KR20010022443A - 시클로프로필아세틸렌의 제조 방법 - Google Patents

시클로프로필아세틸렌의 제조 방법 Download PDF

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블레어 큐. 퍼거슨
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Abstract

본 발명은 일반적으로 유용한 사람 면역결핍 바이러스 (HIV) 역전사효소 억제제인 (S)-6-클로로-4-시클로프로필에티닐-4-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온의 비대칭 합성에 있어서 필수적인 성분인 시클로프로필아세틸렌을 합성하는 신규 방법에 관한 것이다. 방법에서, 시클로프로판 카르복스알데히드를 말론산과 축합시켜 3-시클로프로필아크릴산을 형성하고, 3-시클로프로필아크릴산은 할로겐화되어 (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 형성하고, (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌은 탈수소할로겐화되어 시클로프로필 아세틸렌을 형성한다. 이러한 개선점은 저비용의, 용이하게 얻을수 있는 출발 물질에서 시클로프로필아세틸렌을 높은 전환율, 높은 수율로 제공하고, 공장 규모로 수행될 수 있게한다.

Description

시클로프로필아세틸렌의 제조 방법 {A Process for the Preparation of Cyclopropylacetylene}
역전사는 레트로바이러스 복제의 일반적인 특징이다. 바이러스 복제는 바이러스의 RNA 게놈의 역전사에 의해 바이러스의 서열의 DNA 카피본을 생성하기 위해 바이러스성으로 코딩된 역전사효소를 필요로 한다. 따라서, 바이러스성으로 코딩된 역전사효소의 억제가 바이러스 복제를 방해하기 때문에, 역전사효소는 레트로바이러스 감염의 화학치료를 위한 임상학적으로 당면한 문제와 관련된 목표이다.
사람의 면역 시스템의 점진적 붕괴를 야기하여 AIDS를 발병시키는 레트로바이러스인 사람 면역결핍 바이러스 (HIV)를 치료하는데 다수의 화합물이 유효하다. HIV 역전사효소의 억제를 통한 유효한 치료법으로 아지도티미딘과 같은 뉴클레오시드 기재의 억제제 및 비뉴클레오시드 기재의 억제제 모두가 공지되어 있다. 벤즈옥사지논은 HIV 역전사효소의 유용한 비뉴클레오시드 기재의 억제제인 것으로 밝혀졌다. 하기 화학식 (VI)의 (S)-6-클로로-4-시클로프로필에티닐-4-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온은 매우 강력한 역전사효소 억제제일 뿐만 아니라, HIV 역전사효소 내성에 효능이 있다.
역전사효소 억제제로서 (S)-6-클로로-4-시클로프로필에티닐-4-트리플로오로메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온의 중요성으로 인해, 그의 제조를 위한 경제적이고 효율적인 합성 방법을 개발해야할 필요가 있다.
시클로프로필아세틸렌은 화합물 (VI)의 합성에 있어서 중요한 성분이다. 톰슨 (Thompson)등의 문헌[Tetrahedron Letters 1995, 36, 937-940]에서는 매우 에난티오선택적인 아세틸리드를 첨가한 후 축합제와 함께 고리화하여 하기 나타낸 벤즈옥사지논을 형성하는 에난티오머성 벤즈옥사지논의 비대칭 합성을 기술하고 있다. 성분으로서, 시클로프로필아세틸렌은 5-클로로펜틴을 시클로헥산중에서 n-부틸리튬과 0 내지 80℃에서 고리화한 후, 염화 암모늄으로 켄칭함으로써 65% 수율로 합성되었다. 이 방법은 성분을 다루기가 어려운 대규모 상업적 공정에 적합하지 않은 낮은 수율로 시클로프로필아세틸렌을 생성한다.
톰슨 등의 PCT 국제 특허 WO 9622955 A1에서는 (S)-6-클로로-4-시클로프로필에티닐-4-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온의 합성에 유용한 시클로프로필아세틸렌의 개선된 합성을 기술하고 있다. WO 9622955 A1에서는 kg 규모의 전체 합성에 있어서 여전히 비효율적인 방법을 개시하고 있어, 본원 발명은 현저한 개선을 나타낸다.
화학 문헌에서는 대다수의 시클로프로필아세틸렌 제법이 하기 반응식을 통해서 시클로프로필메틸 케톤을 시클로프로필아세틸렌으로 전환하는 것을 수반하고 있음을 나타내고 있다. 이 방법은 1 kg미만의 소규모로 시클로프로필아세틸렌을 생성하지만, 대규모 생산에는 적합하지 않기 때문에 별법이 개발되었다.
시클로프로필아세틸렌을 합성하기 위한 상기 방법들은 전체 합성을 비효율적으로 만들고 보다 낮은 순도의 시클로프로필아세틸렌을 생성하게하는 독성의, 다루기 어려운 성분, 비교적 고가의 물질, 불완전한 전환율 및 낮은 수율의 배합물을 사용한다. 따라서, 이러한 한계을 개선하고 목적하는 시클로프로필아세틸렌의 높은 수율을 제공하는 대규모의 시클로프로필아세틸렌의 신규 합성 경로를 찾아내는 것이 바람직하다.
