NO852760L

NO852760L - Fremgangsmaate ved fremstilling av benzotiofenderivater

Info

Publication number: NO852760L
Application number: NO852760A
Authority: NO
Inventors: Stephen James Ray
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1984-07-10
Filing date: 1985-07-09
Publication date: 1986-01-13
Also published as: ES8604557A1; CS249545B2; GB8417559D0; DK312485D0; DD238792A5; AU556058B2; YU113985A; ES544970A0; GR851688B; JPS6136281A; US4654352A; FI852691L; KR860001094A; IL75740A0; ZA855153B; AU4471385A; PT80786B; DK312485A; EP0169012A1; HUT38330A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører terapeutiske midler og særlig en serie av 3-fenylbenzo(b)tiofenderivater som har vært funnet å være verdifulle som antidiaremidler.

Diare er en av hovedårsakene til syklighet og dødlighet i verden, og i utviklingslandene forårsaker den fler sped-barnsdødsfall enn noen annen enkel grunn. Selv i Nord-Amerika og Europa er det en ledende årsak til død eller svekkelse både blandt de unge og de eldre. Sterk diare forårsakes vanligvis av en infeksjon av tynntarmen; mikro-organismen selv invaderer dog ikke tarmslimhinnen, men frem -stiller et enterotoksin som man mener er ansvarlig for å stimulere aktivt elektrolyttsekresjon og påfølgende væske-tap.

Selv om innføring av den orale hydrasjonsterapi har for-enklet behandlingen av det hydratiserende diare sterkt, spiller medikamenter som reduserer hastighten for væske-tapet også en viktig rolle for å styre kondisjonen. Et slikt medikament som nylig er blitt identifisert som et lovende anti-sekretorielt medikament for anvendelse ved behandling av det hydratiserende diare er klorpromasin. Klor promasin har dog en betydelig effekt på det sentrale nerve-system ved de doser som anvendes, mest merkbart den beroligende effekt. Foreliggende oppfinnelse frembringer forbindelser som er nyttige ved behandlingen av diare men som har betraktelig reduserte beroligende effekter.

Slik frembringer den foreliggende oppfinnelse anti-diare-midler med formel (I)

og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, hvori R"*" er i 3- eller 4-stilling og er fenyl eller fenyl substituert med halogen, c^~ c^ alkoksy, eller C^-C,- alkoksykarbonyl, R er i 2- eller 7-stilling og er en gruppe med formel

hvori X er -CH=CH- eller -(CH2)2~;

n er 1, 2, 3 eller 4;

3 4

og hverken R eller R er hver uavhengig H eller

3 4 C-^-C^alkyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet til hvilket de er knyttet sammen med danner en 1-pyrrolidinyl eller piperidinogruppe;

Y er H, C^-C^ alkyl, C^-C^ alkoksy eller en

C2~C^alkoksykarbonylgruppe ved 4, 5, 6, eller 7-posisjon;

og hvori når R 2 er ved 2-posisjon, er R 1 ved 3-

eller 4-posisjon, eller alternativt når R 2 er ved 7-posisjon, er R"<*>" ved 3-posisjon.

Oppfinnelsen frembringer også en farmasøytisk blanding be-stående av en forbindelse med formel (I) eller et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav sammen med en farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer.

Oppfinnelsen frembringer videre en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav for anvendelse i medisin særlig for behandling av diare i mennesker og dyr.

I definisjonene ovenfor betyr halo fluor, klor, brom og jod alkylgruppene som inneholder tre eller flere karbonatomer kan være rettkjedete eller forgrenede. En spesiell og foretrukket gruppe med forbindelser er forbindelsene med formel

1 2

(I) hvori R er i 3-posisjon og R er i 2-posisjon.

