SK1022000A3 - A process for the preparation of cyclopropylacetylene - Google Patents

A process for the preparation of cyclopropylacetylene Download PDF

Info

Publication number
SK1022000A3
SK1022000A3 SK102-2000A SK1022000A SK1022000A3 SK 1022000 A3 SK1022000 A3 SK 1022000A3 SK 1022000 A SK1022000 A SK 1022000A SK 1022000 A3 SK1022000 A3 SK 1022000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
contacting
cyclopropylethylene
halo
cyclopropylacetylene
acid
Prior art date
Application number
SK102-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph M Fortunak
Zhe Wang
Jianguo Yin
Original Assignee
Du Pont Pharm Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont Pharm Co filed Critical Du Pont Pharm Co
Publication of SK1022000A3 publication Critical patent/SK1022000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/02—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/04—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C07C1/26—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only halogen atoms as hetero-atoms
    • C07C1/30—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only halogen atoms as hetero-atoms by splitting-off the elements of hydrogen halide from a single molecule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález poskytuje nové spôsoby syntéz cyklopropylacetylénu, ktorý je základným reakčným činidlom pri asymetrických syntézach (S) -6-chlór-4-cyklopropyletinyl-4-trifluórmetyll,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazín-2-onu, ktorý je vhodný ako inhibítor reverznej transkriptázy vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV).
DoteraŤší stav techniky
Reverzná transkripcia je charakteristická pre replikáciu retrovírusu. Replikácia vírusu vyžaduje vírusom kódovanú reverznú transkriptázu na tvorbu DNA kópií vírusových sekvencií reverznou transkripciou RNA genómu vírusu. Reverzná transkriptáza je teda klinicky významný terapeutický cieľ pre chemoterapiu retrovírových infekcií, pretože inhibícia tvorby vírusom kódovanej reverznej transkriptázy preruší replikáciu vírusu.
Na účinnú liečbu ochorení vyvolaných vírusom ľudskej imunodeficience (HIV), čo je retrovírus pôsobiaci progresívnu deštrukciu ľudského imunitného systému s výsledným nástupom ochorenia označovaného AIDS sa používa viac zlúčenín. Účinná liečba na základe inhibície HIV reverznej transkriptázy je známa ako pri použití inhibítorov založených na nukleozidoch, ako je azidotymidín, tak pri použití inhibítorov založených na nenukleožidových zlúčeninách. Z nenukleozidových inhibítorov HIV reverznej transkriptázy sa ukázali byt vhodné benzoxazinóny. Ďalej uvedená zlúčenina, (S)-6-chlór-4-cyklopropyletinyl4-trifluórmetyl-1,4-dihydro-2H-3,l-bezoxazín-2-on vzorca VI:
je nielen vysoko účinná ako inhibítor reverznej transkriptázy, ale je tiež účinná voči rezistencii HIV reverznej transkriptázy. Vzhľadom na významu tejto zlúčeniny, (S)-6-chlór-4-cyklopropyletinyl-4-trifluórmetyl-1,4-dihydro-2H-3, l-benzoxazín-2onu, ako inhibítoru reverznej transkriptázy, je potrebné vyvinúť ekonomické a účinné syntetické spôsoby jej prípravy.
Cyklopropylacetylén je dôležitým činidlom pri príprave zlúčeniny VI. Thompson a kol. Tetrahdron Letters 1995, 36, 937-940, uvádzajú asymetrickú syntézu enantiomérneho benzoxazinónu vysoko enantioselektívnou adíciou acetylidu s následnou cyklizáciou s kondenzačným prostriedkom, pri ktorej vzniká benzoxazinón, spôsobom znázorneným ďalej. Ako reakčná zložka sa cyklopropylacetylén syntetizuje v 65% výťažku cyklizáciou
5-chlórpentínu s n-butyllítiom pri 0 až 80’C v cyklohexáne a nasleduje ochladenie s chloridom amónnym. Proces poskytuje nízky výťažok cyklopropylacetylénu a nie je uskutočniteľný na komerčné účely.
Thompson a kol., PCT International Patent Application č. WO 9622955 Al uvádzajú zlepšenú syntézu cyklopropylacetylénu, vhodného na syntézu (S)-6-chlór-4-cyklopropyletinyl-4-trifluórmetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazín-2-onu. V prihláške WO 9622955 Al sú ďalej uvedené spôsoby, ktoré sú neúčinné v kilogramových množstvách, pre ktoré predkladaný vynález prináša podstatné zlepšenia.
Chemická literatúra vykazuje značné množstvá cyklopropyl acetylénových príprav, zahŕňajúcich konverziu cyklopropylmetylketónu na cyklopropylacetylén nasledujúcou chemickou schémou. Metóda bude poskytovať cyklopropylacetylén v malom množstve, < l kilogram, ale nie je použiteľná pri príprave väčšieho množstva, takže je nutné vyvinúť alternatívnu metódu
Ο >Λ
PCI5, ch2ci2
Cl Báza, zahrievanie
0° - 25°C
Hore uvedené syntézy cyklopropylacetylénu používajú kombináciu toxických prostriedkov, s ktorými sa obťažne zachádza, sú pomerne drahé a neúplná konverzia, majúca za následok nízke výťažky robí syntézu neúčinnou a výsledný cyklopropylacetylén má nedostatočnú čistotu. Je teda žiadúce nájsť nové spôsoby syntézy cyklopropylacetylénu použiteľné v prevádzkovom meradle, ktoré nebudú mat uvedené obmedzenia a budú poskytovať vysoké výťažky požadovaných cyklopropylacetylénov.
Predkladaný vynález poskytuje nové zlúčeniny a nový uskutočniteľný spôsob prípravy cyklopropylacetylénu. Zlepšenia voči skôr uvedeným prípravám cyklopropylacetylénu spočívajú v nízkej ekonomickej cene a dostupnosti východiskových materiálov; vhodnosti a vysokých výťažkoch? a v schopnosti kryštalizácie a skladovania bez degradácie prvého medziproduktu, 3cyklopropylakrylovej kyseliny. Vynález poskytuje nový postup prípravy cyklopropylacetylénu z cyklopropánkarboxaldehydu. Postup poskytuje vysoké výťažky (>90 %) pre konvenčnú reakciu cyklopropánkarboxaldehydu s kyselinou malónovou za vzniku
3-cyklopropylakrylovej kyseliny. Následná premena 3-cyklopropylakrylovej kyseliny na cyklopropylvinylhalogenid prebieha pri použití konvenčných reakčných podmienok. Konečná príprava cyklopropylacetylénu dehydrohalogenáciou z cyklopropylvinylhalogenidu prebieha vo vysokých výťažkoch a pri vhodnej čis5 tote, takže výsledný cyklopropylacetylén môže byť skladovaný alebo použitý ako roztok v inertnom rozpúšťadle.