본 발명은 시클로프로필아세틸렌의 제조를 위한 신규 화합물 및 신규 조정가능한 방법을 개시한다. 앞서 개시된 시클로프로필아세틸렌의 제법을 능가하는 개선점은 낮은 경제적인 비용과 출발 물질의 유용성, 화학 작용의 편의성 및 고수율, 및 제1 중간체인 3-시클로프로필 아크릴산의 분해없이 결정화하고 저장할 수 있는 능력이다. 본 발명은 시클로프로판 카르복스알데히드로부터 시클로프로필아세틸렌을 제조하는 신규 화학 작용을 제공한다. 본 방법은 시클로프로판 카르복스알데히드와 말론산과의 간편한 반응에 의해 3-시클로프로필 아크릴산을 고수율 (90% 초과)로 제공한다. 3-시클로프로필 아크릴산에서 시클로프로필 비닐 할라이드로의 연속적인 전환은 간편한 반응 조건을 사용하여 고수율로 발생한다. 탈수소할로겐화에 의한 시클로프로필 비닐 할라이드에서 시클로프로필아세틸렌으로의 최종 제조는 생성된 시클로프로필아세틸렌이 불활성 용매중에 용액으로서 저장 또는 사용될 수 있도록 고수율 및 적절한 순도로 진행된다.
상기 언급된 참고 문헌중 어떠한 것도 시클로프로필아세틸렌의 합성에 대한 본 발명의 방법을 기술하지 않고 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 시클로프로필아세틸렌의 대규모 제조에 적절한 개선된 방법에 관한 것이다. 본 방법에서, 시클로프로판 카르복스알데히드를 말론산과 축합하여 3-시클로프로필아크릴산을 형성하고, 3-시클로프로필아크릴산을 할로겐화하여 (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 형성하고, (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 탈수소할로겐화하여 시클로프로필아세틸렌을 형성한다. 이러한 개선은 저비용의 용이하게 얻을 수 있는 출발 물질에서 시클로프로필아세틸렌으로의 높은 전환율 및 높은 전체 수율을 제공하고, 공장 규모로 수행될 수 있게 한다.
본 발명은 일반적으로 유용한 사람 면역결핍 바이러스 (HIV) 역전사효소 억제제인 (S)-6-클로로-4-시클로프로필에티닐-4-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온의 비대칭 합성에 있어서 필수적인 성분인 시클로프로필아세틸렌을 합성하는 신규 방법에 관한 것이다.
제1 실시양태에서, 본 발명은
(1) 염기 촉매하에 시클로프로판 카르복스알데히드를 말론산 또는 말론산 치환체와 접촉시켜 3-시클로프로필아크릴산을 형성하는 단계,
(2) 3-시클로프로필아크릴산을 금속 촉매 및 할로겐화제와 접촉시켜 (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 형성하는 단계, 및
(3) (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 강염기와 접촉시켜 시클로프로필 아세틸렌을 형성하는 단계
를 포함함을 특징으로 하는 시클로프로필아세틸렌의 제조 방법을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 말론산 치환체가 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온, 디메틸 말로네이트, 디에틸 말로네이트 및 모노메틸 말로네이트에서 선택되는 것인 시클로프로필아세틸렌의 제조 방법을 제공한다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 염기 촉매가 피리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, N,N-디메틸아미노피리딘, N,N-디에틸아닐린, 퀴놀린, N,N-디이소프로필에틸아민, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 수산화 세슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 리튬, 탄산 세슘, 나트륨 알콕시드, 리튬 알콕시드 및 칼륨 알콕시드 (여기서, 알콕시드는 메톡시드, 에톡시드, 부톡시드, t-부톡시드 및 t-아밀옥시드로부터 선택됨)에서 선택되는 것인 시클로프로필아세틸렌의 제조 방법을 제공한다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 금속 촉매가 아세트산 리튬, 아세트산 마그네슘, 아세트산 아연, 아세트산 칼슘, 요오드화 구리 및 브롬화 구리에서 선택되는 것인 시클로프로필아세틸렌의 제조 방법을 제공한다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 할로겐화제가 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 및 N-요오도숙신이미드에서 선택되는 것인 시클로프로필아세틸렌의 제조 방법을 제공한다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
(1) 피리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, N,N-디메틸아미노피리딘, N,N-디에틸아닐린, 퀴놀린, N,N-디이소프로필에틸아민, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 수산화 세슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 리튬, 탄산 세슘, 나트륨 알콕시드, 리튬 알콕시드 및 칼륨 알콕시드 (여기서, 알콕시드는 메톡시드, 에톡시드, 부톡시드, t-부톡시드 및 t-아밀옥시드로부터 선택됨)에서 선택되는 염기 촉매의 존재하에 시클로프로판 카르복스알데히드를 말론산과 접촉시켜 3-시클로프로필아크릴산을 형성하는 단계,
(2) 3-시클로프로필아크릴산을 아세트산 리튬, 아세트산 마그네슘, 아세트산 아연, 아세트산 칼슘, 요오드화 구리 및 브롬화 구리에서 선택되는 금속 촉매 및 할로겐화제와 접촉시켜 (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 형성하는 단계, 및
(3) (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 메틸 리튬, 칼륨 t-부톡시드, 수산화 칼륨 또는 나트륨 아미드와 접촉시켜 시클로프로필 아세틸렌을 형성하는 단계
를 포함함을 특징으로 하는 시클로프로필아세틸렌의 제조 방법을 제공한다.
