚磷酸、硝酸等，优选为聚磷酸，优选使用1～1000当量。作为反应温度，优选0℃～250℃，反应时间优选30分钟～50小时。作为反应溶剂，能够使用氯仿、二氯甲烷等卤素系溶剂、己烷、庚烷、甲苯等烃系溶剂、或乙二醇二甲醚、四氢呋喃、导热姆（Dowtherm）等醚系溶剂或这些溶剂的混合溶剂。
反应工序式4
Figure BDA00003479674200242
在上述反应工序式4中，Z1、R2和X4与上述意义相同。
＜工序10＞
该工序为使与通式（15）所示的化合物对应的酯、原酸酯或醛反应而环化，制造通式（16）所示的杂环化合物的工序。在使用酯的情况下，为了促进反应，使用碱。作为碱，可以例示氢氧化钠、乙醇钠、甲醇钠等，优选为乙醇钠，优选使用0.1～100当量。
在使用原酸酯的情况下，为了促进反应，使用酸。作为酸，可以例示盐酸、硫酸、甲苯磺酸、甲磺酸等，优选为甲苯磺酸，优选使用0.1～100当量。
在使用醛的情况下，为了促进反应，使用无机盐。作为无机盐，可以例示氯化铁、溴化铁、碘化铁等，优选为氯化铁，优选使用0.1～100当量。
作为反应温度优选0℃～150℃，反应时间优选30分钟～50小时。作为反应溶剂，能够使用乙醇、甲醇、水、DMF、NMP、DMSO等高极性溶剂。
反应工序式5
Figure BDA00003479674200251
在上述反应工序式5中，Z1、Z2、R1、R2、R3、X3、X4、Y1、Y2、Y3和Y4与上述意义相同。
＜工序11＞
该工序为通过使硼酸类、卤素化合物与通式（17）所示的化合物反应的Suzuki偶联法或使用唑类的偶联法，制造通式（18）所示的杂环化合物的工序。
本工序能够与＜工序2＞同样操作制造。
＜工序12＞
该工序是使卤化剂与通式（18）所示的化合物反应而导入Z2，制造通式（19）所示的杂环化合物的工序。
本工序能够与＜工序3＞同样操作制造。
反应工序式6
Figure BDA00003479674200261
在上述反应工序式6中，Z1、Z2、R2、R3、X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3和Y4与上述意义相同。
＜工序13＞
该工序为使烷氧基亚甲基取代麦尔酮酸与通式（20）所示的化合物反应而环化，制造通式（21）所示的杂环化合物的工序。
本工序能够与＜工序9＞同样操作制造。
＜工序14＞
该工序为通过使硼酸类与通式（21）所示的化合物的Z2反应的Suzuki偶联法制造通式（22）所示的化合物的工序。
本工序能够与＜工序2＞的Suzuki偶联的方法同样操作制造。
＜工序15＞
该工序为使卤化剂与通式（22）所示的化合物反应而导入Z2，制造通式（23）所示的杂环化合物的工序。
本工序能够与＜工序3＞同样操作制造。
反应工序式7
在上述反应工序式7中，Z1、Z2、R1、R2、R3、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3和Y4与上述意义相同。
＜工序16＞
该工序为通过使硼酸类与通式（25）所示的化合物的Z2反应的Suzuki偶联法制造通式（I）所示的化合物的工序。
本工序能够与＜工序2＞的Suzuki偶联的方法同样操作制造。
＜工序17＞
该工序为通过使硼酸类、卤素化合物与通式（26）所示的化合物反应的Suzuki偶联法或使用唑类的偶联法制造通式（I）所示的化合物的工序。
本工序能够与＜工序2＞同样操作制造。
对于通式（I）中的R1所示的杂环基、R2所示的烷基、R3所示的腈基、酯基、硝基等取代基、或者具有Y1、Y2、Y3、Y4中的任意一者的R4而言，在任何阶段都能够利用通常公知的方法进行反应制造所期望的化合物。
例如，在R1中有氮原子的情况下，能够利用氧化反应合成N-氧化物。能够在R2的苄基位导入卤素，进行利用求核剂的取代反应。在R3为腈基的情况下，能够利用通常公知的水解法制造甲酰胺化合物。另外，在R3为酯基的情况下，能够水解制造羧酸化合物，再通过使胺反应来制造所期望的酰胺化合物。在R3为硝基的情况下，能够利用催化还原等制造氨基化合物，再通过使羧酸或异氰酸酯等反应，得到所期望的酰胺化合物、脲化合物等。
另外，例如在R4为卤原子的情况下，能够制造所期望的胺化合物、硫醚化合物。
在这些＜工序1＞～＜工序17＞中，在进行取代基的导入或官能团变换时，在存在发生目的以外的反应的反应性取代基的情况下，根据需要，也能够利用现有公知的方法在该反应性取代基中事先导入保护基，进行目的反应后，将该保护基利用公知的方法除去而制造化合物。反应结束后，这些各工序的目的化合物按照常规方法从反应混合物中获取。例如，将反应混合物适当中和，或者在不溶物存在的情况下，通过过滤将不溶物除去后，将反应液用甲苯、乙酸乙酯、氯仿这样的不与水混和的有机溶剂提取，用水等清洗后，将含有目的化合物的有机层在减压下浓缩，将溶剂蒸馏除去，由此得到目的化合物。所得到的目的化合物根据需要能够利用常规方法，例如再结晶、再沉淀或通常的有机化合物的分离精制所惯用的方法（例如，使用硅胶、氧化铝、镁－硅胶系的弗罗里硅土（Florisil）这样的载体的吸附柱层析、使用Sephadex LH－20（Pharmacia公司制）、Amberlite XAD－11（罗门哈斯公司制）、DIAION HP－20（三菱化学株式会社制）这样的载体的分配柱色谱、离子交换色谱或利用硅胶或烷基化硅胶进行的正相-反向柱色谱，优选为硅胶柱色谱。）进行分离、精制。在以游离体得到化合物（I）的情况下，能够利用现有公知的方法或者以其为基准的方法转换为其药理学上可接受的盐，反之，在以盐得到的情况下，能够利用现有公知的方法或者以其为基准的方法转换为游离体或作为目标的其他的盐。
在化合物（I）具有光学异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体等异构体的情况下，不论是任何一种异构体还是混合物都包含于化合物（I）中。例如，在化合物（I）中存在光学异构体的情况下，从消旋体中拆分得到的光学异构体也包含于化合物（I）中。这些异构体能够通过现有公知的合成方法、分离方法（浓缩、溶剂提取、柱层析、再结晶等）分别作为单品得到。
化合物（I）可以为结晶，晶型不论是单一的还是多型混合物都包含于化合物（I）中。结晶能够应用现有公知的结晶法进行结晶化而制造。化合物（I）既可以为溶剂合物（例如，水合物等），也可以为无溶剂合物，均包含于化合物（I）中。
由同位素（例如，3H、14C、35S、125I等）等所标记的化合物也包含于化合物（I）中。
化合物（I）或其盐（以下，简记为化合物（I））的前药是指在生物体内的生理条件下通过由酶、胃酸等的反应而转化为化合物（I）的化合物，即，发生由酶催化进行的氧化、还原、水解等而转化为化合物（I）的化合物、由胃酸等发生水解等而转化为化合物（I）的化合物。另外，化合物（I）的前药也可以是在广川书店1990年刊“医药品的开发”第7卷分子设计从163页到198页所记载的那样的生理的条件下，转化为化合物（I）的物质。
本发明化合物（I）具有优异的HSP90抑制活性，且具有优异的癌细胞增殖抑制活性，作为抗癌剂等医药品有用。另外，本发明化合物（I）由于水溶性高，且能够口服给药，所以作为能够口服给药的抗癌剂等医药品有用。例如在恶性肿瘤的情况下，可以列举头颈部癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊-胆管癌、胆道癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巣癌、子宫颈癌、子宫体癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、骨-软组织肉瘤、白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑肿瘤、间皮瘤等。
在本发明化合物（I）作为医药品使用时，根据需要可以配合药学上可接受的载体，制成医药组合物，根据预防或治疗目的而采用各种给药形态，作为该形态，例如，可以为口服剂、注射剂、栓剂、软膏剂、贴剂等任意形态，优选采用口服剂。这些给药形态能够利用本领域技术人员所公知惯用的各个制剂方法制造。
作为药学上可接受的载体，可以使用作为制剂材料惯用的各种有机或无机载体物质，可以作为固态制剂中的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂；液态制剂中的溶剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、无痛剂等配合。另外，根据需要还能够使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、稳定剂等制剂添加物。
在制备口服用固态制剂的情况下，能够在本发明化合物（I）中加入赋形剂、根据需要加入赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味-矫臭剂等之后，利用常规方法制造片剂、包覆片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。
在制备注射剂的情况下，能够在本发明化合物（I）中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，利用常规方法制造皮下、肌肉内和静脉内用注射剂。
需要在上述的各给药单位形态中配合的本发明化合物（I）的量，根据用药患者的症状或其剂型等而并不一定，但一般希望每给药单位形态设为口服剂约为0.05～1000mg，注射剂约为0.01～500mg，栓剂约为1～1000mg。
另外，具有上述给药形态的药剂的每一天的给药量，随着患者的症状、体重、年龄、性别等而异，不能一概决定，但通常设为成人（体重50kg）每一天约0.05～5000mg、优选0.1～1000mg即可，优选将其1日1次或分为2～3次左右给药。
实施例
以下根据实施例、试验例具体地说明本发明，但这些例子是出于例示的目的而记载的，并不限定本发明的范围。
需要说明的是，1H－NMR谱以TMS（四甲基硅烷）为内部标准测定，以δ值（ppm）表示化学位移。化学位移，在括号内表示质子数、吸收模式、偶合常数（J值）。
另外，关于吸收模式，使用下面的记号。s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、dd＝双重双重峰、ddd＝双重双重双重峰、dt＝双重三重峰、m＝多重峰、br＝宽峰、br s＝宽单重峰。
另外，关于化合物的结构式，存在使用下面的记号的情况。Me＝甲基、Et＝乙基、tBu＝叔丁基、Ph＝苯基、Ac＝乙酰基、Boc＝叔丁氧基羰基、TFA＝三氟乙酸、MsOH＝甲磺酸、DMF＝二甲基甲酰胺、THF＝四氢呋喃、NMP＝N－甲基吡咯烷酮、CDI＝羰基二咪唑。
实施例1
2－（乙基氨基）－4－（5－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－ 1H－咪唑－1－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（1）
实施例1（1）
5－溴异喹啉－2－氧化物（1a）
在5－溴异喹啉（20.7g）的氯仿（250ml）溶液中加入含水间氯过氧苯甲酸（65％，29g），在室温搅拌1小时。边用冰浴冷却反应液边用氢氧化钠水溶液中和进行分配，用饱和食盐水清洗有机层。将清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，加入少量的氯仿和二乙醚。滤取析出物，得到化合物（1a）（11.8g，50％，）。
实施例1（2）
1－氯－5－溴异喹啉（1b）
在化合物（1a）（7.83g）的氯仿（120ml）悬浊液加入氧氯化磷（5ml），在50℃搅拌过夜。将溶剂减压蒸馏除去，加入氯仿。边用冰浴冷却边用氢氧化钠水溶液中和进行分配，用饱和食盐水清洗有机层。将清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，加入少量的氯仿和二乙醚。滤取析出物，作为白色固体得到化合物（1b）（5.83g，65％）。实施例1（3）
1－（苄基氧基）－5－溴异喹啉（1c）
将化合物（1b）（0.242g）、苯甲醇（0.162g）、氢氧化钾（0.224g）、碳酸钾（0.138g）、三（2－（2－甲氧基乙氧基）乙基）胺（0.032ml）的甲苯（6ml）悬浊液在120℃搅拌1小时。用乙酸乙酯和水分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，将残渣利用中性硅胶柱色谱（正己烷／乙酸乙酯）精制，作为淡黄色固体得到化合物（1c）（0.621g，99％）。
实施例1（4）
1－氯－5－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基） 异喹啉（1d）
使化合物（1c）（3.03g）、4－（1H－咪唑－4－基）－1－甲基－1H－吡唑盐酸盐（1.96g）、8－羟基喹啉（0.280g）、氧化亚铜（0.280g）、PEG（Mn＝3400）（1.90g）、碳酸铯（12.5g）悬浮于DMSO（20ml），氮置换后封闭管，在125℃搅拌过夜。冷却后，用乙酸乙酯和水分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去后，将残渣利用中性硅胶柱色谱（氯仿／甲醇）精制得到白色固体（2.60g）。将所得到的白色固体（2.60g）、载持于碳上的氢氧化钯（2.60g）悬浮于环己烯（68ml）、乙醇（34ml）中，在氮气氛下，在80℃搅拌4小时。冷却后，加入氯仿和甲醇为5:1的混合液，使用硅藻土（Celite）过滤分离不溶物。将滤液的溶剂蒸馏除去后，在残渣中加入氯仿，滤取析出物得到白色固体（1.47g）。在所得到的白色固体（1.11g）中加入氧氯化磷（7.6ml），加热回流2小时。将溶剂减压蒸馏除去，加入氯仿。边用冰浴冷却边用氢氧化钠水溶液中和并进行分配，用饱和食盐水清洗有机层。将清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，在残渣中加入少量的氯仿和二乙醚，滤取析出物，作为白色固体得到化合物（1d）（0.929g，3阶段收率，33％）。
实施例1（5）
2－（乙基氨基）－4－（5－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－ 1H－咪唑－1－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（1）
在化合物（1d）（0.062g）、4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯（0.071g）和碳酸钠水溶液（2M，1.5mL）的乙二醇二甲醚（3.0mL）溶液中，在氮气氛下，加入Pd(PPh3)4（0.012g），在85℃搅拌3小时。用乙酸乙酯和水分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，在接下来的反应中使用所得到的残渣。在所得到的残渣的DMSO（3mL）和乙醇（1.5mL）的溶液中，在室温加入氢氧化钠水溶液（4M，0.093mL）、30％过氧化氢水（0.045mL），搅拌30分钟。在反应液中加水，滤取析出物，用水、醚淋洒清洗后，通过减压干燥，作为淡黄色固体得到化合物（1）（0.040g，2阶段收率，45％）。
实施例2
4－（5－（5－氨基吡啶－3－基）异喹啉－1－基）－2－（4－羟基环 己基氨基）苯甲酰胺（2）
实施例2（1）
4－（5－溴异喹啉－1－基）－2－（4－羟基环己基氨基）苯基氰（2a）
在化合物（1b）（5.83g）、4－氰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基硼酸频那醇酯（7.80g）、碳酸钠水溶液（2M，40mL）的乙二醇二甲醚（80mL）溶液中，在氮气氛下，加入Pd(PPh3)4（1.39g），在85℃搅拌3小时。用乙酸乙酯和水分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣利用中性硅胶柱色谱（氯仿／甲醇）精制，作为白色固体得到化合物（2a）（14.8g，收率62％）。实施例2（2）