Žiadny z hore uvedených odkazov neopisuje metódy predkladaného vynálezu na prípravu cyklopropylacetylénu.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka zlepšeného spôsobu vhodného na prípravu cyklopropylacetylénu vo väčšom meradle. V tomto postupe sa cyklopropánkarboxaldehyd kondenzuje s malónovou kyselinou za vzniku 3-cyklopropylakrylovej kyseliny; cyklopropylakrylová kyselina sa halogenuje za vzniku (E,Z)-l-halo2-cyklopropyletylénu? a (E,Z)-l-halo-2-cyklopropyletylén sa dehydrohalogenuje za vzniku cyklopropylacetylénu. Toto zlepšenie poskytuje vysokú konverziu lacných, ľahko dostupných východiskových materiálov na cyklopropylacetylén, vysoké výťažky a môže byt vykonané v priemyselnom meradle.
V prvom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy cyklopropylacetylénu, zahŕňajúci:
(1) kontakt cyklopropánkarboxaldehydu s kyselinou malónovou alebo s náhražkou kyseliny malónovej v prítomnosti bázického katalyzátoru za vzniku cyklopropylakrylovej kyseliny, (2) kontakt 3-cyklopropylakrylovej kyseliny s kovovým katalyzátorom a halogenačným činidlom za vzniku (E,Z)-l-halo2-cyklopropyletylénu; a (3) kontakt (E,Z)-l-halo-2-cyklopropyletylénu sa silnou bázou za vzniku cyklopropylacetylénu.
Vo výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy cyklopropylacetylénu, kde miesto kyseliny malónovej je použitá substancia vybraná z 2,2-dimetyl-l,3-dioxán
4,6-dionu, dimetylmalonátu, dietylmalonátu a monometylmalonátu
V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy cyklopropylacetylénu, kde bázický katalyzátor je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyridin, pyrolidín, piperidín, morfolín, N-metylmorfolín, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán, N,N-dimetylaminopyridín, Ν,Ν-dietylanilín, chinolin, Ν,Ν-diizopropyletylamín, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny, hydroxid cézny, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan lítny, uhličitan cézny, alkoxid sodný, alkoxid lítny a alkoxid draselný, kde alkoxid je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa metoxid, etoxid, butoxid, terc.-butoxid a terc.-amyloxid.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy cyklopropylacetylénu, kde kovový katalyzátor je vybraný z octanu lítneho, octanu horečnatého, octanu zinočnatého, octanu vápenatého, jodidu medi alebo bromidu medi.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy cyklopropylacetylénu, kde halogenačné činidlo je vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa N-chlórsukcínimid, N-brómsukcínimid a N-jódsukcínimid.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy cyklopropylacetylénu, zahŕňajúci:
(1) kontakt cyklopropánkarboxaldehydu s malónovou kyselinou v prítomnosti bázického katalyzátoru, vybraného zo súboru, ktorý zahŕňa:
pyridin, pyrolidín, piperidín, morfolín, N-metylmorfolín,
1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán, N,N-dimetylaminopyridín,
Ν,Ν-dietylanilín, chinolin, Ν,Ν-diizopropyletylamín, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny, hydroxid cézny, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan lítny, uhličitan cézny, alkoxid sodný, alkoxid lítny a alkoxid draselný, kde alkoxid je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa metoxid, etoxid, butoxid, terc.-butoxid a terc.-amyloxid;
Ί za vzniku 3-cyklopropylakrylovej kyseliny;
(2) kontakt 3-cyklopropylakrylovej kyseliny s kovovým katalyzátorom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa:
octan lítny, octan horečnatý, octan zinočnatý, octan vápenatý, jodid medi a bromid medi;
a halogenačným činidlom za vzniku (E,Z)-l-halo-2-cyklopropyletylénu; a (3) kontakt (E,Z)-l-halo-2-cyklopropyletylénu s metyllítiom, terc.-butoxidom draselným, hydroxidom draselným alebo amidom sodným za vzniku cyklopropylacetylénu.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy cyklopropylacetylénu zahŕňajúci:
(1) kontakt cyklopropánkarboxaldehydu s kyselinou malónovou v prítomnosti bázického katalyzátoru, vybraného zo súboru, ktorý zahŕňa:
pyridín, pyrolidín, piperidín, morfolín alebo ich kombinácie;
za vzniku 3-cyklopropylakrylovej kyseliny;
(2) kontakt 3-cyklopropylakrylovej kyseliny s kovovým katalyzátorom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa:
octan lítny, octan horečnatý, octan zinočnatý, octan vápenatý, jodid medi a bromid medi;
a halogenačným činidlom za vzniku (E,Z)-l-halo-2-cyklopropyletylénu; a (3) kontakt (E,Z)-l-halo-2-cyklopropyletylénu s terc.butoxidom draselným, hydroxidom draselným alebo amidom sodným za vzniku cyklopropylacetylénu.
Ešte v ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy cyklopropylacetylénu zahŕňajúci:
(1) kontakt cyklopropánkarboxaldehydu s kyselinou malónovou v prítomnosti bázického katalyzátoru, vybraného zo súboru, ktorý zahŕňa:
pyridín, pyrolidín, piperidín, morfolín alebo ich kom8 binácie;
za vzniku 3-cyklopropylakrylovej kyseliny;
(2) kontakt 3-cyklopropylakrylovej kyseliny s octanom sodným a halogenačným činidlom za vzniku (E,Z)-l-halo-2cyklopropyletylénu; a (3) kontakt (E,Z)-l-halo-2-cyklopropyletylénu s metyllítiom, terc.-butoxidom draselným, hydroxidom draselným alebo amidom sodným za vzniku cyklopropylacetylénu.
V najvýhodnejšom rozpracovaní je halogenačným činidlom N-brómsukcínimid.
V druhom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje postup prípravy cyklopropylacetylénu zahŕňajúci (2) kontakt 3-cyklopropylkarboxylovej kyseliny s kovovým katalyzátorom a halogenačným činidlom v prítomnosti činidla na prenos fázy za vzniku (E,Z)-l-halo-2-cyklopropyletylénu.
