UA58470C2 - Спосіб одержання циклопропілацетилену та проміжна сполука для його здійснення - Google Patents
Спосіб одержання циклопропілацетилену та проміжна сполука для його здійснення Download PDFInfo
- Publication number
- UA58470C2 UA58470C2 UA2000010304A UA00010304A UA58470C2 UA 58470 C2 UA58470 C2 UA 58470C2 UA 2000010304 A UA2000010304 A UA 2000010304A UA 00010304 A UA00010304 A UA 00010304A UA 58470 C2 UA58470 C2 UA 58470C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- interaction
- cyclopropylacetylene
- formation
- acid
- lithium
- Prior art date
Links
- NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical group C#CC1CC1 NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 48
- OTZXZTJDUFZCNC-ONEGZZNKSA-N (e)-3-cyclopropylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1CC1 OTZXZTJDUFZCNC-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims abstract description 27
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 39
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 38
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 35
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 30
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- -1 sodium alkoxide Chemical class 0.000 claims description 24
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 23
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 19
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 8
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 8
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 8
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 claims description 8
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 claims description 8
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims description 8
- 229960000314 zinc acetate Drugs 0.000 claims description 8
- 235000013904 zinc acetate Nutrition 0.000 claims description 8
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940071257 lithium acetate Drugs 0.000 claims description 7
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 claims description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000016507 interphase Effects 0.000 claims description 6
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BUWXUSLQPDDDSD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(2-methylbutan-2-yloxy)butane Chemical compound CCC(C)(C)OC(C)(C)CC BUWXUSLQPDDDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PBVZQAXFSQKDKK-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound COC(=O)CC(O)=O PBVZQAXFSQKDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical group [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 23
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 abstract description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 abstract description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 7
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical class C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MSIDGEINKGACAX-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethenylcyclopropane Chemical group BrC=CC1CC1 MSIDGEINKGACAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDJSZVRLBGARTP-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C1CC1 QDJSZVRLBGARTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIJZQVROQHLAP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(2-methylbutan-2-yloxy)butane;sodium Chemical compound [Na].CCC(C)(C)OC(C)(C)CC UIIJZQVROQHLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYOZQIWFNAYAGG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(Cl)C2=CC=CC=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 MYOZQIWFNAYAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylethanone Chemical compound CC(=O)C1CC1 HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJKKAIQFPEIBL-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-2-hydroxyacetonitrile Chemical compound N#CC(O)C1CC1 ILJKKAIQFPEIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTZXZTJDUFZCNC-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1CC1 OTZXZTJDUFZCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGMCLZSBKVXVQH-UHFFFAOYSA-N O.O.[Li].C(C)(=O)O Chemical compound O.O.[Li].C(C)(=O)O NGMCLZSBKVXVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N dichloro(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKVWXDRVFXUPJX-UHFFFAOYSA-M lithium;carbamate Chemical compound [Li+].NC([O-])=O SKVWXDRVFXUPJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERZDALKDCSVRX-UHFFFAOYSA-M potassium;carbamate Chemical compound [K+].NC([O-])=O FERZDALKDCSVRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical class [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFDFYCRDUBAKHD-UHFFFAOYSA-M sodium;carbamate Chemical compound [Na+].NC([O-])=O KFDFYCRDUBAKHD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N tetrahydrooxazine Chemical compound OC[C@H]1ONC[C@@H](O)[C@@H]1O KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- SNNIPOQLGBPXPS-UHFFFAOYSA-M tetraoctylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](CCCCCCCC)(CCCCCCCC)CCCCCCCC SNNIPOQLGBPXPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
- C07C13/02—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
- C07C13/04—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
- C07C1/26—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only halogen atoms as hetero-atoms
- C07C1/30—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only halogen atoms as hetero-atoms by splitting-off the elements of hydrogen halide from a single molecule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
- C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Метод синтезу циклопропілацетилену, який є важливим реагентом в асиметричному синтезі (S)-6-хлор-4-циклопропілетиніл-4-трифторметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазін-2-ону, який корисний як інгібітор зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). В даному способі циклопропанкарбоксальдегід конденсують з малоновою кислотою з утворенням 3-циклопропілакрилової кислоти, 3-циклопропілакрилову кислоту галогенують з утворенням (E,Z)-1-галоген-2-циклопропілетилену, та (E,Z)-1-галоген-2-циклопропілетилен дегідрогалогенують з утворенням циклопропілацетилену. Метод характеризується високим загальним виходом та можливістю його проведення в промисловому масштабі.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься взагалі до нових методів синтезу циклопропілацетилену, який є важливим 2 реагентом в асиметричному синтезі (8)-6-хлор-4-циклопропілетиніл-4-трифторметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазін-2-ону, що використовується як інгібітор оберненої транскриитази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).
Обернена транскрипція є загальною ознакою реплікації ретровірусів. Реплікація вірусу потребує вірусної кодуючої оберненої транскриптази для генерації копій ДНК вірусної послідовності шляхом оберненої 70 транскрипції вірусного РНК-геному. Обернена траискриптаза є клінічно релевантною ціллю для хіміотерапії ретровірусних інфекцій, тому що інгібування вірусної кодуючої оберненої транскриптази порушуватиме реплікацію вірусу.
Ряд сполук є ефективним в лікуванні вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), який є ретровірусом, що спричиняє прогресивний розлад імунної системи людини з результуючим виникненням СНІДу. Ефективне лікування шляхом 12 інгібування оберненої транскриптази ВІЛу відоме як для інгібіторів, основаних на нуклеозидах, таких як азідотимідин, так і для інгібіторів, основаних на ненуклеозидах. Було знайдено, що бензоксазінони можуть бути використані як хлор-4-циклопропілетиніл-4-трифторметил-1,4-дигідро-2Н-3,1 -бензоксазін-2-он формули (МІ): ес й сі :
Іов ут» с з (мМ) о)
Це не тільки найбільш сильний інгібітор оберненої транскриптази; він також ефективний проти стійкості оберненої транскриптази ВІЛУу.
Завдяки важливості (8)-6-хлор-4-циклопропілетиніл-4-трифторметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазін-2-ону як ав інгібітора оберненої транскриптази, настала необхідність розробки економічних та ефективних методів синтезу для його виробництва. в
Циклопропілацетилен є важливим реагентом в синтезі сполук формули (МІ). Тотрзоп еї аЇ, Тешапедоп «ф
Їецегз 1995, 36, 937-940, описано асиметричний синтез енантіомера бензоксазінону шляхом високоенаитіоселективпого введення ацетиліду з наступною циклізацією з конденсуючим агентом з утворенням со бензоксазінону, як показано нижче. Як реагент Циклопропілацетилен було синтезовано з виходом 6595 шляхом ю циклізації 5-хлорпентіну з н-бутиллітієм при 07-807С в циклогексані з наступним погашенням хлоридом амонію.
Процес дає низький вихід циклопропілацетилену, що непридатне для великих виробничих процесів через труднощі обробки реагенту. « 7 Со тиви й з
СЕ, н-бутиллітій же с МН "алкоксид ефедріну" МН » зх йо!
