CN107406374A - 制备3‑氯‑2‑乙烯基苯基磺酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备3‑氯‑2‑乙烯基苯基磺酸酯衍生物的新方法。

Description

制备3-氯-2-乙烯基苯基磺酸酯的方法
本发明涉及一种制备3-氯-2-乙烯基苯基磺酸酯衍生物的新方法。
通式(I)的3-氯-2-乙烯基苯基磺酸酯是合成农用化学品的重要中间体。特别地，3-氯-2-乙烯基苯基-甲磺酸酯是活性杀真菌成分的有价值前体(例如WO 2011/076699或WO2014/206896)。
通式(I)的3-氯-2-乙烯基苯基磺酸酯的典型合成为3-氯-2-乙烯基苯酚与芳基或烷基磺酰氯的反应。起始材料3-氯-2-乙烯基苯酚的合成是已知的(EP 0511036 B1)：由四氯环己酮——必须通过环己酮的氯化制备——开始，加入乙烯基溴化镁后，形成所需的乙烯基四氯环己醇，并进一步转化成乙烯基-2-氧杂-7-双环庚烷。其在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中回流时开环，最终得到较低总收率的3-氯-2-乙烯基苯酚。因此，该方法不适合于商业应用。特别地，该方法的原子经济性不足，因为存在于起始的四氯环己酮中的4个氯原子仅有一个保留在分子中。
简单的未受保护的乙烯基苯酚非常易于发生聚合和另外的副反应(ChemistryLetters 1980，7，793)。合成这些化合物的典型过程包括通过Al2O3、KHSO4或H2SO4来促使经羟基乙基取代的苯基脱水(Journal of the American Chemical Society，1958，80，3645)，得到通常较低收率的且含有大量副产物的产物。对乙烯基苯酚衍生物的一个实例是在离子液体中在微波条件下以56％的收率获得(Eur.J.Org.Chem.2008，33，5577)，其在工业规模上不可行。此外，通过消除来合成未受保护的邻乙烯基苯酚完全未记载在文献中。因此，我们意外地发现，未受保护的间氯-邻-(1-羟基乙基)苯酚的消除产生良好收率的相应的邻乙烯基苯酚衍生物。
鉴于上述现有技术，本发明的目的是提供一种方法，其不具有前述缺点，并因此得到较高收率的3-氯-2-乙烯基苯基磺酸酯衍生物的途径。
上述目的通过一种制备式(I)的3-氯-2-乙烯基苯基磺酸酯的方法来实现
其中
R1代表C1-C6-烷基、苯基、4-甲基苯基或苄基，
其特征在于，在步骤(A)中，在碱和溶剂的存在下，使式(II)的3-氯-2-甲基苯酚
与通式(III)的化合物反应，
其中
Hal代表F、Cl或Br，且
R2代表F、Cl、Br、F3C、F2HC、Cl3C、Cl2HC、ClH2C或Cl3CO，
或与通式(IV)的酸衍生物反应，
其中
R3和R4彼此独立地代表F3C、F2HC、Cl3C、Cl2HC、ClH2C，
或与三光气反应
以形成通式(V)的化合物
其中
R5代表F、Cl、CCl3、CHCl2、CH2Cl、CF3、CHF2或3-氯-2-甲基苯氧基
以及
其特征在于，在步骤(B)中，使式(V)的化合物与氯化剂反应以制备式(VI)的化合物
其中
R6代表F、Cl、CCl3、CHCl2、CH2Cl、CF3、CHF2或3-氯-2-(二氯甲基)苯氧基
以及
其特征在于，在步骤(C)中，在酸性条件下或在高温下在水中，使通式(VI)的化合物反应成为2-氯-6-羟基苯甲醛(VII)
以及
其特征在于，在步骤(D)中，使式(VII)的化合物或其碱金属盐或碱土金属盐在溶剂的存在下与式(VIII)的化合物反应
Me-Q(VIII)，
其中
Q代表Li、Na、K、MgCl、MgBr或MgI
以制备3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚(IX)
以及
其特征在于，在步骤(E)中，通过使式(IX)的化合物在碱的存在下与通式(X)的化合物反应而形成式(I)的3-氯-2-乙烯基苯基磺酸酯
R1-SO2-W(X)，
其中
W代表F、Cl、Br或OSO2R1
且
R1具有以上所公开的含义。
优选本发明的一种方法，其中式(I)至(X)中的基团定义如下：
R1代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、苯基、4-甲基苯基或苄基；
R2代表F、Cl、F3C、F2HC、Cl3C、Cl2HC、ClH2C或Cl3CO；
R3和R4彼此独立地代表F3C、F2HC、Cl3C、Cl2HC、ClH2C；
R5代表F、Cl、CCl3、CHCl2、CH2Cl、CF3、CHF2或3-氯-2-甲基苯氧基；
R6代表F、Cl、CCl3、CHCl2、CH2Cl、CF3、CHF2或3-氯-2-(二氯甲基)苯氧基；
W代表F、Cl或OSO2R1；
Q代表Na、K、MgCl或MgBr。