V tretom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje postup prípravy cyklopropylacetylénu zahŕňajúci (3) kontakt (E,Z)-l-halo-2-cyklopropyletylénu so silnou bázou v prítomnosti činidla prenosu fázy, za vzniku cyklopropylacetylénu.
V štvrtom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu vzorca C3H5CH=CHBr.
V piatom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu vzorca C3H5CH=CHC1.
Postup podía predkladaného vynálezu je vhodný na prípravu cyklopropylacetylénu, základného medziproduktu na prípravu (S) -6-chlór-4-cyklopropyletinyl-4-trif luórmetyl-1,4-dihydro2H-3,l-benzoxazín-2-onu, ktorý je užitočný ako inhibítor reverznej transkriptázy HIV a zlúčenín ktoré sú užitočné ako medziprodukty pri príprave (S)-6-chlór-4-cyklopropyletinyl9
4-trif luórmetyl-1,4-dihydro-2Η-3 ,l-benzoxazín-2-onu. Také inhibítory HIV rezervnej transkriptázy sú užitočné na inhibíciu HIV a liečbu infekcie HIV. Také inhibítory HIV reverznej transkriptázy sú tiež vhodné na inhibíciu HIV vo vzorkách ex vivo obsahujúcich HIV alebo tam, kde je predpoklad vystavenia expozícii HIV. Tieto inhibítory reverznej transkriptázy HIV je možné teda použiť na inhibíciu HIV prítomného vo vzorke telesných tekutín (napríklad vo vzorke telesnej tekutiny alebo vzorke semena), tam kde je možné predpokladať, že táto vzorka ho obsahuje alebo bola vystavená účinkom HIV. Tieto inhibítory reverznej transkriptázy HIV sú tiež vhodné ako štandardy alebo referenčné zlúčeniny v testoch alebo v stanoveniach určenia schopnosti skúmaného prostriedku inhibovať replikáciu vírusu a/alebo HIV reverznej transkriptázy, napríklad v programu farmaceutického výskumu. Tieto inhibítory reverznej transkriptázy HIV je teda možné použiť ako kontrolné alebo referenčné zlúčeniny v uvedených stanoveniach a ako štandardy na účely kontroly kvality.
Reakcie v spôsoboch syntéz v opise a v patentových nárokoch sa uskutočňujú vo vhodných rozpúšťadlách, ktoré pracovník v odbore organických syntéz lahko zvolí, kde všeobecne medzi vhodné rozpúšťadlá patrí ktorékoľvek rozpúšťadlo, ktoré v podstate nereaguje s východiskovými zložkami (zložkami vstupujúcimi do reakcie), medziproduktmi alebo produktmi, pri teplotách, pri ktorých reakcie prebiehajú, tzn. pri teplotách, ktoré môžu byt v rozmedzí od teplôt tuhnutia do teplôt varu týchto rozpúšťadiel. Príslušnú reakciu je možné vykonať v jednom rozpúšťadle alebo v zmesi tvorenej viac ako jedným rozpúšťadlom. Vhodné rozpúšťadlá pre jednotlivý reakčný stupeň je možné vyberať v závislosti od tohto reakčného stupňa.
Vhodné halogénované rozpúšťadlá zahŕňajú chlórbenzén, dichlórmetán, chloroform, chlorid uhličitý, dichlórbenzén, dichlóretán a trichlóretán.
Vhodné éterové rozpúšťadlá zahŕňajú: tetrahydrofurán, dietyléter, etylénglykoldimetyléter, etylénglykoldietyléter, dietylénglykoldimetyléter, dietylénglykoldietyléter, trietylénglykoldimetyléter, anizol, alebo terc.-butylmetyléter.
Vhodné uhlovodíkové alebo aromatické rozpúšťadlá zahŕňajú: benzén, cyklohexán, pentán, hexán, toluén, cyklopentán, metylcyklohexán, heptán, etylbenzén, m-, o- alebo p-xylén, oktán, indán, nonán, naftalén a mezitylén.
Výraz bázický katalyzátor ako sa tu používa zahŕňa akékolvek činidlo, ktoré katalyzuje kondenzáciu kyseliny malónovej s karbonylovým uhlíkom cyklopropylkarboxaldehydu za účinného vzniku cyklopropylakrylovej kyseliny. Príklady bázického katalyzátoru zahŕňajú, nie však s obmedzením, alkylamíny a aromatické amíny, ako sú: pyridín, pyrolidín, piperidín, morfolín, N-metylmorfolín, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO), Ν,Ν-dietylanilín, N,N-dimetylaminopyridín(y), chinolín, a Ν,Ν-diizopropyletylamín? a rovnako hydroxid sodný, draselný, lítny alebo cézny; uhličitan sodný, draselný, lítny alebo cézny; a alkoxidové bázy, ako sú sodné, lítne alebo draselné metoxidy, etoxidy, butoxidy, terc.-butoxidy a terc.-amyloxidy.
Výraz kovový katalyzátor ako sa tu používa zahŕňa akékolvek činidlo, ktoré katalyzuje dekarboxyláciu a následnú halogenáciu cyklopropylakrylovej kyseliny halogenačným činidlom v stupni (2) za účinnej tvorby (E,Z) zmesi l-halo-2-cyklopropyletylénu. Príklady kovových katalyzátorov zahŕňajú, nie však s obmedzením, karbamát sodný, karbamát draselný, karbamát lítny, bromid medi a kovové acetáty, zahŕňajúce, nie však s obmedzením, octan lítny, octan horečnatý, octan zinočnatý a octan vápenatý.
Výraz halogenačné činidlo ako sa tu používa zahŕňa akékoľvek činidlo, ktoré, pri podmienkach stupňa (2) pôsobí halogenáciu cyklopropylakrylovej kyseliny v prítomnosti bázického katalyzátoru za vzniku (E,Z) zmesi l-halo-2-cyklopropyletylénu. Príklady halogenačných činidiel zahŕňajú, nie však s obmedzením, N-brómsukcínimid, Br2, Cl2, trifenylfosfíndibromid a trifenylfosfíndichlorid.
Výraz silná báza ako sa tu používa, zahŕňa akúkoľvek bázu, ktorej prítomnosť urýchľuje syntézu cyklopropylacetylénu z l-halo-2-cyklopropyletylénu. Vhodné bázy môžu byť vybrané odborníkom v organickej syntéze. Vhodné bázy zahŕňajú, nie však s obmedzením, anorganické bázy, ako sú alkalický kov, kov alkalických zemín a hydroxidy amónne a alkoxidy. Vhodné bázy tiež zahŕňajú, nie však s obmedzením, kovové amidy a alkyllítium. Príklady vhodných báz sú diizopropylamid, amid sodný, metoxid sodný, terc.-butoxid draselný, butoxid sodný, terc.amyloxid draselný a sodný, hydroxid draselný, metyllítium, butyllítium, hexyllítium, fenyllítium a terc.-alkylamóniumhydroxidy.