Også foretrukket er forbindelsene hvori X er (CH„)

32 n 4 særlig når n er 2. En foretrukket mening for R og R

er metyl. R"*" er foretrukket fenyl. Slik er en spesiell og foretrukket forbindelse i henhold til oppfinnelsen 2-(4-dimetylaminobutyl)-3-fenylbenzo(b)tiofen. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles fra et egnet arylsubstituert-benzo(b)tiofen-karboksaldehyd. Fremgangs-måten illustreres ved følgende reaksjonsskjerna hvori R

er vist i 3-posisjon og R 2i 2-posisjon:

I det første trinn fremstilles forbindelser med formel (I) hvori X er -CH=CH- fra aldehydet (II) ved en Wittig reaksjon under anvendelse av ylidet fremstillet fra det passende R 3 , R 4-substituert-aminoalkyltrifenylfosfoniumhalid ved omsetning med butyllitium.

Omsetningen utføres vanligvis ved å tilsette en oppløsning av butyllitium til en avkjølt oppløsning av fosfoniumhalid-et, vanligvis kloridet i et organisk løsningsmiddel, foreksempel tetrahydrofuran. Etter noen minutter tilsettes karboksaldehydet (II). Et tidsrom på flere timer ved romtemperatur er vanligvis tilstrekkelig for å sikre en full stendig reaksjon og produktet isoleres deretter ved konvensjonelle fremgangsmåter. Forbindelsene med formel (I) hvori X er -( CH^)^- fremstilles med letthet fra de korresponderende forbindelser hvori X er -CH=CH- ved katalytisk hydrogenering. Omsetningen utføres ved et trykk på 60 p.s.i. (4,2 bar) og romtemperatur i nærvær av platim-oksid eller palladium på kull katalysator og er vanligvis fullstendig etter noen timer.

Forbindelsene med formel (I) hvori R"<*>" er i 4-posisjon og

R 2 er i 2-posisjon og forbindelsene med formel (I) hvori

1 2

R er i 3-posisjon og R er i 7-posisjon fremstilles

helt analogt utgående fra det passende 4-aryl-benzo(b)tiofen-2-karboksaldehyd eller 3-aryl-benzo(b)-tiofen-7-karboks aldehyd.

Som en variant fra denne metode som er særlig nyttig for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R og R 4begge er hydrogen og n er 3 eller 4, omsettes aldehydet II med ylidet fremstilt fra et cyanoalkyl-trifenylfosfon iumhalid for å gi et cyanoalkylolefin, reduksjon av dette ved katalytisk hydrogenering påfulgt av reduksjon med litiumaluminiumhydrid gir det korresponderende aminoalkyl-produkt.

3 4 o

Det frie amin hvori R og R begge er hydrogen kan ogsa alkyleres på konvensjonelle måter for å gi de korresponder-3 4

ende forbindelser hvori R og R er C-^-^ alkyl.

Slik gir foreksempel metylering med en blanding av maursyre

3 4

og formalin dimetylaminoderivatet hvori R og R er metyl. Utgangsforbindelsene 3-aryl-benzo(b)tiofen-2-karboksaldehyder av formel (I) og 4-aryl-benzo(b)tiofen-2-karboksaldehyder er vanlig kjente forbindelser. De fremstilles på vanlig måte fra de korresponderende 3- eller 4-aryl-benzo(b)tiofen ved omsetning med butyllitium påfulgt av tilsetning av dimetylformalid. 3-aryl-benzo(b)tiofen-7-karboksaldehydene fremstilles fra den korresponderende 7-metylforbindelse, foreksempel ved bromering med N-brom-

succinimid påfulgt av Sommelet reaksjon. Aminoalkyltrifen-ylfosfoniumhalidene er generellt kjente forbindelser som fremstilles i henhold til det som er kjent fra litteraturen foreksempel ved omsetning av et bromoalkyltrifenylfosfonium

3 4

halid med det passende amin HNR R .