特别优选本发明的一种方法，其中式(I)至(X)中的基团定义如下：
R1代表甲基、乙基、正丙基、苯基、4-甲基苯基；
R2代表F、Cl、F3C、F2HC、Cl3C、Cl2HC、ClH2C或Cl3CO；
R3和R4彼此独立地代表F3C、Cl3C、Cl2HC、ClH2C；
R5代表F、Cl、CCl3、CHCl2、CH2Cl、CF3、F2HC或3-氯-2-甲基苯氧基；
R6代表F、Cl、CCl3、CHCl2、CH2Cl、CF3、F2HC或3-氯-2-(二氯)甲基苯氧基；
W代表F、Cl或OSO2R1；
Q代表Na、K、MgCl或MgBr。
最优选本发明的一种方法，其中式(I)至(X)中的基团定义如下：
R1代表甲基或4-甲基苯基；
R2代表F、Cl、F3C或Cl3CO；
R3和R4彼此独立地代表F3C或Cl3C；
R5代表F、Cl、CCl3、F3C或3-氯-2-甲基苯氧基；
R6代表F、Cl、CCl3、F3C或3-氯-2-(二氯)甲基苯氧基；
W代表F、Cl或OSO2R1；
Q代表MgCl或MgBr。
本发明的另一方面为式(V)的化合物
其中
R5代表F、Cl、CCl3、CHCl2、CH2Cl、CF3、CHF2或3-氯-2-甲基苯氧基。
优选式(V)的化合物，
其中
R5代表F、Cl、CCl3、CHCl2、CH2Cl或3-氯-2-甲基苯氧基。
特别优选式(V)的化合物，
其中
R5代表Cl、CCl3或3-氯-2-甲基苯氧基。
本发明的另一方面为式(VI)的化合物
其中
R6代表F、Cl、CCl3、CHCl2、CH2Cl、CF3、CHF2或3-氯-2-(二氯甲基)苯氧基。
优选式(VI)的化合物，
其中
R6代表F、Cl、CCl3、CHCl2、CH2Cl或3-氯-2-(二氯甲基)苯氧基。
特别优选式(VI)的化合物，
其中
R6代表Cl、CCl3或3-氯-2-(二氯甲基)苯氧基。
本发明的另一方面为3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚(IX)
一般性定义
在本发明的上下文中，除非另有不同定义，否则术语“卤素”(Hal)包括选自如下的那些元素：氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴，更优选氟和氯。
在本发明的上下文中，除非另有不同定义，否则烷基为直链或支链的饱和烃基。定义C1-C6-烷基涵盖本文关于烷基所定义的最宽泛范围。具体而言，该定义涵盖例如以下含义：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基。
方法说明
本发明的方法图示于方案1中：
方案1：
步骤A：
在本发明的步骤(A)中，使酚(II)在碱和溶剂的存在下与通式(III)的化合物或通式(IV)的化合物或三光气反应，以产生通式(V)的化合物。
2-甲基-3-氯苯酚(II)是已知的，并且可根据WO 2001/083417由2，6-二氯苯酚制备，2，6-二氯苯酚为廉价的起始材料。
制备式(V)化合物的最优选的式(III)化合物为二氯乙酰氯、三氯乙酰氯、光气、双光气和二氟光气。也可使用通式(IV)的化合物，最优选二氯乙酸酐、三氯乙酸酐或三氟乙酸酐，或使用三光气来生成通式(V)的化合物。这些化合物是市售可得的。
本发明的步骤(A)在0℃至+120℃的温度下，优选在0℃至+100℃的温度下，更优选在20℃至+60℃下进行。
步骤(A)的反应在常压下进行，但也可以在减压或加压下进行。
步骤(A)在碱的存在下进行。典型的碱为三烷基胺、吡啶、烷基吡啶或二氮杂双环十一碳烯(DBU)。烷基吡啶为优选的碱。最优选3-甲基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶。
在步骤(A)中，对于1mol式(II)的化合物，碱的量为1至2mol、优选1至1.5mol的碱。
反应时间不是关键的，并且可以根据批量和温度在几分钟至几小时的范围内选择。
在步骤(A)中，使1至2mol、优选1至1.5mol、最优选1至1.2mol式(III)的酸衍生物与1mol式(II)的化合物反应。
合适的溶剂为，例如，脂族、脂环族或芳族烃，如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷(MCH)、甲苯、二甲苯或萘烷；卤代烃，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈，如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或六甲基磷酰胺；亚砜如二甲亚砜(DMSO)或砜如环丁砜，或者这些溶剂的混合物。优选例如THF、乙腈、醚、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或MCH，或者这些溶剂的混合物；并且特别优选二氯甲烷、甲苯、氯苯和二氯甲烷，或者这些溶剂的混合物。