Aplikácia spôsobu podľa vynálezu sa predpokladá aspoň v multigramovom meradle, v kilogramovom meradle, v multikilogramovom meradle alebo v priemyslovom meradle. Multigramovým meradlom sa v tomto texte rozumie meradlo, pri ktorom sa použije najmenej jedna vstupná surovina v množstve 10 g alebo viac, výhodnejšie najmenej 50 g alebo viac a ešte výhodnejšie najmenej 100 g alebo viac. Multikilogramovým meradlom sa v tomto texte rozumie, že sa použije najmenej jedna vstupná surovina v množstve väčšom ako je 1 kg. Priemyslovým meradlom sa rozumie meradlo odlišné od meradla laboratórneho, a v tomto meradle výroba produkuje množstvo produktu, ktoré je dostatočné bud na klinické skúšky alebo na distribúciu spotrebiteľom.
Syntézy
Predmetom predkladaného vynálezu je poskytnutie zlepšeného postupu prípravy cyklopropylacetylénu, ktorý je užitočnou zlúčeninou pri príprave benzoxazinónov, ktoré sú užitočné ako inhibítory HIV reverznej transkriptázy. Metódy pódia predkladaného vynálezu, ako príklad, nie však s obmedzením, môžu byť ďalej pochopené odkazom na schému 1. Schéma 1 uvádza podrobne syntetický spôsob prípravy cyklopropylacetylénu, keď sa vychádza z cyklopropánkarboxaldehydu a malónovej kyseliny. Alternatívne, odborník v organickej syntéze môže navrhnúť reakciu náhražky malónovej kyseliny, ako je opísaná ďalej pre kyselinu malónovú v stupni 1. Podobne alternatívne sú ďalej opísané halogenačné činidla ako halogénsukcínimid.
Schéma 1 .COOH
COOH rozpúšťadlo, reflux bázický katalyzátor
2. stupeň:
N-halogénsukcínimid
COOH rozpúšťadlo kovový katalyzátor
3. stupeň: H báza, -HX
COOH
X = C1, 2a X = Br, 2b X = I, 2c
CPA
Stupeň 1. Kondenzácia: Príprava cyklopropylakrylovej kyseliny
Tento stupeň sa vykoná reakciou cyklopropánkarboxaldehydu vo vhodnom nevodnom rozpúšťadle pri vhodnej teplote s malónovou kyselinou v prítomnosti vhodného katalyzátoru za vzniku cyklopropylakrylovej kyseliny. Cyklopropánkarboxaldehyd sa kontaktuje s asi od 1 do asi 2 molárnymi ekvivalentmi malónovej kyseliny, za miešania a zahrievania, keď je to nezbytné na rozpustenie reakčných zložiek, a dodatočne sa kontaktuje s asi 0,1 až asi 5,0 molárnymi ekvivalentmi vhodného bázického katalyzátoru a dalej sa zahrieva na teplotu dostatočnú k vzniku cyklopropylakrylovej kyseliny. Počas tvorby cyklopropylkarboxylovej kyseliny sa ako produkt generuje voda a tá sa môže odstrániť štandardnými postupmi stavu techniky. Cyklopropylakrylová kyselina sa môže oddeliť z reakčnej zmesi ako stabilná pevná látka štandardnými spôsobmi známymi odborníkom v organickej syntéze. Príklady štandardného spracovania sú uvedené v príkladoch 1 a 2.
Vhodné nevodné rozpúšťadlá sú akýkoľvek uhľovodík, éter, halogénovaný uhľovodík, alebo aromatické rozpúšťadlá, v ktorých je cyklopropylkarboxaldehyd rozpustný a ktoré, kombinované s použitou bázou, dávajú určitú rozpustnosť pre malónovú kyselinu. Tie zahŕňajú, nie však s obmedzením, pentán, hexán, heptán, toluén, xylén(y), benzén, mezitylén(y), terc.-butylmetyléter, dialkylétery (etyl, butyl), difenyléter, chlórbenzén, metylénchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, acetonitril, dichlórbenzén, dichlóretán a trichlóretán. Výhodné nevodné rozpúšťadlá sú heptán, toluén a pyridín.
Vhodná teplota pre kondenzačnú reakciu je teplota miestnosti až teplota spätného toku nevodného rozpúšťadla, podmienky, ktoré môžu byť stanovené ľahko odborníkom v organickej syntéze. Je výhodné reakciu uskutočňovať pri teplote spätného toku.
Výhodnými bázickými katalyzátormi sú alkylamíny a aromatické amíny, najmä pyridin, pyrolidín, piperidín a morfolín alebo ich kombinácie. Najvýhodnejší sú piperidín alebo morfolín v kombinácii s pyridínom.
Alternatívne popri malónovej kyseline sa môže použiť náhražka malónovej kyseliny”. Ako sa tu používa, príklady náhražky malónovej kyseliny, ktoré sa môžu tiež použiť zahŕňajú 2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4,6-dion alebo vhodné mono alebo bis estery malónovej kyseliny, ako je dimetyl alebo dietyl malonát. V prípade 2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4,6-dionu sa môžu použiť oveía slabšie bázy na podporu kondenzácie, ako je octan sodný. Na podporu kondenzácie sa tiež môžu použiť ďalšie náhražky malónovej kyseliny, ako je kyánetánová kyselina, mono(C1_6)alkylmalonát alebo di(C-L_6 )alkylmalonát. Ako sa tu používa, výraz alkyl znamená nasýtené uhlovodíkové skupiny s rovným alebo rozvetveným reťazcom majúce určitý počet atómov uhlíka; napríklad alkyl znamená alkyl majúci 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl a ich rozvetvené izoméry. Ďalej odborník v organickej syntéze môže vziať do úvahy, že použitie náhražky malónovej kyseliny v stupni 1 môže viesť k tvorbe chránenej cyklopropylakrylovej kyseliny, ako je cyklopropylakrylátový ester.
Je potrebné vziať do úvahy, že taký produkt sa lahko premení kyslou alebo bázickou hydrolýzou, metódami známymi odborníkom v odbore, za vzniku žiadaného produktu, cyklopropylakrylovej kyseliny.