ОМе ОМе 1 | . со сі щу й церіюамонію нітрат сі ще й їз фі сНсМмНО вві
Її В -| "с м) 2 осо,
Тотрзоп еї а), міжнародна заявка РСТ номер УУО 09622955 Ат, описано покращений синтез циклопропілацетилену, що використовується в синтезі (8)-6-хлор-4-циклопропілетиніл-4-трифторметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазін-2-ону. В заявці МУХО 9622955 А1 о розкриті способи, які не є ефективними при загальному синтезі в кілограмових кількостях і для яких цей винахід має важливі покращення. іме) В хімічній літературі показано, що більшість способів отримання циклопропілацетилену включають перетворення циклопропілметилкетону в циклопропілацетилен, за наступною схемою реакцій. Цей метод бо підходить для отримання циклопропілацетилену в малих кількостях, менше одного кілограму, але не підходить для масового виробництва, як було альтернативно відкрито. б5
Я о Рсвстсь, С СІ основа, г - г ( де-оБос » х нагрівання що в лк
М . нагрівання хінолін сі Р
Вищевказані методи синтезу циклопропілацетилену використовують комбінацію токсичних, важких для оброблення реагентів, відносно дорогих матеріалів, неповне перетворення та низькі виходи, що робить великі 7/0 синтези неефективними, а вихід циклопропілацетилену з низькою чистотою. Так, бажано розробити новий шлях синтезу циклопропілацетилену у великих масштабах, який не містить цих обмежень та забезпечує високі виходи бажаного циклопропілацетилену.
Даний винахід розкриває нові сполуки та новий розширений спосіб приготування циклопропілацетилену.
Переваги даного способу над раніше розкритими способами отримання циклопропілацетилену: низька ціна та доступність вихідних матеріалів; зручність та високі виходи для хімії; здатність кристалізувати та накопичувати без деградації першої проміжної сполуки З-циклопропілакрилової кислоти. Даний винахід забезпечує новий спосіб отримання циклопропілацетилену з циклопропанкарбоксальдегіду. Даний винахід забезпечує високий вихід (29095) для зручної взаємодії циклопропанкарбоксальдегіду з малоновою кислотою з отриманням З-циклопропанакрилової кислоти. Наступне перетворення З-циклопропілакрилової кислоти в Чциклопропілвінілгалогенід проходить з високими виходами при використанні звичайних умов реакції. Кінцеве отримання циклопропілацетилену шляхом дегідрогалогенування циклопропілвінілгалогеніду проходить з високим виходом та потрібною чистотою, так що отриманий циклопропілацетилен можна накопичувати або використовувати у вигляді розчину в інертному розчиннику.
Жодне з вищевказаних посилань не описує спосіб даного винаходу для отримання циклопропілацетилену. с
Даний винахід відноситься до покращеного способу, придатного для великомасштабного виробництва циклопропілацетилена. В даному способі циклопропанкарбоксальдегід конденсують з малоновою кислотою з і) утворенням З3-циклопропілакрилової кислоти; З-цдциклопропілакрилову кислоту галогенують з утворенням (Е,2)-1 -галоген-2-диклопропілетилен та (Е,2)-1 -галоген-2-диклопропілетштен дегідрогалогенують з утворенням циклопропілацетилену. Дане покращення зумовлене високим перетворенням дешевих, легксодоступних вихідних (су зо матеріалів в циклопропілацетилен, високим загальним виходом та можливістю проведення в промисловому масштабі. -
В першому втіленні даний винахід стосується способу отримання циклопропілацетилену, що включає: «Е (1) взаємодію циклопропанкарбоксальдегіду з малоновою кислотою або заміщеною малоновою кислотою в присутності основного каталізатора з утворенням З-циклопропілакрилової кислоти, со (2) взаємодію З-циклопропілакрилової кислоти з металевим каталізатором та галогенуючим агентом з ю утворенням (ЕД-1-галоген-2-циклопропілетилену та (3) взаємодію (Е,7)-1-галоген-2-диклопропілетилену з сильною основою з утворенням циклопропілацетилену.
В переважному втіленні даний винахід забезпечує спосіб одержання циклопропілацетилену, де заміщена малонова кислота вибрана із 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діону, ди метил малонату, диетилмалонату та « Монометилмалонату. в с В іншому переважному втіленні даний винахід стосується способу отримання циклопропілацетилену, де . основний каталізатор вибрано із піридину, піролідину, піперидину, морфоліну, М-метилморфоліну, и? 1,4-діазабіцикло|2.2.2)октану, М,М-диметиламінопіролідину, М,М-диетиланіліну, хіноліну,
М,М-диізопропілетиламіну, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду літію, гідроксиду цезію, карбонату
Натрію, карбонату калію, карбонату літію, карбонату цезію, алкоксиду натрію, алкоксиду літію та алкоксиду с калію, а алкоксид вибрано із метоксиду, етоксиду, бутоксиду, трет-бутоксиду та трет-амілоксиду.
В іншому переважному втіленні даний винахід стосується способу отримання циклопропілацетилену, де со металевий каталізатор вибрано з ацетату літію, ацетату магнію, ацетату цинку, ацетату кальцію, йодиду міді та ї5» броміду міді.
В іншому переважному втіленні даний винахід стосується способу отримання циклопропілацетилену, де
Ш- галогенуючий агент вибрано з М-хлорсукциніміду, М- бромсукциніміду та М-йодсукциніміду. о В більш переважному втіленні даний винахід стосується способу приготування циклопропілацетилену, що включає: (1) взаємодію циклопропанкарбоксальдегіду з малоновою кислотою в присутності основного каталізатора, в Вибраного із: піридину, піролідину, піперидину, морфоліну, М-метилморфоліну, 1,4-діазабіцикло|2.2.2)октану, (Ф) М,М-диметиламінопіролідину, М,М-диетиланіліну, хіноліну, М,М-диіїзопропілетиламіну, гідроксиду натрію, ка гідроксиду калію, гідроксиду літію, гідроксиду цезію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату літію, карбонату цезію, алкоксиду натрію, алкоксиду літію та алкоксиду калію, алкоксид вибраний із метоксиду, бо етоксиду, бутоксиду, трет-бутоксиду та трет-амілоксиду; з утворенням З-циклопропілакрилової кислоти; (2) взаємодію 3З-циклопропілакрилової кислоти з металевим каталізатором, вибраним із: ацетату літію, ацетату магнію, ацетату цинку, ацетату кальцію, йодиду міді та броміду міді; та галогенуючим агентом з утворенням (Е,2)-1-галоген-2-циклопропілетилену та (3) взаємодію (Е,27)-1-галоген-2-дциклопропілетилену з метиллітієм, трет-бутоксидом калію, гідроксидом 65 калію, або амідом натрію з утворенням циклопропілацетилену.