보다 더욱 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
(1) 피리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 그의 배합물에서 선택되는 염기 촉매의 존재하에 시클로프로판 카르복스알데히드를 말론산과 접촉시켜 3-시클로프로필아크릴산을 형성하는 단계,
(2) 3-시클로프로필아크릴산을 아세트산 리튬, 아세트산 마그네슘, 아세트산 아연, 아세트산 칼슘, 요오드화 구리 및 브롬화 구리에서 선택되는 금속 촉매 및 할로겐화제와 접촉시켜 (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 형성하는 단계, 및
(3) (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 칼륨 t-부톡시드, 수산화 칼륨 또는 나트륨 아미드와 접촉시켜 시클로프로필아세틸렌을 형성하는 단계
를 포함함을 특징으로 하는 시클로프로필아세틸렌의 제조 방법을 제공한다.
더더욱 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
(1) 피리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 그의 배합물에서 선택되는 염기 촉매의 존재하에 시클로프로판 카르복스알데히드를 말론산과 접촉시켜 3-시클로프로필아크릴산을 형성하는 단계,
(2) 3-시클로프로필아크릴산을 아세트산 리튬 및 할로겐화제와 접촉시켜 (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 형성하는 단계, 및
(3) (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 메틸 리튬, 칼륨 t-부톡시드, 수산화 칼륨 또는 나트륨 아미드와 접촉시켜 시클로프로필 아세틸렌을 형성하는 단계
를 포함함을 특징으로 하는 시클로프로필아세틸렌의 제조 방법을 제공한다.
가장 바람직한 실시양태에서, 할로겐화제는 N-브로모숙신이미드이다.
제2 실시양태에서, 본 발명은 단계 (2)에서 상전이제의 존재하에 3-시클로프로필아크릴산을 금속 촉매 및 할로겐화제와 접촉시켜 (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 형성하는 것을 포함하는 시클로프로필아세틸렌의 제조 방법을 제공한다.
제3 실시양태에서, 본 발명은 단계 (3)에서 상전이제의 존재하에 (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 강염기와 접촉시켜 시클로프로필아세틸렌을 형성하는 것을 포함하는 시클로프로필아세틸렌의 제조 방법을 제공한다.
제4 실시양태에서, 본 발명은 화학식 C3H5CH=CHBr의 화합물을 제공한다.
제5 실시양태에서, 본 발명은 화학식 C3H5CH=CHCl의 화합물을 제공한다.
본 발명의 방법은 사람 면역결핍 바이러스 (HIV) 역전사효소 억제제로서 유용한 (S)-6-클로로-4-시클로프로필에티닐-4-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온의 합성에 있어서 필수 중간체이고, (S)-6-클로로-4-시클로프로필에티닐-4-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤즈옥사진-2-온의 합성에 있어서 유용한 중간체 화합물인 시클로프로필아세틸렌의 제조에 유용하다. 이러한 HIV 역전사효소 억제제는 HIV의 억제 및 HIV 감염의 치료에 유용하다. HIV 역전사효소 억제제는 HIV를 포함하거나 HIV에 노출된 것으로 생각되는 생체외 샘플중의 HIV의 억제에 유용하다. 따라서, HIV 역전사효소 억제제는 HIV를 포함하거나 포함 또는 HIV에 노출이 의심되는 체액 샘플 (예를 들면, 체액 또는 정액 샘플)중에 존재하는 HIV를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 또한, HIV 역전사효소 억제제는 바이러스 복제 및(또는) HIV 역전사효소를 억제하는 작용제의 능력을 측정하기 위한 시험 또는 분석, 예를 들면 제약 연구 프로그램에 사용되는 표준 또는 참고 화합물로서 유용하다. 즉, HIV 역전사효소 억제제는 그러한 분석에서 대조표준 또는 참고 화합물로서 및 품질 대조 표준물로서 사용될 수 있다.
본 명세서에서 청구된 합성 방법의 반응은 유기 합성 분야의 숙련자들에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적절한 용매에서 수행되며, 상기 적절한 유기 용매는 일반적으로 반응이 수행되는 온도, 즉 용매의 목적이 반응을 켄칭하는 것이 아닌 경우, 용매의 동결점 내지 비등점의 온도 범위에서 출발 물질 (반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성인 임의의 용매이다. 주어진 반응은 단일 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특별한 반응 단계에 따라서, 특별한 반응 단계에 대한 적절한 용매가 임의의 다른 반응 단계와 독립적으로 선택될 수 있다.
적절한 할로겐 용매로는 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로벤젠, 디클로로에탄 및 트리클로로에탄이 포함된다.
적절한 에테르 용매로는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아니솔 또는 t-부틸메틸 에테르가 포함된다.