Je potrebné vziať do úvahy, že odborník v odbore môže určiť výhodný reakčný čas pre stupeň 1, závislý od teploty, bázického katalyzátoru a nevodného rozpúšťadla. Všeobecne je reakčný čas asi 1 až 12 hodín.
Stupeň 2. Halogenácia: Príprava (E,Z)-l-halo-2-cyklopropyletylénu
Tento stupeň zahŕňa halogenáciu cyklopropylakrylovej kyseliny halogenačným činidlom v prítomnosti kovového katalyzátoru. Všeobecne, cyklopropylakrylová kyselina a od asi 0,01 do asi 0,5 molárnych ekvivalentov, výhodne 0,05 až 0,2 molárnych ekvivalentov, výhodnejšie 0,05 až 0,15 molárnych ekvivalentov, najvýhodnejšie asi 0,1 molárneho ekvivalentu kovového katalyzátoru sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle a potom sa pridá asi 1,0 až asi 1,3 molárnych ekvivalentov halogenačného činidla. Reakcia sa mieša po dostatočne dlhý čas, výhodne asi 2 minúty až asi 48 hodín, výhodnejšie asi 2 minúty až asi 48 hodín, výhodnejšie asi 30 minút až asi 48 hodín, ešte výhodnejšie asi 30 minút až asi 3 hodiny, v závislosti od katalyzátoru, za vzniku E,Z zmesi l-halo-2-cyklopropyletylénu. (E,Z)-l-halo2-cyklopropyletylén sa môže oddeliť z reakčnej zmesi ako stabilná kvapalina destiláciou alebo ochladením vodou a následnými štandardnými spôsobmi spracovaní. Príklad štandardného spracovania je uvedený v príklade 3.
Výhodné katalyzátory pre 2. stupeň sú octan lítny, octan horečnatý, octan zinočnatý, octan vápenatý, jodid medný a bromid med’ný. Najvýhodnejší je octan lítny.
Výhodné halogenačné činidlá pre 2. stupeň sú N-chlórsukcínimid, N-brómsukcínimid a N-jódsukcinimid; výhodnejší je N-chlórsukcínimid a N-brómsukcínimid; najvýhodnejší je N-brómsukcínimid
Výhodné rozpúšťadlá pre 2. stupeň sú acetonitril a vodný acetón; najvýhodnejší je vodný acetonitril, 97:3 acetonitril: voda. Vo vodnom systému je potrebné také množstvo vody, ktoré rozpustí kovový katalyzátor a robí systém homogénny.
Ďalej je výhodné, keď sa reakcia 2. stupne vykoná v prítomnosti činidla prenosu fázy. Vhodné činidlá prenosu fázy zahŕňajú Aluquat^336, crown étery a tetraalkylamóniuhalogenid. Ako vhodné tetraalkylamóniumhalogenidy sa uvádzajú tetraoktylamóniumchlorid a tetrabutylamóniumbromid.
Alternatívne, 2. stupeň sa môže uskutočniť v organických rozpúšťadlách, napríklad nasýtených uhľovodíkoch, aromatických uhľovodíkoch a éteroch, v prítomnosti činidla prenosu fázy. Výhodné organické rozpúšťadlá sú anizol, xylén a acetonitril.
Stupeň 3: Eliminácia: Príprava cyklopropylacetylénu
Tento stupeň zahŕňa elimináciu halogenovodíku z l-halo-2cyklopropyletylénu za vzniku cyklopropylacetylénu. Všeobecne, reakčná nádoba, opatrená prostriedkami na sledovanie reakčnej teploty sa naplní vhodným nevodným rozpúšťadlom a asi 1 až 3 ekvivalentmi silnej bázy, v závislosti od bázy. Je výhodné použiť 2 ekvivalenty silnej bázy. Za miešania sa pridá 1-halo2-cyklopropyletylén takou rýchlosťou, aby vnútorná teplota neprestúpila teplotu varu použitého cyklopropylacetylénu, výhodne 35°C. Po pridaní sa reakčná zmes mieša asi 10 minút až 24 hodín, výhodne 10 minút až 4 hodín, najvýhodnejšie asi jednu hodinu, za vzniku cyklopropylacetylénu. Odborník môže stanoviť vhodný čas miešania s ohľadom na podmienky a reakčné zložky. Reakcia sa ochladí vodou a slabou kyselinou, ako je kyselina octová. Cyklopropylacetylén sa potom môže izolovať destiláciou, vákuovou destiláciou alebo destiláciou pri atmosférickom tlaku. Vákuová destilácia je výhodná v tom prípade, keď rozpúšťadlo má vysokú teplotu varu, ako je napríklad dimetylsulfoxid. Destilácia pri atmosférickom tlaku sa môže použiť v prípade rozpúšťadiel s nízkym bodom varu.
Nevodné rozpúšťadlá z 3. stupňa sú kvapalný amoniak, tetrahydrofurán, dimetylsulfoxid, N-metylpyrolidinón, dimetyl17 formamid, dioxán, dietyléter, difenyléter, dibutyléter, anizol, chlórbenzén, toluén, xylén(y), mezitylén, dodekán a rôzne zmesové alkány s dlhým reťazcom. Výhodným rozpúšťadlom je dimetylsulfoxid. Je potrebné vziať do úvahy, že vhodné rozpúšťadlá pre 3. stupeň nereagujú so silnou bázou v 3. stupni.
Výhodné l-halo-2-cyklopropyletylény sú l-bróm-2-cyklopropyletylén a l-chlór-2-cyklopropyletylén. Silná báza pre 3. stupeň je amid sodný, metoxid sodný, terc.-butoxid draselný, diizopropylamid lítny, butoxid sodný, terc.-amyloxid draselný a sodný, hydroxid draselný, hydroxid sodný, metyllítium, butyllítium, hexyllítium, fenyllítium a terciárne alkylamónium hydroxidy. Výhodné bázy sú amid sodný, hydroxid draselný a terc.-butoxid draselný; výhodnejšie sú amid sodný a terc.butoxid draselný; a ešte výhodnejší je terc.-butoxid draselný.
Ďalej je vhodné, keď reakčný 3. stupeň prebieha v prítomnosti činidla prenosu fázy. vhodné činidlá prenosu fázy zahŕňajú AliquatR336, cŕown étery a tetrabutylamóniumbromid.