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（4,4,5,5,－四甲基－1,3,2－二 杂氧戊硼烷－2－基）异喹啉－1－基）苯基氰（2b）
将化合物（2a）（2.56g）、双（频哪醇合）二硼（1.79g）、PdCl2dppf（0.478g）、乙酸钾（2.3g）的二噁烷（20mL）悬浊液在氮气氛下、85℃搅拌3小时。在反应液中加入氯仿，使用硅藻土（Celite）过滤分离不溶物。蒸馏除去滤液的溶剂，将所得到的残渣利用中性硅胶柱色谱（正己烷／乙酸乙酯）精制，作为白色固体得到化合物（2b）（1.38g，50％）。
实施例2（3）
4－（5－（5－氨基吡啶－3－基）异喹啉－1－基）－2－（4－羟基环 己基氨基）苯甲酰胺（2）
在化合物（2b）（0.102g）、3－氨基－5－溴吡啶（0.042g）、碳酸钠水溶液（2M，1.5mL）的乙二醇二甲醚（3mL）溶液中，在氮气氛下，加入Pd(PPh3)4（0.013g），在85℃搅拌3小时。用乙酸乙酯和水分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，在所得到的残渣的DMSO（3mL）和乙醇（1.5mL）的溶液中，在室温加入氢氧化钠水溶液（4M，0.093mL）、30％过氧化氢水（0.045mL），搅拌30分钟。在反应液中加水，滤取析出物，用水、醚淋洒清洗后，通过减压干燥，作为淡黄色固体得到化合物（2）（0.045g，2阶段收率，45％）。
实施例3
2－（乙基氨基）－4－（8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－ 1H－咪唑－1－基）－2－（三氟甲基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（3）
实施例3（1）
8－碘－2－（三氟甲基）喹啉－4（1H）－酮（3a）
将2－碘苯胺（25.0g）、4,4,4－三氟－3－氧代丁酸乙酯（20.8g）、PPA（78.0g）的混合物在180℃搅拌1小时。冷却后，用氢氧化钠水溶液中和并过滤析出物，用水清洗。将滤液用盐酸调为酸性并过滤析出物，用水清洗。使滤取物在减压下干燥，作为白色固体得到化合物（3a）（16.2g，42％）。
实施例3（2）
4－氯－8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基） －2－（三氟甲基）喹啉（3b）
使化合物（3a）（2.58g）、4－（1H－咪唑－4－基）－1－甲基－1H－吡唑盐酸盐（1.54g）、8－羟基喹啉（0.220g）、氧化亚铜（0.220g）、PEG（Mn＝3400）（1.50g）、碳酸铯（9.80g）悬浮于DMSO（16ml），氮置换后，封闭管，在125℃搅拌过夜。冷却后，加入氯仿和甲醇为5:1的混合液，使用硅藻土（Celite）过滤分离不溶物。将水层用盐酸调为酸性，过滤析出物，用水清洗。使滤取物在减压下干燥，得到白色固体（1.36g）。在所得到的白色固体（1.36g）中，加入氧氯化磷（13ml），加热回流2小时。将溶剂减压蒸馏除去，加入氯仿。边用冰浴冷却边用氢氧化钠水溶液中和，并进行分配，用饱和食盐用水清洗有机层。将清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，将残渣利用中性硅胶柱色谱（氯仿／甲醇）精制，作为白色固体得到化合物（3b）（1.08g，2阶段收率，38％）。
实施例3（3）
2－（乙基氨基）－4－（8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－ 1H－咪唑－1－基）－2－（三氟甲基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（3）
在化合物（3b）（0.07g）、4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯（0.065g）和碳酸钠水溶液（2M、1.5mL）的乙二醇二甲醚（3.0mL）溶液中，在氮气氛下加入Pd(PPh3)4（0.011g），在85℃搅拌3小时。用乙酸乙酯和水分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，在接下来的反应中使用所得到的残渣。在所得到的残渣的DMSO（3mL）和乙醇（1.5mL）的溶液中，在室温加入氢氧化钠水溶液（4M，0.093mL）、30％过氧化氢水（0.045mL），搅拌30分钟。在反应液中加水，滤取析出物，用水、醚淋洒清洗后，通过减压干燥，作为淡黄色固体得到化合物（3）（0.061g，2阶段收率，65％）。
实施例4
2－氨基－4－（8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑 －1－基）－2－（三氟甲基）喹唑啉－4－基）苯甲酰胺（4）
实施例4（1）
8－碘－2－（三氟甲基）喹唑啉－4（1H）－酮（4a）
在使用Journal of Medicinal Chemistry,2004,47（6）,1448－1464.中记载的方法合成的2－氨基－3－碘苯甲酸（16.4g）的DMF（120mL）溶液中加入EDCI盐酸盐（18.4g）、1－羟基苯并三唑（9.5g），接着加入氨水（21.2ml）。在室温搅拌反应液3小时。在反应液中加水，滤取析出物，通过进行减压干燥得到2－氨基－3－碘苯甲酰胺（12.8g）。在所得到的2－氨基－3－碘苯甲酰胺（5.0g）的乙醇（95ml）溶液中加入60％氢氧化钠（2.29g）后，加入三氟乙酸乙酯（10.8g），加热回流15小时。冷却后，加水，加入6N盐酸调为酸性后，滤取析出物，通过减压干燥得到化合物（4a）（6.4g，2阶段收率，77％）。
实施例4（2）
4－氯－8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基） －2－（三氟甲基）喹啉（4b）
按照实施例3（2），代替化合物（3a）而使用化合物（4a），由此得到化合物（4b）（2阶段收率，52％）。
实施例4（3）
2－氨基－4－（8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑 －1－基）－2－（三氟甲基）喹唑啉－4－基）苯甲酰胺（4）
按照实施例1（5），代替化合物（1d）使用化合物（4b），代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（4）（2阶段收率16％）。
实施例5
2－（叔丁基氨基）－4－（2’－（三氟甲基）－3,8’－联喹啉－4’－基） 苯甲酰胺（5）
实施例5（1）
4’－氯－2’－（三氟甲基）－3,8’－双喹啉（5a）
在化合物（3a）（2.72g）、3－喹啉硼酸（1.66g）和碳酸钠水溶液（2M，2.7mL）的乙二醇二甲醚（5.3mL）溶液中，在氮气氛下，加入PdCl2dppf（0.458g），在微波照射下在150℃搅拌10分钟。用乙酸乙酯和水分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，在所得到的残渣中加入氯仿，滤取析出物，不精制滤取物（2.20g）而用于接下来的反应。在所得到的滤取物（2.20g）中加入氧氯化磷（10ml），加热回流2小时。将溶剂减压蒸馏除去，加入氯仿。边用冰浴冷却边用氢氧化钠水溶液中和并进行分配，用饱和食盐水清洗有机层。将清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，通过将残渣利用中性硅胶色谱（正己烷／乙酸乙酯）精制，作为白色固体得到化合物（5a）（1.76g，2阶段收率，61％）。
实施例5（2）
2－（叔丁基氨基）－4－（2’－（三氟甲基）－3,8’－联喹啉－4’－基） 苯甲酰胺（5）
按照实施例3（3），代替化合物（3b）使用化合物（5a），代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（5）（2阶段收率90％）。
实施例6
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（喹啉－3－基）异喹啉－1－ 基）苯甲酰胺（6）
按照实施例5（1），代替化合物（3a）使用化合物（1a），代替PdCl2dppf使用Pd(PPh3)4，得到3－（1－氯异喹啉－5－基），按照实施例1（5），代替化合物（1d）使用所得到的3－（1－氯异喹啉－5－基）喹啉，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基硼酸频那醇酯，由此作为白色固体得到化合物（6）（4阶段收率，57％）。
实施例7
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（3－甲基－5－（喹啉－3－基）异 喹啉－1－基）苯甲酰胺（7）
按照实施例1（1），代替5－溴异喹啉使用5－溴－3－甲基异喹啉，得到5－溴－3－甲基异喹啉－2－氧化物，按照实施例6，代替化合物（1a）使用所得到的5－溴－3－甲基异喹啉－2－氧化物，由此作为白色固体得到化合物（7）（5阶段收率，14％）。
实施例8
1－（4－氨基甲酰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基）－3－甲基－ 5－（喹啉－3－基）异喹啉－2－氧化物（8）
实施例8（1）
5－溴－1－氯－3－甲基异喹啉（8a）
按照实施例1（1）、实施例1（2），代替5－溴异喹啉使用5－溴－3－甲基异喹啉，由此作为白色固体得到化合物（8a）（2阶段收率，61％）。
实施例8（2）
1－（4－氨基甲酰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基）－3－甲基－ 5－（喹啉－3－基）异喹啉－2－氧化物（8）
按照实施例2（1），代替化合物（1b）使用化合物（8a），由此得到4－（5－溴－3－甲基异喹啉－1－基）－2－（4－羟基环己基氨基）苯基氰。按照实施例1（1），代替5－溴异喹啉使用所得到的4－（5－溴－3－甲基异喹啉－1－基）－2－（4－羟基环己基氨基）苯基氰，由此得到5－溴－1－（4－氰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基）－3－甲基异喹啉－2－氧化物。按照实施例1（5），代替化合物（1d），使用所得到的5－溴－1－（4－氰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基）－3－甲基异喹啉－2－氧化物，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－喹啉硼酸，由此得到化合物（8）（4阶段收率，9％）。
实施例9
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（6－甲基喹啉－3－基）异喹 啉－1－基）苯甲酰胺（9）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用3－溴－6－甲基喹啉，由此作为淡黄色固体得到化合物（9）（2阶段收率60％）。
实施例10
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（7－甲基－1H－咪唑并［4,5 －b］吡啶－6－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（10）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用6－溴－7－甲基－1H－咪唑并［4,5－b］吡啶，代替Pd(PPh3)4使用PdCl2dppf，由此作为淡黄色固体得到化合物（10）（2阶段收率，19％）。
实施例11
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（7－甲基喹啉－3－基）异喹 啉－1－基）苯甲酰胺（11）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用3－溴－7－甲基喹啉，由此作为淡黄色固体得到化合物（11）（2阶段收率63％）。
实施例12
4－（5－（7－甲基－1H－咪唑并［4,5－b］吡啶－6－基）异喹啉－1 －基）－2－（4－羟基环己基氨基）苯甲酰胺（12）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用6－溴－1H－咪唑并［4,5－b］吡啶，代替Pd(PPh3)4使用PdCl2dppf，由此作为淡黄色固体得到化合物（12）（2阶段收率，17％）。
实施例13
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（吡啶并［2,3－b］吡嗪－7－ 基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（13）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用7－溴－吡啶并［2,3－b］吡嗪，由此作为淡黄色固体得到化合物（13）（2阶段收率30％）。
实施例14
4－（5－（1H－吡咯并［2,3－b］吡啶－5－基）异喹啉－1－基）－2 －（4－羟基环己基氨基）苯甲酰胺（14）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用5－溴－1H－吡咯并［2,3－b］吡啶，代替Pd(PPh3)4使用PdCl2dppf，由此作为淡黄色固体得到化合物（14）（2阶段收率，68％）。
实施例15
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（吡啶－3－基）异喹啉－1－ 基）苯甲酰胺（15）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用3－溴吡啶，由此作为淡黄色固体得到化合物（15）（2阶段收率58％）。
实施例16
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（6－甲氧基吡啶－3－基）异 喹啉－1－基）苯甲酰胺（16）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用3－溴－6－甲氧基吡啶，由此作为淡黄色固体得到化合物（16）（2阶段收率57％）。实施例17
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（5－（羟基甲基）吡啶－3－ 基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（17）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用3－溴－5－（羟基甲基）吡啶，由此作为淡黄色固体得到化合物（17）（2阶段收率40％）。
实施例18
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（噻唑－5－基）异喹啉－1－ 基）苯甲酰胺（18）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用5－溴噻唑，由此作为淡黄色固体得到化合物（18）（2阶段收率75％）。
实施例19
叔丁基2－（5－（1－（4－氨基甲酰基－3－（4－羟基环己基氨基） 苯基）异喹啉－5－基）吡啶－3－基）乙基氨基甲酸酯（19）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用叔丁基2－（5－溴吡啶－3－基）乙基氨基甲酸酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（19）（2阶段收率49％）。