적절한 탄화수소 또는 방향족 용매로는 벤젠, 시클로헥산, 펜탄, 헥산, 톨루엔, 시클로헵탄, 메틸시클로헥산, 헵탄, 에틸벤젠, m-크실렌, o-크실렌, p-크실렌, 옥탄, 인단, 노난, 나프탈렌 및 메시틸렌(들)이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "염기 촉매"는 말론산과 시클로프로필 카르복스알데히드의 카르보닐 탄소와의 축합을 촉진하여 시클로프로필 아크릴산의 형성에 영향을 주는 임의의 작용제를 의미한다. 염기 촉매의 예로는 피리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), N,N-디에틸아닐린, N,N-디메틸아미노피리딘(들), 퀴놀린 및 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 알킬아민 및 방향족 아민뿐만 아니라 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 또는 수산화 세슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 리튬 또는 탄산 세슘, 및 나트륨 메톡시드, 리튬 메톡시드 또는 칼륨 메톡시드, 에톡시드, 부톡시드, t-부톡시드 및 t-아밀옥시드와 같은 알콕시드 염기가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "금속 촉매"는 시클로프로필 아크릴산의 탈카르복실화 및 뒤이은 단계 (2)의 할로겐화제에 의한 할로겐화를 촉진하여 1-할로-2-시클로프로필에틸렌의 (E,Z) 혼합물을 형성하는데 영향을 주는 작용제를 의미한다. 금속 촉매의 예로는 나트륨 카르바메이트, 칼륨 카르바메이트, 리튬 카르바메이트, 브롬화 구리, 및 아세트산 리튬, 아세트산 마그네슘, 아세트산 아연 및 아세트산 칼슘을 포함하는 금속 아세테이트가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로겐화제"는 단계 (2)의 조건하에서 염기 촉매의 존재하에 시클로프로필 아크릴산의 할로겐화에 작용하여 1-할로-2-시클로프로필에틸렌의 (E,Z) 혼합물의 형성에 영향을 주는 임의의 작용제를 의미한다. 할로겐화제의 예로는 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-요오도숙신이미드, Br2, Cl2, 트리페닐포스핀 디브로마이드 및 트리페닐포스핀 디클로라이드가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "강염기"는 반응에 존재할 때 1-할로-2-시클로프로필에틸렌으로부터 시클로프로필아세틸렌의 합성을 촉진하는 임의의 염기를 의미한다. 적절한 염기들은 유기 합성 분야의 숙련자에 의해서 선택될 수 있다. 적절한 염기로는 알칼리 금속, 알칼리 토 금속 및 수산화 암모늄 및 암모늄 알콕시드가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 적절한 염기로는 또한 금속 아미드 및 알킬 리튬이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 적절한 강염기의 예로는 리튬 디이소프로필 아미드, 나트륨 아미드, 나트륨 메톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 부톡시드, 칼륨 및 나트륨 t-아밀옥시드, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 메틸리튬, 부틸리튬, 헥실리튬, 페닐리튬 및 3급 알킬암모늄 수산화물이 있다.
본 발명은 멀티그램 규모 이상, 킬로그램 규모, 멀티킬로그램 규모 또는 공장 규모 이상에서 수행될 것으로 예상된다. 본 명세서에서 사용되는 멀티그램 규모는 바람직하게는 하나 이상의 출발 물질이 10 g 이상, 보다 바람직하게는 50 g 이상, 보다 더 바람직하게는 100 g 이상 존재하는 규모이다. 본 명세서에서 사용되는 멀리킬로그램 규모는 하나 이상의 출발 물질이 1 kg 이상 사용되는 규모를 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 공장 규모는 연구실 규모와는 달리 임상학적 시험 또는 소비자에게 보급하기에 충분한 생성물을 제공하기에 충분한 규모를 의미한다.
합성
본 발명의 목적은 HIV 역전사효소 억제제로서 유용한 벤즈옥사지논 합성에 유용한 시클로프로필아세틸렌의 합성을 위한 개선된 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 방법은 비제한적인 예로써 반응식 1을 참고하여 자세하게 이해될 수 있다. 반응식 1은 시클로프로판 카르복스알데히드 및 말론산으로 출발하여 시클로프로필아세틸렌을 합성하는 일반적인 합성 방법을 상술한다. 별법으로, 유기 합성 분야의 숙련자는 하기에 기술한 바와 같이 단계 (1)의 말론산을 대체하여 말론산 치환체를 반응시킬 수 있다. 유사하게, 할로숙신이미드를 대체할 할로겐화제의 대안이 하기에 기술되어 있다.
단계 1.
축합 : 시클로프로필 아크릴산의 제조
이 단계는 적절한 비수성 용매중에서 적절한 온도로 적절한 염기 촉매의 존재하에 시클로프로판 카르복스알데히드를 말론산과 반응시켜 시클로프로필 아크릴산을 형성함으로써 수행된다. 일반 지침에 따라서, 시클로프로판 카르복스알데히드를 약 1 내지 약 2 몰당량의 말론산과 접촉시키고, 필요한 경우 교반 및 가열하여 반응물을 용해시키고, 약 0.1 내지 약 5.0 몰당량의 적절한 염기 촉매와 추가로 접촉시키고 충분한 온도로 가열하여 시클로프로필 아크릴산을 형성한다. 시클로프로필 아크릴산의 형성중에, 물이 생성물로서 생성되고 당분야의 표준 방법에 의해 제거될 수 있다. 시클로프로필 아크릴산은 유기 합성 분야의 숙련자에게 공지된 표준 작업에 의해서 안정한 고체로서 반응으로부터 분리될 수 있다. 표준 작업의 예를 실시예 1 및 2에 나타낸다.