Nasledujúce príklady sú uvedené len na ilustráciu predkladaného vynálezu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 3-cyklopropylakrylovej kyseliny (1)
Cyklopropánkarboxaldehyd (100 g, 1,43 mol, 1 ekv.), kyselina malónová (279 g, 2,85 mol, 2 ekv.) a pyridín (565 g, 7,15 mol, 5 ekv.) sa miešajú spoločne vo vhodnom reakčnom zariadení opatrenom spätným chladičom a prostriedkami na miešanie. Suspenzia sa intenzívne mieša za zahrievania na teplotu okolo 50’C, kedy dochádza k postupnému rozpusteniu kyseliny ma Iónovej. Potom sa pridá piperidín (15 ml, 15 mmol, 1 mol %) a reakčná zmes sa mieša a zahrieva na 80 až 85 °C (vnútorná teplota). Po udržaní tejto zmesi pri tejto teplote počas 1 hodiny sa reakčná zmes zahrieva pri spätnom toku (okolo 115’C) počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na O’C a pridá sa 500 ml studenej vody a potom za intenzívneho miešania 680 ml koncentrovaného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Postupne vytvorené svetložlté kryštály sa odstránia filtráciou a premyjú sa niekoľkokrát studenou vodou. Prvá časť produktu sa suší do konštantnej váhy a získa sa 68 g (43 %) 3-cyklopropylakrylovej kyseliny. Matečné lúhy sa extrahujú etylacetátom (3 x 400 ml) a spojené organické vrstvy sa koncentrujú vo vákuu a získa sa druhá čast, 28 g (17 %) produktu. Zvyšné matečné lúhy sa potom koncentrujú a opäť sa filtrujú a získa sa 21 g (13 %) produktu. Toto predstavuje celkom 112 g (70 %) výťažku. Žiadaný produkt má teplotu topenia v rozsahu 63 až 65’C (nekorigované) a dáva uspokojivé NMR a hmotové spektrá.
Príklad 2
Príprava 3-cyklopropylakrylovej kyseliny (1)
Roztok cyklopropánkarboxaldehydu (7,0 g, 100 mmol) v 50 ml toluénu sa spracuje s 11,5 g (110 mol) malónovej kyseliny. Miešaná suspenzia sa spracuje s 0,87 g (10 mmol, 10 mol %) morfolínu a potom 3,95 g (50 mmol, 50 mol %) pyridínu. Zmes sa potom zahrieva pri spätnom toku s opatrením na odstránenie vody. Voda sa odstraňuje z reakčnej zmesi počas okolo 1 hodiny, pričom počas tohto času sa odstráni o málo viac ako teoretické množstvo vody (2 ml). Reakčná zmes tvorí teraz číry, svetložltý roztok. Reakcia sa nechá ochladiť na teplotu okolia, premyje sa 50 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a premyje sa dvakrát 50 ml vody. Toluénový roztok sa koncen19 truje na približne štvrtinu objemu, zriedi sa 40 ml n-heptánu a mieša sa za chladenia na okolo 5’C. Produkt sa vyzráža z roztoku ako jemné, svetlo žlté ihličky. Produkt sa zoberie filtráciou a suší sa do konštantnej hmotnosti. Výťažok robí približne 8,5 g (76 %). Druhá časť produktu (1,7 g) sa môže získať odparením matečných lúhov do sucha za zníženého tlaku a následnou trituráciou vzniknutého zvyšku so studeným (O’C) n-heptánom sa získa 10,2 g produktu (výťažok 91 %).
Príklad 3
Príprava (E,Z)-l-bróm-2-cyklopropyletylénu
Cyklopropylakrylová kyselina získaná v stupni 1 (30 g, 268 mmol, 1 ekv., pripravená v príklade 1) a dihydrát acetátu lítia (2,73 g, 26,8 mmol, 0,1 ekv.) sa rozpustí v 300 ml acetonitrilu a vo vode (9 ml). Roztok sa mieša pri teplote okolo 5 minút a potom sa spracuje N-brómsukcínimidom (57,2 g, 321 mmol, 1,2 ekv.). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 45 minút a potom sa ochladí 100 ml H20 a extrahuje sa hexánmi (3 x 300 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a koncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa žiadaný produkt ako zmes stereochemických izomérov, ako je stanovené NMR a GC analýzou (bezfarbá kvapalina, 32 g, 82% výťažok; teplota varu 45’c/ cca 20 mm Hg).
Príklad 4
Príprava cyklopropylacetylénu
Do vhodnej reakčnej nádoby opatrenej prostriedkami na miešanie a prostriedkami na sledovanie teploty sa vloží DMSO (20 ml) a terc.-butoxid draselný (2,24 g, 20 mmol) a získa sa svetložltý roztok. Potom sa pridá sa cyklopropylvinylbromid
2b (1,47 g, 10 mmol) takou rýchlosťou, aby vnútorná teplota neprestúpila 35eC. Reakcia je kompletná po miešaní pri teplote miestnosti počas ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa potom spracuje s H20 (okolo 20 mmol, približne 0,4 ml). Ďalší cyklopropylacetylén sa získa priamou vákuovou destiláciou z reakčnej zmesi približne v 80% výťažku.
Príklad 5
Príprava 3-cyklopropylakrylovej kyseliny
Do 3 1 banky s guľatým dnom opatrenej mechanický miešadlom, vnútorným termočlánkom a Dean-Starkovou aparatúrou so spätným chladičom, ktorý je pripojený k vstupu dusíka a olejovej premývačke sa vloží roztok cyklopropylkarboxaldehydu (92 %, 300 g (326 g), 4,28 mol, 1 ekv.) v heptáne (1,07 1).
K tomuto miešanému roztoku sa pridá kyselina malónová (534,1 g, 5,14 mol, 1,2 ekv.) v jednej dávke a potom pyridín (173 ml, 2,14 mol, 0,5 ekv.). Roztok sa intenzívne mieša pri 30C (môže byť zahriaty do 35’C na zlepšenie rozpúšťania kyseliny malónovej) počas 15 minút (aby nedochádzalo k tvorbe hrudiek) a opatrne sa pridá katalytické množstvo piperidínu (42,33 ml, ekv., 0,428 mol). Po skončení pridávania sa zmes zahreje na 75’C, kým nedôjde k spätnému toku. Po dvoch hodinách spätného toku sa vnútorná teplota zvýši na 95’C, aby sa udržal konštantný spätný tok ďalšie dve hodiny. V Dean-Starkovej aparatúre sa zachytí celkom 73 ml vody. Reakcia pozorovaná LH-NMR indikuje, že po tomto čase nezostáva žiaden aldehyd.