В ще більш переважному втіленні даний винахід стосується способу отримання циклопропілацетилену, що включає: (1) взаємодію циклопропанкарбоксальдегіду з малоновою кислотою в присутності основного каталізатора, вибраного із: піридину, піролідину, піперидину, морфоліну, або їх комбінації; з утворенням З-циклопропілакрилової кислоти; (2) взаємодію 3З-циклопропілакрилової кислоти з металевим каталізатором, вибраним із: ацетату літію, ацетату магнію, ацетату цинку, ацетату кальцію, йодиду міді та броміду міді; та галогенуючим агентом з утворенням (Е,2)-1-галогсн-2-циклопропілетилену, та 70 (3) взаємодію (Е,7)-1-галоген-2-циклопропілетилену з трет-бутоксидом калію, гідроксидом калію або амідом натрію з утворенням циклопропілацетилену.
В найбільш переважному втіленні даний винахід стосується способу отримання циклопропілацетилену, що включає: (1) взаємодію циклопропанкарбоксальдегіду з малоновою кислотою в присутності основного каталізатора, /5 Вибраного із: піридину, піролідину, піперидину, морфоліну, або їх комбінації; з утворенням З-циклопропілакрилової кислоти; (2) взаємодію З-циклопропілакрилової кислоти з ацетату літію та галогенуючим агентом з утворенням (Е,2-1-галоген-2-циклопропілетилену та (3) взаємодію (Е,27)-1-галоген-2-дциклопропілетилену з метиллітієм, трет-бутоксидом калію, гідроксидом калію або амідом натрію з утворенням циклопропілацетилену.
В найбільш переважному втіленні галогенуючим агентом є М-бромсукцинімід.
В другому втіленні даний винахід стосується способу отримання циклопропілацетилену, що включає на стадії (2) взаємодію З-циклопропілакрилової кислоти з металевим каталізатором та галогенуючим агентом в сч ов присутності агента міжфазного переносу з утворенням (Е,2)-1-галоген-2-циклопропілетилену.
В третьому втіленні даний винахід стосується способу отримання циклопропілацетилену, що включає на і) стадії (3) взаємодію (Е,2)-1-галоген-2-диклопропілетилену з сильною основою в присутності агента міжфазного переносу з утворенням циклопропілацетилену.
У четвертому втіленні цей винахід стосується сполуки формули СзНнБСНеСНВГ. о зо У п'ятому втіленні цей винахід стосується сполуки формули СзНнЕСНІСНеЇ.
Спосіб, згідно із цим винаходом, є корисним для одержання циклопропілацетилену, необхідної проміжної - сполуки для синтезу (8)-6-хлоро-4-циклопропілетиніл-4-трифторметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-ону, «г який використовується як інгібітор оберненої транскриптази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та сполук, які є корисними проміжними сполуками для синтезу со (8)-6-хлоро-4-циклопропілетиніл-4-трифторметил-1,4-дигідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-ону. Такі інгібітори ю оберненої транскриптази вірусу імунодефіциту людини є корисними для інгібування вірусу імунодефіциту людини та лікування інфекцій, пов'язаних із вірусом імунодефіциту людини. Такі інгібітори оберненої транскриптази вірусу імунодефіциту людини є корисними для інгібування вірусу імунодефіциту людини у ех мімо зразку, що містить вірус імунодефіциту людини або, вірогідно, заражений вірусом імунодефіциту людини. Таким «
ЧИНОМ, такі інгібітори оберненої транскриптази вірусу імунодефіциту людини можуть бути використані для з с інгібування вірусу імунодефіциту людини у зразках тіла із рідкою консистенцією (наприклад, рідина тіла або . зразок сімейної рідини), які містять або, очікується, що вони містять або заражені, вірусом імунодефіциту и?» людини. Такі інгібітори оберненої транскриптази вірусу імунодефіциту людини є також корисними як стандартні сполуки або сполуки для порівняння, які використовують у тестах або аналізах для визначення здатності агенту, інгібувати реплікацію вірусу та/ або інгібувати обернену транскриптазу вірусу імунодефіциту людини, с наприклад, у фармацевтичних дослідних програмах. Таким чином, такі інгібітори оберненої транскриптази вірусу імунодефіциту людини можуть бути використані як контрольні сполуки або сполуки для порівняння у таких со аналізах та як кількісний контрольний стандарт. їх Реакції, що використовують у синтетичних методиках, які описані тут, проводять у відповідних розчинниках, 5р що можуть бути легко вибрані із переліку відомих із рівня техніки розчинників, що використовуються в ш- органічних синтезах, згаданим відповідним розчинником взагалі може бути довільний розчинник, який є в значній о мірі не реакційноздатний по відношенню до вихідних речовин (реагентів), проміжних сполук або продуктів при температурі, при якій проводять реакцію, наприклад, при температурах, які знаходяться у діапазоні від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника, за винятком того випадку, коли потрібно загальмувати реакцію. Згадана реакція може бути проведена в одному розчиннику або у суміші більш, ніж одного розчинника. Оскільки вибір відповідного розчинника залежить особливо від стадії реакції, то ці
Ф) розчинники особливо для конкретної стадії реакції можуть бути вибрані незалежно від іншої стадії реакції. ка Відповідні галогеновмісні розчинники включають хлорбензол, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, дихлорбензен, дихлоретан та трихлоретан. во Відповідні етерні розчинники включають: тетрагідрофуран, діетиловий етер, етиленгліколя диметиловий етер, етиленгліколя діетиловий етер, діетиленгліколя диметиловий етер, діетиленгліколя діетиловий етер, триетиленгліколя диметиловий етер, анізол або трег-бутилметиловий етер.
Відповідні вуглеводневі або ароматичні розчинники включають: бензол, циклогексан, пентан, гексан, толуол, циклогептан, метилциклогексан, гептан, етилбензол, т-ксилен, о-ксилен, р-ксилен, октан, індан, нонан, 65 нафтален та мезитиленци).
Використаний тут термін "основний каталізатор" відноситься до довільного агенту, який каталізує конденсацію малонової кислоти із карбонільною групою циклогтропілкарбоксальдегіду, що приводить, таким чином, до утворення циклопропілзаміщеної акрилової кислоти. Приклади основних каталізаторів включають, але не обмежуються таким переліком: алкіламіпи та ароматичні аміни, такі як: піридин, піролідин, піперидин, морфолін, М-метилморфолін, 1,4-діазабіцикло|2.2.2)октан (ПАВСО), М,М-діетиланілін,
М,М-диметиламінопіролідин(и), хінолін та М,М-діїзопропілетиламін; а також натрію гідроксид, калію гідроксид, літію гідроксид або цезію гідроксид; натрію карбонат, калію карбонат, літію карбонат або цезію карбонат; алкоксидні основи, такі як натрію метоксид, етоксид, бутоксид, трет-бутоксид та трет-амілоксид, літію метоксид, етоксид, бутоксид, трет-бутоксид та трет-амілоксид, калію метоксид, етоксид, бутоксид, /о трет-бутоксид та трег-амілоксид.
Використаний тут термін "металевий каталізатор" відноситься до довільного агенту, який каталізує декарбоксилювання та наступне галогенування циклопропілзаміщеної акрилової кислоти за допомогою галогенуючого агенту на стадії (2), що приводить до утворення суміші (Е, 2)-ізомерів 1-галоген-2-диклопропілетилену. Приклади металевих каталізаторів включають, але не обмежуються таким переліком: натрію карбамат, калію карбамат, літію карбамат, міді бромід та ацетати металів, які включають, але не обмежуються таким переліком: літію ацетатом, магнію ацетатом, цинку ацетатом та кальцію ацетатом.
