HRP980419A2 - A process for the preparation of cyclopropylacetylene - Google Patents
A process for the preparation of cyclopropylacetyleneInfo
- Publication number
- HRP980419A2 HRP980419A2 HR60/054,402A HRP980419A HRP980419A2 HR P980419 A2 HRP980419 A2 HR P980419A2 HR P980419 A HRP980419 A HR P980419A HR P980419 A2 HRP980419 A2 HR P980419A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- cyclopropylethylene
- halo
- contacting
- cyclopropylacetylene
- potassium
- Prior art date
Links
- NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical group C#CC1CC1 NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 26
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 40
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 37
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 34
- OTZXZTJDUFZCNC-ONEGZZNKSA-N (e)-3-cyclopropylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1CC1 OTZXZTJDUFZCNC-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 23
- -1 sodium alkoxide Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 22
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 18
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical group [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical group ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 8
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 8
- 229940071257 lithium acetate Drugs 0.000 claims description 8
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 claims description 8
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims description 8
- 229960000314 zinc acetate Drugs 0.000 claims description 8
- 235000013904 zinc acetate Nutrition 0.000 claims description 8
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 6
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BUWXUSLQPDDDSD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(2-methylbutan-2-yloxy)butane Chemical compound CCC(C)(C)OC(C)(C)CC BUWXUSLQPDDDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical group [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 claims description 4
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- PBVZQAXFSQKDKK-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound COC(=O)CC(O)=O PBVZQAXFSQKDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QDJSZVRLBGARTP-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C1CC1 QDJSZVRLBGARTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical class C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MSIDGEINKGACAX-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethenylcyclopropane Chemical group BrC=CC1CC1 MSIDGEINKGACAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILJKKAIQFPEIBL-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-2-hydroxyacetonitrile Chemical compound N#CC(O)C1CC1 ILJKKAIQFPEIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylethanone Chemical compound CC(=O)C1CC1 HVCFCNAITDHQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSAFNWPOIALDX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethenylcyclopropane Chemical group ClC=CC1CC1 JUSAFNWPOIALDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIJZQVROQHLAP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(2-methylbutan-2-yloxy)butane;sodium Chemical compound [Na].CCC(C)(C)OC(C)(C)CC UIIJZQVROQHLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFIKVWAAMKFQE-UHFFFAOYSA-N 5-chloropent-1-yne Chemical compound ClCCCC#C UXFIKVWAAMKFQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical class CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005337 ground glass Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- IAQLJCYTGRMXMA-UHFFFAOYSA-M lithium;acetate;dihydrate Chemical compound [Li+].O.O.CC([O-])=O IAQLJCYTGRMXMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SKVWXDRVFXUPJX-UHFFFAOYSA-M lithium;carbamate Chemical compound [Li+].NC([O-])=O SKVWXDRVFXUPJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical class [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERZDALKDCSVRX-UHFFFAOYSA-M potassium;carbamate Chemical compound [K+].NC([O-])=O FERZDALKDCSVRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- KFDFYCRDUBAKHD-UHFFFAOYSA-M sodium;carbamate Chemical compound [Na+].NC([O-])=O KFDFYCRDUBAKHD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- SNNIPOQLGBPXPS-UHFFFAOYSA-M tetraoctylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](CCCCCCCC)(CCCCCCCC)CCCCCCCC SNNIPOQLGBPXPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKEFILOOQGVKNY-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;dihydrobromide Chemical class Br.Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKEFILOOQGVKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYUFXBPAIGJHRY-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;dihydrochloride Chemical class Cl.Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYUFXBPAIGJHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
- C07C13/02—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
- C07C13/04—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
- C07C1/26—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only halogen atoms as hetero-atoms
- C07C1/30—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only halogen atoms as hetero-atoms by splitting-off the elements of hydrogen halide from a single molecule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
- C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Područje izuma
Ovaj se izum odnosi općenito na nove metode za sintezu ciklopropilacetilena koji je bitan reagens u asimetričnoj sintezi (S)-6-klor-4-ciklopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-ona, koji je koristan kao inhibitor povratne transkriptaze virusa humane imunodeficijencije (HIV).
Stanje tehnike
Povratna transkripcija je uobičajeni način replikacije retrovirusa. Za replikaciju virusa je potrebna virusno šifrirana povratna transkriptaza koja povratnom transkripcijom virusnog RNK genoma generira DNK kopije virusnih sekvencija. Stoga je povratna transkriptaza klinički značajan cilj kemoterapije retrovirusnih infekcija, jer bi inhibicija virusno šifrirane povratne transkriptaze prekinula replikaciju virusa.
Veliki broj spojeva je djelotvoran u liječenju virusa humane imunodeficijencije (HIV), retrovirusa koji uzrokuje progresivnu destrukciju ljudskog imunološkog sustava rezultirajući razvojem SIDA-e. Djelotvorno liječenje inhibicijom povratne transkriptaze HIV-a je poznato i u nukleozidno baziranim inhibitorima, kao što je azidotimidin, i u ne-nukleo zidno baziranim inhibitorima. Otkriveno je, da su benzoksazinoni korisni ne-nukleozidno bazirani inhibitori povratne transkriptaze HIV-a. (S)-6-klor-4-ciklopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-on formule (VI):
[image]
nije samo vrlo jak inhibitor povratne transkriptaze, nego je također djelotvoran na rezistenciju povratne transkriptaze HIV-a. S obzirom na važnost (S)-6-klor-4-ciklopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-ona kao inhibitora povratne transkriptaze, potrebno je razviti ekonomičan i učinkovit proces sinteze za njegovu proizvodnju.
Ciklopropilacetilen je važan reagens u sintezi spoja (VI). Thompson et al, Tetrahedron Letters 1995, 36, 937-940, opisuju asimetričnu sintezu enantiomernog benzoksazinona dodavanjem visoko enantioselektivnog acetilida, nakon čega slijedi ciklizacija s kondenzirajućim agensom, kako bi nastao benzoksazinon prikazan ispod. Ciklopropilacetilen kao reagens je sintetiziran uz 65 %-tno iskorištenje ciklizacijom 5-klorpentina s n-butillitijem pri 0 C-80 C u cikloheksanu, čemu je slijedilo gašenje s amonijevim kloridom. Postupak generira nisko iskorištenje ciklopropilacetilena, koji nije podoban za komercijalni proces na veliko, radi teškog rukovanja reagensom.
[image]
Thompson i ostali, PCT International Patent Application Number WO 9622955 A1 opisuju usavršenu sintezu ciklopropilacetilena uporabljivog u sintezi (S)-6-klor-4- ciklopropiletinil-4-trifluormetil-1,4 dihidro-2H-3,1-benzoksazin -2-ona. Prijava WO 9622955 A1 objelodanjuje metode, koje su i dalje nedjelotvorne u cjelokupnoj sintezi u kilogramskom mjerilu, za koju ovaj izum čini značajna poboljšanja.