Reakčná zmes sa potom ochladí na 0*C a pomaly sa pridá vodný roztok HCl (670 ml, 0,8 ekv.) tak, aby vnútorná teplota bola pod 10’C. Začne sa pomaly tvoriť jemná svetložltá zrazenina. Heterogénna zmes sa mieša pri 0*C počas 2 hodín a potom sa filtruje cez 3000 ml sklenený fritový deliaci lievik. Pevný koláč sa zriedi vodným roztokom HCl (1 x 0,5N, 500 ml) a vodou (2 x 500 ml). Ne celkom biela pevná látka sa suší pod prúdom vzduchu pri teplote miestnosti cez noc a získa sa 435 g (94 %) cyklopropylakrylovej kyseliny.

Claims (14)

    PATENTOVÉ NÁROKY
  1. (1) kontakt cyklopropánkarboxaldehydu s kyselinou malónovou v prítomnosti bázického katalyzátoru, vybraného zo súboru, ktorý zahŕňa:
    pyridín, pyrolidín, piperidín, morfolín alebo ich kombinácie;
    za vzniku 3-cyklopropylakrylovej kyseliny;
    (1) kontakt cyklopropánkarboxaldehydu s kyselinou malónovou v prítomnosti bázického katalyzátoru, vybraného zo súboru, ktorý zahŕňa:
    pyridín, pyrolidín, piperidín, morfolín alebo ich kombinácie;
    za vzniku 3-cyklopropylakrylové kyseliny;
    (1) kontakt cyklopropánkarboxaldehydu s malónovou kyselinou v prítomnosti bázického katalyzátoru, vybraného zo súboru, ktorý zahŕňa:
    pyridin, pyrolidín, piperidín, morfolin, N-metylmorfolín, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán, Ν,Ν-dimetylaminopyridín, N,N dietylanilxn, chinolín, Ν,Ν-diizopropyletylamín, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny, hydroxid cézny, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan lítny, uhli čitan cézny, alkoxid sodný, alkoxid lítny a alkoxid draselný, kde alkoxid je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa metoxid, etoxid, butoxid, terc.-butoxid a terc.-amyloxid;
    za vzniku 3-cyklopropylakrylovej kyseliny;
    (1) kontakt cyklopropánkarboxaldehydu s kyselinou malónovou alebo s náhražkou kyseliny malónovej v prítomnosti bázického katalyzátoru za vzniku cyklopropylakrylovej kyseliny, (2) kontakt 3-cyklopropylakrylovej kyseliny s kovovým katalyzátorom a halogénačným činidlom za vzniku (E,Z)-l-halo2-cyklopropyletylénu; a (3) kontakt (E,Z)-l-halo-2-cyklopropyletylénu so silnou bázou za vzniku cyklopropylacetylénu.
    1. Spôsob prípravy cyklopropylacetylénu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
  2. (2) kontakt 3-cyklopropylakrylovej kyseliny s octanom sodným a halogenačným činidlom za vzniku (E,Z)-l-halo-2-cyklo propyletylénu; a (3) kontakt (E,Z)-l-halo-2-cyklopropyletylénu s metyllítiom, terc.-butoxidom draselným, hydroxidom draselným alebo amidom sodným za vzniku cyklopropylacetylénu.
    (2) kontakt 3-cyklopropylakrylovej kyseliny s kovovým katalyzátorom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa:
    octan lítny, octan horečnatý, octan zinočnatý, octan vápenatý, jodid medi a bromid medi;
    a halogén a čným činidlom za vzniku (E,Z)-l-halo-2-cyklopropyletylénu; a (3) kontakt (E,Z)-l-halo-2-cyklopropyletylénu s terc.butoxidom draselným, hydroxidom draselným alebo amidom sodným za vzniku cyklopropylacetylénu.
    (2) kontakt 3-cyklopropylakrylovej kyseliny s kovovým katalyzátorom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa:
    octan lítny, octan horečnatý, octan zinočnatý, octan vápenatý, jodid medi a bromid medi;
    a halogenačným činidlom za vzniku (E,Z)-l-halo-2-cyklopropyletylénu; a (3) kontakt (E,Z)-l-halo-2-cyklopropyletylénu s metyllítiom, terc.-butoxidom draselným, hydroxidom draselným alebo amidom sodným za vzniku cyklopropylacetylénu.
    2. Spôsob podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa miesto kyseliny malónovej použije substancia vybraná z 2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4,6-dionu, dimetylmalonátu, diétylmalonátu a monometylmalonátu.
  3. 3. Spôsob podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že bázický katalyzátor je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyridín, pyrolidín, piperidín, morfolín, N-metylmorfolín, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán, N,N-dimetylaminopyridín, Ν,Ν-dietylanilín, chinolín, Ν,Ν-diizopropyletylamín, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny, hydroxid cézny, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan lítny, uhličitan cézny, alkoxid sodný, alkoxid lítny a alkoxid draselný, kde alkoxid je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa metoxid, etoxid, butoxid, terc.-butoxid a terc.-amyloxid.
  4. 4. Spôsob podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že kovový katalyzátor je vybraný z octanu lítneho, octanu horečnatého, octanu zinočnatého, octanu vápenatého, jodidu medi alebo bromidu medi.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že halogenačné činidlo je vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa N-chlórsukcínimid, N-brómsukcínimid a N-jódsukcínimid.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
  7. 7. Spôsob podľa nároku 6,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
  8. 8. Spôsob podľa nároku 6,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
  9. 9. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že dalej zahŕňa (2) kontakt 3-cyklopropylkarboxylovej kyseliny s kovovým katalyzátorom a halogenačným činidlom v prítomnosti činidla na prenos fázy za vzniku (E,Z)-l-halo-2cyklopropyletylénu.
    J ’ - 25 «I
  10. 10. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (3) kontakt (E,Z)-l-halo-2-cyklopropyletylénu so silnou bázou v prítomnosti činidla prenosu fázy, za vzniku cyklopropylacetylénu.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 6,vyznačujúci sa tým, že halogenačné činidlo je N-brómsukcínimid.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 7,vyznačujúci sa tým, že halogenačné činidlo je N-brómsukcínimid.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 8,vyznačujúci sa tým, že halogenačné činidlo je N-brómsukcínimid.
  14. 14. Zlúčenina vzorca C3H(jCH=CHBr.