Використаний тут термін "галогенуючий агент" відноситься до довільного агенту, який при умовах стадії (2) приводить до галогенування циклопропілзаміщеної акрилової кислоти у присутності основного каталізатору, що приводить до утворення суміші (Е, 2)-ізомерів 1-галоген-2-дциклопропілетилену. Приклади галогенуючих агентів 2о Включають, але не обмежуються таким переліком: М-бромсукцинімід, М-хлорсукцинімід, М-йодсукцинімід, ВГ»,
СІ», трифенілфосфіну дибромід та трифенілфосфіну дихлорид.
Використаний тут термін "сильна основа" відноситься до довільної основи, присутність якої у реакції сприяє синтезу циклопропілацетилену із 1-галоген-2-циклпропілетилену. Відповідні основи можуть бути вибрані із переліку відомих із рівня техніки основ, які використовуються в органічних синтезах. Відповідні основи сч г Включають, але не обмежуються таким переліком: неорганічні основи, такі як; лужний метал, лужноземельний метал, амонію гідроксид та алкоксиди. Відповідні основи також включають, але не обмежуються таким (8) переліком: аміди металів та похідні алкілзаміщеного літію. Прикладами відповідних сильних основ є літію діізопропіламід, натрію амід, натрію метоксид, калію трет-бутоксид, натрію бутоксид, калію та натрію трет-амілоксид, калію гідроксид, натрію гідроксид, метиллітій, бутиллітій, гексиллітій, феніллітій та о зо третинні гідроксиди алкіламонію. Очікується, що цей винахід буде здійснюватися на практиці принаймні у мультиграмовому масштабі, кілограмовому масштабі, мультикілограмовому масштабі або промисловому - масштабі. Мультиграмовий масштаб, що згадується тут, є переважно такий масштаб, де принаймні одна із «Е вихідних речовин присутня у кількості 10 грамів або більше, більш переважно у кількості принаймні 50 грамів або більше, ще більш переважно у кількості принаймні 100 грамів або більше. Мається на увазі, що со мультикілограмовий масштаб, що згадується тут, позначає масштаб, де принаймні одна із вихідних речовин ю використовується у кількості більше ніж один кілограм. Мається на увазі, що промисловий масштаб, що згадується тут, позначає масштаб, який є відмінним від лабораторного масштабу та який є достатнім для виготовлення продукту, кількість якого достатня або для клінічних випробувань або для доставки замовникам.
Синтез «
Мета даного винаходу - здійснити покращання методу синтезу циклопропілацетилену, який є корисним у в с синтезі бензоксазинонів, які в свою чергу, є корисними як інгібітори оберненої транскриптази вірусу
Й імунодефіциту людини. Методи даного винаходу, за допомогою прикладу та без обмежень, можуть бути у а подальшому зрозумілі за допомогою посилання на Схему 1. Схема 1 розкриває загальний синтетичний метод синтезу циклопропілацетилену, виходячи із циклопропанкарбоксальдегіду та малонової кислоти. Як альтернатива замість малонової кислоти на стадії (1) може реагувати відповідна похідна малонової кислоти, що с є добре відомим із рівня техніки органічного синтезу та описано нижче. Таким же чином, альтернативні галогенуючі агенти можуть бути використані замість галогенсукциніміду, що описано нижче. (ее) щ» - 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Стадія 1: соон оон сю СЮ р розчинник, нагрівання соон із оберненим холодильником, основний каталізатор
Стадія: | М-галогенсукцинімід І ії
У сон металевий каталізатор ь х
І 2 (суміш Е, 27-ізомерів)
Х- Са х- Вл
Хе ос
Стадія 3: г» с СНАХ сн н
Ух Що з з
СРА
Стадія 1. Конденсація: Одержання циклопропілзаміщеної акрилової кислоти.
Ця стадія полягає у взаємодії циклопропанкарбоксальдегіду у відповідному неводному розчиннику при сч Відповідній температурі із малоновою кислотою у присутності відповідного основного каталізатору,що приводить до утворення циклопропілзаміщенної акрилової необхідно розчинити реагенти, та додатково реагує із приблизно і) від 0,1 до приблизно 5,0 мольними еквівалентами відповідною основного каталізатора. Реакційну суміш нагрівають до температури, яка достатня для утворення циклопропілзаміщеної акрилової кислоти. На протязі усього часу, коли йде утворення циклопропілзаміщеної акрилової кислоти, виділяється вода як продукт реакції, о зо що може бути видалена за допомогою стандартних методів, які відомі із рівня техніки. Циклопропілзаміщена акрилова кислота може бути виділена із реакційної суміші у вигляді стабільної твердої речовини за допомогою - стандартних синтетичних методів, що є добре відомим із рівня техніки органічного синтезу. «г
Відповідними неводними розчинниками є вуглеводень, етер, галогенвмісний вуглеводень або ароматичні розчинники, у яких циклопропанкарбоксальдегід розчиняється та які при змішуванні із основою, що со зв Використовується тут, залишають здатність розчиняти малонову кислоту. Такі розчинники включають, але не ю обмежуються таким переліком: пентан, гексан, гептан, толуол, ксилен (й), бензол, мезитилен (й), трет-бутилметиловий етер, діалкілові етери (етил, бутил), дифеніловий етер, хлорбензол, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, ацетонітрил, дихлорбензол, дихлоретан та трихлоретан. Переважними неводними розчинниками є гептан, толуен та піридин. «
Відповідною температурою для реакції конденсації є діапазон від кімнатної температури до температури з с кипіння неводного розчинника, ця умова легко визначається відомостями із рівня техніки органічного синтезу.
Переважно слід проводити реакцію при температурі кипіння органічного розчинника. з Переважним основним каталізатором є алкіламіни та ароматичні аміни, особливо, піридин, піролідин, піперидин, морфолін або їх комбінації. Ще більш переважними є піперидин або морфолін у комбінації із піридином. с Як альтернатива замість малонової кислоти можна використовувати "відповідне похідне малонової кислоти".
Як тут зазначено, як приклади відповідного похідного малонової кислоти можуть бути використані такі речовини бо як, 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діон або відповідні моно-або біссестери малонової кислоти, такі як дим етил їх або діметилмалонат або монометилмалонат. У малонової кислоти можуть бути використані такі речовини як, 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діон або відповідні моно- або біс-естери малонової кислоти, такі як диметил або - діетилмалонат або монометилмалонат. У випадку 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діону можуть бути використані о набагато м'якші основи, такі як натрію ацетат, для ефективної конденсації. Інші відповідні похідні малонової кислоти, такі як ціанозаміщена етанова кислота, моно(С 1-Св)алкілмалонат або ди(С.-Св)алкілмалонат, також можуть бути використані для забезпечення ефективної конденсації. Мається на увазі, що використаний тут дв термін "алкіл" включає як розгалужену, так й із прямим ланцюжком насичену аліфатичну вуглеводневу групу, що має зазначену кількість атомів вуглецю; наприклад, (С.4-Св)алкіл" позначає алкіл, що має від 1 до 6 атомів (Ф) вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил та їх розгалужені ізомери. Крім того, є ка зрозумілим із відомостей на основі рівня техніки органічного синтезу, що використання відповідного похідного малонової кислоти на стадії (1) може приводити до утворення захищеної циклопропілзаміщеної акрилової бо Кислоти, такої як циклопропілакріловий естер. Зрозуміло, що такий продукт можна легко перетворити за допомогою кислотного або основного гідролізу, при використанні методів, які відомі із рівня техніки, із утворенням бажаного продукту, а саме: циклопропілзаміщеної акрилової кислоти. Зрозуміло, що на основі відомостей рівня техніки органічного синтезу, можна визначати переважний час проведення реакції на стадії (1) в залежності від температури, основного каталізатору та неводного розчиннику. Взагалі, час проведення реакцій б5 становить приблизно від 1 до приблизно 48 годин. Переважний час проведення реакції становить приблизно від 1 до приблизно 12 годин.
