JP2001523258A - 更年期症状および骨粗鬆症の治療または予防 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 更年期症状または骨粗鬆症の治療または予防を必要とする人に治療有効量のイソフラボンホルモノネチンを投与する治療または予防方法と、更年期症状または骨粗鬆症の治療または予防を必要とする人に治療有効量のイソフラボンダイゼインを投与する治療または予防方法で、当該イソフラボンを任意に薬学的に許容される１以上のアジュバント、キャリヤおよび/または賦形剤とともに投与する更年期症状または骨粗鬆症の治療または予防法を記述。ダイゼインまたはホルモノネチンを１以上の薬学的に許容されるアジュバント、キャリヤ、食用成分および／または賦形剤と一緒に包含する治療的使用法および組成物/食品についても記述。

Description

【発明の詳細な説明】 更年期症状および骨粗鬆症の治療または予防 本発明は更年期（閉経期）症状および骨粗鬆症の治療または予防のための組成 物、治療使用法ならびに治療法に関する。 更年期症状および骨粗鬆症は女性、通常は高齢の多くの女性に影響を及ぼす大 きな悩み事である。 更年期症状はよく知られており、たとえばグリーン[Greene,J.G.]とクック[Co oke,D.J.]ら、（１９８０）、British Journal of Psy chiatry、１３６巻、４ ８６−４９１（参照することにより本明細書に援用する）などに記載されている 。ほてり（一過性熱感）は基本的な更年期症状の１つで、不快かつ苛立たしいも のである。グリーンとクックは女性の更年期症状を測定するためのスコア（評点 法）を開発した。このスコアは米国保健省（US Department of Health）で承認 されており、医学界で広く利用されている。グリーンとクックによる更年期症状 の指標としては、ほてり、寝汗、心悸亢進、緊張感や神経過敏、不眠、興奮、お びえ、集中力欠如、疲労感や脱力感、不幸感や鬱、泣き叫び、焦燥感、目のくら みやめまい、頭や身体への圧力や圧迫感、身体各部での麻痺やしびれ、膣の乾燥 および／または口の渇き、頭痛、筋肉や関節の痛み、手や足の感覚喪失、呼吸困 難、および性欲喪失などがある。 閉経周辺期の女性では３つの主要エストロゲン−すなわち、エストラジオール 、エストロンおよびエストリオール−の血中濃度レベルが低下するが、これは通 常４５−５５歳の女性に自然に起きる。閉経期の女性にあらわれる最初のまたは 急性の更年期症状としてはほてりと寝汗などがある。これらは皮膚への血流の急 激な増加による不快感と発汗に関係することが多い。 これらの症状の正確なメカニズムは解明されていないが、一般的には血管運動 中枢活動と体温調節をつかさどっている正常な恒常性 メカニズムが撹乱されることによるものであると考えられている。 エストロゲン補充による治療および/または予防（いわゆるエストロゲン補充 療法）が通常これらの症状を和らげるという事実は、これらの症状とエストロゲ ン欠乏の間に関連性があることを示している。閉経期には前述のような多くの急 性症状があらわれるが、これらの症状は一般的にはエストロゲン応答性である。 骨粗鬆症は更年期以降の女性の約１／３から１／２に影響を及ぼすと考えられ ている。米国では骨粗鬆症によって年間５００，０００件の骨折が起きていると 報告されている。さらに６５歳以上の女性のほぼ１／３が骨粗鬆による骨の脆弱 化によって、少なくとも１回は骨折に見舞われることになるとも報告されている 。カルシウム摂取量を増やすことや、その他の方法がいくらかの効果を有するこ とが示唆されている。しかしながら骨粗鬆症の影響が広く見られることは、それ らの効果的な予防／治療法が未だないことを示している。 従来は閉経前に起きる内因性エストロゲン・レベルの低下が、更年期症状なら びに閉経後の骨粗鬆症を引き起こしたり、それらに関与すると考えられていた。 マメ科植物（members of Leguinosae）に多く見られる植物性化学物質である イソフラボン類が一連の生物学的機能を示し、それらが医学的治療を必要とする 患者の治療に有用であることが示唆されている。 イソフラボン類の小サブグループ（ダイゼイン、ゲニステイン、ビオカニン、 およびホルモノネチン）は、動物（ヒトを含む）細胞のエストロゲン受容体に結 合する能力によって識別される。これはイソフラボン類のジフェノール環の立体 構造と、エストラジオール、エストロンおよびエストリオールなどのエストロゲ ン類のステロイド環構造が極めて類似していることによるものである。ステロイ ド系エストロゲン類と比べてエストロゲン性イソフラボン類は受容体に対する結 合親和性は相当小さいが、弱エストロゲン性である。こ れら５種類のイソフラボンのグループは、その他のイソフラボノイド化合物の比 較的複雑な構造とは対照的に、最も基本的なジフェノール構造を有している。こ の構造の単純さとエストロゲン性ホルモン類のステロイド環構造との形の近似性 が、これらの化合物にエストロゲン性を与えていると考えられている。このグル ープはまた動物細胞中で一連の生物学的機能を示すが、それらはエストロゲン受 容体とは無関係の、抗酸化性、利尿性、抗鎮痙性および抗ガン効果といったもの である。これらの興味深い機能と潜在的な治療効果が、近年このイソフラボン類 の特定のグループに医薬研究者の目を向けさせるところとなっている。 植物中ではイソフラボン類は様々な形をとることができる。すなわち（ｉ）基 本型、（ｉｉ）マロニル型、および（ｉｉｉ）アセチル型であり、このイソフラ ボン類はこれらのそれぞれの型で生物学的に活性である。