Kemijska literatura pokazuje da većina priprema ciklopropilacetilena uključuje konverziju ciklopropilmetil-ketona u ciklopropilacetilen putem slijedeće kemijske sheme. Metoda će dati ciklopropilacetilen u malom mjerilu, < 1 kilogram, ali nije odgovarajuća za masovnu proizvodnju, zbog čega je razvijena alternativa.
[image]
Gornje metode za sintezu ciklopropilacetilena koriste kombinacije toksičnih reagensa, kojima se teško rukuje, relativno skupe tvari, nepotpune konverzije i niska iskorištenja, koja cjelokupnu sintezu čini neučinkovitom, i daje ciklo propil acetilen niske čistoće. Dakle, poželjno je, da se otkrije nove sintetske puteve do ciklopropilacetilena na veliko, koji poboljšavaju ova ograničenja i daju visoka iskorištenja željenog ciklopropilacetilena.
Ovaj izum otkriva nove spojeve i nove postupke za pripremanje ciklopropilacetilena, moguće u različitim mjerilima. Unapređenja prema prethodno otkrivenim pripremama ciklopropilacetilena su u niskoj ekonomskoj cijeni i raspoloživosti početnih tvari; prikladnosti i visokim iskorištenjima za kemizam; i mogućnosti da se prvi intermedijer, 3-ciklopropilakrilna kiselina, kristalizira i čuva bez degradacije. Izum daje novi kemizam za proizvodnju ciklo propil acetilena iz ciklopropan karboksaldehida. Postupak, uz visoko iskorištenje (> 90 %), omogućuje prikladnu reakciju ciklopropan-karboksaldehida s malonskom kiselinom da dade 3-ciklopropilakrilnu kiselinu. Naredna transformacija 3-ciklopropilakrilne kiseline u ciklopropil-vinil halide pojavljuje se s visokim iskorištenjem koristeći prikladne reakcijske uvjete. Konačna priprema ciklopropilacetilena dehidrohalogenacijom iz ciklopropil-vinil halida provodi se s visokim iskorištenjem i prikladnim čistoćama, tako da se proizvedeni ciklopropilacetilen može čuvati i koristiti kao otopina u inertnom otapalu.
Nijedna od gore navedenih referenci ne opisuje metode ovog izuma za sintezu ciklopropilacetilena.
Sažetak izuma
Ovaj se izum odnosi na unaprijeđeni postupak, pogodan za pripremu ciklopropilacetilena na veliko. U ovom postupku ciklopropan-karboksaldehid se kondenzira s malonskom kiselinom da nastane 3-ciklopropilakrilna kiselina; 3-ciklo propilakrilna kiselina se halogenira da nastane (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilen; a (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilen se dehalogenira da nastane ciklopropilacetilen. Ovo unapređenje omogućuje visoku konverziju jeftinih, lako raspoloživih početnih tvari u ciklopropilacetilen, visoka sveukupna iskorištenja i može se provoditi u industrijskom mjerilu.
Detaljni opis izuma
U prvoj izvedbi, ovaj izum daje postupak za pripremu ciklopropilacetilena, koji obuhvaća:
(1) dovođenje u doticaj ciklopropan-karboksaldehida s malonskom kiselinom ili supstitutom malonske kiseline u prisutnosti baznog katalizatora da nastane 3-ciklopropilakrilna kiselina.
(2) dovođenje u doticaj 3-ciklopropilakrilne kiseline s metalnim katalizatorom i halogenirajućim agensom da nastane (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilen; i
(3) dovođenje u doticaj (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilena s jakom bazom da nastane ciklopropilacetilen.
U preferiranoj izvedbi, ovaj izum daje postupak za pripremu ciklopropilacetilena, u čemu je supstitut malonske kiseline izabran od 2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona, dimetil-malonata, dietil-malonata i monometil-malonata.
U drugoj preferiranoj izvedbi ovaj izum daje postupak za pripremu ciklopropilacetilena, u čemu je bazni katalizator izabran od piridina, pirolidina, piperidina, morfolina, N-metilmorfolina, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana, N,N-dimetil aminopiridina, N,N-dietilanilina, kinolina, N,N-diizopropiletilamina, natrijevog hidroksida, kalijevog hidroksida, litijevog hidroksida, cezijevog hidroksida, natrijevog karbonata, kalijevog karbonata, litijevog karbonata, cezijevog karbonata, natrijevog alkoksida, litijevog alkoksida i kalijevog alkoksida, u čemu je alkoksid izabran iz metoksida, etoksida, butoksida, t-butoksida i t-amiloksida.
U drugoj preferiranoj izvedbi ovaj izum daje postupak za pripremu ciklopropilacetilena, u čemu je metalni katalizator izabran od litijevog acetata, magnezijevog acetata, cinkovog acetata, kalcijevog acetata, bakrovog jodida i bakrovog bromida.
U drugoj preferiranoj izvedbi ovaj izum daje postupak za pripremu ciklopropilacetilena u čemu je halogenirajući agens izabran od N-klorsukcinimida, N-bromsukcinimida i N-jodsukcinimida.
U daljnjoj preferiranoj izvedbi, ovaj izum daje postupak za pripremu ciklopropilacetilena koji obuhvaća:
(1) Dovođenje u doticaj ciklopropan-karboksaldehida s malonskom kiselinom u prisutnosti baznog katalizatora izabranog od:
piridina, pirolidina, piperidina, morfolina, N-metilmorfolina, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana, N,N-dimetil aminopiridina, N,N-dietilanilina, kinolina, N,N-diizopropiletilamina, natrijevog hidroksida, kalijevog hidroksida, litijevog hidroksida, cezijevog hidroksida, natrijevog karbonata, kalijevog karbonata, litijevog karbonata, cezijevog karbonata, natrijevog alkoksida, litijevog alkoksida i kalijevog alkoksida, u čemu je alkoksid izabran iz metoksida, etoksida, butoksida, t-butoksida i t-amiloksida da nastane 3-ciklopropilakrilna kiselina.
(2) Dovođenje u doticaj 3-ciklopropilakrilne kiseline s metalnim katalizatorom izabranim od:
litijevog acetata, magnezijevog acetata, cinkovog acetata, kalcijevog acetata, bakrovog jodida i bakrovog bromida:
i halogenirajućeg agensa da nastane (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilen; i
(3) Dovođenje u doticaj (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilena s metillitijem, kalijevim t-butoksidom, kalijevim hidroksidom, ili natrijevim amidom da nastane ciklopropilacetilen.
U daljnjoj, podjednako preferiranoj izvedbi, ovaj izum daje postupak za pripremu ciklopropilacetilena koji obuhvaća:
(1) Dovođenje u doticaj ciklopropan-karboksaldehida s malonskom kiselinom u prisutnosti baznog katalizatora izabranog od:
piridina, pirolidina, piperidina, morfolina, ili njihovim kombinacija:
da nastane 3-ciklopropilakrilna kiselina;
(2) Dovođenje u doticaj 3-ciklopropilakrilne kiseline s metalnim katalizatorom izabranog od:
litijevog acetata, magnezijevog acetata, cinkovog acetata kalcijevog acetata, bakrovog jodida i bakrovog bromida:
i halogenirajućeg agensa da nastane (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilen; i
(3) Dovođenje u doticaj (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilena s kalijevim t-butoksidom, kalijevim hidroksidom, ili natrijevim amidom da nastane ciklopropilacetilen.