적절한 비수성 용매는 시클로프로판 카르복스알데히드가 용해되고, 사용된 염기와 배합되어 말론산에 대한 일부 용해도를 부여하는 임의의 탄화수소, 에테르, 할로겐화된 탄화수소 또는 방향족 용매이다. 이러한 것들로는 펜탄, 헥산, 헵탄, 톨루엔, 크실렌(들), 벤젠, 메시틸렌(들), t-부틸메틸 에테르, 디알킬 에테르 (에틸, 부틸), 디페닐 에테르, 클로로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 아세토니트릴, 디클로로벤젠, 디클로로에탄 및 트리클로로에탄이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 비수성 용매는 헵탄, 톨루엔 및 피리딘이다.
축합 반응에 적합한 온도는 실온 내지 비수성 용매의 환류 온도이고, 조건은 유기 합성 분야의 숙련자에 의해 용이하게 결정된다. 반응을 환류 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
바람직한 염기 촉매는 알킬아민 및 방향족 아민, 특히 피리딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린 또는 그의 배합물이다. 가장 바람직한 것은 피리딘과 배합된 피페리딘 또는 모르폴린이다.
말론산의 대안으로 "말론산 치환체"가 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온과 같은 말론산 치환체, 또는 디메틸 또는 디에틸 말로네이트 또는 모노메틸 말로네이트와 같은 말론산의 적절한 모노 또는 비스 에스테르도 또한 사용될 수 있다. 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온의 경우에 아세트산 나트륨과 같은 보다 약한 염기가 사용되어 축합반응을 수행할 수 있다. 시아노 에탄산, 모노(C1-C6)알킬 말로네이트, 또는 디(C1-C6)알킬 말로네이트와 같은 추가의 말론산 치환체도 또한 사용되어 축합 반응을 수행할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "알킬"은 특정 탄소 원자수를 갖는 분지쇄 및 직쇄의 포화된 지방족 탄화수소기 (예를 들면 "C1-C6알킬"은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 즉 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 그들의 분지된 이성체를 의미함) 모두를 포함하는 것을 의미한다. 또한, 단계 (1)에서 말론산 치환체의 사용은 시클로프로필 아크릴레이트 에스테르와 같은 보호된 시클로프로필 아크릴산을 형성하는 것으로 유기 합성 분야의 숙련자에 의해 인식되고 있다. 그러한 생성물은 당분야의 숙련자에게 공지된 방법인 산 또는 염기 가수분해에 의해 용이하게 전환되어 목적하는 생성물인 시클로프로필 아크릴산을 형성하는 것으로 이해된다.
당분야의 숙련자는 온도, 염기 촉매 및 비수성 용매에 좌우되는 단계 (1)의 바람직한 반응 시간을 결정할 수 있다. 일반적으로 반응 시간은 약 1 내지 약 48시간이다. 바람직한 반응 시간은 약 1 내지 약 12시간이다.
단계 2.
할로겐화 : (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌의 제조
이 단계는 금속 촉매의 존재하에 할로겐화제에 의한 시클로프로필 아크릴산의 할로겐화를 포함한다. 일반적인 지침에 따라서, 시클로프로필 아크릴산 및 약 0.01 내지 약 0.5 몰당량, 바람직하게는 0.05 내지 0.2 몰당량, 보다 바람직하게는 0.05 내지 0.15 몰당량, 가장 바람직하게는 약 0.1 몰당량의 금속 촉매(들)를 적절한 용매에 용해시킨후, 약 1.0 내지 약 1.3 몰당량의 할로겐화제를 가한다. 반응물을 촉매에 따라서 충분한 시간, 바람직하게는 약 2 분 내지 약 48 시간, 보다 바람직하게는 약 30분 내지 약 3시간 동안 교반하여 1-할로-2-시클로프로필에틸렌의 E,Z 혼합물을 형성한다. (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌은 증류하거나 물을 사용하여 켄칭한 후 표준 작업에 의해서 안정한 액체로서 반응물로부터 분리될 수 있다. 표준 작업의 예를 실시예 3에 나타낸다.
단계 (2)에 대한 바람직한 금속 촉매는 아세트산 리튬, 아세트산 마그네슘, 아세트산 아연, 아세트산 칼슘, 요오드화 구리 및 브롬화 구리이다. 가장 바람직한 것은 아세트산 리튬이다.
단계 (2)에 대한 바람직한 할로겐화제는 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 및 N-요오도숙신이미드이고, 보다 바람직한 것은 N-클로로숙신이미드 및 N-브로모숙신이미드이고, 가장 바람직한 것은 N-브로모숙신이미드이다.