实施例20
4－（5－（5－（2－氨基乙基）吡啶－3－基）异喹啉－1－基）－2－ （4－羟基环己基氨基）苯甲酰胺（20）
将化合物（19）（0.047g）的TFA溶液在室温搅拌3小时。蒸馏除去溶剂，加入氯仿，用碳酸氢钠水溶液中和并进行分配。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，在残渣中加入二乙醚，滤取析出物，由此作为白色固体得到化合物（20）（0.022g，收率60％）。
实施例21
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（5－苯基－1,3,4－噁二唑－2 －基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（21）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用2－溴－5－苯基－1,3,4－噁二唑，由此作为淡黄色固体得到化合物（21）（2阶段收率40％）。
实施例22
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（2－苯基噻唑－5－基）异喹 啉－1－基）苯甲酰胺（22）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用5－溴－2－苯基噻唑，由此作为淡黄色固体得到化合物（22）（2阶段收率55％）。
实施例23
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（5－苯基－1,3,4－噻二唑－2 －基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（23）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用2－溴－5－苯基－1,3,4－噻二唑，由此作为淡黄色固体得到化合物（23）（2阶段收率30％）。
实施例24
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（5－甲氧基吡啶－3－基）异 喹啉－1－基）苯甲酰胺（24）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用3－溴－5－甲氧基吡啶，由此作为淡黄色固体得到化合物（24）（2阶段收率64％）。实施例25
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（4－（吡啶－4－基）－1H－ 咪唑－1－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（25）
按照实施例1（4），代替4－（1H－咪唑－4－基）－1－甲基－1H－吡唑盐酸盐使用4－（1H－咪唑－4－基）吡啶2盐酸盐，由此得到1－氯－5－（4－（吡啶－4－基）－1H－咪唑－1－基）异喹啉，按照实施例1（5），代替化合物（1d），使用所得到的1－氯－5－（4－吡啶－4－基）－1H－咪唑－1－基）异喹啉，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基硼酸频哪醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（25）（5阶段收率3％）。
实施例26
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（5－（吗啉代甲基）吡啶－3 －基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（26）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用4－（（5－溴吡啶－3－基）甲基）吗啉，由此作为淡黄色固体得到化合物（26）（2阶段收率57％）。
实施例27
4－（5－（5－乙酰胺吡啶－3－基）异喹啉－1－基）－2－（4－羟基 环己基氨基）苯甲酰胺（27）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用N－（5－溴吡啶－3基）乙酰胺，由此作为淡黄色固体得到化合物（27）（2阶段收率58％）。
实施例28
4－（5－（5－（2－羟基乙酰胺）吡啶－3－基）异喹啉－1－基）－2 －（4－羟基环己基氨基）苯甲酰胺（28）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用2－（5－溴吡啶－3－基氨基）－2－氧代乙基乙酸酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（28）（2阶段收率25％）。
实施例29
5－（1－（4－氨基甲酰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基）异喹啉 －5－基）－N－丙基烟碱酰胺（29）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用5－溴－N－丙基烟碱酰胺，由此作为淡黄色固体得到化合物（29）（2阶段收率65％）。
实施例30
5－（1－（4－氨基甲酰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基）异喹啉 －5－基）－N－（1－甲基哌啶－4－基）烟碱酰胺（30）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用5－溴－N－（1－甲基哌啶－4－基）烟碱酰胺，由此作为淡黄色固体得到化合物（30）（2阶段收率41％）。
实施例31
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（3－（吗啉代甲基）－5－（喹啉－ 3－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（31）
按照实施例1（1），代替5－溴异喹啉使用5－溴－3－甲基异喹啉，得到5－溴－3－甲基异喹啉－2－氧化物。按照实施例5（1），代替化合物（3a），使用所得到的5－溴－3－甲基异喹啉－2－氧化物，代替PdCl2dppf使用Pd(PPh3)4，将由此所得到的3－（1－氯－3－甲基异喹啉－5－基）喹啉（0.151g）、NBS（0.098g）、AIBN（0.017g）的四氯化碳（5ml）悬浊液过夜加热回流。冷却后，使用硅藻土（Celite）过滤分离不溶物，在滤液中加入THF（3ml）、吗啉（0.1ml）、二异丙基乙基胺（0.2ml），在室温搅拌3小时。蒸馏除去溶剂，分配在乙酸乙酯和水中，用饱和食盐水清洗有机层。用无水硫酸钠将清洗后的有机层干燥后，蒸馏除去溶剂，利用中性硅胶柱色谱（氯仿／甲醇）精制残渣，由此得到4－（（1－氯－5－（喹啉－3－基）异喹啉－3－基）甲基）吗啉（25mg）。按照实施例1（5），代替（1d）使用所得到的4－（（1－氯－5－（喹啉－3－基）异喹啉－3－基）甲基）吗啉，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄固体得到化合物（31）（7阶段收率，1％）。
实施例32
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（4－（吡啶－3－基）－1H－ 咪唑－1－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（32）
按照实施例1（4），代替4－（1H－咪唑－4－基）－1－甲基－1H－吡唑盐酸盐使用3－（1H－咪唑－4－基）吡啶2盐酸盐，由此得到1－氯－5－（4－（吡啶－3－基）－1H－咪唑－1－基）异喹啉，按照实施例1（5），代替化合物（1d），使用所得到的1－氯－5－（4－吡啶－3－基）－1H－咪唑－1－基）异喹啉，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基硼酸频哪醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（32）（5阶段收率1％）。
实施例33
4－（2－氨基甲酰基－5－（5－（喹啉－3－基）异喹啉－1－基）苯 基氨基）环己基－2－氨基乙酸酯（33）
将化合物（6）（0.67g）、2－（叔丁氧基羰基氨基）乙酸（0.60g）、EDCI盐酸盐（0.675g）、4－N,N－二甲基氨基吡啶（0.017g）的二甲基甲酰胺（9ml）溶液在室温过夜搅拌。用乙酸乙酯和水分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层。将清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，不精制残渣而用于接下来的反应。在残渣的二氯甲烷（4ml）溶液中加入三氟乙酸（2ml），在室温搅拌过夜。用氯仿和水分配反应液，用碳酸氢钠水溶液中和，用饱和食盐水清洗有机层。将清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，将残渣利用中性硅胶柱色谱（氯仿／甲醇）精制，作为白色固体得到化合物（33）（0.54g，2阶段收率72％）。
实施例34
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（5－（甲基氨基）吡啶－3－ 基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（34）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用叔丁基5－溴吡啶－3－基（甲基）氨基甲酸酯，将由此得到的叔丁基5－（1－（4－氨基甲酰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基）异喹啉－5－基）吡啶－3－基（甲基）氨基甲酸酯（0.070g）的三氟乙酸（2ml）溶液在室温搅拌1小时。将溶剂蒸馏除去后，在残渣中加入碳酸钾（0.5g）和甲醇（3ml），在室温搅拌1小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯提取，将有机层依次以水、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去后，加入乙腈，滤取析出物，由此作为淡黄色固体得到化合物（34）（0.036g，3阶段收率51％）。
实施例35
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（5－（丙基氨基）吡啶－3－ 基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（35）
按照实施例34，代替叔丁基5－溴吡啶－3－基（甲基）氨基甲酸酯使用5－溴吡啶－3－基（丙基）氨基甲酸酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（35）（0.036g，3阶段收率17％）。
实施例36
4－（5－（5－（环丁基甲基氨基）吡啶－3－基）异喹啉－1－基）－ 2－（4－羟基环己基氨基）苯甲酰胺（36）
按照实施例34，代替叔丁基5－溴吡啶－3－基（甲基）氨基甲酸酯使用5－溴吡啶－3－基（环丙基甲基）氨基甲酸酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（36）（0.036g，3阶段收率39％）。
实施例37
2－（4－羟基环己基氨基）－N－（（（2－羟基乙基）（甲基）氨基）甲 基）－4－（5－（喹啉－3－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（37）
将多聚甲醛（0.122g）、2－（甲基氨基）乙醇（0.330g）、乙酸（0.13ml）的乙醇（4ml）溶液在80℃搅拌2小时。冷却后，在反应液中加入化合物（6）（0.200g）的二氯甲烷（4ml）溶液，在室温过夜搅拌。用氯仿和水分配反应液，用碳酸氢钠水溶液中和，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去后，将残渣利用中性硅胶柱色谱（氯仿／甲醇）精制，由此作为淡黄色固体得到化合物（37）（0.130g，56％）。
实施例38
N－（（二甲基氨基）甲基）－2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－ （喹啉－3－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（38）
将化合物（6）（0.050g）、N,N－二甲基亚甲基碘化铵（0.025g）的二氯甲烷（1ml）溶液在室温搅拌过夜。用氯仿和水分配反应液，用碳酸氢钠水溶液中和，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去后，将残渣利用中性硅胶柱色谱（氯仿／甲醇）精制，由此作为淡黄色固体得到化合物（38）（0.053g，95％）。
实施例39
4－（5－（1H－吡咯并［3,2－b］吡啶－6－基）异喹啉－1－基）－2 －（4－羟基环己基氨基）苯甲酰胺（39）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用6－溴－1H－吡咯并［3,2－b］吡啶，代替Pd(PPh3)4使用PdCl2dppf，由此作为淡黄色固体得到化合物（39）（2阶段收率，59％）。
实施例40
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（2－甲基－1H－咪唑并［4,5 －b］吡啶－6－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（40）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用6－溴－2－甲基－1H－吡咯并［4,5－b］吡啶，由此作为淡黄色固体得到化合物（40）（2阶段收率，23％）。
实施例41
4－（5－（2－乙基－1H－咪唑并［4,5－b］吡啶－6－基）异喹啉－1 －基）－2－（4－羟基环己基氨基）苯甲酰胺（41）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用6－溴－2－乙基－1H－吡咯并［4,5－b］吡啶，代替Pd(PPh3)4使用PdCl2dppf，由此作为淡黄色固体得到化合物（41）（2阶段收率，47％）。
实施例42
4－（5－（喹啉－3－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（42）
按照实施例6，代替4－氰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基苯基硼酸，由此作为白色固体得到化合物（42）（4阶段收率，37％）。
实施例43
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（嘧啶－5－基）异喹啉－1－ 基）苯甲酰胺（43）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用5－溴嘧啶，由此作为淡黄色固体得到化合物（43）（2阶段收率54％）。
实施例44
2,5－二甲基－4－（5－（喹啉－3－基）异喹啉－1－基）苯
按照实施例6，代替4－氰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－2,5－二甲基苯基硼酸，由此作为白色固体得到化合物（44）（4阶段收率，33％）。
实施例45