U još jednoj podjednakoj daljnjoj izvedbi ovaj izum daje postupak za pripremu ciklopropilacetilena koji obuhvaća:
(1) Dovođenje u doticaj ciklopropan-karboksaldehida s malonskom kiselinom u prisutnosti baznog katalizatora izabranog od:
piridina, pirolidina, piperidina, morfolina, ili njihovih kombinacija;
da nastane 3-ciklopropilakrilna kiselina;
(2) Dovođenje u doticaj 3-ciklopropilakrilne kiseline s litijevim acetatom i halogenirajućim agensom da nastane (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilen; i
(3) Dovođenje u doticaj (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilena s metillitijem, kalijevim t-butoksidom, kalijevim hidroksidom, ili natrijevim amidom da nastane ciklopropilacetilen.
U najviše preferiranoj izvedbi halogenirajući agens je N-bromsukcinimid.
U drugoj izvedbi ovaj izum daje postupak za pripremu ciklopropilacetilena koji u Stupnju (2) sadrži dovođenje u doticaj 3-ciklopropilakrilne kiseline s metalnim katalizatorom i halogenirajućim agensom u prisutnosti faznog transfer agensa da nastane
(E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilen.
U trećoj izvedbi ovaj izum daje postupak za pripremu ciklopropilacetilena, koji u Stupnju (3) sadrži dovođenje u doticaj (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilena s jakom bazom u prisutnosti faznog transfer agensa da nastane ciklopropilacetilen.
U četvrtoj izvedbi ovaj izum daje spoj formule C3H5CH=CHBr.
U petoj izvedbi ovaj izum daje spoj formule C3H5CH=CHCl.
Postupci ovog izuma su korisni za pripremu ciklopropilacetilena, bitnog intermedijera u sintezi (S)-6-klor-4-ciklopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-ona, koji je koristan kao inhibitor povratne transkriptaze virusa ljudske imunodeficijencije (HIV) i spojeva, koji su korisni intermedijeri u sintezi (S)-6-klor-4-ciklopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-ona. Takvi inhibitori povratne transkriptaze HIV-a su korisni u inhibiciji HIV-a i liječenju infekcije HIV-om. Takvi inhibitori povratne transkriptaze HIV-a korisni su u inhibiciji HIV-a u uzorcima ex vivo koji sadrže HIV, ili se očekuje da budu izloženi HIV-u. Na taj način, takvi se inhibitori povratne transkriptaze HIV-a mogu upotrijebiti da inhibiraju HIV koji je prisutan u uzorku tjelesnog fluida (na primjer, tjelesnog fluida ili uzorka sjemene tekućine), koji sadrži, ili je sumnjiv da sadrži, ili je bio izložen HIV-u. Takvi inhibitori povratne transkriptaze također su korisni kao standardi ili referentni spojevi za uporabu u pokusima ili ispitivanjima za određivanje sposobnosti agensa da inhibira virusnu replikaciju i/ili povratnu transkriptazu HIV-a, na primjer u istraživačkom programu u farmaceutici. Dakle, takvi se inhibitori povratne transkriptaze HIV-a mogu upotrijebiti kao kontrolni ili referentni spoj u takvim istraživanjima i kao standard kontrole kvalitete.
Reakcije metoda sinteze koje se ovdje zaštićuju, izvode se u prikladnim otapalima koja lako mogu izabrati oni koji su izobraženi u struci organske sinteze, navedena prikladna otapala su općenito bilo koje otapalo koje bitno ne reagira s početnim tvarima (reaktantima), intermedijerima, ili produktima pri temperaturama izvođenja reakcija, kao što su temperature koje mogu biti raspona od temperature smrzavanja otapala, do temperature vrenja otapala, ukoliko svrha otapala nije da gasi reakciju. Dana reakcija se može izvoditi u jednom otapalu ili smjesi od više od jednog otapala. Zavisno o pojedinačnom stupnju reakcije, prikladna otapala se za pojedini stupanj reakcije mogu izabrati nezavisno o bilo kojem drugom stupnju reakcije.
Prikladna halogenirana otapala uključuju klorbenzen, diklormetan, kloroform, ugljikov tetraklorid, diklorbenzen, dikloretan i trikloretan.
Prikladna eterska otapala uključuju: tetrahidrofuran, dietil-eter, etilen-glikol dimetil-eter, etilen-glikol dietil-eter, dietilen-glikol dimetil-eter, dietilen-glikol dietil-eter, trietilen-glikol dimetil-eter, anisol ili t-butilmetil-eter.
Prikladna ugljikovodična ili aromatska otapala uključuju: benzen, cikloheksan, pentan, heksan, toluen, cikloheptan, metilcikloheksan, heptan, etilbenzen, m-ksilen, o-ksilen, p-ksilen, oktan, indan, nonan, naftalen, i mezitilen(e).
Kako se upotrebljava ovdje, termin "bazni katalizator" se odnosi na bilo koji agens koji katalizira kondenzaciju malonske kiseline s karbonilnim ugljikom ciklopropil karboksaldehida djelujući tako na nastajanje ciklopropil akrilne kiseline. Primjeri baznih katalizatora uključuju, ali nisu njima ograničeni, alkilamine i aromatske amine, kao što su: piridin, pirolidin, piperidin, morfolin, N-metilmorfolin, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO), N,N-dietilanilin, N,N-dimetilaminopiridin(e), kinolin, i N,N-diizopropiletilamin; kao i natrijev, kalijev, litijev ili cezijev hidroksid, natrijev, kalijev, litijev ili cezijev karbonat, i alkoksidne baze kao što su natrijevi, litijevi ili kalijevi metoksidi, etoksidi, butoksidi, t-butoksidi i t-amiloksidi.
Kako se ovdje koristi, termin "metalni katalizator" se odnosi na bilo koji agens koji katalizira dekarboksilaciju i zatim halogeniranje ciklopropilakrilne kiseline halogenirajućim agensom u Stupnju (2) da izvrši formiranje (E,Z) smjese 1-halo-2-ciklopropiletilena. Primjeri metalnih katalizatora uključuju, ali njima nisu ograničeni, natrijev karbamat, kalijev karbamat, litijev karbamat, bakrov bromid, i metalne acetate, uključujući, ali ne ograničavajući se na, litijev acetat, magnezijev acetat, cinkov acetat, i kalcijev acetat.
Kako se koristi ovdje, termin "halogenirajući agens" se odnosi na bilo koji agens, koji pod uvjetima Stupnja (2) provodi halogeniranje ciklopropilakrilne kiseline u prisutnosti baznog katalizatora, da se provede nastajanje (E,Z) smjese 1-halo-2-ciklopropiletilena. Primjeri halogenirajućih agensa uključuju, ali nisu njima ograničeni; N-bromsukcinimide, N-klorsukcinimide, N-jodsukcinimide, Br2, Cl2, trifenilfosfin-dibromide i trifenilfosfin-dikloride.