Syrene fra hvilke farmasøytisk akseptable addisjonssalter av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles er de som danner ikke-toksiske addisjonssalter som inneholder farmasøytisk akseptable anioner så som hydroklorid, hydrobromid, hydroiodid, sulfat eller bisulfat, fosfat eller syrefosfat, acetat, maleat, fumarat, lactat, tartrat, citrat, gluconat, saccarat og p-toluensulfonatsalter.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er verdifulle ved behandling av diare både i mennesker og dyr særlig for behandlingen av alvorlige former av diare på bakteriellt grunnlag, foreksempel i sammenheng med E. Coli infeksjoner i mennesker og enteritt i griser. Forbindelsene er også verdifulle ved behandling av mildere former av kondisjonen så som den reisendes diare.

Aktiviteten til forbindelsen bestemmes under anvendelse av en forsøksprosedyre basert på den beskrevet av Giannella i "Infection and Immunity" 1976, 14_, 95-99, hvori forbindels-enes evne til å hemme tarmsekresjon indusert ved administrering av enterotoksin måles i pattene mus. I praksis gis en gruppe mus en oral dose av et varmestabilt toksin fremstilt av E. Coli som beskrevet av Staples et. al., J. Biol. Chem., 1980, 225, 4716. Dette induserer tarmveskesekresjon og forårsaker en økning i tarmvekt relativt til den av resten av skråtten. En annen gruppe mus doseres med toks-inet påfulgt av forbindelsen som skal undersøkes i ulike doseringsnivå. Etter 2 1/2 time ved 23<<>"<*>C drepes musene og vekten av tarmene måles i forhold til resten av skråtten. ED5over<3ien noteres som den dose av forbindelsen som er i stand til å redusere nivået av den enterotoksin-induserte sekresjon til 50% av det som er observert i ube- handlede dyr. Forsøket kan også utføres under anvendelse av en varme labil enterotoksin, fremstilt foreksempel av Vibro cholerae som beskrevet av Kusama og Craig, "Infection and Immunity, 1970,<_>1, 80.

For bruk i mennesker kan anti-diare-forbindelsene med formel (I) administreres alene men vil vanligvis administreres i blanding med en farmasøytisk bærer utvalgt med hensyn til den påtenkte administreringsform og standard farmasøytisk praksis. Foreksempel kan de administreres oralt i form av tabletter som inneholder slike eksipienter som stivelse eller laktose, eller i kapsler eller ovaler enten alene eller i blandinger med eksipienser eller i form av eliksirer eller suspensjoner som inneholder smaks- eller fargestoffer. De kan injiserer parenteralt, foreksempel intravenøst, intramuskulært eller subkutant. For parenter-al administrering anvendes de best i form av steril vandig oppløsning som kan inneholde andre substanser, foreksempel nok salter eller glukose for å gjøre oppløsningen isoton med blod.

For oral administrering til mennesker vil det daglige doseringsnivå av anti-diare-forbindelsene med formel (I) være fra 1-40 mg/kg, fortrinnsvis 2-10 mg/kg (i oppdelte doser). Slik kan tabletter eller kapsler med forbindelsene være ventet å inneholde fra 5 mg til 25 mg av den aktive forbindelse for administrering alene eller to eller flere på en gang som egnet . I praksis vil legen avgjøre den aktu-elle dose som vil være mest egnet for en individuell pasient og den vil variere med alder, vekt og respons hos den spesielle pasient. De ovenfor nevnte doser er eksemplar-iske for gjennomsnittstilfelle men det kan selvfølgelig opptre individuelle tilfeller hvor høyere eller lavere doseringsområder er påkallet og slike er innenfor området av foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene kan administreres sammen med andre midler, foreksempel antibiotika, og med parallelt løpende hydrati-

seringsterapi når ønsket.

Fremstillingen av forbindelsene med formel (I) illustreres ved de følgende eksempler.