4－（5－（7－甲酰基喹啉－3－基）异喹啉－1－基）－2－（4－羟基 环己基氨基）苯甲酰胺（45）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用3－溴－7－甲酰基喹啉，由此作为淡黄色固体得到化合物（45）（2阶段收率20％）。
实施例46
4－（5－（6－乙基氨基）吡嗪－2－基）异喹啉－1－基）－2－（4－ 羟基环己基氨基）苯甲酰胺（46）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用2－氨基－6－溴吡嗪，由此作为淡黄色固体得到化合物（46）（2阶段收率30％）。
实施例47
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（6－甲氧基哒嗪－3－基）异 喹啉－1－基）苯甲酰胺（47）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用2－溴－5－甲氧基哒嗪，由此作为淡黄色固体得到化合物（47）（2阶段收率51％）。
实施例48
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4 －基）－1H－咪唑－1－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（48）
按照实施例1（5），代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（48）（2阶段收率53％）。
实施例49
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（6－（吗啉代甲基）喹啉－3 －基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（49）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用4－（（3溴喹啉－6－基）甲基）吗啉，由此作为淡黄色固体得到化合物（49）（2阶段收率45％）。
实施例50
3－甲基－4－（5－（4－（吡啶－3－基）－1H－咪唑－1－基）异喹 啉－1－基）苯甲酰胺（50）
按照实施例32，代替4－氰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－2－甲基苯基硼酸，由此作为淡黄色固体得到化合物（50）（5阶段收率9％）。
实施例51
3－甲基－4－（5－（4－（吡啶－4－基）－1H－咪唑－1－基）异喹 啉－1－基）苯甲酰胺（51）
按照实施例25，代替4－氰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－2－甲基苯基硼酸，由此作为淡黄色固体得到化合物（51）（5阶段收率14％）。
实施例52
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（4－（1－异丁基－1H－吡唑 －4－基）－1H－咪唑－1－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（52）
将化合物（2b）（0.188g）、4－（1H－咪唑－4－基）－1－异丁基－1H－吡唑（0.0837g）、氧化亚铜（0.003g）的MeOH（200mL）悬浊液在空气中开放，并且在室温搅拌两天。在反应液中加入氯仿，使用硅藻土（Celite）过滤，蒸馏除去溶剂，将残渣利用中性硅胶柱色谱（氯仿／甲醇）精制，得到白色固体。在所得到的白色固体的DMSO（3mL）和乙醇（1.5mL）的溶液中，在室温加入氢氧化钠水溶液（4M，0.093mL）、30％过氧化氢水（0.045mL），搅拌30分钟。在反应液中加水，滤取析出物，用水、醚淋洒清洗后，进行减压干燥，由此作为淡黄色固体得到化合物（52）（0.040g，2阶段收率，26％）。
实施例53
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（5－（4－（1－异丙基－1H－吡唑 －4－基）－1H－咪唑－1－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（53）
按照实施例52，代替4－（1H－咪唑－4－基）－1－异丁基－1H－吡唑使用4－（1H－咪唑－4－基）－1－异丙基－1H－吡唑，由此作为淡黄色固体得到化合物（53）（2阶段收率8％）。
实施例54
4－（5－（4－溴－1H－咪唑－1－基）异喹啉－1－基）－2－（4－羟 基环己基氨基）苯甲酰胺（54）
按照实施例52，代替4－（1H－咪唑－4－基）－1－异丁基－1H－吡唑使用4－溴－1H－咪唑，由此作为淡黄色固体得到化合物（54）（2阶段收率22％）。
实施例55
4－（5－（4－乙酰基－1H－咪唑－1－基）异喹啉－1－基）－2－（4 －羟基环己基氨基）苯甲酰胺（55）
按照实施例52，代替4－（1H－咪唑－4－基）－1－异丁基－1H－吡唑使用4－乙酰基－1H－咪唑，由此作为淡黄色固体得到化合物（55）（2阶段收率20％）。
实施例56
5－（1－（4－氨基甲酰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基）异喹啉 －5－基）－N－甲基皮考啉酰胺（56）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用5－溴－N－丙基皮考啉酰胺，由此作为淡黄色固体得到化合物（56）（2阶段收率56％）。
实施例57
5－（1－（4－氨基甲酰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基）异喹啉 －5－基）－N－苯基皮考啉酰胺（57）
按照实施例2（3），代替3－氨基－5－溴吡啶使用5－溴－N－苯基皮考啉酰胺，由此作为淡黄色固体得到化合物（57）（2阶段收率55％）。
实施例58
4－（5－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基） 异喹啉－1－基）－2－（甲基氨基）苯甲酰胺（58）
按照实施例1（5），代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－甲基氨基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（58）（2阶段收率53％）。
实施例59
4－（5－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基） 异喹啉－1－基）－2－（（四氢呋喃－2－基）甲基氨基）苯甲酰胺（59）
按照实施例1（5），代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－（（四氢呋喃－2－基）甲基氨基）苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（59）（2阶段收率55％）。
实施例60
4－（5－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基） 异喹啉－1－基）－2－（2－（吡啶－2－基）乙基氨基）苯甲酰胺（60）
按照实施例1（5），代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－（2－（吡啶－2－基）乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（60）（2阶段收率52％）。
实施例61
2－（异丙基氨基）－4－（5－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基） －1H－咪唑－1－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（61）
按照实施例1（5），代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－（异丙基氨基）苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（61）（2阶段收率34％）。
实施例62
2－（2－甲氧基乙基氨基）－4－（5－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4 －基）－1H－咪唑－1－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（62）
按照实施例1（5），代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－（2－甲氧基乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（62）（2阶段收率55％）。
实施例63
2－（环庚基氨基）－4－（5－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基） －1H－咪唑－1－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（63）
按照实施例1（5），代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－（环庚基氨基）苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（63）（2阶段收率59％）。
实施例64
2－（异丙基甲基氨基）－4－（8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－ 基）－1H－咪唑－1－基）－2－（三氟甲基）喹啉－4－基）苯甲酰胺 （64）
按照实施例3（3），代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－（异丙基氨基）苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（64）（2阶段收率64％）。
实施例65
2－（环丙基甲基氨基）－4－（8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－ 基）－1H－咪唑－1－基）－2－（三氟甲基）喹啉－4－基）苯甲酰胺 （65）
按照实施例3（3），代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－（环丙基甲基氨基）苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（65）（2阶段收率50％）。
实施例66
2－（乙基氨基）－4－（3－甲基－5－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4 －基）－1H－咪唑－1－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（66）
按照实施例1（3），代替化合物（1b）使用化合物（8a），由此得到1－（苄基氧基）－5－溴－3－甲基异喹啉，按照实施例1（4），代替化合物（1c）使用所得到的1－（苄基氧基）－5－溴－3－甲基异喹啉，由此得到1－氯－3－甲基5－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）异喹啉，按照实施例1（5），代替化合物（1d），使用所得到的1－氯－3－甲基5－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）异喹啉，由此作为白色固体得到化合物（66）（6阶段收率，27％）。
实施例67
2－（异丙基氨基）－4－（3－甲基－5－（4－（1－甲基－1H－吡唑 －4－基）－1H－咪唑－1－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（67）
按照实施例66，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－（异丙基氨基）苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（67）（6阶段收率19％）。
实施例68
2－（环丙基甲基氨基）－4－（3－甲基－5－（4－（1－甲基－1H－ 吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（68）
按照实施例66，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－（环丙基甲基氨基）苯基硼酸频那醇酯，由此作为白色固体得到化合物（68）（6阶段收率，18％）。
实施例69
2－氨基－4－（8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑 －1－基）－2－（三氟甲基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（69）
按照实施例3（3），代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（69）（2阶段收率77％）。
实施例70
2－氟－4－（8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－ 1－基）－2－（三氟甲基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（70）
按照实施例3（3），代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－氟苯基硼酸，由此作为淡黄色固体得到化合物（70）（2阶段收率24％）。
实施例71
2－氨基－4－（3－甲基－5－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－ 1H－咪唑－1－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（71）
按照实施例66，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为白色固体得到化合物（71）（6阶段收率，22％）。
实施例72
2－乙基氨基－4－（4－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－ 咪唑－1－基）1,7－萘啶－8－基）苯甲酰胺（72）
将3－氨基－2－氯吡啶（17.6g）、5－（甲氧基亚甲基）－2,2－二甲基－1,3－二噁烷－4,6－二酮（25.5g）的异丙醇（274ml）悬浊液加热回流5分钟。冷却后，滤取析出物，得到5－（（2－氯吡啶－3－基氨基）亚甲基）－2,2－二甲基－1,3－二噁烷－4,6－二酮（34.8g）。将所得到的5－（（2－氯吡啶－3－基氨基）亚甲基）－2,2－二甲基－1,3－二噁烷－4,6－二酮（8.2g）缓慢加入加热到220℃的导热姆中，在220℃加热30分钟。冷却后，在反应液中加入己烷（300ml），滤取析出物，得到8－氯－1,7－萘啶－4（1H）－酮（2.02g）。按照实施例5（1），代替化合物（3a），使用所得到的8－氯－1,7－萘啶－4（1H）－酮（0.295g），代替3－喹啉硼酸使用4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯，由此得到4－（4－氯－1,7－萘啶－8－基）－2－（乙基氨基）苯基氰（0.107g）。将所得到的4－（4－氯－1,7－萘啶－8－基）－2－（乙基氨基）苯基氰（0.0491g）、4－（1H－咪唑－4－基）－1－甲基－1H－吡唑盐酸盐（0.035g）、纳米颗粒的氧化亚铜（006g）、碳酸钾（0.0883g）的DMF（1.5ml）悬浊液在125℃搅拌过夜。用乙酸乙酯和水分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层。将清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，将残渣利用中性硅胶柱色谱（氯仿／甲醇）精制，得到2－（乙基氨基）－4－（4－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1基）－1,7萘啶－8基）苯基氰。在所得到的2－（乙基氨基）－4－（4－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1基）－1,7萘啶－8基）苯基氰的DMSO（3mL）溶液中，在室温加入氢氧化钠水溶液（4M，0.093mL）、30％过氧化氢水（0.045mL），搅拌30分钟。在反应液中加水，滤取析出物，用水、醚淋洒清洗后，进行减压干燥，由此作为淡黄色固体得到化合物（72）（0.040g，6阶段收率，4％）。