Kako se ovdje koristi, termin "jaka baza" se odnosi na bilo koju bazu čija prisutnost u reakciji olakšava sintezu ciklopropilacetilena iz 1-halo-2-ciklopropiletilena. Prikladne baze može izabrati netko koji je izobražen u struci organske sinteze. Prikladne baze uključuju, ali nisu njima ograničene, anorganske baze kao što su alkalijski metali, alkalijski metali rijetkih zemalja, i amonijeve hidrokside i alkokside. Prikladne baze također uključuju, ali njima nisu ograničene, metalne amide i alkil-litije. Primjeri prikladnih jakih baza su litijev diizopropil-amid, natrijev amid, natrijev metoksid, kalijev t-butoksid, natrijev butoksid, kalijev i natrijev t-amiloksid, kalijev hidroksid, natrijev hidroksid, metillitij, butillitij, heksillitij, fenillitij, i tercijarni alkilamonijevi hidroksidi.
Ovaj izum je predviđen da se prakticira u najmanje multigramskom mjerilu, kilogramskom mjerilu, multikilogramskom mjerilu ili industrijskom mjerilu. Multigramsko mjerilo, kako se koristi ovdje, je preferirano mjerilo kod kojeg je najmanje jedna početna tvar prisutna u količini od 10 grama ili više, preporučljivije najmanje 50 grama ili više, čak još preporučljivije najmanje 100 grama ili više. Multikilogramsko mjerilo, kako se koristi ovdje, treba značiti mjerilo u kojem se koristi više od jednog kilograma najmanje jedne početne tvari. Industrijsko mjerilo, kako se koristi ovdje, treba značiti mjerilo koje je različito od laboratorijskog mjerila i koje je dovoljno da isporuči produkt dovoljan bilo za klinička ispitivanja ili distribuciju potrošačima.
Sinteza
Predmet je ovog izuma da dade unaprijeđeni postupak za sintezu ciklopropilacetilena, koji je koristan u sintezi benzoksazinona koji su korisni kao inhibitori povratne transkriptaze HIV-a. Metode ovog izuma, kroz primjer i bez ograničenja, može se nadalje razumjeti referencom prema Shemi 1. Shema 1 detaljizira opću sintetsku metodu za sintezu ciklopropilacetilena, koja polazi od ciklopropan karboksaldehida i malonske kiseline. Alternativno, netko izobražen u struci organske sinteze, može reagirati sa supstitutom malonske kiseline, kako je dole opisano, za malonsku kiselinu u Stupnju (1). Slično tome, dolje su opisani alternativni halogenirajući agensi za halosukcinimide.
Shema 1.
[image]
Stupanj 1. Kondenzacija: Priprema ciklopropilakrilne kiseline.
Ovaj se stupanj vodi reagiranjem ciklopropan-karboksaldehida u prikladnom bezvodnom otapalu pri prikladnoj temperaturi s malonskom kiselinom u prisutnosti prikladnog baznog katalizatora da nastane ciklopropilakrilna kiselina. Prema općem uputstvu, ciklopropan-karboksaldehid se dovodi u dodir s oko 1 do oko 2 molarna ekvivalenta malonske kiseline, miješa se i grije, ako je potrebno da se otope reaktanti, dodatno dovedeni u dodir s oko 0,1 do oko 5,0 mol ekvivalenata prikladnog baznog katalizatora, i zagrijava do temperature dovoljne da nastane ciklopropilakrilna kiselina. Za vrijeme nastajanja ciklopropilakrilne kiseline, voda se generira kao produkt i može se odstraniti standardnim metodama iz struke. Ciklopropilakrilna kiselina se može odvojiti iz reakcije kao čvrsta krutina standardnim metodama obrade, poznatim onima koji su izobraženi u struci organske sinteze. Primjeri standardne obrade prikazani su Primjerima 1 i 2.
Prikladna bezvodna otapala su bilo koji ugljikovodik, eter, halogenirani ugljikovodik, ili aromatska otapala u kojem je ciklopropan-karboksaldehid topiv, i koja združena s upotrijebljenom bazom daje izvjesnu topivost malonskoj kiselini. Ova bi uključila, ali time ne bi bila ograničena, pentan, heksan, heptan, toluen, ksilen(e), benzen, mezitilen(e), t-butilmetil-eter, dialkil-etere (etil, butil), difenil-eter, klorbenzen, metilen-klorid, kloroform, ugljikov tetraklorid, acetonitril, diklorbenzen, dikloretan, i trikloretan. Preferirana bezvodna otapala su heptan, toluen i piridin.
Prikladna temperatura za reakciju kondenzacije je sobna temperatura do temperature refluksa bezvodnog otapala, uvjet koji lako određuje netko izobražen u struci organske sinteze. Preferira se vođenje reakcije pri temperaturi refluksa.
Preferirani bazni katalizatori su alkilamini i aromatski amini, posebno piridin, pirolidin, piperidin i morfolin ili njihove kombinacije. Najviše preferirani su piperidin ili morfolin u kombinaciji s piridinom.
Može se koristiti alternativa malonskoj kiselini "supstitut malonske kiseline". Kako se ovdje koristi, primjeri supstituta malonske kiseline, mogu se također koristiti takvi, kao 2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion ili prikladni mono ili bis esteri malonske kiseline, kao što je dimetil- ili dietil-malonat ili monometil-malonat. U slučaju 2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona mogu se koristiti mnogo blaže baze, kao što je natrijev acetat, da utječu na kondenzaciju. Dodatni supstituti malonske kiseline, takvi kao cijano etanojeva kiselina, mono (C1-C6)alkil malonat, ili di (C1-C6)alkil malonat mogu se također koristiti za izazivanje kondenzacije. Kako se koristi ovdje, "alkil" je namijenjen da uključi obje, razgranate i ravnolančane zasićene alifatske ugljikovodične skupine koje imaju navedeni broj ugljikovih atoma; na primjer "C1-C6" alkil označava alkil koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma, tj. metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, i među njima razgranate izomere. Nadalje, onaj koji je izobražen u struci organske sinteze razumije, da upotreba supstituta malonske kiseline u Stupnju (1) može rezultirati stvaranjem zaštićene ciklopropilakrilne kiseline, kao što je ciklopropil-akrilatni ester. Razumljivo je da se takav produkt lako konvertira kiselom ili baznom hidrolizom, metodama koje su poznate izobraženima u struci, da nastane željeni produkt, ciklopropilakrilna kiselina.
Razumljivo je da onaj koji je izobražen u struci može odrediti preferirano vrijeme reakcije Stupnja 1 kao zavisno o temperaturi, baznom katalizatoru i bezvodnom otapalu. Općenito, vrijeme reakcije je oko 1 do oko 48 sati. Preferirano vrijeme reakcije je oko 1 do oko 12 sati.
Stupanj 2.Halogeniranje: Priprema (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilena.
