CN102140059A - 一种1-环丙基-3-(2-氟苄基)甲酮的制备方法 - Google Patents

一种1-环丙基-3-(2-氟苄基)甲酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗血栓药普拉格雷(prasugrel)中间体1-环丙基-3-(2-氟苄基)甲酮的制备方法，主要以邻氟苯乙酸酯或环丙基甲酸为原料方法。该合成方法反应条件温和、避免了无水无氧的反应条件、操作简便、对环境污染小。

Description

一种1-环丙基-3-(2-氟苄基)甲酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗血栓药普拉格雷(prasugrel)中间体的制备方法，尤其涉及一种1-环丙基-3-(2-氟苄基)甲酮的制备方法。
技术背景
普拉格雷(prasugrel)由日本第一制药三共株式会社(Daiichi Sankyo)和美国礼来公司(Eli Lilly)共同开发的抗血栓药物，商品名Effient。该药物于2009年4月8日在英国、德国批准上市，用于治疗血栓栓塞(Thromboembolish)冠状动脉疾病(Cornary artery disease)。2009年8月5日，美国FDA批准上市，用于治疗血栓栓塞(Thromboembolish)以及冠状动脉疾病(Cornary artery disease)。普拉格雷的化学名称为2-乙酰氧基-5-(α环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3.2-C]吡啶(式I)。
Figure GSA00000013432800011
1-环丙基-3-(2-氟苄基)甲酮(式II)是合成普拉格雷的重要中间体。
Figure GSA00000013432800012
现有技术CN101177430A、WO2009062044、WO2009066326、WO2009122440已经报道了以邻氟苄溴为原料在无水乙醚中制成格式试剂后再与环丙基甲腈反应合成环丙基-3-(2-氟苄基)甲酮(式II)。
Figure GSA00000013432800013
WO2009068923报道了以邻氟苄氯为原料，在无水乙醚中制成格式试剂与N，N-二甲基环丙基甲酰胺反应的合成方法。
Figure GSA00000013432800021
JP9031010报道了以邻氟苯甲酸为原料，在异丙基氯化镁作用下与环丙基甲酸甲酯反应的合成方法。
Figure GSA00000013432800022
上述现有技术中三种方法均需用到格氏反应，需无水乙醚(或四氢呋喃)作溶剂，操作条件苛刻、需要无水无氧条件、且易燃易爆，不适于大规模工业生产。而且上述方法中所使用的邻氟苄溴或邻氟苄氯具有极强的催泪性，对操作工人的伤害极大。
鉴于普拉格雷的良好市场前景，以及现有工艺的不足之处，十分必要开发一种适合工业生产，且环境友好的1-环丙基-3-(2-氟苄基)甲酮的新合成方法。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是提供一条无需格氏反应、反应条件温和、环境友好、适合工业化生产的合成1-环丙基-3-(2-氟苄基)甲酮的方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了一种1-环丙基-3-(2-氟苄基)甲酮的制备方法
Figure GSA00000013432800023
R代表C1-C5的烷基，优选乙基；碱优选自氢化钠、叔丁醇钾；溶剂为DMF、CH3CN、THF，优选DMF。
本发明进一步提供了1-环丙基-3-(2-氟苄基)甲酮的制备方法：将邻氟苯乙酸乙酯，环丙基甲酸溶于DMF，分批加入CDI，室温搅拌后冰浴冷却至5℃以下，分批加入NaH，加完后室温搅拌，反应完全后，向反应体系中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取；有机层用5％NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去乙酸乙酯得无色油状液体；向无色油状物中加入乙醇、水、浓盐酸，加热微沸回流6小时，减压蒸馏除去部分乙醇，再用乙酸乙酯萃取，有机层用5％碳酸氢钠溶液洗涤至弱碱性，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯得无色油状液体。
本发明与现有技术相比，其优点在于：反应条件温和、避免了无水无氧的反应条件、操作简便、对环境污染小。
附图说明
图1是1-环丙基-3-(2-氟苄基)甲酮的核磁共振氢谱
具体实施方式
实施例一
邻氟苯乙酸乙酯(10.0g，55mmol)，环丙基甲酸(4.3g，50mmol)溶于DMF(60ml)，分批加入N，N’-羰基二咪唑(CDI)(8.9g，55mmol)，室温搅拌1小时后冰浴冷却至5℃以下，分批加入60％NaH(2.2g，55mmol)，加完后室温隔夜搅拌反应后，向反应体系中加入饱和食盐水(100ml)，用乙酸乙酯(150ml*3)萃取。有机层用5％NaHCO3溶液(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯得无色油状液体。向无色油状物中加入95％乙醇(150ml)、水(100ml)、浓盐酸(25ml)，加热微沸回流6小时，减压蒸馏除去部分乙醇，再用乙酸乙酯(150ml*3)萃取，有机层用5％碳酸氢钠溶液洗涤至弱碱性，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯得无色油状液体(8.0g，44mmol)，收率89.8％。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.88(m，2H)，1.05(m，2H)，2.00(m，1H)，3.87(s，2H)，7.03-7.26(m，4H)。
实施例二
邻氟苯乙酸乙酯(10.0g，55mmol)，环丙基甲酸(4.3g，50mmol)溶于DMF(60ml)，分批加入N，N’-羰基二咪唑(CDI)(8.9g，55mmol)，室温搅拌1小时后冰浴冷却至5℃以下，分批加入叔丁醇钾(6.17g，55mmol)，加完后室温隔夜搅拌反应后，向反应体系中加入饱和食盐水(100ml)，用乙酸乙酯(150ml*3)萃取。有机层用5％NaHCO3溶液(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯得无色油状液体。向无色油状物中加入95％乙醇(150ml)、水(100ml)、浓盐酸(25ml)，加热微沸回流6小时，减压蒸馏除去部分乙醇，再用乙酸乙酯(150ml*3)萃取，有机层用5％碳酸氢钠溶液洗涤至弱碱性，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯得无色油状液体(6.2g，34mmol)，收率69.6％。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.88(m，2H)，1.05(m，2H)，2.00(m，1H)，3.87(s，2H)，7.03-7.26(m，4H)。

Claims (5)

1.一种1-环丙基-3-(2-氟苄基)甲酮的制备方法，其特征在于：
Figure FSA00000013432700011
R代表C1-C5的烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的R为乙基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的碱为氢化钠或叔丁醇钾。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂为DMF。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于将邻氟苯乙酸乙酯，环丙基甲酸溶于DMF，分批加入CDI，室温搅拌后冰浴冷却至5℃以下，分批加入NaH，加完后室温搅拌，反应完全后，向反应体系中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取；有机层用5％NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去乙酸乙酯得无色油状液体；向无色油状物中加入乙醇、水、浓盐酸，加热微沸回流6小时，减压蒸馏除去部分乙醇，再用乙酸乙酯萃取，有机层用5％碳酸氢钠溶液洗涤至弱碱性，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯得无色油状液体。
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