단계 (2)에 대한 바람직한 용매는 수성 아세토니트릴 및 수성 아세톤이고, 가장 바람직한 것은 아세토니트릴:물이 97:3인 수성 아세토니트릴이다. 수성 용매 시스템에서, 필요한 물의 양은 금속 촉매를 용해시키고 균일한 시스템을 제조하는데 충분한 양이다.
추가로, 선택적으로 단계 (2)의 반응이 상전이제의 존재하에 수행될 수 있다. 적절한 상전이제로는 Aliquat(등록상표)336, 크라운 에테르 및 테트라 알킬 암모늄 할라이드가 포함된다. 테트라옥틸 암모늄 클로라이드 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드는 적절한 테트라 알킬 암모늄 할라이드의 예이다.
별법으로, 단계 (2)는 상전이제의 존재하에 유기 용매, 예를 들면 포화 탄화수소, 방향족 탄화수소 및 에테르중에서 수행될 수 있다. 바람직한 유기 용매는 아니솔, 크실렌 및 아세토니트릴이다.
단계 3.
제거 : 시클로프로필아세틸렌의 제조
이 단계는 1-할로-2-시클로프로필에틸렌으로부터 할로겐화 수소를 제거하여 시클로프로필아세틸렌을 형성하는 것을 포함한다. 일반적인 지침에 따라서, 반응 온도를 조사하고 제어하기 위한 수단이 장착된 반응 용기에 적절한 비수성 용매 및 염기에 따라서 약 1 내지 약 3 당량의 강염기를 채운다. 약 2 당량의 강염기를 사용하는 것이 바람직하다. 교반하면서, 내부 온도가 시클로프로필아세틸렌의 비등점, 바람직하게는 약 35℃를 초과하지 않도록 1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 가한다. 첨가중에, 반응물을 약 10분 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 10분 내지 약 4시간, 가장 바람직하게는 약 1시간 동안 실온에서 교반하여 시클로프로필아세틸렌을 형성한다. 당분야의 숙련자는 조건 및 성분에 따라 적절한 교반 시간을 결정할 수 있다. 반응물을 물 또는 아세트산과 같은 약산으로 켄칭한다. 시클로프로필아세틸렌을 증류, 진공 증류 또는 대기중 증류에 의해 단리할 수 있다. 진공 증류는 용매가 높은 비등점을 갖는, 예를 들면 디메틸술폭시드의 경우에 바람직하다. 대기중 증류는 용매가 낮은 비등점을 갖는 경우 바람직하다.
단계 (3)에 대한 비수성 용매는 액체 암모니아, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리디논, 디메틸포름아미드, 디옥산, 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 아니솔, 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌(들), 메시틸렌, 도데칸 및 다양한 혼합 장쇄 알칸이다. 바람직한 용매는 디메틸술폭시드이다. 단계 (3)에 대한 적절한 용매는 단계 (3)에서 첨가된 강염기와 반응하지 않는 것이다.
바람직한 1-할로-2-시클로프로필에틸렌은 1-브로모-2-시클로프로필에틸렌 및 1-클로로-2-시클로프로필에틸렌이다.
단계 (3)에 대한 강염기는 나트륨 아미드, 나트륨 메톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 부톡시드, 칼륨 및 나트륨 t-아밀옥시드, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 메틸리튬, 부틸리튬, 헥실리튬, 페닐리튬 및 3급 알킬암모늄 수산화물이다. 바람직한 염기는 나트륨 아미드, 수산화 칼륨 및 칼륨 t-부톡시드이고, 보다 바람직한 것은 나트륨 아미드 및 칼륨 t-부톡시드이고, 보다 더욱 바람직한 것은 칼륨 t-부톡시드이다.
추가로, 선택적으로 단계 (3)의 반응이 상전이제의 존재하에 수행될 수 있다. 적절한 상전이제로는 Aliquat(등록상표)336, 크라운 에테르 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드가 포함된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다. 이러한 실시예들은 본 발명을 예증하는 것이지 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
<실시예 1>
3-시클로프로필 아크릴산 (1)의 제조
시클로프로판 카르복스알데히드 (100 g, 1.42 mol, 1 당량), 말론산 (297 g, 2.85 mol, 2 당량) 및 피리딘 (565 g, 7.15 mol, 5 당량)을 환류 응축기 및 교반 수단이 장착된 적절한 반응 용기에서 함께 교반하였다. 현탁액을 약 50℃로 가열하며 격렬하게 교반하면서 말론산을 서서히 용해시켰다. 피페리딘 (15 ml, 15 mmol, 1 mol%)을 가하고, 반응 혼합물을 80 내지 85℃ (내부 온도)로 가열하였다. 약 1.5시간 동안 이 온도를 유지한 후, 반응 혼합물을 가열하여 환류 온도 (약 115℃)를 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 500 ml의 냉수를 가하고, 격렬하게 교반하면서 680 ml의 농축 염산 수용액을 가했다. 연한 노란색 결정의 덩어리가 서서히 형성되며, 이를 여과하여 제거하고 냉수로 수차례 세척했다. 이 제1 생성물을 일정한 중량으로 건조하여 68 g (43%)의 3-시클로프로필 아크릴산을 얻었다. 모액을 에틸 아세테이트 (3 x 400 ml)로 추출하고, 유기층을 모아 진공하에 농축시켜 28 g (17%)의 제2 생성물을 얻었다. 잔류 모액을 추가로 농축시키고, 다시 여과하여 21 g (13%)의 생성물을 얻었다. 이는 총 수율이 112 g (70%)임을 나타낸다. 목적하는 생성물은 용융점(보정되지 않음)이 63 내지 65℃이고, 만족스러운1H NMR 및 질량 스펙트럼을 나타냈다.