Стадія 2. Галогенування: Одержання (Е,27)-1-галоген-2-циклопропілетилену.
Ця стадія включає галогенування циклопропілзаміщеної акрилової кислоти за допомогою галогенуючого агенту у присутності металевого каталізатору. Керуючись загальними міркуваннями, циклопропілзаміщену акрилову кислоту та приблизно від 0,01 до приблизно 0,5 молярних еквівалентів, переважно приблизно віл 0.05 до приблизно 0,2 молярних еквівалентів, ще більш переважно приблизно від 0,05 до приблизно 0,15 молярних еквівалентів, найбільш переважно приблизно 0,1 молярний еквівалент металевого каталізатору розчиняють у відповідному розчиннику, після чого додають приблизно від 1,0 до приблизно 1,3 молярних еквівалентів галогенуючого агенту. Реакційну суміш перемішують на протязі достатнього часу, переважно від приблизно 30 /0 Хвилин до приблизно З годин, в залежності від каталізатору, при цьому утворюється (Е,2)-1-галоген-2-циклопропілетилен. (Е,2)-1-Галоген-2-диклопропілетилен може бути виділено із реакційної суміші у вигляді стабільної рідкої речовини за допомогою перегонки або розбавлення реакційної суміші водою, діючи далі за стандартними методами препаративного органічного синтезу. Приклад такої стандартної методики препаративного органічного синтезу показано у Прикладі 3.
Переважним металевим каталізатором, що використовується на стадії (2), є літію ацетат, магнію ацетат, цинку ацетат, кальцію ацетат, міді йодид та міді бройід. Найбільш переважним є літію ацетат.
Переважним галогенуючим агентом, що використовується на стадії (2), є М-хлорсукцинімід, М-бромсукцинімід,
М-йодсукцинімід; більш переважним є М-хлорсукцинімід та М-бромсукцинімід, найбільш переважним є
М-бромсукцинімід.
Переважними розчинниками, що використовуються на стадії (2), є водний ацетонітрил, суміш ацетонітрил:вода - 97:3. У системі водного розчинника потрібна кількість води визначається кількістю води, яка потрібна для розчинення металевого каталізатору та для створення гомогенної системи.
Додатково є необов'язковим те, що реакція на стадії (2) може проходити у присутності агентів фазового переносу. Відповідні агенти фазового переносу включають АїЇїдоатрете33б, краун етери та тетраалкіламонію сч ов Галогеніди. Тетраоктиламопію хлорид та тетрабутиламонію бромід є прикладами відповідних тетраалкіламоній о галогенідів.
Необов'язково, стадія (2) може бути проведена в органічних розчинниках, наприклад, вуглеводнях, ароматичних вуглеводнях та етерах у присутності агенту фазового переносу. Переважними органічними розчинниками є анізол, ксилен та ацетонітрил. о зо Стадія З: Елімінування: отримання циклопропілацетилену.
Ця стадія включає елімінування галогеноводню з 1-галоген-2-диклопропілетилену для утворення - циклопропілацетилену. Реактор, обладнаний засобами контролю і регулювання температури реакції, «г наповнювали відповідним неводним розчинником і приблизно від 1 до приблизно З еквівалента сильної основи, в залежності від основи. Переважним є використання приблизно 2 еквівалентів сильної основи. Під час со з5 перемішування 1-галоген-2-циклопропілетилен додавали з такою швидкістю, що внутрішня температура не ю перевищувала температуру кипіння циклопропілацетилену; переважно приблизно 35"С. Після додавання реакційну суміш перемішували від приблизно 10 хвилин до приблизно 24 годин, переважно від приблизно 10 хвилин до приблизно 4 годин, найбільш переважно приблизно один годину, при кімнатній температурі, для утворення циклопропілацетилену. Спеціаліст у даній галузі може визначати відповідний час перемішування в «
Залежності від вихідних реактивів та умов проведення реакції. Реакцію погасили водою або кислотою середньої ств) с сили, типу оцтової кислоти. Циклопропілацетилен може бути ізольований перегонкою, перегонкою у вакуумі або перегонкою при атмосферному тиску. Вакуумна перегонка є переважною, якщо розчинник має високу ;» температуру кипіння, наприклад диметилсульфоксид. Перегонку при атмосферному тиску можна використовувати, якщо розчинник має низьку температуру кипіння.
Неводними розчинниками для стадії (3) є нашатирний спирт, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, с М-метилпіролідинон, диметилформамід, діоксан, диетиловий ефір, дифеніловий ефір, дибутиловий ефір, анізол, хлорбензол, толуол, ксілол або ксілоли, 1,3,5-триметилбензол, додекан, і різноманітні суміші довголанцюгових со алканів. Переважний розчинник - диметилсульфоксид. Зрозуміло, що відповідні розчинники для стадії (3) не їх повинні реагувати з сильною основою, що додається на стадії (3).
Переважними 1-галоген-2-циклопропілетиленами є 1-бром-2-циклопропілетилен і
Ш- 1-хлор-2-циклопропілетилен. о Сильні основи для стадії (3) - це амід натрію, метилат натрію, трет-бутилат калію, диізопропіламід літію, бутилат натрію, трет-амілати калію і натрію, гідроксид калію, гідроксид натрію, метиллітій, бутиллітій, гексиллітій, феніллітій, і гідроокиси третинного алкіламонію. Переважні основи - амід нагрію, трет-бутилат ов Калію, гідроксид калію; більш переважні - амід натрію, трет-бутилат калію; нійбільш переважні - трет-бутилат калію.
Ф) Крім того, необов'язково, реакція стадії (3) може бути проведена в присутності каталізатора міжфазного ка переносу. Відповідні каталізатори міжфазного переносу включають АїЇїдатретб3З3б, краун-ефір і тетрабутиламоній бромід. во Наступні приклади наведені для ілюстрації даного винаходу. Представлені приклади не можуть розглядатися, як обмеження об'єму патентних домагань винаходу.