实施例73
3－氨基－4－（8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑 －1－基）－2－（三氟甲基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（73）
按照实施例3（3），代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用2－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（73）（2阶段收率16％）。
实施例74
3－氨基－4－（3－甲基－5－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－ 1H－咪唑－1－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（74）
按照实施例66，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用2－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为白色固体得到化合物（74）（6阶段收率，12％）。
实施例75
3－氨基－4－（8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑 －1－基）－2－（三氟甲基）喹唑啉－4－基）苯甲酰胺（75）
按照实施例4（3），代替3－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用2－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为白色固体得到化合物（75）（2阶段收率，14％）。
实施例76
2－（叔丁基氨基）－4－（8－（4－（吡啶－3－基）－1H－咪唑－1 －基）－2－（三氟甲基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（76）
按照实施例3（2），代替4－（1H－咪唑－4－基）－1－甲基－1H－吡唑盐酸盐使用3－（1H－咪唑－4－基）吡啶2盐酸盐，由此得到4－氯－8－（4－（吡啶－3－基）－1H－咪唑－1基）－2－（三氟甲基）喹啉，按照实施例3（3），代替化合物（3b）使用所得到的4－氯－8－（4－（吡啶－3－基）－1H－咪唑－1基）－2－（三氟甲基）喹啉，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（76）（4阶段收率32％）。
实施例77
2－（乙基氨基）－4－（8－（4－（吡啶－3－基）－1H－咪唑－1－ 基）－2－（三氟甲基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（77）
按照实施例76，代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（77）（4阶段收率30％）。
实施例78
2－氨基－4－（8－（4－（吡啶－3－基）－1H－咪唑－1－基）－2 －（三氟甲基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（78）
按照实施例76，代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用3－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（78）（4阶段收率30％）。
实施例79
2－（叔丁基氨基）－4－（8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基） －1H－咪唑－1－基）－2－（三氟甲基）喹唑啉－4－基）苯甲酰胺（79）
将化合物（4b）（0.757g）、3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯（0.720g）、PdCl2dppf（0.163g）、磷酸钾（1.30g）的二噁烷（10ml）悬浊液在氮气氛下、90℃搅拌过夜。冷却后，加入氯仿，使用硅藻土（Celite）过滤分离不溶物，将滤液的溶剂减压蒸馏除去。将残渣利用中性硅胶柱色谱（氯仿／甲醇）精制，作为白色固体得到2－（叔丁基氨基）－4－（8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）喹唑啉－4－基）苯基氰（0.655g）。在所得到的2－（叔丁基氨基）－4－（8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）喹唑啉－4－基）苯基氰（0.655g）的DMSO（8mL）和乙醇（4mL）的溶液中，在室温加入氢氧化钠水溶液（4M，0.640mL）、30％过氧化氢水（0.300mL），搅拌30分钟。在反应液中加水，滤取析出物，用水、醚淋洒清洗后，进行减压干燥，由此作为淡黄色固体得到化合物（79）（0.530g，2阶段收率，50％）。
实施例80
2－（乙基氨基）－4－（8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－ 1H－咪唑－1－基）－2－（三氟甲基）喹唑啉－4－基）苯甲酰胺（80）
按照实施例79，代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（80）（2阶段收率，40％）。
实施例81
2－氯－4－（8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－ 1－基）－2－（三氟甲基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（81）
按照实施例3（3），代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－氯－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（81）（2阶段收率16％）。
实施例82
2－氯－4－（3－甲基－5－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H －咪唑－1－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（82）
按照实施例66，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－氯－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为白色固体得到化合物（82）（6阶段收率，18％）。
实施例83
5－（8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基） －2－（三氟甲基）喹啉－4－基）皮考啉酰胺（83）
按照实施例3（3），代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用6－氰基吡啶－3－基硼酸，由此作为淡黄色固体得到化合物（83）（2阶段收率40％）。
实施例84
3－甲基－4－（8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑 －1－基）－2－（三氟甲基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（84）
按照实施例3（3），代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－2－甲基苯基硼酸，由此作为白色固体得到化合物（84）（2阶段收率，68％）。
实施例85
2－（叔丁基氨基）－4－（8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基） －1H－咪唑－1－基）－2－（三氟甲基）喹唑啉－4－基）苯甲酰胺（85）
按照实施例79，代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－2－甲基苯基硼酸，由此作为淡黄色固体得到化合物（85）（2阶段收率，31％）。
实施例86
2－（叔丁基氨基）－4－（8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基） －1H－咪唑－1－基）－2－（三氟甲基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（86）
按照实施例3（3），代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（86）（2阶段收率66％）。
实施例87
4－（8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基） －2－（三氟甲基）喹啉－4－基）－3－（丙基氨基）苯甲酰胺（87）
按照实施例3（3），代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－2－（丙基氨基）苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（87）（2阶段收率35％）。
实施例88
5－（8－（4－（吡啶－3－基）－1H－咪唑－1－基）－2－（三氟甲 基）喹啉－4－基）皮考啉酰胺（88）
按照实施例76，代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用6－氰基吡啶－3－基硼酸，由此作为淡黄色固体得到化合物（88）（4阶段收率15％）。
实施例89
4－（8－（4－（1－乙基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基） －2－（三氟甲基）喹啉－4－基）－2－（乙基氨基）苯甲酰胺（89）
按照实施例3（2），代替4－（1H－咪唑－4－基）－1－甲基－1H－吡唑盐酸盐使用4－（1H－咪唑－4－基）－1－乙基－1H－吡唑盐酸盐，由此得到4－氯－8－（4－（1－乙基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）－2－（三氟甲基）喹啉，按照实施例3（3），代替化合物（3b），使用所得到的4－氯－8－（4－（1－乙基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）－2－（三氟甲基）喹啉，由此作为淡黄色固体得到化合物（89）（4阶段收率13％）。
实施例90
2－（叔丁基氨基）－4－（8－（4－（1－乙基－1H－吡唑－4－基） －1H－咪唑－1－基）－2－（三氟甲基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（90）
按照实施例89，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（90）（4阶段收率15％）。
实施例91
4－（8－（4－（1－二氟甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－ 基）－2－（三氟甲基）喹啉－4－基）－2－（乙基氨基）苯甲酰胺（91）
按照实施例3（2），代替4－（1H－咪唑－4－基）－1－甲基－1H－吡唑盐酸盐使用1－（二氟甲基）－4－（1H－咪唑－4－基）－1H－吡唑盐酸盐，由此得到4－氯－8－（4－（1－（二氟甲基）－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）－2－（三氟甲基）喹啉，按照实施例3（3），代替化合物（3b），使用所得到的4－氯－8－（4－（1－（二氟甲基）－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）－2－（三氟甲基）喹啉，由此作为淡黄色固体得到化合物（91）（4阶段收率10％）。
实施例92
2－（叔丁基氨基）－4－（8－（4－（1－二氟甲基－1H－吡唑－4－ 基）－1H－咪唑－1－基）－2－（三氟甲基）喹啉－4－基）苯甲酰胺 （92）
按照实施例91，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（92）（4阶段收率14％）。
实施例93
2－（叔丁基氨基）－4－（3－甲基－5－（4－（1－甲基－1H－吡唑 －4－基）－1H－咪唑－1－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（93）
按照实施例66，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（93）（6阶段收率19％）。
实施例94
4－（8－（4－（1－二氟甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－ 基）－2－（三氟甲基）喹啉－4－基）－3－甲基苯甲酰胺（94）
按照实施例91，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－2－甲基苯基硼酸，由此作为淡黄色固体得到化合物（94）（4阶段收率15％）。
实施例95
3－甲基－4－（3－甲基－5－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－ 1H－咪唑－1－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（95）
按照实施例66，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－2－甲基苯基硼酸，由此作为淡黄色固体得到化合物（95）（6阶段收率22％）。
实施例96
2－（叔丁基氨基）－4－（5－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基） －1H－咪唑－1－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（96）
按照实施例1（5），代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（96）（2阶段收率59％）。
实施例97
2－（叔丁基氨基）－4－（2－甲基－8－（4－（1－甲基－1H－吡唑 －4－基）－1H－咪唑－1－基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（97）