SK102-2000A 1997-07-31 1998-07-29 A process for the preparation of cyclopropylacetylene SK1022000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5440297P 1997-07-31 1997-07-31
PCT/US1998/015765 WO1999006341A1 (en) 1997-07-31 1998-07-29 A process for the preparation of cyclopropylacetylene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1022000A3 true SK1022000A3 (en) 2000-09-12

Family

ID=21990831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK102-2000A SK1022000A3 (en) 1997-07-31 1998-07-29 A process for the preparation of cyclopropylacetylene

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6049019A (sk)
EP (1) EP1000001A1 (sk)
JP (1) JP2001512091A (sk)
KR (1) KR20010022443A (sk)
CN (1) CN1265087A (sk)
AR (1) AR016572A1 (sk)
AU (1) AU734578B2 (sk)
BR (1) BR9810842A (sk)
CA (1) CA2298626A1 (sk)
EA (1) EA200000167A1 (sk)
EE (1) EE200000055A (sk)
HR (1) HRP980419A2 (sk)
HU (1) HUP0003293A2 (sk)
IL (1) IL133932A0 (sk)
NO (1) NO20000355L (sk)
NZ (1) NZ503035A (sk)
PL (1) PL338455A1 (sk)
SK (1) SK1022000A3 (sk)
UA (1) UA58470C2 (sk)
WO (1) WO1999006341A1 (sk)
ZA (1) ZA986885B (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100350752B1 (ko) * 1998-02-06 2002-08-28 가부시키가이샤 구라레 시클로프로필아세틸렌 유도체의 제조방법
US6288297B1 (en) * 1998-10-01 2001-09-11 Dupont Pharmaceuticals Company Process for the preparation of cyclopropylacetylene
WO2000018706A1 (en) * 1998-10-01 2000-04-06 Du Pont Pharmaceuticals Company Process for the preparation of cyclopropylacetylene
EP1018503B1 (en) * 1999-01-07 2003-08-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Process of producing cyclopropanecarboxylate compounds
US6610878B1 (en) 1999-05-10 2003-08-26 Eastman Chemical Company Poly(3-cyclopropyl-3-hydroxypropionate) and processes for its preparation and derivatives thereof
GB2355724A (en) 1999-10-28 2001-05-02 Merck & Co Inc Synthesis of cyclopropylacetylene from propiolic acid (2-propynoic acid)
GB2355988A (en) * 1999-10-28 2001-05-09 Merck & Co Inc Synthesis of cyclopropylacetylene in a one-pot process using a diazo-keto-phos phonate
US6353140B1 (en) * 2000-10-19 2002-03-05 Eastman Chemical Company Process for the purification of cyclopropanecarboxaldehyde
CA2959142A1 (en) * 2014-08-28 2016-03-03 The Lubrizol Corporation Lubricating compositions having a dioxane compound and a basic amine for improved seals compatiblity
CN106278792B (zh) * 2016-08-10 2019-01-22 裴卿 一种环丙基乙炔的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5407599A (en) * 1987-11-25 1995-04-18 Hoechst Aktiengesellschaft Cyclopropylaklyl or -alkenyl or heterocyclic compounds, process for their preparation and their use in liquid-crystalline mixtures
DE4120322A1 (de) * 1991-06-20 1992-12-24 Bayer Ag Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4135474A1 (de) * 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag 2-aminomethyl-chromane
US5663467A (en) * 1995-01-23 1997-09-02 Merck & Co., Inc. Synthesis of cyclopropylacetylene
US5955627A (en) * 1996-12-16 1999-09-21 Kuraray Co., Ltd. Process for the preparation of cyclopropylacetylene derivatives
JPH11124345A (ja) * 1997-10-17 1999-05-11 Kuraray Co Ltd シクロプロピルアセチレン誘導体の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
HRP980419A2 (en) 1999-04-30
IL133932A0 (en) 2001-04-30
EP1000001A1 (en) 2000-05-17
PL338455A1 (en) 2000-11-06
JP2001512091A (ja) 2001-08-21
US6297410B1 (en) 2001-10-02
WO1999006341A1 (en) 1999-02-11
KR20010022443A (ko) 2001-03-15
EE200000055A (et) 2000-10-16
AU734578B2 (en) 2001-06-14
HUP0003293A2 (hu) 2001-02-28
AU8670998A (en) 1999-02-22
BR9810842A (pt) 2000-07-25
EA200000167A1 (ru) 2000-10-30
AR016572A1 (es) 2001-07-25
UA58470C2 (uk) 2003-08-15
ZA986885B (en) 2000-01-31
NO20000355D0 (no) 2000-01-24
NZ503035A (en) 2000-10-27
CA2298626A1 (en) 1999-02-11
US6049019A (en) 2000-04-11
NO20000355L (no) 2000-01-24
CN1265087A (zh) 2000-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK1022000A3 (en) A process for the preparation of cyclopropylacetylene
JP6987930B2 (ja) １−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びその誘導体の製造方法
EP3558952B1 (en) Method for the manufacturing of delmopinol and of its intermediates
EP0000301B1 (fr) Procédé de préparation de thiéno(2,3-c) et thiéno(3,2-c) pyridines
CZ2000269A3 (cs) Způsob přípravy cyklopropylacetylenu
MXPA00001039A (en) A process for the preparation of cyclopropylacetylene
JPH06166666A (ja) ヒドラゾン誘導体およびその製造方法
WO2018055640A1 (en) Process for the preparation of haloalkyl derivatives of nicotinic acid
EP3091000A1 (en) Synthetic process of carprofen
US6313364B1 (en) Synthesis of cyclopropaneacetylene using a catalytic decarboxylation reaction
US6288297B1 (en) Process for the preparation of cyclopropylacetylene
KR100856133B1 (ko) 아토르바스타틴의 개선된 제조방법
JPH10251233A (ja) メチルキノリン類の製造方法
Koldobskii et al. The general approach for the synthesis of substituted cyclobutenyl-and norbornadienyllithiums containing masked trifluoromethyl group
JP2024509536A (ja) ４－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸アルキルの調製方法
KR20230154214A (ko) 알킬-4-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실레이트의 제조 방법
WO2007086559A1 (ja) テトラヒドロピラン化合物の製造方法
US6268512B1 (en) Process for producing 3-methyl-2-oxoindoline
TWI530485B (zh) ３，４－二氫異喹啉衍生物之製造方法
EP1948584B1 (en) Process for the preparation of cyclopentanone derivatives
JPH1160513A (ja) シクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法
WO2002064538A1 (fr) Procede permettant la production d&#39;un compose 4-trifluoromethoxybenzyle halogene
JPS6126533B2 (sk)
JPH1045762A (ja) オキソテトラヒドロインドリジン誘導体の製造法
JPS6134432B2 (sk)