これらの型はそれぞれ 天然の状態ではグリコシドであり、グルコースなどの糖成分に結合して水溶性型 となる。この型において、イソフラボンは熱酸化や紫外線照射などの劣化要因に 対する安定性が強化されている。またこの水溶性型はイソフラボンを植物全体お よび細胞内両方で輸送可能にする。イソフラボンの生物学的機能の細胞内部位に おいては、細胞内のグルコシド酵素が糖成分を開裂し、さらに生物学的に活性で 水不溶性のアグルコン型となる。 摂食時に消化されるとこれらのイソフラボン類は、胃の中、胃壁中、および腸 管外の血流に入る前に肝臓内でさまざまな程度の代謝を起こし、それらの生物学 的効果を発揮する。最初の代謝プロセスは、グルコシド型をアグルコン型に変化 させる加水分解である。これは胃酸の低ｐＨおよび腸内バクテリアのβ−グリコ シダーゼ酵素活性の働きの両方によって起きる。 アグルコン型イソフラボン類のいくつかのものは胃壁中にそのまま吸収され、 胃壁を通過したものはグルクロニド化またはスルフォン化されて、ステロイド性 化合物になると考えられている。イソフ ラボン類の大半は結腸内バクテリアにより発酵される。発酵プロセスの１つはイ ソフラボン類の脱メチル化である（たとえば、脱メチル化によってホルモノネチ ンはダイゼインとなり、またビオカニンはゲニステインになる）。もう一つの発 酵ステップでは、ダイゼインおよびゲニステインはエクオール、デヒドロエクオ ール、Ｏ−デスメチルアンゴレンシン（ＯＤＭＡ）、６−ヒドロキシ−ＯＤＭＡ 、２−デヒドロ−ＯＤＭＡ、ジヒドロダイゼイン、テトラ−ヒドロダイゼインお よびジヒドロゲニステインを含む一連の最終産物に転換される。肝臓はホルモノ ネチンやビオカニンなどのイソフラボン類をさらに脱メチル化して、より基本的 なダイゼインおよびゲニステイン構造にする能力がある。これらのイソフラボン 類とそれらの代謝物および誘導体は体内を自由に循環し、主として尿中に排出さ れ、少量は糞便中に排出される。 食用のエストロゲン性イソフラボン類が急性更年期症状に何らかの治療効果を 有する可能性は、西欧諸国の女性と比べて典型的にかなり高い食物レベルのイソ フラボン類（ほとんどは大豆由来のもの）を摂取している日本女性に、ほてりな どの急性更年期症候群の症状の発生が少ないという報告がなされていることから 示唆される。これがダイゼイン、ホルモノネチン、ビオカニンおよびゲニステイ ンなどのイソフラボン類が急性更年期症候群の症状の治療および／または予防に 治療効果を有するといういくらか推論的な主張をさせることになっている（米国 特許第５，４９８，６３１号−ゴルバック［Gorbach］ら）。ゴルバックは伝統 的な日本の低脂肪食を摂取している日本人検体の尿中のイソフラボン排出物を分 析した。調査した女性、男性および子供の尿中のエストロゲン性イソフラボン類 の存在により、ゴルバックはイソフラボン類が治療効果を発揮したと推察した。 この研究における明らかな欠陥は、イソフラボン類を多く含む食事を摂取した場 合には相当量のイソフラボンが尿中に出ることが予想され、食事の中に多くの生 物学的活性な種が含まれている場合には生物学的効果を特定の１成分または特定 の複数成分に よるものと結論づけるのは不可能であり、ゴルバックの主張は精緻さを欠くもの ということになる。特徴的な健康状態を示す一地域で、特定の植物成分を高いレ ベル（そして高い体摂取レベル）で摂取している場合には、間違いなく原因と効 果の関係が生まれる。こうしたことは十分に認められている科学的原理を適用す ることができる適切な臨床研究によってはじめて解明されることである。 この分野で今日まで行われてきた臨床的およびその他の研究は極めて多義的で あり、一貫した結果は報告されていない。報告されている研究は閉経周辺期の女 性に関して、イソフラボン類を含む自然食品（大豆粉など）か、大豆またはその 他マメ科植物抽出物を含む自然食品のいずれかと、しばしばビタミン類などのそ の他の成分、あるいはエストロゲンおよび／またはビタミンや種々のミネラル類 と一緒にイソフラボン類を摂取した場合のものである。大豆はイソフラボンホル モノネチンやビオカニンを含まないものであることに留意する必要がある。たと え明確な臨床効果が得られた場合でも、複数のイソフラボン類、ならびに広範な その他不特定の食事成分やその他生物学的に活性な成分の混合物を摂取しながら 行われている。 −たとえば、マメ科植物（Leguminosae family）に含まれているその他の物質、 たとえばフラボノイド類（すなわち、クェルセチン、ルテオリン、ケンフェロー ルおよびリグナン類）もエストロゲン性であることが知られており、またマメ科 植物に含まれているその他７００種類程度のイソフラボノイド類の中にもエスト ロゲン活性を有する未確認のイソフラボノイド類が含まれている可能性もある。 ゴルバックはイソフラボノイド類がエストロゲン受容体に結合し、閉経期の女 性にエストロゲン作用を発揮することを示唆している。しかしながら一般的には 、イソフラボン類の存在と急性更年期症状の治療および／または予防に関する治 療効果を結びつける直接的な証拠はないことが明らかになっている。しかしたと えそのような関連性が現在の疫学的および臨床的研究から推論されるとしても、 その治療効果がエストロゲン性イソフラボン類、すなわちダイゼイン、 ホルモノネチン、ビオカニン、ゲニステイン、の集合的な作用の結果であるかど うかについては疑問が残る。これら４つのイソフラボン類はすべてエストロゲン 性であるが、それらは非常に異なったエストロゲン能力を有している。ゲニステ イン、ダイゼイン、ホルモノネチン、ビオカニンの相対的エストロゲン性は、そ れぞれ１．３、０．０９、０．０１、０．０７（１７β−エストラジオールを１ ００とした場合の相対値）である。つまり、ホルモノネチンとビオカニンのエス トロゲン活性は無視できる程度である。このベースで、かつ典型的な日本食を摂 取している日本人の血液中のダイゼインとゲニステインの相対量を考えると、急 性更年期症候群の症状に関してはゲニステインが潜在的には最も効果のあるイソ フラボンと推論される。 エストロゲン性イソフラボン類はまた、骨粗鬆症の治療および／または予防に 可能性を有する治療的化合物であることが認められている。大量の植物性エスト ロゲンを多く含む大豆や野菜類を大量に摂取するアジア人は、西欧人よりも骨粗 鬆症に関連する問題からより多く保護されていると思われる。しかしこうした観 察は決して明確なものではなく、多くの研究で矛盾が見られる。 フジタ［Fujita］とフカセ［Fukase］（Proc．Soc．Exp．Biol．Med.、２００ （２）、１４９−５、１９９２）は、日本人と米国人の骨粗鬆症の分析において 、食事は特に有意性はなく、骨量はこの両方の人種で非常に似ていることを示し ている。彼らはむしろ、骨粗鬆症の発症は筋肉の発達と運動制御に影響を及ぼす 生活様式に関係している可能性が高いことを示唆している。アルジャナンディ［ Arjanandi］ら（American Institute of Nutrition、１６１−１６７頁、１９９ ５）は、骨に対する大豆の保護効果はすべて大豆タンパク質に関係するものであ ることを示している。ハント［Hunt］ら（Am．J．Clin．Nutr.、５１７−５２３ 頁、１９８９）は、雑食性の高齢閉経期女性と、イソフラボン含有量の多い植物 材料を含む食事をとっている菜食主義の高齢の閉経期女性の間には、確たる骨 密度の差がないことを示している。 欧州特許出願公報第０１３５１７２号（タケダ、１９８５年５月２７日発行） は、７，４−ジヒドロキシイソフラボン（ダイゼイン）をそのエストロゲン活性 に基づいて投与することによる骨粗鬆症の治療法を開示している。この発見は、 前述の生物学的調査と符合していない。さらに、トベ［Tobe］ら（Biosci．Biot ech．Biochem．６１（２）、３７０−３７１、１９９７）は、ダイゼインが骨の 溶解（吸収）を刺激、つまり骨を破壊し、既存の状態を悪化させ、骨粗鬆症に冒 されていない人に骨粗鬆症の素因を作ることになって、骨粗鬆症の治療に反する ことになりかねないことを示している。 上述の背景に対して本発明は、更年期症状と骨粗鬆症の治療／予防に関する判 断の範囲において、ホルモノネチンを更年期症状および骨粗鬆症の両方の治療に 使用することができ、またダイゼインを更年期症状の治療に使用できるという驚 くべき発見に基づいてなされたものである。本発明者らの発見は、ホルモノネチ ンが更年期症状の治療および／または予防と骨粗鬆症の治療および／または予防 に顕著な臨床活性を有し、またダイゼインが更年期症状の治療／予防に効果があ ることを示している。この発見は、ホルモノネチンのエストロゲン効果が無視で きるほど小さいことや、ダイゼインの骨吸収活性が無視できるほど小さいこと、 およびホルモノネチンは胃の中で極めて急速にダイゼインに代謝されるという確 立された知見から見て、極めて予見し難いことであった。 発明の要旨 本発明の第１の視点では、更年期症状または骨粗鬆症の治療または予防を必要 とする人に治療有効量のイソフラボンホルモノネチンを投与する治療または予防 方法、または更年期症状または骨粗鬆症の治療または予防を必要とする人に治療 有効量のイソフラボンダイゼインを投与する治療または予防方法であって、当該 イソフラボンを任意に薬学的に許容される１以上のアジュバント、キャリヤおよ び/または賦形剤とともに投与する、更年期症状または骨粗鬆症の治療または予 防方法を提供する。 本発明の別の視点では、更年期症状または骨粗鬆症の治療または予防のための 薬学的組成物であって、当該組成物がイソフラボンホルモノネチンまたはイソフ ラボンダイゼインを含む更年期症状の治療または予防のための薬学的組成物から なり、薬学的に許容される１以上のアジュバント、キャリヤおよび/または賦形 剤とともに包含する、薬学的組成物を提供する。 本発明の別の視点では、更年期症状または骨粗鬆症の治療または予防における イソフラボンホルモノネチンの利用、または更年期症状の治療または予防におけ るイソフラボンダイゼインの利用であって、イソフラボンを任意に薬学的に許容 される１以上のアジュバント、キャリヤおよび/または賦形剤とともにする、利 用を提供する。 本発明のさらに別の視点では、更年期症状または骨粗鬆症の治療または予防の ための薬剤、すなわちダイゼインと薬学的に許容される１以上のアジュバント、 キャリヤおよび/または賦形剤を任意に包含する、更年期症状の治療または予防 のための薬剤を提供する。 詳細な説明 本明細書と付帯の請求項を通して、文脈が別の解釈を必要としない限り、“包 含する（comprise）”という用語、または“包含する（comprises）”または“ 包含する（comprising）”あるいは“含む（include）”または“含む（includi ng）”などの変形用語は、説明した成分または数字、あるいは複数の成分や複数 の数を含むが、その他の成分や数字あるいは複数の成分数字を除外するものでは ないものとする。 本発明の第１の視点では、更年期症状または骨粗鬆症の治療または予防を必要 とする人に治療有効量のイソフラボンホルモノネチンを投与する治療または予防 方法、または更年期症状または骨粗鬆症の治療または予防を必要とする人に治療 有効量のイソフラボンダイ ゼインを投与する治療または予防方法であって、当該イソフラボンを任意に薬学 的に許容される１以上のアジュバント、キャリヤおよび/または賦形剤とともに 投与する、更年期症状または骨粗鬆症の治療または予防方法を提供する。 ここに開示した発明は、更年期症状および骨粗鬆症の治療および／または予防 の分野において実質的に画期的なものであると考える。一連のイソフラボン類を 含む植物抽出物を患者に投与することは、それら抽出物が特に飲食に適するもの ではなかったり、生物学的活性に悪影響を及ぼすことがある悪性物質を含むこと もあるという点で好ましいことではない。ウイルコックス［Wilcox］ら（Britis h Medical Journal（１９９０）３０１：９０５）は、大豆植物性エストロゲン を６週間にわたり摂取した閉経期後の女性において膣細胞の増殖が増加したこと を報告している。さらにマーキウィッツ［Markiewicz］ら（J．Steroid Biochem .（１９９３）４５：３９９）は、大豆イソフラボンゲニステインが子宮内膜ガ ン細胞にエストロゲン効果を示したことを実験的に明らかにしている。すなわち 、この細胞型の中でガン細胞の増殖性が高まったのである。こうした報告は比較 的高用量のゲニステインの安全性について疑問を投げかけるものである。本発明 は、特性が明らかになっていない生物学的に活性な植物材料（coumesterolsなど ）により引き起こされる副作用やその他不都合な効果を起こすことがない更年期 症状および骨粗鬆症の治療または予防法を提供する。 本発明の方法に基づいて治療することができる更年期症状は、グリーン，Ｊ． Ｇ．とクック，Ｄ．Ｊ．（1980）British Jouranal of Psychiatry、１３６巻、 ４８６−４９１に記述されているようなものである。好ましくは本発明に基づい て治療または予防される更年期症状は、ほてりによる発汗（hot sweats）と寝汗 （night time sweats）、特にほてりによる発汗である。とはいえ、本発明の方 法は前述のような更年期のその他の症状の治療および／または予防 にも適用することができる。イソフラボンホルモノネチンは式（Ｉ）の通りであ る： 以前はホルモノネチンは患者に投与するとほとんどすぐに代謝（脱メチル化） されてダイゼインになると考えられていたが、本発明者らはホルモノネチンが血 流中で相当長時間滞留すること（半減時間は一般的に約２０時間）を発見した。 イソフラボンダイゼインは式（ＩＩ）の通りである： ホルモノネチンまたはダイゼインは、好ましくは実質的に他のイソフラボン類 を伴わないようにして患者に投与する。このことは、いかなる組成物または処方 品も少量の他のイソフラボン類を１０％（ｗ／ｗ）またはそれ以下であれば含ん でもよいことを意味する。好ましくは、ホルモノネチンまたはダイゼインはイソ フラボン含有量の少なくとも９０％、さらに好ましくは９５％、さらにもっと好 ましくは９８％またはそれ以上とする。ゲニステインは、もし存在する場合は、 イソフラボン含有量に対して約５％またはそれ以下、より好ましくは１％（ｗ／ ｗ）以下とする。規制当局は、全イソフラボン類中のイソフラボン含有量が９５ ％であれば実質的に純粋と認めている。 更年期症状の治療においては、ホルモノネチンはダイゼインと組 み合わせて、たとえば１：１０から１０：１の比率で投与される。 ダイゼイン代謝物をダイゼインの代わりに本発明の種々の実施態様で使用する ことができる。これらの代謝物としては、エクオール、Ｏ−デスメチルアンゴレ ンシン（ＯＤＭＡ）、デヒドロエクオール、２−デヒドロ−ＯＤＭＡ、６−ヒド ロキシ−ＯＤＭＡ、ジヒドロダイゼインおよびテトラ−ヒドロダイゼイン（これ らは集合的に以下ダイゼイン代謝物と称する）などがある。したがって本発明は 別の視点としてさらに、更年期症状または骨粗鬆症の治療または予防を必要とす る患者に、ホルモノネチンまたはダイゼイン代謝物を任意に薬学的に許容される １以上のアジュバント、キャリヤおよび/または賦形剤とともに投与する骨粗鬆 症の治療または予防法も提供する。これらホルモノネチンまたはダイゼイン代謝 物は実質的に他のイソフラボン類を伴わない形で投与される。 ダイゼインおよび／またはホルモノネチン組成物または処方品は、更年期症状 または骨粗鬆症を和らげる用量と用法で投与する。更年期症状に関しては、これ は治療を受ける患者または患者の医師により容易に決めることができる。一般的 には、更年期症状および骨粗鬆症の予防または治療はホルモノネチンを２４時間 に１回から６回毎日投与することで結果が得られることが判明しており、ダイゼ インによる更年期症状の治療または予防の場合は、イソフラボンの日量を約５ｍ ｇから約４００ｍｇ／日（この用量範囲を“有効量”と呼ぶ）となるように投与 する。 ホルモノネチンおよびダイゼインは、この分野で周知の通常の化学合成法によ りそれら化合物を合成するか、またはＬｅｇｕｉｎｏｓａｅ種の植物、特に大豆 （大豆粉、大豆胚軸）ならびにクローバー（レッド・クローバーおよびサブ・ク ローバー）からの抽出物を精製することにより、ホルモノネチンまたはダイゼイ ン組成物または処方品とする。 更年期症状または骨粗鬆症の治療および／または予防、あるいはその素因を和 らげるために患者に投与する組成物／処方品は、特定 のイソフラボン類に加えて前述のホルモノネチンを包含し、任意に１以上の薬学 的に許容されるアジュバント、キャリヤおよび／または賦形剤を加えた組成物ま たは処方品として投与する。薬学的に許容されるアジュバント、キャリヤおよび ／または賦形剤などは、薬学用賦形剤ハンドブック、２版、米国薬学協会、１９ ９４（参照することにより本明細書に援用する）に記載されているように、当分 野では周知である。ダイゼインまたはホルモノネチンは錠剤、カプセル、再形成 用の粉末、シロップ、食品（食用バー、ビスケット、スナック食品およびその他 当分野で周知の標準的な食品形状）または飲用処方の形で投与することができる 。飲み物の場合は、香料、緩衝液などを含ませることができる。 本発明の方法ではカルシウムを、たとえば別の錠剤として、または適当な処方 形状の一部として、同時に（すなわち、前述のイソフラボンの投与の前、同時ま たは後に）投与することができる。 本発明のさらに別の視点では、更年期症状の治療または予防のための薬学的組 成物であって該組成物がイソフラボンホルモノネチンを、または更年期症状の治 療または予防のための薬学的組成物であって該組成物がイソフラボンダイゼイン を、薬学的に許容される１以上のアジュバント、キャリヤおよび/または賦形剤 とともに包含する薬学的組成物を提供する。前述のように、薬学的に許容される アジュバント、キャリヤおよび/または賦形剤などは当分野では周知である。本 発明に基づく組成物の例としては、１以上の薬学的に許容できるキャリヤを含む 。キャリヤは組成物中の成分として許容されるようなものを選び、また患者に対 して有害なものであってはならない。キャリヤは固体または液体、あるいはその 両方とすることができ、抽出物とともに錠剤などの単位調剤（unit-dosage）と して処方することができるが、キャリヤは活性成分の０．５重量％から５９重量 ％、または活性成分に対して最大１００重量％まで含ませることができる。組成 物は周知のいかなる製薬技法によっても調製することができ、たとえば薬学分野 で周知の賦形剤、稀釈剤（ たとえば水）および補助剤を任意に含む成分を混合して行なうことができる。 本発明の組成物としては、経口、直腸内、眼内、口内（たとえば舌下）、非経 口（たとえば皮下、筋肉内、皮内および静脈内）ならびに経皮投与に適するもの を含む。さまざまなケースにおける最も適切な投与経路は、治療する状態の性質 と程度ならびに患者の状態に依る。 経口投与に好適な組成物は、カプセル、カシェ剤、トローチ剤、または錠剤な ど、それぞれが所定量の抽出物を含む個別の単位処方品として；粉末または顆粒 として；水性または非水性液体の溶液または懸濁液として；あるいは水中油滴型 または油中水滴型エマルションとして提供することができる。そうした組成物は 、活性イソフラボンと１以上の適切なキャリヤ（これは前記のように１以上の補 助剤成分を含むことができる）を会合させるステップを含むあらゆる適切な製薬 方法によって調製することができる。一般的に本発明の組成物は、イソフラボン を液体または十分に砕いた固形キャリヤ、またはその両方と、均一かつ十分に混 合することにより調製し、もし必要であれば得られた混合物を成形する。たとえ ば、錠剤は抽出物を含む粉末または顆粒を、任意に１以上の補助剤成分とともに 包含させたり成形して調製される。圧縮錠剤は粉末または顆粒状の抽出物を任意 にバインダー、潤滑剤、不活性稀釈剤、および／または表面活性／分散剤と混合 した形で、適切な機械で圧縮成形することにより調製することができる。成形錠 剤は粉末状化合物を不活性液体バインダーで湿潤させて適切な機械で成形して調 製することができる。 好適なキャリヤは、たとえばラクトース、サッカロース、マンニトールまたは ソルビトールなどの糖類などの充填剤、セルロース調製品および／またはたとえ ば燐酸三カルシウムまたは燐酸水素カルシウムなどの燐酸カルシウム、および、 とうもろこし、小麦、米またはジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、 メチルセルロ ースなどを用いたデンプンペーストおよび／またはポリビニルピロリドンなどの バインダー類、ならびに必要であれば上記のデンプン、カルボキシメチルデンプ ン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリ ウムなどそれらの塩類などの崩壊剤である。賦形剤は流動調節剤や潤滑剤で、た とえば珪酸、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムやステアリ ン酸カルシウムなどのその塩、および／またはポリエチレングリコールなどとす ることができる。糖衣錠の核は適当な、任意には腸溶性の、被覆で包むが、特に 使用されるのは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン グリコールおよび／または二酸化チタンを含んだ濃縮糖溶液、あるいは好適な有 機溶媒または溶媒混合物に溶かした被覆溶液、あるいは腸溶性被覆の調製には、 アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ レートなどの適当なセルロース調製品の溶液が使用される。錠剤または糖衣錠の 被覆には、たとえば活性成分の識別目的ため、または異なる用量を示すための色 素または顔料を添加することができる。 その他の経口的に投与可能な薬剤組成物は、たとえばゼラチンでできた乾燥充 填カプセル類、ならびにゼラチンとグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤 で作られる軟質の密封カプセル類である。乾燥充填カプセル類は顆粒状の抽出物 を、たとえばラクトースなどの充填剤、デンプンなどのバインダー類、および／ またはタルクやステアリン酸マグネシウムなどのグリカント類(glicants)、なら びに適当な場合には安定剤、などとの混合物の形で含むものとすることができる 。軟質カプセルの場合、抽出物は好ましくは脂肪油、パラフィン油または液状ポ リエチレングリコールなどの適当な液体に溶解または懸濁させるが、これにも安 定剤を添加することができる。 口内（舌下）投与に好適な処方品としては、抽出物を、通常は蔗糖およびアカ シアまたはトラガカントの着香ベースに入れたものを包含させたトローチ剤；お よびゼラチンおよびグリセリンまたは蔗 糖およびアカシアなどの不活性ベース中に化合物を包含させたパステル錠剤など がある。直腸投与に好適な処方品は、好ましくは単位用量の座薬として提供する 。これらはイソフラボンと１以上の通常の固形キャリヤ、たとえばココアバター を混合し、次いでその混合物を成形することにより調製される。 組成物には骨粗鬆症または更年期症状を何らかの形で改善するとされているカ ルシウムまたはその他の活性薬剤を含ませることができる。 薬学的組成物は一般的に約５ｍｇから約４００ｍｇの１または複数のイソフラ ボン類を包含し、１日１回以上投与することができる。 本発明のさらに別の視点では、更年期症状または骨粗鬆症の治療または予防に おけるイソフラボンホルモノネチンの使用、または更年期症状の治療または予防 におけるイソフラボンダイゼインの使用を提供し、当該イソフラボンを任意に薬 学的に許容される１以上のアジュバント、キャリヤおよび/または賦形剤ととも に投与する使用である。 本発明の別の視点では、更年期症状または骨粗鬆症の治療または予防のための 医薬を製造するためのホルモノネチンの使用、または骨粗鬆症の治療または予防 のための医薬を製造するためのダイゼインの使用を提供する。一般的にこのイソ フラボンは１以上の薬学的アジュバント、キャリヤおよび／または賦形剤と会合 して治療薬の形で提供される。ダイゼインおよび／またはホルモノネチンは乾燥 粉末として他の成分と混合し、適当な用量形状に成形するのが便利である。そう した医薬は通常約５ｍｇから約４００ｍｇのイソフラボンを包含する。 本発明のさらに別の視点では、更年期症状または骨粗鬆症の治療または予防の ための薬剤、すなわちダイゼインと任意に薬学的に許容される１以上のアジュバ ント、キャリヤおよび/または賦形剤を包含する更年期症状の治療または予防の ための薬剤を提供する。 ダイゼインおよび／またはホルモノネチンは前記のように、たと えば菓子バー、ビスケット、シリアルまたは清涼飲料水などの嗜好性のよい食品 キャリヤに入れた治療食の形で投与することができる。 本発明の方法および組成物は、エストロゲン類または、甘草などの成分、コレ カルシフェロールおよびビタミンＥの使用を含まない。エストロゲンの投与は生 殖器の出血や肝疾患など多くの副作用がある。甘草は血管収縮作用を有し、また 更年期症状また骨粗鬆症を悪化させることがある。コレカルシフェロールとビタ ミンＥもまた弊害がある。 ダイゼインに関する前記の説明はダイゼイン代謝物であるエクオール、Ｏ−デ スメチルアンゴレンシン（ＯＤＭＡ）、デヒドロエクオール、２−デヒドロ−Ｏ ＤＭＡ、６−ヒドロキシ−ＯＤＭＡ、ジヒドロダイゼインおよびテトラ−ヒドロ ダイゼイン、ならびに上記物質の組み合わせに適用される。 したがってダイゼインはこれら代謝物の１つまたはそれ以上と置き換えること ができる。ダイゼインやホルモノネチンはまた、アグリコン、グリコシド、マロ ニルまたはアセチル誘導体の形を取ることもできる。 次に本発明を、以下の非制限的実施例を参照しながら説明する。 実施例１ 少なくとも１日平均３回のほてりの経験を有する人を含む急性更年期症候群の 症状を有する閉経周辺期の女性を、オーストラリア特許出願第４０５２３／９３ 号（参照することにより本明細書に援用する）に記載されている方法に基づいて 調製した、濃縮量のダイゼイン、ホルモノネチン、ゲニステインおよびビオカニ ンを含有する調製品で治療した。本調製品はビオカニンとホルモノネチン（１． ８：１の比率）を含む１００ｍｇのイソフラボン類を含有する。テスト開始時と テスト終了時に再びそれぞれの女性から尿サンプルを集め、尿中の特定のイソフ ラボンのレベル（体内全イソフラボン比のマーカーとして）を調べ、調査期間中 の１日当たりのほてりの症 状の減少度合いとの相関性を調べた。ダイゼインとゲニステインはすべてのテス ト対象者の尿で検出されたが、そのレベルは大きくばらつき、辛うじて検出でき るレベルから比較的高いレベルまでまちまちであった。ホルモノネチンとビオカ ニンのレベルは、検出限界以下から大量までの範囲にばらついていた。ゲニステ インのレベルは治療応答性との相関性はなかったが、ダイゼインのレベルは治療 応答性とよく相関し、ダイゼインとホルモノネチンの治療有用性の可能性を示し た。 実施例２ 他のイソフラボン類を実質的に含まないダイゼインを以下の方法により大豆か ら調製した。脱脂した大豆粉（容易に多くの市販品を入手できる）１ｋｇを５０ ｇのグルカンヒドロラーゼ酵素（バイオフィードベータ［Bio-Feed Beta］ＣＴ 、デンマークノボノルディスク［Novo Nordisk］社製）を含む１０Ｌの水に加え た。この懸濁液に５Ｌのエチルアセテートを加えた。高圧ポンプを用いてこの混 合物を３時間激しく混合し、エマルジョンとした。この混合により水相とエチル アセテートのミセルを効果的に接触させ、酵素で加水分解されたアグルコン型の イソフラボン類を水相から有機溶媒相に移行させた。３つの相（大豆粉、水相、 エチルアセテート）は旋回バケット型遠心分離器を用いて２０００ｇで３０分間 の遠心分離により分離した。エチルアセテートを含有する上相を吸引し、２００ ｍｌの水を加え、弱真空下で７５℃の回転式蒸発器燥機に入れた。エチルアセテ ートを分離後、イソフラボン類を含む残った水相を５００ｍｌのヘキサンで１回 抽出して油分と脂肪分を除去し、さらに５００ｍｌのオクタノールで２回洗浄し てゲニステインを選択的に除去した。水相を取り出して８０℃のオーブン中で一 晩乾燥させた。この物質は高圧液体クロマトグラフ分析により、ダイゼイン（９ ５％）：ゲニステイン（５％）：ホルモノネチン（０％）：ビオカニン（０％） を含むイソフラボン類を６５％含有することが分かった。 この物質を標準的なキャリヤ／賦形剤と混合し、錠剤化して２５ｍｇのダイゼイ ンを含む５００ｍｇの錠剤とした。この実施例においては、ダイゼインを等量（ ｗ／ｗ）のミクロクリスタリンセルロース、燐酸水素カルシウム、ステアリン酸 マグネシウムおよび無水コロイド珪酸とともに錠剤とした。 その他のイソフラボン類を実質的に含まないホルモノネチンをクローバーから 上述の酵素／溶媒を用いて調製した。ホルモノネチンはクロマトグラフィ分析ま たはＨＰＬＣにより９５％以上の純度で回収した。 実施例３ 上記実施例２の一番目の乾燥した最終製品は、さらに濃縮してゲニステインま たはダイゼインを含む／含まないものとするために使用することができる。この 物質３ｋｇを１０００Ｌのアセトン、クロロフォルムまたはオクタノンなどの有 機溶媒とともに混合するが、安全性とコスト的な理由でアセトンが好ましい。こ れら３種類の溶媒はそれぞれゲニステインに対して高い親和性を有するが、ダイ ゼインに対しては親和性を有さないことを本発明者らは明らかにした。この混合 物を室温で１−２４時間連続的に撹拌するが、好ましくは大量（７５％）のゲニ ステインが溶媒相に移行する２時間とする。混合物を約２時間静置し、溶媒を残 渣から分離し（サンプル２）、さらに蒸発させるために蒸留器に移す。サンプル ２の物質は好ましくはアセトンを用いてさらに１−５回（好ましくは４回）抽出 する。この物質は典型的には７６％のダイゼイン、１％のゲニステイン、０．５ ％のグリセテインを含み、残りは短鎖脂肪酸などの残留脂質溶解性物質を含む。 ｗ／ｗベースでその他のイソフラボン類と比較した場合、この調製物は９８％（ ｗ／ｗ）のダイゼインを含む。ダイゼインは精製用ＨＰＬＣなどの調製用精製手 段により全物質量に対して９５％（ｗ／ｗ）以上の純度に精製する。この実施例 によるダイゼイン調製物を実施例３により通常の不活性賦形剤とともに錠 剤とし、５０ｍｇのダイゼインを含む２００ｍｇの錠剤とした。 実施例４ 更年期症状を経験している閉経期後の女性３６人のグループを、１５ｍｇのダ イゼインまたは６０ｍｇのダイゼインを含む組成物を３ヵ月間毎日投与して治療 した。プラシーボの対照グループと比較した場合、更年期症状（ほてりなど）の 治療／改善結果と符合する更年期症状のグリーン・スコア［Greene Score］に著 しい減少が見られた。これらの検体の尿検査結果はその他のイソフラボン類に比 してダイゼインが治療効果を有することを示した。 同様の研究において同じ用量のホルモノネチンもダイゼインと同様に、更年期 症状のグリーン・スコアで有意の減少を示した。 実施例５ ホルモノネチンの経口投与後の薬物動態を明らかにするため１８歳から４０歳 の１６人のヒト患者による薬物動態学調査を行った。それぞれの患者に９．３ｍ ｇのホルモノネチンを２００ｍｌの精製水とともに経口投与し、この調査の前１ 週間と調査期間中低イソフラボン食事を維持した。血液サンプルは、０、０．２ ５、０．５、０．７５、１．０、１．５、２．０、２．５、３、４、５、６、８ 、１０および１２時間目および投与後２４時間目に採取し、ホルモノネチン濃度 を分析した。 時間経過に対するホルモノネチン濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分析では従来の説とは 対照的に、代謝されないホルモノネチンは投与後血流中に相当長時間滞留した（ 半減時間約２０時間）。 実施例６ 更年期症状（systems）を経験している１５人の閉経後の女性にそれぞれ６０ ｍｇのホルモノネチンを３ヵ月間毎日投与した。対照グループと比較して治療グ ループは更年期症状のグリーン・スコア において有意の減少を示した。 骨粗鬆症の高いリスクを有する１０人の閉経後の女性に関する同様の研究にお いて、同じく６０ｍｇのホルモノネチンを３ヵ月間毎日投与した。予備試験の結 果では、骨密度と骨代謝回転マーカーの測定で、治療グループの骨粗鬆症に対す る保護効果が示された。 実施例７ 第２次調査（二重盲検、プラシーボ対照）では、２０人の閉経後の女性の骨吸 収マーカーに対する植物性エストロゲンホルモノネチンの効果を６ヵ月間調査し た。この調査の目的は、閉経後の女性における骨吸収マーカーに対する２５ｍｇ 、５０ｍｇまたは７５ｍｇの特定の日用量のイソフラボンの効果を評価し、また これらの効果を正常対照群と比較することにあった。子宮内膜厚さ、循環脂質お よび凝固因子に対するイソフラボン類の効果も評価した。検体には補助カルシウ ムも１日当たり１２００ｍｇ用量投与した。 骨密度計を用いた骨密度測定を０．３および６ヵ月後に前腕部の３つの部位で 行ったが、骨密度に有意の改善が見られた。オステオカルシン(osteocalcin)、 デオキシピリジノリン架橋、Ｎ末端コラーゲン架橋、カルシウムに関する骨マー カー類、およびその他のマーカー類は骨吸収と骨代謝回転で同様の改善を示した 。 本発明は実施例のみに基づいて説明したが、本明細書の開示に基けば、本発明 の範囲または精神から外れることなく、当分野の熟練者には自明のさまざまな修 正および／または変形が可能であることはいうまでもない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．更年期症状または骨粗鬆症の治療を必要とする人に治療有効量のイソフラ ボンホルモノネチンを投与する治療または予防方法と、更年期症状または骨粗鬆 症の治療を必要とする人に治療有効量のイソフラボンダイゼインを投与する治療 または予防方法であって、当該イソフラボンを任意に薬学的に許容される１以上 のアジュバント、キャリヤおよび/または賦形剤とともに投与する、更年期症状 または骨粗鬆症の治療または予防方法。 ２．骨粗鬆症の治療または予防のための請求項１記載の方法。 ３．ホルモノネチンを患者に投与する請求項２記載の方法。 ４．更年期症状の治療または予防のための請求項１記載の方法。 ５．ホルモノネチンまたはダイゼインを患者に投与する請求項４記載の方法。 ６．当該イソフラボンの量がその他すべてのイソフラボン類に比して少なくと も９０％（ｗ／ｗ）存在する請求項１記載の方法。 ７．当該イソフラボンを少なくとも１日１回投与する請求項１記載の方法。 ８．当該イソフラボンを約５ｍｇ／日から約４００ｍｇ／日の量を投与する請 求項１記載の方法。 ９．当該イソフラボンが日量約５ｍｇから約４００ｍｇとなるように２４時間 の間に１回から６回投与する請求項１記載の方法。 １０．前記イソフラボンが植物抽出物由来のもので、ダイゼインおよび／また はホルモノネチンを包含し、その他のイソフラボン類を実質的に伴わないもので ある請求項１記載の方法。 １１．ホルモノネチンとダイゼインの組み合せ物を患者に投与する骨粗鬆症の 治療または予防のための請求項１記載の方法。 １２．当該イソフラボン類が実質的にその他のイソフラボン類を伴わないもの である請求項１記載の方法。 １３．ダイゼインを、エクオール、Ｏ−デスメチルアンゴレンシ ン（ＯＤＭＡ）、デヒドロエクオール、２−デヒドロ−ＯＤＭＡ、６−ヒドロキ シ−ＯＤＭＡ、ジヒドロダイゼインおよびテトラ−ヒドロダイゼインから選ばれ るダイゼイン代謝物と置き換える請求項１記載の方法。 １４．更年期症状の治療または予防のための薬学的組成物であって該組成物が イソフラボンホルモノネチンを、または更年期症状の治療または予防のための薬 学的組成物であって該組成物がイソフラボンダイゼインを、薬学的に許容される １以上のアジュバント、キャリヤおよび/または賦形剤とともに包含する薬学的 組成物。 １５．組成物が骨粗鬆症の治療または予防のための組成物である請求項１４記 載の組成物。 １６．組成物がイソフラボンホルモノネチンを包含する請求項１５記載の組成 物。 １７．組成物が急性更年期症状の治療および／または予防のためのものである 請求項１４記載の組成物。 １８．イソフラボンがダイゼインまたはホルモノネチンである請求項１７記載 の組成物。 １９．ダイゼインとホルモノネチンの組み合せを包含する請求項１７記載の組 成物。 ２０．５から４００ｍｇのイソフラボンを包含する請求項１４記載の組成物。 ２１．ダイゼインが、エクオール、Ｏ−デスメチルアンゴレンシン（ＯＤＭＡ ）、デヒドロエクオール、２−デヒドロ−ＯＤＭＡ、６−ヒドロキシ−ＯＤＭＡ 、ジヒドロダイゼインおよびテトラ−ヒドロダイゼインから選ばれるダイゼイン 代謝物と置き換えられる請求項１４記載の組成物。 ２２．更年期症状または骨粗鬆症の治療または予防におけるイソフラボンホル モノネチンの使用、または更年期症状の治療または予防におけるイソフラボンダ イゼインの使用であって、当該イソフラボンを任意に薬学的に許容される１以上 のアジュバント、キャリヤ および/または賦形剤とともに投与する使用。 ２３．約５ｍｇから約４００ｍｇの量の当該イソフラボンを投与する請求項２ ２記載の使用。 ２４．当該イソフラボンがホルモノネチンである骨粗鬆症の治療のための請求 項２２記載の使用。 ２５．当該イソフラボンがホルモノネチンまたはダイゼインである更年期症状 の治療のための請求項２２記載の使用法。 ２６．ダイゼインとホルモノネチンの組み合せを患者に投与する請求項２５記 載の使用法。 ２７．更年期症状または骨粗鬆症の治療または予防のための医薬を製造するた めのホルモノネチンの使用法、または骨粗鬆症の治療または予防のための医薬を 製造するためのダイゼインまたはホルモノネチンの使用法。 ２８．ダイゼインとホルモノネチンを日量約５ｍｇから約４００ｍｇとなるよ うに、２４時間の間に１回から６回投与する請求項２２記載の使用法。 ２９．イソフラボンダイゼインをホルモノネチンと組み合わせる請求項２７記 載の使用法。 ３０．任意に薬学的に許容される１以上のアジュバント、キャリヤおよび/ま たは賦形剤とともに、フォルモノネチンを包含する更年期症状または骨粗鬆症の 治療またはダイゼイン包含する更年期症状または骨粗鬆症の治療または予防のた めの薬剤。 ３１．イソフラボンダイゼインが、アグリコン、グリコシド、マロニルまたは アセチル型である請求項１または１４記載の方法または組成物。