按照实施例3（1），代替2－碘苯胺使用2－溴苯胺，代替4,4,4－三氟－3－氧代丁酸乙酯使用3－氧代丁酸乙酯，由此得到8－溴－2－甲基喹啉－4（1H）－酮。按照实施例3（2），代替化合物（3a），使用所得到的8－溴－2－甲基喹啉－4（1H）－酮，由此得到4－氯－2－甲基－8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）喹啉。按照实施例3（3），代替化合物（3b），使用所得到的4－氯－2－甲基－8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）喹啉，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（97）（5阶段收率，9％）。
实施例98
2－（2－甲氧基乙基氨基）－4－（3－甲基－5－（4－（1－甲基－1H －吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（98）
按照实施例97，代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－（2－甲氧基乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（98）（5阶段收率3％）。
实施例99
2－（叔丁基氨基）－4－（8－（4－（6－甲基吡啶－3－基）－1H－ 咪唑－1－基）－2－（三氟甲基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（99）
按照实施例3（2），代替4－（1H－咪唑－4－基）－1－甲基－1H－吡唑盐酸盐使用5－（1H－咪唑－4－基）－2－甲基吡啶2盐酸盐，由此得到4－氯－8－（4－（6－甲基吡啶－3－基）－1H－咪唑－1－基）－2－（三氟甲基）喹啉。按照实施例3（3），代替化合物（3b），使用所得到的4－氯－8－（4－（6－甲基吡啶－3－基）－1H－咪唑－1－基）－2－（三氟甲基）喹啉，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频哪醇酯使用3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（99）（4阶段收率，15％）。
实施例100
3－甲基－4－（8－（4－（6－甲基吡啶－3－基）－1H－咪唑－1－基） －2－（三氟甲基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（100）
按照实施例99，代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－2－甲基苯基硼酸，由此作为淡黄色固体得到化合物（100）（4阶段收率14％）。
实施例101
2－氨基－4－（2－甲基－8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－ 1H－咪唑－1－基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（101）
按照实施例97，代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用3－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（101）（5阶段收率4％）。
实施例102
3－甲基－4－（2－甲基－8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－ 1H－咪唑－1－基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（102）
按照实施例97，代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－2－甲基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（102）（5阶段收率5％）。
实施例103
2－（叔丁基氨基）－4－（2－乙基－8－（4－（1－甲基－1H－吡唑 －4－基）－1H－咪唑－1－基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（103）
按照实施例3（1），代替2－碘苯胺使用2－溴苯胺，代替4,4,4－三氟－3－氧代丁酸乙酯使用3－氧代戊酸乙酯，由此得到8－溴－2－乙基喹啉－4（1H）－酮。按照实施例3（2），代替化合物（3a），使用所得到的8－溴－2－乙基喹啉－4（1H）－酮，由此得到4－氯－2－乙基－8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）喹啉。按照实施例3（3），代替化合物（3b），使用所得到的4－氯－2－乙基－8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）喹啉，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（103）（5阶段收率，1％）。
实施例104
2－氨基－4－（2－乙基－8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－ 1H－咪唑－1－基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（104）
按照实施例103，代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用3－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（104）（5阶段收率1％）。
实施例105
2－（叔丁基氨基）－4－（2－环丙基－8－（4－（1－甲基－1H－吡 唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（105）
按照实施例3（1），代替2－碘苯胺使用2－溴苯胺，代替4,4,4－三氟－3－氧代丁酸乙酯使用3－环丙基－3－氧代丙酸乙酯，由此得到8－溴－2－环丙基喹啉－4（1H）－酮。按照实施例3（2），代替化合物（3a），使用所得到的8－溴－2－环丙基喹啉－4（1H）－酮，由此得到4－氯－2－环丙基－8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）喹啉。按照实施例3（3），代替化合物（3b），使用所得到的4－氯－2－环丙基－8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）喹啉，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频哪醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（105）（5阶段收率，0.4％）。
实施例106
2－氨基－4－（2－环丙基－8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基） －1H－咪唑－1－基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（106）
按照实施例105，代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用3－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（106）（5阶段收率0.3％）。
实施例107
2－（叔丁基氨基）－4－（8－（4－苯基－1H－咪唑－1－基）－2－ （三氟甲基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（107）
按照实施例3（2），代替4－（1H－咪唑－4－基）－1－甲基－1H－吡唑盐酸盐使用4－苯基－1H－咪唑，由此得到4－氯－8－（4－苯基－1H－咪唑－1基）－2－（三氟甲基）喹啉，按照实施例3（3），代替化合物（3b），使用所得到的4－氯－8－（4－苯基－1H－咪唑－1基）－2－（三氟甲基）喹啉，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（107）（4阶段收率44％）。
实施例108
2－氨基－4－（8－（4－苯基－1H－咪唑－1－基）－2－（三氟甲基） 喹啉－4－基）苯甲酰胺（108）
按照实施例107，代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用3－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（108）（4阶段收率30％）。
实施例109
2－（异丙氧基乙基氨基）－4－（8－（4－苯基－1H－咪唑－1－基） －2－（三氟甲基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（109）
按照实施例107，代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－（2－异丙氧基乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（109）（4阶段收率40％）。
实施例110
2－氨基－4－（2’－（三氟甲基）－3,8’－联喹啉－4’－基）苯甲酰胺 （110）
按照实施例5（2），代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用3－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（110）（2阶段收率72％）。
实施例111
2－（2－异丙氧基乙基氨基）－4－（2’－（三氟甲基）－3,8’－联喹 啉－4’－基）苯甲酰胺（111）
按照实施例5（2），代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基3－（2－异丙氧基乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（111）（2阶段收率42％）。
实施例112
2－（叔丁基氨基）－4－（2－异丙基－8－（4－（1－甲基－1H－吡 唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（112）
按照实施例3（1），代替2－碘苯胺使用2－溴苯胺，代替4,4,4－三氟－3－氧代丁酸乙酯使用3－异丙基－3－氧代丙酸乙酯，由此得到8－溴－2－异丙基喹啉－4（1H）－酮。按照实施例3（2），代替化合物（3a），使用所得到的8－溴－2－异丙基喹啉－4（1H）－酮，由此得到4－氯－2－异丙基－8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）喹啉。按照实施例3（3），代替化合物（3b），使用所得到的4－氯－2－异丙基－8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）喹啉，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频哪醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（112）（5阶段收率，17％）。
实施例113
2－氨基－4－（2－异丙基－8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基） －1H－咪唑－1－基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（113）
按照实施例112，代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用3－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（113）（5阶段收率8％）。
实施例114
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（8－（喹啉－3－基）－2－（三氟 甲基）喹唑啉－4－基）苯甲酰胺（114）
实施例114（1）
8－氯－2－（三氟甲基）喹唑啉－4（1H）－酮（114a）
按照实施例4（1），代替2－氨基－3－碘苯甲酸使用2－氨基－3－氯苯甲酸，由此得到化合物（114a）（2阶段收率，59％）。
实施例114（2）
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（8－（喹啉－3－基）－2－（三氟 甲基）喹唑啉－4－基）苯甲酰胺（114）
将化合物（114a）（0.57g）、3－喹啉硼酸（0.45g）、Pd2dba3（0.031g）、X－Phos（0064g）、磷酸钾（1.4g）的丁醇悬浊液在氮气氛下、100度搅拌15小时。冷却后，在乙酸乙酯和水中分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去后，将残渣利用中性硅胶柱色谱（氯仿／甲醇）精制，作为白色固体得到8－（喹啉－3－基）－2－（三氟甲基）喹唑啉－4（1H）－酮（0.49g）。在所得到的8－（喹啉－3－基）－2－（三氟甲基）喹唑啉－4（1H）－酮（0.49g）中加入氧氯化磷（5ml），加热回流13小时。将溶剂减压蒸馏除去，加入乙酸乙酯。边用冰浴进行冷却边用碳酸氢钠水溶液中和并进行分配，用饱和食盐水清洗有机层。将清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，将残渣利用中性硅胶柱色谱（氯仿／甲醇）精制，作为白色固体得到4－氯－8－（喹啉－3－基）－2－（三氟甲基）喹唑啉（0.43g）。按照实施例1（5），代替化合物（1d），使用所得到的4－氯－8－（喹啉－3－基）－2－（三氟甲基）喹唑啉，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基硼酸频那醇酯，由此作为黄色固体得到化合物（114）
（4阶段收率，25％）。
实施例115
4－（2－环丙基－8－（喹啉－3－基）喹唑啉－4－基）－2－（4－羟 基环己基氨基）苯甲酰胺（115）
在2－氨基－3－氯苯甲酸（12.8g）的DMF（100mL）溶液中加入EDCI盐酸盐（22.0g）、1－羟基苯并三唑（11.4g），接着加入氨水（22.0ml）。在室温搅拌反应液3小时。在反应液中加水，滤取析出物，进行减压干燥，由此得到2－氨基－3－氯苯甲酰胺（9.7g）。在所得到的2－氨基－3－氯苯甲酰胺（2.0g）的水（30ml）悬浊液中加入氯化铁（III）六水合物（6.3g）、环丙烷甲醛（1.3ml），在100℃搅拌过夜。冷却后，在反应液中加水，滤取析出物，进行减压干燥，由此得到8－氯－2－环丙基喹唑啉－4（1H）－酮（2.0g）。按照实施例114（2），代替化合物（114a），使用所得到的8－氯－2－环丙基喹唑啉－4（1H）－酮，由此作为黄色固体得到化合物（115）（6阶段收率，18％）。
实施例116
4－（2－乙基－8－（喹啉－3－基）喹唑啉－4－基）－2－（4－羟基 环己基氨基）苯甲酰胺（116）
按照实施例115，代替环丙烷甲醛使用丙醛，由此作为淡黄色固体得到化合物（116）（6阶段收率，13％）。
实施例117
4－（3,8’－联喹啉－4’－基）－2－（4－羟基环己基氨基）苯甲酰胺 （117）
将2－溴苯胺（20.9g）、5－（甲氧基亚甲基）－2,2－二甲基－1,3－二噁烷－4,6－二酮（22.6g）的2－丙醇（240ml）悬浊液加热回流1小时。将反应液冷却到0℃后，滤取析出物，得到淡黄色固体（35.0g）。将所得到的淡黄色固体（10.0g）的导热姆（100ml）悬浊液在210℃加热1小时。冷却后，在反应液中加入己烷（100ml），滤取析出物，得到8－溴喹啉－4（1H）－酮（6.3g）。在8－溴喹啉－4（1H）－酮（9g）中加入氧氯化磷（5.9ml），加热回流2小时。将溶剂减压蒸馏除去，加入氯仿。边用冰浴冷却边用氢氧化钠水溶液中和并进行分配，用饱和食盐水清洗有机层。将清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，将残渣利用中性硅胶柱色谱（氯仿／甲醇）精制，由此作为白色固体得到8－溴－4－氯喹啉（8.3g）。
在所得到的8－溴－4－氯喹啉（0.242g）、3－喹啉硼酸（0.163g）和碳酸钠水溶液（2M、1.5mL）的乙二醇二甲醚（3.0mL）溶液中，在氮气氛下加入Pd(PPh3)4（0.0581g），在85℃搅拌3小时。用乙酸乙酯和水分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣利用中性硅胶柱色谱（氯仿／甲醇）精制，作为白色固体得到4’－氯－3,8’－联喹啉（0.114g）。按照实施例3（3），代替化合物（3b），使用所得到的4’－氯－3,8’－联喹啉，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（117）（6阶段收率37％）。
实施例118
2－氨基－4－（8－（4－（6－甲基吡啶－3－基）－1H－咪唑－1－基） －2－（三氟甲基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（118）
按照实施例99，代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用3－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（118）（4阶段收率15％）。
实施例119
2－（乙基氨基）－4－（4－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－ 1H－咪唑－1－基）喹啉－8－基）苯甲酰胺（119）
将2－溴苯胺（20.9g）、5－（甲氧基亚甲基）－2,2－二甲基－1,3－二噁烷－4,6－二酮（22.6g）的2－丙醇（240ml）悬浊液加热回流1小时。将反应液冷却到0℃后，滤取析出物，得到淡黄色固体（35.0g）。将所得到的淡黄色固体（10.0g）的导热姆（100ml）悬浊液在210℃加热1小时。冷却后，在反应液中加入己烷（100ml），滤取析出物，得到8－溴喹啉－4（1H）－酮（6.3g）。在8－溴喹啉－4（1H）－酮（9.0g）中加入亚硫酰氯（5.9ml），加热回流2小时。将溶剂减压蒸馏除去，加入氯仿。边用冰浴冷却边用氢氧化钠水溶液中和并进行分配，用饱和食盐水清洗有机层。将清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，将残渣利用中性硅胶柱色谱（氯仿／甲醇）精制，作为白色固体得到8－溴－4－氯喹啉（8.3g）。将所得到的8－溴－4－氯喹啉（0.050g）、4－（1H－咪唑－4－基）－1－甲基－1H－吡唑盐酸盐（0.045g）、8－羟基喹啉（0.0045g）、氧化亚铜（0.0015g）、PEG（Mn＝3400）（0.010g）、碳酸铯（0.17g）悬浮于DMSO（2.1ml）中，氮置换后封闭管，在110℃搅拌2小时。冷却后，用乙酸乙酯和水分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，作为淡黄色固体（0.073g）得到8－溴－4－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）喹啉。按照实施例1（5），代替化合物（1d）使用所得到的8－溴－4－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）喹啉，由此作为淡黄色固体得到化合物（119）（6阶段收率，17％）。
实施例120
2－氨基－4－（2’－乙基－3,8’－联喹啉－4’－基）苯甲酰胺（120）
按照实施例3（1），代替2－碘苯胺使用2－溴苯胺，代替4,4,4－三氟－3－氧代丁酸乙酯使用3－氧代戊酸乙酯，由此得到8－溴－2－乙基喹啉－4（1H）－酮。按照实施例5（1），代替化合物（3a），使用所得到的8－溴－2－乙基喹啉－4（1H）－酮，由此得到4’－氯－4’－乙基－3,8’－联喹啉。按照实施例3（3），代替化合物（3b），使用所得到的4’－氯－4’－乙基－3,8’－联喹啉，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（120）（5阶段收率，3％）。
实施例121
2－氨基－4－（2’－异丙基－3,8’－联喹啉－4’－基）苯甲酰胺（121）
按照实施例120，代替3－氧代戊酸乙酯使用3－异丙基－3－氧代丙酸甲酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（121）（5阶段收率，14％）。
实施例122
2－氨基－4－（2－乙基－8－（4－（吡啶－3－基）－1H－咪唑－1 －基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（122）
按照实施例103，代替4－（1H－咪唑－4－基）－1－甲基－1H－吡唑盐酸盐使用5－（1H－咪唑－4－基）吡啶2盐酸盐，代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用3－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（122）（5阶段收率3％）。
实施例123
2－氨基－4－（2－异丙基－8－（4－（吡啶－3－基）－1H－咪唑－1 －基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（123）
按照实施例112，代替4－（1H－咪唑－4－基）－1－甲基－1H－吡唑盐酸盐使用5－（1H－咪唑－4－基）吡啶2盐酸盐，代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用3－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（123）（5阶段收率5％）。
实施例124
2－氨基－4－（2－乙基－8－（4－（6－甲基吡啶－3－基）－1H－咪 唑－1－基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（124）
按照实施例103，代替4－（1H－咪唑－4－基）－1－甲基－1H－吡唑盐酸盐使用5－（1H－咪唑－4－基）－2－甲基吡啶2盐酸盐，代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用3－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（124）（5阶段收率2％）。
实施例125
2－氨基－4－（2－异丙基－8－（4－（6－甲基吡啶－3－基）－1H－ 咪唑－1－基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（125）
按照实施例112，代替4－（1H－咪唑－4－基）－1－甲基－1H－吡唑盐酸盐使用5－（1H－咪唑－4－基）－2－甲基吡啶2盐酸盐，代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用3－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（125）（5阶段收率4％）。
实施例126
2－（叔丁基氨基）－4－（5－（喹啉－3－基）异喹啉－1－基）苯甲 酰胺（126）
按照实施例6，代替4－氰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为白色固体得到化合物（126）（3阶段收率，40％）。
实施例127
2－（叔丁基氨基）－4－（5－（4－吡啶－3－基）－1H－咪唑－1－ 基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（127）
按照实施例32，代替4－氰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（127）（5阶段收率18％）。
实施例128
2－氨基－4－（5－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑 －1－基）异喹啉－1－基）苯甲酰胺（128）
按照实施例1（5），代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（128）（2阶段收率56％）。
实施例129
3－（1－（4－（3－氨基－4－氨基甲酰基苯基）－2－异丙基喹啉－8 －基）－1H－吡唑－4－基）吡啶1－氧化物（129）
按照实施例3（1），代替2－碘苯胺使用2－溴苯胺，代替3－氧代戊酸乙酯使用3－异丙基－3－氧代丙酸甲酯，由此得到8－溴－2－异丙基喹啉－4（1H）－酮。按照实施例3（2），代替化合物（3a），使用所得到的8－溴－2－异丙基喹啉－4（1H）－酮，代替4－（1H－咪唑－4－基）－1－甲基－1H－吡唑盐酸盐使用5－（1H－咪唑－4－基）吡啶2盐酸盐，由此得到4－氯－2－异丙基－8－（4－（吡啶－3－基）－1H－咪唑－1－基）喹啉。按照实施例1（1），代替5－溴异喹啉，使用所得到的4－氯－2－异丙基－8－（4－（吡啶－3－基）－1H－咪唑－1－基）喹啉，由此得到3－（1－（4－氯－2－异丙基喹啉－8－基）－1H－咪唑－4－基）吡啶1－氧化物。按照实施例2（1），代替化合物（1b），使用所得到的3－（1－（4－氯－2－异丙基喹啉－8－基）－1H－咪唑－4－基）吡啶1－氧化物，代替4－氰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－氨基－4－氨基甲酰基苯基硼酸盐酸盐，由此得到化合物（129）（5阶段收率，1.5％）。
实施例130
2－（叔丁基氨基）－4－（8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基） －1H－咪唑－1－基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（130）
将2－溴苯胺（20.9g）、5－（甲氧基亚甲基）－2,2－二甲基－1,3－二噁烷－4,6－二酮（22.6g）的异丙醇（240ml）悬浊液加热回流1小时。冷却后，滤取析出物，得到5－（（2－溴苯基氨基）亚甲基）－2,2－二甲基－1,3－二噁烷－4,6－二酮（34.8g）。将所得到的5－（（2－溴苯基氨基）亚甲基）－2,2－二甲基－1,3－二噁烷－4,6－二酮（10.8）的导热姆（100ml）悬浊液在210℃加热1小时。冷却后，在反应液中加入己烷（100ml），滤取析出物，得到8－溴喹啉－4（1H）－酮（6.3g）。按照实施例3（2），代替化合物（3a），使用所得到的8－溴喹啉－4（1H）－酮，由此得到4－氯－8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑－1－基）喹啉。按照实施例3（3），代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频哪醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（130）（6阶段收率3.4％）。
实施例131
2－（叔丁基氨基）－4－（8－（4－（吡啶－3－基）－1H－咪唑－1 －基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（131）
按照实施例130，代替4－（1H－咪唑－4－基）－1－甲基－1H－吡唑盐酸盐使用5－（1H－咪唑－4－基）吡啶2盐酸盐，由此作为淡黄色固体得到化合物（131）（6阶段收率8.0％）。
实施例132
2－氨基－4－（8－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－1H－咪唑 －1－基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（132）
按照实施例130，代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用3－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（132）（6阶段收率2.2％）。
实施例133
2－（叔丁基氨基）－4－（8－（4－（吡啶－3－基）－1H－咪唑－1 －基）喹啉－4－基）苯甲酰胺（133）
按照实施例131，代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用3－氨基－4－氰基苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到化合物（133）（6阶段收率7.3％）。
比较例1
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（1－（喹啉－3－基）异喹啉－5－ 基）苯甲酰胺
按照实施例2（1），代替4－氰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用3－喹啉硼酸，由此得到3－（5－溴异喹啉－1－基）喹啉。按照实施例2（3），代替化合物（2b），使用所得到的3－（5－溴异喹啉－1－基）喹啉，代替4－氰基－3－（乙基氨基）苯基硼酸频那醇酯使用4－氰基－3－（4－羟基环己基氨基）苯基硼酸频那醇酯，由此作为淡黄色固体得到比较例1化合物（3阶段收率24％）。
比较例2
2－（4－羟基环己基氨基）－4－（4－（喹啉－3－基）喹唑啉－8－ 基）苯甲酰胺
在2－氨基－3－碘苯甲酰胺（0.513g）中加入有原甲酸甲酯（5ml）、NMP（1ml）的悬浊液中，加入对甲苯磺酸2水合物（0.038g），加热回流3小时。冷却后，在反应液中加水，滤取析出物，进行减压干燥，由此得到8－碘喹唑啉－4（1H）－酮（0.481g）。在所得到的8－碘喹唑啉－4（1H）－酮（1.17g）中加入氧氯化磷（10ml），加热回流8小时，将溶剂减压蒸馏除去，加入氯仿。边用冰浴冷却边用氢氧化钠水溶液中和并进行分配，用饱和食盐水清洗有机层。将清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，将残渣利用中性硅胶柱色谱（氯仿／乙酸乙酯）精制，得到4－氯－8－碘喹唑啉（0.946g）。按照实施例2（1），代替化合物（1b），使用所得到的4－氯－8－碘喹唑啉，代替Pd(PPh3)4使用PdCl2dppf，由此得到4－（4－氯喹唑啉－8－基）－2－（4－羟基环己基氨基）苯基氰。按照实施例79，代替化合物（4b），使用所得到的4－（4－氯喹唑啉－8－基）－2－（4－羟基环己基氨基）苯基氰，代替3－（叔丁基氨基）－4－氰基苯基硼酸频那醇酯使用3－喹啉硼酸，由此作为淡黄色固体得到比较例2化合物（5阶段收率10％）。
比较例3
2－（乙基氨基）－4－（1－（4－（1－甲基－1H－吡唑－4－基）－ 1H－咪唑－1－基）异喹啉－5－基）苯甲酰胺
使化合物（1b）（0.050g）、4－（1H－咪唑－4－基）－1－甲基－1H－吡唑盐酸盐（0.045g）、8－羟基喹啉（0.0045g）、氧化亚铜（0.0015g）、PEG（Mn＝3400）（0.010g）、碳酸铯（0.17g）悬浮于DMSO（2.1ml）中，氮置换后封闭管，在110℃搅拌2小时。冷却后，用乙酸乙酯和水分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，得到淡黄色固体（0.073g）。按照实施例1（5），代替化合物（1d），使用所得到的淡黄色固体（0.073g），由此作为淡黄色固体得到比较例3化合物（0.035g，3阶段收率，39％）。
以下的表中表示上述实施例和比较例中合成的化合物的结构式和物性值。
[表1]
Figure BDA00003479674200711
[表2]
Figure BDA00003479674200721
[表3]
Figure BDA00003479674200731
[表4]
Figure BDA00003479674200741
[表5]
[表6]
Figure BDA00003479674200761
[表7]
Figure BDA00003479674200771
[表8]
Figure BDA00003479674200781
[表9]
Figure BDA00003479674200791
[表10]
Figure BDA00003479674200801
[表11]
Figure BDA00003479674200811
[表12]
Figure BDA00003479674200821
[表13]
Figure BDA00003479674200831
[表14]
Figure BDA00003479674200841
[表15]
Figure BDA00003479674200851
[表16]
Figure BDA00003479674200861
[表17]
[表18]
Figure BDA00003479674200881
[表19]
Figure BDA00003479674200891
[表20]
[表21]
Figure BDA00003479674200911
[表22]
[表23]
Figure BDA00003479674200931
[表24]
Figure BDA00003479674200941
[表25]
Figure BDA00003479674200951
[表26]
Figure BDA00003479674200961
[表27]
Figure BDA00003479674200971
[表28]
Figure BDA00003479674200981
试验例1HSP90结合活性的测定
首先，如下制备精制HSP90溶液。在pET-19b（Novagen）中插入相当于人HSP90alpha蛋白质（NCBI Reference Sequences登录号NP_005339，全长732个氨基酸）的第2个氨基酸到第236个氨基酸的人HSP90alpha基因（NCBI Reference Sequences登录号NM_005348）区域，由此构建表达在N末端具有His标签的HSP90N末端蛋白质的质粒pET-HSP90N。将pET-HSP90N导入大肠杆菌（BL21（DE3），Stratagene）后，在0.5mM异丙基-β-D-硫代半乳糖吡喃糖苷（isopropyl-beta-D-thiogalactopyranoside（Sigma-Aldrich））存在下，在37℃培养4小时，将回收的大肠杆菌悬浮于裂解缓冲液（Lysis buffer）（50mM Tris-HCl（pH7.5），200mM NaCl）中，进行超声波破碎。将破碎的细胞溶液离心分离（40,000×g，20分钟），将上清作为粗提取液。将该粗提取液用Ni Sepharose High Performance（GE HealthcareBio-Sciences株式会社）色谱、HiLoad26／60Superdex75pg（GEHealthcare Bio-Sciences株式会社）分离后，将HSP90蛋白质浓缩后的组分制备为50mM Tris-HCl（pH7.5）、20％甘油溶液，作为精制HSP90溶液。将精制HSP90溶液分成多份，在使用之前在－80℃保存。
HSP90结合活性利用AlphaScreen竞争实验体系测定。将精制HSP90溶液用结合缓冲液（Binding buffer）（50mM Tris-HCl（pH7.5），150mM NaCl，0.1％Triton-X100，1mM DTT，0.1％BSA）稀释，添加至含有被测物质的384孔板（＃3673，CORNING）中。在室温使其反应2小时后，添加生物素标记格尔德霉素达到40nM，进一步反应1小时。将检测混合物（Detection mix）（20mM HEPES-KOH（pH7.5），0.5％BSA，0.04mg／mL Nickel Chelate Acceptor beads，0.04mg／mLStreptavidin-coated Donor beads）（＃6760619C，Perkin Elmer）与反应溶液等量添加在各孔中，在暗处、室温反应1小时后，用多标记微孔板检测仪（Multi-label plate reader）EnVision（Perkin Elmer）测定荧光强度。将被测物质未添加组（对照）的荧光信号作为对照，使用下述式，求出由本发明化合物对生物素标记格尔德霉素的结合的抑制率（％）。求出由各化合物的添加将生物素标记格尔德霉素的结合抑制到对照的50％为止的浓度（IC50（μM）），作为HSP90结合的相对指标。
抑制率（％）＝（C－T）／C×100
T：添加了被测物质的孔的信号
C：未添加被测物质的孔的信号
其结果，本发明化合物显示非常良好的HSP90结合活性，与之相对，比较化合物均未显示HSP90结合活性（表29）。
试验例2细胞增殖抑制的测定
利用结晶紫（Crystal violet）染色法实施细胞增殖的测定。将由美国典型培养物保藏中心（American Type Culture Collection）购入的SK-BR-3细胞（HTB-30）接种于96孔板（＃353075，BD Biosciences）中，每一个孔为5,000个。在37℃、5％CO2培养箱中培养24小时后添加被测物质，再培养72小时。将25％戊二醛液（＃17025-25，NacalaiTesque株式会社）以每200μL培养基为20μL的方式在各孔中添加，在室温静置20分钟，固定细胞。将培养板水洗并使其干燥后，各孔添加0.05％结晶紫（＃038-17792，和光纯药株式会社）／20％甲醇溶液100μL，在室温静置20分钟，将细胞染色。将培养板水洗并使其干燥，在各孔中添加0.05M NaH2PO4和乙醇的混合液（等量混合）100μL。用微孔板检测仪（MTP-450，CORONA ELECTRIC株式会社）测定540nm的吸光度，作为各孔的细胞数的指标。将药剂未处理组（对照）的吸光度作为对照，使用下述式求出本发明化合物对细胞增殖的抑制率（％）。求出由各化合物的添加将细胞数抑制到对照的50％为止的浓度（IC50（μM））。
抑制率（％）＝（C－T）／C×100
T：添加了被测物质的孔的吸光度
C：未添加被测物质的孔的吸光度
其结果，本发明化合物抑制乳腺癌细胞SK-BR-3的增殖，与此相对，比较化合物均未抑制SK-BR-3的增殖（表29）。
[表29]
Figure BDA00003479674201001

Claims (18)

1.一种下述通式（I）所示的化合物或其盐，
Figure FDA00003479674100011
式中，X1、X2、X3和X4至少1个为N或N氧化物，其他的相同或不同，表示C－R2；
Y1、Y2、Y3和Y4任意1个或2个为C－R4，其他的相同或不同，表示CH或N；
R1表示可以具有取代基且具有1～4个选自N、S和O中的杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基；
R2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
R3表示氢原子、卤原子、氰基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－CO－R5；
R4表示氢原子、卤原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－CO－R6、－N（R7）（R8）或－S－R9；
R5表示羟基、氨基或可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基；
R6表示羟基、可以具有羟基的氨基或可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基；
R7和R8相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或可以具有取代基的不饱和杂环基，或者R7和R8可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
R9表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于：
R1为可以具有取代基且具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环性或二环性的5～10元的不饱和杂环基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其特征在于：
X2为C－R2，X1、X3和X4的至少1个为N或N氧化物，其他的为CH。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：
R2为氢原子、可以具有选自卤原子和饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基、或可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基。
5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：
R3为氰基或－CO－R5，R5为氨基、可以具有碳原子数1～6的烷基氨基（羟基可以取代烷基部分）的碳原子数1～6的烷基氨基。
6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：
R4为氢原子、卤原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基或－N（R7）（R8），
R7为氢原子，
R8为氢原子、可以具有选自碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数3～7的环烷基、饱和杂环基、不饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有选自羟基、氨基、氨基酰氧基或饱和杂环酰氧基中的取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有碳原子数1～6的烷基且具有1～4个选自N、S和O中的杂原子的单环性或二环性的饱和杂环基。
7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：
Y4为C－R4或N、Y1～Y3为CH，或者Y2～Y4为CH、Y1为C－R4。
8.如权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：
通式（I）中，X2为C－R2，X4为CH，X1和X3的至少1个为N或N氧化物，其他的为CH，Y4为C－R4或N、Y1～Y3为CH，或者Y2～Y4为CH、Y1为C－R4，
R1为可以具有取代基且具有1～4个选自N、S和O中的杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基，
R2为氢原子、可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基，
R3为－CO－R5，
R5为氨基，
R4为卤原子、碳原子数1～6的烷基或－N（R7）（R8），
R7为氢原子，
R8为氢原子、可以具有选自碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数3～7的环烷基、饱和杂环基、不饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有选自羟基、氨基、氨基酰氧基或饱和杂环酰氧基中的取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有碳原子数1～6的烷基且具有1～4个选自N、S和O中的杂原子的单环性或二环性的饱和杂环基。
9.如权利要求1～8中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：
通式（I）中，X2为C－R2，X4为CH，X1和X3的至少1个为N或N氧化物，其他的为CH，Y4为C－R4或N、Y1～Y3为CH，或者Y2～Y4为CH、Y1为C－R4，
R1为可以具有取代基且具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基，所述取代基选自碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷基氨基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰氨基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基中的取代基的不饱和杂环基，或者R1为可以具有选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的酰基中的取代基且具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基，
R2为氢原子、可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基，
R3为－CO－R5，
R5为氨基，
R4为卤原子、碳原子数1～6的烷基或－N（R7）（R8），
R7为氢原子，
R8为氢原子、可以具有选自碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数3～7的环烷基、饱和杂环基、不饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有选自羟基、氨基、氨基酰氧基或饱和杂环酰氧基中的取代基的碳原子数3～7的环烷基。
10.一种医药组合物，其特征在于：
含有权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
11.一种HSP90相关的疾病的预防或治疗药物，其特征在于：
含有权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐。
12.一种含有权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐的抗癌剂。
13.如权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：
其用于预防或治疗HSP90相关的疾病。
14.如权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：
其用于预防或治疗癌症。
15.权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐在HSP90相关的疾病的预防或治疗药物的制造中的使用。
16.权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐在癌症的预防或治疗药物的制造中的使用。
17.一种HSP90相关的疾病的预防或治疗方法，其特征在于：
投与有效量的权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐。
18.一种癌症的预防或治疗方法，其特征在于：
投与权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐。
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