所形成的式(V)的化合物可用于下一步骤而无需预先后处理。
或者，式(V)的化合物可通过合适的后处理步骤分离、表征及任选进一步纯化。
步骤B
在步骤(B)中，使式(V)的化合物与氯化剂反应以制备式(VI)的化合物。
对于步骤(B)，可以使用溶剂。合适的溶剂为，例如，脂族、脂环族或芳族烃，如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、MCH、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或萘烷；以及卤代烃，如氯苯、1，2-二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如二乙醚、二异丙醚、MTBE、甲基叔戊基醚、二噁烷、THF、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈，如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；或者溶剂的混合物。
也可在无溶剂的情况下进行步骤(B)。
优选例如正己烷、正庚烷、环己烷、MCH、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或萘烷，以及卤代烃如氯苯、1，2-二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷，或者这些溶剂的混合物。特别优选氯苯、1，2-二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷，或者这些溶剂的混合物。
步骤(B)的氯化反应可使用氯化剂如元素氯(Cl2)或磺酰氯(SO2Cl2)来进行。优选使用Cl2。
对于步骤(B)的氯化反应，氯化剂以化学计算量或以过量的方式使用。如果使用过量的氯化剂，未观察到对三氯甲基取代的化合物的过度氯化。
本发明的步骤(B)可在不同的温度下进行，例如在0℃至200℃的范围内进行。优选在50℃至150℃的范围内进行该反应。
本发明的步骤(B)的氯化可通过加入所谓的自由基启动剂(starter)如偶氮二(异丁腈)(AIBN)、二(叔丁基)过氧化物或过氧化二苯甲酰，或通过用UV灯照射反应混合物来进行加速。优选通过用UV灯照射反应混合物来加速反应。
步骤(B)的反应在常压下进行，但也可在减压或加压下进行。
步骤C
在步骤(C)中，将式(VI)的3-氯-2-(二氯甲基)苯氧基衍生物在酸性条件下或在高温下在水中转化成式(VII)的2-氯-6-羟基苯甲醛。
酸性条件
合适的酸为无机酸，例如H2SO4、HCl、HF、HBr、HI、H3PO4；或有机酸，例如CH3COOH、CF3COOH、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。优选HCOOH、CH3COOH、H2SO4和HCl。酸可以纯的形式或作为水溶液使用。
在步骤(C)中，对于1mol式(VI)的化合物，使用0.1mol至20mol、优选0.3mol至15mol的酸。反应在50℃至+120℃的温度下、优选在60℃至+100℃的温度下、更优选在70℃至+100℃下进行。步骤(C)的反应在常压或加压下进行。
可使用额外的有机溶剂。
在高温下在水中
也可以在无任何酸的情况下仅在水中在高温下进行该反应。该反应于水中在80℃至+140℃的温度下进行。为了在水中在温度高于100℃下进行该反应，需要最高达10-20巴的额外压力。
可使用额外的有机溶剂。
对于步骤(C)，合适的溶剂为，例如，脂族、脂环族或芳族烃，如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、MCH、甲苯、二甲苯或萘烷；以及卤代烃，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如二乙醚、二异丙醚、MTBE、甲基叔戊基醚、二噁烷、THF、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；腈，如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺，如DMF、DMAC、N-甲基甲酰苯胺、NMP或六甲基磷酰胺；亚砜如DMSO，或砜如环丁砜，或者这些溶剂的混合物。优选乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或MCH，或者这些溶剂的混合物；并且特别优选乙腈、THF、甲苯或二甲苯，或者这些溶剂的混合物。
在反应结束后，除去溶剂，并通过过滤分离产物；或者将产物首先用水洗涤并萃取，将有机相分离，并在减压下除去溶剂。
该反应可以通过不同的催化剂进行加速。优选FeCl3、FeCl2、FeSO4、CuSO4和NiCl2。