<실시예 2>
3-시클로프로필 아크릴산 (1)의 제조
50 ml의 톨루엔 중 시클로프로판 카르복스알데히드 (7.0 g. 100 mmol)의 용액을 11.5 g (110 mmol)의 말론산으로 처리하였다. 교반된 현탁액을 0.87 g (10 mmol, 10 mol%)의 모르폴린으로 처리한 후, 3.95 g (50 mmol, 50 mol%)의 피리딘으로 처리하였다. 물을 제거하기 위해 혼합물을 가열하여 환류하였다. 물은 약 1시간 동안 반응 혼합물로부터 분리되는 것으로 보이고, 이 시간 동안 이론량을 약간 초과하는 물이 제거되었다 (2 ml). 반응 혼합물은 투명하고, 연한 노란색의 용액이다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 50 ml의 10% 염산 수용액으로 세척하고 50 ml의 물로 2회 세척하였다. 톨루엔 용액을 약 1/4 부피로 농축시키고, 40 ml의 n-헵탄으로 희석시키고, 약 5℃로 냉각하며 교반하였다. 생성물은 용액으로부터 연한 노란색의 미세한 침상으로서 침전되는 것으로 보였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고 일정한 중량으로 건조하였다. 수율은 대략 8.5 g (76%)였다. 감압하에 모액을 증발시켜 건조한 후, 생성된 잔사를 냉각한 (0℃) n-헵탄으로 분쇄하여 10.2 g (91%)의 총수율로 제2 생성물 (1.7 g)을 얻을 수 있었다.
<실시예 3>
(E,Z)-1-브로모-2-시클로프로필에틸렌 (2b)의 제조
단계 1에서 얻은 시클로프로필 아크릴산 (30 g, 268 mmol, 1 당량, 실시예 1에 의해 제조됨) 및 아세트산 리튬 2수화물 (2.73 g, 26.8 mmol, 0.1 당량)을 300 ml의 아세토니트릴 및 물 (9 ml)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 약 5분 동안 교반한 후, N-브로모숙신이미드 (57.2 g, 321 mmol, 1.2 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 후, 100 ml의 H2O로 급냉시키고 헥산 (3 x 300 ml)으로 추출하였다. 유기층을 모아 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 여과 및 농축하였다.1H NMR 및 GC 분석에 의해 측정된 바와 같이 입체화학적인 이성체의 혼합물로서 목적하는 생성물을 얻었다 (무색의 액체, 32 g, 82% 수율, 비등점 45℃/~20 mm Hg).
<실시예 4>
시클로프로필아세틸렌의 제조
교반 및 온도를 조사하는 수단이 장착된 적절한 반응 플라스크에 DMSO (20 ml) 및 칼륨 tert-부톡시드 (2.24 g, 20 mmol)을 채워서 연한 노란색 용액을 얻었다. 시클로프로필 비닐브로마이드 2b (1.47 g, 10 mmol)를 내부 온도가 35℃를 초과하지 않도록 가했다. 첨가가 완료된 후 추가로 30분 동안 실온에서 교반한 후 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 H2O (약 20 mmol, 대략 0.4 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물로부터 직접 진공 증류하여 순수한 시클로프로필아세틸렌을 약 80% 수율로 얻었다.
<실시예 5>
3-시클로프로필 아크릴산 (1)의 제조
기계식 교반기, 내부 온도계, 및 질소 주입구와 기름 발포기가 연결된 환류 응축기를 갖는 딘-스타크 (Dean-Stark) 장치가 장착된 3 L의 4목 둥근 플라스크에 헵탄 (1.07 L)중의 시클로프로필 카르복스알데히드 (92%, 300 g (326 g), 4.28 mol, 1 당량)의 용액을 채웠다. 이 교반된 용액에 말론산 (534.1 g, 5.14 mol, 1.2 당량)을 한번에 가한 후 피리딘 (173 ml, 2.14 mol, 0.5 당량)을 가했다. 용액을 30℃ (말론산의 용해를 돕기 위해 35℃로 가열할 수 있음)로 15분 (덩어리 형성을 피하기 위해)동안 격렬하게 교반하고 촉매량의 피페리딘 (42.33 ml, 1 당량, 0.428 mol)을 조심스럽게 가했다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 75℃로 환류가 시작될 때까지 가열했다. 2시간 동안 환류한 후, 내부 온도를 95℃로 증가시켜 추가로 2시간 동안 환류를 유지하였다. 딘-스타크 트랩으로부터 수집된 물은 73 ml였다.1H NMR로 반응물을 조사하였을 때, 이 시간 후 어떠한 알데히드도 잔류하지 않음을 나타내었다.
반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, HCl의 수용액 (670 ml, 0.8 당량)을 서서히 가하여 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 연한 노란색의 미세한 입자가 서서히 형성되었다. 불균일한 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 3000 ml 프리터 (fritter)-유리 뷰흐너 (buchner) 깔대기를 통해 여과하였다. 고체 덩어리를 희석된 HCl 수용액 (1 x 0.5 N, 500 ml) 및 물 (2 x 500 ml)로 세척하였다. 회백색 고체를 실온에서 공기 흐름하에 하룻밤 동안 건조하여 453 g (94%)의 시클로프로필 아크릴산을 얻었다.

Claims (14)

  1. (1) 염기 촉매하에 시클로프로판 카르복스알데히드를 말론산 또는 말론산 치환체와 접촉시켜 3-시클로프로필아크릴산을 형성하는 단계,
    (2) 3-시클로프로필아크릴산을 금속 촉매 및 할로겐화제와 접촉시켜 (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 형성하는 단계, 및
    (3) (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 강염기와 접촉시켜 시클로프로필 아세틸렌을 형성하는 단계
    를 포함함을 특징으로 하는 시클로프로필아세틸렌의 합성 방법.
  2. 제1항에 있어서, 말론산 치환체가 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온, 디메틸 말로네이트, 디에틸 말로네이트 및 모노메틸 말로네이트에서 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 염기 촉매가 피리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, N,N-디메틸아미노피리딘, N,N-디에틸아닐린, 퀴놀린, N,N-디이소프로필에틸아민, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 수산화 세슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 리튬, 탄산 세슘, 나트륨 알콕시드, 리튬 알콕시드 및 칼륨 알콕시드 (여기서, 알콕시드는 메톡시드, 에톡시드, 부톡시드, t-부톡시드 및 t-아밀옥시드에서 선택됨)에서 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 금속 촉매가 아세트산 리튬, 아세트산 마그네슘, 아세트산 아연, 아세트산 칼슘, 요오드화 구리 및 브롬화 구리에서 선택되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 할로겐화제가 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 및 N-요오도숙신이미드로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    (1) 피리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, N,N-디메틸아미노피리딘, N,N-디에틸아닐린, 퀴놀린, N,N-디이소프로필에틸아민, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 수산화 세슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 리튬, 탄산 세슘, 나트륨 알콕시드, 리튬 알콕시드 및 칼륨 알콕시드 (여기서, 알콕시드는 메톡시드, 에톡시드, 부톡시드, t-부톡시드 및 t-아밀옥시드에서 선택됨)에서 선택되는 염기 촉매의 존재하에 시클로프로판 카르복스알데히드를 말론산과 접촉시켜 3-시클로프로필아크릴산을 형성하는 단계,
    (2) 3-시클로프로필아크릴산을 아세트산 리튬, 아세트산 마그네슘, 아세트산 아연, 아세트산 칼슘, 요오드화 구리 및 브롬화 구리에서 선택되는 금속 촉매 및 할로겐화제와 접촉시켜 (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 형성하는 단계, 및
    (3) (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 메틸 리튬, 칼륨 t-부톡시드, 수산화 칼륨 또는 나트륨 아미드와 접촉시켜 시클로프로필아세틸렌을 형성하는 단계
    를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    (1) 피리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 그의 배합물에서 선택되는 염기 촉매의 존재하에 시클로프로판 카르복스알데히드를 말론산과 접촉시켜 3-시클로프로필아크릴산을 형성하는 단계,
    (2) 3-시클로프로필아크릴산을 아세트산 리튬, 아세트산 마그네슘, 아세트산 아연, 아세트산 칼슘, 요오도화 구리 및 브롬화 구리에서 선택되는 금속 촉매 및 할로겐화제와 접촉시켜 (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 형성하는 단계, 및
    (3) (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 칼륨 t-부톡시드, 수산화 칼륨 또는 나트륨 아미드와 접촉시켜 시클로프로필 아세틸렌을 형성하는 단계
    를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    (1) 피리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 그의 배합물에서 선택되는 염기 촉매의 존재하에 시클로프로판 카르복스알데히드를 말론산과 접촉시켜 3-시클로프로필아크릴산을 형성하는 단계,
    (2) 3-시클로프로필아크릴산을 아세트산 리튬 및 할로겐화제와 접촉시켜 (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 형성하는 단계, 및
    (3) (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 메틸 리튬, 칼륨 t-부톡시드, 수산화 칼륨 또는 나트륨 아미드와 접촉시켜 시클로프로필 아세틸렌을 형성하는 단계
    를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계 (2)에서 상전이제의 존재하에 3-시클로프로필아크릴산을 금속 촉매 및 할로겐화제와 접촉시켜 (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 단계 (3)에서 상전이제의 존재하에 (E,Z)-1-할로-2-시클로프로필에틸렌을 강염기와 접촉시켜 시클로프로필 아세틸렌을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  11. 제6항에 있어서, 할로겐화제가 N-브로모숙신이미드인 방법.
  12. 제7항에 있어서, 할로겐화제가 N-브로모숙신이미드인 방법.
  13. 제8항에 있어서, 할로겐화제가 N-브로모숙신이미드인 방법.
  14. 화학식 C3H5CH=CHBr의 화합물.
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