Приклад 1. Отримання З-циклопропілакрилової кислоти (1):
Циклопропанкарбоксальдеі ід (100г, 1.4З3моль, 1 еквівалент) малонову кислоту (297г, 2.85моль, 2 еквіваленти) і пиридин (565г, 7.15моль, 5 еквівалентів) разом перемішують у відповідному реакторі, 65 обладнаному дефлегматором (оберненим холодильником) і засобами для перемішування. Суспензію енергійно перемішують з нагріванням до приблизно 507С протягом всього часу, поки малонова кислота поступово розчиняється. Потім додають піперидин (15мл, їбБммоль, молю) і реакційну суміш нагрівають до 80-857С (внутрішня температура). Після підтримки цієї температури на протязі приблизно 1.5 години реакційну суміш нагрівають до температури кипіння (приблизно 11572) протягом трьох годин. Після цього реакційну суміш охолоджують до ОС і додають 500мл холодної води, потім повільно додають б8Омл концентрованого водного розчину соляної кислоти, енергійно перемішуючи. Поступово формується маса блідих жовтих кристалів, що відокремлюють фільтруванням і промивають декілька разів холодною водою. Ця перша порція продукту, висушена до постійної ваги, дала б8г (4395) З-циклопропілакрилової кислоти. Маточний розчин екстрагують етилацетатом (З х 40Омл) і об'єднані органічні шари концентрують під вакуумом, щоб одержати другу порцію 28г 7/0. Й177о) продукту. Маточні розчини, що залишилися, далі концентрують і відфільтровують для одержання 21г (1395) продукту. Отриманий загальний вихід складає 112г (70965). Бажаний продукт має діапазон температури топлення 63-657С (невиправлений) і дає задовільний "Н-ЯМР і мас-спектр.
Приклад 2. Отримання З-циклопропілакрилової кислоти (1):
Розчин циклопропанакарбоксальдегіду (7.0г, ї0О0ммоль) у БОмл толуолу обробляють 11.5г (110ммоль) 75 малонової кислоти. Суспензію обробляють при перемішуванні 0.87г (1Оммоль, 1Омол 905) тетрагідрооксазину, потім додають 3.95г (Хоммоль, 50мол 90) піридину. Суміш нагрівають до кипіння з оберненим холодильником при умовах вилучення води. Як видно, вода відокремлюється від реакційної суміші приблизно за одну годину, причому протягом цього часу практично вилучається трохи більше води від теоретичної кількості (2мл).
Реакційна суміш тепер є прозорим, блідожовтим розчином. Реакційній суміші дозволяють охолонути до 2о температури навколишнього середовища, промивають 50мл 1095 водного розчину соляної кислоти і двічі промивають порціями по 5Омл води. Толуольний розчин концентрують до одної чверті об'єму від початкового, розводять 4Омл н-гептану, і розмішують з охолодженням при приблизно 5"7С. Продукт висаджується з розчину у вигляді тонких, блідожовтих голчастих кристалів. Продукт збирають фільтруванням і висушують до постійної ваги. Вихід - приблизно 8.5г. (76)90о. Друга порція продукту (1.7г) може бути отримана при випаровуванні Га маточного розчину досуха при пониженому тиску, з наступним розтиранням залишку з холодним (0"С) н-гептаном. Повний вихід 10.2г (9196). і)
Приклад 3. Отримання (Е,7)-1-бром-2-циклопропілетилену (26):
Циклопропілакрилову кислоту, отриману на стадії 1 (ЗОг, 268ммоль, 1 еквівалент, зроблена за Прикладом 1) і дигідрат оцтовокислого літію (2.73г, 26.8ммоль, 0.1 еквівалент) розчиняють в ЗО0Омл ацетонітрилу і води ав! (З9мл). Розчин перемішують при кімнатній температурі приблизно п'ять хвилин, потім обробляють
М-бромсукцинімідом (57.2г, 321ммоль, 1.2 еквівалент). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі - протягом 45 хвилин; і потім гасять 10О0мл Н 250 і екстрагують гексаном (З х ЗООмл). Об'єднані органічні шари «ф висушують сульфатом магнію, відфільтровують і концентрують при пониженому тиску. Продукт отриманий як суміш стререохімічних ізомерів, як визначено "Н-ЯМР і ГК аналізом (безбарвна рідина, З2г, вихід 8296; Тпд - со з5 45" С/-20мм На). юю
Приклад 4. Отримання циклопропілацетилену:
Відповідну реакційну колбу, обладнану перемішувачем і засобами контролю температури, наповнють диметилсульфоксидом (20мл) і трет-бутилатом калію (2.24г, 20ммоль) з утворенням блідожовтого розчину. До « суміші додають циклопропілвінілбромід 25 (1.47г, 1Оммоль) з такою швидкістю, щоб внутрішня температура не перевищувала 35"С. Реакція закінчалася після перемішування при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин - с після повного додавання. Реакційну суміш тоді обробляють НоО (приблизно 20ммоль, приблизно 0.4мл). Чистий а циклопропілацетилен отримано прямою перегонкою у вакуумі від реакційної суміші, вихід приблизно 80905. "» Приклад 5. Отримання З-циклопропілакрилової кислоти (1):
У З-літрову, чотирьохгорлу круглодону колбу, що обладнана механічною мішалкою, внутрішньою термопарою | насадкою Діна-Старка із дефлегматором (оберненим холодильником), що під'єднаний до входу азоту і 1 масляним барботером, вводили розчин циклопропілкарбоксальдегіду (9290, З00г (326г), 4.28ммоль, 1 еквівалент) бо у гептані (1.07л). До цього розчину при перемішуванні додали малонову кислоту (534.1г, 5.14моля, 1.2 еквівалент) однією порцією, потім піридин (17Змл, 2.14моль, 0.5 еквіваленту). Розчин енергійно перемішували
Її при З0"С (можна нагрітії до 35"С, щоб допомогти розчиненню малонової кислоти) протягом 15 хвилин (для - 50 уникнення утворення грудок), потім обережно дадавали каталітичну кількість піперидину (42.3Змл, 1 еквівалент, 0.42в8моль). Після того, як додавання було закінчено, суміш нагріли до 75 "С, поки суміш не почала кипіти. 62 Після двох годин кип'ятіння з оберненим холодильником внутрішню температуру збільшили до 957С для підтримання постійного кипіння протягом ще двох годин. Зібрали 7.Змл води з насадки Діна-Старка. Реакцію контролювали "Н-ЯМР спектроскопією, що вказувала на відсутність альдегіду після цього періоду часу. 25 Далі реакційну суміш охолодили до 0"С і повільно додали водний розчин НОСІ (67Омл, 0.8 еквівалент) для
Ге! підтримання внутрішньої температури нижче 107С. Повільно сформувався тонкий блідожовтий осад. Різнорідна суміш перемішувалася при 0"С протягом 2 годин і потім була відфільтрована через ЗО0Омл лійку Бюхнера. де Твердий осад був промитий розведеним водним розчином НСІ (1 х 0.5М, 50Омл) і води (2 х 50Омл). Білий твердий осад висушили під потоком повітря при кімнатній температурі на протязі ночі, з утворенням 453г (94965) 60 циклопропілакрилової кислоти.
Claims (13)
- Формула винаходу 65 1. Спосіб одержання циклопропілацетилену, що включає: взаємодію циклопропанкарбоксальдегіду з малоновою кислотою або заміщеною малоновою кислотою в присутності основного каталізатора з утворенням З-циклопропілакрилової кислоти, взаємодію З-циклопропілакрилової кислоти з металовмісним каталізатором та галогенуючим агентом з утворенням (Е,2)-1-галоген-2-циклопропілетилену та взаємодію (Е,2)-1-галоген-2-циклопропілетилену з сильною основою з утворенням циклопропілацетилену.
- 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що заміщену малонову кислоту вибирають з групи, що складається з 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діону, диметилового ефіру малонової кислоти, діетилового ефіру малонової кислоти і монометилмалонату.
- З. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що основний каталізатор вибирають з групи, що складається з 7/о піридину, піролідину, піперидину, морфоліну, М-метилморфоліну, 1,4-діазабіцикло|2.2.2)октану, М,М-диметиламінопіролідину, /М,М-діетиланіліну, хіноліну, М,М-діїзопропілетиламіну, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду літію, гідроксиду цезію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату літію, карбонату цезію, алкоксиду натрію, алкоксиду літію та алкоксиду калію, а алкоксид вибрано із метоксиду, етоксиду, бутоксиду, трет-бутоксиду та трет-амілоксиду.
- 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що металовмісний каталізатор вибирають з групи, що складається з ацетату літію, ацетату магнію, ацетату цинку, ацетату кальцію, йодиду міді та броміду міді.
- 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що галогенуючий агент вибирають з групи, що складається з М-хлорсукциніміду, М-бромсукциніміду та М-йодсукциніміду.
- 6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що включає: взаємодію циклопропанкарбоксальдегіду з малоновою кислотою в присутності основного каталізатора, вибраного із: піридину, піролідину, піперидину, морфоліну, М-метилморфоліну, 1,4-діазабіцикло(|2.2.2|октану, М,М-диметиламінопіролідину, /М,М-діетиланіліну, хіноліну, М,М-діїзопропілетиламіну, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду літію, гідроксиду цезію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату літію, карбонату цезію, алкоксиду натрію, алкоксиду літію та алкоксиду калію, а алкоксид вибрано із: метоксиду, с етоксиду, бутоксиду, трет-бутоксиду та трет-амілоксиду, з утворенням З-циклопропілакрилової кислоти, взаємодію З-циклопропілакрилової кислоти з металовмісним каталізатором, вибраним із: ацетату літію, і) ацетату магнію, ацетату цинку, ацетату кальцію, йодиду міді та броміду міді, та галогенуючим агентом з утворенням (Е,2)-1-галоген-2-циклопропілетилену та взаємодію (Е,27)-1-галоген-2-диклопропілетилену з метиллітієм, трет-бутоксидом калію, гідроксидом калію о зо або амідом натрію з утворенням циклопропілацетилену.
- 7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що включає: - взаємодію циклопропанкарбоксальдегіду з малоновою кислотою в присутності основного каталізатора, «р вибраного із: піридину, піролідину, піперидину, морфоліну або їх комбінації, з утворенням З-циклопропілакрилової кислоти, со взаємодію З-циклопропілакрилової кислоти з металовмісним каталізатором, вибраним із: ацетату літію, ю ацетату магнію, ацетату цинку, ацетату кальцію, йодиду міді та броміду міді, та галогенуючим агентом з утворенням (Е,2)-1-галоген-2-циклопропілетилену та взаємодію (Е,2)-1-галоген-2-диклопропілетилену з трет-бутоксидом калію, гідроксидом калію або амідом натрію з утворенням циклопропілацетилену. «
- 8. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що включає: з с взаємодію циклопропанкарбоксальдегіду з малоновою кислотою в присутності основного каталізатора, . вибраного із: піридину, піролідину, піперидину, морфоліну або їх комбінації, з утворенням и?» З-циклопропілакрилової кислоти, взаємодію З-циклопропілакрилової кислоти з ацетатом літію та галогенуючим агентом з утворенням «Е,2)-1-галоген-2-циклопропілетилену та с взаємодію (Е,27)-1-галоген-2-диклопропілетилену з метиллітієм, трет-бутоксидом калію, гідроксидом калію або амідом натрію з утворенням циклопропілацетилену. со
- 9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що взаємодію З-циклопропілакрилової кислоти з металовмісним ї5» каталізатором та галогенуючим агентом проводять в присутності агента міжфазного переносу з утворенням 5о 0 «Е,2)-1-галоген-2-циклопропілетилену. Ш-
- 10. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що взаємодію (Е,7)-1-галоген-2-цдциклопропілетилену з сильною о основою проводять в присутності агента міжфазного переносу з утворенням циклопропілацетилену.
- 11. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що галогенуючий агент є М-бромсукцинімідом.
- 12. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що галогенуючий агент є М-бромсукцинімідом.
- 13. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що галогенуючий агент є М-бромсукцинімідом. о 14. Сполука формули СзНЕеСНАСНВ»г як проміжна сполука для одержання циклопропілацетилену. ка Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 8, 15.08.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і бо науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5440297P | 1997-07-31 | 1997-07-31 | |
| PCT/US1998/015765 WO1999006341A1 (en) | 1997-07-31 | 1998-07-29 | A process for the preparation of cyclopropylacetylene |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA58470C2 true UA58470C2 (uk) | 2003-08-15 |
Family
ID=21990831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000010304A UA58470C2 (uk) | 1997-07-31 | 1998-07-29 | Спосіб одержання циклопропілацетилену та проміжна сполука для його здійснення |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6049019A (uk) |
| EP (1) | EP1000001A1 (uk) |
| JP (1) | JP2001512091A (uk) |
| KR (1) | KR20010022443A (uk) |
| CN (1) | CN1265087A (uk) |
| AR (1) | AR016572A1 (uk) |
| AU (1) | AU734578B2 (uk) |
| BR (1) | BR9810842A (uk) |
| CA (1) | CA2298626A1 (uk) |
| EA (1) | EA200000167A1 (uk) |
| EE (1) | EE200000055A (uk) |
| HR (1) | HRP980419A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0003293A2 (uk) |
| IL (1) | IL133932A0 (uk) |
| NO (1) | NO20000355L (uk) |
| NZ (1) | NZ503035A (uk) |
| PL (1) | PL338455A1 (uk) |
| SK (1) | SK1022000A3 (uk) |
| UA (1) | UA58470C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999006341A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA986885B (uk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100350752B1 (ko) * | 1998-02-06 | 2002-08-28 | 가부시키가이샤 구라레 | 시클로프로필아세틸렌 유도체의 제조방법 |
| US6288297B1 (en) * | 1998-10-01 | 2001-09-11 | Dupont Pharmaceuticals Company | Process for the preparation of cyclopropylacetylene |
| WO2000018706A1 (en) * | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Process for the preparation of cyclopropylacetylene |