Ovaj se stupanj sastoji od halogeniranja ciklopropilakrilne kiseline halogenirajućim agensom u prisutnosti metalnog katalizatora. Putem općeg uputstva, ciklopropilakrilna kiselina i oko 0,01 do oko 0,5 molarnih ekvivalenata, preferirano 0,05 do 0,2 molarnih ekvivalenata, još više preferirano oko 0,05 do 0,15 molarnih ekvivalenata, najviše preferirano oko 0,1 molarnog ekvivalenta metalnog(ih) katalizatora je (su) otopljen(i) u prikladnom otapalu, nakon čega se dodaje oko 1,0 do oko 1,3 molarnih ekvivalenata halogenirajućeg agensa. Reakcija se miješa dovoljno dugo vremena, preferirano oko 2 minute do oko 48 sati, više preferirano oko 30 minuta do oko 3 sata, zavisno o katalizatoru, da nastane (E,Z)smjesa 1-halo-2-ciklopropiletilena. (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilen se može odijeliti iz reakcije kao postojana tekućina destilacijom ili uz gašenje vodom, čemu slijede standardne metode obrade. Primjer standardne obrade je prikazan u Primjeru 3.
Preferirani metalni katalizatori za Stupanj (2) su litijev acetat, magnezijev acetat, cinkov acetat, kalcijev acetat, bakrov jodid, i bakrov bromid. Najviše se preferira litijev acetat.
Preferirani halogenirajući agensi za Stupanj (2) su N-klorsukcinimid, N-bromsukcinimid, i N-jodsukcinimid; više se preferiraju N-klorsukcinimid i N-bromsukcinimid; najviše se preferira N-bromsukcinimid.
Preferirana otapala za Stupanj (2) su acetonitril s vodom i aceton s vodom; najviše se preferira acetonitril s vodom, 97:3 acetonitril/voda. U sustavu vodene otopine zahtijevana količina vode je količina dovoljna da otopi metalni katalizator i da stvori homogeni sustav.
Dodatno po izboru je, da se reakcija Stupnja (2) može voditi u prisutnosti faznog transfer agensa. Prikladan fazni transfer agens uključuje Aliquat®336, kruna-etere i tetraalkil-amonijev halid. Primjeri prikladnih tetraalkil-amonijevih halida su tetraoktil-amonijev klorid i tetrabutil-amonijev bromid.
Alternativno, Stupanj (2) se može voditi u organskim otapalima, na primjer zasićenim ugljikovodicima, aromatskim ugljikovodicima, i eterima, u prisutnosti faznog transfer agensa. Preferirana organska otapala su anisol, ksilen i acetonitril.
Stupanj 3: Eliminacija: Priprema ciklopropilacetilena.
Ovaj se stupanj sastoji od eliminacije vodikovog halida iz 1-halo-2-ciklopropiletilena da nastane ciklopropilacetilen. Putem općeg uputstva, reakciona posuda, opremljena sredstvima za nadziranje i upravljanje temperaturom reakcije, puni se prikladnim bezvodnim otapalom i s oko 1 do oko 3 ekvivalenta jake baze, zavisno o bazi. Preferira se upotrijebiti oko 2 ekvivalenta jake baze. Nakon miješanja dodaje se 1-halo-2-ciklopropiletilen u tolikom udjelu da unutarnja temperatura ne premaši vrelište ciklopropilacetilena; preferira se oko 35°C. Nakon dodavanja, reakcija se miješa oko 10 minuta do oko 24 sata, preferira se od oko 10 minuta do oko 4 sata, najviše se preferira oko jedan sat, pri sobnoj temperaturi da nastane ciklopropilacetilen.
Onaj koji je izobražen u struci može odrediti prikladno vrijeme miješanja prema uvjetima i reagensima. Reakcija se gasi vodom ili blagom kiselinom, kao što je octena kiselina. Ciklopropilacetilen se može izolirati destilacijom, vakuumskom destilacijom ili atmosferskom destilacijom. Preferira se vakuumska destilacija ako je otapalo visokog vrelišta, na primjer dimetilsulfoksid. Atmosferska destilacija se može koristiti ako je otapalo niskog vrelišta.
Bezvodna otapala za Stupanj (3) su tekući amonijak, tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid, N-metilpirolidinon, dimetilformamid, dioksan, dietil-eter, difenil-eter, dibutil-eter, anisol, klorbenzen, toluen, ksilen(i), mezitilen, dodekan i različiti miješani alkani dugog lanca. Preferirano otapalo je dimetilsulfoksid. Razumije se da prikladna otapala za Stupanj (3) ne reagiraju s jakom bazom koja se dodaje u Stupnju (3).
Preferirani 1-halo-2-ciklopropiletileni su 1-brom-2-ciklopropiletilen i 1-klor-2-ciklopropiletilen.
Jake baze za Stupanj (3) su natrijev amid, natrijev metoksid, kalijev t-butoksid, litijev diizopropilamid, natrijev butoksid, kalijev i natrijev t-amiloksid, kalijev hidroksid, natrijev hidroksid, metillitij, butillitij, heksillitij, fenillitij, i tercijarni alkilamonijevi hidroksidi. Preferirane baze su natrijev amid, kalijev hidroksid i kalijev t-butoksid, više se preferiraju natrijev amid i kalijev t-butoksid; a čak još više se preferira kalijev t-butoksid.
Dodatno, po želji se reakcija Stupnja (3) može voditi u prisutnosti faznog transfer agensa. Prikladan fazni transfer agens uključuje Aliquat®336, kruna-etere i tetrabutil-amonijev bromid.
Primjeri koji slijede su zamišljeni da ilustriraju ovaj izum. Ovi primjeri su prikazani da izum tumače primjerima i ne mogu se smatrati ograničenjem opsega izuma.
Primjer 1
Priprema 3-ciklopropilakrilne kiseline:
Ciklopropan karboksaldehid (100 g, 1,43 mol, 1 ekv.), malonska kiselina (297 g, 2,85 mol, 2 ekv.) i piridin (565 g, 7,15 mol, 5 ekv.) miješaju se zajedno u prikladnoj reakcijskoj posudi opremljenoj kondenzatorom refluksa i sredstvima za miješanje. Suspenzija se snažno miješa uz grijanje do oko 50 C kroz koje vrijeme se malonska kiselina postepeno otapa. Piperidin (15 ml, 15 mmol, 1 mol %) se zatim doda i reakcijska smjesa se grije do 80-85 C (interna temperatura). Nakon održavanja na ovoj temperaturi kroz oko 1,5 sat, reakcijska smjesa se grije tako da se održava pri refluksu (oko 115 C) tijekom tri sata. Reakcijska smjesa se zatim ohladi na 0 C i doda 500 ml hladne vode, čemu slijedi polagano dodavanje 680 ml koncentrirane vodene otopine solne kiseline uz snažno miješanje. Postepeno se formira masa blijedo žutih kristala, koja se odstranjuje filtracijom i ispire nekoliko puta hladnom vodom. Prvi prinos produkta se suši do konstantne težine do iskorištenja od 68 g (43 %) 3-ciklopropil akrilne kiseline. Matični lugovi se ekstrahiraju etil-acetatom (3 x 400 ml), a združeni organski spojevi se koncentriraju pod vakuumom da se dobije drugi prinos od 28 g (17 %) produkta. Preostali matični lugovi se zatim dalje koncentriraju i još jednom filtriraju da se dobije 21 g (13 %) produkta. Ovo predstavlja sveukupno iskorištenje od 112 g (70 %). Željeni produkt ima talište u rasponu od 63-65 C (nepopravljeno) i daje zadovoljavajući 1H NMR i maseni spektar.