Eksempel 1

2-( 4- dimetylaminobut- l- enyl)- 3- fenylbenzo( b) tiofen oksalat

En oppløsning av butyllitium (75 ml av en 1,6M oppløsning i heksan; 0,12 mol) ble tilsatt til en rørt oppslamming av 3-dimetylaminopropyltrifenylfosfoniumklorid (53,7 g; 0,14 mol) i tetrahydrofuran (180 ml) ved O^C. Den resulterende blanding ble rørt i 30 minutter ved 0°C og en opp-løsning av 3-fenylbenxo(b)tiofen-2-karboksaldehyd (16,9 g; 0,17 mol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble deretter tilsatt på en gang. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt ved denne temperatur over natt. Reaksjonen ble quenchet ved tilsetning av vann, tetrahydrofuranet ble fjernet under redusert trykk og den resulterende olje ekstrahert med dietyleter. Eteroppløsningen ble ekstrahert med fortynnet saltsyre (0,5 m), syreekstraktet ble gjort basisk ved tilsetning av 2 m natriumhydroksydoppløsning og den resulterende oljen ble ekstrahert med dietyleter. Eter-esktraktet ble tørket over kaliumkarbonat og behandlet med et overskudd av oksalsyre i dietyleter. Den resulterende utfelling ble samlet og tørket for å gi det ønskede produkt som oksalatsaltet (26,1 g). Omkrystalliseringen fra isopropylalkohol ga det rene produkt som en blanding av cis og trans isomerene, smp. 156-160^C. Funnet: C,65,56; H, 5,89;N,3,65;S,7,77. C2QH21NS: C^H^: 1/4H20

beregnet C,65,74; H,5,89; N,3,49; S,7,96%.

Eksempel 2

2-(4- dimetylaminobutyl)- 3- fenylbenzo( b) tiofen p- toluen sulfonat

En oppløsning av 2-(4-demetylaminobut-l-enyl)-3-fenylbenzo-(b)tiofen oksalat (21,6 g 0,065 mol) i metanol (250 ml) og vann (10 ml) ble hydrogenert ved trykk på 60 p.s.i. ved romtemperatur i 4 timer i nærvær av platinoksyd (lg). Mot slutten av denne periode ble katalysatoren fjernet ved filtrering og oppløsningsmiddelet fordampet. Det resulterende faststoff ble oppløst i vann, pH ble innstilt til 10 med 2M natriumhydroksydoppløsning og den resulterende olje ble ekstrahert med dietyleter. Eterekstraktet ble tørket over kaliumkarbonat, behandlet med fargefjernende kull og filtr-ert. En oppløsning av et overskudd av p-toluen svovelsyre i dietyleter ble tilsatt for å utfelle produktet som p-toluensvovelsalt. Omkrystallisering fra et etylacetat ga tittelproduktet (21,4 g) smp. 75-77°C. Funnet: C,67,12;H,6,62; N,2,85. C62QH23NS: C^HgC^S beregnet

C,67,34; H,6,49; N,2,91.

Eksempel 3

Cis/ trans 2-( 3- dimetylaminoprop- l- enyl) 3- fenylbenzo( b) tiofen oksalat

ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 utgående fra 2-demetylaminoetyltrifenylfosfonium klorid. Produktet hadde smp. 154-156^C (fra isopropyl alkohol). Funnet: C,65,44;H,5,51;N,3,<83>.Ci9HigNS: C2H2°4 bere<3net c<

65,78; H,5,52; N,3,65%.

Eksempel 4

2-( 3- dimetylaminopropyl)- 3- fenylbenzo( b) tiofen oksalat

ble fremstilt ved hydrogenering av produktet i eksempel 3 ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 2. Produktet hadde smp. 164-168^C (fra isopropyl alkohol). Funnet: C,65,09; H,6,13; N,3,75. c19H2iNS: C2H2°4 bere<3n_

et C, 65,44; H,6,01;N,3,63%

Eksempel 5- 12

De følgende ble fremstilt ifølge generelle prosedyrer i eksempel 1 til 4 utgående fra det passende 3-aryl-benzotiofen-2-karboksaldehyd (II). Forbindelsene ble isolert som deres oksalatsalter.

Eksempel 13

2-( 5- aminopentyl)- 3- fenylbenzo( b) tiofen

1. 2-( 4- cyanobut- l- enyl)- 3- fenylbenzo( b) tiofen

En oppløsning av litiumdiisopropylamid (27 mmol i 10 ml tetrahydrofuran) ble tilsatt dråpevis til en rørt oppslamming av 3-cyanpropyl-trifenylfosfonium bromid (12,3 g; 30 mmol) i tetrahydrofuran (65 ml) ved -10^. Blandingen ble opprettholdt ved denne temperatur i 30 minutter og en opp-løsning av 3-fenyl-benzo(b)tiofen-2-karboksaldehyd (4,8 g; 20 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonen ble quenchet ved å helles i vann (100 ml) og ekstrahert med dietyleter (3 x 70 ml). De kombinerte eterekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og konsentret under redusert trykk. Det resulterende produkt ble kromatografert på silicagel eluert med en blanding av metylenklorid og heksan for å gi denønskede cyano-olefin (4,1 g).

2. 2-( 4- cyanobutyl)- 3- fenylbenzo( b) tiofen

Den ovenfor nevnte cyano-olefin (4.0 g; 13,8 mmol) ble opp-løst i isopropyl alkohol (100 ml) og hydrogenert over 10% palladium kull katalysator i 12 timer ved 60 p.s.i. (4,2 bar) og 40^C. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og oppløsningen konsentrert under redusert trykk for å oppnå 2-(4-cyanobutyl)-3-fenylbenzo(b)tiofen (3,5 g).

3. 2-( 5- aminopentyl)- 3- fenylbenzo( b) tiofen

En oppløsning av produktet fra 2 ovenfor (1,0 g, 3,43 mmol) i dietyleter (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en rørt sus-pensjon av litium aluminiumhydrid (0,5 g, 13,2 mmol) i dietyleter (20 ml) og blandingen ble rørt over natt ved romtemperatur. Blandingen ble påfølgende behandlet forsiktig med vann (0,5 ml) påfulgt av en 50% kalium hydroksyd opp-løsning (0,5 ml). Det resulterende faststoff ble fjernet ved filtrering og vasket med dietyleter. De kombinerte organiske fraksjoner ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet for å oppnå det ønskede amin som en olje (0,89 g). En prøve ble omdannet til maleatsaltet som ble omkrystallisert fra en blanding av isopropyl alkohol og diisopropyleter, smp. 102-105°C. Funnet: C,66,93;

H,6,08; N,3,<32.><C>^H^NS: C4H404beregnet

C,67,14; H,6,13; N,3,41%.

Eksempel 14

2-( 5- dimetylaminopentyl)- 3- fenylbenzo( b) tiofen oksalat

En blanding av 2-(5-aminopentyl)-3-fenylbenzo(b)tiofen

(0,35 g, 1,18 mmol), maursyre (5 ml) og formalin (5 ml) ble oppvarmet på et dampbad i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt i vann (20 ml). pH ble innstilt til 10 ved tillegg av en natriumhydroksydoppløsning og den resulterende olje ble ekstrahert til dietyleter (2 x 30 ml). Eter-eksraktene ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Produktet ble tatt opp i litt dietyleter og presipitatet som oksalatsaltet ved tilsetning av en eteroppløsning av oksalsyre. Produktet ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra en blanding av isopropyl alkohol og diisopropyleter for å gi tittel -produktet (0,1 g), smp. 138-141°. Funnet: C,67,10;H,3,<3,4.><C>21H25NS: ^ 2H2°4 bere<3net C,66,84;

H,6,59; N,3,39%.

Eksempel 15

2-( 4- piperidinobut- l- enyl)- 3- fenylbenzo( b) tiofen

Prosedyren i eksempel 1 ble ble påfulgt, utgående fra 3-fenyl-benzo(b)tiofen-2-karboksaldehyd (2,4 g, 10 mmol) med reagert med ylidet generert fra 3-piperidinopropyltrifenyl-fosfonium bromid (7,02 g, 15 mmol) ved å reagere med butyllitium (7,5 ml, 1,6 molar; 12 mmol). Produktet ble isolert som hydroklorsalt som en blanding av cis og trans isomere

(2,1 g) smp. 200-202°. Funnet: C,72,29; H,6,99, N,3,74. C23H25NS •HCL bere<3net C,71,94; H,6,82; N,3,65%.

Eksempel 16

2( 4- piperidinobutyl)- 3- fenylbenzo( b)t iofen hydrokiorid

Katalytisk reduksjon av 2-(4-piperidinobut-l-enyl)-3-fenylbenzo (b)tiofen hydroklorid (2,0 g) ved prosedyren i eksempel 2 ga tittelforbindelsen som ble isolert som hydroklorid-saltet (1,9 g) for isopropyl alkohol og diisopropyleter,

smp. 156-157°C. Funnet: C,69,85; H,7,21; N,3,36. C23H27NS.HCLl/2 H20 beregnet C,69,93; H,7,40; N,3,55%

Eksempel 17- 20

De følgende forbindelser ble fremstilt fra 4-fenyl-benzo(b) tiofen-2-karboksaldehyd ved å reagre passende aminoalkyl-trifenylfosfonium ylidet påfulgt av reduksjon ifølge de generelle prosedyrer i eksempel 1 og 2.

Eksempel 21 7-( 4- dimetylaminoprop- l- enyl)- 3- fenylbenzo( b) tiofen hy dro-klorid (a) 7-bromometyl-3-fenylbenzo(b)tiofen (13,4 g; 44,6 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av heksamin (14,0 g; 0,1 mol) i en blanding av eddiksyre (50 ml) og vann (25 ml) og blandingen ble rørt under tilbakeløp i 3,5 timer. Konsentrert saltsyre (25 ml) ble tilsatt og blandingen tilbakeløp i ytterligere 20 minutter. Oppløsningen ble avkjølt, helt på vann og ekstrahert med dietyleter. De kombinerte eterekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det rå produkt ble renset ved kolonne kromatografi på silica gel eluert med en blanding av metylenklorid og heksan. De relevante fraksjoner ble kombinert og inndampet for å oppnå 3-fenylbenzo(b)tiofen-7-karboksaldehyd som en olje. (4,9 g). (b) Produktet fra (a) ble behandlet med ylidet fremstilt fra 2-dimetylaminoetyltrifenylfosfoniumklorid og butyllitium ved å følge prosedyren fra eksempel 1 for å oppnå tittelforbindelsen som ble isolert og dets hydroklorsalt og omkrystallisert fra isopropyl alkohol, smp. 193-196 C. Funnet: C,68,98; H,5,92;N,4,63. C19H19<N>S:HCLberegnet C,69,19; H,6,ll; N,4,25%.

Eksempel 22- 24

De følgende forbindelser ble fremstilt fra 3-fenylbenzo(b)-tiofen-7-karboksaldehyd og det passende aminoalkyltrifenyl-fosfoniumylidet påfulgt av katalysator reduksjon i henhold til generelle prosedyrer i eksempel 1 til 4 henholdsvis.

Fremstilling av utgangsforbindelse 1 Fremstilling av 3- fenylbenzo( b) tiofen- 2- karboksaldehyd

Butyllitium (62,5 ml) av en 1,6M oppløsning i heksan, 0,1 mol) ble tilsatt dråpevis til en rørt oppløsning av 3-fenyl benzo(b)tiofen (21,0 g, 0,1 mol) i tetrahydrofuran (150 ml) ved -70°C. Oppløsningen ble rørt ved -70°C i 30 minutter og så tillatt å varmes til passende temperatur. Etter ytterligere en time ble reaksjonen quenchet ved tilsetning av fortynnet saltsyre (100 ml, 2M) og tetrahydrofuran ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble ekstrahert til dietyleter, eterekstraktet ble vasket med vann, tørket over kaliumkarbonat og konsentrert. Det rå produkt ble krystallisert fra en blanding av dietyleter og heksan for å gi tittelforbindelsen (16,9 g), smp. 86-89°C.

Fremstilling av utgangsforbindelse 2 Fremstilling av 3- fenylbenzo( b) tiofen- 2- karboksal dehyd

Butyllitium (62,5 ml) av en 1,6M oppløsning i heksan, 0,1 mol) ble tilsatt dråpevis til en rørt oppløsning av 3-bromo benzotiofen (5 g, 23,5 mol) i dietyleter (70 ml) ved 78°C Blandingen ble rørt ved -75°C i 30 minutter og så ble en oppløsning av vannfritt sinkklorid (3,2 g) 23,5 mmol) dietyleter (70 ml) tilsatt. Blandingen ble opprettholdt ved -70°C i ytterligere 30 minutter og 4-iodoanisol (5,2 g, 22,2, mmol) og tetrakis trifenylfosfin palladium (0) (1,4 g, 1,2 mmol) ble så tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tillatt å oppvarmes til romtemperatur og etter en time ble 2N saltsyre (50 ml) tilsatt. Den organiske fase ble adskilt, vasket med vann (2 x 50 ml) og tørket. Oppløsningsmiddelet ble inndampet og det rå produkt kromatografert på silica for å oppnå det ønskede produkt (2,7 g).

Forbindelsen ble omdannet til dets 2-karboksaldehyd ved prosedyren i fremstilling av utgangsforbindelse 1 .

Andre 3-aryl-benzo(b)tiofen-2-karboksaldehyd ble oppnådd på en lignende måte men litiumdietylamid ble brukt i stedet for butyllitium ved fremstilling av metoksykarbonylfenyl, fluorfenyl og klorofenylderivater.

Fremstilling av utgangsforbindelse 3 5- metoksykarbonyl- 3- fenyl- benzo( b) tiofen- 2- kårboksaldehyd

En oppløsning av 5-bromo-3-fenyl-benzo(b)tiofen-2-karboksaldehyd (15,8 g 50 mmol), para-toluen svovelsyre (0,15 g) og etylenglykol (30) i toluen (150 ml) tilbakeløp i 2 timer med gjentatt fjerning av vann med å bruke Dean og Stark apparat, påfulgt av soxhlet ekstrahering med molekulære sikter i 16 timer. Den resulterende oppløsning ble av-kjølt, findelt med dietyleter (150 ml), vasket med en natr-iumbikarbonatoppløsning og vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under våkum. Den resulterende gummi ble behandlet med en blanding av dietyleter og petrol for å gi acetalet som et hvitt faststoff (15,6 g) smp. 99-102°C.

En oppløsning av dette produkt (6,3 g, 17,4 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) ble behandlet ved -40°C med en opp-løsning av n-butyl litium (12,0 ml 1,6 M; 19,2 mmol). Etter røring ved -40°C i en time ble blandingen avkjølt til -75°C og helt på karbondioksyd (30 g). Da alt karb-ondioksydet hadde vaporisert, ble det tilsatt tilstrekkelig vann for å oppløse alt faststoffet (50 ml) og oppløsn-ingens pH ble innstilt til 9 ved tilsetning av en IN natr-iumhydroksydoppløsning og blandingen ble vasket med dietyleter (2 x 50 ml). Dimetylsulfat (13,3 g, 0,105 mol) ble tilsatt til den resulterende vandige oppløsning i løpet av 2,5 timer, pH ble opprettholdt ved 8-9 ved tilsetning av en findelt natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ble rørt over natt ved romtemperatur og så ekstrahert med dietyleter (2 x 50 ml). Eterekstraktene ble vasket med en natriumbi-karbonatoppløsning (30 ml), tørket og inndampet til tørrhet Behandling av dette faststoff med en blanding av dietyleter og heksan oppnådde 5-metoksykarbonyl-2-acetal (1,86 g) smp.

118-112°. Modervæskene ble inndampet til tørrhet og produktet ble oppløst i metanol (50 ml) og vann (5 ml). Konsentrert saltsyre (0,2 ml) ble tilsatt og oppløsningen til-bakeløp sakte og ble tillatt til å stå ved romtemperatur i 4 timer. Metanolet ble fjernet under redusert trykk og den resulterende gummi porsjonert mellom metylenklorid og en

vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase ble adskilt, tørket over natriumkarbonat og inndampet. Behandling med en blanding av dietyleter og heksan ga den ønskede tittelaldehyd (1,7 g), smp. 185-187°C.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel

og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvori R"*" er i 3- eller 4-posisjon og er fenyl eller fenyl substituert ved halogen, C-]__C4 alkoksy eller C2 _C5 alkoksykarbonyl; R 2 er i 2- eller 7-posisjon og er gruppe med formel

hvori X er -CH=CH- eller (CH2 )2 -; n er 1, 2, 3 eller 4; 3 4 og enten R ogR er hver uavhengig H eller C..-C. 3 4 14 alkyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en 1-pyrrolidiyl eller piperidinogruppe; Y er H, c^~ c4 alkyl, C±~ C4 alkoksy eller en C^ -Cc - alkoksykarbonylgruppe ved 4, 5, 6, eller 7-posisjon; og hvori når R <2> er ved 2-posisjon, R <1> er ved 3-eller 4-posisjon, eller alternativt når R 2 er ved 7-posisjon, R" <*> " er ved 3-posisjon; karakterisert ved å omsette en forbindelse med formel

hvori R" <*> " og Y er som definert ovenfor med ylidet fremstilt fra en forbindelse med formel

ved omsetning med en sterk base, hvori n er som definert 3 4 tidligere og Q er CH»NR R eller CN og hal er et halogenion, og i det tilfelle når Q er Cf^NR 3 R 4, å redusere den resulterende forbindelse hvori X er -CH=CH -for å fremstille forbindelsen med formel (I) hvori X er ^CH2 ^2 e-'--'-er' i. det tilfelle når Q er CN, å redusere den resulterende forbindelse for å fremstille forbindelsene med formel (I) der X er (CH,,)2 ogR<3> ogR<4> er begge hydrogen, påfulgt hvis ønsket av alkylering for å gi for-3 4 bindelsene med formel (I) hvori R og R er C^ -C^ alkyl og eventuelt å danne et farmasøytisk akseptabelt salt av produktet.

2. En fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at R"1" er i 3-posisjon 2 og R er i 2-posisjon.

3. En fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller krav 2 hvori n er 2.

4. En fremgangsmåte i henhold til et av kravene 1 til 3 hvori Q er CH2 N(CH3 )2>

5. En fremgangsmåte i henhold til et av kravene 1 til 4 hvori R er fenyl.

6. En fremgangsmåte i henhold til krav 5 hvori R <1> er fenyl og er i 3-posisjon og R 2 er i 2-posisjon.

7. En fremgangsmåte i henhold til krav 1 hvori forbindelsen med formel (IV) er 3-dimetylaminopropyltrifenylfos-foniumklorid og omsettes med butyllitium i et organisk løsningsmiddel ved 0°C for å fremstille ylidet.

8. En fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel III er 3-fenyl-benzo(b)tiofen-2-karboksaldehyd.

9. En fremgangsmåte i henhold til krav 7 og krav 8, karakterisert ved at produktet med formel (I) hvori X er CH=CH reduseres for å fremstille 2-(4-di-metylaminobutyl)-3-fenylbenzo(b)tiofen.

10. En fremgangsmåte i henhold til kravene 1 til og med 9. som inneholder et ytterligere trinn å blande produktet med en farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer.