JPS58203986A - 光学活性ジベンゾチエピン酸を含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の式（１）、 （式中、＊は光学活性であることを示す）で表わされる
光学活性２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジ
ペンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン−２−イル）−ゾロピオン’
ｅ＜以下、ジベンゾチェピン酸と称する）及びその製造
法、並びＫこれを含有する薬剤に関する。

従来、すでに次の式（ＩＩ）、 で表わされる（±）−ジベンゾチェピン酸は極めて強い
抗炎症、鎮痛、解熱作用を有し、かつ消化管障害が少な
い安全性の高いものであることが知られている（％開昭
５５−５３２８２号）。

艷に本発明者は、当該ジペンゾチェピン酸の不介炭素に
着目してその光学活性体について研究を打った結果、特
定の光学分割剤を使用すれば（＋）体と（〜）体の光学
活性体に分割できること、そして（＋）体はその（±）
体に比較し顕著な効果を有することを見出し、本発明を
完成した。

従って、本発明は、優れた抗炎症、鎮痛、解熱作用を有
する光学活性ジペンゾチェピン酸を提供するものである
。

本発明によれば、光学活性ジペンゾチェピン酸（１）は
、（±）−ジベンゾチェピン酸（Ｉｔ）に光学□活性な
１−フェニルエチルアミンを反応させて次式（４）、で
表わされるシアステレオマ−塩を形成させ、次いでこの
２柚のシアステレオマ−塩の溶媒に対する溶解度の差を
利用して分離し、東に６塩から（＋）−ジベンゾチェピ
ン酸及び（−）−ジペンゾチェピン酸を遊離させること
により製造される。

本発明方法において、光学活性な１−フェニルエチルア
ミンとしては、右旋性及び左旋性のイａ１れなも使用で
きる。また、分割剤としての光学活性な１−フェニルエ
チルアミンと（±）−ジベンゾチェピン酸とのモル比は
特に限定されないが、（±）−ジペンゾチェぎン酸に対
して分割剤を実情的に０．５〜１当量使用すると（±）
−ジベンゾチェピン酸を効率よく分割できる。この際、
（＋）−１−フェニルエチルアミンを使用すれば、（−
）−ジベンゾチェピン酸が難溶性ジアステレオマー塩と
して析出し、（＋）−ジペンゾチェぎン酸が易溶性ジア
ステレオマー塩として溶液中に残る。また、（−）−１
−フェニルエチルアミンを使用すれば、（＋）−ジペン
ゾチェピン酸が難溶性ジアステレオマー塩を形成し、（
−）−ジベンゾチェピン酸が易溶性ジアステレオマー塩
となる。

本発明の方法は、（±）−ジベンゾチェピン酸と１−フ
ェニルエチルアミンを溶媒中で作用させるが、その際に
使用する溶媒としてはメタノール、エタノール、１−プ
ロパツール、２−プロパツール、１−ブタノール、２−
エタノール、アセトン、メチルエチルケトン等の単独あ
るいはこれらの混合物、またはこれらの含水物を用いる
のが好ましく、特にメタノールを用いると高純度の光学
活性なジベン・戸チェピン酸を得ることができる。

次に、溶媒としてメタノールを使用する場合を例にとっ
てその好ましい賽施態様を説明する。

（±）−ジベン・戸チェーン酸をメタノールに加熱溶解
ｔ７、これに当量の光学活性な１−フェニルエチルアミ
ンを加熱しながら（メタノール還流温度下）加え、冷却
して難溶性のジアステレオマー塩？生ｆ＆させる。晶析
温度は使用する溶媒の梯点にもよるがよく一般に０℃な
いし５０℃の範囲が好ましい。

被分割物質である（＋）−および（−）−ジペンゾチェ
ピン酸混合物は（＋）体および（−）体の等量混合物で
ちる必賛はなく、その何れか一方を等量以上に含んでい
てもさしつかえない。

この操作により析出した難溶性ジアステレオマー塩を固
液分離し、一度メタノールから再結晶（ある論は加熱部
分溶解）した後、水酸化す）　ＩＩウム、水酸化カリウ
ム、アンモニアなどの塩基で処理し、　　（＋）または
（−）の１−フェニルエチルアミンを回収する。更に塩
酸、硫酸などの鉱＊ｆｆ作用させて、（−）または（−
ｆ−）のジペンゾチェピン酸を得る。

次に、（＋）−１（＝）−１および（±）−ジベンゾチ
ェピン酸の実験動物に対するカラゲニン浮腫法を用い−
Ｃ検討した薬理結果を記載する。

すなわち、１群６匹からなる体重１２０〜１３０ｆのｗ
ｉｓｔａｒ系雄性ラットＫ　う＋）−１（−）−１およ
び（±）−ジベンゾチェピン酸を経口投与し、１時間後
に１壬λ−カラデニノ生理食ｔＪｉ水０．１　ｄ／　９
ツトを後肢足前皮下に注射し、足厩容積をＶｏｌｕｍｅ
　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｍｅｔｅｒを用いて、３
時間目の抑制基を求めた。その結果を表１に示す。

表　　１ 表１に示されるように、（＋）−ジペンゾチェピン酸お
よび（＝）−ジペンゾチェピン酸はいずれも抗炎症作用
を有し、特に（＋）一体は（±）一体の２倍以上の活性
を示す。

本発明の化合物は医薬として用いる場合には、それ自体
あるいはその塩の形で使用できる。塩としては、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、アルミニウムのような無
毒性塩とするのが好ましい。

本発明の化合物は、経口投与、非経口投与のいずれにお
いても作用を発揮し、経口、注射、経直腸、局所投与用
の剤型圧することができる。

経口投与用の固体剤型としては、カプセル、錠剤、丸剤
、粉末剤、顆粒剤がある。これらの剤型の場合の添加剤
としては、白糖、乳糖、澱粉等のＪｌ、　浴剤の他にス
テアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を使用すること
ができる。また腸溶性、徐放性を持った剤型にすること
もできる。

経口投与用の液体剤型としては、乳化剤、溶液側、懸濁
剤、シロップ剤、エリキ′シル剤等がある。

これらの剤型の場合の添加剤としては、精製水、アルコ
ール類等の溶剤の他に、湿潤剤、乳化剤、懸濁開環の補
助剤を加えることができる。

本発明化合物の非経口投与用製剤としては注射剤、座剤
等がある。注射剤の場合には殺自した水性または非水性
溶液圧することができる。浴剤の例としては、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、有機
酸エステル等が挙げちれる。また、粉末充填の膨圧して
、使用前に溶剤１に溶かすことのできる剤型にしてもよ
い。座剤の場合にはココア、パターあるいは座薬用ワッ
クスのような賦形剤を加える。

本発明の化合物の投与量は、症状、投与経路、投与期間
等によって異なるが、一般的には、人の場合１日量とし
て、（＋）体は１〜５００〜、（＝）体は１０〜３００
０１１ｆが好適である。

次に実施例を挙げて説明する。

実施？ｌｌ　１ メタノール７０−に（±）−ジベンゾチェピン酸１１．
９３２（４０，０ｍ　ｍｏｌ　）を加え、加熱溶解した
後、メタノール還流温度下で（−”）−１−フェニルエ
チルアミン３．８８９　（３２，０ｍ　ｍｏｌ　）のメ
タノール１０−＃液を滴下し、しばらく加熱還流さ？、
室温にて一夜放置した。析出した結晶をろ過し、（＋）
ｌジペンゾチェピン酸・（−）−１−フェニルエチルア
ミン、ルの組体６．５０　ｔを１また。この塩なメタノ
ールから貴結晶するどとにより、骸堪の精製品３．６５
　ｆ　（８−７ｍ　ｍｏｌ　）を得た。収率〔用いた原
料中の（＋）−ジベン・ｔチェピン酸に対し、以下同じ
１４３．５　％。このものは、〔σ］１Ｌ−１５，６°
　ｃ−１，０、メタノール）、ｍｐ　１７７〜１７９℃
くこの塩をさらにメタノールで再結晶しても、比旋光度
、融点とも変化はない。〉元素分析値　ａ　７１．４５
憾、Ｈ６，１２憾、Ｎ３．５０優、０２５Ｈ２３Ｎ０３
８としての計算値　Ｃ７１，５７優、Ｈ６゜０１優、Ｎ
　３．３４係　であった。

上で得た塩３．５７　ｔ　（８，５＋ｎｎｏｌ　）　Ｋ
　２規定の水酸化ナトリウム水溶液を５．１−加えてエ
ーテル抽出した。この水層に４規定の塩酸３．２−な加
えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗＃俵、抽
出液を芒硝で乾燥し、溶媒を留去して粗結晶゛２．５４
　ｆを得た。これをアセトン−ヘキサンから再結晶し、
（＋）−ジベンゾチェピン酸２．１２　Ｆ（７，ｉ　ｍ
ｍｏｌ　）を得た。敗軍８３．５　％。〔α〕１７８９ ＋　３９．６°　（ｃ−１，０、メタノール）。ｍｐ　
１３３．５〜１３４．５℃。

実施例２ 実施例１にて得られた母液を減圧下に乾固し、水１５−
１２規定水酸化す）　ＩＩウム水ｇ＊ｉｓ＊を加え、エ
ーテル抽出した。水層に４規定塩酸９−を加え、酢酸エ
チルにて抽出し、水２よび飽和食塩水で洗浄後、芒硝で
脱水乾燥し、溶媒ケ留去すると、〔α］　　　−２０，
８°（Ｃ＝１．０、メＩＩ／−ｋ）８９ のジペン・ｌチェピンａ　７−２８　ｋ’　（２４，４
ｚｍｏｌ　）を得た。、収率９９．６係、光学純度５２
．５４　（以後〔αコ　　＋または−３９，６°を１０
０％とする。）、　　　５Ｂ、９ 実施例３ 実施例２で得た（−）体を・過剰に含むジベン・戸チェ
ピン酸７．２２１　（２４，２ｍｒｒｌｏｌ　）をメタ
ノール３５ゴに溶解した後、メタノール還流温度下、（
＋）−１−フェニルエチルアミン２．３５　ｒ（１９，
４ｍｍｏｌ）ノメタノール７−溶油を滴下しな。しばら
く加ＩＪｐ−還流させ室温にて一夜放置後、析ヨした結
晶？ろ過することにより（−）−ジベンゾチェピン酸・
（十）−１−フェニルエチルアミン塩の相体５．２５　
ｆを侍ｔ０この塩ケメタノールかＩ−１得結晶すること
により、該塩の精製品３．２８　ｔ　（７，８ｍｍｏｌ
　）を得た。数基４１．３％。このものはＮ　３．２８
　％、Ｃ２，Ｈ７５Ｎｏ、Ｓとシテノ計算値　Ｃ７１，
５７％、Ｈ６，０１壬、Ｎ　３．３４％であった。

上で得念塩２−４８’　？　（５，９ｍｍｏｌ　）を実
施例１と同様に処理すると粗結晶１．７６　ｆが得られ
、これをアセトン−ヘキサンから再結晶することにより
、（−）−ジベンゾチェピン酸１．３２９　（４，４ｚ
！１ｆｌａｔ）を得た。収＊　７５．０　％。〔α］　
　−３９，、！Ｓ。

８９ （ｃ　＝　１．０、メタノール）。ｍｐ１３３．５〜１
３４．５’Ｃ。

実施例４ メタノール７０−に（±）−ゾベン・戸チェピン酸’ｌ
　１−９３９　（４０，０＋ｎｍｏｌ：　）を加え、加
熱浴解しり後、メタノールＲＬ　ＩＭ温ソ下で（＋）−
１−フェニルエチルアミ７３．８１３　？　（３２，０
ｍｍｏｌ　）のメタノール１０ｍ１塔液を爾下し、しば
ら〈加熱速流した。室温にて、−役放Ｉｔ後、析出した
結晶をろ過することにより、（−）−ジベンゾチェピン
酸・（＋）−フェニルエチルアミン塩の相体６．５２９
（１５，１ｍｍｏｌ　）を得た。この塩なメタノールか
ら再結晶することにより、該塩のｈ！＃品５．６４　ｆ
（８，７ｍｍｏｌ　）を得た。収＄４３．４％。このも
のは〔α〕＋１５．６°（ｃ　＝　１．０、メタノール
）、３５ ｍｐ１７７〜１７９℃、元素分析値　Ｃ７１，３９係、
Ｈ’６．１４％、Ｎ　３．２７憾、Ｃ１５”２５ＮＯ３
Ｓとしての計算値　Ｃ７１，５７％、Ｈ６，０ｉ係、Ｈ
５，３４憾であった。

′上セ得た塩２．９８　ｆ　（７，’Ｉ　ｍｚｏｌ　）
に２規足の水酸化ナトリウム水溶液を４．６−加えて、
エーテル抽出した。水着に４規定の塩酸２．７−を加え
て酢酸エチルで抽出し、水、朗和食楊水で洗浄後、抽出
液な芒硝で乾燥し、溶媒を留去することにより、粗結晶
２．１２１を得た。これをア七トン−ヘキサンから再頑
晶することにより、（−）−ゾベン・戸チェピン酸１．
７３　ｆ　（５，８，ｍｍｏ、ｌ　）な侍た。数基８１
．６係。〔α）　　　−３９，６°（ｃ　＝　１．０、
メタ８９ ノール）。ｍｐ　１３３．５〜１３４．５　’ｃ。

実施例５ （ａ）　　メタノール８０Ｓに（±）−シペン・７チェ
ビン酸１１．９３９　（４Ｄ、Ｄｍｍｏｌ　）を加え、
加熱溶解した後、（−）−フェニルエチルアミン４６８
５ｆ　（４０，０１ｒｎｏｌ　）のメタノール１〇−溶
液をメタノール還流温度下滴下した。しばらく還流した
労、室温にて一夜放置した。析出した結晶をろ過し、メ
タノール１０−で洗浄し、乾燥して（＋）−ジベン・７
チエピン酸・（−）−フェニルエチルアミン塩の組体８
．１５　ｆｔ　（１９，４＋１］ｍｏｌ　）を得た。収
率９７．１幅。、〔α］　　　−１２，２°（ｃ＝３５ １．０、メタノール）。

ｆｆ１−仮を減圧下に乾賢し、実施例２と同様な処理を
行ない、〔α］　　　−２３，（Ｓｏ（ｃ＝１．０．メ
８ｑ タノール）のジベンゾチェ”７酸６．１４ｒ（２０，６
ｍ＋ｎｏｌ　）を画材した。収工９９．８％。

九学純！’！　５９．６憾。

（ｂ＋　　冥施（＊ｉｌ　５−　（ａ）で傅た（−）不
を過剰に百〇ノペンデチェどン酸６．１ｏ　ｖ　（２０
１５ｍｍｏ１）に仕）−ジベン・アチェピン酸５−８５
　？　（１９，５ｍｍｏｌ　）を加え、合計１１．９３
９　（４Ｑ、Ｑ　ｍｍｏｌ　）とした。これをメタノー
ル６５−に溶解し、（＋）−フェニルエチルアミン４．
８５　ｆ　（４０−Ｏｎｏ−０ｎｎのメタノール１〇−
溶液をメタノール還ｉ温度下、崗下した。（ａ）と同様
な操作をして、（−）−ジベンゾチェピン酸・（＋）−
フェニルエチルアミン塩の組体９．１９１（２１，９ｍ
ｍｏｌ）を得た。

収！’８３．９％、［α］　　＋１３．３°（ｃ　＝　
１．０、３５ メタノール）。また母液から〔α）１９＋２１．７゜８
９ （ｃ−＝１．０、メタノール）のジベンゾチェピン酸５
’、１４　？　（１７，２ｍｍｏｌ　）を回収した。収
率（ｃ）　　実施例５−　（ｂ）で得た（＋）一体を過
剰に含むジベンゾチェピン酸５．０９９　（１７，１ｍ
ｍｏｌ　）［（±）−ジベン・戸チェピン酸６．Ｂ　４
　Ｓ’　（２２，９ｍｍ＋１）を加え、合計１１．９３
　？　（４０，Ｄｍｍｏｌ　）とした。これをメタノー
ル６５−に浴解し、（−）−フェニルエチルアミン４．
８５　？　（４０，０ｍｍｏｌ　）のメタノール１〇−
溶液をメタノール還流温度　　　　・下、滴下し＋、（
ａ）と同様な操作をニーで、（＋）−ジベンゾチェピン
酸・（−）−フェニルエチルアミン塩の組体７．８．９
　ｆ　（１８，８ｍｍｏｌ　）　？得た。

収駆７６．２％。〔α）　　−１３，８°（ｃ＝１．’
ｏ、３５ メタノール）。また母液から〔α）　　　−１８；９゜
８９ （ｃ＝Ｌ［］、メタノール）のジベン・ｌチェピン酸６
．２１　？　（２０，８ｍｍｏｌ　）を回収した。収ｘ
・９８．１チ。光学純度４７．７壬。

い）実施例５−（Ｃ）で得た（−）体を過剰に含むジベ
ン・ｌチェピン酸６．１５９　（２０，６ｍｍｏｌ　）
ｖｃ（±）−ジベン・戸チェピン酸を５．７８９　（１
９，４−１−！Ｑ１）加え、合計１１．９　”３９　（
Ａ　Ｏ，Ｏｍ＋ｎｏｌ　）とした。これをメタノール６
５づに＠解し、（＋）−ツーニルエチルアミン４．８５
　ｔ　（４０，０−：、＞ｍｏｌ　）のメタノール１０
−溶液をメタノールＭ茄温ＦＷ下忙下した。は）と同様
な操作をして、（−）−ゾベン・７チエざン酸・Ｃ＋）
−フェニルエチルアミンｒｎＡの組体７．９ＯＷ　（１
Ｂ、８　＋ｎ＋ｎｏｌ　）シ・杼ｔ。収ｆ７５．６％。

Ｌα’）　　　−＋１２．７゜３５ （ｃ　＝　１．０、メタノール）。また母液から〔α：
”　　＋　１９．６°（ｃ　＝　１−Ｄ、メタノール）
の８９ ％　ベン−／”　チｘピン酸６．１６　Ｗ　（２０，６
ｍｍｏｌ　）を（ロ）以しｔ０収主９７．２　′４゜光
学純度４９．５係。

（ｅ）　　実施例５−（ａ）と５−（ｃ）で得られた（
＋）−ジベン・グチェビン酸・Ｃ−＞−フェニルエチル
アミン塩の組体１５．９４　ｆ　（３８，０ｍｍｏｌ　
）および実施例５−　（ｂ）と５−（ｄ）で得られた（
−）−ジベンゾチェピン酸・（＋）−フェニルエチルア
ミン塩の組体’１６．９９９　（４０，５ｍｍｏｌ　）
　Ｋ、それぞれメタノール１２０ｍｊ、１２８−を加え
て加熱還流した。−夜室温にて放電後、ろ過し、メタノ
−Ｑ’Ｈ−で洗浄し乾燥すると、（＋）−ゾベン・戸チ
ェピン酸・（−）−フェニルエチルアミン塩１０．９５
　ｒ　Ｃ収！６８．７幅、〔αＪ　　−１５，０゜３５ （ｃ　＝　１．０、メタノール）、ｍＤ１７６〜１７９
’Ｃ］、（−）−ソベン・戸チェｔン酸・（＋）−フェ
ニルエチルアミン＊　１２．８９　ｆ　（収率）５．９
幅、〔α）　　　＋１４．５°（ｃ　＝　１．０、メタ
ノール）、３５ ｍ０１７５〜１７７　’Ｏ″１を併た。

このようにして得た（＋）−ゾベン・戸チェピン酸・（
−）−フェニルエチルアミン塩８．３９　ｔ（２０，１
：］　ｍｍｏｌ　）を実施？１１１と同様にして処理す
ると（±）−ジペイゾチェピｙｒ１１５．９６ｔ（２０
，０ｍｍｏｌ　）が借られた。収率１（）０幅。

〔α）　　　＋３４．２°（ｃ　＝　１．０、メタノー
ル）。

８９ さらにこれを、アセトン−ヘキサンから再結晶すると〔
α）　　　＋３８．８°（ｃ＝１．３、メタノール）８
９ 光学純度９８．０　％の（＋）−ジベンゾチェピン酸が
４．８９９得られた。収呂８１．４係。

１司様に、（−）−ジベンゾチェピン酸・（±）　−フ
ェニルエチルアミン塩８−３９９　（２Ｄ　ｍｍｏｌ　
）から、（−）−ゾベン・戸チェピン酸５．８１９（１
９，５ｍｍｏｌ　）が得られた。、収峯９７．５係。

アセトンーヘギサンから再結晶すると〔α〕−８９ −３８，２°（ｃ　＝　１．０、メタノール）、光学軸
度９６．５係の（−）−ジベンゾチェピン酸が４．４９
ノ得られた。収、１ｉｓ７８．７係。

実施例６（錠剤） 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　７５
０ｆデンプン　　　　　　　　　　　　　１００ｔヒド
ロキシプロピルセルロース−Ｌ　２５ｆステアリン酸マ
グネシウム　　　　　２５ｆ（ト）−ジベンゾチェピン
＠　　　　　２５０９上記処方で錠剤１０．０００個を
調製した。

夾施９１１７（注射剤） （ト）−ジベンゾチェピン酸ナトリウム塩１■を生理食
塩水１−に浴解し、１アンプルに充填して注射剤を調製
した。

以上 出願人　ｂ本ケミファ株式会社 代理人　弁理士有賀　三　幸 弁理士高　野　登志雄 弁理士　小　野　化　夫

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次の式（１）、 ０Ｈ５ （式中、＊は光学活性であることを示す）で表わされる
   光学活性ジペンゾチェピン酸。 （２＋　　（＋）　−２−（１０、１１−ジヒドロ−１
   ０−オキソジペンゾ（ｂ、ｒ：ｌチェピン−２−イル）
   −デロビオン酸である特許請求の範囲第１項記載の光学
   活性ジペンゾチェピン酸。 （３１（−）　−２−（１０、１１−ゾヒｒロー１０−
   オキソジペンゾ（ｂ、ｒ）チェピッ−２−イル）−デロ
   ピオン酸である特許請求の範囲第１項記載の光学活性ジ
   ペンゾチェピン酸。 （４）式（Ｉｌ） で表わされる（±）−ジペ・ンゾチェピン酸に光学活性
   な１−フェニルエチルアミンを反応させ、生成した２檀
   のジアステレオマー塩を溶媒に対する溶解度の差を利用
   して分離し、次いで各基から（＋）−ジペンゾチェピン
   酸及び（−）−ジペンゾチェピン酸を遊離させることを
   特徴とする式（１）（式−中、＊は光学活性であること
   を示す）で表わされる光学活性ジペンゾチェピン酸の製
   造法。 （５）次式（１） （式中、＊は光学活性であることを示す）で表わされる
   光学活性ジペンゾチェピン酸を有効成分として含有する
   薬剤。