Primjer 2
Priprema 3-ciklopropilakrilne kiseline (1):
Otopina ciklopropan-karboksaldehida (7,0 g, 100 mmol) u 50 ml toluena se tretira s 11,5 g (110 mmol) malonske kiseline. Miješana suspenzija se tretira s 0,87 g (10 mmol, 10 mmol %) morfolina, čemu slijedi 3,95 g (50 mmol, 50 mol %) piridina. Smjesa se onda zagrijava do refluksa s pripravom učinjenom za odstranjenje vode. Vidi se da se voda odjeljuje iz reakcijske smjese tijekom oko jednog sata, kroz koje vrijeme se odstranjuje malo veća količina vode od teoretske (2 ml). Reakcijska smjesa je sada bistra, blijedo-žuta otopina. Reakcija smjesa se ostavi da se ohladi na temperaturu okoline, ispere s 50 ml 10 %-tne vodene otopine solne kiseline, i dva puta pere u obrocima od po 50 ml vode. Otopina toluena se koncentrira na otprilike četvrtinu volumena, razrjeđuje s 40 ml n-heptana, i miješa uz hlađenje do otprilike 5 C. Vidljivo je, da se produkt taloži iz otopine kao fine, blijedo-žute iglice. Produkt se skuplja filtracijom i suši do konstantne težine. Iskorištenje je približno 8,5 g (76 %). Drugi prinos produkta (1,7 g) može se dobiti isparavanjem matičnih lugova do suhog pod sniženim pritiskom, čemu slijedi trituracija rezultirajućeg ostatka s hladnim (0 C) n-heptanom za potpuno iskorištenje od 10,2 g (91 %).
Primjer 3
Priprema (E,Z)-1-brom-2-ciklopropilacetilena (2b):
Ciklopropilakrilna kiselina dobivena u Stupnju 1 (30 g, 258 mmol, 1 ekv., pripremljena Primjerom 1) i litijev acetat-dihidrat (2,73 g, 26,8 mmol, 0,1 ekv.) otope se u 300 ml acetonitrila i vode (9 ml). Otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi tijekom oko pet minuta, a zatim se tretira N-bromsukcinimidom (57,2 g, 321 mmol, 1,2 ekv.). Reakcijska smjesa se miješa pri sobnoj temperaturi tijekom 45 minuta; a zatim se gasi sa 100 ml H2O i ekstrahira heksanom (3 x 300 ml). Združeni organski slojevi se osuše preko magnezijevog sulfata, filtriraju i koncentriraju pod sniženim pritiskom. Željeni produkt se dobije kao smjesa stereokemijskih izomera kako je određeno pomoću analiza 1H NMR i GC (bezbojna tekućina, 32 g, iskorištenje 82 %; vrelište 45°C/~20 mm Hg).
Primjer 4
Priprema ciklopropilacetilena:
Prikladna reakcijska tikvica, opremljena sredstvima za miješanje i sredstvima za nadziranje temperature puni se s DMSO (20 ml) i kalijevim tert-butoksidom (2,24 g, 20 mmol) da se dobije blijedo-žuta otopina. Dodaje se ciklopropil-vinilbromid 2b (1,47 g, 10 mmol) takvom brzinom da interna temperatura ne premaši 35°C. Nakon dovršenog dodavanja reakcija se miješa pri sobnoj temperaturi tijekom daljnjih 30 minuta i dovrši. Zatim se reakcijska smjesa tretira s H2O (oko 20 mmol, približno 0,4 ml). Izravnom vakuumskom destilacijom dobije se čisti ciklopropilacetilen s iskorištenjem od oko 80 %.
Primjer 5
Priprema 3-ciklopropilakrilne kiseline (1):
U retortu od 3 l sa četiri grla, opremljenu mehaničkom miješalicom, unutarnjim termočlankom i Dean-Stark-ovim aparatom s kondenzatorom refluksa, koji je povezan s ulazom dušika i štrcaljkom ulja, napunjena je otopina ciklopropil-karboksaldehida (92 %, 300 g, (326 g), 4,28 mol, 1 ekv.) u heptanu (1,07 l). Ovoj miješanoj otopini dodana je malonska kiselina (534,1 g, 5,14 mol, 1,2 ekv.) u jednom obroku, nakon čega je slijedio piridin (173 ml, 2,14 mol, 0,5 ekv.). Otopinu se snažno miješalo pri 30°C (može se zagrijavati do 35°C da se pomogne otapanje malonske kiseline) tijekom 15 minuta (da se izbjegne formiranje gruda) i pažljivo se dodalo katalitičku količinu piperidina (42,33 ml, 1 ekv., 0,428 mol). Nakon što je dodavanje završeno, smjesa se zagrijala do 75°C dok nije započelo refluksiranje. Dva sata nakon refluksiranja unutarnja temperatura se podignula do 95°C da se održi konstantan refluks tijekom slijedeća dva sata. Skupljena voda iz Dean-Stark brtvila bila je 73 ml. Reakciju se promatralo pomoću 1H NMR, koja nije indicirala ikakve aldehide, preostale nakon ovog vremenskog perioda.
Reakcijska smjesa se zatim ohladila na 0°C i polako se dodala vodena otopina HCl (670 ml, 0,8 ekv.) da se održi interna temperatura ispod 10°C. Polako se formirao fini blijedo-žuti talog. Heterogena smjesa se miješala pri 0°C tijekom 2 sata i onda je otfiltrirana kroz Buechnerov lijevak s usitnjenim staklom od 3000 ml. Kruti kolač je ispran razrijeđenom vodenom otopinom HCl (1 x 0,5 N, 500 ml) i vodom (2 x 500 ml). Bjelkasta krutina je osušena pod strujom zraka pri sobnoj temperaturi preko noći, da se dobije 453 g (94 %) ciklopropilakrilne kiseline.
Claims (14)
1. Postupak sinteze ciklopropilacetilena, karakteriziran time, da navedeni postupak obuhvaća:
1) Dovođenje u doticaj ciklopropan-karboksaldehida s malonskom kiselinom, ili supstitutom malonske kiseline, u prisutnosti baznog katalizatora da nastane 3-ciklopropilakrilna kiselina,
2. Dovođenje u doticaj 3-ciklopropilakrilne kiseline s metalnim katalizatorom i halogenirajućim agensom da nastane (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilen, i
3. Dovođenje u doticaj (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilena s jakom bazom da nastane ciklopropilacetilen.
2. Postupak prema zahtjevu 1, karakteriziran time, da je supstitut malonske kiseline izabran od 2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona, dimetil-malonata, dietil-malonata i monometil-malonata.
3. Postupak prema zahtjevu 1, karakteriziran time, da je bazni katalizator izabran od piridina, pirolidina, piperidina, morfolina, N-metilmorfolina, 1,4-diazabiciklo_2.2.2_oktana, N,N-dimetilaminopiridina, N,N-dietilanilina, kinolina, N,N-diizopropiletilamina, natrijevog hidroksida, kalijevog hidroksida, litijevog hidroksida, cezijevog hidroksida, natrijevog karbonata, kalijevog karbonata, litijevog karbonata, cezijevog karbonata, natrijevog alkoksida, litijevog alkoksida, i kalijevog alkoksida, u čemu se alkoksid izabire od metoksida, etoksida, butoksida, t-butoksida i t-amiloksida.
4. Postupak prema zahtjevu 1, karakteriziran time, da je metalni katalizator izabran od litijevog acetata, magnezijevog acetata, cinkovog acetata, kalcijevog acetata, bakrovog jodida i bakrovog bromida.
5. Postupak prema zahtjevu 1, karakteriziran time, da je halogenirajući agens izabran od N-klorsukcinimida, N-bromsukcinimida i N-jodsukcinimida.
6. Postupak prema zahtjevu 1, karakteriziran time, da obuhvaća:
(1) Dovođenje u doticaj ciklopropan-karboksaldehida s malonskom kiselinom u prisutnosti baznog katalizatora izabranog od: piridina, pirolidina, piperidina, morfolina, N-metilmorfolina, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana, N,N-dimetil aminopiridina, N,N-dietilanilina, kinolina, N,N-diizopropiletilamina, natrijevog hidroksida, kalijevog hidroksida, litijevog hidroksida, cezijevog hidroksida, natrijevog karbonata, kalijevog karbonata, litijevog karbonata, cezijevog karbonata, natrijevog alkoksida, litijevog alkoksida i kalijevog alkoksida, u čemu je alkoksid izabran iz metoksida, etoksida, butoksida, t-butoksida i t-amiloksida da nastane 3-ciklopropilakrilna kiselina;
(2) Dovođenje u doticaj 3-ciklopropilakrilne kiseline s metalnim katalizatorom izabranim od: litijevog acetata, magnezijevog acetata, cinkovog acetata, kalcijevog acetata, bakrovog jodida i bakrovog bromida: i halogenirajućeg agensa da nastane (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilen; i
(3) Dovođenje u doticaj (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilena s metillitijem, kalijevim t-butoksidom, kalijevim hidroksidom, ili natrijevim amidom da nastane ciklopropilacetilen.
7. Postupak prema zahtjevu 6, karakteriziran time, da obuhvaća:
(1) Dovođenje u doticaj ciklopropan-karboksaldehida s malonskom kiselinom u prisutnosti baznog katalizatora izabranog od: piridina, pirolidina, piperidina, morfolina ili njihovih kombinacija; da nastane 3-ciklopropilakrilna kiselina;
(2) Dovođenje u doticaj 3-ciklopropilakrilne kiseline s metalnim katalizatorom izabranim od: litijevog acetata, magnezijevog acetata, cinkovog acetata, kalcijevog acetata, bakrovog jodida i bakrovog bromida: i halogenirajućeg agensa da nastane (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilen; i
(3) Dovođenje u doticaj (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilena s kalijevim t-butoksidom, kalijevim hidroksidom, ili natrijevim amidom da nastane ciklopropilacetilen.
8. Postupak prema zahtjevu 6, karakteriziran time, da obuhvaća:
(1) Dovođenje u doticaj ciklopropan-karboksaldehida s malonskom kiselinom u prisutnosti baznog katalizatora izabranog od: piridina, pirolidina, piperidina, morfolina ili njihovih kombinacija; da nastane 3-ciklopropilakrilna kiselina;
(2) Dovođenje u doticaj 3-ciklopropilakrilne kiseline s litijevim acetatom i halogenirajućim agensom da nastane (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilen; i
(3) Dovođenje u doticaj (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilena s metillitijem, kalijevim t-butoksidom, kalijevim hidroksidom, ili natrijevim amidom da nastane ciklopropilacetilen.
9. Postupak prema zahtjevu 1, karakteriziran time, da nadalje u Stupnju (2) obuhvaća dovođenje u doticaj 3-ciklopropilakrilne kiseline s metalnim katalizatorom i halogenirajućim agensom u prisutnosti faznog transfer agensa da nastane (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilen.
10. Postupak prema zahtjevu 1, karakteriziran time, da nadalje u Stupnju (3) obuhvaća dovođenje u doticaj (E,Z)-1-halo-2-ciklopropiletilena s jakom bazom u prisutnosti faznog transfer agensa da nastane ciklopropilacetilen.
11. Postupak prema zahtjevu 6, karakteriziran time, da je halogenirajući agens N-bromsukcinimid.
12. Postupak prema zahtjevu 7, karakteriziran time, da je halogenirajući agens N-bromsukcinimid.
13. Postupak prema zahtjevu 8, karakteriziran time, da je halogenirajući agens N-bromsukcinimid.
14. Spoj, karakteriziran time, da ima formulu C3H5CH=CHBr.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5440297P | 1997-07-31 | 1997-07-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP980419A2 true HRP980419A2 (en) | 1999-04-30 |
Family
ID=21990831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR60/054,402A HRP980419A2 (en) | 1997-07-31 | 1998-07-30 | A process for the preparation of cyclopropylacetylene |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6049019A (hr) |
| EP (1) | EP1000001A1 (hr) |
| JP (1) | JP2001512091A (hr) |
| KR (1) | KR20010022443A (hr) |
| CN (1) | CN1265087A (hr) |
| AR (1) | AR016572A1 (hr) |
| AU (1) | AU734578B2 (hr) |
| BR (1) | BR9810842A (hr) |
| CA (1) | CA2298626A1 (hr) |
| EA (1) | EA200000167A1 (hr) |
| EE (1) | EE200000055A (hr) |
| HR (1) | HRP980419A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0003293A2 (hr) |
| IL (1) | IL133932A0 (hr) |
| NO (1) | NO20000355D0 (hr) |
| NZ (1) | NZ503035A (hr) |
| PL (1) | PL338455A1 (hr) |
| SK (1) | SK1022000A3 (hr) |
| UA (1) | UA58470C2 (hr) |
| WO (1) | WO1999006341A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA986885B (hr) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100350752B1 (ko) * | 1998-02-06 | 2002-08-28 | 가부시키가이샤 구라레 | 시클로프로필아세틸렌 유도체의 제조방법 |
| WO2000018706A1 (en) * | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Process for the preparation of cyclopropylacetylene |
| US6288297B1 (en) * | 1998-10-01 | 2001-09-11 | Dupont Pharmaceuticals Company | Process for the preparation of cyclopropylacetylene |
| EP1018503B1 (en) * | 1999-01-07 | 2003-08-13 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process of producing cyclopropanecarboxylate compounds |