步骤D
在步骤(D)中，通过使2-氯-6-羟基苯甲醛(VII)与式(VIII)的有机金属试剂反应，并且在溶剂的存在下，将2-氯-6-羟基苯甲醛(VII)或其碱金属盐或碱土金属盐转化为3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚(IX)。
对于该转化，优选的式(VIII)的有机金属试剂为MeLi、MeMgCl、MeMgBr、MeMgI；最 优选MeMgCl和MeMgBr。
对于1当量的式(VII)的化合物，式(VIII)的有机金属试剂的量在1至3当量的范围内；优选1至2当量。
加入期间的温度在0-100℃、优选20-80℃、最优选40-70℃的范围内。
对于步骤(D)，合适的溶剂为，例如，脂族、脂环族或芳族烃，如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、MCH、甲苯、二甲苯或萘烷；以及醚，如二乙醚、二异丙醚、MTBE、甲基叔戊基醚、二噁烷、(THF)、2-甲基-THF、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚，或者溶剂的混合物。优选甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、MCH、MTBE、2-Me-THF和THF，或者这些溶剂的混合物，并且特别优选THF、2-Me-THF、甲苯或二甲苯，或者这些溶剂的混合物。
步骤(D)的反应通常在常压下进行，但也可以在减压或加压下进行。
步骤E
在步骤(E)中，使3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚(IX)与式(X)的化合物在碱的存在下反应，以得到式(I)的化合物。
合适的试剂(X)为甲磺酰氯、甲磺酰氟-甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯。
对于1当量的式(IX)的化合物，所述试剂的量为0.8至3.5当量、优选1至3当量、最 优选1.2至2.5当量。
该转化在碱的存在下进行。对于步骤(E)，合适的碱为有机碱，例如三乙胺、乙基-二异丙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、甲醇钠、乙酸钠、乙酸钾或叔丁醇钾。合适的无机碱为氢氧化钠和碳酸钠、氢氧化钾和碳酸钾、氢氧化钙和碳酸钙。优选碱金属碳酸盐和氢氧化物、三乙胺和吡啶。
对于1当量的式(IX)的化合物，碱的量在0.5至5当量的范围内，优选1至3当量。
对于步骤(E)，可以使用溶剂。合适的溶剂为，例如，脂族、脂环族或芳族烃，如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、MCH、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或萘烷；以及卤代烃，如氯苯、1，2-二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如二乙醚、二异丙醚、MTBE、甲基叔戊基醚、二噁烷、THF、2-Me-THF、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈，如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；或者溶剂的混合物。优选甲苯、乙腈、MTBE、THF或2-Me-THF，或者这些溶剂的混合物。
步骤(E)的反应在常压下进行，但也可以在减压或加压下进行。
在反应结束后，将产物首先用酸的水溶液洗涤并萃取，将有机相分离，并在减压下蒸发溶剂。
也可以将式(IX)的化合物转化成3-氯-2-乙烯基苯酚(XII)(方案2，步骤F)，并将形成的产物(XII)原位或在分离后转化成式(I)的化合物(方案2，步骤G)。
方案2
步骤F
在步骤(F)中，将3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚(IX)在酸和溶剂的存在下转化成3-氯-2-乙烯基苯酚(XII)。
合适的有机酸为羧酸，如乙酸、丙酸、三氟乙酸、苯甲酸；磺酸，如甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸。
合适的无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硫酸氢钠和磷酸氢二钠。优选甲磺酸、三氟甲磺酸和甲苯磺酸。
对于1当量的式(IX)的化合物，酸的量在0.001至2当量的范围内，优选0.01至1.5当量，最优选0.05至1当量。
合适的溶剂为，例如，脂肪族、脂环族或芳族烃，如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、MCH、甲苯、二甲苯或萘烷；以及卤代烃，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如二乙醚、二异丙醚、MTBE、甲基叔戊基醚、二噁烷、THF、2-Me-THF、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；腈，如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺，如DMF、DMAC、N-甲基甲酰苯胺、NMP或六甲基磷酰胺；亚砜如DMSO，或砜如环丁砜，或者溶剂的混合物。优选甲苯、二甲苯、萘烷、氯苯、DMF、DMAC和NMP，或者这些溶剂的混合物。
温度在0-200℃的范围内，优选80-180℃，更优选120-170℃。
步骤(F)的反应在常压下进行，但也可以在减压或加压下进行。
步骤G
在步骤(G)中，将3-氯-2-乙烯基苯酚(XII)在(X)和碱的存在下转化成通式(I)的化合物。
合适的试剂(X)为甲磺酰氯、甲磺酰氟-甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯。
对于1当量的式(XII)的化合物，试剂(X)的量为0.8至2当量、优选0.8至1.8当量、更优选0.8至1.5当量。
该转化在碱的存在下进行。对于步骤(G)，合适的碱为有机碱，例如三乙胺、乙基-二异丙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、DBU、甲醇钠、乙酸钠、乙酸钾或叔丁醇钾。合适的无机碱为氢氧化钠和碳酸钠、氢氧化钾和碳酸钾、氢氧化钙和碳酸钙。优选碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、三乙胺和吡啶。
对于1当量的式(XII)的化合物，碱的量在0.5至2当量的范围内，优选0.8至1.5当量。
反应温度在-20至+100℃的范围内，优选-10至+60℃，最优选-5至+25℃。
对于步骤(G)，可以使用溶剂。合适的溶剂为，例如，脂族、脂环族或芳族烃，如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、MCH、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或萘烷；以及卤代烃，如氯苯、1，2-二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如二乙醚、二异丙醚、MTBE、甲基叔戊基醚、二噁烷、THF、2-Me-THF、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈，如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；或者这些溶剂的混合物。特别优选甲苯、乙腈、MTBE或THF，或者这些溶剂的混合物。
步骤(G)的反应在常压下进行，但也可以在减压或加压下进行。
实验实施例
实施例1
3-氯-2-甲基苯基三氯乙酸酯
将142g 2-甲基-3-氯苯酚和90g吡啶置于700ml甲苯中。在2小时内向此浆料中加入180g三氯乙酰氯。将混合物在20℃下搅拌2小时并滤出沉淀物(吡啶鎓盐酸盐)。将滤液用200ml冷水洗涤两次并经MgSO4干燥。在真空下除去溶剂，得到288g黄色液体(98％收率)。
m/z＝288
1H-NMR(CDCl3)：δ：7.36(d，1H)，7.2(t，1H)，7.08(d，1H)ppm.
实施例2
3-氯-2-甲基苯基氯甲酸酯
将14.2g 2-甲基-3-氯苯酚和14g光气(以20％甲苯溶液的形式)加入反应烧瓶中。将混合物冷却至10℃，并在该温度下在一小时内加入12.2g N，N-二甲基苯胺。将混合物在室温下搅拌3小时。之后将沉淀物滤出。在真空下除去甲苯，并将所得残留物溶于100ml甲基叔丁基醚中。将形成的新沉淀物滤出，并在真空下浓缩滤液，得到18.4g淡黄色液体。
m/z＝205
1H-NMR(CDCl3)：δ：7.30(m，1H)，7.15(t，1H)，7.15(m，1H)ppm.
实施例3
3-氯-2-(二氯甲基)苯基三氯乙酸酯
将85g(0.295mol)实施例1的化合物于280ml四氯化碳的溶液置于具有氯气进入管和含UV灯(Heraeus TQ-Strahler 150/56001725)浸入管的玻璃反应器中。将溶液加热至60℃，并在490分钟内将96g(1.354mol)Cl2在UV照射下通入该溶液中。将四氯化碳蒸馏出，得到111.6g纯度为91.2％(GC)的淡黄色油状物，表示收率为理论值的97％。
GC/MS：m/z＝354(M+，6x35Cl，18％)，319(M-Cl，100％).
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ＝7.2(m，1H)，7.3(s，1H，Ar-CH(Cl)2)，7.4-7.47(m，2H)ppm.
实施例4
3-氯-2-(二氯甲基)苯基氯甲酸酯
将4.1g(20mmol)实施例2的化合物于90ml四氯化碳中的溶液置于具有氯气进入管和含UV灯(Heraeus TQ-Strahler 150/56001725)浸入管的玻璃反应器中。将溶液加热至50℃，并在450分钟内将21g(296mmol)Cl2在UV照射下通入该溶液中。将四氯化碳蒸馏出，得到98％收率的目标化合物。
GC/MS：m/z＝272(M+，4x35Cl；18％)，237(M-35；40％)，193(M-OC(O)Cl；100％).
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.3(m，1H)，7.38-7.47(m，3H)ppm.
实施例5
2-氯-6-羟基苯甲醛
将36g 3-氯-2-(二氯甲基)苯基三氯乙酸酯、30ml乙酸和100ml水的混合物在90-95℃下加热。六小时后，将混合物冷却至室温，并将产物萃取三次，每次用50ml乙酸乙酯。将有机萃取物用100ml水洗涤，并在真空下除去溶剂，得到14.8g黄色固体。
m/z＝156
1H-NMR(CDCl3)：δ：11.5(s，IH)，10.4(s，1H)，7.5(t，1H)，7.1(d，1H)，6，9(s，1H)ppm.
实施例6
2-氯-6-羟基苯甲醛
将27g 3-氯-2-(二氯甲基)苯基氯甲酸酯、30ml乙酸和80ml水的混合物在90-95℃下加热。四小时后，将混合物冷却至室温，并将产物萃取三次，每次用50ml乙酸乙酯。将有机萃取物用100ml水洗涤，并在真空下除去溶剂，得到14.5g黄色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ：11.5(s，1H)，10.4(s，1H)，7.5(t，1H)，7.1(d，1H)，6，9(s.1H)ppm.
实施例7
2-氯-6-羟基苯甲醛
将36g3-氯-2-(二氯甲基)苯基三氯乙酸酯、30ml甲酸和100ml水的混合物在90℃下加热。六小时后，将混合物冷却至室温，并将产物萃取三次，每次用50ml乙酸乙酯。将有机萃取物用100ml水洗涤，并在真空下除去溶剂，得到14.7g黄色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ：11.5(s，1H)，10.4(s，1H)，7.5(t，1H)，7，1(d，1H)，6.9(s，1H)ppm.
实施例8
3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚
在30-60分钟内，向500ml 3M MeMgCl的THF溶液中加入107g 2-氯-6-羟基苯甲醛的60℃温热熔体。在加入期间，在回流下维持混合物的温度。观察到气体释放。在完成加入后，将混合物冷却至室温，并在冰的冷却下加入到650ml 10％的HCl水溶液中。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤、经MgSO4干燥、过滤并除去溶剂，得到123g 3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚(理论值的91％)。
定量NMR：87％
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝10.0(br s，1H)，7.1(t，1H)，6，9(d，1H)，6.7(s，1H)，5.28-5.31(m，1H)，1.4(d，3H)ppm.
实施例9
3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚
在回流温度下，在30分钟内，向5.8g 2-氯-6-羟基苯甲醛的钾盐于20g THF的混合物中加入10.4ml 3M MeMgCl于THF的溶液。HPLC显示转化率为80％。
实施例10
3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚
在0℃下，向1.1g 2-氯-6-羟基苯甲醛的钾盐于9g THF的混合物中加入3.5ml1.6M甲基锂于乙醚的溶液。HPLC显示产物：醛为1∶3的混合物。
实施例11
3-氯-2-乙烯基苯酚
在160℃下，向50g 3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚(纯度为87％)于280gDMAc的溶液中加入24g甲磺酸并搅拌90分钟。将混合物冷却，加入250ml甲苯和200ml水，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。将粗产物通过薄膜蒸馏浓缩，获得在DMAc中的60wt-％溶液形式的3-氯-2-乙烯基苯酚(通过定量NMR测定)，其相当于约78％的收率。
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝10.1(s，1H)，7.06(t，1H)，6.90-6.79(m，3H)，6.13-6.10(m，1H)，5.54-5.51(m，1H)ppm.
实施例12
3-氯-2-乙烯基苯酚
在160℃下，向16.8g 3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚于DMAC/二甲苯(27g/54g)的混合物中加入9.3g甲磺酸并搅拌90分钟。将该混合物通过薄膜蒸馏浓缩，获得37.5g在DMAC中的溶液形式的3-氯-2-乙烯基苯酚(纯度为34％，通过定量NMR测定)，其相当于85％的收率。
实施例13
3-氯-2-乙烯基苯酚
在160℃下，向17.4g 3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚于180g DMAC的混合物中加入7.6g三氟甲磺酸并搅拌30分钟。将混合物冷却并通过薄膜蒸馏浓缩，获得35.7g在DMAC中的溶液形式的3-氯-2-乙烯基苯酚(纯度为34％，通过定量NMR测定)，其相当于77％的收率。
实施例14
3-氯-2-乙烯基苯酚
在160℃下，向7.4g 3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚于DMAC/甲苯(18g/36g)的混合物中加入4.1g甲磺酸并搅拌120分钟。通过Dean-Stark装置连续除去所产生的水。将混合物冷却，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。将粗产物浓缩，获得8.5g在DMAC中的57wt-％溶液形式的3-氯-2-乙烯基苯酚(通过定量NMR测定)，其相当于73％的收率。
实施例15
3-氯-2-乙烯基苯酚
在140℃下，向1g 3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚于9g四甲基脲的混合物中加入0.5g甲磺酸并搅拌60分钟。HPLC显示出88％的转化率和82％的3-氯-2-乙烯基苯酚。
实施例16
3-氯-2-乙烯基苯酚
在160℃下，向0.5g 3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚于4.5g DMAc的混合物中加入0.025g甲磺酸并搅拌120分钟。HPLC显示出94％的转化率和77％的3-氯-2-乙烯基苯酚。
实施例17
3-氯-2-乙烯基苯基甲磺酸酯
将实施例11的DMAC溶液加入到17g三乙胺于400g MTBE中。在0-5℃下，在1小时内通过注射泵加入19.1g甲磺酰氯。再搅拌10分钟后，将混合物加入250ml 15％盐酸水溶液中，将有机层经MgSO4干燥并在真空下浓缩，得到53g粗制3-氯-2-乙烯基苯基甲磺酸酯(定 量NMR82％纯度；理论值的95％)。
在甲基环己烷/MTBE中重结晶，得到34.5g产物(定量NMR：96％纯度；理论值的72％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝7.52-7.51(m，1H)，7.44-7.39(m，2H)，6.75-6.70(m，1H)，5.87-5.84(m，1H)，5.76-5.74(m，1H)，5.54-5.51(m，1H)，3.44(s，3H)ppm.
实施例18
3-氯-2-乙烯基苯基甲磺酸酯
在0℃下，向2.59g3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚和4.3g甲磺酰氯于50ml甲基叔丁基醚的溶液中缓慢地加入3.79g三乙胺。将混合物在0℃下搅拌1小时，并在20℃下搅拌5小时。将50ml水加入到所形成的悬浮液中，并且将有机相分离并用50ml水洗涤。将溶剂蒸发，并通过由混合物MCH/MTBE的重结晶而纯化产物，得到2.64g(76％)白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝7.52-7.51(m，1H)，7.44-7.39(m，2H)，6.75-6.70(m，1H)，5.87-5.84(m，1H)，5.76-5.74(m，1H)，5.54-5.51(m，1H)，3.44(s，3H)ppm.

Claims (14)

1.制备式(I)的3-氯-2-乙烯基苯基磺酸酯衍生物的方法，
其中
R1代表C1-C6-烷基、苯基、4-甲基苯基或苄基，
其特征在于，在步骤(A)中，在碱和溶剂的存在下，使式(II)的3-氯-2-甲基苯酚
与通式(III)的化合物反应，
其中
Hal代表F、Cl或Br，且
R2代表F、Cl、Br、F3C、F2HC、Cl3C、Cl2HC、ClH2C或Cl3CO，
或与通式(IV)的酸衍生物反应，
其中
R3和R4彼此独立地代表F3C、F2HC、Cl3C、Cl2HC、ClH2C，
或与三光气反应
以形成通式(V)的化合物
其中
R5代表F、Cl、CCl3、CHCl2、CH2Cl、CF3、CHF2或3-氯-2-甲基苯氧基
以及
其特征在于，在步骤(B)中，使式(V)的化合物与氯化剂反应以制备式(VI)的化合物
其中
R6代表F、Cl、CCl3、CHCl2、CH2Cl、CF3、CHF2或3-氯-2-(二氯甲基)苯氧基
以及
其特征在于，在步骤(C)中，在酸性条件下或在高温下在水中，使通式(VI)的化合物反应成为2-氯-6-羟基苯甲醛(VII)
以及
其特征在于，在步骤(D)中，使式(VII)的化合物或其碱金属盐或碱土金属盐在溶剂的存在下与式(VIII)的化合物反应
Me-Q (VIII)，
其中
Q代表Li、Na、K、MgCl、MgBr或MgI
以制备3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚(IX)
以及
其特征在于，在步骤(E)中，通过使式(IX)的化合物在碱的存在下与通式(X)的化合物反应而形成式(I)的3-氯-2-乙烯基苯基磺酸酯
R1-SO2-W (X)，
其中
W代表F、Cl、Br或OSO2R1
且
R1具有以上所公开的含义。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于
R1代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、苯基、4-甲基苯基或苄基；
R2代表F、Cl、F3C、F2HC、Cl3C、Cl2HC、ClH2C或Cl3CO；
R3和R4彼此独立地代表F3C、F2HC、Cl3C、Cl2HC或ClH2C；
R5代表F、Cl、CCl3、CHCl2、CH2Cl、CF3、CHF2或3-氯-2-甲基苯氧基；
R6代表F、Cl、CCl3、CHCl2、CH2Cl、CF3、CHF2或3-氯-2-(二氯甲基)苯氧基；
W代表F、Cl或OSO2R1；
Q代表Na、K、MgCl或MgBr。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于
R1代表甲基、乙基、正丙基、苯基、4-甲基苯基；
R2代表F、Cl、F3C、F2HC、Cl3C、Cl2HC、ClH2C或Cl3CO；
R3和R4彼此独立地代表F3C、Cl3C、Cl2HC、ClH2C；
R5代表F、Cl、CCl3、CHCl2、CH2Cl、CF3、F2HC或3-氯-2-甲基苯氧基；
R6代表F、Cl、CCl3、CHCl2、CH2Cl、CF3、F2HC或3-氯-2-(二氯)甲基苯氧基；
W代表F、Cl或OSO2R1；
Q代表Na、K、MgCl或MgBr。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于
R1代表甲基或4-甲基苯基；
R2代表F、Cl、F3C或Cl3CO；
R3和R4彼此独立地代表F3C或Cl3C；
R5代表F、Cl、CCl3、F3C或3-氯-2-甲基苯氧基；
R6代表F、Cl、CCl3、F3C或3-氯-2-(二氯)甲基苯氧基；
W代表F、Cl或OSO2R1；
Q代表MgCl或MgBr。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中对于步骤(A)，将3-甲基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶用作碱，并将二氯甲烷、甲苯、氯苯或二氯甲烷用作溶剂。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中对于步骤(B)，将氯气用作氯化剂。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中对于步骤(C)，将HCOOH、CH3COOH、H2SO4或HCl用作酸。
8.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中步骤(C)在水中在80至140℃的温度下进行。
9.根据权利要求1至8中任一项的方法，其中对于步骤(D)，将MeMgCl或MeMgBr用作有机金属试剂，并将THF、2-Me-THF、甲苯或二甲苯用作溶剂。
10.根据权利要求1至9中任一项的方法，其中对于步骤(E)，将碱金属碳酸盐或氢氧化物、三乙胺或吡啶用作碱。
11.根据权利要求1的制备式(I)的3-氯-2-乙烯基苯基磺酸酯衍生物的方法，
其中将式(IX)的化合物在酸和溶剂的存在下转化成3-氯-2-乙烯基苯酚(XII)(步骤F)
然后在式(X)的化合物和碱的存在下转化成通式(I)的化合物(步骤G)。
12.式(V)的化合物
其中
R5代表F、Cl、CCl3、CHCl2、CH2Cl、CF3、CHF2或3-氯-2-甲基苯氧基。
13.式(VI)的化合物
其中
R6代表F、Cl、CCl3、CHCl2、CH2Cl、CF3、CHF2或3-氯-2-(二氯甲基)苯氧基。
14.3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚(IX)
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