| EP1018503B1 (en) * | 1999-01-07 | 2003-08-13 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process of producing cyclopropanecarboxylate compounds |
| US6610878B1 (en) | 1999-05-10 | 2003-08-26 | Eastman Chemical Company | Poly(3-cyclopropyl-3-hydroxypropionate) and processes for its preparation and derivatives thereof |
| GB2355724A (en) | 1999-10-28 | 2001-05-02 | Merck & Co Inc | Synthesis of cyclopropylacetylene from propiolic acid (2-propynoic acid) |
| GB2355988A (en) * | 1999-10-28 | 2001-05-09 | Merck & Co Inc | Synthesis of cyclopropylacetylene in a one-pot process using a diazo-keto-phos phonate |
| US6353140B1 (en) * | 2000-10-19 | 2002-03-05 | Eastman Chemical Company | Process for the purification of cyclopropanecarboxaldehyde |
| CA2959142A1 (en) * | 2014-08-28 | 2016-03-03 | The Lubrizol Corporation | Lubricating compositions having a dioxane compound and a basic amine for improved seals compatiblity |
| CN106278792B (zh) * | 2016-08-10 | 2019-01-22 | 裴卿 | 一种环丙基乙炔的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5407599A (en) * | 1987-11-25 | 1995-04-18 | Hoechst Aktiengesellschaft | Cyclopropylaklyl or -alkenyl or heterocyclic compounds, process for their preparation and their use in liquid-crystalline mixtures |
| DE4120322A1 (de) * | 1991-06-20 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
| US5663467A (en) * | 1995-01-23 | 1997-09-02 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of cyclopropylacetylene |
| US5955627A (en) * | 1996-12-16 | 1999-09-21 | Kuraray Co., Ltd. | Process for the preparation of cyclopropylacetylene derivatives |
| JPH11124345A (ja) * | 1997-10-17 | 1999-05-11 | Kuraray Co Ltd | シクロプロピルアセチレン誘導体の製造法 |
-
1998
- 1998-07-29 KR KR1020007001027A patent/KR20010022443A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-07-29 EA EA200000167A patent/EA200000167A1/ru unknown
- 1998-07-29 CA CA002298626A patent/CA2298626A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-29 IL IL13393298A patent/IL133932A0/xx unknown
- 1998-07-29 AU AU86709/98A patent/AU734578B2/en not_active Ceased
- 1998-07-29 BR BR9810842-5A patent/BR9810842A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-29 SK SK102-2000A patent/SK1022000A3/sk unknown
- 1998-07-29 EP EP19980938110 patent/EP1000001A1/en not_active Withdrawn
- 1998-07-29 PL PL98338455A patent/PL338455A1/xx unknown
- 1998-07-29 WO PCT/US1998/015765 patent/WO1999006341A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-07-29 NZ NZ503035A patent/NZ503035A/xx unknown
- 1998-07-29 JP JP2000505106A patent/JP2001512091A/ja active Pending
- 1998-07-29 UA UA2000010304A patent/UA58470C2/uk unknown
- 1998-07-29 HU HU0003293A patent/HUP0003293A2/hu unknown
- 1998-07-29 EE EEP200000055A patent/EE200000055A/xx unknown
- 1998-07-29 CN CN98807551A patent/CN1265087A/zh active Pending
- 1998-07-30 US US09/126,582 patent/US6049019A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-30 HR HR60/054,402A patent/HRP980419A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-07-31 ZA ZA9806885A patent/ZA986885B/xx unknown
- 1998-07-31 AR ARP980103797A patent/AR016572A1/es unknown
-
2000
- 2000-01-12 US US09/481,812 patent/US6297410B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-24 NO NO20000355A patent/NO20000355L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP980419A2 (en) | 1999-04-30 |
| IL133932A0 (en) | 2001-04-30 |
| EP1000001A1 (en) | 2000-05-17 |
| PL338455A1 (en) | 2000-11-06 |
| JP2001512091A (ja) | 2001-08-21 |
| US6297410B1 (en) | 2001-10-02 |
| WO1999006341A1 (en) | 1999-02-11 |
| KR20010022443A (ko) | 2001-03-15 |
| EE200000055A (et) | 2000-10-16 |
| SK1022000A3 (en) | 2000-09-12 |
| AU734578B2 (en) | 2001-06-14 |
| HUP0003293A2 (hu) | 2001-02-28 |
| AU8670998A (en) | 1999-02-22 |
| BR9810842A (pt) | 2000-07-25 |
| EA200000167A1 (ru) | 2000-10-30 |
| AR016572A1 (es) | 2001-07-25 |
| ZA986885B (en) | 2000-01-31 |
| NO20000355D0 (no) | 2000-01-24 |
| NZ503035A (en) | 2000-10-27 |
| CA2298626A1 (en) | 1999-02-11 |
| US6049019A (en) | 2000-04-11 |
| NO20000355L (no) | 2000-01-24 |
| CN1265087A (zh) | 2000-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU204753B (en) | Process for producing acylated cyclic diketone derivatives | |
| UA58470C2 (uk) | Спосіб одержання циклопропілацетилену та проміжна сполука для його здійснення | |
| Shindo et al. | Novel synthesis of ynolates via the cleavage of ester dianions: α-Bromo and α, α-dibromo esters as precursors | |
| Isagawa et al. | Catalysis by certain amines in an aqueous phase. Preparation of dichlorocyclopropane derivatives | |
| US6288297B1 (en) | Process for the preparation of cyclopropylacetylene | |
| RU2133734C1 (ru) | Способ получения циклоалкил- или галогеналкил-о-аминофенилкетонов (варианты) | |
| US3992452A (en) | Method for the production of alkoxycyclohexanones | |
| JP2570796B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン誘導体の製造法 | |
| MXPA00001039A (en) | A process for the preparation of cyclopropylacetylene | |
| EP1146040A2 (en) | Method of crystallizing 2-azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-3-one | |
| WO2000018706A1 (en) | Process for the preparation of cyclopropylacetylene | |
| Bestian et al. | An Acylal of Dimethylketene | |
| CZ2000269A3 (cs) | Způsob přípravy cyklopropylacetylenu | |
| USRE29201E (en) | Production of alkoxy phenolic compounds | |
| Koldobskii et al. | The general approach for the synthesis of substituted cyclobutenyl-and norbornadienyllithiums containing masked trifluoromethyl group | |
| EP0282914B1 (en) | Process for preparing chlorinated olefins | |
| Inagaki et al. | Facile Generation of ortho-Quinodimethanes Toward Polycy-clic Compounds | |
| Fields | Part I. Synthesis of w-amino Alkynes Part II. Thiols in the Tandemm Michael Reaction Part III. Structural Determination of [3aS-(3aR*, 14bR*, 14cR*)]-(�)-2, 3, 9, 10, 14b, 14c-Hexahydroeenzo [ae] Cyclopenta-[1, 3] Cyclopropa [1, 2-c]-Cyclononen-1 (8H)-One | |
| SU840038A1 (ru) | Способ получени 4,5,6,7-тетрагидро-иНдОлА | |
| US2518089A (en) | Methacrylonitrile process | |
| Dehmlow et al. | Dioxa-cage and bridged compounds as possible precursors for tricyclo [5.5. 0.04, 10] dodeca-2, 5, 8, 11-tetraene | |
| CN114945547A (zh) | 使用锇酸盐(vi)使烯烃二羟基化 | |
| WO2012080120A1 (en) | Process for the preparation of resveratrol | |
| EP1632485A1 (en) | Method of producing 3,4,5,7,8,9-hexahydro-2h-dibenzofuran-1-one | |
| Banigan et al. | Caprolactam Via Diels-Alder Adducts of Butadiene |