| US6610878B1 (en) | 1999-05-10 | 2003-08-26 | Eastman Chemical Company | Poly(3-cyclopropyl-3-hydroxypropionate) and processes for its preparation and derivatives thereof |
| GB2355988A (en) * | 1999-10-28 | 2001-05-09 | Merck & Co Inc | Synthesis of cyclopropylacetylene in a one-pot process using a diazo-keto-phos phonate |
| GB2355724A (en) | 1999-10-28 | 2001-05-02 | Merck & Co Inc | Synthesis of cyclopropylacetylene from propiolic acid (2-propynoic acid) |
| US6353140B1 (en) * | 2000-10-19 | 2002-03-05 | Eastman Chemical Company | Process for the purification of cyclopropanecarboxaldehyde |
| EP3186343B1 (en) * | 2014-08-28 | 2019-10-09 | The Lubrizol Corporation | Lubricating composition with seals compatibility |
| CN106278792B (zh) * | 2016-08-10 | 2019-01-22 | 裴卿 | 一种环丙基乙炔的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5407599A (en) * | 1987-11-25 | 1995-04-18 | Hoechst Aktiengesellschaft | Cyclopropylaklyl or -alkenyl or heterocyclic compounds, process for their preparation and their use in liquid-crystalline mixtures |
| DE4120322A1 (de) * | 1991-06-20 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
| US5663467A (en) * | 1995-01-23 | 1997-09-02 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of cyclopropylacetylene |
| US5955627A (en) * | 1996-12-16 | 1999-09-21 | Kuraray Co., Ltd. | Process for the preparation of cyclopropylacetylene derivatives |
| JPH11124345A (ja) * | 1997-10-17 | 1999-05-11 | Kuraray Co Ltd | シクロプロピルアセチレン誘導体の製造法 |
-
1998
- 1998-07-29 PL PL98338455A patent/PL338455A1/xx unknown
- 1998-07-29 HU HU0003293A patent/HUP0003293A2/hu unknown
- 1998-07-29 EE EEP200000055A patent/EE200000055A/xx unknown
- 1998-07-29 SK SK102-2000A patent/SK1022000A3/sk unknown
- 1998-07-29 UA UA2000010304A patent/UA58470C2/uk unknown
- 1998-07-29 CN CN98807551A patent/CN1265087A/zh active Pending
- 1998-07-29 CA CA002298626A patent/CA2298626A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-29 EA EA200000167A patent/EA200000167A1/ru unknown
- 1998-07-29 JP JP2000505106A patent/JP2001512091A/ja active Pending
- 1998-07-29 NZ NZ503035A patent/NZ503035A/xx unknown
- 1998-07-29 BR BR9810842-5A patent/BR9810842A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-29 KR KR1020007001027A patent/KR20010022443A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-07-29 WO PCT/US1998/015765 patent/WO1999006341A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-07-29 AU AU86709/98A patent/AU734578B2/en not_active Ceased
- 1998-07-29 IL IL13393298A patent/IL133932A0/xx unknown
- 1998-07-29 EP EP19980938110 patent/EP1000001A1/en not_active Withdrawn
- 1998-07-30 US US09/126,582 patent/US6049019A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-30 HR HR60/054,402A patent/HRP980419A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-07-31 ZA ZA9806885A patent/ZA986885B/xx unknown
- 1998-07-31 AR ARP980103797A patent/AR016572A1/es unknown
-
2000
- 2000-01-12 US US09/481,812 patent/US6297410B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-24 NO NO20000355A patent/NO20000355D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL133932A0 (en) | 2001-04-30 |
| NO20000355L (no) | 2000-01-24 |
| JP2001512091A (ja) | 2001-08-21 |
| WO1999006341A1 (en) | 1999-02-11 |
| HUP0003293A2 (hu) | 2001-02-28 |
| SK1022000A3 (en) | 2000-09-12 |
| NO20000355D0 (no) | 2000-01-24 |
| NZ503035A (en) | 2000-10-27 |
| AR016572A1 (es) | 2001-07-25 |
| AU734578B2 (en) | 2001-06-14 |
| US6049019A (en) | 2000-04-11 |
| AU8670998A (en) | 1999-02-22 |
| ZA986885B (en) | 2000-01-31 |
| PL338455A1 (en) | 2000-11-06 |
| EA200000167A1 (ru) | 2000-10-30 |
| EE200000055A (et) | 2000-10-16 |
| US6297410B1 (en) | 2001-10-02 |
| BR9810842A (pt) | 2000-07-25 |
| UA58470C2 (uk) | 2003-08-15 |
| CN1265087A (zh) | 2000-08-30 |
| CA2298626A1 (en) | 1999-02-11 |
| KR20010022443A (ko) | 2001-03-15 |
| EP1000001A1 (en) | 2000-05-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP980419A2 (en) | A process for the preparation of cyclopropylacetylene | |
| Liotta et al. | Simple, inexpensive procedure for the large-scale production of alkyl quinones | |
| AU2013296289A1 (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| EP1753770B1 (en) | A process for the synthesis of terbinafine and derivatives thereof | |
| Shindo et al. | Novel synthesis of ynolates via the cleavage of ester dianions: α-Bromo and α, α-dibromo esters as precursors | |
| WO2020063613A1 (zh) | 一种甲基化制备含异恶唑啉脲嘧啶类化合物的方法 | |
| Sundberg et al. | Improved procedures for preparation of 4-hydroxy-and 2-amino-4-methoxy-2-aminopyridines | |
| EP3597627A1 (en) | Process for the preparation of 1-(3,5-dichlorophenyl)-2,2,2-trifluoroethanone and derivatives thereof | |
| US6353126B1 (en) | Process for the production of malononitrile | |
| US6235957B1 (en) | Process for the preparation of cyclopropylacetylene | |
| CZ2000269A3 (cs) | Způsob přípravy cyklopropylacetylenu | |
| US6359164B1 (en) | Process for the preparation of cyclopropylacetylene | |
| MXPA00001039A (en) | A process for the preparation of cyclopropylacetylene | |
| AU2006266025A1 (en) | Alkenyldiarylmethanes, fused analogs and syntheses thereof | |
| US6288297B1 (en) | Process for the preparation of cyclopropylacetylene | |
| SK136894A3 (en) | Method of production o-aminophenylketones and method of producing o-aminophenylcyclopropylketone | |
| US5162572A (en) | Process for preparation of nitroacetate | |
| WO2008075468A1 (ja) | ２－イソプロペニル－５－メチル－４－ヘキセン－１－イル ３－メチル－２－ブテノアートの製造方法 | |
| Koldobskii et al. | The general approach for the synthesis of substituted cyclobutenyl-and norbornadienyllithiums containing masked trifluoromethyl group | |
| WO2014147464A2 (en) | Novel process for the preparation of tolcapone | |
| IL305608A (en) | Process for preparing alkyl-4-oxotetrahydrofuran-2-carboxylate | |
| NO326089B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av et 7-kinolyl-3,5-dihydroksyhept-6-enoeat | |
| WO2012080120A1 (en) | Process for the preparation of resveratrol | |
| JPH10265432A (ja) | ２−ベンゾイル−環状１，３−ジケトン誘導体の製造方法 | |
| Fields | Part I. Synthesis of w-amino Alkynes Part II. Thiols in the Tandemm Michael Reaction Part III. Structural Determination of [3aS-(3aR*, 14bR*, 14cR*)]-(�)-2, 3, 9, 10, 14b, 14c-Hexahydroeenzo [ae] Cyclopenta-[1, 3] Cyclopropa [1, 2-c]-Cyclononen-1 (8H)-One |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |